CZ393997A3 - Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu - Google Patents

Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu Download PDF

Info

Publication number
CZ393997A3
CZ393997A3 CZ973939A CZ393997A CZ393997A3 CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3 CZ 973939 A CZ973939 A CZ 973939A CZ 393997 A CZ393997 A CZ 393997A CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
coor
groups
bond
conhr
Prior art date
Application number
CZ973939A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298024B6 (cs
Inventor
Martin Paul Kunstmann
Irwin Jack Hollander
Philip Hamann
Arthur Kunz
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ393997A3 publication Critical patent/CZ393997A3/cs
Publication of CZ298024B6 publication Critical patent/CZ298024B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

* Vynález se týká způsobů přípravy monomerních konjugátů í nosiče a derivátu calicheamicinu.
Dosavadní stav techniky
Od objevení metodologie přípravy monoklonových protilátek, která byla publikována v sedmdesátých letech :· (G.' Kohler a C. Milstein, Nátuře 256:495 (1975)), se provedla celá řada pokusů, jejichž cílem bylo selektivní použití těchto proteinů pro výrobu cílených protinádorových činidel působících proti nádorům. (Například viz T. Ghose· a
A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3:263,j
1987, G.A. Koppel, Bioconjugate Chem. JL:13, 1990, a J.
Upeslacis a L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem. 23:151, 1988.) Ačkoliv vývoj v této oblasti stále ' pokračuje, nej klasičtější protinádorová činidla produkují konjugáty protilátek, která jsou z ' celé řady důvodů relativně I neúčinná. Mezi důvody jejich neúčinnosti patří nedostatečná účinnost při chemoterapii.
Účinná rodina antibakteriálních a protinádorových činidel, známých jako calicheamiciny nebo jako komplex LLE33288, je popsána v patentu US 4,970,198 (1990).
Nejúčinnější činidla jsou označena jako γι' a zde budou označována pouze jako gama. Tyto sloučeniny obsahují methyltrisulfid, který může reagovat s vhodnými thioly za ·« »··* vzniku disulfidů při současném zaváděni funkční skupiny, jakou je hydrazid nebo další funkční skupiny, která se používá pro navázání calicheamicinového derivátu na nosič. Příklady této reakce s calicheamiciny jsou uvedeny v patentu US 5,053,394, který rovněž popisuje cílené formy calicheamicinů.
Faktorem, který omezoval použití výše zmíněných konjugátů je jejich zvýšená tendence tvořit agregáty, ve kterých se množství 'calicheamicinového derivátu, který je konjugován s nosičem (tj. obsah účinné látky) zvýšené. Je žádoucí navázat na . nosič množství účinné látky, které odpovídá zachycení afinity nosného proteinu, protože vyšší množst.v.!_účinné_lá.t.k.y^.z.v_yš.u_j,e_inhe.r.entni_ potenci konjugátu. Přítomnost agregátu, který musí být odstraněn při terapeutických aplikacích, rovněž problematizuje výrobu těchto konjugátů v průmyslovém měřítku a snižují výtěžek produktů. Množství calicheamicinů, -naneseného na nosném proteinu (koncentrace účinné látky), množství agregátu, který vzniká v průběhu konjugační reakce a výtěžek konečného vyčištěného monomerniho konjugátu, který lze získat, jsou tedy na sobě závislé. Proto je třeba udělat kompromis mezi vyšší koncentrací účinné látky nanesené na nosiči a výtěžkem konečného monomeru, který se provede tak, že se nastaví množství reakčního calicheamicinového derivátu, které se přidalo do konjugační reakce.
Tendence calicheamicinových derivátů, tvořit agregáty je problémem zejména v případě, kdy se provádějí konjugační reakce se spojkami (vazebnými činidly), popsanými v evropské patentové přihlášce č. 0689845. V tomto případě se velké procento vyprodukovaných konjugátů bude nacházet ve formě agregátů, což představuje závažný problém, spojený s čištěním v případě terapeutického podání. V případě ·· « některých nosičů je zcela nemožné připravit konjugáty, ani s rozumnými koncentracemi účinné látky, s výjimkou laboratorního měřítka. Proto je velmi potřebné vyvinout způsoby konjugace cytotoxických účinných látek, například calicheamicinů, na nosiče, které by minimalizovaly stupeň agregace a umožňovaly tedy připravit produkt co možná nejvyšší koncentraci účinné látky v rozumném výtěžku. Aktuální koncentrace účinné látky, potřebná pro dosažení dobré biologické účinnosti, množství agregátu, které může být ještě během čištění úspěšně odstraněno a konečný výtěžek konjugátu, který lze získat je potřeba stanovit -— j-edno tl-± vě—p ří-pa d- o d- -p ř-í-p a d u ·. —— '........——— ------·---Podstata vynálezu
Konjugáty calicheamicinových derivátů a nosiče podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která, může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné • · * · · látky, vysokým výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) aditivo, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37 °C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištěni konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Alternativní provedení způsobu přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu' připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Konjugáty podle vynálezu zahrnují terapeutické činidle/ • I ·ΦΦ· * « • « • · Φ ♦ • · ·
φ · ·· Φ spojené s vaznou látkou, která obsahuje libovolnou reakční^ skupinu, která reaguje s proteinovým cíleným nosičem.
Použití příslušných ko-rozpouštědel a aditiv podporuje vznik monomerní formy, která je opakem aglomerátu těchto konjugátů a umožňuje přítomnost vyšší koncentrace účinné látky v produktu a dosažení vyššího výtěžku produktu bez zvýšené aglomerace. Monomerní forma má terapeutickou hodnotu.
Nosiče
Nosiči podle vynálezu jsou výhodně-proteinové--nosiče— .
____Nosnými molekulami jsou růstové faktory, protilátky, fragmenty protilátek a jejich geneticky nebo enzymaticky připravené protičásti, zde označené jednotlivě nebo jako skupina nosičů. Podstatnou vlastností nosiče je jeho schopnost rozpoznat antigen nebo receptor, související s nežádoucími buňkami. Příklady nosičů uvádí patent US 5,053,394 a tyto nosiče jsou rovněž vhodné pro vynález. Výhodnými nosiči pro předložený vynález jsou lidské nebo humanizované protilátky.
Specifické příklady zde použitých nosičů jsou protilátky P67,6, A33, CT-M-01 (rovněž známé jako 7F11C7) a Waldmanova protilátka „anti-Tac. Tyto protilátky se zde používají ve dvou formách: myší formě, označené pomocí „m (např. m-P67,6) a geneticky připravené, humanizované formě, označené pomocí „h (např. h-P67,6). Základní technologie humanizace protilátky je popsána Winterem v patentu US 5,225,539 (1993) a Adairem v PCT publikaci WO 91/09967 (1991). m-P67,6 je popsán I.D. Bernsteinem a kol. v I.
Clin. Invest 79:1153 (1987) a I.D. Bernsteinem a kol., J.
Immunol. 128:867-881 (1992) a rozpoznává antigen CD33, * · ··♦ · •· ·*·· « · • · · · « * « · · · · »*· ··· ···· ·· ♦ který je prevalentni v určitých lidských myeloidních nádorech, zejména u akutní nelymfocytní leukémie (ANLL). Další protilátkou, která může být použita je MOPC-21, která je necílenou protilátkou, a její konjugáty se použiji jako kontrolní vzorky, na jejichž základě jsou-posuzovány cílené účinky konjugátu ostatních protilátek. Tato myši protilátka je popsána F. Melchersem v Biochem. J. 119: 765-772 (1970).
Evropská patentová přihláška 068945 popisuje DNA kódující a předpovězené sledy aminokyselin různých oblastí, _________zejména h-P67,6, které jsou pro vynález zvláště výhodné. Rámcem pro tuto protilátku je EU rámec pro lidský IgGí, viz -----—Gott-l-ieb—a—ko-l——B-i-ochem-is-tr-y—9.:.3.115.,^_1.9_7_0_._^P. rot ilátka se_____ připraví za použití obecné strategie popsané v PCT. publikaci WO 91/09967.
Protilátka m-CT-M-01 je popsána v evropské patentové přihlášce 86401482,4/0208615 a rozlišuje polyepitelový mucinový (PEM) antigen, přítomný v mnoha lidských pevných nádorech, zejména nádorech plicních, žaludečních a nádorech vaječníků. Humanizovaná verze této protilátky, h-CT-M-01, je popsána v PCT publikaci WO 93/06231 (1993). Protilátka m-A33 je popsána v patentu US 5,160,723 a 5,431,897 a představuje myší protilátku, která rozpozná glykoproteinový antigen, přítomný ve střevních rakovinových buňkách. Humanizovaná verze této protilátky, h-A33, je popsána v PCT patentové přihlášce WO 94/13805 (23. června 1994). Anti-Tac popisuje T. A. Waldman a kol. v J. Immunol. 126:1393 (1981), a představuje myší protilátku, reagující s IL-2 receptorem, který se nalézá na aktivovaných a funkčně dospělých T buňkách, včetně abnormálně aktivovaných leukemických buněk.
•Φ ·*··
• · ♦ *· · * · · « · · • 9 · · · f * « · * ···♦·♦
Terapeutická činidla
Terapeutickými činidly, která jsou vhodná pro předložený vynález, jsou cytotoxická antibiotika, která se váži na DNA a přerušuji ji. Výhodnými cytotoxickými činidly jsou calicheamiciny, kterými jsou methyltrisulfidová protinádorová . antibiotika. Příklady calicheamicinů, vhodných pro předložený vynález, jsou popsány například v í patentu US.5,053,394. Viz rovněž patent US 4,671,958;
4,970,198; 5,037,651; a 5,079,233. Výhodnými calicheamiciny jsou gama calicheamicin N-acetyl gama calicheamicinů. Struktura N-acetyl gama-calicheamicinu v konjugované formě je znázorněna níže. ' o
o i
Konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče
Konjugáty podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(X-S-S-W)m ve kterém ιί ··»♦ v* «
« · Φ *
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Výhodně má X obecný vzorec Z-Sp, ve kterém:
Sp znamená divalentní nebo trivalenťní radikál s přímým nebo větveným řetězcem asi až^l'8 atomy uKrtkUT cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl, N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, ohinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až . 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a znamená
-NHC(=O}-,
-CH=NNHC(=0)
-CH2NHNHC(=0) -,
-CH=NNHC(=S)NH-,
-OC(=0)“, -SS-,
-CH2NHNHC(=O)NH-CH=NNHC(=0)NH-,
-CH2NHNHC(=S)NH-,
-CH=N-,
-CHZNH-,
---NHCOCHj---ch
I nebo
COOH
Alternativně má X obecný vzorec __——(-GO-A-l-k—-—Sp—-_Ar-^·—Sp?_-_.Al.k?—=_C_(-Z1)_^_Q_^^Sp_).
v e—kt er-ém-—................ ; .
Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y-(CH2) n’Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NRZ-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
n znamená celé číslo od 0 do 5;
R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trialyklammonium-A s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve kterém A znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl;
Ar 'znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
-S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nC0NHR' , -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
1.,.6^,_1.,_7tl,_l.,_8n,_2.,_3jl,_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo
přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',’ -0 (CH2) nCOOR', -S(CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR' , ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
«··* e ♦· ♦· ·*·· « v · *··♦·* · • · i«t · · · · * «· · ·#···· • · · · * · · ·· ««* ·♦·· ·· ·
Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR' , -0 (CH2) nCOOR' ,
-S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloa-l-k-y-l-a-l-k-y-lov-ý—rad ikál—S-—1—a ž_1.8^a.t.om.y__u hlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
Q znamená =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO~,
Výhodně Alk1 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Sp' znamená vazbu, -S-, -0, -C0NH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
·· ·*·Φ ♦ · · • · ··· • · · • · · v* ···
Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR'·, ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,
1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ťhidal-koxyskupinami— s—1— až—4—atomy—uhlíku,- atomy—halogenu.,—______ nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
-S (CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR'. ' “
Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR7,
-0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ;
Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu; a
Sp a Q mají poslední definované významy.
Calicheamicinové deriváty mohou být například navázány na lysinový zbytek protilátky. Lysinové navázání, které je popsáno v patentu US 5,053, 394-, poskytuje konjugáty, které jsou za normálních fyziologických podmínek stabilní vůči hydrolýze.
Patent US 5,053,394 je dalším patentem, který popisuje konjugáty, v nichž nukleofilní calicheamicinový derivát, například hydrazid, reaguje za mírně kyselých podmínek s «· φφ·· • · * φφφ • ΦΦΦΦ jodistanem oxidovanými Sacharidy na protilátce. Tato reakce produkuje Schiffovu bázi nebo její deriváty, například hydrazon, který lze dále, pokud je to žádoucí, redukovat například pomocí kyanoborohydridu za vzniku hydrolyticky stabilního konjugátu.
Evropská patentová přihláška 0689845 popisuje další vazebná činidla, která lze použít spolu s nukleofilními činidly, zejména hydrazidy, a příbuznými nukleofily připravenými z calicheamicinů. Tato vazebná činidla se používají v případech (např. P67,6), kdy se dosáhne lepší účinnosti tím, že je vazba vytvořena mezi účinnou látkou a vazebným činidlem hydrolyzovatelná. Tato vazebná činidla ———-obsahu-j-í—dvě—fun-kěn-í—s-k-up-i-n-y-__Jednou—skupinou—j.e_zp.r.a.v.idl.a.
karboxylová kyselina, která se použije pro reakci s nosičem. Kyselinová funkční skupina, pokud se správně aktivuje, může vytvořit amidovou vazbu s volnou aminoskupinou použitého nosiče, například s aminem v bočním řetězci lysinu nosiče monoklonálniho protilátky. Další funkční skupinou je obecně karbonylová skupina, tj. aldehyd nebo keton, který bude reagovat s vhodně modifikovaným terapeutickým činidlem.' Karbonylové skupiny mohou reagovat s hydrazidovou skupinou na účinné látce za vzniku hydrazonové vazby. Tato vazba je hydrolyzovatelná na cílené buňce, čímž se dosáhne uvolnění terapeutického činidla z konjugátu.
Nejvýhodnějším dvoufunkčním vazebným činidlem,' použitelným v rámci vynálezu, je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová (AcBut). Toto vazebné činidlo umožní připravit výhodný produkt, ve kterém je konjugát tvořen gama calicheamicinem nebo N-acetyl gama calicheamicinem funkcionalizovaným uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny
3-merkapto-3-methylbutanové, vazebné činidlo, jakým je ···· »«·« 4·
4 4 ·· ♦ ♦ ♦ •4444 V« * * 4 4 4 4 44
4 « 44 • 4 44· ····»· ' 14 kyselina 4-(4-acetylfenoxy)butanová (AcBut), a cílený nosič lidské nebo humanizované monoklonální protilátky.
Monomerni konjugace
Přirozená hydrofobní povaha calicheamicinů činí problémy při přípravě monomerních konjugátů s dobrou koncentrací účinné látky a rozumnými výtěžky, které jsou nezbytné pro klinické aplikace. Zvýšená hydrofobicita vazby, kterou poskytují vazebná činidla, například AcBut vazebné činidlo, kterou popisuje evropská patentová přihláška 0689845 stejně, jako zvýšená kovalentní vzdálenost separuj ící-”-terapeutické” 'činiďTo ž monokríhaTní“ protilátky (MoAb), obnovují tento problém.
Ke vzniku agregace konjugátů calicheamicinů a nosiče s vyššími koncentracemi účinné látky dochází v důsledku hydrofobní povahy calicheamicinů. Aby se získalo rozumné množství monomerního produktu, je třeba často omezit koncentraci účinné látky. V některých případech, například pokud se při použití reakčních podmínek, popsaných v patentu US 5,053,394, použijí konjugáty, popsané v evropské patentové přihlášce 0689845, je často nemožné, z důvodu nadbytečné agregace, připravit konjugáty v použitelném výtěžku a s koncentrací účinné látky, použitelnou pro terapeutické aplikace. Tyto reakční podmínky zahrnují použití DMF jako ko-rozpouštědla při konjugační reakci. Je tedy třeba vyvinout způsoby, které by umožnily připravit produkt s vyššími koncentracemi účinné složky a vyšším výtěžkem bez toho, že by u nich docházelo k agregaci a inherentní ztrátě materiálu.
Pro humanizované nosiče zahrnující neomezujícím způsobem proteiny, například lidské nebo humanizované monoklonální protilátky, které se použiji pro zacílení
9·· fc· · · ·· « · ·· « · fc · fc · • · ♦ «······ ·· ·« *!« cytotoxických terapeutických činidel, například P67/6, a další humanizované, zde popsané, monoklonální protilátky se zjistilo, že použití nenukleofilního, s proteinem slučitelného, pufrovaného roztoku obsahujícího (i) propylenglykol (PG) jako ko-rozpouště.dlo a (ii) aditivum obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu a 6 až 18 atomy uhlíku, poskytne monomerní konjugáty calicheamicinu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky a vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají vynikající účinnost. Výhodnými kyselinami jsou kyseliny se 7 až 12 —— -atomy—uh-l-í-k-u—a—ne-j-v-ýhodně-j-š-í—kyse-l-inou—je—kyselina—oktanová(kaprylová) (CA). Výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené z OSu esterů nebo dalších srovnatelně“ účinných esterů, jsou fosfátem pufrovaný solný roztok (PBS) nebo'kyselina N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová (Hepesův pufr), zatímco výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátek, je octan sodný. Pufrovaný roztok, použitý v těchto konjugačních reakcích, nemůže obsahovat volné aminy nebo nukleofily. Přijatelné pufry pro další typy konjugátů není pro odborníka v daném oboru obtížné určit. Alternativně se rovněž zjistilo, že použití nenukleo-filního, s proteinem slučitelného pufrovaného roztoku, obsahujícího pouze tbutanol bez dalšího aditiva, umožňuje produkovat monomerní konjugáty nosiče a. calicheamicinového derivátu s vyšším obsahem účinné - látky, vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat.
Množství ko-rozpouštědla, použité podle vynálezu, představuje množství, účinné pro monomerní konjugaci a odborník v daném oboru může toto množství stanovit na základě svých zkušeností a vědomostí, bez nutnosti provádět •9 9999
9 * ··· • 9· *
9·
9»»·♦
99*
9· •9 · ·999 »9
99
99
99«♦ •9
9*· další experimenty. Množstvím adítiva je množství, účinné pro zlepšení monomerní konjugace. Rovněž toto množství může odborník v daném oboru stanovit bez nutnosti provádět další experimenty. Do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, se přidá přibližně 10 obj. % až 60 obj. %, výhodně přibližně 10 obj. % až 40 obj. % a nejvýhodněji přibližně 30 obj. % propylenglykolu (PG), vztaženo k celkovému objemu roztoku, a aditivum, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku,
-výhodně—ky-se-l-i-nu—kapr-ylo-vou—v—množst-ví-,—pohyb.u_j.í.cím___s.e.
přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM, výhodně od 40 mM do 90 mM a nej výhodněji přibližné od-Ίο0~mňl ČašT PG^korozpouštědla nebo celé PG .ko-rozpouštědlo se použije pro přenesení účinné látky do konjugační směsi. Pokud se pro přenos účinné látky použije 10 obj. % ko-rozpouštědla nebo méně, vztaženo k celkovému objemu konjugační směsi, je případně možné nahradit toto množství ko-rozpouštědla ethanolem nebo DMSO.
Alternativně lze koncentraci karboxylové kyseliny s 6 až 18 atomy uhlíku, výhodně kyseliny kaprylové, zvýšit na 150 až 300 mM a ko-rozpouštědlo může být nakapáno do 1 až 10 % propylenglykolu, ethanolu nebo DMSO a výhodné je, pokud se použije 200 mM kyselina kaprylová a 5 % propylenglykol nebo ethanol.
U dalšího provedení se může do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, přidat přibližně 10 obj. % až 25 obj. %,
99 • · φ · · výhodně přibližně 15 obj. % t-butanolu, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
V předcházejících reakcích se koncentrace MoAb pohybuje přibližně v rozmezí od 1 do 15 mg/ml a koncentrace účinné složky, například AcBut calicheamicinu, činí přibližně 0,025 až 1 mg/ml. Reakce se provádějí v PBS nebo acetátovém pufru při pH přibližně 4,0 až 8,5, v závislosti na typu připravovaného konjugátu při teplotě, pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C (pokojová teplota) do 37 °C, po dobu přibližně 15 minut až 24 hodin. Konjugáty lze izolovat a čistit běžně používanými metodami, například za použití HPLC nebo FPLC nebo SEPHACRYLu Ξ-200. Vyčištěné konjugáty__jsou monomerní a obsahují přibližně__2__až. 6 molů MoAb/mol účinné látky.
Přidání ko-rozpouštědla a/nebo aditiva může způsobit změnu pH hodnoty pufrovaného roztoku, takže může být nezbytné upravit pH hodnotu tak, aby se ocitla v rozmezí přibližně od 4,0 do 8,5. Hodnota pH pufrovaného roztoku, výhodně obsahující ko-rozpouštědlo a aditivum, by se měla výhodně pohybovat přibližně v rozmezí od 7,0 do 8,5 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně v rozmezí od 4,0 do 6,5 pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky, pH pufrovaného roztoku obsahujícího ko-rozpouštědlo a aditivum, by mělo mít výhodně hodnotu 7,7 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně 5,5 pro konjugáty připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky. Určení přijatelných pH rozmezí pro další typy konjugátů nepředstavuje pro odborníka v daném oboru žádný problém.
Zjistilo se, že použití dalších kombinací výše zmíněných aditiv pro myší monoklonální protilátky zvyšuje «· Φ·Φ· ί*·· • * · ·· ·· • v··· ·· • ♦ · · V * * • * · ·· ·· «·« ·««·«·» obsah účinné látky a výtěžek monomerniho konjugátu a je zřejmé, že pro dosaženi optimálních výsledků může libovolný konkrétní proteinový nosič vyžadovat určité malé změny, pokud jde o reakční podmínky nebo volbu aditiv.
Příklady provedeni vynálezu
Cílem níže uvedených pracovních příkladů je blíže ilustrovat předložený vynález bez toho, že by byl jakkoliv omezen, rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.____________________
Příklad 1
Konjugace v DMF: Různé varianty DMF koncentrace, poměru účinné látky a proteinu a použitých pufrů
První řada experimentů se prováděla za použití N-acetyl gama calicheamicinů funkcionalizovaného uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-3-methylbutanové navázané na spojce, kterou je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová, a aktivovaného jako OSu ester (zde označen jako AcBut calicheamicin) jak na myším, tak lidském P67,6 při různých DMF koncentracích, poměrech účinné látky a proteinu a pufrech. Výsledky ukázaly, že tyto „standardní podmínky poskytují monomem! konjugát s obsahem účinné látky 1,5 až 3 moly účinné látky/mol proteinu, ve 20 až 30 % výtěžku, přičemž tento nízký výtěžek byl způsoben ztrátou materiálu ve formě to ···· • to · · • · · to » • · toto ·· · v« to·· · aglomerátu. Tyto výsledky ukázaly na potřebu změnit reakční podmínky.
Do proteinového roztoku 4,5 až 5 mg/ml proteinu v PBS pufru (50 mM fosforečnanu sodného), 100 mM NaCl, pH 7,4) se přidalo 6 molárních ekvivalentů účinné látky v DMF (3,3 mg/ml) spolu s další částí DMF, která doplnila konečnou koncentraci DMF na 25 %. Tato směs se inkubovala přes noc ža mírného protřepáváni při pokojové teplotě. Konjugovaný protein se následně čistil v případě objemu menšího než 0,5 ml pomocí FPLC Superose a v případě větších objemů pomocí SEPHACRYLu S-200.
Tento způsob a tyto podmínky poskytly v případě mP67,6 (průmyslové měřítko) 32 % proteinový výtěžek monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M a v případě hP67,6 26 % výtěžek monomerního proteinu s obsahem účinné látky 2,9 M/M. Takže i když je obsah účinné látky na monomeru přijatelný, lze náročnost čištění a nízké výtěžky, způsobené ztrátou materiálu v důsledku agregace, považovat za nepřijatelné pro další vývoj a pro průmyslové měřítko.
Rovněž se provedla studie, jejímž úkolem bylo porovnat závislost obsahu účinné látky na výtěžku monomeru v 30 % DMF za použití hP67,6 v PBS pH 7,4 a různých ekvivalentů (5 až 9,5 M/M) účinné látky. Všechny vzory se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě a přemístily do PBS v PD10 sloupcích a posléze se u vzorků spektrofotometricky stanovil proteinový výtěžek a obsah účinné látky. Vzorky se dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu GF-250 v 0,2M fosforečnanu sodném, pH 7, a Superose 12 v PBS, pH 7,4. Potom následovalo čištění na FPLC Superose v PBS. Výsledky: maximální dosažitelný obsah účinné látky dosahoval 3 až
3,5 M/M, ale výtěžek byl příliš nízký (<20%) .
• * « · ·
Dále se provedlo podobné studium objemů účinné látky, ale s tou výjimkou, že se namísto PBS pufru použil Hepesův pufr (100 mM, pH 7) . Získané výsledky; nebyly pozorovány žádné rozdíly s tou výjimkou, že se zdálo, že se přítomný agregát vysrážel nebo nalepil na kolonu a proto se již dále v průběhu konečného čištění neobjevil. Dále následovala, jak již bylo uvedeno v předcházejícím případu, studie obsahu účinné látky, ale tato studie se prováděla za použití 0,5 M NaC104, který se přidal do pufru a který představoval možné solubilizační činidlo pro účinnou látku. Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Další studie se prováděly spíše než v PBS v Hepesově pufru (50 mM, pH 7,4). Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Příklad 2
Optimalizace humanizovaných protilátek
IPokusy týkající se štěpeni agregátů
V tomto bodě nebylo zjištěno žádné zlepšení oproti původní metodologii. Byla přezkoumávána možnost, zda je možné použít podmínky, které způsobují redukci množství agregátu na zvýšení obsahu účinných složek a/nebo zvýšení výtěžku čištěného monomeru. Protože všechno naznačovalo tomu, že' agregované konjugáty byly asociativní, nekovalentni a pravděpodobně způsobené hydrofobními interakcemi, rozhodlo se, že studie jejich vlastností by byla pouze informativní. Takže první pokusy byly zaměřeny na nalezení aditiva, které by mohlo rozbít již vytvořené agregáty. Rovněž byla vzata v úvahu skutečnost, že aditivum * · · · · · · ·· ««* ······· ·· · s touto vlastnosti by mohlo v případě, že by se použilo v průběhu konjugace, rovněž sloužit jako činidlo, bránící vzniku agregátů (a tak zvyšovalo výtěžek monomeru). Použitá reakční činidla byla zvolena na základě posudku, vypracovaného Federálním orgánem, pověřeným sledováním bezpečnosti a účinnosti léčiv a rovněž aditiv, která lze v léčivech použít na základě jejich možného účinku na rozpustnost hydrofobních částí a/nebo na základě jejich slučitelnosti s proteiny. Tyto studie vedly k identifikaci tří potenciálně použitelných aditiv.
Pro rozštěpení agregátů se použilo dvanáct permutací různých aditiv. Frakce agregátu, získaná z hP67,6-AcBut calicheamicinového konjuqačniho čištěni, která obsahovala ~25 % dimeru se zahustila na 0,7 mg/ml proteinu. Do jednotlivých podílů dimerem obohaceného hP67,6-AcBut se přidala různá aditiva: PBS, O, 3M glycinu, 0,2M glycinu + 2 % maltozy, O,1M glycinu + O,1M histidinu, 1 % pluronického F-68, 80 mM kyseliny kaprylové (kyseliny oktanové), 40 mM kyseliny kaprylové; 6 mM N-acetyltryptofanu, 1¾ benzylakoholu, 0,5% benzoátu sodného, 33%· propylenglykolu a 25% glycerolu. Každý ošetřený podíl se inkuboval při pokojové teplotě přes noc a následně analyzoval gelovou filtrací HPLC na Zorbaxu GF-250 a Superose 12 za použití dvou detektorů při 280 a 333 nm. Analýza se provedla jak pro poměr agregátu (neboli dimeru) ku monomeru, tak pro celkový izolovaný monomer. Výsledky: ukázalo se, že propylenglykol (PG) kyseliny kaprylové a glycerol jsou lepšími aditivy než ostatní aditiva, pokud jde o snižování dimeru bez toho, že by došlo ke snížení výtěžku proteinů. Jmenovaná aditiva snížila obsah agregátů o 50 až 90 %, zatímco ostatní aditiva neměla většinou žádný efekt.
Přiklad 3
- --·- il
Konjugace za použiti protiagregačních činidel
Na základě těchto výsledků se PG, CA a glycerol použily v průběhu konjugace. Kromě toho se vyzkoušely rovněž isopropanol a t-butanol. Isopropanol a t-butanol, pokud se použily s proteiny jako ko-rozpouštědla v nízkých procentických koncentracích, neměly žádné škodlivé účinky (osobní pozorování).
Konjugace hP67,6 na AcBut-calicheamicinu se provedla v —~ ' pří“tomňos ťi“^2“5““% P“G, δ’Ο’ΙϊΐΜ lyce rolu? 25 % isopropanolu (IPA) , 25 % t-butanolu, nebo 25 % PG + 80 mM , __________________, . . . ______________________________-i —:. --------------------------i--.------------ i— — 11 “Γ—
CA. Všechny pokusy se prováděly za použití 3,25 mg/ml proteinu v PBS, pH 7,4 a 6 molů účinné látky na mol MoAb. Všechny konjugace se porovnaly s kontrolní konjugací, prováděnou v 25 % DMF, zatímco všechny testované roztoky obsahovaly 5 % DMF ze zásoby účinné látky. Kontrolní konjugace se provedla za použití 4 M/M účinné látky v 25 % PG nebo 25 % DMF. Všechny vzorky se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě, přemístily do PBS v PD10 kolonách a analyzovaly pomocí spektrometrie, jejímž cílem bylo stanovit obsah účinné látky a proteinový výtěžek. Vzorky.se ; dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu a Superose.
Konjugáty, vzniklé v průběhu konjugační reakce, se čistily na FPLC Superose. Výsledky: Zdá se, že všechna tato aditiva jsou přínosná s výjimkou glycerolu (nízký obsah účinné látky). Pokud jde o výtěžek konjugátu, obsah účinné látky a minimalizaci agregátu, zdá se, že PG + CA jsou lepší.
Dále následovala řada studií testujících kombinaci CA s dalšími aditivy, optimalizaci PG koncentrace a přímá srovnání s t-BuOH.
Vzhledem k tomu, že se, jak již bylo diskutováno výše, zdá, že CA přidané do PG zvyšuje proteinový výtěžek a obsah účinné látky a minimalizuje agregaci, prováděla se konjugace na hP67,6 za použití PG, t-BuOH- nebo IPA (v každém případě 25 %), přičemž v. každém případě- se provedl pokus s CA a bez CA (80 mM), aby se zjistilo, zda může CA přinést spolu s .dalšími aditivy synergický výsledek. V ýsledky: t-BuQH__a CA byly v__p.o.u ž i.t ý.ch^_ko.nc.en.t racích slučitelné, zatímco IPA nepřinesl tak dobrý výsledek jako 'PG',-pokud-j^de-o_z'výšéní—vyťězku a sníženi agregáTĚň ’
Cílem provedených konjugací, ve kterých se použilo 10, 15 nebo 20 % a CA při 40 nebo 80 mM, bylo optimalizovat PG + PA podmínky. Analýza se provedla stejným způsobem jako v předcházejících případech. Výsledky: kombinace 20 % PG a 80 mM CA,' která poskytla nejlepší výsledky, produkovala více než 60 % proteinu s obsahem účinné látky 3 až 3,8. Závěr: t-BuOH byl stejně účinný jako kombinace PG a CA a proto se více pokusů věnovalo potvrzení těchto pozorování a optimalizaci podmínek pro použití t-BuOH.
Konjugáty se připravovaly spolu s hP67,6 v PBS za použití 5 až 20 % t-BuOH a 6 až 10 ekvivalenty účinné látky. Výsledky: 10 % t~BuOH se zdálo být dostatečným množstvím pro 6 ekvivalentů účinné látky pro přípravu konjugátů s obsahem 2,3 M/M a s malým obsahem agregátu v surovém produktu. Ukázalo se, že Hepesův pufr jako náhrada PBS není přínosný.
Μ · 4 « ·
4 4 Φ · · · *9
Φ 4 Φ 4 4 · · · · 4
4 «4 « 4 4 4 4 4 4 » 4 4 · · · 4
4 4 4 ·4««44· 44 4
Dále se provedly konjugace srovnávající kombinaci propylenglykolu (PG) při 20 % a 80 mM kyseliny kaprylové (CA) s 15 % t-BuOH. Porovnávající aditiva se testovala s 6, 9 a 12 moly účinné látky na mol hP67,6 v PBS. Výsledky: kombinace PG + CA se zdála být lepši ve smyslu proteinového výtěžku při přípravě produktu s vyšším obsahem účinné látky, zatímco v případě přípravy produktů s nižším obsahem účinné látky poskytla obě testovaná aditiva přibližně stejné výsledky.
Na tomto místě je třeba uvést, že použiti 20 % PG spolu s 80 mM CA se jevilo jako poněkud lepší aditivum než 15 % t-BuOH, ale obě testovaná aditiva představovala pods-ta-tné—z-l-epšen-í— op-rot-i— z-n-ámým—podmí-n-kám—Nicméně— zatímco^ t-BuOH nemá na pH proteinu v PBS žádný vliv, u při PG poklesne pH ze 7,4 na přibližně 6,9. K tomuto zjištění se dospělo na základe zjištění délky trvání jednotlivých reakcí, zatímco t-BuOH reakce byly ukončeny během 1 až 3 hodin, PG/CA reakce trvaly přes noc.
Příklad 4
Konjugace PG/CA při různých pH hodnotách
V tomto příkladu se provedla řada konjugací s 30 % PG/80 mM a s nebo bez nastaveni pH hodnoty ha 7,4. Konjugace se rovněž provedly za použiti 25 % vs. 30 % t-BuOH, v nepřítomnosti DMF. Výsledky: pH nastavení přispívá k lepšímu zabudování účinné látky.
Je zřejmé, že konjugace v PG + CA s pH nastaveným na
7,4 poskytuje mnohem lepší výsledky než konjugace v t-BuOH pro generování konjugátů s vysokým obsahem účinné látky.
• ·· ·
Pro obsahy ~2 M/M, tyto dva způsoby poskytují podobné výtěžky, ale zatímco obsahy účinné látky se při zvyšování poměru účinné látky ku proteinu zvyšovaly, výtěžky se v případě použití t-BuOH podstatně snížily až na 25 % výtěžku, dosaženého při použiti kombinace PG a CA (například obsah 5 M/M).
Příklad 5
Přípravy v .průmyslovém měřítku
V tomto příkladu se provedly zkušební přípravy v .p.rům.yslpvém_mě.řít.ku_T( z.a_p_ou.ž.ití__20_a.ž_4_0_mg_p.r.o_t.e.i.nu_s.píšcL______ .
než 0,5 až 1 mg na vzorek použitý pro experimentální ;
měřítko). Cílem tohoto pokusu bylo určit průmyslové využití nových podmínek a vyrábět konjugáty s širokým rozmezí obsahů účinné látky. Tyto konjugáty se analyzovaly in vivo na xenoimplantátových nádorech s cílem potvrdit oprávněnost aditiv při produkci konjugátu, které jsou účinné, a toho, že konjugáty s vyšším obsahem účinné látky jsou účinnější než konjugáty s nižším obsahem účinné látky.
Příprava pH67, 6-AcBut v průmyslovém měřítku se provedla (30 mg použitého proteinu) za použití pouze
4. molárních ekvivalentů účinné látky a 20 % PG/80 mM CA, 5 % DMF a pH nastaveného na 7,5. Za těchto podmínek vzniklo daleko méně agregátu než při použití známých způsobů přípravy. Konečný čistý monomer obsahoval 1,9 M/M účinné látky a proteinový výtěžek představoval 67 ·%.
Pro získání konjugátu s vyšším obsahem účinné látky se použily stejné podmínky jako v předcházejícím případě ale s tou výjimkou, že se namísto 4 molárních ekvivalentů účinné *·««· · ·· • · · · · · ♦ · · · ····· · · · · · • « * · · ·*···· • · · · · · · ·· φ»4 ··· ···· ·· · látky použilo 9 molárních ekvivalentů. Tím se dosáhlo pouze o něco větší agregace, ale získal se monomerni konjugát s obsahem účinné látky 3,2 M/M a proteinovým výtěžkem pouze o něco nižším, přibližně 60 %.
Přípravy v průmyslovém měřítku (30 mg proteinu) se sice podstatně zlepšily oproti původním výsledkům, ale stále poskytovaly o 30 až 40 % menši obsah účinné látky než by se dalo očekávat na základě výsledků dosažených v laboratorním měřítku. Předpokládalo se, že tento problém způsobilo mírné zvýšení množství DMF použité v průmyslovém měřítku.. Takže se provedl nespočet laboratorních studií s vyššími koncentracemi DMF, jejichž úkolem bylo potvrdit. zmínčnou^domněnkuT---“—'---'—“---~
Příklad 6
Vliv malých množství DMF během konjugace
Konjugace se prováděly v 10 % t-BuOH s 4 M/M účinné látky a koncentracemi DMF zvolenými z rozmezí od 1 % do 7 %. Zásobu účinné látky zde tvořilo 10 mg/ml DMF, které umožnilo použít nižší koncentrace DMF v průběhu konjugace. Výsledky: zdálo se, že zvýšení množství DMF způsobuje nižší zabudováni účinné látky.
Konjugace v laboratorním měřítku se provedly za použití 6,4 M/M účinné látky a 30 % PG/80 mM CA, ale za použití 0 až 8 % DMF vs. 25 % t-BuOH se 2 % a 8 % DMF.
Zásoby účinné látky se připravily v PG s cílem lépe kontrolovat koncentraci DMF. Výsledky: zjistilo se, že DMF zvyšuje agregaci (a snižuje tedy monomerni výtěžek) jak v případě PG/CA, tak v případě t-BuOH (více v kombinaci φφ «φφφ φ φ φ· φ· φφ « φ φφ
Φ · ι·ι· φ
Φ·Φ · φ φ φφ φ
PG/CA), přičemž pro konjugaci byla opět lepší kombinace PG/CA než t-BuOH.
Potom se provedla příprava v průmyslovém měřítku bez DMF, aby se potvrdily výsledky laboratorních pokusů. Konjugace začala při 30 % PG/80 mM CA a 6,1 M/M účinné látky. Provedené testy ukázaly, že tyto podmínky umožňují získat produkt s obsahem účinné látky 3,2 M/M, který se očekával na základě testů, prováděných v . laboratorním měřítku, což potvrdilo . potřebu vyloučit DMF jako ko-rozpouštědlo z reakční směsi.
Tato konjugace se ošetřila dalšími třemi ekvivalenty __________účinně látky, které produkovaly konečný čistý monomer s obsahem účinné látky 4,4 M/M a proteinovým výtěžkem 46 %.
Takže celkem se uskutečnily tři konjugace v průmyslovém měřítku, které poskytly konjugáty s 1,9, 3,2 a
4,4 moly účinné látky na mol proteinu, které se hodnotily in vitro a in vivo. Kombinace PG a CA se ukázala jako nej lepší reakční aditivo, zatímco DMF byl pro reakci nežádoucí.
Příklad 7
Konečná optimalizace
Za účelem nalezení optimálních- koncentrací PG as CA, optimální hodnoty pH, pořadí přidání a vhodných náhrad DMF jako rozpouštědel pro účinnou látku se provedla celá řada testů.
Všechny konjugace, prováděné v. laboratorním měřítku, se provedly ve 30 % PG/80 mM CA, ale s měnícím se pořadím ·· * »· <* přidání MoAb, PG, CA a zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH nebo DMSO. Výsledky: nej lepším pořadím přidáni bylo pořadí MoAb, potom PG, následně CA (nastavené pH) a následně zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH a DMSO se ukázaly jako přijatelné alternativní náhrady PG pro zásobní účinnou látku.
Studie konjugace se prováděly za použití 40, 55, 75 a 80 mM CA, ' a ve všech případech se použilo 25 % PG. Výsledky: zjistilo se, že nejlepších výsledků lze dosáhnout při 55 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné _____ látky. _______ _ · ______ __
Další konjugačni studie se provedly za použití 40, 50, 60 a 70 mM CA s 25 % PG, Výsledky: Zjistilo se, že nej lepší výsledky poskytuje 60 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné látky.
Rovněž se provedly konjugačni studie s 25 % PG + 80 mM CA a 0,2 nebo 4 % DMF. Tyto studie.se provedly proto, aby se ukázalo, zda-li jsou škodlivé i nízké koncentrace DMF. Výsledky: nebyly pozorovány žádné velké rozdíly, z čehož lze usuzovat, že problematické jsou pouze koncentrace vyšší než 4 %.
Dále se provedly konjugace s různou rychlostí míchání v průběhu konjugace. Výsledky: nebyly pozorovány žádné rozdíly.
Další konjugace se prováděly s účinnou látkou přidanou v EtOH namísto v PG. Výsledky: nebyly pozorovány žádné podstatnější změny oproti použití účinné látky v PG.
Řada konjugací se provedla v PG/CA a 6 M/M účinné látky za nastavení různých pH hodnot. Vývoj reakce a obsah φφ φφφφ • φ
Φ Φ Φ Β • 9 Β Φ Β · • · · · φ
Φ Φ · Β Φ ΦΦΦΦ··
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φφ Φ·* ····»·· ΦΦ Φ účinné látky se sledoval měřením reakčních složek a produktů hydrolýzy (pomoci RP-HPLC) . Výsledky: všechny experimenty ukázaly, že čím vyšší je pH hodnota, tím rychlejší je reakce, přičemž doba reakce se pohybovala v rozmezí od 12 hodin při pH 7 až do doby kratší než 45 minut při pH 8,5. Určilo se, že pH vyšší než 7,5 produkuje nejvyšši výtěžek a obsah účinné látky.
Stejný postup za použití PG/CA aditiv se použil pro konjugaci AcBut-calicheamicinu na dva další humanizované MoAbs, CT-M-01 a A33. Při použití těchto humanizovaných __ MoAbs se získaly podobné obsahy účinné látky a výtěžky jako_ při použití humanizovaného P67,6 a to jak v laboratorním, — ----------t'a'k-v-průmysÍovém~měři~t~ku'·'1 —1--·----·—'—1----------1------—------—
Přiklad 8
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 5 mg humanizované CT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 25 % propylenglykolu (PG) a 80 % kyseliny kaprylové. Reakce se prováděla přes noc (přibližně 24 hodin) při pokojové teplotě (25°C). Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
Výsledky: získalo se 75 % monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M.
*
Přiklad 9
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 36,6 mg hCT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA. Reakce se prováděla 2 hodiny přibližně při 25°C. Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
·· «·· • to * » · · · · ·· · · «
Výsledky: 60 % monomeru s obsahem účinné látky
2,2 M/M. Příklad 10
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 1 mg humanizované A33 MoAb v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA.
Výsledky: získalo se přibližně 50 % monomeru s obsahem účinné látky 1,8 M/M. Poslední experiment nám ukázal, že hA33 je složitým proteinem, pokud jde o práci s ním, vzhledem ke zvýšené tendenci jeho konjugátů tvořit agregáty
Příklad 11
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 50 mg hP67 v přítomnosti 200 mM a 5 % ethanolu (ze zásobní účinné látky). Inkubace trvala 2 hodiny při 25°C.
Výsledky: získalo se ~95 % monomeru s obsahem účinné látky 2,1 M/M a proteinovým výtěžkem 65 %.
Zjistilo se tedy, že dobré výsledky lze získat, pokud se podstatně zvýší koncentrace CA a sníží množství ko-rozpouštědla
1· • ·· · 3 ·· ·· »·· ·
• ♦ * ·« · « • 9 •
«1 1 • ·♦ • · c · •
P ♦ e. φ • · · 4»v •
• • ♦ « • 1
··· ♦ · · ···· *) * •
Přiklad 12
Konečný postup pro humanizované protilátky
Na základě všech výše zmíněných výsledků se doporučil následující konečný postup pro vývoj hP67,6 konjugace na AcBut-calicheamicin: použilo se pět zásobních roztoků: hP67,6 při -6,5 mg/ml v PBS (50 mM fosforečnanu sodného, 100 mM NaCl, pH 7,4), propylen glykol (PG), 1M NaOH, 1M kyseliny kaprylové (CA) v PBS, pH 7,4, a účinná látka v PG (-6 mg/ml). Konečné koncentrace během konjugace byly --n-á-s-l-eduj-í-eá-:—30—%-PG—(-5-%—PG-by-l-o—ze—zásobní—účinné—látky-}..,~ 60 mM CA, přibližně 4 mg/ml p67,6 a 6 molů účinné látky na mol hP67,6. PG se přidal do hP677~6_li důkladně promícHarT Dále se přidala CA a směs se opět důkladně promíchala. Alternativně se CA přidala do 200 mM konečné koncentrace a 5 % PG (nebo EtOH) se získalo z přidání účinné látky (AcBut-calicheamicinu). Přidáním přibližně 10 ml NaOH/ml roztoku se nastavilo pH 7,7 až 7,8. Posléze se přidala účinná látka a roztok se intenzívně míchal. Roztok se inkuboval při 25°C za stálého protřepávání 3 hodiny. Po inkubaci následovala filtrace přes filtry Millex HV, která měla odstranit nerozpustný materiál. Konjugát se následně čistil pomocí gelové filtrace ne SEPHACRYLu S-200 v PBS (pH 7,4) za použití méně než přibližně 1 % zatížení, pro malé konjugace, <0,5 ml, se použila Superose 12 FPLC v PBS.
Konečný monomerní (<4 % dimeru) konjugát byl připraven v proteinovém výtěžku vyšším než 60 % a obsah účinné látky činil >2,5 molů účinné látky/mol proteinu.
Tento postup se zdál být účinný u tří testovaných humanizovaných MoAbs: A33, CT-M-01 a p67,6, které představují dva různé isotypy (IgGi, IgG<, resp. IgGJ .
• · ·
Příklad 13
Optimalizace podmínek pro myší protilátky
Pokud se stejné postupy aplikovaly na myší MoAbs, potom poskytly určitá zlepšení oproti použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla, ale byly obecně méně účinné proti agregaci než v případě humanizovaných protilátek, jak bude patrné z následujících příkladů. Výsledky získané pro jednotlivé MoAb se značně liší, což opět ukazuje, že nejlepší konjugační postup je pro. každý konjugát calicheamicinu a nosiče jiný, ale že varianty obecných postupů počTle vynáTěžtT vykazují ve všech Testovaných případech podstatná zlepšení oproti výsledkům dosaženým za použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla.
Výše popsané konjugační postupy využívající kombinaci PG/CA poskytly produkty s následujícími obsahy účinné látky:
MoAb Obsah
Anti-Tac 0,7
M5/114 1,2
Campath II 1,4
MN-1 1,2 ·
LC-1 1,0
LK-2 6 1,2
TH-69 1,0
A33 1,1
účinné látky (M/M) fa · fa fa fa β ♦ fa · «
• fa · · fa fa
• fa fa·'· ···· *>· fa
Při koncentraci 20 až 40 % se získaly pouze nízké proteinové výtěžky. Pokud se mA33 konjugovalo za použití 8 M/M účinné látky, potom konečný obsah v monomeru činil pouze 1,1 až 1,3 M/M. Konjugát protilátky Anti-Tac s obsahem 0,7 M/M se rekonjugoval v přítomnosti 20 % t-BuOH, protože toto aditivum bylo nej lepším aditivem, pokud jde o zlepšeni zabudování účinné látky do konjugátu. Tato rekonjugace zvýšila obsah účinné látky na 2,0 M/M, ale ve výtěžku pouhých 23 %.
Konjugace za použití PG + t-BuOH A-g-]^QP£y-p’Gy’CA SyS^-gm poskytoval pouze mírné zlepšení v kombinaci s výše zmíněnými MoAbs, použití t-BuOH/(t-Bu/PG) PG se zdálo býti slibné. Následující studie popisují konjugace, ve kterých se použily PG a t-BuOH v kombinaci. To vedlo k závěru, ze PG/t-BuOH systém je více vhodný pro zmíněné myší MoAbs, zatímco systém PG/CA je lepší pro humanizované MoAbs, které byly analyzovány.
Konjugace se prováděly s různými variantami koncentrací t-BuOH a PG. Zjistilo se, že PG je v přítomnosti AcBut calicheamicinu a t-BuOH použitelný, pro rozpouštění konjugačních roztoků, pro celou, řadu myších MoAbs. Pokud se Anti-Tac konjuguje ve 20 % t-BuOH, 10 % PG a 6 M/M účinné látky, potom se získá 40 % monomeru s , obsahem účinné látky 1,3 M/M. Pokud se konjugace provede v 15 % t-BuOH, 15 % PG a 6,7 M/M účinné látky, potom se získá 50 % produktu s obsahem účinné látky 1,4 M/M, což je mírné zlepšení oproti předcházejícímu pokusu, ale podstatně lepší výsledek v porovnání s přibližně 20 % výtěžkem produktu s obsahem účinné látky 0,7 M/M, který se získal v PG/CA. Pokud se použily stejné podmínky, ale koncentrace proteinu «
♦ !
·.
se zvýšila na 2,8 mg/ml (u přibližně 2 mg/ml), potom se konečný obsah účinné látky zvýšil na 2,2 M/M.
V případě mA33, proteinu, o kterém se ví, že práce s ním je často problematická, nebyly nalezeny podmínky, které by mohly přinést podstatně vyšší obsah účinné látky než 1,0 M/M, ale výše popsaná kombinace t-BuOH a PG (s 8 M/M účinné látky) poskytla konjugát v 60 % výtěžku a to dokonce lij i v průmyslovém měřítku. Tři IgGi myší MoAbs (u kterých se . předpokládá, že budou podobně chemicky reagovat) ΜΟΡΟ, M44 a M67, pokud konjugovaly za v podstatě identických podmínek (15 % t-BuOH, 10· až 20 % PG, 6,7 M/M účinné látky) produkovaly monomer s obsahem účinné látky přibližně 1,0, ______________ale ve výtěžku pohybujícím se od 14 do 45 %. V případě MOPC. . . zvýšení proteinové koncentrace na 2,8 mg/ml (jako v případě Anti-Tac) a za použití 8 M/M účinné látky v 15 % t-BuOH, 20 % PG pufrovém systému zvýšilo obsah účinné látky na
1,7 M/M při přibližně 50 % výtěžku.
Konečný postup pro myší protilátky
Na základě této řady konjugací se určil postup pro konjugaci těchto podstatně lišil od postupu, doporučený který se . testované myších MoAbs, navrženého pro toho se získané optimální účinné látky v případě MoABs značně lišily, což humanizované protilátky. Kromě proteinové výtěžky a obsahy jednotlivých testovaných myších naznačuje, že určitá optimalizace podmínek může být pro nalezení nejlepších podmínek pro libovolný proteinový nosič žádoucí.
Jako pufr se použil PBS při pH 7,4, ale MoAb zásobní roztok obsahoval 4 až 5,5 mg/ml. Jako další ko-rozpouštědlo se použil t-BuOH, ale nikoliv CA. Zásobní roztok účinné *· ···· · *· · ···, *·· ·*·«<* • · ··· · . . , • ϊ · · ’ · · ··· t ·· ··. (Μ ···« c· I látky (8 až 10 mg/ml) se připravil v DMSO nebo DMF. Konečné ' reakční podmínky představovaly 15 % t-BuOH, přibližně 20 % propylenglykolu (nebo více, pokud je to nezbytné pro vyčištěni roztoku), 2 až 4 % DMSO (ze zásobního roztoku účinné látky) a 6 až 8 molů účinné látky na mol proteinu. Konjugaci předcházela inkubace při 25°C za stálého míchání, která trvala 3 až 20 hodin. Čištění se provádělo stejným způsobem jako v případě výše popsaných humanizovaných konjugátů. Konečné proteinové výtěžky se pohybovaly v rozmezí od 25 % do 60 % a obsahy účinné látky se pohybovaly od 1 do 2,2 molů účinné látky na mol MoAb, v závislosti na ——j_e dno-tí-i-v-ý e h-M o Ab-.— -—-----————— ——————-— -Příklad 14
Vliv t-BuOH na sacharidové konjugáty
MOPC-21 se oxidoval v pH 5,5 acetátovém pufru pomocí 15 mM NaJOí 45 minut při pokojové teplotě. Pufrovaný MOPC-21 se posléze přemístil do čerstvého acetátového pufru, čímž se měla odstranit vyčerpaná oxidační činidla. Část této zoxidované protilátky se ošetřila disulfidem, který vznikl jako výsledný produkt uvedení N-acetyl gamacalicheamicinu do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-
3-methylbutanové (GAD), v přítomnosti 15 % DMF. Druhá část se ošetřila stejnou koncentrací GAD v přítomnosti 5 % DMF a 15 % t-BuOH. Obě reakce se nechaly probíhat 17 hodin při pokojové teplotě. V obou případech .došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Množství agregátu v případě konjugační reakce s t-BuOH bylo nižší, než v případě reakce s pouhým DMF (4,1 % vs. 7,3 %). Po vyčištění pomocí gelové vylučovací chromatografie obsahoval konjugát, ·♦ ··· který byl připravený reakcí používající pouze DMF, 3,2 M/M účinné látky a 3 % zbytkového agregátu, zatímco konjugát, který se připravil v přítomnosti t-BuOH obsahoval 5,1 M/M účinné látky a zbytkový agregát byl nezjistitelný.
Příklad 15
Vi
Vliv PG/CA na vznik nehydrolyzovatelného konjugátu h-CT-M-01 se ošetřil OSu esterem disulfidu, získaného jako produkt uvedeni N-acetyl gama-calicheamicinu do reakce s kyselinou 4-merkapto-4-methylpentanovou, v přítomnosti ____15 % DMF v Hepesově pufru. Druhá konjugace se provedla za použiti 30 % PG a 80 mM CA namísto DMF. Obě reakce se nechaly probíhat 2 hodiny při pokojové teplotě. V obou případech došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Ačkoliv množství agregátu (přibližně 2 %) a obsah účinné látky (3,95 M/M s DMF vs. 4,12 M/M ,s PG + CA) bylo v případě obou reakcí srovnatelné, v případě reakce používající PG + CA se dosáhlo vyššího výtěžku (60 % vs. 50 %) .
V závěru je třeba uvést, že výše uvedená příkladná provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak
I» neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Claims (33)

  1. monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné látky, vysokým výtěžkem a sníženou aglomerací, které mají obecný vzorec
    Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
    Pr znamená proteinový nosič,
    X znamená spojku, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
    W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
    m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t í m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny
    slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-ro'zpouštedlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) přísadu, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterém
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní neb o-—t r-i-va l e n-tn-í^— c-y-k-l-oa-l-k-y-1- a-l-k-y-l-o-v-ý-—n eb© —be-t e-r o c-y-k-l-© - alkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
    Z znamená -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)-,
    -CH2NHNHC(=O)NH-,
    -CH=N-, -CH2NH-,
    -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)NH-,
    -CH=NNHC(=S)NH-, ' -CH2NHNHC(=S)NH-,
    -0C(=0)-, -SS-, o
    ---NHCOCHj---CH
    I nebo (CH^.,
    CCOH
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - CťZ1) = Q = Sp) ve kterém
    Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
    Sp1 znamená vazbu, -Ξ-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
    -N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2)n _Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z' musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
    1,4-fenylen připadne substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2)nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
    n znamená celé číslo od 0 do 5;
    R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s uhlíku, nebo trialyklammonium-A’ s alkylovém zbytku, ve kterém A přijatelný aniont doplňující sůl;
    atomy uhlíku,.
    1 až 3 atomy
    1 až
    I
    ,.y halogenu, 3
    3 atomy uhlíku v znamená farmaceuticky
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenýlen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, _________ 1,5-,_1, 6-,_1,7-, 1,8-,_2,_3^z_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo.......
    přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5’ atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nC0NHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
    Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
    « v . • « · w •· · · *· • • 9 • · • Φ Φ · fe • *·» • ♦ » • • » • • · · · · i 9. ** • « * *4
    Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR' , -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
    -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocyklo,a 1 ky la.l.k y lo.v_ýL—r.a.d i-kál— s—l__a-ž——1-8—a-tomy—uh-l-í-k-u—n ebodivalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále, substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s. 1 až 5 atomy uhlíku; a
    Q znamená =NHNCO~, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO-.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', I -S (CH2)nC00R' , -0 (CH2)nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a
    Rř mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, ' 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ———------feh-i-oaikox-ys-kupi-nami— s^l— až—4— atOmy^uhTíkuT-atomy Halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) „COOR', “ ’ \ -Š7ČH2) nCOOR', -O (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR';
    Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) nCOÓR' , -S(CH2)nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ; a
    Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.
    •
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačený t i1 m , že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku,
    Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
  6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2Φ· ···· • · ·.
    » « · ·· \
  7. 7. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
  8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)7 a Sp znamená -CH2C (CH3) 2-.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, ___.__že. _ ca 1 i.che ami c i nový—de-r-i-v á-t—obs-a-huje-^-gama~c aŤibhě ami c írf nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do 1,0 mg/ml.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že humanizovaná'monoklonální protilátka je· přítomna v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
    ·· • ♦ ···* * • ·» ·· ·' Φ ··· • • Φ «« • · b ·’ • ♦ • • · * · ·· ' b • 9 • * ♦ 4 • · • ·
  13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada je v kroku (1) přítomna v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 do 300 mM.
  14. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo obsahuje propylenglykol v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 60 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
    •ř
  15. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM.
  16. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlem v kroku (1) je polypropylenglykol v množství tvořícím 30 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství 60 mM.
  17. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo je přítomno v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 % do 10 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 150 mM do
    300 mM.
  18. 18.
    Způsob podle nároku
    ·· ··♦ · • · • ·· « · i *> « • JÍ •f • ·♦· • ·: · • • * • · • * • · ··· ··· «»··
    17, vyznačený že zmíněným ko-rozpouštědlem je ethanol.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že ethanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 5 % objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
  20. 20. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že^ko^rozpouštědlem v kroku (1) je propylenglykol, který je přítomen v množství představujícím 5% objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
  21. 21. Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinóvého derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají obecný vzorec
    Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
    Pr znamená proteinový nosič,
    X. znamená spojku, která' představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
    W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
    ««·· • ·♦ • · 9' ·· · · • ♦. ♦ • · »♦· • · · « • e • · · · · • · · « • · • ♦ · · · ·· ··« ······· « · ·
    m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t i m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicínového derivátu a
    proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konju gá.t u. _př ip r a-veného—v— -k-r oku—tl·)— z-avzniku monomernich konjugátů.
  22. 22. Způsob, podle nároku 21, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterém
    Sp znamená divalentni nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentni nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentni nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se * 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,
    N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud
    Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a .47
    Z znamená -NHC(=0)-,
    -CH2NHNHC(=0)~, -CH=NNHC(=0)NH-,
    -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-,
    -0C(=0)-, -SS-,
    « · ···· • ·· ·· ··· · • • • «« · • *1 * • • ··· ♦ · • * • • • · • · · ·· · • • • • · • • ·· ν·« ··« ·*·· •
    -CH=NNHC(=0)
    -CH2NHNHC(=0)NH-,
    -CH=N~, -CH2NH-,
  23. 23. Způsob podle nároku 21,vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - C(ZX) = Q = Sp) ve kterém
    Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
    Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHC0-, -NR'-,
    -N(CH2CH2)2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2) n-Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -0- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
    1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami • · ·· » ί· ···· ♦ ♦ ·· •· ··· «9· * • 99 ·* ··· « s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
    n znamená celé číslo od 0 do 5;
    R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,_nebo__t.rialy.klammonium-A-— s—1—až—3—atomy—uhrtiku- v alkylovém zbytku, ve kterém A“ znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl’;
    Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nC00R', -S (CH2) nCOOR' , -0 (CH2) nCONHR' , -Ξ (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
    1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s' 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy
    toto toto·· • ·· toto · ·« i ♦ · to · · *i i • · ·♦· • · to ♦ * • to · · * · to ··· * • to · * · ·· · · to ··· ···♦ *to * 49 uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -O(CH2) nCOOR' ,
    -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
    Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
    Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 — ----atomy—uh-lrku^al-koKýškupTnami' s l~~a ž 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
    -Ξ (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
    Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylóvý radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methýlpyrrolyl, pyridinyl,
    N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,
    N-methylkarbazoyl, aminókourmarinyl nebo fenazinyl a pokud
    Sp znamená trivalentní radikál, potom může být' dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a • · · · · 99
    9 9 999 9f • · 9 9 9
    9 9 9 99 •9 999 ll« 9999
    ů· £ Q znamena =NHNCO-, =NHNCS-, -NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO“. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' význam definovaný v nároku 23 pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu; Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma_ nebo_tř.emi_alkyl.o.v-ými-s-kup-l·Ham-is 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' , -S (CH2) nC0NHR' , ve. kterých n a R' význam definovaný v nároku 23 nebo Ar znamená 1,2-, 1,3, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR' , -O(CH2)nCONHR' nebo -S (CH2)nC0NHR' ; Alk2 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
    • ·· · • « ·· · · · · * • · · · · «·*«*» • · · · · * · • · ··· ··♦ ··«» ·· * atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',
    -O (CH2) „COOR', -S (CH2)nCOOR', nebo Ξ (CH2) „CONHR' ;
    Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.
  24. 25. Způsob podle nároku 24,vyznačený tím, že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku, Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
  25. 26. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená ~CH2C (CH3) 2-.
  26. 27. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
  27. 28. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2~.
  28. 29. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, £ že calicheamicinový derivát obsahuje gama calicheamicin nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
    t
  29. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v
    44 4·»· • 44 44 4 4 4 * • 4 • ·· · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 ♦ · • 4 4 4 4 4 V 4 4 • 4 4 4 f ·· • 4 4 4*· »444 4 4 4
    množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do
    1,0 mg/ml.
  30. 31. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
    £
  31. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačený tím, že humanizovaná monoklonální protilátka je přítomna v kroku
    ------—-------- v~mnóžs’ťvi pbh'ýbuj”icím~”~se— ^přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
  32. 33. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 25 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
    i,
  33. 34. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 15 % objemu roztoku.
CZ0393997A 1995-06-07 1996-05-10 Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu CZ298024B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/475,005 US5712374A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ393997A3 true CZ393997A3 (cs) 1998-03-18
CZ298024B6 CZ298024B6 (cs) 2007-05-30

Family

ID=23885856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0393997A CZ298024B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-10 Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712374A (cs)
EP (1) EP0837698B1 (cs)
JP (2) JPH11508232A (cs)
KR (1) KR100499648B1 (cs)
CN (1) CN1094063C (cs)
AR (1) AR002360A1 (cs)
AT (1) ATE204180T1 (cs)
AU (1) AU703862B2 (cs)
BG (1) BG63492B1 (cs)
BR (1) BR9608564A (cs)
CA (1) CA2223329A1 (cs)
CY (1) CY2355B1 (cs)
CZ (1) CZ298024B6 (cs)
DE (1) DE69614551T2 (cs)
DK (1) DK0837698T3 (cs)
ES (1) ES2160818T3 (cs)
GR (1) GR3036930T3 (cs)
HU (1) HU221246B1 (cs)
IL (1) IL118565A (cs)
IN (1) IN182139B (cs)
MX (1) MX9709316A (cs)
NO (1) NO324609B1 (cs)
NZ (1) NZ307926A (cs)
PT (1) PT837698E (cs)
TW (1) TW419377B (cs)
WO (1) WO1996040261A1 (cs)
ZA (1) ZA964614B (cs)

Families Citing this family (629)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050159588A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
SI2283866T1 (sl) 1999-06-25 2015-07-31 Genentech, Inc. POSTOPKI ZA ZDRAVLJENJE Z UPORABO KONJUGATOV MAYNTASINOIDNIH PROTITELES PROTI ERbB
NZ521540A (en) 2000-04-11 2004-09-24 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
JP4961095B2 (ja) * 2001-05-31 2012-06-27 メダレックス インコーポレイテッド 細胞毒素、プロドラッグ、リンカーとその有用な安定剤
EP2277542B1 (en) 2001-06-01 2014-04-16 Cornell Research Foundation Inc. Modified antibodies to prostrate-specific membrane antigen and uses thereof
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
EP2000482A1 (en) 2001-06-20 2008-12-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
NZ573742A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly breast tumor - TAT212
KR100801388B1 (ko) 2002-01-02 2008-02-05 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
US8093357B2 (en) * 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2481507A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2015246156B2 (en) * 2002-05-02 2017-06-29 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
UA88599C2 (ru) 2002-05-02 2009-11-10 Уайт Холдингз Корпорейшн Коньюгат производное калихеамицина-антитело, способ его получения и способы лечения
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
DK1585966T3 (da) 2002-07-15 2012-02-20 Hoffmann La Roche Behandling af cancer med anti-ErbB2-antistoffet rhuMab 2C4
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
PT2784084T (pt) 2003-07-08 2019-10-01 Genentech Inc Anticorpos antagonistas contra polipéptidos heterólogos il-17a/f
WO2005012531A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody cdr polypeptide sequences with restricted diversity
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
SI2295073T1 (sl) 2003-11-17 2014-07-31 Genentech, Inc. Protitelo proti CD22 za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora
CA2548757A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Genentech, Inc. Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
TW200539855A (en) * 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
RU2386638C2 (ru) 2004-03-31 2010-04-20 Дженентек, Инк. Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела
BRPI0510909A2 (pt) * 2004-05-19 2008-12-16 Medarex Inc composto de ligaÇço fÁrmaco-ligante citotàxico, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula e mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de tumor
RU2402548C2 (ru) * 2004-05-19 2010-10-27 Медарекс, Инк. Химические линкеры и их конъюгаты
SI2471813T1 (sl) 2004-07-15 2015-03-31 Xencor, Inc. Optimirane Fc variante
WO2006014729A2 (en) 2004-07-20 2006-02-09 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
EP1774022B1 (en) 2004-07-26 2014-12-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation
AU2004224925C1 (en) * 2004-08-30 2011-07-21 Biotest Ag Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
LT3530673T (lt) * 2004-09-03 2022-06-10 Genentech, Inc. Humanizuoti anti-beta7 antagonistai ir jų panaudojimas
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
CA2587617C (en) 2004-11-12 2011-02-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
JP2008526883A (ja) 2005-01-07 2008-07-24 ディアデクサス インコーポレーテッド Ｏｖｒ１１０抗体組成物および使用方法
CA2592177A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
BRPI0607757A2 (pt) * 2005-02-18 2009-10-06 Medarex Inc anticorpo, composição, imunoconjugado, molécula bi-especìfica, molécula de ácido nucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, hibridoma, método para preparar um anticorpo anti-psma, e, usos de um anticorpo, ou porção de ligação a antìgeno do mesmo
PL1850874T3 (pl) 2005-02-23 2014-03-31 Genentech Inc Wydłużanie czasu do progresji choroby lub przeżycia u chorych na raka jajnika stosujących pertuzumab
US20060204505A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
US8323645B2 (en) 2005-03-24 2012-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
US20090214536A1 (en) 2005-04-07 2009-08-27 Guoying Yu CACNA1E in Cancer Diagnosis, Detection and Treatment
US20090220495A1 (en) 2005-04-07 2009-09-03 Abdallah Fanidi Cancer Related Genes (PRLR)
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
EP2186402A1 (en) 2005-06-06 2010-05-19 Genentech, Inc. Knock-out animal models for novel genes and methods of use
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
AU2006268227A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc Optimized anti-Ep-CAM antibodies
CA2619577A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1937311A2 (en) 2005-09-30 2008-07-02 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methods and compositions for modulating immune tolerance
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
ATE534629T1 (de) 2005-10-26 2011-12-15 Medarex Inc Verfahren und verbindungen zur herstellung von cc-1065-analoga
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
EP1962584A2 (en) 2005-11-21 2008-09-03 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US20070237764A1 (en) * 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
EP2623516B1 (en) 2005-12-02 2015-07-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r
RU2470941C2 (ru) * 2005-12-02 2012-12-27 Дженентек, Инк. Связывающие полипептиды и их применения
US20070160577A1 (en) * 2005-12-06 2007-07-12 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
ES2535856T3 (es) 2005-12-15 2015-05-18 Genentech, Inc. Métodos y composiciones para dirigirse a la poliubiquitina
BRPI0706840A2 (pt) 2006-01-05 2011-04-05 Genentech Inc anticorpos anti- ephb4 isolado polinucleotìdeo, vetor, célula hospedeira, método para produção de um anticorpo anti ephb4, método para produção de um imunoconjugado anti ephb4, método para a detecção de ephb4, método para diagnosticar um distúrbio composição, método para inibir a angiogênese, método para tratar um cáncer, tumor e/ou distúrbio da proliferação celular e uso de um anticorpo
EP1988768A2 (en) 2006-02-17 2008-11-12 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
TW200806685A (en) 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
CA2644743C (en) 2006-03-08 2015-05-19 Waldemar Debinski Soluble monomeric ephrin a1
CN101437850B (zh) 2006-03-10 2013-10-09 惠氏公司 抗5t4抗体及其用途
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP2389947A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
CA2647277A1 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
CA2650126A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
AU2007297565A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
AR060978A1 (es) 2006-05-30 2008-07-23 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos
ME01786B (me) 2006-08-14 2014-09-20 Xencor Inc Optimizovana antitela usmerena na cd19
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
HRP20120683T1 (hr) 2006-10-27 2012-09-30 Genentech Protutijela i imunokonjugati te njihove uporabe
EP2104513B1 (en) 2006-11-27 2015-05-20 diaDexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
BRPI0806403A2 (pt) 2007-02-09 2011-09-06 Genentech Inc anticorpo anti-robo4, usode um anticorpo e método de obtenção de imagem
JP2010519310A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 メダレックス インコーポレイテッド 単一のアミノ酸を有する化学リンカーおよびその複合体
CN101680897B (zh) 2007-03-02 2013-11-13 健泰科生物技术公司 基于低her3表达预测对her二聚化抑制剂的响应
EP2474556A3 (en) 2007-03-14 2012-10-17 Novartis AG APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
EP2708557A1 (en) 2007-05-30 2014-03-19 Xencor, Inc. Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
US9845355B2 (en) 2007-07-16 2017-12-19 Genentech, Inc. Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
PT2474557E (pt) 2007-07-16 2014-12-03 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização
KR101922788B1 (ko) 2007-09-26 2018-11-27 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 정상영역 개변체
KR20100097691A (ko) * 2007-11-12 2010-09-03 테라클론 사이언시스, 아이엔씨. 인플루엔자의 치료 및 진단을 위한 조성물 및 방법
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
US9446146B2 (en) * 2007-12-26 2016-09-20 Biotest Ag Methods and agents for improving targeting of CD138 expressing tumor cells
AR069981A1 (es) 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Los "anticuerpo modificado geneticamente que reconocen cd138".
HUE044466T2 (hu) 2007-12-26 2019-10-28 Xencor Inc Megváltozott FcRn-kötõdési képességû Fc variánsok
MX2010007102A (es) * 2007-12-26 2011-07-01 Biotest Ag Inmunoconjugados dirigidos contra cd138 y sus usos.
AR069979A1 (es) * 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
RU2553566C2 (ru) 2008-01-31 2015-06-20 Дженентек, Инк. АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
MX2010009885A (es) 2008-03-10 2010-11-30 Theraclone Sciences Inc Composiciones y métodos para la terapia y diagnóstico de citomegalovirus.
SG2014014138A (en) * 2008-03-31 2014-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for treating and diagnosing asthma
KR101924831B1 (ko) 2008-04-09 2018-12-05 제넨테크, 인크. 면역 관련 질병의 치료를 위한 신규한 조성물 및 방법
DK2279004T3 (en) * 2008-05-16 2015-02-02 Hoffmann La Roche USE OF biomarkers for assessment of treatment of gastrointestinal inflammatory disorders WITH beta7 integrin antagonists
ES2442024T3 (es) 2008-07-15 2014-02-07 Academia Sinica Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados
KR101712214B1 (ko) 2008-10-01 2017-03-03 제넨테크, 인크. 항-노치2 항체 및 사용 방법
CA2747248A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Sharookh Kapadia Hepatitis c virus combination therapy
WO2010092135A2 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Novozymes Biopharma Uk Ltd. Albumin variants and conjugates
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
SG174378A1 (en) 2009-03-20 2011-10-28 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
SG174515A1 (en) 2009-03-25 2011-10-28 Genentech Inc NOVEL ANTI-a5ß1 ANTIBODIES AND USES THEREOF
BRPI1006448B1 (pt) 2009-03-25 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo antagonista anti-fgfr3, anticorpo monoclonal, polinucleotídeo, vetor, micro­organismo transgênico, método para produção de um anticorpo anti-fgfr3, formulação farmacêutica e usos do anticorpo antagonista anti-fgfr3
MX2011010264A (es) 2009-04-01 2011-10-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5 e inmunoconjugados y metodos de uso.
RU2598248C2 (ru) 2009-04-02 2016-09-20 Роше Гликарт Аг Полиспецифичные антитела, включающие антитела полной длины и одноцепочечные фрагменты fab
AU2010236256C1 (en) 2009-04-16 2015-10-22 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-TNF-alpha antibodies and their uses
WO2010121125A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wake Forest University Health Sciences Il-13 receptor binding peptides
SG175305A1 (en) * 2009-04-23 2011-11-28 Theraclone Sciences Inc Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
BRPI1013085A2 (pt) 2009-05-13 2020-11-03 Genzyme Corporation imunoglobulinas anti-cd52 humana
JP2012527473A (ja) 2009-05-20 2012-11-08 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
PT2437785E (pt) 2009-06-04 2015-04-20 Novartis Ag Método de identificação de sítios para conjugação de igg
KR20120034739A (ko) 2009-06-17 2012-04-12 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 항-ｖｅｇｆ 항체 및 그의 용도
BR112012002083A2 (pt) 2009-07-31 2016-11-08 Genentech Inc inibição de metaste tumoral
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
EP2473522B1 (en) 2009-09-02 2016-08-17 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
RU2573915C2 (ru) 2009-09-16 2016-01-27 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение
EP2488873B1 (en) 2009-10-16 2015-08-05 Novartis AG Biomarkers of tumor pharmacodynamic response
JP5889794B2 (ja) * 2009-10-19 2016-03-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 肝細胞増殖因子アクチベーターの調節
US8697386B2 (en) 2009-10-22 2014-04-15 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein
ES2534646T3 (es) 2009-10-22 2015-04-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-hepsina y métodos de uso de los mismos
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
TW201122101A (en) 2009-10-28 2011-07-01 Facet Biotech Corp Anti-EGFR antibodies and their uses
RU2607374C2 (ru) 2009-10-30 2017-01-10 Новозаймс Байофарма Дк А/С Варианты альбумина
RU2585488C2 (ru) 2009-11-05 2016-05-27 Дженентек, Инк. Способы и композиция для секреции гетерологичных полипептидов
MX2012006072A (es) 2009-11-30 2012-07-23 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores.
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
HUE044179T2 (hu) * 2009-12-10 2019-10-28 Hoffmann La Roche Elsõsorban humán CSF1R extracelluláris domén 4-et megkötõ antitestek és ezek alkalmazása
TWI505836B (zh) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ－ｃ抗體及其使用方法
US8937159B2 (en) 2009-12-16 2015-01-20 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-HER2 antibodies and their uses
CA2784385A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-bv8 antibodies and uses thereof
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
SG183335A1 (en) 2010-02-23 2012-09-27 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CN102918061B (zh) 2010-03-05 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
EP2542587A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
CN106432474A (zh) 2010-03-12 2017-02-22 艾伯维生物医疗股份有限公司 Ctla4蛋白和其用途
AR080795A1 (es) 2010-03-24 2012-05-09 Genentech Inc Anticuerpos anti-lrp6 (proteina relacionada con el receptor ldl tipo 6)
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
US10233228B2 (en) 2010-04-09 2019-03-19 Albumedix Ltd Albumin derivatives and variants
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
WO2011133886A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
KR20130079384A (ko) 2010-05-03 2013-07-10 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
PL2575847T5 (pl) 2010-05-25 2022-07-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposoby oczyszczania polipeptydów
CA2795972A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Genentech, Inc. Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
CN103068406B (zh) 2010-06-08 2017-06-30 基因泰克公司 半胱氨酸改造的抗体和偶联物
AR082017A1 (es) 2010-06-18 2012-11-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-axl (receptor de tirosina quinasas) y metodos de uso
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
CN105585630B (zh) 2010-07-29 2020-09-15 Xencor公司 具有修改的等电点的抗体
WO2012018771A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Genentech, Inc. Chronic lymphocytic leukemia (cll) biomarkers
JP2013540701A (ja) 2010-08-12 2013-11-07 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法
CA2806640A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Roche Glycart Ag Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use
WO2012021773A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Genentech, Inc. Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease
KR101780131B1 (ko) 2010-08-13 2017-09-19 로슈 글리카트 아게 항-fap 항체 및 이의 사용 방법
CN103068846B9 (zh) 2010-08-24 2016-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体
ES2774369T3 (es) 2010-08-31 2020-07-20 Theraclone Science Int Anticuerpo de neutralización del virus de la inmunodeficiencia humana
RU2013114360A (ru) 2010-08-31 2014-10-10 Дженентек, Инк. Биомаркеры и способы лечения
JP5866130B2 (ja) 2010-09-10 2016-02-17 アペクシジェン， インコーポレイテッド 抗ＩＬ−１β抗体およびその使用方法
TWI814373B (zh) 2010-09-29 2023-09-01 美商艾澤西公司 與191p4d12蛋白結合之抗體藥物共軛物(adc)
EP3219731A1 (en) 2010-10-01 2017-09-20 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
WO2012047968A2 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP6163429B2 (ja) 2010-11-10 2017-07-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物
RU2737245C2 (ru) 2010-12-16 2020-11-26 Дженентек, Инк. Способы диагностики и лечения, связанные с ингибированием тн2
SG191294A1 (en) 2010-12-20 2013-07-31 Genentech Inc Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
MA34818B1 (fr) 2010-12-22 2014-01-02 Genentech Inc Anticorps anti-pcsk9 et procédés d'utilisation
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
MX355255B (es) 2011-02-04 2018-04-11 Genentech Inc Variantes de fc y métodos para su producción.
US20140088019A1 (en) 2011-02-11 2014-03-27 Zyngenia, Inc. Monovalent and Multivalent Multispecific Complexes and Uses Thereof
AU2012217867A1 (en) 2011-02-14 2013-09-05 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
JP6097702B2 (ja) 2011-03-03 2017-03-15 アペクシジェン， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−６受容体抗体およびその使用方法
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
CA2829968A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
CN103476795B (zh) 2011-03-29 2016-07-06 罗切格利卡特公司 抗体Fc变体
WO2012138975A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
BR112013026423A2 (pt) 2011-04-20 2016-11-29 Roche Glycart Ag método e construtos para a passagem de pendente do ph da barreira sangue-cérebro
SG194701A1 (en) 2011-04-29 2013-12-30 Apexigen Inc Anti-cd40 antibodies and methods of use
HRP20170815T1 (hr) 2011-05-16 2017-08-25 F. Hoffmann - La Roche Ag Agonisti receptora 1 fibroblastnog čimbenika rasta i postupci uporabe
AU2012258637B2 (en) 2011-05-24 2017-07-20 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
US20140105915A1 (en) 2011-05-27 2014-04-17 Glaxo Group Limited Bcma (cd269/tnfrsf17) - binding proteins
BR112013030472A2 (pt) 2011-06-30 2019-09-24 Genentech Inc formulação farmacêutica, artigo de fabricação e método
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
CN103890008A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 在顽固性肿瘤中抑制血管发生
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
JP6159724B2 (ja) 2011-08-23 2017-07-05 ロシュ グリクアート アーゲー Ｔ細胞活性化抗原に対して特異的な二重特異性抗体及び腫瘍抗原および使用方法
EP2748200B1 (en) 2011-08-23 2018-04-11 Roche Glycart AG Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
RU2014109395A (ru) 2011-09-15 2015-10-20 Дженентек, Инк. Способы стимуляции дифференциации
MX2014002990A (es) 2011-09-19 2014-05-21 Genentech Inc Tratamientos combinados que comprenden antagonistas de c-met y antagonistas de b-raf.
EP2758435A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Roche Glycart AG Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
US20130089562A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genenthech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
EP2766392B1 (en) 2011-10-10 2019-07-17 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
CN106977587A (zh) 2011-10-14 2017-07-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Bace1的肽抑制剂
TW201321414A (zh) 2011-10-14 2013-06-01 Genentech Inc 抗－ＨｔｒＡ１抗體及其使用方法
WO2013056148A2 (en) 2011-10-15 2013-04-18 Genentech, Inc. Methods of using scd1 antagonists
BR112014009953A2 (pt) 2011-10-28 2017-12-05 Genentech Inc método de inibição do crescimento de tumores, de tratamento de melanoma, artigo industrializado e uso
MX356412B (es) 2011-11-02 2018-05-29 Apexigen Inc Anticuerpos anti-kdr y metodos de uso.
KR20140091721A (ko) 2011-11-02 2014-07-22 제넨테크, 인크. 오버로드 및 용리 크로마토그래피
US20140315817A1 (en) 2011-11-18 2014-10-23 Eleven Biotherapeutics, Inc. Variant serum albumin with improved half-life and other properties
AU2012340826A1 (en) 2011-11-21 2014-05-29 Genentech, Inc. Purification of anti-c-met antibodies
CN104302324A (zh) 2011-12-08 2015-01-21 生物测试股份公司 靶向cd138的免疫偶联物的用途
EP2791174B1 (en) 2011-12-15 2018-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
US20130195851A1 (en) 2011-12-23 2013-08-01 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
CA2862979A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US20140050720A1 (en) 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
CN104168920A (zh) 2012-01-18 2014-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用fgf19调控剂的方法
CA2862422A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Genentech, Inc. Anti-lrp5 antibodies and methods of use
WO2013119966A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Genentech, Inc. Single-chain antibodies and other heteromultimers
KR102148303B1 (ko) 2012-02-11 2020-08-26 제넨테크, 인크. R-스폰딘 전위 및 그의 사용 방법
ES2676031T3 (es) 2012-02-15 2018-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Cromatografía de afinidad basada en el receptor Fc
MX2014010278A (es) 2012-03-16 2015-03-05 Novozymes Biopharma Dk As Variantes de albumina.
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
AU2013256596A1 (en) 2012-05-01 2014-10-09 Genentech, Inc. Anti-PMEL17 antibodies and immunoconjugates
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso
RU2644263C2 (ru) 2012-06-27 2018-02-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ отбора и получения селективных и мультиспецифических терапевтических молекул с заданными свойствами, включающих по меньшей мере две различные нацеливающие группировки, и их применения
WO2014001325A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
RU2639287C2 (ru) 2012-06-27 2017-12-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ отбора и получения высокоселективных и мультиспецифичных нацеливающих групп с заданными свойствами, включающих по меньшей мере две различные связывающие группировки, и их применения
HUE030858T2 (en) 2012-07-04 2017-06-28 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
EP3339328A1 (en) 2012-07-04 2018-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
MX353951B (es) 2012-07-04 2018-02-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-teofilina y metodos de uso.
SMT202100621T1 (it) 2012-07-13 2022-01-10 Roche Glycart Ag Anticorpi bispecifici anti-vegf/anti-ang-2 e loro impiego nel trattamento delle malattie vascolari oculari
JP6302909B2 (ja) 2012-08-18 2018-03-28 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ シアリダーゼの同定および画像化のための細胞透過性プローブ
EP3494996A1 (en) 2012-08-23 2019-06-12 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to 158p1d7 proteins
WO2014047222A2 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Abbvie Biotherapeutics Inc. Methods for identifying antibodies with reduced immunogenicity
BR112015007120A2 (pt) 2012-10-08 2017-12-12 Roche Glycart Ag anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo
CN109265552A (zh) 2012-10-30 2019-01-25 埃派斯进有限公司 抗-cd40抗体及其使用方法
AU2013340799B2 (en) 2012-11-01 2018-08-09 Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin (Mdc) An antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases
MX2015005363A (es) 2012-11-08 2015-11-06 Novozymes Biopharma Dk As Variantes de albumina.
US9725512B2 (en) 2012-11-08 2017-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. HER3 antibodies binding to the beta-hairpin of HER3
PH12019501031A1 (en) 2012-11-13 2022-11-14 Genentech Inc Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use
CA2890979A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Genentech, Inc. Ionic strength-mediated ph gradient ion exchange chromatography
ES2701076T3 (es) 2012-11-24 2019-02-20 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
KR102391731B1 (ko) 2013-01-14 2022-04-27 젠코어 인코포레이티드 신규한 이형이량체 단백질
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
WO2014113510A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
HK1211235A1 (en) 2013-02-22 2016-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Methods of treating cancer and preventing drug resistance
US20140242083A1 (en) 2013-02-26 2014-08-28 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
CN105307683A (zh) 2013-03-14 2016-02-03 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
KR20150127199A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 항-b7-h4 항체 및 면역접합체
IL284301B1 (en) 2013-03-15 2025-06-01 Xencor Inc Heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AU2014233478A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-CD25 antibodies and their uses
TW201522374A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Genentech Inc 抗ｃｒｔｈ２抗體及使用方法
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014150877A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
CN105143257B (zh) 2013-03-15 2020-10-27 艾伯维生物医疗股份有限公司 Fc变体
CN105143264A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于肝癌诊断和治疗的组合物和方法
JP2016514690A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド 抗ｃｄ２５抗体およびそれらの使用
MX2015013163A (es) 2013-03-15 2016-04-04 Zyngenia Inc Complejos multiespecificos multivalente y monovalentes y sus usos.
US10544187B2 (en) 2013-03-15 2020-01-28 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
WO2014151006A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
JP6618893B2 (ja) 2013-04-29 2019-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｆｃ受容体結合が変更された非対称抗体および使用方法
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
US9708406B2 (en) 2013-05-20 2017-07-18 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
HRP20190071T1 (hr) 2013-07-12 2019-02-22 F. Hoffmann - La Roche Ag Elucidacija optimizacije unosa kromatografijom ionske izmjene
EP3022221B1 (en) 2013-07-18 2021-09-15 Taurus Biosciences, LLC Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
TWI646108B (zh) 2013-08-01 2019-01-01 艾澤西公司 結合至ｃｄ３７蛋白質之抗體藥物結合物（ａｄｃ）
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
JP6602765B2 (ja) 2013-09-05 2019-11-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド クロマトグラフィー再使用のための方法
US9782476B2 (en) 2013-09-06 2017-10-10 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
AR097685A1 (es) 2013-09-17 2016-04-06 Genentech Inc Métodos de uso de anticuerpos anti-lgr5
PL3055331T3 (pl) 2013-10-11 2021-09-06 Oxford Bio Therapeutics Limited Sprzężone przeciwciało przeciw ly75 w leczeniu nowotworu złośliwego
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
CA2929525A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Pfizer Inc. Anti-efna4 antibody-drug conjugates
EP3461845B1 (en) 2013-12-13 2020-09-16 Genentech, Inc. Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates
JP6895254B2 (ja) 2013-12-16 2021-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペプチド模倣化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
PL3089996T3 (pl) 2014-01-03 2021-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg
CA2930154A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
KR102278429B1 (ko) 2014-01-03 2021-07-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 공유 연결된 폴리펩티드 독소-항체 콘쥬게이트
AU2015206370A1 (en) 2014-01-16 2016-07-07 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
KR20160111469A (ko) 2014-01-24 2016-09-26 제넨테크, 인크. 항-steap1 항체 및 면역접합체를 사용하는 방법
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
TR201810635T4 (tr) 2014-02-12 2018-08-27 Hoffmann La Roche Anti-jagged1 antikorları ve kullanım yöntemleri.
CR20160379A (es) 2014-02-21 2016-10-07 Genentech Inc Anticuerpos biespecificos anti-il 13/il-17 y sus usos
JP6417421B2 (ja) 2014-02-28 2018-11-07 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 荷電連結体及び共役体のためのその使用
PL3116999T3 (pl) 2014-03-14 2021-12-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposoby i kompozycje do wydzielania polipeptydów heterologicznych
TWI684600B (zh) 2014-03-21 2020-02-11 美商艾伯維有限公司 抗－ｅｇｆｒ抗體及抗體藥物結合物
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
WO2015148915A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
EA201691925A1 (ru) 2014-03-28 2017-06-30 Ксенкор, Инк. Биспецифические антитела, которые связываются с cd38 и cd3
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CR20160500A (es) 2014-03-31 2016-12-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso
TW201542594A (zh) 2014-04-11 2015-11-16 Medimmune Llc 雙特異性ｈｅｒ２抗體
JP6715186B2 (ja) 2014-05-06 2020-07-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞を用いたヘテロ多量体タンパク質の生成
BR112016027222A2 (pt) 2014-05-22 2018-01-30 Genentech Inc anticorpos isolados, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de um indivíduo com um câncer, de inibição da proliferação de uma célula, de detecção de gpc3 humano e de detecção de um câncer
WO2015179835A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Genentech, Inc. Mit biomarkers and methods using the same
US10005847B2 (en) 2014-05-27 2018-06-26 Academia Sinica Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof
AU2015267047A1 (en) 2014-05-27 2017-01-05 Academia Sinica Anti-CD20 glycoantibodies and uses thereof
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
CA2950577A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Fucosidase from bacteroides and methods using the same
CN106714829A (zh) 2014-05-28 2017-05-24 中央研究院 抗TNF‑α醣抗体及其用途
JP2017517552A (ja) 2014-06-13 2017-06-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗癌剤耐性の治療及び防止方法
EP3164419B1 (en) 2014-06-26 2024-07-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-brdu antibodies and methods of use
CN106488775A (zh) 2014-07-11 2017-03-08 基因泰克公司 Notch途径抑制
EP3194449A1 (en) 2014-07-24 2017-07-26 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
CA2959141A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Bioatla, Llc Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
TWI745275B (zh) 2014-09-08 2021-11-11 中央研究院 使用醣脂激活人類ｉＮＫＴ細胞
CN113698485A (zh) 2014-09-12 2021-11-26 基因泰克公司 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物
ES2989338T3 (es) 2014-09-12 2024-11-26 Genentech Inc Anticuerpos anti CLL-1 e inmunoconjugados
KR102508173B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-10 제넨테크, 인크. 항-her2 항체 및 면역콘주게이트
AR101844A1 (es) 2014-09-12 2017-01-18 Genentech Inc Anticuerpos y conjugados modificados genéticamente con cisteína
RS60349B8 (sr) 2014-09-23 2022-10-31 Hoffmann La Roche Postupak upotrebe anti-cd79b imunokonjugata
ES2969960T3 (es) 2014-10-01 2024-05-23 Medimmune Llc Método para conjugar un polipéptido
EP3207057A2 (en) 2014-10-16 2017-08-23 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
WO2016070062A2 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Genentech, Inc. Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
EP3215533A2 (en) 2014-11-05 2017-09-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
AR102521A1 (es) 2014-11-06 2017-03-08 Hoffmann La Roche Variantes de región fc con unión de fcrn modificada y métodos de utilización
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
EP3218403B1 (en) 2014-11-10 2020-05-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
CN107250158B (zh) 2014-11-19 2022-03-25 基因泰克公司 抗转铁蛋白受体/抗bace1多特异性抗体和使用方法
CN107001473B (zh) 2014-11-19 2021-07-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-运铁蛋白受体抗体及使用方法
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
MX2017006918A (es) 2014-11-26 2018-01-25 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38.
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
IL252480B2 (en) 2014-11-26 2023-12-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
PT3227336T (pt) 2014-12-05 2019-09-09 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-cd79b e métodos de utilização
WO2016094566A2 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Genentech, Inc. Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
JP6227191B1 (ja) 2014-12-19 2017-11-08 中外製薬株式会社 抗ミオスタチン抗体、変異Ｆｃ領域を含むポリペプチド、および使用方法
US9765135B2 (en) 2014-12-19 2017-09-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-C5 antibodies
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
ES2818103T3 (es) 2015-01-16 2021-04-09 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores de antígenos quiméricos específicos para ROR1
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
JP2018511557A (ja) 2015-01-22 2018-04-26 中外製薬株式会社 ２種以上の抗ｃ５抗体の組み合わせおよび使用方法
EP3248005B1 (en) 2015-01-24 2020-12-09 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
CA2972731A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Chi-Huey Wong Cancer markers and methods of use thereof
JP2018512597A (ja) 2015-02-04 2018-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
EP3816179A3 (en) 2015-02-05 2021-08-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fc region variant comprising a modified fcrn-binding domain
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
HRP20211159T1 (hr) 2015-04-24 2021-10-29 F. Hoffmann - La Roche Ag Postupci identifikacije bakterija koje sadrže vezujuće polipeptide
KR102668727B1 (ko) 2015-04-24 2024-05-28 제넨테크, 인크. 다중특이적 항원-결합 단백질
JP2018520642A (ja) 2015-05-01 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド マスク抗ｃｄ３抗体及びその使用方法
EP4450524A3 (en) 2015-05-11 2025-05-14 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of treating lupus nephritis
KR20250021621A (ko) 2015-05-12 2025-02-13 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2016191750A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
JP2018520658A (ja) 2015-05-29 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒト化抗エボラウイルス糖タンパク質抗体及びその使用
KR20180012753A (ko) 2015-05-29 2018-02-06 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
HK1251474A1 (zh) 2015-06-08 2019-02-01 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd-1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
CR20180031A (es) 2015-06-16 2018-05-07 Genentech Inc Anticuerpos madurados por afinidad y humanizados para fcrh5 y métodos para su uso
JP2018524312A (ja) 2015-06-17 2018-08-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体及び使用方法
CA2985718A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
EP3313885A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
WO2015151081A2 (en) 2015-07-12 2015-10-08 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
MA45573A (fr) 2015-08-05 2019-05-15 Janssen Biotech Inc Anticorps anti-cd154 et procédés d'utilisation correspondant
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
AU2016308504A1 (en) 2015-08-20 2018-01-18 Albumedix Ltd. Albumin variants and conjugates
WO2017049296A1 (en) 2015-09-20 2017-03-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Monoclonal antibodies specific for fibroblast growth factor receptor 4 (fgfr4) and methods of their use
MA42924A (fr) 2015-09-23 2018-08-01 Hoffmann La Roche Variants optimisés d'anticorps anti-vegf
ES2768957T3 (es) 2015-09-24 2020-06-24 Abvitro Llc Composiciones de anticuerpos contra el VIH y métodos de uso
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
EP3355921A4 (en) 2015-09-30 2019-05-22 Janssen Biotech, Inc. ANTAGONIST ANTIBODIES SPECIFICALLY BINDING TO HUMAN CD40 AND METHODS OF USE
TWI873952B (zh) 2015-10-02 2025-02-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
SI3356411T1 (sl) 2015-10-02 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecifična protitelesa, specifična za PD1 in TIM3
MY190297A (en) 2015-10-02 2022-04-12 Hoffmann La Roche Anti-pd1 antibodies and methods of use
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
JP6920292B2 (ja) 2015-10-30 2021-08-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒンジが修飾された抗体断片及び作製方法
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
EP3371217B1 (en) 2015-11-08 2025-06-11 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of screening for multispecific antibodies
JP7058219B2 (ja) 2015-12-07 2022-04-21 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｐｓｍａに結合するヘテロ二量体抗体
CN108290954B (zh) 2015-12-09 2022-07-26 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
AR107077A1 (es) 2015-12-18 2018-03-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-c5 y métodos para su uso
MX2018007145A (es) 2015-12-18 2018-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones de fragmento cristalizable (fc) variantes y metodos de uso.
WO2017132279A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Genentech, Inc. Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies
US11414477B2 (en) 2016-01-27 2022-08-16 Medimmune, Llc Methods for preparing antibodies with a defined glycosylation pattern
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017231749A1 (en) 2016-03-08 2018-09-20 Academia Sinica Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof
KR102466763B1 (ko) 2016-04-13 2022-11-11 오리맵스 리미티드 항- psma 항체 및 이의 용도
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
CA3021086C (en) 2016-04-15 2023-10-17 Bioatla, Llc Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
PE20190353A1 (es) 2016-04-15 2019-03-07 Macrogenics Inc Moleculas de union b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos y metodos de uso de los mismos
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MX2018013342A (es) 2016-05-02 2019-05-09 Hoffmann La Roche Polipeptido de fusion multicircular "contorsbody" - ligante de diana de cadena sencilla.
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
WO2017194441A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modified anti-tenascin antibodies and methods of use
US11254742B2 (en) 2016-05-13 2022-02-22 Bioatla, Inc. Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
EP3465221B1 (en) 2016-05-27 2020-07-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
CA3059010A1 (en) 2016-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
BR112018075630A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-19 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo
CN109641962A (zh) 2016-06-08 2019-04-16 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
CN116284404A (zh) 2016-06-08 2023-06-23 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
PT3468997T (pt) 2016-06-08 2023-12-07 Debra Zack Tratamento de doenças relacionadas com igg4 com anticorpos anti-cd19 com ligação cruzada a cd32b
US20200002421A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075644A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco
CA3026151A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
JP6196411B1 (ja) 2016-06-17 2017-09-13 中外製薬株式会社 抗ミオスタチン抗体および使用方法
MX2018016265A (es) 2016-06-28 2019-07-04 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen al receptor 2 de somatostatina.
MA45784A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Juno Therapeutics Inc Anticorps anti-idiotypes dirigés contre anti-cd19 anticorps
WO2018026533A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof
US11053308B2 (en) 2016-08-05 2021-07-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for treating IL-8-related diseases
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
KR102617148B1 (ko) 2016-08-15 2023-12-26 제넨테크, 인크. 비이온성 계면활성제 및 폴리펩티드를 포함하는 조성물에서 비이온성 계면활성제를 정량화하기 위한 크로마토그래피 방법
US10538592B2 (en) 2016-08-22 2020-01-21 Cho Pharma, Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN116731197A (zh) 2016-09-19 2023-09-12 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
JP7579056B2 (ja) 2016-10-06 2024-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
SG11201903302UA (en) 2016-10-14 2019-05-30 Xencor Inc Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
KR20220147720A (ko) 2016-11-14 2022-11-03 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
AU2017361081B2 (en) 2016-11-15 2024-12-19 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
KR102532256B1 (ko) 2016-11-21 2023-05-12 쿠레아브 게엠베하 항-gp73　항체　및　면역접합체
WO2018119279A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof
WO2018115051A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
BR112019016595A2 (pt) 2017-02-10 2020-03-31 Genentech, Inc. Anticorpos isolados, métodos de produção do anticorpo e de tratamento de um distúrbio, ácido nucleico isolado, vetor ou conjunto de vetores, célula hospedeira, composições farmacêuticas e uso
PL3589754T3 (pl) 2017-03-01 2023-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych
NZ759517A (en) 2017-04-27 2025-02-28 Tesaro Inc Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
AU2018268970B2 (en) 2017-05-19 2024-12-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
CA3066953A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use
WO2019006472A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Xencor, Inc. TARGETED HETETRODIMERIC FUSION PROTEINS CONTAINING IL-15 / IL-15RA AND ANTIGEN-BINDING DOMAINS
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
JP7232190B2 (ja) 2017-10-20 2023-03-02 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
CA3079215A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of cd117+ cells
EP3704145A1 (en) 2017-10-30 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies
PL3704146T3 (pl) 2017-11-01 2022-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało Contorsbody trifab
JP2021500930A (ja) 2017-11-01 2021-01-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｏｍｐボディ−多価標的結合物質
SG11202003501XA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
JP2021502100A (ja) 2017-11-08 2021-01-28 ゼンコア インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
EA202090947A1 (ru) 2017-11-29 2020-08-26 Маджента Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для истощения cd5+ клеток
SG11202005732XA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Xencor Inc Engineered il-2 fc fusion proteins
EP3732195A4 (en) 2017-12-28 2022-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha CYTOTOXICITY-INDUCING THERAPEUTIC
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
CA3088649A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
PE20211116A1 (es) 2018-02-08 2021-06-23 Genentech Inc Moleculas biespecificas de union al antigeno y metodos de uso
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
KR20200132938A (ko) 2018-03-15 2020-11-25 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 지카 바이러스에 대해 교차-반응성을 갖는 항-뎅기 바이러스 항체 및 사용 방법
US11840568B2 (en) 2018-04-02 2023-12-12 Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) binding antibody and use thereof
CN112469477A (zh) 2018-04-04 2021-03-09 Xencor股份有限公司 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
CA3097741A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
SG11202010163QA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Xencor Inc Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
JP7460609B2 (ja) 2018-05-14 2024-04-02 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 活性化可能なインターロイキン－２ポリペプチド及びその使用方法
KR20210021468A (ko) 2018-05-14 2021-02-26 웨어울프 세라퓨틱스, 인크. 활성화가능한 사이토카인 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
MA52777A (fr) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech Inc Agents de liaison psma et utilisations correspondantes
JOP20200343A1 (ar) 2018-07-02 2020-12-31 Xencor Inc بروتين ربط مولد ضد مضاد لـ steap1
JP7554742B2 (ja) 2018-07-03 2024-09-20 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 抗ｔｃｒ抗体分子およびその使用
EP3820903A1 (en) 2018-07-12 2021-05-19 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof
CN112739340B (zh) 2018-07-23 2025-05-13 海德堡医药研究有限责任公司 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途
EP3833684A1 (en) 2018-08-08 2021-06-16 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
SG11202003531WA (en) 2018-08-10 2020-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-cd137 antigen-binding molecule and utilization thereof
CA3111458A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cll1 and constructs thereof
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
BR112021005907A2 (pt) 2018-09-27 2021-08-10 Xilio Development, Inc. citocinas mascaradas, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, métodos para produzir uma citocina mascarada, para tratar ou prevenir uma doença neoplásica e para tratar ou prevenir uma doença inflamatória ou autoimune neoplásica, composição, composição farmacêutica e kit
WO2020072821A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
WO2020117257A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Genentech, Inc. Combination therapy of diffuse large b-cell lymphoma comprising an anti-cd79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-cd20 antibody
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
TW202035442A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商建南德克公司 經修飾之抗體Fc及其使用方法
AU2019416220A1 (en) 2018-12-26 2021-07-22 Xilio Development, Inc. anti-CTLA4 antibodies and methods of use thereof
CA3125484A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
CA3125033A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
JP2022522985A (ja) 2019-01-22 2022-04-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 免疫グロブリンａ抗体、並びに産生及び使用の方法
US20220089770A1 (en) 2019-01-24 2022-03-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel cancer antigens and antibodies of said antigens
MX2021009087A (es) 2019-01-29 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1).
CN119039441A (zh) 2019-02-21 2024-11-29 马伦戈治疗公司 与nkp30结合的抗体分子及其用途
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
JP7612596B2 (ja) 2019-03-01 2025-01-14 ゼンコア インコーポレイテッド Ｅｎｐｐ３およびｃｄ３に結合するヘテロ二量体抗体
TW202100556A (zh) 2019-03-14 2021-01-01 美商建南德克公司 使用her2 t細胞依賴性雙特異性抗體之治療
JP2022528804A (ja) 2019-04-18 2022-06-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体力価試験
BR112021020532A2 (pt) 2019-04-19 2022-03-15 Janssen Biotech Inc Métodos para tratamento de câncer de próstata com um anticorpo anti-psma/cd3
AU2020258480A1 (en) 2019-04-19 2021-10-21 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
EP3968993A1 (en) 2019-05-14 2022-03-23 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat follicular lymphoma
WO2020232305A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Werewolf Therapeutics, Inc. Separation moieties and methods and use thereof
AU2020275348A1 (en) 2019-05-15 2021-12-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
JP7359864B2 (ja) 2019-07-10 2023-10-11 中外製薬株式会社 クローディン６結合分子およびその使用
CN114341187A (zh) 2019-07-12 2022-04-12 中外制药株式会社 抗突变型fgfr3抗体及其用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
CN118557750A (zh) 2019-10-18 2024-08-30 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法
US20220380471A1 (en) 2019-10-22 2022-12-01 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity nanobodies targeting b7-h3 (cd276) for treating multiple solid tumors
JP2022553803A (ja) 2019-11-06 2022-12-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血液がんの処置のための診断方法及び治療方法
JP2023503258A (ja) 2019-11-14 2023-01-27 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 活性化可能サイトカインポリペプチド及びその使用方法
JP2023504736A (ja) 2019-12-06 2023-02-06 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｇｐｒｃ５ｄ標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法
AU2020395319A1 (en) 2019-12-06 2022-07-14 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to BCMA-targeted binding domains and related compositions and methods
CA3161573A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
MX2022007158A (es) 2019-12-13 2022-07-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso.
MY202559A (en) 2019-12-27 2024-05-08 Chugai Seiyaku Kk Anti-ctla-4 antibody and use thereof
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CR20220451A (es) 2020-02-12 2022-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de unión a antígeno anti-cd137 para su administración en el tratamiento contra el cáncer
EP4118114A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
BR112022018657A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos de um anticorpo, métodos de produção de um anticorpo e de tratamento de um indivíduo, métodos para inibir a sinalização de smad e para diagnosticar um indivíduo como tendo ssc e kit
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
TW202206111A (zh) 2020-04-24 2022-02-16 美商建南德克公司 使用抗ｃｄ７９ｂ免疫結合物之方法
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
EP4168118A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
WO2022015726A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Genentech, Inc. Cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
JPWO2022025184A1 (cs) 2020-07-29 2022-02-03
US20230324408A1 (en) 2020-08-05 2023-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
TW202221016A (zh) 2020-08-07 2022-06-01 美商建南德克公司 Ｆｌｔ３配位體融合蛋白及使用方法
WO2022031948A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
WO2022076462A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022093745A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
EP4236970A1 (en) 2020-10-27 2023-09-06 Vor Biopharma Inc. Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy
TW202432189A (zh) 2020-11-04 2024-08-16 美商建南德克公司 以抗 cd20/抗 cd3 雙特異性抗體和抗 cd79b 抗體藥物結合物治療的給藥方法
MX2023005132A (es) 2020-11-04 2023-05-25 Genentech Inc Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3.
MX2023005130A (es) 2020-11-04 2023-05-25 Genentech Inc Dosis subcutanea de anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3.
KR20230113581A (ko) 2020-11-25 2023-07-31 실리오 디벨럽먼트, 인크. 종양 특이적 절단성 링커
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4284838A2 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
EP4301467A1 (en) 2021-03-01 2024-01-10 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022192403A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
US11859012B2 (en) 2021-03-10 2024-01-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and GPC3
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
US20240218055A1 (en) 2021-04-29 2024-07-04 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
EP4329800A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
CN118593725A (zh) 2021-05-12 2024-09-06 基因泰克公司 使用抗cd79b免疫缀合物治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法
WO2022244838A1 (ja) 2021-05-19 2022-11-24 中外製薬株式会社 分子のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を予測する方法
BR112023024804A2 (pt) 2021-05-28 2024-02-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Terapias de combinação para tratar câncer
TW202306994A (zh) 2021-06-04 2023-02-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ddr2抗體及其用途
EP4352099A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
JP7472405B2 (ja) 2021-06-25 2024-04-22 中外製薬株式会社 抗ｃｔｌａ－４抗体
KR102690145B1 (ko) 2021-06-25 2024-07-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항ctla-4 항체의 사용
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
WO2023026235A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 Janssen Biotech, Inc. Anti-psma antibodies and uses thereof
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
CA3233953A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Matthew Bruce Combination therapies for treating cancer
WO2023058723A1 (ja) 2021-10-08 2023-04-13 中外製薬株式会社 プレフィルドシリンジ製剤の調製方法
CN117980327A (zh) 2021-11-03 2024-05-03 杭州多禧生物科技有限公司 抗体的特异性偶联
CA3240585A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Wenfeng Xu Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
CN118574849A (zh) 2021-12-17 2024-08-30 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗ox40抗体和使用方法
CN118974083A (zh) 2022-01-07 2024-11-15 强生企业创新公司 IL-1β结合蛋白的材料和方法
AU2023238766A1 (en) 2022-03-23 2024-07-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
KR20240163119A (ko) 2022-03-25 2024-11-18 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-msln 항체 및 사용 방법
JP2025510828A (ja) 2022-04-01 2025-04-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ポリペプチドを安定化するためのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体
JP2025512824A (ja) 2022-04-01 2025-04-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
TWI882313B (zh) 2022-04-13 2025-05-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
KR20250004776A (ko) 2022-04-13 2025-01-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 약학 조성물 및 사용 방법
US20230346862A1 (en) 2022-05-02 2023-11-02 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp)
KR20250008898A (ko) 2022-05-11 2025-01-16 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
CN119384426A (zh) 2022-06-17 2025-01-28 基因泰克公司 亲液剂用以提高亲和色谱纯化步骤的产率的用途
KR20250039386A (ko) 2022-07-13 2025-03-20 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 위한 투약법
EP4558524A1 (en) 2022-07-19 2025-05-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
PE20250796A1 (es) 2022-07-22 2025-03-14 Genentech Inc Moleculas de union al antigeno anti-steap1 y sus usos
CN120153254A (zh) 2022-09-01 2025-06-13 基因泰克公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
WO2024129778A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
WO2024168312A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Vor Biopharma Inc. Methods for treating hematopoietic malignancy
WO2024218345A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for antibody-drug conjugates and bispecific antibodies
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025019228A1 (en) 2023-07-20 2025-01-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fully human monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors against cd276 for the treatment of solid tumors
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025171238A1 (en) 2024-02-07 2025-08-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind the juxta-membrane region of mesothelin and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
CA1203164A (en) * 1982-03-09 1986-04-15 Thomas J. Mckearn Antibody conjugates
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4466951A (en) * 1982-11-12 1984-08-21 University Of California Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
EP0174816B1 (en) * 1984-09-10 1990-05-23 Ajinomoto Co., Inc. Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same
US4970198A (en) * 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5431897A (en) * 1985-04-19 1995-07-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
US5160723A (en) * 1985-04-19 1992-11-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5037651A (en) * 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
DE3735871A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Schoeller F Jun Gmbh Co Kg Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
ATE104309T1 (de) * 1987-10-30 1994-04-15 American Cyanamid Co Dischwefel-analoge von ll-e33288 antitumorverbindungen.
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
IL115770A (en) * 1989-04-14 1999-03-12 American Cyanamid Co Substituted disulfides of formula q-sp-ss-w their preparation and use for inhibiting the growth of tumours and for treating bacterial infections
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5155210A (en) * 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
GB9120467D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
ES2173910T3 (es) * 1992-12-10 2002-11-01 Celltech Therapeutics Ltd Anticuerpos humanizados dirigidos contra el antigeno a33.
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
AU703862B2 (en) 1999-04-01
DE69614551D1 (de) 2001-09-20
NZ307926A (en) 1999-09-29
CY2355B1 (en) 2004-06-04
NO324609B1 (no) 2007-11-26
DK0837698T3 (da) 2001-11-12
ES2160818T3 (es) 2001-11-16
BR9608564A (pt) 1999-07-06
CN1094063C (zh) 2002-11-13
BG102100A (en) 1998-08-31
CZ298024B6 (cs) 2007-05-30
HUP9901351A3 (en) 2000-02-28
WO1996040261A1 (en) 1996-12-19
IL118565A0 (en) 1996-10-16
JPH11508232A (ja) 1999-07-21
AR002360A1 (es) 1998-03-11
IN182139B (cs) 1999-01-09
EP0837698B1 (en) 2001-08-16
HK1016871A1 (en) 1999-11-12
CN1186442A (zh) 1998-07-01
IL118565A (en) 2004-06-20
HUP9901351A2 (hu) 1999-08-30
TW419377B (en) 2001-01-21
KR19990022453A (ko) 1999-03-25
US5712374A (en) 1998-01-27
PT837698E (pt) 2001-12-28
MX9709316A (es) 1998-02-28
NO975706L (no) 1997-12-05
EP0837698A1 (en) 1998-04-29
BG63492B1 (bg) 2002-03-29
DE69614551T2 (de) 2002-04-11
AU5742396A (en) 1996-12-30
KR100499648B1 (ko) 2006-04-21
JP2009073832A (ja) 2009-04-09
HU221246B1 (en) 2002-09-28
NO975706D0 (no) 1997-12-05
ATE204180T1 (de) 2001-09-15
GR3036930T3 (en) 2002-01-31
ZA964614B (en) 1997-12-04
CA2223329A1 (en) 1996-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ393997A3 (cs) Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu
US5714586A (en) Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5053394A (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0317957B1 (en) Drug-monoclonal antibody conjugates
EP2707031B1 (en) Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
PL172824B1 (pl) Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
JP2013506709A5 (cs)
NZ536440A (en) Methods of use of conjugates of methyltrithio antitumor agents
IL303707A (en) Camptothecine antibody-drug conjugates and methods of use thereof
HU193737B (en) Process for preparing transferrin-indole-dihydroindole alkaloid derivatives
FI95204B (fi) Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi
HU210147B (en) Process for producing antibody-drug conjugates and pharmaceutical compositions containing them
CN120076831A (zh) 抗ror1抗体和抗体缀合物、包含抗ror1抗体或抗体缀合物的组合物、以及制备和使用抗ror1抗体和抗体缀合物的方法
CN110759940A (zh) 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途
EP0392384A2 (en) Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
Arnon Department of Chemical Immunology

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100510