SE430507B - Forfarande for framstellning av ett 9-hydroxietoximetyl-guaninderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av ett 9-hydroxietoximetyl-guaninderivatInfo
- Publication number
- SE430507B SE430507B SE7802140A SE7802140A SE430507B SE 430507 B SE430507 B SE 430507B SE 7802140 A SE7802140 A SE 7802140A SE 7802140 A SE7802140 A SE 7802140A SE 430507 B SE430507 B SE 430507B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- derivative
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 magnesium cations Chemical class 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- BALXSYQWXWVVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 BALXSYQWXWVVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrate Chemical compound N.O.O ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 7802140-9 2 aluminium/3 eller ammonium. Föreningarna med formeln (I) där Z är natrium, kalium ellerammonium och W är väte är föredragna, och föreningarna med formeln (I), där Z är natrium eller ammonium och W är väte är särskilt före- dragna.
I den ovan angivna definitionen av W och Z uttryckes de polyvalenta katjonerna som kalcium/2, magnesium/2 och aluminium/3, vilket avses betyda katjonen dividerad med dess valens, dvs Ca++/2, Mg++/2 och Al+++/3. Detta avses ange att kalciumr eller magnesiumkatjonerna är genom jonbindning bundna till två fosfatsyren,och alu- minium till tre.
Förfarandet för framställning av en förening med formeln (I), vilken ovan definierats, innebär att (a) en förening med formeln (II) \\\ (II) HZN l H2.0.CH2.CH2.0H bringas att reagera med ett fosforyleringsmedel för att ge en förening med formeln (I), där både W och Z är väteatomer; (b) en förening med formeln (III) N / N\ iflí) ÛH2.O.CH2.CH2.O-P-OH (III) H lO 15 20 25 30 7802140-9 3 underkastas ammonolys för att ge en förening med formeln (I), och valfritt omvandlas en förening med formeln (I), där W och Z båda är väte, till en förening där någondera eller båda av W och Z är en farmaceutiskt acceptabel katjon, genom reaktion med en bas eller ett salt som innehåller de önskade katjonerna.
I förfarandet (a) är derivat av fosforsyra med en till tre hydroxigrupper ersatta med halogenatomer, t ex klor, såsom fosforoxiklorid (P0Cl3L föredragna för fosforylering. Upp till två av hydroxigrupperna kan även vara substituerade för att bilda alkoxigrupper som valfritt bär ytterligare substituenter för att bilda exempelvis bensyloxigrupper. Sådana fosforhalogenid- derivat eller fosfater användes under de Vanliga neu- trala eller alkaliska betingelserna, de senare er- fordrar företrädesvis aktivering exempelvis med karbodi- imid, t ex dicyklohexylkarbodiimid, utom när de presen- teras i form av anhydriden.
När minst två av hydroxylgrupperna i fosforsyra- derivatet är ersatta med halogen, är det, efter reak- tion med föreningen med formeln (II), nödvändigt att avlägsna de fria halogenerna, genom tämligen mild vat- tenhydrolys, varvid man använder exempelvis l molekvi- valent av vatten i ett vattenblandbart lösningsmedel såsom alkohol.
Substituerade eller osubstituerade alkoxigrupper införda med ett fosfat kan hydrolyseras i ett lämpligt vattenhaltigt medium i närvaro av baser vid ett efter- följande steg. Aromatiskt substituerade alkoxigrupper, såsom bensyloxi, kan även underkastas hydrogenolys, före- trädesvis i närvaro av en katalysator, enligt de vanliga teknikerna för reduktiv spjälkning.
Ett föredraget förfarandet för fosforylering av mellanproduktföreningarna enligt föreliggande uppfinning lO 15 20 25 so 35 7802140-9 4 inbegriper reaktion av en förening med formeln (II), vilken ovan definierats,næd.fosforoxiklorid i närvaro av ett trialkylfosfat och företrädesvis vid en tempera- tur av ca OOC eller lägre.
Andra användbara förfaranden för framställning av monofosfatet inbegriper reaktion av en förening med formeln (II) med fosforoxiklorid i torr pyridin.
Föreningen med formeln (II) kan betraktas som en mellanprodukt i syntesen av föreningarna med formeln (I) och den kan framställas enligt de förfaranden som beskrivits i den svenska patentansökningen 7509675-O.
Omvandling av en förening med formeln (III), genom förfarandet (b), kan åstadkommas på flera olika sätt, varvid Cl-gruppen omvandlas till en amingrupp genom ammonolys. Detta förfarande samt de övriga inom tekniken välkända förfarandena kan återfinnas i "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines redigerad av D.J. Brown (1971) publiserad av Wiley - Interscience".
M kan beteckna en halogenatom, merkapto- eller alkyl- tiogrupp, vilka kan omvandlas till en hydroxigrupp genom hydrolytiska metoder som beskrivits i den ovan- nämnda boken.
Föreningar med formeln (III) kan betraktas som mel- lanprodukter i syntesen av föreningar med formeln (I), och de kan på analogt sätt framställas enligt förfarandet (a), vilka föreningar i sin tur kan analogt framställas _enligt de förfaranden som beskrivits i den svenska patent- ansökningen 7509675-O.
Farmaceutiskt acceptabla salter av 9-(2-hydroxietoxi- metyl)guanin-mcnofosfat kan framställas genom neutra- lisering av monofosfatet i sin sura form med en ekvivalent (dvs ekvinormal) mängd av en bas såsom en hydroxid, ett vätekarbonat, ett karbonat som innehåller den önskade katjonen, dvs natrium, kalium, ammonium, kalcium, litium, magnesium eller aluminium. Alternativt kan de framställas genom utbytesreaktionen varigenom ett salt av monofosfa- 10 15 20 25 30 35 7802140-9 5 tet behandlas med en lösning, företrädesvis vattenhal- tig, av ett salt som innehåller den önskade katjonen.
Exempelvis behandlas det något lösliga bariumsaltet av 9-(2-hydroxietoximetyl)guanin-monofosfatet i vatten- suspension med natriumsulfat för att avlägsna bariumet i form av det mycket olösliga bariumsulfatet, varvid natrium-9-(2-hydroxietoximetyl)guanin~monofosfatet förblir i lösning.
Föreningarna som framställts enligt uppfinningen kan sedan ingå i en farmaceutisk komposition som omfat- tar en förening med formeln (I), vilken ovan definierats, tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare för denna.
Farmaceutiskt acceptabla bärare är material som är användbara för ändamålet att administrera komposi- tionen,cmh de kan vara fasta, vätskeformiga eller gasfor- formiga material, vilka i övrigt är inerta och medicinskt acceptabla och är kompatibla med den aktiva beståndsdelen.
Dessa farmaceutiska kompositioner kan administreras oralt, parenteralt, användas som ett suppositorium eller pessar, anbringas topiskt som en salva, kräm, aerosol eller ett pulver, eller ges som ögon- eller näsdroppar, beroende på om preparatet användes för att behandla in- virala infektioner. värtes eller utvärtes För invärtes infektioner administreras föreningarna med formeln (I) vid dosnivåer av 0,1 till 250 mg/kg, be- räknat som de1fria fosfatformen, företrädesvis 1,0 till 50 mg/kg däggdjurskroppsvikt, och användes för människor i en enhetsdosform, administrerad exempelvis några gånger dagligen som en eller flera enhetsdoser, i en mängd av l~8OO mg/kg per enhetsdos, företrädesvis l-250 mg/kg per enhetsdos, mest föredraget lO~2OO mg per enhets- dos.
För parenteral administrering, eller administrering topiskt som droppar, exempelvis för ögoninfektioner, kan föreningar med formeln (I) presenteras i vattenlös- ningar vid kon entration av ca 0,1-lO % vikt/volym, 0,1-7 %, mest föredraget 0,2-5 % vikt/volym.
Alternativt föredrages för infektioner i ögat eller företrädesvis 10 l5 20 25 30 35 7802140-9 6 annan utvärtes vävnad, t ex munnen och huden, topiska beredningar i form av lösningar, salvor eller krämer.
Koncentrationer av ca 0,l till l0 %, företrädesvis 0,3 till 6 %, och mest föredraget 3 % kan användas.
Föreningarna som framställts enligt föreliggande uppfinning kan användas vid sätt att-behandla virala infektioner hos däggdjur, vilket sätt omfattar administ- rering av en effektiv, icke toxisk, antiviral mängd av en förening med formeln (I), vilken ovan definierats.
Såsom uttrycket “effektiv icke toxisk, antiviral mängd" användes här avses en förutbestämd anitviral mängd som är tillräcklig för att vara effektiv mot viruset in vivo.
Uppfinningen belyses ytterligare av efterföljande exempel.
EXEMPEL l 2:lšïlxëreëisëeëifßeëyllsuaaiameaQašeëiaë Fosforoxiklorid (0,03 ml) sattes i en portion till en omrörd suspension av 2-klor-9-(2-hydroxietoximetyl)- hypoxantin (20 mg) i trietylfosfat (0,3 ml) vid -800.
Temperaturen fick stiga till OOC under 30 min. Reaktions- blandningen omrördes sedan vid OOC i 40 min och vid +5°C i 50 min. Därpå hälldes den på is och pH-värdet justera- des till 7 med 2n kaliumhydroxid. Den resulterande lös- ningen extraherades 2 ggr med kloroform (2 x 2 ml). Vat- tenfasens pH-värde justeradestill 8-8,5 med 2n kalium- hydroxid, och bariumacetat (105 mg) tillsattes. Den re- sulterande bariumfosfatfällningen avlägsnades genom filtrering. Det överliggande lagret behandlades med ett stort överskott av etanol, varigenom rått barium-2-klor- -9-(2-hydroxietoximetyl)hypoxantin-monofosfat utföll.
Fastämnet uppsamlades genom filtrering och suspenderades i etanol. Den etanolhaltiga suspensionen värmdes sedan på ett ângbad i flera minuter, kyldes och filtrerades.
Den uppsamlade fällningen tvättades med vattenfri eter och torkades för art ge 2-klor-9-(2-hydroxietoximetyl)- hypoxantin-monoiosfat (26 mg).
Ammonium.ulfat (3,96 mg) sattes till en omrörd suspen- sion av barium-2-klor-9-(2-hydroxietoximetyl)hypoxantin- 10 15 20 25 30 7802140-9 7 -monoíosfat (7 mg) i vatten (0,5 ml). Elandningen om- rördes vid omgívningstemperatur i 15 min, varpå den kyldes i ett isbad. Bariumsulfatfällningen avlägsnades genom filtrering och tvättades med vatten (1 ml) samt (lO ml). Det kombinerade filtratet och tvättvät- skorna indunstades under reducerat tryck, och den resul- etanol terande återstoden löstes i metanol (3 ml). Den metanol- -fodrad bomb av rostfritt stål, och metanolen (8 ml) mättad med gas- haltiga lösningen överfördes till en Teflon formig ammoniak vid isbadstemperatur sattes även till bomben. Den förseglade bomben placerades i en l22°C ugn i 4 h, kyldes och öppnades. Lösningsmedlet avdunstades till minimal volym. Fläckar av den kvarvarande reaktionsbland- ningen sattes på tunnskiktsplattor av Eastman Chromato- gram cellulosa TLC, vilka sedan framkallades i n-propa- nolzvatten (70:30 volym/volym). Banden vid Rf 0,16 och 0,34 avlägsnades och suspenderades i Tris-buffert (0,6 ml) vid pH 8, och cellulosan avlägsnades genom filtre- ring.
Dessa band visades innehålla 9-(2-hydroxi-etoxi- metyl)guanin-monofosfat och 2-klor-9-(2-hydroxietoxi- metyl)hypoxantin-monofosfat;genom enzymatisk defosfory- lering med alkalisk fosfatas erhölls 9-(2-hydroxietoxi- metyl)guanin resp 2-klor-9-(2-hydroxietoximetyl)hypoxan- tin. Alkalisk fosfatas (2 pl) från E. coli sattes till filtratet och blandningen värmdes vid 32°C i 2 h. Därpå undersöktes den genom tunnskiktskromatografi på Eastman Chromatogramcj cellulosaplattor i tre lösningsmedels- system: (a) n~propanol:vatten (70:30 volym/volym) (b) vatten (c) n-propanol: koncentrerad ammoniumhydroxidzvatten (60:30:lO volym/volym) två fläckar förekom i varje system, som motsvarade 9-(2-hydroxietoximetyl)guanin (A) och 2-k1or-9-(2-hydroxi- etoximetyl)hypoxantin (B). 7802140-9 10 15 20 25 30 35 8 Lösningsmedelssystem Rf (A) Rf (B) Rf för reaktions- Erodukten (a) 0,51 0,64 0,51 och 0,65 (b) 0,68 0,97 0,67 och 0,97 (c) 0,51 0,71 0,51 och 0,71 EXEMPEL 2 2:(g:hv§r9§ieto§im§tyl)guanin-monofosfat Fosforoxiklorid (0,76 ml) sattes till en omrörd, kyld (-lO°C) blandning av 9-(2-hydroxietoximetyl)gua- nin (0,225 g) och trietylfosfat (5 ml). Reaktionsbland- ningens temperatur fick stiga till OOC under 30 min och hölls vid denna temperatur i 2 h. Därpå hälldes den nå en blandning av is och vatten, och pH-värdet justerades till 7 med 2n kaliumhydroxid. Den resulterande lösningen extraherades 2 ggr med kloroform och l gång med eter.
Den kvarvarande vattenlösningens pH~värde justerades till 7,1 med 2n kaliumhydroxid, varpå den lyofiliserades.
Det resulterande vita fastämnet löstes i vatten (7 ml), och metanol (7 ml) tillsattes för att utfälla de oorga~ niska salterna, vilka sedan avlägsnades genom filtre- ring. Aceton (70 ml) sattes till filtratet, varigenom ett vitt gummi utföll. Gummit löstes i vatten (7 ml), etanol (7 ml) tillsattes och blandningen filtrerades.
Ett stort överskott av aceton (70 ml) tillsattes, och återigen utföll gummit. Gummit löstes i etanol (ca 20 ml) och lösningsmedlet avlägsnades genom jämviktsdestilla- tion, varigenom ett vitt pulver (2,6 g) erhölls, vilket var en blandning av oorganiska salter och det önskade fosfatet. Fastämnet löstes i vatten (10 ml) och över- fördes till en Bio-Gel P-2 kolonn (74 Pm-37 Pm,_2,7x9O cm) och eluerades med vatten. Största delen av monofosfatet eluerades i en 50 ml volym efter det att 166 ml av elua~ tet hade uppsamlats, vilket visades genom tunnskikts- kromatografi på Eastman Chromagramc) cellulosa i n-pro- .panolzvatten (70:3O volym/volym); Rf = 0,26 för 9-(2- -hydroxietoximetyl)guanin-fosfat och Rf'= 0,11 för kalium- -9-(2-hydroxistoximetyl)guanin-fosfat. Eluatet lyofili- serades för att ge 0,28 g av ett fastämne, vilket genom 7802140-9 9 ultraviolett spektroskopi visades innehålla 0,2 g av monofosfatprodukten.
EXEMPEL 3 ÃÃm-Ãl-ÅIÜQ- (æhvaroxietoxlmetyl) suellinzflefleâeëíë: ____ -;:;š:š;;;gxietoximetyl)guaninfosfat (0,23 9) löstes 5 i vatten (30 ml) och lösningens pH-värde justerades till 6 med 6n klorvätesyra. Produkten adsorberades på 14 ml kat kol (Fischer 5-69OB, 297 Fm - 74 pm, syratvättat Pa: deaktiverat med toluen). Kolet tvättades väl med lo ::tten och eluerades med 70 ml 50 % vattenhaltig etan°1I som innehöll 2 % koncentrerad ammoniumhydroxid. Lösnings- medlet avdunstades under reducerat tryck för att ge ammonium-9-(2-hydroxietoximetyl)guanin-monofosfat (O,043 g); Rf = 0,30 på Eastman Cellulosa i n-propanol: 15 vatten (70:3O volym/volym).
EXEMPEL 4 Dinatriwßzâ:iå:Illêreëàsësëlflleëzllflllëaie:âeëie: Fosforoxiklorid (54 ml) sattes under 3 h till en Guif-öra, kyla (~3o° till -2o°c) blandning av e-(zmydroxi- 20 etoximetyl)guanin (25 g) och trietylfosfat (250 ml).
Reaktionsblandningens temperatur fick stiga till OOC under 45 min och hölls vid denna temperatur i ytterli- gare 45 min. Därpå hälldes den i en blandning av is och vatten och dess pH-värde justerades till ca l med 2n 25 natriumhydroxid. Den resulterande lösningen extraherades 1 gång med kloroform och l gång med eter. Den kvarståen- de vattenlösningens pH-värde justerades till 6,8 med 2n natriumhydroxid och därpå till 7,3 med lOn natrium- hydroxid, varigenom en slutlig volym av 2,5 liter er- 30 hölls.
Den neutraliserade lösningen överfördes till en kolonn som innehöll 2000 g Dowex 1 x 8, vilken hade bragts i jämvikt med 50 mM KHCO3. Elueringen gjordes med en 30 liter lineär gradient av 50-500 mM KHCO3, efter- följt av en 30 liter tvättning med 500 mM KHCO3. De frak- b: uu l0 15 20 7802140-9 10 tioner som innehöll prodnkt sammanfördes,och största delen av KHCO3 avlägsnades genom tillsättning av Dowex 50-H+ och avlägsning av C02 under vakuum. Volymen redue cerades till 2 liter i vakuum och produkten utfälldes vid 4°C genom tillsättning av 10 liter aceton. Den torka- de fällningen, 55 g, överfördes till en 10 x 110 cm Bio-Gel P-2 kolonn och eluerades med vatten, 22 g av fastämne erhölls. Materialet omkristalliserades vid 400 som vätesaltet från en pH 3 lösning av vatten,och mera material erhölls från moderluten genom kristalliw sering från 20 % etanol vid pH 3. Vätesaltet upplöstes i en minimal volym av vatten, vars pH-värde bringats till 8,5 med NaOH, och utfälldes med 2 volymer etanol vid 4°C. Denna fällning löstes i 100 ml vatten och utfälldes med 9 volymer etanol vid 400 för att ge 15,1 g av 9-(2- -hydroxietoximetyl)guanin-monofosfat~dinatriumsa1t-di- hydrat.
Renheten bekräftades genom elementaranalys, hög- trycksvätskekromatografi och UV-spektra.
Empirisk formel: C8Hl2N505P 2Na 2H O Beräknat: 24,94 % C 3,66 % H l8ïl9 % N 8,04 % P Funnet: 25,20 % C 3,63 % H 18,10 % N 7,89 % P UV-spektra: Lösninçsmedel F max E A min sh 0,1 M HCl 254 12970 225 272 pH 7 249 14060 219 266 0,lm NaOH 255-264 11760 228 Högtrycksvätskekromatografirenhet = 99 % Bas/fosfat-förhållande = 1,00/1,01
Claims (8)
1. Förfarande för framställning av ett 9-hydroxi- etoximetylguaninderivat med formeln (I) ï" \ I > N / I (I) N ÅH2.o.cH2.cH2.o- -oz O N Å HZN N W där W och Z är samma eller olika och vardera betecknar en väteatom eller farmaceutiskt acceptabel katjon, k ä n n e t e c k n a t därav, att (a) en förening med formeln (II) H N/ |/“> \ N N (In H2 N H2.O.CHz.CH2.OH bringas att reagera med ett fosforyleringsmedel för att ge en förening med formeln (I), där W och Z är väte- atomer; eller (b) en förening med formeln (III) OH N I/, (///'N cI”lQ*'N |\\\\N II cHZ.ø.cH2.cH2.o~P-ou \ (III) O H lO 15 20 25 30 7802140-9 l2 underkastas ammonolys för att ge en förening med formeln (I), och eventuellt omvandlas en förening med formeln (I), där W och Z båda är väte, till en förening där någondera eller bàda av W och Z är en farmaceutiskt acceptabel katjon, genom reaktion med en bas eller ett salt som innehåller den erfordrade katjonen.
2. Förfarande enligt kravet l (a), k ä n n e- t e c k n a t därav, att fosforyleringsmedlet är ett derivat av fosforsyra.
3. Förfarande enligt kravet 2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att derivatet av fosforsyra har 1 till 3 hydroxylgrupper ersatta med halogenatomer.
4. Förfarande enligt kravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att fosforsyraderivatet är fosforoxiklo- rid.
5. Förfarande enligt kravet 4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln (II) bringas att reagera med fosforoxiklorid i närvaro av ett tri- alkylfosfat vid en temperatur av OOC eller lägre.
6. Förfarande enligt kravet 4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln (II) bringas att reagera med fosforoxiklorid i torr pyridin.
7. Förfarande enligt något av kraven l-6, k ä n - n e t e c k n a t därav, att den bas, med vilken en förening med formeln (I), där W och Z båda är väte, bringas att reagera, är en hydroxíd, ett vätekarbonat eller ett karbonat som innehåller den erfordrade farma- ceutiskt acceptabla katjonen.
8. Förfarande enligt kravet 7, k ä n n e t e c k.- n a t därav, att den erfordrade katjonen är natrium, kalium, ammonium, kalcium, litium, magnesium eller alu- minium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77177877A | 1977-02-24 | 1977-02-24 | |
| GB5390577 | 1977-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7802140L SE7802140L (sv) | 1978-08-25 |
| SE430507B true SE430507B (sv) | 1983-11-21 |
Family
ID=26267373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7802140A SE430507B (sv) | 1977-02-24 | 1978-02-24 | Forfarande for framstellning av ett 9-hydroxietoximetyl-guaninderivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53108999A (sv) |
| AR (2) | AR219735A1 (sv) |
| AT (1) | AT353286B (sv) |
| AU (1) | AU521577B2 (sv) |
| CA (1) | CA1094062A (sv) |
| CH (1) | CH643858A5 (sv) |
| DD (1) | DD134098A5 (sv) |
| DE (1) | DE2808096A1 (sv) |
| DK (1) | DK147198C (sv) |
| ES (2) | ES467300A1 (sv) |
| FI (1) | FI68402C (sv) |
| FR (1) | FR2381781A1 (sv) |
| GR (1) | GR64404B (sv) |
| HU (1) | HU178808B (sv) |
| IE (1) | IE46210B1 (sv) |
| IL (1) | IL54130A0 (sv) |
| IN (1) | IN149483B (sv) |
| IT (1) | IT1105259B (sv) |
| LU (1) | LU79126A1 (sv) |
| MC (1) | MC1182A1 (sv) |
| NL (1) | NL7802111A (sv) |
| NO (1) | NO153260C (sv) |
| NZ (1) | NZ186555A (sv) |
| PH (1) | PH13996A (sv) |
| PL (1) | PL114474B1 (sv) |
| PT (1) | PT67706B (sv) |
| SE (1) | SE430507B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015584A3 (de) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| EP0145739B1 (en) * | 1983-05-24 | 1989-02-08 | Sri International | Novel antiviral agents |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| FR2733234B1 (fr) * | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Centre Nat Rech Scient | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux |
| WO1996033201A1 (en) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
-
1978
- 1978-02-23 AU AU33560/78A patent/AU521577B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 LU LU79126A patent/LU79126A1/xx unknown
- 1978-02-24 DK DK85178A patent/DK147198C/da active
- 1978-02-24 PH PH20817A patent/PH13996A/en unknown
- 1978-02-24 IL IL54130A patent/IL54130A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 FR FR7805305A patent/FR2381781A1/fr active Granted
- 1978-02-24 AT AT134678A patent/AT353286B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 IE IE397/78A patent/IE46210B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 HU HU78WE571A patent/HU178808B/hu unknown
- 1978-02-24 IT IT48192/78A patent/IT1105259B/it active
- 1978-02-24 NZ NZ186555A patent/NZ186555A/xx unknown
- 1978-02-24 NO NO780644A patent/NO153260C/no unknown
- 1978-02-24 CA CA297,833A patent/CA1094062A/en not_active Expired
- 1978-02-24 CH CH204078A patent/CH643858A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 ES ES467300A patent/ES467300A1/es not_active Expired
- 1978-02-24 MC MC781287A patent/MC1182A1/xx unknown
- 1978-02-24 GR GR55543A patent/GR64404B/el unknown
- 1978-02-24 NL NL7802111A patent/NL7802111A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-24 FI FI780626A patent/FI68402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 DD DD78203838A patent/DD134098A5/xx unknown
- 1978-02-24 SE SE7802140A patent/SE430507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 IN IN205/CAL/78A patent/IN149483B/en unknown
- 1978-02-24 JP JP2077878A patent/JPS53108999A/ja active Pending
- 1978-02-24 PL PL1978204885A patent/PL114474B1/pl unknown
- 1978-02-24 AR AR271214A patent/AR219735A1/es active
- 1978-02-24 DE DE19782808096 patent/DE2808096A1/de active Granted
- 1978-02-24 PT PT67706A patent/PT67706B/pt unknown
- 1978-05-31 ES ES470383A patent/ES470383A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-27 AR AR276336A patent/AR218718A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4579849A (en) | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| US4670424A (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
| KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
| NO154751B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere. | |
| CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
| WO2006091905A1 (en) | Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds | |
| JPS62142178A (ja) | キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体 | |
| DK167808B1 (da) | Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater | |
| EP1332149B1 (en) | Glycerophosphoinositol derivatives as modulators of cytosolic a2 phospholipase | |
| SE430507B (sv) | Forfarande for framstellning av ett 9-hydroxietoximetyl-guaninderivat | |
| PL142775B1 (en) | Process for preparing novel muramyl peptides | |
| GB2122198A (en) | Antiviral guanine derivatives | |
| EP0138683A2 (en) | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| JPH0355470B2 (sv) | ||
| AU2011222551B2 (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
| GB1603127A (en) | Rifamycin compounds | |
| NO155842B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutiske aktive 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamider. | |
| NO784332L (no) | Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner | |
| KR840002464B1 (ko) | 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 | |
| CA2009110A1 (en) | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
| CS248003B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu | |
| GB2051815A (en) | Water-soluble hydrazolones of 3-formyl-riframycin sv | |
| CS248005B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7802140-9 Effective date: 19940910 Format of ref document f/p: F |