JP2005139200A - メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 - Google Patents

メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP2005139200A
JP2005139200A JP2005004986A JP2005004986A JP2005139200A JP 2005139200 A JP2005139200 A JP 2005139200A JP 2005004986 A JP2005004986 A JP 2005004986A JP 2005004986 A JP2005004986 A JP 2005004986A JP 2005139200 A JP2005139200 A JP 2005139200A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bond
conhr
coor
alk
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2005004986A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Ross Hamann
フイリツプ・ロス・ハマン
Lois Hinman
ロイス・ヒンマン
Irwin Hollander
アーウイン・ホランダー
Ryan Holcomb
ライアン・ホルコーム
William Hallett
ウイリアム・ハレツト
Hwei-Ru Tsou
ウエイール・ツオウ
Martin J Weiss
マーテイン・ジエイ・ウエイス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22962074&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2005139200(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Holdings LLC, Wyeth LLC filed Critical Wyeth Holdings LLC
Publication of JP2005139200A publication Critical patent/JP2005139200A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】 新規なターゲッティング抗腫瘍性物質を提供して、腫瘍に対する抗腫瘍剤の選択的ターゲッティングを達成すること。
【解決手段】 有効な抗腫瘍抗生物質であるカリケアマイシン一族およびそれらの誘導体のジスルフィドアナログ、ならびにエスペラマイシンのような関連抗腫瘍構成物質からの類似アナログから製造される担体−薬剤複合体。この担体は、腫瘍細胞のような所望されない細胞集団を標的とする抗体、成長因子、もしくはステロイドであることができる。完全な蛋白質担体、ならびにそれらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物はこれらの複合体のターゲッティング用部分に役立つ。本発明は、これらの複合体の合成に必要な化合物、担体−薬剤複合体の適切な薬剤学的組成物、およびそれらの利用法を含む。
【選択図】 なし

Description

発明の要約
本発明は、有効な抗腫瘍抗生物質であるカリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）一族およびそれらの誘導体のジスルフィドアナログ、ならびにエスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）のような関連抗腫瘍抗生物質からの類似アナログから製造される担体−薬剤複合体を開示する。この担体は、腫瘍細胞のような望しくない細胞集団を標的とする、抗体、成長因子、もしくはステロイドであることができる。完全な蛋白質担体、ならびにそれらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物は、それらの複合体のターゲッティング用部分に役立つ。本発明は、これらの複合体の合成に必要な化合物、担体−薬剤複合体の適切な薬剤学的組成物、およびそれらの利用法を含む。
より具体的には、本発明のある態様は、式
Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2]m
［式中、
Ｚ3は、モノ−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物［この場合、この蛋白質への共有結合は「ｍ」のリシン側鎖との反応から形成されるアミドである］から選択される蛋白質であるか、あるいはステロイド［この場合、このステロイドへの共有結合はアミドもしくはエステルである］であり、
ｍは、約０．１から１５までの整数であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｚであり、この式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なくとも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’は、（Ｃ1-Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1もある結合になり、
ｎは、０から５までの整数であり、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、
Ｓｐ2は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2がある結合であるときはＳｐ2もある結合になり、
Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1-Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフェニルであり、
Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
Figure 2005139200
であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであるときはＺ1が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチアジンであるときはＳｐ1が窒素にのみ連結する結合になり、Ｚ2はＱ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗであり、この式中、Ｗは、
Figure 2005139200
であり、
Ｒ1は、
Figure 2005139200
、もしくはＣＨ3であり、
Ｒ2は、
Figure 2005139200
、もしくはＨであり、
Ｒ3は、
Figure 2005139200
、もしくはＨであり、
Ｒ4は、
Figure 2005139200
、もしくはＨであり、
Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
Figure 2005139200
であり、
Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、この場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基により置換され、
Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチド基により置換されることがあり、そして
Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−である］
の細胞障害性薬剤複合体を含み、
かつ抗腫瘍剤としてのその複合体の利用を含む。
本発明の第二の態様は、式
Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2]m
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、
Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ｛この場合、Ｍは塩を完成させる金属である｝、−Ｎ3、
Figure 2005139200
であり、そして
ｍは、１である］
の、複合体を形成するための中間体として有用な改変済みの薬剤に関連する。
本発明の第三の態様は、式
Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2]m
［式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ［この場合、Ｍは、塩を完成させる金属である］、−Ｎ3、
Figure 2005139200
であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｚであり、この場合、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なくとも一つがある結合である必要があり、そしてＡｒ’は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’の内の一つ、二つ、もしくは三つの基により場合によっては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1がある結合になり、
ｎは、０から５までの整数であり、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、
Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
Figure 2005139200
であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されており、ただしＡｒがナフチリデンであるときはＺ1が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチアジンであるときはＳｐ1が窒素にのみ連結する結合になり、
Ｓｐ2は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2がある結合であるとするとＳｐ2はある結合になり、
Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフェニルであり、
ｍは、１であり、
ただしＡｒが、不飽和２，６−ナフチレン、あるいは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、もしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシの内の一つの基で場合によっては置換される１，３−もしくは１，４−フェニレンであり、かつＡｌｋ2がある結合であるときは、Ｓｐ1がある結合、−Ｏ−、もしくは−ＮＨＣＯ−ではなくなる］
の薬剤複合体を作成するのに有用なリンカーに関連する。
発明の背景
モノクローナル抗体の産生のための方法の開発が１９７０年代に公開されたため（非特許文献１）、腫瘍に対する抗腫瘍剤の選択的ターゲッティングを達成するためにこれらの蛋白質を使用する数々の試みがなされてきた（例えば、非特許文献２、非特許文献３、および非特許文献４、を参照せよ）。この分野においては絶え間ない進歩が遂げられているものの、ほとんどの古典的な抗腫瘍剤は抗体複合体として産生されており、これらは数々の理由により比較的有効性が低いものとなってしまっている。この有効性の低さについては、中でもその薬剤が作用部位において効率よく放出されないことが原因となってその化学療法剤の効力が失われ、そしてその利用性が乏しいものになってしまっていることが理由となっている。
包括的にはカリケアマイシンすなわちＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として知られる有効な抗細菌および抗腫瘍剤の一族が、特許文献１において記載および特許請求されている。それらの薬剤の内で最も有効なものはγ1 Iと表示され、これは本明細書では単にガンマーとして引用される。これらの化合物のジヒドロ誘導体は特許文献２において記載され、そしてＮ−アシル化誘導体は特許文献３において記載される。本発明においても有用な関連化合物にはエスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）があり、これは、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７において記載および特許請求される。これらの化合物全ては適切なチオールと反応してジスルフィドを形成することができ、同時にヒドラジドもしくは類似の求核基のような官応基を誘導するメチルトリスルフィドを含む。カリケアマイシンとのこのような反応の例は特許文献８に示されており、この特許は更にカリケアマイシンのターゲッティング用形態も開示している。既述の特許引用文献中の全情報は、引用することにより本明細書に取り込まれる。担体分子との複合体の合成に役立つ２つの化合物が特許文献８に開示および特許請求されており、それらを表１に示す。
Figure 2005139200
Ｒ5’＝Ｈ ガンマー ジメチル ヒドラジド
Ｒ5’＝Ａｃ Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジド

特許文献８には、ステロイド、成長因子、抗体、抗体断片、およびそれらの遺伝子的もしくは酵素的に操作してある等価物が担体分子として含まれており、今後これらを単数で、もしくは担体としての一群として引用する。担体の本質的な特性は、所望されない細胞株に関連する抗原もしくはレセプターを認識する能力である。担体の例は特許文献８に示されており、そしてこのような担体も本発明に適する。抗体である担体はほとんど全ての哺乳類種（例えば、マウス、ヒト、イヌ等）から取得することができ、そして種々の方法（例えば、ハイブリドーマを介するマウス抗体、形質転換マウスからのハイブリドーマを介するヒト抗体等）により作成することができる。
本明細書において実例として挙げる担体の具体例は、Ｗａｌｄｍａｎ社の抗体Ｐ６７．６、Ａ３３、ＣＴ−Ｍ−０１、および「抗−Ｔａｃ」抗体である。これらの抗体は本明細書においては適切である限り２つの形態、すなわち「ｍ」により表示されるマウス形態（例えば、ｍ−Ｐ６７．６）、および「ｈ」により表示される遺伝子的に操作されたヒューマナイズド形態（例えば、ｈ−Ｐ６７．６）で用いられる。ヒューマナイゼーションについての基本的な方法は、特許文献９におけるＷｉｎｔｅｒ、および特許文献１０におけるＡｄａｉｒにより開示されている。ｍ−Ｐ６７．６は、非特許文献５において開示されており、そしてＣＤ３３抗原を認識し、これは特定のヒト骨髄性腫瘍、具体的には急性非リンパ性白血病に効果がある。
チャート１およびチャート２は、本発明の利用に特に適するある特別なｈ−Ｐ６７．６の可変領域のＤＮＡコーディング配列および予想アミノ酸配列を示す。この抗体についてのフレームワークは、非特許文献６に示されるヒトＩｇＧ4についてのＥＵフレームワークである。この抗体は特許文献１０に記載される一般方法を用いて調製した。チャートを参照すると、合成された重複オリゴヌクレオチド（Ｏｌｉｇｏ Ｌ１からＬ８まで）が二重下線で示されており、そしてＰＣＲ組み立て法（特許文献１１を参照せよ）をこれらの配列に適用してある。この蛋白質のＣＤＲ領域を一重下線で表示してあり、そしてマウス配列から取得した他のアミノ酸を二重下線で示してある。この配列を切り出してプラスミド内に挿入するために用いた制限部位を配列の開始地点および終了地点に示してある。重鎖の可変部分をプラスミドｐＭＲＲ１４（特許文献１２）内にクローン化させてｐＡＬ６３と表示されるプラスミド（チャート３）を取得し、そして軽鎖の可変部分をプラスミドｐＭＲＲ１５（チャート４）内にクローン化させてｐＡＬ６０（チャート５）を取得した。プラスミドｐＭＲＲ１４とｐＭＲＲ１５とは各々重鎖および軽鎖の不変領域を含み、そしてそのためｐＡＬ６３とｐＡＬ６０とはｐ６７．６の重鎖および軽鎖の全配列を含んでいた。これらのプラスミドをＣＨＯ−Ｌ７６１細胞内にコトランスフェクトさせてｈ−Ｐ６７．６産生株を作成し、この株からｈ−６７．６を標準法により精製した。得られるｈ−Ｐ６７．６は、免疫親和性の約５０％が失われるようにさせた状態でマウス抗体と競合させながらＨＬ６０細胞に結合させた。この結合を、可溶性ＣＤ３３抗原を用いて予めインキュベートすることにより阻害した。
抗体ｍ−ＣＴ−Ｍ−０１は特許文献１３において開示されており、そして多くのヒト充実性腫瘍、具体的には乳癌、肺癌、および卵巣腫瘍に存在するポリ上皮ムチン（ｐｏｌｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ）（ＰＥＭ）抗原を認識する。この抗体のヒューマナイズド版、すなわちｈ−ＣＴ−Ｍ−０１が特許文献１２に記載されている。抗体ｍ−Ａ３３は特許文献１４、特許文献１５、および特許文献１６に開示されており、そしてこれは結腸癌細胞上に存在する糖蛋白質抗原を認識するマウス抗体である。この抗体のヒューマナイズド版、すなわちｈ−Ａ３３が特許文献１７に開示されている。抗−Ｔａｃは、非特許文献７において開示されており、そしてこれは異常な様式で活性化された白血病細胞を初めとする、活性化されておりかつ機能的に成熟したＴ細胞に見いだされるＩＬ−２レセプターとの反応性を示すマウス抗体である。
特許文献８に開示される複合体の２つの基本タイプは、特許文献１８に教示される方法を用いてその抗体のリシン残基に結合させるものと酸化済み炭水化物残基に結合するものである。特許文献８において開示されるリシン結合により、正常な生理学的条件下での加水分解に対する安定性を示す複合体が産生される。炭水化物を基にする複合体はヒドラジドもしくは類似誘導体からのヒドラゾンの形成を必要とし、この複合体は所定の条件下においては加水分解に対する不安定性を示し、そしてこのことが多くの場合においては利点となっている。複合体が標的細胞内に吸収された時点で薬剤を放出させるには幾らかの不安定性が必要となることがよくあるが、時期早尚な状態で抗体から薬剤が放出されるのを回避させるには所定の度合いの安定性が重要となる。しかしながら、炭水化物を基にするこれらの複合体には数々の欠点が存在する。第一に、この抗体の炭水化物残基からアルデヒドを作成するには過ヨウ素酸塩を用いる必要がある。抗体にはシステイン、シスチン、メチオニン、トリプトファン、もしくはチロシン残基が含まれており、これらは抗体が正常に機能するのに必要なものである。しかしながら、同じこれらのアミノ酸が過ヨウ素酸酸化に対して感受性を示すことがあり、そしてこの抗体の抗原結合部位の一部分であるか、あるいはその抗原結合部位付近にある構造的に重要な領域のいずれかであるアミノ酸に対してこのような酸化が生じる場合には、その抗体の免疫親和性は有意に減少する可能性がある。複合体形成に炭水化物を使用することの第二の欠点は、天然の糖およびヒドラジド誘導体から生じるヒドラゾンおよび関連構造の可変性である。ヒドラゾンの局部構造が異なることが原因でヒドラゾンが異なる速度の加水分解を受けるばかりでなく、水和種、ピペラジンなどのような他の構造も生じる可能性がある。いずれの複合体も至適活性にとって安定性が強すぎるかあるいは不安定性が強すぎるかのいずれかである構造を含むこともある。
他のあまり有効でない種類の抗癌剤を用いる、炭水化物を基にする複合体とリシンを基にする複合体の幾つかの特性を組み合わせる方法の限られた例が存在する。Ｃｕｌｌｉｎａｎは特許文献１９および特許文献２０において、カルボン酸およびアルデヒドもしくはケト機能性の両方を有する特定の二官能性化合物を、抗体のリシンとビンカ（Ｖｉｎｃａ）アルカロイドのヒドラジド誘導体との間のスペーサーとして使用することができることを教示している一方で、Ｊｏｈｎｓｏｎは特許文献２１および特許文献２２において、メトトレキサートアナログについての類似技術を教示している。Ｓｉｎａｍ ｅｔ ａｌ．も特許文献２３において類似構築物を開示している。これらのいずれの場合も、メチルトリスルフィド抗腫瘍抗生物質、具体的にはカリケアマイシンもしくはエスペラマイシンの複合体を調製するのにこの方法が有用であることは証明してはいない。引用した特許はいずれも、ビンカアルカロイド、メトトレキサートアナログ、もしくは他の薬剤のいずれかを用いて作成したこれらの構築物が、リシンを基にするもしくは炭水化物を基にする複合体を用いて作成した複合体と比較して、その生物学的特性が勝っているということは記載していない。
本発明は、改善型リンカー系を用いて作成した有効なメチルトリスルフィド抗腫瘍抗生物質から製造した一連の複合体について記載するが、この改善型リンカー系によっては、多くの場合において他の方法により作成された同一薬剤の複合体よりも生物学的にかなり優れた複合体が製造される。
米国特許第４，９７０，１９８号明細書 米国特許第５，０３７，６５１号明細書 米国特許第５，０７９，２３３号明細書 米国特許第４，６７５，１８７号明細書 米国特許第４，５３９，２０３号明細書 米国特許第４，５５５，１６２号明細書 欧州特許第２８９，０３０号明細書 米国特許第５，０５３，３９４号明細書 米国特許第５，２２５，５３９号明細書 国際公開第９１／０９９６７号パンフレット 国際公開第９２／０１０５９号パンフレット 国際公開第９３／０６２３１号パンフレット 欧州特許第８６４０１４８２．４／０２０８６１５号 米国特許出願第３２７，７６５号明細書 米国特許出願第６７３，１５３号明細書 米国特許出願第６７１，１３２号明細書 米国特許出願第９，３１５，２４９．４号明細書 米国特許第４，６７１，９６８号明細書 米国特許第５，００６，６５２号明細書 米国特許第５，０９４，８４９号明細書 米国特許第５，０２８，６９７号明細書 米国特許第５，１４４，０１２号明細書 国際公開第９０／０３４０１号パンフレット Ｇ．ＫｏｅｈｌｅｒおよびＣ．Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、"Ｎａｔｕｒｅ"２５６、４９５（１９７５） Ｙ．ＧｈｏｓｅおよびＡ．Ｈ．Ｂｌａｉｒ、"ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ"３、２６３（１９８７） Ｇ．Ａ．Ｋｏｐｐｅｌ、"Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．"１，１３（１９９０） Ｊ．ＵｐｅｓｌａｃｉｓおよびＬ．Ｈｉｎｍａｎ、"Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．"２３、１５１（１９８８） Ｉ．Ｄ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．、"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．"７９、１１５３（１９８７） Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ｅｔ ａｌ．、"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：９，３１１５および３１６１（１９７０） Ｔ．Ａ．Ｗａｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．、"Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．"１２６、１３９３（１９８１）
発明の詳細な既述
本発明の複合体は、メチルトリスルフィド含有性抗腫瘍抗生物質から調製されるある薬剤の誘導体、具体的にはヒドラジドおよび関連求核試薬に添加することができるリンカーを使用する。このリンカーはシッフ塩基、具体的にはヒドラゾンの形成のために一方の末端のカルボニル基、および他方の末端のカルボン酸を必要とする。このカルボン酸を活性化し、そしてその後に抗体もしくは他のターゲッティング用蛋白質のリシン、あるいは所望されない細胞集団を標的とする能力について選択されてきた他のターゲッティング用薬剤のアミン、アルコール、もしくは他の適切な求核基と反応させることができる。抗体という点では、これらの構築物はリシンを基にする複合体と炭水化物を基にする複合体の両方の成分を含んでいるが、これらの構築物は既に開示されている構築物の欠点を克服するばかりでなく、加水分解安定性／不安定性の至適量に合わせた「設計を行う」ためにそのリンカーの構造を変化させることによる微細調節を行うことができるという追加利点をも有する。このことにより、標的細胞に対する最大毒性をもたらし、同時に標的でない細胞には最低毒性をもたらすことが可能になる。このヒドラゾンの至適安定性／不安定性は、薬剤とターゲッティング剤との各組み合わせについて同一である必要はない。
本明細書に記載される複合体の構築法により、活性の喪失を伴わなず、炭水化物を基にする複合体と比較すると予期せぬほど安定であるメチルトリスルフィド抗腫瘍抗生物質の複合体が作成される。幾つかの事例においてはこれらの複合体は、炭水化物を基にする方法により作成された類似複合体と比較すると効力が１００倍高く、そしてその上非標的細胞株に対する細胞障害性が減少している。このことにより、標的細胞株と非標的細胞株との間の最高１０，０００倍までの選択性を有する複合体が生じる。
これらの複合体の構築に必要なリンカーは、以下に示す式
Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2]m
により表すことができる。
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、ある結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖である。Ｓｐ1は、ある結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｚであり、この式中、ｎは０から５までの整数であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、ある結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、そしてＡｒ’は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎはこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基により場合によっては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ1がある結合であるときはＳｐ1がある結合になる。Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-［この場合、Ａ-は塩を完成する薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖である。Ｓｐ2は、ある結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2がある結合であるときはＳｐ2がある結合になる。Ｚ3はヒドロキシル基であり、そしてｍは１である。
基Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｌｋ2、およびＳｐ2の組み合わせ、ならびに以下に論じる基Ａｒは、カルボン酸からのカルボニル基のスペーシングを考慮した上でのものである。その上、Ａｌｋ1およびＳｐ1はカルボキシル基が活性化される際およびその後の両方に、カルボキシル基の反応性に影響を与えることがある。Ａｌｋ2とＳｐ2とが一緒になってある結合を形成する場合には、Ｓｐ1基も、リンカーの他方の末端のカルボニル基の反応性、およびそのカルボニル上での反応により形成される産物の安定性に影響を与える。基Ｒ’を使用してこれらの化合物の溶解性および他の生理化学的特性に影響を与えることが可能である。Ａｌｋ1についての好ましい態様は（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、そしてＳｐ1については酸素原子である。基Ａｌｋ2とＳｐ2とが一緒になる場合についての好ましい態様は、ある結合である。
先に示される構造を参考にすると、基Ｚ2は酸素原子である。基Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフェニルである。基Ｚ1はカルボニル基の反応性、およびそのカルボニルでの反応により形成される生成物の安定性に顕著な影響を及ぼす。Ｚ1がアリールであり、かつその生成物が例えばヒドラゾンである場合には、そのヒドラゾンは比較的安定であり、一方でＺ1が水素である場合には、中程度のレベルの安定性が得られ、そしてＺ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合には、比較的安定性の低いヒドラゾンが形成される。先に記載したように、安定性は抗体から薬剤が時期尚早な状態で放出されるのを回避するのに重要であるが、複合体がいったん標的細胞内に吸収された際の薬剤の放出を可能にするためには幾分かの不安定性が必要である。Ｚ1基についての好ましい態様は（Ｃ1−Ｃ3）である。
基Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレンであるか、あるいは１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンであるか、あるいは
Figure 2005139200
［この場合、Ｓｐ1はフェノチアジンの窒素にのみ連結している結合である］であり、これら各々は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｓ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ’、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’、もしくはＳ（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ’［式中、ｎおよびＲ’はこれまでに特定されるものである］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換される。
Ａｒの選択は、Ａｌｋ2とＳｐ2とが一緒になってある結合を形成する場合には、カルボニルから得られる生成物の安定性に重要な影響を及ぼす。Ｓｐ1とＳｐ2との相対的な位置、およびＡｒ上の追加置換基の存在の両方を用いて、カルボニルから形成される生成物の加水分解の際の挙動を微細に調節することができる。Ａｒについての好ましい態様は、１，２−、１，３−、もしくは１，４−フェニレン、あるいは１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、もしくは２，７−ナフチリデンである。
本発明において有用なリンカーの具体例の構造は、以下に記載するようなものである。
Figure 2005139200
Figure 2005139200
Figure 2005139200
Figure 2005139200
これらのリンカーのより単純なものの内の幾つかのみ、すなわちリンカー１、２、３、１９、２３、２４、および３３を市販品として入手することができる。リンカー２０は、登録番号第５０８４−４５−７号としてＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社によりリストされている。７、８、１０、１３、１４、１５、１６、１７、２０、２１、２５、２８、３０、および３１のような、それらの構造の一部分としてアリールエーテルを含む多くのリンカーは、フェノール性ケトンを４−ブロモ酪酸エチルのような求電子試薬と炭酸カリウムのような適切な塩基を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中でアルキル化させ、そしてその後にそのエステルを、例えばメタノール水溶液中の水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなものでの加水分解により、要求されるカルボン酸へと転化させることにより作成することができる。この手法は、５、６、９、１１、１８、もしくは２７のようなリンカーについて用いることもでき、この場合カルボニルはオレフィンもしくはアルコールのようなものでマスクさせた形態で製造の初期段階を通過させる。その後にカルボニルを、それぞれオゾンもしくはクロロクロム酸ピリジニウムでの酸化により実施例に記載される要領で後から産生することができる。この方法は、より反応性の高いカルボニルが最終リンカーに存在する場合には特に貴重である。
必要であらば、要求されるカルボン酸を、リンカー２６の製造におけるのと同じ要領でのマスク形態で導入することができる。この場合には、フェノールを５−ブロモ−１−ペンテンでアルキル化させ、そしてこの酸を、オゾンとの反応、およびその後のクロロクロム酸ピリジニウムとの反応により遊離させる。２２もしくは３２のようなリンカーは、適切な第二級アミン（各々ピペラジンもしくはフェノチアジン誘導体）を適切な求電子試薬でアルキル化させ、そしてその後に既述の手法に類似する要領で、後の段階で要求されるカルボン酸を露出させることにより作成することができる。リンカー１２は、対応するケイ皮酸塩を水素で還元することにより作成した。この反応によっては比較的不純な生成物が取得されるものの、この粗生成混合物は要求されるヒドラゾンへの転化に役立つものであり、いずれの副生成物もアルデヒド基を含んでいないことがその理由である。リンカー３３、３４、３５、もしくは３６のような、より精巧な置換基を有する構造は、例えばエステルを適切な求核試薬と反応させるか、あるいはヨウ化メチルのような求電子試薬でアミンを第四級にすることによりより単純な構造から作成することができる。
先に特定されるリンカーを用いて以下に記載する複合体を形成することができる。
Figure 2005139200
スキーム１
先のスキーム１を参考にすると、構造Ａのリンカー［式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定されるものである］を、構造Ｗ−ＳＳ−Ｓｐ−Ｑの化合物［これ自体はメチルトリチオ抗腫瘍抗生物質から取得され、そして式中、Ｗは、
Figure 2005139200
であり、
Ｒ1は、
Figure 2005139200
、もしくはＣＨ3であり、
Ｒ2は、
Figure 2005139200
、もしくはＨであり、
Ｒ3は、
Figure 2005139200
、もしくはＨであり、
Ｒ4は、
Figure 2005139200
、もしくはＨであり、
Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
Figure 2005139200
であり、
Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、Ｒ5’は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、この式中、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、この場合、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基により置換され、
Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基により置換されることがあり、そして
Ｑは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、Ｈ2ＮＨＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくはＨ2ＮＯ−である］と縮合させて構造Ｂ［式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、式中、ＳｐおよびＷは先に特定されるものであり、Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、そしてＺ3は−ＯＨである］を生じる。
縮合は最も適合性の高い有機溶媒中で実施するが、これはメタノールもしくはエタノールのようなアルコール性溶媒中で特に効率がよい。この縮合反応は、酸により触媒作用がもたらされる。リンカー自体のカルボン酸は多くの場合においてこの反応の触媒作用を行うのに十分なものであるが、約５％の酢酸のような適合性酸触媒を添加すると多くの場合反応速度の改善の手助けとなる。この反応の温度は、おおよその室温からその溶媒の還流温度までであることができる。生成物は、揮発性溶媒を除去し、そしてその混合物を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ社から入手することができる改変型シリカゲルであるＢｉｏＳｉｌ Ａのような適切な媒質上でのクロマトグラフィーにより精製することにより純粋形態で単離される。構造Ｂの生成物、およびこれらの化合物の更に進んだ変換からの生成物は、Ｑとして特定される位置では簡単に内部変換することができるシンおよびアンチ異性体として存在し、そしてこれらの生成物は、これらの化合物を調査する際の溶媒およびｐＨの厳密な条件に依存して異なる水和形態を取ることがあるということを理解すべきである。このような様々な物理学的形態も、本発明の範囲内に含まれる。
次には構造Ｂ（Ｚ3＝−ＯＨ）のカルボン酸を、これらの中間体と担体分子との複合体形成の準備として活性化エステルへと転化させる。このような転化によりＺ3（構造Ｂ）が、ハロゲン、−Ｎ3、
Figure 2005139200
へと転化される。
例えば、構造Ｂ（Ｚ3＝−ＯＨ）のカルボキシル形態と、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド、あるいは適合性である他のカルボキシル活性化基のようなカップリング剤との、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくはアセトニトリルのような不活性溶媒中での反応により、これまでに既述したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性エステルの形成が誘導される。これらの活性エステルは、揮発性溶媒の除去、およびＢｉｏＳｉｌ Ａのような適切な媒質上でのクロマトグラフィーにより純粋形態で単離することができる。別法では、カップリング反応をポリマー性のカルボン酸で静止させ、濾過し、そして有機溶媒を除去し、そしてこの粗生成物を更に精製することなくこれ以降の段階に使用することができる。この生成物は、
Figure 2005139200
の場合のように活性エステルの取り扱いが困難である際には特に有用である。
本発明の複合体の作成における最終段階は、活性化エステル（構造Ｃ）とターゲッティング用分子との、スキーム１に示される反応を必要とする。この反応により構造Ｄの化合物が得られるが、式中、Ｚ1、Ｚ2、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、ｍは０．１から１５までであり、そしてＺ3は、成長因子、またはモノ−もしくはポリクローナル抗体のような蛋白質、それらの抗原認識性断片、あるいは化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、あるいはステロイドであり、この場合、蛋白質への共有結合は、「ｍ」のリシン側鎖との反応により形成されるアミドであり、そしてステロイドへの共有結合はアミドもしくはエステルである。
この複合体形成反応は、僅かながら塩基性を示すｐＨ（ｐＨ〜７．４−８．５）のホウ酸、リン酸、もしくはＨＥＰＥＳのような様々な適切な緩衝液中で実施することができる。その後、この最終構築物を、ゲル排除クロマトグラフィーのような適切な方法により精製して未結合の薬剤および凝集物を除去して、単量体の複合体を取得することができる。この一連の段階により、本発明の実施例の項目にその詳細が記載される方法Ａが構成されている。
スキーム２において示される、スキーム１の複合体を構築するための別法も企画されている。
Figure 2005139200
スキーム２
例えば、リンカー（既述の構造Ａ）を活性エステルに変換し、そしてまずターゲッティング用分子と反応させてから薬剤と反応させることができる。このような操作により構造Ａが構造Ｅ［式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、Ｚ2は酸素原子であり、そしてＺ3は、ハロゲン、−Ｎ3、
Figure 2005139200
である］に変換される。
その後この活性化エステルを担体と反応させて構造Ｆを製造するが、式中、Ｚ1、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、およびＡｌｋ2はこれまでに特定されるものであり、Ｚ2は酸素原子であり、ｍは約１から約１０までであり、そしてＺ3は、モノ−もしくはポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるこれらの等価物から選択されるある蛋白質［この場合、蛋白質への共有結合は「ｍ」のリシン側鎖との反応により形成されるアミドである］、あるいはステロイド［この場合、ステロイドへの共有結合はアミドもしくはエステルである］である。
いったんターゲッティング用分子をリンカーで修飾させたら、これを構造Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗの化合物［この化合物自体はメチルトリチオ抗腫瘍抗生物質から取得し、そして式中、ＷおよびＳｐはこれまでに特定されるものであり、そしてＱは、Ｈ2ＮＨＮＣＯ−、Ｈ2ＮＨＮＣＳ−、Ｈ2ＮＨＮＣＯＮＨ−、Ｈ2ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくはＨ2ＮＯ−である］と反応させて構造Ｄの化合物（上述）を製造することができる。
スキーム２におけるこのような一連の段階により、本発明の実施例の項目における方法Ｂが構成されている。類似する抗体−カルボニル構築物が、既述の米国特許第５，１４４，０１２号において記載されている。本明細書に実例として挙げられる大部分のリンカーは新規のものであり、かつより広範囲の種類の構造およびそのためのより広範囲の安定性が実証されているという利点を提供する。具体例として、本発明にとっては新規のものであるアセトフェノンリンカーにより薬剤の加水分解的放出特性がより良好である複合体が作成され、そしてこの複合体は、本明細書において示される抗体例と共に使用する場合にその有効性が一層高くなる。具体的には、カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオン酸もしくは４−アセチルベンゼン酪酸を用いてｈ−Ｐ６７．６から製造した２つの複合体（これら２つの複合体は、図１の構造３の内、それぞれがＺ1＝−ＨおよびＺ1＝−ＣＨ3を有することのみが異なるに過ぎない）は、それぞれインビトロでのＩＣ50が１．０および０．０１２ｎｇ／ｍＬであり、そして特異性係数がそれぞれ９５０および２６，０００である。アセトフェノンを基にするリンカーはこの事例においては優れているように思えるが、いずれかの特定のターゲッティング剤−薬剤複合体についてどのリンカーが優れているかを予測することは必ずしも簡単ではない。
生物学的特徴
複合体の生物学的特性の評定には、以下に示す方法を用いての、未修飾抗体と比較する場合の標的細胞株上の抗原を認識する能力の測定、およびそれらの選択性および細胞障害性効果の決定が含まれる。
免疫親和性アッセイ
複合体の相対的免疫親和性を、固定数の細胞に対する結合について、様々な濃度のテスト複合体を125Ｉ−ボルトン ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ Ｈｕｎｔｅｒ）試薬でラベル化した同一抗体の固定量と競合させる競合的結合アッセイにおいて決定する。ｍ−もしくはｈ−Ｐ６７．６については、ＨＥＬ ９２．１．７ヒト赤白血病細胞［ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｉｔｏｎ）ＴＩＢ １８０］を１０7細胞／ｍＬで用い、一方でＣＴ−Ｍ−０１については細胞株Ａ２７８０ＤＤＰ（Ｅ．Ｍ．Ｎｅｗｍａｎ、ｅｔ ａｌ．、”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”３７、４４３（１９８８））を用い、そしてｍ−もしくはｈ−Ａ３３については細胞株ＣＯＬＯ ２０５（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２２２）を用いる。標的細胞に対するラベル化抗体の結合の５０％阻害を取得するのに必要なテスト複合体の濃度を、５０％阻害に必要なネガティブ抗体の対照用調製物の濃度と比較する。
アッセイ用試料を培地中で〜３００μｇ蛋白質／ｍＬに調節し、そして各々の６重試験用の４倍希釈液を、各試料の合計７つの濃度について培地（５％の熱不活化ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０）中で調製する。対照抗体を同様の方法で希釈する。各希釈物の０．０５ｍＬの分注を１２×７５ｍｍのプラスチック製試験管に移し、そして０．０５ｍＬの４μｇ／ｍＬのラベル化対照抗体を添加する。この試験管を混合させ、そして４℃で冷却する。その後０．１ｍＬの冷却済み細胞懸濁液を各試験管に添加する。すべての試験管を再度混合させ、そして４℃で１時間インキュベートする。
最大結合および非特異的結合を決定するための対照が各アッセイに含まれている。最大結合は、０．０５ｍＬの培地、０．０５ｍＬの125Ｉ−抗体、および０．１ｍＬの細胞を混合することにより決定し、一方で非特異的結合は、０．０５ｍＬの５００μｇ／ｍＬの未処理抗体、０．０５ｍＬのヨウ化抗体、および０．１ｍＬの細胞を混合することにより決定する。
インキュベーションの終了時点で細胞を、各回毎に３ｍＬの冷ＰＢＳを用いる遠心および再懸濁により２度洗浄する。この細胞を０．５ｍＬのＰＢＳに再懸濁し、清浄な試験管に移し、そして放射活性をガンマー計測器で決定する。
結合のパーセント阻害は以下に示す等式により算出する。
Figure 2005139200
パーセント阻害値を試料濃度に対してプロットし、そして得られる曲線から結合の５０％阻害を生じる試料濃度を内挿する。その後、各々のテスト済み複合体の相対的免疫親和性を以下に示すように決定する。
相対的免疫親和性＝ＩＣ50（対照）÷ＩＣ50（試料）
インビトロでの細胞障害性アッセイ
細胞障害性活性は、様々な濃度のテスト複合体を抗原−陽性細胞および抗原−陰性細胞と共に１時間インキュベートし、そして３日間培養するインビトロでのパルスアッセイにおいて決定する。生存率は、培養最後の２４時間の間の［3Ｈ］チミジン取り込みにより評定する。効力測定の際、［3Ｈ］チミジン取り込みを５０％阻害するのに必要なテスト複合体の濃度（ＩＣ50）を滴定曲線から決定する。特異性は、Ｐ６７．６、Ａ３３、およびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１について抗原−陽性細胞および抗原−陰性細胞のＩＣ50値を比較することにより決定するか、あるいは同一薬剤と、ｈ−ＣＴ−Ｍ−０１複合体についてはターゲッティング用でない抗体Ｐ６７．６との複合体、または抗−Ｔａｃ複合体についてはＭＯＰＣ−２１との複合体を用いることにより決定する。ＭＯＰＣ−２１（Ｆ．Ｍｅｌｃｈｅｒｓ、”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．”１１９、７６５（１９７０））は、正常な状態で生じていて生理学的に適合する抗原はいずれも認識しない抗体である。
Ｐ６７．６については、抗原−陽性のＨＬ−６０ヒト前骨髄球白血病細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２４０）および抗原−陰性のＲａｊｉヒトバーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ）白血病細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ８６）を用い、一方でＡ３３については、抗原−陽性のＣＯＬＯ ２０５細胞、および抗原−陰性のＲａｊｉ細胞を用い、そしてｈ−ＣＴ−Ｍ−０１については、ＺＲ−７５−１細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５００）を用いる。ｍ−ＣＴ−Ｍ−０１については、抗原−陽性のＡ２７８０ＤＤＰ細胞および抗原−陰性のＲａｊｉ細胞を用い、そしてｈ−ＣＴ−Ｍ−０１については、ＺＲ−７５−１細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５００）を用いる。細胞を遠心により回収し、計数し、そして〜１０6／ｍＬの細胞濃度で新鮮な培地（ＲＰＭＩ−１６４０＋５％の熱不活化ウシ胎児血清＋抗生物質）中に再懸濁させる。
アッセイ用の試料を培地中で〜１μｇ／ｍＬの薬剤等量に調節し、そして各々の試料の５重試験用の１０倍希釈液を、各試料の総計６つの濃度について培地中で調製する。その上各試料セットと共に、培地対照、ならびに薬剤対照としてのカリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマーが含まれている。０．１ｍＬの細胞懸濁液の分注を０．１ｍＬの試料を含む１７×１００ｍｍのプラスチック製試験管に添加し、一方で別の一連の試験管を各細胞株用に調製する。これらの試験管の蓋を緩く締め、そして空気中５％ＣＯ2の湿度雰囲気下、３７℃で１時間インキュベートする。インキュベーション終了時には細胞を、各回毎に８ｍＬの培地を用いて遠心および再懸濁により２回洗浄する。細胞ペレットを１ｍＬの培地中に再懸濁させ、そして９６−ウエルのマイクロタイタープレートで０．２ｍＬ／ウエルでの３重試験用にプレート培養を行う。このプレートを先の要領で３７℃で２日間インキュベートする。その後、０．１ｍＬの培地を各ウエルから取り除き、０．１μＣｉの［3Ｈ］チミジンを含む０．１ｍＬの新鮮な培地に入れ替える。プレートをインキュベーターに戻してもう一日間インキュベートする。プレートを凍結および解凍させ、そして細胞をグラスファイバー製のフィルターマット上に回収する。取り込まれた［3Ｈ］チミジンの量を液体シンチレーション係数法により決定する。
各試料の希釈液の３重試験用培養物の測定済みｃｐｍの平均値を割り出し、そして［3Ｈ］チミジン取り込みのパーセント阻害を以下に示す等式［式中、阻害なし、および最大阻害についての値は、それぞれ培地対照およびカリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマーの最高濃度から取得する］により算出する。
Figure 2005139200
パーセント阻害値を試料濃度に対してプロットし、そして得られる曲線から［3Ｈ］チミジン取り込みの５０％阻害を生じる試料濃度（ＩＣ50）を内挿する。Ｐ６７．６、Ａ３３、およびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１複合体については、抗原−陽性細胞についての具体的な複合体の特異性を、標的細胞に対するＩＣ50への非標的細胞に対するＩＣ50の比率をとることにより算出する。同一の比率を遊離の薬剤について算出する。その後その薬剤に対する２つの細胞株の特異性の固有の違いを修正するために、各試料の特異性係数を以下に示すように算出する。
Figure 2005139200
抗−Ｔａｃもしくはｈ−ＣＴ−Ｍ−０１の複合体については以下に示すように、特異性係数をターゲッティング用でない複合体とターゲッティング用複合体についてのＩＣ50の比率として算出する。
Figure 2005139200
インビボでの抗腫瘍アッセイ
ヒト腫瘍（〜１０7−１０8細胞、もしくは充実性腫瘍の５−８．２ｍｍ3の断片）を無胸腺マウス（ヌードマウス）に皮下移植し、そしてテスト試料を、テスト群当たり５匹のマウスおよび食塩水対照群当たり１０匹のマウスを用い、腫瘍移植後２−３日目に開始するｑ４日×３というスケジュールでの複数用量レベルで腹膜内（ｉｐ）に接種する。腫瘍の容積は、Ｆｏｗｌｅｒ社のウルトラＣＡＬ ＩＩ電子カリパスを用いて腫瘍移植後最高４２日まで毎週腫瘍の長さおよび幅を測定し、そして式：ｍｇ腫瘍＝｛長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）｝／２、を用いて評定する。腫瘍成長阻害は、未処理対照と比較しての処理済み動物の平均腫瘍容積の比率として算出し、そして「％ Ｔ／Ｃ」として表現する。（０％ Ｔ／Ｃは、検出可能な腫瘍が存在しないことを示す。全ての対照動物は簡単に測定することができる腫瘍を常時生じている）。
コロニー形成のエックスビボでの阻害
Ｐ６７．６複合体については、ＣＤ−３３陽性であるヒト白血病の骨髄細胞を、２ｎｇ／ｍＬの薬剤等価物の存在下でプレート培養する。形成されるコロニー数を計数し、そしてＣＤ−３３抗原を認識しないｈ−ＣＴ−Ｍ−０１複合体からなる対照に対するパーセンテージとして記録する。記録された全てのデータは、白血球細胞が良好な抗原発現を示しかつこのような一般的な種類の治療に対して良好な反応を示す一人の患者からの骨髄を用いて作成した。
抗−Ｔａｃについては、ＣＭＬ患者からの抹消血をテストした。様々な造血系統の細胞についての前駆体細胞は、メチルセルロースのような半固形マトリックス上で骨髄細胞および血液細胞を培養し、そして成熟分化を遂げた細胞を含むコロニーの形成を観察することにより検出することができる。増殖して顆粒球もしくはマクロマージ、あるいはその両方のコロニーを形成し、そして顆粒球−マクロファージについてのコロニー形成性単位（ＣＦＵ−ＧＭ）と称される前駆体細胞が存在する。幾つかのＣＦＵ−ＧＭは７日以内にコロニーを形成し（Ｄ７ ＣＦＵ−ＧＭ）、幾つかのものはコロニー形成に１４日を必要とする（Ｄ１４ ＣＦＵ−ＧＭ）［Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ、ｅｔ ａｌ．、”Ｂｌｏｏｄ”５２：２２１、（１９７８）、およびＦｅｒｒｅｒｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ”８０：４１１４、（１９８３）］。抗−Ｔａｃで処理した血液細胞についてのＤ１４ ＣＦＵ−ＧＭの増殖の阻害を、ターゲッティング用でないＭＯＰＣ ２１複合体で処理したものと比較した。Ｄ１４ ＣＦＵ−ＧＭコロニー数を試料濃度に対してプロットし、そして得られる曲線からＤ１４ ＣＦＵ−ＧＭコロニー増殖の５０％阻害を生じる試料濃度を内挿する。特異性は、ターゲッティング用複合体のＩＣ50に対するターゲッティング用でない複合体のＩＣ50の比率により測定する。正常な血液はＣＦＵ−ＧＭコロニーを生じず、そして正常な骨髄のＤ１４ ＣＦＵ−ＧＭコロニーは抗−Ｔａｃ複合体によっては阻害されない。
本発明は更に、以下に示す非制限的製造物および実施例に関して記載する。（製造物には本発明に有用な化合物の合成法を記載されるが、その方法については既知の従来の技術が存在する。実施例には本発明にとって有用であり、かつ新規である化合物の合成法が記載される。）
構造Ａの合成（スキーム１およびスキーム２）
実施例１、化合物５
４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸
４−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸（５００ｍｇ、３．１ミリモル）を、９１０ｍｇ（７．５２ミリモル）の臭化アリルと、実施例２に記載するのと同一の方法により反応させて６１０ｍｇ（８２％）の２−プロペニル−４−（２−プロペニルオキシ）−ベンゼンプロピオン酸エステルを無色油状物として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（neat）３４５０，１７４０，１６５０，１６１０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２４７（Ｍ＋Ｈ）、２２９，２１５，１８７，１７５。Ｃ15Ｈ18Ｏ3についての質量分析（計算値）：Ｃ、７３.１５；Ｈ、７．３７；（実測値）Ｃ、７３．０９；Ｈ、６．７４。
２−プロペニル−４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンプロピオン酸エステル（２７１ｍｇ、１．１ミリモル）を０．１４ｍＬ（１．３８ミリモル）の１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液で、実施例２について記載したのと同一の方法に従って処理して１９６ｍｇ（８６％）の４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンプロピオン酸を白色粉末として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。融点８８−８９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３２００，１７２０，１７００，１６１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋Ｈ）、１８９，１７５，１４７。Ｃ12Ｈ14Ｏ3についての質量分析（計算値）：Ｃ、６９．８９；Ｈ、６．８４；（実測値）Ｃ、６９．８７；Ｈ、６．６８。
４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンプロピオン酸（１２０ｍｇ、０．５８ミリモル）をオゾンで、実施例２について記載したのと同一の方法により処理して１００ｍｇ（８２％）の４−（２−オキシエトキシ）ベンゼンプロピオン酸を白色粉末として取得する。融点９５−１００℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７４０，１７２０，１６１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２０７，１９１，１７９，１６５，１４９。
実施例２、化合物６
３−（２−オキシエトキシ）安息香酸
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．０ｇ（７．２４ミリモル）の３−ヒドロキシ−安息香酸、３．０ｇ（２５．３ミリモル）の臭化アリル、および５ｇ（３６．２ミリモル）の炭酸カリウムの混合物を室温で１２時間撹拌する。この混合物を２０ｍＬのエーテルで希釈し、そして２０ｍＬの水で５回洗浄する。その後有機層を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と２０ｍＬの飽和塩酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水させる。この混合物を濾過し、そして有機溶液を減圧下で濃縮して１．４ｇ（８８％）の３−（２−プロペニルオキシ）安息香酸の２−プロペニルエステルを無色透明の油状物として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６５０，１６００ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２１９（Ｍ＋Ｈ）、２０３，１７５，１６１。Ｃ13Ｈ14Ｏ3についての質量分析（計算値）：Ｃ、７１．５４；Ｈ、６．４７；（実測値）Ｃ、７０．３１；Ｈ、５．９７。
９ｍＬのメタノール／水（３：２）中の９１７ｍｇ（４．２ミリモル）の３−（２−プロペニルオキシ）安息香酸の２−プロペニルエステルの溶液を室温において、０．５３ｍＬ（５．２５ミリモル）の１０Ｍ 水酸化ナトリウム溶液で処理する。この溶液を１時間撹拌させ、その後に５ｍＬの１０％硫酸水素ナトリウム溶液で酸性化させ、そして２５ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして減圧下で濃縮して７３２ｍｇ（９７％）の３−（２−プロペニルオキシ）安息香酸を白色粉末として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。融点７８−７９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３０００，１６９０，１６２０。１５９０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ １７９（Ｍ＋Ｈ）、１６１，１３５。Ｃ10Ｈ10Ｏ3についての質量分析（計算値）：Ｃ、６７．４１；Ｈ、５．６６；（実測値）Ｃ、６７.３７；Ｈ、５.５９。
５ｍＬの塩化メチレン中の３００ｍｇ（１．６８ミリモル）の３−（２−プロペニルオキシ）安息香酸の溶液を−７８℃に冷却する。青色が持続するようになるまでガラス管を通して気体を泡立たせながらこの溶液中にオゾンを導入する。その後アルゴン気流でこの溶液を除去し、そして１ｍＬの硫化メチルを添加する。この溶液を２０ｍＬのエーテルで希釈し、そして水で洗浄する。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムに通し、その後に減圧下で濃縮して２８３ｍｇ（９３％）の３−（２−オキソエトキシ）安息香酸を無色の油状物として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。融点１２０−１３０℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３０００，１６８０，１５９０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ １８１（Ｍ＋Ｈ）、１６３，１３９，１１９。
製造物３、化合物７
４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸
１．８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．９０ｇ（６．６１ミリモル）の４’−ヒドロキシアセトフェノン、および１．９３ｇ（９．９２ミリモル）の４−ブロンモ酪酸エチルの溶液を４８時間、２．７４ｇ（１９．８ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．１１０ｇ（０．６６ミリモル）のヨウ化カリウムと共に脱水条件下で撹拌する。その後この反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残渣をエーテルと水との間で分配する。有機相を分離し、水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を取得する。これを暖めたエーテル−ヘキサン混合物から再結晶させる。薄茶色の結晶を空気乾燥させると０．８４ｇ（５１％）の４−（４−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチルエステルが生じる。融点５９−６１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７４０，１６７０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２５１.１２８５△＝−０.２ｍｍμ（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ18Ｏ4についての質量分析（計算値）：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．２５；Ｏ、２５.５７；（実測値）Ｃ、６７．１６；Ｈ、７．１６；Ｏ、２５．６８。
０．２５ｇ（１．００ミリモル）の４−（４−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチルエステル（実施例１）の試料を撹拌しながら１５ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解する。その後、０．２１ｇ（１．５０ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そしてこの反応物をアルゴン雰囲気下で１８時間撹拌する。次にこの反応混合物を引圧下で蒸発させ、そして残渣を２０ｍＬの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。この塩基性溶液をエーテルで洗浄し、水相を硫酸水素ナトリウムの添加により酸性化させ、そして得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。その後この溶液を硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させると乳白色固体が生じる。これを、等量のエーテルを添加しながら酢酸エチルから結晶化させる。この操作により０．１８ｇ（８０％）の４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸を明薄茶色結晶として取得する。融点１４８−５０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２２３.０９７４△＝−０．４ｍｍμ（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ12Ｈ14Ｏ4についての質量分析（計算値）：Ｃ、６４．８５；Ｈ、６．３５；Ｏ、２８．８０；（実測値）Ｃ、６４．６１；Ｈ、６．３６；Ｏ、２９．０３。
製造物４、化合物８
４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９００ｍｇ、７．３７ミリモル）を２．１６ｇ（１１．０５ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、３．０６ｇ（２２．１１ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（１１０ｍｇ、０．７４ミリモル）のヨウ化カリウムで、製造物３におけるものと同一の条件下で処理して黄色油状物を取得する。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１．６１ｇの４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルを薄黄色油状物として取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（neat）１７３０，１７００，１６００，１５８０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２３７（Ｍ＋Ｈ）、１９１，１１５。
３８５ｇ（１．６３ミリモル）の４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルおよび８５０ｍｇ（６．１５ミリモル）の炭酸カリウムの溶液を６ｍＬのメタノール／水（３：２）中、室温で８時間撹拌する。その後この溶液を減圧下で濃縮する。残渣を１０ｍＬの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、そして２０ｍＬのエーテルで洗浄する。水層を分離し、そして飽和塩酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水する。その後この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して３１５ｍｇの４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸を白色固体として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。融点６２−６３℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３０００，１７００，１６９０，１５９０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能）） ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋Ｈ）、１９１，１２３。
製造物５、化合物９
４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸
４−ヒドロキシベンジルアルコール（１ｇ、８．０６ミリモル）を１．７３ｇ（８．８６ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、３．３４ｇ（２４．２ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（１２０ｍｇ、０．８１ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載するのと同一条件下で処理して１．７３ｇの４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物（９０％）として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，１６１０，１５８０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２３８，２２１，１１５。
２３０ｍｇ（０．９７ミリモル）の４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酪酸のエチルエステル、６２４．２ｍｇ（２．９ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニウム、および触媒量の４Å分子篩の混合物を２ｍＬの塩化メチレン中、室温で３時間撹拌する。この混合物を２０ｍＬのエーテルで希釈し、濾過し、そして減圧下で濃縮して１７５ｍｇ（７６％）の薄黄色油状物を取得する。この油状物（１５０ｍｇ、０．６４ミリモル）を２．３ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解し、そして３０７ｍｇ（２．２２ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載した方法に従って処理して１００ｍｇ（７５％）の４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３０００，１７４０，１６６０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋Ｈ）、１９１，１２３。
製造物６、化合物１０
４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸
製造物３の方法を利用して、２．００ｇ（１３．３２ミリモル）の４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンを４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。これにより３．４５ｇ（９８％）の４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸のエチルエステルを、引圧下、７５℃で乾燥させた後に金色油状物として取得する。ＩＲ（neat）１７４０，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２６５（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ4についての質量分析（計算値）：Ｃ、６８．１６：Ｈ、７．６３；Ｏ、２４．２１；（実測値）Ｃ、６７．９２；Ｈ、７．４４；Ｏ、２４．６４。 製造物３の方法に従って、２．５０ｇ（９．４６ミリモル）の４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん化させて所望の化合物を固体として取得する。これを酢酸エチル／エーテルから再結晶させると１．３２ｇ（５９％）の４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸が白色結晶として生じる。融点１１４−１６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ4についての質量分析（計算値）：Ｃ、６６．０８；Ｈ、６．８３；Ｏ、２７．０９；（実測値）Ｃ、６５．８８；Ｈ、６．９２；Ｏ、２７．２０。
製造物７、化合物１１
４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアルコール（１ｇ、６．４６ミリモル）を、１．７３ｇ（７．１３ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、２．６９ｇ（１９．４６ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（９７．２２ｍｇ、０．６５ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載される要領で処理して８２１ｍｇの４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキ］酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物（４７％）として取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（neat）３５００，１７３０，１６２０，１６００ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２６９（Ｍ＋Ｈ）、２５１，２２３，１９５。
４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキ］酪酸のエチルエステル（４３１ｍｇ、１．６１ミリモル）を１．０ｇ（４．８ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニウムで、実施例５に記載される方法により処理して２８０ｍｇ（６５％）の４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステルを無色油状物として取得する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（neat）１７３０，１６９０，１６００，１５８０ｃｍ-1。
４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステル（２４０ｍｇ、０．９０ミリモル）を３ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解し、そして４３５ｍｇ（３．１５ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載した方法に従って処理して１２５ｍｇ（５８％）の４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。融点１４３−１４８℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３５７５，３５００，１７２０，１７００，１６８０，１６００，１５８５ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２３９（Ｍ＋Ｈ）、２２１，２０７，１５３。
製造物８、化合物１２
４−ホルミルベンゼンプロピオン酸
１０ｍＬのメタノール中の２５３ｍｇ（１．４４ミリモル）の４−ホルミルケイ皮酸および３２．６１ｍｇの酸化プラチナの混合物を室温で一晩、風船により供給される水素雰囲気下で撹拌する。この混合物をシーライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣を０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてエーテルで洗浄する。その後水層を酸性化させ、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水させる。溶媒を減圧下で除去して、４−ホルミルフェニルプロピオン酸と他の還元生成物との分離不可能な混合物を取得する。この混合物は、性質決定を行うもしくは更に精製を加えることなく次の反応に利用する。
製造物９、化合物１３
４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸
製造物３の方法を利用して、３．３０ｇ（１８．４１ミリモル）の３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドを４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化させる。４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルを、６０℃での高引圧下で乾燥させた後に黄橙色油状物として取得する（５．４５ｇ、１００％）。ＩＲ（neat）１７３５，１６９０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２９７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ6についての質量分析（計算値）：Ｃ、６０．８０；Ｈ、６．８０；Ｏ、３２．４０；（実測値）Ｃ、６０．５１；Ｈ、６．８６；Ｏ、３２．６３。
製造物３の方法に従い、４．７０ｇ（１５．８６ミリモル）の４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルの試料をけん化させて所望の化合物をクリーム色固体として取得する。これを酢酸エチル／エーテルから再結晶させると３．６５ｇ（８６％）の４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸が乳白色結晶として生じる。融点９０−９２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０，１６９０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２６９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ6についての質量分析（計算値）：Ｃ、５８．２０；Ｈ、６．０１；Ｏ、３５．７９；（実測値）Ｃ、５８．１０；Ｈ、６．０９；Ｏ、３５．８１。
製造物１０、化合物１４
４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸
製造物３の方法を利用して、２．６１ｇ（１３．３２ミリモル）の４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノールを４−ブロモ酪酸エチルで処理する。このことにより、−７０℃での高引圧下で乾燥させた後に茶色油状物として所望の生成物を取得する。これをシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、そしてエーテル／ヘキサンの１：１混合物で溶出させると０．４０ｇ（１０％）の４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じる。ＩＲ（neat）１７３５，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３１１.１４８９△＝＋０．６ｍｍμ（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ16Ｈ22Ｏ6についての質量分析（計算値）：Ｃ、６１．９２；Ｈ、７．１４；Ｏ、３０．９４；（実測値）Ｃ、６１．４８；Ｈ、７．０４；Ｏ、３１．４８。
製造物３の方法に従い、０．１７９ｇ（０．５７７ミリモル）の４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）−酪酸のエチルエステルを炭酸カリウムで処理して乳白色固体を取得する。酢酸エチル／エキサンからの再結晶により４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸を白色結晶として取得する（０．１４ｇ、８８％）。融点１２２−２４℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６６０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の生成物と一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ18Ｏ6についての質量分析（計算値）：Ｃ、５９．５７；Ｈ、６．４３；Ｏ、３４．０１；（実測値）Ｃ、５９．３４；Ｈ、６．４０；Ｏ、３４．２６。
製造物１１、化合物１５
４−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸
製造物３の方法を利用して、２．２１ｇ（１３．３２ミリモル）の４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノンをアルキル化して固体を取得する。これを製造物３の要領で再結晶させると３．２３ｇ（８６％）の４−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステルが白色結晶として生じる。融点５３−５５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７４５，１６７５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ5についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６４．２７；Ｈ、７．１９；Ｏ、２８．５４、（実測値）Ｃ、６４．２６；Ｈ、７．０５；Ｏ、２８．６９。
製造物３の方法に従い、２．７４ｇ（９．７８ミリモル）の４−（４−アセチルー２−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん化する。これにより、酢酸エチルから再結晶した後に４−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸を乳白色結晶として取得する（１．６１ｇ、８７％）。融点１６１−６３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６７０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２５３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ5についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６１．９０；Ｈ、６．３９；Ｏ、３１．７１、（実測値）Ｃ、６１．７５；Ｈ、６．３７；Ｏ、３１．８８。
製造物１２、化合物１６
４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸
４−ヒドロキシベンジルアセトン（２ｇ、１２．１８ミリモル）を、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２．６１ｇ（１３．４ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、５．０５ｇ（３６．５ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（１８２ｍｇ、１．２２ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して２．７３ｇの４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物として取得する（８９％）。融点３２−３４℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）１７３０，１７２０，１６１０，１５８０，１５１０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）、２３３，２２１。Ｃ16Ｈ22Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６９．０４；Ｈ、７．９７、（実測値）Ｃ、６８．３３；Ｈ、７．６８。
４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸のエチルエステル（７１６ｇ、２．５７ミリモル）を５ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解し、そして１．２４ｇ（９．０ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載の方法に従って処理して３８５ｍｇ（６０％）の４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸を白色粉末として取得する。融点９７−９９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）１７３０，１７００，１６２０，１５２０ｃｍ-1。Ｃ14Ｈ18Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．２５、（実測値）Ｃ、６６．５５；Ｈ、７．０９。
実施例１３、化合物１７
４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸
製造物３の方法に従い、２．２１ｇ（１３．３２ミリモル）の２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンをアルキル化させ、そして前述のように処理すると３．４０ｇ（９１％）の４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステルが黄色油状物として生じる。ＩＲ（neat)１７４０，１６６５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ+；Ｈ）。Ｃ15Ｈ20Ｏ5についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６４．２７；Ｈ；７．１９；Ｏ、２８．５４、（実測値）Ｃ、６４．０６；Ｈ、７．２４；Ｏ、２８．７０。
製造物３の方法を利用して、２．５０ｇ（８．９２ミリモル）の４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸のエチルエステルを炭酸カリウムで処理して白色固体を取得する。これを酢酸エチル／エーテルから再結晶すると１．６１ｇ（７１％）の４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸が無色結晶として生じる。融点１２７−２９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６５５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２５３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ5についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６１．９０；Ｈ、６．３９；Ｏ、３１．７１、（実測値）Ｃ、６１．８２；Ｈ、６．３７；Ｏ、３１．８１。
製造物１４、化合物１８
４−［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸
製造物３の方法に従い、２．８０ｇ（１８．４１ミリモル）の３−（４−ヒドロキシフェニル−１−プロパノール）を４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この生成物を高引圧下、７０℃で乾燥させると４．７０ｇ（９６％）の４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じる。ＩＲ（neat）３４００（ｂｒ.），１７３５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ２６７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ22Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６７．６５；Ｈ、８．３３；Ｏ、２４．０３、（実測値）Ｃ、６７．４０；Ｈ、８．２０；Ｏ、２４．３８。
製造物３の方法に従い、４．１３ｇ（１５．５１ミリモル）の４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルを炭酸カリウムでけん化して固体を取得する。これを酢酸エチル−ヘキサン混合物から再結晶させて２．４５ｇ（６６％）の４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪酸を白色結晶として取得する。融点９２−９４℃。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０（ｂｒ.）、１７１０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ２３９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ18Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６５．５３；Ｈ、７．６１；Ｏ、２６．８６、（実測値）Ｃ、６５．７５；Ｈ、７．８７；Ｏ、２６．３８。
１．１９ｇ（５．００ミリモル）の４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪酸の試料を撹拌しながら２５０ｍＬの二塩化エメチレン中に溶解する。次に、３．７７ｇ（１７．４９ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニウムを添加し、その混合物を４時間撹拌し、そしてその後シーライトパッドを通して濾過する。その後この反応混合物を等量のエーテルで希釈して塩を沈殿析出させる。その後この混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、そして濾液を蒸発させて茶色固体を取得する。この固体をエーテル−ヘキサン混合物から再結晶させて、０．２１ｇ（１８％）の４−［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸を乳白色結晶として取得する。融点１００−０３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７１５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ16Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６６．０９；Ｈ、６．８３；Ｏ、２７．０９、（実測値）Ｃ、６５．９１；Ｈ、６．７２；Ｏ、２７．３５。
実施例１５、化合物２０
４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸
３．４２ｇ（１８．３７ミリモル）の１−ヒドロキシ−２−アセトナフトンの試料を製造物３に従ってアルキル化する。この粗生成物を６０℃の高引圧下で乾燥させて５．２１ｇ（９４％）の４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）−オキシ］酪酸のエチルエステルを金色液体として取得する。ＩＲ（neat）１７３０，１６６５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ18Ｈ20Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、７１．９８；Ｈ、６．７１；Ｏ、２１．３１、（実測値）Ｃ、７２．１１；Ｈ、６．５８；Ｏ、２１．３１。
製造物３の方法を利用して、２．８４ｇ（９．４６ミリモル）の４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸のエチルエステルをけん化する。この粗生成物を酢酸エチル／エーテルから再結晶させて１．１５ｇ（４５％）の４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸を金色結晶として取得する。融点１０４−０６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６４０ｃｍ-1。Ｃ16Ｈ16Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、７０．５８；Ｈ、５．９２；Ｏ、２３．５０、（実測値）Ｃ、７０．４０；Ｈ、５．８９；Ｏ、２３．７１。
製造物１６、化合物２１
４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸
製造物３の方法に従い、３．９８ｇ（１８．４１ミリモル）の４−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンを４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この黄色固体粗生成物をエーテルから再結晶させて２．９７ｇ（４９％）の４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルを白色結晶として取得する。融点５７−５９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３１１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ19Ｈ19Ｏ4Ｆについての質量分析値（計算値）：Ｃ、６９．０８；Ｈ、５．８０；Ｆ、５．７５；Ｏ、１９．３７、（実測値）Ｃ、６９．０９；Ｈ、５．６２；Ｆ、５．９５；Ｏ、１９．３４。
製造物３の方法を利用して、０．４８ｇ（１．４５ミリモル）の４−［４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸のエチルエステルをけん化する。この白色固体粗生成物をエーテル−ヘキサン混合物から再結晶すると０．１６ｇ（３６％）の４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］−酪酸が白色結晶として生じる。融点１０９−１１１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１７００，１６４０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３０３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ17Ｈ15Ｏ4Ｆについての質量分析値（計算値）：Ｃ、６７．５４；Ｈ、５．００；Ｆ、６．２８；Ｏ、２１．１８、（実測値）Ｃ、６７．２８；Ｈ、４．８９；Ｆ；６．４１；Ｏ、２１．４２。
実施例１７、化合物２２
４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジン吉草酸
４’−ピペラジノアセトフェノン（１０２ｍｇ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解する。５−ブロモ吉草酸メチル（０．０７７ｍＬ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ）を添加した後、この混合物を室温で６５時間撹拌する。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）は、出発物質が残存せずに単一生成物のスポットを示すはずである。この反応溶液を引圧下で蒸発させる。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で２度洗浄し、そして硫酸ナトリウムに通して脱水させる。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で２度洗浄し、そして硫酸ナトリウムに通して脱水する。溶媒の蒸発により１３７ｍｇの４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジン吉草酸のメチルエステルを黄色結晶として取得し、この1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルは指定構造に一致する。
４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジン吉草酸のメチルエステル（１５．３ｍｇ）を０．１ｍＬの水酸化カリウム溶液に懸濁させる（３３．２ｍｇ／ｍＬ）。１００℃で１５０分間加熱した後には出発物質は完全に溶解し、そしてＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により出発物質が存在していないことが示される。０．２Ｎ ＨＣｌの添加によりその反応溶液をｐＨ４に酸性化させた後、この水溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥するまで蒸発させた後、残渣を塩化メチレンに溶解し、そして濾過する。有機層の蒸発により７ｍｇの４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジン吉草酸を白色固体として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルは指定構造に一致する。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３０５（Ｍ+＋Ｈ）、３２７（Ｍ+＋Ｎａ）、３４８（Ｍ+＋２Ｎａ−Ｈ）。
製造物１８、化合物２５
４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸
製造物３の方法に従い、２．８８ｇ（１８．４１ミリモル）の３−クロロ−４−ヒドロキシベンンズアルデヒドを既述の要領でアルキル化する。これにより４．６５ｇ（９３％）の４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルを橙色油状物として取得する。ＩＲ（neat）１７３０，１６８５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２７１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ13Ｈ15Ｏ4Ｃｌについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５７．６８；Ｈ、５．５８；Ｃｌ、１３．１０；Ｏ、２３．６４、（実測値）Ｃ、５８．０５；Ｈ、５．３７；Ｃｌ、１２．４３；Ｏ、２４．１５。
製造物３の方法に従い、３．５２ｇ（１３．００ミリモル）の４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸のエチルエステルをけん化して白色固体を取得する。これを酢酸エチルから再結晶させて１．７８ｇ（５６％）の４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸を白色結晶として生じる。融点１２８−３１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２４３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ11Ｈ11Ｏ4Ｃｌについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５４．４５；Ｈ、４．５７；Ｃｌ、１４．６１；Ｏ、２６．３７、（実測値）Ｃ、５４．６１；Ｈ、４．７０；Ｃｌ、１４．２５；Ｏ、２６．４２。
実施例１９、化合物２６
５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸のメチルエステル
脱水条件下で、３．５８ｇ（１８．４１ミリモル）の５−アセチルサリチル酸のメチルエステルを２５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。この溶液に３．０７ｇ（２０．５８ミリモル）の５−ブロモ−１−ペンテン、６．８３ｇ（２０．５８ミリモル）の炭酸カリウム、および０．２４６ｇ（１．６５ミリモル）のヨウ化カリウムを添加し、そしてこの反応混合物を周囲の温度で２４時間撹拌する。別の５−ブロモペンテンをもう一回分この反応物に添加し、その後に先の他の２つの試薬をもう半回分ずつ添加し、そして撹拌を７２時間継続させる。その後この混合物を７０℃の高引圧下で蒸発させる。残渣をエーテル／水の間で分配し、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして引圧下で蒸発させると４．６０ｇ（９５％）の５−アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）安息香酸のメチルエステルが黄色液体として生じる。ＩＲ（neat）１７３５，１７１０，１６８０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２６３（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ15Ｈ18Ｏ4についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６８．６９；Ｈ、６．９２；Ｏ、２４．４０、（実測値）Ｃ、６８．６０；Ｈ、６．９２；Ｏ、２４．４６。
０．２０３ｇ（０．７７５ミリモル）の５−アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）安息香酸のメチルエステルの試料をアルゴン雰囲気下で５ｍＬの二塩化メチレンに溶解し、そして撹拌しながらドライアイス−アセトン槽中で−７８℃に冷却する。次に、この溶液が明青色に変化するまでオゾンガスを１０分間通す。その後０．５ｍＬの硫化ジメチルを添加して反応を静止させ、そして室温で２時間暖める。その後この混合物を高引圧下で蒸発させるとアルデヒド粗生成物が油状物として生じ、これを「そのまま」第二段階に使用する。これを５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして１．０２ｇ（２．７１ミリモル）の二塩酸ピリジニウムを添加する。この反応混合物を密封し、そして２０時間放置する。次に、これを５０ｍＬの水に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、そして有機相を再度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させて油状結晶を取得する。これらを酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶させて０．１０９ｇ（５０％）の５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸のメチルエステルを白色結晶として取得する。融点１１１−１１３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２５，１６４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ14Ｈ16Ｏ6についての質量分析値（計算値）：Ｃ、６０．００；Ｈ、５．７５；Ｏ、３４．２５、（実測値）Ｃ、５９．９６；Ｈ、５．７５；Ｏ、３４．２７。
製造物２０、化合物２７
４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジルアルコール（１ｇ、５．９１ミリモル）を１．４４ｇ（７．３９ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、２．８６ｇ（２０．６９ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（８８ｍｇ、０．５９ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載する要領で処理して１．４５ｇの４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ］酪酸のエチルエステルを薄黄色油状物として取得する（８６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，１７１０，１６３０，１５８０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２８４（Ｍ＋Ｈ）、２３８。Ｃ13Ｈ17Ｏ6Ｎについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５５．１２；Ｈ、６．０５、（実測値）Ｃ、５５．３６；Ｈ、６．０３。
４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ］酪酸のエチルエステル（３００ｍｇ、１．０６ミリモル）を、７９９ｍｇ（３．７１ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニウムで、実施例５に記載の方法により処理して１８８ｍｇ（６３％）の４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸のエチルエステルを無色油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）１７３０，１７００，１６１０，１５７０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸のエチルエステル（１３５ｍｇ、０．４８ミリモル）を３ｍＬのメタノール／水（３：２）に溶解し、そして２３２ｍｇ（１．６８ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載する方法に従って処理して８４ｍｇ（６９％）の４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸を黄色粉末として取得する。融点１３６−１３９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７３０，１７００，１６５０，１６００，１５７０ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２５４，２３６，２２４，２０８，１９６，１６８。
実施例２１、化合物２８
４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸
４’−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）アセトフェノン（５００ｍｇ、１．８４ミリモル）を６２９ｍｇ（３．２２ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、７６４ｍｇ（５．５３ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（１８２ｍｇ、１．２２ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して６８０ｍｇの４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）３４００，１７３０，１６６０，１６００ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋Ｈ）、１１５。Ｃ22Ｈ27Ｏ5Ｎについての質量分析値（計算値）：Ｃ、６８．５５；Ｈ、７．０６；Ｎ、３．６３、（実測値）Ｃ、６８．２７；Ｈ、６．８１；Ｎ、３．５４。
４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸のエチルエステル（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）を５ｍＬのメタノール／水（３：２）に溶解し、そして３１３ｍｇ（２．２７ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載の方法に従って処理して１６６ｍｇ（７１％）の４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸を赤色固体として取得する。融点８５−９５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７２０，１６３０，１５８０ｃｍ-1。Ｃ20Ｈ23Ｏ5ＮＮａについてのＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ（計算値）：３８０.１４７３、（実測値）３８０.１４８２。３５８（Ｍ＋Ｈ）、２３３，２２３，２２１，１３６。
実施例２２、化合物２９
５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロピル）エステル
３６ｍＬの二塩化メチレン中の０．７４４ｇ（３．００ミリモル）の５−アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）−安息香酸（実施例１９）の溶液に対して、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら１．６７ｇ（１２．０ミリモル）の３−ブロモプロパノールを添加する。この後に０．９１２ｇ（９．０ミリモル）のトリエチルアミンおよび１．６６ｇ（３．７５ミリモル）のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムを添加し、そしてこの反応物を２０時間撹拌する。その後この混合物を６５℃の高引圧下で蒸発させる。残渣をエーテルと水との間で分配し、エーテル相を更に２度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させるとガム状物が生じる。これをシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、そして酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出させて０．８０ｇ（７２％）の５−アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロピル）エステルを無色油状物として取得する。ＩＲ（neat）１７３０，１７００，１６８０ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３６９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ17Ｈ21Ｏ4Ｂｒについての質量分析値（計算値）：Ｃ、５５．３０；Ｈ、５．７３；Ｏ、１７．３３；Ｂｒ２１．６４、（実測値）Ｃ、５５．３４；Ｈ、５．４４；Ｏ、１７．３４；Ｂｒ２１．８８。
実施例１９の方法に従い、０．３７７ｇ（１．０２ミリモル）の５−アセチル−２−（４−ペンテニルオキシ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロピル）エステルをオゾン化し、そしてその後に二クロム酸ピリジニウムで更に酸化させて部分的に結晶化している無色ガム状物を取得するこれを、等量の酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶させると０．２７７ｇ（７０％）の５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−安息香酸の１−（３−ブロモプロピル）エステルが白色結晶として生じる。融点１０３−０５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６４５ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は表題生成物に一致している。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３８９（Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ16Ｈ19Ｏ6Ｂｒについての質量分析値（計算値）：Ｃ、４９．６３；Ｈ、４．９５；Ｏ、２４．７９；Ｂｒ、２０．６３、（実測値）Ｃ、４９．９０；Ｈ、４．７５；Ｏ、２４．９４；Ｂｒ、２０．３９。
実施例２３、化合物３０
４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸
５ｍＬのＤＭＳＯ中の２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノンの溶液を７３０ｍｇ（１５ミリモル）のシアン化ナトリウムの存在下で１００℃で撹拌して暗色粘性スラッジを取得する。この混合物を冷却させ、その後５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、そして６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化する。この酸性溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、そして有機層を合わせ、そして水で洗浄する。その後この有機層を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２度抽出する。塩基性の層をエーテルで１度洗浄し、その後固体の硫酸水素ナトリウムで酸性化し、そして酢酸エチルで２度抽出する。この酢酸エチル層を合わせ、その後１０％の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして周囲の温度で減圧下で濃縮して１４３ｍｇ（３１％）の油状物を取得する。
先に単離した油状物を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして２０５ｍｇ（１．０５ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、４．０７ｇ（２．９５ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（１．２６ｍｇ、０．００８ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の方法に従って処理して３９ｇの４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸のエチルエステルを明茶色油状物として取得する（１７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。Ｃ14Ｈ18Ｏ4ＦについてのＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ（計算値）：２６９.１１８９、（実測値）２６９.１１９１。
４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸のエチルエステル（２０ｍｇ、０．０７４５ミリモル）を１ｍＬのメタノール／水（３：２）中に溶解し、そして３０．９１ｍｇ（０．２２ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載の方法に従って処理して１４ｍｇ（８２％）の４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸を白色粉末として取得する。融点１１０−１１１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０，１６７０，１６１０ｃｍ-1。Ｃ12Ｈ13Ｏ4ＦＮａについてのＭＳ（ＣＩ（低分解能））ｍ／ｅ（計算値）：２６３.０６９５、（実測値）２６３.０６９９。
実施例２４、化合物３１
（２−アセチルフェノキシ）酪酸
２−アセチルフェノール（１ｇ、７．３４ミリモル）を、１．７９ｇ（９．１８ミリモル）の４−ブロモ酪酸エチル、３．５５ｇ（２５．７１ミリモル）の炭酸カリウム、および触媒量（１１ｍｇ、０．０７ミリモル）のヨウ化ナトリウムで、製造物３に記載の要領で処理して１．８４ｇの（２−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチルエステルを明黄色油状物として取得する（これは放置すると固化する）。融点４３−４５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）１７３０，１６６０，１６００ｃｍ-1。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）、２３２，２０５。
（２−アセチルフェノキシ）−酪酸のエチルエステル（５００ｍｇ、２．００ミリモル）を３ｍＬのメタノール／水（３：２）に溶解し、そして８２８ｍｇ（５．９９ミリモル）の炭酸カリウムで、実施例４について記載する方法に従って処理して４１２ｍｇ（９３％）の（２−アセチルフェノキシ）−酪酸を白色粉末として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０，１６７０，１５９０ｃｍ-1。Ｃ12Ｈ15Ｏ4ＮについてのＭＳ ｍ／ｅ（計算値）：２２３.０９７０、（実測値）２２３.０９７１。
実施例２５、化合物３２
２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサノイック酸
８ｍＬのテトラヒドロフラン中の５００ｍｇ（２．０７ミリモル）の２−アセチルフェノチアジンの溶液を−７８℃に冷却し、そしてトルエン中の４．１４ｍＬ（２．０７ミリモル）のカリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ溶液を添加する。５分後に、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の［（６−ブロモヘキシル）オキシ］−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシランの溶液を添加し、そしてこの反応物を室温に暖める。この混合物を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして１０％の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧下で濃縮して暗色残渣を取得する。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により３１８ｍｇ（３３％）の１−［１０−［６−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ヘキシル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］エタノンを暗色油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）１６８０，１６００，１５６０ｃｍ-1。Ｃ26Ｈ37ＮＯ2ＳＳｉについてのＭＳ ｍ／ｅ（計算値）：４５５.２３１４、（実測値）４５５.２３１２。
０．６ｍＬのテトラヒドロフラン中の１５０ｍｇ（０．３３ミリモル）の１−［１０−［６−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ヘキシル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］エタノンの溶液を、テトラヒドロフラン中の０．４１ｍＬ（０．４１ミリモル）の１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウムで処理する。この反応物を室温で３時間撹拌し、その後２０ｍＬの酢酸エチルで希釈する。有機層を１０％の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして減圧下で濃縮して１１４ｍｇの１−［１０−（６−ヒドロキシヘキシル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］エタノンを暗色油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＩＲ（neat）３４００，１６８０，１５９０，１５６０ｃｍ-1。Ｃ20Ｈ23ＮＯ2ＳについてのＭＳ ｍ／ｅ（計算値）３４１.１４４９、（実測値）３４１.１４５６。
０．１６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４１ｍｇ（０．１２ミリモル）の１−［１０−（６−ヒドロキシヘキシル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］エタノンの溶液を、１５８ｍｇ（０．４２ミリモル）の二クロム酸ピリジニウムで処理し、そして室温で１２時間撹拌する。この混合物をエーテルで希釈し。そして１００ｍＬのエーテルを用いながらシーライトのパッドを通して濾過する。この濾液を、１０％の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして減圧下で濃縮して１０ｍｇ（２３％）の２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサン酸を暗色残渣として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３２３（Ｍ+＋Ｈ）。
実施例２６、化合物３４
５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンズアミド
０．１４０ｇ（０．５０ミリモル）の５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−安息香酸のメチルエステル（実施例１９）の試料をスチーム槽で、５．４９ｍＬ（５０．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと共に脱水条件下で５時間加熱する。この混合物を２０時間周囲の温度に冷まし、そして５５℃の引圧下で蒸発させる。得られる茶色ガム状物をエーテルで粉砕し、そして残存する残渣を水に溶かし、そして塩酸で酸性化する。その後これを酢酸エチルで抽出し、そしてこの水溶液を引圧下で蒸発させるとガム状物が生じる。次に、これを暖めたクロロホルムで粉砕し、そしてこの溶液を蒸発させて茶色ガム状物を取得する。これを精製用シリカゲルプレート上でのクロマトグラフにかけ、このプレートをメタノールに対するクロロホルムの９／１の混合物で溶出する。生成物のバンドをこのプレートから切り出し、先の溶媒混合物で粉砕し、濾過し、そして蒸発させると０．０２５ｇ（１５％）の５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンズアミドが明茶色ガム状物として生じる。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３３７.１７５３△＝＋０．９ｍｍμ（Ｍ+＋Ｈ）、３５９（Ｍ+＋Ｎａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は所望の生成物に一致している。
実施例２７、化合物３５
５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）−ベンズアミド（内部塩）
２ｍＬのメタノールおよび８ｍＬのｐＨ８．６のリン酸緩衝液中の１００ｍｇの５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンズアミドに０．５ｍＬの硫酸ジメチルを添加する。この反応物のｐＨを３０分毎モニターし、そして〜８．５のｐＨに戻す必要がある場合には０．１Ｎの水酸化ナトリウムを添加する。４時間後にこの溶媒を引圧下で除去し、そして生成物をクロロホルム中のメタノール濃度勾配液を用いるＢｉｏＳｉｌ Ａで精製して塩化５−アセチル−２−（３−カルボメトキシプロポキシ）−Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）−ベンズアミドを取得し、これを引き続き次の段階に使用する。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、７．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、４．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ）、４．０ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｔ）、３．９ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．７ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ）、３．３ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）、２．１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．１ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ）、２．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
先の生成物を２ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、そして過剰量の１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて周囲の温度で１６時間処理する。有機共溶媒を引圧下で除去し、そして残存する水溶液を１Ｎ ＨＣｌで約５のｐＨに酸性化する。その後この溶液を引圧下で蒸発させてガラス状物を取得するが、これは放置すると結晶化する。得られる５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）−Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）ベンズアミド（内部塩または分子内塩）は、更に精製することなく使用することができる。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３５１（Ｍ+＋Ｈ）。
実施例２８、化合物３６
５−アセチル−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−カルボキシアミドプロポキシ］安息香酸（内部塩）
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．１６ｇの５−アセチルサリチル酸のメチルエステルに、１ｇのクロロ酢酸のメチルエステルおよび１．２ｇの炭酸カリウムを添加する。この混合物を周囲の温度で１６時間撹拌した後、この反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、そして水で一度、食塩水で二度洗浄する。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして蒸発させて５−アセチル−２−（カルボキシメトキシ）安息香酸を粗生成物として取得する。−１５℃でのメタノールからの結晶化により０．６ｇの白色結晶を取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、４．８ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
４５０ｍｇの先の生成物を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン中で、周囲の温度で１６時間撹拌する。その後この反応物を酢酸エチルおよび水で希釈する。水層を酢酸エチルで５回抽出し、そして様々な抽出物からの酢酸エチルを合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして蒸発させて３８０ｍｇの５−アセチル−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−カルボキシアミド−プロポキシ］安息香酸のメチルエステルを、これ以降の利用について十分な純度を示す黄色がかった油状物として取得する。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、８．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ t）、７．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、４．７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．５ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ）、２．７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ）、２．３ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）。
１５ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのクロロホルム中の２８０ｍｇの先の化合物に１ｍＬのヨウ化メチルを添加する。周囲の温度に３時間放置した後、揮発性成分を除去する。1Ｈ−ＮＭＲにより、所望のヨウ化５−アセチル−２−［Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）−３−カルボキシアミドプロポキシ］安息香酸のメチルエステルの存在が示される。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）：８．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ，ｔ）、８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、８．２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、７．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、４．７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．９ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ）、３．８ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ）、３．４（９Ｈ，ｓ）、２．６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
先の化合物を〜５ｍＬのメタノール中に溶解する。５等量の水酸化ナトリウムを、水中の５Ｎ溶液として添加する。周囲の温度に５時間放置した後、希釈したＨＣｌでｐＨを〜７．５に調節し、そして揮発性成分を引圧下で除去して５−アセチル−２−［Ｎ−（２−トリメチルアミノエチル）−３−カルボキシアミドプロポキシ］安息香酸（内部塩）を含む粗生成物を取得する。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３２３（Ｍ+＋Ｈ）。
構造Ｂの合成法（スキーム１）
一般法
薬剤−ヒドラジド誘導体（Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ、式中、Ｑ＝Ｈ2ＮＨＮ−）を、〜３−１０等量のカルボニルリンカー、および〜１−１０％の酢酸もしくは他の適切な酸触媒を含むアルコールもしくは他の適合性有機溶媒中に溶解する。最少量の溶媒を用いると反応がより速くなる。無水条件を用いると、縮合が平衡反応となるため最高の結果がもたらされる。ＨＰＬＣもしくは別法としてＴＬＣにより反応が完結したことが示されるまで、〜２０−６０℃の温度でこの反応を進行させる。この反応には、リンカーおよび特異的反応条件に依存して、数時間から一日もしくはそれを上回る日数が必要である。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、ＢｉｏＳｉｌ−Ａのような適切なシリカゲル上で、クロロホルムもしくは酢酸エチルのいずれか中の０−２０％メタノールの濃度勾配液のような適切な溶媒系を用いて精製する。生成物は構造段階用には十分な純度を示す。
実施例２９
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸（１）
ＨＰＬＣ保持時間：４．４分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９１および３０５ｎｍ（酢酸エステル）、
1Ｈ−ＮＭＲ：図Ｉを参照せよ。
製造物３０
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−ホルミル安息香酸（２）
ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６１１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９２および３０２ｎｍ（エタノール）、
1Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＩを参照せよ。
製造物３１
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）
ＨＰＬＣ保持時間：４．７分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６７１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８２、２９１、および３２５ｎｍ（エタノール）、
1Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＩＩを参照せよ。
製造物３２
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた６−ホルミル−２−ナフトエ酸（４）
ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６６１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２５７、２６７、２７７、３１３、および３２１ｎｍ（エタノール）、
1Ｈ−ＮＭＲ：図ＩＶを参照せよ。
製造物３３
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸（５）
ＨＰＬＣ保持時間：６．０分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
製造物３４
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた３−（２−オキソエトキシ）安息香酸（６）
ＨＰＬＣ保持時間：５．５分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
製造物３５
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）
ＨＰＬＣ保持時間：６．４分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６８３（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）、
1Ｈ−ＮＭＲ：図Ｖを参照せよ。
製造物３６
カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）
ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、
最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）。
製造物３７
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸（８）
ＨＰＬＣ保持時間：６．３分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）。
製造物３８
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸（９）
ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６６９（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９１ｎｍ（エタノール）、
1Ｈ−ＮＭＲ：図ＶＩＩを参照せよ。
製造物３９
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸（１０）
ＨＰＬＣ保持時間：６．８分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６９７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１１）
ＨＰＬＣ保持時間：５．５分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６９９（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８４、３００、および３１６ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例４１
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオン酸（１２）
ＨＰＬＣ保持時間：５．６分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６３９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸（１３）
ＨＰＬＣ保持時間：５．８分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７２９（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：３０２ｎｍ（エタノール）。
実施例４３
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸（１４）
ＨＰＬＣ保持時間：６．０分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７４３（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８７ｎｍ（エタノール）。
実施例４４
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１５）
ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７１３（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
実施例４５
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−［４−（３−オキシブチル）フェノキシ］酪酸（１６）
ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６１１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例４６
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸（１７）
ＨＰＬＣ保持時間：６．５分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７１３（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例４７
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸（１８）
ＨＰＬＣ保持時間：９．８分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６９７（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例４８
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−アセチルベンゼン酪酸（１９）
ＨＰＬＣ保持時間：６．４分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６６７（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（エタノール）。
実施例４９
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸（２０）
ＨＰＬＣ保持時間：７．８分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７３３（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例５０
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸（２１）
ＨＰＬＣ保持時間：８．４分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７６３（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
実施例５１
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジンペンタノイック酸（２２）
ＨＰＬＣ保持時間：５．０分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６４１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：３２２ｎｍ（エタノール）。
実施例５２
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた１１−（４−アセチルフェノキシ）ウンデカノイック酸（２３）
ＨＰＬＣ保持時間：４．８分（６５％アセトニトリル−定組成）、
ＦＡＢ ＭＳ：１７８１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８６ｎｍ（エタノール）。
実施例５３
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた５−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノイック酸（２４）
ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７１０（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９５ｎｍ（エタノール）。
実施例５４
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸（２５）
ＨＰＬＣ保持時間：６．５分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７０４（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９２ｎｍ（エタノール）。
実施例５５
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸（２６）のメチルエステル
ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７４１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８５ｎｍ（エタノール）。
実施例５６
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸（２７）
ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７４１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９４ｎｍ（エタノール）。
実施例５７
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸（２８）
ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８１８（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：３２３ｎｍ（エタノール）。
実施例５８
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸（３０）
ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７０１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２７３ｎｍ（エタノール）。
実施例５９
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−（２−アセチルフェノキシ）酪酸（３１）
ＨＰＬＣ保持時間：６．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６８３（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例６０
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサノイック酸（３２）
ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８３３（Ｍ＋ＮＨ4）、
最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ、３５６ｎｍには強力なショルダー（ＣＨ3ＣＮ)。
実施例６１
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた４−アセチルフェニル酢酸（３３）
ＨＰＬＣ保持時間：５．０分、
ＦＡＢ ＭＳ：１６３９（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（アセトニトリル）。
構造Ｃの合成法（スキーム１）
一般法
先に取得されたカルボン酸−ヒドラゾンは、それらを、アセトニトリル、もしくは可溶性をよりよくするために１０−２０％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランを含むアセトニトリルのような適切な溶媒中に溶解し、そして〜２−５等量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび〜２−１０等量の塩酸塩としての１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を添加することによりＯＳｕエステル（Ｚ3＝Ｎ−スクシンイミジルオキシ）に転化する。ＨＰＬＣもしくは別法のＴＬＣにより測定した際に反応完了が示されるまで（これは通常１−８時間である）、周囲の温度でこの反応を進行させる。その後、溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢｉｏＳｉｌ−Ａのような適切なシリカゲルで、クロロホルムもしくは酢酸エチルのいずれかの中の０−２０％エタノールの濃度勾配液のような適切な溶媒系を用いて精製する。その後、生成物は、複合体形成段階にとっては十分な純度を示す。
実施例６２
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸（１） ＨＰＬＣ保持時間：６．５分。
実施例６３
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−ホルミル安息香酸（２）
ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７０８（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：３１０ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例６４
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）
ＨＰＬＣ保持時間：７．０分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７６８（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２７９、２８８、および３２０ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例６５
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた６−ホルミル−２−ナフトエ酸(４) ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７５８（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２７２、および３２３ｎｍ（エタノール）。
実施例６６
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸（５）
ＨＰＬＣ保持時間：７．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例６７
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた３−（２−オキソエトキシ）安息香酸（６）
ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例６８Ａ
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）
ＨＰＬＣ保持時間：７．５分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７８０（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）、
1Ｈ−ＮＭＲ：図ＶＩを参照せよ。
実施例６８Ｂ
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドの（１−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−３−ピロリジンスルホン酸、一ナトリウム塩）エステル（すなわち「スルホネート−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド」とのエステル）と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）
ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、
最大ＵＶ吸収：２７８ｎｍ（エタノール）。
実施例６９
カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）
ＨＰＬＣ保持時間：７．６分、
最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例７０
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸（８）
ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８３ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例７１
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸（９）
ＨＰＬＣ保持時間：７．０分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７６６（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８９ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例７２
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸（１０）
ＨＰＬＣ保持時間：８．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７９４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１１）
ＨＰＬＣ保持時間：６．６分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７９６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオン酸（１２）
ＨＰＬＣ保持時間：６．７分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７３６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸（１３）
ＨＰＬＣ保持時間：６．７分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８２６（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９８ｎｍ（エタノール）。
実施例７６
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸（１４）
ＨＰＬＣ保持時間：７．７分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８４０（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８６ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例７７
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１５）
ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８１０（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例７８
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸（１６）
ＨＰＬＣ保持時間：７．９分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８０８（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例７９
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸（１７）
ＨＰＬＣ保持時間：７．４分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８１０（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例８０
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸（１８）
ＨＰＬＣ保持時間：１３．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７９４（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例８１
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−アセチルベンゼン酪酸（１９） ＨＰＬＣ保持時間：７．７分。
実施例８２
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸（２０）
ＨＰＬＣ保持時間：９．４分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８３０（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例８３
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸（２１）
ＨＰＬＣ保持時間：９．３分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８６０（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
実施例８４
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジンペンタノイック酸（２２）
ＨＰＬＣ保持時間：６．３分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８６３（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：３０６ｎｍ（１：１ アセトニトリル／クロロホルム）。
実施例８５
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた１１−（４−アセチルフェノキシ）ウンデカノイック酸（２３）
ＨＰＬＣ保持時間：１５．５分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８７８（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（エタノール）。
実施例８６
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた５−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノイック酸（２４）
ＨＰＬＣ保持時間：６．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８０７（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９２ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例８７
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸（２５）
ＨＰＬＣ保持時間：７．５分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８００（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９０ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例８８
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸（２６）のメチルエステル
ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８３８（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８４ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例８９
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸（２７）
ＨＰＬＣ保持時間：７．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１８１１（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２９３ｎｍ（エタノール）。
実施例９０
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ）酪酸（２８）
ＨＰＬＣ保持時間：９．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１９１６（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：３０９ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例９１
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸（３０）
ＨＰＬＣ保持時間：８．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７９８（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２７０ｎｍ（エタノール）。
実施例９２
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−（２−アセチルフェノキシ）酪酸（３１）
ＨＰＬＣ保持時間：８．１分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７８０（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：なし。
実施例９３
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサノイック酸（３２）
ＨＰＬＣ保持時間：８．３分、
ＦＡＢ ＭＳ：１９３０（Ｍ＋ＮＨ4）、
最大ＵＶ吸収：２８１ｎｍ（アセトニトリル）。
実施例９４
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた４−アセチルフェニル酢酸（３３） ＨＰＬＣ保持時間：７．２分、
ＦＡＢ ＭＳ：１７３６（Ｍ＋Ｈ）、
最大ＵＶ吸収：２８０ｎｍ（アセトニトリル）。
構造Ｄの合成法（方法Ａ−スキーム１）
一般法
先に得られた活性化エステルを、ジメチルホルムアミドのような適切な有機溶媒に溶解し、そして有機共溶媒の濃度が〜１０−３０％になり、かつ〜２−１０等量の活性エステルを抗体のモル当たりに使用するように、ｐＨ７．４のリン酸（５０ｍＭ、１００ｍＭ塩）のような適切な緩衝液中の〜１−１５ｍｇ／ｍＬの抗体溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜４−２４時間進行させる。この溶液を、必要に応じて半透膜の利用により濃縮し、そしてＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−２００ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィーにより精製する。単量体分画をひとまとめにし、そして抗体上の薬剤の積載量を、抗体については２８０ｎｍで、そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては３３３ｎｍもしくは他の適切な波長でのＵＶ−ＶＩＳ吸光度により評定する。
構造Ｅの合成法（スキーム２）
一般法
スペーサーのカルボン酸をＯＳｕエステル（Ｚ3＝Ｎ−スクシンイミジルオキシ）として、それらを１０−２０％のジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフランのような適切な溶媒中に溶解し、そして〜２−３等量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび〜２−５等量の塩酸塩としての１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を添加することにより活性化する。ＴＬＣにより評定する際に反応の終結が示されるまで（これは通常１−８時間である）、周囲の温度でこの反応を進行させる。その後溶媒を除去し、そして粗生成物をＢｉｏＳｉｌ−Ａのような適切なシリカゲルで、クロロホルム中の０−５％メタノールの濃度勾配液のような適切な溶媒系を使用して精製する。生成物は一般的には、酢酸エチル−ヘキサンの混合物もしくは他の適切な溶媒からの再結晶により更に精製する。
以下に示す調製物は、先の方法により作成した。
（ＳｕＯＨ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）
調製物９５
４−ホルミルフェノキシ酢酸（１）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
ＣＩ ＭＳ：２７８（ＭＨ+）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋Ｄ6−ＤＭＳＯ）：９．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｏ）、７．９および７．１（各２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、５．２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、２．９（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＨ2）。
調製物９６
４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
ＣＩ ＭＳ：３０８（ＭＨ+）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０．３ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｏ）、７．８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．６（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、５．１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．９（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＨ2）。
調製物９７
４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
ＣＩ ＭＳ：３２０（ＭＨ+）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９および７．０（各２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、４．２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、２．９（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2＋Ｏ＝ＣＣＨ2）、２．６（３Ｈ，ｓ，Ｏ＝ＣＣＨ3）、２．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）。
構造Ｆの合成法（スキーム２）
一般法
先に得られた活性化エステルを、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして有機共溶媒の濃度が〜１０−２５％になり、かつ〜２−２０等量の活性エステルを抗体のモル当たりに使用するように、ｐＨ７．４のリン酸（５０ｍＭ、１００ｍＭ塩）のような適切な緩衝液中の〜１−１５ｍｇ／ｍＬの抗体溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜４−２４時間進行させる。緩衝液を交換し、そして有機共溶媒および副産物を、ｐＨ５．５の酢酸塩緩衝液（２５ｍＭの酢酸塩、１００ｍＭのＮａＣｌ）を用いるＰＤ−１０のような脱塩カラムの利用により除去する。この溶液を必要に応じて半透膜の利用により濃縮し、そしてこの生成物を更に精製を加えることなくこれ以降の段階に使用する。抗体当たりに取り込まれたカルボニル基数は、通常、用いるＯＳｕエステルの等量数の約半分であり、そして所望であらば、ｐ−ニトロフェニルヒドラジンもしくは他の同等な方法を利用することにより更に詳しく定量することができる。
構造Ｄの合成法（方法Ｂ−スキーム２）
一般法
薬剤のヒドラジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして有機共溶媒の濃度が〜１０−２５％になりかつ〜２−１５等量のヒドラジドを抗体のモル当たりに使用するように、ｐＨ の酢酸塩（５０ｍＭ、１００ｍＭ塩）のような適切な緩衝液中〜１−１５ｍｇ／ｍＬの前段階からの抗体−リンカー複合体（構造Ｆ）の溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜４−２４時間進行させる。緩衝液を交換し、そして有機共溶媒および副産物を、ｐＨ７．４の緩衝液（５０ｍＭのリン酸、１００ｍＭのＮａＣｌ）を用いるＰＤ−１０のような脱塩カラムの利用により除去する。この溶液を必要に応じて半透膜の利用により濃縮し、そしてＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−２００ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィーにより精製する。単量体分画をひとまとめにし、そして抗体上の薬剤の積載量を、抗体については２８０ｎｍで、そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては３３３ｎｍもしくは他の適切な波長でのＵＶ−ＶＩＳ吸光度により評定する。
実施例９８（方法ＡおよびＢ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体
積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．６５、
インビトロでのＩＣ50：０．２３ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，６００、
インビボ：２９％Ｔ／Ｃ（２μｇ×３回投与−−５／５生存−２８日）、
エックスビボ：９５％阻害。
実施例９９（方法ＡおよびＢ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体
積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７７、
インビトロでのＩＣ50：０．０６８ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：３，６００、
エックスビボ：９０％阻害。
実施例１００（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４−ホルミルフェノキシ酢酸（１）の複合体
積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．８４、
インビトロでのＩＣ50：１．５ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：５９。
実施例１０１（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホルミル安息香酸（２）の複合体
積載量：４．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．９９、
インビトロでのＩＣ50：４．８ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：＞１２５、
エックスビボ：６３％阻害。
実施例１０２（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホルミル安息香酸（２）の複合体
積載量：４．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．０５、
インビトロでのＩＣ50：４．０ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：＞１２５。
実施例１０３（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４−ホルミル安息香酸（２）の複合体
積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．９０、
インビトロでのＩＣ50：５．６ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：３２。
実施例１０４（方法ＡおよびＢ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合体
積載量：０．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．８１、
インビトロでのＩＣ50：０．３０ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：３７５。
実施例１０５（方法ＡおよびＢ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合体
積載量：０．９Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７６、
インビトロでのＩＣ50：０．１２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，２００、
エックスビボ：９０％阻害。
実施例１０６（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸（３）の複合体
積載量：２．１Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．８８、
インビトロでのＩＣ50：５．６ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１２。
実施例１０７（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた６−ホルミル−２−ナフトエ酸（４）の複合体
積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７３、
インビトロでのＩＣ50：０．０４７ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：６７５。
実施例１０８（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸（５）の複合体
積載量：１．１Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．０９、
インビトロでのＩＣ50：２．２２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１２５。
実施例１０９（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（２−オキソエトキシ）ベンゼンプロピオン酸（５）の複合体
積載量：０．６Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．１１、
インビトロでのＩＣ50：０．４５ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２００、
エックスビボ：７１％阻害。
実施例１１０（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた３−（２−オキソエトキシ）安息香酸（６）の複合体
積載量：１．３Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．１９、
インビトロでのＩＣ50：０．６９ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１００。
実施例１１１（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた３−（２−オキソエトキシ）安息香酸（６）の複合体
積載量：０．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．９１、
インビトロでのＩＣ50：０．３２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１７５。
実施例１１２（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体
積載量：２．７Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７５、
インビトロでのＩＣ50：０．０９８ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：６，４００、
インビボ：０％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
エックスビボ：９６％阻害。
実施例１１３（方法Ａ）
カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体
積載量：３．２Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７８、
インビトロでのＩＣ50：０．００１ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１０，０００。
実施例１１４（方法ＡもしくはＢ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体
積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．９６、
インビトロでのＩＣ50：０．０１７ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２９，５００、 インビボ：２２％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
１％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、２／５生存−２８日）、
エックスビボ：９８％阻害。
実施例１１５（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−ＣＴ−Ｍ−０１と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体
積載量：３．４Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：未決定、
インビトロでのＩＣ50：０．０４８ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：６，２００。
実施例１１６（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ａ３３と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体
積載量：１．１Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．６８、
インビトロでのＩＣ50：３．３２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：０．７２、
インビボ：４％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
５％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）。
実施例１１７（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ａ３３と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体
積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．１３、
インビトロでのＩＣ50：４．０３ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：０．９６。
実施例１１８（方法Ａ）
カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ａ３３と縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体
積載量：２．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．９１、
インビトロでのＩＣ50：３．５５ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２．６。
実施例１１９（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよび抗−Ｔａｃと縮合させた４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸（７）の複合体
積載量：２．１Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：未決定、
インビトロでのＩＣ50：０．００４ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２５０、
エックスビボでのＩＣ50：１．０ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１００。
実施例１２０（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸（８）の複合体
積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．００、
インビトロでのＩＣ50：０．３８ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，７００。
実施例１２１（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸（９）の複合体
積載量：２．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．５６、
インビトロでのＩＣ50：０．５２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，９００
インビボ：１２％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
９％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
３％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、４／５生存−２８日）、
エックスビボ：９８％阻害。
実施例１２２（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸（９）の複合体
積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７０、
インビトロでのＩＣ50：０．０８７ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１１，０００
インビボ：１７％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
２３％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
９％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）。
実施例１２３（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸（１０）の複合体
積載量：３．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．１６、
インビトロでのＩＣ50：０．４５ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，９００。
実施例１２４（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酪酸（１０）の複合体
積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．０７、
インビトロでのＩＣ50：０．０４１ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：５，１００。
実施例１２５（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１１）の複合体
積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７３、
インビトロでのＩＣ50：３．８ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：５７５。
実施例１２６（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１１）の複合体
積載量：１．９Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．２２、
インビトロでのＩＣ50：０．１３ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１，８００。
実施例１２７（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオン酸（１２）の複合体
積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７３、
インビトロでのＩＣ50：１．０ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：９５０。
実施例１２８（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−ホルミルベンゼンプロピオン酸（１２）の複合体
積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７３、
インビトロでのＩＣ50：０．１２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，０００。
実施例１２９（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸（１３）の複合体
積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．１６、
インビトロでのＩＣ50：１．１ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：＞３７５。
実施例１３０（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（２，３−ジメトキシ−５−ホルミルフェノキシ）酪酸（１３）の複合体
積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．０８、
インビトロでのＩＣ50：０．０６２ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞９，８００。
実施例１３１（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸（１４）の複合体
積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．０７、
インビトロでのＩＣ50：０．２４ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：＞１，７００。
実施例１３２（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチル−２，６−ジメトキシフェノキシ）酪酸（１４）の複合体
積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．１８、
インビトロでのＩＣ50：０．０１５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞４０，５００。
実施例１３３（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１５）の複合体
積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７８、
インビトロでのＩＣ50：０．２３ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：８７５。
実施例１３４（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）酪酸（１５）の複合体
積載量：１．７Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．８０、
インビトロでのＩＣ50：０．０２９ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１３，５００。
実施例１３５（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］酪酸（１６）の複合体
積載量：０．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：未決定、
インビトロでのＩＣ50：９ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２。
実施例１３６（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸（１７）の複合体
積載量：２．３Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．９８、
インビトロでのＩＣ50：０．０８８ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１，１００。
実施例１３７（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（２−アセチル−５−メトキシフェノキシ）酪酸（１７）の複合体
積載量：１．６Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．２０、
インビトロでのＩＣ50：０．００９８ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２１，５００。
実施例１３８（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸（１８）の複合体
積載量：１．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．８０、
インビトロでのＩＣ50：１．１ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：８０。
実施例１３９（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−［４−（３−オキソプロピル）フェノキシ］酪酸（１８）の複合体
積載量：０．６Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．２１、
インビトロでのＩＣ50：０．６２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：９０。
実施例１４０（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−アセチルベンゼン酪酸（１９）の複合体
積載量：２．６Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．５０、
インビトロでのＩＣ50：０．０１２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２，６００
インビボ：２３％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
１０％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
４％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、４／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、２／５生存−２８日）、
エックスビボ：９９％阻害。
実施例１４１（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−アセチルベンゼン酪酸（１９）の複合体
積載量：２．２Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．４２、
インビトロでのＩＣ50：０．００８２ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：３１，５００ インビボ：２１％Ｔ／Ｃ（０．５μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
２５％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、４／５生存−２８日）、
０％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、１／５生存−２８日）、
エックスビボ：９９％阻害。
実施例１４２（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸（２０）の複合体
積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．５０、
インビトロでのＩＣ50：０．０６１ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：５，０００
インビボ：３６％Ｔ／Ｃ（１μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
２２％Ｔ／Ｃ（３μｇ×３回投与、５／５生存−２８日）、
１１％Ｔ／Ｃ（６μｇ×３回投与、４／５生存−２８日）、
エックスビボ：７６％阻害。
実施例１４３（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた４−［（２−アセチル−１−ナフタレニル）オキシ］酪酸（２０）の複合体
積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．６６、
インビトロでのＩＣ50：０．００６７ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１０５，０００。
実施例１４４（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸（２１）の複合体
積載量：２．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．６７、
インビトロでのＩＣ50：９９ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：３。
実施例１４５（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−［４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ］酪酸（２１）の複合体
積載量：１．８Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７６、
インビトロでのＩＣ50：６３ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：９。
実施例１４６（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジンペンタノイック酸（２２）の複合体
積載量：０．１Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．９８、
インビトロでのＩＣ50：１２ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：２。
実施例１４７（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた１１−（４−アセチルフェノキシ）ウンデカノイック酸（２３）の複合体
積載量：０．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．８０、
インビトロでのＩＣ50：０．４３ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１７５。
実施例１４８（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた１１−（４−アセチルフェノキシ）ウンデカノイック酸（２３）の複合体
積載量：０．４Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．１６、
インビトロでのＩＣ50：０．４７ｎｇ／ｍＬ、 特異性係数：１２５。
実施例１４９（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｍ−Ｐ６７．６と縮合させた５−［（４−アセチルフェノキシ）アミノ］−５−オキソペンタノイック酸（２４）の複合体
積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７３、
インビトロでのＩＣ50：＜０．００５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞１，２００。
実施例１５０（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸（２５）の複合体
積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．３１、
インビトロでのＩＣ50：０．００７１ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：１，５００。
実施例１５１（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた５−アセチル−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸（２６）の複合体
積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．７９、
インビトロでのＩＣ50：＜０．００５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＜９，６００。
実施例１５２（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酪酸（２７）の複合体
積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．３、
インビトロでのＩＣ50：０．０２３ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞４，５００。
実施例１５３（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−［２−［［（４−アセチルフェニル）アミノ］メチル］−６−メトキシフェノキシ］酪酸（２８）の複合体
積載量：２．０Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．８５、
インビトロでのＩＣ50：＜０．００５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞５，０００。
実施例１５４（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）酪酸（３０）の複合体
積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．０１、
インビトロでのＩＣ50：０．００５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：４，８００。
実施例１５５（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−（２−アセチルフェノキシ）酪酸（３１）の複合体
積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．９５、
インビトロでのＩＣ50：＜０．００５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：＞７．０００。
実施例１５６（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−ヘキサノイック酸（３２）の複合体
積載量：１．５Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：１．２５、
インビトロでのＩＣ50：０．０２１ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：２，３００。
実施例１５７（方法Ａ）
カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびｈ−Ｐ６７．６と縮合させた４−アセチルフェニル酢酸（３３）の複合体
積載量：１．４Ｍ／Ｍ、 相対的親和性：０．９１、
インビトロでのＩＣ50：＜０．００５ｎｇ／ｍＬ、特異性係数：４，７００。
記載される複合体は望ましくない細胞の増殖の阻害に役立ち、このことは本発明の重要な一部分となっている。従って本発明はまた、薬剤学的組成物、最も好ましくは温血動物の体内への注入に適する非経口的組成物をも含む。このような組成物は、薬品化学において共通に用いられる方法により製剤される。これらの複合体は、生理学的食塩水溶液および安全に非経口的投与を行うことができる他の水溶液のような生理学的に許容される液体中に許容される状態で可溶化する。
非経口投与のための生成物は、使用直前の再構成のための固体、好ましくは凍結乾燥形態で製剤および分散させられていることがよくある。このような製剤は本発明の組成物に役立つ。それらの製剤法は薬品化学者によりよく理解されており、一般的にはそれらの製剤は、等張性を付与するための無機塩と、再構成の際に乾燥調剤を迅速に溶解させるためのスクロースのような分散剤との混合物を含む。このような製剤は、超純水もしくは生理学的に許容される緩衝液を用いてその薬剤に基づく既知の濃度に再構成する。
本発明の複合体の至適用量および投与スケジュールは患者の症状を考慮した上で主治医が決定する必要がある。
当然のことながら、細胞障害性の薬剤は、分割用量の形態で、しかも各一連の投与の間に数日もしくは数週間の間隔を空けて投与するのが常となっている。これらの複合体は広い用量範囲にわたって効力を示し、そして一週間当たりの用量は、通常約１から約１０，０００μｇ／ｍ2までの薬剤、より好ましくは約１０から約２００μｇ／ｍ2までの薬剤の範囲内に含まれるであろう。
ｈ−Ｐ６７．６軽鎖についてのＤＮＡおよびアミノ酸配列。 ｈ−Ｐ６７．６重鎖についてのＤＮＡおよびアミノ酸配列。 ｈ−Ｐ６７．６重鎖発現用プラスミドを表す制限酵素地図。 ｈ−Ｐ６７．６重鎖の挿入用プラスミドを表す制限酵素地図。 ｈ−Ｐ６７．６軽鎖発現用プラスミドを表す制限酵素地図。 カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミルフェノキシ酢酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。 カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミル安息香酸酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。 カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ酢酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。 カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させてある６−ホルミル−２−ナフトエ酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。 カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。 カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させてある４−（４−アセチルフェノキシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。 カリケアマイシン Ｎ−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させてある４−（４−ホルミルフェノキシ）酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。

Claims (64)

  1. 式
    Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2]m
    の細胞障害性薬剤複合体であって、
    式中、
    Ｚ3は、モノ−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物から選択される蛋白質［この場合、この蛋白質への共有結合は「ｍ」のリシン側鎖との反応から形成されるアミドである］であるか、あるいはステロイド［この場合、このステロイドへの共有結合はアミドもしくはエステルである］であり、
    Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ1は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ′−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｚであり、ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、結合、−ＮＲ′−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なくとも一つが結合である必要があり、そしてＡｒ′は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ1が結合であるときはＳｐ1も結合になり、
    ｎは、０から５までの整数であり、
    Ｒ′は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノもしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-［ここで、Ａ-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、
    Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであるか、あるいは１,２−、１,３−、１,４−，１,５−、１,６−、１,７−、１,８−、２,３−、２,６−もしくは、２,７−ナフチリデンであるか、あるいは
    Figure 2005139200
    であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されていてもよく、ただしＡｒがナフチリデンであるときはＺ1が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチアジンであるときはＳｐ1が窒素にのみ連結する結合になり、
    Ｓｐ2は、結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2が結合であるときはＳｐ2が結合になり、
    Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つもしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−Ｓ−Ｓ−Ｗであり、この式中、Ｗは、
    Figure 2005139200
    であり、
    Ｒ1は、
    Figure 2005139200
    、もしくはＣＨ3であり、
    Ｒ2は、
    Figure 2005139200
    、もしくはＨであり、
    Ｒ3は、
    Figure 2005139200
    、もしくはＨであり、
    Ｒ4は、
    Figure 2005139200
    、もしくはＨであり、
    Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
    Figure 2005139200
    であり、
    Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ(ＣＨ3)2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、Ｒ5′は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、ここで、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソキノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基により置換されていてもよく、Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基によりさらに置換されていてもよく、そして
    Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＨＯ−であり、
    ｍは、約０.１から１５までの整数である、
    上記細胞障害性薬剤複合体。
  2. Ａｌｋ2が、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そしてＺ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は請求項１で定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  3. Ａｌｋ2とＳｐ2とが一緒になって結合を形成し、そしてＺ1が、Ｈもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、
    請求項１に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  4. Ｓｐ1が結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−もしくは−ＮＲ′であり、ここでＲ′は請求項１で定義したとおりである、ただしＡｌｋ1が結合であるとき、Ｓｐ1は結合である、請求項１に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  5. Ａｒが、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は請求項１で定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであるか、あるいは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は請求項１で定義したとおりである］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、１,４−，１,５−、１,６−、１,７−、１,８−、２,３−、２,６−、もしくは２,７−ナフチリデンである請求項４に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  6. Ｚ2がＱ−Ｓｐ−Ｓ−Ｓ−Ｗであり、ここで、Ｗが
    Figure 2005139200
    であり、Ｒ1が
    Figure 2005139200
    であり、Ｒ2が
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ4が
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ5、Ｘ、Ｒ5′、ＲおよびＳｐが請求項１で定義したとおりであり、そしてＱが＝ＮＨＮＣＯ−である請求項５に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  7. Ａｒが、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は請求項１で定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであり、Ａｌｋ2とＳｐ2とが一緒になって結合であり、そしてＺ1がＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである請求項６に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  8. Ｓｐ1が−Ｏ−もしくは結合であり、Ａｌｋ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり、Ａｒが（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′もしくはＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は請求項１で定義したとおりである］の内の一つ、二つもしくは三つの基で場合によって置換されていてもよい１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、そしてＺ1が（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである請求項７に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  9. （ａ） Ｚ3がＣＤ３３抗原を認識するモノクローナル抗体、ポリ上皮ムチン抗原を認識するモノクローナル抗体、結腸癌細胞上に存在する糖蛋白質抗原を認識するモノクローナル抗体または活性化されておりかつ機能的に成熟したＴ細胞および異常に活性化された白血病細胞からなる群より選ばれる細胞上に見いだされるＩＬ２レセプターを認識するモノクローナル抗体であり、そして
    （ｂ） Ｚ2がカリケアマイシン−γ−ジメチルヒドラジドもしくはカリケアマイシンＮ−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項８に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  10. Ｚ3が抗体ｈ−もしくはｍ−Ｐ６７.６、ｈ−もしくはｍ−ＣＴ−Ｍ−０１、ｈ−もしくはｍ−Ａ３３または抗−Ｔａｃであり、Ｚ2がカリケアマイシン−γ−ジメチルヒドラジドまたはカリケアマイシンＮ−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項８に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  11. Ｚ3が抗体ｈ−Ｐ６７.６であり、Ｚ2がカリケアマイシンＮ−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドであり、Ｓｐ1が−Ｏ−であり、Ａｌｋ1がＣ3アルキレンであり、Ａｒが１,４−フェニレンであり、そしてＺ1がＣ1アルキルである請求項１０に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  12. Ｓｐ1が−Ｏ−もしくは結合であり、Ａｌｋ1が結合または分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であるが、ただし、Ａｌｋ1が結合であるときはＳｐ1が結合であり、Ｚ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、そしてＺ2がカリケアマイシンＮ−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項７に記載の細胞障害性薬剤複合体。
  13. 式
    Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2］
    の化合物であって、
    式中、Ｚ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ［ここで、Ｍは塩を完成させる金属である］、−Ｎ3、
    Figure 2005139200
    であり、
    Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ1は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ′−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｚであり、ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、結合、−ＮＲ′−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なくとも一つが結合である必要があり、そしてＡｒ′は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ1が結合であるときはＳｐ1が結合であり、
    ｎは、０から５までの整数であり、
    Ｒ′は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-［ここで、Ａ-は塩を完成している薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、
    Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであるか、あるいは１,２−、１,３−、１,４−，１,５−、１,６−、１,７−、１,８−、２,３−、２,６−、もしくは２,７−ナフチリデンであるか、あるいは
    Figure 2005139200
    であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されていてもよく、ただしＡｒがナフチリデンであるときはＺ1が水素ではなく、そしてＡｒがフェノチアジンであるときはＳｐ1が窒素にのみ連結する結合であり、
    Ｓｐ2は、結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2が結合であるときはＳｐ2が結合であり、
    Ｚ1は、Ｈもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−Ｓ−Ｓ−Ｗであり、ここで、Ｗは、
    Figure 2005139200
    であり、
    Ｒ1は、
    Figure 2005139200
    、もしくはＣＨ3であり、
    Ｒ2は、
    Figure 2005139200
    、もしくはＨであり、
    Ｒ3は、
    Figure 2005139200
    、もしくはＨであり、
    Ｒ4は、
    Figure 2005139200
    、もしくはＨであり、
    Ｒ6もしくはＲ7は、Ｈ、もしくは
    Figure 2005139200
    であり、
    Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ(ＣＨ3)2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、Ｒ5′は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、ここで、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基により置換されていてもよく、
    Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシもしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−もしくは＝ＮＯ−である、上記化合物。
  14. Ｚ3がヒドロキシ、
    Figure 2005139200
    である請求項１３に記載の化合物。
  15. Ａｌｋ2が分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そしてＺ1が、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ａｌｋ2が分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、そしてＺ1がＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである請求項１４に記載の化合物。
  17. Ａｌｋ2およびＳｐ2が一緒になって結合であり、そしてＺ1がＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである請求項１４に記載の化合物。
  18. Ａｌｋ2およびＳｐ2が一緒になって結合であり、そしてＺ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである請求項１４に記載の化合物。
  19. Ｓｐ1が結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−もしくは−ＮＲ′であり、ただしＡｌｋ1が結合であるときＳｐ1が結合である請求項１４の記載の化合物。
  20. Ａｒが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであるか、あるいは各々が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、１,４−、１,５−、１,６−、１,７−、１,８−、２,３−、２,６−、もしくは２,７−ナフチリデンである
    、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｚ2が、Ｑ−Ｓｐ−Ｓ−Ｓ−Ｗであり、ここで、Ｗが、
    Figure 2005139200
    であり、Ｒ1が
    Figure 2005139200
    であり、Ｒ2が
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ4が
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ5、Ｘ、Ｒ5′、Ｒ、およびＳｐは請求項２０で定義されたとおりであり、そして
    Ｑは＝ＮＨＮＣＯ−である、
    請求項２０に記載の化合物。
  22. Ａｌｋ2およびＳｐ2が一緒になって結合であり、
    Ａｒが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つもしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであり、そして
    Ｚ1がＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、
    請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｓｐ1が−Ｏ−であり、Ａｌｋ1がＣ4アルキルであり、Ａｒが１,４−フェニレンであり、そしてＺ1はＣ1アルキルである請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｚ2がカリケアマイシン−γ−ジメチルヒドラジドもしくはカリケアマイシン Ｎ−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項２３に記載の化合物。
  25. 式
    Ｚ3ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝０
    の化合物であって、式中、Ａｒは１,２−、１,８−もしくは２,７−ナフチリデンもしくは
    Figure 2005139200
    であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎは０から５までの整数であり、そしてＲ′は分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であって、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノもしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-（ここでＡ-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである）の内の一つもしくは二つの基によって場合により置換されていてもよい鎖である］の内の一つ、二つ、三つもしくは四つの基で場合により置換されていてもよく、ただしＡｒがフェノチアジンであるときはＳｐ1は窒素に連結するたけの結合であり、
    Ｚ3はハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ（ここで、Ｍは塩を完成させる金属である）、−Ｎ3、
    Figure 2005139200
    であり、
    Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ1は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ′−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｚであり、ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、結合、−ＮＲ′−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なくとも一つは結合である必要であり、そしてＡｒ′は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基により場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ1が、結合であるときはＳｐ1が結合になり、
    Ｓｐ2は結合、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2が結合であるときはＳｐ2が結合であり、そして
    Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ただしＡｒがナフチリデンであるときはＺ1は水素でなく、かつＡｌｋ1が結合であり、Ｓｐ2が結合であり、そしてＡｌｋ2が結合でないときは、Ｚ1はＣ1アルキルでない、の上記化合物。
  26. 式
    Ｚ3ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝０
    の化合物であって、式中、Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、または−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＨＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくは−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎは０から５までの整数であり、Ｒ′は−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノもしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-（ここで、Ａ-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである）の一つもしくは二つの基で場合によっては置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖である］の一つ、二つ、もしくは三つの基によって場合により置換されていてもよい１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、Ｚ1はハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ（ここで、Ｍは塩を完成させる金属である）、−Ｎ3、
    Figure 2005139200
    であり、
    Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ1は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ′−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｚであり、ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、結合、−ＮＲ′−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときにはＹおよびＺの内の少なくとも一つは結合である必要があり、そしてＡｒ′は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＨＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくは−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであり、
    Ｓｐ2は、結合、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、ただし
    Ｓｐ1とＳｐ2とは同時に結合とならず、
    Ｚ1は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＨＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくは−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、上記化合物。
  27. 式
    Ｚ3ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝０
    の化合物であって、式中、ＡｒはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′により置換され、そして（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲンもしくはニトロで場合により置換されていてもよい、１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、ここで、ｎは０から５までの整数であり、Ｒ′は−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノもしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-（ここで、Ａ-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである）の一つもしくは二つの基で場合により置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、
    Ｚ3はハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ（ここでＭは塩を完成させる金属である）、−Ｎ3、
    Figure 2005139200
    であり、
    Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、結合または分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ1は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ′−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｚであり、ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、結合、−ＮＲ′−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なくとも一つが結合である必要があり、そしてＡｒ′は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＨＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくは−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ1が結合であるときはＳｐ1が結合になり、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりであり、ただしＡｒが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシの一つの基で場合により置換されていてもよい１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、そしてＡｌｋ2が結合であるときはＳｐ1は結合、−Ｏ−もしくは−ＮＨＣＯ−ではなく、
    Ｓｐ2は結合、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2が結合であるとき、Ｓｐ2は結合であり、そしてＺ1はＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、上記化合物。
  28. 式
    Ｚ3ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝０
    の化合物であって、式中、Ａｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの一つ、二つもしくは三つの基で場合により置換されていてもよい１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、
    Ｚ3はハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ（ここでＭは塩を完成させる金属である）、−Ｎ3、
    Figure 2005139200
    であり、
    Ａｌｋ1は分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ａｌｋ2は結合または分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ1は−ＣＯＮＨ−であり、
    Ｓｐ2は結合、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2が結合であるときはＳｐ2は結合であり、
    Ｚ1はＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、ただしＡｌｋ1がＣ2であり、Ａｌｋ2が結合であり、そしてＺ1がＣ1であるときはＡｒが少なくとも一つの置換基を有し、かつ、Ａｌｋ1がＣ2であり、Ｚ1がＨであり、Ａｌｋ2が結合であり、そしてＡｒが１,４−フェニレンであるときはＡｒが少なくとも一つの置換基を有し、かつ、Ａｌｋ1がＣ3であり、Ｚ1がＣ1であり、Ａｌｋ2が結合であり、そしてＡｒが１,４−フェニレンであるときはＡｒが少なくとも一つの置換基である、上記化合物。
  29. 式
    Ｚ3ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝０
    の化合物であって、式中、Ａｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの一つ、二つもしくは三つの基で場合により置換されていてもよい１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、
    Ｚ3はハロゲン、ヒドロキシ、ＯＭ（ここでＭは塩を完成させる金属である）、−Ｎ3、
    Figure 2005139200
    であり、
    Ａｌｋ1は分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ａｌｋ2は結合または分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ1は−Ｓ−、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−もしくは−Ｘ−Ａｒ′−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｚ［ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、結合、−ＮＲ′−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０のときはＹおよびＺの内の少なくとも一つは結合である必要があり、そしてＡｒ′は（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の一つ、二つもしくは三つの基で場合により置換されていてもよい１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンである］であり、
    Ｓｐ2は結合、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2が結合であるときはＳｐ2が結合であり、
    Ｚ1はＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、上記化合物。
  30. Ｚ1がＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、そしてＳｐ2およびＡｌｋ2がそれぞれ、結合である請求項２５に記載の化合物。
  31. Ｓｐ1が結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−もしくは−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−であり、そしてＡｌｋ1が分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖である請求項３０に記載の化合物。
  32. Ａｒが未置換１,２−、１,８−もしくは２,７−ナフチリデンもしくは
    Figure 2005139200
    である請求項３１記載の化合物。
  33. Ｓｐ1が結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−もしくは−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−である請求項２６に記載の化合物。
  34. Ａｌｋ2およびＳｐ2がそれぞれ、結合である請求項２７、２８または２９に記載の化合物。
  35. Ａｌｋ1が分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、Ｓｐ1が結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−もしくは−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−であり、そしてＡｌｋ2およびＳｐ2がそれぞれ、結合である、請求項２７に記載の化合物。
  36. Ａｒが未置換１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、そしてＺ1が未置換フェニルである請求項３３に記載の化合物。
  37. Ａｒが未置換１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、そしてＺ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである請求項３５に記載の化合物。
  38. Ａｌｋ2およびＳｐ2がそれぞれ、結合であり、Ａｒが未置換１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、そしてＺ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである請求項２８に記載の化合物。
  39. Ｓｐ1が−Ｓ−もしくは−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−であり、そしてＡｌｋ2およびＳｐ2がそれぞれ、結合である請求項２９に記載の化合物。
  40. Ａｒが未置換１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンである請求項３３、３５または３９に記載の化合物。
  41. Ａｒが未置換１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、そしてＺ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである請求項３９に記載の化合物。
  42. Ａｒが未置換１,２−、１,３−もしくは１,４−フェニレンであり、そしてＡｌｋ2およびＳｐ2がそれぞれ、結合である請求項２８に記載の化合物。
  43. Ｚ3がヒドロキシ、
    Figure 2005139200
    である請求項３２、３６、３７、３８または４１に記載の化合物。
  44. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の複合体の細胞増殖阻害有効量および非経口投与可能な媒体を含んでなる細胞の増殖を阻害するための薬剤学的組成物。
  45. 約１００ｍＭの塩化ナトリウムと約１００ｍＭのスクロースを含有するｐＨ約７.４の約５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液中に溶解した、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の複合体の約１ｍｇ／ｍＬ溶液を凍結乾燥することにより得られる該複合体を含んでなる細胞の増殖を阻害するための凍結乾燥された薬剤学的組成物。
  46. 式
    Ｚ3[ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2]m
    ［式中、
    Ｚ3はモノクローナルおよびポリクローナル、ならびにそれらの抗原認識性断片およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に操作された等価物から選ばれる蛋白質であり、
    Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は独立に、結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ1は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ′−、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2Ｎ−、もしくは−Ｘ−Ａｒ′−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｚであり、ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは独立に、結合、−ＮＲ′−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしｎ＝０であるときはＹおよびＺの内の少なくとも一つは結合である必要があり、そしてＡｒ′は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＨＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくは−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであり、ただしＡｌｋ1が結合であるときはＳｐ1が結合であり、
    ｎは、０から５までの整数であり、
    Ｒ′は、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ3）ジアルキルアミノ、もしくは（Ｃ1−Ｃ3）トリアルキルアンモニウム−Ａ-［ここで、Ａ-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである］の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ5）鎖であり、
    Ａｒは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、または−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＨＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくは−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであるか、あるいは１,２−、１,３−、１,４−，１,５−、１,６−、１,７−、１,８−、２,３−、２,６−、もしくは２,７−ナフチリデンであるか、または
    Figure 2005139200
    であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′もしくはＯ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′（ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである）の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合により置換されていてもよく、ただしＡｒがナフチリデンであるときはＺ1が水素でなく、かつ、ＡｒがフェノチアジンであるときはＳｐ1が窒素にのみ連結する結合であり、
    Ｓｐ2は、結合、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−であり、ただしＡｌｋ2が結合であるときはＳｐ2が結合であり、
    Ｚ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＨＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくは−Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′［ここで、ｎおよびＲ′は上記に定義したとおりである］の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｚ2は、Ｑ−Ｓｐ−Ｓ−Ｓ−Ｗであり、ここでＷは
    Figure 2005139200
    であり、Ｒ1は
    Figure 2005139200
    もしくはＣＨ3であり、Ｒ2は
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ3は
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ4は
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ6もしくはＲ7はＨもしくは
    Figure 2005139200
    であり、
    Ｒ5は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、もしくは−ＣＨ(ＣＨ3)2であり、Ｘは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、Ｒ5′は、水素、もしくは基ＲＣＯであり、ここで、Ｒは、水素、分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール基、（Ｃ6−Ｃ11）アリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基、あるいはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−、４−、もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−、もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−キノリル、あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−、もしくは８−イソキノリルであり、全てのアリールおよびヘテロアリールは一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）チオアルコキシ基で場合により置換されていてもよく、
    Ｓｐは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ1−Ｃ18）基、あるいは二価もしくは三価の（Ｃ2−Ｃ18）不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつＳｐが三価の基である場合には、Ｓｐは、低級（Ｃ1−Ｃ5）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級（Ｃ1−Ｃ5）アルキルチオ基により置換されていてもよく、そして
    Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、もしくは＝ＮＯ−であり、
    ｍは、約０.１から１５までである、の標的に向けられる誘導体の製造方法であって、式
    Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2
    ［式中、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、Ａｌｋ2、Ｚ1およびＺ2は上記に定義したとおりであり、そしてＺ3′は
    Figure 2005139200
    である］の化合物を担体Ｚ3（ここで、Ｚ3はモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、ならびにそれらの抗原認識性断片およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に操作された等価物から選ばれる蛋白質である）と水性緩衝液（ｐＨ６.５〜９.０）中で、４℃〜４０℃の温度で１〜４８時間反応させる、ことを特徴とする方法。
  47. 式
    Ｚ3′ＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝０
    の化合物を、
    （ａ） Ｈ2Ｚ2を式
    ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝０
    の化合物と約１００℃未満の沸点を有するアルコール溶媒中、約５％の酢酸もしくはカルボン酸触媒の存在下で、約２０℃〜７０℃において約１〜２４時間反応させ（ここで、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2、Ｓｐ1、ｎ、Ｒ′、Ｓｐ2、Ｚ1およびＡｒは請求項４７で定義したとおりである）て、式
    ＨＯＣＯ−Ａｌｋ1−Ｓｐ1−Ａｒ−Ｓｐ2−Ａｌｋ2−Ｃ(Ｚ1)＝Ｚ2
    （式中、Ａｌｋ1、Ｓｐ1、Ａｒ、Ｓｐ2、Ａｌｋ2、Ｚ1およびＺ2は請求項４６で定義したとおりである）の中間体を生成し、
    （ｂ） 工程（ａ）の中間体を単離し、そして
    （ｃ） 工程（ｂ）の単離された中間体をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、２,３,５,６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２,４−ジニトロフェノールもしくはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、もしくは他のカルボジイミドの存在下において、アセトニトリル、もしくは５−５０％のＤＭＦを含むアセトニトリルのような不活性有機溶媒中で反応させることにより、生成する請求項４６に記載の方法。
  48. Ａｌｋ2およびＳｐ2が一緒になって結合であり、そしてＺ1がＨもしくは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、請求項４６または４７に記載の方法。
  49. Ｓｐ1が結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−もしくは−ＮＲ′であり、ただしＳｐ1が結合であるときはＡｌｋ1が結合である、請求項４７または４８に記載の方法。
  50. Ａｒが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によって置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンであるか、あるいは各々が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によって置換されていてもよい１,２−、１,３−、１,４−、１,５−、１,６−、１,７−、１,８−、２,３−、２,６−、もしくは２,７−ナフチリデンである、請求項４７または４８に記載の方法。
  51. Ｚ3蛋白質についての共有結合がＺ3蛋白質のリシン側鎖の反応から形成されるアミド結合である請求項４７または４８に記載の方法。
  52. Ｚ2がＱ−Ｓｐ−Ｓ−Ｓ−Ｗであり、そしてＷが
    Figure 2005139200
    であり、Ｒ1が
    Figure 2005139200
    であり、Ｒ2が
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ4が
    Figure 2005139200
    もしくはＨであり、Ｒ5、Ｘ、Ｒ5′、ＲおよびＳｐが請求項４６に定義されたとおりであり、そしてＱが＝ＮＨＮＣＯ−である、請求項４７または４８に記載の方法。
  53. 工程（ａ）のアルコール溶媒がメタノールであり、工程（ａ）のカルボン酸触媒が５％酢酸であり、工程（ｂ）の単離された中間体が工程（ｃ）において、アセトニトリル中ＥＤＣＩの存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応せしめられ、そして水性緩衝溶液がｐＨ７.４〜８.０のリン酸塩緩衝液である請求項４７に記載の方法。
  54. Ｚ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである請求項５３に記載の方法。
  55. Ａｒが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、Ｏ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′、もしくはＳ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＲ′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によって置換されていてもよい１,２−、１,３−、もしくは１,４−フェニレンである請求項５４に記載の方法。
  56. Ｓｐ1が−Ｏ−であり、Ａｌｋ1がＣ4アルキレンであり、Ａｒが１,４−フェニレンであり、そしてＺ1がＣ1アルキルである請求項５５に記載の方法。
  57. Ｚ3が抗体ｈ−Ｐ６７.６、ｈ−ＣＴ−Ｍ−０１、ｍ−ＣＴ−Ｍ−０１、ｈ−Ａ３３、ｍ−Ａ３３もしくは抗Ｔａｃである請求項５６に記載の方法。
  58. Ｚ2がカリケアマイシン−γ−ジメチルヒドラジドもしくはカリケアマイシンＮ−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項５７に記載の方法。
  59. Ｚ3が抗体ｈ−ＣＴ−Ｍ−０１もしくは抗体ｈ−Ｐ６７.６であり、そしてＺ2がカリケアマイシンＮ−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項５８に記載の方法。
  60. Ｓｐ1が−Ｏ−もしくは結合であり、Ａｌｋ1が結合または分岐状もしくは非分岐状の（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン鎖であり、ただしＡｌｋ1が結合であるときは、Ｓｐ1が結合であり、Ｚ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、そしてＺ2がカリケアマイシンＮ−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項５０に記載の方法。
  61. 哺乳動物における望ましくない細胞の増殖の制御に使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の複合体。
  62. 望ましくない細胞が癌細胞である請求項６１に記載の使用のための化合物。
  63. 哺乳動物における望ましくない細胞の増殖を制御するための医薬製剤の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の複合体の使用。
  64. 望ましくない細胞が癌細胞である請求項６３に記載の使用。
JP2005004986A 1994-06-03 2005-01-12 メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 Pending JP2005139200A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/253,877 US5773001A (en) 1994-06-03 1994-06-03 Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP15564495A Division JP3650165B2 (ja) 1994-06-03 1995-05-31 メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005139200A true JP2005139200A (ja) 2005-06-02

Family

ID=22962074

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP15564495A Expired - Lifetime JP3650165B2 (ja) 1994-06-03 1995-05-31 メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体
JP2005004986A Pending JP2005139200A (ja) 1994-06-03 2005-01-12 メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP15564495A Expired - Lifetime JP3650165B2 (ja) 1994-06-03 1995-05-31 メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5773001A (ja)
EP (1) EP0689845B1 (ja)
JP (2) JP3650165B2 (ja)
KR (1) KR100408376B1 (ja)
AT (1) ATE223234T1 (ja)
AU (1) AU697280B2 (ja)
BR (2) BR1100990A (ja)
CA (1) CA2150785C (ja)
CY (1) CY2334B1 (ja)
DE (1) DE69528016T2 (ja)
DK (1) DK0689845T3 (ja)
ES (1) ES2181752T3 (ja)
FI (1) FI117690B (ja)
IL (1) IL113984A (ja)
NO (1) NO313617B1 (ja)
NZ (3) NZ536440A (ja)
PT (1) PT689845E (ja)
SI (1) SI0689845T1 (ja)
TW (1) TW394778B (ja)
ZA (1) ZA954570B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018123122A (ja) * 2017-01-24 2018-08-09 ファイザー・インク カリケアマイシン誘導体およびその抗体薬物コンジュゲート

Families Citing this family (709)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5714586A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
WO1999039207A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Pharmacopeia, Inc. Acid cleavable phenoxyalkyl linker for combinatorial synthesis
US6008321A (en) * 1998-03-16 1999-12-28 Pharmacopeia, Inc. Universal linker for combinatorial synthesis
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US6733998B1 (en) 1998-12-07 2004-05-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Micromonospora echinospora genes coding for biosynthesis of calicheamicin and self-resistance thereto
US20050159588A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU784045B2 (en) 1999-06-25 2006-01-19 Genentech Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
AU784285B2 (en) * 1999-12-24 2006-03-02 Genentech Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US20040001827A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20050287153A1 (en) * 2002-06-28 2005-12-29 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20060228364A1 (en) * 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
JP2003520828A (ja) * 2000-01-27 2003-07-08 ジェネティクス インスティテュート，エルエルシー Ｃｔｌａ４（ｃｄ１５２）に対する抗体、これを含む結合体、およびその使用
NZ521540A (en) 2000-04-11 2004-09-24 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
ES2359625T3 (es) 2000-12-28 2011-05-25 Wyeth Llc Proteina protectora recombinante de.
US6652853B2 (en) * 2001-03-08 2003-11-25 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating cancer using A33 specific antibodies and chemotherapeutic agents
NZ511705A (en) * 2001-05-14 2004-03-26 Horticulture & Food Res Inst Methods and rapid immunoassay device for detecting progesterone and other steroids
MXPA03011094A (es) 2001-05-31 2004-12-06 Medarex Inc Citotoxinas, profarmacos, ligadores, y estabilizadores utiles para ello.
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP2000545B1 (en) 2001-06-20 2011-08-31 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of lung tumor
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
US20040086504A1 (en) * 2001-06-21 2004-05-06 Deepak Sampath Cyr61 as a target for treatment and diagnosis of breast cancer
US20040235068A1 (en) * 2001-09-05 2004-11-25 Levinson Arthur D. Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
KR101008758B1 (ko) 2001-09-18 2011-01-14 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US20040023910A1 (en) * 2001-09-28 2004-02-05 Zhiming Zhang Use of cyr61 in the treatment and diagnosis of human uterine leiomyomas
US20110045005A1 (en) 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
KR100623128B1 (ko) 2002-01-02 2006-09-14 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US8093357B2 (en) * 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
MXPA04010092A (es) 2002-04-16 2004-12-13 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores.
BR122019027966B8 (pt) 2002-05-02 2021-07-27 Wyeth Corp conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina/anti-corpo anti-cd22 e uso dos mesmos
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
WO2004035537A2 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Euro-Celtique S.A. Antibodies that bind cell-associated ca 125/o772p and methods of use thereof
US20040152632A1 (en) * 2002-11-06 2004-08-05 Wyeth Combination therapy for the treatment of acute leukemia and myelodysplastic syndrome
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
SI2784084T2 (sl) 2003-07-08 2024-02-29 Novartis Pharma Ag Antagonistična protitelesa proti IL-17 A/F heterolognim polipeptidom
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP2007524649A (ja) * 2003-07-29 2007-08-30 イミューノメディクス、インコーポレイテッド フッ素化炭水化物複合体
AU2004261980A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody CDR polypeptide sequences with restricted diversity
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20050282168A1 (en) * 2003-09-29 2005-12-22 Wyeth Cell surface molecules as markers and therapeutic agents against kidney cancers
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
SI2161283T1 (sl) 2003-11-17 2014-10-30 Genentech, Inc. Sestavki, ki obsegajo protitelesa proti CD79b, konjugirana na sredstvo, ki inhibira rast, ali na citotoksično sredstvo, in postopki za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora
PT1718677E (pt) 2003-12-19 2012-07-18 Genentech Inc Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos
AR048098A1 (es) * 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
WO2005097832A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
ES2549077T3 (es) * 2004-04-07 2015-10-22 Genentech, Inc. Espectrometría de masas de conjugados de anticuerpos
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
US7517903B2 (en) * 2004-05-19 2009-04-14 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates
KR101200133B1 (ko) 2004-06-01 2012-11-13 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
EP1919950A1 (en) 2004-07-15 2008-05-14 Xencor, Inc. Optimized fc variants
US7740846B2 (en) 2004-07-20 2010-06-22 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
US7432044B2 (en) 2004-07-26 2008-10-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation
US20060045877A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Goldmakher Viktor S Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
PT2322556E (pt) 2004-09-03 2016-02-15 Genentech Inc Antagonistas humanizados anti-beta7 e suas utilizações
WO2006031653A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Wyeth Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4 antibody / calicheamicin conjugates
CA2580141C (en) 2004-09-23 2013-12-10 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
EP1796718A2 (en) * 2004-10-05 2007-06-20 Genentech, Inc. Therapeutic agents with decreased toxicity
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
KR101027427B1 (ko) 2004-11-12 2011-04-11 젠코어 인코포레이티드 ＦcRn에 대하여 증가된 결합력을 갖는 Ｆc 변이체
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
JP4993645B2 (ja) 2004-12-01 2012-08-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体薬剤結合体および方法
EP2230517A1 (en) 2005-01-07 2010-09-22 Diadexus, Inc. OVR110 antibody compositions and methods of use
ZA200706017B (en) 2005-01-21 2008-12-31 Genentech Inc Fixed dosing of her antibodies
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AU2006214031A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (PSMA)
EP1850874B1 (en) 2005-02-23 2013-10-16 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab
TW200642695A (en) * 2005-03-08 2006-12-16 Genentech Inc Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs)
WO2006110581A2 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Cancer-related genes
EP1865981A2 (en) 2005-04-07 2007-12-19 Chiron Corporation Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
WO2006132788A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
AU2006268227A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc Optimized anti-Ep-CAM antibodies
ZA200800970B (en) 2005-08-15 2009-10-28 Genentech Inc Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
WO2007041364A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Conjugates for modulating the immune tolerance
WO2007041635A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
PL1940789T3 (pl) 2005-10-26 2012-04-30 Squibb & Sons Llc Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
ZA200804162B (en) 2005-11-21 2009-12-30 Genentech Inc Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US20070237764A1 (en) * 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
AU2006342792A1 (en) 2005-12-02 2007-11-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to IL-22 and IL-22R
US8957187B2 (en) * 2005-12-02 2015-02-17 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
US20070160577A1 (en) * 2005-12-06 2007-07-12 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
RU2008128134A (ru) 2005-12-15 2010-01-20 Дженентек, Инк. (Us) Способы и композиции для получения направленности на полиубиквитин
SI1973950T1 (sl) 2006-01-05 2015-01-30 Genentech, Inc. Anti-EphB4 protitelesa in postopki njihove uporabe
EP2050335A1 (en) 2006-02-17 2009-04-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
AU2014202414B2 (en) * 2006-02-21 2016-06-02 Wyeth Llc Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
AU2012261705B2 (en) * 2006-02-21 2014-02-06 Wyeth Llc Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
WO2007103522A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric ephrin a1
AU2007226696C1 (en) 2006-03-10 2016-02-04 Wyeth Llc Anti-5T4 antibodies and uses thereof
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP2389946A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
EP2007428A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
EP2407483A1 (en) 2006-04-13 2012-01-18 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Methods of treating, diagnosing or detecting cancers
JP2009536022A (ja) 2006-04-19 2009-10-08 ジェネンテック・インコーポレーテッド 新規の遺伝子破壊、それに関連する組成物および方法
WO2007134132A2 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of bladder and urinary tract tumors
BRPI0711249A2 (pt) 2006-05-30 2012-03-13 Genentech, Inc. Anticorpos, polinucleotídeos, vetores, células hospedeira, métodos para fabricar um anticorpo, para detectar a presença de cd2 em uma amostra biológica, para tratar uma disfunção proliferativa de células b, para inibir proliferaçõa de células b, para tratar câncer, para fabricar um composto conjugado anti-corpo-droga. imunoconjugados,composições farmacêuticas, formulações farmacêuticas, conjugado anticorpo-droga, compostos conjugados anti-corpo-droga, teste para detectar células b e artigo de fabricação
PT2059536E (pt) 2006-08-14 2014-04-14 Xencor Inc Anticorpos otimizados que visam cd19
EP2386655B1 (en) 2006-09-12 2014-11-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
ES2636089T3 (es) 2006-10-27 2017-10-05 Genentech, Inc. Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos
WO2008067283A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
EP2468776A3 (en) 2007-02-09 2012-11-14 Genentech, Inc. Anti-Robo4 antibodies and uses therefor
CN101616911A (zh) 2007-02-21 2009-12-30 梅达莱克斯公司 具有单个氨基酸的化学连接物及其偶联物
MX2009008981A (es) * 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
JP2010521180A (ja) 2007-03-14 2010-06-24 ノバルティス アーゲー 癌を処置、診断または検出するためのａｐｃｄｄ１阻害剤
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
SI2644205T1 (sl) 2007-04-12 2018-11-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Ciljanje ABCB5 za zdravljenje raka
EP2708557A1 (en) 2007-05-30 2014-03-19 Xencor, Inc. Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
WO2009012256A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
ES2381788T3 (es) 2007-07-16 2012-05-31 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-CD79b e inmunoconjugados y métodos de uso
PH12018501459A1 (en) 2007-09-26 2019-11-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Modified antibody constant region
US8691222B2 (en) 2007-10-02 2014-04-08 Genentech, Inc. NLRR-1 antagonists and uses thereof
WO2009064805A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Spaltudaq Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
CN101945892B (zh) * 2007-12-26 2017-11-24 生物测试股份公司 用于改进对表达cd138的肿瘤细胞的靶向的方法和试剂
ES2475201T3 (es) * 2007-12-26 2014-07-10 Biotest Ag Agentes dirigidos contra CD138 y usos de los mismos
EP2238169A1 (en) * 2007-12-26 2010-10-13 Biotest AG Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
SI2235059T1 (sl) 2007-12-26 2015-06-30 Xencor, Inc. Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn
PL2242772T3 (pl) * 2007-12-26 2015-05-29 Biotest Ag Immunokonjugaty nakierowane na CD138 i ich zastosowanie
ES2613963T3 (es) 2008-01-18 2017-05-29 Medimmune, Llc Anticuerpos manipulados con cisteína para conjugación específica de sitio
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
IL287292B (en) 2008-01-31 2022-09-01 Genentech Inc and fusion antibody-drug-cd79b engineered antibodies cysteine-
US7982012B2 (en) * 2008-03-10 2011-07-19 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus
NZ588853A (en) * 2008-03-31 2013-07-26 Genentech Inc Compositions and methods for treating and diagnosing asthma
EP2279412B1 (en) 2008-04-09 2017-07-26 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
PL2279004T3 (pl) * 2008-05-16 2015-06-30 Hoffmann La Roche Zastosowanie biomarkerów do oceny leczenia zaburzeń zapalnych przewodu pokarmowego antagonistami integryny beta7
US8680020B2 (en) 2008-07-15 2014-03-25 Academia Sinica Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods
CA2737146A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of Colorado Clip inhibitors and methods of modulating immune function
KR101712214B1 (ko) 2008-10-01 2017-03-03 제넨테크, 인크. 항-노치2 항체 및 사용 방법
JP2012512261A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス併用療法
US9493545B2 (en) 2009-02-11 2016-11-15 Albumedix A/S Albumin variants and conjugates
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
TWI461211B (zh) 2009-03-20 2014-11-21 Genentech Inc 抗－ｈｅｒ抗體
US8124740B2 (en) 2009-03-25 2012-02-28 Genentech, Inc. Anti- α5 β1 antibodies and uses thereof
HUE061117T2 (hu) 2009-03-25 2023-05-28 Genentech Inc Anti-FGFR3 antitestek és eljárások alkalmazásukra
WO2010120561A1 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Genentech, Inc. Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
BRPI1014089A2 (pt) 2009-04-02 2016-04-19 Roche Glycart Ag anticorpos multiespecíficos que compreendem anticorpos de comprimento completo e fragmentos fab de cadeia simples
CA2758964A1 (en) 2009-04-16 2010-10-21 Abbott Biotherapeutics Corp. Anti-tnf-.alpha. antibodies and their uses
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
WO2010124163A2 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
US8858948B2 (en) 2009-05-20 2014-10-14 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
ES2537566T3 (es) 2009-06-04 2015-06-09 Novartis Ag Métodos para identificación de sitios para conjugación de IgG
UA104626C2 (ru) 2009-06-17 2014-02-25 Эббви Биотерапеутикс Инк. Анти-vegf антитело и его применение
AU2010270979B2 (en) 2009-06-22 2015-04-23 Medimmune, Llc Engineered Fc regions for site-specific conjugation
NZ597531A (en) 2009-07-31 2014-05-30 Genentech Inc Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
NZ598962A (en) 2009-09-16 2014-12-24 Genentech Inc Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
EP2486023A4 (en) 2009-10-06 2014-05-07 Immunogen Inc EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER
HUE026447T2 (en) 2009-10-16 2016-05-30 Novartis Ag Pharmacodynamic tumor response biomarkers
AR078667A1 (es) 2009-10-19 2011-11-23 Genentech Inc Moduladores de activador del factor de crecimiento de hepatocitos (hgfa)
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
RU2539772C2 (ru) 2009-10-22 2015-01-27 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
TW201122101A (en) 2009-10-28 2011-07-01 Facet Biotech Corp Anti-EGFR antibodies and their uses
EP3421491A3 (en) 2009-10-30 2019-03-27 Albumedix Ltd Albumin variants
KR101968766B1 (ko) 2009-11-05 2019-04-12 제넨테크, 인크. 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물
MX2012006072A (es) 2009-11-30 2012-07-23 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores.
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
JP6184695B2 (ja) 2009-12-04 2017-08-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法
MY159679A (en) 2009-12-10 2017-01-13 Hoffmann La Roche Antibodies binding preferentially human csf1r extracellular domain 4 and their use
WO2011071577A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Genentech, Inc. Anti-vegf-c antibodies and methods using same
US8937159B2 (en) 2009-12-16 2015-01-20 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-HER2 antibodies and their uses
PL2516465T3 (pl) 2009-12-23 2016-11-30 Przeciwciała anty-bv8 i ich zastosowania
DK2516468T3 (en) 2009-12-23 2016-05-23 Synimmune Gmbh ANTI-FLT3 ANTIBODIES AND METHODS FOR USING THESE
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
HUE034119T2 (en) 2010-02-04 2018-01-29 Morphotek Inc Chlorotoxin polypeptides and conjugates and their use
EP2533804B1 (en) 2010-02-08 2018-04-11 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to 161p2f10b proteins
EP2536748B1 (en) 2010-02-18 2014-08-20 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
AU2011221226A1 (en) 2010-02-23 2012-08-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
KR101647871B1 (ko) 2010-03-05 2016-08-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
MX2012010014A (es) 2010-03-05 2012-09-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
CN106432474A (zh) 2010-03-12 2017-02-22 艾伯维生物医疗股份有限公司 Ctla4蛋白和其用途
BR112012022044A2 (pt) 2010-03-24 2020-08-25 Genentech Inc ''anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica,uso do anticorpo,método de tratamento,anticorpo biespecifico isolado e célula hospedeira''.
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
JP5969458B2 (ja) 2010-04-09 2016-08-17 アルブミディクス アクティーゼルスカブ アルブミン誘導体及び変異体
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
TWI586806B (zh) 2010-04-23 2017-06-11 建南德克公司 異多聚體蛋白質之製造
CN107090045A (zh) 2010-05-03 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CN103119442A (zh) 2010-06-03 2013-05-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗体和免疫偶联物的免疫peg成像及其用途
CA2799540A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
TW201204388A (en) 2010-06-18 2012-02-01 Genentech Inc Anti-Axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
AU2011283694B2 (en) 2010-07-29 2017-04-13 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
CN103153341B (zh) 2010-08-03 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物
AU2011289275A1 (en) 2010-08-12 2013-02-21 Theraclone Sciences, Inc. Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof
JP2013537539A (ja) 2010-08-13 2013-10-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 疾患の治療のためのＩＬ−１β及びＩＬ−１８に対する抗体
SI2603530T1 (en) 2010-08-13 2018-02-28 Roche Glycart Ag Anti-FAP antibodies and methods of use
TW201209063A (en) 2010-08-13 2012-03-01 Roche Glycart Ag Anti-tenascin-C A2 antibodies and methods of use
CA2807278A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann - La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
EP2611465A4 (en) 2010-08-31 2014-06-04 Theraclone Sciences Inc NEUTRALIZING ANTI-VIRUS ANTIBODIES FOR HUMAN IMMUNODEFICIENCY (HIV)
NZ607510A (en) 2010-09-10 2014-10-31 Apexigen Inc Anti-il-1 beta antibodies and methods of use
TW202344270A (zh) 2010-09-29 2023-11-16 美商艾澤西公司 與191p4d12蛋白結合之抗體藥物共軛物(adc)
EP3828205A1 (en) 2010-10-01 2021-06-02 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
UA112062C2 (uk) 2010-10-04 2016-07-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Cd33-зв'язувальний агент
EP2625197B1 (en) 2010-10-05 2016-06-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN103228674B (zh) 2010-11-10 2019-07-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于神经疾病免疫疗法的方法和组合物
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
EP3447491A3 (en) 2010-12-16 2019-06-05 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition
EP2655418B1 (en) 2010-12-20 2017-10-04 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
US20120195910A1 (en) 2010-12-22 2012-08-02 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies and methods of use
WO2012085111A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
EP2670776B1 (en) 2011-02-04 2018-11-21 F. Hoffmann-La Roche AG Fc VARIANTS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION
CA2827170A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 David M. Hilbert Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
AU2012217867A1 (en) 2011-02-14 2013-09-05 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
WO2012118813A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Apexigen, Inc. Anti-il-6 receptor antibodies and methods of use
WO2012122513A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Omeros Corporation Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
JP2014509591A (ja) 2011-03-15 2014-04-21 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
DK3138581T3 (en) 2011-03-17 2019-04-15 Univ Birmingham REDIRECTED IMMUNTERY
MX354359B (es) 2011-03-29 2018-02-28 Roche Glycart Ag Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos.
CN103596983B (zh) 2011-04-07 2016-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗fgfr4抗体及使用方法
RU2013150331A (ru) 2011-04-20 2015-05-27 Рош Гликарт Аг СПОСОБ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ рН-ЗАВИСИМОГО ПРОХОЖДЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
CN113461819B (zh) 2011-04-29 2024-01-02 埃派斯进有限公司 抗-cd40抗体及其使用方法
CN103596980B (zh) 2011-05-16 2017-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Fgfr1激动剂及使用方法
WO2012162561A2 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
ES2953190T3 (es) 2011-05-27 2023-11-08 Glaxo Group Ltd Proteínas de unión a BCMA (CD269/TNFRSF17)
KR101972303B1 (ko) 2011-06-10 2019-04-25 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-중합체-약물 접합체
WO2013003507A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Morphotek, Inc. Multifunctional agents
MX2013014687A (es) 2011-06-30 2014-02-17 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo anti-c-met.
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
EP3392274A1 (en) 2011-08-12 2018-10-24 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
JP2014526891A (ja) 2011-08-17 2014-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド ニューレグリン抗体とその使用
KR20140068877A (ko) 2011-08-17 2014-06-09 제넨테크, 인크. 불응성 종양에서의 혈관신생의 억제
KR101723273B1 (ko) 2011-08-23 2017-04-04 로슈 글리카트 아게 2 개의 ｆａｂ 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법
RU2605390C2 (ru) 2011-08-23 2016-12-20 Рош Гликарт Аг Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
CN103930781A (zh) 2011-09-15 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 促进分化的方法
CN103930111A (zh) 2011-09-19 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 包含c-met拮抗剂和b-raf拮抗剂的组合治疗
CA2845147A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Roche Glycart Ag Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
WO2013052155A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
DK2766392T3 (da) 2011-10-10 2019-10-07 Xencor Inc Fremgangsmåde til oprensning af antistoffer
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
EP2766028B1 (en) 2011-10-14 2017-08-16 F. Hoffmann-La Roche AG Peptide inhibitors of bace1
CN103917556B (zh) 2011-10-14 2018-02-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗HtrA1抗体及使用方法
WO2013056148A2 (en) 2011-10-15 2013-04-18 Genentech, Inc. Methods of using scd1 antagonists
EP2771688B1 (en) 2011-10-25 2018-09-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Free psa antibodies as diagnostics, prognostics and therapeutics for prostate cancer
MX2014004991A (es) 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
WO2013067098A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Apexigen, Inc. Anti-kdr antibodies and methods of use
EP2589609A1 (en) 2011-11-03 2013-05-08 Pierre Fabre Medicament Antigen binding protein and its use as addressing product for the treatment of cancer
EP2780364A2 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
CN104066748A (zh) 2011-11-21 2014-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗c-met抗体的纯化
MX358680B (es) 2011-12-08 2018-08-31 Biotest Ag Usos de inmunoconjugados dirigidos a cd138.
CN104159921B (zh) 2011-12-15 2018-05-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
WO2013096812A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
US20140050720A1 (en) 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
US20150011431A1 (en) 2012-01-09 2015-01-08 The Scripps Research Institute Humanized antibodies
TW201335187A (zh) 2012-01-18 2013-09-01 Genentech Inc 抗ｌｒｐ５抗體及使用方法
RU2014133547A (ru) 2012-01-18 2016-03-10 Дженентек, Инк. Способы применения модуляторов fgf19
US9567642B2 (en) 2012-02-02 2017-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to targeted cancer therapy
WO2013119966A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Genentech, Inc. Single-chain antibodies and other heteromultimers
JP6545959B2 (ja) 2012-02-11 2019-07-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｒスポンジン転位およびその使用方法
TR201808458T4 (tr) 2012-02-15 2018-07-23 Hoffmann La Roche FC-reseptör bazlı afinite kromatografisi.
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
BR112014018679A2 (pt) 2012-03-16 2017-07-04 Novozymes Biopharma Dk As variantes de albumina
US9526800B2 (en) 2012-03-28 2016-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Cancer-related extracellular matrix signatures and related methods and products
US10024860B2 (en) 2012-03-28 2018-07-17 Massachusetts Institute Of Technology Cancer-related extracellular matrix signatures and related methods and products
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
EP2844300B1 (en) 2012-05-01 2018-10-17 Genentech, Inc. Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso
EP2867253B1 (en) 2012-06-27 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof
WO2014001326A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof
BR112014028368A2 (pt) 2012-06-27 2017-11-14 Hoffmann La Roche método de produção de conjugado de região fc de anticorpo, conjugado de região fc de anticorpo e formulação farmacêutica
CN104394886B (zh) 2012-07-04 2017-05-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗茶碱抗体及使用方法
EP2869848B1 (en) 2012-07-04 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked antigen-antibody conjugates
EP3339328A1 (en) 2012-07-04 2018-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
HUE056217T2 (hu) 2012-07-13 2022-02-28 Roche Glycart Ag Bispecifikus anti-VEGF/anti-ANG-2 antitestek és ezek alkalmazása szemészeti érbetegségek kezelésében
CA2880701A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
KR102355959B1 (ko) 2012-08-23 2022-01-27 어젠시스 인코포레이티드 158p1d7 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(ａｄｃ)
RS56093B1 (sr) 2012-09-19 2017-10-31 Abbvie Biotherapeutics Inc Postupci za identifikovanje antitela sa smanjenom imunogenošću
BR112015007120A2 (pt) 2012-10-08 2017-12-12 Roche Glycart Ag anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo
KR102584005B1 (ko) 2012-10-11 2023-09-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 글리신아미드 화합물의 제조 방법
JP6272230B2 (ja) 2012-10-19 2018-01-31 第一三共株式会社 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体−薬物コンジュゲート
AU2013334102B2 (en) 2012-10-26 2018-08-16 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Modulators of resistant androgen receptor
DK2914627T3 (da) 2012-10-30 2021-07-12 Apexigen Inc Anti-cd40-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
EP2914628A1 (en) 2012-11-01 2015-09-09 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin An antibody that binds cd269 (bcma) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases
EP2914630B1 (en) 2012-11-05 2021-03-03 Pierre Fabre Medicament Novel antigen binding proteins and their use as addressing product for the treatment of cancer
WO2014072306A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3
BR112015010318A2 (pt) 2012-11-08 2017-08-22 Albumedix As Variantes de albumina
TWI657095B (zh) 2012-11-13 2019-04-21 美商建南德克公司 抗血球凝集素抗體及使用方法
AU2012395148B2 (en) 2012-11-24 2016-10-27 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
JP6334553B2 (ja) 2012-12-10 2018-05-30 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
US9872918B2 (en) 2012-12-12 2018-01-23 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP2943511B1 (en) 2013-01-14 2019-08-07 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP2945969A1 (en) 2013-01-15 2015-11-25 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
US20140242083A1 (en) 2013-02-26 2014-08-28 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
EP2970474B1 (en) 2013-03-14 2017-12-20 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
AU2014236815B2 (en) 2013-03-15 2019-04-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
CA2905798C (en) 2013-03-15 2023-01-24 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CN105377892A (zh) 2013-03-15 2016-03-02 艾伯维生物技术有限公司 抗cd25抗体及其用途
WO2014145907A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Xencor, Inc. Targeting t cells with heterodimeric proteins
KR20150131177A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. 항-CRTh2 항체 및 그의 용도
AU2014232501C1 (en) 2013-03-15 2021-04-22 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
JP2016520528A (ja) 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法
JP6449229B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｆｃ変異体
JP6568514B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-28 エーシー イミューン エス．エー． 抗タウ抗体及び使用方法
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014144600A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Viktor Roschke Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
EP2970489A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Biotechnology Ltd Anti-cd25 antibodies and their uses
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
EP2992010B1 (en) 2013-04-29 2021-03-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
US20160052993A1 (en) 2013-05-03 2016-02-25 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
TWI573805B (zh) 2013-05-20 2017-03-11 建南德克公司 抗轉鐵蛋白受體抗體及其使用方法
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
WO2015010100A2 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Fabrus, Inc. Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
SG11201600587VA (en) 2013-08-01 2016-02-26 Agensys Inc Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
KR102298172B1 (ko) 2013-09-06 2021-09-06 아카데미아 시니카 변화된 글리코실 그룹을 갖는 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
CA2922889A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Genentech, Inc. Methods of using anti-lgr5 antibodies
EP3054973B1 (en) 2013-10-10 2020-12-02 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tm4sf1 binding proteins and methods of using same
ES2754397T3 (es) 2013-10-11 2020-04-17 Asana Biosciences Llc Conjugados de proteína-polímero-fármaco
PE20160561A1 (es) 2013-10-11 2016-06-03 Oxford Biotherapeutics Ltd Anticuerpos conjugados contra ly75 para el tratamiento de cancer
MX367851B (es) 2013-10-11 2019-09-09 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de proteína-polímero-fármaco.
RU2016114074A (ru) 2013-10-18 2017-11-23 Дженентек, Инк. Анти-rspo антитела и способы применения
AU2014342610A1 (en) 2013-11-04 2016-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates
KR101932824B1 (ko) * 2013-11-04 2018-12-27 화이자 인코포레이티드 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한, 중간체 및 방법
KR20160098328A (ko) 2013-12-13 2016-08-18 제넨테크, 인크. 항-cd33 항체 및 면역접합체
JP6895254B2 (ja) 2013-12-16 2021-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペプチド模倣化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート
AU2014370182B2 (en) 2013-12-23 2021-07-15 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for treating cancer using peptide nucleic acid-based agents
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
JP6476194B2 (ja) 2014-01-03 2019-02-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二重特異性抗ハプテン／抗血液脳関門受容体抗体、それらの複合体、及び血液脳関門シャトルとしてのそれらの使用
MX2016008191A (es) 2014-01-03 2017-11-16 Hoffmann La Roche Conjugados de toxina polipeptidica-anticuerpo unidos covalentemente.
BR112016012666A2 (pt) 2014-01-03 2017-09-26 Hoffmann La Roche conjugado, anticorpos, formulação farmacêutica e usos de conjugado
WO2015109180A2 (en) 2014-01-16 2015-07-23 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
EP3096797A1 (en) 2014-01-24 2016-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
WO2015113476A1 (zh) 2014-01-29 2015-08-06 上海恒瑞医药有限公司 配体-细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用
AU2015214264B2 (en) 2014-02-04 2018-12-20 Curis, Inc. Mutant Smoothened and methods of using the same
TW201902515A (zh) 2014-02-12 2019-01-16 美商建南德克公司 抗jagged1抗體及使用方法
KR20160124165A (ko) 2014-02-21 2016-10-26 제넨테크, 인크. 항-il-13/il-17 이중특이적 항체 및 그의 용도
WO2015127685A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Charged linkers and their uses for conjugation
US10435694B2 (en) 2014-03-14 2019-10-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
BR112016021717A2 (pt) 2014-03-21 2018-07-10 Abbvie Inc anticorpos anti-egfr e conjugados anticorpo-fármaco
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
EP3129767B1 (en) 2014-03-27 2021-09-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
SG10202008629XA (en) 2014-03-28 2020-10-29 Xencor Inc Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3
CR20160500A (es) 2014-03-31 2016-12-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
WO2015157592A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Medimmune, Llc Bispecific her2 antibodies
JP6835591B2 (ja) 2014-04-25 2021-02-24 ピエール、ファーブル、メディカマン Ｉｇｆ−１ｒ抗体および癌処置のためのアドレッシングビヒクルとしてのその使用
CN106659801B (zh) 2014-04-30 2019-12-10 辉瑞大药厂 抗-ptk7抗体-药物缀合物
BR112016024462B1 (pt) 2014-05-06 2022-12-27 Genentech, Inc Métodos para a preparação de um anticorpo
MX2016015162A (es) 2014-05-22 2017-03-03 Genentech Inc Anticuerpos anti - gpc3 e inmunoconjugados.
JP2017524371A (ja) 2014-05-23 2017-08-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｉｔバイオマーカーとその使用方法
CN107074945B (zh) 2014-05-27 2021-08-24 中央研究院 增进抗体功效的通用糖型的组合物及方法
WO2015184002A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
CA2950415A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
WO2015184001A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
US20230190750A1 (en) 2014-06-13 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
EP3164419A1 (en) 2014-06-26 2017-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-brdu antibodies and methods of use
CN106488775A (zh) 2014-07-11 2017-03-08 基因泰克公司 Notch途径抑制
AU2015292326A1 (en) 2014-07-24 2017-02-23 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
EP3186284B1 (en) 2014-08-28 2022-04-06 BioAtla, Inc. Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
WO2016040369A2 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
EP3191520B1 (en) 2014-09-12 2020-01-01 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
US10077318B2 (en) 2014-09-12 2018-09-18 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
TW201625689A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 抗－ｂ７－ｈ４抗體及免疫結合物
SG10201809668TA (en) 2014-09-12 2018-11-29 Genentech Inc Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
EP3689910A3 (en) 2014-09-23 2020-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Method of using anti-cd79b immunoconjugates
BR112017006602A2 (pt) 2014-10-01 2017-12-19 Medimmune Llc método de conjugação de um polipeptídeo
EP3207057A2 (en) 2014-10-16 2017-08-23 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
EP3210623B1 (en) 2014-10-24 2022-10-05 NOF Corporation Antibody-drug complex having cyclic benzylidene acetal linker
EP3212665A2 (en) 2014-10-31 2017-09-06 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
BR112017009151A2 (pt) 2014-11-03 2018-03-06 Genentech, Inc. ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
WO2016071376A2 (en) 2014-11-06 2016-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
EA201791029A1 (ru) 2014-11-10 2017-12-29 Дженентек, Инк. Антитела против интерлейкина-33 и их применение
CN107250158B (zh) 2014-11-19 2022-03-25 基因泰克公司 抗转铁蛋白受体/抗bace1多特异性抗体和使用方法
US10882920B2 (en) 2014-11-19 2021-01-05 Genentech, Inc. Antibodies against BACE1 and use thereof for neural disease immunotherapy
EP3221362B1 (en) 2014-11-19 2019-07-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
JP2017536830A (ja) 2014-11-26 2017-12-14 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ３及びｃｄ３８に結合するヘテロ二量体抗体
IL252480B2 (en) 2014-11-26 2023-12-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
EP3227336B1 (en) 2014-12-05 2019-07-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd79b antibodies and methods of use
WO2016094566A2 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Genentech, Inc. Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
JP6862343B2 (ja) 2014-12-19 2021-04-21 アブリンクス エン．ヴェー． システイン結合ナノボディダイマー
LT3233921T (lt) 2014-12-19 2021-12-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c5 antikūnai ir panaudojimo būdai
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
KR20170128234A (ko) 2015-01-16 2017-11-22 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ror1에 특이적인 항체 및 키메라 항원 수용체
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
GB201501004D0 (en) 2015-01-21 2015-03-04 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitors
EP3247723A1 (en) 2015-01-22 2017-11-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use
TWI710571B (zh) 2015-01-24 2020-11-21 中央研究院 腫瘤標記及其使用方法
JP6779887B2 (ja) 2015-01-24 2020-11-04 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法
CA2971288A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 The University Of Birmingham Targeting moiety peptide epitope complexes having a plurality of t-cell epitopes
JP2018512597A (ja) 2015-02-04 2018-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
KR102605798B1 (ko) 2015-02-05 2023-11-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용
US10227411B2 (en) 2015-03-05 2019-03-12 Xencor, Inc. Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions
AR104333A1 (es) * 2015-04-21 2017-07-12 Stemcentrx Inc Constructos de calicheamicina y métodos de uso
KR102668727B1 (ko) 2015-04-24 2024-05-28 제넨테크, 인크. 다중특이적 항원-결합 단백질
SI3286315T1 (sl) 2015-04-24 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopek identifikacije bakterij, ki obsegajo vezavne polipeptide
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
CN116196414A (zh) 2015-05-11 2023-06-02 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
HRP20201900T4 (hr) 2015-05-12 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka
IL294138A (en) 2015-05-29 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2018520658A (ja) 2015-05-29 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒト化抗エボラウイルス糖タンパク質抗体及びその使用
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
AR105026A1 (es) 2015-06-16 2017-08-30 Genentech Inc ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
AU2016280159A1 (en) 2015-06-17 2017-12-07 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and methods of use
LT3313879T (lt) 2015-06-24 2022-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš transferino receptorių su pritaikytu giminingumu
JP2018520153A (ja) 2015-06-29 2018-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 臓器移植における使用のためのｉｉ型抗ｃｄ２０抗体
CA2991973C (en) 2015-07-12 2021-12-07 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
MX2018001522A (es) 2015-08-05 2018-03-15 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd154 y metodos de uso de estos.
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
CN108137674B (zh) 2015-08-20 2022-12-06 阿尔布梅迪克斯医疗有限公司 白蛋白变体和缀合物
SG10201911226QA (en) 2015-09-23 2020-01-30 Genentech Inc Optimized variants of anti-vegf antibodies
AU2016326738B2 (en) 2015-09-24 2023-08-31 Abvitro Llc HIV antibody compositions and methods of use
JP6764474B2 (ja) 2015-09-25 2020-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体及び使用方法
ES2906823T3 (es) 2015-09-30 2022-04-20 Janssen Biotech Inc Anticuerpos agonistas que se unen específicamente a CD40 humano y métodos de uso
EP3356404B1 (en) 2015-10-02 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd1 antibodies and methods of use
WO2017055404A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
TWI819458B (zh) 2015-10-02 2023-10-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
CN115925962A (zh) 2015-10-30 2023-04-07 豪夫迈·罗氏有限公司 铰链修饰的抗体片段和其制备方法
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
EP3371217A1 (en) 2015-11-08 2018-09-12 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of screening for multispecific antibodies
AU2016358296B2 (en) 2015-11-19 2020-05-21 Revitope Limited Functional antibody fragment complementation for a two-components system for redirected killing of unwanted cells
PT3383920T (pt) 2015-11-30 2024-04-15 Univ California Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais
US11623957B2 (en) 2015-12-07 2023-04-11 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
PL3387015T3 (pl) 2015-12-09 2022-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało anty-CD20 typu II do ograniczania tworzenia przeciwciał przeciwlekowych
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
TWI747936B (zh) 2015-12-18 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 抗ｃ５抗體及使用方法
BR112018015259A2 (pt) 2016-01-27 2018-12-18 Medimmune Llc métodos para preparação de anticorpos com um padrão de glicosilação definido
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US10940213B2 (en) 2016-02-05 2021-03-09 Rigshospitalet Antibody-drug conjugates targeting uPARAP
KR20180119632A (ko) 2016-02-29 2018-11-02 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US11340233B2 (en) 2016-03-07 2022-05-24 Pierre Fabre Medicament Universal method to capture and analyze ADCs for characterization of drug distribution and the drug-to-antibody ratio in biological samples
WO2017156192A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Academia Sinica Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof
US20170281758A1 (en) * 2016-03-29 2017-10-05 Sorrento Therapeutics, Inc. Calicheamicin antibody drug conjugates linking an amidoacetyl group to a sugar moiety on calicheamicin
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017250296A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
KR102514317B1 (ko) 2016-04-15 2023-03-27 마크로제닉스, 인크. 신규 b7-h3-결합 분자, 그것의 항체 약물 콘쥬게이트 및 그것의 사용 방법
KR20230162730A (ko) 2016-04-15 2023-11-28 바이오아트라, 인코퍼레이티드 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도
UA123323C2 (uk) 2016-05-02 2021-03-17 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Димерний злитий поліпептид
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
US11254742B2 (en) 2016-05-13 2022-02-22 Bioatla, Inc. Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
US20170370906A1 (en) 2016-05-27 2017-12-28 Genentech, Inc. Bioanalytical analysis of site-specific antibody drug conjugates
EP3464294B1 (en) 2016-05-30 2022-07-13 Toxinvent Oü Antibody-drug-conjugates comprising novel anthracycline-derivatives for cancer treatment
BR112019022558A2 (pt) 2016-06-02 2020-05-19 Hoffmann La Roche anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de uma doença proliferativa e para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, composições farmacêuticas, kit, usos de uma combinação de um anticorpo anti-cd20 e de um anticorpo e invenção
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
EP3469000A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
JP2019526529A (ja) 2016-06-08 2019-09-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
BR112018075630A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-19 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo
DK3458479T3 (da) 2016-06-08 2021-02-08 Abbvie Inc Anti-b7-h3-antistoffer og antistof-lægemiddelkonjugater
BR112018075644A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco
ES2963807T3 (es) 2016-06-08 2024-04-02 Xencor Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con la IgG4 con anticuerpos anti-CD19 de reticulación a CD32B
IL263542B1 (en) 2016-06-14 2024-06-01 Xencor Inc Bispecific antibodies inhibit immunological checkpoint
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
WO2018005706A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
WO2018009811A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Genentech, Inc. Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment
KR102553195B1 (ko) 2016-07-29 2023-07-07 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항-cd19 항체에 대한 항-이디오타입 항체
US11066479B2 (en) 2016-08-02 2021-07-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof
WO2018025168A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Pfizer Inc. Heteroaryl sulfone-based conjugation handles, methods for their preparation, and their use in synthesizing antibody drug conjugates
JP6527643B2 (ja) 2016-08-05 2019-06-05 中外製薬株式会社 Ｉｌ−８関連疾患の治療用又は予防用組成物
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
JP7213549B2 (ja) 2016-08-22 2023-01-27 シーエイチオー ファーマ インコーポレイテッド 抗体、結合性断片、および使用の方法
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
JP6976315B2 (ja) 2016-09-19 2021-12-08 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017342559B2 (en) 2016-10-14 2022-03-24 Xencor, Inc. Bispecific heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ralpha Fc-fusion proteins and PD-1 antibody fragments
AU2017345454A1 (en) 2016-10-19 2019-05-30 Invenra Inc. Antibody constructs
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
KR102459469B1 (ko) 2016-11-14 2022-10-26 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
TWI791471B (zh) 2016-11-15 2023-02-11 美商建南德克公司 用於用抗ｃｄ２０/抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
EP3468991A1 (en) 2016-11-21 2019-04-17 cureab GmbH Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CA3045902A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof
MX2019007019A (es) 2016-12-22 2019-08-16 Univ Degli Studi Magna Graecia Catanzaro Anticuerpo monoclonal dirigido a un epitope de cd43 sialoglicosilado especifico asociado al cancer.
EP3558360A1 (en) 2016-12-22 2019-10-30 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
AR110873A1 (es) 2017-02-10 2019-05-08 Genentech Inc Anticuerpos contra triptasa, composiciones de estos y usos de estos
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
CN110799541A (zh) 2017-04-27 2020-02-14 特沙诺有限公司 针对淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体药剂及其用途
US11389480B2 (en) 2017-05-19 2022-07-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting TNFR2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
TW201905037A (zh) 2017-06-22 2019-02-01 美商梅爾莎納醫療公司 藥物攜帶聚合物支架及蛋白質聚合物藥物共軛物之製造方法
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
WO2019006280A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE
WO2019006472A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Xencor, Inc. TARGETED HETETRODIMERIC FUSION PROTEINS CONTAINING IL-15 / IL-15RA AND ANTIGEN-BINDING DOMAINS
US20190048073A1 (en) 2017-07-20 2019-02-14 Pfizer Inc. Anti-gd3 antibodies and antibody-drug conjugates
KR20240006698A (ko) 2017-07-21 2024-01-15 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2019078357A1 (ja) 2017-10-20 2019-04-25 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
BR112020007736A2 (pt) 2017-10-30 2020-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag composição e método de tratamento
KR102559706B1 (ko) 2017-11-01 2023-07-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 Trifab-콘톨스바디
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
WO2019086394A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag The compbody - a multivalent target binder
KR20200075860A (ko) 2017-11-06 2020-06-26 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CA3082383A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
US11319355B2 (en) 2017-12-19 2022-05-03 Xencor, Inc. Engineered IL-2 Fc fusion proteins
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
CA3088649A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
EA202092044A1 (ru) 2018-03-14 2021-03-03 Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретари, Департмент Оф Хелс Энд Хьюман Сёрвисез Химерные рецепторы антигена против cd33 и их применения
SG11202009010RA (en) 2018-03-15 2020-10-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-dengue virus antibodies having cross-reactivity to zika virus and methods of use
JP7104458B2 (ja) 2018-04-02 2022-07-21 上海博威生物医薬有限公司 リンパ球活性化遺伝子－３（ｌａｇ－３）結合抗体およびその使用
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
US11505595B2 (en) 2018-04-18 2022-11-22 Xencor, Inc. TIM-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15RA Fc-fusion proteins and TIM-3 antigen binding domains
JP2021521784A (ja) 2018-04-18 2021-08-30 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃ融合タンパク質とＰＤ−１抗原結合ドメインを含むＰＤ−１標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用
WO2019212356A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B .V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
AU2019262521B2 (en) 2018-05-04 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
FI3794024T3 (fi) 2018-05-14 2023-08-10 Werewolf Therapeutics Inc Aktivoitavia interleukiini-2-polypeptidejä ja niiden käyttömenetelmiä
MX2020012252A (es) 2018-05-14 2021-04-28 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptidos de interleucina 12 activables y metodos de uso de los mismos.
SG11202011633SA (en) 2018-05-24 2020-12-30 Janssen Biotech Inc Psma binding agents and uses thereof
CN113227127A (zh) 2018-06-05 2021-08-06 伦敦大学国王学院 向胃肠系统递送酬载的btnl3/8导引构建体
SG11202013138RA (en) 2018-07-02 2021-01-28 Amgen Inc Anti-steap1 antigen-binding protein
JP7459043B2 (ja) 2018-07-12 2024-04-01 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 親和性成熟ｃｄ２２特異的モノクローナル抗体およびその使用
AU2019311077A1 (en) 2018-07-23 2021-02-25 Heidelberg Pharma Research Gmbh Use of anti-CD5 antibody drug conjugate (ADC) in allogeneic cell therapy
US12012463B2 (en) 2018-08-08 2024-06-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
CN112839960A (zh) 2018-08-10 2021-05-25 中外制药株式会社 抗cd137抗原结合分子及其应用
EP4268831A3 (en) 2018-09-12 2024-05-22 Fred Hutchinson Cancer Center Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
CN112512591A (zh) 2018-09-26 2021-03-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 依喜替康类似物的配体-药物偶联物及其制备方法和应用
WO2020069398A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Akrevia Therapeutics Inc. Masked cytokine polypeptides
WO2020072821A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
CA3117050A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
WO2020095107A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Crispr Therapeutics Ag Anti-cd33 immune cell cancer therapy
WO2020106886A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Cornell University Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer
MX2021006573A (es) 2018-12-06 2021-07-15 Genentech Inc Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20.
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
EP3898667A2 (en) 2018-12-20 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Modified antibody fcs and methods of use
BR112021012536A2 (pt) 2018-12-26 2021-09-14 City Of Hope Proteínas de ligação anti-ctla4 mascaradas ativáveis
US20220064324A1 (en) 2019-01-08 2022-03-03 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
CN113784987A (zh) 2019-01-22 2021-12-10 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1的高亲和力单克隆抗体和使用方法
WO2020154405A2 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Genentech, Inc. Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
EP3915581A4 (en) 2019-01-24 2023-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
EP3931220A1 (en) 2019-02-27 2022-01-05 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
SG11202109406TA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
WO2020186176A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Genentech, Inc. Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab
WO2020187998A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
AU2020258480A1 (en) 2019-04-19 2021-10-21 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
CN114007642A (zh) 2019-04-30 2022-02-01 森迪生物科学公司 嵌合受体及其使用方法
CA3137512A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Werewolf Therapeutics, Inc. Separation moieties and methods and use thereof
MX2021013825A (es) 2019-05-14 2022-01-18 Genentech Inc Procedimientos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b para tratar el linfoma folicular.
US20230002481A1 (en) 2019-05-15 2023-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
JP2022535816A (ja) 2019-06-03 2022-08-10 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ コラーゲン結合薬物担体を用いてがんを処置するための方法および組成物
EP3983406A4 (en) * 2019-06-12 2023-09-06 Ontario Institute for Cancer Research (OICR) HETEROCYCLOALKYL AND UNSATURATED HETEROAROMATIC ACYLHYDRAZONE LINKERS, RELATED METHODS AND USES
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
US20230121556A1 (en) 2019-06-17 2023-04-20 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
TW202116805A (zh) 2019-07-10 2021-05-01 日商中外製藥股份有限公司 Claudin-6結合分子以及其用途
WO2021010326A1 (ja) 2019-07-12 2021-01-21 中外製薬株式会社 抗変異型ｆｇｆｒ３抗体およびその使用
AU2020330133A1 (en) 2019-08-14 2022-03-17 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle-ASO constructs targeting CEBP/beta
US20230193274A1 (en) 2019-08-14 2023-06-22 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles with stat3-antisense oligonucleotides
US20230132093A1 (en) 2019-08-14 2023-04-27 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-nlrp3 antagonist
WO2021030776A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
AU2020342910A1 (en) 2019-09-04 2022-04-07 Pierre Fabre Medicament Anti-VSIG4 antibody or antigen binding fragment and uses thereof
PE20221110A1 (es) 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
IL291902A (en) 2019-10-04 2022-06-01 TAE Life Sciences Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific binding properties
EP4045090A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
EP4031250A1 (en) 2019-10-22 2022-07-27 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services High affinity nanobodies targeting b7h3 (cd276) for treating multiple solid tumors
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
CN116670268A (zh) 2019-11-22 2023-08-29 免疫医疗有限公司 包含e2泛素或泛素样缀合结构域和用于特异性蛋白质降解的靶向结构域的融合蛋白
WO2021113776A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
JP2023504736A (ja) 2019-12-06 2023-02-06 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｇｐｒｃ５ｄ標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法
US20230032465A1 (en) 2019-12-12 2023-02-02 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
US20230058982A1 (en) 2019-12-27 2023-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ctla-4 antibody and use thereof
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
TW202140078A (zh) 2020-01-22 2021-11-01 大陸商上海森輝醫藥有限公司 艾日布林衍生物的藥物偶聯物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
IL296256A (en) 2020-03-13 2022-11-01 Genentech Inc Antibodies against interleukin-33 and uses thereof
CN117551194A (zh) 2020-03-19 2024-02-13 基因泰克公司 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法
MX2022011769A (es) 2020-03-25 2022-10-18 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Metodo de preparacion de medicamento de conjugado de anticuerpo.
JP2023518583A (ja) 2020-03-25 2023-05-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びその使用 本願は、２０２０年３月２５日に提出された中国特許出願（出願番号ｃｎ ２０２０１０２１９６０１．７）及び２０２１年３月１７日に提出された中国特許出願（出願番号ｃｎ ２０２１１０２８７０１２．７）の優先権を主張する。
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
IL297541A (en) 2020-04-24 2022-12-01 Genentech Inc Methods for using anti-cd79b immunoconjugates
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
WO2021248133A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Codiak Biosciences, Inc. Anti-transferrin extracellular vesicles
EP4164693A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Genentech, Inc. Nanolipoprotein-polypeptide conjugates and compositions, systems, and methods using same
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
BR112022025801A2 (pt) 2020-06-18 2023-10-03 Hoffmann La Roche Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação
CN115812149A (zh) 2020-07-13 2023-03-17 基因泰克公司 用于预测多肽免疫原性的基于细胞的方法
EP4190801A1 (en) 2020-07-29 2023-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for measuring pharmacokinetics of drug labeled with non-radioactive substance
WO2022029660A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2022031948A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
MX2023001440A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Genentech Inc Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso.
EP4210832A1 (en) 2020-09-14 2023-07-19 Vor Biopharma, Inc. Chimeric antigen receptors for treatment of cancer
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2022093745A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
AU2021372482A1 (en) 2020-10-27 2023-05-25 Vor Biopharma Inc. Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy
EP4240493A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
MX2023005132A (es) 2020-11-04 2023-05-25 Genentech Inc Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3.
WO2022098628A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
BR112023015097A2 (pt) 2021-01-28 2023-10-03 Janssen Biotech Inc Proteínas de ligação a psma e usos das mesmas
EP4301467A1 (en) 2021-03-01 2024-01-10 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
CA3209364A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Jennifer O'neil Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
KR20230156727A (ko) 2021-03-03 2023-11-14 피에르 파브르 메디카먼트 항-vsig4 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 용도
CN117157319A (zh) 2021-03-09 2023-12-01 Xencor股份有限公司 结合cd3和cldn6的异二聚抗体
JP2024509274A (ja) 2021-03-10 2024-02-29 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｇｐｃ３に結合するヘテロ二量体抗体
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
WO2022232612A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
TW202309088A (zh) 2021-04-30 2023-03-01 法商皮爾法伯製藥公司 新的穩定抗ｖｉｓｔａ抗體
TW202243689A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及抗ｃｄ７８ｂ抗體藥物結合物的組合治療之給藥
AU2021443863A1 (en) 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
TW202310876A (zh) 2021-05-12 2023-03-16 美商建南德克公司 使用抗ｃｄ７９ｂ免疫結合物治療瀰漫性大ｂ細胞淋巴瘤之方法
CN117321219A (zh) 2021-05-19 2023-12-29 中外制药株式会社 预测分子的体内药代动力学的方法
EP4347656A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapies for treating cancer
TW202306994A (zh) 2021-06-04 2023-02-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ddr2抗體及其用途
CN117500831A (zh) 2021-06-09 2024-02-02 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗实体瘤的靶向pd-l1的跨物种单结构域抗体
IL309115A (en) 2021-06-25 2024-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-CTLA-4 antibodies
TW202311291A (zh) 2021-06-25 2023-03-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ctla-4抗體的用途
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
WO2023019092A1 (en) 2021-08-07 2023-02-16 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
AU2022327766A1 (en) 2021-08-13 2023-12-14 Ludwig-Maximilians-Universität München Anti-csf1r car expressing lymphocytes for targeted tumor therapy
IL311070A (en) 2021-08-27 2024-04-01 Janssen Biotech Inc Anti-PSMA antibodies and uses thereof
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
CN118159294A (zh) 2021-10-05 2024-06-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于治疗癌症的联合疗法
KR20240082388A (ko) 2021-10-08 2024-06-10 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 프리필드 시린지 제제의 조제 방법
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
WO2023109900A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
WO2023109901A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use
AR128222A1 (es) 2022-01-07 2024-04-10 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b
EP4372000A2 (en) 2022-02-15 2024-05-22 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
US20230414750A1 (en) 2022-03-23 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023201299A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
TW202404637A (zh) 2022-04-13 2024-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法
US20230346862A1 (en) 2022-05-02 2023-11-02 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024089013A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Peptomyc, S.L. Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
WO2024129778A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02131499A (ja) * 1988-08-08 1990-05-21 Eli Lilly & Co 細胞毒性薬物コンジュゲートおよびその製法
JPH02292294A (ja) * 1989-04-14 1990-12-03 American Cyanamid Co メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態
JPH06505399A (ja) * 1991-09-26 1994-06-23 セルテック　リミテッド 抗ヒト脂肪乳球人化抗体
JPH0848637A (ja) * 1994-06-03 1996-02-20 American Cyanamid Co メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5144012A (en) * 1988-08-08 1992-09-01 Eli Lilly And Company Cytotoxic drug conjugates
US5045451A (en) * 1988-10-26 1991-09-03 Board Of Regents Methods for screening antibodies for use as immunotoxins
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02131499A (ja) * 1988-08-08 1990-05-21 Eli Lilly & Co 細胞毒性薬物コンジュゲートおよびその製法
JPH02292294A (ja) * 1989-04-14 1990-12-03 American Cyanamid Co メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態
JPH06505399A (ja) * 1991-09-26 1994-06-23 セルテック　リミテッド 抗ヒト脂肪乳球人化抗体
JPH0848637A (ja) * 1994-06-03 1996-02-20 American Cyanamid Co メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018123122A (ja) * 2017-01-24 2018-08-09 ファイザー・インク カリケアマイシン誘導体およびその抗体薬物コンジュゲート
JP7078405B2 (ja) 2017-01-24 2022-05-31 ファイザー・インク カリケアマイシン誘導体およびその抗体薬物コンジュゲート

Also Published As

Publication number Publication date
US5739116A (en) 1998-04-14
JP3650165B2 (ja) 2005-05-18
NZ536440A (en) 2007-08-31
NZ328762A (en) 2000-08-25
NZ272274A (en) 1997-11-24
ATE223234T1 (de) 2002-09-15
EP0689845A2 (en) 1996-01-03
DK0689845T3 (da) 2003-01-06
KR100408376B1 (ko) 2004-03-09
JPH0848637A (ja) 1996-02-20
PT689845E (pt) 2002-12-31
US5767285A (en) 1998-06-16
DE69528016T2 (de) 2003-01-02
AU697280B2 (en) 1998-10-01
EP0689845B1 (en) 2002-09-04
ES2181752T3 (es) 2003-03-01
BR1101078A (pt) 1999-10-26
BR1100990A (pt) 2002-04-02
CA2150785A1 (en) 1995-12-04
IL113984A (en) 2000-09-28
SI0689845T1 (en) 2002-12-31
NO313617B1 (no) 2002-11-04
TW394778B (en) 2000-06-21
ZA954570B (en) 1996-05-22
NO952206L (no) 1995-12-04
CA2150785C (en) 2010-07-06
KR960000234A (ko) 1996-01-25
DE69528016D1 (de) 2002-10-10
FI117690B (fi) 2007-01-31
IL113984A0 (en) 1995-10-31
FI952720A0 (fi) 1995-06-02
AU2044995A (en) 1995-12-14
US5773001A (en) 1998-06-30
NO952206D0 (no) 1995-06-02
US5877296A (en) 1999-03-02
FI952720A (fi) 1995-12-04
EP0689845A3 (en) 1999-08-25
CY2334B1 (en) 2004-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3650165B2 (ja) メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体
EP0837698B1 (en) Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
FI95204C (fi) Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi
JPH02292294A (ja) メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態
IL132974A (en) Compounds used in the manufacture of pairs of methylating agents against tumors
CA1341315C (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
WO1992014758A1 (en) Conjugate molecules

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050112

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080412

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081021

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090121

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090205

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090421

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100126