PT837698E - Metodo para a preparacao de conjugados monomericos de derivado de calicheamicina/veiculo - Google Patents

Metodo para a preparacao de conjugados monomericos de derivado de calicheamicina/veiculo Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE CONJUGADOS MONOMÉ-RICOS DE DERIVADO DE CALICHEAMICINA/ VEÍCULO"
Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com métodos para produzir conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo.
Antecedentes da Invenção
Desde que a descoberta da metodologia para a produção de anticorpos monoclonais foi publicada nos anos 70 (G. Kõhler e C. Milstein, Nature 256: 495 (1975)), foram feitas várias tentativas de utilização destas proteínas de forma selectiva a fim de seleccionar agentes antitumorais para tumores. (Por exemplo, ver T. Ghose e A. H. Blair, CRC Criticai Rev. Drue Carrier Systems 3: 263, 1987, G. A. Koppel. Bioconiugate Chem. 1: 13,1990 e J. Upeslacis e L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem.23: 151, 1988). Embora continue a haver progresso neste campo, a maioria dos agentes antitumorais clássicos produz conjugados de anticorpos que são relativamente ineficazes por uma série de razões. Entre as razões para esta ineficácia está a falta de potência da quimioterapêutica. A potente família de agentes antibacterianos e antitumorais, conhecida colectivamente como as calicheamicinas ou o complexo LL-E33288, é descrita na Patente U.S. No. 4.970.198 (1990) . O mais potente dos agentes é designado como γ/, que é aqui simplesmente referenciado como gama. Estes compostos contem um trissulfurcto de metilo que pode ser feito reagir com os tióis apropriados a fim de formar dissulfuretos, introduzindo ao mesmo tempo um grupo funcional tal como uma hidrazida ou outro grupo funcional que seja útil em ligar um derivado de calicheamicina a um veículo. Exemplos desta reacção com as calicheamicinas são dados na Patente U. S. No. 5.053.394 que também revela formas selectivamente identificadas das calicheamicinas.
Um factor que tem limitado a utilização dos conjugados acima mencionados é a tendência que estes têm para formar agregados quando a quantidade de derivados de calicheamicina que é conjugada ao veículo (isto é, a carga do fármaco) é aumentada. É desejável ter tanto fármaco carregado no veículo quanto a consistência com a retenção da afinidade da proteína do veículo, uma vez que uma carga de fármaco maior aumenta a potência inerente do conjugado. A presença de agregado, que deve ser removido para aplicações terapêuticas, também toma mais difícil o aumento da produção destes conjugados e diminui o rendimento dos produtos. A quantidade de calicheamicina carregada na proteína do veículo (a carga do fármaco), a quantidade de agregado que é formada na reacção de conjugação, e o rendimento de conjugado monomérico purificado final que pode ser obtido estão, portanto, todos relacionados. Um meio-termo deve, portanto ser encontrado entre cargas mais elevadas de fármaco e o rendimento do monómero final ajustando a quantidade do derivado de calicheamicina reactiva que é adicionado à reacção de conjugação. A tendência dos conjugados de calicheamicina para se agregarem é especificamente problemática quando as reacções de conjugação são realizadas com os ligadores descritos no Pedido de Patente Europeia No. 0689845. Neste caso, uma grande percentagem dos conjugados produzidos estão numa forma agregada que é bastante difícil de ser mais purificada para administração terapêutica. Para algumas proteínas de veículo, mesmo com cargas modestas, os -3- !·'<5Λ conjugados são virtualmcnte impossíveis de fabricar, cxcepto em pequena escala. Portanto, há uma necessidade crítica de métodos para conjugar fármacos citotóxicos tais como as calicheamicinas com veículos que minimizam a quantidade de agregação e deste modo permitem uma carga de fármaco tão elevada quanto possível com um rendimento razoável de produto. A carga de fármaco realmente necessária para uma boa actividade biológica, a quantidade de agregado que pode ser removida com êxito durante a purificação, e o rendimento final de conjugado que pode ser obtido precisam de ser determinados caso a caso.
Sumário da Invenção
Os conjugados monoméricos de derivado de calichearnicina/veí-culo da presente invenção têm a fórmula
Pr(-X-S-S-W)m em que:
Pr é um veículo proteináceo, X é um ligador que compreende um produto de qualquer grupo reactivo que possa reagir com um veículo proteináceo, W é o radical de calicheamicina formado pela remoção do grupo trissulfureto de metilo que ocorre naturalmente; e m é um número de 0,5 a 15.
Um método da presente invenção para a preparação de conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina /veículo com uma carga de fármaco/ rendimento mais elevados e agregação diminuída compreende os passos de: (1) incubar um derivado de calicheamicina e um veículo protcinácco numa solução tamponada, não-nucleofílica, compatível com proteína, tendo um pH apropriado na faixa de cerca de 4,0 a 8,5, solução esta que compreende ainda (a) um co-solvente seleccionado do grupo consistindo em propilenoglicol, etanol, DMSO, e combinações destes, e (b) um aditivo compreendendo pelo menos um ácido carboxílico C6-Cis, em que a incubação é conduzida à uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 37°C durante um período de tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas; e (2) purificar o conjugado produzido no passo (1) a fim de produzir conjugados monoméricos.
Uma forma de realização alternativa do método da presente invenção para preparar conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com uma carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída compreende os passos de: (1) incubar um derivado de calicheamicina e um veículo protei-náceo numa solução tamponada, não-nucleofílica, compatível com proteína, tendo um pH apropriado na faixa de cerca de 4,0 a 8,5, solução esta que compreende o co-solvente t-butanol, em que a incubação é conduzida à uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 37°C durante um período de tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas e (2) purificar o conjugado produzido no passo (1) a fim de produzir conjugados monoméricos.
Descrição Detalhada da Invenção
Os conjugados da presente invenção incluem um agente terapêutico derivatizado com um ligador que inclui qualquer grupo reactivo que reaja com um veículo protcináceo sclcctivo. A utilização de co-solventes específicos e de aditivos induz a forma monomérica como oposta à forma agregada destes conjugados e permite uma carga de fármaco/rendimento mais elevados sem agregação excessiva. A forma monomérica tem valor terapêutico.
Veículos
Os veículos da presente invenção são preferencialmente veículos proteináceos. Incluídos como moléculas de veículos são os factores de crescimento, anticorpos, fragmentos de anticorpos e seus equivalentes genética ou anzimaticamente construídos, aqui referidos a partir da agora, isoladamente ou em grupo, como veículos. A propriedade essencial do veículo é a sua capacidade de reconhecer um antigénio ou receptor associados a células indesejáveis. Exemplos de veículos são dados na Patente U. S. No. 5.053.394, e tais veículos são também apropriados na presente invenção. Os veículos preferidos para utilização na presente invenção são anticorpos humanos ou humanizados.
Exemplos específicos de veículos que são aqui exemplificados são os anticorpos P67.6, A33, CT-M-01 (também conhecido como 7F11C7) e o anticorpo de Waldman, o "anti Tac". Estes anticorpos são utilizados aqui de duas formas: uma forma murina, designada por um "m" (por exemplo, m-P67.6), e uma forma humanizada, geneticamente construída, designada por um ,rh" (por exemplo, h-P67.6) onde quer que seja apropriado. A tecnologia básica para a humanização de anticorpos é revelada por Winter na Patente U. S. No. 5.225.539 (1993) e por Adair na Publicação PCT No. WO 91/09967 (1991). O m-P67.6 é revelado em I. D. Bemstein et ai, J. Clin. Invest. 79: 1153 (1987) e I. D. Bemstein et al., J. Immunol. 128: 867-881 (1992) e reconhece o antigénio CD33 que é prevalente em certos tumores mielóides humanos, especialmente leucemia não-linfocítica aguda (Acute Non-lymphocytic Leukemia, ANLL). Outro anticorpo que pode ser utilizado é o MOPC-21, que é um anticorpo não selectivo, cujos conjugados são úteis como controlo a fim de mostrar os efeitos selectivos de outros conjugados de anticorpos. Este anticorpo murino é revelado em Melchers, F.. Biochem. J. 119: 765-772 (1970). O Pedido de Patente Europeia No. 0689845 revela as sequências de aminoácidos codificadoras de DNA e predizíveis das regiões variáveis de um h-P67.6 específico que é particularmente preferido para utilização na presente invenção. A estrutura para este anticorpo é a estrutura EU para IgG4 humano mostrado em Gottlieb et al., Biochemistrv 9: 3115 e 3161, 1970. O anticorpo foi preparado utilizando a estratégia geral descrita na Publicação PCT No. WO 91/09967. O anticorpo m-CT-M-01 é revelado no Pedido de Patente Europeia No. 86401482.4/0208615 e reconhece o antigénio da mucina poliepitelial (Polyepithelial mucin, PEM) presente em muitos tumores sólidos humanos, particularmente tumores de mama, pulmão, e ovários. A versão humanizada deste anticorpo, h-CT-M-01, é descrita na Publicação PCT No. WO 93/06231 (1993). O anticorpo m-A33 é revelado nas Patentes U. S. Nos. 5.160.723 e 5.431.897 e é um anticorpo murino que reconhece um antigénio da glicoproteína presente em células de cancro do colon. A versão humanizada deste anticorpo, h-A33, é revelada na Publicação de Patente PCT No. WO94/13805 (23 de Junho de 1994). O anti-Tac é revelado em T. A. Waldman et al., J. Immunol. 126: 1393 (1981), e é um anticorpo murino reactivo com o receptor IL-2 que é encontrado em células tipo T activadas e funcionalmente maduras, incluindo células de leucemia activadas de forma anormal.
Agentes Terapêuticos
Os agentes terapêuticos adequados para utilização na presente invenção são antibióticos citotóxicos que se ligam ao DNA e o desfazem. Os -7- agentes citotóxicos preferidos são as calicheamicinas que são antibióticos antitumorais de trissulfureto de metilo. Exemplos de calicheamicinas adequadas para utilização na presente invenção são reveladas, por exemplo, na Patente U.S. No. 5.053.394. Ver também as Patentes U. S. Nos. 4.671.958; 4.970.198; 5.037.651, e 5.079.233. As calicheamicinas preferidas são as gama calichamicinas de N-acetil gama calicheamicinas. A estrutura de N-acetil gama-calicheamicina numa forma conjugada é ilustrada abaixo.
Conjugados de Derivado de Calicheamicjna/Veículo
Os conjugados da presente invenção têm a fórmula Pr(-X-S-S-W)m em que:
Pr é um veículo proteináceo, X é um ligador que compreende um produto de qualquer grupo reactivo que possa reagir com um veículo proteináceo, W é o radical de calicheamicina formado pela remoção do grupo trissulfureto de metilo que ocorre naturalmente; e ) -8- m é um número de 0,5 a 15.
Preferencialmente, X tem a fórmula Z-Sp em que:
Sp é um radical bivalente ou trivalente (CpCis) de cadeia linear ou ramificada, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical bivalente ou trivalente (C3-C18) de cicloalquilo ou heterocicloalquilo, radical bivalente ou trivalente (CrC18) de aril- ou heteroaril-arila, radical bivalente ou trivalente (Ci-Cig) de cicloalquilo- ou heterocicloalquil-alquilo ou radical bivalente ou trivalente (C2-C]8) de alquilo insaturado, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocuma-rinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-C5)-amino, alcoxi inferior (C1-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Ci-C5)-tio; e Z é -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-, CH2NHNHC(=0)NH, CH=NNHC(=S)NH, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, CH2NH-, -0C(=0)-, -S-S-,
Altemativamente, X tem a fórmula (CO - Alq1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alq2 - C(Z*) = Q - Sp) em que 1 2
Alq e Alq são independentemente uma ligação ou uma cadeia de alquileno (Ci-C]0) ramificada ou não ramificada;
Sp1 é uma ligação, -S-,-Ο-, -CONH-, -NHCO, -NR’-, -N(CH2CH2)2N-, ou -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z em que X, Y e Z são independentemente uma ligação, -NR'-, -S-, ou -O-, com a condição de que quando n = 0, então pelo menos um de Y e Z deve ser uma ligação e Ar' é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois, ou três grupos alquilo (Ci-C5), alcoxi (CrC4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R’, -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)„C0NHR', ou -S(CH2)nCONHR', com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é uma cadeia (C1-C5) ramificada ou não ramificada opcionalmente substituída por um ou dois grupos de -OH, alcoxi (Ci-C4), tioalcoxi (Ci-C4), halogéneo, nitro, dialquil (CrC3)-amino, ou trialquil (Ci-C3)-amónio-A' onde A‘ é um anião farmaceuticamente aceitável que completa um sal;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois, ou três grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (Ci-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)nC0NHR', ou - -10-
S(CH2)„CONHR' em que n e R' são como aqui definido anleriormenle ou um 1,2- , 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno ou
com cada naftilideno ou fenotiazina opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (CpCô), alcoxi (CrC5), tioalcoxi (Ci-C4), halogéneo, nitro, -COOR’, -CONHR’, -0(CH2)nC00R\ -S(CH2)nCOOR', ou -S(CH2)nCONHR’ em que n e R' são como definidos acima, com a condição de que quando Ar é fenotiazina, Sp1 seja uma ligação apenas ligada a azoto;
Sp2 é uma ligação, -S-, ou -O- com a condição de que quando Alq2 é uma ligação, Sp2 seja uma ligação; Z1 é H, alquilo (CrC5), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos de alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR’, -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)„C0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima;
Sp é um radical (CpCis) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo bivalente ou trivalente (C3-C18), radical aril- ou heteroaril-arilo bivalente ou trivalente (CrCig), radical cicloalquil- ou heterocicloalquil-alquilo (CpCig) bivalente ou trivalente ou radical alquilo (C2-Cig) insaturado bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-C5)-amino, alcoxi inferior (C1-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Cr C5)-tio; e Q é -NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH-, ou =NHO-,
Preferencialmente, Alq1 é uma cadeia ramificada ou não ramificada de alquileno (Cj-Cio); Sp1 é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, ou -NR' em que R' é como aqui definido anteriormente, com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois, ou três grupos alquilo (Ci-Cê), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como aqui definido anteriormente ou Ar é 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno cada um substituído opcionalmente por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)nC0NHR' ou -S(CH2)nCONHR'. Z1 é alquilo (C1-C5), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois, ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', 0(CH2)„C0NHR' ou -S(CH2)nCONHR';
Alq2 e Sp2 são em conjunto uma ligação; e
Sp e Q são como definido imediatamente acima.
Os derivados de calicheamicina podem, por exemplo, ser ligados aos resíduos de lisina do anticorpo. A ligação de Usina como revelada na Patente U. S. No. 5.053.394 produz conjugados que são estáveis à hidrólise sob condições fisiológicas normais. A Patente U. S. No. 5.053.394 também revela conjugados onde um derivado de calicheamicina nucleofilica, tal como uma hidrazida, é feita reagir com hidrato de carbonos oxidados de periodato num anticorpo sob condições ligeiramente acídicas. Isto produz uma base de Schiff ou derivado desta, tal como uma hidrazona, que pode ainda ser reduzida com, por exemplo, cianoboro-hidreto, de desejado, a fim de produzir um conjugado hidrolíticamente estável. O Pedido de Patente Europeia No. 0689845 revela outros ligadores que podem ser utilizados com derivados nucleofílicos, particularmente hidrazidas e nucleófilos relacionados, preparados a partir das calicheamicinas. Estes ligadores são úteis naqueles casos (por exemplo, P67.6), onde uma actividade melhor é obtida quando a ligação formada entre o fármaco e o ligador é hidrolizável. Estes ligadores contêm dois grupos funcionais. Um grupo é tipicamente um ácido carboxílico que é utilizado para reagir com o veículo. O grupo funcional ácido, quando devidamente activado, pode formar uma ligação amida com um grupo de amida livre do veículo, tal como, por exemplo, a anima na cadeia lateral de uma lisina de um veículo de anticorpo monoclonal. O outro grupo funcional geralmente é um grupo carbonilo, isto é, um aldeído ou uma cetona, que irá reagir com o agente terapêutico apropriadamente modificado. Os grupos carbonilo podem reagir com um grupo hidrazida no fármaco a fim de formar uma ligação hidrazona. Esta ligação é hidrolizável na célula alvo a fim de libertar o agente terapêutico do conjugado.
Um ligador bifimcional mais preferido para utilização na presente invenção é ácido 4-(4-acetilfenoxi) butanóico (AcBut), que resulta num produto preferido onde o conjugado consiste em gama calicheamicina ou N-acetil gama calicheamicina funcionalizada reagindo com a hidrazida de ácido 3-mercapto-3-metilbutanóico, o ligador ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanóico (AcBut), e um veículo selectivo de anticorpo monoclonal humanizado ou humano.
Conjunacão Monomérica A natureza hidrofóbica natural das calicheamicinas cria dificuldades na preparação de conjugados monoméricos com uma boa carga de fármaco e rendimentos razoáveis que são necessários para aplicações clínicas. A hidrofobicidade aumentada da ligação proporcionada por ligadores, tais como o ligador AcBut, revelado no Pedido de Patente Europeia No. 0689845, bem como a distância covalente aumentada que separa o agente terapêutico do anticorpo monoclonal (Monoclonal antiboby, MoAb), agrava este problema. A agregação dos conjugados de calicheamicina/veículo com cargas de fármaco mais elevadas ocorre devido à natureza hidrofóbica das calicheamicinas. A carga de fármaco frequentemente tem que ser limitada para se obter quantidades razoáveis de produto monomérico. Em alguns casos, tais como acontece com os conjugados no Pedido de Patente Europeia No. 0689845, é frequentemente possível fabricar conjugados em rendimentos úteis com cargas úteis para aplicações terapêuticas utilizando as condições de reacção reveladas na Patente U. S. No. 5.053.394 devido à agregação excessiva. Estas condições de reacção utilizaram DMF como co-solvente na reacção de conjugação. Portanto, são necessários métodos que permitam cargas de fármaco/rendimento mais elevados sem agregação e a inerente perda de material.
No que se refere a veículos humanizados incluindo proteínas tais como anticorpos monoclonais humanos ou humanizados, mas não limitados a estes, e que são utilizados para seleccionar os agentes terapêuticos citotóxicos aqui citados, tais como, por exemplo, P67.6 e os outros anticorpos monoclonais humanizados aqui revelados, descobriu-se que a utilização de uma solução tamponada, não nucleofílica, compatível com proteína, contendo (i) propilenoglicol (PG) como co-solvente e (ii) um aditivo compreendendo pelo menos um ácido carboxílico C6-Ci8 produz conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento aumentados e agregação diminuída que têm excelente actividade. Os ácidos preferidos são os ácidos C7 a C[ 2, e o ácido mais preferido é o ácido octanóico (caprílico ) (Capiylic acid, CA). As soluções tamponadas preferidas para conjugados feitos a partir de ésteres OSu ou outros ésteres comparavelmente activados são a solução salina tamponada com fosfato (PBS) ou ácido N-2-hidroxietil-piperazina-N'-2-etanossulfónico (tampão Hepes), enquanto a solução tamponada preferida para conjugados fabricados a partir de hidrato de carbonos oxidados de anticorpos é o acetato de sódio. A solução tamponada utilizada nestas reacções de conjugação não pode conter aminas livres ou nucleófilos. Os tampões aceitáveis para outros tipos de conjugados podem prontamente ser determinados pelos especialistas na técnica. Altemativamente, também foi descoberto que a utilização de uma solução tamponada não nucleofílica, compatível com proteína, contendo t-butanol sem um aditivo produz conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída. A quantidade de co-solvente utilizada é uma quantidade mono-mérica eficaz de conjugação e pode ser determinada por qualquer especialista na técnica sem experimentação indevida. A quantidade de aditivo é uma conjugação mnnomérica que acentua a quantidade eficaz. Esta quantidade também pode ser determinada por qualquer especialista na matéria sem experimentação indevida.
Adições de propilenoglicol (P(i) em quantidades que variam de cerca de 10% a cerca de 60%, preferencialmente de cerca de 10% a cerca de 40%, e mais preferencialmente de cerca de 30% em volume da solução total, e um aditivo compreendendo pelo menos um ácido carboxílico C6-Cis , preferencialmente ácido caprílico, em quantidades que variam de cerca de 20 mM a cerca de 100 mM, preferencialmente de cerca de 40 mM a cerca de 90 mM, e mais preferencialmente de cerca de 60 mM, são adicionados a reacções de conjugação a fim de produzir conjugados monoméricos de derivado de calicheami-cina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída. Uma parte ou a totalidade do co-solvente PG é utilizada para transferir o fármaco para a mistura de conjugação. Quando o co-solvente utilizado para transferir quantidades de fáimaco até 10% ou menos do volume total da mistura de conjugação, este pode ser opcionalmente substituído por etanol ou DMSO.
Altemativamente, a concentração do ácido carboxílico Có-Cig, preferencialmente ácido caprílico, pode ser aumentada para 150-300 mM e o co-solvente diminuído para 1-10% de propilenoglicol, etanol, ou DMSO, e é preferencialmente 200 mM de ácido caprílico e 5% de propilenoglicol ou etanol.
Numa outra alternativa, pode ser adicionado à reacção de conjugação t-butanol em concentrações variando de cerca de 10% a cerca de 25%, preferencialmente de cerca de 15%, em volume da solução total, a fim de produzir conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída.
Nas reacções precedentes, a concentração de MoAb varia de cerca de 1 a cerca de 15 mg/ml e a concentração do fármaco, por exemplo, AcBut calicheamicina, varia de cerca de 0,025 a cerca de 1 mg/ml. As reacções são - 16- «β V,' realizadas em PBS ou tampão acetato a um pH de cerca de 4,0 a cerca de 8,5, dependendo do tipo de conjugado a ser fabricado, a uma temperatura variando de cerca de temperatura ambiente (25° C) a cerca de 37° C por espaços de tempo variando de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas. Os conjugados podem ser recuperados e purificados através de métodos convencionais, por exemplo, HPLC, FPLC, ou SEPHACRYL S-200™. Os conjugados purificados são monoméricos e contêm de cerca de 2 a cerca de 6 moles/mole de fármaco/MoAb. A adição de co-solvente e/ou do aditivo pode alterar o Ph da solução tamponada de modo a que possa ser necessário ajustar o pH da solução para a variação preferida de pH de cerca de 4,0 a 8,5. Preferencialmente, o pH da solução tamponada que contém o co-solvente e o aditivo será de cerca de 7,0 a 8,5 para conjugados fabricados a partir de ésteres OSu, ou de cerca de 4,0 a 6,5 para conjugados fabricados a partir de hidrato de carbonos oxidados do anticorpo. Mais preferencialmente, o pH da solução tamponada que contém o co-solvente e o aditivo será de cerca de 7,7 para conjugados fabricados a partir de ésteres OSu, ou de cerca de 5,5 para conjugados fabricados a partir de hidrato de carbonos oxidados do anticorpo. Variações aceitáveis de pH para outros tipos de conjugados podem ser prontamente determinadas pelos especialistas na matéria.
Descobriu-se que para vários anticorpos monoclonais murinos a utilização de outras combinações dos aditivos previamente mencionados melhora a carga de fármaco e o rendimento do conjugado monomérico, e é entendido que qualquer veículo de proteína específico pode necessitar de algumas alterações de somenos importância nas condições exactas ou escolha de aditivos a fim de alcançar os resultados óptimos.
Descrição das Formas de Realização Preferidas A presente invenção é descrita com mais detalhe abaixo, em -17-
exemplos de trabalho específicos que se destinam a descrever melhor a invenção sem limitar o seu âmbito.
Exemplo 1
Conjugações em DMF; Variações na concentração de DMF. proporção de fármaco/proteína e tampões utilizados. O primeiro conjunto de procedimentos experimentais foi realizado com N-acetil gama calicheamicina funcionalizada reagindo com a hidrazida de ácido 3-mercapto-3-metil-butanóico ligado ao ligador ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanóico e activado como o éster OSu (aqui referido como AcBut calicheamicina) tanto em P67.6 murino como humano, com variações nas concentrações de DMF, proporção de fármaco/proteína, e tampão. Os resultados indicaram que estas condições "padrão" produzem conjugados monoméricos com rendimento de 20-30% devido a uma perda de material como agregado com uma carga de fármaco de 1,5-3 moles de fármaco por cada mole de proteína, e portanto foram necessárias condições alternadas. A uma solução de proteína de 4,5-5 mg/mL de proteína em tampão PBS (50 mM de fosfato de sódio, 100 mM de NaCl, pH 7,4) foram adicionados 6 equivalentes molares de fármaco em DMF (3,3 mg/mL) com DMF adicional para uma concentração final de DMF a 25%. Isto foi incubado à temperatura ambiente de um dia para o outro com ligeira agitação. A proteína conjugada foi então purificada tanto através de FPLC Superose™ para volumes <0,5 como através de SEPHACRYL S-200™ para volumes maiores.
Para mP67.6 (larga escala), este resultado é de apenas 32% de rendimento de proteína de monómero com carga de fármaco de 1,9 M/M. Para hP67.6, o rendimento de proteína monomérica foi de 26% com carga de fármaco de 2,9 M/M. Deste modo, embora as cargas de fármacos em monómero fossem aceitáveis, a purificação difícil e o baixo rendimento devido a perda de material como agregado foram considerados inaceitáveis para outros desenvolvimentos e aumento da produção.
Foi feito um estudo com a finalidade de comparar cargas de fármaco vs. rendimento de monómero em DMF a 30% utilizando hP67.6 em PBS a um pH de 7,4, e vários equivalentes (5-9,5 M/M) de fármaco. Todas as amostras foram incubadas à temperatura ambiente de um dia para o outro, trocadas por PBS em colunas de PD 10, e analisadas através de espectrofotometria para medir a recuperação de proteína e a carga de fármaco. As amostras foram ainda analisadas por HPLC em Zorbax™ GF-250 em fosfato de sódio 0,2M, pH 7, e Superose™ 12 em PBS, pH 7,4. Isto foi seguido por purificação em FPLC Superose™ em PBS. Resultados: a carga máxima possível de ser obtida foi de 3-3,5 M/M mas com baixo rendimento (<20%).
Um estudo de carga semelhante ao apresentado acima foi realizado mas o tampão Hepes (100 mM, pH de 7) foi substituído pelo tampão PBS. Resultados: nenhuma diferença exceptuando o facto de que o agregado parecia precipitar ou colar-se à coluna e não foi portanto visto durante a purificação final. Isto foi seguido por um estudo de carga como o apresentado acima, mas com 0,5 M de NaC104 adicionado ao tampão. Tal foi feito para servir como um possível agente solubilizante para o fármaco. Resultados: nenhum benefício óbvio.
Um estudo adicional foi então realizado em tampão Hepes (50 mM, pH de 7,4) em vez de PBS. Resultados: nenhum benefício óbvio.
Exemplo 2
Optimização para Anticorpos Humanizados Experiências para Dissociar Agregados
Nesta altura não tinha sido encontrado nenhum melhoramento em relação à metodologia inicial. Foi investigada a possibilidade de que as condições que causaram uma redução na quantidade de agregado pudessem permitir aumentos na carga de fármaco e/ou rendimentos mais elevados de monómero purificado. Uma vez que todas as indicações apontavam para o facto de que todos os conjugados agregados eram associativos, não co-valentes, e provavelmente causados por interacções hidrofóbicas, foi levantada a hipótese de que seria elucidativo estudar as suas propriedades. Deste modo, foram primeiro realizadas experiências com a finalidade de encontrar aditivos que pudessem quebrar os agregados pré-formados. Chegou-se à conclusão de que qualquer coisa que tivesse tal actividade também servisse para evitar agregação (e deste modo aumentar o rendimento de monómero) se utilizado durante a conjugação. O reagentes utilizados foram escolhidos baseados na sua aprovação de segurança pelo FDA como aditivos de fármacos, seu efeito potencial para solubilizar unidades hidrofóbicas, e/ou sua compatibilidade com proteínas. Estes estudos levaram à identificação de três aditivos potencialmente úteis.
Doze permutações de aditivos diferentes foram utilizadas a fim de desassociar o agregado. Uma fracção de agregado de uma purificação de conjugação de calicheamicina hP67.6-AcBut contento ~25% de dímero foi concentrada até 0,7 mg/mL de proteína. Vários aditivos foram adicionados às alíquotas do hP67.6-AcBut enriquecido com dímero: PBS, 0,3 M de glicina, 0,2 M de glicina + maltose a 2%, 0,1 M de glicina + 0,1 M de histidina, Pluronico F-68 a 1%, 80 mM de ácido caprílico (ácido octanóico), 40 mM de ácido caprílico + 6 mM de N-acetil-triptofano, álcool benzílico a 1%, bensoato de sódio a 0,5%, propilenoglicol a 33%, e glicerol a 23%. Cada alíquota tratada fui incubada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois analisada por HPLC de filtração de gel em Zorbax™ GF-250 e em Superose™ 12 utilizando detectores duplos a 280 e 333 nm. Foram feitas análises tanto para a proporção de agregado (ou dímero) para monómero como para a recuperação total de monómero. Resultados: polipropilenoglicol (PG), ácido caprilico (CA) e glicerol foram melhores do que outros aditivos na redução de dímero sem reduzir a recuperação de proteína. Estes reduziram os agregados em 50-90% enquanto que outros aditivos não tiveram quase nenhum efeito.
Exemplo 3
Conjugações utilizando aditivos de desagregação
Com base nestes resultados, PG, CA e glicerol foram utilizados durante a conjugação. Além disso, também foram feitas tentativas com isopropanol e t-butanol. Isopropanol e t-butanol foram utilizados como co-solventes em percentagens baixas com proteínas sem dano algum (observações pessoais). A conjugação de hP67.6 para AcBut-calicheamicina foi realizada na presença de PG a 25%, 80 mM de CA, glicerol a 25%, isopropanol a 25% (IPA), t-butanol a 25%, ou PG a 25% + 80 mM de CA. Foram todas realizadas com 3,25 mg/mL de proteína (final) em PBS, pH de 7,4, e 6 moles de fármaco por cada mole de MoAb. Foram todas comparadas com uma conjugação de controlo realizada em DMF a 25% enquanto todas as soluções de teste continham DMF a -5% de reserva de fármaco. Também foi feita conjugação com 4 M/M de fármaco em PG a 25% ou DMF a 25% como controlo. Todas as amostras foram incubadas à temperatura ambiente de um dia para o outro, trocadas por PBS em colunas PD 10, e analisadas através de espectrofotometria para medir a recuperação de proteína e carga de fármaco. As amostras foram ainda analisadas por HPLC em Zorbax™ e Superose™. A seguir à reacção de conjugação, os conjugados foram purificados sobre FPLC Superose™. Resultados: Todos estes aditivos pareceram ser benéficos excepto glicerol (carga baixa). PG + CA pareceram ser melhores em termos de rendimento de conjugado, carga de fármaco e minimização de agregado.
Assim, seguiu-se uma série de estudos investigando a combinação de CA com outros aditivos, a optimização da concentração de PG, e comparações directas com t-BuOH.
Uma vez que CA adicionado a PG parecia melhorar a recuperação de proteína, o carregamento do fármaco e a minimização da agregação como discutido acima, foi realizada conjugação em hP67.6 utilizando PG, t-BuOH, ou IPA (cada um a 25%), cada um com ou sem CA (80 mM) a fim de verificar se CA pode sinergizar com outros aditivos. As condições e as análises foram como acima. Resultados: t-BuOH e CA foram incompatíveis nestas concentrações, ao passo que IPA não foi tão bom quanto PG em melhorar o rendimento e diminuir o agregado.
Foram realizadas conjugações com a finalidade de optimizar as condições de PG + CA onde PG foi utilizado a 10, 15, ou 20% e CA a 40 ou 80 mM. A análise foi como acima. Resultados: PG a 20% e 80 mM de CA parecem melhores, produzindo carga de 3-3,8 com recuperação de >60%. Conclusão: t-BuOH foi eficaz como alternativa a PG/CA e portanto foram realizadas mais experiências com a finalidade de confirmar esta observação e a fim de optimizar as condições para a utilização de t-BuOH.
Foram realizados conjugados com hP67.6 em PBS utilizando t-
BuOH a 5-20% e 6-10 equivalentes de fáimaco. Resuliados: t-BuOH a 10% parece ser suficiente com 6 equivalentes de fármaco para produzir conjugados com uma carga de 2,3 M/M com pouco agregado no produto bruto. O tampão Hepes como substituto para PBS não mostrou beneficio algum.
Foram realizadas conjugações comparando propilenoglicol (PG) a 20% e 80 mM de ácido caprílico (CA ) vs. t-BuOH a 15%. Cada um foi testado com 6, 9, e 12 moles de fármaco por cada mole de hP67.6 em PBS. Resultados: a combinação de PG + CA pareceu melhor em termos de recuperação de proteína para produzir carga mais elevadas, embora ambos os métodos fossem aproximadamente iguais no que diz respeito a cargas mais baixas. A esta altura, a utilização de PG a 20% com 80 mM de CA foi um aditivo de alguma forma melhor do que t-BuOH a 15% mas ambos representaram importantes melhoramentos em relação às condições originais. No entanto, enquanto o t-BuOH não teve nenhum efeito sobre o pH da proteína em PBS, o PG baixou o pH de 7,4 para ~6,9. Isto estava relacionado com a observação de que as reacções de t-BuOH estavam completas em 1-3 horas enquanto as reacções de PG/CA se completaram de um dia para o outro.
Exemplo 4
Conjugações em PG/CA com variância de pH
Foi realizada uma série de conjugações com PG a 30%/80 mM de CA com e sem ajuste do pH para 7,4. Além disso, as conjugações foram feitas utilizando t-BuOH a 30% vs. 20%, na ausência de DMF. Resultados: ajustes de pH produziram uma melhor incorporação do fármaco.
Ficou claro que a conjugação em PG + CA com o pH reajustado para 7,4 -23-
r% produziu rendimentos muito melhores do que conjugações em t-BuOH para gerar conjugados com carga elevada. Para o carregamento de ~2 M/M, os dois métodos produziram rendimentos semelhantes mas à medida que as cargas foram aumentadas pelo aumento da proporção de fármaco/proteína, os rendimentos utilizando tBuOH foram reduzidos de forma significativa até tão pouco como 25% do rendimento obtido com PG/CA (por exemplo, cargas de 5 M/M).
Exemplo 5
Preparações em Larga Escala
Foram feitas tentativas de preparações em larga escala (utilizando 20-40 mg de proteína em vez de 0,5-1 mg por amostra utilizado em escala experimental). O objectivo era determinar a aplicabilidade das novas condições durante o aumento de produção e também produzir conjugados com uma variação de carga de fármaco. Estes conjugados foram testados in vivo em tumores de xenoenxertos a fim de confirmar que os aditivos permitem produção de conjugados eficazes e que conjugados com carga mais elevada são mais eficazes do que os que têm carga mais baixa.
Uma preparação em larga escala de hP67.6-AcBut foi feita (30 mg de proteína utilizada) utilizando apenas 4 mole de equivalentes de fármaco e PG a 20%/ 80 mM de CA, DMF a 5%, pH ajustado para 7,5. Formou-se muito menos agregado sob estas condições do que em preparações originais. O monómero final purificado tinha 1,9 M/M de fármaco com um rendimento de proteína de 67%. A fim de obter uma carga de fármaco mais elevada, as mesmas condições foram seguidas mas com 9 equivalentes de fármaco por conjugação em vez de 6. Isto resultou em agregação apenas ligeiramente maior mas rendeu conjugado monomérico com 3,2 M/M de carga de fánuaco e rendimento de proteína apenas ligeiramente menor de ~60%.
As preparações em larga escala (30 mg de proteína), apesar de imensamente melhoradas com relação aos resultados iniciais, ainda produziram 30-40% menos carga do que o esperado com base no trabalho em pequena escala. Suspeitou-se que o ligeiro aumento de DMF utilizado em trabalho de larga escala tivesse causado este problema. Por conseguinte, inúmeros estudos de pequena escala foram realizados sobre uma variedade de concentrações de DMF para confirmar este facto.
Exemplo 6
Efeito de pequenas quantidades de DMF durante a conjugação
Foram realizadas conjugações em t-BuOH a 10% com 4 M/M de fármaco variando ao mesmo tempo a concentração de DMF de 1% a 7%. Aqui a reserva de fármaco era 10 mg/mL de DMF a fim de permitir baixas concentrações de DMF durante a conjugação. Resultados: o aumento das quantidades de DMF pareceu diminuir a incorporação de fármaco.
Foram realizadas conjugações em pequena escala utilizando 6,4 M/M de fármaco e PG a 30%/80 mM de CA, mas utilizando DMF a 0 e 8% vs. t-BuOH a 25% com DMF a 2% e 8%. Foram feitas reservas de fármaco em PG a fim de controlar melhor as concentrações de DMF. Resultados: verificou-se que o DMF aumenta a agregação (e assim diminui o rendimento de monómero) tanto em PG/CA como em t-BuOH (ainda mais em PG/CA) e de novo PG/CA foi melhor do que t-BuOH no que se refere a conjugações.
Foi realizada uma preparação em larga escala sem DMF a fim de ./Λ -25- /’ confirmar os resultados de pequena escala. A conjugação foi iniciada com PG a 30%/80 mM de CA e 6,1 M/M de fármaco. Foram testadas alíquotas e indicaram que estas condições tinham produzido uma carga de 3,2 M/M como esperado, com base em pequena escala, confirmando a necessidade de evitar DMF como co-solvente.
Esta conjugação foi tratada com 3 equivalentes de fármaco adicionais que produziram um monómero final purificado com uma carga de fármaco de 4,4 M/M e rendimento de proteína de 46%.
Deste modo, tinham sido completadas três preparações em larga escala para produzir conjugados com cargas de fármaco de 1,9, 3,2, e 4,4 moles de fármaco por cada mole de proteína. Estas foram avaliadas in vitro e in vivo. A combinação de PG e CA foram os melhores aditivos de reacção, ao passo que DMF foi prejudicial à reacção.
Exemplo 7 Qptimizacões finaisx
Foi realizada uma série de testes com a finalidade de encontrar concentrações óptimas de PG e de CA, pH óptimo, ordem de adição e substitutos de DMF como solventes de fármaco.
Foram realizadas conjugações em pequena escala em PG a 30%/80 mM de CA mas com ordens de adição diferentes de MoAb, PG, CA, e de reserva de fármaco feita em PG, EtOH, ou DMSO. Resultados: a melhor ordem de adição foi MoAb, depois PG, depois CA (pH ajustado), depois de reserva de fármaco feita em PG. Tanto EtOH como DMSO foram alternativas aceitáveis à utilização de PG para a reserva de fármaco. I ,o -26- *r\ J?
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Foi realizado um estudo de conjugação utilizando 40, 55, 75 e 80 mM de CA, todos com PG a 25%. Resultados: verificou-se que 55 mM de CA era melhor em termos de rendimento de proteína e carga de fármaco.
Foi realizado outro estudo de conjugação com 40, 50, 60, e 70 mM de CA com PG a 25%. Resultados: verificou-se que 60 mM de CA era melhor em termos de rendimento de proteína e carga de fármaco.
Foi realizado um estudo de conjugação com PG a 25% + 80 mM de CA e DMF a 0, 2, ou 4%. Tal teve a finalidade de verificar se níveis de DMF baixos são prejudiciais. Resultados: não se verificaram grandes diferenças, e deste modo apenas concentrações acima de 4% podem ser problemáticas.
Foram realizadas conjugações com variação na taxa de agitação durante a conjugação. Resultados: não se verificaram quaisquer diferenças.
Foi realizada uma conjugação com fármaco adicionado em EtOH em vez de PG. Resultados: não se verificou qualquer mudança significativa em relação à utilização de fármaco em PG.
Foi realizada uma série de conjugações em PG/CA e 6 M/M de fármaco mas com variação no pH de 7,0 a 8,5. O progresso da reacção e a extensão da carga foram monitorados através da medição dos reagentes e produtos de hidrólise (usando RP-HPLC). Resultados: todas as experiências indicaram que quanto mais alto é o pH, mais rápida é a reacção, variando de 12 horas a um pH de 7 até <45 minutos a um pH de 8,5. Decidiu-se que um pH de >7,5 produz n rendimento e a carga mais elevados. -27-
Foi utilizado o mesmo procedimento usando aditivos PG/CA para a conjugação de AcBut-calicheamicina com dois outros MoAbs humanizados, CT-M-01 e A33. Para esses MoAbs humanizados foram também obtidos cargas e rendimentos semelhantes na utilização de P67.6 humanizado tanto em pequena como em larga escala.
Exemplo 8
AcBut-calicheamicina foi conjugada com 5 mg de anticorpo monoclonal CT-M-01 humanizado na presença de propilenoglicol (PG) a 25% e ácido caprílico a 80%. A reacção foi realizada de um dia para o outro (aproximadamente 24 horas) à temperatura ambiente (25°C). O produto foi analisado por HPLC.
Resultados: 75% de monómero com uma carga de fármaco de 1,9 MM.
Exemplo 9
AcBut-calicheamicina foi conjugada com 36,6 mg de anticorpo monoclonal hCT-M-01 na presença de PG a 30% e 60 mM de CA. A reacção foi realizada durante 2 horas a cerca de 25°C. O produto foi analisado por HPLC.
Resultados: 60% de monómero com uma carga de fármaco de 2,2 M/M.
Exemplo 10
AcBut-calicheamicina foi conjugada com 1 mg de MoAb A33 humanizado na presença PG a 30% e 60 mM de CA.
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Resultados: Aproximadamente 50% de monómeros com uma carga de fármaco de 1,8 M/M. A experiência anterior demonstrou-nos que a hA33 é uma proteína com a qual é difícil trabalhar devido à tendência pronunciada dos seus conjugados para se agregarem.
Exemplo 11
AcBut-calicheamicina foi conjugada com 50 mg de hP67 na presença de 200 mM de CA e etanol a 5% (da reserva de fármaco). A incubação foi realizada durante 2 horas a 25°C.
Resultados: ~ 95% de monómeros com uma carga de fármaco de 2,1 M/M e um rendimento de proteína de 65%.
Foi assim concluído que se podem obter bons resultados quando a concentração de CA é aumentada drasticamente e o co-solvente é diminuído.
Exemplo 12
Procedimento Final para Anticorpos Humanizados
Com base em todos os resultados anteriores, um procedimento final recomendado para utilização no desenvolvimento da conjugação de hP67.6 com AcBut-calicheamicina foi o que segue: Foram utilizadas cinco soluções de base: hP67.6 a ~ 6,5 mg/mL em PBS (50 mM de fosfato de sódio, 100 mM de NaCl, pH de 7,4), propilenoglicol (PG), 1M de NaOH, 1M de ácido caprílico (CA) em PBS, pH de 7,4, e fármaco em PG (~ 6 mg/mL). As concentrações finais durante a conjugação foram: PG a 30% (5% do PG era da reserva do fármaco), 60 mM de CA, aproximadamente 4 mg/mL de p67.6 e 6 moles de fármaco por cada mole de hP67.6. PCj foi adicionado ao hP67.6 e muito bem misturado. O CA foi adicionado e muito bem misturado. Altemativamente, foi adicionado CA a 200 mM de concentração final e foi obtido PG a 5% (ou EtOH) a partir da adição do fármaco (a AcBut-calicheamicina). O pH foi ajustado por adição de ~ 10 mL de NaOH/mL de solução a fim de obter um pH de 7,7-7,8. O fármaco foi então adicionado e a solução foi vigorosamente misturada. A solução foi incubada a 25°C com agitação durante 3 horas seguida por filtração através de filtros Millex HV a fim de remover o material insolúvel. O conjugado foi então purificado através de filtração por gel em SEPHACRYL 8-200™ em PBS (pH de 7,4) usando não mais do que uma carga de ~ 1% ou, para conjugações pequenas de < 0,5 mL, foi utilizado Superose™ 12 FPLC em PBS. O conjugado monomérico final (< 4% de dímero) foi produzido em < 60% de fornecimento de proteína com uma carga de fármaco de > 2,5 moles de fármaco/mole de proteína.
Este procedimento pareceu ser eficaz nos três MoAbs humanizados testados: A33, CT-M-01, e P67.6, que são de dois isótipos diferentes (IgGi, IgG4, e IgG4, respectivamente).
Exemplo 13
Ontimizacão de Condições para Anticorpos Murinos
Os mesmos procedimentos, quando aplicados a MoAbs murinos, demonstraram melhoramentos relativamente à utilização de apenas DMF por si só como co-solvente, mas foram em geral menos eficazes na prevenção da agregação do que com os anticorpos humanizados, como pode ser verificado pelos exemplos que se seguem. Os resultados também variam grandemente para cada MoAb, de novo ilustrando que o melhor procedimento de conjugação varia para cada conjugado de calicheamicina/veículo, mas que variações dos procedimentos gerais sugeridos na patente presente demonstram melhoramentos significativos em todos os casos examinados sobre os resultados alcançados com DMF como único co-solvente.
Conjugações utilizando os procedimentos de PG/CA descritos acima produziram as cargas seguintes:
MoAb Carga (M/M) Anti-Tac 0,7 M5/114 1,2 Campath II 1,4 MN-1 1,2 LC-1 1,0 LK-26 1,2 TH-69 1,0 A33 U
Os rendimentos de proteína foram modestos, variando de 20 a 40%. Quando mA33 foi conjugado utilizando 8 M/M de fármaco, a carga final no monómero foi de apenas 1,1 - 1,3 M/M. O conjugado de anti-Tac, com uma carga de 0,7 m/M, foi reconjugado na presença de t-BuOH a 20%, uma vez que este era o melhor aditivo de apoio. Isto aumentou o carregamento para 2,0 M/M mas apenas em 23% do rendimento.
Conjugações utilizando PG + t-BuOH:
Embora o sistema de PG/CA tenha produzido apenas melhoramentos modestos com os MoAbs acima mencionados, a utilização de t-
BuOH/ (t-Bu/ PG) PG pareceu promissora. Os estudos a seguir descrevem conjugações nas quais PG e t-BuOH foram usadas em combinação. Isto levou à conclusão de que um sistema de PG/t-BuOH era mais adequado para estes MoAbs murinos enquanto o sistema de PG/CA era melhor para os MoAbs humanizados que foram examinados.
As conjugações foram levadas a cabo com variações em concentrações de t-BuOH e PG. Descobriu-se que PG era útil para solubilizar (clarificar) soluções de conjugação para muitos MoAbs murinos na presença de AcBut calicheamicina e t-BuOH. Quando anti-Tac foi conjugado em t-BuOH a 20%, PG a 10%, e 6 M/M de fármaco, o monómero final tinha um carregamento de fármaco de 1,3 M/M com um rendimento de 40%. Quando realizadas em t-BuOH a 15%, PG a 15%, e 6,7 M/M de fármaco, o produto tinha uma carga de fármaco de 1,4 M/M e um rendimento de 50%, um melhoramento ligeiro em relação à tentativa anterior, mas distintamente melhor do que a carga de 0,7 M/M e rendimento de ~ 20% obtido em PG/CA. Quando as mesmas condições foram seguidas mas com uma concentração de proteína aumentada para 2,8 mg/mL (partindo de ~ 2%) a carga final de fármaco aumentou para 2,2 M/M.
Relativamente à mA33, uma proteína com a qual é rotineiramente difícil trabalhar, não foram encontradas quaisquer condições que pudessem levar a carga a aumentar significativamente mais do que 1,0 M/M, mas a combinação acima referida de t-BuOH e PG (com 8 M/M de fármaco) produziu conjugado em rendimento de 60% mesmo em larga escala. Três MoAbs murinos IgGi (que poderiam presumivelmente ter reactividades químicas semelhantes) MOPC, M44, e M67, quando conjugados sob condições essencialmente idênticas (t-BuOH a 15%, PG a 10-20%, 6,7 M/M de fármaco) produziram todos monómero -32- u·? 'ς \ t com uma carga de ~ 1,0, mas em rendimentos variando de 14-45%. Relativamente ao MOPC, aumentar a concentração da proteína para 2,8 mg/ mL (como com o anti-Tac) e utilizar 8 M/M de fármaco no t-BuOH a 15 e sistema de tampão PG a 20%, aumentou a carga de fármaco para 1,7 M/M num rendimento de ~ 50%.
Procedimento Final para Anticorpos Murinos
Com base nesta série de conjugações, o procedimento recomendado para conjugação destes MoAbs murinos é substancialmente diferente do dos MoAbs humanizados que foram examinados. Além disso, os rendimentos optimizados de proteína e cargas de fármaco obtidos variam consideravelmente entre os diferentes MoAbs murinos testados, indicando que pode ser necessária alguma optimização das condições a fim de encontrar as melhores condições para qualquer veículo de proteína específico. PBS, pH de 7,4, foi utilizado como tampão mas a reserva de MoAb estava a 4 a 5,5 mg/mL. Foi utilizado t-BuOH como um co-solvente adicional, mas não foi utilizado CA. A reserva de fármaco (8-10 mg/mL) foi realizada em DMSO ou DMF. As condições de reacção finais eram de t-BuOH a 15%, propilenoglicol a ~ 20% (ou mais, caso fosse necessário para clarificar a solução), DMSO a 2-4% (da reserva de fármaco), e 6-8 moles de fármaco/mole de proteína. A conjugação prosseguiu com incubação a 25°C com agitação durante 3 a 20 horas. A purificação foi como descrita acima para conjugados humanizados. Os rendimentos de proteína finais variaram de 25% a 60% e a carga de fármaco de 1 a 2,2 moles de fármaco por cada mole de MoAb, dependendo do MoAb individual. -33-
+"i
Exemplo 14
Efeito do tBuOH nos Conjugados de Hidrato de Carbono MOPC-21 foi oxidado em tampão acetato com um pH de 5,5 com NaI04 à temperatura ambiente durante 45 minutos. O tamponizado foi então trocado por tampão acetato fresco a fim de remover os reagentes de oxidação despendidos. Uma porção deste anticorpo oxidado foi tratada com o dissulfureto resultante da reacção de N-acetil gama-calicheamicina com a hidrazida de ácido 3-mercapto-3-metil metanóico (GAD) na presença de DMF a 15%. Uma segunda porção foi tratada com a mesma concentração de GAD na presença de DMF a 5% e tBuOH a 15%. Ambas as reacções foram deixadas prosseguir à temperatura ambiente durante 17 horas. O tampão de cada reacção era então trocado por PBS com um pH de 7,4. A quantidade de agregado na reacção de conjugação com tBuOH era menor do que a da reacção que continha apenas DMF (4,1% versus 7,3%). Após purificação por cromatografia de exclusão por gel o conjugado da reacção com apenas DMF tinha uma carga de 3,2 M/M com 3% de agregado residual, enquanto o conjugado realizado na presença de tBuOH tinha uma carga de 5,1 M/M sem qualquer agregado residual detectável.
Exemplo 15
Efeito do PG/CA na Formação de um Conjugado Não-Hidrolizàvel h-CT-M-01 foi tratado com o éster de OSu do dissulfureto resultante da reacção de N-acetil gama-calicheamicina com ácido 4-mercapto-4-metil pentanóico na presença de DMF a 15% em tampão Hepes. Uma segunda conjugação foi realizada com PG a 30% e 80 mM de CA em vez de DMF. Ambas as reacções foram deixadas prosseguir à temperatura ambiente durante 2 horas O tampão de cada reacção foi então trocado por PBS com um pH de 7,4. Embora a quantidade de agregado (~ 2%) e o carregamento (3,95 M/M com
I DMF versus 4,12 M/M com PG + CA) foi comparável em ambas as reacções, e υ rendimento estimado foi mais elevado na reacção levada a cabo na presença de PG + CA (60% versus 50%).. *****
Todas as patentes, pedidos de patente, artigos, publicações e métodos de teste aqui mencionados estão aqui incorporados a título de referência.
Variações da presente invenção apresentar-se-ão aos especialistas na matéria à luz da descrição detalhada apresentada acima. Tais variações óbvias estão dentro do âmbito pretendido das reivindicações anexas
Lisboa, 14 de Setembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (34)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um método para preparar conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída tendo a fórmula, Pr(-X-S-S-W)m em que: Pr é um veículo proteináceo, X é um ligador que compreende um produto de qualquer grupo reactivo que possa reagir com um veículo proteináceo, W é o radical de calicheamicina formado pela remoção do grupo de trissulfiireto de metilo que ocorre naturalmente; e m é um número de 0,5 a 15, compreendendo o referido método os passos de: (1) incubar um derivado de calicheamicina (X-S-S-W) e um veículo proteináceo (Pr) numa solução tamponada, não nucleofílica, compatível com proteína, com um pH na variação de cerca de 4,0 a 8,5, solução essa que compreende ainda (a) um co-solvente seleccionado do grupo que consiste em propilenoglicol, etanol, DMSO, e combinações destes, e (b) um aditivo que compreende pelo menos ácido carboxílico C6-Ci8, em que a incubação é conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 37°C durante um período de tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas, a fim de produzir um conjugado de derivado de calicheamicina/veículo; e (2) purificar o conjugado de derivado de caliehemicina/veículo -2- produzido no passo (1) a fim dc produzir um conjugado monomcrico dc derivado de calicheamicina/veículo.
  2. 2. O método da reivindicação 1, em que X tem a fórmula Z-Sp em que: Sp é um radical (Q-Cis) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo (C3-C18) bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroaril-arilo (Ci-C]8) bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo (CrCi8) bivalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado (C2-C18) bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocuma-rinilo, ou fenazinilo, e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-Csj-amino, alcoxi inferior(Ci-C5), hidroxi, alquil inferior (Ci-C5)-tio; e Z é -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-, -CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N, -CH2NH-, -0C(=0)-, -S-S-,
  3. 3. O método da reivindicação 1, em que X tem a fórmula (CO - Alq1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alq2 - C(Zl) = Q - Sp) em que I 2
    Alq e Alq são independentemente uma ligação ou uma cadeia de alquileno (CrCio) ramificada ou não ramificada; Sp1 é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
    -N(CH2CH2)2N-, ou -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z em que X, Y e Z são independentemente uma ligação, -NR'-, -S-, ou -O-, com a condição de que quando n = 0, então pelo menos um de Y e Z tem de ser uma ligação e Ar' é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR', com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é uma cadeia (CrC5) ramificada ou não ramificada opcionalmente substituída por um ou dois grupos de -OH, alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, dialquil (Ci-C3)-amino, ou trialquil (CrC3)-amónio-A' em que A‘ é um anião farmaceuticamente aceitável que completa um sal; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (Q-Cô), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R*, -S(CH2)nCOOR·, ou -S(CH2)nC0NHR' em que n e R’ são como definido acima ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno ou
    sendo cada naftilideno ou fenotiazina opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (CrC5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima, com a condição de que quando Ar é naftilideno, Z1 não seja hidrogénio e com a condição de que quando Ar é fenotiazina, Sp1 seja uma ligação apenas ligada a azoto; Sp2 é uma ligação, -S-, ou -O-, com a condição de que quando Alq2 é uma ligação, Sp2 seja uma ligação; Z1 é H, alquilo (Ci-C5), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C5), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima; Sp é um radical (Ci-Qs) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo (C3-Ci8) bivalente ou trivalente, radical arilo ou heroaril-arilo (Ci-Cm) bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterociloalquil-alquilo (Q-Qs) bivalente ou trivalente, radical alquilo insaturado (C2-C18) bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocuma-rinilo, ou fenazinilo, e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-Cs)-amino, alcoxi inferior (C|-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Ci-C5)-tio; e Q é = NHNCO-, - NHNCS-, = NHNCONH-, = NHNCSNH-, ou = NHO-.
  4. 4. O método da reivindicação 3, em que Sp1 é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, ou -NR'-, em que n e R' são como definido na reivindicação 3, com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; Ar é 1,2-, 1,3 ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (CpCô), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR’, -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido na reivindicação 3 ou Ar é um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, cada um opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (CrC6), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR', ou -S(CH2)nCONHR'; Alq2 é uma cadeia de alquileno (CpCio) ramificada ou não ramificada; f -6- Z1 é alquilo (C1-C5), ou fenilo opcionalmenle substituído por uni, dois ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (CrC4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR’, -0(CH2)nCONHR', ou -S(CH2)nCONHR'; e Alq2 e Sp2 são em conjunto uma ligação;
  5. 5. O método da reivindicação 4, em que Sp1 é -0-, Alq1 é alquileno C3, Ar é 1,4-fenileno, eZ’é alquilo Ci.
  6. 6. O método da reivindicação 3, em que Q é = NHNCO- e Sp é -CH2C(CH3)r.
  7. 7. O método da reivindicação 2, em que Z é -NHC(=0)- e Sp é -CH2CH2C(CH3)2-.
  8. 8. O método da reivindicação 2, em que Z é -CH=NNHC(=0)-e Sp é -CH2C(CH3)2-,
  9. 9. O método da reivindicação 1, em que o derivado de calicheamicina compreende uma gama calicheamicina ou um derivado N-acetil gama calicheamicina.
  10. 10. O método da reivindicação 9, em que o derivado de calicheamicina está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 0,025 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml.
  11. 11. O método da reivindicação 1, em que o veículo proteináceo compreende um anticorpo monoclonal humanizado.
  12. 12. 0 método da reivindicação 11, em que o anticorpo monoclonal humanizado está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 1 mg/ml a cerca de 15 mg/ml.
  13. 13. O método da reivindicação 1, em que o aditivo do passo (1) está presente numa quantidade que varia de 20 a 300 mM.
  14. 14. O método da reivindicação 1, em que o co-solvente compreende propilenoglicol numa quantidade que varia de cerca de 10% a cerca de 60% em volume da solução.
  15. 15. O método da reivindicação 1, em que o aditivo no passo (1) compreende ácido octanóico numa quantidade que varia de cerca de 20 mM a cerca de 100 mM.
  16. 16. O método da reivindicação 1, em que o co-solvente do passo (1) é propilenoglicol numa quantidade de 30% em volume da solução e o aditivo do passo (1) compreende ácido octanóico numa quantidade que varia de cerca de 150 mM a cerca de 300 mM.
  17. 17. O método da reivindicação 1, em que o co-solvente está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 1% a cerca de 10% em volume da solução e o aditivo do passo (1) compreende ácido octanóico numa quantidade que varia de cerca de 150 mM a cerca de 300 mM.
  18. 18. O método da reivindicação 17, em que o co-solvente é etanol.
  19. 19. 0 método da reivindicação 18, em que o etanol está presente no passo (1) numa quantidade de 5% em volume da solução e o aditivo ácido octanóico está presente no passo (1) numa quantidade de 200 mM.
  20. 20. O método da reivindicação 17, em que o co-solvente do passo (1) é propilenoglicol numa quantidade de 5% em volume da solução e o aditivo ácido octanóico está presente no passo (1) numa quantidade de 200 mM.
  21. 21. Um método para preparar conjugados monoméricos de derivado de calicheamicina/veículo com carga de fármaco/rendimento mais elevados e agregação diminuída tendo a fórmula, Pr(-X-S-S-W)m em que: Pr é um veículo proteináceo, X é um ligador que compreende um produto de qualquer grupo reactivo que possa reagir com um veículo proteináceo, W é o radical de calicheamicina formado por remoção do grupo de trissulfúreto de metilo que ocorre naturalmente; e m é um número de 0,5 a 15, compreendendo o referido método os passos de: (1) incubar um derivado de calicheamicina (X-S-S-W) e um veículo proteináceo (Pr) numa solução tamponada, não nucleofílica, -9-
    compatível com proteína, com um pH na variação de cerca de 4,0 a 8,5, solução essa que compreende ainda o co-solvente t-butanol, em que a incubação é conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 25°C a cerca de 37°C durante um período de tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas a fim de produzir um conjugado de derivado de calicheamicina/veículo; e (2) purificar o conjugado de derivado de calichemicina/veículo produzido no passo (1) a fim de produzir um conjugado monomérico de derivado de calicheamicina/veículo.
  22. 22. O método da reivindicação 21, em que X tem a fórmula Z- Sp em que: Sp é um radical (CpCig) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo (C3-Ci8) bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroaril-arilo (CrCi8) bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo (C|-Ct8) bivalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado (C2-C|8) bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo, ou fenazinilo, e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (CrC5)-amino, alcoxi inferior (C1-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Ci-Csj-tio; e Z é -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-, -CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH-N, -CII2NII-, -0C(=0>-, -S-S-, -10-
  23. 23. O método da reivindicação 21, em que X tem a fórmula (CO - Alq1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alq2 - C(Z‘) = Q - Sp) em que Alq1 e Alq2 são independentemente uma ligação ou uma cadeia de alquileno (C]-Cio) ramificada ou não ramificada; Sp1 é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, ou -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z em que X, Y e Z são independentemente uma ligação, -NR'-, -S-, ou -O-, com a condição de que quando n = 0, então pelo menos um de Y e Z tem de ser uma ligação e Ar* é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (CrC4), tioaicoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR’, -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)„COOR', -0(CH2)nC0NHR\ ou -S(CH2)nCONHR', com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; n é um número inteiro de 0 a 5; -11 ir\ i. La y V: K / R' é uma cadeia (C1-C5) ramificada ou não ramificada opcionalmente substituída por um ou dois grupos de -OH, alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, dialquil (Ci-C3)-amino, ou trialquil (C1-C3)-amónio-A' em que K é um anião farmaceuticamente aceitável que completa um sal; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R’, -S(CH2)nC00R,,-0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno ou
    sendo cada naftilideno ou fenotiazina opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (Q-Cô), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R\ -S(CH2)nCOOR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima, com a condição de que quando Ar é naftilideno, Z1 não seja hidrogénio e com a condição de que quando Ar é fenotiazina, Sp1 seja uma ligação apenas ligada a azoto; Sp2 é uma ligação, -S-, ou -0-, com a condição de que quando Alq2 λ é uma ligação, Sp seja uma ligação; 7} é H, alquilo (Ci-Gs), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (Q-C5), alcoxi (CrC5), tioalcoxi (C1-C5), J halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)„C00R', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido acima; Sp é um radical (Ci-Cjg) de cadeia linear ou ramificada bivalente ou trivalente, radical arilo ou heteroarilo bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterocicloalquilo (C3-C18) bivalente ou trivalente, radical arilo ou heroaril-arilo (CpCig) bivalente ou trivalente, radical cicloalquilo ou heterociloalquil-al quilo (CrC18) bivalente ou trivalente, radical alquilo insaturado (C2-Cig) bivalente ou trivalente, em que o heteroarilo é preferencialmente furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocuma-rinilo, ou fenazinilo, e em que se Sp é um radical trivalente, Sp pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquil inferior (Ci-C5)-amino, alcoxi inferior (C]-C5), hidroxi, ou alquil inferior (Ci-Cs)-tio; e Q é = NHNCO-, = NHNCS-, = NHNCONH-, = NHNCSNH-, ou = NHO-.
  24. 24. O método da reivindicação 23, em que Sp’ é uma ligação, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, ou -NR'- em que n e R' são como definido na reivindicação 23, com a condição de que quando Alq1 é uma ligação, Sp1 seja uma ligação; Ar é 1,2-, 1,3 ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (Ci-Cô), alcoxi (C1-C5), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro. -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R’, -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nC0NHR’, ou -S(CH2)nCONHR' em que n e R' são como definido na reivindicação 3 ou Ar é um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, cada um opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos alquilo (Ci-C6), alcoxi (CrC5), tioalcoxi (CrC4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R\ -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)dC0NHR’, ou -S(CH2)nCONHR'; Alq2 é uma cadeia de alquileno (CrC10) ramificada ou não ramificada; Z1 é alquilo (C1-C5), ou fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo (CrC5), alcoxi (C1-C4), tioalcoxi (C1-C4), halogéneo, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nC00R', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nC0NHR', ou -S(CH2)nCONHR'; e Alq e Sp são em conjunto uma ligação;
  25. 25. O método da reivindicação 24, em que Sp1 é -O-, Alql é alquileno C3, Ar é 1,4-fenileno, e Z1 é alquilo Ci.
  26. 26. O método da reivindicação 23, em que Q é = NHNCO- e Sp é -CH2C(CH3)2-.
  27. 27. O método da reivindicação 22, em que Z é -NHC(=0)- e Sp é - CH2CH2C(CH3)2-.
  28. 28. O método da reivindicação 22, em que Z é -CH=NNHC(=0)- e Sp é - CH2C(CH3)2-.
  29. 29. O método da reivindicação 21, em que o derivado de calicheamicina compreende uma gama calicheamicina ou um derivado de N- acetil gama caliclieamicina.
  30. 30. O método da reivindicação 29, em que o derivado de calicheamicina está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 0,025 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml.
  31. 31. O método da reivindicação 21, em que o veículo proteináceo compreende um anticorpo monoclonal humanizado.
  32. 32. O método da reivindicação 31, em que o anticorpo monoclonal humanizado está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 1 mg/ml a cerca de 15 mg/ml.
  33. 33. O método da reivindicação 21, em que o t-butanol está presente no passo (1) numa quantidade que varia de cerca de 10% a cerca de 25% em volume da solução.
  34. 34. O método da reivindicação 21, em que o t-butanol está presente no passo (1) numa quantidade de 15% em volume da solução. Lisboa, 14 de Setembro de 2001 fáí v Vv C—— ALBERTO CANELAS Agente Oftdsl da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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