JPH06505974A - 抗癌化合物 - Google Patents
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗癌化合物
本発明は新規な抗癌剤に関し、さらに詳しくは抗癌活性を有するキナゾリン誘導
体に関するものである。
抗癌剤の1つのグループは抗葉酸活性を有する代謝拮抗物質、例えばアミノプテ
リンおよびメトトレキセートよりなる。臨床試験で著しい将来性を示すこの種の
より新しい化合物はCB5717として公知であり、これは英国特許明細書第2
065 653B号で説明および特許請求されている。CB5717は、人間
の乳癌、卵巣癌および肝臓癌に対して有望な活性を示すにもかかわらず、人間の
特に肝臓および腎臓に毒性を示す。そのような悪い副作用は、CB5717の2
−アミノ置換基をなくした化合物あるいは英国特許第2 175 903号およ
び第2 188 319号でそれぞれ記載および特許請求されているような様々
な別の置換基の1つで置き換えた化合物においては減少する。
この種の化合物は、デオキシウリジンモノホスフェートのメチル化を触媒してD
NA合成に必要なチミジンモノホスフェートを生成する酵素チミジル酸シンター
ゼを阻害することによって抗癌剤として作用すると考えられている。CB571
7および類似化合物の抗癌活性は、試験官内では、上記酵素におけるそれらの阻
害作用を測定することによって評価でき、そして細胞培養では、マウスのリンパ
腫細胞系L1210および人間の乳癌細胞系MCF−7のような癌細胞系におけ
るそれらの阻害作用によって評価しうる。
葉酸誘導体を利用する酵素の阻害剤であるアミノプテリンおよびメトトレキセー
トのような代謝拮抗物質はまた、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および乾
癖のような各種アレルギー疾患の治療に有望であることが分かっている。
このたび、特定のキナゾリン誘導体か、良好なレベルの活性(特にチミジル酸シ
ンターゼを阻害する能力に関して)を示すばかりでなく、CB5717および記
載の他の関連キナゾリン誘導体とは異なる作用形式を持つことを見いだした。
すなわち、CB5717、さらに詳しくは英国特許第2 188 319号で記
載および特γ「請求されているその2−メチル類似体は、細胞内ポリグルタミン
酸形に対して抗pa瘍活性を有するが、本発明の化合物はガンマ−グルタミル化
することなく直接作用すると考えられる。本発明の化合物のこの別の作用形式は
、特に投与完了後の化合物の細胞内保持籾量がより短いことおよび患者ごとに程
度が異なるポリグルタミル化に左右されることがないことから、癌患者への化合
物の投与をより正確にコントロールする可能性をもたらすことになる。さらに、
CB5717の1. グルタモノ駿残基が本発明の化合物において別の基に置き
換わっているごとによって、異なる物理的特性が得られ、これが化合物の全体特
性に影響を及はす。
従って、本発明は式(1):
R’は水素またはアミンであるか、あるいはR1はそれぞれ炭素原子数が6以下
のアルキル、アルコキノまたはアルキルチオであるか;あるいはR1は炭素原子
数が10以下のアリールまたはアリールオキシであるか;あるいはR1はハロゲ
ノ、ヒドロキシまたはメルカプトであるか、あるいはR1はハロゲノ、ヒドロキ
シおよびそれぞれ炭素原子数6以下のアルカノイルアミノから選ばれる1つ以上
の置換基を有する炭素原子数:(以下のアルキルであるか、あるいはR1はヒド
ロキシおよび炭素原子数6以下のアルコキノから選ばれる1つ以上の5f喚基を
有する炭素原子F13以下のアルコキンであり。
R2は水素またはそれぞれ炭素原子数6以下のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキル
チオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキル
アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキ
シアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルカノイルであり;Arは非置換の
、あるいはハロゲノ、シア八ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびカルバモイル並
びにそれぞれ炭素原子数6以下のアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、ア
ルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1つ以上の置換基を
有するフェニレンまたはへテロシクレンであり;R3は、C0R5のカルボニル
基に付いた第1のN−末端アミノ酸残基がL−またはD−アミノ酸残基−NHC
H(C(h H)−A−CO−(Aは炭素原子数6以下のアルキレン基である)
であり、第2のアミノ酸残基がその非対称α−炭素原子にD−配置を有するα−
アミノ酸のものであるジペプチドの残基であり;R4は水素または炭素原子数4
以下のアルキルであり:R5は水素または炭素原子数4以下のアルキルであり、
そして各R6、R?およびR8は水素またはそれぞれ炭素原子数4以下のアルキ
ルまたはアルコキシであるか:あるいはハロゲノである)のキナゾリン、または
任意に薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドよりなる。
D、Lおよび特にり、L配置の相当するジペプチドと比較すると、本発明のキナ
ゾリンジペプチドは、生体内のジペプチド中心アミド結合開裂に抵抗性を示す。
本明細書では、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンという語に
は直鎖および分枝鎖基を含めたが、”プロピル”または”プロピレゾのような個
々のアルキルまたはアルキレン基については直鎖基のみに特定する。同様なこと
は他の一般的な語にも適用する。さらに、キナゾリン核の番号付は方式を以下に
示す。
本発明のキナゾリンは少なくとも2つの非対称炭素原子(ペプチド残基Rjに存
在する)を有し、従って光学活性形で存在しうろことが観察される。本発明力(
前に限定したキナゾリンの各種光学活性形を包含することは無論のことである。
そのような光学活性形を立体特異合成によってまたは異性体化合物の混合物の分
離によってどのように得るかは一般的に知られている。しかしながら、一方の異
性体は他方の異性体より、それが示す活性のためまたは水溶性のようなすぐれた
物理的特性のためにより関心がもたれる。
R’ 、R’ 、+(’ 、R’ 、R’ 、R’およびR1+がアlレキルの
ときまtコは八rのアルキル置換基の場合、適当なものは例えばメチル、エチル
、プロピルまたはイソプロピルである。
1り′がアルケニルのとき、適当なものは例えばプロブ−2−イニル、ブドー2
−イニル、ブドー3−イニル、2−メチルプロブ−2−イニル、ヘキセ−2−イ
ニル、ヘキセ−5−イニルまたは2,3−ジメチルブドー2−イニルである。
R1がアルキニルのとき、適当なものは例えばプロプ−2−イニル、ブドー2−
イニル、ブドー3−イニル、ベント−2−イニル、3−メチルベント−4−イニ
ル、ヘキセ−2−イニルまたヘキセ−5−イニルである。
R’ 、R’ 、R’およびR”がアルコキンのときまたはArのアルコキシ置
換基の場合、適当なしのは例えばメトキシ、五ドキンまたはイソプロポキンであ
る。
R’がアルキルチオのとき、適当なものは例えばメチルチオまたはイソプロピル
チオである。
R1がアリールのとき、適当なものは例えばフェニルまたはトリルである。
R1がアリールオキシのとき、適当なものは例えばフェノキシまたはトリルオキ
シである。
R1、R1、R7およびR8がハロゲノであるとき、適当なものは例えばフルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
R1が置換アルキルであるとき、適当なものは例えばフルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、3−フルオロプロピル、
クロロメチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3
−ヒドロキシプロピル、アセトアミドメチル、3−アセトアミドプロピルまたは
プロピオンアミドメチルである。
R1が置換アルコキシであるとき、適当なものは例えば2−ヒドロキシエトキシ
、4−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、2−メト
キシエトキシ、3−メトキシプロポキシまたは2−エトキシエトキシである。
R2がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキルまたはア
ルキルチオアルキルであるとき、適当なものは例えば2−ヒドロキシエチル、3
−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキ
シプロピル、2−メトキシプロピル、2−メルカプトエチル、3−メルカプトプ
ロピル、2−メチルチオエチル、3−メチルチオプロピルまたは2−エチルチオ
エチルである。
R2がハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア
ルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるとき、適当なものは例えば2−フ
ルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、3−フルオロプロピル、
3−クロロプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、
2−アミノエチル、3−アミノプロピル、3−アミノ−2−メチルプロピル、2
−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、
2−ジエチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピルまたは3−ジメチルアミ
ノプロピルである。
R2がアルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルまた
はアルカノイルであるとき、適当なものは例えばアセトニル、2−アセチルエチ
ル、プロピオニルメチル、2−プロピオニルエチル、3−アセチルプロピル、4
−アセチルブチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、カルバモイルメ
チル、アセチル、プロピオニルまたはブチリルである。
Arがフェニレンであるとき、適当なものは例えば1.3−または特に1.4=
フ二二レンである。
Arがヘテロシクレンであるとき、適当なものは例えば酸素、窒素および硫黄よ
りなる群から選ばれる2個以下の複素原子を含む5員または6員芳香族(すなわ
ち、完全に不飽和な)へテロシフレンジラジカル、例えばチェニレン、ピリリジ
ン、ピリミジニレン、チアゾリレンまたはオキサゾリレンである。特に関心のあ
るものは、Arがピリミジニレンである化合物、特にピリリジンまたはとりわけ
フェニレンである。
Arの適当なハロゲノ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノまたはアルコキ
シカルボニル置換基は、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、イソプロピオンアミド、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはイ
ソブトキシカルボニルである。
置換が存在するArの適当な置換レベルは置換基3つ、特に置換基2つ、とりわ
け置換基1つである:1つまたは2つの置換基は基−COR”に結合した原子に
隣接した位置にあるのが都合がよく、フルオロのようなハロゲノ置換基が好まし
い。
ペプチド残基R3の第1のアミノ酸残基は非対称α−炭素原子でD配置のもので
あり、ペプチドの配置はそのときり、 Dであるが、この第1の残基はLi1l
!置のものであるのが好ましく、ペプチドの配置はそのときり、 Dである。
本発明の化合物はラセミ形で存在してもよいが、これらは光学活性であるのが好
ましい。特に、L、 D−またはり、 D−キナゾリンジペプチドは実質的にり
。
L−ジペプチドを含まないのが都合がよく、実質的にり、L−およびり、L−ジ
ペプチドの両者を含まないのが好ましい。また他の形のり、 Dまたはり、 D
を実質的に含まないのが都合がよい。従って、その好ましい形においてジペプチ
ドは他の3つの異性体形の全てを実質的に含まない。”実質的に含まない”とい
う語はここでは、20重量%以下、特に10重量%以下の他の関連異性体が存在
することを示す。
上記のように、R8の第2のアミノ酸残基は、α−炭素原子が非対称である、す
なわちアミノ酸残基の問題の炭素原子が互いに異なる4つの基に結合し、そのう
ち。、っ、よヵ、暉キウ基鵬り、別。□っ、よ炭素原子1.結合した基−祷−を
含むα−アミノ酸のものである。
R3の適当なものは、第1のN末端アミノ酸残基−NH−CH(COz H)−
A−CO−が第2のアミノ酸残基−NH−CH(Y)−CO2Hに結合して式%
式%
(式中、
Aは上記の通りであり:
Yはそれぞれ炭素原子数が6以下のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであ
るか:あるいはYはアミノ、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプトから選ば
れる1つ以上の置換基を有する炭素原子数6以下のアルキルであるか;あるいは
Yはフェニルまたはペンシルである)
の基となるジペプチド残基である。別のR3は、第1のN末端アミノ酸残基−N
H−CH(CO2H) A−Co (Aは上記の通りである)が、D配置ではな
い天然由来のアミノ酸残基に相当する上記以外の別の第2のアミノ酸残基に結合
したジペプチド残基である。
Aの適当なものは、炭素原子数が1.3または特に2の基、例えばCH2,CH
2CH2CHzおよび特にCH2CH2である。
Yがアルキルであるとき、適当なものはR1で規定した通りのものであるが、特
にブチルおよびプロピルおよびこれらの分枝鎖異性体、エチルおよび特にメチル
である。
Yがアルケニルまたはアルキニルであるとき、適当なものはR2で規定した通り
のものであるが、特にプロブ−2−エニルおよびプロブ−2−イニルが適してい
る。
Yが置換アルキル基であるとき、適当なものは1つの置換基のみ、特にカルボキ
シ基を有する基であり、その置換基はアルキル基の末端炭素原子上にあると都合
がよい。そのような基は様々な可能性のYの中で特に関心がもたれるものである
。特に関心のあるものは炭素原子数3以下のアルキル基、すなわちメチル、エチ
ル、プロピルおよびイソプロピルであるが、これより大きな基も特に分枝したも
のであるとき関心がもたれる。この種の好ましい基Yは従ってCH2co、Hま
たはCH2CHI CH2C02H,特にCHI CHCCH3)Co2Hまた
はCH(CH3)CH2CO2H,そしてとりわけCH2CH2COz Hであ
る。
本発明のキナゾリンの基R3に存在しうる基Yを含む天然由来のアミノ酸H2N
CH(Y)Co2Hの例(これらは上で詳しく述べた基Yまたは他の形の基のい
ずれかである)は、アラニン(Y−CH,) 、アルギニン(Y= (CH2)
sNHC(NH2)=NH) 、アスパラギン酸(Y=CH2CO2H) 、シ
スティン(Y=CH2SH) 、グルタミン酸(Y=CH2CH2Co2H)
、イソロイシン(Y=CH(CHs )CH2CH3) 、ロイシン(Y=CH
z CH(CH3)CH3)、オルニチン(Y= (CHI )s NH2)
、フェニルアラニン(Y=CH2C! R5)、 セリン(Y = CHt O
H) および バリン(Y−CH(CHs)z)である。(基Yは天然由来のア
ミノ酸に存在するものであるが、第2のアミノ酸残基はそれ目体り配置のもので
あることは明らかである。)本発明の化合物の基Rに存在しうる基Yを含む天然
由来ではないアミノ酸H2NCH(Y)CO2Hの例は、ノルバリン(Y=CH
z CH2CHs ) 、ノルロイシン(Y= (CH2)s CHI ) 、
2−フェニルグリシン(Y=Ca Hs )およびt−ロイシン(Y=C(CH
3)5 )である。
好ましい基R3は従って式
%式%
そして特に、
−NHCH(COOH)CH2CHI C0NHCH(CO2H) (CH2)
II CO2H(2)
(式中、Y′はメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、フェニルまたは
ペンシルであり、mは1、特に3およびとりわけ2である)であり、第1のグル
タミン酸残基はL配置であるのが都合よく、そして第2のアミノ酸残基はD配置
である。
R3の具体例は、D、 Dまたは好ましくはり、 D形のジペプチドチーグルタ
ミル−アスパラギン酸、γ−グルタミルー2−アミノアジピン酸、そして特にγ
−グルタミルーアラニン、そしてとりわけγ−グルタミルーグルタミン酸である
。
本発明のキナゾリンの適した薬学的に許容される塩の形は、例えば塩酸、臭化水
素酸、トリフルオロ酢酸またはマレイン酸のような無機または有機酸との酸付加
塩;あるいはナトリウムのようなアルカリ金属、カルシウムのようなアルカリ土
類金属、またはテトラ(2−ヒドロキシエチル)アンモニウムのようなアンモニ
ウムの塩である。
本発明のキナゾリンの適した薬学的に許容されるエステルの形は、例えば炭素原
子数6以下の脂肪族アルコールとのエステル、例えばメチル、エチルまたはt−
ブチルエステルである。
本発明のキナゾリンの適した薬学的に許容されるアミドの形は、例えば式−〇〇
NH2の非置換アミドまたは特に式−CONHCHz Cs Hsのベンジル置
換アミドである。
R3がいくつかのカルボキシ基を含有しうろことを理解すべきである。各種の好
ましいジペプチド残基R3の場合のように、これが3つのカルボキシ基を含んで
いるとき、例えばR3が2つのグルタミン酸残基よりなるとき、塩またはエステ
ルはモノ−酸−ジー塩または一エステルまたは−アミドであっても、あるいはこ
れはジー酸−モノ−塩または一エステルまたは−アミドあるいはさらにトリー塩
または一エステルまたは−アミドであってもよい。
各種記号R1ないしR8およびAr個々の特に好ましいものは、以下に記載の好
ましいキナゾリンについて示した通りである。さらに、R4、R6、Rfiおよ
びR8の場合、これらのそれぞれが水素である化合物は特に関心のあるものであ
る。しかしながら、R7の場合、これが、水素以外のもの、例えば基メトキシ、
フルオロおよびクロロそして特にメチルのようなアルキル基のうちの1つである
化合物もまた特に関心のあるものである。
本発明の好ましいキナゾリンは、上記の式において、R1力かロゲノーもしくは
ヒドロキシ−置換アルキルまたは特に水素、アミノ、アルキルまたはアルコキシ
、特にフルオロメチル、ヒドロキシメチル、水素、アミノ、メチル、エチルまた
はメトキシであり:H2がメチル、エチル、プロプ−2−エニル、プロプ−2−
イニル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−フルオロエチル
またはアセトニルであり;
Arが1,4−フェニレン、2−フルオロ−1,4−フェニレンまたは2,6−
ジフルオロ−1,4−フェニレンであり:R3がり、 Dおよびり、、D形のジ
ペプチドチーグルタミル−アスパラギン酸、−グルタミン酸、−2−アミノアジ
ピン酸または−アラニンの残基であり:R4が水素またはメチルであり:
R6が水素であり;
R6が水素またはクロロであり:
R7が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり、そしてR@が水素、メトキ
シまたはクロロである、化合物である。
特に好ましい本発明の好ましいキナゾリンは、上記の式において、R1がメチル
であり:
R2がメチル、エチルまたは好ましくはプロプ−2−イニルであり:Arが1.
4−フェニレンまたは2−フルオロ−1,4−フェニレンであり:R11がγ−
L−グルタミルーD−グルタミン酸であり;R4が水素またはメチルであり;
R6が水素であり;
R6が水素またはクロロであり:
R7が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり、モしてR6が水
素、メチル、メトキシまたはクロロである、化合物である。
特に関心のある本発明の他のキナゾリンは、上記のような組み合わせのR1、R
1、)j4ないしR8およびArを有するものであるが、R3が前記のいずれか
のものである。しかしながら、特に好ましい本発明のキナゾリンは以下のもので
ある:
N−p −EN −(3,4−ジヒドロ−2〜アミノ−4−オキソキナゾリン−
6−イルメチル)−N−メチルアミノコベンゾイル−L−γ−グルタミル−D−
グルタミン酸、
N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−アミノ−4−オキソキナゾリン−6−
イルメチル)−N−エチルアミノ」ベンゾイル−L−γ−グルタミルーD−グル
タミン酸、
u−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−アミノ−4−オキソキナプリン−6−
イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]ベンゾイルーL−γ−グル
タミル−D−グルタミン酸、
5−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−
イルメ升り−N−メチルアミノ]ベンゾイルーL−γ−グルタミルーD−グルタ
ミン酸、
N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−
イルメチル)−N−エチルアミノコベンゾイル−L−γ−グルタミル−D−グル
タミン酸、
N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナプリン−6−
タミルーD−グルタミン酸、
N−■−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナプリン
−6−イルメチル)−N−メチルアミノコベンゾイル−し−γ−グルタミルーD
−グルタミン酸、
N−且−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリン
−6−イルメチル)−N−エチルアミノコベンゾイル−L−γ−グルタミル−D
−グルタミン酸、
N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリン
−グルタミル−D−グルタミン酸、
ルタミルーD−グルタミン酸、
ミル−D−グルタミン酸、
ミル−D−グルタミン酸、
−L−γ−グルタミルーD−グルタミン酸、ミル−D−グルタミン酸、
ミル−D−グルタミン酸、
イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミン]一旦−フルオロベンゾイル
−L−γ−グルタミルーD−グルタミン酸、ベー1)−[N−(3,4〜ジヒド
ロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチル
アミノ] −0−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーD−グルタミン酸
、
N−p−(N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリン
−6−イルメチル)−N−エチルアミノコ一旦一フルオ口ペンゾイルーL−γ−
グルタミルーD−グルタミン酸、
N−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾ
リン−6−イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノコ一旦−フルオロ
ベンゾイル−し−γ−グルタミルーD−グルタミン酸、タミルーD−グルタミン
酸、
タミルーD−グルタミン酸、および
N−■−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メトキシ−4−オキソキナゾリン−6
−イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノコ一旦−フルオロベンゾイ
ル−し−γ−グルタミルーD−グルタミン酸:並びにこれらの薬学的に許容され
る塩、エステルおよびアミド。
本明細書において、アミノ酸残基は標準法(Pure and Applie示
する。しかしながら、疑問を避けるために、γ−グルタミルはここでは基H2N
CH(Co□H)CH2CH2CO−または−NHCH(CO2H)CH2CH
2C0−を示す。
本発明のキナゾリンは、化学に関連した化合物の製造に適用しうる公知のどのよ
うな方法で製造してもよい。
本発明のキナゾリンを製造するのに特に好ましい方法は、式の酸またはその反応
性誘導体と式R3−Hのジペプチドの末端アミン基との反応よ’)fiるも(D
Cあり、式中、R’ 、R” 、R’ 、R’ 、R’ 、R@、R’ 、R”
カプト、アミノおよびアルキルアミノ基並びにR1、R1およびAr中のいずれ
のカルボキシ基も一般的な保護基で保護されており、R1、R1、R3およびA
r中のいずれのヒドロキシ品および1り1中のいずれのカルボキシ基も一般的な
保護基で保護されてもよく、あるいはそのようなヒドロキシまたはカルボキシ基
は保護する必要はなく;R’は水素または保護基(いずれの保護基1’(l も
含めて好ましくない保護基は後で一般的な方法によって除去される)である。も
ちろん、R1中のどのアミノ基の保護も、ジペプチドR3−Hの末端アミノ基の
参考にはならない。
この方法及びここに記載されたその他の方法において、化合物R”−H及び適当
である場合にはキナゾリン酸は、式(I)の最終キナゾリンにおいて所望される
立体化学構造を、その不斉炭素原子のところに有するのが好都合である。
上に与えられた式の酸の適当な反応性誘導体は、例えば、アシルハライド、例え
ば核酸と無機酸クロリド例えば塩化チオニル、との反応によって形成されるアシ
ルクロリド;混合無水物、例えば核酸とイソブチルクロロホーメイトのようなり
ロロホーメイトとの反応によって形成される無水物;活性エステル、例えば核酸
とペンタフルオロフェノールのようなフェノールまたは1−ヒドロキシベンゾト
リアゾールのようなアルコールとの反応で形成されるエステル;核酸とカルボジ
イミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミドとの反応の生成物;あるいは、
殊にアシルアジド、例えば核酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドと
の反応で形成されるアジド、またはアシルホスホネート、例えば核酸とジエチル
シアノホスホネートもしくは(IH−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イ
ロキシ)−トリス(ピロリジノ)−ホスホニウムへキサフルオロホスフェートの
ようなホスホネートとの反応によって形成されるアシルホスホネートでありうる
。
ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばエチル化性基、例えばアセチルま
たはベンゾイル基であり、このものは塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分
解によって除去されうるものであり、あるいはR2がアルケニルまたはアルキニ
ル基を含まないことを条件として、その保護基は、例えばα−アリールアルキル
基、例えばベンジル基であってよ(、このものは触媒、例えば木炭担持パラジウ
ム上の水素化により除去されつる。
アミノ基のための適当な保護基は、例えば、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸で
の処理により除去されうるアルコキシカルボニル基、例えばtert−ブチロキ
シ−カルボニル基であってよ(、あるいは例えば、ルイス酸、例えばホウ素トリ
ス(トリフルオロアセテート)での処理によって除去されうるベンジロキシカル
ボニル基でありうる。
第一アミノ基のために適当な別異の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば
ジメチルアミノプロピルアミンで、あるいはヒドラジンでの処理により除去され
うるフタロイル基である。
カルボキシ基のための適当な保護基は、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸での処
理により除去されうるtert−ブチル基のようなエステル化性基であってよく
、それにより、塩基で除去されつる基によって生じうるラセミ化の可能性を回避
する。
メルカプト基のためのに適当な保護基は、塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加
水分解により除去されつるエステル化性基、例えばアセチル基である。
R9は保護基よりもむしろ水素であるのが好ましいが、それが保護基であるとき
にR1として適当なものは、例えばピバロイルオキシメチル基である。そのよう
な基は、塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分解により除去されうるが、ラ
セミ化を回避する注意をなすべきである。
R3中の種々のカルボキシ基のための保護基は、R1,R1、R3及びAr中の
何らかの望ましくない保護基及び何らかの保護基R9の除去後に生成物を、本発
明のキナプリンの定義の範囲内とならしめるようなエステル化性基でありうる。
そのような場合に、R’中のエステル化されたカルボキシ基は、所望ならば、最
終生成物中に保持されていてもよい。あるいは、R3中で、後で除去される別異
の保護基を使用してもよい。
式R”−Hのジペプチドは、ペプチド化学の文献に記載されている種々の一般的
なペプチド合成方法のいずれによっても得ることができる。溶液中での反応を含
む古典的方法または固相反応は両方とも使用できる。しかしながら、好ましくは
、該ペプチドは、溶液中での適宜な二つのアミノ酸の反応によって調製され、そ
の際R3−HのN−未満残基を与える酸のアミノ基及びR8−HのC−未満残基
を与える酸のカルボキシ基は、例えば前述の如き保護基によって保護され、特に
好ましい基は、それぞれ、ベンジルオキシカルボニル基及びtert−ブチルエ
ステル化基である。アミノ保護基は、R3−Hとカルボン酸との反応前に必然的
に除去されようが、既存のカルボキシ保護基を保留するのが便宜なことがある。
出発物質として使用されるカルボン酸は、式の化合物(ここにR1、R4、R5
,R6、R)、R@及びR9は前記の意味を有し、そしてZは置換されうる基で
ある)と、式%式%
の化合物との反応によって得られる(ここにR2及びArは前記の意味を有し、
モしてR16は、除去されてカルボン酸を与えつる保護基である)。
Zは、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタ
ンスルホニルオキシまたはトルエン−p−スルホニルオキシ基でありうる。
R111は、例えば、塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去
されうるメチルまたはエチル基であってよく、あるいはRt oは、例えば、有
機酸、例えばトリフルオロ酢酸での開裂によって除去されうるtert−ブチル
基であってよい。
RI o中のカルボキシ基のための保護基は、例えば、除去されつるエステル化
性基であってよいが、R11R1及びAr中の何らかのメルカプト、アミノ、カ
ルボキシ及びヒドロキシ基のための保護基は保留される。
カルボン酸出発物質の製造の別法としては、カルボキシペプチダーゼG2酵素を
使用し、式Iの化合物(ただし、式中R葛がL−グルタミン酸残基である)から
その残基を除去する方法がある。本発明のキナゾリン(ここで、R1がアルコキ
シ、アリールオキシまたは炭素数3以下の置換アルコキシであり、この置換基は
水酸基及び炭素数6以下のアルコキシから選ばれる1又は2以上の基である)を
製造する更に好ましい方法は、下記の式で表される化合物を次式
HNR”−Ar−COR”
で表される化合物と反応させることから成る。
(式中、R1は直前に述べた通りであり、R”、R’、R’、R’、R@、R’
、R’、Ar及びZは上記の通りである、但しR1,R1及びArにおけるメル
カプト、アミ八アルキルアミノ及びカルボキシル基のどれもが慣用の保護基例え
ば上記の基で保護されており、R1,R2,R1及びArにおけるどの水酸基も
例えば上記の慣用の保護基で保護されているが、又はどの水酸基も保護される必
要はない)。
その後、好ましくないどの保護基も、例えば上記の慣用の方法で除去され、そし
てキナゾリン環の4−位に結合するR1は例えば水酸化ナトリウムのような塩基
による加水分解で脱離され本発明のキナゾリンを形成する。
R1がメルカプト又はアルキルチオである本発明のキナゾリンの更に好ましい(
式中、R1はハロゲン又はハロアルキルであり、Rf、 R3,R4,R5,R
Il、 R7,R11,R9及びArは上記の通りである、但し、R1,R1及
びArにおけるメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル及び水酸基
の何れの基も慣用の保護基、例えば上記のもので保護することができ、またはア
ミ人アルキルアミノ、カルボキシル及び水酸基の何れも保護する必要がない)
で表されるキナゾリンをチオ尿素と反応させてR1がメルカプトである化合物を
得るか、又はアルキルチオールと反応させてR1がアルキルチオであるがごうぶ
つを得、その後、どの保護基R9も含む全ての好ましくない保護基を例えば上記
の慣用の方法により脱離する。
R1がアルキルチオである本発明のキナゾリンの好ましい製造方法は、式(式中
、R1はメルカプトであり、
R2,R3,R’、R’、R’、R’、 R8,R1及びArは上記の通りであ
る、但し、R2,R3及びArにおけるメルカプト、アミ人アルキルアミ人カル
ボキシル及び水酸基の何れの基も慣用の保護基、例えば上記のもので保護するこ
とができ、またはアミノ、アルキルアミノ、カルボキシル及び水酸基の何れも保
護する必要がない)
で表されるキナゾリンを塩基例えば水酸化アンモニウムと反応させ、次いで得ら
で表される化合物を次式
%式%
で表される化合物と反応させることがら成る。
2は置換可能な基である)。
いて適当な酸またはアルコールと反応させることによって得ることができる。さ
らに、式CI)の新規化合物を医薬として許容されるアミドの形で得ること力(
必要な場合、例えば、この化合物またはその適当な誘導体(例えば酸クロライド
)をアンモニアまたは適当なアミンと反応させることによって得ること力(でき
る。
式(1)の化合物が光学的に活性な形で得ることが必要な場合、光学的各こ活性
な出発物質を用いて上記の製造方法を実施するか、または慣用の方法を用(Xて
レセミ体の分割を行うことによって得ることができる。
前に述べたように、キナゾリンは、そのチミジル酸シンターゼを阻害する特性例
えば以下にのべる1つ又は2つ以上の方法を用いて評価できる。
(a)チミジル酸シンターゼ酵素を阻害する試験化合物の活性を決定するインビ
トロ検定Oチミジル酸シンターゼ番よJackman et al (Canc
er Re5earch、 1989゜46、2810)に記載されたようにL
1210マウス白血病細胞力1ら部分約6こ精製された状態で得、記載された方
法で検定できる。
(b)細胞培養液中における白血病細胞株L1210の増殖を抑制する試験(ヒ
合物の活性を決定する検定。試験は英国特許明細書No、20656538g、
mi己載されたものと同様で良い。
(c)細胞培養液中におけるヒト乳癌細胞株の増殖を阻害する試験化合物の活性
を決定する検定。試験はLippman et al (Cancer Re5
−、1976、364595) GこJ己載されてものと同様で良い。
本発明のキナゾリンの薬理学的性質は、構造の違いによって異なるが、一般に、
本発明のキナゾリンは、次の濃度においてチミジル酸合成酵素阻害特性を示す・
IC5o−0,001−10または20μMの範囲;また、本発明のキナゾリン
は、次の濃度において細胞株L1210の阻害特性を示す: IC5o=0.0
01 50または100μMの範囲。
一般に、本発明の特に好ましいキナゾリンは、次の濃度においてチミジル酸合成
酵素阻害特性を示し:IC6゜=1μM1μ;次の濃度において細胞株L121
0の阻害特性を示す:IC6゜=10μM未満。
MCF−7癌細胞株の阻害に関しては、一般に、本発明のキナゾリンは次の濃度
において阻害特性を示す: I Cbo=0. 1 50または100μMの範
囲。特に好ましいキナゾリンは、次の濃度においてMCF−7癌細胞株の阻害特
性を示す: llC5o−5μ未満。
したがって、例として、N−x−[N−(a、4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロビー2−ニル)アミノ]ベン
ゾイルーL−グルタミル−〇−グルタミン酸は、チミジル酸合成酵素に対してI
C5o=0.0046μM1細胞株L1210に対してIC5o=0.18μM
1MCF−7癌細胞株に対してIC5o=0.3μMの値を有する。
本発明の種々の化合物を100mg/kgの用量でマウスに投与して、インビボ
試験を行ったところ、ジペプチドの中央のアミド結合の開裂が実質的にないこと
が示された。マウスにジペプチドを腹膜内投与し、1時間後に犠牲にして、マウ
スの肝臓または血漿に存在する開裂生成物の割合を、間化合物と開裂生成物との
合計に対するパーセントとしてめた。開裂は実験的検出限界である5%以内であ
った。
実際に使用するときには、キナゾリンのこのアミド結合の小程度の開裂は許容さ
れるが、インビボで投与する場合、開裂のレベルは10%未満であることが好ま
しい。約5%以下であることが望ましく、特に2%または1%、あるいはそれ以
下であることが望ましい。
本発明のキナゾリンは、キナゾリンとともに薬学的に許容される希釈剤または担
体を含む医薬組成物の形で、ヒトを含む温血動物に投与することができる。
この組成物は、錠剤またはカプセル剤等の経口投与に適当な形であってもよく、
または、特に、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液等の非経口的な注射または注入、
もしくは軟膏またはクリーム等の局所投与、もしくは座薬等の直腸投与に適当な
形であってもよい。
この組成物は、本発明のキナゾリンの他に、例えば、ビンブラスチン等の分裂阻
害剤、シスプラチン、カルボプラスチン、シクロフォスフアミド等のアルキル化
剤、5−フルオロウラシル、ントシンアラビノシド、ヒドロキシウレア等のその
他の代謝拮抗物質、アドリアマイシン、プレオマイシン等の介在性(inter
calating)抗生物質、アスパラギナーゼ等の酵素、エトポシド等のトポ
イソメラーゼ、およびインターフェロン等の生体応答調節物質(BRM)等から
選択される、1またはそれ以上のその他の抗癌剤を含んでいてもよい。
キナゾリンは、通常は、動物の体表面積1m”あたり50−25000mg (
約1−500mg/kg)の用量で温血動物に投与する。しかし、この範囲の外
の望ましい用量を用いる場合、および、特に、皮下注射を含む好ましい投与方法
を用いる場合には、用量の範囲は1−1000mg/kgまで増加させてもよい
。
好ましくは、1日あたり1−50または1−150mg/kg、特に30−80
mg/kgの範囲の用量を用いる。
したがって、本発明はまた、治療を必要とするヒト等の温血動物における癌の退
縮および軽減を促進する方法に関し、該方法は、そのような動物に有効量の上で
定義したキナゾリンを投与することを含む。本発明はまた、癌治療に用いられる
新規な薬剤の製造におけるそのようなキナゾリンの用途を提供する。
本発明のキナゾリンは、特にヒトにおける乳癌、卵巣癌および肝癌の治療を含む
広範な抗癌活性を有する点において興味深い。さらにこのキナゾリンは、白血病
、リンパ系腫瘍、および癌腫、肉腫等の固形癌の治療に関連して興味深い。
後述のように、本発明のキナゾリンは、アミノプテリンおよびメトトレキセート
等の代謝拮抗物質の示す活性の観点から、転置等のアレルギー状態等のその他の
状態の治療への用途も興味深い。そのような目的のための本発明のキナゾリンの
使用においては、通常は、この化合物を動物の体表面積1m2あたり50−25
000mg (約1−500mg/kg)の用量で動物に投与する。しかし、こ
の範囲の外の望ましい用量を用いることもできる。一般的に、転置等のアレルギ
ー状態の治療のためには、本発明のキナゾリンを局所投与することが好ましい。
したがって、例えば、局所投与においては、1日あたり1−50または1−15
0mg/kg、特に30−80mg/kgの範囲の用量を用いる。
キナゾリンを含む組成物は、単位用量形態、すなわち、それぞれが単位用量また
は単位用量の倍数もしくは約数(例えば1−250または500mgの範囲の量
のキナゾリン)を含む分離剤の形態で製剤することができる。
本発明は、以下に示される実施例により説明される。
本発明の全ての化合物類の構造は、陽子磁気共鳴及び質量分析、更に、元素分析
により確証した。陽子磁気共鳴及び質量分析は、B r u k e r W
M 250分光計ヲ使用し、250 M Hzの磁場強度で操作して決定した。
化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの下方向へのずれの百
万当たりの割合として報告され(δスケール)、更に、ピークの多重度を次のよ
うに示して、いる。1は一重線、dは二重線、dのdは二重線の二重線、tは三
重線、mは多重線であり、各シグナルについて適切であると忠ゎれる属性も表示
しである。質量スペクトルは、高速原子衝撃イオン化(FAB)を用いるVG分
析用ZAB SE分光計、もしくは、電子噴霧イオン化(ESI)を用いるFi
nniganTSQ 700分光計を使用して取得した。これらにより、適切な
、陽イオンデータもしくは陰イオンデータのいずれかを集積した。
カラムクロマトグラフィーは、Merck Art 15111シリカゲルを使
用して行った。
他の基であるR1、R1、R4からRs、及びArを含む、本発明による化合物
類の調製のための中間体類は、英国特許2065653.2175903.21
88319、及び、2202847において、更に、英国特許出1122177
09.2227016、及び、224470gにおいて、また、他の国において
提出されている、これらの特許類に相当する特許類において記載されている。
ロブ−2−イニル)アミノコベンゾイル−tr−y−グルタミル−D−グルタミ
ン酸
(1)トリー第三−ブチル−tr−7−グルタミル−D−グルタミン酸エステル
D−グルタミン酸(5,88g) 、第三−ブチルアセテート(100m l
)及び70%の過塩素酸水溶液(6,3g)を実験室の温度で4日間攪拌した。
この混合物をその後氷−水浴槽内で冷却し、0.5Nの塩酸で抽出した(3x
100 m l )。混ぜ合わせた水性抽出物類を固体の重炭酸ナトリウムで即
座に中和した。この水溶液をジエチルエーテルで抽出しく3xlOOml)、エ
ーテル抽出物類を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムに通して脱水させ、更に、吸
引下でエーテル蒸発を行い、ジー第三−ブチル−D−グルタミン酸エステル(0
,866g)を生じた。
−20℃に冷却しである脱水させたテトラヒドロフラン(10ml)中に含まれ
るα−第三一ブチル−N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸エステ
ル(Org。
Prep、 Proc、 Int、、 1985.17.416; 1 、01
1 g)及びL−メチルモルフォリン(0,303g)の攪拌溶液に対して、イ
ンブチルクロロギ酸(0,408g)を添加した。10分後に、テトラヒドロフ
ラン(10m l )中に含まれるジー第三−ブチル−D−グルタミン酸エステ
ル(0,856g)の溶液を添加した。攪拌を、−20℃において10分間、そ
の後、実験室の温度において1時間攪拌を継続させた。塩酸N−メチルモルフt
リンを濾過して除去し、濾液を吸引下において蒸発させて脱水させた。残存物を
エチルアセテート(100ml)中に溶解し、10%のクエン酸溶液(2%50
ml)、飽和させた重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)、及び、塩化ナトリ
ウムの希釈水溶液(100m l )で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムに
通して脱水させ、濾過し、更に、吸引下で蒸発させた。その残を物を、シリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液としてジロロメタン中に含ま
れる2%のM @OHを使用して精製した。この産物をヘキサン中で粉砕させ、
白色固体を濾過により単離し、ヘキサンで洗滲し、更に、吸引下で脱水させた。
これにより、トリー第三−ブチル−N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−
L−γ−グルタミル]−D−グルタミン酸エステル(1゜363g)、m、p、
110℃を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1.39 (g。
27H,C(CH,)、)、1 、73 、1 、89(2%m。
4H,β−CH,) 、 2. 23 (m、4H,r−CH,) 、3、 8
9 (m、IH,gluL a−CH)、4. 10(m、IHl glu o
a−CH)、 5. 03 、5.04(A B q J a * =1 4
− OHz 、2 H、A r CH* ) 、7 。
36 (m、5H,ArH) 、7.63 (d、J=7.7Hz、IH,gl
u L NH)、 8 、13 (d 1 J =7. 7Hz、IH,glu
D NH)。
買置分析(陽イ才:/ F A B ) : m / s 579 (M +
H)元素分析;実測値 C,62,30、H,,7,95、N。
4 、85 %
C1゜H2S N10@には、C,62,27:H2S、01 。
N、4.84%が必要である。
10%のPd、/c (o、1 g)を含むエチルアセテート中に含まれるトリ
ー第三−ブチル N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−γ−グルタミ
ル]−D−グルタミン酸エステル(0,867g)の溶液を水素下で2.6時間
攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を吸引下で蒸発させて脱水させ、トリ
ー第三−ブチル−し−γ−グルタミルーD−グルタミン酸エステル(0,866
g)を生−2−イニル)アミノ]安息香酸
LL−ブチル L−アミノ安息香酸(Synth。
パルギル(トルエン中に含まれる80%溶液の7.3m1)、炭酸カリウム(7
,6g)、及び、N、N−ジメチルアセトアミド(86m l )の混合物を6
0℃に24時間過熱し、冷却し、濾過し、更に、蒸発させた。その残存物を、シ
リカタルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液としてヘキサンとエチ
ルアセテートとの6.1 マ/マの混合物を使用して精製した。
その産物(7,3g) 、6−プロモメチルー3.4−ジヒドロ−2−メチルキ
ナゾリン−4−オン(8g:英国特許2188319Bの突施例3において記載
されているようにIH製した)、炭酸カルシウム(3,2g)、及び、ジメチル
フォルムアミド(100m l )の混合物を、実験室の温度で65時間攪拌し
、濾過し、更に、蒸発させた。その残存物を、シリカゲルカラム上でのクロマト
グラフィーにより、溶出液としてエチルアセテートを使用して精製した。
この産物(2,6g)とトリフルオロ酢酸(25m l )との混合物を実験室
の温度で10分間攪拌し、蒸発させて、P−7ミノ安息署酸を、そのトリフルオ
ロ酢酸塩(2,5g)として生じた。
ブー2−イニル)アミノ]ベンゾイルーL−r−グルタミル−D−グルタミン酸
ツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]安息香
酸、トリフルオロ酢酸塩(0,461g)、及び、トリーμ二二エーブチルーL
−γ−グルタミル−〇−グルタミン酸エステル(0,6136g)の混合物を、
室温において脱水させたジメチルフルムアミド(15m l )中に溶解させ、
この溶液に対して、シアノリン酸ジエチル(0,369g)を、その後トリエチ
ルアミン(0,222g)を添加した。この混合物を窒素下における暗所で2゜
5時間攪拌し、その後、エチルアセテート(100ml)と水(100m l
)とで希釈した。水相を分離し、エチルアセテート(2x 100 m l )
で抽出した。混ぜ合わせたエチルアセテート抽出液を、10%のクエン酸水溶液
(2x 60 m l ) 、飽和させた重炭酸ナトリウム水溶液(100m
l ) 、及び、塩化ナトリウムの希釈水溶液(Loomりで洗浄し、その後、
無水硫酸ナトリウムに通して脱水させ、濾過し、更に、吸引下で蒸発させた。こ
の残存物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液として
エチルアセテート中に含まれれる1%のメタノールを使用して精製した。この産
物をジクロロメタン/ベキ−μ!p−[μm(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
4−才キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ
コベンゾイル−し−γ−グルタミルー〇−グルタミン酸エステル(0,6等量の
水を含む二0゜467g)、m、p、116−117℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、)、1.38.1゜40 (2xs、27
H,(CH,)、)、1.72,1゜88.1.99 (3%m、4H,β−C
H,)、2.24(t、J−7,4Hz、4H,7−CH,)、2.33(廊、
3H,キナシリ:/ 2−CH,)、3.22 (1゜IH,C:CH)、4.
10 (m、IH,g luo a−CH) 、4.25 (m、IH,glu
L a−CH)、4.34 (s、2H,CH,C::C)、4.78 (s、
2H,キナゾリン 6−CH,)、6.84 (d、Jxg。
8Hz、2H,3’ 、5’ −ArH) 、7.54 (d、J!g、4Hz
、IH,キナゾリン 8−H)、7.70(dd、J冨1.6Hz、IH,キナ
ゾリン 7−H)、7.74 (d、J−8,8Hz、2’ 、6’−ArH)
、7.96 (s、IH,キナゾリン 6−H)、8.15(d、J−7,5H
z、IH,gluo NH)、8.31 (d、J−7,2Hz、 IH,gl
uL NH)、12゜18 (11H,ラクタム NH)。
質量分析(陽イ才:/ FAB)Hm/e 773 (M”)。
元素分析:実測値 C,64,61:H17,12,N。
8 、97 %
C411H81N101・0,5 H,Oには、C,64,43:H,7,21
、N、8.95%が必要である。
トリー第三−ブチル−N−P −[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
才キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノコベ
ンゾイル−し−T−グルタミルー〇−グルタミン酸エステル(0,235g)と
トリフルオロ酢酸(10m l)との混合物を実験室の温度で1時間、暗所及び
窒素気圧下で攪拌した。この溶液をその後吸引下で蒸発させ、更に、残存物をジ
エチルエーテル(30m l )で粉砕させた。白色固体を濾過により単離し、
ジエチルエーテルで洗浄しく 4 x 10 m l )、更に、吸引下で脱水
させた。これにより、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才
キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベン
ゾイルーL−7−グルタミル−〇−グルタミン酸(1,4等量のトリプルオロ酢
酸を含む、o、231g)m、p、146−148℃。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1.74.1゜92.2.04 (
3Xm14H,β−C)t、)、2.26(t%J婁7.3Hz、4H1γ−C
H,) 、2.39(1,3H,*ナシ!J:/ 2−CH)、3.23 (g
。
IH,C:CH)、4.18 (m、IH,g l uD α−CH)、4.3
1 (m、IH,glu、a−CH)、4、35 (纏 、2H,OH,C三
〇) 、4. 80 (s、 2H1キナゾリン e−CH,)、6.84 (
d、J−8゜8Hz、2H,3’ 、5’−ArH)、7.57 (d、J−8
,4Hz、IH,キナゾリン 8−H)、7.75(d、J−8,7Hz、3H
,2’ 、6’−ArH,キナゾリン ?−H)、7.99 (@、LH,キナ
ゾIJン 5−H)、8.15 (d、J−7,7Hz、IH,gluONH)
、8.31 (d、J−7,5Hz、IH,gluNH)、12.48 (bd
、Co、H)。
11量分析(陽4 オン FAB): m/e 606 (M+H)元素分析:
実f!8偏 C,61,49,H,4,46,N。
9 、49 %
C1゜Hll NS 01・1.4CF、Co、Hには、C,51゜48 :H
,4,27:N、9.16%が必要である。
実施例2 、 N−p −[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才キツ
キナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイ
ルーL−γ−グルタ−20℃に冷却しである脱水させたテトラヒドロフラン(1
0ml)中に含まれるα−LL−ブチルー1だ一一カルポベンゾキシーL−グル
タミン酸エステル(2,022g)とN−メチルモルフォリン(0,606g)
の攪拌溶液(二対して、クロロギ酸イソブチル(0,816g)を添加した。1
0分後に、テトラヒドロフラン(l Om l )中1:含濁液を添加した。攪
拌を、−20℃で10分間、その後、寅験室の温度において1時間継続した。塩
酸凡!メチルモルフォリンを濾過して除去し、更に、その濾液を吸弓1下で蒸発
させて脱水させた。その残存物をエチルアセテート(100m l )中に溶解
し、10%のクエン酸水溶液(2x 50 m l ) 、飽和させた重炭酸ナ
トリウム水溶液(100ml)、及び、塩化ナトリウムの希釈水溶液(100m
l)で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムに通して脱水させ、濾過し、更に、
吸引下で蒸発させた。その残存物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーにより、溶出液としてジクロロメタン:エチルアセテート(2:1の比率)を
使用して精製した。これにより、ジー第三−ブチルN−[N−(ベンジルオキシ
−カルボニル)−L−γ−グルタミル]−D−アラニン(2,3g)、m、p、
7B−80℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1.21 (d。
J−7,3Hz、3H,tla−CH,)、1. 38 、1 。
39 (2xi、1 8H% C(CH,)、) 、1. 74 、1 。
90 (2Xm、 2H,β −CH,)、2. 18 (t、J −7、5H
z、2H,1−CH,) 、 3. 88 (m、IH。
glucf−CH)、4.O5(m、IH,alacl−CH) 、6. 02
、5. 03 (ABq、JA、−12゜6Hz、2H,ArCH,)、7.
35 (m、5H,ArH)、7.64 (d、J−7,7Hz、IHlgl
u NH) 、8.17 (d、J寓7.OHz、IH,ala NH) 。
’jE量分析(陽イtン FAB): m/e 465 (M+H)元素分析:
実測値 C,61,74,H,7,73,N、6 、11 %
C,、H,、NO%’F:、<*、C,62,06,H,7,81゜N16,0
3%が必要である。
10%のPd/C(o、tに)を含むエチルアセテート中に含まれるこの産物(
0,696g)の溶液を水素下で2.5時間攪拌した。触媒を濾過ζ=より除去
し、更(こ、濾液を吸引下で蒸発させて脱水させ、ジー第三−ブチフレーL−−
グルタミル−D−アラニン(0,480g)を生じた。
−4−才キツキナシリン−6−イJレメチル)−N−(プロブ−2−イニル)ア
ミノ]ベンゾイルーL−1−グルタミル−D−アラニン
実施例1 (3)に記載されて%rる過程を、) IJ −!!−二一−ブチル
−L−γ−グルタミルーD−グルタミン酸エステ−グルタミル−D−アラニン(
0,48g)を使用して繰り返した。それにより、ジー」ニーブチル−N−p−
[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才キツキナシリン−6−イルメチ
ル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ヘンシイルーL−γ−グルタミル−
〇−アラニン(0゜291g) 、m、p、186−168℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1,19 (d。
J−7,3Hz、3H,ala−CH,)、1.37.1゜40 (2xs、1
8H,C(CH,)、)、1.96 (m。
2H,β−C1(、)、2.23 (m、2)1,1−CH,)、2.32 (
m、3H,キナゾリン 2−CH,) 、3.23 (g、IH,C::CH)
、4.07 (三重線、J−7゜3Hz、IH,t a a−CH)、4.24
(m、IH。
■
g l u a−CH)、4.34 (g、2H,CH,C:C1()、4.7
8 (s、2H,キナゾリン 6− CH,)、6.83 (d、J−8,8H
z、2H,3’ 、5’ −ArH)、7.54 (d、J−8,4Hz、IH
,キナゾリン8−H)、7.69 (dd、IH,キナゾリン 7−H)、7、
73 (d、J−8,9Hg 、 2H,2’ 、6’ −ArH)、7.9
6 (s、IH,キナシリ、5−H)、8゜19(d、J=7.0Hz、IH,
alaNH)、8゜31 (d 、 J=7. 2Hz、IH,glu NH)
、 12゜19<8. IH,ラクタム NH)。
買置分析(陽イ才:/ FAB):m/e 660 (M+H)元素分析:実測
値 C,65,45,H,7,01、N。
10.43 %
C,、H4,N、O,には、C,66,54:Hl 6.87゜N、10.61
%が必要である。
ジー第三−ブチル−N−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
才キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノコベ
ンゾイル−L−r−グルタミル−D−アラニン(0,1g)を、実施例1 (3
)において記載されているように、トリフルオロ酢酸で処理した。それにより、
N−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才キツキナシリン−
6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイルーL−7−
グルタミル−D−アラニン(1等量のCF、C0、Hl及び、0.7等量のエー
テルを含む、0.084g)、m、p、180℃(分解)、を取得した。
NMRスペクトル(CD3SOCD、): j、21 (d。
J=7.3Hz、3H,ala−CH,)、1.94.2゜03 (2xm、
2 H,β−CH,) 、2.22 (m12H。
y−CH,) 、2.38 (i、3H,キナゾリン Z−CH,) 、 3.
23 (a 、 I H10:CH) 、 4 、 1 6 (m。
IH,ala a−CH)、4.30 (ml 1H,gluα−CH)、4.
34 (s、2H,CH,Cm:CH)、4.80 (s、2H,キナシリ:/
6−CH,) 、6.83 (d、J=8.3Hz、2H,3’ 、6’−A
rH)、7.67 (d、J=8.4Hz、11−1.キナゾリン 8−H)、
7.74 (d、J=8.4Hz、3H,2’ 、6’−ArH,キナゾリン
7−H) 、7.99 (s、IH。
キナゾリン 5−H)、8.17 (dlJ−7,3Hz。
IH,ala NH)、8.30 (d、J−7,IHz。
IH,glu NH)。
買置分析(陽イオン F A B ) : m / e 54 B (M +
H)元素分析:実測値 C155,09,H15・ 43:N・9 、79 %
C,、H,、N、O,ICF、Go、H・ 0. 7 (C,H,)。
0には、C,5B、22:H,5,19:N19.82%が必要である。
実施例3 : N−p −[N −(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−才キ
ソキナプリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノコベンゾ
イル−し一γ−グルタミルーD−グルタミン酸。
(1) p −[N −(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−才キツキナシリ
ン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]安息香酸、トリフ
ルオロ酢酸塩。
トリス緩衝液の保募溶液を、トリズマ塩(12,l1g)と塩化亜鉛(0,03
5g)とを蒸留水(1リツトル)中に溶解することにより調製した。N−p−[
N−(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイルーL−αグルタミン酸、二
ナトリウム塩(Ig)(英国特許2065653Bの実施例4において記載され
ているように調製した)をp)110,4のトリス緩衝液(100ml)中に溶
解し、その溶液を、2Nの塩酸を使用してpH7.3に合わせた。この溶液を3
7℃において震源し、カルボキシペプチダーゼ62(保芽溶液の内の200μ!
=1000単位/ m I ; Bur、 J、 Biochcm、、 19B
5゜148、447)の添加により反応を開始させた。12時間後に二の混合物
を米中で冷却し、更に、2Nの塩酸でpH4に合わせた。沈殿を濾過して除去し
、水で洗浄しくz×50m1)、更に、吸引下で五酸化リンに通して脱水させた
。
これにより、p−[N−(Z−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−才キツキナシリ
ン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]安息香酸(0,6
79g)、rn。
p、>300℃(分解)、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 3゜24(d。
J−2,OHz、IH,C:CH)、4.30 (@、2H。
CH,C:OH)、4.68 (s、2H,キナゾリン 6−CH,)、6.4
0 (邸、2H,キナゾリン 2−NH、)、6.84 (d、J−7,3Hz
、2H,3’ 、5’−ArH)、7.17 (dd、J−8,3,1,1)H
zltH,キナゾリン 7−H)、7.49 (d、J−8,5H工、IH,キ
ナゾリン 8−H)、7.76 (d、ノコ8.2Hi、3H,2’ 、6’
−ArH,、−1−ナシリン 5−H)、11.30 (m、IH,ラクタム
NH)。
この産物(0,5791)とトリフルオロ酸a(10m+)との混合物を実験室
の温度において、暗所における窟素気圧下で1時間攪拌した。この溶液をその後
吸引下で蒸発させ、更に、残存物をジエチルエーテル(60ml)で粉砕した。
淡黄色の固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄しく4xlOml)
、更に、吸引下で脱水させた。これにより、p−[N−(2−アミノ−3,4−
ジヒドロ−4−才キツキナシリン−6−イルメチル)−N−−(プロブ−2−イ
ニル)アミノ]安息[L トリフルオロ酢酸塩(0,7”g)、m、p、251
℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、、5OCD、): 3.27 (s。
IH% C:CH)、3. 70 (s、IH,Co、H) 、 4゜35(@
、2H,CH,C三CH)、4.76 (i、2H。
キナゾリン 6−CH,)、6.82 (d%J謳8.7Hz、28.3’ 、
5’ −ArH) 、7.38 (dl J−8゜4Hz、IH,キナゾリン
8−H)、7.70 (m、IH,キナゾリン 7−H) 、7.75 (d、
J−8,7Hz、 2H,2’ 、6’−ArH)、7. 88 (s、 IH
。
キナゾリン 5−H)、8.04 (s、2H,キナゾリン2−NH,)、12
.28 (g、IH,ラクタム NH)。
(2) N−p −[N −(2−7ミ/−3,4−シヒF。
−4−才キンキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミ
ノコベンゾイル−L−γ−グルタミルーp−グルタミン酸。
実施例1 (3)に記載した過程を、然!L−[μ−一(3゜4−ジヒドロ−2
−メチル]−4−才キソキナプリン−6−イルメチル) −N−(プロブ−2−
イニル)アミノ]安息[1トリフルオロ酢酸塩の代わりに出発物質としてL−[
N−(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]安息香酸、トリフルオロ酢酸塩(0,
46g)を使用して繰り返した。それにより、トリー第三−ブチフレ−N−P−
[N−(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−才キツキナシリン−6−イルメチ
ル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイルーt+−7−グルタミル
−〇−グルタミニ/ 51 x ステル(0,5321) 、m、p。
123−125℃、を取得した。
40 (2Xg 、 27H,C(CH,)、)、1.7 1 % 1゜89、
1. 97 (3xm、4H,β −CH,)、2. 24(m、4H,y−C
I、) 、3.22 (s、I H,CTCH)、4. 10 (m、IH,g
laI、a−CH)、4 。
24 (m、IH,gluL a−CH) 、 4 、28 (m。
2H,CH,C:CH)、4.66 Cm%2H,キナシリ:/ 6−CM、)
、6.31 (s、2H,キナゾリン 2−NH,)、6.84 (d、J−
8,8Hz、2H,3’ 。
5 ″ −ArH) 、 7. 113 (d % J−8,5H寞 、 LH
。
キナゾリン 8−H)、7.49 (dd、J雰8.3.1゜0Hz、IH,キ
ナゾリン 7−H) 、7.74 (d、ノコ8. 8Hz、2H,2’ 、6
’−ArH)、7. 78(d 、 J −1,4Hz 、 I H、キナシリ
:15−H)、8゜16 (d、J−7,GHz、IH,glu、NH)、8゜
32 (6% J冨 7.3 Hz、 IH,gl tIL NH)、IQ、i
14 (s、LH,ラクタム NH)。
質量分析(陽イ才:/ FAR)Hm/s 775 (M+H)元素分析:実測
値 C,62,84、H,7,09:N。
10 、74 %
C41H84N@01・0,6H,Oには、C,62,81。
H,7,0?、N、10.72%が必要である。
トリー11−ブチル−μm−p−[N−(2−アミノ−3゜4−ジヒドロ−4−
才キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベ
ンゾイルーL−T−グルタミル−D−グルタミン酸エステル(0,1g)を、実
施例1 (3)において記載しであるようにトリフルオロ酢酸で処理した。これ
により、 N−p−[N −(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−才キツキナ
シリン−6−イルメチル) −N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル
ーti−7−グルタミル−〇−グルタミン酸(0゜7等量(+)CF、C0OH
,及(/、11F量のH,Oを含tr:0.099g) 、m、p、211−2
13℃、を取得した。
NMRスペア トル(CD、5OCD、): 1.74.1゜93.2.04
(3%m、4H,β−CH,)、2.26(+n、4H,1−CH,)、3.2
3 (s、IH,C:CH)、4.18 (m、IH,glu、a−C!H)、
4゜32 (m、3H,CH,C三CH,及び、glu、α−C)I) 、4.
73 (a、2H,*fJ’)ン 6−CH,)、6.83 (d、J=8.4
Hz、2H13,’ 、5’ −ArH) 、7.33 (d、J−8,3Hz
、IH,キナゾリン8−H)、7.65 (d、J−8,6Hz、IH,キナシ
リ:/ 7−H)、7.75 (d、J−8,2HX、4H。
2” 、6’−ArH,及び、キナシリ:/2−NH,)、7.87 (虐、I
H,キナゾリン 5−H)、8.16(d 1 J−7、5Hz、IH,g I
u I、NH) 、 8. 32 (d、J−7,3Hx11H,gluL N
H) 、 12 。
4 4 (b r、Go、H) 。
質量分析(陽イオン FAB) : m/s 629 (M+N11 ビ。
元素分析:実測値 C151,71:H,4,54、N。
11 、 st: F 11)、 s[) %C*@ H!。N、0.・0.7
CF、C00H−H,Oには、C,51,83,H,4,68,N、11. 9
3.F、5 。
66%が必要である。
ロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイルーL−γ−グルタミル−〇−フェニルア
ラニン。
ニルアラニン。
(2,99g)を、500m1の圧力瓶内でジクロロメタン(83ml)に溶解
させた。この溶液に対して原液の硫酸(0,37m1)を添加し、その後、−2
0℃において液体インブチレン(41m l )を添加した。結果として生じる
溶液を室温で28時間震震源、その後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和させ
た。エチルアセテート(160ml)を添加し、2つの相を分離し、水相を更に
エチルアセテートで洗浄した( I X 100 m l )。混ぜ合わせた有
機抽出物をその後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×100 m l )及び
水(2×100ml)で連続的に洗浄した。
硫酸マグネシウムに通して脱水させた後、溶媒を吸引下で111ILで白色固体
を生じた。これを、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液
としてジクロロメタン中に含まれる5%のエチルアセテートを使用して精製した
。これにより、第三−ブチル−N−ベンジルオキシカルボニル−〇−フェニルア
ラニン(2,53g)、m、p。
80−81℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、!90cD、)、1.33 (暮。
9H,C(CH,)、) 、 2. 90 (bd、m、2H,β−CH,)
、4. 1 3 (m、IH,a−CH) 、4. 99(m、2H,ArCH
,O) 、 7. 29 (m、1 0H,2xAr) 、7 、72 (d、
J=7. 7Hz、IH,NH) 。
質量分析(C,!、):m/s 356 (M+H)”。
元素分析:実測値 C,70,80、H,7,02、N。
3 、91 %
Ct+ Hts NOaには、C,70,96、H,7,09。
N、3.94%が必要である。
10%のPd/C(0,26g)を含むエチルアセテート(220m l )中
に含まれるこの産物(2,45g)の溶液を、水素下で16時間攪拌した。触媒
を濾過により除去し、濾液を吸引下で濃縮して、第三−ブチル−D−フェニルア
ラニン(1,50g)を生じた。
−20℃に冷却しである脱水させたテトラヒドロフランオキシカルボニル−L−
グルタミン酸エステル(1,O5tg)とN−メチルモルフォリン(0,315
g)の攪拌溶液に対して、クロロギ酸イソブチル(0,424g)e(6m l
)中に含まれる第三−ブチル−D−フェニルアラニン(0,69g)の溶液を
添加した。攪拌を、−20℃において10分間、その後、室温において2時間継
続させた。塩酸と一メチルモルフォリンを濾過により除去し、この−液を吸引下
で濃縮した。この残存物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグツラフイーによ
り、溶出液として濃度勾配液(ジクロロメタン中に含まれる10%のエチルアセ
テート、及び、ジクロロメタン中に含まれる20%のエチルアセテート)を使用
して精製した。これにより、ジーIIIE−ブチル−N−[N−(ベンジルオキ
シカルボニル)−L−aグルタミル]−D−フェニルアラニン(1,45g)、
rrx、p、79−80℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、); 1.31.1゜38 (2xg 、
1 8H,2xC(CH,)、)、1 、69.1、 85 (2xm、2H
,glu β −CH,)、2. 16 (t、J−7,0Hz12H1glu
y−CH,)、2、 90 (m、2H,β−CM、)、3. 8 7 (m
、I H。
gin a−CH)、4.32 (m、IHl pha α−CH)、5. 0
2 (m、2H,ArCH,0CO)、7゜23 (m、5H,phs β
−CH,Ar)、7. 36(m、6H,^ rcH,0CO)、7 、62
(d、J−7゜7 H! 、 L H,glu NH)、8. 24 (d、J
−7。
7Hz、IH,ph @ NH) 。
質量分析(C,I、)Hm/e 641 (M+H)”。
元素分析:実測値 C166,61、H,7,50:N16 、13 %
C3゜H4゜N、0.には、C11!6.66 、H,7,46。
N、6.18%が必要である。
10%のPa/C(0,096g)を含むエチルアセチル]−D−フェニルアラ
ニン(0,700g)の溶液を水素下で2.6時間攪拌した。触媒を濾過により
除去し、更に、濾液を吸引下で濃縮し、ジー第三−ブチル−L−γ−グルタミル
ーD−フェニルアラニン(0,514g)。
ブー2−イニル)アミノ]ベンゾイルーL−γ−グルタミル−D−フェニルアラ
ニン。
−D−フェニルアラニン(0,447g)を使用して繰り返した。これにより、
ジ−4ニーブチル−N−p−[N−−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才
キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ヘン
シイルーL−γ−グルタミル−D−フェニルアラニン(1,5等量の木を含む:
0.377g)、m、p。
115−117.5℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1.29.1゜39(2xi、18
H,2xC(CH,)、)、1.92(m、2H,glu β−CH,)、2.
2o (t、J=7.3Hz、2H,glu r−CH,)、2.32 (i。
3H,キナゾリン 2−CH,) 、2.89 (m、2H。
phs β−CH,Ar)、3.23 (s、IH,C:CH) 、4.33
(m、4H,CH,CTC,g l u a−CH,及び、phe a−CH)
、4.78 (i、2H。
キナゾリン l3−CH,)、6.83 (d、J=8.6Hz、2H,3’
、6’ ArH)、7.20 (m、6H,ph@ AR)、7.64 (dl
J=8.4Hz、キナゾリン 8−H) 、7. 71 (t、 J−8、f
3Hz、 3H,2’ 。
6’−ArH,及び、キナゾ’)ン 7−H)、7.96(i、IHz、IH,
キナシリ:/ 5−H) 、8.28(t、J=7.0Hz12H,glu N
H,及び、pha NH)、12.19 (s、IH,ラクタム NH)。
質量分析(陽イオン FAB)Hm/e 736 (M+H)元素分析:実測値
C,66,06:ti、s、59 、N。
8 、88 %
C14H4@ N@ 0?・1.5H,Oには、C,66,12:H,6,87
:N、9.17%が必要である。
ジー第三−ブチル−N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才キ
ツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾ
イルーL−T−グルタミル−〇−フェニルアラニン(0,208g)を、実施例
1 (3)において記載したようにトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、
N−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才キツキナシリン
−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイルーt+−
y−グルタミル−〇−フェニルアラニン(1等量のトリフルオロ酢酸、及び、0
.7等量の水を含む:0゜193g)、m、p、130℃(分解)、を取得した
。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1,92 (bdm、2H,gl+
x β−CH,)、2.17 (t、J=a7.3Hz、2H,g Iu 1−
CH,) 、2.41 (s。
3H,キナゾリン 2−CH,)、2.81 (dd、J。
−13,6Hz、J、−9,8Hz、IH)及び3.02(dd、J、−13,
6Hz、J、−4,9Hz11H。
^rCH,)、3.24 (j、IH,C:CH) 、4.35 (m、4H,
CH,C:C,glu a−CH,及び、phs a−CH)、4.81 (s
、2H,キナゾリン(3−CH,)、6.82 (d、J−8,8Hz、2H,
3’ 。
6゛ ArH)、7.21 (m、6H,ph@ Ar)、7゜58 (d、J
−8,4Hz、IH,キナゾリン 8−H)、7.74 (m13H,2’ 、
6’−ArH,及び、キナゾリン 7−H)、8.00 (s、IH,キナゾリ
ン 6−H)、8.22 (d、J=8.0Hz、IH,アミドNH) 、8.
29 (d、J=7.4Hz11H,アミドNH)。
買置分析(陽イ才:/ FAB): m/s 624 (M+H)元素分析:実
測値 C,67,41、H,4,77、N19、 41:F、7. 77 %
C,4H,,N、O,・CF、C0OH・0.7H,O+=1!、C,67、6
3:H,4,75:N、9 、33.F、7゜60%が必要である。
実施例5:N−p−[□−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−才キツ
キナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノコベンゾイ
ル−し−r−グルタミルーD−グルタミン酸。
実施例1 (3)に記載した過程を、と−P−[凡!(3゜4−ジヒドロ−2−
メチル−4−才キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル
)アミノ]安息香酸、トリフルオロ酢酸塩の代わりに、出発物質として−2−イ
ニル)アミノ]安息香酸、トリフルオロ酢酸塩[0,475g:英国特許220
2847Bの実施例10において記載されている過程の調製物]を使用して繰り
返しく3.4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリン−6−イル
メチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイルーL−7−グルタミ
ル−D−グJレタミン酸エステル(0,6等量の木を舎む;o、4eog)、m
、p、159−161.5℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1,37.1゜40 (2xs、2
7H,3xC(CH,)、)、1−71.1.90 (2Xm、4H,2xβ−
CH,)、2.24い、J =7.0Hz、 4H,2Xγ−CH,) 、2.
31.2.44 (2xi、6H,+ナシ+) ン2 CH、、及び、キナゾリ
ン 7−CH,)、3.21 (s、IH。
4.28 (m、3H,CH,C:C,gluL α−CH)、4.67 (s
、2H、キナゾ1ノン 6−CH,) 、6.80 (d、J−7,9Hz、2
H,3’ 、5’−ArH)、7.43 (g、IH,キナゾ「ノン 8−H)
、7.72(11H1キナゾリン 5−H)、7.75 (d1J=7.6Hz
、2H,2’ 、6’−ArH)、8.16 (d。
J−7,3Hz、IH,gluI、 NH)、8.34 (a。
J=7.1Hz11H,gluL NH)、12.09(m、IH,ラクタム
NH)。
貿1分析(陽イ才:/ F A B ) : m / s 810 (M +
N11 ) 4゜
元素分析:実測値 C164,91、H,7,34:N。
8 、80 %
C4,H,、O,N、−0,5H,01:は、C,64,81:H17,34、
N、8.79%が必要である。
トリーi二Iブチルー凡−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチ
ルー4−才キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)ア
ミノコベンゾイル−L−γ−グルタミルーD−グルタミン酸エステル(0゜21
8g)を、実施例1 (3)において記載したようにトリフルオロ酢酸で処理し
た。これにより、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノコベ
ンゾイル−し一γ−グルタミルー〇−グルタミン酸(1等量のトリフルオロ酢酸
、0.5等量のジエチルエーテル、及び、1.3等量の水を含む;0.198g
)、m、p、160℃(分解)、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1,71.1゜91 (2xm、4
H,2xβ−Cl、)、2.23 (m。
4H,2xy−CM )、2.42,2.48 (2xi、6H,キナゾリン
2− CH,、及び、キナゾ1ノン 7CH)、3.22 (@、IH,C:C
H)、4.18(m、LH,gIu、a−CH)、4.31 (m13H。
CM C:C,glt+L a−CH)、4.Tl (s、2H1キナゾリン
6−CH,) 、6.80 (d、J−8゜111Hz、 2H,3’ 、 5
’ −ArH) 、7. 47 (g、 IH1キナゾリン 8−H)、7.7
6 (d、J冨8.7H!、3H,キナシリ、6−H,及び、2°、13’ −
ArH)、8.16 (d、J日”r、6Hz、LH,glt+tlNH)、8
.34 (d、J−7,4Hz、IH,gluLNH) 。
質量分析(陽イオンFAB) : m/ e 642 (M+N1)4゜
元雲分析=実濶値 C,53,OO:H,6,41:N。
8.65.F、7.10%
C,、H,、N、O,jCF、C00H−0,6(C,H,)。
0.1.3H,01:It、C,52,94,Hl6: 2B。
N、7.18%が必要である。
実施例6:N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチ実施例1 (3)に記
載した過程を、p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才キツキナシ
リン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]’ji’息委ア
ミノ]−〇−フルオロ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩、m、p、>300℃(0
,479g:@旦Jブチル L−アミノ−〇−フルオロ安息香酸エステルの臭化
プロパルギルとの反応により取得されるに−ブチル p−N(プロブ−2−イニ
ル)アミノ−O−フルオロ安息香酸を使用して、実施例1 (2)に記載した方
法に類似したものにより調製した]を使用して繰り返した。これにより、トリー
二jニーブチル−N−p−[凡−(3,4−ジヒドロ−2−(プロブ−2−イニ
ル)アミノコ−o−フルオロベンゾイル−L−7−グルタミル−D−グルタミン
酸エステル(0,6箸量の水を含む;0.650g)、m、p、10s−tos
℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1.37.1゜40 (2xa、2
7H,3XC(OH,)、)、1.’70.1.88 (2xm、4H,2Xβ
−CH,) 、2.22(o+、 4H%2xy−CH,) 、2.32 (a
、 3H,キナゾリン 2−CH,)、3.26 (s、I H,C:CH)、
4.11 (m、IHl glu、a−CH)、4.25(m、IHS glu
、a−CM)、4.36 (gl ZH。
CHC:C) 、4.79 (s、2H,キナゾ盲ノン 6−CH,)、6゜6
5 (m、2H13’ 、5’−ArH)、フ、62 (t、J−9,0Hz、
2H,キナゾ1ノン 8−H,及び、6’−ArH)、7.68 (d、J=8
.4)(z、IH,キナゾリン 7−H)、7.96 (m、2H。
キナゾリン5−H,及び、gluL NH)、8.14(d、J−7,6Hz、
IH,gluI、NH)、12゜20 (i、tH,ラ’)9ム NH)。
質量分析(陽イオ:/ F A B) : m/ @814 (M+N龜)“。
元素分析:実測値 C,63,09,H,6,93:N。
8、 5g 、F、2. 32 %
041 Hl 4 NS 01 ’・0.5HOには、C,62,98。
H,6,93,N、8.74:F、2.37%が必要である。
トリーLL−ブチル−N−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4
−才キツキナシリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]
−0−フルオロベンゾイル−L−7−グルタミル−D−グルタミン酸エステル
(0,247g)を、実施例1(3)e記載したようI;トリフルオロ酢酸で処
理した。それ也;より、N−p−[N(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オ
キツキナシ+Jン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]
−0−フルオロベンゾイル−L−1−グルタミル−D−グルタミンam(L、6
等量のトリフルオロ酢酸、0.6等量のジエチルエーテル、及び、0.6等量の
水を含む二〇、1?Og) 、m、p、115℃(分解)、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1. フ4.1゜91 (2xm、
4H,2xβ−CH,)、2.22 (m。
4 H−2xr CH* ) 、2−45(m 、3 H−* fゾI)ン 2
−CM、) 、3. 27 (s 、IH1C三 CH) 、4゜16 (m、
IH,g In、 a−CH)、4. 38 (m。
3H,CH,C:C,及び、g I uL a−CH) 、4゜84(1,2H
,キナゾリン 6−CH,) 、6.66(m、2H,3’ 、5’−ArH)
、7.57 (m、2H。
キナシリ:/ 8−Hl及び、6’ −ArH) 、7.79(d、J−8,6
Hz、IH,キナシリ:/7−H)、8゜01 (m、2H,キナシリ:/ 5
−H,及び、g l uLNH) 、 8. 15 (d、J=7. 6Hz、
IH,glu I。
NH) 。
買置分析(陽イオ:/ F A B ) ; m / e 846 (M +
Na ビ。
元素分析:実測値 C150,06、H14,73:N。
1! 、 04:F、12 、0296C,、H,。N、O,F T 1.5C
F、C0OH−0,6(CtHs)*0・0,5H,Oには、C,50,13、
H,4゜58:N、8.25.F、12.32%が必要である。
実施例7 、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−才キ
ツキナシリン−6−イルメチル)ンゾイルーtr−7−グルタミル−D−グルタ
ミン酸実施例1 (3)に記載した過程を、p−[N−(3,4−ジヒドロ−2
−メチル−4−才キツキナシリン−6−イロ酢酸塩[0,493g:英国特許圧
112244708Aの実施例14に記載されている方法に類似した方法により
、但し、6−プロモエチルー3.4−ジヒドロ−2,7−シメチルキナゾリンー
4−オンを使用して調製した]を使用−γ−グルタミルーD−グルタミン酸エス
テル(0,5等量の木を含む;0.660g)、m、p、149.5−150.
5℃、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1.37.1゜40 (2Xi 、
27H,3xC(CH,)、) 、 1. 71.1、 88 (2xm、4
H,2x β−CH,)、2. 23(m、4H,2xy−CH,) 、2.
30、2.43 (2xg、6H,キナゾリン 2−CH,、及び、7− CH
,)、3、 25 (s、IH,C:CH)、4. 09 (nz、IH。
g l u、a−CH)、4.30 (m、3H,CH,C三C1及び、glu
L a−CH)、4.69 (@、2H。
キナシリ:/ 6−CH,) 、6.65 (m、2H,3’ 。
5’−ArH)、7.44 (s、IH,キナゾリン 8−H)、7. 54
(t、J−8,6Hz、 l)l、6’ −ArH)、7.69 (g、IH,
キナゾリン 6−H)、8゜01 (t、Jxe、5Hz、 IH,g lu、
NH) 、8゜14 (d、J−7,5Hz、 I H,g I uI、NH
) 、12、to (g、IH,ラクタム NH)。
買置分析(陽イ才:/ FAB) : m/ e 828 (M+N元素分析:
実測値 C,63,37、H,6,93、N。
8、 59 : F、2. 61 %
C41Hl @ NI OH’・0.5H,0には、C163,38。
H,?、00.N、8.59:F、2.33%が必要である。
トリー第三−ブチル−N−p−(N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー
4−才キツキナシリン−6−イルメチル)−1艶−−(プロブ−2−イニル)ア
ミノ] −o−フルオロベンゾイル−L−7−グルタミル−D−グルタミン酸エ
ステル(0,243g)を、実施例1 (3)に記載したようにトリフルオロ酢
酸で処理した。それにより、N−r−グルタミル−D−グルタミン酸く1等量の
トリフルオロ酢酸、0.5等量のジエチルエーテル、及び、0.6等量の水を含
む:0.220g)、m、p、156℃(分解)、を取得した。
NMRスペF)ル(CD、5OCD、)、1,73.1゜91 (2xm14H
,2x β−CH,)、2 、04 (m。
4H,2xy−CH,) 、 2. 41 、 2 、47 (2Xl 、6H
,キナゾリン 2−CH,、及び、7−CH,) 、3゜26 (露、 IH,
C=CH)、4. 16 (m、I H,g IU α−CH)、4.33 (
s、3H,CH,C:C。
及び、glu、、 a −CH)、4.73 (s、2H,キナゾリン 6−C
H,)、6.62 (m、2H,3’ 、5’−ArH)、7.47 (s、I
H,キナゾリン 8−H)、7.71 (s、 IH,キナゾリン 5−H)
、8.00(t、J−6,4Hz、2H1gl+x L NH) 、8 、15
(d、J−8,2Hz 、 IH,glu、 NH) 。
質量分析(陽イオンF A B ) : m / e 660 (M + N鼻
) +。
元素分析:実測値 C,62,62,1(,6,09:N。
8 、74.F、9. 14 %
C,,H,,N、O,F j CF、C0OH・ 0 、6 (C,H,)、O
−0,eH,oには、C,52,58:H,4,94:N、8.76、F、9.
14%が必要である。
J施例8 : N−p −[N −(3,4−”;ヒFtff−2−/+ルー4
−オキツキナシリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノコベンゾイル−L−
r−グルタミル−D−グルタミン酸。
実施例1 (3)に記載した過程を、凡−p−[N−(3゜4−ジヒドロ−2−
メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル
)アミノ]安息香酸、トリフルオロ酢酸塩の代わりに、出発物質としてp−[N
−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才キツキナシリン−6−イルメチル)
−N−エチルアミ刈安息香酸、トリフルオロ酢酸塩[0,466g:英国特許出
願2227016Aの実施例2に記載されている方法の調製物]を使用して繰り
返した。これにより、トリー第三−ブチル−N −p −[N −(3、4−”
; ヒF o −2−/ ? 717−4−才キツキナシリン−6−イルメチル
)−N−エチル−アミノ]ベンゾイルーL−y−グルタミル−D−グルタミン酸
エステル(0,6等量の水を含む;0.394g)、m。
p、110.6−113.6℃、を取得した。
NMRスペクトルCOD、5OCD、): 1.16 (t。
J−6,8Hz、3H,Nl0−CH,CH,) 、1.37.1.39 (2
xi、27H,3xC(CH,)、)、1.72.1.89 (2Xm、4H,
2xβ−CH,)、2.23 (m、4H,2xy−CM、)、2.32 Cm
、3H、キナゾリン 2−CH,)、3.57 (q%J−6゜8Hz、2H,
Nl0−CH,CH,) 、4.11 (1111゜IH,g lu、a−CM
) 、4.26 (m、IH,glu、、 a−CH)、4.73 (g12H
z キナゾリン 6−CH,)、6. 70 (d、J=8. 8Hz、2H,
3’ 。
IH,g IuL NH)、8. 14 (d、J−7,5Hz。
IH,gl+x、 NH)、 8. 18 (d、J −7,3Hz 11H,
glnL、 NH)、12.14 (g、IH,ラクタム NH) 。
質量分析(陽イオン F A B ) : m / e 763 (M + N
II ビ。
元素分析;実測値 C,63,92,H17,65,N。
8 、74 %
C4,H、、N 、 O、’ 0 、 5 H、Ol= 1!、C,63,71
:H,7,513、N、9.06%が必要である。
トリー二jニーブチル−N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
才キツキナシリン−6−イルメチル)−凡!エチルアミノコベンゾイル−L−r
−グルタミル−p−グルタミン酸エステル(o、zlog)を、実施例1 (3
)に記載したようにトリフルオロ酢酸で処理した。
それにより、N−p−(N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−才キツキナ
シリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノコベンゾイル−L−r−グルタミ
ル−D−グルタミン酸(0,95等量のトリフルオロ酢酸、O,16等量のジエ
チルエーテル、及び、1.3等量の水を含む二0゜185g)、m、p、140
℃(分解)、を取得した。
NMRスペクトル(CD、5OCD、): 1.1 ? (t。
J=6 、2Hz、3H,Nl0−CH,CH,)、1. 75.1.96 (
2xm、4H,2xβ−CH,)、2.25 (m、4H,2Xy−CH,)、
2. 39 (i 13H。
キナゾリン 2−OH,)、3.58 Cq%J諺6.9Hz、2H,NI 0
−CH,CH,)、4. 1 9 (m、IH。
g 1 tIIll α −CH) 、 4. 33 (m、IH,g 1 u
、。
−ArH) 、7.58 (d、J−8,4Hz、11(、キナゾリン 8−H
) 、7.70 (m、3H,キナゾリン 7−H,及び、2゛、6° −Ar
H) 、7,9.0 (s、IH。
ノコヘンシイルーし一γ−グルタミル−D−り゛ルタメート(融点・104.5
−H,D−グルタミン酸NH)、8.19 (d、J=7.3Hz、IH,L−
グルタミン酸NH)、12.12 (s、IH,ラクタムNH)。
実施例1(3)に記載された方法と同様にして、トリーt−ブチル−N−p−[
N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−メチルアミノコベンゾイル−L−γ−グルタミル−D−グルタメート(
0,210g)をトリフルオロ酢酸で処理した。かくて、(1,5当量のトリフ
ルオロ酢酸、0.55当量のジエチルエーテル及び1.1当量の水を含む)N−
p−[N −(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イ
ルメチル)−N−メチルアミノコベンゾイル−L−γ−グルタミル−D−グルタ
ミン酸が得られた。融点105°C(分解)。
NMRスペクトル(CDsSOCDi): 1.75.1.92 (2gm、4
H,2×β−CHz)、2. 25 (m、4H,2X7−CHz) 、2.
41 (s、3H。
キナゾリン2−CHs)、3. 12 (s、3H,NIOCHs)、4. 1
9 (m。
LH,D−グルタミン酸a−CH)、4.33 (m、IH,L−グルタミン酸
α−CH)、4. 80 (s、2H,キナゾリン6 GHz)、6.76 (
d、J=9、 0)(z、2H,3’ 、5’ −芳香族H) 、7. 57
(d、J=8. 4Hz。
IH,キナゾリン8 H)、7.67 (dd、L=8.4Hz、J2=1.9
Hz、IH,キナゾリン?−H) 、7. 73 (d、J=8. 8Hz、2
H,2’ 。
6′ −芳香族H) 、7. 89 (d、J=1. 5Hz、IH,キナゾリ
ン5−H)。
8.09 (d、J−7,7Hz、IH,D−グルタミン酸NH)、8.20
(d。
J−7,5Hz、IH,L−グルタミン酸NH)。
質量スペクトル(陽イオンFAB):m/e582 (M+H)”元素分析、測
定値 C,49,27,H,5,10;N、s、41;F、10゜C21H31
N509 ・1.5 CF3COOH・0.55 (C2H8) 0 ・1.0
HzO(7)理論値 C,49,o4;H,4,92;N、s、61:F、1
0.51%。
X獲豊11 N−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイ
ルーD−γ−グルタミル−D−グルタミン酸。
(1)トリーt−ブチル−D−γ−グルタミルーD−グルタメートα−t−ブチ
ル−N−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタメートの代わりに、α−t−ブ
チル−N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタメート[2゜022g ;α
−t−ブチル−N−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタメートの処理方法と
同様にして製造した(Org、Prep、Proc、Int、、1985、よユ
、416)]を出発物質として使用して実施例1(1)に記載された方法を繰り
返した。このようにして、トリーt−ブチル−N−[N−(ベンジルオキシカル
ボニル)−D−γ−グルタミル]−D−グルタメート(1,50g)が得られた
。融点・84−86°CO
NMRスペクトル(CDsSOCDs): 1.38 (s、27H,3XC(
CH3)3) 、1. 72. 1. 89 (2gm、4H,2xβ−CH2
) 、2. 26 (m、4H,2X7 CH2)、3.89 (m、IH,Z
NHCH) 、 、4. 10 (m。
IH,CH2C0NHCH)、5.03 (m、2H,芳香族CHt)、7.3
5 (m、5H1芳香族)、7.64 (d、J−7,7Hz、IH,ZNHC
H)、8゜12 (d、J=7.4Hz、IH,CHzCON旦CH)質量スペ
クトル(陽イオンFAB)+m/e579 (M+H)”。
元素分析 測定値 C,62,21;H,7,98,N、4.80%。
C8゜H4s N 20 eの理論値:C,62,27;H,8,01;N、4
.84%。
10%のパラジウム/炭素(0,1g)を含むトリーt−ブチル−N−[N−(
ベンジルオキシカルボニル)−D−γ−グルタミル]−D−グルタメート(0゜
718g)の酢酸エチル(90ml)溶液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。こ
の触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮してトリーt−ブチル−D−γ
−グルタミルーD−グルタメート(0,460g)を得た。
(2) N−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナ
ゾリン−6−イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミン]ベンゾイルー
D−γ−グルタミル−D−グルタミン酸。
トリーt−ブチル−し−γ−グルタミルーD−グルタメートの代わりに、トリー
1−ブチル−D−γ−グルタミルーD−グルタメートを出発物質として使用して
実施例1(3)に記載された方法を繰り返した。このようにして、トリー1−ブ
チル−N−p −[N −(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾ
リン−6−イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]ベンゾイルーD
−γ−グルタミル−D−グルタメート(0,400g)が得られた。融点゛11
0−116℃。
NMRスペクトル(CDsSOCDs): 1.37.1.39 (2xs、2
7H。
3xC(CHx)s)、1.71,1.89 (2xm、4H,2xβ−CH2
)。
2、 24 (m、4H,2X7 CHz) 、2. 33 (s、3H,キナ
ゾリン2−CHs)、3.23 (s、IH,C=CH)、4.10 (m、L
H,CH,C0NHC旦)、4.24 (m、LH,−CaH4C0NHC旦)
、 4.34 (s、 2H,CHzC=C)、4.78 (s、2H,キナゾ
リン6 CHs)、6.83 (d、J=8. 7Hz、2H,3’ 、5’
−芳香族H)、7.54 (d、J−8,4Hz、LH,キナゾリン8−H)
、7. 72 (m、3H,キナゾリン7−Hおよび2’ 、6’ −芳香族H
) 、 7. 96 (s、LH,キナゾリン5−H)、 8. 13 (d、
J=7.5Hz、IH,CHzCON旦CH)、 8.32 (d、 J−7゜
4H2,LH,CaH< CON旦) 、12. 19 (s、LH,ラクタム
NH)。
買置スペクトル(陽イオンFAB):m/e773 (M+H)’″。
元素分析 測定値 C,64,90,H,7,27,N、8.90%。
C4zHasNsOwの理論値・C,65,18,H,7,16;N、9.05
%。
トリーt−ブチル−N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキ
ソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミン]ベンゾ
イルー〇−γ−グルクミル−〇−グルタメート(0,208g)を実施例1(3
)と同様にしてトリフルオロ酢酸で処理した。このようにして、(1,15当量
のトリフルオロ酢酸と1当量の水;0.180gを含む)N−p−CN−(3゜
4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(
プロブ−2−イニル)アミノ]ベンゾイルーD−γ−グルタミル−D−グルタミ
ン酸を得た。融点95℃(分解)。
NMRスペクトル(CDiSOCDs): 1.72.1.74 (2xm、4
H,2×β−CHz) 、2. 23 (m、4H,2x7−CH2) 、2.
42 (s、3H。
キナゾリン2−CHs) 、3. 24 (s、IH,C=CH)、4. 18
(m、IH,CH2C0NHC旦)、4.36 (m、3H,−CsH<−C
ONHC旦およびCHzC=C)、4.81 (s、2H,キナゾリン6 CH
s) 、6. 83 (d。
J−8,8Hz、2H,3’ 、5’ −芳香族H)、7. 60 (d、J−
8,4Hz、IH,キナゾリン8−H) 、7.77 (m、3H,キナゾリン
7−Hおよび2’ 、6’ −芳香族H) 、8. 00 (s、IH,キナゾ
リン5−H)、8.13(d、J=7.7Hz、LH,CH2C0N旦CH)、
8.33 (d、 J−7゜5 HZ 、I H、Cs H4CONH)。
質量スペクトル(陽イオンFAB)+m/e606 (M+H)”。
元素分析:測定値 C151゜37;H,4,52,N、 9.07.F、 8
. 64%。
C30H31NsOi・1.15CFsCOOH・IHzO(7)理論値:C,
51,40、H,4,56;N、9.28;F、s、68%。
[: N−2−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキツキナ
シリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノコベンゾイル−t、−t−グルタ
ミル−D−グルタミン酸
(1)且−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリ
ン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]安息香酸且−[N−(3,4−ジヒ
ドロ−2,7−シメチルー4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチルキナゾリン
−6−イリメチル)−N−メチルアミノ]安息香酸(4,8g)を英国特許出願
第2.244.708A号の実施例22に記載される方法にしたがって合成した
。
この生成物、エタノール(60n+)、水(50n+)およびIN水酸化ナトリ
ウム(30n+)を室温で1.5時間撹拌し、IN塩酸を用いてpHを4に調節
した。濾過することによって固体を収集し、五酸化リンを用いて減圧乾燥するこ
とによって、u−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキ
ナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]安息香酸を得た。
この生成物とトリフルオロ酢酸(30n+)を室温で15分間撹拌し、蒸留した
。残渣をジエチルエーテル(60n+)中で粉砕し、褐色固体を濾別して減圧乾
燥した。これによって2−アミノ安息香酸をトリフルオロ酢酸塩(2,9g)と
して得た。融点:>270℃
(2)N一旦−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナ
ゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ1ベンゾイル−し−γ−グルタミ
ルーD−グルタミン酸
fl−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イ
ルメチル)−N−(プロブ−2−イニル)アミノ]安息香酸とトリフルオロ酢酸
塩を用いる代わりに、出発物質として且−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−
シメチルー4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]安息
香酸とトリフルオロ酢酸塩(0,580g)を用いて、実施例1(3)に記載さ
れる方法を繰り返した。これによって、N−1−[N−(3,4−ジヒドロ−2
,7−シメチルー4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ
コベンゾイル−し一γ−グルタミルー〇−グルタミン酸トリー3級−ブチル(0
,6当量の水を含む;0.288g)を得た。融点: 243.5−245℃N
MRスヘσグ1−IL (CD3SOCO3)= 1.37. 1.40 (2
X s、2711. 3 * ((CI+3)3)。
1.83−2.03 (m、 411.2 X 5l−CI+2)、 2.23
(t、コー6.811z、 41電、 2 X Y−CHQ)。
2、コO(s、 3)1.キアソ・す:/ 、2−CI+33.2.43 (S
、 311. ”!’ナソーリコ ?−CH5)。
コ、1コ (S、3)1. N10−CI+3)、4.09 (Ill、11I
、glu(1m−C0)、4−24 (Ill、ill、g撃普i。
a−CI)、 4.70 (S、 211. 午f’)−’J ′J6−CH2
)、 6.70 (d、 j −8,5Hz、 2H。
31.5−−^rI+)、フ、44.7.52 (2x s、 2H,午ナソ・
す) 5−HδJひ−キナ’z−リ)8−H)、 7.73 (d、コー8.3
Hz、 2H,2・、6’−Arl+)、 8.17 (d、コー7.5 H
z、 1H。
gluQNll)、 l!、2a (d、コ−7,2+1Z、 Ill、 gl
uLNH)、 12.10 (s、 IH。
ラフ9へNH)・
7ス;Z、A’7l−IL: ([SI) ale 764 (に4H)+。
L%6外# −: f*isl C,63,5+3; I+、7.51; s、
a、q7x、 “C411+57N50g、0.61120 裡#5とC,63
,56: 11.1.51: N、 9.04瓢。
N一旦−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリン
−6−イリメチル)−N−メチルアミノコベンゾイル−L−γ−グルタミル−D
−グルタミン酸トリー3級−ブチル(0,219g)を実施例1(3)に記載さ
れるトリフルオロ酢酸で処理した。これによって、N−、H−[N−(3,4−
ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−
メチルアミノコベンゾイル−し一γ−グルタミルーD−グルタミン酸(CFxC
,ChHl、1当量、H2O1当量およびEtzOo、2当量;0.19g)を
得た。融点:>150℃(分解)
6.71 (d、コー8.911z、 28.3’、5°−ArH) 7.48
.7.52 (2* s、 2N。
N、 9.29; F、 8.32瓢。
大施泗1又・N一旦−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキツキナ
シ−ルー6−イルメチル
ゴーグルタミル−D−グルタミン酸
(1)旦−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6
−イルメチル)−N−メチノげミノ]−〇−フルオロ安息香酸6−プロモメチル
ー3.4−ジヒドロ−2−メチル−3−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−4
−オン[9,2g;英国特許第2.188.319B号に記載される実施例1に
したがって合成したちの11旦−アミノ一旦−フルオロ安息香酸3級−ブチル[
5,8g ;合成法は英国特許出願第2.227.016A号の実施例3に記載
]、2.6−ルチジン(2,94g)およびジメチルアセトアミド(30ml)
を95℃で10時間撹拌した。ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を
酢酸エチルと水で破砕した。水相を酢酸エチルで洗浄して、有機相をまとめて水
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で除去し、残った黄
色オイルを濃度勾配をつけた酢酸エチルのへキサン溶液を展開液としてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行うことによって精製した。このようにして旦−
[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメ
チルキナゾリン−6−イルメチル)アミノ]一旦ニフルオロ安息香酸3級ブチル
(10,3g)を得た。融点+149−150’にの生成物(10,3g)の氷
酢酸(150ml)溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液(17ml)を添加し
た。10分間実験室温度で撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2,83g
)を1部添加して、混合物をさらに1.25時間撹拌した。酢酸を減圧下で除去
して、残渣を酢酸エチルと水の中で破砕した。酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウ
ムと水で洗浄し、その後乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を30%酢酸
エチルの塩化メチレン溶液を展開液としてシリカゲルクロマトグラフィーを行う
ことによって精製し、A−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
−3−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミ
ノコ一旦−フルオロ安息香酸3級ブチルを得た。
生成物(6,6g)及びトリフルオロ酢酸(35ml)の混合物を室温で1時間
攪拌し、そして次に真空中で蒸発した。残置をジエチルエーテル(50ml)で
処理しそして白色固体をろ別しそして真空中で乾燥して且−(N−(3,4−ジ
ヒドロ−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−6
−イルメチル)−N−メチルアミノコ一旦−フルオロ安息香酸を得た。
生成物(4,3gLエタノール(200ml)、水(60ml)及びIN水酸化
ナトリウム(34m l)の混合物を室温で34時間攪拌し、次に2N塩酸で・
pH4に酸性化した。固体をろ過により集め五酸化リン上で真空中で乾燥し■−
生成物(1g)及びトリフルオロ酢酸(40ml)の混合物を室温で10分間攪
拌し、そして次に真空中で蒸発した。残置をジエチルエーテル(50ml)と共
に粉砕しそして淡黄色固体をろ別しそして真空中で乾燥してP−アミノ一旦−フ
ルオロ安息香酸をそのトリフルオロ酢酸塩、融点297℃〜298℃として得た
。
タミルーD−グルタミン酸
香酸、トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例1(3)において記述した方法を繰り
ルオロベンゾイルーし−7−グルタミル−D−グルタメート(0,564g)。
融点100−102℃が得られた。
NMRスペクトル(CDgSOCDs):1.38,1.41 (2xs、27
H。
C(CHs) り、1. 72. 1. 89. 2. 00 (3Xm、4H
,β−CH2)。
2、22 (t、 J=6.7Hz、 4H,7−CH2)、 2.33 (s
、 3H,キナゾリン 2−CHs) 、3. 12 (s、3H,Nl0−C
Hs) 、4. 10 (m。
IH,gluo a−CH)、 4.29 (m、 LH,gluLa−CH)
、 4.713 (s、2H,キナゾリン 6 CH2) 、6. 55. J
−15,4,2,1Hz、 LH,3’ −ArH)、 6.63 (dd、
J=8.9..2.2Hz、 IH。
5°ArH) 、7. 57 (m、’ 3H,6°−ArH並びにキナゾリン
7−H及び8−H)、 7.80 (t、 J−6,9Hz、 IH,glu
LNH)、 7.86(s、LH,キナゾリン 5−H) 、8. 08 (d
、J−7,6Hz、LH,gl uo NH) 、’i、 2. 14 (s、
ラクタム NH)。
マススペクトル(ES I): 76B (M+H)”元素分析 実測C,62
,70;H,7,32,N、8. 87.F、2. 24%、C6゜HsJNs
Oe要求C,62,57,H,7,09,N、9. 12.F。
ベンゾイル−し−γ−グルタミルーD−グルタメート(0,2:12g)をトリ
フ−グルタメート(1,3当量のCF3CO2H,0,75当量のHzO及び1
当量のジエチルエーテル:鉤 218gを含む。)、融点145−147℃が得
られた。
NMRスペクトル(CDsSQCDs):1.75,1.92,2.04 (3
Xm、4H,β−CH2) 、2. 23 (m、4H,7−CHI) 、2.
3.8 (s、3H,キナゾリン 2−CHs) 、3. 12 (s、3H
,Nl0−CHs) 、4. 17 (m、LH,gluo a−CH)、4.
37 (m、IH,glu+、a−CH)。
4、 80 (s、2H,キナゾリン 6−CH2) 、 6. 56 (dd
、J=15.4゜2.1Hz、IH,3’−ArH)、6.63 (dd、J=
8.9.2.2Hz。
IH,5’ −ArH) 、7. 57 (m、2H,6° −Arプラスキナ
ゾリン8−H)、7. 64 (dd、J=8. 5. 1. 8Hz、LH,
キナゾリン 7−H)。
7.78 (t、J=6.9Hz、LH,gluLNH)、7.87 (d、L
H。
キナゾリン 5−H)、8.08 (d、J=7.8Hz、LH,gluONH
)。
12.40 (bd、C(hH)
マススペクトル(ES I): 600 (M+H)”元素分析:実測C,49
,77;H,5,25,N、8. 10;F、10. 95%、 cza)(s
。N509F1.3CFsCO2H,0,75H20,Etz O要求C,49
,74,H,5,16,N、8.39.F、11.14%。
シイルーし一γ−グルタミルーD−グルタミン酸フルオロ酢酸塩、融点312°
C〜314°C(分解)(0,469g、実施例12(1)に記述したものと類
似した方法により、6−プロモメチルー3.4−ジヒドロ−2,7−シメチルー
3−ピバロイルオキシメチル−キナゾリン−4−オン(この製造方法は英国特許
出願2,244,708Aの実施例13に記述されている)を出発物質として用
いて実施例1(3)において記述した方法を繰り返しノ〕−〇−フルオロベンゾ
イル−し一γ−グルタミルーD−グルタメート(0゜572g)、融点172−
173℃が得られた。
NMRスペクトル(CDsSOCDs):1.37.L 40 (2xs、27
H。
C(CH3)5) 、1. 7L 1. 89. 1. 99 (3gm、4H
,β−CHz)。
2.23 (m、4H,7−CH2) 、2. 31 (s、3H,キナゾリン
2−CHs) 、2. 43 (s、3H,キナゾリン ?−CH5) 、3
. 12 (s、3H。
Nl0−CHs)、4.08 (m、IH,g 1uDa−CH)、4.27
(m。
LH,gluLa −CH)、4.70 (s、2H,キナゾリン 6 GHz
)。
6.53 (d、J=14.2Hz、IH,3’−ArH)、6.57 (d、
J=7、9Hz、LH,5°−ArH)、?、45.7. 48 (2xs、各
々IH。
キナゾリン 8−H及び5−H)、 7. 54 (t、J=8.9Hz、LH
,6゜−ArH)、7.90 (d、J−6,4Hz、IH,gluLNH)、
8.16(d、J−7,6Hz、LH,gluDNH)、12.12 (s、7
H,ラクタムNH) 。
元素分析:実測C,62,68;H,7,25;N、a、97;F、2. 42
%、CuHssFNsOo要求C,62,98;H,7,22,N、8. 96
.F。
2.43%。
トリー!≦μs−ブチルーN一旦−CN−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチ
ルー4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ)−a−フル
オロベンゾイル−し−γ−グルタミルーD−グルタメート(0,20g)を実施
例1(3)に記述したようにトリフルオロ酢酸と処理した。したがって、N−p
−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−シメチルー4−オキソキナゾリン−6−
イルメチル)−N−メチルアミノコ一旦−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタ
ミルーD−グルタメート(1当量のトリフルオロ酢酸及び1当量の水;0.17
5gを含む。)、融点159−161℃が得られた。
NMRスペクトル(CDsSOCDs): 1.75.1.92,2.04 (
3Xm、4H,β−CH2)、2. 24 (m、4H,7−CH2)、2.
38 (s、3H,キナゾリン 2−CHs) 、2. 45 (s、3H,キ
ナゾリン 7−CH,)。
3、 12 (s、3H,Nl0−CHs) 、4. 17 (m、IH,gl
uoa−CH)、4. 37 (m、LH,glut a−CH)、4. 72
(s、2H,キナゾリン 6 CHz)、6.53 (d、J15.IHz、
LH,3’ ArH)。
6、58 (d、 J−10,2Hz、 1B、 5°ArH)、 7.46
(s、 LH。
キナゾリン 8−H) 、7. 52 (s、LH,キナゾリン 5−)()、
7. 58(t、J=6.9Hz、LH,6’−ArH)、7.80 (t、J
=6.9Hz。
LH,gluLNH)、8.10 (d、J=7.7)(z、IH,gluoN
H)。
12、 42 (bd、CChH) −マススペクトル(ESI) ・614
(M+H)”″元素分析 実測C,50,14;H,4,72;N、9. 21
;F、10. 24%、 C2e HS 2 F N s O9・CF s C
OOH,H20要求C,49,93;H,4゜73;N、9.40;F、10.
19%。
実施例14:生物学的活性の試験
イニル)アミノ]安息香酸のし一γ−グルタミルーD−グルタミン酸誘導体およ
びD−γ−グルタミルーD−グルタミン酸誘導体、および比較の目的で、対応す
るし−7−グルタミル−し−グルタミン酸誘導体およびD−γ−グルタミルーL
−グルタミン酸誘導体について、19ページの(a)および(b)に示されてい
るとおりに、それらのチミジレートシンターゼ阻害特性およびL1210の成長
阻害特性に関して試験した。
上記4つの化合物は、ジペプチドの中央のアミド結合の分断に対するインビトロ
の安定性に関しても試験された。この試験は、LOOmg/kgの標準投薬率で
オスのC57/DB/h (F+雑種)マウスの腹腔内に上記化合物を注射し、
1時間後に動物を犠牲にし、血漿、肝臓および腎臓を取り出し、9倍容の0.I
MTris−HCI (pH10)中でこれらを個々にホモジエナイズし、蛋白
質を沈殿させ、そして5perisorb C−6カラムのhplcにおいてア
セ −トニトリル/酢酸ナトリウム(pH5,0)で溶出することにより0.0
5MNaHCO3中の生成物を分析することからなった。280nmおよび31
3nmにおける紫外I!測測定より、上記ジペプチドおよび上記ジペプチドの中
央のアミド結合が分断された分解産物、即ちL−グルタミン酸誘導体またはD−
グルタミン酸誘導体を検出した。上記元の(parent)化合物および分解産
物の同定は、肝臓サンプル、腎臓サンプルおよび血漿サンプルとして同様に処理
されたこれらの化合物の標準サンプルに対するRtの比較により行われた。
得られた結果を表に示すが、”分断された”化合物と比較した”分断されなかっ
た”化合物の同定は、血漿および肝臓中のジペプチドおよびその分解産物の量に
基づ(。即ち、L−g l u−D−g 1 u化合物を用いた典型的な実験に
おいて、投与された総薬剤のパーセンテージとして、27±2%の元のジペプチ
ドが肝臓中に存在し、分解産物は存在しなかったことが示され、一方、L−gl
u−L−glu化合物を用いた同様の実験においては、1.6±0.8%の元の
ジペプチドおよび40±13%の分解産物を示した。検出された元のジペプチド
の残りの部分は、はとんどがL−g lu −D−g lu化合物よびL’−g
l u−L−g l u化合物の両形態で血漿中にみいだされ、前者は分解産
物を生じず、後者は顕著な量の分解産物を生じた。
実施例の他のさまざまな化合物の同様な試験においては、各場合において化合物
は実質的に分断されていないことが示された。
表
ジペプチド TS L1210 安定性IC5oμM (1) IC5oμM
L−glu−D−glu 0. 0046 0. 18 分断されないD−gl
u−D−glu 0. 026 1. 3 分断されないL−glu−L−gl
u O,0020,1分断されたD−glu−L−gLu O,0363,4分
断された(1)化合物CB5717に関する同様の実験で得られたICs。値で
、各化合物に関して得られたICs。値を割って、ICs。値を逆対称相対効力
(inverse relative potency)Isoに変換してもよ
く、前者の値−典型的には領 02である(K i = 3 nM)。
r@島捌審報牛
PCT/四 92100476
Claims (16)
- 1.次式(I)のキナゾリン、随意にその医薬的に許容される塩、エステル又は アミドの形態にあるキナゾリン、▲数式、化学式、表等があります▼(I){R 1は、水素若しくはアミノであり;R1は、それぞれ炭素原子6までのアルキル 、アルコキシ若しくはアルキルチオであり; R1は、それぞれ炭素原子10までのアリール若しくはアリールオキシであり; R1は、ハロゲノ、ヒドロキシ若しくはメルカプトであり;R1は、それぞれ炭 素原子6までのハロゲノ、ヒドロキシ及びアルカノイルアミノから選択された1 つ若しくはそれ以上の置換基を有する炭素原子3までのアルキルであり;又は R1は、炭素原子6までのヒドロキシ及びアルコキシから選択された1つ若しく はそれ以上の置換基を有する炭素原子3までのアルコキシであり; R2は、水素、若しくはそれぞれ炭素原子6までのアルキル、アルケニル、アル キニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アル キルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カル ボキシアルキル、カルバモイルアルキル若しくはアルカノイルであり; Arは、非置換若しくはハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カル バモイル、及びそれぞれ炭素原子6までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノアル キル、アルカノイルアミノ及びアルコキシカルボニルから選択された1つ若しく はそれ以上の置換基を有するフェニレン若しくはヘテロシクレンであり; R3は、ジペプチドの残分であって、そのCOR3のカルボニル基に付加した第 1のN−ターミナルアミノ酸残分がL−又はD−アミノ酸残分−NHCH(CO 2)−A−CO−(Aが炭素原子6までのアルケニル基である)あり、そして第 2のアミノ酸残分がその不斉のアルファー炭素原子にD−配置を有するアルファ ーアミノ酸であり;R4は、水素若しくは炭素原子4までのアルキルであり;R 5は、水素若しくは炭素原子4までのアルキルであり;R6、R7若しくはR8 は、それぞれ、水素、それぞれ炭素原子4までのアルキル若しくはアルコキシ、 又はハロゲノである}。
- 2.R1は、水素、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキ シ、メチルチオ、フェニル、トイル、フェノキシ、クロロ、プロモ、ヒドロキシ 、メルカプト、フロロメチル、ジフロロメチル、トリフロロメチル、クロロメチ ル、ヒドロキシメチル、アセタミドメチル、2−ヒドロキシエトキシ、2−メト キシエトキシ若しくは2−エトキシエトキシであり; R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ−2−エニル、ブタ−2−エ ニル、プロプ−2−イニル、プチ−2−イニル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒ ドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−メルカプ トエチル、2−メチルチオエチル、2−フロロエチル、2−クロロエチル、2− プロモエチル、3−フロロプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、2−ア ミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−ヂメチルアミノエチル、アセトニル 、カルボキシメチル、カルバモイルメチル若しくはアセチルであり;Arは、非 置換若しくはフロロ、クロロ、プロモ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ 、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フロロメチル 、ジフロロメチル、トリフロロメチル若しくはアセタミドから選択された1若し くはそれ以上の置換基を有する1,4−フェニレン、チエニレン、ピリジレン、 ピリミジニレン、チアゾリレン若しくはオキサゾリレンであり; R3は、式−NH(CO2H)−A−CONHCH(Y)−CO2H(Aは請求 項1に記載されるものと同じ)の群であり;Yは、それぞれ炭素原子6までのア ルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり; Yは、アミン、カルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプトから選択された1又はそ れ以上の置換基を有する炭素原子6までのアルキルであり;Yは、フェニル若し くはベンジルであり;R4は、水素、メチル若しくはエチルであり;R5は、水 素、メチル若しくはエチルであり;及びR6、R7及びR8は、それぞれ、水素 、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フロロ、クロロ若しくはプロモである 、請求項1に記載のキナゾリン。
- 3.R1は、水素、アミノ、メチル、エチル若しくはメトキシであり; R2は、メチル、エチル、プロプ−2−エニル、プロプ−2−イニル、2−ヒド ロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−フロロエチル若しくはアセトニル であり; Arは、1,4−フェニレン、2−フロロ−1,4−フェニレン若しくは2,6 −ジフロロ−1,4−フェニレンであり;R3は、式−NH−CH(CO2H) CH2CH2CONHCH(CO2H)−(CH2)mCO2H(mは1、2若 しくは3)の群であり;R4は、水素若しくはメチルであり; R5は、水素であり; R6は、水素若しくはクロロであり; R7は、水素、メチル、フロロ若しくはクロロであり;及びR8は、水素、メト キシ若しくはクロロである、請求項1に記載のキナゾリン。
- 4.R1は、アミノ、メチル若しくはメトキシであり;R2は、メチル、エチル 、プロプ−2−エニル、プロプ−2−イニル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒド ロキシプロピル、2−フロロエチル若しくはアセトニルであり; Arは、1,4−フェニレン、2−フロロ−1,4−フェニレン若しくは2,6 −ジフロロ−1,4−フェニレンであり;R3は、ジペプタイドの残分、ガンマ ーグルタミル−アスパラギン酸、−グルタミン酸、アミノアジピン酸若しくは− アラニンであり;R4は、水素若しくはメチルであり; R5は、水素であり; R6は、水素若しくはクロロであり; R7は、水素、メチル、フロロ若しくはクロロであり;及びR8は、水素、メト キシ若しくはクロロである、請求項1に記載のキナゾリン。
- 5.第1のN−ターミナルアミノ酸残分がL−配置を有する、請求項1乃至4の いずれか1つに記載のキナゾリン。
- 6.その残分がL−ガンマーグルタミン酸である請求項5に記載のキナゾリン。
- 7.R1は、メチルであり; R2は、メチル若しくはプロプ−2−イニルであり;Arは、1,4−フェニレ ン若しくは2−フロロ−1,4−フェニレンであり; R3は、L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸の残分であり;R4は、水 素若しくはメチルであり; R5は、水素であり; R6は、水素若しくはクロロであり; R7は、水素、メチル、メトキシ、フロロ若しくはクロロであり;及びR8は、 水素、メチル、メトキシ若しくはクロロである、請求項1に記載のキナゾリン。
- 8.N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−アミノ−4−オキソキナゾリン− 6−イルメチル)−N−メチルアミノ]ベンゾイル−L−ガンマーグルタミル− D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−アミノ−4−オキ ソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノ]ベンゾイル−L−ガンマ ーグルタミル−D−グルタミン酸、 N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−アミノ−4−オキソキナゾリン−6− イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル−L−ガンマー グルタミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチ ル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]ベンゾイル −L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、 N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6− イルメチル)−N−エチルアミノ]ベンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D− グルタミン酸。 N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6− イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル−L−ガンマー グルタミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7− ジメチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]ベン ゾイル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4 −ジヒドロ−2,7−ジメヂル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N −エチルアミノ]ベンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、N −p−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−4−オキソキナゾリン− 6−イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル−L−ガン マーグルタミル−D−グルタミン酸、N−2−[N−(3,4−ジヒドロ−2− メトキシ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]ベン ゾイル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、 N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メトキシ−4−オキソキナゾリン−6 −イルメチル)−N−エチルアミノ]ベンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D −グルタミン酸、 N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メトキシ−4−オキソキナゾリン−6 −イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル−L−ガンマ ーグルタミル−D−グルタミン酸、又はその医薬的に許容される塩、エステル若 しくはアミドである化合物。
- 9.N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−アミノ−4−オキソキナゾリン− 6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−O−フロロベンゾイル−L−ガンマー グルタミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−アミ ノ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノ]−O−フロ ロベンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−( 3,4−ジヒドロ−2−アミノ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N −(プロプ−2−イニル)アミノ]−O−フロロベンゾイル−L−ガンマーグル タミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル− 4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−O−フロロベ ンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、N−2−[N−(3, 4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エ チルアミノ]−O−フロロベンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタミ ン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン −6−イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]−O−フロロベンゾ イル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4− ジヒドロ−2,7−ジメチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N− メチルアミノ]−O−フロロベンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタ ミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−4−オキソキ ナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノ]−O−フロロベンゾイル−L −ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ −2,7−ジメチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロプ −2−イニル)アミノ]−O−フロロベンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D −グルタミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メトキシ−4−オキ ソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−O−フロロベンゾイル −L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、N−p−[N−(3,4−ジヒ ドロ−2−メトキシ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルア ミノ]−O−フロロベンゾイル−L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、 N−p−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メトキシ−4−オキソキナゾリン−6 −イルメチル)−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]−O−フロロベンゾイル −L−ガンマーグルタミル−D−グルタミン酸、又はその医薬的に許容される塩 、エステル若しくはアミドである化合物。
- 10.R3の第1及び第2のアミノ酸残分がそれぞれL−配置にある対応化合物 が20重量%以上が存在しない、請求項1乃至9のいずれか1つに記載のキナゾ リン。
- 11.治療に使用する、請求項1乃至10のいずれか1つに記載のキナゾリン。
- 12.キナゾリンの製造方法であって:(a)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸又はその反応性誘導体と式R3−Hのジペプチドの末端アミノ基との反応( 式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8及びArは請求の範囲 第1項の定義の通りであるが、但し、R1,R2,R3及びAr中のメルカプト 、アミノ及びアルキルアミノ基のいずれか、並びにR1,R2及びAr中のカル ボキシ基のいずれかは慣用の保護基により保障されており、そして、R1,R2 ,R3及びAr中のヒドロキシ基のいずれか並びにR3中のカルボキシ基のいず れかは慣用の保護基により保護されていてもよく又はこのようなヒドロキシ若し くはカルボキシ基は保護されていなくてもよい;R9は水素又は保護基である。 );(b)前記キナゾリンが、ヒドロキシ及び6炭素原子までのアルコキシから 選択される1個以上の置換基をもつアルコキシ、アリールオキシ又は3炭素原子 までのアルコキシであるR1基を有するとき、式:▲数式、化学式、表等があり ます▼ の化合物と式: HNR2−Ar−COR3 の化合物との反応(式中、R1は上記ここの(b)下で記載した意味を有し;R 1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8及びArは上記(a)下で定義 した通りであるが、但し、R2,R3及びAr中のメルカプト、アミノ、アルキ ルアミノ及びカルボキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護されており、そ して、R1,R2,R3及びAr中のヒドロキシ基のいずれかは慣用の保護基に より保護されていてもよく又はこのヒドロキシ基のいずれかは保護されていなく てもよい。);(c)前記キナゾリンがメルカプト又はアルキルチオであるR1 基を有するとき、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ のキナゾリン(式中、R1はハロゲン又はハロゲンアルキルであり;そして、R 2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9及びArは上記(a)下で定義 した通りであるが、但し、R2,R3及びAr中のメルカプト、アミノ、アルキ ルアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護さ れていてもよく又はこれらのアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ及びヒドロキ シ基のいずれかは保護されていなくてもよい。)とチオ尿素との反応でR1がメ ルカプトである化合物を与えるか;又はアルキルチオールとの反応でR1がアル キルチオである化合物を与え; (d)前記キナゾリンが、アルキルチオであるR1を有するとき、式:▲数式、 化学式、表等があります▼ のキナゾリン(式中、R1はメルカプトであり;R2,R3,R4,R5,R6 ,R7,R8,R9及びArは上記(a)下で定義した通りであるが、但し、R 2,R3及びAr中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ及びヒ ドロキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護されていてもよく又はこれらの アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基のいずれかは保護されて いなくてもよい。)と塩基との反応、次いで、得られたチオレート塩とハロゲン 化アルキルとのアルキル化によるか;又は (e)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と式: HNR2−Ar−COR3 の化合物との反応(式中、これらの化合物中、R1,R2,R3,R4,R5, R6,R7,R8,R9及びArは上記(a)下で定義した通りであるが、但し 、R1,R3若しくはAr中にヒドロキシ基があるとき、R1若しくはR2中に ヒドロキシアルキル基があるとき、R1中にヒドロキシアルコキシ基があるとき 、R3若しくはAr中にアミノ基があるとき、R2中にアミノアルキル基がある とき、R2若しくはR3中にカルボキシ若しくはカルボキシアルキル基があると き又はR1R2若しくはR3中にメルカプト若しくはメルカプトアルキル基があ るとき、アミノ、カルボキシ及びメルカプト基のいずれかは慣用の保護基により 保護されており、そして、ヒドロキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護さ れていてもよく又はこのヒドロキシ基のいずれかは保護されていなくてもよい; そして、Zは置換可能な基である。); そして、その後、適切な場合には、(a)〜(e)のいずれか中で、望ましくな い保護基のいずれか(保護基R9を含んで)を慣用方法により除去し、そして、 (b)中、キナゾリン環の4位にあるR1基を塩基での加水分解により開裂し、 そして/又は、(a)〜(e)のいずれか中で、式(I)の化合物を薬学的に許 容できるその塩、エステル又はアミドに変換する;ことからなる、請求の範囲第 1項に記載のキナゾリンの製造方法。
- 13.(a)で反応物として使用した式R3−HのジペプチドのR3中のカルボ キシ基のいずれかが保護された形態である、請求の範囲第12項に記載の方法。
- 14.請求の範囲第1項〜第10項に記載のキナゾリンと薬学的に許容できる賦 形剤又はキャリヤーとを一緒に含む医薬組成物。
- 15.癌の治療に使用するための薬物の製造のための請求の範囲第1項〜第10 項に記載のキナゾリンの使用。
- 16.温血動物の癌の退行及び軽減を促進する方法であって、請求の範囲第1項 〜第10項に記載のキナゾリンの治療有効量を前記動物に投与することからなる 前記方法。
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