PT837698E - Metodo para a preparacao de conjugados monomericos de derivado de calicheamicina/veiculo - Google Patents
Metodo para a preparacao de conjugados monomericos de derivado de calicheamicina/veiculo Download PDFInfo
- Publication number
- PT837698E PT837698E PT96915718T PT96915718T PT837698E PT 837698 E PT837698 E PT 837698E PT 96915718 T PT96915718 T PT 96915718T PT 96915718 T PT96915718 T PT 96915718T PT 837698 E PT837698 E PT 837698E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- alkyl
- conhr
- radical
- bond
- trivalent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE CONJUGADOS MONOMÉ-RICOS DE DERIVADO DE CALICHEAMICINA/ VEÍCULO"
Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com métodos para produzir conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo.
Antecedentes da Invenção
Desde que a descoberta da metodologia para a produção de anticorpos monoclonais foi publicada nos anos 70 (G. Kõhler e C. Milstein, Nature 256: 495 (1975)), foram feitas várias tentativas de utilização destas proteínas de forma selectiva a fim de seleccionar agentes antitumorais para tumores. (Por exemplo, ver T. Ghose e A. H. Blair, CRC Criticai Rev. Drue Carrier Systems 3: 263, 1987, G. A. Koppel. Bioconiugate Chem. 1: 13,1990 e J. Upeslacis e L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem.23: 151, 1988). Embora continue a haver progresso neste campo, a maioria dos agentes antitumorais clássicos produz conjugados de anticorpos que são relativamente ineficazes por uma série de razões. Entre as razões para esta ineficácia está a falta de potência da quimioterapêutica. A potente família de agentes antibacterianos e antitumorais, conhecida colectivamente como as calicheamicinas ou o complexo LL-E33288, é descrita na Patente U.S. No. 4.970.198 (1990) . O mais potente dos agentes é designado como γ/, que é aqui simplesmente referenciado como gama. Estes compostos contem um trissulfurcto de metilo que pode ser feito reagir com os tióis apropriados a fim de formar dissulfuretos, introduzindo ao mesmo tempo um grupo funcional tal como uma hidrazida ou outro grupo funcional que seja útil em ligar um derivado de calicheamicina a um veículo. Exemplos desta reacção com as calicheamicinas são dados na Patente U. S. No. 5.053.394 que também revela formas selectivamente identificadas das calicheamicinas.
Um factor que tem limitado a utilização dos conjugados acima mencionados é a tendência que estes têm para formar agregados quando a quantidade de derivados de calicheamicina que é conjugada ao veículo (isto é, a carga do fármaco) é aumentada. É desejável ter tanto fármaco carregado no veículo quanto a consistência com a retenção da afinidade da proteína do veículo, uma vez que uma carga de fármaco maior aumenta a potência inerente do conjugado. A presença de agregado, que deve ser removido para aplicações terapêuticas, também toma mais difícil o aumento da produção destes conjugados e diminui o rendimento dos produtos. A quantidade de calicheamicina carregada na proteína do veículo (a carga do fármaco), a quantidade de agregado que é formada na reacção de conjugação, e o rendimento de conjugado monomérico purificado final que pode ser obtido estão, portanto, todos relacionados. Um meio-termo deve, portanto ser encontrado entre cargas mais elevadas de fármaco e o rendimento do monómero final ajustando a quantidade do derivado de calicheamicina reactiva que é adicionado à reacção de conjugação. A tendência dos conjugados de calicheamicina para se agregarem é especificamente problemática quando as reacções de conjugação são realizadas com os ligadores descritos no Pedido de Patente Europeia No. 0689845. Neste caso, uma grande percentagem dos conjugados produzidos estão numa forma agregada que é bastante difícil de ser mais purificada para administração terapêutica. Para algumas proteínas de veículo, mesmo com cargas modestas, os -3- !·'<5Λ conjugados são virtualmcnte impossíveis de fabricar, cxcepto em pequena escala. Portanto, há uma necessidade crítica de métodos para conjugar fármacos citotóxicos tais como as calicheamicinas com veículos que minimizam a quantidade de agregação e deste modo permitem uma carga de fármaco tão elevada quanto possível com um rendimento razoável de produto. A carga de fármaco realmente necessária para uma boa actividade biológica, a quantidade de agregado que pode ser removida com êxito durante a purificação, e o rendimento final de conjugado que pode ser obtido precisam de ser determinados caso a caso.
Sumário da Invenção
Os conjugados monoméricos de derivado de calichearnicina/veí-culo da presente invenção têm a fórmula
Pr(-X-S-S-W)m em que:
Pr é um veículo proteináceo, X é um ligador que compreende um produto de qualquer grupo reactivo que possa reagir com um veículo proteináceo, W é o radical de calicheamicina formado pela remoção do grupo trissulfureto de metilo que ocorre naturalmente; e m é um número de 0,5 a 15.
Um método da presente invenção para a preparação de conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina /veículo com uma carga de fármaco/ rendimento mais elevados e agregação diminuída compreende os passos de: (1) incubar um derivado de calicheamicina e um veículo protcinácco numa solução tamponada, não-nucleofílica, compatível com proteína, tendo um pH apropriado na faixa de cerca de 4,0 a 8,5, solução esta que compreende ainda (a) um co-solvente seleccionado do grupo consistindo em propilenoglicol, etanol, DMSO, e combinações destes, e (b) um aditivo compreendendo pelo menos um ácido carboxílico C6-Cis, em que a incubação é conduzida à uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 37°C durante um período de tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas; e (2) purificar o conjugado produzido no passo (1) a fim de produzir conjugados monoméricos.
Uma forma de realização alternativa do método da presente invenção para preparar conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com uma carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída compreende os passos de: (1) incubar um derivado de calicheamicina e um veículo protei-náceo numa solução tamponada, não-nucleofílica, compatível com proteína, tendo um pH apropriado na faixa de cerca de 4,0 a 8,5, solução esta que compreende o co-solvente t-butanol, em que a incubação é conduzida à uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 37°C durante um período de tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas e (2) purificar o conjugado produzido no passo (1) a fim de produzir conjugados monoméricos.
Descrição Detalhada da Invenção
Os conjugados da presente invenção incluem um agente terapêutico derivatizado com um ligador que inclui qualquer grupo reactivo que reaja com um veículo protcináceo sclcctivo. A utilização de co-solventes específicos e de aditivos induz a forma monomérica como oposta à forma agregada destes conjugados e permite uma carga de fármaco/rendimento mais elevados sem agregação excessiva. A forma monomérica tem valor terapêutico.
Veículos
Os veículos da presente invenção são preferencialmente veículos proteináceos. Incluídos como moléculas de veículos são os factores de crescimento, anticorpos, fragmentos de anticorpos e seus equivalentes genética ou anzimaticamente construídos, aqui referidos a partir da agora, isoladamente ou em grupo, como veículos. A propriedade essencial do veículo é a sua capacidade de reconhecer um antigénio ou receptor associados a células indesejáveis. Exemplos de veículos são dados na Patente U. S. No. 5.053.394, e tais veículos são também apropriados na presente invenção. Os veículos preferidos para utilização na presente invenção são anticorpos humanos ou humanizados.
Exemplos específicos de veículos que são aqui exemplificados são os anticorpos P67.6, A33, CT-M-01 (também conhecido como 7F11C7) e o anticorpo de Waldman, o "anti Tac". Estes anticorpos são utilizados aqui de duas formas: uma forma murina, designada por um "m" (por exemplo, m-P67.6), e uma forma humanizada, geneticamente construída, designada por um ,rh" (por exemplo, h-P67.6) onde quer que seja apropriado. A tecnologia básica para a humanização de anticorpos é revelada por Winter na Patente U. S. No. 5.225.539 (1993) e por Adair na Publicação PCT No. WO 91/09967 (1991). O m-P67.6 é revelado em I. D. Bemstein et ai, J. Clin. Invest. 79: 1153 (1987) e I. D. Bemstein et al., J. Immunol. 128: 867-881 (1992) e reconhece o antigénio CD33 que é prevalente em certos tumores mielóides humanos, especialmente leucemia não-linfocítica aguda (Acute Non-lymphocytic Leukemia, ANLL). Outro anticorpo que pode ser utilizado é o MOPC-21, que é um anticorpo não selectivo, cujos conjugados são úteis como controlo a fim de mostrar os efeitos selectivos de outros conjugados de anticorpos. Este anticorpo murino é revelado em Melchers, F.. Biochem. J. 119: 765-772 (1970). O Pedido de Patente Europeia No. 0689845 revela as sequências de aminoácidos codificadoras de DNA e predizíveis das regiões variáveis de um h-P67.6 específico que é particularmente preferido para utilização na presente invenção. A estrutura para este anticorpo é a estrutura EU para IgG4 humano mostrado em Gottlieb et al., Biochemistrv 9: 3115 e 3161, 1970. O anticorpo foi preparado utilizando a estratégia geral descrita na Publicação PCT No. WO 91/09967. O anticorpo m-CT-M-01 é revelado no Pedido de Patente Europeia No. 86401482.4/0208615 e reconhece o antigénio da mucina poliepitelial (Polyepithelial mucin, PEM) presente em muitos tumores sólidos humanos, particularmente tumores de mama, pulmão, e ovários. A versão humanizada deste anticorpo, h-CT-M-01, é descrita na Publicação PCT No. WO 93/06231 (1993). O anticorpo m-A33 é revelado nas Patentes U. S. Nos. 5.160.723 e 5.431.897 e é um anticorpo murino que reconhece um antigénio da glicoproteína presente em células de cancro do colon. A versão humanizada deste anticorpo, h-A33, é revelada na Publicação de Patente PCT No. WO94/13805 (23 de Junho de 1994). O anti-Tac é revelado em T. A. Waldman et al., J. Immunol. 126: 1393 (1981), e é um anticorpo murino reactivo com o receptor IL-2 que é encontrado em células tipo T activadas e funcionalmente maduras, incluindo células de leucemia activadas de forma anormal.
Agentes Terapêuticos
Os agentes terapêuticos adequados para utilização na presente invenção são antibióticos citotóxicos que se ligam ao DNA e o desfazem. Os -7- agentes citotóxicos preferidos são as calicheamicinas que são antibióticos antitumorais de trissulfureto de metilo. Exemplos de calicheamicinas adequadas para utilização na presente invenção são reveladas, por exemplo, na Patente U.S. No. 5.053.394. Ver também as Patentes U. S. Nos. 4.671.958; 4.970.198; 5.037.651, e 5.079.233. As calicheamicinas preferidas são as gama calichamicinas de N-acetil gama calicheamicinas. A estrutura de N-acetil gama-calicheamicina numa forma conjugada é ilustrada abaixo.
Conjugados de Derivado de Calicheamicjna/Veículo
Os conjugados da presente invenção têm a fórmula Pr(-X-S-S-W)m em que:
Pr é um veículo proteináceo, X é um ligador que compreende um produto de qualquer grupo reactivo que possa reagir com um veículo proteináceo, W é o radical de calicheamicina formado pela remoção do grupo trissulfureto de metilo que ocorre naturalmente; e ) -8- m é um número de 0,5 a 15.
Preferencialmente, X tem a fórmula Z-Sp em que:
Sp é um radical bivalente ou trivalente (CpCis) de cadeia linear ou ramificada, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical bivalente ou trivalente (C3-C18) de cicloalquilo ou heterocicloalquilo, radical bivalente ou trivalente (CrC18) de aril- ou heteroaril-arila, radical bivalente ou trivalente (Ci-Cig) de cicloalquilo- ou heterocicloalquil-alquilo ou radical bivalente ou trivalente (C2-C]8) de alquilo insaturado, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocuma-rinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-C5)-amino, alcoxi inferior (C1-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Ci-C5)-tio; e Z é -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-, CH2NHNHC(=0)NH, CH=NNHC(=S)NH, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, CH2NH-, -0C(=0)-, -S-S-,
Altemativamente, X tem a fórmula (CO - Alq1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alq2 - C(Z*) = Q - Sp) em que 1 2
Alq e Alq são independentemente uma ligação ou uma cadeia de alquileno (Ci-C]0) ramificada ou não ramificada;
Sp1 é uma ligação, -S-,-Ο-, -CONH-, -NHCO, -NR’-, -N(CH2CH2)2N-, ou -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z em que X, Y e Z são independentemente uma ligação, -NR'-, -S-, ou -O-, com a condição de que quando n = 0, então pelo menos um de Y e Z deve ser uma ligação e Ar' é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois, ou três grupos alquilo (Ci-C5), alcoxi (CrC4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R’, -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)„C0NHR', ou -S(CH2)nCONHR', com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é uma cadeia (C1-C5) ramificada ou não ramificada opcionalmente substituída por um ou dois grupos de -OH, alcoxi (Ci-C4), tioalcoxi (Ci-C4), halogéneo, nitro, dialquil (CrC3)-amino, ou trialquil (Ci-C3)-amónio-A' onde A‘ é um anião farmaceuticamente aceitável que completa um sal;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois, ou três grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (Ci-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)nC0NHR', ou - -10-
S(CH2)„CONHR' em que n e R' são como aqui definido anleriormenle ou um 1,2- , 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno ou
com cada naftilideno ou fenotiazina opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (CpCô), alcoxi (CrC5), tioalcoxi (Ci-C4), halogéneo, nitro, -COOR’, -CONHR’, -0(CH2)nC00R\ -S(CH2)nCOOR', ou -S(CH2)nCONHR’ em que n e R' são como definidos acima, com a condição de que quando Ar é fenotiazina, Sp1 seja uma ligação apenas ligada a azoto;
Sp2 é uma ligação, -S-, ou -O- com a condição de que quando Alq2 é uma ligação, Sp2 seja uma ligação; Z1 é H, alquilo (CrC5), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos de alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR’, -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)„C0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima;
Sp é um radical (CpCis) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo bivalente ou trivalente (C3-C18), radical aril- ou heteroaril-arilo bivalente ou trivalente (CrCig), radical cicloalquil- ou heterocicloalquil-alquilo (CpCig) bivalente ou trivalente ou radical alquilo (C2-Cig) insaturado bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-C5)-amino, alcoxi inferior (C1-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Cr C5)-tio; e Q é -NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH-, ou =NHO-,
Preferencialmente, Alq1 é uma cadeia ramificada ou não ramificada de alquileno (Cj-Cio); Sp1 é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, ou -NR' em que R' é como aqui definido anteriormente, com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois, ou três grupos alquilo (Ci-Cê), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como aqui definido anteriormente ou Ar é 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno cada um substituído opcionalmente por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)nC0NHR' ou -S(CH2)nCONHR'. Z1 é alquilo (C1-C5), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois, ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)„C0NHR' ou -S(CH2)nCONHR';
Alq2 e Sp2 são em conjunto uma ligação; e
Sp e Q são como definido imediatamente acima.
Os derivados de calicheamicina podem, por exemplo, ser ligados aos resíduos de lisina do anticorpo. A ligação de Usina como revelada na Patente U. S. No. 5.053.394 produz conjugados que são estáveis à hidrólise sob condições fisiológicas normais. A Patente U. S. No. 5.053.394 também revela conjugados onde um derivado de calicheamicina nucleofilica, tal como uma hidrazida, é feita reagir com hidrato de carbonos oxidados de periodato num anticorpo sob condições ligeiramente acídicas. Isto produz uma base de Schiff ou derivado desta, tal como uma hidrazona, que pode ainda ser reduzida com, por exemplo, cianoboro-hidreto, de desejado, a fim de produzir um conjugado hidrolíticamente estável. O Pedido de Patente Europeia No. 0689845 revela outros ligadores que podem ser utilizados com derivados nucleofílicos, particularmente hidrazidas e nucleófilos relacionados, preparados a partir das calicheamicinas. Estes ligadores são úteis naqueles casos (por exemplo, P67.6), onde uma actividade melhor é obtida quando a ligação formada entre o fármaco e o ligador é hidrolizável. Estes ligadores contêm dois grupos funcionais. Um grupo é tipicamente um ácido carboxílico que é utilizado para reagir com o veículo. O grupo funcional ácido, quando devidamente activado, pode formar uma ligação amida com um grupo de amida livre do veículo, tal como, por exemplo, a anima na cadeia lateral de uma lisina de um veículo de anticorpo monoclonal. O outro grupo funcional geralmente é um grupo carbonilo, isto é, um aldeído ou uma cetona, que irá reagir com o agente terapêutico apropriadamente modificado. Os grupos carbonilo podem reagir com um grupo hidrazida no fármaco a fim de formar uma ligação hidrazona. Esta ligação é hidrolizável na célula alvo a fim de libertar o agente terapêutico do conjugado.
Um ligador bifimcional mais preferido para utilização na presente invenção é ácido 4-(4-acetilfenoxi) butanóico (AcBut), que resulta num produto preferido onde o conjugado consiste em gama calicheamicina ou N-acetil gama calicheamicina funcionalizada reagindo com a hidrazida de ácido 3-mercapto-3-metilbutanóico, o ligador ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanóico (AcBut), e um veículo selectivo de anticorpo monoclonal humanizado ou humano.
Conjunacão Monomérica A natureza hidrofóbica natural das calicheamicinas cria dificuldades na preparação de conjugados monoméricos com uma boa carga de fármaco e rendimentos razoáveis que são necessários para aplicações clínicas. A hidrofobicidade aumentada da ligação proporcionada por ligadores, tais como o ligador AcBut, revelado no Pedido de Patente Europeia No. 0689845, bem como a distância covalente aumentada que separa o agente terapêutico do anticorpo monoclonal (Monoclonal antiboby, MoAb), agrava este problema. A agregação dos conjugados de calicheamicina/veículo com cargas de fármaco mais elevadas ocorre devido à natureza hidrofóbica das calicheamicinas. A carga de fármaco frequentemente tem que ser limitada para se obter quantidades razoáveis de produto monomérico. Em alguns casos, tais como acontece com os conjugados no Pedido de Patente Europeia No. 0689845, é frequentemente possível fabricar conjugados em rendimentos úteis com cargas úteis para aplicações terapêuticas utilizando as condições de reacção reveladas na Patente U. S. No. 5.053.394 devido à agregação excessiva. Estas condições de reacção utilizaram DMF como co-solvente na reacção de conjugação. Portanto, são necessários métodos que permitam cargas de fármaco/rendimento mais elevados sem agregação e a inerente perda de material.
No que se refere a veículos humanizados incluindo proteínas tais como anticorpos monoclonais humanos ou humanizados, mas não limitados a estes, e que são utilizados para seleccionar os agentes terapêuticos citotóxicos aqui citados, tais como, por exemplo, P67.6 e os outros anticorpos monoclonais humanizados aqui revelados, descobriu-se que a utilização de uma solução tamponada, não nucleofílica, compatível com proteína, contendo (i) propilenoglicol (PG) como co-solvente e (ii) um aditivo compreendendo pelo menos um ácido carboxílico C6-Ci8 produz conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento aumentados e agregação diminuída que têm excelente actividade. Os ácidos preferidos são os ácidos C7 a C[ 2, e o ácido mais preferido é o ácido octanóico (caprílico ) (Capiylic acid, CA). As soluções tamponadas preferidas para conjugados feitos a partir de ésteres OSu ou outros ésteres comparavelmente activados são a solução salina tamponada com fosfato (PBS) ou ácido N-2-hidroxietil-piperazina-N'-2-etanossulfónico (tampão Hepes), enquanto a solução tamponada preferida para conjugados fabricados a partir de hidrato de carbonos oxidados de anticorpos é o acetato de sódio. A solução tamponada utilizada nestas reacções de conjugação não pode conter aminas livres ou nucleófilos. Os tampões aceitáveis para outros tipos de conjugados podem prontamente ser determinados pelos especialistas na técnica. Altemativamente, também foi descoberto que a utilização de uma solução tamponada não nucleofílica, compatível com proteína, contendo t-butanol sem um aditivo produz conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída. A quantidade de co-solvente utilizada é uma quantidade mono-mérica eficaz de conjugação e pode ser determinada por qualquer especialista na técnica sem experimentação indevida. A quantidade de aditivo é uma conjugação mnnomérica que acentua a quantidade eficaz. Esta quantidade também pode ser determinada por qualquer especialista na matéria sem experimentação indevida.
Adições de propilenoglicol (P(i) em quantidades que variam de cerca de 10% a cerca de 60%, preferencialmente de cerca de 10% a cerca de 40%, e mais preferencialmente de cerca de 30% em volume da solução total, e um aditivo compreendendo pelo menos um ácido carboxílico C6-Cis , preferencialmente ácido caprílico, em quantidades que variam de cerca de 20 mM a cerca de 100 mM, preferencialmente de cerca de 40 mM a cerca de 90 mM, e mais preferencialmente de cerca de 60 mM, são adicionados a reacções de conjugação a fim de produzir conjugados monoméricos de derivado de calicheami-cina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída. Uma parte ou a totalidade do co-solvente PG é utilizada para transferir o fármaco para a mistura de conjugação. Quando o co-solvente utilizado para transferir quantidades de fáimaco até 10% ou menos do volume total da mistura de conjugação, este pode ser opcionalmente substituído por etanol ou DMSO.
Altemativamente, a concentração do ácido carboxílico Có-Cig, preferencialmente ácido caprílico, pode ser aumentada para 150-300 mM e o co-solvente diminuído para 1-10% de propilenoglicol, etanol, ou DMSO, e é preferencialmente 200 mM de ácido caprílico e 5% de propilenoglicol ou etanol.
Numa outra alternativa, pode ser adicionado à reacção de conjugação t-butanol em concentrações variando de cerca de 10% a cerca de 25%, preferencialmente de cerca de 15%, em volume da solução total, a fim de produzir conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída.
Nas reacções precedentes, a concentração de MoAb varia de cerca de 1 a cerca de 15 mg/ml e a concentração do fármaco, por exemplo, AcBut calicheamicina, varia de cerca de 0,025 a cerca de 1 mg/ml. As reacções são - 16- «β V,' realizadas em PBS ou tampão acetato a um pH de cerca de 4,0 a cerca de 8,5, dependendo do tipo de conjugado a ser fabricado, a uma temperatura variando de cerca de temperatura ambiente (25° C) a cerca de 37° C por espaços de tempo variando de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas. Os conjugados podem ser recuperados e purificados através de métodos convencionais, por exemplo, HPLC, FPLC, ou SEPHACRYL S-200™. Os conjugados purificados são monoméricos e contêm de cerca de 2 a cerca de 6 moles/mole de fármaco/MoAb. A adição de co-solvente e/ou do aditivo pode alterar o Ph da solução tamponada de modo a que possa ser necessário ajustar o pH da solução para a variação preferida de pH de cerca de 4,0 a 8,5. Preferencialmente, o pH da solução tamponada que contém o co-solvente e o aditivo será de cerca de 7,0 a 8,5 para conjugados fabricados a partir de ésteres OSu, ou de cerca de 4,0 a 6,5 para conjugados fabricados a partir de hidrato de carbonos oxidados do anticorpo. Mais preferencialmente, o pH da solução tamponada que contém o co-solvente e o aditivo será de cerca de 7,7 para conjugados fabricados a partir de ésteres OSu, ou de cerca de 5,5 para conjugados fabricados a partir de hidrato de carbonos oxidados do anticorpo. Variações aceitáveis de pH para outros tipos de conjugados podem ser prontamente determinadas pelos especialistas na matéria.
Descobriu-se que para vários anticorpos monoclonais murinos a utilização de outras combinações dos aditivos previamente mencionados melhora a carga de fármaco e o rendimento do conjugado monomérico, e é entendido que qualquer veículo de proteína específico pode necessitar de algumas alterações de somenos importância nas condições exactas ou escolha de aditivos a fim de alcançar os resultados óptimos.
Descrição das Formas de Realização Preferidas A presente invenção é descrita com mais detalhe abaixo, em -17-
exemplos de trabalho específicos que se destinam a descrever melhor a invenção sem limitar o seu âmbito.
Exemplo 1
Conjugações em DMF; Variações na concentração de DMF. proporção de fármaco/proteína e tampões utilizados. O primeiro conjunto de procedimentos experimentais foi realizado com N-acetil gama calicheamicina funcionalizada reagindo com a hidrazida de ácido 3-mercapto-3-metil-butanóico ligado ao ligador ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanóico e activado como o éster OSu (aqui referido como AcBut calicheamicina) tanto em P67.6 murino como humano, com variações nas concentrações de DMF, proporção de fármaco/proteína, e tampão. Os resultados indicaram que estas condições "padrão" produzem conjugados monoméricos com rendimento de 20-30% devido a uma perda de material como agregado com uma carga de fármaco de 1,5-3 moles de fármaco por cada mole de proteína, e portanto foram necessárias condições alternadas. A uma solução de proteína de 4,5-5 mg/mL de proteína em tampão PBS (50 mM de fosfato de sódio, 100 mM de NaCl, pH 7,4) foram adicionados 6 equivalentes molares de fármaco em DMF (3,3 mg/mL) com DMF adicional para uma concentração final de DMF a 25%. Isto foi incubado à temperatura ambiente de um dia para o outro com ligeira agitação. A proteína conjugada foi então purificada tanto através de FPLC Superose™ para volumes <0,5 como através de SEPHACRYL S-200™ para volumes maiores.
Para mP67.6 (larga escala), este resultado é de apenas 32% de rendimento de proteína de monómero com carga de fármaco de 1,9 M/M. Para hP67.6, o rendimento de proteína monomérica foi de 26% com carga de fármaco de 2,9 M/M. Deste modo, embora as cargas de fármacos em monómero fossem aceitáveis, a purificação difícil e o baixo rendimento devido a perda de material como agregado foram considerados inaceitáveis para outros desenvolvimentos e aumento da produção.
Foi feito um estudo com a finalidade de comparar cargas de fármaco vs. rendimento de monómero em DMF a 30% utilizando hP67.6 em PBS a um pH de 7,4, e vários equivalentes (5-9,5 M/M) de fármaco. Todas as amostras foram incubadas à temperatura ambiente de um dia para o outro, trocadas por PBS em colunas de PD 10, e analisadas através de espectrofotometria para medir a recuperação de proteína e a carga de fármaco. As amostras foram ainda analisadas por HPLC em Zorbax™ GF-250 em fosfato de sódio 0,2M, pH 7, e Superose™ 12 em PBS, pH 7,4. Isto foi seguido por purificação em FPLC Superose™ em PBS. Resultados: a carga máxima possível de ser obtida foi de 3-3,5 M/M mas com baixo rendimento (<20%).
Um estudo de carga semelhante ao apresentado acima foi realizado mas o tampão Hepes (100 mM, pH de 7) foi substituído pelo tampão PBS. Resultados: nenhuma diferença exceptuando o facto de que o agregado parecia precipitar ou colar-se à coluna e não foi portanto visto durante a purificação final. Isto foi seguido por um estudo de carga como o apresentado acima, mas com 0,5 M de NaC104 adicionado ao tampão. Tal foi feito para servir como um possível agente solubilizante para o fármaco. Resultados: nenhum benefício óbvio.
Um estudo adicional foi então realizado em tampão Hepes (50 mM, pH de 7,4) em vez de PBS. Resultados: nenhum benefício óbvio.
Exemplo 2
Optimização para Anticorpos Humanizados Experiências para Dissociar Agregados
Nesta altura não tinha sido encontrado nenhum melhoramento em relação à metodologia inicial. Foi investigada a possibilidade de que as condições que causaram uma redução na quantidade de agregado pudessem permitir aumentos na carga de fármaco e/ou rendimentos mais elevados de monómero purificado. Uma vez que todas as indicações apontavam para o facto de que todos os conjugados agregados eram associativos, não co-valentes, e provavelmente causados por interacções hidrofóbicas, foi levantada a hipótese de que seria elucidativo estudar as suas propriedades. Deste modo, foram primeiro realizadas experiências com a finalidade de encontrar aditivos que pudessem quebrar os agregados pré-formados. Chegou-se à conclusão de que qualquer coisa que tivesse tal actividade também servisse para evitar agregação (e deste modo aumentar o rendimento de monómero) se utilizado durante a conjugação. O reagentes utilizados foram escolhidos baseados na sua aprovação de segurança pelo FDA como aditivos de fármacos, seu efeito potencial para solubilizar unidades hidrofóbicas, e/ou sua compatibilidade com proteínas. Estes estudos levaram à identificação de três aditivos potencialmente úteis.
Doze permutações de aditivos diferentes foram utilizadas a fim de desassociar o agregado. Uma fracção de agregado de uma purificação de conjugação de calicheamicina hP67.6-AcBut contento ~25% de dímero foi concentrada até 0,7 mg/mL de proteína. Vários aditivos foram adicionados às alíquotas do hP67.6-AcBut enriquecido com dímero: PBS, 0,3 M de glicina, 0,2 M de glicina + maltose a 2%, 0,1 M de glicina + 0,1 M de histidina, Pluronico F-68 a 1%, 80 mM de ácido caprílico (ácido octanóico), 40 mM de ácido caprílico + 6 mM de N-acetil-triptofano, álcool benzílico a 1%, bensoato de sódio a 0,5%, propilenoglicol a 33%, e glicerol a 23%. Cada alíquota tratada fui incubada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois analisada por HPLC de filtração de gel em Zorbax™ GF-250 e em Superose™ 12 utilizando detectores duplos a 280 e 333 nm. Foram feitas análises tanto para a proporção de agregado (ou dímero) para monómero como para a recuperação total de monómero. Resultados: polipropilenoglicol (PG), ácido caprilico (CA) e glicerol foram melhores do que outros aditivos na redução de dímero sem reduzir a recuperação de proteína. Estes reduziram os agregados em 50-90% enquanto que outros aditivos não tiveram quase nenhum efeito.
Exemplo 3
Conjugações utilizando aditivos de desagregação
Com base nestes resultados, PG, CA e glicerol foram utilizados durante a conjugação. Além disso, também foram feitas tentativas com isopropanol e t-butanol. Isopropanol e t-butanol foram utilizados como co-solventes em percentagens baixas com proteínas sem dano algum (observações pessoais). A conjugação de hP67.6 para AcBut-calicheamicina foi realizada na presença de PG a 25%, 80 mM de CA, glicerol a 25%, isopropanol a 25% (IPA), t-butanol a 25%, ou PG a 25% + 80 mM de CA. Foram todas realizadas com 3,25 mg/mL de proteína (final) em PBS, pH de 7,4, e 6 moles de fármaco por cada mole de MoAb. Foram todas comparadas com uma conjugação de controlo realizada em DMF a 25% enquanto todas as soluções de teste continham DMF a -5% de reserva de fármaco. Também foi feita conjugação com 4 M/M de fármaco em PG a 25% ou DMF a 25% como controlo. Todas as amostras foram incubadas à temperatura ambiente de um dia para o outro, trocadas por PBS em colunas PD 10, e analisadas através de espectrofotometria para medir a recuperação de proteína e carga de fármaco. As amostras foram ainda analisadas por HPLC em Zorbax™ e Superose™. A seguir à reacção de conjugação, os conjugados foram purificados sobre FPLC Superose™. Resultados: Todos estes aditivos pareceram ser benéficos excepto glicerol (carga baixa). PG + CA pareceram ser melhores em termos de rendimento de conjugado, carga de fármaco e minimização de agregado.
Assim, seguiu-se uma série de estudos investigando a combinação de CA com outros aditivos, a optimização da concentração de PG, e comparações directas com t-BuOH.
Uma vez que CA adicionado a PG parecia melhorar a recuperação de proteína, o carregamento do fármaco e a minimização da agregação como discutido acima, foi realizada conjugação em hP67.6 utilizando PG, t-BuOH, ou IPA (cada um a 25%), cada um com ou sem CA (80 mM) a fim de verificar se CA pode sinergizar com outros aditivos. As condições e as análises foram como acima. Resultados: t-BuOH e CA foram incompatíveis nestas concentrações, ao passo que IPA não foi tão bom quanto PG em melhorar o rendimento e diminuir o agregado.
Foram realizadas conjugações com a finalidade de optimizar as condições de PG + CA onde PG foi utilizado a 10, 15, ou 20% e CA a 40 ou 80 mM. A análise foi como acima. Resultados: PG a 20% e 80 mM de CA parecem melhores, produzindo carga de 3-3,8 com recuperação de >60%. Conclusão: t-BuOH foi eficaz como alternativa a PG/CA e portanto foram realizadas mais experiências com a finalidade de confirmar esta observação e a fim de optimizar as condições para a utilização de t-BuOH.
Foram realizados conjugados com hP67.6 em PBS utilizando t-
BuOH a 5-20% e 6-10 equivalentes de fáimaco. Resuliados: t-BuOH a 10% parece ser suficiente com 6 equivalentes de fármaco para produzir conjugados com uma carga de 2,3 M/M com pouco agregado no produto bruto. O tampão Hepes como substituto para PBS não mostrou beneficio algum.
Foram realizadas conjugações comparando propilenoglicol (PG) a 20% e 80 mM de ácido caprílico (CA ) vs. t-BuOH a 15%. Cada um foi testado com 6, 9, e 12 moles de fármaco por cada mole de hP67.6 em PBS. Resultados: a combinação de PG + CA pareceu melhor em termos de recuperação de proteína para produzir carga mais elevadas, embora ambos os métodos fossem aproximadamente iguais no que diz respeito a cargas mais baixas. A esta altura, a utilização de PG a 20% com 80 mM de CA foi um aditivo de alguma forma melhor do que t-BuOH a 15% mas ambos representaram importantes melhoramentos em relação às condições originais. No entanto, enquanto o t-BuOH não teve nenhum efeito sobre o pH da proteína em PBS, o PG baixou o pH de 7,4 para ~6,9. Isto estava relacionado com a observação de que as reacções de t-BuOH estavam completas em 1-3 horas enquanto as reacções de PG/CA se completaram de um dia para o outro.
Exemplo 4
Conjugações em PG/CA com variância de pH
Foi realizada uma série de conjugações com PG a 30%/80 mM de CA com e sem ajuste do pH para 7,4. Além disso, as conjugações foram feitas utilizando t-BuOH a 30% vs. 20%, na ausência de DMF. Resultados: ajustes de pH produziram uma melhor incorporação do fármaco.
Ficou claro que a conjugação em PG + CA com o pH reajustado para 7,4 -23-
r% produziu rendimentos muito melhores do que conjugações em t-BuOH para gerar conjugados com carga elevada. Para o carregamento de ~2 M/M, os dois métodos produziram rendimentos semelhantes mas à medida que as cargas foram aumentadas pelo aumento da proporção de fármaco/proteína, os rendimentos utilizando tBuOH foram reduzidos de forma significativa até tão pouco como 25% do rendimento obtido com PG/CA (por exemplo, cargas de 5 M/M).
Exemplo 5
Preparações em Larga Escala
Foram feitas tentativas de preparações em larga escala (utilizando 20-40 mg de proteína em vez de 0,5-1 mg por amostra utilizado em escala experimental). O objectivo era determinar a aplicabilidade das novas condições durante o aumento de produção e também produzir conjugados com uma variação de carga de fármaco. Estes conjugados foram testados in vivo em tumores de xenoenxertos a fim de confirmar que os aditivos permitem produção de conjugados eficazes e que conjugados com carga mais elevada são mais eficazes do que os que têm carga mais baixa.
Uma preparação em larga escala de hP67.6-AcBut foi feita (30 mg de proteína utilizada) utilizando apenas 4 mole de equivalentes de fármaco e PG a 20%/ 80 mM de CA, DMF a 5%, pH ajustado para 7,5. Formou-se muito menos agregado sob estas condições do que em preparações originais. O monómero final purificado tinha 1,9 M/M de fármaco com um rendimento de proteína de 67%. A fim de obter uma carga de fármaco mais elevada, as mesmas condições foram seguidas mas com 9 equivalentes de fármaco por conjugação em vez de 6. Isto resultou em agregação apenas ligeiramente maior mas rendeu conjugado monomérico com 3,2 M/M de carga de fánuaco e rendimento de proteína apenas ligeiramente menor de ~60%.
As preparações em larga escala (30 mg de proteína), apesar de imensamente melhoradas com relação aos resultados iniciais, ainda produziram 30-40% menos carga do que o esperado com base no trabalho em pequena escala. Suspeitou-se que o ligeiro aumento de DMF utilizado em trabalho de larga escala tivesse causado este problema. Por conseguinte, inúmeros estudos de pequena escala foram realizados sobre uma variedade de concentrações de DMF para confirmar este facto.
Exemplo 6
Efeito de pequenas quantidades de DMF durante a conjugação
Foram realizadas conjugações em t-BuOH a 10% com 4 M/M de fármaco variando ao mesmo tempo a concentração de DMF de 1% a 7%. Aqui a reserva de fármaco era 10 mg/mL de DMF a fim de permitir baixas concentrações de DMF durante a conjugação. Resultados: o aumento das quantidades de DMF pareceu diminuir a incorporação de fármaco.
Foram realizadas conjugações em pequena escala utilizando 6,4 M/M de fármaco e PG a 30%/80 mM de CA, mas utilizando DMF a 0 e 8% vs. t-BuOH a 25% com DMF a 2% e 8%. Foram feitas reservas de fármaco em PG a fim de controlar melhor as concentrações de DMF. Resultados: verificou-se que o DMF aumenta a agregação (e assim diminui o rendimento de monómero) tanto em PG/CA como em t-BuOH (ainda mais em PG/CA) e de novo PG/CA foi melhor do que t-BuOH no que se refere a conjugações.
Foi realizada uma preparação em larga escala sem DMF a fim de ./Λ -25- /’ confirmar os resultados de pequena escala. A conjugação foi iniciada com PG a 30%/80 mM de CA e 6,1 M/M de fármaco. Foram testadas alíquotas e indicaram que estas condições tinham produzido uma carga de 3,2 M/M como esperado, com base em pequena escala, confirmando a necessidade de evitar DMF como co-solvente.
Esta conjugação foi tratada com 3 equivalentes de fármaco adicionais que produziram um monómero final purificado com uma carga de fármaco de 4,4 M/M e rendimento de proteína de 46%.
Deste modo, tinham sido completadas três preparações em larga escala para produzir conjugados com cargas de fármaco de 1,9, 3,2, e 4,4 moles de fármaco por cada mole de proteína. Estas foram avaliadas in vitro e in vivo. A combinação de PG e CA foram os melhores aditivos de reacção, ao passo que DMF foi prejudicial à reacção.
Exemplo 7 Qptimizacões finaisx
Foi realizada uma série de testes com a finalidade de encontrar concentrações óptimas de PG e de CA, pH óptimo, ordem de adição e substitutos de DMF como solventes de fármaco.
Foram realizadas conjugações em pequena escala em PG a 30%/80 mM de CA mas com ordens de adição diferentes de MoAb, PG, CA, e de reserva de fármaco feita em PG, EtOH, ou DMSO. Resultados: a melhor ordem de adição foi MoAb, depois PG, depois CA (pH ajustado), depois de reserva de fármaco feita em PG. Tanto EtOH como DMSO foram alternativas aceitáveis à utilização de PG para a reserva de fármaco. I ,o -26- *r\ J?
Wn
Foi realizado um estudo de conjugação utilizando 40, 55, 75 e 80 mM de CA, todos com PG a 25%. Resultados: verificou-se que 55 mM de CA era melhor em termos de rendimento de proteína e carga de fármaco.
Foi realizado outro estudo de conjugação com 40, 50, 60, e 70 mM de CA com PG a 25%. Resultados: verificou-se que 60 mM de CA era melhor em termos de rendimento de proteína e carga de fármaco.
Foi realizado um estudo de conjugação com PG a 25% + 80 mM de CA e DMF a 0, 2, ou 4%. Tal teve a finalidade de verificar se níveis de DMF baixos são prejudiciais. Resultados: não se verificaram grandes diferenças, e deste modo apenas concentrações acima de 4% podem ser problemáticas.
Foram realizadas conjugações com variação na taxa de agitação durante a conjugação. Resultados: não se verificaram quaisquer diferenças.
Foi realizada uma conjugação com fármaco adicionado em EtOH em vez de PG. Resultados: não se verificou qualquer mudança significativa em relação à utilização de fármaco em PG.
Foi realizada uma série de conjugações em PG/CA e 6 M/M de fármaco mas com variação no pH de 7,0 a 8,5. O progresso da reacção e a extensão da carga foram monitorados através da medição dos reagentes e produtos de hidrólise (usando RP-HPLC). Resultados: todas as experiências indicaram que quanto mais alto é o pH, mais rápida é a reacção, variando de 12 horas a um pH de 7 até <45 minutos a um pH de 8,5. Decidiu-se que um pH de >7,5 produz n rendimento e a carga mais elevados. -27-
Foi utilizado o mesmo procedimento usando aditivos PG/CA para a conjugação de AcBut-calicheamicina com dois outros MoAbs humanizados, CT-M-01 e A33. Para esses MoAbs humanizados foram também obtidos cargas e rendimentos semelhantes na utilização de P67.6 humanizado tanto em pequena como em larga escala.
Exemplo 8
AcBut-calicheamicina foi conjugada com 5 mg de anticorpo monoclonal CT-M-01 humanizado na presença de propilenoglicol (PG) a 25% e ácido caprílico a 80%. A reacção foi realizada de um dia para o outro (aproximadamente 24 horas) à temperatura ambiente (25°C). O produto foi analisado por HPLC.
Resultados: 75% de monómero com uma carga de fármaco de 1,9 MM.
Exemplo 9
AcBut-calicheamicina foi conjugada com 36,6 mg de anticorpo monoclonal hCT-M-01 na presença de PG a 30% e 60 mM de CA. A reacção foi realizada durante 2 horas a cerca de 25°C. O produto foi analisado por HPLC.
Resultados: 60% de monómero com uma carga de fármaco de 2,2 M/M.
Exemplo 10
AcBut-calicheamicina foi conjugada com 1 mg de MoAb A33 humanizado na presença PG a 30% e 60 mM de CA.
I -28-
¢-1
Resultados: Aproximadamente 50% de monómeros com uma carga de fármaco de 1,8 M/M. A experiência anterior demonstrou-nos que a hA33 é uma proteína com a qual é difícil trabalhar devido à tendência pronunciada dos seus conjugados para se agregarem.
Exemplo 11
AcBut-calicheamicina foi conjugada com 50 mg de hP67 na presença de 200 mM de CA e etanol a 5% (da reserva de fármaco). A incubação foi realizada durante 2 horas a 25°C.
Resultados: ~ 95% de monómeros com uma carga de fármaco de 2,1 M/M e um rendimento de proteína de 65%.
Foi assim concluído que se podem obter bons resultados quando a concentração de CA é aumentada drasticamente e o co-solvente é diminuído.
Exemplo 12
Procedimento Final para Anticorpos Humanizados
Com base em todos os resultados anteriores, um procedimento final recomendado para utilização no desenvolvimento da conjugação de hP67.6 com AcBut-calicheamicina foi o que segue: Foram utilizadas cinco soluções de base: hP67.6 a ~ 6,5 mg/mL em PBS (50 mM de fosfato de sódio, 100 mM de NaCl, pH de 7,4), propilenoglicol (PG), 1M de NaOH, 1M de ácido caprílico (CA) em PBS, pH de 7,4, e fármaco em PG (~ 6 mg/mL). As concentrações finais durante a conjugação foram: PG a 30% (5% do PG era da reserva do fármaco), 60 mM de CA, aproximadamente 4 mg/mL de p67.6 e 6 moles de fármaco por cada mole de hP67.6. PCj foi adicionado ao hP67.6 e muito bem misturado. O CA foi adicionado e muito bem misturado. Altemativamente, foi adicionado CA a 200 mM de concentração final e foi obtido PG a 5% (ou EtOH) a partir da adição do fármaco (a AcBut-calicheamicina). O pH foi ajustado por adição de ~ 10 mL de NaOH/mL de solução a fim de obter um pH de 7,7-7,8. O fármaco foi então adicionado e a solução foi vigorosamente misturada. A solução foi incubada a 25°C com agitação durante 3 horas seguida por filtração através de filtros Millex HV a fim de remover o material insolúvel. O conjugado foi então purificado através de filtração por gel em SEPHACRYL 8-200™ em PBS (pH de 7,4) usando não mais do que uma carga de ~ 1% ou, para conjugações pequenas de < 0,5 mL, foi utilizado Superose™ 12 FPLC em PBS. O conjugado monomérico final (< 4% de dímero) foi produzido em < 60% de fornecimento de proteína com uma carga de fármaco de > 2,5 moles de fármaco/mole de proteína.
Este procedimento pareceu ser eficaz nos três MoAbs humanizados testados: A33, CT-M-01, e P67.6, que são de dois isótipos diferentes (IgGi, IgG4, e IgG4, respectivamente).
Exemplo 13
Ontimizacão de Condições para Anticorpos Murinos
Os mesmos procedimentos, quando aplicados a MoAbs murinos, demonstraram melhoramentos relativamente à utilização de apenas DMF por si só como co-solvente, mas foram em geral menos eficazes na prevenção da agregação do que com os anticorpos humanizados, como pode ser verificado pelos exemplos que se seguem. Os resultados também variam grandemente para cada MoAb, de novo ilustrando que o melhor procedimento de conjugação varia para cada conjugado de calicheamicina/veículo, mas que variações dos procedimentos gerais sugeridos na patente presente demonstram melhoramentos significativos em todos os casos examinados sobre os resultados alcançados com DMF como único co-solvente.
Conjugações utilizando os procedimentos de PG/CA descritos acima produziram as cargas seguintes:
MoAb Carga (M/M) Anti-Tac 0,7 M5/114 1,2 Campath II 1,4 MN-1 1,2 LC-1 1,0 LK-26 1,2 TH-69 1,0 A33 U
Os rendimentos de proteína foram modestos, variando de 20 a 40%. Quando mA33 foi conjugado utilizando 8 M/M de fármaco, a carga final no monómero foi de apenas 1,1 - 1,3 M/M. O conjugado de anti-Tac, com uma carga de 0,7 m/M, foi reconjugado na presença de t-BuOH a 20%, uma vez que este era o melhor aditivo de apoio. Isto aumentou o carregamento para 2,0 M/M mas apenas em 23% do rendimento.
Conjugações utilizando PG + t-BuOH:
Embora o sistema de PG/CA tenha produzido apenas melhoramentos modestos com os MoAbs acima mencionados, a utilização de t-
BuOH/ (t-Bu/ PG) PG pareceu promissora. Os estudos a seguir descrevem conjugações nas quais PG e t-BuOH foram usadas em combinação. Isto levou à conclusão de que um sistema de PG/t-BuOH era mais adequado para estes MoAbs murinos enquanto o sistema de PG/CA era melhor para os MoAbs humanizados que foram examinados.
As conjugações foram levadas a cabo com variações em concentrações de t-BuOH e PG. Descobriu-se que PG era útil para solubilizar (clarificar) soluções de conjugação para muitos MoAbs murinos na presença de AcBut calicheamicina e t-BuOH. Quando anti-Tac foi conjugado em t-BuOH a 20%, PG a 10%, e 6 M/M de fármaco, o monómero final tinha um carregamento de fármaco de 1,3 M/M com um rendimento de 40%. Quando realizadas em t-BuOH a 15%, PG a 15%, e 6,7 M/M de fármaco, o produto tinha uma carga de fármaco de 1,4 M/M e um rendimento de 50%, um melhoramento ligeiro em relação à tentativa anterior, mas distintamente melhor do que a carga de 0,7 M/M e rendimento de ~ 20% obtido em PG/CA. Quando as mesmas condições foram seguidas mas com uma concentração de proteína aumentada para 2,8 mg/mL (partindo de ~ 2%) a carga final de fármaco aumentou para 2,2 M/M.
Relativamente à mA33, uma proteína com a qual é rotineiramente difícil trabalhar, não foram encontradas quaisquer condições que pudessem levar a carga a aumentar significativamente mais do que 1,0 M/M, mas a combinação acima referida de t-BuOH e PG (com 8 M/M de fármaco) produziu conjugado em rendimento de 60% mesmo em larga escala. Três MoAbs murinos IgGi (que poderiam presumivelmente ter reactividades químicas semelhantes) MOPC, M44, e M67, quando conjugados sob condições essencialmente idênticas (t-BuOH a 15%, PG a 10-20%, 6,7 M/M de fármaco) produziram todos monómero -32- u·? 'ς \ t com uma carga de ~ 1,0, mas em rendimentos variando de 14-45%. Relativamente ao MOPC, aumentar a concentração da proteína para 2,8 mg/ mL (como com o anti-Tac) e utilizar 8 M/M de fármaco no t-BuOH a 15 e sistema de tampão PG a 20%, aumentou a carga de fármaco para 1,7 M/M num rendimento de ~ 50%.
Procedimento Final para Anticorpos Murinos
Com base nesta série de conjugações, o procedimento recomendado para conjugação destes MoAbs murinos é substancialmente diferente do dos MoAbs humanizados que foram examinados. Além disso, os rendimentos optimizados de proteína e cargas de fármaco obtidos variam consideravelmente entre os diferentes MoAbs murinos testados, indicando que pode ser necessária alguma optimização das condições a fim de encontrar as melhores condições para qualquer veículo de proteína específico. PBS, pH de 7,4, foi utilizado como tampão mas a reserva de MoAb estava a 4 a 5,5 mg/mL. Foi utilizado t-BuOH como um co-solvente adicional, mas não foi utilizado CA. A reserva de fármaco (8-10 mg/mL) foi realizada em DMSO ou DMF. As condições de reacção finais eram de t-BuOH a 15%, propilenoglicol a ~ 20% (ou mais, caso fosse necessário para clarificar a solução), DMSO a 2-4% (da reserva de fármaco), e 6-8 moles de fármaco/mole de proteína. A conjugação prosseguiu com incubação a 25°C com agitação durante 3 a 20 horas. A purificação foi como descrita acima para conjugados humanizados. Os rendimentos de proteína finais variaram de 25% a 60% e a carga de fármaco de 1 a 2,2 moles de fármaco por cada mole de MoAb, dependendo do MoAb individual. -33-
+"i
Exemplo 14
Efeito do tBuOH nos Conjugados de Hidrato de Carbono MOPC-21 foi oxidado em tampão acetato com um pH de 5,5 com NaI04 à temperatura ambiente durante 45 minutos. O tamponizado foi então trocado por tampão acetato fresco a fim de remover os reagentes de oxidação despendidos. Uma porção deste anticorpo oxidado foi tratada com o dissulfureto resultante da reacção de N-acetil gama-calicheamicina com a hidrazida de ácido 3-mercapto-3-metil metanóico (GAD) na presença de DMF a 15%. Uma segunda porção foi tratada com a mesma concentração de GAD na presença de DMF a 5% e tBuOH a 15%. Ambas as reacções foram deixadas prosseguir à temperatura ambiente durante 17 horas. O tampão de cada reacção era então trocado por PBS com um pH de 7,4. A quantidade de agregado na reacção de conjugação com tBuOH era menor do que a da reacção que continha apenas DMF (4,1% versus 7,3%). Após purificação por cromatografia de exclusão por gel o conjugado da reacção com apenas DMF tinha uma carga de 3,2 M/M com 3% de agregado residual, enquanto o conjugado realizado na presença de tBuOH tinha uma carga de 5,1 M/M sem qualquer agregado residual detectável.
Exemplo 15
Efeito do PG/CA na Formação de um Conjugado Não-Hidrolizàvel h-CT-M-01 foi tratado com o éster de OSu do dissulfureto resultante da reacção de N-acetil gama-calicheamicina com ácido 4-mercapto-4-metil pentanóico na presença de DMF a 15% em tampão Hepes. Uma segunda conjugação foi realizada com PG a 30% e 80 mM de CA em vez de DMF. Ambas as reacções foram deixadas prosseguir à temperatura ambiente durante 2 horas O tampão de cada reacção foi então trocado por PBS com um pH de 7,4. Embora a quantidade de agregado (~ 2%) e o carregamento (3,95 M/M com
I DMF versus 4,12 M/M com PG + CA) foi comparável em ambas as reacções, e υ rendimento estimado foi mais elevado na reacção levada a cabo na presença de PG + CA (60% versus 50%).. *****
Todas as patentes, pedidos de patente, artigos, publicações e métodos de teste aqui mencionados estão aqui incorporados a título de referência.
Variações da presente invenção apresentar-se-ão aos especialistas na matéria à luz da descrição detalhada apresentada acima. Tais variações óbvias estão dentro do âmbito pretendido das reivindicações anexas
Lisboa, 14 de Setembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (34)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um método para preparar conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída tendo a fórmula, Pr(-X-S-S-W)m em que: Pr é um veículo proteináceo, X é um ligador que compreende um produto de qualquer grupo reactivo que possa reagir com um veículo proteináceo, W é o radical de calicheamicina formado pela remoção do grupo de trissulfiireto de metilo que ocorre naturalmente; e m é um número de 0,5 a 15, compreendendo o referido método os passos de: (1) incubar um derivado de calicheamicina (X-S-S-W) e um veículo proteináceo (Pr) numa solução tamponada, não nucleofílica, compatível com proteína, com um pH na variação de cerca de 4,0 a 8,5, solução essa que compreende ainda (a) um co-solvente seleccionado do grupo que consiste em propilenoglicol, etanol, DMSO, e combinações destes, e (b) um aditivo que compreende pelo menos ácido carboxílico C6-Ci8, em que a incubação é conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 37°C durante um período de tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas, a fim de produzir um conjugado de derivado de calicheamicina/veículo; e (2) purificar o conjugado de derivado de caliehemicina/veículo -2- produzido no passo (1) a fim dc produzir um conjugado monomcrico dc derivado de calicheamicina/veículo.
- 2. O método da reivindicação 1, em que X tem a fórmula Z-Sp em que: Sp é um radical (Q-Cis) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo (C3-C18) bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroaril-arilo (Ci-C]8) bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo (CrCi8) bivalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado (C2-C18) bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocuma-rinilo, ou fenazinilo, e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-Csj-amino, alcoxi inferior(Ci-C5), hidroxi, alquil inferior (Ci-C5)-tio; e Z é -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-, -CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N, -CH2NH-, -0C(=0)-, -S-S-,
- 3. O método da reivindicação 1, em que X tem a fórmula (CO - Alq1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alq2 - C(Zl) = Q - Sp) em que I 2Alq e Alq são independentemente uma ligação ou uma cadeia de alquileno (CrCio) ramificada ou não ramificada; Sp1 é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,-N(CH2CH2)2N-, ou -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z em que X, Y e Z são independentemente uma ligação, -NR'-, -S-, ou -O-, com a condição de que quando n = 0, então pelo menos um de Y e Z tem de ser uma ligação e Ar' é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR', com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é uma cadeia (CrC5) ramificada ou não ramificada opcionalmente substituída por um ou dois grupos de -OH, alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, dialquil (Ci-C3)-amino, ou trialquil (CrC3)-amónio-A' em que A‘ é um anião farmaceuticamente aceitável que completa um sal; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (Q-Cô), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R*, -S(CH2)nCOOR·, ou -S(CH2)nC0NHR' em que n e R’ são como definido acima ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno ousendo cada naftilideno ou fenotiazina opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (CrC5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima, com a condição de que quando Ar é naftilideno, Z1 não seja hidrogénio e com a condição de que quando Ar é fenotiazina, Sp1 seja uma ligação apenas ligada a azoto; Sp2 é uma ligação, -S-, ou -O-, com a condição de que quando Alq2 é uma ligação, Sp2 seja uma ligação; Z1 é H, alquilo (Ci-C5), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C5), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima; Sp é um radical (Ci-Qs) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo (C3-Ci8) bivalente ou trivalente, radical arilo ou heroaril-arilo (Ci-Cm) bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterociloalquil-alquilo (Q-Qs) bivalente ou trivalente, radical alquilo insaturado (C2-C18) bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocuma-rinilo, ou fenazinilo, e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-Cs)-amino, alcoxi inferior (C|-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Ci-C5)-tio; e Q é = NHNCO-, - NHNCS-, = NHNCONH-, = NHNCSNH-, ou = NHO-.
- 4. O método da reivindicação 3, em que Sp1 é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, ou -NR'-, em que n e R' são como definido na reivindicação 3, com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; Ar é 1,2-, 1,3 ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (CpCô), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR’, -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido na reivindicação 3 ou Ar é um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, cada um opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (CrC6), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR', ou -S(CH2)nCONHR'; Alq2 é uma cadeia de alquileno (CpCio) ramificada ou não ramificada; f -6- Z1 é alquilo (C1-C5), ou fenilo opcionalmenle substituído por uni, dois ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (CrC4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR’, -0(CH2)nCONHR', ou -S(CH2)nCONHR'; e Alq2 e Sp2 são em conjunto uma ligação;
- 5. O método da reivindicação 4, em que Sp1 é -0-, Alq1 é alquileno C3, Ar é 1,4-fenileno, eZ’é alquilo Ci.
- 6. O método da reivindicação 3, em que Q é = NHNCO- e Sp é -CH2C(CH3)r.
- 7. O método da reivindicação 2, em que Z é -NHC(=0)- e Sp é -CH2CH2C(CH3)2-.
- 8. O método da reivindicação 2, em que Z é -CH=NNHC(=0)-e Sp é -CH2C(CH3)2-,
- 9. O método da reivindicação 1, em que o derivado de calicheamicina compreende uma gama calicheamicina ou um derivado N-acetil gama calicheamicina.
- 10. O método da reivindicação 9, em que o derivado de calicheamicina está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 0,025 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml.
- 11. O método da reivindicação 1, em que o veículo proteináceo compreende um anticorpo monoclonal humanizado.
- 12. 0 método da reivindicação 11, em que o anticorpo monoclonal humanizado está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 1 mg/ml a cerca de 15 mg/ml.
- 13. O método da reivindicação 1, em que o aditivo do passo (1) está presente numa quantidade que varia de 20 a 300 mM.
- 14. O método da reivindicação 1, em que o co-solvente compreende propilenoglicol numa quantidade que varia de cerca de 10% a cerca de 60% em volume da solução.
- 15. O método da reivindicação 1, em que o aditivo no passo (1) compreende ácido octanóico numa quantidade que varia de cerca de 20 mM a cerca de 100 mM.
- 16. O método da reivindicação 1, em que o co-solvente do passo (1) é propilenoglicol numa quantidade de 30% em volume da solução e o aditivo do passo (1) compreende ácido octanóico numa quantidade que varia de cerca de 150 mM a cerca de 300 mM.
- 17. O método da reivindicação 1, em que o co-solvente está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 1% a cerca de 10% em volume da solução e o aditivo do passo (1) compreende ácido octanóico numa quantidade que varia de cerca de 150 mM a cerca de 300 mM.
- 18. O método da reivindicação 17, em que o co-solvente é etanol.
- 19. 0 método da reivindicação 18, em que o etanol está presente no passo (1) numa quantidade de 5% em volume da solução e o aditivo ácido octanóico está presente no passo (1) numa quantidade de 200 mM.
- 20. O método da reivindicação 17, em que o co-solvente do passo (1) é propilenoglicol numa quantidade de 5% em volume da solução e o aditivo ácido octanóico está presente no passo (1) numa quantidade de 200 mM.
- 21. Um método para preparar conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída tendo a fórmula, Pr(-X-S-S-W)m em que: Pr é um veículo proteináceo, X é um ligador que compreende um produto de qualquer grupo reactivo que possa reagir com um veículo proteináceo, W é o radical de calicheamicina formado por remoção do grupo de trissulfúreto de metilo que ocorre naturalmente; e m é um número de 0,5 a 15, compreendendo o referido método os passos de: (1) incubar um derivado de calicheamicina (X-S-S-W) e um veículo proteináceo (Pr) numa solução tamponada, não nucleofílica, -9-compatível com proteína, com um pH na variação de cerca de 4,0 a 8,5, solução essa que compreende ainda o co-solvente t-butanol, em que a incubação é conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 37°C durante um período de tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas a fim de produzir um conjugado de derivado de calicheamicina/veículo; e (2) purificar o conjugado de derivado de calichemicina/veículo produzido no passo (1) a fim de produzir um conjugado monomérico de derivado de calicheamicina/veículo.
- 22. O método da reivindicação 21, em que X tem a fórmula Z- Sp em que: Sp é um radical (CpCig) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo (C3-Ci8) bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroaril-arilo (CrCi8) bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo (C|-Ct8) bivalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado (C2-C|8) bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo, ou fenazinilo, e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (CrC5)-amino, alcoxi inferior (C1-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Ci-Csj-tio; e Z é -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-, -CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH-N, -CII2NII-, -0C(=0>-, -S-S-, -10-
- 23. O método da reivindicação 21, em que X tem a fórmula (CO - Alq1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alq2 - C(Z‘) = Q - Sp) em que Alq1 e Alq2 são independentemente uma ligação ou uma cadeia de alquileno (C]-Cio) ramificada ou não ramificada; Sp1 é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, ou -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z em que X, Y e Z são independentemente uma ligação, -NR'-, -S-, ou -O-, com a condição de que quando n = 0, então pelo menos um de Y e Z tem de ser uma ligação e Ar* é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (CrC4), tioaicoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR’, -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)„COOR', -0(CH2)nC0NHR\ ou -S(CH2)nCONHR', com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; n é um número inteiro de 0 a 5; -11 ir\ i. La y V: K / R' é uma cadeia (C1-C5) ramificada ou não ramificada opcionalmente substituída por um ou dois grupos de -OH, alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, dialquil (Ci-C3)-amino, ou trialquil (C1-C3)-amónio-A' em que K é um anião farmaceuticamente aceitável que completa um sal; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R’, -S(CH2)nC00R,,-0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno ousendo cada naftilideno ou fenotiazina opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (Q-Cô), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R\ -S(CH2)nCOOR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima, com a condição de que quando Ar é naftilideno, Z1 não seja hidrogénio e com a condição de que quando Ar é fenotiazina, Sp1 seja uma ligação apenas ligada a azoto; Sp2 é uma ligação, -S-, ou -0-, com a condição de que quando Alq2 λ é uma ligação, Sp seja uma ligação; 7} é H, alquilo (Ci-Gs), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (Q-C5), alcoxi (CrC5), tioalcoxi (C1-C5), J halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)„C00R', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima; Sp é um radical (Ci-Cjg) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo (C3-C18) bivalente ou trivalente, radical arilo ou heroaril-arilo (CpCig) bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterociloalquil-al quilo (CrC18) bivalente ou trivalente, radical alquilo insaturado (C2-Cig) bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocuma-rinilo, ou fenazinilo, e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-C5)-amino, alcoxi inferior (C]-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Ci-Cs)-tio; e Q é = NHNCO-, = NHNCS-, = NHNCONH-, = NHNCSNH-, ou = NHO-.
- 24. O método da reivindicação 23, em que Sp’ é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, ou -NR'- em que n e R' são como definido na reivindicação 23, com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; Ar é 1,2-, 1,3 ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (Ci-Cô), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro. -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R’, -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nC0NHR’, ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido na reivindicação 3 ou Ar é um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, cada um opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (CrC5), tioalcoxi (CrC4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R\ -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)dC0NHR’, ou -S(CH2)nCONHR'; Alq2 é uma cadeia de alquileno (CrC10) ramificada ou não ramificada; Z1 é alquilo (C1-C5), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (CrC5), alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR'; e Alq e Sp são em conjunto uma ligação;
- 25. O método da reivindicação 24, em que Sp1 é -O-, Alql é alquileno C3, Ar é 1,4-fenileno, e Z1 é alquilo Ci.
- 26. O método da reivindicação 23, em que Q é = NHNCO- e Sp é -CH2C(CH3)2-.
- 27. O método da reivindicação 22, em que Z é -NHC(=0)- e Sp é - CH2CH2C(CH3)2-.
- 28. O método da reivindicação 22, em que Z é -CH=NNHC(=0)- e Sp é - CH2C(CH3)2-.
- 29. O método da reivindicação 21, em que o derivado de calicheamicina compreende uma gama calicheamicina ou um derivado de N- acetil gama caliclieamicina.
- 30. O método da reivindicação 29, em que o derivado de calicheamicina está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 0,025 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml.
- 31. O método da reivindicação 21, em que o veículo proteináceo compreende um anticorpo monoclonal humanizado.
- 32. O método da reivindicação 31, em que o anticorpo monoclonal humanizado está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 1 mg/ml a cerca de 15 mg/ml.
- 33. O método da reivindicação 21, em que o t-butanol está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 10% a cerca de 25% em volume da solução.
- 34. O método da reivindicação 21, em que o t-butanol está presente no passo (1) numa quantidade de 15% em volume da solução. Lisboa, 14 de Setembro de 2001 fáí v Vv C—— ALBERTO CANELAS Agente Oftdsl da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/475,005 US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT837698E true PT837698E (pt) | 2001-12-28 |
Family
ID=23885856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT96915718T PT837698E (pt) | 1995-06-07 | 1996-05-10 | Metodo para a preparacao de conjugados monomericos de derivado de calicheamicina/veiculo |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5712374A (pt) |
EP (1) | EP0837698B1 (pt) |
JP (2) | JPH11508232A (pt) |
KR (1) | KR100499648B1 (pt) |
CN (1) | CN1094063C (pt) |
AR (1) | AR002360A1 (pt) |
AT (1) | ATE204180T1 (pt) |
AU (1) | AU703862B2 (pt) |
BG (1) | BG63492B1 (pt) |
BR (1) | BR9608564A (pt) |
CA (1) | CA2223329A1 (pt) |
CY (1) | CY2355B1 (pt) |
CZ (1) | CZ298024B6 (pt) |
DE (1) | DE69614551T2 (pt) |
DK (1) | DK0837698T3 (pt) |
ES (1) | ES2160818T3 (pt) |
GR (1) | GR3036930T3 (pt) |
HK (1) | HK1016871A1 (pt) |
HU (1) | HU221246B1 (pt) |
IL (1) | IL118565A (pt) |
IN (1) | IN182139B (pt) |
MX (1) | MX9709316A (pt) |
NO (1) | NO324609B1 (pt) |
NZ (1) | NZ307926A (pt) |
PT (1) | PT837698E (pt) |
TW (1) | TW419377B (pt) |
WO (1) | WO1996040261A1 (pt) |
ZA (1) | ZA964614B (pt) |
Families Citing this family (598)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6914130B2 (en) * | 1998-06-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050159591A1 (en) * | 1999-06-02 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
CH694589A5 (de) | 1999-06-25 | 2005-04-15 | Genentech Inc | Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern. |
PL357939A1 (en) | 2000-04-11 | 2004-08-09 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
CN101671335A (zh) * | 2001-05-31 | 2010-03-17 | 梅达莱克斯公司 | 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂 |
IL158969A0 (en) | 2001-06-01 | 2004-05-12 | Cornell Res Foundation Inc | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
WO2003000113A2 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20060073141A1 (en) * | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
JP2005536439A (ja) | 2001-09-18 | 2005-12-02 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 腫瘍の診断及び治療のための組成物と方法 |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
NZ556415A (en) | 2002-01-02 | 2009-02-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of glioma tumor |
US20100311954A1 (en) * | 2002-03-01 | 2010-12-09 | Xencor, Inc. | Optimized Proteins that Target Ep-CAM |
US8093357B2 (en) * | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
GB0210121D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
AU2015246156B2 (en) * | 2002-05-02 | 2017-06-29 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
PL224150B1 (pl) | 2002-05-02 | 2016-11-30 | Wyeth Corp | Kompozycja zawierająca koniugat leku obejmujący pochodne kalicheamycyny i przeciwciało, oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
DK2263691T3 (da) | 2002-07-15 | 2012-10-22 | Hoffmann La Roche | Behandling af cancer med det rekombinante humaniserede monoklonale anti-ErbB2-antistof 2C4 (rhuMAb-2C4) |
KR100960560B1 (ko) | 2002-09-27 | 2010-06-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 최적화된 Fc 변이체 및 그의 제조 방법 |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
NZ544317A (en) | 2003-07-08 | 2009-05-31 | Genentech Inc | IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
JP2007501011A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-01-25 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8101720B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
CA2747871C (en) | 2003-11-17 | 2018-04-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
ZA200604864B (en) | 2003-12-19 | 2007-10-31 | Genentech Inc | Monovalent antibody fragments useful as therapeutics |
TW200539855A (en) * | 2004-03-15 | 2005-12-16 | Wyeth Corp | Calicheamicin conjugates |
MXPA06011199A (es) * | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
NZ550934A (en) * | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
RU2402548C2 (ru) * | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
WO2006019447A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
KR101254815B1 (ko) | 2004-07-20 | 2013-09-03 | 제넨테크, 인크. | 안지오포이에틴-유사 4 단백질의 저해제, 배합물, 그의용도 |
BRPI0512482A (pt) | 2004-07-26 | 2008-03-11 | Genentech Inc | método de identificação de uma substáncia inibidora candidata e molécula antagonista |
US20060045877A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
ES2555355T3 (es) | 2004-09-03 | 2015-12-30 | Genentech, Inc. | Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos |
ES2579805T3 (es) | 2004-09-23 | 2016-08-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP2332985A3 (en) | 2004-11-12 | 2012-01-25 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
DK1841793T3 (da) | 2005-01-07 | 2010-07-19 | Diadexus Inc | Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
EP1851250B1 (en) * | 2005-02-18 | 2012-06-06 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibody to prostate specific membrane antigen (psma) |
CN103251946A (zh) | 2005-02-23 | 2013-08-21 | 健泰科生物技术公司 | 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活 |
WO2006096861A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Genentech, Inc. | METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs) |
EP1868647A4 (en) | 2005-03-24 | 2009-04-01 | Millennium Pharm Inc | OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE |
JP2008535853A (ja) | 2005-04-07 | 2008-09-04 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 癌関連遺伝子 |
WO2006110599A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
US7858843B2 (en) | 2005-06-06 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US20070003559A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Wyeth | Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies |
US7557190B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-07-07 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target Ep-CAM |
EP1922410A2 (en) | 2005-08-15 | 2008-05-21 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
AU2006297126A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary | Methods and compositions for modulating immune tolerance |
EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
PL1940789T3 (pl) | 2005-10-26 | 2012-04-30 | Squibb & Sons Llc | Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065 |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
WO2007081608A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US8957187B2 (en) * | 2005-12-02 | 2015-02-17 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
EP1973951A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CN105859886A (zh) | 2005-12-02 | 2016-08-17 | 健泰科生物技术公司 | 牵涉与il-22和il-22r结合的抗体的组合物和方法 |
WO2007067602A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Wyeth | Interleukin-11 compositions and methods of use |
EP1973948B1 (en) | 2005-12-15 | 2015-02-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for targeting polyubiquitin |
KR101589391B1 (ko) | 2006-01-05 | 2016-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-ephb4 항체 및 그의 사용 방법 |
CA2638821A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
TW200806685A (en) | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
WO2007103522A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Wake Forest University Health Sciences | Soluble monomeric ephrin a1 |
ES2712942T3 (es) | 2006-03-10 | 2019-05-16 | Wyeth Llc | Anticuerpos anti-5T4 y usos de los mismos |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
EP2389946A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-30 | Novartis AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
EP2614839A3 (en) | 2006-04-05 | 2015-01-28 | Genentech, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
JP2009541208A (ja) | 2006-04-13 | 2009-11-26 | ノバルティス・バクシーンズ・アンド・ダイアグノスティクス・インコーポレイテッド | がんを処置し、診断しもしくは検出する方法 |
AU2007297565A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-03-27 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
CN103030696B (zh) | 2006-05-30 | 2016-09-28 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
WO2008022152A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target cd19 |
EP2845912A1 (en) | 2006-09-12 | 2015-03-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker |
HUE034263T2 (en) | 2006-10-27 | 2018-02-28 | Genentech Inc | Antibodies and immunoconjugates and their applications |
JP5391073B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-01-15 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
EP2468776A3 (en) | 2007-02-09 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Anti-Robo4 antibodies and uses therefor |
EP2121667B1 (en) | 2007-02-21 | 2016-06-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
SI2132573T1 (sl) | 2007-03-02 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3 |
JP2010521180A (ja) | 2007-03-14 | 2010-06-24 | ノバルティス アーゲー | 癌を処置、診断または検出するためのapcdd1阻害剤 |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
EP3392273A1 (en) | 2007-05-30 | 2018-10-24 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
PE20090309A1 (es) * | 2007-06-04 | 2009-04-18 | Wyeth Corp | Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina |
RU2557319C2 (ru) | 2007-07-16 | 2015-07-20 | Дженентек, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
SG183023A1 (en) | 2007-07-16 | 2012-08-30 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
KR102225009B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-03-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
US20110033476A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-02-10 | Theraclone Sciences Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
WO2009064805A1 (en) | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Spaltudaq Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
AR069501A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) |
CN101965366B (zh) * | 2007-12-26 | 2016-04-27 | 生物测试股份公司 | 靶向cd138的免疫缀合物及其应用 |
WO2009080831A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
SI2235059T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-06-30 | Xencor, Inc. | Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn |
EP2240516B1 (en) * | 2007-12-26 | 2015-07-08 | Biotest AG | Methods and agents for improving targeting of cd138 expressing tumor cells |
PL2801584T3 (pl) | 2007-12-26 | 2019-12-31 | Biotest Ag | Środki mające za cel CD138 i ich zastosowania |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
WO2009099728A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Genentech, Inc. | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
EP2257571B1 (en) | 2008-03-10 | 2015-03-04 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus infections |
JP6161233B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2017-07-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 喘息の治療及び診断のための組成物及び方法 |
CA3179151A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
ES2533480T3 (es) * | 2008-05-16 | 2015-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de biomarcadores para evaluar el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales con antagonistas de la integrina beta7 |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
AR073717A1 (es) | 2008-10-01 | 2010-11-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 de murino y humano, y metodos de uso |
SG172219A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Hepatitis c virus combination therapy |
SG2014012918A (en) | 2009-02-11 | 2014-04-28 | Novozymes Biopharma Dk As | Albumin variants and conjugates |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
KR101822663B1 (ko) | 2009-03-25 | 2018-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-fgfr3 항체 및 그의 사용 방법 |
EP2411411B1 (en) | 2009-03-25 | 2016-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof |
RU2587621C2 (ru) | 2009-04-01 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
KR101431318B1 (ko) | 2009-04-02 | 2014-08-20 | 로슈 글리카트 아게 | 전장 항체 및 단일쇄 fab 단편을 포함하는 다중특이성 항체 |
KR20110138412A (ko) | 2009-04-16 | 2011-12-27 | 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 | 항-ΤΝF-α 항체 및 그의 용도 |
US9296785B2 (en) | 2009-04-17 | 2016-03-29 | Wake Forest University Health Sciences | IL-13 receptor binding peptides |
CN102459340A (zh) * | 2009-04-23 | 2012-05-16 | 特罗科隆科学有限公司 | 粒性白血细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(gm-csf)中和抗体 |
CA2939492C (en) | 2009-05-13 | 2019-03-19 | Genzyme Corporation | Anti-human cd52 immunoglobulins |
JP2012527473A (ja) | 2009-05-20 | 2012-11-08 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
KR101763808B1 (ko) | 2009-06-04 | 2017-08-16 | 노파르티스 아게 | IgG 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법 |
EP2443150B1 (en) | 2009-06-17 | 2015-01-21 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US20110027275A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Napoleone Ferrara | Inhibition of tumor metastasis |
JP5887270B2 (ja) | 2009-09-02 | 2016-03-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体smoothenedおよびその使用方法 |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
AU2010296018B2 (en) | 2009-09-16 | 2016-05-05 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
EP2488873B1 (en) | 2009-10-16 | 2015-08-05 | Novartis AG | Biomarkers of tumor pharmacodynamic response |
BR112012009245A2 (pt) * | 2009-10-19 | 2019-09-24 | Genentech Inc | ''anticorpo,polinucleotídeo,celula hospedeira,método para fabricar um anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica e uso do anticorpo'' |
WO2011050194A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein |
JP5814925B2 (ja) | 2009-10-22 | 2015-11-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ヘプシン抗体及びその使用方法 |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
ES2639056T3 (es) | 2009-10-28 | 2017-10-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti-EGFR y sus usos |
RU2607374C2 (ru) | 2009-10-30 | 2017-01-10 | Новозаймс Байофарма Дк А/С | Варианты альбумина |
BR112012010153B1 (pt) | 2009-11-05 | 2022-05-03 | Genentech, Inc | Método de produção de um anticorpo |
MX2012006072A (es) | 2009-11-30 | 2012-07-23 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores. |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
KR20120123299A (ko) | 2009-12-04 | 2012-11-08 | 제넨테크, 인크. | 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법 |
ES2722300T3 (es) | 2009-12-10 | 2019-08-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso |
EP2509626B1 (en) | 2009-12-11 | 2016-02-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
EP2513148B1 (en) | 2009-12-16 | 2016-08-31 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-her2 antibodies and their uses |
MY161868A (en) | 2009-12-23 | 2017-05-15 | Genentech Inc | Anti-bv8 antibodies and uses thereof |
WO2011089211A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Synimmune Gmbh | Anti-cd133 antibodies and methods of using the same |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
KR20130004579A (ko) | 2010-02-23 | 2013-01-11 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
CN102918060B (zh) | 2010-03-05 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗人csf-1r抗体及其用途 |
US9221910B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R |
CN102822198B (zh) | 2010-03-12 | 2016-08-31 | 艾伯维生物医疗股份有限公司 | Ctla4蛋白和其用途 |
CN102906117B (zh) | 2010-03-24 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗lrp6抗体 |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
WO2011124718A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Novozymes A/S | Albumin derivatives and variants |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
BR112012027001A2 (pt) | 2010-04-23 | 2016-07-19 | Genentech Inc | produção de proteínas heteromultiméricas |
BR112012028010A2 (pt) | 2010-05-03 | 2017-09-26 | Genentech Inc | anticorpo isolado, célula, ácido nucleíco isolado, método de identificação de um primeiro anticorpo que se liga a um epítopo antigênico tat425 ligado or um anticorpo, métodos de inibir o crescimento de uma célula, de tratamento terapêutico de determinação da presença de uma proteína de tat425 e de diagnóstico da presença de um tumor em um mamífero |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
HRP20171095T4 (hr) | 2010-05-25 | 2022-07-22 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Postupci pročišćavanja polipeptida |
JP6048973B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-12-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体及びイムノコンジュゲートのイムノpetイメージング及びこれらの使用方法 |
CA3220104A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2011159980A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
AU2011283694B2 (en) | 2010-07-29 | 2017-04-13 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
JP2013540701A (ja) | 2010-08-12 | 2013-11-07 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法 |
EP2603525A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-06-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease |
RU2584597C2 (ru) | 2010-08-13 | 2016-05-20 | Рош Гликарт Аг | Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения |
US9011847B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-04-21 | Roche Glycart, AG | Anti-FAP antibodies and methods of use |
MX340558B (es) | 2010-08-24 | 2016-07-14 | F Hoffmann-La Roche Ag * | Anticuerpos biespecificos que comprenden fragmento fv estabilizado con disulfuro. |
SG187886A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
EP4226935A3 (en) | 2010-08-31 | 2023-09-06 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
NZ607510A (en) | 2010-09-10 | 2014-10-31 | Apexigen Inc | Anti-il-1 beta antibodies and methods of use |
IL311145A (en) | 2010-09-29 | 2024-04-01 | Seagen Inc | Antibody drug conjugates (ADC) binding to 191P4D12 proteins |
US9228023B2 (en) | 2010-10-01 | 2016-01-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer |
DK2625197T3 (en) | 2010-10-05 | 2016-10-03 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
EP3176184B1 (en) | 2010-11-10 | 2020-02-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-bace1 antibodies for neural disease immunotherapy |
CN105175542B (zh) | 2010-12-16 | 2018-12-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 与th2抑制相关的诊断和治疗 |
AU2011349443B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-12-24 | Genentech, Inc. | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates |
WO2012088313A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
RU2018108836A (ru) | 2011-02-04 | 2019-03-14 | Дженентек, Инк. | ВАРИАНТЫ Fc И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
WO2012109624A2 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof |
CN103687619A (zh) | 2011-02-14 | 2014-03-26 | 特罗科隆科学有限公司 | 用于对流行性感冒进行治疗以及诊断的组合物以及方法 |
MX342810B (es) | 2011-03-03 | 2016-10-13 | Apexigen Inc | Anticuerpos del receptor anti-interleucina-6 (anti-il-6) y sus metodos de uso. |
EP2683740B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-07-04 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
JP2014509591A (ja) | 2011-03-15 | 2014-04-21 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
ES2692268T3 (es) | 2011-03-29 | 2018-12-03 | Roche Glycart Ag | Variantes de Fc de anticuerpo |
JP2014516511A (ja) | 2011-04-07 | 2014-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗fgfr4抗体及び使用方法 |
CN103502273A (zh) | 2011-04-20 | 2014-01-08 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 用于pH依赖性通过血脑屏障的方法和构建体 |
WO2012149356A2 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
ES2628385T3 (es) | 2011-05-16 | 2017-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistas de FGFR1 y procedimientos de uso |
WO2012162561A2 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
LT3415531T (lt) | 2011-05-27 | 2023-09-25 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) – surišantys baltymai |
AR086823A1 (es) | 2011-06-30 | 2014-01-22 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
AU2012295394B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-04-14 | Omeros Corporation | Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use |
CA2842481A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Genentech, Inc. | Inhibition of angiogenesis in refractory tumors |
CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
US20130060011A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Peter Bruenker | Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use |
WO2013026839A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
US8822651B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-09-02 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (HRV) antibodies |
EP2756300A1 (en) | 2011-09-15 | 2014-07-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of promoting differentiation |
AU2012312515A1 (en) | 2011-09-19 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists |
MX2014002996A (es) | 2011-09-23 | 2014-05-28 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos. |
BR112014008212A2 (pt) | 2011-10-05 | 2017-06-13 | Genentech Inc | método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar |
CA3182462A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
EA201490778A1 (ru) | 2011-10-14 | 2014-09-30 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ HtrA1 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
EP2766028B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide inhibitors of bace1 |
US9358250B2 (en) | 2011-10-15 | 2016-06-07 | Genentech, Inc. | Methods of using SCD1 antagonists |
AR088509A1 (es) | 2011-10-28 | 2014-06-11 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma |
CN104023804B (zh) | 2011-11-02 | 2017-05-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 超载和洗脱层析 |
TWI571473B (zh) | 2011-11-02 | 2017-02-21 | 埃派斯進有限公司 | 抗kdr抗體及使用方法 |
US20140315817A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-10-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Variant serum albumin with improved half-life and other properties |
RU2014124842A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Дженентек, Инк. | Очистка анти-с-мет антител |
EP2788030B1 (en) | 2011-12-08 | 2018-06-20 | Biotest AG | Uses of immunoconjugates targeting cd138 |
WO2013087699A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
EP2793941A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
JP6684490B2 (ja) | 2012-01-09 | 2020-04-22 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 超長相補性決定領域及びその使用 |
WO2013106489A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong cdr3s |
AR089752A1 (es) | 2012-01-18 | 2014-09-17 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso |
MX2014008699A (es) | 2012-01-18 | 2014-11-21 | Genentech Inc | Metodos para utilizar moduladores de fgf19. |
BR112014019579A2 (pt) | 2012-02-10 | 2019-10-15 | Genentech, Inc | Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero |
BR112014019741A2 (pt) | 2012-02-11 | 2020-12-22 | Genentech, Inc | Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado |
RU2624128C2 (ru) | 2012-02-15 | 2017-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Аффинная хроматография с применением fc-рецепторов |
PL2825556T3 (pl) | 2012-03-16 | 2018-10-31 | Albumedix A/S | Warianty albuminy |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
KR20150006000A (ko) | 2012-05-01 | 2015-01-15 | 제넨테크, 인크. | 항-pmel17 항체 및 면역접합체 |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
CA2875096A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
EP2867254B1 (en) | 2012-06-27 | 2017-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
WO2014001324A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Hoffmann-La Roche Ag | Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof |
MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
AU2013285422B2 (en) | 2012-07-04 | 2017-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
JP6247287B2 (ja) | 2012-07-04 | 2017-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗ビオチン抗体および使用方法 |
JP6324376B2 (ja) | 2012-07-04 | 2018-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗テオフィリン抗体および使用方法 |
AU2013288641B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-07-06 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
TR201900694T4 (tr) | 2012-08-23 | 2019-02-21 | Agensys Inc | 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc). |
AU2013318147B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-01-04 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Methods for identifying antibodies with reduced immunogenicity |
RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
EP3925977A1 (en) | 2012-10-30 | 2021-12-22 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
US10189906B2 (en) | 2012-11-01 | 2019-01-29 | Max-Delrück-Centrum Für Molekulare Medizin | Antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases |
AU2013343667A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | HER3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of HER3 |
CA2890766A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
TWI657095B (zh) | 2012-11-13 | 2019-04-21 | 美商建南德克公司 | 抗血球凝集素抗體及使用方法 |
BR112015011011A2 (pt) | 2012-11-15 | 2019-12-17 | Genentech Inc | cromatografia por troca de íon com gradiente de ph mediada por força iônica |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
EP2945969A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-25 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
CN104994879A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗癌症和预防药物抗性的方法 |
JP2016512489A (ja) | 2013-02-26 | 2016-04-28 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗mcsp抗体 |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
KR20150127199A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 항-b7-h4 항체 및 면역접합체 |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
RU2661111C2 (ru) | 2013-03-15 | 2018-07-11 | Ац Иммуне С.А. | Антитела к тау и способы применения |
KR20150131177A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 항-CRTh2 항체 및 그의 용도 |
MX2015012563A (es) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Anticuerpos anti-cd25 y sus usos. |
KR102561553B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-07-31 | 젠코어 인코포레이티드 | 이형이량체 단백질 |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
WO2014145000A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3633377A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
SG10201706210WA (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
EP3421495A3 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
CA2904528C (en) | 2013-03-15 | 2021-01-19 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
US10150800B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-11 | Zyngenia, Inc. | EGFR-binding modular recognition domains |
AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
WO2014177459A2 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
EP4324480A3 (en) | 2013-05-20 | 2024-05-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
US10274466B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-04-30 | Genentech, Inc. | Elucidation of ion exchange chromatography input optimization |
WO2015017146A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-02-05 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
CN111518199A (zh) | 2013-07-18 | 2020-08-11 | 图鲁斯生物科学有限责任公司 | 具有超长互补决定区的人源化抗体 |
KR20160060634A (ko) | 2013-08-01 | 2016-05-30 | 어젠시스 인코포레이티드 | Cd37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
JP6602765B2 (ja) | 2013-09-05 | 2019-11-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | クロマトグラフィー再使用のための方法 |
EP3041484B1 (en) | 2013-09-06 | 2021-03-03 | Academia Sinica | Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
EP3046940B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
PT3055331T (pt) | 2013-10-11 | 2021-04-05 | Oxford Bio Therapeutics Ltd | Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro |
MX2016004802A (es) | 2013-10-18 | 2016-07-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso. |
PE20161413A1 (es) | 2013-11-04 | 2017-01-10 | Stemcentrx Inc | Conjugados de anticuerpo anti-efna4-farmaco |
EA201691214A1 (ru) | 2013-12-13 | 2016-12-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты |
BR112016013861A2 (pt) | 2013-12-16 | 2017-10-10 | Genentech Inc | conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
BR112016013849A2 (pt) | 2014-01-03 | 2017-10-10 | Hoffmann La Roche | conjugados de anticorpos biespecíficos antihapteno/antirreceptores da barreira hematoencefálica, seus usos, e formulação farmacêutica |
EP3089759B1 (en) | 2014-01-03 | 2018-12-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
RU2694981C2 (ru) | 2014-01-03 | 2019-07-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения |
AU2015206370A1 (en) | 2014-01-16 | 2016-07-07 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2015112909A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
WO2015120075A2 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CA2936565C (en) | 2014-02-12 | 2020-08-11 | Genentech, Inc. | Anti-jagged1 antibodies and methods of use |
BR112016018980A2 (pt) | 2014-02-21 | 2017-10-10 | Genentech Inc | método de tratamento de um distúrbio, anticorpo multiespecífico, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, métodos de produzir um anticorpo, de produção de uma metade de anticorpo ou de um anticorpo multiespecífico e de produção de um anticorpo multiespecífico, imunoconjugado e formulação farmacêutica |
PT3122757T (pt) | 2014-02-28 | 2023-11-03 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação |
CA2941687A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
PE20211798A1 (es) | 2014-03-21 | 2021-09-13 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
TWI687428B (zh) | 2014-03-27 | 2020-03-11 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
UA119167C2 (uk) | 2014-03-28 | 2019-05-10 | Зенкор, Інк. | Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3 |
LT3126394T (lt) | 2014-03-31 | 2020-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai |
MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
BR112016022910A2 (pt) | 2014-04-11 | 2017-10-17 | Medimmune Llc | anticorpos contra her2 biespecíficos |
KR102603417B1 (ko) | 2014-05-06 | 2023-11-20 | 제넨테크, 인크. | 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산 |
CA2946662A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates |
CA2944717A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
KR102576850B1 (ko) | 2014-05-27 | 2023-09-11 | 아카데미아 시니카 | 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법 |
US10005847B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-06-26 | Academia Sinica | Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof |
KR20170003720A (ko) | 2014-05-27 | 2017-01-09 | 아카데미아 시니카 | 항-cd20 글리코항체 및 이의 용도 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
CA2950433A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
JP2017517552A (ja) | 2014-06-13 | 2017-06-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗癌剤耐性の治療及び防止方法 |
MX2016015280A (es) | 2014-06-26 | 2017-03-03 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-bromodesoxiuridina(brdu) y metodos de uso. |
EP3166627A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
AU2015292326A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-02-23 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
TWI805109B (zh) | 2014-08-28 | 2023-06-11 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
US20170260261A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-09-14 | Bioatla, Llc | Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells |
JP6899321B2 (ja) | 2014-09-08 | 2021-07-07 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 糖脂質を使用するヒトiNKT細胞活性化 |
JP6943760B2 (ja) | 2014-09-12 | 2021-10-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体及び免疫複合体 |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
US9518118B2 (en) | 2014-09-12 | 2016-12-13 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates |
CN107108724A (zh) | 2014-09-12 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 半胱氨酸改造抗体和缀合物 |
AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
JP6863888B2 (ja) | 2014-10-01 | 2021-04-21 | メディミューン,エルエルシー | ポリペプチドをコンジュゲートさせる方法 |
CN107074938A (zh) | 2014-10-16 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法 |
JP2017537891A (ja) | 2014-10-31 | 2017-12-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗il−17a及びil−17f交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法 |
EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
EP3215637B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment |
WO2016073789A2 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same |
LT3215528T (lt) | 2014-11-06 | 2019-10-25 | Hoffmann La Roche | Fc srities variantai su modifikuota fcrn jungtimi ir naudojimo būdai |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
AU2015346460A1 (en) | 2014-11-10 | 2017-03-23 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
JP6859259B2 (ja) | 2014-11-19 | 2021-04-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 |
JP6993228B2 (ja) | 2014-11-19 | 2022-03-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体/抗bace1多重特異性抗体および使用方法 |
JP6779876B2 (ja) | 2014-11-19 | 2020-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法 |
CN107406512A (zh) | 2014-11-26 | 2017-11-28 | Xencor公司 | 结合cd3和cd38的异二聚体抗体 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
AR102918A1 (es) | 2014-12-05 | 2017-04-05 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso |
BR112017011234A2 (pt) | 2014-12-10 | 2018-03-27 | Genentech Inc | anticorpos contra receptor da barreira hematoencefálica e métodos de uso |
KR102515796B1 (ko) | 2014-12-19 | 2023-03-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2016115559A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1 |
CN107428823B (zh) | 2015-01-22 | 2021-10-26 | 中外制药株式会社 | 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法 |
TWI710571B (zh) | 2015-01-24 | 2020-11-21 | 中央研究院 | 腫瘤標記及其使用方法 |
AU2015378564A1 (en) | 2015-01-24 | 2017-07-13 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
EP3253784B1 (en) | 2015-02-04 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
MX2017008978A (es) | 2015-02-05 | 2017-10-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos que comprenden un dominio de union al antigeno dependiente de la concentracion ionica, variantes de la region fc, antiocuerpor de union a interleucina 8 (il-8) y usos de los mismos. |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
JP7044553B2 (ja) | 2015-04-24 | 2022-03-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法 |
CA2980189A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
EP3288981A1 (en) | 2015-05-01 | 2018-03-07 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
EP4238994A3 (en) | 2015-05-11 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
LT3294770T (lt) | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
CA2987403A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Genentech, Inc. | Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers |
ES2789500T5 (es) | 2015-05-29 | 2023-09-20 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
EP3302563A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
JP2018526972A (ja) | 2015-06-16 | 2018-09-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd3抗体及び使用方法 |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-05-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
WO2016205531A2 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
PE20221007A1 (es) | 2015-06-24 | 2022-06-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada |
CA2989936A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation |
EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
EA201890434A1 (ru) | 2015-08-05 | 2018-10-31 | Янссен Байотек, Инк. | Антитела к cd154 и способы их применения |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CA2989966C (en) | 2015-08-20 | 2024-04-30 | Albumedix A/S | Albumin variants and conjugates |
BR112018005737A2 (pt) | 2015-09-23 | 2018-10-09 | Genentech Inc | anticorpos, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo, para reduzir ou inibir a angiogênese, para tratar um distúrbio associado à angiogênese, para inibir a permeabilidade vascular, composição, conjugado de anticorpo, proteína de fusão, para identificar uma alteração de resíduos, utilização do anticorpo, utilização do conjugado e utilização da proteína |
EP3662930A1 (en) | 2015-09-24 | 2020-06-10 | AbVitro LLC | Hiv antibody compositions and methods of use |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
WO2017059243A2 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Agonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
EP3356411B1 (en) | 2015-10-02 | 2021-06-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
CN114031689A (zh) | 2015-10-02 | 2022-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
WO2017055443A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pd1 antibodies and methods of use |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
WO2017066714A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Compugen Ltd. | Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates |
MA45326A (fr) * | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
WO2017075229A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Genentech, Inc. | Hinge modified antibody fragments and methods of making |
AU2016348391A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-05-17 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses |
CN108602884A (zh) | 2015-11-08 | 2018-09-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 筛选多特异性抗体的方法 |
KR20180085800A (ko) | 2015-12-07 | 2018-07-27 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체 |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
PE20181402A1 (es) | 2015-12-18 | 2018-09-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso |
JP7438662B2 (ja) | 2016-01-25 | 2024-02-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | T細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法 |
EP3407914A4 (en) | 2016-01-27 | 2019-08-07 | MedImmune, LLC | METHOD FOR OBTAINING ANTIBODIES WITH DEFINED GLYCOSILATION PATTERN |
EP3411396A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-12-12 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
TW201808978A (zh) | 2016-03-08 | 2018-03-16 | 中央研究院 | N-聚醣及其陣列之模組化合成方法 |
EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
WO2017181079A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
US10961311B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-03-30 | Macrogenics, Inc. | B7-H3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof |
JP2019521641A (ja) | 2016-04-15 | 2019-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんを監視及び治療するための方法 |
US11149088B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-10-19 | Bioatla, Inc. | Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof |
RU2018141360A (ru) | 2016-05-02 | 2020-06-03 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Contorsbody - одноцепочечный связывающий мишень агент |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
WO2017194441A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modified anti-tenascin antibodies and methods of use |
LT3455261T (lt) | 2016-05-13 | 2022-11-10 | Bioatla, Inc. | Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas |
JP7022080B2 (ja) | 2016-05-27 | 2022-02-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 部位特異的抗体-薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
CN110603266A (zh) | 2016-06-02 | 2019-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体 |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
HUE064454T2 (hu) | 2016-06-08 | 2024-03-28 | Xencor Inc | IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal |
BR112018075653A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-08-27 | Abbvie Inc | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco |
CN116284404A (zh) | 2016-06-08 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗bh7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
MX2018015272A (es) | 2016-06-08 | 2019-08-12 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
CN109562169A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
MA45255A (fr) | 2016-06-14 | 2019-04-17 | Xencor Inc | Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques |
AU2017290086A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-01-24 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
JP7062640B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-05-06 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 抗cd19抗体に対する抗イディオタイプ抗体 |
US11066479B2 (en) | 2016-08-02 | 2021-07-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
US11053308B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-07-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for treating IL-8-related diseases |
MX2019001572A (es) | 2016-08-15 | 2019-08-29 | Genentech Inc | Método de cromatografía para cuantificar un tensioactivo no iónico en una composición que comprende el tensioactivo no iónico y un polipéptido. |
CN109963868B (zh) | 2016-08-22 | 2023-11-14 | 醣基生医股份有限公司 | 抗体、结合片段及使用方法 |
EP3504239B1 (en) | 2016-08-25 | 2024-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
JP6976315B2 (ja) | 2016-09-19 | 2021-12-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
SG11201903302UA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Xencor Inc | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments |
JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗mic抗体及び使用方法 |
JP7138350B2 (ja) | 2016-11-14 | 2022-09-16 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ. | 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 |
CN109923128A (zh) | 2016-11-15 | 2019-06-21 | 基因泰克公司 | 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
US11697680B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-07-11 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
US11236171B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof |
EP3558360A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-10-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
EP3580240A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-12-18 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
BR112019022515A2 (pt) | 2017-04-27 | 2020-06-16 | Tesaro, Inc. | Agentes de anticorpo direcionados contra o gene 3 de ativação linfocitária (lag-3) e usos dos mesmos |
EP3625256A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-03-25 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy |
AR111963A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Univ California | Método y moléculas |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
CA3066953A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
JP7232190B2 (ja) | 2017-10-20 | 2023-03-02 | 中外製薬株式会社 | 細胞への分子の取り込みを測定する方法 |
JP7438942B2 (ja) | 2017-10-30 | 2024-02-27 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 単一特異性抗体から多重特異性抗体をインビボ生成させるための方法 |
BR112020008031A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica |
EP3703688A2 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
WO2019086394A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The compbody - a multivalent target binder |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CA3082383A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
EP3740505A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Lakepharma Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
EP3778639A4 (en) | 2018-04-02 | 2021-06-09 | Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. | ANTIBODIES BINDING TO LYMPHOCYTAIR ACTIVATION GENE 3 (LAG-3) AND ITS USE |
CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
AU2019271149B2 (en) | 2018-05-14 | 2023-07-13 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
JP7460609B2 (ja) | 2018-05-14 | 2024-04-02 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン-2ポリペプチド及びその使用方法 |
EP3802609A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
WO2020010079A2 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Amgen Inc. | Anti-steap1 antigen-binding protein |
WO2020014482A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
US20210292428A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-09-23 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
BR112021002037A2 (pt) | 2018-08-10 | 2021-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | molécula de ligação de antígeno anti-cd137 e uso da mesma |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2020069398A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Masked cytokine polypeptides |
CA3115096A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
AR117453A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-04 | Genentech Inc | Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas |
WO2020127968A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Marino Stephen F | Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3 |
CA3123050A1 (en) | 2018-12-26 | 2020-07-02 | City Of Hope | Activatable masked anti-ctla4 binding proteins |
WO2020146182A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
EP3883971A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-09-29 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
CN113329763A (zh) | 2019-01-22 | 2021-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 免疫球蛋白a抗体以及制备和使用方法 |
JPWO2020153467A1 (ja) | 2019-01-24 | 2021-12-02 | 中外製薬株式会社 | 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体 |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
EP3930850A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
MA55296A (fr) | 2019-03-14 | 2022-03-23 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2 |
WO2020214963A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Genentech, Inc. | Antibody potency assay |
KR20220002899A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-07 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-psma/cd3 항체로 전립선암을 치료하는 방법 |
MX2021012692A (es) | 2019-04-19 | 2021-11-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso. |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
MX2021013766A (es) | 2019-05-14 | 2022-02-21 | Werewolf Therapeutics Inc | Restos de separacion y metodos de uso de los mismos. |
WO2020230834A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method |
TW202112799A (zh) | 2019-06-05 | 2021-04-01 | 美商建南德克公司 | 過載層析管柱之再生方法 |
SG11202112307YA (en) | 2019-07-10 | 2021-12-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Claudin-6 binding molecules and uses thereof |
US20220267452A1 (en) | 2019-07-12 | 2022-08-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor |
CN114555116A (zh) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
CN114945386A (zh) | 2019-10-18 | 2022-08-26 | 基因泰克公司 | 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 |
JP2022552875A (ja) | 2019-10-22 | 2022-12-20 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 多様な固形腫瘍を処置するためのb7h3(cd276)を標的とする高親和性ナノボディ |
MX2022005400A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-24 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos. |
CN115916817A (zh) | 2019-12-06 | 2023-04-04 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法 |
EP4069742A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods |
EP4041769A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-08-17 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
MX2022007158A (es) | 2019-12-13 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso. |
US20230058982A1 (en) | 2019-12-27 | 2023-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody and use thereof |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
PE20230252A1 (es) | 2020-03-13 | 2023-02-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos |
CN117510630A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-06 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
BR112022021441A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-13 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
EP4165415A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-04-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
JP2023535302A (ja) | 2020-07-13 | 2023-08-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法 |
CN115917313A (zh) | 2020-07-29 | 2023-04-04 | 中外制药株式会社 | 非放射性物质标记的药剂的药代动力学的测定方法 |
EP4192868A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
WO2022031948A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
MX2023001440A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
AU2021358031A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-05-04 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
US20240000846A1 (en) | 2020-10-27 | 2024-01-04 | Vor Biopharma Inc. | Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy |
KR20230100732A (ko) | 2020-11-04 | 2023-07-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여 |
IL302217A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates |
EP4240492A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022162518A2 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
WO2022187270A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022187272A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
JP2024509664A (ja) | 2021-04-30 | 2024-03-05 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体による治療のための投薬 |
EP4330282A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2022244838A1 (ja) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 中外製薬株式会社 | 分子のin vivo薬物動態を予測する方法 |
CN117396513A (zh) | 2021-05-28 | 2024-01-12 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 治疗癌症的联合疗法 |
WO2022255440A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ddr2 antibodies and uses thereof |
EP4352099A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
JP7472405B2 (ja) | 2021-06-25 | 2024-04-22 | 中外製薬株式会社 | 抗ctla-4抗体 |
EP4361176A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Use of anti-ctla-4 antibody |
US11807685B2 (en) | 2021-08-05 | 2023-11-07 | The Uab Research Foundation | Anti-CD47 antibody and uses thereof |
TW202337499A (zh) | 2021-08-07 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
IL311070A (en) | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-PSMA antibodies and uses thereof |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
CA3233953A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
WO2023058723A1 (ja) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | 中外製薬株式会社 | プレフィルドシリンジ製剤の調製方法 |
US20230227545A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-20 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023180353A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023192622A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
JP2024517042A (ja) | 2022-04-13 | 2024-04-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体の薬学的組成物及び使用方法 |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
US20230346862A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-02 | Athanor Biosciences, Inc. | Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp) |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023245105A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024073751A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Vor Biopharma Inc. | Methods and compositions for gene modification and enrichment |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024102948A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0040506B1 (en) * | 1980-05-21 | 1986-08-20 | Teijin Limited | Reactive polymer and process for the preparation thereof |
SE8102193L (sv) * | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning |
CA1203164A (en) * | 1982-03-09 | 1986-04-15 | Thomas J. Mckearn | Antibody conjugates |
US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4466951A (en) * | 1982-11-12 | 1984-08-21 | University Of California | Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents |
US4530835A (en) * | 1983-07-08 | 1985-07-23 | Warner-Lambert Company | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
EP0174816B1 (en) * | 1984-09-10 | 1990-05-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same |
US4970198A (en) * | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
US5160723A (en) * | 1985-04-19 | 1992-11-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
US5431897A (en) * | 1985-04-19 | 1995-07-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
FR2584293B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1989-03-17 | Ire Celltarg Sa | Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant |
US5225539A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5079233A (en) * | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
US5037651A (en) * | 1987-01-30 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics |
DE3735871A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Schoeller F Jun Gmbh Co Kg | Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung |
ES2061586T3 (es) * | 1987-10-30 | 1994-12-16 | American Cyanamid Co | Analogos disulfuricos de agentes antitumorales ll-e33288. |
US5053394A (en) * | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
IL93733A (en) * | 1989-04-14 | 1996-01-19 | American Cyanamid Co | History of Dissolved Drug Sulphides Antibacterial and Antibacterial, Prepared from Compounds Containing Methyl-Thriteo Groups and Their Target Form |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5155210A (en) * | 1990-09-11 | 1992-10-13 | Brunswick Corporation | Methods of conjugating actinomycin d |
GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
DE69331735T2 (de) * | 1992-12-10 | 2002-09-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Gegen das A33 Antigen gerichtete Humanisierte Antikörper |
US5461068A (en) * | 1993-09-29 | 1995-10-24 | Corwood Laboratories, Inc. | Imidazole derivative tincture and method of manufacture |
US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,005 patent/US5712374A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-10 CA CA002223329A patent/CA2223329A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 WO PCT/US1996/006738 patent/WO1996040261A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 BR BR9608564A patent/BR9608564A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 HU HU9901351A patent/HU221246B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 MX MX9709316A patent/MX9709316A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP9500547A patent/JPH11508232A/ja active Pending
- 1996-05-10 EP EP96915718A patent/EP0837698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CN CN96194451A patent/CN1094063C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 NZ NZ307926A patent/NZ307926A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 PT PT96915718T patent/PT837698E/pt unknown
- 1996-05-10 ES ES96915718T patent/ES2160818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DE DE69614551T patent/DE69614551T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 KR KR1019970708934A patent/KR100499648B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DK DK96915718T patent/DK0837698T3/da active
- 1996-05-10 CZ CZ0393997A patent/CZ298024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AT AT96915718T patent/ATE204180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AU AU57423/96A patent/AU703862B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 IN IN1032CA1996 patent/IN182139B/en unknown
- 1996-06-04 ZA ZA9604614A patent/ZA964614B/xx unknown
- 1996-06-04 IL IL11856596A patent/IL118565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AR ARP960102996A patent/AR002360A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-19 TW TW085108822A patent/TW419377B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-03 BG BG102100A patent/BG63492B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO19975706A patent/NO324609B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-30 HK HK98119234A patent/HK1016871A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 GR GR20010401797T patent/GR3036930T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 CY CY0300018A patent/CY2355B1/xx unknown
-
2008
- 2008-09-08 JP JP2008230053A patent/JP2009073832A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT837698E (pt) | Metodo para a preparacao de conjugados monomericos de derivado de calicheamicina/veiculo | |
US5714586A (en) | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates | |
RU2753416C2 (ru) | Новые конъюгаты аманитина | |
US5030719A (en) | Cytotoxic antibody conjugates and a process for preparation thereof | |
EP3700577A1 (en) | Ligand-drug-conjugate comprising a single molecular weight polysarcosine | |
RO112618B1 (ro) | Medicamente conjugate continand tioeteri, procedeu de preparare a acestora, compus intermediar si compozitie farmaceutica pe baza de acesti compusi | |
JP2015510877A (ja) | 抗体の化学修飾 | |
HU206377B (en) | Process for producing cytotoxic vinc-dimer conjugates and pharmaceutical compositions comprising same | |
FI95204B (fi) | Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi | |
WO2019192979A1 (en) | Conjugate of cytotoxic drug and prodrug form of said conjugate | |
CN110759940B (zh) | 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途 | |
WO2021111185A1 (en) | Compositions and methods related to molecular conjugation | |
JPH0780903B2 (ja) | 修飾糖タンパク質、当該修飾糖タンパク質の製造方法、当該修飾糖タンパク質を含む免疫毒素および当該免疫毒素を有効成分として含む抗ガン剤組成物 | |
EA043080B1 (ru) | Конъюгат цитотоксического лекарственного средства и пролекарственная форма указанного конъюгата | |
NZ785704A (en) | Novel amanitin conjugates |