JP7073266B2 - Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス - Google Patents
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Description
本出願は、2016年3月25日に出願された係属中の米国特許出願第62/313,460号の優先権を主張し、参照によってその全体が本明細書に援用される。
該当なし
該当なし
細胞毒性物質をがん細胞に標的送達するためのモノクローナル抗体(mAb)の使用に対し、多大な関心が寄せられている。通常はリンカーを介して細胞毒性物質を抗体に結合させることによる、抗体薬物結合体の設計には様々な因子の検討を伴う。このような因子としては、細胞毒性物質を結合するための化学基の個性及び位置、物質放出のメカニズム、(あれば)細胞毒性物質放出をもたらす構造的要素(複数可)、及び(あれば)放出された遊離物質の構造的修飾が挙げられる。加えて、抗体の内部移行後に細胞毒性物質を放出するべきである場合、構造的要素及び物質放出のメカニズムは、当該結合体の細胞内輸送に調和していなければならない。
WO2015/057699には、PEG単位を有するmDPR-(マレイミド-ジアミノプロパン酸)グルクロニド-MMAE薬物リンカー化合物(この化合物は、例示的なPEG化アウリスタチン薬物リンカー化合物)の調製、ならびにこの化合物から調製されたADCは薬物動態が改善されることについて説明されている。従来の方法でこのような化合物を生成すると、グルクロニド単位の脱保護中に材料の損失が生じる可能性があり、この損失に由来する不純物は、さらなる収率減少を伴わずに除去することが困難であり得る。したがって、純度及び収率が改善されるように、混入不純物の量を低減して当該薬物リンカー化合物を調製するための改善された方法が必要とされている。
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基をもたらし、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
当該方法が、以下ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有する、接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が含まれる。
及び
の構造を有する、式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)(式中、Abは抗体であり、Sは抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)から構成される、抗体薬物結合体組成物が含まれ、
当該組成物は、10重量%以下または5重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有する。
概要
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
R7はC1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、それにより式IDの化合物またはその塩が得られる、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、アミン保護基及びカルボン酸保護基を除去し、それによって式IEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩が得られる、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供する)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv
(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲の整数である)
の化合物に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式IDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
下付き文字はが2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、第1の活性化剤の存在下で、好適な溶媒中で式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは2~24の範囲の整数である)に接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである))を提供する、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去し、それによって式IEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩が得られる、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、式ICの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2は先に定義の通りである)に、第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nが2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、第1の活性化剤の存在下で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する)、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2が先に定義の通りである)に、第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で、接触させること
(ここで、式IBの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである))を提供する、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2は先に定義の通りである)に接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、式IICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、薬物リンカー中間体である式IICの化合物またはその塩を提供する、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供する)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、式IIDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、式IIDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を脱保護剤に接触させることであって、当該脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
式IICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、
方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
の構造を有し、
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第2の脱保護剤に接触させることであって、第2の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、
方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供する)
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第1の脱保護剤に接触させることであって、第1の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、
方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、好適な塩基の水含有溶液である第1の脱保護剤に接触させること
(ここで、式IICの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(c)または(d)の接触は、式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供し、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物に、第1の活性化剤の存在下で接触させることであって、当該式vの接触が、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
の構造を有し、
(式中、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第1の脱保護剤に接触させることであって、第1の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させること
(ここで、当該ステップ(c)または(d)の接触は、式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供し、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
(e)式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
またはその塩の化合物に接触させることであって、
当該式vの接触が、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物部分であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供する)
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、好適な塩基の水含有溶液である第1の脱保護剤に接触させること
(ここで、当該ステップ(c)及び(d)の接触は、式IIE:
の薬物リンカー化合物を提供する)と、
(e)式IIEの薬物リンカー中間体を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は先に定義の通りである)に接触させて、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を形成することと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物部分であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
式IIFの薬物リンカー中間体化合物を、酸性の水含有溶媒である第3の脱保護剤に接触させることであって、式IIFの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z3は、酸不安定性の第3のアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
式IIFの薬物リンカー中間体化合物が、当該化合物を提供する前述の方法のいずれか1つに従って調製される、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
の構造を有する
(式中、波線は、Dと薬物リンカー化合物構造における薬物リンカー中間体の残部との共有結合を示し、
R11は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R14は、H及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、R13及びR14は、一緒になって炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、及びC3-C8炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される)を有し、
R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
各R17は独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から選択され、
R18は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、
Zは-O-または-NH-であり、
R20は、H、C1-C8アルキル、アリール、及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択される)。
の構造によって表される
(式中、Arは、任意選択により置換されたフェニルまたはC3-C8ヘテロシクリルである)。
の構造を有する
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。
の構造を有する
(式中、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、またはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5または-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
当該方法が、ステップ:
(a)式4:
の薬物リンカー中間体化合物
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミン保護基である)
を、第2の脱保護剤と接触させることであって、当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式5:
の薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
(b)式5の薬物リンカー中間体を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式5の薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式6:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式7:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(d)式7の化合物を、好適な塩基の水性溶液に接触させることであって、当該接触がZ1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式8:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(e)式8の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、第2の活性化剤(second activating)の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に接触させることであって、
当該式vの接触が、式9:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(f)式9の薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、当該接触がZ3アミノ保護基を除去して、式10の薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
を有し、
式9の薬物リンカー中間体化合物は、以下の化学構造:
を有する
(式中、残りの可変基は先に定義の通りである)。
を有し、
式9の薬物リンカー中間体は、以下の化学構造:
を有する
(式中、残りの可変基は先に定義の通りである)。
を有する
(式中、YはHまたは-OMeであり、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。最も好ましくは、Z2はMMTr(Y=-OMe)である。
を有する
(式中、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、好ましくは8~16の範囲の整数である)。最も好ましくは、nは12である。
の構造を有するベータ脱離グルクロン酸部分を含み、
式中、波線は、式ID、式IID、または式7の薬物リンカー中間体化合物のPAB(p-アミノベンジル)自壊的スペーサー単位のフェニル部分との結合部位を示す。前述の方法におけるある特定の実施形態では、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させたことによる生成物は、HPLCによる決定で、約90%より高い純度、約93%より高い純度、約94%より高い純度、約95%より高い純度、約96%より高い純度、または約97%より高い純度である。
(式中、全ての可変基は先に定義の通りである)を、好適な溶媒中で、式iii:
の化合物(式中、式iiiの化合物の全ての可変基は、この式を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)と共に、カルバメートカップリング剤に接触させることを含むプロセスによって調製され、当該接触は式4の薬物リンカー中間体化合物を生成する。
の化合物
(式中、式1の化合物における全ての可変基は、この化合物を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)を、式2
の化合物(式中、式2における全ての可変基は、この式を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)と共に、第3の活性化剤に接触させることを含むプロセスによって調製され、当該第3の活性化剤の接触は式3の薬物リンカー中間体化合物を提供する。好ましくは、第3の活性化剤は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である。より好ましくは、活性化剤はEDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの各溶液であり、最も好ましくは、活性化剤はCOMUの溶液である。
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(c)式ICの化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの化合物が、
の構造を有する、前記接触させることを含み、
(式中、R6の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して前記式ICの化合物を提供する、
前記方法。
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去する、前記接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤の接触が、前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記接触させることと、を含む、
前記方法。
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
に接触させること、
あるいは
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記接触ステップ(b)または(b’)は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(d)前記式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤の接触が前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(e)前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物またはその塩(式中、L2は先に定義の通りである)に接触させることであって、
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、前記接触させることと、
を含む、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)を調製する方法であって、
前記方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記第1の脱保護剤の接触が、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物に接触させること、
(式中、R8は活性化エステルであり、下付き文字nは先に定義の通りである)
あるいは
(b’)前記式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式IID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(d)前記式IIDの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記第2の脱保護剤の接触が前記アミン保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IIE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(e)前記式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に接触させて、
式IIF:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を形成することと、
(d)前記式IIFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、接触させることと、
を含む、前記方法。
の構造を有する、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法
(式中、波線は、Dと前記式IIの薬物リンカー化合物の残部との共有結合を示し、R11は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R14は、H及びメチルからなる群から選択され、あるいはR13及びR14は一緒になって炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、及びC3-C8炭素環からなる群から選択される)を有し、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択され、R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、各R17は、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から独立して選択され、R18が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、Zは-O-または-NH-であり、R20は、H、C1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリール、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリール、及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択される)。
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルである)
を有する、実施形態10に記載の方法。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
を有する、実施形態10に記載の方法。
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記方法が、ステップ:
(c)式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式6の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)を有する、前記接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤が塩基の水性溶液である、前記接触させることと、
を含み、(c)及び(d)のステップが、前記式8の薬物リンカー中間体化合物を提供する、
前記方法。
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記方法が、ステップ:
(a)式4の薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式4の薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)を有し、
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式5:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式5の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記ステップ(b)または(b’)の接触は、式6:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤が塩基の水性溶液である、前記接触させること
(ここで、ステップ(b)及び(c)は、式8の薬物リンカー中間体化合物を提供し、前記式8の薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
(e)前記式8の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に、
第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、前記式vの接触が、式9:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供することと、
(f)前記式9の薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、前記第3の脱保護剤の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式10の薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、接触させることと、
を含む、前記方法。
またはその塩の構造を有し、前記式9の薬物リンカー中間体が、
またはその塩の構造を有し、前記式10の薬物リンカー化合物が、
またはその塩の構造を有する、実施形態22に記載の方法。
またはその塩の構造を有し、前記式9の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー化合物が、
またはその塩の構造を有する、実施形態22に記載の方法。
またはその塩の構造を有する式3の化合物を、好適な溶媒中で、
の構造を有する式iiiのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、前記式3の接触が、前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、実施形態22に記載の方法。
式1またはその塩のパラレルコネクター単位前駆体(LP’)と、式2の化合物とを、好適な溶媒中で、第3のカップリング試薬の存在下で接触させること、
を含む方法によって調製され、前記式1のLP’化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記式2の化合物が、
の構造を有し、
前記接触が、前記式3の化合物またはその塩を提供する、実施形態52~55のいずれか1つに記載の方法。
またはその塩の構造を有する式3の化合物
(式中、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)。
またはその塩の構造を有する薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)。
またはその塩の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基である)。
またはその塩の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは1~24の範囲である)。
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルである)
を有する、実施形態69~76のいずれか1つに記載の化合物。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
を有する、実施形態69~77のいずれか1つに記載の化合物。
またはその塩の構造
(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
を有する、実施形態69に記載の化合物。
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態72に記載の薬物リンカー中間体化合物。
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態74に記載の薬物リンカー中間体化合物。
またはその塩の構造を有する式7の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式7Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式8Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式9の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式9Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
またはその塩の構造(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に式-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)のカルバメートである)を有する、実施形態105に記載の組成物。
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式10Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルであり、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態99~107のいずれか1つに記載の組成物。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)を有する、実施形態99~107のいずれか1つに記載の組成物。
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、Z1は、
の構造を有し、
式中、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)を有する、実施形態99に記載の組成物。
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態103に記載の組成物。
またはその塩の構造(式中、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態105に記載の組成物。
またはその塩の構造を有する、実施形態107に記載の組成物
(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
またはその塩の構造
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
を有する、前記化合物。
及びその塩からなる群から選択される構造
(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)の構造を有するカルバメートであり、R7はC1-C4アルキル、特にメチルまたはエチルである)を有する、実施例133に記載の化合物。
または医薬的に許容されるその塩の構造を有する式11及び式11Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下、特に5重量%以下の式11Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
または医薬的に許容されるその塩の構造を有する式12及び式12Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルであり、波線は、結合体構造の残部に対する結合部位を示し、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態132~137のいずれか1つに記載の組成物または化合物。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態132~137のいずれか1つに記載の組成物または化合物。
、及びその塩からなる群から選択される構造
(式中、R7はメチルであり、Z1は、
の構造を有し、
波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示し、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態132に記載の化合物。
、またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、以下のステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有する、前記接触させることを含み、
(式中、R6の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ICの化合物を提供する、
前記方法。
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項1に記載のステップ(c)を含み、次に以下ステップ:
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤の接触が、前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記接触させること、
をさらに含む、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項2に記載のステップを含み、ステップ(c)及び(d)の前にステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)に接触させること、
あるいは
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させることと、をさらに含み、
前記接触ステップ(b)または(b’)が、
またはその塩の式ICの薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項6に記載のステップ(a)~(d)を含み、その次にステップ:
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物に接触させることであって、(式中、L2は先に定義の通りである)
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記接触させること、
を含む、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項7に記載のステップ(a)~(e)を含み、前記式vの化合物が、
の構造を有し、
前記式IA、式IB、式IC、式ID、及び式IEの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF:
の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1、Z2、及びZ3の各々は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基であり、特に、Z3は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると、-C(=O)O-t-Buである)
前記方法が、ステップ:
(f)前記式IFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
の構造(式中、波線は、Dと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、R11は、H及びC1-C8アルキル、特にメチルからなる群から選択され、R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R14は、H及びメチルからなる群から選択され、あるいは、R13及びR14は、共に炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される)を有し、R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、各R17は独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から選択され、R18は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、R20は、H、C1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリール、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリール及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択され、Zは-O-または-NH-である、あるいはZ-は-O-でありR20はC1-C4アルキルである、あるいはZは-NH-でありR20は任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである)
を有し、
特に、前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式DE-1、DE-2、DF-1またはDF/E-3
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである)を有し、
さらに特定すると、Dが、
の構造を有する、実施形態1~8のいずれか1つに記載の方法。
またはその塩の構造を有し、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IC及び式IDの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式6及び式7:
の構造(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、特に、R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである)
を有する、実施形態5Aに記載の方法。
またはその塩の構造を有し、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、及び式IFの前記薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、それぞれ式4、式5、式6、式7、式8、及び式9:
の構造を有し、前記式vの化合物が、
またはその塩の構造を有する
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1、Z2、及びZ3は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基であり、特に、R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである)、実施形態8Aに記載の方法。
の構造を有し、
前記式9の薬物リンカー中間体及び式vの化合物、またはその塩が、
の構造を有し、
あるいは、前記式9の薬物リンカー中間体及び式vの化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
式4、式5、式6、式7、及び式8の他の薬物リンカー中間体化合物が、請求項22に記載のものであり、
特に、前記式9の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー化合物が、
の構造を有する、実施形態11Aに記載の方法。
(式中、RgはC1-C4アルキルまたはフェニルであり、XはI、Br、またはClであり、特に、前記グリニャール試薬はMeMgIまたはMeMgClであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはMeOMgIまたはMeOMgClであり、前記アルコール含有溶媒はC1-C4アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液である)、実施形態1A~17Aのいずれか1つに記載の方法。
またはその塩の構造を有する式3の化合物を、好適な溶媒中で、
の構造を有する式iiiのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)及び炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液、さらに特定すると、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液であり、
前記式3の接触が、前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、実施形態11Aに記載の方法。
式1のパラレルコネクター単位前駆体(LP’)またはその塩と、式2の化合物とを、好適な溶媒中で、請求項32の活性化剤の存在下で接触させること、
を含む方法によって調製され、前記式1のLP’化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記式2の化合物が、
の構造を有し、
前記接触が、前記式3の化合物またはその塩を提供する、請求項21に記載の方法。
またはその塩の構造を有する式3の化合物(式中、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L1及びL3は独立して、C1-C4アルキレンであり、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
特に、各R6は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び/またはR7はメチルまたはエチル、さらに特定すると、R6及びR7はそれぞれメチルであり、あるいは式3は、
の構造を有し、
式中、Z1及びZ2は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、特に、Z1及び/またはZ2は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)及び/または4-メトキシトリチル(MMTr)であり、さらに特定すると、前記式3の化合物は、
の構造を有する)。
またはその塩の式4の構造を有する薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z2はMMTrであり、及び/または、前記式4の化合物またはその塩は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式4の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
またはその塩の式5の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
特に、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
またはその塩の式6の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは1~24の範囲であり、
特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
特に、式DF/E-3:
の構造
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
さらに特定すると、
を有する、実施形態23A~26Aのいずれか1つに記載の化合物。
実施形態24A、25A、または26Aに記載の薬物リンカー中間体化合物。
の構造を有する式7の薬物リンカー中間体(任意選択により塩形態である)を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にR7はメチルであり、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式7Aの薬物リンカー中間体化合物をさらに含み、
(式中、可変基は先に定義の通りであり、特に、Z1はFMOCである)及び/または、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下、さらに特定すると約3重量%から4重量%の間以下の、
またはその塩の構造を有する式8Aの薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)をさらに含み、
特に、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式9の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは、水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
をさらに含み、特に、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する
(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に式-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)のカルバメートである)、前記組成物 。
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)、
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式10Aの薬物リンカー化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)をさらに含み、
特に、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)、
さらに特定すると、
を有する、実施形態33A~36Aのいずれか1つに記載の組成物。
の構造を有し、
(式中、Z1はFMOCであり、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態33Aに記載の組成物。
の構造を有し、
(式中、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態34Aに記載の組成物。
の構造を有し、
(式中、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態35Aに記載の組成物。
の構造を有し、
(式中、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態36Aに記載の組成物。
の構造を有する、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L1、L2、及びL3は独立してC1-C4アルキルであり、L2は独立して、任意選択により置換されたC1-C4アルキルであり、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、RCは、水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
及びその塩からなる群から選択される構造を有し、式中、
Z3は、酸不安定性pの第3の好適なアミノ保護基、特に-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)の構造を有するカルバメートであり、R7はC1-C4アルキル、特にメチルまたはエチルである)。
及びその塩からなる群から選択される構造を有し
(式中、R7はメチルであり、Z1はFMOCであり、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phである)、
さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)は、
からなる群から選択される構造を有する、実施形態42Aに記載の化合物。
またはその医薬的に許容される塩の構造を有する式11及び式11Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下、特に5重量%以下の式11Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
の構造を有する、式12及び式12Aによって表される抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が、10重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有し、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
の構造を有し、
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
さらに特定すると、Dが、
の構造を有する、
実施形態44Aまたは45Aに記載の組成物または化合物。
の構造を有し、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
の構造を有し、
さらに特定すると、指示された炭素原子(*)を有することが優勢的にS配置にあり、及び または下付き文字pが約8である、実施形態45Aに記載の組成物。
例えば、好ましい実施形態によれば、本発明は以下を提供する:
(項目1)
式ID:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 及びL 2 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R 7 は、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z 1 は第1の好適なアミノ保護基であり、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、以下のステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させること、を含み、
前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
(式中、R 6 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのためR 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ICの化合物を提供する、前記方法。
(項目2)
式IE:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 及びL 2 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R 7 は、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、項目1に記載のステップ(c)を含み、後続のステップ:
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、前記第1の脱保護剤の接触が、前記Z 1 アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記方法。
(項目3)
前記式IC及び式IDの薬物リンカー中間体化合物が、式IIC及び式IID:
(項目4)
前記式IC及び式IEの薬物リンカー中間体化合物、またはその塩が、式IIC及び式IIE:
(項目5)
式IE:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 及びL 3 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、項目2に記載のステップを含み、ステップ(c)及びステップ(d)の前に以下のステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
(式中、
R 6 及びR 7 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため、R 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z 1 及びZ 2 の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z 2 アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R 8 は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させることと、
をさらに含み、前記接触ステップ(b)または(b’)が、
(項目6)
式I:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 、L 2 、及びL 3 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、項目6に記載のステップ(a)~(d)を含み、その次に以下のステップ:
(e)前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記方法。
(項目7)
L 1 及びL 3 の各々が独立してC 1 -C 4 アルキレンであり、L 2 が独立して任意選択により置換されたC 1 -C 4 アルキレンである、項目1~7のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
式II:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、項目7に記載のステップ(a)~(e)を含み、
前記式vの化合物が、
(式中、
R 6 及びR 7 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため、R 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z 1 、Z 2 、及びZ 3 の各々は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z 3 は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると-C(=O)O-t-Buである)
前記方法が、以下のステップ:
(f)前記式IFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z 3 アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
(項目9)
前記アウリスタチン薬物単位(D)が、
(式中、波線は、Dと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、
R 11 は、H及びC 1 -C 8 アルキル、特にメチル、からなる群から選択され、
R 12 は、H、C 1 -C 8 アルキル、C 3 -C 8 炭素環、アリール、C 1 -C 8 アルキル-アリール、C 1 -C 8 アルキル-(C 3 -C 8 炭素環)、C 3 -C 8 ヘテロ環、及びC 1 -C 8 アルキル-(C 3 -C 8 ヘテロ環)からなる群から選択され、
R 13 は、H、C 1 -C 8 アルキル、C 3 -C 8 炭素環、アリール、C 1 -C 8 アルキル-アリール、C 1 -C 8 アルキル-(C 3 -C 8 炭素環)、C 3 -C 8 ヘテロ環、及びC 1 -C 8 アルキル-(C 3 -C 8 ヘテロ環)からなる群から選択され、
R 14 は、H及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、R 13 及びR 14 は、共に炭素環式環を形成し、式-(CR a R b ) n -(式中、R a 及びR b は独立して、H、C 1 -C 8 アルキル、及びC 3 -C 8 炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択され、
R 15 は、H及びC 1 -C 8 アルキルからなる群から選択され、
R 16 は、H、C 1 -C 8 アルキル、C 3 -C 8 炭素環、アリール、C 1 -C 8 アルキル-アリール、C 1 -C 8 アルキル-(C 3 -C 8 炭素環)、C 3 -C 8 ヘテロ環、及びC 1 -C 8 アルキル-(C 3 -C 8 ヘテロ環)からなる群から選択され、
各R 17 は独立して、H、OH、C 1 -C 8 アルキル、C 3 -C 8 炭素環、及びO-(C 1 -C 8 アルキル)からなる群から選択され、
R 18 は、H及びC 1 -C 8 アルキルからなる群から選択され、
R 19 は、-C(R 17 ) 2 -C(R 17 ) 2 -アリール、-C(R 17 ) 2 -C(R 17 ) 2 -(C 3 -C 8 ヘテロ環)、-C(R 17 ) 2 -C(O)-ZR 20 、及び-C(R 17 ) 2 -C(R 17 ) 2 -(C 3 -C 8 炭素環)からなる群から選択され、
R 20 は、H、C 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリール、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリール及びC 3 -C 8 ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Zは-O-もしくは-NH-である、またはZ-は-O-であり、R 20 はC 1 -C 4 アルキルである、または、Zは-NH-であり、R 20 は、任意選択により置換されたフェニルもしくは任意選択により置換されたC 5 -C 6 ヘテロアリールである)
特に、前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式D E-1 、D E-2 、D F-1 またはD F/E-3 :
(式中、R 13 は、イソプロピルまたは-CH 2 -CH(CH 3 ) 2 であり、R 19B は、-CH(CH 3 )-CH(OH)Ph、-CH(CO 2 H)CH 2 Ph、-CH(CH 2 Ph)-2-チアゾール、-CH(CH 2 Ph)-2-ピリジル、-CH(CH 2 -p-Cl-Ph)、-CH(CO 2 Me)-CH 2 Ph、-CH(CO 2 Me)-CH 2 CH 2 SCH 3 、CH(CH 2 CH 2 SCH 3 )C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH 2 Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、Arは、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリールまたは任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである)さらに特定すると、Dが、
(項目10)
前記式IEの薬物リンカー中間体が、式8:
(式中、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、
R 4 はHまたはC 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IC及び式IDの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式6及び式7:
(式中、
R 6 及びR 7 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため、R 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z 1 は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、
特に、R 1 はHまたはメチルであり、R 2 はHであり、Tは-CH(OR 4 )-R 5 (式中、R 4 はHまたはメチルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールである)であり、さらに特定すると、R 1 はメチルであり、R 2 はHであり、Tは-CH(OH)Phである)、項目5に記載の方法。
(項目11)
前記式IIの薬物リンカー化合物が、式10、:
(式中、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はHまたはC 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、及び式IFの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、それぞれ式4、式5、式6、式7、式8、及び式9:
(式中、
R 6 及びR 7 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため、R 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z 1 、Z 2 、及びZ 3 の各々は独立して、好適なアミノ保護基であり、
特に、R 1 はHまたはメチルであり、R 2 はHであり、Tは-CH(OR 4 )-R 5 (式中、R 4 はHまたはメチルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールである)であり、さらに特定すると、R 1 はメチルであり、R 2 はHであり、Tは-CH(OH)Phである)、項目8に記載の方法。
(項目12)
Z 1 がFMOCである、項目1~11のいずれか1項に記載の方法、あるいは、Z 1 がFMOCであり、及び/またはZ 2 が任意選択により置換されたトリチル、特に4-メトキシ-トリチル(MMT)である、項目6~11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記式10の薬物リンカー化合物が、
前記式10の薬物リンカー化合物が、
前記式9の薬物リンカー中間体及び式vの化合物(任意選択により塩形態である)が、
式4、式5、式6、式7、及び式8の他の薬物リンカー中間体化合物が、項目22に記載のものであり、
特に、前記式10の薬物リンカー化合物が、
(項目14)
Z 3 が-C(=O)O-t-Buであり、及び/またはR 6 及びR 7 の各々が独立してC 1 -C 4 アルキルであり、特に、R 6 及びR 7 がメチルまたはエチル、さらに特定するといずれもメチルである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記式ivの化合物が、
(項目16)
下付き文字nが8~16の範囲であり、特に、下付き文字nが12である、項目1~14のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
Z 2 またはZ 3 を除去するための前記第2または第3の脱保護剤が、0~3の範囲のpKaを有する水含有酸溶液であり、 特に、前記水含有酸溶液がトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、項目6~16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式R g MgXを有し、好適なアルコール含有中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式R g OMgXを有する(式中、R g はC 1 -C 4 アルキルまたはフェニルであり、XはI、Br、またはClであり、 特に、前記グリニャール試薬はMeMgIまたはMeMgClであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはMeOMgIまたはMeOMgClであり、前記アルコール含有溶媒はC 1 -C 4 アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液である)、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
Z 1 を除去するための前記第1の脱保護剤が、LiOHの水含有溶液である、項目1~18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記式ivの接触のための前記第1の活性化剤が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液、
特に、EDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの溶液、さらに特定すると、COMUの溶液である、項目6~19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、以下のステップ:
好適な溶媒中で、
を含む方法によって調製され、
特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)及び炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液、さらに特定すると、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液であり、
前記式3の接触が、前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、項目11に記載の方法。
(項目22)
前記式3の化合物が、以下のステップ:
式1のパラレルコネクター単位前駆体(L P ’)またはその塩、及び式2の化合物を、好適な溶媒中で、項目32に記載の活性化剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
式中、前記式1のL P ’化合物が、
(式中、Z 1 及びZ 2 の各々は独立して、好適なアミノ保護基である)
前記式2の化合物が、
前記接触が、前記式3の化合物またはその塩を提供する、項目21に記載の方法。
(項目23)
(式中、
L 1 及びL 3 は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L 1 及びL 3 は独立してC 1 -C 4 アルキレンであり、
R 6 及びR 7 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため、R 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
特に、各R 6 は、C 1 -C 4 アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び/またはR 7 はメチルまたはエチル、さらに特定すると、R 6 及びR 7 はそれぞれメチルであり、あるいは
式3は、
式中、Z 1 及びZ 2 は独立して、第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z 1 及び/またはZ 2 は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)及び/または4-メトキシトリチル(MMTr)であり、さらに特定すると、前記式3の化合物は、
(項目24)
式4:
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 及びL 3 は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R 6 及びR 7 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため、R 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z 1 及びZ 2 は独立して、第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z 2 はMMTrであり、及び/または、前記式4の化合物またはその塩は、
さらに特定すると、前記式4の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はH、C 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
(項目25)
薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式5
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 及びL 3 は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R 6 及びR 7 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため、R 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z 1 は第1の好適なアミノ保護基であり、
特に、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
さらに特定すると、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はH、C 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
(項目26)
薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式6:
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 及びL 3 は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R 6 及びR 7 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため、R 6 C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR 7 は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z 1 は第1の好適なアミノ保護基であり、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは1~24の範囲であり、
特に、下付き文字nは8または12であり、
及び/または、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
さらに特定すると、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はH、C 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
(項目27)
前記アウリスタチン薬物単位(D)が、項目9に記載の構造のいずれか1つ、特に、式D F/E-3 :
R 13 は、イソプロピルまたは-CH 2 -CH(CH 3 ) 2 であり、R 19B は、-CH(CH 3 )-CH(OH)Ph、-CH(CO 2 H)CH 2 Ph、-CH(CH 2 Ph)-2-チアゾール、-CH(CH 2 Ph)-2-ピリジル、-CH(CH 2 -p-Cl-Ph)、-CH(CO 2 Me)-CH 2 Ph、-CH(CO 2 Me)-CH 2 CH 2 SCH 3 、CH(CH 2 CH 2 SCH 3 )C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH 2 Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)を有し、
さらに特定すると、
(項目28)
R 6 及びR 7 の各々が独立してC 1 -C 4 アルキルであり、特定すると、R 6 及びR 7 の各々がメチルである、またはR 6 及びR 7 の各々がエチルである、項目24~27のいずれか1項に記載の薬物リンカー中間体化合物。
(項目29)
R 1 が水素またはメチルであり、R 2 が水素であり、Tが-CH(OR 4 )-R 5 (式中、R 4 は水素またはメチルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールである)であり、特に、R 1 がメチルであり、R 2 がHであり、Tが-CH(OH)-Phであり、及び/またはZ 1 がFMOCである、
項目24、25、または26に記載の薬物リンカー中間体化合物。
(項目30)
前記式4の薬物リンカー中間体化合物が、
(項目31)
前記式5の薬物リンカー中間体化合物が、
(項目32)
前記式6の化合物が、
(項目33)
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 及びL 3 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R 7 は、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、そのため-OR 7 が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にR 7 はメチルであり、
Z 1 は第1の好適なアミノ保護基であり、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
(式中、可変基は先に定義の通りであり、
特に、Z 1 はFMOCである)
及び/または、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目34)
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 及びL 3 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下、さらに特定すると約3重量%から4重量%の間以下の、
(式中、可変基は先に定義の通りである)
特に、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目35)
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 、L 2 、及びL 3 の各々は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、R C はPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に5重量%以下の、
(式中、可変基は先に定義の通りである)
特に、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
Z 3 は、酸不安定性の第3のアミノ保護基、特に式-C(=O)O-R 8 (式中、R 8 は、C 1 -C 4 アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)のカルバメートである)、前記組成物。
(項目36)
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
(式中、
可変基は先に定義の通りである)
特に、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物が(任意選択により塩形態である)が、
(項目37)
前記アウリスタチン薬物単位(D)が、項目9に記載の構造のいずれか1つ、特に、式D F/E-3 :
さらに特定すると、
(項目38)
前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
Z 1 はFMOCであり、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はH、C 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、R 2 は水素であり、Tは-CH(OR 4 )-R 5 (式中、R 4 は水素またはメチルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールである)であり、さらに特定すると、R 2 はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)、
さらに特定すると、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目39)
前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はH、C 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、R 2 は水素であり、Tは-CH(OR 4 )-R 5 (式中、R 4 は水素またはメチルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールである)であり、さらに特定すると、R 2 はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目40)
前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
Z 3 は-C(=O)O-t-Buであり、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はH、C 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、R 2 は水素であり、Tは-CH(OR 4 )-R 5 (式中、R 4 は水素またはメチルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールである)であり、さらに特定すると、R 2 はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)、
さらに特定すると、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目41)
前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はH、C 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、R 2 は水素であり、Tは-CH(OR 4 )-R 5 (式中、R 4 は水素またはメチルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールである)であり、さらに特定すると、R 2 はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)、
さらに特定すると、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目42)
薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物であって、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)は、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 、L 2 、及びL 3 は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L 1 、L 2 、及びL 3 は独立してC 1 -C 4 アルキルであり、L 2 は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 4 アルキルであり、
Z 1 は第1の好適なアミノ保護基であり、
R 7 は、任意選択により置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、または任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレンであり、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
特に、下付き文字nは8または12であり、
及び/または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
式中、
Z 3 は、酸不安定性のアミノ保護基、特に-C(=O)O-R 8 (式中、R 8 は、C 1 -C 4 アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)の構造を有するカルバメートであり、
R 7 は、C 1 -C 4 アルキル、特にメチルまたはエチルである)。
(項目43)
前記化合物が、
(式中、
R 7 はメチルであり、
Z 1 はFMOCであり、
Z 3 は-C(=O)O-t-Buであり、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 2 は、H、C 1 -C 4 アルキル、または-CH 2 -R 3 であり、
R 3 は、C 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 8 ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR 4 )-R 5 及び-C(=O)-OR 4 (式中、R 4 はH、C 1 -C 4 アルキルであり、R 5 はC 6 -C 10 アリールまたはC 3 -C 6 ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、下付き文字nは8または12であり、及び/またはR 1 がメチルであり、R 2 がHであり、Tが-CH(OH)-Phである)
さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物が、
(項目44)
(式中、
Abは抗体であり、
Sは前記抗体からの硫黄原子であり、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 、L 2 、及びL 3 は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が、10重量%以下、特に5重量%以下の式11Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
(項目45)
(式中、
Abは抗体であり、
Sは前記抗体からの硫黄原子であり、
Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L 1 、L 2 、及びL 3 は独立して、任意選択により置換されたC 1 -C 20 アルキレン、任意選択により置換されたC 4 -C 20 ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC 3 -C 8 カルボシクロ、任意選択により置換されたC 6 -C 10 アリーレン、任意選択により置換されたC 5 -C 10 ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC 3 -C 8 ヘテロシクロからなる群から選択され、
R C はPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が、10重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有し、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
(項目46)
前記アウリスタチン薬物単位が、項目9に記載の構造のいずれか1つを有し、
特に、Dが式D F/E-3 の構造:
R 13 は、イソプロピルまたは-CH 2 -CH(CH 3 ) 2 であり、
R 19B は、-CH(CH 3 )-CH(OH)Ph、-CH(CO 2 H)CH 2 Ph、-CH(CH 2 Ph)-2-チアゾール、-CH(CH 2 Ph)-2-ピリジル、-CH(CH 2 -p-Cl-Ph)、-CH(CO 2 Me)-CH 2 Ph、-CH(CO 2 Me)-CH 2 CH 2 SCH 3 、CH(CH 2 CH 2 SCH 3 )C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH 2 Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
を有し、
さらに特定すると、Dが、
(項目47)
式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)、が、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
さらに特定すると、示された炭素原子( * )を有することが優勢的にS配置にあり、及び
または下付き文字pが約8である、項目45に記載の組成物。
(項目48)
前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、項目44~47のいずれか1項に記載の組成物。
(項目49)
前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成され、特に、前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、異常細胞のもの、さらに特定すると、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能なものである、項目48に記載の組成物。
(項目50)
血液悪性腫瘍、特に白血病またはリンパ腫、さらに特定するとB細胞悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、有効量の、項目44~49のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
Claims (39)
- 式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、以下のステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させること、を含み、
前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有し、
(式中、R6の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、式ICの残りの可変基は式IDについて先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式IDの化合物を提供する、前記方法。 - 式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、請求項1に記載のステップ(c)を含み、後続のステップ:
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、前記第1の脱保護剤の接触が、前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記方法。 - 式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、請求項2に記載のステップを含み、ステップ(c)及びステップ(d)の前に以下のステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
式IAの残りの可変基は式IEについて先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、式IBの可変基は式IAおよびIEについて先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv
の化合物(式中、R8は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)に接触させること、あるいは
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させることと、
をさらに含み、前記接触ステップ(b)または(b’)が、
またはその塩の式ICの薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記方法。 - 式I:
またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、請求項5に記載のステップ(a)~(d)を含み、その次に以下のステップ:
(e)前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v
またはその塩の化合物(式中、L2は先に定義の通りである)に、第2の活性化剤の存在下で接触させることを含み、
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記方法。 - L1及びL3の各々が独立してC1-C4アルキレンであり、L2が独立して任意選択により置換されたC1-C4アルキレンである、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 式II:
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項6に記載のステップ(a)~(e)を含み、
前記式vの化合物が、
の構造を有し、前記式IA、式IB、式IC、式ID、及び式IEの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、および式IIE:
の構造を有し、
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1、Z2、及びZ3の各々は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基である)
ステップ(e)は、式IIF:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を提供し、
前記方法が、以下のステップ:
(f)前記式IIFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。 - Z3が、酸不安定性のアミノ保護基である、請求項8に記載の方法。
- 前記酸不安定性の保護基が、-C(=O)O-t-Buである、請求項9に記載の方法。
- 前記アウリスタチン薬物単位(D)が、
の構造を有する
(式中、波線は、Dと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、
R11は、H及びC1-C8アルキル、特にメチル、からなる群から選択され、
R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R14は、H及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、R13及びR14は、共に炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、及びC3-C8炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択され、
R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
各R17は独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から選択され、
R18は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、
R20は、H、C1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリール、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリール及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Zは-O-もしくは-NH-である、またはZ-は-O-であり、R20はC1-C4アルキルである、または、Zは-NH-であり、R20は、任意選択により置換されたフェニルもしくは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである)、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式DE-1、DE-2、DF-1またはDF/E-3:
の構造を有し、
式中、R13は、イソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、
R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、
Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルである、請求項11に記載の方法。 - Arが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである、請求項12に記載の方法。
- 前記式IEの薬物リンカー中間体が、式8:
またはその塩の構造を有し、
(式中、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IC及び式IDの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、それぞれ、式6及び式7:
の構造を有する
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、そして
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、式6および式7の残りの可変基は式8について先に定義の通りである)、請求項5に記載の方法。 - R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であるか、または
R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである、請求項15に記載の方法。 - 前記式IIの薬物リンカー化合物が、式10:
またはその塩の構造を有し、
(式中、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、及び式IIFの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、それぞれ式4、式5、式6、式7、式8、及び式9:
の構造を有し、前記式vの化合物が、
またはその塩の構造を有する
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1、Z2、及びZ3の各々は独立して、好適なアミノ保護基である)、請求項8に記載の方法。 - R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである、請求項17に記載の方法。
- Z1がFMOCである、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法、あるいは、Z1がFMOCであり、及びZ2が任意選択により置換されたトリチルである、請求項6~14のいずれか1項に記載の方法。
- Z2が、4-メトキシ-トリチル(MMT)である、請求項19に記載の方法。
- Z3が-C(=O)O-t-Buであり、そしてR6及びR7の各々が独立してC1-C4アルキルである、請求項21に記載の方法。
- R6及びR7が、メチルもしくはエチルであるか、またはいずれもメチルである、請求項21、22または23に記載の方法。
- 下付き文字nが8~16の範囲であるか、または、下付き文字nが12である、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- Z2またはZ3を除去するための前記第2または第3の脱保護剤が、0~3の範囲のpKaを有する水含有酸溶液である、請求項6~26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水含有酸溶液が、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、請求項27に記載の方法。
- 好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式RgMgXを有し、好適なアルコール含有溶媒中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式RgOMgXを有する(式中、RgはC1-C4アルキルまたはフェニルであり、XはI、Br、またはClである)、請求項1~28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グリニャール試薬がMeMgIまたはMeMgClであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムがMeOMgIまたはMeOMgClであり、前記アルコール含有溶媒がC1-C4アルコールを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記アルコール含有溶媒が、メタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液である、請求項30に記載の方法。
- Z1を除去するための前記第1の脱保護剤が、LiOHの水含有溶液である、請求項1~31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式ivの接触のための前記第1の活性化剤が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である、請求項6~32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式ivの接触のための前記第1の活性化剤が、EDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの溶液である、請求項32に記載の方法。
- 前記式ivの接触のための前記第1の活性化剤が、COMUの溶液である、請求項31に記載の方法。
- 前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)及び炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液、さらに特定すると、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液である、請求項36に記載の方法。
- 前記カルバメートカップリング剤が、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液である、請求項36に記載の方法。
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