KR19990022453A - 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법 - Google Patents

단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집체로 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 공액체는 칼리케아미신 유도체와 단백질성 캐리어를 pH가 약 4.0 내지 8.5 범위이고, 추가로 프로필렌 글리콜, 에탄올, DMSO 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조용매 및 적어도 하나의 C6-C18카복실산을 포함하는 첨가제를 포함하는 비-친핵성이고, 단백질-상용성인, 완충 용액 약 25℃ 내지 약 37℃ 온도에서 약 15분 내지 약 24시간 기간 동안 배양한 다음, 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 회수함으로써 제조된다.

Description

단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법
모노클론 항체를 생성하는 방법론의 발견이 1970년대에 간행된 이래로(참고문헌: G. Kohler and C. Milstein, Nature 256:495(1975)), 이들 단백질을 사용하여 항암제를 선택적으로 종양에 표적화하려는 다수의 시도가 행해졌다(참고문헌: T. Ghose and A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3: 263, 1987, G.A. Koppel, Bioconjugate Chem. 1:13, 1990, and J. Upeslacis and L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem. 23:151, 1988). 이러한 분야에서 진보가 계속되었지만, 대부분의 고전적인 항암제는 다수의 이유로 상대적으로 비효율적인 항체 공액체를 생성한다. 이러한 비효율성의 이유 중에 화학요법 효능의 부족이 포함된다.
칼리케아미신 또는 LL-E33288 착물로서 집합적으로 공지되어 있는 항균제 및 항암제의 유력한 패밀리가 미국 특허 제 4,970,198(1990)호에 기재되어 있다. 최대 효능의 시제를 γ1로 명명한다(본원에서는 간단히 감마로 인용한다). 이러한 화합물은 하이드라자이드와 같은 작용성 그룹 또는 칼리케미아미신 유도체를 부착시키기는데 유용한 기타 작용성 그룹을 캐리어로 도입하는 동일한 시간에 적합한 티올과 반응하여 디설파이드를 형성하는 메틸트리설파이드를 함유한다. 칼리케아미신과의 이러한 반응의 예가 칼리케아미신의 표적화 형태도 기대하고 있는 미국 특허 제 5,053,394호에 실려 있다.
상술된 공액체의 사용을 제한하는 요인은 캐리어와 공액되는 칼케아미신 유도체의 양(즉, 약제 로딩)이 증가할 경우 응집체를 형성하는 경향이다. 높은 약제 로딩이 공액체의 고유 효능을 증가시키기 때문에 캐리어 단백질의 친화성 보유와 일치하는 만큼 캐리어 상에 로딩된 많은 양의 약제를 지니는 것이 바람직하다. 치료 적용 동안 제거되어야 하는 응집체의 존재는 또한 이러한 공액체의 증가를 더욱 어렵게 하고 산물의 수율을 감소시킨다. 그러므로, 캐리어 단백질 상에 로딩된 칼리케아미신의 양(약제 로딩), 공액 반응시 형성된 응집체의 양, 및 수득될 수 있는 최종 정제된 단량체 공액체의 수율은 모두 관련이 있다. 그러므로, 공액 반응에 첨가되는 반응성 칼리케아미신 유도체의 양을 조정함으로써 높은 약제 로딩과 최종 단량체의 수율 사이에서 타협이 이루어져야 한다.
공액 반응이 유럽 특허 제 0689845호에 기재된 링커와 함께 수행될 경우, 칼리케아미신 공액체의 응집체로의 경향이 특히 문제가 된다. 이러한 경우에, 생성된 큰 퍼센트의 공액체는 치료 투여를 위해 추가로 정제하는 것이 매우 어려운 응집체 형태이다. 일부 캐리어 단백질에 있어서, 적당한 로딩을 지닌 공액체는 적은 스케일에서를 제외하고는 제조하기가 실질적으로 불가능하다. 그러므로, 응집의 양을 감소시키고 이로 인해 산물의 합당한 수율과 함께 가능한한 높은 약제 로딩을 허용하는, 칼리케아미신과 같은 세포독성 약제를 캐리어와 공액시키는 방법에 중요한 필요성이 있다. 양호한 생물학적 활성에 필요한 실제 약제 로딩, 정제 동안 성공적으로 제거할 수 있는 응집체의 양 및 수득할 수 있는 공액체의 최종 수율은 케이스마다 기초를 두고 측정할 필요가 있다.
본 발명의 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체는 화학식 1의 화합물이다.
Pr(-X-S-S-W)m
상기식에서,
Pr은 단백질성 캐리어이고,
X는 단백질성 캐리어와 반응할 수 있는 반응성 그룹의 산물을 포함하는 링커이며,
W는 천연 메틸 트리설파이드 그룹의 제거에 의해 형성된 칼리케아미신 라디칼이며,
m은 0.5 내지 15의 수이다.
단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집체로 제조하는 본 발명의 A 방법은
(1) 칼리케아미신 유도체와 단백질성 캐리어를 pH가 약 4.0 내지 8.5의 범위이고, 추가로 (a) 프로필렌 글리콜, 에탄올, DMSO, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조용매와 (b) 적어도 하나의 C6-C18카복실산을 포함하는 첨가제를 포함하는 비-친핵성이고, 단백질-상용성인, 완충 용액내 약 25℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 15분 내지 약 24시간 동안 배양한 다음;
(2) 단계 (1)에서 생성된 공액체를 정제하여 단량체 공액체를 생성하는 단계를 포함한다.
단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집체로 제조하는 본 발명의 방법의 다른 양태는
(1) 칼리케아미신 유도체와 단백질성 캐리어를 pH가 약 4.0 내지 8.5의 범위이고, 추가로 조용매 t-부탄올을 포함하는 비-친핵성, 단백질-상용성, 완충 용액내 약 25℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 15분 내지 약 24시간의 기간 동안 배양하고,
(2) 단계 (1)에서 생성된 공액체를 단량체 공액체를 생성하기 위해서 정제하는 단계를 포함한다.
본 발명은 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 공액체는 단백질성 표적화 캐리어와 반응하는 반응성 그룹을 함유하는 링커로 유도된 치료제를 포함한다.
특정 조용매와 첨가제의 사용은 이러한 공액체의 응집 형태에 대비되는 단량체 형태를 유도하고 과도한 응집없이 높은 약제/수율을 허용한다. 단량체 형태가 치료적 가치를 지닌다.
캐리어
본 발명의 캐리어는 바람직하게는 단백질성 캐리어이다. 캐리어 분자로서 성장 인자, 항체, 항체 단편, 및 이들의 유전 또는 효소 공학 처리된 카운터파트가 포함된다(이후 본원에서는 단수로 또는 캐리어와 같은 그룹으로 언급됨). 캐리어의 본질적인 성질은 원하지 않는 세포에 연계된 항원 또는 수용체를 인식하는 능력이다. 캐리어의 예가 미국 특허 제 5,053,394호에 기재되어 있고 이러한 캐리어가 또한 본 발명에 적합하다. 본 발명에 사용하기 적합한 캐리어는 인간 또는 인간화된 항체이다.
본원에서 예시된 캐리어의 특정 예는 항체 P67.6, A33, CT-M-01(또한 7F11C7로서 공지되어 있음)과 Waldman의 항-Tac 항체이다. 이러한 항체는 본원에서 2가지 형태: m으로 명명되는(예를 들면, m-P67.6) 쥐 형태와 h로 명명되는(예를 들면, h-P67.6) 유전공학 처리된 인간화된 형태가 적절히 사용된다. 항체 인간화의 기본 기술이 Winter에 의한 미국 특허 제 5,225,539호(1993)와 Adair에 의한 PCT 공개 제 WO 91/09967호(1991)에 기재되어 있다. m-P67.6이 문헌[참조: I.D. Bernstein et al., J. Clin. Invest. 79:1153(1987)]과 문헌[참조: I.D. Bernstein et al., J. Immunol. 128:867-881(1992)]에 기재되어 있고, 특정 인간 골수 종양, 특히 급성 비림프구성 백혈병(ANLL)에 만연하는 CD33 항원을 인식한다. 사용할 수 있는 다른 항체는 비-표적화 항체인 MOPC-21이며, 이의 공액체는 기타 항체 공액체의 표적화 효과를 나타내기 위한 대조군으로서 유용하다. 이러한 쥐 항체가 문헌[참조: Melchers, F., Biochem. J. 119:765-772(1970)]에 기재되어 있다.
유럽 특허원 제 0689845호에는 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 하나의 특정 h-P67.6의 가변 영역의 암호화 DNA와 예상되는 아미노산 서열이 기재되어 있다. 이러한 항체의 프레임워크는 문헌[참조: Gottlieb et al., Biochemistry 9:3115 and 3161, 1970]에 나타난 인간 IgG4에 대한 EU 프레임워크이다. 항체는 PCT 공개 제 WO 91/09967에 기재된 일반적인 전략을 사용하여 제조한다.
항체 m-CT-M-01이 유럽 특허원 제 86401482.4/0208615호에 기재되어 있고, 다수의 인간 충실성 종양, 특히 유방, 폐, 및 난소 종양에 존재하는 폴리상피 뮤신(PEM) 항원을 인식한다. 이 항체의 인간화된 버전, h-CT-M-01이 PCT 공개 제 WO 93/06231호(1993)에 기재되어 있다. 항체 m-A33은 미국 특허 제 5,160,723호와 제 5,431,897호에 개재되어 있고 대장 암세포 상에 존재하는 당단백질 항원을 인식하는 쥐 항체이다. 이 항체의 인간화된 버전, h-A33이 PCT 특허 공개 제 WO94/13805(1994년 6월 23일자)에 기재되어 있다. 항-Tac는 문헌[참조: T.A. Waldman et al., J. Immunol. 126:1393(1981)]에 기재되어 있고, 비정상적으로 활성화된 백혈병 세포를 포함하여 활성화되고 기능적으로 성숙한 T 세포 상에서 발견되는 IL-2 수용체와 반응하는 쥐 항체이다.
치료제
본 발명에 사용하기에 적합한 치료제는 DNA에 결합하거나 이를 파괴시키는 세포독성 항생물질이다. 바람직한 세포독성제는 메틸트리설파이드 항종양 항생물질인 칼리케아미신이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 칼리케아미신의 예는 예를 들면, 미국 특허 제 5,053,394호에 기재되어 있다. 또한 미국 특허 제 4,671,958호, 제 4,970,198호, 제 5,037,651호, 및 제 5,079,233호를 참조한다. 바람직한 칼리케아미신은 N-아세틸 감마 칼리케아미신의 감마 칼리케아미신이다. 공액 형태의 N-아세틸 감마-칼리케아미신의 구조가 하기에 도시되어 있다.
화학식
칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체
본 발명의 공액체는 화학식 1의 화합물이다.
화학식 1
Pr(-X-S-S-W)m
상기식에서,
Pr은 단백질성 캐리어이고,
X는 단백질성 캐리어와 반응할 수 있는 반응성 그룹의 산물을 포함하는 링커이며,
W는 천연 메틸 트리설파이드 그룹의 제거에 의해 형성된 칼리케아미신 라디칼이며,
m은 0.5 내지 15의 수이다.
바람직하게는, X는 화학식 2의 화합물이다.
Z-Sp
상기식에서,
Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴(C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5) 알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며,
Z는 -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=O)-, -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC (=O)NH-, -CH2NHNHC(=O)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, CH2NH-, -OC(=O)-, -SS-,
또한, X는 화학식 3의 화합물이다.
(CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)=Q-Sp)
상기식에서,
Alk1과 Alk2는 독립적으로 결합이거나 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이고;
Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이며,
X, Y, 및 Z는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단, n=0일 경우, Y와 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'는 (C1-C5)알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며,
단, Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이며;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R'는 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 A-가 염을 완성하는 약학적으로 허용되는 음이온인 (C1-C3)트리알킬암모늄 -A-중 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C5)쇄이며;
Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌(여기에서, n과 R'는 상술된 바와 같다) 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴 또는
이고, 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환되며, n과 R'는 상술된 바와 같고, 단 Ar이 나프틸리덴일 때 Z1은 수소가 아니고, 단 Ar이 페노티아진일 때 Sp1은 질소에 유일하게 연결된 결합이며;
Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이며, 단, Alk2가 결합일 때 Sp2는 결합이며;
Z1은 H, (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며, n과 R'는 상술된 바와 같으며,
Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이며, 헤테로아릴은 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며;
Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH, 또는 =NHO-이다.
바람직하게는, Alk1은 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10)알킬렌쇄일 때 Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NR1이며, R'은 상술된 바와 같으며,
단, Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이며;
Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, n과 R'는 상술된 바와 같거나, Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이다.
Z1은 (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며,
Alk2와 Sp2가 함께 결합이며;
Sp와 Q는 상술된 바와 같다.
칼리케아미신 유도체는 예를 들면, 항체의 리신 잔기에 부착될 수 있다. 미국 특허 제 5,053,394호에 기재된 바와 같이 리신 부착물은 정상적인 생리학적 조건에서 가수분해에 안정한 공액체를 생성한다.
미국 특허 제 5,053,394호에는 또한 하이드라자이드와 같은 친핵성 칼리케아미신 유도체를 약산 조건 하에서 항체상 페리오데이트 산화된 탄수화물과 반응시키는 공액체에 대해 기재되어 있다. 이것은 가수분해에 안정한 공액체를 생성하기 위해서 원한다면 예를 들면, 시아노보로하이드라이드로 추가로 환원할 수 있는 하이드라존과 같은 Schiff 염기 및 이의 유도체를 생성한다.
유럽 특허원 제 0689845호에는 칼리케아미신으로부터 제조된 친핵성 유도체, 특히 하이드라자이드 및 관련 친핵체와 함께 사용할 수 있는 기타 링커에 대해서 기재되어 있다. 이들 링커는 약제와 링커 사이에 형성된 결합이 가수분해성일 때 더욱 양호한 활성이 수득되는 경우에(예를 들면, P67.6) 유용하다. 이러한 링커는 2개의 작용성 그룹을 함유한다. 한 그룹은 전형적으로 캐리어와 반응시키기 위해서 활용되는 카복실산이다. 산 작용성 그룹이 적합하게 활성화된 경우, 예를 들면 모노클론 항체 캐리어의 리신 측쇄내 아민과 같은 캐리어의 유리 아민 그룹과 아미드 결합을 형성할 수 있다. 다른 한 작용성 그룹은 보통 적합하게 변형된 치료제와 반응할 카보닐 그룹, 예를 들면, 알데히드 또는 케톤이다. 카보닐 그룹은 하이드라존 결합을 형성하기 위해서 약제상의 하이드라자이드 그룹과 반응할 수 있다. 이러한 결합은 공액체로부터 치료제를 방출하기 위해서 표적 세포에서 가수분해할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 대부분의 바람직한 이작용성 링커는 공액체가 감마 칼리케아미신 또는 3-머캡토-3-메틸 부타노산과 반응시킴으로써 작용화된 N-아세틸 감마 칼리케아미신, 링커 4-(4-아세틸페녹시)부타노산(AcBut), 및 인간 또는 인간화된 모노클론 항체 표적화 캐리어로 이루어진 바람직한 산물을 발생시키는 4-(4-아세틸페녹시)부타노산(AcBut)이다.
단량체 공액
칼리케아민신의 천연 소수성은 임상 적용에 필요한 양호한 약제 로딩과 합당한 수율의 단량체 공액체 제조에 난점을 생성한다. 유럽 특허원 제 0689845호에 기재되어 있는 AcBut 링커와 같은 링커에 의해 제공된 결합의 증가된 소수성 및 모노클론 항체(MoAb)로부터 치료제를 분리하는 증가된 공유 거리가 이러한 문제점을 더욱 악화시킨다.
높은 약제 로딩을 지닌 칼리케아미신/캐리어 공액체의 응집은 칼리케아미신의 소수성으로 인해 발생한다. 약제 로딩은 종종 적합한 양의 단량체 산물을 수득하기 위해서 제한되어야만 한다. 유럽 특허원 제 0689845호의 공액체와 같은 일부 경우에서, 미국 특허 제 5,053,394호에 기재되어 있는 반응 조건을 사용하여 치료 적용에 유용한 로딩을 지닌 유용한 수율의 공액체를 제조하는 것이 과량의 응집으로 인해 종종 불가능하다. 이러한 반응 조건은 공액 반응에서 조용매로서 DMF를 활용했다. 따라서, 응집 및 재료의 본질적인 손실 없이도 더욱 높은 약제 로딩/수율을 허용하는 방법이 필요하다.
인간화된 캐리어에 있어서, 본원에서 세포독성 치료제, 예를 들면, P67.6을 표적화하기 위해 사용하는 인간 또는 인간화된 모노클론 항체와 같은 단백질과 본원에 기재되어 있는 다른 인간화된 모노클론 항체가 포함되지만, 이에 제한되지 않으며, (i) 조용매로서 프로필렌 글리콜(PG) (ii) 적어도 하나의 C6-C18카복실산을 함유하는 비-친핵성, 단백질-상용성, 완충 용액의 사용이 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집을 지닌 우수한 활성의 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 산은 C7내지 C12산이고, 가장 바람직한 산은 옥탄(카프릴)산(CA)이다. OSu 에스테르 또는 기타 상당히 활성화된 에스테르로부터 제조된 공액체에 바람직한 완충액은 포스페이트-완충된 생리식염수(PBS) 또는 N-2-하이드록시에틸 피페라진-N'-2-에탄 설폰산(Hepes 완충제)이고, 반면에 항체의 산화된 탄수화물로부터 제조된 공액체에 바람직한 완충액은 나트륨 아세테이트이다. 이러한 공액 반응에 사용된 완충액은 유리 아민 또는 친핵체를 함유할 수 없다. 다른 유형의 공액체에 허용되는 완충제는 당해 분야 전문가들에 의해 수월하게 결정될 수 있다. 또한, 첨가제 없이 t-부탄올을 함유하는 비-친핵성, 단백질-상용성, 완충 용액의 사용은 또한 높은 약제 로딩/수율 및 감소된 응집을 지닌 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하는 것으로 밝혀졌다.
사용된 조용매의 양은 단량체 공액 유효량이고 과도한 실험을 하지 않고도 당해 분야 통상의 전문가들에 의해 결정될 수 있다. 첨가제의 양은 단량체 공액 증진 유효량이다. 이러한 양은 또한 과도한 실험을 하지 않고도 당해 분야 통상의 전문가 중 한 사람에 의해 측정될 수 있다. 총 용액의 약 10 용적% 내지 약 60 용적%, 바람직하게는 약 10 용적% 내지 약 40 용적%, 가장 바람직하게는 약 30 용적% 범위 양의 프로필렌 글리콜(PG)과 적어도 하나의 C6-C18카복실산, 바람직하게는 카프릴산을 약 20 mM 내지 약 100 mM, 바람직하게는 약 40 mM 내지 약 90 mM, 가장 바람직하게는 약 60 mM 범위의 양으로 포함하는 첨가제의 첨가는 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집을 지닌 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하기 위해서 공액 반응에 부가된다. 일부 또는 모든 PG 조용매는 약제를 공액 혼합물로 전달하기 위해서 사용된다. 약제 전달을 위해서 사용되는 조용매가 공액 혼합물 총 용적의 10% 이하일 경우, 이것은 임의로 에탄올 또는 DMSO로 치환될 수 있다.
또한, C6-C18카복실산, 바람직하게는 카프릴산의 농도는 150 내지 300 mM로 증가시킬 수 있고 조용매는 1 내지 10% 프로필렌 글리콜, 에탄올, 또는 DMSO로 떨어뜨릴 수 있으며 바람직하게는 200 mM 카프릴산과 5% 프로필렌 글리콜 또는 에탄올이다.
이와는 또 달리, 총 용액의 약 10 용적% 내지 약 25 용적%, 바람직하게는 약 15 용적% 범위 농도의 t-부탄올을 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집을 지닌 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하기 위해서 공액 반응에 첨가할 수 있다.
반응 수행시, MoAb의 농도는 약 1 내지 약 15 mg/㎖ 범위이고, 약제, 예를 들면, AcBut 칼리케아미신의 농도는 약 0.025 내지 약 1 mg/㎖의 범위이다. 반응은 PBS 또는 아세테이트 완충제에서, 제조된 공액체의 유형에 따라 약 4.0 내지 약 8.5의 pH에서, 약 실온(25℃) 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 15분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다. 공액체는 회수하여 통상적인 방법, 예를 들면, HPLC, FPLC 또는 SEPHACRYL S-200TM으로 정제할 수 있다. 정제된 공액체는 단량체이고 약 2 내지 약 6 몰/몰 약제/MoAb를 함유한다.
용액의 pH를 약 4.0 내지 8.5의 바람직한 범위로 조정할 필요가 있으므로 조용매 및/또는 첨가제의 첨가로 완충 용액의 pH를 변경할 수 있다. 바람직하게는, 조용매와 첨가제를 함유하는 완충 용액의 pH는 OSu 에스테르로부터 제조된 공액체에 대해 약 7.0 내지 8.5, 항체의 산화된 탄수화물로부터 제조된 공액체에 대해 약 4.0 내지 6.5일 것이다. 가장 바람직하게는, 조용매와 첨가제를 함유하는 완충 용액의 pH는 OSu 에스테르로부터 제조된 공액체에 대해 약 7.7, 항체의 산화된 탄수화물로부터 제조된 공액체에 대해 약 5.5일 것이다. 기타 유형의 공액체에 대해 허용되는 pH의 범위는 당해 분야의 전문가에 의해 수월하게 측정될 수 있다.
다양한 쥐 모노클론 항체에 있어서, 상술된 첨가제의 다른 배합의 사용이 약제 로딩과 단량체 공액체 수율을 향상시키는 것으로 밝혀졌고, 특정한 단백질 캐리어는 최적의 결과를 달성하기 위해서 정확한 조건에서의 일부 미세한 변경 또는 첨가제의 선택을 요구할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명을 특정한 실시예로 하기에 추가로 기재하지만 본 발명의 범주 를 제한함이 없이 추가로 기재하고자 한다.
실시예 1
DMF에서의 공액: DMF 농도, 약제/단백질 비 및 사용된 완충제의 변형
실험의 제 1 세트는 쥐 및 인간 P67.6 상에 링커 4-(4-아세틸페녹시)부타노산에 부착되어 OSu 에스테르(본원에서 AcBut 칼리케아미신)으로서 활성화된 3-머캡토-3-메틸 부타노산의 하이드라자이드와 반응시킴으로써 작용화된 N-아세틸 감마 칼리케아미신으로 DMF 농도, 약제/단백질 비 및 사용된 완충제를 변형시키면서 수행한다. 결과는 이러한 표준 조건이 응집체로서의 재료의 손실로 인해 20 내지 30% 수율로 단백질 몰 당 1.5 내지 3몰의 약제 로딩을 지닌 단량체 공액체를 생성하므로 변경된 조건이 요구된다는 것을 나타낸다.
PBS 완충제 (50 mM 나트륨 포스페이트, 100 mM NaCl, pH 7.4) 중의 4.5 내지 5 mg/㎖ 단백질의 단백질 용액에 DMF(3.3 mg/㎖) 중의 약제 6 몰당량을 최종 농도 25% DMF로 하기 위한 추가의 DMF와 함께 첨가한다. 이것을 실온에서 밤새 서서히 흔들면서 배양한다. 이어서 공액된 단백질을 0.5 ㎖ 이하의 용적에 대해서는 FPLC SuperroseTM으로, 대량의 용적에 대해서는 SEPHACRYL S-200TM으로 정제한다.
mP67.6(큰 스케일)에 있어서, 이것은 1.9 M/M의 약제 로딩을 지닌 단량체의 32% 수율만을 발생시킨다. hP67.6에 있어서, 단량체 단백질 수율은 26%이고 2.8 M/M의 약제 로딩을 지닌다. 따라서, 단량체상의 약제 로딩이 허용되지만, 어려운 정제와 응집체로서의 재료의 손실로 인한 낮은 수율은 추가의 개발과 확대에 대해서도 허용불가능한 것으로 사려된다.
PBS(pH 7.4) 중의 hP67.6과 다양한 당량(5 내지 9.5 M/M)의 약제를 사용하여 약제 로딩 대 30% DMF 중의 단량체 수율을 비교하는 연구를 수행한다. 모든 샘플을 실온에서 배양하여, PD10 상의 PBS로 교환하고, 분광광도계로 단백질 회수와 약제 로딩에 대해 분석한다. 샘플을 추가로 0.2 M 나트륨 포스페이트, pH7 중의 ZorbaxTMGF-250 및 PBS(pH7.4) 중의 SuperoseTM12 에서 HPLC로 분석한다. 이어서 이것을 PBS 중의 FPLC SuperoseTM에서 정제한다. 결과: 수득가능한 최대 로딩은 3 내지 3.5 M/M이고 낮은 수율(20% 이하)을 지닌다.
PBS 완충제를 Hepes 완충제(100 mM, pH 7)로 대체하는 것을 제외하고 상기와 유사한 로딩 연구를 수행한다. 결과: 응집체가 침전하거나 컬럼에 부착하는 것으로 보이는 것을 제외하고는 차이점이 없고, 따라서 최종 정제 동안 나타나지 않는다. 이어서 상기와 같은 로딩 연구를 수행하고, 0.5 M NaClO4로 완충제에 첨가한다. 이것을 약제에 대한 가능한 용해제로서 제공하도록 한다.
결과: 확실한 이득은 없다.
이어서 추가의 연구를 PBS보다 Hepes 완충제(50 mM, pH 7.4)에서 수행한다. 결과: 확실한 이득은 없다.
실시예 2
인간화된 항체의 최적화
응집체를 해리하는 실험
이 시점에서 초기 방법론을 능가하는 어떠한 개선점도 발견되지 않았다. 응집체의 양에서 감소를 일으키는 조건이 약제 로딩의 증가 및/또는 높은 수율의 정제된 단량체를 허용하는 가능성이 연구되었다. 응집된 공액체가 결합되어 있지만 공유적이지 않다는 모든 표시가 아마도 소수성 상호작용에 의해서 초래되므로, 이들의 성질에 대한 연구가 정보를 제공할 것이라는 가설이 세워진다. 따라서, 실험은 먼저 형성된 응집제를 파괴할 수 있는 첨가제를 발견하기 위해서 수행된다. 이러한 활성을 갖는 것이 또한 공액 동안 사용될 경우 응집을 방지(따라서, 단량체 수율은 증가)하도록 제공할 수도 있다고 추정된다. 사용되는 재제는 약제 첨가제로서의 FDA 승인된 안정성, 소수성 잔기를 용해시키는 잠재적인 효과, 및/또는 이들의 단백질과의 상용성을 기초로 하여 선택된다. 이러한 연구는 3개의 잠재적으로 유용한 첨가제의 증명으로 유도된다.
12 열의 상이한 첨가제가 응집체를 해리하기 위해 사용된다. 25% 이하의 이량체를 함유하는 hP67.6-AcBut 칼리케아미신 공액 정제로부터의 응집체 분획이 0.7 mg/㎖ 단백질로 농축된다. 다양한 첨가제를 이량체-풍부 hP67.6-AcBut(PBS, 0.3M 글리신, 0.2M 글리신 + 2% 말토스, 0.1M 글리신 + 0.1M 히스티딘, 1% Pluronic F-68, 80 mM 카프릴산(옥타노산), 40 mM 카프릴산 + 6 mM N-아세틸-트립토판, 1% 벤질 알콜, 0.5% 나트륨 벤조에이트, 33% 프로필렌 글리콜 및 25% 글리세롤)의 분취량에 첨가한다. 각각의 처리된 분취량을 실온에서 밤새 배양하고 이어서 280과 333 nm의 이중 검출기를 사용하여 ZorbaxTMGF-250 및 SuperoseTM12의 겔-여과 HPLC로 의해 분석한다. 분석은 응집체(또는 이량체)-대-단량체 비와 총 회수 단량체에 대해 모두 수행한다. 결과: 프로필렌 글리콜(PG), 카프릴산(CA) 및 글리세롤이 단백질의 회수를 감소시키지 않으면서 이량체를 감소시킴에 있어 기타 첨가제보다 더 양호하다.
실시예 3
해리 첨가제를 사용한 공액
이러한 결과를 기초로 하여, PG, CA 및 글리세롤을 공액 동안 사용한다. 또한 이소프로판올과 t-부탄올을 마찬가지로 시험한다. 이소프로판올과 t-부탄올을 낮은 퍼센티지로 조용매로서 단백질과 함께 무해하게(개인적인 관찰) 사용한다.
hP567.6의 AcBut-칼리케아민신으로의 공액을 25% PG, 80 mM CA, 25% 글리세롤, 25% 이소프로판올(IPA), 25% t-부탄올, 또는 25% PG + 80 mM CA의 존재하에 수행한다. 모든것을 PBS(pH7.4) 중의 3.25 mg/㎖ 단백질(최종)과 MoAb 몰 당 6몰의 약제로 수행한다. 모든것을 25% DMF에서 수행된 대조군 공액에 비교하고, 반면에 모든 테스트 용액은 약제 스톡으로부터 5% 이하의 DMF를 함유한다. 또한 대조군으로서 25% PG 또는 25% DMF 중의 4M/M 약제로 공액을 수행한다. 모든 샘플을 실온에서 밤새 배양하고, PD10 컬럼상의 PBS로 교환하고, 단백질 회수와 약제 로딩에 대해서 분광광도계로 분석한다. 샘플을 추가로 ZorbaxTM과 SuperoseTM의 HPLC로 분석한다. 공액 반응 후, 공액체를 FPLC SuperoseTM에서 정제한다. 결과: 글리세롤(낮은 로딩)을 제외하고 이러한 모든 첨가제가 유익한 것으로 보인다. PG + CA는 공액체 수율, 약제 로딩 및 응집체를 최소화하는 의미에서 가장 양호한 것으로 보인다.
따라서, 기타 첨가제로의 CA의 배합, PG 농도의 최적화, 및 t-BuOH와의 직접적인 비교를 조사하는 일련의 연구가 이어진다.
PG에 첨가된 CA가 상술된 바와 같이 단백질 회수, 약제 로딩을 향상시키고 응집을 최소화시키는 것으로 보이므로, CA가 다른 첨가제와 공동작용을 하는지를 보기 위해서 CA(80 mM)의 존재 및 부재시, 각각 PG, t-BuOH, 또는 IPA(각각 25%)를 사용하여 hP67.6에서 공액을 수행한다. 조건과 분석은 상기와 같다. 결과: t-BuOH와 CA는 이러한 농도에서 비상용성이고, 반면에 IPA는 수율을 증가시키고 응집체를 감소시킴에 있어 PG만큼 양호하지 않다.
PG를 10, 15 또는 20%로 사용하고 CA를 40 또는 80 mM으로 사용하는 PG + CA 조건을 최적화하기 위해서 공액을 수행한다. 분석은 상기와 같다. 결과: 20% PG와 80 mM CA가 3 내지 3.8의 로딩을 생성하고 60% 이상을 회수하여 가장 좋은 것으로 보인다. 결론: t-BuOH는 PG/CA의 대체물로서 유효하고 따라서 이러한 관찰을 입증하고 t-BuOH 사용을 위한 조건을 최적화하기 위해서 더욱 많은 실험을 수행한다.
5 내지 20% t-BuOH와 6 내지 10 당량의 약제를 사용하여 PBS 중의 hP67.6으로 공액을 수행한다. 결과: 10% t-BuOH는 조 산물에서 적은 응집체를 지니는 2.3 M/M 로딩의 공액체를 생성하기 위해 6당량의 약제로 충분한 것으로 보인다. PBS를 Hepes 완충제로 대체하는 것은 이득이 없는 것으로 보인다.
20%의 프로필렌 글리콜과 80 mM 카프릴산(CA) 대 15% t-BuOH를 비교하여 공액을 수행한다. 각각을 PBS 중의 hP67.6 몰 당 약제 6, 9 및 12몰로 테스트한다. 결과: PG+CA의 배합은 높은 로딩을 생성하기 위한 단백질 회수의 의미에서 더욱 양호하고, 반면에 두 방법 모두 낮은 로딩에 대해서는 거의 동일하다.
이러한 시점에서, 80 mM CA와 함께 20% PG를 사용하는 것은 15% t-BuOH 보다 더 양호한 첨가제이지만, 모두 원래 조건을 능가하는 주요한 개선점이 있다. 그러나, t-BuOH가 PBS 중의 단백질의 pH에 대해 어떠한 영향도 끼치지 않는 반면, PG는 pH를 7.4 내지 6.9로 떨어뜨린다. 이것은 t-BuOH 반응이 1 내지 3 시간 후에 완성되고 반면에 PG/CA 반응은 밤새 일어난다는 관찰에 관련되어 있다.
실시예 4
pH 변화와 함께 PG/CA에서의 공액
일련의 공액을 pH 7.4로의 조정물의 존재 및 부재하에 30% PG/80 mM CA로 수행한다. 또한, 공액을 DMF의 부재하에 25% 대 30% t-BuOH를 사용하여 수행한다. 결과: pH 조정은 약제의 혼입을 더욱 잘 생성한다.
pH 7.4로 재조정된 PG+CA에서의 공액이 높은 로딩을 지닌 공액체를 생성함에 있어 t-BuOH에서의 공액보다 훨씬 더 양호한 수율을 생성한다는 것이 명백하다. 2 M/M 이하의 로딩에 대해, 두 방법이 동일한 수율을 생성하지만 공액 동안 약제/단백질 비를 증가시킴으로써 로딩이 증가함에 따라, t-BuOH를 사용한 수율은 PG/CA로 수득된 수율의 25%만큼 작게(예를 들면, 5 M/M의 로딩) 현저하게 감소한다.
실시예 5
큰 스케일 제조
큰 스케일 제조를(실험 스케일에 활용된 샘플 당 0.5 내지 1 mg의 단백질 보다 20 내지 40 mg의 단백질을 사용하여) 시도한다. 목표는 확대시 새로운 조건의 적용가능성을 측정하고 약제 로딩의 범위를 지닌 공액체를 생성하는 것이다. 첨가제가 유효한 공액체의 생성을 허용하고 높게 로딩된 공액체가 낮게 로딩된 것보다 더욱 유효하다는 것을 입증하기 위해서 이러한 공액체를 생체내 제노그래프트 종양에서 시험한다.
hP67.6-AcBut의 큰 스케일 제조는 4 몰당량의 약제와 20% PG/80 mM CA, 5% DMF(7.5로 조정된 pH)를 사용하여 수행한다(사용된 단백질 30 mg). 원제조시보다 이러한 조건 하에서 훨씬 더 적은 응집체가 형성된다. 최종 정제된 단량체는 단백질 수율 67%의 1.9 M/M 약제를 갖는다.
높은 약제 로딩을 수득하기 위해서, 공액에 사용된 약제를 6당량 보다는 9당량으로 하는 것을 제외하고는 동일한 조건에서 수행한다. 이것은 단지 약간 더 많은 응집을 일으키지만 3.2 M/M 약제 로딩을 지닌 단량체 공액체를 수득하고 단백질을 60% 이하로 감소되게 수득한다.
큰 스케일(30 mg 단백질) 제조는 초기 결과를 능가하여 매우 향상되었지만, 적은 스케일 작업을 기준으로 하여 예상된 것보다는 30 내지 40% 더 적은 로딩을 생성한다. 큰 스케일에 사용된 약간 증가된 DMF가 이러한 문제를 일으키는 것으로 추정된다. 따라서, 다수의 적은 스케일 연구는 이것을 입증하기 위해서 DMF 농도의 범위에 걸쳐서 수행된다.
실시예 6
공액 동안 적은 양의 DMF의 효과
DMF 농도를 1% 내지 7%로 변화시키면서 4 M/M 약제를 지닌 10% t-BuOH에서 공액을 수행한다. 공액 동안 낮은 DMF 농도를 허용하기 위해서 약제 스톡은 10 mg/㎖ DMF이다. 결과: DMF의 양을 증가시키는 것은 약제의 낮게 혼입하는 것으로 보인다.
6.4 M/M 약제와 30% PG/80 mM CA를 사용하고, 0과 8% DMF 대 25% t-BuOH를 2%와 8% DMF와 함께 사용하여 작은 스케일의 공액을 수행한다. DMF 농도를 더 잘 조절하기 위해서 약제 스톡을 PG에서 제조한다. 결과: DMF가 응집을 PG/CA와 t-BuOH(PG/CA에서 더욱 그러함) 모두에서 증가시키는 것으로(따라서 단량체 수율은 감소) 밝혀지고, PG/CA가 t-BuOH보다 공액을 위해 더욱 좋다.
작은 스케일 결과를 입증하기 위해서 DMF없이 큰 스케일 제조를 수행한다. 30% PG/80 mM CA와 6.1 M/M 약제로 공액을 시작한다. 분취량을 시험하여 이러한 조건이 작은 스케일을 기초로 하여 예상된 바와 같이 3.2 M/M의 로딩을 생성한다는 것을 나타내고 조용매로서 DMF를 피할 필요를 입증한다.
이러한 공액을 3 당량의 부가적인 약제로 처리하여 4.4 M/M의 약제 로딩과 46% 단백질 수율의 최종 정제된 단량체를 생성한다.
따라서, 단백질 몰 당 1.9, 3.2 및 4.4몰 약제의 약제 로딩을 지닌 공액체를 생성하기 위해서 3개의 큰 스케일 제조를 완성했다. 이들을 시험관내와 생체내에서 평가한다. PG와 CA의 배합이 가장 좋은 반응 첨가제이고, 반면에 DMF는 반응에 불리하다.
실시예 7
최종 최적화
PG와 CA의 최적 농도, 최적 pH, 첨가 순서 및 조용매로서 DMF의 대체물을 발견하기 위해서 일련의 시험을 수행한다.
MoAb, PG, CA 및 PG, EtOH, 또는 DMSO에서 제조된 약제 스톡의 첨가 순서를 달리하면서 30% PG/80 mM CA에서 작은-스케일 공액을 수행한다. 결과: 최상의 첨가 순서는 MoAb, PG, CA(조정된 pH),및 PG에서 제조된 약제 스톡의 순이다. EtOH와 DMSO는 모두 약제 스톡을 위해 PG를 사용하기에 허용되는 대안물이다.
40, 55, 75 및 80 mM CA를 사용하여 모두 25% PG로 공액 연구를 수행한다. 결과: 55 mM CA가 단백질 수율과 약제 로딩의 의미에서 가장 좋은 것으로 밝혀졌다.
다른 공액 연구를 25% PG와 함께 40, 50, 60 및 70 mM CA를 사용하여 수행한다. 결과: 60 mM CA가 단백질 수율과 약제 로딩의 의미에서 가장 좋은 것으로 밝혀졌다.
25% PG + 80 mM CA 및 0, 2, 또는 4% DMF로 공액 연구를 수행한다. 이것은 낮은 수준의 DMF가 유해한지를 보기 위한 것이다. 결과: 큰 차이는 없고 따라서 4% 이상의 농도만이 문제가 될 수 있다.
공액동안 교반율을 변화시키면서 공액을 수행한다. 결과: 차이 없다.
PG 대신 EtOH에 첨가된 약제로 공액을 수행한다. 결과: PG에서 약제를 사용하는 것과 현저한 변화 없음.
pH를 7.0 내지 8.5로 변화시키면서 PG/CA와 6 M/M 약제로 일련의 공액을 수행한다. 반응의 진행과 로딩의 정도를 반응물과 가수분해 산물을 측정합으로써(RP-HPLC을 사용하여) 모니터한다. 결과: 모든 실험은 pH가 더 높고, 반응이 더 빠르고, pH7에서 12 시간 내지 pH8.5에서 45분 범위임을 나타낸다. 7.5 이상의 pH가 최고의 수율과 로딩을 생성하는 것으로 측정된다.
PG/CA 첨가제를 사용하는 동일한 절차를 AcBut-칼리케아미신의 두개의 다른 인간화된 MoAbs, CT-M-01 및 A33로의 공액에 활용한다. 작은 스케일과 큰 스케일 모두에서 인간화된 P67.6의 사용시에 나타나는 유사한 로딩과 수율이 이러한 인간화된 MoAbs에 대해서도 마찬가지로 수득된다.
실시예 8
AcBut-칼리케아미신을 25% 프로필렌 글리콜(PG)와 80% 카프릴산의 존재시 인간화된 CT-M-01 모노클론 항체 5 mg으로 공액한다. 반응을 밤새(약 24시간) 실온(25℃)에서 수행한다. 산물을 HPLC로 분석한다. 결과: 약제 로딩 1.9 M/M의 75% 단량체.
실시예 9
AcBut-칼리케아민신을 30% PG와 60 mM CA의 존재시 36.6 mg hCT-M- 01 모노클론 항체로 공액한다. 반응을 2시간 동안 약 25℃에서 수행한다. 산물을 HPLC로 분석한다.
결과: 약제 로딩 2.2 M/M의 60% 단량체.
실시예 10
AcBut-칼리케아민신을 30% PG와 60 mM CA의 존재시 인간화된 A33 MoAb 1 mg으로 공액한다.
결과: 약제 로딩 1.8 M/M의 약 50% 단량체. 이제까지의 실험은 hA33이 공액체가 응집체로 되는 전술된 경향으로 인해 작업하기 어려운 단백질임을 보여준다.
실시예 11
AcBut-칼리케아미신을 200 mM CA와 5% 에탄올의 존재시(약제 스톡으로부터) hP67 50 mg으로 공액한다. 2시간 동안 25℃에서 배양한다.
결과: 약제 로딩 2.1 M/M 및 단백질 수율 65%의 단량체 95% 이하.
따라서, CA 농도가 현격히 증가하고 조용매가 감소할 때 좋은 결과가 수득될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
실시예 12
인간화된 항체에 대한 최종 절차
상기 모든 결과를 기초로 하여, hP67.6 공액의 AcBut-칼리케아미신으로의 개발에 사용하도록 장려되는 최종 절차는 하기와 같다: 5개의 스톡 용액을 사용한다; PBS(50 mM 나트륨 포스페이트, 100 mM NaCl, pH 7.4) 중의 hP67.6, 프로필렌 글리콜(PG) 6.5 mg/㎖ 이하, 1M NaOH, PBS(pH 7.4) 중의 1M 카프릴산, 및 PG중의 약제(6 mg/㎖ 이하). 공액동안의 최종 농도는 30% PG(PG의 5%는 약제 스톡으로부터의 것이다), 60 mM CA, 약 4 mg/㎖ p67.6, 및 hP67.6 몰 당 6몰의 약제이다. PG를 hP67.6에 첨가하고 완전히 혼합한다. CA를 첨가하고 완전히 혼합한다. 또한, CA를 200 mM 최종 농도로 첨가하고 5% PG(또는 EtOH)를 약제(AcBut-칼리케아미신)의 첨가로부터 수득한다. 10 ㎖ 이하의 NaOH/㎖의 용액을 첨가함으로써 pH를 조정하여 7.7 내지 7.8의 pH를 수득한다. 이어서 약제를 첨가하고 용액을 완전히 혼합한다. 용액을 25℃에서 3시간 동안 흔들면서 배양한 다음 Millex HV 필터를 통한 여과에 의해 불용성 물질을 제거한다. 이어서 공액체를 1% 이하의 로드를 사용하여 SEPHACRYL S-200TM상의 겔 여과에 의해 정제하거나 0.5 ㎖ 미만의 작은 공액에 대해 PBS 중의 SuperoseTMFPLC를 활용한다. 최종 단량체(4% 미만의 이량체) 공액체를 60% 초과의 단백질 수율로 단백질 몰당 2.5몰 이상의 약제 로딩으로 생성한다.
이러한 절차는 3개의 인간화된 MoAb(A33, CT-M-01 및 두개의 다른 이소타입(IgG1, IgG4, 및 IgG4각각)이 있는 P67.6)에서 유효한 것으로 보인다.
실시예 13
쥐 항체에 대한 조건 최적화
쥐 MoAb에 적용시 동일한 절차가 조용매로서 DMF만을 사용하는 것을 능가하여 개선점을 나타내지만 하기의 실시예에 의해 보여질 수 있는 바와 같이, 인간화된 항체보다 응집을 방지함에 있어 일반적으로 덜 유효하다. 결과는 또한 각각의 MoAb에 대해 매우 다양하고, 최상의 공액 절차가 각각의 칼리케아미신/캐리어 공액체에 대해 다양하지만 본 특허에 제시된 일반적인 절차의 변형이 유일한 조용매로서 DMF를 이용하여 달성된 결과에 대해 검토된 모든 경우에서 현저한 개선점을 나타낸다는 것을 보여준다.
상술된 PG/CA 절차를 사용하는 공액은 하기의 로딩을 생성한다.
MoAb 로딩(M/M)
항-Tac 0.7
M5/114 1.2
Campath II 1.4
MN-1 1.2
LC-1 1.0
LK-26 1.2
TH-69 1.0
A33 1.1
단백질 수율은 20 내지 40% 범위로 적합하다. mA33이 8 M/M 약제를 사용하여 공액될 경우, 단량체의 최종 로딩은 단지 1.1 내지 1.3 M/M이다. 로딩 0.7 m/M인 항-Tac 공액체를 20% t-BuOH 존재시 이것이 가장 좋은 백업 첨가제이므로 재공액한다. 이것은 로딩을 2.0 M/M으로 증가시키지만, 23% 수율만을 생성한다.
PG + t-BuOH를 사용한 공액
PG/CA 시스템이 상술된 MoAb로 적당한 향상만을 생성하지만, t-BuOH/ (t-Bu/PG) PG의 사용이 유망한 것으로 보인다. 하기의 연구는 PG와 t-BuOH가 배합시에 사용되는 공액에 대해 기재한다. 이것은 PG/t-BuOH 시스템이 이러한 쥐 MoAb에 더욱 적합하고 반면에 PG/CA 시스템이 조사된 인간화 MoAb에 더욱 좋다는 결론을 도출한다.
공액을 t-BuOH와 PG 농도를 달리하면서 수행한다. PG가 AcBut 칼리케아미신과 t-BuOH의 존재시 다수의 쥐 MoAb에 대한 공액 용액을 용해시킴(정화함)에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 항-Tac가 20% t-BuOH, 10% PG, 및 6 M/M 약제에서 공액될 경우, 최종 단량체는 약제 로딩 1.3 M/M와 40% 수율을 지닌다. 15% t-BuOH, 15% PG, 및 6.7 M/M 약제로 수행시, 산물은 약제 로딩 1.4 M/M과 50% 수율을 지니고, 이전의 실험을 능가하는 약간의 개선점이 있지만 0.7 M/M 로딩과 20% 이하의 수율보다는 확실히 더 좋은 점이 PG/CA에서 수득된다. 동일한 조건이 이어질 경우, 2.8 mg/㎖(2 이하로부터)로 증가된 단백질 농도와 함께 최종 약제 로딩은 2.2 M/M로 증가된다.
통상적으로 작업하기 어려운 단백질인 mA33에 있어서, 1.0 M/M 이상으로 현저하게 로딩을 증가시키는 조건은 발견되지 않지만, t-BuOH와 PG의 상기 배합(8 M/M 약제)은 큰 스케일에서도 60% 수율로 공액을 생성한다. 세가지 IgG1, 쥐 MoAb(아마도 유사한 화학적 반응성을 지님) MOPC, M44, 및 M67은 본질적으로 동일한 조건(15% t-BuOH, 10 내지 20% PG, 6.7 M/M 약제) 하에서 공액될 경우, 모두 로딩 1.0 이하지만, 14 내지 45% 범위 수율의 단량체를 생성한다. MOPC에 있어서, 단백질 농도를 2.8 mg/㎖(항-Tac에서 만큼)로 증가시키고 15% t-BuOH 중의 8M/M 약제를 사용하여, 20% PG 완충제 시스템이 50% 이하의 수율에서 약제 로딩을 1.7 M/M으로 증가시킨다.
쥐 항체에 대한 최종 절차
일련의 공액을 기초로 하여, 이러한 쥐 MoAb의 공액을 위한 장려된 절차는 조사된 인간화된 MoAb를 위한 절차보다 실질적으로 다르다. 또한, 수득된 최적화된 단백질 수율과 약제 로딩은 시험된 다른 쥐 MoAb 사이에서 상당히 다양하고, 일부 조건의 최적화가 특정 단백질 캐리어에 대한 최상의 조건을 밝히기 위해서 요구될 수 있다는 것을 나타낸다.
PBS(pH 7.4)를 완충제로서 활용하지만 MoAb 스톡은 4 내지 5.5 mg/㎖이다. t-BuOH를 부가적 조용매로서 사용하지만 CA는 사용하지 않는다. 약제 스톡(8 내지 10 mg/㎖)을 DMSO 또는 DMF에서 제조한다. 최종 반응 조건은 15% t-BuOH, 20% 이하의 프로필렌 글리콜(용액 정화가 필요할 경우 그 이상), 2 내지 4% DMSO(약제 스톡으로부터), 및 단백질 몰 당 6 내지 8몰의 약제이다. 공액은 25℃에서 3 내지 20 시간동안 흔들면서 배양으로 진행한다. 상술된 바와 같이 정제는 인간화된 공액체에 대한 것이다. 최종 단백질 수율은 25% 내지 60%이 범위이고, 개별적인 MoAb에 따라, MoAb 몰 당 1 내지 2.2 몰의 약제의 약제 로딩을 지닌다.
실시예 14
탄수화물 공액체에 대한 tBuOH의 효과
MOPC-21을 pH 5.5 아세테이트 완충제에서 15 mM NalO4로 실온에서 45분동안 산화한다. 이어서 소모된 산화제를 제거하기 위해서 완충된 것을 미사용 아세테이트 완충제로 교환한다. 산화된 항체의 이러한 부분을 N-아세틸 감마-칼리케아미신을 15% DMF의 존재하 3-머캡토-3-메틸 부타노산(GAD)의 하이드라자이드와 반응으로부터 생성된 디설파이드로 처리한다. 두번째 부분을 5% DMF와 15% tBuOH의 존재하 동일한 농도의 GAD로 처리한다. 두 반응 모두 실온에서 17시간 동안 진행하도록 한다. 이어서 각각의 반응은 pH 7.4 PBS로 교환된 완충제를 지닌다. t-BuOH와의 공액 반응에서 응집체의 양은 DMF만으로의 반응시 양보다 적다(4.1% 대 7.3%). 겔-배제 크로마토그래피에 의해 정제한 후, DMF만으로의 반응으로부터의 공액체는 3.2 M/M의 로딩과 3% 잔여 응집체를 지니고, 반면에 tBuOH의 존재시에 제조된 공액체는 5.1 M/M의 로딩과 검출불가능한 잔여 응집체를 지닌다.
실시예 15
비-가수분해성 공액체 형성에 대한 PG/CA의 효과
Hepes 완충제 중의 15% DMF의 존재하 N-아세틸 감마-칼리케아미신과 4-머캡토-4-메틸 펜탄산의 반응으로부터 생성된 디설파이드의 OSu 에스테르로 hCT-M-01을 처리한다. DMF 대신에 30% PG와 80 mM CA로 제 2 공액을 수행한다. 두 반응 모두 실온에서 2시간 동안 진행하도록 한다. 이어서 각각의 반응은 pH 7.4 PBS로 교환된 완충제를 갖는다. 응집체의 양(2% 이하)과 로딩(DMF로 3.95 M/M 대 PG+CA로 4.12 M/M)이 두 반응 모두에서 비교할만 하지만, 측정된 수율은 PG+CA의 존재시 실행된 반응에서 더욱 높다(60% 대 50%).
* * * *
본원에서 언급된 모든 특허, 출원서, 논문, 간행물, 및 시험 방법이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
본 발명의 변형은 상기의 상세한 설명의 견지에서 당해 분야 전문가들에게 제시될 것이다. 이러한 명백한 변형은 첨부된 청구의 범위의 완전히 고려된 범주내에 있다.

Claims (34)

  1. (1) 칼리케아미신 유도체와 단백질성 캐리어를 pH가 약 4.0 내지 8.5의 범위이고, 추가로 (a) 프로필렌 글리콜, 에탄올, DMSO, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조용매와 (b) 적어도 하나의 C6-C18카복실산을 포함하는 첨가제를 포함하는 비-친핵성이고, 단백질-상용성인, 완충 용액내 약 25℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 15분 내지 약 24시간 동안 배양한 다음;
    (2) 단계 (1)에서 생성된 공액체를 정제하여 단량체 공액체를 생성하는 단계를 포함하는, 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집을 지닌 화학식 1의 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법.
    화학식 1
    Pr(-X-S-S-W)m
    상기식에서,
    Pr은 단백질성 캐리어이고,
    X는 단백질성 캐리어와 반응할 수 있는 반응성 그룹의 산물을 포함하는 링커이며,
    W는 천연 메틸 트리설파이드 그룹의 제거에 의해 형성된 칼리케아미신 라디칼이며,
    m은 0.5 내지 15의 수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 화학식 2인 방법.
    화학식 2
    Z-Sp
    상기식에서,
    Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴(C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며,
    Z는 -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=O)-, -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC (=O)NH-, -CH2NHNHC(=O)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, CH2NH-, -OC(=O)-, -SS-,
  3. 제 1 항에 있어서, X가 화학식 3인 방법.
    화학식 3
    (CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)=Q-Sp)
    상기식에서,
    Alk1과 Alk2는 독립적으로 결합이거나 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이고;
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이며,
    X, Y, 및 Z는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단, n=0일 경우, Y와 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'는 (C1-C5)알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며,
    단, Alk1이 결합일 때 Sp1은 결합이며;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 A-가 염을 완성하는 약학적으로 허용되는 음이온인 (C1-C3)트리알킬암모늄 -A-중 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C5)쇄이며;
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌(여기에서, n과 R'는 상술된 바와 같다) 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴 또는
    이고 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환되며, n과 R'는 상술된 바와 같고, 단 Ar이 나프틸리덴일 때 Z1은 수소가 아니며, 단 Ar이 페노티아진일 때 Sp1은 질소에 유일하게 연결된 결합이며;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이며, 단, Alk2가 결합일 때 Sp2는 결합이며;
    Z1은 H, (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며, n과 R'는 상술된 바와 같으며,
    Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이며, 헤테로아릴은 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며;
    Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH, 또는 =NHO-이다.
  4. 제 3 항에 있어서, Sp1이 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NR'-이고, n과 R'는 제 3 항에서 정의된 바와 같으며, 단 Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이며;
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, n과 R'는 제 3 항에서 정의된 바와 같거나, Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이며;
    Alk2는 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이며;
    Z1은 (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며;
    Alk2와 Sp2가 함께 결합인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, Sp1이 -O-이고, Alk1이 C3알킬렌이며, Ar이 1,4-페닐렌이며, Z1이 C1알킬인 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, Q가 -NHNCO-이고 Sp가 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  7. 제 2 항에 있어서, Z가 -NHC(=O)-이고 Sp가 -CH2CH2C(CH3)2-인 방법.
  8. 제 2 항에 있어서, Z가 -CH=NNHC(=O)-이고 Sp가 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 칼리케아미신 유도체가 감마 칼리케아미신 또는 N-아세틸 감마 칼리케아미신 유도체를 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 칼리케아미신 유도체가 약 0.025 mg/㎖ 내지 약 1.0 mg/㎖ 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단백질성 캐리어가 인간화된 모노클론 항체를 포함하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 인간화된 모노클론 항체가 약 1 mg/㎖ 내지 약 15 mg/㎖ 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 단계 (1)의 첨가제가 20 내지 300 mM 범위의 양으로 존재하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 조용매가 용액의 약 10 용적% 내지 약 60 용적% 범위의 양으로 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 단계 (1)의 첨가제가 약 20 mM 내지 약 100 mM 범위의 양으로 옥타노산을 포함하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 단계 (1)의 조용매가 용액의 30 용적%의 양의 프로필렌 글리콜이고, 단계 (1)의 첨가제가 60 mM 양으로 옥타노산을 포함하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 조용매가 용액의 약 1 용적% 내지 약 10 용적% 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하고, 단계 (1)의 첨가제가 약 150 mM 내지 약 300 mM 범위의 양으로 옥타노산을 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 조용매가 에탄올인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 에탄올이 용액의 약 5 용적%의 양으로 단계 (1)에 존재하고 첨가제 옥타노산이 200 mM의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 단계 (1)의 조용매가 용액의 5 용적% 양의 프로필렌 글리콜이고 첨가제 옥타노산이 200 mM의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  21. (1) 칼리케아미신 유도체와 단백질성 캐리어를 pH가 약 4.0 내지 8.5의 범위이고, 추가로 조용매 t-부탄올을 포함하는 비-친핵성이고, 단백질-상용성인, 완충 용액내 약 25℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 15분 내지 약 24시간 동안 배양한 다음;
    (2) 단계 (1)에서 생성된 공액체를 정제하여 단량체 공액체를 생성하는 단계를 포함하는, 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집을 지닌 화학식 1의 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법.
    화학식 1
    Pr(-X-S-S-W)m
    상기식에서,
    Pr은 단백질성 캐리어이고,
    X는 단백질성 캐리어와 반응할 수 있는 반응성 그룹의 산물을 포함하는 링커이며,
    W는 천연 메틸 트리설파이드 그룹의 제거에 의해 형성된 칼리케아미신 라디칼이며,
    m은 0.5 내지 15의 수이다.
  22. 제 21 항에 있어서, X가 화학식 2의 화합물인 방법.
    화학식 2
    Z-Sp
    상기식에서,
    Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴(C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 헤테로아릴은 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며,
    Z는 -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=O)-, -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC (=O)NH-, -CH2NHNHC(=O)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, CH2NH-, -OC(=O)-, -SS-,
  23. 제 21 항에 있어서, X가 화학식 3인 방법.
    화학식 3
    (CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)=Q-Sp)
    상기식에서,
    Alk1과 Alk2는 독립적으로 결합이거나 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이고;
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이며,
    X, Y, 및 Z는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단, n=0일 경우, Y와 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'는 (C1-C5)알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며,
    단, Alk1이 결합일 때 Sp1은 결합이며;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 A-가 염을 완성하는 약학적으로 허용되는 음이온인 (C1-C3)트리알킬암모늄 -A-중 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C5)쇄이며;
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌(여기에서, n과 R'는 상술된 바와 같다) 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴 또는
    이고, 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환되며, n과 R'는 상술된 바와 같고, 단 Ar이 나프틸리덴일 때 Z1은 수소가 아니고, 단 Ar이 페노티아진일 때 Sp1이 질소에 유일하게 연결된 결합이며;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이며, 단, Alk2가 결합일 때 Sp2는 결합이며;
    Z1은 H, (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며, n과 R'는 상술된 바와 같으며,
    Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이며, 헤테로아릴은 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며;
    Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH, 또는 =NHO-이다.
  24. 제 23 항에 있어서, Sp1이 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NR'-이고, n과 R'는 제 23 항에서 정의된 바와 같으며, 단 Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이며;
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, n과 R'는 제 23 항에서 정의된 바와 같거나, Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이며;
    Alk2는 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이며;
    Z1은 (C1-C5)알킬이거나 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며;
    Alk2와 Sp2가 함께 결합인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, Sp1이 -O-이고, Alk1이 C3알킬렌이며, Ar이 1,4-페닐렌이며, Z1이 C1알킬인 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, Q가 -NHNCO-이고 Sp가 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  27. 제 22 항에 있어서, Z가 -NHC(=O)-이고 Sp가 -CH2CH2C(CH3)2-인 방법.
  28. 제 22 항에 있어서, Z가 -CH=NNHC(=O)-이고 Sp가 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  29. 제 21 항에 있어서, 칼리케아미신 유도체가 감마 칼리케아미신 또는 N-아세틸 감마 칼리케아미신 유도체를 포함하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 칼리케아미신 유도체가 약 0.025 mg/㎖ 내지 약 1.0 mg/㎖ 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  31. 제 21 항에 있어서, 단백질성 캐리어가 인간화된 모노클론 항체를 포함하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 인간화된 모노클론 항체가 약 1 mg/㎖ 내지 약 15 mg/㎖ 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  33. 제 21 항에 있어서, t-부탄올이 용액의 약 10 용적% 내지 약 25 용적% 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  34. 제 21 항에 있어서, t-부탄올이 용액의 약 15 용적%의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
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Families Citing this family (607)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050159591A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
DE10084743T1 (de) 1999-06-25 2002-08-14 Genentech Inc Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern
KR20020093029A (ko) 2000-04-11 2002-12-12 제넨테크, 인크. 다가 항체 및 그의 용도
US6989452B2 (en) * 2001-05-31 2006-01-24 Medarex, Inc. Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor
IL158969A0 (en) 2001-06-01 2004-05-12 Cornell Res Foundation Inc Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
CA2633413C (en) 2001-06-20 2012-08-21 Genentech, Inc. Antibodies against tumor-associated antigenic target (tat) polypeptides
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
ATE516042T1 (de) 2001-09-18 2011-07-15 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung und diagnose von tumoren
EP2067472A1 (en) 2002-01-02 2009-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7662925B2 (en) * 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20070122406A1 (en) 2005-07-08 2007-05-31 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
AU2003230874A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
PT3127553T (pt) * 2002-05-02 2022-01-24 Wyeth Holdings Llc Conjugados de derivado da caliqueamicina - transportador
GB0210121D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
AU2015246156B2 (en) * 2002-05-02 2017-06-29 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
CA2490758C (en) 2002-07-15 2014-09-23 Genentech, Inc. Dosage form of recombinant humanized monoclonal antibody 2c4
ES2562177T3 (es) 2002-09-27 2016-03-02 Xencor Inc. Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
KR100835786B1 (ko) 2003-07-08 2008-06-09 제넨테크, 인크. Ｉｌ-１７ａ／ｆ 이종 폴리펩티드 및 그의 치료 용도
JP2007501011A (ja) * 2003-08-01 2007-01-25 ジェネンテック・インコーポレーテッド 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2747871C (en) 2003-11-17 2018-04-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
NZ547438A (en) 2003-12-19 2010-01-29 Genentech Inc Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
AR048098A1 (es) * 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
RU2386638C2 (ru) * 2004-03-31 2010-04-20 Дженентек, Инк. Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
NZ550934A (en) * 2004-05-19 2010-05-28 Medarex Inc Chemical linkers and conjugates thereof
EP2940043A1 (en) 2004-07-15 2015-11-04 Xencor, Inc. Optimized fc variants
JP4947717B2 (ja) 2004-07-20 2012-06-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビター、組み合わせ、およびそれらの使用
WO2006014928A1 (en) 2004-07-26 2006-02-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation
US20060045877A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Goldmakher Viktor S Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
ES2377979T3 (es) * 2004-09-03 2012-04-03 Genentech, Inc. Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos
AU2005286607B2 (en) 2004-09-23 2011-01-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) * 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
CN102746404B (zh) 2004-11-12 2016-01-20 赞科股份有限公司 对FcRn的结合被改变的Fc变体
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK1841793T3 (da) 2005-01-07 2010-07-19 Diadexus Inc Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
NZ556661A (en) * 2005-02-18 2010-10-29 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to prostate specific membrance antigen (PSMA)
SI1850874T1 (sl) 2005-02-23 2014-01-31 Genentech, Inc. Podaljšanje časa za napredovanje bolezni ali za preživetje pri pacientkah z rakom na jajčnikih ob uporabi pertuzumaba
TW200642695A (en) * 2005-03-08 2006-12-16 Genentech Inc Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs)
US8323645B2 (en) 2005-03-24 2012-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
US20090214536A1 (en) 2005-04-07 2009-08-27 Guoying Yu CACNA1E in Cancer Diagnosis, Detection and Treatment
US20090220495A1 (en) 2005-04-07 2009-09-03 Abdallah Fanidi Cancer Related Genes (PRLR)
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
US7858843B2 (en) 2005-06-06 2010-12-28 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
US7931902B2 (en) 2005-08-15 2011-04-26 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US8795674B2 (en) 2005-09-30 2014-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods and compositions for modulating immune tolerance
EP1931709B1 (en) 2005-10-03 2016-12-07 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
ES2375843T3 (es) 2005-10-26 2012-03-06 Medarex, Inc. Procedimientos y compuestos para la preparación de an�?logos de cc-1065.
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
CA2630432A1 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CA2631961A1 (en) 2005-12-02 2007-11-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling relating to antibodies that bind to il-22
WO2007064919A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
JP5808070B2 (ja) * 2005-12-02 2015-11-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 結合ポリペプチド及びその使用
WO2007067602A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
EP1973948B1 (en) 2005-12-15 2015-02-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
ES2526204T3 (es) 2006-01-05 2015-01-08 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-EphB4 y métodos para usar los mismos
EP2050335A1 (en) 2006-02-17 2009-04-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
TW200806685A (en) 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
CA2644743C (en) 2006-03-08 2015-05-19 Waldemar Debinski Soluble monomeric ephrin a1
MX2008011492A (es) 2006-03-10 2008-09-22 Wyeth Corp Anticuerpos anti-5t4 y usos de los mismos.
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
CN101437536A (zh) 2006-03-23 2009-05-20 诺华有限公司 抗肿瘤细胞抗原抗体治疗
EP2614839A3 (en) 2006-04-05 2015-01-28 Genentech, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
TW200813231A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
US20090288176A1 (en) 2006-04-19 2009-11-19 Genentech, Inc. Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto
TWI523864B (zh) 2006-05-30 2016-03-01 建南德克公司 抗體及免疫接合物及其用途
AU2007285976B2 (en) 2006-08-14 2011-08-18 Xencor, Inc Optimized antibodies that target CD19
ES2530438T3 (es) 2006-09-12 2015-03-02 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético
PT2061814E (pt) 2006-10-27 2012-09-10 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e suas utilizações
WO2008067283A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
RU2009133784A (ru) 2007-02-09 2011-03-20 Дженентек, Инк. (Us) АНТИ-Robo4-АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US8664407B2 (en) 2007-02-21 2014-03-04 Medarex, LLC Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
AU2008223069B2 (en) 2007-03-02 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Predicting response to a HER dimerisation inhibitor based on low HER3 expression
EP2125898B1 (en) 2007-03-14 2013-05-15 Novartis AG Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
LT2176298T (lt) 2007-05-30 2018-04-10 Xencor, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti cd32b ekspresuojančių ląstelių slopinimui
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
EP2474557B1 (en) 2007-07-16 2014-08-20 Genentech, Inc. Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
PE20140625A1 (es) 2007-07-16 2014-05-29 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
DK2220116T3 (da) 2007-11-12 2012-11-26 Theraclone Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til terapien og diagnosticeringen af influenza
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
PL2242772T3 (pl) * 2007-12-26 2015-05-29 Biotest Ag Immunokonjugaty nakierowane na CD138 i ich zastosowanie
PT2238168E (pt) * 2007-12-26 2014-07-18 Biotest Ag Agentes visando cd138 e suas utilizações
AR069979A1 (es) * 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados
PL2235059T3 (pl) 2007-12-26 2015-08-31 Xencor Inc Warianty FC o zmodyfikowanym wiązaniu do FCRN
ES2543201T3 (es) * 2007-12-26 2015-08-17 Biotest Ag Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
RU2553566C2 (ru) 2008-01-31 2015-06-20 Дженентек, Инк. АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP5544309B2 (ja) 2008-03-10 2014-07-09 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド サイトメガロウイルス感染の治療および診断のための組成物および方法
KR20100131003A (ko) * 2008-03-31 2010-12-14 제넨테크, 인크. 천식을 치료 및 진단하기 위한 조성물 및 방법
CA2719189C (en) 2008-04-09 2020-08-04 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
BRPI0908665A2 (pt) * 2008-05-16 2020-08-18 Genentech Inc método para a determinação da eficácia de um antagonista de integrina beta7 para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrointestinal, método de predição da responsividade de um paciente, método para a determinaçao da dosagem de um antagonista de integrina beta7, método para determinaçao do regime terapêutico de um antagonista de integrina beta7, método para predição de prognóstico de uma doença inflamatória intestinal, método de elaboração de um tratamento e método de identificação de uma população de linfócitos
ES2442024T3 (es) 2008-07-15 2014-02-07 Academia Sinica Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados
MX2011002928A (es) 2008-10-01 2011-04-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso.
SG172219A1 (en) 2008-12-17 2011-07-28 Genentech Inc Hepatitis c virus combination therapy
JP5936112B2 (ja) 2009-02-11 2016-06-15 アルブミディクス アクティーゼルスカブ アルブミン変異体及び複合体
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
PE20120770A1 (es) 2009-03-25 2012-07-10 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI alfa5ß1 CON ACTIVIDAD SOBRE GLIOBLASTOMAS
BRPI1006448B1 (pt) 2009-03-25 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo antagonista anti-fgfr3, anticorpo monoclonal, polinucleotídeo, vetor, micro­organismo transgênico, método para produção de um anticorpo anti-fgfr3, formulação farmacêutica e usos do anticorpo antagonista anti-fgfr3
AU2010236787A1 (en) 2009-04-01 2011-11-10 Genentech, Inc. Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
RU2598248C2 (ru) 2009-04-02 2016-09-20 Роше Гликарт Аг Полиспецифичные антитела, включающие антитела полной длины и одноцепочечные фрагменты fab
RU2595379C2 (ru) 2009-04-16 2016-08-27 АббВай Биотерапеутикс Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ TNF-α И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
WO2010124163A2 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
CN102459628A (zh) 2009-05-13 2012-05-16 基酶有限公司 抗人cd52 免疫球蛋白
US8858948B2 (en) 2009-05-20 2014-10-14 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
RU2569186C2 (ru) 2009-06-04 2015-11-20 Новартис Аг СПОСОБЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ САЙТОВ ДЛЯ КОНЪЮГАЦИИ IgG
NZ596837A (en) 2009-06-17 2014-02-28 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-vegf antibodies and their uses
ES2513292T3 (es) 2009-07-31 2014-10-24 Genentech, Inc. Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
RU2573915C2 (ru) 2009-09-16 2016-01-27 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение
HUE026447T2 (en) 2009-10-16 2016-05-30 Novartis Ag Pharmacodynamic tumor response biomarkers
JP5889794B2 (ja) * 2009-10-19 2016-03-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 肝細胞増殖因子アクチベーターの調節
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
KR20120105446A (ko) 2009-10-22 2012-09-25 제넨테크, 인크. 대식세포-자극 단백질의 헵신 활성화를 조정하기 위한 방법 및 조성물
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
US8658175B2 (en) 2009-10-28 2014-02-25 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-EGFR antibodies and their uses
EP2493921B1 (en) 2009-10-30 2018-09-26 Albumedix Ltd Albumin variants
US8361744B2 (en) 2009-11-05 2013-01-29 Genentech, Inc. Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides
NZ599707A (en) 2009-11-30 2014-07-25 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211 = seqid2 )
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
ES2557454T3 (es) 2009-12-10 2016-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización
TWI505836B (zh) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ－ｃ抗體及其使用方法
ES2594893T3 (es) 2009-12-16 2016-12-23 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anticuerpos anti HER2 y sus usos
AR079704A1 (es) 2009-12-23 2012-02-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y sus usos
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
WO2011106297A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
MX336682B (es) 2010-03-05 2016-01-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humanos y usos de los mismos.
EP2542587A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
KR20130049775A (ko) 2010-03-12 2013-05-14 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. Ｃｔｌａ４ 단백질 및 이의 용도
KR101899835B1 (ko) 2010-03-24 2018-09-19 제넨테크, 인크. 항-ｌｒｐ６ 항체
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
KR20130070576A (ko) 2010-04-09 2013-06-27 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 알부민 유도체 및 변이체
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
EP2560683B2 (en) 2010-04-23 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Production of heteromultimeric proteins
CN107090045A (zh) 2010-05-03 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
MY161534A (en) 2010-05-25 2017-04-28 Genentech Inc Methods of purifying polypeptides
NZ602840A (en) 2010-06-03 2014-11-28 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
CA2799540A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
CA2794731C (en) 2010-06-18 2019-03-19 Genentech, Inc. Anti-axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
CA2806252C (en) 2010-07-29 2019-05-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
RU2013106216A (ru) 2010-08-03 2014-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Биомаркеры хронической лимфоцитарной лейкемии
JP2013540701A (ja) 2010-08-12 2013-11-07 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法
RU2584597C2 (ru) 2010-08-13 2016-05-20 Рош Гликарт Аг Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения
WO2012021773A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Genentech, Inc. Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease
LT2603530T (lt) 2010-08-13 2018-01-25 Roche Glycart Ag Anti-fap antikūnai ir jų naudojimo metodai
WO2012025530A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
EP2611465A4 (en) 2010-08-31 2014-06-04 Theraclone Sciences Inc NEUTRALIZING ANTI-VIRUS ANTIBODIES FOR HUMAN IMMUNODEFICIENCY (HIV)
US9085621B2 (en) 2010-09-10 2015-07-21 Apexigen, Inc. Anti-IL-1β antibodies
IL290591B2 (en) 2010-09-29 2024-08-01 Seagen Inc Antibody drug preparations (ADC) that bind to 191P4D12 proteins
EP3219731A1 (en) 2010-10-01 2017-09-20 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
ES2607086T3 (es) 2010-11-10 2017-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Métodos y composiciones para la inmunoterapia de enfermedades neuronales
CN112168962A (zh) 2010-12-16 2021-01-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 与th2抑制相关的诊断和治疗
KR20140014116A (ko) 2010-12-20 2014-02-05 제넨테크, 인크. 항-메소텔린 항체 및 면역접합체
AU2011348232A1 (en) 2010-12-22 2013-07-18 Genentech, Inc. Anti-PCSK9 antibodies and methods of use
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
MX355255B (es) 2011-02-04 2018-04-11 Genentech Inc Variantes de fc y métodos para su producción.
EP2673297A2 (en) 2011-02-11 2013-12-18 Zyngenia, Inc. Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
BR112013020743A2 (pt) 2011-02-14 2016-10-18 Theraclone Sciences Inc composições e métodos para a terapia e diagnóstico de influenza
AU2012223449A1 (en) 2011-03-03 2013-05-02 Apexigen, Inc. Anti-IL-6 receptor antibodies and methods of use
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション ｅｘｖｉｖｏにおける加速された抗体進化による抗ＦＮ１４モノクローナル抗体の生成
JP2014509591A (ja) 2011-03-15 2014-04-21 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
RU2607014C2 (ru) 2011-03-29 2017-01-10 Рош Гликарт Аг Fc варианты антитела
KR20140021589A (ko) 2011-04-07 2014-02-20 제넨테크, 인크. 항-fgfr4 항체 및 사용 방법
BR112013026306A2 (pt) 2011-04-20 2017-09-05 Roche Glycart Ag MÉTODO E CONSTRUTOS PARA A PASSAGEM DE PENDENTE DO pH DA BARREIRA SANGUE-CÉREBRO
CN106928362B (zh) 2011-04-29 2021-10-26 埃派斯进有限公司 抗-cd40抗体及其使用方法
EA030462B1 (ru) 2011-05-16 2018-08-31 Дженентек, Инк. Агонисты fgfr1 и способы их применения
CA2837169C (en) 2011-05-24 2021-11-09 Zyngenia, Inc. Multispecific complexes comprising angiopoietin-2-binding peptide and their uses
EA028220B1 (ru) 2011-05-27 2017-10-31 Глаксо Груп Лимитед Иммуноконъюгат на основе белка, связывающегося с bcma (cd269/tnfrsf17), его медицинское применение и фармацевтическая композиция
TW201306866A (zh) 2011-06-30 2013-02-16 Genentech Inc 抗－ｃ－ｍｅｔ抗體調配物
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
EP3392274A1 (en) 2011-08-12 2018-10-24 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
JP6060162B2 (ja) 2011-08-23 2017-01-11 ロシュ グリクアート アーゲー ２つのＦａｂフラグメントを含むＦｃ不含抗体および使用方法
RU2605390C2 (ru) 2011-08-23 2016-12-20 Рош Гликарт Аг Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
CN103930781A (zh) 2011-09-15 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 促进分化的方法
US20130078252A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
EP2758435A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Roche Glycart AG Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
US9663573B2 (en) 2011-10-05 2017-05-30 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
DK2766392T3 (da) 2011-10-10 2019-10-07 Xencor Inc Fremgangsmåde til oprensning af antistoffer
CN108373506A (zh) 2011-10-14 2018-08-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗HtrA1抗体及使用方法
JP6134725B2 (ja) 2011-10-14 2017-05-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｂａｃｅ１のペプチド阻害剤
EP2766000A2 (en) 2011-10-15 2014-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Scd1 antagonists for treating cancer
AU2012328980A1 (en) 2011-10-28 2014-04-24 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
DK2773438T4 (da) 2011-11-02 2022-01-03 Hoffmann La Roche Overladnings- og elueringskromatografi
KR102027603B1 (ko) 2011-11-02 2019-10-01 아펙시젠, 인코포레이티드 항-kdr 항체 및 사용 방법
US20140315817A1 (en) 2011-11-18 2014-10-23 Eleven Biotherapeutics, Inc. Variant serum albumin with improved half-life and other properties
BR112014012005A2 (pt) 2011-11-21 2017-12-19 Genentech Inc composições, métodos, formulação farmacêutica e artigo
CN104302324A (zh) 2011-12-08 2015-01-21 生物测试股份公司 靶向cd138的免疫偶联物的用途
MX356337B (es) 2011-12-15 2018-05-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
US20130195851A1 (en) 2011-12-23 2013-08-01 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
EP2802601B1 (en) 2012-01-09 2019-11-13 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
CN104520321A (zh) 2012-01-09 2015-04-15 斯克利普斯研究所 超长互补决定区及其用途
KR20140119114A (ko) 2012-01-18 2014-10-08 제넨테크, 인크. Fgf19 조절제의 사용 방법
SG11201404198TA (en) 2012-01-18 2014-08-28 Genentech Inc Anti-lrp5 antibodies and methods of use
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
US20130209473A1 (en) 2012-02-11 2013-08-15 Genentech, Inc. R-spondin translocations and methods using the same
CA2860600C (en) 2012-02-15 2022-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor based affinity chromatography
PL2825556T3 (pl) 2012-03-16 2018-10-31 Albumedix A/S Warianty albuminy
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
EP2844300B1 (en) 2012-05-01 2018-10-17 Genentech, Inc. Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
US9266961B2 (en) 2012-06-15 2016-02-23 Genentech, Inc. Anti-PCSK9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
MX2014014065A (es) 2012-06-27 2015-02-04 Hoffmann La Roche Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas.
MX2014014804A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo.
MX354862B (es) 2012-06-27 2018-03-23 Hoffmann La Roche Método para la producción de entidades dirigidas altamente selectivas hechas a la medida y biespecíficas que contienen dos entidades de unión diferentes.
EP2870180B1 (en) 2012-07-04 2024-08-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
BR112014030843A2 (pt) 2012-07-04 2019-10-15 Hoffmann La Roche anticorpo anti-teofilina, formulação farmacêutica e uso do anticorpo
SI2869848T1 (sl) 2012-07-04 2017-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Kovalentno vezani konjugati antigen-protitelo
AR092027A1 (es) 2012-07-13 2015-03-18 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos anti-vegf/anti-ang-2 y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares
AU2013306098A1 (en) 2012-08-18 2015-02-12 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
US8968742B2 (en) 2012-08-23 2015-03-03 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 158P1D7 proteins
ES2621285T3 (es) 2012-09-19 2017-07-03 Abbvie Biotherapeutics Inc. Métodos para identificar anticuerpos con inmunogenicidad reducida
RU2015117393A (ru) 2012-10-08 2016-12-10 Роше Гликарт Аг Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения
EP2914627B1 (en) 2012-10-30 2021-04-07 Apexigen, Inc. Anti-cd40 antibodies and methods of use
EP3508503B1 (en) 2012-11-01 2022-11-02 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft Antibody against cd269 (bcma)
EP2917243B1 (en) 2012-11-08 2018-03-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3
GB2512156A (en) 2012-11-08 2014-09-24 Novozymes Biopharma Dk As Albumin variants
SG11201503734UA (en) 2012-11-13 2015-06-29 Genentech Inc Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use
EP2920586A4 (en) 2012-11-15 2017-01-04 F. Hoffmann-La Roche SA IONIC STRENGTH-MEDIATED pH GRADIENT ION EXCHANGE CHROMATOGRAPHY
CN105849086B (zh) 2012-11-24 2018-07-31 杭州多禧生物科技有限公司 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
EP3620473A1 (en) 2013-01-14 2020-03-11 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
EP2945969A1 (en) 2013-01-15 2015-11-25 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
JP2016512489A (ja) 2013-02-26 2016-04-28 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
BR112015022019A2 (pt) 2013-03-14 2017-08-29 Genentech Inc Anticorpos isolados, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de anticorpos, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de indivíduos, de inibição da proliferação de células, de detecção de b7-h4 humano e de detecção de câncer
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US20150010539A1 (en) 2013-03-15 2015-01-08 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cd25 antibodies and their uses
AU2014232416B2 (en) 2013-03-15 2017-09-28 Xencor, Inc. Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
JP6594855B2 (ja) 2013-03-15 2019-10-23 ゼンコア インコーポレイテッド ヘテロ二量体タンパク質
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
SG10201701380TA (en) 2013-03-15 2017-04-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
JP6449229B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｆｃ変異体
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
BR112015021521A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Genentech Inc anticorpos anti-crth2 e métodos para seu uso
SG11201507427QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
CA2904527A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-cd25 antibodies and their uses
BR112015023752B1 (pt) 2013-03-15 2023-11-14 Zyngenia, Inc. Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo
CA2902910A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
EP2992010B1 (en) 2013-04-29 2021-03-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
US20160052993A1 (en) 2013-05-03 2016-02-25 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
PL3594240T3 (pl) 2013-05-20 2024-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała przeciwko receptorowi transferyny i sposoby ich zastosowania
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
EP3019516B1 (en) 2013-07-12 2018-11-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Elucidation of ion exchange chromatography input optimization
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
AU2014290361B2 (en) 2013-07-18 2019-04-18 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
WO2015017552A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
US20150093800A1 (en) 2013-09-05 2015-04-02 Genentech, Inc. Method for chromatography reuse
JP6486368B2 (ja) 2013-09-06 2019-03-20 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 改変されたグリコシル基を含む糖脂質を用いたヒトｉＮＫＴ細胞の活性化
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
AR097685A1 (es) 2013-09-17 2016-04-06 Genentech Inc Métodos de uso de anticuerpos anti-lgr5
EA036927B1 (ru) 2013-10-11 2021-01-15 Оксфорд Биотерепьютикс Лтд Конъюгированные антитела против ly75 для лечения рака
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
WO2015065954A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Pfizer, Inc. Anti-efna4 antibody-drug conjugates
CN110590950A (zh) 2013-12-13 2019-12-20 基因泰克公司 抗cd33抗体和免疫缀合物
BR112016013861A2 (pt) 2013-12-16 2017-10-10 Genentech Inc conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
PL3089996T3 (pl) 2014-01-03 2021-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg
RU2682754C2 (ru) 2014-01-03 2019-03-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конъюгаты полипептидного токсина и антитела, соединенных ковалентной связью
CN105873615B (zh) 2014-01-03 2020-12-25 豪夫迈·罗氏有限公司 共价连接的helicar-抗helicar抗体缀合物及其用途
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US9982041B2 (en) 2014-01-16 2018-05-29 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
JP2017505305A (ja) 2014-01-24 2017-02-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｓｔｅａｐ１抗体及びイムノコンジュゲートを使用する方法
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
MX2016010433A (es) 2014-02-12 2016-09-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-jagged1 y metodos de uso.
UA117608C2 (uk) 2014-02-21 2018-08-27 Дженентек, Інк. Спосіб лікування еозинофільного захворювання у пацієнта шляхом застосування біспецифічного анти-il-13/il-17 антитіла
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
EP3116999B1 (en) 2014-03-14 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
AU2015231001A1 (en) 2014-03-21 2016-09-29 Abbvie Inc. Anti-EGFR antibodies and antibody drug conjugates
WO2015148531A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
EP3129767B1 (en) 2014-03-27 2021-09-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
CN111410691B (zh) 2014-03-28 2024-02-13 Xencor公司 结合至cd38和cd3的双特异性抗体
PL3126394T3 (pl) 2014-03-31 2020-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała anty-OX40 i sposoby stosowania
AU2015241038A1 (en) 2014-03-31 2016-10-13 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists
RU2016144176A (ru) 2014-04-11 2018-05-14 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Биспецифические антитела к her2
CN106471117A (zh) 2014-05-06 2017-03-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用哺乳动物细胞产生异多聚体蛋白
JP2017522861A (ja) 2014-05-22 2017-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート
WO2015179835A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Genentech, Inc. Mit biomarkers and methods using the same
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR20240096599A (ko) 2014-05-27 2024-06-26 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
CN106661099A (zh) 2014-05-27 2017-05-10 中央研究院 抗her2醣抗体及其用途
CA2950423A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
WO2015184001A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
JP6654581B2 (ja) 2014-06-26 2020-02-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ｂｒｄｕ抗体および使用方法
KR20170029490A (ko) 2014-07-11 2017-03-15 제넨테크, 인크. 노치 경로 억제
WO2016014984A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
ES2913865T3 (es) 2014-08-28 2022-06-06 Bioatla Inc Receptores de antígeno quimérico condicionalmente activos para células T modificadas
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
KR102422375B1 (ko) 2014-09-08 2022-07-18 아카데미아 시니카 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
MX2017003022A (es) 2014-09-12 2017-05-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados.
CN114106185A (zh) 2014-09-12 2022-03-01 基因泰克公司 抗her2抗体和免疫缀合物
EP3191518B1 (en) 2014-09-12 2020-01-15 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
TW201625688A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 經半胱胺酸改造之抗體及接合物
WO2016049214A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Genentech, Inc. METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
BR112017006602A2 (pt) 2014-10-01 2017-12-19 Medimmune Llc método de conjugação de um polipeptídeo
WO2016061389A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Genentech, Inc. Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
JP2017537891A (ja) 2014-10-31 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１７ａ及びｉｌ−１７ｆ交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
SG11201703521UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
RU2017119185A (ru) 2014-11-05 2018-12-05 Дженентек, Инк. Антитела против fgfr2/3 и способы их применения
DK3215528T3 (da) 2014-11-06 2019-10-07 Hoffmann La Roche Fc-regionvarianter med modificeret FcRn-binding og anvendelsesfremgangsmåder
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
CA2960297A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
JP6993228B2 (ja) 2014-11-19 2022-03-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体／抗ｂａｃｅ１多重特異性抗体および使用方法
WO2016081643A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
LT3223845T (lt) 2014-11-26 2021-08-25 Xencor, Inc. Heterodimeriniai antikūnai, kurie suriša cd3 ir cd20
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016086196A2 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
MA40938A (fr) 2014-12-05 2017-10-11 Hoffmann La Roche Anticorps anti-cd79b et méthodes d'utilisation desdits anticorps
MX2017007491A (es) 2014-12-10 2018-05-04 Genentech Inc Anticuerpos del receptor de la barrera hematoencefálica y métodos para su uso.
EA201791366A1 (ru) 2014-12-19 2018-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к c5 и способы их применения
KR102650420B1 (ko) 2014-12-19 2024-03-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
EP3245231B1 (en) 2015-01-16 2020-08-12 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
WO2016117346A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use
CN107430127B (zh) 2015-01-24 2020-08-28 中央研究院 癌症标记及其使用方法
AU2015378564A1 (en) 2015-01-24 2017-07-13 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
JP2018512597A (ja) 2015-02-04 2018-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
US9969800B2 (en) 2015-02-05 2018-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha IL-8 antibodies
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
JP6952605B2 (ja) 2015-04-24 2021-10-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多特異性抗原結合タンパク質
SI3286315T1 (sl) 2015-04-24 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopek identifikacije bakterij, ki obsegajo vezavne polipeptide
CN107709363A (zh) 2015-05-01 2018-02-16 基因泰克公司 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
WO2016183104A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
IL295002A (en) 2015-05-12 2022-09-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
EP3303400B1 (en) 2015-05-28 2020-09-09 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
CN107771182A (zh) 2015-05-29 2018-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法
PL3303632T5 (pl) 2015-05-29 2023-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
CN107750164A (zh) 2015-06-08 2018-03-02 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
AU2016280102B2 (en) 2015-06-16 2022-06-16 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
CA2986592A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-her2 antibodies and methods of use
CA2985718A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
CA2989936A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Genentech, Inc. Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
AU2015242213A1 (en) 2015-07-12 2018-03-08 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
MX2018001522A (es) 2015-08-05 2018-03-15 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd154 y metodos de uso de estos.
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EP3337816B1 (en) 2015-08-20 2024-02-14 Albumedix Ltd Albumin variants and conjugates
MY191756A (en) 2015-09-23 2022-07-14 Genentech Inc Optimized variants of anti-vegf antibodies
MX2018003533A (es) 2015-09-24 2019-04-25 Abvitro Llc Composiciones de anticuerpo de virus de inmunodeficiencia humana (vih) y metodos de uso.
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
AU2016331819B2 (en) 2015-09-30 2023-08-24 Janssen Biotech, Inc. Agonistic antibodies specifically binding human CD40 and methods of use
AU2016329126B2 (en) 2015-10-02 2023-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for PD1 and TIM3
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
SI3356404T1 (sl) 2015-10-02 2021-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe
PE20231655A1 (es) 2015-10-02 2023-10-17 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
JP6920292B2 (ja) 2015-10-30 2021-08-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒンジが修飾された抗体断片及び作製方法
HRP20220436T1 (hr) 2015-11-03 2022-05-27 Janssen Biotech, Inc. Protutijela koja se specifično vežu na pd-1 i njihove uporabe
JP6998869B2 (ja) 2015-11-08 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性抗体のスクリーニング方法
US10227410B2 (en) 2015-12-07 2019-03-12 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
EP4026848A1 (en) 2015-12-09 2022-07-13 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
PE20240365A1 (es) 2015-12-18 2024-03-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso
JP7438662B2 (ja) 2016-01-25 2024-02-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔ細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法
CN108495653A (zh) 2016-01-27 2018-09-04 免疫医疗有限责任公司 用于制备具有定义的糖基化模式抗体的方法
CA3019952A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
JP2019515876A (ja) 2016-03-08 2019-06-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎ−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
KR102459684B1 (ko) 2016-04-15 2022-10-26 바이오아트라, 인코퍼레이티드 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도
EP3442574A4 (en) 2016-04-15 2019-12-11 MacroGenics, Inc. NOVEL B7-H3 BINDING MOLECULES, THEIR ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES AND METHODS OF USE
EP3889175A1 (en) 2016-05-02 2021-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG The contorsbody - a single chain target binder
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
HRP20221298T1 (hr) 2016-05-13 2022-12-23 Bioatla, Inc. Anti-ror2 protutijela, fragmenti protutijela, njihovi imunokonjugati i njihove uporabe
EP3465221B1 (en) 2016-05-27 2020-07-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
TW201902512A (zh) 2016-06-02 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療方法
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
FI3468997T3 (fi) 2016-06-08 2023-10-31 Xencor Inc Igg4:ään liittyvien sairauksien hoito anti-cd19-vasta-aineilla, jotka ristisitoutuvat cd32b:een
CA3027044A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075630A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-19 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo
CN109562168A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
JP6751165B2 (ja) 2016-06-08 2020-09-02 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
BR112018075649A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco de anticorpo
US10787518B2 (en) 2016-06-14 2020-09-29 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
KR20190020341A (ko) 2016-06-28 2019-02-28 젠코어 인코포레이티드 소마토스타틴 수용체 2에 결합하는 이종이량체 항체
MX2019001184A (es) 2016-07-29 2019-09-26 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos anti-idiotípicos y métodos relacionados.
CA3031559A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof
EP3494991A4 (en) 2016-08-05 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES RELATING TO IL-8
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109716127B (zh) 2016-08-15 2022-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法
CA3034057A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
WO2018036852A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
EP3515932B1 (en) 2016-09-19 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Complement factor based affinity chromatography
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
AU2017342560B2 (en) 2016-10-14 2022-03-17 Xencor, Inc. IL15/IL15Ralpha heterodimeric Fc-fusion proteins
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
US20210308277A1 (en) 2016-11-14 2021-10-07 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
US11466094B2 (en) 2016-11-15 2022-10-11 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
EP3468991A1 (en) 2016-11-21 2019-04-17 cureab GmbH Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
WO2018119279A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof
EP3558360A1 (en) 2016-12-22 2019-10-30 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
US10738131B2 (en) 2017-02-10 2020-08-11 Genentech, Inc. Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
US11389480B2 (en) 2017-05-19 2022-07-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting TNFR2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
WO2019006280A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
JP2020529832A (ja) 2017-06-30 2020-10-15 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
WO2019078357A1 (ja) 2017-10-20 2019-04-25 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
EP3700540A4 (en) 2017-10-24 2021-11-10 Magenta Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF DEPRODUCTION FROM CD117 + CELLS
MX2020004100A (es) 2017-10-30 2020-07-24 Hoffmann La Roche Metodo para generacion in vivo de anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos.
EP3704150A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG The compbody - a multivalent target binder
SG11202003501XA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
BR112020008031A2 (pt) 2017-11-01 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
KR20200085828A (ko) 2017-11-08 2020-07-15 젠코어 인코포레이티드 신규의 항-pd-1 서열을 사용한 이중특이적 및 단일특이적 항체
SG11202005732XA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Xencor Inc Engineered il-2 fc fusion proteins
TWI817974B (zh) 2017-12-28 2023-10-11 日商中外製藥股份有限公司 細胞毒性誘導治療劑
CA3088649A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
KR20200118065A (ko) 2018-02-08 2020-10-14 제넨테크, 인크. 이중특이적 항원-결합 분자 및 이의 사용 방법
WO2019165434A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
JP7104458B2 (ja) 2018-04-02 2022-07-21 上海博威生物医薬有限公司 リンパ球活性化遺伝子－３（ｌａｇ－３）結合抗体およびその使用
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
US11524991B2 (en) 2018-04-18 2022-12-13 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
CN112437777A (zh) 2018-04-18 2021-03-02 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白
SG11202011349PA (en) 2018-05-14 2020-12-30 Werewolf Therapeutics Inc Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof
EP3794022A1 (en) 2018-05-14 2021-03-24 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
US11746157B2 (en) 2018-05-24 2023-09-05 Janssen Biotech, Inc. PSMA binding agents and uses thereof
BR112020026724A2 (pt) 2018-07-02 2021-03-30 Amgen Inc. Proteína de ligação ao antígeno anti-steap1
CA3105694A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof
CN112739340A (zh) 2018-07-23 2021-04-30 美真达治疗公司 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途
WO2020033430A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
WO2020032230A1 (ja) 2018-08-10 2020-02-13 中外製薬株式会社 抗ｃｄ１３７抗原結合分子およびその使用
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
SG11202102777PA (en) 2018-09-27 2021-04-29 Xilio Development Inc Masked cytokine polypeptides
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
BR112021010908A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-31 Genentech, Inc. Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
TW202035442A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商建南德克公司 經修飾之抗體Fc及其使用方法
US20220064301A1 (en) 2018-12-26 2022-03-03 Xilio Development, Inc. Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof
AU2020206308A1 (en) 2019-01-08 2021-07-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
AU2020212534A1 (en) 2019-01-22 2021-07-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
MX2021008621A (es) 2019-01-22 2021-08-19 Genentech Inc Anticuerpos de inmunoglobulina a y metodos de produccion y uso.
JPWO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2021-12-02 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
AU2020228383A1 (en) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies
CN114173875A (zh) 2019-03-01 2022-03-11 Xencor股份有限公司 结合enpp3和cd3的异二聚抗体
AU2020236015A1 (en) 2019-03-14 2021-09-09 Genentech, Inc. Treatment of cancer with HER2XCD3 bispecific antibodies in combination with anti-HER2 MAB
CN113711037A (zh) 2019-04-18 2021-11-26 基因泰克公司 抗体效力测定
AU2020259404A1 (en) 2019-04-19 2021-09-23 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- PSMA/CD3 antibody
AU2020258480A1 (en) 2019-04-19 2021-10-21 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
SG11202112541RA (en) 2019-05-14 2021-12-30 Werewolf Therapeutics Inc Separation moieties and methods and use thereof
MX2021013825A (es) 2019-05-14 2022-01-18 Genentech Inc Procedimientos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b para tratar el linfoma folicular.
CA3137649A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
TW202112799A (zh) 2019-06-05 2021-04-01 美商建南德克公司 過載層析管柱之再生方法
BR112021023173A2 (pt) 2019-07-10 2022-01-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de ligação à claudin-6 e usos das mesmas
JPWO2021010326A1 (ko) 2019-07-12 2021-01-21
PE20221110A1 (es) 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
CA3153880A1 (en) 2019-10-18 2020-06-09 Juana Elva HERNANDEZ MONTALVO Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
US20220380471A1 (en) 2019-10-22 2022-12-01 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity nanobodies targeting b7-h3 (cd276) for treating multiple solid tumors
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
EP4058471A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
WO2021113776A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021113780A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
AU2020402752A1 (en) 2019-12-12 2022-06-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for CD276 and uses thereof
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
KR102645629B1 (ko) 2019-12-27 2024-03-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항ctla-4 항체 및 그의 사용
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
CR20220461A (es) 2020-03-13 2022-10-21 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y usos de estos
EP4121163A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Genentech, Inc. Isoform-selective anti-tgf-beta antibodies and methods of use
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021217051A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
TW202204895A (zh) 2020-07-13 2022-02-01 美商建南德克公司 預測多肽免疫性的基於細胞之方法
EP4190801A1 (en) 2020-07-29 2023-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for measuring pharmacokinetics of drug labeled with non-radioactive substance
WO2022029660A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
AR123158A1 (es) 2020-08-07 2022-11-02 Genentech Inc Proteínas de fusión del ligando para flt3 y métodos de uso
EP4192942A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
US20230391852A1 (en) 2020-10-26 2023-12-07 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
CA3199623A1 (en) 2020-10-27 2022-05-05 Vor Biopharma Inc. Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy
WO2022098648A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
KR20230100732A (ko) 2020-11-04 2023-07-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여
JP7402381B2 (ja) 2020-11-04 2023-12-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
US20240059789A1 (en) 2021-01-28 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
AU2022232375A1 (en) 2021-03-09 2023-09-21 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
US20240218055A1 (en) 2021-04-29 2024-07-04 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
EP4329800A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
CN117321078A (zh) 2021-04-30 2023-12-29 豪夫迈·罗氏有限公司 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药
MX2023013264A (es) 2021-05-12 2023-11-30 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
WO2022244838A1 (ja) 2021-05-19 2022-11-24 中外製薬株式会社 分子のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を予測する方法
EP4347656A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapies for treating cancer
TW202306994A (zh) 2021-06-04 2023-02-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ddr2抗體及其用途
EP4352099A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
CN117616123A (zh) 2021-06-25 2024-02-27 中外制药株式会社 抗ctla-4抗体
BR112023023480A2 (pt) 2021-06-25 2024-01-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Uso de anticorpo anti-ctla-4
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
KR20240046524A (ko) 2021-08-07 2024-04-09 제넨테크, 인크. 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법
IL311070A (en) 2021-08-27 2024-04-01 Janssen Biotech Inc Anti-PSMA antibodies and uses thereof
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
EP4412713A1 (en) 2021-10-05 2024-08-14 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Combination therapies for treating cancer
WO2023058705A1 (ja) 2021-10-08 2023-04-13 中外製薬株式会社 抗ｈｌａ－ｄｑ２．５抗体の製剤
CN118574849A (zh) 2021-12-17 2024-08-30 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗ox40抗体和使用方法
WO2023109900A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
AR128222A1 (es) 2022-01-07 2024-04-10 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b
TW202346365A (zh) 2022-03-23 2023-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及化學療法之組合治療
WO2023179740A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Shanghai Henlius Biotech , Inc. Anti-msln antibodies and methods of use
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20230364020A1 (en) 2022-04-01 2023-11-16 Genentech, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides
US20230406930A1 (en) 2022-04-13 2023-12-21 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
TW202404637A (zh) 2022-04-13 2024-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法
WO2023215293A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
AU2023295035A1 (en) 2022-06-17 2024-08-15 Genentech, Inc. Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202417504A (zh) 2022-07-22 2024-05-01 美商建南德克公司 抗ｓｔｅａｐ１抗原結合分子及其用途
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
WO2024129778A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
WO2024168312A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Vor Biopharma Inc. Methods for treating hematopoietic malignancy

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
CA1203164A (en) * 1982-03-09 1986-04-15 Thomas J. Mckearn Antibody conjugates
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4466951A (en) * 1982-11-12 1984-08-21 University Of California Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
EP0174816B1 (en) * 1984-09-10 1990-05-23 Ajinomoto Co., Inc. Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same
US4970198A (en) * 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5160723A (en) * 1985-04-19 1992-11-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
US5431897A (en) * 1985-04-19 1995-07-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5037651A (en) * 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
DE3735871A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Schoeller F Jun Gmbh Co Kg Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
ATE112172T1 (de) * 1987-10-30 1994-10-15 American Cyanamid Co Targetformer von antitumor-methyltrithioagenzien.
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
IL115770A (en) * 1989-04-14 1999-03-12 American Cyanamid Co Substituted disulfides of formula q-sp-ss-w their preparation and use for inhibiting the growth of tumours and for treating bacterial infections
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5155210A (en) * 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
GB9120467D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
WO1994013805A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-23 Celltech Limited Humanised antibodies directed against a33 antigen
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
EP0837698B1 (en) 2001-08-16
AU703862B2 (en) 1999-04-01
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IL118565A (en) 2004-06-20
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DE69614551D1 (de) 2001-09-20
CZ298024B6 (cs) 2007-05-30
AU5742396A (en) 1996-12-30
WO1996040261A1 (en) 1996-12-19
ES2160818T3 (es) 2001-11-16
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EP0837698A1 (en) 1998-04-29
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HUP9901351A3 (en) 2000-02-28
ATE204180T1 (de) 2001-09-15
BG102100A (en) 1998-08-31

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