NO324609B1 - Fremgangsmater for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/baerer-konjugater - Google Patents
Fremgangsmater for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/baerer-konjugater Download PDFInfo
- Publication number
- NO324609B1 NO324609B1 NO19975706A NO975706A NO324609B1 NO 324609 B1 NO324609 B1 NO 324609B1 NO 19975706 A NO19975706 A NO 19975706A NO 975706 A NO975706 A NO 975706A NO 324609 B1 NO324609 B1 NO 324609B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bond
- ncoor
- alkyl
- trivalent
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical class C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 title claims description 43
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 276
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 110
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 103
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 35
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 33
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 N-methylpyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 18
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 18
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 15
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- YWHLKYXPLRWGSE-UHFFFAOYSA-N Dimethyl trisulfide Chemical group CSSSC YWHLKYXPLRWGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N S-[(2R,3S,4S,6S)-6-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5S)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2S,5Z,9R)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-methyloxan-3-yl]amino]oxy-4-hydroxy-2-methyloxan-3-yl] 4-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-iodo-2,3-dimethoxy-6-methylbenzenecarbothioate Chemical class CCN([C@H]1CO[C@H](C[C@@H]1OC)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](NO[C@H]2C[C@H](O)[C@H](SC(=O)c3c(C)c(I)c(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H]4O)c(OC)c3OC)[C@@H](C)O2)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C#C\C=C/C#C[C@]2(O)CC(=O)C(NC(=O)OC)=C1C2=CCSSSC)C(C)=O WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N 0.000 claims description 7
- 125000006715 (C1-C5) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 5
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 53
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 43
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 34
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 24
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ZBQGMMDOBGOEHH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CC(O)=O ZBQGMMDOBGOEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 101000996822 Mus musculus Cell surface A33 antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIFSIGCMOMQRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-sulfanylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CCC(O)=O SYIFSIGCMOMQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N Nalpha-Acetyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Siden oppdagelsen av metoder for fremstilling av monoklonale antistoffer ble publisert i 1970-årene (G. Kohler og C. Milstein. Nature 256:495 (1975)) har det vært gjort en rekke forsøk på å anvende disse proteiner for selektivt å rette antitumormidler mot tumorer. (Se f.eks. T. Ghose og A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drua Carrier Systems 3:263.1987, G.A. Koppel. Bioconiuaate Chem. 1:13. 1990 og J. Upeslacis og L. Hinman. Ann. Re<p>. Med. Chem. 23:151.1988.) Selv om fremskritt fortsatt gjøres på dette området, gir klassiske antitumor-midler antistoff-konjugater som er relativt ineffektive av forskjellige grunner. Blant grunnene for denne ineffektiviteten er mangel på styrke av det chemoterapeutiske midlet.
Den kraftige familien av antibakterielle og antitumor-midler, kjent kollektivt som calicheamiciner eller LL-E33288-komplekset, er beskrevet i U.S. Pat. Nr. 4,970,198 (1990). Det kraftigste av disse midlene er betegnet y/. som her betegnes enkelt som gamma. Disse forbindelser inneholder et metyltrisulfid som kan omsettes med passende tioler for å danne disulfider, og samtidig innføre en funksjonell gruppe så som et hydrazid eller en annen funksjonell gruppe som er nyttig for å feste et calicheamicin-derivat til en bærer. Eksempler på denne reaksjon med calicheamiciner er gitt i U.S. Pat. No. 5,053,394 som også beskriver målrettede former av calicheamicinene.
En faktor som har begrenset anvendelsen av de ovennevnte konjugater er deres tendens til å danne aggregater når mengden av calicheamicin-derivatet som er konjugert til bæreren (dvs. medikament-last) blir øket. Det er ønskelig å ha så meget medikament lastet på bæreren som er konsistent med bibeholdelse av affiniteten til bærer- proteinet, fordi høyere medikamentlast øker den iboende styrken til konjugatet. Tilstedeværelse av aggregat, som må fjernes for terapeutiske anvendelser, gjør også oppskalering av disse konjugater vanskeligere og reduserer utbyttet av produktene. Mengden av calicheamicin lastet på bærer-proteinet (medikament-last), mengden av aggregat som dannes i konjugat-reaksjonen og utbyttet av endelig renset monomert konjugat som kan oppnås, henger derfor sammen. Et kompromiss må derfor gjøres mellom høyere medikamentlast og utbyttet av den endelige monomer ved å regulere den mengde av det reaktive calicheamicin-derivat som settes til konjugat-reaksjonen.
Tendensen til calicheamicin-konjugater til å aggregere er spesielt problematisk når konjugerings-reaksjonene utføres med linkerne beskrevet i europeisk patentsøknad 0689845. I dette tilfellet er en stor prosentdel av de fremstilte konjugater i en aggregert form som er ganske vanskelig å rense videre for terapeutisk administrering. For noen bærerproteiner er konjugater med selv beskjedne laster omtrent umulige å fremstille, bortsett fra i liten skala. Det er derfor et kritisk behov for metoder for konjugering av cytotoksiske medikamenter så som calicheamiciner, til bærere som minimaliserer mengden av aggregering og derved tillater så høy medikamentlast som mulig med et rimelig utbytte av produktet. Den aktuelle medikamentlast som er nødvendig for god biologisk aktivitet, mengden av aggregat som med hell kan fjernes under rensning og det endelige utbytte av konjugat som kan oppnås, må bestemmes fra tilfelle til tilfelle.
Oppsummering av oppfinnelsen
Calicheamicin-derivat/bærer-konjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen
hvor:
Pr er en proteinholdig bærer,
X er en linker som omfatter et produkt av en hvilken som helst
reaktiv gruppe som kan reagere med en proteinholdig bærer,
W er calicheamicin-resten dannet ved fjernelse av den naturlig
forekommende metyltrisulfid gruppe; og
m er et tall fra 0,5 til 15.
Metode ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering, omfatter trinnene: (1) inkubering av et calicheamicin-derivat og en proteinholdig bærer i en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning som har en passende pH i området fra 4,0 til 8,5, hvilken løsning videre omfatter (a) et med-oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylenglykol, etanol, DMSO og kombinasjoner derav og (b) et additiv omfattende minst én Ce-C-is karboksylsyre, hvor inkubasjonen blir utført ved en temperatur i området fra 25°C til 37°C i en periode fra 15 minutter til 24 timer; og (2) rensning av konjugatet fremstilt i trinn (1), for å oppnå monomere konjugater.
En alternativ utførelsesform av metoden ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering omfatter trinnene: (1) inkubering av et calicheamicin-derivat og en proteinholdig bærer i en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning som har en passende pH i området fra 4,0 til 8,5, hvilken løsning videre omfatter med-oppløsningsmidlet t-butanol, hvor inkuberingen blir utført ved en temperatur i området fra 25°C til 37°C i en periode på fra 15 minutter til 24 timer og (2) rensning av konjugatet fremstilt i trinn (1) for å oppnå monomere konjugater.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Konjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et terapeutisk middel derivatisert med en linker som omfatter en hvilken som helst reaktiv gruppe som reagerer med en proteinholdig målrettende bærer. Anvendelse av spesielle medoppløsningsmidler og additiver tilveiebringer den monomere form i motsetning til aggregat-formen av disse konjugater, og tillater høyere medikamentlast/utbytte uten overdreven aggregering. Den monomere form har terapeutisk verdi.
Bærere
Bærerne ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis proteinholdige bærere. Inkludert som bærermolekyler er vekstfaktorer, antistoffer, antistoff-fragmenter og deres genetisk eller enzymatisk konstruerte motstykker, nedenfor betegnet enkeltvis eller som en gruppe, som bærere. Den vesentlige egenskapen til bæreren er dens evne til å gjenkjenne et antigen eller reseptor assosiert med uønskede celler. Eksempler på bærere er gitt i U.S. Pat. Nr. 5,053,394 og slike bærere er også hensiktsmessige ved foreliggende oppfinnelse. Foretrukne bærere for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er humane eller humaniserte antistoffer.
Spesifikke eksempler på bærere som er eksemplifisert her er antistoffene P67.6, A33, CT-M-01 (også kjent som 7F11C7) og "anti-Tac" antistoffet til Waldman. Disse antistoffer er anvendt her i to former: en murin form, betegnet med en "m" (f .eks., m-P67,6) og en genetisk konstruert, humanisert form, betegnet med en "h" (f.eks., h-P67,6) når dette passer. Den basiske teknologi for antistoff humanisering er beskrevet av Winter i U.S. Patent Nr. 5,225,539
(1993) og av Adair i PCT publikasjon Nr. WO 91/09967 (1991). m-P67,6 er beskrevet i I.D. Bernstein et al.. J. Clin. Invest. 79:1153 (1987) og I.D. Bernstein et al., J. Immunol. 128:867-881 (1992) og gjenkjenner CD33 antigenet som er dominerende på visse humane myeloid-tumorer, spesielt akutt ikke-lymfocyttisk leukemi (ANLL). Et annet antistoff som kan anvendes er MOPC-21, som er et ikke-målrettet antistoff, og konjugater med dette er nyttige som en kontroll for å vise de målrettende virkningene til andre antistoff-konjugater. Dette muse-antistoffet er beskrevet i Melchers, F., Biochem. J. 119: 765-772 (1970).
Europeisk patentsøknad 0689845 beskriver DNA-koding og forutsagte aminosyre-sekvenser av de variable regionene av én spesiell h-P67,6 som er spesielt foretrukket for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse. Rammeverket for dette antistoffet er EU-rammeverket for human lgG4 vist i Gottlieb et al., Biochemistrv 9:3115 og 3161,1970. Antistoffet ble fremstilt ved anvendelse av den generelle strategi beskrevet i PCT publikasjon Nr. WO 91/09967.
Antistoffet m-CT-M-01 er beskrevet i europeisk patentsøknad 86401482,4/0208615 og gjenkjenner polyepitel-mucin- (PEM) antigenet til stede på mange humane faste tumorer, spesielt bryst-, lunge- og eggstokk-tumorer. Den humaniserte versjon av dette antistoff, h-CT-M-01, er beskrevet i PCT publikasjon Nr. WO 93/06231 (1993). Antistoffet m-A33 er beskrevet i U.S. Patent Nr. 5,160,723 og 5,431,897 og er et muse-antistoff som gjenkjenner et glykoprotein-antigen til stede på kolon-kreftceller. Den humaniserte versjonen av dette antistoffet, h-A33, er beskrevet i PCT Patent publikasjon nr. WO94/13805 (Juni 23,1994). Anti-Tac er beskrevet i T.A. Waldman et al., vh. Immunol. 126:1393 (1981) og er et muse-antistoff reaktivt med IL-2-reseptoren som er funnet på aktiverte og funksjonelt modne T-celler, omfattende abnormt aktiverte leukemi-celler.
Terapeutiske midler
De terapeutiske midler egnet for anvendelse av foreliggende oppfinnelse er cytotoksiske antibiotika som binder til og splitter DNA. Foretrukne cytotoksiske midler er calicheamiciner som er metyltrisulfid- antitumor-antibiotika. Eksempler på calicheamiciner egnet for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er for eksempel beskrevet i U.S. Pat. Nr. 5,053,394. Se også, U.S. Patent Nr. 4,671,958; 4,970,198; 5,037,651; og 5,079,233. Foretrukne calicheamiciner er gamma-calicheamicin av N-acetyl-gamma-calicheamiciner. Strukturen til N-acetyl-gamma-calicheamicin i konjugert form er illustrert nedenfor.
Calicheamicin- derivat/ bærer- koniuqater
Konjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen
hvor:
Pr er en proteinholdig bærer,
X er en linker som omfatter et produkt av en hvilken som helst reaktiv
gruppe som kan reagere med en proteinholdig bærer,
W er calicheamicin-resten dannet ved fjernelse av den naturlig forekommende metyltrisulfid-gruppe; og
m er et tall fra 0,5 til 15.
Fortrinnsvis har X formelen Z-Sp hvor:
Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (CrCie) rest, en divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, en divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-rest, en divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (CrCie) rest, en divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (C1-C18) rest eller en divalent eller trivalent (C2-C18) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio- grupper; og Z er -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-, -CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-,
-CH2NHNHC(=S)NH -, -CH=N-, -CH2NH-, -OC(=0)-, -S-S-,
Alternativt har X formelen
hvor
Alk' og Alk2 er uavhengig en binding eller en forgrenet eller uforgrenet (Cr C-io) alkylenkjede;
Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N(CH2CH2)2N- eller -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z hvor X, Y og Z er uavhengig en binding, -NR<1->, -S- eller -O-, med det forbehold at når n = 0, må minst én av Y og Z være en binding og Ar' er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)hCONHR' eller -S(CH2)nCONHR', med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding;
n er et helt tall fra 0 til 5; R' er en forgrenet eller uforgrenet (C1-C5) kjede eventuelt substituert med én eller to grupper av -OH, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, (C1-C3) dialkylamino eller (C1-C3) trialkylammonium -A" hvor A" er et farmasøytisk godtagbart anion som danner et salt; Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som ovenfor definert eller 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7-naftyliden eller
idet hver naftyliden- eller fenotiazin-gruppe eventuelt er substituert med én, to, tre eller fire grupper av (C1-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor, med det forbehold at når Ar er fenotiazin, er Sp<1> en binding bare forbundet med nitrogen; Sp2 er en binding, -S- eller -O-, med det forbehold at når A|k<2> er en binding er Sp<2> en binding; Z<1> er H, (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (CrC5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR\ -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nC0NHR' hvor n og R' er som definert ovenfor; Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (CrCie) rest, en divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, en divalent eller trivalent (C3-C18)
cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-rest, en divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (Ci-C-i8) rest, en divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (CrCie) rest eller en divalent eller trivalent (C2-C18) umettet alkylrest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio- grupper; og Q er =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- eller =NHO. Fortrinnsvis er Alk<1> en forgrenet eller uforgrenet (C1-C10) alkylen-kjede; Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- eller -NR' hvor R' er som ovenfor definert, med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding; Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (CrC6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som ovenfor definert eller Ar er 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7- naftyliden hver eventuelt substituert med én, to, tre eller fire grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR\ -S(CH2)nCOOR',
-0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR'.
Z<1> er (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR';
Alk<2> og Sp<2> er sammen en binding; og
Sp og Q er som definert umiddelbart ovenfor.
Calicheamicin-derivater kan for eksempel være bundet til lysin-rester i antistoffet. Lysin-binding som beskrevet i U.S. Pat. Nr. 5,053,394 gir konjugater som er stabile for hydrolyse under normal fysiologiske betingelser.
U.S. Pat. Nr 5,053,394 beskriver også konjugater hvor et nukleofilt calicheamicin-derivat, så som et hydrazid, omsettes med perjodat-oksyderte karbohydrater på et antistoff under mildt sure betingelser. Dette gir en Schiffsk base eller derivat derav, så som et hydrazon, som om ønsket videre kan reduseres med f.eks. cyanoborhydrid, for å gi et hydrolytisk stabilt konjugat.
Europeisk patentsøknad 0689845 beskriver andre linkere som kan anvendes med nukleofile derivater, spesielt hydrazider og beslektede nukleofiler, fremstilt fra calicheamiciner. Disse linkere er nyttige i de tilfeller (f.eks., P67.6), når bedre aktivitet blir oppnådd når bindingen dannet mellom medikamentet og linker-gruppen er hydrolyserbar. Disse linkere inneholder to funksjonelle grupper. En gruppe er typisk en karboksylsyre som anvendes for å reagere med bæreren. Den sure funksjonelle gruppen, når den er passende aktivert, kan danne en amid-binding med en fri amin-gruppe i bæreren, så som for eksempel aminet i sidekjeden til et lysin i en monoklonal antistoff- bærer. Den andre funksjonelle gruppen er vanligvis en karbonylgruppe, dvs. et aldehyd eller et keton, som vil reagere med det passende modifiserte terapeutiske middel. Karbonyl-gruppene kan reagere med en hydrazid-gruppe på medikamentet, for å danne en hydrazon-binding. Denne bindingen er hydrolyserbar ved målcellen, for å frigjøre det terapeutiske midlet fra konjugatet.
En spesielt foretrukket bifunksjonell linker for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er 4-(4-acetylfenoksy)-smørsyre (AcBut), som resulterer i et foretrukket produkt hvor konjugatet består av gamma-calicheamicin eller N-acetyl-gamma-calicheamicin funksjonalisert ved omsetning med hydrazidet av 3-merkapto-3-metyl-smørsyre, linkeren 4-(4-acetyl-fenoksy)smørsyre (AcBut) og en humant eller humanisert monoklonalt antistoff-målrettende bærer.
Monomer- koniuqasion
Den naturlig hydrofobe naturen av calicheamicinene skaper vanskeligheter for fremstilling av monomere konjugater med god medikament-last og rimelige utbytter som er nødvendige for kliniske anvendelser. Den økede hydrofobisitet av bindingen frembragt av linkere, så som AcBut-linkeren, beskrevet i europeisk patentsøknad 0689845, så vel som den økede kovalente avstanden som skiller det terapeutiske midlet fra det monoklonale antistoffet (MoAb), forverrer dette problemet.
Aggregering av calicheamicin/bærer-konjugater med høyere medikament-last skyldes den hydrofobe naturen til calicheamicinene. Medikament-lasting har ofte måttet være begrenset for å oppnå rimelige mengder av monomert produkt. I noen tilfeller, så som med konjugatene i europeisk patentsøknad 0689845, er det ofte umulig å fremstille konjugater i nyttige utbytter med nyttig lasting for terapeutisk anvendelse, ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i U.S. Pat. Nr. 5,053,394 på grunn av overdreven aggregering. Disse reaksjonsbetingelsene omfattet anvendelse av DMF som med-oppløsningsmiddel i konjugerings-reaksjonen. Metoder som tillatter høyere medikament-last/utbytte uten aggregering og resulterende tap av materiale er derfor nødvendige.
For humaniserte bærere omfattende proteiner så som humane eller humaniserte monoklonale antistoffer som anvendes for å målrette de foreliggende cytotoksiske terapeutiske midler, som for eksempel, P67.6 og de andre humaniserte monoklonale antistoffer beskrevet her, ble anvendelse av en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning inneholdende (i) propylenglykol (PG) som et medoppløsningsmiddel og (ii) at additiv inneholdende minst én C6 - Ciekarboksylsyre, funnet å gi monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering som har utmerket aktivitet. Foretrukne syrer er C7 til C12 syrer og den mest foretrukne syre er oktan- (oktan-) syre (CA). Foretrukne bufrede løsninger for konjugater fremstilt fra OSu-estere eller andre tilsvarende aktiverte estere, er fosfat-bufret saltvann (PBS) eller N-2-hydroksyetyl-piperazin-N'-2-etan-sulfonsyre (Hepes buffer), mens foretrukne bufrede løsninger for konjugater fremstilt fra oksyderte karbohydrater av antistoffer er natriumacetat. Den bufrede løsning anvendt ved disse konjugeringsreaksjoner kan ikke inneholde frie aminer eller nukleofiler. Godtagbare buffere for andre typer konjugater kan lett bestemmes av fagfolk på området. Alternativt ble anvendelse av en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning inneholdende t-butanol uten additiver, også funnet å gi monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering.
Mengden av medoppløsningsmiddel som anvendes er en monomer konjugerende effektiv mengde og kan bestemmes av fagfolk på området uten særlig eksperimentering. Mengden av additiv er en monomer-konjugerings-forsterkende effektiv mengde. Denne mengden kan også bestemmes av fagfolk på området uten særlig eksperimentering. Propylenglykol (PG) i mengder i området fra 10% til 60%, fortrinnsvis 10% til 40% og mest fortrinnsvis 30% etter volum av den totale løsning og et additiv omfattende minst én C6 - Cie karboksylsyre, fortrinnsvis oktansyre, i mengder i området fra 20 mM til 100 mM, fortrinnsvis fra 40 mM til 90 mM og mest fortrinnsvis fra 60 mM, blir satt til konjugeringsreaksjonen for å gi monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering. Noe av eller alt PG-medoppløsningsmidlet blir anvendt for å overføre medikamentet til konjugeringsblandingen. Når medoppløsningsmidlet anvendt for medikamentoverføring er 10% eller mindre av det totale volum av konjugeringsblandingen, kan det eventuelt erstattes med etanol eller DMSO.
Alternativt kan konsentrasjonen av C6 - C-|8 karboksylsyren, fortrinnsvis oktansyre, økes til 150-300 mM og med-oppløsningsmidlet reduseres til 1-10% propylenglykol, etanol eller DMSO og er fortrinnsvis 200 mM oktansyre og 5% propylenglykol eller etanol.
Ved et annet alternativ kan t-butanol i konsentrasjoner i området fra 10% til 25%, fortrinnsvis 15%, etter volum av den totale løsningen settes til konjugeringsreaksjonen for å gi monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikamentlast/utbytte og redusert aggregering.
I de foregående reaksjoner er konsentrasjonen av MoAb i området fra 1 til 15 mg/ml og konsentrasjonen av medikamentet, f.eks., AcBut calicheamicin, i området fra 0,025 til 1 mg/ml. Reaksjonene blir utført i PBS eller acetatbuffer ved en pH på fra 4,0 til 8,5, avhengig av typen konjugat som fremstilles, ved en temperatur i området fra romtemperatur (25°C) til 37°C over et tidsrom i fra 15 minutter til 24 timer. Konjugatene kan gjenvinnes og renses ved konvensjonelle metoder, for eksempel, HPLC, FPLC eller SEPHACRYL S-200™. De rensede konjugater er monomere og inneholder fra ca. 2 til ca. 6 mol/mol medikament/MoAb.
Tilsetningen av medoppløsningsmiddel og/eller additiv kan endre pH av den bufrede løsningen slik at det kan være nødvendig å justere pH av løsningen til det foretrukne pH område på 4,0 til 8,5. Fortrinnsvis vil pH i den bufrede løsningen inneholdende medoppløsningsmiddel og additiv, være 7,0 til 8,5 for konjugater fremstilt fra OSu-estere eller 4,0 til 6,5 for konjugater fremstilt fra de oksyderte karbohydrater av antistoffet. Mest foretrukket vil pH i den bufrede løsningen inneholdende medoppløsningsmiddel og additiv, være 7,7 for konjugater fremstilt fra OSu-estere eller 5,5 for konjugater fremstilt fra de oksyderte karbohydrater av antistoffet. Godtagbare pH-områder for andre typer konjugater kan lett bestemmes av fagfolk på området.
For forskjellige murine monoklonale antistoffer er anvendelse av andre kombinasjoner av ovennevnte additiver funnet å forbedre medikament-last og monomert konjugat-utbytte og det skal forstås at en spesiell proteinbærer kan kreve mindre endringer i de eksakte betingelsene eller valg av additiver for å oppnå optimale resultater.
Beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
Foreliggende oppfinnelse er videre beskrevet nedenfor i spesifikke arbeidseksempler som skal beskrive oppfinnelsen ytterligere, uten å begrense omfanget av den.
Eksempel 1
Koniuqerinqer i DMF: Variasjoner i DMF- konsentrasion.
medikament/ protein- forhold og anvendte buffere
Det første sett av eksperimenter ble utført med N-acetyl-gamma-calicheamicin funksjonalisert ved omsetning med hydrazidet av 3-merkapto-3-metyl-smørsyre bundet til linkeren 4-(4-acetylfenoksy)smørsyre og aktivert som OSu-ester (her betegnet som AcBut calicheamicin) på både murin og human P67.6 med variasjoner i DMF-konsentrasjoner, medikament/protein-forhold og buffer. Resultatene viste at disse "standard" betingelser gir monomert konjugat i 20-30% utbytte på grunn av tap av materiale som aggregat med en medikament-last på 1,5-3 mol medikament pr. mol protein og alternative betingelser var derfor nødvendig.
Til en protein-løsning av 4,5-5 mg/ml protein i PBS-buffer (50 mM natriumfosfat, 100 mM NaCI, pH 7,4) ble satt 6 molekvivalenter medikament i DMF (3,3 mg/ml) med ytterligere DMF til en endelig konsentrasjon på 25% DMF. Denne ble inkubert ved romtemperatur natten over med forsiktig risting. Det konjugerte proteinet ble deretter renset ved enten FPLC Superose™ for volumer
<0,5 ml og ved SEPHACRYL S-200™ for større volumer.
For mP67,6 (stor skala), resulterte dette i bare 32% protein-utbytte av monomer med medikament-last på 1,9 M/M. For hP67,6 var det monomere protein-utbytte 26% med medikamentlast på 2,9 M/M. Selv om medikament-lasten på monomerene var godtagbar, ble den vanskelige rensning og de lave utbytter på grunn av tap av materiale som aggregat, således betraktet ikke godtagbare for videre utvikling og oppskalering.
Det ble foretatt en undersøkelse for å sammenligne medikament-last vs. monomer utbytte i 30% DMF ved anvendelse av hP67,6 i PBS pH 7,4 og forskjellige ekvivalenter (5-9,5 M/M) av medikament. Alle prøvene ble inkubert ved romtemperatur natten over, overført til PBS på PD10 kolonner og analysert ved spektrofotometri for protein-gjenvinning og medikament-last. Prøvene ble videre analysert ved HPLC på Zorbax™ GF-250 i 0,2M natriumfosfat, pH 7 og Superose™ 12 i PBS, pH 7,4. Dette ble fulgt av rensning på FPLC Superose™ i PBS. Resultater: den maksimalt oppnåelige last var 3-3,5 M/M, men med lavt utbytte (<20%).
En lignende lastings-undersøkelse som ovenfor ble utført, men Hepes buffer (100 mM, pH 7) ble anvendt istedenfor PBS-bufferen. Resultater: Ingen forskjell, bortsett fra at aggregat syntes å felles ut eller klebe til kolonnen, og ble derfor ikke funnet under den endelige rensningen Dette ble fulgt av en lastingsundersøkelse som ovenfor, men med 0,5 M NaCI04 satt til bufferen. Dette ble gjort for at det skulle være et mulig solubiliseringsmiddel for medikamentet. Resultater: ingen klar fordel.
En ytterligere undersøkelse ble deretter utført i Hepes buffer (50 mM, pH 7,4) istedenfor PBS. Resultat: ingen påviselig fordel.
Eksempel 2
Optimalisering for humaniserte antistoffer
Forsøk på å dissosiere aggregatet
På dette punkt var ingen forbedring i forhold til den opprinnelige metoden funnet. Muligheten for at betingelser som forårsaket reduksjon i mengden av aggregat kunne tillate økning av medikament-last og/eller høyere utbytter av renset monomer ble undersøkt. Ettersom alt indikerte at de aggregerte konjugatene var assosierende, ikke kovalente, og sannsynligvis forårsaket av hydrofobe interaksjoner, ble det fremsatt den hypotese at undersøkelser av egenskapene deres ville være informative. Det ble således først utført forsøk for å finne additiver som kunne bryte opp allerede dannet aggregat. Det ble antatt at noe som hadde en slik aktivitet også kunne forhindre aggregering (og således øke utbyttet av monomer) hvis anvendt under konjugeringen. De anvendte reagenser ble valgt på basis av deres FDA-godkjente sikkerhet som medikament-additiver, deres potensielle effektivitet for solubilisering av hydrofobe grupper og/eller deres kompatibilitet med proteiner. Disse undersøkelsene førte til identifikasjon av tre potensielt nyttige additiver.
Tolv permutasjoner med forskjellige additiver ble anvendt for å disassosiere aggregatet. En aggregat-fraksjon fra hP67,6-AcBut calicheamicin-konjugering inneholdende -25% dimer ble konsentrert til 0,7 mg/ml protein. Forskjellige additiver ble satt til aliquoter av den dimer-rike hP67,6-AcBut: PBS, 0,3M glycin, 0,2M glycin + 2% maltose, 0,1 M glycin + 0.1M histidin, 1% Pluronic F-68, 80 mM oktansyre, 40 mM oktansyre + 6 mM N-acetyl-tryptofan, 1% benzylalkohol, 0,5% natrium-benzoat, 33% propylenglykol og 25% glycerol. Hver behandlet aliquot ble inkubert ved romtemperatur natten over og deretter analysert ved gel-filtrerings HPLC på Zorbax™ GF-250 og på Superose™ 12 ved anvendelse av dual-detektorer ved 280 og 333 nm. Analyse ble utført for både aggregat (eller dimer)-til-monomer-forhold og for total gjenvinning av monomer. Resultat: propylenglykol (PG), oktansyre (CA) og glycerol var bedre enn andre additiver for reduksjon av dimer uten reduksjon av gjenvinningen av protein. Dé reduserte aggregater med 50-90%, mens andre additiver hadde så godt som
ingen effekt.
Eksempel 3
Koniuqerinqer ved anvendelse av disaggreqasions- additiver
Basert på disse resultater ble PG, CA og glycerol anvendt under konjugeringen. I tillegg ble også isopropanol og t-butanol forsøkt. Isopropanol og t-butanol har vært anvendt som medoppløsningsmidler i lave prosentdeler med proteiner uten noen skade (personlige observasjoner).
Konjugering av hP67,6 til AcBut-calicheamicin ble utført i nærvær av 25% PG, 80 mM CA, 25% glycerol, 25% isopropanol (IPA), 25% t-butanol eller 25% PG + 80 mM CA. Alle ble utført med 3,25 mg/ml protein (endelig) i PBS, pH 7,4 og 6 mol medikament pr. mol MoAb. Alle ble sammenlignet med en kontroll-konjugering utført i 25% DMF mens alle test-løsningene inneholdt -5% DMF fra medikament-lageret. Konjugering ble også utført med 4 M/M medikament i 25% PG eller 25% DMF som kontroll. Alle prøver ble inkubert ved romtemperatur natten over, overført til PBS på PD10 kolonner og analysert ved spektrofotometri for protein-gjenvinning og medikament-last. Prøver ble videre analysert ved HPLC på Zorbax™ og Superose™. Etter konjugerings-reaksjonen ble konjugatene renset på FPLC Superose™. Resultater: Alle disse additiver syntes fordelaktige, bortsett fra glycerol (lav lasting). PG + CA syntes best når det gjaldt konjugat-utbytte, medikament-lasting og minimalisering av aggregat.
En serie forsøk for å undersøke kombinasjon av CA og andre additiver, optimalisering av PG-konsentrasjon og direkte sammenligninger med t-BuOH fulgte.
Ettersom CA tilsatt til PG syntes å forbedre protein-gjenvinning, medikament-lasting og minimalisering av aggregering som beskrevet ovenfor, ble konjugering utført på hP67,6 ved anvendelse av PG, t-BuOH eller IPA (hver i 25%), hver med og uten CA (80 mM) for å se om CA kan virke synergisk med andre additiver. Betingelser og analyse var som ovenfor. Resultater: t-BuOH og CA var inkompatible i disse konsentrasjoner, mens IPA ikke var så godt som PG for å forbedre utbyttet og redusere aggregatet.
Konjugeringer ble utført for å optimalisere PG + CA betingelser hvor PG
ble anvendt i 10,15 eller 20% og CA i 40 eller 80 mM. Analyse var som ovenfor. Resultater: 20% PG og 80 mM CA syntes best, idet det ga lasting på 3-3,8 med gjenvinning >60%. Konklusjon: t-BuOH var effektivt som et alternativ til PG/CA og derfor ble flere forsøk utført for å bekrefte denne observasjon og optimalisere betingelsene for t-BuOH-anvendelse.
Konjugater fremstilt med hP67,6 i PBS ved anvendelse av 5-20% t-BuOH og 6-10 ekvivalenter medikament. Resultater: 10%t-BuOH syntes tilstrekkelig med 6 ekvivalenter medikament for å gi konjugater med en last på 2,3 M/M med lite aggregat i råproduktet. Hepes-buffer som erstatning for PBS viser ingen fordeler.
Konjugeringer ble utført for sammenligning av propylenglykol (PG), 20% og 80 mM oktansyre (CA) med 15% t-BuOH. Hver ble undersøkt med 6, 9 og 12 mol medikament pr. mol hP67,6 i PBS. Resultater: Kombinasjonen av PG+CA syntes bedre for protein-gjenvinning for høyere lasting, mens begge metoder var omtrent like for lavere lasting.
På dette punkt var anvendelse av 2p% PG med 80 mM CA et noe bedre additive enn 15% t-BuOH, men begge var vesentlige forbedringer i forhold til opprinnelige betingelser. Mens t-BuOH ikke hadde noen virkning på pH av proteinet i PBS, nedsatte imidlertid PG pH fra 7,4 til -6,9. Dette ble satt i sammenheng med den observasjon av t-BuOH-reaksjonene var fullstendige i løpet av 1 -3 timer, mens PG/CA-reaksjonene tok hele natten.
Eksempel 4
Kon<j>ugeringer i PG/ CA med pH varians
En serie konjugeringer ble utført med 30% PG/80 mM CA med og uten regulering av pH til 7,4. Konjugeringer ble også utført ved anvendelse av 25% vs. 30% t-BuOH, i fravær av DMF. Resultater: pH-regulering ga bedre innføring av medikament.
Det ble klart at konjugering i PG + CA med pH rejustert til 7,4 ga meget bedre utbytter enn konjugering i t-BuOH for dannelse av konjugater med høy lasting. For laster på -2 M/M, ga de to metoder lignende utbytter, men ettersom lasting ble øket ved økning av medikament/protein-forholdet under konjugeringen, ble utbytter ved anvendelse av t-BuOH betydelig redusert til så lite som 25% av utbyttet oppnådd med PG/CA (f.eks. lasting på 5 M/M).
Eksempel 5
Fremstilling i stor skala
Fremstilling i stor skala (ved anvendelse av 20-40 mg protein istedenfor 0,5-1 mg pr. prøve anvendt i eksperimentell skala) ble forsøkt. Målet var å bestemme anvendeligheten av de nye betingelsene ved oppskalering, og også å fremstille konjugater med en rekke medikament-laster. Disse konjugater ble testet in vivo på xenograft-tumorer for å bekrefte at additivene gir produksjon av effektive konjugater og at høyt lastede konjugater er mer effektive enn de lavere lastede.
En stor skala fremstilling av hP67,6-AcBut ble gjort (30 mg protein anvendt) ved anvendelse av bare 4 molekvivalenter medikament og 20% PG/80 mM CA, 5% DMF, pH regulert til 7,5. Meget mindre aggregat ble dannet under disse betingelser enn ved de opprinnelige fremstillinger. Endelig renset monomer hadde 1,9 M/M medikament med et protein- utbytte på 67%.
For å oppnå høyere medikament-last ble samme betingelser fulgt, men med 9 ekvivalenter medikament anvendt for konjugering istedenfor 6. Dette resulterte i bare litt mer aggregering, men ga monomert konjugat med 3,2 M/M medikament-last og protein-utbytte bare litt ned til -60%.
Fremstillingene i stor skala (30 mg protein) ga, selv om de var vesentlig forbedret i forhold til tidligere resultater, fortsatt 30-40% mindre last enn forventet basert på arbeidet i liten skala. Det var mistanke om at den noe økede mengden DMF anvendt i arbeidet i stor skala, hadde forårsaket dette problem. En rekke undersøkelser i liten skala ble således utført med en rekke DMF-konsentrasjoner for å bekrefte dette.
Eksempel 6
Effekt av små mengder DMF under konjugering
Konjugeringer ble utført i 10% t-BuOH med 4 M/M medikament mens DMF-konsentrasjonen ble variert fra 1% til 7%. Her var medikament-lageret 10 mg/ml DMF for å tillate lave DMF-konsentrasjoner under konjugeringen. Resultater: Økende mengder av DMF syntes å nedsette innføring av medikament.
Konjugeringer i liten skala ble utført ved anvendelse av 6,4 M/M medikament og 30% PG/80 mM CA, men ved anvendelse av DMF med 0 og 8% vs. 25% t-BuOH med 2% og 8% DMF. Medikament-lager ble fremstilt i PG for bedre å kontrollere DMF-konsentrasjonene. Resultater: DMF ble funnet å øke aggregeringen (og således redusere monomer- utbytte) i både PG/CA og t-BuOH (mer i PG/CA) og igjen var PG/CA bedre enn t-BuOH for konjugeringer.
En fremstilling i stor skala ble utført uten DMF for å bekrefte resultatene fra forsøket i liten skala. Konjugering ble startet med 30% PG/80 mM CA og 6,1 M/M medikament. Aliquoter ble testet og indikerte at disse betingelsene ga en last på 3,2 M/M som forventet basert på liten skala, hvilket bekreftet nødvendigheten av å unngå DMF som et medoppløsningsmiddel.
Denne konjugeringen ble behandlet med ytterligere 3 ekvivalenter medikament som ga en endelig renset monomer med en medikament-last på 4,4 M/M og proteinutbytte på 46%.
Tre fremstillinger i stor skala var således fullført, hvilket ga konjugater med medikament-last på 1,9, 3,2 og 4,4 mol medikament pr. mol protein. Disse ble bedømt in vitro og in vivo. Kombinasjonen av PG og CA var de beste reaksjonsadditiver, mens DMF var ugunstig for reaksjonen.
Eksempel 7
Endelige optimaliseringer
En rekke forsøk ble utført for å finne de optimale konsentrasjoner av PG og CA, optimal pH, rekkefølge av tilsetning og erstatninger for DMF som medikament-oppløsningsmidler.
Konjugeringer i liten skala ble utført i 30% PG/80 mM CA, men med varierende rekkefølge på tilsetningene av MoAb, PG, CA og medikament-lagerløsningen i PG, EtOH eller DMSO. Resultater: Beste rekkefølge på tilsetningen var MoAb, deretter PG, deretter CA (pH regulert), deretter medikament-lagerløsning i PG. EtOH og DMSO var begge godtagbare alternativer til PG for medikament-lageret.
En konjugerings-undersøkelse ble utført ved anvendelse av 40, 55, 75 og 80 mM CA, alle med 25% PG. Resultater: 55 mM CA ble funnet best for protein-utbytte og medikament-lasting.
En annen konjugeringsundersøkelse ble utført med 40, 50, 60 og 70 mM CA med 25% PG. Resultater: 60 mM CA ble funnet best for proteinutbytte og medikament-lasting.
En konjugerings-undersøkelse med 25% PG + 80 mM CA og 0, 2 eller 4% DMF ble utført. Dette var for å se om lave nivåer av DMF var skadelig. Resultater: ingen store forskjeller, slik at bare konsentrasjoner over 4% er problematiske.
Konjugeringer ble utført med variasjon i omrørings-heastighet under konjugeringen. Resultater: ingen forskjeller ble funnet.
Konjugering ble utført med medikament tilsatt i EtOH istedenfor PG. Resultater: ingen særlig forandring fra anvendelse av medikament i PG.
En serie konjugeringer ble utført i PG/ CA og 6 M/M medikament, men
med variasjon i pH fra 7,0 til 8,5. Utvikling av reaksjonen og grad av lasting ble overvåket ved måling av reaktanter og hydrolyse-produkter (ved anvendelse av RP-HPLC). Resultater: alle forsøkene indikerte at jo høyere pH, desto raskere reaksjon, fra 12 timer ved pH 7 til < 45 minutter ved pH 8,5. Det ble funnet at
en pH på > 7,5 gir høyest utbytte og last.
Samme fremgangsmåte som ved anvendelse av PG/CA-additiver ble anvendt for konjugering av AcBut-calicheamicin til to andre humaniserte MoAb, CT-M-01 og A33. Tilsvarende last og utbytter som ble funnet ved anvendelse av humanisert P67.6, både i liten og stor skala, ble oppnådd også for disse humaniserte MoAb.
Eksempel 8
AcBut-calicheamicin ble konjugert til 5 mg humanisert CT-M-01 monoklonalt antistoff i nærvær av 25% propylenglykol (PG) og 80% oktansyre. Reaksjonen ble utført natten over (omtrent 24 timer) ved romtemperatur (25°C). Produktet ble analysert ved HPLC.
Resultater: 75% monomer med medikament-last på 1,9 M/M.
Eksempel 9
AcBut-calicheamicin ble konjugert til 36,6 mg hCT-M-01 monoklonalt antistoff i nærvær av 30% PG og 60 mM CA. Reaksjonen ble utført i 2 timer ved ca. 25°C. Produktet ble analysert ved HPLC.
Resultater: 60% monomer med en medikament-last på 2,2 M/M.
Eksempel 10
AcBut-calicheamicin ble konjugert til 1 mg humanisert A33 MoAb i nærvær av 30% PG og 60 mM CA.
Resultater: Omtrent 50% monomer med en medikament-last på 1,8 M/M. Tidligere erfaring har vist oss at hA33 er et vanskelig protein å arbeide med på grunn av den uttalte tendensen til dets konjugater til å aggregere.
Eksempel 11
AcBut-calicheamicin ble konjugert til 50 mg hP67 i nærvær av 200 mM CA og 5% etanol (fra medikament-lageret). Inkuberingen var i 2 timer ved 25°C.
Resultater: -95% monomer med en medikament-last på 2,1 M/M og et proteinutbytte på 65%.
Det ble således funnet at gode resultater kan oppnås når CA-konsentrasjonen økes dramatisk og medoppløsningsmidlet reduseres.
Eksempel 12
Endelig prosedyre for humaniserte antistoffer
Basert på alle resultatene ovenfor, var en endelig fremgangsmåte anbefalt for anvendelse ved utvikling av hP67,6-konjugering til AcBut-calicheamicin som følger: Fem lager-løsninger ble anvendt: hP67,6 med -6,5 mg/ml i PBS (50 mM natriumfosfat, 100 mM NaCI, pH 7,4), propylenglykol (PG), 1M NaOH, 1M oktansyre (CA) i PBS, pH 7,4 og medikament i PG (~6 mg/ml). De endelige konsentrasjoner under konjugeringen var: 30% PG (5% av PG var fra medikament-lageret), 60 mM CA, omtrent 4 mg/ml p67,6 og 6 mol medikament pr. mol hP67,6. PG ble satt til hP67,6 og grundig blandet. CA ble tilsatt og blandet grundig. Alternativt ble CA tilsatt til 200 mM endelig konsentrasjon og 5% PG (eller EtOH) ble oppnådd ved tilsetning av medikamentet (AcBut-calicheamicin). pH ble regulert ved tilsetning av -10 ml NaOH/ml løsning for å oppnå en pH på 7,7-7,8. Medikamentet ble deretter tilsatt, og løsningen ble grundig blandet. Løsningen ble inkubert ved 25°C med rysting i 3 timer fulgt av filtrering gjennom Millex HV filtere for å fjerne uoppløselig materiale. Konjugatet ble deretter renset ved gelfiltrering på SEPHACRYL S-200™ i PBS (pH 7,4) ved anvendelse av ikke mer enn en -1% last eller, for små konjugeringer ble <0,5 ml, Superose™ 12 FPLC i PBS anvendt. Endelig monomert (<4% dimer) konjugat ble fremstilt med >60% proteinutbytte med en medikament-last på >2,5 mol medikament/mol protein.
Denne fremgangsmåten syntes å være effektiv på de tre undersøkte humaniserte MoAb: A33, CT-M-01 og P67.6, som er av to forskjellige isotyper (henholdsvis Igd, lgG4 og lgG4).
Eksempel 13
Optimalisering av betingelser for murine antistoffer
De samme fremgangsmåter ga, når de ble anvendt for murint MoAb, noe forbedring sammenlignet med anvendelse av bare DMF alene som med-oppløsningsmiddel, men var generelt mindre effektive til å hindre aggregering enn med de humaniserte antistoffer, hvilket kan sees i de følgende eksempler. Resultatene varierer også sterkt for hver MoAb, hvilket igjen illustrerer at den beste konjugerings-metoden varierer for hvert calicheamicin/bærer-konjugat, men at variasjoner av de generelle fremgangsmåter angitt i foreliggende søknad viser betydelige forbedringer i alle undersøkte tilfeller sammenlignet med resultater oppnådd med DMF som det eneste med-oppløsningsmiddel.
Konjugeringer ved anvendelse av PG/CA-metodene beskrevet ovenfor ga følgende last:
Protein-utbyttene var beskjedne, i området fra 20 til 40%. Når mA33 ble konjugert ved anvendelse av 8 M/M medikament, var endelig last på monomer bare 1,1-1,3 M/M. anti-Tac-konjugatet, med en last på 0,7 m/M, ble påny konjugert i nærvær av 20% t-BuOH ettersom dette var det beste backup-additiv. Dette øket last til 2,0 M/M, men bare med 23% utbytte.
Konjugeringer ved anvendelse av PG + t- BuOH:
Selv om PG/CA-systemet bare ga beskjedne forbedringer med de ovennevnte MoAb, virket anvendelse av t-BuOH/ (t-Bu/PG) PG lovende. De følgende forsøk beskriver konjugeringer hvor PG og t-BuOH ble anvendt i kombinasjon. Dette førte til den konklusjon at et PG/t-BuOH system var bedre egnet for disse murine MoAb, mens PG/CA-systemet var bedre for de humaniserte MoAb som bie undersøkt.
Konjugeringer ble utført med variasjoner i t-BuOH- og PG-konsentrasjoner. Det ble funnet at PG var nyttig for solubilisering (klaring) av konjugat-løsninger for mange murine MoAb i nærvær av AcBut calicheamicin og t-BuOH. Når anti-Tac ble konjugert i 20% t-BuOH, 10% PG og 6 M/M medikament, hadde den endelige monomer en medikament-last på 1,3 M/M med 40% utbytte. Utført i 15% t-BuOH, 15% PG og 6,7 M/M medikament, hadde produktet en medikament-last på 1,4 M/M med 50% utbytte, en liten forbedring i forhold til de tidligere forsøkene, men klart bedre enn 0,7 M/M last og -20% utbytte oppnådd i PG/CA. Når de samme betingelser ble fulgt, men med protein-konsentrasjonen øket til 2,8 mg/ml (fra -2), øket endelig medikament-last til 2,2 M/M.
For mA33, et protein som rutinemessig er vanskelig å arbeide med ble det ikke funnet noen betingelser som kunne bringe lasten særlig over 1,0 M/M, men den ovenstående kombinasjon av t-BuOH og PG (med 8 M/M medikament) ga konjugat i 60% utbytte selv i stor skala. Tre IgGi murine MoAb (som antagelig ville ha lignende kjemisk reaktivitet) MOPC, M44 og M67, ga alle, når de ble konjugert under i det vesentlige identiske betingelser (15% t-BuOH, 10-20% PG, 6,7 M/M medikament) monomer med last -1,0, men i utbytter i området fra 14-45%. For MOPC øket økning av protein-konsentrasjon til 2,8 mg/ml (som med anti-Tac) og anvendelse av 8 M/M medikament i 15% t-BuOH, 20% PG-buffersystem, medikament-last til 1,7 M/M i -50% utbytte.
Endelig metode for murine antistoffer
Basert på denne serien konjugeringer, er den anbefalte metode for konjugering av disse murine MoAb vesentlig forskjellig fra den for de humaniserte MoAb som ble undersøkt. Videre varierte de oppnådde optimaliserte protein-utbyttene og medikamént-lasten betraktelig for de forskjellige murine MoAb som ble undersøkt, hvilket indikerte at noe optimalisering av betingelser kan være nødvendig for å finne de beste betingelsene for en spesiell proteinbærer.
PBS, pH 7,4, ble anvendt som buffer, men MoAb-lagerløsning var 4 til 5,5 mg/ml. t-BuOH ble anvendt som et ytterligere medoppløsningsmiddel, men ikke CA. Medikament-lager-løsningen (8-10 mg/ml) ble fremstilt i DMSO eller DMF. Endelige reaksjons-betingelser var 15% t-BuOH, -20% propylenglykol (eller mer om nødvendig for å klare løsningen), 2-4% DMSO (fra medikament-lagerløsningen) og 6-8 mol medikament/mol protein. Konjugeringen skjedde ved inkubering ved 25°C med rysting i 3 til 20 timer. Rensning var som beskrevet ovenfor for humaniserte konjugater. Endelige protein-utbytter var i området fra 25% til 60% og medikament-last fra 1 til 2,2 mol medikament pr. mol MoAb, avhengig av det individuelle MoAb.
Eksempel 14
Virkning av tBuOH på karbohvdrat- koniuaater
MOPC-21 ble oksydert i pH 5,5 acetatbuffer med 15 mM Nal04 ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Buffer-løsningen ble deretter skiftet ut med frisk acetatbuffer for å fjerne brukte oksydasjonsreagenser. En porsjon av dette oksyderte antistoffet ble behandlet med disulfidet som var et resultat av omsetning av N-acetyl-gamma-calicheamicin med hydrazidet av 3-merkapto-3-metyl-smørsyre (GAD) i nærvær av 15% DMF. En andre porsjon ble behandlet med samme konsentrasjon av GAD i nærvær av 5% DMF og 15% tBuOH. Begge reaksjoner fikk løpe ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Hver reaksjon fikk deretter bufferen erstattet med pH 7,4 PBS. Mengden av aggregat i konjugeringsreaksjonen med tBuOH var mindre enn den i reaksjonen med bare DMF (4,1% mot 7,3%). Etter rensning ved gel-eksklusjonskromatografi hadde konjugatet fra reaksjonen med bare DMF en last på 3,2 M/M med 3% gjenværende aggregat mens konjugatet fremstilt i nærvær av tBuOH hadde en last på 5,1 M/M uten noe detekterbart gjenværende aggregat.
Eksempel 15
Virkning av PG/ CA på dannelse av et ikke- hvdrolvserbart koniugat
h-CT-M-01 ble behandlet med en OSu-ester av disulfidet fra reaksjonen av N-acetyl gamma-calicheamicin med 4-merkapto-4-metyl-pentansyre i nærvær av 15% DMF i Hepes-buffer. En andre konjugering ble utført med 30%PG og 80 mM CA istedenfor DMF. Begge reaksjoner fikk løpe ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Hver reaksjon fikk deretter bufferen erstattet med pH 7,4 PBS. Selv om mengden av aggregat (-2%) og last (3,95 M/M med DMF mot 4,12 M/M med PG+CA) var sammenlignbar for begge reaksjonene, var det beregnede utbytte høyere for reaksjonen kjørt i nærvær av PG+CA (60% mot 50%).
Variasjoner av foreliggende oppfinnelse vil forstås av fagfolk på området i lys av den detaljerte beskrivelse ovenfor.
Claims (34)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert
aggregering, som har formelen
hvor: Pr er en proteinholdig bærer,
X er en linker som omfatter et produkt av en hvilken som helst reaktiv gruppe som kan reagere med en proteinholdig bærer,
W er calicheamicin-resten dannet ved fjernelse av den naturlig forekommende metyltrisulfid-gruppe; og m er et tall fra 0,5 til 15,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (1) inkubering av et calicheamicin-derivat (X-S-S-W) og en proteinholdig bærer (Pr) i en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning som har en pH i området fra 4,0 til 8,5, hvilken løsning videre omfatter (a) et medoppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylenglykol, etanol, DMSO og kombinasjoner derav og (b) et additiv omfattende minst én C6-Cie-karboksylsyre, idet inkuberingen blir utført ved en temperatur i området fra 25°C til 37°C i en periode fra 15 minutter til 24 timer for å gi et calicheamicin-derivat/bærer-konjugat; og (2) rensning av calicheamicin-derivat/bærer-konjugatet fremstilt i trinn (1), hvilket gir et monomert calicheamicin derviat/bærer-konjugat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor X har formelen Z-Sp hvor: Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (Ci-Cis) rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl-eller heterocykloalkyl-rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (d-C-ie) rest, divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (C-i-C-is) rest eller divalent eller trivalent (C2-C18) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio-grupper; og Z er -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-,-CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH -, -CH=N-, -CH2NH-, -OC(=0)-, -S-S-,
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X har formelen
hvor
Alk' og Alk2 uavhengig er en binding eller en forgrenet eller uforgrenet (Cr do) alkylenkjede;
Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N- eller -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z hvor X, Y og Z er uavhengig en binding, -NR'-, -S- eller -O-, med det forbehold at når n = 0, er minst én av Y og Z en binding og Ar' er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR', med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding;
n er et helt tall fra 0 til 5; R' er en forgrenet eller uforgrenet (C1-C5) kjede eventuelt substituert med én eller to grupper av -OH, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, (C1-C3) dialkylamino eller (C1-C3) trialkylammonium -A" hvor A" er et farmasøytisk godtagbart anion som danner et salt;
Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, - COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor
eller 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7-naftyliden eller
hver naftyliden- eller fenotiazin-gruppe er eventuelt substituert med én, to, tre eller fire grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR\ -S(CH2)nCOOR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor, med det forbehold at når Ar er naftyliden, er Z<1> ikke hydrogen og med det forbehold at når Ar er fenotiazin, er Sp<1> en binding bare bundet til nitrogen;
Sp<2> er en binding, -S- eller -O-, med det forbehold at når Alk2 er en binding er Sp<2> en binding;
Z<1> er H, (CrCs) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C5) tioalkoksy, halogen, nitro, - COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)„CONHR' hvor n og R' er som ovenfor;
Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (C-i-C-ie) rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl-eller heterocykloalkyl-rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (d-Cis) rest, divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (C-i-Cis) rest eller divalent eller trivalent (C2-Ci8) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio- grupper; og
Q er =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- eller =NHO-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at
Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- eller -NR'- hvor n og R' er som definert i krav 3, med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp1 en binding;
Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR<1>, -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert i krav 3 eller Ar er 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7- naftyliden hver eventuelt substituert med én, to, tre eller fire grupper av (Ci-Ce) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR';
Alk<2> er en forgrenet eller uforgrénet (C1-C10) alkylen kjede);
Z<1> er (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (CrC4) alkoksy, (Ci-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR'; og
Alk<2> og Sp<2> er sammen en binding.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at Sp1 er -O-, Alk<1> er C3 alkylen, Ar er 1,4-fenylen og Z<1> er Ci alkyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at Q er =NHNCO- og Sp er -CH2C(CH3)2-.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Z er -NHC(=0)- og Sp er -CH2CH2C(CH3)2-
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Z er -CH=NNHC(=0)- og Sp er -CH2C(CH3)2-.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at calicheamicin-derivatet omfatter et gamma-calicheamicin- eller et N-acetyl-gamma-calicheamicin-derivat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at calicheamicin-derivatet er til stede i trinn (1) i en mengde fra 0,025 mg/ml til 1,0 mg/ml.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den proteinholdige bæreren omfatter et humanisert monoklonalt antistoff.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det humaniserte monoklonale antistoff er til stede i trinn (1) i en mengde fra 1 mg/ml til 15 mg/ml.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at additivet i trinn (1) er til stede i en mengde fra 20 til 300 mM.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet omfatter propylenglykol i en mengde fra 10% til 60% etter volum av løsningen.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at additivet i trinn (1) omfatter oktansyre i en mengde fra 20 mM til 100 mM.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet i trinn (1) er propylenglykol i en mengde på 30 volum% av løsningen og additivet i trinn (1) omfatter oktansyre i en mengde på 60 mM.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet er til stede i trinn (1) i en mengde fra 1% til 10% etter volum av løsningen og additivet i trinn (1) omfatter oktansyre i en mengde fra 150 mM til 300 mM.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet er etanol.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at etanol er til stede i trinn (1) i en mengde på 5% etter volum av løsningen og additivet oktansyre er til stede i trinn (1) i en mengde på 200 mM.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet i trinn (1) er propylenglykol i en mengde på 5% etter volum av løsningen og additivet oktansyre er til stede i trinn (1) i en mengde på 200 mM.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering, som har formelen
hvor: Pr er en proteinholdig bærer,
X er en linker som omfatter et produkt av en hvilken som helst reaktiv gruppe som kan reagere med en proteinholdig bærer,
W er calicheamicin-resten dannet ved fjernelse av den naturlig forekommende metyltrisulfid-gruppe; og m er et tall fra 0,5 til 15,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (1) inkubering av et calicheamicin-derivat (X-S-S-W) og en proteinholdig bærer (Pr) i en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning som har en pH-verdi fra 4,0 til 8,5, hvilken løsning videre omfatter medoppløsningsmidlet t-butanol, idet inkuberingen blir utført ved en temperatur fra 25°C til 37°C i en periode på 15 minutter til 24 timer, hvilket gir et calicheamicin-derivat/bærer-konjugat; og (2) rensning av calicheamicin-derivat/bærer-konjugatet fremstilt i trinn (1) for å oppnå et monomert calicheamicin-derivat/bærer- konjugat.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at
X har formelen Z-Sp hvor: Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (CrCie) rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl-eller heterocykloalkyl-rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroåryl-aryl- (Cr Cie) rest, divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyi- (C-i-Cis) rest eller divalent eller trivalent (C2-Ci8) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio-grupper; og
Z er -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(fOK -CH=NNHC(=0)NH-, -CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-,-CH=N-,-CH2NH-,-OC(=0)-,-S-S-,
23. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at X har formelen
hvor
Alk' og Alk2 er uavhengig en binding eller en forgrenet eller uforgrenet (Cr C10) alkylenkjede;
Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N- eller -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z hvor X, Y og Z er uavhengig en binding, -NR'-, -S- eller -Or, med det forbehold at når n = 0, må minst én av Y og Z være en binding og Ar<*> er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR\ -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR', med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding;
n er et helt tall fra 0 til 5; R' er en forgrenet eller uforgrenet (C1-C5) kjede eventuelt substituert med én eller to grupper av -OH, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, (C1-C3) dialkylamino eller (C1-C3) trialkylammonium -A" hvor A" er et farmasøytisk godtagbart anion for dannelse av et salt;
Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C-i-Ce) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor
eller 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7-naftyliden eller
hvor hver naftyliden eller fenotiazin eventuelt er substituert med én, to, tre eller fire grupper av (C1-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor, med det forbehold at når Ar er naftyliden er Z<1> ikke hydrogen og med det forbehold at når Ar er fenotiazin er Sp<1> en binding bare forbundet til nitrogen;
Sp<2> er en binding, -S- eller -O-, med det forbehold at når Alk2 er en binding er Sp<2> en binding;
Z<1> er H, (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C5) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR\ -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor;
Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (C-i-Ci8) rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl-eller heterocykloalkyl-rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (C-r Ci8) rest, divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (CrCie) rest eller divalent eller trivalent (C2-C18) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio-grupper; og
Q er =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- eller =NHO.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at
Sp<1> er en binding, -S-, -0-, -CONH-, - NHCO- eller -NR<1-> hvor n og R' er som definert i krav 23, med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding;
Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert i krav 23 eller Ar er 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7- naftyliden hver eventuelt substituert med én, to, tre eller fire grupper av (C-i-Ce) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nC00R', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR';
Alk2 er en forgrenet eller uforgrenet (C1-C10) alkylenkjede;
Z<1> er (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR'; og
Alk<2> og Sp<2> er sammen en binding.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert vedat Sp1 er -O-, Alk<1> er C3 alkylen, Ar er 1,4-fenylen og Z<1> er Ci alkyl.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at Q er =NHNCO-og Sp er-CH2C(CH3)2-.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved at Z er -NHC(=0)- og Sp er -CH2CH2C(CH3)2-
28. Fremgangsmåte ifølge krav22, karakterisert ved at Z er -CH=NNHC(=0)- og Sp er -CH2C(CH3)2-.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at calicheamicin-derivatet omfatter et gamma-calicheamicin- eller et N-acetyl-gamma-calicheamicin-derivat.
30. Fremgangsmåte ifølge krav29, karakterisert ved at calicheamicin-derivatet er til stede i trinn (1) i en mengde fra 0,025 mg/ml til 1,0 mg/ml.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert ved at den proteinholdige bærer omfatter et humanisert monoklonalt antistoff.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at det humaniserte monoklonale antistoff er til stede i trinn (1) i en mengde fra 1 mg/ml til 15 mg/ml.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at t-butanolen er til stede i trinn (1) i en mengde fra 10% til 25% etter volum av løsningen.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert ved at t-butanolen er til stede i trinn (1) i en mengde på 15% etter volum av løsningen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/475,005 US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
| PCT/US1996/006738 WO1996040261A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-10 | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975706L NO975706L (no) | 1997-12-05 |
| NO975706D0 NO975706D0 (no) | 1997-12-05 |
| NO324609B1 true NO324609B1 (no) | 2007-11-26 |
Family
ID=23885856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975706A NO324609B1 (no) | 1995-06-07 | 1997-12-05 | Fremgangsmater for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/baerer-konjugater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712374A (no) |
| EP (1) | EP0837698B1 (no) |
| JP (2) | JPH11508232A (no) |
| KR (1) | KR100499648B1 (no) |
| CN (1) | CN1094063C (no) |
| AR (1) | AR002360A1 (no) |
| AT (1) | ATE204180T1 (no) |
| AU (1) | AU703862B2 (no) |
| BG (1) | BG63492B1 (no) |
| BR (1) | BR9608564A (no) |
| CA (1) | CA2223329A1 (no) |
| CY (1) | CY2355B1 (no) |
| CZ (1) | CZ298024B6 (no) |
| DE (1) | DE69614551T2 (no) |
| DK (1) | DK0837698T3 (no) |
| ES (1) | ES2160818T3 (no) |
| GR (1) | GR3036930T3 (no) |
| HK (1) | HK1016871A1 (no) |
| HU (1) | HU221246B1 (no) |
| IL (1) | IL118565A (no) |
| IN (1) | IN182139B (no) |
| MX (1) | MX9709316A (no) |
| NO (1) | NO324609B1 (no) |
| NZ (1) | NZ307926A (no) |
| PT (1) | PT837698E (no) |
| TW (1) | TW419377B (no) |
| WO (1) | WO1996040261A1 (no) |
| ZA (1) | ZA964614B (no) |
Families Citing this family (607)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6914130B2 (en) * | 1998-06-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| US20050159591A1 (en) * | 1999-06-02 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| DE10084743T1 (de) | 1999-06-25 | 2002-08-14 | Genentech Inc | Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern |
| KR20020093029A (ko) | 2000-04-11 | 2002-12-12 | 제넨테크, 인크. | 다가 항체 및 그의 용도 |
| US6989452B2 (en) * | 2001-05-31 | 2006-01-24 | Medarex, Inc. | Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor |
| IL158969A0 (en) | 2001-06-01 | 2004-05-12 | Cornell Res Foundation Inc | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
| US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
| US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
| CA2633413C (en) | 2001-06-20 | 2012-08-21 | Genentech, Inc. | Antibodies against tumor-associated antigenic target (tat) polypeptides |
| US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| US20060073141A1 (en) * | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
| ATE516042T1 (de) | 2001-09-18 | 2011-07-15 | Genentech Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung und diagnose von tumoren |
| EP2067472A1 (en) | 2002-01-02 | 2009-06-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| US7662925B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| US20070122406A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-05-31 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target Ep-CAM |
| US20100311954A1 (en) * | 2002-03-01 | 2010-12-09 | Xencor, Inc. | Optimized Proteins that Target Ep-CAM |
| US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| AU2003230874A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| PT3127553T (pt) * | 2002-05-02 | 2022-01-24 | Wyeth Holdings Llc | Conjugados de derivado da caliqueamicina - transportador |
| GB0210121D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
| AU2015246156B2 (en) * | 2002-05-02 | 2017-06-29 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
| CA2490758C (en) | 2002-07-15 | 2014-09-23 | Genentech, Inc. | Dosage form of recombinant humanized monoclonal antibody 2c4 |
| ES2562177T3 (es) | 2002-09-27 | 2016-03-02 | Xencor Inc. | Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación |
| US8388955B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
| US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
| KR100835786B1 (ko) | 2003-07-08 | 2008-06-09 | 제넨테크, 인크. | Ｉｌ-１７ａ／ｆ 이종 폴리펩티드 및 그의 치료 용도 |
| JP2007501011A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-01-25 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド |
| US8101720B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
| US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| CA2747871C (en) | 2003-11-17 | 2018-04-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
| NZ547438A (en) | 2003-12-19 | 2010-01-29 | Genentech Inc | Monovalent antibody fragments useful as therapeutics |
| AR048098A1 (es) * | 2004-03-15 | 2006-03-29 | Wyeth Corp | Conjugados de caliqueamicina |
| RU2386638C2 (ru) * | 2004-03-31 | 2010-04-20 | Дженентек, Инк. | Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела |
| US7691962B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-04-06 | Medarex, Inc. | Chemical linkers and conjugates thereof |
| NZ550934A (en) * | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
| EP2940043A1 (en) | 2004-07-15 | 2015-11-04 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
| JP4947717B2 (ja) | 2004-07-20 | 2012-06-06 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビター、組み合わせ、およびそれらの使用 |
| WO2006014928A1 (en) | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation |
| US20060045877A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
| ES2377979T3 (es) * | 2004-09-03 | 2012-04-03 | Genentech, Inc. | Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos |
| AU2005286607B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-01-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
| CN102746404B (zh) | 2004-11-12 | 2016-01-20 | 赞科股份有限公司 | 对FcRn的结合被改变的Fc变体 |
| US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| DK1841793T3 (da) | 2005-01-07 | 2010-07-19 | Diadexus Inc | Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
| NZ556661A (en) * | 2005-02-18 | 2010-10-29 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to prostate specific membrance antigen (PSMA) |
| SI1850874T1 (sl) | 2005-02-23 | 2014-01-31 | Genentech, Inc. | Podaljšanje časa za napredovanje bolezni ali za preživetje pri pacientkah z rakom na jajčnikih ob uporabi pertuzumaba |
| TW200642695A (en) * | 2005-03-08 | 2006-12-16 | Genentech Inc | Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs) |
| US8323645B2 (en) | 2005-03-24 | 2012-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor |
| US20090214536A1 (en) | 2005-04-07 | 2009-08-27 | Guoying Yu | CACNA1E in Cancer Diagnosis, Detection and Treatment |
| US20090220495A1 (en) | 2005-04-07 | 2009-09-03 | Abdallah Fanidi | Cancer Related Genes (PRLR) |
| US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
| US7858843B2 (en) | 2005-06-06 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
| US20070003559A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Wyeth | Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies |
| US7931902B2 (en) | 2005-08-15 | 2011-04-26 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
| US8795674B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-08-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods and compositions for modulating immune tolerance |
| EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
| ES2375843T3 (es) | 2005-10-26 | 2012-03-06 | Medarex, Inc. | Procedimientos y compuestos para la preparación de an�?logos de cc-1065. |
| EP1957531B1 (en) | 2005-11-07 | 2016-04-13 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
| WO2007059404A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
| CA2630432A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
| CA2631961A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling relating to antibodies that bind to il-22 |
| WO2007064919A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
| JP5808070B2 (ja) * | 2005-12-02 | 2015-11-10 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 結合ポリペプチド及びその使用 |
| WO2007067602A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Wyeth | Interleukin-11 compositions and methods of use |
| EP1973948B1 (en) | 2005-12-15 | 2015-02-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for targeting polyubiquitin |
| ES2526204T3 (es) | 2006-01-05 | 2015-01-08 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-EphB4 y métodos para usar los mismos |
| EP2050335A1 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
| TW200806685A (en) | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
| CA2644743C (en) | 2006-03-08 | 2015-05-19 | Waldemar Debinski | Soluble monomeric ephrin a1 |
| MX2008011492A (es) | 2006-03-10 | 2008-09-22 | Wyeth Corp | Anticuerpos anti-5t4 y usos de los mismos. |
| AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
| CN101437536A (zh) | 2006-03-23 | 2009-05-20 | 诺华有限公司 | 抗肿瘤细胞抗原抗体治疗 |
| EP2614839A3 (en) | 2006-04-05 | 2015-01-28 | Genentech, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
| TW200813231A (en) | 2006-04-13 | 2008-03-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Methods of treating, diagnosing or detecting cancer |
| US20090288176A1 (en) | 2006-04-19 | 2009-11-19 | Genentech, Inc. | Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto |
| TWI523864B (zh) | 2006-05-30 | 2016-03-01 | 建南德克公司 | 抗體及免疫接合物及其用途 |
| AU2007285976B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-08-18 | Xencor, Inc | Optimized antibodies that target CD19 |
| ES2530438T3 (es) | 2006-09-12 | 2015-03-02 | Genentech Inc | Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético |
| PT2061814E (pt) | 2006-10-27 | 2012-09-10 | Genentech Inc | Anticorpos e imunoconjugados e suas utilizações |
| WO2008067283A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
| TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
| RU2009133784A (ru) | 2007-02-09 | 2011-03-20 | Дженентек, Инк. (Us) | АНТИ-Robo4-АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| US8664407B2 (en) | 2007-02-21 | 2014-03-04 | Medarex, LLC | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
| AU2008223069B2 (en) | 2007-03-02 | 2012-12-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Predicting response to a HER dimerisation inhibitor based on low HER3 expression |
| EP2125898B1 (en) | 2007-03-14 | 2013-05-15 | Novartis AG | Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer |
| US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
| LT2176298T (lt) | 2007-05-30 | 2018-04-10 | Xencor, Inc. | Būdai ir kompozicijos, skirti cd32b ekspresuojančių ląstelių slopinimui |
| PE20090309A1 (es) * | 2007-06-04 | 2009-04-18 | Wyeth Corp | Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina |
| EP2474557B1 (en) | 2007-07-16 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| PE20140625A1 (es) | 2007-07-16 | 2014-05-29 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS |
| ES2687808T3 (es) | 2007-09-26 | 2018-10-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Región constante de anticuerpo modificado |
| DK2220116T3 (da) | 2007-11-12 | 2012-11-26 | Theraclone Sciences Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til terapien og diagnosticeringen af influenza |
| US20110033476A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-02-10 | Theraclone Sciences Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
| TWI580694B (zh) | 2007-11-30 | 2017-05-01 | 建南德克公司 | 抗-ｖｅｇｆ抗體 |
| PL2242772T3 (pl) * | 2007-12-26 | 2015-05-29 | Biotest Ag | Immunokonjugaty nakierowane na CD138 i ich zastosowanie |
| PT2238168E (pt) * | 2007-12-26 | 2014-07-18 | Biotest Ag | Agentes visando cd138 e suas utilizações |
| AR069979A1 (es) * | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Biotest Ag | Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados |
| PL2235059T3 (pl) | 2007-12-26 | 2015-08-31 | Xencor Inc | Warianty FC o zmodyfikowanym wiązaniu do FCRN |
| ES2543201T3 (es) * | 2007-12-26 | 2015-08-17 | Biotest Ag | Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138 |
| TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
| RU2553566C2 (ru) | 2008-01-31 | 2015-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| JP5544309B2 (ja) | 2008-03-10 | 2014-07-09 | セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド | サイトメガロウイルス感染の治療および診断のための組成物および方法 |
| KR20100131003A (ko) * | 2008-03-31 | 2010-12-14 | 제넨테크, 인크. | 천식을 치료 및 진단하기 위한 조성물 및 방법 |
| CA2719189C (en) | 2008-04-09 | 2020-08-04 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
| BRPI0908665A2 (pt) * | 2008-05-16 | 2020-08-18 | Genentech Inc | método para a determinação da eficácia de um antagonista de integrina beta7 para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrointestinal, método de predição da responsividade de um paciente, método para a determinaçao da dosagem de um antagonista de integrina beta7, método para determinaçao do regime terapêutico de um antagonista de integrina beta7, método para predição de prognóstico de uma doença inflamatória intestinal, método de elaboração de um tratamento e método de identificação de uma população de linfócitos |
| ES2442024T3 (es) | 2008-07-15 | 2014-02-07 | Academia Sinica | Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados |
| MX2011002928A (es) | 2008-10-01 | 2011-04-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso. |
| SG172219A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Hepatitis c virus combination therapy |
| JP5936112B2 (ja) | 2009-02-11 | 2016-06-15 | アルブミディクス アクティーゼルスカブ | アルブミン変異体及び複合体 |
| SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
| MY152068A (en) | 2009-03-20 | 2014-08-15 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
| PE20120770A1 (es) | 2009-03-25 | 2012-07-10 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI alfa5ß1 CON ACTIVIDAD SOBRE GLIOBLASTOMAS |
| BRPI1006448B1 (pt) | 2009-03-25 | 2021-08-17 | Genentech, Inc | Anticorpo antagonista anti-fgfr3, anticorpo monoclonal, polinucleotídeo, vetor, microorganismo transgênico, método para produção de um anticorpo anti-fgfr3, formulação farmacêutica e usos do anticorpo antagonista anti-fgfr3 |
| AU2010236787A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| RU2598248C2 (ru) | 2009-04-02 | 2016-09-20 | Роше Гликарт Аг | Полиспецифичные антитела, включающие антитела полной длины и одноцепочечные фрагменты fab |
| RU2595379C2 (ru) | 2009-04-16 | 2016-08-27 | АббВай Биотерапеутикс Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ TNF-α И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| US9296785B2 (en) | 2009-04-17 | 2016-03-29 | Wake Forest University Health Sciences | IL-13 receptor binding peptides |
| WO2010124163A2 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Theraclone Sciences, Inc. | Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies |
| CN102459628A (zh) | 2009-05-13 | 2012-05-16 | 基酶有限公司 | 抗人cd52 免疫球蛋白 |
| US8858948B2 (en) | 2009-05-20 | 2014-10-14 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
| RU2569186C2 (ru) | 2009-06-04 | 2015-11-20 | Новартис Аг | СПОСОБЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ САЙТОВ ДЛЯ КОНЪЮГАЦИИ IgG |
| NZ596837A (en) | 2009-06-17 | 2014-02-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anti-vegf antibodies and their uses |
| ES2513292T3 (es) | 2009-07-31 | 2014-10-24 | Genentech, Inc. | Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF |
| DK2473522T3 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-28 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
| US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
| RU2573915C2 (ru) | 2009-09-16 | 2016-01-27 | Дженентек, Инк. | Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение |
| HUE026447T2 (en) | 2009-10-16 | 2016-05-30 | Novartis Ag | Pharmacodynamic tumor response biomarkers |
| JP5889794B2 (ja) * | 2009-10-19 | 2016-03-22 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 肝細胞増殖因子アクチベーターの調節 |
| EP2491059B1 (en) | 2009-10-22 | 2015-02-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods using same |
| KR20120105446A (ko) | 2009-10-22 | 2012-09-25 | 제넨테크, 인크. | 대식세포-자극 단백질의 헵신 활성화를 조정하기 위한 방법 및 조성물 |
| WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
| WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
| WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
| US8658175B2 (en) | 2009-10-28 | 2014-02-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-EGFR antibodies and their uses |
| EP2493921B1 (en) | 2009-10-30 | 2018-09-26 | Albumedix Ltd | Albumin variants |
| US8361744B2 (en) | 2009-11-05 | 2013-01-29 | Genentech, Inc. | Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides |
| NZ599707A (en) | 2009-11-30 | 2014-07-25 | Genentech Inc | Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211 = seqid2 ) |
| US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| RU2016105962A (ru) | 2009-12-04 | 2018-11-23 | Дженентек, Инк. | Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы |
| ES2557454T3 (es) | 2009-12-10 | 2016-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización |
| TWI505836B (zh) | 2009-12-11 | 2015-11-01 | Genentech Inc | 抗－ｖｅｇｆ－ｃ抗體及其使用方法 |
| ES2594893T3 (es) | 2009-12-16 | 2016-12-23 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti HER2 y sus usos |
| AR079704A1 (es) | 2009-12-23 | 2012-02-15 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-bv8 y sus usos |
| WO2011089211A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Synimmune Gmbh | Anti-cd133 antibodies and methods of using the same |
| CN102892779B (zh) | 2010-02-18 | 2016-12-21 | 基因泰克公司 | 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途 |
| WO2011106297A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| MX336682B (es) | 2010-03-05 | 2016-01-27 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra csf-1r humanos y usos de los mismos. |
| EP2542587A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
| KR20130049775A (ko) | 2010-03-12 | 2013-05-14 | 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. | Ｃｔｌａ４ 단백질 및 이의 용도 |
| KR101899835B1 (ko) | 2010-03-24 | 2018-09-19 | 제넨테크, 인크. | 항-ｌｒｐ６ 항체 |
| TW201138821A (en) | 2010-03-26 | 2011-11-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies |
| KR20130070576A (ko) | 2010-04-09 | 2013-06-27 | 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 | 알부민 유도체 및 변이체 |
| WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
| EP2560683B2 (en) | 2010-04-23 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Production of heteromultimeric proteins |
| CN107090045A (zh) | 2010-05-03 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法 |
| WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
| MY161534A (en) | 2010-05-25 | 2017-04-28 | Genentech Inc | Methods of purifying polypeptides |
| NZ602840A (en) | 2010-06-03 | 2014-11-28 | Genentech Inc | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
| CA2799540A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| CA2794731C (en) | 2010-06-18 | 2019-03-19 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
| WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
| WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
| CA2806252C (en) | 2010-07-29 | 2019-05-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
| RU2013106216A (ru) | 2010-08-03 | 2014-09-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Биомаркеры хронической лимфоцитарной лейкемии |
| JP2013540701A (ja) | 2010-08-12 | 2013-11-07 | セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法 |
| RU2584597C2 (ru) | 2010-08-13 | 2016-05-20 | Рош Гликарт Аг | Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения |
| WO2012021773A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Genentech, Inc. | Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease |
| LT2603530T (lt) | 2010-08-13 | 2018-01-25 | Roche Glycart Ag | Anti-fap antikūnai ir jų naudojimo metodai |
| WO2012025530A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment |
| DK2612151T3 (en) | 2010-08-31 | 2017-10-02 | Genentech Inc | BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT |
| EP2611465A4 (en) | 2010-08-31 | 2014-06-04 | Theraclone Sciences Inc | NEUTRALIZING ANTI-VIRUS ANTIBODIES FOR HUMAN IMMUNODEFICIENCY (HIV) |
| US9085621B2 (en) | 2010-09-10 | 2015-07-21 | Apexigen, Inc. | Anti-IL-1β antibodies |
| IL290591B2 (en) | 2010-09-29 | 2024-08-01 | Seagen Inc | Antibody drug preparations (ADC) that bind to 191P4D12 proteins |
| EP3219731A1 (en) | 2010-10-01 | 2017-09-20 | Oxford BioTherapeutics Ltd | Anti-ror1 antibodies |
| US8481680B2 (en) | 2010-10-05 | 2013-07-09 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
| ES2607086T3 (es) | 2010-11-10 | 2017-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Métodos y composiciones para la inmunoterapia de enfermedades neuronales |
| CN112168962A (zh) | 2010-12-16 | 2021-01-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 与th2抑制相关的诊断和治疗 |
| KR20140014116A (ko) | 2010-12-20 | 2014-02-05 | 제넨테크, 인크. | 항-메소텔린 항체 및 면역접합체 |
| AU2011348232A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-07-18 | Genentech, Inc. | Anti-PCSK9 antibodies and methods of use |
| JP5766296B2 (ja) | 2010-12-23 | 2015-08-19 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用 |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
| US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
| MX355255B (es) | 2011-02-04 | 2018-04-11 | Genentech Inc | Variantes de fc y métodos para su producción. |
| EP2673297A2 (en) | 2011-02-11 | 2013-12-18 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof |
| BR112013020743A2 (pt) | 2011-02-14 | 2016-10-18 | Theraclone Sciences Inc | composições e métodos para a terapia e diagnóstico de influenza |
| AU2012223449A1 (en) | 2011-03-03 | 2013-05-02 | Apexigen, Inc. | Anti-IL-6 receptor antibodies and methods of use |
| JP5832559B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-12-16 | オメロス コーポレーション | ｅｘｖｉｖｏにおける加速された抗体進化による抗ＦＮ１４モノクローナル抗体の生成 |
| JP2014509591A (ja) | 2011-03-15 | 2014-04-21 | セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
| RU2607014C2 (ru) | 2011-03-29 | 2017-01-10 | Рош Гликарт Аг | Fc варианты антитела |
| KR20140021589A (ko) | 2011-04-07 | 2014-02-20 | 제넨테크, 인크. | 항-fgfr4 항체 및 사용 방법 |
| BR112013026306A2 (pt) | 2011-04-20 | 2017-09-05 | Roche Glycart Ag | MÉTODO E CONSTRUTOS PARA A PASSAGEM DE PENDENTE DO pH DA BARREIRA SANGUE-CÉREBRO |
| CN106928362B (zh) | 2011-04-29 | 2021-10-26 | 埃派斯进有限公司 | 抗-cd40抗体及其使用方法 |
| EA030462B1 (ru) | 2011-05-16 | 2018-08-31 | Дженентек, Инк. | Агонисты fgfr1 и способы их применения |
| CA2837169C (en) | 2011-05-24 | 2021-11-09 | Zyngenia, Inc. | Multispecific complexes comprising angiopoietin-2-binding peptide and their uses |
| EA028220B1 (ru) | 2011-05-27 | 2017-10-31 | Глаксо Груп Лимитед | Иммуноконъюгат на основе белка, связывающегося с bcma (cd269/tnfrsf17), его медицинское применение и фармацевтическая композиция |
| TW201306866A (zh) | 2011-06-30 | 2013-02-16 | Genentech Inc | 抗－ｃ－ｍｅｔ抗體調配物 |
| WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
| EP3392274A1 (en) | 2011-08-12 | 2018-10-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
| CN103890007A (zh) | 2011-08-17 | 2014-06-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 神经调节蛋白抗体及其用途 |
| MX2014001736A (es) | 2011-08-17 | 2014-03-31 | Genentech Inc | Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios. |
| JP6060162B2 (ja) | 2011-08-23 | 2017-01-11 | ロシュ グリクアート アーゲー | ２つのＦａｂフラグメントを含むＦｃ不含抗体および使用方法 |
| RU2605390C2 (ru) | 2011-08-23 | 2016-12-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения |
| WO2013033069A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (hrv) antibodies |
| CN103930781A (zh) | 2011-09-15 | 2014-07-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 促进分化的方法 |
| US20130078252A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Genentech, Inc. | Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists |
| EP2758435A1 (en) | 2011-09-23 | 2014-07-30 | Roche Glycart AG | Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies |
| US9663573B2 (en) | 2011-10-05 | 2017-05-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists |
| US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
| DK2766392T3 (da) | 2011-10-10 | 2019-10-07 | Xencor Inc | Fremgangsmåde til oprensning af antistoffer |
| CN108373506A (zh) | 2011-10-14 | 2018-08-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗HtrA1抗体及使用方法 |
| JP6134725B2 (ja) | 2011-10-14 | 2017-05-24 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｂａｃｅ１のペプチド阻害剤 |
| EP2766000A2 (en) | 2011-10-15 | 2014-08-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Scd1 antagonists for treating cancer |
| AU2012328980A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-04-24 | Genentech, Inc. | Therapeutic combinations and methods of treating melanoma |
| DK2773438T4 (da) | 2011-11-02 | 2022-01-03 | Hoffmann La Roche | Overladnings- og elueringskromatografi |
| KR102027603B1 (ko) | 2011-11-02 | 2019-10-01 | 아펙시젠, 인코포레이티드 | 항-kdr 항체 및 사용 방법 |
| US20140315817A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-10-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Variant serum albumin with improved half-life and other properties |
| BR112014012005A2 (pt) | 2011-11-21 | 2017-12-19 | Genentech Inc | composições, métodos, formulação farmacêutica e artigo |
| CN104302324A (zh) | 2011-12-08 | 2015-01-21 | 生物测试股份公司 | 靶向cd138的免疫偶联物的用途 |
| MX356337B (es) | 2011-12-15 | 2018-05-23 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos. |
| US20130195851A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-08-01 | Genentech, Inc. | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
| EP2802601B1 (en) | 2012-01-09 | 2019-11-13 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong cdr3s |
| CN104520321A (zh) | 2012-01-09 | 2015-04-15 | 斯克利普斯研究所 | 超长互补决定区及其用途 |
| KR20140119114A (ko) | 2012-01-18 | 2014-10-08 | 제넨테크, 인크. | Fgf19 조절제의 사용 방법 |
| SG11201404198TA (en) | 2012-01-18 | 2014-08-28 | Genentech Inc | Anti-lrp5 antibodies and methods of use |
| MX2014009565A (es) | 2012-02-10 | 2014-11-10 | Genentech Inc | Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros. |
| US20130209473A1 (en) | 2012-02-11 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | R-spondin translocations and methods using the same |
| CA2860600C (en) | 2012-02-15 | 2022-07-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
| PL2825556T3 (pl) | 2012-03-16 | 2018-10-31 | Albumedix A/S | Warianty albuminy |
| AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
| US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
| EP2844300B1 (en) | 2012-05-01 | 2018-10-17 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
| WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
| US9266961B2 (en) | 2012-06-15 | 2016-02-23 | Genentech, Inc. | Anti-PCSK9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
| MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
| MX2014014804A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-12 | Hoffmann La Roche | Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo. |
| MX354862B (es) | 2012-06-27 | 2018-03-23 | Hoffmann La Roche | Método para la producción de entidades dirigidas altamente selectivas hechas a la medida y biespecíficas que contienen dos entidades de unión diferentes. |
| EP2870180B1 (en) | 2012-07-04 | 2024-08-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-biotin antibodies and methods of use |
| BR112014030843A2 (pt) | 2012-07-04 | 2019-10-15 | Hoffmann La Roche | anticorpo anti-teofilina, formulação farmacêutica e uso do anticorpo |
| SI2869848T1 (sl) | 2012-07-04 | 2017-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kovalentno vezani konjugati antigen-protitelo |
| AR092027A1 (es) | 2012-07-13 | 2015-03-18 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos anti-vegf/anti-ang-2 y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares |
| AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
| US8968742B2 (en) | 2012-08-23 | 2015-03-03 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 158P1D7 proteins |
| ES2621285T3 (es) | 2012-09-19 | 2017-07-03 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Métodos para identificar anticuerpos con inmunogenicidad reducida |
| RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
| EP2914627B1 (en) | 2012-10-30 | 2021-04-07 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
| EP3508503B1 (en) | 2012-11-01 | 2022-11-02 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft | Antibody against cd269 (bcma) |
| EP2917243B1 (en) | 2012-11-08 | 2018-03-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3 |
| GB2512156A (en) | 2012-11-08 | 2014-09-24 | Novozymes Biopharma Dk As | Albumin variants |
| SG11201503734UA (en) | 2012-11-13 | 2015-06-29 | Genentech Inc | Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use |
| EP2920586A4 (en) | 2012-11-15 | 2017-01-04 | F. Hoffmann-La Roche SA | IONIC STRENGTH-MEDIATED pH GRADIENT ION EXCHANGE CHROMATOGRAPHY |
| CN105849086B (zh) | 2012-11-24 | 2018-07-31 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用 |
| US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
| WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
| US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
| EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
| US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
| US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
| EP2945969A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-25 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
| KR20150118159A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법 |
| JP2016512489A (ja) | 2013-02-26 | 2016-04-28 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗ｍｃｓｐ抗体 |
| KR20150123250A (ko) | 2013-03-06 | 2015-11-03 | 제넨테크, 인크. | 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법 |
| US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
| BR112015022019A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-08-29 | Genentech Inc | Anticorpos isolados, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de anticorpos, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de indivíduos, de inibição da proliferação de células, de detecção de b7-h4 humano e de detecção de câncer |
| WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
| US20150010539A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-01-08 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
| AU2014232416B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Xencor, Inc. | Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions |
| US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| JP6594855B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-10-23 | ゼンコア インコーポレイテッド | ヘテロ二量体タンパク質 |
| US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
| US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| CN105339001A (zh) | 2013-03-15 | 2016-02-17 | 基因泰克公司 | 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法 |
| SG10201701380TA (en) | 2013-03-15 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
| JP6449229B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-09 | アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド | Ｆｃ変異体 |
| AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
| BR112015021521A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Genentech Inc | anticorpos anti-crth2 e métodos para seu uso |
| SG11201507427QA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Genentech Inc | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
| CA2904527A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
| BR112015023752B1 (pt) | 2013-03-15 | 2023-11-14 | Zyngenia, Inc. | Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo |
| CA2902910A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Ac Immune S.A. | Anti-tau antibodies and methods of use |
| AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
| EP2992010B1 (en) | 2013-04-29 | 2021-03-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
| US20160052993A1 (en) | 2013-05-03 | 2016-02-25 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
| PL3594240T3 (pl) | 2013-05-20 | 2024-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciała przeciwko receptorowi transferyny i sposoby ich zastosowania |
| US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
| WO2014210564A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
| EP3019516B1 (en) | 2013-07-12 | 2018-11-14 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Elucidation of ion exchange chromatography input optimization |
| EP3022224A2 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
| AU2014290361B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-04-18 | Taurus Biosciences, Llc | Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions |
| WO2015017552A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins |
| WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
| US20150093800A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-04-02 | Genentech, Inc. | Method for chromatography reuse |
| JP6486368B2 (ja) | 2013-09-06 | 2019-03-20 | アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ | 改変されたグリコシル基を含む糖脂質を用いたヒトｉＮＫＴ細胞の活性化 |
| AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
| AR097685A1 (es) | 2013-09-17 | 2016-04-06 | Genentech Inc | Métodos de uso de anticuerpos anti-lgr5 |
| EA036927B1 (ru) | 2013-10-11 | 2021-01-15 | Оксфорд Биотерепьютикс Лтд | Конъюгированные антитела против ly75 для лечения рака |
| CN105744954B (zh) | 2013-10-18 | 2021-03-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途 |
| WO2015065954A1 (en) | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Pfizer, Inc. | Anti-efna4 antibody-drug conjugates |
| CN110590950A (zh) | 2013-12-13 | 2019-12-20 | 基因泰克公司 | 抗cd33抗体和免疫缀合物 |
| BR112016013861A2 (pt) | 2013-12-16 | 2017-10-10 | Genentech Inc | conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica |
| TWI670283B (zh) | 2013-12-23 | 2019-09-01 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
| PL3089996T3 (pl) | 2014-01-03 | 2021-12-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg |
| RU2682754C2 (ru) | 2014-01-03 | 2019-03-21 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Конъюгаты полипептидного токсина и антитела, соединенных ковалентной связью |
| CN105873615B (zh) | 2014-01-03 | 2020-12-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 共价连接的helicar-抗helicar抗体缀合物及其用途 |
| US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| US9982041B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| JP2017505305A (ja) | 2014-01-24 | 2017-02-16 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｓｔｅａｐ１抗体及びイムノコンジュゲートを使用する方法 |
| ES2694857T3 (es) | 2014-02-04 | 2018-12-27 | Genentech, Inc. | Smoothened mutante y métodos de uso de la misma |
| MX2016010433A (es) | 2014-02-12 | 2016-09-22 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-jagged1 y metodos de uso. |
| UA117608C2 (uk) | 2014-02-21 | 2018-08-27 | Дженентек, Інк. | Спосіб лікування еозинофільного захворювання у пацієнта шляхом застосування біспецифічного анти-il-13/il-17 антитіла |
| US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
| EP3116999B1 (en) | 2014-03-14 | 2021-09-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
| AU2015231001A1 (en) | 2014-03-21 | 2016-09-29 | Abbvie Inc. | Anti-EGFR antibodies and antibody drug conjugates |
| WO2015148531A1 (en) | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Genentech, Inc. | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
| EP3129767B1 (en) | 2014-03-27 | 2021-09-01 | Academia Sinica | Reactive labelling compounds and uses thereof |
| CN111410691B (zh) | 2014-03-28 | 2024-02-13 | Xencor公司 | 结合至cd38和cd3的双特异性抗体 |
| PL3126394T3 (pl) | 2014-03-31 | 2020-05-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciała anty-OX40 i sposoby stosowania |
| AU2015241038A1 (en) | 2014-03-31 | 2016-10-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists |
| RU2016144176A (ru) | 2014-04-11 | 2018-05-14 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Биспецифические антитела к her2 |
| CN106471117A (zh) | 2014-05-06 | 2017-03-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用哺乳动物细胞产生异多聚体蛋白 |
| JP2017522861A (ja) | 2014-05-22 | 2017-08-17 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート |
| WO2015179835A2 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
| US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
| KR20240096599A (ko) | 2014-05-27 | 2024-06-26 | 아카데미아 시니카 | 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도 |
| CN106661099A (zh) | 2014-05-27 | 2017-05-10 | 中央研究院 | 抗her2醣抗体及其用途 |
| CA2950423A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
| WO2015184001A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
| WO2015191986A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
| JP6654581B2 (ja) | 2014-06-26 | 2020-02-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 抗ｂｒｄｕ抗体および使用方法 |
| KR20170029490A (ko) | 2014-07-11 | 2017-03-15 | 제넨테크, 인크. | 노치 경로 억제 |
| WO2016014984A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
| ES2913865T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-06-06 | Bioatla Inc | Receptores de antígeno quimérico condicionalmente activos para células T modificadas |
| TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
| KR102422375B1 (ko) | 2014-09-08 | 2022-07-18 | 아카데미아 시니카 | 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화 |
| MX2017003022A (es) | 2014-09-12 | 2017-05-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados. |
| CN114106185A (zh) | 2014-09-12 | 2022-03-01 | 基因泰克公司 | 抗her2抗体和免疫缀合物 |
| EP3191518B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-01-15 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
| TW201625688A (zh) | 2014-09-12 | 2016-07-16 | 建南德克公司 | 經半胱胺酸改造之抗體及接合物 |
| WO2016049214A1 (en) | 2014-09-23 | 2016-03-31 | Genentech, Inc. | METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES |
| BR112017006602A2 (pt) | 2014-10-01 | 2017-12-19 | Medimmune Llc | método de conjugação de um polipeptídeo |
| WO2016061389A2 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use |
| JP2017537891A (ja) | 2014-10-31 | 2017-12-21 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｉｌ−１７ａ及びｉｌ−１７ｆ交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法 |
| EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
| SG11201703521UA (en) | 2014-11-03 | 2017-05-30 | Genentech Inc | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
| RU2017119185A (ru) | 2014-11-05 | 2018-12-05 | Дженентек, Инк. | Антитела против fgfr2/3 и способы их применения |
| DK3215528T3 (da) | 2014-11-06 | 2019-10-07 | Hoffmann La Roche | Fc-regionvarianter med modificeret FcRn-binding og anvendelsesfremgangsmåder |
| WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
| CA2960297A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
| EP3221364B1 (en) | 2014-11-19 | 2020-12-16 | Genentech, Inc. | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
| JP6993228B2 (ja) | 2014-11-19 | 2022-03-03 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体／抗ｂａｃｅ１多重特異性抗体および使用方法 |
| WO2016081643A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
| LT3223845T (lt) | 2014-11-26 | 2021-08-25 | Xencor, Inc. | Heterodimeriniai antikūnai, kurie suriša cd3 ir cd20 |
| US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
| WO2016086196A2 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38 |
| WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
| MA40938A (fr) | 2014-12-05 | 2017-10-11 | Hoffmann La Roche | Anticorps anti-cd79b et méthodes d'utilisation desdits anticorps |
| MX2017007491A (es) | 2014-12-10 | 2018-05-04 | Genentech Inc | Anticuerpos del receptor de la barrera hematoencefálica y métodos para su uso. |
| EA201791366A1 (ru) | 2014-12-19 | 2018-02-28 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитела к c5 и способы их применения |
| KR102650420B1 (ko) | 2014-12-19 | 2024-03-21 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법 |
| EP3237449A2 (en) | 2014-12-22 | 2017-11-01 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
| US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
| US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| EP3245231B1 (en) | 2015-01-16 | 2020-08-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1 |
| WO2016117346A1 (en) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use |
| CN107430127B (zh) | 2015-01-24 | 2020-08-28 | 中央研究院 | 癌症标记及其使用方法 |
| AU2015378564A1 (en) | 2015-01-24 | 2017-07-13 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
| JP2018512597A (ja) | 2015-02-04 | 2018-05-17 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
| US9969800B2 (en) | 2015-02-05 | 2018-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | IL-8 antibodies |
| WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
| JP6952605B2 (ja) | 2015-04-24 | 2021-10-20 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 多特異性抗原結合タンパク質 |
| SI3286315T1 (sl) | 2015-04-24 | 2021-09-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Postopek identifikacije bakterij, ki obsegajo vezavne polipeptide |
| CN107709363A (zh) | 2015-05-01 | 2018-02-16 | 基因泰克公司 | 掩蔽抗cd3抗体和使用方法 |
| WO2016183104A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
| IL295002A (en) | 2015-05-12 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist |
| EP3303400B1 (en) | 2015-05-28 | 2020-09-09 | Genentech, Inc. | Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers |
| CN107771182A (zh) | 2015-05-29 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法 |
| PL3303632T5 (pl) | 2015-05-29 | 2023-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze |
| CN107810011A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法 |
| CN107750164A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法 |
| EP3310811B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-06-16 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
| TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
| AU2016280102B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-16 | Genentech, Inc. | Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use |
| CA2986592A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
| CA2985718A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity |
| CA2989936A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation |
| AU2015242213A1 (en) | 2015-07-12 | 2018-03-08 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| MX2018001522A (es) | 2015-08-05 | 2018-03-15 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-cd154 y metodos de uso de estos. |
| CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
| EP3337816B1 (en) | 2015-08-20 | 2024-02-14 | Albumedix Ltd | Albumin variants and conjugates |
| MY191756A (en) | 2015-09-23 | 2022-07-14 | Genentech Inc | Optimized variants of anti-vegf antibodies |
| MX2018003533A (es) | 2015-09-24 | 2019-04-25 | Abvitro Llc | Composiciones de anticuerpo de virus de inmunodeficiencia humana (vih) y metodos de uso. |
| CN113956358A (zh) | 2015-09-25 | 2022-01-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
| AU2016331819B2 (en) | 2015-09-30 | 2023-08-24 | Janssen Biotech, Inc. | Agonistic antibodies specifically binding human CD40 and methods of use |
| AU2016329126B2 (en) | 2015-10-02 | 2023-04-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for PD1 and TIM3 |
| AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
| SI3356404T1 (sl) | 2015-10-02 | 2021-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe |
| PE20231655A1 (es) | 2015-10-02 | 2023-10-17 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso |
| MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
| WO2017066714A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Compugen Ltd. | Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates |
| MA45326A (fr) | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
| EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
| JP6920292B2 (ja) | 2015-10-30 | 2021-08-18 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ヒンジが修飾された抗体断片及び作製方法 |
| HRP20220436T1 (hr) | 2015-11-03 | 2022-05-27 | Janssen Biotech, Inc. | Protutijela koja se specifično vežu na pd-1 i njihove uporabe |
| JP6998869B2 (ja) | 2015-11-08 | 2022-02-04 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 多重特異性抗体のスクリーニング方法 |
| US10227410B2 (en) | 2015-12-07 | 2019-03-12 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA |
| EP4026848A1 (en) | 2015-12-09 | 2022-07-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome |
| EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
| PE20240365A1 (es) | 2015-12-18 | 2024-03-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso |
| JP7438662B2 (ja) | 2016-01-25 | 2024-02-27 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｔ細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法 |
| CN108495653A (zh) | 2016-01-27 | 2018-09-04 | 免疫医疗有限责任公司 | 用于制备具有定义的糖基化模式抗体的方法 |
| CA3019952A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
| JP6821693B2 (ja) | 2016-02-29 | 2021-01-27 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんのための治療方法及び診断方法 |
| JP2019515876A (ja) | 2016-03-08 | 2019-06-13 | アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ | Ｎ−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法 |
| WO2017180864A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
| MX2018012493A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para controlar y tratar el cáncer. |
| CA3019921A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
| KR102459684B1 (ko) | 2016-04-15 | 2022-10-26 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도 |
| EP3442574A4 (en) | 2016-04-15 | 2019-12-11 | MacroGenics, Inc. | NOVEL B7-H3 BINDING MOLECULES, THEIR ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES AND METHODS OF USE |
| EP3889175A1 (en) | 2016-05-02 | 2021-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | The contorsbody - a single chain target binder |
| WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
| CN109071640B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法 |
| HRP20221298T1 (hr) | 2016-05-13 | 2022-12-23 | Bioatla, Inc. | Anti-ror2 protutijela, fragmenti protutijela, njihovi imunokonjugati i njihove uporabe |
| EP3465221B1 (en) | 2016-05-27 | 2020-07-22 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates |
| EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
| TW201902512A (zh) | 2016-06-02 | 2019-01-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療方法 |
| WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
| FI3468997T3 (fi) | 2016-06-08 | 2023-10-31 | Xencor Inc | Igg4:ään liittyvien sairauksien hoito anti-cd19-vasta-aineilla, jotka ristisitoutuvat cd32b:een |
| CA3027044A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| BR112018075630A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-19 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo |
| CN109562168A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
| JP6751165B2 (ja) | 2016-06-08 | 2020-09-02 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| BR112018075649A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-04-09 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco de anticorpo |
| US10787518B2 (en) | 2016-06-14 | 2020-09-29 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
| KR20190020341A (ko) | 2016-06-28 | 2019-02-28 | 젠코어 인코포레이티드 | 소마토스타틴 수용체 2에 결합하는 이종이량체 항체 |
| MX2019001184A (es) | 2016-07-29 | 2019-09-26 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos anti-idiotípicos y métodos relacionados. |
| CA3031559A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof |
| EP3494991A4 (en) | 2016-08-05 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES RELATING TO IL-8 |
| WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
| CN109716127B (zh) | 2016-08-15 | 2022-06-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法 |
| CA3034057A1 (en) | 2016-08-22 | 2018-03-01 | CHO Pharma Inc. | Antibodies, binding fragments, and methods of use |
| WO2018036852A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent |
| US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
| SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
| EP3515932B1 (en) | 2016-09-19 | 2023-11-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Complement factor based affinity chromatography |
| KR20190072528A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-25 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
| AU2017342560B2 (en) | 2016-10-14 | 2022-03-17 | Xencor, Inc. | IL15/IL15Ralpha heterodimeric Fc-fusion proteins |
| CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
| US20210308277A1 (en) | 2016-11-14 | 2021-10-07 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
| US11466094B2 (en) | 2016-11-15 | 2022-10-11 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies |
| TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
| EP3468991A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-04-17 | cureab GmbH | Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates |
| WO2018119279A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof |
| EP3558360A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-10-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
| US10738131B2 (en) | 2017-02-10 | 2020-08-11 | Genentech, Inc. | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
| WO2018160841A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| TWI791519B (zh) | 2017-04-27 | 2023-02-11 | 美商提薩羅有限公司 | 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途 |
| US11389480B2 (en) | 2017-05-19 | 2022-07-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibody targeting TNFR2 for cancer immunotherapy |
| AR111963A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Univ California | Método y moléculas |
| WO2019006280A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE |
| WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
| JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質 |
| JP2020527351A (ja) | 2017-07-21 | 2020-09-10 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんの治療法及び診断法 |
| WO2019078357A1 (ja) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞への分子の取り込みを測定する方法 |
| EP3700540A4 (en) | 2017-10-24 | 2021-11-10 | Magenta Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF DEPRODUCTION FROM CD117 + CELLS |
| MX2020004100A (es) | 2017-10-30 | 2020-07-24 | Hoffmann La Roche | Metodo para generacion in vivo de anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos. |
| EP3704150A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | The compbody - a multivalent target binder |
| SG11202003501XA (en) | 2017-11-01 | 2020-05-28 | Juno Therapeutics Inc | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
| BR112020008031A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica |
| MX2020004567A (es) | 2017-11-06 | 2020-08-13 | Genentech Inc | Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer. |
| US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
| KR20200085828A (ko) | 2017-11-08 | 2020-07-15 | 젠코어 인코포레이티드 | 신규의 항-pd-1 서열을 사용한 이중특이적 및 단일특이적 항체 |
| SG11202005732XA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Xencor Inc | Engineered il-2 fc fusion proteins |
| TWI817974B (zh) | 2017-12-28 | 2023-10-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 細胞毒性誘導治療劑 |
| CA3088649A1 (en) | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
| KR20200118065A (ko) | 2018-02-08 | 2020-10-14 | 제넨테크, 인크. | 이중특이적 항원-결합 분자 및 이의 사용 방법 |
| WO2019165434A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
| TWI827585B (zh) | 2018-03-15 | 2024-01-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法 |
| JP7104458B2 (ja) | 2018-04-02 | 2022-07-21 | 上海博威生物医薬有限公司 | リンパ球活性化遺伝子－３（ｌａｇ－３）結合抗体およびその使用 |
| CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
| TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
| US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
| AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
| CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
| SG11202011349PA (en) | 2018-05-14 | 2020-12-30 | Werewolf Therapeutics Inc | Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof |
| EP3794022A1 (en) | 2018-05-14 | 2021-03-24 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof |
| US11746157B2 (en) | 2018-05-24 | 2023-09-05 | Janssen Biotech, Inc. | PSMA binding agents and uses thereof |
| BR112020026724A2 (pt) | 2018-07-02 | 2021-03-30 | Amgen Inc. | Proteína de ligação ao antígeno anti-steap1 |
| CA3105694A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
| CN112739340A (zh) | 2018-07-23 | 2021-04-30 | 美真达治疗公司 | 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途 |
| WO2020033430A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
| WO2020032230A1 (ja) | 2018-08-10 | 2020-02-13 | 中外製薬株式会社 | 抗ｃｄ１３７抗原結合分子およびその使用 |
| AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
| SG11202102777PA (en) | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Xilio Development Inc | Masked cytokine polypeptides |
| SG11202103192RA (en) | 2018-10-03 | 2021-04-29 | Xencor Inc | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
| CA3116324A1 (en) | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
| BR112021010908A2 (pt) | 2018-12-06 | 2021-08-31 | Genentech, Inc. | Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado |
| WO2020127968A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Marino Stephen F | Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3 |
| TW202035442A (zh) | 2018-12-20 | 2020-10-01 | 美商建南德克公司 | 經修飾之抗體Fc及其使用方法 |
| US20220064301A1 (en) | 2018-12-26 | 2022-03-03 | Xilio Development, Inc. | Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof |
| AU2020206308A1 (en) | 2019-01-08 | 2021-07-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
| AU2020212534A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-07-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
| MX2021008621A (es) | 2019-01-22 | 2021-08-19 | Genentech Inc | Anticuerpos de inmunoglobulina a y metodos de produccion y uso. |
| JPWO2020153467A1 (ja) | 2019-01-24 | 2021-12-02 | 中外製薬株式会社 | 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体 |
| US20220096651A1 (en) | 2019-01-29 | 2022-03-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
| AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
| CN114173875A (zh) | 2019-03-01 | 2022-03-11 | Xencor股份有限公司 | 结合enpp3和cd3的异二聚抗体 |
| AU2020236015A1 (en) | 2019-03-14 | 2021-09-09 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with HER2XCD3 bispecific antibodies in combination with anti-HER2 MAB |
| CN113711037A (zh) | 2019-04-18 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗体效力测定 |
| AU2020259404A1 (en) | 2019-04-19 | 2021-09-23 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating prostate cancer with an anti- PSMA/CD3 antibody |
| AU2020258480A1 (en) | 2019-04-19 | 2021-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
| SG11202112541RA (en) | 2019-05-14 | 2021-12-30 | Werewolf Therapeutics Inc | Separation moieties and methods and use thereof |
| MX2021013825A (es) | 2019-05-14 | 2022-01-18 | Genentech Inc | Procedimientos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b para tratar el linfoma folicular. |
| CA3137649A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method |
| TW202112799A (zh) | 2019-06-05 | 2021-04-01 | 美商建南德克公司 | 過載層析管柱之再生方法 |
| BR112021023173A2 (pt) | 2019-07-10 | 2022-01-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Moléculas de ligação à claudin-6 e usos das mesmas |
| JPWO2021010326A1 (no) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | ||
| PE20221110A1 (es) | 2019-09-27 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
| CA3153880A1 (en) | 2019-10-18 | 2020-06-09 | Juana Elva HERNANDEZ MONTALVO | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
| US20220380471A1 (en) | 2019-10-22 | 2022-12-01 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity nanobodies targeting b7-h3 (cd276) for treating multiple solid tumors |
| WO2021092171A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
| EP4058471A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof |
| WO2021113776A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods |
| WO2021113780A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods |
| AU2020402752A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-06-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-drug conjugates specific for CD276 and uses thereof |
| KR20220113790A (ko) | 2019-12-13 | 2022-08-16 | 제넨테크, 인크. | 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법 |
| KR102645629B1 (ko) | 2019-12-27 | 2024-03-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항ctla-4 항체 및 그의 사용 |
| CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
| WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
| CR20220461A (es) | 2020-03-13 | 2022-10-21 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-interleucina-33 y usos de estos |
| EP4121163A1 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-25 | Genentech, Inc. | Isoform-selective anti-tgf-beta antibodies and methods of use |
| WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| WO2021217051A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates |
| WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
| WO2021231976A1 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3 |
| JP2023529206A (ja) | 2020-06-12 | 2023-07-07 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がん免疫療法のための方法及び組成物 |
| KR20230024368A (ko) | 2020-06-18 | 2023-02-20 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료 |
| TW202204895A (zh) | 2020-07-13 | 2022-02-01 | 美商建南德克公司 | 預測多肽免疫性的基於細胞之方法 |
| EP4190801A1 (en) | 2020-07-29 | 2023-06-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for measuring pharmacokinetics of drug labeled with non-radioactive substance |
| WO2022029660A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
| AR123158A1 (es) | 2020-08-07 | 2022-11-02 | Genentech Inc | Proteínas de fusión del ligando para flt3 y métodos de uso |
| EP4192942A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Genentech, Inc. | T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
| KR20230082632A (ko) | 2020-10-05 | 2023-06-08 | 제넨테크, 인크. | 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약 |
| US20230391852A1 (en) | 2020-10-26 | 2023-12-07 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
| CA3199623A1 (en) | 2020-10-27 | 2022-05-05 | Vor Biopharma Inc. | Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy |
| WO2022098648A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
| KR20230100732A (ko) | 2020-11-04 | 2023-07-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여 |
| JP7402381B2 (ja) | 2020-11-04 | 2023-12-20 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与 |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| US20240059789A1 (en) | 2021-01-28 | 2024-02-22 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
| WO2022187272A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
| TW202317612A (zh) | 2021-03-01 | 2023-05-01 | 美商艾希利歐發展股份有限公司 | 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合 |
| AU2022232375A1 (en) | 2021-03-09 | 2023-09-21 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
| EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
| AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
| US20240218055A1 (en) | 2021-04-29 | 2024-07-04 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
| EP4329800A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody |
| CN117321078A (zh) | 2021-04-30 | 2023-12-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药 |
| MX2023013264A (es) | 2021-05-12 | 2023-11-30 | Genentech Inc | Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes. |
| WO2022244838A1 (ja) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 中外製薬株式会社 | 分子のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を予測する方法 |
| EP4347656A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
| TW202306994A (zh) | 2021-06-04 | 2023-02-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ddr2抗體及其用途 |
| EP4352099A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
| CN117616123A (zh) | 2021-06-25 | 2024-02-27 | 中外制药株式会社 | 抗ctla-4抗体 |
| BR112023023480A2 (pt) | 2021-06-25 | 2024-01-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Uso de anticorpo anti-ctla-4 |
| US11807685B2 (en) | 2021-08-05 | 2023-11-07 | The Uab Research Foundation | Anti-CD47 antibody and uses thereof |
| KR20240046524A (ko) | 2021-08-07 | 2024-04-09 | 제넨테크, 인크. | 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법 |
| IL311070A (en) | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-PSMA antibodies and uses thereof |
| TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
| EP4412713A1 (en) | 2021-10-05 | 2024-08-14 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Combination therapies for treating cancer |
| WO2023058705A1 (ja) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | 中外製薬株式会社 | 抗ｈｌａ－ｄｑ２．５抗体の製剤 |
| CN118574849A (zh) | 2021-12-17 | 2024-08-30 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗ox40抗体和使用方法 |
| WO2023109900A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use |
| AR128222A1 (es) | 2022-01-07 | 2024-04-10 | Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc | MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b |
| TW202346365A (zh) | 2022-03-23 | 2023-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及化學療法之組合治療 |
| WO2023179740A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Shanghai Henlius Biotech , Inc. | Anti-msln antibodies and methods of use |
| WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| US20230364020A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides |
| US20230406930A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
| TW202404637A (zh) | 2022-04-13 | 2024-02-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法 |
| WO2023215293A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Athanor Biosciences, Inc. | Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp) |
| WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
| AU2023295035A1 (en) | 2022-06-17 | 2024-08-15 | Genentech, Inc. | Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step |
| WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| TW202413433A (zh) | 2022-07-19 | 2024-04-01 | 美商建南德克公司 | 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 |
| TW202417504A (zh) | 2022-07-22 | 2024-05-01 | 美商建南德克公司 | 抗ｓｔｅａｐ１抗原結合分子及其用途 |
| WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
| WO2024073751A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Vor Biopharma Inc. | Methods and compositions for gene modification and enrichment |
| WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
| WO2024102948A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
| WO2024129778A2 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof |
| WO2024168312A1 (en) | 2023-02-09 | 2024-08-15 | Vor Biopharma Inc. | Methods for treating hematopoietic malignancy |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0040506B1 (en) * | 1980-05-21 | 1986-08-20 | Teijin Limited | Reactive polymer and process for the preparation thereof |
| SE8102193L (sv) * | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning |
| CA1203164A (en) * | 1982-03-09 | 1986-04-15 | Thomas J. Mckearn | Antibody conjugates |
| US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
| US4466951A (en) * | 1982-11-12 | 1984-08-21 | University Of California | Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents |
| US4530835A (en) * | 1983-07-08 | 1985-07-23 | Warner-Lambert Company | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
| EP0174816B1 (en) * | 1984-09-10 | 1990-05-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same |
| US4970198A (en) * | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
| US5160723A (en) * | 1985-04-19 | 1992-11-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
| US5431897A (en) * | 1985-04-19 | 1995-07-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
| FR2584293B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1989-03-17 | Ire Celltarg Sa | Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant |
| US5225539A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| US5079233A (en) * | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
| US5037651A (en) * | 1987-01-30 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics |
| DE3735871A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Schoeller F Jun Gmbh Co Kg | Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung |
| US5053394A (en) * | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
| ATE112172T1 (de) * | 1987-10-30 | 1994-10-15 | American Cyanamid Co | Targetformer von antitumor-methyltrithioagenzien. |
| EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
| US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
| US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
| IL115770A (en) * | 1989-04-14 | 1999-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted disulfides of formula q-sp-ss-w their preparation and use for inhibiting the growth of tumours and for treating bacterial infections |
| GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| US5155210A (en) * | 1990-09-11 | 1992-10-13 | Brunswick Corporation | Methods of conjugating actinomycin d |
| GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
| WO1994013805A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Celltech Limited | Humanised antibodies directed against a33 antigen |
| US5461068A (en) * | 1993-09-29 | 1995-10-24 | Corwood Laboratories, Inc. | Imidazole derivative tincture and method of manufacture |
| US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,005 patent/US5712374A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-10 PT PT96915718T patent/PT837698E/pt unknown
- 1996-05-10 DK DK96915718T patent/DK0837698T3/da active
- 1996-05-10 CA CA002223329A patent/CA2223329A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 DE DE69614551T patent/DE69614551T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 ES ES96915718T patent/ES2160818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 JP JP9500547A patent/JPH11508232A/ja active Pending
- 1996-05-10 CZ CZ0393997A patent/CZ298024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 KR KR1019970708934A patent/KR100499648B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CN CN96194451A patent/CN1094063C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 BR BR9608564A patent/BR9608564A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 HU HU9901351A patent/HU221246B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 EP EP96915718A patent/EP0837698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 AU AU57423/96A patent/AU703862B2/en not_active Ceased
- 1996-05-10 AT AT96915718T patent/ATE204180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 MX MX9709316A patent/MX9709316A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 NZ NZ307926A patent/NZ307926A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 WO PCT/US1996/006738 patent/WO1996040261A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-04 IL IL11856596A patent/IL118565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 IN IN1032CA1996 patent/IN182139B/en unknown
- 1996-06-04 ZA ZA9604614A patent/ZA964614B/xx unknown
- 1996-06-06 AR ARP960102996A patent/AR002360A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-19 TW TW085108822A patent/TW419377B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-03 BG BG102100A patent/BG63492B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO19975706A patent/NO324609B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-30 HK HK98119234A patent/HK1016871A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 GR GR20010401797T patent/GR3036930T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 CY CY0300018A patent/CY2355B1/xx unknown
-
2008
- 2008-09-08 JP JP2008230053A patent/JP2009073832A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324609B1 (no) | Fremgangsmater for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/baerer-konjugater | |
| US5714586A (en) | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates | |
| JP7362714B2 (ja) | アマニチンコンジュゲート | |
| AU617380B2 (en) | Drug-monoclonal antibody conjugates | |
| AU620417B2 (en) | Protein crosslinking reagents cleavable within acidified intracellular vesicles | |
| AU631802B2 (en) | Coupling agents and sterically hindered disulfide linked conjugates prepared therefrom | |
| JP3010319B2 (ja) | 新規二官性連結化化合物及びその製法 | |
| CZ5793A3 (en) | Thioether conjugates | |
| JPS6221000B2 (no) | ||
| HU210147B (en) | Process for producing antibody-drug conjugates and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI95204B (fi) | Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| KR20180038041A (ko) | 캐핑된 및 캐핑되지 않은 항체 시스테인, 및 항체-약물 접합에서 이들의 용도 | |
| NZ212118A (en) | Conjugate of macromolecule and ionophore; use as immunotoxin potentiator | |
| JPH0780903B2 (ja) | 修飾糖タンパク質、当該修飾糖タンパク質の製造方法、当該修飾糖タンパク質を含む免疫毒素および当該免疫毒素を有効成分として含む抗ガン剤組成物 | |
| RU2792210C2 (ru) | Новый способ синтеза аманитинов | |
| JP2015124162A (ja) | フェノール性水酸基を有するｈｓｐ９０阻害剤のアクティブターゲティング型高分子誘導体及びその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |