CZ393997A3 - Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu - Google Patents

Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu Download PDF

Info

Publication number
CZ393997A3
CZ393997A3 CZ973939A CZ393997A CZ393997A3 CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3 CZ 973939 A CZ973939 A CZ 973939A CZ 393997 A CZ393997 A CZ 393997A CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
coor
groups
bond
conhr
Prior art date
Application number
CZ973939A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298024B6 (cs
Inventor
Martin Paul Kunstmann
Irwin Jack Hollander
Philip Hamann
Arthur Kunz
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ393997A3 publication Critical patent/CZ393997A3/cs
Publication of CZ298024B6 publication Critical patent/CZ298024B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

* Vynález se týká způsobů přípravy monomerních konjugátů í nosiče a derivátu calicheamicinu.
Dosavadní stav techniky
Od objevení metodologie přípravy monoklonových protilátek, která byla publikována v sedmdesátých letech :· (G.' Kohler a C. Milstein, Nátuře 256:495 (1975)), se provedla celá řada pokusů, jejichž cílem bylo selektivní použití těchto proteinů pro výrobu cílených protinádorových činidel působících proti nádorům. (Například viz T. Ghose· a
A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3:263,j
1987, G.A. Koppel, Bioconjugate Chem. JL:13, 1990, a J.
Upeslacis a L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem. 23:151, 1988.) Ačkoliv vývoj v této oblasti stále ' pokračuje, nej klasičtější protinádorová činidla produkují konjugáty protilátek, která jsou z ' celé řady důvodů relativně I neúčinná. Mezi důvody jejich neúčinnosti patří nedostatečná účinnost při chemoterapii.
Účinná rodina antibakteriálních a protinádorových činidel, známých jako calicheamiciny nebo jako komplex LLE33288, je popsána v patentu US 4,970,198 (1990).
Nejúčinnější činidla jsou označena jako γι' a zde budou označována pouze jako gama. Tyto sloučeniny obsahují methyltrisulfid, který může reagovat s vhodnými thioly za ·« »··* vzniku disulfidů při současném zaváděni funkční skupiny, jakou je hydrazid nebo další funkční skupiny, která se používá pro navázání calicheamicinového derivátu na nosič. Příklady této reakce s calicheamiciny jsou uvedeny v patentu US 5,053,394, který rovněž popisuje cílené formy calicheamicinů.
Faktorem, který omezoval použití výše zmíněných konjugátů je jejich zvýšená tendence tvořit agregáty, ve kterých se množství 'calicheamicinového derivátu, který je konjugován s nosičem (tj. obsah účinné látky) zvýšené. Je žádoucí navázat na . nosič množství účinné látky, které odpovídá zachycení afinity nosného proteinu, protože vyšší množst.v.!_účinné_lá.t.k.y^.z.v_yš.u_j,e_inhe.r.entni_ potenci konjugátu. Přítomnost agregátu, který musí být odstraněn při terapeutických aplikacích, rovněž problematizuje výrobu těchto konjugátů v průmyslovém měřítku a snižují výtěžek produktů. Množství calicheamicinů, -naneseného na nosném proteinu (koncentrace účinné látky), množství agregátu, který vzniká v průběhu konjugační reakce a výtěžek konečného vyčištěného monomerniho konjugátu, který lze získat, jsou tedy na sobě závislé. Proto je třeba udělat kompromis mezi vyšší koncentrací účinné látky nanesené na nosiči a výtěžkem konečného monomeru, který se provede tak, že se nastaví množství reakčního calicheamicinového derivátu, které se přidalo do konjugační reakce.
Tendence calicheamicinových derivátů, tvořit agregáty je problémem zejména v případě, kdy se provádějí konjugační reakce se spojkami (vazebnými činidly), popsanými v evropské patentové přihlášce č. 0689845. V tomto případě se velké procento vyprodukovaných konjugátů bude nacházet ve formě agregátů, což představuje závažný problém, spojený s čištěním v případě terapeutického podání. V případě ·· « některých nosičů je zcela nemožné připravit konjugáty, ani s rozumnými koncentracemi účinné látky, s výjimkou laboratorního měřítka. Proto je velmi potřebné vyvinout způsoby konjugace cytotoxických účinných látek, například calicheamicinů, na nosiče, které by minimalizovaly stupeň agregace a umožňovaly tedy připravit produkt co možná nejvyšší koncentraci účinné látky v rozumném výtěžku. Aktuální koncentrace účinné látky, potřebná pro dosažení dobré biologické účinnosti, množství agregátu, které může být ještě během čištění úspěšně odstraněno a konečný výtěžek konjugátu, který lze získat je potřeba stanovit -— j-edno tl-± vě—p ří-pa d- o d- -p ř-í-p a d u ·. —— '........——— ------·---Podstata vynálezu
Konjugáty calicheamicinových derivátů a nosiče podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která, může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné • · * · · látky, vysokým výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) aditivo, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37 °C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištěni konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Alternativní provedení způsobu přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu' připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Konjugáty podle vynálezu zahrnují terapeutické činidle/ • I ·ΦΦ· * « • « • · Φ ♦ • · ·
φ · ·· Φ spojené s vaznou látkou, která obsahuje libovolnou reakční^ skupinu, která reaguje s proteinovým cíleným nosičem.
Použití příslušných ko-rozpouštědel a aditiv podporuje vznik monomerní formy, která je opakem aglomerátu těchto konjugátů a umožňuje přítomnost vyšší koncentrace účinné látky v produktu a dosažení vyššího výtěžku produktu bez zvýšené aglomerace. Monomerní forma má terapeutickou hodnotu.
Nosiče
Nosiči podle vynálezu jsou výhodně-proteinové--nosiče— .
____Nosnými molekulami jsou růstové faktory, protilátky, fragmenty protilátek a jejich geneticky nebo enzymaticky připravené protičásti, zde označené jednotlivě nebo jako skupina nosičů. Podstatnou vlastností nosiče je jeho schopnost rozpoznat antigen nebo receptor, související s nežádoucími buňkami. Příklady nosičů uvádí patent US 5,053,394 a tyto nosiče jsou rovněž vhodné pro vynález. Výhodnými nosiči pro předložený vynález jsou lidské nebo humanizované protilátky.
Specifické příklady zde použitých nosičů jsou protilátky P67,6, A33, CT-M-01 (rovněž známé jako 7F11C7) a Waldmanova protilátka „anti-Tac. Tyto protilátky se zde používají ve dvou formách: myší formě, označené pomocí „m (např. m-P67,6) a geneticky připravené, humanizované formě, označené pomocí „h (např. h-P67,6). Základní technologie humanizace protilátky je popsána Winterem v patentu US 5,225,539 (1993) a Adairem v PCT publikaci WO 91/09967 (1991). m-P67,6 je popsán I.D. Bernsteinem a kol. v I.
Clin. Invest 79:1153 (1987) a I.D. Bernsteinem a kol., J.
Immunol. 128:867-881 (1992) a rozpoznává antigen CD33, * · ··♦ · •· ·*·· « · • · · · « * « · · · · »*· ··· ···· ·· ♦ který je prevalentni v určitých lidských myeloidních nádorech, zejména u akutní nelymfocytní leukémie (ANLL). Další protilátkou, která může být použita je MOPC-21, která je necílenou protilátkou, a její konjugáty se použiji jako kontrolní vzorky, na jejichž základě jsou-posuzovány cílené účinky konjugátu ostatních protilátek. Tato myši protilátka je popsána F. Melchersem v Biochem. J. 119: 765-772 (1970).
Evropská patentová přihláška 068945 popisuje DNA kódující a předpovězené sledy aminokyselin různých oblastí, _________zejména h-P67,6, které jsou pro vynález zvláště výhodné. Rámcem pro tuto protilátku je EU rámec pro lidský IgGí, viz -----—Gott-l-ieb—a—ko-l——B-i-ochem-is-tr-y—9.:.3.115.,^_1.9_7_0_._^P. rot ilátka se_____ připraví za použití obecné strategie popsané v PCT. publikaci WO 91/09967.
Protilátka m-CT-M-01 je popsána v evropské patentové přihlášce 86401482,4/0208615 a rozlišuje polyepitelový mucinový (PEM) antigen, přítomný v mnoha lidských pevných nádorech, zejména nádorech plicních, žaludečních a nádorech vaječníků. Humanizovaná verze této protilátky, h-CT-M-01, je popsána v PCT publikaci WO 93/06231 (1993). Protilátka m-A33 je popsána v patentu US 5,160,723 a 5,431,897 a představuje myší protilátku, která rozpozná glykoproteinový antigen, přítomný ve střevních rakovinových buňkách. Humanizovaná verze této protilátky, h-A33, je popsána v PCT patentové přihlášce WO 94/13805 (23. června 1994). Anti-Tac popisuje T. A. Waldman a kol. v J. Immunol. 126:1393 (1981), a představuje myší protilátku, reagující s IL-2 receptorem, který se nalézá na aktivovaných a funkčně dospělých T buňkách, včetně abnormálně aktivovaných leukemických buněk.
•Φ ·*··
• · ♦ *· · * · · « · · • 9 · · · f * « · * ···♦·♦
Terapeutická činidla
Terapeutickými činidly, která jsou vhodná pro předložený vynález, jsou cytotoxická antibiotika, která se váži na DNA a přerušuji ji. Výhodnými cytotoxickými činidly jsou calicheamiciny, kterými jsou methyltrisulfidová protinádorová . antibiotika. Příklady calicheamicinů, vhodných pro předložený vynález, jsou popsány například v í patentu US.5,053,394. Viz rovněž patent US 4,671,958;
4,970,198; 5,037,651; a 5,079,233. Výhodnými calicheamiciny jsou gama calicheamicin N-acetyl gama calicheamicinů. Struktura N-acetyl gama-calicheamicinu v konjugované formě je znázorněna níže. ' o
o i
Konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče
Konjugáty podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(X-S-S-W)m ve kterém ιί ··»♦ v* «
« · Φ *
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Výhodně má X obecný vzorec Z-Sp, ve kterém:
Sp znamená divalentní nebo trivalenťní radikál s přímým nebo větveným řetězcem asi až^l'8 atomy uKrtkUT cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl, N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, ohinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až . 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a znamená
-NHC(=O}-,
-CH=NNHC(=0)
-CH2NHNHC(=0) -,
-CH=NNHC(=S)NH-,
-OC(=0)“, -SS-,
-CH2NHNHC(=O)NH-CH=NNHC(=0)NH-,
-CH2NHNHC(=S)NH-,
-CH=N-,
-CHZNH-,
---NHCOCHj---ch
I nebo
COOH
Alternativně má X obecný vzorec __——(-GO-A-l-k—-—Sp—-_Ar-^·—Sp?_-_.Al.k?—=_C_(-Z1)_^_Q_^^Sp_).
v e—kt er-ém-—................ ; .
Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y-(CH2) n’Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NRZ-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
n znamená celé číslo od 0 do 5;
R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trialyklammonium-A s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve kterém A znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl;
Ar 'znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
-S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nC0NHR' , -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
1.,.6^,_1.,_7tl,_l.,_8n,_2.,_3jl,_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo
přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',’ -0 (CH2) nCOOR', -S(CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR' , ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
«··* e ♦· ♦· ·*·· « v · *··♦·* · • · i«t · · · · * «· · ·#···· • · · · * · · ·· ««* ·♦·· ·· ·
Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR' , -0 (CH2) nCOOR' ,
-S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloa-l-k-y-l-a-l-k-y-lov-ý—rad ikál—S-—1—a ž_1.8^a.t.om.y__u hlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
Q znamená =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO~,
Výhodně Alk1 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Sp' znamená vazbu, -S-, -0, -C0NH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
·· ·*·Φ ♦ · · • · ··· • · · • · · v* ···
Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR'·, ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,
1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ťhidal-koxyskupinami— s—1— až—4—atomy—uhlíku,- atomy—halogenu.,—______ nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
-S (CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR'. ' “
Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR7,
-0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ;
Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu; a
Sp a Q mají poslední definované významy.
Calicheamicinové deriváty mohou být například navázány na lysinový zbytek protilátky. Lysinové navázání, které je popsáno v patentu US 5,053, 394-, poskytuje konjugáty, které jsou za normálních fyziologických podmínek stabilní vůči hydrolýze.
Patent US 5,053,394 je dalším patentem, který popisuje konjugáty, v nichž nukleofilní calicheamicinový derivát, například hydrazid, reaguje za mírně kyselých podmínek s «· φφ·· • · * φφφ • ΦΦΦΦ jodistanem oxidovanými Sacharidy na protilátce. Tato reakce produkuje Schiffovu bázi nebo její deriváty, například hydrazon, který lze dále, pokud je to žádoucí, redukovat například pomocí kyanoborohydridu za vzniku hydrolyticky stabilního konjugátu.
Evropská patentová přihláška 0689845 popisuje další vazebná činidla, která lze použít spolu s nukleofilními činidly, zejména hydrazidy, a příbuznými nukleofily připravenými z calicheamicinů. Tato vazebná činidla se používají v případech (např. P67,6), kdy se dosáhne lepší účinnosti tím, že je vazba vytvořena mezi účinnou látkou a vazebným činidlem hydrolyzovatelná. Tato vazebná činidla ———-obsahu-j-í—dvě—fun-kěn-í—s-k-up-i-n-y-__Jednou—skupinou—j.e_zp.r.a.v.idl.a.
karboxylová kyselina, která se použije pro reakci s nosičem. Kyselinová funkční skupina, pokud se správně aktivuje, může vytvořit amidovou vazbu s volnou aminoskupinou použitého nosiče, například s aminem v bočním řetězci lysinu nosiče monoklonálniho protilátky. Další funkční skupinou je obecně karbonylová skupina, tj. aldehyd nebo keton, který bude reagovat s vhodně modifikovaným terapeutickým činidlem.' Karbonylové skupiny mohou reagovat s hydrazidovou skupinou na účinné látce za vzniku hydrazonové vazby. Tato vazba je hydrolyzovatelná na cílené buňce, čímž se dosáhne uvolnění terapeutického činidla z konjugátu.
Nejvýhodnějším dvoufunkčním vazebným činidlem,' použitelným v rámci vynálezu, je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová (AcBut). Toto vazebné činidlo umožní připravit výhodný produkt, ve kterém je konjugát tvořen gama calicheamicinem nebo N-acetyl gama calicheamicinem funkcionalizovaným uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny
3-merkapto-3-methylbutanové, vazebné činidlo, jakým je ···· »«·« 4·
4 4 ·· ♦ ♦ ♦ •4444 V« * * 4 4 4 4 44
4 « 44 • 4 44· ····»· ' 14 kyselina 4-(4-acetylfenoxy)butanová (AcBut), a cílený nosič lidské nebo humanizované monoklonální protilátky.
Monomerni konjugace
Přirozená hydrofobní povaha calicheamicinů činí problémy při přípravě monomerních konjugátů s dobrou koncentrací účinné látky a rozumnými výtěžky, které jsou nezbytné pro klinické aplikace. Zvýšená hydrofobicita vazby, kterou poskytují vazebná činidla, například AcBut vazebné činidlo, kterou popisuje evropská patentová přihláška 0689845 stejně, jako zvýšená kovalentní vzdálenost separuj ící-”-terapeutické” 'činiďTo ž monokríhaTní“ protilátky (MoAb), obnovují tento problém.
Ke vzniku agregace konjugátů calicheamicinů a nosiče s vyššími koncentracemi účinné látky dochází v důsledku hydrofobní povahy calicheamicinů. Aby se získalo rozumné množství monomerního produktu, je třeba často omezit koncentraci účinné látky. V některých případech, například pokud se při použití reakčních podmínek, popsaných v patentu US 5,053,394, použijí konjugáty, popsané v evropské patentové přihlášce 0689845, je často nemožné, z důvodu nadbytečné agregace, připravit konjugáty v použitelném výtěžku a s koncentrací účinné látky, použitelnou pro terapeutické aplikace. Tyto reakční podmínky zahrnují použití DMF jako ko-rozpouštědla při konjugační reakci. Je tedy třeba vyvinout způsoby, které by umožnily připravit produkt s vyššími koncentracemi účinné složky a vyšším výtěžkem bez toho, že by u nich docházelo k agregaci a inherentní ztrátě materiálu.
Pro humanizované nosiče zahrnující neomezujícím způsobem proteiny, například lidské nebo humanizované monoklonální protilátky, které se použiji pro zacílení
9·· fc· · · ·· « · ·· « · fc · fc · • · ♦ «······ ·· ·« *!« cytotoxických terapeutických činidel, například P67/6, a další humanizované, zde popsané, monoklonální protilátky se zjistilo, že použití nenukleofilního, s proteinem slučitelného, pufrovaného roztoku obsahujícího (i) propylenglykol (PG) jako ko-rozpouště.dlo a (ii) aditivum obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu a 6 až 18 atomy uhlíku, poskytne monomerní konjugáty calicheamicinu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky a vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají vynikající účinnost. Výhodnými kyselinami jsou kyseliny se 7 až 12 —— -atomy—uh-l-í-k-u—a—ne-j-v-ýhodně-j-š-í—kyse-l-inou—je—kyselina—oktanová(kaprylová) (CA). Výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené z OSu esterů nebo dalších srovnatelně“ účinných esterů, jsou fosfátem pufrovaný solný roztok (PBS) nebo'kyselina N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová (Hepesův pufr), zatímco výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátek, je octan sodný. Pufrovaný roztok, použitý v těchto konjugačních reakcích, nemůže obsahovat volné aminy nebo nukleofily. Přijatelné pufry pro další typy konjugátů není pro odborníka v daném oboru obtížné určit. Alternativně se rovněž zjistilo, že použití nenukleo-filního, s proteinem slučitelného pufrovaného roztoku, obsahujícího pouze tbutanol bez dalšího aditiva, umožňuje produkovat monomerní konjugáty nosiče a. calicheamicinového derivátu s vyšším obsahem účinné - látky, vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat.
Množství ko-rozpouštědla, použité podle vynálezu, představuje množství, účinné pro monomerní konjugaci a odborník v daném oboru může toto množství stanovit na základě svých zkušeností a vědomostí, bez nutnosti provádět •9 9999
9 * ··· • 9· *
9·
9»»·♦
99*
9· •9 · ·999 »9
99
99
99«♦ •9
9*· další experimenty. Množstvím adítiva je množství, účinné pro zlepšení monomerní konjugace. Rovněž toto množství může odborník v daném oboru stanovit bez nutnosti provádět další experimenty. Do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, se přidá přibližně 10 obj. % až 60 obj. %, výhodně přibližně 10 obj. % až 40 obj. % a nejvýhodněji přibližně 30 obj. % propylenglykolu (PG), vztaženo k celkovému objemu roztoku, a aditivum, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku,
-výhodně—ky-se-l-i-nu—kapr-ylo-vou—v—množst-ví-,—pohyb.u_j.í.cím___s.e.
přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM, výhodně od 40 mM do 90 mM a nej výhodněji přibližné od-Ίο0~mňl ČašT PG^korozpouštědla nebo celé PG .ko-rozpouštědlo se použije pro přenesení účinné látky do konjugační směsi. Pokud se pro přenos účinné látky použije 10 obj. % ko-rozpouštědla nebo méně, vztaženo k celkovému objemu konjugační směsi, je případně možné nahradit toto množství ko-rozpouštědla ethanolem nebo DMSO.
Alternativně lze koncentraci karboxylové kyseliny s 6 až 18 atomy uhlíku, výhodně kyseliny kaprylové, zvýšit na 150 až 300 mM a ko-rozpouštědlo může být nakapáno do 1 až 10 % propylenglykolu, ethanolu nebo DMSO a výhodné je, pokud se použije 200 mM kyselina kaprylová a 5 % propylenglykol nebo ethanol.
U dalšího provedení se může do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, přidat přibližně 10 obj. % až 25 obj. %,
99 • · φ · · výhodně přibližně 15 obj. % t-butanolu, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
V předcházejících reakcích se koncentrace MoAb pohybuje přibližně v rozmezí od 1 do 15 mg/ml a koncentrace účinné složky, například AcBut calicheamicinu, činí přibližně 0,025 až 1 mg/ml. Reakce se provádějí v PBS nebo acetátovém pufru při pH přibližně 4,0 až 8,5, v závislosti na typu připravovaného konjugátu při teplotě, pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C (pokojová teplota) do 37 °C, po dobu přibližně 15 minut až 24 hodin. Konjugáty lze izolovat a čistit běžně používanými metodami, například za použití HPLC nebo FPLC nebo SEPHACRYLu Ξ-200. Vyčištěné konjugáty__jsou monomerní a obsahují přibližně__2__až. 6 molů MoAb/mol účinné látky.
Přidání ko-rozpouštědla a/nebo aditiva může způsobit změnu pH hodnoty pufrovaného roztoku, takže může být nezbytné upravit pH hodnotu tak, aby se ocitla v rozmezí přibližně od 4,0 do 8,5. Hodnota pH pufrovaného roztoku, výhodně obsahující ko-rozpouštědlo a aditivum, by se měla výhodně pohybovat přibližně v rozmezí od 7,0 do 8,5 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně v rozmezí od 4,0 do 6,5 pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky, pH pufrovaného roztoku obsahujícího ko-rozpouštědlo a aditivum, by mělo mít výhodně hodnotu 7,7 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně 5,5 pro konjugáty připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky. Určení přijatelných pH rozmezí pro další typy konjugátů nepředstavuje pro odborníka v daném oboru žádný problém.
Zjistilo se, že použití dalších kombinací výše zmíněných aditiv pro myší monoklonální protilátky zvyšuje «· Φ·Φ· ί*·· • * · ·· ·· • v··· ·· • ♦ · · V * * • * · ·· ·· «·« ·««·«·» obsah účinné látky a výtěžek monomerniho konjugátu a je zřejmé, že pro dosaženi optimálních výsledků může libovolný konkrétní proteinový nosič vyžadovat určité malé změny, pokud jde o reakční podmínky nebo volbu aditiv.
Příklady provedeni vynálezu
Cílem níže uvedených pracovních příkladů je blíže ilustrovat předložený vynález bez toho, že by byl jakkoliv omezen, rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.____________________
Příklad 1
Konjugace v DMF: Různé varianty DMF koncentrace, poměru účinné látky a proteinu a použitých pufrů
První řada experimentů se prováděla za použití N-acetyl gama calicheamicinů funkcionalizovaného uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-3-methylbutanové navázané na spojce, kterou je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová, a aktivovaného jako OSu ester (zde označen jako AcBut calicheamicin) jak na myším, tak lidském P67,6 při různých DMF koncentracích, poměrech účinné látky a proteinu a pufrech. Výsledky ukázaly, že tyto „standardní podmínky poskytují monomem! konjugát s obsahem účinné látky 1,5 až 3 moly účinné látky/mol proteinu, ve 20 až 30 % výtěžku, přičemž tento nízký výtěžek byl způsoben ztrátou materiálu ve formě to ···· • to · · • · · to » • · toto ·· · v« to·· · aglomerátu. Tyto výsledky ukázaly na potřebu změnit reakční podmínky.
Do proteinového roztoku 4,5 až 5 mg/ml proteinu v PBS pufru (50 mM fosforečnanu sodného), 100 mM NaCl, pH 7,4) se přidalo 6 molárních ekvivalentů účinné látky v DMF (3,3 mg/ml) spolu s další částí DMF, která doplnila konečnou koncentraci DMF na 25 %. Tato směs se inkubovala přes noc ža mírného protřepáváni při pokojové teplotě. Konjugovaný protein se následně čistil v případě objemu menšího než 0,5 ml pomocí FPLC Superose a v případě větších objemů pomocí SEPHACRYLu S-200.
Tento způsob a tyto podmínky poskytly v případě mP67,6 (průmyslové měřítko) 32 % proteinový výtěžek monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M a v případě hP67,6 26 % výtěžek monomerního proteinu s obsahem účinné látky 2,9 M/M. Takže i když je obsah účinné látky na monomeru přijatelný, lze náročnost čištění a nízké výtěžky, způsobené ztrátou materiálu v důsledku agregace, považovat za nepřijatelné pro další vývoj a pro průmyslové měřítko.
Rovněž se provedla studie, jejímž úkolem bylo porovnat závislost obsahu účinné látky na výtěžku monomeru v 30 % DMF za použití hP67,6 v PBS pH 7,4 a různých ekvivalentů (5 až 9,5 M/M) účinné látky. Všechny vzory se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě a přemístily do PBS v PD10 sloupcích a posléze se u vzorků spektrofotometricky stanovil proteinový výtěžek a obsah účinné látky. Vzorky se dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu GF-250 v 0,2M fosforečnanu sodném, pH 7, a Superose 12 v PBS, pH 7,4. Potom následovalo čištění na FPLC Superose v PBS. Výsledky: maximální dosažitelný obsah účinné látky dosahoval 3 až
3,5 M/M, ale výtěžek byl příliš nízký (<20%) .
• * « · ·
Dále se provedlo podobné studium objemů účinné látky, ale s tou výjimkou, že se namísto PBS pufru použil Hepesův pufr (100 mM, pH 7) . Získané výsledky; nebyly pozorovány žádné rozdíly s tou výjimkou, že se zdálo, že se přítomný agregát vysrážel nebo nalepil na kolonu a proto se již dále v průběhu konečného čištění neobjevil. Dále následovala, jak již bylo uvedeno v předcházejícím případu, studie obsahu účinné látky, ale tato studie se prováděla za použití 0,5 M NaC104, který se přidal do pufru a který představoval možné solubilizační činidlo pro účinnou látku. Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Další studie se prováděly spíše než v PBS v Hepesově pufru (50 mM, pH 7,4). Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Příklad 2
Optimalizace humanizovaných protilátek
IPokusy týkající se štěpeni agregátů
V tomto bodě nebylo zjištěno žádné zlepšení oproti původní metodologii. Byla přezkoumávána možnost, zda je možné použít podmínky, které způsobují redukci množství agregátu na zvýšení obsahu účinných složek a/nebo zvýšení výtěžku čištěného monomeru. Protože všechno naznačovalo tomu, že' agregované konjugáty byly asociativní, nekovalentni a pravděpodobně způsobené hydrofobními interakcemi, rozhodlo se, že studie jejich vlastností by byla pouze informativní. Takže první pokusy byly zaměřeny na nalezení aditiva, které by mohlo rozbít již vytvořené agregáty. Rovněž byla vzata v úvahu skutečnost, že aditivum * · · · · · · ·· ««* ······· ·· · s touto vlastnosti by mohlo v případě, že by se použilo v průběhu konjugace, rovněž sloužit jako činidlo, bránící vzniku agregátů (a tak zvyšovalo výtěžek monomeru). Použitá reakční činidla byla zvolena na základě posudku, vypracovaného Federálním orgánem, pověřeným sledováním bezpečnosti a účinnosti léčiv a rovněž aditiv, která lze v léčivech použít na základě jejich možného účinku na rozpustnost hydrofobních částí a/nebo na základě jejich slučitelnosti s proteiny. Tyto studie vedly k identifikaci tří potenciálně použitelných aditiv.
Pro rozštěpení agregátů se použilo dvanáct permutací různých aditiv. Frakce agregátu, získaná z hP67,6-AcBut calicheamicinového konjuqačniho čištěni, která obsahovala ~25 % dimeru se zahustila na 0,7 mg/ml proteinu. Do jednotlivých podílů dimerem obohaceného hP67,6-AcBut se přidala různá aditiva: PBS, O, 3M glycinu, 0,2M glycinu + 2 % maltozy, O,1M glycinu + O,1M histidinu, 1 % pluronického F-68, 80 mM kyseliny kaprylové (kyseliny oktanové), 40 mM kyseliny kaprylové; 6 mM N-acetyltryptofanu, 1¾ benzylakoholu, 0,5% benzoátu sodného, 33%· propylenglykolu a 25% glycerolu. Každý ošetřený podíl se inkuboval při pokojové teplotě přes noc a následně analyzoval gelovou filtrací HPLC na Zorbaxu GF-250 a Superose 12 za použití dvou detektorů při 280 a 333 nm. Analýza se provedla jak pro poměr agregátu (neboli dimeru) ku monomeru, tak pro celkový izolovaný monomer. Výsledky: ukázalo se, že propylenglykol (PG) kyseliny kaprylové a glycerol jsou lepšími aditivy než ostatní aditiva, pokud jde o snižování dimeru bez toho, že by došlo ke snížení výtěžku proteinů. Jmenovaná aditiva snížila obsah agregátů o 50 až 90 %, zatímco ostatní aditiva neměla většinou žádný efekt.
Přiklad 3
- --·- il
Konjugace za použiti protiagregačních činidel
Na základě těchto výsledků se PG, CA a glycerol použily v průběhu konjugace. Kromě toho se vyzkoušely rovněž isopropanol a t-butanol. Isopropanol a t-butanol, pokud se použily s proteiny jako ko-rozpouštědla v nízkých procentických koncentracích, neměly žádné škodlivé účinky (osobní pozorování).
Konjugace hP67,6 na AcBut-calicheamicinu se provedla v —~ ' pří“tomňos ťi“^2“5““% P“G, δ’Ο’ΙϊΐΜ lyce rolu? 25 % isopropanolu (IPA) , 25 % t-butanolu, nebo 25 % PG + 80 mM , __________________, . . . ______________________________-i —:. --------------------------i--.------------ i— — 11 “Γ—
CA. Všechny pokusy se prováděly za použití 3,25 mg/ml proteinu v PBS, pH 7,4 a 6 molů účinné látky na mol MoAb. Všechny konjugace se porovnaly s kontrolní konjugací, prováděnou v 25 % DMF, zatímco všechny testované roztoky obsahovaly 5 % DMF ze zásoby účinné látky. Kontrolní konjugace se provedla za použití 4 M/M účinné látky v 25 % PG nebo 25 % DMF. Všechny vzorky se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě, přemístily do PBS v PD10 kolonách a analyzovaly pomocí spektrometrie, jejímž cílem bylo stanovit obsah účinné látky a proteinový výtěžek. Vzorky.se ; dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu a Superose.
Konjugáty, vzniklé v průběhu konjugační reakce, se čistily na FPLC Superose. Výsledky: Zdá se, že všechna tato aditiva jsou přínosná s výjimkou glycerolu (nízký obsah účinné látky). Pokud jde o výtěžek konjugátu, obsah účinné látky a minimalizaci agregátu, zdá se, že PG + CA jsou lepší.
Dále následovala řada studií testujících kombinaci CA s dalšími aditivy, optimalizaci PG koncentrace a přímá srovnání s t-BuOH.
Vzhledem k tomu, že se, jak již bylo diskutováno výše, zdá, že CA přidané do PG zvyšuje proteinový výtěžek a obsah účinné látky a minimalizuje agregaci, prováděla se konjugace na hP67,6 za použití PG, t-BuOH- nebo IPA (v každém případě 25 %), přičemž v. každém případě- se provedl pokus s CA a bez CA (80 mM), aby se zjistilo, zda může CA přinést spolu s .dalšími aditivy synergický výsledek. V ýsledky: t-BuQH__a CA byly v__p.o.u ž i.t ý.ch^_ko.nc.en.t racích slučitelné, zatímco IPA nepřinesl tak dobrý výsledek jako 'PG',-pokud-j^de-o_z'výšéní—vyťězku a sníženi agregáTĚň ’
Cílem provedených konjugací, ve kterých se použilo 10, 15 nebo 20 % a CA při 40 nebo 80 mM, bylo optimalizovat PG + PA podmínky. Analýza se provedla stejným způsobem jako v předcházejících případech. Výsledky: kombinace 20 % PG a 80 mM CA,' která poskytla nejlepší výsledky, produkovala více než 60 % proteinu s obsahem účinné látky 3 až 3,8. Závěr: t-BuOH byl stejně účinný jako kombinace PG a CA a proto se více pokusů věnovalo potvrzení těchto pozorování a optimalizaci podmínek pro použití t-BuOH.
Konjugáty se připravovaly spolu s hP67,6 v PBS za použití 5 až 20 % t-BuOH a 6 až 10 ekvivalenty účinné látky. Výsledky: 10 % t~BuOH se zdálo být dostatečným množstvím pro 6 ekvivalentů účinné látky pro přípravu konjugátů s obsahem 2,3 M/M a s malým obsahem agregátu v surovém produktu. Ukázalo se, že Hepesův pufr jako náhrada PBS není přínosný.
Μ · 4 « ·
4 4 Φ · · · *9
Φ 4 Φ 4 4 · · · · 4
4 «4 « 4 4 4 4 4 4 » 4 4 · · · 4
4 4 4 ·4««44· 44 4
Dále se provedly konjugace srovnávající kombinaci propylenglykolu (PG) při 20 % a 80 mM kyseliny kaprylové (CA) s 15 % t-BuOH. Porovnávající aditiva se testovala s 6, 9 a 12 moly účinné látky na mol hP67,6 v PBS. Výsledky: kombinace PG + CA se zdála být lepši ve smyslu proteinového výtěžku při přípravě produktu s vyšším obsahem účinné látky, zatímco v případě přípravy produktů s nižším obsahem účinné látky poskytla obě testovaná aditiva přibližně stejné výsledky.
Na tomto místě je třeba uvést, že použiti 20 % PG spolu s 80 mM CA se jevilo jako poněkud lepší aditivum než 15 % t-BuOH, ale obě testovaná aditiva představovala pods-ta-tné—z-l-epšen-í— op-rot-i— z-n-ámým—podmí-n-kám—Nicméně— zatímco^ t-BuOH nemá na pH proteinu v PBS žádný vliv, u při PG poklesne pH ze 7,4 na přibližně 6,9. K tomuto zjištění se dospělo na základe zjištění délky trvání jednotlivých reakcí, zatímco t-BuOH reakce byly ukončeny během 1 až 3 hodin, PG/CA reakce trvaly přes noc.
Příklad 4
Konjugace PG/CA při různých pH hodnotách
V tomto příkladu se provedla řada konjugací s 30 % PG/80 mM a s nebo bez nastaveni pH hodnoty ha 7,4. Konjugace se rovněž provedly za použiti 25 % vs. 30 % t-BuOH, v nepřítomnosti DMF. Výsledky: pH nastavení přispívá k lepšímu zabudování účinné látky.
Je zřejmé, že konjugace v PG + CA s pH nastaveným na
7,4 poskytuje mnohem lepší výsledky než konjugace v t-BuOH pro generování konjugátů s vysokým obsahem účinné látky.
• ·· ·
Pro obsahy ~2 M/M, tyto dva způsoby poskytují podobné výtěžky, ale zatímco obsahy účinné látky se při zvyšování poměru účinné látky ku proteinu zvyšovaly, výtěžky se v případě použití t-BuOH podstatně snížily až na 25 % výtěžku, dosaženého při použiti kombinace PG a CA (například obsah 5 M/M).
Příklad 5
Přípravy v .průmyslovém měřítku
V tomto příkladu se provedly zkušební přípravy v .p.rům.yslpvém_mě.řít.ku_T( z.a_p_ou.ž.ití__20_a.ž_4_0_mg_p.r.o_t.e.i.nu_s.píšcL______ .
než 0,5 až 1 mg na vzorek použitý pro experimentální ;
měřítko). Cílem tohoto pokusu bylo určit průmyslové využití nových podmínek a vyrábět konjugáty s širokým rozmezí obsahů účinné látky. Tyto konjugáty se analyzovaly in vivo na xenoimplantátových nádorech s cílem potvrdit oprávněnost aditiv při produkci konjugátu, které jsou účinné, a toho, že konjugáty s vyšším obsahem účinné látky jsou účinnější než konjugáty s nižším obsahem účinné látky.
Příprava pH67, 6-AcBut v průmyslovém měřítku se provedla (30 mg použitého proteinu) za použití pouze
4. molárních ekvivalentů účinné látky a 20 % PG/80 mM CA, 5 % DMF a pH nastaveného na 7,5. Za těchto podmínek vzniklo daleko méně agregátu než při použití známých způsobů přípravy. Konečný čistý monomer obsahoval 1,9 M/M účinné látky a proteinový výtěžek představoval 67 ·%.
Pro získání konjugátu s vyšším obsahem účinné látky se použily stejné podmínky jako v předcházejícím případě ale s tou výjimkou, že se namísto 4 molárních ekvivalentů účinné *·««· · ·· • · · · · · ♦ · · · ····· · · · · · • « * · · ·*···· • · · · · · · ·· φ»4 ··· ···· ·· · látky použilo 9 molárních ekvivalentů. Tím se dosáhlo pouze o něco větší agregace, ale získal se monomerni konjugát s obsahem účinné látky 3,2 M/M a proteinovým výtěžkem pouze o něco nižším, přibližně 60 %.
Přípravy v průmyslovém měřítku (30 mg proteinu) se sice podstatně zlepšily oproti původním výsledkům, ale stále poskytovaly o 30 až 40 % menši obsah účinné látky než by se dalo očekávat na základě výsledků dosažených v laboratorním měřítku. Předpokládalo se, že tento problém způsobilo mírné zvýšení množství DMF použité v průmyslovém měřítku.. Takže se provedl nespočet laboratorních studií s vyššími koncentracemi DMF, jejichž úkolem bylo potvrdit. zmínčnou^domněnkuT---“—'---'—“---~
Příklad 6
Vliv malých množství DMF během konjugace
Konjugace se prováděly v 10 % t-BuOH s 4 M/M účinné látky a koncentracemi DMF zvolenými z rozmezí od 1 % do 7 %. Zásobu účinné látky zde tvořilo 10 mg/ml DMF, které umožnilo použít nižší koncentrace DMF v průběhu konjugace. Výsledky: zdálo se, že zvýšení množství DMF způsobuje nižší zabudováni účinné látky.
Konjugace v laboratorním měřítku se provedly za použití 6,4 M/M účinné látky a 30 % PG/80 mM CA, ale za použití 0 až 8 % DMF vs. 25 % t-BuOH se 2 % a 8 % DMF.
Zásoby účinné látky se připravily v PG s cílem lépe kontrolovat koncentraci DMF. Výsledky: zjistilo se, že DMF zvyšuje agregaci (a snižuje tedy monomerni výtěžek) jak v případě PG/CA, tak v případě t-BuOH (více v kombinaci φφ «φφφ φ φ φ· φ· φφ « φ φφ
Φ · ι·ι· φ
Φ·Φ · φ φ φφ φ
PG/CA), přičemž pro konjugaci byla opět lepší kombinace PG/CA než t-BuOH.
Potom se provedla příprava v průmyslovém měřítku bez DMF, aby se potvrdily výsledky laboratorních pokusů. Konjugace začala při 30 % PG/80 mM CA a 6,1 M/M účinné látky. Provedené testy ukázaly, že tyto podmínky umožňují získat produkt s obsahem účinné látky 3,2 M/M, který se očekával na základě testů, prováděných v . laboratorním měřítku, což potvrdilo . potřebu vyloučit DMF jako ko-rozpouštědlo z reakční směsi.
Tato konjugace se ošetřila dalšími třemi ekvivalenty __________účinně látky, které produkovaly konečný čistý monomer s obsahem účinné látky 4,4 M/M a proteinovým výtěžkem 46 %.
Takže celkem se uskutečnily tři konjugace v průmyslovém měřítku, které poskytly konjugáty s 1,9, 3,2 a
4,4 moly účinné látky na mol proteinu, které se hodnotily in vitro a in vivo. Kombinace PG a CA se ukázala jako nej lepší reakční aditivo, zatímco DMF byl pro reakci nežádoucí.
Příklad 7
Konečná optimalizace
Za účelem nalezení optimálních- koncentrací PG as CA, optimální hodnoty pH, pořadí přidání a vhodných náhrad DMF jako rozpouštědel pro účinnou látku se provedla celá řada testů.
Všechny konjugace, prováděné v. laboratorním měřítku, se provedly ve 30 % PG/80 mM CA, ale s měnícím se pořadím ·· * »· <* přidání MoAb, PG, CA a zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH nebo DMSO. Výsledky: nej lepším pořadím přidáni bylo pořadí MoAb, potom PG, následně CA (nastavené pH) a následně zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH a DMSO se ukázaly jako přijatelné alternativní náhrady PG pro zásobní účinnou látku.
Studie konjugace se prováděly za použití 40, 55, 75 a 80 mM CA, ' a ve všech případech se použilo 25 % PG. Výsledky: zjistilo se, že nejlepších výsledků lze dosáhnout při 55 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné _____ látky. _______ _ · ______ __
Další konjugačni studie se provedly za použití 40, 50, 60 a 70 mM CA s 25 % PG, Výsledky: Zjistilo se, že nej lepší výsledky poskytuje 60 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné látky.
Rovněž se provedly konjugačni studie s 25 % PG + 80 mM CA a 0,2 nebo 4 % DMF. Tyto studie.se provedly proto, aby se ukázalo, zda-li jsou škodlivé i nízké koncentrace DMF. Výsledky: nebyly pozorovány žádné velké rozdíly, z čehož lze usuzovat, že problematické jsou pouze koncentrace vyšší než 4 %.
Dále se provedly konjugace s různou rychlostí míchání v průběhu konjugace. Výsledky: nebyly pozorovány žádné rozdíly.
Další konjugace se prováděly s účinnou látkou přidanou v EtOH namísto v PG. Výsledky: nebyly pozorovány žádné podstatnější změny oproti použití účinné látky v PG.
Řada konjugací se provedla v PG/CA a 6 M/M účinné látky za nastavení různých pH hodnot. Vývoj reakce a obsah φφ φφφφ • φ
Φ Φ Φ Β • 9 Β Φ Β · • · · · φ
Φ Φ · Β Φ ΦΦΦΦ··
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φφ Φ·* ····»·· ΦΦ Φ účinné látky se sledoval měřením reakčních složek a produktů hydrolýzy (pomoci RP-HPLC) . Výsledky: všechny experimenty ukázaly, že čím vyšší je pH hodnota, tím rychlejší je reakce, přičemž doba reakce se pohybovala v rozmezí od 12 hodin při pH 7 až do doby kratší než 45 minut při pH 8,5. Určilo se, že pH vyšší než 7,5 produkuje nejvyšši výtěžek a obsah účinné látky.
Stejný postup za použití PG/CA aditiv se použil pro konjugaci AcBut-calicheamicinu na dva další humanizované MoAbs, CT-M-01 a A33. Při použití těchto humanizovaných __ MoAbs se získaly podobné obsahy účinné látky a výtěžky jako_ při použití humanizovaného P67,6 a to jak v laboratorním, — ----------t'a'k-v-průmysÍovém~měři~t~ku'·'1 —1--·----·—'—1----------1------—------—
Přiklad 8
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 5 mg humanizované CT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 25 % propylenglykolu (PG) a 80 % kyseliny kaprylové. Reakce se prováděla přes noc (přibližně 24 hodin) při pokojové teplotě (25°C). Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
Výsledky: získalo se 75 % monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M.
*
Přiklad 9
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 36,6 mg hCT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA. Reakce se prováděla 2 hodiny přibližně při 25°C. Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
·· «·· • to * » · · · · ·· · · «
Výsledky: 60 % monomeru s obsahem účinné látky
2,2 M/M. Příklad 10
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 1 mg humanizované A33 MoAb v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA.
Výsledky: získalo se přibližně 50 % monomeru s obsahem účinné látky 1,8 M/M. Poslední experiment nám ukázal, že hA33 je složitým proteinem, pokud jde o práci s ním, vzhledem ke zvýšené tendenci jeho konjugátů tvořit agregáty
Příklad 11
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 50 mg hP67 v přítomnosti 200 mM a 5 % ethanolu (ze zásobní účinné látky). Inkubace trvala 2 hodiny při 25°C.
Výsledky: získalo se ~95 % monomeru s obsahem účinné látky 2,1 M/M a proteinovým výtěžkem 65 %.
Zjistilo se tedy, že dobré výsledky lze získat, pokud se podstatně zvýší koncentrace CA a sníží množství ko-rozpouštědla
1· • ·· · 3 ·· ·· »·· ·
• ♦ * ·« · « • 9 •
«1 1 • ·♦ • · c · •
P ♦ e. φ • · · 4»v •
• • ♦ « • 1
··· ♦ · · ···· *) * •
Přiklad 12
Konečný postup pro humanizované protilátky
Na základě všech výše zmíněných výsledků se doporučil následující konečný postup pro vývoj hP67,6 konjugace na AcBut-calicheamicin: použilo se pět zásobních roztoků: hP67,6 při -6,5 mg/ml v PBS (50 mM fosforečnanu sodného, 100 mM NaCl, pH 7,4), propylen glykol (PG), 1M NaOH, 1M kyseliny kaprylové (CA) v PBS, pH 7,4, a účinná látka v PG (-6 mg/ml). Konečné koncentrace během konjugace byly --n-á-s-l-eduj-í-eá-:—30—%-PG—(-5-%—PG-by-l-o—ze—zásobní—účinné—látky-}..,~ 60 mM CA, přibližně 4 mg/ml p67,6 a 6 molů účinné látky na mol hP67,6. PG se přidal do hP677~6_li důkladně promícHarT Dále se přidala CA a směs se opět důkladně promíchala. Alternativně se CA přidala do 200 mM konečné koncentrace a 5 % PG (nebo EtOH) se získalo z přidání účinné látky (AcBut-calicheamicinu). Přidáním přibližně 10 ml NaOH/ml roztoku se nastavilo pH 7,7 až 7,8. Posléze se přidala účinná látka a roztok se intenzívně míchal. Roztok se inkuboval při 25°C za stálého protřepávání 3 hodiny. Po inkubaci následovala filtrace přes filtry Millex HV, která měla odstranit nerozpustný materiál. Konjugát se následně čistil pomocí gelové filtrace ne SEPHACRYLu S-200 v PBS (pH 7,4) za použití méně než přibližně 1 % zatížení, pro malé konjugace, <0,5 ml, se použila Superose 12 FPLC v PBS.
Konečný monomerní (<4 % dimeru) konjugát byl připraven v proteinovém výtěžku vyšším než 60 % a obsah účinné látky činil >2,5 molů účinné látky/mol proteinu.
Tento postup se zdál být účinný u tří testovaných humanizovaných MoAbs: A33, CT-M-01 a p67,6, které představují dva různé isotypy (IgGi, IgG<, resp. IgGJ .
• · ·
Příklad 13
Optimalizace podmínek pro myší protilátky
Pokud se stejné postupy aplikovaly na myší MoAbs, potom poskytly určitá zlepšení oproti použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla, ale byly obecně méně účinné proti agregaci než v případě humanizovaných protilátek, jak bude patrné z následujících příkladů. Výsledky získané pro jednotlivé MoAb se značně liší, což opět ukazuje, že nejlepší konjugační postup je pro. každý konjugát calicheamicinu a nosiče jiný, ale že varianty obecných postupů počTle vynáTěžtT vykazují ve všech Testovaných případech podstatná zlepšení oproti výsledkům dosaženým za použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla.
Výše popsané konjugační postupy využívající kombinaci PG/CA poskytly produkty s následujícími obsahy účinné látky:
MoAb Obsah
Anti-Tac 0,7
M5/114 1,2
Campath II 1,4
MN-1 1,2 ·
LC-1 1,0
LK-2 6 1,2
TH-69 1,0
A33 1,1
účinné látky (M/M) fa · fa fa fa β ♦ fa · «
• fa · · fa fa
• fa fa·'· ···· *>· fa
Při koncentraci 20 až 40 % se získaly pouze nízké proteinové výtěžky. Pokud se mA33 konjugovalo za použití 8 M/M účinné látky, potom konečný obsah v monomeru činil pouze 1,1 až 1,3 M/M. Konjugát protilátky Anti-Tac s obsahem 0,7 M/M se rekonjugoval v přítomnosti 20 % t-BuOH, protože toto aditivum bylo nej lepším aditivem, pokud jde o zlepšeni zabudování účinné látky do konjugátu. Tato rekonjugace zvýšila obsah účinné látky na 2,0 M/M, ale ve výtěžku pouhých 23 %.
Konjugace za použití PG + t-BuOH A-g-]^QP£y-p’Gy’CA SyS^-gm poskytoval pouze mírné zlepšení v kombinaci s výše zmíněnými MoAbs, použití t-BuOH/(t-Bu/PG) PG se zdálo býti slibné. Následující studie popisují konjugace, ve kterých se použily PG a t-BuOH v kombinaci. To vedlo k závěru, ze PG/t-BuOH systém je více vhodný pro zmíněné myší MoAbs, zatímco systém PG/CA je lepší pro humanizované MoAbs, které byly analyzovány.
Konjugace se prováděly s různými variantami koncentrací t-BuOH a PG. Zjistilo se, že PG je v přítomnosti AcBut calicheamicinu a t-BuOH použitelný, pro rozpouštění konjugačních roztoků, pro celou, řadu myších MoAbs. Pokud se Anti-Tac konjuguje ve 20 % t-BuOH, 10 % PG a 6 M/M účinné látky, potom se získá 40 % monomeru s , obsahem účinné látky 1,3 M/M. Pokud se konjugace provede v 15 % t-BuOH, 15 % PG a 6,7 M/M účinné látky, potom se získá 50 % produktu s obsahem účinné látky 1,4 M/M, což je mírné zlepšení oproti předcházejícímu pokusu, ale podstatně lepší výsledek v porovnání s přibližně 20 % výtěžkem produktu s obsahem účinné látky 0,7 M/M, který se získal v PG/CA. Pokud se použily stejné podmínky, ale koncentrace proteinu «
♦ !
·.
se zvýšila na 2,8 mg/ml (u přibližně 2 mg/ml), potom se konečný obsah účinné látky zvýšil na 2,2 M/M.
V případě mA33, proteinu, o kterém se ví, že práce s ním je často problematická, nebyly nalezeny podmínky, které by mohly přinést podstatně vyšší obsah účinné látky než 1,0 M/M, ale výše popsaná kombinace t-BuOH a PG (s 8 M/M účinné látky) poskytla konjugát v 60 % výtěžku a to dokonce lij i v průmyslovém měřítku. Tři IgGi myší MoAbs (u kterých se . předpokládá, že budou podobně chemicky reagovat) ΜΟΡΟ, M44 a M67, pokud konjugovaly za v podstatě identických podmínek (15 % t-BuOH, 10· až 20 % PG, 6,7 M/M účinné látky) produkovaly monomer s obsahem účinné látky přibližně 1,0, ______________ale ve výtěžku pohybujícím se od 14 do 45 %. V případě MOPC. . . zvýšení proteinové koncentrace na 2,8 mg/ml (jako v případě Anti-Tac) a za použití 8 M/M účinné látky v 15 % t-BuOH, 20 % PG pufrovém systému zvýšilo obsah účinné látky na
1,7 M/M při přibližně 50 % výtěžku.
Konečný postup pro myší protilátky
Na základě této řady konjugací se určil postup pro konjugaci těchto podstatně lišil od postupu, doporučený který se . testované myších MoAbs, navrženého pro toho se získané optimální účinné látky v případě MoABs značně lišily, což humanizované protilátky. Kromě proteinové výtěžky a obsahy jednotlivých testovaných myších naznačuje, že určitá optimalizace podmínek může být pro nalezení nejlepších podmínek pro libovolný proteinový nosič žádoucí.
Jako pufr se použil PBS při pH 7,4, ale MoAb zásobní roztok obsahoval 4 až 5,5 mg/ml. Jako další ko-rozpouštědlo se použil t-BuOH, ale nikoliv CA. Zásobní roztok účinné *· ···· · *· · ···, *·· ·*·«<* • · ··· · . . , • ϊ · · ’ · · ··· t ·· ··. (Μ ···« c· I látky (8 až 10 mg/ml) se připravil v DMSO nebo DMF. Konečné ' reakční podmínky představovaly 15 % t-BuOH, přibližně 20 % propylenglykolu (nebo více, pokud je to nezbytné pro vyčištěni roztoku), 2 až 4 % DMSO (ze zásobního roztoku účinné látky) a 6 až 8 molů účinné látky na mol proteinu. Konjugaci předcházela inkubace při 25°C za stálého míchání, která trvala 3 až 20 hodin. Čištění se provádělo stejným způsobem jako v případě výše popsaných humanizovaných konjugátů. Konečné proteinové výtěžky se pohybovaly v rozmezí od 25 % do 60 % a obsahy účinné látky se pohybovaly od 1 do 2,2 molů účinné látky na mol MoAb, v závislosti na ——j_e dno-tí-i-v-ý e h-M o Ab-.— -—-----————— ——————-— -Příklad 14
Vliv t-BuOH na sacharidové konjugáty
MOPC-21 se oxidoval v pH 5,5 acetátovém pufru pomocí 15 mM NaJOí 45 minut při pokojové teplotě. Pufrovaný MOPC-21 se posléze přemístil do čerstvého acetátového pufru, čímž se měla odstranit vyčerpaná oxidační činidla. Část této zoxidované protilátky se ošetřila disulfidem, který vznikl jako výsledný produkt uvedení N-acetyl gamacalicheamicinu do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-
3-methylbutanové (GAD), v přítomnosti 15 % DMF. Druhá část se ošetřila stejnou koncentrací GAD v přítomnosti 5 % DMF a 15 % t-BuOH. Obě reakce se nechaly probíhat 17 hodin při pokojové teplotě. V obou případech .došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Množství agregátu v případě konjugační reakce s t-BuOH bylo nižší, než v případě reakce s pouhým DMF (4,1 % vs. 7,3 %). Po vyčištění pomocí gelové vylučovací chromatografie obsahoval konjugát, ·♦ ··· který byl připravený reakcí používající pouze DMF, 3,2 M/M účinné látky a 3 % zbytkového agregátu, zatímco konjugát, který se připravil v přítomnosti t-BuOH obsahoval 5,1 M/M účinné látky a zbytkový agregát byl nezjistitelný.
Příklad 15
Vi
Vliv PG/CA na vznik nehydrolyzovatelného konjugátu h-CT-M-01 se ošetřil OSu esterem disulfidu, získaného jako produkt uvedeni N-acetyl gama-calicheamicinu do reakce s kyselinou 4-merkapto-4-methylpentanovou, v přítomnosti ____15 % DMF v Hepesově pufru. Druhá konjugace se provedla za použiti 30 % PG a 80 mM CA namísto DMF. Obě reakce se nechaly probíhat 2 hodiny při pokojové teplotě. V obou případech došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Ačkoliv množství agregátu (přibližně 2 %) a obsah účinné látky (3,95 M/M s DMF vs. 4,12 M/M ,s PG + CA) bylo v případě obou reakcí srovnatelné, v případě reakce používající PG + CA se dosáhlo vyššího výtěžku (60 % vs. 50 %) .
V závěru je třeba uvést, že výše uvedená příkladná provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak
I» neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Claims (33)

  1. monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné látky, vysokým výtěžkem a sníženou aglomerací, které mají obecný vzorec
    Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
    Pr znamená proteinový nosič,
    X znamená spojku, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
    W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
    m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t í m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny
    slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-ro'zpouštedlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) přísadu, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterém
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní neb o-—t r-i-va l e n-tn-í^— c-y-k-l-oa-l-k-y-1- a-l-k-y-l-o-v-ý-—n eb© —be-t e-r o c-y-k-l-© - alkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
    Z znamená -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)-,
    -CH2NHNHC(=O)NH-,
    -CH=N-, -CH2NH-,
    -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)NH-,
    -CH=NNHC(=S)NH-, ' -CH2NHNHC(=S)NH-,
    -0C(=0)-, -SS-, o
    ---NHCOCHj---CH
    I nebo (CH^.,
    CCOH
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - CťZ1) = Q = Sp) ve kterém
    Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
    Sp1 znamená vazbu, -Ξ-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
    -N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2)n _Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z' musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
    1,4-fenylen připadne substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2)nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
    n znamená celé číslo od 0 do 5;
    R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s uhlíku, nebo trialyklammonium-A’ s alkylovém zbytku, ve kterém A přijatelný aniont doplňující sůl;
    atomy uhlíku,.
    1 až 3 atomy
    1 až
    I
    ,.y halogenu, 3
    3 atomy uhlíku v znamená farmaceuticky
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenýlen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, _________ 1,5-,_1, 6-,_1,7-, 1,8-,_2,_3^z_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo.......
    přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5’ atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nC0NHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
    Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
    « v . • « · w •· · · *· • • 9 • · • Φ Φ · fe • *·» • ♦ » • • » • • · · · · i 9. ** • « * *4
    Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR' , -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
    -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocyklo,a 1 ky la.l.k y lo.v_ýL—r.a.d i-kál— s—l__a-ž——1-8—a-tomy—uh-l-í-k-u—n ebodivalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále, substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s. 1 až 5 atomy uhlíku; a
    Q znamená =NHNCO~, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO-.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', I -S (CH2)nC00R' , -0 (CH2)nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a
    Rř mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, ' 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ———------feh-i-oaikox-ys-kupi-nami— s^l— až—4— atOmy^uhTíkuT-atomy Halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) „COOR', “ ’ \ -Š7ČH2) nCOOR', -O (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR';
    Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) nCOÓR' , -S(CH2)nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ; a
    Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.
    •
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačený t i1 m , že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku,
    Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
  6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2Φ· ···· • · ·.
    » « · ·· \
  7. 7. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
  8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)7 a Sp znamená -CH2C (CH3) 2-.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, ___.__že. _ ca 1 i.che ami c i nový—de-r-i-v á-t—obs-a-huje-^-gama~c aŤibhě ami c írf nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do 1,0 mg/ml.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že humanizovaná'monoklonální protilátka je· přítomna v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
    ·· • ♦ ···* * • ·» ·· ·' Φ ··· • • Φ «« • · b ·’ • ♦ • • · * · ·· ' b • 9 • * ♦ 4 • · • ·
  13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada je v kroku (1) přítomna v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 do 300 mM.
  14. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo obsahuje propylenglykol v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 60 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
    •ř
  15. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM.
  16. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlem v kroku (1) je polypropylenglykol v množství tvořícím 30 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství 60 mM.
  17. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo je přítomno v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 % do 10 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 150 mM do
    300 mM.
  18. 18.
    Způsob podle nároku
    ·· ··♦ · • · • ·· « · i *> « • JÍ •f • ·♦· • ·: · • • * • · • * • · ··· ··· «»··
    17, vyznačený že zmíněným ko-rozpouštědlem je ethanol.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že ethanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 5 % objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
  20. 20. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že^ko^rozpouštědlem v kroku (1) je propylenglykol, který je přítomen v množství představujícím 5% objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
  21. 21. Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinóvého derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají obecný vzorec
    Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
    Pr znamená proteinový nosič,
    X. znamená spojku, která' představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
    W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
    ««·· • ·♦ • · 9' ·· · · • ♦. ♦ • · »♦· • · · « • e • · · · · • · · « • · • ♦ · · · ·· ··« ······· « · ·
    m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t i m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicínového derivátu a
    proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konju gá.t u. _př ip r a-veného—v— -k-r oku—tl·)— z-avzniku monomernich konjugátů.
  22. 22. Způsob, podle nároku 21, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterém
    Sp znamená divalentni nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentni nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentni nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se * 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,
    N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud
    Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a .47
    Z znamená -NHC(=0)-,
    -CH2NHNHC(=0)~, -CH=NNHC(=0)NH-,
    -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-,
    -0C(=0)-, -SS-,
    « · ···· • ·· ·· ··· · • • • «« · • *1 * • • ··· ♦ · • * • • • · • · · ·· · • • • • · • • ·· ν·« ··« ·*·· •
    -CH=NNHC(=0)
    -CH2NHNHC(=0)NH-,
    -CH=N~, -CH2NH-,
  23. 23. Způsob podle nároku 21,vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - C(ZX) = Q = Sp) ve kterém
    Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
    Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHC0-, -NR'-,
    -N(CH2CH2)2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2) n-Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -0- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
    1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami • · ·· » ί· ···· ♦ ♦ ·· •· ··· «9· * • 99 ·* ··· « s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
    n znamená celé číslo od 0 do 5;
    R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,_nebo__t.rialy.klammonium-A-— s—1—až—3—atomy—uhrtiku- v alkylovém zbytku, ve kterém A“ znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl’;
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nC00R', -S (CH2) nCOOR' , -0 (CH2) nCONHR' , -Ξ (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
    1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s' 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy
    toto toto·· • ·· toto · ·« i ♦ · to · · *i i • · ·♦· • · to ♦ * • to · · * · to ··· * • to · * · ·· · · to ··· ···♦ *to * 49 uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -O(CH2) nCOOR' ,
    -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
    Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
    Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 — ----atomy—uh-lrku^al-koKýškupTnami' s l~~a ž 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
    -Ξ (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylóvý radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methýlpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,
    N-methylkarbazoyl, aminókourmarinyl nebo fenazinyl a pokud
    Sp znamená trivalentní radikál, potom může být' dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a • · · · · 99
    9 9 999 9f • · 9 9 9
    9 9 9 99 •9 999 ll« 9999
    ů· £ Q znamena =NHNCO-, =NHNCS-, -NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO“. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' význam definovaný v nároku 23 pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu; Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma_ nebo_tř.emi_alkyl.o.v-ými-s-kup-l·Ham-is 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' , -S (CH2) nC0NHR' , ve. kterých n a R' význam definovaný v nároku 23 nebo Ar znamená 1,2-, 1,3, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR' , -O(CH2)nCONHR' nebo -S (CH2)nC0NHR' ; Alk2 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
    • ·· · • « ·· · · · · * • · · · · «·*«*» • · · · · * · • · ··· ··♦ ··«» ·· * atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',
    -O (CH2) „COOR', -S (CH2)nCOOR', nebo Ξ (CH2) „CONHR' ;
    Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.
  24. 25. Způsob podle nároku 24,vyznačený tím, že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku, Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
  25. 26. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená ~CH2C (CH3) 2-.
  26. 27. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
  27. 28. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2~.
  28. 29. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, £ že calicheamicinový derivát obsahuje gama calicheamicin nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
    t
  29. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v
    44 4·»· • 44 44 4 4 4 * • 4 • ·· · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 ♦ · • 4 4 4 4 4 V 4 4 • 4 4 4 f ·· • 4 4 4*· »444 4 4 4
    množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do
    1,0 mg/ml.
  30. 31. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
    £
  31. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačený tím, že humanizovaná monoklonální protilátka je přítomna v kroku
    ------—-------- v~mnóžs’ťvi pbh'ýbuj”icím~”~se— ^přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
  32. 33. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 25 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
    i,
  33. 34. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 15 % objemu roztoku.
CZ0393997A 1995-06-07 1996-05-10 Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu CZ298024B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/475,005 US5712374A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ393997A3 true CZ393997A3 (cs) 1998-03-18
CZ298024B6 CZ298024B6 (cs) 2007-05-30

Family

ID=23885856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0393997A CZ298024B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-10 Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712374A (cs)
EP (1) EP0837698B1 (cs)
JP (2) JPH11508232A (cs)
KR (1) KR100499648B1 (cs)
CN (1) CN1094063C (cs)
AR (1) AR002360A1 (cs)
AT (1) ATE204180T1 (cs)
AU (1) AU703862B2 (cs)
BG (1) BG63492B1 (cs)
BR (1) BR9608564A (cs)
CA (1) CA2223329A1 (cs)
CY (1) CY2355B1 (cs)
CZ (1) CZ298024B6 (cs)
DE (1) DE69614551T2 (cs)
DK (1) DK0837698T3 (cs)
ES (1) ES2160818T3 (cs)
GR (1) GR3036930T3 (cs)
HU (1) HU221246B1 (cs)
IL (1) IL118565A (cs)
IN (1) IN182139B (cs)
MX (1) MX9709316A (cs)
NO (1) NO324609B1 (cs)
NZ (1) NZ307926A (cs)
PT (1) PT837698E (cs)
TW (1) TW419377B (cs)
WO (1) WO1996040261A1 (cs)
ZA (1) ZA964614B (cs)

Families Citing this family (629)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050159588A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
KR100797308B1 (ko) 1999-06-25 2008-01-23 제넨테크, 인크. 인간화 항-ＥｒｂＢ2 항체 및 항-ＥｒｂＢ2 항체를 사용한치료 방법
DK2857516T3 (en) 2000-04-11 2017-08-07 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses thereof
US6989452B2 (en) 2001-05-31 2006-01-24 Medarex, Inc. Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor
EP2277542B1 (en) 2001-06-01 2014-04-16 Cornell Research Foundation Inc. Modified antibodies to prostrate-specific membrane antigen and uses thereof
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2000148A1 (en) 2001-06-20 2008-12-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of prostate cancer
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
EP2143438B1 (en) 2001-09-18 2011-07-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumors
WO2003088808A2 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
KR20070087247A (ko) 2002-01-02 2007-08-27 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7662925B2 (en) * 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
GB0210121D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
AU2003231293A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-17 Wyeth Holdings Corporation Calicheamicin derivative-carrier conjugates
AU2015246156B2 (en) * 2002-05-02 2017-06-29 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
PT1585966E (pt) 2002-07-15 2012-02-20 Hoffmann La Roche Tratamento de cancro com o anticorpo anti-erbb2 rhumab 2c4
EP3321282A1 (en) 2002-09-27 2018-05-16 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
NZ544317A (en) 2003-07-08 2009-05-31 Genentech Inc IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
AU2004261980A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody CDR polypeptide sequences with restricted diversity
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
ES2472690T3 (es) 2003-11-17 2014-07-02 Genentech, Inc. Anticuerpo contra CD22 para el tratamiento de tumores de origen hematopoy�tico
SI1718677T1 (sl) 2003-12-19 2012-08-31 Genentech Inc Monovalentni protitelesni fragmenti, uporabni kot zdravila
TW200539855A (en) * 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
MXPA06011199A (es) 2004-03-31 2007-04-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados.
CA2564076C (en) * 2004-05-19 2014-02-18 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
EP1919950A1 (en) 2004-07-15 2008-05-14 Xencor, Inc. Optimized fc variants
EP1771474B1 (en) 2004-07-20 2010-01-27 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
ZA200700745B (en) 2004-07-26 2008-07-30 Genentech Inc Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation
US20060045877A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Goldmakher Viktor S Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
HRP20120171T1 (hr) * 2004-09-03 2012-03-31 Genentech Humanizirani anti-beta 7 antagonisti i njihove uporabe
AU2005286607B2 (en) 2004-09-23 2011-01-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) * 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK1817340T3 (da) 2004-11-12 2012-08-13 Xencor Inc Fc-varianter med ændret binding til fcrn
JP2008526883A (ja) 2005-01-07 2008-07-24 ディアデクサス インコーポレーテッド Ｏｖｒ１１０抗体組成物および使用方法
KR20150083139A (ko) 2005-01-21 2015-07-16 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
NZ556661A (en) * 2005-02-18 2010-10-29 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to prostate specific membrance antigen (PSMA)
RU2404806C2 (ru) 2005-02-23 2010-11-27 Дженентек, Инк. Продление времени до прогрессирования заболевания или продолжительности жизни у онкологических больных с применением ингибиторов димеризации her
WO2006096861A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs)
US8323645B2 (en) 2005-03-24 2012-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
EP1865981A2 (en) 2005-04-07 2007-12-19 Chiron Corporation Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
JP2008535494A (ja) 2005-04-07 2008-09-04 サグレシュ ディスカバリー， インコーポレイテッド 癌関連遺伝子（ｐｒｌｒ）
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
JP2008541781A (ja) 2005-06-06 2008-11-27 ジェネンテック・インコーポレーテッド 異なる遺伝子に対するトランスジェニック動物、および遺伝子の特徴づけのためのその使用
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
US7557190B2 (en) 2005-07-08 2009-07-07 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
CA2619577A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
WO2007041364A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Conjugates for modulating the immune tolerance
CA2624189A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
ATE534629T1 (de) 2005-10-26 2011-12-15 Medarex Inc Verfahren und verbindungen zur herstellung von cc-1065-analoga
US8679490B2 (en) 2005-11-07 2014-03-25 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
CA2630432A1 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1957540B1 (en) * 2005-12-02 2012-06-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
BRPI0619118A2 (pt) 2005-12-02 2011-09-13 Genentech Inc composições e métodos para o tratamento de doenças e desordens associadas com a sinalização de citocina
WO2007064919A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
JP2009518418A (ja) * 2005-12-06 2009-05-07 ワイス インターロイキン１１組成物および使用法
BRPI0620697A2 (pt) 2005-12-15 2011-11-22 Genentech Inc anticorpos isolados, molécula de ácido nucléico, vetor, célula hopedeira, linhagem celular, método para a produção de um anticorpo, composição, métodos para identificar a presença de poliubiquitina, para tratar uma doença, para determinar a presença de uma poliubiquitina, para separar as proteìnas poliubiquitinadas, para determinar a função e/ou atividade da poliubiquitina em uma célula e para determinar a função e/ou atividade da poliubiquitina em uma amostra e fragmento de ligação ao antìgeno
EP2402373B1 (en) 2006-01-05 2016-10-19 Genentech, Inc. Anti-EphB4 Antibodies and Methods Using Same
AU2007233263A1 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
TW200806685A (en) 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
EP2946786A1 (en) 2006-03-08 2015-11-25 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric Ephrin A1
TWI421257B (zh) 2006-03-10 2014-01-01 Wyeth Corp 抗５ｔ４抗體及其用途
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
WO2007109376A2 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
WO2007126455A2 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
WO2007120787A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Methods of treating, diagnosing or detecting cancers associated with liv-1 overexpression
CA2649387A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
PL2032606T3 (pl) 2006-05-30 2014-04-30 Genentech Inc Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowania
WO2008022152A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target cd19
EP2845912A1 (en) 2006-09-12 2015-03-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker
SI2845866T1 (sl) 2006-10-27 2017-07-31 Genentech, Inc. Protitelesa in imunokonjugati in njihove uporabe
CA2670696A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
CA2676766A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Genentech, Inc. Anti-robo4 antibodies and uses therefor
WO2008103693A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Medarex, Inc. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
WO2008112988A2 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Novartis Ag Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
EP2176298B1 (en) 2007-05-30 2017-11-15 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
JP2010533495A (ja) 2007-07-16 2010-10-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒト化ＣＤ７９ｂ抗体およびイムノコンジュゲートならびにそれらの使用
CN111499748A (zh) 2007-07-16 2020-08-07 健泰科生物技术公司 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法
AU2008304748C1 (en) 2007-09-26 2014-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant region
ES2395784T3 (es) 2007-11-12 2013-02-15 Theraclone Sciences, Inc. Composiciones y métodos para la terapia y diagnosis de la influenza
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
WO2010135521A2 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
MX2010007101A (es) * 2007-12-26 2011-07-01 Biotest Ag Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd138.
PL2238168T3 (pl) * 2007-12-26 2014-11-28 Biotest Ag Środki które mają za cel CD138 i ich zastosowania
JP2011507933A (ja) * 2007-12-26 2011-03-10 バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト 免疫複合体の細胞傷害性副作用の低減及び有効性の改善方法
BR122021010656B1 (pt) 2007-12-26 2022-07-19 Xencor, Inc Anticorpo anti-tnf e composição farmacêutica
EP2242772B1 (en) * 2007-12-26 2014-11-26 Biotest AG Immunoconjugates targeting cd138 and uses thereof
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
EP4427805A3 (en) 2008-01-31 2024-12-18 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
CN102015766B (zh) 2008-03-10 2014-07-16 特罗科隆科学有限公司 用于对巨细胞病毒感染进行治疗以及诊断的组合物以及方法
CN112481367A (zh) * 2008-03-31 2021-03-12 健泰科生物技术公司 用于治疗和诊断哮喘的组合物和方法
SG10201402815VA (en) 2008-04-09 2014-09-26 Genentech Inc Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
PL2279004T3 (pl) * 2008-05-16 2015-06-30 Hoffmann La Roche Zastosowanie biomarkerów do oceny leczenia zaburzeń zapalnych przewodu pokarmowego antagonistami integryny beta7
WO2010009271A2 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Academia Sinica Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods
WO2010039832A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and methods of use
WO2010080528A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Genentech, Inc. Hepatitis c virus combination therapy
US9493545B2 (en) 2009-02-11 2016-11-15 Albumedix A/S Albumin variants and conjugates
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
CN104447995A (zh) 2009-03-20 2015-03-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
DK2411411T3 (en) 2009-03-25 2016-11-07 Hoffmann La Roche New anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof
ES2549769T3 (es) 2009-03-25 2015-11-02 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-FGFR3 y métodos que emplean los mismos
US8466260B2 (en) 2009-04-01 2013-06-18 Genentech, Inc. Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
RU2598248C2 (ru) 2009-04-02 2016-09-20 Роше Гликарт Аг Полиспецифичные антитела, включающие антитела полной длины и одноцепочечные фрагменты fab
PE20120835A1 (es) 2009-04-16 2012-07-23 Abbvie Biotherapeutics Inc Anticuerpos anti-tnf-alfa y sus usos
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
CN102459340A (zh) * 2009-04-23 2012-05-16 特罗科隆科学有限公司 粒性白血细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(gm-csf)中和抗体
AU2010249003B2 (en) 2009-05-13 2015-08-20 Genzyme Corporation Anti-human CD52 immunoglobulins
EP3248619A3 (en) 2009-06-04 2018-03-07 Novartis AG Methods for identification of sites for igg conjugation
PE20120622A1 (es) 2009-06-17 2012-05-26 Abbott Biotherapeutics Corp Anticuerpos anti-vegf y sus usos
MX2012001306A (es) 2009-07-31 2012-02-28 Genentech Inc Inhibicion de matastasis de tumor.
ES2599076T3 (es) 2009-09-02 2017-01-31 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN104945509A (zh) 2009-09-16 2015-09-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途
PL2488873T3 (pl) 2009-10-16 2016-01-29 Novartis Ag Biomarkery odpowiedzi farmakodynamicznej wobec guza
AR078667A1 (es) * 2009-10-19 2011-11-23 Genentech Inc Moduladores de activador del factor de crecimiento de hepatocitos (hgfa)
BR112012009409A2 (pt) 2009-10-22 2017-02-21 Genentech Inc método de identificação de uma substância inibidora, molécula antagonista, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar a molécula, composição, artigo de fabricação, método de inibição de uma atividade biológica, método de tratamento de uma condição patológica, método para detectar msp em uma amostra e método para detectar hepsina em uma amostra
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011059762A1 (en) 2009-10-28 2011-05-19 Abbott Biotherapeutics Corp. Anti-egfr antibodies and their uses
WO2011051489A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
NZ598901A (en) 2009-11-05 2014-08-29 Genentech Inc Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides
CA2781887C (en) 2009-11-30 2018-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
ES2557454T3 (es) * 2009-12-10 2016-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización
EP2509626B1 (en) 2009-12-11 2016-02-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-vegf-c antibodies and methods using same
EP2513148B1 (en) 2009-12-16 2016-08-31 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-her2 antibodies and their uses
NZ600826A (en) 2009-12-23 2014-09-26 Genentech Inc Anti-bv8 antibodies and uses thereof
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
AU2011221226A1 (en) 2010-02-23 2012-08-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2542588A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
WO2011107553A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
EP2545073B1 (en) 2010-03-12 2015-09-30 AbbVie Biotherapeutics Inc. Ctla4 proteins and their uses
TW201138823A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Genentech Inc Anti-LRP6 antibodies
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
CN106977608A (zh) 2010-04-09 2017-07-25 阿尔布麦狄克斯公司 白蛋白衍生物和变体
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
US9637557B2 (en) 2010-04-23 2017-05-02 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
CA2793544A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
HRP20171095T4 (hr) 2010-05-25 2022-07-22 F. Hoffmann - La Roche Ag Postupci pročišćavanja polipeptida
NZ602840A (en) 2010-06-03 2014-11-28 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
CA2799540A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
CA2794731C (en) 2010-06-18 2019-03-19 Genentech, Inc. Anti-axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
WO2012016227A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
RU2013106216A (ru) 2010-08-03 2014-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Биомаркеры хронической лимфоцитарной лейкемии
EP2603237A4 (en) 2010-08-12 2014-05-21 Theraclone Sciences Inc ANTI-HEMAGGLUTININE ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
CN104474546A (zh) 2010-08-13 2015-04-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体
US9011847B2 (en) 2010-08-13 2015-04-21 Roche Glycart, AG Anti-FAP antibodies and methods of use
CA2806640A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Roche Glycart Ag Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use
JP5758004B2 (ja) 2010-08-24 2015-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ジスルフィドによって安定化されたＦｖ断片を含む二重特異性抗体
AU2011295919A1 (en) 2010-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
WO2012030904A2 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
NZ607510A (en) 2010-09-10 2014-10-31 Apexigen Inc Anti-il-1 beta antibodies and methods of use
HUE038908T2 (hu) 2010-09-29 2018-12-28 Agensys Inc 191P4D12 proteinekhez kötõdõ antitest-gyógyszerkonjugátumok (ADC)
WO2012045085A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-rori antibodies
JP5974012B2 (ja) 2010-10-05 2016-08-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
ES2607086T3 (es) 2010-11-10 2017-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Métodos y composiciones para la inmunoterapia de enfermedades neuronales
CN112168962A (zh) 2010-12-16 2021-01-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 与th2抑制相关的诊断和治疗
SG10201510518TA (en) 2010-12-20 2016-01-28 Genentech Inc Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
CA2820953A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies and methods of use
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
CA2825064C (en) 2011-02-04 2022-08-30 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
US20140088019A1 (en) 2011-02-11 2014-03-27 Zyngenia, Inc. Monovalent and Multivalent Multispecific Complexes and Uses Thereof
TW201245223A (en) 2011-02-14 2012-11-16 Theraclone Sciences Inc Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
US8753634B2 (en) 2011-03-03 2014-06-17 Apexigen, Inc. Anti-IL-6 receptor antibodies and methods of use
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
CN103533929A (zh) 2011-03-15 2014-01-22 特罗科隆科学有限公司 用于流行性感冒的治疗和诊断的组合物和方法
CA2828289C (en) 2011-03-29 2020-07-21 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
KR20140021589A (ko) 2011-04-07 2014-02-20 제넨테크, 인크. 항-fgfr4 항체 및 사용 방법
KR20140031217A (ko) 2011-04-20 2014-03-12 로슈 글리카트 아게 혈액-뇌 차단벽의 pH 의존적 통과를 위한 방법 및 구축물
CA2834404C (en) 2011-04-29 2020-02-11 Apexigen, Inc. Anti-cd40 antibodies and methods of use
EA030462B1 (ru) 2011-05-16 2018-08-31 Дженентек, Инк. Агонисты fgfr1 и способы их применения
DK2714738T3 (en) 2011-05-24 2019-01-28 Zyngenia Inc MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS
PL3415531T3 (pl) 2011-05-27 2024-02-26 Glaxo Group Limited Białka wiążące antygen
CN107090038A (zh) 2011-06-30 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗c‑met抗体配制剂
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
CA2844289C (en) 2011-08-12 2020-01-14 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
US20130058936A1 (en) 2011-08-23 2013-03-07 Peter Bruenker Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
WO2013026835A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
CN103930781A (zh) 2011-09-15 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 促进分化的方法
US20130078252A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
MX2014002996A (es) 2011-09-23 2014-05-28 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos.
MX2014004074A (es) 2011-10-05 2014-06-05 Genentech Inc Metodo de tratamiento de condiciones del higado utilizando antagonistas de notch2.
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
WO2013055809A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
CA2850514A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Genentech, Inc. Peptide inhibitors of bace1
DK2766393T3 (en) 2011-10-14 2018-10-01 Hoffmann La Roche Anti-HtrA1 antibodies and methods of use
RU2014119426A (ru) 2011-10-15 2015-11-20 Дженентек, Инк. Способы применения антагонистов scd1
EP2776051A4 (en) 2011-10-28 2015-06-17 Hoffmann La Roche THERAPEUTIC COMBINATIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MELANOMA
RU2014122184A (ru) 2011-11-02 2015-12-10 Апексиджен, Инк. Антитела к kdr и способы их применения
AU2012323995B2 (en) 2011-11-02 2016-06-09 Genentech, Inc. Overload and elute chromatography
WO2013075066A2 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
WO2013078170A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Genentech, Inc. Purification of anti-c-met antibodies
EP2788030B1 (en) 2011-12-08 2018-06-20 Biotest AG Uses of immunoconjugates targeting cd138
CN104159921B (zh) 2011-12-15 2018-05-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
WO2013096812A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
CN104411717A (zh) 2012-01-09 2015-03-11 斯克利普斯研究所 具有超长cdr3s的人源化抗体
CA2863224A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
PE20141561A1 (es) 2012-01-18 2014-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso
CN104168920A (zh) 2012-01-18 2014-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用fgf19调控剂的方法
BR112014019579A2 (pt) 2012-02-10 2019-10-15 Genentech, Inc Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero
CA2862316A1 (en) 2012-02-11 2013-08-15 Genentech, Inc. R-spondin translocations and methods using the same
PL2814587T3 (pl) 2012-02-15 2018-10-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Chromatografia powinowactwa oparta na receptorze Fc
US9944691B2 (en) 2012-03-16 2018-04-17 Albumedix A/S Albumin variants
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
CN104470544B (zh) 2012-05-01 2018-01-12 基因泰克公司 抗pmel17抗体和免疫缀合物
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
RU2015101113A (ru) 2012-06-15 2016-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения
ES2597228T3 (es) 2012-06-27 2017-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la selección y la producción de entidades de objetivación, como dianas, altamente selectivas y multiespecíficas, personalizadas, las cuales contienen por lo menos dos entidades de unión diferentes, y utilización de éstas
MX2014014065A (es) 2012-06-27 2015-02-04 Hoffmann La Roche Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas.
CA2871882A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
HUE029435T2 (en) 2012-07-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Anti-theophylline antibodies and methods of their application
EP3339328A1 (en) 2012-07-04 2018-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
SG11201407420RA (en) 2012-07-04 2015-02-27 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
AU2013288641B2 (en) 2012-07-13 2017-07-06 Roche Glycart Ag Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
WO2014031498A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
US8968742B2 (en) 2012-08-23 2015-03-03 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 158P1D7 proteins
KR20150056788A (ko) 2012-09-19 2015-05-27 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. 면역원성이 감소된 항체의 동정 방법
BR112015007120A2 (pt) 2012-10-08 2017-12-12 Roche Glycart Ag anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo
CN110066335B (zh) 2012-10-30 2024-04-05 埃派斯进有限公司 抗-cd40抗体及其使用方法
US10189906B2 (en) 2012-11-01 2019-01-29 Max-Delrück-Centrum Für Molekulare Medizin Antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases
MA38165A1 (fr) 2012-11-08 2018-07-31 Hoffmann La Roche Protéines de liaison à l'antigène her3 se liant à l'épingle à cheveux beta de her3
CA2890766A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
EA201892509A1 (ru) 2012-11-13 2019-04-30 Дженентек, Инк. Антитела к гемагглютинину и способы применения
BR112015011011A2 (pt) 2012-11-15 2019-12-17 Genentech Inc cromatografia por troca de íon com gradiente de ph mediada por força iônica
US10131682B2 (en) 2012-11-24 2018-11-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP3620473A1 (en) 2013-01-14 2020-03-11 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014113510A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
RU2015140921A (ru) 2013-02-26 2017-04-03 Роше Гликарт Аг Антитела к mcsp
MX2015011428A (es) 2013-03-06 2016-02-03 Genentech Inc Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer.
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
BR112015022604A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc usos de um modulador de modificador de cromatina e um antagonista de egfr
KR20150127199A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 항-b7-h4 항체 및 면역접합체
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
MX2015012326A (es) 2013-03-15 2016-03-08 Genentech Inc Anticuerpos anti-crth2 y su uso.
WO2014145000A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cd25 antibodies and their uses
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EA038918B1 (ru) 2013-03-15 2021-11-09 Зинджения, Инк. Пептид, связывающий рецептор эпидермального фактора роста, мультиспецифические комплексы, содержащие пептид и антитела, и их применение
EP2968537A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
BR112015020290A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Genentech Inc métodos para tratar um câncer, para prevenir câncer, para inibir proliferação, para tratar terapeuticamente um mamífero, para tratar uma disfunção, para reduzir níveis de proteína spp1, para tratar terapeuticamente um câncer, para tratar um indivíduo e para inibir proliferação celular, artigo, anticorpos e usos
RU2015144033A (ru) 2013-03-15 2017-04-26 Эббви Байотекнолоджи Лтд. Антитела против cd25 и их применения
ES2761260T3 (es) 2013-03-15 2020-05-19 Hoffmann La Roche Biomarcadores y procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con PD-1 y PD-L1
EP2970452A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AC Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
LT2951203T (lt) 2013-03-15 2019-09-10 Xencor, Inc. Heterodimeriniai baltymai
WO2014144960A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc variants
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
MX2015015060A (es) 2013-04-29 2016-02-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos asimetricos modificados que se unen al receptor fc y metodos de uso.
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
MX380520B (es) 2013-05-20 2025-03-12 Genentech Inc Anticuerpos receptores de antitransferina y métodos de uso.
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
KR102251127B1 (ko) 2013-07-12 2021-05-11 제넨테크, 인크. 이온 교환 크로마토그래피 입력 최적화의 설명
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
WO2015010100A2 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Fabrus, Inc. Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
CA2919701A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
KR20160050062A (ko) 2013-09-05 2016-05-10 제넨테크, 인크. 크로마토그래피 재사용 방법
US9782476B2 (en) 2013-09-06 2017-10-10 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
JP2016537399A (ja) 2013-09-17 2016-12-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｌｇｒ５抗体を使用する方法
HRP20210410T1 (hr) 2013-10-11 2021-04-30 Oxford Bio Therapeutics Limited Konjugirana antitijela prema ly75 za liječenje raka
TWI658052B (zh) 2013-10-18 2019-05-01 美商建南德克公司 抗－ｒｓｐｏ抗體及使用方法
US9381205B2 (en) 2013-11-04 2016-07-05 Pfizer, Inc. Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates
MA39095A1 (fr) 2013-12-13 2018-08-31 Genentech Inc Anticorps et immunoconjugués anti-cd33
PE20161394A1 (es) 2013-12-16 2017-01-06 Genentech Inc Compuestos peptidomimeticos y sus conjugados de anticuerpo-farmaco
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
US10561737B2 (en) 2014-01-03 2020-02-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles
MX373017B (es) 2014-01-03 2020-04-28 Hoffmann La Roche Conjugados de toxina polipeptidica-anticuerpo unidos covalentemente.
BR112016012666A2 (pt) 2014-01-03 2017-09-26 Hoffmann La Roche conjugado, anticorpos, formulação farmacêutica e usos de conjugado
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2015109180A2 (en) 2014-01-16 2015-07-23 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
CA2935393A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
WO2015120075A2 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MA39248B1 (fr) 2014-02-12 2018-10-31 Genentech Inc Anticorps anti-jagged1 et procédés d'utilisation correspondants
PE20161171A1 (es) 2014-02-21 2016-11-08 Genentech Inc Anticuerpos bioespecificos anti-il-13/il-17 y sus usos referencia cruzada a solicitudes relacionadas
EP3122757B1 (en) 2014-02-28 2023-09-06 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Charged linkers and their uses for conjugation
MA39746A (fr) 2014-03-14 2021-04-28 Hoffmann La Roche Compositions de sécrétion de polypeptides hétérologues et procédés associés
UA125575C2 (uk) 2014-03-21 2022-04-27 Еббві Інк. Кон'югат, що містить антитіло проти egfr та лікарський засіб
KR20160137599A (ko) 2014-03-24 2016-11-30 제넨테크, 인크. C-met 길항제로의 암 치료 및 이것과 hgf 발현과의 상관관계
EP3129767B1 (en) 2014-03-27 2021-09-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
RS59907B1 (sr) 2014-03-28 2020-03-31 Xencor Inc Bispecifična antitela koja se vezuju za cd38 i cd3
AU2015241038A1 (en) 2014-03-31 2016-10-13 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists
EP3632934A1 (en) 2014-03-31 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-ox40 antibodies and methods of use
CA2943299A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Medimmune, Llc Bispecific her2 antibodies
HRP20231139T1 (hr) 2014-05-06 2024-01-05 F. Hoffmann - La Roche Ag Proizvodnja heteromultimernih proteina upotrebom stanica sisavaca
CA2946662A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Genentech, Inc. Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates
WO2015179835A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Genentech, Inc. Mit biomarkers and methods using the same
WO2015184004A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
WO2015184002A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
US11319567B2 (en) 2014-05-27 2022-05-03 Academia Sinica Fucosidase from bacteroides and methods using the same
CN106714829A (zh) 2014-05-28 2017-05-24 中央研究院 抗TNF‑α醣抗体及其用途
EP3154589A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
CN106687476B (zh) 2014-06-26 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 抗brdu抗体及使用方法
CA2952315A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
US20160060360A1 (en) 2014-07-24 2016-03-03 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
ES2913865T3 (es) 2014-08-28 2022-06-06 Bioatla Inc Receptores de antígeno quimérico condicionalmente activos para células T modificadas
WO2016040369A2 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
CN106804108B (zh) 2014-09-12 2021-08-10 基因泰克公司 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物
EP3191520B1 (en) 2014-09-12 2020-01-01 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
EP3191135B1 (en) 2014-09-12 2020-08-19 Genentech, Inc. Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
WO2016040856A2 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
ES2796903T3 (es) 2014-09-23 2020-11-30 Hoffmann La Roche Procedimiento de uso de inmunoconjugados anti-CD79b
EP3200829B1 (en) 2014-10-01 2023-12-06 Medimmune, LLC Method of conjugating a polypeptide
US9732148B2 (en) 2014-10-16 2017-08-15 Genentech, Inc. Anti-α-synuclein antibodies and methods of use
EP3212665A2 (en) 2014-10-31 2017-09-06 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same
CN114381521A (zh) 2014-11-03 2022-04-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
RU2017119009A (ru) 2014-11-03 2018-12-05 Дженентек, Инк. Анализы для обнаружения субпопуляций иммунных т-клеток и способы их применения
US10208120B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Genentech, Inc. Anti-FGFR2/3 antibodies and methods using same
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
MX378451B (es) 2014-11-06 2025-03-11 Hoffmann La Roche Variantes de regiòn fc con uniòn del receptor fc neonatal (fcrn) modificado y mètodos de uso.
TWI705976B (zh) 2014-11-10 2020-10-01 美商建南德克公司 抗介白素-33抗體及其用途
WO2016081643A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
EP3845565A3 (en) 2014-11-19 2021-09-08 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
PH12017500968B1 (en) 2014-11-26 2022-06-03 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
PE20171103A1 (es) 2014-11-26 2017-08-07 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38
CN107001482B (zh) 2014-12-03 2021-06-15 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗体
MX386587B (es) 2014-12-05 2025-03-19 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b Y MÉTODOS DE USO.
KR20170085595A (ko) 2014-12-10 2017-07-24 제넨테크, 인크. 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법
TWI808330B (zh) 2014-12-19 2023-07-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素之抗體、含變異Fc區域之多胜肽及使用方法
SG10201710322VA (en) 2014-12-19 2018-02-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-c5 antibodies and methods of use
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
MX2017009254A (es) 2015-01-16 2017-10-12 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores de antigeno quimerico especificos para ror1.
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
CN107428823B (zh) 2015-01-22 2021-10-26 中外制药株式会社 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法
KR102691114B1 (ko) 2015-01-24 2024-08-01 아카데미아 시니카 신규한 글리칸 콘주게이트 및 이를 사용하는 방법
CA2972731A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Chi-Huey Wong Cancer markers and methods of use thereof
JP2018512597A (ja) 2015-02-04 2018-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
AU2016216079A1 (en) 2015-02-05 2017-07-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, Fc region variants, IL-8-binding antibodies, and uses therof
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
EP3913052A1 (en) 2015-04-24 2021-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of identifying bacteria comprising binding polypeptides
CN107787332B (zh) 2015-04-24 2022-09-09 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗原结合蛋白
WO2016179003A1 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3294771A1 (en) 2015-05-11 2018-03-21 H. Hoffnabb-La Roche Ag Compositions and methods of treating lupus nephritis
MX2017014381A (es) 2015-05-12 2018-03-02 Genentech Inc Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer.
EP3795679A1 (en) 2015-05-28 2021-03-24 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
EP3708681A1 (en) 2015-05-29 2020-09-16 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
HK1250723A1 (zh) 2015-05-29 2019-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法
CA2985483A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
AU2016274584A1 (en) 2015-06-08 2018-01-04 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3310814B1 (en) 2015-06-16 2023-08-02 F. Hoffmann-La Roche AG Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use
EP3310378B1 (en) 2015-06-16 2024-01-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-cll-1 antibodies and methods of use
DK3310812T3 (da) 2015-06-17 2025-09-29 F Hoffmann La Roche Ag Anti-HER2-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
NZ775342A (en) 2015-06-24 2025-05-02 Hoffmann La Roche Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
WO2016207091A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Trispecific antibodies specific for her2 and a blood brain barrier receptor and methods of use
US20170029520A1 (en) 2015-06-29 2017-02-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for use in organ transplantation
EP3319936A4 (en) 2015-07-12 2019-02-06 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. BRIDGE LINKER FOR CONJUGATING CELL BINDING MOLECULES
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
SG10201913275QA (en) 2015-08-05 2020-02-27 Janssen Biotech Inc Anti-cd154 antibodies and methods of using them
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
AU2016308504A1 (en) 2015-08-20 2018-01-18 Albumedix Ltd. Albumin variants and conjugates
US11078286B2 (en) 2015-09-20 2021-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies specific for fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) and methods of their use
MY191756A (en) 2015-09-23 2022-07-14 Genentech Inc Optimized variants of anti-vegf antibodies
KR20180083313A (ko) 2015-09-24 2018-07-20 에이비비트로, 엘엘씨 Hiv 항체 조성물 및 사용 방법
IL319106A (en) 2015-09-25 2025-04-01 Genentech Inc Anti-TIGIT antibodies and methods of use
BR112018006360A2 (pt) 2015-09-30 2018-10-09 Janssen Biotech Inc anticorpos agonísticos que se ligam especificamente ao cd40 humano e métodos de uso
PT3356404T (pt) 2015-10-02 2021-10-14 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-pd1 e métodos de utilização
IL312251A (en) 2015-10-02 2024-06-01 Hoffmann La Roche Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
PE20180773A1 (es) 2015-10-02 2018-05-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos para pd1 y tim3
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) * 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
EP4036120A1 (en) 2015-10-30 2022-08-03 F. Hoffmann-La Roche AG Hinge modified antibody fragments and methods of making
LT3370768T (lt) 2015-11-03 2022-05-25 Janssen Biotech, Inc. Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas
CN118725134A (zh) 2015-11-08 2024-10-01 豪夫迈·罗氏有限公司 筛选多特异性抗体的方法
US11623957B2 (en) 2015-12-07 2023-04-11 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
CN115920030A (zh) 2015-12-09 2023-04-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
KR20230027321A (ko) 2015-12-18 2023-02-27 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
ES2969440T3 (es) 2015-12-18 2024-05-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-C5 y métodos de uso
US11513127B2 (en) 2016-01-25 2022-11-29 Genentech, Inc. Methods for assaying T-cell dependent bispecific antibodies
EP3407914A4 (en) 2016-01-27 2019-08-07 MedImmune, LLC METHOD FOR OBTAINING ANTIBODIES WITH DEFINED GLYCOSILATION PATTERN
WO2017136558A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
TW201808978A (zh) 2016-03-08 2018-03-16 中央研究院 N-聚醣及其陣列之模組化合成方法
CA3056374A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Orimabs Ltd. Anti-psma antibodies and use thereof
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX394519B (es) 2016-04-15 2025-03-24 Macrogenics Inc Moleculas de union b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos y metodos de uso de los mismos.
SG11201808994YA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Bioatla Llc Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
MX384141B (es) 2016-04-15 2025-03-14 Genentech Inc Métodos para monitorear y terapias para usarse en tratar el cáncer.
EP3889175A1 (en) 2016-05-02 2021-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG The contorsbody - a single chain target binder
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
PT3455261T (pt) 2016-05-13 2022-11-11 Bioatla Llc Anticorpos anti-ror2, fragmentos de anticorpo, seus imunoconjugados e suas utilizações
EP3465221B1 (en) 2016-05-27 2020-07-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
US20200002432A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CA3027046A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CA3027044A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
CA3027103A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
HUE053356T2 (hu) 2016-06-08 2021-06-28 Abbvie Inc B7-H3 elleni antitestek és antitest-hatóanyag konjugátumok
PL3468997T3 (pl) 2016-06-08 2024-12-16 Xencor, Inc. Leczenie chorób związanych z lgG4 przeciwciałami anty-CD19 wiążącymi się krzyżowo z CD32b
IL263542B2 (en) 2016-06-14 2024-10-01 Xencor Inc Bispecific antibodies inhibit immunological checkpoint
KR102680483B1 (ko) 2016-06-17 2024-07-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체 및 사용 방법
RU2019102008A (ru) 2016-06-28 2020-07-28 Ксенкор, Инк. Гетеродимерные антитела, которые связывают рецептор соматостатина 2-го типа
US20240018268A1 (en) 2016-07-29 2024-01-18 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies against anti-cd19 antibodies
AU2017305170A1 (en) 2016-08-02 2019-02-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
JP6527643B2 (ja) 2016-08-05 2019-06-05 中外製薬株式会社 Ｉｌ−８関連疾患の治療用又は予防用組成物
CN109716127B (zh) 2016-08-15 2022-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法
WO2018039274A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
JP7138094B2 (ja) 2016-08-25 2022-09-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト マクロファージ活性化剤と組み合わせた抗ｃｓｆ－１ｒ抗体の間欠投与
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN109689682B (zh) 2016-09-19 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
JP7579056B2 (ja) 2016-10-06 2024-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
KR102562519B1 (ko) 2016-10-14 2023-08-02 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα FC-융합 단백질 및 PD-1 항체 단편을 포함하는 이중특이성 이종이량체 융합 단백질
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
CN116143678A (zh) 2016-11-14 2023-05-23 杭州多禧生物科技有限公司 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用
KR20240029119A (ko) 2016-11-15 2024-03-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
JP7313684B2 (ja) 2016-11-21 2023-07-25 キュレアブ ゲーエムベーハー 抗ｇｐ７３抗体及びイムノコンジュゲート
US11236171B2 (en) 2016-12-21 2022-02-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof
WO2018115051A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
EP3580240A1 (en) 2017-02-10 2019-12-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
NZ759517A (en) 2017-04-27 2025-02-28 Tesaro Inc Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
WO2018213064A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting tnfer2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
EP3630829A1 (en) 2017-06-02 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
JP2020529832A (ja) 2017-06-30 2020-10-15 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質
WO2019006280A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
US11674962B2 (en) 2017-07-21 2023-06-13 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP7232190B2 (ja) 2017-10-20 2023-03-02 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
EP3700540A4 (en) 2017-10-24 2021-11-10 Magenta Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF DEPRODUCTION FROM CD117 + CELLS
IL274071B1 (en) 2017-10-30 2025-06-01 Hoffmann La Roche Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies
WO2019086395A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Trifab-contorsbody
US11623961B2 (en) 2017-11-01 2023-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
EP3704150A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG The compbody - a multivalent target binder
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
EP3706793A1 (en) 2017-11-08 2020-09-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
EA202090947A1 (ru) 2017-11-29 2020-08-26 Маджента Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для истощения cd5+ клеток
SG11202005732XA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Xencor Inc Engineered il-2 fc fusion proteins
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
PE20211116A1 (es) 2018-02-08 2021-06-23 Genentech Inc Moleculas biespecificas de union al antigeno y metodos de uso
JP7391027B2 (ja) 2018-02-26 2023-12-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体による治療のための投薬
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
WO2019178362A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
KR20200132938A (ko) 2018-03-15 2020-11-25 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 지카 바이러스에 대해 교차-반응성을 갖는 항-뎅기 바이러스 항체 및 사용 방법
US11840568B2 (en) 2018-04-02 2023-12-12 Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) binding antibody and use thereof
CN112469477A (zh) 2018-04-04 2021-03-09 Xencor股份有限公司 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
KR20210003814A (ko) 2018-04-18 2021-01-12 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
EP3781599A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
AU2019271147A1 (en) 2018-05-14 2020-12-17 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
ES2955511T3 (es) 2018-05-14 2023-12-04 Werewolf Therapeutics Inc Polipéptidos de interleucina 2 activables y métodos de uso de los mismos
CR20200563A (es) 2018-05-24 2021-05-11 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes de psma y usos de estos
PE20211091A1 (es) 2018-07-02 2021-06-14 Amgen Inc Proteina de union al antigeno anti-steap1
EP3818083A2 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
AU2019301675B2 (en) 2018-07-12 2025-09-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof
JP2021532116A (ja) 2018-07-23 2021-11-25 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. 同種異系の細胞療法における抗−ｃｄ５抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）の使用
WO2020033430A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
CN118754986A (zh) 2018-08-10 2024-10-11 中外制药株式会社 抗cd137抗原结合分子及其应用
TWI841595B (zh) 2018-09-10 2024-05-11 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對ｃｄ３３之單域抗體及其構築體
CN112955747A (zh) 2018-09-19 2021-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
AU2019347751B2 (en) 2018-09-27 2025-05-22 Xilio Development, Inc. Masked cytokine polypeptides
WO2020072821A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
JP2022512744A (ja) 2018-10-18 2022-02-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 肉腫様腎臓がんのための診断および治療方法
KR20210100668A (ko) 2018-12-06 2021-08-17 제넨테크, 인크. 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
WO2020132230A2 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Genentech, Inc. Modified antibody fcs and methods of use
EA202191784A1 (ru) 2018-12-26 2021-10-20 Сити Оф Хоуп Активируемые маскированные связывающие белки к ctla4
WO2020146182A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
AU2020212534A1 (en) 2019-01-22 2021-07-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
MX2021008621A (es) 2019-01-22 2021-08-19 Genentech Inc Anticuerpos de inmunoglobulina a y metodos de produccion y uso.
WO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2020-07-30 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
WO2020160050A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
SG11202108955QA (en) 2019-02-21 2021-09-29 Marengo Therapeutics Inc Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof
CN114026122B (zh) 2019-02-21 2024-12-31 马伦戈治疗公司 结合t细胞相关癌细胞的多功能分子及其用途
KR20210133237A (ko) 2019-02-27 2021-11-05 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약
WO2020180726A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
UA128654C2 (uk) 2019-03-14 2024-09-18 Дженентек, Інк. Лікування раку біспецифічними антитілами до her2xcd3 у комбінації з моноклональним антитілом до her2
CN113711037A (zh) 2019-04-18 2021-11-26 基因泰克公司 抗体效力测定
CA3134522A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
US11591395B2 (en) 2019-04-19 2023-02-28 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti-PSMA/CD3 antibody
CA3137512A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Werewolf Therapeutics, Inc. Separation moieties and methods and use thereof
EP3968993A1 (en) 2019-05-14 2022-03-23 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat follicular lymphoma
CA3137649A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
PH12021552960A1 (en) 2019-07-10 2022-07-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Claudin-6 binding molecules and uses thereof
EP3998083A4 (en) 2019-07-12 2023-08-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-MUTATION TYPE FGFR3 ANTIBODY AND USE THEREOF
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
CN118557751A (zh) 2019-10-18 2024-08-30 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法
CN119899265A (zh) 2019-10-22 2025-04-29 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗多种实体瘤的靶向b7h3（cd276）的高亲和力纳米抗体
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
JP2023503258A (ja) 2019-11-14 2023-01-27 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 活性化可能サイトカインポリペプチド及びその使用方法
IL293430A (en) 2019-12-06 2022-07-01 Juno Therapeutics Inc Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
EP4069742A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
AU2020402752A1 (en) 2019-12-12 2022-06-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for CD276 and uses thereof
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
KR102645629B1 (ko) 2019-12-27 2024-03-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항ctla-4 항체 및 그의 사용
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CR20220451A (es) 2020-02-12 2022-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de unión a antígeno anti-cd137 para su administración en el tratamiento contra el cáncer
TW202144410A (zh) 2020-03-13 2021-12-01 美商建南德克公司 抗介白素－３３抗體及其用途
IL318520A (en) 2020-03-19 2025-03-01 Genentech Inc Isoform-selective anti-TGF-β antibodies and methods of use
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021217051A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
EP4168118A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
EP4179332A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Genentech, Inc. Cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
EP4190801A4 (en) 2020-07-29 2024-10-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR MEASURING THE PHARMACOKINETICS OF A DRUG LABELED WITH A NON-RADIOACTIVE SUBSTANCE
US20230324408A1 (en) 2020-08-05 2023-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
MX2023001441A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Genentech Inc Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso.
CN115836122A (zh) 2020-08-07 2023-03-21 基因泰克公司 用于预测多肽免疫原性的基于t细胞的方法
CN116406291A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
WO2022093745A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
WO2022093983A1 (en) 2020-10-27 2022-05-05 Vor Biopharma, Inc. Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy
TWI838660B (zh) 2020-11-04 2024-04-11 美商建南德克公司 以抗cd20/抗cd3雙特異性抗體和抗cd79b抗體藥物結合物治療的給藥方法
EP4240492A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20230100732A (ko) 2020-11-04 2023-07-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여
US12280120B2 (en) 2020-11-25 2025-04-22 Xilio Development, Inc. Tumor-specific cleavable linkers
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4284838A2 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
CA3209364A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Jennifer O'neil Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
US20220306743A1 (en) 2021-03-01 2022-09-29 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
JP2024511319A (ja) 2021-03-09 2024-03-13 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｃｌｄｎ６に結合するヘテロ二量体抗体
WO2022192586A1 (en) 2021-03-10 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
WO2022232612A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
MX2023012699A (es) 2021-04-30 2023-11-21 Hoffmann La Roche Dosificacion para el tratamiento con anticuerpo biespecifico anti-cd20/anti-cd3.
TW202243689A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及抗ｃｄ７８ｂ抗體藥物結合物的組合治療之給藥
MX2023013264A (es) 2021-05-12 2023-11-30 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
WO2022244838A1 (ja) 2021-05-19 2022-11-24 中外製薬株式会社 分子のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を予測する方法
JP2024521187A (ja) 2021-05-28 2024-05-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ガンの治療のための組み合わせ療法
TW202306994A (zh) 2021-06-04 2023-02-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ddr2抗體及其用途
US20240270851A1 (en) 2021-06-09 2024-08-15 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
KR102690145B1 (ko) 2021-06-25 2024-07-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항ctla-4 항체의 사용
IL309115A (en) 2021-06-25 2024-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-CTLA-4 antibodies
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
IL311070A (en) 2021-08-27 2024-04-01 Janssen Biotech Inc Anti-PSMA antibodies and uses thereof
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
CA3233953A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Matthew Bruce Combination therapies for treating cancer
KR20240082388A (ko) 2021-10-08 2024-06-10 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 프리필드 시린지 제제의 조제 방법
AU2021362997A1 (en) 2021-11-03 2024-05-16 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody
EP4448578A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
KR20240122784A (ko) 2021-12-17 2024-08-13 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-ox40 항체 및 사용 방법
PE20242347A1 (es) 2022-01-07 2024-12-16 Johnson And Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y metodos de proteinas de union a il-1 beta
IL314211A (en) 2022-03-23 2024-09-01 Genentech Inc Combined treatment of bispecific antibody and chemotherapy against CD20/ANTI-CD3
KR20240163119A (ko) 2022-03-25 2024-11-18 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-msln 항체 및 사용 방법
KR20240165358A (ko) 2022-04-01 2024-11-22 제넨테크, 인크. 폴리펩티드를 안정화하기 위한 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 유도체
CN119487067A (zh) 2022-04-01 2025-02-18 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
EP4508087A1 (en) 2022-04-13 2025-02-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
CN119013300A (zh) 2022-04-13 2024-11-22 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd20/抗cd3双特异性抗体的药物组合物和使用方法
WO2023215293A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
JP2025520427A (ja) 2022-06-17 2025-07-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 親和性クロマトグラフィー精製工程の収率を高めるためのコスモトロープの使用
TW202417042A (zh) 2022-07-13 2024-05-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
JP2025523845A (ja) 2022-07-19 2025-07-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投薬
KR20250041021A (ko) 2022-07-22 2025-03-25 제넨테크, 인크. 항-steap1 항원 결합 분자 및 이의 용도
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
AU2023367741A1 (en) 2022-10-25 2025-05-01 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
US20240226298A1 (en) 2022-12-13 2024-07-11 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
WO2024168312A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Vor Biopharma Inc. Methods for treating hematopoietic malignancy
WO2024218345A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for antibody-drug conjugates and bispecific antibodies
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202504641A (zh) 2023-06-08 2025-02-01 美商建南德克公司 用於淋巴瘤之診斷及治療方法的巨噬細胞特徵
WO2025019228A1 (en) 2023-07-20 2025-01-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fully human monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors against cd276 for the treatment of solid tumors
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025171238A1 (en) 2024-02-07 2025-08-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind the juxta-membrane region of mesothelin and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
CA1203164A (en) * 1982-03-09 1986-04-15 Thomas J. Mckearn Antibody conjugates
US4466951A (en) * 1982-11-12 1984-08-21 University Of California Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
EP0174816B1 (en) * 1984-09-10 1990-05-23 Ajinomoto Co., Inc. Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same
US4970198A (en) * 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5160723A (en) * 1985-04-19 1992-11-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
US5431897A (en) * 1985-04-19 1995-07-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5037651A (en) * 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
DE3735871A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Schoeller F Jun Gmbh Co Kg Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung
DE3851682T2 (de) * 1987-10-30 1995-05-04 American Cyanamid Co Targetformer von Antitumor-Methyltrithioagenzien.
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
IL93733A (en) * 1989-04-14 1996-01-19 American Cyanamid Co Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group and targeted forms thereof
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5155210A (en) * 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
GB9120467D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
DE69331735T2 (de) * 1992-12-10 2002-09-26 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Gegen das A33 Antigen gerichtete Humanisierte Antikörper
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
KR100499648B1 (ko) 2006-04-21
EP0837698A1 (en) 1998-04-29
ES2160818T3 (es) 2001-11-16
IL118565A0 (en) 1996-10-16
CA2223329A1 (en) 1996-12-19
US5712374A (en) 1998-01-27
AR002360A1 (es) 1998-03-11
BG102100A (en) 1998-08-31
CN1094063C (zh) 2002-11-13
ATE204180T1 (de) 2001-09-15
EP0837698B1 (en) 2001-08-16
DK0837698T3 (da) 2001-11-12
ZA964614B (en) 1997-12-04
JPH11508232A (ja) 1999-07-21
CN1186442A (zh) 1998-07-01
HU221246B1 (en) 2002-09-28
NO324609B1 (no) 2007-11-26
NO975706D0 (no) 1997-12-05
DE69614551D1 (de) 2001-09-20
HUP9901351A2 (hu) 1999-08-30
BG63492B1 (bg) 2002-03-29
HUP9901351A3 (en) 2000-02-28
CY2355B1 (en) 2004-06-04
PT837698E (pt) 2001-12-28
AU5742396A (en) 1996-12-30
HK1016871A1 (en) 1999-11-12
TW419377B (en) 2001-01-21
MX9709316A (es) 1998-02-28
NO975706L (no) 1997-12-05
JP2009073832A (ja) 2009-04-09
IL118565A (en) 2004-06-20
NZ307926A (en) 1999-09-29
GR3036930T3 (en) 2002-01-31
KR19990022453A (ko) 1999-03-25
BR9608564A (pt) 1999-07-06
WO1996040261A1 (en) 1996-12-19
AU703862B2 (en) 1999-04-01
CZ298024B6 (cs) 2007-05-30
DE69614551T2 (de) 2002-04-11
IN182139B (cs) 1999-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ393997A3 (cs) Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu
US5714586A (en) Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5053394A (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0317957B1 (en) Drug-monoclonal antibody conjugates
EP2707031B1 (en) Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
PL172824B1 (pl) Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
JP2013506709A5 (cs)
NZ536440A (en) Methods of use of conjugates of methyltrithio antitumor agents
IL303707A (en) Camptothecine antibody-drug conjugates and methods of use thereof
HU193737B (en) Process for preparing transferrin-indole-dihydroindole alkaloid derivatives
FI95204B (fi) Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi
HU210147B (en) Process for producing antibody-drug conjugates and pharmaceutical compositions containing them
CN120076831A (zh) 抗ror1抗体和抗体缀合物、包含抗ror1抗体或抗体缀合物的组合物、以及制备和使用抗ror1抗体和抗体缀合物的方法
CN110759940A (zh) 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途
EP0392384A2 (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
Arnon Department of Chemical Immunology

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100510