JP2005139200A - メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 有効な抗腫瘍抗生物質であるカリケアマイシン一族およびそれらの誘導体のジスルフィドアナログ、ならびにエスペラマイシンのような関連抗腫瘍構成物質からの類似アナログから製造される担体−薬剤複合体。この担体は、腫瘍細胞のような所望されない細胞集団を標的とする抗体、成長因子、もしくはステロイドであることができる。完全な蛋白質担体、ならびにそれらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物はこれらの複合体のターゲッティング用部分に役立つ。本発明は、これらの複合体の合成に必要な化合物、担体−薬剤複合体の適切な薬剤学的組成物、およびそれらの利用法を含む。
【選択図】 なし
Description
本発明は、有効な抗腫瘍抗生物質であるカリケアマイシン(calicheamicin)一族およびそれらの誘導体のジスルフィドアナログ、ならびにエスペラマイシン(esperamicin)のような関連抗腫瘍抗生物質からの類似アナログから製造される担体−薬剤複合体を開示する。この担体は、腫瘍細胞のような望しくない細胞集団を標的とする、抗体、成長因子、もしくはステロイドであることができる。完全な蛋白質担体、ならびにそれらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物は、それらの複合体のターゲッティング用部分に役立つ。本発明は、これらの複合体の合成に必要な化合物、担体−薬剤複合体の適切な薬剤学的組成物、およびそれらの利用法を含む。
Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2]m
[式中、
Z3は、モノ−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物[この場合、この蛋白質への共有結合は「m」のリシン側鎖との反応から形成されるアミドである]から選択される蛋白質であるか、あるいはステロイド[この場合、このステロイドへの共有結合はアミドもしくはエステルである]であり、
mは、約0.1から15までの整数であり、
Alk1およびAlk2は独立に、ある結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、ある結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH2)n−Zであり、この式中、X、Y、およびZは独立に、ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つがある結合である必要があり、そしてAr’は、(C1-C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk1がある結合であるときはSp1もある結合になり、
nは、0から5までの整数であり、
R’は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-[この場合、A-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、
Sp2は、ある結合、−S−、もしくは−O−であり、ただしAlk2がある結合であるときはSp2もある結合になり、
Z1は、H、(C1−C5)アルキル、あるいは(C1-C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフェニルであり、
Arは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンであるか、あるいは
R1は、
R2は、
R3は、
R4は、
R6もしくはR7は、H、もしくは
R5は、−CH3、−C2H5、もしくは−CH(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキルもしくは(C1−C10)アルキレン基、(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−アルキル(C1−C5)基、あるいはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、この場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、2−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、あるいは1−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基により置換され、
Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級(C1−C5)アルキルチド基により置換されることがあり、そして
Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、もしくは=NO−である]
の細胞障害性薬剤複合体を含み、
かつ抗腫瘍剤としてのその複合体の利用を含む。
Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2]m
[式中、Z1、Z2、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAlk2はこれまでに特定されるものであり、
Z3は、ハロゲン、ヒドロキシ、OM{この場合、Mは塩を完成させる金属である}、−N3、
mは、1である]
の、複合体を形成するための中間体として有用な改変済みの薬剤に関連する。
Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2]m
[式中、Z3は、ハロゲン、ヒドロキシ、OM[この場合、Mは、塩を完成させる金属である]、−N3、
Alk1およびAlk2は独立に、ある結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、ある結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH2)n−Zであり、この場合、X、Y、およびZは独立に、ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つがある結合である必要があり、そしてAr’は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’の内の一つ、二つ、もしくは三つの基により場合によっては置換される1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk1がある結合であるときはSp1がある結合になり、
nは、0から5までの整数であり、
R’は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-[この場合、A-は塩を完成している薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、
Arは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンであるか、あるいは
Sp2は、ある結合、−S−、もしくは−O−であり、ただしAlk2がある結合であるとするとSp2はある結合になり、
Z1は、H、(C1−C5)アルキル、あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフェニルであり、
mは、1であり、
ただしArが、不飽和2,6−ナフチレン、あるいは(C1−C6)アルキル、もしくは(C1−C5)アルコキシの内の一つの基で場合によっては置換される1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、かつAlk2がある結合であるときは、Sp1がある結合、−O−、もしくは−NHCO−ではなくなる]
の薬剤複合体を作成するのに有用なリンカーに関連する。
モノクローナル抗体の産生のための方法の開発が1970年代に公開されたため(非特許文献1)、腫瘍に対する抗腫瘍剤の選択的ターゲッティングを達成するためにこれらの蛋白質を使用する数々の試みがなされてきた(例えば、非特許文献2、非特許文献3、および非特許文献4、を参照せよ)。この分野においては絶え間ない進歩が遂げられているものの、ほとんどの古典的な抗腫瘍剤は抗体複合体として産生されており、これらは数々の理由により比較的有効性が低いものとなってしまっている。この有効性の低さについては、中でもその薬剤が作用部位において効率よく放出されないことが原因となってその化学療法剤の効力が失われ、そしてその利用性が乏しいものになってしまっていることが理由となっている。
R5’=Ac N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジド
特許文献8には、ステロイド、成長因子、抗体、抗体断片、およびそれらの遺伝子的もしくは酵素的に操作してある等価物が担体分子として含まれており、今後これらを単数で、もしくは担体としての一群として引用する。担体の本質的な特性は、所望されない細胞株に関連する抗原もしくはレセプターを認識する能力である。担体の例は特許文献8に示されており、そしてこのような担体も本発明に適する。抗体である担体はほとんど全ての哺乳類種(例えば、マウス、ヒト、イヌ等)から取得することができ、そして種々の方法(例えば、ハイブリドーマを介するマウス抗体、形質転換マウスからのハイブリドーマを介するヒト抗体等)により作成することができる。
本発明の複合体は、メチルトリスルフィド含有性抗腫瘍抗生物質から調製されるある薬剤の誘導体、具体的にはヒドラジドおよび関連求核試薬に添加することができるリンカーを使用する。このリンカーはシッフ塩基、具体的にはヒドラゾンの形成のために一方の末端のカルボニル基、および他方の末端のカルボン酸を必要とする。このカルボン酸を活性化し、そしてその後に抗体もしくは他のターゲッティング用蛋白質のリシン、あるいは所望されない細胞集団を標的とする能力について選択されてきた他のターゲッティング用薬剤のアミン、アルコール、もしくは他の適切な求核基と反応させることができる。抗体という点では、これらの構築物はリシンを基にする複合体と炭水化物を基にする複合体の両方の成分を含んでいるが、これらの構築物は既に開示されている構築物の欠点を克服するばかりでなく、加水分解安定性/不安定性の至適量に合わせた「設計を行う」ためにそのリンカーの構造を変化させることによる微細調節を行うことができるという追加利点をも有する。このことにより、標的細胞に対する最大毒性をもたらし、同時に標的でない細胞には最低毒性をもたらすことが可能になる。このヒドラゾンの至適安定性/不安定性は、薬剤とターゲッティング剤との各組み合わせについて同一である必要はない。
Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2]m
により表すことができる。
先のスキーム1を参考にすると、構造Aのリンカー[式中、Z1、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAlk2はこれまでに特定されるものである]を、構造W−SS−Sp−Qの化合物[これ自体はメチルトリチオ抗腫瘍抗生物質から取得され、そして式中、Wは、
R1は、
R2は、
R3は、
R4は、
R6もしくはR7は、H、もしくは
R5は、−CH3、−C2H5、もしくは−CH(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキルもしくは(C1−C10)アルキレン基、(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−アルキル(C1−C5)基、あるいはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、この場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、2−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、あるいは1−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基により置換され、
Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級(C1−C5)アルキルチオ基により置換されることがあり、そして
Qは、H2NHNCO−、H2NHNCS−、H2NHNCONH−、H2NHNCSNH−、もしくはH2NO−である]と縮合させて構造B[式中、Z1、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAlk2はこれまでに特定されるものであり、式中、SpおよびWは先に特定されるものであり、Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、もしくは=NO−であり、そしてZ3は−OHである]を生じる。
例えば、リンカー(既述の構造A)を活性エステルに変換し、そしてまずターゲッティング用分子と反応させてから薬剤と反応させることができる。このような操作により構造Aが構造E[式中、Z1、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAlk2はこれまでに特定されるものであり、Z2は酸素原子であり、そしてZ3は、ハロゲン、−N3、
生物学的特徴
複合体の生物学的特性の評定には、以下に示す方法を用いての、未修飾抗体と比較する場合の標的細胞株上の抗原を認識する能力の測定、およびそれらの選択性および細胞障害性効果の決定が含まれる。
免疫親和性アッセイ
複合体の相対的免疫親和性を、固定数の細胞に対する結合について、様々な濃度のテスト複合体を125I−ボルトン ハンター(Bolton Hunter)試薬でラベル化した同一抗体の固定量と競合させる競合的結合アッセイにおいて決定する。m−もしくはh−P67.6については、HEL 92.1.7ヒト赤白血病細胞[ATCC(American Type Culture Colleciton)TIB 180]を107細胞/mLで用い、一方でCT−M−01については細胞株A2780DDP(E.M.Newman、et al.、”Biochem.Pharmacol.”37、443(1988))を用い、そしてm−もしくはh−A33については細胞株COLO 205(ATCC CCL 222)を用いる。標的細胞に対するラベル化抗体の結合の50%阻害を取得するのに必要なテスト複合体の濃度を、50%阻害に必要なネガティブ抗体の対照用調製物の濃度と比較する。
相対的免疫親和性=IC50(対照)÷IC50(試料)
インビトロでの細胞障害性アッセイ
細胞障害性活性は、様々な濃度のテスト複合体を抗原−陽性細胞および抗原−陰性細胞と共に1時間インキュベートし、そして3日間培養するインビトロでのパルスアッセイにおいて決定する。生存率は、培養最後の24時間の間の[3H]チミジン取り込みにより評定する。効力測定の際、[3H]チミジン取り込みを50%阻害するのに必要なテスト複合体の濃度(IC50)を滴定曲線から決定する。特異性は、P67.6、A33、およびm−CT−M−01について抗原−陽性細胞および抗原−陰性細胞のIC50値を比較することにより決定するか、あるいは同一薬剤と、h−CT−M−01複合体についてはターゲッティング用でない抗体P67.6との複合体、または抗−Tac複合体についてはMOPC−21との複合体を用いることにより決定する。MOPC−21(F.Melchers、”Biochem.J.”119、765(1970))は、正常な状態で生じていて生理学的に適合する抗原はいずれも認識しない抗体である。
ヒト腫瘍(〜107−108細胞、もしくは充実性腫瘍の5−8.2mm3の断片)を無胸腺マウス(ヌードマウス)に皮下移植し、そしてテスト試料を、テスト群当たり5匹のマウスおよび食塩水対照群当たり10匹のマウスを用い、腫瘍移植後2−3日目に開始するq4日×3というスケジュールでの複数用量レベルで腹膜内(ip)に接種する。腫瘍の容積は、Fowler社のウルトラCAL II電子カリパスを用いて腫瘍移植後最高42日まで毎週腫瘍の長さおよび幅を測定し、そして式:mg腫瘍={長さ(mm)×幅(mm)}/2、を用いて評定する。腫瘍成長阻害は、未処理対照と比較しての処理済み動物の平均腫瘍容積の比率として算出し、そして「% T/C」として表現する。(0% T/Cは、検出可能な腫瘍が存在しないことを示す。全ての対照動物は簡単に測定することができる腫瘍を常時生じている)。
P67.6複合体については、CD−33陽性であるヒト白血病の骨髄細胞を、2ng/mLの薬剤等価物の存在下でプレート培養する。形成されるコロニー数を計数し、そしてCD−33抗原を認識しないh−CT−M−01複合体からなる対照に対するパーセンテージとして記録する。記録された全てのデータは、白血球細胞が良好な抗原発現を示しかつこのような一般的な種類の治療に対して良好な反応を示す一人の患者からの骨髄を用いて作成した。
実施例1、化合物5
4−(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロピオン酸
4−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸(500mg、3.1ミリモル)を、910mg(7.52ミリモル)の臭化アリルと、実施例2に記載するのと同一の方法により反応させて610mg(82%)の2−プロペニル−4−(2−プロペニルオキシ)−ベンゼンプロピオン酸エステルを無色油状物として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一致している。IR(neat)3450,1740,1650,1610,1510cm-1。MS(CI(低分解能))m/e 247(M+H)、229,215,187,175。C15H18O3についての質量分析(計算値):C、73.15;H、7.37;(実測値)C、73.09;H、6.74。
3−(2−オキシエトキシ)安息香酸
4mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の1.0g(7.24ミリモル)の3−ヒドロキシ−安息香酸、3.0g(25.3ミリモル)の臭化アリル、および5g(36.2ミリモル)の炭酸カリウムの混合物を室温で12時間撹拌する。この混合物を20mLのエーテルで希釈し、そして20mLの水で5回洗浄する。その後有機層を20mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と20mLの飽和塩酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水させる。この混合物を濾過し、そして有機溶液を減圧下で濃縮して1.4g(88%)の3−(2−プロペニルオキシ)安息香酸の2−プロペニルエステルを無色透明の油状物として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一致している。IR(KBr)1720,1650,1600cm-1。MS(CI(低分解能))m/e 219(M+H)、203,175,161。C13H14O3についての質量分析(計算値):C、71.54;H、6.47;(実測値)C、70.31;H、5.97。
4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸
1.80mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の0.90g(6.61ミリモル)の4’−ヒドロキシアセトフェノン、および1.93g(9.92ミリモル)の4−ブロンモ酪酸エチルの溶液を48時間、2.74g(19.8ミリモル)の炭酸カリウムおよび0.110g(0.66ミリモル)のヨウ化カリウムと共に脱水条件下で撹拌する。その後この反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残渣をエーテルと水との間で分配する。有機相を分離し、水で2度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を取得する。これを暖めたエーテル−ヘキサン混合物から再結晶させる。薄茶色の結晶を空気乾燥させると0.84g(51%)の4−(4−アセチルフェノキシ)−酪酸のエチルエステルが生じる。融点59−61℃。IR(KBr)1740,1670cm-1。1H NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。MS(FAB)m/e 251.1285△=−0.2mmμ(M++H)。C14H18O4についての質量分析(計算値):C、67.18;H、7.25;O、25.57;(実測値)C、67.16;H、7.16;O、25.68。
4−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(900mg、7.37ミリモル)を2.16g(11.05ミリモル)の4−ブロモ酪酸エチル、3.06g(22.11ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(110mg、0.74ミリモル)のヨウ化カリウムで、製造物3におけるものと同一の条件下で処理して黄色油状物を取得する。ヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1.61gの4−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸のエチルエステルを薄黄色油状物として取得する。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一致している。IR(neat)1730,1700,1600,1580cm-1。MS(CI(低分解能))m/e 237(M+H)、191,115。
4−(4−ホルミルフェノキシ)酪酸
4−ヒドロキシベンジルアルコール(1g、8.06ミリモル)を1.73g(8.86ミリモル)の4−ブロモ酪酸エチル、3.34g(24.2ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(120mg、0.81ミリモル)のヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載するのと同一条件下で処理して1.73gの4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物(90%)として取得する。この生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一致している。IR(neat)3400,1730,1610,1580,1510cm-1。MS(CI)m/e 238,221,115。
4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸
製造物3の方法を利用して、2.00g(13.32ミリモル)の4−ヒドロキシ−3−メチルアセトフェノンを4−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。これにより3.45g(98%)の4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸のエチルエステルを、引圧下、75℃で乾燥させた後に金色油状物として取得する。IR(neat)1740,1675cm-1。1H NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。MS(FAB)m/e 265(M++H)。C15H20O4についての質量分析(計算値):C、68.16:H、7.63;O、24.21;(実測値)C、67.92;H、7.44;O、24.64。 製造物3の方法に従って、2.50g(9.46ミリモル)の4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸のエチルエステルをけん化させて所望の化合物を固体として取得する。これを酢酸エチル/エーテルから再結晶させると1.32g(59%)の4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸が白色結晶として生じる。融点114−16℃。IR(KBr)1730,1650cm-1。1H−NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。MS(FAB)m/e 237(M++H)。C13H16O4についての質量分析(計算値):C、66.08;H、6.83;O、27.09;(実測値)C、65.88;H、6.92;O、27.20。
4−(4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酪酸
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルアルコール(1g、6.46ミリモル)を、1.73g(7.13ミリモル)の4−ブロモ酪酸エチル、2.69g(19.46ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(97.22mg、0.65ミリモル)のヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載される要領で処理して821mgの4−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェノキ]酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物(47%)として取得する。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一致している。IR(neat)3500,1730,1620,1600cm-1。MS(CI(低分解能))m/e 269(M+H)、251,223,195。
4−ホルミルベンゼンプロピオン酸
10mLのメタノール中の253mg(1.44ミリモル)の4−ホルミルケイ皮酸および32.61mgの酸化プラチナの混合物を室温で一晩、風船により供給される水素雰囲気下で撹拌する。この混合物をシーライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣を0.1Nの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてエーテルで洗浄する。その後水層を酸性化させ、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水させる。溶媒を減圧下で除去して、4−ホルミルフェニルプロピオン酸と他の還元生成物との分離不可能な混合物を取得する。この混合物は、性質決定を行うもしくは更に精製を加えることなく次の反応に利用する。
4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキシ)酪酸
製造物3の方法を利用して、3.30g(18.41ミリモル)の3,4−ジメトキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒドを4−ブロモ酪酸エチルでアルキル化させる。4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキシ)酪酸のエチルエステルを、60℃での高引圧下で乾燥させた後に黄橙色油状物として取得する(5.45g、100%)。IR(neat)1735,1690cm-1。1H−NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。MS(FAB)m/e 297(M++H)。C15H20O6についての質量分析(計算値):C、60.80;H、6.80;O、32.40;(実測値)C、60.51;H、6.86;O、32.63。
4−(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸
製造物3の方法を利用して、2.61g(13.32ミリモル)の4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノールを4−ブロモ酪酸エチルで処理する。このことにより、−70℃での高引圧下で乾燥させた後に茶色油状物として所望の生成物を取得する。これをシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、そしてエーテル/ヘキサンの1:1混合物で溶出させると0.40g(10%)の4−(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じる。IR(neat)1735,1675cm-1。1H−NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。MS(FAB)m/e 311.1489△=+0.6mmμ(M++H)。C16H22O6についての質量分析(計算値):C、61.92;H、7.14;O、30.94;(実測値)C、61.48;H、7.04;O、31.48。
4−(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸
製造物3の方法を利用して、2.21g(13.32ミリモル)の4−ヒドロキシ−3−メトキシアセトフェノンをアルキル化して固体を取得する。これを製造物3の要領で再結晶させると3.23g(86%)の4−(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸のエチルエステルが白色結晶として生じる。融点53−55℃。IR(KBr)1745,1675cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS(FAB)m/e 281(M++H)。C15H20O5についての質量分析値(計算値):C、64.27;H、7.19;O、28.54、(実測値)C、64.26;H、7.05;O、28.69。
4−[4−(3−オキソブチル)フェノキシ]酪酸
4−ヒドロキシベンジルアセトン(2g、12.18ミリモル)を、2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の2.61g(13.4ミリモル)の4−ブロモ酪酸エチル、5.05g(36.5ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(182mg、1.22ミリモル)のヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載の要領で処理して2.73gの4−[4−(3−オキソブチル)フェノキシ]酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物として取得する(89%)。融点32−34℃。1H NMR(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致している。IR(neat)1730,1720,1610,1580,1510cm-1。MS(CI(低分解能))m/e 279(M+H)、233,221。C16H22O4についての質量分析値(計算値):C、69.04;H、7.97、(実測値)C、68.33;H、7.68。
4−(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸
製造物3の方法に従い、2.21g(13.32ミリモル)の2−ヒドロキシ−4−メトキシアセトフェノンをアルキル化させ、そして前述のように処理すると3.40g(91%)の4−(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸のエチルエステルが黄色油状物として生じる。IR(neat)1740,1665cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS(FAB)m/e 281(M+;H)。C15H20O5についての質量分析値(計算値):C、64.27;H;7.19;O、28.54、(実測値)C、64.06;H、7.24;O、28.70。
4−[4−(3−オキソプロピル)フェノキシ]酪酸
製造物3の方法に従い、2.80g(18.41ミリモル)の3−(4−ヒドロキシフェニル−1−プロパノール)を4−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この生成物を高引圧下、70℃で乾燥させると4.70g(96%)の4−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じる。IR(neat)3400(br.),1735cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS(Cl)m/e 267(M++H)。C15H22O4についての質量分析値(計算値):C、67.65;H、8.33;O、24.03、(実測値)C、67.40;H、8.20;O、24.38。
4−[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキシ]酪酸
3.42g(18.37ミリモル)の1−ヒドロキシ−2−アセトナフトンの試料を製造物3に従ってアルキル化する。この粗生成物を60℃の高引圧下で乾燥させて5.21g(94%)の4−[(2−アセチル−1−ナフタレニル)−オキシ]酪酸のエチルエステルを金色液体として取得する。IR(neat)1730,1665cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS(FAB)m/e 301(M++H)。C18H20O4についての質量分析値(計算値):C、71.98;H、6.71;O、21.31、(実測値)C、72.11;H、6.58;O、21.31。
4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪酸
製造物3の方法に従い、3.98g(18.41ミリモル)の4−フルオロ−4’−ヒドロキシベンゾフェノンを4−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この黄色固体粗生成物をエーテルから再結晶させて2.97g(49%)の4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪酸のエチルエステルを白色結晶として取得する。融点57−59℃。IR(KBr)1735,1645cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS(FAB)m/e 311(M++H)。C19H19O4Fについての質量分析値(計算値):C、69.08;H、5.80;F、5.75;O、19.37、(実測値)C、69.09;H、5.62;F、5.95;O、19.34。
4−(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジン吉草酸
4’−ピペラジノアセトフェノン(102mg)を1mLのN,N−ジメチルホルムアミド中に溶解する。5−ブロモ吉草酸メチル(0.077mL)および炭酸カリウム(69mg)を添加した後、この混合物を室温で65時間撹拌する。TLC(10%MeOH/CH2Cl2)は、出発物質が残存せずに単一生成物のスポットを示すはずである。この反応溶液を引圧下で蒸発させる。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で2度洗浄し、そして硫酸ナトリウムに通して脱水させる。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で2度洗浄し、そして硫酸ナトリウムに通して脱水する。溶媒の蒸発により137mgの4−(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジン吉草酸のメチルエステルを黄色結晶として取得し、この1H−NMR(CDCl3)スペクトルは指定構造に一致する。
4−(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酪酸
製造物3の方法に従い、2.88g(18.41ミリモル)の3−クロロ−4−ヒドロキシベンンズアルデヒドを既述の要領でアルキル化する。これにより4.65g(93%)の4−(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酪酸のエチルエステルを橙色油状物として取得する。IR(neat)1730,1685cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS(CI)m/e 271(M++H)。C13H15O4Clについての質量分析値(計算値):C、57.68;H、5.58;Cl、13.10;O、23.64、(実測値)C、58.05;H、5.37;Cl、12.43;O、24.15。
5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)安息香酸のメチルエステル
脱水条件下で、3.58g(18.41ミリモル)の5−アセチルサリチル酸のメチルエステルを25mLの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解する。この溶液に3.07g(20.58ミリモル)の5−ブロモ−1−ペンテン、6.83g(20.58ミリモル)の炭酸カリウム、および0.246g(1.65ミリモル)のヨウ化カリウムを添加し、そしてこの反応混合物を周囲の温度で24時間撹拌する。別の5−ブロモペンテンをもう一回分この反応物に添加し、その後に先の他の2つの試薬をもう半回分ずつ添加し、そして撹拌を72時間継続させる。その後この混合物を70℃の高引圧下で蒸発させる。残渣をエーテル/水の間で分配し、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして引圧下で蒸発させると4.60g(95%)の5−アセチル−2−(4−ペンテニルオキシ)安息香酸のメチルエステルが黄色液体として生じる。IR(neat)1735,1710,1680cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS(FAB)m/e 263(M++H)。C15H18O4についての質量分析値(計算値):C、68.69;H、6.92;O、24.40、(実測値)C、68.60;H、6.92;O、24.46。
4−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)酪酸
4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジルアルコール(1g、5.91ミリモル)を1.44g(7.39ミリモル)の4−ブロモ酪酸エチル、2.86g(20.69ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(88mg、0.59ミリモル)のヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載する要領で処理して1.45gの4−[4−(ヒドロキシメチル)−2−ニトロフェノキシ]酪酸のエチルエステルを薄黄色油状物として取得する(86%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致している。IR(neat)3400,1730,1710,1630,1580cm-1。MS(CI)m/e 284(M+H)、238。C13H17O6Nについての質量分析値(計算値):C、55.12;H、6.05、(実測値)C、55.36;H、6.03。
4−[2−[[(4−アセチルフェニル)アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ]酪酸
4’−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルアミノ)アセトフェノン(500mg、1.84ミリモル)を629mg(3.22ミリモル)の4−ブロモ酪酸エチル、764mg(5.53ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(182mg、1.22ミリモル)のヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載の要領で処理して680mgの4−[2−[[(4−アセチルフェニル)アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ]酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物として取得する。1H−NMR(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致している。IR(neat)3400,1730,1660,1600cm-1。MS(CI)m/e 386(M+H)、115。C22H27O5Nについての質量分析値(計算値):C、68.55;H、7.06;N、3.63、(実測値)C、68.27;H、6.81;N、3.54。
5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)−安息香酸の1−(3−ブロモプロピル)エステル
36mLの二塩化メチレン中の0.744g(3.00ミリモル)の5−アセチル−2−(4−ペンテニルオキシ)−安息香酸(実施例19)の溶液に対して、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら1.67g(12.0ミリモル)の3−ブロモプロパノールを添加する。この後に0.912g(9.0ミリモル)のトリエチルアミンおよび1.66g(3.75ミリモル)のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムを添加し、そしてこの反応物を20時間撹拌する。その後この混合物を65℃の高引圧下で蒸発させる。残渣をエーテルと水との間で分配し、エーテル相を更に2度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させるとガム状物が生じる。これをシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、そして酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶出させて0.80g(72%)の5−アセチル−2−(4−ペンテニルオキシ)−安息香酸の1−(3−ブロモプロピル)エステルを無色油状物として取得する。IR(neat)1730,1700,1680cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS(FAB)m/e 369(M++H)。C17H21O4Brについての質量分析値(計算値):C、55.30;H、5.73;O、17.33;Br21.64、(実測値)C、55.34;H、5.44;O、17.34;Br21.88。
4−(4−アセチル−3−フルオロフェノキシ)酪酸
5mLのDMSO中の2−フルオロ−4−メトキシアセトフェノンの溶液を730mg(15ミリモル)のシアン化ナトリウムの存在下で100℃で撹拌して暗色粘性スラッジを取得する。この混合物を冷却させ、その後50mLの氷水に注ぎ入れ、そして6N HCl水溶液で酸性化する。この酸性溶液を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、そして有機層を合わせ、そして水で洗浄する。その後この有機層を1.0Nの水酸化ナトリウム水溶液で2度抽出する。塩基性の層をエーテルで1度洗浄し、その後固体の硫酸水素ナトリウムで酸性化し、そして酢酸エチルで2度抽出する。この酢酸エチル層を合わせ、その後10%の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして周囲の温度で減圧下で濃縮して143mg(31%)の油状物を取得する。
(2−アセチルフェノキシ)酪酸
2−アセチルフェノール(1g、7.34ミリモル)を、1.79g(9.18ミリモル)の4−ブロモ酪酸エチル、3.55g(25.71ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(11mg、0.07ミリモル)のヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載の要領で処理して1.84gの(2−アセチルフェノキシ)−酪酸のエチルエステルを明黄色油状物として取得する(これは放置すると固化する)。融点43−45℃。1H−NMR(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致している。IR(neat)1730,1660,1600cm-1。MS(CI)m/e251(M+H)、232,205。
2−アセチル−10H−フェノチアジン−10−ヘキサノイック酸
8mLのテトラヒドロフラン中の500mg(2.07ミリモル)の2−アセチルフェノチアジンの溶液を−78℃に冷却し、そしてトルエン中の4.14mL(2.07ミリモル)のカリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの0.5M溶液を添加する。5分後に、2mLのテトラヒドロフラン中の[(6−ブロモヘキシル)オキシ]−(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシランの溶液を添加し、そしてこの反応物を室温に暖める。この混合物を25mLの酢酸エチルで希釈し、そして10%の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧下で濃縮して暗色残渣を取得する。フラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/酢酸エチル)により318mg(33%)の1−[10−[6−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]ヘキシル]−10H−フェノチアジン−2−イル]エタノンを暗色油状物として取得する。1H−NMR(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致している。IR(neat)1680,1600,1560cm-1。C26H37NO2SSiについてのMS m/e(計算値):455.2314、(実測値)455.2312。
5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)−N−(2−ジメチルアミノエチル)−ベンズアミド
0.140g(0.50ミリモル)の5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)−安息香酸のメチルエステル(実施例19)の試料をスチーム槽で、5.49mL(50.0ミリモル)のN,N−ジメチルエチレンジアミンと共に脱水条件下で5時間加熱する。この混合物を20時間周囲の温度に冷まし、そして55℃の引圧下で蒸発させる。得られる茶色ガム状物をエーテルで粉砕し、そして残存する残渣を水に溶かし、そして塩酸で酸性化する。その後これを酢酸エチルで抽出し、そしてこの水溶液を引圧下で蒸発させるとガム状物が生じる。次に、これを暖めたクロロホルムで粉砕し、そしてこの溶液を蒸発させて茶色ガム状物を取得する。これを精製用シリカゲルプレート上でのクロマトグラフにかけ、このプレートをメタノールに対するクロロホルムの9/1の混合物で溶出する。生成物のバンドをこのプレートから切り出し、先の溶媒混合物で粉砕し、濾過し、そして蒸発させると0.025g(15%)の5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)−N−(2−ジメチルアミノエチル)−ベンズアミドが明茶色ガム状物として生じる。MS(FAB)m/e 337.1753△=+0.9mmμ(M++H)、359(M++Na)。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。
5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)−N−(2−トリメチルアミノエチル)−ベンズアミド(内部塩)
2mLのメタノールおよび8mLのpH8.6のリン酸緩衝液中の100mgの5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)−N−(2−ジメチルアミノエチル)−ベンズアミドに0.5mLの硫酸ジメチルを添加する。この反応物のpHを30分毎モニターし、そして〜8.5のpHに戻す必要がある場合には0.1Nの水酸化ナトリウムを添加する。4時間後にこの溶媒を引圧下で除去し、そして生成物をクロロホルム中のメタノール濃度勾配液を用いるBioSil Aで精製して塩化5−アセチル−2−(3−カルボメトキシプロポキシ)−N−(2−トリメチルアミノエチル)−ベンズアミドを取得し、これを引き続き次の段階に使用する。1H−NMR(CDCl3):8.6ppm(1H,d)、8.1ppm(1H,dd)、7.1ppm(1H,d)、4.3ppm(2H,t)、4.0ppm(2H,br t)、3.9ppm(2H,br s)、3.7ppm(3H,s)、3.7ppm(1H,t)、3.3ppm(9H,s)、2.1ppm(3H,s)、2.1ppm(2H,t)、2.3ppm(2H,m)。
5−アセチル−2−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−3−カルボキシアミドプロポキシ]安息香酸(内部塩)
10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の1.16gの5−アセチルサリチル酸のメチルエステルに、1gのクロロ酢酸のメチルエステルおよび1.2gの炭酸カリウムを添加する。この混合物を周囲の温度で16時間撹拌した後、この反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、そして水で一度、食塩水で二度洗浄する。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして蒸発させて5−アセチル−2−(カルボキシメトキシ)安息香酸を粗生成物として取得する。−15℃でのメタノールからの結晶化により0.6gの白色結晶を取得する。1H−NMR(CDCl3):8.5ppm(1H,d)、8.1ppm(1H,dd)、6.9ppm(1H,d)、4.8ppm(2H,s)、4.0ppm(3H,s)、3.8ppm(3H,s)、2.6ppm(3H,s)。
一般法
薬剤−ヒドラジド誘導体(Q−Sp−SS−W、式中、Q=H2NHN−)を、〜3−10等量のカルボニルリンカー、および〜1−10%の酢酸もしくは他の適切な酸触媒を含むアルコールもしくは他の適合性有機溶媒中に溶解する。最少量の溶媒を用いると反応がより速くなる。無水条件を用いると、縮合が平衡反応となるため最高の結果がもたらされる。HPLCもしくは別法としてTLCにより反応が完結したことが示されるまで、〜20−60℃の温度でこの反応を進行させる。この反応には、リンカーおよび特異的反応条件に依存して、数時間から一日もしくはそれを上回る日数が必要である。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、BioSil−Aのような適切なシリカゲル上で、クロロホルムもしくは酢酸エチルのいずれか中の0−20%メタノールの濃度勾配液のような適切な溶媒系を用いて精製する。生成物は構造段階用には十分な純度を示す。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−ホルミルフェノキシ酢酸(1)
HPLC保持時間:4.4分、
FAB MS:1641(M+H)、
最大UV吸収:291および305nm(酢酸エステル)、
1H−NMR:図Iを参照せよ。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−ホルミル安息香酸(2)
HPLC保持時間:5.2分、
FAB MS:1611(M+H)、
最大UV吸収:292および302nm(エタノール)、
1H−NMR:図IIを参照せよ。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)
HPLC保持時間:4.7分、
FAB MS:1671(M+H)、
最大UV吸収:282、291、および325nm(エタノール)、
1H−NMR:図IIIを参照せよ。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた6−ホルミル−2−ナフトエ酸(4)
HPLC保持時間:6.1分、
FAB MS:1661(M+H)、
最大UV吸収:257、267、277、313、および321nm(エタノール)、
1H−NMR:図IVを参照せよ。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロピオン酸(5)
HPLC保持時間:6.0分、
FAB MS:1669(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた3−(2−オキソエトキシ)安息香酸(6)
HPLC保持時間:5.5分、
FAB MS:1641(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)
HPLC保持時間:6.4分、
FAB MS:1683(M+H)、
最大UV吸収:285nm(エタノール)、
1H−NMR:図Vを参照せよ。
カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)
HPLC保持時間:6.2分、
最大UV吸収:285nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸(8)
HPLC保持時間:6.3分、
FAB MS:1669(M+H)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−ホルミルフェノキシ)酪酸(9)
HPLC保持時間:6.1分、
FAB MS:1669(M+H)、
最大UV吸収:291nm(エタノール)、
1H−NMR:図VIIを参照せよ。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸(10)
HPLC保持時間:6.8分、
FAB MS:1697(M+H)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(11)
HPLC保持時間:5.5分、
FAB MS:1699(M+H)、
最大UV吸収:284、300、および316nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−ホルミルベンゼンプロピオン酸(12)
HPLC保持時間:5.6分、
FAB MS:1639(M+H)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキシ)酪酸(13)
HPLC保持時間:5.8分、
FAB MS:1729(M+H)、
最大UV吸収:302nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸(14)
HPLC保持時間:6.0分、
FAB MS:1743(M+H)、
最大UV吸収:287nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(15)
HPLC保持時間:6.1分、
FAB MS:1713(M+H)、
最大UV吸収:284nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−[4−(3−オキシブチル)フェノキシ]酪酸(16)
HPLC保持時間:6.6分、
FAB MS:1611(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸(17)
HPLC保持時間:6.5分、
FAB MS:1713(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−[4−(3−オキソプロピル)フェノキシ]酪酸(18)
HPLC保持時間:9.8分、
FAB MS:1697(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−アセチルベンゼン酪酸(19)
HPLC保持時間:6.4分、
FAB MS:1667(M+H)、
最大UV吸収:281nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキシ]酪酸(20)
HPLC保持時間:7.8分、
FAB MS:1733(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪酸(21)
HPLC保持時間:8.4分、
FAB MS:1763(M+H)、
最大UV吸収:284nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジンペンタノイック酸(22)
HPLC保持時間:5.0分、
FAB MS:1641(M+H)、
最大UV吸収:322nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた11−(4−アセチルフェノキシ)ウンデカノイック酸(23)
HPLC保持時間:4.8分(65%アセトニトリル−定組成)、
FAB MS:1781(M+H)、
最大UV吸収:286nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた5−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−5−オキソペンタノイック酸(24)
HPLC保持時間:5.2分、
FAB MS:1710(M+H)、
最大UV吸収:295nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酪酸(25)
HPLC保持時間:6.5分、
FAB MS:1704(M+H)、
最大UV吸収:292nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)安息香酸(26)のメチルエステル
HPLC保持時間:6.1分、
FAB MS:1741(M+H)、
最大UV吸収:285nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)酪酸(27)
HPLC保持時間:6.2分、
FAB MS:1741(M+H)、
最大UV吸収:294nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−[2−[[(4−アセチルフェニル)アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ]酪酸(28)
HPLC保持時間:7.7分、
FAB MS:1818(M+H)、
最大UV吸収:323nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチル−3−フルオロフェノキシ)酪酸(30)
HPLC保持時間:6.1分、
FAB MS:1701(M+H)、
最大UV吸収:273nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−(2−アセチルフェノキシ)酪酸(31)
HPLC保持時間:6.1分、
FAB MS:1683(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた2−アセチル−10H−フェノチアジン−10−ヘキサノイック酸(32)
HPLC保持時間:6.2分、
FAB MS:1833(M+NH4)、
最大UV吸収:281nm、356nmには強力なショルダー(CH3CN)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドと縮合させた4−アセチルフェニル酢酸(33)
HPLC保持時間:5.0分、
FAB MS:1639(M+H)、
最大UV吸収:281nm(アセトニトリル)。
一般法
先に取得されたカルボン酸−ヒドラゾンは、それらを、アセトニトリル、もしくは可溶性をよりよくするために10−20%のN,N−ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランを含むアセトニトリルのような適切な溶媒中に溶解し、そして〜2−5等量のN−ヒドロキシスクシンイミドおよび〜2−10等量の塩酸塩としての1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)を添加することによりOSuエステル(Z3=N−スクシンイミジルオキシ)に転化する。HPLCもしくは別法のTLCにより測定した際に反応完了が示されるまで(これは通常1−8時間である)、周囲の温度でこの反応を進行させる。その後、溶媒を除去し、そして粗生成物を、BioSil−Aのような適切なシリカゲルで、クロロホルムもしくは酢酸エチルのいずれかの中の0−20%エタノールの濃度勾配液のような適切な溶媒系を用いて精製する。その後、生成物は、複合体形成段階にとっては十分な純度を示す。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−ホルミルフェノキシ酢酸(1) HPLC保持時間:6.5分。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−ホルミル安息香酸(2)
HPLC保持時間:6.6分、
FAB MS:1708(M+H)、
最大UV吸収:310nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)
HPLC保持時間:7.0分、
FAB MS:1768(M+H)、
最大UV吸収:279、288、および320nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた6−ホルミル−2−ナフトエ酸(4) HPLC保持時間:7.4分、
FAB MS:1758(M+H)、
最大UV吸収:272、および323nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロピオン酸(5)
HPLC保持時間:7.1分、
FAB MS:1766(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた3−(2−オキソエトキシ)安息香酸(6)
HPLC保持時間:7.7分、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)
HPLC保持時間:7.5分、
FAB MS:1780(M+H)、
最大UV吸収:283nm(アセトニトリル)、
1H−NMR:図VIを参照せよ。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドの(1−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−3−ピロリジンスルホン酸、一ナトリウム塩)エステル(すなわち「スルホネート−N−ヒドロキシスクシンイミド」とのエステル)と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)
HPLC保持時間:5.2分、
最大UV吸収:278nm(エタノール)。
カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)
HPLC保持時間:7.6分、
最大UV吸収:283nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸(8)
HPLC保持時間:7.4分、
FAB MS:1766(M+H)、
最大UV吸収:283nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−ホルミルフェノキシ)酪酸(9)
HPLC保持時間:7.0分、
FAB MS:1766(M+H)、
最大UV吸収:289nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸(10)
HPLC保持時間:8.2分、
FAB MS:1794(M+H)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(11)
HPLC保持時間:6.6分、
FAB MS:1796(M+H)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−ホルミルベンゼンプロピオン酸(12)
HPLC保持時間:6.7分、
FAB MS:1736(M+H)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキシ)酪酸(13)
HPLC保持時間:6.7分、
FAB MS:1826(M+H)、
最大UV吸収:298nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸(14)
HPLC保持時間:7.7分、
FAB MS:1840(M+H)、
最大UV吸収:286nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(15)
HPLC保持時間:7.2分、
FAB MS:1810(M+H)、
最大UV吸収:284nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−[4−(3−オキソブチル)フェノキシ]酪酸(16)
HPLC保持時間:7.9分、
FAB MS:1808(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸(17)
HPLC保持時間:7.4分、
FAB MS:1810(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−[4−(3−オキソプロピル)フェノキシ]酪酸(18)
HPLC保持時間:13.1分、
FAB MS:1794(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−アセチルベンゼン酪酸(19) HPLC保持時間:7.7分。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキシ]酪酸(20)
HPLC保持時間:9.4分、
FAB MS:1830(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪酸(21)
HPLC保持時間:9.3分、
FAB MS:1860(M+H)、
最大UV吸収:284nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジンペンタノイック酸(22)
HPLC保持時間:6.3分、
FAB MS:1863(M+H)、
最大UV吸収:306nm(1:1 アセトニトリル/クロロホルム)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた11−(4−アセチルフェノキシ)ウンデカノイック酸(23)
HPLC保持時間:15.5分、
FAB MS:1878(M+H)、
最大UV吸収:284nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた5−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−5−オキソペンタノイック酸(24)
HPLC保持時間:6.2分、
FAB MS:1807(M+H)、
最大UV吸収:292nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酪酸(25)
HPLC保持時間:7.5分、
FAB MS:1800(M+H)、
最大UV吸収:290nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)安息香酸(26)のメチルエステル
HPLC保持時間:7.2分、
FAB MS:1838(M+H)、
最大UV吸収:284nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)酪酸(27)
HPLC保持時間:7.1分、
FAB MS:1811(M+H)、
最大UV吸収:293nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−[2−[[(4−アセチルフェニル)アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ)酪酸(28)
HPLC保持時間:9.2分、
FAB MS:1916(M+H)、
最大UV吸収:309nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(4−アセチル−3−フルオロフェノキシ)酪酸(30)
HPLC保持時間:8.2分、
FAB MS:1798(M+H)、
最大UV吸収:270nm(エタノール)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−(2−アセチルフェノキシ)酪酸(31)
HPLC保持時間:8.1分、
FAB MS:1780(M+H)、
最大UV吸収:なし。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた2−アセチル−10H−フェノチアジン−10−ヘキサノイック酸(32)
HPLC保持時間:8.3分、
FAB MS:1930(M+NH4)、
最大UV吸収:281nm(アセトニトリル)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4−アセチルフェニル酢酸(33) HPLC保持時間:7.2分、
FAB MS:1736(M+H)、
最大UV吸収:280nm(アセトニトリル)。
一般法
先に得られた活性化エステルを、ジメチルホルムアミドのような適切な有機溶媒に溶解し、そして有機共溶媒の濃度が〜10−30%になり、かつ〜2−10等量の活性エステルを抗体のモル当たりに使用するように、pH7.4のリン酸(50mM、100mM塩)のような適切な緩衝液中の〜1−15mg/mLの抗体溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜4−24時間進行させる。この溶液を、必要に応じて半透膜の利用により濃縮し、そしてSephacryl S−200ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィーにより精製する。単量体分画をひとまとめにし、そして抗体上の薬剤の積載量を、抗体については280nmで、そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては333nmもしくは他の適切な波長でのUV−VIS吸光度により評定する。
一般法
スペーサーのカルボン酸をOSuエステル(Z3=N−スクシンイミジルオキシ)として、それらを10−20%のジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフランのような適切な溶媒中に溶解し、そして〜2−3等量のN−ヒドロキシスクシンイミドおよび〜2−5等量の塩酸塩としての1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)を添加することにより活性化する。TLCにより評定する際に反応の終結が示されるまで(これは通常1−8時間である)、周囲の温度でこの反応を進行させる。その後溶媒を除去し、そして粗生成物をBioSil−Aのような適切なシリカゲルで、クロロホルム中の0−5%メタノールの濃度勾配液のような適切な溶媒系を使用して精製する。生成物は一般的には、酢酸エチル−ヘキサンの混合物もしくは他の適切な溶媒からの再結晶により更に精製する。
(SuOH=N−ヒドロキシスクシンイミド)
4−ホルミルフェノキシ酢酸(1)のN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
CI MS:278(MH+)、NMR(CDCl3+D6−DMSO):9.9ppm(1H,s,CH=O)、7.9および7.1(各2H,d,ArH)、5.2(2H,s,OCH2)、2.9(4H,s,CH2CH2)。
4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)のN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
CI MS:308(MH+)、NMR(CDCl3):10.3ppm(1H,s,CH=O)、7.8(1H,d,ArH)、6.6(1H,dt,ArH)、6.55(1H,d,ArH)、5.1(2H,s,OCH2)、3.95(3H,s,OCH3)、2.9(4H,s,CH2CH2)。
4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)のN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
CI MS:320(MH+)、NMR(CDCl3):7.9および7.0(各2H,d,ArH)、4.2(2H,s,OCH2)、2.9(6H,m,CH2CH2+O=CCH2)、2.6(3H,s,O=CCH3)、2.3(2H,m,CH2)。
一般法
先に得られた活性化エステルを、N,N−ジエチルホルムアミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして有機共溶媒の濃度が〜10−25%になり、かつ〜2−20等量の活性エステルを抗体のモル当たりに使用するように、pH7.4のリン酸(50mM、100mM塩)のような適切な緩衝液中の〜1−15mg/mLの抗体溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜4−24時間進行させる。緩衝液を交換し、そして有機共溶媒および副産物を、pH5.5の酢酸塩緩衝液(25mMの酢酸塩、100mMのNaCl)を用いるPD−10のような脱塩カラムの利用により除去する。この溶液を必要に応じて半透膜の利用により濃縮し、そしてこの生成物を更に精製を加えることなくこれ以降の段階に使用する。抗体当たりに取り込まれたカルボニル基数は、通常、用いるOSuエステルの等量数の約半分であり、そして所望であらば、p−ニトロフェニルヒドラジンもしくは他の同等な方法を利用することにより更に詳しく定量することができる。
一般法
薬剤のヒドラジン誘導体を、N,N−ジメチルホルムアミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして有機共溶媒の濃度が〜10−25%になりかつ〜2−15等量のヒドラジドを抗体のモル当たりに使用するように、pH の酢酸塩(50mM、100mM塩)のような適切な緩衝液中〜1−15mg/mLの前段階からの抗体−リンカー複合体(構造F)の溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜4−24時間進行させる。緩衝液を交換し、そして有機共溶媒および副産物を、pH7.4の緩衝液(50mMのリン酸、100mMのNaCl)を用いるPD−10のような脱塩カラムの利用により除去する。この溶液を必要に応じて半透膜の利用により濃縮し、そしてSephacryl S−200ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィーにより精製する。単量体分画をひとまとめにし、そして抗体上の薬剤の積載量を、抗体については280nmで、そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては333nmもしくは他の適切な波長でのUV−VIS吸光度により評定する。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ホルミルフェノキシ酢酸(1)の複合体
積載量:1.0M/M、 相対的親和性:0.65、
インビトロでのIC50:0.23ng/mL、 特異性係数:1,600、
インビボ:29%T/C(2μg×3回投与−−5/5生存−28日)、
エックスビボ:95%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ホルミルフェノキシ酢酸(1)の複合体
積載量:1.5M/M、 相対的親和性:0.77、
インビトロでのIC50:0.068ng/mL、特異性係数:3,600、
エックスビボ:90%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−CT−M−01と縮合させた4−ホルミルフェノキシ酢酸(1)の複合体
積載量:2.0M/M、 相対的親和性:0.84、
インビトロでのIC50:1.5ng/mL、 特異性係数:59。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ホルミル安息香酸(2)の複合体
積載量:4.8M/M、 相対的親和性:0.99、
インビトロでのIC50:4.8ng/mL、 特異性係数:>125、
エックスビボ:63%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ホルミル安息香酸(2)の複合体
積載量:4.0M/M、 相対的親和性:1.05、
インビトロでのIC50:4.0ng/mL、 特異性係数:>125。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−CT−M−01と縮合させた4−ホルミル安息香酸(2)の複合体
積載量:2.3M/M、 相対的親和性:0.90、
インビトロでのIC50:5.6ng/mL、 特異性係数:32。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)の複合体
積載量:0.8M/M、 相対的親和性:0.81、
インビトロでのIC50:0.30ng/mL、 特異性係数:375。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)の複合体
積載量:0.9M/M、 相対的親和性:0.76、
インビトロでのIC50:0.12ng/mL、 特異性係数:1,200、
エックスビボ:90%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−CT−M−01と縮合させた4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)の複合体
積載量:2.1M/M、 相対的親和性:0.88、
インビトロでのIC50:5.6ng/mL、 特異性係数:12。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた6−ホルミル−2−ナフトエ酸(4)の複合体
積載量:2.0M/M、 相対的親和性:0.73、
インビトロでのIC50:0.047ng/mL、特異性係数:675。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロピオン酸(5)の複合体
積載量:1.1M/M、 相対的親和性:1.09、
インビトロでのIC50:2.22ng/mL、 特異性係数:125。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロピオン酸(5)の複合体
積載量:0.6M/M、 相対的親和性:1.11、
インビトロでのIC50:0.45ng/mL、 特異性係数:200、
エックスビボ:71%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた3−(2−オキソエトキシ)安息香酸(6)の複合体
積載量:1.3M/M、 相対的親和性:1.19、
インビトロでのIC50:0.69ng/mL、 特異性係数:100。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた3−(2−オキソエトキシ)安息香酸(6)の複合体
積載量:0.8M/M、 相対的親和性:1.91、
インビトロでのIC50:0.32ng/mL、 特異性係数:175。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体
積載量:2.7M/M、 相対的親和性:0.75、
インビトロでのIC50:0.098ng/mL、特異性係数:6,400、
インビボ:0%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、
0%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、
0%T/C(6μg×3回投与、5/5生存−28日)、
エックスビボ:96%阻害。
カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体
積載量:3.2M/M、 相対的親和性:0.78、
インビトロでのIC50:0.001ng/mL、特異性係数:10,000。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体
積載量:1.7M/M、 相対的親和性:0.96、
インビトロでのIC50:0.017ng/mL、特異性係数:29,500、 インビボ:22%T/C(0.5μg×3回投与、5/5生存−28日)、
0%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、
1%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、
0%T/C(6μg×3回投与、2/5生存−28日)、
エックスビボ:98%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−CT−M−01と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体
積載量:3.4M/M、 相対的親和性:未決定、
インビトロでのIC50:0.048ng/mL、特異性係数:6,200。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−A33と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体
積載量:1.1M/M、 相対的親和性:0.68、
インビトロでのIC50:3.32ng/mL、 特異性係数:0.72、
インビボ:4%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、
5%T/C(6μg×3回投与、5/5生存−28日)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−A33と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体
積載量:1.8M/M、 相対的親和性:1.13、
インビトロでのIC50:4.03ng/mL、 特異性係数:0.96。
カリケアマイシン ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−A33と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体
積載量:2.8M/M、 相対的親和性:0.91、
インビトロでのIC50:3.55ng/mL、 特異性係数:2.6。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよび抗−Tacと縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体
積載量:2.1M/M、 相対的親和性:未決定、
インビトロでのIC50:0.004ng/mL、特異性係数:250、
エックスビボでのIC50:1.0ng/mL、 特異性係数:100。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸(8)の複合体
積載量:1.7M/M、 相対的親和性:1.00、
インビトロでのIC50:0.38ng/mL、 特異性係数:1,700。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−ホルミルフェノキシ)酪酸(9)の複合体
積載量:2.8M/M、 相対的親和性:0.56、
インビトロでのIC50:0.52ng/mL、 特異性係数:2,900
インビボ:12%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、
9%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、
3%T/C(6μg×3回投与、4/5生存−28日)、
エックスビボ:98%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(4−ホルミルフェノキシ)酪酸(9)の複合体
積載量:1.8M/M、 相対的親和性:0.70、
インビトロでのIC50:0.087ng/mL、特異性係数:11,000
インビボ:17%T/C(0.5μg×3回投与、5/5生存−28日)、
23%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、
9%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、
0%T/C(6μg×3回投与、5/5生存−28日)。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸(10)の複合体
積載量:3.5M/M、 相対的親和性:1.16、
インビトロでのIC50:0.45ng/mL、 特異性係数:2,900。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸(10)の複合体
積載量:1.6M/M、 相対的親和性:1.07、
インビトロでのIC50:0.041ng/mL、特異性係数:5,100。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(11)の複合体
積載量:2.6M/M、 相対的親和性:0.73、
インビトロでのIC50:3.8ng/mL、 特異性係数:575。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(11)の複合体
積載量:1.9M/M、 相対的親和性:0.22、
インビトロでのIC50:0.13ng/mL、 特異性係数:1,800。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ホルミルベンゼンプロピオン酸(12)の複合体
積載量:2.5M/M、 相対的親和性:0.73、
インビトロでのIC50:1.0ng/mL、 特異性係数:950。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ホルミルベンゼンプロピオン酸(12)の複合体
積載量:1.6M/M、 相対的親和性:0.73、
インビトロでのIC50:0.12ng/mL、 特異性係数:2,000。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキシ)酪酸(13)の複合体
積載量:1.0M/M、 相対的親和性:1.16、
インビトロでのIC50:1.1ng/mL、 特異性係数:>375。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキシ)酪酸(13)の複合体
積載量:1.8M/M、 相対的親和性:1.08、
インビトロでのIC50:0.062ng/mL、特異性係数:>9,800。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸(14)の複合体
積載量:2.6M/M、 相対的親和性:1.07、
インビトロでのIC50:0.24ng/mL、 特異性係数:>1,700。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸(14)の複合体
積載量:1.7M/M、 相対的親和性:1.18、
インビトロでのIC50:0.015ng/mL、特異性係数:>40,500。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(15)の複合体
積載量:2.3M/M、 相対的親和性:0.78、
インビトロでのIC50:0.23ng/mL、 特異性係数:875。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(15)の複合体
積載量:1.7M/M、 相対的親和性:0.80、
インビトロでのIC50:0.029ng/mL、特異性係数:13,500。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−[4−(3−オキソブチル)フェノキシ]酪酸(16)の複合体
積載量:0.5M/M、 相対的親和性:未決定、
インビトロでのIC50:9ng/mL、 特異性係数:2。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸(17)の複合体
積載量:2.3M/M、 相対的親和性:0.98、
インビトロでのIC50:0.088ng/mL、特異性係数:1,100。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸(17)の複合体
積載量:1.6M/M、 相対的親和性:1.20、
インビトロでのIC50:0.0098ng/mL、特異性係数:21,500。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−[4−(3−オキソプロピル)フェノキシ]酪酸(18)の複合体
積載量:1.0M/M、 相対的親和性:0.80、
インビトロでのIC50:1.1ng/mL、 特異性係数:80。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−[4−(3−オキソプロピル)フェノキシ]酪酸(18)の複合体
積載量:0.6M/M、 相対的親和性:1.21、
インビトロでのIC50:0.62ng/mL、 特異性係数:90。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−アセチルベンゼン酪酸(19)の複合体
積載量:2.6M/M、 相対的親和性:0.50、
インビトロでのIC50:0.012ng/mL、 特異性係数:2,600
インビボ:23%T/C(0.5μg×3回投与、5/5生存−28日)、
10%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、
4%T/C(3μg×3回投与、4/5生存−28日)、
0%T/C(6μg×3回投与、2/5生存−28日)、
エックスビボ:99%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−アセチルベンゼン酪酸(19)の複合体
積載量:2.2M/M、 相対的親和性:0.42、
インビトロでのIC50:0.0082ng/mL、特異性係数:31,500 インビボ:21%T/C(0.5μg×3回投与、5/5生存−28日)、
25%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、
0%T/C(3μg×3回投与、4/5生存−28日)、
0%T/C(6μg×3回投与、1/5生存−28日)、
エックスビボ:99%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキシ]酪酸(20)の複合体
積載量:2.5M/M、 相対的親和性:0.50、
インビトロでのIC50:0.061ng/mL、特異性係数:5,000
インビボ:36%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、
22%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、
11%T/C(6μg×3回投与、4/5生存−28日)、
エックスビボ:76%阻害。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキシ]酪酸(20)の複合体
積載量:1.8M/M、 相対的親和性:0.66、
インビトロでのIC50:0.0067ng/mL、特異性係数:105,000。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪酸(21)の複合体
積載量:2.5M/M、 相対的親和性:0.67、
インビトロでのIC50:99ng/mL、 特異性係数:3。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪酸(21)の複合体
積載量:1.8M/M、 相対的親和性:0.76、
インビトロでのIC50:63ng/mL、 特異性係数:9。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジンペンタノイック酸(22)の複合体
積載量:0.1M/M、 相対的親和性:0.98、
インビトロでのIC50:12ng/mL、 特異性係数:2。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた11−(4−アセチルフェノキシ)ウンデカノイック酸(23)の複合体
積載量:0.5M/M、 相対的親和性:0.80、
インビトロでのIC50:0.43ng/mL、 特異性係数:175。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた11−(4−アセチルフェノキシ)ウンデカノイック酸(23)の複合体
積載量:0.4M/M、 相対的親和性:1.16、
インビトロでのIC50:0.47ng/mL、 特異性係数:125。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた5−[(4−アセチルフェノキシ)アミノ]−5−オキソペンタノイック酸(24)の複合体
積載量:2.0M/M、 相対的親和性:0.73、
インビトロでのIC50:<0.005ng/mL、特異性係数:>1,200。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酪酸(25)の複合体
積載量:2.0M/M、 相対的親和性:0.31、
インビトロでのIC50:0.0071ng/mL、特異性係数:1,500。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)安息香酸(26)の複合体
積載量:2.0M/M、 相対的親和性:0.79、
インビトロでのIC50:<0.005ng/mL、特異性係数:<9,600。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)酪酸(27)の複合体
積載量:1.5M/M、 相対的親和性:1.3、
インビトロでのIC50:0.023ng/mL、特異性係数:>4,500。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−[2−[[(4−アセチルフェニル)アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ]酪酸(28)の複合体
積載量:2.0M/M、 相対的親和性:0.85、
インビトロでのIC50:<0.005ng/mL、特異性係数:>5,000。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(4−アセチル−3−フルオロフェノキシ)酪酸(30)の複合体
積載量:1.5M/M、 相対的親和性:1.01、
インビトロでのIC50:0.005ng/mL、特異性係数:4,800。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−(2−アセチルフェノキシ)酪酸(31)の複合体
積載量:1.5M/M、 相対的親和性:0.95、
インビトロでのIC50:<0.005ng/mL、特異性係数:>7.000。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた2−アセチル−10H−フェノチアジン−10−ヘキサノイック酸(32)の複合体
積載量:1.5M/M、 相対的親和性:1.25、
インビトロでのIC50:0.021ng/mL、特異性係数:2,300。
カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−アセチルフェニル酢酸(33)の複合体
積載量:1.4M/M、 相対的親和性:0.91、
インビトロでのIC50:<0.005ng/mL、特異性係数:4,700。
Claims (64)
- 式
Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2]m
の細胞障害性薬剤複合体であって、
式中、
Z3は、モノ−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物から選択される蛋白質[この場合、この蛋白質への共有結合は「m」のリシン側鎖との反応から形成されるアミドである]であるか、あるいはステロイド[この場合、このステロイドへの共有結合はアミドもしくはエステルである]であり、
Alk1およびAlk2は独立に、結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar′−Y−(CH2)n−Zであり、ここで、X、Y、およびZは独立に、結合、−NR′−、−S−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つが結合である必要があり、そしてAr′は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk1が結合であるときはSp1も結合になり、
nは、0から5までの整数であり、
R′は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノもしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-[ここで、A-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、
Arは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは1,2−、1,3−、1,4−,1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは、2,7−ナフチリデンであるか、あるいは
であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されていてもよく、ただしArがナフチリデンであるときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチアジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合になり、
Sp2は、結合、−S−、もしくは−O−であり、ただしAlk2が結合であるときはSp2が結合になり、
Z1は、H、(C1−C5)アルキル、あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つもしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、
Z2は、Q−Sp−S−S−Wであり、この式中、Wは、
であり、
R1は、
、もしくはCH3であり、
R2は、
、もしくはHであり、
R3は、
、もしくはHであり、
R4は、
、もしくはHであり、
R6もしくはR7は、H、もしくは
であり、
R5は、−CH3、−C2H5、もしくは−CH(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、R5′は、水素、もしくは基RCOであり、ここで、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキルまたは(C1−C10)アルキレン基、(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−アルキル(C1−C5)基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、2−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、あるいは1−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−イソキノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基により置換されていてもよく、Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級(C1−C5)アルキルチオ基によりさらに置換されていてもよく、そして
Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、もしくは=NHO−であり、
mは、約0.1から15までの整数である、
上記細胞障害性薬剤複合体。 - Alk2が、分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そしてZ1が(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は請求項1で定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の細胞障害性薬剤複合体。
- Alk2とSp2とが一緒になって結合を形成し、そしてZ1が、Hもしくは(C1−C5)アルキルである、
請求項1に記載の細胞障害性薬剤複合体。 - Sp1が結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−もしくは−NR′であり、ここでR′は請求項1で定義したとおりである、ただしAlk1が結合であるとき、Sp1は結合である、請求項1に記載の細胞障害性薬剤複合体。
- Arが、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は請求項1で定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は請求項1で定義したとおりである]の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−,1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンである請求項4に記載の細胞障害性薬剤複合体。
- Arが、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は請求項1で定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、Alk2とSp2とが一緒になって結合であり、そしてZ1がHもしくは(C1−C5)アルキルである請求項6に記載の細胞障害性薬剤複合体。
- Sp1が−O−もしくは結合であり、Alk1が(C1−C6)アルキレンであり、Arが(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′もしくはCONHR′[ここで、nおよびR′は請求項1で定義したとおりである]の内の一つ、二つもしくは三つの基で場合によって置換されていてもよい1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、そしてZ1が(C1−C3)アルキルである請求項7に記載の細胞障害性薬剤複合体。
- (a) Z3がCD33抗原を認識するモノクローナル抗体、ポリ上皮ムチン抗原を認識するモノクローナル抗体、結腸癌細胞上に存在する糖蛋白質抗原を認識するモノクローナル抗体または活性化されておりかつ機能的に成熟したT細胞および異常に活性化された白血病細胞からなる群より選ばれる細胞上に見いだされるIL2レセプターを認識するモノクローナル抗体であり、そして
(b) Z2がカリケアマイシン−γ−ジメチルヒドラジドもしくはカリケアマイシンN−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項8に記載の細胞障害性薬剤複合体。 - Z3が抗体h−もしくはm−P67.6、h−もしくはm−CT−M−01、h−もしくはm−A33または抗−Tacであり、Z2がカリケアマイシン−γ−ジメチルヒドラジドまたはカリケアマイシンN−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項8に記載の細胞障害性薬剤複合体。
- Z3が抗体h−P67.6であり、Z2がカリケアマイシンN−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドであり、Sp1が−O−であり、Alk1がC3アルキレンであり、Arが1,4−フェニレンであり、そしてZ1がC1アルキルである請求項10に記載の細胞障害性薬剤複合体。
- Sp1が−O−もしくは結合であり、Alk1が結合または分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であるが、ただし、Alk1が結合であるときはSp1が結合であり、Z1が(C1−C5)アルキルであり、そしてZ2がカリケアマイシンN−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項7に記載の細胞障害性薬剤複合体。
- 式
Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2]
の化合物であって、
式中、Z3は、ハロゲン、ヒドロキシ、OM[ここで、Mは塩を完成させる金属である]、−N3、
であり、
Alk1およびAlk2は独立に、結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar′−Y−(CH2)n−Zであり、ここで、X、Y、およびZは独立に、結合、−NR′−、−S−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つが結合である必要があり、そしてAr′は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk1が結合であるときはSp1が結合であり、
nは、0から5までの整数であり、
R′は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-[ここで、A-は塩を完成している薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、
Arは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは1,2−、1,3−、1,4−,1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンであるか、あるいは
であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されていてもよく、ただしArがナフチリデンであるときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチアジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合であり、
Sp2は、結合、−S−、もしくは−O−であり、ただしAlk2が結合であるときはSp2が結合であり、
Z1は、Hもしくは(C1−C5)アルキル、あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、
Z2は、Q−Sp−S−S−Wであり、ここで、Wは、
であり、
R1は、
、もしくはCH3であり、
R2は、
、もしくはHであり、
R3は、
、もしくはHであり、
R4は、
、もしくはHであり、
R6もしくはR7は、H、もしくは
であり、
R5は、−CH3、−C2H5、もしくは−CH(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、R5′は、水素、もしくは基RCOであり、ここで、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキルまたは(C1−C10)アルキレン基、(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−アルキル(C1−C5)基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、あるいは1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基により置換されていてもよく、
Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシもしくは低級(C1−C5)アルキルチオ基によりさらに置換されていてもよく、
Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−もしくは=NO−である、上記化合物。 - Alk2が分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そしてZ1が、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- Alk2が分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そしてZ1がHもしくは(C1−C5)アルキルである請求項14に記載の化合物。
- Alk2およびSp2が一緒になって結合であり、そしてZ1がHもしくは(C1−C5)アルキルである請求項14に記載の化合物。
- Alk2およびSp2が一緒になって結合であり、そしてZ1が(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである請求項14に記載の化合物。
- Sp1が結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−もしくは−NR′であり、ただしAlk1が結合であるときSp1が結合である請求項14の記載の化合物。
- Arが(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは各々が、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンである
、請求項19に記載の化合物。 - Alk2およびSp2が一緒になって結合であり、
Arが(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つもしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、そして
Z1がHもしくは(C1−C5)アルキルである、
請求項21に記載の化合物。 - Sp1が−O−であり、Alk1がC4アルキルであり、Arが1,4−フェニレンであり、そしてZ1はC1アルキルである請求項22に記載の化合物。
- Z2がカリケアマイシン−γ−ジメチルヒドラジドもしくはカリケアマイシン N−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項23に記載の化合物。
- 式
Z3CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=0
の化合物であって、式中、Arは1,2−、1,8−もしくは2,7−ナフチリデンもしくは
であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nは0から5までの整数であり、そしてR′は分岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であって、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノもしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-(ここでA-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである)の内の一つもしくは二つの基によって場合により置換されていてもよい鎖である]の内の一つ、二つ、三つもしくは四つの基で場合により置換されていてもよく、ただしArがフェノチアジンであるときはSp1は窒素に連結するたけの結合であり、
Z3はハロゲン、ヒドロキシ、OM(ここで、Mは塩を完成させる金属である)、−N3、
であり、
Alk1およびAlk2は独立に、結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar′−Y−(CH2)n−Zであり、ここで、X、Y、およびZは独立に、結合、−NR′−、−S−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つは結合である必要であり、そしてAr′は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基により場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk1が、結合であるときはSp1が結合になり、
Sp2は結合、−S−もしくは−O−であり、ただしAlk2が結合であるときはSp2が結合であり、そして
Z1は、H、(C1−C5)アルキル、あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ただしArがナフチリデンであるときはZ1は水素でなく、かつAlk1が結合であり、Sp2が結合であり、そしてAlk2が結合でないときは、Z1はC1アルキルでない、の上記化合物。 - 式
Z3CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=0
の化合物であって、式中、Arは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、または−COOR′、−CONHR′、−O(CH2)nCOOR′、−S(CH2)nCOOR′、−O(CH2)nCONHR′、もしくは−S(CH2)nCONHR′[ここで、nは0から5までの整数であり、R′は−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノもしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-(ここで、A-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである)の一つもしくは二つの基で場合によっては置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖である]の一つ、二つ、もしくは三つの基によって場合により置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、Z1はハロゲン、ヒドロキシ、OM(ここで、Mは塩を完成させる金属である)、−N3、
であり、
Alk1およびAlk2は独立に、分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar′−Y−(CH2)n−Zであり、ここで、X、Y、およびZは独立に、結合、−NR′−、−S−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときにはYおよびZの内の少なくとも一つは結合である必要があり、そしてAr′は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′、−CONHR′、−O(CH2)nCOOR′、−S(CH2)nCOOR′、−O(CH2)nCONHR′、もしくは−S(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、
Sp2は、結合、−S−もしくは−O−であり、ただし
Sp1とSp2とは同時に結合とならず、
Z1は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′、−CONHR′、−O(CH2)nCOOR′、−S(CH2)nCOOR′、−O(CH2)nCONHR′、もしくは−S(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、上記化合物。 - 式
Z3CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=0
の化合物であって、式中、ArはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′もしくはS(CH2)nCONHR′により置換され、そして(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲンもしくはニトロで場合により置換されていてもよい、1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、ここで、nは0から5までの整数であり、R′は−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノもしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-(ここで、A-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである)の一つもしくは二つの基で場合により置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、
Z3はハロゲン、ヒドロキシ、OM(ここでMは塩を完成させる金属である)、−N3、
であり、
Alk1およびAlk2は独立に、結合または分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar′−Y−(CH2)n−Zであり、ここで、X、Y、およびZは独立に、結合、−NR′−、−S−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つが結合である必要があり、そしてAr′は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′、−CONHR′、−O(CH2)nCOOR′、−S(CH2)nCOOR′、−O(CH2)nCONHR′、もしくは−S(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk1が結合であるときはSp1が結合になり、nおよびR′は上記に定義したとおりであり、ただしArが(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C5)アルコキシの一つの基で場合により置換されていてもよい1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、そしてAlk2が結合であるときはSp1は結合、−O−もしくは−NHCO−ではなく、
Sp2は結合、−S−もしくは−O−であり、ただしAlk2が結合であるとき、Sp2は結合であり、そしてZ1はHもしくは(C1−C5)アルキルである、上記化合物。 - 式
Z3CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=0
の化合物であって、式中、Arは(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの一つ、二つもしくは三つの基で場合により置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、
Z3はハロゲン、ヒドロキシ、OM(ここでMは塩を完成させる金属である)、−N3、
であり、
Alk1は分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Alk2は結合または分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は−CONH−であり、
Sp2は結合、−S−もしくは−O−であり、ただしAlk2が結合であるときはSp2は結合であり、
Z1はHもしくは(C1−C5)アルキルであり、ただしAlk1がC2であり、Alk2が結合であり、そしてZ1がC1であるときはArが少なくとも一つの置換基を有し、かつ、Alk1がC2であり、Z1がHであり、Alk2が結合であり、そしてArが1,4−フェニレンであるときはArが少なくとも一つの置換基を有し、かつ、Alk1がC3であり、Z1がC1であり、Alk2が結合であり、そしてArが1,4−フェニレンであるときはArが少なくとも一つの置換基である、上記化合物。 - 式
Z3CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=0
の化合物であって、式中、Arは(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの一つ、二つもしくは三つの基で場合により置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、
Z3はハロゲン、ヒドロキシ、OM(ここでMは塩を完成させる金属である)、−N3、
であり、
Alk1は分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Alk2は結合または分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は−S−、−N(CH2CH2)2N−もしくは−X−Ar′−Y−(CH2)n−Z[ここで、X、YおよびZは独立に、結合、−NR′−、−S−もしくは−O−であり、ただしn=0のときはYおよびZの内の少なくとも一つは結合である必要があり、そしてAr′は(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′もしくはS(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の一つ、二つもしくは三つの基で場合により置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンである]であり、
Sp2は結合、−S−もしくは−O−であり、ただしAlk2が結合であるときはSp2が結合であり、
Z1はHもしくは(C1−C5)アルキルである、上記化合物。 - Z1がHもしくは(C1−C5)アルキルであり、そしてSp2およびAlk2がそれぞれ、結合である請求項25に記載の化合物。
- Sp1が結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−もしくは−N(CH2CH2)2N−であり、そしてAlk1が分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖である請求項30に記載の化合物。
- Sp1が結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−もしくは−N(CH2CH2)2N−である請求項26に記載の化合物。
- Alk2およびSp2がそれぞれ、結合である請求項27、28または29に記載の化合物。
- Alk1が分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、Sp1が結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−もしくは−N(CH2CH2)2N−であり、そしてAlk2およびSp2がそれぞれ、結合である、請求項27に記載の化合物。
- Arが未置換1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、そしてZ1が未置換フェニルである請求項33に記載の化合物。
- Arが未置換1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、そしてZ1が(C1−C5)アルキルである請求項35に記載の化合物。
- Alk2およびSp2がそれぞれ、結合であり、Arが未置換1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、そしてZ1が(C1−C5)アルキルである請求項28に記載の化合物。
- Sp1が−S−もしくは−N(CH2CH2)2N−であり、そしてAlk2およびSp2がそれぞれ、結合である請求項29に記載の化合物。
- Arが未置換1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンである請求項33、35または39に記載の化合物。
- Arが未置換1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、そしてZ1が(C1−C5)アルキルである請求項39に記載の化合物。
- Arが未置換1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであり、そしてAlk2およびSp2がそれぞれ、結合である請求項28に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の複合体の細胞増殖阻害有効量および非経口投与可能な媒体を含んでなる細胞の増殖を阻害するための薬剤学的組成物。
- 約100mMの塩化ナトリウムと約100mMのスクロースを含有するpH約7.4の約5mMのリン酸ナトリウム緩衝液中に溶解した、請求項1〜12のいずれか一項に記載の複合体の約1mg/mL溶液を凍結乾燥することにより得られる該複合体を含んでなる細胞の増殖を阻害するための凍結乾燥された薬剤学的組成物。
- 式
Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2]m
[式中、
Z3はモノクローナルおよびポリクローナル、ならびにそれらの抗原認識性断片およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に操作された等価物から選ばれる蛋白質であり、
Alk1およびAlk2は独立に、結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR′−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar′−Y−(CH2)n−Zであり、ここで、X、Y、およびZは独立に、結合、−NR′−、−S−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つは結合である必要があり、そしてAr′は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′、−CONHR′、−O(CH2)nCOOR′、−S(CH2)nCOOR′、−O(CH2)nCONHR′、もしくは−S(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk1が結合であるときはSp1が結合であり、
nは、0から5までの整数であり、
R′は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-[ここで、A-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換されていてもよい分岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、
Arは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、または−COOR′、−CONHR′、−O(CH2)nCOOR′、−S(CH2)nCOOR′、−O(CH2)nCONHR′、もしくは−S(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは1,2−、1,3−、1,4−,1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンであるか、または
であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′もしくはO(CH2)nCONHR′(ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである)の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合により置換されていてもよく、ただしArがナフチリデンであるときはZ1が水素でなく、かつ、ArがフェノチアジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合であり、
Sp2は、結合、−S−、もしくは−O−であり、ただしAlk2が結合であるときはSp2が結合であり、
Z1は、H、(C1−C5)アルキル、あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′、−CONHR′、−O(CH2)nCOOR′、−S(CH2)nCOOR′、−O(CH2)nCONHR′、もしくは−S(CH2)nCONHR′[ここで、nおよびR′は上記に定義したとおりである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、
Z2は、Q−Sp−S−S−Wであり、ここでWは
であり、R1は
もしくはCH3であり、R2は
もしくはHであり、R3は
もしくはHであり、R4は
もしくはHであり、R6もしくはR7はHもしくは
であり、
R5は、−CH3、−C2H5、もしくは−CH(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、R5′は、水素、もしくは基RCOであり、ここで、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキルもしくは(C1−C10)アルキレン基、(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−アルキル(C1−C5)基、あるいはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、2−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、あるいは1−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−イソキノリルであり、全てのアリールおよびヘテロアリールは一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基で場合により置換されていてもよく、
Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級(C1−C5)アルキルチオ基により置換されていてもよく、そして
Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、もしくは=NO−であり、
mは、約0.1から15までである、の標的に向けられる誘導体の製造方法であって、式
Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2
[式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、Z1およびZ2は上記に定義したとおりであり、そしてZ3′は
である]の化合物を担体Z3(ここで、Z3はモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、ならびにそれらの抗原認識性断片およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に操作された等価物から選ばれる蛋白質である)と水性緩衝液(pH6.5〜9.0)中で、4℃〜40℃の温度で1〜48時間反応させる、ことを特徴とする方法。 - 式
Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=0
の化合物を、
(a) H2Z2を式
HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=0
の化合物と約100℃未満の沸点を有するアルコール溶媒中、約5%の酢酸もしくはカルボン酸触媒の存在下で、約20℃〜70℃において約1〜24時間反応させ(ここで、Alk1およびAlk2、Sp1、n、R′、Sp2、Z1およびArは請求項47で定義したとおりである)て、式
HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2
(式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、Z1およびZ2は請求項46で定義したとおりである)の中間体を生成し、
(b) 工程(a)の中間体を単離し、そして
(c) 工程(b)の単離された中間体をN−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールもしくはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、DCC、EDCI、もしくは他のカルボジイミドの存在下において、アセトニトリル、もしくは5−50%のDMFを含むアセトニトリルのような不活性有機溶媒中で反応させることにより、生成する請求項46に記載の方法。 - Alk2およびSp2が一緒になって結合であり、そしてZ1がHもしくは(C1−C5)アルキルである、請求項46または47に記載の方法。
- Sp1が結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−もしくは−NR′であり、ただしSp1が結合であるときはAlk1が結合である、請求項47または48に記載の方法。
- Arが(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によって置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは各々が、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によって置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンである、請求項47または48に記載の方法。
- Z3蛋白質についての共有結合がZ3蛋白質のリシン側鎖の反応から形成されるアミド結合である請求項47または48に記載の方法。
- 工程(a)のアルコール溶媒がメタノールであり、工程(a)のカルボン酸触媒が5%酢酸であり、工程(b)の単離された中間体が工程(c)において、アセトニトリル中EDCIの存在下でN−ヒドロキシスクシンイミドと反応せしめられ、そして水性緩衝溶液がpH7.4〜8.0のリン酸塩緩衝液である請求項47に記載の方法。
- Z1が(C1−C5)アルキルである請求項53に記載の方法。
- Arが(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR′、CONHR′、O(CH2)nCOOR′、S(CH2)nCOOR′、O(CH2)nCONHR′、もしくはS(CH2)nCONHR′の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によって置換されていてもよい1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンである請求項54に記載の方法。
- Sp1が−O−であり、Alk1がC4アルキレンであり、Arが1,4−フェニレンであり、そしてZ1がC1アルキルである請求項55に記載の方法。
- Z3が抗体h−P67.6、h−CT−M−01、m−CT−M−01、h−A33、m−A33もしくは抗Tacである請求項56に記載の方法。
- Z2がカリケアマイシン−γ−ジメチルヒドラジドもしくはカリケアマイシンN−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項57に記載の方法。
- Z3が抗体h−CT−M−01もしくは抗体h−P67.6であり、そしてZ2がカリケアマイシンN−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項58に記載の方法。
- Sp1が−O−もしくは結合であり、Alk1が結合または分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、ただしAlk1が結合であるときは、Sp1が結合であり、Z1が(C1−C5)アルキルであり、そしてZ2がカリケアマイシンN−アセチル−γ−ジメチルヒドラジドである請求項50に記載の方法。
- 哺乳動物における望ましくない細胞の増殖の制御に使用するための請求項1〜12のいずれか一項に記載の複合体。
- 望ましくない細胞が癌細胞である請求項61に記載の使用のための化合物。
- 哺乳動物における望ましくない細胞の増殖を制御するための医薬製剤の製造における請求項1〜12のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- 望ましくない細胞が癌細胞である請求項63に記載の使用。
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US5712374A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5714586A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
AU2335899A (en) * | 1998-01-29 | 1999-08-16 | Pharmacopeia, Inc. | Acid cleavable phenoxyalkyl linker for combinatorial synthesis |
US6008321A (en) * | 1998-03-16 | 1999-12-28 | Pharmacopeia, Inc. | Universal linker for combinatorial synthesis |
US6914130B2 (en) * | 1998-06-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US6733998B1 (en) | 1998-12-07 | 2004-05-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Micromonospora echinospora genes coding for biosynthesis of calicheamicin and self-resistance thereto |
US20050159591A1 (en) * | 1999-06-02 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
CH694589A5 (de) | 1999-06-25 | 2005-04-15 | Genentech Inc | Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern. |
US20060228364A1 (en) * | 1999-12-24 | 2006-10-12 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
US20050287153A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-12-29 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
US20040001827A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Dennis Mark S. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
US7608681B2 (en) * | 1999-12-24 | 2009-10-27 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds |
WO2001054732A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Genetics Institute, Llc. | Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
PL357939A1 (en) | 2000-04-11 | 2004-08-09 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
MXPA03005386A (es) | 2000-12-28 | 2004-04-20 | Wyeth Corp | Proteina protectora recombinante de streptococcus pneumoniae. |
US6652853B2 (en) * | 2001-03-08 | 2003-11-25 | Ludwig Institute For Cancer Research | Method for treating cancer using A33 specific antibodies and chemotherapeutic agents |
NZ511705A (en) * | 2001-05-14 | 2004-03-26 | Horticulture & Food Res Inst | Methods and rapid immunoassay device for detecting progesterone and other steroids |
CN101671335A (zh) * | 2001-05-31 | 2010-03-17 | 梅达莱克斯公司 | 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂 |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
WO2003000113A2 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20040086504A1 (en) * | 2001-06-21 | 2004-05-06 | Deepak Sampath | Cyr61 as a target for treatment and diagnosis of breast cancer |
US20040235068A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-11-25 | Levinson Arthur D. | Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders |
JP2005536439A (ja) | 2001-09-18 | 2005-12-02 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 腫瘍の診断及び治療のための組成物と方法 |
US20040023910A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-02-05 | Zhiming Zhang | Use of cyr61 in the treatment and diagnosis of human uterine leiomyomas |
US20110045005A1 (en) | 2001-10-19 | 2011-02-24 | Craig Crowley | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
NZ556415A (en) | 2002-01-02 | 2009-02-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of glioma tumor |
US20100311954A1 (en) * | 2002-03-01 | 2010-12-09 | Xencor, Inc. | Optimized Proteins that Target Ep-CAM |
US8093357B2 (en) * | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
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PL224150B1 (pl) | 2002-05-02 | 2016-11-30 | Wyeth Corp | Kompozycja zawierająca koniugat leku obejmujący pochodne kalicheamycyny i przeciwciało, oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
DK2263691T3 (da) | 2002-07-15 | 2012-10-22 | Hoffmann La Roche | Behandling af cancer med det rekombinante humaniserede monoklonale anti-ErbB2-antistof 2C4 (rhuMAb-2C4) |
KR100960560B1 (ko) | 2002-09-27 | 2010-06-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 최적화된 Fc 변이체 및 그의 제조 방법 |
PT2301965E (pt) | 2002-10-16 | 2015-05-20 | Purdue Pharma Lp | Anticorpos que se ligam a ca 125/0722p associado a células e métodos para a sua utilização |
US20040152632A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-08-05 | Wyeth | Combination therapy for the treatment of acute leukemia and myelodysplastic syndrome |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
NZ544317A (en) | 2003-07-08 | 2009-05-31 | Genentech Inc | IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
PL1651612T3 (pl) | 2003-07-22 | 2012-09-28 | Astex Therapeutics Ltd | Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3) |
US8038983B2 (en) * | 2003-07-29 | 2011-10-18 | Immunomedics, Inc. | Fluorinated carbohydrate conjugates |
JP2007501011A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-01-25 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8101720B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
US20050282168A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-12-22 | Wyeth | Cell surface molecules as markers and therapeutic agents against kidney cancers |
SG10201701737XA (en) | 2003-11-06 | 2017-04-27 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
CA2747871C (en) | 2003-11-17 | 2018-04-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
ZA200604864B (en) | 2003-12-19 | 2007-10-31 | Genentech Inc | Monovalent antibody fragments useful as therapeutics |
TW200539855A (en) * | 2004-03-15 | 2005-12-16 | Wyeth Corp | Calicheamicin conjugates |
MXPA06011199A (es) * | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
JP4861308B2 (ja) * | 2004-04-07 | 2012-01-25 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体結合体の質量分析 |
RU2402548C2 (ru) * | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
NZ550934A (en) * | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
WO2006019447A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
KR101254815B1 (ko) | 2004-07-20 | 2013-09-03 | 제넨테크, 인크. | 안지오포이에틴-유사 4 단백질의 저해제, 배합물, 그의용도 |
BRPI0512482A (pt) | 2004-07-26 | 2008-03-11 | Genentech Inc | método de identificação de uma substáncia inibidora candidata e molécula antagonista |
US20060045877A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
ES2555355T3 (es) | 2004-09-03 | 2015-12-30 | Genentech, Inc. | Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos |
BRPI0515113A (pt) * | 2004-09-10 | 2008-07-01 | Wyeth Corp | anticorpos anti-5t4 humanizados e conjugados de anticorpo anti-5t4/caliqueamicina |
ES2579805T3 (es) | 2004-09-23 | 2016-08-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína |
MX2007003907A (es) * | 2004-10-05 | 2007-05-21 | Genentech Inc | Agentes terapeuticos con toxicidad reducida. |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
EP2332985A3 (en) | 2004-11-12 | 2012-01-25 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
EP1817059A2 (en) | 2004-12-01 | 2007-08-15 | Genentech, Inc. | Conjugates of 1,8-bis-naphthalimides with an antibody |
DK1841793T3 (da) | 2005-01-07 | 2010-07-19 | Diadexus Inc | Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
CA2594477C (en) | 2005-01-21 | 2016-07-12 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
EP1851250B1 (en) * | 2005-02-18 | 2012-06-06 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibody to prostate specific membrane antigen (psma) |
CN103251946A (zh) | 2005-02-23 | 2013-08-21 | 健泰科生物技术公司 | 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活 |
WO2006096861A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Genentech, Inc. | METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs) |
WO2006110599A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
JP2008535853A (ja) | 2005-04-07 | 2008-09-04 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 癌関連遺伝子 |
US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
US7858843B2 (en) | 2005-06-06 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US20070003559A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Wyeth | Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies |
US7557190B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-07-07 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target Ep-CAM |
EP1922410A2 (en) | 2005-08-15 | 2008-05-21 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
AU2006297126A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary | Methods and compositions for modulating immune tolerance |
EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
PL1940789T3 (pl) | 2005-10-26 | 2012-04-30 | Squibb & Sons Llc | Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065 |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
WO2007081608A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US8957187B2 (en) * | 2005-12-02 | 2015-02-17 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
EP1973951A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CN105859886A (zh) | 2005-12-02 | 2016-08-17 | 健泰科生物技术公司 | 牵涉与il-22和il-22r结合的抗体的组合物和方法 |
WO2007067602A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Wyeth | Interleukin-11 compositions and methods of use |
EP1973948B1 (en) | 2005-12-15 | 2015-02-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for targeting polyubiquitin |
KR101589391B1 (ko) | 2006-01-05 | 2016-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-ephb4 항체 및 그의 사용 방법 |
CA2638821A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
TW200806685A (en) | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
AU2012261705B2 (en) * | 2006-02-21 | 2014-02-06 | Wyeth Llc | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
AU2014202414B2 (en) * | 2006-02-21 | 2016-06-02 | Wyeth Llc | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
WO2007103522A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Wake Forest University Health Sciences | Soluble monomeric ephrin a1 |
ES2712942T3 (es) | 2006-03-10 | 2019-05-16 | Wyeth Llc | Anticuerpos anti-5T4 y usos de los mismos |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
EP2389946A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-30 | Novartis AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
EP2614839A3 (en) | 2006-04-05 | 2015-01-28 | Genentech, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
JP2009541208A (ja) | 2006-04-13 | 2009-11-26 | ノバルティス・バクシーンズ・アンド・ダイアグノスティクス・インコーポレイテッド | がんを処置し、診断しもしくは検出する方法 |
AU2007297565A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-03-27 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
WO2007134132A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of bladder and urinary tract tumors |
CN103030696B (zh) | 2006-05-30 | 2016-09-28 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
WO2008022152A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target cd19 |
EP2845912A1 (en) | 2006-09-12 | 2015-03-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
HUE034263T2 (en) | 2006-10-27 | 2018-02-28 | Genentech Inc | Antibodies and immunoconjugates and their applications |
JP5391073B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-01-15 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
EP2468776A3 (en) | 2007-02-09 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Anti-Robo4 antibodies and uses therefor |
EP2121667B1 (en) | 2007-02-21 | 2016-06-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
SI2132573T1 (sl) | 2007-03-02 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3 |
JP2010521180A (ja) | 2007-03-14 | 2010-06-24 | ノバルティス アーゲー | 癌を処置、診断または検出するためのapcdd1阻害剤 |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
JP5889527B2 (ja) | 2007-04-12 | 2016-03-22 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 癌療法のためのabcb5標的化 |
EP3392273A1 (en) | 2007-05-30 | 2018-10-24 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
PE20090321A1 (es) | 2007-06-04 | 2009-04-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica |
RU2557319C2 (ru) | 2007-07-16 | 2015-07-20 | Дженентек, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
SG183023A1 (en) | 2007-07-16 | 2012-08-30 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
KR102225009B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-03-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
WO2009046123A2 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Genentech, Inc. | Nlrr-1 antagonists and uses thereof |
US20110033476A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-02-10 | Theraclone Sciences Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
WO2009064805A1 (en) | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Spaltudaq Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
AR069501A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) |
SI2235059T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-06-30 | Xencor, Inc. | Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn |
PL2801584T3 (pl) | 2007-12-26 | 2019-12-31 | Biotest Ag | Środki mające za cel CD138 i ich zastosowania |
CN101965366B (zh) * | 2007-12-26 | 2016-04-27 | 生物测试股份公司 | 靶向cd138的免疫缀合物及其应用 |
EP2240516B1 (en) * | 2007-12-26 | 2015-07-08 | Biotest AG | Methods and agents for improving targeting of cd138 expressing tumor cells |
WO2009080831A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
CN102083460A (zh) | 2008-01-18 | 2011-06-01 | 米迪缪尼有限公司 | 用于位点特异性偶联的半胱氨酸工程化抗体 |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
WO2009099728A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Genentech, Inc. | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
EP2257571B1 (en) | 2008-03-10 | 2015-03-04 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus infections |
JP6161233B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2017-07-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 喘息の治療及び診断のための組成物及び方法 |
CA3179151A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
ES2533480T3 (es) * | 2008-05-16 | 2015-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de biomarcadores para evaluar el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales con antagonistas de la integrina beta7 |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
CA2737146A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Clip inhibitors and methods of modulating immune function |
AR073717A1 (es) | 2008-10-01 | 2010-11-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 de murino y humano, y metodos de uso |
SG172219A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Hepatitis c virus combination therapy |
SG2014012918A (en) | 2009-02-11 | 2014-04-28 | Novozymes Biopharma Dk As | Albumin variants and conjugates |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
KR101822663B1 (ko) | 2009-03-25 | 2018-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-fgfr3 항체 및 그의 사용 방법 |
EP2411411B1 (en) | 2009-03-25 | 2016-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof |
RU2587621C2 (ru) | 2009-04-01 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
KR101431318B1 (ko) | 2009-04-02 | 2014-08-20 | 로슈 글리카트 아게 | 전장 항체 및 단일쇄 fab 단편을 포함하는 다중특이성 항체 |
KR20110138412A (ko) | 2009-04-16 | 2011-12-27 | 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 | 항-ΤΝF-α 항체 및 그의 용도 |
US9296785B2 (en) | 2009-04-17 | 2016-03-29 | Wake Forest University Health Sciences | IL-13 receptor binding peptides |
CN102459340A (zh) * | 2009-04-23 | 2012-05-16 | 特罗科隆科学有限公司 | 粒性白血细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(gm-csf)中和抗体 |
JP2012527473A (ja) | 2009-05-20 | 2012-11-08 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
KR101763808B1 (ko) | 2009-06-04 | 2017-08-16 | 노파르티스 아게 | IgG 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법 |
EP2443150B1 (en) | 2009-06-17 | 2015-01-21 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US20120213705A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-08-23 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
US20110027275A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Napoleone Ferrara | Inhibition of tumor metastasis |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
JP5887270B2 (ja) | 2009-09-02 | 2016-03-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体smoothenedおよびその使用方法 |
AU2010296018B2 (en) | 2009-09-16 | 2016-05-05 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
JP2013506709A (ja) | 2009-10-06 | 2013-02-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー |
EP2488873B1 (en) | 2009-10-16 | 2015-08-05 | Novartis AG | Biomarkers of tumor pharmacodynamic response |
BR112012009245A2 (pt) | 2009-10-19 | 2019-09-24 | Genentech Inc | ''anticorpo,polinucleotídeo,celula hospedeira,método para fabricar um anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica e uso do anticorpo'' |
JP5814925B2 (ja) | 2009-10-22 | 2015-11-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ヘプシン抗体及びその使用方法 |
WO2011050194A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
ES2639056T3 (es) | 2009-10-28 | 2017-10-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti-EGFR y sus usos |
RU2607374C2 (ru) | 2009-10-30 | 2017-01-10 | Новозаймс Байофарма Дк А/С | Варианты альбумина |
BR112012010153B1 (pt) | 2009-11-05 | 2022-05-03 | Genentech, Inc | Método de produção de um anticorpo |
MX2012006072A (es) | 2009-11-30 | 2012-07-23 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores. |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
KR20120123299A (ko) | 2009-12-04 | 2012-11-08 | 제넨테크, 인크. | 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법 |
ES2722300T3 (es) | 2009-12-10 | 2019-08-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso |
EP2509626B1 (en) | 2009-12-11 | 2016-02-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
EP2513148B1 (en) | 2009-12-16 | 2016-08-31 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-her2 antibodies and their uses |
MY161868A (en) | 2009-12-23 | 2017-05-15 | Genentech Inc | Anti-bv8 antibodies and uses thereof |
ES2573642T3 (es) | 2009-12-23 | 2016-06-09 | Synimmune Gmbh | Anticuerpos anti-FLT3 y métodos de usar los mismos |
WO2011089211A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Synimmune Gmbh | Anti-cd133 antibodies and methods of using the same |
EP2531206B1 (en) | 2010-02-04 | 2017-05-31 | Morphotek, Inc. | Chlorotoxin polypeptides and conjugates and uses thereof |
AU2011213609B2 (en) | 2010-02-08 | 2016-11-03 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 161P2F10B proteins |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
KR20130004579A (ko) | 2010-02-23 | 2013-01-11 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
US9221910B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R |
CN102918060B (zh) | 2010-03-05 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗人csf-1r抗体及其用途 |
CN102822198B (zh) | 2010-03-12 | 2016-08-31 | 艾伯维生物医疗股份有限公司 | Ctla4蛋白和其用途 |
CN102906117B (zh) | 2010-03-24 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗lrp6抗体 |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
WO2011124718A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Novozymes A/S | Albumin derivatives and variants |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
BR112012027001A2 (pt) | 2010-04-23 | 2016-07-19 | Genentech Inc | produção de proteínas heteromultiméricas |
BR112012028010A2 (pt) | 2010-05-03 | 2017-09-26 | Genentech Inc | anticorpo isolado, célula, ácido nucleíco isolado, método de identificação de um primeiro anticorpo que se liga a um epítopo antigênico tat425 ligado or um anticorpo, métodos de inibir o crescimento de uma célula, de tratamento terapêutico de determinação da presença de uma proteína de tat425 e de diagnóstico da presença de um tumor em um mamífero |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
JP6048973B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-12-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体及びイムノコンジュゲートのイムノpetイメージング及びこれらの使用方法 |
CA3220104A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2011159980A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
AU2011283694B2 (en) | 2010-07-29 | 2017-04-13 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
JP2013540701A (ja) | 2010-08-12 | 2013-11-07 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法 |
EP2603525A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-06-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease |
RU2584597C2 (ru) | 2010-08-13 | 2016-05-20 | Рош Гликарт Аг | Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения |
US9011847B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-04-21 | Roche Glycart, AG | Anti-FAP antibodies and methods of use |
MX340558B (es) | 2010-08-24 | 2016-07-14 | F Hoffmann-La Roche Ag * | Anticuerpos biespecificos que comprenden fragmento fv estabilizado con disulfuro. |
SG187886A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
EP4226935A3 (en) | 2010-08-31 | 2023-09-06 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
NZ607510A (en) | 2010-09-10 | 2014-10-31 | Apexigen Inc | Anti-il-1 beta antibodies and methods of use |
IL311145A (en) | 2010-09-29 | 2024-04-01 | Seagen Inc | Antibody drug conjugates (ADC) binding to 191P4D12 proteins |
US9228023B2 (en) | 2010-10-01 | 2016-01-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer |
UA112062C2 (uk) † | 2010-10-04 | 2016-07-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Cd33-зв'язувальний агент |
DK2625197T3 (en) | 2010-10-05 | 2016-10-03 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
EP3176184B1 (en) | 2010-11-10 | 2020-02-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-bace1 antibodies for neural disease immunotherapy |
US9309322B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-04-12 | Scott & White Healthcare (Swh) | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
CN105175542B (zh) | 2010-12-16 | 2018-12-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 与th2抑制相关的诊断和治疗 |
AU2011349443B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-12-24 | Genentech, Inc. | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates |
WO2012088313A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
RU2018108836A (ru) | 2011-02-04 | 2019-03-14 | Дженентек, Инк. | ВАРИАНТЫ Fc И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
WO2012109624A2 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof |
CN103687619A (zh) | 2011-02-14 | 2014-03-26 | 特罗科隆科学有限公司 | 用于对流行性感冒进行治疗以及诊断的组合物以及方法 |
MX342810B (es) | 2011-03-03 | 2016-10-13 | Apexigen Inc | Anticuerpos del receptor anti-interleucina-6 (anti-il-6) y sus metodos de uso. |
EP2683740B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-07-04 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
JP2014509591A (ja) | 2011-03-15 | 2014-04-21 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
EP3138581B1 (en) | 2011-03-17 | 2019-01-02 | The University of Birmingham | Re-directed immunotherapy |
ES2692268T3 (es) | 2011-03-29 | 2018-12-03 | Roche Glycart Ag | Variantes de Fc de anticuerpo |
JP2014516511A (ja) | 2011-04-07 | 2014-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗fgfr4抗体及び使用方法 |
CN103502273A (zh) | 2011-04-20 | 2014-01-08 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 用于pH依赖性通过血脑屏障的方法和构建体 |
WO2012149356A2 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
ES2628385T3 (es) | 2011-05-16 | 2017-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistas de FGFR1 y procedimientos de uso |
WO2012162561A2 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
LT3415531T (lt) | 2011-05-27 | 2023-09-25 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) – surišantys baltymai |
MX368966B (es) | 2011-06-10 | 2019-10-23 | Mersana Therapeutics Inc | Conjugados de proteina-polimero-farmaco. |
WO2013003507A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Morphotek, Inc. | Multifunctional agents |
AR086823A1 (es) | 2011-06-30 | 2014-01-22 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
AU2012295394B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-04-14 | Omeros Corporation | Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use |
CA2842481A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Genentech, Inc. | Inhibition of angiogenesis in refractory tumors |
CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
WO2013026839A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
US20130060011A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Peter Bruenker | Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use |
US8822651B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-09-02 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (HRV) antibodies |
EP2756300A1 (en) | 2011-09-15 | 2014-07-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of promoting differentiation |
AU2012312515A1 (en) | 2011-09-19 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists |
MX2014002996A (es) | 2011-09-23 | 2014-05-28 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos. |
BR112014008212A2 (pt) | 2011-10-05 | 2017-06-13 | Genentech Inc | método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar |
CA3182462A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
EP2766028B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide inhibitors of bace1 |
EA201490778A1 (ru) | 2011-10-14 | 2014-09-30 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ HtrA1 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
US9358250B2 (en) | 2011-10-15 | 2016-06-07 | Genentech, Inc. | Methods of using SCD1 antagonists |
JP6181059B2 (ja) | 2011-10-25 | 2017-08-16 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 前立腺がんのための診断薬、予後判定薬、および治療薬としてのフリーpsa抗体 |
AR088509A1 (es) | 2011-10-28 | 2014-06-11 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma |
TWI571473B (zh) | 2011-11-02 | 2017-02-21 | 埃派斯進有限公司 | 抗kdr抗體及使用方法 |
EP2589609A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-08 | Pierre Fabre Medicament | Antigen binding protein and its use as addressing product for the treatment of cancer |
US20140315817A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-10-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Variant serum albumin with improved half-life and other properties |
RU2014124842A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Дженентек, Инк. | Очистка анти-с-мет антител |
EP2788030B1 (en) | 2011-12-08 | 2018-06-20 | Biotest AG | Uses of immunoconjugates targeting cd138 |
WO2013087699A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
EP2793941A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
JP6684490B2 (ja) | 2012-01-09 | 2020-04-22 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 超長相補性決定領域及びその使用 |
WO2013106489A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong cdr3s |
MX2014008699A (es) | 2012-01-18 | 2014-11-21 | Genentech Inc | Metodos para utilizar moduladores de fgf19. |
AR089752A1 (es) | 2012-01-18 | 2014-09-17 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso |
WO2013116686A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to targeted cancer therapy |
BR112014019579A2 (pt) | 2012-02-10 | 2019-10-15 | Genentech, Inc | Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero |
BR112014019741A2 (pt) | 2012-02-11 | 2020-12-22 | Genentech, Inc | Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado |
RU2624128C2 (ru) | 2012-02-15 | 2017-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Аффинная хроматография с применением fc-рецепторов |
GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
PL2825556T3 (pl) | 2012-03-16 | 2018-10-31 | Albumedix A/S | Warianty albuminy |
US10024860B2 (en) | 2012-03-28 | 2018-07-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Cancer-related extracellular matrix signatures and related methods and products |
WO2013148259A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Cancer-related extracellular matrix signatures and related methods and products |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
KR20150006000A (ko) | 2012-05-01 | 2015-01-15 | 제넨테크, 인크. | 항-pmel17 항체 및 면역접합체 |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
CA2875096A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
WO2014001324A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Hoffmann-La Roche Ag | Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof |
MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
EP2867254B1 (en) | 2012-06-27 | 2017-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
JP6324376B2 (ja) | 2012-07-04 | 2018-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗テオフィリン抗体および使用方法 |
AU2013285422B2 (en) | 2012-07-04 | 2017-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
JP6247287B2 (ja) | 2012-07-04 | 2017-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗ビオチン抗体および使用方法 |
AU2013288641B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-07-06 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
TR201900694T4 (tr) | 2012-08-23 | 2019-02-21 | Agensys Inc | 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc). |
AU2013318147B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-01-04 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Methods for identifying antibodies with reduced immunogenicity |
RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
BR122021014365B1 (pt) | 2012-10-11 | 2022-07-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Conjugado de anticorpo-fármaco, fármacos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, e uso |
WO2014061277A1 (ja) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | 第一三共株式会社 | 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体-薬物コンジュゲート |
CA2889756C (en) | 2012-10-26 | 2023-03-14 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Thiohydantoin compounds as androgen receptor modulators |
EP3925977A1 (en) | 2012-10-30 | 2021-12-22 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
US10189906B2 (en) | 2012-11-01 | 2019-01-29 | Max-Delrück-Centrum Für Molekulare Medizin | Antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases |
AR093357A1 (es) | 2012-11-05 | 2015-06-03 | Pf Medicament | Proteinas de union al antigeno y su utilizacion como producto de direccionamiento para el tratamiento del cancer |
AU2013343667A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | HER3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of HER3 |
CA2890766A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
TWI657095B (zh) | 2012-11-13 | 2019-04-21 | 美商建南德克公司 | 抗血球凝集素抗體及使用方法 |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
CA2892863C (en) | 2012-12-10 | 2022-03-15 | Mersana Therapeutics, Inc. | Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery |
US9872918B2 (en) | 2012-12-12 | 2018-01-23 | Mersana Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
EP2945969A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-25 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
CN104994879A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗癌症和预防药物抗性的方法 |
JP2016512489A (ja) | 2013-02-26 | 2016-04-28 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗mcsp抗体 |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
KR20150127199A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 항-b7-h4 항체 및 면역접합체 |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
EP3633377A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
MX2015012563A (es) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Anticuerpos anti-cd25 y sus usos. |
EP3421495A3 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
KR20150131177A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 항-CRTh2 항체 및 그의 용도 |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
SG10201706210WA (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
WO2014145000A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
KR102561553B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-07-31 | 젠코어 인코포레이티드 | 이형이량체 단백질 |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
US10150800B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-11 | Zyngenia, Inc. | EGFR-binding modular recognition domains |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
RU2661111C2 (ru) | 2013-03-15 | 2018-07-11 | Ац Иммуне С.А. | Антитела к тау и способы применения |
CA2904528C (en) | 2013-03-15 | 2021-01-19 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
WO2014177459A2 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
EP4324480A3 (en) | 2013-05-20 | 2024-05-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
CN111518199A (zh) | 2013-07-18 | 2020-08-11 | 图鲁斯生物科学有限责任公司 | 具有超长互补决定区的人源化抗体 |
WO2015017146A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-02-05 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
KR20160060634A (ko) | 2013-08-01 | 2016-05-30 | 어젠시스 인코포레이티드 | Cd37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
EP3041484B1 (en) | 2013-09-06 | 2021-03-03 | Academia Sinica | Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
EP3046940B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
CA2926087C (en) | 2013-10-10 | 2023-03-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Tm4sf1 binding proteins and methods of using same |
EP3054991B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-04-03 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
JP6427564B2 (ja) | 2013-10-11 | 2018-11-21 | アサナ・バイオサイエンシズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質−ポリマー−薬物共役体 |
PT3055331T (pt) | 2013-10-11 | 2021-04-05 | Oxford Bio Therapeutics Ltd | Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro |
MX2016004802A (es) | 2013-10-18 | 2016-07-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso. |
CA3131631A1 (en) * | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Pfizer Inc. | Intermediates and methods for synthesizing calicheamicin derivatives |
PE20161413A1 (es) | 2013-11-04 | 2017-01-10 | Stemcentrx Inc | Conjugados de anticuerpo anti-efna4-farmaco |
EA201691214A1 (ru) | 2013-12-13 | 2016-12-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты |
BR112016013861A2 (pt) | 2013-12-16 | 2017-10-10 | Genentech Inc | conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica |
WO2015100113A2 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for treating cancer using peptide nucleic acid-based agents |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
RU2694981C2 (ru) | 2014-01-03 | 2019-07-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения |
BR112016013849A2 (pt) | 2014-01-03 | 2017-10-10 | Hoffmann La Roche | conjugados de anticorpos biespecíficos antihapteno/antirreceptores da barreira hematoencefálica, seus usos, e formulação farmacêutica |
EP3089759B1 (en) | 2014-01-03 | 2018-12-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
AU2015206370A1 (en) | 2014-01-16 | 2016-07-07 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2015112909A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
EP3100731A4 (en) | 2014-01-29 | 2017-12-20 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Ligand-cytotoxicity drug conjugate, preparation method therefor, and uses thereof |
WO2015120075A2 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CA2936565C (en) | 2014-02-12 | 2020-08-11 | Genentech, Inc. | Anti-jagged1 antibodies and methods of use |
BR112016018980A2 (pt) | 2014-02-21 | 2017-10-10 | Genentech Inc | método de tratamento de um distúrbio, anticorpo multiespecífico, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, métodos de produzir um anticorpo, de produção de uma metade de anticorpo ou de um anticorpo multiespecífico e de produção de um anticorpo multiespecífico, imunoconjugado e formulação farmacêutica |
PT3122757T (pt) | 2014-02-28 | 2023-11-03 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação |
CA2941687A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
PE20211798A1 (es) | 2014-03-21 | 2021-09-13 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
TWI687428B (zh) | 2014-03-27 | 2020-03-11 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
UA119167C2 (uk) | 2014-03-28 | 2019-05-10 | Зенкор, Інк. | Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3 |
MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
LT3126394T (lt) | 2014-03-31 | 2020-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai |
BR112016022910A2 (pt) | 2014-04-11 | 2017-10-17 | Medimmune Llc | anticorpos contra her2 biespecíficos |
CN106459204B (zh) | 2014-04-25 | 2021-02-02 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Igf-1r抗体及其作为定位载体用于治疗癌症的用途 |
KR102238032B1 (ko) | 2014-04-30 | 2021-04-08 | 화이자 인코포레이티드 | 항-ptk7 항체-약물 접합체 |
KR102603417B1 (ko) | 2014-05-06 | 2023-11-20 | 제넨테크, 인크. | 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산 |
CA2946662A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates |
CA2944717A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
KR102576850B1 (ko) | 2014-05-27 | 2023-09-11 | 아카데미아 시니카 | 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법 |
KR20170003720A (ko) | 2014-05-27 | 2017-01-09 | 아카데미아 시니카 | 항-cd20 글리코항체 및 이의 용도 |
US10005847B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-06-26 | Academia Sinica | Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof |
CA2950433A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
JP2017517552A (ja) | 2014-06-13 | 2017-06-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗癌剤耐性の治療及び防止方法 |
MX2016015280A (es) | 2014-06-26 | 2017-03-03 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-bromodesoxiuridina(brdu) y metodos de uso. |
EP3166627A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
AU2015292326A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-02-23 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
US20170260261A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-09-14 | Bioatla, Llc | Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells |
TWI805109B (zh) | 2014-08-28 | 2023-06-11 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
JP6899321B2 (ja) | 2014-09-08 | 2021-07-07 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 糖脂質を使用するヒトiNKT細胞活性化 |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
US9518118B2 (en) | 2014-09-12 | 2016-12-13 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates |
CN107108724A (zh) | 2014-09-12 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 半胱氨酸改造抗体和缀合物 |
JP6943760B2 (ja) | 2014-09-12 | 2021-10-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体及び免疫複合体 |
AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
JP6863888B2 (ja) | 2014-10-01 | 2021-04-21 | メディミューン,エルエルシー | ポリペプチドをコンジュゲートさせる方法 |
CN107074938A (zh) | 2014-10-16 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法 |
US10377837B2 (en) | 2014-10-24 | 2019-08-13 | Nof Corporation | Antibody-drug conjugate having cyclic benzylidene acetal linker |
JP2017537891A (ja) | 2014-10-31 | 2017-12-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗il−17a及びil−17f交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法 |
EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
EP3215637B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment |
WO2016073789A2 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same |
LT3215528T (lt) | 2014-11-06 | 2019-10-25 | Hoffmann La Roche | Fc srities variantai su modifikuota fcrn jungtimi ir naudojimo būdai |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
AU2015346460A1 (en) | 2014-11-10 | 2017-03-23 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
JP6779876B2 (ja) | 2014-11-19 | 2020-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法 |
JP6859259B2 (ja) | 2014-11-19 | 2021-04-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 |
JP6993228B2 (ja) | 2014-11-19 | 2022-03-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体/抗bace1多重特異性抗体および使用方法 |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
CN107406512A (zh) | 2014-11-26 | 2017-11-28 | Xencor公司 | 结合cd3和cd38的异二聚体抗体 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
AR102918A1 (es) | 2014-12-05 | 2017-04-05 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso |
BR112017011234A2 (pt) | 2014-12-10 | 2018-03-27 | Genentech Inc | anticorpos contra receptor da barreira hematoencefálica e métodos de uso |
PT3233910T (pt) | 2014-12-19 | 2020-03-17 | Ablynx Nv | Dímeros de nanocorpos ligados a cisteína |
KR102515796B1 (ko) | 2014-12-19 | 2023-03-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2016115559A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1 |
GB201501004D0 (en) | 2015-01-21 | 2015-03-04 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitors |
CN107428823B (zh) | 2015-01-22 | 2021-10-26 | 中外制药株式会社 | 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法 |
AU2015378564A1 (en) | 2015-01-24 | 2017-07-13 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
TWI710571B (zh) | 2015-01-24 | 2020-11-21 | 中央研究院 | 腫瘤標記及其使用方法 |
WO2016126611A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | The University Of Birmingham | Targeting moiety peptide epitope complexes having a plurality of t-cell epitopes |
EP3253784B1 (en) | 2015-02-04 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
MX2017008978A (es) | 2015-02-05 | 2017-10-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos que comprenden un dominio de union al antigeno dependiente de la concentracion ionica, variantes de la region fc, antiocuerpor de union a interleucina 8 (il-8) y usos de los mismos. |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
JP2018515457A (ja) * | 2015-04-21 | 2018-06-14 | アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー | カリケアマイシン構築物および使用方法 |
JP7044553B2 (ja) | 2015-04-24 | 2022-03-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法 |
CA2980189A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
EP3288981A1 (en) | 2015-05-01 | 2018-03-07 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
EP4238994A3 (en) | 2015-05-11 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
LT3294770T (lt) | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
ES2789500T5 (es) | 2015-05-29 | 2023-09-20 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
EP3302563A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
JP2018526972A (ja) | 2015-06-16 | 2018-09-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd3抗体及び使用方法 |
JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-05-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
WO2016205531A2 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
PE20221007A1 (es) | 2015-06-24 | 2022-06-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada |
CA2989936A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation |
EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
EA201890434A1 (ru) | 2015-08-05 | 2018-10-31 | Янссен Байотек, Инк. | Антитела к cd154 и способы их применения |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CA2989966C (en) | 2015-08-20 | 2024-04-30 | Albumedix A/S | Albumin variants and conjugates |
BR112018005737A2 (pt) | 2015-09-23 | 2018-10-09 | Genentech Inc | anticorpos, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo, para reduzir ou inibir a angiogênese, para tratar um distúrbio associado à angiogênese, para inibir a permeabilidade vascular, composição, conjugado de anticorpo, proteína de fusão, para identificar uma alteração de resíduos, utilização do anticorpo, utilização do conjugado e utilização da proteína |
EP3662930A1 (en) | 2015-09-24 | 2020-06-10 | AbVitro LLC | Hiv antibody compositions and methods of use |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
WO2017059243A2 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Agonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
WO2017055443A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pd1 antibodies and methods of use |
CN114031689A (zh) | 2015-10-02 | 2022-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法 |
EP3356411B1 (en) | 2015-10-02 | 2021-06-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
MA45326A (fr) | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
WO2017075229A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Genentech, Inc. | Hinge modified antibody fragments and methods of making |
AU2016348391A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-05-17 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses |
CN108602884A (zh) | 2015-11-08 | 2018-09-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 筛选多特异性抗体的方法 |
ES2873846T3 (es) | 2015-11-19 | 2021-11-04 | Revitope Ltd | Complementación de fragmento de anticuerpo funcional para un sistema de dos componentes para eliminación redirigida de células no deseadas |
JP6983779B2 (ja) | 2015-11-30 | 2021-12-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアThe Regents Of The University Of California | 非常に特異的な腫瘍細胞表面抗原を標的とするヒト抗体を用いた腫瘍特異的ペイロード送達及び免疫活性化 |
KR20180085800A (ko) | 2015-12-07 | 2018-07-27 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체 |
BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
PE20181402A1 (es) | 2015-12-18 | 2018-09-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso |
EP3407914A4 (en) | 2016-01-27 | 2019-08-07 | MedImmune, LLC | METHOD FOR OBTAINING ANTIBODIES WITH DEFINED GLYCOSILATION PATTERN |
EP3411396A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-12-12 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
RS62115B1 (sr) | 2016-02-05 | 2021-08-31 | Rigshospitalet | Konjugati antitelo-lek usmereni prema uparap |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
WO2017153432A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Pierre Fabre Medicament | A new universal method to capture and analyze adcs for characterization of drug distribution and the drug-to-antibody ratio in biological samples |
TW201808978A (zh) | 2016-03-08 | 2018-03-16 | 中央研究院 | N-聚醣及其陣列之模組化合成方法 |
US20170281758A1 (en) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Calicheamicin antibody drug conjugates linking an amidoacetyl group to a sugar moiety on calicheamicin |
EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
WO2017181079A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
US10961311B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-03-30 | Macrogenics, Inc. | B7-H3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof |
JP2019521641A (ja) | 2016-04-15 | 2019-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんを監視及び治療するための方法 |
US11149088B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-10-19 | Bioatla, Inc. | Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof |
RU2018141360A (ru) | 2016-05-02 | 2020-06-03 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Contorsbody - одноцепочечный связывающий мишень агент |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
WO2017194441A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modified anti-tenascin antibodies and methods of use |
LT3455261T (lt) | 2016-05-13 | 2022-11-10 | Bioatla, Inc. | Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas |
JP7022080B2 (ja) | 2016-05-27 | 2022-02-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 部位特異的抗体-薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法 |
EP3464294B1 (en) | 2016-05-30 | 2022-07-13 | Toxinvent Oü | Antibody-drug-conjugates comprising novel anthracycline-derivatives for cancer treatment |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
CN110603266A (zh) | 2016-06-02 | 2019-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体 |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
CN116284404A (zh) | 2016-06-08 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗bh7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
HUE064454T2 (hu) | 2016-06-08 | 2024-03-28 | Xencor Inc | IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal |
CN109562169A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
BR112018075653A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-08-27 | Abbvie Inc | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco |
MX2018015272A (es) | 2016-06-08 | 2019-08-12 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
MA45255A (fr) | 2016-06-14 | 2019-04-17 | Xencor Inc | Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques |
EP3474901A1 (en) | 2016-06-27 | 2019-05-01 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation |
AU2017290086A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-01-24 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
EP3482205A1 (en) | 2016-07-08 | 2019-05-15 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment |
JP7062640B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-05-06 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 抗cd19抗体に対する抗イディオタイプ抗体 |
US11066479B2 (en) | 2016-08-02 | 2021-07-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof |
EP3493853A1 (en) | 2016-08-03 | 2019-06-12 | Pfizer Inc | Heteroaryl sulfone-based conjugation handles, methods for their preparation, and their use in synthesizing antibody drug conjugates |
US11053308B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-07-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for treating IL-8-related diseases |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
CN109963868B (zh) | 2016-08-22 | 2023-11-14 | 醣基生医股份有限公司 | 抗体、结合片段及使用方法 |
EP3504239B1 (en) | 2016-08-25 | 2024-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
JP6976315B2 (ja) | 2016-09-19 | 2021-12-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
SG11201903302UA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Xencor Inc | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments |
KR102617264B1 (ko) | 2016-10-19 | 2023-12-29 | 인벤라 인코포레이티드 | 항체 구조물 |
JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗mic抗体及び使用方法 |
JP7138350B2 (ja) | 2016-11-14 | 2022-09-16 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ. | 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 |
CN109923128A (zh) | 2016-11-15 | 2019-06-21 | 基因泰克公司 | 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
US11697680B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-07-11 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
US11236171B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof |
EP3558360A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-10-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
EA201991204A1 (ru) | 2016-12-22 | 2019-12-30 | Университа Дельи Студи Манья Греча Катандзаро | Моноклональное антитело против уникального сиалогликозилированного опухолеассоциированного эпитопа cd43 |
EP3580240A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-12-18 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
BR112019022515A2 (pt) | 2017-04-27 | 2020-06-16 | Tesaro, Inc. | Agentes de anticorpo direcionados contra o gene 3 de ativação linfocitária (lag-3) e usos dos mesmos |
EP3625256A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-03-25 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy |
AR111963A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Univ California | Método y moléculas |
EP3641826B1 (en) | 2017-06-22 | 2023-12-06 | Mersana Therapeutics, Inc. | Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
CA3066953A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
WO2019018647A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Pfizer Inc. | ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
JP7232190B2 (ja) | 2017-10-20 | 2023-03-02 | 中外製薬株式会社 | 細胞への分子の取り込みを測定する方法 |
JP7438942B2 (ja) | 2017-10-30 | 2024-02-27 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 単一特異性抗体から多重特異性抗体をインビボ生成させるための方法 |
BR112020008031A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica |
EP3703688A2 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
WO2019086394A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The compbody - a multivalent target binder |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CA3082383A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
EP3740505A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Lakepharma Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
EP3765514A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-cd33 chimeric antigen receptors and their uses |
CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
EP3778639A4 (en) | 2018-04-02 | 2021-06-09 | Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. | ANTIBODIES BINDING TO LYMPHOCYTAIR ACTIVATION GENE 3 (LAG-3) AND ITS USE |
CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
WO2019212356A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Tagworks Pharmaceuticals B .V. | Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield |
US20210308207A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-10-07 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability |
AU2019271149B2 (en) | 2018-05-14 | 2023-07-13 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
JP7460609B2 (ja) | 2018-05-14 | 2024-04-02 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン-2ポリペプチド及びその使用方法 |
EP3802609A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
JP2021527047A (ja) | 2018-06-05 | 2021-10-11 | キングス・カレッジ・ロンドン | 消化管系へのペイロード送達のための、btnl3/8を標的とする構築物 |
WO2020010079A2 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Amgen Inc. | Anti-steap1 antigen-binding protein |
WO2020014482A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
US20210292428A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-09-23 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
BR112021002037A2 (pt) | 2018-08-10 | 2021-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | molécula de ligação de antígeno anti-cd137 e uso da mesma |
EP4268831A3 (en) | 2018-09-12 | 2024-05-22 | Fred Hutchinson Cancer Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
CA3114137A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Ligand-drug conjugate of exatecan analogue, preparation method therefor and application thereof |
WO2020069398A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Masked cytokine polypeptides |
CA3115096A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
EA202191175A1 (ru) | 2018-10-29 | 2021-09-08 | Мерсана Терапьютикс, Инк. | Сконструированные с цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидсодержащие линкеры |
CA3118816A1 (en) | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Crispr Therapeutics Ag | Anti-cd33 immune cell cancer therapy |
SG11202104900SA (en) | 2018-11-20 | 2021-06-29 | Univ Cornell | Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
WO2020127968A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Marino Stephen F | Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3 |
AR117453A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-04 | Genentech Inc | Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas |
CA3123050A1 (en) | 2018-12-26 | 2020-07-02 | City Of Hope | Activatable masked anti-ctla4 binding proteins |
WO2020146182A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
EP3883971A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-09-29 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
CN113329763A (zh) | 2019-01-22 | 2021-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 免疫球蛋白a抗体以及制备和使用方法 |
JPWO2020153467A1 (ja) | 2019-01-24 | 2021-12-02 | 中外製薬株式会社 | 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体 |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
EP3930850A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
MA55296A (fr) | 2019-03-14 | 2022-03-23 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2 |
JP2022528020A (ja) | 2019-03-19 | 2022-06-07 | フンダシオ プリバダ インスティトゥト ディンベスティガシオ オンコロジカ デ バル エブロン | 癌の治療のための併用療法 |
KR20220002899A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-07 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-psma/cd3 항체로 전립선암을 치료하는 방법 |
MX2021012692A (es) | 2019-04-19 | 2021-11-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso. |
MX2021013766A (es) | 2019-05-14 | 2022-02-21 | Werewolf Therapeutics Inc | Restos de separacion y metodos de uso de los mismos. |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
WO2020230834A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method |
WO2020247974A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | The University Of Chicago | Methods and compositions for treating cancer with collagen binding drug carriers |
EP3983406A4 (en) * | 2019-06-12 | 2023-09-06 | Ontario Institute for Cancer Research (OICR) | HETEROCYCLOALKYL AND UNSATURATED HETEROAROMATIC ACYLHYDRAZONE LINKERS, RELATED METHODS AND USES |
IL289094A (en) | 2019-06-17 | 2022-02-01 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction |
US20230121556A1 (en) | 2019-06-17 | 2023-04-20 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds for fast and efficient click release |
SG11202112307YA (en) | 2019-07-10 | 2021-12-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Claudin-6 binding molecules and uses thereof |
US20220267452A1 (en) | 2019-07-12 | 2022-08-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor |
JP2022544288A (ja) | 2019-08-14 | 2022-10-17 | コディアック バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | CEBP/βを標的とする細胞外小胞-ASO構築物 |
WO2021030768A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles with stat3-antisense oligonucleotides |
CN114829586A (zh) | 2019-08-14 | 2022-07-29 | 科迪亚克生物科学公司 | 细胞外囊泡-nlrp3拮抗剂 |
BR112022002691A2 (pt) | 2019-08-14 | 2022-08-23 | Codiak Biosciences Inc | Construtos de vesícula-aso extracelular visando stat6 |
US20220306736A1 (en) | 2019-09-04 | 2022-09-29 | Y-Biologics Inc. | Anti-vsig4 antibody or antigen binding fragment and uses thereof |
CN114555116A (zh) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
WO2021066869A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-08 | TAE Life Sciences | Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific conjugation properties |
CN114945386A (zh) | 2019-10-18 | 2022-08-26 | 基因泰克公司 | 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 |
JP2022552875A (ja) | 2019-10-22 | 2022-12-20 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 多様な固形腫瘍を処置するためのb7h3(cd276)を標的とする高親和性ナノボディ |
MX2022005400A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-24 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos. |
CN116670268A (zh) | 2019-11-22 | 2023-08-29 | 免疫医疗有限公司 | 包含e2泛素或泛素样缀合结构域和用于特异性蛋白质降解的靶向结构域的融合蛋白 |
EP4069742A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods |
CN115916817A (zh) | 2019-12-06 | 2023-04-04 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法 |
EP4041769A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-08-17 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
MX2022007158A (es) | 2019-12-13 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso. |
US20230058982A1 (en) | 2019-12-27 | 2023-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody and use thereof |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
BR112022014398A2 (pt) | 2020-01-22 | 2022-09-13 | Shanghai Senhui Medicine Co Ltd | Conjugado de fármaco de derivado de eribulina, método de preparação para o mesmo e aplicação do mesmo em medicina |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
PE20230252A1 (es) | 2020-03-13 | 2023-02-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos |
CN117510630A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-06 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
CA3175048A1 (en) | 2020-03-25 | 2021-09-30 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation method for antibody medicament conjugate |
CN115103691A (zh) | 2020-03-25 | 2022-09-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含抗体药物偶联物的药物组合物及其用途 |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
BR112022021441A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-13 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
US20230220068A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-07-13 | Codiak Biosciences, Inc. | Anti-transferrin extracellular vesicles |
WO2021252803A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Genentech, Inc. | Nanolipoprotein-polypeptide conjugates and compositions, systems, and methods using same |
EP4165415A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-04-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
JP2023535302A (ja) | 2020-07-13 | 2023-08-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法 |
CN115917313A (zh) | 2020-07-29 | 2023-04-04 | 中外制药株式会社 | 非放射性物质标记的药剂的药代动力学的测定方法 |
EP4192868A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
WO2022031948A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
MX2023001440A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
WO2022056490A1 (en) | 2020-09-14 | 2022-03-17 | Vor Biopharma, Inc. | Chimeric antigen receptors for treatment of cancer |
AU2021358031A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-05-04 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
US20240000846A1 (en) | 2020-10-27 | 2024-01-04 | Vor Biopharma Inc. | Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy |
IL302217A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates |
EP4240492A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
KR20230100732A (ko) | 2020-11-04 | 2023-07-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여 |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022162518A2 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
WO2022187270A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022187272A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
KR20230156727A (ko) | 2021-03-03 | 2023-11-14 | 피에르 파브르 메디카먼트 | 항-vsig4 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 용도 |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
EP4330282A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
BR112023022467A2 (pt) | 2021-04-30 | 2024-01-09 | Pf Medicament | Novo anticorpo anti-vista estável |
JP2024509664A (ja) | 2021-04-30 | 2024-03-05 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体による治療のための投薬 |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2022244838A1 (ja) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 中外製薬株式会社 | 分子のin vivo薬物動態を予測する方法 |
CN117396513A (zh) | 2021-05-28 | 2024-01-12 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 治疗癌症的联合疗法 |
WO2022255440A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ddr2 antibodies and uses thereof |
EP4352099A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
JP7472405B2 (ja) | 2021-06-25 | 2024-04-22 | 中外製薬株式会社 | 抗ctla-4抗体 |
EP4361176A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Use of anti-ctla-4 antibody |
US11807685B2 (en) | 2021-08-05 | 2023-11-07 | The Uab Research Foundation | Anti-CD47 antibody and uses thereof |
TW202337499A (zh) | 2021-08-07 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
AU2022327766A1 (en) | 2021-08-13 | 2023-12-14 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Anti-csf1r car expressing lymphocytes for targeted tumor therapy |
IL311070A (en) | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-PSMA antibodies and uses thereof |
CA3230774A1 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Veraxa Biotech Gmbh | Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
CA3233953A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
WO2023058723A1 (ja) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | 中外製薬株式会社 | プレフィルドシリンジ製剤の調製方法 |
EP4186529A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-05-31 | Veraxa Biotech GmbH | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
CA3238627A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Christine Kohler | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
WO2023104941A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | European Molecular Biology Laboratory | Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates |
US20230227545A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-20 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023158305A1 (en) | 2022-02-15 | 2023-08-24 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Masked il12 protein |
WO2023180353A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
JP2024517042A (ja) | 2022-04-13 | 2024-04-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体の薬学的組成物及び使用方法 |
US20230346862A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-02 | Athanor Biosciences, Inc. | Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp) |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024073751A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Vor Biopharma Inc. | Methods and compositions for gene modification and enrichment |
WO2024080872A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Strained bicyclononenes |
WO2024089013A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Peptomyc, S.L. | Combination therapy for the treatment of cancer |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024102948A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02131499A (ja) * | 1988-08-08 | 1990-05-21 | Eli Lilly & Co | 細胞毒性薬物コンジュゲートおよびその製法 |
JPH02292294A (ja) * | 1989-04-14 | 1990-12-03 | American Cyanamid Co | メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態 |
JPH06505399A (ja) * | 1991-09-26 | 1994-06-23 | セルテック リミテッド | 抗ヒト脂肪乳球人化抗体 |
JPH0848637A (ja) * | 1994-06-03 | 1996-02-20 | American Cyanamid Co | メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5053394A (en) * | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
US5144012A (en) * | 1988-08-08 | 1992-09-01 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic drug conjugates |
US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
US5045451A (en) * | 1988-10-26 | 1991-09-03 | Board Of Regents | Methods for screening antibodies for use as immunotoxins |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
-
1994
- 1994-06-03 US US08/253,877 patent/US5773001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-12 TW TW083109420A patent/TW394778B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-26 US US08/452,164 patent/US5877296A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 JP JP15564495A patent/JP3650165B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 DE DE69528016T patent/DE69528016T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 DK DK95303746T patent/DK0689845T3/da active
- 1995-06-01 PT PT95303746T patent/PT689845E/pt unknown
- 1995-06-01 AT AT95303746T patent/ATE223234T1/de active
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- 1995-06-01 SI SI9530554T patent/SI0689845T1/xx unknown
- 1995-06-01 ES ES95303746T patent/ES2181752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 EP EP95303746A patent/EP0689845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 AU AU20449/95A patent/AU697280B2/en not_active Expired
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- 1995-06-02 NZ NZ536440A patent/NZ536440A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 FI FI952720A patent/FI117690B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 NZ NZ272274A patent/NZ272274A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 ZA ZA954570A patent/ZA954570B/xx unknown
- 1995-06-03 KR KR1019950014699A patent/KR100408376B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-05 US US08/462,939 patent/US5767285A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-05 US US08/461,284 patent/US5739116A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101078-9A patent/BR1101078A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-14 BR BR1100990-0A patent/BR1100990A/pt active IP Right Grant
- 1997-09-17 NZ NZ328762A patent/NZ328762A/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-27 CY CY0300005A patent/CY2334B1/xx unknown
-
2005
- 2005-01-12 JP JP2005004986A patent/JP2005139200A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02131499A (ja) * | 1988-08-08 | 1990-05-21 | Eli Lilly & Co | 細胞毒性薬物コンジュゲートおよびその製法 |
JPH02292294A (ja) * | 1989-04-14 | 1990-12-03 | American Cyanamid Co | メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態 |
JPH06505399A (ja) * | 1991-09-26 | 1994-06-23 | セルテック リミテッド | 抗ヒト脂肪乳球人化抗体 |
JPH0848637A (ja) * | 1994-06-03 | 1996-02-20 | American Cyanamid Co | メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018123122A (ja) * | 2017-01-24 | 2018-08-09 | ファイザー・インク | カリケアマイシン誘導体およびその抗体薬物コンジュゲート |
JP7078405B2 (ja) | 2017-01-24 | 2022-05-31 | ファイザー・インク | カリケアマイシン誘導体およびその抗体薬物コンジュゲート |
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