JPH02292294A - メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態 - Google Patents

メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態

Info

Publication number
JPH02292294A
JPH02292294A JP2095245A JP9524590A JPH02292294A JP H02292294 A JPH02292294 A JP H02292294A JP 2095245 A JP2095245 A JP 2095245A JP 9524590 A JP9524590 A JP 9524590A JP H02292294 A JPH02292294 A JP H02292294A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
tables
divalent
formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2095245A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2951684B2 (ja
Inventor
George A Ellestad
ジヨージ・エイ・エルスタツド
William James Mcgahren
ウイリアム・ジエイムズ・マクガレン
Martin Leon Sassiver
マーチン・レオン・サシバー
Philip R Hamann
フイリツプ・アール・ハマン
Lois M Hinman
ロイス・エム・ヒンマン
Janis Upeslacis
ジヤニス・ウペスラシス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/339,343 external-priority patent/US5053394A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of JPH02292294A publication Critical patent/JPH02292294A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2951684B2 publication Critical patent/JP2951684B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Engine Equipment That Uses Special Cycles (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体のα，、σ，、σ
，、αいβ１、β２、γ、δ、およびシュードアグリコ
ン成分のジサルファイド化合物およびそれらの誘導体な
らびに抗生物質と非置換もしくは置換のアルキルメル力
ブタンとの反応により調製された、ＢＢＭ−１６７５、
ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤｌ１４
７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ−　１　　５　７　７
Ａ，ＣＬ−　１５７７３，ＣＬ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１
５７７Ｅ，ＣＬ−１７２４抗生物質および誘導体のジサ
ルファイド化合物である。これらのジサルファイド化合
物は有効な抗腫瘍剤である。
本発明は、また、上に列挙した物質から調製されたジサ
ルファイド類似体の担体一薬物接合体を記載する。接合
体の担体（標的）部分は、モノクローナル抗体、ポリク
ローナル抗体、それらの断片、化学的にまたは遺伝子的
に操作された相手、または成長因子またはステロイドで
ある。本発明は、担体一薬物接合体を使用する方法なら
びにそれらの調製方法を包含する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：この開示は、
ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として集合的に知られている
抗ｍｌｊＪ剤および抗バクテリア剤から担体一薬物接合
体および担体一薬物標的された形態の接合体を構成する
方法を記載する。
ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として集合的に知られている
、抗生物質および抗腫瘍剤の族は、ＥＰ０公開番号（ｐ
ｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　　ｎｕｍｂｅｒ）　０　１　８
　２　１５２Ａ３、１９８６年５月２８日発行、に記載
されそして特許請求されており、そしてジサルファイド
抗腫瘍剤の調製に使用されており、そしてこれらの抗腫
瘍剤は本発明の抗腫瘍剤の標的された形態のための出発
物質のいくつかである。
ＥＰＯ公開番号０１８２１５２Ａ３は、ＬＬ−Ｅ３３２
８８複合体、その成分、すなわち、ＬＬＥ３３２８８α
一′　ＬＬ−Ｅ３３２８８α，１、ＬＬ−Ｅ３３２８８
σ２″′、ＬＬ−Ｅ３３２８８σ２Ｉ％ＬＬ−Ｅ３３２
８８α２′、ＬＬ−Ｅ　３　３２８８ａ＝’、ＬＬ　　
Ｅ３３２８８ａａ”，ＬＬ一Ｅ３３２８８β１″′、Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８βＩ′、ＬＬ−２３３２８８βげ′、
ＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８β，’ＳＬＬ−Ｅ３３２
８８γ１８′、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ，′およびＬＬ−
Ｅ　３　３　２　８　８δ１、およびミクロモノスポラ
・エキノスボラ（　Ｍ　ｉｃｒｏｍｏｎｏＳｐｏｒａ　
　ｅｃｈｉｎｏＳｐｏｒａ）　ｓ　ｓ　ｐ力リチェンシ
ス（ｃａｌｉｃｈｅｎｓｉｓ）の新規な菌株またはその
自然または誘導された突然変異体を利用する好気的発酵
によりそれらを調製する方法を記載している。Ｅｐｏ公
開番号０１ｇ２１５２Ａ３は、また、上に列挙した成分
のいくつかの構造式を開示している。
これらの提案した構造式を表１に報告する。
ＥＰＯ公開番号０２７４８５Ａ２、１９８８年８月３日
発行、には、追加の数のＬＬ−Ｅ３３２８８複合体が記
載されており、そしてこれら同様に本発明の抗腫瘍剤の
ジサルファイド誘導体および標的された形態の調製に有
用である。この出願は、化学的手段により調製された、
ＬＬ−Ｅ３３２８８ブロモーおよびヨウドーシュードア
グリコンの系列を記載している。この出願は、また、ヒ
ドロキシル基に対してＣｌｌにおいてケトンのホウ水素
化ナトリウム還元により、すべての前述の抗１１！＋！
瘍抗生物質から得ることができるジヒドロ誘導体を記載
する。これらの後者の提案された構造式を表２において
再生する。
抗腫瘍抗生物質のＬＬ−Ｅ３３２８８族のなお他の構成
員は、この出願と同時提出された、われわれの同時係属
出願（３０．５５３−０１）に記＊Ｓよび特許請求され
ており、そしてまた、本発明の抗腫瘍剤の追加の標的さ
れた形態の調製に有用である。この出願は、化学的手段
により＃１製された、ＬＬ−Ｅ３３２８ｇ複合体のいく
つかの構成員のＮ−アシル誘導体を記載する。これらの
提案された構造式を同様に表２において再生する。
ジヒドローＥ３３２８８ ブロモＬＬ−Ｅ３３２８８ シュードアグリコン ジヒドローブロモＬＬ−Ｅ３３２８１３シュードアグリ
コン Ｎ−アシルエスベラミシン Ｎ−アンルエスベラミシン Ａ， Ａ２ Ｎ−７７ルエスペラミシンＡ，． Ａｒ＋ Ａｒ＋ ＨＨＲ， Ｈ　　　　　ＨＨ Ａｒ＋ Ｈ Ｈ Ｈ ＣＨ＋　　　Ｒｓ’　　　Ｒｓ’ ＣＨ，　　　Ｒ，’　　　Ｒ，’ ＣＨ．　　　Ｒ．’　　　Ｒ．’ （　Ｃ　Ｈ　３）！　Ｃ　Ｈ　　　　Ｃ　Ｈ　ｓ　Ｃ　
Ｏ　　　　Ｈ　　　　Ａ　ｒ　ｚ（ＣＨ３）ＩｃＨ　　
　　ＣＨｓＣＯ　　　　Ａｒｔ　　ＨＣＨｓＣＨｘ　　
　　　ＣＨｓＣＯ　　　　Ｈ　　　　Ａ　ｒｔＯＨ　　
　Ｈ　　　Ｂｒ ＝Ｏ　　　　Ｂｒ ＯＨ Ｒ禦 水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ＋−
Ｃ＋ｓ）まｔ；はアルキレン（Ｃ＋−Ｃ＋ａ）基、アリ
ールまたはへテロアリール基、またはアルキル（Ｃ　＋
　−　Ｃ　ｓ）またはヘテロアリールーアリール基、す
べては１または２以上の水素、アミノ、ハロ、低級（Ｃ
Ｉ−Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ＋−Ｃｓ）チオアル
キル基で置換されていてもよい。
？）エスベラミシン（ＥＳｐｅｒａｍｉｃｉｎ）１３８
Ｍ−１６７５、効力のある抗腫瘍抗生物質の新規なクラ
ス。■．物理化学的データおよび部分的構造式。Ｍ．コ
ニシら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３８、１６０５
　（１９８５）．新規な抗腫瘍抗生物質複合体、Ｍ，コ
ニシら、英国特許出願ＧＢ第２，１４１，４２５Ａ号、
１９８４年５月１５日。
２）新規な抗腫瘍抗生物質、ＦＲ−９００４０５および
ＰＲ−９００４０６。ｌ０産生菌株の分類学。Ｍ．イワ
ミら、Ｊ．Ａｎｔ　ｉｂｉｏｔ　ｉｃｓ１３８、８３５
　（１９８５）．新規な抗腫瘍抗生物質ＦＲ−９００４
０５およびＦＲ−９００４０６。ＩＩ．産土、分離、特
性決定および抗腫瘍活性．Ｓ．キヨトら、Ｊ．Ａｎｔ　
ｉｂｉｏｔ　ｉｃｓ１３８、３４０　（１９８５）。
３）ＰＤＩ　１４７５９およびＰＤＩＩ５０２８、現象
的に効力のある新規な抗腫瘍抗生物質。Ｉ０分離■およ
び特性決定。Ｒ．Ｈ．プンゲ（Ｂｕｎｇｅ）ら、Ｊ．Ａ
ｎｔ　ｉｂｉｏｔ　ｉｃｓ，３７、１５６６　（１９８
４）。抗腫瘍抗生物質ＰＤＩＩ４７５９および関連する
誘導の生物学的および生化学的活性。Ｄ．Ｗ．７りー（
Ｆ　ｒ　ｙ）ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　　
Ｎｅｗ　　Ｄｒｕｇｓｓ　４、３（１９８６）。
４）ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
Ｓｐ．ＡＴＣＣ３９３６３により産土される新規な抗生
物質の複合体ＣＬ−１５７７Ａ，ＣＬ−１５７７Ｂ．欧
州特許出願第０．１３２．０８２号，Ａ２。
５）Ｃ：Ｌ−１５７７ＤおよびＣＬ−１５７７Ｅ抗生物
抗腫瘍化合物、それらの産土および使用。
米国特許第４，５３９．２０３号。
６）ＣＬ−１７２４抗生化合物、それらの産生および使
用。米国特許第４，５５４．１６２号。
７）アクチノマズラ・ベルコサスボラ（ａｃｔｉｎｏｍ
ａｄｕｒａ　　ｖｅｒｒｃｏｓａＳｐｏｒａ）菌株Ｈ９
６４−９２　（ＡＴＣＣ３９３３４）またはＡＢ２７Ｙ
　（ＡＴＣＣ３９６３ｇ）の発酵により得られる、新規
な抗腫瘍抗生物［ＢＢＭ−１　６　７　５−Ａ　３およ
びＢＢＭ−１６７５−Ａ４。
米国特許第４，６７５，１８７号。
８）抗微生物および抗腫瘍活性をもつ新規なＮアセチル
ーエスペラミシンＡＩ、Ａ！およびＡ一誘導体。欧州特
許第２８９．０３０号。
」この引用参考文献中に含有されているＢＢＭ−１６７
５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１
１４７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ，Ｃ
Ｌ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７Ｅ
およびＣＬ−１７２４に関する情報のすべては、ここに
引用によって加える。エスベラミシンＡ　＋　、Ａ　２
およびＡ＋ｂ（ＢＢＭ−１６７５複合体）およびそれら
のそれぞれのＮ−アセチル誘導体の完全な構造式を報告
し、そしてこれらを表１８よび２中に含める。他の上に
列挙した杭！！！１瘍の物理学的特性は、それらがすべ
てエスペラミシンと同一であるか、あるいは構造がそれ
らに非常に類似し、そしてメチルトリチオ官能基を含有
することを示す。
上に開示した構造から理解することができるように、Ｌ
　Ｌ　−　Ｅ　３　３　２　８　８複合体のα１、σ２
、σ，、αいβ１、β，、γ１、δおよびシュードアグ
リコン成分、それらのジヒドロおよびＮ−アシル相手、
ならびにＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ
−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０２８
、ＣＬ−１５７７Ａ，ＣＬ−１５７７Ｂ，ＣＬ−１５７
７ＤＸＣＬ−１５７７ＥおよびＣＬ−１７２４抗生物質
およびそれらのＮ−アシル相手の各々はそれらの構造中
にメチルトリニト口基を含有する。
今回、上に引用した抗生物質のいずれかを置換もしくは
非置換のアルキルまたはアリールメルカブタンと反応さ
せると、メチルバーチオレートをトリサルファイト部分
から置換して、下の安定なジサルファイドを形成するこ
とが発見された（反応の概要Ｉ）。この転位の研究が基
づく他の化合物は、ＥＰＯ公開第０３１３８７４号、１
９８９年５月３日発行、に開示されている。
反応の概要ｌ 表１および２の化合物をチオール含有有機分子で反応の
概要Ｉに従い転位して、それ自体の権利で抗バクテリア
剤および抗癌剤として有用な新規な組成物を生成する、
ここでＷＳＲ％Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，，Ｒ．、ＲいＲ
ｙ、Ｒ．，Ｒ．、Ｒ！、Ｒｓ　、Ｒ４　、Ｒｓ　、Ａ．
　ｒ　１％　Ａ　ｒｚおよびＸは表１および２において
上に定義した通りであり、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖
状の二価または三価の（Ｃ＋−Ｃ＋ｓ）基、二価または
三価のアリールまたはへテロアリール基、二価または三
価の（Ｃ３ＣＩｌ１）シクロアルキルまたはへテロシク
ローアルキル基、二価まＩ；は三価のアリールーまたは
ヘテロアリールーアルキル（　Ｃ　１Ｃ　ＩＩ）　基、
二価または三価のシクロアルキルーまたはへテロシクロ
アルキル〜アルキル（Ｃ＋　　Ｃ＋ｓ）、二価または三
価の（Ｃｚ　　Ｃ＋ｓ）不飽和アルキル基であり、二二
でＳｐが三価の基であるとき、それは、さらに、アミノ
、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールア
ミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チ
オール、または低級アルキルチオ基で置換されることが
でき、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールア
ミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキ
シル、二トロ７エニノレオキシ力ルボニル、カルポキシ
アルデヒド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、
低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　
．、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ，、−ＣＳＮＨＮＨ，、−　Ｎ
　Ｈ　Ｃ　Ｓ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　．、または−ＯＮＨ．
であり、ただしＳｐがエチリデンであるとき、Ｑは水素
であることはできず、そしてＣＨ３ＳＳＳ−ＷがＬ　Ｌ
　　Ｅ　３　３　２　２　８　８　ａ　ｒ−Ｂ　ｒ　，
　ａ　ｒ　　Ｉ、ａ２−Ｂ　ｒｓ　ｔｒｙ　−　１、ｆ
ｆ３　　Ｂ　ｒ）　１７３　　ｒｚ　（１４−Ｂ　ｒ，
β，−Ｂｒ，β．−１、βｚ−Ｂｒ、β，Ｉ，γ，−Ｂ
ｒ，γ１−Ｉ１δ．−１、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９
００４０５、ＦＲ−９００４０６、　ＰＤｌｌ４７５９
、ＰＲＩ　　ｌ　　４５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ，Ｃ
Ｌ−１５７７Ｂ、ＣＬ〜１５７　７Ｄ，ＣＬ−　１　５
　７　７Ｅ，またはＣＬ−　１　２　７４でありかつＳ
ｐが二価であるとき、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘ
テロアリールアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピベラ
ジノ、またはカルボキシルであることはできない。
本発明の好ましい実施態様として、式Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−
Ｗのジサルファイドは、ＬＬ−Ｅ３３２８８　（ＣＩ｛
ｓＳＳＳ　　Ｗ）と表示される抗腫瘍抗生物質から調製
され、ここで Ｒ，は Ｒ，は Ｒ４は Ｒ，はＣＨ，、Ｃ，Ｈ．、まｔ二は（　Ｃ　Ｈ　３）　
＊Ｃ　Ｈであり、Ｘはヨウ素または臭素原子であり、Ｒ
，は水素または基ＲＣＯであり、ここでＲは水素、Ｃ１
１，、または一置換アリール基であり、モしてＳｐおよ
びＱは上に定義した通りである。
表１８よび２中に列挙する化合物の種々のジサルファイ
ドへの転位は、きわめて多い種類のチオール含有する有
機分子を使用して達成して、新規な抗腫瘍剤および抗バ
クテリア剤を生成することができる。そのうえ、反応そ
れら自体からの生成物は、新しく導入した側鎖内でさら
に転位して、生物学的活性をもつなおより新規な化合物
を生成することができる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤および抗生物質として使用
されることに加えて、細胞レベルにおいて抗癌活性の新
しいモードの評価に有用である。
上に列挙した出願および特許により記載される自然に誘
導される抗生物質は、それらの細胞内の局在化が適切に
描写することができるように十分に強い発色団の単位を
含有しない。自然のトリチオメチル誘導体を電磁波のス
ペクトルの領域において光を吸収または放射する、発色
団の単位をさらに含有する、チオール含有分子と反応さ
せるとき、二本鎖のＤＮＡの破壊およびこのクラスの化
合物の細胞の局在化の研究の有用な道具を発生すること
ができる。同様に、この反応による放射性標識の導入は
本発明の範囲内である。こうして、例えば、Ｅ　　３３
２８８ｃ＋　　Ｉを７−（２−チオエチルアミノ）−４
−メチルクマリンと反応させるとき、紫外線で照射する
とき強く蛍光を発生し、細胞内の隔室内の化合物の局在
化を可能とする誘導体が得られる。
本発明のこの実施態様において、表１および２の化合物
を、反応の概要■に従い転位して、分子のズσ−ブとし
てさらに有用な新規な組成物を生成し、ここでＷ，Ｒ，
Ｒｌ１Ｒｚ、Ｒ３、Ｒ．、Ｒ．、Ｒ．，Ｒ，、Ｒ−、Ｒ
ｓＳＲｓ　、Ｒｓ　、Ｒ４　、Ｒｓ　ｓＡ　ｒ　１％　
Ａ　ｒ　１およびＸは表１および２において上に定義し
た通りであり、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価ま
たは三価の（Ｃ＋　　Ｃ：＋ｓ）基、二価または王価の
アリールまたはへテロアリール基、二価または三価の（
Ｃ３−ＣＩ．）シクロアルキルまたはへテロシクローア
ルキル基、二価または三価のアリールーまたはヘテロア
リールーアルキル（Ｃ＋　　Ｃ＋ｓ）基、二価または三
価のシクロアルキルーまたはへテロシクロアルキルーア
ルキル（Ｃ＋　　Ｃ＋ｓ）、二価または三価の（Ｃｚ−
Ｃ＋ｉ）不飽和アルキル基であり、Ｑはジベンゾ才キサ
ジン、ローダミン、カルボスチリル、クマリン、フルオ
レセイン、またはアクリジンの非置換もしくは置換の蛍
光性核、またはその構造の一部分として３Ｈ、１１０％
ＳＳ１または３！Ｐの放射性標識を含有する置換基であ
る。
また、表１および２中に列挙しかつ反応の概要１に描写
するような化合物のメチルトリチオ単位を使用してスベ
ーサー（Ｓ　ｐ）を導入することができ、その賢明な選
択は本発明のジサルファイド誘導体中の標的単位の導入
を可能とする。他のジザルファイド誘導体の標的単位の
導入は、ＥＰＯ公開第０３１３８７３ＡＩ号、１９８９
年５月３日発行、に開示されている。こうして、反応の
概要■を参照して、式 ＣＨ３ＳＳＳ−Ｗ 式中、ＣＨ３ＳＳＳ−ＷはＬＬ−Ｅ３３２２ｇ　Ｂ　α
，Ｂ＋　　　σ，ｌ、　ａげ゛　　ａｓ　　、　ｅｓａ
３′、，，Ｂｙ　　β１″′、β１′、β　Ｂｒ　　β
２′、γ　ＢＴ　　γ，′、δｌ’、ヨードまたはプロ
モシュードアグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ−
アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、
ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤｌｌ５０
２８、ＣＬ−１５７７Ａ，ＣＬ−１５７７ＢＸＣＬ−１
５７７Ｄ％ＣＩ、−１５７７ＥＳＣＬ−１７２４または
それらのＮ−アセチル相手と表示される抗Ｉｈ１ｉ瘍剤
である、 の化合物を、式 Ｑ−Ｓ　ｐ　−　Ｓ　Ｈ 式中、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
の（Ｃ＋　　Ｃ＋＋＋）基、二価または三価のアリール
またはへテロアリール基、二価または三価の（Ｃ３　　
Ｃ＋ａ）シクロアルキルまたはへテロシクローアルキル
基、二価または三価のアリールーまたはヘテロアリール
ーアルキル（Ｃ＋　　Ｃ＋ｓ）基、二価または三価のシ
クロアルキルーまたはへテロシクロアルキルーアルキル
（Ｃ＋　　Ｃ＋ｓ）または二価または三価の（Ｃ２　　
Ｃ＋ａ）不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが王価の
基であるとき、それは、さらに、アミン、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボキ
シル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、または
低級アルキルチオ基で置換されることができ、ただしＣ
Ｈ３ＳＳＳ−Ｗが親抗腫瘍剤ＬＬ−Ｅ３３２２８８α．
−Ｂｒ，ａＩ−１，ａｚ　　Ｂｒ，ａ２−１，ａ３−Ｂ
”ｓ　’ｓ　　Ｉｓ　ｅｒａ　　Ｂｒ．β，一Ｂｒ，β
１一■、β，−Ｂｒ、β，−Ｉ１γｒ−Ｂｒ、７１Ｉ１
δ，−１，ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、Ｆ
Ｒ−９００４０６、ＰＤＩＩ４７５９、ＰＲＩ　１５０
２８、ＣＬ−　１　５　７７Ａ，ＣＬ−１５７７Ｂ、Ｃ
Ｌ−１５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ，またはＣＬ−１２
７４それ自体であるとき、Ｓｐは二価であることはでき
ず、そしてＱはノ・ロゲン、アミノ、アルキルアミノ、
カルボキシル、カルポキシアルデヒド、ヒドロキシ、チ
オール、ｑ−ハロアセヂルオキシ、低級アルキルジカル
ボキシル、−　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　２、−ＮＨＣ
ＯＮＨＮＨ，．、Ｎ　ｌ−Ｉ　Ｃ　Ｓ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ
　２、−０ＮＨ，、−ＣｏＮ３、 であるか、あるいは引き統いてそれらの基に転化するこ
とができ、ただしＳｐは であり、そしてＷは上の表１および２に示すとおりでお
る、 の化合物と反応させて、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、Ｑ，Ｓｐ、およびＷは上に定義した通りである、 の中間体を生成する。
反応の概要からの生成物が標的単位（Ｔｕ）に転化する
ことができるか、あるいはＴｕと直接反応性である、少
なくとも１つの官能基を含有するかぎり、上に列挙した
特許および出願の抗腫瘍抗生物質の標的された形態を下
の反応の概要ＩＩに示すように発生させることができる
： Ｔｕ−（Ｙ）． Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ−−−一−−−−−−−−→Ｔｕ−
（Ｚ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ）．（Ｙ）．−． 反応の概要Ｉ■ ここでＱ％ＳＰＭ　およびＷは上に定義した通りであり
、Ｔｕはモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体
、その断片、その化学的または遺伝子操作した相手、ま
たは成長因子またはステロイドとして定義され、Ｙはタ
ンパク質の側鎖のアミノ、カルボキシ、またはチオール
基、糖タンパク質の炭水化物の残基から誘導されたアル
デヒド、またはアミドアルキルチオ基であり、ｎは１−
１００の整数であり、Ｚは一ＣＯＮＨ−　　−ＣＯＮＨ
Ｎ＝ＣＨ−−ＣＯＮＨＮ夏｛ＣＨｔＮＨＣＯＮ　Ｈ　Ｎ
　−　Ｃ　Ｈ　−　　−　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ
　Ｈ　Ｃ　Ｈ　２Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｓ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　−　Ｃ
　Ｈ−−Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｓ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈｃ＋ｉｚ−　
　一〇Ｎ＝ＣＨ−　　−ＮＨ−　　−ＮＨＣ！！， Ｎ　＝　Ｃ　Ｈ −ＣＯ２ −　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｈ　！ ＣＯ２− −ＳＳ− Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　Ｃ　Ｒ　２　　　Ｃ　Ｈ（ＣＨ，）。
． ＣＯ．Ｈ ？あり、そしてｍはＯ．１〜１５である。
一例として、上の反応の概要ＩＩを参照して、Ｎ−アセ
チルＥ−３３２８８γＩ’　（　Ｑ　＝　Ｃ　Ｏ　ｚＨ
、Ｓ　ｐ　＝　−　Ｃ　Ｈ■ＣＨ，−）の３一メノレカ
ブトプロビオン酸誘導体は、その活性化ヒドロキシスク
シンイミドの形態（Ｑ＝ＧＯ，Ｓ　ｕ，　Ｓ　ｐ　＝−
Ｃｌ！，Ｃ■１■一）に転化すると、リジン残基のε−
アミノ基のめるもの（例えば、Ｔｕ−モノクローナル抗
体、Ｙ　＝　−　Ｎ　Ｈ　２、ここでｎ＝５０　〜１０
０、リジン残基から得ることができる）とｐ　Ｈ　７　
．０〜９．５において水性緩衝液中の４℃〜４０℃の温
度において反応させて、タンパク買主鎖に沿ってランダ
ムの部位において結合した抗体の標的された形態（Ｔｕ
−モノクローナル抗体、Ｚ−−ＮＨＣＯＳｐ−−ＣＨ２
ＣＨ！−、ｍ　−　１　〜１　０　）を生成することが
できる。入手可能なりジン残基の分画のみがこの方法で
置換される。なぜなら、高い配合は一般に抗体の免疫反
応性の保存と適合性であると考えられないからである。
同一のランダムに置換された免疫接合体は、また、他の
カルボキシル基活性化剤、例えば、種々のカーポジイミ
ド、または対応するアシルアジドを使用して、３−メル
カプトプロビオン酸誘導体から調製することができる。
あるいは、Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８８１′の３
−メルカプトプ口ピオニルヒドラジド（Ｑ−Ｈ．ＮＮＨ
ＣＯ−、Ｓｐ−−ｃＨ．ｃＨｘ−）は、過ヨウ素酸塩酸
化抗体（Ｔｕ−モノクローナル抗体、Ｙ　＝−Ｃ　Ｈ　
Ｏ、ｎ　−　１　−　１　５　）と米国特許第４．６７
１．９５８号に記戚されているように、ｐ　Ｈ　４〜７
中の緩衝化水溶液中で４゜Ｃ〜４０゜Ｃの温度において
反応させたとき、アルデヒド官能性（抗体のＦｃ部分上
に位置する炭水化物残基のｖｉｃ−ジオールの切り放し
から誘導された）においてのみ反応して、タンパク質の
主鎖に沿って特定の部位に位置する薬物を含有する、モ
ノクローナル抗体の接合体（Ｔｕ−モノクローナル抗体
、Ｚ　−　−　Ｃ　Ｈ　−　Ｎ　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　−　
　Ｓ　ｐ　−　−−　Ｃ　Ｈ　，ＣＨ．−、ｍ＝０．５
〜ＩＯ）を生成する。抗体北の未反応のアルデヒド基を
ブロッキングし、こうして架橋を回避し、ならびに加水
分解に対して不安定であるシップ塩基の結合を安定化す
るために、後者の接合体をまず化合物、例えば、アセチ
ルヒドラジドまたはチロシンヒドラジドと反応させ、次
いでシアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナト
リウムで還元して、本発明の安定化された構成体（Ｔｕ
−モノクローナル抗体、Ｚ＝−ＣＨ　！　Ｎ　Ｈ　Ｎ　
Ｈ　Ｃ　Ｏ　　　Ｓ　ｐ　−　　Ｃ　Ｈ　！　Ｃ　Ｈ　
２　　　ｎ−０．５〜１０）を生成することは好ましい
（が必須ではない）。反応の概要ＩＩの生成物を発生す
るための薬物構成体の一部分として他のアルデヒド反応
性基は、本発明の範囲内である。このような官能基は、
好ましくは、水性条件下にアルデヒドと反応するもので
あるが、これらに限定されない。塩基性条件下のタンパ
ク質のリジンの反応性は、モノクローナル抗体の有効な
アルデヒドについて反応の概要ＩＩの生成物とそれらの
アミンが競合するように、十分に大きい。別のアルデヒ
ド反応性基は、例えば、セミ力ルバジド、チオセミ力ル
バジド、および〇一置換ヘキシルアミン官能性である。
表１および２に列挙する化合物の標的された形態のアセ
ンブリーは、反応の概要Ｉｌｌこおいて概説する順序に
限定されない。標的単位（Ｔｕ）をまず変性してチオー
ル基を含有するようにし、次いでこれを下の反応の概要
ＩＩＩに従い表１および２の化合物と反応させる： Ｔｕ（Ｙ）．　＋　（｝−Ｓｐ−Ｓ−Ｐ　−一−−→Ｔ
ｕ−（ｚ　（Ｓｐ−Ｓｌｌ）．（Ｙ）．−． ７ｕ−（Ｚ　（Ｓｐ−ＳＨ　　Ｗ）− （Ｙ），． 反応の概要■ 式中、Ｔｕｓ　ＹＳＱｓ　Ｓ　ｐｓ　Ｗｓ　ｎｓおよび
ｍは上に定義した通りであり、そしてＰは水素または２
−（ビリジルチオ）であり、ただしＹがＴｕの主鎖のア
ミノ酸残基から誘導されたチオールであるとき、Ｚ−Ｓ
ｐは一緒になって共存結合である。
一例として、上の反応の概要ＩＩＩを参照して、モノク
ローナル抗体を３−（２−ジチオビリジル）グロビオン
酸ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応させて、リ
ジン残基を通してタンパク質を変性する（Ｔｕ−モノク
ローナル抗体、Ｙ−ＮＨ２、ｎ−５０−１００、Ｑ　一
一一Ｃ　Ｏ　ｚ　Ｓ　ｕ　−，　Ｓ　ｐ＝　　Ｃ　Ｈ２
Ｃ　Ｈ２　　　Ｐ　＝　２−ビリジルチオ）。例えば、
ジチオスレイトールで還元した後、中間体を発生させ（
Ｔｕ−モノクローナル抗体、２−−Ｎ　｝｛　Ｃ○−　
Ｓｐ−−ＣＨ，ＣＨ，−、ｍ＝１〜１５、これを表１お
よび２の化合物と反応させて、主題の免疫接合体を生成
する。同様に、２−イミノチロランをモノクローナル抗
体と反応させて、還元工程を必要としないで、チオール
基をタンパク質の表面上に直接導入し（Ｔｕ−モノクロ
ーナル抗体、Ｚ−一ＮＨＣＯ　　　Ｓｐ−　　（ＣＨ．
）ｓ、ｍ−１〜１５）、そしてこの中間体を上の表１２
の化合物と反応させることができる。あるいは、シスチ
ン残基として二量体の形態のモノクローナル抗体の構造
内で固有のスル７ヒドリル基を使用して、反応の概要Ｉ
ＩＩの反応において直接参加させることができる。この
ようなスルフヒドリルは、伝統的に、酵素の消化と自然
のモノクローナル抗体の組み合わせにより露出する（Ｔ
ｕ＝Ｆａｂ’断片、ｚ−Ｓｐ−結合、Ｙ−ＳＨ）が、不
対のシスチン残基を含有するモノクローナル抗体の遺伝
子的に変更された構成体の使用は同様に考えられる。
本発明の標的された好ましい実施態様は、Ｌ　Ｉ−−Ｅ
３３２２８８と表示する抗腫瘍剤（ＣＨ３ＳＳＳ−Ｗ）
のクラスから調製される式 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　，盲 （Ｙ）．一． の夕冫パク質一薬物接合体であり、このタンパク質一薬
物接合体は、 ジチオメチル部分を式 Ｑ−Ｓｐ−Ｈ 式中、直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価の（Ｃ
！−ＣＩｌ１）基または二価または三価のアリールーま
たはヘテロアリールーアルキル（ｃｚ　　ｃｓ）基であ
り、ここでＳｐが三価の基であるとき、それは、さらに
、アミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、または
チオール基で置換され゛Ｃいてもよく、そしてＱは引き
続いてカルボキシル、低級アルキルジカルボキシル無水
物、−ＣＯＮＨＮＨ，、または であるか、あるいはそれらの基に転化することができる
、 の化合物と反応させて、一般式 Ｑ−Ｓｐ−５５−Ｗ 式中、ＱｓＳＩ）ｓおよびＷは上に定義した通りである
、 の中間体を生成し、 Ｑ−Ｓｐ−ｓｓ−ｗを、式 Ｔｕ−（Ｙ）， 式中、Ｔｕはヒト＆１瘍関連抗原との優先的反応性を示
すモノクローナル抗体であり、Ｙは抗体上の側鎖のアミ
ノ基、または抗体の炭水化物基の酸化により発生するア
ルデヒドであり、そしてｎはｉ−ｉｏｏの整数である、
の分子と反応させて、式 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−−−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　＝（Ｙ
）．〜， 式中、Ｔｕ，Ｙ，Ｓｐ，Ｗ％　およびｎは上に定義した
通りであり、モしてＺは直接にまたは引き続く還元後に
基ＱおよびＹの共有結合反応から形成され、そしてＺは
ーＣ　Ｏ　Ｎ　Ｈ−　Ｃ　Ｏ　Ｎ　｝ｉ　Ｎ　−　Ｃ　
Ｈ　−　　−　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　ＨＣＨ，−、また
は −ＮＨＣＯＣＨ，＝ＣＨ （ＧＨｚ）。ｌ ＣＯ２Ｈ であり、そしてｍは０．１〜１５である、の化合物を生
成することによって調製される。
ある数の異なるモノクローナルＦＣ体（Ｍ　ｏ　Ａ　ｂ
Ｓ）を使用して、メチルチオ抗癌剤化合物を標的するこ
とを例示する。ＭｏＡｂｓ　　ＬｙｍｌおよびＬｙｍ２
は、戊熟Ｂ−リンパ球およびそれらの産土物り冫バ腫上
の異なる抗体を認識する。これらのＭ　ｏ　Ａ　ｂ　ｓ
の産生むよび特性決定は、Ａ．Ｌ．エプステイン（Ｅｐ
ｓｔｅｉｎ）ら、［癌の研究（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ
ｅａｃｈ）Ｊ、４７、８３０（１９８７）に記載されて
いる。Ｍ　ｏ　Ａ　ｂ８７２．３は、主として、乳房お
よび結腸の癌を標的するが、膵臓、卵巣および肺の癌も
認められた。この抗体はＴ．Ｌ．クルグ（Ｋｕｌｇ）ら
、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３８、６６１（１９８６
）に記載されている。ＭｏＡｂＣＴ−ＭＯｌは、主とし
て乳癌を認識し、ＥＰＯ出願８６４０１４８２．４、１
９８６年７月３日提出、に記載されており、モしてＭＡ
Ｃ−６８は、ＣＴ−Ｍ−０　１を産土するハイブリドー
マのサブクローンにより産生され、そして乳房および結
腸の両者の癌を認識する。これらの抗体に有用である本
発明の化合物の中間体、およびこれらの抗体との接合体
は、実験の節に記載されている。しかしながら、この特
許は前述の抗体に限定されず、またそれらにより制限さ
れないことに注意すべきである。その代わり、この方法
はそれらのクラスまたはアイソタイプ、それらの酵素的
に誘導された断片、それらの化学的に操作されかつ安定
化された断片、ならびにそれらのそれぞれのギメラおよ
びヒト化された相手に無関係に、すべての抗体に用途す
ることができるということにおし・で、十分に一般的で
ある。標的単位はモノクローナル抗体のみに限定されな
い。他のタンパク質、ならびに受容体が標的組織上Ｉこ
存在する小さい分子は標的実在物として本発明の範囲内
に入る。
Ｑ−Ｓｐ−ｓｓ−ｗと表示する本発明の化合物は、抗バ
クテリア剤として活性である。それらの生体外の抗バク
テリア活性は、標準の寒天希釈法により、ダラム陽性お
よびダラム陰性のバクテリアに対して決定することがで
きる。２倍の減少する濃度の抗体を含有するムエラー−
ヒントン寒天を、ペト・り皿中に注ぐ。寒天表面に、ス
ティーアーズ（Ｓｔｅｅｒｓ）複製装置により、１〜５
×１０’コロニー形成単位のバクテリアを接種する。
ほぼ３６℃において約１８時間のインキュベーション後
、バクテリア菌株の増殖を阻止する化合物の最低濃度を
、その菌株についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）として記
録する。
前述のジサルファイド化合物は活性な抗腫瘍剤である。
ある種の生体内試験系およびプロトコールは、ナショナ
ル・キャンサー・インスチチュート（Ｎａｃｉｏｎａｌ
　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により、抗
新生細胞剤としての試験化合物の適当性を決定するため
に、試験化合物について開発された。これらは、［癌の
化学療法の報告（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙ　　Ｒｅｐｏｒｔｓ）Ｊ，部ＩＩＩ、Ｖｏｌ．３
、Ｎｏ．２（１９７２）、ゲラン（Ｇｅｒａｎ）ら、に
報告された。これらのプロトコールは標準化されｔ；ス
クリーニング試験を確立し、そしてこれらの試瞼は抗腫
瘍剤を試験する分野において一般に用いられている。こ
れらの系のうちで、リンパ性白血病Ｐ３８８、黒皮症の
色素細胞種Ｂ１６、Ｌｌ２ＩＯである。これらの新生細
胞腫のすべてはマウス中および結腸２６腺癌は、本発明
に対してとくに意味がある。これらの有機体はマウスに
おいて移植可能な腫瘍として試験するために利用した。
一般に、処置し、た動物（Ｔ）／対照（Ｃ）動物の平均
の生存時間の増加百分率によって、これらのプロトコー
ルにおいて示された、有意の抗腫瘍活性は、ヒト白血病
および充実腫瘍における同様な結果を指示する。
リンパ性白血病Ｐ３８８試験 使用しｌ；動物はＢＤＦ，の雌のマウスである。
５または６マウス／試験群が存在する。ｌ×１０＠細胞
のリンパ性白血病Ｐ３８８を含有する希釈した腹水の０
．５ｍｌの腹腔内注射によって、ＩＩ！１ｌ瘍の移植を
実施した。試瞼化合物は第１日、第５日およびｖｇ９日
（彼瘍の接種に関して＞ｉ：＊腔内に、示した投与量で
、無菌のピオゲン不合生理的食塩水中で０　．５　ｍＱ
の体積で試験化合物を投与した。マウスを秤量しそして
正規の基準で生存数を３０日間記録した。メジアン生存
時間および処置（Ｔ）動物／対照（Ｃ）動物の比を計算
した。
１２５より大きいか、あるいはそれに等しいＴ／Ｃの値
は、有意の抗腫瘍活性を反映すると考える。
結果を表３に示す。
黒皮症の色素細胞’ｌｆｆｉＢｌ６試験使用した動物は
ＢＤＦ　ｌの雌のマウスである。
５または６マウス／試験群が存在する。黒皮症の色素細
胞１ｔＩＩＢｌ６腫瘍のＩｇの部分をｌｏｍ（２の冷た
い釣り合った塩溶液中に均質化し、そしてこのホモジネ
ートの３．５ｍＱ．のアリコートを試験マウスの各々に
腹腔内移植する。試験化合物は第１日、第５日および第
９日（腫瘍の接種に関して）に腹腔内に種々の投与量で
投与する。６０日間、動物を秤量しそして正規の基準で
生存数を記録した。メジアン生存時間および処置（Ｔ）
動物／対照（Ｃ）動物の比を計算する。１２５より大き
いか、あるいはそれに等しいＴ／Ｃの値は、有意の抗腫
瘍活性を示すと考える。
表ｌおよび表２の化合物からの Ｔｕ−（Ｚ−ＳＰ−ＳＳ−Ｗ）ｍ （Ｙ）ｎ−ｍ と表示する、モノクローナル抗体接合体を産土する使用
するためＪこ使用した本発明の方法は、次の生体外アッ
セイにより決定したとき、櫟的細胞系とのすぐれた免疫
反応性を保持する構成体を産生する。
標的細胞 すべての標的細胞は、５％の胎児仔ウシ血清（ＦＣＳ）
、ＩＴＳ　（Ｃｏｌ　ｌａｂｏｒａｔ　ｉｖｅＲｅｓｅ
ａｃｈｓ　カタログＮｏ．４０３５１）、ストレプトマ
イシン（５０μｇ／ｍＱ）、ペニシリン（５０単位／ｍ
Ｑ）、ゲンタマイシン硫ｌ￥２（５０ｍｇ／ｍｉ２）お
よびグルタミン（０．０３％）を補充したＲＰ八｛Ｉｌ
６４０中で維持する。細胞を３７°Ｃにおいて加湿しｔ
；５％のＣ　Ｏ　，インキュベーター中で維持した。
適当な標的細胞を収穫し、そしてダルベツコ（Ｄｕｌｂ
ｅｃｃｏ）のリン酸塩緩衝液（Ｄ　Ｐ　Ｂ　Ｓ）中に試
験するモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）について最適濃
度で懸濁した。Ｏ−１ｍＱの細胞のアリコートを無菌の
組織培養ボリスチレンの９６ウェルの平板の各ウェルに
添加しｌ；ｏ平板を５分間１，００Ｏｒｐｍで遠心し、
そして上澄み液を払い落とし，た。平板を一夜空気乾燥
し、そして４℃において３か月間まで貯蔵することがで
きる。
２００μＱ／ウェルのＤＰＢＳ中の１％のゼラチンを添
加し、そして加湿インキュベーター中で３７゜Ｃにおい
て１時間平板をインキユベー７ヨンすることによって、
非特異的結合部位を遮断した。
（すべでの引き続くインキュベーションを同様な条件下
に実施しｌ；）。平板をダイナテク（ｐｙｂａｔｅｃｈ
）からの自動化ＥＬＩＳＡ洗浄系（Ｕｌｔｒａｗａｓｈ
　　Ｉ＋）を使用して、２５０μＱの０．０５％のツイ
ーンー２０で１回洗浄した。
試験すべき試料を希釈して、０．１％のゼラチンＤＰＢ
Ｓ中で３ｐｇ／ｍＱのＭｏＡｂ当量の最終濃度とした。
６つの追加の３倍の系統的希釈物を各３　ｔｔ　ｇ　／
　ｍ　Ｑの試料から調製し、そしてｌＯＯμＱを三重反
復において適当なウエルに添加した。ウェルの底の列に
１００μαのＯ．１％のゼラチンのみをバンクグラウン
ドとして加えた。平板を４５分間インキユベーションし
、次いで３回洗浄した。アルカリ性ホス７アターゼ接合
親和精製したヤギ抗マウス免疫グロブリン（Ｃａｐｐｅ
カタログＮｏ．８６１１−０２３１）を、０．１％のゼ
ラチン中でｌ：ｌ２５に希釈し、そして１００μＱを各
ウェルに添加した。平板を４５分間インキユベーション
し、次いで３＠洗浄した。
２００μＱのｐ−ニトロホスフェートの基質溶液（下を
参照）を各ウエルに添加した。室温において４５分後、
５０μＱの３モルのＮａＯＨの添加により反応を停止し
た。各ウＪルの内容物の吸収を、ダイナテク（Ｄｙｂａ
ｔｅｃｈ）からの自動化分光光度計（ＥＩＡ　　Ａｕｔ
ｏｒｅａｄｅｒ＃ＥＬ−３　１　０）で４０５ｎｍにお
いて読んだ。
基質のジエタノールアミン緩衝液（１０％）９７ｍ（ｌ
のジエタノールアミン ８００ｍ（２の水 ０．２ｇのＮａＮ． １．００ｍｇのＭｇ　Ｃ　ｌ　２’　６　Ｈ２０これら
の試薬を連続的に撹拌することによって溶解し、モして
ｐＨが９．８になるまで１モルのＨＣＩを添加した。合
計の体積を水でｉ（Ｊにし、そして０．２μのフィルタ
ーで濾過滅菌した。緩衝液を暗所で４゜Ｃｊ：８いて貯
蔵した。使用直前に、ｐ−ニトｒ７フェニルホスフェー
ト（Ｓ　ｉ　ｇｍａ，カツｒｙグＮｏ．１０４　　４０
）をｌＯ％のジエタ，ノールアミン緩衝液中に溶解して
（宮温でなくてはならない）ｌｍｇ／ｍｌ２の最後の濃
度にした。
光学密度（ｏ．Ｄ．）ｆｉｆｆｉの計算各試料の結合バ
ーセントを次の式により計算しｌこ　： （Ａ−Ｂ）　／　（Ｃ−Ｂ）　ｘ　ｌ　０　０一結合％
Ａ一試験試料の平均の光学密度 Ｂ−バックグラウンドの平均の光学密度Ｃ＝３ｐｇ／ｍ
Ｑの非操作Ｍ　ｏ　Ａ　ｂの対照の平均の光学密度 結合％を半対数グラフの非対数目盛り上にグロットし、
そしてＭ　ｏ　Ａ　ｂ濃度を対数目盛沙上にプロ・／ト
した。各試験試料のＥＤ．。（すなわち、５０％の結合
を与えるために必要な抗体の投与量）をグラフから誘導
し、そして免疫活性の保持量を次の式により計算した： （ＭｏＡｂの対照のＥＤ，。）／（試験試料のＥＤｓｏ
）　Ｘ　］　０　０一保持された免疫活性％手順２一間
接ＲＩＡ ０．２ｍ（！のｌＯ％の胎児仔ウシ血清中でｔｃ１の適
当な量のアリコートを４ｍＱのボリスチレン管中に添加
した。試験すべき試料を、ｌＯ％のＦＣＳ培地中の２ｐ
ｇ／ｍｕのＭ　ｏ　Ａ　ｂ同等体の濃度に希釈し７た。
５つの３倍の系統的希釈物を各２μｇ　／　ｍ　Ｑの試
料からに添加し、モしてＯ、２ｍＱの各管に二重反復に
おいて添加した。バックグラウンドの試料に細胞および
培地のみを与えｔ一。
細胞を４゜Ｃにおいて１時間インギコベーションし、次
いで２％のＦＣＳ培地で２回洗浄した（すべてのＲＩＡ
洗浄は３ｍ（２の体積で実施しｊ；）。ほば５００，Ｏ
ＯＯＣＰＭを含有する０．０５ｍＱのヒツジＦ（ａｂ’
）２抗ＭｏＡｂ　ｓ　Ｉ　ｇＧ　［”！］（ＤｕＰｏｎ
ｔ，カタログＮｏ．ＮＥＸｌ６２−ｆ｝１４２）を各管
に添加した；細胞をさらに１時間４℃においてにおいて
インキ：フベーシーンし、２％のＦＣＳで１回およびＦ
ＢＳで２回洗浄した。
０．５ｍＱのＰＢＳを各管に添加し、細胞を撹拌し、清
浄な管に移し、そして１分間バッヵード・ガンマ（Ｐａ
ｃｋｅｒｄ　　Ｇａｍｍａ）５００で計数した。
各値の結合％を決定し、ＡＮ前のＥＬ　Ｉ　ＳＡの式の
ようにグラ７にしたが、ただしＣＰＭを光学密度単位で
置換し、そしてＣ＝１ｐｇ／ｍＱの非操作ＭｏＡｂ対照
の平均のＣＰＭ０各試料の保持された免疫活性％を前の
ように計算した。
手順３一直接ＲＩＡ Ｉｍｆ２の１０％のＦＣＳ培地中の標的細胞の適当な量
のアリコートを、４ｍ（ｌのポリスチレン管中に添加し
、遠心し、ぞして上澄み液を廃棄した。
試験すべき試料を希釈して、１０％のＦＣＳ培地中の２
００μｇ／　ｍＱ　ｃ７）Ｍ　ｏ　Ａ　ｂの同等体とし
た。
５つの追加の５＠の系統的希釈物を各２００μｇ／　ｍ
　（ｌの試料から調製し、そして０．０５ｍＱを各管に
二重反復において添加する。０．０５ｍ（２の１２’Ｉ
−ＭｏＡｂを各管に添加した（最適な量を個々に各Ｍ　
ｏ　Ａ　ｂおよびバッチについて決定した）。陽性の対
照の試料は細胞、培地および１■ｒ　−　Ｍ　ｏ　Ａ　
ｂを含有した。バックグラウンドの試料は、非特異的細
胞、培地および１２″Ｉ−ＭｏＡｂを含有した。細胞を
４℃において１時間インキユベーシコンし、２％のＦＣ
Ｓ培地で１回、ＰＢＳで２回洗浄し、移し、そして前述
のように計数した。
各試料の”Ｉ−ＭｏＡｂの結合の阻止％を、次の式によ
り計算しｊ；： （Ａ−Ｂ）　／　（Ｃ−Ｂ）　Ｘ　１　０　０一１ハＩ
−ＭｏＡｂの結合の阻止％ Ａ＝試料の平均のＣＰＭ １３　ｗ　）＜ツタグラウンドの平均のＣＰＭＣ一陽性
の対照の平均のＣＰＭ プロットおよび各試料により保持された免疫活性％を前
述のように計算したが、ただしＢＤｓｏは実際にはＢＩ
Ｄｓｏである（目’　Ｉ　−　Ｍ　ｏ　Ａ　ｂの結合の
５０％阻止を与えるために必要なＭ　ｏ　Ａ　ｂの投与
量）。
注， １）ＲＩＡ！．：＃ける各試薬の添加直後、萱を常に激
しく撹拌した。
２）非操作のＭｏ．Ａｂの対照の５０％に等シい内部の
対黒試料を、各組みのアッセイにおいて含めて、各手順
が候補の免疫活性の保持の予測において定量的であるか
どうかを確証した。
これらのアッセイからの結果を、下表４に記載する。
表４ Ｍ　ｏ　Ａ　ｂ接合体の免疫活性 ＬＬ−Ｅ３３２８８σ，′の３− メルカグトプロピオン酸ジサル ファイドのヒドラジドの生成物　　　　非変性Ｍ　ｏ　
Ａ　ｂ対照のを使用する非特異的接合体（実　　　　　
　免疫活性％施例６） 次へ接合した： Ｌｙｍ１　　　　　　　　　　　　７８ＣＴ−Ｍ−０　
１　　　　　　　　　　８　１ＬＬ−２３３２８８＆＋
’の３− メルカブトプａビオン酸ジサル ファイドのヒドラジド（実施例７） 次へ接合した： Ｌｙｍｌ ＣＴ−Ｍ−０　１ ８７２．３ ＬＬ−Ｅ３３２８８αＩの３− メルカブトプロビオン酸ジサル ファイドのヒドラジド（実施例８） 次へ接合した： ＣＴ−Ｍ−０１ ヨウドＬＬ−Ｅ３３２８８シュード アグリコンの３−メルヵプトブロビ オン酸ジサルファイドのヒドラジド （実施例９） 次へ接合した： ＣＴ−Ｍ−０１ ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′の３− メルカグト酪酸ジサル７アイド のヒドラジド（実施例１０） 次へ接合しｌ：； Ｌｙｍｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　７３Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８δ１′の３− メルカブトイソバレリン酸ジサ ル７アイドのヒドラジド（実施 例１１） 次へ接合した： Ｌｙｍｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　６４ＬＬ
−Ｅ３３２．８８δ１１のｐ− ジヒドロ桂皮酸ジサルファイド のヒドラジド（実施例１２） 次へ接合した： Ｌｙｍｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　６１本発
明のモノクローナル抗体の接合体は、抗癌剤として活性
である。生体外の細胞障害性をアッ七イするための後述
のアッセイは、非標的細胞と反対に標的細胞系のための
構成体の劇的な優越性を示し、そしてそれらの非標的相
手と比較して化合物の標的された形態の実用の手段を提
供する。
細胞障害性のアッセイ 生体外 試験すべき試料を０．２または０．０２μｇ／ｍＱの親
薬物同等体の濃度に希釈した（出発濃度は、試験すべき
細胞系および親薬物の効能に依存する）。３または４つ
の追加の５倍希釈物を各もとの試料希釈物から調製し、
そして０．２ｒｒ＋Ｑを無菌の１５ｍｌ２のボリスチレ
ン管に添加した。親薬物および無関係のＭ　ｏ　Ａ　ｂ
から成る少なくとも１モルの同様な接合体を各アッセイ
に含めて、関係する接合体の特異性を決定した。０．２
ｍＱの１０％のＦＣＳ培地中で１０’の適当な標的細胞
のアリコートを管に添加し、そして撹拌した。さらに、
同一の試験を標的として無関係の細胞を使用して実施し
て、関係する接合体の特異性をさらに確証した。Ｍ　ｏ
　Ａ　ｂの対照に等しい量のＭ　ｏ　Ａｂのみを与え、
そして陽性の対照試料にｌＯ％のＦＣＳ培地のみを与え
た。
細胞を３７℃において７分間インキユベーシコンし、次
いで４回８ｒｒｌの２％のＦＣＳ培地で洗浄した。０．
ｌｒｒｌのｌＯ％のＦＣＳを各管に添加し、細胞を撹拌
し、そして０．２ｍＱのアリコー１・を無菌の９６ウェ
ルのポリスチレンの組織培養平板の各クールに添加した
。
平板を５％のＣＯ，を含む加湿した３７゜Ｃのインキュ
ベーター内で２日間インキユベーションした。培地の半
分を取り出し、そして２μＣｉ／ｍＱの３Ｈチミジン（
ＤｕＰｏｎ　ｔ，ＮＥＮｓカタログＮｏ．ＮＥＴ−０２
７）を含有する新鮮な培地と置換した。インキュベーシ
ョンを２４時間続け、細胞を凍結し、融解し、そしてＰ
ＨＤ細胞収攬装置（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　　Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇＶ．Ｉｎｃ．）により収穫した。各試料をベツ
クマ７　（Ｂｅｃｋｍａｎ）Ｉ−Ｓ５８００シンチレー
ションカウンターでチャンネルｌで１分間計数し　ｌこ
　。
増殖阻止％を次のようにして計算した：（試験値の平均
のＣＰＭ）／（培地の対照の平均のＣＰＭ）ｘｌＯＯ一
増殖％ １０〇一増殖％＝阻止％ 阻止％を半対数グラフの非対数目盛り上にプロットし、
そして親薬物の濃度を対数目盛り上にプロットした。各
試験試料のｒｃｚ（５０％の阻止を与えるために必要な
親薬物の濃度）をグラフから誘導し、そして細胞障害性
の保持量を次の式により計算した： （親薬物のＩＣｓ。）／（試験試料のＩＣｓ。）×１０
０一保持された細胞障害性 生体外細胞障害性のアッセイからの結果を、下表５に記
載する。
表５ 右のＭ　ｏ　Ａ　ｂとの実施例６　　　　　　Ｌ　Ｌ　
　Ｅ　３　２　８　８　ａ　ｓ　’の生成物を使用して
調製し の％ たヒドラジド接合体 Ｌｙｍｌ　　　　　　　　　５００ ＣＴ−Ｍ〜０１　　　　　３００ 右のＭ　ｏ　Ａ　ｂとの実施例７　　　　　Ｎ−アセチ
ルＬＬ−Ｅ３の生成物を使用して調製し　　　　　２２
８８δｌ′の％たヒドラジド接合体 の生成物を使用して調製し Ｌｙｍｌ　　　　　　　　４００ ＣＴ−Ｍ−０１　　　　　７００ 右のＭ　ｏ　Ａ　ｂとの実施例８　　　　　実施例８の
生成物の％の生成物を使用して調製し たヒドラジド接合体 ＣＴ−Ｍ−０１　　　　−１８ 右のＭｏＡｂとの実施例９　　　　　実施例９の生成物
の％の生成物を使用して調製し たヒドラジド接合体 ＣＴ−Ｍ−０１　　　　　１００ 右のＭ　ｏ　Ａ　ｂとの実施例１ｏ　　　　実施例１ｏ
の生成物の％の生成物を使用して調製し たヒドラジド接合体 ＣＴ−Ｍ−０１　　　　　４００ 右のＭ　ｏ　Ａ　ｂとの実施例ｌ１　　　　実施例１１
の生成物の％の生成物を使用して調製し たヒドラジド接合体 Ｌ　ｙ　ｍ　１ 右のＭ　ｏ　Ａ　ｂとの実施例１２ 実施例１２の生成物の％ たヒドラジド接合体 Ｌｙｍｌ　　　　　　　　　５６０ 次のアッセイ系を使用して、本発明の接合体の生体外活
性を測定した。
薬物−モノクローナル抗体接合体への抗腫瘍活性につい
ての生体内試験を、無胸腺症（ヌード）マウスにおいて
腫瘍の異種移植片を使用して実施し　ｔこ　。
パーキットリンパ腫（ラージ）細胞および骨髄腫［ＨＳ
サルタン（Ｓｕｌｊａｎ）］細胞を培養フラスコから収
穫し、そして皮下的に（≧８０×１０＠のラージ細胞ま
たは４０ＸｌＯ＠のＨＳサルタン細胞）を試験マウスに
接種した。充実ＩＩＩｌ瘍、卵巣癌（ＣＡ７３、Ｏｖｃ
ａｒ−３）、乳癌（ＭＸ−　１）および結腸癌（Ｌ．Ｓ
ｌ７４Ｔ）を無胸腺症のマウス中で増殖させ、取り出し
、２ｍｍ３の断片に切断し、そして試験マウスに皮下的
に移植した（５〜８断片／マウス）。
薬物、モノクローナル抗体および薬物−モノクローナル
抗体接合体を、腫瘍の移植後、第２、３、４、６、７ま
たは８日に開始する合計３または５回の注射を３日毎に
１回腹腔内投与した。腫瘍の測定（腫瘍の長さおよび幅
）を、腫瘍の移植毎に４〜６週後７日毎にフォウラー（
Ｆｏｗｌｅｒ）ウルトラＣＡＬ？！ｔ子カリバスにより
実施した。腫瘍の質ｉ（ｍｇ）を、次の式から推定する
：長さ（ｍｍ）Ｘ幅（ｍｍ）／２ 腫瘍の増殖因子の阻害は、各試験群について、対照のパ
ーセントとして計算した［処置した平均（ｍｇ）（Ｔ）
／対照の平均（ｍｇ）（Ｃ）Ｘｉ００１。群において≦
４２％、≧６５％の生存動物のＴ／Ｃ値は、活性を実証
するために必要であると考えられる。
このアツセイの結果を下表６に記載する。
次の非限定的実施例によって、本発明をさらに説明する
。
実施例　ｌ Ｌ　Ｉ−−Ｅ　３　３　２　８　８γ１′の３−メルカ
プトブロピオン酸ジサルファイド ９０ｍｆｆのアセトニトリル中の９　０　ｍ　ｇのＬＬ
Ｅ３３２８８γ，′の溶液に、ｌｍＱのアセトニトリル
中の１０．６ｍｇの３一メルカプトプロピオン酸を添加
した。この溶液を撹拌し、次いで−２０℃において６日
間貯蔵した。溶媒を真空除去し、そして残留物を塩化メ
チレン中の１０ｍｆ２のシリカゲルのクロマトグラ７イ
ーにかけた。カラムを５０ｍαの塩化メチレン、５０ｍ
αの塩化メチレン中の４％のメタノールおよび最後に１
００ｍαの塩化メチレン中の８％のメタノールで展開し
た。この最後の分画を蒸発させると、残留物が得られ、
これを酢酸エチル中に少量のアセトンの助けにより取り
、そして過剰のヘキサンに滴々添加した。沈澱を集め、
そして乾燥すると、３９ｍｇの所望の生成物が得られた
（ＦＡＢＭＳ，Ｍ＋Ｈ　　　１３９４）　　。
実施例　２ ＬＬ−Ｅ３３２８８１１′のｐ−ニトロ７エニル３一メ
ノレカプトプロビオン酸ジサノレ７アイド（Ａ）３−メ
ルカブトプロビオン酸のｐ−ニトロフェニルエステルの
調製 触媒量の濃硫酸を含有する塩化メチレン中の商用３−メ
ルカブトプロピオン酸を、イソブチレンで２０分間処理
した。次いで、この溶液をＩＮ重炭酸ナトリウム溶液で
抽出し、次いで塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。次いで、この溶液を蒸発させると無色の
移動性液状が得られ、そのＮＭＲおよび質量スペクトル
のデータは、それがＳ−ｔ−ブチルメルカブトプロビオ
ン酸七−ブチルエステルであることを示した。
このエステルのアリコートを６Ｎ塩酸とともにジオキサ
ン中で２．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エ
チルを添加し、そしてこの溶液を炭酸ナトリウムで抽出
した。炭酸ナトリウム抽出液を、懸濁液のＩ）Ｈが２．
０となるまで、６Ｎ塩酸で処理した。次いで、この懸濁
液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させると無色の移動性液
状が得られ、その゛ＨＮＭＲおよび質量スペクトルのデ
ータはそれがＳ−ｔ−プチルメルカブトプロビオン酸で
あることを示した。
この化合物を等モル量のｐ−二トロ７エノールおよびジ
シクロへキシルカーボジイミドでテトラヒド口フラン中
で４時間処理して、ｐ−ニトロフエニルエステルに転化
した。ジシクロヘキシル尿素の副生物を濾過により除去
し、モして濾液を蒸発すると、油が得られ、これを中性
のシリカゲルに通過させ、ヘキサン：塩化メチレンの溶
媒系（５０：５０）を使用して精製した。純粋なｐ−ニ
トロフェニルエステル誘導体はわずかに黄色の移動性油
であった。
遊離のメルカブタンを次の手順によりアンマスキングし
た。Ｓ−ｔ−ブチルメルカブトプロピオンＮｔｌｐ−二
トロフェニルエステルヲトリ７ルオロ酢酸中に溶解し、
そしてわずかにモル過剰（１０％）の酢酸水銀を添加し
た。この混合物を３０分間撹拌し、次いでトリ７ルオロ
酢酸を蒸発させ、そして残留物をジメチルホルムアミド
中に取った。
この溶液を硫化水素ガスで１５分間処理し、次いで黒色
の硫化水銀を濾過し、モして濾液を減圧下に蒸発させて
ジメチルホルムアミドの９９％を排除した。生ずるわず
かに褐色がかった移動性液状を中性の薬物でヘキサン：
塩化メチレン（５０：５０）を使用して精製した。主要
な成分は１ＨＮＭＨにより少量のし−ブチルメルカブト
誘導体を含有することが示された。パーキンーエルマー
のべコス７エア−（ＰｅｃｏＳｐｈａｒｅ）Ｃｒｓカラ
ム（縦列、４．５８３３ｍｍおよび４．６×８３ｍｍ）
の分析高圧液体クロマトグラフイーかけ、３７．５／６
２．５〜４７．５／５２．５のア七トニトリルの勾配の
系および０．１モルの酢酸アンモニウム緩衝液をｐＨ６
．５　（酢酸）１２分間にわたって使用すると、生成物
は８８％の３一メノレカプトブロビオン酸のｐ一二トロ
７エニノレエステルおよびｌＯ％のこれより極性が低い
Ｓーｔ−ブチルメルカブトプロピオン酸ｐ−ニトロフェ
ニルエステルであることを示された。また、少量の遊離
のｐ−ニトロ７エノールが存在した。
（Ｂ）３−メルカ／トグロピオン酸のｐ−ニトロフェニ
ルエステルとＬＬ−Ｅ３３２８８γ，Ｉトの反応 ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１の１　０　０ｍｇの部分を５
０ｍ（２のアセトニトリル中に溶解した。これにｌｍＱ
のアセトニトリル中の２５．７ｍｇのｐ一二トロフェニ
ルエステルの溶液を添加した。この反応は−２０゜Ｃに
おいて４８時間放置した。ＨＰＬＣは反応が完結したこ
とを示した。この溶液を蒸発乾固し、そして残留物を４
〜５ｍαの酢酸エチル中に取り超音波処理により溶解し
た。この混合物を濾過し、モして濾液を４５ｍ（２の撹
拌したヘキサン中に滴下した。生ずるわずかに黄色の固
体を集め、そして減圧下に乾燥すると、’Ｈ　　ＮＭＲ
により確立して９３ｍｇＩ７）ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１
′のブロピオン酸誘導体のｐ−ニトロフェニルエステル
が得られた。ＦＡＢＭＳにより、［Ｍ＋｝Ｉ］　イオン
はｍ　／　ｚ　＝　１　５　１　５において現れた。
ＣＩａ逆相ＨＰＬＣ上の保持時間＝１８分、５０％のア
セトニトリル／０．１モルの水性酢酸アンモニウムを使
用する（ＬＬ−Ｅ３３２８８δ　ｌ二８．０分、エステ
ルの加水分解生成物：１．５分）。
実施例　３ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１のＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミジル３−メルカプトプ口ピオネートジサルファイド ０．５ｍＱのテトラヒド口７ラン中のＥＰＯ公開からの
３ｍｇのＬＬ−Ｅ３３２８８γ，′の３−メルカズトプ
ロピオン酸ジサルファイドの溶液に、０．１ｒｒ＃のテ
トラヒド口フラン中の０−４５ｍｇのＮ−ヒドロキシス
クシンイミドを添加し、次いで０．２ｍＱのテトラヒド
口７ラン中の１．８ｍｇのジシクロへキシルヵーポジイ
ミドを添加した。この反応は室温において４時間撹拌し
、次いで大過剰のヘキサンで急冷した。この固体を濾過
により単離し、そして酢酸エチル中に溶解した。
生ずる溶液をブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして蒸発すると、５ｍｇの所望の生成物が
黄褐色粉末として得られ、これをそれ以上精製しないで
使用した。逆相Ｃ　ｌａ　Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ上の保持時間
：１５分、４０％のアセトニトリル／０．１モルの水性
酢酸アンモニウム（出発物質二６．０分）。
実施例　４ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ一の３−メルカプトブ口ビオニル
ヒドラジドジサルファイド アルゴン雰囲気下に工ＯＯｍＩ２の還流するテトラヒド
０７ラン中の５．４ｍＱ　　（３当量）の無水ヒドラジ
ンに，２Ｏｒ＋ｌのテトラヒドロフラン中の２ｍ（２（
８３ミリモル）のメチル３−メルカプトプ口ビオネート
を２時間かけて滴々添加した。
この溶液をさらに２時間還流させ、次いで希釈し、そし
て３００ｍ（２のトルエンから２回蒸発させた。
生成物をシリカゲルのプラグに５％の酢酸エチル／クロ
ロホルムで適用し、そしてグラグから２０％のメタ／−
ル／クＯロホルムで溶離した。生ずる３−メルカプトプ
口ピオニルヒドラジドはわずかにピンク色の油であり、
これは冷却すると固化したが、室温において溶融した。
５０ｍＱのアセトニトリル中の５　０ｍｇのＩ−　Ｌ−
Ｅ３３２８８γ１に−５０’Ｏにおいて、ｌｍＱのテト
ラヒド口・フラン中の６．６ｍｇの３−メルカプトブ口
ビ才ニルヒドラジドを添加した。１当量のトリエチルア
ミンまたは１当量のトリエチルアミンおよび１当量の酢
酸を添加した。反応混合物を０℃に８いて１時間撹拌し
、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ，１０−１５％のアセトニトリル
中のメタノールで溶離すると、２６ｍｇの所望の生成物
が得られた。ＦＡＢＭＳ，ｍ／ｚ＝１４０８　（Ｍ十Ｈ
）；逆相Ｃ＋ｓＨＰＬＣ上の保持時間：５．０分、４１
％のアセトニトリル／０．１モルの水性酢酸アンモニウ
ム。
実施例　５ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ，１のＮ−ＥＣＣ４−メチルーク
マリン−７−イル）アミノ］アセチル〕ステインヒドラ
ジドジサルファイド １．０ｇ　（５．７ミリモル）の４−メチル−７−アミ
ノクマリン、３．０ｍ（２のエチルプロモアセテート（
５当ｆｆｉ），９０ｍｇ　（０．１当量）のヨウ化ナト
リウム、および３０ｍＱのジメチルホルムアミドの混合
物をアルゴン雰囲気下に８０℃に５時間加熱した。この
混合物を冷却し、エチルエーテルで希釈し、５０％のブ
ラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのプラグで濾過
した。
ａ量のクロロホルムを含有するジエチルエーテルから再
結晶化すると、純粋なエチルＮ−　［（４−メチルーク
マリン−７−イル）アミノ］アセチテートが得られた。
１５ｍＱのメタノールおよび１５ｍ（ｌのテトラヒド口
７ラン中の１．９６ｇ　（７．５ミリモノレ）の上のエ
ステルに、ＩＯｍｆｆのＩＮ水性水酸化ナトリウムを添
加した。３０分後、４ｍｌ２のｌＯ％の水性塩酸を添加
した。有機溶媒を蒸発させ、そして生ずる結晶質生成物
を濾過し、そして冷エタノールで、次いでエーテルで洗
浄した。この物質を２０ｍＱのテトラヒド口フランおよ
び４ｍＱのジメチルホルムアミド中に溶解した。ジシク
ロへキシルカーボジイミド（１．３ｇ，２．２当ｆｋ）
を添加し、そして反応混合物を１５分間撹拌した。次い
で、システインエチルエステル塩酸塩（１．６ｇ，２．
５当！）およびトリエチルアミン（１．２ｍＱ）を添加
した。さらに３時間後、反応混合物を５％の塩化メチレ
ンを含有する酢酸エチルで希釈し、ｌＯ％の水性塩酸で
１回モしてブラインで２回洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥しそして溶媒を蒸発させた後、粗生成物を最小量
のエタノールを含有するクロロホルム中の溶解および引
き続く過剰の水の添加により結晶化した。
結晶を濾過し、そして乾燥すると、純粋なＮ一［［（４
−メチルークマリン−７−イル）アミノ１アセチル］ス
テインエチルエステルが得られた。
５ｍＱのクロロホルム、２ＱｍＱのメタノール、および
Ｏ−４ｍＱのヒドラジン水和物を添加した。
これに５５０ｍｇのＮ−［［（４−メチルークマリン−
７−イル）アミノ］アセチル］　ステインエチルエステ
ルを添加した。９時間還流後、この混合物を冷却し、固
体生成物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、次いでエチ
ルエーテルで洗浄した。
粗生成物（これはチオールおよびジサルファイドを含有
した）を、ジチオスレイトールおよびトリエチルアミン
を含有するジメチルホルムアミド中に溶解した。３０分
後、生成物を過剰のエチルエーテルで沈澱させ、そして
濾過により集めた。この物質をジチオスレイトールおよ
び微量のトリエチルアミンを含有する脱気したアセトニ
トリルから再結晶化して、純粋なＮ−［［（４−メチル
ークマリン−７−イル）アミノ］アセチル］ステインヒ
ドラジドが得られた。
１２ｍ（ｌのアセトニトリル中の１　２ｍｇのＬＬ−Ｅ
３３２８８１１′に、１．２ｍＱのジメチルホルムアミ
ド中の４ｍｇのＮ−［［（４−メチルークマリン−７−
イル）アミノ］アセチル］ステインヒドラジドを添加し
た。一夜撹拌後、０．６ｍａのジメチルホルムアミド中
の２ｒｒｒｇのＮ−［［（４−メチルークマリン−７−
イル）アミノ］アセチル］スティンヒドラジドを添加し
た。アセトニトリルを蒸発させ、そして生ずるジメチル
ホルムアミド溶液を過剰のｌ：ｌヘキサン／エーテルで
希釈した。生成物を濾過により単離し、そしてさらにシ
リカゲルのクロマトグラフイーにかけ、クロロホルム中
のメタノールの１５〜２０％の勾配で溶離すると、３ｍ
ｇの所望の生成物が得られた。逆相ｃ１８ｎｐＬｃ上の
保持時間＝３．５分、４５％のアセトニトリル／０．１
モルの酢酸アンモニウム（ＬＬ−Ｅ３３２８８δ＋’：
１５分、同一の系）。
実施例　６ ＬＬ−Ｅ３３２８８σ，′の３−メルカプトグロビオニ
ルヒドラジドジサルファイド −１５℃において９ｍ（２のアセトニトリル中の１　０
ｍｇのＬＬ　　Ｅ３３２８８ａｓ’に、ｌｍ（２のアセ
トニトリル中の６．６ｍｇの３−メルカプトプ口ピオニ
ルヒドラジドを添加した。１当量のトリエチルアミンま
たは１当量のトリエチルアミンおよび１当量の酢酸を添
加した。反応混合物をＯ℃において１時間撹拌し、次い
で溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフイーにかけ、クロロホルム中のメタノールの１０〜
１５％の勾配で溶離すると、所望の生成物が得られた。
ＦＡＢＭＳ，ｍ／ｚ−１２５　１　（Ｍ＋Ｈ）ｉ逆相Ｃ
　，，Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ上の保持時間＝２．１分、系４５
％のアセトニトリル／０．１モルの水性酢酸アンモニウ
ム（ＬＬ−Ｅ３３２８８α．’：５．７分、同一系）。
実施例　７ Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１の３−メルカブ
トブ口ビオニルヒドラジドジサルファイド−１５℃にお
いてｌｏｍ（２のアセトニトリル中の１　０ｍｇのＮ−
アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８γ，１に、１．５当量の３
−メルカブトプ口ピオニルヒドラジドを添加した。１当
量のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を０℃に
おいて２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ム中のメタノールのｌθ〜１５％の勾配で溶離すると、
所望の生成物がが得られた。ＦＡＢＭＳ，ｍ／　ｚ　＝
　１　４　５　０　（Ｍ＋Ｈ）　；逆相Ｃ　＋ａＨ　Ｐ
　Ｌ　Ｃ上の保持時間：２．５分、５０％のアセトニト
リル／０．０５モルの水性リン酸二水素アンモニウム（
Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８γ　＋，６
．６分、同一系）。
実施例　８ ＬＬ　　Ｅ３３２８８ａ＊’の３−メルカプトプ口ピオ
ニルヒドラジドジサルファイド −１５°Ｃにおいて１０ｍαのアセトニトリル中のｌ　
ＯｍｇのＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８　ａｘ’に、１
ｍｌ２のアセトニトリル中の１．５当量の３−メルカプ
トプ口ビオニルヒドラジドを添加した。１当量のトリエ
チルアミンを添加した。反応混合物を０°Ｃにおいて１
時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロ
ロホルム中のメタノールの５〜１５％の勾配で溶離する
と、所望の生成物が得られた。ＦＡＢＭＳ，ｍ／ｚ−１
２４８　（Ｍ＋Ｈ）；逆相Ｃ＋ａＨＰＬＣ上の保持時間
＝２．６分、５８％のアセトニトリル／０．０５モルの
水性酢酸アンモニウム（ＬＬ−Ｅ３３２８８αｔ’：７
．５分、同一系）。
実施例　９ ヨウドＬＬ−Ｅ３３２８８シュードアグリコンの３−メ
ルカプトプ口ピ才二ルヒドラジドジサルファイド −１５℃において９ｍｌ２のアセトニトリル中の１　０
ｍｇのヨウドＬＬ−Ｅ３３２８８シュードアグリコンに
、ｌｍＱのアセトニトリル中の１．５当量の３−メルカ
ブトブ口ピオニルヒドラジドを添加した。触媒として１
当量のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を０℃
において１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留
物をシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、クロロホ
ルム中のメタノールの１０−１５％の勾配で溶離すると
、所望の生成物が得られた。ＦＡＢＭＳ，ｍ／ｚ＝１０
９１　（Ｍ＋Ｈ）；逆相Ｃ　．，Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ上の保
持時間：２．８分、５０％のアセトニトリル／０．０５
モルの水性酢酸アンモニウム（ヨウドＬＬ−Ｅ　３　３
　２　８　８シュードアグリコン’：７．９分、同一系
）。
実施例　ｌＯ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１′の３−メルカブトプ口ビオニ
ルヒドラジドジサルファイド １７．２ｇ　（［．２モル）のクロトン酸に、１８ｍｌ
２　　（０．２６モル）のチオ酢酸を添加した。
この混合物を還流においてアルゴン雰囲気下に６時間加
熱した。過剰のチオ酢酸をアスピレーターの減圧下に除
去し、そして生ずる油を２００μ２の濃硫酸を含有する
Ｌｏｏｍβの無水エタノール中に溶解した。この混合物
を１０時間還流し、次いでアスビレーターの減圧下に体
積を減少した。
ヘキサンを添加し、そして生ずる溶液を順次に２つの部
分の飽和重炭酸ナトリウム溶液および１つの部分の水で
洗浄した。次いで、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして体積を減少させて油を得た。この粗
生成物を１２ｒｒｌのヒドラジンを含有する２５０ｍα
のメタノール中に溶解し、そして生ずる混合物をｌＯ時
間アルゴン雰囲気下に還流した。この混合物の体積を減
少し、ソシテクロ口ホルムーヘキサンの混合物から結晶
化すると、３−メノレカプトブチリノレヒドラジドが得
られた。
１５°Ｃにおいて５ｍ（２のアセトニトリル中の５ｍｇ
のＬＬ−Ｅ３３２８８γ，１に、１．５当量の３−メル
カプトプ口ビオニルヒドラジドを添加した．１当量のト
リエチルアミンを添加した。反応混合物をＯ０Ｃにおい
て２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をシ
リカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、クロロホルム中
のメタノールの１０−１５％の勾配で溶離すると、所望
の生成物がが得られた。ＦＡＢＭＳ，ｍ／ｅ＝１　４２
２（Ｍ−ｔ−Ｈ）；逆相Ｃ　＋ａＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃ上の保
持時間：３．５分、４３％のアセトニトリル／０．０５
モルの水性リン酸二水素アンモニウム（ＬＬ−Ｅ３３２
８８γ，’：１３．４分、同一系）。
実施例　１１ Ｌ　Ｌ　−　Ｅ　３　３　２　８　８γ，１の３−メル
カプトイソバレリルヒドラジドジサルファイド Ｌｏｇ（０．１モル）の３，３−ジメチルアクリル酸に
、９ｍ（２　　（０．１３モル）のチオ酢酸を添加した
。この混合物を還流においてアルゴン雰囲気下に６時間
加熱しＩ；。過剰のチオ酢酸をアスピレーターの減圧下
に除去し、そして生ずる油を２００μ２の濃硫酸を含有
するｌｏｏｍ＋２の無水エタノール中に溶解した。この
反応混合物を３４時間還流した後、１５ｍＱのヒドラジ
ンを添加した。この混合物を２４時間還流しｔ；。反応
混合物の体積を減少し、次いでブラインおよび重炭酸ナ
トリウムの混合物中に溶解した。生成物を数体積のクロ
ロホルムで抽出した。一緒にした層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そして体積を減少させて油を得ｌ；
。この粗生成物を７ラッシュクロマトグラフィーにかけ
、メタノールークロロホルムの勾配で溶離し、次いでク
ロロホルムーヘキサンから結晶化すると、３−メルカブ
トブチリルヒドラジドが得られた。
−１５℃において５ｍαのアセトニトリル中の１　５ｍ
ｇのＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８１ρに、１００μｉ
のアセトニトリル中の１．５当量の３一メルカプトイソ
バレリルヒドラジドを添加した。触媒として１当量のト
リエチルアミンを添加した。反応混合物を周囲温度にお
いて３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム
中のメタノールのｌＯ〜１５％の勾配で溶離すると、所
望の生成物がが得られた。ＦＡＢＭＳ，ｍ／ｚ−　１　
４　３６　（Ｍ＋ｙｔ）　，逆相Ｃ　．．Ｈ　Ｐ　Ｌ　
Ｃ上の保持時間＝３．９分、４３％のアセトニトリル／
０．０５モルの水性リン酸二水素アンモニウム（ＬＬ−
Ｅ３３２８８γ．’ｌ３．４分、同一系）。
実施例　１２ Ｌ　Ｌ　−　Ｅ　３　３　２　８　８γｄのｐ−メルカ
グトジヒドロシンナミルヒドラジドジサルファイド５０
０ｍｇ　（２．７５ミリモル）のｐ−メルカブトジヒド
ロ桂皮酸に、１滴の濃硫酸を含有する１５ｒｒｌ！のメ
タノールを添加した。反応混合物を５時間還流させ、次
いで周囲温度に冷却した。ヒドラジン（１．５ｒｎ２）
を添加し６　そして生ずる混合物をアルゴ〉・雰囲気下
に２時間撹拌し、次いで周囲温度においてＩＯ撹拌した
。２　０　０ｍｇの部分のジチオスレイトールを添加し
て、存在するジサルファイドを還元し、そして反応混合
物を−１５°Ｃに冷却した。生ずる結晶を濾過し、エー
テルおよびメタノールの混合物で洗浄し、次いで真空炉
内で乾燥して（５０℃／５ミクロン／１０時間）ｐ−メ
ルカブトジヒドロシンナミルヒドラジドが得られた。
２５ｍｌ２のアセトニトリル中の２　５ｍｇのＬＬ−Ｅ
３３２８８γＩ′に、−１５℃においてｌｍ４のアセト
ニトリル中の１．５当量のｐ−メルカプトジヒドロシン
ナミルヒドラジドを添加した。残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中のメタノール
のｌＯ〜１５％の勾配で溶離すると、所望の生成物が得
られた。Ｆ　ＡＢＭＳ％ｍ／ｚ−１４８４　（Ｍ十Ｈ）
；逆相ＣＩ８ＨＰＬＣ上の保持時間＝５．４、４３％の
アセトニトリル／０．０５モルの水性リン酸二水素アン
モニウム（ＬＬ−Ｅ３３２８８γ，’：ｌ３．４分、同
一系）。
実施例　１３ Ｎ−アセチルＬ　Ｌ　−　Ｅ　３　３　２　８　８γ１
１の３−メルカプトイソバレリルヒドラジドジサルファ
イド−１５゜Ｃにおいて１５ｍＱのアセトニトリル中の
２０ｍｇのＮ−アセチルＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８
γｌ′に，６．２ｍＱのアセトニトリル中の３当量の３
−メルカプトイソバレリルヒドラジドを添加した。１当
量のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を周囲温
度において２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム中のメタノールの１０〜１５％の勾配で溶離する
と、所望の生成物がが得られた。逆相Ｃ　，，Ｈ　Ｐ　
Ｌ　Ｃ上の保持時間＝２．５分、５０％のアセトニトリ
ル／０．０５モルの水性リン酸二水素アンモニウム（Ｎ
−アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８γ＋’：６．６分、同一
系）。
実施例　Ｉ４ Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８γｌ′の３
一メルカプトブチリルヒドラジドジサルファイド−１５
℃において７．５ｍＱのアセト二トリル中の１　０ｍｇ
のＮ−アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８γ，′に，５ｍ（２
のアセトニトリル中の３当量の３一メルカプトブチリル
ヒドラジドを添加した。１当量のトリエチルアミンを添
加した。反応混合物を周囲温度においてｌＯ時間撹拌し
、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラ７イーにかけ、クロロホルム中のメタノールの
ｌＯ〜１５％の勾配で溶離すると、所望の生成物がが得
られた。逆相Ｃ　，．Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ上の保持時間＝７
．３分、４３％のアセｌ・ニトリル／０．０５モルの水
性リン酸二水素アンモニウム（Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ　
３　３　２　８　８γ，’：５．６分、同一系）。
実施例　ｌ５ Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１のｐ−メルカブ
トジヒドロシンナミルヒドラジドジサルファイド ー１５℃に８いて７．５ｍＱのア七トニトリル中の１　
０ｍｇのＮ−アセチルＬ　Ｌ　−　Ｅ　３　３　２　８
　８γ１Ｉに、２．０ｍαのアセトニトリル中の３．０
当量のｐ−メルカプトジヒドロシンナミルヒドラジドを
添加した。１当量のトリエチルアミンを添加した。反応
混合物を周囲温度において２時間撹拌し、次いで溶媒を
蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、クロロホルム中のメタノールのｌＯ〜１５％の
勾配で溶離すると、所望の生成物かが得られた。逆相Ｃ
　１ａＨ　Ｐ　ＬＣ上の保持時間：７．３分、４３％の
アセトニトリル／０．０５モルの水性リン酸二水素アン
モニウム（Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８γ　＋，５
．６分、同一系）。
実施例　１６ タンパク質への非特異的接合 実施例３に記載されているヒドロキシスクシンイミドエ
ステルを、わずかにアルカリ性の条件下に抗体に共有結
合した。次ぎは表７に列挙する抗体接合体の生成に使用
した一般手順である。
０．１モルの塩化ナトリウムを含有するリン酸塩緩衝液
中の３〜５ｍｇ／ｍＱの濃度で抗体を、実施例５からの
生成物の５〜２０倍モル過剰と、撹拌しながら室温にお
いて１〜４時間反応させた。
接合したタンパク質をクロマトグラ７イーにより脱塩し
、そして凝集したタンパク買を七ノマー物質からゲル濾
過の高圧液体クロマトグラフィーにより分離した。モノ
マーの分画をプールし、そして濃縮した。
表　　７ 実施例３の生成物を使用する非特異的接合体Ｍ　ａ　Ａ
　ｂ　　　　　　　薬物の配合量Ｍ／Ｍ Ｌｙｍ１　　　　　　　　　５．２ Ｂ７２．３　　　　　　　　６．０ Ｂ７２．３　　　　　　　　２．６ 実施例　ｌ７ 部位特異的接合体の調製 酸化した抗体に薬物をヒドラジド誘導体を結合する一般
的方法は、Ｔ．Ｊ．マクヶーン（ＭｃＫｅａｒｎ）ら、
米国特許第４，６７１．９５８号に記載されている。こ
の手順を、後述するような特定の変更を加えて、実施例
４〜ｌ５の生成物からの抗体接合体の調製に適用した。
これらの反応からの生成物およびそれらの特性を表７に
要約する。
（Ａ）抗体の酸化　５　−　１　０　ｍ　ｇ／ｍＱの濃
度において抗体を、０，１モルの塩化ナトリウムを含有
する２００倍の体積の５０ミリモルの酢酸ナトリウム緩
衝液ｐＨ５．５に対して一夜透析した。
透析後、Ｍ　ａ　Ａ　ｂを１５ミリモル〜２００ミリモ
ルの過ヨウ素酸で０．２モルの酢酸ナトリウム中で酸化
した。酸化は暗所で、撹拌しなから４゜Ｃにおいて１４
分間進行させ、次いで酸化されたＭａＡｂを≧５床体積
のセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２５カラム
で脱塩した。抗体の酸化０）　ｆａ　＆は、ｐ−ニトロ
フエニルヒドラジンとの反応および２８０ｍｍにおける
タンパク質の吸収対３９５ｍｍにおけるｐ−ニトロ７エ
ニルヒドラジンの吸収の比較により、評価した。
（Ｂ）薬物ヒドラジドの接合　酸化したＭ　ａ　Ａｂを
１０〜２００倍のモル過剰の薬物ヒドラジドと反応させ
た。ヒドラジドをジメチルホルムアミド中に溶解し、モ
してＭ　ａ　Ａ　ｂの水溶液に添加した。Ｍ　ａ　Ａ　
ｂの沈澱を回避するために、添加したジメチルホルムア
ミドの最終の体積は合計の反応体積のｌＯ％を越えなか
った。反応は室温において３時間撹拌しながら進行させ
た。未反応のアルデヒドの架橋および引き続く凝集を防
止するために、プロッキング剤、アセチルヒドラジドを
、薬物ヒドラジドの添加後、３時間に１００倍モル過剰
で添加した。アルデヒドと薬物ヒドラジドとの間のシッ
ク塩基の結合（ヒドラゾン）を安定化するために、生成
物は一般にｌＯミリモルのシアノホウ水素化ナトリウム
を添加し、次いで反応をさらに１時間（合計の接合加熱
−４時間）進行させることによって、アルキルヒドラジ
ンに還元した。
接合体をクロマトグラフィーで脱塩し、そして貯蔵およ
び試験のためにｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液中に高度に
透析した（最小の時間４８時間）。
接合体を凝集の存在についてゲル濾過高圧液体クロマト
グラフィーによりおよび逆相ＨＰＬＣにより遊離の薬物
について分析した。薬物の配合量は、抗体および薬物の
両者の吸光係数を分光光度測定で決定して、接合体中の
薬物のモル濃度を推定した。
表７ 実施例４の生成物から調製したヒドラジン接合体Ｍ　ｏ
　Ａ　ｂ ＣＴＭ−０１ ＭＡＣ−６８ 薬物の配合量　Ｍ／Ｍ ３．１ ２．３ ２．９ １．７ ３．１ ２．４ 実施例５の生成物から調製したヒドラジン接合体Ｌ　ｙ
　Ｍ　１ ＃ｌ ＃２ ＃３ ０．１５ ０．７６ ３．２ 実施例６の生成物から調製したヒドラジン接合体Ｌ　ｙ
　ｍ　１ ＣＴ−Ｍ−０１ ＃１ ３．０ ２．４ ＃２ ２．９ 実施例７の生成物から調製したヒドラジン接合体Ｌｙｍ
ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　２−８Ｌｙｍ２　
　　　　　　　　　　　　　　　１−４Ｂ　　　７２．
３　　　　　＃ｌ　　　　　　　２．１＃２　　　　　
　　２．４ ＣＴ−Ｍ−０１　　　　　＃ｌ　　　　　　　１．６＃
２　　　　　　　３．６ ＃３　　　　　　　２．５ ＃４　　　　　　　２．４ ＣＴ−Ｍ−　０　１ ４．８ ＣＴ−Ｍ−０１ ３、０ 実施例ＩＯの生成物から調製したヒドラジン接合体Ｌｙ
ｍｌ ３．７ 実施例１ｌの生成物から調製したヒドラジン接合体Ｌｙ
ｍｌ ６．２ 実施例　１８ ＬＬ−Ｅ３３２８８１１′のｐ−メルカプトジヒドロシ
ンナミノレビドラジドジサル７アイド５００ｍｇ　（２
．７５ミリモル）のｐ−メルカプトジヒドロ桂皮酸に、
１滴の濃硫酸を含有する１５ｍＱのメタノールを添加し
た。この反応混合物を５時間還流させ、次いで周囲温度
に冷却しＩ；。
ヒドラジン（１．５ｍ（１）を添加し、そして生ずる混
合物をアルゴン雰囲気下に２時間撹拌し、次いで周囲温
度において１０撹拌した。２　０　０ｍｇの部分のジチ
才スレイトールを添加して、存在するジサルファイドを
還元し、そして反応混合物を−１５℃に冷却した。生ず
る結晶を濾過し、工一テルおよびメタノールの混合物で
洗浄し、次いで真空炉内で乾燥して（５０℃／５ミクロ
ン／１０時間）ｐ−メルカブトジヒドロシンナミルヒド
ラジドが得られた。
２５ｍ＋２のアセトニトリル中の２　５ｍｇのＬＬＥ３
３２８８γ１１に、−１５℃においてｌｒｒｌのアセト
ニトリル中の１．５当量のｐ−メルカプトジヒドロシン
ナミルヒドラジドを添加した。反応を０℃において１０
時間進行させ、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の
メタノールのｌＯ〜１５％の勾配で溶離すると、所望の
生成物が得られた。ＦＡＢＭＳ，　ｍ／　ｚ　＝　１　
４　８　４　（Ｍ＋Ｈ）；逆相Ｃ　．Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ上
の保持時間＝５．４、４３％のアセトニトリル／０．０
５モルの水性リン酸二水素アンモニウム（ＬＬ−Ｅ３３
２８８γ．’：ｌ３．４分、同一系）。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
３２ＢＢａ＋　　　ＢｒＳ　ａｔ　　　Ｉｓ　　ａｘ　
　Ｂｒｓ　　ａｘ−１％　ｆｆ３−Ｂ　ｒ，ａＨ−　１
、ｆｆ４−Ｂｒ，　　β．−Ｂｒ，β．−１、β，−Ｂ
ｒ，　　β，−ｉ、γ．−Ｂｒ，　　γ，−１．　δ，
−１１ヨードまたはブロモシュ・−ドアグリコン類、そ
れらのジヒドロまたはＮ−アシノレ相手、ＢＢＭ−１６
７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ
ｌｌ４７５９、ＰＤＩ１５０２ｇ、ＣＬ−１５７７Ａ，
ＣＬ−１５７７Ｂ，ＣＬ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７
Ｅ，ｃＬ−１７２４，またはそれらのＮ−アセチル相手
と表示される化合物から調製され、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ １、式ＣＨ３ＳＳＳ−Ｗを有しかつＬＬ−Ｅ３Ｒ，は Ｒ２は Ｒ，は Ｒ４は Ｒ６またはＲ，はＨまたは 式中、Ｒ６はＣＨ３、Ｃ　＊　Ｈ　ｓ、または（ＣＨｓ
）ｍＣＨであり、Ｒ８はＯＨであり、モしてＲ．はＨで
あるか、あるいはＲ．およびＲ，は一緒になってカルボ
ニルであり、Ｘはヨウ素または臭素原子であり、Ｒ．は
水素または基ＲＣＯであり、ここでＲは水素または直鎖
状もしくは分校鎖状のアルキル（　Ｃ　Ｉ−Ｃ　Ｉ。）
またはアルキレン（Ｃ＋　　Ｃ，。）基、アリールまた
はヘテロアリール基、またはアリールーアルキル（ｃ．
−ｃｓ）またはへテロアリールアルキル（ｃ　ｌ　　Ｃ
　ｓ）であり、すべての基は１または２以上のヒドロキ
シ、アミノ、カルポキシ、ハロ、ニトロ、低級（ＣＩ　
　Ｃｓ）アルコキシ、または低級（Ｃ＋　　Ｃｓ）チオ
アルコキシ基で置換されていてもよ＜、Ｓｐは直鎖状も
しくは分枝鎖状の二価または王価の（　ｃ　ｒ　　ｃ　
ｌｍ）基、二価または三価のアリールまたはへテロアリ
ール基、二価または三価の（０３　　Ｃ＋ｇ）シクロア
ルキルまたはへテロシクローアルキル基、二価または＝
｛ｇ（７）７リールーまたはヘテロアリールーアルキル
（Ｃ＋　　Ｃｓａ）基、二価または三価のシクロアルキ
ルーまたはへテロシクロアルキル〜アルキル（　Ｃ　ｒ
　−　Ｃ目）、二価または三価の（　Ｃ　ｘ　　Ｃ　＋
ａ）不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが三価の基で
あるとき、それは、さらに、アミン、アルキルアミノ、
アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボキシル
、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、または低級
アルキルチオ基で置換されることができ、Ｑは水素、ハ
ロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、ニトロ７エニ
ルオキシ力ルボニル、カルボキシアルデヒド、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、チオール、低級アルキルジカルボ
キシル、一ＣＯＮＨＮＨ！、一ＮＨＣＯＮＨＮＨｘ、一
ＣＳＮ　Ｈ　Ｎ　｝Ｉ　２、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ，、ま
たは−〇ＮＨ．であり、ただしＳｐがエチリデンである
とき、Ｑは水素であることはできず、そしてＣＨ，５５
５−ＷがＬＬ−Ｅ３３２８８ａｌ−Ｂｒ、α１，ａ！−
Ｂｒ，ａｚ−１，ａ３Ｂｒ，ａ３−１、α１−Ｂｒ，β
，−Ｂｒ１β１−Ｉ１β，−Ｂｒ，β，−Ｉ１γ．−Ｂ
ｒ，γ＝１、δ，−Ｉ，ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ９００
４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＲ
ｌ１４５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ，ＣＬ−１５７７Ｂ
、ＣＬ−１５７７Ｄ．ＣＬ−１５７７Ｅ，またはＣＬ−
　１２７４でありかつＳｐが二価であるとき、Ｑは水素
、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはカルボキシルであ
ることはできない、 の置換ジサルファイド。
２、式中、 Ｒ，は Ｒ２は Ｒ４は Ｒ，はＣＨ，、Ｃ　！　Ｈ　ｓ、または（ＣＨ３）！Ｃ
Ｈであり、Ｘはヨウ素または臭素原子であり、Ｒ，は水
素または基ＲＣＯであり、ここでＲは水素、ＣＨ．、ま
たは一置換アリール基であり、そしてＳｐおよびＱは定
義した通りである、 弐ＣＨ３ＳＳＳ−Ｗの化合物から調製された、上記第１
項記載の式Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗの置換ジサルファイド。
３、式ＣＨ３ＳＳＳ−Ｗの化合物から調製され、ここで
ＣＩ３ＳＳＳ−ＷはＬＬ−Ｅ３３２８８真 α，　　α１、σ２　　σ２、α　ｌ＋　　α３盲、σ
　ＢｙβＢｒ、β１Ｉ、βＢ＋、β，′、γ♂′　　♂
、δＩ’ｓγ ヨードまたはプロモシュードアグリコン類、それらのジ
ヒドロまたはＮ−アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ
−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５
９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ１５７７Ａ，ＣＬ−１．５
７７Ｂ，ＣＬ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７Ｅ％ＣＬ−
１７２４またはそれらのＮ−アセチル相手と表示される
抗腫瘍剤であり、ここでＷが前に記載する通りである、
式Ｔｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　　，，（Ｙ
）　　＋−ｍ の担体一薬物接合体であって、前記接合体は、ＣＨ３Ｓ
ＳＳ−Ｗを、一般式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ 式中、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または王価
の（ｃ　ｌ−　ｃ　＋−）基、二価または三価のアリー
ルまたはへテロアリール基、二価または三価の（ｃｉ　
　Ｃ＋ａ）シクロアルキルまたはへテロシクローアルキ
ル基、二価またはミ価のアリールーまたはヘテロアリー
ルーアルキル（Ｃ＋　　Ｃ＋ａ）基、二価または玉価の
シクロアルキルーまたはへテロシクロアルキルーアルキ
ル（Ｃ＋−Ｃ＋ｓ）または二価または三価の（Ｃｚ　　
Ｃｐｓ）不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが三価の
基であるとき、それは、さらに、アミノ、アルキルアミ
ノ、アリーノレアミノ、ヘテロアリーノレアミノ、カル
ボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ま
たは低級アルキルチオ基で置換されることができ、ただ
しＣＨ３ＳＳＳ−Ｗが親抗腫瘍剤Ｌ　Ｌ　　Ｅ　３　３
　２　８　８　ａ　ｒ　　Ｂ　ｒ　，ａ，−１，ａｚ−
Ｂｒ，ａ２−ｉｓ　σ３−Ｂｒ，ａ３−１，α１−Ｂｒ
、β．−Ｂｒ、β１−Ｉ１β，−Ｂｒ１β２−Ｉ１γ，
−Ｂｒ，γ１−Ｉ１ａ，−　１，ＢＢＭ−　１　６　７
　５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ〜９００４０６、ＰＤ
１１４７５９、ＰＲ１１５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ．
ＣＬ−１５７７ＢＳＣＬ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７
Ｅ，またはＣＬ−　１　２　７　４それ自体であるとき
、Ｓｐは二価であることはできず、そしてＱはハロゲン
、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、カルポキシ
アルデヒド、ヒドロキシ、チオール、α−ハロアセチル
オキシ、低級アルキルジ力ルポキシル、Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ
　Ｎ　Ｈ　２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ２、一ＮＨ　Ｃ　Ｓ
　Ｎ　ｌ−Ｉ　Ｎ　Ｈ　，、−　０　Ｎ　Ｈ　２、−　
Ｃ　Ｏ　Ｎ　ｓ、であるか、あるいは引き続いてそれら
の基に転化することかでさる、 の化合物と反応させて、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、Ｑ１ＳｐｓおよびＷは上に定義した通りである、 の中間体を生成し、 ｃ）−Ｓｐ−ｓｓ−ｗを、式 Ｔｕ−（Ｙ）， 式中、担体Ｔｕはモノクローナル抗体またはポリクロー
ナル抗体、その断片、その化学的または遺伝子操作した
相手、または成長因子またはステロイドとして定義され
、Ｙはタンパク質の側鎖のアミノ、カルボキシ、または
チオール基、糖タンパク質の炭水化物の残基かも誘導さ
れたアルデヒド、またはアミドアルキルチオ基であり、
そしてｎは１〜１００の整数である、 の分子と反応させて、式 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ　−Ｗ）　　ＩＩ（
Ｙ），． 式中、Ｔ　ｕ　％Ｙ　ｓ　Ｓ　ｐＳＷｓおよびｎは上に
定義した通りであり、そして２は直接にまたは引き続く
還元後に基ＱおよびＹの共有結合反応から形成され、そ
して２は−ＣＯＮＨ−　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　−　Ｃ　
Ｈ　−　　−　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　ＨＣ｝Ｉ，−　　
−ＮＨＣＯＮＨＮ−ＣＨ−　　−ＮＨＣＯＮＨＮＨＣＨ
ｔ−　　−ＮＨＣＳＮＨＮ＝　Ｃ　Ｈ　　　　Ｎ　Ｈ　
Ｃ　Ｓ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｈ　！Ｏ　Ｎ　−　Ｃ　
Ｈ一　〜ＮＨ−　　−ＮＨＣＨ，−Ｎ＝ＣＨ− −ＣＯ，− −　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｈ　！　Ｃ Ｏ．−　　　−ＳＳ− −ＮＨＣＯＣＨ，−ＣＨ 竃 （ＣＨ．）。１ Ｃｏ，Ｈ であり、モしてｍはＯ．ｌ−１５である、の化合物を生
成することによって調製された前記担体一薬物接合体。
４、ＬＬ−Ｅ３３２８８と表示する抗腫瘍剤（ＣＨ３Ｓ
　Ｓ　Ｓ−Ｗ）のクラスから調製される式Ｔ　ｕ　−　
（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　．（Ｙ）．一噴 の上記第３項記載のタンパク質一薬物接合体であって、
前記タンパク質一薬物接合体は、ジチオメチル部分を式 Ｑ−Ｓｐ−Ｈ 式中、直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価の（Ｃ
ｚ　　Ｃ＋。）基または二価まＩ；は三価のアリールー
またはヘテロアリールーアルキル（ｃｚ−ｃｍ）基であ
り、ここでＳｐがミ価の基であるとき、それは、さらに
、アミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、または
チオール基で置換されていてもよく、モしてＱは引き続
いてカルボキシル、低級アルキルジカルボキシル無水物
、　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　ｚ、または であるか、あるいはそれらの基に転化することができる
、 の化合物と反応させて、一般式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、Ｑｓ　Ｓ　ｌ；’１およびＷは上に定義した通り
である、 の中間体を生成し、 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗを、式 Ｔｕ−（Ｙ）． 式中、Ｔｕはヒト腫瘍関連抗原との優先的反応性を示す
モノクローナル抗体であり、Ｙは抗体上の側鎖のアミノ
基、または抗体の炭水化物基の酸化により発生するアル
デヒドであり、モしてｎは１〜１００の整数である、の
分子と反応させて、式 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　，（Ｙ）．
−． 式中、Ｔｕ，Ｙ％　Ｓ　ｐＳＷｓおよびｎは上に定義し
た通りであり、そしてＺは直接にまたは引き続く還元後
に基ＱおよびＹの共有結合反応から形成され、そしてＺ
はーＣ　Ｏ　Ｎ　Ｈ−　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　−　Ｃ　
Ｈ　−　　−　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　ＨＣＨ，−、また
は −ＮＨＣＯＣＨ，−ＣＨ ｌ （ＣＨ！）。１ Ｉ Ｃｏ，Ｈ であり、モしてｍはＯ．ｌ−１５である、の化合物を生
成することによって調製された前記タンパク質一薬物接
合体。
５、式ＣＨ３ＳＳＳ−Ｗを有しかつＬＬ−Ｅ３３ｚｓａ
αｌ　　Ｂｒ，ａ１　１、ａ２−Ｂｒ，ａ２−１，ａ３
−Ｂｒ，ａ３−　１、ａ４−Ｂｒ，β，−Ｂｒ，β１−
Ｉ１β，−Ｂｒ，β２−Ｉ１γ．−Ｂｒ，γ１−１，δ
１−１１ヨードまたはプロモシュードアグリコン類、そ
れらのジヒドロまたはＮ−アシノレ相手、ＢＢＭ−１６
７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ
１１４７５９、ＰＤＩ１５０２８、ＣＬ−１　５７７Ａ
，ＣＬ−１　５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５
７７Ｅ，ＣＬ−１７２４、またはそれらのＮ−アセチル
相手と表示される化合物から調製され、式 ｑ−Ｓｐ−ｓｓ−ｗ Ｒ１は Ｒ．またはＲ７はＩ１または Ｒ２は Ｒ３は Ｒ，は 式中、Ｒ，はＣＨ，、Ｃ！Ｈ，，または（Ｃ　Ｈ　３）
２ＣＨであり、Ｒ，はＯＨであり、モしてＲ，はＨであ
るか、あるいはＲ．およびＲ，は一緒になってカルポニ
ルであり、Ｘはヨウ素または臭素原子であり、Ｒｓは水
素または基ＲＣ○であり、ここでＲは水素または直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ＋Ｃ＋。）またはアル
キレン（Ｃ＋　　Ｃ＋。）基、アリールまたはヘテ口ア
リール基、またはアリールーアルキル（Ｃ＋　　Ｃｓ）
またはへテロアリールアルキル（（；＋　　Ｃｓ）であ
り、すべての基は１または２以上のヒドロキシ、アミノ
、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（ｃｔ　　Ｃ３）ア
ルコキシ、または低級（Ｃ＋　　Ｃ．）チオアルコキシ
基で置換されていてもよ＜、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝
鎖状の二価または王価の（Ｃ＋　　Ｃ＋ａ）基、二価ま
たは三価のアリールまたはヘテロアリール基、二価また
は三価の（Ｃ３　　Ｃ＋ａ）シクロアルキルまたはへテ
ロシクローアルキル基、二価または三価のアリールーま
たはヘテロアリールーアルキル（Ｃ＋　　Ｃ＋ｓ）基、
二価または三価のシクロアルキルーまたはへテロシクロ
アルキルーアルキルＣＣ＋　　Ｃ＋ａ）、二価または王
価の（Ｃ２　　Ｃ＋ａ）不飽和アルキル基であり、ここ
でＳｐが玉価の基であるとき、それは、さらに、アミノ
、アルキルアミノ、アリールアミ／、ヘテロアリールア
ミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チ
オール、または低級アルキルチオ基で置換されることが
でき、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールア
ミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキ
シル、ニトロフェニルオキシ力ルボニル、カルポキシア
ルデヒド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、低
級アルキルジカルボキシル、一ＣＯ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　
ｚ　、Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　！、一ＣＳＮ
ＨＮＨ２、　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｓ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　ｚ、ま
たはＯＮＨ，であり、ただしＳｐがエチリデンであると
き、Ｑは水素であることはできず、そしてＣＨ３ＳＳＳ
−ＷがＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８ａｌ　　Ｂｒｓ　
αｉ　　ＩＮ　ａ２　　Ｂｒ−，　ｔｌｚ　　Ｉ，ａ３
　　Ｂｒ，ａｘ　　Ｉ．ｆｆ４　　Ｂｒ，βｒ−Ｂｒｓ
β１−Ｉ１β２−Ｂｒ，β，−１、γ．−Ｂｒ，γ１−
■，δ，−１，ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５
、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＲＩ　１
４５０２８、ＣＬ１　　５７７Ａ，ＣＬ−１５７７Ｂ，
ＣＬ−１　　５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７Ｅ，またはＣＬ
−　１２７４でありかつＳｐが二価であるとき、Ｑは水
素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはカルボキシルで
あることはできない、 の置換ジサルファイドを製造する方法であって、上のも
のからのメチルトリサルファイド抗腫瘍剤を、適当に置
換されたメルカブタンと、アセトニトリルまたはアセト
ニトリルとテトラヒド口フランまたはアセトニトリルと
ジメチルホルムアミドの組み合わせ中で、−２０°Ｃ〜
＋４０℃において、１時間〜６日間の期間の間、好まし
くは１当量の第三アミン塩基または１当量の第三アミン
塩基および１当量の有機カルボン酸の混合物の存在下に
、反応させる前記方法。
６、式ＣＨ３ＳＳＳ−Ｗの化合物から調製され、ここで
ＣＨ３ＳＳＳ−ＷはＬＬ−Ｅ３３２８Ｂ、　，　ｌ　ｒ
　　ａ　，　’、α，Ｉｔ　　α２＋、σ，　Ｂ　’　
　ａ　３＋、σ４″β　ｍｒ、β，′、βげ′、β２′
、７　，Ｉｌ＋　　７　，ｌ、δ１′、ヨードまたはプ
ロモシュードアグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ
−アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５
、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤｌｌ５
０２８、ＣＬ−１５７７Ａ，ＣＬ−１５７７Ｂ，ＣＬ−
１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７Ｅ，ＣＬ−１７２４または
それらのＮ−アセチル相手と表示される抗腫瘍剤である
、式 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　．■ （Ｙ）．． ？標的誘導体を調製する方法であって、ＣＨ３ＳＳＳ−
Ｗを、一般式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ 式中、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または＝価
の（Ｃ■−０１，）基、二価または三価のアリールまた
はへテロアリール基、二価または三価の（Ｃｓ　　Ｃ＋
ａ）シクロアルキルまたはへテロシクローアルキル基、
二価または三価のアリールーまたはヘテロアリールーア
ルキル（　Ｃ　Ｉ−　Ｃ　＋ｉ）基、二価または三価の
シクロアルキルーまたはへテロシクロアルキルーアルキ
ル（ＣＩ　　Ｃｌ６）または二価または三価の（Ｃｚ　
　Ｃ＋ａ）不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが三価
の基であるとき、それは、さらに、アミノ、アルキルア
ミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボ
キシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、また
は低級アルキルチオ基で置換されることができ、ただし
ＣＨｓＳＳＳ−Ｗが親抗腫瘍剤Ｌ　Ｌ　　Ｅ　３　３　
２　８　８　ａ　ｓ　　Ｂ　ｒ　，ａ（−ｒ、ａ２−Ｂ
ｒ，ｇ２−１、ｅ３Ｂｒ，ａｓ−１ｚ　ａｔ−Ｂｒｓ　
β，−Ｂｒ，β，−Ｉ、β２−Ｂｒ，β２−Ｉ，γ（−
Ｂｒ，γ，−Ｉ１δ，−１，ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−
９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９
、ＰＲｌ１４５０２８、ＣＬ−　１　５　７　７Ａ，Ｃ
Ｌ−１　５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７
Ｅ，またはＣＬ−１２７４それ自体であるとき、Ｓｐは
であることはできず、モしてＱはハロゲン、アミノ、ア
ルキルアミノ、カノレボキシノレ、カノレボキシアノレ
デヒド、ヒドロキシ、低級アルキルジカルボキシル無水
物、　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　！、−　Ｎ　Ｈ　Ｃ　
Ｏ　ＮＨＮＨ！、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ，、−０ＮＨ，、
一〇　Ｎ　Ｈ　，、 である、 の化合物と、アセトニトリル中で１当量のトリエチルア
ミンまたは１当量のトリエチルアミンおよび１当量の酢
酸の存在下に、−１０℃〜−３０゜Ｃにおいてｌ〜４８
時間反応させ、 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＱＳＳｐ，およびＷは上に定義した通りである、 の中間体を単離し、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
Ｑはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル
、カルポキシアルデヒド、ヒドロキシ、または低級アル
キルジカルボキシル無水物である、 の化合物を、式 Ｔｕ−　（Ｙ）， 式中、Ｔｕはモノクローナル抗体またはポリクローナル
抗体、その断片、その化学的または遺伝子操作した相手
、または成長因子またはステロイドであり、Ｙは側鎖の
アミノまたはカルポキシ官能性であり、そしてｎは１〜
１００の整数である、 の分子と、水性緩衝液中でｐＨ６．５〜９、４〜４０℃
において、直接にあるいは水溶性カーボジイミドの存在
下に反応させて、式 Ｔ　ｕ　一（Ｚ−Ｓ　ｐＳ　Ｓ　　Ｗ）　−（Ｙ）．． 式中、ＴｕＳＳｐｓ　Ｗｓ　ｎｓおよびＹは上に定義し
た通りであり、ｍはｌ−１５であり、そしてＺは基Ｑ８
よびＹの共有結合反応から形成され、そしてＺは−ＣＯ
ＮＨ−　　−ＮＨ−ＮＨＣＯＣＨ，−ＣＨ （ＣＨｚ）。１ Ｃｏ，Ｈ ？Ｎ−ＣＨ−、またはーＣＯ■一である、の化合物を生
成するか、あるいは 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、モして
Ｑはカルボン酸である、 の化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３．
５．６−テトラヒド口フェノール、ペンタフルオロフェ
ノール、または４−ニトロフェノールと、カーポジイミ
ドの如きカルボキシル活性化剤、の存在下に反応させて
、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、モして
Ｑは である、 の化合物を生成し、式 Ｔｕ−（Ｙ）， 式中、Ｔｕおよびｎは上に定義した通りであり、そして
Ｙは側鎖アミノ基である、 の分子と。水性緩衝化溶液中でｐＨ６．５〜９、４〜４
０゜Ｃにおいて、反応させて、式Ｔ　ｕ　一（Ｚ−Ｓ　
ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　．（Ｙ），， 式中、Ｔｕ，Ｓｐ，Ｙは上に定義した通りであり、ｍは
１−１５であり、モしてＺはＱとＹとの間の共有結合の
塩化エチレンから形成され、そして一〇〇ＮＨ−と定義
される、の化合物を生成するか、あるいは 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
Ｑは−Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　ｔである、の化合物を
、亜硝酸と、水性アセトニトリル中で反応させて、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
一〇〇Ｎ，である、 の化合物を生成し、式 Ｔｕ一（Ｙ）． 式中、Ｔ　ｕ　％　Ｙ　ｓおよびｎは上に定義した通り
である、 の化合物と反応させて、式 Ｔｕ−（Ｚ−Ｓｐ　　ＳＳ−Ｗ）． （Ｙ），， 式中、１”ｕ，Ｚ，Ｓｐ％　Ｗ，Ｊ　Ｙ％およびｎは上
に定義した通りである、 の化合物を生成し、 式 Ｑ−Ｓｐ−ｓｓ−ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、モして
Ｑはヒドロキシである、 の化合物を、アル７アーハ口酢酸無水物と反応させて、
Ｑがα−ハロアセチルオキシである化合物を生成し、モ
してσ−ハロアセチルオキシーＳｐ−　Ｓ　Ｓ−Ｗ，ま
たは式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷ上に定義した通りであり、そしてＱ
は である、 の化合物を、式 Ｔｕ−　（Ｙ）． 式中、Ｔｕは上に定義した通りであり、Ｙはタンパク質
の側鎖のチオール基、またはＴｕのアミン上に導入され
たアミドアルキルチオであり、前記アルキルチオ基は、
試薬、例えば、３−（２−ジチオピリジル）ブロビオン
酸ヒドロキシスクシンイミドエステルヲ使用し、次いで
試薬、例えば、ジチオスレイトールで還元して導入され
るか、あるいは２−イミノチオランを使用して導入され
、モしてｎはｌ〜１０である、 の分子と、ｐＨ４．５〜７、４〜４０゜Ｃにおいて水性
緩衝化条件下に、反応させて、弐 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ　−Ｗ）　．．ｆ （Ｙ）．． 式中、Ｔ　ｕ　ｓ　Ｓ　ｐｓ　Ｗｓおよびｎは上に定義
した通りであり、そしてＺは基ＱおよびＹの共有結合反
応から形成され、そして２はであり、モしてｎは０．１
〜１０である、の化合物を生成するか、あるいは 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、モして
Ｑは一ＮＨ．、−ＣＯＮＨＮＨ．、−　Ｎ　Ｉ　Ｃ　Ｏ
　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　．、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ！、または
−Ｏ　Ｎ　Ｈ　２である、 の化合物を、式 Ｔｕ−（Ｙ）． 式中、Ｔｕは上に定義した通りであり、ＹはＴｕ上の炭
水化物残基から、アルカリ土類金属の過ヨウ素酸塩の存
在下に水性緩衝液中でＰＨ４．０〜６，５、４〜４０℃
において酸化により、発生したアルデヒドであり、モし
てｎは１〜２０である、 の分子と反応させて、式 Ｔ　ｕ　一（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　　＠ｌ （Ｙ）．． 式中、Ｔｕ，Ｓｐ％　Ｗ％　Ｙ％およびｎは上に定義し
た通りであり、モして２はＱおよびＹの共有結合反応か
ら形成され、そして一〇Ｎ−ＣＨ−　　−Ｎ−ＣＨ−　
　−ＣＯＮＨＮ＝ＣＨ　−　　−　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　Ｎ
　Ｈ　Ｎ　−　Ｃ　Ｈ−、または−ＮＨＣＳＮＨＮ−Ｃ
Ｈ−であり、モしてｍは０．１〜１５である、 の化合物を生成するか、あるいは式 Ｔ　ｕ　一（Ｚ−Ｓ　ｐ　　　Ｓ　Ｓ−−Ｗ）　　．（
Ｙ）．−． 式中、Ｔｕ％Ｚｓ　Ｓ　ｐ，Ｗｓ　Ｙｓ　ｎｓ　ｂよび
ｍは直ぐ上に定義した通りである、 の直ぐ上の化合物を、アセチルヒドラジンまたはチロシ
ンヒドラジンで、ｐＨ４．０〜６、５、４〜４０゜Ｃに
おいて、処理して、式 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ　−Ｗ）　，．ｌ （Ｙ）．．−． 式中、Ｔｕ，Ｚ，Ｓｐ％Ｗ，ｎおよびｍは直ぐーヒに定
義した通りであり、そしてＹは一〇Ｈ　＝　Ｎ　Ｎ　Ｈ
　Ｃ　Ｏ　Ｃ　Ｈ　ｓまたはである、 の化合物を生成し、そして この化合物を、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ
水素化ナトリウムと、水性緩衝液中でｐＨ４．０〜６．
５、４〜４０℃において、反応させて、式 Ｔ　ｕ．　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ　−Ｗ）　　．Ｊ （Ｙ），． 式中、Ｔｕ，Ｓｐ，Ｗ，ｍ１およびｎは上に定義した通
りであり、Ｚは一ＮＨ−ＣＨ．−ＣＯＮＨＮＨＣＨ．−
　　　−ＮＨＣＯＮＨＮＨ　Ｃ　Ｈ　＊−、またはーＮ
ＨＣＳＮＨＮＨＣＨ．一であり、そしてＹは一Ｇ　Ｈ　
ｚ　Ｎ　｝ｔ　Ｎ　Ｈ　Ｃ　ＯＣＨ．または である、 の化合物を生成することからなる、前記標的誘導体を調
製する方法。
７、温血動物に、抗バクテリア的に有効量の置換ジサル
ファイド類似体を投与することからなり、前記類似体は
、Ｃ　Ｈ　ｓ　Ｓ　Ｓ　Ｓ　　Ｗを有しかつＬＬ−Ｅ３
３２８８ａ＋−Ｂｒ，ａ，−Ｉ、ａ２−Ｂｒ，α１−　
１，α１−Ｂ　ｒｓ　ａ，−　ＩＳａ，−Ｂ　ｒ，β，
−Ｂ　ｒ，β．−Ｉ、β，−Ｂｒ、β，−Ｉ１γ，Ｂｒ
，γ＋１、δ．−１、ヨードまたはプロモシュードアグ
リコン類、それらのジヒドロまたはＮ−アシル相手、Ｂ
ＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＰＲ−９００４
０６、ＰＤｌ１４７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ−１
５７７Ａ，ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１　５７７Ｄ，Ｃ
Ｌ−１５７７Ｅ，ＣＬ−　１　７　２　４、またはそれ
らのＮ−アセチル相手と表示される化合物から調製され
、式Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 酬 工 Ｒ．は Ｒ．またはＲ７はＨまたは Ｒ，は Ｒ３は Ｒ．は Ｒ％はＣＨ，、Ｃ！ＨＳ、または（ＣＨ，）！ＣＨであ
り、Ｒ．はＯＨであり、モしてＲ，はＨであるか、ある
いはＲ，およびＲ，は一緒になってカルボニルであり、
Ｘはヨウ素または臭素原子であり、Ｒｓは水素または基
ＲＣＯであり、ここでＲは水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル（ｃ．ＣＩ。）またはアルキレン（Ｃ
＋　　Ｃｏｏ）基、アリールまたはへテロアリール基、
またはアリールーアルキル（ｃ＋−ｃｉ）またはへテロ
アリールアルキル（ＣＩ−Ｃｓ）であり、すべての基は
ｌまたは２以上のヒドロキシ、アミン、カルポキシ、ハ
ロ、ニトロ、低級（ｃ＋−ｃｓ）アルコキシ、または低
級（Ｃ＋　　ＣＳ）チオアルコキシ基で置換されていて
もよく、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三
価の（Ｃ，Ｃ，，）基、二価または三価のアリールまた
はへテロアリール基、二価または三価の（ＣＳＣ＋ａ）
シクロアルキルまたはへテロシクローアルキル基、二価
または三価のアリールーまたはヘテロアリールーアルキ
ル（Ｃ＋−０１．）基、二価または三価のシクロアルキ
ルーまたはへテロシクロアルキルーアルキル（Ｃ　＋　
　Ｃ　＋ｓ）　、二価または三価の（ＣｚＣ＋ａ）不飽
和アルキル基であり、ここでＳｐが三価の基であるとき
、それは、さらに、アミノ、アルキルアミノ、アリール
アミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボキシル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、チオール、または低級アルキル
チオ基で置換されることができ、Ｑは水素、ハロゲン、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール
アミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペリジノ、ピロリジ
ノ、ピペラジノ、カルボキシル、ニトロフェニルオキシ
力ルボニル、カルボキシアルデヒド、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、チオール、低級アルキルジカルボキシル、
−ＣＯＮＨＮＨ，、　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ
　ｘ、−　Ｃ　Ｓ　Ｎ　ＨＮＨ，、　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｓ　
Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　！、または−ＯＮＨ２であり、ただし
Ｓｐがエヂリデンであるとき、Ｑは水素であることはで
きず、モしてＣ｝Ｉ３ＳＳＳ−ＷがＬＬ−Ｅ３３２８８
σ，一Ｂｒｌｌα１−１、ａｌ−Ｂｒ，α１−１，ａ３
−Ｂｒ％ａ３−１、ａ　４　　Ｂ　ｒ　ｓ　βｒ−Ｂｒ
ｓ　β１−１，β２−Ｂｒ，β，−１、γ．−Ｂｒ，γ
１−１、δ．−Ｉ，ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ９００４０
５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤＩ＋４７５９、ＰＲ１１
５０２８、ＣＬ−１５７７ＡＳ　ＣＬ−１５７７Ｂ、Ｃ
Ｌ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７Ｅ，またはＣＬ−　１
　２　７４でありかつＳｐが二価であるとき、Ｑは水素
、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはカノレボキシノレ
であることはできない、 を有する、温血動物におけるバクテリアの感染を処置す
る方法。
８、啼乳動物に、腫瘍崩壊量の置換ジサルファイドを投
与することからなり、前記置換ジサルファイドは、ＣＨ
３ＳＳＳ−Ｗを有しかつＬＬ−Ｅ３３２８８ｃｒ＋　　
Ｂｒ，ａｔ　　Ｉ、ａ２−Ｂｒ，ａｚ一■、ａ３−Ｂｒ
，ａ３−１、ａ４−Ｂｒ，β１Ｂｒ，β．−１、β，−
Ｂｒ，β，−Ｉ％　γ．−Ｂｒ，γ，−Ｉ１δ１−Ｉ１
ヨードまたはプロモシュードアグリコン類、それらのジ
ヒドロまたはＮ−アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ
−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤｌｌ４７５
９、ＰＤＩ１５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ％　ＣＬ−１
５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７Ｅ，ＣＬ
−１７２４、またはそれらのＮ−アセチル相手と表示さ
れる化合物から調製され、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ Ｒ，は Ｒ２は Ｒ３は Ｒ，は Ｒ．またはＲ７はＨまたは Ｒ６はＣＨ，、Ｃ，Ｈ．、または（ＣＨｓ）ｘｃＨであ
り、Ｒ．はＯＨであり、モしてＲ．はＨであるか、ある
いはＲ．およびＲ，は一緒になってカルポニルであり、
Ｘはヨウ素または臭素原子であり、Ｒ，は水素または基
ＲＣＯであり、ここでＲは水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル（Ｃ＋−Ｃ＋ｏ）またはアルキレン（
Ｃ＋Ｃ＋。）基、アリールまたはへテロアリール基、ま
たはアリールーアルキル（Ｃ＋　　ＣＳ）またはへテロ
アリールアルキル（ｃ＋−ｃｉ）であり、すべての基は
ｌまたは２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハ
ロ、ニトロ、低級（ｃｔ−Ｃ，）アルコキシ、または低
級（Ｃ＋−ＣＯ）チオアルコキシ基で置換されていても
よく、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
の（Ｃ＋０１．）基、二価または三価のアリールまたは
ヘテロアリール基、二価または三価の（Ｃ３Ｃ＋ｓ）シ
クロアルキルまたはへテロシクローアルキル基、二価ま
たは三価のアリールまたはヘテロアリールーアルキル（
Ｃ＋−Ｃ１８）基、二価または三価のシクロアルキルー
またはへテロシクロアルキルーアルキル（Ｃ＋　　Ｃ＋
ｓ”）　、二価または玉価の（ＣＺＣ，．）不飽和アル
キル基であり、ここでＳｐが三価の基であるとき、それ
は、さらに、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ
、ヘテロアリールアミノ、カルボキシル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、チオール、または低級アルキルチオ基
で置換されることができ、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ
、ヘテロアリールアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピ
ペラジノ、カルボキシル、二トロ７エニルオキシカルポ
ニル、カルボキシアルデヒド、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、チオール、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯ
ＮＨ　Ｎ　Ｈ　２、　ＮＨＣＯＮＨＮＨｚ、−ＣＳＮＨ
ＮＨ．、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ，、または一〇ＮＨ，であ
り、ただしＳｐがエチリデンであるとき、Ｑは水素であ
ることはできず、そしてＣＨ３ＳＳＳ−ＷがＬＬ　　Ｅ
３３２８８ｇ＋一Ｂｒ，ａ，−Ｉ、αＢｒ，ａｚ　　Ｉ
，ａ３Ｂ　ｒ，ａｓ−　ｒ，α１−Ｂ　ｒ，βｒ−Ｂｒ
，β，−１，β１−Ｂｒ．β２−！、γ，一Ｂｒ，γ１
Ｉ１δ，−Ｉ、ＢＢＭ−　１　６　７　５、ＦＲ−９０
０４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤＩ１４７５９、　
ＰＲ１１５０２８、ＣＬ−１．５７７Ａ，ＣＬ−１５７
７Ｂ、ＣＬ−１．５７７ＤＳＣＬ−１５７７Ｅ，または
ＣＬ−　１　２　７４でありかつＳｐが二価であるとき
、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはカルボ
キシルであることはできない、 を有する、補乳動物における腫瘍の増殖を抑制する方法
。
９、呻乳動物に、腫瘍崩壊量の生成物を投与することか
らなり、前記生成物は、式ＣＩ｛３ＳＳＳ−Ｗの化合物
から調製され、ここでＣＨ３ＳＳＳ−ＷはＬＬ　　Ｅ３
３２８８ａ＋ＩＩＣ　ａｒ’、α２ＢＹ（１２　、（１
ｊ”　　α３′、σ♂′、β１ト、β１′、β　Ｂｔβ
，１、γ２′　γ１′、δ１′、ヨードまたはプロモシ
ュードアグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ−アシ
ル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＰＲ
−９００４０６、ＰＤＩ１４７５９、　ＰＤｌｌ５０２
８、　ＣＬ−　１　　５　７　７Ａ，　　ｃｔ−１５７
７Ｂ、　　ＣＬ−１５７７　Ｄ．　　ＣＬ−１５７７Ｅ
，ＣＬ−１７２４またはそれらのＮ−アセチル相手と表
示される抗腫瘍剤であり、ここでＷが前に記載する通り
である、式 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ　　Ｓ　Ｓ　−Ｗ）　ｍ（Ｙ
）．．−，． を有し、前記生成物は、 ＣＨ３ＳＳＳ−Ｗを、一般式 Ｑ　−　Ｓ　ｐ　−　Ｓ　Ｈ 式中、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
の（ＣＩ−ＣＩ４）基、二価または三価のアリールまた
はへテロアリール基、二価または三価の（Ｃ３　　Ｃｌ
ｌ）シクロアルキルまたはへテロシクローアルキル基、
二価または三価のアリールーまたはヘテロアリールーア
ルキル（Ｃ＋一〇＋ｓ）基、二価または王価のシクロア
ルキルーまたはへテロシクロアルキルーアルキル（ＣＩ
　　ＣＩ８）または二価または＝価の（Ｃ＊−Ｃ＋ｉ）
不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが玉価の基である
とき、それは、さらに、アミノ、アルキルアミノ、アリ
ールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボキシル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、または低級アル
キルチオ基で置換されることができ、ただしＣＨ３ＳＳ
Ｓ−Ｗが親抗腫瘍剤ＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８　ａ
＋−Ｂ　ｒ，α１−１　、　ａｚ　　　Ｂｒ，　　ａｘ
　　　Ｉ％　　ａ３　　　Ｂｒ，ａ，−１、ｆｆ４−Ｂ
ｒ、β＋−Ｂｒｓ　　β，−１１β２−Ｂｒ，　　β，
−Ｉ１　γ（−Ｂｒ，　　γ．−Ｉ、δ，−１％　ＢＢ
Ｍ−１６７５、　ＦＲ−９００４　０　５、　ＦＲ−９
００４０６、　ＰＤｌｌ４７５９、　ＰＲｌｌ５０２８
、ＣＬ−１　　５　７　７Ａ，ＣＬ−１５７７Ｂ，ＣＬ
−１５７７Ｄ，ＣＬ−１５７７Ｅ，またはＣＬ−　１　
２　７　４それ自体であるとき、Ｓｐは二価であるこど
はできず、モしてＱはハロゲン、アミン、アルキルアミ
ノ、カルボキシル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシ
、チオール、σ−ハロアセチルオキシ、低級アルキルジ
カルボキシル、ＣＯＮＨＮＨ！、　　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　
Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　ｚ、　　ＮＨ　Ｃ　Ｓ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　
Ｈ　２、　　Ｏ　Ｎ　Ｈ　ｚ、　　Ｃ　Ｏ　Ｎ　ｓ、で
あるか、あるいは引き続いてそれらの基に転化すること
ができる、 の化合物ど反応させて、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＱＮＳＰ，およびＷは上に定義した通りである、 の中間体を生成し、 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗを、式 Ｔｕ−　（Ｙ）． 式中、担体Ｔｕはモノクローナル抗体またはボリクａ−
ナル抗体、その断片、その化学的または遺伝子操作した
相手、または成長因子またはステロイドとして定義され
、Ｙはタンパク質の側鎖のアミノ、カルボキシ、または
チオール基、糖タンパク質の炭水化物の残基から誘導さ
れたアルデヒド、またはアミドアルキルチオ基であり、
モしてｎは１〜１００の整数である、 の分子ど反応させて、式 Ｔ　ｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ　−Ｗ）　，（Ｙ）
．−． 式中、Ｔｕ，Ｙ％Ｓ　ｐ，Ｗ，およびｎは上に定義した
通りであり、そしてＺは直接にまたは引き続く還元後に
基ＱおよびＹの共有結合反応から形成され、そしてＺは
−ＣＯＮＨ−ＣＯＮＨＮ＝ＣＨ−　　−ＣＯＮＨＮＨＣ
Ｈ　，　一−　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　−　Ｃ　
Ｈ　−　　−　Ｎ　ＨＣＯＮＨＮＨＣＨ２−　　−ＮＨ
ＣＳＮＨＮ−ｃＨ−　　−ＮＨＣＳＮＨＮＨＣＨ＊−　
　−ＯＮ≧Ｃ　Ｈ　　　　Ｎ　Ｈ　−　　　Ｎ　Ｈ　Ｃ
　Ｈ　ｔＮ　＝　Ｃ　Ｈ　　　　Ｃ　Ｏ　ｘ　　　　Ｎ
　Ｈ　Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｏ　ｓ−ＳＳ− ｌ −ＮＨＣＯＣＨ，−ＣＨ （　Ｃ　Ｈ　ｓ）ｏ．　ｈ ＧＯ．Ｈ であり、そしてｍは０．１−１５である、の化合物を生
成することによって調製される、補乳動物における腫瘍
の増殖を抑制する方法。
ｌＯ、補乳動物に、有効腫瘍崩壊量の式Ｔ　ｕ　　（Ｚ
−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　ｌＩ（Ｙ）．−． タンパク質一薬物接合体を投与することからなり、前記
接合体は、Ｎ−アセチルＬＬ−３３２８８８＋’　（Ｃ
　ＨｓＳ　Ｓ　Ｓ−Ｗ）と表示される抗腫瘍抗生物質か
ら調製され、前記抗生物質は、ａ）第１図に示す紫外線
スペクトル、 ｂ）第２図に示す赤外スペクトル、 Ｃ）第３図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、および ｄ）第４図に示す炭素−１３核磁気共鳴スペクトル、 を有するか、あるいは ヨウドＬＬ−３３２８８シュードアグリコン（ＣＨ３Ｓ
ＳＳ−Ｗ）と表示される抗腫瘍抗生物質から調製され、
前記抗生物質は、 ａ）第５図に示す紫外線スペクトル、 ｂ）第６図に示す赤外スペクトル、 Ｃ）第７図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、および ｄ）第８図に示す炭素一１３核磁気共鳴スペクトル、 を有し、前記調製は、 ジチオメチル部分を式 Ｑ−Ｓｐ−Ｈ 式中、直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価のｃｃ
．−ｃｓ）基または二価または三価のアリールーまたは
ヘテロアリールーアルキル（Ｃｚ　　Ｃｓ）基であり、
ここでＳｐが三価の基であるとき、それは、さらに、ア
ミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、またはチオ
ール基で置換されていてもよく、モしてＱは引き続いて
カルボキシル、低級アルキルジカルボキシル無水物、−
　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　ｔ、または であるか、あるいはそれらの基に転化することができる
、 の化合物と反応させて、一般式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中，Ｑ，Ｓｐ，およびＷは上に定義した通りである、 の中間体を生成し、 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗを、式 Ｔｕ−（Ｙ）， 式中、Ｔｕはヒト腫瘍関連抗原との優先的反応性を示す
モノクローナル抗体であり、Ｙは抗体上の側鎖のアミノ
基、または抗体の炭水化物基の酸化により発生するアル
デヒドであり、モしてｎは１〜１００の整数である、の
分子と反応させて、式 Ｔｕ　−　（Ｚ−Ｓ　ｐ−Ｓ　Ｓ−Ｗ）　　，，暑 （Ｙ）ｍ−ｓ 式中、Ｔｕ，Ｙ％　Ｓｌ），ｌ　Ｗｓおよびｎは上に定
義した通りであり、モして２は直接にまたは引き続く還
元後に基ＱおよびＹの共有結合反応から形成され、モし
て２は一ＣＯＮＨ−ＣＯＮＨＮ−ＣＨ−　　−ＣＯＮＨ
ＮＨＣ■１２−、または Ｉ Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　Ｃ　Ｈ　ｚ　　　Ｃ　Ｈ蟇 （ＣＨ！）。１ 隆 ＣＯ，Ｈ ？あり、モしてｍは０．１−１５である、の化合物を生
成することによって調製される、抗原の部位において化
合物を生体内で供給する方法。
【図面の簡単な説明】
第１図は、Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′と表
示される抗腫瘍抗生物質の紫外線スペクトルである。 第２図は、Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ３３２８８８■′と表
示される抗腫瘍抗生物質の赤外線スペクトルである。 第３図は、Ｎ−アセラルＬＬ−Ｅ３３２８８δ，′と表
示される抗腫瘍抗生物質のプロトン磁気共鳴スペクトル
である。 第４図は、Ｎ−アセチルＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８
δ１′と表示される抗腫瘍抗生物質の炭素−１３核磁気
共鳴スペクトルである。 ＠５図は、ヨウドＬＬ−Ｅ　３　３　２　８　８シュー
ドアグリコと表示される抗腫瘍抗生物質の紫外線スペク
トルである。 第６図は、ヨウドＬＬ−Ｅ３３２８ｇシュードアグリコ
と表示される抗腫瘍抗生物質の赤外線スペクトルである
。 第７図は、ヨウドＬＬ−Ｅ３３２８８シュードアグリコ
と表示される抗腫瘍抗生物質のプロトン磁気共鳴スペク
トルである。 第８図は、ヨウドＬＬ−Ｅ３３２８８シュードアグリコ
と表示される抗腫瘍抗生物質の炭素ｌ３核磁気共鳴スペ
クトルである。 特許出願人　　アメリカン・サイアナミド・カンバニ配
面コ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗを有しかつＬＬ−Ｅ３３２８
    ８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−
    Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１
    −Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿２−Ｉ、γ＿
    １−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ヨードまたはブロ
    モシュードアグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ−
    アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、
    ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０
    ２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１
    ５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、ＣＬ−１７２４、または
    それらのＮ−アセチル相手と表示される化合物から調製
    され、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿６またはＲ＿７はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿５はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、または（ＣＨ＿３）
    ＿２ＣＨであり、Ｒ＿８はＯＨであり、そしてＲ＿９は
    Ｈであるか、あるいはＲ＿６およびＲ＿９は一緒になっ
    てカルボニルであり、Ｘはヨウ素または臭素原子であり
    、Ｒ＿５は水素または基ＲＣＯであり、ここでＲは水素
    または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿１＿０）またはアルキレン（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）基
    、アリールまたはヘテロアリール基、またはアリール−
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）またはヘテロアリールアル
    キル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）であり、すべての基は１または
    ２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニト
    ロ、低級（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシ、または低級（
    Ｃ＿１−Ｃ＿６）チオアルコキシ基で置換されていても
    よく、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
    の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿５）基、二価または三価のアリー
    ルまたはヘテロアリール基、二価または三価の（Ｃ＿３
    −Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシクロ−ア
    ルキル基、二価または三価のアリール −またはヘテロアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿
    ８）基、二価または三価のシクロアルキル−またはヘテ
    ロシクロアルキル−アルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）、二価または三価の（Ｃ＿２−
    Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが三
    価の基であるとき、それは、さらに、アミノ、アルキル
    アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カル
    ボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ま
    たは低級アルキルチオ基で置換されることができ、Ｑは
    水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、ニト
    ロフェニルオキシカルボニル、カルボキシアルデヒド、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオー ル、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ＿２
    、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＣＳＮＨＮＨ＿２、−Ｎ
    ＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿２であり、ただ
    しＳｐがエチリデンであるとき、Ｑは水素であることは
    できず、そしてＣＨ＿３ＳＳＳ−ＷがＬＬ−Ｅ３３２８
    ８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−
    Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１
    −Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿２−Ｉ、γ＿
    １−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢＭ−１６７５
    、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１
    ４７５９、ＰＲ１１４５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ、Ｃ
    Ｌ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ
    、またはＣＬ−１２７４でありかつＳｐが二価であると
    き、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ
    アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミ
    ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはカル
    ボキシルであることはできない、 の置換ジサルファイド。 ２、式ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗの化合物から調製され、ここ
    でＣＨ＿３ＳＳＳ−ＷはＬＬ−Ｅ３３２８８α＿１＾Ｂ
    ＾ｒ、α＿１＾Ｉ、α＿２＾Ｂ＾ｒ、α＿２＾Ｉ、α＿
    ３＾Ｂ＾ｒ、α＿３＾Ｉ、α＿４＾Ｂ＾ｒ、β＿１＾Ｂ
    ＾ｒ、β＿１＾Ｉ、β＿２＾Ｂ＾ｒ、β＿２＾Ｉ、γ＿
    １＾Ｂ＾ｒ、γ＿１＾Ｉ、δ＿１＾Ｉ、ヨードまたはプ
    ロモシュードアグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ
    −アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５
    、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５
    ０２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−
    １５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、ＣＬ−１７２４または
    それらのＮ−アセチル相手と表示される抗腫瘍剤であり
    、ここでＷが前に記載する通りである、式▲数式、化学
    式、表等があります▼ の担体−薬物接合体であって、前記接合体は、ＣＨ＿３
    ＳＳＳ−Ｗを、一般式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ 式中、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
    の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価または三価のアリー
    ルまたはヘテロアリール基、二価または三価の（Ｃ＿３
    −Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシクロ−ア
    ルキル基、二価または三価のアリール−またはヘテロア
    リール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価また
    は三価のシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル
    −アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）または二価または三
    価の（Ｃ＿２−Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、
    ここでＳｐが三価の基であるとき、それは、さらに、ア
    ミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリー
    ルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    、チオール、または低級アルキルチオ基で置換されるこ
    とができ、ただしＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗが親抗腫瘍剤ＬＬ
    −Ｅ３３２８８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂ
    ｒ、α＿２−Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−
    Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿
    ２−Ｉ、γ＿１−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢ
    Ｍ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０
    ６、ＰＤ１１４７５９、ＰＲ１１５０２８、ＣＬ−１５
    ７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−
    １５７７Ｅ、またはＣＬ−１２７４それ自体であるとき
    、Ｓｐは二価であることはできず、そしてＱはハロゲン
    、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシ
    アルデヒド、ヒドロキシ、チオール、α−ハロアセチル
    オキシ、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ
    ＿２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ＿
    ２、−ＯＮＨ＿２、−ＣＯＮ＿３、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、あるいは引き続いてそれらの基に転化するこ
    とができる、 の化合物と反応させて、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、Ｑ、Ｓｐ、およびＷは上に定義した通りである、 の中間体を生成し、 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗを、式 Ｔｕ−（Ｙ）＿ｎ 式中、担体Ｔｕはモノクローナル抗体またはポリクロー
    ナル抗体、その断片、その化学的または遺伝子操作した
    相手、または成長因子またはステロイドとして定義され
    、Ｙはタンパク質の側鎖のアミノ、カルボキシ、または
    チオール基、糖タンパク質の炭水化物の残基から誘導さ
    れたアルデヒド、またはアミドアルキルチオ基であり、
    そしてｎは１〜１００の整数である、 の分子と反応させて、式 Ｔｕ−（Ｚ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ）＿ｍ （Ｙ）＿ｎ＿−＿ｍ 式中、Ｔｕ、Ｙ、Ｓｐ、Ｗ、およびｎは上に定義した通
    りであり、そしてＺは直接にまたは引き続く還元後に基
    ＱおよびＹの共有結 合反応から形成され、そしてＺは−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ
    ＮＨＮ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨＮＨＣＨ＿２−、−ＮＨＣ
    ＯＮＨＮ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＮＨＮＨＣＨ＿２−、−
    ＮＨＣＳＮＨＮ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＳＮＨＮＨＣＨ＿２
    −、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ＿２−、−
    Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＯ＿２−、−ＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２−
    、−ＳＳ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてｍは０．１〜１５である、 の化合物を生成することによって調製された前記担体−
    薬物接合体。 ３、式ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗを有しかつＬＬ−Ｅ３３２８
    ８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−
    Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１
    −Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿２−Ｉ、γ＿
    １−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ヨードまたはブロ
    モシュードアグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ−
    アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、
    ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０
    ２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１
    ５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、ＣＬ−１７２４、または
    それらのＮ−アセチル相手と表示される化合物から調製
    され、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ ▲数式、化学式、表等があります▼中、 Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＨ＿１であ
    り、 Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿６またはＲ＿７はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿５はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、または（ＣＨ＿３）
    ＿２ＣＨであり、Ｒ＿８はＯＨであり、そしてＲ＿９は
    Ｈであるか、あるいはＲ＿８およびＲ＿９は一緒になっ
    てカルボニルであり、Ｘはヨウ素または臭素原子であり
    、Ｒ＿５は水素または基ＲＣＯであり、ここでＲは水素
    または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿１＿０）またはアルキレン（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）基
    、アリールまたはヘテロアリール基、またはアリール−
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）またはヘテロアリールアル
    キル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）であり、すべての基は１または
    ２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニト
    ロ、低級（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシ、または低級（
    Ｃ＿１−Ｃ＿５）チオアルコキシ基で置換されていても
    よく、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
    の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価または三価のアリー
    ルまたはヘテロアリール基、二価または三価の（Ｃ＿３
    −Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシクロ−ア
    ルキル基、二価または三価のアリール −またはヘテロアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿
    ８）基、二価または三価のシクロアルキル−またはヘテ
    ロシクロアルキル−アルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）、二価または三価の（Ｃ＿２−
    Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが三
    価の基であるとき、それは、さらに、アミノ、アルキル
    アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カル
    ボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ま
    たは低級アルキルチオ基で置換されることができ、Ｑは
    水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、ニト
    ロフェニルオキシカルボニル、カルボキシアルデヒド、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオー ル、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ＿２
    、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＣＳＮＨＮＨ＿２、−Ｎ
    ＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿２であり、ただ
    しＳｐがエチリデンであるとき、Ｑは水素であることは
    できず、そしてＣＨ＿３ＳＳＳ−ＷがＬＬ−Ｅ３３２８
    ８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−
    Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１
    −Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿２−Ｉ、γ＿
    １−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢＭ−１６７５
    、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１
    ４７５９、ＰＲ１１５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ
    −１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、
    またはＣＬ−１２７４でありかつＳｐが二価であるとき
    、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
    、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはカルボ
    キシルであることはできない、 の置換ジサルファイドを製造する方法であって、上のも
    のからのメチルトリサルファイド抗腫瘍剤を、適当に置
    換されたメルカプタンと、アセトニトリルまたはアセト
    ニトリルとテトラヒドロフランまたはアセトニトリルと
    ジメチルホルムアミドの組み合わせ中で、−２０℃〜＋
    ４０℃において、１時間〜６日間の期間の間、好ましく
    は１当量の第三アミン塩基または１当量の第三アミン塩
    基および１当量の有機カルボン酸の混合物の存在下に、
    反応させる前記方法。 ４、式ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗの化合物から調製され、ここ
    でＣＨ＿３ＳＳＳ−ＷはＬＬ−Ｅ３３２８８α＿１＾Ｂ
    ＾ｒ、α＿１＾Ｉ、α＿２＾Ｂ＾ｒ、α＿２＾Ｉ、α＿
    ３＾Ｂ＾ｒ、α＿３＾Ｉ、α＿４＾Ｂ＾ｒ、β＿１＾Ｂ
    ＾ｒ、β＿１＾Ｉ、β＿２＾Ｂ＾ｒ、β＿２＾Ｉ、γ＿
    １＾Ｂ＾ｒ、γ＿１＾Ｉ、δ＿１＾Ｉ、ヨードまたはブ
    ロモシュードアグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ
    −アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５
    、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５
    ０２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−
    １５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、ＣＬ−１７２４または
    それらのＮ−アセチル相手と表示される抗腫瘍剤である
    、式 Ｔｕ−（Ｚ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ）＿ｍ （Ｙ）＿ｎ＿−＿ｍ の標的誘導体を調製する方法であって、 ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗを、一般式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ 式中、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
    の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価または三価のアリー
    ルまたはヘテロアリール基、二価または三価の（Ｃ＿３
    −Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシクロ−ア
    ルキル基、二価または三価のアリール−またはヘテロア
    リール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価また
    は三価のシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル
    −アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）または二価または三
    価の（Ｃ＿２−Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、
    ここでＳｐが三価の基であるとき、それは、さらに、ア
    ミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリー
    ルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    、チオール、または低級アルキルチオ基で置換されるこ
    とができ、ただしＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗが親抗腫瘍剤ＬＬ
    −Ｅ３３２８８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂ
    ｒ、α＿２−Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−
    Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿
    ２−Ｉ、γ＿１−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢ
    Ｍ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０
    ６、ＰＤ１１４７５９、ＰＲ１１５０２８、ＣＬ−１５
    ７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−
    １５７７Ｅ、またはＣＬ−１２７４それ自体であるとき
    、Ｓｐは二価であることはできず、そしてＱはハロゲン
    、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシ
    アルデヒド、ヒドロキシ、低級アルキルジカルボキシル
    無水物、−ＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２
    、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ＿２、−ＯＮＨ＿２−ＣＨＮ＿２
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である、 の化合物と、アセトニトリル中で１当量のトリエチルア
    ミンまたは１当量のトリエチルアミンおよび１当量の酢
    酸の存在下に、−１０℃〜−３０℃において１〜４８時
    間反応させ、 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、Ｑ、Ｓｐ、およびＷは上に定義した通りである、 の中間体を単離し、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
    Ｑはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル
    、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシ、または低級アル
    キルジカルボキシル無水物である、 の化合物を、式 Ｔｕ−（Ｙ）＿ｎ 式中、Ｔｕはモノクローナル抗体またはポリクローナル
    抗体、その断片、その化学的または遺伝子操作した相手
    、または成長因子またはステロイドであり、Ｙは側鎖の
    アミノまたはカルボキシ官能性であり、そしてｎは１〜
    １００の整数である、 の分子と、水性緩衝液中でｐＨ６．５〜９、４〜４０℃
    において、直接にあるいは水溶性カーボジイミドの存在
    下に反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｓｐ、Ｗ、ｎ、およびＹは上に定義した通
    りであり、ｍは１〜１５であり、そしてＺは基Ｑおよび
    Ｙの共有結合反応から形成され、そしてＺは−ＣＯＮＨ
    −、−ＮＨ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −Ｎ＝ＣＨ−、または−ＣＯ＿２−である、の化合物を
    生成するか、あるいは 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
    Ｑはカルボン酸である、 の化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，
    ５，６−テトラヒドロフェノール、ペンタフルオロフェ
    ノール、または４−ニトロフェノールと、カーボジイミ
    ドの如きカルボキシル活性化剤、の存在下に反応させて
    、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
    Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ である、 の化合物を生成し、式 Ｔｕ−（Ｙ）＿ｎ 式中、Ｔｕおよびｎは上に定義した通りであり、そして
    Ｙは側鎖アミノ基である、 の分子と、水性緩衝化溶液中でｐＨ６．５〜９、４〜４
    ０℃において、反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｓｐ、Ｙは上に定義した通りであり、ｍは
    １〜１５であり、そしてＺはＱとＹとの間の共有結合の
    塩化エチレンから形成され、そして−ＣＯＮＨ−と定義
    される、 の化合物を生成するか、あるいは 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
    Ｑは−ＣＯＮＨＮＨ＿２である、の化合物を、亜硝酸と
    、水性アセトニトリル中で反応させて、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
    −ＣＯＮ＿３である、 の化合物を生成し、式 Ｔｕ−（Ｙ）＿ｎ 式中、Ｔｕ、Ｙ、およびｎは上に定義した通りである、 の化合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｚ、Ｓｐ、Ｗ、ｍ、Ｙ、およびｎは上に定
    義した通りである、 の化合物を生成し、 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
    Ｑはヒドロキシである、 の化合物を、アルファ−ハロ酢酸無水物と反応させて、
    Ｑがα−ハロアセチルオキシである化合物を生成し、そ
    してα−ハロアセチルオキシ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ、または
    式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷ上に定義した通りであり、そしてＱ
    は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ である、 の化合物を、式 Ｔｕ−（Ｙ）＿ｎ 式中、Ｔｕは上に定義した通りであり、Ｙはタンパク質
    の側鎖のチオール基、またはＴｕのアミン上に導入され
    たアミドアルキルチオであり、前記アルキルチオ基は、
    試薬、例えば、３−（２−ジチオピリジル）プロピオン
    酸ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用し、次いで
    試薬、例えば、ジチオスレイトールで還元して導入され
    るか、あるいは２−イミノチオランを使用して導入され
    、そしてｎは１〜１０である、 の分子と、ｐＨ４．５〜７、４〜４０℃において水性緩
    衝化条件下に、反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、ＳＰ、Ｗ、およびｎは上に定義した通りで
    あり、そしてＺは基ＱおよびＹの共有結合反応から形成
    され、そしてＺは −ＳＳ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてｎは０．１〜１０である、 の化合物を生成するか、あるいは 式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、ＳｐおよびＷは上に定義した通りであり、そして
    Ｑは−ＮＨ＿２、−ＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＮＨＣＯＮＨ
    ＮＨ＿２、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿
    ２である、 の化合物を、式 Ｔｕ−（Ｙ）＿ｎ 式中、Ｔｕは上に定義した通りであり、ＹはＴｕ上の炭
    水化物残基から、アルカリ土類金属の過ヨウ素酸塩の存
    在下に水性緩衝液中でｐＨ４．０〜６．５、４〜４０℃
    において酸化により、発生したアルデヒドであり、そし
    てｎは１〜２０である、 の分子と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｓｐ、Ｗ、Ｙ、およびｎは上に定義した通
    りであり、そしてＺはＱおよびＹの共有結合反応から形
    成され、そして−ＯＮ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＯ
    ＮＨＮ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＮＨＮ＝ＣＨ−、または−
    ＮＨＣＳＮＨＮ＝ＣＨ−であり、そしてｍは０．１〜１
    ５である、 の化合物を生成するか、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｚ、Ｓｐ、Ｗ、Ｙ、ｎ、およびｍは直ぐ上
    に定義した通りである、 の直ぐ上の化合物を、アセチルヒドラジンまたはチロシ
    ンヒドラジンで、ｐＨ４．０〜６．５、４〜４０℃にお
    いて、処理して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｚ、Ｓｐ、Ｗ、ｎおよびｍは直ぐ上に定義
    した通りであり、そしてＹは−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＣＨ＿
    ３または ▲数式、化学式、表等があります▼ である、 の化合物を生成し、そして この化合物を、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ
    水素化ナトリウムと、水性緩衝液中でｐＨ４．０〜６．
    ５、４〜４０℃において、反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｓｐ、Ｗ、ｍ、およびｎは上に定義した通
    りであり、Ｚは−ＮＨ−ＣＨ＿２−、−ＣＯＮＨＮＨＣ
    Ｈ＿２−、−ＮＨＣＯＮＨＮＨＣＨ＿２−、または−Ｎ
    ＨＣＳＮＨＮＨＣＨ＿２−であり、そしてＹは−ＣＨ＿
    ２ＮＨＮＨＣＯＣＨ＿３または ▲数式、化学式、表等があります▼ である、 の化合物を生成することからなる、前記標的誘導体を調
    製する方法。 ５、温血動物に、抗バクテリア的に有効量の置換ジサル
    ファイド類似体を投与することからなり、前記類似体は
    、ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗを有しかつＬＬ−Ｅ３３２８８α
    ＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−Ｉ、
    α＿−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ
    、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿２−Ｉ、γ＿１−Ｂ
    ｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ヨードまたはブロモシュ
    ードアグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ−アシル
    相手、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−
    ９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０２８、
    ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７
    Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、ＣＬ−１７２４、またはそれら
    のＮ−アセチル相手と表示される化合物から調製され、
    式 Ｑ−Ｓｐ−５５−Ｗ 式中、 Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＨ＿３であ
    り、 Ｒ＿２ ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿６またはＲ＿７はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿５はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、または（ＣＨ＿３）
    ＿２ＣＨであり、Ｒ＿８はＯＨであり、そしてＲ＿９は
    Ｈであるか、あるいはＲ＿８およびＲ＿９は一緒になっ
    てカルボニルであり、Ｘはヨウ素または臭素原子であり
    、Ｒ＿５は水素または基ＲＣＯであり、ここでＲは水素
    または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿１＿０）またはアルキレン（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）基
    、アリールまたはヘテロアリール基、またはアリール−
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）またはヘテロアリールアル
    キル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）であり、すべての基は１または
    ２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニト
    ロ、低級（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシ、または低級（
    Ｃ＿１−Ｃ＿５）チオアルコキシ基で置換されていても
    よく、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
    の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価または三価のアリー
    ルまたはヘテロアリール基、二価または三価の（Ｃ＿３
    −Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシクロ−ア
    ルキル基、二価または三価のアリール −またはヘテロアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿
    ８）基、二価または三価のシクロアルキル−またはヘテ
    ロシクロアルキル−アルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）、二価または三価の（Ｃ＿２−
    Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが三
    価の基であるとき、それは、さらに、アミノ、アルキル
    アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カル
    ボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ま
    たは低級アルキルチオ基で置換されることができ、Ｑは
    水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、ニト
    ロフェニルオキシカルボニル、カルボキシアルデヒド、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオー ル、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ＿２
    、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＣＳＮＨＮＨ＿２、−Ｎ
    ＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿２であり、ただ
    しＳｐがエチリデンであるとき、Ｑは水素であることは
    できず、そしてＣＨ＿３ＳＳＳ−ＷがＬＬ−Ｅ３３２８
    ８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−
    Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１
    −Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿２−Ｉ、γ＿
    １−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢＭ−１６７５
    、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤＩ１
    ４７５９、ＰＲ１１５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ
    −１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、
    またはＣＬ−１２７４でありかつＳｐが二価であるとき
    、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
    、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはカルボ
    キシルであることはできない、 を有する、温血動物におけるバクテリアの感染を処置す
    る方法。 ６、哺乳動物に、腫瘍崩壊量の置換ジサルファイドを投
    与することからなり、前記置換ジサルファイドは、ＣＨ
    ＿３ＳＳＳ−Ｗを有しかつＬＬ−Ｅ３３２８８α＿１−
    Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−Ｉ、α＿３
    −Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ、β
    ＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿２−Ｉ、γ＿１−Ｂｒ、
    γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ヨードまたはブロモシュード
    アグリコン類、それらのジヒドロまたはＮ−アシル相手
    、ＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９０
    ０４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ
    −１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、
    ＣＬ−１５７７Ｅ、ＣＬ−１７２４、またはそれらのＮ
    −アセチル相手と表示される化合物から調製され、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、 Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＨ＿３であ
    り、 Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨであり、 Ｒ＿６またはＲ＿７はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿６はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、または（ＣＨ＿３）
    ＿２ＣＨであり、Ｒ＿８はＯＨであり、そしてＲ＿９は
    Ｈであるか、あるいはＲ＿８およびＲ＿９は一緒になっ
    てカルボニルであり、Ｘはヨウ素または臭素原子であり
    、Ｒ＿５は水素または基ＲＣＯであり、ここでＲは水素
    または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿１＿０）またはアルキレン（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）基
    、アリールまたはヘテロアリール基、またはアリール−
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）またはヘテロアリールアル
    キル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）であり、すべての基は１または
    ２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニト
    ロ、低級（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシ、または低級（
    Ｃ＿１−Ｃ＿５）チオアルコキシ基で置換されていても
    よく、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
    の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価または三価のアリー
    ルまたはヘテロアリール基、二価または三価の（Ｃ＿３
    −Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシクロ−ア
    ルキル基、二価または三価のアリール −またはヘテロアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿
    ８）基、二価または三価のシクロアルキル−またはヘテ
    ロシクロアルキル−アルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）、二価または三価の（Ｃ＿２−
    Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、ここでＳｐが三
    価の基であるとき、それは、さらに、アミノ、アルキル
    アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カル
    ボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ま
    たは低級アルキルチオ基で置換されることができ、Ｑは
    水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、ニト
    ロフェニルオキシカルボニル、カルボキシアルデヒド、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、チオー ル、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ＿２
    、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＣＳＮＨＮＨ＿２、−Ｎ
    ＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿２であり、ただ
    しＳｐがエチリデンであるとき、Ｑは水素であることは
    できず、そしてＣＨ＿３ＳＳＳ−ＷがＬＬ−Ｅ３３２８
    ８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−
    Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１
    −Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿２−Ｉ、γ＿
    １−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢＭ−１６７５
    、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１
    ４７５９、ＰＲ１１５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ
    −１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、
    またはＣＬ−１２７４でありかつＳｐが二価であるとき
    、Ｑは水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
    、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはカルボ
    キシルであることはできない、 を有する、哺乳動物における腫瘍の増殖を抑制する方法
    。 ７、哺乳動物に、腫瘍崩壊量の生成物を投与することか
    らなり、前記生成物は、式ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗの化合物
    から調製され、ここでＣＨ＿３ＳＳＳ−ＷはＬＬ−Ｅ３
    ３２８８α＿１＾Ｂ＾ｒ、α＿１＾Ｉ、α＿２＾Ｂ＾ｒ
    、α＿２＾Ｉ、α＿３＾Ｂ＾ｒ、α＿３＾Ｉ、α＿４＾
    Ｂ＾ｒ、β＿１＾Ｂ＾ｒ、β＿１＾Ｉ、β＿２＾Ｂ＾ｒ
    、β＿２＾Ｉ、γ＿１＾Ｂ＾ｒ、γ＿１＾Ｉ、δ＿１＾
    Ｉ、ヨードまたはブロモシュードアグリコン類、それら
    のジヒドロまたはＮ−アシル相手、ＢＢＭ−１６７５、
    ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４
    ７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−
    １５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ、Ｃ
    Ｌ−１７２４またはそれらのＮ−アセチル相手と表示さ
    れる抗腫瘍剤であり、ここでＷが前に記載する通りであ
    る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、前記生成物は、 ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗを、一般式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ 式中、Ｓｐは直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価
    の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価または三価のアリー
    ルまたはヘテロアリール基、二価または三価の（Ｃ＿３
    −Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシクロ−ア
    ルキル基、二価または三価のアリール−またはヘテロア
    リール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）基、二価また
    は三価のシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル
    −アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）または二価または三
    価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、
    ここでＳｐが三価の基であるとき、それは、さらに、ア
    ミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリー
    ルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    、チオール、または低級アルキルチオ基で置換されるこ
    とができ、ただしＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗが親抗腫瘍剤ＬＬ
    −Ｅ３３２８８α＿１−Ｂｒ、α＿１−Ｉ、α＿２−Ｂ
    ｒ、α＿２−Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３−Ｉ、α＿４−
    Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿２−Ｂｒ、β＿
    １−Ｉ、γ＿１−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢ
    Ｍ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０
    ６、ＰＤ１１４７５９、ＰＲ１１５０２８、ＣＬ−１５
    ７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−
    １５７７Ｅ、またはＣＬ−１２７４それ自体であるとき
    、Ｓｐは二価であることはできず、そしてＱはハロゲン
    、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシ
    アルデヒド、ヒドロキシ、チオール、α−ハロアセチル
    オキシ、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ
    ＿２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ＿
    ２、−ＯＮＨ＿２、−▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 であるか、あるいは引き続いてそれらの基に転化するこ
    とができる、 の化合物と反応させて、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、Ｑ、ＳＰ、およびＷは上に定義した通りである、 の中間体を生成し、 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗを、式 Ｔｕ−（Ｙ）＿ｎ 式中、担体Ｔｕはモノクローナル抗体またはポリクロー
    ナル抗体、その断片、その化学的または遺伝子操作した
    相手、または成長因子またはステロイドとして定義され
    、Ｙはタンパク質の側鎖のアミノ、カルボキシ、または
    チオール基、糖タンパク質の炭水化物の残基から誘導さ
    れたアルデヒド、またはアミドアルキルチオ基であり、
    そしてｎは１〜１００の整数である、 の分子と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｙ、Ｓｐ、Ｗ、およびｎは上に定義した通
    りであり、そしてＺは直接にまたは引き続く還元後に基
    ＱおよびＹの共有結 合反応から形成され、そしてＺは−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ
    ＮＨＮ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨＮＨＣＨ＿２−、−ＮＨＣ
    ＯＮＨＮ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＮＨＮＨＣＨ＿２−、−
    ＮＨＣＳＮＨＮ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＳＮＨＮＨＣＨ＿２
    −、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ＿２−、−
    Ｎ＝Ｎ−、−ＣＯ＿２−、−ＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２−、
    −ＳＳ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてｍは０．１〜１５である、 の化合物を生成することによって調製される、哺乳動物
    における腫瘍の増殖を抑制する方法。 ８、哺乳動物に、有効腫瘍崩壊量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ タンパク質−薬物接合体を投与することからなり、前記
    接合体は、Ｎ−アセチルＬＬ−３３２８８δ＿１＾Ｉ（
    ＣＨ＿３ＳＳＳ−Ｗ）と表示される抗腫瘍抗生物質から
    調製され、前記抗生物質は、 ａ）第１図に示す紫外線スペクトル、 ｂ）第２図に示す赤外スペクトル、 ｃ）第３図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、および ｄ）第４図に示す炭素−１３核磁気共鳴スペクトル、 を有するか、あるいは ヨウドＬＬ−３３２８８シュードアグリコン（ＣＨ＿３
    ＳＳＳ−Ｗ）と表示される抗腫瘍抗生物質から調製され
    、前記抗生物質は、 ａ）第５図に示す紫外線スペクトル、 ｂ）第６図に示す赤外スペクトル、 ｃ）第７図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、および ｄ）第８図に示す炭素−１３核磁気共鳴スペクトル、 を有し、前記調製は、 ジチオメチル部分を式 Ｑ−Ｓｐ−Ｈ 式中、直鎖状もしくは分枝鎖状の二価または三価の（Ｃ
    ＿２−Ｃ＿５）基または二価または三価のアリール−ま
    たはヘテロアリール−アルキル（Ｃ＿２−Ｃ＿５）基で
    あり、ここでＳｐが三価の基であるとき、それは、さら
    に、アミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、また
    はチオール基で置換されていてもよく、そしてＱは引き
    続いてカルボキシル、低級アルキルジカルボキシル無水
    物、−ＣＯＮＨＮＨ＿２または ▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、あるいはそれらの基に転化することができる
    、 の化合物と反応させて、一般式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、Ｑ、Ｓｐ、およびＷは上に定義した通りである、 の中間体を生成し、 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗを、式 Ｔｕ−（Ｙ）＿ｎ 式中、Ｔｕはヒト腫瘍関連抗原との優先的反応性を示す
    モノクローナル抗体であり、Ｙは抗体上の側鎖のアミノ
    基、または抗体の炭水化物基の酸化により発生するアル
    デヒドであり、そしてｎは１〜１００の整数である、 の分子と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｔｕ、Ｙ、Ｓｐ、Ｗ、およびｎは上に定義した通
    りであり、そしてＺは直接にまたは引き続く還元後に基
    ＱおよびＹの共有結 合反応から形成され、そしてＺは−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ
    ＮＨＮ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨＮＨＣＨ＿２−、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてｍは０．１〜１５である、 の化合物を生成することによって調製される、抗原の部
    位において化合物を生体内で供給する方法。
JP2095245A 1989-04-14 1990-04-12 メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態 Expired - Lifetime JP2951684B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33932389A 1989-04-14 1989-04-14
US339323 1989-04-14
US339343 1989-04-14
US07/339,343 US5053394A (en) 1988-09-21 1989-04-14 Targeted forms of methyltrithio antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02292294A true JPH02292294A (ja) 1990-12-03
JP2951684B2 JP2951684B2 (ja) 1999-09-20

Family

ID=26991573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2095245A Expired - Lifetime JP2951684B2 (ja) 1989-04-14 1990-04-12 メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0392384B1 (ja)
JP (1) JP2951684B2 (ja)
CN (2) CN1046333A (ja)
AT (1) ATE163293T1 (ja)
AU (1) AU633069B2 (ja)
CZ (1) CZ293228B6 (ja)
DE (1) DE69032051T2 (ja)
DK (1) DK0392384T3 (ja)
ES (1) ES2112244T3 (ja)
FI (1) FI100105B (ja)
GR (1) GR3026177T3 (ja)
IL (3) IL93733A (ja)
NO (2) NO176717C (ja)
NZ (1) NZ233148A (ja)
PT (1) PT93716B (ja)
SK (1) SK284270B6 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06505399A (ja) * 1991-09-26 1994-06-23 セルテック　リミテッド 抗ヒト脂肪乳球人化抗体
JP2005139200A (ja) * 1994-06-03 2005-06-02 Wyeth Holdings Corp メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体
JP2009073832A (ja) * 1995-06-07 2009-04-09 Wyeth Holdings Corp モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の製造方法
JP2010155863A (ja) * 2001-05-31 2010-07-15 Immunogen Inc メイタンシノイドと細胞結合剤との細胞傷害性コンジュゲート
JP2018135302A (ja) * 2017-02-22 2018-08-30 公立大学法人大阪府立大学 特定のサルファイド化合物に結合する抗体及びその使用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
EP0342341A3 (en) * 1988-05-17 1991-07-24 American Cyanamid Company Process for producing antitumor antibiotic ll-e33288gamma2
US6015562A (en) * 1992-09-22 2000-01-18 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5714586A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
CA3131631A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Pfizer Inc. Intermediates and methods for synthesizing calicheamicin derivatives
MA45326A (fr) * 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0296599A (ja) * 1987-10-30 1990-04-09 American Cyanamid Co メチルトリチオ抗腫瘍剤のターゲテッド形態

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2177518T3 (es) * 1987-01-30 2002-12-16 American Cyanamid Co Derivados dihidro de los antibioticos ll-e33288.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0296599A (ja) * 1987-10-30 1990-04-09 American Cyanamid Co メチルトリチオ抗腫瘍剤のターゲテッド形態
JP2720933B2 (ja) * 1987-10-30 1998-03-04 アメリカン・サイアナミド・カンパニー Ｌｌ−ｅ３３２８８の二イオウ類似体

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06505399A (ja) * 1991-09-26 1994-06-23 セルテック　リミテッド 抗ヒト脂肪乳球人化抗体
JP2005139200A (ja) * 1994-06-03 2005-06-02 Wyeth Holdings Corp メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体
JP2009073832A (ja) * 1995-06-07 2009-04-09 Wyeth Holdings Corp モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の製造方法
JP2010155863A (ja) * 2001-05-31 2010-07-15 Immunogen Inc メイタンシノイドと細胞結合剤との細胞傷害性コンジュゲート
JP2018135302A (ja) * 2017-02-22 2018-08-30 公立大学法人大阪府立大学 特定のサルファイド化合物に結合する抗体及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
DE69032051T2 (de) 1998-06-10
CN1110280A (zh) 1995-10-18
NO901655L (no) 1990-10-15
NO177308C (no) 1995-08-23
DE69032051D1 (de) 1998-03-26
NO176717C (no) 1995-05-16
NO177308B (no) 1995-05-15
NO932192D0 (no) 1993-06-14
SK284270B6 (sk) 2004-12-01
AU5324190A (en) 1990-11-01
ES2112244T3 (es) 1998-04-01
CZ293228B6 (cs) 2004-03-17
IL93733A0 (en) 1990-12-23
PT93716A (pt) 1990-11-20
CN1109041C (zh) 2003-05-21
EP0392384B1 (en) 1998-02-18
FI100105B (fi) 1997-09-30
NZ233148A (en) 1996-02-27
ATE163293T1 (de) 1998-03-15
EP0392384A3 (en) 1991-11-06
IL115770A0 (en) 1996-01-19
AU633069B2 (en) 1993-01-21
EP0392384A2 (en) 1990-10-17
DK0392384T3 (da) 1998-03-16
IL115770A (en) 1999-03-12
FI901866A0 (fi) 1990-04-12
IL93733A (en) 1996-01-19
GR3026177T3 (en) 1998-05-29
CZ188490A3 (cs) 2000-08-16
JP2951684B2 (ja) 1999-09-20
PT93716B (pt) 1996-08-30
NO176717B (no) 1995-02-06
SK188490A3 (en) 2000-08-16
CN1046333A (zh) 1990-10-24
NO901655D0 (no) 1990-04-11
NO932192L (no) 1990-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5053394A (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5770701A (en) Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US4952394A (en) Drug-monoclonal antibody conjugates
US5028697A (en) Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
US5094849A (en) Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5770710A (en) Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methlytrithio group
US5006652A (en) Intermediates for antibody-vinca drug conjugates
US5141736A (en) Bispecific monoclonal antibody, its production and use
CZ298024B6 (cs) Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu
FI95204C (fi) Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi
HU193737B (en) Process for preparing transferrin-indole-dihydroindole alkaloid derivatives
JPH02292294A (ja) メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態
HU186025B (en) Process for producing coniugated immunoglobulines
US5144012A (en) Cytotoxic drug conjugates
KR0159767B1 (ko) 메틸-트리티오기를 갖는 화합물로 부터 제조된 항종양항균 물질인 치환 디설파이드, 그의 목적 형태및 그의 제조 방법
CA1341315C (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R370 Written measure of declining of transfer procedure

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070709

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100709

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100709

Year of fee payment: 11