JPH06505399A - 抗ヒト脂肪乳球人化抗体 - Google Patents
抗ヒト脂肪乳球人化抗体Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.ヒト脂肪乳球(HMFG)に対して特異性を有し,可変領域の少なくとも1 つの相補性決定領域(CDR)はマウスモノクローナル抗体CTM01(CTM 01MAb)から誘導され,残りの免疫グロブリン由来部分はヒト免疫グロブリ ンまたはその類縁体から誘導される,人化抗体分子(HAM)2.キメラ人化抗 体である「請求項1」記載のHAM3.CDR接合人化抗体である「請求項1」 記載のHAM4.組換えDNA技術によって製造される「請求項1〜3」のいず れかに記載のHAM 5.完全抗体分子,またはFab,Fab′,F(8b′)2もしくはFvフラ グメント,または単一鎖抗体フラグメントから構成される「請求項1〜4」のい ずれかに記載のHAM 6.H鎖および/またはL鎖は,LAY,POM,TUR,TEI,KOL,N EWM,REIまたはEUヒト可変領域フレームワークから構成される「請求項 3〜5」のいずれかに記載のCDR接合HAM7.H鎖およびL鎖の両者とも, EUヒト可変領域フレームワークから構成される「請求項3〜5」のいずれかに 記載のCDR接合HAM8.L鎖可変領域の位置24〜34(CDR1),50 〜56(CDR2),および91〜96または89〜97(CDR3)にCTM O1MAbCDRを有する「請求項3〜7」のいずれかに記載のCDR接合HA M9.L鎖可変領域のさらに位置1,2,3,36,37,45,48,49, 60,63,70,84,85,87および108の1個または2個以上におい て,CTM01MAb残基からなる「請求項3〜8」のいずれかに記載のCDR 接合HAM 10.H鎖可変領域の位置26〜35(CDR1),50〜65(CDR2)お よび94〜100(CDR3)にCTMO1MAbCDRを有する「請求項3〜 9」のいずれかに記載のCDR接合HAM11.H鎖はさらに、位置2,6,2 3,37,48,49,67,69,73,76,78,80,88,91およ び94の1個または2個以上においてCTMO1 MAb残基を有する「請求項 3〜10」のいずれかに記載のCDR接合HAM 12.L鎖可変領域の位置24〜34(CDR1),50〜56(CDR2)お よび91〜96または89〜97(CDR3)にCTMO1 MAbCDRを, ならびにH鎖可変領域の位置26〜35(CDR1),50〜65(CDR2) および94〜100(CDR3)にCTMO1 MAbCDRを有し,さらにL 鎖の位置3,36,63および108,または位置3,36,37,45,48 ,63および108においてCTMO1 MAb残基,ならびにH鎖の位置2, 37,71,73,94,103,104,105および107,または位置2 ,37,48,67,69,71,73,94,103,104,105および 107においてCTMO1 MAb残基からなる「請求項7」記載のCDR接合 HAM 13.付加的なCTMO1MAb残基はL鎖の位置3,36,37,45,48 ,83および108,ならびにH鎖の2,37,48,67,69,71,73 ,94,103,104,105および107に存在する「請求項12」記載の CDR接合HAM 14.H鎖可変ドメインに融合したヒトIgGのH鎖定常領域またはそれらの類 縁体を有する「請求項12または13」記載のCDR接合HAM15.IgGの H鎖定常領域はヒトIgG4定常領域またはそれらの類縁体である「請求項I4 」記載のCDR接合HAM16.IgG4H鎖定常領域は,位置241にプロリ ン残基を含有するヒトIgG4H鎖定常領域である「請求項15」記載のCDR 接合HAM17.L鎖可変ドメインに融合したヒトカッパ鎖定常領域を有する「 請求項15または16」記載のCDR接合HAM 18.「請求項1〜17」のいずれかに記載のHAMを製造するにあたり,(a )可変ドメインのCDRの少なくとも1つがCTMO1 MAbから誘導され, 抗体鎖の残りの免疫グロブリン由来部分はヒト免疫グロブリンから誘導される可 変ドメインからなる抗体HまたはL鎖をコードするDNA配列を有するオベロン を発現ベクター内に作製し, (b)可変ドメインのCDRの少なくとも1つがCTMO1 MAbから誘導さ れ,抗体鎖の残りの免疫グロブリン由来部分はヒト免疫グロブリンから誘導され る可変ドメインからなる相補性抗体HまたはL鎖をコードするDNA配列を有す るオペロンを発現ベクター内に作製し,(c)そのまたは各オペロンで宿主細胞 をトランスフェクトし,(d)トランスフェクトされた細胞系を培養してHAM を産生させる方法19.H鎖およびL鎖コード配列は同一ベクター上に存在する 「請求項18」記載の方法 20.H鎖およびL鎖コード配列は別個のベクター上に存在する「請求項19」 記載の方法 21.抗体フラグメントの製造にあたり,宿主細胞として細菌宿主細胞を使用す る「請求項18〜20」のいずれかに記載の方法22.宿主細胞は哺乳動物宿主 細胞である「請求項18〜20」のいずれかに記載の方法 23.「請求項1〜17」のいずれかに記載のHAMがエフェクターまたはレポ ーター分子に接合された接合体分子 24.エフェクター分子はメチルトリチオ抗腫瘍剤である「請求項23」記載の 接合体分子 25.メチルトリチオ抗腫瘍剤は,LL−E33288複合体のα1,α2,α 3,α4,β1,β2,γ1,δ1および偽アグリコン成分ならびにそれらの誘 導体,BBM−1675,FR−900405,FR−900406,PDI1 4759,PD115028,CL−157アA,CL−1577B,CL−1 577D,CL−1577EおよびCL−1ア24抗腫瘍抗生物質およぼそれら の誘導体のジスルフィド類縁体である「請求項24」記載の接合体分子26.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される「請求項25」記載の接合体分子であり,式CH3−SSS−W(式 中,CH3−SSS−Wは,LL−E33288α1er,α1I,α2Br, α3Br,α3I,α4Br,β1Br,β1I,β2Br,β2I,γ1Br ,γ1I,δ1I,そのヨードまたはブロモ偽アグリコン,それらのジヒドロお よびN−アシル相対物,ならびにBBM−1675,FR−900405,FR −900406,PD114759,PD115028,CL−1577A,C L−1577B,CL−1577D,CL−1577E,CL−1724または それらのN−アシル相対物である)から,CH3−SSS−Wを一般式Q−SP −SH[式中,SPは直鎖または分岐鎖の2価もしくは3価の(C1〜C18) 基,2価もしくは3価のアリールもしくはヘテロアリール基,2価もしくは3価 の(C3〜C18)シクロアルキルもしくはヘテロシク6アルキル基,2価もし くは3価のアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1〜C18)基,2 価もしくは3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキルアルキル−ア ルキル(C1〜C18)基,または2価もしくは3価の(C2〜C18)不飽和 アルキル基であり,Spが3価の基の場合にはそれはきらにアミノ,アルキアミ ノ,アリールアミノ,ヘテロアリールアミノ,カルボキシル,低級アルコキシ, ヒドロキシ,チオールまたは低級アルキルチオ基によって置換されていてもよく :Qはハロゲン,アミノ,アルキルアミノ,カルボキシル,カルボキシアルデヒ ド,ヒドロキシ,チオール,α−ハロアセチルオキシ,低吸アルキルジカルボキ シル,−CONHNH2,−NHCONHNH2.−NHCSNHNH2,−O NH2,−CON3,▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等 があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等がありま す▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学 式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ であるか,またはついでそれに変換可能な基である]と反応させ,式Q−Sp− SS−W(式中,O,Sp,およびWは先に定義した選りである)の中間体化合 物を得, O−Sp−SS−Wを,式Hu:CT−M−01(Y)n(式中Hu:CT−M −01「請求項1〜17」記載のHAMであり,Yは,蛋白質の側鎖アミノ,カ ルボキシルもしくはチオール基,糖蛋白質炭水化物残基由来のアルデヒド,また はアミノアルキルチオ基であり、nは1〜100の整数である)の分子と反応さ せて,式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中,Y,SP,W,およびnは先に定義した通りであり,Zは基QおよびY の共有結合反応から直接またはついで還元後に形成され,Zは−CONH−,− CONHN=CH−,CONHNHCH2−,−NHCSNHN=CH−,−N HCH2−,−N=CH−,一CO2−,−NHCH2CO2−,−SS−,▲ 数式、化学式、表等があります▼ であり,mは0,1〜15である)の化合物を生成させることにより製造される 接合体分子 27.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される「請求項26」記載の接合体であり,LL−E33288(CH3− SSS−W)と命名された抗腫瘍抗生質の群から,ジチオメチル残基を式Q−S P−SH[式中,SPは直鎖たは分岐鎖の2価もしくは3価の(C2〜C10) 基,または2価もしくは3価のアリールもしくはヘテロアリールアルキル基(C 2〜C5)基であり,SPが3価の基の場合にはそれはさらにアミノ,へテアリ ールアミノ,ヒドロキシ,またはチオール基によって置換されていてもよく;Q はカルボキシル,低級アルキルジカルボキシル無水物,−CONHNH2,また は▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼であ るか,またはついでそれに変換可能な基である)の化合物で置換して,一般式Q −Sp−SS−W(式中,Q,Sp,およびWは先に定義した通りである)の中 間体化合物を生成させ, Q−SP−SS−Wを,式Hu:CT−M−01(Y)n(式中,Yは,抗体上 の側鎖アミノ基,または抗体の炭水化物基の酸化により生成するアルデヒドであ り,nは1〜100の整数である)の分子と反応させて,式▲数式、化学式、表 等があります▼ (式中,Y,Sp,W,およびnは先に定義した通りであり,Zは基QおよびY の共有結合反応から直接またはついで還元後に形成され,Zは−CONH−,− CONHN=CH−,CONHNHCH2−,またはであり,mは0.1〜15 である)の化合物を生成させることにより製造きれる接合体 28.CH3−SSS−Wは,LL−E33288γ1Iと命名された抗腫瘍抗 生物質である「請求項27」記載の接合体 29.CH3−SSS−Wは,LL−E33288αIIと命名きれた抗腫瘍抗 生物質である「請求項27」記載の接合体 30.CH3−SSS−Wは,LL−E33288α3Iと命名された抗腫瘍抗 生物質である「請求項27」記載の接合体 31.CH3−SSS−Wは,N−アセチルLL−E33288γ1Iと命名さ れた抗腫瘍抗生物質である「請求127」記載の接合体32.CH3−SSS− Wは,ヨードLL−E33288偽アグリコンと命名された抗腫瘍抗生物質であ る「請求項27」記載の接合体33.Qはカルボキシル基のヒドロキシスクシン イミドエステルであり,Spは−CH2CH2−であり,Yは−NH2であり, Zは−CONH−であり,mは0,5〜15である「請求項27」記載の接合体 。 34.Qはカルボキシル基のヒドロキシスクシンイミドエステルであり,Spは −CH2CH(CH3)−であり,Yは−NH2であり,Zは−CONH−であ り,mは0.5〜15である「請求項27」記載の接合体35.Qはカルボシル 基の4−ニトロフェニルエステル,SPは−CH2CH2−,Yは−NH2,Z は−CONH−,mは0.5〜15である「請求項27」記載の接合体 36.Qはカルボキシル基のヒドロキシスクシンイミドエステルであり,Spは −CH2C(CH3)2−であり,Yは−NH2であり,Zは−CONH−であ り,mは0.5−15である「請求項27」記載の接合体37.Qはカルボキシ ル基のヒドロキシスクシンイミドエステルであり,SPは▲数式、化学式、表等 があります▼ であり、Yは−NH2であり,Zは−CONH−であり,mは0.5〜15であ る「請求項27」記載の接合体 38.QはCONHNH2,Spは−CH2CH2−,Yは−CHO,Zは−C ONHN=CH−,mは0,1〜10である「請求項27」記載の接合体39. OはCONHNH2,Spは−CH2CH2−、Yは−CH,Zは−CONHN HCH2−,mは0.1〜10である「請求項27」記載の接合体40.QはC ONHNH2,SPはCH2CH(CH3)−,Yは−CHO,Zは−CONH N=CH−,mは0.1〜10である「請求項27」記載の接合体41.QはC ONHNH2,SpはCH2CH(CH3)−,Yは−CHO,Zは−CONH NHCH2−,mは0.1〜10である「請求項27」記載の接合体42.Qは CONHNH2,SPはCH2C(CH3)2−、Yは−CHO,Zは−CON HN=CH−,mは0.1〜10である「請求項27」記載の接合体43.Qは CONHNH2,SPはCH2C(CH3)2−,Yは−CHO,Zは−CON HNHCH2−,mは0.1〜10である「請求項27」記載の接合体44.Q はCONHNH2,SPは ▲数式、化学式、表等があります▼ Yは−CHO,Zは−CONHN=CH−,mは0.1〜10である「請求項2 7」記載の接合体 45.QはCONHNH2,SPは ▲数式、化学式、表等があります▼ Yは−CHO,Zは−CONHNHCH2−,mは0.1〜10である「請求項 27」記載の接合体 46.QはCONHNH2,Spは ▲数式、化学式、表等があります▼ Yは−CHO,Zは−CONHN=CH−,mは0.1〜10である「請求項2 7」記載の接合体 47.QはCONHNH2,Spは ▲数式、化学式、表等があります▼ Yは−CHO,Zは−CONHNHCH2−,mは0.1〜10である「請求項 27」記載の接合体 48.CH3−SSS−WはLL−E33288γ1I,QはCONHNH2, SPは−CH2CH2−,Yは−CHO,Zは−CONHN=CH−,mは0. 1〜10である「請求項38」記載の接合体 49.CH3−SSS−WはLL−E33288α3I,qはCONHNH2, SPは−CH2CH2−,Yは−CHO,Zは−CONHNHCH2−,mは0 .1〜10である「請求項39」記載の接合体 50.CH3−SSS−WはLL−E33288γ1Iであり,Qはヒドロキシ スクシンイミドカルボニルであり,SPは−CH2CH2−であり,Yは−CH Oであり,Zは−CONH−であり,mは0.5〜15である「請求項33」記 載の接合体51.CH3−SSS−WはN−アセチルLL−E33288γ1I ,Qはヒドロキシスクシンイミドカルボニル,Spは−CH2CH(CH3)− ,Yは−NH2−,Zは−CONH−,mは0.5〜15である「請求項34」 記載の接合体52.CH3−SSS−WはN−アセチルLL−E33288γ1 I,Qはヒドロキシスクシンイミドカルボニル,Spは−CH2C(CH3)2 −,Yは−NH2−,Zは−CONH−,mは0.5〜15である「請求項36 」記載の接合体53.CH3−SSS−WはN−アセチルLL−E33288γ 1I,Qはヒドロキシスクシンイミドカルボニル,Spは▲数式、化学式、表等 があります▼ Yは−CHO,Zは−CONNH=CH−,mは0.1〜10である「請求項4 4」記載の接合体 54.「請求項1」記載のHAMを医薬的に許容きれる賦形剤,希釈剤または担 体とともに含有する医薬組成物 55.HAMはエフェクターまたはレポーター分子に接合している「請求項54 」記載の医薬組成物 56.「請求項1」記載のHAMの医薬的有効量を投与するヒト対象における癌 腫の処置方法発明の詳細な説明
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