PL143712B1 - Method of obtaining novel salts - derivatives of oxazephorine - Google Patents

Method of obtaining novel salts - derivatives of oxazephorine Download PDF

Info

Publication number
PL143712B1
PL143712B1 PL1985252161A PL25216185A PL143712B1 PL 143712 B1 PL143712 B1 PL 143712B1 PL 1985252161 A PL1985252161 A PL 1985252161A PL 25216185 A PL25216185 A PL 25216185A PL 143712 B1 PL143712 B1 PL 143712B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
alk
compound
formula
Prior art date
Application number
PL1985252161A
Other languages
English (en)
Other versions
PL252161A1 (en
Original Assignee
Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Werke Ag Chem Fab filed Critical Asta Werke Ag Chem Fab
Publication of PL252161A1 publication Critical patent/PL252161A1/xx
Publication of PL143712B1 publication Critical patent/PL143712B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych soli pochodnych oksazarfiosforyny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj, R2 i R3 sa jed¬ nakowe albo rózne od siebie i oznaczaja atom wodoiru, grupe metylowa, etylowa, 2-chloroetylo- wa albo 2-metanosulfonyloksyatylowa i przy tym ¦co najmniej dwa z tych podstawników oznaczaja grupe 2-ichloroetylowa albo 2-meitanoisulfonyloksy- etylowa, zas A oznacza: grupe -S-alk-S03H albo -NyOH/^-CONH-alk-CO^H, przy czym alk oznacza reszte C2-C6-alkilenoiwa zawierajaca ewentualnie grupe merkaptanoiwa, przy czym alk oznacza tak¬ ze grupe -CH2-, o ile do grupy alk jest dolaczo¬ na grupa karboksylowa, z homocysteinotiolaktonem albo a-amimo-f-kapro'laktamem, albo ze zwiazkiem zasadowym o wzorze 2, w którym R4 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, grupe aminowa albo grupe Ci-Ce-alkokisylowa, R5 oznacza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Re oznacza atom wodo¬ ru, grupe indolilo-W-metylowa, imidazolilo-/4/-me- tylowa, grupe Ci-Cio-alkilowa albo grupe Cj-Cio- -alkilowa, która jest podstawiona przez grupe hy^ driokisylowa, grupe Ci-Ce-alkoksylowa, merkiapta- nowa, Ci-CeHalkilomerkaptanjowa, fenylowa, hydro- ksyfenylowa, amino-Ci-Cg-adkoksylawa, aminowa, aminokarbonylowa, grupe ureidowa AH2NCONH-/, guanidynoiwa albo przez grupe Ci-Ce-alkoksykar- boinylowa, albo w którym Rg razem z czescia sfcru- kturailna CRs^NRyRs/ tworzy reszte proliny, re¬ szte 4-hydroksyproliny albo 2-okiso^3-amino-3-diflu- 2 orometylopiiperydyne, a podstawniki R7 i Rg ozna¬ czaja atomy wodoru albo grupy Ci-Ce-alkilowe.W belgijskim opisie patentowym nr 892 589 opi- isano kwiaisy ofcsazafosforyno-4-itioalkanosuMonowe 5 oraz pewne ich sole o wzorze ogólnym 3.W powyzszym wzorze Ri, R2 i R3, które moga byc jednakowe albo rózne od siebie, oznaczaja a- tom wodoru, grupe metylowa, etylowa, 2-chloro- etylowa albo 2-metanosulfonyloksyetylowa, przy 10 czym co najmniej dwa z tych podstawników o- znaazaija grupe 2-chloroetylowa i/albo 2-metano- sulfofnyloksyetylowa, R4 oznacza atom wodoru al¬ bo grupe metylowa, X oznacza liniowy albo roz¬ galeziony lancuch C2_6-alkilenowy, który moze za- 15 wierac grupe merkaptanowa przy 1., 2, 3., 4. albo 5 . atomie wegla lancucha alktlenowego, a X© oznacza kation wodoru, kation metalu alkaliczne¬ go albo metalu ziem alkalicznych, kation guanidy- niowy, morfoliniowy albo cyklohekisyloamoniowy 20 albo kation, który pochodzi od aminy o wzorze NR0R6R7, w którym podstawniki R5 .doi R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupy Ci—C2-alkilowe albo grupy oksyetylowe, al¬ bo Y© oznacza kation etylenoidiamoruiowy H3N©- 25 -CH2CH2-©NH3 albo kation piperazynoniowy, a z oznacza liczbe 1, gdy Y© jest kationem jedno- zasadowym, albo z oznacza liczbe 2, gdy Y© jest kationem, dwuzasadowym albo kationem z/wiazku z idiwoma jednozasadoiwyrni kationami. 30 Dalej niemiecki opis ogloszeniowy nr 3133 309 143 712143 712 3 4 dotyczy pochodnych 4Hkarbamoiloksy-oksazafosfo- ryny o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, Ri, R2 i R3, które moga bs& jednakowe_albav rózne od siebie, oznaczaja atbm wodoru, ^ga*uip.ft metylowa,, etyilowa, 2-chloro- etylowa albo 2-metainosiulfonyloksyetylowa, pod¬ stawniki R4, które mbga byc jednakowe albo róz¬ ne ojó!* siebie, oznaczaja aitom wodoru, grupe me- tylewa -albo- etylowa, R5 oznaozai atom wodoru, igrupe Ci_4-aJkilowa, hydroksy-Ci_4-alkilowa albo fenylowa, a Z oznacza miedzy innymi takze gru¬ pe Cx—Gi8-iailkiiloaminowa, która moze zawierac rózne podstawniki, miedzy tym takze grupe kar¬ boksylowa, oraz ich farmaceutycznie dajacych sie .stosowac soli. W tym opisie ogloszeniowym jako przyklad opisano zwiazek, w którym Z oznacza grupe -NH-CH2hC02-H, oraz odpowlieidnia sól cy- kloheksyloaminowa.Zwiazki z belgijskiego opisu patentowego nr 892 589 oraz z niemieckiego opisu ogloszeniowego nr 3 133 309 wykaziuja dzialanie przeciw gazowe oraz dzialanie hamujace odpornosc.Sposobem wedlug wynalazku nowe sole po¬ chodnych oksazafostforyny o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1 ' albo sól zwiazku o wzorze ogólnym. 1 poddaje sie reakcji z homocysteinotioiaktonem, a-amino^f- -kaprolaktamem albo zwiazkiem zasadowym o wzo¬ rze 2 z podanymi znaczeniami dla R4 do Rs z wy¬ tworzeniem odpowiedniej isoli, i ewentuiainie w otrzymanych zwiazkach zasadowy skladnik wy¬ mienia sie na inny w ramach podanego na to o- kreslemia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja sillna skutecznosc przeciwguzowa i mozna je stosowac szczególnie ido zwalczania ra¬ ka. W porównaniu do uprzednio znanych zwiaz¬ ków belgijskiego opisu patentowego nr 892 589 i niemieckiego opisu ogloszeniowego nr 3133 309 posiadaja one przykladowo mniejsza toksycznosc ,1na przyklad mniejsza ostra toksycznosc oraz leu- kotoksyczne dzialanie/ i dlatego wykazuja polep¬ szony wskaznik terapeutyczny oraz lepsza miej¬ scowa i ukladowa, jak (tez i zylna tolerancje. Da¬ lej zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja mniejisze dzialanie hamujace odpor¬ nosc, mniejisze miejscowe podraznienie tkanki i czesto mniejisze dzialanie hemoliltyczne. Poza tym zwiazki te nie posiadaja wzglednie posiadaja tyl¬ ko tnieznaiczne dzialania uiboozne na krazenie /Ina przyklad dzialania, sympatykomimetyczne/. Równiez wplywaja one mniej zaklócajace nia cisnienie krwi., Grupa C2—Ce-alkilenowai /alk/ wzoru 1 moze byc liniowa albo rozgaleziona. Przykladami sa tu grupa metylenowa, dimetylenowa, trimetylenowa, tetriametylenowa, penitametyleinowa albo iheksame- tylenowa albo takze na przyklad grupy -CH1/CH3/- -CH2-, -CH-/CHy-/CH^2-, -C/CH3/2-CH2- albo -CH2-CH/CH3/-CH2r; lancuch alk, jezeli jest nie- rozgaleziony sklada sie szczególnie z 2 ailbo 3 aito¬ mów wegla. Jezeli aik jest rozgaleziony, czesc, kftóra polaczona jest z grupa kwasowa i atomem siarki wzglednie azotu, sklada sie szczególnie z 2 albo 3 atomów wegla. Jezeli do grupy alk jest przylaczona grupa karboksylowa, to oznacza ona zwlaszcza grupe -CH2-. Jezeli grupa alk zawiera grupe merkaptanowa /to moze byc szczególnie w przypadku, gdy chodzi o grupe -S-alk-S03H/, ta grupa merkaptanowa moze znajdowac sie przy 1., 2., 3., 4. albo 5. atomie wegla grupy alk. Obli¬ czanie zaczyna sie atomiem wegla, przy ^którym znajduje sie grupa kwasowa, na przyklad grupa -SO3H. Szczególnie chodzi tu o gnupe -CH2-CH/ /SH/-CH2. / Szczególnie interesujace sa takie zwiazki, w któ¬ rych R3 Oznacza atom wodoru, Ri i R2 kaizdy o- znacza grupe 2-1chdoroetylowa i A oznacza grupe -S-CH2-CH2-S03H albo -N;10H/-COhNH-CH2-C02H.Wystepujace we wzorze 2 grupy alkilowe, grupy alkoksylowe, grupy alkilomerkaptanowe moga byc proste albo rozgalezione. Grupa Ci—Cio-alkiiowa zawiera przewaznie 1—6 atomów wegla1. W przy¬ padku grup aflkoksylowych i grup ailkilomerkapta- nowych chodzi przewaznie o grupy zawierajace 1—4, - szczególnie 1—2 atomów wegla; to samo do¬ tyczy podstawników R7 i Rs, jezeli sa one gru¬ pami alkilowymi. Jezeli we wzorze 2 R$ oznacza grupe ailkilowa, która zawiera grupe amino-Ci— —Cg-alkiilomerkapitanowa, , /C^Ce-alkokisylowaj/, wówczas chodzi przewaznie o nastepujace grupy: H2N-CH2^CH2-S-CH2 albo H2N-CH2-CH2-O^CH2-.Szczególnie chodzi o takie zwiazki o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa a pod¬ stawniki R5, R7 i R8 oznaczaja ialtom wodoru, a Re moze przyjmowac zwlaszcza znaczenia podane ponizej.Wyrózniajacymi sie zasadowymi zwiazkami o wzorze 2 sa przykladowo takie, w których R4 o- iznacza grupe hydroksylowa, R5 oznacza atom wo¬ doru lub grupe difluoriometylowa, Re oznacza gru- . pe Ci—Cio-alkilowa, szczególnie igrupe Ci—Ce^al- kilowa, która /przewaznie w pozycji 2., 3., 4., 5. albo 6.; liczenie rozpoczyna sie stale przy miej¬ scu polaczenia reszty alkilowej z reszta czasteczki/ zawiera grupe aminowa /(szczególnie w pozycji 3. albo 4.:/!, grupe amino^C2—C4-aikilotio grupe ami¬ no-^—C4-allkoksylowa, reszte guanidyny, grupe imdidaizoliloH^metylowa albo grupe indolilo-/l3/- -metylowa, a R7 i Rg oznaczaja atomy wodoru al¬ bo grupy Ci—C4-alk!ilowe; albo pochodne amiino- kwlasów o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe aminowa adbo grupe Ci—C4-alkoksylowa, R5 o- znacza ialtom wodoru, Re oznacza atom wodoru, grupe fenylometylowa, grupe 4-hydroksydienylome- tylowa albo grupe Ci—Ce-alkilowa, która /prze¬ waznie w pozycji 2., 3., 4., 5. albo 6./ zawiera gru¬ pe hydroksylowa, grupe merkapitanowa, grupe Ci^C4^allkil|omerkapftianowa, grupe aniinokarbony- lowa, grupe Ci—C4-alkoksykarbonylowa albo gru¬ pe ureidowa, a R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru luib grupy Cx—C4-alkLlowe.W przypadku wymienionych wyzej aminokwa- sów wzglednie pochodnych amiinokwasów sole two¬ rzy sie przykladowo kazdorazowo z jednego mola oksazafosforyny o wzorze 1 i jednego mola zwiaz¬ ku o wzorze 2.Jako zwiazki zasadowe o wzorze 2 wchodza w rachube poza tym prjzykladowo takie, w których 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60143 712 6 R4 oznacza grupe aminowa albo grupe Ci—C^ial- koksylowa, R5 oznacza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Rg oznacza grupe Cj—Cio-alkb- Iowa, szczególnie grupe Ci—Cg-alkilowa, która /'przewaznie w pozycji 2., 3., 4. albo coj zawiera grupe anilinowa, grupe amino^C2-^C4-alkilotio, gru¬ pe amino-C2—C4-alkoksylowa, grupe guanidyno- wa, gorupe imidazolilo-iW-metyldwa albo grupe iin- dolilo-/3/-metylowa, a R7 i Rg oznaczaja atomy woidoru albo grupy Ci—C4-aikilowe.W przypadku wymienionych na koncu pochod¬ nych aminokwasów sole tworzy sie przykladowo' kazdorazowo z 2 moli oksaizafosforyny i 1 mola pochodnej amiinokwasu O' wzorze 2.Poszczególnymi przykladami zwiazków o. wzo- rze 2 sa: diiamid kwasu asparaginowegoi ybdrnia^- na DL.', ester dietylowy kwasu asparaginowego /odmiana U, tytrilinoamid /H2N-CO-NH-1ICH2/3- -CH/NH2l"-CONH2, ybdmiana U, ester etylowy or- nityny /odmiana L/, arginina, argininoamid /od¬ miana L/, 4-tializyna /H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH/ /NH2/-COOH/, kwas 2,6-daaminoenantowy /f-mety- lolizyna/, 4-ok&ailizyna /I^N-t^-CHa-O-CHa-CH/ /NH2/-COOH/, glicyinoamid, N,N-dimetyloiglLcyno- amid oraz odpowiedni ester metylowy wzglednie etylowy, prolinoamid, nydroksyprolinoamid, feny- loaiantinoamid, ester metylowy wzglednie etylo¬ wy alaniny albo fenyloalaniny, homocysteinotiolak- ton /odmiana DL/, a^amino-e-kapro-laktam /odmia¬ na D/+//, lizyna /szczególnie L-lizyna/, difluaro- inetyloomitynia /odmiana DL alba L/, ester mety¬ lowy waliny /odmiana L/, ester etylowy treoniny, ester metylowy histydyny, histydynoamid, alanino- amid, ormityna.W solach wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku dla przypadku, gdy w zwiazku 2 R4 ozna¬ cza grupe aminowa albo grupe alkoksylowa, a poza tym nie ' wystepuje. zadna grupa zasadowa albo dla przypadku, gdy R4 oznacza grupe hy¬ droksylowa i poza tym wystepuje jedna grupa za¬ sadowa, zwiazek 1 /komponent kwasowy/ i zwia¬ zek 2 /komponent zasadowy/ wystepuja praktycz¬ nie w stosunku 1:1. /To odnosi sie takze, gdy za¬ sadowym skladnikiem jest homocystedinotiolakton albo a-amiino-£-kaprolaktanV. Jezeli1 z drugiej stro¬ ny w zasadowym skladniku 2 R4 ozmacza grupe aminowa albo grupe alkoksylowa i zawiera on po¬ za stojaca w pozycji a grupa aminowa jeszcze dal¬ sza zasadowa grupe, wówczas na ogól stosunek zwiazku 1 do zwiazku 2 wynosi 2:1. W przypadku soli wytwiarzainych wedlug wynalazku chodzi o sole obojetne. W przypadku soli kwasu sulfono¬ wego wykazuja one przykladowo wartosc pH mie¬ dzy 3,5—6. Jezeli chodzi o sole kwasu karboksy- lowego, wartosc ii pH leza przykladowo* miedzy 6— 9, szczególnie 6—8.Proces wedlug' wyraailaizku prowadzi sie w tem¬ peraturach miedzy 0—25^, przewaznie 0—i5°C. Ja¬ ko rozpuszczalndk stosuje sie w tym sposobie wo¬ de, nizsze alifatyczne alkohole, nizsze alifatyczne ketony albo ich mieszaniny. Reakcji poddaje sie 1 mol skladnika i z jednym molem skladnika 2.Celowa jest praca w zakresie pH miedzy 3 do 8.Przy zastosowaniu zwiazków 1, w których A ozna- 10 15 20 cza grupe S-ailk-S03- /albo jej sól/, pracuje sie przewaznie przy wartosci pH miedzy 3—6, szcze¬ gólnie 3,8—5, zwlaszcza pH 4; przy stosowaniu zwiazków 1, w których A oznacza grupe -N/OHJ/1- 5 -CO-NH-alk-COOH /albo jej sól/, pracuje sie prze¬ waznie przy wartosciach pH miedzy 6—8, szcze¬ gólnie pH 7.Czesto korzystne jest dodanie buforu. Jako ukla¬ dy buforowe o zakresie' pH miedzy 3,8 do 5,0 wchodza w rachube przykladowo: kwas cytryno- wyi/icytryniian sodu; kwas ootowy/ootan sodu; kwas fosforowy.lwodorofcisforan sodu; kwas winowy/wi¬ nian sodu; amiinokwas/lmrówczan sodu; wodorofos- foran sodulkwas cytrynowy; kwas bursztynowy/ /bunsztyniian sodu; kwias própianowy.lpropionian so¬ du; kwas akonityinicwy/akonitynian sodu; -kwas ^^^diimetyloiglutarowy i jego sól sodowa; kwas maleinowyi/lmaleinian sodu; zwiazek 2,lkwais cy¬ trynowy. Jako bufory o zakresie wartosci pH 6—8 wchodza w rachube przykladowo; cytrynian .sodu/ /NaOH, maleinian tris-/hydroksymetylo/-aminome- tanuWaOH, KH2PO^/lNaOH, KH2P04/Nai2HP04. < Do wytwarzania buforów zamiast lugu sodowe- go mozna sitosowac takze homocystednotiolakton al¬ bo a-amino-e-kiaprolaktaim, albo zasadowy zwiazek o wzorze 2, tak ze bufor zawiera juz zasadowy skla¬ dnik, który wystepuje takze w produkcie konco^ wym o wzorze 1. 30 Wymiana zasadowego' skladnika soli zwiazku 1 na zasadowy skladnik sposobem wedlug wynalaz¬ ku moze nastepowac przykladowo ria kwasowych wymieniaczach jonowych, które zawieraja homocy- sterinoftiolakiton, a-amino^-ka|rolaktam albo zasa- 85 dowy zwiazek 2. W tym przypadku zwiazek 2, który obecnie jest zwiazany z kwasowymi grupa¬ mi wymieniacza jonowego, stosuje sie w nadmaia- rze np. 2—-10 moli, zwlaszcza 5 moli skladn:ka 2 na 1 mol skladnika 1. Jako kwasowe wymieniacze 40 jonowe wchodza w rachube przykladowo takie, którycn palimeryczne osnowy zawieraja grupy kwa- su sulfonowego albo grupy kwasu karboksylowe- go. Osnowia wymieniaczy jonowych moze na przy¬ klad byc wykonana z zywicy polistyrenowej, e- « wentiuailinie o zawartosci 2 do 16, przewaznóe 4 do 8 diwkiylobenzenu albo takze z zywicy fenolo¬ wej. Polistyrenowy wymieniacz jonowy jest prze¬ waznie w postaci zelu. Naladowanie wymieniacza jonowego zasadowym skladnikiem moze nastejpo- w wac przykladowo w nastepujacy sposób: 150 ml zywicy jonowymiennej 1,2 mvaL1ml ytproducenci wymieniaczy jonowych podaja pojemnosc wymie¬ niaczy jonowych /to znaczy ilosc funkcjonalnych grup, jak-SOsH, -CO^H/ w mval/tail albo mvail/kg 55 zywicy jonowymiennejl/, w kolumnie w srednicy okolo 4 cm z plaszczem chlodzacym regeneruje sie kwasem solnym, przemywa destylowana woda do, zobojetnienia i uwolnienia od jonów chlorkowych.Nastepnie wymieniacz traktuje sie 10*/fr-wyini wod- 00 nym roztworem zasadowego zwiazku /220 mmoW s i przemywa destylowana woda w celu zobojetnie¬ nia. Dodatkowo wymieniacz jonowy mozna po¬ traktowac buforem np. kwas cyitaynowy/cytrynoan wzglednie kwas octowyi/cctan o wartosci pH okolo 05 4 i nastepnie ponownie wymywa sie bufor. Dalej7 143 712 8 wymieniacz jonowy mozna takze naladowac przy zastosowaniu obojetnych soli aminokwasów o wzo¬ rze 2 ailbo obojetnych soli honiocysteinotiolaktonu albo d-aimino-e-kaprolaktaimu, na przyklad chloro¬ wodorków albo bromowodorków.Jezeli stosuje sie wymieniacze jonowe, korzystne jeist dodawanie buforu do eluatu w odbieralniku.W niektórych przypadkach jest takze korzystne wspólne wymywanie soli z buforem i/lub sola kwa¬ su merkapto-C2—Cg^ailkanosulfonowego przez wy¬ mieniacz jonowy. Mozliwe jest równiez wspólne wymywanie soli tylko z buiforem. Przykladowo zwiiazek wyjsciowy, to znaczy zwiazek 1 /A = -S- -alk-SOjIi/ albo zwykla znana sól zwiazku 1 roz¬ puszcza sie w buforze przy wartosci pH 3,8—5,0, przewaznie pH 4,1 d roztwór ten przepuszcza przez kolumne jonowymienna i chwyta takze eluat w odpowiednim roztworze buforowym. Eluat wzgled¬ nie wytworzony z niego liiofilizat sklada sie wów- czais przykladowo z soli otrzymanej wedlug wy¬ nalazku i buforu ii/albo soli kwasu merkaptóaOka- nosulionowego, albo z solf wytworzonej wedlug wynalazku i tylko buforu. Przewaznie elualt, e- wentualnie po rozcienczeniu woda, kazdorazowo natychmiast zamraza sie wzglednie liofilizuje. Je¬ zeli w zwiazku wyjsciowym 1 symbol A oznacza grupe -N^HZ-CO-NH-alk-GC^H, celowo pracuje sie lanalogiiozniie, jednak teraz przy wartosciach pH miedzy 6—8, na przyklad pH 7.Mozna1 przy tym takze postepowac tak, ze zwy¬ kla isól zwiazku 1, na przyklad sól metalu alka¬ licznego, w wodnym roztworze przepuszcza sie przez wymieniony wyzej kwasowy wymieniacz jo¬ nowy w postaci H+ i w eluacie zwiazek 1 potem zobojetnia -sie zasadowym skladnikiem o wzorze 2 wzglednie homocysteinotiolaktoniem albo a-amii- no-e-kaprolaktamem. Taka mozliwosc prowaldzeriia procesu nadaje sie szczególnie, gdy produkty kon¬ cowe otrzymuje sie w postaci krystalicznej.Jako sole wyjsciowe zwiazku o wzorze V wcho¬ dza przykladowo w rachube takie, które opisane sa w niemieckim opisie ogloszeniowym nr 3 133 300 albo belgijskim opisie patentowym nr 892 589. Przy¬ kladowo wchodza w rachube sole amoniowe, sole cykloheksyloamoniowe albo sole guantidyniiowe.Jednak mozna stosowac takze inne zwykle sole, przykladowo sole z optycznie czynnymi zasadami, jakie stosuje sie do rozszczepianiai racematów, któ¬ re moznai wytwarzac analogicznie do opisanych tam metod.Jako pochodne oksazafosforyny wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 rozumie sie wszystkie mozliwe stereodizomery oraz ich mie¬ szaniny. Szczególowo chodzi na przyklad o izo¬ merie cis-trans, to znaczy pozycje cis albo trans grupy A do atomu okso w pozycji 2 /tlen fosfo- rylowyi/ do plaszczyzny pierscienia oksazafosfory- ny. Chodzi takze przykladowo o izomery cis oraz izomery trans ykazdorazowo racemat i odpowied¬ nie enancjomery/, oddzielone izomery cis i od^ dzielone izomery trans. Diastereoizomeryczne sole yjprzykladowo, gdy do tworzenia soli stosuje sie chóralna amine/, mozna, rozdzielac w znany spo¬ sób, przewaznie przez frakcjonowana krystalizacje.Czyste enancjomery mozna otrzymywac zwyklymi metodami rozszczepienia racematu, przykladowo przez frakcjonowana krystalizacje diastereoizome- ryoznych sok raicemicznych kwasów o wzorze 1 i 5 optycznie czynnych zasad.Na ogól przy syntezie moga powstac mieszani¬ ny ciiS;1trams. Na ogól powstaja mieszaniny, które skladaja sie w przewazajacej ilosci z izomeru cis i do okolo 5—ICP/o z izomeru trans. Zwiazki we¬ dlug przykladu I—V skladaja sie przykladowo z izomeru cis z mniejsza niz 5—10% zawartoscia oidmiany trans. Z takich mieszanin przy dobrze krystalizujacych zwiazkach otrzymuje sie odmiane cis wzglednie odmiane trans, szczególnie krystali¬ zuje odmiana cis.W celu rozszczepienia racematu wchodza w rai- chube przykladowo^ jako optycznie czynne zasady na przyklad 1-fenyloetyloamina, brucynai, chinidy¬ na, strychnina i cynchonina oraz dalsze zasady i metody, które opisane sa w „Oipticai Reisolution Proicedures for Chemical Compounds", tom 2, Paul Newman, 1981, wydawnictwo Optical Resolution Information Center in Riiverdaie, USA. Nadto ra- cemiczna sól wytwarzana sposobem wedlug wyna¬ lazku przykladowo przeksztalca sie w juz podany sposób w sól z jedna z wymienionych wyzej op¬ tycznie czynnych zasad, rozdziela enancjomery w znany sposób i potem optycznie czynna zasade tak otrzymanych enancjomerów zastepuje sie znowu zasadowym zwiazkiem wytworzonym wedlug wy¬ nalazku.Wymienione wyzej optycznie czynne zasady mo¬ zna stosowac takze przy syntezie jako zasadowy skladnik soli. W ,tym przypadku potem te op¬ tycznie czynna zasade w zwykly sposób wymie¬ nia sie na zasadowy skladnik soli wytwarzanej wedlug wynalazku odpowiednio do juz podanego okreslenia. zgodne z wynalazkiem zasadowe skladniki soli hom-ocysteinotiolakton, a-iamino-£-kaprolaktam oraz zwiazki o wzorze 2 wchodza w ralchube jako ra- cematy albo w postaci czystych enancjomerów.Na ogól wyrózniaja sie odmiany L.Jako sole wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku rozumie sie wszystkie odmiany, jakie wyni¬ kaja z wystepujacych róznych asymetrycznych a- tomów wegla, a zatem na przyklad racematy, od¬ miany optycznie czynne, odmiany diasitereoizome- ryczne.Przy wytwarzaniu poleca sie trzymanie soli wy¬ twarzanej sposobem wedlug wynalazku w roztwo¬ rze tylko tak krótko jak to jest mozliwe, aby prze¬ szkodzic wzglednie utrzymac mozliwie w jiak naj¬ mniejszym stopniu . hydrolize do 4-hydiroksyoksa- zafosforyn Valbo opimeryzacje przy 4. atomie we¬ gla, pierscienia oksazafosforyny y^przekszitalcenie odmiany cis w odmiane trans/. Jezeli sole wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa silniej za»- nieczyszczone, na przyklad zawieraja wieksze ilo¬ sci zwiazków wyjsciowych, miozma je otrzymac w czystej postaci stosujac zwykle metody chromato^ graficzne zwlaszcza preparatywna cieczowa chro- matograifiic cisnieniowa^ Sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 143 712 10 trwale, posiadaja trwalosc podczas przechowywa¬ nia, szczególnie przy 4°C i mozna je dobrze prze¬ rabiac galencwo. Do preparatów galenowych, na przyklad odpornych na hydrolize roztworów Injek- cyjnych, liofilizaitów, szczególnie takze ze wzgledu na trwalosc podczas przechowywania, poleca sie w przypadku pochodnych kwaisu sulfonowego u- stawaenie zakresu wartosci pH 3,5—7 za pomoca zwyklego buforu, przykladowo buforu cytryniano- wego. Optymalna wartosc pH jest tu 4,0—^4,3. Dla przypaflku, gdy reszta A pochodzi od grupy -N/OH/ /-CO-NH-alk-C02H, celowe jest ustawienie war¬ tosci pH 6,5—7,5. Te ustawienia wartosci pH mozna wykonac zarówno dla roztworów i zawiesin, jak tez dla stalych preparatów galenowych. iPoza tym i niezaleznie -od dodania buforu ko¬ rzystny jest takze dodaitek 0,5 do 5 równowazników soli np. soli metalu alkalicznego, zwlaszcza sold sodowej kwasu merkapto^^^Ce-alkildsulfonowe- go, na przyklad soli kwasu 2-merkaptoetainosulfo- nowego, oralz jego disiarczków i dalszych tioli, przykladowo cysteiny. Rodzaj tioli i diisiiarezków oraz sposób ich stosowania sa opisane w europej¬ skim zgloszeniu patenltowym nr 83 439. Jako tego rodzaju sole wchodza w rachube na przyklad so¬ le metali alkalicznych, takich jak Na, K albo so¬ le z zasadowym skladnikiem wedlug wynalazku /zwiazek o wizorze 2, homocysteiniotiolaktoin,, o-a- mino-g-kaprolaktam/. Dodanie soli kwaisu merkap- to-C2—Ce^ailkamoisulfonowego moze nastapic przy¬ kladowo przez dodanie wddnego roztworu soli kwasu sulfonowego, soli metalu alkalicznego, na przyklad 2O0/o wagowo, do wodnego roztworu sold wytwarzanej wedlug wynalazku 7|przewaznie fou- foromowanegio na wartosc pH miedzy 4 i 4,3/. Tak otrzymana mieszanine potem mozna przykladowo liofilizowac.Korzysci przy dodaniu soli kwasu meirkaptoalka- nosulfonowego sa tu nastepujace: poprawa trwalo^ sci podczas przechowywania oraz trwalosci w wod¬ nym roztworze w przypadku soli wytwarzanych wedlug wynalazku. Ma to przykladowo znaczenie przy wytwarzaniu soli ale takze przy rozpusz¬ czaniu na przyklad liofilizatów przed zastosowa¬ niem, polepszenie w przypadku chemoterapii scho¬ rzen rakowych za pomoca soli wytwarzanych we¬ dlug wynalazku, szczególnie pod wzgledem tok¬ sycznych dziaflan ubocznych /porównaj europejskie zgloszenie patentowe nr 83 439/.Sole wytwarzane wedlug wynalazku nadaja sie do wytwarzania farmaceutycznych zestawów wzgle¬ dnie preparatów. Farmaceutyczne zestawy wzgled¬ nie srodki lecznicze jako substancje czynna zawie¬ raja jedna albo kilka soli wytwarzanych wedlug wynalazku, ewentualnie w mieszaninie z innymi farmakologicznie wzglednie farmaceutycznie czyn¬ nymi substancjami. Wytwarzanie srodków leczni¬ czych moze nastepowac przy zastosowaniu znanych i uzywanych zwykle farmaceutycznych nosników i substancji pomocniczych.Srodki lecznicze mozna stosowac na przyklad je¬ litowe, pozajelitowe, doustnie, przezjezykowo albo w postaci spray'ów. Podawac je mozna przyklado¬ wo w postaci taibletek, kapsulek, pigulek, draze- 10 15 20 25 30 35 40 45 tek, czopków, plynów albo aerozoli. Jako plyny wchodza w rachube na-przyklad: oleiste albo wod¬ ne roztwory lub zawiesiny, emulsje, odpowiednie do wstrzykiwania wodne lub oleiste roztwory al¬ bo zawiesiny.Badania farmakologiczne mald bialaczka ' L 5222 na szczurach Szczury szczepu BD usypiano przez sródoitrzew- nowo podanie Penitobarbitaiu. Krew tych szczurów zbierano z serca przez naklucie. Liczba leukocytów w takiej krwi waha sie w granicach 50000—150000 komórek na /jm. Przez rozcienczenie sterylnym roztworem NaCl doprowadza, sie do ilosci 3 X 108 komórek w /ll. 1 ml odpowiednik 3 X 108 ko¬ mórek/ wszczepiono sródotrzewnowo' kazdemu ba¬ danemu zwierzeciu tego samego szczepu BD IX.Zakazenie szczurów nowotworem bylo 100%, po¬ niewaz sredni czas przezycia, wynosil 8—10 dni.Na kazdy, baldany pojedynczy zwiazek stosowa¬ no 6 zwierzat. Podawanie dozylne badanego zwiaz¬ ku zastepowalo po 5 dniach po wszczepieniu ko^ morek bialaczki.Aktywnosc lecznicza DC 50 okreslono jako wa¬ runki, w których badane zwierzeta testowanej gru¬ py nie wykazywaly nawrotu albo przerzutu w czasie 90 dni po podaniu badanego zwiazku. Po okresleniu procentowego wskaznika wyleczenia, wylicza sie idawke DC 50 z prostej linii dawka — skutecznosc za pomoca analizy prób wedlug R.Fischer^ okreslajaca wyniki dawek wyleczenia po¬ lowy testowanych zwierzat w odniesieniu do ba¬ danej grupy.Dawke ta podano w kolumnie tablicy jako DC 50 /iv/ bialaczka L5222 u szczurów.Tablica Dane farmakologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku Bialaczka L5222 u szczu- Przyklad rów /dozylnie/ DC 50 mgSsg II III 2,33 2,33 Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek, 50 nie ograniczajac jego' zakresu do tych przykla*- dów.Przyklald I. Wytwarzanie soli glieynoamido- wej 4-i/2-siulfoetyloitio/-cykiofos[faimidu Roztwór 3,1 g /6,5 mmoii/ soli guamidynowej 4- 55 -/3-sulfopropylotiOy^yklofasfamidu i 4,2 g /19,6 mmoli/ soli glicynoamidowej kwasu 2-tmerkapto- etenosuifonowego w 15 ml wody ustawia sie lu¬ giem sodowym na wiartosc pH 7,5 i po 5 minutach ogrzewa do temperatury okolo 40°C. Nastepnie 60 roztwór reakcyjny ochladza sie do 0°C, ustawia kwasem siarkowym na wartosc pH 4,5, zadaje 70 ml acetonu i przechowuje przez 3 dni w tempera¬ turze 4°C. Osad odsacza sie pod zimniejszonym cis¬ nieniem i przekrystalizowuje z ukladu woda/ace- 65 ton.143 712 li 12 Temperatura topnienia: od 85°C z rozkladem; wy¬ dajnosc: 430 mg yi4«/o teoria/.Przyklad II. Wytwarzanie soli argininowej /L-arginina/ 4-/i2HSulfoeitylotioi'l-icyklofasfaimidu 37.2 g /74,5 mmoli/ soli cykloheksyloaminowej 4- ^nsulfoetylotia^yklofosiajmiidu rozpuszczal sie w 320 ml destylowanej wody w temperaturze, 5°C i wartosci pH 4,3, podaje na ochlodzona do 4°C ko- luimine ze 150 ml wymieniacza kationowego. Cho--" dzi o zywice polistyrenowa w postaoi zelu o za¬ wartosci 8»/o diwinyloibemzena, zawierajaca grupy sulfonowe, które obciazone sa arginina. Predkosc przeplywu 6 rnLTmioute. Poplukuje . sie 250 ml wo¬ dy. Ochlodzony do 4°C eluat rozciencza sie zimna woda do 5tyo-owego -roztworu i nastepnie liofili¬ zuje. Temperatura topnienia: 85—90°C z rozkla^ dem; wydajnosc: 42,9 g /lOO*/* teordii/.Dodawanie substancja buforowej i/albo kwasu merkaptoalkiilojsuilfonowego moze nastepowac jak nizej: a/ dodawanie cytrynianu sodu jako buforu Postepuje sie jak wyzej, jednak eluait pochlania¬ ny jest w cytrynianie sodu jako buforze /pH 4,1/ i rozciencza nastepnie przykladowo do roztworu, który - jesit 0,5 molowy odnosnie cytrynianu sodu d 5*/»Howy odnosnie substancjii czynnej. Potem lio¬ filizujesie. ^ Wydajnosc: 42,9 g ^100°/q teorii/) zwiazku wedlug poizykladu II z cytrynianem sodu jako buforem. b/ Dodawanie cytrynianu sodu jako buforu i 2- Hmerkaptoetaoiosulfionianu sodu /Mesna/ Postepuje sie jak juz podalno, jednak eluat po¬ chlaniany jest w ochlodzonym roztworze cytrynian nu sodu jako buforze /pH 4,1/, który zawiera 8,2 g /50 mmoldi/ Metsna, i nastepnie liofilizuje sie.Wydajnosc: 42,9 g /100»/o teorii/ zwiazku wedlug przykladu II z Mesna i cytrynianu sodu jako bu¬ forem.Przyklaid III. Wytwarzanie soli ldzynowej /L- nlizyna/ 4^HSuIifoetylc4io^yklofoS(faimijdu 37.3 g /74,5 mmoli/ soli cykloheksyloaminowej 4-^Hsulfoetyktdo/Mcyklofosfaniildu eluuje sie ana¬ logicznie do przykladu II na wymieniaczu jono¬ wym /protenowaina odmiana lizyny/ i nastepnie liofilizuje.Temperatura topnienia od 85°C z rozkladem; wy¬ dajnosc: 40,8 g /lOOtyo teoriliiA Zimdeniony sposób postepowania jest przyklado¬ wo nastepujacy: 82.4 g /l 6,5 mmoli/ soli cykloheksyloaminowej 4-v^^ulfoetyloitio/^y!kloifoS'faflniidu rozpuszcza sie w 850 ml destylowanej wody w temperaturze 5°C.Roztwór ustawia sie na wartosc pH = 4,1 ziar¬ nistym silnie kwasowym wymieniaczem jonowym /z girupamiii kwasiu sulfonowego/ i podaje na ochlo- cizona do temperatury 4°C kolumne zawierajaca 800 ml wymieniacza jonowego z 820 mmolami grup kwasu sulionowego obciazonego L-lizyna /takiego samego jajk w przykladzie II/. Pierwsze 180 ml eluaitu odrzuca- sie a nastepny eluat ustawia sie w sposób ciagly przy mieszaniu i chlodzeniu wo¬ da z lodem ogólnie okolo 1,5 ml silnie kwateowym wymieniaczem jonowym /z grupami kwasu sulfo¬ nowego./ na wartosc pH 4,1. Wymieniacz jonowy ID splukuje sie 900 ml destylowanej, ochlodzonej do temperatury 0°C wody. Nastepnie eluat rozcien¬ cza sie zlimna woda do 5*/< roztworu i natychmiast liofilizuje.' Temperatura topnienia: od 85°C; wydajnosc 90 g ¦/100»/t teorii/.Zwiazek wedlug przykladu III z buforem cy¬ trynianem lizyny /lizyna + kwas cytrynowy/ 7,2 g /14,4 mmoli/ soli cykloheksyloiatminowej 4- -2-sulfoetylotio^-cyklcfosfamidu rozpuszcza v sie w temperaturze 4°C w 80 ml 0,05 m cytrynianu so¬ du jako buforu ,lpH 4,1/ i przepuszcza przez ochlo¬ dzona do 4°C kolumne z 40 ml zywicy kationo- wj^nuennej protenowana odmiana! lizyny/. Poplu¬ kuje sie 80 ml roztworu buforowego, eluat uzu¬ pelnia do 150 g roztworu i liofilizuje. Wydajnosc: 7,9 g /lÓOtyo teorii/ zwiazku wedlug przykladu ni z cytrynianem lizyny jako buforem. 20 Zwiazek wedlug przykladu III z 2-merkaptoeta- nosulfonianem .lizyny i cytrynianem lizyny jako buforem * 7,2 g /14,4 mmoli/ soli cykloheksyloaminowej 4n'i2-suMo8itylotia-cyklofcsfaaiiidu i 1,5 g /9,2 mmo^ 25 li/ Mesna rozpuszcza sie w temperaturze 4°C w 80 ml 0,05 m cytrynianu sodu jako buforu /|pH 4,1/ i przepuszcza przez ochlodzona do 4°C kolumne z 40 ml zywicy kationowymLennej /protonowana lOidmiana lizyny/, Poplukuje sie 50 i 30 ml roz- 30 tworu buforowego, ochlodzony eluat uzupelnia do 150 g roztworu i liofilizuje. Wydajnosc: 7,9 g /100°/o teorii/1 zwiazku wedlug przykladu III z 2,6 g /100 teorii,' 2-merkapitoi3taincsulfomianu lizy¬ ny i cytrynianu lizyny jako buforu /pH 4,1/. 35 Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych soli pochodnych oksazafosforyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2 i R3 sa jedinakiowe albo rózne od siebie 1 oznaczaja .atom wodoru, grupe metylowa, ety¬ lowa, 2-chloroetyIowa albo 2-metanosuLConylcksy- 45 etylowa i 'przy tym co najmniej dwa z tych pod¬ stawników oznaczaja grupe 2-ehloroetylowa albo 2Hmetanosulfonyloksyetylowa, zas A oznacza gru¬ pe -S-alk-SO^H albo -NXH/M20NH-alk-C02H, przy czyni alk oznacza reszte C2—Cg-alkilenowa 80 zawierajaca ewentualnie grupe merkaptanowa, przy czym alk oznacza takez grupe -CH2- o ile do gru¬ py alk jest dolaczooai grupa karboksylowa, z ho- mocystemotiolaktoneim albo a-amino-e-kaprolakta¬ mem, albo ze zwiazkiem zasadowym o wzorze 2, 55 w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, grupe aminowa albo grupe Ci—Ce-alkoksylowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Re oznacza atom wodoru, grupe indolilo-/3i/-metylowa, imidazolilo-W-metylowa, grupe Ci—Cio-alkilowa eo^ albo grupe Ci—iCio^alkiilowa, która jest podsta¬ wiona przez grupe hydroksylowa, grupe Ci—Cg-al- koksylowa, merkaptanowa, Ci—Ce^lkiloimeirkapta- nowa, fenylowa, hydroksyfenylowa, aanino-Ci—C$- -alkdlomerkaptanowa, aminonCi—Ce-alkoksylowa, w eminowa, aminokarbcnylcwa, grupe ureidowa143 712 13 /H2NCONH-/, guanidynowa albo przez grupe Ci—Ce-alkoksykarbonylowa, albo w którym R6 ra¬ zem z czescia strukturalna CR^NRjRg/ tworzy reszte proliny, reszte 4-hydroksyproMny albo 2- -okso-3-amino-difluorometylcpiperydyne, a pod- staiwniki R7 i Rg oznaczaja atomy wodoru albo 14 grupy Cj—Cg-alkilciw-e, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 albo sol zwiazku o wzorze ogólnym 1 poddaje sde reakcji z hoimocystemoitiolaktonem, a- -amino-£ kaprolaktamem albo zwiazkiem zasado¬ wym o wzorze 2 z podanymi znaczeniami dla R4 do R8.R2' / P2 N- '3 1 '0- A / CH 4 \ ¦CH.CH- WZÓR 1 R6~ CR5~C0R^ NR7R8 WZÓR 2/ 143 712 R WZÓR 3 K R3 \ 1 0 ° Rs X r u O-N-C-Z TR< R^ WZÓR H DN-3, zam. 69/88 Cena 130 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych soli pochodnych oksazafosforyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2 i R3 sa jedinakiowe albo rózne od siebie 1 oznaczaja .atom wodoru, grupe metylowa, ety¬ lowa, 2-chloroetyIowa albo 2-metanosuLConylcksy- 45 etylowa i 'przy tym co najmniej dwa z tych pod¬ stawników oznaczaja grupe 2-ehloroetylowa albo 2Hmetanosulfonyloksyetylowa, zas A oznacza gru¬ pe -S-alk-SO^H albo -NXH/M20NH-alk-C02H, przy czyni alk oznacza reszte C2—Cg-alkilenowa 80 zawierajaca ewentualnie grupe merkaptanowa, przy czym alk oznacza takez grupe -CH2- o ile do gru¬ py alk jest dolaczooai grupa karboksylowa, z ho- mocystemotiolaktoneim albo a-amino-e-kaprolakta¬ mem, albo ze zwiazkiem zasadowym o wzorze 2, 55 w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, grupe aminowa albo grupe Ci—Ce-alkoksylowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Re oznacza atom wodoru, grupe indolilo-/3i/-metylowa, imidazolilo-W-metylowa, grupe Ci—Cio-alkilowa eo^ albo grupe Ci—iCio^alkiilowa, która jest podsta¬ wiona przez grupe hydroksylowa, grupe Ci—Cg-al- koksylowa, merkaptanowa, Ci—Ce^lkiloimeirkapta- nowa, fenylowa, hydroksyfenylowa, aanino-Ci—C$- -alkdlomerkaptanowa, aminonCi—Ce-alkoksylowa, w eminowa, aminokarbcnylcwa, grupe ureidowa143 712 13 /H2NCONH-/, guanidynowa albo przez grupe Ci—Ce-alkoksykarbonylowa, albo w którym R6 ra¬ zem z czescia strukturalna CR^NRjRg/ tworzy reszte proliny, reszte 4-hydroksyproMny albo 2- -okso-3-amino-difluorometylcpiperydyne, a pod- staiwniki R7 i Rg oznaczaja atomy wodoru albo 14 grupy Cj—Cg-alkilciw-e, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 albo sol zwiazku o wzorze ogólnym 1 poddaje sde reakcji z hoimocystemoitiolaktonem, a- -amino-£ kaprolaktamem albo zwiazkiem zasado¬ wym o wzorze 2 z podanymi znaczeniami dla R4 do R8. R2' / P2 N- '3 1 '0- A / CH 4 \ ¦CH. CH- WZÓR 1 R6~ CR5~C0R^ NR7R8 WZÓR 2/ 143 712 R WZÓR 3 K R3 \ 1 0 ° Rs X r u O-N-C-Z TR< R^ WZÓR H DN-3, zam. 69/88 Cena 130 zl PL PL
PL1985252161A 1984-03-01 1985-02-28 Method of obtaining novel salts - derivatives of oxazephorine PL143712B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3407585 1984-03-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL252161A1 PL252161A1 (en) 1986-08-26
PL143712B1 true PL143712B1 (en) 1988-03-31

Family

ID=6229317

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985252161A PL143712B1 (en) 1984-03-01 1985-02-28 Method of obtaining novel salts - derivatives of oxazephorine
PL1985266394A PL146149B1 (en) 1984-03-01 1985-02-28 Method of obtaining novel salts-derivatives of oxazephorine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985266394A PL146149B1 (en) 1984-03-01 1985-02-28 Method of obtaining novel salts-derivatives of oxazephorine

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4716242A (pl)
JP (1) JPH072757B2 (pl)
DD (1) DD234017A5 (pl)
DK (1) DK93985A (pl)
ES (1) ES540778A0 (pl)
PL (2) PL143712B1 (pl)
PT (1) PT80024B (pl)
YU (2) YU31285A (pl)
ZA (1) ZA851062B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2040394T3 (es) * 1988-03-19 1993-10-16 Asta Medica Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar un material liofilizado de ifosfamida y mesna.
DE3835772A1 (de) * 1988-10-20 1990-04-26 Deutsches Krebsforsch Tumorhemmende saccharid-konjugate
US5227373A (en) * 1991-10-23 1993-07-13 Bristol-Myers Squibb Co. Lyophilized ifosfamide compositions
US6828415B2 (en) 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
US5873584A (en) * 1995-01-17 1999-02-23 Rike Inline, Inc. In-line roller skate frame
DE102004031569A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-02 Baxter International Inc., Deerfield Verfahren zur Herstellung von lagerstabiler Mafosfamid-Lysin-Salz Lyophilisat Bulkware und zu dessen Weiterverarbeitung zu Mafosfamid-Lysin-Salz Lyophilisat in dosierter Form
DK2336140T3 (en) * 2004-10-25 2016-03-21 Dekk Tec Inc Of isophosphoramide mustard salts and analogs thereof as antitumor agents
WO2010099213A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Dekk-Tec, Inc. Complexes of 4-hydroperoxy ifosfamide as anti-tumor agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5159886A (pl) * 1974-11-20 1976-05-25 Shionogi Seiyaku Kk
EP0002495B1 (de) * 1977-12-14 1984-02-15 Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik Erzeugnisse zur Anwendung in der cytostatischen Therapie
JPS54157580A (en) * 1978-05-29 1979-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Optically active oxazaphosphorine derivative
JPS5651184A (en) * 1979-10-03 1981-05-08 Hitachi Ltd Color solid image pickup device
DE3133309A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-15 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3220672A1 (de) * 1981-03-24 1983-12-08 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
DE3111428A1 (de) * 1981-03-24 1982-10-07 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3220432A1 (de) * 1981-03-24 1983-12-01 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate
DE3132221A1 (de) * 1981-08-14 1983-05-19 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3133077A1 (de) * 1981-08-21 1983-03-10 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Neue cytostatisch wirksame epoxidgruppen tragende 1,3,2-oxazaphosphorin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
US4618692A (en) * 1981-09-03 1986-10-21 Asta-Werke Aktiengesellschaft 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorins
DE3279834D1 (en) * 1981-12-31 1989-08-31 Asta Pharma Ag 4-sulfido-oxaza phosphorines and their use in the treatment of cancer, and in immunosuppression
DE3247436A1 (de) * 1981-12-31 1983-07-14 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld 4-sulfido-oxazaphosphorine und deren verwendung bei der krebsbekaempfung und zur immunsuppression
DE3505482A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Neue salze von oxazaphosphorin-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60222494A (ja) 1985-11-07
DK93985D0 (da) 1985-02-28
YU120287A (en) 1988-04-30
ES8602831A1 (es) 1985-12-01
PT80024A (de) 1985-03-01
DK93985A (da) 1985-09-02
PL252161A1 (en) 1986-08-26
JPH072757B2 (ja) 1995-01-18
PL146149B1 (en) 1988-12-31
YU31285A (en) 1988-02-29
DD234017A5 (de) 1986-03-19
ES540778A0 (es) 1985-12-01
ZA851062B (en) 1985-11-27
US4716242A (en) 1987-12-29
PT80024B (pt) 1987-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0253412B1 (en) N-phosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases, methods for their preparation and pharmaceutical compositions therefrom with antiviral activity
CA1147338A (en) 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory, anti-ulcer compounds
SE8008533L (sv) Antihypertensiva medel
ES8506677A1 (es) Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 8-cloro71,5-benzotiazepina.
EP0138656B1 (en) Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions
JPH07507275A (ja) 抗癌剤としてのジペプチジルキナゾロン類
EP0280741A1 (en) Mitomycin derivatives
PL143712B1 (en) Method of obtaining novel salts - derivatives of oxazephorine
DE68909501T2 (de) Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien.
EP0318330A3 (en) Glutathione esters for treating ventricular arrhythmia
EP0420121B1 (en) Antitumor composition
CA2050929A1 (en) Glutathione derivatives
EP0241797A3 (en) Novel spergualin-related compounds and process for producing the same
EP0309421B1 (en) O-alkanoyl derivatives of 3-amino-2-hydroxypropanesulfonic acid having anticonvulsivant activity and pharmaceutical compositions containing same for the therapeutical treatment of epilepsy
DE2819898A1 (de) Neue substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0158057B1 (de) Neue Salze von Oxazaphosphorin-Derivaten
WO1993025573A1 (en) Salts of a glutathione alkylester and anaminoacids
DE2651789A1 (de) Heterocyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1795151B2 (de) 7- eckige Klammer auf D-alpha-Amino-(3-actamidophenylacetamido) eckige Klammer zu -cephalosporansäure
AU643138B2 (en) Thioxanthenone antitumor agents
SE430507B (sv) Forfarande for framstellning av ett 9-hydroxietoximetyl-guaninderivat
FI57589B (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner
EP0177728B1 (en) Arphamenine derivatives, a process for their preparation and their use as medicament
US4559360A (en) Cysteine derivatives, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them
GB1590500A (en) Phosphorus containing guanine derivatives having antiviral activity