TW419377B - Methods for the preparation of manomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419377 at ___B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明範圍 本發明係關於製備單鱧刺孢擻素衍生物/載體共軛物之 方法。 本發明背景 自1970年代公佈發現製備單株的抗體的方法（G. Kijhler and C. Milstein, Nature 256:495 (1975))以來，曾有許多方法 試圖利用此等蛋白質將抗腫瘤劑選擇性地置於腫瘤上β ( 例如，見：T. Ghoes and A. H. Blair，CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3:263, 1987 ’ G. A. Koppel, Biocoiijiifiate Chem. 1_:13, 1990 » 及 J. Upeslacis and L. Hinman，Ann. Rep Med. Chem. 23:151. 1988)。雖則這方面不斷有進步，但多 數傳统的抗腫瘤劑所製成的抗體共軛物，由於各種理由並 無甚效果。無效的原因之一是缺乏化學治療劑的療效。 美國專利4,970，198 (1990)號敘述過有效系列的抗菌及抗 腫瘤劑，通稱爲刺孢黴素（calicheamicins)或LL-E33288複合 物。此等劑中最有效的是Γι1，之後簡稱爲加瑪（Γ)β此等 化合物含有甲基三硫化物，可與合適將刺孢黴素衍生物聯 於載體上。美國專利5,053,394號给予以刺孢黴素反應的例 ，此一專利也揭示刺孢黴素的標的形式。 限制上述共輥物使用的因素是共梃結合於載體（即藥物 填充量）上的刺孢黴素衍生物的量増加時，有形成凝聚物 的趨勢。因爲較高的藥物填充量使共軛物原有的藥效增加 ，是以載於載體上的藥物需與維持載體蛋白質親合性的一 樣多。作治療使用時須除去的凝聚物的出現，也使此等共 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210X_297公釐） ----------裝------訂------線 * . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 419377 五、發明説明（2 ) 軏物的增多更爲因難並降低產物的產出率。所以，載於載 體蛋白質上的（藥物填充量）刺孢黴素的量，共軛反應中生 成的凝聚物的量，以及可製得的最終純化的單體共軛物都 是互相關聯的。所以在較高藥物填充量及最終單體的產出 率間，必須藉調整加於共軛反應中的可反應的刺孢黴素衍 生物的量，求得最佳平衡點。 在以歐洲專利申請案0689845號所述的連接基（linkers)行 共軛反應時，刺孢黴素共軛物轉化成凝聚物的趨勢更是問 題。此時，所生成的大百分比的共軛物爲凝聚形式，此種 形式難以作進一步純化供治療使用。就有些載體蛋白質而 T，除非作小尺度使用，即使具最輕度填充量的共輛物也 是難以製備的。所以，極端需要有一種方法使細胞毒性藥 物，如刺孢黴素，共軛於載體上，此法能使凝聚的量達於 最低，從而能達致儘可能高的藥物填充量並有合理的產物 產出率。供良好生物活性所需的實際的藥物填充量，在純 化過程中能成功的除去的凝聚物的量，以及製得的共軛物 的最終產出率，需以個案作基礎決定。 本發明概述 本發明刺孢擻素衍生物/載體共軛物有如下之式
Pr(-X-S-S-W)m 其中：
Pr是蛋白質性的載體， X是連接基（linker)，包括任何反應基的產物，此反應基 可與蛋白質性載體反應， -5 - 本紙張尺度it财_家辟（⑽）Λ4規格（210X297公釐） ^^^1· ^^^1 ϋ^— ^1· I 士^^^^1 HI —I - d^i I— in ^^^1 ^^^1 (HI ϊ - · (諳先聞讀背面之注ΦΗ*·項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員二消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) W是刺孢黴素基，由除去天然的甲基三硫化物基生成； 及 m是0.5至15的數。 供製備具高藥物填充量/產出率及低凝聚的單體刺孢擻 素衍生物/載體共軛物的方法，此法包括如下的步驟： (1) 於非親核的、與蛋白質相容的、緩衝的溶液内培刺 孢擻素衍生物及蛋白質性質的載體，此溶液之合適的pH 爲約4.0至8.5 ’並含有（a)選自包括丙二醇，乙醇，DMSO ，及其混合物的共溶劑，及（b)含有至少一種C6-C18幾酸的 添加物，其中培養係於溫度約25Ό至約37°C進行，培養時 間爲約15分鐘至約24小時；及 (2) 純化步騍（1)所製之共軛物，製成單體共軛物。 本發明製備具高藥物填充量/產出率及低凝聚的單體刺 孢擻素衍生物/載體共軛物的另一方法包括如下的步驟： (1) 於非親核的、與蛋白質相容的、緩衝的溶液内培養 刺抱擻素衍生物及蛋白質性質的載體，此溶液之合適的 pH爲約4.0至8.5’並含有三級-丁醇共溶劑，其中培養係於 溫度約25°C至約37°C進行，培養時間爲約〗5分鐘至約24小 時；及 (2) 純化步驟（1)所製之共軛物’製成單體共軛物。 本發明詳述 本發明共軛物包括與連接基衍生出的治療劑，此連接基 包括任何與蛋白質性標的載體反應的反應基團。特定共溶 劑及添加物的用途在導致共軛物成爲單體形式使不成爲凝 419377 ----.------裝----Z--訂------線 - - < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6- 本紙張尺度_ +國國$ϋ( CNS ) Λ4現i^Ti'0x297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 419377__ 五、發明説明（4 ) α善的凝· 聚形式，從而有較高的藥物填充量/產出率而無過貫 聚。此單體形式有治療價値。 載體 本發明載體較佳是蛋白質性的載體。載體分子包括生長 因子，抗體，抗體片（antibody fragments)，及其基因或赌 工程化的相對部分，此等載體分子在後面都以單數表示或 總稱之爲載體。載體的必要性質是在其能分辨抗原或聯於 不需要的細胞上的受體。美國專利5,〇53,394號曾列舉載體 的例，此類載體也適用於本發明。本發明所用較佳載體是 人類或人類的抗體。 此處具代表性的此類載體的例是P676、A33、CT-M-01( 也稱7F11C7)抗體及華德曼"anti-Tac"抗體（"anti-Tac" antibody of Waldman)。此等抗體於此處以二種形式使用: 鼠形，以"m"指示（例如’ m-P67.6) ’及基因工程化的人類 的形式，以"h"指示（例如，h-67.6)。抗體人類的基礎技術 見美國專利5,225,539號（1993) Winter所揭示’也見於PCT 公告 W0 91/09967號（1991) Adair所揭示 a m-P67.6見 I.D. Bernstein et al., J.Clin. Invest. 79:1153 (1987)及 I.D,
Bernstein et al., J. Iminunol. 128:867-881 (1992)所揭不，111-P67.6能辨認CD33抗體，此種抗體主見於特定的人類骨髓 瘤，特別是急性非淋巴球性白血病（ANLL)。另一可用的 抗體是MOPC-21，此爲非標的抗體’此抗體的共軛物可用 作對照以顯示其他抗體共軛物的標的效果。此鼠抗體見 Melchers, F.^Biochem. J. 119: 765-772 (1970)所揭示。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 装----η--訂------線 . - . C请先聞讀背面之，¾意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419377 A7 B7五、發明説明（5 ) 歐洲專利公告0689845號揭示DNA編碼，並預言一特定 的h-P67.6不同區的胺基酸排序，此h-P67.6是本發明特別 喜用的。此抗體的框架是人類坨04的EU框架，見Gottlieb et al., Biochemistry }3115及3161, 1970。此抗體係用 PCT公 告W0 91/09967號所述一般方法製備。 m-CT-M-01抗體見歐洲專利公告86401482.4/0208615號所 揭示，能分辨人類實質腫瘤，特別是乳房、肺及卵巢腫瘤 ，上的多上皮粘蛋白（PEM)抗原。此抗體的人類轉位，h-CT-M-01，見 PCT公告 W0 93/06231 (1993)所述。m-A33抗 體揭示於美國專利5，160,723及5,431,897號，爲鼠抗體，能 分辨存在於結腸癌細胞上的糖蛋白抗原。此抗體的人類轉 化，h-A33，揭示於PCT專利公告WO94/13805號（1994年6月 23 日）a Anti-Tac揭示於 T.A. Waldman et al.} J. Immunol. 126:1393 (1981)，爲鼠抗體，可與見於活化的功能成熟的 T細胞，包括不正常活化的白血病細胞，上的IL-2受體反 應。 治療劑 適用於本發明的治療劑是結合於DNA並干擾DNA的細胞 毒性抗生素。較佳的細胞毒性劑是刺孢徽素，刺孢黴素是 甲基三硫化物抗腫瘤抗生素。適用於本發明的刺孢擻素的 例見於，例如，美國專利5,〇53,394號。也見於美國專利 4,671，958;4,970，198;5,037,651;及 5,079,233號。較佳的 刺孢黴素是N-乙醯基加碼刺孢黴素的加碼刺孢黴素。共軛 形的Ν-乙酿基加碼刺抱徽素的構造如下所示。 -8 - 1 : i n ΐ本 I I I 訂 n u ϋ 線 * t * (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X1197公釐） Αΐ 93 T 7五、發明説明（6 A 7 B7
PS7.S) ,k JL 叉^0^ 。，丫 〇H hn一〇> είCHlYi'v^^
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 刺孢擻素衍生物/載體共軛物 本發明共軛物有如下式構造 Pr(-X- S-S-W)m 其中： Pr是蛋白質性的載體， X是連接基，包括任何反應基的產物，此反應基可與蛋 白質性載體反應， W是刺孢黴素基，由除去天然的甲基三硫化物基生成； 及 m是0.5至15的數。 較佳是X爲式Z-Sp，其中： Sp是直鏈或支鏈的二償或三價的（crC18 )基，二價或三 價的芳基或雜芳基，二價或三價的（CrCls )環烷基或雜環 烷基，二價或三價的芳基-或雜芳基-芳基（CrCls)基，二價 或三價的環烷基-或雜環烷基-烷基（CrCa)基或二價或煙價 的（C2-C18)不飽和的坑基’其中雜芳基較佳是吱喃基，嗔 吩基，N_甲基吡咯基，呐啶基，N-甲基咪唑基，呤唑基， 9- 各纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 線 中文説矽 書修正頁(87
A7 B7 87. 5. 五、發明说明 )讀充 --------- . 嘧啶基，喳啉基，異喹啉基，N-甲基咔唑基，胺基薰草基 或啡畊基，且其中如果Sp是三價的，Sp也可再以低碳（C丨-C5)二烷基胺基、低碳（CrC5)烷氧基、羥基、或低碳（CrC5) 烷硫基所取代；及 Z 是-NHC(=0)-，-CH=NNHC(=0)-，-CH2NHNHC(=0)-， -CH=NNHC(=0)NH- > -CH2NHNHC(=0)NH- > -CH=NNHC(=S)NH- > -CH2NHNHC(=S)NH-，-CH=N-，-CH2NH-，-0C(=0)-，-S-S-，
或 -NHCOCH,
—CM f (严.， COOH (請先閣讀背面之注意事項再：本頁) :裝. 訂 經濟部中央標挛局員工消費合作社印製 或者，X爲下式 (CO-Alk'-Sp^Ar-Sp^Alk^CfZ^-Q-Sp) 其中； Aik1及Aik2獨立是鍵或分支的或不分支的（CrC10)伸烷基 鍵； Sp1 是鍵，-S-，- 0-，-CONH-，NHCO-，·ΝΚ/·，胃 N(CH2CH2)2N-，或-X-Ar’-Y-(CH2；in-Z，其中X，Υ及ζ各獨 立是鍵，-NR，-，-S-，或’其限制條件爲在n = 0時，至少γ 及Z之一必須是鍵，而是1,2-，1,3 -，或1,4-伸苯基，視 -10- 本紙張尺度適用中國國家摇準（CN.S ) A4规格（210X 297公楚） Μ 93 77 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 需要由一、二、或三個（crc5)烷基，（crc4)烷氧基，（cr C4)硫基烷氧基，鹵素，硝基，-COOR’，-CONHE/， -GKCHACOOR1，ΑΟΉΜΟΟΙΤ，-0(CH2)nCONHR,，或 -S(CH2)nCONHR·取代，其限制條件是在Aik1是鍵時，Sp1是 鍵； η是0至5的整數； R|是分支的或不分支的（CrC5)鏈，視需要由一或二個 -OH，（CrC4)烷氧基，（CrC4)硫基烷氧基，鹵素，硝基， (CrC3)二烷基胺基，或（CVC3)三烷基銨-A-所取代，其中 A—是醫藥上可接受的形成鹽的陰離子； Ar是1,2-，1，3·，或1,4‘伸苯基，視需要有一、二或三個 (CrC6)烷基，（CrC5)烷氧基，（CrC4)硫基烷氧基，鹵素 ，硝基，-COOR·，-CONHR'，-0(CH2)nCOOR·， -S(CH2)nCOOR'，-CKCHACONHR1，或-S(CH2)nCONHR·取代 ，其中η及R，之定義如前述，或1，2-，1，3-，1，4-，1，5-， 1,6-，1,7·，1,8-，2,3-，2,6-，或 2,7·亞茶基或~CC〇 I 取代’而每一亞茶基或啡》塞啡視需要由一、二、三或四個 (Crc6)烷基。（crC5)烷氧基，（crc4)硫基烷氧基，鹵素 ，硝基，_C〇〇R，，-CONHR，，-GKCH^COOR1， -S(CH2)nC00R·，或·8((：Η2)η(：ΟΝΗΪΙι所取代，其中 η及 R，之 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（C-Ns ,) Λ4規格（210>^ 297公釐1 ---------坤衣------tr------ * -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 λ ^ 93 ' 第85108822號專利申請案 中文説明書修正頁(87年5月) I] 87. 5.-5 五、發明説明（9 ) 定義如前述’其限制條件是在Ar爲啡嘧啡時，Sp1是只聯 於氮上的鍵；
Sp2是鍵’ -S- ’或-〇-，其限制條件是在Aik2爲鍵時Sp2是 键； Z1是H’（CrC5)捷基，或苯基，視需要由一 '二、或三 個（CrC5)烷基’（CrC5)烷氧基，（CrC4)硫基烷氧基，鹵 素，硝基，-C00R,，_c〇NHR，，-0(CH2)nC00R,， -S(CH2)nC00R，，-〇(CH2)nCONHR，或-S(CH2)nC0NHR| 所取 代’其中η及R1之定義如前述：
Sp是直鏈或支鏈的二價或三價的（crCl8 )基，二價或三 價的芳基或雜芳基，二價或三價的（c3-c18)環烷基或雜環 烷基，二價或三價的芳基-或雜芳基-芳基（C^-Cu)基，二價 或三價的環烷基-或雜環烷基-烷基（c「ci8)基或二價或三價 的（Crc18)不飽和的烷基，其中雜芳基較佳是呋喃基，嘧 吩基，N-甲基峨略基，P比咬基，N-曱基咪》坐基，p号0i基， 嘧啶基，喳啉基，異喳啉基，N-曱基咔唑基，胺基薰草基 (aminocourmarinyl)，^或啡，基，且其中如果Sp是三價的 基，.Sp也可再以低碳（C「C5)二烷基胺基、低碳（CrC5)烷氧 基、羥基、或低碳（Ci-C5)烷硫基所取代；及. Q 是=NHNCO-，=NHNCS-，=NHNCONH-， =NHNCSNH-，或=NHO- » 較佳是Aik1爲分支的不分支的)伸烷基鏈；Sp1是 鍵，-S-，-〇-，-CONH-，-NHCO-，或-NR'，其中 R1之定義 如前述，其限制條件是在Aik1爲鍵時，Sp1是鍵； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) Α4規格（2i〇X297公釐） ---1--------裝------訂------良 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Δ1937^ Α7 Β7 五、發明説明（1〇)
Ar是1，2-，I，3-，或1，4-伸苯基，視需要有一、二或三個 (CrC6)烷基，（C丨-C5)烷氧基，（CVC4)硫基烷氧基，鹵素 ,硝基，-COOR·，-CONHR，，-0(<：Η2)ηΟ：ΟΟΙΤ， -S(CH2)nCOOR'，-0(CH2)nC0NHR'或-S(CH2)nCONHR'取代， 其中n及R，之定義如前述，或Ar是1,2-，1,3-，1，4-，1,5-， 1，6-，1，7-，1，8-，2,3-，2,6-，或2,7-亞蓁基，而每一此基 團又可視需要由一 '二、三或四個（CrC6)烷基，（C丨-C5)烷 氧基，（CrC4)硫基烷氧基，鹵素，硝基，-COOR'，-CONHR1，，-0(CH2)nC00R，，-S(CH2)nCOOR，， -0(CH2)nC0NHR’，或-S(CH2)nCONHR·所取代。 Z1是（CrC5)烷基，或苯基，視需要由一、二、或三個 (CrC5)烷基，（CrC4)烷氧基，（CrC4)硫基烷氧基，鹵素 ，硝基，-COOR·，-CONHR·，-0(CH2)nCOOR，， -StCHJnCOOR1，-0(CH2)nC0NHR'，或-S(CH2)nCONHR'所取 代；
Aik2及Sp2共同爲鍵；而
Sp及Q之定義如剛才前面所述。 刺孢擻素可，例如，聯於抗體的賴胺酸殘基上。如美國 專利5,053,394號所述之賴胺酸聯結產生共軛物，此共軛物 在正常生理條件下對水解是安定的。 美國專利5,053,394號還揭示一種共軛物，其係親核性刺 孢黴素衍生物，如醯肼，與抗體上的高碘酸氧化的碳水化 合物在輕度酸性條件下反應。此種反應產生Schiff驗或其 衍生物，如腙，如果需要此衍生物又可以，例如，氰基氫 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21ϋ/.29 7公釐） ----------ΐ衣------1Τ------^ . - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央榡準局貝工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4193TT * ___ ___ 五、發明説明（11 ) 化硼還原，生成水解安定的共軛物。 歐洲專利公告0689845號揭示其他可與親核衍生物使用 的連接基’特別是酿耕及有關的由刺抱黴素製備的親核劑 。此類連接基可使用這樣的情形（例如P67·6)，在藥物及接 頭基所形成的鍵水解時，可獲得較佳活性。此等接投物含 二個官能基團。一個基團一般是瘦酸，用以與載體反應。 此酸官能基團在適宜地活化時，可與載體的自由態的胺， 例如單株抗體載禮的賴胺酸的側鏈上的胺，形成酿胺鍵合 。另一官能基團一般是羰基，即酸或辆，可與適宜修改的 治療劑反應。羰基可與藥物上的酿胼基基反應生成腙鍵合 。此键合可於標的細胞上水解，從共軛物釋出治療劑。 本發明所用的最佳二官能連接基是4-(4-乙醯基苯氧基) 丁酸（AcBut) ’此係於較佳產物中形成，而此共聚物係由 加瑪刺抱徽素或藉與3 -風硫基-3 -甲基丁酸，連接基4-(4-乙 醯基苯氧基）丁酸（AcBut)，反應官能化的N-乙醯基加瑪刺 孢黴素及人類或人類的單株抗體載體構成。 單體共軛化 刺孢黴素的天然疏水性質造成製備具良好藥物填充量及 合理產出率的單體共扼物的困難，而這樣的共軛物卻正是 臨床使用所必需的。連接基，如歐洲專利公告0689845號 所揭示的AcBut連接基，所提供的鍵合的疏水性的增加， 以及隔離治療劑與單株抗體（MoAb)的距離的增加，更加 劇此一問題。 刺孢擻素/載體共軏物與高藥物填充量的凝聚係因刺孢 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（C:N'S ) Λ4規格（210X297公釐） ----------裝------1T------0 * - , (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 黴素的疏水性而發生。因之常需限制藥物填充量以獲得單 體產物合理的量a於有些情形下，如歐洲專利公告 0689845號所述的共概物，由於過度凝聚的關係，常不能 以美國專利5,053,394號所揭示的反應條件以有用的產出率 製得具供治療使用的填充量的共軛物。此等反應條件係在 共軛反應中用DMF作共溶劑。所以需要一種具高填充量/ 產出率而無凝聚發生也不損失物料的方法。 人類的載體包括，但不限於，蛋白質，如用以標的此處 細胞毒性治療劑的人類或人類的單株抗體，如P67.6及其 他此處所揭示的人類單株抗體，現已發現使用含有（i)作爲 共溶劑的丙二醇（PG)及（ii)含有至少一個C6-C18，羧酸的添 加物的非親核性、與蛋白質相容的、緩衝的溶液，可製造 具高藥物填充量/產出率的並具低凝聚性而有高活性的單 體刺孢黴素/載體共軛物。較佳的酸是(：7至<：12羧酸，最佳 的酸是辛酸（CA)。較佳的供由〇Su酯或其他比較活化的酯 製得的共概物的緩衝的溶液是磷酸鹽緩衝的生理鹽水（PBS) 或N-2-羥基乙基六氫吡畊-Ν'-2·乙烷磺酸（Hepes緩衝液）， 而較佳的供由氧化的抗體的碳水化合物製得的共軛物的緩 衝的溶液是醋酸鈉。用於此等共軛化反應的緩衝的溶液不 能自由態的胺或親核劑。供其他型共軛物使用的合適的緩 衝液是精於此技藝者所易於決定的。或者，也可使用非親 核的、與蛋白質相容的含有三級-丁醇的緩衝液，而不使 用添加物，也可製成具高藥物填充量/產出率且低凝聚的 單體刺孢黴素衍生物/載體共軛物。 -15- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本Κ ) t- 、=° % 本紙張尺度適用中國國家標举·（ CNS ) A4規格（2〖OX297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作枉印製 4)9377 五、發明説明（13 ) 共溶劑的用量是單體共軛有效量，此技藝之一般工作者 可以適當的實驗確定。添加物的量是增強單體共梃化的有 效量。此量也可爲此技藝之一般工作者可以適當的實驗確 定。丙二醇（PG)的加入量可爲總溶液容積的約10%至約 6〇%，較佳是約1 〇%至約40%，最佳是約30%，加入共軛化 反應以製造具高藥物填充量/產出率及低凝聚單體剌孢黴 素衍生物/載體共軛物的含至少一個C6-C18羧酸，較佳是辛 酸，的添加物的量是約20 mM至約100 mM，較佳是約40 mM至約90 mM，最佳是約60 mM。使用一些或所有PG共溶 劑以運送藥物至共耗混合物内。在用以運送藥物的共溶劑 的量達共軛混合物的總容積的10%或更少時，可視需要由 乙醇或DMSO代替。 或者，C6-C18羧酸，較佳是辛酸，的濃度可增至150-300 mM，共溶劑可降至1-10%丙二醇，乙醇，或DMSO，較佳 是200 mM辛酸及5%丙二醇或乙醇。 於另一方法中，可將濃度爲總溶液容積的約10%至約 25%，較佳是約15%的三級丁醇加於共軛化反應中，製造 具高藥物填充量/產出率及低凝聚的單體刺孢黴素衍生物/ 載體共軛物。 在前述反應中，MoAb的濃度爲約1至約15毫克/毫升，藥 物，例如AcBut刺孢擻素，的濃度爲約0.025至約1毫克/毫 升0反應係於PBS或醋酸鹽緩衝液内於pH約4.0至約8,5進 行，視所製共軛物的形式而定，反應溫度爲約室溫（25°C ) 至約37°C，反應時間爲約15分鐘至約24小時。共軛物可以 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（ I--- ----ί - n - - n ---T n I— I _ _ n ^ * . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（14 習用方法收取及純化，例如，HPLC，FPLC，或 SEPHACRYL· S-200™ »經過純化的共軛物爲單體，含有約 2至約6莫耳/莫耳藥物/MoAb。 共溶劑及/或添加物的加入可能改變缓衝的溶液的pH， 是以有時需要將溶液pH調整至約4·〇至約8.5。較佳是，供 由OSu酯製成的共軛物用的含有共溶劑及添加物的緩衝溶 液的pH爲約7.0至8.5，供由抗體氧化的碳水化合物製成的 共軛物用的含有共溶劑及添加物的緩衝溶液的pH爲約4.0 至6.5。最佳是，供由〇Su酯製成的共軛物用的含有共溶劑 及添加物的緩衝溶液的pH爲約7.7，供由抗體氧化的碳水 化合物製成的共軏物用的含有共溶劑及添加物的緩衝溶的 pH爲約5.5。供其他型共軛物的pH可由精於此技藝者確 定。 就各種鼠單株抗體而言，現已發現前述添加物的其他混 合使用可改進藥物場充量及單體共聚物產出率，應了解到 ’任何特定的蛋白質載體可能需要在反應條件或添加物方 面作少許更動以期達到適宜的結果。 較佳具體實施例説明 今以下述特定工作實例進一步説明本發明，此等實例只 在進一步説明本發明，而非限制其範圍。 實例1 之共軛化：DMF濃度之變化，藥物/蛋白皙比及所用 緩衝液 用與3-氫硫基-3-甲基丁酸反應官能化的且聯於連接基4_ 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 >〇97公鳘） ---------f------ΐτ------it , - ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4193TT 卜 Λ 第85108822號專利申請案 Α7 丨 - 中文説明書修正頁(87年5月） Β7 ： 五、發明説明（1S) (4-乙醯基苯氧基）丁酸並活化成OSu酯（之後稱AcBut刺孢黴 素）的N-乙醯基加瑪剌孢黴素於鼠及人類P67.6上以不同 DMF濃度，藥物/蛋白質比，及缓衝液作第一套實驗。結 果顯示，由於物料凝聚而損失的關係，此”標準”條件製成 單體共軛物之產出率爲20-30%，藥物填充量爲1.5-3莫耳藥 物/莫耳蛋白質，是以需改變反應條件。 於4.5-5毫克/毫升之蛋白質於PBS缓衝液（50 ιηΜ磷酸鈉， 100 mM NaCl，pH 7.4)内之蛋白質溶液内，加6莫耳當量藥 物於DMF (3.3毫克/毫升）内之溶液，再加DMF使終濃度爲 25% DMF。將此混合物於室溫培養過夜，同時並輕輕搖 動。然後將共軛化的蛋白質以FPLC SUPEROSETM純化<0.5 毫升，其餘大部分以SEPHACRYL S-200™純化。 以mP67.6(大尺度）作實驗，結果只有32%蛋白質產出率 單體具藥物填充量1.9 M/M。以hP67.6作實驗，單體蛋白質 產出率26%具藥物塡充量2.9 M/M。是以，雖則單體上的藥 物填充量可以接受，但純化的困難及凝聚所致之物料損失 而導致之低產出率i卻被認作是在進一步發展及大尺度生 產所不能接受的。 使用hP67.6於pH 7.4的PBS内及各種當量（5-9.5 M/M)的藥 物作研究’，比較藥物填充量與在30% DMF内單體產出率間 的關係。所有樣品都於室溫養過夜，換裝入PD 10柱上的 PBS内，以分光光度儀分析蛋白質回收及藥物填充量。各 樣品再於ZORBAX™ GF-250上於0·2Μ的磷酸鈉（pH 7)内及 SUPEROSE™ 12於PBS(pH7.4)内進一步用HPLC分析。然後 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --Γ —--^-----1^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事11再植寫本頁) A7. B7 419377 第85108822號專利申請案 中文説明書修正頁(87年5月） 五、發明説明（u) 於FPLC SUPEROSE™上於PBS内純化。結果：取得的最大 填充量爲3-3.5 M/M，但產出率較低（<2〇〇/0) d 作類似上述的填充量研究，但用Hepes緩衝液（1〇〇 ， pH 7)代替PBS緩衝液。結果：除了凝聚物有沉澱或粘於柱 上外，無區別，在最終純化中不見有凝聚物。再作上述的 填充量研究，但緩衝液内加0 5 M NaC104。此用以作爲藥 物的可能溶解劑。結果：無明顯利益。 再用Hepes緩衝液（50 mM，pH 7.4)代替PBS作研究。結果： 無明顯利益。 實例2 人類抗體的最大利用 分解凝聚實驗 現尚未發現對原始方法的改進。此爲研究減少凝聚可能 會使藥物填充量增加及/或純化的單體的高產出率的條 件。由於所有的現象顯示凝聚的共軛物是缔合的 (associative)並非共價的，且可能是由疏水交互作引起的， 理論上’對起性質的研究應會找出若干線索。是以先作實 驗找出破壞形成的凝聚的添加物。先假設在共轭化過程 中，如果使用有此活性的任何物質可用以預防凝聚（從而 增加單體產出率）。所用試劑選自FDA已批準作爲藥物添加 劑使用而無安全問題的，並·考慮及其溶解疏水基團的效 果，及/或其與蛋白質的相容性。此等研究證實了三種可 用的添加劑。 使用不同添加劑的十二種置換分解凝聚。將含約25〇/。二 聚物的由hP67.6-AcBut刺孢黴素共軛化純化中取得的凝聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------------1T------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消f合作社印紫 經濟部中央標準局員工消f合竹社印11 年 S7. A7- B7 419377 第85108822號專利申請案 中文説明書修正頁(87年5月） 五、發明説明（I7) 物部分濃縮至0.7毫克/毫升蛋白質。於富二聚物的hP67.6-AcBut之各整數份中加不同的添基劑：PBS，0.3M甘胺酸， 0.2M甘胺酸+ 2%麥芽糖，0.1M甘胺酸+ 0.1M组胺酸，1% Pluronic F-68，80 mM辛酸，40 mM辛酸 + 6 mM N-乙酿基-色胺酸.，1 %苄醇，0·5%苯甲酸鈉，33%丙二醇，及25%甘 油。將每一處理過的整數份於室溫培養過夜，然後用凝膠 過濾 HPLC 於 ZORBAX™ GF-250 及 SUPEROSE™ 12 上使用 雙測定器於280及333納米分析。凝聚物（二聚物）-單體比及 總收取單體都作分析。結果：丙二醇（PG)，辛酸（CA)及甘油 在減少二聚物而不減少蛋白質的回收方面較其他添加劑爲 佳。此等添加劑減少凝聚物50-90%，而其他添加劑幾無效 果。 實例3 使用分解凝聚添加劑行共軏化 以此等結果爲基礎，共軛化中使用PG，CA及甘油。此 外，也試用異丙醇及三級丁醇。低百分比的異丙醇及三級 丁醇曾用作蛋白質的·共溶劑而無害（個人觀察）。 hP67.6之共軛於AcBut-刺孢黴素上係在有25% PG，80 mM CA，25%甘油，25%異丙醇（IPA)，25%三級丁醇，或 25% PG + 80 mM CA之存在下完成。所有的都是用於PBS (pH 7.4)内的3.25毫克/毫升蛋白質（最終），及6莫耳藥物/莫 耳MoAb進行。所有的共軛都與於25% DMF内完成的對照 共軛化作比較，所有試驗溶液含藥物約5%的DMF溶液。另 以於25% PG或25% DMF内的4 M/M藥物行共軏化作爲對 照。所有的樣品都於室溫培養過夜，換裝入PD 10柱上的 -20 - 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —:--------裝------訂-------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本ff ) 413377 第85108822號專利申請案 中文説明書修正頁(87年5月） 五、發明説明（1S ) PBS内，以分光光度儀分析蛋白質回收及藥物填充量。各 樣品再於ZORBAXTM上及SUPEROSE™上以HPLC作進一步 分析。共軛化反應後，再將共軛物於FPLC SUPEROSE™上 純化。結果：除了甘油（低填充量）外，所有的添加劑都是有 益的。以共軛物產出率、藥物填充量及凝聚最低言，以PG + CA爲最佳。 這樣，作了一系列研究以研究CA與其他添加劑的混合使 用，PG濃度的最大化，及與t-BuOH作直接比較。 由於如上所述，將CA加於PG内會增進蛋白質的收取、 藥物填充量，並降低凝聚，使用1^，1411〇11，或1?八(每一 種都是25%)完成hP67.6的共軛化，每一共軛化都使用CA或 不使用CA (80 mM)，觀察CA會否與其他添加劑發生協同 作用。條件及分析同上述。結果：於此等條件下t-BuOH與 CA是不相容的，而IPA在增進產出率及降低凝聚方面不如 PG。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^ 修』.t 年月日 87. 5.-5 補女 A7- B7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 完成共軛化求出使用PG + CA的最佳條件，其中使用PG 的量爲10、15、或20%，而CA爲40或80 mM。作如上之分 析。；結果：20%及80 mM CA爲最佳，填充量達3-3.8，回收 >6%。結論：t-BuOH可有效地代替PG/CA，因之再作更多實 驗以證實此觀察並卻定使用t-BuOH的最佳條件。 使用5-20% t-BuOH及6-10當量藥物以hP67.6於PBS内製成 共軛物。結果：10%的t-BuOH即足以與6當量的藥物產生粗 產物内具2.3 M/M的填充量及較低凝聚的共輊物。以Hepes 緩衝液代替PBS顯示無益。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 419377 A7 B7 五、發明説明（19) 完成共軛化求出20%的丙二醇（PG)及80 mM辛酸（CA)對 15% t-BuOH的比較。每一共軛化都用6，9，及12莫耳藥物 /莫耳hP67.6於PBS内試驗。結果：從製造較高填充量的蛋白 質的回收方面言，PG + CA的混合使用較佳，而在低填充 量方面，此二法大禮相同。 在這一點上，20% PG及80 mM CA較15% t-BuOH爲佳的 添加劑，但二者都較原始條件有大改進〇但t-BuOH對PBS 内的蛋白質pH無影響，而PG使pH由7.4降至約6.9。此與觀 察到的t-BuOH反應於1-3小時内即可完成而PG/CA反應須 費時一夜有關。 實例4 於PG/CA内以不同pH共軛化 以30% PG/80 mM CA，pH調整到7.4或不調整，完成一系 列共軛化。同時在無DMF下完成共軛化，比較使用25% t-BuOH與30% t-BuOH的不同。結果：pH調整產生較佳的藥物 引入。 經濟部中央標率局員工消費合作杜印象 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 很明顯，在製造具高填充量的共軛物時，於PG + CAR 共軛化，同時將pH調整至7.4，較於t-BuOH内共軛化，產 生好得多的產出率。在填充量爲約2 M/M時，二種方法的 產出率相似，但在共軛化中藉增加藥物/蛋白質比以增加 填充量時，使用t-BuOH的產出率減至使用PG/CA所得產出 率的25%(例如在5 M/M填充量時）。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公嬸） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419377 A7 B7 — —~~— — _______ ____ 五、發明説明（20 ) 實例5 大尺度製備 試完成大尺度製備（使用20-40毫克蛋白質，而非如實驗 每樣品所用0.5-1毫克）。此目的在測定大尺度時此新條件 的適用性，同時也製成不同藥物填充量的共耗物。此等共 軛物於異種移植腫瘤上作活體内試驗，以證實添加劑可製 造有效的共軛物，並證實高塡充量的共輕物較低填充量的 共軏物有效。 只使用4莫耳當量的藥物及20% PG/80 mM CA，5% DMF ’ pH調整至7.5’大量製備hP67.6-AcBut利用30毫克之蛋白 質。在此等條件下生成的凝聚物較原使方法遠爲減少。最 終純化的單體有1.9 M/M藥物，蛋白質產出率67%。 在要高藥物填充量時，使用相同條件，但使用9當量藥 物行共耗化，而非使用6當量藥物。結果只發生稍多凝聚 ，但產出的單體共軛物具3.2 M/M藥物填充量，而蛋白質 產出率只略降至約60%。 此等大尺度（30毫克蛋白質）製備，雖則較原始結果大幅 改進，以小尺度實驗性結果言，所產生的填充量仍少30-40%。懷疑這是由於大尺度生產時使用稍多的DMF所致。 是以再作更多小尺度研究以各種不同的DMF濃度證實此懷 疑。 實例6 共軛化時少量DMF的影響 於10% t-BuOH内以4 M/M藥物完成共軏化，DMF濃度爲 -23- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（2丨〇>< 297公釐） ---------^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
! 4193TT B7 五、發明説明（21 ) 1%至7%。此處藥物含量爲10毫克/毫升DMF，以使共軛化 中有較低的DMF濃度。結果：DMF量的增加似能降低藥物 的引入。 使用6,4 M/M藥物及30% PG/80 mM CA完成共軛化，但使 用0及8% DMF與25% t-BuOH及2%及8% DMF相對比。藥物 溶液係以PG製成，以便較好地控制DMF濃度。結果：發現 於PG/CA及t-BuOH二種情形下，DMF都增加凝聚（因而降 低單體產出率）（尤以使用PG/CA爲然），但就共軛化言， PG/CA仍較t-BuOH爲佳。 再不用DMF完成大尺度製備以證實+尺度結果。以30% PG/80 mM CA及6.1 M/M藥物開始共軛化。試驗各整數份 ，顯示此等條件產生3.2 M/M填充量，正如以小尺度作基 礎所預期的，證實需不用DMF作共溶劑。 此共軛化用另外的3當量藥物處理，產生具藥物填充量 4.4 M/M的純化的單體，蛋白質產出率爲46%。 這樣，已完成三種大尺度製備生產出具藥填充量1.9, 3.2，及4.4莫耳藥物/莫耳蛋白質的共概物。將此等共軏物 作活體外及活體内評估。PG與CA之混合物爲最佳反應添 加劑，而DMF對反應是有害的。 實例7 最終適宜化 作一系列試驗找出PG與CA之最適宜濃度，適宜pH，加 入次序及DMF的作爲藥物溶劑的代替品。 於30% PG/80 mM CA内完成小尺度共軛化，但改變MoAb -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --- - n ---- - 士民- I - n τ - - ---I- ! 售 努 -_ 『 (讀先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中央標隼局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
419377 A7 B7五、發明説明（22 ) ，PG，C A，及溶於PG，EtOH，或DMSO内的藥物的加入 次序。結果：最佳加入次序是MoAb，然後PG，然後CA (pH 已調整），然後溶於PG内的藥物。EtOH及DMSO都可代替 PG製成藥物溶液。 使用40，55，75及80 mM CA完成共軛化研究，都用25% PG。結果：就蛋白質產出率及藥物填充量言，以55 mM CA 爲最佳。 使用40，50，60及70 mM CA完成另一共軛化研究，都用 25% PG。結果：就蛋白質產出率及藥物填充量言，以60 mM CA爲最佳。 以25% PG + 80 mM CA及0，2，或4% DMF完成共軛化研 究。觀察低DMF含量是否有害。結果.·無甚差別，是以只 有浪度高於4%時才是問題。 以不同攪拌速度完成共軛化。結果：未見有差別。 以藥物加於EtOH内而非加於PG内完成共軛化。結果：與 藥物加於PG内者無明顯差別。 於PG/C A及6 M/M藥物完成一系列共軛化，但在7.0至8.5 間的不同pH下完成。測定反應物及水解產物（使用RP-HPLC)監視反應之進行及填充量程度。結果：所有實驗顯示 ，pH越高反應進行越快，pH 7時費時12小時，pH 8時少於 45分鐘。決定pH大於7.5時可獲得最大產出率及填充量。 使用PG/CA添加劑以相同於AcBut-刺孢黴素共軛化的工 序使二種其他的人類的MoAbs，CT-M-01及A33共軛化。以 此等人類的MoAbs也獲得與小尺度及大尺度使用人類的 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（C'NS ) A4規格（210X297公釐；I ----------^------II-------I t _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央螓隼局員工消費合作社印製 ! 419377 A7 B7 五、發明説明（23) A67.6所見相似的填充量及產出率。 實例8 將AcBut-刺孢黴素在有25%丙二醇（PG)及80%辛酸之存在 下共軛於5毫克人類的CT-M-01單株抗體上。反應於室溫 (25°C)過夜（近24小時）完成。產物以HPLC分析。 結果：75%的單體有1.9M/M的藥物填充量。 實例9 將AcBut-刺孢黴素在有30% PG及60 mM CA之存在下共 軛於36.6毫克hCT-Μ-ΟΙ單株抗體上。反應於25°C 2小時完 成。產物以HPLC分析。 結果：60%的單體有2.2 M/M的藥物填充量。 實例1 0 將AcBut -刺孢黴素在有30 % PG及60 mM CA之存在 下共軛於1毫克人類的A33 MoAb上。 結果：近5 0%的單體具藥物填充量1 . 8 M/M ^過去的經 驗顯示hA33是難以使用的蛋白質，因爲其共軛物之易於 凝聚是出了名的。 實例11 將AcBut-刺孢黴素在有200 mM CA及5%乙醇（來自藥物溶 液）之存在下共軛於50毫克hP67上。培養爲於25°C下2小時 〇 結果：約95%的單體具藥物填充量2.1 M/M，蛋白質產出 率 65%。 是以現已發現，在CA濃度作戲劇性的增加而共溶劑減 -26- 本紙張尺度朝^5"_縣（CNS ) Λ4麟·（ 21G_X 297公釐) ---------1------1T----- - * r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟'部中夬榡隼局員1-消費合作钍印製 A? Β7 五、發明説明（24 ) 少時，可獲得好結果。 實例1 2 人類抗體的最終步騍 基於所有上述結果，今推薦用於將hP67.6共輊於AcBut-刺孢黴素的最終步驟如下：使用五種儲液：hP67.6於PBS (50 «1祕磷酸鈉，10〇1111^1^(：卜？117.4)内之溶液，約6.5毫克/ 毫升；丙二醇（PG); lMNaOH; 1M辛酸（CA)於PBS内之溶 液，pH 7.4 ;及藥物於PG内之溶液（約6毫克/毫升）。共軛 化時的最終濃度爲：30%PG(5%的PG仔來自藥物儲液），60 mM CA，近4毫克/毫升P67.6，及6莫耳藥物/莫耳hP67.6。 將PG加於hP67.6内並徹底混合β加CA並徹底混合。或者 ，將CA加於200 mM終濃度内，加藥物（AcBut-刺孢黴素）， 製得5% PG(或EtOH)。每毫升溶液内加約1〇毫升NaOH將pH 調整至7.7-7.8。然後加藥物，將此溶液急烈混合。將此溶 液於25°C在攪拌下培養3小時，然後用MillexHV過濾器過 濾除去不溶解的物質。然後用不多於約1%的載量於 8丑？11八010^8-200丁1^上於？88(卩117.4)以凝膠過濾純化共 軛物，或者，共耗少於0.5毫升時，用PBS内的Superose™ 12 FPLC。製得的最終單醴（<4%二聚物）共軛物，但白質產 出率>60%，藥物填充量>2.5莫耳藥物/莫耳蛋白質。 此步驟對試驗過的三種人類的MoAb有效：A33，CT-M-01 ，及P67.6，各有二不同的同種型（分別爲Igh，1名04及IgG4) -27- 本紙?^度適用十國國家標準（〇^)八^規^(210/297公釐〉 ---------I------灯--------線 - V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) 實例1 3 使用鼠抗體的最佳條# 使用於鼠MoAbs的同樣工序較只使用作共溶劑有改進， 但在預防凝聚方面一般效果較使用人類的抗體爲差，此可 由下述實例看出。對每 一 MoAb結果也差別甚大，這又説 明最佳的共軛工序因每 一刺孢黴素/載體共軛物而不同， 但本發明所建議的此一般工序的變化，在所有試驗過的情 形下都較單獨使用DMF作共溶劑所得的結果有改進。 以前述使用PG/CA工序所作的共軛化，產生如下的塡充 量： MoAb 填充量（M/M) Anti-Tac 0.7 M5/114 1.2 Campath II 1.4 MN-1 1.2 LC-1 1.0 LK-26 1.2 TH-69 1.0 A33 1.1 蛋白質產出率適度， 20至40%。在以8 M/M藥物共辄 mA33時，單體上的終填充量只有1.1-1.3 M/M。將填充量 爲0.7 m/M的anti-Tac在有20% t-BuOH(此爲最佳支援添加 劑）之存在下再共軛化。可使填充量增加至2.0 M/M，但產 ~ 28 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐) -----------1------1T------^ - *' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中矢榫準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 出率只有23%。 使用PG + t-BuOH共軛化： 雖則PG/CA系統使用上述MoAbs只產生輕微改進，但用t-BuOH/(t-Bu/PG) PG則良好。下述研究説明使用混合的PG 及t-BuOH共軛化。所得結論是PG/t-BuOH系統較適用於此 等MoAbs，而PG/CA系統較適合於試驗過的人類的MoAbs ύ 以不同濃度的t-BuOH及PG完成共轆化。發現在有AcBut 刺孢擻素及t-BuOH，10% PG，及6 M/M藥物的存在下，對 多種鼠MoAbs而言，可用於溶解（澄清）共扼溶，最終所得 單體之藥物填充量爲1.3 M/M，產出率爲40%。在使用15% t-BuOH，15% PG，及6.7 M/M藥物時，產物之藥物填充量 爲1.4 M/M，產出率爲50%，較前一試驗稍有改進，但較 使用PG/CA所得之0.7 M/M填充量及約20%的產出率明顯爲 好。如以同樣條件，但蛋白質濃度增爲2.8毫克/毫升（由約 2增加），終藥物填充量增爲2.2 M/M。 就一般難以處理的mA33而言，爲發現有任何條件可使 填充量明顯的多於1.0 M/M，但上述的t-BuOH及PG混合物（ 使用8 M/M藥物）可使共軛物產出率達60%，大尺度生產時 亦然。在基本相同條件下（15% t-BuOH，10-20% PG，6.7 M/M藥物）共軛時，三種IgGi，鼠MoAbs(假設有類似的化 學反應性），MOPC，M44，及M67都產生填充量約1·〇的單 體，但產出率在14-45%範圍内。就]^01»(：而言，如果蛋白 質濃度增加至2·8毫克/毫升（如anti-Tac所用者），並使用8 -29- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 03- 丁 本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X297公嫠） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 4 19377 at Β7 五、發明説明（27 ) M/Μ藥物在15% t-BuOH，20% PG緩衝液系統，藥物填充量 增至1.7 M/M，產生率約50%。 使用鼠抗體的最終工序 以此共軛系列爲基礎，此等鼠MoAbs的共軛工序基本上 與試驗過的人類的Mo Abs的共扼不同。此外，所得適宜的 蛋白質產出率及藥物填充量也隨試驗過的鼠MoAbs有相當 大的變化，這顯示需爲任何特定的蛋白質載體合宜的條件 以找出最佳條件。 使用PBS，pH 7.4，作爲緩衝液，但MoAb儲液爲4至5.5 毫克/毫升。使用t-BuOH作另一共溶劑，但不使用CA。藥 物儲液（8-10毫克/毫升）係DMSO或DMF製成。終反應條件 爲15% t-BuOH，約20%丙二醇（如需澄清溶液時可更多）， 2-4% DMSO(來自藥物儲液），及6-S莫耳藥物/莫耳蛋白質 。共梃化係於25T：在搖動下培養3至20小時。純化如前述 人類共軛物之純化。最終產出率爲25%至60°/。，藥物塡充 量爲1至2.2莫耳藥物/莫耳MoAb，視個別MoAb而異。 實例1 4 tBuOH對碳水化合物共軛物之影響
將MOPC-21於pH 5.5的醋酸鹽緩衝液内15 mM的Nal04K 週邊溫度氧化45分鐘。然後將緩衝的溶液換成新鮮醋酸鹽 緩衝液以除去用過的氧化劑》將一部分氧化過的抗體用二 硫化物在15% DMF之存在下處理，此二硫化物係由N-乙醯 基加瑪-刺孢黴素與3-氫硫基-3-曱基丁酸（GAD)之醯胼反應 生成。第二部分用相同濃度的GAD在有5% DMF及15% -30- 表紙張尺度適用中國國家標準（C:NS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐) ----------装------II------# ' f請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 419377 A7 ____ _B7五、發明説明（28 ) tBuOH之存在下處理。此二反應都是於週邊溫度進行17小 時。然後將每一反應物的緩衝液換成pH 7·4的PBS。用 tBuOH做的共概反應中生成的凝聚物的量少於只用DMF所 生成的凝聚物的量（4‘ 1%比7.3%)。經以無凝膠色譜分析純 化後，只以DMF反應生成的共耗物有填充量3.2 M/M，並 有3%殘餘凝聚物，而在有tBuOH存在下製得的共軛物之填 充量爲5.1 M/M，測不出殘餘凝聚物。實例1 5 PG/CA對不能水解的共軛物的生成的影響 將h-CT-Μ-ΟΙ用Ν-乙醯基加瑪刺孢擻素與4-氫硫基-4-甲 基戊酸反應生成的二硫化物的OSu酯在有15% DMF的Hepes 缓衝液内處理。第二共軛係以30% PG及80 mM CA代替 DMF完成。此二反應都是於週邊溫度進行2小時。然後將 每一反應物的緩衝液換成pH 7.4的PBS。雖則二反應的凝 聚物量（約2°/〇)及填充量（使用DMF者3.95 M/M比使用PG + CA者4.12 M/M)可以相比，但產出率則以使用PG + CA者爲 高（60% 比 50%)。 ***** 所有述及的專利、申請案、文章、公告、及試驗方法皆 併爲本文之參考文獻。 從上述詳述中精於此技藝者會得到本發明還可作各種變 化的啓示。此等變化都屬於所附中請專利範圍内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公麓）

Claims (1)

  1. 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 ^ ^ J f ; AS 第851〇8822號專利申請棄.n0. - . B8 ；/J η C8 * 中文申請專利範圍修正本(87年5肖|= D8_ 六、申請專利範圍 1. 一種製備具有較高藥物填充量/產出率及降低凝聚的下式 單體剌孢徽素衍生_物/載體共輊物之方法， Pr(-X-S-S-W)m 其中： Pr是蛋白質性的載體，其可辨識與不喜細胞相關之抗原 或受體，包括生長因子，抗體，抗體片段，及其遺傳或酵 素工程化類似物， X是連接基，包括任何反應性基團產物，此反應性基團 可與蛋白質性載體反應，其中X具式Z-SP，其中： Sp是直鐘或支鍵的二價或三價的（C]-Ci8)基，二價或三 價的芳基或雜芳基，二價或三價的（C3-Ci8)環烷基或雜環 烷基，二價或三價的芳基-或雜芳基-芳基（CpCw)基，二 價或三價的環烷基-或雜環烷基-烷基（C丨-c 18 )基或二價或 三價的（c2-c 18 )和的烷基，其中雜芳基較佳是呋喃 基，4吩基，N-甲基吡咯基，吡啶基，N-甲基咪唑基，呤 嗅基，响症基，411林基，異+p林基，N-曱基叶峻基，胺基 薰草基或啡啡基，：IL其中如果Sp是三價基，則Sp可另外被 低碳（Ci-Cs )二烷基胺基、低碳（CpCs )烷氧基、羥基、或 低碳（C卜C5)烷硫基所取代；及 . Z 是-NHC(=0)-，-CH=NNHC(=0)-，-CH2NHNHC(=0)- ， -CH=NNHC(=0)NH- ， - CH2NHNHC(=0)NH-， -CH=NNHC(=S)NH-，-CH2NHNHC( = S)NH-，-CH=N-， -CH2NH-，-0(：(=0)-，-S-S-， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公嫠} ----------.裝-------訂-----——^ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4ί9377 A8 B8 C8· D8 六、申請專利範圍
    經濟部中央標準局員工消费合作社印装 w是刺孢黴素基，藉由去天然生成的甲基三硫化物基所 生成；且m是0·5至15的數目，該方法包括以下步驟： (1) 於非親核的、與蛋白質相容的、緩衝的溶液内培 養刺孢黴素衍生物（X-S-S-W)及蛋白質性質的載體 (Pr) ’此溶液具有ρΗ値在4_0至8.5之範圍内，且進一步 含有（a)選自包括丙二醇，乙醇，DMSO，及其組合的共 落劑’及（b)含有至少一種C6-C18幾酸的添加物，其中培 養係於溫度2 5 °C至3 7 °C之範圍内進行1 5分鐘至2 4小時範 圍之時間以生產刺孢黴素衍生物/載體共軛物；及 (2) 純化步驟（1)中所製成之刺孢黴素衍生物/載體共 軛物，以產生單體剌孢黴素衍生物/載體共軛物。 2· —種製備具有較高藥物填充量/產出率及降低凝聚的下式 單體剌孢黴素衍生物/載體共軛物之方法， Pr(-X-S-S-W)m ---,--r----A------^------A (請先閲讀背面之注意事項再球寫本頁) 本紙張尺度適用中ug家標半（CNS }从規格（210X297公嫠} r- QC」 9 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 六、申請專利範圍 其中： Pr是蛋白質性的載體，其可辨識與不喜細胞相關之抗原 或受體，包括生長因子，抗體，抗體片段，及其遣傳或酵 素工程化類似物， ' X是連接基，包括任何反應性基團產物，此反應性基團 可與蛋白質性載體反應，其具有式 (CO - Aik1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Aik2 - 0(21) = Q - Sp) 其中 Aik1及Aik2獨立爲一個键或分支的或不分支的（CrCio ) 伸坑基鍵； Sp1是一個鍵，-S-，-0-，-CONH-，-NHCO-，-NR'-，-N(CH2CH2 )2N-，或-X-Ar'-Y-(CH2 )η·Ζ，其中 X，Y，及Z 獨立爲一個鍵，-NR’-，-S-，或-0-，其限制條件爲在η=0 時，則至少Υ及Ζ之一必須是一個鍵，而Ar'是Ι，2-，1,3-， 1，4-伸苯基，視需要由一、二、或三個（(：1-(：5)烷基，（(：卜 C4 )烷氧基，（q-c^ )硫基烷氧基，鹵素，硝基，-COOR；，-CONHR_，-0(CH2)nC00R·，-S(CH2)nC0〇R'， -0.(CH2)nC0NHR_，或-S(CH2)nC0NHR，取代，其限制條 件是在Alkl是一個鍵時，Spi是一個鍵； ， η是0至5的整數； R'是分支的或不分支的（(：卜(：5)鏈，視需要由一或二個 -OH，（CpC# )烷氧基，（Ci-Ce )硫基烷氧基，鹵素，硝 基，（Ci-C〗）二烷基胺基，或（C卜C3)三烷基銨-A-所取代， 其中A—是醫藥上可接受的可形成鹽的陰離子； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） --,_L--!.----.裝------訂------Λ. (請先閲讀背面之注意事項再'尽寫本頁) 419377 ABCD 六、申請專利範圍 Ar是1,2-，1,3-，或1,4-仲苯基，視需要被一 '二或三個 (Ci-C^ )烷基，（Ci-Cs )烷氧基，（CPC4 )硫基烷氧基，鹵 素，硝基，-COOR1，-CONHR1，-0(CH2)nCOOR，， -S(CH2)nCOOR’，-0(CH2)nC0NHR，，或-S(CH2)nC0NHR， 取代，其中η及R'之定義如前述，或1，2-，1，3-，1，4-， 1，5-，1,6-，1，7-，1，8-，2,3-，2,6-，或 2,7-亞莕基或
    經濟部中央镖準局男工消♦合作社印装 每一亞萘基或啡嘧畊視需要被一、二、三或四個（C卜(：6 ) 烷基，（CpCs )烷氧基，（¢^-04 )硫基烷氧基，鹵素，硝 基，-COOR' ， -CONHR' ， -0(CH2 )nCOOR，，- S(CH2)nC〇〇R' ，或-S(CH2)nC〇NHR_所取代，其中η及R1之定義如前述， 其限制條件是在Ar爲亞荅基時，Z1不是氫，另一限制條件 是在Ar爲啡邊11井時，Sp1是只連接於氮上的键； Sp2是一個鍵，-S-，或-0-，其限制條件是在Aik2爲一個 鍵時，Sp2是一個鍵； ， Z1是Η，（Ci-C5 )烷基，或苯基’視需要由一、二、或三 個（q-Cs)烷基，（Ci-Cs)烷氧基，（Ci-Cs)硫基烷氧基，鹵 素，硝基，-C00R1，-C0NHR，，-0(CH2)nC00R'， -S(CH2)nC〇〇R' 5 -0(CH2)nC〇NHR'^-S(CH2)nC0NHR, 取代，其中n及R'之定義如前述； I 1 Lt I l n n nn^— (請先閲讀背面之注意事項再每寫本頁) 本紙張尺度速用中闺國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 翅濟部中央揉率局WC工消費合作社印製 A8 BS C8 DS 六、申請專利範圍 Sp是直鏈或支鏈的二價或三價的（Ci-c18)基，二價或三 價的芳基或雜芳基，二價或三價的（C3_C丨8 )環烷基或雜環 烷基，二價或三價的芳基_或雜芳基-芳基（CpCi。基，二 價或三價的環烷基-或雜環烷基_烷基（c18 )基或二價或 三價的（C2-C 18 )不飽和的烷基，其中雜芳基較佳是呋喃 基’ 4吩基，N-甲基吡咯基，吡啶基，N_甲基咪唑基，呤 吐基’哺这基，喳〇林基’異峻琳基，N_甲基咔唑基，胺基 葉草基’或啡p井基’且其中如果Sp是個三價基，則Sp可另 外被低破（Ci-c〗）二烷基胺基、低碳（Cl_C5)烷氧基、羥 基、或低碳（C1-C5)烷硫基所取代；及 Q 是=NHNCO- ’ =NHNCS-，=NHNCONH-， =NHNCSNH-，或=NHO-， W是刺孢黴素基，藉由去天然生成的甲基三硫化物基所 生成；且m是0.5至15的數目，該方法包括以下步驟： (1) 於非親核的、與蛋.白質相容的、緩衝的溶液内培 養刺孢黴素衍生物（X- S - S - W)及蛋白質性質的載體 (Pr) ’此溶液具'有pH値在4·〇至8.5之範圍内，且進一步 含有（a)選自包括丙二醇，乙醇，DMSO，及其组合的共 溶劑’及（b)含有至少一種C&C 18幾酸的添加物，其中培 養係於溫度25Ό至37°C之範圍内進行15分鐘至24小時範 圍之時間以生產刺跑黴素衍生物/載體共耗物；及 (2) 純化步驟（1)中所製成之刺孢黴素衍生物/載體共 軛物，以產生單體刺孢黴素衍生物/載體共軛物。 3-根據申請專利範園第2項之方法，其中 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） -----------^------1T------6^ (請先閲讀背面之注意事項再，#寫本頁) 鲤濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 4193 r? II D8 六、申請專利範園 Sp1是一個鍵，-S-，-Ο-，-CONH-，-NHCO-，或-NR，， 其中n及R1之定義如申請專利範圍第3項所述，其限制條件 爲當Aik1是一個鍵時，Sp1是一個鍵； Ar是1，2-，1，3-，或1,4-伸苯基，視需要被一、二或三個 ((：卜(：6)烷基，（Ci-Cs)烷氧基，（C!-C4)硫基烷氧基，鹵 素，硝基，-COOR·，-CONHR，，-0(CH2)nC00R，， -S(CH2)nC〇〇R'，-〇(CH2)nCONHR.，或-S(CH2)nCONHR， 取代，其中η及R'之定義如申請專利範圍第3項所述，或Ar 是 1，2-，1,3-，1，4-，1，5-，1，6-，1,7-，1，8-，2,3-，2,6-， 或2,7-亞莕基，而每一此基團可視需要被一、二、三或四 個（C卜C6 )烷基，)烷氧基，（Ci-C4 )硫基烷氧基， 鹵素，硝基，-COOR，，-CONHR'，-0(CH2)nCOOR|， -S(CH2)nC00R'，-ΟγΗβγΟΝΗΚ；，或-S(CH2)nC〇NHR， 所取代； Aik2是分支或不分支的（C卜C 1〇)伸烷基鏈； zl是（C卜〇5)虎基，或苯基，視需要被一、二' 或三個 (Ci-Cs )烷基，（Cf-C4 )烷氧基，（CPC4 )硫基烷氧基，鹵 素:，硝基，-COOR，，-CONHR'，-0(CH2)nC00R，， -SCCt^XnCOOR1，-〇(CH2)nCONHR'或-S(CH2)nC〇NHR'所 取代； Aik2及Sp2共同爲一個键。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中Sp1是-0-，Aik1是 C3伸烷基，Ar是1，4-伸苯基，而21是01烷基。 5. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中Q是-NHNC0-而Sp 本纸張尺度適用中國困家榇準（CNS > A4規格（210X2W公釐} 11 -裝 訂 6^ (請先閲讀背面之注意事項再>寫本頁) Α8 Β8 C8 D8 419377 六、申請專利範圍 是-CH2C(CH3 )2-。 6·根據申請專利範圍第1：t^之方法，其中z是_Nhc(=〇)_而Sp 是-CH2CH2C(CH3 )2-。 7.根據申請專利範圍第1項之方法，其中z是 -CH=NNHC(=〇)-而 Sp是-CH2C(CH3)2_。 8，根據申請專利範園第1或2項之方法，其中刺孢黴素衍生 物包括加瑪刺孢黴素或N -乙醯基加瑪刺孢黴素衍生物。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中步驟（1)中刺孢黴素 衍生物的含量爲〇 〇25毫克/毫升至1 〇毫克/毫升。 10. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中蛋白質性載禮 包括人類的單株抗體。 U·根據申請專利範圍第10項之方法，其中人類單株抗體於步 驟（1)中的含量是1毫克/毫升至15毫克/毫升。 12.根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟(1)中的添 加劑含量係在20至300 mM之範圍内。 13‘根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中共溶劑包括丙 —醇’其量在溶液·容積之至60。/。之範圍内。 14.根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟（1)中的添 加劑包括辛酸，其量在20 mM至100 mM之範圍内。 15’根據申請專利範園第1或2項之方法，其中步驟（1)中的共 洛劑爲丙二醇，其量爲溶液容積的30%，步驟（1)中的添加 劑包括辛酸，其量爲6〇 。 ’ 16_根據申請專利範園第1或2項之方法，其中共溶劑存在於步 观（1)中的量係在溶液容積的1%至10%之範園内，步驟（1) I.--.--Γ----裝------訂------Λ. (請先¾讀背面之注意事項再4寫本頁) 趣濟部中央棣準局Η消资合作杜印¾ 經濟部中央標準局負工消費合作社印褽 illilZ_j 一 _ 六、申請專利範圍 中的添加劑包括辛酸，其量在15〇 至3 00 mM之範圍 内。 17·根據申請專利範園第16項之方法，其中共溶劑是乙醇。 18. 根據申請專利範圍第Π項之方法，其中步驟（1)中乙醇的 量爲溶液容積的5%，而步驟（1)中添加物辛酸的量爲2〇〇 mM。 19. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中步驟（1)的共溶劑 是其量爲溶液容積的5%的丙二醇，而步驟（〗）中添加物辛 酸的量爲200 mM。 20· —種製備具有較高藥物填充量/產出率及降低凝聚的下式 單體刺跑黴素衍生物/載體共輛*物之方法， Pr(-X-S-S-W)m 其中： Pr是蛋白質性的載體，其可辨識與不喜細胞相關之抗原 或受體，包括生長因子’抗體，抗體片段，及其遺傳或時 素工程化類似物， X是連接基，包括任何反應性基團產物，此反應性基困 可與蛋白質性載體反應，其中X具式Z - S P，其中： Sp是直鏈或支鏈的二價或三價的（(：】-(：18)基，二價或三 價的芳基或雜芳基，二價或三價的（c3-c18)環烷基或雜環 奴基’ 一價或二價的芳基-或雜芳基-芳基（C卜c )基，二 價或三價的環坟*基-或雜環燒基-娱《基（C1· CI § )基或二價或 三價的（C2-C18 )不飽和的烷基，其中雜芳基較佳是咬喃 基，p塞吩基，N-甲基吡洛基，p比啶基，N-甲基咪嗤基，$ 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^^•項再i寫本頁) 裝. 訂. 419377六、申請專利範圍 A8 B8 . CS D8 π圭基，响竞基，P奎P林基，異p套淋基，N -甲基味也基，胺基 薰草基或啡啩基，且其中如果Sp是三價基，則Sp可另外被 低碳（ChCs )二烷基胺基、低碳（ChCs )烷氧基、羥基、或 低碳（Ci-Cs)烷硫基所取代；及 Z 是-NHC(=0)-，-CH=NNHC(=0)-，-CH2NHNHC( = 0)- ， -CH=NNHC( = 0)NH- ， - CH2丽NHC( = 0)NH-， -CH=NNHC( = S)NH-，-CH2NHNHC(=S)NH-，-CH=N-， -CH2NH-，-0C( = 0)-，-S-S-，
    -NHCCCH-,-CH ’ i CCOH U— '^^/ I I - -1 ί - · 0¾. 、v-fl^ (請先閲讀背面之注意事項再冬寫本頁) 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 w是刺孢黴素基，藉由去天然生成的甲基三硫化物基所 生成；且m是0.5至15的數目，該方法包括以下步驟： (1)於非親核的、與蛋白質相容的、緩衝的溶液内培 養刺孢黴素衍生物（X - S - S - W)及蛋白質性質的載體 (Pr)，此溶液具有pH値在4.0至8.5之範圍内，且進一步 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ^377“937Z 申请專利範圍 AS BS C8 D8 含有共溶劑t·丁醇，其中培養係於溫度机至饥之範 園内進行1 5刀鐘至24小時範圍之時間以生產刺抱徽素衍 生物/載體共乾物；及 (2)純化步驟（1)中所製成之刺孢黴素衍生物/載體共 耗物’以產生單體剌孢黴素奸生物/載體共輊物。 種製備具有較尚藥物填充量/產出率及降低凝聚的下式 單體刺孢黴素衍生物/載體共軏物之方法， Pr(-X-S-S-W)m 其中： Pr疋蛋白質性的載體，其可辨識與不喜細胞相關之抗原 或^:體，包括生長因子，抗體，抗體片段，及其遺傳或酵 素工程化類似物， X是連接基，包括任何反應性基團產物，此反應性基團 可與蛋白質性載體反應，其具有式 (CO - Aik1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Aik2 - qz1) = Q _Sp) 其中 A】k 1及Aik〗獨立爲一個鍵或分支的或不分支的（c卜c丨〇 ) 伸坑基鏈； 鲤濟部中央棹準局男工消費合作杜印¾ Sp1是一個键，-S-，-0-，-CONH-，-NHCO-，-NR'-， -N(CH2CH2 )2N_，或_又-八1：，-丫-((：112 )n-Z，其中 X，γ，及 Z獨立爲一键，-NR1，-S-，或-0-，其限制條件爲在n=〇 時，至少Y及Z之一必須是一個鍵，而Ar’是1,2-，ι，3·， 1，4-伸苯基，視需要被一、二、或三個（C卜C5 )烷基， (C卜C4 )烷氧基，（C1-C4 )硫基烷氧基，鹵素，硝基，_ -10- 本紙張尺度埴用中國國家標準< CNS ) A4規格（2I0X2打公釐） A8 B8 C8 D8 419377 六、申請專利範圍 COORi， -CONHR' > -0(CH2)nC〇〇R' 5 -S(CH2)nC〇〇R' 1 -0(CH2)nC〇NHR'，或-S(CH2)nC0NHR•取代，其限制條 件是在Aik1是一個鍵時，Sp1是一個鍵； η是0至5的整數； R1是分支的或不分支的（Ci-C5)鏈，視需要由一或二個 -OH，（C1-C4 )烷氧基，（C1-C4 )硫基烷氧基’卤素，硝 基，（Ci-C3 )二烷基胺基，或（Ci-C3 )三烷基銨-A-所取 代，其中A·是醫藥上可接受的可形成鹽的陰離子； Ar是1,2-，1,3-，或1,4-伸苯_基’視需要被一、二或三 個（Ci-CJ烷基，烷氧基，（(：丨-〇4)硫基烷氧基， 鹵素，硝基，-COOR『，-CONHR，，-0(CH2)nC00R，， -S(CH2)nC00R·，-0(CH2)nC0NHR_，或-S(CH2)nCONHR， 取代，其中η及R'之定義如前述，或1,2-’ 1，3-’ 1，4-’ 1,5-，1,6-，1,7-，1,8-，2,3- ’ 2,6- ’ 或 2,7-亞荅基或
    每一亞莕基或啡噻畊視需要被一、二、三或四個（C1-C6) 烷基，（C1-C5 )烷氧基，（CPC4 )硫基烷氧基，南素’硝 基，-COOR' ， -CONHR' ， -0(CH2 )nCOOR·，- S(CH2)nC00R· ，或-S(CH2)nC0NHR，所取代，其中η及R_之定義如前 -11 - 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS >A4規格（公釐〉 . 裝 訂,Α (請先聞讀背面之注意事項再4.寫本頁) 經濟部中央梯準局工消費合作社印製 經濟部中央棣準局員工消费合作社印製 419377 bs CS D8 、申請專利範圍 述，其限制條件是在Ar爲亞茬基時> zl不是氫，又其很 制條件是在Ar是啡,塞哜時，Spl是只連接於氮上的鍵： Sp2是一個鍵，_s_，或_〇_，其限制條件是Aik2爲一個 鍵時Sp2是一個鍵； Z1是H’（cl-c5)烷基’或苯基，視需要被一、二、或 二個（CpC^ )烷基，（d-Cs )烷氧基，（Ci-C5 )硫基烷氧 基’鹵素’硝基 ’ -COOR·，-CONHR，，-0(CH2 )nCOOR，， -S(CH2)nC00R，，-〇(CH2)nCONHRU(CH2)nC〇NHR’所 取代，其中n及R1之定義如前述； Sp是直鏈或支鏈的二價或三價的（Cpc 18 )基，二價或 二價的芳基或雜芳基，二價或三價的（C3-C 18 )環垸基或 雜環烷基，二價或三價的芳基-或雜芳基-芳基（C卜C18) 基，二價或三價的環烷基-或雜環烷基-烷基（CpCa)基或 二價或三價的（C2-C18)不飽和的烷基，其中雜芳基較佳 是呋喃基，噻吩基，N-甲基毗咯基，吡啶基，N-甲基咪 唑基，哼唑基，崤啶基，喳啉基，異喳啉基，N-甲基咔 峻基，胺基薰草基，或啡p井基，且其中如果Sp是三價 基，則Sp可另外被低碳（C1-C5)二烷基胺基，低碳（cl~c5) 烷氧基、烴基、或低碳（C1-C5 )烷硫基所取代；及 Q 是=NHNC〇- ， =NHNCS- ， =NHNCONH-， =NHNCSNH-，或=NHO-， W是刺孢黴素基，藉由去天然生成的甲基三硫化物基所 生成；且m是0.5至15的數目，該方法包括以下步驟： -12- ------r----Μ------ΐτ------,4. (請先閲讀背面之注意事項再故寫本萸) 本紙乐尺度遑用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央輮準局負工消費合作社印装 4ί93 77 ' ll ________D8 六、申請專利範園 (1) 於非親核的、與蛋白質相容的、緩衝的溶液内培 養刺孢黴素衍生物（x_s_s_w)及蛋白質性質的載體 (Pr)，此溶液具有pH値在4 〇至8 5之範圍内，且進一步 含有共落劑t-丁醇，其中培養係於溫度^^至”乇之範 圍内進行15分鐘至24小時範圍之時間以生產刺孢黴素衍 生物/載體共耗物；及 (2) 純化步驟（1)中所製成之刺孢黴素衍生物/載體共 軛物，以產生單體剌孢黴素衍生物/載體共軛物。 22.根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中 Sp1是一個鍵 ’ -S- ’ ，-c.ONH-，-NHCO-，或- NR'- ’其中η及R1之定義如申請專利範圍第23項所述，其 限制條件爲當Aik1是一個鍵時，sp 1是一個鍵； Ar是1，2-，1，3-，或l，4-伸苯基，視需要被—、二或三 個（CPC6)烷基，（C卜C5)烷氧基，（Cl_C4)硫基烷氧基， 鹵素，硝基，-C00R·，-C0NHR,，_0((：Η2)η(：00ΙΤ , -S(CH2 )nC00R' ， -0(CH2 )nC0NHR，，或- S(CH2)nC〇NHR'' 取代，其中n及R|之定義如申請專利範園第23項所述，或 Ar 是 1,2,- ’ 1,3-，1，4-，1，5-，1，6-，1,7-，.1,8-，2,3-， 2,6- ’或2,7-亞莕基，而每一此基團可視需要被一 '二、 三或四個（CLC6)烷基，（C卜C5)烷氧基，（C卜C4)硫基烷 氧基，鹵素，硝基，-C00R1 ， -C0NHR’ ， 0(CH2)nC00R' ，-S(CH2)nC00R,，-OCCf^nCONHH1，或 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS } Α4規格（210X297公嫠） ---；--：-----^------ΪΤ------.4. (請先閲讀背面之注意事項再ΐ寫本頁) Λ8 B8 C8- D8 419377 六、申請專利範圍 -S(CH2)nCONHFT 所取代， Aik2是分支或不分支的（CpCio)伸烷基鏈； Z1是（Ci-C5 )烷基，或苯基，視需要被一、二、或三個 (CpCs )烷基，（q-Cd烷氧基，（Ci-CU硫基烷氧基，鹵 素，硝基，-COOR1，-CONHR，，-OCCP^nCOOR'， -S(CH2)nC00R'，-0(CH2)nC0NHR·或-S(CH2)nC0NHR'所 取代；及 Aik2及Sp2共同爲一個鍵。 23. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中Sp1是-0-，Aik1 是C3伸烷基，Ar是1，4-伸苯基，而Z1是Ci烷基。 24. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中Q是=NHNC0-而Sp 是-CH2C(CH3)2-。 25. 根據申請專利範園第20項之方法，其中Z是-NHC(=0)-而 Sp是-CH2CH2C(CH3 )2_。 26·根據申請專利範圍第20項之方法，其中Z是 -CH=NNHC(=〇)-而 Sp是-CH2C(CH3)2_。 27. 根據申請專利範園、20或21項之方法，其中刺孢黴素衍生 物息括加瑪剌孢黴素或N-乙醯基加瑪刺孢黴素衍生物。 28. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中步驟（1)中刺孢黴 素的含量爲0.025毫克/毫升至1.0毫克/毫升。 29. 根據申請專利範圍第20或21項之方法，其中蛋白質性載體 包括人類單株抗體。 30. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中單株抗體於步驟（1) 中的含量在1毫克/毫升至15毫克/毫升之範圍内。 -14 - 本紙張尺度速用中國國家椟丰（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐） ---—.--；----裝------訂------ (請先E讀背面之注意Ϋ項再每寫本頁) 經濟部中央揉率局身工消费合作社印笨 A8 B3 . 419377_Ss _ 六、申請專利範圍 31. 根據申請專利範圍第20或21項之方法，其中步驟（1)中第 三丁醇的含量是在溶液容積的1 〇%至25 %之範圍内。 32. 根據申請專利範圍第20或21項之方法，其中步驟（1)中第 三丁醇的含量爲溶液容積的1 5%。 --=--------1¾------1T------.4. (請先閲讀背面之注意事項再t寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 中文説矽 書修正頁(87
    A7 B7 87. 5. 五、發明说明 )讀充 --------- . 嘧啶基，喳啉基，異喹啉基，N-甲基咔唑基，胺基薰草基 或啡畊基，且其中如果Sp是三價的，Sp也可再以低碳（C丨-C5)二烷基胺基、低碳（CrC5)烷氧基、羥基、或低碳（CrC5) 烷硫基所取代；及 Z 是-NHC(=0)-，-CH=NNHC(=0)-，-CH2NHNHC(=0)-， -CH=NNHC(=0)NH- > -CH2NHNHC(=0)NH- > -CH=NNHC(=S)NH- > -CH2NHNHC(=S)NH-，-CH=N-，-CH2NH-，-0C(=0)-，-S-S-，
    或 -NHCOCH, —CM f (严.， COOH (請先閣讀背面之注意事項再：本頁) :裝. 訂 經濟部中央標挛局員工消費合作社印製 或者，X爲下式 (CO-Alk'-Sp^Ar-Sp^Alk^CfZ^-Q-Sp) 其中； Aik1及Aik2獨立是鍵或分支的或不分支的（CrC10)伸烷基 鍵； Sp1 是鍵，-S-，- 0-，-CONH-，NHCO-，·ΝΚ/·，胃 N(CH2CH2)2N-，或-X-Ar’-Y-(CH2；in-Z，其中X，Υ及ζ各獨 立是鍵，-NR，-，-S-，或’其限制條件爲在n = 0時，至少γ 及Z之一必須是鍵，而是1,2-，1,3 -，或1,4-伸苯基，視 -10- 本紙張尺度適用中國國家摇準（CN.S ) A4规格（210X 297公楚） 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 λ ^ 93 ' 第85108822號專利申請案 中文説明書修正頁(87年5月) I] 87. 5.-5 五、發明説明（9 ) 定義如前述’其限制條件是在Ar爲啡嘧啡時，Sp1是只聯 於氮上的鍵； Sp2是鍵’ -S- ’或-〇-，其限制條件是在Aik2爲鍵時Sp2是 键； Z1是H’（CrC5)捷基，或苯基，視需要由一 '二、或三 個（CrC5)烷基’（CrC5)烷氧基，（CrC4)硫基烷氧基，鹵 素，硝基，-C00R,，_c〇NHR，，-0(CH2)nC00R,， -S(CH2)nC00R，，-〇(CH2)nCONHR，或-S(CH2)nC0NHR| 所取 代’其中η及R1之定義如前述： Sp是直鏈或支鏈的二價或三價的（crCl8 )基，二價或三 價的芳基或雜芳基，二價或三價的（c3-c18)環烷基或雜環 烷基，二價或三價的芳基-或雜芳基-芳基（C^-Cu)基，二價 或三價的環烷基-或雜環烷基-烷基（c「ci8)基或二價或三價 的（Crc18)不飽和的烷基，其中雜芳基較佳是呋喃基，嘧 吩基，N-甲基峨略基，P比咬基，N-曱基咪》坐基，p号0i基， 嘧啶基，喳啉基，異喳啉基，N-曱基咔唑基，胺基薰草基 (aminocourmarinyl)，^或啡，基，且其中如果Sp是三價的 基，.Sp也可再以低碳（C「C5)二烷基胺基、低碳（CrC5)烷氧 基、羥基、或低碳（Ci-C5)烷硫基所取代；及. Q 是=NHNCO-，=NHNCS-，=NHNCONH-， =NHNCSNH-，或=NHO- » 較佳是Aik1爲分支的不分支的)伸烷基鏈；Sp1是 鍵，-S-，-〇-，-CONH-，-NHCO-，或-NR'，其中 R1之定義 如前述，其限制條件是在Aik1爲鍵時，Sp1是鍵； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) Α4規格（2i〇X297公釐） ---1--------裝------訂------良 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4193TT 卜 Λ 第85108822號專利申請案 Α7 丨 - 中文説明書修正頁(87年5月） Β7 ： 五、發明説明（1S) (4-乙醯基苯氧基）丁酸並活化成OSu酯（之後稱AcBut刺孢黴 素）的N-乙醯基加瑪剌孢黴素於鼠及人類P67.6上以不同 DMF濃度，藥物/蛋白質比，及缓衝液作第一套實驗。結 果顯示，由於物料凝聚而損失的關係，此”標準”條件製成 單體共軛物之產出率爲20-30%，藥物填充量爲1.5-3莫耳藥 物/莫耳蛋白質，是以需改變反應條件。 於4.5-5毫克/毫升之蛋白質於PBS缓衝液（50 ιηΜ磷酸鈉， 100 mM NaCl，pH 7.4)内之蛋白質溶液内，加6莫耳當量藥 物於DMF (3.3毫克/毫升）内之溶液，再加DMF使終濃度爲 25% DMF。將此混合物於室溫培養過夜，同時並輕輕搖 動。然後將共軛化的蛋白質以FPLC SUPEROSETM純化<0.5 毫升，其餘大部分以SEPHACRYL S-200™純化。 以mP67.6(大尺度）作實驗，結果只有32%蛋白質產出率 單體具藥物填充量1.9 M/M。以hP67.6作實驗，單體蛋白質 產出率26%具藥物塡充量2.9 M/M。是以，雖則單體上的藥 物填充量可以接受，但純化的困難及凝聚所致之物料損失 而導致之低產出率i卻被認作是在進一步發展及大尺度生 產所不能接受的。 使用hP67.6於pH 7.4的PBS内及各種當量（5-9.5 M/M)的藥 物作研究’，比較藥物填充量與在30% DMF内單體產出率間 的關係。所有樣品都於室溫養過夜，換裝入PD 10柱上的 PBS内，以分光光度儀分析蛋白質回收及藥物填充量。各 樣品再於ZORBAX™ GF-250上於0·2Μ的磷酸鈉（pH 7)内及 SUPEROSE™ 12於PBS(pH7.4)内進一步用HPLC分析。然後 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --Γ —--^-----1^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事11再植寫本頁) A7. B7 419377 第85108822號專利申請案 中文説明書修正頁(87年5月） 五、發明説明（u) 於FPLC SUPEROSE™上於PBS内純化。結果：取得的最大 填充量爲3-3.5 M/M，但產出率較低（<2〇〇/0) d 作類似上述的填充量研究，但用Hepes緩衝液（1〇〇 ， pH 7)代替PBS緩衝液。結果：除了凝聚物有沉澱或粘於柱 上外，無區別，在最終純化中不見有凝聚物。再作上述的 填充量研究，但緩衝液内加0 5 M NaC104。此用以作爲藥 物的可能溶解劑。結果：無明顯利益。 再用Hepes緩衝液（50 mM，pH 7.4)代替PBS作研究。結果： 無明顯利益。 實例2 人類抗體的最大利用 分解凝聚實驗 現尚未發現對原始方法的改進。此爲研究減少凝聚可能 會使藥物填充量增加及/或純化的單體的高產出率的條 件。由於所有的現象顯示凝聚的共軛物是缔合的 (associative)並非共價的，且可能是由疏水交互作引起的， 理論上’對起性質的研究應會找出若干線索。是以先作實 驗找出破壞形成的凝聚的添加物。先假設在共轭化過程 中，如果使用有此活性的任何物質可用以預防凝聚（從而 增加單體產出率）。所用試劑選自FDA已批準作爲藥物添加 劑使用而無安全問題的，並·考慮及其溶解疏水基團的效 果，及/或其與蛋白質的相容性。此等研究證實了三種可 用的添加劑。 使用不同添加劑的十二種置換分解凝聚。將含約25〇/。二 聚物的由hP67.6-AcBut刺孢黴素共軛化純化中取得的凝聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------------1T------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消f合作社印紫 經濟部中央標準局員工消f合竹社印11 年 S7. A7- B7 419377 第85108822號專利申請案 中文説明書修正頁(87年5月） 五、發明説明（I7) 物部分濃縮至0.7毫克/毫升蛋白質。於富二聚物的hP67.6-AcBut之各整數份中加不同的添基劑：PBS，0.3M甘胺酸， 0.2M甘胺酸+ 2%麥芽糖，0.1M甘胺酸+ 0.1M组胺酸，1% Pluronic F-68，80 mM辛酸，40 mM辛酸 + 6 mM N-乙酿基-色胺酸.，1 %苄醇，0·5%苯甲酸鈉，33%丙二醇，及25%甘 油。將每一處理過的整數份於室溫培養過夜，然後用凝膠 過濾 HPLC 於 ZORBAX™ GF-250 及 SUPEROSE™ 12 上使用 雙測定器於280及333納米分析。凝聚物（二聚物）-單體比及 總收取單體都作分析。結果：丙二醇（PG)，辛酸（CA)及甘油 在減少二聚物而不減少蛋白質的回收方面較其他添加劑爲 佳。此等添加劑減少凝聚物50-90%，而其他添加劑幾無效 果。 實例3 使用分解凝聚添加劑行共軏化 以此等結果爲基礎，共軛化中使用PG，CA及甘油。此 外，也試用異丙醇及三級丁醇。低百分比的異丙醇及三級 丁醇曾用作蛋白質的·共溶劑而無害（個人觀察）。 hP67.6之共軛於AcBut-刺孢黴素上係在有25% PG，80 mM CA，25%甘油，25%異丙醇（IPA)，25%三級丁醇，或 25% PG + 80 mM CA之存在下完成。所有的都是用於PBS (pH 7.4)内的3.25毫克/毫升蛋白質（最終），及6莫耳藥物/莫 耳MoAb進行。所有的共軛都與於25% DMF内完成的對照 共軛化作比較，所有試驗溶液含藥物約5%的DMF溶液。另 以於25% PG或25% DMF内的4 M/M藥物行共軏化作爲對 照。所有的樣品都於室溫培養過夜，換裝入PD 10柱上的 -20 - 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —:--------裝------訂-------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本ff ) 413377 第85108822號專利申請案 中文説明書修正頁(87年5月） 五、發明説明（1S ) PBS内，以分光光度儀分析蛋白質回收及藥物填充量。各 樣品再於ZORBAXTM上及SUPEROSE™上以HPLC作進一步 分析。共軛化反應後，再將共軛物於FPLC SUPEROSE™上 純化。結果：除了甘油（低填充量）外，所有的添加劑都是有 益的。以共軛物產出率、藥物填充量及凝聚最低言，以PG + CA爲最佳。 這樣，作了一系列研究以研究CA與其他添加劑的混合使 用，PG濃度的最大化，及與t-BuOH作直接比較。 由於如上所述，將CA加於PG内會增進蛋白質的收取、 藥物填充量，並降低凝聚，使用1^，1411〇11，或1?八(每一 種都是25%)完成hP67.6的共軛化，每一共軛化都使用CA或 不使用CA (80 mM)，觀察CA會否與其他添加劑發生協同 作用。條件及分析同上述。結果：於此等條件下t-BuOH與 CA是不相容的，而IPA在增進產出率及降低凝聚方面不如 PG。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^ 修』.t 年月日 87. 5.-5 補女 A7- B7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 完成共軛化求出使用PG + CA的最佳條件，其中使用PG 的量爲10、15、或20%，而CA爲40或80 mM。作如上之分 析。；結果：20%及80 mM CA爲最佳，填充量達3-3.8，回收 >6%。結論：t-BuOH可有效地代替PG/CA，因之再作更多實 驗以證實此觀察並卻定使用t-BuOH的最佳條件。 使用5-20% t-BuOH及6-10當量藥物以hP67.6於PBS内製成 共軛物。結果：10%的t-BuOH即足以與6當量的藥物產生粗 產物内具2.3 M/M的填充量及較低凝聚的共輊物。以Hepes 緩衝液代替PBS顯示無益。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 ^ ^ J f ; AS 第851〇8822號專利申請棄.n0. - . B8 ；/J η C8 * 中文申請專利範圍修正本(87年5肖|= D8_ 六、申請專利範圍 1. 一種製備具有較高藥物填充量/產出率及降低凝聚的下式 單體剌孢徽素衍生_物/載體共輊物之方法， Pr(-X-S-S-W)m 其中： Pr是蛋白質性的載體，其可辨識與不喜細胞相關之抗原 或受體，包括生長因子，抗體，抗體片段，及其遺傳或酵 素工程化類似物， X是連接基，包括任何反應性基團產物，此反應性基團 可與蛋白質性載體反應，其中X具式Z-SP，其中： Sp是直鐘或支鍵的二價或三價的（C]-Ci8)基，二價或三 價的芳基或雜芳基，二價或三價的（C3-Ci8)環烷基或雜環 烷基，二價或三價的芳基-或雜芳基-芳基（CpCw)基，二 價或三價的環烷基-或雜環烷基-烷基（C丨-c 18 )基或二價或 三價的（c2-c 18 )和的烷基，其中雜芳基較佳是呋喃 基，4吩基，N-甲基吡咯基，吡啶基，N-甲基咪唑基，呤 嗅基，响症基，411林基，異+p林基，N-曱基叶峻基，胺基 薰草基或啡啡基，：IL其中如果Sp是三價基，則Sp可另外被 低碳（Ci-Cs )二烷基胺基、低碳（CpCs )烷氧基、羥基、或 低碳（C卜C5)烷硫基所取代；及 . Z 是-NHC(=0)-，-CH=NNHC(=0)-，-CH2NHNHC(=0)- ， -CH=NNHC(=0)NH- ， - CH2NHNHC(=0)NH-， -CH=NNHC(=S)NH-，-CH2NHNHC( = S)NH-，-CH=N-， -CH2NH-，-0(：(=0)-，-S-S-， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公嫠} ----------.裝-------訂-----——^ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Families Citing this family (607)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050159591A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
DE10084743T1 (de) 1999-06-25 2002-08-14 Genentech Inc Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern
KR20020093029A (ko) 2000-04-11 2002-12-12 제넨테크, 인크. 다가 항체 및 그의 용도
US6989452B2 (en) * 2001-05-31 2006-01-24 Medarex, Inc. Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor
IL158969A0 (en) 2001-06-01 2004-05-12 Cornell Res Foundation Inc Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
CA2633413C (en) 2001-06-20 2012-08-21 Genentech, Inc. Antibodies against tumor-associated antigenic target (tat) polypeptides
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
ATE516042T1 (de) 2001-09-18 2011-07-15 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung und diagnose von tumoren
EP2067472A1 (en) 2002-01-02 2009-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7662925B2 (en) * 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20070122406A1 (en) 2005-07-08 2007-05-31 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
AU2003230874A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
PT3127553T (pt) * 2002-05-02 2022-01-24 Wyeth Holdings Llc Conjugados de derivado da caliqueamicina - transportador
GB0210121D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
AU2015246156B2 (en) * 2002-05-02 2017-06-29 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
CA2490758C (en) 2002-07-15 2014-09-23 Genentech, Inc. Dosage form of recombinant humanized monoclonal antibody 2c4
ES2562177T3 (es) 2002-09-27 2016-03-02 Xencor Inc. Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
KR100835786B1 (ko) 2003-07-08 2008-06-09 제넨테크, 인크. Ｉｌ-１７ａ／ｆ 이종 폴리펩티드 및 그의 치료 용도
JP2007501011A (ja) * 2003-08-01 2007-01-25 ジェネンテック・インコーポレーテッド 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2747871C (en) 2003-11-17 2018-04-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
NZ547438A (en) 2003-12-19 2010-01-29 Genentech Inc Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
AR048098A1 (es) * 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
RU2386638C2 (ru) * 2004-03-31 2010-04-20 Дженентек, Инк. Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
NZ550934A (en) * 2004-05-19 2010-05-28 Medarex Inc Chemical linkers and conjugates thereof
EP2940043A1 (en) 2004-07-15 2015-11-04 Xencor, Inc. Optimized fc variants
JP4947717B2 (ja) 2004-07-20 2012-06-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビター、組み合わせ、およびそれらの使用
WO2006014928A1 (en) 2004-07-26 2006-02-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation
US20060045877A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Goldmakher Viktor S Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
ES2377979T3 (es) * 2004-09-03 2012-04-03 Genentech, Inc. Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos
AU2005286607B2 (en) 2004-09-23 2011-01-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) * 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
CN102746404B (zh) 2004-11-12 2016-01-20 赞科股份有限公司 对FcRn的结合被改变的Fc变体
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK1841793T3 (da) 2005-01-07 2010-07-19 Diadexus Inc Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
NZ556661A (en) * 2005-02-18 2010-10-29 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to prostate specific membrance antigen (PSMA)
SI1850874T1 (sl) 2005-02-23 2014-01-31 Genentech, Inc. Podaljšanje časa za napredovanje bolezni ali za preživetje pri pacientkah z rakom na jajčnikih ob uporabi pertuzumaba
TW200642695A (en) * 2005-03-08 2006-12-16 Genentech Inc Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs)
US8323645B2 (en) 2005-03-24 2012-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
US20090214536A1 (en) 2005-04-07 2009-08-27 Guoying Yu CACNA1E in Cancer Diagnosis, Detection and Treatment
US20090220495A1 (en) 2005-04-07 2009-09-03 Abdallah Fanidi Cancer Related Genes (PRLR)
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
US7858843B2 (en) 2005-06-06 2010-12-28 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
US7931902B2 (en) 2005-08-15 2011-04-26 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US8795674B2 (en) 2005-09-30 2014-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods and compositions for modulating immune tolerance
EP1931709B1 (en) 2005-10-03 2016-12-07 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
ES2375843T3 (es) 2005-10-26 2012-03-06 Medarex, Inc. Procedimientos y compuestos para la preparación de an�?logos de cc-1065.
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
CA2630432A1 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CA2631961A1 (en) 2005-12-02 2007-11-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling relating to antibodies that bind to il-22
WO2007064919A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
JP5808070B2 (ja) * 2005-12-02 2015-11-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 結合ポリペプチド及びその使用
WO2007067602A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
EP1973948B1 (en) 2005-12-15 2015-02-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
ES2526204T3 (es) 2006-01-05 2015-01-08 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-EphB4 y métodos para usar los mismos
EP2050335A1 (en) 2006-02-17 2009-04-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
TW200806685A (en) 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
CA2644743C (en) 2006-03-08 2015-05-19 Waldemar Debinski Soluble monomeric ephrin a1
MX2008011492A (es) 2006-03-10 2008-09-22 Wyeth Corp Anticuerpos anti-5t4 y usos de los mismos.
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
CN101437536A (zh) 2006-03-23 2009-05-20 诺华有限公司 抗肿瘤细胞抗原抗体治疗
EP2614839A3 (en) 2006-04-05 2015-01-28 Genentech, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
TW200813231A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
US20090288176A1 (en) 2006-04-19 2009-11-19 Genentech, Inc. Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto
TWI523864B (zh) 2006-05-30 2016-03-01 建南德克公司 抗體及免疫接合物及其用途
AU2007285976B2 (en) 2006-08-14 2011-08-18 Xencor, Inc Optimized antibodies that target CD19
ES2530438T3 (es) 2006-09-12 2015-03-02 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético
PT2061814E (pt) 2006-10-27 2012-09-10 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e suas utilizações
WO2008067283A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
RU2009133784A (ru) 2007-02-09 2011-03-20 Дженентек, Инк. (Us) АНТИ-Robo4-АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US8664407B2 (en) 2007-02-21 2014-03-04 Medarex, LLC Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
AU2008223069B2 (en) 2007-03-02 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Predicting response to a HER dimerisation inhibitor based on low HER3 expression
EP2125898B1 (en) 2007-03-14 2013-05-15 Novartis AG Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
LT2176298T (lt) 2007-05-30 2018-04-10 Xencor, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti cd32b ekspresuojančių ląstelių slopinimui
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
EP2474557B1 (en) 2007-07-16 2014-08-20 Genentech, Inc. Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
PE20140625A1 (es) 2007-07-16 2014-05-29 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
DK2220116T3 (da) 2007-11-12 2012-11-26 Theraclone Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til terapien og diagnosticeringen af influenza
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
PL2242772T3 (pl) * 2007-12-26 2015-05-29 Biotest Ag Immunokonjugaty nakierowane na CD138 i ich zastosowanie
PT2238168E (pt) * 2007-12-26 2014-07-18 Biotest Ag Agentes visando cd138 e suas utilizações
AR069979A1 (es) * 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados
PL2235059T3 (pl) 2007-12-26 2015-08-31 Xencor Inc Warianty FC o zmodyfikowanym wiązaniu do FCRN
ES2543201T3 (es) * 2007-12-26 2015-08-17 Biotest Ag Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
RU2553566C2 (ru) 2008-01-31 2015-06-20 Дженентек, Инк. АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP5544309B2 (ja) 2008-03-10 2014-07-09 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド サイトメガロウイルス感染の治療および診断のための組成物および方法
KR20100131003A (ko) * 2008-03-31 2010-12-14 제넨테크, 인크. 천식을 치료 및 진단하기 위한 조성물 및 방법
CA2719189C (en) 2008-04-09 2020-08-04 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
BRPI0908665A2 (pt) * 2008-05-16 2020-08-18 Genentech Inc método para a determinação da eficácia de um antagonista de integrina beta7 para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrointestinal, método de predição da responsividade de um paciente, método para a determinaçao da dosagem de um antagonista de integrina beta7, método para determinaçao do regime terapêutico de um antagonista de integrina beta7, método para predição de prognóstico de uma doença inflamatória intestinal, método de elaboração de um tratamento e método de identificação de uma população de linfócitos
ES2442024T3 (es) 2008-07-15 2014-02-07 Academia Sinica Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados
MX2011002928A (es) 2008-10-01 2011-04-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso.
SG172219A1 (en) 2008-12-17 2011-07-28 Genentech Inc Hepatitis c virus combination therapy
JP5936112B2 (ja) 2009-02-11 2016-06-15 アルブミディクス アクティーゼルスカブ アルブミン変異体及び複合体
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
PE20120770A1 (es) 2009-03-25 2012-07-10 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI alfa5ß1 CON ACTIVIDAD SOBRE GLIOBLASTOMAS
BRPI1006448B1 (pt) 2009-03-25 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo antagonista anti-fgfr3, anticorpo monoclonal, polinucleotídeo, vetor, micro­organismo transgênico, método para produção de um anticorpo anti-fgfr3, formulação farmacêutica e usos do anticorpo antagonista anti-fgfr3
AU2010236787A1 (en) 2009-04-01 2011-11-10 Genentech, Inc. Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
RU2598248C2 (ru) 2009-04-02 2016-09-20 Роше Гликарт Аг Полиспецифичные антитела, включающие антитела полной длины и одноцепочечные фрагменты fab
RU2595379C2 (ru) 2009-04-16 2016-08-27 АббВай Биотерапеутикс Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ TNF-α И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
WO2010124163A2 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
CN102459628A (zh) 2009-05-13 2012-05-16 基酶有限公司 抗人cd52 免疫球蛋白
US8858948B2 (en) 2009-05-20 2014-10-14 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
RU2569186C2 (ru) 2009-06-04 2015-11-20 Новартис Аг СПОСОБЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ САЙТОВ ДЛЯ КОНЪЮГАЦИИ IgG
NZ596837A (en) 2009-06-17 2014-02-28 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-vegf antibodies and their uses
ES2513292T3 (es) 2009-07-31 2014-10-24 Genentech, Inc. Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
RU2573915C2 (ru) 2009-09-16 2016-01-27 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение
HUE026447T2 (en) 2009-10-16 2016-05-30 Novartis Ag Pharmacodynamic tumor response biomarkers
JP5889794B2 (ja) * 2009-10-19 2016-03-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 肝細胞増殖因子アクチベーターの調節
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
KR20120105446A (ko) 2009-10-22 2012-09-25 제넨테크, 인크. 대식세포-자극 단백질의 헵신 활성화를 조정하기 위한 방법 및 조성물
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
US8658175B2 (en) 2009-10-28 2014-02-25 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-EGFR antibodies and their uses
EP2493921B1 (en) 2009-10-30 2018-09-26 Albumedix Ltd Albumin variants
US8361744B2 (en) 2009-11-05 2013-01-29 Genentech, Inc. Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides
NZ599707A (en) 2009-11-30 2014-07-25 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211 = seqid2 )
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
ES2557454T3 (es) 2009-12-10 2016-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización
TWI505836B (zh) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ－ｃ抗體及其使用方法
ES2594893T3 (es) 2009-12-16 2016-12-23 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anticuerpos anti HER2 y sus usos
AR079704A1 (es) 2009-12-23 2012-02-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y sus usos
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
WO2011106297A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
MX336682B (es) 2010-03-05 2016-01-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humanos y usos de los mismos.
EP2542587A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
KR20130049775A (ko) 2010-03-12 2013-05-14 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. Ｃｔｌａ４ 단백질 및 이의 용도
KR101899835B1 (ko) 2010-03-24 2018-09-19 제넨테크, 인크. 항-ｌｒｐ６ 항체
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
KR20130070576A (ko) 2010-04-09 2013-06-27 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 알부민 유도체 및 변이체
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
EP2560683B2 (en) 2010-04-23 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Production of heteromultimeric proteins
CN107090045A (zh) 2010-05-03 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
MY161534A (en) 2010-05-25 2017-04-28 Genentech Inc Methods of purifying polypeptides
NZ602840A (en) 2010-06-03 2014-11-28 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
CA2799540A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
CA2794731C (en) 2010-06-18 2019-03-19 Genentech, Inc. Anti-axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
CA2806252C (en) 2010-07-29 2019-05-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
RU2013106216A (ru) 2010-08-03 2014-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Биомаркеры хронической лимфоцитарной лейкемии
JP2013540701A (ja) 2010-08-12 2013-11-07 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法
RU2584597C2 (ru) 2010-08-13 2016-05-20 Рош Гликарт Аг Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения
WO2012021773A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Genentech, Inc. Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease
LT2603530T (lt) 2010-08-13 2018-01-25 Roche Glycart Ag Anti-fap antikūnai ir jų naudojimo metodai
WO2012025530A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
EP2611465A4 (en) 2010-08-31 2014-06-04 Theraclone Sciences Inc NEUTRALIZING ANTI-VIRUS ANTIBODIES FOR HUMAN IMMUNODEFICIENCY (HIV)
US9085621B2 (en) 2010-09-10 2015-07-21 Apexigen, Inc. Anti-IL-1β antibodies
IL290591B2 (en) 2010-09-29 2024-08-01 Seagen Inc Antibody drug preparations (ADC) that bind to 191P4D12 proteins
EP3219731A1 (en) 2010-10-01 2017-09-20 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
ES2607086T3 (es) 2010-11-10 2017-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Métodos y composiciones para la inmunoterapia de enfermedades neuronales
CN112168962A (zh) 2010-12-16 2021-01-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 与th2抑制相关的诊断和治疗
KR20140014116A (ko) 2010-12-20 2014-02-05 제넨테크, 인크. 항-메소텔린 항체 및 면역접합체
AU2011348232A1 (en) 2010-12-22 2013-07-18 Genentech, Inc. Anti-PCSK9 antibodies and methods of use
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
MX355255B (es) 2011-02-04 2018-04-11 Genentech Inc Variantes de fc y métodos para su producción.
EP2673297A2 (en) 2011-02-11 2013-12-18 Zyngenia, Inc. Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
BR112013020743A2 (pt) 2011-02-14 2016-10-18 Theraclone Sciences Inc composições e métodos para a terapia e diagnóstico de influenza
AU2012223449A1 (en) 2011-03-03 2013-05-02 Apexigen, Inc. Anti-IL-6 receptor antibodies and methods of use
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション ｅｘｖｉｖｏにおける加速された抗体進化による抗ＦＮ１４モノクローナル抗体の生成
JP2014509591A (ja) 2011-03-15 2014-04-21 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
RU2607014C2 (ru) 2011-03-29 2017-01-10 Рош Гликарт Аг Fc варианты антитела
KR20140021589A (ko) 2011-04-07 2014-02-20 제넨테크, 인크. 항-fgfr4 항체 및 사용 방법
BR112013026306A2 (pt) 2011-04-20 2017-09-05 Roche Glycart Ag MÉTODO E CONSTRUTOS PARA A PASSAGEM DE PENDENTE DO pH DA BARREIRA SANGUE-CÉREBRO
CN106928362B (zh) 2011-04-29 2021-10-26 埃派斯进有限公司 抗-cd40抗体及其使用方法
EA030462B1 (ru) 2011-05-16 2018-08-31 Дженентек, Инк. Агонисты fgfr1 и способы их применения
CA2837169C (en) 2011-05-24 2021-11-09 Zyngenia, Inc. Multispecific complexes comprising angiopoietin-2-binding peptide and their uses
EA028220B1 (ru) 2011-05-27 2017-10-31 Глаксо Груп Лимитед Иммуноконъюгат на основе белка, связывающегося с bcma (cd269/tnfrsf17), его медицинское применение и фармацевтическая композиция
TW201306866A (zh) 2011-06-30 2013-02-16 Genentech Inc 抗－ｃ－ｍｅｔ抗體調配物
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
EP3392274A1 (en) 2011-08-12 2018-10-24 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
JP6060162B2 (ja) 2011-08-23 2017-01-11 ロシュ グリクアート アーゲー ２つのＦａｂフラグメントを含むＦｃ不含抗体および使用方法
RU2605390C2 (ru) 2011-08-23 2016-12-20 Рош Гликарт Аг Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
CN103930781A (zh) 2011-09-15 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 促进分化的方法
US20130078252A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
EP2758435A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Roche Glycart AG Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
US9663573B2 (en) 2011-10-05 2017-05-30 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
DK2766392T3 (da) 2011-10-10 2019-10-07 Xencor Inc Fremgangsmåde til oprensning af antistoffer
CN108373506A (zh) 2011-10-14 2018-08-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗HtrA1抗体及使用方法
JP6134725B2 (ja) 2011-10-14 2017-05-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｂａｃｅ１のペプチド阻害剤
EP2766000A2 (en) 2011-10-15 2014-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Scd1 antagonists for treating cancer
AU2012328980A1 (en) 2011-10-28 2014-04-24 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
DK2773438T4 (da) 2011-11-02 2022-01-03 Hoffmann La Roche Overladnings- og elueringskromatografi
KR102027603B1 (ko) 2011-11-02 2019-10-01 아펙시젠, 인코포레이티드 항-kdr 항체 및 사용 방법
US20140315817A1 (en) 2011-11-18 2014-10-23 Eleven Biotherapeutics, Inc. Variant serum albumin with improved half-life and other properties
BR112014012005A2 (pt) 2011-11-21 2017-12-19 Genentech Inc composições, métodos, formulação farmacêutica e artigo
CN104302324A (zh) 2011-12-08 2015-01-21 生物测试股份公司 靶向cd138的免疫偶联物的用途
MX356337B (es) 2011-12-15 2018-05-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
US20130195851A1 (en) 2011-12-23 2013-08-01 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
EP2802601B1 (en) 2012-01-09 2019-11-13 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
CN104520321A (zh) 2012-01-09 2015-04-15 斯克利普斯研究所 超长互补决定区及其用途
KR20140119114A (ko) 2012-01-18 2014-10-08 제넨테크, 인크. Fgf19 조절제의 사용 방법
SG11201404198TA (en) 2012-01-18 2014-08-28 Genentech Inc Anti-lrp5 antibodies and methods of use
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
US20130209473A1 (en) 2012-02-11 2013-08-15 Genentech, Inc. R-spondin translocations and methods using the same
CA2860600C (en) 2012-02-15 2022-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor based affinity chromatography
PL2825556T3 (pl) 2012-03-16 2018-10-31 Albumedix A/S Warianty albuminy
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
EP2844300B1 (en) 2012-05-01 2018-10-17 Genentech, Inc. Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
US9266961B2 (en) 2012-06-15 2016-02-23 Genentech, Inc. Anti-PCSK9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
MX2014014065A (es) 2012-06-27 2015-02-04 Hoffmann La Roche Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas.
MX2014014804A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo.
MX354862B (es) 2012-06-27 2018-03-23 Hoffmann La Roche Método para la producción de entidades dirigidas altamente selectivas hechas a la medida y biespecíficas que contienen dos entidades de unión diferentes.
EP2870180B1 (en) 2012-07-04 2024-08-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
BR112014030843A2 (pt) 2012-07-04 2019-10-15 Hoffmann La Roche anticorpo anti-teofilina, formulação farmacêutica e uso do anticorpo
SI2869848T1 (sl) 2012-07-04 2017-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Kovalentno vezani konjugati antigen-protitelo
AR092027A1 (es) 2012-07-13 2015-03-18 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos anti-vegf/anti-ang-2 y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares
AU2013306098A1 (en) 2012-08-18 2015-02-12 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
US8968742B2 (en) 2012-08-23 2015-03-03 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 158P1D7 proteins
ES2621285T3 (es) 2012-09-19 2017-07-03 Abbvie Biotherapeutics Inc. Métodos para identificar anticuerpos con inmunogenicidad reducida
RU2015117393A (ru) 2012-10-08 2016-12-10 Роше Гликарт Аг Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения
EP2914627B1 (en) 2012-10-30 2021-04-07 Apexigen, Inc. Anti-cd40 antibodies and methods of use
EP3508503B1 (en) 2012-11-01 2022-11-02 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft Antibody against cd269 (bcma)
EP2917243B1 (en) 2012-11-08 2018-03-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3
GB2512156A (en) 2012-11-08 2014-09-24 Novozymes Biopharma Dk As Albumin variants
SG11201503734UA (en) 2012-11-13 2015-06-29 Genentech Inc Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use
EP2920586A4 (en) 2012-11-15 2017-01-04 F. Hoffmann-La Roche SA IONIC STRENGTH-MEDIATED pH GRADIENT ION EXCHANGE CHROMATOGRAPHY
CN105849086B (zh) 2012-11-24 2018-07-31 杭州多禧生物科技有限公司 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
EP3620473A1 (en) 2013-01-14 2020-03-11 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
EP2945969A1 (en) 2013-01-15 2015-11-25 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
JP2016512489A (ja) 2013-02-26 2016-04-28 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
BR112015022019A2 (pt) 2013-03-14 2017-08-29 Genentech Inc Anticorpos isolados, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de anticorpos, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de indivíduos, de inibição da proliferação de células, de detecção de b7-h4 humano e de detecção de câncer
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US20150010539A1 (en) 2013-03-15 2015-01-08 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cd25 antibodies and their uses
AU2014232416B2 (en) 2013-03-15 2017-09-28 Xencor, Inc. Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
JP6594855B2 (ja) 2013-03-15 2019-10-23 ゼンコア インコーポレイテッド ヘテロ二量体タンパク質
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
SG10201701380TA (en) 2013-03-15 2017-04-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
JP6449229B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｆｃ変異体
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
BR112015021521A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Genentech Inc anticorpos anti-crth2 e métodos para seu uso
SG11201507427QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
CA2904527A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-cd25 antibodies and their uses
BR112015023752B1 (pt) 2013-03-15 2023-11-14 Zyngenia, Inc. Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo
CA2902910A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
EP2992010B1 (en) 2013-04-29 2021-03-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
US20160052993A1 (en) 2013-05-03 2016-02-25 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
PL3594240T3 (pl) 2013-05-20 2024-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała przeciwko receptorowi transferyny i sposoby ich zastosowania
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
EP3019516B1 (en) 2013-07-12 2018-11-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Elucidation of ion exchange chromatography input optimization
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
AU2014290361B2 (en) 2013-07-18 2019-04-18 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
WO2015017552A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
US20150093800A1 (en) 2013-09-05 2015-04-02 Genentech, Inc. Method for chromatography reuse
JP6486368B2 (ja) 2013-09-06 2019-03-20 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 改変されたグリコシル基を含む糖脂質を用いたヒトｉＮＫＴ細胞の活性化
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
AR097685A1 (es) 2013-09-17 2016-04-06 Genentech Inc Métodos de uso de anticuerpos anti-lgr5
EA036927B1 (ru) 2013-10-11 2021-01-15 Оксфорд Биотерепьютикс Лтд Конъюгированные антитела против ly75 для лечения рака
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
WO2015065954A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Pfizer, Inc. Anti-efna4 antibody-drug conjugates
CN110590950A (zh) 2013-12-13 2019-12-20 基因泰克公司 抗cd33抗体和免疫缀合物
BR112016013861A2 (pt) 2013-12-16 2017-10-10 Genentech Inc conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
PL3089996T3 (pl) 2014-01-03 2021-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg
RU2682754C2 (ru) 2014-01-03 2019-03-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конъюгаты полипептидного токсина и антитела, соединенных ковалентной связью
CN105873615B (zh) 2014-01-03 2020-12-25 豪夫迈·罗氏有限公司 共价连接的helicar-抗helicar抗体缀合物及其用途
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US9982041B2 (en) 2014-01-16 2018-05-29 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
JP2017505305A (ja) 2014-01-24 2017-02-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｓｔｅａｐ１抗体及びイムノコンジュゲートを使用する方法
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
MX2016010433A (es) 2014-02-12 2016-09-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-jagged1 y metodos de uso.
UA117608C2 (uk) 2014-02-21 2018-08-27 Дженентек, Інк. Спосіб лікування еозинофільного захворювання у пацієнта шляхом застосування біспецифічного анти-il-13/il-17 антитіла
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
EP3116999B1 (en) 2014-03-14 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
AU2015231001A1 (en) 2014-03-21 2016-09-29 Abbvie Inc. Anti-EGFR antibodies and antibody drug conjugates
WO2015148531A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
EP3129767B1 (en) 2014-03-27 2021-09-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
CN111410691B (zh) 2014-03-28 2024-02-13 Xencor公司 结合至cd38和cd3的双特异性抗体
PL3126394T3 (pl) 2014-03-31 2020-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała anty-OX40 i sposoby stosowania
AU2015241038A1 (en) 2014-03-31 2016-10-13 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists
RU2016144176A (ru) 2014-04-11 2018-05-14 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Биспецифические антитела к her2
CN106471117A (zh) 2014-05-06 2017-03-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用哺乳动物细胞产生异多聚体蛋白
JP2017522861A (ja) 2014-05-22 2017-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート
WO2015179835A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Genentech, Inc. Mit biomarkers and methods using the same
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR20240096599A (ko) 2014-05-27 2024-06-26 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
CN106661099A (zh) 2014-05-27 2017-05-10 中央研究院 抗her2醣抗体及其用途
CA2950423A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
WO2015184001A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
JP6654581B2 (ja) 2014-06-26 2020-02-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ｂｒｄｕ抗体および使用方法
KR20170029490A (ko) 2014-07-11 2017-03-15 제넨테크, 인크. 노치 경로 억제
WO2016014984A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
ES2913865T3 (es) 2014-08-28 2022-06-06 Bioatla Inc Receptores de antígeno quimérico condicionalmente activos para células T modificadas
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
KR102422375B1 (ko) 2014-09-08 2022-07-18 아카데미아 시니카 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
MX2017003022A (es) 2014-09-12 2017-05-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados.
CN114106185A (zh) 2014-09-12 2022-03-01 基因泰克公司 抗her2抗体和免疫缀合物
EP3191518B1 (en) 2014-09-12 2020-01-15 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
TW201625688A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 經半胱胺酸改造之抗體及接合物
WO2016049214A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Genentech, Inc. METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
BR112017006602A2 (pt) 2014-10-01 2017-12-19 Medimmune Llc método de conjugação de um polipeptídeo
WO2016061389A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Genentech, Inc. Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
JP2017537891A (ja) 2014-10-31 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１７ａ及びｉｌ−１７ｆ交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
SG11201703521UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
RU2017119185A (ru) 2014-11-05 2018-12-05 Дженентек, Инк. Антитела против fgfr2/3 и способы их применения
DK3215528T3 (da) 2014-11-06 2019-10-07 Hoffmann La Roche Fc-regionvarianter med modificeret FcRn-binding og anvendelsesfremgangsmåder
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
CA2960297A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
JP6993228B2 (ja) 2014-11-19 2022-03-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体／抗ｂａｃｅ１多重特異性抗体および使用方法
WO2016081643A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
LT3223845T (lt) 2014-11-26 2021-08-25 Xencor, Inc. Heterodimeriniai antikūnai, kurie suriša cd3 ir cd20
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016086196A2 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
MA40938A (fr) 2014-12-05 2017-10-11 Hoffmann La Roche Anticorps anti-cd79b et méthodes d'utilisation desdits anticorps
MX2017007491A (es) 2014-12-10 2018-05-04 Genentech Inc Anticuerpos del receptor de la barrera hematoencefálica y métodos para su uso.
EA201791366A1 (ru) 2014-12-19 2018-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к c5 и способы их применения
KR102650420B1 (ko) 2014-12-19 2024-03-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
EP3245231B1 (en) 2015-01-16 2020-08-12 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
WO2016117346A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use
CN107430127B (zh) 2015-01-24 2020-08-28 中央研究院 癌症标记及其使用方法
AU2015378564A1 (en) 2015-01-24 2017-07-13 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
JP2018512597A (ja) 2015-02-04 2018-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
US9969800B2 (en) 2015-02-05 2018-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha IL-8 antibodies
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
JP6952605B2 (ja) 2015-04-24 2021-10-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多特異性抗原結合タンパク質
SI3286315T1 (sl) 2015-04-24 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopek identifikacije bakterij, ki obsegajo vezavne polipeptide
CN107709363A (zh) 2015-05-01 2018-02-16 基因泰克公司 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
WO2016183104A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
IL295002A (en) 2015-05-12 2022-09-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
EP3303400B1 (en) 2015-05-28 2020-09-09 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
CN107771182A (zh) 2015-05-29 2018-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法
PL3303632T5 (pl) 2015-05-29 2023-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
CN107750164A (zh) 2015-06-08 2018-03-02 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
AU2016280102B2 (en) 2015-06-16 2022-06-16 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
CA2986592A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-her2 antibodies and methods of use
CA2985718A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
CA2989936A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Genentech, Inc. Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
AU2015242213A1 (en) 2015-07-12 2018-03-08 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
MX2018001522A (es) 2015-08-05 2018-03-15 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd154 y metodos de uso de estos.
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EP3337816B1 (en) 2015-08-20 2024-02-14 Albumedix Ltd Albumin variants and conjugates
MY191756A (en) 2015-09-23 2022-07-14 Genentech Inc Optimized variants of anti-vegf antibodies
MX2018003533A (es) 2015-09-24 2019-04-25 Abvitro Llc Composiciones de anticuerpo de virus de inmunodeficiencia humana (vih) y metodos de uso.
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
AU2016331819B2 (en) 2015-09-30 2023-08-24 Janssen Biotech, Inc. Agonistic antibodies specifically binding human CD40 and methods of use
AU2016329126B2 (en) 2015-10-02 2023-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for PD1 and TIM3
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
SI3356404T1 (sl) 2015-10-02 2021-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe
PE20231655A1 (es) 2015-10-02 2023-10-17 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
JP6920292B2 (ja) 2015-10-30 2021-08-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒンジが修飾された抗体断片及び作製方法
HRP20220436T1 (hr) 2015-11-03 2022-05-27 Janssen Biotech, Inc. Protutijela koja se specifično vežu na pd-1 i njihove uporabe
JP6998869B2 (ja) 2015-11-08 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性抗体のスクリーニング方法
US10227410B2 (en) 2015-12-07 2019-03-12 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
EP4026848A1 (en) 2015-12-09 2022-07-13 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
PE20240365A1 (es) 2015-12-18 2024-03-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso
JP7438662B2 (ja) 2016-01-25 2024-02-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔ細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法
CN108495653A (zh) 2016-01-27 2018-09-04 免疫医疗有限责任公司 用于制备具有定义的糖基化模式抗体的方法
CA3019952A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
JP2019515876A (ja) 2016-03-08 2019-06-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎ−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
KR102459684B1 (ko) 2016-04-15 2022-10-26 바이오아트라, 인코퍼레이티드 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도
EP3442574A4 (en) 2016-04-15 2019-12-11 MacroGenics, Inc. NOVEL B7-H3 BINDING MOLECULES, THEIR ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES AND METHODS OF USE
EP3889175A1 (en) 2016-05-02 2021-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG The contorsbody - a single chain target binder
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
HRP20221298T1 (hr) 2016-05-13 2022-12-23 Bioatla, Inc. Anti-ror2 protutijela, fragmenti protutijela, njihovi imunokonjugati i njihove uporabe
EP3465221B1 (en) 2016-05-27 2020-07-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
TW201902512A (zh) 2016-06-02 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療方法
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
FI3468997T3 (fi) 2016-06-08 2023-10-31 Xencor Inc Igg4:ään liittyvien sairauksien hoito anti-cd19-vasta-aineilla, jotka ristisitoutuvat cd32b:een
CA3027044A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075630A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-19 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo
CN109562168A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
JP6751165B2 (ja) 2016-06-08 2020-09-02 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
BR112018075649A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco de anticorpo
US10787518B2 (en) 2016-06-14 2020-09-29 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
KR20190020341A (ko) 2016-06-28 2019-02-28 젠코어 인코포레이티드 소마토스타틴 수용체 2에 결합하는 이종이량체 항체
MX2019001184A (es) 2016-07-29 2019-09-26 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos anti-idiotípicos y métodos relacionados.
CA3031559A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof
EP3494991A4 (en) 2016-08-05 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES RELATING TO IL-8
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109716127B (zh) 2016-08-15 2022-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法
CA3034057A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
WO2018036852A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
EP3515932B1 (en) 2016-09-19 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Complement factor based affinity chromatography
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
AU2017342560B2 (en) 2016-10-14 2022-03-17 Xencor, Inc. IL15/IL15Ralpha heterodimeric Fc-fusion proteins
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
US20210308277A1 (en) 2016-11-14 2021-10-07 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
US11466094B2 (en) 2016-11-15 2022-10-11 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
EP3468991A1 (en) 2016-11-21 2019-04-17 cureab GmbH Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
WO2018119279A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof
EP3558360A1 (en) 2016-12-22 2019-10-30 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
US10738131B2 (en) 2017-02-10 2020-08-11 Genentech, Inc. Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
US11389480B2 (en) 2017-05-19 2022-07-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting TNFR2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
WO2019006280A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
JP2020529832A (ja) 2017-06-30 2020-10-15 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
WO2019078357A1 (ja) 2017-10-20 2019-04-25 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
EP3700540A4 (en) 2017-10-24 2021-11-10 Magenta Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF DEPRODUCTION FROM CD117 + CELLS
MX2020004100A (es) 2017-10-30 2020-07-24 Hoffmann La Roche Metodo para generacion in vivo de anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos.
EP3704150A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG The compbody - a multivalent target binder
SG11202003501XA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
BR112020008031A2 (pt) 2017-11-01 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
KR20200085828A (ko) 2017-11-08 2020-07-15 젠코어 인코포레이티드 신규의 항-pd-1 서열을 사용한 이중특이적 및 단일특이적 항체
SG11202005732XA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Xencor Inc Engineered il-2 fc fusion proteins
TWI817974B (zh) 2017-12-28 2023-10-11 日商中外製藥股份有限公司 細胞毒性誘導治療劑
CA3088649A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
KR20200118065A (ko) 2018-02-08 2020-10-14 제넨테크, 인크. 이중특이적 항원-결합 분자 및 이의 사용 방법
WO2019165434A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
JP7104458B2 (ja) 2018-04-02 2022-07-21 上海博威生物医薬有限公司 リンパ球活性化遺伝子－３（ｌａｇ－３）結合抗体およびその使用
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
US11524991B2 (en) 2018-04-18 2022-12-13 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
CN112437777A (zh) 2018-04-18 2021-03-02 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白
SG11202011349PA (en) 2018-05-14 2020-12-30 Werewolf Therapeutics Inc Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof
EP3794022A1 (en) 2018-05-14 2021-03-24 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
US11746157B2 (en) 2018-05-24 2023-09-05 Janssen Biotech, Inc. PSMA binding agents and uses thereof
BR112020026724A2 (pt) 2018-07-02 2021-03-30 Amgen Inc. Proteína de ligação ao antígeno anti-steap1
CA3105694A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof
CN112739340A (zh) 2018-07-23 2021-04-30 美真达治疗公司 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途
WO2020033430A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
WO2020032230A1 (ja) 2018-08-10 2020-02-13 中外製薬株式会社 抗ｃｄ１３７抗原結合分子およびその使用
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
SG11202102777PA (en) 2018-09-27 2021-04-29 Xilio Development Inc Masked cytokine polypeptides
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
BR112021010908A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-31 Genentech, Inc. Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
TW202035442A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商建南德克公司 經修飾之抗體Fc及其使用方法
US20220064301A1 (en) 2018-12-26 2022-03-03 Xilio Development, Inc. Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof
AU2020206308A1 (en) 2019-01-08 2021-07-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
AU2020212534A1 (en) 2019-01-22 2021-07-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
MX2021008621A (es) 2019-01-22 2021-08-19 Genentech Inc Anticuerpos de inmunoglobulina a y metodos de produccion y uso.
JPWO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2021-12-02 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
AU2020228383A1 (en) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies
CN114173875A (zh) 2019-03-01 2022-03-11 Xencor股份有限公司 结合enpp3和cd3的异二聚抗体
AU2020236015A1 (en) 2019-03-14 2021-09-09 Genentech, Inc. Treatment of cancer with HER2XCD3 bispecific antibodies in combination with anti-HER2 MAB
CN113711037A (zh) 2019-04-18 2021-11-26 基因泰克公司 抗体效力测定
AU2020259404A1 (en) 2019-04-19 2021-09-23 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- PSMA/CD3 antibody
AU2020258480A1 (en) 2019-04-19 2021-10-21 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
SG11202112541RA (en) 2019-05-14 2021-12-30 Werewolf Therapeutics Inc Separation moieties and methods and use thereof
MX2021013825A (es) 2019-05-14 2022-01-18 Genentech Inc Procedimientos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b para tratar el linfoma folicular.
CA3137649A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
TW202112799A (zh) 2019-06-05 2021-04-01 美商建南德克公司 過載層析管柱之再生方法
BR112021023173A2 (pt) 2019-07-10 2022-01-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de ligação à claudin-6 e usos das mesmas
JPWO2021010326A1 (zh) 2019-07-12 2021-01-21
PE20221110A1 (es) 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
CA3153880A1 (en) 2019-10-18 2020-06-09 Juana Elva HERNANDEZ MONTALVO Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
US20220380471A1 (en) 2019-10-22 2022-12-01 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity nanobodies targeting b7-h3 (cd276) for treating multiple solid tumors
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
EP4058471A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
WO2021113776A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021113780A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
AU2020402752A1 (en) 2019-12-12 2022-06-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for CD276 and uses thereof
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
KR102645629B1 (ko) 2019-12-27 2024-03-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항ctla-4 항체 및 그의 사용
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
CR20220461A (es) 2020-03-13 2022-10-21 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y usos de estos
EP4121163A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Genentech, Inc. Isoform-selective anti-tgf-beta antibodies and methods of use
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021217051A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
TW202204895A (zh) 2020-07-13 2022-02-01 美商建南德克公司 預測多肽免疫性的基於細胞之方法
EP4190801A1 (en) 2020-07-29 2023-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for measuring pharmacokinetics of drug labeled with non-radioactive substance
WO2022029660A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
AR123158A1 (es) 2020-08-07 2022-11-02 Genentech Inc Proteínas de fusión del ligando para flt3 y métodos de uso
EP4192942A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
US20230391852A1 (en) 2020-10-26 2023-12-07 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
CA3199623A1 (en) 2020-10-27 2022-05-05 Vor Biopharma Inc. Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy
WO2022098648A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
KR20230100732A (ko) 2020-11-04 2023-07-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여
JP7402381B2 (ja) 2020-11-04 2023-12-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
US20240059789A1 (en) 2021-01-28 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
AU2022232375A1 (en) 2021-03-09 2023-09-21 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
US20240218055A1 (en) 2021-04-29 2024-07-04 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
EP4329800A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
CN117321078A (zh) 2021-04-30 2023-12-29 豪夫迈·罗氏有限公司 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药
MX2023013264A (es) 2021-05-12 2023-11-30 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
WO2022244838A1 (ja) 2021-05-19 2022-11-24 中外製薬株式会社 分子のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を予測する方法
EP4347656A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapies for treating cancer
TW202306994A (zh) 2021-06-04 2023-02-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ddr2抗體及其用途
EP4352099A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
CN117616123A (zh) 2021-06-25 2024-02-27 中外制药株式会社 抗ctla-4抗体
BR112023023480A2 (pt) 2021-06-25 2024-01-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Uso de anticorpo anti-ctla-4
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
KR20240046524A (ko) 2021-08-07 2024-04-09 제넨테크, 인크. 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법
IL311070A (en) 2021-08-27 2024-04-01 Janssen Biotech Inc Anti-PSMA antibodies and uses thereof
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
EP4412713A1 (en) 2021-10-05 2024-08-14 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Combination therapies for treating cancer
WO2023058705A1 (ja) 2021-10-08 2023-04-13 中外製薬株式会社 抗ｈｌａ－ｄｑ２．５抗体の製剤
CN118574849A (zh) 2021-12-17 2024-08-30 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗ox40抗体和使用方法
WO2023109900A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
AR128222A1 (es) 2022-01-07 2024-04-10 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b
TW202346365A (zh) 2022-03-23 2023-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及化學療法之組合治療
WO2023179740A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Shanghai Henlius Biotech , Inc. Anti-msln antibodies and methods of use
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20230364020A1 (en) 2022-04-01 2023-11-16 Genentech, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides
US20230406930A1 (en) 2022-04-13 2023-12-21 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
TW202404637A (zh) 2022-04-13 2024-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法
WO2023215293A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
AU2023295035A1 (en) 2022-06-17 2024-08-15 Genentech, Inc. Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202417504A (zh) 2022-07-22 2024-05-01 美商建南德克公司 抗ｓｔｅａｐ１抗原結合分子及其用途
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
WO2024129778A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
WO2024168312A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Vor Biopharma Inc. Methods for treating hematopoietic malignancy

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
CA1203164A (en) * 1982-03-09 1986-04-15 Thomas J. Mckearn Antibody conjugates
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4466951A (en) * 1982-11-12 1984-08-21 University Of California Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
EP0174816B1 (en) * 1984-09-10 1990-05-23 Ajinomoto Co., Inc. Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same
US4970198A (en) * 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5160723A (en) * 1985-04-19 1992-11-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
US5431897A (en) * 1985-04-19 1995-07-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5037651A (en) * 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
DE3735871A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Schoeller F Jun Gmbh Co Kg Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
ATE112172T1 (de) * 1987-10-30 1994-10-15 American Cyanamid Co Targetformer von antitumor-methyltrithioagenzien.
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
IL115770A (en) * 1989-04-14 1999-03-12 American Cyanamid Co Substituted disulfides of formula q-sp-ss-w their preparation and use for inhibiting the growth of tumours and for treating bacterial infections
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5155210A (en) * 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
GB9120467D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
WO1994013805A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-23 Celltech Limited Humanised antibodies directed against a33 antigen
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
EP0837698B1 (en) 2001-08-16
AU703862B2 (en) 1999-04-01
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IL118565A (en) 2004-06-20
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CZ393997A3 (cs) 1998-03-18
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CZ298024B6 (cs) 2007-05-30
KR19990022453A (ko) 1999-03-25
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WO1996040261A1 (en) 1996-12-19
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HUP9901351A3 (en) 2000-02-28
ATE204180T1 (de) 2001-09-15
BG102100A (en) 1998-08-31

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