CZ393997A3 - Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu - Google Patents
Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ393997A3 CZ393997A3 CZ973939A CZ393997A CZ393997A3 CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3 CZ 973939 A CZ973939 A CZ 973939A CZ 393997 A CZ393997 A CZ 393997A CZ 393997 A3 CZ393997 A3 CZ 393997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- coor
- groups
- bond
- conhr
- Prior art date
Links
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 267
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 75
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 64
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 56
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- -1 N-methylpyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YWHLKYXPLRWGSE-UHFFFAOYSA-N Dimethyl trisulfide Chemical group CSSSC YWHLKYXPLRWGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 6
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N S-[(2R,3S,4S,6S)-6-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5S)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2S,5Z,9R)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-methyloxan-3-yl]amino]oxy-4-hydroxy-2-methyloxan-3-yl] 4-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-iodo-2,3-dimethoxy-6-methylbenzenecarbothioate Chemical class CCN([C@H]1CO[C@H](C[C@@H]1OC)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](NO[C@H]2C[C@H](O)[C@H](SC(=O)c3c(C)c(I)c(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H]4O)c(OC)c3OC)[C@@H](C)O2)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C#C\C=C/C#C[C@]2(O)CC(=O)C(NC(=O)OC)=C1C2=CCSSSC)C(C)=O WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 3
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 6
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006715 (C1-C5) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 60
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 60
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 59
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 28
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 24
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 24
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000996822 Mus musculus Cell surface A33 antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQIBYAHJXQVQGB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane-2-thiol Chemical compound CCC(C)(C)S IQIBYAHJXQVQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNHFGGOWAGEPZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-sulfanylbutanehydrazide Chemical compound CC(C)(S)CC(=O)NN SRNHFGGOWAGEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SYIFSIGCMOMQRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-sulfanylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CCC(O)=O SYIFSIGCMOMQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N Nalpha-Acetyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
* Vynález se týká způsobů přípravy monomerních konjugátů í nosiče a derivátu calicheamicinu.
Dosavadní stav techniky
Od objevení metodologie přípravy monoklonových protilátek, která byla publikována v sedmdesátých letech :· (G.' Kohler a C. Milstein, Nátuře 256:495 (1975)), se provedla celá řada pokusů, jejichž cílem bylo selektivní použití těchto proteinů pro výrobu cílených protinádorových činidel působících proti nádorům. (Například viz T. Ghose· a
A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3:263,j
1987, G.A. Koppel, Bioconjugate Chem. JL:13, 1990, a J.
Upeslacis a L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem. 23:151, 1988.) Ačkoliv vývoj v této oblasti stále ' pokračuje, nej klasičtější protinádorová činidla produkují konjugáty protilátek, která jsou z ' celé řady důvodů relativně I neúčinná. Mezi důvody jejich neúčinnosti patří nedostatečná účinnost při chemoterapii.
Účinná rodina antibakteriálních a protinádorových činidel, známých jako calicheamiciny nebo jako komplex LLE33288, je popsána v patentu US 4,970,198 (1990).
Nejúčinnější činidla jsou označena jako γι' a zde budou označována pouze jako gama. Tyto sloučeniny obsahují methyltrisulfid, který může reagovat s vhodnými thioly za ·« »··* vzniku disulfidů při současném zaváděni funkční skupiny, jakou je hydrazid nebo další funkční skupiny, která se používá pro navázání calicheamicinového derivátu na nosič. Příklady této reakce s calicheamiciny jsou uvedeny v patentu US 5,053,394, který rovněž popisuje cílené formy calicheamicinů.
Faktorem, který omezoval použití výše zmíněných konjugátů je jejich zvýšená tendence tvořit agregáty, ve kterých se množství 'calicheamicinového derivátu, který je konjugován s nosičem (tj. obsah účinné látky) zvýšené. Je žádoucí navázat na . nosič množství účinné látky, které odpovídá zachycení afinity nosného proteinu, protože vyšší množst.v.!_účinné_lá.t.k.y^.z.v_yš.u_j,e_inhe.r.entni_ potenci konjugátu. Přítomnost agregátu, který musí být odstraněn při terapeutických aplikacích, rovněž problematizuje výrobu těchto konjugátů v průmyslovém měřítku a snižují výtěžek produktů. Množství calicheamicinů, -naneseného na nosném proteinu (koncentrace účinné látky), množství agregátu, který vzniká v průběhu konjugační reakce a výtěžek konečného vyčištěného monomerniho konjugátu, který lze získat, jsou tedy na sobě závislé. Proto je třeba udělat kompromis mezi vyšší koncentrací účinné látky nanesené na nosiči a výtěžkem konečného monomeru, který se provede tak, že se nastaví množství reakčního calicheamicinového derivátu, které se přidalo do konjugační reakce.
Tendence calicheamicinových derivátů, tvořit agregáty je problémem zejména v případě, kdy se provádějí konjugační reakce se spojkami (vazebnými činidly), popsanými v evropské patentové přihlášce č. 0689845. V tomto případě se velké procento vyprodukovaných konjugátů bude nacházet ve formě agregátů, což představuje závažný problém, spojený s čištěním v případě terapeutického podání. V případě ·· « některých nosičů je zcela nemožné připravit konjugáty, ani s rozumnými koncentracemi účinné látky, s výjimkou laboratorního měřítka. Proto je velmi potřebné vyvinout způsoby konjugace cytotoxických účinných látek, například calicheamicinů, na nosiče, které by minimalizovaly stupeň agregace a umožňovaly tedy připravit produkt co možná nejvyšší koncentraci účinné látky v rozumném výtěžku. Aktuální koncentrace účinné látky, potřebná pro dosažení dobré biologické účinnosti, množství agregátu, které může být ještě během čištění úspěšně odstraněno a konečný výtěžek konjugátu, který lze získat je potřeba stanovit -— j-edno tl-± vě—p ří-pa d- o d- -p ř-í-p a d u ·. —— '........——— ------·---Podstata vynálezu
Konjugáty calicheamicinových derivátů a nosiče podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(-X-S-S-W)m ve kterém
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která, může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné • · * · · látky, vysokým výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) aditivo, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37 °C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištěni konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Alternativní provedení způsobu přípravy monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat podle vynálezu zahrnuje:
(1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilnim, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu' připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů.
Konjugáty podle vynálezu zahrnují terapeutické činidle/ • I ·ΦΦ· * « • « • · Φ ♦ • · ·
φ · ·· Φ spojené s vaznou látkou, která obsahuje libovolnou reakční^ skupinu, která reaguje s proteinovým cíleným nosičem.
Použití příslušných ko-rozpouštědel a aditiv podporuje vznik monomerní formy, která je opakem aglomerátu těchto konjugátů a umožňuje přítomnost vyšší koncentrace účinné látky v produktu a dosažení vyššího výtěžku produktu bez zvýšené aglomerace. Monomerní forma má terapeutickou hodnotu.
Nosiče
Nosiči podle vynálezu jsou výhodně-proteinové--nosiče— .
____Nosnými molekulami jsou růstové faktory, protilátky, fragmenty protilátek a jejich geneticky nebo enzymaticky připravené protičásti, zde označené jednotlivě nebo jako skupina nosičů. Podstatnou vlastností nosiče je jeho schopnost rozpoznat antigen nebo receptor, související s nežádoucími buňkami. Příklady nosičů uvádí patent US 5,053,394 a tyto nosiče jsou rovněž vhodné pro vynález. Výhodnými nosiči pro předložený vynález jsou lidské nebo humanizované protilátky.
Specifické příklady zde použitých nosičů jsou protilátky P67,6, A33, CT-M-01 (rovněž známé jako 7F11C7) a Waldmanova protilátka „anti-Tac. Tyto protilátky se zde používají ve dvou formách: myší formě, označené pomocí „m (např. m-P67,6) a geneticky připravené, humanizované formě, označené pomocí „h (např. h-P67,6). Základní technologie humanizace protilátky je popsána Winterem v patentu US 5,225,539 (1993) a Adairem v PCT publikaci WO 91/09967 (1991). m-P67,6 je popsán I.D. Bernsteinem a kol. v I.
Clin. Invest 79:1153 (1987) a I.D. Bernsteinem a kol., J.
Immunol. 128:867-881 (1992) a rozpoznává antigen CD33, * · ··♦ · •· ·*·· « · • · · · « * « · · · · »*· ··· ···· ·· ♦ který je prevalentni v určitých lidských myeloidních nádorech, zejména u akutní nelymfocytní leukémie (ANLL). Další protilátkou, která může být použita je MOPC-21, která je necílenou protilátkou, a její konjugáty se použiji jako kontrolní vzorky, na jejichž základě jsou-posuzovány cílené účinky konjugátu ostatních protilátek. Tato myši protilátka je popsána F. Melchersem v Biochem. J. 119: 765-772 (1970).
Evropská patentová přihláška 068945 popisuje DNA kódující a předpovězené sledy aminokyselin různých oblastí, _________zejména h-P67,6, které jsou pro vynález zvláště výhodné. Rámcem pro tuto protilátku je EU rámec pro lidský IgGí, viz -----—Gott-l-ieb—a—ko-l——B-i-ochem-is-tr-y—9.:.3.115.,^_1.9_7_0_._^P. rot ilátka se_____ připraví za použití obecné strategie popsané v PCT. publikaci WO 91/09967.
Protilátka m-CT-M-01 je popsána v evropské patentové přihlášce 86401482,4/0208615 a rozlišuje polyepitelový mucinový (PEM) antigen, přítomný v mnoha lidských pevných nádorech, zejména nádorech plicních, žaludečních a nádorech vaječníků. Humanizovaná verze této protilátky, h-CT-M-01, je popsána v PCT publikaci WO 93/06231 (1993). Protilátka m-A33 je popsána v patentu US 5,160,723 a 5,431,897 a představuje myší protilátku, která rozpozná glykoproteinový antigen, přítomný ve střevních rakovinových buňkách. Humanizovaná verze této protilátky, h-A33, je popsána v PCT patentové přihlášce WO 94/13805 (23. června 1994). Anti-Tac popisuje T. A. Waldman a kol. v J. Immunol. 126:1393 (1981), a představuje myší protilátku, reagující s IL-2 receptorem, který se nalézá na aktivovaných a funkčně dospělých T buňkách, včetně abnormálně aktivovaných leukemických buněk.
•Φ ·*··
• · ♦ *· · * · · « · · • 9 · · · f * « · * ···♦·♦
Terapeutická činidla
Terapeutickými činidly, která jsou vhodná pro předložený vynález, jsou cytotoxická antibiotika, která se váži na DNA a přerušuji ji. Výhodnými cytotoxickými činidly jsou calicheamiciny, kterými jsou methyltrisulfidová protinádorová . antibiotika. Příklady calicheamicinů, vhodných pro předložený vynález, jsou popsány například v í patentu US.5,053,394. Viz rovněž patent US 4,671,958;
4,970,198; 5,037,651; a 5,079,233. Výhodnými calicheamiciny jsou gama calicheamicin N-acetyl gama calicheamicinů. Struktura N-acetyl gama-calicheamicinu v konjugované formě je znázorněna níže. ' o
o i
Konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče
Konjugáty podle vynálezu mají obecný vzorec
Pr(X-S-S-W)m ve kterém ιί ··»♦ v* «
« · Φ *
Pr znamená proteinový nosič,
X znamená vaznou skupinu, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,
W znamená calicheamicinový radikál vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltrisulfidové skupiny; a m znamená číslo od 0,5 do 15.
Výhodně má X obecný vzorec Z-Sp, ve kterém:
Sp znamená divalentní nebo trivalenťní radikál s přímým nebo větveným řetězcem asi až^l'8 atomy uKrtkUT cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl, N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, ohinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až . 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a znamená
-NHC(=O}-,
-CH=NNHC(=0)
-CH2NHNHC(=0) -,
-CH=NNHC(=S)NH-,
-OC(=0)“, -SS-,
-CH2NHNHC(=O)NH-CH=NNHC(=0)NH-,
-CH2NHNHC(=S)NH-,
-CH=N-,
-CHZNH-,
---NHCOCHj---ch
I nebo
COOH
Alternativně má X obecný vzorec __——(-GO-A-l-k—-—Sp—-_Ar-^·—Sp?_-_.Al.k?—=_C_(-Z1)_^_Q_^^Sp_).
v e—kt er-ém-—................ ; .
Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y-(CH2) n’Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NRZ-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo
1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;
n znamená celé číslo od 0 do 5;
R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trialyklammonium-A s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve kterém A znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl;
Ar 'znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',
-S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nC0NHR' , -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,
1.,.6^,_1.,_7tl,_l.,_8n,_2.,_3jl,_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo
přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',’ -0 (CH2) nCOOR', -S(CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR' , ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;
Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
«··* e ♦· ♦· ·*·· « v · *··♦·* · • · i«t · · · · * «· · ·#···· • · · · * · · ·· ««* ·♦·· ·· ·
Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR' , -0 (CH2) nCOOR' ,
-S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;
Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloa-l-k-y-l-a-l-k-y-lov-ý—rad ikál—S-—1—a ž_1.8^a.t.om.y__u hlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,
N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a
Q znamená =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO~,
Výhodně Alk1 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Sp' znamená vazbu, -S-, -0, -C0NH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;
·· ·*·Φ ♦ · · • · ··· • · · • · · v* ···
Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR'·, ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,
1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ťhidal-koxyskupinami— s—1— až—4—atomy—uhlíku,- atomy—halogenu.,—______ nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',
-S (CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR'. ' “
Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR7,
-0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ;
Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu; a
Sp a Q mají poslední definované významy.
Calicheamicinové deriváty mohou být například navázány na lysinový zbytek protilátky. Lysinové navázání, které je popsáno v patentu US 5,053, 394-, poskytuje konjugáty, které jsou za normálních fyziologických podmínek stabilní vůči hydrolýze.
Patent US 5,053,394 je dalším patentem, který popisuje konjugáty, v nichž nukleofilní calicheamicinový derivát, například hydrazid, reaguje za mírně kyselých podmínek s «· φφ·· • · * φφφ • ΦΦΦΦ jodistanem oxidovanými Sacharidy na protilátce. Tato reakce produkuje Schiffovu bázi nebo její deriváty, například hydrazon, který lze dále, pokud je to žádoucí, redukovat například pomocí kyanoborohydridu za vzniku hydrolyticky stabilního konjugátu.
Evropská patentová přihláška 0689845 popisuje další vazebná činidla, která lze použít spolu s nukleofilními činidly, zejména hydrazidy, a příbuznými nukleofily připravenými z calicheamicinů. Tato vazebná činidla se používají v případech (např. P67,6), kdy se dosáhne lepší účinnosti tím, že je vazba vytvořena mezi účinnou látkou a vazebným činidlem hydrolyzovatelná. Tato vazebná činidla ———-obsahu-j-í—dvě—fun-kěn-í—s-k-up-i-n-y-__Jednou—skupinou—j.e_zp.r.a.v.idl.a.
karboxylová kyselina, která se použije pro reakci s nosičem. Kyselinová funkční skupina, pokud se správně aktivuje, může vytvořit amidovou vazbu s volnou aminoskupinou použitého nosiče, například s aminem v bočním řetězci lysinu nosiče monoklonálniho protilátky. Další funkční skupinou je obecně karbonylová skupina, tj. aldehyd nebo keton, který bude reagovat s vhodně modifikovaným terapeutickým činidlem.' Karbonylové skupiny mohou reagovat s hydrazidovou skupinou na účinné látce za vzniku hydrazonové vazby. Tato vazba je hydrolyzovatelná na cílené buňce, čímž se dosáhne uvolnění terapeutického činidla z konjugátu.
Nejvýhodnějším dvoufunkčním vazebným činidlem,' použitelným v rámci vynálezu, je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová (AcBut). Toto vazebné činidlo umožní připravit výhodný produkt, ve kterém je konjugát tvořen gama calicheamicinem nebo N-acetyl gama calicheamicinem funkcionalizovaným uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny
3-merkapto-3-methylbutanové, vazebné činidlo, jakým je ···· »«·« 4·
4 4 ·· ♦ ♦ ♦ •4444 V« * * 4 4 4 4 44
4 « 44 • 4 44· ····»· ' 14 kyselina 4-(4-acetylfenoxy)butanová (AcBut), a cílený nosič lidské nebo humanizované monoklonální protilátky.
Monomerni konjugace
Přirozená hydrofobní povaha calicheamicinů činí problémy při přípravě monomerních konjugátů s dobrou koncentrací účinné látky a rozumnými výtěžky, které jsou nezbytné pro klinické aplikace. Zvýšená hydrofobicita vazby, kterou poskytují vazebná činidla, například AcBut vazebné činidlo, kterou popisuje evropská patentová přihláška 0689845 stejně, jako zvýšená kovalentní vzdálenost separuj ící-”-terapeutické” 'činiďTo ž monokríhaTní“ protilátky (MoAb), obnovují tento problém.
Ke vzniku agregace konjugátů calicheamicinů a nosiče s vyššími koncentracemi účinné látky dochází v důsledku hydrofobní povahy calicheamicinů. Aby se získalo rozumné množství monomerního produktu, je třeba často omezit koncentraci účinné látky. V některých případech, například pokud se při použití reakčních podmínek, popsaných v patentu US 5,053,394, použijí konjugáty, popsané v evropské patentové přihlášce 0689845, je často nemožné, z důvodu nadbytečné agregace, připravit konjugáty v použitelném výtěžku a s koncentrací účinné látky, použitelnou pro terapeutické aplikace. Tyto reakční podmínky zahrnují použití DMF jako ko-rozpouštědla při konjugační reakci. Je tedy třeba vyvinout způsoby, které by umožnily připravit produkt s vyššími koncentracemi účinné složky a vyšším výtěžkem bez toho, že by u nich docházelo k agregaci a inherentní ztrátě materiálu.
Pro humanizované nosiče zahrnující neomezujícím způsobem proteiny, například lidské nebo humanizované monoklonální protilátky, které se použiji pro zacílení
9·· fc· · · ·· « · ·· « · fc · fc · • · ♦ «······ ·· ·« *!« cytotoxických terapeutických činidel, například P67/6, a další humanizované, zde popsané, monoklonální protilátky se zjistilo, že použití nenukleofilního, s proteinem slučitelného, pufrovaného roztoku obsahujícího (i) propylenglykol (PG) jako ko-rozpouště.dlo a (ii) aditivum obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu a 6 až 18 atomy uhlíku, poskytne monomerní konjugáty calicheamicinu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky a vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají vynikající účinnost. Výhodnými kyselinami jsou kyseliny se 7 až 12 —— -atomy—uh-l-í-k-u—a—ne-j-v-ýhodně-j-š-í—kyse-l-inou—je—kyselina—oktanová(kaprylová) (CA). Výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené z OSu esterů nebo dalších srovnatelně“ účinných esterů, jsou fosfátem pufrovaný solný roztok (PBS) nebo'kyselina N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová (Hepesův pufr), zatímco výhodnými pufrovacími roztoky pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátek, je octan sodný. Pufrovaný roztok, použitý v těchto konjugačních reakcích, nemůže obsahovat volné aminy nebo nukleofily. Přijatelné pufry pro další typy konjugátů není pro odborníka v daném oboru obtížné určit. Alternativně se rovněž zjistilo, že použití nenukleo-filního, s proteinem slučitelného pufrovaného roztoku, obsahujícího pouze tbutanol bez dalšího aditiva, umožňuje produkovat monomerní konjugáty nosiče a. calicheamicinového derivátu s vyšším obsahem účinné - látky, vyšším výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat.
Množství ko-rozpouštědla, použité podle vynálezu, představuje množství, účinné pro monomerní konjugaci a odborník v daném oboru může toto množství stanovit na základě svých zkušeností a vědomostí, bez nutnosti provádět •9 9999
9 * ··· • 9· *
9·
9»»·♦
99*
9· •9 · ·999 »9
99
99
99«♦ •9
9*· další experimenty. Množstvím adítiva je množství, účinné pro zlepšení monomerní konjugace. Rovněž toto množství může odborník v daném oboru stanovit bez nutnosti provádět další experimenty. Do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, se přidá přibližně 10 obj. % až 60 obj. %, výhodně přibližně 10 obj. % až 40 obj. % a nejvýhodněji přibližně 30 obj. % propylenglykolu (PG), vztaženo k celkovému objemu roztoku, a aditivum, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku,
-výhodně—ky-se-l-i-nu—kapr-ylo-vou—v—množst-ví-,—pohyb.u_j.í.cím___s.e.
přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM, výhodně od 40 mM do 90 mM a nej výhodněji přibližné od-Ίο0~mňl ČašT PG^korozpouštědla nebo celé PG .ko-rozpouštědlo se použije pro přenesení účinné látky do konjugační směsi. Pokud se pro přenos účinné látky použije 10 obj. % ko-rozpouštědla nebo méně, vztaženo k celkovému objemu konjugační směsi, je případně možné nahradit toto množství ko-rozpouštědla ethanolem nebo DMSO.
Alternativně lze koncentraci karboxylové kyseliny s 6 až 18 atomy uhlíku, výhodně kyseliny kaprylové, zvýšit na 150 až 300 mM a ko-rozpouštědlo může být nakapáno do 1 až 10 % propylenglykolu, ethanolu nebo DMSO a výhodné je, pokud se použije 200 mM kyselina kaprylová a 5 % propylenglykol nebo ethanol.
U dalšího provedení se může do konjugační reakce, jejímž cílem je připravit monomerní konjugáty calicheamicinového derivátu a nosiče s vyšším obsahem účinné látky ve větším výtěžku a se sníženou tendencí aglomerovat, přidat přibližně 10 obj. % až 25 obj. %,
99 • · φ · · výhodně přibližně 15 obj. % t-butanolu, vztaženo k celkovému objemu roztoku.
V předcházejících reakcích se koncentrace MoAb pohybuje přibližně v rozmezí od 1 do 15 mg/ml a koncentrace účinné složky, například AcBut calicheamicinu, činí přibližně 0,025 až 1 mg/ml. Reakce se provádějí v PBS nebo acetátovém pufru při pH přibližně 4,0 až 8,5, v závislosti na typu připravovaného konjugátu při teplotě, pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C (pokojová teplota) do 37 °C, po dobu přibližně 15 minut až 24 hodin. Konjugáty lze izolovat a čistit běžně používanými metodami, například za použití HPLC nebo FPLC nebo SEPHACRYLu Ξ-200. Vyčištěné konjugáty__jsou monomerní a obsahují přibližně__2__až. 6 molů MoAb/mol účinné látky.
Přidání ko-rozpouštědla a/nebo aditiva může způsobit změnu pH hodnoty pufrovaného roztoku, takže může být nezbytné upravit pH hodnotu tak, aby se ocitla v rozmezí přibližně od 4,0 do 8,5. Hodnota pH pufrovaného roztoku, výhodně obsahující ko-rozpouštědlo a aditivum, by se měla výhodně pohybovat přibližně v rozmezí od 7,0 do 8,5 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně v rozmezí od 4,0 do 6,5 pro konjugáty, připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky, pH pufrovaného roztoku obsahujícího ko-rozpouštědlo a aditivum, by mělo mít výhodně hodnotu 7,7 pro konjugáty připravené z OSu esterů, nebo přibližně 5,5 pro konjugáty připravené ze zoxidovaných sacharidů protilátky. Určení přijatelných pH rozmezí pro další typy konjugátů nepředstavuje pro odborníka v daném oboru žádný problém.
Zjistilo se, že použití dalších kombinací výše zmíněných aditiv pro myší monoklonální protilátky zvyšuje «· Φ·Φ· ί*·· • * · ·· ·· • v··· ·· • ♦ · · V * * • * · ·· ·· «·« ·««·«·» obsah účinné látky a výtěžek monomerniho konjugátu a je zřejmé, že pro dosaženi optimálních výsledků může libovolný konkrétní proteinový nosič vyžadovat určité malé změny, pokud jde o reakční podmínky nebo volbu aditiv.
Příklady provedeni vynálezu
Cílem níže uvedených pracovních příkladů je blíže ilustrovat předložený vynález bez toho, že by byl jakkoliv omezen, rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.____________________
Příklad 1
Konjugace v DMF: Různé varianty DMF koncentrace, poměru účinné látky a proteinu a použitých pufrů
První řada experimentů se prováděla za použití N-acetyl gama calicheamicinů funkcionalizovaného uvedením do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-3-methylbutanové navázané na spojce, kterou je kyselina 4-(4acetylfenoxy)butanová, a aktivovaného jako OSu ester (zde označen jako AcBut calicheamicin) jak na myším, tak lidském P67,6 při různých DMF koncentracích, poměrech účinné látky a proteinu a pufrech. Výsledky ukázaly, že tyto „standardní podmínky poskytují monomem! konjugát s obsahem účinné látky 1,5 až 3 moly účinné látky/mol proteinu, ve 20 až 30 % výtěžku, přičemž tento nízký výtěžek byl způsoben ztrátou materiálu ve formě to ···· • to · · • · · to » • · toto ·· · v« to·· · aglomerátu. Tyto výsledky ukázaly na potřebu změnit reakční podmínky.
Do proteinového roztoku 4,5 až 5 mg/ml proteinu v PBS pufru (50 mM fosforečnanu sodného), 100 mM NaCl, pH 7,4) se přidalo 6 molárních ekvivalentů účinné látky v DMF (3,3 mg/ml) spolu s další částí DMF, která doplnila konečnou koncentraci DMF na 25 %. Tato směs se inkubovala přes noc ža mírného protřepáváni při pokojové teplotě. Konjugovaný protein se následně čistil v případě objemu menšího než 0,5 ml pomocí FPLC Superose a v případě větších objemů pomocí SEPHACRYLu S-200.
Tento způsob a tyto podmínky poskytly v případě mP67,6 (průmyslové měřítko) 32 % proteinový výtěžek monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M a v případě hP67,6 26 % výtěžek monomerního proteinu s obsahem účinné látky 2,9 M/M. Takže i když je obsah účinné látky na monomeru přijatelný, lze náročnost čištění a nízké výtěžky, způsobené ztrátou materiálu v důsledku agregace, považovat za nepřijatelné pro další vývoj a pro průmyslové měřítko.
Rovněž se provedla studie, jejímž úkolem bylo porovnat závislost obsahu účinné látky na výtěžku monomeru v 30 % DMF za použití hP67,6 v PBS pH 7,4 a různých ekvivalentů (5 až 9,5 M/M) účinné látky. Všechny vzory se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě a přemístily do PBS v PD10 sloupcích a posléze se u vzorků spektrofotometricky stanovil proteinový výtěžek a obsah účinné látky. Vzorky se dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu GF-250 v 0,2M fosforečnanu sodném, pH 7, a Superose 12 v PBS, pH 7,4. Potom následovalo čištění na FPLC Superose v PBS. Výsledky: maximální dosažitelný obsah účinné látky dosahoval 3 až
3,5 M/M, ale výtěžek byl příliš nízký (<20%) .
• * « · ·
Dále se provedlo podobné studium objemů účinné látky, ale s tou výjimkou, že se namísto PBS pufru použil Hepesův pufr (100 mM, pH 7) . Získané výsledky; nebyly pozorovány žádné rozdíly s tou výjimkou, že se zdálo, že se přítomný agregát vysrážel nebo nalepil na kolonu a proto se již dále v průběhu konečného čištění neobjevil. Dále následovala, jak již bylo uvedeno v předcházejícím případu, studie obsahu účinné látky, ale tato studie se prováděla za použití 0,5 M NaC104, který se přidal do pufru a který představoval možné solubilizační činidlo pro účinnou látku. Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Další studie se prováděly spíše než v PBS v Hepesově pufru (50 mM, pH 7,4). Výsledky: nebylo dosaženo žádného přínosu.
Příklad 2
Optimalizace humanizovaných protilátek
IPokusy týkající se štěpeni agregátů
V tomto bodě nebylo zjištěno žádné zlepšení oproti původní metodologii. Byla přezkoumávána možnost, zda je možné použít podmínky, které způsobují redukci množství agregátu na zvýšení obsahu účinných složek a/nebo zvýšení výtěžku čištěného monomeru. Protože všechno naznačovalo tomu, že' agregované konjugáty byly asociativní, nekovalentni a pravděpodobně způsobené hydrofobními interakcemi, rozhodlo se, že studie jejich vlastností by byla pouze informativní. Takže první pokusy byly zaměřeny na nalezení aditiva, které by mohlo rozbít již vytvořené agregáty. Rovněž byla vzata v úvahu skutečnost, že aditivum * · · · · · · ·· ««* ······· ·· · s touto vlastnosti by mohlo v případě, že by se použilo v průběhu konjugace, rovněž sloužit jako činidlo, bránící vzniku agregátů (a tak zvyšovalo výtěžek monomeru). Použitá reakční činidla byla zvolena na základě posudku, vypracovaného Federálním orgánem, pověřeným sledováním bezpečnosti a účinnosti léčiv a rovněž aditiv, která lze v léčivech použít na základě jejich možného účinku na rozpustnost hydrofobních částí a/nebo na základě jejich slučitelnosti s proteiny. Tyto studie vedly k identifikaci tří potenciálně použitelných aditiv.
Pro rozštěpení agregátů se použilo dvanáct permutací různých aditiv. Frakce agregátu, získaná z hP67,6-AcBut calicheamicinového konjuqačniho čištěni, která obsahovala ~25 % dimeru se zahustila na 0,7 mg/ml proteinu. Do jednotlivých podílů dimerem obohaceného hP67,6-AcBut se přidala různá aditiva: PBS, O, 3M glycinu, 0,2M glycinu + 2 % maltozy, O,1M glycinu + O,1M histidinu, 1 % pluronického F-68, 80 mM kyseliny kaprylové (kyseliny oktanové), 40 mM kyseliny kaprylové; 6 mM N-acetyltryptofanu, 1¾ benzylakoholu, 0,5% benzoátu sodného, 33%· propylenglykolu a 25% glycerolu. Každý ošetřený podíl se inkuboval při pokojové teplotě přes noc a následně analyzoval gelovou filtrací HPLC na Zorbaxu GF-250 a Superose 12 za použití dvou detektorů při 280 a 333 nm. Analýza se provedla jak pro poměr agregátu (neboli dimeru) ku monomeru, tak pro celkový izolovaný monomer. Výsledky: ukázalo se, že propylenglykol (PG) kyseliny kaprylové a glycerol jsou lepšími aditivy než ostatní aditiva, pokud jde o snižování dimeru bez toho, že by došlo ke snížení výtěžku proteinů. Jmenovaná aditiva snížila obsah agregátů o 50 až 90 %, zatímco ostatní aditiva neměla většinou žádný efekt.
Přiklad 3
- --·- il
Konjugace za použiti protiagregačních činidel
Na základě těchto výsledků se PG, CA a glycerol použily v průběhu konjugace. Kromě toho se vyzkoušely rovněž isopropanol a t-butanol. Isopropanol a t-butanol, pokud se použily s proteiny jako ko-rozpouštědla v nízkých procentických koncentracích, neměly žádné škodlivé účinky (osobní pozorování).
Konjugace hP67,6 na AcBut-calicheamicinu se provedla v —~ ' pří“tomňos ťi“^2“5““% P“G, δ’Ο’ΙϊΐΜ lyce rolu? 25 % isopropanolu (IPA) , 25 % t-butanolu, nebo 25 % PG + 80 mM , __________________, . . . ______________________________-i —:. --------------------------i--.------------ i— — 11 “Γ—
CA. Všechny pokusy se prováděly za použití 3,25 mg/ml proteinu v PBS, pH 7,4 a 6 molů účinné látky na mol MoAb. Všechny konjugace se porovnaly s kontrolní konjugací, prováděnou v 25 % DMF, zatímco všechny testované roztoky obsahovaly 5 % DMF ze zásoby účinné látky. Kontrolní konjugace se provedla za použití 4 M/M účinné látky v 25 % PG nebo 25 % DMF. Všechny vzorky se inkubovaly přes noc při pokojové teplotě, přemístily do PBS v PD10 kolonách a analyzovaly pomocí spektrometrie, jejímž cílem bylo stanovit obsah účinné látky a proteinový výtěžek. Vzorky.se ; dále analyzovaly pomocí HPLC na Zorbaxu a Superose.
Konjugáty, vzniklé v průběhu konjugační reakce, se čistily na FPLC Superose. Výsledky: Zdá se, že všechna tato aditiva jsou přínosná s výjimkou glycerolu (nízký obsah účinné látky). Pokud jde o výtěžek konjugátu, obsah účinné látky a minimalizaci agregátu, zdá se, že PG + CA jsou lepší.
Dále následovala řada studií testujících kombinaci CA s dalšími aditivy, optimalizaci PG koncentrace a přímá srovnání s t-BuOH.
Vzhledem k tomu, že se, jak již bylo diskutováno výše, zdá, že CA přidané do PG zvyšuje proteinový výtěžek a obsah účinné látky a minimalizuje agregaci, prováděla se konjugace na hP67,6 za použití PG, t-BuOH- nebo IPA (v každém případě 25 %), přičemž v. každém případě- se provedl pokus s CA a bez CA (80 mM), aby se zjistilo, zda může CA přinést spolu s .dalšími aditivy synergický výsledek. V ýsledky: t-BuQH__a CA byly v__p.o.u ž i.t ý.ch^_ko.nc.en.t racích slučitelné, zatímco IPA nepřinesl tak dobrý výsledek jako 'PG',-pokud-j^de-o_z'výšéní—vyťězku a sníženi agregáTĚň ’
Cílem provedených konjugací, ve kterých se použilo 10, 15 nebo 20 % a CA při 40 nebo 80 mM, bylo optimalizovat PG + PA podmínky. Analýza se provedla stejným způsobem jako v předcházejících případech. Výsledky: kombinace 20 % PG a 80 mM CA,' která poskytla nejlepší výsledky, produkovala více než 60 % proteinu s obsahem účinné látky 3 až 3,8. Závěr: t-BuOH byl stejně účinný jako kombinace PG a CA a proto se více pokusů věnovalo potvrzení těchto pozorování a optimalizaci podmínek pro použití t-BuOH.
Konjugáty se připravovaly spolu s hP67,6 v PBS za použití 5 až 20 % t-BuOH a 6 až 10 ekvivalenty účinné látky. Výsledky: 10 % t~BuOH se zdálo být dostatečným množstvím pro 6 ekvivalentů účinné látky pro přípravu konjugátů s obsahem 2,3 M/M a s malým obsahem agregátu v surovém produktu. Ukázalo se, že Hepesův pufr jako náhrada PBS není přínosný.
Μ · 4 « ·
4 4 Φ · · · *9
Φ 4 Φ 4 4 · · · · 4
4 «4 « 4 4 4 4 4 4 » 4 4 · · · 4
4 4 4 ·4««44· 44 4
Dále se provedly konjugace srovnávající kombinaci propylenglykolu (PG) při 20 % a 80 mM kyseliny kaprylové (CA) s 15 % t-BuOH. Porovnávající aditiva se testovala s 6, 9 a 12 moly účinné látky na mol hP67,6 v PBS. Výsledky: kombinace PG + CA se zdála být lepši ve smyslu proteinového výtěžku při přípravě produktu s vyšším obsahem účinné látky, zatímco v případě přípravy produktů s nižším obsahem účinné látky poskytla obě testovaná aditiva přibližně stejné výsledky.
Na tomto místě je třeba uvést, že použiti 20 % PG spolu s 80 mM CA se jevilo jako poněkud lepší aditivum než 15 % t-BuOH, ale obě testovaná aditiva představovala pods-ta-tné—z-l-epšen-í— op-rot-i— z-n-ámým—podmí-n-kám—Nicméně— zatímco^ t-BuOH nemá na pH proteinu v PBS žádný vliv, u při PG poklesne pH ze 7,4 na přibližně 6,9. K tomuto zjištění se dospělo na základe zjištění délky trvání jednotlivých reakcí, zatímco t-BuOH reakce byly ukončeny během 1 až 3 hodin, PG/CA reakce trvaly přes noc.
Příklad 4
Konjugace PG/CA při různých pH hodnotách
V tomto příkladu se provedla řada konjugací s 30 % PG/80 mM a s nebo bez nastaveni pH hodnoty ha 7,4. Konjugace se rovněž provedly za použiti 25 % vs. 30 % t-BuOH, v nepřítomnosti DMF. Výsledky: pH nastavení přispívá k lepšímu zabudování účinné látky.
Je zřejmé, že konjugace v PG + CA s pH nastaveným na
7,4 poskytuje mnohem lepší výsledky než konjugace v t-BuOH pro generování konjugátů s vysokým obsahem účinné látky.
• ·· ·
Pro obsahy ~2 M/M, tyto dva způsoby poskytují podobné výtěžky, ale zatímco obsahy účinné látky se při zvyšování poměru účinné látky ku proteinu zvyšovaly, výtěžky se v případě použití t-BuOH podstatně snížily až na 25 % výtěžku, dosaženého při použiti kombinace PG a CA (například obsah 5 M/M).
Příklad 5
Přípravy v .průmyslovém měřítku
V tomto příkladu se provedly zkušební přípravy v .p.rům.yslpvém_mě.řít.ku_T( z.a_p_ou.ž.ití__20_a.ž_4_0_mg_p.r.o_t.e.i.nu_s.píšcL______ .
než 0,5 až 1 mg na vzorek použitý pro experimentální ;
měřítko). Cílem tohoto pokusu bylo určit průmyslové využití nových podmínek a vyrábět konjugáty s širokým rozmezí obsahů účinné látky. Tyto konjugáty se analyzovaly in vivo na xenoimplantátových nádorech s cílem potvrdit oprávněnost aditiv při produkci konjugátu, které jsou účinné, a toho, že konjugáty s vyšším obsahem účinné látky jsou účinnější než konjugáty s nižším obsahem účinné látky.
Příprava pH67, 6-AcBut v průmyslovém měřítku se provedla (30 mg použitého proteinu) za použití pouze
4. molárních ekvivalentů účinné látky a 20 % PG/80 mM CA, 5 % DMF a pH nastaveného na 7,5. Za těchto podmínek vzniklo daleko méně agregátu než při použití známých způsobů přípravy. Konečný čistý monomer obsahoval 1,9 M/M účinné látky a proteinový výtěžek představoval 67 ·%.
Pro získání konjugátu s vyšším obsahem účinné látky se použily stejné podmínky jako v předcházejícím případě ale s tou výjimkou, že se namísto 4 molárních ekvivalentů účinné *·««· · ·· • · · · · · ♦ · · · ····· · · · · · • « * · · ·*···· • · · · · · · ·· φ»4 ··· ···· ·· · látky použilo 9 molárních ekvivalentů. Tím se dosáhlo pouze o něco větší agregace, ale získal se monomerni konjugát s obsahem účinné látky 3,2 M/M a proteinovým výtěžkem pouze o něco nižším, přibližně 60 %.
Přípravy v průmyslovém měřítku (30 mg proteinu) se sice podstatně zlepšily oproti původním výsledkům, ale stále poskytovaly o 30 až 40 % menši obsah účinné látky než by se dalo očekávat na základě výsledků dosažených v laboratorním měřítku. Předpokládalo se, že tento problém způsobilo mírné zvýšení množství DMF použité v průmyslovém měřítku.. Takže se provedl nespočet laboratorních studií s vyššími koncentracemi DMF, jejichž úkolem bylo potvrdit. zmínčnou^domněnkuT---“—'---'—“---~
Příklad 6
Vliv malých množství DMF během konjugace
Konjugace se prováděly v 10 % t-BuOH s 4 M/M účinné látky a koncentracemi DMF zvolenými z rozmezí od 1 % do 7 %. Zásobu účinné látky zde tvořilo 10 mg/ml DMF, které umožnilo použít nižší koncentrace DMF v průběhu konjugace. Výsledky: zdálo se, že zvýšení množství DMF způsobuje nižší zabudováni účinné látky.
Konjugace v laboratorním měřítku se provedly za použití 6,4 M/M účinné látky a 30 % PG/80 mM CA, ale za použití 0 až 8 % DMF vs. 25 % t-BuOH se 2 % a 8 % DMF.
Zásoby účinné látky se připravily v PG s cílem lépe kontrolovat koncentraci DMF. Výsledky: zjistilo se, že DMF zvyšuje agregaci (a snižuje tedy monomerni výtěžek) jak v případě PG/CA, tak v případě t-BuOH (více v kombinaci φφ «φφφ φ φ φ· φ· φφ « φ φφ
Φ · ι·ι· φ
Φ·Φ · φ φ φφ φ
PG/CA), přičemž pro konjugaci byla opět lepší kombinace PG/CA než t-BuOH.
Potom se provedla příprava v průmyslovém měřítku bez DMF, aby se potvrdily výsledky laboratorních pokusů. Konjugace začala při 30 % PG/80 mM CA a 6,1 M/M účinné látky. Provedené testy ukázaly, že tyto podmínky umožňují získat produkt s obsahem účinné látky 3,2 M/M, který se očekával na základě testů, prováděných v . laboratorním měřítku, což potvrdilo . potřebu vyloučit DMF jako ko-rozpouštědlo z reakční směsi.
Tato konjugace se ošetřila dalšími třemi ekvivalenty __________účinně látky, které produkovaly konečný čistý monomer s obsahem účinné látky 4,4 M/M a proteinovým výtěžkem 46 %.
Takže celkem se uskutečnily tři konjugace v průmyslovém měřítku, které poskytly konjugáty s 1,9, 3,2 a
4,4 moly účinné látky na mol proteinu, které se hodnotily in vitro a in vivo. Kombinace PG a CA se ukázala jako nej lepší reakční aditivo, zatímco DMF byl pro reakci nežádoucí.
Příklad 7
Konečná optimalizace
Za účelem nalezení optimálních- koncentrací PG as CA, optimální hodnoty pH, pořadí přidání a vhodných náhrad DMF jako rozpouštědel pro účinnou látku se provedla celá řada testů.
Všechny konjugace, prováděné v. laboratorním měřítku, se provedly ve 30 % PG/80 mM CA, ale s měnícím se pořadím ·· * »· <* přidání MoAb, PG, CA a zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH nebo DMSO. Výsledky: nej lepším pořadím přidáni bylo pořadí MoAb, potom PG, následně CA (nastavené pH) a následně zásobní účinné látky připravené v PG, EtOH a DMSO se ukázaly jako přijatelné alternativní náhrady PG pro zásobní účinnou látku.
Studie konjugace se prováděly za použití 40, 55, 75 a 80 mM CA, ' a ve všech případech se použilo 25 % PG. Výsledky: zjistilo se, že nejlepších výsledků lze dosáhnout při 55 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné _____ látky. _______ _ · ______ __
Další konjugačni studie se provedly za použití 40, 50, 60 a 70 mM CA s 25 % PG, Výsledky: Zjistilo se, že nej lepší výsledky poskytuje 60 mM CA, pokud jde o proteinový výtěžek a obsah účinné látky.
Rovněž se provedly konjugačni studie s 25 % PG + 80 mM CA a 0,2 nebo 4 % DMF. Tyto studie.se provedly proto, aby se ukázalo, zda-li jsou škodlivé i nízké koncentrace DMF. Výsledky: nebyly pozorovány žádné velké rozdíly, z čehož lze usuzovat, že problematické jsou pouze koncentrace vyšší než 4 %.
Dále se provedly konjugace s různou rychlostí míchání v průběhu konjugace. Výsledky: nebyly pozorovány žádné rozdíly.
Další konjugace se prováděly s účinnou látkou přidanou v EtOH namísto v PG. Výsledky: nebyly pozorovány žádné podstatnější změny oproti použití účinné látky v PG.
Řada konjugací se provedla v PG/CA a 6 M/M účinné látky za nastavení různých pH hodnot. Vývoj reakce a obsah φφ φφφφ • φ
Φ Φ Φ Β • 9 Β Φ Β · • · · · φ
Φ Φ · Β Φ ΦΦΦΦ··
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φφ Φ·* ····»·· ΦΦ Φ účinné látky se sledoval měřením reakčních složek a produktů hydrolýzy (pomoci RP-HPLC) . Výsledky: všechny experimenty ukázaly, že čím vyšší je pH hodnota, tím rychlejší je reakce, přičemž doba reakce se pohybovala v rozmezí od 12 hodin při pH 7 až do doby kratší než 45 minut při pH 8,5. Určilo se, že pH vyšší než 7,5 produkuje nejvyšši výtěžek a obsah účinné látky.
Stejný postup za použití PG/CA aditiv se použil pro konjugaci AcBut-calicheamicinu na dva další humanizované MoAbs, CT-M-01 a A33. Při použití těchto humanizovaných __ MoAbs se získaly podobné obsahy účinné látky a výtěžky jako_ při použití humanizovaného P67,6 a to jak v laboratorním, — ----------t'a'k-v-průmysÍovém~měři~t~ku'·'1 —1--·----·—'—1----------1------—------—
Přiklad 8
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 5 mg humanizované CT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 25 % propylenglykolu (PG) a 80 % kyseliny kaprylové. Reakce se prováděla přes noc (přibližně 24 hodin) při pokojové teplotě (25°C). Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
Výsledky: získalo se 75 % monomeru s obsahem účinné látky 1,9 M/M.
*
Přiklad 9
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 36,6 mg hCT-M-01 monoklonální protilátky v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA. Reakce se prováděla 2 hodiny přibližně při 25°C. Produkt se analyzoval pomocí HPLC.
·· «·· • to * » · · · · ·· · · «
Výsledky: 60 % monomeru s obsahem účinné látky
2,2 M/M. Příklad 10
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 1 mg humanizované A33 MoAb v přítomnosti 30 % PG a 60 mM CA.
Výsledky: získalo se přibližně 50 % monomeru s obsahem účinné látky 1,8 M/M. Poslední experiment nám ukázal, že hA33 je složitým proteinem, pokud jde o práci s ním, vzhledem ke zvýšené tendenci jeho konjugátů tvořit agregáty
Příklad 11
AcBut-calicheamicin se konjugoval na 50 mg hP67 v přítomnosti 200 mM a 5 % ethanolu (ze zásobní účinné látky). Inkubace trvala 2 hodiny při 25°C.
Výsledky: získalo se ~95 % monomeru s obsahem účinné látky 2,1 M/M a proteinovým výtěžkem 65 %.
Zjistilo se tedy, že dobré výsledky lze získat, pokud se podstatně zvýší koncentrace CA a sníží množství ko-rozpouštědla
1· | • ·· · | 3 ·· | ·· | »·· · | |
• | ♦ | * | ·« · « | • 9 | • |
«1 | 1 | • ·♦ | • · | c · | • |
P | ♦ | e. φ | • · · | 4»v | • |
• | • | ♦ « | • | 1 | |
··· | ♦ · · ···· | *) * | • |
Přiklad 12
Konečný postup pro humanizované protilátky
Na základě všech výše zmíněných výsledků se doporučil následující konečný postup pro vývoj hP67,6 konjugace na AcBut-calicheamicin: použilo se pět zásobních roztoků: hP67,6 při -6,5 mg/ml v PBS (50 mM fosforečnanu sodného, 100 mM NaCl, pH 7,4), propylen glykol (PG), 1M NaOH, 1M kyseliny kaprylové (CA) v PBS, pH 7,4, a účinná látka v PG (-6 mg/ml). Konečné koncentrace během konjugace byly --n-á-s-l-eduj-í-eá-:—30—%-PG—(-5-%—PG-by-l-o—ze—zásobní—účinné—látky-}..,~ 60 mM CA, přibližně 4 mg/ml p67,6 a 6 molů účinné látky na mol hP67,6. PG se přidal do hP677~6_li důkladně promícHarT Dále se přidala CA a směs se opět důkladně promíchala. Alternativně se CA přidala do 200 mM konečné koncentrace a 5 % PG (nebo EtOH) se získalo z přidání účinné látky (AcBut-calicheamicinu). Přidáním přibližně 10 ml NaOH/ml roztoku se nastavilo pH 7,7 až 7,8. Posléze se přidala účinná látka a roztok se intenzívně míchal. Roztok se inkuboval při 25°C za stálého protřepávání 3 hodiny. Po inkubaci následovala filtrace přes filtry Millex HV, která měla odstranit nerozpustný materiál. Konjugát se následně čistil pomocí gelové filtrace ne SEPHACRYLu S-200 v PBS (pH 7,4) za použití méně než přibližně 1 % zatížení, pro malé konjugace, <0,5 ml, se použila Superose 12 FPLC v PBS.
Konečný monomerní (<4 % dimeru) konjugát byl připraven v proteinovém výtěžku vyšším než 60 % a obsah účinné látky činil >2,5 molů účinné látky/mol proteinu.
Tento postup se zdál být účinný u tří testovaných humanizovaných MoAbs: A33, CT-M-01 a p67,6, které představují dva různé isotypy (IgGi, IgG<, resp. IgGJ .
• · ·
Příklad 13
Optimalizace podmínek pro myší protilátky
Pokud se stejné postupy aplikovaly na myší MoAbs, potom poskytly určitá zlepšení oproti použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla, ale byly obecně méně účinné proti agregaci než v případě humanizovaných protilátek, jak bude patrné z následujících příkladů. Výsledky získané pro jednotlivé MoAb se značně liší, což opět ukazuje, že nejlepší konjugační postup je pro. každý konjugát calicheamicinu a nosiče jiný, ale že varianty obecných postupů počTle vynáTěžtT vykazují ve všech Testovaných případech podstatná zlepšení oproti výsledkům dosaženým za použití DMF jako jediného ko-rozpouštědla.
Výše popsané konjugační postupy využívající kombinaci PG/CA poskytly produkty s následujícími obsahy účinné látky:
MoAb | Obsah |
Anti-Tac | 0,7 |
M5/114 | 1,2 |
Campath II | 1,4 |
MN-1 | 1,2 · |
LC-1 | 1,0 |
LK-2 6 | 1,2 |
TH-69 | 1,0 |
A33 | 1,1 |
účinné látky (M/M) fa · fa fa fa β ♦ fa · «
• fa · · fa fa
• fa fa·'· ···· *>· fa
Při koncentraci 20 až 40 % se získaly pouze nízké proteinové výtěžky. Pokud se mA33 konjugovalo za použití 8 M/M účinné látky, potom konečný obsah v monomeru činil pouze 1,1 až 1,3 M/M. Konjugát protilátky Anti-Tac s obsahem 0,7 M/M se rekonjugoval v přítomnosti 20 % t-BuOH, protože toto aditivum bylo nej lepším aditivem, pokud jde o zlepšeni zabudování účinné látky do konjugátu. Tato rekonjugace zvýšila obsah účinné látky na 2,0 M/M, ale ve výtěžku pouhých 23 %.
Konjugace za použití PG + t-BuOH A-g-]^QP£y-p’Gy’CA SyS^-gm poskytoval pouze mírné zlepšení v kombinaci s výše zmíněnými MoAbs, použití t-BuOH/(t-Bu/PG) PG se zdálo býti slibné. Následující studie popisují konjugace, ve kterých se použily PG a t-BuOH v kombinaci. To vedlo k závěru, ze PG/t-BuOH systém je více vhodný pro zmíněné myší MoAbs, zatímco systém PG/CA je lepší pro humanizované MoAbs, které byly analyzovány.
Konjugace se prováděly s různými variantami koncentrací t-BuOH a PG. Zjistilo se, že PG je v přítomnosti AcBut calicheamicinu a t-BuOH použitelný, pro rozpouštění konjugačních roztoků, pro celou, řadu myších MoAbs. Pokud se Anti-Tac konjuguje ve 20 % t-BuOH, 10 % PG a 6 M/M účinné látky, potom se získá 40 % monomeru s , obsahem účinné látky 1,3 M/M. Pokud se konjugace provede v 15 % t-BuOH, 15 % PG a 6,7 M/M účinné látky, potom se získá 50 % produktu s obsahem účinné látky 1,4 M/M, což je mírné zlepšení oproti předcházejícímu pokusu, ale podstatně lepší výsledek v porovnání s přibližně 20 % výtěžkem produktu s obsahem účinné látky 0,7 M/M, který se získal v PG/CA. Pokud se použily stejné podmínky, ale koncentrace proteinu «
♦ !
·.
se zvýšila na 2,8 mg/ml (u přibližně 2 mg/ml), potom se konečný obsah účinné látky zvýšil na 2,2 M/M.
V případě mA33, proteinu, o kterém se ví, že práce s ním je často problematická, nebyly nalezeny podmínky, které by mohly přinést podstatně vyšší obsah účinné látky než 1,0 M/M, ale výše popsaná kombinace t-BuOH a PG (s 8 M/M účinné látky) poskytla konjugát v 60 % výtěžku a to dokonce lij i v průmyslovém měřítku. Tři IgGi myší MoAbs (u kterých se . předpokládá, že budou podobně chemicky reagovat) ΜΟΡΟ, M44 a M67, pokud konjugovaly za v podstatě identických podmínek (15 % t-BuOH, 10· až 20 % PG, 6,7 M/M účinné látky) produkovaly monomer s obsahem účinné látky přibližně 1,0, ______________ale ve výtěžku pohybujícím se od 14 do 45 %. V případě MOPC. . . zvýšení proteinové koncentrace na 2,8 mg/ml (jako v případě Anti-Tac) a za použití 8 M/M účinné látky v 15 % t-BuOH, 20 % PG pufrovém systému zvýšilo obsah účinné látky na
1,7 M/M při přibližně 50 % výtěžku.
Konečný postup pro myší protilátky
Na základě této řady konjugací se určil postup pro konjugaci těchto podstatně lišil od postupu, doporučený který se . testované myších MoAbs, navrženého pro toho se získané optimální účinné látky v případě MoABs značně lišily, což humanizované protilátky. Kromě proteinové výtěžky a obsahy jednotlivých testovaných myších naznačuje, že určitá optimalizace podmínek může být pro nalezení nejlepších podmínek pro libovolný proteinový nosič žádoucí.
Jako pufr se použil PBS při pH 7,4, ale MoAb zásobní roztok obsahoval 4 až 5,5 mg/ml. Jako další ko-rozpouštědlo se použil t-BuOH, ale nikoliv CA. Zásobní roztok účinné *· ···· · *· · ···, *·· ·*·«<* • · ··· · . . , • ϊ · · ’ · · ··· t ·· ··. (Μ ···« c· I látky (8 až 10 mg/ml) se připravil v DMSO nebo DMF. Konečné ' reakční podmínky představovaly 15 % t-BuOH, přibližně 20 % propylenglykolu (nebo více, pokud je to nezbytné pro vyčištěni roztoku), 2 až 4 % DMSO (ze zásobního roztoku účinné látky) a 6 až 8 molů účinné látky na mol proteinu. Konjugaci předcházela inkubace při 25°C za stálého míchání, která trvala 3 až 20 hodin. Čištění se provádělo stejným způsobem jako v případě výše popsaných humanizovaných konjugátů. Konečné proteinové výtěžky se pohybovaly v rozmezí od 25 % do 60 % a obsahy účinné látky se pohybovaly od 1 do 2,2 molů účinné látky na mol MoAb, v závislosti na ——j_e dno-tí-i-v-ý e h-M o Ab-.— -—-----————— ——————-— -Příklad 14
Vliv t-BuOH na sacharidové konjugáty
MOPC-21 se oxidoval v pH 5,5 acetátovém pufru pomocí 15 mM NaJOí 45 minut při pokojové teplotě. Pufrovaný MOPC-21 se posléze přemístil do čerstvého acetátového pufru, čímž se měla odstranit vyčerpaná oxidační činidla. Část této zoxidované protilátky se ošetřila disulfidem, který vznikl jako výsledný produkt uvedení N-acetyl gamacalicheamicinu do reakce s hydrazidem kyseliny 3-merkapto-
3-methylbutanové (GAD), v přítomnosti 15 % DMF. Druhá část se ošetřila stejnou koncentrací GAD v přítomnosti 5 % DMF a 15 % t-BuOH. Obě reakce se nechaly probíhat 17 hodin při pokojové teplotě. V obou případech .došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Množství agregátu v případě konjugační reakce s t-BuOH bylo nižší, než v případě reakce s pouhým DMF (4,1 % vs. 7,3 %). Po vyčištění pomocí gelové vylučovací chromatografie obsahoval konjugát, ·♦ ··· který byl připravený reakcí používající pouze DMF, 3,2 M/M účinné látky a 3 % zbytkového agregátu, zatímco konjugát, který se připravil v přítomnosti t-BuOH obsahoval 5,1 M/M účinné látky a zbytkový agregát byl nezjistitelný.
Příklad 15
Vi
Vliv PG/CA na vznik nehydrolyzovatelného konjugátu h-CT-M-01 se ošetřil OSu esterem disulfidu, získaného jako produkt uvedeni N-acetyl gama-calicheamicinu do reakce s kyselinou 4-merkapto-4-methylpentanovou, v přítomnosti ____15 % DMF v Hepesově pufru. Druhá konjugace se provedla za použiti 30 % PG a 80 mM CA namísto DMF. Obě reakce se nechaly probíhat 2 hodiny při pokojové teplotě. V obou případech došlo k výměně pufru, jehož cílem bylo dosažení pH 7,4 PBS. Ačkoliv množství agregátu (přibližně 2 %) a obsah účinné látky (3,95 M/M s DMF vs. 4,12 M/M ,s PG + CA) bylo v případě obou reakcí srovnatelné, v případě reakce používající PG + CA se dosáhlo vyššího výtěžku (60 % vs. 50 %) .
V závěru je třeba uvést, že výše uvedená příkladná provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak
I» neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Claims (33)
- monomerních konjugátů calicheamicinového derivátu a nosiče s vysokým obsahem účinné látky, vysokým výtěžkem a sníženou aglomerací, které mají obecný vzorecPr(-X-S-S-W)m ve kterémPr znamená proteinový nosič,X znamená spojku, která představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t í m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicinového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH, pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje (a) ko-ro'zpouštedlo zvolené ze skupiny zahrnující propylenglykol, ethanol, DMSO a jejich kombinace a (b) přísadu, obsahující alespoň jednu karboxylovou kyselinu s 6 až 18 atomy uhlíku, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konjugátu připraveného v kroku (1) za vzniku monomerních konjugátů. - 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterémSp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní neb o-—t r-i-va l e n-tn-í^— c-y-k-l-oa-l-k-y-1- a-l-k-y-l-o-v-ý-—n eb© —be-t e-r o c-y-k-l-© - alkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; aZ znamená -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)-,-CH2NHNHC(=O)NH-,-CH=N-, -CH2NH-,-CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC(=0)NH-,-CH=NNHC(=S)NH-, ' -CH2NHNHC(=S)NH-,-0C(=0)-, -SS-, o---NHCOCHj---CHI nebo (CH^.,CCOH
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - CťZ1) = Q = Sp) ve kterémAlk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;Sp1 znamená vazbu, -Ξ-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,-N (CH2CH2) 2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2)n _Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -O- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z' musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo1,4-fenylen připadne substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2)nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;n znamená celé číslo od 0 do 5;R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s uhlíku, nebo trialyklammonium-A’ s alkylovém zbytku, ve kterém A přijatelný aniont doplňující sůl;atomy uhlíku,.1 až 3 atomy1 ažI,.y halogenu, 33 atomy uhlíku v znamená farmaceutickyAr znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenýlen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nC00R', -0 (CH2) nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, _________ 1,5-,_1, 6-,_1,7-, 1,8-,_2,_3^z_2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo.......přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5’ atomy uhlíku, thioalkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nC0NHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;
« v . • « · w •· · · *· • • 9 • · • Φ Φ · fe • *·» • ♦ » • • » • • · · · · i 9. ** • « * *4 Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR' , -CONHR', -0 (CH2) nCOOR',-S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocyklo,a 1 ky la.l.k y lo.v_ýL—r.a.d i-kál— s—l__a-ž——1-8—a-tomy—uh-l-í-k-u—n ebodivalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokud Sp znamená trivalentní radikál, potom může být dále, substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s. 1 až 5 atomy uhlíku; aQ znamená =NHNCO~, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO-. - 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' již definovaný význam pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu;Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', I -S (CH2)nC00R' , -0 (CH2)nCONHR', -S (CH2) nCONHR', ve kterých n aRř mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, ' 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, ———------feh-i-oaikox-ys-kupi-nami— s^l— až—4— atOmy^uhTíkuT-atomy Halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) „COOR', “ ’ \ -Š7ČH2) nCOOR', -O (CH2) nCONHR' nebo -S (CH2) nCONHR';Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -O (CH2) nCOÓR' , -S(CH2)nCOOR' , nebo S (CH2) nCONHR' ; aAlk2 a Sp2 znamenají společně vazbu.•
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačený t i1 m , že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku,Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2Φ· ···· • · ·.» « · ·· \
- 7. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
- 8. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)7 a Sp znamená -CH2C (CH3) 2-.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, ___.__že. _ ca 1 i.che ami c i nový—de-r-i-v á-t—obs-a-huje-^-gama~c aŤibhě ami c írf nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do 1,0 mg/ml.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že humanizovaná'monoklonální protilátka je· přítomna v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
·· • ♦ ···* * • ·» ·· ·' Φ ··· • • Φ «« • · b ·’ • ♦ • • · * · ·· ' b • 9 • * ♦ 4 • · • · - 13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada je v kroku (1) přítomna v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 do 300 mM.
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo obsahuje propylenglykol v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 60 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.•ř
- 15. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 mM do 100 mM.
- 16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlem v kroku (1) je polypropylenglykol v množství tvořícím 30 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství 60 mM.
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že ko-rozpouštědlo je přítomno v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1 % do 10 % objemu roztoku a přísada v kroku (1) obsahuje kyselinu oktanovou v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 150 mM do300 mM.
- 18.Způsob podle nároku
·· ··♦ · • · • ·· « · i *> « • JÍ •f • ·♦· • ·: · • • * • · • * • · ··· ··· «»·· 17, vyznačený že zmíněným ko-rozpouštědlem je ethanol. - 19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že ethanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 5 % objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
- 20. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že^ko^rozpouštědlem v kroku (1) je propylenglykol, který je přítomen v množství představujícím 5% objemu roztoku a kyselina oktanová je v kroku (1) přítomna v množství 200 mM.
- 21. Způsob přípravy monomerních konjugátů calicheamicinóvého derivátu a nosiče s vyšší koncentrací účinné látky a výtěžkem a sníženou tendencí aglomerovat, které mají obecný vzorecPr(-X-S-S-W)m ve kterémPr znamená proteinový nosič,X. znamená spojku, která' představuje produkt libovolné reakční skupiny, která může reagovat s proteinovým nosičem,W znamená calicheamicinový radikál, vytvořený odstraněním přirozeně se vyskytující methyltri-sulfidové skupiny; a
««·· • ·♦ • · 9' ·· · · • ♦. ♦ • · »♦· • · · « • e • · · · · • · · « • · • ♦ · · · ·· ··« ······· « · · m znamená číslo od 0,5 do 15, vyznačený t i m , že zahrnuje: (1) inkubaci calicheamicínového derivátu a proteinového nosiče v nenukleofilním, s proteiny slučitelném, pufrovaném roztoku, který má vhodné pH pohybující se od 4,0 do 8,5, přičemž tento roztok dále obsahuje jako ko-rozpouštědlo t-butanol, přičemž inkubace se provádí při teplotě pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 25°C do 37°C a přibližně 15 minut až 24 hodin; a (2) čištění konju gá.t u. _př ip r a-veného—v— -k-r oku—tl·)— z-avzniku monomernich konjugátů. - 22. Způsob, podle nároku 21, vyznačený tím, že X má obecný vzorec Z-Sp, ve kterémSp znamená divalentni nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový radikál, divalentni nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentni nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se * 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methylpyrrolyl, pyridinyl,N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,N-methylkarbazoyl, aminokourmarinyl nebo fenazinyl a pokudSp znamená trivalentní radikál, potom může být dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a .47Z znamená -NHC(=0)-,-CH2NHNHC(=0)~, -CH=NNHC(=0)NH-,-CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-,-0C(=0)-, -SS-,
« · ···· • ·· ·· ··· · • • • «« · • *1 * • • ··· ♦ · • * • • • · • · · ·· · • • • • · • • ·· ν·« ··« ·*·· • -CH=NNHC(=0)-CH2NHNHC(=0)NH-,-CH=N~, -CH2NH-, - 23. Způsob podle nároku 21,vyznačený tím, že X má obecný vzorec (CO-Alk1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Alk2 - C(ZX) = Q = Sp) ve kterémAlk1 a Alk2 znamenají nezávisle vazbu nebo větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;Sp1 znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHC0-, -NR'-,-N(CH2CH2)2N- nebo -X-Ar'-Y- (CH2) n-Z, ve kterých X, Y a Z znamenají nezávisle vazbu, -NR'-, -S- nebo -0- pod podmínkou, že pokud n znamená 0, potom alespoň jedno Y a Z musí znamenat vazbu a Ar' znamená 1,2-, 1,3- nebo1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami • · ·· » ί· ···· ♦ ♦ ·· •· ··· «9· * • 99 ·* ··· « s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' nebo -S (CH2) nCONHR' pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená vazbu;n znamená celé číslo od 0 do 5;R' znamená větvený nebo nevětvený řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -OH, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,_nebo__t.rialy.klammonium-A-— s—1—až—3—atomy—uhrtiku- v alkylovém zbytku, ve kterém A“ znamená farmaceuticky přijatelný aniont doplňující sůl’;Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nC00R', -S (CH2) nCOOR' , -0 (CH2) nCONHR' , -Ξ (CH2) nCONHR', ve kterých n a R' mají výše definovaný význam nebo 1,2-, 1,3-, 1,4-,1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7-naftyliden nebo přičemž každý naftyliden nebo fenothiazin je případně substituován jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s' 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy
toto toto·· • ·· toto · ·« i ♦ · to · · *i i • · ·♦· • · to ♦ * • to · · * · to ··· * • to · * · ·· · · to ··· ···♦ *to * 49 uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -O(CH2) nCOOR' , -S (CH2)nCOOR', nebo S (CH2)nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam pod podmínkou, že pokud Ar znamená fenothiazin, Sp1 znamená vazbu navázanou pouze na dusík;Sp2 znamená vazbu, -S- nebo -0-, pod podmínkou, že pokud Alk2 znamená vazbu, potom Sp2 znamená rovněž vazbu;Z1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou, dvěmi nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 — ----atomy—uh-lrku^al-koKýškupTnami' s l~~a ž 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinamí, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR',-Ξ (CH2)nCOOR', nebo S (CH2) nCONHR', ve kterých mají n a R' výše definovaný význam;Sp znamená divalentní nebo trivalentní radikál s přímým nebo větveným řetězcem a s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo heterocykloalkylóvý radikál, divalentní nebo trivalentní cykloalkylalkylový nebo heterocykloalkylalkylový radikál s 1 až 18 atomy uhlíku nebo divalentní nebo trivalentní nenasycený alkylový radikál se 2 až 18 atomy uhlíku, ve kterých je heteroatomem výhodně furyl, thienyl, N-methýlpyrrolyl, pyridinyl,N-methylimidazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl,N-methylkarbazoyl, aminókourmarinyl nebo fenazinyl a pokudSp znamená trivalentní radikál, potom může být' dále substituován dialkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nižšími alkylthioskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku; a • · · · · 999 9 999 9f • · 9 9 99 9 9 99 •9 999 ll« 9999ů· £ Q znamena =NHNCO-, =NHNCS-, -NHNCONH-, =NHNCSNH- nebo =NHO“. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Sp' znamená vazbu, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- nebo -NR', ve kterém má R' význam definovaný v nároku 23 pod podmínkou, že pokud Alk1 znamená vazbu, potom Sp1 znamená rovněž vazbu; Ar znamená 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylen případně substituovaný jednou, dvěma_ nebo_tř.emi_alkyl.o.v-ými-s-kup-l·Ham-is 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR' , -S (CH2) nC0NHR' , ve. kterých n a R' význam definovaný v nároku 23 nebo Ar znamená 1,2-, 1,3, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- nebo 2,7naftyliden, přičemž každý z těchto naftilidenů může být případně substituován jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR' , -O(CH2)nCONHR' nebo -S (CH2)nC0NHR' ; Alk2 znamená větvený nebo nevětvený alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku; Z1 znamená alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, • ·· · • « ·· · · · · * • · · · · «·*«*» • · · · · * · • · ··· ··♦ ··«» ·· * atomy halogenu, nitroskupinami, -COOR', -CONHR',-O (CH2) „COOR', -S (CH2)nCOOR', nebo Ξ (CH2) „CONHR' ;Alk2 a Sp2 znamenají společně vazbu. - 25. Způsob podle nároku 24,vyznačený tím, že Sp1 znamená -0-, Alk1 znamená alkylen se 3 atomy uhlíku, Ar znamená 1,4-fenylen a Z1 znamená alkyl s 1 atomem uhlíku.
- 26. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že Q znamená =NHNCO- a Sp znamená ~CH2C (CH3) 2-.
- 27. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -NHC(=O)- a Sp znamená -CH2CH2C (CH3) 2-.
- 28. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že Z znamená -CH=NNHC(=0)- a Sp znamená -CH2C (CH3) 2~.
- 29. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, £ že calicheamicinový derivát obsahuje gama calicheamicin nebo N-acetyl gama calicheamicinový derivát.t
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačený tím, že calicheamicinový derivát je přítomen v kroku (1) v
44 4·»· • 44 44 4 4 4 * • 4 • ·· · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 ♦ · • 4 4 4 4 4 V 4 4 • 4 4 4 f ·· • 4 4 4*· »444 4 4 4 množství pohybujícím se přibližně od 0,025 mg/ml do1,0 mg/ml. - 31. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že proteinový nosič obsahuje humanizovanou monoklonální protilátku.£
- 32. Způsob podle nároku 31, vyznačený tím, že humanizovaná monoklonální protilátka je přítomna v kroku------—-------- v~mnóžs’ťvi pbh'ýbuj”icím~”~se— ^přibližně v rozmezí od 1 mg/ml do 15 mg/ml.
- 33. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10 % do 25 %, vztaženo k celkovému objemu roztoku.i,
- 34. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že t-butanol je přítomen v kroku (1) v množství představujícím 15 % objemu roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/475,005 US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ393997A3 true CZ393997A3 (cs) | 1998-03-18 |
CZ298024B6 CZ298024B6 (cs) | 2007-05-30 |
Family
ID=23885856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0393997A CZ298024B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-05-10 | Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5712374A (cs) |
EP (1) | EP0837698B1 (cs) |
JP (2) | JPH11508232A (cs) |
KR (1) | KR100499648B1 (cs) |
CN (1) | CN1094063C (cs) |
AR (1) | AR002360A1 (cs) |
AT (1) | ATE204180T1 (cs) |
AU (1) | AU703862B2 (cs) |
BG (1) | BG63492B1 (cs) |
BR (1) | BR9608564A (cs) |
CA (1) | CA2223329A1 (cs) |
CY (1) | CY2355B1 (cs) |
CZ (1) | CZ298024B6 (cs) |
DE (1) | DE69614551T2 (cs) |
DK (1) | DK0837698T3 (cs) |
ES (1) | ES2160818T3 (cs) |
GR (1) | GR3036930T3 (cs) |
HU (1) | HU221246B1 (cs) |
IL (1) | IL118565A (cs) |
IN (1) | IN182139B (cs) |
MX (1) | MX9709316A (cs) |
NO (1) | NO324609B1 (cs) |
NZ (1) | NZ307926A (cs) |
PT (1) | PT837698E (cs) |
TW (1) | TW419377B (cs) |
WO (1) | WO1996040261A1 (cs) |
ZA (1) | ZA964614B (cs) |
Families Citing this family (629)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6914130B2 (en) * | 1998-06-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050159588A1 (en) * | 1999-06-02 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
KR100797308B1 (ko) | 1999-06-25 | 2008-01-23 | 제넨테크, 인크. | 인간화 항-ErbB2 항체 및 항-ErbB2 항체를 사용한치료 방법 |
DK2857516T3 (en) | 2000-04-11 | 2017-08-07 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses thereof |
US6989452B2 (en) | 2001-05-31 | 2006-01-24 | Medarex, Inc. | Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor |
EP2277542B1 (en) | 2001-06-01 | 2014-04-16 | Cornell Research Foundation Inc. | Modified antibodies to prostrate-specific membrane antigen and uses thereof |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP2000148A1 (en) | 2001-06-20 | 2008-12-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of prostate cancer |
US20060073141A1 (en) * | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
EP2143438B1 (en) | 2001-09-18 | 2011-07-13 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumors |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
KR20070087247A (ko) | 2002-01-02 | 2007-08-27 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물 |
US20100311954A1 (en) * | 2002-03-01 | 2010-12-09 | Xencor, Inc. | Optimized Proteins that Target Ep-CAM |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7662925B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
GB0210121D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
AU2003231293A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | Wyeth Holdings Corporation | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
AU2015246156B2 (en) * | 2002-05-02 | 2017-06-29 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
PT1585966E (pt) | 2002-07-15 | 2012-02-20 | Hoffmann La Roche | Tratamento de cancro com o anticorpo anti-erbb2 rhumab 2c4 |
EP3321282A1 (en) | 2002-09-27 | 2018-05-16 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
NZ544317A (en) | 2003-07-08 | 2009-05-31 | Genentech Inc | IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
AU2004261980A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genentech, Inc. | Antibody CDR polypeptide sequences with restricted diversity |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8101720B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
ES2472690T3 (es) | 2003-11-17 | 2014-07-02 | Genentech, Inc. | Anticuerpo contra CD22 para el tratamiento de tumores de origen hematopoy�tico |
SI1718677T1 (sl) | 2003-12-19 | 2012-08-31 | Genentech Inc | Monovalentni protitelesni fragmenti, uporabni kot zdravila |
TW200539855A (en) * | 2004-03-15 | 2005-12-16 | Wyeth Corp | Calicheamicin conjugates |
MXPA06011199A (es) | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
CA2564076C (en) * | 2004-05-19 | 2014-02-18 | Medarex, Inc. | Chemical linkers and conjugates thereof |
US7691962B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-04-06 | Medarex, Inc. | Chemical linkers and conjugates thereof |
EP1919950A1 (en) | 2004-07-15 | 2008-05-14 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
EP1771474B1 (en) | 2004-07-20 | 2010-01-27 | Genentech, Inc. | Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use |
ZA200700745B (en) | 2004-07-26 | 2008-07-30 | Genentech Inc | Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation |
US20060045877A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
HRP20120171T1 (hr) * | 2004-09-03 | 2012-03-31 | Genentech | Humanizirani anti-beta 7 antagonisti i njihove uporabe |
AU2005286607B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-01-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
DK1817340T3 (da) | 2004-11-12 | 2012-08-13 | Xencor Inc | Fc-varianter med ændret binding til fcrn |
JP2008526883A (ja) | 2005-01-07 | 2008-07-24 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
KR20150083139A (ko) | 2005-01-21 | 2015-07-16 | 제넨테크, 인크. | Her 항체의 고정 용량 투여법 |
NZ556661A (en) * | 2005-02-18 | 2010-10-29 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to prostate specific membrance antigen (PSMA) |
RU2404806C2 (ru) | 2005-02-23 | 2010-11-27 | Дженентек, Инк. | Продление времени до прогрессирования заболевания или продолжительности жизни у онкологических больных с применением ингибиторов димеризации her |
WO2006096861A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Genentech, Inc. | METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs) |
US8323645B2 (en) | 2005-03-24 | 2012-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor |
EP1865981A2 (en) | 2005-04-07 | 2007-12-19 | Chiron Corporation | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
JP2008535494A (ja) | 2005-04-07 | 2008-09-04 | サグレシュ ディスカバリー, インコーポレイテッド | 癌関連遺伝子(prlr) |
US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
JP2008541781A (ja) | 2005-06-06 | 2008-11-27 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 異なる遺伝子に対するトランスジェニック動物、および遺伝子の特徴づけのためのその使用 |
US20070003559A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Wyeth | Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies |
US7557190B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-07-07 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target Ep-CAM |
CA2619577A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
WO2007041364A2 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary | Conjugates for modulating the immune tolerance |
CA2624189A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
ATE534629T1 (de) | 2005-10-26 | 2011-12-15 | Medarex Inc | Verfahren und verbindungen zur herstellung von cc-1065-analoga |
US8679490B2 (en) | 2005-11-07 | 2014-03-25 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
CA2630432A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
EP1957540B1 (en) * | 2005-12-02 | 2012-06-13 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
BRPI0619118A2 (pt) | 2005-12-02 | 2011-09-13 | Genentech Inc | composições e métodos para o tratamento de doenças e desordens associadas com a sinalização de citocina |
WO2007064919A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
JP2009518418A (ja) * | 2005-12-06 | 2009-05-07 | ワイス | インターロイキン11組成物および使用法 |
BRPI0620697A2 (pt) | 2005-12-15 | 2011-11-22 | Genentech Inc | anticorpos isolados, molécula de ácido nucléico, vetor, célula hopedeira, linhagem celular, método para a produção de um anticorpo, composição, métodos para identificar a presença de poliubiquitina, para tratar uma doença, para determinar a presença de uma poliubiquitina, para separar as proteìnas poliubiquitinadas, para determinar a função e/ou atividade da poliubiquitina em uma célula e para determinar a função e/ou atividade da poliubiquitina em uma amostra e fragmento de ligação ao antìgeno |
EP2402373B1 (en) | 2006-01-05 | 2016-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-EphB4 Antibodies and Methods Using Same |
AU2007233263A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
TW200806685A (en) | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
EP2946786A1 (en) | 2006-03-08 | 2015-11-25 | Wake Forest University Health Sciences | Soluble monomeric Ephrin A1 |
TWI421257B (zh) | 2006-03-10 | 2014-01-01 | Wyeth Corp | 抗5t4抗體及其用途 |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
WO2007109376A2 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
WO2007126455A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling |
WO2007120787A2 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Methods of treating, diagnosing or detecting cancers associated with liv-1 overexpression |
CA2649387A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-03-27 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
PL2032606T3 (pl) | 2006-05-30 | 2014-04-30 | Genentech Inc | Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowania |
WO2008022152A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target cd19 |
EP2845912A1 (en) | 2006-09-12 | 2015-03-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker |
SI2845866T1 (sl) | 2006-10-27 | 2017-07-31 | Genentech, Inc. | Protitelesa in imunokonjugati in njihove uporabe |
CA2670696A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
CA2676766A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Genentech, Inc. | Anti-robo4 antibodies and uses therefor |
WO2008103693A2 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Medarex, Inc. | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
PE20090681A1 (es) | 2007-03-02 | 2009-06-10 | Genentech Inc | Prediccion de respuesta a un inhibidor her |
WO2008112988A2 (en) | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Novartis Ag | Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
EP2176298B1 (en) | 2007-05-30 | 2017-11-15 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
PE20090309A1 (es) * | 2007-06-04 | 2009-04-18 | Wyeth Corp | Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina |
JP2010533495A (ja) | 2007-07-16 | 2010-10-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒト化CD79b抗体およびイムノコンジュゲートならびにそれらの使用 |
CN111499748A (zh) | 2007-07-16 | 2020-08-07 | 健泰科生物技术公司 | 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法 |
AU2008304748C1 (en) | 2007-09-26 | 2014-06-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant region |
ES2395784T3 (es) | 2007-11-12 | 2013-02-15 | Theraclone Sciences, Inc. | Composiciones y métodos para la terapia y diagnosis de la influenza |
US20110033476A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-02-10 | Theraclone Sciences Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
WO2010135521A2 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
AR069501A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) |
MX2010007101A (es) * | 2007-12-26 | 2011-07-01 | Biotest Ag | Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd138. |
PL2238168T3 (pl) * | 2007-12-26 | 2014-11-28 | Biotest Ag | Środki które mają za cel CD138 i ich zastosowania |
JP2011507933A (ja) * | 2007-12-26 | 2011-03-10 | バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 免疫複合体の細胞傷害性副作用の低減及び有効性の改善方法 |
BR122021010656B1 (pt) | 2007-12-26 | 2022-07-19 | Xencor, Inc | Anticorpo anti-tnf e composição farmacêutica |
EP2242772B1 (en) * | 2007-12-26 | 2014-11-26 | Biotest AG | Immunoconjugates targeting cd138 and uses thereof |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
EP4427805A3 (en) | 2008-01-31 | 2024-12-18 | Genentech, Inc. | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
CN102015766B (zh) | 2008-03-10 | 2014-07-16 | 特罗科隆科学有限公司 | 用于对巨细胞病毒感染进行治疗以及诊断的组合物以及方法 |
CN112481367A (zh) * | 2008-03-31 | 2021-03-12 | 健泰科生物技术公司 | 用于治疗和诊断哮喘的组合物和方法 |
SG10201402815VA (en) | 2008-04-09 | 2014-09-26 | Genentech Inc | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
PL2279004T3 (pl) * | 2008-05-16 | 2015-06-30 | Hoffmann La Roche | Zastosowanie biomarkerów do oceny leczenia zaburzeń zapalnych przewodu pokarmowego antagonistami integryny beta7 |
WO2010009271A2 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Academia Sinica | Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods |
WO2010039832A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Genentech, Inc. | Anti-notch2 antibodies and methods of use |
WO2010080528A1 (en) | 2008-12-17 | 2010-07-15 | Genentech, Inc. | Hepatitis c virus combination therapy |
US9493545B2 (en) | 2009-02-11 | 2016-11-15 | Albumedix A/S | Albumin variants and conjugates |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
CN104447995A (zh) | 2009-03-20 | 2015-03-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双特异性抗-her抗体 |
DK2411411T3 (en) | 2009-03-25 | 2016-11-07 | Hoffmann La Roche | New anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof |
ES2549769T3 (es) | 2009-03-25 | 2015-11-02 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-FGFR3 y métodos que emplean los mismos |
US8466260B2 (en) | 2009-04-01 | 2013-06-18 | Genentech, Inc. | Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
RU2598248C2 (ru) | 2009-04-02 | 2016-09-20 | Роше Гликарт Аг | Полиспецифичные антитела, включающие антитела полной длины и одноцепочечные фрагменты fab |
PE20120835A1 (es) | 2009-04-16 | 2012-07-23 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anticuerpos anti-tnf-alfa y sus usos |
US9296785B2 (en) | 2009-04-17 | 2016-03-29 | Wake Forest University Health Sciences | IL-13 receptor binding peptides |
CN102459340A (zh) * | 2009-04-23 | 2012-05-16 | 特罗科隆科学有限公司 | 粒性白血细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(gm-csf)中和抗体 |
AU2010249003B2 (en) | 2009-05-13 | 2015-08-20 | Genzyme Corporation | Anti-human CD52 immunoglobulins |
EP3248619A3 (en) | 2009-06-04 | 2018-03-07 | Novartis AG | Methods for identification of sites for igg conjugation |
PE20120622A1 (es) | 2009-06-17 | 2012-05-26 | Abbott Biotherapeutics Corp | Anticuerpos anti-vegf y sus usos |
MX2012001306A (es) | 2009-07-31 | 2012-02-28 | Genentech Inc | Inhibicion de matastasis de tumor. |
ES2599076T3 (es) | 2009-09-02 | 2017-01-31 | Genentech, Inc. | Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
CN104945509A (zh) | 2009-09-16 | 2015-09-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途 |
PL2488873T3 (pl) | 2009-10-16 | 2016-01-29 | Novartis Ag | Biomarkery odpowiedzi farmakodynamicznej wobec guza |
AR078667A1 (es) * | 2009-10-19 | 2011-11-23 | Genentech Inc | Moduladores de activador del factor de crecimiento de hepatocitos (hgfa) |
BR112012009409A2 (pt) | 2009-10-22 | 2017-02-21 | Genentech Inc | método de identificação de uma substância inibidora, molécula antagonista, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar a molécula, composição, artigo de fabricação, método de inibição de uma atividade biológica, método de tratamento de uma condição patológica, método para detectar msp em uma amostra e método para detectar hepsina em uma amostra |
EP2491059B1 (en) | 2009-10-22 | 2015-02-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods using same |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
WO2011059762A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-19 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-egfr antibodies and their uses |
WO2011051489A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
NZ598901A (en) | 2009-11-05 | 2014-08-29 | Genentech Inc | Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides |
CA2781887C (en) | 2009-11-30 | 2018-03-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
RU2016105962A (ru) | 2009-12-04 | 2018-11-23 | Дженентек, Инк. | Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы |
ES2557454T3 (es) * | 2009-12-10 | 2016-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización |
EP2509626B1 (en) | 2009-12-11 | 2016-02-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
EP2513148B1 (en) | 2009-12-16 | 2016-08-31 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-her2 antibodies and their uses |
NZ600826A (en) | 2009-12-23 | 2014-09-26 | Genentech Inc | Anti-bv8 antibodies and uses thereof |
WO2011089211A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Synimmune Gmbh | Anti-cd133 antibodies and methods of using the same |
CN102892779B (zh) | 2010-02-18 | 2016-12-21 | 基因泰克公司 | 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途 |
AU2011221226A1 (en) | 2010-02-23 | 2012-08-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP2542588A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
WO2011107553A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
EP2545073B1 (en) | 2010-03-12 | 2015-09-30 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Ctla4 proteins and their uses |
TW201138823A (en) | 2010-03-24 | 2011-11-16 | Genentech Inc | Anti-LRP6 antibodies |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
CN106977608A (zh) | 2010-04-09 | 2017-07-25 | 阿尔布麦狄克斯公司 | 白蛋白衍生物和变体 |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
US9637557B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-05-02 | Genentech, Inc. | Production of heteromultimeric proteins |
CA2793544A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
HRP20171095T4 (hr) | 2010-05-25 | 2022-07-22 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Postupci pročišćavanja polipeptida |
NZ602840A (en) | 2010-06-03 | 2014-11-28 | Genentech Inc | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
CA2799540A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
CA2794731C (en) | 2010-06-18 | 2019-03-19 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
WO2012016227A2 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
RU2013106216A (ru) | 2010-08-03 | 2014-09-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Биомаркеры хронической лимфоцитарной лейкемии |
EP2603237A4 (en) | 2010-08-12 | 2014-05-21 | Theraclone Sciences Inc | ANTI-HEMAGGLUTININE ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE |
CN104474546A (zh) | 2010-08-13 | 2015-04-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体 |
US9011847B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-04-21 | Roche Glycart, AG | Anti-FAP antibodies and methods of use |
CA2806640A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Roche Glycart Ag | Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use |
JP5758004B2 (ja) | 2010-08-24 | 2015-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ジスルフィドによって安定化されたFv断片を含む二重特異性抗体 |
AU2011295919A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treatment |
WO2012030904A2 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
NZ607510A (en) | 2010-09-10 | 2014-10-31 | Apexigen Inc | Anti-il-1 beta antibodies and methods of use |
HUE038908T2 (hu) | 2010-09-29 | 2018-12-28 | Agensys Inc | 191P4D12 proteinekhez kötõdõ antitest-gyógyszerkonjugátumok (ADC) |
WO2012045085A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Anti-rori antibodies |
JP5974012B2 (ja) | 2010-10-05 | 2016-08-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
ES2607086T3 (es) | 2010-11-10 | 2017-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Métodos y composiciones para la inmunoterapia de enfermedades neuronales |
CN112168962A (zh) | 2010-12-16 | 2021-01-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 与th2抑制相关的诊断和治疗 |
SG10201510518TA (en) | 2010-12-20 | 2016-01-28 | Genentech Inc | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates |
CA2820953A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
SG191153A1 (en) | 2010-12-23 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
CA2825064C (en) | 2011-02-04 | 2022-08-30 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
US20140088019A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-03-27 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and Multivalent Multispecific Complexes and Uses Thereof |
TW201245223A (en) | 2011-02-14 | 2012-11-16 | Theraclone Sciences Inc | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
US8753634B2 (en) | 2011-03-03 | 2014-06-17 | Apexigen, Inc. | Anti-IL-6 receptor antibodies and methods of use |
US8609818B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-12-17 | Omeros Corporation | Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
CN103533929A (zh) | 2011-03-15 | 2014-01-22 | 特罗科隆科学有限公司 | 用于流行性感冒的治疗和诊断的组合物和方法 |
CA2828289C (en) | 2011-03-29 | 2020-07-21 | Roche Glycart Ag | Antibody fc variants |
KR20140021589A (ko) | 2011-04-07 | 2014-02-20 | 제넨테크, 인크. | 항-fgfr4 항체 및 사용 방법 |
KR20140031217A (ko) | 2011-04-20 | 2014-03-12 | 로슈 글리카트 아게 | 혈액-뇌 차단벽의 pH 의존적 통과를 위한 방법 및 구축물 |
CA2834404C (en) | 2011-04-29 | 2020-02-11 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
EA030462B1 (ru) | 2011-05-16 | 2018-08-31 | Дженентек, Инк. | Агонисты fgfr1 и способы их применения |
DK2714738T3 (en) | 2011-05-24 | 2019-01-28 | Zyngenia Inc | MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS |
PL3415531T3 (pl) | 2011-05-27 | 2024-02-26 | Glaxo Group Limited | Białka wiążące antygen |
CN107090038A (zh) | 2011-06-30 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗c‑met抗体配制剂 |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
CA2844289C (en) | 2011-08-12 | 2020-01-14 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
MX2014001736A (es) | 2011-08-17 | 2014-03-31 | Genentech Inc | Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios. |
MX2014001766A (es) | 2011-08-17 | 2014-05-01 | Genentech Inc | Anticuerpos de neuregulina y sus usos. |
US20130058936A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Peter Bruenker | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
WO2013026835A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use |
WO2013033069A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (hrv) antibodies |
CN103930781A (zh) | 2011-09-15 | 2014-07-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 促进分化的方法 |
US20130078252A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Genentech, Inc. | Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists |
MX2014002996A (es) | 2011-09-23 | 2014-05-28 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos. |
MX2014004074A (es) | 2011-10-05 | 2014-06-05 | Genentech Inc | Metodo de tratamiento de condiciones del higado utilizando antagonistas de notch2. |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
WO2013055809A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
CA2850514A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Peptide inhibitors of bace1 |
DK2766393T3 (en) | 2011-10-14 | 2018-10-01 | Hoffmann La Roche | Anti-HtrA1 antibodies and methods of use |
RU2014119426A (ru) | 2011-10-15 | 2015-11-20 | Дженентек, Инк. | Способы применения антагонистов scd1 |
EP2776051A4 (en) | 2011-10-28 | 2015-06-17 | Hoffmann La Roche | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MELANOMA |
RU2014122184A (ru) | 2011-11-02 | 2015-12-10 | Апексиджен, Инк. | Антитела к kdr и способы их применения |
AU2012323995B2 (en) | 2011-11-02 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Overload and elute chromatography |
WO2013075066A2 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Proteins with improved half-life and other properties |
WO2013078170A1 (en) | 2011-11-21 | 2013-05-30 | Genentech, Inc. | Purification of anti-c-met antibodies |
EP2788030B1 (en) | 2011-12-08 | 2018-06-20 | Biotest AG | Uses of immunoconjugates targeting cd138 |
CN104159921B (zh) | 2011-12-15 | 2018-05-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对人csf-1r的抗体及其用途 |
WO2013096812A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Genentech, Inc. | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
CN104411717A (zh) | 2012-01-09 | 2015-03-11 | 斯克利普斯研究所 | 具有超长cdr3s的人源化抗体 |
CA2863224A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Ultralong complementarity determining regions and uses thereof |
PE20141561A1 (es) | 2012-01-18 | 2014-11-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso |
CN104168920A (zh) | 2012-01-18 | 2014-11-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 使用fgf19调控剂的方法 |
BR112014019579A2 (pt) | 2012-02-10 | 2019-10-15 | Genentech, Inc | Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero |
CA2862316A1 (en) | 2012-02-11 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | R-spondin translocations and methods using the same |
PL2814587T3 (pl) | 2012-02-15 | 2018-10-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Chromatografia powinowactwa oparta na receptorze Fc |
US9944691B2 (en) | 2012-03-16 | 2018-04-17 | Albumedix A/S | Albumin variants |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
CN104470544B (zh) | 2012-05-01 | 2018-01-12 | 基因泰克公司 | 抗pmel17抗体和免疫缀合物 |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
RU2015101113A (ru) | 2012-06-15 | 2016-08-10 | Дженентек, Инк. | Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения |
ES2597228T3 (es) | 2012-06-27 | 2017-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la selección y la producción de entidades de objetivación, como dianas, altamente selectivas y multiespecíficas, personalizadas, las cuales contienen por lo menos dos entidades de unión diferentes, y utilización de éstas |
MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
CA2871882A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
HUE029435T2 (en) | 2012-07-04 | 2017-02-28 | Hoffmann La Roche | Anti-theophylline antibodies and methods of their application |
EP3339328A1 (en) | 2012-07-04 | 2018-06-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-biotin antibodies and methods of use |
SG11201407420RA (en) | 2012-07-04 | 2015-02-27 | Hoffmann La Roche | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
AU2013288641B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-07-06 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
WO2014031498A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
US8968742B2 (en) | 2012-08-23 | 2015-03-03 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 158P1D7 proteins |
KR20150056788A (ko) | 2012-09-19 | 2015-05-27 | 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. | 면역원성이 감소된 항체의 동정 방법 |
BR112015007120A2 (pt) | 2012-10-08 | 2017-12-12 | Roche Glycart Ag | anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo |
CN110066335B (zh) | 2012-10-30 | 2024-04-05 | 埃派斯进有限公司 | 抗-cd40抗体及其使用方法 |
US10189906B2 (en) | 2012-11-01 | 2019-01-29 | Max-Delrück-Centrum Für Molekulare Medizin | Antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases |
MA38165A1 (fr) | 2012-11-08 | 2018-07-31 | Hoffmann La Roche | Protéines de liaison à l'antigène her3 se liant à l'épingle à cheveux beta de her3 |
CA2890766A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
EA201892509A1 (ru) | 2012-11-13 | 2019-04-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к гемагглютинину и способы применения |
BR112015011011A2 (pt) | 2012-11-15 | 2019-12-17 | Genentech Inc | cromatografia por troca de íon com gradiente de ph mediada por força iônica |
US10131682B2 (en) | 2012-11-24 | 2018-11-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
WO2014113510A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
CN104994879A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗癌症和预防药物抗性的方法 |
RU2015140921A (ru) | 2013-02-26 | 2017-04-03 | Роше Гликарт Аг | Антитела к mcsp |
MX2015011428A (es) | 2013-03-06 | 2016-02-03 | Genentech Inc | Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer. |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
BR112015022604A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-10-24 | Genentech Inc | usos de um modulador de modificador de cromatina e um antagonista de egfr |
KR20150127199A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 항-b7-h4 항체 및 면역접합체 |
EP3421495A3 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
MX2015012326A (es) | 2013-03-15 | 2016-03-08 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-crth2 y su uso. |
WO2014145000A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EA038918B1 (ru) | 2013-03-15 | 2021-11-09 | Зинджения, Инк. | Пептид, связывающий рецептор эпидермального фактора роста, мультиспецифические комплексы, содержащие пептид и антитела, и их применение |
EP2968537A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
BR112015020290A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Genentech Inc | métodos para tratar um câncer, para prevenir câncer, para inibir proliferação, para tratar terapeuticamente um mamífero, para tratar uma disfunção, para reduzir níveis de proteína spp1, para tratar terapeuticamente um câncer, para tratar um indivíduo e para inibir proliferação celular, artigo, anticorpos e usos |
RU2015144033A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-26 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Антитела против cd25 и их применения |
ES2761260T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-05-19 | Hoffmann La Roche | Biomarcadores y procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con PD-1 y PD-L1 |
EP2970452A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | AC Immune S.A. | Anti-tau antibodies and methods of use |
AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
LT2951203T (lt) | 2013-03-15 | 2019-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeriniai baltymai |
WO2014144960A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
MX2015015060A (es) | 2013-04-29 | 2016-02-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos asimetricos modificados que se unen al receptor fc y metodos de uso. |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
MX380520B (es) | 2013-05-20 | 2025-03-12 | Genentech Inc | Anticuerpos receptores de antitransferina y métodos de uso. |
EP3013365B1 (en) | 2013-06-26 | 2019-06-05 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
KR102251127B1 (ko) | 2013-07-12 | 2021-05-11 | 제넨테크, 인크. | 이온 교환 크로마토그래피 입력 최적화의 설명 |
US20160168231A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-06-16 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
WO2015010100A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Fabrus, Inc. | Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions |
CA2919701A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
KR20160050062A (ko) | 2013-09-05 | 2016-05-10 | 제넨테크, 인크. | 크로마토그래피 재사용 방법 |
US9782476B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-10-10 | Academia Sinica | Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
JP2016537399A (ja) | 2013-09-17 | 2016-12-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗lgr5抗体を使用する方法 |
HRP20210410T1 (hr) | 2013-10-11 | 2021-04-30 | Oxford Bio Therapeutics Limited | Konjugirana antitijela prema ly75 za liječenje raka |
TWI658052B (zh) | 2013-10-18 | 2019-05-01 | 美商建南德克公司 | 抗-rspo抗體及使用方法 |
US9381205B2 (en) | 2013-11-04 | 2016-07-05 | Pfizer, Inc. | Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates |
MA39095A1 (fr) | 2013-12-13 | 2018-08-31 | Genentech Inc | Anticorps et immunoconjugués anti-cd33 |
PE20161394A1 (es) | 2013-12-16 | 2017-01-06 | Genentech Inc | Compuestos peptidomimeticos y sus conjugados de anticuerpo-farmaco |
TWI670283B (zh) | 2013-12-23 | 2019-09-01 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
US10561737B2 (en) | 2014-01-03 | 2020-02-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles |
MX373017B (es) | 2014-01-03 | 2020-04-28 | Hoffmann La Roche | Conjugados de toxina polipeptidica-anticuerpo unidos covalentemente. |
BR112016012666A2 (pt) | 2014-01-03 | 2017-09-26 | Hoffmann La Roche | conjugado, anticorpos, formulação farmacêutica e usos de conjugado |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
CA2935393A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
WO2015120075A2 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
MA39248B1 (fr) | 2014-02-12 | 2018-10-31 | Genentech Inc | Anticorps anti-jagged1 et procédés d'utilisation correspondants |
PE20161171A1 (es) | 2014-02-21 | 2016-11-08 | Genentech Inc | Anticuerpos bioespecificos anti-il-13/il-17 y sus usos referencia cruzada a solicitudes relacionadas |
EP3122757B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-09-06 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
MA39746A (fr) | 2014-03-14 | 2021-04-28 | Hoffmann La Roche | Compositions de sécrétion de polypeptides hétérologues et procédés associés |
UA125575C2 (uk) | 2014-03-21 | 2022-04-27 | Еббві Інк. | Кон'югат, що містить антитіло проти egfr та лікарський засіб |
KR20160137599A (ko) | 2014-03-24 | 2016-11-30 | 제넨테크, 인크. | C-met 길항제로의 암 치료 및 이것과 hgf 발현과의 상관관계 |
EP3129767B1 (en) | 2014-03-27 | 2021-09-01 | Academia Sinica | Reactive labelling compounds and uses thereof |
RS59907B1 (sr) | 2014-03-28 | 2020-03-31 | Xencor Inc | Bispecifična antitela koja se vezuju za cd38 i cd3 |
AU2015241038A1 (en) | 2014-03-31 | 2016-10-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists |
EP3632934A1 (en) | 2014-03-31 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
CA2943299A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Medimmune, Llc | Bispecific her2 antibodies |
HRP20231139T1 (hr) | 2014-05-06 | 2024-01-05 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Proizvodnja heteromultimernih proteina upotrebom stanica sisavaca |
CA2946662A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates |
WO2015179835A2 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
WO2015184004A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
WO2015184002A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof |
US11319567B2 (en) | 2014-05-27 | 2022-05-03 | Academia Sinica | Fucosidase from bacteroides and methods using the same |
CN106714829A (zh) | 2014-05-28 | 2017-05-24 | 中央研究院 | 抗TNF‑α醣抗体及其用途 |
EP3154589A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
CN106687476B (zh) | 2014-06-26 | 2020-11-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗brdu抗体及使用方法 |
CA2952315A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
US20160060360A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-03-03 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
ES2913865T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-06-06 | Bioatla Inc | Receptores de antígeno quimérico condicionalmente activos para células T modificadas |
WO2016040369A2 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Academia Sinica | HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS |
CN106804108B (zh) | 2014-09-12 | 2021-08-10 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
EP3191520B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-01-01 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
EP3191135B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-08-19 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
WO2016040856A2 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
ES2796903T3 (es) | 2014-09-23 | 2020-11-30 | Hoffmann La Roche | Procedimiento de uso de inmunoconjugados anti-CD79b |
EP3200829B1 (en) | 2014-10-01 | 2023-12-06 | Medimmune, LLC | Method of conjugating a polypeptide |
US9732148B2 (en) | 2014-10-16 | 2017-08-15 | Genentech, Inc. | Anti-α-synuclein antibodies and methods of use |
EP3212665A2 (en) | 2014-10-31 | 2017-09-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same |
CN114381521A (zh) | 2014-11-03 | 2022-04-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物 |
RU2017119009A (ru) | 2014-11-03 | 2018-12-05 | Дженентек, Инк. | Анализы для обнаружения субпопуляций иммунных т-клеток и способы их применения |
US10208120B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Genentech, Inc. | Anti-FGFR2/3 antibodies and methods using same |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
MX378451B (es) | 2014-11-06 | 2025-03-11 | Hoffmann La Roche | Variantes de regiòn fc con uniòn del receptor fc neonatal (fcrn) modificado y mètodos de uso. |
TWI705976B (zh) | 2014-11-10 | 2020-10-01 | 美商建南德克公司 | 抗介白素-33抗體及其用途 |
WO2016081643A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
EP3845565A3 (en) | 2014-11-19 | 2021-09-08 | Genentech, Inc. | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
EP3221361B1 (en) | 2014-11-19 | 2021-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
PH12017500968B1 (en) | 2014-11-26 | 2022-06-03 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
PE20171103A1 (es) | 2014-11-26 | 2017-08-07 | Xencor Inc | Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38 |
CN107001482B (zh) | 2014-12-03 | 2021-06-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多特异性抗体 |
MX386587B (es) | 2014-12-05 | 2025-03-19 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI-CD79b Y MÉTODOS DE USO. |
KR20170085595A (ko) | 2014-12-10 | 2017-07-24 | 제넨테크, 인크. | 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법 |
TWI808330B (zh) | 2014-12-19 | 2023-07-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗肌抑素之抗體、含變異Fc區域之多胜肽及使用方法 |
SG10201710322VA (en) | 2014-12-19 | 2018-02-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-c5 antibodies and methods of use |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
MX2017009254A (es) | 2015-01-16 | 2017-10-12 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores de antigeno quimerico especificos para ror1. |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
CN107428823B (zh) | 2015-01-22 | 2021-10-26 | 中外制药株式会社 | 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法 |
KR102691114B1 (ko) | 2015-01-24 | 2024-08-01 | 아카데미아 시니카 | 신규한 글리칸 콘주게이트 및 이를 사용하는 방법 |
CA2972731A1 (en) | 2015-01-24 | 2016-07-28 | Chi-Huey Wong | Cancer markers and methods of use thereof |
JP2018512597A (ja) | 2015-02-04 | 2018-05-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
AU2016216079A1 (en) | 2015-02-05 | 2017-07-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, Fc region variants, IL-8-binding antibodies, and uses therof |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
EP3913052A1 (en) | 2015-04-24 | 2021-11-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of identifying bacteria comprising binding polypeptides |
CN107787332B (zh) | 2015-04-24 | 2022-09-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多特异性抗原结合蛋白 |
WO2016179003A1 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
EP3294771A1 (en) | 2015-05-11 | 2018-03-21 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
MX2017014381A (es) | 2015-05-12 | 2018-03-02 | Genentech Inc | Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer. |
EP3795679A1 (en) | 2015-05-28 | 2021-03-24 | Genentech, Inc. | Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers |
EP3708681A1 (en) | 2015-05-29 | 2020-09-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
HK1250723A1 (zh) | 2015-05-29 | 2019-01-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法 |
CA2985483A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
AU2016274584A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
EP3916018A1 (en) | 2015-06-16 | 2021-12-01 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
EP3310814B1 (en) | 2015-06-16 | 2023-08-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use |
EP3310378B1 (en) | 2015-06-16 | 2024-01-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-cll-1 antibodies and methods of use |
DK3310812T3 (da) | 2015-06-17 | 2025-09-29 | F Hoffmann La Roche Ag | Anti-HER2-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse |
NZ775342A (en) | 2015-06-24 | 2025-05-02 | Hoffmann La Roche | Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity |
WO2016207091A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Trispecific antibodies specific for her2 and a blood brain barrier receptor and methods of use |
US20170029520A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-02-02 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for use in organ transplantation |
EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | BRIDGE LINKER FOR CONJUGATING CELL BINDING MOLECULES |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
SG10201913275QA (en) | 2015-08-05 | 2020-02-27 | Janssen Biotech Inc | Anti-cd154 antibodies and methods of using them |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
AU2016308504A1 (en) | 2015-08-20 | 2018-01-18 | Albumedix Ltd. | Albumin variants and conjugates |
US11078286B2 (en) | 2015-09-20 | 2021-08-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies specific for fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) and methods of their use |
MY191756A (en) | 2015-09-23 | 2022-07-14 | Genentech Inc | Optimized variants of anti-vegf antibodies |
KR20180083313A (ko) | 2015-09-24 | 2018-07-20 | 에이비비트로, 엘엘씨 | Hiv 항체 조성물 및 사용 방법 |
IL319106A (en) | 2015-09-25 | 2025-04-01 | Genentech Inc | Anti-TIGIT antibodies and methods of use |
BR112018006360A2 (pt) | 2015-09-30 | 2018-10-09 | Janssen Biotech Inc | anticorpos agonísticos que se ligam especificamente ao cd40 humano e métodos de uso |
PT3356404T (pt) | 2015-10-02 | 2021-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticorpos anti-pd1 e métodos de utilização |
IL312251A (en) | 2015-10-02 | 2024-06-01 | Hoffmann La Roche | Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use |
PE20180773A1 (es) | 2015-10-02 | 2018-05-07 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos para pd1 y tim3 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
WO2017066714A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Compugen Ltd. | Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
MA45326A (fr) * | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
EP4036120A1 (en) | 2015-10-30 | 2022-08-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hinge modified antibody fragments and methods of making |
LT3370768T (lt) | 2015-11-03 | 2022-05-25 | Janssen Biotech, Inc. | Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas |
CN118725134A (zh) | 2015-11-08 | 2024-10-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 筛选多特异性抗体的方法 |
US11623957B2 (en) | 2015-12-07 | 2023-04-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA |
CN115920030A (zh) | 2015-12-09 | 2023-04-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成 |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
KR20230027321A (ko) | 2015-12-18 | 2023-02-27 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법 |
ES2969440T3 (es) | 2015-12-18 | 2024-05-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-C5 y métodos de uso |
US11513127B2 (en) | 2016-01-25 | 2022-11-29 | Genentech, Inc. | Methods for assaying T-cell dependent bispecific antibodies |
EP3407914A4 (en) | 2016-01-27 | 2019-08-07 | MedImmune, LLC | METHOD FOR OBTAINING ANTIBODIES WITH DEFINED GLYCOSILATION PATTERN |
WO2017136558A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
KR102500659B1 (ko) | 2016-02-29 | 2023-02-16 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
TW201808978A (zh) | 2016-03-08 | 2018-03-16 | 中央研究院 | N-聚醣及其陣列之模組化合成方法 |
CA3056374A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Orimabs Ltd. | Anti-psma antibodies and use thereof |
WO2017180864A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
MX394519B (es) | 2016-04-15 | 2025-03-24 | Macrogenics Inc | Moleculas de union b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos y metodos de uso de los mismos. |
SG11201808994YA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Bioatla Llc | Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof |
CN109154027A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于监测和治疗癌症的方法 |
MX384141B (es) | 2016-04-15 | 2025-03-14 | Genentech Inc | Métodos para monitorear y terapias para usarse en tratar el cáncer. |
EP3889175A1 (en) | 2016-05-02 | 2021-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | The contorsbody - a single chain target binder |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
CN109071640B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法 |
PT3455261T (pt) | 2016-05-13 | 2022-11-11 | Bioatla Llc | Anticorpos anti-ror2, fragmentos de anticorpo, seus imunoconjugados e suas utilizações |
EP3465221B1 (en) | 2016-05-27 | 2020-07-22 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
US20200002432A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-01-02 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
CA3027046A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
CA3027044A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
CA3027103A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
HUE053356T2 (hu) | 2016-06-08 | 2021-06-28 | Abbvie Inc | B7-H3 elleni antitestek és antitest-hatóanyag konjugátumok |
PL3468997T3 (pl) | 2016-06-08 | 2024-12-16 | Xencor, Inc. | Leczenie chorób związanych z lgG4 przeciwciałami anty-CD19 wiążącymi się krzyżowo z CD32b |
IL263542B2 (en) | 2016-06-14 | 2024-10-01 | Xencor Inc | Bispecific antibodies inhibit immunological checkpoint |
KR102680483B1 (ko) | 2016-06-17 | 2024-07-01 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-마이오스타틴 항체 및 사용 방법 |
RU2019102008A (ru) | 2016-06-28 | 2020-07-28 | Ксенкор, Инк. | Гетеродимерные антитела, которые связывают рецептор соматостатина 2-го типа |
US20240018268A1 (en) | 2016-07-29 | 2024-01-18 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies against anti-cd19 antibodies |
AU2017305170A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-02-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof |
WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
JP6527643B2 (ja) | 2016-08-05 | 2019-06-05 | 中外製薬株式会社 | Il−8関連疾患の治療用又は予防用組成物 |
CN109716127B (zh) | 2016-08-15 | 2022-06-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法 |
WO2018039274A1 (en) | 2016-08-22 | 2018-03-01 | CHO Pharma Inc. | Antibodies, binding fragments, and methods of use |
JP7138094B2 (ja) | 2016-08-25 | 2022-09-15 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | マクロファージ活性化剤と組み合わせた抗csf-1r抗体の間欠投与 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
CN109689682B (zh) | 2016-09-19 | 2022-11-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 基于补体因子的亲和层析 |
JP7579056B2 (ja) | 2016-10-06 | 2024-11-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんのための治療方法及び診断方法 |
KR102562519B1 (ko) | 2016-10-14 | 2023-08-02 | 젠코어 인코포레이티드 | IL-15/IL-15Rα FC-융합 단백질 및 PD-1 항체 단편을 포함하는 이중특이성 이종이량체 융합 단백질 |
EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
CN116143678A (zh) | 2016-11-14 | 2023-05-23 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 偶联连接体,含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用 |
KR20240029119A (ko) | 2016-11-15 | 2024-03-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
JP7313684B2 (ja) | 2016-11-21 | 2023-07-25 | キュレアブ ゲーエムベーハー | 抗gp73抗体及びイムノコンジュゲート |
US11236171B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof |
WO2018115051A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
EP3580240A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-12-18 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
NZ759517A (en) | 2017-04-27 | 2025-02-28 | Tesaro Inc | Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof |
WO2018213064A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfer2 for cancer immunotherapy |
AR111963A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Univ California | Método y moléculas |
EP3630829A1 (en) | 2017-06-02 | 2020-04-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
WO2019006280A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
US11674962B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-06-13 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP7232190B2 (ja) | 2017-10-20 | 2023-03-02 | 中外製薬株式会社 | 細胞への分子の取り込みを測定する方法 |
EP3700540A4 (en) | 2017-10-24 | 2021-11-10 | Magenta Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF DEPRODUCTION FROM CD117 + CELLS |
IL274071B1 (en) | 2017-10-30 | 2025-06-01 | Hoffmann La Roche | Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies |
WO2019086395A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Trifab-contorsbody |
US11623961B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-04-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen |
EP3704150A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | The compbody - a multivalent target binder |
MX2020004567A (es) | 2017-11-06 | 2020-08-13 | Genentech Inc | Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer. |
EP3706793A1 (en) | 2017-11-08 | 2020-09-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
EA202090947A1 (ru) | 2017-11-29 | 2020-08-26 | Маджента Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы для истощения cd5+ клеток |
SG11202005732XA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Xencor Inc | Engineered il-2 fc fusion proteins |
JP7314146B2 (ja) | 2017-12-28 | 2023-07-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
WO2019139987A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Elstar Therapeutics, Inc. | Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases |
EP3740505A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Lakepharma Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
US12398209B2 (en) | 2018-01-22 | 2025-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies |
PE20211116A1 (es) | 2018-02-08 | 2021-06-23 | Genentech Inc | Moleculas biespecificas de union al antigeno y metodos de uso |
JP7391027B2 (ja) | 2018-02-26 | 2023-12-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit及び抗pd-l1アンタゴニスト抗体による治療のための投薬 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
WO2019178362A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
KR20200132938A (ko) | 2018-03-15 | 2020-11-25 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 지카 바이러스에 대해 교차-반응성을 갖는 항-뎅기 바이러스 항체 및 사용 방법 |
US11840568B2 (en) | 2018-04-02 | 2023-12-12 | Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. | Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) binding antibody and use thereof |
CN112469477A (zh) | 2018-04-04 | 2021-03-09 | Xencor股份有限公司 | 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体 |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
KR20210003814A (ko) | 2018-04-18 | 2021-01-12 | 젠코어 인코포레이티드 | IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질 |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
EP3781599A1 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof |
AU2019271147A1 (en) | 2018-05-14 | 2020-12-17 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof |
ES2955511T3 (es) | 2018-05-14 | 2023-12-04 | Werewolf Therapeutics Inc | Polipéptidos de interleucina 2 activables y métodos de uso de los mismos |
CR20200563A (es) | 2018-05-24 | 2021-05-11 | Janssen Biotech Inc | Agentes aglutinantes de psma y usos de estos |
PE20211091A1 (es) | 2018-07-02 | 2021-06-14 | Amgen Inc | Proteina de union al antigeno anti-steap1 |
EP3818083A2 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
AU2019301675B2 (en) | 2018-07-12 | 2025-09-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
JP2021532116A (ja) | 2018-07-23 | 2021-11-25 | マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. | 同種異系の細胞療法における抗−cd5抗体薬物コンジュゲート(adc)の使用 |
WO2020033430A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
CN118754986A (zh) | 2018-08-10 | 2024-10-11 | 中外制药株式会社 | 抗cd137抗原结合分子及其应用 |
TWI841595B (zh) | 2018-09-10 | 2024-05-11 | 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 | 針對cd33之單域抗體及其構築體 |
CN112955747A (zh) | 2018-09-19 | 2021-06-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 膀胱癌的治疗和诊断方法 |
AU2019347751B2 (en) | 2018-09-27 | 2025-05-22 | Xilio Development, Inc. | Masked cytokine polypeptides |
WO2020072821A2 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
JP2022512744A (ja) | 2018-10-18 | 2022-02-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 肉腫様腎臓がんのための診断および治療方法 |
KR20210100668A (ko) | 2018-12-06 | 2021-08-17 | 제넨테크, 인크. | 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법 |
WO2020127968A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Marino Stephen F | Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3 |
WO2020132230A2 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Genentech, Inc. | Modified antibody fcs and methods of use |
EA202191784A1 (ru) | 2018-12-26 | 2021-10-20 | Сити Оф Хоуп | Активируемые маскированные связывающие белки к ctla4 |
WO2020146182A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
AU2020212534A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-07-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
MX2021008621A (es) | 2019-01-22 | 2021-08-19 | Genentech Inc | Anticuerpos de inmunoglobulina a y metodos de produccion y uso. |
WO2020153467A1 (ja) | 2019-01-24 | 2020-07-30 | 中外製薬株式会社 | 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体 |
WO2020160050A1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
SG11202108955QA (en) | 2019-02-21 | 2021-09-29 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof |
CN114026122B (zh) | 2019-02-21 | 2024-12-31 | 马伦戈治疗公司 | 结合t细胞相关癌细胞的多功能分子及其用途 |
KR20210133237A (ko) | 2019-02-27 | 2021-11-05 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약 |
WO2020180726A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
UA128654C2 (uk) | 2019-03-14 | 2024-09-18 | Дженентек, Інк. | Лікування раку біспецифічними антитілами до her2xcd3 у комбінації з моноклональним антитілом до her2 |
CN113711037A (zh) | 2019-04-18 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗体效力测定 |
CA3134522A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
US11591395B2 (en) | 2019-04-19 | 2023-02-28 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating prostate cancer with an anti-PSMA/CD3 antibody |
CA3137512A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Separation moieties and methods and use thereof |
EP3968993A1 (en) | 2019-05-14 | 2022-03-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat follicular lymphoma |
CA3137649A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method |
AR119264A1 (es) | 2019-06-05 | 2021-12-09 | Genentech Inc | Método para reutilización de cromatografía |
PH12021552960A1 (en) | 2019-07-10 | 2022-07-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Claudin-6 binding molecules and uses thereof |
EP3998083A4 (en) | 2019-07-12 | 2023-08-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTI-MUTATION TYPE FGFR3 ANTIBODY AND USE THEREOF |
JP2022548978A (ja) | 2019-09-27 | 2022-11-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 薬抗tigit及び抗pd-l1アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬 |
CN118557751A (zh) | 2019-10-18 | 2024-08-30 | 基因泰克公司 | 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 |
CN119899265A (zh) | 2019-10-22 | 2025-04-29 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 用于治疗多种实体瘤的靶向b7h3(cd276)的高亲和力纳米抗体 |
KR20220092580A (ko) | 2019-11-06 | 2022-07-01 | 제넨테크, 인크. | 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법 |
JP2023503258A (ja) | 2019-11-14 | 2023-01-27 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能サイトカインポリペプチド及びその使用方法 |
IL293430A (en) | 2019-12-06 | 2022-07-01 | Juno Therapeutics Inc | Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods |
EP4069742A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods |
AU2020402752A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-06-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-drug conjugates specific for CD276 and uses thereof |
BR112022011357A2 (pt) | 2019-12-13 | 2022-08-23 | Genentech Inc | Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo |
KR102645629B1 (ko) | 2019-12-27 | 2024-03-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항ctla-4 항체 및 그의 사용 |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
CR20220451A (es) | 2020-02-12 | 2022-10-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Moléculas de unión a antígeno anti-cd137 para su administración en el tratamiento contra el cáncer |
TW202144410A (zh) | 2020-03-13 | 2021-12-01 | 美商建南德克公司 | 抗介白素-33抗體及其用途 |
IL318520A (en) | 2020-03-19 | 2025-03-01 | Genentech Inc | Isoform-selective anti-TGF-β antibodies and methods of use |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021217051A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates |
CN115885050A (zh) | 2020-04-28 | 2023-03-31 | 基因泰克公司 | 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物 |
WO2021231976A1 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3 |
WO2021252977A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
EP4168118A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
EP4179332A1 (en) | 2020-07-13 | 2023-05-17 | Genentech, Inc. | Cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
EP4190801A4 (en) | 2020-07-29 | 2024-10-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD FOR MEASURING THE PHARMACOKINETICS OF A DRUG LABELED WITH A NON-RADIOACTIVE SUBSTANCE |
US20230324408A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-10-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
MX2023001441A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
CN115836122A (zh) | 2020-08-07 | 2023-03-21 | 基因泰克公司 | 用于预测多肽免疫原性的基于t细胞的方法 |
CN116406291A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 基因泰克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
WO2022093983A1 (en) | 2020-10-27 | 2022-05-05 | Vor Biopharma, Inc. | Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy |
TWI838660B (zh) | 2020-11-04 | 2024-04-11 | 美商建南德克公司 | 以抗cd20/抗cd3雙特異性抗體和抗cd79b抗體藥物結合物治療的給藥方法 |
EP4240492A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
KR20230100732A (ko) | 2020-11-04 | 2023-07-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여 |
US12280120B2 (en) | 2020-11-25 | 2025-04-22 | Xilio Development, Inc. | Tumor-specific cleavable linkers |
UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
EP4284838A2 (en) | 2021-01-28 | 2023-12-06 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
CA3209364A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Jennifer O'neil | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
US20220306743A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-29 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
JP2024511319A (ja) | 2021-03-09 | 2024-03-13 | ゼンコア インコーポレイテッド | Cd3及びcldn6に結合するヘテロ二量体抗体 |
WO2022192586A1 (en) | 2021-03-10 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
MX2023012699A (es) | 2021-04-30 | 2023-11-21 | Hoffmann La Roche | Dosificacion para el tratamiento con anticuerpo biespecifico anti-cd20/anti-cd3. |
TW202243689A (zh) | 2021-04-30 | 2022-11-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及抗cd78b抗體藥物結合物的組合治療之給藥 |
MX2023013264A (es) | 2021-05-12 | 2023-11-30 | Genentech Inc | Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes. |
WO2022244838A1 (ja) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 中外製薬株式会社 | 分子のin vivo薬物動態を予測する方法 |
JP2024521187A (ja) | 2021-05-28 | 2024-05-28 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | ガンの治療のための組み合わせ療法 |
TW202306994A (zh) | 2021-06-04 | 2023-02-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ddr2抗體及其用途 |
US20240270851A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-08-15 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
KR102690145B1 (ko) | 2021-06-25 | 2024-07-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항ctla-4 항체의 사용 |
IL309115A (en) | 2021-06-25 | 2024-02-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-CTLA-4 antibodies |
US11807685B2 (en) | 2021-08-05 | 2023-11-07 | The Uab Research Foundation | Anti-CD47 antibody and uses thereof |
US20240336697A1 (en) | 2021-08-07 | 2024-10-10 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
IL311070A (en) | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-PSMA antibodies and uses thereof |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
CA3233953A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
KR20240082388A (ko) | 2021-10-08 | 2024-06-10 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 프리필드 시린지 제제의 조제 방법 |
AU2021362997A1 (en) | 2021-11-03 | 2024-05-16 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Specific conjugation of an antibody |
EP4448578A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-10-23 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use |
KR20240122784A (ko) | 2021-12-17 | 2024-08-13 | 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 사용 방법 |
PE20242347A1 (es) | 2022-01-07 | 2024-12-16 | Johnson And Johnson Entpr Innovation Inc | Materiales y metodos de proteinas de union a il-1 beta |
IL314211A (en) | 2022-03-23 | 2024-09-01 | Genentech Inc | Combined treatment of bispecific antibody and chemotherapy against CD20/ANTI-CD3 |
KR20240163119A (ko) | 2022-03-25 | 2024-11-18 | 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. | 항-msln 항체 및 사용 방법 |
KR20240165358A (ko) | 2022-04-01 | 2024-11-22 | 제넨테크, 인크. | 폴리펩티드를 안정화하기 위한 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 유도체 |
CN119487067A (zh) | 2022-04-01 | 2025-02-18 | 基因泰克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
EP4508087A1 (en) | 2022-04-13 | 2025-02-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
CN119013300A (zh) | 2022-04-13 | 2024-11-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cd20/抗cd3双特异性抗体的药物组合物和使用方法 |
WO2023215293A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Athanor Biosciences, Inc. | Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp) |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
IL317449A (en) | 2022-06-07 | 2025-02-01 | Genentech Inc | Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist |
JP2025520427A (ja) | 2022-06-17 | 2025-07-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 親和性クロマトグラフィー精製工程の収率を高めるためのコスモトロープの使用 |
TW202417042A (zh) | 2022-07-13 | 2024-05-01 | 美商建南德克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
JP2025523845A (ja) | 2022-07-19 | 2025-07-25 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗fcrh5/抗cd3二重特異性抗体による処置のための投薬 |
KR20250041021A (ko) | 2022-07-22 | 2025-03-25 | 제넨테크, 인크. | 항-steap1 항원 결합 분자 및 이의 용도 |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024073751A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Vor Biopharma Inc. | Methods and compositions for gene modification and enrichment |
AU2023367741A1 (en) | 2022-10-25 | 2025-05-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024102948A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
US20240226298A1 (en) | 2022-12-13 | 2024-07-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof |
WO2024168312A1 (en) | 2023-02-09 | 2024-08-15 | Vor Biopharma Inc. | Methods for treating hematopoietic malignancy |
WO2024218345A1 (en) | 2023-04-21 | 2024-10-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cytotoxicity targeting chimeras for antibody-drug conjugates and bispecific antibodies |
WO2024233341A1 (en) | 2023-05-05 | 2024-11-14 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
TW202504641A (zh) | 2023-06-08 | 2025-02-01 | 美商建南德克公司 | 用於淋巴瘤之診斷及治療方法的巨噬細胞特徵 |
WO2025019228A1 (en) | 2023-07-20 | 2025-01-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Fully human monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors against cd276 for the treatment of solid tumors |
EP4509142A1 (en) | 2023-08-16 | 2025-02-19 | Ona Therapeutics S.L. | Fgfr4 as target in cancer treatment |
WO2025106474A1 (en) | 2023-11-14 | 2025-05-22 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2025171238A1 (en) | 2024-02-07 | 2025-08-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies that bind the juxta-membrane region of mesothelin and uses thereof |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0040506B1 (en) * | 1980-05-21 | 1986-08-20 | Teijin Limited | Reactive polymer and process for the preparation thereof |
SE8102193L (sv) * | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning |
US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
CA1203164A (en) * | 1982-03-09 | 1986-04-15 | Thomas J. Mckearn | Antibody conjugates |
US4466951A (en) * | 1982-11-12 | 1984-08-21 | University Of California | Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents |
US4530835A (en) * | 1983-07-08 | 1985-07-23 | Warner-Lambert Company | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
EP0174816B1 (en) * | 1984-09-10 | 1990-05-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same |
US4970198A (en) * | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
US5160723A (en) * | 1985-04-19 | 1992-11-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
US5431897A (en) * | 1985-04-19 | 1995-07-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
FR2584293B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1989-03-17 | Ire Celltarg Sa | Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant |
US5225539A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5037651A (en) * | 1987-01-30 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics |
US5079233A (en) * | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
DE3735871A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Schoeller F Jun Gmbh Co Kg | Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung |
DE3851682T2 (de) * | 1987-10-30 | 1995-05-04 | American Cyanamid Co | Targetformer von Antitumor-Methyltrithioagenzien. |
US5053394A (en) * | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
IL93733A (en) * | 1989-04-14 | 1996-01-19 | American Cyanamid Co | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group and targeted forms thereof |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5155210A (en) * | 1990-09-11 | 1992-10-13 | Brunswick Corporation | Methods of conjugating actinomycin d |
GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
DE69331735T2 (de) * | 1992-12-10 | 2002-09-26 | Celltech Therapeutics Ltd., Slough | Gegen das A33 Antigen gerichtete Humanisierte Antikörper |
US5461068A (en) * | 1993-09-29 | 1995-10-24 | Corwood Laboratories, Inc. | Imidazole derivative tincture and method of manufacture |
US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,005 patent/US5712374A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-10 WO PCT/US1996/006738 patent/WO1996040261A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 CZ CZ0393997A patent/CZ298024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 NZ NZ307926A patent/NZ307926A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AT AT96915718T patent/ATE204180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DE DE69614551T patent/DE69614551T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 KR KR1019970708934A patent/KR100499648B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 DK DK96915718T patent/DK0837698T3/da active
- 1996-05-10 PT PT96915718T patent/PT837698E/pt unknown
- 1996-05-10 AU AU57423/96A patent/AU703862B2/en not_active Ceased
- 1996-05-10 EP EP96915718A patent/EP0837698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 HU HU9901351A patent/HU221246B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 MX MX9709316A patent/MX9709316A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CA CA002223329A patent/CA2223329A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 ES ES96915718T patent/ES2160818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 JP JP9500547A patent/JPH11508232A/ja active Pending
- 1996-05-10 BR BR9608564A patent/BR9608564A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 CN CN96194451A patent/CN1094063C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 IL IL11856596A patent/IL118565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 IN IN1032CA1996 patent/IN182139B/en unknown
- 1996-06-04 ZA ZA9604614A patent/ZA964614B/xx unknown
- 1996-06-06 AR ARP960102996A patent/AR002360A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-19 TW TW085108822A patent/TW419377B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-03 BG BG102100A patent/BG63492B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO19975706A patent/NO324609B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 GR GR20010401797T patent/GR3036930T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 CY CY0300018A patent/CY2355B1/xx unknown
-
2008
- 2008-09-08 JP JP2008230053A patent/JP2009073832A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ393997A3 (cs) | Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu | |
US5714586A (en) | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates | |
US5053394A (en) | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents | |
EP0317957B1 (en) | Drug-monoclonal antibody conjugates | |
EP2707031B1 (en) | Protein-active agent conjugates and method for preparing the same | |
PL172824B1 (pl) | Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL | |
JP2013506709A5 (cs) | ||
NZ536440A (en) | Methods of use of conjugates of methyltrithio antitumor agents | |
IL303707A (en) | Camptothecine antibody-drug conjugates and methods of use thereof | |
HU193737B (en) | Process for preparing transferrin-indole-dihydroindole alkaloid derivatives | |
FI95204B (fi) | Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi | |
HU210147B (en) | Process for producing antibody-drug conjugates and pharmaceutical compositions containing them | |
CN120076831A (zh) | 抗ror1抗体和抗体缀合物、包含抗ror1抗体或抗体缀合物的组合物、以及制备和使用抗ror1抗体和抗体缀合物的方法 | |
CN110759940A (zh) | 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途 | |
EP0392384A2 (en) | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents | |
Arnon | Department of Chemical Immunology |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100510 |