JPH06505974A

JPH06505974A - 抗癌化合物

Info

Publication number: JPH06505974A
Application number: JP4506050A
Authority: JP
Inventors: ビセット，グラハム・マイケル・フレイザー; ジャックマン，アン・レズリー; ジョドレル，ダンカン・イアン
Original assignee: ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド; インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・ピーエルシー
Priority date: 1991-03-19
Filing date: 1992-03-18
Publication date: 1994-07-07
Also published as: HUT67177A; IL101281A0; SK100993A3; EP0509643A1; ZA921985B; HU9302636D0; NO933341D0; MX9201183A; NZ242023A; AU655970B2; TW203608B; FI934106A0; IE920853A1; CA2106583A1; NO933341L; US5444061A; GB9105771D0; GB9205906D0; WO1992016512A1; GB2253849A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗癌化合物本発明は新規な抗癌剤に関し、さらに詳しくは抗癌活性を有するキナゾリン誘導体に関するものである。

抗癌剤の１つのグループは抗葉酸活性を有する代謝拮抗物質、例えばアミノプテリンおよびメトトレキセートよりなる。臨床試験で著しい将来性を示すこの種のより新しい化合物はＣＢ５７１７として公知であり、これは英国特許明細書第２　０６５　６５３Ｂ号で説明および特許請求されている。ＣＢ５７１７は、人間の乳癌、卵巣癌および肝臓癌に対して有望な活性を示すにもかかわらず、人間の特に肝臓および腎臓に毒性を示す。そのような悪い副作用は、ＣＢ５７１７の２ −アミノ置換基をなくした化合物あるいは英国特許第２　１７５　９０３号および第２　１８８　３１９号でそれぞれ記載および特許請求されているような様々な別の置換基の１つで置き換えた化合物においては減少する。

この種の化合物は、デオキシウリジンモノホスフェートのメチル化を触媒してＤＮＡ合成に必要なチミジンモノホスフェートを生成する酵素チミジル酸シンターゼを阻害することによって抗癌剤として作用すると考えられている。ＣＢ５７１７および類似化合物の抗癌活性は、試験官内では、上記酵素におけるそれらの阻害作用を測定することによって評価でき、そして細胞培養では、マウスのリンパ腫細胞系Ｌ１２１０および人間の乳癌細胞系ＭＣＦ−７のような癌細胞系におけるそれらの阻害作用によって評価しうる。

葉酸誘導体を利用する酵素の阻害剤であるアミノプテリンおよびメトトレキセートのような代謝拮抗物質はまた、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および乾癖のような各種アレルギー疾患の治療に有望であることが分かっている。

このたび、特定のキナゾリン誘導体か、良好なレベルの活性（特にチミジル酸シンターゼを阻害する能力に関して）を示すばかりでなく、ＣＢ５７１７および記載の他の関連キナゾリン誘導体とは異なる作用形式を持つことを見いだした。

すなわち、ＣＢ５７１７、さらに詳しくは英国特許第２　１８８　３１９号で記載および特γ「請求されているその２−メチル類似体は、細胞内ポリグルタミン酸形に対して抗ｐａ瘍活性を有するが、本発明の化合物はガンマ−グルタミル化することなく直接作用すると考えられる。本発明の化合物のこの別の作用形式は、特に投与完了後の化合物の細胞内保持籾量がより短いことおよび患者ごとに程度が異なるポリグルタミル化に左右されることがないことから、癌患者への化合物の投与をより正確にコントロールする可能性をもたらすことになる。さらに、ＣＢ５７１７の１．　グルタモノ駿残基が本発明の化合物において別の基に置き換わっているごとによって、異なる物理的特性が得られ、これが化合物の全体特性に影響を及はす。

従って、本発明は式（１）：Ｒ’は水素またはアミンであるか、あるいはＲ１はそれぞれ炭素原子数が６以下のアルキル、アルコキノまたはアルキルチオであるか；あるいはＲ１は炭素原子数が１０以下のアリールまたはアリールオキシであるか；あるいはＲ１はハロゲノ、ヒドロキシまたはメルカプトであるか、あるいはＲ１はハロゲノ、ヒドロキシおよびそれぞれ炭素原子数６以下のアルカノイルアミノから選ばれる１つ以上の置換基を有する炭素原子数：（以下のアルキルであるか、あるいはＲ１はヒドロキシおよび炭素原子数６以下のアルコキノから選ばれる１つ以上の５ｆ喚基を有する炭素原子Ｆ１３以下のアルコキンであり。

Ｒ２は水素またはそれぞれ炭素原子数６以下のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルカノイルであり；Ａｒは非置換の、あるいはハロゲノ、シア八ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびカルバモイル並びにそれぞれ炭素原子数６以下のアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニルから選ばれる１つ以上の置換基を有するフェニレンまたはへテロシクレンであり；Ｒ３は、Ｃ０Ｒ５のカルボニル基に付いた第１のＮ−末端アミノ酸残基がＬ−またはＤ−アミノ酸残基−ＮＨＣＨ（Ｃ（ｈ　Ｈ）−Ａ−ＣＯ−（Ａは炭素原子数６以下のアルキレン基である）であり、第２のアミノ酸残基がその非対称α−炭素原子にＤ−配置を有するα− アミノ酸のものであるジペプチドの残基であり；Ｒ４は水素または炭素原子数４以下のアルキルであり：Ｒ５は水素または炭素原子数４以下のアルキルであり、そして各Ｒ６、Ｒ？およびＲ８は水素またはそれぞれ炭素原子数４以下のアルキルまたはアルコキシであるか：あるいはハロゲノである）のキナゾリン、または任意に薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドよりなる。

Ｄ、Ｌおよび特にり、Ｌ配置の相当するジペプチドと比較すると、本発明のキナゾリンジペプチドは、生体内のジペプチド中心アミド結合開裂に抵抗性を示す。

本明細書では、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンという語には直鎖および分枝鎖基を含めたが、”プロピル”または”プロピレゾのような個々のアルキルまたはアルキレン基については直鎖基のみに特定する。同様なことは他の一般的な語にも適用する。さらに、キナゾリン核の番号付は方式を以下に示す。

本発明のキナゾリンは少なくとも２つの非対称炭素原子（ペプチド残基Ｒｊに存在する）を有し、従って光学活性形で存在しうろことが観察される。本発明力（前に限定したキナゾリンの各種光学活性形を包含することは無論のことである。

そのような光学活性形を立体特異合成によってまたは異性体化合物の混合物の分離によってどのように得るかは一般的に知られている。しかしながら、一方の異性体は他方の異性体より、それが示す活性のためまたは水溶性のようなすぐれた物理的特性のためにより関心がもたれる。

Ｒ’　、Ｒ’　、＋（’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ１＋がアｌレキルのときまｔコは八ｒのアルキル置換基の場合、適当なものは例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

１り′がアルケニルのとき、適当なものは例えばプロブ−２−イニル、ブドー２ −イニル、ブドー３−イニル、２−メチルプロブ−２−イニル、ヘキセ−２−イニル、ヘキセ−５−イニルまたは２，３−ジメチルブドー２−イニルである。

Ｒ１がアルキニルのとき、適当なものは例えばプロプ−２−イニル、ブドー２− イニル、ブドー３−イニル、ベント−２−イニル、３−メチルベント−４−イニル、ヘキセ−２−イニルまたヘキセ−５−イニルである。

Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ”がアルコキンのときまたはＡｒのアルコキシ置換基の場合、適当なしのは例えばメトキシ、五ドキンまたはイソプロポキンである。

Ｒ’がアルキルチオのとき、適当なものは例えばメチルチオまたはイソプロピルチオである。

Ｒ１がアリールのとき、適当なものは例えばフェニルまたはトリルである。

Ｒ１がアリールオキシのとき、適当なものは例えばフェノキシまたはトリルオキシである。

Ｒ１、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８がハロゲノであるとき、適当なものは例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。

Ｒ１が置換アルキルであるとき、適当なものは例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３ −ヒドロキシプロピル、アセトアミドメチル、３−アセトアミドプロピルまたはプロピオンアミドメチルである。

Ｒ１が置換アルコキシであるとき、適当なものは例えば２−ヒドロキシエトキシ、４−ヒドロキシブトキシ、３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシまたは２−エトキシエトキシである。

Ｒ２がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキルまたはアルキルチオアルキルであるとき、適当なものは例えば２−ヒドロキシエチル、３ −ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メルカプトエチル、３−メルカプトプロピル、２−メチルチオエチル、３−メチルチオプロピルまたは２−エチルチオエチルである。

Ｒ２がハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるとき、適当なものは例えば２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、３−アミノ−２−メチルプロピル、２ −メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピルまたは３−ジメチルアミノプロピルである。

Ｒ２がアルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルカノイルであるとき、適当なものは例えばアセトニル、２−アセチルエチル、プロピオニルメチル、２−プロピオニルエチル、３−アセチルプロピル、４ −アセチルブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、アセチル、プロピオニルまたはブチリルである。

Ａｒがフェニレンであるとき、適当なものは例えば１．３−または特に１．４＝フ二二レンである。

Ａｒがヘテロシクレンであるとき、適当なものは例えば酸素、窒素および硫黄よりなる群から選ばれる２個以下の複素原子を含む５員または６員芳香族（すなわち、完全に不飽和な）へテロシフレンジラジカル、例えばチェニレン、ピリリジン、ピリミジニレン、チアゾリレンまたはオキサゾリレンである。特に関心のあるものは、Ａｒがピリミジニレンである化合物、特にピリリジンまたはとりわけフェニレンである。

Ａｒの適当なハロゲノ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノまたはアルコキシカルボニル置換基は、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニルである。

置換が存在するＡｒの適当な置換レベルは置換基３つ、特に置換基２つ、とりわけ置換基１つである：１つまたは２つの置換基は基−ＣＯＲ”に結合した原子に隣接した位置にあるのが都合がよく、フルオロのようなハロゲノ置換基が好ましい。

ペプチド残基Ｒ３の第１のアミノ酸残基は非対称α−炭素原子でＤ配置のものであり、ペプチドの配置はそのときり、　Ｄであるが、この第１の残基はＬｉ１ｌ！置のものであるのが好ましく、ペプチドの配置はそのときり、　Ｄである。

本発明の化合物はラセミ形で存在してもよいが、これらは光学活性であるのが好ましい。特に、Ｌ、　Ｄ−またはり、　Ｄ−キナゾリンジペプチドは実質的にり。

Ｌ−ジペプチドを含まないのが都合がよく、実質的にり、Ｌ−およびり、Ｌ−ジペプチドの両者を含まないのが好ましい。また他の形のり、　Ｄまたはり、　Ｄを実質的に含まないのが都合がよい。従って、その好ましい形においてジペプチドは他の３つの異性体形の全てを実質的に含まない。”実質的に含まない”という語はここでは、２０重量％以下、特に１０重量％以下の他の関連異性体が存在することを示す。

上記のように、Ｒ８の第２のアミノ酸残基は、α−炭素原子が非対称である、すなわちアミノ酸残基の問題の炭素原子が互いに異なる４つの基に結合し、そのうち。、っ、よヵ、暉キウ基鵬り、別。□っ、よ炭素原子１．結合した基−祷−を含むα−アミノ酸のものである。

Ｒ３の適当なものは、第１のＮ末端アミノ酸残基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯｚ　Ｈ）− Ａ−ＣＯ−が第２のアミノ酸残基−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯ２Ｈに結合して式％式％（式中、Ａは上記の通りであり：Ｙはそれぞれ炭素原子数が６以下のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか：あるいはＹはアミノ、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる１つ以上の置換基を有する炭素原子数６以下のアルキルであるか；あるいはＹはフェニルまたはペンシルである）の基となるジペプチド残基である。別のＲ３は、第１のＮ末端アミノ酸残基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）　Ａ−Ｃｏ　（Ａは上記の通りである）が、Ｄ配置ではない天然由来のアミノ酸残基に相当する上記以外の別の第２のアミノ酸残基に結合したジペプチド残基である。

Ａの適当なものは、炭素原子数が１．３または特に２の基、例えばＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚおよび特にＣＨ２ＣＨ２である。

Ｙがアルキルであるとき、適当なものはＲ１で規定した通りのものであるが、特にブチルおよびプロピルおよびこれらの分枝鎖異性体、エチルおよび特にメチルである。

Ｙがアルケニルまたはアルキニルであるとき、適当なものはＲ２で規定した通りのものであるが、特にプロブ−２−エニルおよびプロブ−２−イニルが適している。

Ｙが置換アルキル基であるとき、適当なものは１つの置換基のみ、特にカルボキシ基を有する基であり、その置換基はアルキル基の末端炭素原子上にあると都合がよい。そのような基は様々な可能性のＹの中で特に関心がもたれるものである。特に関心のあるものは炭素原子数３以下のアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルであるが、これより大きな基も特に分枝したものであるとき関心がもたれる。この種の好ましい基Ｙは従ってＣＨ２ｃｏ、ＨまたはＣＨ２ＣＨＩ　ＣＨ２Ｃ０２Ｈ，特にＣＨＩ　ＣＨＣＣＨ３）Ｃｏ２ＨまたはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，そしてとりわけＣＨ２ＣＨ２ＣＯｚ　Ｈである。

本発明のキナゾリンの基Ｒ３に存在しうる基Ｙを含む天然由来のアミノ酸Ｈ２ＮＣＨ（Ｙ）Ｃｏ２Ｈの例（これらは上で詳しく述べた基Ｙまたは他の形の基のいずれかである）は、アラニン（Ｙ−ＣＨ，）　、アルギニン（Ｙ＝　（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ）　、アスパラギン酸（Ｙ＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）　、システィン（Ｙ＝ＣＨ２ＳＨ）　、グルタミン酸（Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ）　、イソロイシン（Ｙ＝ＣＨ（ＣＨｓ　）ＣＨ２ＣＨ３）　、ロイシン（Ｙ＝ＣＨｚ　ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、オルニチン（Ｙ＝　（ＣＨＩ　）ｓ　ＮＨ２）　、フェニルアラニン（Ｙ＝ＣＨ２Ｃ！　Ｒ５）、　セリン（Ｙ　＝　ＣＨｔ　ＯＨ）　および　バリン（Ｙ−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）である。（基Ｙは天然由来のアミノ酸に存在するものであるが、第２のアミノ酸残基はそれ目体り配置のものであることは明らかである。）本発明の化合物の基Ｒに存在しうる基Ｙを含む天然由来ではないアミノ酸Ｈ２ＮＣＨ（Ｙ）ＣＯ２Ｈの例は、ノルバリン（Ｙ＝ＣＨｚ　ＣＨ２ＣＨｓ　）　、ノルロイシン（Ｙ＝　（ＣＨ２）ｓ　ＣＨＩ　）　、２−フェニルグリシン（Ｙ＝Ｃａ　Ｈｓ　）およびｔ−ロイシン（Ｙ＝Ｃ（ＣＨ３）５　）である。

好ましい基Ｒ３は従って式％式％そして特に、 −ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨＩ　Ｃ０ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）　（ＣＨ２）ＩＩ　ＣＯ２Ｈ（２）（式中、Ｙ′はメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、フェニルまたはペンシルであり、ｍは１、特に３およびとりわけ２である）であり、第１のグルタミン酸残基はＬ配置であるのが都合よく、そして第２のアミノ酸残基はＤ配置である。

Ｒ３の具体例は、Ｄ、　Ｄまたは好ましくはり、　Ｄ形のジペプチドチーグルタミル−アスパラギン酸、γ−グルタミルー２−アミノアジピン酸、そして特にγ −グルタミルーアラニン、そしてとりわけγ−グルタミルーグルタミン酸である。

本発明のキナゾリンの適した薬学的に許容される塩の形は、例えば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸またはマレイン酸のような無機または有機酸との酸付加塩；あるいはナトリウムのようなアルカリ金属、カルシウムのようなアルカリ土類金属、またはテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムのようなアンモニウムの塩である。

本発明のキナゾリンの適した薬学的に許容されるエステルの形は、例えば炭素原子数６以下の脂肪族アルコールとのエステル、例えばメチル、エチルまたはｔ− ブチルエステルである。

本発明のキナゾリンの適した薬学的に許容されるアミドの形は、例えば式−〇〇ＮＨ２の非置換アミドまたは特に式−ＣＯＮＨＣＨｚ　Ｃｓ　Ｈｓのベンジル置換アミドである。

Ｒ３がいくつかのカルボキシ基を含有しうろことを理解すべきである。各種の好ましいジペプチド残基Ｒ３の場合のように、これが３つのカルボキシ基を含んでいるとき、例えばＲ３が２つのグルタミン酸残基よりなるとき、塩またはエステルはモノ−酸−ジー塩または一エステルまたは−アミドであっても、あるいはこれはジー酸−モノ−塩または一エステルまたは−アミドあるいはさらにトリー塩または一エステルまたは−アミドであってもよい。

各種記号Ｒ１ないしＲ８およびＡｒ個々の特に好ましいものは、以下に記載の好ましいキナゾリンについて示した通りである。さらに、Ｒ４、Ｒ６、ＲｆｉおよびＲ８の場合、これらのそれぞれが水素である化合物は特に関心のあるものである。しかしながら、Ｒ７の場合、これが、水素以外のもの、例えば基メトキシ、フルオロおよびクロロそして特にメチルのようなアルキル基のうちの１つである化合物もまた特に関心のあるものである。

本発明の好ましいキナゾリンは、上記の式において、Ｒ１力かロゲノーもしくはヒドロキシ−置換アルキルまたは特に水素、アミノ、アルキルまたはアルコキシ、特にフルオロメチル、ヒドロキシメチル、水素、アミノ、メチル、エチルまたはメトキシであり：Ｈ２がメチル、エチル、プロプ−２−エニル、プロプ−２− イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチルまたはアセトニルであり；Ａｒが１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレンまたは２，６− ジフルオロ−１，４−フェニレンであり：Ｒ３がり、　Ｄおよびり、、Ｄ形のジペプチドチーグルタミル−アスパラギン酸、−グルタミン酸、−２−アミノアジピン酸または−アラニンの残基であり：Ｒ４が水素またはメチルであり：Ｒ６が水素であり；Ｒ６が水素またはクロロであり：Ｒ７が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり、そしてＲ＠が水素、メトキシまたはクロロである、化合物である。

特に好ましい本発明の好ましいキナゾリンは、上記の式において、Ｒ１がメチルであり：Ｒ２がメチル、エチルまたは好ましくはプロプ−２−イニルであり：Ａｒが１．４−フェニレンまたは２−フルオロ−１，４−フェニレンであり：Ｒ１１がγ− Ｌ−グルタミルーＤ−グルタミン酸であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ６が水素またはクロロであり：Ｒ７が水素、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり、モしてＲ６が水素、メチル、メトキシまたはクロロである、化合物である。

特に関心のある本発明の他のキナゾリンは、上記のような組み合わせのＲ１、Ｒ１、）ｊ４ないしＲ８およびＡｒを有するものであるが、Ｒ３が前記のいずれかのものである。しかしながら、特に好ましい本発明のキナゾリンは以下のものである：Ｎ−ｐ　−ＥＮ　−（３，４−ジヒドロ−２〜アミノ−４−オキソキナゾリン− ６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ− グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ」ベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸、ｕ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナプリン−６− イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−γ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸、５−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメ升り−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイルーＬ−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−エチルアミノコベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナプリン−６− タミルーＤ−グルタミン酸、Ｎ−■−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナプリン −６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル−し−γ−グルタミルーＤ −グルタミン酸、Ｎ−且−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン −６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノコベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ −グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン −グルタミル−Ｄ−グルタミン酸、ルタミルーＤ−グルタミン酸、ミル−Ｄ−グルタミン酸、ミル−Ｄ−グルタミン酸、 −Ｌ−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸、ミル−Ｄ−グルタミン酸、ミル−Ｄ−グルタミン酸、イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミン］一旦−フルオロベンゾイル −Ｌ−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸、ベー１）−［Ｎ−（３，４〜ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］　−０−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン −６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノコ一旦一フルオ口ペンゾイルーＬ−γ− グルタミルーＤ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコ一旦−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸、タミルーＤ−グルタミン酸、タミルーＤ−グルタミン酸、およびＮ−■−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコ一旦−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸：並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびアミド。

本明細書において、アミノ酸残基は標準法（Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅ示する。しかしながら、疑問を避けるために、γ−グルタミルはここでは基Ｈ２ＮＣＨ（Ｃｏ□Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０−を示す。

本発明のキナゾリンは、化学に関連した化合物の製造に適用しうる公知のどのような方法で製造してもよい。

本発明のキナゾリンを製造するのに特に好ましい方法は、式の酸またはその反応性誘導体と式Ｒ３−Ｈのジペプチドの末端アミン基との反応よ’）ｆｉるも（ＤＣあり、式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ＠、Ｒ’　、Ｒ” カプト、アミノおよびアルキルアミノ基並びにＲ１、Ｒ１およびＡｒ中のいずれのカルボキシ基も一般的な保護基で保護されており、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＡｒ中のいずれのヒドロキシ品および１り１中のいずれのカルボキシ基も一般的な保護基で保護されてもよく、あるいはそのようなヒドロキシまたはカルボキシ基は保護する必要はなく；Ｒ’は水素または保護基（いずれの保護基１’（ｌ　も含めて好ましくない保護基は後で一般的な方法によって除去される）である。もちろん、Ｒ１中のどのアミノ基の保護も、ジペプチドＲ３−Ｈの末端アミノ基の参考にはならない。

この方法及びここに記載されたその他の方法において、化合物Ｒ”−Ｈ及び適当である場合にはキナゾリン酸は、式（Ｉ）の最終キナゾリンにおいて所望される立体化学構造を、その不斉炭素原子のところに有するのが好都合である。

上に与えられた式の酸の適当な反応性誘導体は、例えば、アシルハライド、例えば核酸と無機酸クロリド例えば塩化チオニル、との反応によって形成されるアシルクロリド；混合無水物、例えば核酸とイソブチルクロロホーメイトのようなりロロホーメイトとの反応によって形成される無水物；活性エステル、例えば核酸とペンタフルオロフェノールのようなフェノールまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応で形成されるエステル；核酸とカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミドとの反応の生成物；あるいは、殊にアシルアジド、例えば核酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドとの反応で形成されるアジド、またはアシルホスホネート、例えば核酸とジエチルシアノホスホネートもしくは（ＩＨ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスフェートのようなホスホネートとの反応によって形成されるアシルホスホネートでありうる。

ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばエチル化性基、例えばアセチルまたはベンゾイル基であり、このものは塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去されうるものであり、あるいはＲ２がアルケニルまたはアルキニル基を含まないことを条件として、その保護基は、例えばα−アリールアルキル基、例えばベンジル基であってよ（、このものは触媒、例えば木炭担持パラジウム上の水素化により除去されつる。

アミノ基のための適当な保護基は、例えば、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去されうるアルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブチロキシ−カルボニル基であってよ（、あるいは例えば、ルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）での処理によって除去されうるベンジロキシカルボニル基でありうる。

第一アミノ基のために適当な別異の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンで、あるいはヒドラジンでの処理により除去されうるフタロイル基である。

カルボキシ基のための適当な保護基は、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去されうるｔｅｒｔ−ブチル基のようなエステル化性基であってよく、それにより、塩基で除去されつる基によって生じうるラセミ化の可能性を回避する。

メルカプト基のためのに適当な保護基は、塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分解により除去されつるエステル化性基、例えばアセチル基である。

Ｒ９は保護基よりもむしろ水素であるのが好ましいが、それが保護基であるときにＲ１として適当なものは、例えばピバロイルオキシメチル基である。そのような基は、塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分解により除去されうるが、ラセミ化を回避する注意をなすべきである。

Ｒ３中の種々のカルボキシ基のための保護基は、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３及びＡｒ中の何らかの望ましくない保護基及び何らかの保護基Ｒ９の除去後に生成物を、本発明のキナプリンの定義の範囲内とならしめるようなエステル化性基でありうる。

そのような場合に、Ｒ’中のエステル化されたカルボキシ基は、所望ならば、最終生成物中に保持されていてもよい。あるいは、Ｒ３中で、後で除去される別異の保護基を使用してもよい。

式Ｒ”−Ｈのジペプチドは、ペプチド化学の文献に記載されている種々の一般的なペプチド合成方法のいずれによっても得ることができる。溶液中での反応を含む古典的方法または固相反応は両方とも使用できる。しかしながら、好ましくは、該ペプチドは、溶液中での適宜な二つのアミノ酸の反応によって調製され、その際Ｒ３−ＨのＮ−未満残基を与える酸のアミノ基及びＲ８−ＨのＣ−未満残基を与える酸のカルボキシ基は、例えば前述の如き保護基によって保護され、特に好ましい基は、それぞれ、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブチルエステル化基である。アミノ保護基は、Ｒ３−Ｈとカルボン酸との反応前に必然的に除去されようが、既存のカルボキシ保護基を保留するのが便宜なことがある。

出発物質として使用されるカルボン酸は、式の化合物（ここにＲ１、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ）、Ｒ＠及びＲ９は前記の意味を有し、そしてＺは置換されうる基である）と、式％式％の化合物との反応によって得られる（ここにＲ２及びＡｒは前記の意味を有し、モしてＲ１６は、除去されてカルボン酸を与えつる保護基である）。

Ｚは、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基でありうる。

Ｒ１１１は、例えば、塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去されうるメチルまたはエチル基であってよく、あるいはＲｔ　ｏは、例えば、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸での開裂によって除去されうるｔｅｒｔ−ブチル基であってよい。

ＲＩ　ｏ中のカルボキシ基のための保護基は、例えば、除去されつるエステル化性基であってよいが、Ｒ１１Ｒ１及びＡｒ中の何らかのメルカプト、アミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基のための保護基は保留される。

カルボン酸出発物質の製造の別法としては、カルボキシペプチダーゼＧ２酵素を使用し、式Ｉの化合物（ただし、式中Ｒ葛がＬ−グルタミン酸残基である）からその残基を除去する方法がある。本発明のキナゾリン（ここで、Ｒ１がアルコキシ、アリールオキシまたは炭素数３以下の置換アルコキシであり、この置換基は水酸基及び炭素数６以下のアルコキシから選ばれる１又は２以上の基である）を製造する更に好ましい方法は、下記の式で表される化合物を次式ＨＮＲ”−Ａｒ−ＣＯＲ” で表される化合物と反応させることから成る。

（式中、Ｒ１は直前に述べた通りであり、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠、Ｒ’ 、Ｒ’、Ａｒ及びＺは上記の通りである、但しＲ１，Ｒ１及びＡｒにおけるメルカプト、アミ八アルキルアミノ及びカルボキシル基のどれもが慣用の保護基例えば上記の基で保護されており、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１及びＡｒにおけるどの水酸基も例えば上記の慣用の保護基で保護されているが、又はどの水酸基も保護される必要はない）。

その後、好ましくないどの保護基も、例えば上記の慣用の方法で除去され、そしてキナゾリン環の４−位に結合するＲ１は例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解で脱離され本発明のキナゾリンを形成する。

Ｒ１がメルカプト又はアルキルチオである本発明のキナゾリンの更に好ましい（式中、Ｒ１はハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒｆ、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ＲＩｌ、　Ｒ７，Ｒ１１，Ｒ９及びＡｒは上記の通りである、但し、Ｒ１，Ｒ１及びＡｒにおけるメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル及び水酸基の何れの基も慣用の保護基、例えば上記のもので保護することができ、またはアミ人アルキルアミノ、カルボキシル及び水酸基の何れも保護する必要がない）で表されるキナゾリンをチオ尿素と反応させてＲ１がメルカプトである化合物を得るか、又はアルキルチオールと反応させてＲ１がアルキルチオであるがごうぶつを得、その後、どの保護基Ｒ９も含む全ての好ましくない保護基を例えば上記の慣用の方法により脱離する。

Ｒ１がアルキルチオである本発明のキナゾリンの好ましい製造方法は、式（式中、Ｒ１はメルカプトであり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、　Ｒ８，Ｒ１及びＡｒは上記の通りである、但し、Ｒ２，Ｒ３及びＡｒにおけるメルカプト、アミ人アルキルアミ人カルボキシル及び水酸基の何れの基も慣用の保護基、例えば上記のもので保護することができ、またはアミノ、アルキルアミノ、カルボキシル及び水酸基の何れも保護する必要がない）で表されるキナゾリンを塩基例えば水酸化アンモニウムと反応させ、次いで得らで表される化合物を次式％式％で表される化合物と反応させることがら成る。

２は置換可能な基である）。

いて適当な酸またはアルコールと反応させることによって得ることができる。さらに、式ＣＩ）の新規化合物を医薬として許容されるアミドの形で得ること力（必要な場合、例えば、この化合物またはその適当な誘導体（例えば酸クロライド）をアンモニアまたは適当なアミンと反応させることによって得ること力（できる。

式（１）の化合物が光学的に活性な形で得ることが必要な場合、光学的各こ活性な出発物質を用いて上記の製造方法を実施するか、または慣用の方法を用（Ｘてレセミ体の分割を行うことによって得ることができる。

前に述べたように、キナゾリンは、そのチミジル酸シンターゼを阻害する特性例えば以下にのべる１つ又は２つ以上の方法を用いて評価できる。

（ａ）チミジル酸シンターゼ酵素を阻害する試験化合物の活性を決定するインビトロ検定Ｏチミジル酸シンターゼ番よＪａｃｋｍａｎ　ｅｔ　ａｌ　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９８９゜４６、２８１０）に記載されたようにＬ１２１０マウス白血病細胞力１ら部分約６こ精製された状態で得、記載された方法で検定できる。

（ｂ）細胞培養液中における白血病細胞株Ｌ１２１０の増殖を抑制する試験（ヒ合物の活性を決定する検定。試験は英国特許明細書Ｎｏ、２０６５６５３８ｇ、ｍｉ己載されたものと同様で良い。

（ｃ）細胞培養液中におけるヒト乳癌細胞株の増殖を阻害する試験化合物の活性を決定する検定。試験はＬｉｐｐｍａｎ　ｅｔ　ａｌ　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ −、１９７６、３６４５９５）　ＧこＪ己載されてものと同様で良い。

本発明のキナゾリンの薬理学的性質は、構造の違いによって異なるが、一般に、本発明のキナゾリンは、次の濃度においてチミジル酸合成酵素阻害特性を示す・ＩＣ５ｏ−０，００１−１０または２０μＭの範囲；また、本発明のキナゾリンは、次の濃度において細胞株Ｌ１２１０の阻害特性を示す：　ＩＣ５ｏ＝０．００１　５０または１００μＭの範囲。

一般に、本発明の特に好ましいキナゾリンは、次の濃度においてチミジル酸合成酵素阻害特性を示し：ＩＣ６゜＝１μＭ１μ；次の濃度において細胞株Ｌ１２１０の阻害特性を示す：ＩＣ６゜＝１０μＭ未満。

ＭＣＦ−７癌細胞株の阻害に関しては、一般に、本発明のキナゾリンは次の濃度において阻害特性を示す：　Ｉ　Ｃｂｏ＝０．　１　５０または１００μＭの範囲。特に好ましいキナゾリンは、次の濃度においてＭＣＦ−７癌細胞株の阻害特性を示す：　ｌｌＣ５ｏ−５μ未満。

したがって、例として、Ｎ−ｘ−［Ｎ−（ａ、４−ジヒドロ−２−メチル−４− オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロビー２−ニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−グルタミル−〇−グルタミン酸は、チミジル酸合成酵素に対してＩＣ５ｏ＝０．００４６μＭ１細胞株Ｌ１２１０に対してＩＣ５ｏ＝０．１８μＭ１ＭＣＦ−７癌細胞株に対してＩＣ５ｏ＝０．３μＭの値を有する。

本発明の種々の化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに投与して、インビボ試験を行ったところ、ジペプチドの中央のアミド結合の開裂が実質的にないことが示された。マウスにジペプチドを腹膜内投与し、１時間後に犠牲にして、マウスの肝臓または血漿に存在する開裂生成物の割合を、間化合物と開裂生成物との合計に対するパーセントとしてめた。開裂は実験的検出限界である５％以内であった。

実際に使用するときには、キナゾリンのこのアミド結合の小程度の開裂は許容されるが、インビボで投与する場合、開裂のレベルは１０％未満であることが好ましい。約５％以下であることが望ましく、特に２％または１％、あるいはそれ以下であることが望ましい。

本発明のキナゾリンは、キナゾリンとともに薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物の形で、ヒトを含む温血動物に投与することができる。

この組成物は、錠剤またはカプセル剤等の経口投与に適当な形であってもよく、または、特に、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液等の非経口的な注射または注入、もしくは軟膏またはクリーム等の局所投与、もしくは座薬等の直腸投与に適当な形であってもよい。

この組成物は、本発明のキナゾリンの他に、例えば、ビンブラスチン等の分裂阻害剤、シスプラチン、カルボプラスチン、シクロフォスフアミド等のアルキル化剤、５−フルオロウラシル、ントシンアラビノシド、ヒドロキシウレア等のその他の代謝拮抗物質、アドリアマイシン、プレオマイシン等の介在性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、アスパラギナーゼ等の酵素、エトポシド等のトポイソメラーゼ、およびインターフェロン等の生体応答調節物質（ＢＲＭ）等から選択される、１またはそれ以上のその他の抗癌剤を含んでいてもよい。

キナゾリンは、通常は、動物の体表面積１ｍ”あたり５０−２５０００ｍｇ　（約１−５００ｍｇ／ｋｇ）の用量で温血動物に投与する。しかし、この範囲の外の望ましい用量を用いる場合、および、特に、皮下注射を含む好ましい投与方法を用いる場合には、用量の範囲は１−１０００ｍｇ／ｋｇまで増加させてもよい。

好ましくは、１日あたり１−５０または１−１５０ｍｇ／ｋｇ、特に３０−８０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を用いる。

したがって、本発明はまた、治療を必要とするヒト等の温血動物における癌の退縮および軽減を促進する方法に関し、該方法は、そのような動物に有効量の上で定義したキナゾリンを投与することを含む。本発明はまた、癌治療に用いられる新規な薬剤の製造におけるそのようなキナゾリンの用途を提供する。

本発明のキナゾリンは、特にヒトにおける乳癌、卵巣癌および肝癌の治療を含む広範な抗癌活性を有する点において興味深い。さらにこのキナゾリンは、白血病、リンパ系腫瘍、および癌腫、肉腫等の固形癌の治療に関連して興味深い。

後述のように、本発明のキナゾリンは、アミノプテリンおよびメトトレキセート等の代謝拮抗物質の示す活性の観点から、転置等のアレルギー状態等のその他の状態の治療への用途も興味深い。そのような目的のための本発明のキナゾリンの使用においては、通常は、この化合物を動物の体表面積１ｍ２あたり５０−２５０００ｍｇ　（約１−５００ｍｇ／ｋｇ）の用量で動物に投与する。しかし、この範囲の外の望ましい用量を用いることもできる。一般的に、転置等のアレルギー状態の治療のためには、本発明のキナゾリンを局所投与することが好ましい。

したがって、例えば、局所投与においては、１日あたり１−５０または１−１５０ｍｇ／ｋｇ、特に３０−８０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を用いる。

キナゾリンを含む組成物は、単位用量形態、すなわち、それぞれが単位用量または単位用量の倍数もしくは約数（例えば１−２５０または５００ｍｇの範囲の量のキナゾリン）を含む分離剤の形態で製剤することができる。

本発明は、以下に示される実施例により説明される。

本発明の全ての化合物類の構造は、陽子磁気共鳴及び質量分析、更に、元素分析により確証した。陽子磁気共鳴及び質量分析は、Ｂ　ｒ　ｕ　ｋ　ｅ　ｒ　Ｗ　Ｍ　２５０分光計ヲ使用し、２５０　Ｍ　Ｈｚの磁場強度で操作して決定した。

化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの下方向へのずれの百万当たりの割合として報告され（δスケール）、更に、ピークの多重度を次のように示して、いる。１は一重線、ｄは二重線、ｄのｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｍは多重線であり、各シグナルについて適切であると忠ゎれる属性も表示しである。質量スペクトルは、高速原子衝撃イオン化（ＦＡＢ）を用いるＶＧ分析用ＺＡＢ　ＳＥ分光計、もしくは、電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）を用いるＦｉｎｎｉｇａｎＴＳＱ　７００分光計を使用して取得した。これらにより、適切な、陽イオンデータもしくは陰イオンデータのいずれかを集積した。

カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　１５１１１シリカゲルを使用して行った。

他の基であるＲ１、Ｒ１、Ｒ４からＲｓ、及びＡｒを含む、本発明による化合物類の調製のための中間体類は、英国特許２０６５６５３．２１７５９０３．２１８８３１９、及び、２２０２８４７において、更に、英国特許出１１２２１７７０９．２２２７０１６、及び、２２４４７０ｇにおいて、また、他の国において提出されている、これらの特許類に相当する特許類において記載されている。

ロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−ｔｒ−ｙ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸（１）トリー第三−ブチル−ｔｒ−７−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸エステルＤ−グルタミン酸（５，８８ｇ）　、第三−ブチルアセテート（１００ｍ　ｌ　）及び７０％の過塩素酸水溶液（６，３ｇ）を実験室の温度で４日間攪拌した。

この混合物をその後氷−水浴槽内で冷却し、０．５Ｎの塩酸で抽出した（３ｘ　１００　ｍ　ｌ　）。混ぜ合わせた水性抽出物類を固体の重炭酸ナトリウムで即座に中和した。この水溶液をジエチルエーテルで抽出しく３ｘｌＯＯｍｌ）、エーテル抽出物類を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムに通して脱水させ、更に、吸引下でエーテル蒸発を行い、ジー第三−ブチル−Ｄ−グルタミン酸エステル（０，８６６ｇ）を生じた。

−２０℃に冷却しである脱水させたテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に含まれるα−第三一ブチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸エステル（Ｏｒｇ。

Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏｃ、　Ｉｎｔ、、　１９８５．１７．４１６；　１　、０１１　ｇ）及びＬ−メチルモルフォリン（０，３０３ｇ）の攪拌溶液に対して、インブチルクロロギ酸（０，４０８ｇ）を添加した。１０分後に、テトラヒドロフラン（１０ｍ　ｌ　）中に含まれるジー第三−ブチル−Ｄ−グルタミン酸エステル（０，８５６ｇ）の溶液を添加した。攪拌を、−２０℃において１０分間、その後、実験室の温度において１時間攪拌を継続させた。塩酸Ｎ−メチルモルフｔリンを濾過して除去し、濾液を吸引下において蒸発させて脱水させた。残存物をエチルアセテート（１００ｍｌ）中に溶解し、１０％のクエン酸溶液（２％５０ｍｌ）、飽和させた重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、及び、塩化ナトリウムの希釈水溶液（１００ｍ　ｌ　）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムに通して脱水させ、濾過し、更に、吸引下で蒸発させた。その残を物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液としてジロロメタン中に含まれる２％のＭ　＠ＯＨを使用して精製した。この産物をヘキサン中で粉砕させ、白色固体を濾過により単離し、ヘキサンで洗滲し、更に、吸引下で脱水させた。

これにより、トリー第三−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− Ｌ−γ−グルタミル］−Ｄ−グルタミン酸エステル（１゜３６３ｇ）、ｍ、ｐ、１１０℃を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．３９　（ｇ。

２７Ｈ，Ｃ（ＣＨ，）、）、１　、７３　、１　、８９（２％ｍ。

４Ｈ，β−ＣＨ，）　、　２．　２３　（ｍ、４Ｈ，ｒ−ＣＨ，）　、３、　８９　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕＬ　ａ−ＣＨ）、４．　１０（ｍ、ＩＨｌ　ｇｌｕ　ｏ　ａ−ＣＨ）、　５．　０３　、５．０４（Ａ　Ｂ　ｑ　Ｊ　ａ　＊　＝１　４ −　ＯＨｚ　、２　Ｈ、Ａ　ｒ　ＣＨ＊　）　、７　。

３６　（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）　、７．６３　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕ　Ｌ　ＮＨ）、　８　、１３　（ｄ　１　Ｊ　＝７．　７Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕＤ　ＮＨ）。

買置分析（陽イ才：／　Ｆ　Ａ　Ｂ　）　：　ｍ　／　ｓ　５７９　（Ｍ　＋　Ｈ）元素分析；実測値　Ｃ，６２，３０、Ｈ，，７，９５、Ｎ。

４　、８５　％Ｃ１゜Ｈ２Ｓ　Ｎ１０＠には、Ｃ，６２，２７：Ｈ２Ｓ、０１　。

Ｎ、４．８４％が必要である。

１０％のＰｄ、／ｃ　（ｏ、１　ｇ）を含むエチルアセテート中に含まれるトリー第三−ブチル　Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル］−Ｄ−グルタミン酸エステル（０，８６７ｇ）の溶液を水素下で２．６時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を吸引下で蒸発させて脱水させ、トリー第三−ブチル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸エステル（０，８６６ｇ）を生−２−イニル）アミノ］安息香酸ＬＬ−ブチル　Ｌ−アミノ安息香酸（Ｓｙｎｔｈ。

パルギル（トルエン中に含まれる８０％溶液の７．３ｍ１）、炭酸カリウム（７，６ｇ）、及び、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（８６ｍ　ｌ　）の混合物を６０℃に２４時間過熱し、冷却し、濾過し、更に、蒸発させた。その残存物を、シリカタルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液としてヘキサンとエチルアセテートとの６．１　マ／マの混合物を使用して精製した。

その産物（７，３ｇ）　、６−プロモメチルー３．４−ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オン（８ｇ：英国特許２１８８３１９Ｂの突施例３において記載されているようにＩＨ製した）、炭酸カルシウム（３，２ｇ）、及び、ジメチルフォルムアミド（１００ｍ　ｌ　）の混合物を、実験室の温度で６５時間攪拌し、濾過し、更に、蒸発させた。その残存物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液としてエチルアセテートを使用して精製した。

この産物（２，６ｇ）とトリフルオロ酢酸（２５ｍ　ｌ　）との混合物を実験室の温度で１０分間攪拌し、蒸発させて、Ｐ−７ミノ安息署酸を、そのトリフルオロ酢酸塩（２，５ｇ）として生じた。

ブー２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−ｒ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸ツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩（０，４６１ｇ）、及び、トリーμ二二エーブチルーＬ −γ−グルタミル−〇−グルタミン酸エステル（０，６１３６ｇ）の混合物を、室温において脱水させたジメチルフルムアミド（１５ｍ　ｌ　）中に溶解させ、この溶液に対して、シアノリン酸ジエチル（０，３６９ｇ）を、その後トリエチルアミン（０，２２２ｇ）を添加した。この混合物を窒素下における暗所で２゜５時間攪拌し、その後、エチルアセテート（１００ｍｌ）と水（１００ｍ　ｌ　）とで希釈した。水相を分離し、エチルアセテート（２ｘ　１００　ｍ　ｌ　）で抽出した。混ぜ合わせたエチルアセテート抽出液を、１０％のクエン酸水溶液（２ｘ　６０　ｍ　ｌ　）　、飽和させた重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍ　ｌ　）　、及び、塩化ナトリウムの希釈水溶液（Ｌｏｏｍりで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムに通して脱水させ、濾過し、更に、吸引下で蒸発させた。この残存物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液としてエチルアセテート中に含まれれる１％のメタノールを使用して精製した。この産物をジクロロメタン／ベキ−μ！ｐ−［μｍ（３，４−ジヒドロ−２−メチル− ４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−し−γ−グルタミルー〇−グルタミン酸エステル（０，６等量の水を含む二０゜４６７ｇ）、ｍ、ｐ、１１６−１１７℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）、１．３８．１゜４０　（２ｘｓ、２７Ｈ，（ＣＨ，）、）、１．７２，１゜８８．１．９９　（３％ｍ、４Ｈ，β−ＣＨ，）、２．２４（ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ、４Ｈ，７−ＣＨ，）、２．３３（廊、３Ｈ，キナシリ：／　２−ＣＨ，）、３．２２　（１゜ＩＨ，Ｃ：ＣＨ）、４．１０　（ｍ、ＩＨ，ｇ　ｌｕｏ　ａ−ＣＨ）　、４．２５　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕＬ　ａ−ＣＨ）、４．３４　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃ：：Ｃ）、４．７８　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　６−ＣＨ，）、６．８４　（ｄ、Ｊｘｇ。

８Ｈｚ、２Ｈ，３’　、５’　−ＡｒＨ）　、７．５４　（ｄ、Ｊ！ｇ、４Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ冨１．６Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン　７−Ｈ）、７．７４　（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、２’　、６’−ＡｒＨ）、７．９６　（ｓ、ＩＨ，キナゾリン　６−Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕｏ　ＮＨ）、８．３１　（ｄ、Ｊ−７，２Ｈｚ、　ＩＨ，ｇｌｕＬ　ＮＨ）、１２゜１８　（１１Ｈ，ラクタム　ＮＨ）。

質量分析（陽イ才：／　ＦＡＢ）Ｈｍ／ｅ　７７３　（Ｍ”）。

元素分析：実測値　Ｃ，６４，６１：Ｈ１７，１２，Ｎ。

８　、９７　％Ｃ４１１Ｈ８１Ｎ１０１・０，５　Ｈ，Ｏには、Ｃ，６４，４３：Ｈ，７，２１、Ｎ、８．９５％が必要である。

トリー第三−ブチル−Ｎ−Ｐ　−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４− 才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−し−Ｔ−グルタミルー〇−グルタミン酸エステル（０，２３５ｇ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍ　ｌ）との混合物を実験室の温度で１時間、暗所及び窒素気圧下で攪拌した。この溶液をその後吸引下で蒸発させ、更に、残存物をジエチルエーテル（３０ｍ　ｌ　）で粉砕させた。白色固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄しく　４　ｘ　１０　ｍ　ｌ　）、更に、吸引下で脱水させた。これにより、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−７−グルタミル−〇−グルタミン酸（１，４等量のトリプルオロ酢酸を含む、ｏ、２３１ｇ）ｍ、ｐ、１４６−１４８℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．７４．１゜９２．２．０４　（３Ｘｍ１４Ｈ，β−Ｃ）ｔ、）、２．２６（ｔ％Ｊ婁７．３Ｈｚ、４Ｈ１γ−ＣＨ，）　、２．３９（１，３Ｈ，＊ナシ！Ｊ：／　２−ＣＨ）、３．２３　（ｇ。

ＩＨ，Ｃ：ＣＨ）、４．１８　（ｍ、ＩＨ，ｇ　ｌ　ｕＤ　α−ＣＨ）、４．３１　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕ、ａ−ＣＨ）、４、３５　（纏　、２Ｈ，ＯＨ，Ｃ三　〇）　、４．　８０　（ｓ、　２Ｈ１キナゾリン　ｅ−ＣＨ，）、６．８４　（ｄ、Ｊ−８゜８Ｈｚ、２Ｈ，３’　、５’−ＡｒＨ）、７．５７　（ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ、３Ｈ，２’　、６’−ＡｒＨ，キナゾリン　？−Ｈ）、７．９９　（＠、ＬＨ，キナゾＩＪン　５−Ｈ）、８．１５　（ｄ、Ｊ−７，７Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕＯＮＨ）、８．３１　（ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕＮＨ）、１２．４８　（ｂｄ、Ｃｏ、Ｈ）。

１１量分析（陽４　オン　ＦＡＢ）：　ｍ／ｅ　６０６　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：実ｆ！８偏　Ｃ，６１，４９，Ｈ，４，４６，Ｎ。

９　、４９　％Ｃ１゜Ｈｌｌ　ＮＳ　０１・１．４ＣＦ、Ｃｏ、Ｈには、Ｃ，５１゜４８　：Ｈ，４，２７：Ｎ、９．１６％が必要である。

実施例２　、　Ｎ−ｐ　−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−γ−グルタ−２０℃に冷却しである脱水させたテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に含まれるα−ＬＬ−ブチルー１だ一一カルポベンゾキシーＬ−グルタミン酸エステル（２，０２２ｇ）とＮ−メチルモルフォリン（０，６０６ｇ）の攪拌溶液（二対して、クロロギ酸イソブチル（０，８１６ｇ）を添加した。１０分後に、テトラヒドロフラン（ｌ　Ｏｍ　ｌ　）中１：含濁液を添加した。攪拌を、−２０℃で１０分間、その後、寅験室の温度において１時間継続した。塩酸凡！メチルモルフォリンを濾過して除去し、更に、その濾液を吸弓１下で蒸発させて脱水させた。その残存物をエチルアセテート（１００ｍ　ｌ　）中に溶解し、１０％のクエン酸水溶液（２ｘ　５０　ｍ　ｌ　）　、飽和させた重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、及び、塩化ナトリウムの希釈水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムに通して脱水させ、濾過し、更に、吸引下で蒸発させた。その残存物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液としてジクロロメタン：エチルアセテート（２：１の比率）を使用して精製した。これにより、ジー第三−ブチルＮ−［Ｎ−（ベンジルオキシ −カルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル］−Ｄ−アラニン（２，３ｇ）、ｍ、ｐ、７Ｂ−８０℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．２１　（ｄ。

Ｊ−７，３Ｈｚ、３Ｈ，ｔｌａ−ＣＨ，）、１．　３８　、１　。

３９　（２ｘｉ、１　８Ｈ％　Ｃ（ＣＨ，）、）　、１．　７４　、１　。

９０　（２Ｘｍ、　２Ｈ，β　−ＣＨ，）、２．　１８　（ｔ、Ｊ　−７、５Ｈｚ、２Ｈ，１−ＣＨ，）　、　３．　８８　（ｍ、ＩＨ。

ｇｌｕｃｆ−ＣＨ）、４．Ｏ５（ｍ、ＩＨ，ａｌａｃｌ−ＣＨ）　、６．　０２　、５．　０３　（ＡＢｑ、ＪＡ、−１２゜６Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，）、７．　３５　（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）、７．６４　（ｄ、Ｊ−７，７Ｈｚ、ＩＨｌｇｌｕ　ＮＨ）　、８．１７　（ｄ、Ｊ寓７．ＯＨｚ、ＩＨ，ａｌａ　ＮＨ）　。

’ｊＥ量分析（陽イｔン　ＦＡＢ）：　ｍ／ｅ　４６５　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：実測値　Ｃ，６１，７４，Ｈ，７，７３，Ｎ、６　、１１　％Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ％’Ｆ：、＜＊、Ｃ，６２，０６，Ｈ，７，８１゜Ｎ１６，０３％が必要である。

１０％のＰｄ／Ｃ（ｏ、ｔに）を含むエチルアセテート中に含まれるこの産物（０，６９６ｇ）の溶液を水素下で２．５時間攪拌した。触媒を濾過ζ＝より除去し、更（こ、濾液を吸引下で蒸発させて脱水させ、ジー第三−ブチフレーＬ−− グルタミル−Ｄ−アラニン（０，４８０ｇ）を生じた。

−４−才キツキナシリン−６−イＪレメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−１−グルタミル−Ｄ−アラニン実施例１　（３）に記載されて％ｒる過程を、）　ＩＪ　−！！−二一−ブチル −Ｌ−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸エステ−グルタミル−Ｄ−アラニン（０，４８ｇ）を使用して繰り返した。それにより、ジー」ニーブチル−Ｎ−ｐ− ［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ヘンシイルーＬ−γ−グルタミル− 〇−アラニン（０゜２９１ｇ）　、ｍ、ｐ、１８６−１６８℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１，１９　（ｄ。

Ｊ−７，３Ｈｚ、３Ｈ，ａｌａ−ＣＨ，）、１．３７．１゜４０　（２ｘｓ、１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ，）、）、１．９６　（ｍ。

２Ｈ，β−Ｃ１（、）、２．２３　（ｍ、２）１，１−ＣＨ，）、２．３２　（ｍ、３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ，）　、３．２３　（ｇ、ＩＨ，Ｃ：：ＣＨ）、４．０７　（三重線、Ｊ−７゜３Ｈｚ、ＩＨ，ｔ　ａ　ａ−ＣＨ）、４．２４　（ｍ、ＩＨ。

■ ｇ　ｌ　ｕ　ａ−ＣＨ）、４．３４　（ｇ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃ：Ｃ１（）、４．７８　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　６−　ＣＨ，）、６．８３　（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、２Ｈ，３’　、５’　−ＡｒＨ）、７．５４　（ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン８−Ｈ）、７．６９　（ｄｄ、ＩＨ，キナゾリン　７−Ｈ）、７、　７３　（ｄ、Ｊ−８，９Ｈｇ　、　２Ｈ，２’　、６’　−ＡｒＨ）、７．９６　（ｓ、ＩＨ，キナシリ、５−Ｈ）、８゜１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＩＨ，ａｌａＮＨ）、８゜３１　（ｄ　、　Ｊ＝７．　２Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨ）　、　１２゜１９＜８．　ＩＨ，ラクタム　ＮＨ）。

買置分析（陽イ才：／　ＦＡＢ）：ｍ／ｅ　６６０　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：実測値　Ｃ，６５，４５，Ｈ，７，０１、Ｎ。

１０．４３　％Ｃ，、Ｈ４，Ｎ、Ｏ，には、Ｃ，６６，５４：Ｈｌ　６．８７゜Ｎ、１０．６１％が必要である。

ジー第三−ブチル−Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４− 才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−Ｌ−ｒ−グルタミル−Ｄ−アラニン（０，１ｇ）を、実施例１　（３）において記載されているように、トリフルオロ酢酸で処理した。それにより、Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン− ６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイルーＬ−７− グルタミル−Ｄ−アラニン（１等量のＣＦ、Ｃ０、Ｈｌ及び、０．７等量のエーテルを含む、０．０８４ｇ）、ｍ、ｐ、１８０℃（分解）、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ、）：　ｊ、２１　（ｄ。

Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ，ａｌａ−ＣＨ，）、１．９４．２゜０３　（２ｘｍ、　２　Ｈ，β−ＣＨ，）　、２．２２　（ｍ１２Ｈ。

ｙ−ＣＨ，）　、２．３８　（ｉ、３Ｈ，キナゾリン　Ｚ−ＣＨ，）　、　３．　２３　（ａ　、　Ｉ　Ｈ１０：ＣＨ）　、　４　、　１　６　（ｍ。

ＩＨ，ａｌａ　ａ−ＣＨ）、４．３０　（ｍｌ　１Ｈ，ｇｌｕα−ＣＨ）、４．３４　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃｍ：ＣＨ）、４．８０　（ｓ、２Ｈ，キナシリ：／　６−ＣＨ，）　、６．８３　（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ，３’　、６’−ＡｒＨ）、７．６７　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１１−１．キナゾリン　８−Ｈ）、７．７４　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ，２’　、６’−ＡｒＨ，キナゾリン　７−Ｈ）　、７．９９　（ｓ、ＩＨ。

キナゾリン　５−Ｈ）、８．１７　（ｄｌＪ−７，３Ｈｚ。

ＩＨ，ａｌａ　ＮＨ）、８．３０　（ｄ、Ｊ−７，ＩＨｚ。

ＩＨ，ｇｌｕ　ＮＨ）。

買置分析（陽イオン　Ｆ　Ａ　Ｂ　）　：　ｍ　／　ｅ　５４　Ｂ　（Ｍ　＋　Ｈ）元素分析：実測値　Ｃ１５５，０９，Ｈ１５・　４３：Ｎ・９　、７９　％Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＩＣＦ、Ｇｏ、Ｈ・　０．　７　（Ｃ，Ｈ，）。

０には、Ｃ，５Ｂ、２２：Ｈ，５，１９：Ｎ１９．８２％が必要である。

実施例３　：　Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−才キソキナプリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−し一γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸。

（１）　ｐ　−［Ｎ　−（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩。

トリス緩衝液の保募溶液を、トリズマ塩（１２，ｌ１ｇ）と塩化亜鉛（０，０３５ｇ）とを蒸留水（１リツトル）中に溶解することにより調製した。Ｎ−ｐ−［Ｎ−（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−αグルタミン酸、二ナトリウム塩（Ｉｇ）（英国特許２０６５６５３Ｂの実施例４において記載されているように調製した）をｐ）１１０，４のトリス緩衝液（１００ｍｌ）中に溶解し、その溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ７．３に合わせた。この溶液を３７℃において震源し、カルボキシペプチダーゼ６２（保芽溶液の内の２００μ！＝１０００単位／　ｍ　Ｉ　；　Ｂｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｃｍ、、　１９Ｂ５゜１４８、４４７）の添加により反応を開始させた。１２時間後に二の混合物を米中で冷却し、更に、２Ｎの塩酸でｐＨ４に合わせた。沈殿を濾過して除去し、水で洗浄しくｚ×５０ｍ１）、更に、吸引下で五酸化リンに通して脱水させた。

これにより、ｐ−［Ｎ−（Ｚ−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］安息香酸（０，６７９ｇ）、ｒｎ。

ｐ、＞３００℃（分解）、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　３゜２４（ｄ。

Ｊ−２，ＯＨｚ、ＩＨ，Ｃ：ＣＨ）、４．３０　（＠、２Ｈ。

ＣＨ，Ｃ：ＯＨ）、４．６８　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　６−ＣＨ，）、６．４０　（邸、２Ｈ，キナゾリン　２−ＮＨ、）、６．８４　（ｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ、２Ｈ，３’　、５’−ＡｒＨ）、７．１７　（ｄｄ、Ｊ−８，３，１，１）ＨｚｌｔＨ，キナゾリン　７−Ｈ）、７．４９　（ｄ、Ｊ−８，５Ｈ工、ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）、７．７６　（ｄ、ノコ８．２Ｈｉ、３Ｈ，２’　、６’　 −ＡｒＨ，、−１−ナシリン　５−Ｈ）、１１．３０　（ｍ、ＩＨ，ラクタム　ＮＨ）。

この産物（０，５７９１）とトリフルオロ酸ａ（１０ｍ＋）との混合物を実験室の温度において、暗所における窟素気圧下で１時間攪拌した。この溶液をその後吸引下で蒸発させ、更に、残存物をジエチルエーテル（６０ｍｌ）で粉砕した。

淡黄色の固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄しく４ｘｌＯｍｌ）、更に、吸引下で脱水させた。これにより、ｐ−［Ｎ−（２−アミノ−３，４− ジヒドロ−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−−（プロブ−２−イニル）アミノ］安息［Ｌ　トリフルオロ酢酸塩（０，７”ｇ）、ｍ、ｐ、２５１ ℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、、５ＯＣＤ、）：　３．２７　（ｓ。

ＩＨ％　Ｃ：ＣＨ）、３．　７０　（ｓ、ＩＨ，Ｃｏ、Ｈ）　、　４゜３５（＠、２Ｈ，ＣＨ，Ｃ三ＣＨ）、４．７６　（ｉ、２Ｈ。

キナゾリン　６−ＣＨ，）、６．８２　（ｄ％Ｊ謳８．７Ｈｚ、２８．３’　、５’　−ＡｒＨ）　、７．３８　（ｄｌ　Ｊ−８゜４Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）、７．７０　（ｍ、ＩＨ，キナゾリン　７−Ｈ）　、７．７５　（ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ、　２Ｈ，２’　、６’−ＡｒＨ）、７．　８８　（ｓ、　ＩＨ。

キナゾリン　５−Ｈ）、８．０４　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン２−ＮＨ，）、１２．２８　（ｇ、ＩＨ，ラクタム　ＮＨ）。

（２）　Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（２−７ミ／−３，４−シヒＦ。

−４−才キンキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミルーｐ−グルタミン酸。

実施例１　（３）に記載した過程を、然！Ｌ−［μ−一（３゜４−ジヒドロ−２ −メチル］−４−才キソキナプリン−６−イルメチル）　−Ｎ−（プロブ−２− イニル）アミノ］安息［１トリフルオロ酢酸塩の代わりに出発物質としてＬ−［Ｎ−（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩（０，４６ｇ）を使用して繰り返した。それにより、トリー第三−ブチフレ−Ｎ−Ｐ− ［Ｎ−（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーｔ＋−７−グルタミル −〇−グルタミニ／　５１　ｘ　ステル（０，５３２１）　、ｍ、ｐ。

１２３−１２５℃、を取得した。

４０　（２Ｘｇ　、　２７Ｈ，Ｃ（ＣＨ，）、）、１．７　１　％　１゜８９、１．　９７　（３ｘｍ、４Ｈ，β　−ＣＨ，）、２．　２４（ｍ、４Ｈ，ｙ−ＣＩ、）　、３．２２　（ｓ、Ｉ　Ｈ，ＣＴＣＨ）、４．　１０　（ｍ、ＩＨ，ｇｌａＩ、ａ−ＣＨ）、４　。

２４　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕＬ　ａ−ＣＨ）　、　４　、２８　（ｍ。

２Ｈ，ＣＨ，Ｃ：ＣＨ）、４．６６　Ｃｍ％２Ｈ，キナシリ：／　６−ＣＭ、）　、６．３１　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　２−ＮＨ，）、６．８４　（ｄ、Ｊ− ８，８Ｈｚ、２Ｈ，３’　。

５　″　−ＡｒＨ）　、　７．　１１３　（ｄ　％　Ｊ−８，５Ｈ寞　、　ＬＨ。

キナゾリン　８−Ｈ）、７．４９　（ｄｄ、Ｊ雰８．３．１゜０Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン　７−Ｈ）　、７．７４　（ｄ、ノコ８．　８Ｈｚ、２Ｈ，２’　、６ ’−ＡｒＨ）、７．　７８（ｄ　、　Ｊ　−１，４Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ、キナシリ：１５−Ｈ）、８゜１６　（ｄ、Ｊ−７，ＧＨｚ、ＩＨ，ｇｌｕ、ＮＨ）、８゜３２　（６％　Ｊ冨　７．３　Ｈｚ、　ＩＨ，ｇｌ　ｔＩＬ　ＮＨ）、ＩＱ、ｉ１４　（ｓ、ＬＨ，ラクタム　ＮＨ）。

質量分析（陽イ才：／　ＦＡＲ）Ｈｍ／ｓ　７７５　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：実測値　Ｃ，６２，８４、Ｈ，７，０９：Ｎ。

１０　、７４　％Ｃ４１Ｈ８４Ｎ＠０１・０，６Ｈ，Ｏには、Ｃ，６２，８１。

Ｈ，７，０？、Ｎ、１０．７２％が必要である。

トリー１１−ブチル−μｍ−ｐ−［Ｎ−（２−アミノ−３゜４−ジヒドロ−４− 才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−Ｔ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸エステル（０，１ｇ）を、実施例１　（３）において記載しであるようにトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、　Ｎ−ｐ−［Ｎ　−（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）　−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーｔｉ−７−グルタミル−〇−グルタミン酸（０゜７等量（＋）ＣＦ、Ｃ０ＯＨ，及（／、１１Ｆ量のＨ，Ｏを含ｔｒ：０．０９９ｇ）　、ｍ、ｐ、２１１−２１３℃、を取得した。

ＮＭＲスペア　トル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．７４．１゜９３．２．０４　（３％ｍ、４Ｈ，β−ＣＨ，）、２．２６（＋ｎ、４Ｈ，１−ＣＨ，）、３．２３　（ｓ、ＩＨ，Ｃ：ＣＨ）、４．１８　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕ、ａ−Ｃ！Ｈ）、４゜３２　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ，Ｃ三ＣＨ，及び、ｇｌｕ、α−Ｃ）Ｉ）　、４．７３　（ａ、２Ｈ，＊ｆＪ’）ン　６−ＣＨ，）、６．８３　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ１３，’　、５’　−ＡｒＨ）　、７．３３　（ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン８−Ｈ）、７．６５　（ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ、ＩＨ，キナシリ：／　７−Ｈ）、７．７５　（ｄ、Ｊ−８，２ＨＸ、４Ｈ。

２”　、６’−ＡｒＨ，及び、キナシリ：／２−ＮＨ，）、７．８７　（虐、ＩＨ，キナゾリン　５−Ｈ）、８．１６（ｄ　１　Ｊ−７、５Ｈｚ、ＩＨ，ｇ　Ｉｕ　Ｉ、ＮＨ）　、　８．　３２　（ｄ、Ｊ−７，３Ｈｘ１１Ｈ，ｇｌｕＬ　ＮＨ）　、　１２　。

４　４　（ｂ　ｒ、Ｇｏ、Ｈ）　。

質量分析（陽イオン　ＦＡＢ）　：　ｍ／ｓ　６２９　（Ｍ＋Ｎ１１　ビ。

元素分析：実測値　Ｃ１５１，７１：Ｈ，４，５４、Ｎ。

１１　、　ｓｔ：　Ｆ　１１）、　ｓ［）　％Ｃ＊＠　Ｈ！。Ｎ、０．・０．７ＣＦ、Ｃ００Ｈ−Ｈ，Ｏには、Ｃ，５１，８３，Ｈ，４，６８，Ｎ、１１．　９３．Ｆ、５　。

６６％が必要である。

ロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−γ−グルタミル−〇−フェニルアラニン。

ニルアラニン。

（２，９９ｇ）を、５００ｍ１の圧力瓶内でジクロロメタン（８３ｍｌ）に溶解させた。この溶液に対して原液の硫酸（０，３７ｍ１）を添加し、その後、−２０℃において液体インブチレン（４１ｍ　ｌ　）を添加した。結果として生じる溶液を室温で２８時間震震源、その後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和させた。エチルアセテート（１６０ｍｌ）を添加し、２つの相を分離し、水相を更にエチルアセテートで洗浄した（　Ｉ　Ｘ　１００　ｍ　ｌ　）。混ぜ合わせた有機抽出物をその後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×１００　ｍ　ｌ　）及び水（２×１００ｍｌ）で連続的に洗浄した。

硫酸マグネシウムに通して脱水させた後、溶媒を吸引下で１１１ＩＬで白色固体を生じた。これを、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、溶出液としてジクロロメタン中に含まれる５％のエチルアセテートを使用して精製した。これにより、第三−ブチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−フェニルアラニン（２，５３ｇ）、ｍ、ｐ。

８０−８１℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、！９０ｃＤ、）、１．３３　（暮。

９Ｈ，Ｃ（ＣＨ，）、）　、　２．　９０　（ｂｄ、ｍ、２Ｈ，β−ＣＨ，）　、４．　１　３　（ｍ、ＩＨ，ａ−ＣＨ）　、４．　９９（ｍ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ｏ）　、　７．　２９　（ｍ、１　０Ｈ，２ｘＡｒ）　、７　、７２　（ｄ、Ｊ＝７．　７Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）　。

質量分析（Ｃ，！、）：ｍ／ｓ　３５６　（Ｍ＋Ｈ）”。

元素分析：実測値　Ｃ，７０，８０、Ｈ，７，０２、Ｎ。

３　、９１　％Ｃｔ＋　Ｈｔｓ　ＮＯａには、Ｃ，７０，９６、Ｈ，７，０９。

Ｎ、３．９４％が必要である。

１０％のＰｄ／Ｃ（０，２６ｇ）を含むエチルアセテート（２２０ｍ　ｌ　）中に含まれるこの産物（２，４５ｇ）の溶液を、水素下で１６時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を吸引下で濃縮して、第三−ブチル−Ｄ−フェニルアラニン（１，５０ｇ）を生じた。

−２０℃に冷却しである脱水させたテトラヒドロフランオキシカルボニル−Ｌ− グルタミン酸エステル（１，Ｏ５ｔｇ）とＮ−メチルモルフォリン（０，３１５ｇ）の攪拌溶液に対して、クロロギ酸イソブチル（０，４２４ｇ）ｅ（６ｍ　ｌ　）中に含まれる第三−ブチル−Ｄ−フェニルアラニン（０，６９ｇ）の溶液を添加した。攪拌を、−２０℃において１０分間、その後、室温において２時間継続させた。塩酸と一メチルモルフォリンを濾過により除去し、この−液を吸引下で濃縮した。この残存物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグツラフイーにより、溶出液として濃度勾配液（ジクロロメタン中に含まれる１０％のエチルアセテート、及び、ジクロロメタン中に含まれる２０％のエチルアセテート）を使用して精製した。これにより、ジーＩＩＩＥ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ａグルタミル］−Ｄ−フェニルアラニン（１，４５ｇ）、ｒｒｘ、ｐ、７９−８０℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）；　１．３１．１゜３８　（２ｘｇ　、　１　８Ｈ，２ｘＣ（ＣＨ，）、）、１　、６９．１、　８５　（２ｘｍ、２Ｈ，ｇｌｕ　β　−ＣＨ，）、２．　１６　（ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ１２Ｈ１ｇｌｕ　ｙ−ＣＨ，）、２、　９０　（ｍ、２Ｈ，β−ＣＭ、）、３．　８　７　（ｍ、Ｉ　Ｈ。

ｇｉｎ　ａ−ＣＨ）、４．３２　（ｍ、ＩＨｌ　ｐｈａ　α−ＣＨ）、５．　０　２　（ｍ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，０ＣＯ）、７゜２３　（ｍ、５Ｈ，ｐｈｓ　β　 −ＣＨ，Ａｒ）、７．　３６（ｍ、６Ｈ，＾　ｒｃＨ，０ＣＯ）、７　、６２　（ｄ、Ｊ−７゜７　Ｈ！　、　Ｌ　Ｈ，ｇｌｕ　ＮＨ）、８．　２４　（ｄ、Ｊ −７。

７Ｈｚ、ＩＨ，ｐｈ　＠　ＮＨ）　。

質量分析（Ｃ，Ｉ、）Ｈｍ／ｅ　６４１　（Ｍ＋Ｈ）”。

元素分析：実測値　Ｃ１６６，６１、Ｈ，７，５０：Ｎ１６　、１３　％Ｃ３゜Ｈ４゜Ｎ、０．には、Ｃ１１！６．６６　、Ｈ，７，４６。

Ｎ、６．１８％が必要である。

１０％のＰａ／Ｃ（０，０９６ｇ）を含むエチルアセチル］−Ｄ−フェニルアラニン（０，７００ｇ）の溶液を水素下で２．６時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、更に、濾液を吸引下で濃縮し、ジー第三−ブチル−Ｌ−γ−グルタミルーＤ−フェニルアラニン（０，５１４ｇ）。

ブー２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−γ−グルタミル−Ｄ−フェニルアラニン。

−Ｄ−フェニルアラニン（０，４４７ｇ）を使用して繰り返した。これにより、ジ−４ニーブチル−Ｎ−ｐ−［Ｎ−−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ヘンシイルーＬ−γ−グルタミル−Ｄ−フェニルアラニン（１，５等量の木を含む：　０．３７７ｇ）、ｍ、ｐ。

１１５−１１７．５℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．２９．１゜３９（２ｘｉ、１８Ｈ，２ｘＣ（ＣＨ，）、）、１．９２（ｍ、２Ｈ，ｇｌｕ　β−ＣＨ，）、２．２ｏ　（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ，ｇｌｕ　ｒ−ＣＨ，）、２．３２　（ｉ。

３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ，）　、２．８９　（ｍ、２Ｈ。

ｐｈｓ　β−ＣＨ，Ａｒ）、３．２３　（ｓ、ＩＨ，Ｃ：ＣＨ）　、４．３３　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ，ＣＴＣ，ｇ　ｌ　ｕ　ａ−ＣＨ，及び、ｐｈｅ　ａ−ＣＨ）、４．７８　（ｉ、２Ｈ。

キナゾリン　ｌ３−ＣＨ，）、６．８３　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，３’　、６’　ＡｒＨ）、７．２０　（ｍ、６Ｈ，ｐｈ＠　ＡＲ）、７．６４　（ｄｌ　Ｊ＝８．４Ｈｚ、キナゾリン　８−Ｈ）　、７．　７１　（ｔ、　Ｊ−８、ｆ３Ｈｚ、　３Ｈ，２’　。

６’−ＡｒＨ，及び、キナゾ’）ン　７−Ｈ）、７．９６（ｉ、ＩＨｚ、ＩＨ，キナシリ：／　５−Ｈ）　、８．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ１２Ｈ，ｇｌｕ　ＮＨ，及び、ｐｈａ　ＮＨ）、１２．１９　（ｓ、ＩＨ，ラクタム　ＮＨ）。

質量分析（陽イオン　ＦＡＢ）Ｈｍ／ｅ　７３６　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：実測値　Ｃ，６６，０６：ｔｉ、ｓ、５９　、Ｎ。

８　、８８　％Ｃ１４Ｈ４＠　Ｎ＠　０？・１．５Ｈ，Ｏには、Ｃ，６６，１２：Ｈ，６，８７：Ｎ、９．１７％が必要である。

ジー第三−ブチル−Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−Ｔ−グルタミル−〇−フェニルアラニン（０，２０８ｇ）を、実施例１　（３）において記載したようにトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、　Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン −６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーｔ＋− ｙ−グルタミル−〇−フェニルアラニン（１等量のトリフルオロ酢酸、及び、０．７等量の水を含む：０゜１９３ｇ）、ｍ、ｐ、１３０℃（分解）、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１，９２　（ｂｄｍ、２Ｈ，ｇｌ＋ｘ　β−ＣＨ，）、２．１７　（ｔ、Ｊ＝ａ７．３Ｈｚ、２Ｈ，ｇ　Ｉｕ　１− ＣＨ，）　、２．４１　（ｓ。

３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ，）、２．８１　（ｄｄ、Ｊ。

−１３，６Ｈｚ、Ｊ、−９，８Ｈｚ、ＩＨ）及び３．０２（ｄｄ、Ｊ、−１３，６Ｈｚ、Ｊ、−４，９Ｈｚ１１Ｈ。

＾ｒＣＨ，）、３．２４　（ｊ、ＩＨ，Ｃ：ＣＨ）　、４．３５　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ，Ｃ：Ｃ，ｇｌｕ　ａ−ＣＨ，及び、ｐｈｓ　ａ−ＣＨ）、４．８１　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン（３−ＣＨ，）、６．８２　（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、２Ｈ，３’　。

６゛　ＡｒＨ）、７．２１　（ｍ、６Ｈ，ｐｈ＠　Ａｒ）、７゜５８　（ｄ、Ｊ −８，４Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）、７．７４　（ｍ１３Ｈ，２’　、６’−ＡｒＨ，及び、キナゾリン　７−Ｈ）、８．００　（ｓ、ＩＨ，キナゾリン　６−Ｈ）、８．２２　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，アミドＮＨ）　、８．２９　（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ１１Ｈ，アミドＮＨ）。

買置分析（陽イ才：／　ＦＡＢ）：　ｍ／ｓ　６２４　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：実測値　Ｃ，６７，４１、Ｈ，４，７７、Ｎ１９、　４１：Ｆ、７．　７７　％Ｃ，４Ｈ，，Ｎ、Ｏ，・ＣＦ、Ｃ０ＯＨ・０．７Ｈ，Ｏ＋＝１！、Ｃ，６７、６３：Ｈ，４，７５：Ｎ、９　、３３．Ｆ、７゜６０％が必要である。

実施例５：Ｎ−ｐ−［□−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−し−ｒ−グルタミルーＤ−グルタミン酸。

実施例１　（３）に記載した過程を、と−Ｐ−［凡！（３゜４−ジヒドロ−２− メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩の代わりに、出発物質として−２−イニル）アミノ］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩［０，４７５ｇ：英国特許２２０２８４７Ｂの実施例１０において記載されている過程の調製物］を使用して繰り返しく３．４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＬ−７−グルタミル−Ｄ−グＪレタミン酸エステル（０，６等量の木を舎む；ｏ、４ｅｏｇ）、ｍ、ｐ、１５９−１６１．５℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１，３７．１゜４０　（２ｘｓ、２７Ｈ，３ｘＣ（ＣＨ，）、）、１−７１．１．９０　（２Ｘｍ、４Ｈ，２ｘβ− ＣＨ，）、２．２４い、Ｊ　＝７．０Ｈｚ、　４Ｈ，２Ｘγ−ＣＨ，）　、２．３１．２．４４　（２ｘｉ、６Ｈ，＋ナシ＋）　ン２　ＣＨ、、及び、キナゾリン　７−ＣＨ，）、３．２１　（ｓ、ＩＨ。

４．２８　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ，Ｃ：Ｃ，ｇｌｕＬ　α−ＣＨ）、４．６７　（ｓ、２Ｈ、キナゾ１ノン　６−ＣＨ，）　、６．８０　（ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、２Ｈ，３’　、５’−ＡｒＨ）、７．４３　（ｇ、ＩＨ，キナゾ「ノン　８−Ｈ）、７．７２（１１Ｈ１キナゾリン　５−Ｈ）、７．７５　（ｄ１Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，２’　、６’−ＡｒＨ）、８．１６　（ｄ。

Ｊ−７，３Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕＩ、　ＮＨ）、８．３４　（ａ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ１１Ｈ，ｇｌｕＬ　ＮＨ）、１２．０９（ｍ、ＩＨ，ラクタム　ＮＨ）。

貿１分析（陽イ才：／　Ｆ　Ａ　Ｂ　）　：　ｍ　／　ｓ　８１０　（Ｍ　＋　Ｎ１１　）　４゜元素分析：実測値　Ｃ１６４，９１、Ｈ，７，３４：Ｎ。

８　、８０　％Ｃ４，Ｈ，、Ｏ，Ｎ、−０，５Ｈ，０１：は、Ｃ，６４，８１：Ｈ１７，３４、Ｎ、８．７９％が必要である。

トリーｉ二Ｉブチルー凡−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸エステル（０゜２１８ｇ）を、実施例１　（３）において記載したようにトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４− オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノコベンゾイル−し一γ−グルタミルー〇−グルタミン酸（１等量のトリフルオロ酢酸、０．５等量のジエチルエーテル、及び、１．３等量の水を含む；０．１９８ｇ）、ｍ、ｐ、１６０℃（分解）、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１，７１．１゜９１　（２ｘｍ、４Ｈ，２ｘβ−Ｃｌ、）、２．２３　（ｍ。

４Ｈ，２ｘｙ−ＣＭ　）、２．４２，２．４８　（２ｘｉ、６Ｈ，キナゾリン　２−　ＣＨ，、及び、キナゾ１ノン　７ＣＨ）、３．２２　（＠、ＩＨ，Ｃ：ＣＨ）、４．１８（ｍ、ＬＨ，ｇＩｕ、ａ−ＣＨ）、４．３１　（ｍ１３Ｈ。

ＣＭ　Ｃ：Ｃ，ｇｌｔ＋Ｌ　ａ−ＣＨ）、４．Ｔｌ　（ｓ、２Ｈ１キナゾリン　６−ＣＨ，）　、６．８０　（ｄ、Ｊ−８゜１１１Ｈｚ、　２Ｈ，３’　、　５ ’　−ＡｒＨ）　、７．　４７　（ｇ、　ＩＨ１キナゾリン　８−Ｈ）、７．７６　（ｄ、Ｊ冨８．７Ｈ！、３Ｈ，キナシリ、６−Ｈ，及び、２°、１３’　− ＡｒＨ）、８．１６　（ｄ、Ｊ日”ｒ、６Ｈｚ、ＬＨ，ｇｌｔ＋ｔｌＮＨ）、８．３４　（ｄ、Ｊ−７，４Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕＬＮＨ）　。

質量分析（陽イオンＦＡＢ）　：　ｍ／　ｅ　６４２　（Ｍ＋Ｎ１）４゜元雲分析＝実濶値　Ｃ，５３，ＯＯ：Ｈ，６，４１：Ｎ。

８．６５．Ｆ、７．１０％Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ｊＣＦ、Ｃ００Ｈ−０，６（Ｃ，Ｈ，）。

０．１．３Ｈ，０１：Ｉｔ、Ｃ，５２，９４，Ｈｌ６：　２Ｂ。

Ｎ、７．１８％が必要である。

実施例６：Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ実施例１　（３）に記載した過程を、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］’ｊｉ’息委アミノ］−〇−フルオロ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩、ｍ、ｐ、＞３００℃（０，４７９ｇ：＠旦Ｊブチル　Ｌ−アミノ−〇−フルオロ安息香酸エステルの臭化プロパルギルとの反応により取得されるに−ブチル　ｐ−Ｎ（プロブ−２−イニル）アミノ−Ｏ−フルオロ安息香酸を使用して、実施例１　（２）に記載した方法に類似したものにより調製した］を使用して繰り返した。これにより、トリー二ｊニーブチル−Ｎ−ｐ−［凡−（３，４−ジヒドロ−２−（プロブ−２−イニル）アミノコ−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−７−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸エステル（０，６箸量の水を含む；０．６５０ｇ）、ｍ、ｐ、１０ｓ−ｔｏｓ ℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．３７．１゜４０　（２ｘａ、２７Ｈ，３ＸＣ（ＯＨ，）、）、１．’７０．１．８８　（２ｘｍ、４Ｈ，２Ｘβ −ＣＨ，）　、２．２２（ｏ＋、　４Ｈ％２ｘｙ−ＣＨ，）　、２．３２　（ａ、　３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ，）、３．２６　（ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ：ＣＨ）、４．１１　（ｍ、ＩＨｌ　ｇｌｕ、ａ−ＣＨ）、４．２５（ｍ、ＩＨＳ　ｇｌｕ、ａ−ＣＭ）、４．３６　（ｇｌ　ＺＨ。

ＣＨＣ：Ｃ）　、４．７９　（ｓ、２Ｈ，キナゾ盲ノン　６−ＣＨ，）、６゜６５　（ｍ、２Ｈ１３’　、５’−ＡｒＨ）、フ、６２　（ｔ、Ｊ−９，０Ｈｚ、２Ｈ，キナゾ１ノン　８−Ｈ，及び、６’−ＡｒＨ）、７．６８　（ｄ、Ｊ＝８．４）（ｚ、ＩＨ，キナゾリン　７−Ｈ）、７．９６　（ｍ、２Ｈ。

キナゾリン５−Ｈ，及び、ｇｌｕＬ　ＮＨ）、８．１４（ｄ、Ｊ−７，６Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕＩ、ＮＨ）、１２゜２０　（ｉ、ｔＨ，ラ’）９ム　ＮＨ）。

質量分析（陽イオ：／　Ｆ　Ａ　Ｂ）　：　ｍ／　＠８１４　（Ｍ＋Ｎ龜）“。

元素分析：実測値　Ｃ，６３，０９，Ｈ，６，９３：Ｎ。

８、　５ｇ　、Ｆ、２．　３２　％０４１　Ｈｌ　４　ＮＳ　０１　’・０．５ＨＯには、Ｃ，６２，９８。

Ｈ，６，９３，Ｎ、８．７４：Ｆ、２．３７％が必要である。

トリーＬＬ−ブチル−Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４ −才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］　−０−フルオロベンゾイル−Ｌ−７−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸エステル（０，２４７ｇ）を、実施例１（３）ｅ記載したようＩ；トリフルオロ酢酸で処理した。それ也；より、Ｎ−ｐ−［Ｎ（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキツキナシ＋Ｊン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］　 −０−フルオロベンゾイル−Ｌ−１−グルタミル−Ｄ−グルタミンａｍ（Ｌ、６等量のトリフルオロ酢酸、０．６等量のジエチルエーテル、及び、０．６等量の水を含む二〇、１？Ｏｇ）　、ｍ、ｐ、１１５℃（分解）、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．　フ４．１゜９１　（２ｘｍ、４Ｈ，２ｘβ−ＣＨ，）、２．２２　（ｍ。

４　Ｈ−２ｘｒ　ＣＨ＊　）　、２−４５（ｍ　、３　Ｈ−＊　ｆゾＩ）ン　２ −ＣＭ、）　、３．　２７　（ｓ　、ＩＨ１Ｃ三　ＣＨ）　、４゜１６　（ｍ、ＩＨ，ｇ　Ｉｎ、　ａ−ＣＨ）、４．　３８　（ｍ。

３Ｈ，ＣＨ，Ｃ：Ｃ，及び、ｇ　Ｉ　ｕＬ　ａ−ＣＨ）　、４゜８４（１，２Ｈ，キナゾリン　６−ＣＨ，）　、６．６６（ｍ、２Ｈ，３’　、５’−ＡｒＨ）、７．５７　（ｍ、２Ｈ。

キナシリ：／　８−Ｈｌ及び、６’　−ＡｒＨ）　、７．７９（ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ、ＩＨ，キナシリ：／７−Ｈ）、８゜０１　（ｍ、２Ｈ，キナシリ：／　５ −Ｈ，及び、ｇ　ｌ　ｕＬＮＨ）　、　８．　１５　（ｄ、Ｊ＝７．　６Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕ　Ｉ。

ＮＨ）　。

買置分析（陽イオ：／　Ｆ　Ａ　Ｂ　）　；　ｍ　／　ｅ　８４６　（Ｍ　＋　Ｎａ　ビ。

元素分析：実測値　Ｃ１５０，０６、Ｈ１４，７３：Ｎ。

１！　、　０４：Ｆ、１２　、０２９６Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏ，Ｆ　Ｔ　１．５ＣＦ、Ｃ０ＯＨ−０，６（ＣｔＨｓ）＊０・０，５Ｈ，Ｏには、Ｃ，５０，１３、Ｈ，４゜５８：Ｎ、８．２５．Ｆ、１２．３２％が必要である。

実施例７　、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−才キツキナシリン−６−イルメチル）ンゾイルーｔｒ−７−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸実施例１　（３）に記載した過程を、ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２ −メチル−４−才キツキナシリン−６−イロ酢酸塩［０，４９３ｇ：英国特許圧１１２２４４７０８Ａの実施例１４に記載されている方法に類似した方法により、但し、６−プロモエチルー３．４−ジヒドロ−２，７−シメチルキナゾリンー４−オンを使用して調製した］を使用−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸エステル（０，５等量の木を含む；０．６６０ｇ）、ｍ、ｐ、１４９．５−１５０．５℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．３７．１゜４０　（２Ｘｉ　、　２７Ｈ，３ｘＣ（ＣＨ，）、）　、　１．　７１．１、　８８　（２ｘｍ、４Ｈ，２ｘ　β−ＣＨ，）、２．　２３（ｍ、４Ｈ，２ｘｙ−ＣＨ，）　、２．　３０、２．４３　（２ｘｇ、６Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ，、及び、７−　ＣＨ，）、３、　２５　（ｓ、ＩＨ，Ｃ：ＣＨ）、４．　０９　（ｎｚ、ＩＨ。

ｇ　ｌ　ｕ、ａ−ＣＨ）、４．３０　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ，Ｃ三Ｃ１及び、ｇｌｕＬ　ａ−ＣＨ）、４．６９　（＠、２Ｈ。

キナシリ：／　６−ＣＨ，）　、６．６５　（ｍ、２Ｈ，３’　。

５’−ＡｒＨ）、７．４４　（ｓ、ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）、７．　５４　（ｔ、Ｊ−８，６Ｈｚ、　ｌ）ｌ、６’　−ＡｒＨ）、７．６９　（ｇ、ＩＨ，キナゾリン　６−Ｈ）、８゜０１　（ｔ、Ｊｘｅ、５Ｈｚ、　ＩＨ，ｇ　ｌｕ、　ＮＨ）　、８゜１４　（ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，ｇ　Ｉ　ｕＩ、ＮＨ）　、１２、ｔｏ　（ｇ、ＩＨ，ラクタム　ＮＨ）。

買置分析（陽イ才：／　ＦＡＢ）　：　ｍ／　ｅ　８２８　（Ｍ＋Ｎ元素分析：実測値　Ｃ，６３，３７、Ｈ，６，９３、Ｎ。

８、　５９　：　Ｆ、２．　６１　％Ｃ４１Ｈｌ　＠　ＮＩ　ＯＨ’・０．５Ｈ，０には、Ｃ１６３，３８。

Ｈ，？、００．Ｎ、８．５９：Ｆ、２．３３％が必要である。

トリー第三−ブチル−Ｎ−ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−１艶−−（プロブ−２−イニル）アミノ］　−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−７−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸エステル（０，２４３ｇ）を、実施例１　（３）に記載したようにトリフルオロ酢酸で処理した。それにより、Ｎ−ｒ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸く１等量のトリフルオロ酢酸、０．５等量のジエチルエーテル、及び、０．６等量の水を含む：０．２２０ｇ）、ｍ、ｐ、１５６℃（分解）、を取得した。

ＮＭＲスペＦ）ル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）、１，７３．１゜９１　（２ｘｍ１４Ｈ，２ｘ　β−ＣＨ，）、２　、０４　（ｍ。

４Ｈ，２ｘｙ−ＣＨ，）　、　２．　４１　、　２　、４７　（２Ｘｌ　、６Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨ，、及び、７−ＣＨ，）　、３゜２６　（露、　ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ）、４．　１６　（ｍ、Ｉ　Ｈ，ｇ　ＩＵ　α−ＣＨ）、４．３３　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，Ｃ：Ｃ。

及び、ｇｌｕ、、　ａ　−ＣＨ）、４．７３　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　６−ＣＨ，）、６．６２　（ｍ、２Ｈ，３’　、５’−ＡｒＨ）、７．４７　（ｓ、ＩＨ，キナゾリン　８−Ｈ）、７．７１　（ｓ、　ＩＨ，キナゾリン　５−Ｈ）　、８．００（ｔ、Ｊ−６，４Ｈｚ、２Ｈ１ｇｌ＋ｘ　Ｌ　ＮＨ）　、８　、１５　（ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ　、　ＩＨ，ｇｌｕ、　ＮＨ）　。

質量分析（陽イオンＦ　Ａ　Ｂ　）　：　ｍ　／　ｅ　６６０　（Ｍ　＋　Ｎ鼻）　＋。

元素分析：実測値　Ｃ，６２，６２，１（，６，０９：Ｎ。

８　、７４．Ｆ、９．　１４　％Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、Ｏ，Ｆ　ｊ　ＣＦ、Ｃ０ＯＨ・　０　、６　（Ｃ，Ｈ，）、Ｏ −０，ｅＨ，ｏには、Ｃ，５２，５８：Ｈ，４，９４：Ｎ、８．７６、Ｆ、９．１４％が必要である。

Ｊ施例８　：　Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−”；ヒＦｔｆｆ−２−／＋ルー４ −オキツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノコベンゾイル−Ｌ− ｒ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸。

実施例１　（３）に記載した過程を、凡−ｐ−［Ｎ−（３゜４−ジヒドロ−２− メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩の代わりに、出発物質としてｐ−［Ｎ −（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル） −Ｎ−エチルアミ刈安息香酸、トリフルオロ酢酸塩［０，４６６ｇ：英国特許出願２２２７０１６Ａの実施例２に記載されている方法の調製物］を使用して繰り返した。これにより、トリー第三−ブチル−Ｎ　−ｐ　−［Ｎ　−（３、４−” ；　ヒＦ　ｏ　−２−／　？　７１７−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチル−アミノ］ベンゾイルーＬ−ｙ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸エステル（０，６等量の水を含む；０．３９４ｇ）、ｍ。

ｐ、１１０．６−１１３．６℃、を取得した。

ＮＭＲスペクトルＣＯＤ、５ＯＣＤ、）：　１．１６　（ｔ。

Ｊ−６，８Ｈｚ、３Ｈ，Ｎｌ０−ＣＨ，ＣＨ，）　、１．３７．１．３９　（２ｘｉ、２７Ｈ，３ｘＣ（ＣＨ，）、）、１．７２．１．８９　（２Ｘｍ、４Ｈ，２ｘβ−ＣＨ，）、２．２３　（ｍ、４Ｈ，２ｘｙ−ＣＭ、）、２．３２　Ｃｍ、３Ｈ、キナゾリン　２−ＣＨ，）、３．５７　（ｑ％Ｊ−６゜８Ｈｚ、２Ｈ，Ｎｌ０−ＣＨ，ＣＨ，）　、４．１１　（１１１１゜ＩＨ，ｇ　ｌｕ、ａ−ＣＭ）　、４．２６　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕ、、　ａ−ＣＨ）、４．７３　（ｇ１２Ｈｚ　キナゾリン　６−ＣＨ，）、６．　７０　（ｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ、２Ｈ，３’　。

ＩＨ，ｇ　ＩｕＬ　ＮＨ）、８．　１４　（ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ。

ＩＨ，ｇｌ＋ｘ、　ＮＨ）、　８．　１８　（ｄ、Ｊ　−７，３Ｈｚ　１１Ｈ，ｇｌｎＬ、　ＮＨ）、１２．１４　（ｇ、ＩＨ，ラクタム　ＮＨ）　。

質量分析（陽イオン　Ｆ　Ａ　Ｂ　）　：　ｍ　／　ｅ　７６３　（Ｍ　＋　ＮＩＩ　ビ。

元素分析；実測値　Ｃ，６３，９２，Ｈ１７，６５，Ｎ。

８　、７４　％Ｃ４，Ｈ、、Ｎ　、　Ｏ、’　０　、　５　Ｈ、Ｏｌ＝　１！、Ｃ，６３，７１：Ｈ，７，５１３、Ｎ、９．０６％が必要である。

トリー二ｊニーブチル−Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４− 才キツキナシリン−６−イルメチル）−凡！エチルアミノコベンゾイル−Ｌ−ｒ −グルタミル−ｐ−グルタミン酸エステル（ｏ、ｚｌｏｇ）を、実施例１　（３）に記載したようにトリフルオロ酢酸で処理した。

それにより、Ｎ−ｐ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−才キツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノコベンゾイル−Ｌ−ｒ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸（０，９５等量のトリフルオロ酢酸、Ｏ，１６等量のジエチルエーテル、及び、１．３等量の水を含む二０゜１８５ｇ）、ｍ、ｐ、１４０ ℃（分解）、を取得した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、）：　１．１　？　（ｔ。

Ｊ＝６　、２Ｈｚ、３Ｈ，Ｎｌ０−ＣＨ，ＣＨ，）、１．　７５．１．９６　（２ｘｍ、４Ｈ，２ｘβ−ＣＨ，）、２．２５　（ｍ、４Ｈ，２Ｘｙ−ＣＨ，）、２．　３９　（ｉ　１３Ｈ。

キナゾリン　２−ＯＨ，）、３．５８　Ｃｑ％Ｊ諺６．９Ｈｚ、２Ｈ，ＮＩ　０ −ＣＨ，ＣＨ，）、４．　１　９　（ｍ、ＩＨ。

ｇ　１　ｔＩＩｌｌ　α　−ＣＨ）　、　４．　３３　（ｍ、ＩＨ，ｇ　１　ｕ、。

−ＡｒＨ）　、７．５８　（ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、１１（、キナゾリン　８−Ｈ）　、７．７０　（ｍ、３Ｈ，キナゾリン　７−Ｈ，及び、２゛、６°　−ＡｒＨ）　、７，９．０　（ｓ、ＩＨ。

ノコヘンシイルーし一γ−グルタミル−Ｄ−り゛ルタメート（融点・１０４．５ −Ｈ，Ｄ−グルタミン酸ＮＨ）、８．１９　（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨ，Ｌ− グルタミン酸ＮＨ）、１２．１２　（ｓ、ＩＨ，ラクタムＮＨ）。

実施例１（３）に記載された方法と同様にして、トリーｔ−ブチル−Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ−グルタメート（０，２１０ｇ）をトリフルオロ酢酸で処理した。かくて、（１，５当量のトリフルオロ酢酸、０．５５当量のジエチルエーテル及び１．１当量の水を含む）Ｎ− ｐ−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸が得られた。融点１０５°Ｃ（分解）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤｓＳＯＣＤｉ）：　１．７５．１．９２　（２ｇｍ、４Ｈ，２×β−ＣＨｚ）、２．　２５　（ｍ、４Ｈ，２Ｘ７−ＣＨｚ）　、２．　４１　（ｓ、３Ｈ。

キナゾリン２−ＣＨｓ）、３．　１２　（ｓ、３Ｈ，ＮＩＯＣＨｓ）、４．　１９　（ｍ。

ＬＨ，Ｄ−グルタミン酸ａ−ＣＨ）、４．３３　（ｍ、ＩＨ，Ｌ−グルタミン酸 α−ＣＨ）、４．　８０　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン６　ＧＨｚ）、６．７６　（ｄ、Ｊ＝９、　０）（ｚ、２Ｈ，３’　、５’　−芳香族Ｈ）　、７．　５７　（ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ。

ＩＨ，キナゾリン８　Ｈ）、７．６７　（ｄｄ、Ｌ＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン？−Ｈ）　、７．　７３　（ｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ、２Ｈ，２’　。

６′　−芳香族Ｈ）　、７．　８９　（ｄ、Ｊ＝１．　５Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン５−Ｈ）。

８．０９　（ｄ、Ｊ−７，７Ｈｚ、ＩＨ，Ｄ−グルタミン酸ＮＨ）、８．２０　（ｄ。

Ｊ−７，５Ｈｚ、ＩＨ，Ｌ−グルタミン酸ＮＨ）。

質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ）：ｍ／ｅ５８２　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析、測定値　Ｃ，４９，２７，Ｈ，５，１０；Ｎ、ｓ、４１；Ｆ、１０゜Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５０９　・１．５　ＣＦ３ＣＯＯＨ・０．５５　（Ｃ２Ｈ８）　０　・１．０　ＨｚＯ（７）理論値　Ｃ，４９，ｏ４；Ｈ，４，９２；Ｎ、ｓ、６１：Ｆ、１０．５１％。

Ｘ獲豊１１　Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＤ−γ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸。

（１）トリーｔ−ブチル−Ｄ−γ−グルタミルーＤ−グルタメートα−ｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタメートの代わりに、α−ｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタメート［２゜０２２ｇ　；α −ｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタメートの処理方法と同様にして製造した（Ｏｒｇ、Ｐｒｅｐ、Ｐｒｏｃ、Ｉｎｔ、、１９８５、よユ、４１６）］を出発物質として使用して実施例１（１）に記載された方法を繰り返した。このようにして、トリーｔ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−γ−グルタミル］−Ｄ−グルタメート（１，５０ｇ）が得られた。融点・８４−８６°ＣＯＮＭＲスペクトル（ＣＤｓＳＯＣＤｓ）：　１．３８　（ｓ、２７Ｈ，３ＸＣ（ＣＨ３）３）　、１．　７２．　１．　８９　（２ｇｍ、４Ｈ，２ｘβ−ＣＨ２）　、２．　２６　（ｍ、４Ｈ，２Ｘ７　ＣＨ２）、３．８９　（ｍ、ＩＨ，ＺＮＨＣＨ）　、　、４．　１０　（ｍ。

ＩＨ，ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ）、５．０３　（ｍ、２Ｈ，芳香族ＣＨｔ）、７．３５　（ｍ、５Ｈ１芳香族）、７．６４　（ｄ、Ｊ−７，７Ｈｚ、ＩＨ，ＺＮＨＣＨ）、８゜１２　（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨｚＣＯＮ旦ＣＨ）質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ）＋ｍ／ｅ５７９　（Ｍ＋Ｈ）”。

元素分析　測定値　Ｃ，６２，２１；Ｈ，７，９８，Ｎ、４．８０％。

Ｃ８゜Ｈ４ｓ　Ｎ　２０　ｅの理論値：Ｃ，６２，２７；Ｈ，８，０１；Ｎ、４．８４％。

１０％のパラジウム／炭素（０，１ｇ）を含むトリーｔ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−γ−グルタミル］−Ｄ−グルタメート（０゜７１８ｇ）の酢酸エチル（９０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。この触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮してトリーｔ−ブチル−Ｄ−γ −グルタミルーＤ−グルタメート（０，４６０ｇ）を得た。

（２）　Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミン］ベンゾイルーＤ−γ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸。

トリーｔ−ブチル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタメートの代わりに、トリー１−ブチル−Ｄ−γ−グルタミルーＤ−グルタメートを出発物質として使用して実施例１（３）に記載された方法を繰り返した。このようにして、トリー１−ブチル−Ｎ−ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＤ −γ−グルタミル−Ｄ−グルタメート（０，４００ｇ）が得られた。融点゛１１０−１１６℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤｓＳＯＣＤｓ）：　１．３７．１．３９　（２ｘｓ、２７Ｈ。

３ｘＣ（ＣＨｘ）ｓ）、１．７１，１．８９　（２ｘｍ、４Ｈ，２ｘβ−ＣＨ２）。

２、　２４　（ｍ、４Ｈ，２Ｘ７　ＣＨｚ）　、２．　３３　（ｓ、３Ｈ，キナゾリン２−ＣＨｓ）、３．２３　（ｓ、ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ）、４．１０　（ｍ、ＬＨ，ＣＨ，Ｃ０ＮＨＣ旦）、４．２４　（ｍ、ＬＨ，−ＣａＨ４Ｃ０ＮＨＣ旦）、　４．３４　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｚＣ＝Ｃ）、４．７８　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン６　ＣＨｓ）、６．８３　（ｄ、Ｊ＝８．　７Ｈｚ、２Ｈ，３’　、５’　 −芳香族Ｈ）、７．５４　（ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、ＬＨ，キナゾリン８−Ｈ）　、７．　７２　（ｍ、３Ｈ，キナゾリン７−Ｈおよび２’　、６’　−芳香族Ｈ）　、　７．　９６　（ｓ、ＬＨ，キナゾリン５−Ｈ）、　８．　１３　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨｚＣＯＮ旦ＣＨ）、　８．３２　（ｄ、　Ｊ−７゜４Ｈ２，ＬＨ，ＣａＨ＜　ＣＯＮ旦）　、１２．　１９　（ｓ、ＬＨ，ラクタムＮＨ）。

買置スペクトル（陽イオンＦＡＢ）：ｍ／ｅ７７３　（Ｍ＋Ｈ）’″。

元素分析　測定値　Ｃ，６４，９０，Ｈ，７，２７，Ｎ、８．９０％。

Ｃ４ｚＨａｓＮｓＯｗの理論値・Ｃ，６５，１８，Ｈ，７，１６；Ｎ、９．０５％。

トリーｔ−ブチル−Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミン］ベンゾイルー〇−γ−グルクミル−〇−グルタメート（０，２０８ｇ）を実施例１（３）と同様にしてトリフルオロ酢酸で処理した。このようにして、（１，１５当量のトリフルオロ酢酸と１当量の水；０．１８０ｇを含む）Ｎ−ｐ−ＣＮ−（３゜４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］ベンゾイルーＤ−γ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸を得た。融点９５℃（分解）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤｉＳＯＣＤｓ）：　１．７２．１．７４　（２ｘｍ、４Ｈ，２×β−ＣＨｚ）　、２．　２３　（ｍ、４Ｈ，２ｘ７−ＣＨ２）　、２．　４２　（ｓ、３Ｈ。

キナゾリン２−ＣＨｓ）　、３．　２４　（ｓ、ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ）、４．　１８　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣ旦）、４．３６　（ｍ、３Ｈ，−ＣｓＨ＜−ＣＯＮＨＣ旦およびＣＨｚＣ＝Ｃ）、４．８１　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン６　ＣＨｓ）　、６．　８３　（ｄ。

Ｊ−８，８Ｈｚ、２Ｈ，３’　、５’　−芳香族Ｈ）、７．　６０　（ｄ、Ｊ− ８，４Ｈｚ、ＩＨ，キナゾリン８−Ｈ）　、７．７７　（ｍ、３Ｈ，キナゾリン７−Ｈおよび２’　、６’　−芳香族Ｈ）　、８．　００　（ｓ、ＩＨ，キナゾリン５−Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＬＨ，ＣＨ２Ｃ０Ｎ旦ＣＨ）、　８．３３　（ｄ、　Ｊ−７゜５　ＨＺ　、Ｉ　Ｈ、Ｃｓ　Ｈ４ＣＯＮＨ）。

質量スペクトル（陽イオンＦＡＢ）＋ｍ／ｅ６０６　（Ｍ＋Ｈ）”。

元素分析：測定値　Ｃ１５１゜３７；Ｈ，４，５２，Ｎ、　９．０７．Ｆ、　８．　６４％。

Ｃ３０Ｈ３１ＮｓＯｉ・１．１５ＣＦｓＣＯＯＨ・ＩＨｚＯ（７）理論値：Ｃ，５１，４０、Ｈ，４，５６；Ｎ、９．２８；Ｆ、ｓ、６８％。

［：　Ｎ−２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキツキナシリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル−ｔ、−ｔ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸（１）且−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸且−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン −６−イリメチル）−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸（４，８ｇ）を英国特許出願第２．２４４．７０８Ａ号の実施例２２に記載される方法にしたがって合成した。

この生成物、エタノール（６０ｎ＋）、水（５０ｎ＋）およびＩＮ水酸化ナトリウム（３０ｎ＋）を室温で１．５時間撹拌し、ＩＮ塩酸を用いてｐＨを４に調節した。濾過することによって固体を収集し、五酸化リンを用いて減圧乾燥することによって、ｕ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸を得た。

この生成物とトリフルオロ酢酸（３０ｎ＋）を室温で１５分間撹拌し、蒸留した。残渣をジエチルエーテル（６０ｎ＋）中で粉砕し、褐色固体を濾別して減圧乾燥した。これによって２−アミノ安息香酸をトリフルオロ酢酸塩（２，９ｇ）として得た。融点：＞２７０℃ （２）Ｎ一旦−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ１ベンゾイル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸ｆｌ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロブ−２−イニル）アミノ］安息香酸とトリフルオロ酢酸塩を用いる代わりに、出発物質として且−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７− シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸とトリフルオロ酢酸塩（０，５８０ｇ）を用いて、実施例１（３）に記載される方法を繰り返した。これによって、Ｎ−１−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル−し一γ−グルタミルー〇−グルタミン酸トリー３級−ブチル（０，６当量の水を含む；０．２８８ｇ）を得た。融点：　２４３．５−２４５℃ＮＭＲスヘσグ１−ＩＬ　（ＣＤ３ＳＯＣＯ３）＝　１．３７．　１．４０　（２Ｘ　ｓ、２７１１．　３　＊　（（ＣＩ＋３）３）。

１．８３−２．０３　（ｍ、　４１１．２　Ｘ　５ｌ−ＣＩ＋２）、　２．２３　（ｔ、コー６．８１１ｚ、　４１電、　２　Ｘ　Ｙ−ＣＨQ）。

２、コＯ（ｓ、　３）１．キアソ・す：／　、２−ＣＩ＋３３．２．４３　（Ｓ、　３１１．　”！’ナソーリコ　？−ＣＨ５）。

コ、１コ　（Ｓ、３）１．　Ｎ１０−ＣＩ＋３）、４．０９　（Ｉｌｌ、１１Ｉ、ｇｌｕ（１ｍ−Ｃ０）、４−２４　（Ｉｌｌ、ｉｌｌ、ｇ撃普i。

ａ−ＣＩ）、　４．７０　（Ｓ、　２１１．　午ｆ’）−’Ｊ　′Ｊ６−ＣＨ２）、　６．７０　（ｄ、　ｊ　−８，５Ｈｚ、　２Ｈ。

３１．５−−＾ｒＩ＋）、フ、４４．７．５２　（２ｘ　ｓ、　２Ｈ，午ナソ・す）　５−ＨδＪひ−キナ’ｚ−リ）８−Ｈ）、　７．７３　（ｄ、コー８．３　Ｈｚ、　２Ｈ，２・、６’−Ａｒｌ＋）、　８．１７　（ｄ、コー７．５　Ｈｚ、　１Ｈ。

ｇｌｕＱＮｌｌ）、　ｌ！、２ａ　（ｄ、コ−７，２＋１Ｚ、　Ｉｌｌ、　ｇｌｕＬＮＨ）、　１２．１０　（ｓ、　ＩＨ。

ラフ９へＮＨ）・７ス；Ｚ、Ａ’７ｌ−ＩＬ：　（［ＳＩ）　ａｌｅ　７６４　（に４Ｈ）＋。

Ｌ％６外＃　−：　ｆ＊ｉｓｌ　Ｃ，６３，５＋３；　Ｉ＋、７．５１；　ｓ、ａ、ｑ７ｘ、　“Ｃ４１１＋５７Ｎ５０ｇ、０．６１１２０　裡＃５とＣ，６３，５６：　１１．１．５１：　Ｎ、　９．０４瓢。

Ｎ一旦−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン −６−イリメチル）−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ −グルタミン酸トリー３級−ブチル（０，２１９ｇ）を実施例１（３）に記載されるトリフルオロ酢酸で処理した。これによって、Ｎ−、Ｈ−［Ｎ−（３，４− ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ− メチルアミノコベンゾイル−し一γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸（ＣＦｘＣ，ＣｈＨｌ、１当量、Ｈ２Ｏ１当量およびＥｔｚＯｏ、２当量；０．１９ｇ）を得た。融点：＞１５０℃（分解）６．７１　（ｄ、コー８．９１１ｚ、　２８．３’、５°−ＡｒＨ）　７．４８．７．５２　（２＊　ｓ、　２Ｎ。

Ｎ、　９．２９；　Ｆ、　８．３２瓢。

大施泗１又・Ｎ一旦−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキツキナシ−ルー６−イルメチルゴーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸（１）旦−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−メチノげミノ］−〇−フルオロ安息香酸６−プロモメチルー３．４−ジヒドロ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−４ −オン［９，２ｇ；英国特許第２．１８８．３１９Ｂ号に記載される実施例１にしたがって合成したちの１１旦−アミノ一旦−フルオロ安息香酸３級−ブチル［５，８ｇ　；合成法は英国特許出願第２．２２７．０１６Ａ号の実施例３に記載］、２．６−ルチジン（２，９４ｇ）およびジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）を９５℃で１０時間撹拌した。ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水で破砕した。水相を酢酸エチルで洗浄して、有機相をまとめて水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で除去し、残った黄色オイルを濃度勾配をつけた酢酸エチルのへキサン溶液を展開液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことによって精製した。このようにして旦− ［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−６−イルメチル）アミノ］一旦ニフルオロ安息香酸３級ブチル（１０，３ｇ）を得た。融点＋１４９−１５０’にの生成物（１０，３ｇ）の氷酢酸（１５０ｍｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１７ｍｌ）を添加した。１０分間実験室温度で撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２，８３ｇ）を１部添加して、混合物をさらに１．２５時間撹拌した。酢酸を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水の中で破砕した。酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、その後乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を３０％酢酸エチルの塩化メチレン溶液を展開液としてシリカゲルクロマトグラフィーを行うことによって精製し、Ａ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ −３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコ一旦−フルオロ安息香酸３級ブチルを得た。

生成物（６，６ｇ）及びトリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、そして次に真空中で蒸発した。残置をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で処理しそして白色固体をろ別しそして真空中で乾燥して且−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコ一旦−フルオロ安息香酸を得た。

生成物（４，３ｇＬエタノール（２００ｍｌ）、水（６０ｍｌ）及びＩＮ水酸化ナトリウム（３４ｍ　ｌ）の混合物を室温で３４時間攪拌し、次に２Ｎ塩酸で・ｐＨ４に酸性化した。固体をろ過により集め五酸化リン上で真空中で乾燥し■− 生成物（１ｇ）及びトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌し、そして次に真空中で蒸発した。残置をジエチルエーテル（５０ｍｌ）と共に粉砕しそして淡黄色固体をろ別しそして真空中で乾燥してＰ−アミノ一旦−フルオロ安息香酸をそのトリフルオロ酢酸塩、融点２９７℃〜２９８℃として得た。

タミルーＤ−グルタミン酸香酸、トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例１（３）において記述した方法を繰りルオロベンゾイルーし−７−グルタミル−Ｄ−グルタメート（０，５６４ｇ）。

融点１００−１０２℃が得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤｇＳＯＣＤｓ）：１．３８，１．４１　（２ｘｓ、２７Ｈ。

Ｃ（ＣＨｓ）　り、１．　７２．　１．　８９．　２．　００　（３Ｘｍ、４Ｈ，β−ＣＨ２）。

２、２２　（ｔ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　４Ｈ，７−ＣＨ２）、　２．３３　（ｓ、　３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨｓ）　、３．　１２　（ｓ、３Ｈ，Ｎｌ０−ＣＨｓ）　、４．　１０　（ｍ。

ＩＨ，ｇｌｕｏ　ａ−ＣＨ）、　４．２９　（ｍ、　ＬＨ，ｇｌｕＬａ−ＣＨ）、　４．７１３　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　６　ＣＨ２）　、６．　５５．　Ｊ −１５，４，２，１Ｈｚ、　ＬＨ，３’　−ＡｒＨ）、　６．６３　（ｄｄ、　Ｊ＝８．９．．２．２Ｈｚ、　ＩＨ。

５°ＡｒＨ）　、７．　５７　（ｍ、’　３Ｈ，６°−ＡｒＨ並びにキナゾリン　７−Ｈ及び８−Ｈ）、　７．８０　（ｔ、　Ｊ−６，９Ｈｚ、　ＩＨ，ｇｌｕＬＮＨ）、　７．８６（ｓ、ＬＨ，キナゾリン　５−Ｈ）　、８．　０８　（ｄ、Ｊ−７，６Ｈｚ、ＬＨ，ｇｌ　ｕｏ　ＮＨ）　、’ｉ、　２．　１４　（ｓ、ラクタム　ＮＨ）。

マススペクトル（ＥＳ　Ｉ）：　７６Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析　実測Ｃ，６２，７０；Ｈ，７，３２，Ｎ、８．　８７．Ｆ、２．　２４％、Ｃ６゜ＨｓＪＮｓＯｅ要求Ｃ，６２，５７，Ｈ，７，０９，Ｎ、９．　１２．Ｆ。

ベンゾイル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタメート（０，２：１２ｇ）をトリフ−グルタメート（１，３当量のＣＦ３ＣＯ２Ｈ，０，７５当量のＨｚＯ及び１当量のジエチルエーテル：鉤　２１８ｇを含む。）、融点１４５−１４７℃が得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤｓＳＱＣＤｓ）：１．７５，１．９２，２．０４　（３Ｘｍ、４Ｈ，β−ＣＨ２）　、２．　２３　（ｍ、４Ｈ，７−ＣＨＩ）　、２．　３．８　（ｓ、３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨｓ）　、３．　１２　（ｓ、３Ｈ，Ｎｌ０−ＣＨｓ）　、４．　１７　（ｍ、ＬＨ，ｇｌｕｏ　ａ−ＣＨ）、４．３７　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕ＋、ａ−ＣＨ）。

４、　８０　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　６−ＣＨ２）　、　６．　５６　（ｄｄ、Ｊ＝１５．４゜２．１Ｈｚ、ＩＨ，３’−ＡｒＨ）、６．６３　（ｄｄ、Ｊ＝８．９．２．２Ｈｚ。

ＩＨ，５’　−ＡｒＨ）　、７．　５７　（ｍ、２Ｈ，６°　−Ａｒプラスキナゾリン８−Ｈ）、７．　６４　（ｄｄ、Ｊ＝８．　５．　１．　８Ｈｚ、ＬＨ，キナゾリン　７−Ｈ）。

７．７８　（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＬＨ，ｇｌｕＬＮＨ）、７．８７　（ｄ、ＬＨ。

キナゾリン　５−Ｈ）、８．０８　（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＬＨ，ｇｌｕＯＮＨ）。

１２．４０　（ｂｄ、Ｃ（ｈＨ）マススペクトル（ＥＳ　Ｉ）：　６００　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析：実測Ｃ，４９，７７；Ｈ，５，２５，Ｎ、８．　１０；Ｆ、１０．　９５％、　ｃｚａ）（ｓ。Ｎ５０９Ｆ１．３ＣＦｓＣＯ２Ｈ，０，７５Ｈ２０，Ｅｔｚ　Ｏ要求Ｃ，４９，７４，Ｈ，５，１６，Ｎ、８．３９．Ｆ、１１．１４％。

シイルーし一γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸フルオロ酢酸塩、融点３１２° Ｃ〜３１４°Ｃ（分解）（０，４６９ｇ、実施例１２（１）に記述したものと類似した方法により、６−プロモメチルー３．４−ジヒドロ−２，７−シメチルー３−ピバロイルオキシメチル−キナゾリン−４−オン（この製造方法は英国特許出願２，２４４，７０８Ａの実施例１３に記述されている）を出発物質として用いて実施例１（３）において記述した方法を繰り返しノ〕−〇−フルオロベンゾイル−し一γ−グルタミルーＤ−グルタメート（０゜５７２ｇ）、融点１７２− １７３℃が得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤｓＳＯＣＤｓ）：１．３７．Ｌ　４０　（２ｘｓ、２７Ｈ。

Ｃ（ＣＨ３）５）　、１．　７Ｌ　１．　８９．　１．　９９　（３ｇｍ、４Ｈ，β−ＣＨｚ）。

２．２３　（ｍ、４Ｈ，７−ＣＨ２）　、２．　３１　（ｓ、３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨｓ）　、２．　４３　（ｓ、３Ｈ，キナゾリン　？−ＣＨ５）　、３．　１２　（ｓ、３Ｈ。

Ｎｌ０−ＣＨｓ）、４．０８　（ｍ、ＩＨ，ｇ　１ｕＤａ−ＣＨ）、４．２７　（ｍ。

ＬＨ，ｇｌｕＬａ　−ＣＨ）、４．７０　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　６　ＧＨｚ）。

６．５３　（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、ＩＨ，３’−ＡｒＨ）、６．５７　（ｄ、Ｊ＝７、９Ｈｚ、ＬＨ，５°−ＡｒＨ）、？、４５．７．　４８　（２ｘｓ、各々ＩＨ。

キナゾリン　８−Ｈ及び５−Ｈ）、　７．　５４　（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、ＬＨ，６゜−ＡｒＨ）、７．９０　（ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ、ＩＨ，ｇｌｕＬＮＨ）、８．１６（ｄ、Ｊ−７，６Ｈｚ、ＬＨ，ｇｌｕＤＮＨ）、１２．１２　（ｓ、７Ｈ，ラクタムＮＨ）　。

元素分析：実測Ｃ，６２，６８；Ｈ，７，２５；Ｎ、ａ、９７；Ｆ、２．　４２％、ＣｕＨｓｓＦＮｓＯｏ要求Ｃ，６２，９８；Ｈ，７，２２，Ｎ、８．　９６．Ｆ。

２．４３％。

トリー！≦μｓ−ブチルーＮ一旦−ＣＮ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）−ａ−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタメート（０，２０ｇ）を実施例１（３）に記述したようにトリフルオロ酢酸と処理した。したがって、Ｎ−ｐ −［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−シメチルー４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコ一旦−フルオロベンゾイル−し−γ−グルタミルーＤ−グルタメート（１当量のトリフルオロ酢酸及び１当量の水；０．１７５ｇを含む。）、融点１５９−１６１℃が得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤｓＳＯＣＤｓ）：　１．７５．１．９２，２．０４　（３Ｘｍ、４Ｈ，β−ＣＨ２）、２．　２４　（ｍ、４Ｈ，７−ＣＨ２）、２．　３８　（ｓ、３Ｈ，キナゾリン　２−ＣＨｓ）　、２．　４５　（ｓ、３Ｈ，キナゾリン　７−ＣＨ，）。

３、　１２　（ｓ、３Ｈ，Ｎｌ０−ＣＨｓ）　、４．　１７　（ｍ、ＩＨ，ｇｌｕｏａ−ＣＨ）、４．　３７　（ｍ、ＬＨ，ｇｌｕｔ　ａ−ＣＨ）、４．　７２　（ｓ、２Ｈ，キナゾリン　６　ＣＨｚ）、６．５３　（ｄ、Ｊ１５．ＩＨｚ、ＬＨ，３’　ＡｒＨ）。

６、５８　（ｄ、　Ｊ−１０，２Ｈｚ、　１Ｂ、　５°ＡｒＨ）、　７．４６　（ｓ、　ＬＨ。

キナゾリン　８−Ｈ）　、７．　５２　（ｓ、ＬＨ，キナゾリン　５−）（）、７．　５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＬＨ，６’−ＡｒＨ）、７．８０　（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ。

ＬＨ，ｇｌｕＬＮＨ）、８．１０　（ｄ、Ｊ＝７．７）（ｚ、ＩＨ，ｇｌｕｏＮＨ）。

１２、　４２　（ｂｄ、ＣＣｈＨ）　−マススペクトル（ＥＳＩ）　・６１４　（Ｍ＋Ｈ）”″元素分析　実測Ｃ，５０，１４；Ｈ，４，７２；Ｎ、９．　２１；Ｆ、１０．　２４％、　Ｃ２ｅ　ＨＳ　２　Ｆ　Ｎ　ｓ　Ｏ９・ＣＦ　ｓ　ＣＯＯＨ，Ｈ２０要求Ｃ，４９，９３；Ｈ，４゜７３；Ｎ、９．４０；Ｆ、１０．１９％。

実施例１４：生物学的活性の試験イニル）アミノ］安息香酸のし一γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸誘導体およびＤ−γ−グルタミルーＤ−グルタミン酸誘導体、および比較の目的で、対応するし−７−グルタミル−し−グルタミン酸誘導体およびＤ−γ−グルタミルーＬ −グルタミン酸誘導体について、１９ページの（ａ）および（ｂ）に示されているとおりに、それらのチミジレートシンターゼ阻害特性およびＬ１２１０の成長阻害特性に関して試験した。

上記４つの化合物は、ジペプチドの中央のアミド結合の分断に対するインビトロの安定性に関しても試験された。この試験は、ＬＯＯｍｇ／ｋｇの標準投薬率でオスのＣ５７／ＤＢ／ｈ　（Ｆ＋雑種）マウスの腹腔内に上記化合物を注射し、１時間後に動物を犠牲にし、血漿、肝臓および腎臓を取り出し、９倍容の０．ＩＭＴｒｉｓ−ＨＣＩ　（ｐＨ１０）中でこれらを個々にホモジエナイズし、蛋白質を沈殿させ、そして５ｐｅｒｉｓｏｒｂ　Ｃ−６カラムのｈｐｌｃにおいてアセ　−トニトリル／酢酸ナトリウム（ｐＨ５，０）で溶出することにより０．０５ＭＮａＨＣＯ３中の生成物を分析することからなった。２８０ｎｍおよび３１３ｎｍにおける紫外Ｉ！測測定より、上記ジペプチドおよび上記ジペプチドの中央のアミド結合が分断された分解産物、即ちＬ−グルタミン酸誘導体またはＤ− グルタミン酸誘導体を検出した。上記元の（ｐａｒｅｎｔ）化合物および分解産物の同定は、肝臓サンプル、腎臓サンプルおよび血漿サンプルとして同様に処理されたこれらの化合物の標準サンプルに対するＲｔの比較により行われた。

得られた結果を表に示すが、”分断された”化合物と比較した”分断されなかった”化合物の同定は、血漿および肝臓中のジペプチドおよびその分解産物の量に基づ（。即ち、Ｌ−ｇ　ｌ　ｕ−Ｄ−ｇ　１　ｕ化合物を用いた典型的な実験において、投与された総薬剤のパーセンテージとして、２７±２％の元のジペプチドが肝臓中に存在し、分解産物は存在しなかったことが示され、一方、Ｌ−ｇｌｕ−Ｌ−ｇｌｕ化合物を用いた同様の実験においては、１．６±０．８％の元のジペプチドおよび４０±１３％の分解産物を示した。検出された元のジペプチドの残りの部分は、はとんどがＬ−ｇ　ｌｕ　−Ｄ−ｇ　ｌｕ化合物よびＬ’−ｇ　ｌ　ｕ−Ｌ−ｇ　ｌ　ｕ化合物の両形態で血漿中にみいだされ、前者は分解産物を生じず、後者は顕著な量の分解産物を生じた。

実施例の他のさまざまな化合物の同様な試験においては、各場合において化合物は実質的に分断されていないことが示された。

表ジペプチド　ＴＳ　Ｌ１２１０　安定性ＩＣ５ｏμＭ　（１）　ＩＣ５ｏμＭＬ−ｇｌｕ−Ｄ−ｇｌｕ　０．　００４６　０．　１８　分断されないＤ−ｇｌｕ−Ｄ−ｇｌｕ　０．　０２６　１．　３　分断されないＬ−ｇｌｕ−Ｌ−ｇｌｕ　Ｏ，００２０，１分断されたＤ−ｇｌｕ−Ｌ−ｇＬｕ　Ｏ，０３６３，４分断された（１）化合物ＣＢ５７１７に関する同様の実験で得られたＩＣｓ。値で、各化合物に関して得られたＩＣｓ。値を割って、ＩＣｓ。値を逆対称相対効力（ｉｎｖｅｒｓｅ　ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｐｏｔｅｎｃｙ）Ｉｓｏに変換してもよく、前者の値−典型的には領　０２である（Ｋ　ｉ　＝　３　ｎＭ）。

ｒ＠島捌審報牛ＰＣＴ／四　９２１００４７６

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式（Ｉ）のキナゾリン、随意にその医薬的に許容される塩、エステル又はアミドの形態にあるキナゾリン、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛Ｒ１は、水素若しくはアミノであり；Ｒ１は、それぞれ炭素原子６までのアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオであり；Ｒ１は、それぞれ炭素原子１０までのアリール若しくはアリールオキシであり；Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ若しくはメルカプトであり；Ｒ１は、それぞれ炭素原子６までのハロゲノ、ヒドロキシ及びアルカノイルアミノから選択された１つ若しくはそれ以上の置換基を有する炭素原子３までのアルキルであり；又はＲ１は、炭素原子６までのヒドロキシ及びアルコキシから選択された１つ若しくはそれ以上の置換基を有する炭素原子３までのアルコキシであり；Ｒ２は、水素、若しくはそれぞれ炭素原子６までのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル若しくはアルカノイルであり；Ａｒは、非置換若しくはハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、及びそれぞれ炭素原子６までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ及びアルコキシカルボニルから選択された１つ若しくはそれ以上の置換基を有するフェニレン若しくはヘテロシクレンであり；Ｒ３は、ジペプチドの残分であって、そのＣＯＲ３のカルボニル基に付加した第１のＮ−ターミナルアミノ酸残分がＬ−又はＤ−アミノ酸残分−ＮＨＣＨ（ＣＯ２）−Ａ−ＣＯ−（Ａが炭素原子６までのアルケニル基である）あり、そして第２のアミノ酸残分がその不斉のアルファー炭素原子にＤ−配置を有するアルファーアミノ酸であり；Ｒ４は、水素若しくは炭素原子４までのアルキルであり；Ｒ５は、水素若しくは炭素原子４までのアルキルであり；Ｒ６、Ｒ７若しくはＲ８は、それぞれ、水素、それぞれ炭素原子４までのアルキル若しくはアルコキシ、又はハロゲノである｝。
２．Ｒ１は、水素、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フェニル、トイル、フェノキシ、クロロ、プロモ、ヒドロキシ、メルカプト、フロロメチル、ジフロロメチル、トリフロロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、アセタミドメチル、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ若しくは２−エトキシエトキシであり；Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ−２−エニル、ブタ−２−エニル、プロプ−２−イニル、プチ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、２−フロロエチル、２−クロロエチル、２− プロモエチル、３−フロロプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ヂメチルアミノエチル、アセトニル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル若しくはアセチルであり；Ａｒは、非置換若しくはフロロ、クロロ、プロモ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フロロメチル、ジフロロメチル、トリフロロメチル若しくはアセタミドから選択された１若しくはそれ以上の置換基を有する１，４−フェニレン、チエニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、チアゾリレン若しくはオキサゾリレンであり；Ｒ３は、式−ＮＨ（ＣＯ２Ｈ）−Ａ−ＣＯＮＨＣＨ（Ｙ）−ＣＯ２Ｈ（Ａは請求項１に記載されるものと同じ）の群であり；Ｙは、それぞれ炭素原子６までのアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；Ｙは、アミン、カルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプトから選択された１又はそれ以上の置換基を有する炭素原子６までのアルキルであり；Ｙは、フェニル若しくはベンジルであり；Ｒ４は、水素、メチル若しくはエチルであり；Ｒ５は、水素、メチル若しくはエチルであり；及びＲ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フロロ、クロロ若しくはプロモである、請求項１に記載のキナゾリン。
３．Ｒ１は、水素、アミノ、メチル、エチル若しくはメトキシであり；Ｒ２は、メチル、エチル、プロプ−２−エニル、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フロロエチル若しくはアセトニルであり；Ａｒは、１，４−フェニレン、２−フロロ−１，４−フェニレン若しくは２，６ −ジフロロ−１，４−フェニレンであり；Ｒ３は、式−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ（ｍは１、２若しくは３）の群であり；Ｒ４は、水素若しくはメチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素若しくはクロロであり；Ｒ７は、水素、メチル、フロロ若しくはクロロであり；及びＲ８は、水素、メトキシ若しくはクロロである、請求項１に記載のキナゾリン。
４．Ｒ１は、アミノ、メチル若しくはメトキシであり；Ｒ２は、メチル、エチル、プロプ−２−エニル、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フロロエチル若しくはアセトニルであり；Ａｒは、１，４−フェニレン、２−フロロ−１，４−フェニレン若しくは２，６ −ジフロロ−１，４−フェニレンであり；Ｒ３は、ジペプタイドの残分、ガンマーグルタミル−アスパラギン酸、−グルタミン酸、アミノアジピン酸若しくは− アラニンであり；Ｒ４は、水素若しくはメチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素若しくはクロロであり；Ｒ７は、水素、メチル、フロロ若しくはクロロであり；及びＲ８は、水素、メトキシ若しくはクロロである、請求項１に記載のキナゾリン。
５．第１のＮ−ターミナルアミノ酸残分がＬ−配置を有する、請求項１乃至４のいずれか１つに記載のキナゾリン。
６．その残分がＬ−ガンマーグルタミン酸である請求項５に記載のキナゾリン。
７．Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチル若しくはプロプ−２−イニルであり；Ａｒは、１，４−フェニレン若しくは２−フロロ−１，４−フェニレンであり；Ｒ３は、Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸の残分であり；Ｒ４は、水素若しくはメチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素若しくはクロロであり；Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、フロロ若しくはクロロであり；及びＲ８は、水素、メチル、メトキシ若しくはクロロである、請求項１に記載のキナゾリン。
８．Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン− ６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル− Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル −Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ− グルタミン酸。Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６− イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７− ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４ −ジヒドロ−２，７−ジメヂル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ −エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ −ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン− ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２− メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ −グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、又はその医薬的に許容される塩、エステル若しくはアミドである化合物。
９．Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン− ６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−アミノ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ −（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル− ４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン −６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４− ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ− メチルアミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ −ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ −２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ −２−イニル）アミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ −グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル −Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル−Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソキナゾリン−６ −イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−Ｏ−フロロベンゾイル −Ｌ−ガンマーグルタミル−Ｄ−グルタミン酸、又はその医薬的に許容される塩、エステル若しくはアミドである化合物。
１０．Ｒ３の第１及び第２のアミノ酸残分がそれぞれＬ−配置にある対応化合物が２０重量％以上が存在しない、請求項１乃至９のいずれか１つに記載のキナゾリン。
１１．治療に使用する、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載のキナゾリン。
１２．キナゾリンの製造方法であって：（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸又はその反応性誘導体と式Ｒ３−Ｈのジペプチドの末端アミノ基との反応（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＡｒは請求の範囲第１項の定義の通りであるが、但し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＡｒ中のメルカプト、アミノ及びアルキルアミノ基のいずれか、並びにＲ１，Ｒ２及びＡｒ中のカルボキシ基のいずれかは慣用の保護基により保障されており、そして、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＡｒ中のヒドロキシ基のいずれか並びにＲ３中のカルボキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護されていてもよく又はこのようなヒドロキシ若しくはカルボキシ基は保護されていなくてもよい；Ｒ９は水素又は保護基である。）；（ｂ）前記キナゾリンが、ヒドロキシ及び６炭素原子までのアルコキシから選択される１個以上の置換基をもつアルコキシ、アリールオキシ又は３炭素原子までのアルコキシであるＲ１基を有するとき、式：▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と式：ＨＮＲ２−Ａｒ−ＣＯＲ３の化合物との反応（式中、Ｒ１は上記ここの（ｂ）下で記載した意味を有し；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＡｒは上記（ａ）下で定義した通りであるが、但し、Ｒ２，Ｒ３及びＡｒ中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノ及びカルボキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護されており、そして、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＡｒ中のヒドロキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護されていてもよく又はこのヒドロキシ基のいずれかは保護されていなくてもよい。）；（ｃ）前記キナゾリンがメルカプト又はアルキルチオであるＲ１基を有するとき、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のキナゾリン（式中、Ｒ１はハロゲン又はハロゲンアルキルであり；そして、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＡｒは上記（ａ）下で定義した通りであるが、但し、Ｒ２，Ｒ３及びＡｒ中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護されていてもよく又はこれらのアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基のいずれかは保護されていなくてもよい。）とチオ尿素との反応でＲ１がメルカプトである化合物を与えるか；又はアルキルチオールとの反応でＲ１がアルキルチオである化合物を与え；（ｄ）前記キナゾリンが、アルキルチオであるＲ１を有するとき、式：▲数式、化学式、表等があります▼ のキナゾリン（式中、Ｒ１はメルカプトであり；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＡｒは上記（ａ）下で定義した通りであるが、但し、Ｒ２，Ｒ３及びＡｒ中のメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護されていてもよく又はこれらのアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基のいずれかは保護されていなくてもよい。）と塩基との反応、次いで、得られたチオレート塩とハロゲン化アルキルとのアルキル化によるか；又は（ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と式：ＨＮＲ２−Ａｒ−ＣＯＲ３の化合物との反応（式中、これらの化合物中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＡｒは上記（ａ）下で定義した通りであるが、但し、Ｒ１，Ｒ３若しくはＡｒ中にヒドロキシ基があるとき、Ｒ１若しくはＲ２中にヒドロキシアルキル基があるとき、Ｒ１中にヒドロキシアルコキシ基があるとき、Ｒ３若しくはＡｒ中にアミノ基があるとき、Ｒ２中にアミノアルキル基があるとき、Ｒ２若しくはＲ３中にカルボキシ若しくはカルボキシアルキル基があるとき又はＲ１Ｒ２若しくはＲ３中にメルカプト若しくはメルカプトアルキル基があるとき、アミノ、カルボキシ及びメルカプト基のいずれかは慣用の保護基により保護されており、そして、ヒドロキシ基のいずれかは慣用の保護基により保護されていてもよく又はこのヒドロキシ基のいずれかは保護されていなくてもよい；そして、Ｚは置換可能な基である。）；そして、その後、適切な場合には、（ａ）〜（ｅ）のいずれか中で、望ましくない保護基のいずれか（保護基Ｒ９を含んで）を慣用方法により除去し、そして、（ｂ）中、キナゾリン環の４位にあるＲ１基を塩基での加水分解により開裂し、そして／又は、（ａ）〜（ｅ）のいずれか中で、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるその塩、エステル又はアミドに変換する；ことからなる、請求の範囲第１項に記載のキナゾリンの製造方法。
１３．（ａ）で反応物として使用した式Ｒ３−ＨのジペプチドのＲ３中のカルボキシ基のいずれかが保護された形態である、請求の範囲第１２項に記載の方法。
１４．請求の範囲第１項〜第１０項に記載のキナゾリンと薬学的に許容できる賦形剤又はキャリヤーとを一緒に含む医薬組成物。
１５．癌の治療に使用するための薬物の製造のための請求の範囲第１項〜第１０項に記載のキナゾリンの使用。
１６．温血動物の癌の退行及び軽減を促進する方法であって、請求の範囲第１項〜第１０項に記載のキナゾリンの治療有効量を前記動物に投与することからなる前記方法。