HUT67177A - Anti-cancer quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Anti-cancer quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67177A HUT67177A HU9302636A HU9302636A HUT67177A HU T67177 A HUT67177 A HU T67177A HU 9302636 A HU9302636 A HU 9302636A HU 9302636 A HU9302636 A HU 9302636A HU T67177 A HUT67177 A HU T67177A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- amino
- glutamyl
- dihydro
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 5
- -1 alkyanoylalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 216
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 57
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 34
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-Glutamic acid Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 101
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005732 2,6-difluoro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C(F)C([*:1])=C(F)C([H])=C1[*:2] 0.000 claims description 2
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005564 oxazolylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVHQUCPTBSRBIL-HUDPQJTASA-N (6s)-2,6-diamino-4-(carboxymethyl)-5-oxononanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)C(CC(N)C(O)=O)CC(O)=O QVHQUCPTBSRBIL-HUDPQJTASA-N 0.000 claims 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 108010017392 gamma-glutamylalanine Proteins 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 25
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 8
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 8
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 8
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- WAKRDDXHAXBEQA-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WAKRDDXHAXBEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195713 D-glutamate Natural products 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-NTSWFWBYSA-N (2R)-2-[[(2S)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLBBYWDCSBIAC-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(tert-butylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XJLBBYWDCSBIAC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWYZNBHLBXAVEW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-methylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C(N=C(C)N2)=O)=C2C=C(C)C=1CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YWYZNBHLBXAVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 150000008539 L-glutamic acids Chemical class 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTUGPDFKMVHCCJ-SECBINFHSA-N ditert-butyl (2r)-2-aminopentanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](N)C(=O)OC(C)(C)C NTUGPDFKMVHCCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYTQXRZFWUOLSB-GOSISDBHSA-N (2r)-2-[tert-butyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](N(C(C)(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LYTQXRZFWUOLSB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPDXLMFGKZOMP-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(C)=NC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2 MTPDXLMFGKZOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005449 2-fluoro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([*:2])C([H])=C(F)C([*:1])=C1[H] 0.000 description 1
- JPSFPPYDXLLXMD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[methyl-[(2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 JPSFPPYDXLLXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZTMEKSOOJWLIX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UZTMEKSOOJWLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHERSCUZBKDVOC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 QHERSCUZBKDVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIWQNGSQAOJDN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 WJIWQNGSQAOJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YAHALGNQKDVJLJ-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound BrCC1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 YAHALGNQKDVJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- IKYNDSPZCGOXCP-WHFBIAKZSA-N C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)C[C@@H](C(=O)O)N)N Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)C[C@@H](C(=O)O)N)N IKYNDSPZCGOXCP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- NSKKCQXZLQIDIH-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=C1 NSKKCQXZLQIDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127075 other antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001884 polyglutamylation Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=NC=C21 OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WIQIWPPQGWGVHD-NUBCRITNSA-N tert-butyl (2r)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C(=O)OC(C)(C)C WIQIWPPQGWGVHD-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- FCCRKNYAZJHMME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F FCCRKNYAZJHMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MRKAVJXPGLUQKP-UHFFFAOYSA-N tetrakis(2-hydroxyethyl)azanium Chemical class OCC[N+](CCO)(CCO)CCO MRKAVJXPGLUQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány új rákellenes szerekre és közelebbről rákellenes hatású kinazolinszármazékokra vonatkozik.
A rákellenes szerek egy csoportját az antifolát aktivitású antimetabolitok alkotják; ezek közé tartozik az aminopterin és a methotrexat. Az ilyen típusú vegyületek között új és a klinikai kipróbálásban figyelemre méltóan ígéretes a CB3717 jelű vegyület, amelyet a 2 065 653B számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet és véd. A humán emlő-, petefészek- és máj rákkal szembeni ígéretes hatásának ellenére azonban a CB3717 toxikus szimptómákat idéz elő az emberben, különösen a májjal és a vesével kapcsolatban. Az ilyen káros mellékhatások csökkentett mértékben jelentkeznek azon vegyületeknél, amelyekben a CB3717 2-amino-szubsztituense vagy nincs jelen, vagy számos alternatív szubsztituens egyikével van helyettesítve, amint azt a 2 175 903 és a 2 188 319 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetik és védik.
Feltételezzük, hogy az ilyen típusú vegyületek azáltal hatnak tumorellenes szerekként, hogy gátolják a timidilát szintetáz enzim működését, amely enzim a dezoxiuridin-monofoszfátnak a DNS-szintézishez szükséges timidin-monofoszfáttá való metilezését katalizálja. A CB3717-nek és a hasonló vegyületeknek a rákellenes hatását in vitro kísérletekben úgy becsülhetjük meg, hogy meghatározzuk ezen enzimmel szembeni gátló hatásukat, továbbá sejtkultúrákban ráksejt-vonalakra, úgymint az L1210 egér limfóma sejtvonalra és az MCF-7 humán emlőrák sejtvonalra gyakorolt gátló hatásukat.
Az olyan antimetabolitok, mint az aminopterin és a
methotrexat inhibitorai • · ···· «· ···· « • · · · · · · * *·« · ···« · • · · · · · ······· ·· ··· · · · amelyek fólsavszármazékokat hasznosító enzimek
Ígéretesnek látszanak különféle allergiás megbetegedések, úgymint az allergiás nátha (rhinitis) atopikus dermatitis és pszoriázis kezelésében is.
Felismertük, hogy bizonyos kinazolinszármazékok nemcsak jó hatékonyságnak, különösen a timidilát szintetázt gátló képes ségük tekintetében, hanem más módon is hatnak mint a CB3717 és más rokon kinazolinszármazékok, amelyeket már ismertettek. Feltételezzük ezért, hogy a CB3717 és különösen annak 2-metil-analógja, amelyet a 2 188 319 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet, egy intracelluláris poliglutamát formának köszönhetően fejti ki daganatellenes hatását, a találmány szerinti vegyületek azonban közvetlenül hatnak a nélkül, hogy gamma-glutamileződnének. A találmány szerinti vegyületek ezen alternatív hatásmódja a vegyületek adagolásának pontosabb szabályozását teszi lehetővé rákos betegek esetén, ami különösen abból származik, hogy az adagolás befejezését követően rövidebb a sejten belüli retenciós időszak, és a hatás nem függ a poliglutamileződéstől, amelynek mértéke betegről betegre változhat. Ezenfelül a CB3717 jelű vegyületben lévő L-glutaminsav helyettesítése egy alternatív csoporttal a találmány szerinti vegyületek esetén eltérő fizikai tulajdonságokat kölcsönöz, és ezáltal befolyásolja a vegyületek összes tulajdonságát.
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű kinazolinszármazékok, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;
vagy R1 jelentése alkilcsoport, alkoxi- vagy alkil-tio• · ·♦ • · · · « · ···· ·♦· ·· ··« ··· ·\ - 4 >
csoport, amelyek legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
vagy R1 jelentése legfeljebb 10 szénatomos aril- vagy aril-oxi-csoport;
vagy R1 jelentése halogénatom, hidroxi- vagy merkaptocsöpört;
vagy R1 jelentése legfeljebb három szénatomos alkilcsoport, amelynek egy vagy több szubsztituense van, ahol a szubsztituens halogénatom, hidroxicsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkanoil-amino-csoport;
vagy R1 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoport, amelynek egy vagy több szubsztituense van, ahol a szubsztituens hidroxi- és legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, merkapto-alkil-csoport, (alkil-tio)-alkil-csoport, halogén-alkil-csoport, ciano-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, (alkil-amino)-alkil-csoport, (dialkil-amino)-alkil-csoport, alkanoil-alkil-csoport, karboxi-alkil-csoport, karbamoil-alkil- vagy alkanoilcsoport, és ezek mindegyike legfeljebb 6 szénatomos;
Ar jelentése feniléncsoport vagy két kötőhellyel rendelkező heterociklusos csoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituense van, amely halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, hidroxicsoport, aminocsoport, és karbamoilcsoport és alkilcsoport, alkoxicsoport, halogén-alkil-csoport, alkanoil-amino- és alkoxi-karbonil-csoport lehet, melyek mindegyike legfeljebb 6 szénatomos;
R3 jelentése dipeptidcsoport, melyben az első, N-terminá« · · * · « · « ·<* · · · ·« · * « · · · · ·♦·· ··« ·· ««· ·«·
- 5 lis aminosavcsoport, amely a COR3 csoport karbonilcsoportjához kapcsolódik -NHCH(CO2H)-A-CO- általános képletű L- vagy D-aminosavcsoport, melyben A jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkiléncsoport, és a második aminosavcsoport egy olyan a-aminosavcsoport, amely D-konfigurációjú az aszimmetrikus a-szénatomján;
R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport; és r6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport; vagy halogénatom;
és a kinazolingyűrű adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy amidja formájában van.
Ellentétben a D,L és különösen az L,L konfigurációjú megfelelő dipeptidekkel, a találmány szerinti kinazolin-dipeptidek rezisztenciát mutatnak a dipeptid központi amidkötésének hasításával szemben in vivő körülmények között.
A leírásban az alkil-, alkenil-, alkinil- és alkiléncsoportok jelentése mind egyenes, mind elágazó láncú csoport lehet, de az egyes alkil- vagy alkiléncsoportokra vonatkozó megjelölések, úgymint propilcsoport vagy propiléncsoport csak az egyenesláncú csoportokat jelentik. Analóg szabályt alkalmazunk más generikus megjelöléseknél is. A kinazolinmag számozási rendszerénél az A képleten feltüntetett konvencionális szabályt alkalmazzuk.
Megfigyelhetjük, hogy a találmány szerinti kinazolinszárma<r zékoknak legalább két aszimmetrikus szénatomja van (amelyek az peptidcsoportban találhatók), ezért optikailag aktív formákban lehetnek. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak a kinazolinszármazékok különböző optikailag aktív formái a fenti korlátozások szerint, minthogy általánosan ismert, hogyan lehet sztereospecifikus szintézissel vagy az izomer vegyületek elegyének szétválasztásával optikailag aktív formákat előállítani. Az egyik izomer azonban lényegesebb lehet a másiknál az aktivitásának a természete miatt vagy jobb fizikai tulajdonságainál, például vízoldhatóságánál fogva.
Ha R1, R2, R4, R5, R®, R7 vagy jelentése alkilcsoport, vagy az Ar csoport alkilszubsztituenst tartalmaz, akkor azok jelentése előnyösen például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport.
Ha R2 jelentése alkenilcsoport, akkor az előnyösen például 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-propenil-, 2-hexenil-, 5-hexenil- vagy 2,3-dimetil-2-butenil-csoport.
Ha R2 jelentése alkinilcsoport, akkor az előnyösen például 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil.-, 2-pentinil-, 3-metil-4-pentinil-, 2-hexinil- vagy 5-hexinil-csoport.
Ha r!, r6, R7 vagy R® jelentése alkoxicsoport, vagy az Ar csoport alkoxi-szubsztituenst tartalmaz, akkor azok jelentése előnyösen például metoxi-, etoxi-, vagy izopropoxicsoport.
Ha R1 jelentése alkil-tio-csoport, akkor az előnyösen például metil-tio- vagy izopropil-tio-csoport.
Ha R1 jelentése arilcsoport, akkor az előnyösen például
- 7 fenil- vagy tolilcsoport.
Ha R1 jelentése aril-oxi-csoport, akkor az előnyösen például fenoxi- vagy tolil-oxi-csoport.
Ha R1, R6, R7 vagy R8 jelentése halogénatom, akkor az előnyösen például fluor-, klór-, öröm- vagy jódatom.
Ha R1 jelentése szubsztituált alkilcsoport, akkor az előnyösen például fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-,
2- fluor-etil-, 3-fluor-propil-csoport, klór-metil-, diklór-metil-csoport, hidroxi-metil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, acetamido-metil-csoport, 3-acetamido-propil- vagy propionamido-metil-csoport.
Ha R1 jelentése szubsztituált alkoxicsoport, akkor az előnyösen például 2-hidroxi-etoxi-, 4-hidroxi-butoxi-csoport,
3- hidroxi-2-metil-propoxi-csoport, 2-metoxi-etoxi-, 3-metoxi-propoxi- vagy 2-etoxi-etoxi-csoport.
Ha R2 jelentése hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, merkapto-alkil-csoport vagy (alkil-tio)-alkil-csoport, akkor azok jelentése előnyösen például 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 2-metoxi-propil-, 2-merkapto-etil-, 3-merkapto-propil-, 2-(metil-tio)-etil-, 3-(metil-tio)-propil- vagy 2-(etil-tio)-etil-csoport .
Ha R2 jelentése halogén-alkil-csoport, ciano-alkil-csoport, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil- vagy (dialkil-amino)alkil-csoport, akkor azok jelentése előnyösen például 2-fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2-bróm-etil-, 3-fluor-propil-, 3-klór-propil-, ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 3-ciano-propil-, 2-amino-e• · · *
- 8 til-, 3-amino-propil-, 3-amino-2-metil-propil-csoport, 2-(metil -amino)-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil-, 2-(etil-amino)-etil-, 2-(dietil-amino)-etil-, 3-(metil-amino)-propil- vagy 3-(dimetil-amino) -propil-csoport.
Ha R2 jelentése alkanoil-alkil-csoport, karboxi-alkil-csoport, karbamoil-alkil-csoport vagy alkanoilcsoport, akkor azok jelentése előnyösen például acetonil-, 2-acetil-etil-, propionil-metil-, 2-propionil-etil-, 3-acetil-propil-, 4-acetil-butil-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, karbamoil-metil-, acetil-, propionil- vagy butirilcsoport.
Ha Ar jelentése feniléncsoport, akkor az előnyösen például 1,3- vagy különösen 1,4-feniléncsoport.
Ha Ar jelentése két kötőhellyel rendelkező heterociklusos csoport (heterocikléncsoport), akkor az előnyösen például 5-tagú vagy 6-tagú aromás (azaz teljesen telítetlen) heterociklusos kétértékű csoport, amely legfeljebb 2 heteroatomot tartalmaz, amely heteroatom oxigén-, nitrogén- és kénatom lehet, akkor tehát Ar jelentése például tienilén-, piridilén-, pirimidinilén-, tiazolilén- vagy oxazoliléncsoport. Különösen jelentősek azok a vegyületek, amelyekben Ar jelentése pirimidiniléncsoport, különösen piridiléncsoport vagy speciálisan feniléncsoport.
Az Ar csoport előnyös halogén, halogén-alkil-, alkanoil-amino vagy alkoxi-karbonil szubsztituense például a fluor-, klór-, bróm- és jódatom, a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, acetamido-, propionamido-, izopropionamido-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy izobutoxi-karbonil-cso port.
• ·
Ha az Ar csoport szubsztituenst tartalmaz, akkor a szubsztituensek száma előnyösen három, különösen kettő vagy speciálisan egy; és egy vagy két szubsztituens előnyösen a -COR^ csoporthoz kapcsolódó atommal szomszédos helyzetben van, ahol előnyösek a halogénatom szubsztituensek, úgymint fluoratomok.
Az r3 peptidcsoport első aminosavcsoportja lehet D-konfigurációjú az aszimmetrikus α-szénatomján úgy, hogy a peptid D,D-konfigurációjú, de az első csoport előnyösen L-konfigurációjú, és így a peptid L,D-konfigurációjú.
Bár a találmány szerinti vegyületek racém formában is lehetnek, előnyösen optikailag aktívak. Különösen az L,D- vagy D,D-kinazolin dipeptid előnyösen lényegében nem tartalmaz L,L-dipeptidet és előnyösen lényegében nem tartalmaz sem L,L-, sem D,L-dipeptidet. Alkalmas módon lényegében nem tartalmazza a másik D,D- vagy L,D-formát sem. A dipeptid ezért előnyös formájában lényegében mentes mindhárom másik izomer formájától. A lényegében mentes meghatározás ebben az esetben nem több mint 20 tömeg% és speciálisan nem több mint 10 tömeg% más izomer vagy izomerek jelenlétét jelenti.
Amint említettük, az R3 szubsztituens második aminosavcsoportj a egy olyan α-aminosavcsoport, amelyben az α-szénatom aszimmetrikus, azaz az aminosavcsoport szóban forgó szénatomja négy olyan csoporthoz kapcsolódik, amelyek egymástól különböznek, ezek i közül az egyik egy karboxicsoport, egy másik egy -N= csoportot tartalmaz, amely a szénatomhoz kapcsolódik.
R^ előnyösen egy olyan dipeptid csoport, amelyben az első, N-terminális aminosavcsoport -NH-CH(CC^H)-A-CO- általános kép
letű csoport, amely a második, egy -NH-CH(Y)-CO2H- általános képletű csoporthoz kapcsolódik, és így -NH-CH(CO2H)-A-CONHCH(Y)CO2H általános képletű csoport jön létre, melyben A jelentése az előbbiekben megadott;
Y jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, melyek legfeljebb 6 szénatomosak;
vagy Y jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amelynek egy vagy több szubsztituense van, ahol a szubsztituensek amino-, karboxi-, hidroxi- és merkaptocsoportok lehetnek;
vagy Y jelentése fenil- vagy benzilcsoport.
Az R3 szubsztituens alternatív jelentése olyan dipeptidcsoport, amelyben az első, N-terminális aminosavcsoport -NH-CH(CO2H)-A-CO- általános képletű csoport, melyben A jelentése a fenti, a fentiekben leírtaktól eltérő olyan második aminosavcsoporthoz csatlakozik, amely megfelel a természetben előforduló aminosavaknak, de D-konfigurációjú.
Előnyös módon A 1, 3 vagy különösen 2 szénatomot tartalmazó csoport, például -CH2~, -CH2CH2CH2- és különösen -ΰΗ2ΟΗ2- csoport .
Ha Y jelentése alkilcsoport, jelentése előnyösen megegyezik az R1, stb. csoportoknál megadott előnyös csoportokkal, de különösen butil- és propilcsoport és ezek elágazó láncú izomer jei, etilcsoport és speciálisan metilcsoport.
Ha Y jelentése alkenil- vagy alkinilcsoport, akkor jelentése az R2 szubsztituensnél megadott, de különösen 2-propenil- és 2-propinil-csoport.
Ha Y jelentése szubsztituált alkilcsoport, akkor az elő-
- 11 nyösen olyan csoport, amelynek csak egy szubsztituense van, különösen egy karboxicsoportja úgy, hogy a szubsztituens előnyös módon az alkilcsoport egy terminális szénatomján van. Az ilyen csoportok különösen lényegesek az Y különböző lehetséges változatai között. Különösen fontosak a legfeljebb három szénatomos alkilcsoportok, vagyis a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport, bár a nagyobb szénatomszámú csoportok is fontosak lehetnek, különösen akkor, ha elágazóak. Előnyös ilyen típusú Y csoportok tehát a -CH2CO2H vagy -CH2CH2CH2CO2H, különösen a -CH2CH(CH3)CO2H vagy a -CH(CH3)CH2CO2H és speciálisan a -CH2CH2CO2H képletű csoportok.
Példák a természetben előforduló H^CHÍYJCC^H általános képletű aminosavakra, amlyek olyan Y csoportot tartalmaznak amelyek jelen lehetnek a találmány szerinti kinazolinszármazékok R3 csoportjában (ezek vagy az előbbiekben tárgyalt Y csoportok vagy más fajta csoportok), a következők: alanin (Y=CH3), arginin [Y= -(CH2)3NHC(NH2)=NH], aszparaginsav (Y=-CH2CO2H), cisztein (Y=-CH2SH), glutaminsav (Y= -CH2CH2CO2H), izoleucin [Y= -CH(CH3)CH2CH3], leucin [Y= -CH2CH(CH3)CH3], ornitin [Y= -(CH2)3NH2], fenil-alanin (Y= -CH2C6H5), szerin (Y= -CH2OH) és valin [Y= -CH(CH3)2]. (Érthető azonban, hogy bár az Y csoport jelen van a természetban előforduló aminosavakban, a második aminosavcsöpört maga D-konfigurációjú.)
Példák az olyan H2NCH(Y)CO2H általános képletű, a természetben elő nem forduló aminosavakra, amelyek olyan Y csoportot tartalmaznak, amely jelen lehet a találmány szerinti vegyületek csoportjában a következők: norvalin (Y= -CH2CH2CH3), norleucin [Y= -(CH2)3CH3), 2-fenil-glicin (Y= -C6H5) és a terc-leucin • · · • · · · · • ··· ··· · · ·· ·
- 12 [Y= -C(CH3)3]· így tehát előnyös R3 szubsztituensek az (1) és különösen (2) általános képletű csoportok, melyekben Y' jelentése metil-, etil-, propil-, hidroxi-metil-, fenil- vagy benzilcsoport, és m értéke 1, különösen 3 és speciálisan 2, olymódon, hogy az első, a glutaminsavcsoport kedvező módon L-konfigurációjú és a második aminosavcsoport D-konfigurációjú.
Az R3 csoportokra speciális példák a ^glutainil-aszparaginsav, a 'J^-glutamil-2-amino-adipinsav és különösen a 3^glutamil-alanin és speciálisan a ^glutamil-glutaminsav dipeptidek maradékai, amelyek D,D vagy előnyösen L,D formában vannak.
A találmány szerinti kinazolinszármazékok előnyös gyógyszerészetileg elfogadható sói például a szervetlen és szerves savakkal képzett savaddíciós sók, például a sósavval, hidrogén-bromiddal, trifluor-ecetsavval vagy maleinsawal képzett sók; vagy az alkálifémekkel, például nátriummal, az alkáli-földfémekkel, például kalciummal képezett sók vagy az ammónium, például tetra(2-hidroxi-etil)-ammónium sók.
A találmány szerinti kinazolinszármazékok előnyös gyógyszerészetileg elfogadható észter formái például a legfeljebb 6 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észterek, például a metil-, etil- vagy terc-butil-észterek.
A találmány szerinti kinazolinszármazékok alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható amid formái például a -CONH2 képletű szubsztituálatlan amidok vagy különösen a -CONHCH2CgH5 képletű benzil-szubsztituált amidok.
Az R3 szubsztituens több karboxicsoportot is tartalmazhat.
ftf • · ·
- 13 Ha három karboxicsoportot tartalmaz, ami számos előnyös R3 szubsztituens esetében előfordul, például ha R3 két glutaminsavcsoportból áll, egy só vagy észter lehet monosav-disó vagy -észter vagy -amid, vagy lehet disav-monosó vagy -észter vagy -amid, sőt még trisó- vagy -észter vagy -amid is.
Az R^-R3 és Ar szubsztituensek egyes előnyös jelentése megfelel a későbbiekben megadott előnyös kinazolinszármazékokban lévő szubsztituenseknek. Továbbá az R^, R3, R^ és R3 szubsztituensek tekintetében azok a vegyületek, amelyekben e szubsztituensek hidrogénatomot jelentenek, különösen jelentősek. Az R7 szubsztituens esetén azonban azok a vegyületek, amelyekben e szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő, például metoxicsoport, fluoratom és klóratom és különösen alkilcsoport, úgymint metilcsoport, szintén különösen jelentősek.
A találmány szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazékok közül előnyösek azok, melyekben
R1 jelentése halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy különösen hidrogénatom, aminocsoport, alkilcsoport vagy alkoxicsoport, különösen fluor-metil- vagy hidroxi-metil-csoport, hidrogénatom, aminocsoport, metil-, etil- vagy metoxicsoport;
R^ jelentése metil-, etil-, 2-propenil-, 2-propinil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-fluor-etil- vagy acetonil-csoport;
Ar jelentése 1,4-fenilén-, 2-fluor-l,4-fenilén- vagy 2,6-difluor-1,4-fenilén-csoport;
R3 jelentése vagy L,D- vagy D,D-konfigurációjú ^-glu·· ·«·* »· ···· · • · · · · · · , ··· · · ··· · • · · · · · ···· ··· ·· ··· ··· tamil-aszparaginsav, ^-glutamil-glutaminsav, r- glutamil-2-amino-adipinsav vagy ^-glutamil-alanin dipeptid csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom vagy klóratom,·
R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy klóratom, és
R8 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy klóratom.
A találmány szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazékok között különösen előnyösek azok, amelyekben
R1 jelentése metilcsoport;
R2 j elentése metil-, etil- vagy előnyösen 2-propinilcsoport ;
Ar jelentése
1,4-fenilén- vagy 2-fluor-l,4-fenilén-csoport;
R3 jelentése
3^-L-glutamil-D-glutaminsav-csoport ;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 j elentése hidrogénatom vagy klóratom;
R7 j elentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, fluor- vagy klóratom; és
R8 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport vagy klóratom.
Különlegesen fontosak azok a találmány szerinti kinazolinszármazékok, amelyekben az R1, R2, R4, R8 és Ar szubsztituensek jelentése a fenti kombinációban megadott, dr R3 jelenté se az előbbiekben megadott szubsztituensek bármelyike. Különlegesen előnyös, specifikus (I) általános képletű vegyületek a• « «« · • ♦ >· zonban a következők:
N-p-[N-(3,4-dihidro~2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L- T’-glutamil-D-glutaminsav,
N-p- [N- (3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6~il-inetil) -N-etil-amino]-benzoil-L- ^-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2propinil)-amino]-benzoil-L-^-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L- j^-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L- ^-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2propinil)-amino]-benzoil-L-^-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino] -benzoil-L- T’-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L- 3^-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- T'-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro~2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L-^-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-j -glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-3^-glutamil-D-glutaminsav,
N-p-[N-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- T^-glutamil-D-glutaminsav, « ♦ · • · · · •·» · ··
Ν-ρ-[Ν-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-Ν-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L- 2^-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[Ν-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-Ν- (2-propinil) -amino] -o-fluor-benzoil-L- 'T’-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ- [N- (3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N-metil) -amino] -o-fluor-benzoil-L- Tf’-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L- ^-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L- T’-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- ^-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L- ^-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L- 'Z-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- T’-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino] -o-fluor-benzoil-L- 'ÍT’-glutamil-D-glutaminsav,
Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L- T’-glutamil-D-glutaminsav, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, észtereik és amidj aik.
• « · • ··
A leírásban az aminosavcsoportokat standard módon jelöljük [Pure and Applied Chemistry, 40, 317 (1974) és European Journal of Biochemistry, 138, 9, (1984)]. A kétségek elkerülésére azonban meg kell jegyeznünk, hogy a X-glutamil, megjelölés a H2NCH(CO2H)CH2CH2O- vagy az -NHCH(CO2H)CH2CH2COcsoportot jelenti a szövegösszefüggéstől függően.
A találmány szerinti kinazolinszármazékokat előállíthatjuk bármely olyan ismert eljárással, amely alkalmazható a kémiailag rokon vegyületek előállítására.
A találmány szerinti kinazolinszármazékok előállításának különösen előnyös eljárását az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű savat vagy annak reaktív származékát reagáltatjuk egy R2-H általános képletű dipeptid terminális aminosavcsoport j ával, ahol a képletekben R1, R2, R2 , R^, R5 , R^ , R7, R® és Ar jelentése a fentiekben megadott, és ahol az R·1·, R2, R2 és Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino- és alkil-amino-csoportot és az R1, R2 és Ar szubsztituensekben lévő bármely karboxicsoportot szokásos védőcsoporttal védünk, és az R1, R2, R2 és Ar szubsztituensekben lévő bármely hidroxicsoportot és az R2 csoportban lévő bármely karboxicsoportot szokásos védőcsoportokkal védhetjük vagy alternatív módon ezek a hidroxi- vagy karboxicsoportok nem igényelnek védelmet; valamint jelentése hidrogénatom vagy védocsoport, majd ezt követően bármely nemkívánt védőcsoportot, beleértve bármely védőcsöpörtót, a szokásos módon eltávolítunk. Az R2 csoportban lévő bármely aminosav védelmére vonatkozó referencia természetesen nem alkalmazható az R2-H dipeptid terminális a«4 • · · 4 · * · • t«4 · 4 ··* · • · · · ·4 4 ···« ··· ·· ··· ·«·
- 18 minocsoportj ára.
Ebben az eljárásban, valamint a következőkben ismertetett eljárásokban, az R3-H általános képletű vegyület, és a kinazolinsav is, ahol az alkalmas, olyan sztereokémiái konfigurációjú az aszimmetrikus szénatomokon, amilyen megfelel az (I) általános képletű kinazolin végtermék kívánt konfigurációjának.
Valamely fent megadott képlet szerinti sav alkalmas reaktív származéka például egy savhalogenid, például egy savklorid, amelyet a savnak és egy szervetlen savkloridnak, például szulfinil-kloridnak a reakciójával képezünk; egy vegyes anhidrid, például egy olyan anhidrid, amelyet a sav és egy klór-formiát, úgymint izobutil-klór-formiét reakciójával állítunk elő; egy aktív észter, például egy olyan észter, amelyet a savnak és egy fenolvegyületnek, úgymint pentafluor-fenolnak vagy egy alkoholnak, úgymint 1-hidroxi-benzo-triazolnak a reakciójával képezünk; a savnak és egy karbodiimidnek, például egy diciklohexil-karbodiimidnek a reakcióterméke; vagy különösen egy savazid, például egy olyan azid, amelyet a savnak és egy azidvegyúletnek a reakcójával állítunk elő vagy egy acil-foszfonát, például olyan, amelyet a savnak és egy foszfonátvegyületnek, úgymint dietil-ciano-foszfonátnak vagy (1H-1,2,3-benzo-triazol-l-il-oxi)-trisz(pirrolidino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátnak a reakciójával képezünk.
A hidroxicsoportok alkalmas védőcsoportja lehet például valamely észterezőcsoport, például acetil- vagy benzoilcsoport, amelyet bázissal, például nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel távolíthatunk el, vagy ha az R2 szubszti« 44«
44 • 4 4 4 4 4 «••4 4·· ·· 444 44<·
- 19 tuens nem tartalmaz alkenilcsoportot vagy alkinilcsoportot, a védőcsoport lehet például egy α-aril-alkil-csoport, például benzilcsoport, amelyet katalizátor, például palládium/aktívszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatunk el.
Az aminocsöpörtök alkalmas védőcsoportja lehet például egy alkoxi-karbonil-csoport, például terc-butil-oxi-karbonil-csoport, amelyet egy szerves savval, például trifluor-ecetsawal végzett kezeléssel távolíthatunk el; vagy lehet például benzil-oxi-karbonil-csoport, amelyet Lewis-sawal, például bór-trisz(trifluor-acetát)-tál végzett kezeléssel távolíthatunk el.
A primer aminocsoportok alkalmas alternatív védőcsoportja például a ftaloilcsoport, amelyet alkil-aminnal, például (dimetil-amino)-propil-aminnal vagy hidrazinnal végzett kezeléssel távolíthatunk el.
A karboxicsoportok alkalmas védőcsoportja lehet valamely észterező csoport, úgymint a terc-butil-csoport, amelyet szerves savval, például trifluor-ecetsavval távolíthatunk el, és ezáltal elkerülhetjük a racemizáció lehetőségét, amely a bázisokkal eltávolítható csoportok esetén fennállhat.
A merkaptocsoport alkalmas védőcsoportjai az észterező csoportok, például az acetilcsoport, melyet bázissal, például nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel távolíthatunk el.
Az R9 szubsztituens jelentése előnyösen inkább hidrogénatom mint védőcsoport, de ha R9 védőcsoport, akkor jelentése előnyösen pivaloil-oxi-metil-csoport. Egy ilyen csoportot bázissal, például nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel távolíthatunk el, de vigyáznunk kell arra, hogy elkerüljük a racemizációt.
Az szubsztituensben lévő különböző karboxicsoportok védőcsoportjai olyan észterező csoportok lehetnek, amelyek lehetővé teszik, hogy az R1, R^, és Ar szubsztituensek nemkívánt védőcsoportjainak és bármely védőcsoportnak az eltávolítása után a találmány szerinti definíciónak megfelelo kinazolinszármazékot nyerjük. Ilyenkor az RJ szubsztituens észterezett karboxicsoportját kívánt esetben megtarthatjuk a végtermékben. Alternatív módon más védőcsoportot használhatunk az R3 szubsztituensben, amelyet majd eltávolítunk.
Az R3-H általános képletű dipeptideket a peptidszintézis különböző általános módszerei közül bármelyik szerint előállíthatjuk, e módszereket a peptidkémiai irodalom ismereti. Használhatjuk mind az oldatfázisú, mind a szilárdfázisú eljárásokon alapuló klasszikus módszereket. Előnyösen azonban a dipeptideket a megfelelő két aminosav oldatban végzett reakciójával állítjuk elő úgy, hogy R^-H dipeptid N-terminális csoportját szolgáltató sav aminocsoportját és az R^h dipeptid C-terminális csoportját szolgáltató sav karboxicsoportját a reakció folyamán védjük, például az előbbiekben felsorolt védőcsoportokkal, ahol különösen előnyös csoport a benzil-oxi-karbonil-csoport, illetve a terc-butil észterező csoport. Bár az aminovédő-csoportot szükségszerűen el kell távolítani mielőtt az R^-H dipeptidet a karbonsavval reagáltatjuk, alkalmas lehet, ···· :-*·.·%:··· .· 4·· 4 · 9·9 9
9 9 · * ··· *· ··· ··♦ ha megtartjuk, a karboxi-védő-csoportot, amely már jelen van.
A kiindulási anyagként használt karbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, melyben R1, R4, R5, R6, R7, és R9 jelentése a fenti, és Z jelentése kilépő (helyettesíthető) csoport, reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, melyben R2 és Ar jelentése a fenti, és R^ jelentése védőcsoport, amelyet eltávolíthatunk, és így karboxicsoportot kapunk.
Z jelentése például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például klór-, brómatom, metánszulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport.
R10 jelentése például metil- vagy etilcsoport, melyet bázissal, például nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel távolíthatunk el, vgy R1® jelentése terc-butil-csoport, melyet szerves savval, például trifluor-ecetsavval végzett hasítással távolíthatunk el.
Az R18 szubsztituens karboxi-védő-csoportja lehet például egy olyan észterező csoport, amelyet eltávolíthatunk úgy, hogy az R1, R2 és Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino-, karboxi- és hidroxicsoport védőcsoportját megtart j uk.
A karbonsav kiindulási vegyületek alternatív előállítási eljárása azon alapul, hogy a G2 karboxipeptidáz alkalmazásával eltávolítjuk az L-glutaminsavcsoportot egy (I) általános képletű vegyületből, amelyben azonban jelentése ilyen csoport .
Egy további előnyös eljárás a találmány szerinti olyan • · · kinazolinszármazékok előállítására, melyekben R^· jelentése alkoxi-, vagy aril-oxi-csoport vagy olyan legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoport, amelynek egy vagy több szubsztituense van, ahol a szubsztituensek jelentése hidroxicsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, R2, Ar, R8 , R4, R5, R8, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott, abból áll, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 jelentése az itt megadott; R2, R8, R4, R8, R8, R7, R8, Ar és Z jelentése az előbbiekben megadott, azzal a fenntartással, hogy az R2, R8 és Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino-, alkil-amino- és karboxicsoportot szokásos védőcsoporttal védjük, például az előbbiekben megadottak szerint, és az R4, R2, R8 és Ar szubsztituensekben lévő bármely hidroxicsoportot védhetjük szokásos védőcsoportokkal, például az előbbiekben megadottak szerint, vagy alternatív módon a hidroxicsoportoknak nem kell védve lenniük; majd bármely nemkívánt védőcsoportot a szokásos módokon eltávolítunk, például a fentiek szerint, majd a kinazolingyűrű 4-helyzetében lévő R 1 csoportot lúgos — például nátrium-hidroxiddal végzett — hidrolízissal lehasítjuk, és így megkapjuk a találmány szerinti kinazolinszármazékokat.
Egy további előnyös eljárást a találmány szerinti olyan kinazolinszármazékok előállítására, amelyekben R4 jelentése merkapto- vagy alkil-tio-csoport, az jellemez, hogy valamely (Ha) általános képletű kinazolint — melyben R4 jelentése halogénatom vagy halogén-alkil-csoport, R2, R8, R4, R5, R8, R7, R8,R^ és Ar jelentése a fentiekben megadott, azzal a fenn• · · tartással, hogy az R2, R3 és Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino-, alkil-amino-, karboxi- és hidroxicsoportot védjük egy szokásos védőcsoporttal, például a fentiek szerint, vagy alternatív módon bármely amino-, alkil-amino-, karboxiés hidroxicsoportnak nem kell védve lennie — reagáltatunk tiokarbamiddal, és így olyan vegyületet kapunk, melyben R1 jelentése merkaptocsoport; vagy reagáltatunk egy alkil-tiollal és így olyan vegyületeket kapunk, melyekben R4 jelentése alkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, majd bármely nemkívánt védőcsoportot, beleértve bármely R9 védőcsoportot is, a szokásos módokon eltávolítunk, például úgy, ahogy azt az előbbiekben megadtuk.
Egy további előnyös eljárást a találmány szerinti olyan kinazolinszármazékok előállítására, melyekben R4 jelentése alkil-tio-csoport, az jellemez, hogy valamely (Ha) általános képletű kinazolint — melyben R4 jelentése merkaptocsoport és R2, R3, R4, R5, R8, R7, R8, R^ és Ar jelentése a fenti, azzal a fenntartásai, hogy az R2, R3 és Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino-, alkil-amino-, karboxi- és hidroxicsoport védve lehet szokásos védőcsoporttal, például a fentiek szerint, vagy alternatív módon bármely amino-, alkil-amino-, karboxi- és hidroxicsoportnak nem kell védve lennie — reagáltatunk egy bázissal, például ammónium-hidroxiddal, majd a keletkezett tiolátsót alkilezzük egy alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal; majd bármely nemkívánt védőcsoportot, beleértve bármely R9 védőcsoportot is, a szokásos módokon eltávolítunk, például úgy, ahogy azt az előbbiek24 ben megadtuk.
Egy további előnyös eljárást a találmány szerinti kinazolinszármazékok előállítására az jellemez, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol e vegyületekben R1, R2, R3, R4, R5, r6, R7, R®, és Ar jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy ha az R1, R3 vagy Ar szubsztituens hidroxicsoportot tartalmaz, és ha az R4 vagy R2 szubsztituens hidroxi-alkil-csoportot tartalmaz, ha az R4 szubsztituens hidroxi-alkoxi-csoportot tartalmaz, ha az R4, R3 vagy Ar szubsztituens aminocsoportot tartalmaz, ha a R2 szubsztituens amino-alkil-csoportot tartalmaz, ha az R2 szubsztituens alkil-amino-alkil-csoportot tartalmaz, ha az R2 vagy R3 szubsztituens karboxi- vagy karboxi-alkil-csoportot tartalmaz, vagy ha az R4, R2 vagy R3 szubsztituens merkapto- vagy merkapto-alkil-csoportot tartalmaz, bármely amino-, karboxi- és merkaptocsoportot védünk szokásos védőcsoportokkal, például a fentiek szerint, és bármely hidroxicsoport védve lehet szokásos védőcsoportokkal, például a fentiek szerint, vagy alternatív módon bármely hidroxicsoportnak nem kell védve lennie; Z jelentése kilépő csoport; majd bármely nemkívánt védőcsoportot, beleértve bármely védőcsoportot is, a szokásos módokon eltávolítunk, például úgy, ahogy azt az előbbiekben megadtuk.
Ha az (I) általános képletű új vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóik formájában kívánjuk előállítani, e sókat előállíthatjuk például úgy, hogy az adott vegyületet egy alkalmas savval vagy bázissal reagáltatjuk a szokásos eljárások • a · « · · · • ··· · ···« ♦ • · · · · · ······· ·· ··· · · ·
- 25 alkalmazásával. Ha az (I) általános képletű új vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható észter formában kívánjuk előállítani, ezen észtereket előállíthatjuk például úgy, hogy az adott vegyületet egy alkalmas alkohollal reagáltatjuk a szokásos eljárások alkalmazásával. Ha az (I) általános képletű új vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható amidjaik formájában kívánjuk előállítani, ezen amidokat előállíthatjuk például úgy, hogy az adott vegyületet vagy annak alkalmas származékát úgymint savkloridját reagáltatjuk ammóniával vagy egy alkalmas aminnal.
Ha az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáját kívánjuk előállítani, ezeket megkaphatjuk úgy, hogy az előbbi eljárások valamelyikét optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával végezzük el, vagy a vegyületek, racém formáját szokásos eljárások alkalmazásával rezolváljuk.
Amint azt az előbbiekben kinyilvánítottuk, feltételezzük, hogy e kinazolinszármazékok rákellenes szerek lehetnek, legalábbis részben a timidilát szintetáz enzimet gátló képességük következtében. Ezt a rákellenes hatást például egy vagy több olyan eljárás alkalmazásával becsülhetjük meg, amelyeket az alábbiakban ismertetünk:
(a) In vitro vizsgálat, amellyel meghatározzuk egy tesztvegyületnek a timidilát szintetáz enzimet gátló képességét. Timidilát szintetázt részlegesen tisztított formában az L1210 egér leukémia sejtekből nyerhetünk és a meghatározás során Jackman és munkatársai [Cancer Rés., 46, 2810 (1986)] el járását alkalmazhatjuk;
• · ···· · · · ·· · · • · « « · · · • ··· · ···· · • · · · · · ···· ··· ·· ··· · · ♦
- 26 (b) Egy olyan vizsgálat, amellyel a tesztvegyület azon képességét határozzuk meg, hogy gátolja az L1210 leukémia sejtvonal növekedését sejtkulturában. Ez a vizsgálat hasonló a 2 065 653B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz; továbbá
c) Egy olyan vizsgálat, amellyel meghatározzuk a tesztvegyület azon képességét, hogy gátolja az MCF-7 humán emlőrák sejtvonal növekedését sejtkultúrában. A vizsgálat hasonló a Lippman és munkatársai [Cancer Rés., 36, 4595 (1976)] által ismertetett eljáráshoz.
Bár a találmány szerinti kinazolinszármazékok farmakológiái tulajdonságai szerkezetük változtatásának megfelelően változnak, a találmány szerinti kinazolinszármazékok általában rendelkeznek timidilát szintetázt gátló tulajdonságokkal a következő koncentrációkban: IC5Q például a 0,001-10 vagy 20 μΜ tartományban; vagy a találmány szerinti kinazolinszármazékok L1210 sejtvonal gátló tulajdonságokkal rendelkeznek a következő koncentrációkban: IC50 például a 0,001-50 vagy 100 μΜ tartományban .
Általában a találmány szerinti különösen előnyös kinazolinszármazékok a következő koncentrációban rendelkeznek timidilát szintetázt gátló tulajdonságokkal: IC5q 1 μΜ-nál kisebb; vagy a következő koncentrációban rendelkeznek L1210 sejtvonalat gátló tulaj dóságokkal: IC50 10 μΜ-nál kisebb.
Az MCF-7 daganatsejt-vonal gátlását tekintve, a találmány szerinti kinazolinszármazékok általában a következő koncentrációkban rendelkeznek gátló tulajdonságokkal: IC5q például a • « • · · · · · • «· · ··· · · ··· · · ·
- 27 0,1-50 vagy 100 μΜ tartományban. A különösen előnyös kinazolinszármazékok a következő koncentrációban rendelkeznek MCF-7 sejtvonalat gátló tulajdonságokkal: IC5Q 5 μΜ-nál kisebb.
így például az N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-glutamil-D-glutaminsav IC^q értéke 0,0046 μΜ-nál a timidilát szintetázzal szemben, IC50 értéke 0,18 μΜ az L1210 sejtvonallal szemben, és IC5Q értéke 0,3 μΜ az MCF-7 sejtvonallal szemben.
A találmány szerinti különböző vegyületekkel egereken végzett in vivő vizsgálatok 1001 mg/kg dózis esetén azt mutatták, hogy a dipeptid központi amidkötése lényegében nem hasad, amit úgy vizsgáltunk, hogy az egeret a dipeptid intraperitoneális beadását követő 1 óra elteltével leöltük, és mértük a bomlástermék mennyiségét az eredeti vegyület teljes mennyiségének a százalékában, továbbá az egér májában vagy plazmájában jelenlévő bomlásterméket, vagyis a bomlás a kísérleti kimutatás határán belül volt, ami 5 %.
Bár a kinazolinok ezen amidkötésének kismértékű bomlása elfogadható a gyakorlati alkalmazásban, előnyös, ha in vivő adagolás esetén a bomlás mértéke 10 %-nál kisebb, és kívánatos, ha nem nagyobb körülbelül 5 %-nál, különösen ha 2 % vagy 1 % vagy kisebb.
A találmány szerinti kinazolinszármazékokat beadhatjuk melegvégű állatoknak és embernek is olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a kinazolinszármazékot gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal együtt tartalmazza.
A készítmény lehet orális adagolásra alkalmas formában, • ··♦ · ···· · • · · · · · ···· ··· ·· ··· ···
- 28 I így tabletta vagy kapszula, vagy különösen parenterális injekció vagy infúzió céljaira steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió formában, vagy helyi (topikális) adagolásra kenőcs vagy krém, vagy rektális beadásra kúp formában.
A kompozíciók a találmány szerinti kinazolinszármazékokon felül tartalmazhatnak egy vagy több más rákellenes anyagot, ilyenek például a mitotikus inhibitorok, például a vinblasztin;. az alkilező szerek, például a cisz-platin, karboplatin és a ciklofoszfamid; más antimetabolitok, például az. 5-fluor-uracil, a citozin arabinozid és a hidroxi-karbamid; az interkalációs antibiotikumok, például az adriamicin és a bleomicin; enzimek, például az aszparagináz; topoizomeráz inhibitorok, például az etopozid és biológiai választ módosítók például interferon.
A kinazolinvegyületeket szokásosan melegvérueknek 50-25000 mg/testfelület m2 dózisban, vagyis kürölbelül 1-500 mg/kg dózisban adagoljuk. Ha azonban a kívánt dózis ezen tartó mányon kívül van, és különösen ha az adagolás előnyös módja a szubkután infúzió, akkor a dózistartomány 1-1000 mg/kg tartományra növelhető. Előnyösen 1-50 vagy 1-150 mg/kg napi dózist alkalmazunk, és különösen 30-80 mg/kg dózist.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás a rák visszafejlődésének és enyhítésének elősegítése melegvérűeknél, így embernél, ilyen kezelés szükségessége esetén, amely eljárásra az jellemző, hogy a melegvérueknek a kinazolinszármazékok hatékony mennyiségét adagoljuk. Ugyancsak a találmány tárgya e kinazolinvegyületek alkalmazása új gyógyszerek elő• ··· · ···· · • · · · · · ···· ··· ·· ··· ···
- 29 állítására a rák kezelésében való alkalmazásra.
A találmány szerinti kinazolinok a daganatellenes hatás széles tartományában lényegesek, különösen embernél, beleértve az emlőrák, a petefészekrák és a májrák kezelését. Ezen felül lényegesek leukémiák, limfoid rosszindulatú rákok, valamint szilárd tumorok, úgymint karcinómák és szarkómák kezelésében.
Az antimetabolitok, úgymint az aminopterin és a methotrexat előbbiekben tárgyalt hatásának tükrében a talámány szerinti kinazolinok. Ugyancsak lényegesek más állapotok, például allergiás állapotok, úgymint psoriasis kezelésére való felhasználásban. Ha a találmány szerint kinazolinszármazékokat ilyen célokra alkalmazzuk, a vegyületeket szokásosan 50-25000 mg/testfelület m^ dózisban, azaz körülbelül 1-500 mg/kg dózisban adagoljuk. Alkalmazhatunk azonban olyan dózisokat is, amelyek ezen tartományokon kívül vannak. Az allergiás állapotok, úgymint a psoriasis kezelésére általában előnyös a találmány szerinti kinazolinok topikális adagolása. így topikális adagolásra például 1-50 vagy 1-150 mg/kg napi dózist alkalmazhatunk, különösen 30-80 mg/kg dózist.
A kinazolinvegyületeket tartalmazó kompozíciókat formázhatjuk egység dózis formában, vagyis olyan diszkrét adagok formájában, amelyek egy dózisegységet tartalmaznak vagy egy dózisegység többszörösét vagy tört részét, például 1-250 vagy 500 mg tartományban tartalmaznak valamely kinazolinvegyületet.
A találmányt közelebbről a következő példákkal mutatjuk be.
A találmány szerinti valamennyi vegyület szerkezetét proton
4*4 « · · · • ··· · ···· · • · · · · · ···· ··· ·· ··· ···
- 30 mágneses rezonancia spektrokópiával, tömegspektrometriával és elemanalízissel igazoltuk. A proton mágneses rezonancia spektrumokat Bruker WM 250 spektrométerrel 250 MHz térerősségnél vettük fel. A kémiai eltolódásokat ppm értékben adjuk meg a tetrametil-szilán mint belső standard jelétől lefelé (δ skála) és a csúcs multiplicitásokat a következők szerint adjuk meg: s, szingulett; d, dublett; d of d's dublettek dublettje; t, triplett; m, multiplett, a tulajdonságokat az egyes jeleknél megadjuk. A tömegspektrumokat VG analitikai ZAB SE spektrométerrel gyors-atom bombázó ionizációval (FAB) vagy Finnigan TSQ 700 spektrométerrel elektrospray ionizációval (ESI) vettük fel. Ahol az megfelelő volt, vagy pozitív ionadatokat vagy negatív ionadatokat vettünk fel.
Az oszlopkromatográfiát Merek Art 15111 szilikagélen végeztük .
A találmány szerinti vegyületek előállítására olyan intermediereket, amelyek eltérő R·’·, R2, R^-r8 és Ar csoportokat tartalmaznak, a 2 065 653, 2 175 903, 2 188 319 és a 2 202 847 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások, valamint a 2 217 709, 2 227 016 és a 2 244 708 számú nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentések és azoknak más országokban benyújtott megfelelői tartalmaznak.
1. példa
N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil]-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- ^-glutamil-D-qlutaminsav (1) Tri(terc-butil)-L-3^-qlutamll-D-glutárnát • · · • ··« · ···· • · · · · ···· ··· ·· · · ·
5,88oglutaminsavat, 100 ml terc-butil-acetátot és 6,3 g %-os vizes perklórsavat szobahőmérsékleten 4 napig keverünk. Az elegyet ezután lehűtjük jeges vízfürdőben, és 3 x 100 ml 0,5 M sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat azonnal semlegesítjük szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal.
A vizes oldatot 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és a dietil-étert vákuumban bepároljuk, így 0,855 g di(terc-butil)-D-glutamátot kapunk.
1,011 g a-(terc-butil)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-glutamátot [Org. Prep. Proc. Int. 17, 416 (1985)] és 0,303 g N-metil-morfolint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot keverjük, és -20 °C-ra hűtjük, majd 0,408 g izobutil-klór-formiátot adunk hozzá. 10 perc múlva 0,855 g di(terc-butil)-D-glutamát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez. A keverést 10 percig -20 °C-on, utána szobahőmérsékleten 1 óráig folytatjuk. Az N-metil-morfolin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, és 2 x 50 ml, %-os vizes citromsavoldattal, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal és 100 ml hígított vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridot alkalmazunk. A terméket hexánban eldörzsöljük, és a fehér szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 1,363 g tri(terc32 • · ® · » · · • ··· · ♦ · · · · • · · · · · ·*·· ··· ·· ··· ··· i
-butil) -N- [N- (benzil-oxi-karbonil) -L-'T' -glutamil] -D-glutamátot kapunk, olvadáspont; 110°C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,39 (s, 27H, C(CH3)3), 1,73 1,89 (2 x m, 4H, £-CH2) , 2,23 (m, 4H, íf-CH2) , 3,89 (m, 1H, gluL α-CH), 4,10 (m, 1H, gluD α-CH), 5,03, 5,04 (ABq JAB 14,0 Hz, 2H, ArCH2), 7,36 (m, 5H, ArH), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H, gluL NH) , 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H, gluD NH) .
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 579 (M+H)+
0,867 g tri(terc-butil)-N-[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-ff -glutamil]-D-glutamátot oldunk etil-acetátban, amely 10 % (0,1 g) Pd/C katalizátort tartalmaz. Az oldatot hidrogénatmoszférában 2,5 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A hozam 0,666 g tri(terc-butil)-L- ^-glutamil-D-glutamát.
(2) p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -
-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav
10,5 g (terc-butil)-p-amino-benzoát [Synth. Commaun., 14,
921 (1984)] 7,3 ml propargil-bromid (80 %-os toluolos oldat),
7,5 g kálium-karbonát és 85 ml N,N-dimetil-acetamid elegyét 50 °C-rá melegítjük 24 órán át, lehűtjük, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 6:1 térfogatarányú hexán és etil-acetát elegyet alkalmazunk.
A termék 7,3 g-ját, 8 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-ont (a 2 188 319B számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 3. példája szerint készítjük), 3,2 g kalcium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot elegyítünk. Az elegyet • ···
- 33 szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük, szűrjük és bepároljuk.
A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; eluensként etil-acetátot használunk.
A termék 2,5 g-jának és 25 ml trifluor-ecetsavnak az elegyét szobahőmérsékleten 10 percig keverjük és bepároljuk. így
2,5 g terméket kapunk, amely a p-amino-benzoesav-származék trifluor-ecetsavas sója.
(3) N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-
-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- ^-glutamil-D-glutaminsav
0,461gp-[N-(3,4;dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav trifluor-acetát sóját és 0,666 g tri(terc-butil)-L--glutamil-D-glutamát keverékét feloldjuk 15 ml vízmentes dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, és ehhez az oldathoz 0,359 g dietil-ciano-foszfonátot és utána 0,222 g trietil-amint adunk. Az elegyet nitrogéngáz alatt és sötétben
2,5 órán át keverjük, és azután 100 ml etil-acetáttal és 100 ml vízzel felhígítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 2 x 50 ml 10 %-os vizes citromsav-oldattal, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml hígított vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként % metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A terméket metilén-diklorid/hexán elegybol kristályosítjuk, és így 0,467 g tri(tere-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- ^-glutamil-D-glu• 4 • »·· • · « • · 4 · · • · « · · •« · · « ·· ·· ··· tamátot (0,5 ekvivalens vizet tartalmaz) kapunk, amelynek olva dáspontja; 116-117 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,38, 1,40 (2 x s, 27H,(CH3)3),
1,72, 1,88, 1,99 (3 x m, 4H, S~CH2), 2,24 (t, J = 7,4 Hz,4H, ΐ -ch2),
2,33 (s,
3H, kinazolin 2-CH3), 3,22 (s,
1H, gluD
4,34 (s, 2H,
4,78 (s,
2H, kinazolin 6~CH2), 6,84 (d,
J = 8,8
Hz,
2H, 3’,5 ' -ArH) ,
7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H),
7,70 (dd, J
1,6 Hz,
1H kinazolin 7-H), 7,74 (d,
J = 8,8 Hz,
2',6'-ArH), 7,96 (s,
1H, kinazolin 5-H), 8,15 (d,
J = 7,5 Hz,
1H, gluD NH), 8,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H, gluL NH),
12,18 (s, 1H, laktám NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 773 (M+)
0,235 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N- (2-propinil) -amino] -benzoil-L- 8^ -glutamil-D-glutamát és 10 mi trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük sötétben nitrogénatmoszféra alatt. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. A fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 4 x 10 ml dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 0,231 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metii-4-oxo-kinazoiin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-^-glutamil-D-glutaminsavat nyerünk (mely 1,4 ekvivalens trifluor-ecetsavat tartalmaz); olvadáspont: 146-148 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,74, 1,92 2,04 (3 x m, 4H, E-CH2) , 2,26 (t, J = 7,3 Hz, 4H, ‘3J-CH2) , 2,39 (s, 3H, kinazolin 2-CH3), 3,23 (s, 1H, C=CH), 4,18 (m, 1H, gluD α-CH) , *· <··· ·· ···· « · · · Λ « • ··· · · ··· « · · · · • ·· · ··· ·· · ♦· » « ·
4,31 (m, 1Η, gluL α-CH), 4,35 (s, 2H, CH2C=C), 4,80 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 3H,
2',6'-ArH), kinazolin 7-H), 7,99 (s, 1H, kinazolin 5-H), 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H, gluD NH), 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluL NH), 12,48 (bd, CO2H).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 606 (M+H)+.
2. példa
N-p-[N-(3,4 -Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- 'T1-qlutamil-D-alanin (1) Di(terc-butil)-L- y’-glutamil-D-alanin
2,022 g a-(terc-butil)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-glutamát és 0,606 g N-metil-morfolin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát keverjük, -20 °C-ra hűtjük, és az oldathoz keverés közben ezen a hőmérsékleten 0,816 g izobutil-klór-formiátot adunk. 10 perc múlva 1,09 g D-alanin-(terc-butil)-észter-hidroklorid és 0,606 g N-metil-morfolin 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk az elegyhez. A keverést -20 °C-on 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az N-metil-morfolin-hidrokloridot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A mardékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, majd 2 x 50 ml 10 %-os vizes citromsav-oldattal, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml hígított vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával * to · · 4 J r • ··* · ··«· « • · · > · « ···· ·*· ·· ·«· ·*· tisztítjuk., eluensként 2:1 arányú metilén-diklorid:etil-acetát elegyet használunk. így kapunk 2,3 g di(terc-butil)-Ν-[N-(benzil-oxi-karbonil-L- -glutamil]-D-alanint, amelynek olvadáspontja: 78-80 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,21, (d, J = 7,3 Hz, 3H ala-CH3), 1,38, 1,39 (2 x s, 18H,(CH3)3), 1,74, 1,90, (2 x m, 2H, 6-CH2) , 2,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ,
3,88 (m, 1H, gluD α-CH), 4,06 (m, 1H, ala α-CH), 5,02, 5,03 ABq, JAB =12,5 Hz, 2H, ArCH2), 7,35 (m, 5H, ArH), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H, glu NH), 8,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H, ala NH). Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 465 (M+H)+.
0,696 g terméket etil-acetátban oldunk, amely 0,1 g 10 %os Pd/C katalizátort tartalmaz. Az oldatot hidrogén atmoszférában 2,5 órán át keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. így 0,480 g di(terc-butil)-L- 2^-glutamil-D-alanint nyerünk.
(2) N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N- (2-propinil) -amino] -benzoil-L- íT'-Qlutamil-D-alanin
Az 1. példa (3) pontja szerinti eljárást ismételjük meg úgy, hogy kiindulási anyagként a tri(terc-butil)-L- Γ glutamil-D-glutamát helyett 0,48 g di(terc-butil)-L- T^-glutamil-D-alanint használunk. így 0,291 g di(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino] -benzoil-L- ^-glutamil-D-alanint kapunk, amelynek olvadáspontja: 166-168 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,19, (d, J = 7,3 Hz, 3H, ala-CH3), 1,37, 1,40 (2 x s, 18H, C(CH3)3, 1,96 (m, 2H, ·· «ν·* ·ν ····· « * * V « ·9 • 999 9 · 999« • · 9 ·> 99
9999 999 ·· ··<··♦
S-CH2) , 2,23 (m, 2Η, <f-CH2) , 2,32 (s, 3Η, kinazolin 2-CH3) ,
3.23 (s, 1H, OCH) , 4,07 kvintett, J = 7,3 Hz, 1H, ala α-CH) ,
4.24 (m, 1H, glu a-CH), 4,34 (s, 2H, CH2OC) , 4,78 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,54 (d,
J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-Η), 7,69 (dd, 1H, kinazolin 7-H),
| 7,73 | (d, | J = 8,9 | Hz, | 2H, | 2',6'-ArH), 7,96 | (s, | 1H, kinazolin 5-H) |
| 8,19 | (d, | J = 7,0 | Hz, | 1H, | ala NH), 8,31 (d, | J | =7,2 glu NH), |
| 12,19 | (s, | , 1H, laktam | NH) |
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 660 (M+H)+.
0,1 g di(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- '^-glutamil-D-alanint trifluor-ecetsavval kezelünk, mint azt az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így kapunk 0,084 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-^-glutamil-D-alanint, (amely 1 ekvivalens trifluor-ecetsavat és 0,7 ekvivalens dietil-étert tartalmaz). Olvadáspont: 180 °C (bomlik).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,21, (d, J = 7,3 Hz, 3H, ala-CH3), 1,94, 2,03 (2 x m, 2H, E-CH2), 2,22, (m, 2H, }°-CH2) , 2,38 (s, 3H, kinazolin 2-CH3), 3,23 (s, 1H, OCH) ,
4.16 (m, ala a-CH), 4,30 (m, 1H, glu a-CH), 4,34 (s, 2H, CH2OC) , 4,80 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H, 3’ ,5’-ArH), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 3H, 2',6'-ArH, kinazolin 7-H), 7,99 (s, 1H kinazolin 5-H),
8.17 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ala NH), 8,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H, glu
NH) .
Tömegspektrum (pozitív ion FAB)’f m/e 548 (M+H) + .
··· ·· *<··· ··> ···« • · · V · · ν 4·« · » ··· • · * · · ··*· ··· «· ·«·
3. példa
Ν-ρ-[Ν-(2-Amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-Ν-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-^-qlutamil-D-glutaminsav (1) p-[N-(2-Amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetát
Trisz-puffér törzsoldatot készítünk úgy, hogy feloldunk 12,11 g Trizma-bázist és 0,035 g cink-kloridot 1 liter desztillált vízben. 1 g N-p-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- Γ’-glutaminsav-dinátrium sóját (készítését a 2 065 653 B számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 4. példája ismertet) feloldjuk 100 ml Trisz-pufferban 10.4 pH-nál, és az oldatot 7,3-as pH-értékre állítjuk be 2 M sósavoldattal. Az oldatot 37 °C-on rázzuk, és a reakciót G2 karboxi-peptidáz adagolásával [egy törzsoldat 200 μΐ-e: 1000 egység/ml: [Eur.Biochem. 148, 447 (1985)] indítjuk meg. 12 óra múlva az elegyet jégben lehűtjük, és beállítjuk a pH-ját 4-es értékre 2 M sósavoldattal. A csapadékot kiszűrjük, 2 x 50 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk foszfor-pentaoxid felett. így 0,579 g p-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesavat kapunk, amely 300 °C felett bomlik.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,24, (d, J = 2,0 Hz, 1H
C=CH), 4,30 (s, 2H, CH2C=C), 4,68 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,40 (s, 2H, kinazolin 2-NH2), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,17 (dd, J = 8,3 1,5 Hz, 1H, kinazolin 7-H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz
3Η, 2',6'-ArH kinazolin 5-H), 11,30 (s, 1H, laktám NH).
A termék 0,579 g-ja és 10 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át sötétben, nitrogénatmoszféra alatt keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. A barnás sárga szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 4 x 10 ml dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 0,765 g p-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil) -amino] -benzoesav-trifluor-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja: 251 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,27, 1H, OCH) , 3,70 (s, 1H,
| CH02H), 4,35 (s, 2H, 6,82 (d, J = 8,7 Hz, | ch2c=c) | , 4,76 (s, 2H kinazolin 6-CH2), | ||||
| 2H, | 3' , | 5'-ArH), 7,38 (d, J = 8,4 | Hz, | 1H, | ||
| kinazolin | 8-H), 7,70 | (m, | 1H, | kinazolin 7-H), 7,75 (d, | J = | 8,7 |
| Hz, 2H, 2' | , 6'-ArH) , | 7,88 | (s, | 1H, kinazolin 5-H), 8,04 | (s, | 2H, |
| kinazolin | 2-NH2), 12,28 | (s , | laktám NH). |
(2) N-p-[N-(2-Amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- 9^-glutamil-D-glutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt lejárást megismételjük
0,46 g p-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-kínazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetátot használva kiindulási anyagként N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetát helyett. így 0,532 g tri-(terc-butil)-N-p-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino] -benzoil-L-3^-glutamil-D-glutamátot kapunk, amelynak olvadáspontja: 123-125 °C.
• · • · · ·
- 40 NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,38, 1,40 (2 x s, 27H,
C(CH3)3), 1,71, 1,89, 1,97,(3 xm, 4H, S-CH2), 2,24 (m, 4H, ^-ΟΗ2), 3,22 (s, 1H, OCH), 4,10 (m, 1H, gluD α-CH) , 4,24 (m, 1H, gluD a-CH) , 4,28, (s, 2H, CH2OC) , 4,66 (s, 2H, kinazolin 6-CH2) , 6,31 (s, 2H, kinazolin 2-NH2) , 6,84 (¢3., J = 8,8 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H, kinazolin
8-H) , 7,49 (dd, J = 8,3 Hz, 1H, kinazolin 7-H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2',6'-ArH) 7,78, d, J = 1,4 Hz, 1H, kinazolin 5-H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H, gluD NH) , 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H, gluL NH), 10,94 (s, 1H, laktám NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 775 (M+H)+.
0,1 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N- (2-propinil) -amino] -benzoil-L- íT’-glutamil-D-glutamátot trifluor-ecetsavval kezelünk, mint azt az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így 0,099 g N-p-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-f-gíutamil-D-glutaminsavat kapunk (mely 0,7 ekvivalens trifluor-ecetsavat és 1 ekvivalens vizet tartalmaz); olvadáspont: 211-213 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,74, 1,93, 2,04 (3 x m
4H, £-CH2) 2,25 (m, 4H, ^-CH2), 3,23 (s, 1H, OCH), 4,18 (m, 1H, gluD a-CH), 4,32 (m, 3H, CH2-OC) , és glu a-CH), 4,73 (s, 2H kinazolin 6-CH2), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 3' ,5’-ArH), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,65 (d, J = 8,6Hz, 1H, kinazolin 7-H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 4H, 2',6'-ArH), és kinazolin 2-NH2), 7,87 (s, 1H, kinazolin 5-H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluD NH), 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H, gluL NH), • · · • · * * • · · • · · · · • ··· ··· ·· ···
- 41 12,44 (br, CO2H).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 629 (M+Na)+.
4. példa
N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- 3-qlutamil-D-fenilalanin (1) Di(terc-butil)-L- J^-glutamil-D-fenilalanin
2,99 g N-(benzil-oxi-karbonil)-D-fenilalanint feloldunk ml metilén-dikloridban egy 500 mg-es nyomásálló palackban. Ehhez az oldathoz 0,37 ml tömény kénsavat adunk majd ezt követően 41 ml folyékony izobutilént -20 °C~on. A képződött oldatot 28 órán át rázzuk szobahőmérsékleten és utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. 150 ml etil-acetátot adunk hozzá, a két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist további etil-acetáttal (1 x 100 ml) mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat eztán egymás után mossuk 2 x 100 ml telített nátrium-hidrogén karbonát-oldattal és 2 x 100 ml vízzel. Magnézium szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban lepároljuk, míg fehér csapadék képződik. Ezt szilikagélen oszlop kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 5 % etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 2,53 g (terc-butil)-N-(benzil-oxi-karbonil)-D-fenilalanint kapunk, amelynek olvadáspontja: 80-81 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,33 (s, 9H, C(CH3)3),
2,90 (bd m, 2H, S-CH2), 4,13 (m, 1H, α-CH), 4,99 (m, 2H, ArCH2O), 7,29 (m, 10H, 2 x Ar), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H, NH). Tömegspektrum (C.I.): m/e 356 (M+H)+.
- 42 A termék 2,45 g-ját feloldjuk 220 ml etil-acetátban, amely 0,26 g 10 %-os Pd/C katalizátort tartalmaz. Az oldatot hidrogénatmoszférában 15 órán át keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepárolva 1,50 g (terc-butil)-D-fenil-alanint kapunk.
1,051 g a-(terc-butil)-N-(benzil-oxi-karbonil)-L-glutamát és 0,315 g N-metil-morfolin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát keverjük, és -20 °C-ra hűtjük, és 0,424 g izobutil-klór-formiátot adunk hozzá. 10 perc múlva 0,69 g (terc-butil)-D-fenilalanin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A keverést 10 percig -20 °C-on, és utána 2 óráig szobahőmérsékleten folytatjuk. Az N-metil-morfolin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, gradiens elucióval (10 % etil-acetát metilén-dikloridban és 20 % etil-acetát metilén-dikloridban). így 1,45 g di(terc-butil)-[N-(benzil-oxi-karbonil)-L- ÍT’-glutamil] -D-fenilalanint kapunk, amelynek olvadáspontja: 79-80 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,31, 1,38 (2 x s, 18H, 2 x C(CH3)3), 1,69, 1,85 (2 x m, 2H, glu S-CH2), 2,16 (t, J= 7,0 Hz, 2H, glu 3W-CH2), 2,90 (m, 2H, phe £-CH2), 3,87 (m, 1H, glu a-CH), 4,32 (m, 1H, phe a-CH), 5,02 (m, 2H, ArCH2OCO), 7,23 (m, 5H, phe 6-CH2Ar) , 7,35 (m, 5H, ArCH2OCO) , 7,62 (d,
J = 7,7 Hz, 1H, glu NH), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H, phe NH). Tömegspektrum (C.I.) m/e 541 (M+H)+.
0,700 g di(terc-butil)-N-[N-benzil-oxi-karbonil)-L• · · • · ♦ · · · « • ··· · ···« « • · · · · « ···· ··· ·· ··· ···
- 43 glutamil]-D-fenilalanint feloldunk 90 ml etil-acetátban, amely 0,096 g 10 % Pd/C katalizátort tartalmaz, és az oldatot hidrogénatmoszférában 2,5 óráig keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk, így 0,514 g di(terc-butil)-L- T^-glutamil-D-fenilalanin képződik.
(2) N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- T'-qlutamil-D-fenilalanin
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást ismételjük meg,
0,447 g di(terc-butil)-L- Τ'-glutamil]-D-fenilalanint használva tri(terc-butil)-L- -glutamil-D-glutamát helyett. így
0,377 g di(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- -glutamil-D-fenilalanint (1,5 ekvivalens vizet tartalmaz) kapunk, amelynek olvadáspontja: 115-117,5 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,29, 1,39 (2 x s, 18H, 2 x C(CH3)3), 1,92, (m, 2H, glu S-CH2), 2,20 (t, J =
7,3 Hz, 2H, glu ?-CH2), 2,32 (s, 3H, kinozlain 2-CH3), 2,89 (m, 2H, phe S-CH2Ar), 3,23 (s, 1H, C=CH), 4,33 (m, 4H, CH2C=C, glu α-CH), és phe a-CH), 4,78 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H, 3',5’ArH), 7,20 (m, 5H, phe Ar), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, kinazolin 8-H), 7,71 (t, J = 8,6 Hz, 3H, 2',6'-ArH és kinazolin 7-H, 7,96 (s, 1H kinazolin 5-H), 8,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H, glu NH és phe NH), 12,19 (s, 1H, laktám NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 736 (M+H)+.
0,208 g Di(terc-btuil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N- (2-propinil) -amino] -benzoil-L-?044
-glutamil-D-fenilalanint trifluor-ecetsavval kezelünk, amint az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így 0,193 g N-p-[N- (3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil) -amino] -benzoil-L-^-glutamil-D- fenilalanint (amely 1 ekvivalens trifluor-ecetsavat és 0,7 ekvivalens vizet tartalmaz) kapunk. Olvadáspont: 130 °C (bomlik).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,92 (bd m, 2H, glu S-CH2), 2,17 (t, J = 7,3 Hz, 2H, glu ^-CH2), 2,41 (s, 3H, kinazolin 2-CH3), 2,81 (dd, Jx = 13,6 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H) és 3,02 (dd, = 13,6 Hz, J2 = 4,9 Hz, 1H, ArCH2) , 3,24 (s, 1H, OCH) , 4,35 (m, 4H, CH2C=C,glu α-CH és phe a-CH), 4,81 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 3',5'ArH), 7,21 (m, 5H, phe Ar), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,74 (m, 3H, 2',6'-ArH és kinazolin 7-H, 8,00 (s, 1H kinazolin 5-H), 8,22 (d, J = 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H, amid NH), 8,29 (d J = 7,4 Hz, 1H, amid NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 624 (M+H)+.
5. példa
N-p-[N-(3,4-Dihidro-2,7-dimetil-4 -oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- ^-qlutamil-D-glutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást megismételjük úgy, hogy 0,475 g p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4~oxo-kina~ zolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetátot — amelynek előállítását a 2 202 847B számú nagy-britanniai leírás 10. példája ismerteti — használunk kiindulási anyagként az N-p-[N-(3,4-dihidro~2-metil-4-oxo~kina• · · • · ·«
- 45 zolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetát helyett. így 0,460 g tri-(terc-butil)-N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-3°-glutamil-D-glutamátot (amely 0,5 ekvivalens vizet tartalmaz) kapunk: Olvadáspont: 159-161,5 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3) : 1,37, 1,40 (2 x s, 27H, 3 x C(CH3)3), 1,71, 1,90 (2 x m, 4H, 2 x β-ΟΗ2), 2,24 (t, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x 0V-CH2), 2,31, 2,44 (2 x s, 6H, kinazolin 2-CH3), és kinazolin 7-CH3), 3,21 (s, 1H, C=CH), 4,06 (m, 1H, gluD α-CH), 4,28 (m, 3H, CH2C=C és gluL aCH), 4,67 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 2H, 3',5'ArH), 7,43 (s, 1H kinazolin 8-H), 7,72 (s, 1H, kinazolin 5-H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H, 2’,6'-ArH), 8,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H, gluD NH), 8,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H, gluL NH) 12,09 (s, 1H, laktám NH). Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 810 (M+Na)+.
0,218 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-ff ~ -glutamil-D-glutamátot (trifluor-ecetsavval kezelünk, mint azt az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így 0,198 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]benzoil-L- ff-glutamil-D-glutaminsavat kapunk (amely ekvivalens trifluor-ecetsavat, 0,5 ekvivalens dietil-étert és 1,3 ekvivalens vizet tartalmaz). Olvadáspont: 160 °C (bomlik) .
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,47, 1,91 (2 x m, 4H, x β-ΟΗ2), 2,23 (m, 4H, 2 x TÍCH2), 2,42, 2,48, (2 x s, 6H, kinazolin, 2-CH3 és kinazolin 7-CH3), 3,22 (s, • * ·· • · ·«
- 46 1Η, C=CH), 4,18 (m, 1H, gluD α-CH) , 4,31 (m, 3H, CH2C=C és gluL a-CH), 4,71 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,47 (s, 1H, kinazolin 8-H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 3H, kinazolin 5-H és 2',6'-ArH), 8,15 (d, J= 7,6 Hz, 1H, gluD NH), 8,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H, gluLNH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 642 (M+Na)+.
6. példa
N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L- /b-glutamil-D-qlutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt lejárás ismételjük meg úgy, hogy 0,479 g ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoesav-trifluor-acetátot (300 °C felett olvad) használunk kiindulási anyagként a ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil) -amino] -benzoesav-trifluor-acetát helyett. (Ezt a kiindulási anyagot az 1. példa (2) pontjában leírt eljárssal analóg módon állítjuk elő terc-butil-p-N-(2-propinil)-amino-o-fluor-benzoát alkalmazásával (ez utóbbit terc-butil-p-amino-o-fluor-benzoát és propargil-bromid reakciójával kapjuk meg). így 0,650 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil]-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L--glutamil-D-glutamátot (amely 0,5 ekvivalens vizet tartalmaz) kapunk. Olvadáspont: 105-108 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,37, 1,40 (2 x s, 27H, 3 x »··<
C(CH3)3), 1,70, 1,88 (2 x m, 4H, 2 x 6-CH2), 2,22 (m 4H, 2 x 3^-CH2), 2,32 (s, 3H, kinazolin 2-CH3) 3,26 (s, 1H, OCH) ,
4,11 (m, 1H, gluD α-CH), 4,25 (m, 1H, gluL a-CH), 4,36 (s, 2H, CH2C=C), 4,79 (s, 2H, kinazolin 6-CH2) , 6,65 (m, 2H, 3',5'ArH),
| 7,52 (t, | J = 9,0 Hz, 2H, | kinazolin | 8-H) , | és | 6'-ArH) , 7,68 | (d | ||
| J = 8,4 | Hz, 1H, | kinazolin | 7-H), 7, | 95 (m, | 2H, | kinazolin | 5H | és |
| gluL NH) | , 8,14 | (d, J = 7, | 6 Hz, 1H, | gluD | NH) | 12,20 (s, | 1H, |
laktám NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB); m/e 814 (M+Na)+.
0,247 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L- Τ’ -glutamil-D-glutamátot trifluor-ecetsawal kezelünk, amint azt az 1. példa (3) bekezdésében leírtuk. így kapunk 0,170 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L- T'-glutamil-D-glutaminsavat (amely 1,5 ekvivalens trifluor-ecetsavat, 0,6 ekvivalens dietil-étert és 0,5 ekvivalens vizet tartalmaz). Olvadáspont: 115 °C (bomlik).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,74, 1,91 (2 x m, 4H, 2 x B-CH2) , 2,22 (m, 4H, 2 x ,T’-CH2), 2,45 (s, 3H, kinazolin, 2-CH3) , 3,27 (s, 1H, OCH) , 4,16 (m, 1H, gluD a-CH), 4,38 (m, 3H, CH2C=C és gluL a-CH), 4,84 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,66 (m, 2H, 3',5'-ArH), 7,57 (m, 2H, kinazolin 8-H és 6'-ArH), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H, kinazolin 7-H), 8,01 (m, 2H, kinazolin 5-H és gluL NH), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H, gluD NH). Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 646 (M+Na)+.
7, példa
N-p- [N- (3,4-Dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-3^-qlutamil-D-glutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást ismételjük meg, 0,493 g p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoesav-trifluor-acetát kiindulási anyag alkamazásával [ez utóbbit a 2 244 708A nagy-britanniai szabadalmi leírás 14. példájában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő 6-(bróm-etil)-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-kinazolin-4-on alkalmazásával], p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetát helyett. így kapunk 0,660 g tri(terc-butil)-N-p- [N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L- íT-glutamil-D-glutamátot (amely 0,5 ekvivalens vizet tartalmaz). Olvadáspont: 149,5 - 150,5 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,37, 1,40 (2 x s, 27H, 3 x
| (C(CH3)3), 1,71, | 1,88 (2 x | m, 4H, | 2 x β-ΟΗ2), | 2,23 (m, 4H, |
| 2 x ^-CH2), 2,30, 2,43 (2 | x s, 6H, kinazolin | 2-CH3 és | ||
| 7-CH3), 3,25 (S, | 1H, C=CH), | 4,09 | (m, 1H, gluD | α-CH), |
| 4,30 (m, 3H, Cl·^ | =C és gluL | α-CH), | 4,69 (s, 2H, | kinazolin |
| 6-CH2), 6,65 (m, | 2H, 3',5'- | ArH) , | 7,44 (s, 1H, | kinazolin |
| 8-H), 7,54 (t, J | = 8,6 Hz, | 1H, 6' | -ArH), 7,69 ( | s, 1H, kina- |
| zolin 5-H), 8,01 | (t, J = 6, | 5 Hz, | 1H, gluL NH), | 8,14 (d, J |
| 7,5 Hz, 1H, gluD | NH), 12,10 | (s, 1H, laktám NH) |
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 828 (M+Na)+ • ··· · · ··· · • · · · « * ···· ··· ·· ··« ··.
0,243 g tri (tere-butil-Ν-ρ-[Ν-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L- T'-glutainil-D-glutamátot trifluor-ecetsavval kezelünk, amint azt az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így 0,220g Ν-ρ-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-Ϋ-glutamil-D-glutaminsavat kapunk (amely 1 ekvivalens trifluor-ecetsavat, 0,5 ekvivalens dietil-étert és 0,6 ekvivalens vizet tartalmaz). Olvadáspont: 155 °C (bomlik).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,73, 1,91 (2 x m, 4H, 2 x
| e-ch2), | 2,04 (m, | 4H, | 2 x | ^-CH | 2> ' | 2,41, 2,47 (2 x | s, | 6H, ki- |
| nazolin | 2-CH3 és | 7-CH | :3> ' | 3,26 | (s , | 1H, C=CH), 4,16 | (m, | 1H, |
| gluD α-CH), 4,33 | (m, | 3H, | ch2-c | és | gluL α-CH), 4,7 | 3 (s | , 2H, ki | |
| nazolin | 6-CH2), | 6,62 | (m, | 2H, 3 | ’ , 5 ’ | -ArH), 7,47 (s, | 1H, | kinazo- |
| lin 8-H) | , 7,57 ( | t, J | = 8,7 Hz, | 1H, | 6’-ArH), 7,71 | (s, | 1H, kina |
zolin 5-H), 8,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H, gluL NH), 8,15 (d, J =
8,2 Hz, 1H, gluD NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 660 (M+Na)+.
8. példa
Ν-ρ-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(etil)-amino]-benzoil-L- ^-glutamil-D-glutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást ismételjük meg úgy, hogy kiindulási anyagként 0,466 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoesav trifluor-acetátot használunk (előállítását a 2 227 016A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 2. példája ismereti) Ν-ρ-[N-
-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-k.inazolin-6-il-m.etil) -N- (2-propinil) -amino]-benzoesav-trifluor-acetát helyett. így 0,394 g tri(terc-butil)-N-p-N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L- -glutamil-D-glutamátot kapunk (amely 0,5 ekvivalens vizet tartalmaz).
| Olvadáspont: 110,5-113,5 °C, | |||
| NMR spektrum (CD3SOCD3): | : 1,16, (t, J = 6,8 Hz, 3H, | ||
| nio-ch2ch3), | 1,37, | 1,39 (2 x | S, 27H, 3 X C(CH3)3), 1,72 |
| 1,89 (2 x m, | 4H, 2 | x e-ch2), | 2,23 (m, 4H, 2 x ^-CH2), |
| 2,32 (s, | 3H, kinazolin 2-CH3), | 3,57 | (q, J= | 6,8 | Hz, | 2H, |
| N10-CH2CH | 3), 4,11 (m, 1H, gluD | a-CH) | , 4,26 | (m, | 1H, | giuL |
| α-CH), 4, | 73 (s, 2H, kinazolin | 6-CH2) | , 6,70 | (d, | J = | 8,8 Hz, |
2H, 3',5'ArH), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H),
7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 7-H), 7,70 (d, J = 8,7 2',6'-ArH), 7,88 (s, 1H, kinazolin 5H) 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluD NH) , 8,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H, gluL NH) 12,14 (s, 1H, laktám NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB) ; m/e 763 (M+Na)+.
0,210 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N-etil-amino] -benzoil-L- ^-glutamil-D-glutamátot trifluor-ecetsavval kezelünk, amint azt az 1. példa (3) pontjában ismertettük. így 0,165 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutamil-D-glutaminsavat kapunk (amely 0,95 ekv. trifluor-ecetsavat, 0,15 ekv. dietil-étert és 1,3 ekv. vizet tartalmaz) . Olvadáspont: 140 °C (bomlik).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,17 (t, J = 6,2 Hz, 3H,
N10-CH2CH3), 1,75 (1,95 (2 x m, 4H, 2 x S~CH2), 2,25 (m, 4H, 2 x , 2,39 (s, 3H, kinazolin 2-CH3) , 3,58 (q, J = 6,9
Hz, 2H, N10-CH2CH3), 4,19 (m, 1H, gluD a-CH), 4,33 (m, 1H, gluL a-CH), 4,75 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,70 (m, 3H, kinazolin 7-H és 2',6'-ArH), 7,90 (s, 1H, kinazolin 5-H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H, gluD NH), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluL NH)
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 596 (M+Na)+.
9. példa
N-p- [N- (3,4-Dihidro-2-inetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N-metil-amino]-benzoil-L- 7v-qlutamil-D-glutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást ismételjük meg úgy, hogy kiindulási anyagként 0,466 p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoesav-trifluor-acetátot használunk (melynek előállítását a 2 227 016A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 8. példája ismerteti), p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-Ν-2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetát helyett. így 0,480 g tri(terc-butil)-N-p- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L- ^Ulutamil-D-glutamátot kapunk; amelynek olvadáspontja: 104,5 °C-108,5°C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,45, 1,47 (2 x s, 27H, 3 x
C(CH3)3), 1,72, 1,91 (2 x m, 4H, 2 x E~CH2), 2,23 (m, 4H, 2 x ^-CH2) , 2,32 (s, 3H, kinazolin 2-CH3) , 3,12 (s, 1H, C=CHÖ, 3,16 (s, 3H, N10-CH3), 4,12 (m, 1H, gluD α-CH), 4,27 (m, 1H, • ··· • · • ··· ·«·· · ·· gluL α-CH), 4,77 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,61 (dd, J-l = 8,3 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H, kinazolin 7-H) , 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H, 2',6'-ArH), 7,86 (s, 1H, kinazolin 5-H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluD NH), 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H, gluL NH), 12,12 (s, 1H, laktám NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 750 (M+H)+.
0,210 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L-^glutamil-D-glutamátot trifluor-ecetsavval kezelünk, amint azt az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így 0,160 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L- ff-glutamil-D-glutaminsavat kapunk (amely 1,5 ekv. trifluor-ecetsavat, 0,55 ekv. dietil-étert és 1,1 ekv. vizet tartalmaz. Olvadáspont: 105 °C (bomlik).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,75, 1,95 (2 x m, 4H, 2 x E-CH2), 2,25 (m, 4H, 2 x ^-CH2), 2,41 (s, 3H, kinazolin 2-CH3), 3,12 (s, 3H, N10-CH3), 4,19 (m, 1H, gluD α-CH), 4,33 (m, 1H, gluL a-CH), 4,80 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,67 (dd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H, kinazolin 7-H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2',6'-ArH), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H, kinazolin H-5), 8,09 (d, J ='7,7 Hz, 1H, gluD NH), 8,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluL NH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 582 (M+H)+.
** ··*
10. példa
N-p- [N- (3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N-Ν-2-propinil)-amino]-benzoil-D- y^-glutamil-D-glutaminsav (1) Tri (terc-butil-D- flf'-glutamil-D-glutamát
Az 1. példa (1) pontjában leírt eljárást alklamazzuk de kiindulási anyagként az a-terc-butil-N-(benzil-oxi-karbonil)-L-glutamát helyett 2,022 g α-terc-butil-N-(benzil-oxi-karbonil)-D-glutamátot használunk [ez utóbbit az a-terc-butil-N-(benzil-oxi-karbonil)-L-glutamát előállítására megadott eljárás szerint állítjuk elő az Org. Prep. Proc. Int., 17, 416 (1985) közlemény szerint]. így 1,50 g tri(terc-butil)-N-[N-(benzil-oxi-karbonil)-D- ^-glutamil]-D-glutamátot kapunk. Olvadáspont: 84-85 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,38 (s, 27H, 3 x C(CH3)3)
1,72, 1,89 (2 x m, 4H, 2 x E-CH2), 2,26 (m, 4H, 2 x J^CH2),
3,89 (m, 1H, ZNHCH), 4,10 (m, 1H, CH2CONHCH), 5,03 (m, 2H, ArCH2), 7,35 (m, 5H, Ar), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ZNHCH), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H, CH2CONHCH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 579 (M+H)+.
0,718 g tri(terc-butil)-N-[N-(benzil-oxi-k arbonil)-D-3^glutamil]-D-glutamátot 90 ml etil-acetátban — amely 0,1 g %-os Pd/C katalizátort tartalmaz — oldunk, és hidrogéngáz alatt 2 órán át keverünk^ A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk így 0,460 g tri(terc-butil)-D--glutamil-D-glutamátot nyerünk.
(2) N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil-Ν-2-propinil)-amino]-benzoil-D- Τ' -glutamil-D-glutaminsav *(· • ·
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást ismételjük meg, 0,444 g tri(terc-butil)-D- Y -glutamil-D-glutamátot használva kiindulási anyagként a tri(terc-butil)-L-Τ’-glutamil-D-glutamát helyett. így 0,400 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil-N-2-propinil)-amino]-benzoil-D-T ~ -glutamil-D-glutamátot kapunk, amelynek olvadáspontja:
110-116 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,37, 1,39 (2 x s, 27H, 3 x
C(CH3)3), 1,71, 1,89 (2 x m, 4H, 2 x S-CH2), 2,24 (m, 4H, x T’CH2) , 2,33 (s, 3H, kinazolin 2-CH3) , 3,23 (s, 1H,
C=CH) , 4,10 (m, 1H, CH2CONHCH) , 4,24 (m, 1H, -C6H4-CONHCH) ,
4,34 (s, 2H, CH2C=C), 4,78 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H) ,
7,72 (m,
3H, kinazolin 7-H és 2',6'-ArH,
7,96 (s,
1H, kinazolin 5-H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CH2CONHCH), 8,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H, -C6H4-CONH) , 12,19 (s, 1H, laktám NH) . Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 773 (M+).
0,208 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-Ν-2-propinil)-amino]-benzoil-D-f-gluta mil-D-glutamátot trifluor-ecetsavval kezelünk, amint azt az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így 0,180 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-DT’-glutamil-D-glutaminsavat nyerünk, (amely 1,15 ekv. trifiuor-ecetsavat és 1 ekv. vizet tartalmaz). Olvadáspont: 95 °C (bom lik) .
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,72, 1,74 (2 x m, 4H, 2 x β-CH2), 2,23 (m, 4H, 2 x ^_CH2), 2,42 (s, 3H, kinazolin 2-CH3),
• · • · ·· * « ···
3,24 (s, 1H, C=CH), 4,18 (m, 1H, CH2CONHCH), 4,36 (m, 3H, -C6H4-CONHCH és CH2C=C), 4,81 (s, 2H, kinazolin 6-CH2),
6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H, kinazolin 8-H), 7,77 (m, 3H, kinazolin 7-H és 2',6'-ArH), 8,00 (s, 1H, kinazolin 5-H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H, CH2CONHCH), 8,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H, -C6H4CONH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e 606 (M+H)+.
11. példa
N-p-[N-(3,4-Dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino] -benzoil-L- /Τ' -glutamil-D-glutaminsav (1) p-[N-(3,4-Dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoesav
4,8 g p-[N-[3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-kinazolin-6-il-metil]-amino}-benzoesavat állítunk elő a 2 244 708A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 22. példájában leírtak szerint.
A terméknek 60 ml etanollal, 50 ml vízzel és 30 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal készült elegyét szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, majd megsavanyítjuk 1 M sósavoldattal ρΗ-4-es értékig. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk foszfor-pentoxid fölött, ekkor p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzesavat nyerünk.
A termék és 30 ml trifluor-ecetsav elegyét 15 percig keverjük szobahőmérsékleten és utána bepároljuk. A maradékot 60 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a barna csapadékot leszűr• * • ·«· ·»« ··· jük, és vákuumban szárítjuk, így 2,9 g p-amino-benzoesv-trifluor-acetátsót kapunk, amely 270 °C felett olvad.
(2) N-p-[N-(3,4-Dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L- F* -glutamil-D-glutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást ismételjük meg úgy, hogy 0,580 g ρ-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoesav-trifluor-acetátsót használunk kiindulási anyagként a ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetát helyett. így 0,288 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L-J^-glutamil-D-glutamátot kapunk (amely 0,6 ekv. vizet tartalmaz); olvadáspont: 243,5-245 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,37, 1,40 (2 x s, 27H, 3 x c (CH3)3), 1,83-2,03 (m, 4H, 2 x £-CH2), 2,23 (t, J = 6,8 Hz, 4H, 2 x ^-0Η2), 2,30 (s, 3H, kinazolin 2-CH3), 2,43 (s, 3H, kinazolin 7-CH3), 3,13 (s, 3H, NIO-CH3), 4,09 (m, 1H, gluD α-CH), 4,24 (m, 1H, gluL a-CH), 4,70 (s, 2H, kinazolin 6-CH2),
6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7,44, 7,52 (2 x s, 2H, kinazolin 5-H és kinazolin 8-H), 7,73 (d, J = 8,3 Η, 2H, 2',6'ArH), 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluD NH), 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H, gluL NH), 12,10 (s, 1H, laktám NH).
Tömegspektrum (ESI): m/e’764 (M+H)+).
0,219 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L- ^-glutamil-D-glutamátot trifluor-ecetsavval kezelünk, amint azt az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így 0,19 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-di57 metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L-í' -glutamil-D-glutaminsavat kapunk, (amely 1,1 ekv. trifluor-ecetsavat, 1 ekv. vizet és 0,2 ekv. dietil-étert tartalmaz), olvadáspont: >150 °C (bomlik).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,70-2,09 (m, 4H, 2 x S-CH2),
2,25 (m, 4H, 2 x 2,42, 2,48 (2 x s, 6H, kinazolin
2-CH3 és kinazolin 7-CH3), 3,14 (s, 3H, NIO-CH3), 4,17 (m, 1H, gluD a-CH), 4,31 (m, 1H, gluL a-CH), 4,73 (s, 2H, kinazolin 6-CH2) , 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H, 3 ’ , 5 ’ -ArH) , 7,48, 7,52 (2 x s, 2H, kinazolin 5-H és kinazolin 8-H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H, 2’,6'-ArH), 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H, gluD NH) , 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluL NH).
Tömegspektrum (ESI): m/e 596 (M+H)+.
12. példa
N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- y1-glutamil-D-qlutaminsav (1) ρ-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N-metil-amino]-o-fluor-benzoesav
9,2 g 6-bróm-metil-3,4-dihidro-2-metil-3-(pivaloil-oxi-metil)-kinazolin-4-on [a 2 188 319B számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 1. példája szerint állítjuk elő], 5,8 g (terc-butil)-p-amino-o-fluor-benzoát [előállítását a
227 016A számú nagy-britanniai szabalmi leírás 3. példája ismerteti], 2,94 g 2,6-lutidin és 30 ml dimetil-acetamid elegyét 95 °C-on 10 órán át keverjük. A dimetil-acetamidot ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot megoszt58 .··. f·· .«·. :··· ,♦ • *W· · · #·« 9 .· · * · · « ·»·· ··· ·» ♦ juk etil-acetát és víz között. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Utána az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, és a sárga olajat szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk eluensként etil-acetátot tartalmazó gradiens oldószerrendszert használunk. így 10,3 g (terc-butil)-ρ-{N-[3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3 -(pivaloil-oximetil)-kinazolin-6-il-metil]-amino}-o-fluor-benzoátot kapunk, olvadáspontja: 149-150 °C,
10,3 g terméket feloldunk 150 ml ecetsavban, az oldathoz 17 ml 37 %-os vizes formaldehidet adunk. Miután 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, 2,83 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk egy részletben hozzá, és az elegyet további 1,25 órán át keverjük. Az ecetsavat ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és utána szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográf iával tisztítjuk eluensként 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így nyerjük a (terc-butil)-ρ-{N-[3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-kinazolin-6-il-metil]-N-metil-amino}-o-fluor-benzoátot.
A termék 6,6 g-ját 35 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel kezeljük, és a fehér szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 4,3 g ρ-{N-[3,4-dihidro-2-metil-4-oxo·♦· .··. :··· .··. t··· ♦· ···. ; : »·· ···· ·»· . ,,,
-3-(pivaloil-oxi-metil)-kinazolin-6-il-metil]-N-metil-amino]-o-fluor-benzesavat kapunk.
A termék 4,3 g-ját, 200 ml etanolt, 60 ml vizet és 34 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten 34 órán át keverjük, utána 2 M sósavoldattal megsavanyítjuk 4-es pH értékig. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk foszfor-pentoxid felett, így p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoesavat kapunk.
A termék 1 g-ját 40 ml trifluor-ecetsavval keverjük szobahőmérsékleten 10 percig és utána bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és a halvány sárga szilárd anyagot leszűrjük, és vákuumban szárítjuk, így kapjuk a p-amino-o-fluor-benzoesavat, trifluor-acetát-sója alakjában. Olvadáspont: 297-298 °C.
(2) N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- Τ'-glutamil-D-qlutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást ismételjük meg úgy, hogy 0,455 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoesav-trifluor-acetátot használunk kiindulási anyagként a p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetát helyett'. így 0,564 g tri (terc-butil) -N-p- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino] -o-fluor-benzoil-L-ff-glutamil-D-glutamátot kapunk, amelynek olvadáspontja: 100-102 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,38, 1,41 (2 x s, 27H, C(CH3(3), .··. :··· .··. »··· *’ ··%: :♦··.
♦*·· ··· ·· ··· • *·
1,72 1,89 2,00 (3 x m, 4Η, £-CH2), 2,22 (t, J = 6,7 Hz, 4H, ^-CH2), 2,33 (s, 3H, kinazolin 2-CH3) , 3,12 (s, 3H, N10-CH) ,
| 4,10 | (m, | 1H, gluD a-CH) | , 4, | 29 (m, | 1H, | gluL α-CH), 4,78 (s, 2H, |
| kinazolin | 6-CH2), 6,55 | (dd, | J - 15,4, | 2,1 Hz, 1H, 3'-ArH), | ||
| 6,63 | (dd, | J = 8,9, 2,2 | Hz, | 1H, 5'- | -ArH) | , 7,57 (m, 3H, 6'-ArH és |
| kinazolin | 7-H és 8-H), | 7,80 | (t, J | = 6, | 9 Hz, 1H, gluL NH), | |
| 7,86 | (s, | 1H, kinazolin | 5-H) | , 8,08 | (d, | J - 7,6 Hz, 1H, gluD |
NH), 12,14 (s, laktámNH).
Tömegspektrum (ESI): m/e 768 (M+H)+.
0,212 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- T'-glutamil-D-glutamátot trifluor-ecetsawal kezelünk, mint azt az 1. példa (3) pontjában leírtuk. így 0,218 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- $-glutamil-D-glutamátot kapunk, amely 1,3 ekv. trifluor-ecetsavat, 0,75 ekv. vizet és 1 ekv. dietil-étert tartalmaz); olvadáspont: 145-147 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,75, 1,92, 2,04 (3 X m, 4H,
E-CH2), 2,23 (m, 4H, ^-CH2), 2,38 (s, 3H, kinazolin 2-CH3), 3,12 (s, 3H, N10-CH3), 4,17 (m, 1H, gluD a-CH), 4,37 (m, 1H, gluL a-CH), 4,80 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,56 (dd, J = 15,4 2,1 Hz, 1H, 3'-ArH), 6,63 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H, 5'-ArH), 7,57 (m, 2H, 6'-ArH és kinazolin 8-H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H, kinazolin 7-H), 7,78 (t, J = 6,9 Hz, 1H, gluL NH), 7,87 (d, 1H, kinazolin 5-H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H, gluD NH), 12,40 (bd, CO2H).
Tömegspektrum (ESI): m/e 600 (M+H)+.
.··. I’·· .··. 1··· • ··· · · • · · · *
13. példa
N-p-[N-(3,4-Dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-(fluor-benzoii)-L-<T-glutamil-D-glutaminsav
Az 1. példa (3) pontjában leírt eljárást ismételjük meg úgy, hogy kiindulási anyagként 0,469 g p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-(fluor-benzoesav-trifluor-acetátot (312-314 °C-on bomlik) használunk [a 12. példa (1) pontjában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2,7-dimetil-3-(pivaloil-oximetil)-kinazolin-4-onból, melynek előállítását a 2 244 708A számú nagy-britanniai szabadali bejelentés 13. példája ismerteti] p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoesav-trifluor-acetát helyett. így 0,572 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-(fluor-benzoii)-L--glutamil-D-glutamátot kapunk, amelynek olvadáspontja: 172-173 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,37, 1,40 (2 x s, 27H,
C(CH3)3), 1,71 1,89, 1,99 (3 x m, 4H, 5-CH2), 2,23 (m, 4H, r-CH2), 2,31 (s, 3H, kinazolin 2-CH3), 2,43 (s, 3H, kinazolin 7-CH3), 3,12 (s, 3H, N10-CH3), 4,08 (m, 1H, gluD α-CH), 4,27 (m, 1H, gluL a-CH), 4,70 (s, 2H, kinazolin 6~CH2), 6,53
| (d, | J | = 14,2 Hz, | 1H, 3'-Ar), | 6,57 | (d, | J | = 7,9 | Hz, | 1H, | 5 ' -ArH), |
| 7,45, | 7,48 (2 x | s, mindegyik | 1H, kinazolin 8-: | H és | 5-H) | , 7,54 | ||||
| (t, | J | = 8,9 Hz, | 1H, 6'-Arh), | 7,90 | (d, | J | = 6,4 | Hz, | 1H, | giuL |
| NH) | f | 8,16 (d, J | = 7,6 Hz, 1H, | gluD | NH) | f | 12,12 | (s, | 1H, | laktám |
NH) .
Tömegspektrum (ESI): m/e 782 (M+H)+.
.··. :··· .··. :··· • ··· . . ...
* · · · Μ ···· ... ·· ,„· •··
0,20 g tri(terc-butil)-N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-(fluor-benzoil)-L--glutamil-D-glutamátot trifluor-ecetsawal kezelünk az 1. példa (3) pontjában leírtak szerint. így 0,175 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-(fluor-benzoil) -L-Τ’-glutamil-D-glutamátot, (amely 1 ekv. trifluor-ecetsavat és 1 ekv. vizet tartalmaz) kapunk. Olvadáspont: 159-161 °C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,75, 1,92, 2,04 (3 x m, 4H,
6-CH2) , 2,24 (m, 4H, 3^-¾) , 2,38 (s, 3H, kinazolin 2-CH3) ,
2,45 (s, 3H, kinazolin 7-CH3), 3,12 (s, 3H, NIO-CH3), 4,17 (m, 1H, gluD α-CH), 4,37 (m, 1H, gluL a-CH), 4,72 (s, 2H, kinazolin 6-CH2), 6,53 (d, J = 15,1 Hz, 1H, 3'-ArH), 6,58 (d, J = 10,2 Hz, 1H, 5'-ArH), 7,46 (s, 1H, kinazolin 8-H), 7,52 (s, 1H, kinazolin 5-H), 7,58 (t, J = 6,9 Hz, 1H, 6'-ArH), 7,80 (t, J = 6,9 Hz, 1H, gluL NH), 8,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H, gluD NH), 12,42 (bd, CO2H).
Tömegspektrum (ESI): m/e 614 (M+H)+.
14. példa
A biológiai hatás vizsgálata
Az 1. és 10. példa szerinti vegyületeket, a p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L- T’-glutamil-D-glutaminsav-, illetve -D--glutamil-D-glutaminsav-származékokat, továbbá összehasonlítás céljából a megfelelő L-Τ’- glutamil-L-glutaminsav- és D- Τ’-glutamil-L-glutaminsav-származékokat vizsgáltuk, hogy meghatározzuk timi63 * · * · · · · • ·· · · ···· · • · · · · · ······· ·· ··· ··· dilát-szintetázt gátló tulajdonságaikat, valamint azon képességüket, hogy gátolják az L1210 sejtek szaporodását az előbbiekben megadott (a) és (b) pont szerinti vizsgálatokban.
Vizsgáltuk ennek a négy vegyületnek az in vivő stabilitását is a dipeptid központi amidkötésének hasadása szempontjából. Ebben a vizsgálatban a vegyületet intraperitoneálisan adtuk be hím C57/DBA2 (F^ hibrid) egereknek 100 mg/kg standard dózisban, az állatokat 1 óra múlva leöltük, eltávolítottuk a plazmát, a májat és a veséket, majd ezeket külön-külön homogenizáltuk kilencszeres térfogatú 0,1 M Tris HCl-ben, pH = 10 értéken, majd lecsaptuk a fehérjét és a terméket 0,05 M nátrium-hidrogén-karbonát oldatban analizáltuk HPLC-vel Sperisorb C-6 oszlopon pH = 5,0 értékű acetonitril/nátrium-acetát eluenst használva. UV-meghatározásokat végzünk 280 és 313 nm-en, hogy kimutassuk a dipeptidet, valamint a dipeptid központi amidkötésének hasadásából származó bomlástermékeket, vagyis az L-glutaminsav-származékot vagy a D-glutaminsav-származékot. Az eredeti vegyületet és bármely bomlástermékét Rt összehasonlítással azonosítjuk úgy, hogy ezeknek a vegyületeknek olyan standard mintáit használjuk összehasonlító anyagként, amelyeket ugyanúgy kezeltünk, mint a máj, vese és plazma mintákat.
Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vegyületek nem bomlott és bomlott azonosítását a plazmában és a májban mért dipeptid és annak bomlástermékének mennyiségi meghatározása alapján végeztük. így az L-glu-D-glu vegyülettel végzett tipikus kísérletben kimutattuk, hogy a beadott hatóanyag teljes mennyiségére számítva 27 ± 2 % eredeti dipep• · · • · · · · · ·♦····· *···· ···
- 64 tid volt jelen a májban, és nem volt jelen bomlástermék, míg az L-glu-L-glu vegyülettel végzett hasonló kísérlet 1,6 ± 0,8 % eredeti vegyület és 4 ± 13 % bomlástermék jelenlétét mutatta. Az eredeti dipeptid visszamaradó részét, amelyet kimutattunk, főleg a plazmában találtuk meg mind az L-glu-D-glu, mind az L-glu-L-glu vegyületek esetén, ezek mellett nem volt bomlástermék az előbbi vegyületnél, de jelentős mennyiségű bomlásterméket találtunk az utóbbi esetén.
A példákban szereplő különböző más vegyületekkel végzett hasonló vizsgálatok azt mutatták, hogy a vegyület lényegében minden esetben nem bomlott.
1. táblázat
| A stabilitás in vivő vizsgálatának eredményei | |||
| Dipeptid | TS IC50 μΜ | L1210 IC50 μΜ | Stabilitás |
| L-glu-D-glu | 0,0046 | 0,18 | nem bomlott |
| D-glu-D-glu | 0,026 | 1,3 | nem bomlott |
| L-glu-L-glu | 0,002 | 0,1 | bomlott |
| D-glu-L-glu | 0,036 | 3,4 | bomlott |
(1) Az IC50 értékeket átalakíthatjuk inverz relatív hatékonyság IC50 értékekké úgy, hogy elosztjuk egy vegyületre kapott • · · · · · * • ··· · ···· · • · · · · · ···· ··· ·· ··· ···
IC5Q értéket azzal az IC50 értékkel, amelyet ugyanabban a kísérletben a CB 3717 vegyületre kaptunk, ez utóbbi értéke tipikusan 0,02 (K^ = 3nM).
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű kinazolinszármazékok, aholR1 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;vagy R1 jelentése alkilcsoport, alkoxi- vagy alkil-tiocsoport, amelyek legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;vagy R·*· jelentése legfeljebb 10 szénatomos aril- vagy aril-oxi-csoport;vagy R1 jelentése halogénatom, hidroxi- vagy merkaptocsoport;vagy R1 jelentése legfeljebb három szénatomos alkilcsoport, amelynek egy vagy több szubsztituense van, ahol a szubsztituens halogénatom, hidroxicsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkanoil-amino-csoport;vagy R1 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoport, amelynek egy vagy több szubsztituense van, ahol a szubsztituens hidroxi- és legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, merkapto-alkil-csoport, (alkil-tio)-alkil-csoport, halogén-alkil-csoport, ciano-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, (alkil-amino)-alkil-csoport, (dialkil-amino)-alkil-csoport, alkanoil-alkil-csoport, karboxi-alkil-csoport, karbamoil-alkilvagy alkanoilcsoport, és ezek mindegyike legfeljebb 6 szénatomos ;Ar jelentése feniléncsoport vagy két kötőhellyel rendelke67 ző heterociklusos csoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituense van, amely halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, hidroxicsöpört, aminocsoport, és karbamoilcsoport és alkilcsoport, alkoxicsoport, halogén-alkil-csoport, alkanoil-amino- és alkoxi-karbonil-csoport lehet, melyek mindegyike legfeljebb 6 szénatomos;R3 jelentése dipeptidcsoport, melyben az első, N-terminális aminosavcsoport, amely a COR^ csoport karbonilcsoportjához kapcsolódik -NHCH(CO2H)-A-CO- általános képletű L- vagy D-aminosavcsoport, melyben A jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkiléncsoport, és a második aminosavcsoport egy olyan a-aminosavcsoport, amely D-konfigurációjú az aszimmetrikus α-szénatomján;R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport;R-> jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport; és r6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport; vagy halogénatom;és a kinazolingyűrű adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy amidja formájában van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű kinazolinszármazékok, melyekbenR1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metil-, etil-, izopropilcsoport, metoxi-, etoxi-, metil-tio-csoport, fenil-, tőül-, fenoxicsoport, klór-, brómatom, hidroxicsoport, merkaptocsoport, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, klór68 • · · · · · · • · · · · ···· · • · · · · · ···· ··· ·· ··· ··· metil-csöpört, hidroxi-metil-csoport, acetamido-metil-csoport, (2-hidroxi-etoxi)-csoport, (2-metoxi-etoxi)- vagy (2-etoxietoxi)-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propilcsoport, 2-propenil-, 2-butenil-, 2-propinil-, 2-butinilcsoport, 2-hidroxi-etil-, (3-hidroxi-propil)-csoport, 2-metoxi-etil-, (3-metoxi-propil)-csoport, 2-merkapto-etil-csoport, 2-metil-tio-etil-csoport, 2-fluor-etil-,2-klór-etil-, 2-bróm-etil-, 3-fluor-propil-csoport, ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 2-amino-etil-csoport, 2-(metil-amino)-etil-csoport, 2-(dimetil-amino)-etil-csoport, acetonil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil- vagy acetilcsöpört;Ar jelentése 1,4-fenilén-csoport, tienilén-, piridilén-, pirimidinilén-, tiazolilén- vagy oxazoliléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituense van, amely szubsztituens fluor-, klór-, brómatom, fenilcsoport, ciano-, nitro-, hidroxi-, amino-, karbamoilcsoport, metil-, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil- vagy acetamidocsoport lehet;R3 jelentése -NH-CH(CO2H)-A-CONHCH(Y)-CO2H általános képletű csoport, melyben A jelentése az 1. igénypontban megadott ;Y jelentése alkil-,'alkenil- vagy alkinilcsoport, melyek legfeljebb 6 szénatomosak;vagy Y jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amelynek egy vagy több szubsztituense van, ahol a szubsztituensek amino-, karboxi-, hidroxi- és merkaptocsoportok lehetnek;• · « vagy Y jelentése fenil- vagy benzilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; és r6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom, metil-, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom.
- 3. Az 1. igénypont szerint olyan (I) általános képletű kinazolinszármazékok, melyekbenR1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metil-, etilvagy metoxicsoport;R2 jelentése metil-, etil-, 2-propenil-, 2-propinil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-fluor-etil- vagy acetonil-csoport;Ar jelentése 1,4-fenilén-, 2-fluor-l,4-fenilén- vagy 2,6-di fluor-1,4-fenilén-csoport;R3 jelentése (2) általános képletű csoport, melyben m értéke 1, 2 vagy 3;R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;R5 jelentése hidrogénatom;R^ jelentése hidrogénatom vagy klóratom;R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy klóratom; ésR8 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy klóratom.
- 4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű kinazolinszármazékok, melyekbenR1 jelentése aminocsoport, metil- vagy metoxicsoport;R2 jelentése metil-, etil-, 2-propenil-, 2-propinil-, • · · · · · · • ··· · ···· · • · · · · · ···· ··· ·· ··· ···2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-fluor-etil- vagy acetonil-csoport;Ar jelentése 1,4-fenilén-, 2-fluor-l,4-fenilén- vagy 2,6-di fluor-1,4-fenilén-csoport;R3 jelentése Τ'-glutamil-aszparaginsav, T'-glutamil-glutaminsav, y^-glutamil-2-amino-adipinsav vagy ^-glutamil-alanin dipeptid csoport;R4 j elentése hidrogénatom vagy metilcsoport;R5 jelentése hidrogénatom;R6 j elentése hidrogénatom vagy klóratom;R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy klóratom; ésR8 j elentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy klóratom.Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú kinazolinszármazékok, melyekben az első, N-terminális aminosavcsoport L-konfigurációjú.
- 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletú kinazo linszármazékok, amelyekben az első N-terminális aminosavcsoportL- glutaminsavcsöpört.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú kinazolin- származékok, melyekben
R1 j elentése metilcsoport; R2 j elentése metil-’, vagy 2- propinilcsoport; Ar j elentése 1,4-fenilén- vagy 2-fluor-l,4-fenilén-csoport; R3 j elentése L- ^-glutamil-D- glutaminsavcsöpört; R4 j elentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R5 j elentése hidrogénatom; - 71 jelentése hidrogénatom vagy klóratom;R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, fluor- vagy klóratom; ésR3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport vagy klóratom. - 8. Az (I) általános képletűN-p-[N-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino] -benzoil-L- Τ’-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L- T^-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2propinil)-amino]-benzoil-L-T’-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L- T'-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2propinil)-amino]-benzoil-L-^-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino] -benzoil-L- Τ’-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-T'^lutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-T-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L- T'-glutamil-D-glutaminsav, • *N-p- [N- (3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N-etil-amino]-benzoil-L-9°-glutamil-D-glutaminsav vagyN-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-benzoil-L-ff-glutamil-D-glutaminsav;vagy gyógyszerészertileg elfogadható sója, észtere vagy amidja.
- 9. Az (I) általános képletűN-p-[N-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- T-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L- T-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-amino-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-T-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-Τ’-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L- Τ'-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-T'-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil) -N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- Τ'-glutamil-D-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L- Τ’-glutamil-D-glutaminsav,N-p-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-T-glutamil-D-glutaminsav, • · · · ♦ « · · · · · · · ·· · • · · · · · ····«·· ·· ··· *·<- 73 N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L- Τ’-glutamil-D-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino] -o-fluor-benzoil-L- 7°_glutamil-D-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-T’-glutamil-D-glutaminsav, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere és amidj a.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazék, amely legalább 20 tömeg%ban mentes attól a megfelelő vegyülettől, amelyben az R 3 szubsztituensnek mind az első, mind a második aminosavcsoport ja L-konfigurációjú.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazék terápiás alkalmazásra.
- 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képle tű kinazolinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű savat vagy annak reaktív szár mazékát reagáltatjuk egy R3-H általános képletű dipeptid terminális aminosavcsoportjával, ahol a képletekben R·'·, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a fenntartással, hogy az R1, R2, R3 és Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino- és alkil-aminocsoportot és az R1, R2 és Ar szubsztituensekben lévő bármely karboxicsoportot szokásos védőcsoporttal védünk, és az R1, R2, R3 és Ar szubsztituensekben lévő bármely hidroxicsoporV · • ♦ * · ·· tót és az R3 csoportban lévő bármely karboxicsoportot szokásos védőcsoportokkal védhetjük vagy alternatív módon ezek a hidroxi- vagy karboxicsöpörtök nem igényelnek védelmet; valamint R9 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport;b) az olyan (I) általános képletű kinazolinszármazékok előállítására, melyekben R4 jelentése alkoxi-, vagy aril-oxi-csoport vagy olyan legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoport, amelynek egy vagy több szubsztituense van, ahol a szubsztituensek jelentése hidroxicsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, R2, Ar, R3, R4, R8, R^, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ar és Z jelentése előbbi a) pontban megadott, azzal a fenntartással, hogy az R2, R3 és Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino-, alkil- amino- és karboxicsoportot szokásos védőcsoporttal védjük, és az R4, R2, R3 és Ar szubsztituensekben lévő bármely hidroxicsoportot védhetjük szokásos védőcsoportokkal, vagy alternatív módon a hidroxicsoportoknak nem kell védve lenniük; és Z jelentése ki lépő csoport;c) az olyan (I) általános képletű kinazolinszármazékok előállítására, amelyekben R4 jelentése merkapto- vagy alkil-tio-csoport, valamely (Ha) általános képletű kinazolint — melyben R4 jelentése halogénatom vagy halogén-alkil-csoport, R2, R3 R4, R5, R8, R7, R8, R9 és Ar jelentése az a) pontban megadott, azzal a fenntartással, hogy az R , RJ es Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino-, alkil-amino-, karboxi- és hidr- • · » · · · · • · ** · « · ·· · • · · · · · ··· ··· ·« ··· ··· oxicsoportot védhetjük egy szokásos védőcsoporttal, vagy alternatív módon bármely amino-, alkil-amino-, karboxi- és hidroxicsoportnak nem kell védve lennie — reagáltatunk tiokarbamiddal, és így olyan vegyületet kapunk, melyben R4 jelentése merkaptocsoport; vagy reagáltatunk egy alkil-tiollal és így olyan vegyületeket kapunk, melyekben R4 jelentése alkil-tio-csoport;d) az olyan (I) általános képletű kinazolinszármazékok előállítására, melyekben R4 jelentése alkil-tio-csoport, valamely (Ha) általános képletű kinazolint — melyben R4 jelentése merkaptocsoport és R2, R8, R4, R8, R8, R7, R8, R9 és Ar jelentése az a) pontban megadott, azzal a fenntartásai, hogy az R2, R8 és Ar szubsztituensekben lévő bármely merkapto-, amino-, alkil-amino-, karboxi- és hidroxicsoport védve lehet szokásos védőcsoporttal, vagy alternatív módon bármely amino-, alkil-amino-, karboxi- és hidroxicsoportnak nem kell védve lennie —: reagáltatunk egy bázissal, majd a keletkezett tiolátsót alkilezzük egy alkil-halogeniddel; vagye) egy (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol e vegyületekben R1, R2,R8, R4, R8 , R8, R7, R8, R9 és Ar jelentése az a) pontban megadott, azzal a fenntartással, hogy ha az R4, R8 vagy Ar szubsztituens hidroxicsoportot tartalmaz, és ha az R4 vagy R2 szubsztituens hidroxi-alkil-cs'oportot tartalmaz, ha az R4 szubsztituens hidroxi-alkoxi-csoportot tartalmaz, ha az R1, R8 vagy Ar szubsztituens aminocsoportot tartalmaz, ha a R2 szubsztituens amino-alkil-csoportot tartalmaz, ha az R2 szubsztituens alkil-amino-alkil-csoportot tartalmaz, ha az R2 vagy R8 szubszti76 tuens karboxi- vagy karboxi-alkil-csoportot tartalmaz, vagy ha az R4, R2 vagy R3 szubsztituens merkapto- vagy merkapto-alkil-csoportot tartalmaz, bármely amino-, karboxi- és merkaptocsoportot védünk szokásos védőcsoportokkal, bármely hidroxicsoport védve lehet szokásos védőcsoportokkal, vagy alternatív módon bármely hidroxicsoportnak nem kell védve lennie; Z jelentése kilépő csoport;majd ezt követően kívánt esetben az a)-e) pontok bármelyike szerint kapott termék nemkívánt védőcsoportját, beleértve bármely védőcsoportot is, a szokásos módon eltávolítunk, és a b) pont szerint kapott termék kinazolingyűrűjének 4-helyzetű R4 csoportját lúgos hidrolízissel lehasítjuk, és/vagy az a)e) pontok bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává, észterévé vagy amldjává alakítjuk.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásváltozatban reaktánsként használt R3-H általános képletű dipeptid R3 csoportjában lévő bármely karboxicsoportot védjük.
- 14. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti valamely kinazolinszármazékot gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal együtt tartalmazza .
- 15. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazék felhasználása rák kezelésében alkalmazható gyógyszer előállítására.···
- 16. Eljárás rák visszaszorítására és enyhítésére melegvérű állatoknál, azzal jellemezve, hogy az állatoknak az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolinszármazék terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919105771A GB9105771D0 (en) | 1991-03-19 | 1991-03-19 | Anti-cancer compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302636D0 HU9302636D0 (en) | 1993-12-28 |
| HUT67177A true HUT67177A (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=10691801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302636A HUT67177A (en) | 1991-03-19 | 1992-03-18 | Anti-cancer quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5444061A (hu) |
| EP (1) | EP0509643A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06505974A (hu) |
| AU (1) | AU655970B2 (hu) |
| CA (1) | CA2106583A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ195393A3 (hu) |
| FI (1) | FI934106A (hu) |
| GB (2) | GB9105771D0 (hu) |
| HU (1) | HUT67177A (hu) |
| IE (1) | IE920853A1 (hu) |
| IL (1) | IL101281A0 (hu) |
| MX (1) | MX9201183A (hu) |
| NO (1) | NO933341L (hu) |
| NZ (1) | NZ242023A (hu) |
| SK (1) | SK100993A3 (hu) |
| TW (1) | TW203608B (hu) |
| WO (1) | WO1992016512A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA921985B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9205907D0 (en) * | 1992-03-18 | 1992-04-29 | Cancer Res Inst Royal | Anti-cancer compounds |
| GB9223352D0 (en) * | 1992-11-06 | 1992-12-23 | Ici Plc | Tricyclic compounds |
| GB9408936D0 (en) * | 1994-05-05 | 1994-06-22 | Cancer Res Inst | Anti-cancer compounds |
| ES2161373T3 (es) * | 1995-08-30 | 2001-12-01 | Searle & Co | Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido azaciclico-aminobenzoico como antagonistas de integrinas. |
| GB9904275D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-21 | Cancer Res Campaign Tech | Anti-cancer compounds |
| US7230000B1 (en) * | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US7671200B2 (en) * | 1999-10-27 | 2010-03-02 | Cytokinetics, Inc. | Quinazolinone KSP inhibitors |
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| AU2003213092A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Smithkline Beecham Corporation | Syntheses of quinazolinones |
| AU2003270015A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-12-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| CA2485148A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Cytokinetics, Inc. | Pyrimidinone compounds, compositions and methods |
| AU2003265242A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-22 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| EP1556357A4 (en) * | 2002-06-14 | 2006-09-13 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| US20030236430A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-25 | Allen David Robert | Preparation of protected amino acids |
| AU2003256805A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-09 | Cytokinetics, Inc. | Compounds compositions and methods |
| EP1539180A4 (en) * | 2002-08-21 | 2006-08-30 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| AU2003277079A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-05-04 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| US20050197327A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-09-08 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions, and methods |
| US20050148593A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-07-07 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions, and methods |
| US7439254B2 (en) * | 2003-12-08 | 2008-10-21 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| CN101646670A (zh) | 2007-04-11 | 2010-02-10 | 默克阿泼洛发股份公司 | 18f-标记的叶酸酯 |
| ES2901114T3 (es) | 2014-08-29 | 2022-03-21 | Tes Pharma S R L | Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069468D1 (en) * | 1979-12-19 | 1984-11-22 | Nat Res Dev | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents |
| GB8513754D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
| US4746659A (en) * | 1985-12-30 | 1988-05-24 | Sri International | Diastereomers of 10-alkyl-10-deazaminopterins and process for preparing the same |
| US5187167A (en) * | 1986-03-27 | 1993-02-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives |
| GB8607683D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
| GB8625019D0 (en) * | 1986-10-18 | 1986-11-19 | Wellcome Found | Compounds |
| GB8707053D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
| US4767761A (en) * | 1987-11-04 | 1988-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Ornithine derivatives and their use as methotrexate-resistant cell inhibitors |
| GB8727737D0 (en) * | 1987-11-26 | 1987-12-31 | Ici Plc | Antitumour agents |
| GB8809978D0 (en) * | 1988-04-27 | 1988-06-02 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
| US5252573A (en) * | 1988-12-15 | 1993-10-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumor agents |
| GB8829296D0 (en) * | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
| US4996207A (en) * | 1990-01-18 | 1991-02-26 | Nair Madhavan G | Three new non-polyglutamatable deazaaminopterins |
| ES2078445T3 (es) * | 1990-05-17 | 1995-12-16 | Smith & Nephew United Inc | Pelicula y composicion peliculigena electroconductiva y astringente para aplicacion a la piel. |
| AU640016B2 (en) * | 1990-05-30 | 1993-08-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Hydroquinazoline derivatives |
-
1991
- 1991-03-19 GB GB919105771A patent/GB9105771D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-18 WO PCT/GB1992/000476 patent/WO1992016512A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-18 EP EP92302304A patent/EP0509643A1/en not_active Withdrawn
- 1992-03-18 MX MX9201183A patent/MX9201183A/es unknown
- 1992-03-18 GB GB9205906A patent/GB2253849B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-18 AU AU13716/92A patent/AU655970B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-18 HU HU9302636A patent/HUT67177A/hu unknown
- 1992-03-18 IL IL101281A patent/IL101281A0/xx unknown
- 1992-03-18 IE IE085392A patent/IE920853A1/en unknown
- 1992-03-18 ZA ZA921985A patent/ZA921985B/xx unknown
- 1992-03-18 SK SK1009-93A patent/SK100993A3/sk unknown
- 1992-03-18 CA CA002106583A patent/CA2106583A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-18 JP JP4506050A patent/JPH06505974A/ja active Pending
- 1992-03-18 US US08/122,473 patent/US5444061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-19 CZ CS931953A patent/CZ195393A3/cs unknown
- 1992-04-27 TW TW081103276A patent/TW203608B/zh active
- 1992-05-18 NZ NZ242023A patent/NZ242023A/en unknown
-
1993
- 1993-09-20 NO NO933341A patent/NO933341L/no unknown
- 1993-09-20 FI FI934106A patent/FI934106A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK100993A3 (en) | 1994-08-10 |
| CZ195393A3 (en) | 1994-07-13 |
| MX9201183A (es) | 1994-06-30 |
| WO1992016512A1 (en) | 1992-10-01 |
| FI934106A (fi) | 1993-11-18 |
| EP0509643A1 (en) | 1992-10-21 |
| US5444061A (en) | 1995-08-22 |
| GB9205906D0 (en) | 1992-04-29 |
| AU1371692A (en) | 1992-10-21 |
| FI934106A0 (fi) | 1993-09-20 |
| IE920853A1 (en) | 1992-09-23 |
| AU655970B2 (en) | 1995-01-19 |
| NO933341D0 (no) | 1993-09-20 |
| NO933341L (no) | 1993-11-18 |
| GB2253849A (en) | 1992-09-23 |
| TW203608B (hu) | 1993-04-11 |
| HU9302636D0 (en) | 1993-12-28 |
| NZ242023A (en) | 1993-12-23 |
| GB2253849B (en) | 1995-01-18 |
| JPH06505974A (ja) | 1994-07-07 |
| IL101281A0 (en) | 1992-11-15 |
| ZA921985B (en) | 1993-09-20 |
| GB9105771D0 (en) | 1991-05-01 |
| CA2106583A1 (en) | 1992-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT67177A (en) | Anti-cancer quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0731085B1 (en) | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5561133A (en) | Thymidylate synthase inhibiting quinazolinones | |
| HU197317B (en) | Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
| WO2004005248A1 (en) | Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap) | |
| US20100056551A1 (en) | Anti-cancer cyclopenta [G] quinazoline compounds | |
| US20070219194A1 (en) | Phenylalanine derivatives | |
| US7528141B2 (en) | Use of cyclopenta[g]quinazoline derivatives for treating cancer | |
| EP0758328B1 (en) | Anti-cancer compounds containing cyclopentaquinazoline ring | |
| WO1997046551A1 (en) | Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors | |
| JPH04235144A (ja) | 新生物病の処置用のジフルオログルタミン酸とフォ−レ−ト類及びアンチフォ−レ−ト類とのコンジュゲ−ト類 | |
| US5281717A (en) | Epoxysuccinamic acid derivatives | |
| US20190309017A1 (en) | Glutaminase inhibitors | |
| US7226991B1 (en) | Phenylalanine derivatives | |
| NZ574550A (en) | An aminoisoquinoline thrombin inhibitor with improved bioavailability | |
| JPH10237097A (ja) | 一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |