TW203608B

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Publication number: TW203608B
Application number: TW081103276A
Authority: TW
Original assignee: British Tech Group; Ici Plc
Priority date: 1991-03-19
Filing date: 1992-04-27
Publication date: 1993-04-11
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Description

I ·< ： ··'·，:._五、發明説明（1 ) 本發明偽關於一新奇抗癌劑，且尤其是關於具抗癌活力之睹哩啉衍生物。一群抗癌劑，包含具抗葉酸鹽活力之抗代謝物，如氨基蝶翅素和肢基甲基葉酸。CB3717為所知的此一較新類型的化合物，其在臨床試驗上，具相當之保證效果，並且在英國專利說明害2 065 653B號中描述及申請專利範圍。雖然它對人類的乳癌、卵巢癌及肝癌，具保證性的抗癌效力，但CB3717顯示對人類具毒性，特別是在肝臓及醫臓。在化合物，其CB3717的2-肢基取代物，不存在或是被如分別在英國專利2 175 903號和2 188 319號中，描述的及申請專利範圍的各種不同取代物，其中之一取代，逭種不良的副作用會減低。這類化合物，確信為抗癌劑，是經抑制酵素胸苷酸合成醑，其為催化單砖酸去氣尿《•的甲基化，以産生單磷酸胸苷，為DNA合成所必須。CB3717及類似化合物之抗癌效力，可由它們在生物體外.對梅的抑制作用，以及它們在細胞培養基中，對癌细胞株，如老鼠淋巴瘤细胞線L1210和人類乳癌細胞株MCF-7的抑制作用來測定。抗代謝物，如氨基蝶翅素和肢基甲基葉酸，其為利用葉酸衍生物鸛的抑制劑，亦顯示在治療過敏疾病，如過敏性鼻炎、異位性皮炎和牛皮癣，具保證性。我們現已發現某些睹哗啉衍生物，不只顯示一好的效力水準，尤其是它們在關於抑制胸苷酸合成®的能力，亦具一與CB3717和其它已被描述的相關睹哗啉衍生物，不同之作用方式。因此.確信CB3717及更特別是它的2-甲基 1 Λ 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國國家橾毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) \mC036^3 Λ 6 13 6 五、發明説明（2 ) 類似物，其在英國專利2 188 319號中描述及申請專利，是一細胞内聚麩丨5酸鹽型式，具抗腫瘤效力，但本發明之化合物可直接作用，不須被丫-麩肢醯化。本發明化合物的這另一可選擇性之作用模式，提供在給予癌症病人化合物時，更精確控制的可能，特別是由於完金給_後，在細胞内的滯留期較短及因不同病人有不同程度麩胺睡作用之變化無關。此外，用在本發明化合物的一個可灌擇性基，替代 CB3717之L-麩胺酸殘留物，會形成不同物理性質，因此影 «化合物之整體特性。根據本發明包含一化式（I )之睹睢啉：

(I) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ -線_ ? 15 j 亡其中P是氫或肢基；或P是烷基、烷氣基或烷硫基，各自為至多6傾硪原子；或P是芳基或芳氧基，各自為至多10艏硪原子；或P是鹵素基、羥基或氫硫基；或P是至多3舾碩原子之烷基，其具由各自為至多6個磺原子的鹵素基、羥基和本紙張尺度边用中《國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐)

I 03603 Λ 6 Β6 五、發明説明（3 ) 烷醯肢基選出之一値或一値以上之取代物；或户是至多3摘硝原子之烷氣基，其具由至多6個磺原子的羥基和烷氣基選出之一個或一個以上之取代物；其中P是氳或一烷基、烯基、炔基、羥烷基、烷氣烷基、氫硫烷基、烷硫烷基、鹵烷基、氰烷基、肢烷基、烷丨安烷基、二烷丨安烷基、烷甲醛烷基、按烷基、肢甲醯垸基、烷甲醯基，各自為至多6锢硪原子；其中Ar是伸苯基或異環撐，其未被取代，或具由鹵基、氰基、硝基、羥基、丨安基和肢甲醯基和各自為至多6個磺原子的烷基、烷氣基、鹵烷基、烷甲醯肢基和烷氣按基，選出之一個或一値以上之取代物； P是一二肽殘留物，其中其第一個附於COP羧基之終端氨基酸殘留物，是一 L-或D-氨基酸殘留物-NHCH(C〇2 H)-A-C0-,其中A是一至多6個磺原子的烯基，第二値氨基酸殘留物是一 ct-氨基酸，在它的不對稱α-硝原子，具D-組態；其中产是氫或至多4個硪原子的烷基；其中β是氫或至多4値碩原子的烷基；以及其中Ρ、^和^»各自為氫或各自為至多4値碩原子的烷基或烷氣基；或為鹵基；〇查唑啉亦可能是其藥劑上可接受之鹽類、酯類或醯肢類。與D,L以及特別是L,L組態之相對應二肽相比較，本發明之睹唑啉二肽，在生物醴丸顯示一對於切割二肽之中間醯肢鍵之抗性。在此說明軎中，名詞烷基、烯基、炔基和烯基包活直鐽和支鐽基，但提到各別烷基或烯，如”丙烷”或”丙烯” 則專指直鏈基。一類似規則可應用於其它一般名詞。此外， 5. 本紙張凡度逍用中a 8家樣準(CNS)甲4規格(210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ Λ 6 Β6 20360^ 五、發明説明（4 ) 睹嗖啉核之數字条統為傳統方式如下面所示。 4 5

本發明之睹唑啉至少有2櫥不對稱硝原子（存於肽殘留物Ρ),並且因此有光學活性型式。本發明是包含許多睹唑啉之光學活性型式，受上文所描述之限制，這種光學活性型式，如何由立體特異性合成或由分離一異構化合物混合物得到，為一般常識。一異構物會因其表現活性的本質或憂越的物理特性，例如水溶液溶解度，使其較另一異構物更受重視。對於Ρ1、户、Ε1' ΡΡ、尸或Ρ之任何一個，當它為烷基，或對於一在Ar中的一個烷基取代物，一適當基為，例如甲基、乙基、丙基或異丙基。對於产，當它為烯基時，一適當之基是，例如丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-嫌基、己-5-嫌基或2,3-二甲基丁-2-播基。對於當它為炔基時，一適當之基是，例如丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-块基、己-2-快基或己-5-快基。對於PPβ或P之任何一個，當它為烷氣基，或對於一在Ar中的一値烷氣基取代物，一適當基為.例如甲氧基、乙氣基或異丙氣基。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 203603 A 6 B6 五、發明説明（5) 對於0，當它為烷硫基時，一適當之基是，例如甲基硫或異丙基硫。對於0，當它為芳基時，一適當之基是，例如苯基或进基。對於當它為芳氣基時，一適當之基是，例如苯氣基或茹氣基。對於P、P6、P或β之任何一個，當它為鹵基，一適當基為，例如氟基、氡基、溴基或碘基。對於Ρ,當它為被取代的烷基時，一適當之基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、氯甲基、二氯甲基、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、乙醯 S$甲基、3 -乙醯丨安丙基或丙醯肢甲基。對於P ,當它為被取代的烷養基時，一適當之基是，例如2-羥乙氣基、4-羥丁氧基、3-羥-2-甲基-丙氧基、2-甲氧乙氣基、3-甲氣丙氣基或2-乙氣乙氣基。對於P2,當它為羥烷基、烷氣烷基、氫硫烷基或烷硫烷基時，一適當之基是，例如2-羥乙基、3-羥丙基、2-甲氣乙基、2-乙氧乙基、3-甲氣丙基、2-甲氣丙基、2-氫硫乙基、3-氳硫丙基、2-甲硫乙基、3-甲硫丙基或2-乙硫乙基。對於产，當它為鹵烷基、氰烷基、肢烷基、烷丨安烷基或二烷胺烷基時，一適當之基是，例如2-氟乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氣丙基、《甲基、2-氰乙基、3-氛丙基、2-胺乙基、3-丨安丙基、3-1安基-2-甲基丙基、2-甲肢乙基、2-二甲丨安乙基、2-乙丨安乙基、2-二乙肢乙基、3-甲丨安丙基或3-二甲肢丙基。 L 7 ί 1 本紙張尺度遑用中《國家標準(CNS)甲4規格(210X297公«) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂〇36〇c5 A 6 B6 •j 运 c % 土五、發明説明（6) 對於产，當它為烷酯烷基、羧烷基、肢甲醯基烷基或烷醯基時，一適當之基是，例如丙_基、2-乙酿乙基、丙醯甲基、2-丙醯乙基、3-乙醯丙基、4-乙醯丁基、羧甲基、2-羧乙基、肢甲醯甲基、乙醯基、丙醯基或丁酵基。對於Ar,當它是伸苯基時，一適當之基是，例如 1,3-或特別是1,4-伸苯基。對於Ar,當它是雜環烯時，一適當之基是，例如一 5-元或6-元芳香（即是完金不飽和）雜環烯二自由基，其含多至2値雜原子，由包含氣、氮和硫的基遘出，例如_嗯烯基、吡啶烯基、嘧啶烯基、Β塞唑烯基或砰啤烯基。特別受重視的化合物，其中Ar是嘧啶烯基，特別是吡啶烯基或尤其是伸苯基。在Α「中，一適當的鹵素基、鹵素烷基、烷醯枝基或烷氣数基取代物是，例如氟基、氯基、溴基、碘基、氣甲基、二氣甲基、三氟甲基、乙醯肢基、丙醯肢基、異丙醛 H安基、甲氣羰基、乙氣羰基或異丁氣羰基。在取代作用存在下，於Ar中一適當程度的取代作用，為三β取代物，特別是二値取代物，或尤其是一個取代物；並且一或二値取代物可能適宜地位於鍵結於-coe3基原子之鄰近位置，以豳素基取代物，如氟基為較佳。肽殘留物e3的第一値氨基酸殘留物，可能為D-組態，位於其不對稱α-碩原子上，使肽的組態為D,D,但此第一個殘留物以L-組態較佳，而肽的組態則為L,D。雖然本發明化合物可以消旋型式存在，但以光學活性者為較佳。特別是，L,D-或D,D-af唑啉二肽是合宜地絶大多數不含L,L-二肽.並且以絶大多數不含L,L-和D,L-二 δ. 本紙張尺度遑用中《國家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 ii 0360^ Λ 6 Β6 五、發明説明（7) 肽為較佳。合宜地其亦可能絶大多數不含其它型式之D,D或 L,D。因此，在其較佳型式中，二肽是絶大多數不含全部其它三種異構物型式。用於此處之名詞”絶大多數不含”是指，其存在量不超過其它異構物或參考的異構物重量之20% , 以及特別是不超過10¾。如所示.P殘留物的第二個氛基酸是一 α-氛基酸，其中ex-硪原子是不對稱，例如鼷於氨基酸殘留物之磺原子，是與四個互相不同的基鍵結，其中之一是较基，以及另一個含一鍵結在硪原子上之‘基。對於Ρ，—適當之基，是一二肽殘留物，其中第一個，Ν-終端氨基酸殘留物-關_CH(C〇2 H)-A-C〇-,是與第二値氨基酸殘留物-HH-CH(Y)-C(K Η連接，以提供一化式 -NH-CH(C〇2 Η)-A-COHHCH(Y)-C〇2 Η之基，其中 Α是如下文所定義； Y是烷基、烯基或炔基，每個至多含6掴硪原子；或Y是烷基含至多6摘硕原子，其具一個或一値以上，由1$基、羧基、羥基和氫硫基選出之取代物；或Y是本基或苄基。對於P3另一個價數，是一二肽殘留物，其中第二個，N-終端氨基酸殘留物-NH-CH(C〇2 H)-A-C0-, A如下文定義，是與另一第二値氛基酸殘留物連接，而非上面描述的那些，其相對應一天然存在之D-組態氨基酸之殘留物。對於A, —適當之價數，是一 1,3或特別是2硪原子的基，例如CH2、CfK CHz CH*和特別是CH2 CH2。對於Y.當它是烷基時.一適當之價數，是烷基如指定的P等，但特別是丁基和丙基和它們支鐽異構物、乙基 2. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Γ； 0360b Λ 6 B6 t t ]

¥ L· P 五、發明説明（8) 和特別是甲基。對於Y,當它是烯基或炔基時，一適當之價數，是如指定的P ,但待別是丙-2-烯基或丙-2-炔基。對於Y,當它是一被取代的烷基時，一適當之價數，是一只攜帶一個取代物的基，特別是一羧基，與那取代物適宜地在一烷基碩原子的终端。這樣的基，在各種Y的可能性中最被受重視。雖然更大的基，可被受重視，特別是當其為支鐽時，但至多含3個硝原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和異丙基，亦被受重視。此類型的Y較佳的基有， CH2 CO, Η或CH2 CH2 CH2 C〇2 H,持別是(：112(^((：}]3)-C〇2 1^或(^((：{13 )CH2 C〇2 H 和尤其是 CH2 CH2 C〇2 Η。天然存在的氨基酸H2 NCH(Y)C(K H,含一 Y基，可能存在本發明睹唑啉之P3基上（這些可為一如上面所恃定討論之Y基或其它型式之基），其例有丙肢酸（Y = CH3 )、精肢酸（Y = (CH2 )3 NHC(NH2 )=NH)、天冬肢酸（Y = CH2 C〇2 Η)、半胱歧酸（Y = CH2 SH)、麩肢酸（Y = CH* -C(K Η)、異白肽酸（Y = CH(CH3 )CH2 CH3 )、白肢酸（Y = CH2 CH(CH3 >CH3 )、鳥氨基酸（Y = (CH2 )3 NH2 )、苯丙肢酸（Y = CHa C* Hs )、絲肢酸（Y = CH2 0H)、纈||安酸 (Y = CH(CH3 )2 )。（我們知道，雖然Y基是一存於天然存在之氨基酸中，但第二個氨基酸殘留物本身是D-組態。）非天然存在氛基酸H2 NCH(Y)C〇2 Η,包含可能存於本發明化合物R基中的Y基，其例有去甲纈肢酸（Y = CH2 -CH: CH3 >、去甲白肢酸（Y = (CH, )3 CH3 )、2-苯甘肢酸 (Y =Ci Hs >和11三_-白肢酸（Y = C(CH3 )3 )。过本紙張尺度逍用中a B家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 036仙 A 6 B6 t 異 r.η fu 五、發明説明（9) 較佳的P3基，因此為化式 -NHCH (COOH)CH2 CH2 CONHCH (Y')-CO2 Η (1) 以及持別是 -NHCH(COOH)CH2 CHi C0NHCH(CH2 h)-(CH2 )mC〇2 H (2) 其中Y’是甲基、乙基、丙基、羥甲基、苯基或苄基，並且 m是1,特別是3,以及尤其是2,第一個麩肢酸殘留物，適宜地為L-組態，以及第二個氨基酸殘留物為D-組態。 P特定的例，為二肽殘留物7 -麩胺醯基-天冬酸、 7 -麩肢醯基-2-肢己二酸和特別是7 -麩肢醯基-丙肢酸，以及最持別的是7 -麩胺醯基-麩肢酸，為D , D型式或以L , D 型式為較佳。本發明睹唑啉的一個藥劑上可接受的鹽，是例如一種酸加成馥，具一無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸或順丁烯二酸；或一驗金颶，例如納，一鹼土金颶，例如鈣或銨，例如四（2-羥乙基）銨，鹽。本發明之睹啤啉，一適當的藥劑上可接受的酯型式，為例如一具一至多含6掴硪原子的脂族乙醇的酯，例如一甲基、乙基或第三-丁基酯。本發明之睹唑啉，一適當的藥劑上可接受的醯肢型式，為例如一-CONh型式未被取代的醯肢.或特別是一 -C0NHCH2 h Hs型式的〒基取代的醯肢。 P可能含數値羧基。當它如同各種較佳的二肽殘留物包含三傾按基時，例如當P5由2個麩酸殘留物組成，一鹽或酯可能是單-酸-二-鹽或-酯或-醯肢.或它可能是一二-酸-單-鹽或-酯或-醯肢，或甚至是一三-鹽或-酯或-醯肢。 11 本紙張尺度逍用中國B家楳率(CNS)肀4規格(210X297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ ς“ 0360b A 6 B6 五、發明説明（10) 對於各種p 下文中描述較佳睹 P化合物的情況中但是.尸化合物，氣基，和特別是一視。本發明的至Μ和Ar符號，特別佳之價數，各別如〇坐啉方式表示。此外，在产、ΡP和，其中這些各自是氫，為特別受重視。其中此不是氫，例如為甲氧基、氣基和烷基，如甲基其中之一，則特別被受重個較佳睹唑啉，具上面敘述之化式，其 •取代的烷基，或持別是氫、肢基、烷是氟甲基、羥甲基、氳、丨安基、甲基、中E4是鹵素基或羥基或烷氣基，由其乙基或甲氧基；其中P是甲基、乙基、丙-2-烯基，丙-2-炔基、2-羥乙基、 3-羥丙基、2-氟乙其中Ar是1,4-伸苯 1,4-伸苯基；基或丙酮基；基、2-氟基-1,4-伸苯基或2,6-二氟基 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 i * ；其中P是二肽7-麩肢醯基-天冬肢酸、-麩丨安酸、-2-肢基脂族酸或L,D或D,D型式之-丙胺酸，這些的殘留物；其中P是氫或甲基；其中P是氫；其中P是氳或氛基；其中Ρ是氫、甲基、纒基或氱基，以及其中Ρ是氫、甲氣基或氣基。本發明的一個持佳睹唑啉，具上面敘述之化式，其中β是甲基；其中Ρ2是甲基、乙基或以丙-2-炔基為較佳；其中Ar是1,4-伸苯基或2-氣基-1,4-伸苯基；其中Ε'3是7 -L-麩丨安醒基-D-麩肢酸； 12. 衣紙張尺度通用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 線· 0360b A 6 B6 五、發明説明（11) 其中P是氫或甲基；其中P是氫；其中产是氫或氱基；其中P是氫、甲基、甲氣基、氟基或氱基，以及其中P是氫、甲基、甲氧基或氯基。本發明其它特別受重視之睹唑啉，具p、p4、r至 P和Ar之如上面指示之組合基，但P具下文中指示之任何價數。但是，本發明待定地特佳的咔唑啉是：H-[H-(3,4-二氫-2-胺基-4-氣睹啤啉-6-基甲基卜H-甲基肢基]苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩胺酸，對：[1-(3,4-二氫-2-B安基-4-氣睹啉-6-基甲基）-H-乙基B安基]苄醯基-L-γ -麩S安醯基-D-麩丨安酸， 11-對_-[11-(3,4-二潺-2-肢基-4-氣睹唯啉-6-基甲基）-丄-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸，丄-對_-[!1-(3.4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-11-甲基肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩I安酸， 11-對_-[11-(3,4-二氳-2-甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基）-1-乙基S安基]苄醯基-L-γ -麩i安醯基-D-麩肢酸， 11-對_-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣晻唑啉-6-基甲基）-11-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸， 11-窗_-[11_-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唯啉-6-基甲基）-11-甲基胺基]苄醯基叶-γ -麩肢醯基-D-麩肢酸， 11-麵：_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹[1¥啉-6-基甲基）-11-乙基丨安基]〒醯基-L- 7 -麩肢酷基-D-麩丨安酸， 11_-對_-[[1-(3,4-二氳-2,7-二甲基-4-氣1!奩唑啉-6-基甲基）-1|_-(丙-2-炔基）肢基]〒醯基-l-ύ -麩肢醯基-D-麩肢酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 •S. k 本紙張尺度逍用中國B家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 03603 A 6 B6 五、發明説明（12) 11-鼓_-[丄-(3,4-二氢-2-甲氣基-4-氣睹〇¥啉-6-基甲基）-11-甲基肢基]苄醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩肢酸， iL-KN_-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-1L-乙基肢基]苄酷基-L-7 -麩肢醯基-D-麩f安酸， 11-對_-[11-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-{1- (丙-2-炔基）肢基]〒醯基-L-γ -麩肢醯基-D-麩肢酸， H- [H-(3,4-二氫-2-8安基-4-氣睹啤琳-6-基甲基）-H-甲基肢基]-郵_-氟基苄醯基-Li -麩肢醯基-D-麩胺酸， H- [H- (3,4-二氫-2-1安基-4-氧睹唑啉-6-基甲基）-M_-乙基肢基]-齟_-氟基苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩胺酸， [H- (3,4-二氫-2-S安基-4-氧睹唑啉-6-基甲基）-{L-(丙-2-炔基）胺基]-趣_-氟基〒醯基-Li -麩胺醯基-D-麩肢酸，反-對_-[札-（3,4-二氫-2-甲基-4-氧cf啤啉-6-基甲基）-Κ_-甲基肢基]-鄰_-氣基苄醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩歧酸， [H- (3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹哗啉-6-基甲基）- tL-乙基肢基]-鄰_-氟基苄醯基-L-?-麩肢醯基-D-麩肢酸， 8_-数，[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹〇¥啉-6-基甲基）-札-(丙-2-炔基）肢基]-鄰_-氟基苄醯基-Li -麩肢醯基-D-麩肢酸， 11-對_-[«_-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹啤啉-6-基甲基）-11_-甲基肢基]-鄱_-氟基苄醯基-L-7 -麩β安醯基-D-麩肢酸， H-[H-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基）-1-乙基丨安基]-離_-氟基苄醯基-L-7 -麩丨安醯基-D-麩胺酸， 11-對_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹11啉-6-基甲基）-IL-(丙-2-炔基）肢基]-鄰_-氟基苄醯基-L-7 -麩胺醯基-D-麩肢酸， 1± 本紙張尺度逍用中困國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- A 6 B6 五、發明説明（13) 义-组_-[{1-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-11-甲基肢基]-鄰_-氟基苄醯基-L-7 -麩丨安醯基-D-麩胺酸， H- [1L- (3,4-二氫-2-甲氧基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-M_-乙基肢基]-I氟基苄醯基-L- γ -麩歧醯基-D-麩肢酸， 1L-窗_-[H-(3,4-二氳-2-甲氣基-4-氣晻唑啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]_塑_-氟基苄酵基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩8安酸；以及其藥劑上可接受之鹽類、酯類或醯肢類。在此説明軎中，氛基酸殘留物是以標準的方法命名 (Pure and Applied Chemistry, 1974, 40. 317 and European Journal of Biochemistry, 1984, 138. 9)〇但是，為避免疑問，應注意7-麩肢醯基表示根據本文之 H2 NCH(C0; H)CH2 CH2 C0-或-NHCH(C〇2 H)CH2 CH2 C0-之基。本發明之Bf哩啉可用任何已知用來製備化學相關化合物之方法製備。製備本發明瞜哗啉之特佳的方法.包含一酸之反其具化式：-

15. 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 五、發明説明（14) 或其一反應衍生物，具.-化式Ε·3 -Η ,終端S安基的二肽，其中户、户、Ρ、产、 θΡΡΡ和Ar與上面所述意義同，任何在户、户、 P3和Ar中的氫硫基、0安基和烷肢基.以及任何在护、P和 Ar中的锒基，被一傳統的保護基保護•以及任何在P、P、 Ε>3和Ar·中的羥基，以及任何在Ρ中的较基，可能被一傳统的保護基保護，或另一可能為，這樣的一値羥基或羧基，不須被保護；P是氫或一保護基，之後任何不想要的保護基，可用傳統方法除去。P中任何肢基保護作用之參考，當然不可應用到二肽E·3 -H的終端丨安基上。在此製備方法，以及下文所描述者中，化合物P-H, 以及Bf啤啉在適當的地方，合宜地在不對稱硪原子上，具立體化學組態，其為最後的化式（I )咔晔啉所需。上面所述化式的一個適當的酸的反應衍生物，可能為例如醯基鹵，如由酸與一無機酸氛反應，形成之醯基氣，如亞硫醯二氣；一混合酐，例如由酸與一氣甲酸鹽反應形成之F,如異丁基氣甲酸鹽；一活性酯，例如由酸與酚反應形成之酯，如五«酚，或一乙醇，如1-羥基苯並三唑；酸與一较二亞肢反應之産物，例如二環己基縮二亞肢；或特別為一醯基叠m化物，例如由酸與一叠氡反應形成之叠氮，如二苯磷醯叠氮化物或一磷酸醯基，例如由酸與一磷酸鹽反應形成之磷酸醯基，如二乙氰磷酸鹽或（1H-1,2,3-苯並三卩¥-1基氧）-三（吡咯啶）-磷離子六氟磷酸鹽。一個羥基的適當保護基是，例如一酯化基，例如乙酸基或苯甲醯基，可用鹼.例如氫氣化納，將其水解而除去，或倘若P2不含烯基或炔基，則保護基可能為，例如一 t 1Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙張尺度遑用中面國家樣準(CNS)T 4規格(210X297公*) Μ Α6 Β6 五、發明説明（15) α-芳烷基，例如一苯甲基，可用一催化劑.例如耙在木炭上，氫化而除去。一個肢基的適當保護基可能為.例如烷氣羰基，例如一第丁氣基-羰基，其可用一有機酸處理而除去，例如三氟乙酸；或它可能是，例如一苯甲氣羰基，其可能用一路易士酸，例如硼三（三«乙酸鹽），處理而除去。一値第一级肢基的S—適當保護基是，例如酞醛基，其可用一烷肢，例如二甲肢基丙基肢，或肼處理而除去。一個校基的適當保護基可能是一酯化基，如第三-丁基，其可用一有機酸處理而除去，例如三氟乙酸，因此避免可由鹼除去的基，所引起之消旋作用之可能性。一儲氫硫基的適當保護基是，例如-酯化基，例如一乙基，其可用一_，例如氫氣化納，水解而除去。 P是氫，較其是一保護基為更佳，但是當E·9是一保護基時，其適當之基是，例如一特戊醯氣甲基。此基可用一龄，例如氫氣化鈉，水解而除去，但必須小心，以避免消旋作用。 E·3中的各種羧基的保護基可能是酯化基，如容許産物在除去P、产、P3和Ar中不需要的保護基，以及任何保護基E*9後，能成為本發明所定義的咔啤啉。在此例子中， P中酯化的羧基.若有需要，可能被保留在終産物中。可能用於P中，另一種不同的保護基，可被除去。化式P-Η之二肽，可用於肽化學文獻中所描述之各種一般合成肽的方法，任何一種製備而得。正統的方法為，在溶液或固態中反應皆可。但是，二肽以在溶液中，用兩個適當的1$基酸反應為較佳，提供P -H之N-終端殘留物B安 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ X. L· P i

1Z 本纸張尺度逍用中國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) C ' «_ i 66 ΑΒ ΙΠΪοονο 五、發明説明（16) 基的酸，以及提供Ε·3 -Η之C-終端殘留物羧基的酸，被保護箸，例如被下文所描述之基保護，特別適當之基分別為苯甲氣羰基，和m-丁基酯化基。雖然在P-Η與羧酸反應前，必須將肢保護基除去，但已存在之羧保護基，宜將其保留。當做起始物質之羧酸，可能與下列化式之化合物反應得到：

其中P、P'护、PPP和P與上面定義同，並且Z 是可取代的基，具化式HHP-Ar-C〇2产之化合物。其中Ρ2和Ar與上面定義同，並且产是一餾保護基，其可被除去而提供一個羧酸。 Ζ可能是，例如一個鹵素基或磺醯氣基，例如一個氯基、溴基、甲磺醯氣或甲苯-對_-磺醯氣基。产可能是，例如一個甲基或一個乙基，其可用一齡，例如氫氣化納，水解除去，或产可能是一® 丁基，其可能用一個有機酸，例如三氣乙酸，切割而除去。本紙張尺度逍用中國國家«率(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝*

20360B A 6 B6 五、發明説明（17) P中羧基的保護基可能是，例如一酯化的基，其可在當E·1、户和Ar中的任何氫硫基、肢基、羧基和羥基的保護基，被保留時除去。製備羧酸起始物質的S—個可用製備方法為，用羧肽K G2·將L-麩肢酸酸殘留物，由化式（I)化合物中除去，但是其中P被這樣的一個殘留物代替。製做本發明睹唑啉之-個更佳的方法為，其中P是烷氧基、芳氣基或至多含3個碩原子的烷氣基，其具一個或個以上由羥基選出之取代物，以及至多含6個硝原子的烷氣基，包含下列化式化合物與化式HNP -Ar-COE·3化合物之反應：

其中P與上面最後提到的意義同；倘若任何产、P和Ar中的氳硫基、肢基、烷肢基和较基，被一傳統的保護基保護，例如同上面所述，以及任何0、 P、P和Ar中的羥基，可能被一傳统的保護基保護，例如同上面所述，或另一可選擇的是，任何不須被保護的羥基. 19. 本紙張尺度逍用中國國家糅準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· A 6 B6 —-〇3〇〇Q- 五、發明説明（1芍則其中P2、P、P、p、P6、P、P、Ar和Z與上面定義同；之後，任何不需要的保護基，可用傳統的方法除去，例如啉環位置4的β基.是被一齡，例如氫氣化納，水解而切割，以形成本發明之咔唑啉。製備本發明暗啤啉之一更佳的方法為，其中P是氫硫基或烷硫基，包含下列化式的睹哩啉的反應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 r6 R4 R5

裝· 訂* 倘若任何户、E>3和Ar中的氳硫基、肢基、烷丨安基、羧基和羥基可能用一傳統保護基保護，例如同上面所述，或另一可選擇的是，任何肢基、烷胺基、羧基和羥基不需被保護，則其中E·1是鹵素基或鹵烷基，並且P2、P、r、户、P、 βP、P9和Ar與上面定義同；與硫尿提供一化合物，其中P是氳硫基；或與一個烷氫硫基提供一化合物，其中户是烷硫基、芳硫基，之後，用傳統方法，例如同上面所述，將任何不需要的保護基，包括任何保護基P9除去。製備本發明睹啤啉之一更佳的方法為，其中P是烷本紙張尺度逍用中《困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) Α6 Β6 五、發明説明（l9) 硫基，包含下列化式的睹睢啉的反應 0 r6 R4 R5

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 倘若任何产、E·3和Ar中的氫硫基、肢基、烷肢基、羧基和羥基可能用一傳统保護基保護，例如同上面所述，或另一可選擇的是，任何胺基、烷歧基、较基和羥基不需被保護，則其中P是氳硫基或齒烷基，並且产、E>3、PPP、 P、E*8、P和A「與上面定義同；與一鹸，例如氫氣化銨，接箸將合成的硫化鹽與一鹵化烷基，例如碘化甲基，烷基化；之後，用傳統方法，例如同上面所述，將任何不需要的保護基，包括任何保護基P除去。另一個可選擇製備本發明睹唑啉的方法，包括下列 Z1 本紙張尺度遑用中«家檬準(CNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 Β6 γ〇36〇^ 五、發明説明（20) 化式之化合物與化式HNP1 -Ar-COP之化合物反應： n r6 R4 R5

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線. 並且P1、产、E>3、尸、θ、0、P、P、E·9和Ar與上面定義同；倘若當户、P或Ar中有一個羥基，當护或护中有一個羥烷基，當P1中有一個羥烷氧基，當0、Θ或Ar中有一個肢基，當产中有一個肢烷基，當产中有一個烷|$烷基，當P或E·3中有一個羧基或羧烷基，或當E·1、浐或Θ中有一個氫硫基或氫硫烷基，則任何胺基、羧基和氫硫基用一傳統保護基保護，例如同上面所述，並且任何羥基可能用一傳統保護基保護，例如同上面所述，或另一可選擇的是，任何羥基不需被保護；Z是一値可取代的基；之後，用傳統方法，例如同上面所述，將任何不需要的保護基，包括任何保護基I?9除去。當化式（I)之新奇化合物，被要求為藥學上可接受之鹽型式時，其可能用，例如用一傳統製備方法，以一適當的酸或鹼與提到的化合物，進行反應而得到。當化式（I) 之新奇化合物，被要求為藥學上可接受之酯型式時，其可 22. 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) A 6 B6 五、發明説明（21) 能用.例如用一傳統製備方法，以一適當的酸或乙醇與提到的化合物，進行反應而得到。當化式（I )之新奇化合物，被要求為藥學上可接受之醯肢型式時，其可能用，例如以提到的化合物或一其適當的衍生物，例如氱化酸，與氛或一適當的肢，進行反應而得到。當一個化式（I)化合物，被要求為光學活性型式時，其可能用前面所述製法，用一光學活性起始物質，進行反應，或用一傳統製備方法，將消旋型式之提到的化合物解析而得到。如上面所述，睹哗啉被認為具抗癌試劑之功能，至少部份是因為它具抑制B胸甘酸合成酶之能力。此抗癌活性可能用，例如下列一種或一種以上之方法評估： (a) —生物體外分析，其確認一試驗化合物抑制酶胸苷酸合成酶之能力。胸1*酸合成酶待別是純的型式，可能由 L1210老鼠白血病細胞中得到，並且用於以Jackman eiaJ_ (Cancer Res . , 1986 , 46 . 2810)所描述之分析方法； (b) —分析，其確認一試驗化合物，於細胞培養皿中，抑制白血病细胞株L1210生長之能力。本試驗可能類似於英國專利規格2065653B號中描述之試驗；以及 (c) 一分析，其確認一試驗化合物，於細胞培養皿中，抑制人類乳癌細胞株MCF-7生長之能力。本試驗可能類似於 Lippman 〇±_ a 1 (Cancer Res · , 1976 , 2_6_，4595 )描述之試驗。雖然本發明啉之藥理性質，會隨結構改變而不同，通常本發明之睹啤啉，在下列濃度，具胸苷酸合成釅之抑制性質：例如ICS。在0.00卜50或100uH範圍内。本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· Λ 6 Β6 —— 五、發明説明（22) 通常本發明之那些睹唑啉，在下列濃度，特別具胸苷酸合成酾之抑制性質：IC SD低於luM ;或在下列濃度，它們具L1210細胞株之抑制性質：ICSD低於10uM。至於MCF-7癌細胞株之抑制作用，通常在下列濃度，本發明之睹唑啉具抑制性質：例如ICs。在0.卜50或-100uM 範圍内。待別以在下列濃度：ICs〇低於5uM,睹唑啉具MCF-7 細胞株之抑制性質為佳。如此，可做為範例的有，睹哗啉H[lL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基）-反-(丙-2-炔基）丨安基] 苄醯基-L-麩胺醯基-D-麩歧酸，具一 0.0046uM之ICSD對胸苷酸合成海、一〇.18uM之IC5f，對L1210細胞株、一 0.3uM之 1C 5。對MCF-7細胞株。以100毫克/公斤之劑量，用根據本發明之各種化合物，在老鼠之生物體内試驗，已顯示當用全部母化合物之百分比測量切割産物之量，以及用以腹膜内給予二肽，1小時後將老鼠殺死，存在其肝或血漿中的切割産物來評估，其二肽中央氨鍵之切割相當的少，例如切割是在5%的實驗偵察限制内。雖然在實際使用時，睹啤啉中此肢鍵結稍許程度的切割，是可接受的，但以生物體内給藥時，切割程度小於10%為佳，以大約不超過5%為令人滿意的，特別是 2%或1%或更少。本發明之睹Q¥啉可以藥學組成物的型式，其包含將 n奢啤啉與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合，給予溫血動物服用，包括人類。組成物可以是一適於口服之型式，例如劑錠或腠囊，或特別是非經腸的注射或浸入，例如無菌溶液、懸浮液或2A 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- Λ 6 Β6 五、發明説明（23) 乳膠液，或是局部塗抹，例如軟蕾或乳脂，或是直賜用藥，例如拴劑。組成物除本發明之睹唑啉外，可包含一値或一個以上之其它抗癌物質，可由例如絲狀分裂抑制劑，如長春鹹 (vinblastine);烷化試劑，例如順氱氛鉑（Cis-Platin)、羧拍（carboplatin)和環礎酸肢（cyclophosphamide);其它抗代謝物，例如5-氰尿嘧啶（5-fluorouracil)、阿糖胞苷 (cytosine arabinoside)和羥尿；插入抗生素，例如14-經基棗紅徽素（adriamycin)和博來徽素（bleomycin);梅，例如天冬醯肢》;拓樸異構R抑制劑，例如伊拓樸苷 (etoposide),以及生物反應修飾劑，例如干擾素。 11審唑啉一般以毎平方公尺動物身體面積，50-25000 毫克之劑量範圍，給予溫血動物，例如約1-500毫克/公斤。但是，所需劑量在此範圍之外時，亦可使用，並且特別是以使用皮下浸入之給藥模式為佳，這樣劑量範圍可增加至卜1000毫克/公斤。以使用毎日劑量範圍為卜50或1-150毫克/公斤為佳，待別是30-80毫克/公斤。根據本發明，亦包含一方法，對於需此治療的溫血動物，例如人，可幫肋癌的退化和舒減，此方法包含給予提到的動物，有效份量的前面所定義的睹唑啉。本發明亦提供，使用睹唑啉，製造用於治療癌症的一個新奇藥物。本發明睹啤啉廣泛的抗瘤活性，受到重視，持別是在人類的癌症，包括乳癌、卵巢癌和肝癌的的治療。此外，它們在白血病、淋巴惡性或固體腫瘤，如癌瘤和肉瘤等種類的治療上，亦被重視。由抗代謝物，如前面所討論的氛基蝶翅素和胺基甲本紙張尺度遑用中困國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂* A 6 Η 6 r.g^6〇b 五、發明説明（24) 基葉酸，顯示之活性而言，本發明之nf唑啉用於治療其它情況，例如過敏狀況，如牛皮癣，亦受到重視。本發明之睹唑啉用於此目的時，給予化合物的劑量在每平方公尺動物面積，50-25000毫克的範圍内，例如約1 — 500毫克/公斤。但是，所需劑量在此範圍之外時，亦可被使用。通常，在治療過敏情況，如牛皮癖時，以局部給予本發明之睹α坐啉為佳。如此，例如每日局部給藥劑量範圍可使用，例如1-50 或1-150毫克/公斤，特別是30-80毫克/公斤。含睹睢啉的組成物可以配方成單位劑量型式，例如以每部份分開的型式.每一部份包含一個單位劑量，或一個複合的或次-複合的單位劑量，例如Df 1¾啉的份量在1 -250 或500毫克範圍内。本發明可以下列例來闌述之。本發明所有化合物的結構，是以質子磁共振和質譜儀，以及元素分析來確定。質子磁共振和質譜儀是用一個 Bruder WM250光譜儀，在250MHz場強度下操作，來確認。化學的位移，以由四甲矽做為内在標準（S尺度），每百萬 dovnfHd之部份來做記錄，並且多重性峰表示法為：s，單一；d,雙線；d’s的d,雙線的雙線；t,三重線；m,多重線，適合個信號之屬性亦被表示出。質光譜可用一 VG分析的ZAB SE光譜儀，用快速原子撞擊游離（FAB),或用一 Finnigan TSQ 700光譜儀，用電噴游離（ESI),而得到。收集適當的正離子數據或負離子數據。管柱層析用Merck Art 15111矽膠進行。製備根據本發明的化合物的中間産物，包含其它基 P、P2、产至 P 和 Ar ,在英國專利 2 065 653、2 175 903、 as. 本紙張尺度通用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂' 線. Λ 6 13 6 _碰—— 五、發明説明（25)2 188 319和2 202 847,以及在英國專利申請書2 217 709、 2 227016和2 244 708,以及別的國家相當於此的專利中有描述。例丄：11-對_-[11_-(3.4-二氫-2-甲基-4-氣睹13¥啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）丨安基]〒醯基-L- γ -麩肢醯基-D-麩丨安酸 (1>三-m-丁基-L-7-麩胺醯基-D-麩丨安酸酯將D-麩丨安酸（5.88克）、第丁基乙酸鹽（100毫升）和70%過氣酸水溶液（6.3克在實驗室溫度下，攪拌4天。然後將混合物在冰水浴中冷卻，並且用0.5N鹽酸（3 X 100 毫升）萃取。將結合的萃取物水溶液，立刻用固體二磺酸鈉中和。水溶液溶液用二乙基醚（3 X 100毫升）萃取，收集醚萃取物，在無水硫酸鈉上乾燥，並且將醚在真空中蒸發以産生二-第三-丁基-D-麩酸酯（0.855克）。將異丁基氣甲酸酯（0.408克），加入一攢拌過的α-第丁基-H-苄氣基按基-L-麩酸鹽（Org. Prep. P「oc. Int.，1985, *17, 416; 1.011 克）和冷卻至-20C,溶於乾燥四氫Κ喃中的甲基嗎啉中。十分鐘後，加入一溶於四氫眹喃（10毫升）中的二-第丁基-D-麩酸鹽（0.855克）的溶液。在-20 υ下，繼缠攪拌10分鐘，然後在實驗室溫度下，攪拌1小時。將H-甲基噍啉氛化氫過濾掉，並且將濾過物在真空中蒸發至乾。將殘留物溶於乙酸乙酯（100毫 ZL 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） (請先调讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 Λ 6 B6 五、發明説明（26) 升），並且用10%檸檬酸（2 X 50毫升）、飽和二硪酸納水溶液（100毫升）和稀適的氯化納水溶液（100毫升）清洗，然後在無水硫酸納上乾燥，過濾並且在真空中乾燥。殘留物用矽膠管柱層析純化，用2%溶於二氣甲烷中的MeOH做為溶析液。將産物在己烷中磨碎，並且在真空中乾燥。如此，可得到三-第丁基苄氣基羧基）-L-7 -麩肢醯基]-D-麩肢酸酯（1.363克），融點110它〇核磁共振譜（Ct)3 S0CD3 ) : 1.39 (s, 27H, C(CHs ) 3 ) , 1.73, 1.89 (2 χ ο, 4H, /3 -CH2 ) , 2.23 (b, 4H, 7 -cH2 ) , 3.89 (m, 1H, glul a -ch) , 4.10 (m, 1H, gluD a -CH), 5.03, 5.04 (ABq J AB = 1.40Hz, 2H, ArCH2), 7.36 (ηι, 5H, ArH), 7.63 (d , J = 7.7Hz, 1H, gluL HH). 8.13 (d, J = 7·7Ηζ, 1H, glu「）NH)。質譜（正離子 FAB) : m/e 579 (M + H)+。元素分析：發現值 C，62.30; h, 7.59; N, 4.85%。 C 3〇 H 私 N 2 0 ?理論值：C, 62.27 ; H，7.95 ; 4.84%。在氫下，將含10%Pd/C (0.1克）.溶於乙酸乙酯的三-隹三-T基H- [H-(苄氧基羧基）-L- 7 -麩β安醯基]-D-麩丨安酸酯（0.867克）攪拌2.5小時。將催化劑過濾除去，並且將濾過物#裒宰中瑟發至乾.産生三-裝三_-丁基-L-T -麩歧酷基_ D-麩HS酸酯（0.666克 (2) 1L- [1L- (3,4-二氳-2-甲基-4-氧暗唑啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）g安基]苄酸將第丁基-U安基苄酸酯（Synth. Coniinun.. 1984, 14., 921 ； 10.5克）、溴化炔丙基（7.3毫升溶於甲苯的80%溶液）、磺酸鉀（7.5克）和{LH-二甲基乙酷肢（85 2A 本紙張尺度逍用中《國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) " (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂- Λ 6 Β6 五、發明説明（27) 毫升）的混合物加熱24小時至50¾，冷卻，過濾並且蒸發。殘留物用矽膠管柱層析純化，用乙酸乙酯做為溶析液。將産物的混合物（2.5克）和三氟乙酸（25毫升），在實驗室溫度下，攪拌10分鐘，並且蒸發以産生，對_-肢基苄酸為其三氟乙酸酯（2.5克）。 (3) H-iL-[i-(3.4-二氫-2-甲基-4-氣睹 P¥ 啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩丨安酸在實驗室溫度下，將窗_-[{1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-(L-(丙-2-炔基）肢基]〒酸、三氟乙酸酯鹽（0.461克）和三-第三-丁基-L-7 -麩！安醯基-D-麩 S安酸酯（0.666克）的混合物，溶於乾燥的二甲基甲_ β安（15 毫升）中，並且將二乙基磷酸氰（0.359克）加如此溶液中，然後三乙基歧（0.222克）。在氮下及黑暗中，攪拌此混合物2.5小時，並且再用乙酸乙酯（1〇〇毫升）和水（100毫升）稀釋。將水層分離，並且用乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。將結合的乙酸乙酯萃取物用10%檸檬酸水溶液（2 X 50毫升）、飽和的二硪酸鈉水溶液（100毫升）和稀釋的氣化納水溶液（100毫升）清洗，然後在無水硫酸納上乾燥，過濾並且在真空中蒸發。殘留物用矽_管柱層析純化，用溶於乙酸乙酯中的1%甲醇做為溶析液。産物由二氣甲烷/己烷中結晶出，並且可得到三-第-丁基-H-對_-[ϋ-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹呼啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）S安基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩HI酸酯（含0.5當量的水；0.467克），融點 116-1171C。核磁共振譜（Cd3 S0CD3 ) : 1.38, 1.40 (2 X s, 27H, (CHS ) 3 ), 1.72, 1.88, 1.99 (3 x m, 4H, /8-CH,), 2.24 本紙張尺姐財B 8家料(CMS) T很格(210x297公货) 一 _ (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝< 線· Λ 6 Β6 五、發明説明（28) (t, J = 7.4Hz, 4H, 7-Ch2), 2.33 (s, 3H,味卩坐琳 2-CHs), 3.22 (s, 1H, C^CH), 4.10 (m, 1H, glu〇 a-CH), 4.25 (η, 1H, gluL a-CH), 4.34 (s, 2H, CH2C^C), 4.78 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3.,5·-ΑγΗ>, 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H, B 奎 Q$啉 8-H), 7.70 (dd, J = 1.6Hz, 1H,啳 D 坐啉 7-H), 7.74 (d. J = 8.8Hz, 2,,6,-ArH) , 7.96 (s, 1H.睹哩啉 5-H) , 8.15 (d, J = 7.5Hz. 1H, glu〇 HH), 8.31 (d, J = 7.2Hz, 1H, gluL NH) , 12.18 (s, 1H, 内醯丨安NH)。質譜（正離子 FAB) : m/e 773 (M+ ); 元素分析：發現值 C, 64.51 ; H, 7.12 ; N，8_97%。 C 似 H 5S N 5 0 ? · 0.5 H2 0 理論值：C , 64.43 ; H，7 · 2 1 ; N, 8.95%。在黑暗中，實驗室溫度及氮氣下，將三-n-丁基-iL-對-[1-(3,4 -二氫-2-甲基-4-氧時啤蝴基甲基）-匕-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L- 7 -麩肢醯基麩肢酸酯（0.235 克）和三氟乙酸（10毫升）的混合物摄拌1小時。然後將溶液在真空中瑟發.並且殘留物用二乙基醚（30毫升）一起磨碎。將白色固體以過濾分離，用二乙基醚（4 X 10毫升）清洗，並且在真空中乾燥。如此可得到H-l-[lL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣時啉-6-基甲基）-S_-(丙-2-炔基）丨安基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸（含1.4當量的三氟乙酸；0.231克），融點 146-148Ϊ!。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.74，1.92, 2.04 (3 X m, 4H, /3 -C Ha ) , 2.26 (t, J = 7.3Hz, 4H, 7 -CH2 ) , 2.39 (s, (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 本紙張尺度逍用中β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) r〇3G〇^_J3_6_ 五、發明説明（29) 3H，睹唑啉 2-CH3), 3.23 (s, 1H，CeCH), 4.18 (m, 1H, gluD a -CH) , 4.31 (m, 1H, gluL a-CH), 4.35 (s, 2H, CH2C=C), 4.80 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H, b蕾唑啉 8-H), 7.75 (dd, J = 8.7Hz, 3H, 2’，6'-Ar-H,睹晔啉 7-H) , 7.99 (s, 1H ,卩誉晔啉 5-H) , 8. 15 (d, J = 7.7Hz, 1H, gluo NH), 8.31 (d, J = 7.5Hz, 1H, gluL NH) , 12.48 (bd, CO H)。質譜（正離子 FAB) : m/e 606 (M + H)+。元素分析：發現值 C, 51.49 ; Η, 4.46 ； Κ, 9.49% 〇 C Μ Η 31 Ν 5 0 ? . 1.4CF 3 C0 2 Η 理論值：C , 51.48 ; Η, 4.27; Ν , 9. 15%。例2 ： 11-窗1-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹13¥啉-6-基甲基）-ti-(丙-2-炔基）胺基]千醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-丙丨安酸 (1)二-第三-丁基-L-7-麩胺醒基-D-丙丨安酸在一個攪拌過的a -第_三_-丁基-H-按f醯氣羰基-L-麩肢酸酯（2.022克）和，溶於乾燥四氫《喃中的IL-甲基嗎啉（0.606克）冷卻至-20t ,加入異丁基氣化甲酸酯（0.816 克）。十分鐘後，加入D-丙胺酸cx-第丁基氣化氫酯 (1.09克）和溶於四氫《喃（1 〇毫升）中的1-甲基嗎啉 (0.606克）。在-20¾下，繼績攪拌10分鐘，然後在實驗室溫度下，攪拌1時。將甲基嗎啉氛化氫過濾掉，並且將濾過物在寞空由蒸發至乾。將殘留物溶於乙酸乙酯（100毫升），並且用10%檸檬酸（2 X 50毫升）、飽和二碳酸納水溶液（100毫升）和稀釋的氣化鈉水溶液（100毫升）清洗，然後 ai (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線_ 本纸張尺度逍用中β Η家樣準(CNS)甲4規格(2】0X297公釐) Λ 6 Β6 γ〇36〇^ 五、發明説明（30) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 在無水硫酸納上乾燥，過濾並且在真空中敦燥。殘留物用矽膠管柱層析純化，用二氣甲烷中：乙酸乙酯（2: 1比例）做為溶析液。如此，可得到二•第三-丁基-H- [Ν_-(苄醯氣基羰基）-L-7 -麩肢醯基]-D-丙肢酸（2.3克），融點78-80*0 〇核磁共振譜（CD3 S0Ct)3 ) : 1.21 (d, J = 7·3Ηζ, 3Η,丙肢酸-CH3), 1.38, 1.39 (2 x s, 18Η, C(CHs>3 ), 1.74, 1.90 (2 x m, 2H, ^ -CH2 ) , 2.18 (t, J = 7.5Hz, 2H, 7 -CH2 ) , 3.88 U, 1H, glu a -CH) , 4.06 (η. 1H,丙 B安酸 a-CH), 5.02, 5.03 (ABq, JAB = 12.5Hz, 2H, ArCH2), 7.35 (m, 5H, ArH), 7.64 (d, J = 7.7Hz, 1H, glu NH), 8.11 (d, J = 7·0Ηζ, 1H, ala NH)〇質譜（正離子 FAB) : m/e 465 (M + H)+ ; 元素分析：發現值 C, 61.74 ; Η, 7.73 ； N, 6.11%。 CnH23N(U 理論值：C, 62.05; H, 7.81; N，6.03%。在氫下，將含10%Pd/C (0.1克），溶於乙酸乙酯的産物（0.696克）攪拌2.5小時。將催化劑過濾除去，並且將減過物在真空.中蒸發至乾，産生二-第^_-丁基-L-γ -麩 S安醯基-D-丙肢酸（0.480克）。 (2)11-1-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-ϋ-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-丙丨安酸重複例1(3)中描述之製備方法，用二-第三-丁基-L-7 -麩肢醯基-D-丙I安酸（0.48克）代替三-第三-丁基-L-7 -麩11$醯基-D-麩肢酸酯，做為起始物質。如此可得到二-第_ 三_-丁基-1-蜜_-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣》奎唑啉-6-基甲基）(丙-2-炔基）丨安基]苄醯基-L-γ -麩肢醯基-D-丙丨安酸本紙張尺度遑用中國圔家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）

(0.291克），融點 166-1681C。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.19 (d, J = 7·3Ηζ, 3H,丙B安酸-CHs), 1.37, 1.40 (2 X s, 18H, C(CH3)3 ), 1.96 (m, 2H, /S-CH2), 2.23 (m, 2H, 7-CH2), 2.32 (s, 3H,睹啤啉 2-CHs), 3.23 (s, 1H, C=CH), 4.07 (五個一組，J = 7.3Hz, 1H, ala α-CH), 4.24 (m, 1H, glu a-CH), 4.34 (s, 2H, CH2 CsC), 4.78 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.83 (d. J = 8.8Hz, 2H, 3，，5’-ArH), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹啤啉 8-H), 7.69 (dd, 1H,睹唑啉 7-H), 7.73 (d, J = 8·9Ηζ, 2H, 2·，6’-ArH), 7·96 (s, 1H, n奎唑啉5-in, 8.19 (d, J = 7.0Hz, 1H, ala NH), 8.31.(d, J = 7.2Hz, 1H, glu NH)，12.19 (s, 1H,内醯 ϋ安 NH)。質譜（正離子 FAB) : m/e 660 (M + H)+ ; 元素分析：發現值 C, 65.45 ; Η, 7.01 ; N, 10.43%。 C 3. Η N 5 On 理論值：C, 65.54; H, 6.87; N, 10.61%。如例1(3)中描述，用三氣乙酸處理二丁基-H-對_-[11_-(3,4-二氩-2-甲基-4-氧1!奎[^啉-6-基甲基）-[1-(丙-2-炔基〉肢基]苄醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-丙胺酸（0. 1克）。如此可得到-對_-[11_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧咔〇坐啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）I安基]苄醯基-L-7 -麩丨安醯基-D-丙 S安酸（含1當量的CF3 C〇2 11和0.7當量的醚；0.084克），融點 18 0 (d e c 〇 m p .)。核磁共振譜（CD3S0CD3): 1.21 (d, J = 7.3Hz, 3H,丙！安酸-CH3), 1.94, 2.03 (2 x m, 2H, /9-CH2), 2.22 (in, 2H, 7-C^ ), 2.28 (s, 3H, B春啤啉 2-CH3 ), 3.23 (s, 23 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· Λ 6 136 m 203 五~^視明（3f 1H, C^CH). 4.16 (m. 1H, ala a -CH) , 4.30 (m, 1H, glu a-CH)f 4.34 (s, 2H. CHiCsC), 4.80 (s, 2H, Bf 唑啉 6-CH2), 6.83 (d, J = 8.3Hz, 2H, 3’，5’-ArH), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H, β會唑啉 8-H), 7.74 (d, J = 8·4Ηζ, 3H, 2，，6'-ArH, Df卩Ϊ 啉 7-H), 7.99 (s, 1H, u李 QS 啉 5-H), 8.17 (d, J = 7.3Hz, 1H, ala NH), 8.30 (d, J = 7.1Hz, 1H, glu NH)。質譜（正離子 FAB) : m/e 548 (M + H)+ ; 元素分析：發現值 C , 55.09 ; Η, 5.43 ; N, 9.79%。 C 28 Η 29 N 5 O n ♦ CF 3 CO 2 H . 0.7 (C 2 HS ) 2 0 理論值：C, 55.22 ; H, 5.19 ; N, 9.82%。例 3 ： ϋ-1-[ίΙ-(2-肢基-3, 4 -二氫-4 -氣睹哩啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L-<r -麩肢醯基-D-麩 B安酸 (1)111-[{1-(2-|}安基-3,4-二氫-4-氧睹脞啉-6-基甲基）-1!_-(丙-2-炔基）H$基]苄酸，三氟乙酸鹽。將Trizma驗（12.11克）和氣化鋅（0.035克）溶於蒸豳水（1升）中，以製備T「is-缓衝液之儲液。在ρΗΙΟ.4,將1-數_-[11-(2-肢基-3,4-二氫-4-氧睹唑啉-6-基甲基）-11-(丙-2-炔基）肢基]T醯基-L-麩肢酸，二鈉鹽（1克）（如英國專利 2065653B中例4描述之方法製備）溶於Tr is緩衝液（100毫升）中，並且用2N鹽酸將溶液調至PH7.3。在37=下，搖晃此溶液，並且加入按肽_ G2 (200 " L的儲液：1000單位/毫升； Eur. J. Biochem.，1985, 以起始反應。十二小時後，將混合物置於冰中冷卻，並且用2N鹽酸讁至pH4。將沉澱物過濾掉，用水（2 X 50毫升）清洗，並且#衷在Φ . 2A. 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货） (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁j 裝· 訂- Λ 6 Β6 20361)8 五、發明説明（33) 在五氣化二磷上乾燥。如此可得到，智[1-(2-肢基-3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹QS啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）丨安基] f 酸（0.579 克），融點 > 300tMclecomp.)。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 3.24 (d, J = 2·0Ηζ，1H, C* CH), 4.30 (s, 2Η, CHiC^C), 4.68 (s，2Η,睹啤啉 6-Chk), 6.40 (s, 2H,睹卩坐啉 2-NH2 )，6.84 (d, J = 7.3Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.5Hz, 1H,睹 Q 坐啉 7-H), 7.49 (d, J = 8.5Hz, 1H,睹卩坐啉 8-H), 7.76 (d, J = 8.2Hz, 3H, 2·.6'-Α「Η, b杳哗啉 5-H), 11.30 (s, 1H,内醯 B 安 NH)。在黑暗中，實驗室溫度，氮氣下，將産物（0,579 克）和三氣乙酸（10毫升）的混合物攪拌1小時。然後將溶液存真空中赛發.並且殘留物與二乙基醚（50毫升）一起磨碎。過濾將淺黃色固體分離，用二乙基醚（4 X 10毫升）清洗，存真宰中乾煶。如此可得到魅_-[lL-(2-肢基-3.4-二氫-4-氧睹啤啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]苄酸，三氟乙酯鹽（0.765克），融點25]1〇。核磁共振譜（CD3S0CD3):3.27 (s, 1H, C 塞 CH), 3.70 (s, 1H, C〇2 Η), 4.35 (s, 2H. CH2C=C), 4.76 (s, 2H , Df 啤啉 6-CHa), 6.82 (d, J = 8.7Hz, 2H, 3',5’-ArH), 7.38(d, J = 8.4Hz, 1H,睹啤啉 8-H), 7.70 (m, 1H, 睹唑啉 7-H), 7.75 (d, J = 8.7Hz, 2H, 2’，6'-Αγ·Η), 7.88 (m, 1H, D審唑啉 7-H), 7.75 (d, J = 8.7Hz, 2H, 2，，6’-ArH), 7.88 (s, 1H, n砉啤啉 5-H), 8.04 (s, 2H, 睹唑啉 2-N^), 12.28 (s, 1H,内醯 ϋ 安 NH)。 15_ 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210父297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線·

^〇36〇B Λ 6 B6 五、發明説明（34) (2)11-對_-[11-(2-肢基-3,4-二氫-4-氣睹啤啉-6-基甲基）-1L-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩歧酸重複例1(3)中描述之製備方法.用對_-[Μ_-(2-肢基-3,4-二氫-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-H_-(丙-2-炔基）S安基]〒酸，三氟乙酸酯邇（0.46克）代替H-[H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣暗卩$啉-6-基甲基）-lL-(丙-2-炔基）肢基]〒酸，三氟乙酸酯鹽，做為起始物質。如此可得到三-第_三_-丁基-丄-對_-[11-(2-肢基-3,4-二氫-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-丄-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醛基-D-麩肢酸酯（0.532 克），融點 123-125C。核磁共振譜（Ct)3 S0CD3 ) : 1.38, 1.40 (2 X s, 27H, C(CHS) 3 ), 1.71, 1.89, 1.97 (3 X m, 4H, /3-CHd, 2.24 ( m, 4Η, y-CH?), 3.22 (s. 1H, C兹 CH), 4.10 (m 1H, gl u d σ -CH) , 4· 24 (m, 1H. g luL a -CH), 4.28 (s 2H , CH2 C) , 4.66 (s, 2H,睹唑啉 6 - C H2 ) , 6 .31 (s, 2H, B奎啤啉 2-NH2 )， 6.84 (d, J = 8. 8Hz ,2H, 3 ' , 5 '- ArH), 7.16 (d, J : 8.5Hz, 1H, n奢唑啉 8-H), 7.49 (dd, J =8.3，1.0Hz, 1H, c李啤啉 7- H), 7.74 (d, J = 8.8Hz, 2H, 2 ' ,6 '-ArH) , 7.78 (d, J = 1.4Hz, 1H, Bf 哗啉5 -H), 8.16 (d, J = 7.6Hz, 1H, gl u d NH), 8.32 (d, J =7.3Hz, 1H, gluL NH) , 10 .94 (s, 1H, 内醯肢 NH)。質譜（正離子FAB) : m/ e 775 (M+H)+ o 元素分析：發現值C, 62.84； H, 7.09 ； N, 10 • 74% 〇 C +, Η 54 Ni 0? .0*5H2〇理論值：c， 62 .81 ；H, 7.07 ； N, 10.72% 本紙張尺度逍用中B國家樣华(CXS)甲4規格(210父297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- A 6 Β6 r〇36〇^ 五、發明説明（3与如例1(3)中所描述，用三氟乙酸處理三-第丁基-[L- (2-胺基-3,4-二氫-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-L-(丙-2-炔基）胺基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯（0.1克）。如此可得到H- [JL- (2-S安基-3,4-二氫-4-氣睹啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]f醛基-L-·?-麩胺醯基-D-麩爵安酸（含0.7當量的0卩3 C00H和1當置的水；0.099克），融點 211-213T：〇核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.74, 1.93, 2.04 (3 X m, 4H, /3 -CH2 ) . 2.25 (in, 4H, 7-CHa). 3.23 (s, 1H, C-CH), 4,18 (m, 1H, glu〇 a-CH), 4.32 (in, 3H, CH;.CsC^I]gluL a-CH), 4.73 (s, 2H,睹鸣啉 6-CH2), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 1H, «I 唑啉 8-H), 7.65 (d, J = 8.6, 1.0Hz, 1H,睹啉 7-H), 7.75 (d, J = 8.2Hz, 4H, 2’.6，-/\rH和睹 αϊ 唞2-HH2), 7.87 (s, 1H,睹唑啉 5-H), 8.16 (d, J,= 7.5Hz, 1H, glue NH), 8.32 (d, J = 7.3Hz, 1H, gluL NH), 12.44 (br , CO 2 H)〇質譜（正離子 FAB) : m/e 629 (M + Na)+。元素分析：發現值 C, 51.71 ; H, 4.54 ; N, 11.81% ; F, 5.65% C 29 H 30 H 6 0 9 ♦ 7CF 3 COOH . H2 0 理論值：C, 51.83 ; H, 4.68 ; N, 11.93 ; F, 5.66% 〇例4 ： H-[H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-Hr(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L-γ -麩肢醯基-D-苯丙肢酸 (1)二-第_三_-丁基-L-7-麩肢醯基-D-苯丙肢酸在一掴500毫升壓力瓶中，將H-苄氣羰基-D-苯丙爾安 ai 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)T4規格(210X297公货) " (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂· 線. 8ο 6 3ο Γ:ώ 66 ΛΒ 五、發明説明（36) 酸（2.99克）溶於二氯甲烷（83毫升）中。在-201C,將濃硫酸 (0.37毫升）加入此溶液中，然後再加入液體異丁醛（41毫升）將所得溶液，在室溫下，搖晃28小時，然後用二硪酸納飽和溶液中和。加入乙酸乙酯（150毫升）.分開兩靥，並且將水溶液層用更多的乙酸乙酯（1 X 100毫升）清洗。結合的有機萃取物，然後用二硪酸納飽和溶液（2 X 100毫升）和水 (2 X 100毫升）不斷地清洗。在硫酸鎂上乾燥後，將溶劑在真空中濃縮，以産生一白色固醴。將此用矽膠管柱層析純化，用溶於二氣甲烷中的5%乙酸乙酯做為溶析液。如此，可得到第丁基苄氧羰基-D-苯丙歧酸（2.53克），融點 80-81。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.33 (s, 9H, C(Ch ) 3 ). 2.90 (bd in, 2H, /3-CH2), 4.13 (m, 1H, a-CH), 4.99 (m, 2H, ArCHaO), 7.29 (m, 10H, 2 x Ar), 7.72 (d, J = 7.7Hz, 1H, NH)〇質譜（C. I. ) : m/e 356 (M + Na) +。元素分析：發現值 C, 70.80 ; Η, 7.02 ； Ν, 3.91%。 C Η 25 理論值：C, 70.96 ; Η, 7.09 ； Ν, 3.94% 〇溶於乙酸乙酯（220毫升），含10% Pd/C (0.26克）的産物溶液（2.45克），在籯下攪拌15小時。過濾將催化劑除去，並且在真空中將濾過物澹縮，産生第丁基-D-苯丙肢酸（1.50克）。在一攪拌過的α -第_三_-丁基苄氣羰基-L-麩丨安酸酯（1.051克）和冷卻至-201C ,溶於乾四氫《喃（5毫升）中的 L-甲基嗎啉（0.315克），加入氣化甲酸異丁基酯（0.424克）。十分鐘後，加入一溶於乾四氫眹喃（5毫升）的第三_丁基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度通用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) A 6 B6 五、發明説明（37) 苯丙胺酸溶液（0.69克）。在-20¾，繼鑛攪拌10分鐘，然後在室溫下2小時。將H-甲基嗎啉氮化g過濾掉，並且將濾過物在真空中濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化，用一梯度 (溶於二氛甲烷的10%乙酸乙醏和溶於二氣甲烷中的20%乙酸乙酯）做為溶析液。如此.可得到二-第丁基-[H-(〒氣羰基）-L- i -麩肢醯基]-D-苯丙肢酸（1.45克），融黏79-801C。核磁共振譜（CD3S0CD3): 1.31, 1.38 (2 X s, 18H, 2 K C(CHs) 3 ), 1.69, 1.85 (2 X in, 2H, gul ;3-CH2>，2.16 (t, J = 7.0Hz, 2H, gul 7-C H2 ), 2.90 (m, 2H, phe /3-CH2), 3.87 (m, 1H, glu a-CH), 4.32 (m, 1H, phe a -CH) , 5.02 (m, 2H, ArCH2〇CO), 7.23 (m, 5H, phe yS-CH2Ar), 7.35 (in, 5H, ArCH2〇CO), 7.62 (d, J = 7.7Hz, 1H, gluNH), 8.24 (d， J = 7.7Hz, 1H, phe NH)。質譜（C. I. ) : m/e 541 (M + H) +。元素分析：發現值 C, 66.61 ; Η, 7.50 ； Ν, 5.13%。 C 30 Η 4。h 0、理論值：C, 66.65 ; Η, 7.46 ； Ν, 5.18% 〇溶於乙酸乙酯（90毫升），含10% Pd/C (0.096克）的二-第三-丁基-H- [H-(〒氧羰基）-L- 7 -麩忮醯基]-丨)-苯丙肢酸溶液（0.700克），在氫下攪拌2.5小時。過濾將催化劑除去，並且在.真空中將濾過物濃縮，産生二-第_3_-丁基--麩肢醯基-D-苯丙肢酸（0.514克）。 (2) H-[H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹唑啉-6-基甲基）_ il-(丙-2-炔基）丨安基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-苯丙丨安酸。重複例1(3)中描述之製備方法，用二-第三-丁基-L-7 -麩肢醯基-D-苯丙胺酸（0.447克）代替三-第三-Τ基-L- 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、,τ_ 線· Λ 6 Β6 五、發明説明（38) 麩胺醯基-D-麩肢酸酯，做為起始物質。如此可得到二-第丁基-H-[H- (3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹脞啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-苯丙肢酸（含1.5當量的水；0.377克），融點115-117.5^。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.29，1.39 (2 X s, 18H, 2 X C(CH3), ), 1.92 (m, 2H, glu ^3-CH2), 2.20 (t, J = 7.3Hz, 2H, glu 7-CH2), 2.32 (s, 3H,睹唑啉 2-CH3), 2.89 (in, 2Η , phe β -CH, Ar) , 3.23 (s, 1H, C = CH), 4.33 (m , 4Η, ch2 C, glu α-CH和phe a -cm , 4.78 (s. 2H, nfc坐啉 6-CH2), 6.83 (d, J = 8.6Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.20 (m, 5H, phe Ar), 7.54 (d, J = 8‘4Hz,睹啤啉 8-H), 7.71 (t, J = 8,6Hz, 3H, 2，，6，_ ArH和睹睢啉 7-H), 7.96 (s. 1H,睹哗啉 5-H), 8.28 (t, J = 7.0Hz, 2H, gluNH和phe NH), 12.19 (s, 1H, 内醯肢NH)。質譜（正離子 FAB) : m/e 736 (M + H)+。元素分析：發現值 C, 66.06 ; Η, 6.59; Ν, 8.88%。 C2*H49N5 Οι ♦ 1.5Η2 0 理論值：C, 66·12 ; Η, 6.87； Ν , 9.17%。如例1(3)中所描述，用三氟乙酸處理二-第三-丁基- 1- 1-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣喑唑啉-6-基甲基）-11-(丙- 2- 炔基）肢基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-苯丙胺酸（0.208 克）。如此可得到H-[¢1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧D審啤啉-6-基甲基）-{L-(丙-2-炔基）|安基]苄醯基-L-?-麩肢醯基-D-苯丙肢酸（含1當量的三氟乙酸和0.7當量的水；0.193克），融點 130C (decomp.)。

4SL 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂' Λ 6 Β6 r Q ^ (λ Ο Ο__ 五、發明説明（39) 核磁共振譜（Ct)3 SOCD3 ) : 1 .92 (bd m, 2Η, glu /3 -CH2 ), 2.17 (t, J = 7.3Kz, 2H, glu 7-CH2), 2.41 (s, 3H, 口奎啤啉 2-CH3), 2.81 (dd, h = 13.6Hz, J2 = 9.8Hz, 1H),和3.02 (dd, Jt = 13.6Hz, J2 = 4.9Hz, 1H, ArCHi ) , 3.24 (s, 1H, C=C), 4.35 (m, 4H, C^C^c, glu ot-CH 和 phe ct-CH), 4.81 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.21 (m, 5H, phe Ar), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹哩啉 8-H), 7.74 (in, 3H, 2’，6’-ArH和睹鸣啉 7-H), 8.00 (s, 1H,晻哩啉 5-H)，8·22 (d, J = 8.0Hz, 1H, amidic NH)。質譜（正離子 FAB) : m/e 624 (M + Na) +。元素分析：發現值 C, 57.41; Η, 4.77 ； Ν, 9.41% ； F, 7.77%。 C 3+Η 33 Ν 5 O n . 0.7Η2 0 理論值：C, 57.63 ; Η, 4.75 ; Ν, 9.33% ； F, 7.60%。例5 ： (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣D砉唑啉-6-基甲基）-[L-(丙-2-炔基）肢基]T醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩β安酸重複例1(3)中描述之製備方法，用！L-[lL-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣D杳晔啉-6-基甲基）-ϋ-(丙-2-炔基）丨安基]苄酸，三氟乙醛酯[0.475克；其製備方法在英國專利2 202 847Β例10中描述]代替H-[fL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣β審啤啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]苄酸，三氟乙酸酯，做為起始物質。如此可得到三-第三_-丁基[ϋ- (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-ϋ_-(丙-2-炔基） Β安基]〒醛基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯（含0.5當量的水； 0.460克），融點 159-161.5^。 41 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公栽·) Λ 6 Β6 五、發明説明（40) 核磁共振譜（CD3S0CD3): 1.37, 1.40 (2 X s, 27Η，3 X C(CHs)3 )，1.71, 1.90 (2 X m, 4H, 2 X 召-CH-r), 2·24 (t, J = 7.0Hz, 4H, 2 x 7 -C H2 ), 2.31, 2.44 (2 x s, 6H,睹唯啉 2-CH3*Df 啤啉 7-CH3), 3.21 (s, 1H, Cb CH) , 4.06 (m, 1H, glu 〇 cr -CH) , 4.28 (m , 3H , C H2 C s C 和 gluL a-CH), 4.67 (s, 2H,睹哩啉 6-CH2), 6.80 (d, J = 7.9Hz, 2H, 3',5’-ArH), 7.43 (s, 1H,睹坐啉 8-H), 7.72 (s, 1H, cf 唑啉 5-H), 7.75 (d, J = 7.6Hz, 2H, 2，，6’-ArH) , 8.16 (d, J = 7.3Hz, 1H, gluD NH), 12.09 (s, 1 丨 1,内醯胺 NH)。質譜（正離子 FBA) : m/e 810 (M + H)+。元素分析：發現值 C, 64.91 ; Η, 7.34 ； Ν，8.80%。 (：*^51〇?^5*0.5比0理論值：C，64.81; Η, 7.34; N , 8.79% 〇如例1(3)中所描沭.用三氩乙酸處理三-第三-丁基-1-對_-[丄-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹唑啉-6-基甲基）-(丙-2-炔基）肢基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯 (0.218克）。如此可得到(1-魅_-[^1-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣喑唑啉-6-基甲基）-[L-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基-L- 7 -麩S安醯基-D-麩肢酸（含1當量的三氟乙酸和0.5當量的二乙基和1.3當量的水；0. 198克），融點160C (decomp.)。核磁共振譜（CD3S0CD3): 1.74, 1.91 (2 X m, 4H, 2 X /S-CH,), 2.23 (m, 4H, 2 x t-CH2 ), 2.42, 2.48 (2 x s, 6H,睹啤啉 2-CH3 和 d奎陧啉 7-CH3), 3.22 (s, 1H, Ce C) , 4.18 (m, 1H, glu 〇 a -CH) , 4.31 (m, 3H, C H2 C- C 和 gluL ct-CH), 4.71 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.80 (d, 42. 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線- Λ 6 Β6 c:n36〇^_ 五、發明説明（41) J = 8.6Hz, 3H,睹哩啉 5-H和2，，6’-ArH), 8.15 (d， J = 7.6Hz, 1H, glue NH), 8.34 (d, J - 7.4Hz, 1H, gluL NH)〇質譜（正離子 FAB) : m/e 642 (M + Na)+。元素分析：發現值 C, 53.00; H, 5.41; N，8.65; F, 7. 10% 〇 C 31 Η 33 N 5 0? ♦ CHs C00H ♦ 0.5(C2 H 5 ) 2 0 · 1.3 H2 0 理論值：C, 52.94; H, 5.28; N, 8.82; F, 7.18%。 m fi ： IL-iL- [tL- (3,4-二氫-2-甲基-4-氣 d奎啤啉-6-基甲基）-fl-(丙-2-炔基）肢基]-鄰-氟苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩胺酸重複例1(3)中描述之製備方法，用m (3, 4-二氣- 2,7 -二甲基-4-氣時哩咐-6-基甲基）-ti.-(丙-2-炔基）安基]-龃_-氣苄酸，三氟乙酸酯，融點>300它[0.475克；用類似在例1 (2)中描述的製備方法，用第三-丁基1-H-(丙-2-炔基）丨安基-IL-氟苄酯，其由11三_-丁基對d安基-IL-氟苄酯與溴化炔丙基反應得到]代替，l-[R-(3,4-二氫一2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-ϋ-(丙-2-炔基）S安基]〒酸，三氣乙酸酯，做為起始物質。如此可得到三-第三-丁基-11-111-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣-睹卩坐啉-6-基甲基）-11-(丙-2-炔基）胺基]_郵_-氣〒醯基-L-7 -麩丨$醯基-D-麩β安酸酯（含0.5當量的水；0.650克），融點105-108.51。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.37, 1.40 (2 X s, 27Η, 3 X C(CH3) 3 ), 1.70, 1.88 (2 x m, 4H, 2 x /3-CH2), 2.22 (in. 4H, 2 x 7-CH2)，2.32 (s, 6H,睹卩坐啉2-CH3), 3.26 (s, 1H, C—CH), 4.11 (m, 1H, glue a - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ，tT- 線_ 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) ^0360^ Λ 6 Β6 五、發明説明（42) CH), 4.25 (m, 1H, gluL α-CH), 4.36 (s, 2H, CH2C = C), 4.79 (s, 2H, ^^_6-CH2),6.65U,2H,3，，5'-ArH), 7.52 ($，J = 9·0Ηζ, 2H, nf 唑啉 8-H 和6’-ArH), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹唑啉 7-H), 7.95 (ro, 2H,睹啤啉 5-H 和 gluL NH), 8.14 (d, J = 7.6Hz, 1H, glu〇 NH), 12.20 (s, 1H,内醛肢 NH)。質譜（正離子 FBA) : m/e 814 (M + Na)+。元素分析：發現值 C, 63.09; H, 6.93; N, 8.58; F, 2.32% 〇 C H w N 5 0 9 F * 0.5H2 0 理論值：C, 62.98 ; H, 6.93 ; N , 8· 74 ; F . 2. 37% 〇如例i (3)中所描述，用三氟乙酸處理三-m-丁基-1-對二[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹唑啉-6-基甲基）-tl-(丙-2-炔基）丨安基]-齓-氟苄醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩8安酸酯（0.247克）。如此可得到Η_-Κϋ-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹啤啭-6-基甲基）-i-(丙-2-炔基）肢基]_齟_-氣〒醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩杈酸（含1.5當量的三氣乙酸，0.6 當量的二乙基謎和0.5當量的水；0.170克），融點115¾ (decomp.)〇核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1 · 74 , 1 · 91 (2 X m, 4H , 2 X /3 -CH, ) , 2.22 (m, 4H, 2 x ύ -CH2 ) , 2.45 (s, 3H, Bf 唑啉 2-CH3), 3.27 (s, 1H, C 曰 C), 4.16 (m, 1H, glue a-CH), 4.38 (m, 3H, CH2CSC 和 gluL c(-CH), 4.84 (s, 2H. B 奎卩坐啉 6-CH2), 6.66 (m, 2H, 3，，5’-ArH), 7.57 (m, 2H, n 誉哗啉 8-H和 6，-ArH), 7.79 (d, J = 8.6Hz, 1H,睹唑啉 7-H), 8.01 (in, 2H,睹哩啉 5-H和 gluL NH),

4A 本紙張尺度逍用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. ^03Gi)ci Λ6

五、發明説明（43) δ.15 (d, J = 7.6Hz, 1Η. gluD ΝΗ)〇質譜（正離子 FAB) : m/e 646 (M + Na)+。元素分析：發現值 C, 50.06 ; Η, 4.73 ； Ν, 8.04 ； F, i2.02% 0 c 3〇 H 3〇 Ns 〇9 F，1.5CHs C00H · 0.6(C2 Hs ) 2 0 ♦ 0.5 H2 0 理論值：C, 50.13; H, 4.58; N, 8.25; F, 12.32%。級1:11-對_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）丨安基]-麵_-氟苄醯基-L-γ -麩丨安醯基-D-麩I安酸重複例1(3)中描述之製備方法，用對_-[ϋ-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣時哩啉-6-基甲基）-11-(丙-2-炔基）)1安基]-齟/氟苄酸，三氟乙酸酯[0.493克；用類似在英國專利申請2 244 708Α例14中描述的製備方法製備，但是用第六-溴乙基-3,4-二氳-2,7-二甲基睹唑啉-4-國]代替，對L-[H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹鸣啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）胺基]〒酸，三氟乙酯鹽，做為起始物質。如此可得到三-1^-丁基-«_-11_-[1-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹鸣啉-6-基甲基）-i-(丙-2-炔基）肢基:1-鄰_-氟苄醯基-L-v -麩胺醯基-D-麩肢酸酯（含0.5當量的水；0.660克 >,融點 149.5-150.5¾ 〇核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.37, 1.40 (2 X s, 27H, 3 X C(CH3)3 ), 1.71, 1.88 (2 x m, 4H, 2 x /9-CH2), 2.23 (m, 4H, 2 x 7 -CH2 ) , 2.30，2.43 (2 x s, 6H,睹唑啉 2-CHs 和 7-CH3), 3.25 (s, 1H, C 基 CH), 4.09 (m, 1H, glu 〇 a -CH) , 4.30 (m, 3H, CHa C*C 和 gluL a -CH), 4.69 (s, 2H,睹哗啉 6-CH2), 6.65 (m, 2H, 3'，5’- 本紙張尺度逍用中國β家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線·

Λ 6 Β6 五、發明説明（44)

ArH), 7.44 (s, 1Η, η奎唑啉 8-Η), 7.54 (t, J = 8.6 Hz, 1H, 6'Ar-H), 7.69 (s, 1H,睹唑啉 5-H), 8.01 (t, J = 6.5Hz, 1H, gluL NH), 8.14 (d, J = 7.5Hz, 1H, gluoNH), 12.10 (s, 1H,内醯 B 安 NH)。質譜（正離子 FBA) : m/e 828 (M + Na)+。元素分析：發現值 C, 63.37 ; H, 6.93 ; Η, 8.59 ； F, 2.51%。 C « Η 5<. N 5 0 9 F . 0.5H2 0 理論值：C , 63.38 ; H , 7.00 ; N, 8.59 ； F, 2.33% 〇如例1(3)中所描述，用三氟乙酸處理三-第三-丁基-11_-對二[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹啤啉-6-基甲基）-ti-(丙-2-炔基）肢基]-默-氣〒醯基-L- 7 -麩胺醯基-D-麩胺酸酯（0.243克）。如此可得到對；[H_-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣暗唑啉-6-基甲基）-ίί- Γ丙-2-炔基 > 丨安基]氣苄醯基-L-7 -麩胺醯基-D-麩胺酸（含1當量的三氣乙酸，0.5 當量的二乙基醚和0.6當量的水；0.220克），融點1 55 °C (d e c 〇 m p . ) 〇核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.73, 1.91 (2 x m, 4H, 2 x /9-CH2), 2.04 (m, 4H, 2 x 7-CH2), 2.41, 2.47 (2 x s, 6H, p奎晔啉 2-CHs 和 7-CHs), 3.26 (s, 1H, C^C), 4.16 (m, 1H, gluD ct-CH), 4.33 (s. 3H, CH2C^C和 gluL a-CH), 4.73 (s, 2H,睹啤啉 6-CH2), 6.62 (m, 2H, 3，，5'-A「H), 7.47 (s, 1H,卩奎哗啉 8-H), 7.57 (t, J = 8.7Hz, 1H, 6’-ArH), 7.71 (s, 1H, t:奎啉 5-h), 8.00 (t, J = 6.4Hz, 2H, glut NH), 8.15 (d, J = 8.2Hz, 1H, glu 〇 NH)。本紙張尺度通用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 、可. 線_ Λ 6 13 6 五、發明説明（45) 質譜（正離子 FAB) : m/e 660 (M + Na)+。元素分析：發現值 C. 52.62 ; Η, 5.09 ; N, 8.74 ; F, 9.14%〇 C 3, Η 3α Η 5 0 9 F · CF 3 COOH · 0.5(C2 H s ) 2 〇· 0.6^0 理論值：C, 52.58; H, 4.94 i K, 8.76 i F, 9.14% 〇 ®LA: H-'KH-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧咔啤啉-6-基甲基）-ίί-乙基肢基]T醯基-L- 7 -麩桉醯基-D-麩肢酸。重複例1(3)中描述之製備方法，用對_-[ϋ_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣Ef啤啉-6-基甲基）-1-乙基丨安基]苄酸，三氟乙酸酯[0.466克；其製備方法在英國專利申請2 227 01 6/\例 2中描述]代替對_- [H.-(3,4 -二氫-2-甲基-4 -氣c奎啤啉- 6-基甲基）-ϋ-(丙-2-炔基）桉基]苄酸，三氣乙酸酯，做為起始物質。如此可得到三-第三-丁基-fL-iL-[H_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹哗啉-6-基甲基）乙基-S安基]苄醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯（含0.5當量的水；0.394克），融點 110.5-113.5 °C。核磁共振譜（CD3S0CD3) : 1.16 (t, J = 6.8Hz, 3H, NIO-C Ha C Hi ), 1.37, 1.39 (2 x s, 27H, 3 x C(CHs ) 3 ), 1.72, 1.89 (2 x m, 4H, 2 x /9-CH2), 2.23 (m, 411, 2 X 7-CH2), 2·32 (s, 3H, B審哩啉 2-CHsO, 3.57 (q, J = 6.8Hz, 2H, KIO-CHjCHs), 4.11 (m, 1H, glu〇 a - CH), 4.26 U, 1H, gluL a-CH), 4.73 (s, 2H,睹唑啉 6-CH2), 6.70 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3',5'-ArH), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹睢啉 8-H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H, c誉唑啉 7-H), 7.70 (d, J = 8.7Hz, 2H, 2',6’-ArH), 7.88 (s, 1H,睹唑啉 5-H), 8.10 (d, J = 7.5Hz, 1H, il 本紙張尺度逍用中國國家標準(CHS)甲4規格(210x297公货) ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- γ〇36〇3 Λ 6 Β6 五、母明説明（46) 'V glu〇 KH), 8.18 (d, J = 7.3Hz, 1H, gluL NH), 12.14 (s, 1H,内醯 SS NH)。質譜（正離子 FBA) : m/e 763 (M + Na)+。元素分析：發現值 C, 63.92 ; Η, 7.55 ； Ν, 8.74%。 C Η sn Η 5 0 9 · 0.5 Η, 0 3 ίΐ *· C, 63.71 ； Η, 7.56; Ν, 9.06%〇. 如例1(3)中所描述，用三氟乙酸處理三-Ιϋ_-丁基-H-IB_-[tL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹啤啉-6-基甲基）-ϋ_-乙基肢基]苄醯基-Li -麩肢醯基-D-麩胺酸酯（0.210克）。如此可得到1L-祖：[H-(3,4-二氳-2-甲基-4-氣咔啤啉-6-基甲基）-IL-乙基胺基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩II安酸（含0.95 當量的三氟乙酸，0 . 15當量的二乙基醚和1. 3當量的水； 0.165 克），融點 140^0 (decomp.)。核磁共振譜（CD3S0CD3) : 1.17 (t, J = 6.2Hz, 3H, N10-C H2 C H3 ), 1.75, 1.95 (2 x m, 4H, 2 x /S-CH2), 2.25 (m, 4H, 2 x 7 -CH2 ) , 2.39 (s, 3H,睹唑啉 2-CH3 ), 3.58 U, J = 6.9Hz, 2H, N10-CH2CH3), 4.19 (m, 1H, g 1 u 〇 a~CH), 4.33 (m, 1H, gluL a-CH), 4.75 (s, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H,睹 8-H), 7.70 (m, 3H,睹晔啉 7-和2’，6，-六4),7.90(8,11咔咄啉5-H), 8.09 (d, J = 7.8Hz, 1H. glu〇 NH), 8.18 (d, J = 7.5Hz， 1H, gluL NH)。質譜（正離子 FBA) : m/e 596 (M + Na)+。元素分析：發現值 C, 51.34 ; Η, 5.03 ； Ν, 9.39 ； F, 7.12% 〇 Μ. 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂· 線· A 6 B6 Γ(\2,Φ0 五、發明説明（47) C 29 Η 33 Ν 5 0 9 ♦ 0.95CF 3 C00H · 0.15 (C 2 Η6 ) 2 0 ♦ 1 . 3 Hi 0 理論值：C, 51.23; Η, 5. 19 ； Ν, 9.48； F, 7.33%。亂立：11-塵1-[丄-(3,4-二簋-2-甲基-4-氣睹脞啉-6-基甲基）-Κ_-甲8安基]苄醯基-L-γ -麩丨安醯基-D-麩8安酸。重複例1(3)中描述之製備方法，用對_-[Η_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹啤啉-6-基甲基）-R_-甲丨安基]苄酸，三氟乙酸酯[0.466克；其製備方法在英國專利申請2 227 016A例8 中描述]代替，對_-[H- (3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹Q¥啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]〒酸，三氟乙酸酯，做為起始物質。如此可得到三-第三-丁基-11-窗1-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹啉-6-基甲基）-iL-甲丨安基]〒ϋ基-L- 7 -麩丨安醯基-D-麩胺酸酯（0.480克），融點 104.5-108.5 "C。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.45, 1.47 (2 X s, 27Η, 3 X C(CH3)3 ), 1.72, 1.91 (2 x in, 4H, 2 x /3-CH,), 2.23 (m, 4H, 2 x 7 - CH:.), 2.32 (s, 3H,時唑啉 2-CHs), 3.12 (s, 1H, C=C), 3.16 (s, 3H, NIO-CHs), 4.12 (m, 1H, g 1 u d a -CH) , 4.27 (m, 1H, gluL a-CH), 4.77 (s, 2H,睹卩¥啉 6-CH2), 6.75 (d, J = 8.9Hz, 2H, 3，，5’-ArH), 7.53 (d, J = 8.4Hz, 1H, D奢哗啉 8-H), 7.61 (dd, J! = 8.3Hz, J2 = 1.9Hz, 1H, B誉卩Ϊ 啉 7-H), 7.72 (d, J = δ.7Ηζ, 2H, 2',6'-ArH), 7.86 (s, 1H, 睹啤啉 5-H), 8.09 (d. J = 7.5Hz, 1H, gluD 8.19 (d, J = 7.3Hz, 1H, gluL NH), 12.12 (s, 1H, 内醯丨安NH)。質譜（正離子 FBA) : ni/e 750 (M + H)+。元素分析：發現值 C, 63.88 ; Η, 7.50 ； Ν, 9.10%。45. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *?τ 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公泄) Λ 6 Β6 五、發明説明（48) C *。H 5S N s Ο 9 理論值：C，64.07; Η , 7.39； Ν , 9.34¾ 〇如例1(3)中所描述，用三氟乙酸處理三-第三-丁基-H-[iL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧暗卩坐啉-6-基甲基）-iL-甲 B安基]苄醯基-L-7 -麩肢醒基-D-麩肢酸酯（0.210克）。如此可得到丄-對_-[1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹1]坐啉-6-基甲基）-il-甲胺基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸（含1.5當量的三氟乙酸，0.55當量的二乙基醚和1.1當量的水；0.160 克），融點 1051C (decomp.)。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.75, 1.95 (2 X m, 4H, 2 X /3-CH2), 2.25 (m, 4H, 2 x 7-CH=), 2.41 (s, 3H, cf 哗啉 2-CH3), 3.12 (s, 3H, NlO-CHd, 4.19 (m, 1H, gluD a-CH), 4.33 (m, 1H, glul a-CH), 4.80 (s, 2H, d奎啤啉6-(：比），6.76((^』=9.(^2,213’，5’-ArH), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H,晻啤啉 8-H), 7.67 (dd, h = 8.4Hz, J2 = 1.9Hz, 1J, u審啤啉 7-H>, 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H, 2',6,-ArH), 7.89 (d, J = 1.5Hz, 1H，E奎唑啉 H-5), 8.09 (d, J = 7.7Hz, 1H, gluo NH), 8.20 (d, J = 7.5Hz, 1H, gluL NH)。質譜（正離子 FBA) : m/e 582 (M + H)+。元素分析：發現值 C, 49.27 ; Η, 5.10; Ν, 8.41; F, 10.24%。 C 28 Η 31 Η 5 0 . ♦ 1 . 5CF 3 C00H · 0.55 (C 2 H山 0 ♦ 1 . 1 Η, 0 理論值：c, 49.04; h, 4.92; Ν, 8.61; F, 10,51%。例.10 : H-[tL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹卩ί啉-6-基甲基）-iL-(丙-2-炔基）|安基]〒醯基-D- 7 -麩胺醯基-D-麩胺酸。本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公逄） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線_ A 6 B6 五、發明説明（49) (1) 三-第丁基-D-γ-麩丨安醯基-D-麩肢酸酯重複例1(1)中描述之製備方法，用α -第三-丁基-H-苄氣羰基-0-麩肢酸酯[2.022克；根據製備〇^-第^-丁基-〒氯羰基-L-麩丨安酸酯之方法（Org. Prep· Proc. Int., 1985,11, 416)]代替a 丁基-tL-T氣羰基-1^麩丨安酸酯，做為起始物質。如此可得到三-m-丁基-n-[n-(苄氧羰基）-D-7 -麩肢醯基]-D-麩肢酸酯（1.50克），融點84-86.5¾。核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.38 (s, 27Η, 3 X C(CH3 ) 3 ), 1.72, 1.89 (2 X m, 4H, 2 x /S-CH2), 2.26 (m, 4H , 2x 7-CH2), 3.89 (m, 1H, ZNHCtL) , 4.10 (m, 1H, CH, CPNHCtO, 5.03 (m, 2H, ArCH2), 7.35 (m, 5H, Ar), 7.64 (d, J = 7.7Hz, 1H, ZNH.CH), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H, CH2 CQNUCH)。質譜（正離子 FBA) : ra/e 579 (M + H)+。元素分析：發現值 C, 62.21; H, 7.98; N, 4.80%。 C*>H4^N2〇9 理論值：C, 62.27; H, 8.01 ； N, 4.84% 〇在氫下，將含10% Pd/C (0.1克），溶於乙酸乙酯（90 毫升）的三-第丁基(苄氣羰基）-D-7 -麩丨安醯基]-D-麩肢酸酯（0.718克）攙拌2小時。將催化劑過濾除去，並且將濾過物在真空中濃縮.産生三-第丁基-D-7 -麩 β安醯基-D-麩β安酸酯（0.460克）。 (2) 11-11_-[1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]〒醯基-D- γ -麩肢醯基-D-麩胺酸。重複例1 (3)中描述之製備方法，用三-第三-Τ甚-D-γ -麩肢醯基-D-麩肢酸酯（0.444克)代餑三-笛三-Τ某-1,- SlL 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂線. Λ 6 Β 6

五、發明説明（50) ·>-麩肢醯基-D-麩肢酸酯，做為起始物質。如此可得到三-第丁基二氫-2-甲基-4-氣咔脞啉-6-基甲基）-丄-（丙-2-炔基）肢基]苄酷基-D- 7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯（0.400克），融點110-1161。核磁共振譜（CD3S0CDs) : 1.37, 1.39 (2 X s, 27H, 3 X C(CHs)3 ), 1.71, 1.92 (2 x m, 4H , 2 x /3-CH2), 2.24 (m, 4H, 2 x ·τ-(：Η2), 2.33 (s, 3H,睹唑啉 2-CH3)， 3.23 (s, 1H, C^CH), 4.10 (m, 1H, CH.C0NHCIL), 4.24 U, 1H, -Ci H* -C0NHCIL), 4.34 (s, 2H, ChC 笠 C), 4.78 (s, 2H, nfQf 啉 6-CH2), 6.83 (d, J = 8·7Ηζ, 2H, 3’，5、ArH), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H, c 奎 1¾ 啉 8-H), 7.72 (m, 3H,咔啤啉 7-H 和 2’，6，-ArH), 7.96 (s, 1H, π奎唑啉 5-h), 8.13 (d, J = 7.5Hz. 1H, CH^CONUCH), 8.32 (d, J = 7.4Hz, 1H, -C ^ -COHH) , 12.19 (s, 1H,内 _肢 HH)。質譜（正離子 FAB) : m/e 773 (M+ )。元素分析：發現值 C, 64.90 ; Η, 7.27; Ν, 8.90%。理論值：C, 65.18; Η, 7.16; Ν, 9.05%。如例1(3)中所描述，用三氣乙酸處理三-第三_-丁基-11-11_-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-11-( , 丙-2-炔基）肢基]苄醯基-D-γ -麩胺醯基-D-麩1安酸酯 ί (0.208克）。如此可得到1-對_-[1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣 t : 睹嗖啉-6-基甲基）-N_-(丙-2-炔基）丨安基]苄醯基-D- γ -麩 / i 胺醯基-D-麩肢酸（含1.15當量的三氟乙酸和1當量的水； j Ϊ 0.180克），融點 95*C(decoinp.)。 i 核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.72, 1.74 (2 X m, 4H, 2 X C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線_ 本紙張尺度遑用中B a家樣毕(CHS)甲4規格(210X297公*) 一

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r〇36〇S Λ 6 B6 五、發明説明（51) /8-CHi), 2.23 (m, 4H, 2 x 7 -C^ ) , 2.42 (s, 3H, Bf 〇坐啉 2-CHs), 3.24 (s, 1H, CeCH), 4.18 (m, 1H, C^CONHCH), 4·36 (m, 3H, -Ci H4 -CONHCH和 C), 4.81 (s, 2H,喑卩坐啉 6-CHi), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 2H, 3’，5'-ArH), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H, nfB¥ 啉 8-H), 7.77 U, 3H,睹唑啉 7-H 和 2’，6’-ArH), 8.00 (s, 1H, b奎唑啉 5-H), 8.13 (d, J = 7.7Hz, 1H, CH;.C0NB_CH), 8.33 (d, J = 7.5Hz, 1H, -U -COHID。質譜（正離子 FBA) : m/e 606 (M + H) +。元素分析：發現值 C，51.37 ; Η, 4.52 ； Ν, 9.07 ； F, 8.64¾ 〇 C 3〇 Η 31 Ν 5 0 ,- ♦ 1.5CF3 C00H ♦ 1¾ 0 理論值：C, 51.40; Η , 4.56； Ν , 9.28 ； F, 8.68% 〇 M_LL: [H-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基卜H-甲I安基]〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩胺酸 (1)謝1-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧11蛮[^啉-6-基甲基）-1L-甲S安基]苄酸義L- [H-(3,4 -二氫-2,7-二甲基-4-氣-3-三甲基乙醯基氧甲基-峰啤啉-6-基甲基）-11-甲基丨安基]〒酸（4.8克）如英國專利申請2 244 708A例22中描述方法製備。在室溫下，將産物、乙醇（60毫升）、水（50毫升）和 1H氫氣化鈉（30毫升）的混合物攪拌1.5小時，然後用1N鹽酸，酸化至pH4。過濾收集固體，並曰ff直农由？τ寧什二磷上乾燥，以産生對_- [R- (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-M_-甲基8安基]苄酸。在室溫下，將産物和三氟乙酸（30毫升）的混合物攪本紙張尺度逍用中困困家標準(CNS)甲4規格(210x297公着) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂 ^0360^ 五、發明説明（52) 拌15分鐘，然後蒸發。殘留物與二乙基1M60毫升K一起磨碎，並且將褐色固體過濾掉，並存裒空中乾燥，産生對肢基苄酸，如它的三釋乙酸酷（2.9克），融點>270f。 (2) [K_- (3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基甲Β安基]苄醯基-L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸重複例1(3)中描述之製備方法，用l-[fL-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣暗唑啉-6-基甲基）-ϋ-甲肢基]苄酸，三氟乙酸酯（0.580克）代替，對二[¢1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹哗啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）0安基]〒酸，三氟乙酸酯，做為起始物質。如此可得到三-第三-T基-H-對1- [N_- (3，4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹唑啉-6-基甲基）-H-甲0安基1苄醯基-Li -麩肢醯基-D-麩肢酸酯（含0.6當量的水；0.288 克），融點 243.5-245°C。 Λ 6 13 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 核磁共振譜 (CD, S0CD3 )： 1 .37 , 1. 40 (2 x s , 27H , 3 x C(CH5 ) 3 ), 1.83-2 .03 (HI ,4H ，2 X β - CH,) ,2.23 (t, J = 6. 8Hz, 4H , 2 X 7 ~ C Hv ), 2. 30 (s , 3H, if Ct! 啉2- C Hi ), 2 .43 (s, 3H ,Bf 啉7 -C Hs )， 3. 13 ( s, 3H ,N10 C H? ) f 4 • 09 (m, 1H ,g 1 u a -CH)， 4. 24 (m . 1H, g ]uL a -CH), 4.70 (s, 2H , Π李哗啉 6- CHS ), 6.70 (d , J = 8.5Hz, 2H , 3,，5，- ArH) ♦ 7.44 ,7 .52 (2 x s ,2H, nf a坐啉 5-H *^^_8-H),7.73(d,J = 8.3Hz,2H,2',6’-ArH), 8.17 (d, J = 7.5Hz, 1H, glu〇 NH), 8.28 (d, J = 7.2Hz, 1H, gluL NH), 12.10 (s, 1H,内醯！1 安 NH)。質譜（ESI) : m/e 764 (M + H) +。元素分析：發現值 C, 63.58; H, 7.51; N, 8.97%。本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）訂· 線· Λ 6 Β6 五、發明説明（53) C+1 Hsn Ns Os .0.6Η2 0 理論值：C, 63.56 ; Η, 7.57； Ν, 9.04% 〇如例1(3)中所描述，用三氟乙酸處理三-|^L-丁基义-對二[1(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣〇審[^啉--6-基甲基）-H-甲肢基]苄醯基-Li -麩丨安醯基-D-麩肢酸酯（0.219克），如此可得到11-對_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹1^啉-6-基甲基）-H-甲Ϊ安基]苄醯基H -麩S安醯基-D-麩S安酸（含 1.1當量的CF3 C〇2 Η, 1當量的H2 0和0.2當量的Et2 0; 0.19 克），融點 >15〇Τ" (decomp.)。核磁共振譜（CD3 S0Cd3 ) : 1.70 -2.09 (m , 4H， 2 x β - CH2 ) 2.25 (ra, 4H, 2X7 -CH,), 2,42, 2.48 (2 x s , 6H ，Ef 啤啉 2-CH;和Π密啤啉 7-CHs ), 3. 14 (s , 3H , N10- C H'j ), 4.17 (in, 1H, g 1 Li d a -CH), 4.31 (m , 1H , g 1 uL a - CH ), 4.73 (s , 2H,睹啤啉6- C H2 ), 6.71 (d ,J = 8. 9Hz， 2H, 3’，5’-ArH), 7.48, 7.52 (2 x s, 2H,睹唑啉 5-H和 B奎啤啉 8-H), 7.74 (d, J =8_9Hz, 2H, 2’，6’-A「H), 8.17 (d, J = 7.7Hz, 1H, glue NH), 8.29 (d, J = 7.5 Hz , 1H, gluL NH)〇質譜（ESI) : m/e 596 (M + H) + 元素分析：發現值 C, 50. 98 ; Η, 5.05； N, 9.12% ; F, 8.1896。 C 29 Η 33 N 5 0 9 . 1 ♦ 1CF 3 CO 2 H. H2 0.0 ♦ 2Et 2 0 理論值： C, 50.98 ； H, 5.09; N , 9 · 29 ; F , 8 · 32%。 Ά12.· 11-對1-[{1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣1!奎唑啉-6—基甲基）-ϋ-甲肢基]-l-氣苄醯基-L- γ -麩I安醯基-D-麩S安酸本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- r〇36〇^ Λ 6 Β6 五、發明説明（54) (1)墼_-[Ν_-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹唑啉-6-基甲基）-lL-甲肢基]-雛_-氟f酸將6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-三甲基乙醯基氣-甲基睹鸣啉-4-酮[9.2克；如英國專利2 188 319B例1所描述方法製備]、篦三-丁基對_-肢基-盤_-氟苄醯酸酯[5.8 克；如英國專利申請2 227 016A例3所描述方法製備]、 2,6-二甲吡啶（2.94克）和二甲基乙醯丨安（30毫升）的混合物，在951C ,攪拌10小時。然後將二甲基乙醯I安在真空中除去，且殘留物分隔在乙酸乙酷和水之間。將水層用乙酸乙酯清洗，以及結合的有機相用水清洗，並且在硫酸鎂上乾燥。 ..Φ.m乙酸乙酯除去，黃色的油用矽_管柱層析純化，用溶於己烷的乙酸乙酯的梯度做為溶析液。如此可得到第_ 丁基塞L-[1L-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣-3-三甲基乙醯基氣甲基睹哩啉-6-基甲基）8安基]-齟-氟〒醯酸酯（10.3克），融點 149-150Ό ,, 在溶於冰醋酸（150毫升）中的産物（10.3克）的溶液，加入37%甲醛水溶液（17毫升）。在實驗室溫度下，攪拌10 分鐘後，將氣氫硼化鈉（2.83克）加入一份，並且將混合物在攪拌1 · 25小時。然後將醋酸在真空生爲去，並且殘留物分隔在乙酸乙酯和水之間。將乙酸乙酯用飽和的二磺酸納、水清洗，然後乾燥。在羞空虫览溶劑除去，並且殘留物用矽膠管柱層析純化，用溶於二氯甲烷中的30%乙酸乙酯做為溶析液，以産生蓋^_丁基對^[ίί-(3,4-二氫-2-甲基-4 -氧-3-三甲基乙醯基氧甲基睹ίίΐ啉-6-基甲基）fl安基]-|L-'氟苄醯酸酯。將産物（6.6克）和三氟乙酸（35毫升）的混合物，在本紙張尺度逍用中困國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· Λ 6 Β6 ⑽- 五、發明説明（55) 實驗室溫度下，攪拌1小時，然後在真空中蒸發。殘留物用二乙基醚（50毫升）處理，並且將白色固體過濾掉，並在_ 真空中乾燥，以産生對_-「H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣-3-三甲基乙醯基氣甲基睹睢啉-6-基甲基）甲基丨安基]-IL-氟苄酸。將産物（4_3克）、乙醇（200毫升）、水（60毫升）和1N 氫氣化鈉（34毫升）的混合物，在實驗室溫度下，攪拌34小時，然後用2N鹽酸，酸化至pH4。過濾收集固體，並且在_直_ 空中，五氧化二磷上乾燥，以産生對„-[H-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣暗啤啉-6-基甲基）甲I安基]-SL-氟〒酸。將産物（1克）和三氣乙酸（40毫升）的混合物，在實驗室溫度下，攪拌10分鐘，然後蒸發。將殘留物與二乙基醚 (50毫升）一起磨碎，並且將淺黃色固體過濾掉，並芷產^ 由_乾燥.以産生豳L-胺基-氣〒酸，如它的三氟乙酸酯. 融點 297-298°C。 (2)1}_-11_-[11-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹鸣啉-6-基甲基）-H-甲丨安基]-§L-氟〒醯基-L-γ -麩8安醯基-D-麩8安酸重複例1(3)中描述之製備方法，用對_-[H_ (3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹卩ί啉-6-基甲基）-L-甲肢基]-鄱―-氣〒酸· 三氟乙酸酯（0.455克）代替，對„-[!L-(3,4-二氮-2-甲基-4-氣睹哩啉-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）胺基1苄酸.三氟乙酸酯，做為起始物質。如此可得到三丁基對二[L (3,4-二氫-2-甲基-4-氣咔唑啉-6-基甲基甲S安基]-鄱-一氟苄醯基-L-τ -麩肢醯基-D-麩肢酸酯（0.564克），融點 100-1021C 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 -線- ^1. 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) r〇3柳五、發明説明（56) 核磁共振譜（CD3 SOCh ) : 1.38, 1.41 (2 X s, 27H, 3 X C(CHs)3 ), 1.72, 1.89, 2.00 (3 x m, 4H, /S-CH2), 2.22 (t, J = 6.7Hz, 4H, 7-CH2), 2.33 (s, 3H, n奎唑 H 2-CH3), 3.12 (s, 3H, Nl〇-CH3), 4.10 (m, 1H, glu〇 a-CH), 4.29 (m, 1H, gluL a-CH), 4.78 (s, 2H, nf 〇¥啉 6-CH2), 6.55 (dd, J = 15.4, 2.1Hz, 1H, 3’-ArH), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.2Hz, 1H, 5'-ArH), 7.57 (m, 3H, 6'-ArH 和喑鸣啉 7-H 和 8-H), 7.80 (t, J = 6.9Hz, 1H, gluL NH), 7.86 (s, 1H,睹晔啉 5-H), 8.08 (d, J = 7.6Hz, 1H, gliiDNH), 12.14 (s,内醯 S 安 NH)。質譜（ESI) : m/e 768 (M + H) +。元素分析：發現值 C, 62.70 ; Η, 7.32 ； Ν, 8.87 ; F； 2.44%。 C 4 Η 54 Ν 5 0 ?理論值：C，62.57 ; Η, 7.09 ; Ν , 9.12； F, 2.47%。如例〗（3>中所描述，用三氣乙酸處理三-第三-Τ基-1L-1L- [1-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧睹啤啉-6-基甲基）-[L-甲胺基]_鄰_-氟〒醯基-L-7 -麩胺醯基麩肢酸酯（0.212克）。如此可得到N_-1L- [H- (3,4-二氫-2-甲基-4_氧睹卩Ϊ啉-6-基甲基）-N_-甲S安基]_鄰_-氟〒醯基-L- γ -麩I安醯基-D-麩丨安酸 A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂線_ 酯（含1.: 3當量的CF 3 CO a H, 0.75當量的H 2 0和0 .2Et ϊ 0和 1當量的丨 it ： ϊ 0 ; 0 .218克），融點145 -147¾ 〇核磁共振：绝 :IT曰 (CD3 S0Cds ) :1. 75, 1.92 ,2. 04 (3 x m , 4H, 召-CH2 ) ,2.23 (HI ,4H ,7 - C H2 ) , 2 • 38 (s ,3H ,c奎陧啉 2-CHs ), 3. 12 (S , 3H , N10 -C H3 ) , 4 .17 (m ,1H ,g 1 U 〇 a -CH), 4· 37 (in . 1H, g 1 u L a -CH) ,4. 80 (s , 2H , Df 0¾ 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公泄) ‘‘03 卿五、發明説明（57) 啉 6-CH2), 6.56 (dd, J = 15.4, 2.1Hz, 1Η, 3，-ArH), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.2Hz, IK, 5'-Ar), 7.57 (m, 2H, 6’-ArH 加喑唑啉 8-H), 7.64 (dd, J =8.5, 1.8Hz, 1H, 睹唑啉 7-H>, 7.78 (t, J = 6.9Hz, 1H, gluL HH)，7..87 (d, 1H,睹唑啉 5-H), 8.08 (d, J = 7.8Hz，1H, gluD NH) , 12.40 (bd, CO, H)。質譜（ESI) : 600 (M + H) + c. 元素分析：發現值 C, 49.77 ; Η, 5.25 ； N , 8.10 ； F, 10.95%。 C Η 30 N 5 0? F . 1 ♦ 3CF ·； CO -, H . 0.75 0 . Et a 0 if il ： C, 49.74 ； H , 5.16； N, 8.39 ； F, 11.14%c 便〇1.:11-11，[{1-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹3¥吋-6-基甲基）-1-甲ϋ安基]-鄱_-氟〒醯基-L- 7 -麩B安醯基-D-麩S安酸重複例1(3)中描述之製備方法，用對_-[iL-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹13¥啉-6-基甲基）-反-甲)!安基]-__-氟苄酸，三氟乙酸酯，融點312-214υ((^(；〇Ηΐρ.)[0.469克；其用類似例12(1)中描述之方法製備，由6-溴甲基-3,4-二氫-2,7-二甲基-3-三甲基乙醯基氣甲基睹唑啉-4-_起始，其製備方法在英國專利申請2 244 708Α例13中描述]代替對_-[札-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣睹11¥啉-6-基甲基）-1}_-(丙-2-炔基）肢基]苄酸，三氣乙酸酯，做為起始物質。如此可得到三m基-反-對_-[»-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣暗哗啉-6-基甲基）-IL-甲肢基]-鄰_-氟〒醯基-L- 7 -麩肢醯基-D-麩肢酸酯（0.572克），融點172-173.5¾。 Λ 6 Β6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線-

5iL 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210乂297公釐) A 6 B6 五、發明説明（58) 核磁共振譜（CD3 S0CD3 ) : 1.37，1.40 (2 X s, 27H, C(CH3)3 ), 1.71，1.89, 1.99 (3 X m, 4H, /3 -CH2), 2.23 (hi, 4H, a-CH2), 2.31 (s, 3H,睹唑啉 2-CH3), 2.43 (s, 3H,睹脞啉 7-Ct^)，3.12 (s, 3H, N10-CHS), 4.08 (m, 1H, gluD a-CH), 4.27 (m, 1H, gluL a -CH), 4.70 (s, 2H,喑哗啉 6-CH2), 6.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H, 3'-ArH), 6.57 (d, J = 7.9Hz, 1H, 5'-ArH), 7.45, 7.48 (2 x s,每値 1H,睹哗啉 8-H 和 5-H), 7.54 (t, J = 8.9Hz, 1H, 6'-ArH), 7.90 (d, J =6.4Hz, 1H, gluL NH), 8.16 (d, J = 7.6Hz, 1H, gluo NH), 12.12 (s , 1 H，内醯I安間）。質譜（ES I) : 782 (M + H) +。元素分析：發現值 C，62.68 ; Η, 7.25 ; Η , 8.97； F , 2.42%。 C 41 Η S4 Ν 5 0 ;理論值：C, 62.98 ; Η, 7.22 ; Ν , 8.96； F , 2.43% 〇如例1(3)中所描述，用三氟乙酸處珲三-第三-丁基-&-圏1-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧睹啤啉-6-基甲基）-甲S安基]-亂__氣〒醒基- L- 7 -挺胺酷基- D- _f安酸酷（0.20 克）。如此可得到&_-敗-[虬-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣睹脞啉-6-基甲基）甲S安基]-鄰_-氟苄醯基-L- τ -麩《安醯基-D-麩歧酸酯（含1當量的三氟乙酸，1當量的水；0.175克），融點 15 9 - 1 6 1 °C。核磁共振譜（CD3S0CD3): 1.75，1.92, 2.04 (3 X m, 4H, /3-CH2)，2.24 (m, 4H, 7-CH2), 2.38 (s, 3H,卩奎唑啉 2-CH3), 2.45 (s, 3H,睹 Q$ 啉 7-CHs), 3.12 (s, 3H, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) Λ 6 13 6_ 五、發明説明（59) 〇 Chb)，4.17 (m，1Η，gluD a-CH), 4.37 (m, 1H, gluL a-CH), 4.72 (s, 2H, Df 唑啉 6-CH2), 6.53 (d, J = 15-1Hz, ih, 3'-ArH), 6.58 (d, J = 10.2Hz, 1H, 5 -Ar)，7.46 (s, 1H, n 套唑啉 8-H), 7,52 (s, 1H, ii 奢 5-H), 7.58 (t> j = 6.9Hz, 1H, G'-ArH), 7·80 (t, J = 6.9Hz, 1H, gluL NH), 8.10 (d, J = 7<7Hz* 1H, giuo HH), 12.42 (bd, CO, H)〇質譜（ESI) : 614 (M + H) +。元素分析：發現值 C, 50.14; Η, 4.72; N, 9.21; F, 10.24%。 C =9 H 31 FN 5 〇 , .CF 3 COOH. H2 0 理論值：C, 49.93 ; Η, 4.73 ; N, 9.40 ; F, 10.19%。經丄i:生物活性試驗例1和10的化合物，分別為fL-[tl-(3,4-二氫-2-甲基-4-氣鸣鸣啉-6-基甲基(丙-2-炔基）肢基]苄酸的衍生物，L-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸和D-7 -麩肢醯基-D-麩肢酸，並且為達比較目的，將相對應的L-麩肢醯基-L-麩肢酸和D- 7 -麩肢醯基-L-麩肢酸衍生物，試驗其胸苷酸合成面抑制持性，以及它們在23頁（a)和（b)所述的試驗中，抑制L1210生長的能力。四値化合物，亦被試驗在生物體内.切割二肽的中央肢鍵結的穩定性。此試驗包括將一標準劑量比例，1〇〇毫克/公斤，的化合物以腹瞑内注射，給予雄性C57/DB/U (F! 雜種）老鼠，1小時後.將動物殺死，移出血漿、肝臓和腎臓.在pHIO, 9倍體積的0.1M Tris HC1中，將其分別均質，沉澱出蛋白質.並且在0.05M NaHC03中，用hplc在Sper丨sorb 9 本紙張尺度逍用中Ββ家樣準(CNS)甲4規格(210χ297公龙) (請先閱讀背齑之注意事項再瑱寫本頁) 裝- 訂 Λ 6 136 r〇36〇^ 五、發明説明（60) C-6管柱，用pH5.0的乙菔/乙酸納溶析，來分析産物。在280和 313 nm的UV測量，用來偵察二肽和分解的産物在二肽中央肢鍵結的切割，例如L-麩肢酸衍生物或D-麩肢酸衍生物。母化合物和任何分解的産物，可用Rt與接受與肝臓、腎臓和血漿樣品同樣處理的樣品化合物的比較值來鑑定。表1為所得的結果，當一個”沒有切割”的化合物.與一個”切割”的化合物比較時，其鑑定是以二肽，以及在血漿中和肝臓中切割産物的量為基礎。如此，一個用L-glu-D-glu化合物的代表性試驗顯示，以總給藥量的百分比表示，27 ± 2%的母二肽存在肝臟中，並且没有切割産物。被偵察到的其餘部份的母二肽，大多數在血漿中，L-S 1 u-D-glu和L-glu-L-glu化合物皆是如此，別者沒有切割産物，但是後者切割産物的量大。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- 對例中各種其它化合物的類似試驗顯示，化合物大多為未切割。表每個試驗中二肽 TS L1210 穩定性 IC 50 u MU) IC so w M L-g 1 u-D-g1u 0.0046 0.18 無切割 D-gIu-D-g 1 u 0.026 1 . 3 無切割 L-g1u-L-g 1 u 0.002 0.1 切割 D-g1u-L-g 1 u 0.036 3.4 切割訂線- &2 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 五、發明説明（61) Λ 6 Β6 (1)將化合物所得的IC s。值，除以在同試驗中，測定化合物 CB3717的1(：5。值，ICs。值可轉換成反相對效能15。值，後者的數字，代表性的是0.02OU = 3nM)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度遑用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐)

Claims

ο A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍第S1103276號「抗癌之晻唑呦」專利案（82年2月修正> 1. 一種式（I )之1«唑呦：〇6 R4 R5

(I) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 熳濟部中喪標準局員工消費合作钍印货其中R1是氮或胺基；炫基或R1是Ci_、或烷氣基；或R1是Cl_3翔院基或Cl_3窗院基；其中R2是氫或Ci_4烷基、C3_4烯基、C3-4炔基、 C2_ 3羥烷基、C2-3豳烷基或C3-e&酵烷基；其中Ar是伸苯基、伸嗛吩基、伸吡啶基或伸曛唑基，其未被取代或具有一個或一艟以上之取代基選自鹵基及 C ^ 4烷氣基；其中R3是一二肽殘基，其中其第一髄附於C0R3羰基之 N-终端胺基酸殘基是L-或D-胺基酸殘基-MHCH(C〇2H)-A-C0-,其中A是一至六®硪原子的伸烷基，第二個胺基酸殘基是一〇t-胺基酸，在它的不對稱α -硪原子具D-組態； -1 - .裝. 訂本纸張尺度適用中® 0家样準（CNS)甲4現格OU0 X 297公梦） Φ Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍其中R 4 、R 5 、R 3及R 8各偽氫；且其中R7是氫、Ci_4烷基、烷氣基或齒基；喹唑琳亦可能是其藥學上可接受之鹽類、酯類或醯胺類。 2_如申請專利範圍第1項之晻唑呦，其中R1是氫、胺基、甲基、乙基、異丙基、甲氣基、乙m基、氣甲基、二氣甲基、三氣甲基、氱甲基或羥甲基； •其中R2是氫、甲基、乙基、丙基、丙_2 -烯基、丁 -2 -嫌基、丙-2-炔基、丁 -2-炔基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-氣乙基、2-氛乙基、2-溴乙基、3-氰丙基或丙酮基；其中Ar是1,4 -伸苯基、伸嗛吩基、伸吡啶基或伸曛唑基，其未被取代或具有一掴或二値取代基遵自《基、氛基、溴基、甲氣基及乙氣基；其中 R3 是基-NH-CH(C02H)-A-C0HHCH(Y)-C02H ，其中 A如申諳專利範圍第1項中定義； Y是烷基、烯基或炔基，各至多含6個硪原子； -----------------------裝------.玎 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基基院 W硫的氫子Is 原及破基；値羧基 6基“卞含胺或多自基至苯 Ϊ基ΐ 或代或取的上以値一或傾 1 具其熳濟部中夹櫺準局8工消費合作钍印5* 中中其其基溴或及氫俱各 8 R 及 ο R ' ΰ R 基氯 Λ 基氣 Λ 基氣乙 ' 基氣甲 ' 基乙 .、基甲 Λ 氳是甲、基胺、氫是 Α R 中其呦唑晻之項 Ti 第圍範利專諳 Φ 如 kr 本纸張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4現格（21U X 297父穿）嬝濟部t央襟準局Λ工消#合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍基、乙基或甲氣基；其中R2是甲基、乙基、丙-2 -烯基、丙-2 -炔基、2 -羥乙基、3-羥丙基、2-氣乙基或丙酮基；其中Ar是1,4 -伸苯基、2 -氣-1,4 -伸苯基或2 ,6 -二氣-1,4 -伸苯基；其中 R3 是基- HH-CMCO^tnCH^CHJONHClHCOzin-UHdm-CC^H，其中 m是 1， 2 或 3; 其中R4 、R5 、Re及Re各偽氫；且其中R7是氫、甲基、《基或氛基。 4如申諳專利範圍第1項之唼唑呦，其中R1是胺基、甲基或甲氣基；其中R2是甲基、乙基、丙_2 -嫌基、丙-2 -炔基、2 -經乙基、3-羥丙基、2-氣乙基或丙_基；其中Ar是1,4 -伸苯基、2 -薄；-1,4 -伸苯基或2,6 -二氣-1,4 -伸苯基；其中R3是二肽7 -麩胺醯基-天門冬胺酸、-麩胺酸、-2 -胺己二酸或-丙胺酸的殘基；其中R4 、R5 、及！^各偽氮；且其中R7是氫、甲基、《基或氯基。 5. 如申誚專利範圍第1至4項中任一項之DS唑呦，其中第一痼N-終端胺基殘基具L-組態。 6. 如申謓專利範圍第5項之晻唑唞.其中殘基是鼷於L-7 -港 -3- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)〒4規格（210 X 297 X* > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝— 訂

六、申請專利範園胺酸。 7. 如申諳專利範圍第1項之哮唑啉，其中R1是甲基；其中R2是甲基或丙-2-炔基；其中Ar是1,4 -伸苯基或2 -氣-1,4 -伸苯基；其中R3是L-7 -麩按Κ基-D-麩胺酸的殘基；其中、Rs 、Ra及R8各偽氳；及其中R7是氳、甲基、甲氣基、《基或氮基。 8. —種選自下列所示之晻哩啉： tL- lt_- [11_-(3,4-二氮_2-肢基-4-氣13$哩咐-6-基甲基）-[1-甲基肢基]〒ϋ基-Li -麩肢歴基-D-麩歧酸. 且-1L- [H- (3,4-二氫-2-15安基-4-氧[奎〇呈啉-6-基甲基）-tL-乙肢基]〒基-L-7 -麩歧醛基-D-麩肢薛， 1- 1L- [tl- (3 , 4-二氳-2-歧基-4-氯哼卩呈啉-6-基甲基）-Ν_-(丙- 2- 炔基）肢基]〒韹基-L- τ -麩肢醛基-D-麩肢酸， H- [ tL- (3 , 4 -二氫-2 -甲基-4 -氣哼哩吋-6 -基甲基）-n-甲基肢基]〒韹基-L- 7 -麩肢§1基-D-麩肢Si , H-1L- [ϋ- (3,4-二® -2-甲基-4-氣 cf 鸣啉-6-基甲基）- tL-乙基肢基]〒基-L- 7 -麩肢臨基-D-麩肢薛， ' H-[tL-(3,4-二氫-2-甲基-4-氯鸣鸣嵙-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]〒IS基-L- τ -麩肢醯基-D-麩肢酸， 1-1[_-[【-(3.4-二氫-2.7-二甲基-4-氣〇擎鸣科-(3-基甲基）-[1_-甲基枝基]〒IS基-L- 7 -麩肢ΕΓ基-D-麩肢酸， tL-1 [ i_ ( 3 , 4 -二氫-2 . 7 -二甲基-4 -氣d審G宝啉—6 -基甲基）-也- -----------------------g------#----1^ -办 . (請先閱讀背面之注意事項再塥罵本頁) 衣紙掁尺Λ〇4用办彳1l·声（CNS)，P丨叹洛UMO X U7 '“、嗲}

% 熳濟部t喪櫺準局員工消费含作fi.印K 6 A7 B7 C7 _ D7_六、申請專利範圍乙基肢基]〒醯基- L- ύ -麩忮醯基-D-麩肢酸， 1-&_-[11-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧1!奢哗啉-6-基甲基）-11-(丙-2-炔基）肢基]〒SS基- L- 7 -链忮醛基-D-麩肢酸’ 也-g_-[i-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氧11奢琳-6-基甲基）-H_-甲基肢基1"〒醛基7 -麩肢醯基~D_麩8安酸， N-d—(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣時脞啉-δ —基甲基）-丄-乙基I安基]〒醛基_L_7 _麩_®安醛基安酸，及 [H- (3,4-二氫-2-甲氣基-4-氧睹Q坐啉-6-基甲基）了也-(丙-2-炔基）肢基]苄醯基_麩肢醛基_D_麩肢酸·’或其藥學上可接受之鹽類、酷類或醛肢類。 9.-種選自下列所示之晻Qg蛘： ' tL-iL- [H- (3,4-二氫-2-S安基-4-氣 cf Q当哞-6-基甲基）_&_ 甲基肢基]-SL-氣基〒藍基-L- τ -麩肢鞺基-D-麩肢酸， H-1L- [i_ (3, 4-二氫-2-忮基-4-氣cf吗吋-6-基甲基）-1-乙基歧基]-S1L-氣基〒監基- L- 7 -黎肢臨基.-D-鞋肢酸， v i-對_- [ fl> (3,4 -二氫-2 -肢基-4 -氣cf鸣啉-6 -基甲基）-丨丄-(丙-2-炔基）肢基]-S1L-氣基〒SS基-L- 7 -麩肢基-D-麩歧雜， II- 1L- [ ti- (3 . 4 -二氫-2 -甲基-4 -氣 Df αϊ 啉-<3 -基甲基）—y__ 甲基肢基]-部氣基〒萏基-L-7 -麩歧醯基-D-麩肢酸， tL· 1L-[扎-（3 . 4 -二氫-2 -甲基-4 -氣時鸣啉-6 -基甲基1 - y_-乙基枝基]-狐_-氮基〒韹基- L- 7 -麩肢醯基-D-麩K$gg, H- ϋ_- [H-(3.4 -二氫-2-甲基-4-氣 nf 吗啉-6-基甲基）-y_-(丙-2 -块基）枝基]-SIL-氣基〒SS基- L- -r -泡|安基- D- 赶肢酸， --------------.--------裝------.玎——-- i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本7、衣紙 iK/f 漓叫巾阏:用嘗咋·.» ， ttm … , ................. ........... -

C7 _ D7 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之;±意事項再塡寫本頁) 11-11_-:也-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氣咔鸣科-6-基甲基）-11-甲基枝基]-iL-氣基〒醯基-Li -麩肢醯基-D-麩歧酸， &-1^[^1-(3.4-二氫-2,7-二甲基-4-氣卩奎唑啉-6-基甲基）-11-乙基歧基]-题_-氣基〒醛基-L- 7 -麩歧醱基-D-麩肢酸， H-[tl-(3,4-二氫-2,7-二甲基-4-氧c奎唑唞-6-基甲基）-H-(丙-2-炔基）肢基]氣基苄醯基-L-v -麩肢醯基-D-麩 8安酸， 1L-iL-[H-(3,4-二氫-2-甲氣基-4-氣睹脞琳-6-基甲基）甲基歧基]-郵_-氣基苄醯基-L-γ -麩肢醯基-D-麩1$酸， 11-對_-[11-(3,4-二氫-2-甲氣基.-4-氣睹哗啉-6-基甲基）-!1-乙基歧基]-郵_-氟基苄醯基-L-*/ -麩丨安醛基-D-麩肢酸，及 11-對_-[11-(3,4-二氫-2-甲绫基-4-氣11蛮鸣淋-6-基甲基）-11-(丙-2-炔基）肢基]-塑_-氟基苄醯基-L-7 -麩胺醇基-D-麩8安酸；或其藥學上可接受之鹽類、酯類或醛肢類。啉唑之項 1 任中項 9 至 7 及 4 至 «Λ 圍範利專請申如二第或値一第的 3 R 中其為物合化應對的% 量重 200 超不其鳗濟部t*懔準局员工消f合作社印餐 0 態組- L 為各基殘酸基胺 0 括包法方的啉唑晻之項 1Χ β Μ s 範利専請申如備製種式與物生衍應反其或酸式下使反基胺0 终之肽二本紙張尺_度通用中國國家律苹（CNS)甲4规格（210 X 297公；Ϊ )

A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍應，

其中倘若任何在R1及R3中的胺基被一傳統的保護基保護，以及任何R1 、R2及R3中的羥基及任何在R3中的羧基可被一傳統的保護基保護.或另一可能為該羥基或羧基均不需被保 HI,則 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Re 、R7 、 R8及Α「如申請專利範圍第1項中定義；其中R3是氳或一保護基。 (b)當喹唑呦之基R1 是烷氣基時，使下式化合物與式 HNR -Ar-COR3化合物反應， ---------------- ------裝------# (請先閱讀背面之注意事喟再填寫本頁) 經濟#中夹檁率局貝工消费合作社印焚

本紙张尺度遇用中®國家攆準（CNS)甲4规格（210 X 297公货）

A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍其中倘若任何在R2及R3中胺基及任何R3中羧基被一傳統的保護基保護，及任何R1 、R2及R3中羥基可被傳统的保護基保護，或另一可能為任何羥基均不需被保護，刖R1如上述之（b)之定義，而 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Re 、 R7 、Re &Ar如（a)之定義；且Z是一可取代的基； (c)使下式化合物與式HNR -Ar-COR3化合物反窸， t4-W··* I 1·. « II 1 I I — I I — (請先閱讀背面之;'±意事項再塡寫本頁) «濟部t兴樺率局員工消費合作杜印K 其中倘若當R1或R3中的有一艟羥基，當R1或R2中有一値羥烷基，當R3中有一艏胺基，或當R3中有一個羧基或羧烷基，任何胺基及羧基被傳统之保護基保護、且任何羥基可被傳統的保護基保護.或另一可能為該羥基均不需被保護，則 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R3 、 Re 、 R7 、 Re 、 R3 及 Ar偽如上述（a)定義， Z是一傾可取代的基： -8 *· ^ 〇6 R4 R5

本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4觇格（川> X 297公货）

Λ7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍至 9 R 基 U 0 何保任何在任 , 括後包之，基護保的要需不何任將地當適中中 \J b /V 在及以去除法方的統傳用的 ί 0 置式類位，胺 4中酿第 C 或 si 類 QM)MBg 唑(a、唼何類於任鹽位在之 , 或受 /接及可 , 上裂學斷藥解其水為齡化一轉用被 , 物基合 1 化法方之項 j 圓範R3 利之奪 ί 3 OH請二 Η Φ - 如 3 . R 式的物軀反作當在中其式形0 保被為偽基羧何任的中物成組學0 ^ 之症 0 療治於用種匾範利専請申如括包 (請先閱讀背面之法意事項再填寫本頁) 中項 10 至 0 7 鼸及載 4 或至一? 1 釋第稀受接可上學藥同連琳唑喹之項丨裝. -17. *}濟部中夬標準房R工消f合作社印* 本紙張尺度通用十國國家捸準（CNS)甲.丨規格（210 X 297 )