JPH07507275A

JPH07507275A - 抗癌剤としてのジペプチジルキナゾロン類

Info

Publication number: JPH07507275A
Application number: JP5516356A
Authority: JP
Inventors: ビセット，グラム・マイケル・フレイザー; バヴェッイアス，ヴァッシリオス
Original assignee: ビーティージー・インターナショナル・リミテッド; ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1992-03-18
Filing date: 1993-03-16
Publication date: 1995-08-10
Anticipated expiration: 2017-11-05
Also published as: GB9205907D0; CA2117543A1; GB2265148A; WO1993019051A1; CA2117543C; JP3342013B2; EP0631576A1; GB2265148B; GB9305364D0; US5561133A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

抗癌剤としてのジペプチジルキナゾロン類本発明は、新規な抗癌剤に関するものであり、より詳細には本発明は抗癌活性を有するキナゾリン誘導体に関するものである。ある群の抗癌剤は抗頂酸活性を有する代謝拮抗物質、たとえばアミノプテリンおよびメトトレキセートを含む。臨床試験においてがなりの有望性を示したこのタイプの比較的新しい化合物がＣＢ５７１７として知られ、英国特許第２　０６５　６５３Ｂ号明細書に記載および権利請求されている。し力化ヒトの７Ｌ癌、子宮癌および肝癌に対するそれの有望な活性にもがかわらず、ＣＢ５７１７はヒトにおいて、特に肝臓および腎臓に対して毒性の症状を示す。このような不都合な副作用は、それぞれ英国特許第２　１７５　９０３および２　１８８　３１９号明細書に記載および権利請求されるように、ＣＢ５７１７の２−アミノ置換基がないか、または種々の代替置換基のうちいずれがで置き換えられた化合物においては低下する。この種類の化合物は、デオキシウリジンモノホスフェートのメチル化を触媒してＤＮＡ合成に必要なチミジンモノホスフェートを生成する酵素チミジル酸シンターゼを阻害することにより、抗癌剤として作用すると考えられる。ＣＢ５７１７およびこれに類する化合物の抗癌活性は、インビトロでその酵素に対するそれらの阻害効果を測定することにより、また細胞培養において癌細胞系、たとえばマウスリンパ腫細胞系Ｌ１２１０およびヒト乳癌細胞系ＭＣＦ−７に対するそれらの阻害効果を測定することにより評価しうる。菓酸誘導体を利用する酵素の阻害物質である代謝拮抗物質、たとえばアミノプテリンおよびメトトレキセートは、種々のアレルギー性疾患、たとえばアレルギー性弄炎、アトピー性皮膚炎および乾廚の治療においても有望性を示す。本発明者らは今回、ある種のキナゾリン誘導体が特にそれらのチミジル酸シンターゼ阻害能に関して良好な水準の活性を示すだけでなく、ＣＢ５７１７および！されている他の間通キナゾリン誘導体と異なる様式の作用を示すことをも見出した。たとえばＣｒ３：１７１７、特に英国特、？′Ｆ第２　１８８　３１’）号明細書に記載および権利請求されているその２−メチル類似体は、抗＋１！Ｆ、ｍ活性を細胞内ポリグルタメート形によって生じるが、本発明化合物は有意の程度の７−グルタミル化を受けることなく直接に作用すると考えられる。本発明化合物のこの異なる様式の作用にｊ、１て、これらの化合物を癌！、υ−６に投与する際に、より厳密に制御しうる可能性か得られる。これは特に、投与終了後の細胞内保持期間がより短いこと、および患者毎に程度の異なる可能性があるポリグルタミル化への依存がないことに由来する。さらにＣｌ３３７１７のＬ−グルタミン酸残基が本発明化合物において仙の基で置き換えられたことによって異なる物理的特性が与えられ、これにより化合物の全体的特性が影響を受ける。従って本発明は、式ｍのキナゾリン類からなる　一式中のＲ１は水素もしく１．ｔアミノであるか。またはＲ１はそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオであるか。またはＲ１はそれぞれ最高１０個の炭素原子を有するアリールもしくはアリールオキシであるか。またはＲ１はハロゲノ、ヒト１フキシもしくはメルカプトであるか：またはＲ＋は最高３個の炭素原子を有するアルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、およびそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノから選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有するものであるか。またはＲ１は最高３個の炭素原子を有するアルコキシであって、ヒドロキシ、および最高６個の炭素原子を有するアルコキシから選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有するものであり。Ｒ２は水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルもしくはアルカノイルであり；Ａｒはフェニレンまたはヘテロサイクレンであり、これは置換されていないか、または／％Ｏゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびカルバモイル、ならびにそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ノ１０ゲノアルキル、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニルから選ばれる１個または２個以上の置換基を保有し；Ｒ３はンペプチド残基であって、ＣＯＲ３のカルボニル基に結合したそれの第１であり、ここでＡは炭素−炭素単結合、または最高５個の炭素原子を有するアルキレン基であり、■およびＶ′はそれぞれ別個に水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、第２アミノｒ＊残基がａ−アミノ酸残基であり、ただし下記の１または２以上の条件を満たし・（ａ）ＶおよびＶ゛のうち少なくとも一方は水素以外のものである、（ｂ）第２アミノ酸残基の窒素原子は最高４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基で、または１個もしくは２個以上のノ・ロゲノ置換基もしくはヒドロキシ置換基を保有する、最高３ＷＡの炭素原子を有するアルキル基で、または第２アミノ酸残基のα−炭素原子に結合したエチレン、トリメチレンもしくはテトラメチレン基で置換されている、ならびに（ｃ）第２アミノ酸残基のａ −炭素原子は完全に置換されている。Ｒ４は水素、または最高４個の炭素原子を有するアルキルであり：Ｒ″は水素、または最高４個の炭素原子を有するアルキルであり。Ｒ＠、Ｒ７およびＲ’はそれぞれ水素、またはそれぞれＰ［高４個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシであるか；あるいはハロゲノである。これらの牛ナシリン類は所望により藁剤学的に受容しうろ塩、エステルまたはアミドの形であってもよい。Ｌ、Ｌ配ｌをもつ対応するジペプチドであって、下記のいずれかでないもの（ａ）それら２個の残基間のアミド結合に隣接する、第１アミノ酸残基中の炭素原子において置換されているもの、（ｂ）第２アミノ酸残基においてＮ−ｔｉＷ換されているもの、および（ｃ）第２アミノ酸残基のａ−炭素原子において完全に置換されているもの、と対比して、本発明のキナゾリンジペプチドはインビボでのジペプチドの中心アミド結合の開裂に対して抵抗性を示ケ。従ってアミド結合に隣接してこれら３形態の置換のうち１または２以上が存在することにより、このような開裂抵抗性が生じる。いずれか特定の理論に限定するものではないが、本発明のキナゾリン類においてジペプチドの２個の残基間のアミド結合に隣接して存在する型の置換が、その結合の周りの立体障害によりこの効果を達成すると考えられる。本発明化合物中にはこれらの形態の置換がそれぞれ存在しうるが、これらの形態のうち２個以下、特に１個のみが存在することが好ましく、第２アミノ酸残基の窒素原子における置換か極めて好ましい。従って本発明の好ましい観点においては、Ｒ３はジペプチド残基であって、ＣＯＲ３のカルボニル基に結合したそれのであり、ここでＡは炭素−炭素ｔ４を結合、または最高５個の炭素原子を有するアルキレン基であり、■およびＶ′はそれぞれ別個に水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、第２７ミノａ残基がα−アミノ酸残基であって、窒素原子において、最高４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基で、または１個もしくは２個以上のハロゲノ置換基もしくはヒドロキシ置換基を保有する、最高３個の炭素原子を有するアルキル基で、または第２アミノ酸残基のα−炭素原子に結合したエチレン、トリメチレンもしくはテトラメチ１ノン基で置換されているもの、たとえば後記のび一アＥ、、７ａ残基である。本明細書においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは直鎖基および分枝鎖基の両方を含むが、個々のアルキルまたはアルキレン基、たとえば ″プロピル″または″ブ１コビレン″は直鎖基のみに特定される。同様な取り決めが他の総称にも適用される。さらにキナゾリン核に用いられる番号システムは下記に示すように慣用されるものである。アミノ酸残基は標準法で表示される（Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｃｍｊｓｔｒｙ、　１９７４．４０．３１７およびＥｏｒｎｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｉｌｉｏｃｈｃｍｉｓｔｒｙ、　１９８４．　、ｊ３８．９）　ｏ　し力化不確実さを避けるために、γ−グル・シミルは状況に応じて基１１２ＮＣＩＩ　（ＣＯ２１１）　ＣＨ２Ｃｌ１２ＣＯ−または−）ＩＮＣＩＩ　（ＣＯ２１１ンＣ）Ｉ：ＣＨｚＣＯ−を意味することを留９ｆ−＼きであり、これらの基において炭素原子はａ−ノノルボニル基の炭素原子を１位としてこれから番号が付される。本発明のキナゾリン類は少なくとも１個の不斉炭素原子を含み（ペプチド残基Ｒ１中に存在４−る）、従って光学活性形としてａ在ｒる可能性があることは認められるであろう。本発明は種々の光学活性形キナゾリンをも包含すると解すべきであり、これらの光学活性形態を立体特異的合成により、または異性体化合物の混合物を分離することに」−り得る方法は常識である。ただしそれが示す活性の性質に」、って、または申越した物理的特性、たとえば水溶性によって、一方の異性体か他方よりｌ’ｆｆである場合がある。Ｒ１、ＲＺ、　Ｒ４、ｆＪ、Ｓ、Ｒ６、Ｒ７もしくはＲ８がアルキルである場合にそのいずれかに、またはＡｒ中のアルキル置換基に適したものは、たとえばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。Ｒ２がアルケニルである場合にそれに適したものは、たとえばプロパー２−エチル（ｐｒｏｐ−２−ｅｎｙｌ）、ブタ−２−エチル、ブタ−３−エチル、２−メチルプＬＩｔＺ−２−エニル、ヘキサ−２−エチル、ヘキサ−５−エチル、または２．３−ジメチルブタ−２−エチルである。Ｒ２がアルキニルである場合にそれに適したものは、たとえばプロパー２−イニル（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙ　ｌ）　、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、ヘキサ−２−イニル、またはヘキサ−５−イニルである。Ｒｌ　、　Ｒ６、Ｒ７もしくはＲ８がアルコキシである場合にそのいずれかに、またはＡｒ中のアルコキン直換基に適したものは、たとえばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである。Ｒ１かアルキルチオである場合にそれに適したものは、たとえばメチルチオまたはイソプロピルチオである。Ｒ１かアリールである場合にそれに適したものは、たとえばフェニルまたはトリルである。Ｒ１がアリールオキシである場合にそれに適したものは、たとえばフェノ牛シまたはトリルオキシである。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８力いロゲノである場合にそのいずれかに適したものは、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。Ｒ１が置換アルキルである場合にそれに適したものは、たとえばフルオロメチル、ンフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルロプロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３− ヒドロキシプロピル、アセトアミドメチル、３−アセトアミドプロピル、またはプロピオンアミドメチルである。Ｒ１か置換アルコキシである場合にそれに適したものは、たとえば２−ヒドロキシエトキン、ノ１−ヒドロキシブトキシ、３〜ヒドロキシ−２−メチｌレブロポキン，２ーメトキンエトキン、３−メトキンプロポキシ、または２−エトキシエトキンである。Ｒ２かヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルノＪブトアルキル、またはアルキルチオアルキルである場合にそれに適したものは、たとえば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキンエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メルカプトエチル、３ −メルカプトプロピル、２−メチルチオエチル、３−メチルチオプロピル、または２−エチルチオエチルである。Ｒ２がハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルである場合にそれに適したものは、たとえば２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シア、ノブロビル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、３−アミノ−２−メチルプロピル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、または３−ジメチルアミノプロピルである。Ｒ２かアルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、またはアルカノイルである場合にそれに適したものは、たとえばアセトニル、２− アセチルエチル、プロピオニルメチル、２〜プロピオニルエチル、３−アセチルプロピル、４−アセチルブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである。Ａｒかフェニレンである場合にそれに適したものは、たとえば１．３−またＣｌ特に１．・１−フェニレンである。Ａｒかへテロサイクレンである場合にそれに適したものは、たとえば５員または６日の芳香族（すなわち完全不飽和）ヘテロサイクレン−シランカルであって、酸素、窒素およびイオウよりなる群から選ばれる異種原子を最高２個含むもの、サシリレンである。特に重要なものはＡ「がピリミジニレン、特にピリシレンまたは殊にフェニレンである化合物である。Ａｒ中の適切なハロゲン、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、またはアルコキシカルボニル置換基は、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはイソブトキシカルボニルである。Ａｒ中に置換基が存在する場合、置換基の適切な数は置換基３個、特に置換基２個、または殊に直換基１個である。かつ１個または２個の置換基は、基−ＣＯＲ ”に結合している原子の隣接位にあることが好都合であり、ハロゲノ置換基、たとえばフルオロが好ましい。Ｒ３の第１アミノ酸残基はａ−アミノ酸であり、第２アミノ酸残基はａ−アミノ酸であってもよく、その際α−炭素原子は不斉であり、すなわちこの炭素原子は互いに異なる４個の基または原子に結合しており、そのうちの１個はカルボキシ基であり、他の１個はその炭素原子に結合した基−Ｎ〈を含む。第２アミノ酸残基が完全直換されたａ−炭素原子を含む場合、そのα−炭素原子への４本の結合はいずれもそれを水素原子に結合させることはなく、ただし置換基のうち２個は同一であってもよく、従ってそのα−炭素原子は不斉でなくてもよい。ペプチド残基のＲ３の第１アミノ酸残基は、その不斉α−炭素原子においてＬ− またはＤ−のいずれの配置であってもよく、第２アミノ酸残基も、そのα−炭素原子においてそれが不斉である場合はいずれの配置であってもよい。しかし第１アミノ酸残基は、および適宜第２アミノ酸残基も、Ｌ−配置のものであることが好ましい。■およびＹ′の両方が水素以外のものであり、なおかつ異なる基である場合、それらが結合している炭素原子も不斉であって、第１残基をなすアミノ酸につきエリトロ形およびトレオ形を生じ、それらは両方とも光学活性異性体として存在する可能性があることは自明であろう。本発明の化合物は立体異性体の混合物として存在しうるが、それらを１種類の光学活性異性体の形態に分割することが好ましい。このような要求は化合物の０戎を複雑にするので、目的活性の達成と調和する限り、それらが含む不斉炭素原子はできるたけ少ないことが好ましい。従って、たとえばＶおよびＹ′のうち一方が水素以外のものである場合、■およびＹ′の両方が水素以外のものであって、か一つ同一の基であれば、追加の不斉炭素原子の存在は避けられるであろう。しかし多くの場合、前記のようにＲ３中には２個の不斉炭素原子があり、好ましいり。Ｌ−キナゾリンジペプチドは実質的にり、　Ｄ−ジペプチドを含有しないことが好都合であり、かつそれはり、Ｄ−およびり、Ｌ−ジペプチドも実質的に含有しないことが好都合である。従ってその好ましい形態においては、ジペプチドは他の３形態の異性体すべてを実質的に含有しない。用語“実質的に含有しない″は、本明細書にｉいて他の上記異性体の存在が２０重量％を越えないこと、特に１０重量％を越えないことを示すために用いられる。これらの式中のＡ、■およびＹ′は前記に定めたものであり：Ｘは水素、最高１１個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＣＩ、アルキル基（１個もしくは２個以上のハロゲノ置換基もしくはヒト

【Ｊキノ基で置換されたもの）であり。Ｙは水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか；あるいはＸとＹは一緒になって基（Ｃ１ｈ）、（ここでｎは２．３または４である）であり：Ｙ′は水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか：あるいはＹ′は最高６個の炭素原子を有するアルキルであって、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有するか：あるいはＹ′はフェニルまたはペンシルであり：ただし下記の１または２以上の場合である。（ａ）ＶおよびＹ′のうち少なくとも一方は水素以外のものである、（ｂ）Ｘは水素以外のものである、ならびに（ｃ）ＹおよびＹ′はそれぞれ水素以外のものである。（人、■およびＹ′は前記に定めたものである）が、前記の種類の−Ｎ　（Ｘ）　Ｃ（Ｙ）　（Ｙ’　）　−ＣＯ２１１以外の、天然７’ミ／Ｍ（７）残基、または最高４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＣ１−、アルキル基（１個もしくは２個以上のハロゲノ基もしくはヒドロキシ基で置換されたもの）でＮ−置換されたアミノ酸の残基に相当する第２アミノ１１！残基に結合したジペプチド残基である。人に適したものは、炭素−炭素中結合、または好ましくは炭素原子２個、または特に炭素原子１個のアルキレン基、たとえばＣＨ２ＣＨ２、特にＣＨＩである。 ■およびＹ′がアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである場合にそれに適したものは、たとえばＲ２などの基に関して先に記載したもの、特にメチルである。 ■が水素以外のものである場合、Ｙ′　ら水素以外のものであることか好ましく、■と同一であることが好都合である。特に重要な１群の化合物は、原子団Ａ− ＣＶｆｆ’）（この場合ＶおよびＹ′はそれぞれ水素である）を含み、若干重要な他の市の化合物は、原子団Ａ−ＣＶ　ｆｆ’　）　（この場合ＶおよびＹ′はそれぞれ同一のアルキル基、特にメチル基である）を含む。従って多（の化合物において原子団Ａ−ＣＶ　（Ｖ’　）は基Ａ′、すなわち最高６個、たとえば１個、３個、または特に２個の炭素原子を有するアルキレン基、たとえばＣＨ２、ＣＨ２Ｃ０２Ｈ１（２、特にＣＨ２ＣＨ２、または殊に第２アミノ酸残基の窒素原子が置換されていない場合はＣＨｚＣＨ（ＣＨ３）　、特にＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２であることか好都合である。Ｘか最高１１個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである場合にそれに適したものは、たとえばＲ２などの基に関して先に記載したもの、特にプロパー２−エニル、プロパー２−イニル、特にＣｌ−３アルキル基、たとえばエチル、特にメチルである。Ｘがノ１０ゲノ置換またはヒドロキシ置換されたＣＩ’−３アルキル基である場合にそれに適したものは、たとえばＲ１などの基に関して先に記載したものであり、好ましいノ・ロゲノ置換基はフルオロ基であり、ヒドロキシ置換の場合は２−置換エチル基が特に重要であり、／％ロゲノ置換の場合は置換されたエチル、特にメチル基が特に重要である。Ｘは好ましくは水素以外の基であり、これは上記の１価脂肪族炭化水素基のいずれかであることが好都合であり、またはこれより程度は低いが、Ｙと一緒になって基（ＣＨ２）、（ここでｎは２．１１、特に３である）であることが好都合である。ＹおよびＹ′がアルキルである場合にそれに適したものは、たとえばＲ１などの基に関して先に３己社したもの、たとえばプロピルおよびイソプロピル、エチル、特にメチルである。ＹおよびＹ′かアルケニルまたはアルキニルである場合にそれに適したものは、た吉えばＲ１などの基に関して先に記載したもの、特にプロパー２−エニル、およびプロパー２−イニルである。）″か置換アルキル基である場合にそれに適したものは、１個の置換基、特にカルボキシ基のみを保有する基であり、その置換基はアルキル基の末端炭素原子上にあることか好都合である。Ｙ′に関する多様な可能性のうちこれらの基が特に重要である。殊に重要なものは、最高３個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであるが、これらより大きな基も、特に分枝鎖である場合には重要である可能性がある。たとえばこの種類の好ましい基Ｙ′は、ＣＨ２Ｃ０２Ｈ１またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ　ＣＯ２Ｈｌ特にＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯ２Ｈ，またはＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＯｚＨ，殊にＣＨ，ＣＨ２Ｃ０２Ｈである。基Ｙ′を含む天然アミノＩｎ　Ｈ２Ｎ　ＣＨ（Ｙ　’　）　ＣＯ２）１　（これらは本発明のキナゾリン類の基Ｒ３中にそのままで、またはＮ−置換、たとえばＮ−メチル置換された形で存在しうる）（これらの基Ｙ′は上記に詳述した基であるか、または他の形の基である）の例は、アラニン（Ｙ’　−ＣＲ５）　、アルギニン（Ｙ’　＝　（ＣＨ２）３ＮＩＣ（Ｎｌ２）＝ＮＨ）　、アスパラギン酸（Ｙ’　＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）　、システィン（Ｙ’　＝ＣＩｈ５Ｈ）　、グルタミン酸（Ｙ’　＝Ｃｌ１２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）　、インロイシン（Ｙ’　＝ＣＨ（ＣＩ、）ＣＨ２ＣＨ２り　、ロイシン（Ｙ’　＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｌ）　Ｃｌ −１３）　、オルニチン（Ｙ’　＝　（ＣＨ□）　！Ｎ１（２）　、フェニルアラニン（Ｙ’　−ＣＩＩ／Ｃａｔ（Ｓ）　、セリン（Ｙ’　＝ＣＩ＋２０１１）　、およびバリン（Ｙ’＝ＣＨ（Ｃ１ｌａ）　２）である。基Ｙ′を含む非天然アミノ酸Ｈ，ＮＣＩＩ　（Ｙ’　）ＣＯｚＨ（これらは本発明のキナゾリン類の基Ｒ３中にそのままで、またはＮ−置換、たとえばＮ−メチル置換された形で存在しうる）の例は、ノルバリン（Ｙ’　＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ１）　、ノルロイシン（Ｙ’　＝　（ＣＨ２）ｘｃＨ３）　、２−フェニルグリシン（Ｙ’　＝　Ｃ６Ｈｓ）、およびｔｅｒｉ−ロイシン（Ｙ’　＝Ｃ（Ｃｏ３）　りである。極めて好ましい基Ｒ３は、Ｈｌ換された、特にＮ−メチル置換された第２アである場合が多く、式中のＡ、Ｖ、ｖ’　ｘ、ｙおよびＹ′は前記に定めたものであり、ただしＸは水素以外のもの、特にメチルであり、好ましくはＹは水素であり、かつＶおよびＹ′　も水素であることが好都合である。あるいはこれよりは好ましさの程度が若干低い基Ｒ３は、■およびＹ′の少なくとも一方、好ましくは両方が水素以外のものである第１アミノ酸残基を含むが、またはα−炭素原子が完全置換された第２アミノ酸残基を含み、それぞれの場合これらの置換基のうち１個は好ましくはメチルであり、これらの可能性は両方とも任意であるが、好ましさの程度は低いけれども存在することが好ましい。従ってこれらの基Ｒ３は、ＹおよびＹ′は前記に定めたものであり、ただしＶおｊ；びＹ′はそれぞれ水素以外のもの、たとえばそれぞれメチルであり、かつ／またはＹおよびＹ′はそれぞれ水素以外のもの、たとえばそれぞれメチルであり、かつ好ましくはＸは水素である。特に有用な基Ｒｊは式％式％を有し、式中のＡ′は最高６個の炭素原子を有するアルキレン基、たとえばＣＨ。ＣＩ　（ＣＨＩ）　、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃｌ−１□ＧＨｚ、またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘは前記に定めたものであり、かつＹ′はメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、フェニルまたはペンシルであり、特に式％式％を有し、式中のＡ′は上記に定めたもの、たとえばＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ）　、ＣＨ２Ｃ（ＣＨｓ）　２、特にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、殊にＣＨ２ＣＨ２であり、ｍは１、特に３、殊に２である。Ｒ３の個々の例は、ジペプチドであるγ−グルタミルーａ−メチルアラニン、了 −４−メチｌレグｌレタミルグ！レタミン酸、７−４．４−ジメチＪレグルタミルグルタミン酸、γ−グルタミルプロリン、γ−グルタミルーＮ−メチルグリシン、γ−グルタミルーＮ−メチルアラニン、γ−グルタミルーＮ−メチルアスパラギン酸、特に７−グルタミル−Ｎ−メチル−２−アミノアジピン酸、殊に７− グルタミル−Ｎ−メチルグルタミン酸、好ましくはそれらのり、Ｌ形、またはγ −グルタミルーＮ−メチルグリシンの場合はＬ形である。本発明のキナゾリン類の薬剤学的に受容しうる適切な塩の形態は、たとえば無機もしくは有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸もしくはマレイン酸との酸付加塩：またはアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩、またはアンモニウム塩、たとえばテトラ（２ −ヒドロキシエチル）アンモニウム塩である。本発明のキナゾリン類の薬剤学的に受容しうる適切なエステルの形態は、たとえば最高６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールとのエステル、たとえばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。本発明のキナゾリン類の薬剤学的に受容しうる適切なアミドの形態は、たとえば式−ＣＯＮＨ２の非置換アミド、または特に式−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ，Ｒ５のヘンシル置換アミドである。Ｒ３は数個のカルボキシ基を含みつると解すべきである。たとえば好ましい種々のジペプチド残基Ｒ３の例のようにそれが３個のカルボキシ基を含む場合、たとえばＲ３力（２個のグルタミン酸残基からなる場合、塩またはエステルはモノ酸 −シ塩もしくは一エステルもしくは一アミドであるか、またはジ酸−モノ塩もしくは一エステルもしくは一アミド、またはさらにトリ塩もしくは一エステルもしくは一アミドであってもよい。種々の記号ＲＩ　Ｒ４およびＡｒにつき特に好ましいものは、それぞれ後記の好ましいキナゾリン類につき表示される。さらにＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８の場合、これらがそれぞれ水素である化合物が特に重要である。しがしＲ７については、これが水素以外のもの、たとえばメトキ入フルオロおよびクロロ基のうちいずれか１種、特にアルキル基、たとえばメチルである化合物も特に重要である。本発明の好ましいキナゾリン類は、前記式を有する下記のものである一Ｒ１が、ハロゲノ−もしくはヒドロキシ−置換アルキル、または特に水素、アミノ、アルキル、もしくはアルコキシ、特にフルオロメチル、ヒドロキシメチル、水素、アミノ、メチル、エチル、またはメトキシであり。Ｒ″が、メチル、エチル、プロパー２−エニル、プ町５−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３〜ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、またはアセトニルであり：Ａｒが、１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレン、または２゜６−シフルオロー１．４−フゴニレンであり。Ｒ３が、ジペプチドチーグルタミル−Ｎ−メチル−２−アミノアジピン酸、またはγ−グルタミルーＮ−メチルグルタミン酸、好ましくはり、Ｌ形のものであり。Ｒ４か水素またはメチルであり。Ｒ５が水素であり。Ｒ６が水素またはりｏｏであり。Ｒ７か水素、メチル、フルオロまたはクロロであり：カリＲ８か水素、メトキシまたはクロロである。本発明の特に好ましいキナゾリン類は、前記式を有する下記のものであるＲ１がメチルであり。Ｒ″がメチル、エチル、または好ましくはプロパー２−イニルであり：Ａｒが１．・１−フェニレン、または２−フルオロ−１，４−フェニレンであり：Ｒ１か γ−Ｌ−グルタミルーＮ−メチルーＬ−グルタミン酸であり。Ｒ″が水素またはメチルであり：Ｒ５か水素であり。Ｒ６が水素またはり０口であり：Ｒ７か水素、メチル、メトキン、フルオロまたはクロロであり、がっＲＦか水素、メチル、メトキシまたはクロロである。特に重要な本発明の他のキナゾリン類は、上記のＲ１，Ｒ２，Ｒ″　ＲＭ、およびＡｒの意味を合わせもち、ただしＲ３は前記のいかなる意味をも示すものである。し力化本発明の特に好ましいキナゾリン類は下記のものである一Ｎ−ｐ−４Ｎ− （３゜４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）− Ｎ−メチルアミノ込ンゾイルーＬ−アーグルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミノ酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナプリン−６− メチル−Ｌ−グルタミン酸、メチル−Ｌ−グルタミン酸、ルーＬ−グルタミン酸、一イルメチル）−Ｎ−エチルアミノコヘンシイルーＬ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナプリン−６− イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−０−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＮ−メチルーし一グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ、−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−〇−フルオロベンゾイル−し−７−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン −６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−０−フルオロベンゾイル−し−７− グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−〇−フルオロベンゾイル−し−７−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒド１コー２．７−シメチルー４−オキソキナプリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ］−０ −フル牙ロベンゾならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、エステルおよびアミド。本発明のキナゾリン類は化学的に関連する化合物の製造に適用しうろことが知られているいかなる方法によっても梨造することができる。本発明のキナゾリン類を＋！２造するための特に好ましい方法（Ｊ、次式の酸　 −またはそれらの反応性誘導体を式Ｒ’−１１のジペプチドの末端アミノ基と反応さセ［コレラ（７）式中（７）　Ｒ＋、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ７、Ｒ８オヨＵＡ　ｒ　１ＪｉｉＱ２の、ご味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＡｒ中のメルカプト、アミノおよびアルキルアミノ基、ならびにＲ１，Ｒ２およびＡ「中のカルボキシ基はいずれも一般的な保護基で保護されており、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ１およびＡｒ中のヒドロキシ基、ならびにＲ３中のカルボキシ基は、いずれら一般的な保護基で保護されていてもよく、またはそれらのヒドロキシもしくはカルボキシ基は保護されている必要はなく；かつＲ９は水素または保護基である］、次いで保護基Ｒ９を含めて、目的外の保護基を一般的な方法で除去することを倉む。この方法および以下に記載する他の方法において、化合物Ｒ’−Ｈ，および適宜キナゾリン酸も、不斉炭素原子において、式（Ｈの最終キナゾリン類に望まれろ立体化学的配置をもつことが好都合である。Ｒ３中のアミノ基の保護に関する記載は、もちろんジペプチドＲ３−〇のアミノ基には適用されない。上記式の酸の適切な反応性誘導体は、たとえば下記のものであるニアシルハライド、たとえば上記の酸と無機酸クロリド、たとえばチオニルクロリドとの反応により形成されたアシルクロリド：混合酸無水物、たとえば上記の酸とクロロホルメート、たとえばクロロ蟻酸イソブチルとの反応により形成された無水物：活性エステル、たとえば上記の酸とフェノール類、たとえばペンタフルオロフェノール、もしくはアルコール類、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応により形成されたエステル：上記の酸とカルボジイミド類、たとえばジシクロヘキシルカルボシイミドの反応生成物：あるいは特にアシルアジド、たとえば上記の酸とアンド、たとえばジフェニルホスホリルアジドの反応により形成されたアンド、またはアシルホスホネート、たとえば上Ｓ己の酸とホスホネート、たとえばジエチルシアノホスホネート°もしくは（ＬＨ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの反応により形成されたアシルホスホネート。ヒドロキシ基のための適切な保護基は、たとえばエステル形成基、たとえばアセチルもしくはベンゾイル基であり、これらは塩基、たとえば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去することができ、またはＲｚがアルケニルもしくはアルキニル基を念まない場合は保護基はたとえばα−アリールアルキル基、たとえばペンシル基であってもよく、これらは触媒、たとえばパラジウム上での水素添加分解により除去しうる。アミノ基のための適切な保護基は、たとえばアルコキシカルボニル基、たとえばｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルボニル基であってもよく、これらは有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去しうる：またはそれはベンジルオキシカルボニル基もしくはトリチル基であってもよく、これらは接触水素添加により除去しつる。第一アミノ基のための他の適切な保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去しつる。カルボキン基のための適切な保護基は、エステル形成基、たとえばｔｅｒｔ−ブチル基であってもよく、これらは有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去しうる。これにより塩基で除去しうる基につき起こる場合があるラセミ化の可能性が避けられる。ただし塩基、たとえば水酸化すＨラムを用いる処理により除去しうるメチル基の使用が場合により適切である。、カルボキシ基のための他の適切な保護基は、たとえばアリル基であり、これは過剰のビロリシ゛ノの存在下で触媒量のテトラキス　トリフェニルホスフィン　パラジウム（０）を用いて除去することかできる。メルカプト基のための適切な保護基は、たとえばエステル形成基、たとえばアセチル基であり、これらは塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いるｎ口承分解により除去しうる。Ｒ９は保護基であるよりむしろ水素である方が好ましいが、Ｒ９が保護基である場８にそれに適したものは、たとえばピハロイルオ牛ジメチル基である。この基は塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去しつるが、ラセミ化を避けるように注意を払うへきである。Ｒ３中の種々のカルボキン基のための適切な保護基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ中の目的外の保護基ならびに保護基Ｒ９を除去したのちの生成物が本発明のキナゾリン類の定義に包含されるエステル形成基であってもよい。これらの場合、Ｒ３中のエステル化されたカルボキシ基は所望により最終生成物に保持されてもよい。あるいはＲ３中に異なる保護基を用いることもでき、これは除去されるであろう。式Ｒ３−Ｈのジペプチド化合物は、ペプチド化学の文献に記載される種々の一般的ベブチド合成法のいずれによっても得られる。溶液または固相法における反応を伴う古典的な方法を両方とも採用しうる。しかし好ましくはペプチドＲ５−Ｈは適宜な２種のアミノ酸をｆａ液液中反応させることにより製造され、アミノ酸のアミノ基がＲ’−ＨのＮ−末端残基を提供し、アミノ酸のカルボキシ基がＲ３ −）４のＣ−末端残基を提供し、これらがたとえば上記の保護基で保護され、特に適切な基はそれぞれベンジルオキシカルボニルまたはトリチル基、およびｔｅｒｔ−ブチルまたはアリルエステル形成基である。ジペプチドのアミノ保護基はＲ３−Ｈとキナゾリンカルボン酸との反応前に必然的に除去されるであろうが、ジペプチド中の既存のカルボキシ保護基は保持することが好都合であろう。出発原料として用いられるカルボン酸は、次式の化合物・−［式中のＲ’、Ｒ’ 、Ｒｓ、Ｒｓ、Ｒ７、Ｒ１＋およびＲ’＋−１前記の意味を有し、ｚはＥき換え可能な基であるＪを次式の化合物−−ＨＮＲ２−Ａｒ　Ｃ（ｈＲ’。１式中のＲ１およびＡｒは前記の意味を有し、Ｒ”は除去してカルボン酸を与えることができる保護基である］と反応させることにより得られる。２は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、またはトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。Ｒ”は、たとえばメチルもしくはエチル基であり、これらは塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去することができ、またはＲ”４４、たとえばす４％−ブチル基であってしよく、これは有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で開裂させることにより除去しうる。Ｒ”中のカルボキシ基のための保護基は、たとえばエステル形成基であってもよく、これはＲ１、Ｒ１おＪ：びＡｒ中のメルカプト、アミノ、カルボキシおよびヒドロキシ基のための保護基を保持した状態で除去しうる。出発原料であるカルボン酸を製造するための別法は、式（１）においてＲ３が代わりにＬ−グルタミン酸残基である化合物からカルボキシペブチダーセＧ２酵素を用いてこの残基を除去することを伴う。本発明のキナゾリン類において、Ｒ１がアルコキシ、アリールオキシ、または１個もしくは２個以上の置換基（ヒドロキシ、および最高６個の炭素原子を有するアルコキシから選ばれる）を保有するアルコキシ（最高３個の炭素原子を有する）であるものを復遭するための他の好ましい方法は、次式の化合物　−を次式の化合物　〜ＨＮＲ”−Ａｒ−ＣＯＲ’ ［これらの式中、Ｒ’は上記で最後に述へた意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ＠、Ａ「およびＺは前記の意味を有し、ただしＲ２、Ｒ３およびＡｒ中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノおよびカルボキシ基はたとえば前記の一般的な保護基で保護されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ中のヒドロキシ基はたとえば前記の一般的な保：４基で保護されていてもよく、あるいはヒドロキシ基は保護されている必要はない］と反応させ：次いで目的外の保護基をたとえば前記の一般的な方法で除去し、かつキナゾリン環の４位にあるＲ＋基を塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により開裂させて、本発明のキナゾリン類を形成することを含む。本発明のキナゾリン類において、Ｒ１がメルカプトまたはアルキルチオであるものを製造するための他の好ましい方法は、次式のキナゾリン類゛−［式中のＲ薯Ｊハロゲノまたはハロゲノアルキルであり、かっＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｓ、Ｒ１おＪ−ヒＡｒｌ；を前記）意味を有し、ただしＲ’、Ｒ３およびＡｒ中のメルＩＪブト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、およびヒドロキシ基はたとえば前記の一般的な保護基で保護されていてもよく、あるいはアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、およびヒドロキシ基は保護されている必要はない］をチオ尿素と反応させて、Ｒ１がメルカプトである化合物となし、またはアルキルチオールと反応させて、Ｒ１がアルキルチオ、アリールチオである化合物となし１次いで保護基Ｒ′を含めた目的外の保護基をたとえば前記の常法により除去［式中のＲ１はメルカプトであり、かつＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡ「は前記の意味を有し、ただしＲ２、Ｒ３およびＡｒ中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、およびヒドロキシ基はたとえば前記の一般的な保護基で保護されていてもよく、あるいはアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、おＪ二びヒドロキシ基は保護されている必要はない１を塩基、たとえば水酸化アンモニウムと反応させ１次いで得られたチオレート塩を／１０ゲン化アルキル、たとえばヨウ化メチルでアルキル化し１次いで保護基Ｒ９を含めた目的外の保護基をたとえば前記の一般的な方法で除去することを含む。本発明のキナゾリン類を製造するための別法は、次式の化合物　−を次式の化合物　− ＋ＩＮＲ”−Ａｒ−ＣＯＲ’ ［これらの式中、Ｒ−１Ｒ２，Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’、Ｒ’およびＡ［は前記の意味を有し、ただしＲ１，Ｒ３もしくはＡｒ中にヒドロキシ基がある場合、Ｒ１もしくはＲ２中にヒドロキシアルキル基がある場合、Ｒ１中にヒドロキシアルコキシ基がある場合、Ｒ１、Ｒ３もしくはＡｒ中にアミン基がある場合、Ｒ２中にアミノアルキル基がある場合、Ｒ２中にアルキルアミノアルキル基がある場合、Ｒ２もしくはＲ３中にカルボキシもしくはカルボキシアルキル基がある場合、Ｒ’％Ｒ２もしくはＲ３中にメルカプトもしくはメルカプトアルキル基がある場合、アミ八カルボキンおよびメルカプト基はたとえば前記の一般的な保護基で保護されており、ヒドロキシ基はたとえば前記の一般的な保護基で保護されていてもよく、あるいはヒドロキシ基は保護されている必要はなく、Ｚは置き換え可能な基である１と反応させ。次いで保護基Ｒ９を含めた目的外の保護基をたとえば前記の一般的な方法で除去することを含む。式（１）の新規化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要である場合、それはたとえばその化合物を常法により適切な酸または塩基と反応させることにより得られる。式（りの新規化合物の薬剤学的に受容しうるエステルが必要であるＪ４合、それはたとえばその化合物を常法により適切な酸また（Ｊアルコールと反応さぜることにより１１４られる。式（１）の新規化合物の薬剤学的に受容しうるアミドが必要である場合、それはたとえばその化合物またはその適切な誘導体、たとえば酸クロリドをアンモニア′または適切なアミンと反応さゼることにより得られる。式（１）の化合物の光学活性形が必要である場合、それは光学活性である出発原料を用いて」−置方法のいずれかを実施することによって、またはラセミ形の化合物を常法により分；ＩＩＩろことによって得られる。前記のように、キナゾリン類は少なくとも一部はそれらが酵素チミジル酸シン・ ν−ゼをドロ害Ｃる能力により、抗癌剤として機能すると考えられる。この抗剤活性ζＪ、たとえば下記に示される方法のうち［または２以、Ｌにより評価することができる　− （ａ）被験化合物が酵素チミンル酸シンターゼをｔ■害する能力を測定ＶるインビトＬ：１アッセイ。千ミンル酸ンンターゼは部分精製された形で１−１２１０マウス白＋ｒｎＦＡＸｒｆＪ胞から得られ、シ？ツクマン（Ｊａｃｋ＋＋ａｎ）ら、（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　、　１９８６．　％、　２８１０）に記載された方法でアッセイに用いられる：（ｂ）被験化合物が細胞培養において白血病細胞系Ｌ１２１０の増１ｉｉａを阻害する能力を測定するアッセイ。このぶ験は英国特許第２０６５６５３１３号明ｍｗに記載されたものと類似する：および（ｃ）被験化合物が細胞培養においてヒト乳癌細胞系ＭＣＦ−１の増殖をｒｎ害する能力を測定するアッセイ。この試験はりツブマン（Ｌｉｐｐｍａｎ）ら、　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　。１９７６、　、］β、４５９５）にコ己載されたものと類似する。　□本発明のキナゾリン類の薬理学的特性は構造の変化に伴って変化するが、一般に本発明のキナゾリン類は下記の濃度でチミジル酸シンターゼ阻害性を示す・−ＩＣ％ｌＩ、たとえば０．００１−１０もしくは２０μＭ：または本発明のキナゾリン類顎は下Ｓ己の濃度でＬｉ２１０細胞系阻害Ｖしを示す　−［Ｃｓｏ、たとえば０，０ＯＬ−５０もしくは１００μＭ。本発明の特に好ましいキナゾリン類は、一般に下記の濃度でチミジル酸シンターゼドロ害性を示す　−ＩＣｈａ　１μＭ以下：またはそれらは下記の濃度でＬ１２１０細胞系阻害性を示す　−ＩＣ１゜　１０μＭ以下。ＭＣＦ−７［細胞系の阻害に関しては、本発明のキナゾリン類は一般に下記の濃度でトロ害性を示す・−ＩＣｓ。０．１−．５０もしくは一１００μＭ、特に好ましいキナゾリン類は下記の濃度でＭＣＦ−７細胞系阻害性を示す・−ＩＣｓ。ゼに対して０．００９５μＭのＩＣ５ｏ、Ｌ１２１０細胞系に対して０．２４μ ＭのＩＣ５ｏ、およびＭＣＦ−７１１１１胞系に対して０．３μＭのＩＣ１ｏを示す。 −？ウスにおけるインビボ試験では、ジペプチドを腹腔的投与した１時間後に屠殺したマウスの肝臓または血漿中に存在する母体化合物および開裂生成物の全量に対するパーセントとして開裂生成物の量を測定することにより評価した場合、本発明の種々の化合物につき１００ｍｇ／ｋｇの用量でジペプチドの中心アミド結合の開裂が実質的にないことが示された。すなわち開裂は実験による検出限界である約５％以内であった。それを実際に用いる場合、上記キナプリン類のこのアミド結合のわずかな開裂は許容されるが、投与に際してインビボで１０％以下の開裂水準が奸ましく、約５％を越えないこと、特に２％または１％以下が望ましい。本発明のキナゾリン類はヒトを含めた温血動物に、このキナゾリン類および薬剤学的に受容しうる花択剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物の形で投与することができる。本発明の組成物は経口投与に適した形態、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、または特に非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入を含む）に適した形態、たとえば無菌の液剤、懸濁剤もしくは乳剤、または局所投与に適した形態、たとえば軟膏もしくはクリーム剤、または肛門投与に適した形態、たとえば坐剤であってもよい。これらの組成物は本発明のキナゾリン類のほか、たとえば下記より選ばれる抗癌剤を１種または２Ｑ以上含有しうる・分裂阻害物質、たとえばビンブラスチン：アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルポプラチン、およびシクロホスファミド：他の代謝拮抗物質、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびオキシ尿素；インターカレーションをＥこす抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン：酵素、たとえばアスパラギナーゼ、トポイソメラーセ阻害物雷、たとえばエトポシド、ならびに生物学的応答調節剤、たとえばインターフェロン。一般に本発明のＩＪＩ成物酸物法により、通常の賦形剤を用いて調製することができる。本発明のキナゾリン類は普通は動物の身体面積のｍ２当たり５０−２５０００ｍ　ｇ　％すなわち約１−５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、温血動物に投与される。ただし所望によりこの範囲外の用量も用いることができ、皮下注入による好ましい投与様式を採用する場合は特に、用量範囲を１−１０００ｍｇ／ｋｇに高めることができる。好ましくは１０−１５０ｍｇ／ｋｇ、特に３０−８０ｍｇ／ｋｇの１日量が用いられる。従って本発明は、癌の後退および軽減を助成する処置を必要とする患者、特に混血動物、たとえばヒトにおいてその処置を行う方法であって、該患者に有効量の前記に定めるキナゾリン類を投与することを含む方法をも包含する。本発明は、癌の治療に用いられる新規薬剤の製造におけるこれらのキナゾリン類の使用をも提供する。本発明のキナゾリン類は特にヒトにおいて、乳癌、子宮癌および肝癌を含めた広範な抗腫瘍活性のため重要である。さらにそれらは特定範囲の白血病、リンパ球悪性疾患、および充実性腫瘍、たとえば癌および肉腫の治療に関して重要である。たとえば前記に述べた代謝拮抗物質、たとえばアミノプテリンおよびメトトレキセートが示す活性からみて、本発明のキナゾリン類は他の状態、たとえばアレルギー性状態、たとえば乾１の治療に際して使用するためにも重要である。本発明のキナゾリン類をこれらの目的に使用する際には、これらの化合物は普通は動物の身体面積のｍ２当たり５０−２５０００ｍｇ、すなわち約１−５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。ただし所望によりこの範囲外の用量も用いることができる。一般にアレルギー性状態、たとえば乾鼾の治療には、本発明のキナゾリン類の局所投与が好ましい。たとえば局所投与のためには、たとえば１〇−１５０ｔｎｇ／　ｋ　ｇ、特に３０−８０ｍｇ／ｋｇの１日量を使用しうる。本発明のキナゾリン類を含有する組成物は、１回量の剤形で、すなわちそれぞれが１回量を含む別個の剤形で、または１回量の倍数もしくは約数、たとえば１− ２５０もしくは５００ｍｇの範囲のキナゾリン量でＭｕすることができる。本発明を以下の実施例により説明する。本発明のすへての化合物の構造はプロトン核磁気共鳴および質量スペクトル分析により、ならびに元素分析により確認された。プロトン核磁気共鳴および質量スペクトル分析は、磁界強さ２５０ＭＨｚで作動するブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＷＭ２５０分光計を用いて測定された。化学シフトは内部基準としてのテトラメチルシランから下方へのｐｐｍ（δ目盛り）で報告され１、従ってピーク多重度は下記により示される　ｓ、１重項：ｄ、２重項；ｄ　ｏｒ　ｄ’　ｓ、２重の２重項、【、３重項１ｍ、多重積：同様に示したシグナルそれぞれについての帰属は適切であると考える。質量スペクトルは、高速原子衝撃イオン化法（ＦＡＢ）によるＶＧ分析用ＺＡＢ　ＳＥ分先計、または電子スプレーイオン化法（Ｅｌ）もしくは化学的イオン化法（（ｊ）によるフィニガン（Ｆｉｎｎ　ｉｇａｎ）ＴＳＱ　７００分光計を用いて得られた。適宜、陽イオンデータまたは陰イオンデータを採取した。カラムクロマトグラフィーはメルク・アート１５１１１シリカゲルを用いて実施された。６浦エーテルは沸点６０−８０°Ｃの留分を意味する。本発明化合物の製造に用いられる、他の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８およびＡｒを有する中間体は、英国特許第２　０６５　６５３．２　１７５　９０３．２１８８３１９および２　２０２　８４７号、ならびに英国特許出願第２２１７７０９．２　２２７　０１６および２　２４４　７０８号明細書、ならびに他国で出願された、これらにｔ口当する出願明１１１１Ｗに記載されている。トＮ−）−１−ルーカーグルタミンｒＩＩ（３，２ｇ）を水（５０ｍｌ）１．ｍ添加し、固体重炭酸ナトリウムを用いて溶液のｐＨを９に調整した。この溶液を０ ℃に冷却し、激しく撹拌しながらクロロ蟻酸ペンシル（９ｍｌ’）を２０分間にわたって滴加した。この混合物を０℃でさらに２時間、室温でさらに２時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌで２回）で抽出した。次いで水溶液を５ＮＨＣＩでｐ１１３に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出することにより生成物を甲離した。プールした有＃１ｒＩＪＪ出液を無水硫散ナトリウムで乾燥させ、真空中でｒ８剤を濃縮して、黄色の浦を得た。これは静置すると結晶化した。水がら再結晶することによりＮ−（ベンジルオキシカルボニル） −Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸（２，２６ｇ）を得た。融点９７〜９８℃。質量スペクトル　（ＣＩ）　ｍ／ｅ　２９６　（Ｍ＋Ｈ）　’元素分析　実測値　Ｃ，５６，６７、Ｈ，５，７８，Ｎ、４．７２％ＣＩ　＋　１（１７Ｎ　０６　ＦＪ論（［Ｃ，５６，９５；Ｈ，ｓ、８０；Ｎ、４．　７４　％ｐ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸（１，８５ｇ）を耐圧びん内でジクロロメタン（５２ｍｌ）に懸濁し、これに濃硫酸（０゜２８　ｍ　ｌ　）を添加した。この混合物を一２０℃に冷却し、液状インブチレン（２５ｒｎｌ）を添加した。栓をした反応器を室温で２８時間、激しく振盪し、次いで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（ｌｏＯｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）を添ｎ口した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（１６０ｍｌで２回）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残漬をシリカゲル力うム上でジクロロメタン中の１０％酢薗エチルを（′Ｂｌ！ｉｌＩ剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。こうして−ブチル（１，８ｇ）を曲として得た。Ｎ（１１３）、　４．４４　（ｄｄ、　Ｊ　＝　５．３．１０．２１（Ｚ、　Ｉｌｌ、　ａ−ＣＩ＋）、　５．１１　（ＩＴ＋、　２１（、`ｒＣＨ２）。７．３３　（ｍ、　５Ｈ，＾ｒＨ）。質量スペクトル：　（ＣＩ）ｍ／ｅ　４０８　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析・　実測Ｍ　Ｃ，６４，７４，Ｈ，８，１５：Ｎ、３．４０％Ｃ２２Ｈ３３Ｎ　Ｏ６１′１１！論値　Ｃ，６４，８４；Ｈ，８，１６；Ｎ、３．４４％１０％Ｐｄ／Ｃ（０，２２ｇ）を含有する酢酸エチル中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル＞−ｐ− メチル−Ｌ−グルタミン酸　ジーｔｃｒｔ−ブチル（１，６ｇ）の溶液を、水素下に２．５時間撹拌した。触媒を濾別し、！液を真空中で濃縮乾貫量スペクトル　（ＣＩ）　ｍ／ｅ　２７４　（Ｍ＋Ｈ）　’α−ｔｅｒｔ−ブチル〜Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタメート（Ｏｒｇ。Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏｃ、　Ｉｎｔ、　、　１９８５．１７．４１６　；　１　、　３１　ｇ　）およびＮ−メチルモルホリン（０゜３７ｇ）の、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中における溶液（−２０℃に冷却）に、撹拌下にクロロ蟻酸イソブチル（０，５０ｇ）を添加した。１０分後にＮ−メチル−Ｌ−グルタミン酸　ジー煕−ブチル（１，００３ｇ）の、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中における溶液を添加した。−２０℃で１０分間、次いで実験室温度で４時間、撹拌を続けた。塩酸Ｎ−メチルモルホリンを濾去し、両液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でジクロロメタン中の酢酸エチルの濃度勾配（５−３０％　ｖ　／　ｖ　）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテル中で摩砕処理し、白色固体を濾過により中離し、ガソリンで洗浄し、真空中で乾燥させた。こうしてトリーｔｃｒｔ　−ブチル　Ｎ−メチル−［Ｎ−（ペンシルオキシカルボニル）−り一γ−グルタミルＪ−Ｌ−グルタメート（１，６２ｇ）を得た。融点９２−９３℃。ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１　、コ２．１．３７．１．３８　（］　］　Ｓ、　２７Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）。１．８６．２．０：ｌ　（２Ｘ　Ｉｌｌ、　４Ｈ，β−ＣＨ２１，２，１２，２，３Ｂ　（２ｘ　ｍ、　４１１．　ｙ−ＣＩｌ２）、　２．U０゜２．７９　（２ｘ　ｓ、３１１．　Ｎ−Ｃｌ＋３）、３．９４　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕ　ａ−ＣＩｌ）、４．４９．　４．７６　（２ｘ　ｄｄB Ｊ　＝　４．８．１０．８１１Ｚ、　Ｉｌｌ、　Ｎ−Ｍｅ　９１１１　ａ−ＣＨ）、　５．０３　（ｎｌ、　２１１．　ＡｒＣＨ２）。１．３５　（ｓ、　ＳＨ，Ａｒ川、　７．６４　（ｔ、　ｊ　−７，７１１ｚ、　ＩＮ、　Ｎ１１ｌ。質量スペクトル：　（ＣＩ）ｍ／ｅ　５９３　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析・　実測値　Ｃ，６２，８４；Ｈ，ａ、１６；Ｎ、４．６９％Ｃｓ　＋　Ｈｓ　ｍ　Ｎ　２０９　理論１ａ　Ｃ，６２，８２；Ｈ，８，１０；Ｎ、４．　７３％１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１１ｇ）を含有する酢酸エチル中のトリーｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−ＩＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−７−グルタミル］−Ｌ−グルタメート（０，８０ｇ）の溶液を、水素下に３時間撹拌した。触媒を濾別し、？ａ液を真空中で濃縮して、トリー１ｃｒｔ−ブチル−し−７−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタメート（０，６１ｇ）を曲として得た。ＮＭＲスペクト′し°　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．：１８．１．：１９．１．４１．１．４２　（４Ｘ　Ｓ、　２７Ｈ。質量スペクトル：　（ＣＩ）　ｍ／ｅ　４５９　（Ｍ十Ｈ）　”ｐ−アミノ安息香ｆｉｌ　ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｙｎｉｈ、　Ｃｏｍ５ｕｎ、　、　１９８４．１４．９２１　；　１０　、　５ｇ）、プロパルギルプロミド（トルエン中の８０％溶Ｍ７．３ｍ１）、炭酸カリウム（７，５ｇＬおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（８５ｍｌ）の混合物を５０℃に２４時間加熱し、冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサンおよび酢酸エチルの６：１ｖ／ｖ混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。上記の生成物（７，３ｇ）　、６−プロモメチルー３．４−ジヒドロ−２−メチル牛ナシリンー４−オン（８ｇ、英国特許第２　１８８　３１９Ｂ号明細書の例３の記載に従って製造）、炭酸カルシウム（３，２ｇ）、およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を実験室Ｍ［で６５時間撹拌し、ａ！過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上で酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。上記の生成物（２，５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）の混合物を実験室温度で１０分間撹拌し、蒸発させて、上記のｐ−アミノ安息香酸をそのトリフルオロ酢酸塩（２，５ｇ）として得た。 −イルメチル）−ＦＪ−（プロパー２−イニル）アミノ］安息香酸トリフルオロ性メチル−し−グルタメート（０，６０ｇ）の混合物を乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に０℃で溶解し、この溶液にシアノホスホン酸ジエチル（０，３５９ｇ）、次いでトリエチルアミン（０，２２２ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を０℃で暗所において２０分間、次いで実験室温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で吊択した。水相を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌで２回）、飽和重炭酸す）ＩＪウム（１００ｍｌ）および６塩化ナトリウム水溶Ｍ（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、？１ｉ遇し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタンフッ石油エーテルから沈殿させて、トリーｔｅｒｔ−ブチル −Ｎ−ｔＰ−［Ｎ−（３，ｔｌ−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナプリン −６−イルメチル）ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３１１．３２．１．３：ｌ、　１ｊ５．１．３６．１．３９　（Ｓ　ｘ　ｓ、　２７Ｈ。Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．８６　（ｍ、　４Ｈ，β−Ｃ）１２）、　２．３２　（Ｓ、　３Ｈ，キナシリア　２−ＣＤ５）。２．１５．２．４４　（２ｘ　ｍ、　４１１．　ｙ−ＣＨ２）、　２．６１．２．ＢＯ（２ｘ　ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＤ５）。３．２３（Ｓ、　ＩＩＩ、　Ｃ：”ＣＨ）、　４．２９　（ｍ、　３１１．　Ｃｌ１２ＣＥＣ，ｇｌｕ　ａ−Ｃ８）、　４．４Ｂ。４．７７　（２ｘ　ｍ、　：ｌｌｌ、キナゾリン　＆−ＣＩ＋２．　Ｎ−Ｍｅ　ｇｌｕ　ａ−ＣＩｌ）。６．８２　（ｄ、　ｊ　−８，７Ｈｚ、　２１１．３’、５’−Ａｒｌｌ）、　７．５４　（ｄ、　ｊ　−８，４）１ｚ、　１Ｎ。キナゾリン　８−Ｈ）、　７．７１　（ｔ、　Ｊ　−８，６Ｈｚ、　３Ｈ，キナゾリン　７−Ｎ１２”、ｂ”−Ａｒ）ｌ）、　７．９６　（ｓ、　ＩＩＩ、キナゾリン５−１１）、　８．２８　（ｔ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨＩ。１２．１９　（ｓ、　ＩＩＩ、ラクタムＮｌ＋）。 ’Ｇｉｎスペクトル・　（陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ　８１０　（Ｍ＋Ｎａ）’元素分析・　実測値　Ｃ，６４，７５，Ｈ，７，１９：Ｎ、８．７３％Ｃｈ３１１ｓ□Ｎ５ＯＱ・０．５）（□Ｏ１′！Ｉ！ｍｓ値　Ｃ，６４，８１：ｔｌ、７．　３３　；Ｎ、８．　７９’、／。トリーｔ、ヴ」−ブチル−Ｎ、−ｆｌ−ｒＮ−（３，１１−ジヒドロ−２−メチル−４＝およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、実験室温度で暗所において１時間撹拌した。次いでこの溶液を真空中で濃縮し、残漬をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で摩砕処理した。白色固体を濾過により中離し、ジエチルエーテル（ｌＮＭＲスペクトル゛（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．８０−２．１４　（ｍ、　４Ｈ，β−ＣＨ２）、　２．４２　（Ｓ、　３Ｎ。キナ・ｌリン２−ＣＤ５）、　２．１４．２．４５　（２Ｋ　ｍ、　４Ｈ，ｙ− ＣＩｌ２）、　２．６５゜２、Ｅｌｌ　（２Ｘ　Ｓ、３１１．Ｊｉ−ＣＨ３）、３．２４　（Ｓ、ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ）、４．３５　（ｓ、３Ｈ，ＣＮ２Ｃ三Ｃ１Ｊ　＝　１１．０，　４．５　Ｎ２，　１１１，　Ｎ−Ｍｅ　ｇｌｕ　ａ−ＣＩｌ）、　６．８３　（ｄ，コ−　８．７　Ｈｚ，　２Ｈ。コ’．５’−ＡｒＨ）、　７．５９　（ｄ，　ｊ　−　８．４　Ｈｚ，　ＩＨ，キナシリアＢ−Ｈ）。７、７５　（ｍ，　３Ｈ，　２’．６’−ＡｒＨ，キナゾリン７−Ｈ）、　８．００　（ｓ，　ＩＨ。キナゾリン　５−Ｈ）、　８．３２　（ｄ，　ｊ　＝　１．３　）１ｚ，　１）１，　ｇｌｕ　ＮＨ）。質量スペクトル　（陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ　６４２　（Ｍ十Ｎａ）’元素分析 −　実１１１１値　Ｃ．　５２．９３；　Ｈ，　５．１８：　Ｎ．　８．４１；　Ｆ．　７．６５％Ｃ３＋Ｈ＊，Ｎ５Ｏｚ・１．　Ｉ　Ｃ　Ｆ　ｓ　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｈ・０．５Ｅ１２０・ＨｈＯ理論値　Ｃ．　５２．８４　；　Ｈ．　５．１８　；　Ｎ，　８．７５　；　Ｆ．　７．８３％リウムで溶液のｐＨを９に調整した。この溶液を０℃に冷却し、激しく撹拌しながらクロロ蟻酸ベンジル（１９ｍｌ）を２０分間にわたって滴加した。混合物を０℃でさらに２時間、室温でさらに２時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（１３０ｍ１で２回）抽出した。次いで水溶液をを５Ｎ　ＨＣＩでｐＨ３に酸性化し、生成物を酢酸エチル（１３０ｍｌで２回）で抽出することにより中継した。有機ｇ）として得た。ＮＭＲスペクトＩし°　（ＣＤ３ＳＯＣ（１３，７２・Ｃ）２．９１　（Ｓ、　 ’３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、　３．９４　（Ｓ、　２Ｎ。ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、　５．０７　（Ｓ、　２）１．　ＡｒＣＨ２）、　７．３：］　（Ｓ、　ＳＨ，ＡｒＨ）。質量スペクトル　（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　２２３（ＭつＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン（７，８６ｇ）およびｐｅｒｔ−ブチルアルコール（４，６８ｍ１）の、クロロホルム（３０ｍｌ）中における／８液（氷水浴中で冷却）に、撹拌下にクロロホルム（３０ｍｌ）中のジシクロへキンルカルボシイミド（８，０ｇ）の溶液を添加し、次いでｌ１１！媒としての４−ジメチルアミノピリジン（０，０４ｇ）を添加した。０℃で２時間撹拌を続け、次いで混合物を４℃に一夜保持した。ジシクロヘキシル尿素を濾別し、溶剤を真空中で１縮した。残渣を酢酸エチル（１１０ｍｌ）に溶解し、酢酸（１，１０ｍ１）を添加した。溶液を４℃に２時間保持した。濾過後に酢酸エチルを５％重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌで２回）、水（８０ｍｌで３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でガソリン中の３０％酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。こうしてｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン（３，６ｇ）を油として得た。ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　＋４６．１．４１　（２ｘ　ｓ、　９１１．　Ｃ（ＣＨ３）５）、２．８Ｂ。２．９１　（２Ｘ　Ｓ、　３）１．　Ｎ−ＣＨ５）、　３．９１．　：］、９４　（２Ｘ　Ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯｌｌ）、　５．０５゜５．１０　（２ｘ　Ｓ、　２１１．　ＡｒＣ１１２）、　７．３１．７．：１６　（２ｘ　ｍ、　Ｓｌｌ、ＡｒＨ）。質量スペクトル　（ＥＳ　Ｉ）　ｍ／ｅ　２７９　（Ｍ”）元素分析　実測値　Ｃ，６＝１．　２７　、Ｈ，７，６２：Ｎ、ｓ、０３％ＣＩｓ　Ｈ２□ＮＯ４理論値　Ｃ，６４，５０：Ｈ，７，５８；Ｎ、５．０１％ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３１１．４１　（Ｓ、引４．　Ｃ（ＣＨ：１）３）、　２．２５　（Ｓ、　ＩＨ。Ｎ−ＣＨ５）、　３．１３　（Ｓ、　２１Ｌ　ＣＨ２）。質量スペクトル：　（ＣＩ）　ｍ／ｅ　１４　Ｇ　（Ｍ＋Ｈ）　’ラン（８ｍｌ）中における溶Ｍ（−２０°Ｃに冷却）に、撹拌下にクロロ蟻酸イソブチル（０，６５７ｇ）を添加した。１０分後にテトラヒドロフラン（８ｍｌ）ルホリンを濾去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でジクロロメタン中の５％酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによりＮＭＲスペクトル°　（ｃｏ３ｓｏｃｏ３）　１．３２．１．３Ｌ　１．：１９．１．４１　（４Ｘ　Ｓ、　１８Ｈ。（：ｌＨ，ＣＨ２Ｃ０２Ｂｕｔ、　ａ−ＣＭ）、　５．０：ｌ　（ｍ、　２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、　７．３６　（ｍ、　５Ｈ，ＡｒＨ）。７．６４　（ｔ、　ＩＨ，ＮＨＩ。質量スペクトル　（ＣＩ）ｍ／ｅ　４６５　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析・　実測値　Ｃ，６１，５０：Ｈ，７，８１：Ｎ、５．９７％ＣｚｓＨ３ｇＮｚＯｔ・０．５Ｈ２０理論値　Ｃ，６１，４５；Ｈ，７，８４；Ｎ、５．９７％−Ｎ−メチル−［Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル］グリシン（０，８０ｇ）の溶液を、水素下に６時間撹拌した。触媒を濾別し、ａ！液を真空中で濃縮して、ジーｔｃｒｔ−ブチル−し−７−グルタミル−Ｎ−メチルグリシン（０，５３ｇ）を黄色の油として得た。ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．４０．１．４１．１．４３　（３Ｘ　Ｓ、　１８Ｈ，Ｃ（ＣＩ＋３）３）。１．５９．１．７７　（２ｘ　ｍ、　２Ｈ，１３−ＣＨ２）、　２．２４．２．４０　（２ｘ　ｍ、　２Ｈ，７−ＣＨ２）、　２．７９゜２．９９　（２Ｘ　Ｓ、：］ｌＩ、Ｎ−ＣＨ５）、３．１７　（ＩＴＩ、ＩＩＩ、ａ−ＣＩ＋）、４．０２（ｓＪｉよび　４．１０（ｄ）（２Ｎ、　ＣＨ２Ｃ０２Ｂｕｔ）。質量スペクトル：　（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３３１　（Ｍ＋Ｈ）’（２）Ｎ一旦−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ０／ζ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−γ−グルタミル− Ｎ−メチルグリシンＮ−上−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナプリン−６− イルメチツリーＮ−（プロパー２−イニノリアミノ］安息香酸トリフルオロ酢ａ塩（０，５５３ｇ）およびンーｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−７−グルタミル−ルグリシン（０．５３ｇ）の混合物を、乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に０℃ で溶解し、この溶液にシアノホスホン酸ジエチル（０．３５９ｇＬ次いてトリエチルアミン（０．　２　２　２　ｇ）を窒素雰囲気下に添加した。この溶液を０ ℃で暗所において２０分間、次いで実験室温度で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（ＬＯＯｍｌ）および水（ＬＯＯｍｌ）で花釈した。水相を分離し、酢酸エチ。ル（ＬＯＯｍｌで２回）抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌで２回）、飽和重炭酸ナトリウム（ＬＯＯｍｌ）および石垣化ナトリウム水溶Ｍ（ＬＯＯｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、？ｉｉ通し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。生成物を冷ジクロロメタン／′ジエチルエーテルから沈殿させ、こうしてジー耽ローブチル−Ｎ−ｐ− ［Ｎ−（３．４−ジヒドロ−２−メチル−１１−オキソキナゾリン−６−イルメチルＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．３０，　１．３９　（２　Ｘ　Ｓ，　１Ｂ）１，　Ｃ（ＣＨ３）３）。２、３３　（ｓ，　３Ｈ，　キナゾリン２−ＣＨ３）、　１．９６　（ｍ，　２Ｈ．　Ｄ−ＣＨ２）、　２．２＆。２、４５　（２　ｘ　ｍ．　２Ｈ，　ｙ−ＣＨ２）、　２．７９，　２．９５　（２　ｘ　ｓ，　３Ｍ，　Ｎ−ＣＨ３）。３、２コ　（ｓ，　ＩＨ，　ＣＥＣＩ＋）、３．９５（ｄ）　％よび４．０６（ｓ）　（２１１，　ＣＨ２ＣＯ２）。４、２５　（ｍ，　ＩＨ，ａ−ＣＨ）、４．３３　（Ｓ，　２）１，ＣＨ２ＣミＣ）、４．７７　（ｓ，　２Ｈ。キナゾリン　６−Ｃ）１２）、　６．８１　（ｍ，　２Ｈ，　３’，５’−Ａｒ）Ｉ）、　７．５４　（ｄ，　Ｊ　−　１１．３　Ｈｚ。ＩＨ，　ｑｕｉｎａｚｏｌ＋ｎｅ　８−Ｈ）、　７．７４　（ｍ，　３Ｍ，キナゾリン　トＨ，　２’，６’−ＡｒＨ）。７、９６　（ｓ，　ＩＨ，キナゾリン　５−Ｈ）、　８．２８　（ｔ，　ＩＨ，　ＮＨ）、　１２．１９　（ｓ，　］ＩＨラクタムＮＨ）。質量スペクトル・　（陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ　６８２　（Ｍ＋Ｎａ）”元素分析　実測値　Ｃ．６５．１２；Ｈ，６．８６：Ｎ．１０．５０％Ｃ，６１−１４ｓＮｓＯ１・０．２５１１２０理論値　Ｃ，　６５．０９：Ｉ七　６．９０；Ｎ．１０．５４％フルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物を、実験室温度で暗所において１時間攪拌した。次いでこの溶液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で摩砕処理した。白色固体を濾過により中離し、ジエチルエーテル（１０ｍｌで４回）ルオロ酢酸塩（０，６０ｇ）を得た。融点１４０℃、分解。ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　２．０１　（ｍ、　２Ｈ，β−ＣＨ２）、　２．３３゜２．４２　（２Ｘ　ｍ、　２Ｎ、　Ｙ−ＣＨ２）、　２．４２　（ｓ、　３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ５）、　２．８１゜２．９７　（２Ｘ　Ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、　：１．２４　（Ｓ、　ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ）、　３．９８　（ｄ、　Ｊ　−８，０Ｈｚ）ｂ！び４．１０（ｓ）　（２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０２）、４．３６　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＥＣ，ａ−ＣＨ）、４．８１　（ｓ、２Ｈ。キナゾリン６−ＣＨ２）、　６．８４　（ｄ、　Ｊ　−８，３Ｈｚ、　２Ｈ，３ ’、５’−ＡｒＨ）。７．５９　（ｄ、　Ｊ　−８，５Ｈ２，］Ｈ，キナゾリンＢ−Ｈ１，７，７６（ｍ、　３Ｈ，キナゾリン７−Ｈ，２’、６’−ＡｒＨ）、　８．０１　（ｓ、　ＩＮ、十＋シリ＞　５−Ｈ）、　８．３．３　（ｔ、　ＩＨ，ＮＨ）。ｆｆｆｆ１スペクトル　（陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ　５７０　（Ｍ＋Ｎａ）’元素分析、　実測値　Ｃ，５３，９８：　Ｈ，５，６３；　Ｎ、９．０２：　Ｆ、　８．１５％Ｃ＝＊１１ｚ＊ＮｂＣ）ｔ・１．１ＣＦ３Ｃ００Ｈ・０．８Ｈ，Ｏ・０．８Ｅ１２０理論値　Ｃ，５３，７２；　Ｈ，５，３５；　Ｎ、　９．３８　；　Ｆ、　８．３９％−丁−グルタミル−し−プロリンラン（１０ｍｌ）中における溶Ｍ（−２０℃に冷却）に、撹拌しながらクロロ蟻酸イソブチル（１，２２ｇ）を添加した。１０分後にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｊ−ブチル−し−プロリン（１，５４ｇ）の溶液を添加した。 −２０℃で１０分間、次いで実験室温度で４時間、撹拌を続けた。塩酸Ｎ−メチルモルホリンを濾去し、Ｍｍを真空中で濃縮した。残渣をシリカケルカラム上でジクロロメタン中の１０％ないし３０％酢酸エチルの濃度勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。生成物をガソリン中で摩砕処理し、白色固体をｆｆ過により甲離し、ガソリンで洗浄し、真空中で乾燥させた。こうしてジー−トープロリン（２，８６ｇ）を得た。融点１０６−１０８℃。ＮＭＲスペクトル°　（ＣＤ：ｌ５ＯＣＤ：Ｉ）　１．：１７．１．３９　（２Ｘ　Ｓ、　１８Ｎ、　Ｃ（ＣＨ３）５）。１．６２−２．１０　（ｍ、　６Ｈ，ｇｌｕβ−ＣＨ２、プロリ＞　３−　！ｉＬび４−ＣＨ２）、　２．３３　（Ｌ　２Ｈ。ｇｌｕ　ｙ−ＣＨ２）、　３．４２　（ｍ、　２）１．プロリン５−ＣＨ２）、　３．９３　（ＩＴＩ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ａ−ＣＯ）。４．１３．４．４０　（２ｘ　ｄｄ、　Ｊ　−８，８，コ、９　Ｈｚ、　Ｉｌｌ、プロリン２−Ｃ）ｌ）。５．０３　（Ｉｌｌ、　２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、　１．３５　（ｍ、　ＳＨ，ＡｒＨ）、　７．５９　（ｔ、　１）１．　ｇｌｕ　ＮＨ）。ｖｉ量スペクトル：　（ＣＩ）ｍ／ｅ　４９１　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析・　実測値　Ｃ，６３，３９，Ｈ，７，７８；Ｎ、５．６９％Ｃ２５ｌＬ＊Ｎｚ０ｔ　理論（ＦｌｉＣ，６３，６５；Ｈ，７，８１；Ｎ、５．　７１％１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１５ｇ）を含有する酢酸エチル中のジーｔｃｒｔ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル］−Ｌ−プロリン（０，９８ｇ）の溶液を、水素下に８時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、シー切１−ブチルーＬ−７−グルタミル−し−プロリン（０゜７０ｇ）を―とじて得た。ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ１）　１．：１７．１．４０　（２ｘ　Ｓ、　１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）。１．５５−２．１０　（ｍ、　６Ｎ、　ｇｌｕ　１３−ＣＨ２，プロリン：ｌ− ｂＬσ４−Ｃ）＋２）。２、：１３　（ｔ、Ｊ　−７，５Ｈ２，２Ｈ，ｙ−ＣＨ２）、３．１６　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）。３．４８　（ｔ、　ｊ　−６，７Ｈ２，２Ｍ、プＯ−１ン５−ＣＨ２）、　４．１４．４．４０　（２Ｘ　ｄｄ。Ｊ　−８，８，３，９Ｈｚ、　ＩＮ、プロリン２−ＣＨ）　。質量スペクトル　（ＣＩ）ｍ／ｅ　３５７　（Ｍ−）Ｈ）’（２）　Ｎ−、ｐ、　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）　−ｆｉ−（プロパー２−イニル）アミノコベンゾイル−し−７−グルタミル−し−プロリンｐ−ｐ−−［ぺ−−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナプリン− ６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０，４６１ｇ）およびシーにローブチル−し−γ−グルタミルーＬ−プロリン（０，５２４ｇ）の混合物を、乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）ｉ：０℃で溶解し、この溶液にシア２ノホスホン酸ジエチル（０，３５９ｇ）、次いでトリエチルアミン（０，２２２ｇ）を窒素雰囲気下に添加した。この溶液を０°Ｃで暗所において２０分間、次いで実験室温度で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて１０％クエン酸水溶７１ｆ（５０ｍｌで２回）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）および希塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥させ、ｉＩｉ通し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム−Ｌで酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。生成物を冷ジエチルエーテル／パー２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−７−グルタミル−Ｌ−プロリン（０゜１９２　ｇ）を得た６ｍ点１１３−１１７℃。ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．：１１．１．３５．１．３９　（：ｌ　ｘ　ｓ、　ＩＢＨ，Ｃ（ＣＩ＋３）３）。１．７０−２．１０　（ｍ、　６）１．　ｇｌｕ　＋３−ＣＩ＋２．プロリン３ −および４−ＣＨ２）、　２．３２　（Ｓ、　３Ｈ。ＱＬｌｉｎａＺｏｌｉｎｅ　２−ＣＨ５）、　２．３８　（ｔ、　ｊ　＝　７．５　Ｈ２，２Ｈ，ｇｌｕ　ｙ−ＣＨ２）、　：１．１９　（刀B ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ）、　３．４１　（ｍ、　２Ｈ，ブＯＩＪ　ン５−ＣＨ２）、　４．１５．４．４０　（２ｘ　ｄｄ。Ｊ　−９，０，３，８Ｈｚ、　ＩＨ，プロリン２−ＣＭ）、　４．３２　（ｒｎ、　３Ｈ，ＣＨ２Ｃ：Ｃ，ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）。ａ、１１　（ｓ、　２１１．キ＋ゾ！Ｊ　ン６−ＣＨ２）、　６．＋１３　（ｄ、　Ｊ　−８，９１１２，２１１゜３′、５°−Ａｒｃ）、　７．５３　（ｄ、　Ｊ　−８，４Ｈｚ、　ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）。７．６８　（ｄｄ、　Ｊ　−８，４１１２，２，０Ｈｚ、　ＩＨ，キナゾリン　７−Ｈ）。１．１３（ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ、２１１．２°、６寥−ＡｒＨ）、７．９７（ｄ、Ｊ−２，０Ｈｚ、ＩＨ。キナゾリン　５−Ｈ）、　８．２：ｌ　（ｔ、　ＩＨ，聞）。ＴｒＸ量スペクトル　（陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ　７０８　（Ｍ＋Ｎａ）’元素分析−実測値　Ｃ，６５，８Ｌ：Ｈ，６，８８：Ｎ、１０．００％Ｃ＋ｘＨ４□ Ｎ、０７・０．５０．０理論値　Ｃ，６５，６９，Ｈ１６，９６；Ｎ、ｔｏ、ｏｓ％キソ＋ナシリン−６ −イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ］ペンヅイルーＬ−γ−グルタミル−し−プロリン（０，０６７ｇ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物を、実験室温度で暗所において１時間撹拌した。次いてこの溶液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍ　ｌ　）で摩砕処理した。白色固体を？ｔＬ過により中離し、ジエチルエーテル（１０ｍｌで４回）で洗浄し、真空中で乾燥させた。こうしてＰ；−ｙ　−［Ｎ−（３，１１−ジヒドロ−２−メチル−・１−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ、（ブーコバー２−イニル）アミ、１１ベンゾイル−し−７−グルタミル−１２−プロリン　トリフルオロ酢酸塩（０，０５４ｇ）を得た。融点１６２°Ｃ１分解。ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．８４．２．０８　（２ｘ　ｍ、　６Ｈ，ｇｌｕβ−ＣＨ２゜プロリン３−および４−ＣＨ２）、　２．３９　（ｍ、　５Ｍ、キ＋ゾ＋）　＞　２”ＣＨ３，９１ＬＩ　Ｙ−ＣＨ２）。３．２３　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ＝Ｃ）ｌ）、　３．４２　（ｍ、　２Ｈ，プロリ：／　５−ＣＨ２）、　４．３４　（Ｉ’ｌｌ、　３）１゜２Ｈ，：ｌ’、Ｓ’− ＡｒＨ）、　７．５７　（ｄ、コー８．４　Ｈｚ、　ＩＨ，キナゾリン８−Ｈ）。７．７４　（ｄ、コ−８，７Ｈｚ、　３Ｈ，２°、６°−＾ｒＨ，キナゾリン　７−Ｈ）。７．９９　（ｓ、　ＩＨ，キナゾリン　５−Ｈ）、　１３．３２　（ｔ、　ＩＨ，聞）。質量スペクトル・　（陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ　５９６　（Ｍ＋Ｎａ）’元素分析　実測値　Ｃ，５５，４４：Ｈ，４，９１；Ｎ、９．８１％Ｃ１゜■１□Ｎ、０７・１．ＩｃＦＩＣＯＯＨ・０．２２Ｅｔ、０理論値　Ｃ，５５，５４；Ｈ，４，８３；Ｎ、９．７９％−７−グルタミル−ａ−メチルアラニン７０％過塩素酸水溶液（９，４５ｇ）を実験室温度で７日間撹拌した。次いで混合物を氷水浴で冷却し、０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌで４回）で抽出した。水性抽出液を含ｔ）せて直ちに固体重炭酸ナトリウムで中和した。この水溶液をジエチルエーテル（１００ｍｌで３回）で抽出し、エーテル抽出液をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エーテルを真空中で蒸発させて、胆圓−ブチルーａ−メチルアラニン（４，９８ｇ）を得た。ＮＭＲスゝクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．１６　（Ｓ、　６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）。１．４０　（ｓ、　９Ｎ、　Ｃ（ＣＨ３）５）。７ラン（ＬＯｍｌ）中における溶液（−２０℃に冷却）に、撹拌しながらクロロ蟻酸イソブチル（１，２２４ｇ）を添加した。１０分後にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の体１−ブチルーａ−メチルアラニン（２，０ｇ）の溶液を添加した。＝２０℃で１０分間、次いで実験室温度で１時間、撹拌を続けた。塩酸Ｎ−メチルモルホリンを濾去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でジクロロメタン中の２％メタノールを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによりＴ？４製した。生成物をジエチルエーテル／ガソリンから結晶化し、白色固体をｔＬ通により単離し、ガソリンで洗浄し、真空中で乾燥させた。こうしてシー埃１ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＯ３）　１．２７　（ｓ、６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）、　１．：１４゜１、：１９　（２Ｘ　Ｓ、　１８Ｈ，ＣｆＣＨ３）３）、　１．７３．１．９０　（２Ｘ　Ｉｎ、　２Ｈ，ｌｌ−ＣＨ２）。２．１：ｌ　（ｔ、コ”　１．３Ｈｚ、　２Ｈ，ｙ−ＣＨ２）、　１．９０　（ＩＴＩ、　１）１．９１１１　ａ−ＣＨ）。！！スペクトｌレー　（陽イｎ＞ＦＡＢ）ｍ／ｅ　５０１　（Ｍ十Ｎａ）”元素分析　実測値　Ｃ，（３２，’　７３　；Ｈ，８，０２；Ｎ、５．　８２％Ｃ、ｈ　Ｉ　１３　ＲＮ　、０７　？Ｒ理論値Ｃ，６２，７１１，Ｈ，８，００；Ｎ、ｓ、８５％１０％Ｉ’ｄ／Ｃ（０，２ｇ）を含有する酢酸エチル中の上記生成物（０，６６９ｇ）の溶液を、水素下に３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、ノー切工（−ブチル−し−７−グルタミル−α−メチルアラニン（０，５４１ｇ）を油として得た。一、グルタミルーα−メチルアラニン実施例１（３）に記載した方法を、出発原料としてトリーｔｅｒｔ−ブチルーＬ −７−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタメートの代わりにシーｔｅｒｔ−ブチルーＬ−γ−グルタミル−ａ−メチル７′ラニン（０，５４１ｇ）を用いて反復した。ヘンシイルーし−７−グルタミル−ａ−メチルアラニン（０，４８６ｇ）を得た。融点１１５４１６℃。ＮＭＲスペクトル：　（ｃｏ３ｓｏｃｏ３）　１．２６　（ｓ、　６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）、　１．３３．１．３９　（２ｘ　ｓ。１８Ｈ，Ｃ（Ｃ）１３）３）、　１．９１．１．９９　（２Ｘ　ｍ、　２Ｈ，ｇｌ−Ｃ）＋２）、　２．１４　（Ｊ　２Ｈ，ｙ−ＣＨ２）。２、：１２　（ｓ、　３Ｈ，キナシリ＞　２−ＣＨ５）、　３．２７　（Ｓ、　ＩＮ、　ＣミＣＨ）、　４．２５　（ｍ、　ＩＨ。ｇｌｕ　ａ−Ｃ）Ｉ）、　４．３４　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２ＣミＣ）、　４．７８　（ｓ、　２Ｎ、キナゾリン６−ＣＨ２）。６．８３　（ｄ、　ｊ　−８，９Ｈｚ、　２）１．３’、Ｓ’−ＡｒＨ）、　７．５４　（ｄ、　３−８．４　Ｈｚ、　ＩＨ。キナゾリン　８−１（）、　７．７０　（ｄｄ、コ−２，０Ｈｚ、　ＩＨ，キナゾリン？−Ｈ）。７．７４　（ｄ、コ−８，８）＋ｚ、　２）１．２’、６’−ＡｒＨ）、　７．９６　（ｄ、　、）　−１，６Ｈ２，１）１゜キナゾリン　５−Ｈ）、　８．０７　（ｓ、　１）１．α−メチルアラニンＮ）ｌ）。８．３４　（ｄ、　Ｊ　−７，４Ｈｚ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨ）、　１２．２０　（ｓ、　ＩＨ，ラクタムＮＨ）。質量スペクトル　（陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ　６７４（Ｍ＋Ｈ）’元素分析・　実測（１１ｉＣ１６５，０５：Ｈ，？、Ｏ１１；Ｎ、、１０．１８％Ｃ１）Ｈｓ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏｔ　・０．５Ｈ２０理論値　Ｃ，６５，０８；Ｈ，７，０９；Ｎ、１０．２６％シイルーし−７−グルタミル−α−メチル７′ラニン（０，１ｇ）を実施例１（３）の記載に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。こうしてＮ −ｐ、　−［ｐ　−（３，ｌにン・トリフルオロ酢酸塩（０，０６２ｇ）を得た。融点１５５−　ｔ　５８℃。４．８０　（ｓ、　２Ｈ，キナゾリン　６−ＣＨ２）、　６．８：ｌ　（ｄ、　Ｊ　−８，３Ｈｚ、　２Ｈ。３’、５’−ＡｒＨ）、　７．５７　（ｄ、コ−８，３Ｈｚ、　ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）。７．７５　（ｄ、コー８．１　Ｈｚ、　３）１．２’、６’−ＡｒＨｂよσキナゾリノ？−Ｈ）。７．９８　（ｓ、　ＩＨ，キナゾリン　５−）１）、　８．０２　（Ｓ、　ＩＮ、　ａ−メチル７′ラニンＮＨ）。ｆｌ、２９　（ｄ、　Ｊ　−７，６Ｈｚ、　ＩＨ，ｇｌｕ　Ｎ）ｌ）、　１２．４０　（ｂｒ、　Ｃ０２Ｈ）。質量スペクトル　（陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ　５８４　（Ｍ＋Ｎａ）’元素分析　実測４Ｇ　Ｃ，５５，２１：　Ｔ１．５．００：　Ｎ、　１０．５７：　Ｆ、　５．８０％Ｃ２ＪＩｓ＋Ｎ５Ｏ７・０．７ＣＦ３ＣＯＯ）Ｉ・ｌＨ２Ｏ理論値　Ｃ，５５，３７：　Ｈ，５，１５；　Ｎ、　１０．６２：　Ｆ、　６．０５％害嵐例ｙ−Ｎ一旦−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−７１−オキソキナシーγ−４−メチルグルタミル−し−グルタミン酸（１）α−囮−ブチルーγ− メチルーＮ−トリチル−Ｌ−４−メチルグルタメート γ−メチルーＬ−グルタメート（１２，８８ｇＬ酢酸　封口−ブチル（５００ｍｌＬおよび７０％過塩素酸水溶Ｍ（１２，６ｇ）を室温で８８時間撹拌した。次いで混合物を氷水浴中で冷却し、低温の０．５Ｎ塩酸（１３０ｍｌで３回）で抽出した。水性抽出液を合わせて直ちに固体重炭酸ナトリウムで中和し、次いてジエチルエーテル（２００ｍｌで３回）で抽出した。エーテル抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、この溶液を真空中で濃縮して、α−ｔｅｒｔ−ブチルーγ−メチル−Ｌ−グルタメート（１４，５ｇ）を無色の油として得た。乾燥クロロホルム（５０ｍｌ）中のα−ｔｅｒｔ−ブチルーγ−メチル−Ｌ−グルタメート（１３，７１ｇ）の溶液に、撹拌下にトリエチルアミン（８，４９ｇ）を添加したのち、硝酸鉛（８，３４ｇ）、次いで乾燥クロロホルム（２０ｍｌ）中のトリチルクロリド（１１，６７ｇ）の溶液を添加した。室温で１８時間撹拌したのち、溶液から白色固体が沈殿した。これを濾別し、ａ！液を真空中で濃縮し、橙色の残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン中のジクロロメタンの濃度勾配（１０−１００％）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。こうしてα−ｔｅｒｔ−ブチルーγ−メチル−Ｎ−トリチル−Ｌ−グルタメート（９，４６ｇ）を油として得た。これは−２０℃で４週間静置すると固化した。融点７９−８０℃。ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．１３　（Ｓ、　９１＋、　Ｃ（ＣＩ（３）３）、　１．８０゜１．９２　（２ｘ　ｍ、２Ｈ，＋３−ＣＩ＋２）、２．１Ｂ、２．４４　（２ｘ　ｍ、２１１．　Ｙ−ＣＨ２）。２．７９　（ｄ、Ｊ　−９，０Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、３．１７　（ｍ、ＩＩＩ、ａ−ＣＨ）。３．６０　（ｓ、　３）１．０ＣＨ３）、　７．１６−７．４１　（ｍ、　１５Ｈ，ＴｒＨ）。質量スペクトル　（Ｃ１）ｍ／ｅ　４６０　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析・　実測値　Ｃ，？６．１３；Ｈ，７，２９；Ｎ、２．８９％Ｃ２９Ｈｓ　ｓ　Ｎ　Ｏ４ＦＪ理論値Ｃ，７５，７９；Ｈ，７，２４；Ｎ、３．　０５％テトラヒドロフラン（１３，７５ｍ１）中の０．６Ｍカリウム　ヘキサメチルジシラジドの溶液に、− ７８℃でアルゴン下に撹拌しながら、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のａ− 匣−ブチル−γ−メチルーＮ−トリチルーＬ−グルタメート（２，５２ｇ）の溶液を５分間にわたって添加した。得られた黄色の溶液を一７８℃で５０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１，５６ｇ）を添加した。 −７８℃で１．２５時間撹拌を続け、次いでこの白色スラリーを飽和塩化アンモニウム溶Ｍ（２００ｍｌ）に注入した。この混合物をジエチルエーテル（２００ｍ１で２回）で抽出し、エーテル抽出液を合わせて１！１（水疏酸ナトリウムで乾燥させ、ｉ１１通し、この溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配（３−９％）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。こうしてａ　−ｔｅｒｔ−ブチルゴーメチル− Ｎ４リチルーＬ−４−メチルグルタメート（１，６２ｇ）を粘稠な油として得た。これは２種のジアステレオ異性体（２Ｓ、４Ｓおよび２Ｓ、４Ｒ）の混合物であった。ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　０．９Ｂ、　１．０４　（２ｘ　ｄ、　Ｊ　−７，０Ｈｚ、　３Ｈ。Ｙ−ＣＨ３）、　１．１２．１．１４　（２ｘ　ｓ、　９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．３Ｂ、　１．５４　（２ｘ　ｍ、　ＩＨ。 β−Ｃ）ｌ）、　１．９３．２−．１０　（２ｘ　ｍ、　ＩＨ，（１−ＣＨ）、　２．４０　（ｍ、　ＩＨ，Ｙ−Ｃ）１１．２．７５゜２．１３０　（２Ｘ　ｄ、　ｊｌ　−８，９Ｈｚ、　ｊ２−９．４　Ｈ２，ＩＨ，ＮＨ）、　３．１０　（ｍ、　１）１．　ａ−ＣＨ）。３．５０．３．６６　（２＊　Ｓ、　３Ｎ、　Ｃ０２ＣＨ３）、　７．１６−７．３９’（ｍ、　１５Ｈ，ＴｒＨ）。買置スペクトル　（ＣＩ）　ｍ／ｅ　４７４　（Ｍ十Ｈ）　’元素分析：　実測値　Ｃ，７６，１２；Ｈ，７，６１；Ｎ、２．８９％Ｃ３０Ｈ３６ＮＯ４理論値　ｃ、７６．０８；Ｈ，７，４５；Ｎ、２．９６％（２））　’）　−Ｌｅｒｔ −フチルーＬ−γ−４〜メチルグルタミル−し−グルタメート水（１，８６ｍ１）中の水酸化リチウム・１水和物（０，１１７ｇ）の混合物た混合物を３時間還流し、次いで水（０，６ｍ１）を追加し、還流を５時間続けた。次いで有機溶剤を蒸発により除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で処理し、得られた混合物をｍ塩酸でｐＨ６に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｉ！！過し、真空中で濃縮した。残渣を真空デシケータ−内で五酸化リンにより一夜乾燥させて、α−！や」−ブチル−Ｎ−トリチル−Ｌ−４−メチルグルタメート（１，０６ｇ）を白色泡状物として得た。 α−居ローブチルーＮ−トリチルーＬ−４−メチルグルタメート（０，７６ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０，１５１ｇ）の、乾燥テトラヒドロフラン（３゜５ｍ１）中における溶Ｍ（−２０℃に冷却）に、撹拌下にクロロ蟻酸イソブチルラヒドロフラン（４，５ｍ１）中における混合物を添加した。−２０℃で１０分　間、次いで混合物を室温にまで昇温させながら１．５時間、撹拌を続けた。塩酸Ｎ−メチルモルホリンを濾去し、ｌ！！Ｍを真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で蒸留ガソリン中の酢酸エチルの濃度勾配（７−２０％）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによりｖ４製した。生成物は五酸化リンにより真空中で一夜乾燥させると固化した。こうしてトリーにローブチル−Ｎ−ＩＮ −（トリチル）−Ｌ−７−４−メチルグルタミル］−Ｌ−グルタメート（０，６６９ｇ）を得た。融点５８−６６℃。４．１：ｌ　（１’ｎ、ＩＨ，ｇｌｕ　ａ−ＣＭ）、７．１４−７．４１　（Ｊ　ＩＳＨ，ＴｒＨ）。１１．１４　（ｄ、コ−７，４Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨ）。質量スペクトル：　（ＣＩ）ｍ／ｅ　７０１　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析・　実測値　Ｃ，７２，０２；Ｈ，８，０２；Ｎ、３．８７％ＣＢＨｓｓＮｚ０７　理論値　Ｃ，７１，９７；Ｈ，８，０５；Ｎ、４．００％１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１６０ｇ）を含有する酢酸エチル（６’０ｍ１）中のトリーにリーブチル−Ｎ−［Ｎ− （トリチル）−Ｌ−７−４−メチルグルタミル］−Ｌ−グルタメート（０，６０８ｇ）の溶液を、水素下に２６時間撹拌した。次いで触媒（０，０３５ｇ）を追加し、水素下に２０時間、撹拌を続けた。触媒を濾別し、ｌｉＭを真空中で濃縮して、白色の半固体である、トリフェニルメタンおよびトリーｔｅｒｔ−ブチル −し−７−４−メチルグルタミル−し−グルタメート（鉤４５０ｇ）の混合物を得た。 −４−メチルグルタミル−Ｌ−グルタミン酸乾燥ジメチルホルムアミド（６，５ｍ１）中のトリー居１−ブチル−し一γ−４−メチルグルタミル−し一グルタメート（０，４３０ｇ）の溶液（０℃に冷却）オロ酢酸塩（０，３２７ｇ）を添加し、次いてシアノホスホン酸ジエチル（０゜を０℃で暗所において３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を反応混合物に添加した。２層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌで２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶ｉｆｆｌ（１５０ｍｌＬ希塩化ナトリウム水溶Ｍ（１５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で酢酸エチルを除去した。残渣をシリカケルカラム上で酢酸エチル中のメタノールの濃度勾配（０−２％）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによりｖｇシした。生成物を一２０℃でジメチルエーテル／石油エーテルから沈殿させ、こうしてトッキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−γ−４−メチルグルタミル−Ｌ−グルタメート（０，１７０ｇ）を得た。融点１０２−１１０℃。ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ：１ｓＯｃＤ３）　１．０３　（ｄ、　Ｊ　−６，８１Ｈｚ、　３１１．４−Ｍｅｇｌｕ　ｙ−ＣＨ３）。１．３３．１．３６．１．３８　（：］　Ｘ　Ｓ、　２７１１．　Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．６５．１．８３．２．０５　（３Ｋ　ｍ。４Ｈ，β−ＣＩ＋２）、　２．２０　（ｔ、　Ｊ　−７，７１１２，２１１，ｇｌｕ　７−ＣＨ２）、　２．３２　（Ｓ、　３Ｈ。キナゾリン２−ＣＩ＋３）、　２．５０　（ｍ、　ＤＭＳＯビークｂよび４−Ｍｅｇｌｕ　７−Ｃｌ１）。３．２２　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ：Ｃ１１）、　４．０７　（ｒｅ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ａ−ＣＩｌｌ、　４．２１　（ｍ、　ＩＮ、　４−Ｍｅｇ撃■ ａ−ＣＯ）、　４．３４　（Ｓ、　２Ｎ、　ＣＨ２ＣミＣ）、　４．７８　（ｓ、　２Ｈ，キナゾリン　６−ＣＨ２）。６．８２　（ｄ、ａｍ　８．７　Ｈｚ、　２Ｈ，３’、５’−＾ｒＨ）、　７．５４　（ｄ、　Ｊ　−８，４８Ｚ、　１Ｍ。キナゾリン　８−Ｈ）、　７．６８　（ｍ、　３Ｈ，キナゾリン　７−８１．よ σ２’　、６’−＾ｒＨ）。７．９６　（ｓ、　ＩＨ，キナシリ：／　５−ｔ＋）、　８．０６　（ｄ、　Ｊ　−７，６Ｈｚ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨ）。８．２０　（ｄ、コ−７，７Ｈｚ、　ＩＮ、　４−ＭｅｇｌｕＬＮＨ）　１２．１１１　（ｓ、１）１．ラクタム８Ｎ）。質量スペクトル：　（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　７８８　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析　実測値　Ｃ，６４，９１；）ｉ、７．２７．Ｎ、８．７９％Ｃ１５Ｈｓ７Ｎｓｏ＊・０．５Ｈ□０理論値　Ｃ，６４，８１；Ｈ，７，３３：Ｎ、ａ、７９％ンゾイルーＬ−γ−４ −メチルグルタミル−し−グルタメート（０，０７１ｇ）ルグルタミルーし一グルタミンｒｊ１（０，９５当量のトリフルオロ酢酸、０．４当量のジエチルエーテル、および１．２当量の水を含有；０．０５３ｇ）を得た。融点１６０−１６５°Ｃ（分解）。２．３９　（ｓ、　３Ｈ：　キナゾリン２−ＣＨ５）、　２．５０　（ＤＭＳＯピークｂよσ４−Ｍｅｇｌｕ　ｙ−ＣＨ）。：１．２３　（ｓ、ＩＮ、ＣＥＣＨ）、４．１９　（ｍ、２Ｍ、ｇｌｕ　ａ−ＣＨｉｌｌび４−Ｍｅｇｌｕ　ａ−ＣＨ）。４．３５　（Ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝ＣＨＩ、　４．８０　（Ｓ、　２Ｈ，キナゾリン　６−ＣＨ２）。２’、６’−ＡｒＨ）、　７．９９　（ｓ、　ＩＮ、キナシリ：／　５−Ｈ）、　８．１０　（ｄ、　：Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ、　ＩＮ。ｇｌｕ　ＮＨ）、　８．２６　（ｄ、　ｊ　−７，７Ｈｚ、　ＩＮ、　４−Ｍｅｇｌｕ間）。質量スペクトル　（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　Ｇ２０　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析　実測値　Ｃ，５３，０５：　Ｈ，５，４６；　Ｎ、　８．９７　；　Ｆ、　６．８９％Ｃｓ＋）ｂｘＮ５（Ｌ　・０．９５ＣＦｘｃＯＯＨ・０．４Ｅ１２０　・４．２ＨｚＯ理論値　Ｃ，５３，１８，Ｈ，５，２２，Ｎ、　ｇ、９９；　Ｆ、　６．９５％実旌烈１．Ｎ一旦−ｆＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−１１−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（ブＩ：Ｉ／ζ−２−イニル）アミノコベンゾイル−Ｌ−７−４，４−ジメチルグルタミル−Ｌ−グルタミン酸（１）ａ− 焦り一ブチルーγ−アリルーＮ−トリチル−Ｌ−４，ｌＩ−ジメチルグルタメート乾燥アリルアルコール（３００ｍｌ）中のし一グルタミンｒＭ（８，８２ｇ）の懸濁液に、撹拌しなからクロロトリメチルシラン（１９ｍｌ）をアルゴン雰囲気下に潤油した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（２リツトル）を添加すると、白色沈殿が生じた。これを濾取し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リンにより真空中で乾燥させた。こうして塩酸γ−アリル −し一グルタメート（１０，１ｇ）を白色固体として得た。融点１３２−１３３ °Ｃ（分解）。ＮＭＲスペクトル゛　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　２．０５　（ｍ、２）１．１３− ＣＨ２）、　２．５４　（ｍ、　２Ｈ，ｙ−ＣＨ２）。３．９０　（ｔ、　ｊ　−６，３Ｈｚ、　ＩＨ，ａ−ＣＨ）、　４．５５　（ｄｍ、　Ｊ　＝　５．４　Ｈ２’、　２Ｈ。Ｃｊｉ２ＣＨ−ＣＨ２）、５．２０　（ｄｍ、Ｊ　−９，３８Ｚ、１）１．ＣＨ −Ｃ！ｉ２　シス）。５、：１０　（ｄｍ、　Ｊ　＝　１６．３　Ｈｚ、　１）１．　ＣＨ−Ｃ！ｉ２　トランＱ　５．９３　（ｍ、ＩＨ；　ＣＱ−ＣＨ２）。８．５２　（ｂｄ　ｓ、コＨ，ＮＨ３）。質量スペクトル　（ＣＩ）　ｍ／ｅ　１８８　（Ｍ−ＣＩ）塩酸γ−アリル−し一グルタメート（８，９４ｇＬ酢酸　胆１−ブチル（２５０ｍｌ）、および７０％過塩素酸水溶液（６，３ｇ）を室温で１００時間撹拌した。次いで混合物を氷水浴中で冷却し、低温の０．５Ｎ塩酸（８０ｍｌで３回）で抽出した。水性抽出液を合わせて直ちに固体重炭酸ナトリウムで中和し、次いでジエチルエーテル（１２０ｍｌで３回）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、１ｉｉｉ過し、真空中で濃縮して、α−魂１−ブチルーγ−アリルーし一グルタメート（１０，０ｇ）を無色の油として得た。乾燥クロロホルム（３５ｍｌ）中のα−ｔｅｒｔ−ブチルーγ−アリル−し−グルタメート（８，４ｇ）の溶液に、撹拌下にトリエチルアミン（５，２５ｇ）を添加したのち、クロロホルム（１５ｍｌ）中のトリチルクロリド（７，２３ｇ）の溶液、次いで硝酸鉛（４，３ｇ）を添加した。室温で１７時間撹拌したのち、白色固体が生じた。この固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン（４０ｍｌ）で処理し、冷蔵庫内に一夜放置した。次いでヘキサン溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で蒸留石油エーテル中の酢酸エチルの濃度勾配（４−６％）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより梢ＮＭＲスペクトル・　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．１３　（Ｓ、　９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．８０゜１．９０　（２ｘ　ｍ、　２Ｎ、β−ＣＨ２）、　２．２０．２．４６　（２ｘ　ｍ、　２Ｈ，７−ＣＩ（２）。２．８０　（ｄ、コ−９，０Ｈｚ、　ＩＨ，聞）、　３．１７　（ｍ、　１Ｈ，ａ−ＣＨ）。４．５４　（ｄ、Ｊ　−５，５Ｈｚ、２）１．　Ｃ０２Ｃｊｉ２ＣＨ−ＣＨ２）、５．２０　（ｄｍ、コ　−１０，４Ｈｚ、ＩＨ。ＣＨ−Ｃｊｊ２　”７人）、　５．２９　（ｄｍ、　Ｊ　−１５，８Ｈｚ、　ＩＨ，ＣＭ−Ｃ！ｌ！２）う：／　乃、　６．８８　（ＩｌｌA　ＩＩＩ。Ｃ襲ＣＨ２）、　７．１５−７．４０　（ＩＩＩ、　ＩＳＨ，ＴｒＨ）。質量スペクトル　（ＣＩ）　ｍ／ｅ　４８６　（Ｍ＋Ｈ）　’元素分析、　実測値　Ｃ，７６、４６：１１．　７．　３９；Ｎ、２．　８２％Ｃ□Ｈ３６Ｎ　Ｏ＜　理論値　Ｃ，７６，６７；Ｈ，７，２６；Ｎ、２．８８％乾燥テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）中のカリウム　へキサメチルシシラジド（２３，６８ｍ１．　トルエン中０．５Ｍ）の溶Ｈｔに、−７８℃でアルゴン下に撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン（２６ｍｌ）中のα−ｔｅｒｔ−ブチルーγ−アリル−Ｎ −トリチル−Ｌ−グルタメート（３，５９ｇ）のｍＨを５分間にわたって添加した。得られた黄色の溶液を一７８℃で５５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（２，１０ｇ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌を続け、次いでこの白色スラリーを飽和塩化アンモニウム／８７＆　（２００ｍ　ｌ　）に注入した。得られた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌで３回）で抽出し、エーテル抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカケルカラム上で石油エーテル中の酢酸エチル濃度勾配（６−８％）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによりｔｒｑ製した。こうしてα−ｔｅｒｔ−ブチルーγ−アリル−Ｎ−トリチル−Ｌ−４−メチルグルタメート（３，２６ｇ）を油として得た。これは２柚のジアステレオ異性体（２Ｓ、４Ｓ）および（２Ｓ、４Ｒ）の混合物であった。ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．００．１．０７　（２Ｘ　ｄ、　Ｊ　Ｍ７．ＯＨＩ、　：ｌ）ｌ。Ｙ−ＣＨ３）、　１．１２．１．１５　（２ｘ　ｓ、　９Ｈ，Ｃ（ＣＩ＋３）３）、　１．３Ｂ、　１．５７　（２ｘ　ｍ、　１Ｎ。ＩＩ−ＣＨＩ、　１．９５．２．１５　（２Ｋ　ｍ、　１）１．７ｌ−Ｃ）１１．２．４５　（ｍ、　ＩＨ，ｙ−ＣＨ）。２．８０　（ｔ、　ｊ　−９，４Ｈｚ、　１Ｈ，聞）、　３．１２　（ｍ、　ＩＮ、　ａ−Ｃｌ４）、　４．４３　（Ａ８ｄｄ。ｊｌ　−１３，７Ｈｚ、Ｊ２　＝　５．４　Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ２Ｃｌ−ＣＨ２）、４．６０　（ｄ、Ｊ　−５，３Ｈｚ、１Ｈ。Ｃ！１２ＣＨ−ＣＨ２）、　５．１０−５．３５　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ）Ｉ−Ｃ！！２）、　５．７０−６．００　（ｍ、　ＩＨ，ＣＱ−ＣＨQ）。７．１６−７．４０　（ｍ、　１５Ｈ，ＴｒＨｌ。 ’ａｍスペクトル　（ＣＩ）ｍ／ｅ　５００　（Ｍ−ＨＩ）’元素分析　実測値　Ｃ，７５，７４，Ｈ，７，４７；Ｎ、２．７３％Ｃｓ　ｌＩ（３７Ｎ　Ｏｓ・０．４Ｈ２０理論値　Ｃ，７５，８３；Ｈ，７，５２：Ｎ、２．７６％乾燥テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中のカリウム　へキサメチルシンラジド（１６，２ｍ１．　トルエン中０．５Ｍ）の溶液に、−７８℃でアルゴン下に撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中のａ　−ｔｅｒｔ−ブチル−７〜７間にわたって添加した６得られた溶液を一７８℃で５５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１，１２ｍ１）を添加した。−７８℃で２時間撹拌を続け、次いでこの黄色スラリーを飽和塩化アンモニウム？８液（２００ｍｌ）に注入した。水溶液をジエチルエーテル（１５０ｍｌで３回）で抽出し、エーテル抽出液を合わせて無水硫散ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカケルカラム上で蒸留石ｉｔｂエーテル中の酢酸エチル濃度勾配（３−６％）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。こうしてα−ｔｅｒｔ −ブチルー７−アリ！レーＮ−トリチＩレーＬ−４，４−ジメチルグルタミル）　（２，０８ｇンを無色の油として得た。Ｎ　ｒｖＩ　Ｒスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　０．９４．０．９６　（２Ｘ　Ｓ、　６Ｎ、　ｙ−ＣＨ３）。１．２０　（ｓ、　９Ｎ、　Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．３４　（ｄｄ、　Ｊｌ　 −１４，２Ｈｚ、　Ｊ２−３．７　Ｈｚ、　ＩＨ。 β−ＣＨ）、２．０６　（ｄｄ、ｊｌ　−１４，３Ｈｌ、コ２　−　８．６　Ｈｚ、ＩＨ，β−ＣＨ）。２．７８　（ｄ、　Ｊ　＝　８．９　ＨＩ、　１）１．　ＮＨ）、　３．０９　（ｍ、　１Ｍ、　ａ−Ｃ）Ｉ）、　４．５０　（Ａ８ｄｄｄB ３１　＝　１５．０　Ｈｚ、　３２−５．０　Ｈｚ、　３３−１．２　Ｈｚ、　２）１．　Ｃｊｉ２ＣＨ−ＣＨ２）。５．１６−５．３０　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ−Ｃｊｊ２）、　５．８７　（ｍ、　ＩＮ、　Ｃ！１−ＣＨ２Ｊ。７．１６−７．４０　（ｍ、　１５Ｈ，Ｔｒｙ）。質量スペクトル　（ＣＩ）ｍ／ｅ　５１４　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析・　実測Ｍ　Ｃ，７５，９６；Ｈ，７，６１：Ｎ、２．６６％Ｃ＋ｔｌｉｓ＊ＮＯ＜・ｏ、ｓｔｒ：。理論値　Ｃ，７５，８３，１１，７，７１；Ｎ、２．　６８％（２）トリー【ｅリーブチル−１，−７−４，１１−ジメチルグルタミル−Ｌ−グルタメートｆ２２燥ンクロ１コ、フラン（１１ｍｌ）中のα−！ｑ！−ブチルー７−アリルーリ千ルーＬ−１１．４−ジメチルグルタメート（１．４ｇ）の溶液に、アルゴン下に撹拌りながら、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（０。０９１ｇ）を添加し、次いでピロリジン（０．３５ｍｌ）を添加した。得られた茜色の溶液を室温で２０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）およびＩＮ塩酸（５０ｍｌ）を添加した。２層を分離し、水石をさらにジエチルエ −チル（ＬＯＯｍｌ）で／Ａ、浄した。エーテル抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）７１０ｇ）および（ＩＩＩ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムへキナフルオロホスフェート（ｒ’ｙＢ。Ｐ）（０，９３５ｇ）の、莞燥ジクＬ］Ｏメタン（１，９ｍ１）中における溶液に、撹拌下にンイソプロビルエチルアミン（０，４６４ｇ）を添加し、次いで４ −ジメチルアミノピリジン（０，１，０９ｇ）およびシーｔｒ＝ｒｔ−ブチル− し一グルタメート塩酸塩（０，５３１ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌したのち、溶剤を蒸発により除去し、黄色の残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン中の酢酸エチルの１度勾配（５−，２０％）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにｊ；り精ジした。こうしてトリー多虹吋ブチル−ｕ＝　ｔＨ−（１−リチルー■、−７−４，４−ジメチルグルタミル］　−Ｌ−グルタメート（０，１１４５ｇ）を油として得た。ＮＭＲスペクトル　０．８０．０．９５　（２Ｘ　Ｓ、　６Ｎ、　２　ｘ　ｙ− Ｃ）１３）、　１．１９　（ｓ、　９ｎ。４−ジＭｓｇｌｕ　Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．：１４　（ｓ、　９Ｈ，ｇｌｕ　Ｃ（ＣＨ３）５）、、１．：１９　（ｍ、　ＩＯＨ。ｇｌｕ　Ｃ（Ｃ）１３）３　ｉｉよび　４−シ’Ｍｅｇｌｕ　β−ＣＨ）、１．７８−１．９８　（ｍ、３Ｈ，ｇｌｕ　β−ＣＨ２ｉｉよび４ル°Ｈｅｇｌｕβ −Ｃ）ｌ）、　２．２２　（ｔ、　Ｊ　−７，２＋ｌＺ、　２Ｎ、　ｇｌｕ　７ −ＣＨ２）、　２．８０　（ｄ。ツー８．２　Ｈｚ、　１８．４−ジＭｅｇｌｕ　ＮＨ）、　２．９８　（ｒｎ、　ＩＨ，４−ジＭ−ｅｇｌｕ　ａ−ＣＨ）　。４．０４　（ｍ、　１１４．　ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、　７．１４−７．４０　（ＩＴＩ、　１５Ｎ、　Ｔｒｙ）。質量スペクトｌし：　（ＣＩ）ｍ／ｅ　７１５　（Ｍ十Ｈ）’元素分析　実測値　Ｃ，７１，６５；Ｈ，８，２２：Ｎ、３．８４％Ｃ４１Ｈ！、　ａ　Ｎ　２０　ｔ　・　０．３Ｈ２０理論値　Ｃ，７１，７０：Ｈ，８，２０：Ｎ、３．８９％１０％Ｐｄ／Ｃ（０，０６５ｇ）を含有する酢酸エチル（５０ｍｌ）中のトリーｔｔ；ｒ！−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（）リチルーＬ−７−４．４−ジメチルグルタミル］−Ｌ−グルタメート（０，４３０ｇ）の溶液を、水素下に２６時間撹拌した。次いで触媒（０，０７５ｇ）を追加し、水素下に１６時間、撹拌を続けた。次いで触媒を濾別し、ａ！液を真空中で濃縮して、白色の半固体である、トリフェニルメタンおよびトリー居１−ブチル−Ｌ−γ−４，４−ジメチルグルタミル−Ｌ−グルタメート（０，４００ｇ）の混合物を得た。 −４，４−ジメチルグルタミル−し−グルタミン酸乾燥ジメチルホルムアミド（７，０ｍ１）中のトリーｔｅｒｔ−ブチル−し−７−４，４−ジメチルグルタミル−Ｌ−グルタメート（０，３６０ｇ）の溶液（アルノコ安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０，２００ｇ）を添加し、次いでシアノホスホン酸ジエチル（０，１５４ｇ）およびトリエチルアミン（０，０９５ｇ）を添加した。得られた溶液をＯｏＣで暗所において１０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。次いで酢酸エチル（７０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）を反応混合物に添加した。２層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（５０ｍＩで２回）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌＬ飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＬＯＯｍｌ）　、８塩化ナトリウム水溶液（ＬＯＯｍｌ）、および水（ＬＯＯｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｉ！ｉ！遇し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で酢酸エチル中のメタノールの濃度勾配（０− ２％）を溶離剤きして用いるクロマトグラフィーによりｖｇ製した。生成物を一２０℃でジメチルエーテル／石油エーテルから沈殿させ、トリー煕−ブチル−Ｎ −■−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナプリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノコベンゾイル−Ｌ−γ−４，４ −ジメチルグルタミル−Ｌ−グルタメート（０，２００ｇ）を白色粉末として得た。融点１０１−１０４°ＣＯＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ１）　１．１１．１．１６　（２ｘ　ｓ、　６１１．４−ジＭｅｇｌｕ　Ｙ−ＣＨ３）。１．３０．１．３６　（２＊　ｓ、　２７Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．９５　（ｒｎ、　４８．１３−ＣＨ２）、　２．２１　（ｔ。ｊ　＝　７．７　）ＩＺ、　２１１．　ｇｌｕ　Ｙ−ＣＨ２）、　２．３２　（Ｓ、　３Ｈ，キナゾリン　２−Ｃ）＋３）。３．２２　（ｓ、ＩＮ、ＣミＣＩ）、４．０８　（ＩＴＩ、Ｉｌｌ、ｇｌｕ　ａ −Ｃ１，）、４．２３　（ｍ、ＩＨ。４−ジＭｅｇｌｕ　ａ−Ｃｌｌ）、　４．３１　（Ｓ、　２Ｎ、　ＣＨ２ＣＥＣ）、　４．７６　（Ｓ、　２）１．キナゾリン６−ＣＨ２）、６．ｆｌｌ　（ｄ、コ　−８，７Ｈｚ、２１Ｌ　３’、５’−ＡｒＨ）、１．５２　（ｄ、ｊ　− Ｅｌ、４　Ｈｚ。ＩＮ、キナゾリン　８−Ｈ）、　７．６６　（ｒｎ、　４Ｎ、キナゾリン　？− ）１．２’、６’−＾ｒＨｉよび４−ジＮｅｇｌｕ　ＮＨ）、　７．９５　（ｓ、　ＩＨ，キナゾリン　５−Ｈ）、　８．１９　（ｄ、　Ｊ　−７，３Ｈｚ。１Ｈ，ｇｌｕ　ＮＨ）、　１２．１９　（ｓ、　１）１．ラクタム聞）。質量スペクトル：　（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　８０１　（Ｍ”）元素分析：　実測値　Ｃ，６６，０３；Ｈ，７，６８：Ｎ、８．５０％Ｃ＋４１１ｓ＊ＮｓＯ，Ｊ　理論値　Ｃ，６５，９０：Ｈ，７，、４１；Ｎ、８．　７３％トリー胆ローブチルーＮ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−（ブ町５−２−イニル）アミノコベンゾイル−■、−γ− ４，４−ジメチルグルタミル−し一グルタメート（０，０６８ｇ）を実施例１　（３）にＬ−γ−グルタミルーＮ−メチルー１、−グルタメート類似体につき記載したと同様にトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）で処理した。こうし４−ジメチルグルタミル−し−グルタミン酸（０，６当量のトリフルオロ酢酸および０．８当量の水を含有；０．０５０ｇ）を得た。融点）１４０°Ｃ（分解）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣｔ１３）：　１．１２．１．１７　（２ｘ　ｓ、　６Ｈ，４−ジＭｅｇｌｕ　Ｙ−ＣＨ３）。］、８鴫−２，１３（ｍ、４Ｈ，ｌ１ｌ−ｔＨ２）、２．２５　（ｔ、Ｊ　−７，４Ｈｚ、２）！、９１ＬＩ　Ｙ−ＣＨ２）、２．３８（ｓ、　３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ５）、　３．２３　（Ｓ、　ＩＨ，Ｃ三ＣＭ）、　４：２０　（ｍ、　１）！。ｇｌｕ　ａ−ＣＩ）、４．３３　（ｍ、３１（、Ｃｊｊ２Ｃ：Ｃ）ｌ　ｌｉよび４−ジＭｅｇｌｕ　ａ−ＣＭ）、４．７９　（Ｓ、２Ｎ。キナゾリン　６−Ｃｌ４２）、　６．８２　（ｄ、　Ｊ　−８，６Ｈｚ、　２８．３’、５’−ＡｒＨ）。７．５７　（ｄ、コ−８，４Ｈｚ、　ＩＨ，キナシリ’７　８−Ｈ）、　７．７１　（ｍ、　４Ｈ。キナゾリン　？−８，２’、６°−Ａｒ）＋および４−ジＭｅｇｌｕ　ＮＨ）、　、７．９９　（ｓ、　１）１゜キナゾリン　５−Ｈ）、　８．２２　（ｄ、　Ｊ　−７，３０Ｈｚ、　ＩＮ、　ｇｌｕ　ＮＨ）。質量スペクトル：　（ＥＳ　Ｉ）ｍ／ｅ　６３４　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析°　実測値　Ｃ，５５，７１：　Ｈ，５，４１；　Ｎ、　９．６０　：　Ｆ、　４．６４％ＣｇｚＨｓｓＮｓＣ）＋・０．６ＴＨＦ・０．８１ｈＯ理論値　Ｃ，５５，６６；　Ｈ，５，２３；　Ｎ、　９．７７　、　Ｆ、　４．７７％実施例７・Ｎ一旦−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン− ６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ１ベンシイロバ−２−イニル）アミ列安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０，４７５ｇ；英国特許第２　２０２　８４７Ｂ号明細書の例１０の記載に従って製造）を出発原料ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．３６　（ｍ、　２７Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．７４−２．２０　（ｍｌ　＄ヨヒ２．４２　（ｍ’　ｊＪｊｌ蔽　）　（８Ｈ，β−ＣＨ２１よσＹ−ＣＨ２）、　２．３１　（Ｓ、　３Ｈ，キナゾリン２ −ＣＨ５）、　２．４４　（Ｓ、　３Ｈ，キナゾリン　ツーＣＨ３）、　２．６２．２．８２　（２Ｘ　Ｓ、コＨ９Ｎ−Ｃ）＋３）、　３．１５　（Ｓ、　ＩＨ，Ｃ＝Ｃｔｌ）、　４．２６　（Ｓ、　２）１．　Ｃ）＋２ｃ＝ｃ）、　４．３０　（ｍ　隠蔽@。ＩＮ、ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、４．４４．　４．７９　（２ｘ　ｄｄ、、）１　− 　１０．５８　）！ｚ、＋２　−　４．８６　Ｈｚ、ＩＨ。ｓ−Ｍｅ　ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、　４．６６　（Ｓ、　２）１．キナゾリン６− ＣＨ２）、　６．８１　（ｄ、コ−８，９５Ｈｚ、　２８．３’、５’−ＡｒＨ）、　７．４３　（ｓ、　ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）。７．７４　（ｄ、　Ｊ　−７，７４Ｈｚ、　３）１．　キナゾリン　５−Ｈｉｉよび２１，６−ＡｒＨ）、　８．２２　（ｔ。コ−７，４４Ｈｚ、　１Ｎ、　ｇｌｕ　ＮＨ）、　１２．００　（ｓ、　１）１．ラクタムＮＨ）。質量スペクトル　（ＥＳ　Ｉ）ｍ／ｅ　８０２　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析　実測値　Ｃ，６５，３７：Ｉｌ、７．　３５：Ｎ、８．　６３％ＣＩ　＋　Ｈ＆　ＯＮ　ｓ　Ｏ、・０．２５Ｈ２０理論値　Ｃ，６５，５３：Ｈ，７，１１３：Ｎ、８．６８％００ｇ）の、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中における溶液を室温で暗所において１．２時間撹拌したａ次いでこの溶液を真空中で濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で摩砕処理した。白色固体をｔＬ過により中離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。こうしてＮ−−−ｐ、−［ｐ−（３，−１−シーグルタミン酸トリフルオロ酢酸塩（０，１８０ｇ）を得た。融点１７０’Ｃ１分解。ＮＭＲスペクトＩｌｚ　：　（Ｃ（＋３ｓＯｃＤ３１１．８２−２．２：ｌ　（ｍ）　ｉｌヒ２．４６　（ｍ　隠蔽　）（８Ｈ，１３−ＣＨ２１Ｈ４ｌＪｙ−ＣＨ２）、２．２３．　２．４８　（２Ｘ　Ｓ、６Ｈ，キナゾリン　２−Ｃ）１３１よびキナゾリン　７−ＣＨ５）、　２．６５．２．８１　（２Ｘ　Ｓ、　３Ｎ、　Ｎ−ＣＨ５）、　３．２３　（Ｓ、　ＩＨ，。ＣＥＣＨ）、４．：１１　（Ｉｌｌ、３Ｈ，Ｃ＋２ＣミｃＨよσｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、４．５６．　４．９＋　（２ｘ　ｄｄ。Ｊｌ　−１０，８７Ｈｚ、コ２　＝　４．３Ｂ　＋２．　ＩＨ，Ｎ−Ｍｅ　ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、４．７１　（Ｓ、２Ｎ。キナゾリン　６−ＣＨ２）、　６．７９　（ｄ、　ｊ　＝　８．８９　＋２．２Ｈ，３’、５’−ＡｒＨ）、　７．４８　（ｓ。１Ｈ１半ナシリン　８−Ｈ）、　７．７６　（ｍ、　３Ｈ，２’、６’−ＡｒＨおよびキナゾリン　５−Ｈ）　。８．３３　（ｒｎ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨ）。質量スペクトル　（ＥＳ　Ｉ）　ｍ／ｅ　６　、ｉ　４　（Ｍ十Ｈ）　’元素分析−実測値　Ｃ，５３，２３；Ｈ，５，００：Ｎ、　＋（，８６、Ｆ、　７．３３％Ｃ３２１１ｊ、Ｎ％０．、−１ｃＦ、ｃＯＯＩｉｌｌ１２０理；Ω値　Ｃ，５３，３３；　Ｉｌ、　５．００　：　Ｎ、　！］、　１５　：　Ｆ、　７．４ｚ１％ベンゾイルー１、−γ−グルタミルーＮ−メチルー１、−グルタミン酸実施例１（３）に記載した方法を、Ｎ−■−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナプリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩の代わりにＮ−ｐ−ｒＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナプリン−６−イルメチル）　−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ］−〇−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩（１４７９ｇ：英国特許出願公開第２　２５３　８４９Ａ号明細書の例６の記載に従って製造）を出発原料として用いて反復した。こうしてトリーｔｅｒｔ−ブチルーＮ−ｐ＝質量スペクトル　（ＥＳ　Ｉ）ｍ／ｅ　８０６　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析・　実測値　Ｃ，６３，６８；　１１．６．９７　；　Ｎ、　８．６２　；　Ｆ’、　２．５４％Ｃ４５ＨｓｉＦＮｓＯｓ・０．２５Ｈ２０理論値　Ｃ，６３，７３；　Ｈ，？、０３　；　Ｎ、　８．６４　：　Ｆ、　２．３４％トリーに１−ブチル−Ｎ一旦−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン− ６−イルメチル）　−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ］−〇−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＮ−メチルーし一グルタメート（０，２２０ｇ）の、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中における溶液を室温で暗所において１．２時間撹拌した。次いでこの溶液を真空中で濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で摩砕処理した。白色固体を濾過により弔離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。こうしてＮ−ｐ−［Ｎ−（３゜４−シヒドＩ：ｌ−２−メチルー４−オ牛ソ牛ナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２ −イニル）アミノ］　−０−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＮ−メチルーＬ−グルタミン酸（０，２１３ｇ）を得た。融点１２０℃、分解。ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．８２−２．２０　（Ｉｎ）’ｉよび２．４１（ｍ　隠蔽）Ｎ−Ｈａ　ｇｌｕ　ａ−Ｃ）ｌ）、　４．８２　（ｓ、　２Ｈ，キナシリ＞　６−ＣＨ２）、　６．６１　（ｄ。コ−１５，０１Ｈｚ、　Ｉｌｌ、　３’−Ａｒｌｌ）、　６．６６　（ｄ、　Ｊ　Ｗ　８．１０　Ｈｚ、　ＩＨ，５’−ＡｒＨ）。７．５２　（ｔ、　Ｊ　−８，７３）１ｚ、　ＩＮ、　６’−Ａｒ）ｌ）、　７．６１　（ｄ、　Ｊ　−８，４２Ｈｚ、　ＩＨ。キナゾリン８−Ｈ）、　７．７７　（ｄ、　Ｊ　−ａ、ａ８　＋２．　ＩＨ，キナゾリン７−Ｈ）。８．００　（ｓ、　１）１．キナシリ：／　５−８）、　８．０５　（ｍ、　１）１．　ｇｌｕ　ＮＨ）。質量スペクトル：　（ＥＳ　Ｉ）ｍ／ｅ　６３８　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析・　実測値　Ｃ，５０，４５：　Ｈ，４，６５：Ｎ、　８．２２：　Ｆ、　１１．２２％Ｃ□Ｈｓ＝　Ｆ　Ｎ！、Ｏ！ｌ・１．３ｃＦ３ｃ００Ｈ・１Ｈ２０・ＩＥｔ２０理論値　Ｃ，５０，４７；　Ｈ，４，５９；　Ｎ、　８．５５；　Ｆ、　１１．３７％ルオロヘンゾイルーし一γ−グルタミルーＮ−メチルーＬ−グルタミン酸実施例１（３）にｉＥ！ｆｆｉした方法を、Ｎ−■−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ牛ナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２ −イニル）アミ、／］安息香酸トリフルオロ酢酸塩の代わりにＮ−ｐ−［Ｎ−（３，４〜ンヒトロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニノリアミノ］−０−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０゜４９４に：英国特許出願公開第２　２５３　８４９Ａ号明ＭＢＮの例７の記載に従って型造）を出発原料として用いて反復した。こうしてトリー熟工１−ブチル−さ−ルー・Ｌ−γ−グルタミルーＮ−メチルーＬ−グルタメート（０，４００ｇ）を得た。融点１２２−１２４℃。ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．３５　Ｃｍ、　２７Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．７０−２．２０　（Ｉｌｌ）および２．４０　（ｎ＋　隠蔽　）　（８Ｎ、　ｐ−ＣＨ２Ｉｉよびｙ−Ｃ）＋２）、　２．３０　（Ｌ　３）１．キナゾリン４．５０．４．７９　（２ｘ　ｄｄ、コ１−１０．６８　Ｈｚ、　Ｊ２−４．６１　）１ｚ、　１Ｍ、　Ｎ−Ｍ＠ｇｌｕα−Ｃ）ｌ）、　４．６１１　（ｓ、　２）１．キナゾリン　６−ＣＨ２）、　６．６１　（ＩＴＩ、　２Ｈ，３’、Ｓ’−＾「Ｈ）。７．４４　（ｓ、　ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）、　７．５１　（ｔ、　ｊ　− ８，６７Ｈｚ、　ＩＨ，６’−ＡｒＨ）。質量スペクトル：　（ＥＳ　［）ｍ／ｃ　８２０　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析・　実測値　Ｃ，６４，２５；Ｈ，７゜１０．Ｎ、　８．５１．　Ｆ、　２．３６％Ｃ＋　＋　Ｈｓ＊　Ｆ　Ｎ５Ｏｑ　理論値　Ｃ，６４，４５、Ｅｌ、　７．１３　：　Ｎ、　８．５４　、　Ｆ、　２．３２％トリーにリーブチル−Ｎ−Ｂ、−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，フーシメチルーｌ！−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（ブ０ｔＺ−２−イニル）アミ、／］　−０−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＮ−メチルーＬ−グルタメート（０，２１５ｇ）の、トリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）中における溶液を室温て暗所において１．２時間撹拌した。次いでこの溶液を真空中で濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテル（２０ｍ　ｌ　）で摩砕処理した。白色固体を濾過によりｑｌＭし、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。こうしてＮ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４〜オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパー２−イニル）アミノ］　−０−フルオロベンゾイル−し−７−グルタミル− Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミンａ（０，２０５ｇ）を得た。融点１５０°Ｃ１分解。ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．８２−２．２０　（ｍ）　ｉよσ２．４６　（ｍ　隠蔽　）（８Ｈ９β−ＣＨ２ｔｌ↓びｙ−ＣＨ２）、２．４５．　２．４８　（２Ｘ　Ｓ、６Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ：］　ｉ；よびキナゾリン７−Ｃ）１３）、　２．６３．２．８１　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＤ５）、　３．２５　（Ｌ　ＩＮ。Ｃ三ＣＭ）、４．３：ｌ　（ｒｎ、３Ｈ，ＣＨ２ＣニーＣｉよσ　ｇｌｕ　ａ− ＣＨ）、４．５Ｂ、４．９０　（２ｘ　ｄｄ。Ｊｌ　＝　１０．９４　Ｈｚ、　＋２−４．４３　Ｈｚ、　ＩＨ，Ｎ−Ｍｅ　ｇｌｕ　ａ−Ｃ）ｌ）、　４．７４　（Ｓ、　２Ｎ。キナゾリン　６−Ｃｌ４２）、　６．６１　（ｎｌ、　２８．３’、５’−ＡｒＨ）、　７．４９　（ｓ、　ＩＨ。キナゾリン　８−１４）、　７．５４　（ｔ、　Ｊ　−８，７３Ｈｚ、　ＩＨ，６’−Ａｒ）＋１．７．７３　（ｓ、　ＩＨ。キナゾリン５−Ｈ）、　８．０８　（ｍ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨ）、　’質量スペクトル　（ＥＳ　Ｉ）ｍ／ｅ　６５２　（Ｍ＋Ｈ）’元素分析　実測値　Ｃ，５０，９０：　Ｈ，４，５２；　Ｎ、　８．４０：　Ｆ、　１１．５８％Ｃ３２１’１１ＦＮ６０９・１．３ｃＦｓＣＯＯＨ・ｌＨ２Ｏ理論値　Ｃ，５０，８１：　Ｈ，４，６０；　Ｎ、　８．５６　；　Ｆ、　１１．３８％ルアミノ１安、Ｕ香酸ヒトリフルオロ酢酸塩０．４５０ｇ；英国特許出願公開第２２５３　８４９Ａ号明細書の例１１の記載に従って製造）を出発原料として用２６０ｇ）を得た。融点１３９−１４０℃。ＮＭＲスペクトル゛（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．３５　（ｍ、　２７Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）、　１．８０−２．１１１　（Ｊ　ｆｉｌσ２．４０　（ｍ　隠蔽　）　（８Ｈ，β−ＣＨ２ＬｌｌびＹ−ＣＨ２）、　２．３０　（Ｓ、　３Ｍ、キナゾリン２−ＣＤ５）、　２．４３　（Ｓ、　：ｌＨ，キナゾリン　７−ＣＤ５）、　２．６１．２．８１　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ。Ｎ−Ｃ）＋３）、　３．１：ｌ　（Ｓ、　：ＩＨ，１０−！−ＣＨ５）、　４．２５　（Ｉ’ｌｌ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、　４．６X　（Ｓ。２Ｎ、キナゾリン６−ＣＨ２）、　４．４１３．４．８０　（２Ｘ　ｄｄ、　Ｊｌ　−１０，７２Ｈｚ。コ２−４．６６　Ｈｌ、　ＩＨ，Ｎ−Ｍｅ　ｇｌｕ　ａ−ＣＨＩ、　６．７０　（ｄ、コ−８，８８Ｈｚ、　２ｔｌ。：ｌ’、Ｓ’−ＡｒＨ）、　７．４４．７．５３　（２ｘ　ｓ、　２Ｍ、キナゾリン５−Ｈｆｉｌσキナゾリン８−Ｈ）、　７．７１　（ｄ、　ｊ　−８，７７Ｈｚ、　２８．２’、６’−ＡｒＨ）。８．２４　（ｔ、　Ｊ　−７，５１Ｈｚ、　ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨ）、　１２．１０　（ｓ、　ＩＩＩ、ラクタムＮＨ）。質量スペクトル　（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　７７Ｂ（Ｍ＋Ｈ）’元素分析：　実測値　Ｃ，６４，３２；Ｈ，７，５８；Ｎ、ｓ、９２％Ｃ＋ｚ１１ｓ＊Ｎ５ｃＬ＋　・０．３Ｈ２０理論値　Ｃ，６４，４０，Ｈ，７，６７；Ｎ、ｓ、９４％トリーにリーブチル−Ｎ−■−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル−し、−γ− グルタミルーＮ−メチルーＬ−グルタメート（０，１３５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）中で室温、暗所において１，２時間撹拌し、た。次いでこの溶液を真空中で濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルで摩砕処理し、真空中融点１５５℃、分解。キナゾリン？−ＣＨ５）、　２．６４．２．８０　（２Ｘ　Ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＤ５）、・３．１３　（Ｓ、コＨ１６，７１（ｄ、Ｊ　−８，７１Ｈｚ、２Ｈ，３’、Ｓ’−Ａｒ）ｌ）、７．４７．　７．５３　（２Ｘ　ｓ、２Ｍ。キナゾリン５−１よσキナゾリン　８−Ｈ）、　７．７３　（ｄ、コ−８，５３Ｈｚ、　２Ｈ。２’、６’−ＡｒＨ）、　８．２８　（ｄ、コ−７，１８Ｈｚ、　Ｈ，ｇｌｕ　ＮＨ）。質量スペクトル　（ＥＳ　Ｉ）　ｍ／ｅ　６１０　（Ｍ＋Ｈ）　’元素分析実測値Ｃ１５１，２９：　Ｉ−１，５，１４；　Ｎ、　９．００；　Ｆ、　７．７３％Ｃ５ｏｌ１３ｓＮｓＯ＊　・ＩＣＦ　３ＣＯＯＨ・１．５ＨｔＯ理論値　Ｃ，５１，２０；　Ｈ，５，２４；　Ｎ、　９．３３　；　Ｆ、　７．５９％宋寒四１１　Ｎ一旦−ｒＮ−−（３，４−ジヒド１コー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ１−ｏ−フル第１コベンゾイル−１゜−７−グルタミル−ｐ−メチル−■、−グルタミン酸実施例１（３）に記載した方法を、Ｎ−■−ｒＮ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プＯｔ＜−２−イニル）刈−〇−フルオロ安息香酸トリフル牙口酢酸塩（０，４１０ｇ：英国特許出願公開第２　２５３　８４９Ａ号明細書の例１２の記載に従って製造）を用いて反復した。こうしてトリー煕−ブチル−Ｎ−■−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メ千ルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−〇−フルオロベンゾイル−し −７−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタメート（０゜４６５ｇ）を得た。融点１０７−１０９℃。 ’ｉ量スペクトル　（ＥＳ　ｒ）ｍ／ｅ　７８２　（Ｍ十Ｈ）”元素分析−実測値　Ｃ，６２，７０、Ｈ１７，２１：Ｎ、９．０２；　Ｆ、　２．６２％Ｃ＊＋ＨｓｓＮｓＯＪ　理論（ｆｉ　Ｃ，６２，９＆、Ｈ，７，２２；　Ｎ、　８．９６；　Ｆ、　２．４３９１ｉトリーＦリオーブチルー！’Ｊ−１１−−［Ｎ７　（３，１１−ジヒドロ−２−メチル−４−シイルーＬ−７−ゲルタミＩＬＩ−Ｎ −メチルーＬ−グルタメート（０，２９５ｇ）の、トリフルオロ酢酸（２’３’ ｍｌ）中における溶液を室温で暗所において１．２時間撹拌した。次いでこの溶液を真空中で濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルＮＭＲスペクトル゛　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．８２−２．１８　（ｍ）　ｉよσ２．４０　（ｍ　隠蔽　）（８Ｈ１β−ＣＨ２１ｉ１σｙ−Ｃ）＋２）、　２．４５　（Ｓ、　３）１．キナゾリン　２−Ｃｔ１３）、　２．６３゜２．８１　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ，Ｎ −ＣＤ５）、　３．１３　（ｓ、　３Ｈ，１Ｏ−Ｎ−ＣＨ３）、　４．３４　（ｍ、　ＩＨ。ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、　４．５３．４．９０　（２Ｘ　ｄｄ、　ｊｌ　−１０，９１Ｈ２，ｊ２−４．３６　Ｈｚ、　ＩＨ。Ｎ−Ｈｅ　ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、　４．８：］　（Ｓ、　２Ｎ、キナゾリン　６ −ＣＨ２）、　６．５６　（ｄ。Ｊ　−１５，８６Ｈｚ、　ＩＨ，３’−ＡｒＨ）、　６．６２　（ｄ、　Ｊ　− ９，１Ｈｚ、　ＩＨ，５’−ＡｒＨ）。７．５３　（ｔ、　ｊ　−９，０２１１ｚ、　ＩＨ，６’−Ａｒｌｌ）、　７．６２　（ｄ、　Ｊ　−８，４３Ｈｚ、　ＩＨ。キナゾリン　８−Ｈ）、　７．７０　（（Ｉｄ、　Ｊｌ　＝　８．４：ｌ　）ｌｚ、　＋２’　−１，８２Ｈｚ、　ＩＨ。キナゾリン　？−１１）、　７．８９　（ｄ、　Ｊ　−１，５２Ｈｚ、　ＩＨ，キナゾリン　５−Ｈ）　。７．９７　（ｔ、　Ｊ　−５，５０Ｈｚ、　ｇｌｕ　ＮＨ）。質量スペクトル　（ＥＳ　Ｉ）　ｍ／ｅ　６１４　（Ｍ十Ｈ）　’元素分析　実測値　Ｃ，４８，３２：　Ｈ，４，７２：　Ｎ、　８．１２：　Ｆ、　１３．１６％Ｃｚ９Ｉ（３ｚＦＮｓＯ＊・１．６ＣＦｓＣＯＯＨ・０．４ＥｈＯ・Ｈ２０理論値　Ｃ，４８，１２；　Ｉｆ　４．７３：　Ｎ、　８．３０；　Ｆ、　１３．０５％　゛宋塵叫Ｙス°Ｎ一旦−ＩＮ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキアミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩の代わりにＮ−Ｌ）−ｒＮ　 −（３，１１−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソ牛ナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノｌ−（、−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢ｒＩ！塩（０，４７８ｇ：英国特許出願公開第２　２５３　８４９Ａ号明細書の例１３の記載に従って製造）を用いて反復した。こうしてトリーｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ −ｐ　−［Ｎ−（３，４−シヒド１コー２．７−ジメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］　−０−フルオロベンヅイル−Ｌ− ７−グルタミル−ルタメー）　（０．５１８ｇ）を得た。融点１６２−１６４℃ 。ＮｒＶ［スペクトル　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．：１６　（ＩＴＩ，　２７Ｈ，　Ｃ（ＣＨ３）３）、　１．７３−２．１８　（ｒｎ）６１σ２．４０　（ｍ　隠蔽　）　（ａＨ，β−ＣＨ２貝σＹ−ＣＨ２）、　２−３０　（Ｓ，　３Ｈ。 −トナゾリン２−ＣＨ３）、　２．４２　（ｓ．　３Ｈ，キナゾリン　７−ＣＨ３）、　２．６０，　′２、８０　（２　Ｘ　Ｓ，　３Ｈ，　Ｎ−ＣＨ３）、　３．１１　（Ｓ，　３Ｈ，　１０−トＣＨ３）、　４．２９　（ｍ，　ＩＨ。ｇｌｕ　ａ−ＣＨ）、　４．５０，　４．７９　（２　Ｘ　ｄｄ，　Ｊｌ　−　１０．７２　Ｈｚ，　Ｊ２　−　４．５３　）１２，　】ＨB Ｎ−Ｍｅ　ｇｌｕ　ａ−ＣＭ）、　４．６９　（ｓ，　２Ｈ，キナゾリン　＆− ＣＨ２）、　６．５１　（ｄ。雪量スペクトル：　（ＥＳ　Ｉ）ｍ．／ｅ　７９６　（Ｍ＋Ｔ（）”元素分析　実測値　Ｃ，６３．１９．比？．３１　、　Ｎ，　８．８０；　Ｆ，　２．４４％Ｃ＋２１４ｓ＊ＮｓＯ，Ｆ　理論値　Ｃ．６３、３８；　Ｈ．　７．３／Ｉ　；　Ｎ，　８．８０：　Ｆ．　２．３９％トリー（帆−ブチル〜ｕ−ｐ−ｔＮ− 　（３．４−ジヒドロ−２．７−シメチルー４−才キツキナシリン−６−イルメチルツーＮ−メチルアミノ］−０−フルオロベンヅイルーＩ７ーγ〜グルタミル −Ｎ−メチル−グルタメート（０．　２　９　６　ｇ）をトリフルオロ酢酸（２３ｍｌ）中で処理し、室温で暗所において１．２時間撹拌した。次いでこの溶液を真空中で濃縮し、残渣を乾燥ジエチルエーテルで摩砕処理し、真空中で乾燥させた。こうしてｐ−ｐ−　［Ｎ　−（３．４−ジヒドロ−２。７−ノメチルー１１−オキソキナゾリン−６〜イルメチル）−Ｎ−メチルアミ、／］−０−フルオロベンゾイル−し一γーグルタミルーＮーメチルーＬ−グルタミン酸（０．２８５ｇ）を得た。融点１５５℃、分解。キナゾリン　７−ＣＨ３）、　２．６：ｌ，　２．８１　（２　Ｘ　Ｓ．　３Ｈ，　Ｎ−ＣＨ３）、　３．１３　（Ｓ，　３ｔ＋。１０−Ｎ−ＣＨ３）、　４．３４　（ｍ，　１Ｈ，　９１ＬＩＬ　ａ−ＣＨ）、　４．５４，　４．９０　（２　ｘ　ｄｄ。Ｊ　−　６．９０　Ｈｚ，　ＩＮ，　５−＾ｒＨ）、　７．４８，　１．５０　（２　ｘ　ｓ，　２）１，キナシリ：／　Ｓ−Ｈｂよσ　キナゾリン　８−Ｈ）、　７．５４　（ｔ　隠蔽　）、コ−　９．３０　Ｈｚ，　１８．　６’−＾ｒＨ）。７、０９　（ｍ，　１Ｍ，　ｇｌｕ　ＮＨ）。雪量スペクトル　（ＥＳ　Ｉ）ｍ／ｅ　６２８　（Ｍ＋１−１）’元素分析−　実測値　Ｃ．　４９．７３；　Ｈ．　５．０１　；　Ｎ．　８．１６；　Ｆ，　１１．５０％Ｃｇｏ１１ｙ＜　Ｆ　ＮｓＯワ・１．４Ｃ　ＦｌＣＯＯＨ　・０．５Ｅ　Ｌ　２０　・　ＩＨ２０理；ａ値　Ｃ，　４９．６２；　Ｈ，　５．０７：　Ｎ，　８．３１　、　Ｆ，　１１．７２％国際調査報告ＤｒＴ／Ｃｌｌ　Ｑｔ／ｎｎＧＡ０６Ｍ／Ｑｌｌ＠’ｌ／Ｉ’Ｉｎ−五〇フロントページの続き（７２）発明者　ビセット、ダラム・マイケル・フレイザーイギリス国すリー　ニスエム２・５エイチイー、サットン、ラングリ−・パーク・ロード、トランミア・コート２２（７２）発明者　バヴエツイアス、ヴアッシリオスイギリス国すリー　ニスエム２・５エイチイー、サットン、ラングリ−・パーク・ロード、トランミア・コート　２４

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）のキナゾリン類：− ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中のＲ１は水素もしくはアミノであるか；またはＲ１はそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオであるか；またはＲ１はそれぞれ最高１０個の炭素原子を有するアリールもしくはアリールオキシであるか；またはＲ１はハロゲノ、ヒドロキシもしくはメルカプトであるか；またはＲ１は最高３個の炭素原子を有するアルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、およびそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノから選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有するものであるか；またはＲ１は最高３個の炭素原子を有するアルコキシであって、ヒドロキシ、および最高６個の炭素原子を有するアルコキシから選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有するものであり；Ｒ２は水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルもしくはアルカノイルであり；Ａｒはフェニレンまたはヘテロサイクレンであり、これは置換されていないか、またはハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびカルバモイル、ならびにそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニルから選ばれる１個または２個以上の置換基を保有し；Ｒ３はジペプチド残基であって、ＣＯＲ３のカルボニル基に結合したそれの第１Ｎ−末端アミノ酸残基がアミノ酸残基　▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＡは炭素−炭素単結合、または最高５個の炭素原子を有するアルキレン基であり、ＶおよびＶ′はそれぞれ別個に水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；第２アミノ酸残基がα−アミノ酸残基であり；ただし下記の１または２以上の条件を満たし；（ａ）ＶおよびＶ′のうち少なくとも一方は水素以外のものである、（ｂ）第２アミノ酸残基の窒素原子は最高４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基で、または１個もしくは２個以上のハロゲノ置換基もしくはヒドロキシ置換基を保有する、最高３個の炭素原子を有するアルキル基で、または第２アミノ酸残基のα−炭素原子に結合したエチレン、トリメチレンもしくはテトラメチレン基で置換されている、ならびに（ｃ）第２アミノ酸残基のα−炭素原子は完全に置換されている；Ｒ４は水素、または最高４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ５は水素、または最高４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素、またはそれぞれ最高４個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシであるか；あるいはハロゲノである］；所望によりこれらのキナゾリン類の薬剤学的に受容しうる塩、エステルまたはアミド。
２．Ｒ３がジペプチド残基であって、ＣＯＲ３のカルボニル基に結合したそれの第１Ｎ−末端アミノ酸残基がアミノ酸残基　▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中のＡは炭素−炭素単結合、または最高５個の炭素原子を有するアルキレン基であり、ＶおよびＶ′はそれぞれ別個に水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである］であり；第２アミノ酸残基がα−アミノ酸残基であって、窒素原子において、最高４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基で、または１個もしくは２個以上のハロゲノ置換基もしくはヒドロキシ置換基を保有する、最高３個の炭素原子を有するアルキル基で、または第２アミノ酸残基のα−炭素原子に結合したエチレン、トリメチレンもしくはテトラメチレン基で置換されている、請求項１に記載のキナゾリン類。
３．Ｒ３が次式の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中のＡは炭素−炭素単結合、または最高５個の炭素原子を有するアルキレン基であり、ＶおよびＶ′はそれぞれ別個に水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｘは水素、またはそれぞれ最高４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｙは水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか；あるいはＸとＹは一緒になって基（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは２、３または４である）であり；Ｙ′は水素、またはそれぞれ最高６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか；あるいはＹ′は最高６個の炭素原子を有するアルキルであって、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有するか；あるいはＹ′はフェニルまたはベンジルであり；ただし下記の１または２以上の場合である：（ａ）ＶおよびＶ′のうち少なくとも一方は水素以外のものである、（ｂ）Ｘは水素以外のものである、ならびに（ｃ）ＹおよびＹ′はそれぞれ水素以外のものである］である、請求項１に記載のキナゾリン類。
４．Ａ−ＣＶ（Ｖ′）が基Ａ′であり、Ａ′が最高６個の炭素原子を有するアルキレン基である、請求項１−３のいずれか１項に記載のキナゾリン類。
５．Ａ′が、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２である、請求項４に記載のキナゾリン類。
６．Ｘがメチルもしくはエチルであるか、またはＸとＹが一緒になって基（ＣＨ２）３を形成した、請求項３−５のいずれか１項に記載のキナゾリン類。
７．Ｙが水素、メチルもしくはエチルであるか、またはＸとＹが一緒になって基（ＣＨ２）３を形成した、請求項３−６のいずれか１項に記載のキナゾリン類。
８．Ａ−ＣＶ（Ｖ′）がＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘがメチルであり、かつＹが水素である、請求項３に記載のキナゾリン類。
９．Ｒ３が次式の基： −ＮＨ−ＣＢ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＯ２Ｈ） −（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（式中のｍは１、２または３である）である、請求項３に記載のキナゾリン類。
１０．Ｒ１が、水素、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フェニル、トリル、フェノキシ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メルカプト、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、アセトアミドメチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、または２−エトキシエトキシであり；Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロパ−２−エニル、プタ−２−エニル、プロパ− ２−イニル、プタ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メルカプトエチル、２− メチルチオエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、アセトニル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、またはアセチルであり；Ａｒが、１，４−フェニレン、チエニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、チアゾリレン、またはオキサゾリレンであり、これらは置換されていないか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、もしくはアセトアミドから選ばれる１個または２個以上の置換基を保有し；Ｒ４が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ５が水素、メチルまたはエチルであり；かつＲ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１−９のいずれか１項に記載のキナゾリン類。
１１．Ｒ１が、水素、アミノ、メチル、エチル、またはメトキシであり；Ｒ２が、メチル、エチル、プロパ−２−エニル、プロパ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、またはアセトニルであり；Ａｒが、１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレン、または２，６−ジフルオロ−１，４−フェニレンであり；Ｒ３が次式の基： −ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＯ２Ｈ） −（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（式中のｍは１、２または３である）であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素またはクロロであり；Ｒ７が水素、メチル、フルオロ、またはクロロであり；かつＲ８が水素、メトキシ、またはクロロである、請求項１に記載のキナゾリン類。
１２．Ｒ１が、アミノ、メチル、またはメトキシであり；Ｒ２が、メチル、エチル、プロパ−２−エニル、プロパ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、またはアセトニルであり；Ａｒが、１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレン、または２，６−ジフルオロ−１，４−フェニレンであり；Ｒ３が、ジペプチドであるγ−グルタミル−Ｎ−メチル−２−アミノアジピン酸またはγ−グルタミル−Ｎ−メチルグルタミン酸の残基であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素またはクロロであり；Ｒ７が水素、メチル、フルオロ、またはクロロであり；かつＲ８が水素、メトキシ、またはクロロである、請求項１に記載のキナゾリン類。
１３．基Ｒ３の第１アミノ酸残基がそれのα−炭素原子の周りにし配置であり、かつ第２アミノ酸残基もそれのα−炭素原子が不斉である場合にその炭素原子の周りにし配置である、請求項１−１２のいずれか１項に記載のキナゾリン類。
１４．Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がメチルまたはプロパ−２−イニルであり；Ａｒが１，４−フェニレンまたは２−フルオロ−１，４−フェニレンであり；Ｒ３がし−γ−グルタミル−Ｎ− メチル−Ｌ−グルタミン酸の残基であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素またはクロロであり；Ｒ７が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロであり；かつＲ５が水素、メチル、メトキシ、またはクロロである、請求項１に記載のキナゾリン類。
１５．化合物：Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ− ２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ− ２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン −６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ −メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン −６−イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ −グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、もしくはＮ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、エステルもしくはアミド。
１６．化合物：Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル −Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ −グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル −Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）− Ｎ−メチルアミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル −４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ− ［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］−ｏ−フルオロベンソイル− Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４ −ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ −グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、もしくはＮ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−γ −グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、エステルもしくはアミド。
１７．請求項１に記載のキナゾリン類の製造方法であって、（ａ）次式の酸：− ▲数式、化学式、表等があります▼ またはそれらの反応性誘導体を、末端アミノ基を有する式Ｒ３−Ｈの化合物と反応させ［これらの式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＡｒは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ中のメルカプト、アミノおよびアルキルアミノ基、ならびにＲ１、Ｒ２およびＡｒ中のカルボキシ基はいずれも一般的な保護基で保護されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ中のヒドロキシ基、ならびにＲ３中のカルボキシ基は、いずれも−般的な保護基で保護されていてもよく、またはそれらのヒドロキシもしくはカルボキシ基は保護されている必要はなく；Ｒ９は水素または保護基である］；（ｂ）上記キナゾリン類が、アルコキシ、アリールオキシ、または１個もしくは２個以上の置換基（ヒドロキシ、および最高６個の炭素原子を有するアルコキシから選ばれる）を保有するアルコキシ（最高３個の炭素原子を有する）である基Ｒ１を有する場合、次式の化合物：− ▲数式、化学式、表等があります▼ を次式の化合物：− ＨＮＲ２−Ａｒ−ＣＯＲ３と反応させ［これらの式中、Ｒ１は上記（ｂ）で述べた意味を有し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＡｒは上記（ａ）で述べた意味を有し、ただしＲ２、Ｒ３およびＡｒ中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノおよびカルボキシ基は−般的な保護基で保護されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ中のヒドロキシ基は−般的な保護基で保護されていてもよく、あるいはヒドロキシ基は保護されている必要はなく；かつＺは置き換え可能な基である］；（ｃ）上記キナゾリン類がメルカプトまたはアルキルチオである基Ｒ１を有する場合、次式のキナゾリン類：− ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中のＲ１はハロゲノまたはハロゲノアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡｒは上記（ａ）で述べた意味を有し、ただしＲ２、Ｒ３およびＡｒ中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシおよびヒドロキシ基は一般的な保護基で保護されていてもよく、あるいはアミノ、アルキルアミノ、カルボキシおよびヒドロキシ基は保護されている必要はない］をチオ尿素と反応させて、Ｒ１がメルカプト基である化合物となし；またはアルキルチオールと反応させて、Ｒ１がアルキルチオである化合物となし；次いで保護基を一般的な手段で除去し；（ｄ）上記キナゾリン類がアルキルチオである基Ｒ１を有する場合、次式のキナゾリン類：− ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中のＲ１はメルカプトであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡｒは上記（ａ）で述べた意味を有し、ただしＲ２、Ｒ３およびＡｒ中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、およびヒドロキシ基は一般的な保護基で保護されていてもよく、あるいはアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、およびヒドロキシ基は保護されている必要はない］を塩基と反応させ、次いで得られたチオレート塩をハロゲン化アルキルでアルキル化し；あるいは（ｅ）次式の化合物：− ▲数式、化学式、表等があります▼ を次式の化合物：− ＨＮＲ２−Ａｒ−ＣＯＲ３と反応させ［これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９，およびＡｒは上記（ａ）で述べた意味を有し、ただしＲ１、Ｒ３もしくはＡｒ中にヒドロキシ基がある場合、Ｒ１もしくはＲ２中にヒドロキシアルキル基がある場合、Ｒ１中にヒドロキシアルコキシ基がある場合、Ｒ１、Ｒ３しくはＡｒ中にアミノ基がある場合、Ｒ２中にアミノアルキル基がある場合、Ｒ２中にアルキルアミノアルキル基がある場合、Ｒ２もしくはＲ３中にカルボキシもしくはカルボキシアルキル基がある場合、Ｒ１、Ｒ２もしくはＲ３中にメルカプトもしくはメルカプトアルキル基がある場合、アミノ、カルボキシおよびメルカプト基はたとえば前記の一般的な保護基で保護されており、ヒドロキシ基は一般的な保護基で保護されていてもよく、あるいはヒドロキシ基は保護されている必要はなく；Ｚは置き換え可能な基である］；次いで（ａ）−（ｅ）のいずれかにおいて適切な場合には、保護基Ｒ９を含めた目的外の保護基を一般的な手段で除去し、かつ（ｂ）においてキナゾリン環の４位にあるＲ１基を塩基で加水分解することにより開裂させ、および／または（ａ）−（ｅ）のいずれかにおいて、式（Ｉ）の化合物をそれらの薬剤学的に受容しうる塩、エステルまたはアミドに変換することを含む方法。
１８．請求項１−１６のいずれか１項に記載のキナゾリン類および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。
１９．請求項１−１６のいずれか１項に記載のキナゾリン類を癌の治療に用いるための薬剤の製造に使用する用途。
２０．癌の後退または軽減を助成する処置を必要とする患者においてそれを助成する方法であって、該患者に有効量の請求項１−１６のいずれか１項に記載のキナゾリン類を投与することを含む方法。