JP7078405B2 - カリケアマイシン誘導体およびその抗体薬物コンジュゲート - Google Patents

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Description

配列表の参照
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子出願されており、電子送信される配列表を．ｔｘｔ形式で含む。．ｔｘｔファイルは、２０１７年１月１７日に作成され、５８ＫＢのサイズを有する「ＰＣ７２２８３ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と標題された配列表を含む。この．ｔｘｔファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、抗体－薬物－コンジュゲート（ＡＤＣ）中のペイロードとして有用な新規のカリケアマイシン誘導体、ならびにそれを含むペイロード－リンカー化合物およびＡＤＣ化合物を対象とする。本発明は、上述のペイロード、ペイロード－リンカーおよびＡＤＣを含む組成物、ならびにがんなどの病的状態を処置するために、これらのペイロード、ペイロード－リンカーおよびＡＤＣを使用する方法にさらに関する。
抗体治療は、がんおよび免疫疾患などの様々な障害を有する患者において標的化治療処置を提供し、したがって、生物学的研究において重要な役割を果たしている。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含めて、標的化抗体治療の種々のアプローチが探求されてきた。Ｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｖ．、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．、およびＷｉｄｄｉｓｏｎ，Ｗ．Ｃ．（２０１４）Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ ５３、３７９６～８２７；Ｓｅｎｔｅｒ，Ｐ．Ｄ．，およびＳｉｅｖｅｒｓ，Ｅ．Ｌ．（２０１２）。ＡＤＣ（ある種の文脈では、イムノコンジュゲートとも呼ばれる）の場合には、腫瘍への薬物部分の標的化局所送達のために、多くの場合に細胞傷害性低分子（薬物部分）である低分子「ペイロード」が、抗体に共有結合（コンジュゲート）される。
直接か、またはリンカーを介しての抗体への薬物のコンジュゲーションは、薬物をコンジュゲートするための化学基の同定および位置、薬物放出の機構、薬物放出をもたらす構造要素、ならびに放出される遊離薬物に対する構造修飾を含む様々な因子の考慮を必要とする。加えて、薬物が、抗体の内部移行後に放出されるべきであれば、薬物放出の機構は、コンジュゲートの細胞内輸送と一致する必要がある。したがって、そのペイロード放出プロファイルを含む所与の抗体薬物コンジュゲートの特性は、ペイロードの特性、共有結合リンカー、抗体、およびＡＤＣがその中に導入される生物系などの因子に依存し得る。
いくつかの異なる薬物群が、抗体を介しての送達のために試されてきたが、数種の薬物群のみが、適切な毒性プロファイルを有しながら、抗体薬物コンジュゲートとして有効であることが判明している。そのような群の１つが、細菌ミクロモノスポラ・エキノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｎｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）に由来する抗菌剤および抗腫瘍剤の強力なファミリーである、ＬＬ－Ｅ３３２８８複合体としても知られているカリケアマイシンである。カリケアマイシン誘導体の例は、米国特許第４，９７０，１９８号において開示されている。ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）は、酸加水分解可能なリンカーによってカリケアマイシンに結合させた、ＣＤ３３に対するモノクローナル抗体を含む抗体薬物コンジュゲートの例である。この商品は、最初の抗体により標的化される化学療法剤として販売され、高齢者患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置について承認された。カリケアマイシンを含む抗体薬物コンジュゲートの別の例は、カリケアマイシンに結合したＣＤ２２抗体であるイノツズマブ・オゾガマイシンであり、これは現在、特定の種類のがんの処置について治験中である。カリケアマイシンの抗体－薬物コンジュゲートを得る方法の一例は、カリケアマイシンメチルトリスルフィドを適切なチオールと反応させて、ジスルフィドを形成し、同時に、ヒドラジドまたは同様の求核試薬などの官能基を導入することによる。例えば、米国特許第５，０５３，３９４号を参照されたい。
米国特許第４，９７０，１９８号 米国特許第５，０５３，３９４号 欧州特許第０ ４０４ ０９７号 ＷＯ９３／１１１６１ 米国特許第５，７７３，００１号 米国特許第６，２１４，３４５Ｂ１号 米国特許第８，０３９，２７３Ｂ２号 米国特許第８，５６８，７２８Ｂ２号 米国特許第６，２１４，３４５Ｂ２号 ＷＯ２０１２／０５９８８２ Ａ２ ＷＯ２０１６／０３０７９１ 米国特許第４，８１６，５６７号 米国特許第４，８１６，３９７号 米国特許第５，５８５，０８９号 ＷＯ８７／０２６７１ 欧州特許公報第０ １８４ １８７号 欧州特許公報第０ １７１ ４９６号 欧州特許公報第０ １７３ ４９４号 ＷＯ８６／０１５３３ 米国特許第４，８１６，５６７号 欧州特許公報第０１２ ０２３号 米国特許第５，２２５，５３９号 米国特許第５，６２５，１２６号 米国特許第５，６３３，４２５号 米国特許第５，５６９，８２５号 米国特許第５，６６１，０１６号 米国特許第５，５４５，８０６号 ＷＯ９７／３４６３１ 米国特許第６，１０６，８６４号 ＷＯ００／３５２９８ ＷＯ２０１３／０７９１７４Ａ１ 米国特許出願公開第２０１４／０２４１９１７号 ＷＯ２０１１／０６６３８９ 米国特許出願第２０１３／０３４５５９号 米国特許出願第２０１３－０２３０５４３号 米国特許出願第２０１３－０１２２０２０号 ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４８９９ 米国特許出願公開第１３／１８０，２０４号 ＷＯ２０１２／００７８９６ ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５９５５３ ＷＯ２０１３０９３８０９
Ｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｖ．、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．、およびＷｉｄｄｉｓｏｎ，Ｗ．Ｃ．（２０１４）Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ ５３、３７９６～８２７ Ｓｅｎｔｅｒ，Ｐ．Ｄ．，およびＳｉｅｖｅｒｓ，Ｅ．Ｌ．（２０１２） Ｊａｎｅｗａｙら、２００１、Ｉｍｍｕｎｏ．Ｂｉｏｌｏｇｙ、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１） Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ、１９８７、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７） Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ｖｏｌ．１１３、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．２６９～３１５（１９９４） Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８ Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２～５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３～３２９ Ｐｒｅｓｔａ、１９９２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３～５９６ Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４） ＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４） Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９ ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７１～１９９６） ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、ｖｏｌｕｍｅ１、ｐｐ７６～１３６、１９６５、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，Ｇ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００２、１３、８５５～８６９ Ｌａｇｕｚｚａら、１９８９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８～５５ Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２） Ｔｅｎｇら、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８０：７３０８～７３１２ Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２～７９ Ｏｌｓｓｏｎら、１９８２、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３～１６ Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ． Ｋａｂａｔ Ｅら、１９８０、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１２５（３）：９６１～９６９ Ｂｅｒｔｅｒら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１～１０４３ Ｌｉｕら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９～３４４３ Ｌｉｕら、１９８７、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１～３５２６ Ｓｕｎら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４～２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９～１００５ Ｗｏｏｄら、１９８５、Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６～４４９ Ｓｈａｗら、１９８８、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３～１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２～１２０７ Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４ Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２～５２５ Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４ Ｂｅｉｄｌｅｒら、１９８８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３～４０６０ ＬｏｎｂｅｒｇおよびＨｕｓｚａｒ、１９９５、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５～９３ Ｊｅｓｐｅｒｓら、１９９４、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：８９９～９０３ ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１ Ｍａｒｋｓら、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１ ＱｕａｎおよびＣａｒｔｅｒ、２００２、Ｔｈｅ ｒｉｓｅ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎ Ａｎｔｉ－ＩｇＥ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＪａｒｄｉｅｕおよびＦｉｃｋ、ｅｄｓ．、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、Ｃｈａｐｔｅｒ２０、ｐｐ．４２７～４６９ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２） 「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ） 「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ） Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５） Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４） 「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５） Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ、２５（２）、１～１４（２００１） Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６（２００１） Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５～１３８（１９８４） Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３（１９９０）） Ｓｔｒｏｐら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０：１６１～１６７（２０１３） Ｆａｒｉａｓら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２５（２）：２４０～２５０（２０１４）
さらなるカリケアマイシン誘導体を開発する必要がまだある。そのような誘導体は、別の化学的特性、物理的特性、ペイロード放出プロファイルなどの、既知のカリケアマイシン誘導体の特性とは異なる特性を有し得、かつ／または異なる生物学的活性プロファイルを有し得る。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007078405000001
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび
Figure 0007078405000002
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000003
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000004
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択される］に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 0007078405000005
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび
Figure 0007078405000006
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000007
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000008
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｌは、［ＬＩＮＫＥＲ］である］に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0007078405000009
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび
Figure 0007078405000010
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000011
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000012
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
ＬＲは、［ＬＩＮＫＥＲ ＲＡＤＩＣＡＬ］であり、
ＡＢは、抗体である］に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0007078405000013
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび
Figure 0007078405000014
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000015
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000016
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
ＬＲは、［ＬＩＮＫＥＲ ＲＡＤＩＣＡＬ］であり、
ＡＢは、抗体であり、
ｂは、１～２０である］に関する。
本発明の別の態様は、上述の化合物のいずれか１つ、および／または上述の抗体薬物コンジュゲートのいずれか１つの有効量、ならびに薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、前記化合物および／またはコンジュゲートの有効量を投与することによってがんを処置するために、上述の化合物のいずれか１つ、および／または上述の抗体薬物コンジュゲートのいずれか１つの有効量を使用する方法に関する。
本発明の別の態様は、無制御の細胞増殖によって特徴づけられる腫瘍、転移、または他の疾患もしくは障害を含み、膀胱、乳房、子宮頸、結腸、膠腫、子宮内膜、腎臓、肺、食道、卵巣、前立腺、膵臓、黒色腫、胃、および精巣の癌からなる群から選択される、がんを処置する方法に関する。
１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇおよびＰＢＳビヒクルと比較して、０．０１、０．０５および０．１ｍｇ／ｋｇ用量で投与されたカリケアマイシンＡＤＣ（実施例５０、６９、および８４）の表６からのデータを示すグラフである。 ０．０１、０．０５および０．１ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１９（実施例８５）、０．１ｍｇ／ｋｇで投与された同じリンカーペイロードを担持する対照Ｎｅｇ－８．８ＡＤＣ（実施例８６）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ、およびＰＢＳビヒクルの表７からのデータを示すグラフである。 ０．０１、０．０３および０．１ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１（実施例５１）、０．１ｍｇ／ｋｇで投与された同じリンカーペイロードを担持する対照Ｎｅｇ－８．８ ＡＤＣ（実施例５２）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ、およびＰＢＳビヒクルの表８からのデータを示すグラフである。 ０．０３、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１３（実施例７０）、０．３ｍｇ／ｋｇで投与された同じリンカーペイロードを担持する対照Ｎｅｇ－８．８ ＡＤＣ（実施例７１）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ、およびＰＢＳビヒクルの表９からのデータを示すグラフである。 ０．０１、０．０５および０．１ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３カリケアマイシンＡＤＣ（実施例６０、６１、および６７）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ、およびＰＢＳビヒクルの表１０からのデータを示すグラフである。 すべて０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１（実施例５１）、ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１３（実施例７０）、ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１９（実施例８５）、それらのそれぞれの陰性対照ＡＤＣ（それぞれ実施例５２、７１、および８６）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、およびＰＢＳビヒクルの表１１からのデータを示すグラフである。 ０．００５、０．０１、０．０５および０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１（実施例５１）およびＰＢＳビヒクルの表１２からのデータを示すグラフである。 ０．０３、０．１、および０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１９（実施例８５）、ならびにＰＢＳビヒクルの表１３からのデータを示すグラフである。 ０．００５、０．０１、０．０５および０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１３（実施例７０）およびＰＢＳビヒクルの表１４からのデータを示すグラフである。
本発明は、抗体－薬物－コンジュゲート（ＡＤＣ）中のペイロードとして有用な新規のカリケアマイシン誘導体、ならびにそれを含むペイロード－リンカー化合物およびＡＤＣ化合物を対象とする。本発明はさらに、上述のペイロード、ペイロード－リンカーおよびＡＤＣを含む組成物、ならびにがんなどの病的状態を処置するために、これらのペイロード、ペイロード－リンカーおよびＡＤＣを使用する方法に関する。本発明はまた、哺乳類細胞、または関連の病的状態を検出、診断または処置するために、そのような化合物および／コンジュゲートをｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕ、およびｉｎ ｖｉｖｏで使用する方法に関する。
本発明は、本明細書に含まれる本発明の好ましい実施形態および実施例の下記の詳細な記載を参照することによって、より容易に理解され得る。本明細書において使用する専門用語は、具体的な実施形態を記載することを目的としたものに過ぎず、限定的であることを意図したものではないことを理解されたい。さらに、本明細書において具体的に定義されていない限り、本明細書において使用する専門用語には、関連分野において知られているとおりの従来の意味が与えられることを理解されたい。
本明細書において引用するすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、および特許出願が具体的に、かつ個別に、参照によって援用されると示されている場合と同じ程度に、あらゆる目的のために、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。これらだけに限定されないが、定義された用語、用語の利用、記載の技法などを含めて、組み込まれる文献および同様の材料の１つまたは複数が、本出願とは異なるか、またはそれと矛盾する場合には、本出願が優先される。
定義および略語
別段に記載しない限り、次の用語および語句は、本明細書において使用する場合、次の意味を有することが意図される。商品名が本明細書において使用される場合、その商品名には、内容によって別段に示さない限り、製品の製剤、ジェネリック薬物、および商品名の製品の医薬品活性成分（複数可）が含まれる。
本明細書における用語「抗体」（または「ＡＢ」）は、その最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示す抗体断片に及ぶ。インタクトな抗体は、主に２つの領域：可変領域および定常領域を有する。可変領域は、標的抗原に結合し、それと相互作用する。可変領域は、特定の抗原上の特異的結合性部位を認識し、それに結合する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。定常領域は、免疫系によって認識され、それと相互作用し得る（例えば、Ｊａｎｅｗａｙら、２００１、Ｉｍｍｕｎｏ．Ｂｉｏｌｏｇｙ、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。抗体は、任意の種類もしくはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものであり得る。抗体は、任意の適切な種に由来し得る。一部の実施形態では、抗体は、ヒトまたはマウス由来である。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであり得る。
用語「特異的に結合する」および「特異的に結合すること」は、所定の抗原に結合する抗体を指す。典型的には、抗体は、少なくとも約１×１０７Ｍ－１の親和性で結合し、所定の抗原または密接に関係する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に対するその結合親和性よりも少なくとも２倍高い親和性で、所定の抗原に結合する。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書において使用する場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在することがある、起こり得る天然に存在する変異以外は同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、ただ１つの抗原部位を指向する。修飾語句「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の特徴を示しており、いずれかの特定の方法による抗体の生成を必要とすると解釈されるべきではない。
用語「モノクローナル抗体」は具体的には、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか、または相同である一方で、鎖（複数可）の残りの部分が、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列、さらには、所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片と同一であるか、または相同である「キメラ」抗体を含む。
本明細書において使用する場合、「Ｈ（Ｃ）－」は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体に干渉するモノクローナル抗体であり、そのシステインの１個を介して本発明の化合物に結合するトラスツズマブ（商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を指す。本明細書において使用する場合、「Ｈ（Ｋ）－」は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体に干渉するモノクローナル抗体であり、そのリシンの１個を介して本発明の化合物に結合するトラスツズマブを指す。
「インタクトな抗体」は、抗原結合性可変領域、さらには、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および抗体クラスに応じて適宜、重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４を含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであってよい。
インタクトな抗体は、抗体のＦｃ領域（例えば、天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に帰せられ得る生物学的活性を指す、１つまたは複数の「エフェクター機能」を有し得る。抗体エフェクター機能の例には、補体依存性細胞傷害性、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞媒介性食作用が含まれる。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部を含み、好ましくは、その抗原結合性または可変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、ディアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）、線状抗体、一本鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、抗体断片（複数可）から形成される多重特異性抗体断片、Ｆａｂ発現ライブラリによって生成される断片（複数可）、または標的抗原（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合性断片が含まれる。
抗体の文脈における用語「可変」は、広範に配列が異なり、かつ特定の抗原に対するそれぞれ特定の抗体の結合および特異性において使用される、抗体の可変ドメインの特定の部分を指す。この可変性は、軽鎖および重鎖可変ドメイン内の「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、３つの超可変領域によって接続された４つのＦＲを含む。
用語「超可変領域」は、本明細書において使用する場合、抗原結合性を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン内の残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）および８９～９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）および９５～１０２（Ｌ３）；Ｋａｂａｔら（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１））、ならびに／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメイン内の残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）および９１～９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン内の２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（１４２）および９６～１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ、１９８７、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７）を含む。ＦＲ残基は、本明細書において定義するとおりの超可変領域残基以外の、可変ドメイン残基である。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。典型的には、Ｆｖポリペプチドはさらに、ＶＨとＶＬドメインとの間に、ｓｃＦｖが抗原結合のために望ましい構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーを含む。ｓｃＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ｖｏｌ．１１３、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．２６９～３１５（１９９４）を参照されたい。
用語「ディアボディ」は、２つの抗原結合性部位を含む小さな抗体断片を指し、この断片は、同じポリペプチド鎖内に可変軽ドメイン（ＶＬ）に接続した可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することで、ドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させ、２つの抗原結合性部位を作成する。ディアボディは、例えば、欧州特許第０ ４０４ ０９７号；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８においてより十分に記載されている。
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有するキメラ抗体である。大部分について、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体において、またはドナー抗体において見出されない残基を含んでよい。これらの修飾は、抗体性能をさらに精密化するために成される。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、および典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべて、または実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、かつＦＲのすべて、または実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲのものである。ヒト化抗体は任意選択でまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含むこととなる。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２～５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３～３２９；およびＰｒｅｓｔａ、１９９２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３～５９６を参照されたい。
本明細書において使用する場合、「単離された」は、（ａ）植物もしくは動物細胞もしくは細胞培養物などの天然源、または（ｂ）合成有機化学反応混合物の他の成分から分離されたことを意味する。本明細書において使用する場合、「精製された」は、単離された場合に、その単離物が、単離物の重量で、少なくとも９５％、および別の態様では、少なくとも９８％の化合物（例えば、コンジュゲート）を含有することを意味する。
「単離された」抗体は、その天然環境の成分から同定ならびに分離および/または回収されているものである。その天然環境の汚染成分は、その抗体での診断または治療用途に干渉するであろう物質であり、それらには、酵素、ホルモン、および他のタンパク質または非タンパク質溶質が含まれ得る。好ましい実施形態では、（１）Ｌｏｗｒｙ法によって決定して、抗体９５重量％超、最も好ましくは９９重量％超まで、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用によって、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基が得られるに十分な程度まで、または（３）クーマシー・ブルーを使用する還元もしくは非還元条件下で、好ましくは、銀染色下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均一になるまで、抗体を精製する。抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないので、単離抗体は、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体を含む。しかしながら、普通は、単離抗体を、少なくとも１つの精製ステップによって調製する。
「アポトーシスを誘発する」抗体は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡの断片化、細胞収縮、小胞体の拡大、細胞断片化、および／または膜小胞（アポトーシス小体と呼ばれる）の形成の結合によって決定されるとおりのプログラム細胞死を誘発するものである。細胞は、腫瘍細胞、例えば、乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓または膀胱細胞である。アポトーシスと関連する細胞事象を評価するために、様々な方法が利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）転座は、アネキシン結合によって測定することができ；ＤＮＡ断片化は、ＤＮＡラダリングによって評価することができ；かつＤＮＡ断片化に伴う核／クロマチン縮合は、低二倍体細胞の何らかの増加によって評価することができる。
用語「治療有効量」は、哺乳類において疾患または障害を処置するために有効な薬物の量を指す。がんの場合には、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小させ；周辺臓器へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転位を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；かつ／またはがんと関連する症状の１つまたは複数をある程度まで軽減し得る。薬物は、既存のがん細胞の増殖を阻害し、かつまた死滅させることができる程度まで、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。がん治療では、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）の評価および／または奏功率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。
用語「相当量」は、混合物またはサンプルの集団の大部分、すなわち、５０％超を指す。
用語「細胞内代謝産物」は、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）において、細胞内の代謝プロセスまたは反応から生じる化合物を指す。代謝プロセスまたは反応は、ＡＤＣのペプチドリンカーのタンパク質の分解的切断などの酵素プロセスであり得る。細胞内代謝産物には、これらだけに限定されないが、細胞への侵入、拡散、取り込み、または輸送の後に、細胞内切断を受けた抗体および遊離薬物が含まれる。
用語「細胞内切断された」および「細胞内切断」は、ＡＤＣなどでの、細胞内での代謝プロセスまたは反応を指し、それによって、薬物部分と抗体との間の共有結合、例えば、リンカーが壊れて、細胞内で、遊離薬物、または抗体から解離したコンジュゲートの他の代謝産物が生じる。したがって、ＡＤＣの切断部分は、細胞内代謝産物である。
用語「生物学的利用能」は、患者に投与された薬物の所与の量の全身利用能（すなわち、血中／血漿中レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から薬物が全身循環に達する時間（速度）および合計量（程度）の両方の測定値を示す絶対項である。
用語「細胞傷害性活性」は、ＡＤＣまたは前記ＡＤＣの細胞内代謝産物の細胞殺滅、細胞増殖抑制または抗増殖作用を指す。細胞傷害性活性は、ＩＣ５０値として表されることがあり、これは、細胞の半分が生き残る、単位体積当たりの濃度（モルまたは質量）である。
「障害」は、薬物または抗体－薬物コンジュゲートでの処置から利益を得るであろう任意の状態である。これには、哺乳類が問題の障害に罹患しやすくなる病的状態を含む、慢性および急性障害または疾患が含まれる。本明細書において処置される障害の非限定的例には、良性および悪性がん；白血病およびリンパ系悪性疾患、ニューロン、神経膠、星状細胞、視床下部および他の腺、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔の障害；および炎症性、脈管形成性および免疫性の障害が含まれる。
用語「がん」および「がん性」は、典型的には、無調節の細胞増殖によって特徴づけられる、哺乳類における生理学的状態または障害を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数のがん性細胞を含む。
「患者」の例には、これらだけに限定されないが、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよび家禽が含まれる。例示的な一実施形態では、患者は、ヒトである。
用語「処置する」または「処置」は、文脈によって別段に示さない限り、治療的処置、および再発を予防するための予防的手段を指し、目的は、がんの発生または展開などの望ましくない生理学的変化または障害を阻害するか、減速させる（緩和する）ことである。本発明の目的では、有利または所望の臨床結果には、これらだけに限定されないが、検出可能であろうと、または検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の低下、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、病態の改善または緩和、および寛解（一部であろうと、または全部であろうと）が含まれる。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予測される生存と比較しての、生存の延長を意味し得る。処置を必要とするものには、状態または障害をすでに有するもの、さらには、状態または障害を有しやすいものが含まれる。
がんの文脈において、用語「処置すること」には、腫瘍細胞、がん細胞、または腫瘍の増殖の阻害；腫瘍細胞またはがん細胞の複製の阻害、全腫瘍量の減少またはがん性細胞の数の低下、および疾患と関連する１つまたは複数の症状の改善のいずれか、またはすべてが含まれる。
自己免疫疾患の文脈では、用語「処置すること」には、これらだけに限定されないが、自己免疫抗体を産生する細胞を含む、自己免疫病態と関連する細胞の複製の阻害、自己免疫－抗体負荷の緩和および自己免疫疾患の１つまたは複数の症状の改善のいずれか、またはすべてが含まれる。
感染症の文脈では、用語「処置すること」には、感染症の原因となる病原体の成長、増殖または複製の阻害、および感染症の１つまたは複数の症状の改善のいずれか、またはすべてが含まれる。
用語「添付文書」は、適応症（複数可）、使用法、投薬量、投与、禁忌および／またはそのような治療的製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品のコマーシャルパッケージ内に習慣的に含まれる指示書を指すために使用される。
本明細書において使用する場合、用語「細胞」、「細胞株」、および「細胞培養物」は、互換的に使用され、そのような名称はすべて、後代を含む。言葉「形質転換体」および「形質転換細胞」は、継代（ｔｒａｎｓｆｅｒ）の回数に関わらず、一次対象細胞および培養物またはそれに由来する後代を含む。故意か、または故意でない変異によって、すべての後代が、含有されるＤＮＡが正確に同一でないこともあることも理解される。元の形質転換細胞においてスクリーニングしたものと同じ機能または生物学的活性を有する突然変異後代が含まれる。別個の名称が意図される場合、これは、文脈から明らかであろう。
別段に示さない限り、用語「アルキル」は、単独で、または別の用語の一部として、指示数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す（例えば、「Ｃ１～Ｃ８」アルキルは、１～８個の炭素原子を有するアルキル基を指し；「Ｃ０～Ｃ６」アルキルは、アルキル基が存在しないことを意味する０個の炭素原子から６個までの炭素原子を有するアルキル基を指す）。同様に、炭素原子の数が示されていないとき、そのアルキル基は、１～８個の炭素原子を有する。代表的な直鎖Ｃ１～Ｃ８アルキルには、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルおよびｎ－オクチルが含まれ；分枝鎖Ｃ１～Ｃ８アルキルには、これらだけに限定されないが、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、および－２－メチルブチルが含まれ；不飽和Ｃ２～Ｃ８アルキルには、これらだけに限定されないが、ビニル、アリル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチルエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、アセチルエニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニルおよび３－メチル－１－ブチニルが含まれる。によって置換されていてもよいと本明細書において記載されるアルキル基は、別段に示さない限り、独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。置換基の合計数は、そのような置換が化学的意味を成す限りで、アルキル部分上の水素原子の合計数に等しくてよい。置換されていてもよいアルキル基は典型的には、１～６個の任意選択の置換基、時には１～５個の任意選択の置換基、好ましくは１～４個の任意選択の置換基、またはより好ましくは１～３個の任意選択の置換基を含有する。一部の例では、置換アルキル基は、置換基に関して具体的に名付けられることがある。例えば、「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ置換基によって置換されている炭素原子の指定数を有するアルキル基を指し、典型的には、１～６個の炭素原子および１、２または３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」）または時には１～４個の炭素原子および１、２または３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル」）を含有する。したがって、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基には、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）およびジフルオロメチル（－ＣＦ２Ｈ）が含まれる。より具体的には、フッ素化アルキル基は、フルオロアルキル基、例えば、Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ４フルオロアルキル基と具体的に称されることがある。同様に、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数のヒドロキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１～６個の炭素原子および１、２または３個のヒドロキシを含有する（すなわち、「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」）。したがって、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）および２－ヒドロキシエチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）が含まれる。「アルコキシアルキル」は、１個または複数のアルコキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は典型的には、アルキル部分に１～６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のＣ１～Ｃ４アルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）置換基によって置換されている。そのような基は、時には、Ｃ１～Ｃ４アルキオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルと本明細書において記載される。「アミノアルキル」は、１個または複数の置換または非置換アミノ基（そのような基は本明細書においてさらに定義される）によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アミノアルキル基は典型的には、アルキル部分に１～６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のアミノ置換基によって置換されている。したがって、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル基には、例えば、アミノメチル（－ＣＨ２ＮＨ２）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、３－（Ｎ－シクロプロピルアミノ）プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ｃＰｒ）およびＮ－ピロリジニルエチル（－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ－ピロリジニル）が含まれる。
別段に示さない限り、「アルケニル」は、単独で、または別の用語の一部として、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなるアルキル基を指す。典型的には、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）、好ましくは２～１２個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１２アルケニル」）、より好ましくは２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）、または２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）、または２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）を有する。代表的な例には、これらだけに限定されないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－、３－ブテニルなどが含まれる。アルケニル基は、非置換であるか、またはアルキルに適していると本明細書において記載される同じ基によって置換されていてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を指す。アルキニル基は、２～２０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ２０アルキニル」）、好ましくは２～１２個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１２アルキニル」）、より好ましくは２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）、または２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」）、または２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」）を有する。代表的な例には、これらだけに限定されないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－、または３－ブチニルなどが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。
「アルコキシ」は、アルキル部分が指定数の炭素原子を有する一価－Ｏ－アルキル基を指す。アルコキシ基は典型的には、１～８個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」）、または１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」）、または１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」）を含有する。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコキシには、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（ＣＨ３）３などが含まれる。そのような基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシなどと本明細書において称されることもある。アルコキシ基は、非置換であってもよいし、またはアルキル部分で、アルキルに適していると本明細書において記載される同じ基によって置換されていてもよい。殊に、アルコキシ基は、アルキル部分に存在する水素原子の合計数まで、１個または複数のハロ基によって置換されていてもよい。したがって、Ｃ１～Ｃ４アルコキシには、ハロゲン化アルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシおよび２，２－ジフルオロエトキシ（すなわち、－ＯＣＦ３および－ＯＣＨ２ＣＨＦ２）が含まれる。一部の例では、そのような基は、指定数の炭素原子を有し、かつ１個または複数のハロ置換基によって置換されている「ハロアルコキシ」（または、フッ素化されている場合には、より具体的に「フルオロアルコキシ」）基と称されることがあり、典型的には、１～６個の炭素原子および１、２または３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」）または時には、１～４個の炭素原子および１、２または３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ」）を含有する。したがって、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルオキシ基には、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）およびジフルオロメトキシ（－ＯＣＦ２Ｈ）が含まれる。より具体的には、フッ素化アルキル基は具体的に、フルオロアルコキシ基、例えば、Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシ基と称されることがある。同様に、「アルキルチオ」は、アルキル部分が指定数の炭素原子を有し、かつアルキル部分で、アルキルに適していると本明細書において記載される同じ基によって置換されていてもよい一価－Ｓ－アルキル基を指す。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオには、－ＳＣＨ３および－ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
別段に示さない限り、「Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル」は、単独で、または別の用語の一部として、親環系の環原子から１個の水素原子が除去されることによって誘導される３－、４－、５－、６－、７－、８－、９－または１０員の一価の置換または非置換飽和または部分不飽和非芳香族単環式、二環式、スピロ環式、架橋、縮合、または多環式炭素環式環である。代表的なＣ３～Ｃ１０カルボシクリルには、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３－シクロヘプタジエニル、１，３，５－シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル、ビシクロ（１．１．１．）ペンタン、およびビシクロ（２．２．２．）オクタンが含まれる。カルボシクリル基は、非置換であってもよいし、またはアルキルに適していると本明細書において記載される同じ基によって置換されていてもよい。
別段に示さない限り、用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語との組合せで、別段に述べない限り、完全に飽和しているか、または１～３の不飽和度を含み、規定数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄原子が、酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい安定な直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、またはそれらの組合せを意味する。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位に位置してよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合する位置を含めて、ヘテロアルキル基の任意の位置に位置してよい。２個までのヘテロ原子が、連続してよい。
別段に示さない限り、用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の部分として、ヘテロアルキル（上記で論述したとおり）から誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方を占有することもできる。
別段に示さない限り、「ヘテロシクリル」は、単独で、または別の用語の一部として、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含み、その際、環Ｓ原子が、１個または２個のオキソ基によって置換されていてもよく（すなわち、Ｓ（Ｏ）ｑ、ここで、ｑは０、１または２である）、複素環式環が、ＣまたはＮであってよい環原子によって塩基分子に結合している、指定数の環原子を含有する一価置換または部分非置換芳香族もしくは非芳香族単環式、二環式または三環式環形を指す。複素環式環は、１個または複数の他の複素環式もしくは炭素環式環に対してスピロ環式、架橋、または縮合していてよく、そのようなスピロ環式、架橋、または縮合環自体は、不飽和または芳香族性が化学的意味を成す限り、飽和、部分不飽和または芳香族であってよいが、ただし、塩基分子への結合点は、環系の複素環式部分の原子である。好ましくは、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される１～４個のヘテロ原子を環員として、より好ましくは１～２個の環ヘテロ原子を含有するが、ただし、そのような複素環式環が、２個の連続する酸素原子を含有しないことを条件とする。ヘテロ原子を含む環は、芳香族または非芳香族であってよい。別段に記載しない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合している。「ヘテロシクリル」の代表的な例には、これらだけに限定されないが、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル（チオペン）、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロ（ｔｅｔｒｓｈｙｈｒｏ）－キノリニルなどの部分を含むキノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、エポキシド、およびオキセタンが含まれる。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、または適切な置換基、例えば、アルキル、アリールまたはヘテロアリールに適していると本明細書において記載される同じ基によって置換されていてもよい。そのような置換基は、塩基分子に結合している複素環式環上に、またはそれに結合しているスピロ環式、架橋もしくは縮合環上に存在してよい。加えて、環Ｎ原子は、アミン、例えば、アルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル置換基などに適した基によって置換されていてもよい。
別段に示さない限り、「アリール」は、単独で、または別の用語の一部として、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が除去されることによって誘導される６～２０個、好ましくは６～１４個の炭素原子の置換または非置換一価炭素環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。「アリール」基は、単環式であるか、または縮合していてよい。典型的なアリール基には、これらだけに限定されないが、フェニルを含むベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが含まれる。「アリーレン」は、対応する二価部分である。「アリーレン」基の例は、ベンゼンの二価部分が、二置換され得るように形成されている－Ｃ６Ｈ４－、フェニレンである。アリール基は、非置換であるか、または置換されていてもよい。
同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、指定数の環原子を含有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として芳香環中に含む、芳香族性のよく知られている特徴を有する単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指す。ヘテロ原子を含むことで、５員環、さらには６員環における芳香族性が可能となる。典型的には、ヘテロアリール基は、５～２０個の環原子（「５～２０員ヘテロアリール」）、好ましくは５～１４個の環原子（「５～１４員ヘテロアリール」）、より好ましくは５～１０個の環原子（「５～１０員ヘテロアリール」）を含有する。ヘテロアリール環は、芳香族性が維持されるように、ヘテロ芳香環の環原子を介して塩基分子に結合する。したがって、６員ヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介して塩基分子に結合し得るが、５員ヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介して塩基分子に結合し得る。ヘテロアリール基はまた、別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよいし、または飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環に縮合していてもよいが、ただし、そのような縮合環系上の塩基分子への結合点は、環系のヘテロ芳香族部分の原子である。非置換ヘテロアリール基の例には、多くの場合に、これらだけに限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアジン、ナフチリジンおよびカルバゾールが含まれる。多くの好ましい実施形態では、５または６員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。
別段に示さない限り、「アラルキル」は、単独か、または別の用語の一部として、上記で定義したとおりのアリール基で置換されている上記で定義したとおりのアルキル基を意味する。
別段に示さない限り、「ヘテロアラルキル」は、単独か、または別の用語の一部として、上記で定義したとおりの芳香族ヘテロシクリル基で置換されている上記で定義したとおりのアルキル基を意味する。ヘテロアラルクロ（Ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｌｏ）は、対応する二価部分である。
同様に、「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアルキレンリンカー（すなわち、－Ｏ－アルキレン－）を介して塩基分子に結合しているアリールおよびヘテロアリール基を指し、その基は、組み合わさった環およびリンカーにおける非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の合計数によって記述される。したがって、－Ｏ－ＣＨ２－フェニルおよび－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニル基は、それぞれＣ８－アリールアルコキシおよびＣ８－ヘテロアリールアルコキシ基と称されるであろう。
別段に示さない限り、オキソ基がＮまたはＳに結合して、ニトロまたはスルホニル基を形成している場合、またはトリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの特定のヘテロ芳香環の場合を除いて、普通は、２個を超えるＮ、ＯまたはＳ原子が連続して結合することはないことは、一般に理解される。
「ヒドロキシ」は－ＯＨ基を指す。
「アシルオキシ」は、アルキル部分が指定数の炭素原子（典型的にはＣ１～Ｃ８、好ましくはＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ４）を有し、アルキルに適している基によって置換されていてもよい、一価基－ＯＣ（Ｏ）アルキルを指す。したがって、Ｃ１～Ｃ４アシルオキシには、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル置換基、例えば－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。
「アシル」は、アルキル部分が指定数の炭素原子（典型的にはＣ１～Ｃ８、好ましくはＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ４）を有し、アルキルに適している基によって、例えば、Ｆ、ＯＨまたはアルコキシによって置換されていてもよい一価基－Ｃ（Ｏ）アルキルを指す。したがって、置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルには、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（すなわち、アセチル）および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（すなわち、プロピオニル）などの非置換アシル基、さらには、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３（トリフルオロアセチル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ（ヒドロキシアセチル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３（メトキシアセチル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ２Ｈ（ジフルオロアセチル）などの置換アシル基などが含まれる。
「アシルアミノ」は、アルキル部分が指定数の炭素原子（典型的にはＣ１～Ｃ８、好ましくはＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ４）を有し、アルキルに適した基によって置換されていてもよい、一価基、－ＮＨＣ（Ｏ）アルキルまたは－ＮＲＣ（Ｏ）アルキルを指す。したがって、Ｃ１～Ｃ４アシルアミノには、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル置換基、例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。
「アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は、置換されていてもよい－Ｏ－アリールまたは－Ｏ－ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義するとおりである。
「アリールアミノ」または「ヘテロアリールアミノ」は、置換されていてもよい－ＮＨ－アリール、－ＮＲ－アリール、－ＮＨ－ヘテロアリールまたは－ＮＲ－ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義するとおりであり、Ｒは、アミンに適した置換基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイルまたはスルホニル基などを表す。
「シアノ」は－Ｃ≡Ｎ基を指す。
「非置換アミノ」は、基－ＮＨ２を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指す。好ましくは、ハロは、フルオロまたはクロロ（ＦまたはＣｌ）を指す。
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記述されている事象または状況が起こってもよいが、必ずしも起こらないことを意味し、その記述は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。用語「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」および「置換または非置換」は、記述されている特定の基が非水素置換基を有し得ないこと（すなわち、非置換）、またはその基が１個もしくは複数の非水素置換基を有し得ること（すなわち、置換）を指示するために互換的に使用され得る。別段に記載しない限り、存在し得る置換基の合計数は、記載されている基の非置換形態上に存在しているＨ原子の数と等しい。オキソ（＝Ｏ）置換基など、任意選択の置換基が二重結合を介して結合している場合、その基が２つの利用可能な原子価を占有するため、含まれ得る他の置換基の合計数は２つ低減される。任意選択の置換基が代替物のリストから独立に選択される場合、選択される基は同じであっても、または異なっていてもよい。本開示を通じて、任意選択の置換基の数および性質は、そのような置換が化学的意味を成す程度に限定されるであろうことは理解されるであろう。典型的な置換基には、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１２アリール、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＯＯＲｘ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｘＲｙ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｘ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｘ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｘ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｘ）２、－ＰＯ３ ２－、ＰＯ３Ｈ２、－ＡｓＯ２Ｈ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリールおよび３～１２員ヘテロシクリルが含まれ；各ＲｘおよびＲｙは独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合しているＮと一緒になって、それぞれＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｑ（ｑは、０～２である）から選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３～１２員ヘテロシクリルまたは５～１２員ヘテロアリール環を形成していてよく；各前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリールおよび３～１２員ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。
用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができないという性質を有する分子を指す一方で、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
「ジアステレオ異性体」は、２つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が、相互に鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離し得る。
本明細書で使用する立体化学的定義および規則は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；ならびにＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）に従う。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する。すなわち、多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記載では、接頭文字ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、キラル中心（複数可）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（－）は、化合物の平面偏光の回転方向を示すために使用され、（－）または１は、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで特定される化合物は右旋性である。所与の化学構造で、これらの立体異性体は、相互に鏡像であるということを除いて、同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体とも称され、そのような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、化学反応または化学プロセスではなんら立体選択性または立体特異性を有さないことがある。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性が失われた等モルの２つの鏡像異性体種の混合物を指す。
アミノ酸（「ＡＡ」）は、本明細書において使用する場合、アミン官能基、カルボキシル官能基および側鎖が結合する中心炭素原子を含有する化合物を指す。用語アミノ酸には、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸の誘導体または非天然アミノ酸の誘導体が含まれる。
「天然アミノ酸」は、普遍的遺伝コードのコドンによって直接コードされるアミノ酸を指し、それらには、文脈によって別段に示さない限り、アルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、およびバリンが含まれる。
「非天然アミノ酸」は、普遍的遺伝コードのコドンによって直接コードされないアミノ酸を指す。「非天然アミノ酸」の一例は、「アミノ酸の誘導体」である。
「アミノ酸の誘導体」には、例えば、アルキル化、グリコシル化、アセチル化、リン酸化などによる、親アミノ酸の共有結合による置換または修飾を有するアミノ酸が含まれる。さらに、例えば、置換結合を有するアミノ酸の１つまたは複数の類似体、さらには、当技術分野で知られている他の修飾が、「誘導体」の定義の内に含まれる。
「保護基」は、分子中の反応性基に結合した場合に、その反応性を遮断するか、減少させるか、または阻止する部分を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９、ならびにＨａｒｒｉｓｏｎおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７１～１９９６）において見出すことができ、それらは、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが含まれる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが含まれる。
「ヒドロキシル保護基」の例には、これらだけに限定されないが、メトキシメチルエーテル、２－メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロアート、ベンゾアート、メタンスルホナートおよびｐ－トルエンスルホナートが含まれる。
「脱離基」は、別の官能基によって置換され得る官能基を指す。このような脱離基は、当技術分野でよく知られており、例には、これらだけに限定されないが、ハライド（例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）およびトリフルオロメチルスルホナートが含まれる。
語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用する場合、化合物の薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。その化合物は典型的には、少なくとも１個のアミノ基を含有し、したがって、酸付加塩が、このアミノ基と形成され得る。例示的な塩には、これらだけに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））塩が含まれる。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包接物を含んでよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に１個を超える荷電原子を有してよい。複数個の荷電原子が薬学的に許容できる塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容できる塩は、１個または複数の荷電原子および／または１個または複数の対イオンを有することができる。
「薬学的に許容できる溶媒和物」または「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物またはコンジュゲートとが会合したものを指す。薬学的に許容できる溶媒和物を形成する溶媒の例には、これらだけに限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが含まれる。
用語「担持量（ｌｏａｄｉｎｇ）」または「薬物担持量」または「ペイロード担持量」は、ＡＤＣ分子における抗体１個当たりのペイロードの平均数を表すか、またはそれを指す（「ペイロード」および「ペイロード（複数）」は、本明細書において、「薬物」および「薬物（複数）」と互換的に使用される）。薬物担持量は、抗体１個当たり１～２０の薬物の範囲であり得る。これは時には、ＤＡＲ、または薬物対抗体の比と称される。本明細書に記載のＡＤＣの組成は典型的には、１～２０、特定の実施形態では、１～８、２～８、２～６、２～５および２～４のＤＡＲを有する。典型的なＤＡＲ値は、２、４、６および８である。抗体１個当たりの薬物の平均数、またはＤＡＲ値は、ＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの慣用の手段によって特徴づけられ得る。定量的ＤＡＲ値も、決定され得る。一部の例では、特定のＤＡＲ値を有する均一なＡＤＣの分離、精製、および特徴づけは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成され得る。ＤＡＲは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、結合がシステインチオールである場合、抗体は、１個だけまたは複数のシステインチオール基を有することもあるし、またはリンカーユニットがそれを介して結合し得る１個だけまたは複数の十分に反応性のチオール基を有することもある。一部の実施形態では、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基のチオール基である。一部の実施形態では、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成しないシステイン残基のチオール基である。典型的には、理論最大値未満の薬物部分が、コンジュゲーション反応の間に抗体にコンジュゲートする。抗体は、例えば、リンカーまたはリンカー中間体と反応しない多くのリシン残基を含有し得る。最も反応性のリシン基のみが、反応性リンカー試薬と反応し得る。
概して、抗体は、リンカーを介して薬物に結合し得る遊離および反応性システインチオール基を、あったとしても多くは含有しない。抗体中のたいていのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）などの還元剤で還元する必要がある。抗体を、リシンまたはシステインなどの反応性求核性基を露出させるために、変性条件に掛けてもよい。ＡＤＣの担持量（薬物／抗体の比）は、（ｉ）抗体に対する薬物－リンカーのモル過剰を限定すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間または温度を限定すること、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分的または限定的還元条件を含むいくつかの異なる手法において制御され得る。１個を超える求核性基が薬物－リンカーと反応する場合、得られる生成物は、抗体１つ当たり１つまたは複数の薬物部分が分布しているＡＤＣの混合物である。抗体１つ当たりの薬物の平均数は、例えば、抗体に特異的で、かつ薬物に特異的な二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって、混合物から計算され得る。個別のＡＤＣは、質量分析によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離され得る。
下記は、本出願において別段に定義または記載され得ない略語および定義のリストである：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシドを指す）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミドを指す）、ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液を指す）、ＤＴＴ（ジチオスレイトールを指す）、ＤＡＤ（ダイオードアレイ検出を指す）、ＭＷ（分子量を指す）、ｅｔｃ．（などを指す）、トリチル（１，１’，１”－エタン－１，１，１－トリイルトリベンゼンを指す）、ＴＨＦ（テトラヒドロフランを指す）、ＮＨＳ（１－ヒドロキシ－２，５－ピロリジンジオン）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジルを指す）、ｅｑ．（当量を指す）、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ブチルリチウムを指す）、ＯＡｃ（アセタートを指す）、ＭｅＯＨ（メタノールを指す）、ｉ－Ｐｒ（イソプロピルまたはプロパン－２－イルを指す）、ＮＭＭ（４－メチルモルホリンを指す）、および「－」（表において、今回利用可能なデータがないことを指す）。
式（Ｉ）の化合物およびその誘導体
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007078405000017
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび
Figure 0007078405000018
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000019
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000020
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択される］に関する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｓ）－２－アミノ－５－｛［（２Ｒ）－１－［（カルボキシメチル）アミノ］－３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－５－オキソペンタン酸ではない。
Figure 0007078405000021
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｉであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒであり、Ｒ２は、
Figure 0007078405000022
 であり、Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｉであり、Ｒ２は、
Figure 0007078405000023
 であり、Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＲ４は、Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒであり、Ｒ２は、
Figure 0007078405000024
 であり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｉであり、Ｒ２は、
Figure 0007078405000025
 であり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｉであり、Ｒ２は、
Figure 0007078405000026
 であり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ３であり、このＣＨ３は、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＣＨ３は、１、２、または３個のＧによって置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｘが－ＣＨ３である場合のＸ上の任意の任意選択の置換基は、式（Ｉ）のジスルフィド結合と、存在する任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するように選択される。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、この－Ｃ２～Ｃ８アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ２～Ｃ８アルキル、例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）２または－Ｃ（ＣＨ３）３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＯＨであり、例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２ＯＨを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２ＯＨである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、ＣＮであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＰＯ３Ｈであり、例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＰＯ３Ｈまたは－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＰＯ３Ｈを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＰＯ３Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＰＯ３Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯ２Ｈであり、例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２Ｈまたは－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯ２Ｈを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、このＲ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯ２Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）－ＣＯ２Ｈまたは－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２－ＣＯ２Ｈを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）－ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２－ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯ２Ｈであり、この－（Ｃ２～Ｃ８アルキル）－Ｒ１０は、１個のＧによって置換されていてもよく、例えば、－ＣＯ２Ｈであり、例えば、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２ＣＯ２Ｈを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、１であり、ＡＡは、リシンであり、Ｒ１１ｃは、存在せず、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯ２Ｈを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＮＨ－Ｒ１１、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｃは、例えば、－Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２ＮＨ２を形成している
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＮＨ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｃは、例えば、－Ｈであり、この－（Ｃ２～Ｃ８アルキル）－Ｒ１０は、１個のＧによって置換されていてもよく、例えば、－ＣＯ２Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＮＨ２を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－ＮＨ２である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１であり、この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよく、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｃは、例えば、－Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）を形成しており、Ｅは、例えば、－ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＮＨ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、
Figure 0007078405000027
 であり、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、例えば、２であり、Ｒ１１ｃは、－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、－ＣＯＣＨ３であり、例えば、
Figure 0007078405000028
 を形成しているか、またはＲ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、例えば、２であり、Ｒ１１ｃは、－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、－ＣＯＣＨ３であり、例えば、
Figure 0007078405000029
 を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 0007078405000030
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 0007078405000031
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＮＨ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、例えば、１であり、Ｒ１１ｃは、存在せず、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯ２Ｈを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＮＨ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、
Figure 0007078405000032
 であり、Ｒ１１ｂは、
Figure 0007078405000033
 であり、Ｒ１１ｃは、存在せず、例えば、
Figure 0007078405000034
 を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 0007078405000035
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、このＲ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＮＨ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆであり、Ｒ１１ｄは、－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは、例えば、２であり、例えば、－（ＣＨ２）２－を形成しており、Ｒ１１ｅは、－Ｏ－であり、Ｒ１１ｆは、－フェニルであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＯＰｈを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＯＰｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯＮＨ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｃは、例えば、－Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＯＮＨ２を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＯＮＨ２である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１であり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｃは、例えば、－Ｃ１～Ｃ４アルキル（ａｌｌｋｙｌ）、例えば、ＣＨ３であり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｃは、例えば、－Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｃは、例えば、－Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２－ＮＨＣＯＣＨ３を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２－ＮＨＣＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｃは、例えば、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、－ＣＨ３であり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＣＨ３を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１であり、例えば、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、
Figure 0007078405000036
 であり、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、例えば、２であり、Ｒ１１ｃは、－ＣＯＣ１－Ｃ４アルキル、例えば、－ＣＯＣＨ３であり、例えば、
Figure 0007078405000037
 を形成しているか、またはＲ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、例えば、存在せず、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、例えば、２であり、Ｒ１１ｃは、－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、－ＣＯＣＨ３であり、例えば、
Figure 0007078405000038
 を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 0007078405000039
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 0007078405000040
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、例えば、－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣＨ３であり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣＨ３を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルであり、この－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルであり、この前記－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルからなる群から選択される。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、シクロプロピルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、シクロブチルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、シクロペンチルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、シクロヘキシルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、アダマンチルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルであり、この前記－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルであり、この前記－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルからなる群から選択される。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリルであり、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。当業者は、－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリルを含む本発明の実施形態では、複素環は、炭素原子を介して、または、原子価が許容する場合には、窒素などのヘテロ原子を介して結合し得ることを認めるであろう。同様に、当業者は、いずれの任意選択の置換基も、炭素原子に、または、原子価が許容する場合には、窒素などのヘテロ原子に結合し得えて、式（Ｉ）のジスルフィド結合と、置換基Ｘ中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在することが好ましいことを認めるであろう。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、３～１０員ヘテロシクリルであり、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０、例えば、ピペリジニルなどによって置換されていてもよく、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、ピペリジニルであり、この前記ピペリジニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、ピペリジニルであり、この前記ピペリジニルは、１個のＧによって置換されていてもよく、例えば、４－Ｎ－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３ピペリジニルの４－Ｎ－ＣＨ３ピペリジニルを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、４－ピペリジニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、４－Ｎ－ＣＨ３ピペリジニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、４－Ｎ－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３ピペリジニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、ピペリジニルであり、この前記ピペリジニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、例えば、存在せず、Ｒ１０ｂは、例えば、－ＣＯ－Ｒ１１であり、例えば、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、
Figure 0007078405000041
 であり、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、例えば、２であり、Ｒ１１ｃは、－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、－ＣＯＣＨ３であり、例えば、
Figure 0007078405000042
 を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 0007078405000043
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、ピペリジニルであり、この前記ピペリジニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、例えば、存在せず、Ｒ１０ｂは、例えば、－ＣＯ－Ｒ１１であり、例えば、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、
Figure 0007078405000044
 であり、Ｒ１１ｂは、
Figure 0007078405000045
 であり、
Ｒ１１ｃは、存在せず、例えば、
Figure 0007078405000046
 を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 0007078405000047
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－３～１０員ヘテロシクリルであり、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ピペリジニルであり、この前記ピペリジニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－イミダゾリニルであり、この前記イミダゾリニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－イミダゾリニルであり、この前記Ｘは、２個のＧによって置換されていてもよく、このＧは、例えば、＝Ｏであり、例えば、
Figure 0007078405000048
 を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 0007078405000049
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニルであり、この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、１個のＲ１０によって置換されていてもよいフェニルであり、このＲ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、例えば、－ＣＯ２Ｈであり、例えば、２－ＣＯ２Ｈフェニル、４－ＣＯ２Ｈフェニルを形成しているか、またはＲ１０ｂは、例えば、－ＮＨＲ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、存在せず、Ｒ１１ｃは、－Ｈであり、例えば、２－ＮＨ２－フェニルを形成しており、このＸは、１、２、３、４、または５個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、フェニルであり、このＸは、１個のＧ、例えば、－ＮＯ２によって置換されていてもよく、例えば、４－ＮＯ２－フェニルを形成しているか、または－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり、例えば、４－ＣＦ３－フェニルを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、フェニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、４－ＮＯ２－フェニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、４－ＣＦ３－フェニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、２－ＣＯ２Ｈフェニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、４－ＣＯ２Ｈフェニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－フェニルである。この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－フェニルであり、この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、例えば、－ＣＯ２Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（２－ＣＯ２Ｈフェニル）、－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－ＣＯ２Ｈフェニル）を形成しているか、または－ＮＨ２であり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（２－ＮＨ２－フェニル）または－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－ＮＨ２－フェニル）を形成しており、このＸは、１、２、３、４、または５個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－フェニルであり、このＸは、１個のＧによって置換されていてもよく、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－ＮＯ２フェニル）または－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－ＣＦ３－フェニル）を形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－フェニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－ＮＯ２フェニル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－ＣＦ３－フェニル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（２－ＣＯ２Ｈフェニル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－ＣＯ２Ｈフェニル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（２－ＮＨ２－フェニル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－ＮＨ２－フェニル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリールであり、この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。当業者は、－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリールを含む本発明の実施形態では、そのヘテロアリールは、炭素原子を介して、または、原子価が許容する場合には、窒素などのヘテロ原子を介して結合し得ることを認めるであろう。同様に、当業者は、いずれの任意選択の置換基も、炭素原子に、または、原子価が許容する場合には、窒素などのヘテロ原子に結合し得ることを認めるであろう。式（Ｉ）のジスルフィド結合と、置換基Ｘ中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在することが好ましい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、ピリジルであり、この前記ピリジルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、例えば、－ＣＯ２Ｈであり、例えば、３－ＣＯ２Ｈピリジルを形成しているか、または－ＮＨＲ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、存在せず、Ｒ１１ｃは、－Ｈであり、例えば、２－ＮＨ２ピリジルを形成しており、このＸは、１、２、３、または４個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、ピリジルであり、この前記ピリジルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、このＸは、１または２個のＧ、例えば、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３によって置換されていてもよく、例えば、３，５－（ＣＨ３）２ピリジルを形成している。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、２－ピリジルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、４－ピリジルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、３－ＣＯ２Ｈピリジルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、４－（３，５－（ＣＨ３）２ピリジル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－５～１０員ヘテロアリールであり、この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、例えば、ピリジルなどであり、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－ピリジルであり、このピリジルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、Ｒ１０ａは、存在せず、Ｒ１０ｂは、例えば、－ＣＯ２Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－３－（２－ＣＯ２Ｈピリジル）を形成しているか、または－ＮＨＲ１１であり、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、存在せず、Ｒ１１ｃは、－Ｈであり、例えば、－Ｃ（ＣＨ３）２－３－（２－ＮＨ２ピリジル）を形成しており、このＸは、１、２、３、または４Ｇによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－３－（２－ＮＨ２ピリジル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（ＣＨ３）２－３－（２－ＣＯ２Ｈピリジル）である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１０ａは、存在しない。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１０ａは、－ＣＨ２－である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１０ａは、－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１０ｂは、－ＯＨ；－ＣＮ；－ＰＯ３Ｈ；－ＣＯ２Ｈ；－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル；－ＣＯ－Ｒ１１；－ＮＨ－Ｒ１１；－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１；－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）；－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；および－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、存在せず、Ｒ１１ｃは、－Ｈである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、存在せず、Ｒ１１ｃは、ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、存在せず、Ｒ１１ｃは、－ＣＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、１であり、Ｒ１１ｃは、存在しない。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、存在せず、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、２であり、Ｒ１１ｃは、－ＣＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１ａは、
Figure 0007078405000050
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 0007078405000051
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 0007078405000052
 である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃであり、Ｒ１１ａは、
Figure 0007078405000053
 であり、Ｒ１１ｂは、ＡＡｒであり、ｒは、２であり、Ｒ１１ｃは、－ＣＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆであり、Ｒ１１ｄは、－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは、２であり、Ｒ１１ｅは、存在せず、Ｒ１１ｆは、フェニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆであり、Ｒ１１ｄは、－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは、２であり、Ｒ１１ｅは、－Ｏ－であり、Ｒ１１ｆは、フェニルである。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆであり、Ｒ１１ｄは、－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは、２であり、Ｒ１１ｅは、存在せず、Ｒ１１ｆは、５～１０員ヘテロアリールであり、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｎは、１である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｎは、２である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｒは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｒは、１、２、３、４、または５である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｒは、１、２または３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｒは、２である。
本発明の一態様は、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007078405000054
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000055
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000056
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択される］に関する。
一実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、（２Ｓ）－２－アミノ－５－｛［（２Ｒ）－１－［（カルボキシメチル）アミノ］－３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－５－オキソペンタン酸ではない。
Figure 0007078405000057
式（Ｉ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれは、個別に、または適応可能な場合には組合せで、構造と適合性である限り、式（ＩＡ）の化合物にも適用可能である。
特定の実施形態では、本発明は、上述の式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩のいずれか、および付随する定義に関し、化合物は、下記からなる群から選択される：
Figure 0007078405000058
Figure 0007078405000059
Figure 0007078405000060
Figure 0007078405000061
Figure 0007078405000062
式（ＩＩ）の化合物およびその誘導体
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 0007078405000063
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび
Figure 0007078405000064
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000065
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000066
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｌは、［ＬＩＮＫＥＲ］である］に関する。
本発明はまた、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007078405000067
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000068
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000069
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｌは、［ＬＩＮＫＥＲ］である］に関する。
式（ＩＩ）および式（ＩＩＡ）のペイロードリンカー化合物は、式（Ｉ）のカリケアマイシン誘導体、またはその薬学的に許容できる塩に結合したリンカーユニットＬ（本明細書において時には、「［ＬＩＮＫＥＲ］」と称される）を含む。ペイロードリンカー化合物は、薬物および抗体を結合させて、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために使用することができる二官能性化合物である。そのようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原を指向するイムノコンジュゲートの形成において有用である。そのようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞傷害薬の選択的送達を可能にする。当業者であれば、リンカーユニットが式（Ｉ）のカリケアマイシンペイロード化合物を抗体と結合するために適した任意のユニットを含み得ることを認めるであろう。
本発明のペイロードリンカー化合物は、リンカーユニット［ＬＩＮＫＥＲ］Ｌが、アミノ糖基を介してカリケアマイシンペイロードに結合するように設計される。理論に束縛されることは望まないが、アミノ糖による誘導体化は、抗体薬物コンジュゲートからのより強力な形態のカリケアマイシンの放出を可能にし得ると考えられる。さらに、理論に束縛されることは望まないが、ジスルフィド結合の何らかの早過ぎる活性化が抗体薬物コンジュゲートの切断前にｉｎ ｖｉｖｏで生じても、形成したカリケアマイシン誘導体は抗体に結合したままであり、したがって、毒性が低いと予測されるので、アミノ糖による誘導体化は、そのような抗体薬物コンジュゲートでの治療ウィンドウを拡大させ得るとも考えられる。
式（Ｉ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれは、単独で、または適応可能な場合には組合せで、構造と適合性である限り、式（ＩＩ）および式（ＩＩＡ）の化合物にも適用可能である。
広範囲の様々なリンカーユニットＬ、または［ＬＩＮＫＥＲ］が、本発明において使用するために適している。適切なリンカーユニットの例には、これらだけに限定されないが、タンパク質分解的に切断可能なリンカーユニット、加水分解的に切断可能なリンカーユニットおよび糖分解的に切断可能なリンカーユニットなどの切断可能なリンカーユニット；ならびに切断不可能なリンカーユニットが含まれる。切断可能なリンカーユニット要素の例には、これらだけに限定されないが、米国特許第５，７７３，００１号に記載されているものなどの化学的に切断されるアシルヒドラゾン、米国特許第６，２１４，３４５Ｂ１号に記載されているものなどの酵素的切断されるジペプチドまたはジペプチド－ｐ－アミノベンジルカルバマート配列、米国特許第８，０３９，２７３Ｂ２号および米国特許第８，５６８，７２８Ｂ２号に記載されているものなどの酵素的切断されるグルクロニドまたはグリコシド部分などが含まれる。本発明の特定の実施形態では、ｐ－アミノベンジルカルバマート部分、置換または非置換Ｎ，Ｎ－ジアミノエチルまたはＮ，Ｎ－ジアミノプロピル部分などの追加の犠牲スペーサー要素を、リンカーユニットに組み込むことができる。
本発明の特定の実施形態では、リンカーユニットは、「切断不可能」であってもよく、この場合、リンカー内に、化学または酵素感受性の結合は存在しない。これらの場合には、薬物または活性薬剤は、抗体自体の、酵素による異化によって放出され、それによって、薬物は、リンカーおよびインタクトな抗体から誘導される１つまたは複数のアミノ酸と共に放出されると考えられる。
一態様では、リンカーユニットＬは、抗体などの抗体ユニット上に存在する求電子性基に対して反応性である求核性基を有する反応性部位を有する。抗体上の求電子性基は、リンカーユニットに結合するための便利な部位を提供する。抗体上の有用な求電子性基には、これらだけに限定されないが、アルデヒドおよびケトンカルボニル基またはカルボン酸基、例えば、活性化されているものが含まれる。リンカーユニットの求核性基のヘテロ原子は、抗体上の求電子性基と反応し、抗体との共有結合を形成することができる。リンカーユニット上の有用な求核性基には、これらだけに限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシラート、およびアリールヒドラジドが含まれる。抗体上の求電子性基は、リンカーユニットと結合するための便利な部位を提供する。
別の態様では、リンカーユニットＬは、抗体などの抗体ユニット上に存在する求核性基と反応性である求電子性基を有する反応性部位を有する。リンカー上の求電子性基は、抗体ユニットとのリンカー結合に便利な部位を提供する。抗体上の有用な求核性基には、これらだけに限定されないが、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれる。抗体の求核性基のヘテロ原子は、リンカーユニット上の求電子性基に対して反応性であり、リンカーユニットに対する共有結合を形成する。リンカー基上の有用な求電子性基には、これらだけに限定されないが、マレイミドおよびハロアセトアミド基が含まれる。
アミノ官能基も、化合物のカルボン酸、または活性化エステルと反応して、アミド結合を形成することができるので、リンカーユニットＬのための有用な反応性部位である。典型的には、本発明のペプチドベースの化合物は、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製することができる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野においてよく知られている液相合成方法（例えば、ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、ｖｏｌｕｍｅ１、ｐｐ７６～１３６、１９６５、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）によって調製することができる。
ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）犠牲要素を使用するタンパク質分解的に切断可能なペプチドベースの結合は、２００２年にそれらが紹介されて以来（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，Ｇ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００２、１３、８５５～８６９）、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）研究において広く使用されている。そのような結合は、主張によると、抗原標的化細胞に内部移行され、かつエンドソームおよびリソソーム細胞器官において見出される分解性のタンパク質分解環境にＡＤＣが曝露されると、切断される。これらのジペプチド－ＰＡＢＣリンカーのシステイン結合バリアントは特許付与されており（米国特許第６，２１４，３４５Ｂ２号）、これらの、および他の結合のアミン含有バージョンは、微生物トランスグルタミナーゼによって促進される、酵素によるコンジュゲーションを使用するグルタミン残基への部位特異的コンジュゲーション、さらには、この酵素によるコンジュゲーションアプローチを使用して効率的なコンジュゲーションを施される非グリコシル化抗体および操作された抗体バリアントの使用に適していることが実証されている（ＷＯ２０１２／０５９８８２ Ａ２）。
別の実施形態では、本発明において使用するためのリンカーユニットＬには、２０１２年５月１０日にＷＯ２０１２／０５９８８２として公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４８９９（その内容は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されているものなどのリンカーユニットが含まれる。この実施形態では、本発明のペイロードと共に使用するために適したリンカーユニットには、下記のものが含まれる：
Figure 0007078405000070
 ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびアミノ酸はすべて、ＷＯ２０１２／０５９８８２に開示のとおりに定義され；Ｚは、細胞傷害剤、この場合は、本明細書に記載のとおりのカリケアマイシン誘導体である］。
別の実施形態では、本発明において使用するためのリンカーユニットＬには、２０１６年３月３日にＷＯ２０１６／０３０７９１として公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５６２１１（その内容は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されているものなどのリンカーユニットが含まれる。この実施形態では、本発明のペイロードと共に使用するために適したリンカーユニットには、ＷＯ２０１６／０３０７９１の式Ｉに記載されているものが含まれる：
Figure 0007078405000071
 ［式中、
Ｍは、安定性調節剤であり、
Ｐは、１個または複数のグルタミン残基を含むペプチド配列であり、
Ｑは、Ｐ中に存在するグルタミン残基であり、
各Ｅは、－Ｃ（Ｒ１）２－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ１）２－Ｃ（Ｒ１）２－（ｒは、少なくとも２である）、および－Ｃ（Ｒ１）２－Ｃ（Ｒ１）２－Ｏ－（ｓは、少なくとも１である）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２～Ｃ６直鎖または分枝鎖アルケニル、およびＣ２～Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニルからなる群から独立に選択され、
各Ｘは独立に、アミノ酸であり、各アミノ酸Ｘは、同じであるか、または異なり、
各Ｙは独立に、アミノ酸であり、各アミノ酸Ｙは、同じであるか、または異なり、
各Ｚは独立に、スペーサー要素であり、各スペーサー要素は、同じであるか、または異なり、
ｍは、０～５であり、ｎは、１～５であり、ｐは、０～２であり、ｑは、０～１０であり、ｒは、０～２であり、ｓは、０～２であり、ｑ＋ｒ＋ｓ＝２以上であり、
Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｅ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓはすべて、ＷＯ２０１６／０３０７９１に開示されているとおりに定義され、Ｄは、細胞傷害剤、この場合は、本明細書に記載のとおりのカリケアマイシン誘導体である］。
本発明のペイロードと共に使用するために適した代替のリンカーユニットＬはまた、ＷＯ２０１６／０３０７９１の式ＩＩにおいて記載されている：
Figure 0007078405000072
 ［式中、
Ｍは、安定性調節剤であり、
Ｐは、１個または複数のグルタミン残基を含むペプチド配列であり、
Ｑは、Ｐ中に存在するグルタミン残基であり、
各Ｅは、－Ｃ（Ｒ１）２－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ１）２－Ｃ（Ｒ１）２－（ｒは、少なくとも２である）、および－Ｃ（Ｒ１）２－Ｃ（Ｒ１）２－Ｏ－（ｓは、少なくとも１である）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２～Ｃ６直鎖または分枝鎖アルケニル、およびＣ２～Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニルからなる群から独立に選択され、
各Ｘは独立に、アミノ酸であり、各アミノ酸Ｘは、同じであるか、または異なり、
各Ｙは独立に、アミノ酸であり、各アミノ酸Ｙは、同じであるか、または異なり、
各Ｚは独立に、スペーサー要素であり、各スペーサー要素は、同じであるか、または異なり、
ｍは、０～５であり、ｎは、１～５であり、ｐは、０～２であり、ｑは、０～１０であり、ｒは、０～２であり、ｓは、０～２であり、ｑ＋ｒ＋ｓ＝２以上であり、
Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｅ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓはすべて、ＷＯ２０１６／０３０７９１に開示されているとおりに定義され、Ｄは、細胞傷害剤、この場合は、本明細書に記載のとおりのカリケアマイシン誘導体である］。
当業者は、そのようなリンカーユニットが、本発明のペイロードに、［ＬＩＮＫＥＲ］Ｌとして結合して、本発明のペイロードリンカー化合物を形成する場合には、すべての好ましい実施形態を含めて、ＷＯ２０１６／０３０７９に記載されているリンカーユニットに適用可能なすべての定義が同等に当てはまるであろうことを理解するであろう。
当業者はまた、当技術分野で知られているリンカーユニットの変更形態も、本発明の化合物において使用されるリンカーの様態としても有用であることを認めるであろう。
式（ＩＩ）の一実施形態では、［ＬＩＮＫＥＲ］Ｌは、－（ＬＣ）１～３－ＬＢ－ＬＡであり、式中、
ＬＡは、－ハロ；－ＮＨＲ；－ＣＯ－Ｈ；－ＣＯ２Ｈ；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－アリール；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－ヘテロアリール；アルキル－ＳＯ２－ヘテロアリール；アリールＳＯ２－ヘテロアリール－；
Figure 0007078405000073
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３および－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１からなる群から選択され、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000074
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、存在しないか、または各出現で独立に、－ＣＯ－、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－、－ＮＲＣ３～Ｃ８－ヘテロシクリルＮＲ－、－ＮＲＣ３～Ｃ８－カルボシクリルＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキルＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－ＮＲＮＲ－、－Ｏ（ＣＲ２）１～４Ｓ－Ｓ（ＣＲ２）１～４Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ－、－ＯＣ１～Ｃ６アルキルＳ－ＳＣ１～Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＳ－ＳＣ１～Ｃ６アルキルＯ－、
Figure 0007078405000075
 からなる群から選択され、
ＸＡは、ＣＲおよびＮからなる群から選択され、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ－（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲＣ（Ｏ）およびＮからなる群から選択され、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、存在しないか、または－（ＣＨ２）１～５－であり、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１～３－ＮＲ２およびＮＲからなる群から選択され、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１～３－ＮＲおよびＣ（Ｒ）２－（Ｃ（Ｒ）２）１～３－Ｏからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ハロ；－ＮＨＲ；－ＣＯ－Ｈ；－ＣＯ２Ｈ；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－アリール；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－ヘテロアリール；アルキル－ＳＯ２－ヘテロアリール；アリールＳＯ２－ヘテロアリール－；
Figure 0007078405000076
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000077
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000078
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000079
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000080
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000081
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000082
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000083
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000084
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ＮＨＲであり、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン；からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000085
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ＮＨ３であり、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000086
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ＮＨ２であり、
ＬＢは、－ＬＢ１－であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、ＬＡは、－ＮＨ２であり、ＬＢは、－ＬＢ１－であり、ＬＢ１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～～８－である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）６－ＮＨ２である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000087
 であり、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３および－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１からなる群から選択され、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000088
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000089
 であり、
ＬＢは、－ＬＢ１であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000090
 であり、
ＬＢは、－ＬＢ１－であり、ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000091
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ハロ；－ＮＨＲ；－ＣＯ－Ｈ；－ＣＯ２Ｈ；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－アリール；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－ヘテロアリール；アルキル－ＳＯ２－ヘテロアリール；アリールＳＯ２－ヘテロアリール－；
Figure 0007078405000092
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３および－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１からなる群から選択され、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000093
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－ＣＯ－および－Ｃ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ＮＨＲであり、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000094
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－ＣＯ－および－Ｃ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ＮＨ２であり、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000095
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－ＣＯ－および－Ｃ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ＮＨ２であり、
ＬＢは、－ＬＢ１－であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＣは、－ＣＯ－および－Ｃ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ＮＨ２であり、
ＬＢは、－ＬＢ１－であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される２つの構成要素であり、
ＬＣは、－ＣＯ－および－Ｃ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ＮＨ２であり、
ＬＢは、－ＬＢ１－であり、ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－および－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ２である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）７－ＮＨ２である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、ＬＡは、－ＮＨ２であり、ＬＢは、－ＬＢ１－であり、ＬＢ１－は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＬＣは、－ＣＯ－である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－ＮＨ２である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、ＬＡは、－ＮＨ２であり、ＬＢは、－ＬＢ１－であり、ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－であり、ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ２である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000096
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000097
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される２つの構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000098
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000099
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－および－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲであり、
ＬＢ３は、ＡＡ２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000100
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000101
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000102
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－であり、
ＬＢ３は、ＡＡ２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000103
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000104
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000105
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000106
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される２つの構成要素であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000107
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000108
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－および－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲであり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000109
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000110
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000111
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000112
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレンである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000113
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）２－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ハロ；－ＮＨＲ；－ＣＯ－Ｈ；－ＣＯ２Ｈ；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－アリール；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－ヘテロアリール；アルキル－ＳＯ２－ヘテロアリール；アリールＳＯ２－ヘテロアリール－；
Figure 0007078405000114
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000115
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、存在しないか、または各出現で独立に、－ＣＯ－、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－、－ＮＲＣ３～Ｃ８－ヘテロシクリルＮＲ－、－ＮＲＣ３～Ｃ８－カルボシクリルＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキルＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－ＮＲＮＲ－、－Ｏ（ＣＲ２）１～４Ｓ－Ｓ（ＣＲ２）１～４Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ－、－ＯＣ１～Ｃ６アルキルＳ－ＳＣ１～Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＳ－ＳＣ１～Ｃ６アルキルＯ－、
Figure 0007078405000116
 からなる群から選択され
ＸＡは、ＣＲおよびＮからなる群から選択され、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ－（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲＣ（Ｏ）およびＮからなる群から選択され、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、存在しないか、または－（ＣＨ２）１～５－であり、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１～３－ＮＲ２およびＮＲからなる群から選択され、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１～３－ＮＲおよびＣ（Ｒ）２－（Ｃ（Ｒ）２）１～３－Ｏからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）２－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ハロ；－ＮＨＲ；－ＣＯ－Ｈ；－ＣＯ２Ｈ；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－アリール；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－ヘテロアリール；アルキル－ＳＯ２－ヘテロアリール；アリールＳＯ２－ヘテロアリール－；
Figure 0007078405000117
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000118
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－ＣＯ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＲであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）２－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000119
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－ＣＯ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＲであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）２－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000120
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000121
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－ＣＯ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＲであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）２－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000122
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000123
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－ＣＯ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＲであり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）２－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000124
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000125
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、－ＣＯ－、および－ＮＨＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＨである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000126
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、－ハロ；－ＮＨＲ；－ＣＯ－Ｈ；－ＣＯ２Ｈ；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－アリール；－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－ヘテロアリール；アルキル－ＳＯ２－ヘテロアリール；アリールＳＯ２－ヘテロアリール－；
Figure 0007078405000127
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000128
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000129
 であり、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000130
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000131
 であり、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１であり、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000132
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000133
 であり、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１であり、
ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つの構成要素であり、
ＬＢ２は、
Figure 0007078405000134
 であり、
ＬＢ３は、ＡＡ２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡであり、
ＬＡは、
Figure 0007078405000135
 であり、
ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１であり、ＬＢ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、ＬＢ２は、
Figure 0007078405000136
 であり、ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 0007078405000137
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－ＬＢ－ＬＡである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）１－ＬＢ－ＬＡである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｌは、－（ＬＣ）２－ＬＢ－ＬＡである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＡは、－ＮＨ２；
Figure 0007078405000138
 からなる群から選択される。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢは、－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢ１は、存在しない。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢ１は、各出現で独立に、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－；－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－；－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～～８－；－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～～８－；－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ；－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－；－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ；および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群からそれぞれ選択される１つの構成要素または２つの構成要素である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢ２は、存在しない。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢ２は、
Figure 0007078405000139
 である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢ３は、存在しない。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＢ３は、ＡＡ２であり、ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＣは、存在しない。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、ＬＣは、各出現で独立に、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－ＣＯ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＲからなる群から選択される。
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒは、Ｈである。
特定の実施形態では、本発明は、上述の式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および付随する定義のいずれかに関し、その際、化合物は、
Figure 0007078405000140
Figure 0007078405000141
Figure 0007078405000142
Figure 0007078405000143
Figure 0007078405000144
Figure 0007078405000145
Figure 0007078405000146
Figure 0007078405000147
Figure 0007078405000148
Figure 0007078405000149
 からなる群から選択される。
当業者は、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または式（ＩＩＡ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩などの一部のペイロードリンカー化合物自体が、ペイロード化合物として有用であることを認めるであろう。
式（ＩＩＩ）の化合物およびその誘導体
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0007078405000150
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび
Figure 0007078405000151
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000152
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000153
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
ＬＲは、［ＬＩＮＫＥＲ ＲＡＤＩＣＡＬ］であり、
ＡＢは、抗体である］に関する。
本発明はまた、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007078405000154
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000155
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000156
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
ＬＲは、［ＬＩＮＫＥＲ ＲＡＤＩＣＡＬ］であり、
ＡＢは、抗体である］に関する。
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0007078405000157
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび
Figure 0007078405000158
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000159
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000160
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
ＬＲは、［ＬＩＮＫＥＲ ＲＡＤＩＣＡＬ］であり、
ＡＢは、抗体であり、
ｂは、１～２０である］に関する。
本発明はまた、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007078405000161
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｘは、
（ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
（ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
（ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；
（ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）；
（ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
（ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）
からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１０ｂは、
（ｉ）－ＯＨ；
（ｉｉ）－ＣＮ；
（ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
（ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
（ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
（ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
（ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
（ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
（ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
（ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
（ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃおよび－Ｒ１１ｄ－Ｒ１１ｅ－Ｒ１１ｆからなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または
Figure 0007078405000162
 からなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
Figure 0007078405000163
 、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｄは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｔ－であり、このＲ１１ｄは、存在する場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
Ｒ１１ｅは、存在しないか、または－Ｏ－および－ＮＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１１ｆは、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、この前記５～１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、このＲ１１ｆは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
ＬＲは、［ＬＩＮＫＥＲ ＲＡＤＩＣＡＬ］であり、
ＡＢは、抗体であり、
ｂは、１～２０である］に関する。
式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＶ）および式（ＩＶＡ）の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、またはその薬学的に許容できる塩は、式（ＩＩ）のリンカーペイロード、もしくはその薬学的に許容できる塩のラジカルに、または式（ＩＩＡ）のリンカーペイロード、もしくはその薬学的に許容できる塩のラジカルに結合している抗体（ＡＢ）を含む。リンカーペイロードが、リンカーユニット上の適切な置換点を介して、抗体に結合している場合に、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＡ）、またはそれらの薬学的に許容できる塩のリンカーペイロードのラジカルは形成される。リンカーラジカル（ＬＲ、本明細書において時には、「［ＬＩＮＫＥＲ ＲＡＤＩＣＡＬ］」と称される）は、リンカー置換基が今や、ペイロードおよびさらに抗体の両方に結合している二官能性置換基として作用していることを示すために使用されるに過ぎない。当業者は、リンカーペイロードのリンカーが、リンカーユニット上の適切な置換点を介して、抗体に結合している場合に、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＡ）のリンカーペイロード、またはそれらの薬学的に許容できる塩のラジカルが形成することを理解するであろう。理論によって束縛されることは望まないが、抗体は、リンカー置換基ＬＡの除去によってリンカーペイロードに結合し得る。これは、例えば、リンカーが、ハロであるＬＡを含む場合に起こり得る。別法では、抗体は、リンカー置換基ＬＡへの付加によって、リンカーペイロードに結合し得る。これは、例えば、リンカーが、
Figure 0007078405000164
 であるＬＡを含み、抗体が二重結合を越えて付加されて、
Figure 0007078405000165
 を形成している場合に起こり得る。別法では、抗体は、置換基ＬＡからの適切な脱離基の除去によって、リンカーペイロードに結合し得る。これは、例えば、リンカーが、－ＮＨＲであるＬＡを含み、－ＮＨ－ＡＢを形成する場合；またはリンカーが、－ＣＯ－Ｈ、－ＣＯ２Ｈ、
Figure 0007078405000166
 であるＬＡを含み、
Figure 0007078405000167
 を形成する場合；またはリンカーが、－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－アリール、または－ＮＯ２で置換されていてもよい－Ｓ－Ｓ－ヘテロアリールであるＬＡを含み、－Ｓ－ＡＢを形成する場合；またはリンカーが、アルキル－ＳＯ２－ヘテロアリール；アリールＳＯ２－ヘテロアリール－であるＬＡを含み、ヘテロアリール－ＡＢを形成する場合；またはリンカーが、
Figure 0007078405000168
 であるＬＡを含み、
Figure 0007078405000169
 を形成する場合；またはリンカーが、
Figure 0007078405000170
 であるＬＡを含み、
Figure 0007078405000171
 を形成する場合に起こり得る。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、－（ＬＣ）１～３－ＬＢ－ＬＡＲ－ＡＢであり、
ＬＡＲ－ＡＢは、－ＡＢ；－ＮＨ－ＡＢ；－ＣＯ－ＡＢ；－Ｓ－ＡＢ；－ヘテロアリール－ＡＢ；
Figure 0007078405000172
 からなる群から選択され、
ＬＢは、－ＬＢ１－ＬＢ２－ＬＢ３および－ＬＢ２－ＬＢ３－ＬＢ１からなる群から選択され、
ＬＢ１は、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキルＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｎ＝ＣＲ－フェニル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－フェニル（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）１～４－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＲ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）１～２０、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－からなる群から選択される１つまたは複数の構成要素であり、
ＬＢ２は、存在しないか、または
Figure 0007078405000173
 からなる群から選択され、
ＬＢ３は、ＡＡ０～１２であり、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり、
ＬＣは、存在しないか、または各出現で独立に、－ＣＯ－、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－、－ＮＲＣ３～Ｃ８－ヘテロシクリルＮＲ－、－ＮＲＣ３～Ｃ８－カルボシクリルＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキルＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレン－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－ＮＲＮＲ－、－Ｏ（ＣＲ２）１～４Ｓ－Ｓ（ＣＲ２）１～４Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲＣ１～Ｃ６－アルキレンフェニレンＮＲ－、－ＮＲＣ１～Ｃ６アルキレンフェニレンＳＯ２ＮＲ－、－ＯＣ１～Ｃ６アルキルＳ－ＳＣ１～Ｃ６アルキルＣ（ＣＯＯＲ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（ＣＯＯＲ）Ｃ１～Ｃ６アルキルＳ－ＳＣ１～Ｃ６アルキルＯ－、
Figure 0007078405000174
 からなる群から選択され、
ＸＡは、ＣＲおよびＮからなる群から選択され、
ＸＢは、ＣＨ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｏ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＣＲ－（Ｃ（Ｒ）２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＳＯ２ＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲＮＲ、ＣＲ（Ｃ（Ｒ）２）１～３ＮＲＣ（Ｏ）およびＮからなる群から選択され、
各ＸＣは、Ｒであり、
各ＸＤは、存在しないか、または－（ＣＨ２）１～５－であり、
ＸＥは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ（Ｒ）（Ｃ（Ｒ）２）１～３－ＮＲ２およびＮＲからなる群から選択され、
各ＸＦは、（Ｃ（Ｒ）２）１～３－ＮＲおよびＣ（Ｒ）２－（Ｃ（Ｒ）２）１～３－Ｏからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、２個以上のＲは、一緒になって、１個の環または複数の環を形成していてもよく、Ｒが出現する各環系では、前記－Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび－Ｃ６～Ｃ１４ヘテロアリールは、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、－トリフルオロメチル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、－ＮＯ２または－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一部の実施形態では、ＬＡＲ－ＡＢは、－ＮＨ－ＡＢ；
Figure 0007078405000175
 からなる群から選択される。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、
Figure 0007078405000176
 である。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、－（ＣＨ２）３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）６－ＮＨ－ＡＢである。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、－（ＣＨ２）－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－ＡＢである。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、－（ＣＨ２）－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）７－ＮＨ－ＡＢである。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＣＯ－ＮＨ－ＡＢである。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、－（ＣＨ２）－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＡＢである。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、
Figure 0007078405000177
 である。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、
Figure 0007078405000178
 である。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、
Figure 0007078405000179
 である。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、
Figure 0007078405000180
 である。
本発明の一部の実施形態では、－ＬＲ－ＡＢは、
Figure 0007078405000181
 である。
式（Ｉ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれは、単独で、または適応可能な場合には組合せで、構造と適合性である限り、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＶ）および式（ＩＶＡ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＩ）および式（ＩＩＡ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれは、単独で、または式（Ｉ）および式（ＩＡ）に関する本明細書に記載の実施形態の態様のそれぞれとの組合せで、構造と適合性である限り、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＶ）および式（ＩＶＡ）の化合物にも適用可能である。
特定の実施形態では、本発明は、ＡＢが抗体である、上述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。一部の実施形態では、本明細書に記載のとおりのＡＤＣ中の抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ディアボディ、または抗体断片である。
がん診断および治療のために有効な細胞標的を発見しようとして、研究者らは、１つまたは複数の正常な非がん性細胞（複数可）上と比較して、１つまたは複数の特定の種類のがん細胞の表面上で特異的に発現される膜貫通または別段に、腫瘍関連ポリペプチドを同定しようと努めてきた。多くの場合に、そのような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面上と比較して、がん細胞の表面上でより豊富に発現される。そのような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定によって、抗体ベースの治療によって破壊するためにがん細胞を特異的に標的とすることができるようになっている。
抗体ユニット（ＡＢ）
上記のとおり、本明細書において、用語「抗体」（または「ＡＢ」）は、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物学的活性を示すインタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片に及ぶ。加えて、本明細書に記載の本発明の特定の態様は、抗体薬物コンジュゲートに関するが、コンジュゲートの抗体部分は、所与の標的細胞集団と関連する受容体、抗原または他の受容部分と特異的に結合するか、または受容体に会合するか、または複合体化する何らかと置き換えられ得ることがさらに構想されている。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的に、または別段に生物学的に修飾されることが求められている細胞集団の受容体、抗原または他の受容部分と結合、複合体化、または反応する標的化分子を含有し得るであろう。そのような分子の例には、より小さい分子量のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子（これらだけに限定されないが、トランスフェリンなど）、または任意の他の細胞結合性分子もしくは物質が含まれる。特定の態様では、抗体または他のそのような標的化分子は、抗体または他の標的化分子が相互作用する特定の標的細胞集団に薬物を送達するように作用する。
抗体ユニット上に存在し得るヘテロ原子には、硫黄（一実施形態では、抗体のスルフヒドリル基から）、酸素（一実施形態では、抗体のカルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシル基から）および窒素（一実施形態では、抗体の第一級または第二級アミノ基から）が含まれる。これらのヘテロ原子は、抗体の天然状態にある抗体、例えば、天然に存在する抗体上に存在し得るか、または化学的修飾によって抗体中に導入され得るか、または生化学的修飾などの遺伝子工学によって抗体に導入され得る。
一実施形態では、抗体ユニットは、スルフヒドリル基を有し、その抗体ユニットは、スルフヒドリル基の硫黄原子によって結合する。
別の実施形態では、抗体は、活性化エステル（そのようなエステルには、これらだけに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、およびｐ－ニトロフェニルエステルが含まれる）と反応することができるリシン残基を有し、したがって、抗体ユニットの窒素原子およびカルボニルからなるアミド結合を形成する。
また別の態様では、抗体ユニットは、１個または複数のスルフヒドリル基を導入するように化学的に修飾することができる１個または複数のリシン残基を有する。リシンを修飾するために使用することができる試薬には、これらだけに限定されないが、Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオアセタート（ＳＡＴＡ）および２－イミノチオランヒドロクロリド（トラウト試薬）が含まれる。
別の実施形態では、抗体ユニットは、１個または複数のスルフヒドリル基を有するように化学的に修飾することができる１個または複数の炭水化物基を有し得る。
また別の実施形態では、抗体ユニットは、アルデヒド基を得るために酸化させることができる１個または複数の炭水化物基を有し得る（例えば、Ｌａｇｕｚｚａら、１９８９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８～５５を参照されたい）。対応するアルデヒドは、例えば、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンなどの反応性部位との結合を形成し得る。薬物を結合または会合するためにタンパク質を修飾するための他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２）（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
コンジュゲートが抗体の代わりに、非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドユニットを含む場合、有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド単位には、これらだけに限定されないが、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＧＦ－αおよびＴＧＦ－βなどのトランスフォーミング増殖因子（「ＴＯＰ」）、ワクシニア増殖因子（「ＶＧＦ」）、インスリンおよびインスリン様成長因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチンならびに低密度リポタンパク質からのアポタンパク質が含まれる。
有用なポリクローナル抗体は、免疫化動物の血清に由来する抗体分子の不均一な集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそれらの断片）に対する抗体の均一な集団である。該当する抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養において連続細胞株による抗体分子の産生をもたらす、当技術分野で知られている任意の技法を使用することによって、調製することができる。
有用なモノクローナル抗体には、これらだけに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体断片、またはキメラモノクローナル抗体が含まれる。ヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で知られている多数の技法のいずれかによって作製し得る（例えば、Ｔｅｎｇら、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８０：７３０８～７３１２；Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２～７９；およびＯｌｓｓｏｎら、１９８２、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３～１６）。
抗体は、二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野で知られており、下記で論述する。
抗体は、標的細胞（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原）に免疫特異的に結合する抗体、または腫瘍細胞もしくはマトリックスに結合する他の抗体の機能的に活性な断片、誘導体または類似体であってよい。この点について、「機能的に活性な」は、断片、誘導体または類似体が、その断片、誘導体または類似体が由来する抗体が認識するのと同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を誘発し得ることを意味する。具体的には、例示的な一実施形態では、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、抗原を特異的に認識するＣＤＲ配列のＣ末端であるフレームワークおよびＣＤＲ配列の欠失によって増強され得る。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを決定するために、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドを、当技術分野で知られている任意の結合アッセイ方法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）によって、抗原を用いる結合アッセイにおいて使用することができる（ＣＤＲ配列の位置については、例えば、Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；Ｋａｂａｔ Ｅら、１９８０、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１２５（３）：９６１～９６９を参照されたい）。
他の有用な抗体には、これらだけに限定されないが、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖｓ、一本鎖抗体、ディアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＦＶ、または抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子などの抗体の断片が含まれる。
加えて、標準的な組換えＤＮＡ技法を使用して作製され得る、ヒトおよび非ヒト部分の両方を含むキメラおよびヒト化モノクローナル抗体などの組換え抗体が有用な抗体である。キメラ抗体は、例えば、マウスモノクローナルに由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有するものなど、異なる部分が異なる動物種に由来する分子である（例えば、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号；および米国特許第４，８１６，３９７号を参照されたい）。ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する、非ヒト種からの抗体分子である（例えば、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，５８５，０８９号を参照されたい）。そのようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野で知られている組換えＤＮＡ技法によって、例えば、国際公開ＷＯ８７／０２６７１；欧州特許公報第０ １８４ １８７号；欧州特許公報第０ １７１ ４９６号；欧州特許公報第０ １７３ ４９４号；国際公開ＷＯ８６／０１５３３；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許公報第０１２ ０２３号；Ｂｅｒｔｅｒら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１～１０４３；Ｌｉｕら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９～３４４３；Ｌｉｕら、１９８７、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１～３５２６；Ｓｕｎら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４～２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９～１００５；Ｗｏｏｄら、１９８５、Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６～４４９；およびＳｈａｗら、１９８８、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３～１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２～１２０７；Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２～５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら、１９８８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３～４０６０（それぞれ、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法を使用して生産することができる。
完全なヒト抗体が殊に望ましく、これは、内因性免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現することはできる遺伝子導入マウスを使用して生産することができる。遺伝子導入マウスは、選択された抗原、例えば、本発明のポリペプチドの全部または一部で正常に免疫化される。その抗原を指向するモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を使用して得ることができる。遺伝子導入マウスが持つヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化の間に再編成し、続いて、クラススイッチおよび体細胞突然変異を受ける。したがって、そのような技法を使用して、治療的に有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体を生産することが可能である。ヒト抗体を生産するためのこの技術の概要については、ＬｏｎｂｅｒｇおよびＨｕｓｚａｒ、１９９５、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５～９３を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を生産するためのこの技術、ならびにそのような抗体を生産するためのプロトコルの詳細な論述については、例えば、米国特許第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号を参照されたい（それぞれ、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる）。他のヒト抗体は、例えば、Ａｂｇｅｎｉｘ、Ｉｎｃ．（ｎｏｗ Ａｍｇｅｎ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆ．）およびＭｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）から商業的に入手することができる。
選択されたエピトープを認識することができる完全ヒト抗体は、「誘導選択」と称される技法を使用して生成することができる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する（例えば、Ｊｅｓｐｅｒｓら、１９９４、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：８９９～９０３を参照されたい）。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野で知られている様々な技法を使用して生産することができる（例えば、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓら、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１；ＱｕａｎおよびＣａｒｔｅｒ、２００２、Ｔｈｅ ｒｉｓｅ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎ Ａｎｔｉ－ＩｇＥ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＪａｒｄｉｅｕおよびＦｉｃｋ、ｅｄｓ．、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、Ｃｈａｐｔｅｒ２０、ｐｐ．４２７～４６９を参照されたい）。
他の実施形態では、抗体は、抗体の融合タンパク質、またはその機能的に活性な断片であり、例えば、その場合、抗体は、共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して、Ｎ末端またはＣ末端で、抗体に由来しない別のタンパク質のアミノ酸配列（またはその一部、好ましくは、タンパク質の少なくとも１０、２０または５０アミノ酸部分）に融合している。好ましくは、抗体またはその断片は、定常ドメインのＮ末端で他のタンパク質に共有結合している。
抗体には、修飾されている、すなわち、そのような共有結合が、その抗体がその抗原結合性免疫特異性を保持することを許す限り、任意の種類の分子の共有結合によって修飾されている類似体および誘導体が含まれる。例えば、限定ではないが、抗体の誘導体および類似体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、知られている保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞抗体ユニットまたは他のタンパク質への結合などによってさらに修飾されているものが含まれる。多数の化学的修飾のいずれも、これらだけに限定されないが、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成などを含む、知られている技法によって実施することができる。加えて、類似体または誘導体は、１個または複数の非天然アミノ酸を含有することができる。
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基において修飾（例えば、置換、欠失または付加）を有してよい。殊に、抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関係すると同定されているアミノ酸残基において修飾を有してよい（例えば、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる国際公開ＷＯ９７／３４６３１を参照されたい）。
がん細胞抗原に免疫特異的な抗体は、商業的に入手することができるか、または例えば、化学的合成または組換え発現技法などの、当業者に知られている任意の方法によって生産することができる。がん細胞抗原に免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースもしくは同様のデータベース、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよび配列決定によって得ることができる。
特定の一実施形態では、がんを処置するための任意の知られている抗体を使用することができる。がん細胞抗原に免疫特異的な抗体は、商業的に入手することができるか、または例えば、組換え発現技法などの、当業者に知られている任意の方法によって生産することができる。がん細胞抗原に免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースもしくは同様のデータベース、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよび配列決定によって得ることができる。
別の実施形態では、抗体は、これらだけに限定されないが、オレゴボマブ（ＯＶＡＲＥＸ（登録商標））などの、卵巣がんを処置するためのマウス抗体；エドレコロマブ（ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標））などの、結腸直腸がんを処置するためのマウスＩｇＧ２ａ抗体；頭頚部がんなどの上皮成長因子陽性がんを処置するための抗ＥＧＦＲ ＩｇＧキメラ抗体、例えば、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））など；Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）のような、ビトロネクチン受容体（αｖβ３）に対するヒト化モノクローナル抗体などの、肉腫を処置するためのヒト化抗体；アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ Ｉ／Ｈ（登録商標））などの、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するためのヒト化ＩｇＧ１抗体；非ホジキンリンパ腫を処置するためのヒト化抗ＨＬＡ－ＤＲ抗体であるＳＭＡＲＴ ＩＤ１０；非ホジキンリンパ腫を処置するための放射標識マウス抗ＨＬＡ－Ｄｒ１０抗体である１３１ＩＬｙｍ－１（ＯＮＣＯＬＹＭ（登録商標））；ＡＬＬＯＭＵＮＥ（登録商標）などの、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫を処置するためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂ；結腸直腸がんを処置するためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるラベツズマブ（ＣＥＡＣＩＤＥ（登録商標））；脳、結腸、腎臓、または肺がんを処置するためのヒト化抗ＶＥＧＦ－Ａ ｍＡｂであるベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））；非ホジキンリンパ腫を処置するための抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるイブリツモマブ・チウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））；慢性リンパ球性白血病を処置するためのヒト抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるオファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））；結腸がんを処置するためのヒト抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体であるパニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））；慢性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫を処置するための抗ＣＤ２０キメラモノクローナル抗体であるリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））；非ホジキンリンパ腫を処置するための抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるトシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））；乳房および胃がんを処置するための抗ＨＥＲ２受容体モノクローナル抗体であるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））；黒色腫を処置するための抗ＣＴＬＡ４ヒトモノクローナル抗体であるイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））；急性骨髄性白血病を処置するための、カリケアマイシンとコンジュゲートした抗ＣＤ３３ヒト化モノクローナル抗体であるＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ／Ｐｆｉｚｅｒ、ＮＹ）において使用されるものなどの抗ＣＤ３３ヒト化モノクローナル抗体；ならびに急性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫を処置するための、カリケアマイシンにコンジュゲートした抗ＣＤ２２ヒト化モノクローナル抗体であるイノツズマブ・オゾガマイシン（Ｗｙｅｔｈ／Ｐｆｉｚｅｒ、ＮＹ）において使用されるものなどの抗ＣＤ２２ヒト化モノクローナル抗体からなる群から選択される。
別の特定の実施形態では、抗体は、がんの処置において使用される抗ＩＬ１３抗体を含む抗ＩＬ１３抗体であり、例えば、これらだけに限定されないが、抗ＩＬ－１３Ｒα２抗体を含む。
別の特定の実施形態では、抗体は、がんの処置において使用される抗Ｎｏｔｃｈ抗体を含む抗Ｎｏｔｃｈ抗体である。
特定の実施形態では、抗体ＡＢは、硫黄結合または硫黄－硫黄結合を介してリンカーに結合する。
特定の実施形態では、抗体ＡＢは、抗ＨＥＲ２受容体モノクローナル抗体であり、ここで、ＨＥＲは、ヒト上皮成長因子受容体を意味することとする。
特定の実施形態では、抗体ＡＢは、抗ＣＤ３３受容体モノクローナル抗体であり、このＣＤ３３受容体は、ｓｉｇｌｅｃ－３としても知られている。
特定の実施形態では、本発明は、上述の式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＩＩＡ）の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容できる塩、および付随する定義に関し、この際、化合物は、下式からなる群から選択される：
Figure 0007078405000182
Figure 0007078405000183
Figure 0007078405000184
Figure 0007078405000185
Figure 0007078405000186
Figure 0007078405000187
本発明の別の態様は、上述の化合物のいずれかを含む抗体薬物コンジュゲートに関する。
本発明の別の態様は、抗体および上述の化合物のいずれかを含む抗体薬物コンジュゲートに関する。
特定の実施形態では、本発明は、化合物が抗体に共有結合している、上述の抗体薬物コンジュゲートのいずれか、および付随する定義に関する。
特定の実施形態では、本発明は、抗体薬物コンジュゲートが約１～約２０の本発明のペイロードリンカー化合物が担持されている、上述の抗体薬物コンジュゲートのいずれかおよび付随する定義に関する。別の実施形態では、本発明は、抗体薬物コンジュゲートが約２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の本発明のペイロードリンカー化合物が担持されている、上述の抗体薬物コンジュゲートのいずれかおよび付随する定義に関する。特定の実施形態では、本発明は、抗体薬物コンジュゲートが約３または４の本発明のペイロードリンカー化合物が担持されている、上述の抗体薬物コンジュゲートのいずれかおよび付随する定義に関する。
本発明のプローブ化合物
本発明のさらなる実施形態は、置換基Ｘが、それが蛍光特性を有するように選択されている、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＶ）および式（ＩＶＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。そのような化合物は、化学的プローブ化合物としての追加の用途を有する。一実施形態では、置換基Ｘは、蛍光特性を有する芳香族基、例えば、クマリン基を含む。一実施形態では、置換基Ｘは、
Figure 0007078405000188
 である。
式（Ｉ）および式（ＩＡ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれは、置換基Ｘが、それが蛍光特性を有するように選択されている本発明の化合物にも適用可能である。
式（ＩＩ）および式（ＩＩＡ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれは、単独で、または、式（Ｉ）および式（ＩＡ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれとの組合せで、それらが適合性である限り、置換基Ｘが、それが蛍光特性を有するように選択されている本発明の化合物にも適用可能である。
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩＡ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれは、単独で、または、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＡ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれとの組合せで、それらが適合性である限り、置換基Ｘが、それが蛍光特性を有するように選択されている本発明の化合物にも適用可能である。
式（ＩＶ）および式（ＩＶＡ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれは、単独で、または、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＡ）に関して本明細書に記載した態様および実施形態のそれぞれとの組合せで、それらが適合性である限り、置換基Ｘが、それが蛍光特性を有するように選択されている本発明の化合物にも適用可能である。
そのような化合物の例には、これらだけに限定されないが、下式
Figure 0007078405000189
 などのペイロード化合物；
下式
Figure 0007078405000190
 などのリンカーペイロード化合物；
および下式
Figure 0007078405000191
 などの抗体薬物コンジュゲート化合物；
ならびにその薬学的に許容できる塩が含まれる。
一実施形態では、本発明は、下式
Figure 0007078405000192
 およびその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、下式
Figure 0007078405000193
 およびその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、下式
Figure 0007078405000194
 およびその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の放出種
本発明のさらなる実施形態はまた、がん細胞または腫瘍細胞の内部またはその付近で、抗体薬物コンジュゲートから放出される化学種を含む。
理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物が切断可能なリンカーを含むとき、１つまたは複数のがん細胞または腫瘍細胞関連プロテアーゼ、グリコシダーゼによる酵素的および／または加水分解的切断によって、または純粋に化学的手段によって、化学種は抗体薬物コンジュゲートから放出されると考えられる。切断は、本発明の化合物上の１つまたは複数の適切な切断点で起こり、化学種を放出し得る。理論に束縛されることは望まないが、本発明では、切断が、抗体自体の中；リンカーの中、および／または置換基Ｘの中のいずれかの１つまたは複数の適切な点で起こり得ることが構想される。したがって、本発明の化合物が切断可能な部分を介して結合している抗体を含有し、かつその化合物が他の所に、１つまたは複数のさらなる切断可能な部分を置換基Ｘ中などに含有する場合、切断は、活性な化合物を放出する前に、１つまたは複数の切断可能な部分で起こり得ることが構想される。したがって、単一の抗体薬物コンジュゲートがｉｎ ｖｉｖｏで複数の位置で切断される可能性があるので、放出される種は様々であり得る。
理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物が切断不可能なリンカーを含むとき、抗体自体の上にある１つまたは複数の適切な切断点に作用して化学種を放出する１つまたは複数のがん細胞または腫瘍細胞関連プロテアーゼまたはグリコシダーゼによる酵素的および／または加水分解的切断によって、化学種は抗体薬物コンジュゲートから放出されると考えられる。さらに、本発明の化合物が切断不可能なリンカーを介して結合している抗体を含有し、かつその化合物が他の所に、１つまたは複数のさらなる切断可能な部分を置換基Ｘなどに含有する場合、切断は、活性な化合物を放出する前に、１つまたは複数の切断可能な部分で起こり得ることが構想される。したがって、単一の抗体薬物コンジュゲートがｉｎ ｖｉｖｏで複数の位置で切断される可能性があるので、放出される種は様々であり得る。
理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物では、適切な切断点には、これらだけに限定されないが、－Ｎ（Ｒ３）Ｈを放出するカリケアマイシンアミノ糖－Ｎ（Ｒ３）－ＬＲ；リンカー置換基中のポリエチレングリコール置換基の末端アミノ基；Ｘ中の置換基中のポリエチレングリコールの末端アミノ基；リンカー置換基中のポリアミン鎖のアミノ基；および置換基Ｘ中のポリアミノ鎖のアミノ基が含まれ得る。
本発明の化合物
本発明の化合物には、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩が含まれる。別段に示さない限り、本発明の化合物には、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＶ）および式（ＩＶＡ）の化合物を含む、ペイロード化合物、ペイロードリンカー化合物および抗体薬物コンジュゲート化合物が含まれる。本発明の化合物にはまた、本明細書に記載のプローブ化合物が含まれる。本発明の化合物にはまた、本明細書に記載の放出種が含まれる。
別段に示さない限り、本発明の化合物、またはその塩についての本明細書の言及はすべて、その溶媒和物、水和物および複合体；ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体についての言及を含み；その多形、立体異性体、および同位体標識されたバージョンについての言及を含む。
本発明の化合物は、例えば、本明細書において提示する式のいずれかの化合物の酸付加塩および塩基付加塩など、薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指す。語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、本明細書において開示する式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。
例えば、もともと塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成し得る。そのような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、引き続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することによって、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な鉱酸または有機酸を溶液に加えることによって、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩）］など、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
塩の例には、これらだけに限定されないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン－１，４－二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジスリアート（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン－スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩（ｐｈｏｓｐａｔｅ）／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドーデ（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩が含まれる。
適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成し得る。
もともと酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の適切な方法によって、例えば、遊離酸を、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することによって、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは、減圧下で蒸発乾固させることによって、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同じ手法で、得られた溶液を蒸発乾固させることによって、これらを調製することもできる。いずれの場合も、好ましくは、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
もともと酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、これらだけに限定されないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）など、そのような薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるもの、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も、形成され得る。
適切な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に知られている。
本発明の塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜に一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾取してよいか、または溶媒の蒸発によって回収してよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
化学量論的過剰の適切な酸で処理することによって、塩基官能性を有する遊離塩基の形態の本発明の化合物を酸付加塩に変換することができることは、当業者に理解されるであろう。典型的には水性溶媒の存在下で、約０℃～１００℃の温度で炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの化学量論的過剰の適切な塩基で処理することによって、本発明の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基に再変換することができる。有機溶媒での抽出などの慣用の手段で、遊離塩基の形態を単離することができる。加えて、本発明の化合物の酸付加塩を、塩の差次的溶解度、揮発性または酸の酸性度を利用することによって、または適切に充填されたイオン交換樹脂での処理によって交換することができる。例えば、本発明の化合物の塩を、やや化学量論的過剰の、出発塩の酸性成分よりも低いｐＫの酸と反応させることによって、交換に影響を及ぼすことができる。この変換を典型的には、約０℃から、手順のための媒体として使用する溶媒の沸点の温度までの間で実施する。塩基付加塩を用いる、典型的には、遊離塩基の形態の中間体を介する、同様の交換が可能である。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。用語「溶媒和物」を本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用している。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯである）水和物および溶媒和物が含まれる。
本発明はまた、本明細書において提示する式の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物のある種の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出され得る。
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き換えることによって、本発明によるプロドラッグを生成することができる。
最後に、ある種の本発明の化合物は、それ自体が、本発明の化合物の他のもののプロドラッグとして作用し得る。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本明細書に記載の式の化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書において提示する式の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素－炭素結合は、本明細書において、実線（
Figure 0007078405000195
 ）、中実のくさび型（
Figure 0007078405000196
 ）、または破線のくさび型（
Figure 0007078405000197
 ）を使用して示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線（
Figure 0007078405000198
 ）の使用は、その炭素原子で可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、示されている立体異性体のみが含まれることを意味することを示すこととする。本発明の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが含まれることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。
本明細書に記載の式の化合物の立体異性体には、１種超の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、および互変異性体；ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオ異性対など）が含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、ｄ－乳酸塩もしくはｌ－リシン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ－酒石酸塩もしくはｄｌ－アルギニンも含まれる。
任意のラセミ体を結晶化させると、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じる上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミンの形態や、ケトおよびエナミンの形態を含む複数の互変異性型、幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在し得る。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、提示されている式の化合物の互変異性体のすべてを含む。
加えて、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子中で単結合の周囲の回転が阻止されるか、または著しく減速され、かつその単結合の両端にある置換基が非対称である場合に起こる立体配座異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするのに十分にゆっくりである。熱的ラセミ化に対するエネルギーバリアは、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害によって決定され得る。
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０～５０％、典型的には２～２０％およびアルキルアミン０～５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる；例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
「鏡像異性的に純粋な」は、本明細書において使用する場合、単一の鏡像異性体として存在し、かつ鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）の点において記載される化合物を説明している。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくは、約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくはさらに、約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくはさらに、約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、もっとも好ましくは、約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、「ジアステレオ異性的に純粋な」は、本明細書において使用する場合、ジアステレオ異性体として存在し、かつジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）の点において記載される化合物を説明している。好ましくは、化合物がジアステレオ異性体として存在する場合、ジアステレオ異性体は、約８０％以上のジアステレオ異性体過剰率で、より好ましくは、約９０％以上のジアステレオ異性体過剰率で、より好ましくはさらに、約９５％以上のジアステレオ異性体過剰率で、より好ましくはさらに、約９８％以上のジアステレオ異性体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上のジアステレオ異性体過剰率で存在する。
本発明はまた、提示する式のいずれかにおいて示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識化合物を含む。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている慣用の技法によって、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスによって、別段に使用される非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらだけに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２７Ｉ、７９Ｂｒおよび８１Ｂｒなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般的に、同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、以下のスキームならびに／または実施例および調製例において開示する手順を実施することによって、同位体標識された本発明の化合物を調製することができる。
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質もしくは非晶質生成物、またはその混合物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの治療的使用
本発明の別の態様は、がんなどの病的状態を処置するために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を使用する方法に関する。
本発明の別の態様は、患者における腫瘍細胞またはがん細胞を、腫瘍細胞またはがん細胞を死滅させるか、またはその増殖を阻害するため有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩で処置することを含む、腫瘍細胞またはがん細胞を死滅させるか、またはその増殖を阻害するための方法に関する。
本発明の別の態様は、異常な細胞増殖を処置するために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を使用する方法に関する。
本発明の別の態様は、がんを処置するために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を使用する方法に関する。
本発明の別の態様は、医薬品として使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の別の態様は、がんなどの病的状態を処置するために使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の別の態様は、異常な細胞増殖を処置するために使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の別の態様は、がんを処置するために使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の別の態様は、がんなどの病的状態を処置するための医薬品を製造するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、異常な細胞増殖を処置するための医薬品を製造するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、がんを処置するための医薬品を製造するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、がんなどの病的状態を処置するための医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、がんを処置するための医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、腫瘍細胞またはがん細胞の増殖を阻害して、腫瘍またはがん細胞においてアポトーシスをもたらすために、または患者においてがんを処置するために有用である。したがって、本発明の化合物は、動物がんを処置するための様々な状況において使用することができる。前記コンジュゲートは、腫瘍細胞またはがん細胞に本発明の化合物を送達するために使用することができる。理論に束縛されることは望まないが、一実施形態では、コンジュゲートの抗体は、がん細胞または腫瘍細胞関連抗原と結合または会合し、そのコンジュゲートは、受容体－媒介性細胞内取り込み作用または他の内部移行機構を介して、腫瘍細胞またはがん細胞の内部に取り込まれ得る（内部移行され得る）。抗原は、腫瘍細胞またはがん細胞に付着していてよいか、または腫瘍細胞またはがん細胞と関連する細胞外マトリックスタンパク質であってよい。特定の実施形態では、いったん細胞内部に入ると、１つまたは複数の特異的ペプチド配列が切断されて、例えば、１種または複数の腫瘍細胞またはがん細胞関連プロテアーゼによって酵素的または加水分解的に切断されて、コンジュゲートからの本発明の化合物の放出が生じる。コンジュゲートは、細胞内プロテアーゼによって切断されて、本発明の化合物を放出し得る。次いで、放出された本発明の化合物は、遊離して細胞内に移動し、細胞傷害性または細胞増殖抑制性活性を誘発する。理論に束縛されることは望まないが、放出された本発明の化合物は、適切な抗原を発現しない細胞を含む別の細胞にも移動し得、細胞傷害性または細胞増殖抑制性活性を誘発し得る。代替の一実施形態では、本発明の化合物は、腫瘍細胞またはがん細胞の外側で、コンジュゲートから切断され、本発明の化合物は続いて、細胞に入り込む。
特定の実施形態では、コンジュゲートは、コンジュゲーション特異的腫瘍またはがん薬標的化をもたらし、したがって、本発明の化合物の全身毒性を低減させる。
別の実施形態では、抗体ユニットは、腫瘍細胞またはがん細胞に結合する。
別の実施形態では、抗体ユニットは、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞またはがん細胞抗原に結合する。
別の実施形態では、抗体ユニットは、腫瘍細胞またはがん細胞と関連する細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞またはがん細胞抗原に結合する。
特定の腫瘍細胞またはがん細胞についての抗体ユニットの特異性は、最も効果的に処置される腫瘍またはがんを決定するために重要であり得る。
用語「治療有効量」は、本明細書において使用する場合、処置を受ける障害の１つまたは複数の症状をある程度軽減するであろう投与される化合物の量を指す。がんの処置に関しては、治療有効量は、次の効果を有する量を指す：（１）腫瘍サイズの縮小、（２）腫瘍転位の阻害（すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止）、（３）腫瘍増殖もしくは腫瘍侵襲性のある程度の阻害（すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候または症状のある程度の軽減（または、好ましくは除去）。
本明細書において使用する場合、「対象」は、ヒトまたは動物対象を指す。特定の好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
用語「処置すること」は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状を反転するか、緩和するか、その進行を阻害するか、または予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、処置することの行為を指し、この際、「処置すること」は、直前に定義されている。用語「処置すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。
用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖障害」は、本出願において互換的に使用される。
「異常な細胞増殖」は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、正常な調節機構とは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を指す。異常な細胞増殖は、良性（非がん性）、または悪性（がん性）であってよい。
本明細書において使用する場合、「がん」は、異常な細胞増殖に起因する任意の悪性および／または侵襲性増殖または腫瘍を指す。本明細書において使用する場合、「がん」は、それを形成する細胞の種類で名付けられる充実性腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系のがんを指す。充実性腫瘍の例には、これらだけに限定されないが、肉腫および癌腫が含まれる。血液のがんの例には、これらだけに限定されないが、白血病、リンパ腫および骨髄腫が含まれる。用語「がん」には、これらだけに限定されないが、身体の特定の部位に由来する原発がん、がんが始まった場所から身体の他の部分へと展開した転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および先行するがん履歴を有するヒトにおける、そのがんとは異なる種類の新たな原発がんである二次原発がんが含まれる。
本明細書において提供する方法の特定の実施形態では、異常な細胞増殖は、がんであり、がんは、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣを含む）、食道がん、頭頚部がん、扁平上皮細胞癌、結腸直腸がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝臓がん、膵臓がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、黒色腫、神経線維腫症および肝細胞癌、子宮内膜がん、肺がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、皮膚がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、および精巣がん；ならびにこれらだけに限定されないが、白血病およびリンパ腫を含む、血液由来がん（ｂｌｏｏｄ ｂｏｒｎ ｃａｎｃｅｒ）からなる群から選択される。
剤形および投与経路
本発明の別の態様は、本発明のペイロード、本発明のペイロードリンカー化合物、および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含む本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩の有効量、ならびに薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む医薬組成物に関する。特定の実施形態では、組成物は、獣医学的またはヒト投与に適している。
本医薬組成物は、組成物を患者に投与することを可能にする任意の形態であってよい。例えば、組成物は、固体または液体の形態であってよい。投与は、全身または局所であってよい。典型的な投与経路には、限定ではないが、経口、非経口、眼、腫瘍内、十二指腸内経路、局所、および直腸投与が含まれる。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技法が含まれる。一態様では、組成物を非経口投与する。特定の一実施形態では、組成物を静脈内投与する。
医薬組成物は、患者に組成物を投与すると、本発明の化合物が生物学的に利用可能となるように製剤化することができる。組成物は、１つまたは複数の投薬単位の形態をとることができ、例えば、錠剤は、単一の投薬単位であってよく、液体形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持することができる。別法では、様々な送達系、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル封入が知られており、本発明の化合物を投与するために使用することができる。特定の実施形態では、１つより多い本発明の化合物を患者に投与する。
医薬組成物の調製において使用される物質は、使用量で非毒性であり得る。医薬組成物中の活性成分（複数可）の最適な投薬量が様々な因子に左右されることは当業者には明らかであろう。関連因子には、限定ではないが、動物の種類（例えば、ヒト）、本発明の化合物の特定の形態、投与手法、および使用される組成物が含まれる。
薬学的に許容できる担体またはビヒクルは、固体または微粒子であり得るので、組成物は例えば、錠剤または散剤形態である。担体（複数可）は、液体であってよい。加えて、担体（複数可）は、微粒子であってよい。担体および／または添加剤の選択は大部分は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの因子に左右される。
適切な医薬品担体には、不活性な希釈剤または増量剤、水、および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してよい。限定ではないが、添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および複数種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましいときには、その中の活性化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
医薬組成物は、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、もしくは懸濁剤として、非経口注射では滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤として、局所投与では軟膏剤もしくはクリーム剤として、または直腸投与では坐剤として適した形態で存在してよい。
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。そのような剤形は、所望の場合には、適切に緩衝されていてよい。
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、チューイング剤、マルチ微粒子およびナノ微粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜粘着剤を含む）、卵形剤、噴霧剤ならびに液体製剤が含まれる。
経口投与するための固体製剤を、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ、２５（２）、１～１４（２００１）において見出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体の復元によって、例えばサシェから調製することもできる。注射によって投与するための組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定剤および等張化剤の１種または複数も、含まれてよい。
特定の実施形態では、薬学的に許容できる担体は、石油、動物、植物または合成由来のものを含む、水およびオイルなどの液体であってよい。担体は、生理食塩水などであってよい。加えて、補助剤、安定化剤および他の薬剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与する場合、化合物またはコンジュゲートおよび薬学的に許容できる担体は、無菌である。化合物またはコンジュゲートを静脈内投与する場合、水は、例示的な担体である。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、液体担体として、特に、注射用液剤のために使用することができる。本組成物は、所望の場合には、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。適切な医薬担体の他の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
液体組成物は、それらが溶液、懸濁液、または他の同様の形態であるかに関わらず、次の１種または複数を含むこともできる：注射用水、生理食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒として役立ち得る合成モノまたはジグリセリドなどの不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩またはアミノ酸などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調節するための薬剤。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料から作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは多回投与用バイアル中に封入され得る。生理食塩水が、例示的なアジュバントである。注射用組成物は好ましくは、無菌である。
非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって本発明の化合物を、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化してよい。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が含まれる。
一実施形態では、本発明の化合物を、動物、殊に、ヒトへの静脈内投与に適合させた医薬組成物として、日常的な手順によって製剤化する。典型的には、静脈内投与のための担体またはビヒクルは、滅菌等張性水性緩衝液である。必要な場合には、組成物は、可溶化剤を含んでもよい。静脈内投与のための組成物は任意選択で、注射部位での疼痛を緩和するリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでよい。一般に、成分を、別々に、または一緒に混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末または水非含有濃縮物として、活性薬剤の量を表示しているアンプルまたはサシェなどの密閉容器内で供給する。本発明の化合物を注入によって投与すべき場合、これを、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含有する輸液ボトルで分配することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、滅菌注射用水または生理食塩水のアンプルを、投与前に成分を混合することができるように提供することができる。
特定の実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物を、処置を必要とする領域に局所的に投与することが望まれ得る。これは、例であって、限定ではないが、外科手術中の局所注入；例えば、外科手術後の創傷用包帯と併せて、局所適用によって；注射によって；カテーテルを用いて；またはインプラントを用いて達成することができ、その際、インプラントは、サイラスティック膜などの膜を含む多孔性、非多孔性、もしくはゼラチン材料、または繊維からなる。一実施形態では、投与は、がん、腫瘍または新生物もしくは新生物発生前組織の部位（または元の部位）での直接的な注射によってよい。別の実施形態では、投与は、自己免疫疾患の症状発現の部位（または元の部位）での直接的な注射によってよい。
本発明の化合物はまた、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。
また別の実施形態では、本発明の化合物は、これらだけに限定されないが、ポンプなどの制御放出系で送達することができるか、または様々なポリマー材料を使用することができる。また別の実施形態では、制御放出系は、本発明の化合物の標的、例えば、肝臓の付近に設置することができるので、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５～１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３（１９９０））による総説において論述されている他の制御放出系を使用することができる。
組成物はまた、固体または液体投薬単位の物理的形態を修飾する様々な物質を含むことができる。例えば、組成物は、活性成分を囲むコーティングシェルを形成する物質を含むことができる。コーティングシェルを形成する物質は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択することができる。別法では、活性成分を、ゼラチンカプセル中に入れることができる。
特定の障害または状態の処置において有効である本発明の化合物の量は、障害または状態の性質に左右され、標準的な臨床技法によって決定することができる。加えて、最良の投薬量範囲を同定するために役立てるために、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを任意選択で使用することができる。組成物において使用される正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重症度に左右され、診療医の判断および各患者の状況によって決定されるべきである。投与計画は、最適な所望の応答が得られるように調節してよい。例えば、ただ１個のボーラス剤を投与することもできるし、複数の分割用量を経時的に投与することもできるし、または用量を、治療状況の急迫によって示されるとおり、比例的に減少または増加させることもできる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することが特に有利である。投薬単位形態は、本明細書において使用する場合、処置を受ける哺乳類対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての仕様は、（ａ）化学療法剤の特有の特徴および達成されるべき特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置について、そのような活性化合物を配合する技術に固有の限界によって規定され、それらに直接的に依存する。
したがって、本明細書において提供する開示に基づき、用量および投与計画が、治療分野において良く知られている方法に従って調節されることを、当業者は認めるであろう。すなわち、各薬剤を投与するための一時的な要件が検出可能な治療効果を患者にもたらし得るように、最大許容可能な用量を容易に確立することができ、かつ検出可能な治療効果を患者にもたらす有効量を決定することもできる。したがって、ある種の用量および投与計画を本明細書において例示するが、これらの例は決して、本発明の実施において患者に提供され得る用量および投与計画を限定するものではない。
投薬量の値は、緩和される状態の種類および重症度によって様々であってよく、単回または複数回の用量を含んでよいことは特記すべきである。さらに、いずれの特定の対象でも、具体的な投与計画を、個々の必要性、および組成物を投与するか、またはその投与を監視するヒトの専門的な判断によって、経時的に調節すべきこと、ならびに本明細書において記載する投薬量範囲が例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定することを意図したものではないことは理解されるべきである。例えば、用量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づき調節され得る。したがって、本発明は、当業者によって決定されるとおりの患者内用量増量を含む。適切な投薬量および化学療法剤を投与するための計画の決定は、関連分野においてよく知られており、本明細書において開示する教示が与えられれば、当業者には、含まれるものと理解されるであろう。
投与される本発明の化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医の判断に左右される。一般に、患者に投与される本発明の化合物の投薬量は典型的には、患者の体重当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。一態様では、患者に投与される投薬量は、患者の体重当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。別の態様では、患者に投与される投薬量は、患者の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。また別の態様では、患者に投与される投薬量は、患者の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇおよび約５ｍｇ／ｋｇである。また別の態様では、投与される投薬量は、患者の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇである。また別の態様では、投与される投薬量は、患者の体重当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇである。
静脈内投与では、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり本発明の化合物約０．００１～約１００ｍｇを含むことができる。一態様では、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり本発明の化合物約０．０１～約１００ｍｇを含むことができる。別の態様では、投与量は、体重当たり本発明の化合物約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
組成物は、適切な投薬量が得られるように、本発明の化合物の有効量を含む。典型的には、この量は、組成物の重量に対して、本発明の化合物少なくとも約０．００１％である。例示的な一実施形態では、非経口投薬単位が本発明の化合物量約０．００１重量％～約２重量％を含有するように、医薬組成物を調製する。
固体または液体形態に関わらず、本組成物は、例えば、がんの処置において使用される薬理学的作用物質を含む第２の医薬品活性成分を含むことができる。
一態様では、本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の有効量、薬学的に許容できる希釈剤、担体または添加剤を含み、さらに、別の薬学的活性成分の治療有効量を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、追加の薬学的活性成分は、抗がん剤である。一実施形態では、追加の薬学的活性成分は、化学療法剤である。一実施形態では、追加の薬学的活性成分は、腫瘍免疫療法剤（ｉｍｍｕｎｅ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）である。
パーツキット
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る限り、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物、および容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの、前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される熟知されているブリスターパックである。
本発明のキットは、例えば経口および非経口用の異なる剤形を投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または別個の組成物を互いに用量決定するために特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的には、投与指示書を含み、メモリーエイドを装備していてよい。
併用療法
これらだけに限定されないが、腫瘍、転移を含むがん、または無制御の細胞増殖によって特徴づけられる他の疾患もしくは障害を、本発明の化合物の投与によって処置または阻害することができる。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および別の薬学的活性成分の組合せに関する。一実施形態では、追加の薬学的活性成分は、抗がん剤である。
本明細書において使用する場合、用語「組合せ療法」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの追加の薬学的または医薬用作用物質（例えば、抗がん剤）と一緒に、連続的に、または同期で投与することを指す。
上記で特記したとおり、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗がん剤と組み合わせて使用してよい。組合せ療法を使用する場合、１つまたは複数の追加の抗がん剤を、本発明の化合物と連続的に、または同期で投与してよい。一実施形態では、追加の抗がん剤を、本発明の化合物を投与する前に、哺乳類（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗がん剤を、本発明の化合物を投与した後に、哺乳類に投与する。別の実施形態では、追加の抗がん剤を、本発明の化合物の投与と同期で、哺乳類（例えば、ヒト）に投与する。
他の実施形態では、それを必要とする患者に、本発明の化合物および抗がん剤の有効量を投与することを含む、がんを処置するための方法を提供する。一実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤である。一実施形態では、化学療法剤は、それを用いてのがんの処置が無効ではないことが見出されているものである。別の実施形態では、化学療法剤は、それを用いてのがんの処置が無効であることが見出されているものである。本発明の化合物は、がんのための処置として外科手術も施されている患者に投与することができる。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と併せて使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を生成することを阻止する薬剤）である。抗血管新生剤の例には、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ－２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（αｖ／β３）、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤が含まれる。
好ましい抗血管新生剤には、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
追加の抗血管新生剤には、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ－０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）（ＢＡＹ５７－９３５２）、およびＣＰ－８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
他の抗血管新生剤には、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））、およびＵＣＮ０１（協和発酵）が含まれる。
本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と併せて使用することができる抗血管新生剤の他の例には、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ－５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））が含まれる。
他の抗血管新生剤には、エキシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））が含まれる。
他の抗血管新生剤には、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ａｐｒａｔａｓｔａｔ）（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が含まれる。
他の抗血管新生剤には、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）（アプリジン（商標））、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２－メトキシエストラジオール）、ＰＦ－０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））が含まれる。
別の実施形態では、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞増殖、分化、および生存の基本的過程を司る調節分子が細胞内で伝達される手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれる。シグナル伝達阻害剤には、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤が含まれる。より詳細には、シグナル伝達阻害剤として、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ－１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ－２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、およびいわゆる多標的化キナーゼ阻害剤が含まれる。
好ましいシグナル伝達阻害剤には、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と併せて使用することができるシグナル伝達阻害剤の追加の例には、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）が含まれる。
シグナル伝達阻害剤の他の例には、ＰＦ－２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ－２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ラプロイセルＴ（Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ｍｕｂｒｉｔｉｎｉｂ）（ＴＡＫ－１６５）、ＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）（ＥＫＢ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））が含まれる。
シグナル伝達阻害剤の他の例には、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が含まれる。
加えて、他のシグナル伝達阻害剤には、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ－ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ－４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）が含まれる。
他のシグナル伝達阻害剤には、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（ＯｎｃＢｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１、Ｐｆｉｚｅｒ）、クリゾチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
本発明は、本発明の化合物を古典的な抗新生物剤と一緒に使用することを企図する。古典的な抗新生物剤には、これらだけに限定されないが、ホルモン剤、抗ホルモン剤、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、抗エストロゲン治療剤などのホルモンモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソーム薬（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ－１）阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金錯体化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬剤（ＶＴＡ）、およびスタチンが含まれる。
任意選択で１種または複数の他の薬剤も加えた本発明の化合物との組合せ療法において使用される古典的な抗新生物剤の例には、これらだけに限定されないが、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ－４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン（ａｆｉｍｏｘｉｆｅｎｅ）、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン（ｆｉｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ）など）、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ；フルベストラントなど）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般には黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）、およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、ノコギリヤシ、ＰＨＬ００８０１、アバレリックス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、ならびにこれらの組合せが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される古典的な抗新生物剤の他の例には、これらだけに限定されないが、スベロラニリド（ｓｕｂｅｒｏｌａｎｉｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ－７７７、ＭＳ－２７５、酪酸ピバロイルオキシメチル、およびＰＸＤ－１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ－３４１（ＭＬＮ－３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９－アミノカンプトテシン、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ－８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ－３８、トポテカン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ－３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ－４７３、アルトレタミン、ＡＰ－５２８０、アパジコン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ＫＷ－２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、およびシスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）などの白金錯体アルキル化化合物、ならびにこれらの組合せが含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物を、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）およびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ））など）、プリンアンタゴニスト（６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６－チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、ラルチトレキセドなど）、ピリミジンアンタゴニスト（５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡなど）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、テガフールとギメスタットとオタスタットからなるＴＳ－１合剤を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホスファートステアラート（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、徐放形態、およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５－アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、およびエチニルシチジン）および他の代謝拮抗薬、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキサート、Ｎ－（５－［Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イルメチル）－Ｎ－メチルアミノ］－２－テノイル）－Ｌ－グルタミン酸、ＡＧ－０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ－４７２（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ－１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ－０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＰＩ１８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ならびにこれらの組合せと一緒に使用することを企図する。
任意選択で１種または複数の他の薬剤も加えた本発明の化合物との組合せ療法において使用される古典的な抗新生物細胞傷害剤の他の例には、これらだけに限定されないが、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（ジノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、パクリタキセル（ＤＨＡ／パシルタキセルコンジュゲートであるＴａｘｏｐｒｅｘｉｎを含む）、シスプラチン、カルボプラチン、Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｓｔｒａｐｌａｔｉｎ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ、アリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）－放射線治療））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ－細胞傷害性薬の効力を強化する））、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテクサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））、Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ－３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタマート－パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））、およびこれらの組合せが含まれる。
任意選択で１種または複数の他の薬剤も加えた本発明の化合物との組合せ療法において使用される古典的な抗新生物剤のさらなる例には、これらだけに限定されないが、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線治療に応じてＴＮＦαを発現する化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ－４５０３、ＡＶＥ－８０６２、ＺＤ－６１２６、ＴＺＴ－１０２７、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ、Ｎｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブ、およびこれらの組合せが含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物を免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤または免疫増強剤と一緒に使用することを企図する。そのような薬剤の例には、これらだけに限定されないが、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニストまたは阻害剤が含まれる。そのような抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例には、例えば、アベルマブ（以前のＭＳＢ００１０７１８Ｃ、Ｍｅｒｃｋ／Ｐｆｉｚｅｒ）または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／０７９１７４Ａ１および米国特許出願公開第２０１４／０２４１９１７号に記載の抗体（Ｍｅｒｃｋ）、またはＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）［ＷＯ２０１１／０６６３８９および米国特許出願第２０１３／０３４５５９号に記載］、またはラムブロリズマブが含まれ得る。そのような薬剤の例にはまた、ＣＴＬＡ－４抗体、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体４－１ＢＢおよびＯｘ４０を指向する抗体（例えば、抗ＯＸ－４０抗体または抗４－１ＢＢ抗体）、抗がん抗原ワクチン、Ｐ－カドへリンＬＰ二重親和性再標的タンパク質、または別の抗体薬物コンジュゲートが含まれ得る。一実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、トレメリムマブ（以前のＣＰ－６７５，２０６、完全ヒトＩｇＧ２Ｍａｂ）；イピリムマブ（ＭＤＸ－０１２０；Ｍｅｄａｒｅｘ；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂである。別の態様では、第２の活性薬剤は、ｐ５３がんワクチン、ｐ５３エピトープワクチン、および他のがんワクチン（例えば、樹状細胞を活性化するため）である。
一部の実施形態では、患者は、放射線治療などの追加の処置も与えられる。特定の一実施形態では、本発明の化合物を、化学療法剤と、または放射線治療と同時に投与する。別の特定の実施形態では、化学療法剤または放射線治療を、本発明の化合物を投与する前に、またはその後に投与する。
化学療法剤を、一連のセッションにわたって投与することができる。標準治療化学療法剤（複数可）などの化学療法剤のいずれか１種またはそれらの組合せを投与することができる。
加えて、本発明の化合物でがんを処置する方法を、毒性が高すぎると判明しているか、または、そのように判明し得て、例えば、処置を受ける対象に、許容できないか、または耐えられない副作用をもたらす化学療法または放射線治療の代替として提供する。処置を受ける患者は、どの処置が許容できるか、または耐えられるかに応じて、外科手術、放射線治療または化学療法などの別のがん処置で処置されていてもよい。
本発明の化合物はまた、これらだけに限定されないが、白血病およびリンパ腫を含む、ある種のがんを処置するためなど、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで使用することができ、そのような処置は、自己幹細胞移植を含む。これは、動物の自己造血幹細胞を採取し、すべてのがん細胞をパージし、次いで、高線量放射線治療を伴って、または伴わずに、動物の残りの骨髄細胞集団を高用量の本発明の化合物の投与によって撲滅し、幹細胞グラフトを動物に戻し注入するマルチステッププロセスを伴い得る。次いで、骨髄機能が回復し、患者が回復する間に、支持療法を提供する。
本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの合成
本発明の化合物およびコンジュゲートは、下記の例示において概説する合成手順を使用して作製することができる。
下記でより詳細に記載するとおり、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物に結合する反応性部位を有するリンカーユニットのセクションを使用して調製することができる。
ＡＤＣのための従来のコンジュゲート方法は、リシン側鎖アミンを介するか、または鎖間ジスルフィド結合を還元することによって活性化されるシステインスルフヒドリル基を介しての化学的修飾を含む。Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ブレンツキシマブ・ベドチンおよびＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン）は、これらの従来の方法を使用するＡＤＣの例である。
ＡＤＣを作製するためにトランスグルタミナーゼおよび／またはソルターゼを使用する、酵素によるアプローチも探求されている。トランスグルタミナーゼは、第一級アミンへのアシル付加を触媒する酵素のファミリーに属する。トランスグルタミナーゼを使用するコンジュゲーションは、高い選択性、反応手順の簡略化、および穏やかな反応条件という利点を提供する。例えば、Ｓｔｒｏｐら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０：１６１～１６７（２０１３）；およびＦａｒｉａｓら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２５（２）：２４０～２５０（２０１４）を参照されたい。米国特許出願第２０１３－０２３０５４３号および米国特許出願第２０１３－０１２２０２０号は、抗体および低分子のトランスグルタミナーゼ媒介性部位特異的コンジュゲーションを記載する。
トランスグルタミナーゼでのコンジュゲーション
特定の実施形態では、本発明の化合物は、トランスグルタミナーゼの存在下で、アシルドナーグルタミン含有タグ（例えば、Ｇｌｎ含有ペプチドタグまたはＱタグ）で操作されたＦｃ含有もしくはＦａｂ含有ポリペプチド、またはポリペプチド操作（例えば、ポリペプチド上でのアミノ酸欠失、挿入、置換、変異、またはそれらの任意の組合せ）によって反応性になった（すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシルドナーとして共有結合を形成することができる）内在性グルタミンに共有結合により架橋し得るが、ただし、本発明の化合物は、アミンドナー剤（例えば、反応性アミンを含むか、またはそれに結合している低分子）を含み、それによって、アミンドナー剤がアシルドナーグルタミン含有タグまたは露出した／アクセス可能な／反応性内在性グルタミンを介してＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドに部位特異的にコンジュゲートしている操作されたＦｃ含有ポリペプチドコンジュゲートの安定で、均一な集団を形成することを条件とする。例えば、本発明の化合物は、その内容が全体で参照によって本明細書に組み込まれる国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４８９９に記載のとおりにコンジュゲートし得る。特定の実施形態では、トランスグルタミナーゼの存在下での、アシルドナーグルタミン含有タグを組み込まれているＦｃ含有もしくはＦａｂ含有ポリペプチド、またはポリペプチド組込みによって、または脱グリコシルなどの当業者に知られている他の方法によって反応性になった内在性グルタミンへの本発明の化合物のコンジュゲーションを容易にするために、Ｚは、ＮＨ２である。
ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域へのコンジュゲーション
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域（ＣＬκ）（Ｋａｂａｔによる全軽鎖ナンバリング）のＫ１８８の側鎖に共有結合し得る。例えば、本発明の化合物は、その内容が全体で参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第１３／１８０，２０４号、またはＷＯ２０１２／００７８９６に記載のとおりにコンジュゲートし得る。特定の実施形態では、Ｋ１８８ ＣＬκ（ＣＬκ－Ｋ８０）へのコンジュゲーションを容易にするために、Ｚは、
Figure 0007078405000199
 であり、Ｒ７は、各出現で独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され、ｈは、１、２、３、４または５である。特定の実施形態では、Ｋ１８８ＣＬκ（ＣＬκ－Ｋ８０）へのコンジュゲーションを容易にするために、Ｚは、
Figure 0007078405000200
 である。
開環形態を含む、スクシンイミドを含むリンカーとのコンジュゲーション
代替の一実施形態では、本発明の化合物は、スクシンイミドベースのリンカーまたは開環スクシンイミドベースのリンカーを介してコンジュゲートし得る。
本発明をさらに次の実施例において記載するが、これは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
特に酸素または水分感受性の試薬または中間体を使用した場合には、実験を一般に、不活性な雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般に、適切な場合には、無水溶媒を含めて、さらに精製せずに使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品）。製品を一般に、さらなる反応に進める前に、真空下で乾燥させるか、または生物学的試験に掛けた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣＭＳ）計器から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。
他の実施例または方法での合成参照手順では、反応プロトコル（反応の長さおよび温度）は様々であってよい。一般に、反応に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または質量分析法および／またはＬＣＭＳを続け、適切な時に後処理に掛けた。精製は、実験によって様々であってよい：一般に、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように、溶離液／勾配で使用される溶媒および溶媒比を選択した。
化合物名は、ＡＣＤ Ｌａｂｓソフトウェアを用いて生じさせた。
分析のために使用される分析用ＬＣ－ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ条件：
分析用ＬＣ－ＭＳ条件：
方法１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：５分かけて２０％から１００％Ｂへ、次いで、０．５分間にわたって１００％Ｂ、次いで、勾配：０．５分かけて１００％から２０％Ｂへ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ ２１０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲２００～２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ。
方法２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：５分かけて２０％から１００％Ｂへ、次いで、勾配：０．５分かけて１００％から２０％Ｂへ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ ２１０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲２００～２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ
方法３：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：８分かけて２０％から９５％Ｂへ、次いで、２分かけて１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ ２１０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲２００～２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ
方法４：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分かけて５％Ｂ、２．５分かけて５％から９５％Ｂへ、０．３５分かけて９５％Ｂ；流速：１．２５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：２００～４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００～２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ。
方法５：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分かけて５％Ｂ、０．７分かけて５％から９５％Ｂへ、０．１分かけて９５％Ｂ；流速：１．２５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：２００～４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００～１２００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ。
方法６：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：３分かけて２０％から１００％Ｂへ、次いで、０．２５分間にわたって１００％Ｂ；流速：２．０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲２００～３０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ。
方法７：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：８分かけて２０％から１００％Ｂへ、次いで、２分間にわたって１００％Ｂ；流速：２．０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲２００～３０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ。
方法８：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１５０ｍｍ、１．７μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１１．５分かけて５％から９５％Ｂへ；流速：０．２５ｍＬ／分。温度：４０Ｃ；検出：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ ＳＹＮＡＰＴ Ｇ２質量分析計；注入体積：２ｕＬ
方法９：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８ｅ、２５×２ｍｍカラム；移動相Ａ：水中０．０３８％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１６％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．７分かけて５％から９５％Ｂへ、続いて、９５％Ｂを使用して０．４分間にわたって定組成溶離；流速：１．５ｍＬ／分。温度：５０Ｃ；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲０～１０００；注入体積：３μＬ；機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０。
方法１０：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：１０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１０分かけて２０％から９５％Ｂへ；流速：１．０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲２００～３０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ。
方法１１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：５分かけて２０％から１００％Ｂへ、次いで、勾配：０．５分かけて１００％から２０％Ｂへ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲２００～３０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ
方法１２：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分かけて５％Ｂ、１．０分かけて５％から９５％Ｂへ、０．３５分かけて９５％Ｂ；流速：１．２５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：２００～４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００～２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ。
方法１３：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５～２ｍｍ；移動相Ａ：水中０．０４トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．７分かけて５％から９５％Ｂへ、０．４分かけて９５％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：５０℃；検出：ＥＳＩ、ＵＶ２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲：０～１０００ダルトン：注入体積：０．５～２μＬ；機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０１０。
方法１４：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ５μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：３分かけて０％から９５％溶媒Ｂへ、１分かけて９５％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；イオン供給源：ＥＳＩ；イオンモード：ポジティブ；噴霧ガス：窒素；乾燥ガス：窒素；流速：５Ｌ／分；噴霧器圧力：３０ｐｓｉｇ；ガス温度：３２５℃キャピラリー電圧：３．５ＫＶ；フラグメンター電圧：５０Ｖ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６９Ａ。
方法１８：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；０．５分かけて１０％Ｂ、次いで、勾配：４分かけて１０％から１００％Ｂへ、次いで、０．２５分かけて１００％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲２００～３０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ
分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件：
方法１５：カラム：ＹＭＣ－ｐａｃｋ ＯＤＳ－Ａ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；勾配、１０分かけて０％から９５％溶媒Ｂへ、５分かけて９５％；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ－ＢＧ
方法１６：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ シリカ１５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；勾配、１０分かけて１００％から７０％溶媒Ｂへ、５分かけて７０％；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ－ＢＧ
分析用ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）条件：
方法１７：カラム：ＨＰ－５ ３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５ｕｍ ＦＩＬＭ；担体ガス：窒素；全流量：１５３．３／分；スプリット：１：１００；インジェクター：２５０℃；検出器（ＦＩＤ）：３００℃；カラム温度：４０℃（２分）から２５０℃（２分）、速度＝１５℃／分；注入体積：２～３μＬ；機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ－２０１０ ＧＣ－Ｃ
精製のために使用される分取ＨＰＬＣ条件：
方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸および２．５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて２０％から９０％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸および２．５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて２０％から９５％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸および２．５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて１０％から９０％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸および２．５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて２０％から１００％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｅ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸および２．５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて１０％から８０％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｆ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸および２．５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて２０％から８０％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｇ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸および２．５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて１０％から９５％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｈ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて１５％から９５％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｉ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて５％から１００％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｊ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１２分かけて５％から６０％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｋ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１２分かけて２５％から１００％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｌ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１２分かけて２０％から１００％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｍ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分かけて３０％から１００％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御せず；検出：ＤＡＤ２１０、２５４ｎｍ；注入体積：５ｍＬまで。機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５。
方法Ｎ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１０分かけて２３％から４３％Ｂへ；流速：２５ｍＬ／分。温度：制御せず。
方法Ｏ：Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけて５％から３５％Ｂへ、２分かけて３５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分。温度：制御せず。
方法Ｐ：Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、５μｍカラム；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけて５１％から７１％Ｂへ、２分かけて７１％Ｂ；流速：３０ｍＬ／分。温度：制御せず。
リンカー、チオール、および重要な中間体の調製：
Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（Ｌ１）の調製。
Figure 0007078405000201
 ステップ１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンの合成
ジメトキシエタン（８ｍＬ）中の２，５－ジオキソピロリジン－１－イルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンの溶液に添加した。次いで、水（８ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム水溶液（２８２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を４日間、室温で撹拌した。次いで、クエン酸水溶液（１５％溶液、１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルおよび２－プロパノールの混合物（１０：１、２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粘稠性の無色の油状物を得た。次いで、この油状物をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物１．１ｇ（９２％）を白色の固体として得、これを、さらに精製せずに、次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３７３．５［Ｍ－Ｈ＋］；保持時間＝１．８９分（方法１）
ステップ２：Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンの合成
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、５℃で、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、次いで、３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾過して、所望の粗製の生成物１．１５ｇを白色の固体として得、これを、さらに精製せずに直接使用した。
ステップ３：Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（Ｌ１）の合成
ジメトキシエタン－水－テトラヒドロフランの混合物（１：１：２、４０ｍＬ）中のＬ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）および２，５－ジオキソピロリジン－１－イルＮ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシナート（２６１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（１０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約２０時間撹拌した。次いで、混合物を、塩酸水溶液の添加によってｐＨ２に酸性化し（ｐＨ紙）、酢酸エチル－２－プロパノールの混合物（１０：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。貯留した抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（方法Ｎ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｌ１）４４ｍｇ（１３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６６７．１［Ｍ－Ｈ＋］；保持時間＝０．７５２分（方法９）。
Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（ペンタフルオロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（Ｌ２）の調製。
Figure 0007078405000202
 ステップ１：Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミドの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＮ２－アセチル－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（その内容がそれらの全体で、参照によって本明細書に組み込まれる、２０１４年５月８日にＷＯ２０１４／０６８４４３として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５９５５３を参照されたい）（３７０．０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液に、９－フルオレニルメチルクロロホルマート（１７３ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．２９１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を反応混合物に導入し、白色の固体を濾取して、所望の生成物４１０ｍｇ（９５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ７７２．５［Ｍ－Ｈ＋］；保持時間＝１．４２分（方法４）。
ステップ２：Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（ペンタフルオロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミドの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（３４９ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（３８７ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）によって精製した。生成物含有画分を直ちに、凍結乾燥して、所望の生成物（Ｌ２）１３２ｍｇ（２７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ９８２．６［Ｍ－Ｈ＋］；保持時間＝２．１０分（方法４）。
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘニコス－１－イル）カルバマート（Ｌ３）の調製
Figure 0007078405000203
 ステップ１：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（２１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘニコス－１－イル）カルバマートの合成
テトラヒドロフラン中のボランジメチルスルフィド複合体の２．０Ｍ溶液（１８８ｕＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７，１０，１３，１６，１９，２２－ヘプタオキサ－４－アザペンタコサン－２５－オイック酸（１０８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。３時間後に、メタノール（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を添加して、過剰の試薬をクエンチした。１時間後に、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物１１０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．３［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝１．０２分（方法５）。
ステップ２：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘニコス－１－イル）カルバマートの合成
クロロクロム酸ピリジニウム（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（８２ｍｇ）の混合物を、ジクロロメタン中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（２１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘニコス－１－イル）カルバマート（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６時間後に、反応混合物を濾過し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、所望の生成物（Ｌ３）６１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝１．１２分（方法５）。
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル［２－（２－｛２［（ヨードアセチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］－カルバマート（Ｌ４）の調製
Figure 0007078405000204
 氷水浴内で、ヨードアセチルクロリド（７４４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバマート（６７４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１８４０ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ）の溶液に添加した。内容物を２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（４０ｍＬ）に再溶解し、塩酸（０．５Ｍ、２×２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製の反応混合物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を、ヘプタン中の１０％～１００％酢酸エチルで、２０カラム体積で行った。生成物含有画分を減圧下で蒸発させ、所望の生成物（Ｌ４）３７０ｍｇ（３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５３９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．８８分（方法５）。
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（３－アミノプロピル）（４－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］（３－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ｝ブチル）カルバマート（Ｌ５）の調製
Figure 0007078405000205
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（｛４－［（３－アミノプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）プロピル］カルバマートの合成
無溶媒のｔｅｒｔ－ブチルフェニルカルボナート（２８４ｍｇ、２７１ｕＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－ビス（３－アミノプロピル）ブタン－１，４－ジアミン（２９６．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、内容物を、撹拌しながら１８時間、還流に加熱した。反応混合物を、真空下で淡黄色－無色の油状物に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｊ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物２２１ｍｇ（２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．３［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．２６分（方法５）。ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－４－オキソ－３－オキサ－５，９，１４－トリアザヘプタデカン－１７－イル）カルバマート７３ｍｇ（８％）も得た；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．４７分（方法５）。
ステップ２：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル｛９，１４－ビス［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－２，２－ジメチル－４－オキソ－３－オキサ－５，９，１４－トリアザヘプタデカン－１７－イル｝カルバマートの合成
９－フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（６６．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５００．０ｕＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［３－（｛４－［（３－アミノプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）プロピル］カルバマート（４７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、７６．１ｕＬ）の撹拌溶液に添加した。３時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物６６ｍｇ（９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ９９１．６［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝１．３３分（方法５）。
ステップ３：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（３－アミノプロピル）（４－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］（３－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ｝ブチル）カルバマートの合成
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル｛９，１４－ビス［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－２，２－ジメチル－４－オキソ－３－オキサ－５，９，１４－トリアザヘプタデカン－１７－イル｝カルバマート（６５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を含有するジクロロメタン（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に溶解した。１時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｌ５）６４ｍｇ（９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ８６９．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．９９分（方法５）。
Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ－（３－｛（４－｛（３－アミノプロピル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンアミド（Ｌ６）の調製
Figure 0007078405000206
 ステップ１：ビス（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）ブタン－１，４－ジイルビス（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝カルバマート）の合成
９－フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（６２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０００ｕＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－４－オキソ－３－オキサ－５，９，１４－トリアザヘプタデカン－１７－イル）カルバマート（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９９ｕＬ）の撹拌溶液に添加した。３時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製した。生成物含有画分を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（９６ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ８６９．５［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝１．２３分（方法５）。
ステップ２：ビス（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）ブタン－１，４－ジイルビス［（３－アミノプロピル）カルバマート］の合成
９ビス（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）ブタン－１，４－ジイルビス（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝カルバマート）（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の撹拌溶液に溶解した。１時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製した。生成物含有画分を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（７９ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．６９分（方法５）。
ステップ３：Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ－（３－｛（４－｛（３－アミノプロピル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンアミドの合成
ビス（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）ブタン－１，４－ジイルビス［（３－アミノプロピル）カルバマート］（３７．８ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中のＮ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（７．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（４．１０ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．５８ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ、７．５１ｕＬ）の事前活性化溶液に添加した。１時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｌ６）９．１ｍｇ（６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １２９５．８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．９４分（方法５）。
Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ－［（｛４－［（３－｛（４－｛（３－アミノプロピル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）カルボニル］－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンアミド（Ｌ７）の調製
Figure 0007078405000207
 ステップ１：ビス（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）ブタン－１，４－ジイルビス（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝カルバマート）の合成
９－フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（６２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０００ｕＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－４－オキソ－３－オキサ－５，９，１４－トリアザヘプタデカン－１７－イル）カルバマート（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９９ｕＬ）の撹拌溶液に添加した。３時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製した。生成物含有画分を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（９６ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ８６９．５［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝１．２３分（方法５）。
ステップ２：ビス（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）ブタン－１，４－ジイルビス［（３－アミノプロピル）カルバマート］の合成
９ビス（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）ブタン－１，４－ジイルビス（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝カルバマート）（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の撹拌溶液に溶解した。１時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によって精製した。生成物含有画分を減圧下で蒸発させて、所望の生成物（７９ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．６９分（方法５）。
ステップ３：Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ－［（｛４－［（３－｛（４－｛（３－アミノプロピル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）カルボニル］－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンアミドの合成
Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（ペンタフルオロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（Ｌ２、７．５ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中のビス（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）ブタン－１，４－ジイルビス［（３－アミノプロピル）カルバマート］（２６．７ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９５ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ、５．３１ｕＬ）の溶液に添加した。１時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｌ７）９．０ｍｇ（７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４４４．９［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．９５分（方法５）。
２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－２－チオール（Ｔ１）の調製
Figure 0007078405000208
 テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド（４．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のメチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾアート（６１２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃に加熱した。３時間後に、反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ｐＨ５に調整し、次いで、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、粗製の油状物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のチオ尿素（６８５ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３時間後に、揮発性物質をストリッピングし、粗製の残渣を水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ、３．０Ｍ）で処理した。１時間後に、溶液をｐＨ５に調整し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた生成物（Ｔ１）をさらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２２１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝１．１６分（方法１２）。
Ｔ１の調製について上記した手順によって、適切なエステルの反応を介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000209
 Ｔ２：２－（２－アミノピリジン－３－イル）プロパン－２－チオール。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．４４分（方法１２）。
Figure 0007078405000210
 Ｔ３：４－（２－スルファニルプロパン－２－イル）安息香酸。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．８０分（方法１２）。
Figure 0007078405000211
 Ｔ４：２－（４－アミノフェニル）プロパン－２－チオール。
２－（２－アミノフェニル）プロパン－２－チオール（Ｔ５）の調製
Figure 0007078405000212
 テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド（４．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のメチル－２－アミノ安息香酸塩（４５３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃に加熱した。３時間後に、反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ｐＨ５に調整し、次いで、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、粗製の油状物を、撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）中の硫黄（７７０ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３時間後に、揮発性物質をストリッピングし、粗製の残渣をテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（５６９ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ、１．０Ｍ）で処理した。１２時間撹拌した後に、溶液をクエン酸でｐＨ５で処理し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた生成物（Ｔ５）を直接、さらに精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．７２分（方法１２）。
Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミドの調製
Figure 0007078405000213
 ステップ１：Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミドの合成
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のＮ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（３００．０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、４－アミノベンジルアルコール（０．１４０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（０．２９６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間撹拌した後に、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリンの追加のポーション（０．１４８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）。１８時間後に、シリカゲルを、混合物に添加し、溶媒を真空中で除去した；粗製の混合物を順相クロマトグラフィー、ジクロロメタン／メタノールによって精製して、生成物７５ｍｇ（１９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．５１分（方法１２）。
ステップ２：Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミドの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）中のビス（４－ニトロフェニル）カルボナート（１０８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（５４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、７４ｕＬ）の溶液を、Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。２４時間後に、シリカゲルを添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物を順相クロマトグラフィー、ジクロロメタン／メタノールによって精製して、生成物６３ｍｇ（６３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５８７．４［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．７８分（方法１２）。
Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（３－メチル－３－スルファニルブチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（Ｔ６）の調製
Figure 0007078405000214
 固体の４－アミノ－２－メチルブタン－２－チオールヒドロクロリド（５．９７ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中のＮ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．９１ｍｇ、０．０７６７ｍｍｏｌ、１３．３ｕＬ）の懸濁液に添加した。２４時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｔ６）９．７ｍｇ（６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．７３分（方法１２）。
Ｔ６の調製について上記した手順によって、適切なアミノ－チオールをＮ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミドと反応させることを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000215
 Ｔ７：Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（４－スルファニルピペリジン－１－イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．６５分（方法１２）。
Figure 0007078405000216
 Ｔ８：Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－｛４－［（｛［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メチル－２－スルファニルプロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝－Ｌ－オルニチンアミド。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．６６分（方法１２）。
Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－（３－メチル－３－スルファニルブチル）－Ｌ－オルニチンアミド（Ｔ９）の調製。
Figure 0007078405000217
 ４－アミノ－２－メチルブタン－２－チオールヒドロクロリドの溶液（１１．９ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４００ｕＬ）中のＮ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（２２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（２６．４ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、４８．４ｕＬ）の事前活性化溶液に添加した。３０分後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｐ９）１０．６ｍｇ（３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．６０分（方法１２）。
Ｔ９の調製について上記した手順によって、適切なアミノ－チオールをＮ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンと反応させることを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000218
 Ｔ１０：Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－’Ｌ－オルニチル－３－スルファニル－Ｌ－バリン。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．５６分（方法１２）。
メチル４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコピラノシドウロナートの調製。
Figure 0007078405000219
 ステップ１：４－ホルミルフェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナートの合成。
ホイルで包まれたフラスコ内で、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコピラノシルウロナートブロミド（１．０６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（９４０ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、続いて、酸化銀（２．８２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。暗所で４時間撹拌した後に、溶液を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１４０ｍｌ）およびジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（５×１００ｍｌ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質をストリッピングして、生成物１．０１ｇ（９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋］；保持時間＝０．７６分（方法１２）。
ステップ２：４－（ヒドロキシメチル）フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナートの合成。
クロロホルム（２０ｍＬ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）中の４－ホルミルフェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、シリカ－ゲル（５００ｍｇ）およびホウ水素化ナトリウム（９４．９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、溶液を氷水に注ぎ入れ、有機層を収集し、次いで、セライトを通して濾過し、後に、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルで摩砕して、生成物８８５ｍｇ（９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋］；保持時間＝０．７４分（方法１２）。
ステップ３：メチル４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコピラノシドウロナートの合成
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５３０ｕＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（８８５．０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（４－ニトロフェニル）カルボナート（１２６０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間後に、反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解させ、１０％硫酸水素ナトリウムの溶液（４×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル／ヘプタン溶離液によって精製して、所望の生成物１１８６ｍｇ（９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋］；保持時間＝０．９４分（方法１２）。
４－（｛［（３－メチル－３－スルファニルブチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニルベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸（Ｔ１１）の調製
Figure 0007078405000220
 テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中のメチル４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（１８８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、１０９ｕＬ）の溶液に、４－アミノ－２－メチルブタン－２－チオールヒドロクロリド（５８．０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間、６０℃に加熱した後に、内容物を５％クエン酸（２×２５ｍＬ）およびジエチルエーテルで抽出し、真空中で濃縮した。残渣を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（５９．５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。０℃での１時間後に、反応は完了し、酢酸（１５０ｕＬ、８当量）を添加し、内容物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（Ｔ１１）４０．４ｍｇ（２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．４［Ｍ－Ｈ－］；保持時間＝０．６５分（方法１２）。
Ｔ１１の調製について上記した手順によって、適切なアミノ－チオールをメチル４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコピラノシドウロナートと反応させることを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000221
 Ｔ１２：４－（｛［（４－スルファニルピペリジン－１－イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニルベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．４［Ｍ－Ｈ－］；保持時間＝０．６４分（方法１２）。
（１－スルファニルプロピル）ホスホン酸（Ｔ１３）の調製
Figure 0007078405000222
 ステップ１：ジプロパン－２－イル（１－ヒドロキシプロピル）ホスホナートの合成
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、２．８９ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を－７２℃で、窒素雰囲気下で、５分かけて、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のジプロパン－２－イルホスホナート（６．０ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。３０分後に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のプロパナール（２．８８ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけて反応混合物に添加した。１時間後に、濃硫酸（７７９ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、混合物を１０分かけて周囲温度に加温した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物７ｇを得、これを、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：ジプロパン－２－イル（１－ヒドロキシプロピル）ホスホナートの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４６．３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）中のジプロパン－２－イル（１－ヒドロキシプロピル）ホスホナート（８５０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、４－ニトロフェニルスルホニルクロリド（１．０１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温した。１８時間後に、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を（１．７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：４～１：２）によって精製して、所望の生成物８３０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝０．８５４分（方法１３）。
ステップ３：ジプロパン－２－イル（１－チオシアナトプロピル）ホスホナートの合成
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のジプロパン－２－イル（１－ヒドロキシプロピル）ホスホナート（７．７ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（７．３１ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（１．９９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の混合物を２６時間、還流に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。残渣をアセトニトリルで洗浄し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を、水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の生成物４．５７ｇを得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ４：ジプロパン－２－イル（１－スルファニルプロピル）ホスホナートの合成
ホウ水素化ナトリウム（２．７１ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（９５％、８０ｍＬ）中のジプロパン－２－イル（１－チオシアナトプロピル）ホスホナート（３．６ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温した。７２時間後に、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却し、過剰の塩基を塩酸水溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：４～１：２）によって精製して、所望の生成物３．０ｇを得た。
ステップ５：（１－スルファニルプロピル）ホスホン酸の合成
ブロモ（トリメチル）シラン（１１．５ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のジプロパン－２－イル（１－スルファニルプロピル）ホスホナート（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度に加温した。２０時間後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（４５ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物（Ｔ１３）１．９４ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １５７．０［Ｍ＋Ｈ＋］（方法１４）；ＨＰＬＣ保持時間＝４．３０分（方法１５）。
Ｔ１３の調製について上記した手順を使用して、適切なアルデヒドをジプロパン－２－イルホスホナートと反応させることを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000223
 （１－スルファニルエチル）ホスホン酸（Ｔ１４）
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４３．０［Ｍ＋Ｈ＋］（方法１４）；ＨＰＬＣ保持時間＝４．６４分（方法１６）。
Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－３－スルファニルブタンアミド（Ｔ１５）の調製
Figure 0007078405000224
 ステップ１：３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブタン酸の合成
３－メチルブタ－２－エン酸（１７９ｇ、１．７８ｍｏｌ）を、ピペリジン（２７６ｇ、３．２４ｍｏｌ）、続いて、（４－メトキシフェニル）メタンチオール（２５０ｇ、１．６２ｍｏｌ）に添加し、その間、温度を３５℃で維持した。反応混合物を８０℃に加熱した。２０時間後に、ｔ－ブチルメチルエーテル（１．０Ｌ）を混合物に添加し、反応混合物を濾過した。残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）および塩酸水溶液（１．０Ｌ、３Ｍ）の二相混合物の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、生成物３３８ｇを得、これを直接、精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７５．９［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝０．７８３分（方法１３）。
ステップ２：３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルブタンアミドの合成
数滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブタン酸（３．５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５℃に冷却し、塩化オキサリル（２６２０ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。３時間後に、反応混合物を濃縮乾固して、粗製の酸塩化物（４．３ｇ）を得た。テトラヒドロフラン（２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ－ジメチルアミンの溶液を、５℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の酸塩化物（２．３ｇ、８．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後に、酢酸エチル（６０ｍＬ）を、反応混合物に添加し、有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２０／１）によって精製して、所望の生成物１．５５ｇを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．９［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝０．７７７分（方法１３）。
ステップ３：Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－３－スルファニルブタンアミドの合成
トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を、メトキシベンゼン（３ｍＬ）中の３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルブタンアミド（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。２０時間後に、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １：０～１：１）によって精製して、所望の生成物（Ｔ１５）３１０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １６２．１［Ｍ＋Ｈ］（方法１４）；ＧＣ 保持時間＝１０．２分（方法１７）。
Ｔ１５の調製について上記した手順を使用して、水酸化アンモニウムを３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブタン酸と反応させることを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000225
 ３－メチル－３－スルファニルブタンアミド（Ｔ１６）ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］（方法１４）；ＧＣ保持時間＝９．６６分（方法１７）。
４－アミノ－２－メチルブタン－２－チオール（Ｔ１７）の調製
Figure 0007078405000226
 ステップ１：３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブタン－１－オールの合成
１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（７１．８ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を、１０℃で、アセトニトリル（５００ｍＬ）中の３－メチル－３－スルファニルブタン－１－オール（５４ｇ、０．４４９ｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４６ｇ、０．４４９ｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。２時間後に、混合物を濾過し、濾過ケークを、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶解し、溶液を、水酸化カリウム水溶液（２Ｍ、２×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望の粗製の生成物１０３ｇを得、これを直接、精製せずに、次のステップで使用した。
ステップ２：３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブチルメタンスルホナートの合成
塩化メタンスルホニル（５４ｇ、０．４７ｍｏｌ）を１０℃で、窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブタン－１－オール（１０３ｇ、０．４７８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。１時間後に、反応混合物を、水（２５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物１３５ｇを得、これを直接、さらに精製せずに、次のステップで使用した。
ステップ３：３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブタン－１－アミンの合成
アジ化ナトリウム（２８．１ｇ、０．４３２ｍｏｌ）を少量ずつ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブチルメタンスルホナート（１３５ｇ、４２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。１８時間後に、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ ３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×５００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製のアジ化物を黄色の油状物として得た。トリフェニルホスフィン（２２１ｇ、０．８４４ｍｏｌ）を、水／テトラヒドロフラン（２００ｍＬ／１４００ｍＬ）中のこの粗製のアジ化物の溶液に添加した。反応混合物を３０℃に加熱した。２０時間後に、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル ２：１、次いで、メタノール／ジクロロメタン １：８）によって精製して、所望の生成物８４ｇを黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３９．９［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝０．６６９分（方法１３）。
ステップ４：４－アミノ－２－メチルブタン－２－チオールの合成
トリフルオロ酢酸（４００ｍＬ）を、メトキシベンゼン（１６０ｍＬ）中の３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブタン－１－アミン（８４ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。２０時間後に、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（６００ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（３００ｍＬ）で抽出した。水層をメタノール（４００ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（８４．１ｇ、６０９ｍｍｏｌ）を、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７３．１ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。１時間後に、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １：２０～１：１０）によって精製して、粗製のＢｏｃ保護アミン５９ｇを得た。酢酸エチル中の塩酸の溶液（４Ｍ、５００ｍＬ）を、無水ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）中のこのＢｏｃ保護アミン（５９ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温した。３時間後に、混合物を濾過し、濾過ケークを、酢酸エチル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：１、２００ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（Ｔ１７）３２．４ｇを白色の固体として（塩酸塩として）得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １２０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（方法１４）；ＨＰＬＣ 保持時間＝５．２２分（方法１５）。
Ｎ－（３－メチル－３－スルファニルブチル）アセトアミド（Ｔ１８）の調製
Figure 0007078405000227
 ステップ１：Ｎ－｛３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブチル｝アセトアミドの合成
塩化アセチル（０．３１７ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブタン－１－アミン（９７０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４３ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温した。１時間後に、溶液を、飽和クエン酸水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の生成物１．１ｇを得、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－メチル－３－スルファニルブチル）アセトアミドの合成
Ｎ－｛３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブチル｝アセトアミド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）をメトキシベンゼン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）を、その溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。２０時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０～１５：１）によって精製して、所望の生成物（Ｔ１８）５５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］（方法１４）；ＧＣ保持時間＝１１．３分（方法１７）。
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチル－３－スルファニルブチル）アセトアミド（Ｔ１９）の調製
Figure 0007078405000228
 ステップ１：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチル－３－スルファニルブチル）アセトアミドの合成
乾燥テトラヒドロフラン（８．８８ｍＬ）中のＮ－｛３－［（４－メトキシベンジル）スルファニル］－３－メチルブチル｝アセトアミド（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で窒素雰囲気下で水素化ナトリウムの撹拌懸濁液（鉱油中６０％分散液８５．３ｍｇ）に滴下添加した。４０分後に、ヨードメタン（２６５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。１６時間後に、別のポーションの水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液８５．３ｍｇ）を添加した。２４時間後に、過剰の水素化物試薬を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９：１）によって精製して、粗製のメチル化生成物を得た。この物質をメトキシベンゼン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。２０時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０～１５：１）によって精製して、所望の生成物（Ｔ１９）４１０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］（方法１４）；ＧＣ保持時間＝１１．６分（方法１７）。
３－メチル－３－（メチルジスルファニル）ブタン酸の調製
Figure 0007078405000229
 ステップ１：３－メチル－３－（メチルジスルファニル）ブタン酸の合成
炭酸ナトリウム（１４８０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍＬ）中の３－メチル－３－スルファニルブタン酸（１７００ｍｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５℃に冷却し、エタノール（８ｍＬ）中のＳ－メチルメタンスルホノチオアート（１７６０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を周囲温度に加温した。１８時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮して、エタノールを除去した。残留水溶液を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０～１０：１）によって精製して、所望の生成物１７００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝２．７３（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
４－｛［（エチル｛［メチル（３－メチル－スルファニルブタノイル）アミノ］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（Ｔ２０）の調製
Figure 0007078405000230
 ステップ１：４－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナートの合成
エチルアミン塩酸塩（１６４０ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、０～１０℃で無溶媒メチル４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（６０９０ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。３時間後に、反応混合物を水（４５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩酸水溶液（１Ｍ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １：０～０：１）によって精製して、所望の生成物３．５ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ５３４．１［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝０．７８１分（方法１３）。
ステップ２：４－（９－エチル－４，４，７－トリメチル－６，１０－ジオキソ－１１－オキサ－２，３－ジチア－７，９－ジアザドデカン－１２－イル）フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナートの合成
パラホルムアルデヒド（１９３２ｍｇ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４－｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（１２８８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、続いて、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（８２１ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度に加温した。１時間後に反応混合物を濾過した。濾液を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のメチルアミン（３．９０ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）の溶液に－３０℃で滴下添加した。１時間後に、反応混合物を０℃に加温し、トリエチルアミン（１．４１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。別の反応容器内で、ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（８４３．７ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－メチル－３－（メチルジスルファニル）ブタン酸（９６０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および痕跡量のジメチルホルムアミド（６滴）の溶液に０℃で添加した。溶液を周囲温度に加温し、１時間後に濃縮した。粗製の酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。１６時間後に、反応混合物を周囲温度に加温し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｏ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物３４７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ７３９．２ ［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝０．８９６分（方法１３）。
ステップ３：４－｛［（エチル｛［メチル（３－メチル－スルファニルブタノイル）アミノ］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（Ｔ２０）の合成
（２Ｓ，３Ｓ）－１，４－ジスルファニルブタン－２，３－ジオール（６８．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６ｍＬ）中の４－（９－エチル－４，４，７－トリメチル－６，１０－ジオキソ－１１－オキサ－２，３－ジチア－７，９－ジアザドデカン－１２－イル）フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（１６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｐ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｔ２０）４０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６９２．８［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝０．７５１分（方法１３）。
カリケアマイシンペイロードの調製：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ１）の調製
Figure 0007078405000231
プロパン－２－チオール（１４．６、０．１８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－［２－（メチルトリスルファニル）エチリデン］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート［カリケアマイシン－γ１ Ｉ］（１０２ｍｇ、０．０７４５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．０７４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２ｕＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に－２０℃で添加した。２４時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｐ１）６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １３６４．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．９９分（方法１）。
Ｐ１の調製について上記した手順によって、適切なチオールを、Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－［２－（メチルトリスルファニル）エチリデン］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート［カリケアマイシン－γ１ Ｉ］と反応させることを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000232
 Ｐ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（Ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １３７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．０７分（方法３）。
Figure 0007078405000233
 Ｐ３：２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４４２．３［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．７８分（方法１）。
Figure 0007078405000234
 Ｐ４：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］－トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４４１．６［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．７５分（方法１）。
４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，４Ｚ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－４－メチルペンタン酸（Ｐ５）の調製
Figure 0007078405000235
 ４－メチル－４－スルファニルペンタン酸（６．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３００ｕＬ）中の２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（６．５ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０μＬ、２．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２４時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｐ５）６．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４３６．６［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．９２分（方法１）。
２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝ブタン二酸（Ｐ６）の調製
Figure 0007078405000236
 ２－スルファニルブタン二酸（１．０ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０９ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（６．１ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２μＬ、０．８５ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｐ６）４．３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４３８．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．７１分（方法１）。
Ｐ５またはＰ６の調製について上記した手順と同一の手順によって、適切なチオールおよび２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（Ｐ３）および／またはＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］－トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ４）の反応を介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000237
 Ｐ７：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（４－ヒドラジニル－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1436.5 [M+H+]; 保持時間＝２．２６分（方法６）。
Figure 0007078405000238
 Ｐ８：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1407.4 [M+H+]; 保持時間＝１．９４分（方法６）。
Figure 0007078405000239
 Ｐ９：２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝プロパン酸。LC-MS m/z 1394.5 [M+H+]; 保持時間＝３．５５分（方法２）。
Figure 0007078405000240
 Ｐ１０：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（フェニルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1398.5 [M+H+]; 保持時間＝４．９４分（方法２）。
Figure 0007078405000241
 Ｐ１１：エチル２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝プロパノアート。LC-MS m/z 1422.6 [M+H+]; 保持時間＝３．９２分（方法３）。
Figure 0007078405000242
 Ｐ１２：２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－２－メチルプロパン酸。LC-MS m/z 1408.6 [M+H+]; 保持時間＝４．７９分（方法３）。
Figure 0007078405000243
 Ｐ１３：４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸。LC-MS m/z 1442.5 [M+H+]; 保持時間＝３．７４分（方法２）。
Figure 0007078405000244
 Ｐ１４：（２Ｓ）－２－アミノ－５－｛［（２Ｒ）－１－［（カルボキシメチル）アミノ］－３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－５－オキソペンタン酸。LC-MS m/z 1595.6 [M+H+]; 保持時間＝２．８７分（方法２）。
Figure 0007078405000245
 Ｐ１５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1419.3 [M+H+]; 保持時間＝２．７０分（方法３）。
Figure 0007078405000246
 Ｐ１６：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピペリジン－４－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1405.4 [M+H+]; 保持時間＝１．９１分（方法６）。
Figure 0007078405000247
 Ｐ１７：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝ピペリジン－１－カルボキシラート。LC-MS m/z 1505.5 [M+H+]; 保持時間＝２．４８分（方法６）。
Figure 0007078405000248
 Ｐ１８：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（シクロプロピルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1362.3 [M+H+]; 保持時間＝５．８１分（方法７）。
Figure 0007078405000249
 Ｐ１９：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（シクロブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1376.3 [M+H+]; 保持時間＝６．０４分（方法７）。
Figure 0007078405000250
 Ｐ２０：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（シクロペンチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1390.4 [M+H+]; 保持時間＝６．０８分（方法７）。
Figure 0007078405000251
 Ｐ２１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（シクロヘキシルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1404.4 [M+H+]; 保持時間＝６．３４分（方法７）。
Figure 0007078405000252
 Ｐ２２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－１イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1456.5 [M+H+]; 保持時間＝６．７１分（方法７）。
Figure 0007078405000253
 Ｐ２３：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（２－シアノプロパン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1389.4 [M+H+]; 保持時間＝５．７９分（方法７）。
Figure 0007078405000254
 Ｐ２４：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－｛２－［（２－フェニルプロパン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1440.4 [M+H+]; 保持時間＝１．９２分（方法６）。
Figure 0007078405000255
 Ｐ２５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［２－（２－アミノフェニル）プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1455.5 [M+H+]; 保持時間＝２．４３分（方法６）。
Figure 0007078405000256
 Ｐ２６：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［２－（２－アミノピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1456.4 [M+H+]; 保持時間＝１．９６分（方法６）。
Figure 0007078405000257
 Ｐ２７：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［２－（４－アミノフェニル）プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1455.5 [M+H+]; 保持時間＝２．１７分（方法６）。
Figure 0007078405000258
 Ｐ２８：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－２－イル｝ジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1508.4 [M+H+]; 保持時間＝２．６０分（方法６）。
Figure 0007078405000259
 Ｐ２９：４－（２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝プロパン－２－イル）安息香酸。LC-MS m/z 1484.4 [M+H+]; 保持時間＝２．３３分（方法６）。
Figure 0007078405000260
 Ｐ３０：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（４－アミノ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1421.4 [M+H+]; 保持時間＝２．１１分（方法６）。
Figure 0007078405000261
 Ｐ３１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［４－（ジメチルアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1449.4 [M+H+]; 保持時間＝２．１８分（方法６）。
Figure 0007078405000262
 Ｐ３２：３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－３－メチルブタン酸。LC-MS m/z 1422.4 [M+H+]; 保持時間＝２．１７分（方法６）。
Figure 0007078405000263
 Ｐ３３：（２Ｒ）－２－アミノ－３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－３－メチルブタン酸。LC-MS m/z 1437.4 [M+H+]; 保持時間＝２．０３分（方法６）。
Figure 0007078405000264
 Ｐ３４：（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｒ）－１０－（アセチルアミノ）－１６－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１９－（２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝プロパン－２－イル）－２，２－ジメチル－４，１１，１４，１７－テトラオキソ－１３－（プロパン－２－イル）－３－オキサ－５，１２，１５，１８－テトラアザアイコサン－２０－オイック酸。LC-MS m/z 1964.0 [M+H+]; 保持時間＝３．１０分（方法１１）。
Figure 0007078405000265
 Ｐ３５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［（１０Ｓ，１３Ｓ）－１０－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－５，５－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ－１３－（プロパン－２－イル）－３，４－ジチア－８，１１，１４－トリアザヘキサデク－１－イリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1705.6 [M+H+]; 保持時間＝２．１５分（方法６）。
Figure 0007078405000266
 Ｐ３６：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－［２－（｛２－メチル－１－［（２－フェノキシエチル）アミノ］プロパン－２－イル｝ジスルファニル）エチリデン］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1513.5 [M+H+]; 保持時間＝２．２０分（方法１１）。
Figure 0007078405000267
 Ｐ３７：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1393.4 [M+H+]; 保持時間＝２．０７分（方法１１）。
Figure 0007078405000268
 Ｐ３８：３－［（２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－２－メチルプロピル）アミノ］プロパン酸。LC-MS m/z 1465.4 [M+H+]; 保持時間＝２．１５分（方法１１）。
Figure 0007078405000269
 Ｐ３９：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［２－（２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２）、５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1462.3 [M+H+]; 保持時間＝２．３５分（方法１１）。
Figure 0007078405000270
 Ｐ４０：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（３，５－ジメチルピリジン－４－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1427.3 [M+H+]; 保持時間＝２．１１分（方法６）。
Figure 0007078405000271
 Ｐ４１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－｛２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルジスルファニル］エチリデン｝ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1391.4 [M+H+]; 保持時間＝２．０７分（方法６）。
Figure 0007078405000272
 Ｐ４２：（２Ｒ）－２－アミノ－５－［（３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，４Ｚ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－３－メチルブチル）アミノ］－５－オキソペンタン酸。LC-MS m/z 1536 [M+H+]; 保持時間＝４．１８分（方法３）。
Figure 0007078405000273
 Ｐ４３：（２Ｓ）－２－アミノ－６－［（４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，４Ｚ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－４－メチルペンタノイル）アミノ］ヘキサン酸。LC-MS m/z 1565 [M+H+]; 保持時間＝４．０５分（方法３）。
Figure 0007078405000274
 Ｐ４４：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－４－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1399.1 [M+H+]; 保持時間＝４．４４分（方法３）。
Figure 0007078405000275
 Ｐ４５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－｛２－［（４－ニトロフェニル）ジスルファニル］エチリデン｝－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1443.5 [M+H+]; 保持時間＝３．０８分（方法３）。
Figure 0007078405000276
 Ｐ４６：２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝ピリジン－３－カルボン酸。LC-MS m/z 1443.4 [M+H+]; 保持時間＝４．５２分（方法３）。
Figure 0007078405000277
 Ｐ４７：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1380.5 [M+H+]; 保持時間＝３．０１分（方法１）。
Figure 0007078405000278
 Ｐ４８：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－｛２－［（４－｛（２Ｅ）－２－［１－（４－メトキシフェニル）エチリデン］ヒドラジニル｝－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1568.4 [M+H+]; 保持時間＝２．３９分（方法６）。
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチル｛［４－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ４９）の調製
Figure 0007078405000279
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチル｛［４－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ、１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５０ｕＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（４－アミノベンジル）カルバマート（２６．２ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）およびビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（２９．５ｍｇ、０．０７３４ｍｍｏｌ）の溶液に－３０℃で添加した。１時間後に、Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ２）（８．８ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を周囲温度に加温した。４時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｍ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物６．１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １７４８．６［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝１．０７分（方法５）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチル｛［４－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ５０）の合成
ピペリジン（３．４μＬ、３．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチル｛［４－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（６．１ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。３．５時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｐ４９）３．１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １５２６．６［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝４．６１分（方法３）。
｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝酢酸（Ｐ５０）の調製
Figure 0007078405000280
 ステップ１：フェニル｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝アセタートの合成
ブロモ酢酸フェニル（１４９ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ１）（９９．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９．８ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、１２４ｕＬ）の溶液に添加し、３５℃で撹拌した。３日後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（７６．９ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４９８．４［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝４．７１分（方法１）。
ステップ２：｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝酢酸の合成
水酸化リチウムの水溶液（１．５１ｍｇ、６２．９ｕｍｏｌ、６２．９ｕＬ、１．０Ｍ）を、ジメチルスルホキシド（１０００ｕＬ）および水（３００ｕＬ）中のフェニル｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝アセタート（２４．５ｍｇ、１５．７ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後に、反応混合物を酢酸（４．７２ｍｇ、７８．６ｕｍｏｌ、４．５０ｕＬ）でクエンチし、次いで、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｐ５０）４．９ｍｇ（２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４２２．３０［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝２．６９分（方法６）。
メチル｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクル［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝アセタート（Ｐ５１）の調製
Figure 0007078405000281
 ブロモ酢酸メチル（４１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ１）（１９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、９５ｕＬ）の溶液に添加し、混合物を３５℃で撹拌した。２４時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｐ５１）７６．９ｍｇ（７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １４３６．５［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．８８分（方法１２）。
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－｛［（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバモイル］オキシ｝プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ５２）の調製
Figure 0007078405000282
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｅ）－９，１１－ジヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－［２－（メチルトリスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
メタノール（４００．０ｕＬ）中のホウ水素化ナトリウム（２．７６ｍｇ、０．０６９３ｍｍｏｌ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（５１．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－［２－（メチルトリスルファニル）エチリデン］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート［カリケアマイシン－γ１ Ｉ］（５０．５ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）に添加した。２時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物１８．８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １３７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．５分（方法７）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｅ）－９，１１－ジヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－スルファニルエチリデン）ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
水中のトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン溶液（３０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ、２００ｕＬ、０．５Ｍ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４００μＬ）および７．４ｐＨリン酸緩衝液（２００μＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｅ）－９，１１－ジヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－［２－（メチルトリスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（１８．８ｍｇ、１３．１μｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物１１．１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １２９２．３［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝２．２分（方法８）。
ステップ３：（２Ｒ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロピル（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバマートの合成
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、１５０ｕＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（１２８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）および７－アミノ－４－メチルクマリン（７５．６ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加した。１時間後に、この混合物を、（Ｒ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロパン－１－オール（４３．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加し、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｍ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、（２Ｒ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロピル（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバマート１６．９ｍｇを得た。
ステップ４：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｅ）－９，１１－ジヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－｛［（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバモイル］オキシ｝プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
（２Ｒ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）プロピル（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバマート（１．９８ｍｇ、０．００４９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｕＬ）およびＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（０．９２７ｍｇ、１．２４ｕＬ、０．００７０３ｍｍｏｌ）およびＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｅ）－９，１１－ジヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－スルファニルエチリデン）ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（１．９ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）に溶解した。７２時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １５８３．４［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝２．４分（方法８）。
ステップ５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－｛［（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバモイル］オキシ｝プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
１－ヒドロキシ－１，２－ベンズヨードキソール－３（Ｈ）－オン１－オキシド（１．３６ｍｇ、２．４３ｕｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２００．０μＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｅ）－９，１１－ジヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－｛［（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバモイル］オキシ｝プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（非優先名称）（１．０ｍｇ、０．６μｍｏｌ）の溶液に添加した。６日後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（Ｐ５２）０．１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １５８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．８分（方法７）。
カリケアマイシンリンカー－ペイロードの調製：
（実施例１）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）－アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ－［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ１）の調製
Figure 0007078405000283
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．６ｕＬ、１３．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５１μＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ１）（３５．７ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）、Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（ペンタフルオロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（３２．０ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）および３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１．２２ｍｇ、０．００８７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後に、別のポーションの３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１．２２ｍｇ、０．００８７７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。２４時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（３７．８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１６１．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．５７分（方法１）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
ピペリジン（１６．８ｕＬ。１４．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（３７．８、０．０１７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。２時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ１）３０．１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９３９．８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．９９分（方法１）。
（実施例２）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－５－（カルバモイルアミノ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ２）の調製
Figure 0007078405000284
 ２，６－ルチジン（９ｕＬ、８．４１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ１）（３５．７ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロル－１－イル）ヘキサノイル］－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（１４．２ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）および３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（２．６７ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２４時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ２）７．６ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９６４［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝１．８分（方法５）。
（実施例３）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（２１－アミノ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサオキサヘンアイコサ－１－イル）（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ３）の調製
Figure 0007078405000285
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛エチル［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７，１０，１３，１６，１９，２２－ヘプタオキサ－４－アザペンタコサン－２５－イル］アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
酢酸（０．９ｕＬ、１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（ｍｅｔｈｏｎａｌ）：アセトニトリル（１：２）混合物中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンアイコサ－１－イル）カルバマート（８．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ２）（５．５ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。２０時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物２．６ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９２１．６［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．７９分（方法３）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（２１－アミノ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサオキサヘンアイコサ－１－イル）（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
ピペリジン（２．０ｕＬ、１．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛エチル［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７，１０，１３，１６，１９，２２－ヘプタオキサ－４－アザペンタコサン－２５－イル］アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（２．６ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。３時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ３）２．６ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １６９９．６［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝１．３７分（方法４）。
（実施例４）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４）の調製
Figure 0007078405000286
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｕＬ、９．８３ｍｇ、０．０７４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１８６ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（２７．２ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）、Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（ペンタフルオロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（２３．８ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ）および３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（０．７８ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後に、別のポーションの３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（０．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。２４時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（４２．１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１９６．８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．３０分（方法１）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
ピペリジン（１．８ｕＬ、１．５５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（８．２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ４）２．４ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９７４［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝４．７分（方法３）。
（実施例５）
２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（ＬＰ５）の調製
Figure 0007078405000287
 ステップ１：２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．１ｕＬ、７．５５ｍｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４３ｕＬ）中のＮ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（ペンタフルオロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（１８．３ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）、２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（Ｐ３）（２１．５ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）および３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（０．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後に、別のポーションの３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（０．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。２４時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（２５．８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２２３９．８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．２６分（方法１）。
ステップ２：２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸の合成
ピペリジン（３．８６μＬ、３．３３ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中の２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（９ｍｇ、０．００４ｍｇ）の溶液に０℃で添加した。２時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ５）７．９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２０１７．８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．５５分（方法１）。
（実施例６）
２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－２－メチルプロパン酸（ＬＰ６）の調製
Figure 0007078405000288
 ２－メチル－２－スルファニルプロパン酸（７．８９ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５９２ｕＬ）中の２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（ＬＰ５）（１２．３、０．００５９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１２μＬ、２．９９ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ６）１０．３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９８３．８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．１５分（方法３）。
（実施例７）
（２Ｓ）－５－（｛（２Ｒ）－３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－１－［（カルボキシメチル）アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル｝アミノ）－２－アミノ－５－オキソペンタン酸（ＬＰ７）の調製
Figure 0007078405000289
 リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４、５０ｕＬ）中のグルタチオン（６．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４００ｕＬ）および水（２００ｕＬ）中の２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（ＬＰ５）（４．０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の溶液に４０℃で添加した。１時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ７）３．１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１７１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．３７分（方法１）。
（実施例８）
４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸の調製
Figure 0007078405000290
 ４－スルファニル安息香酸（０．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７９ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｉ２２）（８．１ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５μＬ、１．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後に、反応混合物を０℃に冷却し、ピペリジン（３．５ｕＬ、３．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。１．５時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ８）４．１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２０１７．８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．８６分（方法１）。
（実施例９）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（フェニルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ９）の調製
Figure 0007078405000291
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（フェニルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中のベンゼンチオール（０．１７ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｉ２２）（５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２μＬ、０．４５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物１．８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１９６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．６９分（方法２）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（フェニルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
ピペリジン（０．８μＬ、０．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（フェニルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（１．８ｍｇ、０．０００８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。２時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ９）１．２ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９７３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝４．０１分（方法２）。
（実施例１０）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（｛４－［（｛［（４－｛［（２Ｒ）－２－｛［（２Ｒ）－２－｛［（２Ｒ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルバモイル）（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ１０）の調製
Figure 0007078405000292
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｕＬ、０．７７ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（１．４ｕＬ、１．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４００ｕＬ）中のＮ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（７．３ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチル｛［４－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ４９）（３．１ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）および３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、保護生成物を得た。固体残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｕＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ピペリジン（３．４μＬ、３．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ１０）３．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１０１．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝４．６５分（方法３）。
実施例６の手順によって、適切なチオールを２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（ＬＰ５）と反応させることによって、および／または別法では、実施例８の手順によって、適切なチオールをＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｉ２２）と反応させ、続いて、Ｆｍｏｃ脱保護することによって、次のものを調製した：
Figure 0007078405000293
 （実施例１１）
ＬＰ１１：２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝プロパン酸。LC-MS m/z 1969.7 [M+H+]; 保持時間＝４．８１分（方法３）。
Figure 0007078405000294
 （実施例１２）
ＬＰ１２：２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝ブタン二酸。LC-MS m/z 2013.9 [M+H+]; 保持時間＝３．４５分（方法１）。
Figure 0007078405000295
 （実施例１３）
ＬＰ１３：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（４－ヒドラジニル－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2011.9 [M+H+]; 保持時間＝３．５７分（方法２）
Figure 0007078405000296
 （実施例１４）
ＬＰ１４：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1995 [M+H+]; 保持時間＝３．３０分（方法３）。
Figure 0007078405000297
 （実施例１５）
ＬＰ１５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1984 [M+H+]; 保持時間＝４．１分（方法３）。
Figure 0007078405000298
 （実施例１６）
ＬＰ１６：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－５－（カルバモイルアミノ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2112 [M+H+]; 保持時間＝５．３分（方法８）。
Figure 0007078405000299
 （実施例１７）
ＬＰ１７：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1953.5 [M+H+]; 保持時間＝３．１４分（方法３）。
Figure 0007078405000300
 （実施例１８）
ＬＰ１８：エチル２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝プロパノアート。LC-MS m/z 1997.8 [M+H+]; 保持時間＝３．７９分（方法１）。
Figure 0007078405000301
 （実施例１９）
ＬＰ１９：４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１ ３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－４－メチルペンタン酸。LC-MS m/z 2011.9 [M+H+]; 保持時間＝３．０２分（方法２）。
Figure 0007078405000302
 （実施例２０）
ＬＰ２０：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（シクロヘキシルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1979.7 [M+H+]; 保持時間＝２．４３分（方法６）。
Figure 0007078405000303
 （実施例２１）
ＬＰ２１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピペリジン－４－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1980.7 [M+H+]; 保持時間＝１．９９分（方法６）。
Figure 0007078405000304
 （実施例２２）
ＬＰ２２：Ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝ピペリジン－１－カルボキシラート。LC-MS m/z 2080.7 [M+H+]; 保持時間＝２．４２分（方法６）。
Figure 0007078405000305
 （実施例２３）
ＬＰ２３：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－１－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2031.8 [M+H+]; 保持時間＝２．５５分（方法６）。
Figure 0007078405000306
 （実施例２４）
ＬＰ２４：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－｛２－［（２－フェニルプロパン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2015.7 [M+H+]; 保持時間＝２．４４分（方法６）。
Figure 0007078405000307
 （実施例２５）
ＬＰ２５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［２－（２－アミノピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2031.7 [M+H+]; 保持時間＝２．０４分（方法６）。
Figure 0007078405000308
 （実施例２６）
ＬＰ２６：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［（１０Ｓ，１３Ｓ）－１０－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－５，５－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ－１３－（プロパン－２－イル）－３，４－ジチア－８，１１，１４－トリアザヘキサデカ－１－イリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2280.9 [M+H+]; 保持時間＝２．４３分（方法１１）。
Figure 0007078405000309
 （実施例２７）
ＬＰ２７：（２Ｒ）－３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝－３－メチルブタン酸。LC-MS m/z 2310.9 [M+H+]; 保持時間＝２．４２分（方法１１）。
Figure 0007078405000310
 （実施例２８）
ＬＰ２８：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［４－（｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－２－メチルブタン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2431 [M+H+]; 保持時間＝２．５３分（方法１１）。
Figure 0007078405000311
 （実施例２９）
ＬＰ２９：（２Ｒ）－３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－２－（｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－３－メチルブタン酸。LC-MS m/z 2461 [M+H+]; 保持時間＝２．４５分（方法１１）。
Figure 0007078405000312
 （実施例３０）
ＬＰ３０：４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝ピペリジン－１－カルボキシラート。LC-MS m/z 2428 [M+H+]; 保持時間＝２．５２分（方法１１）。
Figure 0007078405000313
 （実施例３１）
ＬＰ３１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［４－（｛［（４－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝ピペリジン－１－イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェノキシ］－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸。LC-MS m/z 2306.8 [M+H+]; 保持時間＝２．５２分（方法１１）。
Figure 0007078405000314
 （実施例３２）
ＬＰ３２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［４－（｛［（３－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝－３－メチルブチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェノキシ］－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸。LC-MS m/z 2308.8 [M+H+]; 保持時間＝２．５４分（方法１１）。
Figure 0007078405000315
 （実施例３３）
ＬＰ３３：（１－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝プロピル）ホスホン酸。LC-MS m/z 2019.6 [M+H+]; 保持時間＝２．２０分（方法６）。
Figure 0007078405000316
 （実施例３４）
ＬＰ３４：（１－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝エチル）ホスホン酸。LC-MS m/z 2005.7 [M+H+]; 保持時間＝２．２分（方法６）。
Figure 0007078405000317
 （実施例３５）
ＬＰ３５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（４－アミノ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1996.7 [M+H+]; 保持時間＝２．４３分（方法１１）。
Figure 0007078405000318
 （実施例３６）
ＬＰ３６：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［４－（ジメチルアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2024.8 [M+H+]; 保持時間＝２．４９分（方法１１）。
Figure 0007078405000319
 （実施例３７）
ＬＰ３７：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－（２－｛［４－（アセチルアミノ）－２－メチルブタン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 2024.7[M+H+]; 保持時間＝２．４７分（方法１１）。
実施例３の手順によって、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンアイコサ－１－イル）カルバマートをＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ１５）と反応させ、続いて、Ｆｍｏｃ－脱保護することによって、次のものを調製した：
Figure 0007078405000320
 （実施例３８）
ＬＰ３８：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（２１－アミノ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサオキサヘンアイコサ－１－イル）（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1740.6 [M+H+]; 保持時間＝０．６１分（方法５）。
（実施例３９）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［２－（｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）－２－オキソエチル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（４－ヒドラジニル－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ３９）の調製
Figure 0007078405000321
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛エチル［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１４－ジオキソ－２，７，１０－トリオキサ－４，１３－ジアザペンタデカン－１５－イル］アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル［２－（２－｛２－［（ヨードアセチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバマート（８２．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ４）（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．８６ｍｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ、１２．０ｕＬ）の溶液に添加し、内容物を４５℃に加熱した。３日後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（７．０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １８０９．６６８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝１．３２分（方法５）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［２－（｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）－２－オキソエチル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－｛２－［（４－ヒドラジニル－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）ジスルファニル］エチリデン｝－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ３９）の合成
３－メチル－３－スルファニルブタンヒドラジド（１．３４ｍｇ、０．００７２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．９ｍＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛エチル［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１４－ジオキソ－２，７，１０－トリオキサ－４，１３－ジアザペンタデカン－１５－イル］アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（６．８ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ、１．４９ｕＬ）の溶液に添加した。３時間後に、ピペリジン（６．１９ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ、７．１８ｕＬ）を無溶媒で添加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ３９）２．８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １６２４．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．３８分（方法１）。
（実施例４０）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［２－（｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）－２－オキソエチル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４０）の調製
Figure 0007078405000322
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛エチル［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１４－ジオキソ－２，７，１０－トリオキサ－４，１３－ジアザペンタデカン－１５－イル］アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル［２－（２－｛２－［（ヨードアセチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバマート（８３．２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ１）（２２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、２６．９ｕＬ）の溶液に添加し、４５℃に加熱した。５日後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（１１．４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １６２４．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．３８分（方法１）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛エチル［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１４－ジオキソ－２，７，１０－トリオキサ－４，１３－ジアザペンタデカン－１５－イル］アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］。
４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（１１．４ｍｇ、０．００６２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）およびピペリジン（１０．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１２．３ｕＬ）の溶液で処理した。４時間撹拌した後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ４０）６．８ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １５５２．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．６９分（方法１）。
（実施例４１）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（２６－アミノ－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４－ヘプタオキサ－３－アザヘキサコサ－１－イル）（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４１）の調製
Figure 0007078405000323
 ９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサ－１－イル）カルバマート（１．９２ｍｇ、２．７２ｕｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５００ｕＬ）中の｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝酢酸（Ｐ５０）（３．１ｍｇ、２．１ｕｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．８７２ｍｇ、２．３０ｕｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍｇ、１０．５ｕｍｏｌ、１．８２ｕＬ）の溶液に添加した。１５分後に、ピペリジン（７．１２ｍｇ、８３．６ｕｍｏｌ、８．２６ｕＬ）を無溶媒で添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ４１）２．４ｍｇ（６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １７７２．８７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．７５分（方法５）。
（実施例４２）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［（１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ）－２０－（４－アミノブチル）－１４－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－２，１３，１６，１９，２２－ペンタオキソ－１７－（プロパン－２－イル）－６，９－ジオキサ－３，１２，１５，１８，２１－ペンタアザトリコサ－１－イル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４２）の調製
Figure 0007078405000324
 Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［２－（｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）－２－オキソエチル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４０）（１．８ｍｇ、１．１ｕｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００ｕＬ）中のＮ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（Ｌ１）（０．９３３ｍｇ、１．４０ｕｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．５３１ｍｇ、１．４０ｕｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９５ｍｇ、５．３８ｕｍｏｌ、０．９３６ｕＬ）の事前活性化溶液に添加した。１時間後に、ピペリジン（２．７５ｍｇ、３２．３ｕｍｏｌ、３．１９ｕＬ）を無溶媒で反応物に添加し、さらに４５分間放置した。次いで、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ４２）１．１ｍｇ（４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９７９．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝０．７２分（方法５）。
（実施例４３）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［１－（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝フェニル）－３，１４－ジオキソ－２，７，１０－トリオキサ－４，１３－ジアザペンタデカン－１５－イル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４３）の調製
Figure 0007078405000325
 Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（ペンタフルオロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（Ｌ２）（１．３７ｍｇ、１．４０ｕｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［２－（｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）－２－オキソエチル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４０）（１．８ｍｇ、１．１ｕｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９５ｍｇ、５．３８ｕｍｏｌ、０．９３６ｕＬ）の溶液に添加した。１時間後に、ピペリジン（２．７５ｍｇ、３２．３ｕｍｏｌ、３．１９ｕＬ）を反応物に無溶媒で添加し、さらに４５分間放置した。次いで、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ４３）１．０ｍｇ（４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １０６４．５６９［Ｍ＋２Ｈ２＋］；保持時間＝０．７４分（方法５）。
実施例４１の手順によって、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（３－アミノプロピル）（４－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］（３－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ｝ブチル）カルバマート（Ｌ５）を｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝酢酸（Ｐ５０）と反応させ、続いて、Ｆｍｏｃ脱保護することを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000326
 （実施例４４）
ＬＰ４４：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（２－｛［３－（｛４－［（３－アミノプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝－２－オキソエチル）（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1606.67 [M+H+]; 保持時間＝０．７０分（方法５）。
実施例４１の手順によって、Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ－（３－｛（４－｛（３－アミノプロピル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンアミド（Ｌ６）を｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝酢酸（Ｐ５０）と反応させ、続いて、Ｆｍｏｃ脱保護することを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000327
 （実施例４５）
ＬＰ４５：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－４－（４－アミノブチル）－１０－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－２，５，８，１１，２６－ペンタオキソ－７－（プロパン－２－イル）－３，６，９，１２，１６，２１，２５－ヘプタアザヘプタコサン－２７－イル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1017.11 [M+2H2+]; 保持時間＝０．６８分（方法５）。
実施例４１の手順によって、Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ－［（｛４－［（３－｛（４－｛（３－アミノプロピル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）カルボニル］－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチンアミド（Ｌ７）を｛［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］オキシ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］（エチル）アミノ｝酢酸（Ｐ５０）と反応させ、続いて、Ｆｍｏｃ脱保護することを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000328
 （実施例４６）
ＬＰ４６：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［１－（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝フェニル）－３，１８－ジオキソ－２－オキサ－４，８，１３，１７－テトラアザノナデカン－１９－イル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1091.79 [M+2H2+]; 保持時間＝０．７２分（方法５）。
実施例４１の手順によって、Ｎ２－アセチル－Ｎ６－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｌ－オルニチン（Ｌ１）をＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（２６－アミノ－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４－ヘプタオキサ－３－アザヘキサコサ－１－イル）（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４１）と反応させ、続いて、Ｆｍｏｃ脱保護することを介して、次のものを調製した：
Figure 0007078405000329
 （実施例４７）
ＬＰ４７：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［（２９Ｓ，３２Ｓ，３５Ｓ）－３５－（４－アミノブチル）－２９－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－２，２８，３１，３４，３７－ペンタオキソ－３２－（プロパン－２－イル）－６，９，１２，１５，１８，２１，２４－ヘプタオキサ－３，２７，３０，３３，３６－ペンタアザオクタトリアコンタ－１－イル］（エチル）アミノ｝－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（プロパン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート。LC-MS m/z 1100.438 [M+2H2+]; 保持時間＝０．８０分（方法５）。
（実施例４８）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－５－（カルバモイルアミノ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４８）の調製
Figure 0007078405000330
 ２，６－ルチジン（４．８ｕＬ、４．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５０ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，５Ｚ，９Ｒ，１３Ｅ）－１３－［２－（Ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）エチリデン］－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（エチルアミノ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（Ｐ２）（１４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロル－１－イル）ヘキサノイル］－Ｌ－バリル－Ｎ５－カルバモイル－Ｎ－［４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］－Ｌ－オルニチンアミド（７．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１．４０７ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｉ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ４８）４．５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９９８［Ｍ＋Ｎａ＋］；保持時間＝６．１９分（方法１０）。
（実施例４９）
Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－｛［（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバモイル］オキシ｝プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（ＬＰ４９）の調製
Figure 0007078405000331
 ステップ１：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
（２Ｒ）－２－（２－ピリジニルジチオ）－１－プロパノール（４．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３８０ｕＬ）中の１，４－ジチオスレイトール（２．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後に、Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソ－１３－［２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチリデン］ビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（１７．２ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。２時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物１０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１７６．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝７．７４分（方法７）。
ステップ２：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－｛［（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバモイル］オキシ｝プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、１５０ｕＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（１２８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）および７－アミノ－４－メチルクマリン（７５．６ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加した。１時間後に、１ｍＬアリコットの反応混合物を除去し、Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（６．１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）に添加した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍｇ、１４．４ｕＬ、０．０８１８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。１時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物２．３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３７８．７［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝３．３１分（方法６）。
ステップ３：Ｓ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－｛［（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバモイル］オキシ｝プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアートの合成
ピペリジン（５ｕＬ、４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３００ｕＬ）中のＳ－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－９－（アセチルアミノ）－１５－［３－（カルバモイルアミノ）プロピル］－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１０，１３，１６－テトラオキソ－１２－（プロパン－２－イル）－２－オキサ－４，１１，１４－トリアザヘキサデカン－１６－イル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－４－ヒドロキシ－６－｛［（２Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ）－９－ヒドロキシ－１２－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１３－（２－｛［（２Ｒ）－１－｛［（４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イル）カルバモイル］オキシ｝プロパン－２－イル］ジスルファニル｝エチリデン）－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－１（１２），５－ジエン－３，７－ジイン－２－イル］オキシ｝－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］アミノ｝オキシ）－４－ヒドロキシ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゼンカルボチオアート（２．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ４９）２．４ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１５６．８［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝５．８分（方法７）。
（実施例５０）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛４－［（１３Ｅ）－１３－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝－４－エチル－６，９，９－トリメチル－３，７－ジオキソ－２－オキサ－１０，１１－ジチア－４，６－ジアザトリデカ－１－イル］フェノキシ｝－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（ＬＰ５０）の調製
Figure 0007078405000332
 ステップ１：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛４－［（１３Ｅ）－１３－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝－４－エチル－６，９，９－トリメチル－３，７－ジオキソ－２－オキサ－１０，１１－ジチア－４，６－ジアザトリデカ－１－イル］フェノキシ｝－３，４，５－トリス（アセチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシラートの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２０μＬ）中の４－｛［（エチル｛［メチル（３－メチル－スルファニルブタノイル）アミノ］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニルメチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシドウロナート（Ｔ２０）（１１．３ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３５μＬ、２．４３ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）の溶液を、２－｛［（２Ｅ）－２－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝エチル］ジスルファニル｝安息香酸（ＬＰ５）（５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）に添加した。５時間後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５３４．０［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝２．７７分（方法１８）。
ステップ２：２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛４－［（１３Ｅ）－１３－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝－４－エチル－６，９，９－トリメチル－３，７－ジオキソ－２－オキサ－１０，１１－ジチア－４，６－ジアザトリデカ－１－イル］フェノキシ｝－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（ＬＰ５０）の合成
水（１０μＬ）中の水酸化リチウム（０．２４９ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（４００μＬ）および水（４００μＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛４－［（１３Ｅ）－１３－｛（１Ｒ，８Ｓ）－８－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－（アセチルアミノ）－６－アミノヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝－５－（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－５－［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－［（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－４－メトキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］オキシ｝－３－ヨード－５，６－ジメトキシ－２－メチルベンゾイル）スルファニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）アミノ］－４－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－１０－［（メトキシカルボニル）アミノ］－１１－オキソビシクロ［７．３．１］トリデカ－４，９－ジエン－２，６－ジイン－１３－イリデン｝－４－エチル－６，９，９－トリメチル－３，７－ジオキソ－２－オキサ－１０，１１－ジチア－４，６－ジアザトリデカ－１－イル］フェノキシ｝－３，４，５－トリス（アセチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシラート（３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０分後に、反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、所望の生成物（ＬＰ５０）２．２ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３９３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；保持時間＝２．５５分（方法１８）。
カリケアマイシンＬＰをコンジュゲートするための一般手順
一般手順Ａ：コンジュゲーション反応を、１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、および１２％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する２５～５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン（トリス）緩衝液（ｐＨ８）中で、約５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で行った。抗体を、使用する前に、水または希リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に緩衝液交換し、上記の濃度を達成するために、適切な体積の１Ｍトリス（ｐＨ８）、５Ｍ ＮａＣｌ、およびＤＭＳＯで順に処理した。適切なリンカーペイロード（１５～２０当量ｍｏｌ／ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中の３０ｍＭストック溶液として、続いて、トランスグルタミナーゼ粉末（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ａｃｔｉｖａ、抗体重量に対して２倍重量当量）を添加した。反応物を室温で終夜回転させた。担持量を、ＬＣＭＳまたは疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）によってチェックした。反応が不完全であれば、追加のアリコットのトランスグルタミナーゼおよび／またはリンカー－ペイロードを添加し、回転をさらに３～６時間継続した。
反応後処理は典型的には、ＰＢＳへの緩衝液交換、続く、サイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬ）による精製を伴う。得られた抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を、下記の方法によって、分析用ＨＩＣ、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、およびＬＣＭＳによって特徴づけた。
一般手順Ｂ：コンジュゲーション反応を、１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、および５～７％ＤＭＳＯを含有する２５～５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中で、約５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で行った。抗体を、使用する前に、水または希ＰＢＳに緩衝液交換し、上記の濃度を達成するために、適切な体積の１Ｍトリス（ｐＨ７．５）、５Ｍ ＮａＣｌ、およびＤＭＳＯで順に処理した。適切なリンカーペイロード（１５～２０当量ｍｏｌ／ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中の３０ｍＭストック溶液として、続いて、トランスグルタミナーゼ粉末（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ａｃｔｉｖａ、抗体重量に対して２倍重量当量）を添加した。反応物を室温で終夜回転させた。担持量を、ＬＣＭＳまたはＨＩＣによってチェックした。反応が不完全であれば、追加のアリコットのトランスグルタミナーゼおよび／またはリンカー－ペイロードを添加し、回転をさらに３～６時間継続した。
反応後処理は典型的には、ＰＢＳへの緩衝液交換、続く、サイズ排除クロマトグラフィー（ＧＥ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬ）による精製を伴う。得られたＡＤＣを、下記の方法によって、分析用ＨＩＣ、ＳＥＣ、およびＬＣＭＳによって特徴づけた。
一般手順Ｃ：操作されたシステイン変異体の還元／再酸化を、ＷＯ２０１３０９３８０９に概説されている方法によって行った。２０％ＤＭＡ（ｖｏｌ／ｖｏｌ）中の抗体のストック溶液約５ｍｇ／ｍＬが得られるように、得られた抗体（ＰＢＳ、ｐＨ７．４中）をＰＢＳおよびＤＭＡで処理した。得られた溶液を６当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の適切なマレイミドリンカー－ペイロードで処理し、十分に混合した後に、室温で２時間放置した。反応が不完全である場合には、温度を３７℃に約１時間上昇させた。粗製の反応物をＰＢＳに緩衝液交換し、ＳＥＣ（ＧＥ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００、ＰＢＳ溶離液）によって精製し、単量体画分を分析のために貯留した。
コンジュゲーション実施例のための一般分析法：
ＬＣＭＳ：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ３００－Ｃ４、２．１×１００ｍｍ（Ｐ／Ｎ＝１８６００４４９６）；機器＝ＳＱＤ２質量分析検出器を備えたＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；流速＝０．７ｍＬ／分；温度＝８０℃；緩衝液Ａ＝水＋０．１％ギ酸；緩衝液Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸。勾配は、２分かけて３％Ｂから９５％Ｂへと移り、０．７５分間にわたって９５％Ｂで保持し、次いで、３％Ｂで再平衡化する。サンプルを注入の直前に、ＤＴＴで還元させる。溶離液を、ＬＣＭＳ（４００～２０００ダルトン）によってモニターし、タンパク質ピークを、ＭａｘＥｎｔ１を使用してデコンボリューションする。ＤＡＲを、すでに記載したとおり、重量平均担持量として報告する。
別法では、非還元型ＬＣＭＳ分析を、Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計に接続したＡｑｕｉｔｙ ＨクラスのＵＰＬＣを使用して行った。分離を、ＢＥＨ－Ｃ１８カラム（２．１μｍ×５０ｍｍ、Ｐ／Ｎ１８６００２３５０）を８０℃で使用して行った。水中の１０％アセトニトリルから９５％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）への勾配を行った。ＭＳデータを１５００～３０００ｍ／ｚ（ポジティブモード）から収集した。全タンパク質ピークを、ＭａｘＥｎｔソフトウェアを使用するデコンボリューションのために選択した。典型的な注入サイズは、０．１μｇである。
ＳＥＣ：カラム：Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００（５／１５０ ＧＬ）；移動相：２％アセトニトリルを含有するリン酸緩衝溶液、ｐＨ７．４；流速＝０．２５ｍＬ／分；温度＝周囲温度；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ。
ＨＩＣ：カラム：ＴＳＫＧｅｌ Ｂｕｔｙｌ ＮＰＲ、４．６ｍｍ×３．５ｃｍ（Ｐ／Ｎ＝Ｓ０５５７－８３５）；緩衝液Ａ＝１０ｍＭリン酸塩を含有する１．５Ｍ硫酸アンモニウム、ｐＨ７；緩衝液Ｂ＝１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７＋２０％イソプロピルアルコール；流速＝０．８ｍＬ／分；温度＝周囲温度；勾配＝１２分かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、２分間にわたって１００％Ｂで保持、次いで、１００％Ａで再平衡化；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ。
コンジュゲーションのために使用される抗体：
ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－Ｈ１６－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGYIFT DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY
INPYNDGTKY NERFKGRFTI SSDNAKNSLY LQMNSLRAED
TAVYYCARDY RYEIYGMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS
NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA
KTKPRELLQG STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA
LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY
SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
軽鎖： DIQLTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASSSVG YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT
SQLASGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQLW
NSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS
TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR
GEC
ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGYIFT DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY
INPYNAGTKY NERFKGRFTI SSDNAKNSLY LQMNSLRAED
TAVYYCARDY RYEIYGMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS
NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA
KTKPRELLQG STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA
LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY
SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
軽鎖： DIQLTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASSSVG YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT
SQLASGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQLW
SSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS
TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR
GEC
Ｎｅｇ－８－８－Ｈ１６－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１
重鎖： EVQLLESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYAMSWVRQA PGKGLEWVSA
ISGSGGSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED
TAVYYCAKDL NSRGTIIHYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS
NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA
KTKPRELLQG STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA
LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY
SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
軽鎖： DIVMTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASQSIS SYLNWYQQKP GKAPKLLIYA
ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ
SYSTPLTFGG GTKVEIKGTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD
STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN
RGEC
ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ＬＣＱ０５－Ｈ１６－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGYIFT DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY
INPYNDGTKY NERFKGRFTI SSDNAKNSLY LQMNSLRAED
TAVYYCARDY RYEIYGMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS
NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA
KTKPRELLQG STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA
LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY
SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
軽鎖： DIQLTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASSSVG YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT
SQLASGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQLW
NSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS
TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR
GECGGLLQGP P
Ｈｅｒ２－ＰＴ－Ｈ１６－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR
IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED
TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS
NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA
KTKPRELLQG STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA
LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY
SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
軽鎖： DIQMTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ
HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD
STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN
RGEC
ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－Ｈ７Ｃ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGYIFT DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY
INPYNDGTKY NERFKGRFTI SSDNAKNSLY LQMNSLRAED
TAVYYCARDY RYEIYGMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTLL QGSGGTAALG
CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL
TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS SVVTVPSSSL GTQTYICNVN
HKPSNTKVDK KVEPKSCDKT
HTCPPCPAPE LLGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV
VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE
VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV
SNKALPAPIE KTISKAKGQP
REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES
NGQPENNYKT TPPVLDSDGS
FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL
SPG
軽鎖： DIQLTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASSSVG YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT
SQLASGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQLW
NSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS
TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR
GEC
Ｈｅｒ２－ＰＴ－Ｈ７Ｃ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR
IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED
TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTLL QGSGGTAALG
CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL
TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS SVVTVPSSSL GTQTYICNVN
HKPSNTKVDK KVEPKSCDRT
HTCPPCPAPE LLGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV
VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE
VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV
SNKALPAPIE KTISKAKGQP
REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES
NGQPENNYKT TPPVLDSDGS
FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL
SPG
軽鎖： DIQMTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ
HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD
STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN
RGEC
Ｈｅｒ２－ＰＴ－ＬＣＱ０５－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR
IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED
TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS
NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA
KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA
LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY
SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
軽鎖： DIQMTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ
HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD
STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN
RGECGGLLQG PP
ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＫ１８３Ｃ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGYIFT DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY
INPYNDGTKY NERFKGRFTI SSDNAKNSLY LQMNSLRAED
TAVYYCARDY RYEIYGMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS
NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA
KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA
LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY
SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
軽鎖： DIQLTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASSSVG YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT
SQLASGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQLW
NSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS
TYSLSSTLTL SCADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR
GEC
Ｈｅｒ２－ＰＴ－Ａ１１４Ｃ－ｈＧ１
重鎖： EVQLVESGGG
LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR
IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED
TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW
GQGTLVTVSS CSTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS
NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA
KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA
LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY
SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
軽鎖： DIQMTQSPSS
LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ
HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD
STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN
RGEC
Figure 0007078405000333
Figure 0007078405000334
Figure 0007078405000335
Figure 0007078405000336
Figure 0007078405000337
Figure 0007078405000338
Figure 0007078405000339
Figure 0007078405000340
Figure 0007078405000341
Figure 0007078405000342
Figure 0007078405000343
Figure 0007078405000344
Figure 0007078405000345
Figure 0007078405000346
Figure 0007078405000347
Figure 0007078405000348
Figure 0007078405000349
Figure 0007078405000350
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ手順
Ｈｅｒ２標的発現性（ＢＴ４７４（乳がん）、Ｎ８７（胃がん）、ＭＤＡ－ＭＢ－３６１－ＤＹＴ２（乳がん））もしくはＨｅｒ２非発現性（ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＨＴ２９）細胞、またはＣＤ３３標的発現性ＨＬ６０、ＨＥＬ９２．１．７、ＮＢ４、ＴＦ－１もしくはＣＤ３３非発現性（Ｒａｊｉ）細胞を、処置の２４時間前に、９６ウェル細胞培養プレートに播種した。細胞を、３倍連続希釈された抗体－薬物コンジュゲートまたは遊離化合物（すなわち、薬物にコンジュゲートした抗体がない）で、２連で、１０の濃度で処理した。細胞生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ＭＴＳ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）によって、処理の９６時間後に決定した。相対細胞生存度を、未処理対照に対するパーセンテージとして決定した。４パラメーター・ロジスティック・モデル＃２０３をＸＬｆｉｔ ｖ４．２（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｙ、ＵＫ）で使用して、ＩＣ５０値を計算した。結果を下記の表３（ペイロードについて）、表４（ハーセプチンコンジュゲートについて）、および表５（ＣＤ３３コンジュゲートについて）に示す。
Figure 0007078405000351
Figure 0007078405000352
Figure 0007078405000353
Figure 0007078405000354
Figure 0007078405000355
Figure 0007078405000356
Figure 0007078405000357
Figure 0007078405000358
Figure 0007078405000359
ｉｎ ｖｉｖｏモデルでの、ヒトＡＭＬにおけるＡＤＣ活性の評価
ｃｙｎｏ－ヒトキメラ抗ＣＤ３３抗体、１１Ａ１を様々なリンカー－ペイロードにコンジュゲートし（実施例５０～１１０のＣＤ３３コンジュゲートのように）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）異種移植片モデルで試験した。下記の各モデルでは、初回の投与を０日目に与えた。腫瘍を少なくとも週に１回測定し、それらの体積を式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝０．５×（腫瘍幅２）（腫瘍長さ）で計算した。各処理群での平均腫瘍体積（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を計算したが、最高で１０匹の動物を有し、最低で４匹の動物が含まれた。すべての動物実験を、動物実験委員会のガイドラインおよび適切な動物研究の許可の下で実験動物ケア評価協会によって認定された施設において行った。
Ａ．ＨＬ６０ ＡＭＬ異種移植片
抗ＣＤ３３ ＡＤＣの作用を免疫不全マウスにおいて、ヒト腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ増殖に対して検査した。皮下（ｓｃ）ＡＭＬモデルでは、１０×１０６ＨＬ６０細胞を、雌のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスの側腹部に皮下移植した。腫瘍が２００ｍｍ３の平均体積に達したときに、様々な処置群の内での腫瘍サイズの均一性を保証するために、動物を段階分けした。ＨＬ６０ ＡＭＬ ｓｃ異種移植片モデルに、４日毎に１回、４サイクルにわたって（Ｑ４ｄ×４）、表６～１０に示されている用量で投与されるＰＢＳビヒクル、ヒト化抗ＣＤ３３ＡＤＣ、および場合によっては対照Ｎｅｇ－８．８ＡＤＣおよび／またはＭｙｌｏｔａｒｇを静脈内投与した。
図１は、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇおよびＰＢＳビヒクルと比較して、０．０１、０．０５および０．１ｍｇ／ｋｇ用量で投与されたカリケアマイシンＡＤＣ（実施例５０、６９、および８４）の表６からのデータのグラフを示している。
図２は、０．０１、０．０５および０．１ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１９（実施例８５）、０．１ｍｇ／ｋｇで投与された同じリンカーペイロードを担持する対照Ｎｅｇ－８．８ＡＤＣ（実施例８６）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ、およびＰＢＳビヒクルの表７からのデータのグラフを示している。
図３は、０．０１、０．０３および０．１ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１（実施例５１）、０．１ｍｇ／ｋｇで投与された同じリンカーペイロードを担持する対照Ｎｅｇ－８．８ＡＤＣ（実施例５２）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ、およびＰＢＳビヒクルの表８からのデータのグラフを示している。
図４は、０．０３、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１３（実施例７０）、０．３ｍｇ／ｋｇで投与された同じリンカーペイロードを担持する対照Ｎｅｇ－８．８ＡＤＣ（実施例７１）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ、およびＰＢＳビヒクルの表９からのデータのグラフを示している。
図５は、０．０１、０．０５および０．１ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３カリケアマイシンＡＤＣ（実施例６０、６１、および６７）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ、およびＰＢＳビヒクルの表１０からのデータのグラフを示している。
これらのデータは、抗ＣＤ３３カリケアマイシンＡＤＣがＨＬ６０ ＡＭＬ異種移植片腫瘍の増殖を用量依存的に阻害したことを実証しており、いくつかの実施例は、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）の有効用量の数分の一で、腫瘍増殖の完全かつ持続的な退縮をもたらした。殊に有効な例には、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で研究の１４日目までに１０／１０の完全かつ持続的な応答をもたらしたＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１、および０．１ｍｇ／ｋｇの用量で研究の１８日目までに９／９の完全かつ持続的な応答をもたらしたＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ６が含まれた。さらに、これらのデータは、抗ＣＤ３３カリケアマイシンＡＤＣが、同じ用量で、それぞれの対照Ｎｅｇ８．８－ＡＤＣ（ＣＤ３３抗原を認識しない）よりもはるかに有効であったことを示している。
Figure 0007078405000360
Figure 0007078405000361
Figure 0007078405000362
Figure 0007078405000363
Figure 0007078405000364
Figure 0007078405000365
Figure 0007078405000366
Figure 0007078405000367
Ｂ．ＴＦ－１ ＡＭＬ異種移植片
抗ＣＤ３３ ＡＤＣの作用を免疫不全マウスにおいて、ヒト腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ増殖に対して検査した。皮下（ｓｃ）ＡＭＬモデルでは、１０×１０６ＴＦ－１細胞を、雌の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスの側腹部に皮下移植した。腫瘍が３００ｍｍ３の平均体積に達したときに、様々な処置群の内での腫瘍サイズの均一性を保証するために、動物を段階分けした。ＴＦ－１ ＡＭＬ ｓｃ異種移植片モデルに、４日毎に１回、４サイクルにわたって（Ｑ４ｄ×４）、表１１～１３に示されている用量でＰＢＳビヒクル、ヒト化抗ＣＤ３３ＡＤＣを静脈内投与した。
図６は、すべて０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１（実施例５１）、ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１３（実施例７０）、ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１９（実施例８５）、それらのそれぞれの陰性対照ＡＤＣ（それぞれ、実施例５２、７１、および８６）、１ｍｇ／ｋｇで投与されたＭｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、およびＰＢＳビヒクルの表１１からのデータのグラフを示している。
図７は、０．００５、０．０１、０．０５および０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１（実施例５１）ならびにＰＢＳビヒクルの表１２からのデータのグラフを示している。
図８は、０．０３、０．１、および０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１９（実施例８５）ならびにＰＢＳビヒクルの表１３からのデータのグラフを示している。
図９は、０．００５、０．０１、０．０５および０．３ｍｇ／ｋｇで投与された抗ＣＤ３３ ＡＤＣ ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１３（実施例７０）ならびにＰＢＳビヒクルの表１４からのデータのグラフを示している。
これらのデータは、抗ＣＤ３３カリケアマイシンＡＤＣがＴＦ－１ ＡＭＬ異種移植片腫瘍の増殖を用量依存的に阻害したことを実証している。試験した３種すべての抗ＣＤ３３カリケアマイシンＡＤＣ、ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１、ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１３、およびＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１９が、０．３ｍｇ／ｋｇで試験したときに、強い応答をもたらした。２つの例、ＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１およびＣＤ３３－１１Ａ１－ｖ１４１７－ｋＮ９２Ｓ－Ｈ１６－Ｄ５５Ａ－Ｋ２２２Ｒ－ｈＧ１－ＬＰ１３は、これらの研究において０．３ｍｇ／ｋｇで試験したときに、１０／１０の動物で、長期間の完全な応答をもたらした一方で、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）は、このアッセイにおいて効果がない。さらに、これらのデータは、抗ＣＤ３３カリケアマイシンＡＤＣが、同じ用量で、それらのそれぞれの対照Ｎｅｇ８．８－ＡＤＣ（ＣＤ３３抗原を認識しない）よりもはるかに有効であったことを示している。
Figure 0007078405000368
Figure 0007078405000369
Figure 0007078405000370
Figure 0007078405000371

Claims (10)

  1. 式（ＩＩＩＡ）の化合物：
    Figure 0007078405000372
     またはその薬学的に許容できる塩
    ［式中、
    Ｒ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｘは、
    （ｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－ＣＨ３；
    （ｉｉ）１個のＲ１０によって置換されていてもよい－Ｃ２～Ｃ８アルキル；
    （ｉｉｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル（この前記Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよいシクロヘキシルもしくはアダマンチルである）；
    （ｉｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（この前記３～１０員ヘテロシクリルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記３～１０員ヘテロシクリルは、ピペリジニルである）；
    （ｖ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－フェニル（この前記フェニルは、１個のＲ１０によって置換されていてもよい）；および
    （ｖｉ）－（Ｃ０～Ｃ６アルキル）－５～１０員ヘテロアリール（この前記５～１０員ヘテロアリールは、１個のＲ１０によって置換されていてもよく、この前記５～１０員ヘテロアリールは、ピリジルである）
    からなる群から選択され、このＸは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによってさらに置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、－Ｒ１０ａ－Ｒ１０ｂであり、
    Ｒ１０ａは、存在しないか、または－（ＣＨ２）ｎ－であり、このＲ１０ａは、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＧによって置換されていてもよく、
    Ｒ１０ｂは、
    （ｉ）－ＯＨ；
    （ｉｉ）－ＣＮ；
    （ｉｉｉ）－ＰＯ３Ｈ；
    （ｉｖ）－ＣＯ２Ｈ；
    （ｖ）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｖｉ）－ＣＯ－Ｒ１１；
    （ｖｉｉ）－ＮＨ－Ｒ１１；
    （ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｉｘ）－ＣＯＮＨ－Ｒ１１；
    （ｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｉ）－ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ１１；
    （ｘｉｉ）－ＣＯＮＨＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｉｉｉ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｉｖ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｖ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ２；
    （ｘｖｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｖｉｉ）－ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｖｉｉｉ）－ＣＯＮＨＮ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｉｘ）－ＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）Ｎ＝Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ６Ｈ４－ＯＣ１～Ｃ４アルキル（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｘ）－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｘｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－Ｒ１１；
    （ｘｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル）ＮＨ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｘｉｉｉ）－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ－Ｒ１１；
    （ｘｘｉｖ）－ＣＨ（ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル））ＣＯ－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｘｖ）－ＣＨ（Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）ＣＯ－Ｒ１１（各前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは独立に、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）；
    （ｘｘｖｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）ＮＨ－Ｒ１１；および
    （ｘｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＯ－Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｒ１１（この前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１、２、３、４、５、または６個のＥによって置換されていてもよい）
    からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、－Ｒ１１ａ－Ｒ１１ｂ－Ｒ１１ｃ であり、
    Ｒ１１ａは、存在しないか、または
    Figure 0007078405000373
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１ｂは、存在しないか、または
    Figure 0007078405000374
     、およびＡＡｒからなる群から選択され、ＡＡは、各出現で独立に、天然アミノ酸であり、
    Ｒ１１ｃは、存在しないか、または－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＯＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
    Ｇは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され、
    Ｅは、各出現で独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、および－ＣＦ３からなる群から選択され、
    －Ｌ Ｒ －ＡＢが、－（Ｌ Ｃ ） １～３ －Ｌ Ｂ －Ｌ ＡＲ －ＡＢであり、
    Ｌ ＡＲ －ＡＢが、－ＮＨ－ＡＢ；
    Figure 0007078405000375
     からなる群から選択され、
    Ｌ Ｂ が、－Ｌ Ｂ１ －Ｌ Ｂ２ －Ｌ Ｂ３ および－Ｌ Ｂ２ －Ｌ Ｂ３ －Ｌ Ｂ１ からなる群から選択され、
    Ｌ Ｂ１ が、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） １～８ －、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） １～８ －ＮＲ－、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン－ＮＲ－、および－ＮＲＣ １ ～Ｃ ６ アルキレン－からなる群から選択される１個または複数の構成要素であり、
    Ｌ Ｂ２ が、存在しないか、または
    Figure 0007078405000376
     からなる群から選択され、
    Ｌ Ｂ３ が、ＡＡ ０～１２ であり、ＡＡが、各出現で独立に、天然アミノ酸であり、
    Ｌ Ｃ が、存在しないか、または各出現で独立に、－ＣＯ－、－Ｃ １～ Ｃ ６ アルキレン－、－ＮＲＣ １ ～Ｃ ６ アルキルＮＲ－、－ＮＲ－、および－ＮＲＣ １ ～Ｃ ６ －アルキレンフェニレンＮＲ－からなる群から選択され、
    各Ｒが、Ｈであり、
    ＡＢは、抗体である］。
  2. ＬＲ－ＡＢが、
    Figure 0007078405000377
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  3. ＡＢが、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体または抗体断片である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  4. ＡＢが、トラスツズマブ、トラスツズマブ突然変異体、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体（αｖβ３）に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫を処置するためのヒト化抗ＨＬＡ－ＤＲ抗体、１３１ＩＬｙｍ－１、非ホジキンリンパ腫を処置するためのマウス抗ＨＬＡ－Ｄｒ１０抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫を処置するためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂ、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、ゲムツズマブ、がん胎児性タンパク質受容体５Ｔ４に対するヒト化モノクローナル抗体、およびＭ１／７０（ＣＤ１１ｂ受容体に対する抗体）からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  5. ＡＢが、トランスグルタミナーゼの存在下で、アシルドナーグルタミン含有タグで操作されたＦｃ含有もしくはＦａｂ含有ポリペプチド、またはポリペプチド操作によって反応性になった内在性グルタミンを介して結合させてある、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  6. Figure 0007078405000378
    Figure 0007078405000379
    Figure 0007078405000380
    Figure 0007078405000381
    Figure 0007078405000382
    Figure 0007078405000383
    Figure 0007078405000384
     からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の有効量、および薬学的に許容できる希釈剤、担体または添加剤を含む医薬組成物。
  8. 腫瘍細胞またはがん細胞を死滅させるか、またはその増殖を阻害するために用いられる、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. がんを処置するために用いられる、請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 別の抗がん剤と組合せて用いられる、請求項７に記載の医薬組成物。
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