JP2009073832A - モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の製造方法 - Google Patents

モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】毒性が高い天然のカリキアミシンの効果的な標的化が可能な、カリキアミシン誘導体製造方法の提供。
【解決手段】より高い薬剤担持量／収率及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の調製方法が提供される。これらの複合体は、非求核性の、蛋白と相容性の緩衝溶液、プロピレングリコール、エタノール、ＤＭＳＯ、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる補助溶媒、並びに、少なくとも１種類のＣ６−Ｃ１８カルボン酸を含んでなる添加剤を含んでなる、約４．０から８．５の範囲内のｐＨをもつ溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーを、約２５℃から約３７℃の範囲の温度で、約１５分間から約２４時間の範囲の期間、インキュベーションさせること、並びに、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を回収すること、により調製される。
【選択図】なし

Description

本発明はモノマー性カリキアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）誘導体／キャリアー複合体の製造方法に関する。
モノクローナル抗体の産生方法の発見が１９７０年代に発行されて以来（非特許文献１）、腫瘍を抗腫瘍物質の選択的な標的とさせるためにこれらの蛋白を使用する多数の試みが実施されて来た（例えば、非特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４を参照されたい）。当該技術分野における進歩は継続しているが、大部分の古典的な抗腫瘍物質は、種々の理由のために比較的無効である抗体複合体を生成する。この無効性の理由のなかには化学療法剤の効力の欠如が含まれる。
集合的にカリキアミシン類又はＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として知られる、抗バクテリア及び抗腫瘍物質の強力な群が、特許文献１に記載されている。それらの物質の最も強力なものはγ１と命名されており、本明細書では簡単にガンマと称される。これらの化合物は、適宜なチオールと反応してジスルフィドを形成することができ、同時にキャリアーにカリキアミシン誘導体を結合させるのに有用な、ヒドラジドのような官能基又はその他の官能基を導入する、メチルトリスルフィドを含有している。カリキアミシンとのこの反応の例は、特許文献２に示され、それはまたカリキアミシンの標的化された形態を公表している。
前記の複合体の使用を制約してきたファクターは、キャリアーに結合しているカリキアミシン誘導体の担持量を増加させると凝集物を形成する、それらの傾向である。より高い薬剤担持量は複合体の固有の効力を増強させるので、キャリアー蛋白の親和性の維持と調和する限り、できるだけ多量の薬剤をキャリアー上に担持させる）ことが望ましい。治療的適用のためには除去しなければならない凝集物の存在はまた、これらの複合体の大規模調製をより困難にさせ、そして生成物の収率を減少させる。従って、キャリアー蛋白上に担持されるカリキアミシン量（薬剤担持量）、複合体化反応中に形成される凝集物の量、並びに、得ることができる最終的に精製されたモノマー性複合体の収率、はすべて関連している。従って、複合化反応に添加される反応性カリキアミシン誘導体の量を調整することにより、より高い薬剤担持量と、最終モノマーの収率の間で妥協しなければならない。
複合体化反応が、特許文献３に記載されたリンカーを用いて実施される場合、カリキアミシン複合体の凝集傾向は特に問題である。この場合、生成された大部分の複合体が、治療的適用の為に更に精製することが極めて困難な凝集形態にある。ある種のキャリアー蛋白に対しては、軽度の担持量をもつ複合体ですら、小規模の場合を除いて実質的に調製不可能である。従って、凝集量を最小にし、それにより、生成物の適度な収率を伴って、出来るだけ高い薬剤配合量を可能にするような、カリキアミシンのような細胞毒性薬剤をキャリアーに複合体化させる方法が極めて必要である。良好な生物学的活性に要する実際の薬剤担持量、精製過程中に有効に除去することができる凝集物の量、及び、得ることができる複合体の最終的収率は、個々の場合に応じて決定する必要がある。
米国特許第４，９７０，１９８号明細書 米国特許第５，０５３，３９４号明細書 欧州特許出願公開第０６８９８４５号明細書 Ｇ．Ｋ・ｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）） Ｔ．Ｇｈｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ３：２６３， １９８７ Ｇ．Ａ．Ｋｏｐｐｅｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１：１３，１９９０ Ｊ．Ｕｐｅｓｌａｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：１５１，１９８８
本発明のカリキアミシン誘導体／キャリアー複合体は式、
Ｐｒ（−Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）ｍ
［式中：
Ｐｒは蛋白質性キャリアーであり、
Ｘは、蛋白質性キャリアーと反応することができる、あらゆる反応性の基の生成物を含んでなるリンカーであり、
Ｗは天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり；そして
ｍは０．５から１５の数である］
を有する。
より高い薬剤担持量／収率、及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体（コンジュゲート）の調製のための本発明の方法は、
（１） 非求核性で、蛋白と相容性で、約４．０から８．５の範囲内の適宜なｐＨをもつ緩衝溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーをインキュベーションすること、その際、該溶液は更に
（ａ） プロピレングリコール、エタノール、ＤＭＳＯ、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる補助溶媒、並びに
（ｂ） 少なくとも１種類のＣ６−Ｃ１８カルボン酸を含んでなる添加剤を含んでなり、その際、該インキュベーションは、約２５℃から約３７℃の範囲の温度で、約１５分から約２４時間の範囲の期間で実施される；
（２） 段階（１）で生成された複合体を精製してモノマー性複合体を生成すること：
の段階を含んでなる。
より高い薬剤配合量／収率、及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の調製のための、本発明の方法の代替的態様は、
（１） その溶液が更に、補助溶媒のｔ−ブタノールを含んでなる、非求核性で、蛋白と相容性で、約４．０から８．５の範囲内の適宜なｐＨをもつ緩衝溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーをインキュベーションすること、その際、該インキュベーションは、約２５℃から約３７℃の範囲の温度で、約１５分から約２４時間の範囲の期間で実施される、及び
（２） 段階（１）で生成された複合体を精製してモノマー性複合体を生成すること：
の段階を含んでなる。
＜発明の詳細な記述＞
本発明の複合体は、蛋白質性の、標的を目指すキャリアーと反応する、いずれの反応性
の基をも含むリンカー（本明細書では「結合剤」ともいう）により誘導される治療剤を含む。具体的な補助溶媒及び添加剤の使用は、これらの複合体の凝集形態と対抗するようなモノマー形態を誘導し、そして過剰な凝集をもたらさずに、より高い薬剤担持量／収率を可能にする。モノマー形態は治療的な価値をもつ。
＜キャリアー＞
本発明のキャリアーは好ましくは蛋白質性キャリアーである。キャリアー分子として含まれるものは、成長因子、抗体、抗体のフラグメント、及びそれらの遺伝学的又は酵素学的に操作された拮抗物質であり、以後単数で、又はグループとしてキャリアーと称する。キャリアーの本質的な性状は、抗原又は、望ましくない細胞と結合している受容体を認識する能力である。キャリアーの例は、米国特許第５，０５３，３９４号明細書に記載されており、そしてそのようなキャリアーがまた本発明においても適宜である。本発明における使用に好ましいキャリアーはヒト又はヒト化抗体である。
本明細書で例示されるキャリアーの特定の例は、抗体Ｐ６７．６、Ａ３３、ＣＴ−Ｍ−０１（７Ｆ１１Ｃ７としても知られている）及びワルトマン（Ｗａｌｄｍａｎ）の「抗−Ｔａｃ」抗体である。これらの抗体は、本明細書では２種の形態：「ｍ」で表されるネズミの形態（例えば、ｍ−Ｐ６７．６）、及び適宜な場合にはいつでも「ｈ」で表される、遺伝学的に操作されたヒト化形態（例えば、ｈ−Ｐ６７．６）で使用される。抗体のヒト化のための基礎的技術は、米国特許第５，２２５，５３９号（１９９３）明細書においてＷｉｎｔｅｒにより、そしてＰＣＴ発行番号、国際出願公開第９１／０９９６７号パンフレット（１９９１）においてＡｄａｉｒにより公表されている。ｍ−Ｐ６７．６はＩ．Ｄ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９：１１５３（１９８７）及びＩ．Ｄ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：８６７−８８１（１９９２）に公表されておりそして、ある種のヒトの骨髄腫瘍、特に急性の非リンパ球性白血病（ＡＮＬＬ）に優勢なＣＤ３３抗原を認識する。使用できるもう一つの抗体は、標的指向性でない抗体で、その複合体が、その他の抗体複合体の標的指向性効果を示すための対照として有用な、ＭＯＰＣ−２１である。このネズミ抗体は、Ｍｅｌｃｈｅｒｓ，Ｆ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１１９：７６５−７７２（１９７０）に公表されている。
欧州特許出願公開第０６８９８４５号明細書は本発明における使用に特に好ましい、ある特定のｈ−Ｐ６７．６の可変領域のアミノ酸配列を公表している。この抗体の枠組み構造は、Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ９：３１１５ ａｎｄ ３１６１，１９７０に示されたヒトｌｇＧ４のＥＵ枠組み構造である。抗体はＰＣＴ公開第９１／０９９６７号パンフレットに記載された一般方法を使用して調製された。
抗体ｍ−ＣＴ−Ｍ−０１は欧州特許出願第８６４０１４８２．４／０２０８６１５号明細書に開示されており、そして多数のヒトの固形腫瘍、特に乳房、肺及び卵巣腫瘍上に存在する多上皮ムチン（ＰＥＭ）抗原を認識する。この抗体のヒト化形態の、ｈ−ＣＴ−Ｍ−０１は、ＰＣＴ公開第９３／０６２３１号（１９９３）パンフレットに記載されている。抗体ｍ−Ａ３３は米国特許第５，１６０，７２３号及び同５，４３１，８９７号明細書に公表されており、そして、結腸癌細胞上に存在する糖蛋白の抗原を認識するネズミの抗体である。この抗体のヒト化形態であるｈ−Ａ３３は、ＰＣＴ公開第９４／１３８０５号（１９９４年、６月２３日）パンフレットに公表されている。抗−ＴａｃはＴ．Ａ．Ｗａｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２６：１３９３（１９８１）に公表され、そして異常に活性化された白血病細胞を含む、活性化されて機能的に成熟したＴ細胞上に認められるｌＬ−２受容体と反応性のネズミ抗体である。
＜治療薬＞
本発明における使用に適宜な治療薬はＤＮＡに結合してＤＮＡを崩壊させる、細胞毒性の抗生物質である。好ましい細胞毒性物質はメチルトリスルフィドの抗腫瘍抗生物質である、カリキアミシン類である。本発明における使用に適宜なカリキアミシンの例は、例えば、米国特許第５，０５３，３９４号明細書に公表されている。更に、米国特許第４，６７１，９５８号；同第４，９７０，１９８号；同第５，０３７，６５１号；及び同第５，０７９，２３３号明細書を参照願いたい。好ましいカリキアミシンはＮ−アセチルガンマ・カリキアミシン類のガンマ・カリキアミシンである。複合体（）形態にある、Ｎ−アセチルガンマ−カリキアミシンの構造は下記に示される。
Figure 2009073832
＜カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体＞
本発明の複合体は構造
Ｐｒ（−Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）ｍ
［式中：
Ｐｒは蛋白質性キャリアーであり、
Ｘは蛋白質性キャリアーと反応することができるあらゆる反応性の基の生成物を含んでなるリンカーであり、
Ｗは天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されたカリキアミシン残基であり；そして
ｍは０．５から１５の数である］
を有する。
好ましくは、Ｘは、式 Ｚ−Ｓｐ
［式中：
Ｓｐは直鎖もしくは分枝鎖の２価もしくは３価（Ｃ１−Ｃ１８）の基、２価もしくは３価アリールもしくはヘテロアリール基、２価もしくは３価（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、２価もしくは３価アリール−もしくはヘテロアリール−アリール（Ｃ１−Ｃ１８）基、２価もしくは３価シクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）基、又は２価もしくは３価（Ｃ２−Ｃ１８）不飽和アルキル基であり、ここで、
ヘテロアリールは好ましくは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、又はフェナジニルであり、そして
Ｓｐが３価の基である場合は、Ｓｐは更に、低級（Ｃ１−Ｃ５）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、又は低級（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ基で置換されていてもよく；そして
Ｚは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝
ＮＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｈ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＳ−、
Figure 2009073832
である］
を有する。
また、Ｘは式
（ＣＯ−Ａｌｋ１−Ｓｐ１−Ａｒ−Ｓｐ２−Ａｌｋ２−Ｃ（Ｚ１）＝Ｑ−Ｓｐ）
［式中、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は独立して、１個の結合又は分枝もしくは非分枝（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は１個の結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ’−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、又は−Ｘ−Ａｒ’−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−であり、ここで、
Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、１個の結合、−ＮＲ’−、−Ｓ−、又は−Ｏ−である、ただし、
ｎ＝０の時は、Ｙ及びＺの少なくとも一方は１個の結合でなければならず、そして
Ａｒ’は、場合によっては、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’の基のうちの１、２又は３個の基で置換されている、１，２−、１，３−、又は１，４−フェニレンである、ただし、
Ａｌｋ１が１個の結合である時は、Ｓｐ１が１個の結合であり；
ｎは０から５の整数であり；
Ｒ’は、場合によっては−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ、又は（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキルアンモニウム−Ａ−（ここで、Ａ−は、塩を完成させている、製薬学的に許容できる陰イオンである）のうちの１又は２種の基により置換されている、分枝もしくは非分枝（Ｃ１−Ｃ５）鎖である；
Ａｒは、場合によっては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’又は−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＨＲ’
（ここで、ｎ及びＲ’は前記で定義されたものである）のうちの１、２又は３個の基で置換されている、１，２−、１，３−又は１，４−フェニレンであるか、あるいは、１，２
−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、又は２，７−ナフチリデン、あるいは、
Figure 2009073832
場合によっては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’（ここで、ｎ及びＲ’は前記に定義されているものである）のうちの１、２、３又は４個の基で置換されている、各ナフチリデン又はフェノチアジンである、ただし、
Ａｒがフェノチアジンである場合は、Ｓｐ１は窒素にのみ結合されている１個の結合である；
Ｓｐ２は１個の結合、−Ｓ−、又は−Ｏ−である、ただし、Ａｌｋ２が１個の結合である時は、Ｓｐ２が１個の結合である；
Ｚ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいは、場合によっては、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’（ここで、ｎ及びＲ’は前記に定義されたものである）のうちの１、２又は３個の基で置換されているフェニルであり；
Ｓｐは直鎖もしくは分枝鎖の２価もしくは３価（Ｃ１−Ｃ１８）基、２価もしくは３価アリールもしくはヘテロアリール基、２価もしくは３価（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、２価もしくは３価アリール−もしくはヘテロアリール−アリール（Ｃ１−Ｃ１８）基、２価又は３価シクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）基、又は２価もしくは３価（Ｃ２−Ｃ１８）不飽和アルキル基であり、ここで、
ヘテロアリールは好ましくはフリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、又はフェナジニルであり、そしてそこで、
Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは更に、低級（Ｃ１−Ｃ５）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ又は低級（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ基で置換することができる；そして
Ｑは、＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、又は＝ＮＨＯ−である］
を有する。
好ましくは、
Ａｌｋ１が分枝もしくは非分枝（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン鎖であり；
Ｓｐ１が、１個の結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＮＲ’であり（ここで、Ｒ’は前記に定義されたものである）、ただし、
Ａｌｋ１が１個の結合である場合は、Ｓｐ１は１個の結合である；
Ａｒが，場合によっては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、
又は−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’（ここで、ｎ及びＲ’は前記に定義されたものである）のうちの１、２、又は３個の基で置換されている、１，２−、１，３−、又は１，４−フェニレンであるか、あるいは、
Ａｒが、それぞれ場合によっては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’からの１、２、３、又は４個の基で置換されている、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、又は２，７−ナフチリデンである。
Ｚ１が（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいは、場合によっては、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’のうちの１、２、又は３個の基で置換されているフェニルであり；
Ａｌｋ２及びＳｐ２が共に１個の結合であり；そして
Ｓｐ及びＱが直前に定義されたものである。
カリキアミシン誘導体は例えば、抗体のリジン残基に結合できる。米国特許第５，０５３，３９４号明細書に公表されたようなリジンへの結合は、通常の生理学的条件下における加水分解に対して安定な複合体を生成する。
米国特許第５，０５３，３９４号明細書はまた、穏やかな酸性条件下で、ヒドラジドのような求核性カリキアミシン誘導体が、抗体上の、過ヨウ素酸塩により酸化された炭水化物と反応する複合体につき公表している。この方法は、シッフ塩基又は、ヒドラゾンのようなその誘導体を生成し、それは更に、所望の場合は、例えばシアノボロヒドリド（ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｉｄｒｉｄｅ）により還元されて、加水分解に安定な複合体を生成することができる。
欧州特許出願公開第０６８９８４５号明細書は、カリキアミシンから調製された、求核性誘導体、特にヒドラジド及び関連求核物質とともに使用することができるその他のリンカーにつき公表している。これらのリンカーは、薬剤とリンカーの間に形成された結合が加水分解できる場合に、よりよい活性がえられる場合（例えば、Ｐ６７．６）に有用である。これらのリンカーは２種の官能基を含有する。１個の基は具体的にキャリアーと反応するために使用されるカルボン酸である。酸官能基は、適宜に活性化されると、例えば、モノクローナル抗体キャリアーのリジンの側鎖のアミンのような、キャリアーの遊離アミン基とアミド結合を形成することができる。他方の官能基は一般にカルボニル基、すなわちアルデヒド又はケトンであり、それらは適宜に誘導された治療剤と反応するであろう。カルボニル基は薬剤上のヒドラジド基と反応してヒドラゾン結合を形成することができる。この結合は標的細胞において加水分解可能で、複合体から治療剤を放出することができる。
本発明における使用のために最も好ましい二官能性結合剤は４−（４−アセチルフェノキシ）ブタン酸（ＡｃＢｕｔ）で、それは、その複合体が、３−メルカプト−３−メチルブタン酸のヒドラジド、結合剤の４−（４−アセチルフェノキシ）ブタン酸（ＡｃＢｕｔ）、及びヒト又はヒト化モノクローナル抗体標的キャリアーとともに反応させることにより官能化されるガンマ・カリキアミシン又はＮ−アセチル・ガンマ・カリキアミシンからなる、好ましい生成物をもたらす。
＜モノマー性複合体化＞
カリキアミシンの元来の疎水性が、臨床的適用のために必要な、良好な薬剤担持量と妥
当な収率を有するモノマー性複合体の調製を困難にさせている。欧州特許出願公開第０６８９８４５号明細書に公表された、ＡｃＢｕｔリンカーのようなリンカーによりもたらされる結合の、増加した疎水性、並びに、治療剤をモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）から分離している増加した共有結合の距離が、この問題を悪化させている。
より大量の薬剤担持量によるカリキアミシン／キャリアー複合体の凝集は、カリキアミシンの疎水性により起こる。妥当な量のモノマー性生成物を得るためにはしばしば、薬剤担持量を制限しなければならない。欧州特許出願公開第０６８９８４５号明細書の複合体におけるような幾つかの例では、しばしば、過剰な凝集により、米国特許第５，０５３，３９４号明細書に公表された反応条件を使用する、治療的適用に対して有効な配合量により、有効な収率で複合体を生成することは不可能である。これらの反応条件は、複合体化反応中に補助溶媒としてＤＭＦを使用した。従って、凝集及び物質の固有の喪失をもたらさずに、より高い薬剤担持量／収率を可能にする方法が必要となる。
それらに限定はしないが、例えば本明細書で開示される、Ｐ６７．６及びその他のヒト化モノクローナル抗体のような、本明細書中で細胞毒性治療薬を標的指向性とするために使用される、ヒト又はヒト化モノクローナル抗体のような蛋白を含む、ヒト化キャリアーに対して、（ｉ） 補助溶媒としてプロピレングリコール（ＰＧ）及び（ｉｉ） 少なくとも１種類のＣ６−Ｃ１８カルボン酸を含んでなる添加剤を含有する、非求核性で、蛋白と相容性の緩衝溶液の使用が、優れた活性をもち、より高い薬剤担持量／収率及び少い凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成することが見いだされた。好ましい酸は、Ｃ７からＣ１２の酸であり、そして最も好ましい酸はオクタン（カプリル）酸（ＣＡ）である。抗体の酸化された炭水化物から調製された複合体のための好ましい緩衝溶液は酢酸ナトリウムであるが、ＯＳｕエステル又はその他の比較的活性化されたエステルから調製された複合体に好ましい緩衝溶液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又はＮ−２−ヒドロキシエチル・ピペラジン−Ｎ’−２−エタン・スルホン酸（ヘペスバッファー）である。これらの複合化反応に使用された緩衝溶液は遊離アミン又は求核物質を含有することはできない。その他の種類の複合体のための許容できる緩衝液は、当業者により容易に決定することができる。代替的に、添加剤を含まず、ｔ−ブタノール含有の、非求核性で、蛋白と相容性の緩衝溶液もまた、より高い薬剤配合量／収率と、少い凝集を伴うモノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成することが見いだされた。
使用される補助溶媒の量は、モノマー性複合体化の有効量であり、予定外の実験なしで通常の技術をもつ当業者により決定することができる。添加剤の量はモノマー性複合体化を増強する有効量である。この量もまた予定外の実験なしで通常の当該技術の一種により決定されることができる。総溶液の約１０容量％から約６０容量％、好ましくは約１０容量％から約４０容量％の範囲の量の、そして最も好ましくは約３０容量％のプロピレングリコール（ＰＧ）、並びに、約２０ｍＭから約１００ｍＭ、好ましくは約４０ｍＭから約９０ｍＭの範囲の、そして最も好ましくは約６０ｍＭからの量の、少なくとも１種類のＣ６−Ｃ１８カルボン酸、好ましくはカプリル酸を含んでなる添加剤、の添加物質が、複合体化反応に添加されて、より高い薬剤担持量／収率と少い凝集を伴うモノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成させる。ＰＧ補助溶媒のいくらか又はすべては、複合体化混合物中に薬剤を移行させるために使用される。薬剤の移行のために使用された補助溶媒が複合体化混合物の総容量の１０％以下である時は、それは場合によってはエタノール又はＤＭＳＯにより置き換えることができる。
代替的に、Ｃ６−Ｃ１８カルボン酸、好ましくはカプリル酸の濃度は１５０−３００ｍＭに増加させることができ、そして補助溶媒は１〜１０％のプロピレングリコール、エタノール、又はＤＭＳＯ、そして好ましくは２００ｍＭのカプリル酸及び５％のプロピレン
グリコール又はエタノールに減少させた。
もう１つの代替法において、総溶液の約１０容量％から約２５容量％の範囲の、好ましくは約１５容量％の濃度のｔ−ブタノールを複合化反応に添加して、より高い薬剤担持量／収率と少い凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成することができる。
前記の反応において、ＭｏＡｂの濃度は約１から１５ｍｇ／ｍｌの範囲にあり、そして薬剤、例えば、ＡｃＢｕｔカリキアミシンの濃度は約０．０２５から約１ｍｇ／ｍｌの範囲にある。反応は、ＰＢＳ又は酢酸塩緩衝液中で、生成される複合体の種類に応じて、約４．０から約８．５のｐＨで、大体室温（２５℃）から約３７℃の範囲の温度で、約１５分から約２４時間の範囲で実施される。複合体を回収し、そして通常の方法、例えば、ＨＰＬＣ、ＦＰＬＣ又はＳＥＰＨＡＣＲＹＬ Ｓ−２００ＴＭにより精製する。精製した複合体はモノマー性であって、約２から約６モル／薬剤１モル／ＭｏＡｂを含有する。
補助溶媒及び／又は添加剤の添加は、緩衝溶液のｐＨを変化させる可能性があるので、約４．０から８．５の好ましいｐＨ範囲に、溶液のｐＨを調整する必要があるかもしれない。好ましくは、補助溶媒及び添加剤を含有する緩衝溶液のｐＨは、ＯＳｕエステルから調製された複合体に対しては約７．０から８．５であり、あるいは抗体の酸化された炭水化物から調製された複合体に対しては約４．０から６．５であるだろう。最も好ましくは、補助溶媒及び添加剤を含有する緩衝溶液のｐＨは、ＯＳｕエステルから調製された複合体に対しては約７．７であり、あるいは、抗体の酸化された炭水化物から調製された複合体に対しては約５．５であるだろう。その他の種類の複合体に対して許容できるｐＨ範囲は、当業者により容易に決定され得る。
種々のネズミのモノクローナル抗体に対して、前記の添加剤のその他の組み合わせ物の使用が、薬剤担持量及びモノマー性複合体収率を改善することが認められ、そして、最適な結果を達成するためには、ある特定の蛋白質性キャリアーは、正確な条件又は添加剤の選択において、ある僅かな変更を必要とするかもしれないことは理解される。
＜好ましい態様の説明＞
本発明は、その範囲を限定することなしに、本発明を更に説明することを目的とする、特別な実施例において下記に更に具体的に説明される。
＜実施例１＞ ＤＭＦ中における複合体化：ＤＭＦ濃度、薬剤／蛋白比及び使用された緩衝液の変更
第１組の実験は、ネズミ及びヒトＰ６７．６両者に対して、ＤＭＦ濃度、薬剤／蛋白比、及び緩衝液を変化させて、３−メルカプト−３−メチルブタン酸のヒドラジドと反応させることにより官能化され、結合剤４−（４−アセチルフェノキシ）ブタン酸に結合され、そしてＯＳｕエステルとして活性化された（ここではＡｃＢｕｔカリキアミシンと称される）、Ｎ−アセチル・ガンマ・カリキアミシンを用いて実施された。結果は、これらの「標準」条件により、１．５−３モル薬剤／蛋白１モルの薬剤担持量をもち、凝集物としての物質の喪失により、２０〜３０％の収率でモノマー性複合体が生成されたので、従って、代替条件が必要であることを示した。
ＰＢＳ緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、１００ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７．４）中、４．５〜５ｍｇ／ｍＬ蛋白の蛋白溶液に、更にＤＭＦを加えて最終濃度２５％にしたＤＭＦ中の６モル等量の薬剤を添加した（３．３ｍｇ／ｍＬ）。これを穏やかに震盪しながら一夜室温でインキュベーションした。次いで複合化蛋白を、＜０．５ｍＬの容量に対してはＦＰＬＣ ＳｕｐｅｒｏｓｅＴＭにより、そしてより大きい容量にはＳＥＰＨＡＣＲＹＬ
Ｓ−２００ＴＭのどちらかにより精製した。
ｍＰ６７．６（大規模）に対しては、これは、１．９Ｍ／Ｍの薬剤担持量で、３２％のみの蛋白収率をもたらした。ｈＰ６７．６に対しては、２．９Ｍ／Ｍの薬剤担持量で、モノマー性蛋白収率は２６％であった。従って、モノマーに対する薬剤担持量は許容できるが、困難な精製及び凝集物としての物質の喪失による低い収率が、更なる開発及び大規模化に対して許容できないものと考えられた。
ｐＨ７．４のＰＢＳ中のｈＰ６７．６及び種々の等量（５〜９．５Ｍ／Ｍ）の薬剤を使用して、３０％ＤＭＦ中の薬剤担持量対、モノマー収率の比較研究が実施された。すべてのサンプルを室温で一夜インキュベーションし、ＰＤ１０カラム上でＰＢＳ中に交換し、そして蛋白回収率及び薬剤担持量を分光分析計により分析した。サンプルは更に０．２Ｍのリン酸ナトリウム、ｐＨ７中でＺｏｒｂａｘＴＭ ＧＦ−２５０上でそしてＰＢＳ、ｐＨ７．４中でＳｕｐｅｒｏｓｅＴＭ １２上でＨＰＬＣにより分析した。次に、ＰＢＳ中でＦＰＬＣ ＳｕｅｒｏｓｅＴＭ上で精製した。結果：得ることができた最大担持量は、低収率（＜２０％）で、３〜３．５Ｍ／Ｍであった。
前記と同様な担持研究を実施したが、ＰＢＳ緩衝液の代わりにヘペス緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７）を使用した。結果：凝集物が沈澱又はカラムに付着したように見え、従って最終精製時には見えなかったことを除いて相異はなかった。次いで前記のような担持研究を、しかし緩衝液に０．５ＭのＮａＣｌＯ４を使用して実施した。これは薬剤に対する可能な可溶化剤として使用させるために実施した。結果：著明な効果なし。
次いで追加的研究を、ＰＢＳの代わりにヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で実施した。結果：著明な効果なし。
＜実施例２＞ ヒト化抗体の最適化
凝集物の分離実験
この時点では、初期の方法の改善は見いだされなかった。凝集物の量の減少をもたらした条件が、薬剤担持量の増加及び／又は精製モノマーのより高い収率を可能にするかどうかの可能性を研究した。すべての徴候が、凝集した複合体は会合性で、共有性でなくそして恐らく、疎水性相互作用により誘起されていたので、それらの性状を検討することが情報を与えるものと仮定した。従って最初に、前以て形成された凝集物を分解することができる添加剤を発見するために実験を実施した。このような活性をもつどれかの物質はまた、複合体化過程中に使用されると凝集を抑制する（そしてそれによりモノマーの収率を増加させる）役に立つであろうと推定された。使用された試薬は、それらの、薬剤添加剤としてＦＤＡ承認の安全性、疎水性部分を可溶化させるためのそれらの可能な作用、及び／又はそれらの、蛋白との相容性（または適合性）、を基礎にして選択した。これらの研究により３種の潜在的に有用な添加剤を同定させた。
１２組の異なった添加剤を凝集物分解に使用した。〜２５％のダイマーを含有するｈＰ６７．６−ＡｃＢｕｔカリキアミシン複合体精製物からの凝集物分画を０．７ｍｇ／ｍＬ蛋白に濃縮した。種々の添加剤：ＰＢＳ、０．３Ｍグリシン、０．２Ｍグリシン＋２％マルトース、０．１Ｍグリシン＋０．１Ｍヒスチジン、１％プルロニックＦ−６８、８０ｍＭカプリル酸（オクタン酸）、４０ｍＭカプリル酸＋６ｍＭのＮ−アセチル−トリプトファン、１％ベンジルアルコール、０．５％安息香酸ナトリウム、３３％プロピレングリコール、及び２５％グリセロール、をダイマーの豊富なｈＰ６７．６−ＡｃＢｕｔのアリコートに添加した。処理された各々のアリコートを一夜、室温でインキュベーションさせ、次いで２８０及び３３３ｎｍにおける二重検出機を使用してＺｏｒｂａｘＴＭ ＧＦ−２５０及びＳｕｐｅｒｏｓｅＴＭ １２におけるゲル濾過ＨＰＬＣにより分析した。分析は凝集物（又はダイマー）対モノマー比及びモノマーの総回収率の両者につき実施した。結果：プロピレングリコール（ＰＧ）、カプリル酸（ＣＡ）及びグリセロールは、蛋白の収率を減少させずにダイマーを減少させる点においてその他の添加剤よりも有効であった。それらは凝集物を５０〜９０％減少させたが、その他の添加剤は殆ど効果がなかった。
＜実施例３＞ 離解添加剤を使用する複合体化
これらの結果に基づいて、ＰＧ、ＣＡ及びグリセロールを複合体化過程に使用した。更に、イソプロパノール及びｔ−ブタノールを同様に試験した。イソプロパノール及びｔ−ブタノールは、無害で、蛋白との低い割合での補助溶媒として使用された（個人的な見解）。
ＡｃＢｕｔ−カリキアミシンに対するｈＰ６７．６の複合体化は、２５％ＰＧ、８０ｍＭのＣＡ、２５％グリセロール、２５％イソプロパノール（ＩＰＡ）、２５％ｔ−ブタノール、又は２５％ＰＧ＋８０ｍＭのＣＡの存在下で実施した。すべては、ＰＢＳ、ｐＨ７．４中３．２５ｍｇ／ｍＬ蛋白（最終の）及び、ＭｏＡｂ１モル当たり６モルの薬剤を使用して実施した。すべては２５％ＤＭＦ中で実施された対照の複合体化に比較したが、一方すべてのテスト溶液は薬剤ストックからの〜５％ＤＭＦを含有していた。複合体化はまた、対照として２５％ＰＧ又は２５％ＤＭＦ中の薬剤４Ｍ／Ｍを使用して実施された。すべてのサンプルは一夜、室温でインキュベーションされ、ＰＤ１０カラム上でＰＢＳ中に交換させ、そして、蛋白回収率及び薬剤担持量について分光分析法により分析した。サンプルは更に、ＺｏｒｂａｘＴＭ及びＳｕｐｅｒｏｓｅＴＭ上でＨＰＬＣにより分析した。複合体化反応後、複合体をＦＰＬＣ ＳｕｐｅｒｏｓｅＴＭにより精製した。結果：これらすべての添加剤は、グリセロール（低い担持量）を除いて有効のように見えた。ＰＧ＋ＣＡは、複合体収率、薬剤担持量及び凝集物の最小化に関して最も有効に見えた。
従って次に、ＣＡの、その他の添加剤への組み合わせ、ＰＧ濃度の最適化、及びｔ−ＢｕＯＨとの直接的比較を研究する一連の研究を実施した。
ＰＧに添加したＣＡは、前記のように、蛋白の回収率、薬剤担持量を改善しそして凝集を最小にするように見えたので、ＣＡがその他の添加剤と相乗作用をもつかどうか調べるために、それぞれＣＡ（８０ｍＭ）を含んで又は含まずに、ＰＧ、ｔ−ＢｕＯＨ、又はＩＰＡ（それぞれ２５％で）を使用して、ｈＰ６７．６上で複合体化を実施した。条件及び分析法は前記と同様であった。結果：ｔ−ＢｕＯＨ及びＣＡはこれらの濃度で不相容性であったが、ＩＰＡは、収率を改善しそして凝集物を減少させる点においてＰＧほど有効でなかった。
ＰＧを１０、１５、又は２０％で使用しそしてＣＡを４０又は８０ｍＭ使用して、ＰＧ＋ＣＡ条件を最適化するために複合体化を実施した。分析法は前記と同様であった。結果：２０％ＰＧ及び８０ｍＭＣＡが、＞６０％の回収率を伴って３〜３．８の配合量をもたらすことにより、最善の効果を持つように見えた。結論：ｔ−ＢｕＯＨはＰＧ／ＣＡの代替物として有効であったのでそのため、この観察を確認し、そしてｔ−ＢｕＯＨの使用に対する条件を最適化させるために、更に実験を実施した。
５〜２０％のｔ−ＢｕＯＨ及び６〜１０等量の薬剤を使用してＰＢＳ中のｈＰ６７．６
で複合体化を実施した。結果：１０％ｔ−ＢｕＯＨは６等量の薬剤で十分に、粗製生成物中に殆ど凝集物を生成せずに、２．３Ｍ／Ｍの配合量を伴う複合体を生成したように見えた。ＰＢＳの代替物としてのヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液は効果を示さない。
１５％のｔ−ＢｕＯＨに対して、２０％のプロピレングリコール（ＰＧ）及び８０ｍＭのカプリル酸（ＣＡ）を比較することにより複合体化を実施した。それぞれ、ＰＢＳ中のｈＰ６７．６を１モルに対して６、９、及び１２モルの薬剤を使用してテストした。結果：ＰＧ＋ＣＡの組み合わせ物はより高い担持量の生成に対する蛋白回収率に関して、より有効であるように見えたが、両者の方法とも、より低い担持量に対しては大体同等であった。
この時点で、８０ｍＭＣＡとの２０％ＰＧの使用は１５％ｔ−ＢｕＯＨよりも幾らかより有効な添加剤であったが、しかし両者とも元来の条件よりもかなり改善していた。しかし、ｔ−ＢｕＯＨはＰＢＳ中の蛋白のｐＨに対して効果を与えなかったが、ＰＧは７．４から〜６．９までｐＨを低下させた。これは、ｔ−ＢｕＯＨ反応が１〜３時間で終結するがＰＧ／ＣＡ反応は一夜を要したという観察に関連していた。
＜実施例４＞ ｐＨ変動に伴うＰＧ／ＣＡにおける複合体化
ｐＨを７．４に調整して、そして調整しないで、３０％ＰＧ／８０ｍＭＣＡを使用して、一連の複合体化を実施した。更に、ＤＭＦの不在下で、２５％対３０％のｔ−ＢｕＯＨを使用して複合体化を実施した。結果：ｐＨ調整は薬剤のより良い取り込みをもたらした。
ｐＨを７．４に再調整しての、ＰＧ＋ＣＡ中における複合化は、高担持量をもつ複合体を生成するためにはｔ−ＢｕＯＨにおける複合体化におけるよりもかなり良い収率をもたらした。〜２Ｍ／Ｍの配合量については、２種の方法は、同様な収率をもたらしたが、複合体化過程の間に、薬剤／蛋白比を増加させることにより、配合量を増加させるに従って、ｔ−ＢｕＯＨを使用する収率が、ＰＧ／ＣＡで得られた収率の２５％のように低くまで、有意に減少した（例えば、５Ｍ／Ｍの配合量）。
＜実施例５＞ 大規模調製
大規模調製（実験的規模で使用された１サンプル当たり０．５〜１ｍｇよりもむしろ２０〜４０ｍｇの蛋白を使用して）を実施した。目的は、大規模化の過程での新規の条件の適用性を決定し、そしてまた、ある範囲の薬剤担持量をもつ複合体を生成することであった。これらの複合体は、その添加剤が有効な複合体の生成を可能にすること及び、より担持量の多い複合体が、担持量のより低いものより、より有効であることを確認するために、異種移植腫瘍に対してインビボでテストした。
ｈＰ６７．６−ＡｃＢｕｔの大規模調製物は、４モル等量のみの薬剤及び２０％ＰＧ／８０ｍＭＣＡ、ｐＨ７．５に調整された５％ＤＭＦを使用して実施した（蛋白質３０ｍｇを使用した）。これらの条件下で、元来の調製におけるよりもずっと少ない凝集物が生成された。最終精製モノマーは６７％の蛋白収率を伴って１．９Ｍ／Ｍの薬剤を含有していた。
より高い薬剤担持量を得るために、複合体化のために、６等量の代わりに９等量の薬剤を使用して同様な条件を使用した。これはごく僅かに多い凝集をもたらしたが、３．２Ｍ／Ｍの薬剤配合量及び、〜６０％へのごく僅かに低い蛋白収率を伴う、モノマー性複合体
を生成した。
元来の結果よりは著しく改善されたが、大規模（３０ｍｇの蛋白）調製はやはり、小規模研究を基にして期待されたよりも３０〜４０％低い配合量をもたらした。大規模研究で使用された僅かに増加したＤＭＦがこの問題を惹起させたと疑われた。従って、このことを確認するためにＤＭＦの種々の濃度にわたって、多数の小規模研究を実施した。
＜実施例６＞ 複合体化過程時の少量のＤＭＦの影響
ＤＭＦ濃度を１％から７％に変化させながら、４Ｍ／Ｍ薬剤を含む１０％ｔ−ＢｕＯＨ中で複合体化を実施した。ここで、薬剤ストックは複合体化中、低いＤＭＦ濃度を可能にするように、１０ｍｇ／ｍＬＤＭＦであった。結果：ＤＭＦの量を増加すると、薬剤の取り込みを低下させるように見えた。
小規模複合体化を、６．４Ｍ／Ｍ薬剤及び３０％ＰＧ／８０ｍＭＣＡを使用して、しかし２％及び８％ＤＭＦを伴う２５％ｔ−ＢｕＯＨに対して０及び８％ＤＭＦを使用して実施した。薬剤ストックはＤＭＦ濃度をより良く調節するためにＰＧ中で製造した。結果：ＤＭＦはＰＧ／ＣＡ及びｔ−ＢｕＯＨの両者において（ＰＧ／ＣＡにおける方が強い）凝集を増加させることが見いだされ（従ってモノマー収率を減少させる）そして再度、複合体化に対して、ＰＧ／ＣＡがｔ−ＢｕＯＨよりもより良い効果を有した。
小規模の結果を確認するためにＤＭＦを使用せずに大規模調製を実施した。複合体化を３０％ＰＧ／８０ｍＭＣＡ及び６．１Ｍ／Ｍ薬剤で開始した。アリコートをテストすると、これらの条件が、小規模実験を基礎にして期待されたように３．２Ｍ／Ｍの配合量をもたらすことを示し、補助溶媒としてのＤＭＦを回避する必要を確認させた。
この複合体化を更に３等量の薬剤で実施すると、薬剤配合量４．４Ｍ／Ｍ及び蛋白収率４６％をもつ最終精製モノマーを生成した。
このように、３種の大規模調製を終結して、蛋白１モル当たり１．９モル、３．２モル、及び４．４モルの薬剤配合量をもつ複合体を生成した。これらはインビボ及びインビトロで効力を測定された。ＰＧ及びＣＡの組み合わせ物が最も有効な添加剤であったが、ＤＭＦはこの反応に有害であった。
＜実施例７＞ 最終的最適化
ＰＧ及びＣＡの最適濃度、最適なｐＨ、添加の順序、及び薬剤の溶媒としてのＤＭＦの代替物を発見するために、一連のテストを実施した。
小規模複合体化を、３０％ＰＧ／８０ｍＭＣＡ中で、ＭｏＡｂ、ＰＧ、ＣＡ及び、ＰＧ、ＥｔＯＨ、又はＤＭＳＯ中で調製された薬剤ストック、の添加の順序を変えて実施した。結果：最適な添加順序は、ＭｏＡｂ、次いでＰＧ、次いでＣＡ（ｐＨを調整して）、次いでＰＧ中で調製された薬剤ストックであった。ＥｔＯＨ及びＤＭＳＯは両者とも薬剤ストックのためのＰＧ使用に対する許容できる代替物であった。
４０、５５、７５、及び８０ｍＭＣＡを使用し、すべて２５％ＰＧを伴って複合化実験を実施した。結果：５５ｍＭＣＡが、蛋白収率及び薬剤担持量に関しては最適であることが見いだされた。
もう１つの複合体化実験を、４０、５０、６０、及び７０ｍＭＣＡと２５％ＰＧで実施
した。結果：６０ｍＭＣＡが、蛋白収率及び薬剤配合量に関して最適であることが見いだされた。
２５％ＰＧ＋８０ｍＭＣＡ及び０、２、又は４％ＤＭＦを使用して複合体化実験を実施した。これは低濃度のＤＭＦが有害であるかどうかを知るためであった。結果：著しい相異はなく、従って４％を越える濃度のみが問題をおこすにちがいない。
複合体化過程中の撹拌速度を変化させて複合化を実施した。結果：差異はなかった。
ＰＧの代わりにＥｔＯＨ中に添加した薬剤を添加して複合体化を実施した。結果：ＰＧ中への薬剤使用と有意な変化はなかった。
ＰＧ／ＣＡ中及び６Ｍ／Ｍ薬剤を使用して、しかしｐＨを７．０から８．５に変化させて一連の複合体化を実施した。反応の進行及び配合の度合を、反応物質及び加水分解生成物（ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して）の測定により監視した。結果：すべての実験が、ｐＨ７で１２時間からｐＨ８．５で＜４５分間の範囲で、ｐＨをより高くすると、より早い反応を示した。＞７．５のｐＨが最も高い収率及び担持量をもたらすことを示した。
ＰＧ／ＣＡ添加剤を使用する同様な方法を、ＡｃＢｕｔ−カリキアミシンの、２種のその他のヒト化ＭｏＡｂｓ、ＣＴ−Ｍ−０１及びＡ３３への複合化に対して使用した。小規模及び大規模の両者のテストでヒト化Ｐ６７．６の使用において認められたものと同様な担持量及び収率が、これらのヒト化ＭｏＡｂｓについても同様に得られた。
＜実施例８＞
ＡｃＢｕｔ−カリキアミシンを、２５％プロピレングリコール（ＰＧ）及び８０％カプリル酸の存在下でヒト化ＣＴ−Ｍ−０１モノクローナル抗体５ｍｇに複合体化させた。反応は室温で（２５℃）一夜（約２４時間）実施した。生成物をＨＰＬＣにより分析した。
結果：１．９Ｍ／Ｍの薬剤担持量で、７５％モノマー。
＜実施例９＞
ＡｃＢｕｔ−カリキアミシンを、３０％ＰＧ及び６０ｍＭＣＡの存在下でｈＣＴ−Ｍ−０１モノクローナル抗体３６．６ｍｇに複合体化させた。反応は約２５℃で２時間実施した。生成物をＨＰＬＣにより分析した。
結果：２．２Ｍ／Ｍの薬剤担持量で、６０％モノマー。
＜実施例１０＞
ＡｃＢｕｔ−カリキアミシンを、３０％ＰＧ及び６０ｍＭＣＡの存在下でヒト化Ａ３３ＭｏＡｂ１ｍｇに複合体化させた。
結果：１．８Ｍ／Ｍの薬剤担持量で、約５０％モノマー。ｈＡ３３はその複合体が凝集する著しい傾向により、取り扱いの困難な蛋白質であることは、過去の経験から示されている。
＜実施例１１＞
ＡｃＢｕｔ−カリキアミシンを、２００ｍＭＣＡ及び５％エタノール（薬剤ストックから）の存在下でｈＰ６７の５０ｍｇに複合体化させた。インキュベーションは２５℃で２時間実施した。
結果：２．１Ｍ／Ｍの薬剤担持量及び６５％の蛋白収率をもつ〜９５％モノマー。
従って、ＣＡ濃度が著しく増加されそして補助溶媒が減少された時に、良好な結果が得られる事が見いだされた。
＜実施例１２＞ ヒト化抗体のための最終的方法
前記のすべての結果を基にすると、ＡｃＢｕｔ−カリキアミシンへのｈＰ６７．６複合体化の開発において使用に推奨される最終的方法は、次のようである：５種類のストック溶液を使用した：ＰＢＳ（５０ｍＭリン酸ナトリウム、１００ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７．４）中〜６．５ｍｇ／ｍＬのｈＰ６７．６、プロピレングリコール（ＰＧ）、１ＭＮａＯＨ、ＰＢＳ、ｐＨ７．４中の１Ｍカプリル酸（ＣＡ）、及びＰＧ中の薬剤（〜６ｍｇ／ｍＬ）。複合体化過程中の最終的濃度は、：３０％ＰＧ（ＰＧの５％は薬剤ストックから）、６０ｍＭＣＡ、約４ｍｇ／ｍｌのｐ６７．６及びｈＰ６７．６の１モル当たり薬剤６モル、であった。ＰＧをｈＰ６７．６に添加して十分に混合した。ＣＡを添加して十分に混合した。代替的には、ＣＡを２００ｍＭの最終的濃度に添加し、そして薬剤（ＡｃＢｕｔ−カリキアミシン）の添加により、５％ＰＧ（又はＥｔＯＨ）が得られた。〜１０ｍＬのＮａＯＨ／溶液１ｍＬの添加によりｐＨを調整して７．７〜７．８のｐＨを得た。次いで薬剤を添加し、溶液を激しく混合した。溶液を２５℃で３時間、震盪しながらインキュベーションし、次いでＭｉｌｌｅｘ ＨＶフィルターで濾過して不溶物質を除去した。次いで複合体を、〜１％を越えない充填物を使用してＰＢＳ（ｐＨ７．４）中でＳＥＰＨＡＣＲＹＬ Ｓ−２００ＴＭ上でゲル濾過により精製するか、又は＜０．５ｍＬの少量の複合に対しては、ＰＢＳ中のＳｕｐｅｒｏｓｅＴＭ １２ ＦＰＬＣを使用した。最終的モノマー性（＜４％ダイマー）複合体は＞２．５モルの薬剤／蛋白１モル、の薬剤担持量を伴い、＞６０％の蛋白収率で生成された。
この方法は、テストした３種のヒト化ＭｏＡｂｓ：２種の異なった異種タイプであるＡ３３、ＣＴ−Ｍ−０１、及びＰ６７．６、（それぞれ、ｌｇＧ１、ｌｇＧ４、及びｌｇＧ４）において有効であるように見えた。
＜実施例１３＞ ネズミ抗体に対する条件の最適化
ネズミのＭｏＡｂｓに適用された時、同様な方法により、補助溶媒としてただＤＭＦのみの使用よりも改善を示したが、概括的には以下の実施例に認められるように、ヒト化抗体を使用したものよりも凝集抑制に有効性は少なかった。結果はまた、各ＭｏＡｂに対して著しく変動し、これもまた、最善の複合体化方法は、各カリキアミシン／キャリアー複合体により変動するが、しかし、本発明中で提案された、全般的な方法の変更は、唯一の補助溶媒としてＤＭＦにより達成された結果に比して、実験されたすべての例において有意な改善をもたらすことが示された。
前記のＰＧ／ＣＡ法を使用する複合体化は下記の担持量をもたらした：
ＭｏＡｂ 担持量（Ｍ／Ｍ）
抗−Ｔａｃ ０．７
Ｍ５／１１４ １．２
ＣａｍｐａｔｈＩＩ １．４
ＭＮ−１ １．２
ＬＣ−１ １．０
ＬＫ−２６ １．２
ＴＨ−６９ １．０
Ａ３３ １．１。
蛋白収率は軽度で、２０から４０％の範囲にあった。ｍＡ３３を８Ｍ／Ｍの薬剤を使用して複合体化させたとき、モノマーに対する最終担持量は１．１〜１．３Ｍ／Ｍのみであった。０．７ｍ／Ｍの担持量を伴う抗−Ｔａｃ複合体は、それが最善のバックアップ添加
剤であったので、２０％ｔ−ＢｕＯＨの存在下で再複合体化させた。これは２．０Ｍ／Ｍに担持量を増加させたが、収率は２３％のみであった。
ＰＧ＋ｔ−ＢｕＯＨ使用の複合体化：
ＰＧ／ＣＡ系は、前記のＭｏＡｂｓにより、ごく穏やかな改善をもたらしたが、ｔ−ＢｕＯＨ／（ｔ−Ｂｕ／ＰＧ）ＰＧの使用は有望のように見えた。下記の研究は、ＰＧ及びｔ−ＢｕＯＨを組み合わせて使用した複合化につき記載している。ＰＧ／ｔ−ＢｕＯＨ系はこれらのネズミのＭｏＡｂｓに対してはより適宜であったが、ＰＧ／ＣＡ系は試験されたヒト化ＭｏＡｂｓに対してより適宜であるという結論に導いた。
ｔ−ＢｕＯＨ及びＰＧ濃度を変化させて複合体化を実施した。ＰＧは、ＡｃＢｕｔカリキアミシン及びｔ−ＢｕＯＨの存在下で、多数のネズミＭｏＡｂｓに対する複合体化溶液の可溶化（透明化）に有効であることが認められた。抗−Ｔａｃが、２０％ｔ−ＢｕＯＨ、１０％ＰＧ、及び６Ｍ／Ｍの薬剤中で複合化される場合、最終モノマーは４０％の収率で１．３Ｍ／Ｍの薬剤担持量を有した。１５％ｔ−ＢｕＯＨ、１５％ＰＧ、及び６．７Ｍ／Ｍの薬剤中で実施された場合は、生成物は１．４Ｍ／Ｍの薬剤担持量及び５０％の収率を示し、前記の実験よりも僅かに改善されたが、ＰＧ／ＣＡで得られた０．７Ｍ／Ｍの担持量及び〜２０％の収率よりも明らかに有効であった。同様な条件を使用し、しかし蛋白濃度を２．８ｍｇ／ｍＬ（〜２から）に増加させると最終薬剤担持量は２．２Ｍ／Ｍに増加した。
通常は作業が困難な蛋白の、ｍＡ３３については、１．０Ｍ／Ｍを有意に越える担持量をもたらすことができる条件は発見できなかったが、ｔ−ＢｕＯＨ及びＰＧ（８Ｍ／Ｍの薬剤を使用して）の前記の組み合わせ物は大規模試験でも６０％の収率の複合体をもたらした。３種のｌｇＧ１ネズミＭｏＡｂｓ（それらは恐らく同様な化学的反応性を有するであろう）のＭＯＰＣ、Ｍ４４及びＭ６７は、本質的に同等な条件下で（１５％ｔ−ＢｕＯＨ、１０〜２０％ＰＧ、６．７Ｍ／Ｍの薬剤）複合体化させると、すべてが〜１．０の担持量をもつモノマーを、しかし１４〜４５％の範囲の収率で生成した。ＭＯＰＣについては、２．８ｍｇ／ｍＬ（抗−Ｔａｃとの）までの蛋白濃度の増加、そして１５％ｔ−ＢｕＯＨ、２０％Ｐ緩衝系中の８Ｍ／Ｍの薬剤の使用が、〜５０％の収率で１．７Ｍ／Ｍまで薬剤担持量を増加させた。
ネズミ抗体に対する最終的方法
この一連の複合体化に基づいて、これらのネズミＭｏＡｂｓの複合体化のための推奨される方法は、実験されたヒト化ＭｏＡｂｓに対するものと実質的に異なる。更に、得られた最適の蛋白収率及び薬剤担持量は、実験された異なるネズミのＭｏＡｂｓ間で著しく変動し、ある具体的な蛋白質性キャリアーに対する最良の条件を見いだすためには、条件の、ある種の最適化が必要であろうことを示した。
ＰＢＳ、ｐＨ７．４を緩衝液として使用したが、ＭｏＡｂストックは４から５．５ｍｇ／ｍＬであった。ｔ−ＢｕＯＨを更なる補助溶媒として使用したが、ＣＡは使用しなかった。薬剤ストック（８〜１０ｍｇ／ｍＬ）はＤＭＳＯ又はＤＭＦ中で生成した。最終反応条件は１５％ｔ−ＢｕＯＨ、〜２０％プロピレングリコール（溶液を透明化させるためにはもっと多く）、２〜４％ＤＭＳＯ（薬剤ストックから）、及び６〜８モル薬剤／蛋白１モルであった。複合化は３から２０時間、震盪しながら２５℃でインキュベーションすることにより実施した。精製はヒト化複合体に対する前記のように実施した。最終蛋白収率は２５％から６０％の範囲にあり、そして薬剤担持量は、個々のＭｏＡｂにより、ＭｏＡｂの１モル当たり薬剤１から２．２モルの範囲にあった。
＜実施例１４＞ 炭水化物複合体に対するｔＢｕＯＨの影響
ＭＯＰＣ−２１を４５分間、周囲温度で１５ｍＭのＮａＩＯ４を含む、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液中で酸化させた。次いで、消費された酸化試薬を除去するために、緩衝液を新鮮な酢酸緩衝液と交換した。この酸化抗体の一分画を、１５％ＤＭＦの存在下で、Ｎ−アセチル・ガンマ−カリキアミシンの、３−メルカプロ−３−メチルブタン酸（ＧＡＤ）との反応によりもたらされる、ジスルフィドとともに処理した。第２の分画を、５％ＤＭＦ及び１５％ｔＢｕＯＨの存在下で、同濃度のＧＡＤで処理した。両反応とも周囲温度で１７時間進行させた。次いで各反応は、ｐＨ７．４のＰＢＳで緩衝液を交換された。ｔＢｕＯＨによる複合体化反応における凝集物の量は、ＤＭＦのみによる反応におけるものより少なかった（７．３％に対して４．１％）。ゲル除去クロマトグラフィーによる精製後、ＤＭＦのみによる反応からの複合体は、３％の残渣凝集物を伴う、３．２Ｍ／Ｍの担持量を示したが、ｔＢｕＯＨの存在下で生成された複合体は、認められる残渣の凝集物はなく、５．１Ｍ／Ｍの担持量を示した。
＜実施例１５＞ 加水分解不可能な複合体の形成に対するＰＧ／ＣＡの効果
ｈ−ＣＴ−Ｍ−０１を、ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液中の１５％ＤＭＦの存在下での、Ｎ−アセチルガンマ−カリキアミシンの、４−メルカプト−４−メチルペンタン酸との反応により生成されるジスルフィドのＯＳｕエステルで処理した。第２の複合体化はＤＭＦの代わりに３０％ＰＧ及び８０ｍＭのＣＡを使用して実施した。両者の反応とも周囲温度で２時間進行させた。次いで各反応はｐＨ７．４のＰＢＳと緩衝液を交換された。凝集物の量（〜２％）及び担持量（ＰＧ＋ＣＡ４．１２Ｍ／Ｍに対してＤＭＦ３．９５Ｍ／Ｍ）は両者の反応に対しほぼ同等であったが、算定された収率はＰＧ＋ＣＡ存在下において進行した反応に対して、より高かった（５０％に対し６０％）。

Claims (30)

  1. 式
    Ｐｒ（−Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）ｍ
    ［式中、Ｐｒは蛋白質性キャリアーであり、
    Ｘは、式Ｚ−Ｓｐで表されるリンカーであって、ここで、Ｓｐは直鎖もしくは分枝鎖の２価の（Ｃ１−Ｃ１８）基であり、かつ、Ｓｐは更に、場合によっては低級（Ｃ１−Ｃ５）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、そしてＺは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ｗは、天然のカリキアミシンに存在するからメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり、そしてｍは０．５から１５の数である］
    で表される、より高い薬剤配合量／収率及び減少された凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の製造方法であって、
    （１） 約４．０から８．５の範囲内のｐＨをもつ、非求核性の、蛋白と適合性の緩衝溶液中で、カリキアミシン誘導体（Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）及び蛋白質性キャリアー（Ｐｒ）をインキュベーションさせること、
    ただし、前記溶液は更に、
    （ａ） プロピレングリコール、エタノール、ＤＭＳＯ、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる１種類の補助溶媒、並びに
    （ｂ） 少なくとも１種類のＣ７−Ｃ１２カルボン酸を含んでなる添加剤、を更に含んでなり、
    ここで、前記インキュベーションは、約２５℃から約３７℃の範囲の温度で、約１５分間から約２４時間の範囲の期間で実施されて、カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成する段階；並びに
    （２） 段階（１）で生成されたカリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を精製してモノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成する段階、
    を含んでなる方法。
  2. 式
    Ｐｒ（−Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）ｍ
    ［式中、Ｐｒは蛋白質性キャリアーであり、
    Ｘは式
    （ＣＯ−Ａｌｋ１−Ｓｐ１−Ａｒ−Ｓｐ２−Ａｌｋ２−Ｃ（Ｚ１）＝Ｑ−Ｓｐ）
    で表され、ここで、Ａｌｋ２は１個の結合であり、Ａｌｋ１は分枝もしくは非分枝（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン鎖であり、
    Ｓｐ１は、１個の結合又は−Ｏ−であり、Ａｒは、場合によっては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′若しくは−ＣＯＮＨＲ′の１、２、若しくは３個の基で置換されていてもよい、１，２−、１，３−、若しくは１，４−フェニレン、又は場合によっては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′若しくは−ＣＯＮＨＲの１、２、３、若しくは４個の基で置換されていてもよい、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、若しくは２，７−ナフチリデンであり、ここで、Ｒ’は場合によっては、−ＯＨ，（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ若しくは（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキルアンモニウム−Ａ−の１つ若しくは２つの基で置換されていてもよい分枝若しくは非分枝の（Ｃ１−Ｃ５）鎖であり、かつ、Ａ−は塩を完成させる製薬学的に許容できる陰イオンであり、
    Ｓｐ２は１個の結合であり、
    Ｚ１は、Ｈ若しくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、
    Ｓｐは、直鎖もしくは分枝鎖の２価の（Ｃ１−Ｃ１８）基であり、かつ、Ｓｐは更に、低
    級（Ｃ１−Ｃ５）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、若しくはヒドロキシで置換されていてもよく；そして
    Ｑは＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、又は＝ＮＨＯ−であり、
    Ｗは、天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり；そして
    ｍは０．５から１５の数である］
    で表される、より高い薬剤配合量／収率及び減少された凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の製造方法であって、
    （１） 約４．０から８．５の範囲内のｐＨをもつ、非求核性の、蛋白と適合性の緩衝溶液中で、カリキアミシン誘導体（Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）及び蛋白質性キャリアー（Ｐｒ）をインキュベーションさせること、
    ただし、前記溶液は更に、
    （ａ） プロピレングリコール、エタノール、ＤＭＳＯ、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる１種類の補助溶媒、並びに
    （ｂ） 少なくとも１種類のＣ７−Ｃ１２カルボン酸を含んでなる添加剤、
    を更に含んでなり、
    ここで、前記インキュベーションは、約２５℃から約３７℃の範囲の温度で、約１５分間から約２４時間の範囲の期間で実施されて、カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成する段階；並びに
    （２） 段階（１）で生成されたカリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を精製してモノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成する段階、
    を含んでなる方法。
  3. Ｓｐ１が−Ｏ−であり、Ａｌｋ１がＣ３アルキレンであり、Ａｒが１，４−フェニレンであり、そしてＺ１がＣ１アルキルである、請求項２記載の方法。
  4. Ｑが＝ＮＨＮＣＯ−であり、そしてＳｐが−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項２記載の方法。
  5. Ｚが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、そしてＳｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１記載の方法。
  6. Ｚが−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、そしてＳｐが−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１記載の方法。
  7. カリキアミシン誘導体がガンマ・カリキアミシン又はＮ−アセチルガンマ・カリキアミシン誘導体を含んでなる、請求項１記載の方法。
  8. カリキアミシン誘導体が約０．０２５ｍｇ／ｍｌから約１．０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で段階（１）中に存在する、請求項７記載の方法。
  9. 蛋白質性キャリアーがヒト化モノクローナル抗体を含んでなる、請求項１記載の方法。
  10. ヒト化モノクローナル抗体が段階（１）において、約１ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する、請求項９記載の方法。
  11. 段階（１）の添加剤が２０から３００ｍＭの範囲の量で存在する、請求項１記載の方法。
  12. 補助溶媒が、溶液の約１０容量％から６０容量％の範囲の量のプロピレングリコールを含んでなる、請求項１記載の方法。
  13. 段階（１）の添加剤が、約２０ｍＭから約１００ｍＭの範囲の量のオクタン酸を含んでなる、請求項１記載の方法。
  14. 段階（１）の補助溶媒が、溶液の３０容量％の量のプロピレングリコールであり、そして段階（１）の添加剤が６０ｍＭのオクタン酸を含んでなる、請求項１記載の方法。
  15. 補助溶媒が、溶液の約１容量％から約１０容量％の範囲の量で段階（１）中に存在し、そして段階（１）の添加剤が約１５０ｍＭから約３００ｍＭの範囲の量のオクタン酸を含んでなる、請求項１記載の方法。
  16. 補助溶媒がエタノールである、請求項１５記載の方法。
  17. エタノールが、溶液の５容量％の量で段階（１）中に存在しそして添加剤のオクタン酸が段階（１）において２００ｍＭの量で存在する、請求項１６記載の方法。
  18. 段階（１）の補助溶媒が溶液の５容量％の量のプロピレングリコールであり、そして添加剤のオクタン酸が２００ｍＭの量で段階（１）中に存在する、請求項１５記載の方法。
  19. 式
    Ｐｒ（−Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）ｍ
    ［式中、Ｐｒは蛋白質性キャリアーであり、Ｘは、式Ｚ−Ｓｐで表されるリンカーであって、ここで、Ｓｐは直鎖もしくは分枝鎖の２価の（Ｃ１−Ｃ１８）基であり、かつ、Ｓｐは更に、場合によっては低級（Ｃ１−Ｃ５）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、そしてＺは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ｗは、天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり；そしてｍは０．５から１５の数である］
    を有する、より高い薬剤配合量／収率及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の製造方法であって、
    （１） 約４．０から８．５の範囲内のｐＨをもつ、非求核性の、蛋白と適合性の緩衝溶液であって、更に、補助溶媒のｔ−ブタノールを含んでなる溶液中でカリキアミシン誘導体（Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）及び蛋白質性キャリアーを約２５℃から約３７℃の温度範囲で、約１５分間から約２４時間の期間インキュベーションしてカリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成する段階；並びに
    （２） 段階（１）で生成されたカリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を精製して、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成する段階、
    を含んでなる方法。
  20. 式
    Ｐｒ（−Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）ｍ
    ［式中、Ｐｒは蛋白質性キャリアーであり、Ｘは式
    （ＣＯ−Ａｌｋ１−Ｓｐ１−Ａｒ−Ｓｐ２−Ａｌｋ２−Ｃ（Ｚ１）＝Ｑ−Ｓｐ）
    で表され、ここで、Ａｌｋ２は１個の結合であり、Ａｌｋ１は分枝もしくは非分枝（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン鎖であり、Ｓｐ１は、１個の結合又は−Ｏ−であり、Ａｒは、場合によっては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′若しくは−ＣＯＮＨＲ′の１、２、若しくは３個の基で置換されていてもよい、１，２−、１，３−、若しくは１，４−フェニレン、又は場合によっては、（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ′若しくは−ＣＯＮＨＲの１、２、３、若しくは４個の基で置換されていてもよい、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−、若しくは２，７−ナフチリデンであり、ここで、Ｒ’は場合によっては、−ＯＨ，（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ若しくは（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキルアンモニウム−Ａ−の１つ若しくは２つの基で置換されていてもよい分枝若しくは非分枝の（Ｃ１−Ｃ５）鎖であり、かつ、Ａ−は塩を完成させる製薬学的に許容できる陰イオンであり、Ｓｐ２は１個の結合であり、Ｚ１は、Ｈ若しくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｓｐは、直鎖もしくは分枝鎖の２価の（Ｃ１−Ｃ１８）基であり、かつ、Ｓｐは更に、低級（Ｃ１−Ｃ５）ジアルキルアミノ、低級（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、そしてＱは＝ＮＨＮＣＯ−、＝ＮＨＮＣＳ−、＝ＮＨＮＣＯＮＨ−、＝ＮＨＮＣＳＮＨ−、又は＝ＮＨＯ−であり、
    Ｗは、天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり；そしてｍは０．５から１５の数である］
    で表される、より高い薬剤配合量／収率及び減少された凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体の製造方法であって、
    （１） 約４．０から８．５の範囲内のｐＨをもつ、非求核性の、蛋白と適合性の緩衝溶液であって、更に、補助溶媒のｔ−ブタノールを含んでなる溶液中でカリキアミシン誘導体（Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｗ）及び蛋白質性キャリアーを約２５℃から約３７℃の温度範囲で、約１５分間から約２４時間の期間インキュベーションしてカリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成する段階；並びに
    （２） 段階（１）で生成されたカリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を精製して、モノマー性カリキアミシン誘導体／キャリアー複合体を生成する段階、
    を含んでなる方法。
  21. Ｓｐ１が−Ｏ−であり、Ａｌｋ１がＣ３アルキレンであり、Ａｒが１，４−フェニレンであり、そしてＺ１がＣ１アルキルである、請求項２０記載の方法。
  22. Ｑが＝ＮＨＮＣＯ−であり、そしてＳｐが−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項２０記載の方法。
  23. Ｚが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、そしてＳｐが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１９記載の方法。
  24. Ｚが−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、そしてＳｐが−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１９記載の方法。
  25. カリキアミシン誘導体が、ガンマ・カリキアミシン又はＮ−アセチルガンマ・カリキアミシン誘導体を含んでなる、請求項１９記載の方法。
  26. カリキアミシン誘導体が、段階（１）において、約０．０２５ｍｇ／ｍｌから約１．０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する、請求項２４記載の方法。
  27. 蛋白質性キャリアーがヒト化モノクローナル抗体を含んでなる、請求項１９記載の方法。
  28. ヒト化モノクローナル抗体が、約１ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌの範囲の量で段階（１）中に存在する、請求項２７記載の方法。
  29. ｔ−ブタノールが、溶液の約１０容量％から約２５容量％の範囲の量で段階（１）中に存在する、請求項１９記載の方法。
  30. ｔ−ブタノールが、溶液の１５容量％の量で段階（１）中に存在する、請求項１９記載の方法。
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Families Citing this family (598)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050159591A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2376596C (en) 1999-06-25 2009-10-06 Genentech, Inc. Humanized anti-erbb2 antibodies and treatment with anti-erbb2 antibodies
NZ521540A (en) 2000-04-11 2004-09-24 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
CN101671335A (zh) * 2001-05-31 2010-03-17 梅达莱克斯公司 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂
JP4619651B2 (ja) 2001-06-01 2011-01-26 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド 前立腺特異的膜抗原に対する修飾抗体およびその使用
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
KR100607612B1 (ko) 2001-06-20 2006-08-02 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
MXPA04002593A (es) 2001-09-18 2004-05-31 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumor.
EP2067472A1 (en) 2002-01-02 2009-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US8093357B2 (en) * 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20070122406A1 (en) 2005-07-08 2007-05-31 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
NZ573563A (en) * 2002-05-02 2010-10-29 Wyeth Corp Calicheamicin derivative-carrier conjugates with reduced low conjugated fraction (LCF)
GB0210121D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
AU2015246156B2 (en) * 2002-05-02 2017-06-29 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
DK2263691T3 (da) 2002-07-15 2012-10-22 Hoffmann La Roche Behandling af cancer med det rekombinante humaniserede monoklonale anti-ErbB2-antistof 2C4 (rhuMAb-2C4)
BRPI0314814C1 (pt) 2002-09-27 2021-07-27 Xencor Inc anticorpo compreendendo uma variante de fc
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
MX341074B (es) 2003-07-08 2016-08-05 Genentech Inc Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos.
WO2005012531A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody cdr polypeptide sequences with restricted diversity
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
SI2295073T1 (sl) 2003-11-17 2014-07-31 Genentech, Inc. Protitelo proti CD22 za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora
AU2004309347B2 (en) 2003-12-19 2010-03-04 Genentech, Inc. Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
AR048098A1 (es) * 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
WO2005097832A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
RU2402548C2 (ru) * 2004-05-19 2010-10-27 Медарекс, Инк. Химические линкеры и их конъюгаты
CA2564076C (en) * 2004-05-19 2014-02-18 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
KR100863776B1 (ko) 2004-07-15 2008-10-16 젠코어 인코포레이티드 최적화된 Ｆｃ 변이체
SI1771474T1 (sl) 2004-07-20 2010-06-30 Genentech Inc Inhibitorji angiopoetinu podobnega proteina kombinacije in njihova uporaba
EP1774022B1 (en) 2004-07-26 2014-12-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation
CA2486285C (en) * 2004-08-30 2017-03-07 Viktor S. Goldmakher Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
KR101364276B1 (ko) * 2004-09-03 2014-02-20 제넨테크, 인크. 인간화 항-베타７ 길항제 및 그의 용도
CA2580141C (en) 2004-09-23 2013-12-10 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) * 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
KR101027427B1 (ko) 2004-11-12 2011-04-11 젠코어 인코포레이티드 ＦcRn에 대하여 증가된 결합력을 갖는 Ｆc 변이체
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP1841793B1 (en) 2005-01-07 2010-03-31 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
CA2592177A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
NZ556661A (en) * 2005-02-18 2010-10-29 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to prostate specific membrance antigen (PSMA)
MX2007009889A (es) 2005-02-23 2007-09-07 Genentech Inc Alargar el tiempo hasta la progresion de la enfermedad o la supervivencia de los pacientes de cancer.
TW200642695A (en) * 2005-03-08 2006-12-16 Genentech Inc Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs)
EP3058955B1 (en) 2005-03-24 2019-05-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind ov064 and methods of use therefor
CA2604844A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
JP2008535857A (ja) 2005-04-07 2008-09-04 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 癌の診断、検出および処置におけるｃａｃｎａ１ｅ
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
JP2008541781A (ja) 2005-06-06 2008-11-27 ジェネンテック・インコーポレーテッド 異なる遺伝子に対するトランスジェニック動物、および遺伝子の特徴づけのためのその使用
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
US7931902B2 (en) 2005-08-15 2011-04-26 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1937311A2 (en) 2005-09-30 2008-07-02 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methods and compositions for modulating immune tolerance
CA2624189A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
KR20080068084A (ko) 2005-10-26 2008-07-22 메다렉스, 인코포레이티드 씨씨-1065 유사체를 제조하기 위한 방법 및 화합물
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
US20090293137A1 (en) 2005-11-21 2009-11-26 Genentech, Inc. Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto
WO2007064919A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
EP3006466B1 (en) 2005-12-02 2018-08-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r
US8957187B2 (en) * 2005-12-02 2015-02-17 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
CA2628756A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
WO2007120334A2 (en) 2005-12-15 2007-10-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
JP5164856B2 (ja) 2006-01-05 2013-03-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｅｐｈｂ４抗体およびその使用方法
US20080311107A1 (en) 2006-02-17 2008-12-18 Genetech, Inc. Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto
TW200806685A (en) 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
CA2644743C (en) 2006-03-08 2015-05-19 Waldemar Debinski Soluble monomeric ephrin a1
PA8718601A1 (es) 2006-03-10 2009-05-15 Wyeth Corp Anticuerpos anti-5t4 y sus usos
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP2389951A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
EP2007428A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
MX2008013121A (es) 2006-04-13 2009-03-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Metodo para tratar, diagnosticar o detectar cancer.
CA2649387A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
KR101328756B1 (ko) 2006-05-30 2013-11-18 제넨테크, 인크. 항체 및 면역접합체 및 이들의 용도
PL2059536T3 (pl) 2006-08-14 2014-07-31 Xencor Inc Zoptymalizowane przeciwciała ukierunkowane na CD19
ES2530438T3 (es) 2006-09-12 2015-03-02 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético
SI2502938T1 (sl) 2006-10-27 2015-05-29 Genentech, Inc. Protitelesa in imunokonjugati in njihove uporabe
CA2670696A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
AU2008216495A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Genentech, Inc. Anti-Robo4 antibodies and uses therefor
CL2008000510A1 (es) 2007-02-21 2008-08-22 Medarex Inc Compuestos conjugados farmaco-ligandos, que se unen a citotoxinas potentes; composicion farmaceutica; y uso para retardar o detener el crecimiento de un tumor en un mamifero.
EP2132573B1 (en) 2007-03-02 2014-04-23 Genentech, Inc. Predicting response to a her dimerisation inhbitor based on low her3 expression
US8846005B2 (en) 2007-03-14 2014-09-30 Novartis Ag APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
WO2008150494A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
RU2557319C2 (ru) 2007-07-16 2015-07-20 Дженентек, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
SG183023A1 (en) 2007-07-16 2012-08-30 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
TWI464262B (zh) 2007-09-26 2014-12-11 中外製藥股份有限公司 抗體固定區的變異
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
JP4932940B2 (ja) * 2007-11-12 2012-05-16 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
AU2008339913B2 (en) * 2007-12-26 2014-03-20 Biotest Ag Methods and agents for improving targeting of CD138 expressing tumor cells
AU2008339910B2 (en) * 2007-12-26 2014-01-09 Biotest Ag Agents targeting CD138 and uses thereof
AR069979A1 (es) * 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados
CA2958185C (en) 2007-12-26 2020-08-25 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
KR101654822B1 (ko) * 2007-12-26 2016-09-06 바이오테스트 아게 Ｃｄ138 표적성 면역접합체 및 이의 용도
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CN101981055B (zh) 2008-01-31 2016-03-09 健泰科生物技术公司 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法
AU2009223688B2 (en) 2008-03-10 2014-12-11 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus infections
EP2631302A3 (en) * 2008-03-31 2014-01-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing asthma
PL2279412T3 (pl) 2008-04-09 2017-12-29 Genentech, Inc. Nowe kompozycje i sposoby leczenia chorób o podłożu immunologicznym
KR101361905B1 (ko) * 2008-05-16 2014-02-21 제넨테크, 인크. 베타7 인테그린 길항제를 이용한 위장관 염증 장애의 치료를 평가하기 위한 바이오마커의 용도
ES2442024T3 (es) 2008-07-15 2014-02-07 Academia Sinica Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados
MX2011002928A (es) 2008-10-01 2011-04-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso.
EP2376117A1 (en) 2008-12-17 2011-10-19 Genentech, Inc. Hepatitis c virus combination therapy
CN106986933A (zh) 2009-02-11 2017-07-28 阿尔布梅迪克斯医疗公司 白蛋白变体和缀合物
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
AR075925A1 (es) 2009-03-25 2011-05-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-alfa5beta1 (alfa5beta1: glicoproteina integrina) y sus usos
LT3702371T (lt) 2009-03-25 2023-01-10 Genentech, Inc. Anti-fgfr3 antikūnai ir jų panaudojimo būdai
MX2011010264A (es) 2009-04-01 2011-10-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5 e inmunoconjugados y metodos de uso.
CN102369215B (zh) 2009-04-02 2015-01-21 罗切格利卡特公司 包含全长抗体和单链Fab片段的多特异性抗体
JP5795759B2 (ja) 2009-04-16 2015-10-14 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド 抗ＴＮＦ−α抗体およびその用途
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
SG175305A1 (en) * 2009-04-23 2011-11-28 Theraclone Sciences Inc Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
AU2010249003B2 (en) 2009-05-13 2015-08-20 Genzyme Corporation Anti-human CD52 immunoglobulins
JP2012527473A (ja) 2009-05-20 2012-11-08 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
MX2011012665A (es) 2009-06-04 2012-03-07 Novartis Ag Metodos para identificacion de sitios para conjugacion de igg.
MX346002B (es) 2009-06-17 2017-03-01 Abbvie Biotherapeutics Inc Anticuerpos anti-vegf y sus usos.
RU2567803C2 (ru) 2009-07-31 2015-11-10 Дженентек, Инк. ИНГИБИРОВАНИЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ОПУХОЛИ ПРИ ПОМОЩИ АНТАГОНИСТОВ Bv8 ИЛИ G-CSF
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
ES2599076T3 (es) 2009-09-02 2017-01-31 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo
NZ598962A (en) 2009-09-16 2014-12-24 Genentech Inc Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
DK2488873T3 (en) 2009-10-16 2015-11-09 Novartis Ag Biomarkers for pharmacodynamic tumor responses
US8759491B2 (en) * 2009-10-19 2014-06-24 Genentech, Inc. Modulators of hepatocyte growth factor activator
US8697386B2 (en) 2009-10-22 2014-04-15 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein
RU2559533C2 (ru) 2009-10-22 2015-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против гепсина и способы их применения
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
TW201122101A (en) 2009-10-28 2011-07-01 Facet Biotech Corp Anti-EGFR antibodies and their uses
US8748380B2 (en) 2009-10-30 2014-06-10 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
NZ598901A (en) 2009-11-05 2014-08-29 Genentech Inc Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides
TWI537383B (zh) 2009-11-30 2016-06-11 建南德克公司 診斷及治療腫瘤之組合物及方法
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
EP2507381A4 (en) 2009-12-04 2016-07-20 Hoffmann La Roche PLURISPECIFIC ANTIBODIES, ANTIBODY ANALOGUES, COMPOSITIONS AND METHODS
HUE044179T2 (hu) 2009-12-10 2019-10-28 Hoffmann La Roche Elsõsorban humán CSF1R extracelluláris domén 4-et megkötõ antitestek és ezek alkalmazása
ES2565208T3 (es) 2009-12-11 2016-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-VEGF-C y métodos de uso de los mismos
EP2513148B1 (en) 2009-12-16 2016-08-31 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-her2 antibodies and their uses
KR20120107503A (ko) 2009-12-23 2012-10-02 제넨테크, 인크. 항-ｂｖ8 항체 및 그의 용도
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
SI2536748T1 (sl) 2010-02-18 2014-12-31 Genentech, Inc. Nevrogulinski antagonisti in njihova uporaba pri zdravljenju raka
JP5988436B2 (ja) 2010-02-23 2016-09-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
MX2012010014A (es) 2010-03-05 2012-09-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
EP2542588A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
EP2545073B1 (en) 2010-03-12 2015-09-30 AbbVie Biotherapeutics Inc. Ctla4 proteins and their uses
SG184033A1 (en) 2010-03-24 2012-10-30 Genentech Inc Anti-lrp6 antibodies
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
WO2011124718A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Novozymes A/S Albumin derivatives and variants
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
WO2011133886A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
KR20130079384A (ko) 2010-05-03 2013-07-10 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
MX344248B (es) 2010-05-25 2016-12-09 Genentech Inc * Metodos de purificacion de polipeptidos.
NZ701208A (en) 2010-06-03 2016-05-27 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses thereof
AU2011265054B2 (en) 2010-06-08 2016-09-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
WO2011159980A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Genentech, Inc. Anti-axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
CN103052649B (zh) 2010-07-29 2015-12-16 Xencor公司 具有修改的等电点的抗体
CA2806855A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 F. Hoffmann - La Roche Ag Chronic lymphocytic leukemia (cll) biomarkers
EP2603237A4 (en) 2010-08-12 2014-05-21 Theraclone Sciences Inc ANTI-HEMAGGLUTININE ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2012021773A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Genentech, Inc. Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease
BR112013002444A2 (pt) 2010-08-13 2016-05-24 Roche Glycart Ag anticorpo, polinucleotídeo e polipeotídeo isolados, composição, vetor, cécula hospedeira, conjulgado de anticorpo, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, métodos para produzir um anticorpo, tratar um indivíduo, induzir a lise celular de uma célula tumorosa e diagnosticar uma doença em um indivíduo
KR101673653B1 (ko) 2010-08-13 2016-11-08 로슈 글리카트 아게 항-fap 항체 및 이의 사용 방법
JP5758004B2 (ja) 2010-08-24 2015-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ジスルフィドによって安定化されたＦｖ断片を含む二重特異性抗体
RU2013114360A (ru) 2010-08-31 2014-10-10 Дженентек, Инк. Биомаркеры и способы лечения
CA3109036C (en) 2010-08-31 2023-08-01 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
NZ607510A (en) 2010-09-10 2014-10-31 Apexigen Inc Anti-il-1 beta antibodies and methods of use
KR20240013851A (ko) 2010-09-29 2024-01-30 어젠시스 인코포레이티드 191p4d12 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(ａｄｃ)
EP2621954A1 (en) 2010-10-01 2013-08-07 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-rori antibodies
CA2813738A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MX346500B (es) 2010-11-10 2017-03-22 Genentech Inc * Metodos y composiciones para inmunoterapia para enfermedad neural.
US20120156194A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition
KR20140014116A (ko) 2010-12-20 2014-02-05 제넨테크, 인크. 항-메소텔린 항체 및 면역접합체
AR084456A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Genentech Inc Anticuerpo anti-pcsk9 y metodos de uso
WO2012085111A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
BR112013019499B1 (pt) 2011-02-04 2023-01-10 Genentech, Inc. Proteína heteromultimérica variante ou anticorpo igg modificado, método para produzir uma proteína heteromultimérica variante ou anticorpo igg modificado, composição, método para preparar uma proteína heteromultimérica e proteína heteromultimérica variante
EP2673297A2 (en) 2011-02-11 2013-12-18 Zyngenia, Inc. Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
EP2675478A4 (en) 2011-02-14 2015-06-10 Theraclone Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF GRIP
WO2012118813A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Apexigen, Inc. Anti-il-6 receptor antibodies and methods of use
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
BR112013023576A2 (pt) 2011-03-15 2016-12-06 Theraclone Sciences Inc composições e métodos para a terapia e diagnóstico de influenza
PT2691417T (pt) 2011-03-29 2018-10-31 Roche Glycart Ag Variantes de fc de anticorpos
KR20140021589A (ko) 2011-04-07 2014-02-20 제넨테크, 인크. 항-fgfr4 항체 및 사용 방법
JP2014514313A (ja) 2011-04-20 2014-06-19 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 血液脳関門のｐＨ依存性通過のための方法及び構築物
KR20190122889A (ko) 2011-04-29 2019-10-30 아펙시젠, 인코포레이티드 항-cd40 항체 및 사용 방법
MX370233B (es) 2011-05-16 2019-12-06 Genentech Inc Antagonistas de fgfr1 y sus metodos de uso.
CN106432506A (zh) 2011-05-24 2017-02-22 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
FI3415531T3 (fi) 2011-05-27 2023-09-07 Glaxo Group Ltd Bcma:aa (cd269/tnfrsf17) sitovia proteiineja
SG194932A1 (en) 2011-06-30 2013-12-30 Genentech Inc Anti-c-met antibody formulations
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
AU2012295394B2 (en) 2011-08-12 2016-04-14 Omeros Corporation Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use
RU2014109985A (ru) 2011-08-17 2015-09-27 Дженентек, Инк. Ингибирование ангиогенеза в рефрактерных опухолях
US20140363438A1 (en) 2011-08-17 2014-12-11 Genentech, Inc. Neuregulin antibodies and uses thereof
CN103889452B (zh) 2011-08-23 2017-11-03 罗切格利卡特公司 对t细胞活化性抗原和肿瘤抗原特异性的双特异性抗体及使用方法
KR101723273B1 (ko) 2011-08-23 2017-04-04 로슈 글리카트 아게 2 개의 ｆａｂ 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
KR20140068062A (ko) 2011-09-15 2014-06-05 제넨테크, 인크. 분화의 촉진 방법
SG11201400724SA (en) 2011-09-19 2014-04-28 Genentech Inc Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
MX2014002996A (es) 2011-09-23 2014-05-28 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos.
BR112014008212A2 (pt) 2011-10-05 2017-06-13 Genentech Inc método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar
AU2012323287B2 (en) 2011-10-10 2018-02-01 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CA2850514A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Genentech, Inc. Peptide inhibitors of bace1
PL2766393T3 (pl) 2011-10-14 2018-11-30 F.Hoffmann-La Roche Ag PRZECIWCIAŁA PRZECIW HtrA1 I SPOSOBY ZASTOSOWANIA
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
TW201325613A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Genentech Inc 治療黑色素瘤之治療組合及方法
EP3527274A1 (en) 2011-11-02 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Overload and elute chromatography
EP2785742B1 (en) 2011-11-02 2020-01-08 Apexigen, Inc. Anti-kdr antibodies and methods of use
EP2780364A2 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
RU2014124842A (ru) 2011-11-21 2015-12-27 Дженентек, Инк. Очистка анти-с-мет антител
KR20140100571A (ko) 2011-12-08 2014-08-14 바이오테스트 아게 Ｃｄ１３８을 타겟팅하는 면역접합체의 용도
RU2658603C2 (ru) 2011-12-15 2018-06-21 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против человеческого csf-1r и их применения
US20130195851A1 (en) 2011-12-23 2013-08-01 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
CA2863224A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
AU2013208007A1 (en) 2012-01-09 2014-07-31 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong CDR3
RU2014133547A (ru) 2012-01-18 2016-03-10 Дженентек, Инк. Способы применения модуляторов fgf19
AU2013209707A1 (en) 2012-01-18 2014-07-24 Genentech, Inc. Anti-LRP5 antibodies and methods of use
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
CN104718220A (zh) 2012-02-11 2015-06-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 R-spondin易位及其使用方法
ES2676031T3 (es) 2012-02-15 2018-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Cromatografía de afinidad basada en el receptor Fc
KR20140136934A (ko) 2012-03-16 2014-12-01 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 알부민 변이체
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
US9056910B2 (en) 2012-05-01 2015-06-16 Genentech, Inc. Anti-PMEL17 antibodies and immunoconjugates
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
EP2861624A1 (en) 2012-06-15 2015-04-22 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
BR112014029888A2 (pt) 2012-06-27 2020-05-12 Hoffmann La Roche Métodos de produção de um anticorpo, de determinação de uma combinação de sítios de ligação e de tratamento de um indivíduo com câncer, formulação farmacêutica, anticorpo e uso de um anticorpo
JP6309002B2 (ja) 2012-06-27 2018-04-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 標的に特異的に結合する少なくとも１つの結合実体を含む抗体Ｆｃ領域結合体を作製するための方法およびその使用
CN104395339A (zh) 2012-06-27 2015-03-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于选择并产生含有至少两种不同结合实体的定制高度选择性和多特异性靶向实体的方法及其用途
NZ701040A (en) 2012-07-04 2017-02-24 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
DK2869837T3 (en) 2012-07-04 2016-09-26 Hoffmann La Roche Anti-theophylline antibodies and methods of use
CA2872192A1 (en) 2012-07-04 2014-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-biotin antibodies and methods of use
HUE056217T2 (hu) 2012-07-13 2022-02-28 Roche Glycart Ag Bispecifikus anti-VEGF/anti-ANG-2 antitestek és ezek alkalmazása szemészeti érbetegségek kezelésében
AU2013306098A1 (en) 2012-08-18 2015-02-12 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
SG11201501286PA (en) 2012-08-23 2015-05-28 Agensys Inc Antibody drug conjugates (adc) that bind to 158p1d7 proteins
HUE032569T2 (en) 2012-09-19 2017-09-28 Abbvie Biotherapeutics Inc A method for identifying antibodies with reduced immunogenicity
US10087250B2 (en) 2012-10-08 2018-10-02 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
CN109265552A (zh) 2012-10-30 2019-01-25 埃派斯进有限公司 抗-cd40抗体及其使用方法
ES2937015T3 (es) 2012-11-01 2023-03-23 Max Delbrueck Centrum Fuer Molekulare Medizin Helmholtz Gemeinschaft Anticuerpo contra CD269 (BCMA)
EP2917233A1 (en) 2012-11-08 2015-09-16 Novozymes Biopharma DK A/S Albumin variants
KR20150064205A (ko) 2012-11-08 2015-06-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 Her3의 베타-헤어핀에 결합하는 her3 항원 결합 단백질
EP2919813B1 (en) 2012-11-13 2018-10-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use
MX2015006149A (es) 2012-11-15 2015-08-05 Genentech Inc Cromatografia de intercambio ionico de gradiente de ph mediada por concentracion ionica.
AU2012395148B2 (en) 2012-11-24 2016-10-27 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
JP6618362B2 (ja) 2013-01-14 2019-12-11 ゼンコア インコーポレイテッド 新規異種二量体タンパク質
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9738722B2 (en) 2013-01-15 2017-08-22 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
RU2015140921A (ru) 2013-02-26 2017-04-03 Роше Гликарт Аг Антитела к mcsp
WO2014138364A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
PE20151672A1 (es) 2013-03-14 2015-11-27 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
RU2015143437A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и предотвращения устойчивости к лекарственным препаратам для лечения рака
US20150010539A1 (en) 2013-03-15 2015-01-08 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cd25 antibodies and their uses
RU2701378C2 (ru) 2013-03-15 2019-09-26 Дженентек, Инк. Биомаркеры и способы лечения связанных с pd-1 и pd-l1 состояний
KR102413494B1 (ko) 2013-03-15 2022-06-24 젠코어 인코포레이티드 이형이량체 단백질
CA2907181C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Viktor Roschke Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
MX2015012326A (es) 2013-03-15 2016-03-08 Genentech Inc Anticuerpos anti-crth2 y su uso.
DK2970486T3 (en) 2013-03-15 2018-08-06 Xencor Inc MODULATION OF T-CELLS WITH BISPECIFIC ANTIBODIES AND FC-FUSIONS
SG11201507427QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
AU2014233503A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-CD25 antibodies and their uses
MX368665B (es) 2013-03-15 2019-10-10 Abbvie Biotherapeutics Inc Variantes de fc.
CN105143258B (zh) 2013-03-15 2020-06-23 Ac免疫有限公司 抗Tau抗体和使用方法
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
CA2904805A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
PL3594240T3 (pl) 2013-05-20 2024-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała przeciwko receptorowi transferyny i sposoby ich zastosowania
WO2014210397A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
SI3019516T1 (sl) 2013-07-12 2019-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Določitev optimalnih vhodnih parametrov za ionsko izmenjevalno kromatografijo
AU2014290361B2 (en) 2013-07-18 2019-04-18 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
RU2679657C2 (ru) 2013-08-01 2019-02-12 Эдженсис, Инк. Конъюгаты антител с лекарственными средствами, связывающиеся с белками cd37
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
WO2015035180A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Method for chromatography reuse
JP6486368B2 (ja) 2013-09-06 2019-03-20 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 改変されたグリコシル基を含む糖脂質を用いたヒトｉＮＫＴ細胞の活性化
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
BR112016004450A2 (pt) 2013-09-17 2017-10-17 Genentech Inc métodos para tratar uma doença, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir desenvolvimento da reincidência e/ou resistência de uma doença, para aumentar a sensibilidade a um inibidor, para estender o período de sensibilidade a um inibidor e para estender a duração de resposta a um inibidor
JP6657075B2 (ja) 2013-10-11 2020-03-04 オックスフォード バイオセラピューティックス リミテッドＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ がん治療のためのｌｙ７５に対する複合抗体
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
EP3065780A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Pfizer Inc. Anti-efna4 antibody-drug conjugates
MX2016007576A (es) 2013-12-13 2016-10-03 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33.
PE20161394A1 (es) 2013-12-16 2017-01-06 Genentech Inc Compuestos peptidomimeticos y sus conjugados de anticuerpo-farmaco
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
EP3089759B1 (en) 2014-01-03 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates
EP3089996B1 (en) 2014-01-03 2021-07-28 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles
CA2930154A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
EP3094352B1 (en) 2014-01-16 2020-09-23 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2015112909A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
DK3102197T3 (en) 2014-02-04 2018-11-19 Genentech Inc Smoothened mutant and methods for its use
CA3045124A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Yvonne CHINN Anti-jagged1 antibodies and methods of use
EA201691473A1 (ru) 2014-02-21 2016-12-30 Дженентек, Инк. Биспецифические анти-il-13/il-17 антитела и их применение
CA2938919C (en) 2014-02-28 2020-12-29 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Charged linkers and their uses for conjugation
MA39746A (fr) 2014-03-14 2021-04-28 Hoffmann La Roche Compositions de sécrétion de polypeptides hétérologues et procédés associés
SG10201808837RA (en) 2014-03-21 2018-11-29 Abbvie Inc Anti-egfr antibodies and antibody drug conjugates
CN107002119A (zh) 2014-03-24 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用c‑met拮抗剂的癌症治疗及前者与hgf表达的关联
TWI687428B (zh) 2014-03-27 2020-03-11 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
SG11201607983YA (en) 2014-03-28 2016-10-28 Xencor Inc Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3
MA39817A (fr) 2014-03-31 2017-02-08 Hoffmann La Roche Thérapie combinatoires comprenant des agents anti-angiogenèse et des agonistes se liant à ox40
LT3126394T (lt) 2014-03-31 2020-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai
SG11201608192SA (en) 2014-04-11 2016-10-28 Medimmune Llc Bispecific her2 antibodies
MX2016014409A (es) 2014-05-06 2017-01-20 Genentech Inc Produccion de proteinas heteromultimericas usando celulas de mamifero.
MX2016015162A (es) 2014-05-22 2017-03-03 Genentech Inc Anticuerpos anti - gpc3 e inmunoconjugados.
JP2017524371A (ja) 2014-05-23 2017-08-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｉｔバイオマーカーとその使用方法
JP6894239B2 (ja) 2014-05-27 2021-06-30 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 増強された抗体の有効性のための普遍的グリコフォームに関する組成物および方法
WO2015184002A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
TWI670078B (zh) 2014-05-27 2019-09-01 中央研究院 抗ｃｄ２０醣抗體及其用途
AU2015267044A1 (en) 2014-05-28 2016-12-15 Academia Sinica Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
WO2015197736A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-brdu antibodies and methods of use
MX2017000363A (es) 2014-07-11 2017-04-27 Genentech Inc Inhibicion de la via de notch.
EP3194449A1 (en) 2014-07-24 2017-07-26 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US20170260261A1 (en) 2014-08-28 2017-09-14 Bioatla, Llc Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
EP3191500A4 (en) 2014-09-08 2018-04-11 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
CA2957238C (en) 2014-09-12 2024-02-20 Genentech, Inc. Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
SG11201701128YA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Cysteine engineered antibodies and conjugates
AR101848A1 (es) 2014-09-12 2017-01-18 Genentech Inc Anticuerpos de anti-b7-h4 e inmunoconjugados
US9751946B2 (en) 2014-09-12 2017-09-05 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and immunoconjugates
WO2016049214A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Genentech, Inc. METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
RU2715905C2 (ru) 2014-10-01 2020-03-04 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Способ конъюгации полипептида
CN107074938A (zh) 2014-10-16 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法
CN107148283A (zh) 2014-10-31 2017-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
MX2017005750A (es) 2014-11-03 2017-12-15 Genentech Inc Ensayos para detectar subgrupos inmunes de células t y sus métodos de uso.
RU2017119185A (ru) 2014-11-05 2018-12-05 Дженентек, Инк. Антитела против fgfr2/3 и способы их применения
RU2714116C2 (ru) 2014-11-06 2020-02-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ СВЯЗЫВАНИЕМ FcRn И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
KR20170080604A (ko) 2014-11-10 2017-07-10 제넨테크, 인크. 항-인터류킨-33 항체 및 그것의 용도
CN107001473B (zh) 2014-11-19 2021-07-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-运铁蛋白受体抗体及使用方法
WO2016081639A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
CN116333153A (zh) 2014-11-26 2023-06-27 森科股份有限公司 结合cd3和肿瘤抗原的异二聚体抗体
WO2016086196A2 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
PL3227332T3 (pl) 2014-12-03 2020-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Wielospecyficzne przeciwciała
CR20170230A (es) 2014-12-05 2017-11-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
CN107207591A (zh) 2014-12-10 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 血脑屏障受体抗体及使用方法
PT3233921T (pt) 2014-12-19 2021-12-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticorpos anti-c5 e processos para a sua utilização
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
CN107428833B (zh) 2015-01-16 2021-11-02 朱诺治疗学股份有限公司 Ror1特异性抗体和嵌合抗原受体
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US20180016327A1 (en) 2015-01-22 2018-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A Combination of Two or More Anti-C5 Antibodies and Methods of Use
EP3789766A1 (en) 2015-01-24 2021-03-10 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
EP3248013B1 (en) 2015-01-24 2020-07-15 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
EP3253784B1 (en) 2015-02-04 2020-05-06 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MX2017008978A (es) 2015-02-05 2017-10-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos que comprenden un dominio de union al antigeno dependiente de la concentracion ionica, variantes de la region fc, antiocuerpor de union a interleucina 8 (il-8) y usos de los mismos.
US10227411B2 (en) 2015-03-05 2019-03-12 Xencor, Inc. Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions
JP6952605B2 (ja) 2015-04-24 2021-10-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多特異性抗原結合タンパク質
SI3286315T1 (sl) 2015-04-24 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopek identifikacije bakterij, ki obsegajo vezavne polipeptide
EP3778640A1 (en) 2015-05-01 2021-02-17 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
CN107592812A (zh) 2015-05-11 2018-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
LT3294770T (lt) 2015-05-12 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai
JP6810058B2 (ja) 2015-05-28 2021-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３ホモ二量体を検出するための細胞に基づくアッセイ
EP3302563A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
CA2984003A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2016200835A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
JP6996983B2 (ja) 2015-06-16 2022-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｌｌ－１抗体及び使用方法
WO2016204966A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TWI825431B (zh) 2015-06-16 2023-12-11 美商建南德克公司 FcRH5之人源化及親和力成熟抗體及使用方法
AU2016280159A1 (en) 2015-06-17 2017-12-07 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and methods of use
IL302486A (en) 2015-06-24 2023-06-01 Hoffmann La Roche Antibodies against the transnephrine receptor with adapted affinity
EP3313885A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
CN108449940B (zh) 2015-07-12 2021-06-08 杭州多禧生物科技有限公司 与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
EP3331563B1 (en) 2015-08-05 2023-04-19 Janssen Biotech, Inc. Anti-cd154 antibodies and methods of using them
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EP3337816B1 (en) 2015-08-20 2024-02-14 Albumedix Ltd Albumin variants and conjugates
US10072075B2 (en) 2015-09-23 2018-09-11 Genentech, Inc. Optimized variants of anti-VEGF antibodies and methods of treatment thereof by reducing or inhibiting angiogenesis
CN108289954B (zh) 2015-09-24 2022-05-31 阿布维特罗有限责任公司 Hiv抗体组合物和使用方法
MX2018003633A (es) 2015-09-25 2018-08-01 Genentech Inc Anticuerpos anti-tigit y metodos de uso.
MY196646A (en) 2015-09-30 2023-04-27 Janssen Biotech Inc Agonistic Antibodies Specifically Binding Human CD40 And Methods of use
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017055404A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
CA2997801A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
JP6654694B2 (ja) 2015-10-02 2020-02-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｐｄ１抗体と使用方法
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
EP3368579B1 (en) 2015-10-30 2021-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Hinge modified antibody fragments and methods of making
LT3370768T (lt) 2015-11-03 2022-05-25 Janssen Biotech, Inc. Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas
WO2017079768A1 (en) 2015-11-08 2017-05-11 Genentech, Inc. Methods of screening for multispecific antibodies
JP7058219B2 (ja) 2015-12-07 2022-04-21 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｐｓｍａに結合するヘテロ二量体抗体
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
WO2017097723A2 (en) 2015-12-09 2017-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment method
PT3390442T (pt) 2015-12-18 2024-01-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticorpos anti-c5 e métodos de utilização
JP7438662B2 (ja) 2016-01-25 2024-02-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔ細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法
AU2017212484C1 (en) 2016-01-27 2020-11-05 Medimmune, Llc Methods for preparing antibodies with a defined glycosylation pattern
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
KR20180119632A (ko) 2016-02-29 2018-11-02 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US10336784B2 (en) 2016-03-08 2019-07-02 Academia Sinica Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
KR20190003957A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암 모니터링 및 치료 방법
TWI781098B (zh) 2016-04-15 2022-10-21 美商宏觀基因股份有限公司 新穎的ｂ７-ｈ３-結合分子、其抗體藥物綴合物及其使用方法
ES2850428T3 (es) 2016-04-15 2021-08-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer
SG11201808994YA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Bioatla Llc Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
BR112018069890A2 (pt) 2016-05-02 2019-02-05 Hoffmann La Roche polipeptídio de fusão que se liga de forma específica a um alvo, polipeptídio de fusão dimérico, ácido nucleico isolado, par de ácidos nucleicos isolados, célula hospedeira, método para produzir um polipeptídio de fusão, imunoconjugado, formulação farmacêutica, polipeptídio de fusão e uso do polipeptídio de fusão
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
TW201805307A (zh) 2016-05-13 2018-02-16 美商拜奧亞特拉公司 抗-ror2抗體、抗體片段、其免疫結合物及其用途
WO2017205741A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Genentech, Inc. Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
CA3059010A1 (en) 2016-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
WO2017214452A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
CN109562169A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
RU2764651C2 (ru) 2016-06-08 2022-01-19 Эббви Инк. Антитела к в7-н3 и конъюгаты антитела и лекарственного средства
MX2018015277A (es) 2016-06-08 2019-09-06 Abbvie Inc Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
CA3027046A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CN109641962A (zh) 2016-06-08 2019-04-16 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
KR20230054508A (ko) 2016-06-14 2023-04-24 젠코어 인코포레이티드 이중특이적 체크포인트 억제제 항체
MX2018016265A (es) 2016-06-28 2019-07-04 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen al receptor 2 de somatostatina.
KR102553195B1 (ko) 2016-07-29 2023-07-07 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항-cd19 항체에 대한 항-이디오타입 항체
AU2017305170A1 (en) 2016-08-02 2019-02-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof
AU2017305073B2 (en) 2016-08-05 2024-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for prevention or treatment of IL-8 related diseases
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
MX2019001572A (es) 2016-08-15 2019-08-29 Genentech Inc Método de cromatografía para cuantificar un tensioactivo no iónico en una composición que comprende el tensioactivo no iónico y un polipéptido.
US10538592B2 (en) 2016-08-22 2020-01-21 Cho Pharma, Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN109689682B (zh) 2016-09-19 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018071918A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Xencor, Inc. Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
EP3888691A1 (en) 2016-11-14 2021-10-06 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
KR20190074300A (ko) 2016-11-15 2019-06-27 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
CN110023334B (zh) 2016-11-21 2023-11-14 科雅博有限责任公司 抗gp73抗体和免疫偶联物
CA3045902A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof
JP7304287B2 (ja) 2016-12-22 2023-07-06 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｐｄ－ｌ１／ｐｄ１治療の不成功後の、抗ｐｄ－ｌ１抗体との組み合わせでの抗ｃｓｆ－１ｒ抗体を用いた腫瘍の治療
KR102362006B1 (ko) 2017-02-10 2022-02-14 제넨테크, 인크. 항-트립타제 항체, 이의 조성물, 및 그의 용도
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
US20220135670A1 (en) 2017-04-27 2022-05-05 Tesaro, Inc. Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
US11389480B2 (en) 2017-05-19 2022-07-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting TNFR2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
WO2019006472A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Xencor, Inc. TARGETED HETETRODIMERIC FUSION PROTEINS CONTAINING IL-15 / IL-15RA AND ANTIGEN-BINDING DOMAINS
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
CA3066953A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use
KR20200093518A (ko) 2017-07-21 2020-08-05 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2019078357A1 (ja) 2017-10-20 2019-04-25 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
WO2019086362A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies
JP2021500930A (ja) 2017-11-01 2021-01-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｏｍｐボディ−多価標的結合物質
US11623961B2 (en) 2017-11-01 2023-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
AU2018358904A1 (en) 2017-11-01 2020-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag TriFab-contorsbody
JP2021502066A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び療法
EP3706793A1 (en) 2017-11-08 2020-09-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
MX2020006322A (es) 2017-12-19 2020-09-18 Xencor Inc Proteinas de fusion il-2 fc modificadas.
EP3732195A4 (en) 2017-12-28 2022-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha CYTOTOXICITY-INDUCING THERAPEUTIC
CA3088649A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
MA51793A (fr) 2018-02-08 2020-12-16 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation
KR20200135313A (ko) 2018-02-26 2020-12-02 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
CN112119090B (zh) 2018-03-15 2023-01-13 中外制药株式会社 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法
EP3778639A4 (en) 2018-04-02 2021-06-09 Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. ANTIBODIES BINDING TO LYMPHOCYTAIR ACTIVATION GENE 3 (LAG-3) AND ITS USE
CN112469477A (zh) 2018-04-04 2021-03-09 Xencor股份有限公司 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
JP2021520829A (ja) 2018-04-18 2021-08-26 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲＡ Ｆｃ融合タンパク質およびＴＩＭ−３抗原結合ドメインを含む、ＴＩＭ−３標的化ヘテロ二量体融合タンパク質
CA3097593A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
SG11202011308VA (en) 2018-05-14 2020-12-30 Werewolf Therapeutics Inc Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
SG11202011349PA (en) 2018-05-14 2020-12-30 Werewolf Therapeutics Inc Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof
JOP20200303A1 (ar) 2018-05-24 2020-11-23 Janssen Biotech Inc عوامل ربط psma واستخداماتها
CA3104386A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Amgen Inc. Anti-steap1 antigen-binding protein
AU2019301675A1 (en) 2018-07-12 2021-01-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof
AU2019317565A1 (en) 2018-08-08 2021-02-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
EA202190451A1 (ru) 2018-08-10 2021-07-13 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Анти-cd137 антигенсвязывающие молекулы и их применение
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
JP7479383B2 (ja) 2018-09-27 2024-05-08 エクシリオ デベロップメント， インコーポレイテッド マスクされたサイトカインポリペプチド
EP3861016A2 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
WO2020117257A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Genentech, Inc. Combination therapy of diffuse large b-cell lymphoma comprising an anti-cd79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-cd20 antibody
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
CN113227131A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰的抗体Fc及其使用方法
US20220064301A1 (en) 2018-12-26 2022-03-03 Xilio Development, Inc. Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof
CN113490510A (zh) 2019-01-08 2021-10-08 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗实体瘤的靶向间皮素的跨物种单结构域抗体
AU2020211974A1 (en) 2019-01-22 2021-08-05 Genentech, Inc. Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
CN113784987A (zh) 2019-01-22 2021-12-10 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1的高亲和力单克隆抗体和使用方法
US20220089770A1 (en) 2019-01-24 2022-03-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel cancer antigens and antibodies of said antigens
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
CA3130695A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
SG11202109406TA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
CN113631578A (zh) 2019-03-14 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用her2xcd3双特异性抗体联合抗her2 mab治疗癌症
JP2022528804A (ja) 2019-04-18 2022-06-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体力価試験
JP2022529154A (ja) 2019-04-19 2022-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｅｒｔｋ抗体及びその使用方法
KR20220002899A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-psma/cd3 항체로 전립선암을 치료하는 방법
MX2021013766A (es) 2019-05-14 2022-02-21 Werewolf Therapeutics Inc Restos de separacion y metodos de uso de los mismos.
KR20220007136A (ko) 2019-05-14 2022-01-18 제넨테크, 인크. 소포 림프종을 치료하기 위한 항-CD79b 면역접합체의 사용 방법
JP2022532282A (ja) 2019-05-15 2022-07-14 中外製薬株式会社 抗原結合分子、薬学的組成物、および方法
TW202112799A (zh) 2019-06-05 2021-04-01 美商建南德克公司 過載層析管柱之再生方法
CA3139250A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Naoki Kimura Claudin-6 binding molecules and uses thereof
CN114341187A (zh) 2019-07-12 2022-04-12 中外制药株式会社 抗突变型fgfr3抗体及其用途
TW202126690A (zh) 2019-09-27 2021-07-16 美商建南德克公司 用抗ｔｉｇｉｔ和抗ｐｄ－ｌ１拮抗劑抗體給藥治療
WO2021076196A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
US20220380471A1 (en) 2019-10-22 2022-12-01 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity nanobodies targeting b7-h3 (cd276) for treating multiple solid tumors
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
BR112022010627A2 (pt) 2019-12-06 2022-08-16 Juno Therapeutics Inc Anticorpos anti-idiotípicos para domínios de ligação alvejados por bcma e composições e métodos relacionados
WO2021113780A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021118968A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
IL293423A (en) 2019-12-13 2022-07-01 Genentech Inc Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
IL294226A (en) 2019-12-27 2022-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-ctla-4 antibodies and their use
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
CN115605507A (zh) 2020-03-13 2023-01-13 基因泰克公司（Us） 抗白介素-33抗体及其用途
IL296427A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Genentech Inc Isoform-selective anti-tgf antibodies and methods of use
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
KR20230005903A (ko) 2020-04-24 2023-01-10 제넨테크, 인크. 항-CD79b 면역접합체를 사용하는 방법
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
EP4179332A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Genentech, Inc. Cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
JPWO2022025184A1 (ja) 2020-07-29 2022-02-03
EP4192868A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
EP4192854A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Genentech, Inc. Flt3 ligand fusion proteins and methods of use
WO2022031948A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
AU2021358031A1 (en) 2020-10-05 2023-05-04 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022093745A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
IL302252A (en) 2020-10-27 2023-06-01 Vor Biopharma Inc Compositions and methods for the treatment of hematopoietic malignancy
MX2023005132A (es) 2020-11-04 2023-05-25 Genentech Inc Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3.
WO2022098648A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
IL302400A (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech Inc Subcutaneous dosing of bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
KR20230137393A (ko) 2021-01-28 2023-10-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Psma 결합 단백질 및 이의 용도
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
AU2022232375A1 (en) 2021-03-09 2023-09-21 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
WO2022232612A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
AU2021443863A1 (en) 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
KR20240007184A (ko) 2021-05-12 2024-01-16 제넨테크, 인크. 미만성 거대 b세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법
WO2022244838A1 (ja) 2021-05-19 2022-11-24 中外製薬株式会社 分子のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を予測する方法
EP4347656A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapies for treating cancer
EP4155321A1 (en) 2021-06-04 2023-03-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
WO2022261017A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
IL308633A (en) 2021-06-25 2024-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Use of anti-CTLA-4 antibodies
CR20240026A (es) 2021-06-25 2024-03-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-ctla-4
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
WO2023019092A1 (en) 2021-08-07 2023-02-16 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
PE20240727A1 (es) 2021-08-27 2024-04-15 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-psma y usos de estos
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
CA3233953A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Matthew Bruce Combination therapies for treating cancer
CA3233924A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Kengo ARAI Method for preparing prefilled syringe formulation
US20230227545A1 (en) 2022-01-07 2023-07-20 Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. Materials and methods of il-1beta binding proteins
WO2023180353A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
TW202404633A (zh) 2022-04-01 2024-02-01 美商建南德克公司 用以穩定多肽之羥丙基甲基纖維素衍生物
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2024517042A (ja) 2022-04-13 2024-04-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の薬学的組成物及び使用方法
US20230406930A1 (en) 2022-04-13 2023-12-21 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
US20230346862A1 (en) 2022-05-02 2023-11-02 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023245105A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Genentech, Inc. Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58222035A (ja) * 1982-03-09 1983-12-23 サイトジェン　コーポレーション 抗体結合体
EP0313873A1 (en) * 1987-10-30 1989-05-03 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
JPH02292294A (ja) * 1989-04-14 1990-12-03 American Cyanamid Co メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態
WO1993006231A1 (en) * 1991-09-26 1993-04-01 Celltech Limited Anti-human milk fat globule humanised antibodies
JPH0848637A (ja) * 1994-06-03 1996-02-20 American Cyanamid Co メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4466951A (en) * 1982-11-12 1984-08-21 University Of California Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
DE3577843D1 (de) * 1984-09-10 1990-06-28 Ajinomoto Kk Biphenyldiesterverbindungen und fluessigkristallkompositionen die diese enthalten.
US4970198A (en) * 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5431897A (en) * 1985-04-19 1995-07-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
US5160723A (en) * 1985-04-19 1992-11-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5037651A (en) * 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
DE3735871A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Schoeller F Jun Gmbh Co Kg Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5155210A (en) * 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
ES2173910T3 (es) * 1992-12-10 2002-11-01 Celltech Therapeutics Ltd Anticuerpos humanizados dirigidos contra el antigeno a33.
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58222035A (ja) * 1982-03-09 1983-12-23 サイトジェン　コーポレーション 抗体結合体
EP0313873A1 (en) * 1987-10-30 1989-05-03 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
JPH02292294A (ja) * 1989-04-14 1990-12-03 American Cyanamid Co メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態
WO1993006231A1 (en) * 1991-09-26 1993-04-01 Celltech Limited Anti-human milk fat globule humanised antibodies
JPH0848637A (ja) * 1994-06-03 1996-02-20 American Cyanamid Co メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CANCER RESEARCH, vol. 53, JPN7009002128, 1993, pages 3336 - 3342, ISSN: 0001311984 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR100499648B1 (ko) 2006-04-21
IL118565A (en) 2004-06-20
HUP9901351A3 (en) 2000-02-28
CY2355B1 (en) 2004-06-04
ATE204180T1 (de) 2001-09-15
CZ393997A3 (cs) 1998-03-18
DK0837698T3 (da) 2001-11-12
DE69614551T2 (de) 2002-04-11
BR9608564A (pt) 1999-07-06
ES2160818T3 (es) 2001-11-16
AU5742396A (en) 1996-12-30
HUP9901351A2 (hu) 1999-08-30
AU703862B2 (en) 1999-04-01
PT837698E (pt) 2001-12-28
US5712374A (en) 1998-01-27
HK1016871A1 (en) 1999-11-12
WO1996040261A1 (en) 1996-12-19
EP0837698B1 (en) 2001-08-16
CA2223329A1 (en) 1996-12-19
CZ298024B6 (cs) 2007-05-30
EP0837698A1 (en) 1998-04-29
CN1094063C (zh) 2002-11-13
IN182139B (ja) 1999-01-09
NO975706D0 (no) 1997-12-05
CN1186442A (zh) 1998-07-01
ZA964614B (en) 1997-12-04
MX9709316A (es) 1998-02-28
NO975706L (no) 1997-12-05
GR3036930T3 (en) 2002-01-31
JPH11508232A (ja) 1999-07-21
HU221246B1 (en) 2002-09-28
AR002360A1 (es) 1998-03-11
NO324609B1 (no) 2007-11-26
NZ307926A (en) 1999-09-29
IL118565A0 (en) 1996-10-16
DE69614551D1 (de) 2001-09-20
BG63492B1 (bg) 2002-03-29
BG102100A (en) 1998-08-31
KR19990022453A (ko) 1999-03-25
TW419377B (en) 2001-01-21

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