CZ393997A3 - Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu - Google Patents

Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu Download PDF

Info

Publication number
CZ393997A3
CZ393997A3 CZ973939A CZ393997A CZ393997A3 CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3 CZ 973939 A CZ973939 A CZ 973939A CZ 393997 A CZ393997 A CZ 393997A CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
coor
groups
bond
conhr
Prior art date
Application number
CZ973939A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298024B6 (cs
Inventor
Martin Paul Kunstmann
Irwin Jack Hollander
Philip Hamann
Arthur Kunz
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ393997A3 publication Critical patent/CZ393997A3/cs
Publication of CZ298024B6 publication Critical patent/CZ298024B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

* Vynález se týká způsobů přípravy monomerních konjugátů í nosiče a derivátu calicheamicinu.
Dosavadní stav techniky
Od objevení metodologie přípravy monoklonových protilátek, která byla publikována v sedmdesátých letech :· (G.' Kohler a C. Milstein, Nátuře 256:495 (1975)), se provedla celá řada pokusů, jejichž cílem bylo selektivní použití těchto proteinů pro výrobu cílených protinádorových činidel působících proti nádorům. (Například viz T. Ghose· a
A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3:263,j
1987, G.A. Koppel, Bioconjugate Chem. JL:13, 1990, a J.
Upeslacis a L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem. 23:151, 1988.) Ačkoliv vývoj v této oblasti stále ' pokračuje, nej klasičtější protinádorová činidla produkují konjugáty protilátek, která jsou z ' celé řady důvodů relativně I neúčinná. Mezi důvody jejich neúčinnosti patří nedostatečná účinnost při chemoterapii.
Účinná rodina antibakteriálních a protinádorových činidel, známých jako calicheamiciny nebo jako komplex LLE33288, je popsána v patentu US 4,970,198 (1990).
Nejúčinnější činidla jsou označena jako γι' a zde budou označována pouze jako gama. Tyto sloučeniny obsahují methyltrisulfid, který může reagovat s vhodnými thioly za ·« »··* vzniku disulfidů při současném zaváděni funkční skupiny, jakou je hydrazid nebo další funkční skupiny, která se používá pro navázání calicheamicinového derivátu na nosič. Příklady této reakce s calicheamiciny jsou uvedeny v patentu US 5,053,394, který rovněž popisuje cílené formy calicheamicinů.
Faktorem, který omezoval použití výše zmíněných konjugátů je jejich zvýšená tendence tvořit agregáty, ve kterých se množství 'calicheamicinového derivátu, který je konjugován s nosičem (tj. obsah účinné látky) zvýšené. Je žádoucí navázat na . nosič množství účinné látky, které odpovídá zachycení afinity nosného proteinu, protože vyšší množst.v.!_účinné_lá.t.k.y^.z.v_yš.u_j,e_inhe.r.entni_ potenci konjugátu. Přítomnost agregátu, který musí být odstraněn při terapeutických aplikacích, rovněž problematizuje výrobu těchto konjugátů v průmyslovém měřítku a snižují výtěžek produktů. Množství calicheamicinů, -naneseného na nosném proteinu (koncentrace účinné látky), množství agregátu, který vzniká v průběhu konjugační reakce a výtěžek konečného vyčištěného monomerniho konjugátu, který lze získat, jsou tedy na sobě závislé. Proto je třeba udělat kompromis mezi vyšší koncentrací účinné látky nanesené na nosiči a výtěžkem konečného monomeru, který se provede tak, že se nastaví množství reakčního calicheamicinového derivátu, které se přidalo do konjugační reakce.
Tendence calicheamicinových derivátů, tvořit agregáty je problémem zejména v případě, kdy se provádějí konjugační reakce se spojkami (vazebnými činidly), popsanými v evropské patentové přihlášce č. 0689845. V tomto případě se velké procento vyprodukovaných konjugátů bude nacházet ve formě agregátů, což představuje závažný problém, spojený s čištěním v případě terapeutického podání. V případě ·· « některých nosičů je zcela nemožné připravit konjugáty, ani s rozumnými koncentracemi účinné látky, s výjimkou laboratorního měřítka. Proto je velmi potřebné vyvinout způsoby konjugace cytotoxických účinných látek, například calicheamicinů, na nosiče, které by minimalizovaly stupeň agregace a umožňovaly tedy připravit produkt co možná nejvyšší koncentraci účinné látky v rozumném výtěžku. Aktuální koncentrace účinné látky, potřebná pro dosažení dobré biologické účinnosti, množství agregátu, které může být ještě během čištění úspěšně odstraněno a konečný výtěžek konjugátu, který lze získat je potřeba stanovit -— j-edno tl-± vě—p ří-pa d- o d- -p ř-í-p a d u ·. —— '........——— ------·---Podstata vynálezu
Konjugáty calicheamicinových derivátů a nosiče podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která, může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné • · * · · látky, vysokým výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) aditivo, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37 °C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištěni konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Alternativní provedení způsobu přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu' připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Konjugáty podle vynálezu zahrnují terapeutické činidle/ • I ·ΦΦ· * « • « • · Φ ♦ • · ·
φ · ·· Φ spojené s vaznou látkou, která obsahuje libovolnou reakční^ skupinu, která reaguje s proteinovým cíleným nosičem.
Použití příslušných ko-rozpouštědel a aditiv podporuje vznik monomerní formy, která je opakem aglomerátu těchto konjugátů a umožňuje přítomnost vyšší koncentrace účinné látky v produktu a dosažení vyššího výtěžku produktu bez zvýšené aglomerace. Monomerní forma má terapeutickou hodnotu.
Nosiče
Nosiči podle vynálezu jsou výhodně-proteinové--nosiče— .
____Nosnými molekulami jsou růstové faktory, protilátky, fragmenty protilátek a jejich geneticky nebo enzymaticky připravené protičásti, zde označené jednotlivě nebo jako skupina nosičů. Podstatnou vlastností nosiče je jeho schopnost rozpoznat antigen nebo receptor, související s nežádoucími buňkami. Příklady nosičů uvádí patent US 5,053,394 a tyto nosiče jsou rovněž vhodné pro vynález. Výhodnými nosiči pro předložený vynález jsou lidské nebo humanizované protilátky.
Specifické příklady zde použitých nosičů jsou protilátky P67,6, A33, CT-M-01 (rovněž známé jako 7F11C7) a Waldmanova protilátka „anti-Tac. Tyto protilátky se zde používají ve dvou formách: myší formě, označené pomocí „m (např. m-P67,6) a geneticky připravené, humanizované formě, označené pomocí „h (např. h-P67,6). Základní technologie humanizace protilátky je popsána Winterem v patentu US 5,225,539 (1993) a Adairem v PCT publikaci WO 91/09967 (1991). m-P67,6 je popsán I.D. Bernsteinem a kol. v I.
Clin. Invest 79:1153 (1987) a I.D. Bernsteinem a kol., J.
Immunol. 128:867-881 (1992) a rozpoznává antigen CD33, * · ··♦ · •· ·*·· « · • · · · « * « · · · · »*· ··· ···· ·· ♦ který je prevalentni v určitých lidských myeloidních nádorech, zejména u akutní nelymfocytní leukémie (ANLL). Další protilátkou, která může být použita je MOPC-21, která je necílenou protilátkou, a její konjugáty se použiji jako kontrolní vzorky, na jejichž základě jsou-posuzovány cílené účinky konjugátu ostatních protilátek. Tato myši protilátka je popsána F. Melchersem v Biochem. J. 119: 765-772 (1970).
Evropská patentová přihláška 068945 popisuje DNA kódující a předpovězené sledy aminokyselin různých oblastí, _________zejména h-P67,6, které jsou pro vynález zvláště výhodné. Rámcem pro tuto protilátku je EU rámec pro lidský IgGí, viz -----—Gott-l-ieb—a—ko-l——B-i-ochem-is-tr-y—9.:.3.115.,^_1.9_7_0_._^P. rot ilátka se_____ připraví za použití obecné strategie popsané v PCT. publikaci WO 91/09967.
Protilátka m-CT-M-01 je popsána v evropské patentové přihlášce 86401482,4/0208615 a rozlišuje polyepitelový mucinový (PEM) antigen, přítomný v mnoha lidských pevných nádorech, zejména nádorech plicních, žaludečních a nádorech vaječníků. Humanizovaná verze této protilátky, h-CT-M-01, je popsána v PCT publikaci WO 93/06231 (1993). Protilátka m-A33 je popsána v patentu US 5,160,723 a 5,431,897 a představuje myší protilátku, která rozpozná glykoproteinový antigen, přítomný ve střevních rakovinových buňkách. Humanizovaná verze této protilátky, h-A33, je popsána v PCT patentové přihlášce WO 94/13805 (23. června 1994). Anti-Tac popisuje T. A. Waldman a kol. v J. Immunol. 126:1393 (1981), a představuje myší protilátku, reagující s IL-2 receptorem, který se nalézá na aktivovaných a funkčně dospělých T buňkách, včetně abnormálně aktivovaných leukemických buněk.
•Φ ·*··
• · ♦ *· · * · · « · · • 9 · · · f * « · * ···♦·♦
Terapeutická činidla
Terapeutickými činidly, která jsou vhodná pro předložený vynález, jsou cytotoxická antibiotika, která se váži na DNA a přerušuji ji. Výhodnými cytotoxickými činidly jsou calicheamiciny, kterými jsou methyltrisulfidová protinádorová . antibiotika. Příklady calicheamicinů, vhodných pro předložený vynález, jsou popsány například v í patentu US.5,053,394. Viz rovněž patent US 4,671,958;
4,970,198; 5,037,651; a 5,079,233. Výhodnými calicheamiciny jsou gama calicheamicin N-acetyl gama calicheamicinů. Struktura N-acetyl gama-calicheamicinu v konjugované formě je znázorněna níže. ' o
o i
Konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče
Konjugáty podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(X-S-S-W)m ve kterém ιί ··»♦ v* «
« · Φ *
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Výhodně má X obecný vzorec Z-Sp, ve kterém:
Sp znamená divalentní nebo trivalenťní radikál s přímým nebo větveným řetězcem asi až^l'8 atomy uKrtkUT cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl, N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, ohinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až . 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a znamená
-NHC(=O}-,
-CH=NNHC(=0)
-CH2NHNHC(=0) -,
-CH=NNHC(=S)NH-,
-OC(=0)“, -SS-,
-CH2NHNHC(=O)NH-CH=NNHC(=0)NH-,
-CH2NHNHC(=S)NH-,
-CH=N-,
-CHZNH-,
---NHCOCHj---ch
I nebo
COOH
Alternativně má X obecný vzorec __——(-GO-A-l-k—-—Sp—-_Ar-^·—Sp?_-_.Al.k?—=_C_(-Z1)_^_Q_^^Sp_).
v e—kt er-ém-—................ ; .
Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y-(CH2) n’Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NRZ-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
n znamená celé číslo od 0 do 5;
R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trialyklammonium-A s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve kterém A znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl;
Ar 'znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
-S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nC0NHR' , -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
1.,.6^,_1.,_7tl,_l.,_8n,_2.,_3jl,_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo
přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',’ -0 (CH2) nCOOR', -S(CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR' , ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
«··* e ♦· ♦· ·*·· « v · *··♦·* · • · i«t · · · · * «· · ·#···· • · · · * · · ·· ««* ·♦·· ·· ·
Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR' , -0 (CH2) nCOOR' ,
-S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloa-l-k-y-l-a-l-k-y-lov-ý—rad ikál—S-—1—a ž_1.8^a.t.om.y__u hlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
Q znamená =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO~,
Výhodně Alk1 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Sp' znamená vazbu, -S-, -0, -C0NH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
·· ·*·Φ ♦ · · • · ··· • · · • · · v* ···
Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR'·, ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,
1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ťhidal-koxyskupinami— s—1— až—4—atomy—uhlíku,- atomy—halogenu.,—______ nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
-S (CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR'. ' “
Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR7,
-0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ;
Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu; a
Sp a Q mají poslední definované významy.
Calicheamicinové deriváty mohou být například navázány na lysinový zbytek protilátky. Lysinové navázání, které je popsáno v patentu US 5,053, 394-, poskytuje konjugáty, které jsou za normálních fyziologických podmínek stabilní vůči hydrolýze.
Patent US 5,053,394 je dalším patentem, který popisuje konjugáty, v nichž nukleofilní calicheamicinový derivát, například hydrazid, reaguje za mírně kyselých podmínek s «· φφ·· • · * φφφ • ΦΦΦΦ jodistanem oxidovanými Sacharidy na protilátce. Tato reakce produkuje Schiffovu bázi nebo její deriváty, například hydrazon, který lze dále, pokud je to žádoucí, redukovat například pomocí kyanoborohydridu za vzniku hydrolyticky stabilního konjugátu.
Evropská patentová přihláška 0689845 popisuje další vazebná činidla, která lze použít spolu s nukleofilními činidly, zejména hydrazidy, a příbuznými nukleofily připravenými z calicheamicinů. Tato vazebná činidla se používají v případech (např. P67,6), kdy se dosáhne lepší účinnosti tím, že je vazba vytvořena mezi účinnou látkou a vazebným činidlem hydrolyzovatelná. Tato vazebná činidla ———-obsahu-j-í—dvě—fun-kěn-í—s-k-up-i-n-y-__Jednou—skupinou—j.e_zp.r.a.v.idl.a.
karboxylová kyselina, která se použije pro reakci s nosičem. Kyselinová funkční skupina, pokud se správně aktivuje, může vytvořit amidovou vazbu s volnou aminoskupinou použitého nosiče, například s aminem v bočním řetězci lysinu nosiče monoklonálniho protilátky. Další funkční skupinou je obecně karbonylová skupina, tj. aldehyd nebo keton, který bude reagovat s vhodně modifikovaným terapeutickým činidlem.' Karbonylové skupiny mohou reagovat s hydrazidovou skupinou na účinné látce za vzniku hydrazonové vazby. Tato vazba je hydrolyzovatelná na cílené buňce, čímž se dosáhne uvolnění terapeutického činidla z konjugátu.
Nejvýhodnějším dvoufunkčním vazebným činidlem,' použitelným v rámci vynálezu, je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová (AcBut). Toto vazebné činidlo umožní připravit výhodný produkt, ve kterém je konjugát tvořen gama calicheamicinem nebo N-acetyl gama calicheamicinem funkcionalizovaným uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny
3-merkapto-3-methylbutanové, vazebné činidlo, jakým je ···· »«·« 4·
4 4 ·· ♦ ♦ ♦ •4444 V« * * 4 4 4 4 44
4 « 44 • 4 44· ····»· ' 14 kyselina 4-(4-acetylfenoxy)butanová (AcBut), a cílený nosič lidské nebo humanizované monoklonální protilátky.
Monomerni konjugace
Přirozená hydrofobní povaha calicheamicinů činí problémy při přípravě monomerních konjugátů s dobrou koncentrací účinné látky a rozumnými výtěžky, které jsou nezbytné pro klinické aplikace. Zvýšená hydrofobicita vazby, kterou poskytují vazebná činidla, například AcBut vazebné činidlo, kterou popisuje evropská patentová přihláška 0689845 stejně, jako zvýšená kovalentní vzdálenost separuj ící-”-terapeutické” 'činiďTo ž monokríhaTní“ protilátky (MoAb), obnovují tento problém.
Ke vzniku agregace konjugátů calicheamicinů a nosiče s vyššími koncentracemi účinné látky dochází v důsledku hydrofobní povahy calicheamicinů. Aby se získalo rozumné množství monomerního produktu, je třeba často omezit koncentraci účinné látky. V některých případech, například pokud se při použití reakčních podmínek, popsaných v patentu US 5,053,394, použijí konjugáty, popsané v evropské patentové přihlášce 0689845, je často nemožné, z důvodu nadbytečné agregace, připravit konjugáty v použitelném výtěžku a s koncentrací účinné látky, použitelnou pro terapeutické aplikace. Tyto reakční podmínky zahrnují použití DMF jako ko-rozpouštědla při konjugační reakci. Je tedy třeba vyvinout způsoby, které by umožnily připravit produkt s vyššími koncentracemi účinné složky a vyšším výtěžkem bez toho, že by u nich docházelo k agregaci a inherentní ztrátě materiálu.
Pro humanizované nosiče zahrnující neomezujícím způsobem proteiny, například lidské nebo humanizované monoklonální protilátky, které se použiji pro zacílení
9·· fc· · · ·· « · ·· « · fc · fc · • · ♦ «······ ·· ·« *!« cytotoxických terapeutických činidel, například P67/6, a další humanizované, zde popsané, monoklonální protilátky se zjistilo, že použití nenukleofilního, s proteinem slučitelného, pufrovaného roztoku obsahujícího (i) propylenglykol (PG) jako ko-rozpouště.dlo a (ii) aditivum obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu a 6 až 18 atomy uhlíku, poskytne monomerní konjugáty calicheamicinu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky a vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají vynikající účinnost. Výhodnými kyselinami jsou kyseliny se 7 až 12 —— -atomy—uh-l-í-k-u—a—ne-j-v-ýhodně-j-š-í—kyse-l-inou—je—kyselina—oktanová(kaprylová) (CA). Výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené z OSu esterů nebo dalších srovnatelně“ účinných esterů, jsou fosfátem pufrovaný solný roztok (PBS) nebo'kyselina N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová (Hepesův pufr), zatímco výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátek, je octan sodný. Pufrovaný roztok, použitý v těchto konjugačních reakcích, nemůže obsahovat volné aminy nebo nukleofily. Přijatelné pufry pro další typy konjugátů není pro odborníka v daném oboru obtížné určit. Alternativně se rovněž zjistilo, že použití nenukleo-filního, s proteinem slučitelného pufrovaného roztoku, obsahujícího pouze tbutanol bez dalšího aditiva, umožňuje produkovat monomerní konjugáty nosiče a. calicheamicinového derivátu s vyšším obsahem účinné - látky, vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat.
Množství ko-rozpouštědla, použité podle vynálezu, představuje množství, účinné pro monomerní konjugaci a odborník v daném oboru může toto množství stanovit na základě svých zkušeností a vědomostí, bez nutnosti provádět •9 9999
9 * ··· • 9· *
9·
9»»·♦
99*
9· •9 · ·999 »9
99
99
99«♦ •9
9*· další experimenty. Množstvím adítiva je množství, účinné pro zlepšení monomerní konjugace. Rovněž toto množství může odborník v daném oboru stanovit bez nutnosti provádět další experimenty. Do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, se přidá přibližně 10 obj. % až 60 obj. %, výhodně přibližně 10 obj. % až 40 obj. % a nejvýhodněji přibližně 30 obj. % propylenglykolu (PG), vztaženo k celkovému objemu roztoku, a aditivum, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku,
-výhodně—ky-se-l-i-nu—kapr-ylo-vou—v—množst-ví-,—pohyb.u_j.í.cím___s.e.
přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM, výhodně od 40 mM do 90 mM a nej výhodněji přibližné od-Ίο0~mňl ČašT PG^korozpouštědla nebo celé PG .ko-rozpouštědlo se použije pro přenesení účinné látky do konjugační směsi. Pokud se pro přenos účinné látky použije 10 obj. % ko-rozpouštědla nebo méně, vztaženo k celkovému objemu konjugační směsi, je případně možné nahradit toto množství ko-rozpouštědla ethanolem nebo DMSO.
Alternativně lze koncentraci karboxylové kyseliny s 6 až 18 atomy uhlíku, výhodně kyseliny kaprylové, zvýšit na 150 až 300 mM a ko-rozpouštědlo může být nakapáno do 1 až 10 % propylenglykolu, ethanolu nebo DMSO a výhodné je, pokud se použije 200 mM kyselina kaprylová a 5 % propylenglykol nebo ethanol.
U dalšího provedení se může do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, přidat přibližně 10 obj. % až 25 obj. %,
99 • · φ · · výhodně přibližně 15 obj. % t-butanolu, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
V předcházejících reakcích se koncentrace MoAb pohybuje přibližně v rozmezí od 1 do 15 mg/ml a koncentrace účinné složky, například AcBut calicheamicinu, činí přibližně 0,025 až 1 mg/ml. Reakce se provádějí v PBS nebo acetátovém pufru při pH přibližně 4,0 až 8,5, v závislosti na typu připravovaného konjugátu při teplotě, pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C (pokojová teplota) do 37 °C, po dobu přibližně 15 minut až 24 hodin. Konjugáty lze izolovat a čistit běžně používanými metodami, například za použití HPLC nebo FPLC nebo SEPHACRYLu Ξ-200. Vyčištěné konjugáty__jsou monomerní a obsahují přibližně__2__až. 6 molů MoAb/mol účinné látky.
Přidání ko-rozpouštědla a/nebo aditiva může způsobit změnu pH hodnoty pufrovaného roztoku, takže může být nezbytné upravit pH hodnotu tak, aby se ocitla v rozmezí přibližně od 4,0 do 8,5. Hodnota pH pufrovaného roztoku, výhodně obsahující ko-rozpouštědlo a aditivum, by se měla výhodně pohybovat přibližně v rozmezí od 7,0 do 8,5 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně v rozmezí od 4,0 do 6,5 pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky, pH pufrovaného roztoku obsahujícího ko-rozpouštědlo a aditivum, by mělo mít výhodně hodnotu 7,7 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně 5,5 pro konjugáty připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky. Určení přijatelných pH rozmezí pro další typy konjugátů nepředstavuje pro odborníka v daném oboru žádný problém.
Zjistilo se, že použití dalších kombinací výše zmíněných aditiv pro myší monoklonální protilátky zvyšuje «· Φ·Φ· ί*·· • * · ·· ·· • v··· ·· • ♦ · · V * * • * · ·· ·· «·« ·««·«·» obsah účinné látky a výtěžek monomerniho konjugátu a je zřejmé, že pro dosaženi optimálních výsledků může libovolný konkrétní proteinový nosič vyžadovat určité malé změny, pokud jde o reakční podmínky nebo volbu aditiv.
Příklady provedeni vynálezu
Cílem níže uvedených pracovních příkladů je blíže ilustrovat předložený vynález bez toho, že by byl jakkoliv omezen, rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.____________________
Příklad 1
Konjugace v DMF: Různé varianty DMF koncentrace, poměru účinné látky a proteinu a použitých pufrů
První řada experimentů se prováděla za použití N-acetyl gama calicheamicinů funkcionalizovaného uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-3-methylbutanové navázané na spojce, kterou je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová, a aktivovaného jako OSu ester (zde označen jako AcBut calicheamicin) jak na myším, tak lidském P67,6 při různých DMF koncentracích, poměrech účinné látky a proteinu a pufrech. Výsledky ukázaly, že tyto „standardní podmínky poskytují monomem! konjugát s obsahem účinné látky 1,5 až 3 moly účinné látky/mol proteinu, ve 20 až 30 % výtěžku, přičemž tento nízký výtěžek byl způsoben ztrátou materiálu ve formě to ···· • to · · • · · to » • · toto ·· · v« to·· · aglomerátu. Tyto výsledky ukázaly na potřebu změnit reakční podmínky.
Do proteinového roztoku 4,5 až 5 mg/ml proteinu v PBS pufru (50 mM fosforečnanu sodného), 100 mM NaCl, pH 7,4) se přidalo 6 molárních ekvivalentů účinné látky v DMF (3,3 mg/ml) spolu s další částí DMF, která doplnila konečnou koncentraci DMF na 25 %. Tato směs se inkubovala přes noc ža mírného protřepáváni při pokojové teplotě. Konjugovaný protein se následně čistil v případě objemu menšího než 0,5 ml pomocí FPLC Superose a v případě větších objemů pomocí SEPHACRYLu S-200.
Tento způsob a tyto podmínky poskytly v případě mP67,6 (průmyslové měřítko) 32 % proteinový výtěžek monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M a v případě hP67,6 26 % výtěžek monomerního proteinu s obsahem účinné látky 2,9 M/M. Takže i když je obsah účinné látky na monomeru přijatelný, lze náročnost čištění a nízké výtěžky, způsobené ztrátou materiálu v důsledku agregace, považovat za nepřijatelné pro další vývoj a pro průmyslové měřítko.
Rovněž se provedla studie, jejímž úkolem bylo porovnat závislost obsahu účinné látky na výtěžku monomeru v 30 % DMF za použití hP67,6 v PBS pH 7,4 a různých ekvivalentů (5 až 9,5 M/M) účinné látky. Všechny vzory se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě a přemístily do PBS v PD10 sloupcích a posléze se u vzorků spektrofotometricky stanovil proteinový výtěžek a obsah účinné látky. Vzorky se dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu GF-250 v 0,2M fosforečnanu sodném, pH 7, a Superose 12 v PBS, pH 7,4. Potom následovalo čištění na FPLC Superose v PBS. Výsledky: maximální dosažitelný obsah účinné látky dosahoval 3 až
3,5 M/M, ale výtěžek byl příliš nízký (<20%) .
• * « · ·
Dále se provedlo podobné studium objemů účinné látky, ale s tou výjimkou, že se namísto PBS pufru použil Hepesův pufr (100 mM, pH 7) . Získané výsledky; nebyly pozorovány žádné rozdíly s tou výjimkou, že se zdálo, že se přítomný agregát vysrážel nebo nalepil na kolonu a proto se již dále v průběhu konečného čištění neobjevil. Dále následovala, jak již bylo uvedeno v předcházejícím případu, studie obsahu účinné látky, ale tato studie se prováděla za použití 0,5 M NaC104, který se přidal do pufru a který představoval možné solubilizační činidlo pro účinnou látku. Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Další studie se prováděly spíše než v PBS v Hepesově pufru (50 mM, pH 7,4). Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Příklad 2
Optimalizace humanizovaných protilátek
IPokusy týkající se štěpeni agregátů
V tomto bodě nebylo zjištěno žádné zlepšení oproti původní metodologii. Byla přezkoumávána možnost, zda je možné použít podmínky, které způsobují redukci množství agregátu na zvýšení obsahu účinných složek a/nebo zvýšení výtěžku čištěného monomeru. Protože všechno naznačovalo tomu, že' agregované konjugáty byly asociativní, nekovalentni a pravděpodobně způsobené hydrofobními interakcemi, rozhodlo se, že studie jejich vlastností by byla pouze informativní. Takže první pokusy byly zaměřeny na nalezení aditiva, které by mohlo rozbít již vytvořené agregáty. Rovněž byla vzata v úvahu skutečnost, že aditivum * · · · · · · ·· ««* ······· ·· · s touto vlastnosti by mohlo v případě, že by se použilo v průběhu konjugace, rovněž sloužit jako činidlo, bránící vzniku agregátů (a tak zvyšovalo výtěžek monomeru). Použitá reakční činidla byla zvolena na základě posudku, vypracovaného Federálním orgánem, pověřeným sledováním bezpečnosti a účinnosti léčiv a rovněž aditiv, která lze v léčivech použít na základě jejich možného účinku na rozpustnost hydrofobních částí a/nebo na základě jejich slučitelnosti s proteiny. Tyto studie vedly k identifikaci tří potenciálně použitelných aditiv.
Pro rozštěpení agregátů se použilo dvanáct permutací různých aditiv. Frakce agregátu, získaná z hP67,6-AcBut calicheamicinového konjuqačniho čištěni, která obsahovala ~25 % dimeru se zahustila na 0,7 mg/ml proteinu. Do jednotlivých podílů dimerem obohaceného hP67,6-AcBut se přidala různá aditiva: PBS, O, 3M glycinu, 0,2M glycinu + 2 % maltozy, O,1M glycinu + O,1M histidinu, 1 % pluronického F-68, 80 mM kyseliny kaprylové (kyseliny oktanové), 40 mM kyseliny kaprylové; 6 mM N-acetyltryptofanu, 1¾ benzylakoholu, 0,5% benzoátu sodného, 33%· propylenglykolu a 25% glycerolu. Každý ošetřený podíl se inkuboval při pokojové teplotě přes noc a následně analyzoval gelovou filtrací HPLC na Zorbaxu GF-250 a Superose 12 za použití dvou detektorů při 280 a 333 nm. Analýza se provedla jak pro poměr agregátu (neboli dimeru) ku monomeru, tak pro celkový izolovaný monomer. Výsledky: ukázalo se, že propylenglykol (PG) kyseliny kaprylové a glycerol jsou lepšími aditivy než ostatní aditiva, pokud jde o snižování dimeru bez toho, že by došlo ke snížení výtěžku proteinů. Jmenovaná aditiva snížila obsah agregátů o 50 až 90 %, zatímco ostatní aditiva neměla většinou žádný efekt.
Přiklad 3
- --·- il
Konjugace za použiti protiagregačních činidel
Na základě těchto výsledků se PG, CA a glycerol použily v průběhu konjugace. Kromě toho se vyzkoušely rovněž isopropanol a t-butanol. Isopropanol a t-butanol, pokud se použily s proteiny jako ko-rozpouštědla v nízkých procentických koncentracích, neměly žádné škodlivé účinky (osobní pozorování).
Konjugace hP67,6 na AcBut-calicheamicinu se provedla v —~ ' pří“tomňos ťi“^2“5““% P“G, δ’Ο’ΙϊΐΜ lyce rolu? 25 % isopropanolu (IPA) , 25 % t-butanolu, nebo 25 % PG + 80 mM , __________________, . . . ______________________________-i —:. --------------------------i--.------------ i— — 11 “Γ—
CA. Všechny pokusy se prováděly za použití 3,25 mg/ml proteinu v PBS, pH 7,4 a 6 molů účinné látky na mol MoAb. Všechny konjugace se porovnaly s kontrolní konjugací, prováděnou v 25 % DMF, zatímco všechny testované roztoky obsahovaly 5 % DMF ze zásoby účinné látky. Kontrolní konjugace se provedla za použití 4 M/M účinné látky v 25 % PG nebo 25 % DMF. Všechny vzorky se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě, přemístily do PBS v PD10 kolonách a analyzovaly pomocí spektrometrie, jejímž cílem bylo stanovit obsah účinné látky a proteinový výtěžek. Vzorky.se ; dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu a Superose.
Konjugáty, vzniklé v průběhu konjugační reakce, se čistily na FPLC Superose. Výsledky: Zdá se, že všechna tato aditiva jsou přínosná s výjimkou glycerolu (nízký obsah účinné látky). Pokud jde o výtěžek konjugátu, obsah účinné látky a minimalizaci agregátu, zdá se, že PG + CA jsou lepší.
Dále následovala řada studií testujících kombinaci CA s dalšími aditivy, optimalizaci PG koncentrace a přímá srovnání s t-BuOH.
Vzhledem k tomu, že se, jak již bylo diskutováno výše, zdá, že CA přidané do PG zvyšuje proteinový výtěžek a obsah účinné látky a minimalizuje agregaci, prováděla se konjugace na hP67,6 za použití PG, t-BuOH- nebo IPA (v každém případě 25 %), přičemž v. každém případě- se provedl pokus s CA a bez CA (80 mM), aby se zjistilo, zda může CA přinést spolu s .dalšími aditivy synergický výsledek. V ýsledky: t-BuQH__a CA byly v__p.o.u ž i.t ý.ch^_ko.nc.en.t racích slučitelné, zatímco IPA nepřinesl tak dobrý výsledek jako 'PG',-pokud-j^de-o_z'výšéní—vyťězku a sníženi agregáTĚň ’
Cílem provedených konjugací, ve kterých se použilo 10, 15 nebo 20 % a CA při 40 nebo 80 mM, bylo optimalizovat PG + PA podmínky. Analýza se provedla stejným způsobem jako v předcházejících případech. Výsledky: kombinace 20 % PG a 80 mM CA,' která poskytla nejlepší výsledky, produkovala více než 60 % proteinu s obsahem účinné látky 3 až 3,8. Závěr: t-BuOH byl stejně účinný jako kombinace PG a CA a proto se více pokusů věnovalo potvrzení těchto pozorování a optimalizaci podmínek pro použití t-BuOH.
Konjugáty se připravovaly spolu s hP67,6 v PBS za použití 5 až 20 % t-BuOH a 6 až 10 ekvivalenty účinné látky. Výsledky: 10 % t~BuOH se zdálo být dostatečným množstvím pro 6 ekvivalentů účinné látky pro přípravu konjugátů s obsahem 2,3 M/M a s malým obsahem agregátu v surovém produktu. Ukázalo se, že Hepesův pufr jako náhrada PBS není přínosný.
Μ · 4 « ·
4 4 Φ · · · *9
Φ 4 Φ 4 4 · · · · 4
4 «4 « 4 4 4 4 4 4 » 4 4 · · · 4
4 4 4 ·4««44· 44 4
Dále se provedly konjugace srovnávající kombinaci propylenglykolu (PG) při 20 % a 80 mM kyseliny kaprylové (CA) s 15 % t-BuOH. Porovnávající aditiva se testovala s 6, 9 a 12 moly účinné látky na mol hP67,6 v PBS. Výsledky: kombinace PG + CA se zdála být lepši ve smyslu proteinového výtěžku při přípravě produktu s vyšším obsahem účinné látky, zatímco v případě přípravy produktů s nižším obsahem účinné látky poskytla obě testovaná aditiva přibližně stejné výsledky.
Na tomto místě je třeba uvést, že použiti 20 % PG spolu s 80 mM CA se jevilo jako poněkud lepší aditivum než 15 % t-BuOH, ale obě testovaná aditiva představovala pods-ta-tné—z-l-epšen-í— op-rot-i— z-n-ámým—podmí-n-kám—Nicméně— zatímco^ t-BuOH nemá na pH proteinu v PBS žádný vliv, u při PG poklesne pH ze 7,4 na přibližně 6,9. K tomuto zjištění se dospělo na základe zjištění délky trvání jednotlivých reakcí, zatímco t-BuOH reakce byly ukončeny během 1 až 3 hodin, PG/CA reakce trvaly přes noc.
Příklad 4
Konjugace PG/CA při různých pH hodnotách
V tomto příkladu se provedla řada konjugací s 30 % PG/80 mM a s nebo bez nastaveni pH hodnoty ha 7,4. Konjugace se rovněž provedly za použiti 25 % vs. 30 % t-BuOH, v nepřítomnosti DMF. Výsledky: pH nastavení přispívá k lepšímu zabudování účinné látky.
Je zřejmé, že konjugace v PG + CA s pH nastaveným na
7,4 poskytuje mnohem lepší výsledky než konjugace v t-BuOH pro generování konjugátů s vysokým obsahem účinné látky.
• ·· ·
Pro obsahy ~2 M/M, tyto dva způsoby poskytují podobné výtěžky, ale zatímco obsahy účinné látky se při zvyšování poměru účinné látky ku proteinu zvyšovaly, výtěžky se v případě použití t-BuOH podstatně snížily až na 25 % výtěžku, dosaženého při použiti kombinace PG a CA (například obsah 5 M/M).
Příklad 5
Přípravy v .průmyslovém měřítku
V tomto příkladu se provedly zkušební přípravy v .p.rům.yslpvém_mě.řít.ku_T( z.a_p_ou.ž.ití__20_a.ž_4_0_mg_p.r.o_t.e.i.nu_s.píšcL______ .
než 0,5 až 1 mg na vzorek použitý pro experimentální ;
měřítko). Cílem tohoto pokusu bylo určit průmyslové využití nových podmínek a vyrábět konjugáty s širokým rozmezí obsahů účinné látky. Tyto konjugáty se analyzovaly in vivo na xenoimplantátových nádorech s cílem potvrdit oprávněnost aditiv při produkci konjugátu, které jsou účinné, a toho, že konjugáty s vyšším obsahem účinné látky jsou účinnější než konjugáty s nižším obsahem účinné látky.
Příprava pH67, 6-AcBut v průmyslovém měřítku se provedla (30 mg použitého proteinu) za použití pouze
4. molárních ekvivalentů účinné látky a 20 % PG/80 mM CA, 5 % DMF a pH nastaveného na 7,5. Za těchto podmínek vzniklo daleko méně agregátu než při použití známých způsobů přípravy. Konečný čistý monomer obsahoval 1,9 M/M účinné látky a proteinový výtěžek představoval 67 ·%.
Pro získání konjugátu s vyšším obsahem účinné látky se použily stejné podmínky jako v předcházejícím případě ale s tou výjimkou, že se namísto 4 molárních ekvivalentů účinné *·««· · ·· • · · · · · ♦ · · · ····· · · · · · • « * · · ·*···· • · · · · · · ·· φ»4 ··· ···· ·· · látky použilo 9 molárních ekvivalentů. Tím se dosáhlo pouze o něco větší agregace, ale získal se monomerni konjugát s obsahem účinné látky 3,2 M/M a proteinovým výtěžkem pouze o něco nižším, přibližně 60 %.
Přípravy v průmyslovém měřítku (30 mg proteinu) se sice podstatně zlepšily oproti původním výsledkům, ale stále poskytovaly o 30 až 40 % menši obsah účinné látky než by se dalo očekávat na základě výsledků dosažených v laboratorním měřítku. Předpokládalo se, že tento problém způsobilo mírné zvýšení množství DMF použité v průmyslovém měřítku.. Takže se provedl nespočet laboratorních studií s vyššími koncentracemi DMF, jejichž úkolem bylo potvrdit. zmínčnou^domněnkuT---“—'---'—“---~
Příklad 6
Vliv malých množství DMF během konjugace
Konjugace se prováděly v 10 % t-BuOH s 4 M/M účinné látky a koncentracemi DMF zvolenými z rozmezí od 1 % do 7 %. Zásobu účinné látky zde tvořilo 10 mg/ml DMF, které umožnilo použít nižší koncentrace DMF v průběhu konjugace. Výsledky: zdálo se, že zvýšení množství DMF způsobuje nižší zabudováni účinné látky.
Konjugace v laboratorním měřítku se provedly za použití 6,4 M/M účinné látky a 30 % PG/80 mM CA, ale za použití 0 až 8 % DMF vs. 25 % t-BuOH se 2 % a 8 % DMF.
Zásoby účinné látky se připravily v PG s cílem lépe kontrolovat koncentraci DMF. Výsledky: zjistilo se, že DMF zvyšuje agregaci (a snižuje tedy monomerni výtěžek) jak v případě PG/CA, tak v případě t-BuOH (více v kombinaci φφ «φφφ φ φ φ· φ· φφ « φ φφ
Φ · ι·ι· φ
Φ·Φ · φ φ φφ φ
PG/CA), přičemž pro konjugaci byla opět lepší kombinace PG/CA než t-BuOH.
Potom se provedla příprava v průmyslovém měřítku bez DMF, aby se potvrdily výsledky laboratorních pokusů. Konjugace začala při 30 % PG/80 mM CA a 6,1 M/M účinné látky. Provedené testy ukázaly, že tyto podmínky umožňují získat produkt s obsahem účinné látky 3,2 M/M, který se očekával na základě testů, prováděných v . laboratorním měřítku, což potvrdilo . potřebu vyloučit DMF jako ko-rozpouštědlo z reakční směsi.
Tato konjugace se ošetřila dalšími třemi ekvivalenty __________účinně látky, které produkovaly konečný čistý monomer s obsahem účinné látky 4,4 M/M a proteinovým výtěžkem 46 %.
Takže celkem se uskutečnily tři konjugace v průmyslovém měřítku, které poskytly konjugáty s 1,9, 3,2 a
4,4 moly účinné látky na mol proteinu, které se hodnotily in vitro a in vivo. Kombinace PG a CA se ukázala jako nej lepší reakční aditivo, zatímco DMF byl pro reakci nežádoucí.
Příklad 7
Konečná optimalizace
Za účelem nalezení optimálních- koncentrací PG as CA, optimální hodnoty pH, pořadí přidání a vhodných náhrad DMF jako rozpouštědel pro účinnou látku se provedla celá řada testů.
Všechny konjugace, prováděné v. laboratorním měřítku, se provedly ve 30 % PG/80 mM CA, ale s měnícím se pořadím ·· * »· <* přidání MoAb, PG, CA a zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH nebo DMSO. Výsledky: nej lepším pořadím přidáni bylo pořadí MoAb, potom PG, následně CA (nastavené pH) a následně zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH a DMSO se ukázaly jako přijatelné alternativní náhrady PG pro zásobní účinnou látku.
Studie konjugace se prováděly za použití 40, 55, 75 a 80 mM CA, ' a ve všech případech se použilo 25 % PG. Výsledky: zjistilo se, že nejlepších výsledků lze dosáhnout při 55 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné _____ látky. _______ _ · ______ __
Další konjugačni studie se provedly za použití 40, 50, 60 a 70 mM CA s 25 % PG, Výsledky: Zjistilo se, že nej lepší výsledky poskytuje 60 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné látky.
Rovněž se provedly konjugačni studie s 25 % PG + 80 mM CA a 0,2 nebo 4 % DMF. Tyto studie.se provedly proto, aby se ukázalo, zda-li jsou škodlivé i nízké koncentrace DMF. Výsledky: nebyly pozorovány žádné velké rozdíly, z čehož lze usuzovat, že problematické jsou pouze koncentrace vyšší než 4 %.
Dále se provedly konjugace s různou rychlostí míchání v průběhu konjugace. Výsledky: nebyly pozorovány žádné rozdíly.
Další konjugace se prováděly s účinnou látkou přidanou v EtOH namísto v PG. Výsledky: nebyly pozorovány žádné podstatnější změny oproti použití účinné látky v PG.
Řada konjugací se provedla v PG/CA a 6 M/M účinné látky za nastavení různých pH hodnot. Vývoj reakce a obsah φφ φφφφ • φ
Φ Φ Φ Β • 9 Β Φ Β · • · · · φ
Φ Φ · Β Φ ΦΦΦΦ··
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φφ Φ·* ····»·· ΦΦ Φ účinné látky se sledoval měřením reakčních složek a produktů hydrolýzy (pomoci RP-HPLC) . Výsledky: všechny experimenty ukázaly, že čím vyšší je pH hodnota, tím rychlejší je reakce, přičemž doba reakce se pohybovala v rozmezí od 12 hodin při pH 7 až do doby kratší než 45 minut při pH 8,5. Určilo se, že pH vyšší než 7,5 produkuje nejvyšši výtěžek a obsah účinné látky.
Stejný postup za použití PG/CA aditiv se použil pro konjugaci AcBut-calicheamicinu na dva další humanizované MoAbs, CT-M-01 a A33. Při použití těchto humanizovaných __ MoAbs se získaly podobné obsahy účinné látky a výtěžky jako_ při použití humanizovaného P67,6 a to jak v laboratorním, — ----------t'a'k-v-průmysÍovém~měři~t~ku'·'1 —1--·----·—'—1----------1------—------—
Přiklad 8
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 5 mg humanizované CT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 25 % propylenglykolu (PG) a 80 % kyseliny kaprylové. Reakce se prováděla přes noc (přibližně 24 hodin) při pokojové teplotě (25°C). Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
Výsledky: získalo se 75 % monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M.
*
Přiklad 9
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 36,6 mg hCT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA. Reakce se prováděla 2 hodiny přibližně při 25°C. Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
·· «·· • to * » · · · · ·· · · «
Výsledky: 60 % monomeru s obsahem účinné látky
2,2 M/M. Příklad 10
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 1 mg humanizované A33 MoAb v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA.
Výsledky: získalo se přibližně 50 % monomeru s obsahem účinné látky 1,8 M/M. Poslední experiment nám ukázal, že hA33 je složitým proteinem, pokud jde o práci s ním, vzhledem ke zvýšené tendenci jeho konjugátů tvořit agregáty
Příklad 11
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 50 mg hP67 v přítomnosti 200 mM a 5 % ethanolu (ze zásobní účinné látky). Inkubace trvala 2 hodiny při 25°C.
Výsledky: získalo se ~95 % monomeru s obsahem účinné látky 2,1 M/M a proteinovým výtěžkem 65 %.
Zjistilo se tedy, že dobré výsledky lze získat, pokud se podstatně zvýší koncentrace CA a sníží množství ko-rozpouštědla
1· • ·· · 3 ·· ·· »·· ·
• ♦ * ·« · « • 9 •
«1 1 • ·♦ • · c · •
P ♦ e. φ • · · 4»v •
• • ♦ « • 1
··· ♦ · · ···· *) * •
Přiklad 12
Konečný postup pro humanizované protilátky
Na základě všech výše zmíněných výsledků se doporučil následující konečný postup pro vývoj hP67,6 konjugace na AcBut-calicheamicin: použilo se pět zásobních roztoků: hP67,6 při -6,5 mg/ml v PBS (50 mM fosforečnanu sodného, 100 mM NaCl, pH 7,4), propylen glykol (PG), 1M NaOH, 1M kyseliny kaprylové (CA) v PBS, pH 7,4, a účinná látka v PG (-6 mg/ml). Konečné koncentrace během konjugace byly --n-á-s-l-eduj-í-eá-:—30—%-PG—(-5-%—PG-by-l-o—ze—zásobní—účinné—látky-}..,~ 60 mM CA, přibližně 4 mg/ml p67,6 a 6 molů účinné látky na mol hP67,6. PG se přidal do hP677~6_li důkladně promícHarT Dále se přidala CA a směs se opět důkladně promíchala. Alternativně se CA přidala do 200 mM konečné koncentrace a 5 % PG (nebo EtOH) se získalo z přidání účinné látky (AcBut-calicheamicinu). Přidáním přibližně 10 ml NaOH/ml roztoku se nastavilo pH 7,7 až 7,8. Posléze se přidala účinná látka a roztok se intenzívně míchal. Roztok se inkuboval při 25°C za stálého protřepávání 3 hodiny. Po inkubaci následovala filtrace přes filtry Millex HV, která měla odstranit nerozpustný materiál. Konjugát se následně čistil pomocí gelové filtrace ne SEPHACRYLu S-200 v PBS (pH 7,4) za použití méně než přibližně 1 % zatížení, pro malé konjugace, <0,5 ml, se použila Superose 12 FPLC v PBS.
Konečný monomerní (<4 % dimeru) konjugát byl připraven v proteinovém výtěžku vyšším než 60 % a obsah účinné látky činil >2,5 molů účinné látky/mol proteinu.
Tento postup se zdál být účinný u tří testovaných humanizovaných MoAbs: A33, CT-M-01 a p67,6, které představují dva různé isotypy (IgGi, IgG<, resp. IgGJ .
• · ·
Příklad 13
Optimalizace podmínek pro myší protilátky
Pokud se stejné postupy aplikovaly na myší MoAbs, potom poskytly určitá zlepšení oproti použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla, ale byly obecně méně účinné proti agregaci než v případě humanizovaných protilátek, jak bude patrné z následujících příkladů. Výsledky získané pro jednotlivé MoAb se značně liší, což opět ukazuje, že nejlepší konjugační postup je pro. každý konjugát calicheamicinu a nosiče jiný, ale že varianty obecných postupů počTle vynáTěžtT vykazují ve všech Testovaných případech podstatná zlepšení oproti výsledkům dosaženým za použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla.
Výše popsané konjugační postupy využívající kombinaci PG/CA poskytly produkty s následujícími obsahy účinné látky:
MoAb Obsah
Anti-Tac 0,7
M5/114 1,2
Campath II 1,4
MN-1 1,2 ·
LC-1 1,0
LK-2 6 1,2
TH-69 1,0
A33 1,1
účinné látky (M/M) fa · fa fa fa β ♦ fa · «
• fa · · fa fa
• fa fa·'· ···· *>· fa
Při koncentraci 20 až 40 % se získaly pouze nízké proteinové výtěžky. Pokud se mA33 konjugovalo za použití 8 M/M účinné látky, potom konečný obsah v monomeru činil pouze 1,1 až 1,3 M/M. Konjugát protilátky Anti-Tac s obsahem 0,7 M/M se rekonjugoval v přítomnosti 20 % t-BuOH, protože toto aditivum bylo nej lepším aditivem, pokud jde o zlepšeni zabudování účinné látky do konjugátu. Tato rekonjugace zvýšila obsah účinné látky na 2,0 M/M, ale ve výtěžku pouhých 23 %.
Konjugace za použití PG + t-BuOH A-g-]^QP£y-p’Gy’CA SyS^-gm poskytoval pouze mírné zlepšení v kombinaci s výše zmíněnými MoAbs, použití t-BuOH/(t-Bu/PG) PG se zdálo býti slibné. Následující studie popisují konjugace, ve kterých se použily PG a t-BuOH v kombinaci. To vedlo k závěru, ze PG/t-BuOH systém je více vhodný pro zmíněné myší MoAbs, zatímco systém PG/CA je lepší pro humanizované MoAbs, které byly analyzovány.
Konjugace se prováděly s různými variantami koncentrací t-BuOH a PG. Zjistilo se, že PG je v přítomnosti AcBut calicheamicinu a t-BuOH použitelný, pro rozpouštění konjugačních roztoků, pro celou, řadu myších MoAbs. Pokud se Anti-Tac konjuguje ve 20 % t-BuOH, 10 % PG a 6 M/M účinné látky, potom se získá 40 % monomeru s , obsahem účinné látky 1,3 M/M. Pokud se konjugace provede v 15 % t-BuOH, 15 % PG a 6,7 M/M účinné látky, potom se získá 50 % produktu s obsahem účinné látky 1,4 M/M, což je mírné zlepšení oproti předcházejícímu pokusu, ale podstatně lepší výsledek v porovnání s přibližně 20 % výtěžkem produktu s obsahem účinné látky 0,7 M/M, který se získal v PG/CA. Pokud se použily stejné podmínky, ale koncentrace proteinu «
♦ !
·.
se zvýšila na 2,8 mg/ml (u přibližně 2 mg/ml), potom se konečný obsah účinné látky zvýšil na 2,2 M/M.
V případě mA33, proteinu, o kterém se ví, že práce s ním je často problematická, nebyly nalezeny podmínky, které by mohly přinést podstatně vyšší obsah účinné látky než 1,0 M/M, ale výše popsaná kombinace t-BuOH a PG (s 8 M/M účinné látky) poskytla konjugát v 60 % výtěžku a to dokonce lij i v průmyslovém měřítku. Tři IgGi myší MoAbs (u kterých se . předpokládá, že budou podobně chemicky reagovat) ΜΟΡΟ, M44 a M67, pokud konjugovaly za v podstatě identických podmínek (15 % t-BuOH, 10· až 20 % PG, 6,7 M/M účinné látky) produkovaly monomer s obsahem účinné látky přibližně 1,0, ______________ale ve výtěžku pohybujícím se od 14 do 45 %. V případě MOPC. . . zvýšení proteinové koncentrace na 2,8 mg/ml (jako v případě Anti-Tac) a za použití 8 M/M účinné látky v 15 % t-BuOH, 20 % PG pufrovém systému zvýšilo obsah účinné látky na
1,7 M/M při přibližně 50 % výtěžku.
Konečný postup pro myší protilátky
Na základě této řady konjugací se určil postup pro konjugaci těchto podstatně lišil od postupu, doporučený který se . testované myších MoAbs, navrženého pro toho se získané optimální účinné látky v případě MoABs značně lišily, což humanizované protilátky. Kromě proteinové výtěžky a obsahy jednotlivých testovaných myších naznačuje, že určitá optimalizace podmínek může být pro nalezení nejlepších podmínek pro libovolný proteinový nosič žádoucí.
Jako pufr se použil PBS při pH 7,4, ale MoAb zásobní roztok obsahoval 4 až 5,5 mg/ml. Jako další ko-rozpouštědlo se použil t-BuOH, ale nikoliv CA. Zásobní roztok účinné *· ···· · *· · ···, *·· ·*·«<* • · ··· · . . , • ϊ · · ’ · · ··· t ·· ··. (Μ ···« c· I látky (8 až 10 mg/ml) se připravil v DMSO nebo DMF. Konečné ' reakční podmínky představovaly 15 % t-BuOH, přibližně 20 % propylenglykolu (nebo více, pokud je to nezbytné pro vyčištěni roztoku), 2 až 4 % DMSO (ze zásobního roztoku účinné látky) a 6 až 8 molů účinné látky na mol proteinu. Konjugaci předcházela inkubace při 25°C za stálého míchání, která trvala 3 až 20 hodin. Čištění se provádělo stejným způsobem jako v případě výše popsaných humanizovaných konjugátů. Konečné proteinové výtěžky se pohybovaly v rozmezí od 25 % do 60 % a obsahy účinné látky se pohybovaly od 1 do 2,2 molů účinné látky na mol MoAb, v závislosti na ——j_e dno-tí-i-v-ý e h-M o Ab-.— -—-----————— ——————-— -Příklad 14
Vliv t-BuOH na sacharidové konjugáty
MOPC-21 se oxidoval v pH 5,5 acetátovém pufru pomocí 15 mM NaJOí 45 minut při pokojové teplotě. Pufrovaný MOPC-21 se posléze přemístil do čerstvého acetátového pufru, čímž se měla odstranit vyčerpaná oxidační činidla. Část této zoxidované protilátky se ošetřila disulfidem, který vznikl jako výsledný produkt uvedení N-acetyl gamacalicheamicinu do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-
3-methylbutanové (GAD), v přítomnosti 15 % DMF. Druhá část se ošetřila stejnou koncentrací GAD v přítomnosti 5 % DMF a 15 % t-BuOH. Obě reakce se nechaly probíhat 17 hodin při pokojové teplotě. V obou případech .došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Množství agregátu v případě konjugační reakce s t-BuOH bylo nižší, než v případě reakce s pouhým DMF (4,1 % vs. 7,3 %). Po vyčištění pomocí gelové vylučovací chromatografie obsahoval konjugát, ·♦ ··· který byl připravený reakcí používající pouze DMF, 3,2 M/M účinné látky a 3 % zbytkového agregátu, zatímco konjugát, který se připravil v přítomnosti t-BuOH obsahoval 5,1 M/M účinné látky a zbytkový agregát byl nezjistitelný.
Příklad 15
Vi
Vliv PG/CA na vznik nehydrolyzovatelného konjugátu h-CT-M-01 se ošetřil OSu esterem disulfidu, získaného jako produkt uvedeni N-acetyl gama-calicheamicinu do reakce s kyselinou 4-merkapto-4-methylpentanovou, v přítomnosti ____15 % DMF v Hepesově pufru. Druhá konjugace se provedla za použiti 30 % PG a 80 mM CA namísto DMF. Obě reakce se nechaly probíhat 2 hodiny při pokojové teplotě. V obou případech došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Ačkoliv množství agregátu (přibližně 2 %) a obsah účinné látky (3,95 M/M s DMF vs. 4,12 M/M ,s PG + CA) bylo v případě obou reakcí srovnatelné, v případě reakce používající PG + CA se dosáhlo vyššího výtěžku (60 % vs. 50 %) .
V závěru je třeba uvést, že výše uvedená příkladná provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak
I» neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Claims (33)

  1. monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné látky, vysokým výtěžkem a sníženou aglomerací, které mají obecný vzorec
    Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
    Pr znamená proteinový nosič,
    X znamená spojku, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
    W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
    m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t í m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny
    slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-ro'zpouštedlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) přísadu, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterém
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní neb o-—t r-i-va l e n-tn-í^— c-y-k-l-oa-l-k-y-1- a-l-k-y-l-o-v-ý-—n eb© —be-t e-r o c-y-k-l-© - alkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
    Z znamená -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)-,
    -CH2NHNHC(=O)NH-,
    -CH=N-, -CH2NH-,
    -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)NH-,
    -CH=NNHC(=S)NH-, ' -CH2NHNHC(=S)NH-,
    -0C(=0)-, -SS-, o
    ---NHCOCHj---CH
    I nebo (CH^.,
    CCOH
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - CťZ1) = Q = Sp) ve kterém
    Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
    Sp1 znamená vazbu, -Ξ-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
    -N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2)n _Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z' musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
    1,4-fenylen připadne substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2)nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
    n znamená celé číslo od 0 do 5;
    R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s uhlíku, nebo trialyklammonium-A’ s alkylovém zbytku, ve kterém A přijatelný aniont doplňující sůl;
    atomy uhlíku,.
    1 až 3 atomy
    1 až
    I
    ,.y halogenu, 3
    3 atomy uhlíku v znamená farmaceuticky
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenýlen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, _________ 1,5-,_1, 6-,_1,7-, 1,8-,_2,_3^z_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo.......
    přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5’ atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nC0NHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
    Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
    « v . • « · w •· · · *· • • 9 • · • Φ Φ · fe • *·» • ♦ » • • » • • · · · · i 9. ** • « * *4
    Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR' , -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
    -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocyklo,a 1 ky la.l.k y lo.v_ýL—r.a.d i-kál— s—l__a-ž——1-8—a-tomy—uh-l-í-k-u—n ebodivalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále, substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s. 1 až 5 atomy uhlíku; a
    Q znamená =NHNCO~, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO-.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', I -S (CH2)nC00R' , -0 (CH2)nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a
    Rř mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, ' 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ———------feh-i-oaikox-ys-kupi-nami— s^l— až—4— atOmy^uhTíkuT-atomy Halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) „COOR', “ ’ \ -Š7ČH2) nCOOR', -O (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR';
    Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) nCOÓR' , -S(CH2)nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ; a
    Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.
    •
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačený t i1 m , že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku,
    Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
  6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2Φ· ···· • · ·.
    » « · ·· \
  7. 7. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
  8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)7 a Sp znamená -CH2C (CH3) 2-.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, ___.__že. _ ca 1 i.che ami c i nový—de-r-i-v á-t—obs-a-huje-^-gama~c aŤibhě ami c írf nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do 1,0 mg/ml.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že humanizovaná'monoklonální protilátka je· přítomna v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
    ·· • ♦ ···* * • ·» ·· ·' Φ ··· • • Φ «« • · b ·’ • ♦ • • · * · ·· ' b • 9 • * ♦ 4 • · • ·
  13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada je v kroku (1) přítomna v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 do 300 mM.
  14. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo obsahuje propylenglykol v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 60 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
    •ř
  15. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM.
  16. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlem v kroku (1) je polypropylenglykol v množství tvořícím 30 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství 60 mM.
  17. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo je přítomno v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 % do 10 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 150 mM do
    300 mM.
  18. 18.
    Způsob podle nároku
    ·· ··♦ · • · • ·· « · i *> « • JÍ •f • ·♦· • ·: · • • * • · • * • · ··· ··· «»··
    17, vyznačený že zmíněným ko-rozpouštědlem je ethanol.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že ethanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 5 % objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
  20. 20. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že^ko^rozpouštědlem v kroku (1) je propylenglykol, který je přítomen v množství představujícím 5% objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
  21. 21. Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinóvého derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají obecný vzorec
    Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
    Pr znamená proteinový nosič,
    X. znamená spojku, která' představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
    W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
    ««·· • ·♦ • · 9' ·· · · • ♦. ♦ • · »♦· • · · « • e • · · · · • · · « • · • ♦ · · · ·· ··« ······· « · ·
    m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t i m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicínového derivátu a
    proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konju gá.t u. _př ip r a-veného—v— -k-r oku—tl·)— z-avzniku monomernich konjugátů.
  22. 22. Způsob, podle nároku 21, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterém
    Sp znamená divalentni nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentni nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentni nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se * 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,
    N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud
    Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a .47
    Z znamená -NHC(=0)-,
    -CH2NHNHC(=0)~, -CH=NNHC(=0)NH-,
    -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-,
    -0C(=0)-, -SS-,
    « · ···· • ·· ·· ··· · • • • «« · • *1 * • • ··· ♦ · • * • • • · • · · ·· · • • • • · • • ·· ν·« ··« ·*·· •
    -CH=NNHC(=0)
    -CH2NHNHC(=0)NH-,
    -CH=N~, -CH2NH-,
  23. 23. Způsob podle nároku 21,vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - C(ZX) = Q = Sp) ve kterém
    Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
    Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHC0-, -NR'-,
    -N(CH2CH2)2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2) n-Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -0- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
    1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami • · ·· » ί· ···· ♦ ♦ ·· •· ··· «9· * • 99 ·* ··· « s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
    n znamená celé číslo od 0 do 5;
    R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,_nebo__t.rialy.klammonium-A-— s—1—až—3—atomy—uhrtiku- v alkylovém zbytku, ve kterém A“ znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl’;
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nC00R', -S (CH2) nCOOR' , -0 (CH2) nCONHR' , -Ξ (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
    1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s' 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy
    toto toto·· • ·· toto · ·« i ♦ · to · · *i i • · ·♦· • · to ♦ * • to · · * · to ··· * • to · * · ·· · · to ··· ···♦ *to * 49 uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -O(CH2) nCOOR' ,
    -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
    Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
    Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 — ----atomy—uh-lrku^al-koKýškupTnami' s l~~a ž 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
    -Ξ (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylóvý radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methýlpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,
    N-methylkarbazoyl, aminókourmarinyl nebo fenazinyl a pokud
    Sp znamená trivalentní radikál, potom může být' dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a • · · · · 99
    9 9 999 9f • · 9 9 9
    9 9 9 99 •9 999 ll« 9999
    ů· £ Q znamena =NHNCO-, =NHNCS-, -NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO“. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' význam definovaný v nároku 23 pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu; Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma_ nebo_tř.emi_alkyl.o.v-ými-s-kup-l·Ham-is 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' , -S (CH2) nC0NHR' , ve. kterých n a R' význam definovaný v nároku 23 nebo Ar znamená 1,2-, 1,3, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR' , -O(CH2)nCONHR' nebo -S (CH2)nC0NHR' ; Alk2 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
    • ·· · • « ·· · · · · * • · · · · «·*«*» • · · · · * · • · ··· ··♦ ··«» ·· * atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',
    -O (CH2) „COOR', -S (CH2)nCOOR', nebo Ξ (CH2) „CONHR' ;
    Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.
  24. 25. Způsob podle nároku 24,vyznačený tím, že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku, Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
  25. 26. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená ~CH2C (CH3) 2-.
  26. 27. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
  27. 28. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2~.
  28. 29. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, £ že calicheamicinový derivát obsahuje gama calicheamicin nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
    t
  29. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v
    44 4·»· • 44 44 4 4 4 * • 4 • ·· · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 ♦ · • 4 4 4 4 4 V 4 4 • 4 4 4 f ·· • 4 4 4*· »444 4 4 4
    množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do
    1,0 mg/ml.
  30. 31. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
    £
  31. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačený tím, že humanizovaná monoklonální protilátka je přítomna v kroku
    ------—-------- v~mnóžs’ťvi pbh'ýbuj”icím~”~se— ^přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
  32. 33. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 25 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
    i,
  33. 34. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 15 % objemu roztoku.
CZ0393997A 1995-06-07 1996-05-10 Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu CZ298024B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/475,005 US5712374A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ393997A3 true CZ393997A3 (cs) 1998-03-18
CZ298024B6 CZ298024B6 (cs) 2007-05-30

Family

ID=23885856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0393997A CZ298024B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-10 Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712374A (cs)
EP (1) EP0837698B1 (cs)
JP (2) JPH11508232A (cs)
KR (1) KR100499648B1 (cs)
CN (1) CN1094063C (cs)
AR (1) AR002360A1 (cs)
AT (1) ATE204180T1 (cs)
AU (1) AU703862B2 (cs)
BG (1) BG63492B1 (cs)
BR (1) BR9608564A (cs)
CA (1) CA2223329A1 (cs)
CY (1) CY2355B1 (cs)
CZ (1) CZ298024B6 (cs)
DE (1) DE69614551T2 (cs)
DK (1) DK0837698T3 (cs)
ES (1) ES2160818T3 (cs)
GR (1) GR3036930T3 (cs)
HU (1) HU221246B1 (cs)
IL (1) IL118565A (cs)
IN (1) IN182139B (cs)
MX (1) MX9709316A (cs)
NO (1) NO324609B1 (cs)
NZ (1) NZ307926A (cs)
PT (1) PT837698E (cs)
TW (1) TW419377B (cs)
WO (1) WO1996040261A1 (cs)
ZA (1) ZA964614B (cs)

Families Citing this family (633)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050159591A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CN100340575C (zh) 1999-06-25 2007-10-03 杰南技术公司 人源化抗ErbB2抗体及其在制备药物中的应用
AU2001247616B2 (en) 2000-04-11 2007-06-14 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
EP1434778A4 (en) * 2001-05-31 2005-07-13 Medarex Inc CYTOTOXINS, PROMEDICAMENTS, BINDERS AND STABILIZERS USEFUL THEREFOR
US7045605B2 (en) 2001-06-01 2006-05-16 Cornell Research Foundation, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
KR100788092B1 (ko) 2001-06-20 2007-12-21 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
CA2460120A1 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20070122406A1 (en) 2005-07-08 2007-05-31 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US8093357B2 (en) * 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
EP2011886A3 (en) 2002-04-16 2009-02-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2015246156B2 (en) * 2002-05-02 2017-06-29 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
PL228741B1 (pl) * 2002-05-02 2018-05-30 Wyeth Holdings Llc Koniugaty pochodna kalicheamycyny/przeciwciało przeciwko CD22 oraz ich zastosowanie
GB0210121D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
WO2004008099A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS THAT ARE RESPONSIVE TO TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
WO2004029207A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Xencor Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
CA2530284A1 (en) 2003-07-08 2005-02-03 Genentech, Inc. Il-17 a/f heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
WO2005012531A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody cdr polypeptide sequences with restricted diversity
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
NZ578351A (en) 2003-11-17 2012-01-12 Genentech Inc Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin using CD22 TAHO polypeptides
PL1718677T3 (pl) 2003-12-19 2012-09-28 Genentech Inc Jednowartościowe fragmenty przeciwciała stosowane jako środki lecznicze
AR048098A1 (es) * 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
MXPA06011199A (es) 2004-03-31 2007-04-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados.
WO2005112919A2 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Medarex, Inc. Self-immolative linkers and drug conjugates
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
JP2008505174A (ja) 2004-07-15 2008-02-21 ゼンコー・インコーポレイテッド 最適化Ｆｃ変異体
EP2361931B1 (en) 2004-07-20 2017-12-06 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
RU2405041C2 (ru) 2004-07-26 2010-11-27 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции активации фактора роста гепатоцитов
CA2486285C (en) * 2004-08-30 2017-03-07 Viktor S. Goldmakher Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
SI2322556T1 (sl) 2004-09-03 2016-02-29 Genentech, Inc. Humanizirani antagonisti proti beta7 in njihove uporabe
CN101065151B (zh) 2004-09-23 2014-12-10 健泰科生物技术公司 半胱氨酸改造的抗体和偶联物
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) * 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP2314618A3 (en) 2004-11-12 2011-10-19 Xencor Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
ATE462726T1 (de) 2005-01-07 2010-04-15 Diadexus Inc Ovr110-antikörperzusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür
JP2008528486A (ja) 2005-01-21 2008-07-31 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｈｅｒ抗体の一定投薬
CA2598522A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (psma)
AU2006216732C1 (en) 2005-02-23 2017-07-20 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients using a HER dimerization inhibitor
TW200642695A (en) * 2005-03-08 2006-12-16 Genentech Inc Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs)
US8323645B2 (en) 2005-03-24 2012-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
CA2604844A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
CA2604885A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Guoying Yu Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
JP2008541781A (ja) 2005-06-06 2008-11-27 ジェネンテック・インコーポレーテッド 異なる遺伝子に対するトランスジェニック動物、および遺伝子の特徴づけのためのその使用
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
CA2619577A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CA2624662A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary Of Health And Human Services Methods and compositions for modulating immune tolerance
AU2006299429B2 (en) 2005-10-03 2012-02-23 Xencor, Inc. Fc variants with optimized Fc receptor binding properties
ATE534629T1 (de) 2005-10-26 2011-12-15 Medarex Inc Verfahren und verbindungen zur herstellung von cc-1065-analoga
ES2577292T3 (es) 2005-11-07 2016-07-14 Genentech, Inc. Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
EP1962584A2 (en) 2005-11-21 2008-09-03 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1973951A2 (en) * 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
JP5808070B2 (ja) * 2005-12-02 2015-11-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 結合ポリペプチド及びその使用
JP2009518314A (ja) 2005-12-02 2009-05-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｉｌ−２２に結合する抗体およびｉｌ−２２ｒに結合する抗体を含む、サイトカインシグナリングに関連する疾患および障害の処置のための組成物および方法
JP2009518418A (ja) * 2005-12-06 2009-05-07 ワイス インターロイキン１１組成物および使用法
KR101538521B1 (ko) 2005-12-15 2015-07-22 제넨테크, 인크. 폴리유비퀴틴 표적화를 위한 방법 및 조성물
JP5164856B2 (ja) 2006-01-05 2013-03-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｅｐｈｂ４抗体およびその使用方法
CA2638821A1 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
TW200806685A (en) 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
EP1999269B1 (en) 2006-03-08 2014-12-10 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric ephrin a1
KR101443752B1 (ko) 2006-03-10 2014-09-26 와이어쓰 엘엘씨 항-５ｔ４ 항체 및 이의 용도
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
JP2009531031A (ja) 2006-03-23 2009-09-03 ノバルティス アーゲー 抗−腫瘍細胞抗原抗体療法
AU2007243946B2 (en) 2006-04-05 2012-11-29 Curis, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
CN101622273A (zh) 2006-04-13 2010-01-06 诺瓦提斯疫苗和诊断公司 治疗、诊断或检测与liv-1过量表达相关的癌症的方法
CA2649387A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
RU2436796C9 (ru) 2006-05-30 2013-12-27 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты и их применения
PL2383297T3 (pl) 2006-08-14 2013-06-28 Xencor Inc Zoptymalizowane przeciwciała ukierunkowane na CD19
WO2008033782A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
EP2845866B1 (en) 2006-10-27 2017-05-03 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
US8444971B2 (en) 2006-11-27 2013-05-21 Diadexus, Inc. OVR110 antibody compositions and methods of use
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
US7834154B2 (en) 2007-02-09 2010-11-16 Genentech, Inc. Anti-ROBO4 antibodies and uses therefor
JP2010519310A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 メダレックス インコーポレイテッド 単一のアミノ酸を有する化学リンカーおよびその複合体
PL2132573T3 (pl) 2007-03-02 2014-09-30 Genentech Inc Prognozowanie odpowiedzi na inhibitor dimeryzacji HER oparte na niskiej ekspresji HER3
JP2010521180A (ja) 2007-03-14 2010-06-24 ノバルティス アーゲー 癌を処置、診断または検出するためのａｐｃｄｄ１阻害剤
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
US8063187B2 (en) 2007-05-30 2011-11-22 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting CD32B expressing cells
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
PE20140625A1 (es) 2007-07-16 2014-05-29 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS
RS52305B (sr) 2007-07-16 2012-12-31 Genentech Inc. Anti-cd79b antitela i imunokonjugati i metode upotrebe
TWI563002B (en) 2007-09-26 2016-12-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibody constant region mutant
MX2010005244A (es) * 2007-11-12 2010-10-25 Theraclone Sciences Inc Composiciones y métodos para la terapia y el diagnóstico de influenza.
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
DK2242772T3 (en) * 2007-12-26 2015-01-05 Biotest Ag Immunoconjugates that targets CD138, and uses thereof
PL2808343T3 (pl) 2007-12-26 2019-11-29 Xencor Inc Warianty Fc ze zmienionym wiązaniem do FcRn
AR069979A1 (es) * 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados
AR069978A1 (es) * 2007-12-26 2010-03-03 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd 138
AR069981A1 (es) 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Los "anticuerpo modificado geneticamente que reconocen cd138".
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
SI2247620T1 (sl) 2008-01-31 2016-09-30 Genentech, Inc. Protitelesa proti CD79b in imunokonjugati in postopki za uporabo
ES2542308T3 (es) * 2008-03-10 2015-08-04 Theraclone Sciences, Inc. Composiciones y métodos para la terapia y diagnóstico de infecciones por citomegalovirus
BRPI0906261A2 (pt) * 2008-03-31 2015-07-07 Genentech Inc "métodos de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente, usos de um agente terapêutico e kits de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente"
JP5770624B2 (ja) 2008-04-09 2015-08-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
MX2010012368A (es) * 2008-05-16 2010-12-06 Genentech Inc Uso de biomarcadores para evaluar un tratamiento contra trastornos inflamatorios gastrointestinales con antagonistas de beta7-integrina.
EP2318832B1 (en) 2008-07-15 2013-10-09 Academia Sinica Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods
PE20120080A1 (es) 2008-10-01 2012-02-17 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso
EP2376117A1 (en) 2008-12-17 2011-10-19 Genentech, Inc. Hepatitis c virus combination therapy
WO2010092135A2 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Novozymes Biopharma Uk Ltd. Albumin variants and conjugates
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
KR20130080871A (ko) 2009-03-20 2013-07-15 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
HRP20221471T1 (hr) 2009-03-25 2023-02-03 Genentech, Inc. Protutijela anti-fgfr3 i postupci za njihovu uporabu
KR101523127B1 (ko) 2009-03-25 2015-05-26 제넨테크, 인크. 신규 항-α５β１ 항체 및 그의 용도
PE20120878A1 (es) 2009-04-01 2012-08-06 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-FcRH5 E INMUNOCONJUGADOS
AU2010230563A1 (en) 2009-04-02 2011-09-22 Roche Glycart Ag Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain Fab fragments
RU2595379C2 (ru) 2009-04-16 2016-08-27 АббВай Биотерапеутикс Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ TNF-α И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010121125A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wake Forest University Health Sciences Il-13 receptor binding peptides
CA2759506A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
AU2010249003B2 (en) 2009-05-13 2015-08-20 Genzyme Corporation Anti-human CD52 immunoglobulins
JP2012527473A (ja) 2009-05-20 2012-11-08 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
KR101763808B1 (ko) 2009-06-04 2017-08-16 노파르티스 아게 ＩｇＧ 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법
UA104626C2 (ru) 2009-06-17 2014-02-25 Эббви Биотерапеутикс Инк. Анти-vegf антитело и его применение
SG178177A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Genentech Inc Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists
WO2011028950A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
RU2573915C2 (ru) 2009-09-16 2016-01-27 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение
WO2011045396A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Novartis Ag Biomarkers of tumor pharmacodynamic response
RU2012120693A (ru) * 2009-10-19 2013-12-20 Дженентек, Инк. Модуляторы активатора фактора роста гепатоцитов
ES2534646T3 (es) 2009-10-22 2015-04-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-hepsina y métodos de uso de los mismos
CN102711826B (zh) 2009-10-22 2017-03-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于调控巨噬细胞刺激性蛋白的hepsin活化的方法和组合物
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
CA2777825A1 (en) 2009-10-28 2011-05-19 Abbott Biotherapeutics Corp. Anti-egfr antibodies and their uses
RU2607374C2 (ru) 2009-10-30 2017-01-10 Новозаймс Байофарма Дк А/С Варианты альбумина
KR101968766B1 (ko) 2009-11-05 2019-04-12 제넨테크, 인크. 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물
AR079217A1 (es) 2009-11-30 2012-01-04 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
PT2510010E (pt) * 2009-12-10 2016-01-11 Hoffmann La Roche Anticorpos que se ligam ao domínio 4 extracelular de csf1r humano e a sua utilização
TWI505836B (zh) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ－ｃ抗體及其使用方法
ES2594893T3 (es) 2009-12-16 2016-12-23 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anticuerpos anti HER2 y sus usos
BR112012015575A2 (pt) 2009-12-23 2020-09-08 Genentech, Inc. "anticorpo anti-bv8, anticorpo, ácido nucleico, vetor, composição, método para produzir um anticorpo anti-bv8 e usos de um anticorpo
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
PL2536748T3 (pl) 2010-02-18 2015-01-30 Genentech Inc Antagoniści neureguliny i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu
AR080243A1 (es) 2010-02-23 2012-03-21 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores
EP2542588A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
CN102918060B (zh) 2010-03-05 2016-04-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗人csf-1r抗体及其用途
WO2011113019A2 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Abbott Biotherapeutics Corp. Ctla4 proteins and their uses
MX2012010853A (es) 2010-03-24 2013-01-29 Genentech Inc Anticuerpos anti-lrp6.
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
CN102939304B (zh) 2010-04-09 2017-04-19 阿尔布麦狄克斯公司 白蛋白衍生物和变体
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
CN102946906B (zh) 2010-04-23 2015-07-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 生产异源多聚体蛋白质
MA34291B1 (fr) 2010-05-03 2013-06-01 Genentech Inc Compositions et méthodes de diagnostic et de traitement d'une tumeur
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CA2799915C (en) 2010-05-25 2023-09-26 Genentech, Inc. Methods of purifying polypeptides
KR20130098165A (ko) 2010-06-03 2013-09-04 제넨테크, 인크. 항체 및 면역접합체의 이뮤노-ｐｅｔ 영상화 및 그의 용도
CA2799540A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
RU2577986C2 (ru) 2010-06-18 2016-03-20 Дженентек, Инк. Антитела против axl и способы их применения
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
CA2806252C (en) 2010-07-29 2019-05-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
CN103153341B (zh) 2010-08-03 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物
US8900590B2 (en) 2010-08-12 2014-12-02 Theraclone Sciences, Inc. Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof
BR112013003279A2 (pt) 2010-08-13 2016-06-14 Genentech In “métodos para tratar uma doença, método para neutralizar ou bloquear a atividade de il-1ß e/ou il-18, anticorpo, usos de um anticorpo e usos de um anticorpo monoclonal”
KR101780131B1 (ko) 2010-08-13 2017-09-19 로슈 글리카트 아게 항-fap 항체 및 이의 사용 방법
KR101653030B1 (ko) 2010-08-13 2016-08-31 로슈 글리카트 아게 항-테나신-c a２ 항체 및 이의 사용 방법
RU2013110875A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДИСУЛЬФИДОМ ФРАГМЕНТ Fv
CA2809837C (en) 2010-08-31 2019-12-31 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
JP5866130B2 (ja) 2010-09-10 2016-02-17 アペクシジェン， インコーポレイテッド 抗ＩＬ−１β抗体およびその使用方法
TWI651096B (zh) 2010-09-29 2019-02-21 美商艾澤西公司 與１９１ｐ４ｄ１２蛋白結合之抗體藥物共軛物（ａｄｃ）
US9228023B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer
WO2012047968A2 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
KR20130133205A (ko) 2010-11-10 2013-12-06 제넨테크, 인크. 신경계 질환 면역요법을 위한 방법 및 조성물
AR084342A1 (es) 2010-12-16 2013-05-08 Genentech Inc Diagnostico y tratamientos relacionados con la inhibicion de th2
TWI589589B (zh) 2010-12-20 2017-07-01 建南德克公司 抗間皮素（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）抗體及免疫接合物
CN103261230A (zh) 2010-12-22 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗pcsk9抗体及使用方法
WO2012085111A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
KR101913448B1 (ko) 2011-02-04 2018-10-30 제넨테크, 인크. Fc 변이체 및 그의 생산 방법
WO2012109624A2 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Zyngenia, Inc. Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
MX2013009357A (es) 2011-02-14 2014-02-17 Theraclone Sciences Inc Composiciones y metodos para la terapia y diagnostico de la influenza.
KR20140043724A (ko) 2011-03-03 2014-04-10 아펙시젠, 인코포레이티드 항-il-6 수용체 항체 및 사용 방법
AU2012225246B2 (en) 2011-03-10 2016-01-21 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
BR112013023576A2 (pt) 2011-03-15 2016-12-06 Theraclone Sciences Inc composições e métodos para a terapia e diagnóstico de influenza
CN103476795B (zh) 2011-03-29 2016-07-06 罗切格利卡特公司 抗体Fc变体
JP2014516511A (ja) 2011-04-07 2014-07-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｇｆｒ４抗体及び使用方法
KR20140031217A (ko) 2011-04-20 2014-03-12 로슈 글리카트 아게 혈액-뇌 차단벽의 pH 의존적 통과를 위한 방법 및 구축물
KR102037432B1 (ko) 2011-04-29 2019-11-27 아펙시젠, 인코포레이티드 항-cd40 항체 및 사용 방법
PH12013502294A1 (en) 2011-05-16 2014-01-27 Genentech Inc Fgfr1 agonists and methods of use
CN103857699B (zh) 2011-05-24 2016-08-31 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
FI3415531T3 (fi) 2011-05-27 2023-09-07 Glaxo Group Ltd Bcma:aa (cd269/tnfrsf17) sitovia proteiineja
KR20140045440A (ko) 2011-06-30 2014-04-16 제넨테크, 인크. 항-c-met 항체 제제
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
JP2014526891A (ja) 2011-08-17 2014-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド ニューレグリン抗体とその使用
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
CA2844143C (en) 2011-08-23 2018-07-31 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use
CN103889452B (zh) 2011-08-23 2017-11-03 罗切格利卡特公司 对t细胞活化性抗原和肿瘤抗原特异性的双特异性抗体及使用方法
US8822651B2 (en) 2011-08-30 2014-09-02 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (HRV) antibodies
CA2846083A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Genentech, Inc. Methods of promoting differentiation
KR20140064971A (ko) 2011-09-19 2014-05-28 제넨테크, 인크. c-met 길항제 및 B-raf 길항제를 포함하는 조합 치료
EP2758435A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Roche Glycart AG Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
AU2012319150B2 (en) 2011-10-05 2017-08-17 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
JP6310394B2 (ja) 2011-10-10 2018-04-11 ゼンコア インコーポレイテッド 抗体を精製する方法
JP6532678B2 (ja) 2011-10-14 2019-06-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＨｔｒＡ１抗体及び使用方法
EP2766028B1 (en) 2011-10-14 2017-08-16 F. Hoffmann-La Roche AG Peptide inhibitors of bace1
JP6254087B2 (ja) 2011-10-15 2017-12-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌を治療するためのｓｃｄ１アンタゴニスト
PE20142312A1 (es) 2011-10-28 2015-01-25 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma
WO2013067098A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Apexigen, Inc. Anti-kdr antibodies and methods of use
US20140301977A1 (en) 2011-11-02 2014-10-09 Genentech, Inc. Overload and elute chromatography
EP2780364A2 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
BR112014012005A2 (pt) 2011-11-21 2017-12-19 Genentech Inc composições, métodos, formulação farmacêutica e artigo
SG11201402887SA (en) 2011-12-08 2014-07-30 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting cd138
US10023643B2 (en) 2011-12-15 2018-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R and uses thereof
WO2013096812A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
CA2863224A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
JP2015509091A (ja) 2012-01-09 2015-03-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ヒト化抗体
MX2014008699A (es) 2012-01-18 2014-11-21 Genentech Inc Metodos para utilizar moduladores de fgf19.
SG10201601747XA (en) 2012-01-18 2016-04-28 Genentech Inc Anti-LRP5 Antibodies And Methods Of Use
CA2861124A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Genentech, Inc. Single-chain antibodies and other heteromultimers
HK1211037A1 (en) 2012-02-11 2016-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 R-spondin translocations and methods using the same
PL2814587T3 (pl) 2012-02-15 2018-10-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Chromatografia powinowactwa oparta na receptorze Fc
WO2013135896A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
JP6242865B2 (ja) 2012-05-01 2017-12-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｍｅｌ１７抗体および免疫複合体
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
US9266961B2 (en) 2012-06-15 2016-02-23 Genentech, Inc. Anti-PCSK9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
EP2867255B1 (en) 2012-06-27 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof
JP6309002B2 (ja) 2012-06-27 2018-04-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 標的に特異的に結合する少なくとも１つの結合実体を含む抗体Ｆｃ領域結合体を作製するための方法およびその使用
RU2639287C2 (ru) 2012-06-27 2017-12-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ отбора и получения высокоселективных и мультиспецифичных нацеливающих групп с заданными свойствами, включающих по меньшей мере две различные связывающие группировки, и их применения
JP6247287B2 (ja) 2012-07-04 2017-12-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ビオチン抗体および使用方法
CN107973856B (zh) 2012-07-04 2021-11-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 共价连接的抗原-抗体缀合物
EP2869837B1 (en) 2012-07-04 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-theophylline antibodies and methods of use
KR101774121B1 (ko) 2012-07-13 2017-09-01 로슈 글리카트 아게 이중특이적 항-vegf/항-ang-2 항체 및 안 혈관 질환의 치료에 있어서 이의 용도
CA2880701A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
AR092219A1 (es) 2012-08-23 2015-04-08 Seattle Genetics Inc Conjugados anticuerpo-farmaco (adc) que se unen a proteinas 158p1d7
EP3211006A3 (en) 2012-09-19 2017-11-08 AbbVie Biotherapeutics Inc. Variant antibodies to tnf alpha
US10087250B2 (en) 2012-10-08 2018-10-02 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
CN109265552A (zh) 2012-10-30 2019-01-25 埃派斯进有限公司 抗-cd40抗体及其使用方法
EP3508503B1 (en) 2012-11-01 2022-11-02 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft Antibody against cd269 (bcma)
MX2015005757A (es) 2012-11-08 2015-11-18 Hoffmann La Roche Proteinas ligantes de antigeno her3 de union a la horquilla beta de her3.
CN105452290A (zh) 2012-11-08 2016-03-30 诺维信生物制药丹麦公司 白蛋白变体
TWI613214B (zh) 2012-11-13 2018-02-01 建南德克公司 抗血球凝集素抗體及使用方法
BR112015011011A2 (pt) 2012-11-15 2019-12-17 Genentech Inc cromatografia por troca de íon com gradiente de ph mediada por força iônica
EP2922818B1 (en) 2012-11-24 2018-09-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10738132B2 (en) 2013-01-14 2020-08-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
AU2014207549B2 (en) 2013-01-15 2018-12-06 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
HK1211301A1 (en) 2013-02-26 2016-05-20 罗切格利卡特公司 Anti-mcsp antibodies
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
CA2902865A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
KR20150127216A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
RU2661111C2 (ru) 2013-03-15 2018-07-11 Ац Иммуне С.А. Антитела к тау и способы применения
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
EP3216804A3 (en) 2013-03-15 2017-12-20 AbbVie Biotechnology Ltd. Anti-cd25 antibodies and their uses
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP2970489A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Biotechnology Ltd Anti-cd25 antibodies and their uses
DK2951203T3 (da) 2013-03-15 2019-08-12 Xencor Inc Heterodimere proteiner
CA2903852A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Anti-crth2 antibodies and methods of use
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US9550829B2 (en) 2013-03-15 2017-01-24 Genentech, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014144600A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Viktor Roschke Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014144960A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc variants
KR20240093812A (ko) 2013-03-15 2024-06-24 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
ES2871383T3 (es) 2013-04-29 2021-10-28 Hoffmann La Roche Anticuerpos asimétricos modificados que se unen al receptor de Fc y procedimientos de uso
US20160052993A1 (en) 2013-05-03 2016-02-25 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
AR096364A1 (es) 2013-05-20 2015-12-23 Genentech Inc Anticuerpos receptores de antitransferina y métodos de uso
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
SG11201600221YA (en) 2013-07-12 2016-02-26 Genentech Inc Elucidation of ion exchange chromatography input optimization
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
AU2014290361B2 (en) 2013-07-18 2019-04-18 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
HK1225621A1 (zh) 2013-08-01 2017-09-15 Agensys, Inc. 结合cd37蛋白的抗体药物偶联物(adc)
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
US20150093800A1 (en) 2013-09-05 2015-04-02 Genentech, Inc. Method for chromatography reuse
WO2015035337A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS WITH ALTERED GLYCOSYL GROUPS
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
JP2016537399A (ja) 2013-09-17 2016-12-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｌｇｒ５抗体を使用する方法
SG11201602460QA (en) 2013-10-11 2016-04-28 Oxford Biotherapeutics Ltd Conjugated antibodies against ly75 for the treatment of cancer
US20150147333A1 (en) 2013-10-18 2015-05-28 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
TW201605480A (zh) 2013-11-04 2016-02-16 輝瑞大藥廠 抗ｅｆｎａ４抗體－藥物結合物
JP6502942B2 (ja) 2013-12-13 2019-04-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３３抗体とイムノコンジュゲート
KR20170042495A (ko) 2013-12-16 2017-04-19 제넨테크, 인크. 펩티드모방체 화합물 및 그의 항체-약물 접합체
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
JP6602304B2 (ja) 2014-01-03 2019-11-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 共有結合で連結されたヘリカー−抗ヘリカー抗体コンジュゲートおよびその用途
CA2930046A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates
BR112016013849A2 (pt) 2014-01-03 2017-10-10 Hoffmann La Roche conjugados de anticorpos biespecíficos antihapteno/antirreceptores da barreira hematoencefálica, seus usos, e formulação farmacêutica
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
EP3094352B1 (en) 2014-01-16 2020-09-23 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
KR20160111469A (ko) 2014-01-24 2016-09-26 제넨테크, 인크. 항-steap1 항체 및 면역접합체를 사용하는 방법
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
HUE039940T2 (hu) 2014-02-12 2019-02-28 Hoffmann La Roche Anti-Jagged1 antitestek és alkalmazási eljárások
CN106029693A (zh) 2014-02-21 2016-10-12 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il-13/il-17双特异性抗体及其用途
PT3122757T (pt) 2014-02-28 2023-11-03 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação
CA2941687A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Genentech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
AU2015231001A1 (en) 2014-03-21 2016-09-29 Abbvie Inc. Anti-EGFR antibodies and antibody drug conjugates
BR112016023417A2 (pt) 2014-03-21 2019-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag predição in vitro de meia-vida in vivo
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
EP3129767B1 (en) 2014-03-27 2021-09-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
PE20161431A1 (es) 2014-03-28 2017-01-22 Xencor Inc Anticuerpos biespecificos que se unen a cd38 y cd3
SG11201608106PA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
MA51552A (fr) 2014-03-31 2021-03-24 Hoffmann La Roche Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation
EP3129055B1 (en) 2014-04-11 2020-07-01 MedImmune, LLC Bispecific her2 antibodies
MX2016014409A (es) 2014-05-06 2017-01-20 Genentech Inc Produccion de proteinas heteromultimericas usando celulas de mamifero.
JP2017522861A (ja) 2014-05-22 2017-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート
CN106661622B (zh) 2014-05-23 2020-08-21 豪夫迈·罗氏有限公司 Mit生物标志物和使用它们的方法
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR20170005142A (ko) 2014-05-27 2017-01-11 아카데미아 시니카 증진된 항체 효능을 위한 범용 당형태에 관한 조성물 및 방법
CA2950440A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
CN106573971A (zh) 2014-05-27 2017-04-19 中央研究院 抗cd20醣抗体及其用途
AU2015267044A1 (en) 2014-05-28 2016-12-15 Academia Sinica Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
EP3164419B1 (en) 2014-06-26 2024-07-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-brdu antibodies and methods of use
BR112017000130A2 (pt) 2014-07-11 2018-01-09 Genentech Inc método para atenuar a toxicidade associada à inibição da via de notch e método de tratamento do câncer
AU2015292326A1 (en) 2014-07-24 2017-02-23 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
WO2016033331A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Bioatla, Llc Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
JP6899321B2 (ja) 2014-09-08 2021-07-07 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 糖脂質を使用するヒトｉＮＫＴ細胞活性化
SG11201701623UA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
TW201625689A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 抗－ｂ７－ｈ４抗體及免疫結合物
SG10201804931QA (en) 2014-09-12 2018-07-30 Genentech Inc Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
US10077318B2 (en) 2014-09-12 2018-09-18 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
EP3689910A3 (en) 2014-09-23 2020-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Method of using anti-cd79b immunoconjugates
CN106922129B (zh) 2014-10-01 2024-02-20 免疫医疗有限责任公司 轭合多肽的方法
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
JP2017537891A (ja) 2014-10-31 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１７ａ及びｉｌ−１７ｆ交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法
BR112017009151A2 (pt) 2014-11-03 2018-03-06 Genentech, Inc. ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US10208120B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Genentech, Inc. Anti-FGFR2/3 antibodies and methods using same
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
SI3215528T1 (sl) 2014-11-06 2019-11-29 Hoffmann La Roche Variante regije Fc s spremenjeno vezavo FcRn in postopki uporabe
MX2017006094A (es) 2014-11-10 2017-07-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos.
CN107001473B (zh) 2014-11-19 2021-07-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-运铁蛋白受体抗体及使用方法
WO2016081640A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
US10882920B2 (en) 2014-11-19 2021-01-05 Genentech, Inc. Antibodies against BACE1 and use thereof for neural disease immunotherapy
CN113735976A (zh) 2014-11-26 2021-12-03 森科股份有限公司 结合cd3和肿瘤抗原的异二聚体抗体
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
MX2017006918A (es) 2014-11-26 2018-01-25 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38.
JP6721590B2 (ja) 2014-12-03 2020-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性抗体
PT3227336T (pt) 2014-12-05 2019-09-09 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-cd79b e métodos de utilização
AU2015360579A1 (en) 2014-12-10 2017-05-18 Genentech, Inc. Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
US9765135B2 (en) 2014-12-19 2017-09-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-C5 antibodies
NZ730607A (en) 2014-12-19 2022-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
CN107428833B (zh) 2015-01-16 2021-11-02 朱诺治疗学股份有限公司 Ror1特异性抗体和嵌合抗原受体
US20180016327A1 (en) 2015-01-22 2018-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A Combination of Two or More Anti-C5 Antibodies and Methods of Use
CA2972731A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Chi-Huey Wong Cancer markers and methods of use thereof
TWI736523B (zh) 2015-01-24 2021-08-21 中央研究院 新穎聚醣結合物及其使用方法
CN107636170A (zh) 2015-02-04 2018-01-26 健泰科生物技术公司 突变型Smoothened及其使用方法
EP3816179A3 (en) 2015-02-05 2021-08-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fc region variant comprising a modified fcrn-binding domain
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
PL3286315T3 (pl) 2015-04-24 2021-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby identyfikacji bakterii zawierających polipeptydy wiążące
WO2016172485A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
HK1252158A1 (zh) 2015-05-01 2019-05-17 Genentech, Inc. 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
CN107592812A (zh) 2015-05-11 2018-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
AU2016262074A1 (en) 2015-05-12 2017-11-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
ES2823033T3 (es) 2015-05-28 2021-05-05 Genentech Inc Ensayo basado en células para detectar homodímeros anti-CD3
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
JP2018520658A (ja) 2015-05-29 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒト化抗エボラウイルス糖タンパク質抗体及びその使用
AU2016274584A1 (en) 2015-06-08 2018-01-04 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
PE20240218A1 (es) 2015-06-16 2024-02-16 Genentech Inc Anticuerpos madurados por afinidad y humanizados para fcrh5
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
JP2018526972A (ja) 2015-06-16 2018-09-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３抗体及び使用方法
MX2017016169A (es) 2015-06-17 2018-08-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-her2 y metodos de uso.
KR102836826B1 (ko) 2015-06-24 2025-07-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 조정된 친화도를 갖는 항-트랜스페린 수용체 항체
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
EP3313885A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
AU2015242213A1 (en) 2015-07-12 2018-03-08 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
MA45573A (fr) 2015-08-05 2019-05-15 Janssen Biotech Inc Anticorps anti-cd154 et procédés d'utilisation correspondant
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
JP7007261B2 (ja) 2015-08-20 2022-01-24 アルブミディクス リミティド アルブミン変異体及びコンジュゲート
US11078286B2 (en) 2015-09-20 2021-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies specific for fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) and methods of their use
UA125432C2 (uk) 2015-09-23 2022-03-09 Дженентек, Інк. Оптимізовані варіанти анти-vegf антитіл
JP6955487B2 (ja) 2015-09-24 2021-10-27 アブビトロ， エルエルシー Ｈｉｖ抗体組成物および使用方法
KR102279524B1 (ko) 2015-09-25 2021-07-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법
CR20180177A (es) 2015-09-30 2018-06-22 Janssen Biotech Inc Anticuerpos agonistas que se unen específicamente a cd40 humana y método de uso
MY192668A (en) 2015-10-02 2022-08-30 Hoffmann La Roche Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
RU2729371C1 (ru) 2015-10-02 2020-08-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Биспецифические антитела, специфические к pd1 и tim3
SI3356404T1 (sl) 2015-10-02 2021-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
PL3368579T3 (pl) 2015-10-30 2022-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fragmenty przeciwciał ze zmodyfikowanymi regionami zawiasowymi i sposoby ich wytwarzania
KR20180069070A (ko) 2015-11-03 2018-06-22 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Tim-3과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
JP6998869B2 (ja) 2015-11-08 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性抗体のスクリーニング方法
EP3387013B1 (en) 2015-12-07 2022-06-08 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma
EP3387015B1 (en) 2015-12-09 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
CR20180364A (es) 2015-12-18 2018-08-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-c5 y métodos de uso
TW202446795A (zh) 2015-12-18 2024-12-01 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體、含變異fc區之多肽及使用方法
WO2017132279A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Genentech, Inc. Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies
AU2017212484C1 (en) 2016-01-27 2020-11-05 Medimmune, Llc Methods for preparing antibodies with a defined glycosylation pattern
CN109071625A (zh) 2016-02-04 2018-12-21 柯瑞斯公司 平滑化突变体和其使用方法
CA3015528A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017231749A1 (en) 2016-03-08 2018-09-20 Academia Sinica Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof
WO2017180713A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Orimabs Ltd. Anti-psma antibodies and use thereof
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
BR112018071105A2 (pt) 2016-04-15 2019-02-26 Macrogenics, Inc. conjugado de droga e anticorpo, molécula de ligação, composição farmacêutica e uso
KR20200087875A (ko) 2016-04-15 2020-07-21 바이오아트라, 엘엘씨 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
AU2017259869A1 (en) 2016-05-02 2018-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag The contorsbody - a single chain target binder
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
SG11201808882QA (en) 2016-05-13 2018-11-29 Bioatla Llc Anti-ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
EP3465221B1 (en) 2016-05-27 2020-07-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
CA3027046A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
HUE053356T2 (hu) 2016-06-08 2021-06-28 Abbvie Inc B7-H3 elleni antitestek és antitest-hatóanyag konjugátumok
US20200338209A1 (en) 2016-06-08 2020-10-29 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
AU2017279539A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075630A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-19 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo
DK3468997T5 (da) 2016-06-08 2024-09-09 Xencor Inc Behandling af IgG4-relaterede sygdomme med anti-CD9-antistoffer med tværbinding til CD32B
EP3468586B1 (en) 2016-06-14 2024-08-07 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
TW202228778A (zh) 2016-06-17 2022-08-01 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體及使用方法
CA3029328A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
KR102553195B1 (ko) 2016-07-29 2023-07-07 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항-cd19 항체에 대한 항-이디오타입 항체
AU2017305170A1 (en) 2016-08-02 2019-02-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof
AU2017305073B2 (en) 2016-08-05 2024-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for prevention or treatment of IL-8 related diseases
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
MX2019001572A (es) 2016-08-15 2019-08-29 Genentech Inc Método de cromatografía para cuantificar un tensioactivo no iónico en una composición que comprende el tensioactivo no iónico y un polipéptido.
WO2018039274A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
JP7138094B2 (ja) 2016-08-25 2022-09-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト マクロファージ活性化剤と組み合わせた抗ｃｓｆ－１ｒ抗体の間欠投与
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
EP3515932B1 (en) 2016-09-19 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Complement factor based affinity chromatography
EP3523451A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP7142630B2 (ja) 2016-10-14 2022-09-27 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体ＦＣ－融合タンパク質
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
NZ752394A (en) 2016-11-14 2021-07-30 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
KR20240029119A (ko) 2016-11-15 2024-03-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
EP4219556A3 (en) 2016-12-21 2023-10-11 The United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof
WO2018115051A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
UA126574C2 (uk) 2017-02-10 2022-11-02 Дженентек, Інк. Антитіло проти триптази, його композиція та застосування
KR20190134631A (ko) 2017-03-01 2019-12-04 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
AU2018268970B2 (en) 2017-05-19 2024-12-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
MX2019014274A (es) 2017-06-02 2020-01-23 Hoffmann La Roche Metodo de tratamiento.
CA3066953A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use
CA3067603A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and antigen binding domains
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
CN111492245A (zh) 2017-07-21 2020-08-04 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
WO2019078357A1 (ja) 2017-10-20 2019-04-25 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
AU2018354189A1 (en) 2017-10-24 2020-04-23 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for the depletion of CD117+ cells
JP7438942B2 (ja) 2017-10-30 2024-02-27 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 単一特異性抗体から多重特異性抗体をインビボ生成させるための方法
MX2020004196A (es) 2017-11-01 2020-11-09 Hoffmann La Roche Trifab-contorsbody.
WO2019086394A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag The compbody - a multivalent target binder
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
JP7544597B2 (ja) 2017-11-06 2024-09-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び療法
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US11312770B2 (en) 2017-11-08 2022-04-26 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences
JP7731196B2 (ja) 2017-11-14 2025-08-29 中外製薬株式会社 抗Ｃ１ｓ抗体および使用方法
CA3082310A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of cd5+ cells
US11319355B2 (en) 2017-12-19 2022-05-03 Xencor, Inc. Engineered IL-2 Fc fusion proteins
US11667713B2 (en) 2017-12-28 2023-06-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cytotoxicity-inducing therapeutic agent
EP3737692A4 (en) 2018-01-09 2021-09-29 Elstar Therapeutics, Inc. CALRETICULIN AND MODIFIED T-LYMPHOCYTES BINDING CONSTRUCTIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
MA51793A (fr) 2018-02-08 2020-12-16 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
WO2019178362A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
TWI887899B (zh) 2018-03-15 2025-06-21 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體之用途
EP3778639A4 (en) 2018-04-02 2021-06-09 Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. LYMPHOCYTE ANTIGEN-3 (LAG-3) BINDING ANTIBODY AND ITS USES
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
KR20210003814A (ko) 2018-04-18 2021-01-12 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질
KR20210010862A (ko) 2018-04-18 2021-01-28 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 PD-1 항원 결합 도메인을 함유하는 PD-1 표적화 이종이량체 융합 단백질 및 이의 용도
EP4242238A3 (en) 2018-05-14 2023-12-06 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof
BR112020023167A2 (pt) 2018-05-14 2021-02-09 Werewolf Therapeutics, Inc. polipeptídeos de citocina ativáveis e métodos de uso destes
CR20200563A (es) 2018-05-24 2021-05-11 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes de psma y usos de estos
SG11202013138RA (en) 2018-07-02 2021-01-28 Amgen Inc Anti-steap1 antigen-binding protein
CA3105448A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
CA3105694A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof
CN112739340B (zh) 2018-07-23 2025-05-13 海德堡医药研究有限责任公司 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途
CN112585163B (zh) 2018-08-08 2025-03-25 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-2的高亲和力单克隆抗体及其用途
US12304960B2 (en) 2018-08-10 2025-05-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-CD137 antigen-binding molecule and utilization thereof
TWI841594B (zh) 2018-09-10 2024-05-11 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對cll1之單域抗體及其構築體
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4321530A3 (en) 2018-09-27 2024-05-22 Xilio Development, Inc. Masked cytokine polypeptides
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
MX2021006573A (es) 2018-12-06 2021-07-15 Genentech Inc Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20.
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
TW202035442A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商建南德克公司 經修飾之抗體Fc及其使用方法
JP7680954B2 (ja) 2018-12-26 2025-05-21 シティ・オブ・ホープ 活性化可能なマスクされた抗ｃｔｌａ４結合タンパク質
US12180296B2 (en) 2019-01-08 2024-12-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
AU2020212534A1 (en) 2019-01-22 2021-07-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
KR20210118881A (ko) 2019-01-22 2021-10-01 제넨테크, 인크. 면역글로불린 a 항체 및 생산과 이용의 방법
US20220089770A1 (en) 2019-01-24 2022-03-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel cancer antigens and antibodies of said antigens
SG11202107976SA (en) 2019-01-29 2021-08-30 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
CN114026122B (zh) 2019-02-21 2024-12-31 马伦戈治疗公司 结合t细胞相关癌细胞的多功能分子及其用途
GB2597851B (en) 2019-02-21 2024-05-29 Marengo Therapeutics Inc Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
BR112021016955A2 (pt) 2019-03-01 2021-11-23 Xencor Inc Composição, composição de ácido nucleico, composição de vetor de expressão, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de produção de um domínio de ligação de membro de família 3 de pirofosfatase/fosfodiesterase de ectonucleotídeo e de tratamento de um câncer, anticorpo anti-enpp3, e, anticorpo heterodimérico
JP7730761B2 (ja) 2019-03-14 2025-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＨＥＲ２ ＭＡＢと組み合わせたＨＥＲ２ｘＣＤ３二重特異性抗体によるがんの処置
WO2020214963A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Genentech, Inc. Antibody potency assay
JP2022529985A (ja) 2019-04-19 2022-06-27 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｐｓｍａ／ｃｄ３抗体で前立腺癌を治療する方法
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
KR20220007136A (ko) 2019-05-14 2022-01-18 제넨테크, 인크. 소포 림프종을 치료하기 위한 항-CD79b 면역접합체의 사용 방법
CN114450022A (zh) 2019-05-14 2022-05-06 狼人治疗公司 分离部分及其使用方法
MX2021013441A (es) 2019-05-15 2021-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union a antigenos, composicion farmaceutica y metodo.
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
BR112021023173A2 (pt) 2019-07-10 2022-01-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de ligação à claudin-6 e usos das mesmas
JPWO2021010326A1 (cs) 2019-07-12 2021-01-21
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
JP7413519B2 (ja) 2019-10-18 2024-01-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫を処置するための抗ｃｄ７９ｂ免疫抱合体の使用方法
JP7690468B2 (ja) 2019-10-22 2025-06-10 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 多様な固形腫瘍を処置するためのｂ７ｈ３（ｃｄ２７６）を標的とする高親和性ナノボディ
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
EP4058471A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
CA3163897A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021113780A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
US20230032465A1 (en) 2019-12-12 2023-02-02 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
CN114867494B9 (zh) 2019-12-13 2024-01-12 基因泰克公司 抗ly6g6d抗体及使用方法
WO2021131021A1 (ja) 2019-12-27 2021-07-01 中外製薬株式会社 抗ｃｔｌａ－４抗体およびその使用
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN115443151A (zh) 2020-02-12 2022-12-06 中外制药株式会社 用于癌症治疗的抗cd137抗原结合分子
WO2021183849A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
PE20230259A1 (es) 2020-03-19 2023-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta con selectividad de isoforma y metodos de uso
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
TW202206111A (zh) 2020-04-24 2022-02-16 美商建南德克公司 使用抗ｃｄ７９ｂ免疫結合物之方法
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
CA3188000A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Genentech, Inc. Cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
US20230296612A1 (en) 2020-07-29 2023-09-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for measuring pharmacokinetics of agent labeled with non-radioactive substance
JP2023536326A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｒｏｒ１標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法
AU2021322239A1 (en) 2020-08-07 2023-02-23 Genentech, Inc. Flt3 ligand fusion proteins and methods of use
EP4192942A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
TWI836278B (zh) 2020-10-05 2024-03-21 美商建南德克公司 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2022093745A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
JP2023548111A (ja) 2020-10-27 2023-11-15 ブイオーアール バイオファーマ インコーポレーテッド 造血悪性腫瘍を治療するための組成物および方法
IL302400A (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech Inc Subcutaneous dosing of bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies
AU2021374592A1 (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
CA3196191A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
CA3196844A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Raphael Rozenfeld Tumor-specific cleavable linkers
CA3204702A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hla-g antibodies and use thereof
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
BR112023015097A2 (pt) 2021-01-28 2023-10-03 Janssen Biotech Inc Proteínas de ligação a psma e usos das mesmas
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
AU2022230384A1 (en) 2021-03-01 2023-09-07 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
JP2024511319A (ja) 2021-03-09 2024-03-13 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｃｌｄｎ６に結合するヘテロ二量体抗体
JP2024509274A (ja) 2021-03-10 2024-02-29 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｇｐｃ３に結合するヘテロ二量体抗体
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
US20240218055A1 (en) 2021-04-29 2024-07-04 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
TW202243689A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及抗ｃｄ７８ｂ抗體藥物結合物的組合治療之給藥
JP7707306B2 (ja) 2021-04-30 2025-07-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による治療のための投薬
EP4337266A1 (en) 2021-05-12 2024-03-20 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
WO2022244838A1 (ja) 2021-05-19 2022-11-24 中外製薬株式会社 分子のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を予測する方法
US20250263495A1 (en) 2021-05-28 2025-08-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapies for Treating Cancer
US20240270853A1 (en) 2021-06-04 2024-08-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
CA3216228A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
CA3221833A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ctla-4 antibody
WO2022270612A1 (ja) 2021-06-25 2022-12-29 中外製薬株式会社 抗ｃｔｌａ－４抗体の使用
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CA3230346A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 Janssen Biotech, Inc. Anti-psma antibodies and uses thereof
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
JP2024537863A (ja) 2021-10-05 2024-10-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド がんを処置するための組合せ療法
WO2023058723A1 (ja) 2021-10-08 2023-04-13 中外製薬株式会社 プレフィルドシリンジ製剤の調製方法
CN117980327A (zh) 2021-11-03 2024-05-03 杭州多禧生物科技有限公司 抗体的特异性偶联
EP4448579A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use
CA3240585A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Wenfeng Xu Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
KR20240130138A (ko) 2022-01-07 2024-08-28 존슨 앤드 존슨 엔터프라이즈 이노베이션 인코포레이티드 Il-1 베타 결합 단백질의 재료 및 방법
US20230414750A1 (en) 2022-03-23 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
CN118974096A (zh) 2022-03-25 2024-11-15 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗msln抗体及使用方法
EP4504148A1 (en) 2022-04-01 2025-02-12 Genentech, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL315887A (en) 2022-04-13 2024-11-01 Hoffmann La Roche Pharmaceutical preparations of anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies and methods of use
WO2023201299A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
WO2023215293A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
WO2023245105A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Genentech, Inc. Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step
KR20250039386A (ko) 2022-07-13 2025-03-20 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 위한 투약법
CA3261510A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 F Hoffmann La Roche Ag DOSAGE FOR TREATMENT WITH BISOPECIFIC ANTI-FCRH5/ANTI-CD3 ANTIBODIES
AR129995A1 (es) 2022-07-22 2024-10-23 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno anti-steap1 y sus usos
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
IL320355A (en) 2022-10-25 2025-06-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
AR131320A1 (es) 2022-12-13 2025-03-05 Juno Therapeutics Inc Receptores de antígenos quiméricos específicos para baff-r y cd19 y métodos y usos de los mismos
WO2024168312A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Vor Biopharma Inc. Methods for treating hematopoietic malignancy
WO2024218345A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for antibody-drug conjugates and bispecific antibodies
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202504641A (zh) 2023-06-08 2025-02-01 美商建南德克公司 用於淋巴瘤之診斷及治療方法的巨噬細胞特徵
WO2025019228A1 (en) 2023-07-20 2025-01-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fully human monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors against cd276 for the treatment of solid tumors
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025171238A1 (en) 2024-02-07 2025-08-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind the juxta-membrane region of mesothelin and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
CA1203164A (en) * 1982-03-09 1986-04-15 Thomas J. Mckearn Antibody conjugates
US4466951A (en) * 1982-11-12 1984-08-21 University Of California Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
DE3577843D1 (de) * 1984-09-10 1990-06-28 Ajinomoto Kk Biphenyldiesterverbindungen und fluessigkristallkompositionen die diese enthalten.
US4970198A (en) * 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5431897A (en) * 1985-04-19 1995-07-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
US5160723A (en) * 1985-04-19 1992-11-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5037651A (en) * 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
DE3735871A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Schoeller F Jun Gmbh Co Kg Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
DE3851682T2 (de) * 1987-10-30 1995-05-04 American Cyanamid Co Targetformer von Antitumor-Methyltrithioagenzien.
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
IL93733A (en) * 1989-04-14 1996-01-19 American Cyanamid Co Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group and targeted forms thereof
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5155210A (en) * 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
GB9120467D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
JPH07504334A (ja) * 1992-12-10 1995-05-18 セルテック・リミテッド Ａ３３抗原に対するヒト化抗体
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
NZ307926A (en) 1999-09-29
HU221246B1 (en) 2002-09-28
MX9709316A (es) 1998-02-28
NO975706L (no) 1997-12-05
AU5742396A (en) 1996-12-30
US5712374A (en) 1998-01-27
AU703862B2 (en) 1999-04-01
BR9608564A (pt) 1999-07-06
DE69614551D1 (de) 2001-09-20
IL118565A (en) 2004-06-20
PT837698E (pt) 2001-12-28
JPH11508232A (ja) 1999-07-21
CN1094063C (zh) 2002-11-13
DE69614551T2 (de) 2002-04-11
KR19990022453A (ko) 1999-03-25
TW419377B (en) 2001-01-21
KR100499648B1 (ko) 2006-04-21
JP2009073832A (ja) 2009-04-09
GR3036930T3 (en) 2002-01-31
NO324609B1 (no) 2007-11-26
EP0837698A1 (en) 1998-04-29
AR002360A1 (es) 1998-03-11
EP0837698B1 (en) 2001-08-16
CN1186442A (zh) 1998-07-01
HUP9901351A2 (hu) 1999-08-30
HUP9901351A3 (en) 2000-02-28
IL118565A0 (en) 1996-10-16
CA2223329A1 (en) 1996-12-19
ZA964614B (en) 1997-12-04
WO1996040261A1 (en) 1996-12-19
DK0837698T3 (da) 2001-11-12
BG63492B1 (bg) 2002-03-29
CZ298024B6 (cs) 2007-05-30
NO975706D0 (no) 1997-12-05
HK1016871A1 (en) 1999-11-12
IN182139B (cs) 1999-01-09
ES2160818T3 (es) 2001-11-16
ATE204180T1 (de) 2001-09-15
CY2355B1 (en) 2004-06-04
BG102100A (en) 1998-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ393997A3 (cs) Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu
US5714586A (en) Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5053394A (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0317957B1 (en) Drug-monoclonal antibody conjugates
EP2707031B1 (en) Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
PL172824B1 (pl) Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
JP2013506709A5 (cs)
NZ536440A (en) Methods of use of conjugates of methyltrithio antitumor agents
IL303707A (en) Camptothecin antibody-drug conjugates and methods of using them
HU193737B (en) Process for preparing transferrin-indole-dihydroindole alkaloid derivatives
FI95204B (fi) Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi
CN120076831A (zh) 抗ror1抗体和抗体缀合物、包含抗ror1抗体或抗体缀合物的组合物、以及制备和使用抗ror1抗体和抗体缀合物的方法
CN110759940A (zh) 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途
EP0392384A2 (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
Arnon Department of Chemical Immunology

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100510