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Description
I ·< : ··'·,:._五、發明説明(1 ) 本發明偽關於一新奇抗癌劑,且尤其是關於具抗癌 活力之睹哩啉衍生物。 一群抗癌劑,包含具抗葉酸鹽活力之抗代謝物,如 氨基蝶翅素和肢基甲基葉酸。CB3717為所知的此一較新類 型的化合物,其在臨床試驗上,具相當之保證效果,並且 在英國專利說明害2 065 653B號中描述及申請專利範圍。 雖然它對人類的乳癌、卵巢癌及肝癌,具保證性的抗癌效 力,但CB3717顯示對人類具毒性,特別是在肝臓及醫臓。 在化合物,其CB3717的2-肢基取代物,不存在或是被如分 別在英國專利2 175 903號和2 188 319號中,描述的及申 請專利範圍的各種不同取代物,其中之一取代,逭種不良 的副作用會減低。 這類化合物,確信為抗癌劑,是經抑制酵素胸苷酸 合成醑,其為催化單砖酸去氣尿《•的甲基化,以産生單磷 酸胸苷,為DNA合成所必須。CB3717及類似化合物之抗癌效 力,可由它們在生物體外.對梅的抑制作用,以及它們在 細胞培養基中,對癌细胞株,如老鼠淋巴瘤细胞線L1210和 人類乳癌細胞株MCF-7的抑制作用來測定。 抗代謝物,如氨基蝶翅素和肢基甲基葉酸,其為利 用葉酸衍生物鸛的抑制劑,亦顯示在治療過敏疾病,如過 敏性鼻炎、異位性皮炎和牛皮癣,具保證性。 我們現已發現某些睹哗啉衍生物,不只顯示一好的 效力水準,尤其是它們在關於抑制胸苷酸合成®的能力, 亦具一與CB3717和其它已被描述的相關睹哗啉衍生物,不 同之作用方式。因此.確信CB3717及更特別是它的2-甲基 1 Λ 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國國家橾毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) \mC036^3 Λ 6 13 6 五、發明説明(2 ) 類似物,其在英國專利2 188 319號中描述及申請專利,是 一細胞内聚麩丨5酸鹽型式,具抗腫瘤效力,但本發明之化 合物可直接作用,不須被丫-麩肢醯化。本發明化合物的這 另一可選擇性之作用模式,提供在給予癌症病人化合物時, 更精確控制的可能,特別是由於完金給_後,在細胞内的 滯留期較短及因不同病人有不同程度麩胺睡作用之變化無 關。此外,用在本發明化合物的一個可灌擇性基,替代 CB3717之L-麩胺酸殘留物,會形成不同物理性質,因此影 «化合物之整體特性。 根據本發明包含一化式(I )之睹睢啉:
(I) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ -線_ ? 15 j 亡 其中P是氫或肢基; 或P是烷基、烷氣基或烷硫基,各自為至多6傾硪原子; 或P是芳基或芳氧基,各自為至多10艏硪原子; 或P是鹵素基、羥基或氫硫基; 或P是至多3舾碩原子之烷基,其具由各自為至多6個磺原 子的鹵素基、羥基和 本紙張尺度边用中《國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐)
I 03603 Λ 6 Β6 五、發明説明(3 ) 烷醯肢基選出之一値或一値以上之取代物; 或户是至多3摘硝原子之烷氣基,其具由至多6個磺原子的 羥基和烷氣基選出之一個或一個以上之取代物; 其中P是氳或一烷基、烯基、炔基、羥烷基、烷氣烷基、 氫硫烷基、烷硫烷基、鹵烷基、氰烷基、肢烷基、烷丨安烷 基、二烷丨安烷基、烷甲醛烷基、按烷基、肢甲醯垸基、烷 甲醯基,各自為至多6锢硪原子; 其中Ar是伸苯基或異環撐,其未被取代,或具由鹵基、氰 基、硝基、羥基、丨安基和肢甲醯基和各自為至多6個磺原子 的烷基、烷氣基、鹵烷基、烷甲醯肢基和烷氣按基,選出 之一個或一値以上之取代物; P是一二肽殘留物,其中其第一個附於COP羧基之終端 氨基酸殘留物,是一 L-或D-氨基酸殘留物-NHCH(C〇2 H)-A-C0-,其中A是一至多6個磺原子的烯基,第二値氨基酸殘留 物是一 ct-氨基酸,在它的不對稱α-硝原子,具D-組態; 其中产是氫或至多4個硪原子的烷基; 其中β是氫或至多4値碩原子的烷基;以及 其中Ρ、^和^»各自為氫或各自為至多4値碩原子的烷基 或烷氣基;或為鹵基; 〇查唑啉亦可能是其藥劑上可接受之鹽類、酯類或醯肢類。 與D,L以及特別是L,L組態之相對應二肽相比較,本 發明之睹唑啉二肽,在生物醴丸顯示一對於切割二肽之中 間醯肢鍵之抗性。 在此說明軎中,名詞烷基、烯基、炔基和烯基包活 直鐽和支鐽基,但提到各別烷基或烯,如”丙烷”或”丙烯” 則專指直鏈基。一類似規則可應用於其它一般名詞。此外, 5. 本紙張凡度逍用中a 8家樣準(CNS)甲4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ Λ 6 Β6 20360^ 五、發明説明(4 ) 睹嗖啉核之數字条統為傳統方式如下面所示。 4 5
本發明之睹唑啉至少有2櫥不對稱硝原子(存於肽殘 留物Ρ),並且因此有光學活性型式。本發明是包含許多睹 唑啉之光學活性型式,受上文所描述之限制,這種光學活 性型式,如何由立體特異性合成或由分離一異構化合物混 合物得到,為一般常識。一異構物會因其表現活性的本質 或憂越的物理特性,例如水溶液溶解度,使其較另一異構 物更受重視。 對於Ρ1、户、Ε1' ΡΡ、尸或Ρ之任何一個,當 它為烷基,或對於一在Ar中的一個烷基取代物,一適當基 為,例如甲基、乙基、丙基或異丙基。 對於产,當它為烯基時,一適當之基是,例如丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-嫌基、己-5-嫌基或2,3-二甲基丁-2-播基。 對於當它為炔基時,一適當之基是,例如丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-块基、己-2-快基或己-5-快基。 對於PPβ或P之任何一個,當它為烷氣基, 或對於一在Ar中的一値烷氣基取代物,一適當基為.例如 甲氧基、乙氣基或異丙氣基。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 203603 A 6 B6 五、發明説明(5) 對於0,當它為烷硫基時,一適當之基是,例如甲 基硫或異丙基硫。 對於0,當它為芳基時,一適當之基是,例如苯基 或进基。 對於當它為芳氣基時,一適當之基是,例如苯 氣基或茹氣基。 對於P、P6、P或β之任何一個,當它為鹵基,一 適當基為,例如氟基、氡基、溴基或碘基。 對於Ρ,當它為被取代的烷基時,一適當之基是, 例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、 氯甲基、二氯甲基、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、乙醯 S$甲基、3 -乙醯丨安丙基或丙醯肢甲基。 對於P ,當它為被取代的烷養基時,一適當之基是, 例如2-羥乙氣基、4-羥丁氧基、3-羥-2-甲基-丙氧基、2-甲氧乙氣基、3-甲氣丙氣基或2-乙氣乙氣基。 對於P2,當它為羥烷基、烷氣烷基、氫硫烷基或烷 硫烷基時,一適當之基是,例如2-羥乙基、3-羥丙基、2-甲氣乙基、2-乙氧乙基、3-甲氣丙基、2-甲氣丙基、2-氫 硫乙基、3-氳硫丙基、2-甲硫乙基、3-甲硫丙基或2-乙硫 乙基。 對於产,當它為鹵烷基、氰烷基、肢烷基、烷丨安烷 基或二烷胺烷基時,一適當之基是,例如2-氟乙基、2-氣 乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氣丙基、《甲基、2-氰乙 基、3-氛丙基、2-胺乙基、3-丨安丙基、3-1安基-2-甲基丙 基、2-甲肢乙基、2-二甲丨安乙基、2-乙丨安乙基、2-二乙肢 乙基、3-甲丨安丙基或3-二甲肢丙基。 L 7 ί 1 本紙張尺度遑用中《國家標準(CNS)甲4規格(210X297公«) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 〇36〇c5 A 6 B6 •j 运 c % 土 五、發明説明(6) 對於产,當它為烷酯烷基、羧烷基、肢甲醯基烷基 或烷醯基時,一適當之基是,例如丙_基、2-乙酿乙基、 丙醯甲基、2-丙醯乙基、3-乙醯丙基、4-乙醯丁基、羧甲 基、2-羧乙基、肢甲醯甲基、乙醯基、丙醯基或丁酵基。 對於Ar,當它是伸苯基時,一適當之基是,例如 1,3-或特別是1,4-伸苯基。 對於Ar,當它是雜環烯時,一適當之基是,例如一 5-元或6-元芳香(即是完金不飽和)雜環烯二自由基,其含 多至2値雜原子,由包含氣、氮和硫的基遘出,例如_嗯烯 基、吡啶烯基、嘧啶烯基、Β塞唑烯基或砰啤烯基。特別受 重視的化合物,其中Ar是嘧啶烯基,特別是吡啶烯基或尤 其是伸苯基。 在Α「中,一適當的鹵素基、鹵素烷基、烷醯枝基或 烷氣数基取代物是,例如氟基、氯基、溴基、碘基、氣甲 基、二氣甲基、三氟甲基、乙醯肢基、丙醯肢基、異丙醛 H安基、甲氣羰基、乙氣羰基或異丁氣羰基。 在取代作用存在下,於Ar中一適當程度的取代作用, 為三β取代物,特別是二値取代物,或尤其是一個取代物; 並且一或二値取代物可能適宜地位於鍵結於-coe3基原子之 鄰近位置,以豳素基取代物,如氟基為較佳。 肽殘留物e3的第一値氨基酸殘留物,可能為D-組態, 位於其不對稱α-碩原子上,使肽的組態為D,D,但此第一 個殘留物以L-組態較佳,而肽的組態則為L,D。 雖然本發明化合物可以消旋型式存在,但以光學活 性者為較佳。特別是,L,D-或D,D-af唑啉二肽是合宜地絶 大多數不含L,L-二肽.並且以絶大多數不含L,L-和D,L-二 δ. 本紙張尺度遑用中《國家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 ii 0360^ Λ 6 Β6 五、發明説明(7) 肽為較佳。合宜地其亦可能絶大多數不含其它型式之D,D或 L,D。因此,在其較佳型式中,二肽是絶大多數不含全部其 它三種異構物型式。用於此處之名詞”絶大多數不含”是指, 其存在量不超過其它異構物或參考的異構物重量之20% , 以及特別是不超過10¾。 如所示.P殘留物的第二個氛基酸是一 α-氛基酸, 其中ex-硪原子是不對稱,例如鼷於氨基酸殘留物之磺原 子,是與四個互相不同的基鍵結,其中之一是较基,以及 另一個含一鍵結在硪原子上之‘基。 對於Ρ,—適當之基,是一二肽殘留物,其中第一 個,Ν-終端氨基酸殘留物-關_CH(C〇2 H)-A-C〇-,是與第二 値氨基酸殘留物-HH-CH(Y)-C(K Η連接,以提供一化式 -NH-CH(C〇2 Η)-A-COHHCH(Y)-C〇2 Η之基,其中 Α是如下文 所定義; Y是烷基、烯基或炔基,每個至多含6掴硪原子; 或Y是烷基含至多6摘硕原子,其具一個或一値以上, 由1$基、羧基、羥基和氫硫基選出之取代物; 或Y是本基或苄基。對於P3另一個價數,是一二肽殘 留物,其中第二個,N-終端氨基酸殘留物-NH-CH(C〇2 H)-A-C0-, A如下文定義,是與另一第二値氛基酸殘留物連接, 而非上面描述的那些,其相對應一天然存在之D-組態氨基 酸之殘留物。 對於A, —適當之價數,是一 1,3或特別是2硪原子的 基,例如CH2、CfK CHz CH*和特別是CH2 CH2。 對於Y.當它是烷基時.一適當之價數,是烷基如指 定的P等,但特別是丁基和丙基和它們支鐽異構物、乙基 2. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Γ; 0360b Λ 6 B6 t t ]
¥ L· P 五、發明説明(8) 和特別是甲基。 對於Y,當它是烯基或炔基時,一適當之價數,是如 指定的P ,但待別是丙-2-烯基或丙-2-炔基。 對於Y,當它是一被取代的烷基時,一適當之價數, 是一只攜帶一個取代物的基,特別是一羧基,與那取代物 適宜地在一烷基碩原子的终端。這樣的基,在各種Y的可能 性中最被受重視。雖然更大的基,可被受重視,特別是當 其為支鐽時,但至多含3個硝原子的烷基,例如甲基、乙 基、丙基和異丙基,亦被受重視。此類型的Y較佳的基有, CH2 CO, Η或CH2 CH2 CH2 C〇2 H,持別是(:112(^((:}]3)-C〇2 1^或(^((:{13 )CH2 C〇2 H 和尤其是 CH2 CH2 C〇2 Η。 天然存在的氨基酸H2 NCH(Y)C(K H,含一 Y基,可 能存在本發明睹唑啉之P3基上(這些可為一如上面所恃定 討論之Y基或其它型式之基),其例有丙肢酸(Y = CH3 )、 精肢酸(Y = (CH2 )3 NHC(NH2 )=NH)、天冬肢酸(Y = CH2 C〇2 Η)、半胱歧酸(Y = CH2 SH)、麩肢酸(Y = CH* -C(K Η)、異白肽酸(Y = CH(CH3 )CH2 CH3 )、白肢酸(Y = CH2 CH(CH3 >CH3 )、鳥氨基酸(Y = (CH2 )3 NH2 )、苯 丙肢酸(Y = CHa C* Hs )、絲肢酸(Y = CH2 0H)、纈||安酸 (Y = CH(CH3 )2 )。(我們知道,雖然Y基是一存於天然存 在之氨基酸中,但第二個氨基酸殘留物本身是D-組態。) 非天然存在氛基酸H2 NCH(Y)C〇2 Η,包含可能存於 本發明化合物R基中的Y基,其例有去甲纈肢酸(Y = CH2 -CH: CH3 >、去甲白肢酸(Y = (CH, )3 CH3 )、2-苯甘肢酸 (Y =Ci Hs >和11三_-白肢酸(Y = C(CH3 )3 )。 过 本紙張尺度逍用中a B家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 036仙 A 6 B6 t 異 r.η fu 五、發明説明(9) 較佳的P3基,因此為化式 -NHCH (COOH)CH2 CH2 CONHCH (Y')-CO2 Η (1) 以及持別是 -NHCH(COOH)CH2 CHi C0NHCH(CH2 h)-(CH2 )mC〇2 H (2) 其中Y’是甲基、乙基、丙基、羥甲基、苯基或苄基,並且 m是1,特別是3,以及尤其是2,第一個麩肢酸殘留物,適 宜地為L-組態,以及第二個氨基酸殘留物為D-組態。 P特定的例,為二肽殘留物7 -麩胺醯基-天冬酸、 7 -麩肢醯基-2-肢己二酸和特別是7 -麩肢醯基-丙肢酸, 以及最持別的是7 -麩胺醯基-麩肢酸,為D , D型式或以L , D 型式為較佳。 本發明睹唑啉的一個藥劑上可接受的鹽,是例如一 種酸加成馥,具一無機酸或有機酸,例如鹽酸、氫溴酸、 三氟乙酸或順丁烯二酸;或一驗金颶,例如納,一鹼土金 颶,例如鈣或銨,例如四(2-羥乙基)銨,鹽。 本發明之睹啤啉,一適當的藥劑上可接受的酯型式, 為例如一具一至多含6掴硪原子的脂族乙醇的酯,例如一甲 基、乙基或第三-丁基酯。 本發明之睹唑啉,一適當的藥劑上可接受的醯肢型 式,為例如一-CONh型式未被取代的醯肢.或特別是一 -C0NHCH2 h Hs型式的〒基取代的醯肢。 P可能含數値羧基。當它如同各種較佳的二肽殘留 物包含三傾按基時,例如當P5由2個麩酸殘留物組成, 一鹽或酯可能是單-酸-二-鹽或-酯或-醯肢.或它可能是一 二-酸-單-鹽或-酯或-醯肢,或甚至是一三-鹽或-酯或-醯 肢。 11 本紙張尺度逍用中國B家楳率(CNS)肀4規格(210X297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ ς“ 0360b A 6 B6 五、發明説明(10) 對於各種p 下文中描述較佳睹 P化合物的情況中 但是.尸化合物, 氣基,和特別是一 視。 本發明的 至Μ和Ar符號,特別佳之價數,各別如 〇坐啉方式表示。此外,在产、ΡP和 ,其中這些各自是氫,為特別受重視。 其中此不是氫,例如為甲氧基、氣基和 烷基,如甲基其中之一,則特別被受重 個較佳睹唑啉,具上面敘述之化式,其 •取代的烷基,或持別是氫、肢基、烷 是氟甲基、羥甲基、氳、丨安基、甲基、 中E4是鹵素基或羥 基或烷氣基,由其 乙基或甲氧基; 其中P是甲基、乙基、丙-2-烯基,丙-2-炔基、2-羥乙基、 3-羥丙基、2-氟乙 其中Ar是1,4-伸苯 1,4-伸苯基; 基或丙酮基; 基、2-氟基-1,4-伸苯基或2,6-二氟基 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 i * ; 其中P是二肽7-麩肢醯基-天冬肢酸、-麩丨安酸、-2-肢基 脂族酸或L,D或D,D型式之-丙胺酸,這些的殘留物; 其中P是氫或甲基; 其中P是氫; 其中P是氳或氛基; 其中Ρ是氫、甲基、纒基或氱基,以及 其中Ρ是氫、甲氣基或氣基。 本發明的一個持佳睹唑啉,具上面敘述之化式,其 中β是甲基; 其中Ρ2是甲基、乙基或以丙-2-炔基為較佳; 其中Ar是1,4-伸苯基或2-氣基-1,4-伸苯基; 其中Ε'3是7 -L-麩丨安醒基-D-麩肢酸; 12. 衣紙張尺度通用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 線· 0360b A 6 B6 五、發明説明(11) 其中P是氫或甲基; 其中P是氫; 其中产是氫或氱基; 其中P是氫、甲基、甲氣基、氟基或氱基,以及 其中P是氫、甲基、甲氧基或氯基。本發明其它特別受重視之睹唑啉,具p、p4、r至 P和Ar之如上面指示之組合基,但P具下文中指示之任何 價數。但是,本發明待定地特佳的咔唑啉是:H-[H-(3,4-二氫-2-胺基-4-氣睹啤啉-6-基甲基卜H-甲 基肢基]苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩胺酸, 對:[1-(3,4-二氫-2-B安基-4-氣睹啉-6-基甲基)-H-乙 基B安基]苄醯基-L-γ -麩S安醯基-D-麩丨安酸, 11-對_-[11-(3,4-二潺-2-肢基-4-氣睹唯啉-6-基甲基)-丄-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸, 丄-對_-[!1-(3.4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-11-甲 基肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩I安酸, 11-對_-[11-(3,4-二氳-2-甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基)-1-乙 基S安基]苄醯基-L-γ -麩i安醯基-D-麩肢酸, 11-對_-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣晻唑啉-6-基甲基)-11-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸, 11-窗_-[11_-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唯啉-6-基甲基)-11-甲基胺基]苄醯基叶-γ -麩肢醯基-D-麩肢酸, 11-麵:_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹[1¥啉-6-基甲基)-11-乙基丨安基]〒醯基-L- 7 -麩肢酷基-D-麩丨安酸, 11_-對_-[[1-(3,4-二氳-2,7-二甲基-4-氣1!奩唑啉-6-基甲基)-1|_-(丙-2-炔基)肢基]〒醯基-l-ύ -麩肢醯基-D-麩肢酸, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 •S. k 本紙張尺度逍用中國B家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 03603 A 6 B6 五、發明説明(12) 11-鼓_-[丄-(3,4-二氢-2-甲氣基-4-氣睹〇¥啉-6-基甲基)-11-甲 基肢基]苄醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩肢酸, iL-KN_-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-1L-乙 基肢基]苄酷基-L-7 -麩肢醯基-D-麩f安酸, 11-對_-[11-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-{1- (丙-2-炔基)肢基]〒醯基-L-γ -麩肢醯基-D-麩肢酸, H- [H-(3,4-二氫-2-8安基-4-氣睹啤琳-6-基甲基)-H-甲 基肢基]-郵_-氟基苄醯基-Li -麩肢醯基-D-麩胺酸, H- [H- (3,4-二氫-2-1安基-4-氧睹唑啉-6-基甲基)-M_-乙 基肢基]-齟_-氟基苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩胺酸, [H- (3,4-二氫-2-S安基-4-氧睹唑啉-6-基甲基)-{L-(丙-2-炔基)胺基]-趣_-氟基〒醯基-Li -麩胺醯基-D-麩肢酸, 反-對_-[札-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧cf啤啉-6-基甲基)-Κ_-甲 基肢基]-鄰_-氣基苄醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩歧酸, [H- (3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹哗啉-6-基甲基)- tL-乙 基肢基]-鄰_-氟基苄醯基-L-?-麩肢醯基-D-麩肢酸, 8_-数,[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹〇¥啉-6-基甲基)-札-(丙-2-炔基)肢基]-鄰_-氟基苄醯基-Li -麩肢醯基-D-麩肢酸, 11-對_-[«_-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹啤啉-6-基甲基)-11_-甲基肢基]-鄱_-氟基苄醯基-L-7 -麩β安醯基-D-麩肢酸, H-[H-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基)-1-乙基丨安基]-離_-氟基苄醯基-L-7 -麩丨安醯基-D-麩胺酸, 11-對_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹11啉-6-基甲基)-IL-(丙-2-炔基)肢基]-鄰_-氟基苄醯基-L-7 -麩胺醯基-D-麩 肢酸, 1± 本紙張尺度逍用中困國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- A 6 B6 五、發明説明(13) 义-组_-[{1-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-11-甲基肢基]-鄰_-氟基苄醯基-L-7 -麩丨安醯基-D-麩胺酸, H- [1L- (3,4-二氫-2-甲氧基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-M_-乙基肢基]-I氟基苄醯基-L- γ -麩歧醯基-D-麩肢酸, 1L-窗_-[H-(3,4-二氳-2-甲氣基-4-氣晻唑啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]_塑_-氟基苄酵基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩8安 酸; 以及其藥劑上可接受之鹽類、酯類或醯肢類。 在此説明軎中,氛基酸殘留物是以標準的方法命名 (Pure and Applied Chemistry, 1974, 40. 317 and European Journal of Biochemistry, 1984, 138. 9)〇 但是,為避免疑問,應注意7-麩肢醯基表示根據本文之 H2 NCH(C0; H)CH2 CH2 C0-或-NHCH(C〇2 H)CH2 CH2 C0-之基。 本發明之Bf哩啉可用任何已知用來製備化學相關化 合物之方法製備。 製備本發明瞜哗啉之特佳的方法.包含一酸之反 其具化式:-
15. 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 五、發明説明(14) 或其一反應衍生物, 具.-化式Ε·3 -Η ,終端S安基的二肽,其中户、户、Ρ、产、 θΡΡΡ和Ar與上面所述意義同,任何在户、户、 P3和Ar中的氫硫基、0安基和烷肢基.以及任何在护、P和 Ar中的锒基,被一傳統的保護基保護•以及任何在P、P、 Ε>3和Ar·中的羥基,以及任何在Ρ中的较基,可能被一傳统 的保護基保護,或另一可能為,這樣的一値羥基或羧基, 不須被保護;P是氫或一保護基,之後任何不想要的保護 基,可用傳統方法除去。P中任何肢基保護作用之參考, 當然不可應用到二肽E·3 -H的終端丨安基上。 在此製備方法,以及下文所描述者中,化合物P-H, 以及Bf啤啉在適當的地方,合宜地在不對稱硪原子上,具 立體化學組態,其為最後的化式(I )咔晔啉所需。 上面所述化式的一個適當的酸的反應衍生物,可能 為例如醯基鹵,如由酸與一無機酸氛反應,形成之醯基氣, 如亞硫醯二氣;一混合酐,例如由酸與一氣甲酸鹽反應形 成之F,如異丁基氣甲酸鹽;一活性酯,例如由酸與酚反 應形成之酯,如五«酚,或一乙醇,如1-羥基苯並三唑; 酸與一较二亞肢反應之産物,例如二環己基縮二亞肢;或 特別為一醯基叠m化物,例如由酸與一叠氡反應形成之叠 氮,如二苯磷醯叠氮化物或一磷酸醯基,例如由酸與一磷 酸鹽反應形成之磷酸醯基,如二乙氰磷酸鹽或(1H-1,2,3-苯並三卩¥-1基氧)-三(吡咯啶)-磷離子六氟磷酸鹽。 一個羥基的適當保護基是,例如一酯化基,例如乙 酸基或苯甲醯基,可用鹼.例如氫氣化納,將其水解而除 去,或倘若P2不含烯基或炔基,則保護基可能為,例如一 t 1Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙張尺度遑用中面國家樣準(CNS)T 4規格(210X297公*) Μ Α6 Β6 五、發明説明(15) α-芳烷基,例如一苯甲基,可用一催化劑.例如耙在木炭 上,氫化而除去。 一個肢基的適當保護基可能為.例如烷氣羰基,例 如一第丁氣基-羰基,其可用一有機酸處理而除去,例 如三氟乙酸;或它可能是,例如一苯甲氣羰基,其可能用 一路易士酸,例如硼三(三«乙酸鹽),處理而除去。 一値第一级肢基的S—適當保護基是,例如酞醛基, 其可用一烷肢,例如二甲肢基丙基肢,或肼處理而除去。 一個校基的適當保護基可能是一酯化基,如第三-丁 基,其可用一有機酸處理而除去,例如三氟乙酸,因此避 免可由鹼除去的基,所引起之消旋作用之可能性。 一儲氫硫基的適當保護基是,例如-酯化基,例如 一乙基,其可用一_,例如氫氣化納,水解而除去。 P是氫,較其是一保護基為更佳,但是當E·9是一保 護基時,其適當之基是,例如一特戊醯氣甲基。此基可用 一龄,例如氫氣化鈉,水解而除去,但必須小心,以避免 消旋作用。 E·3中的各種羧基的保護基可能是酯化基,如容許産 物在除去P、产、P3和Ar中不需要的保護基,以及任何保 護基E*9後,能成為本發明所定義的咔啤啉。在此例子中, P中酯化的羧基.若有需要,可能被保留在終産物中。可 能用於P中,另一種不同的保護基,可被除去。 化式P-Η之二肽,可用於肽化學文獻中所描述之各 種一般合成肽的方法,任何一種製備而得。正統的方法為, 在溶液或固態中反應皆可。但是,二肽以在溶液中,用兩 個適當的1$基酸反應為較佳,提供P -H之N-終端殘留物B安 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ X. L· P i
1Z 本纸張尺度逍用中國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) C ' «_ i 66 ΑΒ ΙΠΪοονο 五、發明説明(16) 基的酸,以及提供Ε·3 -Η之C-終端殘留物羧基的酸,被保護 箸,例如被下文所描述之基保護,特別適當之基分別為苯 甲氣羰基,和m-丁基酯化基。雖然在P-Η與羧酸反應 前,必須將肢保護基除去,但已存在之羧保護基,宜將其 保留。 當做起始物質之羧酸,可能與下列化式之化合物反 應得到:
其中P、P'护、PPP和P與上面定義同,並且Z 是可取代的基,具化式HHP-Ar-C〇2产之化合物。 其中Ρ2和Ar與上面定義同,並且产是一餾保護基, 其可被除去而提供一個羧酸。 Ζ可能是,例如一個鹵素基或磺醯氣基,例如一個氯 基、溴基、甲磺醯氣或甲苯-對_-磺醯氣基。 产可能是,例如一個甲基或一個乙基,其可用一齡, 例如氫氣化納,水解除去,或产可能是一® 丁基, 其可能用一個有機酸,例如三氣乙酸,切割而除去。 本紙張尺度逍用中國國家«率(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝*
20360B A 6 B6 五、發明説明(17) P中羧基的保護基可能是,例如一酯化的基,其可 在當E·1、户和Ar中的任何氫硫基、肢基、羧基和羥基的保 護基,被保留時除去。 製備羧酸起始物質的S—個可用製備方法為,用羧 肽K G2·將L-麩肢酸酸殘留物,由化式(I)化合物中除 去,但是其中P被這樣的一個殘留物代替。 製做本發明睹唑啉之-個更佳的方法為,其中P是 烷氧基、芳氣基或至多含3個碩原子的烷氣基,其具一個 或個以上由羥基選出之取代物,以及至多含6個硝原子的 烷氣基,包含下列化式化合物與化式HNP -Ar-COE·3化合物 之反應:
其中P與上面最後提到的意義同; 倘若任何产、P和Ar中的氳硫基、肢基、烷肢基和较基, 被一傳統的保護基保護,例如同上面所述,以及任何0、 P、P和Ar中的羥基,可能被一傳统的保護基保護,例如 同上面所述,或另一可選擇的是,任何不須被保護的羥基. 19. 本紙張尺度逍用中國國家糅準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· A 6 B6 —-〇3〇〇Q- 五、發明説明(1芍 則其中P2、P、P、p、P6、P、P、Ar和Z與上面定義 同;之後,任何不需要的保護基,可用傳統的方法除去, 例如啉環位置4的β基.是被一齡,例如氫氣化納,水解 而切割,以形成本發明之咔唑啉。 製備本發明暗啤啉之一更佳的方法為,其中P是氫 硫基或烷硫基,包含下列化式的睹哩啉的反應: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 r6 R4 R5
裝· 訂* 倘若任何户、E>3和Ar中的氳硫基、肢基、烷丨安基、羧基和 羥基可能用一傳統保護基保護,例如同上面所述,或另一 可選擇的是,任何肢基、烷胺基、羧基和羥基不需被保護, 則其中E·1是鹵素基或鹵烷基,並且P2、P、r、户、P、 βP、P9和Ar與上面定義同;與硫尿提供一化合物,其 中P是氳硫基;或與一個烷氫硫基提供一化合物,其中户 是烷硫基、芳硫基,之後,用傳統方法,例如同上面所述, 將任何不需要的保護基,包括任何保護基P9除去。 製備本發明睹啤啉之一更佳的方法為,其中P是烷 本紙張尺度逍用中《困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) Α6 Β6 五、發明説明(l9) 硫基,包含下列化式的睹睢啉的反應 0 r6 R4 R5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 倘若任何产、E·3和Ar中的氫硫基、肢基、烷肢基、羧基和 羥基可能用一傳统保護基保護,例如同上面所述,或另一 可選擇的是,任何胺基、烷歧基、较基和羥基不需被保護, 則其中P是氳硫基或齒烷基,並且产、E>3、PPP、 P、E*8、P和A「與上面定義同;與一鹸,例如氫氣化銨, 接箸將合成的硫化鹽與一鹵化烷基,例如碘化甲基,烷基 化;之後,用傳統方法,例如同上面所述,將任何不需要 的保護基,包括任何保護基P除去。 另一個可選擇製備本發明睹唑啉的方法,包括下列 Z1 本紙張尺度遑用中«家檬準(CNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 Β6 γ〇36〇^ 五、發明説明(20) 化式之化合物與化式HNP1 -Ar-COP之化合物反應: n r6 R4 R5
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線. 並且P1、产、E>3、尸、θ、0、P、P、E·9和Ar與上面定 義同;倘若當户、P或Ar中有一個羥基,當护或护中有 一個羥烷基,當P1中有一個羥烷氧基,當0、Θ或Ar中有 一個肢基,當产中有一個肢烷基,當产中有一個烷|$烷基, 當P或E·3中有一個羧基或羧烷基,或當E·1、浐或Θ中有一 個氫硫基或氫硫烷基,則任何胺基、羧基和氫硫基用一傳 統保護基保護,例如同上面所述,並且任何羥基可能用一 傳統保護基保護,例如同上面所述,或另一可選擇的是, 任何羥基不需被保護;Z是一値可取代的基;之後,用傳統 方法,例如同上面所述,將任何不需要的保護基,包括任 何保護基I?9除去。 當化式(I)之新奇化合物,被要求為藥學上可接受 之鹽型式時,其可能用,例如用一傳統製備方法,以一適 當的酸或鹼與提到的化合物,進行反應而得到。當化式(I) 之新奇化合物,被要求為藥學上可接受之酯型式時,其可 22. 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) A 6 B6 五、發明説明(21) 能用.例如用一傳統製備方法,以一適當的酸或乙醇與提 到的化合物,進行反應而得到。當化式(I )之新奇化合物, 被要求為藥學上可接受之醯肢型式時,其可能用,例如以 提到的化合物或一其適當的衍生物,例如氱化酸,與氛或 一適當的肢,進行反應而得到。 當一個化式(I)化合物,被要求為光學活性型式時, 其可能用前面所述製法,用一光學活性起始物質,進行反 應,或用一傳統製備方法,將消旋型式之提到的化合物解 析而得到。 如上面所述,睹哗啉被認為具抗癌試劑之功能,至 少部份是因為它具抑制B胸甘酸合成酶之能力。此抗癌活 性可能用,例如下列一種或一種以上之方法評估: (a) —生物體外分析,其確認一試驗化合物抑制酶胸苷酸 合成酶之能力。胸1*酸合成酶待別是純的型式,可能由 L1210老鼠白血病細胞中得到,並且用於以Jackman eiaJ_ (Cancer Res . , 1986 , 46 . 2810)所描述之分析方法; (b) —分析,其確認一試驗化合物,於細胞培養皿中,抑 制白血病细胞株L1210生長之能力。本試驗可能類似於英 國專利規格2065653B號中描述之試驗;以及 (c) 一分析,其確認一試驗化合物,於細胞培養皿中,抑 制人類乳癌細胞株MCF-7生長之能力。本試驗可能類似於 Lippman 〇±_ a 1 (Cancer Res · , 1976 , 2_6_,4595 )描述之 試驗。 雖然本發明啉之藥理性質,會隨結構改變而不 同,通常本發明之睹啤啉,在下列濃度,具胸苷酸合成釅 之抑制性質:例如ICS。在0.00卜50或100uH範圍内。 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· Λ 6 Β6 —— 五、發明説明(22) 通常本發明之那些睹唑啉,在下列濃度,特別具胸 苷酸合成酾之抑制性質:IC SD低於luM ;或在下列濃度,它 們具L1210細胞株之抑制性質:ICSD低於10uM。 至於MCF-7癌細胞株之抑制作用,通常在下列濃度, 本發明之睹唑啉具抑制性質:例如ICs。在0.卜50或-100uM 範圍内。待別以在下列濃度:ICs〇低於5uM,睹唑啉具MCF-7 細胞株之抑制性質為佳。 如此,可做為範例的有,睹哗啉H[lL-(3,4-二 氫-2-甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基)-反-(丙-2-炔基)丨安基] 苄醯基-L-麩胺醯基-D-麩歧酸,具一 0.0046uM之ICSD對胸 苷酸合成海、一 〇.18uM之IC5f,對L1210細胞株、一 0.3uM之 1C 5。對MCF-7細胞株。 以100毫克/公斤之劑量,用根據本發明之各種化合 物,在老鼠之生物體内試驗,已顯示當用全部母化合物之 百分比測量切割産物之量,以及用以腹膜内給予二肽,1小 時後將老鼠殺死,存在其肝或血漿中的切割産物來評估, 其二肽中央氨鍵之切割相當的少,例如切割是在5%的實驗 偵察限制内。雖然在實際使用時,睹啤啉中此肢鍵結稍許 程度的切割,是可接受的,但以生物體内給藥時,切割程 度小於10%為佳,以大約不超過5%為令人滿意的,特別是 2%或1%或更少。 本發明之睹Q¥啉可以藥學組成物的型式,其包含將 n奢啤啉與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合,給予溫血動 物服用,包括人類。 組成物可以是一適於口服之型式,例如劑錠或腠囊, 或特別是非經腸的注射或浸入,例如無菌溶液、懸浮液或2A 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- Λ 6 Β6 五、發明説明(23) 乳膠液,或是局部塗抹,例如軟蕾或乳脂,或是直賜用藥, 例如拴劑。 組成物除本發明之睹唑啉外,可包含一値或一個以 上之其它抗癌物質,可由例如絲狀分裂抑制劑,如長春鹹 (vinblastine);烷化試劑,例如順氱氛鉑(Cis-Platin)、 羧拍(carboplatin)和環礎酸肢(cyclophosphamide);其它 抗代謝物,例如5-氰尿嘧啶(5-fluorouracil)、阿糖胞苷 (cytosine arabinoside)和羥尿;插入抗生素,例如14-經 基棗紅徽素(adriamycin)和博來徽素(bleomycin);梅,例 如天冬醯肢》;拓樸異構R抑制劑,例如伊拓樸苷 (etoposide),以及生物反應修飾劑,例如干擾素。 11審唑啉一般以毎平方公尺動物身體面積,50-25000 毫克之劑量範圍,給予溫血動物,例如約1-500毫克/公斤。 但是,所需劑量在此範圍之外時,亦可使用,並且特別是 以使用皮下浸入之給藥模式為佳,這樣劑量範圍可增加至 卜1000毫克/公斤。以使用毎日劑量範圍為卜50或1-150毫 克/公斤為佳,待別是30-80毫克/公斤。 根據本發明,亦包含一方法,對於需此治療的溫血 動物,例如人,可幫肋癌的退化和舒減,此方法包含給予 提到的動物,有效份量的前面所定義的睹唑啉。本發明亦 提供,使用睹唑啉,製造用於治療癌症的一個新奇藥物。 本發明睹啤啉廣泛的抗瘤活性,受到重視,持別是 在人類的癌症,包括乳癌、卵巢癌和肝癌的的治療。此外, 它們在白血病、淋巴惡性或固體腫瘤,如癌瘤和肉瘤等種 類的治療上,亦被重視。 由抗代謝物,如前面所討論的氛基蝶翅素和胺基甲 本紙張尺度遑用中困國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂* A 6 Η 6 r.g^6〇b 五、發明説明(24) 基葉酸,顯示之活性而言,本發明之nf唑啉用於治療其它 情況,例如過敏狀況,如牛皮癣,亦受到重視。本發明之 睹唑啉用於此目的時,給予化合物的劑量在每平方公尺動 物面積,50-25000毫克的範圍内,例如約1 — 500毫克/公斤。 但是,所需劑量在此範圍之外時,亦可被使用。通常,在 治療過敏情況,如牛皮癖時,以局部給予本發明之睹α坐啉 為佳。如此,例如每日局部給藥劑量範圍可使用,例如1-50 或1-150毫克/公斤,特別是30-80毫克/公斤。 含睹睢啉的組成物可以配方成單位劑量型式,例如 以每部份分開的型式.每一部份包含一個單位劑量,或一 個複合的或次-複合的單位劑量,例如Df 1¾啉的份量在1 -250 或500毫克範圍内。 本發明可以下列例來闌述之。 本發明所有化合物的結構,是以質子磁共振和質譜 儀,以及元素分析來確定。質子磁共振和質譜儀是用一個 Bruder WM250光譜儀,在250MHz場強度下操作,來確認。 化學的位移,以由四甲矽做為内在標準(S尺度),每百萬 dovnfHd之部份來做記錄,並且多重性峰表示法為:s,單 一;d,雙線;d’s的d,雙線的雙線;t,三重線;m,多重 線,適合個信號之屬性亦被表示出。質光譜可用一 VG分析 的ZAB SE光譜儀,用快速原子撞擊游離(FAB),或用一 Finnigan TSQ 700光譜儀,用電噴游離(ESI),而得到。 收集適當的正離子數據或負離子數據。 管柱層析用Merck Art 15111矽膠進行。 製備根據本發明的化合物的中間産物,包含其它基 P、P2、产至 P 和 Ar ,在英國專利 2 065 653、2 175 903、 as. 本紙張尺度通用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂' 線. Λ 6 13 6 _碰—— 五、發明説明(25)2 188 319和2 202 847,以及在英國專利申請書2 217 709、 2 227016和2 244 708,以及別的國家相當於此的專利中有 描述。 例丄:11-對_-[11_-(3.4-二氫-2-甲基-4-氣睹13¥啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)丨安基]〒醯基-L- γ -麩肢醯基-D-麩丨安酸 (1>三-m-丁基-L-7-麩胺醯基-D-麩丨安酸酯 將D-麩丨安酸(5.88克)、第丁基乙酸鹽(100毫升) 和70%過氣酸水溶液(6.3克 在實驗室溫度下,攪拌4天。 然後將混合物在冰水浴中冷卻,並且用0.5N鹽酸(3 X 100 毫升)萃取。將結合的萃取物水溶液,立刻用固體二磺酸鈉 中和。水溶液溶液用二乙基醚(3 X 100毫升)萃取,收集醚 萃取物,在無水硫酸鈉上乾燥,並且將醚在真空中蒸發以 産生二-第三-丁基-D-麩酸酯(0.855克)。 將異丁基氣甲酸酯(0.408克),加入一攢拌過的α-第丁基-H-苄氣基按基-L-麩酸鹽(Org. Prep. P「oc. Int.,1985, *17, 416; 1.011 克)和冷卻至-20C,溶於乾 燥四氫Κ喃中的甲基嗎啉中。十分鐘後,加入一溶於四 氫眹喃(10毫升)中的二-第丁基-D-麩酸鹽(0.855克)的 溶液。在-20 υ下,繼缠攪拌10分鐘,然後在實驗室溫度 下,攪拌1小時。將H-甲基噍啉氛化氫過濾掉,並且將濾 過物在真空中蒸發至乾。將殘留物溶於乙酸乙酯(100毫 ZL 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先调讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 Λ 6 B6 五、發明説明(26) 升),並且用10%檸檬酸(2 X 50毫升)、飽和二硪酸納水溶 液(100毫升)和稀適的氯化納水溶液(100毫升)清洗,然後 在無水硫酸納上乾燥,過濾並且在真空中乾燥。殘留物用 矽膠管柱層析純化,用2%溶於二氣甲烷中的MeOH做為溶析 液。將産物在己烷中磨碎,並且在真空中乾燥。如此,可 得到三-第丁基苄氣基羧基)-L-7 -麩肢醯基]-D-麩肢酸酯(1.363克),融點110它〇 核磁共振譜(Ct)3 S0CD3 ) : 1.39 (s, 27H, C(CHs ) 3 ) , 1.73, 1.89 (2 χ ο, 4H, /3 -CH2 ) , 2.23 (b, 4H, 7 -cH2 ) , 3.89 (m, 1H, glul a -ch) , 4.10 (m, 1H, gluD a -CH), 5.03, 5.04 (ABq J AB = 1.40Hz, 2H, ArCH2), 7.36 (ηι, 5H, ArH), 7.63 (d , J = 7.7Hz, 1H, gluL HH). 8.13 (d, J = 7·7Ηζ, 1H, glu「)NH)。 質譜(正離子 FAB) : m/e 579 (M + H)+。 元素分析:發現值 C,62.30; h, 7.59; N, 4.85%。 C 3〇 H 私 N 2 0 ?理論值:C, 62.27 ; H,7.95 ; 4.84%。 在氫下,將含10%Pd/C (0.1克).溶於乙酸乙酯的三-隹三-T基H- [H-(苄氧基羧基)-L- 7 -麩β安醯基]-D-麩丨安酸 酯(0.867克)攪拌2.5小時。將催化劑過濾除去,並且將濾過 物#裒宰中瑟發至乾.産生三-裝三_-丁基-L-T -麩歧酷基_ D-麩HS酸酯(0.666克 (2) 1L- [1L- (3,4-二氳-2-甲基-4-氧暗唑啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)g安基]苄酸 將第丁基-U安基苄酸酯(Synth. Coniinun.. 1984, 14., 921 ; 10.5克)、溴化炔丙基(7.3毫升溶於甲 苯的80%溶液)、磺酸鉀(7.5克)和{LH-二甲基乙酷肢(85 2A 本紙張尺度逍用中《國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) " (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂- Λ 6 Β6 五、發明説明(27) 毫升)的混合物加熱24小時至50¾,冷卻,過濾並且蒸發。 殘留物用矽膠管柱層析純化,用乙酸乙酯做為溶析液。 將産物的混合物(2.5克)和三氟乙酸(25毫升),在實 驗室溫度下,攪拌10分鐘,並且蒸發以産生,對_-肢基苄酸 為其三氟乙酸酯(2.5克)。 (3) H-iL-[i-(3.4-二氫-2-甲基-4-氣睹 P¥ 啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩丨安酸 在實驗室溫度下,將窗_-[{1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-(L-(丙-2-炔基)肢基]〒酸、三氟乙 酸酯鹽(0.461克)和三-第三-丁基-L-7 -麩!安醯基-D-麩 S安酸酯(0.666克)的混合物,溶於乾燥的二甲基甲_ β安(15 毫升)中,並且將二乙基磷酸氰(0.359克)加如此溶液中, 然後三乙基歧(0.222克)。在氮下及黑暗中,攪拌此混合 物2.5小時,並且再用乙酸乙酯(1〇〇毫升)和水(100毫升) 稀釋。將水層分離,並且用乙酸乙酯(2 X 100毫升)萃取。 將結合的乙酸乙酯萃取物用10%檸檬酸水溶液(2 X 50毫 升)、飽和的二硪酸鈉水溶液(100毫升)和稀釋的氣化納水 溶液(100毫升)清洗,然後在無水硫酸納上乾燥,過濾並且 在真空中蒸發。殘留物用矽_管柱層析純化,用溶於乙酸 乙酯中的1%甲醇做為溶析液。産物由二氣甲烷/己烷中結 晶出,並且可得到三-第-丁基-H-對_-[ϋ-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹呼啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)S安基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩HI酸酯(含0.5當量的水;0.467克), 融點 116-1171C。 核磁共振譜(Cd3 S0CD3 ) : 1.38, 1.40 (2 X s, 27H, (CHS ) 3 ), 1.72, 1.88, 1.99 (3 x m, 4H, /8-CH,), 2.24 本紙張尺姐財B 8家料(CMS) T很格(210x297公货) 一 _ (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝< 線· Λ 6 Β6 五、發明説明(28) (t, J = 7.4Hz, 4H, 7-Ch2), 2.33 (s, 3H,味卩坐琳 2-CHs), 3.22 (s, 1H, C^CH), 4.10 (m, 1H, glu〇 a-CH), 4.25 (η, 1H, gluL a-CH), 4.34 (s, 2H, CH2C^C), 4.78 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3.,5·-ΑγΗ>, 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H, B 奎 Q$啉 8-H), 7.70 (dd, J = 1.6Hz, 1H,啳 D 坐啉 7-H), 7.74 (d. J = 8.8Hz, 2,,6,-ArH) , 7.96 (s, 1H.睹哩啉 5-H) , 8.15 (d, J = 7.5Hz. 1H, glu〇 HH), 8.31 (d, J = 7.2Hz, 1H, gluL NH) , 12.18 (s, 1H, 内醯丨安NH)。 質譜(正離子 FAB) : m/e 773 (M+ ); 元素分析:發現值 C, 64.51 ; H, 7.12 ; N,8_97%。 C 似 H 5S N 5 0 ? · 0.5 H2 0 理論值:C , 64.43 ; H,7 · 2 1 ; N, 8.95%。 在黑暗中,實驗室溫度及氮氣下,將三-n-丁基-iL-對-[1-(3,4 -二氫-2-甲基-4-氧時啤蝴基甲基)-匕-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L- 7 -麩肢醯基麩肢酸酯(0.235 克)和三氟乙酸(10毫升)的混合物摄拌1小時。然後將溶液 在真空中瑟發.並且殘留物用二乙基醚(30毫升)一起磨碎。 將白色固體以過濾分離,用二乙基醚(4 X 10毫升)清洗, 並且在真空中乾燥。如此可得到H-l-[lL-(3,4-二氫-2-甲 基-4-氣時啉-6-基甲基)-S_-(丙-2-炔基)丨安基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸(含1.4當量的三氟乙酸;0.231克), 融點 146-148Ϊ!。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.74,1.92, 2.04 (3 X m, 4H, /3 -C Ha ) , 2.26 (t, J = 7.3Hz, 4H, 7 -CH2 ) , 2.39 (s, (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 本紙張尺度逍用中β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) r〇3G〇^_J3_6_ 五、發明説明(29) 3H,睹唑啉 2-CH3), 3.23 (s, 1H,CeCH), 4.18 (m, 1H, gluD a -CH) , 4.31 (m, 1H, gluL a-CH), 4.35 (s, 2H, CH2C=C), 4.80 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H, b蕾唑啉 8-H), 7.75 (dd, J = 8.7Hz, 3H, 2’,6'-Ar-H,睹晔啉 7-H) , 7.99 (s, 1H ,卩誉晔啉 5-H) , 8. 15 (d, J = 7.7Hz, 1H, gluo NH), 8.31 (d, J = 7.5Hz, 1H, gluL NH) , 12.48 (bd, CO H)。 質譜(正離子 FAB) : m/e 606 (M + H)+。 元素分析:發現值 C, 51.49 ; Η, 4.46 ; Κ, 9.49% 〇 C Μ Η 31 Ν 5 0 ? . 1.4CF 3 C0 2 Η 理論值:C , 51.48 ; Η, 4.27; Ν , 9. 15%。 例2 : 11-窗1-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹13¥啉-6-基甲基)-ti-(丙-2-炔基)胺基]千醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-丙丨安酸 (1)二-第三-丁基-L-7-麩胺醒基-D-丙丨安酸 在一個攪拌過的a -第_三_-丁基-H-按f醯氣羰基-L-麩肢酸酯(2.022克)和,溶於乾燥四氫《喃中的IL-甲基嗎 啉(0.606克)冷卻至-20t ,加入異丁基氣化甲酸酯(0.816 克)。十分鐘後,加入D-丙胺酸cx-第丁基氣化氫酯 (1.09克)和溶於四氫《喃(1 〇毫升)中的1-甲基嗎啉 (0.606克)。在-20¾下,繼績攪拌10分鐘,然後在實驗室 溫度下,攪拌1時。將甲基嗎啉氛化氫過濾掉,並且將 濾過物在寞空由蒸發至乾。將殘留物溶於乙酸乙酯(100毫 升),並且用10%檸檬酸(2 X 50毫升)、飽和二碳酸納水溶 液(100毫升)和稀釋的氣化鈉水溶液(100毫升)清洗,然後 ai (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線_ 本纸張尺度逍用中β Η家樣準(CNS)甲4規格(2】0X297公釐) Λ 6 Β6 γ〇36〇^ 五、發明説明(30) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 在無水硫酸納上乾燥,過濾並且在真空中敦燥。殘留物用 矽膠管柱層析純化,用二氣甲烷中:乙酸乙酯(2: 1比例) 做為溶析液。如此,可得到二•第三-丁基-H- [Ν_-(苄醯 氣基羰基)-L-7 -麩肢醯基]-D-丙肢酸(2.3克),融點78-80*0 〇 核磁共振譜(CD3 S0Ct)3 ) : 1.21 (d, J = 7·3Ηζ, 3Η,丙肢 酸-CH3), 1.38, 1.39 (2 x s, 18Η, C(CHs>3 ), 1.74, 1.90 (2 x m, 2H, ^ -CH2 ) , 2.18 (t, J = 7.5Hz, 2H, 7 -CH2 ) , 3.88 U, 1H, glu a -CH) , 4.06 (η. 1H,丙 B安酸 a-CH), 5.02, 5.03 (ABq, JAB = 12.5Hz, 2H, ArCH2), 7.35 (m, 5H, ArH), 7.64 (d, J = 7.7Hz, 1H, glu NH), 8.11 (d, J = 7·0Ηζ, 1H, ala NH)〇 質譜(正離子 FAB) : m/e 465 (M + H)+ ; 元素分析:發現值 C, 61.74 ; Η, 7.73 ; N, 6.11%。 CnH23N(U 理論值:C, 62.05; H, 7.81; N,6.03%。 在氫下,將含10%Pd/C (0.1克),溶於乙酸乙酯的 産物(0.696克)攪拌2.5小時。將催化劑過濾除去,並且將 減過物在真空.中蒸發至乾,産生二-第^_-丁基-L-γ -麩 S安醯基-D-丙肢酸(0.480克)。 (2)11-1-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-ϋ-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-丙丨安酸 重複例1(3)中描述之製備方法,用二-第三-丁基-L-7 -麩肢醯基-D-丙I安酸(0.48克)代替三-第三-丁基-L-7 -麩11$醯基-D-麩肢酸酯,做為起始物質。如此可得到二-第_ 三_-丁基-1-蜜_-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣》奎唑啉-6-基甲 基)(丙-2-炔基)丨安基]苄醯基-L-γ -麩肢醯基-D-丙丨安酸 本紙張尺度遑用中國圔家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙)
(0.291克),融點 166-1681C。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.19 (d, J = 7·3Ηζ, 3H,丙B安 酸-CHs), 1.37, 1.40 (2 X s, 18H, C(CH3)3 ), 1.96 (m, 2H, /S-CH2), 2.23 (m, 2H, 7-CH2), 2.32 (s, 3H,睹啤啉 2-CHs), 3.23 (s, 1H, C=CH), 4.07 (五個 一組,J = 7.3Hz, 1H, ala α-CH), 4.24 (m, 1H, glu a-CH), 4.34 (s, 2H, CH2 CsC), 4.78 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.83 (d. J = 8.8Hz, 2H, 3,,5’-ArH), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹啤啉 8-H), 7.69 (dd, 1H,睹唑 啉 7-H), 7.73 (d, J = 8·9Ηζ, 2H, 2·,6’-ArH), 7·96 (s, 1H, n奎唑啉5-in, 8.19 (d, J = 7.0Hz, 1H, ala NH), 8.31.(d, J = 7.2Hz, 1H, glu NH),12.19 (s, 1H,内醯 ϋ安 NH)。 質譜(正離子 FAB) : m/e 660 (M + H)+ ; 元素分析:發現值 C, 65.45 ; Η, 7.01 ; N, 10.43%。 C 3. Η N 5 On 理論值:C, 65.54; H, 6.87; N, 10.61%。 如例1(3)中描述,用三氣乙酸處理二丁基-H-對_-[11_-(3,4-二氩-2-甲基-4-氧1!奎[^啉-6-基甲基)-[1-(丙-2-炔基〉肢基]苄醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-丙胺酸(0. 1克)。 如此可得到-對_-[11_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧咔〇坐啉-6-基 甲基)-H-(丙-2-炔基)I安基]苄醯基-L-7 -麩丨安醯基-D-丙 S安酸(含1當量的CF3 C〇2 11和0.7當量的醚;0.084克), 融點 18 0 (d e c 〇 m p .)。 核磁共振譜(CD3S0CD3): 1.21 (d, J = 7.3Hz, 3H,丙!安 酸-CH3), 1.94, 2.03 (2 x m, 2H, /9-CH2), 2.22 (in, 2H, 7-C^ ), 2.28 (s, 3H, B春啤啉 2-CH3 ), 3.23 (s, 23 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· Λ 6 136 m 203 五~^視明(3f 1H, C^CH). 4.16 (m. 1H, ala a -CH) , 4.30 (m, 1H, glu a-CH)f 4.34 (s, 2H. CHiCsC), 4.80 (s, 2H, Bf 唑啉 6-CH2), 6.83 (d, J = 8.3Hz, 2H, 3’,5’-ArH), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H, β會唑啉 8-H), 7.74 (d, J = 8·4Ηζ, 3H, 2,,6'-ArH, Df卩Ϊ 啉 7-H), 7.99 (s, 1H, u李 QS 啉 5-H), 8.17 (d, J = 7.3Hz, 1H, ala NH), 8.30 (d, J = 7.1Hz, 1H, glu NH)。 質譜(正離子 FAB) : m/e 548 (M + H)+ ; 元素分析:發現值 C , 55.09 ; Η, 5.43 ; N, 9.79%。 C 28 Η 29 N 5 O n ♦ CF 3 CO 2 H . 0.7 (C 2 HS ) 2 0 理論值:C, 55.22 ; H, 5.19 ; N, 9.82%。 例 3 : ϋ-1-[ίΙ-(2-肢基-3, 4 -二氫-4 -氣睹哩啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L-<r -麩肢醯基-D-麩 B安酸 (1)111-[{1-(2-|}安基-3,4-二氫-4-氧睹脞啉-6-基甲基)-1!_-(丙-2-炔基)H$基]苄酸,三氟乙酸鹽。 將Trizma驗(12.11克)和氣化鋅(0.035克)溶於蒸豳 水(1升)中,以製備T「is-缓衝液之儲液。在ρΗΙΟ.4,將1-數_-[11-(2-肢基-3,4-二氫-4-氧睹唑啉-6-基甲基)-11-(丙-2-炔基)肢基]T醯基-L-麩肢酸,二鈉鹽(1克)(如英國專利 2065653B中例4描述之方法製備)溶於Tr is緩衝液(100毫升) 中,並且用2N鹽酸將溶液調至PH7.3。在37=下,搖晃此溶 液,並且加入按肽_ G2 (200 " L的儲液:1000單位/毫升; Eur. J. Biochem.,1985, 以起始反應。十二小 時後,將混合物置於冰中冷卻,並且用2N鹽酸讁至pH4。將 沉澱物過濾掉,用水(2 X 50毫升)清洗,並且#衷在Φ . 2A. 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁j 裝· 訂- Λ 6 Β6 20361)8 五、發明説明(33) 在五氣化二磷上乾燥。如此可得到,智[1-(2-肢基-3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹QS啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)丨安基] f 酸(0.579 克),融點 > 300tMclecomp.)。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 3.24 (d, J = 2·0Ηζ,1H, C* CH), 4.30 (s, 2Η, CHiC^C), 4.68 (s,2Η,睹啤啉 6-Chk), 6.40 (s, 2H,睹卩坐啉 2-NH2 ),6.84 (d, J = 7.3Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.5Hz, 1H,睹 Q 坐啉 7-H), 7.49 (d, J = 8.5Hz, 1H,睹卩坐啉 8-H), 7.76 (d, J = 8.2Hz, 3H, 2·.6'-Α「Η, b杳哗啉 5-H), 11.30 (s, 1H,内醯 B 安 NH)。 在黑暗中,實驗室溫度,氮氣下,將産物(0,579 克)和三氣乙酸(10毫升)的混合物攪拌1小時。然後將溶 液存真空中赛發.並且殘留物與二乙基醚(50毫升)一起 磨碎。過濾將淺黃色固體分離,用二乙基醚(4 X 10毫升) 清洗,存真宰中乾煶。如此可得到魅_-[lL-(2-肢基-3.4-二氫-4-氧睹啤啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]苄酸, 三氟乙酯鹽(0.765克),融點25]1〇。 核磁共振譜(CD3S0CD3):3.27 (s, 1H, C 塞 CH), 3.70 (s, 1H, C〇2 Η), 4.35 (s, 2H. CH2C=C), 4.76 (s, 2H , Df 啤啉 6-CHa), 6.82 (d, J = 8.7Hz, 2H, 3',5’-ArH), 7.38(d, J = 8.4Hz, 1H,睹啤啉 8-H), 7.70 (m, 1H, 睹唑啉 7-H), 7.75 (d, J = 8.7Hz, 2H, 2’,6'-Αγ·Η), 7.88 (m, 1H, D審唑啉 7-H), 7.75 (d, J = 8.7Hz, 2H, 2,,6’-ArH), 7.88 (s, 1H, n砉啤啉 5-H), 8.04 (s, 2H, 睹唑啉 2-N^), 12.28 (s, 1H,内醯 ϋ 安 NH)。 15_ 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210父297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線·
^〇36〇B Λ 6 B6 五、發明説明(34) (2)11-對_-[11-(2-肢基-3,4-二氫-4-氣睹啤啉-6-基甲基)-1L-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩歧酸 重複例1(3)中描述之製備方法.用對_-[Μ_-(2-肢基-3,4-二氫-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-H_-(丙-2-炔基)S安基]〒 酸,三氟乙酸酯邇(0.46克)代替H-[H-(3,4-二氫-2-甲 基-4-氣暗卩$啉-6-基甲基)-lL-(丙-2-炔基)肢基]〒酸,三 氟乙酸酯鹽,做為起始物質。如此可得到三-第_三_-丁基-丄-對_-[11-(2-肢基-3,4-二氫-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-丄-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醛基-D-麩肢酸酯(0.532 克),融點 123-125C。 核磁共振譜(Ct)3 S0CD3 ) : 1.38, 1.40 (2 X s, 27H, C(CHS) 3 ), 1.71, 1.89, 1.97 (3 X m, 4H, /3-CHd, 2.24 ( m, 4Η, y-CH?), 3.22 (s. 1H, C兹 CH), 4.10 (m 1H, gl u d σ -CH) , 4· 24 (m, 1H. g luL a -CH), 4.28 (s 2H , CH2 C) , 4.66 (s, 2H,睹唑啉 6 - C H2 ) , 6 .31 (s, 2H, B奎 啤啉 2-NH2 ), 6.84 (d, J = 8. 8Hz ,2H, 3 ' , 5 '- ArH), 7.16 (d, J : 8.5Hz, 1H, n奢唑啉 8-H), 7.49 (dd, J =8.3,1.0Hz, 1H, c李啤啉 7- H), 7.74 (d, J = 8.8Hz, 2H, 2 ' ,6 '-ArH) , 7.78 (d, J = 1.4Hz, 1H, Bf 哗啉5 -H), 8.16 (d, J = 7.6Hz, 1H, gl u d NH), 8.32 (d, J =7.3Hz, 1H, gluL NH) , 10 .94 (s, 1H, 内醯肢 NH)。 質譜(正離子FAB) : m/ e 775 (M+H)+ o 元素分析:發現值C, 62.84; H, 7.09 ; N, 10 • 74% 〇 C +, Η 54 Ni 0? .0*5H2〇 理論值:c, 62 .81 ;H, 7.07 ; N, 10.72% 本紙張尺度逍用中B國家樣华(CXS)甲4規格(210父297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- A 6 Β6 r〇36〇^ 五、發明説明(3与 如例1(3)中所描述,用三氟乙酸處理三-第丁基-[L- (2-胺基-3,4-二氫-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-L-(丙-2-炔基)胺基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯(0.1克)。 如此可得到H- [JL- (2-S安基-3,4-二氫-4-氣睹啉-6-基 甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]f醛基-L-·?-麩胺醯基-D-麩爵安 酸(含0.7當量的0卩3 C00H和1當置的水;0.099克),融點 211-213T: 〇 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.74, 1.93, 2.04 (3 X m, 4H, /3 -CH2 ) . 2.25 (in, 4H, 7-CHa). 3.23 (s, 1H, C-CH), 4,18 (m, 1H, glu〇 a-CH), 4.32 (in, 3H, CH;.CsC^I]gluL a-CH), 4.73 (s, 2H,睹鸣啉 6-CH2), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 1H, «I 唑啉 8-H), 7.65 (d, J = 8.6, 1.0Hz, 1H,睹 啉 7-H), 7.75 (d, J = 8.2Hz, 4H, 2’.6,-/\rH和睹 αϊ 唞2-HH2), 7.87 (s, 1H,睹唑啉 5-H), 8.16 (d, J,= 7.5Hz, 1H, glue NH), 8.32 (d, J = 7.3Hz, 1H, gluL NH), 12.44 (br , CO 2 H)〇 質譜(正離子 FAB) : m/e 629 (M + Na)+。 元素分析:發現值 C, 51.71 ; H, 4.54 ; N, 11.81% ; F, 5.65% C 29 H 30 H 6 0 9 ♦ 7CF 3 COOH . H2 0 理論值:C, 51.83 ; H, 4.68 ; N, 11.93 ; F, 5.66% 〇 例4 : H-[H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-Hr(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L-γ -麩肢醯基-D-苯丙肢酸 (1)二-第_三_-丁基-L-7-麩肢醯基-D-苯丙肢酸 在一掴500毫升壓力瓶中,將H-苄氣羰基-D-苯丙爾安 ai 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)T4規格(210X297公货) " (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂· 線. 8ο 6 3ο Γ:ώ 66 ΛΒ 五、發明説明(36) 酸(2.99克)溶於二氯甲烷(83毫升)中。在-201C,將濃硫酸 (0.37毫升)加入此溶液中,然後再加入液體異丁醛(41毫升) 將所得溶液,在室溫下,搖晃28小時,然後用二硪酸納飽 和溶液中和。加入乙酸乙酯(150毫升).分開兩靥,並且將 水溶液層用更多的乙酸乙酯(1 X 100毫升)清洗。結合的有 機萃取物,然後用二硪酸納飽和溶液(2 X 100毫升)和水 (2 X 100毫升)不斷地清洗。在硫酸鎂上乾燥後,將溶劑 在真空中濃縮,以産生一白色固醴。將此用矽膠管柱層析 純化,用溶於二氣甲烷中的5%乙酸乙酯做為溶析液。如 此,可得到第丁基苄氧羰基-D-苯丙歧酸(2.53克), 融點 80-81。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.33 (s, 9H, C(Ch ) 3 ). 2.90 (bd in, 2H, /3-CH2), 4.13 (m, 1H, a-CH), 4.99 (m, 2H, ArCHaO), 7.29 (m, 10H, 2 x Ar), 7.72 (d, J = 7.7Hz, 1H, NH)〇 質譜(C. I. ) : m/e 356 (M + Na) +。 元素分析:發現值 C, 70.80 ; Η, 7.02 ; Ν, 3.91%。 C Η 25 理論值:C, 70.96 ; Η, 7.09 ; Ν, 3.94% 〇 溶於乙酸乙酯(220毫升),含10% Pd/C (0.26克)的 産物溶液(2.45克),在籯下攪拌15小時。過濾將催化劑除 去,並且在真空中將濾過物澹縮,産生第丁基-D-苯丙 肢酸(1.50克)。 在一攪拌過的α -第_三_-丁基苄氣羰基-L-麩丨安酸 酯(1.051克)和冷卻至-201C ,溶於乾四氫《喃(5毫升)中的 L-甲基嗎啉(0.315克),加入氣化甲酸異丁基酯(0.424克)。 十分鐘後,加入一溶於乾四氫眹喃(5毫升)的第三_丁基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度通用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) A 6 B6 五、發明説明(37) 苯丙胺酸溶液(0.69克)。在-20¾,繼鑛攪拌10分鐘,然後 在室溫下2小時。將H-甲基嗎啉氮化g過濾掉,並且將濾 過物在真空中濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化,用一梯度 (溶於二氛甲烷的10%乙酸乙醏和溶於二氣甲烷中的20%乙 酸乙酯)做為溶析液。如此.可得到二-第丁基-[H-(〒 氣羰基)-L- i -麩肢醯基]-D-苯丙肢酸(1.45克),融黏79-801C。 核磁共振譜(CD3S0CD3): 1.31, 1.38 (2 X s, 18H, 2 K C(CHs) 3 ), 1.69, 1.85 (2 X in, 2H, gul ;3-CH2>,2.16 (t, J = 7.0Hz, 2H, gul 7-C H2 ), 2.90 (m, 2H, phe /3-CH2), 3.87 (m, 1H, glu a-CH), 4.32 (m, 1H, phe a -CH) , 5.02 (m, 2H, ArCH2〇CO), 7.23 (m, 5H, phe yS-CH2Ar), 7.35 (in, 5H, ArCH2〇CO), 7.62 (d, J = 7.7Hz, 1H, gluNH), 8.24 (d, J = 7.7Hz, 1H, phe NH)。 質譜(C. I. ) : m/e 541 (M + H) +。 元素分析:發現值 C, 66.61 ; Η, 7.50 ; Ν, 5.13%。 C 30 Η 4。h 0、理論值:C, 66.65 ; Η, 7.46 ; Ν, 5.18% 〇 溶於乙酸乙酯(90毫升),含10% Pd/C (0.096克)的 二-第三-丁基-H- [H-(〒氧羰基)-L- 7 -麩忮醯基]-丨)-苯 丙肢酸溶液(0.700克),在氫下攪拌2.5小時。過濾將催化 劑除去,並且在.真空中將濾過物濃縮,産生二-第_3_-丁基--麩肢醯基-D-苯丙肢酸(0.514克)。 (2) H-[H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹唑啉-6-基甲基)_ il-(丙-2-炔基)丨安基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-苯丙丨安酸。 重複例1(3)中描述之製備方法,用二-第三-丁基-L-7 -麩肢醯基-D-苯丙胺酸(0.447克)代替三-第三-Τ基-L- 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、,τ_ 線· Λ 6 Β6 五、發明説明(38) 麩胺醯基-D-麩肢酸酯,做為起始物質。如此可得到二-第丁基-H-[H- (3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹脞啉-6-基 甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-苯丙 肢酸(含1.5當量的水;0.377克),融點115-117.5^。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.29,1.39 (2 X s, 18H, 2 X C(CH3), ), 1.92 (m, 2H, glu ^3-CH2), 2.20 (t, J = 7.3Hz, 2H, glu 7-CH2), 2.32 (s, 3H,睹唑啉 2-CH3), 2.89 (in, 2Η , phe β -CH, Ar) , 3.23 (s, 1H, C = CH), 4.33 (m , 4Η, ch2 C, glu α-CH和phe a -cm , 4.78 (s. 2H, nfc坐啉 6-CH2), 6.83 (d, J = 8.6Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.20 (m, 5H, phe Ar), 7.54 (d, J = 8‘4Hz,睹啤啉 8-H), 7.71 (t, J = 8,6Hz, 3H, 2,,6,_ ArH和睹睢啉 7-H), 7.96 (s. 1H,睹哗啉 5-H), 8.28 (t, J = 7.0Hz, 2H, gluNH和phe NH), 12.19 (s, 1H, 内醯肢NH)。 質譜(正離子 FAB) : m/e 736 (M + H)+。 元素分析:發現值 C, 66.06 ; Η, 6.59; Ν, 8.88%。 C2*H49N5 Οι ♦ 1.5Η2 0 理論值:C, 66·12 ; Η, 6.87; Ν , 9.17%。 如例1(3)中所描述,用三氟乙酸處理二-第三-丁基- 1- 1-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣喑唑啉-6-基甲基)-11-(丙- 2- 炔基)肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-苯丙胺酸(0.208 克)。如此可得到H-[¢1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧D審啤啉-6-基甲基)-{L-(丙-2-炔基)|安基]苄醯基-L-?-麩肢醯基-D-苯丙肢酸(含1當量的三氟乙酸和0.7當量的水;0.193克), 融點 130C (decomp.)。
4SL 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂' Λ 6 Β6 r Q ^ (λ Ο Ο__ 五、發明説明(39) 核磁共振譜(Ct)3 SOCD3 ) : 1 .92 (bd m, 2Η, glu /3 -CH2 ), 2.17 (t, J = 7.3Kz, 2H, glu 7-CH2), 2.41 (s, 3H, 口奎啤啉 2-CH3), 2.81 (dd, h = 13.6Hz, J2 = 9.8Hz, 1H),和3.02 (dd, Jt = 13.6Hz, J2 = 4.9Hz, 1H, ArCHi ) , 3.24 (s, 1H, C=C), 4.35 (m, 4H, C^C^c, glu ot-CH 和 phe ct-CH), 4.81 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.21 (m, 5H, phe Ar), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹哩啉 8-H), 7.74 (in, 3H, 2’,6’-ArH和睹鸣啉 7-H), 8.00 (s, 1H,晻哩啉 5-H),8·22 (d, J = 8.0Hz, 1H, amidic NH)。 質譜(正離子 FAB) : m/e 624 (M + Na) +。 元素分析:發現值 C, 57.41; Η, 4.77 ; Ν, 9.41% ; F, 7.77%。 C 3+Η 33 Ν 5 O n . 0.7Η2 0 理論值:C, 57.63 ; Η, 4.75 ; Ν, 9.33% ; F, 7.60%。 例5 : (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣D砉唑啉-6-基甲 基)-[L-(丙-2-炔基)肢基]T醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩β安酸 重複例1(3)中描述之製備方法,用!L-[lL-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣D杳晔啉-6-基甲基)-ϋ-(丙-2-炔基)丨安基]苄 酸,三氟乙醛酯[0.475克;其製備方法在英國專利2 202 847Β例10中描述]代替H-[fL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣β審 啤啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]苄酸,三氟乙酸酯, 做為起始物質。如此可得到三-第三_-丁基[ϋ- (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-ϋ_-(丙-2-炔基) Β安基]〒醛基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯(含0.5當量的水; 0.460克),融點 159-161.5^。 41 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公栽·) Λ 6 Β6 五、發明説明(40) 核磁共振譜(CD3S0CD3): 1.37, 1.40 (2 X s, 27Η,3 X C(CHs)3 ),1.71, 1.90 (2 X m, 4H, 2 X 召-CH-r), 2·24 (t, J = 7.0Hz, 4H, 2 x 7 -C H2 ), 2.31, 2.44 (2 x s, 6H,睹唯啉 2-CH3*Df 啤啉 7-CH3), 3.21 (s, 1H, Cb CH) , 4.06 (m, 1H, glu 〇 cr -CH) , 4.28 (m , 3H , C H2 C s C 和 gluL a-CH), 4.67 (s, 2H,睹哩啉 6-CH2), 6.80 (d, J = 7.9Hz, 2H, 3',5’-ArH), 7.43 (s, 1H,睹 坐啉 8-H), 7.72 (s, 1H, cf 唑啉 5-H), 7.75 (d, J = 7.6Hz, 2H, 2,,6’-ArH) , 8.16 (d, J = 7.3Hz, 1H, gluD NH), 12.09 (s, 1 丨 1,内醯胺 NH)。 質譜(正離子 FBA) : m/e 810 (M + H)+。 元素分析:發現值 C, 64.91 ; Η, 7.34 ; Ν,8.80%。 (:*^51〇?^5*0.5比0理論值:C,64.81; Η, 7.34; N , 8.79% 〇 如例1(3)中所描沭.用三氩乙酸處理三-第三-丁基-1-對_-[丄-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹唑啉-6-基甲基)-(丙-2-炔基)肢基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯 (0.218克)。如此可得到(1-魅_-[^1-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣喑唑啉-6-基甲基)-[L-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基-L- 7 -麩S安醯基-D-麩肢酸(含1當量的三氟乙酸和0.5當量的二乙 基和1.3當量的水;0. 198克),融點160C (decomp.)。 核磁共振譜(CD3S0CD3): 1.74, 1.91 (2 X m, 4H, 2 X /S-CH,), 2.23 (m, 4H, 2 x t-CH2 ), 2.42, 2.48 (2 x s, 6H,睹啤啉 2-CH3 和 d奎陧啉 7-CH3), 3.22 (s, 1H, Ce C) , 4.18 (m, 1H, glu 〇 a -CH) , 4.31 (m, 3H, C H2 C- C 和 gluL ct-CH), 4.71 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.80 (d, 42. 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- Λ 6 Β6 c:n36〇^_ 五、發明説明(41) J = 8.6Hz, 3H,睹哩啉 5-H和2,,6’-ArH), 8.15 (d, J = 7.6Hz, 1H, glue NH), 8.34 (d, J - 7.4Hz, 1H, gluL NH)〇 質譜(正離子 FAB) : m/e 642 (M + Na)+。 元素分析:發現值 C, 53.00; H, 5.41; N,8.65; F, 7. 10% 〇 C 31 Η 33 N 5 0? ♦ CHs C00H ♦ 0.5(C2 H 5 ) 2 0 · 1.3 H2 0 理論 值:C, 52.94; H, 5.28; N, 8.82; F, 7.18%。 m fi : IL-iL- [tL- (3,4-二氫-2-甲基-4-氣 d奎啤啉-6-基甲 基)-fl-(丙-2-炔基)肢基]-鄰-氟苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩胺酸 重複例1(3)中描述之製備方法,用m (3, 4-二 氣- 2,7 -二甲基-4-氣時哩咐-6-基甲基)-ti.-(丙-2-炔基)安 基]-龃_-氣苄酸,三氟乙酸酯,融點>300它[0.475克;用 類似在例1 (2)中描述的製備方法,用第三-丁基1-H-(丙-2-炔基)丨安基-IL-氟苄酯,其由11三_-丁基對d安基-IL-氟 苄酯與溴化炔丙基反應得到]代替,l-[R-(3,4-二氫一2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-ϋ-(丙-2-炔基)S安基]〒酸, 三氣乙酸酯,做為起始物質。如此可得到三-第三-丁基-11-111-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣-睹卩坐啉-6-基甲基)-11-(丙-2-炔基)胺基]_郵_-氣〒醯基-L-7 -麩丨$醯基-D-麩β安 酸酯(含0.5當量的水;0.650克),融點105-108.51。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.37, 1.40 (2 X s, 27Η, 3 X C(CH3) 3 ), 1.70, 1.88 (2 x m, 4H, 2 x /3-CH2), 2.22 (in. 4H, 2 x 7-CH2),2.32 (s, 6H,睹卩坐啉2-CH3), 3.26 (s, 1H, C—CH), 4.11 (m, 1H, glue a - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ,tT- 線_ 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) ^0360^ Λ 6 Β6 五、發明説明(42) CH), 4.25 (m, 1H, gluL α-CH), 4.36 (s, 2H, CH2C = C), 4.79 (s, 2H, ^^_6-CH2),6.65U,2H,3,,5'-ArH), 7.52 ($,J = 9·0Ηζ, 2H, nf 唑啉 8-H 和6’-ArH), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹唑啉 7-H), 7.95 (ro, 2H,睹 啤啉 5-H 和 gluL NH), 8.14 (d, J = 7.6Hz, 1H, glu〇 NH), 12.20 (s, 1H,内醛肢 NH)。 質譜(正離子 FBA) : m/e 814 (M + Na)+。 元素分析:發現值 C, 63.09; H, 6.93; N, 8.58; F, 2.32% 〇 C H w N 5 0 9 F * 0.5H2 0 理論值:C, 62.98 ; H, 6.93 ; N , 8· 74 ; F . 2. 37% 〇 如例i (3)中所描述,用三氟乙酸處理三-m-丁基-1-對二[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹唑啉-6-基甲基)-tl-(丙-2-炔基)丨安基]-齓-氟苄醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩8安 酸酯(0.247克)。如此可得到Η_-Κϋ-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹啤啭-6-基甲基)-i-(丙-2-炔基)肢基]_齟_-氣〒醯 基-L-7 -麩肢醯基-D-麩杈酸(含1.5當量的三氣乙酸,0.6 當量的二乙基謎和0.5當量的水;0.170克),融點115¾ (decomp.)〇 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1 · 74 , 1 · 91 (2 X m, 4H , 2 X /3 -CH, ) , 2.22 (m, 4H, 2 x ύ -CH2 ) , 2.45 (s, 3H, Bf 唑啉 2-CH3), 3.27 (s, 1H, C 曰 C), 4.16 (m, 1H, glue a-CH), 4.38 (m, 3H, CH2CSC 和 gluL c(-CH), 4.84 (s, 2H. B 奎卩坐啉 6-CH2), 6.66 (m, 2H, 3,,5’-ArH), 7.57 (m, 2H, n 誉哗啉 8-H和 6,-ArH), 7.79 (d, J = 8.6Hz, 1H,睹唑啉 7-H), 8.01 (in, 2H,睹哩啉 5-H和 gluL NH),
4A 本紙張尺度逍用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. ^03Gi)ci Λ6
五、發明説明(43) δ.15 (d, J = 7.6Hz, 1Η. gluD ΝΗ)〇 質譜(正離子 FAB) : m/e 646 (M + Na)+。 元素分析:發現值 C, 50.06 ; Η, 4.73 ; Ν, 8.04 ; F, i2.02% 0 c 3〇 H 3〇 Ns 〇9 F,1.5CHs C00H · 0.6(C2 Hs ) 2 0 ♦ 0.5 H2 0 理論值:C, 50.13; H, 4.58; N, 8.25; F, 12.32%。 級1:11-對_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唑啉-6-基 甲基)-H-(丙-2-炔基)丨安基]-麵_-氟苄醯基-L-γ -麩丨安醯基-D-麩I安酸 重複例1(3)中描述之製備方法,用對_-[ϋ-(3,4-二 氫-2,7-二甲基-4-氣時哩啉-6-基甲基)-11-(丙-2-炔基))1安 基]-齟/氟苄酸,三氟乙酸酯[0.493克;用類似在英國專利 申請2 244 708Α例14中描述的製備方法製備,但是用第六-溴乙基-3,4-二氳-2,7-二甲基睹唑啉-4-國]代替,對L-[H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹鸣啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基) 胺基]〒酸,三氟乙酯鹽,做為起始物質。如此可得到三-1^-丁基-«_-11_-[1-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹鸣啉-6-基甲基)-i-(丙-2-炔基)肢基:1-鄰_-氟苄醯基-L-v -麩胺 醯基-D-麩肢酸酯(含0.5當量的水;0.660克 >,融點 149.5-150.5¾ 〇 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.37, 1.40 (2 X s, 27H, 3 X C(CH3)3 ), 1.71, 1.88 (2 x m, 4H, 2 x /9-CH2), 2.23 (m, 4H, 2 x 7 -CH2 ) , 2.30,2.43 (2 x s, 6H,睹唑啉 2-CHs 和 7-CH3), 3.25 (s, 1H, C 基 CH), 4.09 (m, 1H, glu 〇 a -CH) , 4.30 (m, 3H, CHa C*C 和 gluL a -CH), 4.69 (s, 2H,睹哗啉 6-CH2), 6.65 (m, 2H, 3',5’- 本紙張尺度逍用中國β家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線·
Λ 6 Β6 五、發明説明(44)
ArH), 7.44 (s, 1Η, η奎唑啉 8-Η), 7.54 (t, J = 8.6 Hz, 1H, 6'Ar-H), 7.69 (s, 1H,睹唑啉 5-H), 8.01 (t, J = 6.5Hz, 1H, gluL NH), 8.14 (d, J = 7.5Hz, 1H, gluoNH), 12.10 (s, 1H,内醯 B 安 NH)。 質譜(正離子 FBA) : m/e 828 (M + Na)+。 元素分析:發現值 C, 63.37 ; H, 6.93 ; Η, 8.59 ; F, 2.51%。 C « Η 5<. N 5 0 9 F . 0.5H2 0 理論值:C , 63.38 ; H , 7.00 ; N, 8.59 ; F, 2.33% 〇 如例1(3)中所描述,用三氟乙酸處理三-第三-丁基-11_-對二[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹啤啉-6-基甲基)-ti-(丙-2-炔基)肢基]-默-氣〒醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩胺 酸酯(0.243克)。如此可得到對;[H_-(3,4-二氫-2,7-二甲 基-4-氣暗唑啉-6-基甲基)-ίί- Γ丙-2-炔基 > 丨安基]氣苄 醯基-L-7 -麩胺醯基-D-麩胺酸(含1當量的三氣乙酸,0.5 當量的二乙基醚和0.6當量的水;0.220克),融點1 55 °C (d e c 〇 m p . ) 〇 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.73, 1.91 (2 x m, 4H, 2 x /9-CH2), 2.04 (m, 4H, 2 x 7-CH2), 2.41, 2.47 (2 x s, 6H, p奎晔啉 2-CHs 和 7-CHs), 3.26 (s, 1H, C^C), 4.16 (m, 1H, gluD ct-CH), 4.33 (s. 3H, CH2C^C和 gluL a-CH), 4.73 (s, 2H,睹啤啉 6-CH2), 6.62 (m, 2H, 3,,5'-A「H), 7.47 (s, 1H,卩奎哗啉 8-H), 7.57 (t, J = 8.7Hz, 1H, 6’-ArH), 7.71 (s, 1H, t:奎 啉 5-h), 8.00 (t, J = 6.4Hz, 2H, glut NH), 8.15 (d, J = 8.2Hz, 1H, glu 〇 NH)。 本紙張尺度通用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 、可. 線_ Λ 6 13 6 五、發明説明(45) 質譜(正離子 FAB) : m/e 660 (M + Na)+。 元素分析:發現值 C. 52.62 ; Η, 5.09 ; N, 8.74 ; F, 9.14%〇 C 3, Η 3α Η 5 0 9 F · CF 3 COOH · 0.5(C2 H s ) 2 〇· 0.6^0 理 論值:C, 52.58; H, 4.94 i K, 8.76 i F, 9.14% 〇 ®LA: H-'KH-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧咔啤啉-6-基甲基)-ίί-乙基肢基]T醯基-L- 7 -麩桉醯基-D-麩肢酸。 重複例1(3)中描述之製備方法,用對_-[ϋ_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣Ef啤啉-6-基甲基)-1-乙基丨安基]苄酸,三氟乙 酸酯[0.466克;其製備方法在英國專利申請2 227 01 6/\例 2中描述]代替對_- [H.-(3,4 -二氫-2-甲基-4 -氣c奎啤啉- 6-基甲基)-ϋ-(丙-2-炔基)桉基]苄酸,三氣乙酸酯,做為起 始物質。如此可得到三-第三-丁基-fL-iL-[H_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹哗啉-6-基甲基)乙基-S安基]苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯(含0.5當量的水;0.394克),融點 110.5-113.5 °C。 核磁共振譜(CD3S0CD3) : 1.16 (t, J = 6.8Hz, 3H, NIO-C Ha C Hi ), 1.37, 1.39 (2 x s, 27H, 3 x C(CHs ) 3 ), 1.72, 1.89 (2 x m, 4H, 2 x /9-CH2), 2.23 (m, 411, 2 X 7-CH2), 2·32 (s, 3H, B審哩啉 2-CHsO, 3.57 (q, J = 6.8Hz, 2H, KIO-CHjCHs), 4.11 (m, 1H, glu〇 a - CH), 4.26 U, 1H, gluL a-CH), 4.73 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.70 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹睢啉 8-H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H, c誉唑啉 7-H), 7.70 (d, J = 8.7Hz, 2H, 2',6’-ArH), 7.88 (s, 1H,睹唑啉 5-H), 8.10 (d, J = 7.5Hz, 1H, il 本紙張尺度逍用中國國家標準(CHS)甲4規格(210x297公货) ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- γ〇36〇3 Λ 6 Β6 五、母明説明(46) 'V glu〇 KH), 8.18 (d, J = 7.3Hz, 1H, gluL NH), 12.14 (s, 1H,内醯 SS NH)。 質譜(正離子 FBA) : m/e 763 (M + Na)+。 元素分析:發現值 C, 63.92 ; Η, 7.55 ; Ν, 8.74%。 C Η sn Η 5 0 9 · 0.5 Η, 0 3 ίΐ *· C, 63.71 ; Η, 7.56; Ν, 9.06%〇. 如例1(3)中所描述,用三氟乙酸處理三-Ιϋ_-丁基-H-IB_-[tL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹啤啉-6-基甲基)-ϋ_-乙 基肢基]苄醯基-Li -麩肢醯基-D-麩胺酸酯(0.210克)。如 此可得到1L-祖:[H-(3,4-二氳-2-甲基-4-氣咔啤啉-6-基甲 基)-IL-乙基胺基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩II安酸(含0.95 當量的三氟乙酸,0 . 15當量的二乙基醚和1. 3當量的水; 0.165 克),融點 140^0 (decomp.)。 核磁共振譜(CD3S0CD3) : 1.17 (t, J = 6.2Hz, 3H, N10-C H2 C H3 ), 1.75, 1.95 (2 x m, 4H, 2 x /S-CH2), 2.25 (m, 4H, 2 x 7 -CH2 ) , 2.39 (s, 3H,睹唑啉 2-CH3 ), 3.58 U, J = 6.9Hz, 2H, N10-CH2CH3), 4.19 (m, 1H, g 1 u 〇 a~CH), 4.33 (m, 1H, gluL a-CH), 4.75 (s, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹 8-H), 7.70 (m, 3H,睹晔啉 7-和2’,6,-六4),7.90(8,11咔咄啉5-H), 8.09 (d, J = 7.8Hz, 1H. glu〇 NH), 8.18 (d, J = 7.5Hz, 1H, gluL NH)。 質譜(正離子 FBA) : m/e 596 (M + Na)+。 元素分析:發現值 C, 51.34 ; Η, 5.03 ; Ν, 9.39 ; F, 7.12% 〇 Μ. 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂· 線· A 6 B6 Γ(\2,Φ0 五、發明説明(47) C 29 Η 33 Ν 5 0 9 ♦ 0.95CF 3 C00H · 0.15 (C 2 Η6 ) 2 0 ♦ 1 . 3 Hi 0 理論值:C, 51.23; Η, 5. 19 ; Ν, 9.48; F, 7.33%。 亂立:11-塵1-[丄-(3,4-二簋-2-甲基-4-氣睹脞啉-6-基甲基)-Κ_-甲8安基]苄醯基-L-γ -麩丨安醯基-D-麩8安酸。 重複例1(3)中描述之製備方法,用對_-[Η_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹啤啉-6-基甲基)-R_-甲丨安基]苄酸,三氟乙酸 酯[0.466克;其製備方法在英國專利申請2 227 016A例8 中描述]代替,對_-[H- (3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹Q¥啉-6-基 甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]〒酸,三氟乙酸酯,做為起始 物質。如此可得到三-第三-丁基-11-窗1-[11-(3,4-二氫-2-甲 基-4-氣睹啉-6-基甲基)-iL-甲丨安基]〒ϋ基-L- 7 -麩丨安醯 基-D-麩胺酸酯(0.480克),融點 104.5-108.5 "C。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.45, 1.47 (2 X s, 27Η, 3 X C(CH3)3 ), 1.72, 1.91 (2 x in, 4H, 2 x /3-CH,), 2.23 (m, 4H, 2 x 7 - CH:.), 2.32 (s, 3H,時唑啉 2-CHs), 3.12 (s, 1H, C=C), 3.16 (s, 3H, NIO-CHs), 4.12 (m, 1H, g 1 u d a -CH) , 4.27 (m, 1H, gluL a-CH), 4.77 (s, 2H,睹卩¥啉 6-CH2), 6.75 (d, J = 8.9Hz, 2H, 3,,5’-ArH), 7.53 (d, J = 8.4Hz, 1H, D奢哗啉 8-H), 7.61 (dd, J! = 8.3Hz, J2 = 1.9Hz, 1H, B誉卩Ϊ 啉 7-H), 7.72 (d, J = δ.7Ηζ, 2H, 2',6'-ArH), 7.86 (s, 1H, 睹啤啉 5-H), 8.09 (d. J = 7.5Hz, 1H, gluD 8.19 (d, J = 7.3Hz, 1H, gluL NH), 12.12 (s, 1H, 内醯丨安NH)。 質譜(正離子 FBA) : ni/e 750 (M + H)+。 元素分析:發現值 C, 63.88 ; Η, 7.50 ; Ν, 9.10%。45. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *?τ 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公泄) Λ 6 Β6 五、發明説明(48) C *。H 5S N s Ο 9 理論值:C,64.07; Η , 7.39; Ν , 9.34¾ 〇 如例1(3)中所描述,用三氟乙酸處理三-第三-丁基-H-[iL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧暗卩坐啉-6-基甲基)-iL-甲 B安基]苄醯基-L-7 -麩肢醒基-D-麩肢酸酯(0.210克)。如此 可得到丄-對_-[1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹1]坐啉-6-基甲基)-il-甲胺基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸(含1.5當量的 三氟乙酸,0.55當量的二乙基醚和1.1當量的水;0.160 克),融點 1051C (decomp.)。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.75, 1.95 (2 X m, 4H, 2 X /3-CH2), 2.25 (m, 4H, 2 x 7-CH=), 2.41 (s, 3H, cf 哗啉 2-CH3), 3.12 (s, 3H, NlO-CHd, 4.19 (m, 1H, gluD a-CH), 4.33 (m, 1H, glul a-CH), 4.80 (s, 2H, d奎啤啉6-(:比),6.76((^』=9.(^2,213’,5’-ArH), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H,晻啤啉 8-H), 7.67 (dd, h = 8.4Hz, J2 = 1.9Hz, 1J, u審啤啉 7-H>, 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H, 2',6,-ArH), 7.89 (d, J = 1.5Hz, 1H,E奎唑啉 H-5), 8.09 (d, J = 7.7Hz, 1H, gluo NH), 8.20 (d, J = 7.5Hz, 1H, gluL NH)。 質譜(正離子 FBA) : m/e 582 (M + H)+。 元素分析:發現值 C, 49.27 ; Η, 5.10; Ν, 8.41; F, 10.24%。 C 28 Η 31 Η 5 0 . ♦ 1 . 5CF 3 C00H · 0.55 (C 2 H山 0 ♦ 1 . 1 Η, 0 理論值:c, 49.04; h, 4.92; Ν, 8.61; F, 10,51%。 例.10 : H-[tL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹卩ί啉-6-基甲基)-iL-(丙-2-炔基)|安基]〒醯基-D- 7 -麩胺醯基-D-麩胺酸。 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公逄) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線_ A 6 B6 五、發明説明(49) (1) 三-第丁基-D-γ-麩丨安醯基-D-麩肢酸酯 重複例1(1)中描述之製備方法,用α -第三-丁基-H-苄氣羰基-0-麩肢酸酯[2.022克;根據製備〇^-第^-丁基-〒氯羰基-L-麩丨安酸酯之方法(Org. Prep· Proc. Int., 1985,11, 416)]代替a 丁基-tL-T氣羰基-1^麩丨安酸 酯,做為起始物質。如此可得到三-m-丁基-n-[n-(苄氧 羰基)-D-7 -麩肢醯基]-D-麩肢酸酯(1.50克),融點84-86.5¾。 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.38 (s, 27Η, 3 X C(CH3 ) 3 ), 1.72, 1.89 (2 X m, 4H, 2 x /S-CH2), 2.26 (m, 4H , 2x 7-CH2), 3.89 (m, 1H, ZNHCtL) , 4.10 (m, 1H, CH, CPNHCtO, 5.03 (m, 2H, ArCH2), 7.35 (m, 5H, Ar), 7.64 (d, J = 7.7Hz, 1H, ZNH.CH), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H, CH2 CQNUCH)。 質譜(正離子 FBA) : ra/e 579 (M + H)+。 元素分析:發現值 C, 62.21; H, 7.98; N, 4.80%。 C*>H4^N2〇9 理論值:C, 62.27; H, 8.01 ; N, 4.84% 〇 在氫下,將含10% Pd/C (0.1克),溶於乙酸乙酯(90 毫升)的三-第丁基(苄氣羰基)-D-7 -麩丨安醯基]-D-麩肢酸酯(0.718克)攙拌2小時。將催化劑過濾除去,並 且將濾過物在真空中濃縮.産生三-第丁基-D-7 -麩 β安醯基-D-麩β安酸酯(0.460克)。 (2) 11-11_-[1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]〒醯基-D- γ -麩肢醯基-D-麩胺酸。 重複例1 (3)中描述之製備方法,用三-第三-Τ甚-D-γ -麩肢醯基-D-麩肢酸酯(0.444克)代餑三-笛三-Τ某-1,- SlL 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂 線. Λ 6 Β 6
五、發明説明(50) ·>-麩肢醯基-D-麩肢酸酯,做為起始物質。如此可得到三-第丁基二氫-2-甲基-4-氣咔脞啉-6-基 甲基)-丄-(丙-2-炔基)肢基]苄酷基-D- 7 -麩肢醯基-D-麩 肢酸酯(0.400克),融點110-1161。 核磁共振譜(CD3S0CDs) : 1.37, 1.39 (2 X s, 27H, 3 X C(CHs)3 ), 1.71, 1.92 (2 x m, 4H , 2 x /3-CH2), 2.24 (m, 4H, 2 x ·τ-(:Η2), 2.33 (s, 3H,睹唑啉 2-CH3), 3.23 (s, 1H, C^CH), 4.10 (m, 1H, CH.C0NHCIL), 4.24 U, 1H, -Ci H* -C0NHCIL), 4.34 (s, 2H, ChC 笠 C), 4.78 (s, 2H, nfQf 啉 6-CH2), 6.83 (d, J = 8·7Ηζ, 2H, 3’,5、ArH), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H, c 奎 1¾ 啉 8-H), 7.72 (m, 3H,咔啤啉 7-H 和 2’,6,-ArH), 7.96 (s, 1H, π奎唑啉 5-h), 8.13 (d, J = 7.5Hz. 1H, CH^CONUCH), 8.32 (d, J = 7.4Hz, 1H, -C ^ -COHH) , 12.19 (s, 1H,内 _肢 HH)。 質譜(正離子 FAB) : m/e 773 (M+ )。 元素分析:發現值 C, 64.90 ; Η, 7.27; Ν, 8.90%。 理論值:C, 65.18; Η, 7.16; Ν, 9.05%。 如例1(3)中所描述,用三氣乙酸處理三-第三_-丁基-11-11_-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-11-( , 丙-2-炔基)肢基]苄醯基-D-γ -麩胺醯基-D-麩1安酸酯 ί (0.208克)。如此可得到1-對_-[1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣 t : 睹嗖啉-6-基甲基)-N_-(丙-2-炔基)丨安基]苄醯基-D- γ -麩 / i 胺醯基-D-麩肢酸(含1.15當量的三氟乙酸和1當量的水; j Ϊ 0.180克),融點 95*C(decoinp.)。 i 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.72, 1.74 (2 X m, 4H, 2 X C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線_ 本紙張尺度遑用中B a家樣毕(CHS)甲4規格(210X297公*) 一
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r〇36〇S Λ 6 B6 五、發明説明(51) /8-CHi), 2.23 (m, 4H, 2 x 7 -C^ ) , 2.42 (s, 3H, Bf 〇坐啉 2-CHs), 3.24 (s, 1H, CeCH), 4.18 (m, 1H, C^CONHCH), 4·36 (m, 3H, -Ci H4 -CONHCH和 C), 4.81 (s, 2H,喑卩坐啉 6-CHi), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3’,5'-ArH), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H, nfB¥ 啉 8-H), 7.77 U, 3H,睹唑啉 7-H 和 2’,6’-ArH), 8.00 (s, 1H, b奎唑啉 5-H), 8.13 (d, J = 7.7Hz, 1H, CH;.C0NB_CH), 8.33 (d, J = 7.5Hz, 1H, -U -COHID。 質譜(正離子 FBA) : m/e 606 (M + H) +。 元素分析:發現值 C,51.37 ; Η, 4.52 ; Ν, 9.07 ; F, 8.64¾ 〇 C 3〇 Η 31 Ν 5 0 ,- ♦ 1.5CF3 C00H ♦ 1¾ 0 理論值:C, 51.40; Η , 4.56; Ν , 9.28 ; F, 8.68% 〇 M_LL: [H-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹哩啉-6-基 甲基卜H-甲I安基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩胺酸 (1)謝1-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧11蛮[^啉-6-基甲基)-1L-甲S安基]苄酸 義L- [H-(3,4 -二氫-2,7-二甲基-4-氣-3-三甲基乙醯 基氧甲基-峰啤啉-6-基甲基)-11-甲基丨安基]〒酸(4.8克)如 英國專利申請2 244 708A例22中描述方法製備。 在室溫下,將産物、乙醇(60毫升)、水(50毫升)和 1H氫氣化鈉(30毫升)的混合物攪拌1.5小時,然後用1N鹽 酸,酸化至pH4。過濾收集固體,並曰ff直农由?τ寧什二 磷上乾燥,以産生對_- [R- (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹 唑啉-6-基甲基)-M_-甲基8安基]苄酸。 在室溫下,將産物和三氟乙酸(30毫升)的混合物攪 本紙張尺度逍用中困困家標準(CNS)甲4規格(210x297公着) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂 ^0360^ 五、發明説明(52) 拌15分鐘,然後蒸發。殘留物與二乙基1M60毫升K一起磨 碎,並且將褐色固體過濾掉,並存裒空中乾燥,産生對 肢基苄酸,如它的三釋乙酸酷(2.9克),融點>270f。 (2) [K_- (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲 基甲Β安基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸 重複例1(3)中描述之製備方法,用l-[fL-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣暗唑啉-6-基甲基)-ϋ-甲肢基]苄酸,三氟 乙酸酯(0.580克)代替,對二[¢1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹 哗啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)0安基]〒酸,三氟乙酸酯, 做為起始物質。如此可得到三-第三-T基-H-對1- [N_- (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹唑啉-6-基甲基)-H-甲0安基1苄醯 基-Li -麩肢醯基-D-麩肢酸酯(含0.6當量的水;0.288 克),融點 243.5-245°C。 Λ 6 13 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 核磁共 振譜 (CD, S0CD3 ): 1 .37 , 1. 40 (2 x s , 27H , 3 x C(CH5 ) 3 ), 1.83-2 .03 (HI ,4H ,2 X β - CH,) ,2.23 (t, J = 6. 8Hz, 4H , 2 X 7 ~ C Hv ), 2. 30 (s , 3H, if Ct! 啉2- C Hi ), 2 .43 (s, 3H ,Bf 啉7 -C Hs ), 3. 13 ( s, 3H ,N10 C H? ) f 4 • 09 (m, 1H ,g 1 u a -CH), 4. 24 (m . 1H, g ]uL a -CH), 4.70 (s, 2H , Π李 哗啉 6- CHS ), 6.70 (d , J = 8.5Hz, 2H , 3,,5,- ArH) ♦ 7.44 ,7 .52 (2 x s ,2H, nf a坐 啉 5-H *^^_8-H),7.73(d,J = 8.3Hz,2H,2',6’-ArH), 8.17 (d, J = 7.5Hz, 1H, glu〇 NH), 8.28 (d, J = 7.2Hz, 1H, gluL NH), 12.10 (s, 1H,内醯!1 安 NH)。 質譜(ESI) : m/e 764 (M + H) +。 元素分析:發現值 C, 63.58; H, 7.51; N, 8.97%。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 訂· 線· Λ 6 Β6 五、發明説明(53) C+1 Hsn Ns Os .0.6Η2 0 理論值:C, 63.56 ; Η, 7.57; Ν, 9.04% 〇 如例1(3)中所描述,用三氟乙酸處理三-|^L-丁基 义-對二[1(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣〇審[^啉--6-基甲基)-H-甲肢基]苄醯基-Li -麩丨安醯基-D-麩肢酸酯(0.219克), 如此可得到11-對_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹1^啉-6-基甲基)-H-甲Ϊ安基]苄醯基H -麩S安醯基-D-麩S安酸(含 1.1當量的CF3 C〇2 Η, 1當量的H2 0和0.2當量的Et2 0; 0.19 克),融點 >15〇Τ" (decomp.)。 核磁共振譜(CD3 S0Cd3 ) : 1.70 -2.09 (m , 4H, 2 x β - CH2 ) 2.25 (ra, 4H, 2X7 -CH,), 2,42, 2.48 (2 x s , 6H ,Ef 啤啉 2-CH;和Π密啤啉 7-CHs ), 3. 14 (s , 3H , N10- C H'j ), 4.17 (in, 1H, g 1 Li d a -CH), 4.31 (m , 1H , g 1 uL a - CH ), 4.73 (s , 2H,睹 啤啉6- C H2 ), 6.71 (d ,J = 8. 9Hz, 2H, 3’,5’-ArH), 7.48, 7.52 (2 x s, 2H,睹唑啉 5-H和 B奎啤啉 8-H), 7.74 (d, J =8_9Hz, 2H, 2’,6’-A「H), 8.17 (d, J = 7.7Hz, 1H, glue NH), 8.29 (d, J = 7.5 Hz , 1H, gluL NH)〇 質譜(ESI) : m/e 596 (M + H) + 元素分析:發現值 C, 50. 98 ; Η, 5.05; N, 9.12% ; F, 8.1896。 C 29 Η 33 N 5 0 9 . 1 ♦ 1CF 3 CO 2 H. H2 0.0 ♦ 2Et 2 0 理論值: C, 50.98 ; H, 5.09; N , 9 · 29 ; F , 8 · 32%。 Ά12.· 11-對1-[{1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣1!奎唑啉-6—基甲 基)-ϋ-甲肢基]-l-氣苄醯基-L- γ -麩I安醯基-D-麩S安酸 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- r〇36〇^ Λ 6 Β6 五、發明説明(54) (1)墼_-[Ν_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基)-lL-甲肢基]-雛_-氟f酸 將6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-三甲基乙醯基氣-甲基睹鸣啉-4-酮[9.2克;如英國專利2 188 319B例1所描 述方法製備]、篦三-丁基對_-肢基-盤_-氟苄醯酸酯[5.8 克;如英國專利申請2 227 016A例3所描述方法製備]、 2,6-二甲吡啶(2.94克)和二甲基乙醯丨安(30毫升)的混合物, 在951C ,攪拌10小時。然後將二甲基乙醯I安在真空中除去, 且殘留物分隔在乙酸乙酷和水之間。將水層用乙酸乙酯清 洗,以及結合的有機相用水清洗,並且在硫酸鎂上乾燥。 ..Φ.m乙酸乙酯除去,黃色的油用矽_管柱層析純化, 用溶於己烷的乙酸乙酯的梯度做為溶析液。如此可得到第_ 丁基塞L-[1L-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣-3-三甲基乙醯基 氣甲基睹哩啉-6-基甲基)8安基]-齟-氟〒醯酸酯(10.3克), 融點 149-150Ό ,, 在溶於冰醋酸(150毫升)中的産物(10.3克)的溶液, 加入37%甲醛水溶液(17毫升)。在實驗室溫度下,攪拌10 分鐘後,將氣氫硼化鈉(2.83克)加入一份,並且將混合物 在攪拌1 · 25小時。然後將醋酸在真空生爲去,並且殘留物 分隔在乙酸乙酯和水之間。將乙酸乙酯用飽和的二磺酸納、 水清洗,然後乾燥。在羞空虫览溶劑除去,並且殘留物用 矽膠管柱層析純化,用溶於二氯甲烷中的30%乙酸乙酯做 為溶析液,以産生蓋^_丁基對^[ίί-(3,4-二氫-2-甲基-4 -氧-3-三甲基乙醯基氧甲基睹ίίΐ啉-6-基甲基)fl安基]-|L-'氟苄醯酸酯。 將産物(6.6克)和三氟乙酸(35毫升)的混合物,在 本紙張尺度逍用中困國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· Λ 6 Β6 ⑽- 五、發明説明(55) 實驗室溫度下,攪拌1小時,然後在真空中蒸發。殘留物 用二乙基醚(50毫升)處理,並且將白色固體過濾掉,並在_ 真空中乾燥,以産生對_-「H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣-3-三 甲基乙醯基氣甲基睹睢啉-6-基甲基)甲基丨安基]-IL-氟 苄酸。 將産物(4_3克)、乙醇(200毫升)、水(60毫升)和1N 氫氣化鈉(34毫升)的混合物,在實驗室溫度下,攪拌34小 時,然後用2N鹽酸,酸化至pH4。過濾收集固體,並且在_直_ 空中,五氧化二磷上乾燥,以産生對„-[H-(3,4-二氫-2-甲 基-4-氣暗啤啉-6-基甲基)甲I安基]-SL-氟〒酸。 將産物(1克)和三氣乙酸(40毫升)的混合物,在實驗 室溫度下,攪拌10分鐘,然後蒸發。將殘留物與二乙基醚 (50毫升)一起磨碎,並且將淺黃色固體過濾掉,並芷產^ 由_乾燥.以産生豳L-胺基-氣〒酸,如它的三氟乙酸酯. 融點 297-298°C。 (2)1}_-11_-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹鸣啉-6-基甲基)-H-甲丨安基]-§L-氟〒醯基-L-γ -麩8安醯基-D-麩8安酸 重複例1(3)中描述之製備方法,用對_-[H_ (3,4-二 氫-2-甲基-4-氧睹卩ί啉-6-基甲基)-L-甲肢基]-鄱―-氣〒酸· 三氟乙酸酯(0.455克)代替,對„-[!L-(3,4-二氮-2-甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)胺基1苄酸.三氟乙酸 酯,做為起始物質。如此可得到三丁基對二[L (3,4-二氫-2-甲基-4-氣咔唑啉-6-基甲基甲S安基]-鄱-一 氟苄醯基-L-τ -麩肢醯基-D-麩肢酸酯(0.564克),融點 100-1021C 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 -線- ^1. 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) r〇3柳 五、發明説明(56) 核磁共振譜(CD3 SOCh ) : 1.38, 1.41 (2 X s, 27H, 3 X C(CHs)3 ), 1.72, 1.89, 2.00 (3 x m, 4H, /S-CH2), 2.22 (t, J = 6.7Hz, 4H, 7-CH2), 2.33 (s, 3H, n奎唑 H 2-CH3), 3.12 (s, 3H, Nl〇-CH3), 4.10 (m, 1H, glu〇 a-CH), 4.29 (m, 1H, gluL a-CH), 4.78 (s, 2H, nf 〇¥啉 6-CH2), 6.55 (dd, J = 15.4, 2.1Hz, 1H, 3’-ArH), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.2Hz, 1H, 5'-ArH), 7.57 (m, 3H, 6'-ArH 和喑鸣啉 7-H 和 8-H), 7.80 (t, J = 6.9Hz, 1H, gluL NH), 7.86 (s, 1H,睹晔啉 5-H), 8.08 (d, J = 7.6Hz, 1H, gliiDNH), 12.14 (s,内醯 S 安 NH)。 質譜(ESI) : m/e 768 (M + H) +。 元素分析:發現值 C, 62.70 ; Η, 7.32 ; Ν, 8.87 ; F; 2.44%。 C 4 Η 54 Ν 5 0 ?理論值:C,62.57 ; Η, 7.09 ; Ν , 9.12; F, 2.47%。 如例〗(3>中所描述,用三氣乙酸處理三-第三-Τ基-1L-1L- [1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹啤啉-6-基甲基)-[L-甲 胺基]_鄰_-氟〒醯基-L-7 -麩胺醯基麩肢酸酯(0.212克)。 如此可得到N_-1L- [H- (3,4-二氫-2-甲基-4_氧睹卩Ϊ啉-6-基 甲基)-N_-甲S安基]_鄰_-氟〒醯基-L- γ -麩I安醯基-D-麩丨安酸 A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線_ 酯(含1.: 3當 量的CF 3 CO a H, 0.75當量的H 2 0和0 .2Et ϊ 0和 1當量的丨 it : ϊ 0 ; 0 .218克), 融點145 -147¾ 〇 核磁共振 :绝 :IT曰 (CD3 S0Cds ) :1. 75, 1.92 ,2. 04 (3 x m , 4H, 召-CH2 ) ,2.23 (HI ,4H ,7 - C H2 ) , 2 • 38 (s ,3H ,c奎 陧啉 2-CHs ), 3. 12 (S , 3H , N10 -C H3 ) , 4 .17 (m ,1H ,g 1 U 〇 a -CH), 4· 37 (in . 1H, g 1 u L a -CH) ,4. 80 (s , 2H , Df 0¾ 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公泄) ‘‘03 卿 五、發明説明(57) 啉 6-CH2), 6.56 (dd, J = 15.4, 2.1Hz, 1Η, 3,-ArH), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.2Hz, IK, 5'-Ar), 7.57 (m, 2H, 6’-ArH 加喑唑啉 8-H), 7.64 (dd, J =8.5, 1.8Hz, 1H, 睹唑啉 7-H>, 7.78 (t, J = 6.9Hz, 1H, gluL HH),7..87 (d, 1H,睹唑啉 5-H), 8.08 (d, J = 7.8Hz,1H, gluD NH) , 12.40 (bd, CO, H)。 質譜(ESI) : 600 (M + H) + c. 元素分析:發現值 C, 49.77 ; Η, 5.25 ; N , 8.10 ; F, 10.95%。 C Η 30 N 5 0? F . 1 ♦ 3CF ·; CO -, H . 0.75 0 . Et a 0 if il : C, 49.74 ; H , 5.16; N, 8.39 ; F, 11.14%c 便〇1.:11-11,[{1-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹3¥吋-6-基 甲基)-1-甲ϋ安基]-鄱_-氟〒醯基-L- 7 -麩B安醯基-D-麩S安酸 重複例1(3)中描述之製備方法,用對_-[iL-(3,4-二 氫-2,7-二甲基-4-氣睹13¥啉-6-基甲基)-反-甲)!安基]-__-氟 苄酸,三氟乙酸酯,融點312-214υ((^(;〇Ηΐρ.)[0.469克; 其用類似例12(1)中描述之方法製備,由6-溴甲基-3,4-二 氫-2,7-二甲基-3-三甲基乙醯基氣甲基睹唑啉-4-_起始, 其製備方法在英國專利申請2 244 708Α例13中描述]代替 對_-[札-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹11¥啉-6-基甲基)-1}_-(丙-2-炔基)肢基]苄酸,三氣乙酸酯,做為起始物質。如此可 得到三m基-反-對_-[»-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣 暗哗啉-6-基甲基)-IL-甲肢基]-鄰_-氟〒醯基-L- 7 -麩肢醯 基-D-麩肢酸酯(0.572克),融點172-173.5¾。 Λ 6 Β6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線-
5iL 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210乂297公釐) A 6 B6 五、發明説明(58) 核磁共振譜(CD3 S0CD3 ) : 1.37,1.40 (2 X s, 27H, C(CH3)3 ), 1.71,1.89, 1.99 (3 X m, 4H, /3 -CH2), 2.23 (hi, 4H, a-CH2), 2.31 (s, 3H,睹唑啉 2-CH3), 2.43 (s, 3H,睹脞啉 7-Ct^),3.12 (s, 3H, N10-CHS), 4.08 (m, 1H, gluD a-CH), 4.27 (m, 1H, gluL a -CH), 4.70 (s, 2H,喑哗啉 6-CH2), 6.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H, 3'-ArH), 6.57 (d, J = 7.9Hz, 1H, 5'-ArH), 7.45, 7.48 (2 x s,每値 1H,睹哗啉 8-H 和 5-H), 7.54 (t, J = 8.9Hz, 1H, 6'-ArH), 7.90 (d, J =6.4Hz, 1H, gluL NH), 8.16 (d, J = 7.6Hz, 1H, gluo NH), 12.12 (s , 1 H,内醯I安間)。 質譜(ES I) : 782 (M + H) +。 元素分析:發現值 C,62.68 ; Η, 7.25 ; Η , 8.97; F , 2.42%。 C 41 Η S4 Ν 5 0 ;理論值:C, 62.98 ; Η, 7.22 ; Ν , 8.96; F , 2.43% 〇 如例1(3)中所描述,用三氟乙酸處珲三-第三-丁基-&-圏1-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹啤啉-6-基甲基)-甲S安基]-亂__氣〒醒基- L- 7 -挺胺酷基- D- _f安酸酷(0.20 克)。如此可得到&_-敗-[虬-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹 脞啉-6-基甲基)甲S安基]-鄰_-氟苄醯基-L- τ -麩《安醯基-D-麩歧酸酯(含1當量的三氟乙酸,1當量的水;0.175克), 融點 15 9 - 1 6 1 °C。 核磁共振譜(CD3S0CD3): 1.75,1.92, 2.04 (3 X m, 4H, /3-CH2),2.24 (m, 4H, 7-CH2), 2.38 (s, 3H,卩奎唑啉 2-CH3), 2.45 (s, 3H,睹 Q$ 啉 7-CHs), 3.12 (s, 3H, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) Λ 6 13 6_ 五、發明説明(59) 〇 Chb),4.17 (m,1Η,gluD a-CH), 4.37 (m, 1H, gluL a-CH), 4.72 (s, 2H, Df 唑啉 6-CH2), 6.53 (d, J = 15-1Hz, ih, 3'-ArH), 6.58 (d, J = 10.2Hz, 1H, 5 -Ar),7.46 (s, 1H, n 套唑啉 8-H), 7,52 (s, 1H, ii 奢 5-H), 7.58 (t> j = 6.9Hz, 1H, G'-ArH), 7·80 (t, J = 6.9Hz, 1H, gluL NH), 8.10 (d, J = 7<7Hz* 1H, giuo HH), 12.42 (bd, CO, H)〇 質譜(ESI) : 614 (M + H) +。 元素分析:發現值 C, 50.14; Η, 4.72; N, 9.21; F, 10.24%。 C =9 H 31 FN 5 〇 , .CF 3 COOH. H2 0 理論值:C, 49.93 ; Η, 4.73 ; N, 9.40 ; F, 10.19%。 經丄i:生物活性試驗 例1和10的化合物,分別為fL-[tl-(3,4-二氫-2-甲 基-4-氣鸣鸣啉-6-基甲基(丙-2-炔基)肢基]苄酸的衍 生物,L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸和D-7 -麩肢醯基-D-麩肢 酸,並且為達比較目的,將相對應的L-麩肢醯基-L-麩 肢酸和D- 7 -麩肢醯基-L-麩肢酸衍生物,試驗其胸苷酸合 成面抑制持性,以及它們在23頁(a)和(b)所述的試驗中, 抑制L1210生長的能力。 四値化合物,亦被試驗在生物體内.切割二肽的中 央肢鍵結的穩定性。此試驗包括將一標準劑量比例,1〇〇毫 克/公斤,的化合物以腹瞑内注射,給予雄性C57/DB/U (F! 雜種)老鼠,1小時後.將動物殺死,移出血漿、肝臓和腎 臓.在pHIO, 9倍體積的0.1M Tris HC1中,將其分別均質, 沉澱出蛋白質.並且在0.05M NaHC03中,用hplc在Sper丨sorb 9 本紙張尺度逍用中Ββ家樣準(CNS)甲4規格(210χ297公龙) (請先閱讀背齑之注意事項再瑱寫本頁) 裝- 訂 Λ 6 136 r〇36〇^ 五、發明説明(60) C-6管柱,用pH5.0的乙菔/乙酸納溶析,來分析産物。在280和 313 nm的UV測量,用來偵察二肽和分解的産物在二肽中央 肢鍵結的切割,例如L-麩肢酸衍生物或D-麩肢酸衍生物。 母化合物和任何分解的産物,可用Rt與接受與肝臓、腎臓 和血漿樣品同樣處理的樣品化合物的比較值來鑑定。 表1為所得的結果,當一個”沒有切割”的化合物.與 一個”切割”的化合物比較時,其鑑定是以二肽,以及在血 漿中和肝臓中切割産物的量為基礎。如此,一個用L-glu-D-glu化合物的代表性試驗顯示,以總給藥量的百分比表 示,27 ± 2%的母二肽存在肝臟中,並且没有切割産物。 被偵察到的其餘部份的母二肽,大多數在血漿中,L-S 1 u-D-glu和L-glu-L-glu化合物皆是如此,別者沒有切割産物, 但是後者切割産物的量大。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- 對例中各種其它化合物的類似試驗顯示, 化合物大多為未切割。 表 每個試驗中 二肽 TS L1210 穩定性 IC 50 u MU) IC so w M L-g 1 u-D-g1u 0.0046 0.18 無切割 D-gIu-D-g 1 u 0.026 1 . 3 無切割 L-g1u-L-g 1 u 0.002 0.1 切割 D-g1u-L-g 1 u 0.036 3.4 切割 訂 線- &2 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 五、發明説明(61) Λ 6 Β6 (1)將化合物所得的IC s。值,除以在同試驗中,測定化合物 CB3717的1(:5。值,ICs。值可轉換成反相對效能15。值,後者 的數字,代表性的是0.02OU = 3nM)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度遑用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- ο A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 第S1103276號「抗癌之晻唑呦」專利案 (82年2月修正> 1. 一種式(I )之1«唑呦: 〇6 R4 R5(I) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 熳濟部中喪標準局員工消費合作钍印货 其中R1是氮或胺基;炫基 或R1是Ci_、或烷氣基; 或R1是Cl_3翔院基或Cl_3窗院基; 其中R2是氫或Ci_4烷基、C3_4烯基、C3-4炔基、 C2_ 3羥烷基、C2-3豳烷基或C3-e&酵烷基; 其中Ar是伸苯基、伸嗛吩基、伸吡啶基或伸曛唑基,其 未被取代或具有一個或一艟以上之取代基選自鹵基及 C ^ 4烷氣基; 其中R3是一二肽殘基,其中其第一髄附於C0R3羰基之 N-终端胺基酸殘基是L-或D-胺基酸殘基-MHCH(C〇2H)-A-C0-,其中A是一至六®硪原子的伸烷基,第二個胺基 酸殘基是一 〇t-胺基酸,在它的不對稱α -硪原子具D-組態; -1 - .裝. 訂 本纸張尺度適用中® 0家样準(CNS)甲4現格OU0 X 297公梦) Φ Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 其中R 4 、R 5 、R 3及R 8各偽氫;且 其中R7是氫、Ci_4烷基、烷氣基或齒基; 喹唑琳亦可能是其藥學上可接受之鹽類、酯類或醯胺類。 2_如申請專利範圍第1項之晻唑呦,其中R1是氫、胺基、甲 基、乙基、異丙基、甲氣基、乙m基、氣甲基、二氣甲基 、三氣甲基、氱甲基或羥甲基; •其中R2是氫、甲基、乙基、丙基、丙_2 -烯基、丁 -2 -嫌基 、丙-2-炔基、丁 -2-炔基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-氣乙 基、2-氛乙基、2-溴乙基、3-氰丙基或丙酮基; 其中Ar是1,4 -伸苯基、伸嗛吩基、伸吡啶基或伸曛唑基, 其未被取代或具有一掴或二値取代基遵自《基、氛基、溴 基、甲氣基及乙氣基; 其中 R3 是基-NH-CH(C02H)-A-C0HHCH(Y)-C02H ,其中 A如 申諳專利範圍第1項中定義; Y是烷基、烯基或炔基,各至多含6個硪原子; -----------------------裝------.玎 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基基 院 W硫 的氫 子Is 原及 破基; 値羧基 6基“卞 含胺或 多自基 至 苯 Ϊ基ΐ 或代或 取 的 上 以 値一 或 傾 1 具 其 熳濟部中夹櫺準局8工消費合作钍印5* 中中 其其 基 溴 或 及 氫 俱 各 8 R 及 ο R ' ΰ R 基 氯 Λ 基氣 Λ 基 氣 乙 ' 基 氣 甲 ' 基 乙 .、 基 甲 Λ 氳 是 甲 、 基 胺、 氫 是 Α R 中 其 呦 唑 晻 之 項 Ti 第 圍 範 利 專 諳 Φ 如 kr 本纸張尺度適用中國國家桴準(CNS)甲4現格(21U X 297父穿) 嬝濟部t央襟準局Λ工消#合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 基、乙基或甲氣基; 其中R2是甲基、乙基、丙-2 -烯基、丙-2 -炔基、2 -羥乙基 、3-羥丙基、2-氣乙基或丙酮基; 其中Ar是1,4 -伸苯基、2 -氣-1,4 -伸苯基或2 ,6 -二氣-1,4 -伸苯基; 其中 R3 是基- HH-CMCO^tnCH^CHJONHClHCOzin-UHdm-CC^H, 其中 m是 1, 2 或 3; 其中R4 、R5 、Re及Re各偽氫;且 其中R7是氫、甲基、《基或氛基。 4如申諳專利範圍第1項之唼唑呦,其中R1是胺基、甲基或 甲氣基; 其中R2是甲基、乙基、丙_2 -嫌基、丙-2 -炔基、2 -經乙基 、3-羥丙基、2-氣乙基或丙_基; 其中Ar是1,4 -伸苯基、2 -薄;-1,4 -伸苯基或2,6 -二氣-1,4 -伸苯基; 其中R3是二肽7 -麩胺醯基-天門冬胺酸、-麩胺酸、-2 -胺己二酸或-丙胺酸的殘基; 其中R4 、R5 、及!^各偽氮;且 其中R7是氫、甲基、《基或氯基。 5. 如申誚專利範圍第1至4項中任一項之DS唑呦,其中第一 痼N-終端胺基殘基具L-組態。 6. 如申謓專利範圍第5項之晻唑唞.其中殘基是鼷於L-7 -港 -3- 本紙張尺度適用中國國家櫺準(CNS)〒4規格(210 X 297 X* > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝— 訂六、申請專利範園 胺酸。 7. 如申諳專利範圍第1項之哮唑啉,其中R1是甲基; 其中R2是甲基或丙-2-炔基; 其中Ar是1,4 -伸苯基或2 -氣-1,4 -伸苯基; 其中R3是L-7 -麩按Κ基-D-麩胺酸的殘基; 其中、Rs 、Ra及R8各偽氳;及 其中R7是氳、甲基、甲氣基、《基或氮基。 8. —種選自下列所示之晻哩啉: tL- lt_- [11_-(3,4-二氮_2-肢基-4-氣13$哩咐-6-基甲基)-[1-甲 基肢基]〒ϋ基-Li -麩肢歴基-D-麩歧酸. 且-1L- [H- (3,4-二氫-2-15安基-4-氧[奎〇呈啉-6-基甲基)-tL-乙 肢基]〒基-L-7 -麩歧醛基-D-麩肢薛, 1- 1L- [tl- (3 , 4-二氳-2-歧基-4-氯哼卩呈啉-6-基甲基)-Ν_-(丙- 2- 炔基)肢基]〒韹基-L- τ -麩肢醛基-D-麩肢酸, H- [ tL- (3 , 4 -二氫-2 -甲基-4 -氣哼哩吋-6 -基甲基)-n-甲 基肢基]〒韹基-L- 7 -麩肢§1基-D-麩肢Si , H-1L- [ϋ- (3,4-二® -2-甲基-4-氣 cf 鸣啉-6-基甲基)- tL-乙 基肢基]〒基-L- 7 -麩肢臨基-D-麩肢薛, ' H-[tL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氯鸣鸣嵙-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]〒IS基-L- τ -麩肢醯基-D-麩肢酸, 1-1[_-[【-(3.4-二氫-2.7-二甲基-4-氣〇擎鸣科-(3-基甲基)-[1_-甲基枝基]〒IS基-L- 7 -麩肢ΕΓ基-D-麩肢酸, tL-1 [ i_ ( 3 , 4 -二氫-2 . 7 -二甲基-4 -氣d審G宝啉—6 -基甲基)-也- -----------------------g------#----1^ -办 . (請先閱讀背面之注意事項再塥罵本頁) 衣紙掁尺Λ〇4用办彳1l·声(CNS),P丨叹洛UMO X U7 '“、嗲}% 熳濟部t喪櫺準局員工消费含作fi.印K 6 A7 B7 C7 _ D7_六、申請專利範圍 乙基肢基]〒醯基- L- ύ -麩忮醯基-D-麩肢酸, 1-&_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧1!奢哗啉-6-基甲基)-11-(丙-2-炔基)肢基]〒SS基- L- 7 -链忮醛基-D-麩肢酸’ 也-g_-[i-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氧11奢琳-6-基甲基)-H_-甲 基肢基1"〒醛基7 -麩肢醯基~D_麩8安酸, N-d—(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣時脞啉-δ —基甲基)-丄-乙 基I安基]〒醛基_L_7 _麩_®安醛基安酸,及 [H- (3,4-二氫-2-甲氣基-4-氧睹Q坐啉-6-基甲基)了也-(丙-2-炔基)肢基]苄醯基_麩肢醛基_D_麩肢酸·’或 其藥學上可接受之鹽類、酷類或醛肢類。 9.-種選自下列所示之晻Qg蛘: ' tL-iL- [H- (3,4-二氫-2-S安基-4-氣 cf Q当哞-6-基甲基)_&_ 甲 基肢基]-SL-氣基〒藍基-L- τ -麩肢鞺基-D-麩肢酸, H-1L- [i_ (3, 4-二氫-2-忮基-4-氣cf吗吋-6-基甲基)-1-乙 基歧基]-S1L-氣基〒監基- L- 7 -黎肢臨基.-D-鞋肢酸, v i-對_- [ fl> (3,4 -二氫-2 -肢基-4 -氣cf鸣啉-6 -基甲基)-丨丄-(丙-2-炔基)肢基]-S1L-氣基〒SS基-L- 7 -麩肢基-D-麩歧雜, II- 1L- [ ti- (3 . 4 -二氫-2 -甲基-4 -氣 Df αϊ 啉-<3 -基甲基)—y__ 甲 基肢基]-部氣基〒萏基-L-7 -麩歧醯基-D-麩肢酸, tL· 1L-[扎-(3 . 4 -二氫-2 -甲基-4 -氣時鸣啉-6 -基甲基1 - y_-乙 基枝基]-狐_-氮基〒韹基- L- 7 -麩肢醯基-D-麩K$gg, H- ϋ_- [H-(3.4 -二氫-2-甲基-4-氣 nf 吗啉-6-基甲基)-y_-(丙-2 -块基)枝基]-SIL-氣基〒SS基- L- -r -泡|安基- D- 赶肢酸, --------------.--------裝------.玎——-- i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本7、 衣紙 iK/f 漓叫巾阏:用嘗咋·.» , ttm … , ................. ........... -C7 _ D7 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之;±意事項再塡寫本頁) 11-11_-:也-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣咔鸣科-6-基甲基)-11-甲基枝基]-iL-氣基〒醯基-Li -麩肢醯基-D-麩歧酸, &-1^[^1-(3.4-二氫-2,7-二甲基-4-氣卩奎唑啉-6-基甲基)-11-乙基歧基]-题_-氣基〒醛基-L- 7 -麩歧醱基-D-麩肢酸, H-[tl-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧c奎唑唞-6-基甲基)-H-(丙-2-炔基)肢基]氣基苄醯基-L-v -麩肢醯基-D-麩 8安酸, 1L-iL-[H-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣睹脞琳-6-基甲基) 甲基歧基]-郵_-氣基苄醯基-L-γ -麩肢醯基-D-麩1$酸, 11-對_-[11-(3,4-二氫-2-甲氣基.-4-氣睹哗啉-6-基甲基)-!1-乙基歧基]-郵_-氟基苄醯基-L-*/ -麩丨安醛基-D-麩肢酸,及 11-對_-[11-(3,4-二氫-2-甲绫基-4-氣11蛮鸣淋-6-基甲基)-11-(丙-2-炔基)肢基]-塑_-氟基苄醯基-L-7 -麩胺醇基-D-麩8安 酸; 或其藥學上可接受之鹽類、酯類或醛肢類。 啉 唑 之 項 1 任 中 項 9 至 7 及 4 至 «Λ 圍 範 利 專 請 申 如 二 第 或 値 一 第 的 3 R 中 其 為 物 合 化 應 對 的% 量 重 200 超 不 其 鳗濟部t*懔準局员工消f合作社印餐 0 態 組- L 為 各 基 殘 酸 基 胺 0 括 包 法 方 的 啉 唑 晻 之 項 1Χ β Μ s 範 利 専 請 申 如 備 製 種 式 與 物 生 衍 應 反 其 或 酸 式 下 使 反 基 胺0 终 之 肽 二 本紙張尺_度通用中國國家律苹(CNS)甲4规格(210 X 297公;Ϊ )A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 應,其中倘若任何在R1及R3中的胺基被一傳統的保護基保護 ,以及任何R1 、R2及R3中的羥基及任何在R3中的羧基 可被一傳統的保護基保護.或另一可能為該羥基或羧基均 不需被保 HI,則 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Re 、R7 、 R8及Α「如申請專利範圍第1項中定義; 其中R3是氳或一保護基。 (b)當喹唑呦之基R1 是烷氣基時,使下式化合物與式 HNR -Ar-COR3化合物反應, ---------------- ------裝------# (請先閱讀背面之注意事喟再填寫本頁) 經濟#中夹檁率局貝工消费合作社印焚本紙张尺度遇用中®國家攆準(CNS)甲4规格(210 X 297公货)A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 其中倘若任何在R2及R3中胺基及任何R3中羧基被一傳統 的保護基保護,及任何R1 、R2及R3中羥基可被傳统的保 護基保護,或另一可能為任何羥基均不需被保護,刖R1如 上述之(b)之定義,而 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Re 、 R7 、Re &Ar如(a)之定義; 且Z是一可取代的基; (c)使下式化合物與式HNR -Ar-COR3化合物反窸, t4-W··* I 1·. « II 1 I I — I I — (請先閱讀背面之;'±意事項再塡寫本頁) «濟部t兴樺率局員工消費合作杜印K 其中倘若當R1或R3中的有一艟羥基,當R1或R2中有一値 羥烷基,當R3中有一艏胺基,或當R3中有一個羧基或羧 烷基,任何胺基及羧基被傳统之保護基保護、且任何羥基 可被傳統的保護基保護.或另一可能為該羥基均不需被保 護,則 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R3 、 Re 、 R7 、 Re 、 R3 及 Ar偽如上述(a)定義, Z是一傾可取代的基: -8 *· ^ 〇6 R4 R5本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)甲4觇格(川> X 297公货)Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 至 9 R 基 U 0 何保 任何 在任 , 括 後包 之 , 基 護 保 的 要 需 不 何 任 將 地 當 適 中 中 \J b /V 在 及 以 去 除 法 方 的 統 傳 用 的 ί 0 置式類 位 ,胺 4中酿 第 C 或 si 類 QM)MBg 唑(a、 唼何類 於任鹽 位在之 , 或受 /接 及可 , 上 裂學 斷藥 解其 水為 齡化 一 轉 用被 , 物 基合 1 化 法 方 之 項 j 圓 範R3 利之 奪 ί 3 OH請二 Η Φ - 如 3 . R 式 的 物 軀 反 作 當 在 中 其 式 形0 保 被 為 偽 基 羧 何 任 的 中 物 成 組 學0 ^ 之 症 0 療 治 於 用 種 匾 範 利 専 請 申 如 括 包 (請先閱讀背面之法意事項再填寫本頁) 中 項 10 至 0 7 鼸 及載 4 或 至一? 1 釋 第稀 受 接 可 上 學 藥 同 連 琳 唑 喹 之 項 丨裝. -17. *}濟部中夬標準房R工消f合作社印* 本紙張尺度通用十國國家捸準(CNS)甲.丨規格(210 X 297 )
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