NO324609B1 - Fremgangsmater for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/baerer-konjugater - Google Patents
Fremgangsmater for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/baerer-konjugater Download PDFInfo
- Publication number
- NO324609B1 NO324609B1 NO19975706A NO975706A NO324609B1 NO 324609 B1 NO324609 B1 NO 324609B1 NO 19975706 A NO19975706 A NO 19975706A NO 975706 A NO975706 A NO 975706A NO 324609 B1 NO324609 B1 NO 324609B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bond
- ncoor
- alkyl
- trivalent
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical class C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 title claims description 43
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 276
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 110
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 103
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 35
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 33
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 N-methylpyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 18
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 18
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 15
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- YWHLKYXPLRWGSE-UHFFFAOYSA-N Dimethyl trisulfide Chemical group CSSSC YWHLKYXPLRWGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N S-[(2R,3S,4S,6S)-6-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5S)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2S,5Z,9R)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-methyloxan-3-yl]amino]oxy-4-hydroxy-2-methyloxan-3-yl] 4-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-iodo-2,3-dimethoxy-6-methylbenzenecarbothioate Chemical class CCN([C@H]1CO[C@H](C[C@@H]1OC)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](NO[C@H]2C[C@H](O)[C@H](SC(=O)c3c(C)c(I)c(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H]4O)c(OC)c3OC)[C@@H](C)O2)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C#C\C=C/C#C[C@]2(O)CC(=O)C(NC(=O)OC)=C1C2=CCSSSC)C(C)=O WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N 0.000 claims description 7
- 125000006715 (C1-C5) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 5
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 53
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 43
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 34
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 24
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ZBQGMMDOBGOEHH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CC(O)=O ZBQGMMDOBGOEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 101000996822 Mus musculus Cell surface A33 antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIFSIGCMOMQRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-sulfanylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CCC(O)=O SYIFSIGCMOMQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N Nalpha-Acetyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Siden oppdagelsen av metoder for fremstilling av monoklonale antistoffer ble publisert i 1970-årene (G. Kohler og C. Milstein. Nature 256:495 (1975)) har det vært gjort en rekke forsøk på å anvende disse proteiner for selektivt å rette antitumormidler mot tumorer. (Se f.eks. T. Ghose og A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drua Carrier Systems 3:263.1987, G.A. Koppel. Bioconiuaate Chem. 1:13. 1990 og J. Upeslacis og L. Hinman. Ann. Re<p>. Med. Chem. 23:151.1988.) Selv om fremskritt fortsatt gjøres på dette området, gir klassiske antitumor-midler antistoff-konjugater som er relativt ineffektive av forskjellige grunner. Blant grunnene for denne ineffektiviteten er mangel på styrke av det chemoterapeutiske midlet.
Den kraftige familien av antibakterielle og antitumor-midler, kjent kollektivt som calicheamiciner eller LL-E33288-komplekset, er beskrevet i U.S. Pat. Nr. 4,970,198 (1990). Det kraftigste av disse midlene er betegnet y/. som her betegnes enkelt som gamma. Disse forbindelser inneholder et metyltrisulfid som kan omsettes med passende tioler for å danne disulfider, og samtidig innføre en funksjonell gruppe så som et hydrazid eller en annen funksjonell gruppe som er nyttig for å feste et calicheamicin-derivat til en bærer. Eksempler på denne reaksjon med calicheamiciner er gitt i U.S. Pat. No. 5,053,394 som også beskriver målrettede former av calicheamicinene.
En faktor som har begrenset anvendelsen av de ovennevnte konjugater er deres tendens til å danne aggregater når mengden av calicheamicin-derivatet som er konjugert til bæreren (dvs. medikament-last) blir øket. Det er ønskelig å ha så meget medikament lastet på bæreren som er konsistent med bibeholdelse av affiniteten til bærer- proteinet, fordi høyere medikamentlast øker den iboende styrken til konjugatet. Tilstedeværelse av aggregat, som må fjernes for terapeutiske anvendelser, gjør også oppskalering av disse konjugater vanskeligere og reduserer utbyttet av produktene. Mengden av calicheamicin lastet på bærer-proteinet (medikament-last), mengden av aggregat som dannes i konjugat-reaksjonen og utbyttet av endelig renset monomert konjugat som kan oppnås, henger derfor sammen. Et kompromiss må derfor gjøres mellom høyere medikamentlast og utbyttet av den endelige monomer ved å regulere den mengde av det reaktive calicheamicin-derivat som settes til konjugat-reaksjonen.
Tendensen til calicheamicin-konjugater til å aggregere er spesielt problematisk når konjugerings-reaksjonene utføres med linkerne beskrevet i europeisk patentsøknad 0689845. I dette tilfellet er en stor prosentdel av de fremstilte konjugater i en aggregert form som er ganske vanskelig å rense videre for terapeutisk administrering. For noen bærerproteiner er konjugater med selv beskjedne laster omtrent umulige å fremstille, bortsett fra i liten skala. Det er derfor et kritisk behov for metoder for konjugering av cytotoksiske medikamenter så som calicheamiciner, til bærere som minimaliserer mengden av aggregering og derved tillater så høy medikamentlast som mulig med et rimelig utbytte av produktet. Den aktuelle medikamentlast som er nødvendig for god biologisk aktivitet, mengden av aggregat som med hell kan fjernes under rensning og det endelige utbytte av konjugat som kan oppnås, må bestemmes fra tilfelle til tilfelle.
Oppsummering av oppfinnelsen
Calicheamicin-derivat/bærer-konjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen
hvor:
Pr er en proteinholdig bærer,
X er en linker som omfatter et produkt av en hvilken som helst
reaktiv gruppe som kan reagere med en proteinholdig bærer,
W er calicheamicin-resten dannet ved fjernelse av den naturlig
forekommende metyltrisulfid gruppe; og
m er et tall fra 0,5 til 15.
Metode ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering, omfatter trinnene: (1) inkubering av et calicheamicin-derivat og en proteinholdig bærer i en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning som har en passende pH i området fra 4,0 til 8,5, hvilken løsning videre omfatter (a) et med-oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylenglykol, etanol, DMSO og kombinasjoner derav og (b) et additiv omfattende minst én Ce-C-is karboksylsyre, hvor inkubasjonen blir utført ved en temperatur i området fra 25°C til 37°C i en periode fra 15 minutter til 24 timer; og (2) rensning av konjugatet fremstilt i trinn (1), for å oppnå monomere konjugater.
En alternativ utførelsesform av metoden ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering omfatter trinnene: (1) inkubering av et calicheamicin-derivat og en proteinholdig bærer i en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning som har en passende pH i området fra 4,0 til 8,5, hvilken løsning videre omfatter med-oppløsningsmidlet t-butanol, hvor inkuberingen blir utført ved en temperatur i området fra 25°C til 37°C i en periode på fra 15 minutter til 24 timer og (2) rensning av konjugatet fremstilt i trinn (1) for å oppnå monomere konjugater.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Konjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et terapeutisk middel derivatisert med en linker som omfatter en hvilken som helst reaktiv gruppe som reagerer med en proteinholdig målrettende bærer. Anvendelse av spesielle medoppløsningsmidler og additiver tilveiebringer den monomere form i motsetning til aggregat-formen av disse konjugater, og tillater høyere medikamentlast/utbytte uten overdreven aggregering. Den monomere form har terapeutisk verdi.
Bærere
Bærerne ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis proteinholdige bærere. Inkludert som bærermolekyler er vekstfaktorer, antistoffer, antistoff-fragmenter og deres genetisk eller enzymatisk konstruerte motstykker, nedenfor betegnet enkeltvis eller som en gruppe, som bærere. Den vesentlige egenskapen til bæreren er dens evne til å gjenkjenne et antigen eller reseptor assosiert med uønskede celler. Eksempler på bærere er gitt i U.S. Pat. Nr. 5,053,394 og slike bærere er også hensiktsmessige ved foreliggende oppfinnelse. Foretrukne bærere for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er humane eller humaniserte antistoffer.
Spesifikke eksempler på bærere som er eksemplifisert her er antistoffene P67.6, A33, CT-M-01 (også kjent som 7F11C7) og "anti-Tac" antistoffet til Waldman. Disse antistoffer er anvendt her i to former: en murin form, betegnet med en "m" (f .eks., m-P67,6) og en genetisk konstruert, humanisert form, betegnet med en "h" (f.eks., h-P67,6) når dette passer. Den basiske teknologi for antistoff humanisering er beskrevet av Winter i U.S. Patent Nr. 5,225,539
(1993) og av Adair i PCT publikasjon Nr. WO 91/09967 (1991). m-P67,6 er beskrevet i I.D. Bernstein et al.. J. Clin. Invest. 79:1153 (1987) og I.D. Bernstein et al., J. Immunol. 128:867-881 (1992) og gjenkjenner CD33 antigenet som er dominerende på visse humane myeloid-tumorer, spesielt akutt ikke-lymfocyttisk leukemi (ANLL). Et annet antistoff som kan anvendes er MOPC-21, som er et ikke-målrettet antistoff, og konjugater med dette er nyttige som en kontroll for å vise de målrettende virkningene til andre antistoff-konjugater. Dette muse-antistoffet er beskrevet i Melchers, F., Biochem. J. 119: 765-772 (1970).
Europeisk patentsøknad 0689845 beskriver DNA-koding og forutsagte aminosyre-sekvenser av de variable regionene av én spesiell h-P67,6 som er spesielt foretrukket for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse. Rammeverket for dette antistoffet er EU-rammeverket for human lgG4 vist i Gottlieb et al., Biochemistrv 9:3115 og 3161,1970. Antistoffet ble fremstilt ved anvendelse av den generelle strategi beskrevet i PCT publikasjon Nr. WO 91/09967.
Antistoffet m-CT-M-01 er beskrevet i europeisk patentsøknad 86401482,4/0208615 og gjenkjenner polyepitel-mucin- (PEM) antigenet til stede på mange humane faste tumorer, spesielt bryst-, lunge- og eggstokk-tumorer. Den humaniserte versjon av dette antistoff, h-CT-M-01, er beskrevet i PCT publikasjon Nr. WO 93/06231 (1993). Antistoffet m-A33 er beskrevet i U.S. Patent Nr. 5,160,723 og 5,431,897 og er et muse-antistoff som gjenkjenner et glykoprotein-antigen til stede på kolon-kreftceller. Den humaniserte versjonen av dette antistoffet, h-A33, er beskrevet i PCT Patent publikasjon nr. WO94/13805 (Juni 23,1994). Anti-Tac er beskrevet i T.A. Waldman et al., vh. Immunol. 126:1393 (1981) og er et muse-antistoff reaktivt med IL-2-reseptoren som er funnet på aktiverte og funksjonelt modne T-celler, omfattende abnormt aktiverte leukemi-celler.
Terapeutiske midler
De terapeutiske midler egnet for anvendelse av foreliggende oppfinnelse er cytotoksiske antibiotika som binder til og splitter DNA. Foretrukne cytotoksiske midler er calicheamiciner som er metyltrisulfid- antitumor-antibiotika. Eksempler på calicheamiciner egnet for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er for eksempel beskrevet i U.S. Pat. Nr. 5,053,394. Se også, U.S. Patent Nr. 4,671,958; 4,970,198; 5,037,651; og 5,079,233. Foretrukne calicheamiciner er gamma-calicheamicin av N-acetyl-gamma-calicheamiciner. Strukturen til N-acetyl-gamma-calicheamicin i konjugert form er illustrert nedenfor.
Calicheamicin- derivat/ bærer- koniuqater
Konjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen
hvor:
Pr er en proteinholdig bærer,
X er en linker som omfatter et produkt av en hvilken som helst reaktiv
gruppe som kan reagere med en proteinholdig bærer,
W er calicheamicin-resten dannet ved fjernelse av den naturlig forekommende metyltrisulfid-gruppe; og
m er et tall fra 0,5 til 15.
Fortrinnsvis har X formelen Z-Sp hvor:
Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (CrCie) rest, en divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, en divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-rest, en divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (CrCie) rest, en divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (C1-C18) rest eller en divalent eller trivalent (C2-C18) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio- grupper; og Z er -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-, -CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-,
-CH2NHNHC(=S)NH -, -CH=N-, -CH2NH-, -OC(=0)-, -S-S-,
Alternativt har X formelen
hvor
Alk' og Alk2 er uavhengig en binding eller en forgrenet eller uforgrenet (Cr C-io) alkylenkjede;
Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N(CH2CH2)2N- eller -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z hvor X, Y og Z er uavhengig en binding, -NR<1->, -S- eller -O-, med det forbehold at når n = 0, må minst én av Y og Z være en binding og Ar' er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)hCONHR' eller -S(CH2)nCONHR', med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding;
n er et helt tall fra 0 til 5; R' er en forgrenet eller uforgrenet (C1-C5) kjede eventuelt substituert med én eller to grupper av -OH, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, (C1-C3) dialkylamino eller (C1-C3) trialkylammonium -A" hvor A" er et farmasøytisk godtagbart anion som danner et salt; Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som ovenfor definert eller 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7-naftyliden eller
idet hver naftyliden- eller fenotiazin-gruppe eventuelt er substituert med én, to, tre eller fire grupper av (C1-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor, med det forbehold at når Ar er fenotiazin, er Sp<1> en binding bare forbundet med nitrogen; Sp2 er en binding, -S- eller -O-, med det forbehold at når A|k<2> er en binding er Sp<2> en binding; Z<1> er H, (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (CrC5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR\ -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nC0NHR' hvor n og R' er som definert ovenfor; Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (CrCie) rest, en divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, en divalent eller trivalent (C3-C18)
cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-rest, en divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (Ci-C-i8) rest, en divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (CrCie) rest eller en divalent eller trivalent (C2-C18) umettet alkylrest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio- grupper; og Q er =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- eller =NHO. Fortrinnsvis er Alk<1> en forgrenet eller uforgrenet (C1-C10) alkylen-kjede; Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- eller -NR' hvor R' er som ovenfor definert, med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding; Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (CrC6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som ovenfor definert eller Ar er 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7- naftyliden hver eventuelt substituert med én, to, tre eller fire grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR\ -S(CH2)nCOOR',
-0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR'.
Z<1> er (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR';
Alk<2> og Sp<2> er sammen en binding; og
Sp og Q er som definert umiddelbart ovenfor.
Calicheamicin-derivater kan for eksempel være bundet til lysin-rester i antistoffet. Lysin-binding som beskrevet i U.S. Pat. Nr. 5,053,394 gir konjugater som er stabile for hydrolyse under normal fysiologiske betingelser.
U.S. Pat. Nr 5,053,394 beskriver også konjugater hvor et nukleofilt calicheamicin-derivat, så som et hydrazid, omsettes med perjodat-oksyderte karbohydrater på et antistoff under mildt sure betingelser. Dette gir en Schiffsk base eller derivat derav, så som et hydrazon, som om ønsket videre kan reduseres med f.eks. cyanoborhydrid, for å gi et hydrolytisk stabilt konjugat.
Europeisk patentsøknad 0689845 beskriver andre linkere som kan anvendes med nukleofile derivater, spesielt hydrazider og beslektede nukleofiler, fremstilt fra calicheamiciner. Disse linkere er nyttige i de tilfeller (f.eks., P67.6), når bedre aktivitet blir oppnådd når bindingen dannet mellom medikamentet og linker-gruppen er hydrolyserbar. Disse linkere inneholder to funksjonelle grupper. En gruppe er typisk en karboksylsyre som anvendes for å reagere med bæreren. Den sure funksjonelle gruppen, når den er passende aktivert, kan danne en amid-binding med en fri amin-gruppe i bæreren, så som for eksempel aminet i sidekjeden til et lysin i en monoklonal antistoff- bærer. Den andre funksjonelle gruppen er vanligvis en karbonylgruppe, dvs. et aldehyd eller et keton, som vil reagere med det passende modifiserte terapeutiske middel. Karbonyl-gruppene kan reagere med en hydrazid-gruppe på medikamentet, for å danne en hydrazon-binding. Denne bindingen er hydrolyserbar ved målcellen, for å frigjøre det terapeutiske midlet fra konjugatet.
En spesielt foretrukket bifunksjonell linker for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er 4-(4-acetylfenoksy)-smørsyre (AcBut), som resulterer i et foretrukket produkt hvor konjugatet består av gamma-calicheamicin eller N-acetyl-gamma-calicheamicin funksjonalisert ved omsetning med hydrazidet av 3-merkapto-3-metyl-smørsyre, linkeren 4-(4-acetyl-fenoksy)smørsyre (AcBut) og en humant eller humanisert monoklonalt antistoff-målrettende bærer.
Monomer- koniuqasion
Den naturlig hydrofobe naturen av calicheamicinene skaper vanskeligheter for fremstilling av monomere konjugater med god medikament-last og rimelige utbytter som er nødvendige for kliniske anvendelser. Den økede hydrofobisitet av bindingen frembragt av linkere, så som AcBut-linkeren, beskrevet i europeisk patentsøknad 0689845, så vel som den økede kovalente avstanden som skiller det terapeutiske midlet fra det monoklonale antistoffet (MoAb), forverrer dette problemet.
Aggregering av calicheamicin/bærer-konjugater med høyere medikament-last skyldes den hydrofobe naturen til calicheamicinene. Medikament-lasting har ofte måttet være begrenset for å oppnå rimelige mengder av monomert produkt. I noen tilfeller, så som med konjugatene i europeisk patentsøknad 0689845, er det ofte umulig å fremstille konjugater i nyttige utbytter med nyttig lasting for terapeutisk anvendelse, ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i U.S. Pat. Nr. 5,053,394 på grunn av overdreven aggregering. Disse reaksjonsbetingelsene omfattet anvendelse av DMF som med-oppløsningsmiddel i konjugerings-reaksjonen. Metoder som tillatter høyere medikament-last/utbytte uten aggregering og resulterende tap av materiale er derfor nødvendige.
For humaniserte bærere omfattende proteiner så som humane eller humaniserte monoklonale antistoffer som anvendes for å målrette de foreliggende cytotoksiske terapeutiske midler, som for eksempel, P67.6 og de andre humaniserte monoklonale antistoffer beskrevet her, ble anvendelse av en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning inneholdende (i) propylenglykol (PG) som et medoppløsningsmiddel og (ii) at additiv inneholdende minst én C6 - Ciekarboksylsyre, funnet å gi monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering som har utmerket aktivitet. Foretrukne syrer er C7 til C12 syrer og den mest foretrukne syre er oktan- (oktan-) syre (CA). Foretrukne bufrede løsninger for konjugater fremstilt fra OSu-estere eller andre tilsvarende aktiverte estere, er fosfat-bufret saltvann (PBS) eller N-2-hydroksyetyl-piperazin-N'-2-etan-sulfonsyre (Hepes buffer), mens foretrukne bufrede løsninger for konjugater fremstilt fra oksyderte karbohydrater av antistoffer er natriumacetat. Den bufrede løsning anvendt ved disse konjugeringsreaksjoner kan ikke inneholde frie aminer eller nukleofiler. Godtagbare buffere for andre typer konjugater kan lett bestemmes av fagfolk på området. Alternativt ble anvendelse av en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning inneholdende t-butanol uten additiver, også funnet å gi monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering.
Mengden av medoppløsningsmiddel som anvendes er en monomer konjugerende effektiv mengde og kan bestemmes av fagfolk på området uten særlig eksperimentering. Mengden av additiv er en monomer-konjugerings-forsterkende effektiv mengde. Denne mengden kan også bestemmes av fagfolk på området uten særlig eksperimentering. Propylenglykol (PG) i mengder i området fra 10% til 60%, fortrinnsvis 10% til 40% og mest fortrinnsvis 30% etter volum av den totale løsning og et additiv omfattende minst én C6 - Cie karboksylsyre, fortrinnsvis oktansyre, i mengder i området fra 20 mM til 100 mM, fortrinnsvis fra 40 mM til 90 mM og mest fortrinnsvis fra 60 mM, blir satt til konjugeringsreaksjonen for å gi monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering. Noe av eller alt PG-medoppløsningsmidlet blir anvendt for å overføre medikamentet til konjugeringsblandingen. Når medoppløsningsmidlet anvendt for medikamentoverføring er 10% eller mindre av det totale volum av konjugeringsblandingen, kan det eventuelt erstattes med etanol eller DMSO.
Alternativt kan konsentrasjonen av C6 - C-|8 karboksylsyren, fortrinnsvis oktansyre, økes til 150-300 mM og med-oppløsningsmidlet reduseres til 1-10% propylenglykol, etanol eller DMSO og er fortrinnsvis 200 mM oktansyre og 5% propylenglykol eller etanol.
Ved et annet alternativ kan t-butanol i konsentrasjoner i området fra 10% til 25%, fortrinnsvis 15%, etter volum av den totale løsningen settes til konjugeringsreaksjonen for å gi monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikamentlast/utbytte og redusert aggregering.
I de foregående reaksjoner er konsentrasjonen av MoAb i området fra 1 til 15 mg/ml og konsentrasjonen av medikamentet, f.eks., AcBut calicheamicin, i området fra 0,025 til 1 mg/ml. Reaksjonene blir utført i PBS eller acetatbuffer ved en pH på fra 4,0 til 8,5, avhengig av typen konjugat som fremstilles, ved en temperatur i området fra romtemperatur (25°C) til 37°C over et tidsrom i fra 15 minutter til 24 timer. Konjugatene kan gjenvinnes og renses ved konvensjonelle metoder, for eksempel, HPLC, FPLC eller SEPHACRYL S-200™. De rensede konjugater er monomere og inneholder fra ca. 2 til ca. 6 mol/mol medikament/MoAb.
Tilsetningen av medoppløsningsmiddel og/eller additiv kan endre pH av den bufrede løsningen slik at det kan være nødvendig å justere pH av løsningen til det foretrukne pH område på 4,0 til 8,5. Fortrinnsvis vil pH i den bufrede løsningen inneholdende medoppløsningsmiddel og additiv, være 7,0 til 8,5 for konjugater fremstilt fra OSu-estere eller 4,0 til 6,5 for konjugater fremstilt fra de oksyderte karbohydrater av antistoffet. Mest foretrukket vil pH i den bufrede løsningen inneholdende medoppløsningsmiddel og additiv, være 7,7 for konjugater fremstilt fra OSu-estere eller 5,5 for konjugater fremstilt fra de oksyderte karbohydrater av antistoffet. Godtagbare pH-områder for andre typer konjugater kan lett bestemmes av fagfolk på området.
For forskjellige murine monoklonale antistoffer er anvendelse av andre kombinasjoner av ovennevnte additiver funnet å forbedre medikament-last og monomert konjugat-utbytte og det skal forstås at en spesiell proteinbærer kan kreve mindre endringer i de eksakte betingelsene eller valg av additiver for å oppnå optimale resultater.
Beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
Foreliggende oppfinnelse er videre beskrevet nedenfor i spesifikke arbeidseksempler som skal beskrive oppfinnelsen ytterligere, uten å begrense omfanget av den.
Eksempel 1
Koniuqerinqer i DMF: Variasjoner i DMF- konsentrasion.
medikament/ protein- forhold og anvendte buffere
Det første sett av eksperimenter ble utført med N-acetyl-gamma-calicheamicin funksjonalisert ved omsetning med hydrazidet av 3-merkapto-3-metyl-smørsyre bundet til linkeren 4-(4-acetylfenoksy)smørsyre og aktivert som OSu-ester (her betegnet som AcBut calicheamicin) på både murin og human P67.6 med variasjoner i DMF-konsentrasjoner, medikament/protein-forhold og buffer. Resultatene viste at disse "standard" betingelser gir monomert konjugat i 20-30% utbytte på grunn av tap av materiale som aggregat med en medikament-last på 1,5-3 mol medikament pr. mol protein og alternative betingelser var derfor nødvendig.
Til en protein-løsning av 4,5-5 mg/ml protein i PBS-buffer (50 mM natriumfosfat, 100 mM NaCI, pH 7,4) ble satt 6 molekvivalenter medikament i DMF (3,3 mg/ml) med ytterligere DMF til en endelig konsentrasjon på 25% DMF. Denne ble inkubert ved romtemperatur natten over med forsiktig risting. Det konjugerte proteinet ble deretter renset ved enten FPLC Superose™ for volumer
<0,5 ml og ved SEPHACRYL S-200™ for større volumer.
For mP67,6 (stor skala), resulterte dette i bare 32% protein-utbytte av monomer med medikament-last på 1,9 M/M. For hP67,6 var det monomere protein-utbytte 26% med medikamentlast på 2,9 M/M. Selv om medikament-lasten på monomerene var godtagbar, ble den vanskelige rensning og de lave utbytter på grunn av tap av materiale som aggregat, således betraktet ikke godtagbare for videre utvikling og oppskalering.
Det ble foretatt en undersøkelse for å sammenligne medikament-last vs. monomer utbytte i 30% DMF ved anvendelse av hP67,6 i PBS pH 7,4 og forskjellige ekvivalenter (5-9,5 M/M) av medikament. Alle prøvene ble inkubert ved romtemperatur natten over, overført til PBS på PD10 kolonner og analysert ved spektrofotometri for protein-gjenvinning og medikament-last. Prøvene ble videre analysert ved HPLC på Zorbax™ GF-250 i 0,2M natriumfosfat, pH 7 og Superose™ 12 i PBS, pH 7,4. Dette ble fulgt av rensning på FPLC Superose™ i PBS. Resultater: den maksimalt oppnåelige last var 3-3,5 M/M, men med lavt utbytte (<20%).
En lignende lastings-undersøkelse som ovenfor ble utført, men Hepes buffer (100 mM, pH 7) ble anvendt istedenfor PBS-bufferen. Resultater: Ingen forskjell, bortsett fra at aggregat syntes å felles ut eller klebe til kolonnen, og ble derfor ikke funnet under den endelige rensningen Dette ble fulgt av en lastingsundersøkelse som ovenfor, men med 0,5 M NaCI04 satt til bufferen. Dette ble gjort for at det skulle være et mulig solubiliseringsmiddel for medikamentet. Resultater: ingen klar fordel.
En ytterligere undersøkelse ble deretter utført i Hepes buffer (50 mM, pH 7,4) istedenfor PBS. Resultat: ingen påviselig fordel.
Eksempel 2
Optimalisering for humaniserte antistoffer
Forsøk på å dissosiere aggregatet
På dette punkt var ingen forbedring i forhold til den opprinnelige metoden funnet. Muligheten for at betingelser som forårsaket reduksjon i mengden av aggregat kunne tillate økning av medikament-last og/eller høyere utbytter av renset monomer ble undersøkt. Ettersom alt indikerte at de aggregerte konjugatene var assosierende, ikke kovalente, og sannsynligvis forårsaket av hydrofobe interaksjoner, ble det fremsatt den hypotese at undersøkelser av egenskapene deres ville være informative. Det ble således først utført forsøk for å finne additiver som kunne bryte opp allerede dannet aggregat. Det ble antatt at noe som hadde en slik aktivitet også kunne forhindre aggregering (og således øke utbyttet av monomer) hvis anvendt under konjugeringen. De anvendte reagenser ble valgt på basis av deres FDA-godkjente sikkerhet som medikament-additiver, deres potensielle effektivitet for solubilisering av hydrofobe grupper og/eller deres kompatibilitet med proteiner. Disse undersøkelsene førte til identifikasjon av tre potensielt nyttige additiver.
Tolv permutasjoner med forskjellige additiver ble anvendt for å disassosiere aggregatet. En aggregat-fraksjon fra hP67,6-AcBut calicheamicin-konjugering inneholdende -25% dimer ble konsentrert til 0,7 mg/ml protein. Forskjellige additiver ble satt til aliquoter av den dimer-rike hP67,6-AcBut: PBS, 0,3M glycin, 0,2M glycin + 2% maltose, 0,1 M glycin + 0.1M histidin, 1% Pluronic F-68, 80 mM oktansyre, 40 mM oktansyre + 6 mM N-acetyl-tryptofan, 1% benzylalkohol, 0,5% natrium-benzoat, 33% propylenglykol og 25% glycerol. Hver behandlet aliquot ble inkubert ved romtemperatur natten over og deretter analysert ved gel-filtrerings HPLC på Zorbax™ GF-250 og på Superose™ 12 ved anvendelse av dual-detektorer ved 280 og 333 nm. Analyse ble utført for både aggregat (eller dimer)-til-monomer-forhold og for total gjenvinning av monomer. Resultat: propylenglykol (PG), oktansyre (CA) og glycerol var bedre enn andre additiver for reduksjon av dimer uten reduksjon av gjenvinningen av protein. Dé reduserte aggregater med 50-90%, mens andre additiver hadde så godt som
ingen effekt.
Eksempel 3
Koniuqerinqer ved anvendelse av disaggreqasions- additiver
Basert på disse resultater ble PG, CA og glycerol anvendt under konjugeringen. I tillegg ble også isopropanol og t-butanol forsøkt. Isopropanol og t-butanol har vært anvendt som medoppløsningsmidler i lave prosentdeler med proteiner uten noen skade (personlige observasjoner).
Konjugering av hP67,6 til AcBut-calicheamicin ble utført i nærvær av 25% PG, 80 mM CA, 25% glycerol, 25% isopropanol (IPA), 25% t-butanol eller 25% PG + 80 mM CA. Alle ble utført med 3,25 mg/ml protein (endelig) i PBS, pH 7,4 og 6 mol medikament pr. mol MoAb. Alle ble sammenlignet med en kontroll-konjugering utført i 25% DMF mens alle test-løsningene inneholdt -5% DMF fra medikament-lageret. Konjugering ble også utført med 4 M/M medikament i 25% PG eller 25% DMF som kontroll. Alle prøver ble inkubert ved romtemperatur natten over, overført til PBS på PD10 kolonner og analysert ved spektrofotometri for protein-gjenvinning og medikament-last. Prøver ble videre analysert ved HPLC på Zorbax™ og Superose™. Etter konjugerings-reaksjonen ble konjugatene renset på FPLC Superose™. Resultater: Alle disse additiver syntes fordelaktige, bortsett fra glycerol (lav lasting). PG + CA syntes best når det gjaldt konjugat-utbytte, medikament-lasting og minimalisering av aggregat.
En serie forsøk for å undersøke kombinasjon av CA og andre additiver, optimalisering av PG-konsentrasjon og direkte sammenligninger med t-BuOH fulgte.
Ettersom CA tilsatt til PG syntes å forbedre protein-gjenvinning, medikament-lasting og minimalisering av aggregering som beskrevet ovenfor, ble konjugering utført på hP67,6 ved anvendelse av PG, t-BuOH eller IPA (hver i 25%), hver med og uten CA (80 mM) for å se om CA kan virke synergisk med andre additiver. Betingelser og analyse var som ovenfor. Resultater: t-BuOH og CA var inkompatible i disse konsentrasjoner, mens IPA ikke var så godt som PG for å forbedre utbyttet og redusere aggregatet.
Konjugeringer ble utført for å optimalisere PG + CA betingelser hvor PG
ble anvendt i 10,15 eller 20% og CA i 40 eller 80 mM. Analyse var som ovenfor. Resultater: 20% PG og 80 mM CA syntes best, idet det ga lasting på 3-3,8 med gjenvinning >60%. Konklusjon: t-BuOH var effektivt som et alternativ til PG/CA og derfor ble flere forsøk utført for å bekrefte denne observasjon og optimalisere betingelsene for t-BuOH-anvendelse.
Konjugater fremstilt med hP67,6 i PBS ved anvendelse av 5-20% t-BuOH og 6-10 ekvivalenter medikament. Resultater: 10%t-BuOH syntes tilstrekkelig med 6 ekvivalenter medikament for å gi konjugater med en last på 2,3 M/M med lite aggregat i råproduktet. Hepes-buffer som erstatning for PBS viser ingen fordeler.
Konjugeringer ble utført for sammenligning av propylenglykol (PG), 20% og 80 mM oktansyre (CA) med 15% t-BuOH. Hver ble undersøkt med 6, 9 og 12 mol medikament pr. mol hP67,6 i PBS. Resultater: Kombinasjonen av PG+CA syntes bedre for protein-gjenvinning for høyere lasting, mens begge metoder var omtrent like for lavere lasting.
På dette punkt var anvendelse av 2p% PG med 80 mM CA et noe bedre additive enn 15% t-BuOH, men begge var vesentlige forbedringer i forhold til opprinnelige betingelser. Mens t-BuOH ikke hadde noen virkning på pH av proteinet i PBS, nedsatte imidlertid PG pH fra 7,4 til -6,9. Dette ble satt i sammenheng med den observasjon av t-BuOH-reaksjonene var fullstendige i løpet av 1 -3 timer, mens PG/CA-reaksjonene tok hele natten.
Eksempel 4
Kon<j>ugeringer i PG/ CA med pH varians
En serie konjugeringer ble utført med 30% PG/80 mM CA med og uten regulering av pH til 7,4. Konjugeringer ble også utført ved anvendelse av 25% vs. 30% t-BuOH, i fravær av DMF. Resultater: pH-regulering ga bedre innføring av medikament.
Det ble klart at konjugering i PG + CA med pH rejustert til 7,4 ga meget bedre utbytter enn konjugering i t-BuOH for dannelse av konjugater med høy lasting. For laster på -2 M/M, ga de to metoder lignende utbytter, men ettersom lasting ble øket ved økning av medikament/protein-forholdet under konjugeringen, ble utbytter ved anvendelse av t-BuOH betydelig redusert til så lite som 25% av utbyttet oppnådd med PG/CA (f.eks. lasting på 5 M/M).
Eksempel 5
Fremstilling i stor skala
Fremstilling i stor skala (ved anvendelse av 20-40 mg protein istedenfor 0,5-1 mg pr. prøve anvendt i eksperimentell skala) ble forsøkt. Målet var å bestemme anvendeligheten av de nye betingelsene ved oppskalering, og også å fremstille konjugater med en rekke medikament-laster. Disse konjugater ble testet in vivo på xenograft-tumorer for å bekrefte at additivene gir produksjon av effektive konjugater og at høyt lastede konjugater er mer effektive enn de lavere lastede.
En stor skala fremstilling av hP67,6-AcBut ble gjort (30 mg protein anvendt) ved anvendelse av bare 4 molekvivalenter medikament og 20% PG/80 mM CA, 5% DMF, pH regulert til 7,5. Meget mindre aggregat ble dannet under disse betingelser enn ved de opprinnelige fremstillinger. Endelig renset monomer hadde 1,9 M/M medikament med et protein- utbytte på 67%.
For å oppnå høyere medikament-last ble samme betingelser fulgt, men med 9 ekvivalenter medikament anvendt for konjugering istedenfor 6. Dette resulterte i bare litt mer aggregering, men ga monomert konjugat med 3,2 M/M medikament-last og protein-utbytte bare litt ned til -60%.
Fremstillingene i stor skala (30 mg protein) ga, selv om de var vesentlig forbedret i forhold til tidligere resultater, fortsatt 30-40% mindre last enn forventet basert på arbeidet i liten skala. Det var mistanke om at den noe økede mengden DMF anvendt i arbeidet i stor skala, hadde forårsaket dette problem. En rekke undersøkelser i liten skala ble således utført med en rekke DMF-konsentrasjoner for å bekrefte dette.
Eksempel 6
Effekt av små mengder DMF under konjugering
Konjugeringer ble utført i 10% t-BuOH med 4 M/M medikament mens DMF-konsentrasjonen ble variert fra 1% til 7%. Her var medikament-lageret 10 mg/ml DMF for å tillate lave DMF-konsentrasjoner under konjugeringen. Resultater: Økende mengder av DMF syntes å nedsette innføring av medikament.
Konjugeringer i liten skala ble utført ved anvendelse av 6,4 M/M medikament og 30% PG/80 mM CA, men ved anvendelse av DMF med 0 og 8% vs. 25% t-BuOH med 2% og 8% DMF. Medikament-lager ble fremstilt i PG for bedre å kontrollere DMF-konsentrasjonene. Resultater: DMF ble funnet å øke aggregeringen (og således redusere monomer- utbytte) i både PG/CA og t-BuOH (mer i PG/CA) og igjen var PG/CA bedre enn t-BuOH for konjugeringer.
En fremstilling i stor skala ble utført uten DMF for å bekrefte resultatene fra forsøket i liten skala. Konjugering ble startet med 30% PG/80 mM CA og 6,1 M/M medikament. Aliquoter ble testet og indikerte at disse betingelsene ga en last på 3,2 M/M som forventet basert på liten skala, hvilket bekreftet nødvendigheten av å unngå DMF som et medoppløsningsmiddel.
Denne konjugeringen ble behandlet med ytterligere 3 ekvivalenter medikament som ga en endelig renset monomer med en medikament-last på 4,4 M/M og proteinutbytte på 46%.
Tre fremstillinger i stor skala var således fullført, hvilket ga konjugater med medikament-last på 1,9, 3,2 og 4,4 mol medikament pr. mol protein. Disse ble bedømt in vitro og in vivo. Kombinasjonen av PG og CA var de beste reaksjonsadditiver, mens DMF var ugunstig for reaksjonen.
Eksempel 7
Endelige optimaliseringer
En rekke forsøk ble utført for å finne de optimale konsentrasjoner av PG og CA, optimal pH, rekkefølge av tilsetning og erstatninger for DMF som medikament-oppløsningsmidler.
Konjugeringer i liten skala ble utført i 30% PG/80 mM CA, men med varierende rekkefølge på tilsetningene av MoAb, PG, CA og medikament-lagerløsningen i PG, EtOH eller DMSO. Resultater: Beste rekkefølge på tilsetningen var MoAb, deretter PG, deretter CA (pH regulert), deretter medikament-lagerløsning i PG. EtOH og DMSO var begge godtagbare alternativer til PG for medikament-lageret.
En konjugerings-undersøkelse ble utført ved anvendelse av 40, 55, 75 og 80 mM CA, alle med 25% PG. Resultater: 55 mM CA ble funnet best for protein-utbytte og medikament-lasting.
En annen konjugeringsundersøkelse ble utført med 40, 50, 60 og 70 mM CA med 25% PG. Resultater: 60 mM CA ble funnet best for proteinutbytte og medikament-lasting.
En konjugerings-undersøkelse med 25% PG + 80 mM CA og 0, 2 eller 4% DMF ble utført. Dette var for å se om lave nivåer av DMF var skadelig. Resultater: ingen store forskjeller, slik at bare konsentrasjoner over 4% er problematiske.
Konjugeringer ble utført med variasjon i omrørings-heastighet under konjugeringen. Resultater: ingen forskjeller ble funnet.
Konjugering ble utført med medikament tilsatt i EtOH istedenfor PG. Resultater: ingen særlig forandring fra anvendelse av medikament i PG.
En serie konjugeringer ble utført i PG/ CA og 6 M/M medikament, men
med variasjon i pH fra 7,0 til 8,5. Utvikling av reaksjonen og grad av lasting ble overvåket ved måling av reaktanter og hydrolyse-produkter (ved anvendelse av RP-HPLC). Resultater: alle forsøkene indikerte at jo høyere pH, desto raskere reaksjon, fra 12 timer ved pH 7 til < 45 minutter ved pH 8,5. Det ble funnet at
en pH på > 7,5 gir høyest utbytte og last.
Samme fremgangsmåte som ved anvendelse av PG/CA-additiver ble anvendt for konjugering av AcBut-calicheamicin til to andre humaniserte MoAb, CT-M-01 og A33. Tilsvarende last og utbytter som ble funnet ved anvendelse av humanisert P67.6, både i liten og stor skala, ble oppnådd også for disse humaniserte MoAb.
Eksempel 8
AcBut-calicheamicin ble konjugert til 5 mg humanisert CT-M-01 monoklonalt antistoff i nærvær av 25% propylenglykol (PG) og 80% oktansyre. Reaksjonen ble utført natten over (omtrent 24 timer) ved romtemperatur (25°C). Produktet ble analysert ved HPLC.
Resultater: 75% monomer med medikament-last på 1,9 M/M.
Eksempel 9
AcBut-calicheamicin ble konjugert til 36,6 mg hCT-M-01 monoklonalt antistoff i nærvær av 30% PG og 60 mM CA. Reaksjonen ble utført i 2 timer ved ca. 25°C. Produktet ble analysert ved HPLC.
Resultater: 60% monomer med en medikament-last på 2,2 M/M.
Eksempel 10
AcBut-calicheamicin ble konjugert til 1 mg humanisert A33 MoAb i nærvær av 30% PG og 60 mM CA.
Resultater: Omtrent 50% monomer med en medikament-last på 1,8 M/M. Tidligere erfaring har vist oss at hA33 er et vanskelig protein å arbeide med på grunn av den uttalte tendensen til dets konjugater til å aggregere.
Eksempel 11
AcBut-calicheamicin ble konjugert til 50 mg hP67 i nærvær av 200 mM CA og 5% etanol (fra medikament-lageret). Inkuberingen var i 2 timer ved 25°C.
Resultater: -95% monomer med en medikament-last på 2,1 M/M og et proteinutbytte på 65%.
Det ble således funnet at gode resultater kan oppnås når CA-konsentrasjonen økes dramatisk og medoppløsningsmidlet reduseres.
Eksempel 12
Endelig prosedyre for humaniserte antistoffer
Basert på alle resultatene ovenfor, var en endelig fremgangsmåte anbefalt for anvendelse ved utvikling av hP67,6-konjugering til AcBut-calicheamicin som følger: Fem lager-løsninger ble anvendt: hP67,6 med -6,5 mg/ml i PBS (50 mM natriumfosfat, 100 mM NaCI, pH 7,4), propylenglykol (PG), 1M NaOH, 1M oktansyre (CA) i PBS, pH 7,4 og medikament i PG (~6 mg/ml). De endelige konsentrasjoner under konjugeringen var: 30% PG (5% av PG var fra medikament-lageret), 60 mM CA, omtrent 4 mg/ml p67,6 og 6 mol medikament pr. mol hP67,6. PG ble satt til hP67,6 og grundig blandet. CA ble tilsatt og blandet grundig. Alternativt ble CA tilsatt til 200 mM endelig konsentrasjon og 5% PG (eller EtOH) ble oppnådd ved tilsetning av medikamentet (AcBut-calicheamicin). pH ble regulert ved tilsetning av -10 ml NaOH/ml løsning for å oppnå en pH på 7,7-7,8. Medikamentet ble deretter tilsatt, og løsningen ble grundig blandet. Løsningen ble inkubert ved 25°C med rysting i 3 timer fulgt av filtrering gjennom Millex HV filtere for å fjerne uoppløselig materiale. Konjugatet ble deretter renset ved gelfiltrering på SEPHACRYL S-200™ i PBS (pH 7,4) ved anvendelse av ikke mer enn en -1% last eller, for små konjugeringer ble <0,5 ml, Superose™ 12 FPLC i PBS anvendt. Endelig monomert (<4% dimer) konjugat ble fremstilt med >60% proteinutbytte med en medikament-last på >2,5 mol medikament/mol protein.
Denne fremgangsmåten syntes å være effektiv på de tre undersøkte humaniserte MoAb: A33, CT-M-01 og P67.6, som er av to forskjellige isotyper (henholdsvis Igd, lgG4 og lgG4).
Eksempel 13
Optimalisering av betingelser for murine antistoffer
De samme fremgangsmåter ga, når de ble anvendt for murint MoAb, noe forbedring sammenlignet med anvendelse av bare DMF alene som med-oppløsningsmiddel, men var generelt mindre effektive til å hindre aggregering enn med de humaniserte antistoffer, hvilket kan sees i de følgende eksempler. Resultatene varierer også sterkt for hver MoAb, hvilket igjen illustrerer at den beste konjugerings-metoden varierer for hvert calicheamicin/bærer-konjugat, men at variasjoner av de generelle fremgangsmåter angitt i foreliggende søknad viser betydelige forbedringer i alle undersøkte tilfeller sammenlignet med resultater oppnådd med DMF som det eneste med-oppløsningsmiddel.
Konjugeringer ved anvendelse av PG/CA-metodene beskrevet ovenfor ga følgende last:
Protein-utbyttene var beskjedne, i området fra 20 til 40%. Når mA33 ble konjugert ved anvendelse av 8 M/M medikament, var endelig last på monomer bare 1,1-1,3 M/M. anti-Tac-konjugatet, med en last på 0,7 m/M, ble påny konjugert i nærvær av 20% t-BuOH ettersom dette var det beste backup-additiv. Dette øket last til 2,0 M/M, men bare med 23% utbytte.
Konjugeringer ved anvendelse av PG + t- BuOH:
Selv om PG/CA-systemet bare ga beskjedne forbedringer med de ovennevnte MoAb, virket anvendelse av t-BuOH/ (t-Bu/PG) PG lovende. De følgende forsøk beskriver konjugeringer hvor PG og t-BuOH ble anvendt i kombinasjon. Dette førte til den konklusjon at et PG/t-BuOH system var bedre egnet for disse murine MoAb, mens PG/CA-systemet var bedre for de humaniserte MoAb som bie undersøkt.
Konjugeringer ble utført med variasjoner i t-BuOH- og PG-konsentrasjoner. Det ble funnet at PG var nyttig for solubilisering (klaring) av konjugat-løsninger for mange murine MoAb i nærvær av AcBut calicheamicin og t-BuOH. Når anti-Tac ble konjugert i 20% t-BuOH, 10% PG og 6 M/M medikament, hadde den endelige monomer en medikament-last på 1,3 M/M med 40% utbytte. Utført i 15% t-BuOH, 15% PG og 6,7 M/M medikament, hadde produktet en medikament-last på 1,4 M/M med 50% utbytte, en liten forbedring i forhold til de tidligere forsøkene, men klart bedre enn 0,7 M/M last og -20% utbytte oppnådd i PG/CA. Når de samme betingelser ble fulgt, men med protein-konsentrasjonen øket til 2,8 mg/ml (fra -2), øket endelig medikament-last til 2,2 M/M.
For mA33, et protein som rutinemessig er vanskelig å arbeide med ble det ikke funnet noen betingelser som kunne bringe lasten særlig over 1,0 M/M, men den ovenstående kombinasjon av t-BuOH og PG (med 8 M/M medikament) ga konjugat i 60% utbytte selv i stor skala. Tre IgGi murine MoAb (som antagelig ville ha lignende kjemisk reaktivitet) MOPC, M44 og M67, ga alle, når de ble konjugert under i det vesentlige identiske betingelser (15% t-BuOH, 10-20% PG, 6,7 M/M medikament) monomer med last -1,0, men i utbytter i området fra 14-45%. For MOPC øket økning av protein-konsentrasjon til 2,8 mg/ml (som med anti-Tac) og anvendelse av 8 M/M medikament i 15% t-BuOH, 20% PG-buffersystem, medikament-last til 1,7 M/M i -50% utbytte.
Endelig metode for murine antistoffer
Basert på denne serien konjugeringer, er den anbefalte metode for konjugering av disse murine MoAb vesentlig forskjellig fra den for de humaniserte MoAb som ble undersøkt. Videre varierte de oppnådde optimaliserte protein-utbyttene og medikamént-lasten betraktelig for de forskjellige murine MoAb som ble undersøkt, hvilket indikerte at noe optimalisering av betingelser kan være nødvendig for å finne de beste betingelsene for en spesiell proteinbærer.
PBS, pH 7,4, ble anvendt som buffer, men MoAb-lagerløsning var 4 til 5,5 mg/ml. t-BuOH ble anvendt som et ytterligere medoppløsningsmiddel, men ikke CA. Medikament-lager-løsningen (8-10 mg/ml) ble fremstilt i DMSO eller DMF. Endelige reaksjons-betingelser var 15% t-BuOH, -20% propylenglykol (eller mer om nødvendig for å klare løsningen), 2-4% DMSO (fra medikament-lagerløsningen) og 6-8 mol medikament/mol protein. Konjugeringen skjedde ved inkubering ved 25°C med rysting i 3 til 20 timer. Rensning var som beskrevet ovenfor for humaniserte konjugater. Endelige protein-utbytter var i området fra 25% til 60% og medikament-last fra 1 til 2,2 mol medikament pr. mol MoAb, avhengig av det individuelle MoAb.
Eksempel 14
Virkning av tBuOH på karbohvdrat- koniuaater
MOPC-21 ble oksydert i pH 5,5 acetatbuffer med 15 mM Nal04 ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Buffer-løsningen ble deretter skiftet ut med frisk acetatbuffer for å fjerne brukte oksydasjonsreagenser. En porsjon av dette oksyderte antistoffet ble behandlet med disulfidet som var et resultat av omsetning av N-acetyl-gamma-calicheamicin med hydrazidet av 3-merkapto-3-metyl-smørsyre (GAD) i nærvær av 15% DMF. En andre porsjon ble behandlet med samme konsentrasjon av GAD i nærvær av 5% DMF og 15% tBuOH. Begge reaksjoner fikk løpe ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Hver reaksjon fikk deretter bufferen erstattet med pH 7,4 PBS. Mengden av aggregat i konjugeringsreaksjonen med tBuOH var mindre enn den i reaksjonen med bare DMF (4,1% mot 7,3%). Etter rensning ved gel-eksklusjonskromatografi hadde konjugatet fra reaksjonen med bare DMF en last på 3,2 M/M med 3% gjenværende aggregat mens konjugatet fremstilt i nærvær av tBuOH hadde en last på 5,1 M/M uten noe detekterbart gjenværende aggregat.
Eksempel 15
Virkning av PG/ CA på dannelse av et ikke- hvdrolvserbart koniugat
h-CT-M-01 ble behandlet med en OSu-ester av disulfidet fra reaksjonen av N-acetyl gamma-calicheamicin med 4-merkapto-4-metyl-pentansyre i nærvær av 15% DMF i Hepes-buffer. En andre konjugering ble utført med 30%PG og 80 mM CA istedenfor DMF. Begge reaksjoner fikk løpe ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Hver reaksjon fikk deretter bufferen erstattet med pH 7,4 PBS. Selv om mengden av aggregat (-2%) og last (3,95 M/M med DMF mot 4,12 M/M med PG+CA) var sammenlignbar for begge reaksjonene, var det beregnede utbytte høyere for reaksjonen kjørt i nærvær av PG+CA (60% mot 50%).
Variasjoner av foreliggende oppfinnelse vil forstås av fagfolk på området i lys av den detaljerte beskrivelse ovenfor.
Claims (34)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert
aggregering, som har formelen
hvor: Pr er en proteinholdig bærer,
X er en linker som omfatter et produkt av en hvilken som helst reaktiv gruppe som kan reagere med en proteinholdig bærer,
W er calicheamicin-resten dannet ved fjernelse av den naturlig forekommende metyltrisulfid-gruppe; og m er et tall fra 0,5 til 15,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (1) inkubering av et calicheamicin-derivat (X-S-S-W) og en proteinholdig bærer (Pr) i en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning som har en pH i området fra 4,0 til 8,5, hvilken løsning videre omfatter (a) et medoppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylenglykol, etanol, DMSO og kombinasjoner derav og (b) et additiv omfattende minst én C6-Cie-karboksylsyre, idet inkuberingen blir utført ved en temperatur i området fra 25°C til 37°C i en periode fra 15 minutter til 24 timer for å gi et calicheamicin-derivat/bærer-konjugat; og (2) rensning av calicheamicin-derivat/bærer-konjugatet fremstilt i trinn (1), hvilket gir et monomert calicheamicin derviat/bærer-konjugat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor X har formelen Z-Sp hvor: Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (Ci-Cis) rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl-eller heterocykloalkyl-rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (d-C-ie) rest, divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (C-i-C-is) rest eller divalent eller trivalent (C2-C18) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio-grupper; og Z er -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)NH-,-CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH -, -CH=N-, -CH2NH-, -OC(=0)-, -S-S-,
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X har formelen
hvor
Alk' og Alk2 uavhengig er en binding eller en forgrenet eller uforgrenet (Cr do) alkylenkjede;
Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N- eller -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z hvor X, Y og Z er uavhengig en binding, -NR'-, -S- eller -O-, med det forbehold at når n = 0, er minst én av Y og Z en binding og Ar' er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR', med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding;
n er et helt tall fra 0 til 5; R' er en forgrenet eller uforgrenet (C1-C5) kjede eventuelt substituert med én eller to grupper av -OH, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, (C1-C3) dialkylamino eller (C1-C3) trialkylammonium -A" hvor A" er et farmasøytisk godtagbart anion som danner et salt;
Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, - COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor
eller 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7-naftyliden eller
hver naftyliden- eller fenotiazin-gruppe er eventuelt substituert med én, to, tre eller fire grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR\ -S(CH2)nCOOR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor, med det forbehold at når Ar er naftyliden, er Z<1> ikke hydrogen og med det forbehold at når Ar er fenotiazin, er Sp<1> en binding bare bundet til nitrogen;
Sp<2> er en binding, -S- eller -O-, med det forbehold at når Alk2 er en binding er Sp<2> en binding;
Z<1> er H, (CrCs) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C5) tioalkoksy, halogen, nitro, - COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)„CONHR' hvor n og R' er som ovenfor;
Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (C-i-C-ie) rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl-eller heterocykloalkyl-rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (d-Cis) rest, divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (C-i-Cis) rest eller divalent eller trivalent (C2-Ci8) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio- grupper; og
Q er =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- eller =NHO-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at
Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- eller -NR'- hvor n og R' er som definert i krav 3, med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp1 en binding;
Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR<1>, -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert i krav 3 eller Ar er 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7- naftyliden hver eventuelt substituert med én, to, tre eller fire grupper av (Ci-Ce) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR';
Alk<2> er en forgrenet eller uforgrénet (C1-C10) alkylen kjede);
Z<1> er (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (CrC4) alkoksy, (Ci-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR'; og
Alk<2> og Sp<2> er sammen en binding.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at Sp1 er -O-, Alk<1> er C3 alkylen, Ar er 1,4-fenylen og Z<1> er Ci alkyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at Q er =NHNCO- og Sp er -CH2C(CH3)2-.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Z er -NHC(=0)- og Sp er -CH2CH2C(CH3)2-
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Z er -CH=NNHC(=0)- og Sp er -CH2C(CH3)2-.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at calicheamicin-derivatet omfatter et gamma-calicheamicin- eller et N-acetyl-gamma-calicheamicin-derivat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at calicheamicin-derivatet er til stede i trinn (1) i en mengde fra 0,025 mg/ml til 1,0 mg/ml.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den proteinholdige bæreren omfatter et humanisert monoklonalt antistoff.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det humaniserte monoklonale antistoff er til stede i trinn (1) i en mengde fra 1 mg/ml til 15 mg/ml.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at additivet i trinn (1) er til stede i en mengde fra 20 til 300 mM.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet omfatter propylenglykol i en mengde fra 10% til 60% etter volum av løsningen.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at additivet i trinn (1) omfatter oktansyre i en mengde fra 20 mM til 100 mM.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet i trinn (1) er propylenglykol i en mengde på 30 volum% av løsningen og additivet i trinn (1) omfatter oktansyre i en mengde på 60 mM.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet er til stede i trinn (1) i en mengde fra 1% til 10% etter volum av løsningen og additivet i trinn (1) omfatter oktansyre i en mengde fra 150 mM til 300 mM.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet er etanol.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at etanol er til stede i trinn (1) i en mengde på 5% etter volum av løsningen og additivet oktansyre er til stede i trinn (1) i en mengde på 200 mM.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at medoppløsningsmidlet i trinn (1) er propylenglykol i en mengde på 5% etter volum av løsningen og additivet oktansyre er til stede i trinn (1) i en mengde på 200 mM.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/bærer-konjugater med høyere medikament-last/utbytte og redusert aggregering, som har formelen
hvor: Pr er en proteinholdig bærer,
X er en linker som omfatter et produkt av en hvilken som helst reaktiv gruppe som kan reagere med en proteinholdig bærer,
W er calicheamicin-resten dannet ved fjernelse av den naturlig forekommende metyltrisulfid-gruppe; og m er et tall fra 0,5 til 15,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (1) inkubering av et calicheamicin-derivat (X-S-S-W) og en proteinholdig bærer (Pr) i en ikke-nukleofil, protein-kompatibel, bufret løsning som har en pH-verdi fra 4,0 til 8,5, hvilken løsning videre omfatter medoppløsningsmidlet t-butanol, idet inkuberingen blir utført ved en temperatur fra 25°C til 37°C i en periode på 15 minutter til 24 timer, hvilket gir et calicheamicin-derivat/bærer-konjugat; og (2) rensning av calicheamicin-derivat/bærer-konjugatet fremstilt i trinn (1) for å oppnå et monomert calicheamicin-derivat/bærer- konjugat.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at
X har formelen Z-Sp hvor: Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (CrCie) rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl-eller heterocykloalkyl-rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroåryl-aryl- (Cr Cie) rest, divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyi- (C-i-Cis) rest eller divalent eller trivalent (C2-Ci8) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio-grupper; og
Z er -NHC(=0)-, -CH=NNHC(=0)-, -CH2NHNHC(fOK -CH=NNHC(=0)NH-, -CH2NHNHC(=0)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-,-CH=N-,-CH2NH-,-OC(=0)-,-S-S-,
23. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at X har formelen
hvor
Alk' og Alk2 er uavhengig en binding eller en forgrenet eller uforgrenet (Cr C10) alkylenkjede;
Sp<1> er en binding, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N- eller -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z hvor X, Y og Z er uavhengig en binding, -NR'-, -S- eller -Or, med det forbehold at når n = 0, må minst én av Y og Z være en binding og Ar<*> er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR\ -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR', med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding;
n er et helt tall fra 0 til 5; R' er en forgrenet eller uforgrenet (C1-C5) kjede eventuelt substituert med én eller to grupper av -OH, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, (C1-C3) dialkylamino eller (C1-C3) trialkylammonium -A" hvor A" er et farmasøytisk godtagbart anion for dannelse av et salt;
Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C-i-Ce) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor
eller 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7-naftyliden eller
hvor hver naftyliden eller fenotiazin eventuelt er substituert med én, to, tre eller fire grupper av (C1-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor, med det forbehold at når Ar er naftyliden er Z<1> ikke hydrogen og med det forbehold at når Ar er fenotiazin er Sp<1> en binding bare forbundet til nitrogen;
Sp<2> er en binding, -S- eller -O-, med det forbehold at når Alk2 er en binding er Sp<2> en binding;
Z<1> er H, (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C5) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR\ -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert ovenfor;
Sp er en lineær eller forgrenet divalent eller trivalent (C-i-Ci8) rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-rest, divalent eller trivalent (C3-C18) cykloalkyl-eller heterocykloalkyl-rest, divalent eller trivalent aryl- eller heteroaryl-aryl- (C-r Ci8) rest, divalent eller trivalent cykloalkyl- eller heterocykloalkyl-alkyl- (CrCie) rest eller divalent eller trivalent (C2-C18) umettet alkyl-rest, hvor heteroaryl er furyl, tienyl, N-metylpyrrolyl, pyridinyl, N-metylimidazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, N-metylkarbazoyl, aminokumarinyl eller fenazinyl og hvor, hvis Sp er en trivalent rest, Sp kan være ytterligere substituert med lavere (C1-C5) dialkylamino-, lavere (C1-C5) alkoksy-, hydroksy- eller lavere (C1-C5) alkyltio-grupper; og
Q er =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- eller =NHO.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at
Sp<1> er en binding, -S-, -0-, -CONH-, - NHCO- eller -NR<1-> hvor n og R' er som definert i krav 23, med det forbehold at når Alk<1> er en binding er Sp<1> en binding;
Ar er 1,2-, 1,3- eller 1,4-fenylen eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (Ci-C6) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR' hvor n og R' er som definert i krav 23 eller Ar er 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- eller 2,7- naftyliden hver eventuelt substituert med én, to, tre eller fire grupper av (C-i-Ce) alkyl, (C1-C5) alkoksy, (C1-C4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nC00R', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR';
Alk2 er en forgrenet eller uforgrenet (C1-C10) alkylenkjede;
Z<1> er (C1-C5) alkyl eller fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre grupper av (C1-C5) alkyl, (C1-C4) alkoksy, (CrC4) tioalkoksy, halogen, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR' eller -S(CH2)nCONHR'; og
Alk<2> og Sp<2> er sammen en binding.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert vedat Sp1 er -O-, Alk<1> er C3 alkylen, Ar er 1,4-fenylen og Z<1> er Ci alkyl.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at Q er =NHNCO-og Sp er-CH2C(CH3)2-.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved at Z er -NHC(=0)- og Sp er -CH2CH2C(CH3)2-
28. Fremgangsmåte ifølge krav22, karakterisert ved at Z er -CH=NNHC(=0)- og Sp er -CH2C(CH3)2-.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at calicheamicin-derivatet omfatter et gamma-calicheamicin- eller et N-acetyl-gamma-calicheamicin-derivat.
30. Fremgangsmåte ifølge krav29, karakterisert ved at calicheamicin-derivatet er til stede i trinn (1) i en mengde fra 0,025 mg/ml til 1,0 mg/ml.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert ved at den proteinholdige bærer omfatter et humanisert monoklonalt antistoff.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at det humaniserte monoklonale antistoff er til stede i trinn (1) i en mengde fra 1 mg/ml til 15 mg/ml.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at t-butanolen er til stede i trinn (1) i en mengde fra 10% til 25% etter volum av løsningen.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert ved at t-butanolen er til stede i trinn (1) i en mengde på 15% etter volum av løsningen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/475,005 US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
PCT/US1996/006738 WO1996040261A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-10 | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO975706L NO975706L (no) | 1997-12-05 |
NO975706D0 NO975706D0 (no) | 1997-12-05 |
NO324609B1 true NO324609B1 (no) | 2007-11-26 |
Family
ID=23885856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19975706A NO324609B1 (no) | 1995-06-07 | 1997-12-05 | Fremgangsmater for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/baerer-konjugater |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5712374A (no) |
EP (1) | EP0837698B1 (no) |
JP (2) | JPH11508232A (no) |
KR (1) | KR100499648B1 (no) |
CN (1) | CN1094063C (no) |
AR (1) | AR002360A1 (no) |
AT (1) | ATE204180T1 (no) |
AU (1) | AU703862B2 (no) |
BG (1) | BG63492B1 (no) |
BR (1) | BR9608564A (no) |
CA (1) | CA2223329A1 (no) |
CY (1) | CY2355B1 (no) |
CZ (1) | CZ298024B6 (no) |
DE (1) | DE69614551T2 (no) |
DK (1) | DK0837698T3 (no) |
ES (1) | ES2160818T3 (no) |
GR (1) | GR3036930T3 (no) |
HK (1) | HK1016871A1 (no) |
HU (1) | HU221246B1 (no) |
IL (1) | IL118565A (no) |
IN (1) | IN182139B (no) |
MX (1) | MX9709316A (no) |
NO (1) | NO324609B1 (no) |
NZ (1) | NZ307926A (no) |
PT (1) | PT837698E (no) |
TW (1) | TW419377B (no) |
WO (1) | WO1996040261A1 (no) |
ZA (1) | ZA964614B (no) |
Families Citing this family (598)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6914130B2 (en) * | 1998-06-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050159591A1 (en) * | 1999-06-02 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
CH694589A5 (de) | 1999-06-25 | 2005-04-15 | Genentech Inc | Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern. |
PL357939A1 (en) | 2000-04-11 | 2004-08-09 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
CN101671335A (zh) * | 2001-05-31 | 2010-03-17 | 梅达莱克斯公司 | 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂 |
IL158969A0 (en) | 2001-06-01 | 2004-05-12 | Cornell Res Foundation Inc | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
WO2003000113A2 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20060073141A1 (en) * | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
JP2005536439A (ja) | 2001-09-18 | 2005-12-02 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 腫瘍の診断及び治療のための組成物と方法 |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
NZ556415A (en) | 2002-01-02 | 2009-02-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of glioma tumor |
US20100311954A1 (en) * | 2002-03-01 | 2010-12-09 | Xencor, Inc. | Optimized Proteins that Target Ep-CAM |
US8093357B2 (en) * | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
GB0210121D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
AU2015246156B2 (en) * | 2002-05-02 | 2017-06-29 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
PL224150B1 (pl) | 2002-05-02 | 2016-11-30 | Wyeth Corp | Kompozycja zawierająca koniugat leku obejmujący pochodne kalicheamycyny i przeciwciało, oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
DK2263691T3 (da) | 2002-07-15 | 2012-10-22 | Hoffmann La Roche | Behandling af cancer med det rekombinante humaniserede monoklonale anti-ErbB2-antistof 2C4 (rhuMAb-2C4) |
KR100960560B1 (ko) | 2002-09-27 | 2010-06-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 최적화된 Fc 변이체 및 그의 제조 방법 |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
NZ544317A (en) | 2003-07-08 | 2009-05-31 | Genentech Inc | IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
JP2007501011A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-01-25 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8101720B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
CA2747871C (en) | 2003-11-17 | 2018-04-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
ZA200604864B (en) | 2003-12-19 | 2007-10-31 | Genentech Inc | Monovalent antibody fragments useful as therapeutics |
TW200539855A (en) * | 2004-03-15 | 2005-12-16 | Wyeth Corp | Calicheamicin conjugates |
MXPA06011199A (es) * | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
NZ550934A (en) * | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
RU2402548C2 (ru) * | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
WO2006019447A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
KR101254815B1 (ko) | 2004-07-20 | 2013-09-03 | 제넨테크, 인크. | 안지오포이에틴-유사 4 단백질의 저해제, 배합물, 그의용도 |
BRPI0512482A (pt) | 2004-07-26 | 2008-03-11 | Genentech Inc | método de identificação de uma substáncia inibidora candidata e molécula antagonista |
US20060045877A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
ES2555355T3 (es) | 2004-09-03 | 2015-12-30 | Genentech, Inc. | Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos |
ES2579805T3 (es) | 2004-09-23 | 2016-08-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP2332985A3 (en) | 2004-11-12 | 2012-01-25 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
DK1841793T3 (da) | 2005-01-07 | 2010-07-19 | Diadexus Inc | Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
EP1851250B1 (en) * | 2005-02-18 | 2012-06-06 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibody to prostate specific membrane antigen (psma) |
CN103251946A (zh) | 2005-02-23 | 2013-08-21 | 健泰科生物技术公司 | 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活 |
WO2006096861A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Genentech, Inc. | METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs) |
EP1868647A4 (en) | 2005-03-24 | 2009-04-01 | Millennium Pharm Inc | OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE |
JP2008535853A (ja) | 2005-04-07 | 2008-09-04 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 癌関連遺伝子 |
WO2006110599A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
US7858843B2 (en) | 2005-06-06 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US20070003559A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Wyeth | Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies |
US7557190B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-07-07 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target Ep-CAM |
EP1922410A2 (en) | 2005-08-15 | 2008-05-21 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
AU2006297126A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary | Methods and compositions for modulating immune tolerance |
EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
PL1940789T3 (pl) | 2005-10-26 | 2012-04-30 | Squibb & Sons Llc | Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065 |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
WO2007081608A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US8957187B2 (en) * | 2005-12-02 | 2015-02-17 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
EP1973951A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CN105859886A (zh) | 2005-12-02 | 2016-08-17 | 健泰科生物技术公司 | 牵涉与il-22和il-22r结合的抗体的组合物和方法 |
WO2007067602A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Wyeth | Interleukin-11 compositions and methods of use |
EP1973948B1 (en) | 2005-12-15 | 2015-02-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for targeting polyubiquitin |
KR101589391B1 (ko) | 2006-01-05 | 2016-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-ephb4 항체 및 그의 사용 방법 |
CA2638821A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
TW200806685A (en) | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
WO2007103522A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Wake Forest University Health Sciences | Soluble monomeric ephrin a1 |
ES2712942T3 (es) | 2006-03-10 | 2019-05-16 | Wyeth Llc | Anticuerpos anti-5T4 y usos de los mismos |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
EP2389946A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-30 | Novartis AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
EP2614839A3 (en) | 2006-04-05 | 2015-01-28 | Genentech, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
JP2009541208A (ja) | 2006-04-13 | 2009-11-26 | ノバルティス・バクシーンズ・アンド・ダイアグノスティクス・インコーポレイテッド | がんを処置し、診断しもしくは検出する方法 |
AU2007297565A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-03-27 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
CN103030696B (zh) | 2006-05-30 | 2016-09-28 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
WO2008022152A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target cd19 |
EP2845912A1 (en) | 2006-09-12 | 2015-03-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker |
HUE034263T2 (en) | 2006-10-27 | 2018-02-28 | Genentech Inc | Antibodies and immunoconjugates and their applications |
JP5391073B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-01-15 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
EP2468776A3 (en) | 2007-02-09 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Anti-Robo4 antibodies and uses therefor |
EP2121667B1 (en) | 2007-02-21 | 2016-06-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
SI2132573T1 (sl) | 2007-03-02 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3 |
JP2010521180A (ja) | 2007-03-14 | 2010-06-24 | ノバルティス アーゲー | 癌を処置、診断または検出するためのapcdd1阻害剤 |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
EP3392273A1 (en) | 2007-05-30 | 2018-10-24 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
PE20090309A1 (es) * | 2007-06-04 | 2009-04-18 | Wyeth Corp | Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina |
RU2557319C2 (ru) | 2007-07-16 | 2015-07-20 | Дженентек, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
SG183023A1 (en) | 2007-07-16 | 2012-08-30 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
KR102225009B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-03-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
US20110033476A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-02-10 | Theraclone Sciences Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
WO2009064805A1 (en) | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Spaltudaq Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
AR069501A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) |
CN101965366B (zh) * | 2007-12-26 | 2016-04-27 | 生物测试股份公司 | 靶向cd138的免疫缀合物及其应用 |
WO2009080831A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
SI2235059T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-06-30 | Xencor, Inc. | Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn |
EP2240516B1 (en) * | 2007-12-26 | 2015-07-08 | Biotest AG | Methods and agents for improving targeting of cd138 expressing tumor cells |
PL2801584T3 (pl) | 2007-12-26 | 2019-12-31 | Biotest Ag | Środki mające za cel CD138 i ich zastosowania |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
WO2009099728A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Genentech, Inc. | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
EP2257571B1 (en) | 2008-03-10 | 2015-03-04 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus infections |
JP6161233B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2017-07-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 喘息の治療及び診断のための組成物及び方法 |
CA3179151A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
ES2533480T3 (es) * | 2008-05-16 | 2015-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de biomarcadores para evaluar el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales con antagonistas de la integrina beta7 |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
AR073717A1 (es) | 2008-10-01 | 2010-11-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 de murino y humano, y metodos de uso |
SG172219A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Hepatitis c virus combination therapy |
SG2014012918A (en) | 2009-02-11 | 2014-04-28 | Novozymes Biopharma Dk As | Albumin variants and conjugates |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
KR101822663B1 (ko) | 2009-03-25 | 2018-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-fgfr3 항체 및 그의 사용 방법 |
EP2411411B1 (en) | 2009-03-25 | 2016-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof |
RU2587621C2 (ru) | 2009-04-01 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
KR101431318B1 (ko) | 2009-04-02 | 2014-08-20 | 로슈 글리카트 아게 | 전장 항체 및 단일쇄 fab 단편을 포함하는 다중특이성 항체 |
KR20110138412A (ko) | 2009-04-16 | 2011-12-27 | 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 | 항-ΤΝF-α 항체 및 그의 용도 |
US9296785B2 (en) | 2009-04-17 | 2016-03-29 | Wake Forest University Health Sciences | IL-13 receptor binding peptides |
CN102459340A (zh) * | 2009-04-23 | 2012-05-16 | 特罗科隆科学有限公司 | 粒性白血细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(gm-csf)中和抗体 |
CA2939492C (en) | 2009-05-13 | 2019-03-19 | Genzyme Corporation | Anti-human cd52 immunoglobulins |
JP2012527473A (ja) | 2009-05-20 | 2012-11-08 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
KR101763808B1 (ko) | 2009-06-04 | 2017-08-16 | 노파르티스 아게 | IgG 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법 |
EP2443150B1 (en) | 2009-06-17 | 2015-01-21 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US20110027275A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Napoleone Ferrara | Inhibition of tumor metastasis |
JP5887270B2 (ja) | 2009-09-02 | 2016-03-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体smoothenedおよびその使用方法 |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
AU2010296018B2 (en) | 2009-09-16 | 2016-05-05 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
EP2488873B1 (en) | 2009-10-16 | 2015-08-05 | Novartis AG | Biomarkers of tumor pharmacodynamic response |
BR112012009245A2 (pt) * | 2009-10-19 | 2019-09-24 | Genentech Inc | ''anticorpo,polinucleotídeo,celula hospedeira,método para fabricar um anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica e uso do anticorpo'' |
WO2011050194A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein |
JP5814925B2 (ja) | 2009-10-22 | 2015-11-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ヘプシン抗体及びその使用方法 |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
ES2639056T3 (es) | 2009-10-28 | 2017-10-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti-EGFR y sus usos |
RU2607374C2 (ru) | 2009-10-30 | 2017-01-10 | Новозаймс Байофарма Дк А/С | Варианты альбумина |
BR112012010153B1 (pt) | 2009-11-05 | 2022-05-03 | Genentech, Inc | Método de produção de um anticorpo |
MX2012006072A (es) | 2009-11-30 | 2012-07-23 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores. |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
KR20120123299A (ko) | 2009-12-04 | 2012-11-08 | 제넨테크, 인크. | 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법 |
ES2722300T3 (es) | 2009-12-10 | 2019-08-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso |
EP2509626B1 (en) | 2009-12-11 | 2016-02-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
EP2513148B1 (en) | 2009-12-16 | 2016-08-31 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-her2 antibodies and their uses |
MY161868A (en) | 2009-12-23 | 2017-05-15 | Genentech Inc | Anti-bv8 antibodies and uses thereof |
WO2011089211A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Synimmune Gmbh | Anti-cd133 antibodies and methods of using the same |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
KR20130004579A (ko) | 2010-02-23 | 2013-01-11 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
CN102918060B (zh) | 2010-03-05 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗人csf-1r抗体及其用途 |
US9221910B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R |
CN102822198B (zh) | 2010-03-12 | 2016-08-31 | 艾伯维生物医疗股份有限公司 | Ctla4蛋白和其用途 |
CN102906117B (zh) | 2010-03-24 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗lrp6抗体 |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
WO2011124718A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Novozymes A/S | Albumin derivatives and variants |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
BR112012027001A2 (pt) | 2010-04-23 | 2016-07-19 | Genentech Inc | produção de proteínas heteromultiméricas |
BR112012028010A2 (pt) | 2010-05-03 | 2017-09-26 | Genentech Inc | anticorpo isolado, célula, ácido nucleíco isolado, método de identificação de um primeiro anticorpo que se liga a um epítopo antigênico tat425 ligado or um anticorpo, métodos de inibir o crescimento de uma célula, de tratamento terapêutico de determinação da presença de uma proteína de tat425 e de diagnóstico da presença de um tumor em um mamífero |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
HRP20171095T4 (hr) | 2010-05-25 | 2022-07-22 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Postupci pročišćavanja polipeptida |
JP6048973B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-12-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体及びイムノコンジュゲートのイムノpetイメージング及びこれらの使用方法 |
CA3220104A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2011159980A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
AU2011283694B2 (en) | 2010-07-29 | 2017-04-13 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
JP2013540701A (ja) | 2010-08-12 | 2013-11-07 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法 |
EP2603525A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-06-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease |
RU2584597C2 (ru) | 2010-08-13 | 2016-05-20 | Рош Гликарт Аг | Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения |
US9011847B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-04-21 | Roche Glycart, AG | Anti-FAP antibodies and methods of use |
MX340558B (es) | 2010-08-24 | 2016-07-14 | F Hoffmann-La Roche Ag * | Anticuerpos biespecificos que comprenden fragmento fv estabilizado con disulfuro. |
SG187886A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
EP4226935A3 (en) | 2010-08-31 | 2023-09-06 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
NZ607510A (en) | 2010-09-10 | 2014-10-31 | Apexigen Inc | Anti-il-1 beta antibodies and methods of use |
IL311145A (en) | 2010-09-29 | 2024-04-01 | Seagen Inc | Antibody drug conjugates (ADC) binding to 191P4D12 proteins |
US9228023B2 (en) | 2010-10-01 | 2016-01-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer |
DK2625197T3 (en) | 2010-10-05 | 2016-10-03 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
EP3176184B1 (en) | 2010-11-10 | 2020-02-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-bace1 antibodies for neural disease immunotherapy |
CN105175542B (zh) | 2010-12-16 | 2018-12-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 与th2抑制相关的诊断和治疗 |
AU2011349443B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-12-24 | Genentech, Inc. | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates |
WO2012088313A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
RU2018108836A (ru) | 2011-02-04 | 2019-03-14 | Дженентек, Инк. | ВАРИАНТЫ Fc И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
WO2012109624A2 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof |
CN103687619A (zh) | 2011-02-14 | 2014-03-26 | 特罗科隆科学有限公司 | 用于对流行性感冒进行治疗以及诊断的组合物以及方法 |
MX342810B (es) | 2011-03-03 | 2016-10-13 | Apexigen Inc | Anticuerpos del receptor anti-interleucina-6 (anti-il-6) y sus metodos de uso. |
EP2683740B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-07-04 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
JP2014509591A (ja) | 2011-03-15 | 2014-04-21 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
ES2692268T3 (es) | 2011-03-29 | 2018-12-03 | Roche Glycart Ag | Variantes de Fc de anticuerpo |
JP2014516511A (ja) | 2011-04-07 | 2014-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗fgfr4抗体及び使用方法 |
CN103502273A (zh) | 2011-04-20 | 2014-01-08 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 用于pH依赖性通过血脑屏障的方法和构建体 |
WO2012149356A2 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
ES2628385T3 (es) | 2011-05-16 | 2017-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistas de FGFR1 y procedimientos de uso |
WO2012162561A2 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
LT3415531T (lt) | 2011-05-27 | 2023-09-25 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) – surišantys baltymai |
AR086823A1 (es) | 2011-06-30 | 2014-01-22 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
AU2012295394B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-04-14 | Omeros Corporation | Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use |
CA2842481A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Genentech, Inc. | Inhibition of angiogenesis in refractory tumors |
CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
US20130060011A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Peter Bruenker | Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use |
WO2013026839A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
US8822651B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-09-02 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (HRV) antibodies |
EP2756300A1 (en) | 2011-09-15 | 2014-07-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of promoting differentiation |
AU2012312515A1 (en) | 2011-09-19 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists |
MX2014002996A (es) | 2011-09-23 | 2014-05-28 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos. |
BR112014008212A2 (pt) | 2011-10-05 | 2017-06-13 | Genentech Inc | método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar |
CA3182462A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
EA201490778A1 (ru) | 2011-10-14 | 2014-09-30 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ HtrA1 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
EP2766028B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide inhibitors of bace1 |
US9358250B2 (en) | 2011-10-15 | 2016-06-07 | Genentech, Inc. | Methods of using SCD1 antagonists |
AR088509A1 (es) | 2011-10-28 | 2014-06-11 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma |
CN104023804B (zh) | 2011-11-02 | 2017-05-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 超载和洗脱层析 |
TWI571473B (zh) | 2011-11-02 | 2017-02-21 | 埃派斯進有限公司 | 抗kdr抗體及使用方法 |
US20140315817A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-10-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Variant serum albumin with improved half-life and other properties |
RU2014124842A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Дженентек, Инк. | Очистка анти-с-мет антител |
EP2788030B1 (en) | 2011-12-08 | 2018-06-20 | Biotest AG | Uses of immunoconjugates targeting cd138 |
WO2013087699A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
EP2793941A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
JP6684490B2 (ja) | 2012-01-09 | 2020-04-22 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 超長相補性決定領域及びその使用 |
WO2013106489A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong cdr3s |
AR089752A1 (es) | 2012-01-18 | 2014-09-17 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso |
MX2014008699A (es) | 2012-01-18 | 2014-11-21 | Genentech Inc | Metodos para utilizar moduladores de fgf19. |
BR112014019579A2 (pt) | 2012-02-10 | 2019-10-15 | Genentech, Inc | Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero |
BR112014019741A2 (pt) | 2012-02-11 | 2020-12-22 | Genentech, Inc | Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado |
RU2624128C2 (ru) | 2012-02-15 | 2017-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Аффинная хроматография с применением fc-рецепторов |
PL2825556T3 (pl) | 2012-03-16 | 2018-10-31 | Albumedix A/S | Warianty albuminy |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
KR20150006000A (ko) | 2012-05-01 | 2015-01-15 | 제넨테크, 인크. | 항-pmel17 항체 및 면역접합체 |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
CA2875096A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
EP2867254B1 (en) | 2012-06-27 | 2017-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
WO2014001324A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Hoffmann-La Roche Ag | Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof |
MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
AU2013285422B2 (en) | 2012-07-04 | 2017-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
JP6247287B2 (ja) | 2012-07-04 | 2017-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗ビオチン抗体および使用方法 |
JP6324376B2 (ja) | 2012-07-04 | 2018-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗テオフィリン抗体および使用方法 |
AU2013288641B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-07-06 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
TR201900694T4 (tr) | 2012-08-23 | 2019-02-21 | Agensys Inc | 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc). |
AU2013318147B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-01-04 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Methods for identifying antibodies with reduced immunogenicity |
RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
EP3925977A1 (en) | 2012-10-30 | 2021-12-22 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
US10189906B2 (en) | 2012-11-01 | 2019-01-29 | Max-Delrück-Centrum Für Molekulare Medizin | Antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases |
AU2013343667A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | HER3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of HER3 |
CA2890766A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
TWI657095B (zh) | 2012-11-13 | 2019-04-21 | 美商建南德克公司 | 抗血球凝集素抗體及使用方法 |
BR112015011011A2 (pt) | 2012-11-15 | 2019-12-17 | Genentech Inc | cromatografia por troca de íon com gradiente de ph mediada por força iônica |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
EP2945969A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-25 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
CN104994879A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗癌症和预防药物抗性的方法 |
JP2016512489A (ja) | 2013-02-26 | 2016-04-28 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗mcsp抗体 |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
KR20150127199A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 항-b7-h4 항체 및 면역접합체 |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
RU2661111C2 (ru) | 2013-03-15 | 2018-07-11 | Ац Иммуне С.А. | Антитела к тау и способы применения |
KR20150131177A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 항-CRTh2 항체 및 그의 용도 |
MX2015012563A (es) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Anticuerpos anti-cd25 y sus usos. |
KR102561553B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-07-31 | 젠코어 인코포레이티드 | 이형이량체 단백질 |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
WO2014145000A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3633377A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
SG10201706210WA (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
EP3421495A3 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
CA2904528C (en) | 2013-03-15 | 2021-01-19 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
US10150800B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-11 | Zyngenia, Inc. | EGFR-binding modular recognition domains |
AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
WO2014177459A2 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
EP4324480A3 (en) | 2013-05-20 | 2024-05-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
US10274466B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-04-30 | Genentech, Inc. | Elucidation of ion exchange chromatography input optimization |
WO2015017146A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-02-05 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
CN111518199A (zh) | 2013-07-18 | 2020-08-11 | 图鲁斯生物科学有限责任公司 | 具有超长互补决定区的人源化抗体 |
KR20160060634A (ko) | 2013-08-01 | 2016-05-30 | 어젠시스 인코포레이티드 | Cd37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
JP6602765B2 (ja) | 2013-09-05 | 2019-11-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | クロマトグラフィー再使用のための方法 |
EP3041484B1 (en) | 2013-09-06 | 2021-03-03 | Academia Sinica | Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
EP3046940B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
PT3055331T (pt) | 2013-10-11 | 2021-04-05 | Oxford Bio Therapeutics Ltd | Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro |
MX2016004802A (es) | 2013-10-18 | 2016-07-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso. |
PE20161413A1 (es) | 2013-11-04 | 2017-01-10 | Stemcentrx Inc | Conjugados de anticuerpo anti-efna4-farmaco |
EA201691214A1 (ru) | 2013-12-13 | 2016-12-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты |
BR112016013861A2 (pt) | 2013-12-16 | 2017-10-10 | Genentech Inc | conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
BR112016013849A2 (pt) | 2014-01-03 | 2017-10-10 | Hoffmann La Roche | conjugados de anticorpos biespecíficos antihapteno/antirreceptores da barreira hematoencefálica, seus usos, e formulação farmacêutica |
EP3089759B1 (en) | 2014-01-03 | 2018-12-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
RU2694981C2 (ru) | 2014-01-03 | 2019-07-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения |
AU2015206370A1 (en) | 2014-01-16 | 2016-07-07 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2015112909A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
WO2015120075A2 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CA2936565C (en) | 2014-02-12 | 2020-08-11 | Genentech, Inc. | Anti-jagged1 antibodies and methods of use |
BR112016018980A2 (pt) | 2014-02-21 | 2017-10-10 | Genentech Inc | método de tratamento de um distúrbio, anticorpo multiespecífico, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, métodos de produzir um anticorpo, de produção de uma metade de anticorpo ou de um anticorpo multiespecífico e de produção de um anticorpo multiespecífico, imunoconjugado e formulação farmacêutica |
PT3122757T (pt) | 2014-02-28 | 2023-11-03 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação |
CA2941687A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
PE20211798A1 (es) | 2014-03-21 | 2021-09-13 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
TWI687428B (zh) | 2014-03-27 | 2020-03-11 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
UA119167C2 (uk) | 2014-03-28 | 2019-05-10 | Зенкор, Інк. | Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3 |
LT3126394T (lt) | 2014-03-31 | 2020-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai |
MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
BR112016022910A2 (pt) | 2014-04-11 | 2017-10-17 | Medimmune Llc | anticorpos contra her2 biespecíficos |
KR102603417B1 (ko) | 2014-05-06 | 2023-11-20 | 제넨테크, 인크. | 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산 |
CA2946662A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates |
CA2944717A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
KR102576850B1 (ko) | 2014-05-27 | 2023-09-11 | 아카데미아 시니카 | 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법 |
US10005847B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-06-26 | Academia Sinica | Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof |
KR20170003720A (ko) | 2014-05-27 | 2017-01-09 | 아카데미아 시니카 | 항-cd20 글리코항체 및 이의 용도 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
CA2950433A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
JP2017517552A (ja) | 2014-06-13 | 2017-06-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗癌剤耐性の治療及び防止方法 |
MX2016015280A (es) | 2014-06-26 | 2017-03-03 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-bromodesoxiuridina(brdu) y metodos de uso. |
EP3166627A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
AU2015292326A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-02-23 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
TWI805109B (zh) | 2014-08-28 | 2023-06-11 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
US20170260261A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-09-14 | Bioatla, Llc | Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells |
JP6899321B2 (ja) | 2014-09-08 | 2021-07-07 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 糖脂質を使用するヒトiNKT細胞活性化 |
JP6943760B2 (ja) | 2014-09-12 | 2021-10-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体及び免疫複合体 |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
US9518118B2 (en) | 2014-09-12 | 2016-12-13 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates |
CN107108724A (zh) | 2014-09-12 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 半胱氨酸改造抗体和缀合物 |
AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
JP6863888B2 (ja) | 2014-10-01 | 2021-04-21 | メディミューン,エルエルシー | ポリペプチドをコンジュゲートさせる方法 |
CN107074938A (zh) | 2014-10-16 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法 |
JP2017537891A (ja) | 2014-10-31 | 2017-12-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗il−17a及びil−17f交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法 |
EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
EP3215637B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment |
WO2016073789A2 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same |
LT3215528T (lt) | 2014-11-06 | 2019-10-25 | Hoffmann La Roche | Fc srities variantai su modifikuota fcrn jungtimi ir naudojimo būdai |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
AU2015346460A1 (en) | 2014-11-10 | 2017-03-23 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
JP6859259B2 (ja) | 2014-11-19 | 2021-04-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 |
JP6993228B2 (ja) | 2014-11-19 | 2022-03-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体/抗bace1多重特異性抗体および使用方法 |
JP6779876B2 (ja) | 2014-11-19 | 2020-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法 |
CN107406512A (zh) | 2014-11-26 | 2017-11-28 | Xencor公司 | 结合cd3和cd38的异二聚体抗体 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
AR102918A1 (es) | 2014-12-05 | 2017-04-05 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso |
BR112017011234A2 (pt) | 2014-12-10 | 2018-03-27 | Genentech Inc | anticorpos contra receptor da barreira hematoencefálica e métodos de uso |
KR102515796B1 (ko) | 2014-12-19 | 2023-03-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2016115559A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1 |
CN107428823B (zh) | 2015-01-22 | 2021-10-26 | 中外制药株式会社 | 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法 |
TWI710571B (zh) | 2015-01-24 | 2020-11-21 | 中央研究院 | 腫瘤標記及其使用方法 |
AU2015378564A1 (en) | 2015-01-24 | 2017-07-13 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
EP3253784B1 (en) | 2015-02-04 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
MX2017008978A (es) | 2015-02-05 | 2017-10-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos que comprenden un dominio de union al antigeno dependiente de la concentracion ionica, variantes de la region fc, antiocuerpor de union a interleucina 8 (il-8) y usos de los mismos. |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
JP7044553B2 (ja) | 2015-04-24 | 2022-03-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法 |
CA2980189A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
EP3288981A1 (en) | 2015-05-01 | 2018-03-07 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
EP4238994A3 (en) | 2015-05-11 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
LT3294770T (lt) | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
CA2987403A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Genentech, Inc. | Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers |
ES2789500T5 (es) | 2015-05-29 | 2023-09-20 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
EP3302563A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
JP2018526972A (ja) | 2015-06-16 | 2018-09-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd3抗体及び使用方法 |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-05-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
WO2016205531A2 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
PE20221007A1 (es) | 2015-06-24 | 2022-06-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada |
CA2989936A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation |
EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
EA201890434A1 (ru) | 2015-08-05 | 2018-10-31 | Янссен Байотек, Инк. | Антитела к cd154 и способы их применения |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CA2989966C (en) | 2015-08-20 | 2024-04-30 | Albumedix A/S | Albumin variants and conjugates |
BR112018005737A2 (pt) | 2015-09-23 | 2018-10-09 | Genentech Inc | anticorpos, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo, para reduzir ou inibir a angiogênese, para tratar um distúrbio associado à angiogênese, para inibir a permeabilidade vascular, composição, conjugado de anticorpo, proteína de fusão, para identificar uma alteração de resíduos, utilização do anticorpo, utilização do conjugado e utilização da proteína |
EP3662930A1 (en) | 2015-09-24 | 2020-06-10 | AbVitro LLC | Hiv antibody compositions and methods of use |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
WO2017059243A2 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Agonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
EP3356411B1 (en) | 2015-10-02 | 2021-06-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
CN114031689A (zh) | 2015-10-02 | 2022-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
WO2017055443A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pd1 antibodies and methods of use |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
WO2017066714A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Compugen Ltd. | Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates |
MA45326A (fr) * | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
WO2017075229A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Genentech, Inc. | Hinge modified antibody fragments and methods of making |
AU2016348391A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-05-17 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses |
CN108602884A (zh) | 2015-11-08 | 2018-09-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 筛选多特异性抗体的方法 |
KR20180085800A (ko) | 2015-12-07 | 2018-07-27 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체 |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
PE20181402A1 (es) | 2015-12-18 | 2018-09-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso |
JP7438662B2 (ja) | 2016-01-25 | 2024-02-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | T細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法 |
EP3407914A4 (en) | 2016-01-27 | 2019-08-07 | MedImmune, LLC | METHOD FOR OBTAINING ANTIBODIES WITH DEFINED GLYCOSILATION PATTERN |
EP3411396A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-12-12 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
TW201808978A (zh) | 2016-03-08 | 2018-03-16 | 中央研究院 | N-聚醣及其陣列之模組化合成方法 |
EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
WO2017181079A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
US10961311B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-03-30 | Macrogenics, Inc. | B7-H3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof |
JP2019521641A (ja) | 2016-04-15 | 2019-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんを監視及び治療するための方法 |
US11149088B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-10-19 | Bioatla, Inc. | Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof |
RU2018141360A (ru) | 2016-05-02 | 2020-06-03 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Contorsbody - одноцепочечный связывающий мишень агент |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
WO2017194441A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modified anti-tenascin antibodies and methods of use |
LT3455261T (lt) | 2016-05-13 | 2022-11-10 | Bioatla, Inc. | Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas |
JP7022080B2 (ja) | 2016-05-27 | 2022-02-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 部位特異的抗体-薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
CN110603266A (zh) | 2016-06-02 | 2019-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体 |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
HUE064454T2 (hu) | 2016-06-08 | 2024-03-28 | Xencor Inc | IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal |
BR112018075653A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-08-27 | Abbvie Inc | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco |
CN116284404A (zh) | 2016-06-08 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗bh7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
MX2018015272A (es) | 2016-06-08 | 2019-08-12 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
CN109562169A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
MA45255A (fr) | 2016-06-14 | 2019-04-17 | Xencor Inc | Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques |
AU2017290086A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-01-24 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
JP7062640B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-05-06 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 抗cd19抗体に対する抗イディオタイプ抗体 |
US11066479B2 (en) | 2016-08-02 | 2021-07-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
US11053308B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-07-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for treating IL-8-related diseases |
MX2019001572A (es) | 2016-08-15 | 2019-08-29 | Genentech Inc | Método de cromatografía para cuantificar un tensioactivo no iónico en una composición que comprende el tensioactivo no iónico y un polipéptido. |
CN109963868B (zh) | 2016-08-22 | 2023-11-14 | 醣基生医股份有限公司 | 抗体、结合片段及使用方法 |
EP3504239B1 (en) | 2016-08-25 | 2024-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
JP6976315B2 (ja) | 2016-09-19 | 2021-12-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
SG11201903302UA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Xencor Inc | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments |
JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗mic抗体及び使用方法 |
JP7138350B2 (ja) | 2016-11-14 | 2022-09-16 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ. | 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 |
CN109923128A (zh) | 2016-11-15 | 2019-06-21 | 基因泰克公司 | 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
US11697680B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-07-11 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
US11236171B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof |
EP3558360A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-10-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
EP3580240A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-12-18 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
BR112019022515A2 (pt) | 2017-04-27 | 2020-06-16 | Tesaro, Inc. | Agentes de anticorpo direcionados contra o gene 3 de ativação linfocitária (lag-3) e usos dos mesmos |
EP3625256A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-03-25 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy |
AR111963A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Univ California | Método y moléculas |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
CA3066953A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
JP7232190B2 (ja) | 2017-10-20 | 2023-03-02 | 中外製薬株式会社 | 細胞への分子の取り込みを測定する方法 |
JP7438942B2 (ja) | 2017-10-30 | 2024-02-27 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 単一特異性抗体から多重特異性抗体をインビボ生成させるための方法 |
BR112020008031A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica |
EP3703688A2 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
WO2019086394A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The compbody - a multivalent target binder |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CA3082383A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
EP3740505A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Lakepharma Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
EP3778639A4 (en) | 2018-04-02 | 2021-06-09 | Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. | ANTIBODIES BINDING TO LYMPHOCYTAIR ACTIVATION GENE 3 (LAG-3) AND ITS USE |
CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
AU2019271149B2 (en) | 2018-05-14 | 2023-07-13 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
JP7460609B2 (ja) | 2018-05-14 | 2024-04-02 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン-2ポリペプチド及びその使用方法 |
EP3802609A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
WO2020010079A2 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Amgen Inc. | Anti-steap1 antigen-binding protein |
WO2020014482A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
US20210292428A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-09-23 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
BR112021002037A2 (pt) | 2018-08-10 | 2021-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | molécula de ligação de antígeno anti-cd137 e uso da mesma |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2020069398A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Masked cytokine polypeptides |
CA3115096A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
AR117453A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-04 | Genentech Inc | Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas |
WO2020127968A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Marino Stephen F | Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3 |
CA3123050A1 (en) | 2018-12-26 | 2020-07-02 | City Of Hope | Activatable masked anti-ctla4 binding proteins |
WO2020146182A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
EP3883971A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-09-29 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
CN113329763A (zh) | 2019-01-22 | 2021-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 免疫球蛋白a抗体以及制备和使用方法 |
JPWO2020153467A1 (ja) | 2019-01-24 | 2021-12-02 | 中外製薬株式会社 | 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体 |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
EP3930850A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
MA55296A (fr) | 2019-03-14 | 2022-03-23 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2 |
WO2020214963A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Genentech, Inc. | Antibody potency assay |
KR20220002899A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-07 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-psma/cd3 항체로 전립선암을 치료하는 방법 |
MX2021012692A (es) | 2019-04-19 | 2021-11-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso. |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
MX2021013766A (es) | 2019-05-14 | 2022-02-21 | Werewolf Therapeutics Inc | Restos de separacion y metodos de uso de los mismos. |
WO2020230834A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method |
TW202112799A (zh) | 2019-06-05 | 2021-04-01 | 美商建南德克公司 | 過載層析管柱之再生方法 |
SG11202112307YA (en) | 2019-07-10 | 2021-12-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Claudin-6 binding molecules and uses thereof |
US20220267452A1 (en) | 2019-07-12 | 2022-08-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor |
CN114555116A (zh) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
CN114945386A (zh) | 2019-10-18 | 2022-08-26 | 基因泰克公司 | 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 |
JP2022552875A (ja) | 2019-10-22 | 2022-12-20 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 多様な固形腫瘍を処置するためのb7h3(cd276)を標的とする高親和性ナノボディ |
MX2022005400A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-24 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos. |
CN115916817A (zh) | 2019-12-06 | 2023-04-04 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法 |
EP4069742A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods |
EP4041769A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-08-17 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
MX2022007158A (es) | 2019-12-13 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso. |
US20230058982A1 (en) | 2019-12-27 | 2023-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody and use thereof |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
PE20230252A1 (es) | 2020-03-13 | 2023-02-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos |
CN117510630A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-06 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
BR112022021441A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-13 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
EP4165415A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-04-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
JP2023535302A (ja) | 2020-07-13 | 2023-08-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法 |
CN115917313A (zh) | 2020-07-29 | 2023-04-04 | 中外制药株式会社 | 非放射性物质标记的药剂的药代动力学的测定方法 |
EP4192868A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
WO2022031948A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
MX2023001440A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
AU2021358031A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-05-04 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
US20240000846A1 (en) | 2020-10-27 | 2024-01-04 | Vor Biopharma Inc. | Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy |
KR20230100732A (ko) | 2020-11-04 | 2023-07-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여 |
IL302217A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates |
EP4240492A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022162518A2 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
WO2022187270A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022187272A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
JP2024509664A (ja) | 2021-04-30 | 2024-03-05 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体による治療のための投薬 |
EP4330282A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2022244838A1 (ja) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 中外製薬株式会社 | 分子のin vivo薬物動態を予測する方法 |
CN117396513A (zh) | 2021-05-28 | 2024-01-12 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 治疗癌症的联合疗法 |
WO2022255440A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ddr2 antibodies and uses thereof |
EP4352099A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
JP7472405B2 (ja) | 2021-06-25 | 2024-04-22 | 中外製薬株式会社 | 抗ctla-4抗体 |
EP4361176A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Use of anti-ctla-4 antibody |
US11807685B2 (en) | 2021-08-05 | 2023-11-07 | The Uab Research Foundation | Anti-CD47 antibody and uses thereof |
TW202337499A (zh) | 2021-08-07 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
IL311070A (en) | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-PSMA antibodies and uses thereof |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
CA3233953A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
WO2023058723A1 (ja) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | 中外製薬株式会社 | プレフィルドシリンジ製剤の調製方法 |
US20230227545A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-20 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023180353A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023192622A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
JP2024517042A (ja) | 2022-04-13 | 2024-04-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体の薬学的組成物及び使用方法 |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
US20230346862A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-02 | Athanor Biosciences, Inc. | Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp) |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023245105A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024073751A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Vor Biopharma Inc. | Methods and compositions for gene modification and enrichment |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024102948A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0040506B1 (en) * | 1980-05-21 | 1986-08-20 | Teijin Limited | Reactive polymer and process for the preparation thereof |
SE8102193L (sv) * | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning |
CA1203164A (en) * | 1982-03-09 | 1986-04-15 | Thomas J. Mckearn | Antibody conjugates |
US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4466951A (en) * | 1982-11-12 | 1984-08-21 | University Of California | Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents |
US4530835A (en) * | 1983-07-08 | 1985-07-23 | Warner-Lambert Company | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
EP0174816B1 (en) * | 1984-09-10 | 1990-05-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same |
US4970198A (en) * | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
US5160723A (en) * | 1985-04-19 | 1992-11-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
US5431897A (en) * | 1985-04-19 | 1995-07-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
FR2584293B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1989-03-17 | Ire Celltarg Sa | Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant |
US5225539A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5079233A (en) * | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
US5037651A (en) * | 1987-01-30 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics |
DE3735871A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Schoeller F Jun Gmbh Co Kg | Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung |
ES2061586T3 (es) * | 1987-10-30 | 1994-12-16 | American Cyanamid Co | Analogos disulfuricos de agentes antitumorales ll-e33288. |
US5053394A (en) * | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
IL93733A (en) * | 1989-04-14 | 1996-01-19 | American Cyanamid Co | History of Dissolved Drug Sulphides Antibacterial and Antibacterial, Prepared from Compounds Containing Methyl-Thriteo Groups and Their Target Form |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5155210A (en) * | 1990-09-11 | 1992-10-13 | Brunswick Corporation | Methods of conjugating actinomycin d |
GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
DE69331735T2 (de) * | 1992-12-10 | 2002-09-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Gegen das A33 Antigen gerichtete Humanisierte Antikörper |
US5461068A (en) * | 1993-09-29 | 1995-10-24 | Corwood Laboratories, Inc. | Imidazole derivative tincture and method of manufacture |
US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,005 patent/US5712374A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-10 CA CA002223329A patent/CA2223329A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 WO PCT/US1996/006738 patent/WO1996040261A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 BR BR9608564A patent/BR9608564A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 HU HU9901351A patent/HU221246B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 MX MX9709316A patent/MX9709316A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP9500547A patent/JPH11508232A/ja active Pending
- 1996-05-10 EP EP96915718A patent/EP0837698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CN CN96194451A patent/CN1094063C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 NZ NZ307926A patent/NZ307926A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 PT PT96915718T patent/PT837698E/pt unknown
- 1996-05-10 ES ES96915718T patent/ES2160818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DE DE69614551T patent/DE69614551T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 KR KR1019970708934A patent/KR100499648B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DK DK96915718T patent/DK0837698T3/da active
- 1996-05-10 CZ CZ0393997A patent/CZ298024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AT AT96915718T patent/ATE204180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AU AU57423/96A patent/AU703862B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 IN IN1032CA1996 patent/IN182139B/en unknown
- 1996-06-04 ZA ZA9604614A patent/ZA964614B/xx unknown
- 1996-06-04 IL IL11856596A patent/IL118565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AR ARP960102996A patent/AR002360A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-19 TW TW085108822A patent/TW419377B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-03 BG BG102100A patent/BG63492B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO19975706A patent/NO324609B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-30 HK HK98119234A patent/HK1016871A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 GR GR20010401797T patent/GR3036930T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 CY CY0300018A patent/CY2355B1/xx unknown
-
2008
- 2008-09-08 JP JP2008230053A patent/JP2009073832A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO324609B1 (no) | Fremgangsmater for fremstilling av monomere calicheamicin-derivat/baerer-konjugater | |
US5714586A (en) | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates | |
JP7362714B2 (ja) | アマニチンコンジュゲート | |
AU617380B2 (en) | Drug-monoclonal antibody conjugates | |
AU620417B2 (en) | Protein crosslinking reagents cleavable within acidified intracellular vesicles | |
AU631802B2 (en) | Coupling agents and sterically hindered disulfide linked conjugates prepared therefrom | |
JP3010319B2 (ja) | 新規二官性連結化化合物及びその製法 | |
ES2240959T3 (es) | Conjugados tioeter. | |
JPS6221000B2 (no) | ||
HU210147B (en) | Process for producing antibody-drug conjugates and pharmaceutical compositions containing them | |
FI95204B (fi) | Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi | |
KR20180038041A (ko) | 캐핑된 및 캐핑되지 않은 항체 시스테인, 및 항체-약물 접합에서 이들의 용도 | |
KR930003333B1 (ko) | 탄수화물 단위가 변형된 리보솜을 비활성화시키는 당단백질 성분을 함유하는 지속-작용성 면역독소의 제조방법 | |
NZ212118A (en) | Conjugate of macromolecule and ionophore; use as immunotoxin potentiator | |
JPH0780903B2 (ja) | 修飾糖タンパク質、当該修飾糖タンパク質の製造方法、当該修飾糖タンパク質を含む免疫毒素および当該免疫毒素を有効成分として含む抗ガン剤組成物 | |
JP2015124162A (ja) | フェノール性水酸基を有するhsp90阻害剤のアクティブターゲティング型高分子誘導体及びその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |