EA028220B1 - Иммуноконъюгат на основе белка, связывающегося с bcma (cd269/tnfrsf17), его медицинское применение и фармацевтическая композиция - Google Patents

Иммуноконъюгат на основе белка, связывающегося с bcma (cd269/tnfrsf17), его медицинское применение и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA028220B1
EA028220B1 EA201391457A EA201391457A EA028220B1 EA 028220 B1 EA028220 B1 EA 028220B1 EA 201391457 A EA201391457 A EA 201391457A EA 201391457 A EA201391457 A EA 201391457A EA 028220 B1 EA028220 B1 EA 028220B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bcma
binding protein
antibody
cells
antigen binding
Prior art date
Application number
EA201391457A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391457A1 (ru
Inventor
Пол Элгейт
Стефани Джейн Клегг
Дженнифер Л. Крейген
Пол Эндрю Хэмблин
Алан Питер Льюис
Радха Шах Пармар
Патрик Мэйис
Тревор Энтони Кеннет Уоттэм
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46148885&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028220(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA201391457A1 publication Critical patent/EA201391457A1/ru
Publication of EA028220B1 publication Critical patent/EA028220B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Abstract

Изобретение относится к антигенсвязывающим белкам и их фрагментам, специфично связывающимся с антигеном созревания B-клеток (BCMA), в частности с человеческим BCMA (hBCMA), и ингибирующим связывание BAFF и/или APRIL с BCMA-рецептором. Также раскрыты фармацевтические композиции, способы скрининга и консервативного лечения.

Description

Изобретение относится к антигенсвязывающим белкам и их фрагментам, которые специфично связываются с ВСМА (антиген созревания В-клеток) и, в частности, с человеческим ВСМА (ЬВСМА).
Изобретение относится также к способам лечения заболеваний или расстройств указанными антигенсвязывающими фрагментами, фармацевтическим композициям, содержащим указанные антигенсвязывающие фрагменты, и способам изготовления. Другие воплощения настоящего изобретения будут очевидны на основании приведенного ниже описания.
Предшествующий уровень техники
ВСМА (СИ269 или ΤΝΡΚ8Ρ17) является представителем суперсемейства рецепторов ΤΝΡ (факторы некроза опухоли). Он представляет собой негликозилированный интегральный мембранный рецептор лигандов ВАРР (фактор активации В-клеток) и АРКРЬ (лиганд, индуцирующий пролиферацию). Лиганды ВСМА могут также связываться с дополнительными рецепторами: ТАС1 (трансмембранный активатор и партнер кальциевого модулятора и лиганда циклофилина), связывающимся с АРМЕ и ВАРР; а также ВАРР-К (рецептором ВАРР или ВК3), демонстрирующим ограниченную, но высокую аффинность в отношении ВАРР. Совместно эти рецепторы и их соответствующие лиганды регулируют различные аспекты гуморального иммунитета, развития В-клеток и гомеостаза.
Экспрессия ВСМА обычно ограничена В-клеточной линией и, согласно сообщениям, повышена при терминальной дифференцировке В-клеток. ВСМА экспрессируется человеческими плазмобластами, плазматическими клетками миндалин, селезенки и костного мозга, но также и В-клетками памяти миндалин и В-клетками герминативных центров, которые имеют фенотип с низкими уровнями ТАС1-ВАРРК (Иатсе с1 а1., 2007). ВСМА практически отсутствует у наивных В-клеток и В-клеток памяти (ΝονπΡ с1 а1., 2004а и Ь). Антиген ВСМА экспрессирован на клеточной поверхности и, таким образом, доступен для антитела, но также экспрессирован в комплексе Гольджи. Профиль экспрессии ВСМА позволяет предположить, что ВСМА-сигнализация, обычно связанная с выживанием и пролиферацией В-клеток, важна на поздних стадиях дифференцировки В-клеток, а также для выживания длительно живущих плазматических клеток костного мозга (О'Соппог е1 а1., 2004) и плазмобластов (Ауету е1 а1., 2003). Кроме того, поскольку ВСМА связывается с АРК1Ь с высокой аффинностью, предполагают, что система ВСМА-АРЫЬсигнализации доминирует на поздних стадиях дифференцировки В-клеток, возможно, являясь наиболее физиологически значимым взаимодействием.
Множественная миелома (ММ) представляет собой клональное В-клеточное злокачественное новообразование, возникающее во многих местах в костном мозге перед распространением в кровообращении, либо бе ηονο, либо в результате развития из моноклональной гаммапатии неустановленного значения (МСИ8). Для нее обычно характерны повышения парапротеина и активности остеокластов, а также гиперкальциемия, цитопения, почечная недостаточность, повышение вязкости и периферическая нейропатия. Также часто встречаются снижения уровней нормальных антител и уменьшение числа нейтрофилов, что приводит к жизнеугрожающей восприимчивости к инфекции. ВСМА вовлечен в рост и выживание миеломных клеточных линий ίη νίίτο (ΝονπΡ е1 а1., 2004а и Ь; Могеаих е1 а1., 2004).
Сообщено о корреляции экспрессии ВСМА (как транскрипта, так и белка) с развитием заболевания при ММ. С использованием микрочипов АйушеЦтх было продемонстрировано, что гены ТАС1 и ВСМА были сверхэкспрессированы в клетках множественной миеломы (ММС) по сравнению с их нормальными аналогами (Могеаих еί а1., 2004). Анализ экспрессии генов был применен для сравнения человеческих миеломных клеток с выделенными плазматическими клетками пациентов с МСИ8 и нормального костного мозга, а также с первичными опухолевыми клетками В-клеточных лейкозных линий (Ве11исс1 еί а1., 2005). Экспрессия гена ВСМА была высокой во всех миеломных образцах. Несмотря на то что экспрессия ВСМА в выделенных плазматических клетках пациентов с МОИ8 была снижена, при сравнении с экспрессией, обнаруженной в нормальных плазматических клетках или миеломных клетках, значимых различий не было. В отличие от этого, экспрессия ВСМА была значимо снижена при В-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе (СЬЬ), пре-В остром лимфолейкозе (АЬЬ) и Т-клеточном АЬЬ (ТАЬЬ). В мышиных моделях с трансгенной сверхэкспрессией ВАРР или АРК1Ь значимо повышена частота В-клеточных лимфом (Вабеп еί а1., 2004 - ВАРР; Р1апе11е8 еί а1., 2004 - АРКбЬ). У людей избыток ВАРР и АРКРЬ был выявлен в сыворотке и микроокружении пациентов с рядом В-клеточных злокачественных новообразований, а также другими В-клеточными расстройствами.
Все ссылки на патентные и литературные источники, приведенные в данном описании, положительным образом и полностью включены сюда посредством ссылки.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - РМАТ (технология флуориметрического анализа в микрообъеме)-анализ связывания. На фиг. 1 показаны результаты РМАТ-анализа связывания антитела СА8 (антитело против карбоангидразы VII) с клетками НЕК293, экспрессирующими человеческий ВСМА и ВСМА яванского макака. Человеческое химерное СА8 хорошо связывается с клетками, экспрессирующими человеческий ВСМА и ВСМА яванского макака;
фиг. 2 - ЕЬРЗА-анализ связывания. На фиг. 2 показаны результаты ЕЬКА (иммуноферментный твердофазный анализ) связывания антител СА8 с рекомбинантными белками человеческого ВСМА и ВСМА яванского макака. Данный анализ ясно показывает, что человеческие химерные антитела СА8
- 1 028220 связываются с человеческим ВСМА и ВСМА яванского макака в равной степени;
фиг. 3 - В1аСоте-анализ связывания. На фиг. 3 показано связывание СА8 с белками ВСМА-Рс,
ТАС1-Рс и ВАРР-К-Рс в В1асоте-эксперименте. Химерное антитело СА8 не связывается с белками ТАС1 или ВАРР-К;
фиг. 4 - анализ связывания с клетками. На фиг. 4 показано связывание мышиных §307118003, §3222110Б07, §332121Р02 и §332126Е04 с клетками множественной миеломы Н929 и §3322110Б07, §332121Р02 и §332126Е04 с клетками АКН77, трансфицированными ВСМА, как определено посредством РАС§ (сортировка клеток, активированная флуоресценцией).
Клеточную линию множественной миеломы Н929 или трансфицированные клетки АКН77-ЙВСМА 10В5, экспрессирующие ВСМА, окрашивали мышиными антителами против ВСМА (закрашенные гистограммы) или мышиным изотипическим контролем 1§02а (незакрашенные гистограммы). Клетки анализировали посредством РАС§, выявляя антитело, связанное с клетками;
фиг. 5 - анализ связывания с клетками. На фиг. 5 показано связывание химерного СА8 с панелью клеточных линий множественной миеломы, как определено посредством РАС§. Связывание с Н929, ОРМ-2, ΠΝ-3 и И266 анализировали проточной цитометрией и значения средней интенсивности флуоресценции (МР1) измеряли для определения связывания. Синагис использовали в качестве неродственного изотипического контроля;
фиг. 6 - анализ связывания с клетками. На фиг. 6 показаны кривые связывания гуманизированных вариантов СА8 с клетками АКН77, трансфицированными ВСМА (А), и клетками множественной миеломы Н929 (Б), как определено посредством РАС§.
Гуманизированные варианты 16М0, 16М1, 16М2, 19М0, 19М1 и 19М2 анализировали проточной цитометрией и значения средней интенсивности флуоресценции (МР1) измеряли для определения связывания в сравнении с химерным СА8;
фиг. 7 - анализ нейтрализации лигандов.
(А и Б) На фиг. 7 А и Б показана способность СА8 и 16М0 нейтрализовать связывание рекомбинантного ВАРР или АРК1Ь с рекомбинантным ВСМА, сорбированным на планшете для ЕЬ1§А. Значения ОБ использовали для вычисления опосредованного антителом ингибирования максимального сигнала, полученного при связывании соответствующего лиганда самого по себе с рекомбинантным ВСМА. Данные приведены как процент ингибирования максимального сигнала. Анализируемые антитела представляли собой химерное СА8 и гуманизированный вариант СА8 16М0 как в форме дикого типа, так и в афукозилированной (Ро1еШдеи1) форме.
(A) Нейтрализация связывания лиганда ВАРР; (Б) нейтрализация связывания лиганда АРК1Ь.
(B) На фиг. 7В показана способность ВСМА-антитела 16М0 ингибировать индуцированное ВАРР или АРК1Ь фосфорилирование ИРКарраВ в клетках Н929. Клетки Н-929 отмывали 3 раза для удаления любого вВСМА и ресуспендировали в свободной от сыворотки среде. Ро1еШдеи1-антитело 16М0 вносили в 96-луночный планшет с получением конечных концентраций в лунках до 100 мкг/мл вместе с лигандом ВАРР или АРР1Б с получением его конечной концентрации в лунках 0,6 или 0,2 мкг/мл соответственно. Клетки Н-929 затем высевали в количестве 7,5х104 клеток на лунку в свободной от сыворотки среде. Через 30 мин клетки лизировали и уровни фосфорилированного ИРкарраВ измеряли с применением М§Б(Мево §са1е Б1всоуегу)-анализа рИРкарраВ. М§Б-устройство для прочтения планшетов 502819. Приведены данные одного независимого эксперимента. Каждая экспериментальная точка на графике представляет собой среднее/стандартное отклонение двух повторов;
фиг. 8 - анализ АБСС (антителозависимая клеточная цитотоксичность). На фиг. 8 показана АБССактивность химерного СА8 и дефукозилированного (Рс-усиленного) СА8 с клетками-мишенями, экспрессирующими ВСМА.
Человеческие ΝΚ-клетки (Иа1ига1 Кй1ет; натуральные киллеры) инкубировали с меченными европием клетками-мишенями АКН77 10В5, трансфицированными ВСМА, в присутствии различных концентраций антитела. Измеряли высвобождение европия из клеток-мишеней и вычисляли специфичный лизис. (А) Кривые дозовой зависимости АБСС химерного СА8 по сравнению изотипическим контролем. (Б) Кривые дозовой зависимости АБСС химерного СА8 и дефукозилированного химерного СА8 (Рсусиленного) против клеточной линии АКН77 10В5, экспрессирующей ВСМА;
фиг. 9 - анализ АБСС. На фиг. 9 показан анализ АБСС гуманизированных антител СА8 с использованием клеток-мишеней АКН77, экспрессирующих ВСМА.
Человеческие РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) инкубировали с меченными европием клетками-мишенями АКН77, трансфицированными ВСМА, в присутствии ряда концентраций гуманизированных антител СА8 серий 15, 16, 17, 18 или 19. Измеряли высвобождение европия из клетокмишеней и вычисляли специфичный лизис. Значения ЕС50 показаны в мкг/мл;
фиг. 10 - анализ АБСС. На фиг. 10 показана АБСС-активность химерных §332121Р02 (А), §3322110Б07 (Б), §307118003 (В) и гуманизированного §307118003 Н3Ь0 (Г) против клеток-мишеней АКН77 10В5 с выделенными ΝΚ-клетками в качестве эффекторных клеток. Человеческие ΝΚ-клеткимишени инкубировали с меченными европием клетками-мишенями АКН77 10В5, трансфицированными ВСМА, в присутствии различных концентраций антитела. Измеряли высвобождение европия из клеток- 2 028220 мишеней и вычисляли специфичный лизис;
фиг. 11 - кривые дозовой зависимости анализа жизнеспособности. На фиг. 11 показаны кривые дозовой зависимости в анализе жизнеспособности клеток для химерного антитела СА8, конъюгатов антитела с лекарственным средством химерное СА8-усММАЕ и химерное СА8-тсММАР у человеческих клеточных линий множественной миеломы (А) ЫС1-Н929, (Б) и266-В1, (В) ΗΝ3 и (Г) ОРМ2. Антитело добавляли к клеткам и число жизнеспособных клеток через 96 ч измеряли с применением С.'е11Шег01о. Экспериментальные точки отражают среднее трех Се11Тйег01о-измерений. Планки погрешностей отражают стандартную ошибку;
фиг. 12 - влияние химерного антитела СА8 на клеточный цикл.
(А) Гистограммы клеточного цикла клеток ЫС1-Н929, обработанных неконъюгированным химерным СА8, АЭС (апБЪойу-йгцд сои)ида1е; конъюгат антитело-лекарственное средство) химерное СА8усММАЕ или АЭС химерное СА8-тсММАР в концентрации 50 нг/мл, на указанные моменты времени. Паклитаксел (100 нМ) использовали в качестве положительного контроля остановки клеточного цикла в фазе С2/М и гибели клеток. Контрольный человеческий Ι§01 использовали в качестве отрицательного контроля. Анализ клеточного цикла проводили в моменты времени, показанные на графиках. (Б) Количественный анализ популяции клеток с содержанием ДНК 4п, указывающим на остановку в фазе 02/Μ, и (В) популяция клеток с содержанием ДНК менее 2п, указывающим на гибель клеток, для каждой из указанных обработок. Клетки высевали в 12-луночные планшеты (2х105 клеток на лунку в 1 мл среды ΚΡΜΙ + 10% РВ§ (эмбриональная бычья сыворотка)). Антитело или АЭС добавляли через 6 ч после высева клеток;
фиг. 13 - влияние химерного СА8 на фосфогистон Н3.
Обработка АЭС химерного СА8 приводит к усиленному окрашиванию клеток ЫС1-Н929 на фосфогистон Н3.
(А, Б) Точечные диаграммы клеток, окрашенных йодидом пропидия для измерения содержания ДНК (РЬ3-Н) (х-ось) и антителом против фосфогистона Н3 (ТЬг11) (РЬ1-Н) (у-ось) после обработки контрольным 1д0 (А) или химерным СА8-тсММАР (Б). (В) Количественный анализ фосфогистон Н3положительных клеток ЫС1-Н929 через 48 ч обработки указанными концентрациями АЭС химерного СА8. Паклитаксел (100 нМ) использовали в качестве положительного контроля остановки митоза и контрольный химерный 1д01 использовали в качестве отрицательного контроля. Клетки высевали в 12луночные планшеты (2х105 клеток на лунку в 1 мл ΚΡΜΙ + 10% РВ§). Антитело или АЭС добавляли через 6 ч после высева клеток;
фиг. 14 - влияние химерного СА8 на аннексин-У.
Обработка АЭС химерного СА8 приводит к усиленному окрашиванию клеток ЫС1-Н929 на аннексин-У.
(А) Гистограммы аннексина-У-Р1ТС (флуоресцеин изотиоцианат) (РЬ1-Н; верхние изображения) и окрашивания живых клеток йодидом пропидия (РЬ3-Н; нижние изображения) после обработки возрастающими концентрациями АЭС химерного СА8. (Б) Количественный анализ аннексии Уположительных клеток ЫС1-Н929 через 96 ч обработки указанными концентрациями АЭС химерного СА8. Паклитаксел (100 нМ) использовали в качестве положительного контроля апоптоза и контрольный химерный 1д01 использовали в качестве отрицательного контроля. Клетки высевали в 12-луночные планшеты (2х105 клеток на лунку в 1 мл ΚΡΜΙ + 10% РВ§). Антитело или АЭС добавляли через 6 ч после высева клеток;
фиг. 15 - кривые дозовой зависимости анализа жизнеспособности. На фиг. 15 показаны кривые дозовой зависимости для неконъюгированных (Макей) антител и конъюгатов химерного антитела СА8 или гуманизированного антитела 16Μ0 с лекарственными средствами усММАЕ и шсММАР. Конъюгаты антител с лекарственными средствами анализировали против человеческих клеточных линий множественной миеломы N01-4929 и ОРМ2;
фиг. 16 - кривые дозовой зависимости анализа жизнеспособности. На фиг. 16 показаны кривые дозовой зависимости для неконъюгированных антител и конъюгатов мышиных антител против ВСМА §332121Р02, 8322110Э07, §332126Е04 и §307118003 с лекарственными средствами усММАЕ и шсММАР у человеческих клеточных линий множественной миеломы МС1-Н929 и И266-В1;
фиг. 17 - АЭСС-активность АЭС-молекул 16Μ0. На фиг. 17 показан анализ АЭСС антител 16Μ0 с использованием клеток-мишеней АКН77, экспрессирующих ВСМА. Человеческие РВМС инкубировали с меченными европием клетками-мишенями АКН77, трансфицированными ВСМА, в присутствии ряда концентраций 16Μ0 \УТ и Ро1еШдеп1-ВСМА-антител, конъюгированных с ММАЕ (монометилауристатин Е), ММАР (монометилауристатин Р), или неконъюгированных антител. Проводили мониторинг высвобождения европия с использованием устройства для прочтения для множества меток Ую1ог 2 1420;
фиг. 18 - кривые дозовой зависимости АЭСС СА8 16Μ0 Ро1еШдеп1 против панели из 5 линий множественной миеломы - человеческие РВМС инкубировали с клетками-мишенями множественной миеломы в присутствии различных концентраций Ро1еШдеп1-антитела СА8 16Μ0 при отношении Е:Т 50:1 в течение 18 ч. Процент клеток-мишеней, оставшихся в смеси эффектора и мишени, затем измеряли по- 3 028220 средством РАС8 с использованием флуоресцентно меченного антитела против СЭ138 для выявления клеток-мишеней и вычисляли процент цитотоксичности. (А) Пример кривых дозовой зависимости для СА8 16М0 Ро!сШдсп! против пяти проанализированных клеточных линий множественной миеломы. Каждая экспериментальная точка получена одним измерением;
фиг. 19 - эффект повышения дозы 16М0 и лекарственного средства, конъюгированного с 16М0, на рост и приживаемость клеток ΝΕΊ-Η929 у мышей СВ.17 8СГО (тяжелый комбинированный имунодефицит). Вычисленные объемы опухолей ΝΕΊ-Η929 у мышей СВ 17 8СГО после внутрибрюшинного введения 50 или 100 мкг антитела 16М0 против ВСМА или изотипического контроля Ι§Ο1, неконъюгированных или конъюгированных с ММАЕ или ММАР два раза в неделю в течение 2 недель. Экспериментальные точки отражают средний объем опухоли, п = 5 на группу;
фиг. 20 - определение уровней растворимого ВСМА в сыворотке здоровых добровольцев и пациентов с миеломой. Образцы сыворотки получали от пациентов с ММ на разных стадиях (прогрессирующего заболевания, ремиссии, рецидива, впервые диагностированного заболевания и других). Образцы, показанные на фиг. 20, представляют собой образцы сыворотки, разведенной 1/500 перед анализом.
Для выявления ВСМА использовали набор для сэндвич-ЕЬ18А человеческого ВСМА/Т№К8Е17 от К&Э 8ув!ств, позволяющий измерять уровни растворимого человеческого ВСМА, следуя стандартному протоколу, поставляемому с набором.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены антигенсвязывающие белки, связывающиеся с мембраносвязанными мишенями и способные к интернализации. В другом воплощении предложен иммуноконъюгат, содержащий антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению и цитотоксический агент. В другом воплощении антигенсвязывающий белок имеет эффекторную функцию АЭСС, например, антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию АЭСС.
Согласно настоящему изобретению предложены антигенсвязывающие белки, специфично связывающиеся с ВСМА, например антитела, специфично связывающиеся с ВСМА и ингибирующие связывание ВАРР и/или АРКГО с ВСМА-рецептором. Согласно настоящему изобретению также предложены антигенсвязывающие белки, специфично связывающиеся с ВСМА и ингибирующие связывание ВАРР и/или АРКГО с ВСМА, способные связываться с РсуКША или способные обеспечивать эффекторную функцию, опосредованную РсуКША.
Антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению специфично связываются с ВСМА, ингибируют связывание ВАРР и/или АРКГО с ВСМА и имеют усиленное связывание с РсуКША или усиленную эффекторную функцию, опосредованную РсуКША. В одном воплощении антигенсвязывающий белок способен к интернализации.
В одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, связывающийся с ВСМА, не связанным с мембраной, например с сывороточным ВСМА.
В одном воплощении настоящего изобретения предложен иммуноконъюгат, содержащий антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению и цитотоксический агент.
В другом воплощении антигенсвязывающие белки конъюгированы с токсином, таким как ауристатин. В еще одном воплощении конъюгированное лекарственное средство представляет собой усММАЕ или тсММАР. В одном воплощении иммуноконъюгат также имеет усиленную функцию АЭСС.
Антигенсвязывающие белки могут быть родственными по отношению к мышиному моноклональному антителу СА8 или иметь происхождение от него. Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи мышиного СА8 приведена как 8ЕО ΙΌ ΝΟ: 7, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи мышиного СА8 приведена как 8ЕО ГО ΝΟ: 9.
Антигенсвязывающие белки могут быть родственными по отношению к мышиному моноклональному антителу 8336105А07 или иметь происхождение от него. Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи мышиного 8336105А07 приведена как 8ЕО ГО ΝΟ: 140, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи мышиного 8336105А07 приведена как 8ЕО ГО ΝΟ: 144.
Другие мышиные моноклональные антитела, от которых также могут иметь происхождение антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению, включены в табл. В.
Вариабельные области тяжелой цепи (УН) антигенсвязывающих белков могут содержать следующие СГОК (области, определяющие комплементарность) или варианты этих СГОК (как определено КаЬа! (КаЬа! е! а1., 8сциспсс5 οί рто!сш5 оР 1ттипо1одюа1 ЬИсгсЧ ΝΙΗ, 1987)):
СГОКН1 приведена как 8ЕО ГО ΝΟ: 1 или 8ЕО ГО ΝΟ: 182;
СГОКН2 приведена как 8ЕО ГО ΝΟ: 2 или 8ЕО ГО ΝΟ: 183;
СГОКН3 приведена как 8ЕО ГО ΝΟ: 3 или 8ЕО ГО ΝΟ: 184.
Вариабельные области легкой цепи (УЬ) антигенсвязывающих белков могут содержать следующие СГОК или варианты этих СГОК (как определено КаЬа! (КаЬа! с! а1., 8сциспсс5 оР рто!сш5 оР 1ттипо1одюа1 ИИсгсЧ ΝΙΗ, 1987)):
СГОКЫ приведена как 8ЕО ГО ΝΟ: 4 или 8ЕО ГО ΝΟ: 185;
- 4 028220
СЭРЕ2 приведена как 8ЕС ГО N0: 5 или 8Е0 ГО N0: 186;
СОКЬЗ приведена как 8Е0 ГО N0: 6 или 8Е0 ГО N0: 187.
Согласно изобретению также предложена полинуклеотидная последовательность, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи любого из антигенсвязывающих белков, описанных здесь, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи любого из антигенсвязывающих белков, описанных здесь.
Согласно изобретению также предложена полинуклеотидная последовательность, кодирующая тяжелую цепь любого из антигенсвязывающих белков, описанных здесь, и полинуклеотид, кодирующий легкую цепь любого из антигенсвязывающих белков, описанных здесь.
Такие полинуклеотиды представляют собой кодирующую последовательность, соответствующую эквивалентным полипептидным последовательностям, тем не менее, следует понимать, что такие полинуклеотидные последовательности могут быть клонированы в вектор экспрессии вместе со старткодоном, подходящей сигнальной последовательностью и стоп-кодоном.
Согласно изобретению также предложена рекомбинантная трансформированная или трансфицированная клетка-хозяин, содержащая один или более чем один полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь и/или легкую цепь любого из антигенсвязывающих белков, описанных здесь.
Согласно изобретению также предложен способ получения любого из антигенсвязывающих белков, описанных здесь, включающий стадию культивирования клетки-хозяина, содержащей первый и второй вектор, где указанный первый вектор содержит полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь любого из антигенсвязывающих белков, описанных здесь, и указанный второй вектор содержит полинуклеотид, кодирующий легкую цепь любого из антигенсвязывающих белков, описанных здесь, в подходящих культуральных средах, например свободных от сыворотки культуральных средах.
Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая антигенсвязывающий белок, как описано здесь, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте согласно изобретению предложен способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, чувствительного к ингибированию или блокаде ВСМА, например к модуляции взаимодействия ВСМА с его лигандами ВАРЕ или АРКГО, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка, как описано здесь.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении терапевтического подхода к лечению расстройств или заболеваний, связанных с В-клетками, таких как заболевания, опосредованные антителами или опосредованные плазматическими клетками, или злокачественных новообразований из плазматических клеток, таких как, например, множественная миелома (ММ). В частности, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении антигенсвязывающих белков, особенно антител, специфично связывающихся с ВСМА (например, ЬВСМА) и модулирующих (т.е. ингибирующих или блокирующих) взаимодействие ВСМА с его лигандами, такими как ВАРР и/или АРКГО, при лечении заболеваний и расстройств, чувствительных к модуляции этого взаимодействия.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения пациента-человека, страдающего от расстройств или заболеваний, связанных с В-клетками, таких как заболевания, опосредованные антителами или опосредованные плазматическими клетками, или злокачественных новообразований из плазматических клеток, таких как, например, множественная миелома (ММ), включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка, как описано здесь.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения пациента-человека, страдающего от ревматоидного артрита, псориаза, сахарного диабета 1 типа или рассеянного склероза, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка, как описано здесь.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены антигенсвязывающие белки, связывающиеся с мембраносвязанными мишенями и способные к интернализации. В другом воплощении предложен иммуноконъюгат, содержащий антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению и цитотоксический агент. В другом воплощении антигенсвязывающий белок имеет эффекторную функцию АЭСС, например антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию АЭСС.
В одном таком воплощении предложены антигенсвязывающие белки или их фрагменты, специфично связывающиеся с ВСМА, например, специфично связывающиеся с человеческим ВСМА (ЬВСМА), и ингибирующие связывание ВАРР и/или АРКГО с ВСМА-рецептором.
В другом воплощении антигенсвязывающие белки или фрагменты специфично связываются с ВСМА и ингибируют связывание ВАРР и/или АРКГО с ВСМА, где антигенсвязывающие белки или их фрагменты способны связываться с РеуКША и опосредовать эффекторные функции, опосредованные РеуКША, или имеют усиленную эффекторную функцию, опосредованную РеуКША. В одном воплощении изобретения, как предложено здесь, антигенсвязывающие белки способны к интернализации.
В одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок по изобретению, как описано
- 5 028220 здесь, связывающийся с ВСМА, не связанным с мембраной, например с сывороточным ВСМА.
В одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, как описано здесь, содержащий СЭКНЗ с 8ЕЦ ГО N0: 3 или с вариантом 8ЕЦ ГО N0: 3.
В другом аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, как описано здесь, дополнительно содержащий одну или более из: СГОКН1 с 8ЕЦ ГО N0: 1, СГОКН2: 8ЕЦ ГО N0: 2, СГОКШ 8ЕЦ ГО N0: 4, СГОКШ 8ЕЦ ГО N0: 5, и/или СОВЬЗ: 8ЕЦ ГО N0: 6 и/или их вариантов.
В одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, как описано здесь, содержащий СГОКНЗ с 8ЕЦ ГО N0: 184 или с вариантом 8ЕЦ ГО N0: 184.
В другом аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, как описано здесь, дополнительно содержащий одну или более из: СГОКН1 с 8ЕЦ ГО N0: 182, СГОКН2: 8ЕЦ ГО N0: 183, СОВЫ: 8ЕЦ ГО N0: 185, СПКЬ2: 8ЕЦ ГО N0: 186, и/или СПКЬЗ: 8ЕЦ ГО N0: 187 и/или их вариантов.
В еще одном аспекте антигенсвязывающий белок содержит СГОКНЗ с 8ЕЦ ГО N0: 3, СЭКН2: 8ЕЦ ГО N0: 2, СГОКН1 8ЕЦ ГО N0: 1, СГОК1.1: 8ЕЦ ГО N0: 4, СГОК1.2: 8ЕЦ ГО N0: 5 и СПКЬЗ: 8ЕЦ ГО N0: 6.
В еще одном аспекте антигенсвязывающий белок содержит СГОКНЗ с 8ЕЦ ГО N0: 184, СГОКН2: 8ЕЦ ГО N0: 183, СГОКН1 8ЕЦ ГО N0: 182, СГОКЫ: 8ЕЦ ГО N0: 185, СГОКЬ2: 8ЕЦ ГО N0: 186 и СГОКЬЗ: 8ЕЦ ГО N0: 187.
В одном аспекте изобретения антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию. В другом аспекте антигенсвязывающий белок конъюгирован с цитотоксическим агентом. В еще одном воплощении антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию и конъюгирован с цитотоксическим агентом.
Антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению могут содержать вариабельные области тяжелой цепи и вариабельные области легкой цепи по изобретению, которые могут иметь форму структуры естественного антитела или его функционального фрагмента или эквивалента. Таким образом, антигенсвязывающий белок по изобретению может содержать области УН по изобретению в форме полноразмерного антитела, (РаЬ')2-фрагмента, РаЬ-фрагмента или их эквивалентов (таких как всРУ, би-, триили тетратела, ТаибаЬв и так далее) в паре с подходящей легкой цепью. Антитело может представлять собой 1дС1, Ι§02, 1§С3 или 1дС4; или 1дМ, 1дА, 1дЕ или Ι§Ό; или их модифицированный вариант. Соответственно этому может быть выбран константный домен тяжелой цепи антитела. Константный домен легкой цепи может представлять собой константный домен каппа или лямбда. Кроме того, антигенсвязывающий белок может содержать модификации всех классов, например димеры 1§С, Рс-мутанты, не связывающиеся с Рс-рецепторами или не опосредующие связывание с С1с|. Антигенсвязывающий белок может также представлять собой химерное антитело, тип которого описан в XV0 86/01533, содержащее антигенсвязывающую область и неиммуноглобулиновую область.
Константную область выбирают в соответствии с любой необходимой функциональностью, например, 1§С1 может демонстрировать литическую способность посредством связывания с комплементом и/или будет опосредовать АЭСС (антителозависимую клеточную цитотоксичность).
Антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению имеют происхождение от мышиного антитела, имеющего вариабельные области, как описано в 8ЕЦ ГО N0: 7 и 8ЕЦ ГО N0: 9, или его немышиных эквивалентов, таких как его крысиные, человеческие, химерные или гуманизированные варианты, например, они имеют происхождение от антитела, имеющего вариабельные области тяжелой цепи, как описано в 8ЕЦ ГО N0: 11, 8ЕЦ ГО N0: 13, 8ЕЦ ГО N0: 15, 8ЕЦ ГО N0: 17, 8ЕЦ ГО N0: 19, 8ЕЦ ГО N0: 21, 8ЕЦ ГО N0: 23, 8ЕЦ ГО N0: 25, 8ЕЦ ГО N0: 27 и 8ЕЦ ГО N0: 29, и/или вариабельные области легкой цепи, как описано в 8ЕЦ ГО N0: 31, 8ЕЦ ГО N0: 33 и/или 8ЕЦ ГО N0: 35.
В другом воплощении антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению имеют происхождение от антитела, имеющего вариабельные области тяжелой цепи, как описано в 8ЕЦ ГО N0: 116 или 8ЕЦ ГО N0: 118, и/или вариабельные области легкой цепи, как описано в 8ЕЦ ГО N0: 120 или 8ЕЦ ГО N0: 122.
В другом воплощении антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению имеют происхождение от антитела, имеющего вариабельные области тяжелой цепи, как описано в 8ЕЦ ГО N0: 140, и/или вариабельные области легкой цепи, как описано в 8ЕЦ ГО N0: 144.
В одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий выделенный вариабельный домен тяжелой цепи, выбранный из любого из следующего: 8ЕЦ ГО N0: 11, 8ЕЦ ГО N0: 13, 8ЕЦ ГО N0: 15, 8ЕЦ ГО N0: 17, 8ЕЦ ГО N0: 19, 8ЕЦ ГО N0: 21, 8ЕЦ ГО N0: 23, 8ЕЦ ГО N0: 25, 8ЕЦ ГО N0: 27, 8ЕЦ ГО N0: 29, 8ЕЦ ГО N0: 116 или 8ЕЦ ГО N0: 118.
В другом аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий выделенный вариабельный домен легкой цепи, выбранный из любого из следующего: 8ЕЦ ГО N0: 31, 8ЕЦ ГО N0: 33 или 8ЕЦ ГО N0: 35, 8ЕЦ ГО N0: 120 или 8ЕЦ ГО N0: 122.
В другом аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий выделенный вариабельный домен тяжелой цепи, выбранный из любого из следующего: 8ЕЦ ГО N0: 11, 8ЕЦ ГО N0: 13, 8ЕЦ ГО N0: 15, 8ЕЦ ГО N0: 17, 8ЕЦ ГО N0: 19, 8ЕЦ ГО N0: 21, 8ЕЦ ГО N0: 23, 8ЕЦ ГО N0: 25, 8ЕЦ ГО N0: 27 и 8ЕЦ ГО N0: 29; и выделенный вариабельный домен легкой цепи, выбранный из любого из следующего: 8ЕЦ ГО N0: 31, 8ЕЦ ГО N0: 33 и/или 8ЕЦ ГО N0: 35.
- 6 028220
В одном аспекте антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 23, и вариабельную область легкой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 31.
В одном аспекте антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 27, и вариабельную область легкой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 31.
В одном аспекте антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 29, и вариабельную область легкой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 31.
В одном аспекте антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 116, и вариабельную область легкой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 120.
В одном аспекте антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 118, и вариабельную область легкой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0:122.
В одном аспекте предложен полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область тяжелой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 12, или 8ЕЦ ГО N0: 14, или 8ЕЦ ГО N0: 16, или 8ЕЦ ГО N0: 18, или 8ЕЦ ГО N0: 20, или 8ЕЦ ГО N0: 22, или 8ЕЦ ГО N0: 24, или 8ЕЦ ГО N0: 26, или 8ЕЦ ГО N0: 28, или 8ЕЦ ГО N0: 30, или 8ЕЦ ГО N0: 117, или 8ЕЦ ГО N0: 119, или 8ЕЦ ГО N0: 141.
В одном аспекте предложен полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область легкой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 32, или 8ЕЦ ГО N0: 34, или 8ЕЦ ГО N0: 36, или 8ЕЦ ГО N0: 121, или 8ЕЦ ГО N0: 123, или 8ЕЦ ГО N0: 145.
В другом аспекте предложен полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область тяжелой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 24, или 8ЕЦ ГО N0: 28, или 8ЕЦ ГО N0: 30, и полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область легкой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 32 или 8ЕЦ ГО N0: 34.
В еще одном аспекте предложен полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область тяжелой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 24, и полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область легкой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 32.
В еще одном аспекте предложен полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область тяжелой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 117, и полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область легкой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 121.
В еще одном аспекте предложен полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область тяжелой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 119, и полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область легкой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 123.
В еще одном аспекте предложен полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область тяжелой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 141, и полинуклеотид, кодирующий выделенную вариабельную область легкой цепи, содержащий 8ЕЦ ГО N0: 145.
В другом аспекте антигенсвязывающий белок может содержать любую из вариабельных областей тяжелых цепей, как описано здесь, в комбинации с любой из легких цепей, как описано здесь.
В одном аспекте антигенсвязывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий одну или более СЭВ по изобретению, описанных здесь, или один или оба из вариабельных доменов тяжелой или легкой цепи по изобретению, описанных здесь. В одном воплощении антигенсвязывающий белок связывается с ВСМА примата. В одном таком воплощении антигенсвязывающий белок дополнительно связывается с ВСМА примата, не являющегося человеком, например, с ВСМА яванского макака.
В другом аспекте антигенсвязывающий белок выбран из группы, состоящей из ЙАЬ, РаЬ, РаЬ', Р(аЬ')2, Ρν, диатела, триатела, тетратела, миниантитела и минитела.
В одном аспекте настоящего изобретения антигенсвязывающий белок представляет собой гуманизированное или химерное антитело, в другом аспекте антитело гуманизировано.
В одном аспекте антитело представляет собой моноклональное антитело.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено антитело с последовательностью тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 55, или 8ЕЦ ГО N0: 59, или 8ЕЦ ГО N0: 61.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено антитело с последовательностью легкой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 63 или 8ЕЦ ГО N0: 65.
В другом аспекте изобретения предложено антитело с последовательностью тяжелой цепи 8ЕЦ ГО N0: 55 и последовательностью легкой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 63.
В одном воплощении предложен антигенсвязывающий белок, конкурирующий с антигенсвязывающим белком по изобретению, как описано здесь. Таким образом, в одном таком воплощении предложен антигенсвязывающий белок, конкурирующий с антигенсвязывающим белком, содержащим вариабельную область тяжелой цепи 8ЕЦ ГО N0: 23 и вариабельную область легкой цепи 8ЕЦ ГО N0: 31.
Таким образом, в другом воплощении предложен антигенсвязывающий белок, конкурирующий с
- 7 028220 антигенсвязывающим белком, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из одной из 81 У) ГО N0: 27, 81 У) ГО N0: 29, 81 У) ГО N0: 116, 81 У) ГО N0: 118 и 81 У) ГО N0: 140, и вариабельную область легкой цепи, выбранную из одной из ЗЕф ГО N0: 31, 8Е0 ГО N0: 120, 8Е0 ГО N0: 122 и 8Е0 ГО N0: 144.
В другом аспекте антигенсвязывающий белок связывается с человеческим ВСМА с высокой аффинностью, например при измерении посредством В1асоте антигенсвязывающий белок связывается с человеческим ВСМА с аффинностью 20 нМ или менее, или аффинностью 15 нМ или менее, или аффинностью 5 нМ или менее, или аффинностью 1000 пМ или менее, или аффинностью 500 пМ или менее, или аффинностью 400 пМ или менее, или 300 пМ или менее, или, например, приблизительно 120 пМ. В другом воплощении антигенсвязывающий белок связывается с человеческим ВСМА при измерении посредством В1асоте с аффинностью от приблизительно 100 до приблизительно 500 пМ, или от приблизительно 100 до приблизительно 400 пМ, или от приблизительно 100 до приблизительно 300 пМ. В одном воплощении настоящего изобретения антигенсвязывающий белок связывается с ВСМА с аффинностью менее 150 пМ.
В одном таком воплощении это измерено посредством В1асоте, например, как изложено в примере 4.
В одном аспекте антигенсвязывающий белок связывается с человеческим ВСМА и нейтрализует связывание лигандов ВАРЕ и/или АРКГО с ВСМА-рецептором в клеточном анализе нейтрализации, где антигенсвязывающий белок имеет 1С50 (концентрация полумаксимального ингибирования) от приблизительно 1 до приблизительно 500 нМ, или от приблизительно 1 М до приблизительно 100 нМ, или от приблизительно 1 до приблизительно 50 нМ, или от приблизительно 1 до приблизительно 25 нМ, или от приблизительно 5 до приблизительно 15 нМ. В другом воплощении настоящего изобретения антигенсвязывающий белок связывается с ВСМА и нейтрализует ВСМА в клеточном анализе нейтрализации, где антигенсвязывающий белок имеет 1С50 приблизительно 10 нМ.
В одном таком воплощении это измерено клеточным анализом нейтрализации, например, как изложено в примере 4.6.
Антигенсвязывающие белки, например антитела, по настоящему изобретению могут быть получены трансфекцией клетки-хозяина вектором экспрессии, содержащим кодирующую последовательность антигенсвязывающего белка по изобретению. Вектор экспрессии или рекомбинантную плазмиду получают функциональным связыванием этих кодирующих последовательностей антигенсвязывающего белка с обычными регуляторными контрольными последовательностями, способными контролировать репликацию и экспрессию в клетке-хозяине и/или секрецию из клетки-хозяина. Регуляторные последовательности включают промоторные последовательности, например СМУ-промотор (промотор цитомегаловируса), и сигнальные последовательности, которые могут иметь происхождение от других известных антител. Сходным образом может быть получен второй вектор экспрессии, имеющий последовательность ДНК, кодирующую комплементарную легкую или тяжелую цепь антигенсвязывающего белка. В определенных воплощениях этот второй вектор экспрессии идентичен первому, за исключением кодирующих последовательностей и селектируемых маркеров, для обеспечения, по возможности, функциональной экспрессии каждой полипептидной цепи. Альтернативно, кодирующие последовательности тяжелой и легкой цепи антигенсвязывающего белка могут быть расположены в одном векторе.
Выбранную клетку-хозяина котрансфицируют первым и вторым векторами с применением обычных методик (или проводят простую трансфекцию одним вектором) с получением трансфицированной клетки-хозяина по изобретению, содержащей рекомбинантные или синтетические легкие и тяжелые цепи. Трансфицированную клетку затем культивируют обычными методиками с получением конструированного антигенсвязывающего белка по изобретению. Проводят скрининг антигенсвязывающего белка, содержащего объединение рекомбинантной тяжелой цепи и/или легкой цепи, из культуры с применением подходящего анализа, такого как ЕЫЗА или К1А (радиоиммуноанализ). Сходные обычные методики могут быть применены для конструирования других антигенсвязывающих белков.
Подходящие векторы для стадий клонирования и субклонирования, используемые в способах и конструировании композиций по данному изобретению, могут быть выбраны специалистом в данной области техники. Например, может быть использована обычная серия клонирующих векторов рИС. Один вектор, рИС19, имеется в продаже от таких поставщиков, как Атетвйат (ВисктдйатвЫте, Ипйеб Κίη§бот) или Рйатташа (Иррва1а, З^ебеп). Кроме того, для клонирования может быть использован любой вектор, способный к быстрой репликации, имеющий множество сайтов клонирования и селектируемых генов (например, устойчивость к антибиотикам) и простой в обращении. Таким образом, выбор клонирующего вектора не является ограничивающим фактором в данном изобретении.
Для векторов экспрессии могут также быть характерны гены, подходящие для усиления экспрессии гетерологичных последовательностей ДНК, например ген дигидрофолатредуктазы млекопитающих (ОНРК). Другие векторные последовательности включают сигнальную последовательность поли-А, такую как сигнальная последовательность бычьего гормона роста (ВОН) и промоторная последовательность бета-глобина (Ье!ад1орто). Векторы экспрессии, применимые здесь, могут быть синтезированы методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники.
- 8 028220
Компоненты таких векторов, например репликоны, селектируемые гены, энхансеры, промоторы, сигнальные последовательности и тому подобное, могут быть получены из коммерческих или природных источников или синтезированы известными способами для применения в управлении экспрессией и/или секрецией продукта рекомбинантной ДНК в выбранном хозяине. С этой целью могут также быть выбраны другие подходящие векторы экспрессии, многие типы которых известны в данной области техники для экспрессии у млекопитающих, бактерий, насекомых, дрожжей и грибов.
Настоящее изобретение также включает клеточную линию, трансфицированную рекомбинантной плазмидой, содержащей кодирующие последовательности антигенсвязывающих белков по настоящему изобретению. Клетки-хозяева, применимые для клонирования и других манипуляций с этими клонирующими векторами, также общеприняты. Тем не менее, клетки различных штаммов Е.соН могут быть использованы для репликации клонирующих векторов и других стадий при конструировании антигенсвязывающих белков по данному изобретению.
Подходящие клетки-хозяева или клеточные линии для экспрессии антигенсвязывающих белков по изобретению включают клетки млекопитающих, такие как N80 (линия клеток миеломы мыши), 8р2/0 (линия лимфобластов селезенки мыши), СНО (линия клеток яичников китайского хомячка) (например, ΌΟ44), СО8 (линия фибробласто-подобных клеток почек африканской зеленой мартышки), НЕК (линия клеток почек человеческого эмбриона), клетку-фибробласт (например, 3Т3) и миеломные клетки, например, возможна экспрессия в клетке СНО или миеломной клетке. Могут быть использованы человеческие клетки, обеспечивая, таким образом, возможность модификации молекулы человеческими паттернами гликозилирования.
Альтернативно, могут быть использованы другие эукариотические клеточные линии. Селекция подходящих клеток-хозяев млекопитающих и способы трансформации, культивирования, амплификации, скрининга и получения и очистки продукта хорошо известны в данной области техники. См., например, 8атЬтоок с1 а1., приведенную выше.
Бактериальные клетки могут оказаться полезными в качестве клеток-хозяев, подходящих для экспрессии рекомбинантных РаЬ или для других воплощений настоящего изобретения (см., например, Р1иск1Нип, А., 1ттипо1. Кеу., 130:151-188 (1992)). Тем не менее, ввиду склонности белков, экспрессированных в бактериальных клетках, к несвернутой форме, или неправильно свернутой форме, или негликозилированной форме необходим скрининг любого рекомбинантного РаЬ, полученного в бактериальной клетке, на предмет сохранения антигенсвязывающей способности. Если молекула, экспрессированная бактериальной клеткой, была получена в правильно свернутой форме, такая бактериальная клетка будет желательным хозяином, или в альтернативных воплощениях может быть проведена экспрессия молекулы в бактериальном хозяине с ее последующим повторным сворачиванием. Например, различные штаммы Е.соН, используемые для экспрессии, хорошо известны в качестве клеток-хозяев в области биотехнологии. Различные штаммы В. киЬННк, 81тер1отусе8, другие бациллы и тому подобное могут также быть использованы в данном способе.
Там, где желательно, штаммы дрожжевых клеток, известные специалистам в данной области техники, также доступны в качестве клеток-хозяев, равно как клетки насекомых, например, ОтокорНЛа и ЬерК бор!ета, и вирусные системы экспрессии. См., например, МШег е1 а1., Оепейс Епдшеетшд, 8:277-298, Р1епит Рте88 (1986) и приведенные там ссылки.
Все общие способы, которыми могут быть конструированы векторы, способы трансфекции, необходимые для получения клеток-хозяев по изобретению, и способы культивирования, необходимые для получения антигенсвязывающего белка по изобретению из такой клетки-хозяина, могут представлять собой обычные методики. Обычно способ культивирования по настоящему изобретению представляет собой способ культивирования, свободный от сыворотки, обычно культивированием клеток в суспензии, свободной от сыворотки. Аналогично, после получения антигенсвязывающих белков по изобретению, они могут быть очищены от содержимого клеточной культуры в соответствии со стандартными способами данной области техники, включая преципитацию с пероксидом аммония, колонки для аффинной хроматографии, хроматографию на колонках, гель-электрофорез и тому подобное. Такие методики входят в объем знаний специалиста в данной области техники и не ограничивают данное изобретение. Например, получение измененных антител описано в \УО 99/58679 и \УО 96/16990.
В еще одном способе экспрессии антигенсвязывающих белков может быть применена экспрессия в трансгенном животном, как описано в патенте США №4873316. Он относится к системе экспрессии с использованием промотора животного казеина, который, при его трансгенном введении млекопитающему, обеспечивает возможность получения желаемого рекомбинантного белка в молоке самки.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения антитела по изобретению, включающий стадию культивирования клетки-хозяина, трансформированной или трансфицированной вектором, кодирующим легкую и/или тяжелую цепь антитела по изобретению, и выделение полученного таким образом антитела.
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения антитела против ВСМА по настоящему изобретению, связывающегося с человеческим ВСМА и нейтрализующего его активность, включающий стадии, на которых
- 9 028220 предоставления первого вектора, кодирующего тяжелую цепь антитела; предоставления второго вектора, кодирующего легкую цепь антитела;
трансформации клетки-хозяина млекопитающего (например, СН0) указанными первым и вторым векторами;
культивирования клетки-хозяина по стадии (в) в условиях, приводящих к секреции антитела из указанной клетки-хозяина в указанную культуральную среду;
выделения секретированного антитела по стадии (г).
После его экспрессии желаемым способом антитело исследуют на предмет активности ίη νίίτο с применением подходящего анализа. В настоящее время для качественной и количественной оценки связывания антитела с ВСМА применяют обычные форматы ЕЫ8А-анализа. Кроме того, другие ίη νίίτοанализы могут также быть использованы для верификации эффективности нейтрализации перед последующими клиническими исследованиями у людей, проводимыми для оценки персистирования антитела в организме, несмотря на обычные механизмы выведения.
Доза и продолжительность лечения связаны с относительной продолжительностью сохранения молекул по настоящему изобретению в кровообращении у человека и могут быть скорректированы специалистом в данной области техники в зависимости от состояния, по поводу которого проводят лечение, и общего состояния здоровья пациента. Предполагают, что для достижения максимальной терапевтической эффективности может быть необходимым повторное введение (например, один раз в неделю, или один раз каждые две недели, или один раз каждые З недели) в течение продолжительного периода времени (например, от четырех до шести месяцев).
В одном воплощении настоящего изобретения предложена рекомбинантная трансформированная, трансфицированная или трансдуцированная клетка-хозяин, содержащая по меньшей мере одну экспрессионную кассету, например экспрессионную кассету, содержащую полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь антигенсвязывающего белка по изобретению, описанного здесь, и дополнительно содержащую полинуклеотид, кодирующий легкую цепь антигенсвязывающего белка по изобретению, описанного здесь, или где присутствуют две экспрессионные кассеты, из которых первая кодирует легкую цепь и вторая кодирует тяжелую цепь. Например, в одном воплощении первая экспрессионная кассета содержит полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь антигенсвязывающего белка, содержащую ее константную область или антигенсвязывающий фрагмент, связанный с константной областью по изобретению, описанный здесь, и дополнительно содержит вторую кассету, содержащую полинуклеотид, кодирующий легкую цепь антигенсвязывающего белка, содержащую ее константную область или антигенсвязывающий фрагмент, связанный с константной областью, по изобретению, описанный здесь, например первая экспрессионная кассета содержит полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, выбранную из 8Е0 ГО N0: 56, или 8Е0 ГО N0: 60, или 8Е0 ГО N0: 62, и вторая экспрессионная кассета содержит полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, выбранную из 8Е0 ГО N0: 64 или 8Е0 ГО N0: 66.
В другом воплощении изобретения предложена стабильно трансформированная клетка-хозяин, содержащая вектор, содержащий одну или более экспрессионных кассет, кодирующих тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела, содержащую ее константную область или антигенсвязывающий фрагмент, связанный с константной областью, как описано здесь. Например, такие клетки-хозяева могут содержать первый вектор, кодирующий легкую цепь, и второй вектор, кодирующий тяжелую цепь, например первый вектор кодирует тяжелую цепь, выбранную из 8Е0 ГО N0: 55, или 8Е0 ГО N0: 59, или 8Е0 ГО N0: 61, и второй вектор кодирует легкую цепь, например легкую цепь 8Е0 ГО N0: 63 или 8Е0 ГО N0: 65. В одном таком примере первый вектор кодирует тяжелую цепь, выбранную из 8Е0 ГО N0: 55, и второй вектор кодирует легкую цепь, например легкую цепь 8Е0 ГО N0: 63.
В другом воплощении настоящего изобретения предложена клетка-хозяин по изобретению, описанная здесь, представляющая собой эукариотическую клетку, например представляющая собой клетку млекопитающего. Примеры таких клеточных линий включают СН0 или N80.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения антитела, содержащего константную область или ее антигенсвязывающий фрагмент, связанный с константной областью по изобретению, описанной здесь, включающий стадию культивирования клетки-хозяина в культуральных средах, например, свободных от сыворотки культуральных средах.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ по изобретению, описанный здесь, где указанное антитело дополнительно очищают до по меньшей мере 95% или более (например, 98% или более), по сравнению с указанным антителом, содержащим свободную от сыворотки культуральную среду.
В еще одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая антигенсвязывающий белок и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен набор, содержащий композицию по изобретению, описанную здесь, вместе с инструкциями по применению.
Способ введения терапевтического агента по изобретению может представлять собой любой подходящий способ введения, обеспечивающий доставку агента хозяину. Антигенсвязывающие белки и фармацевтические композиции по изобретению особенно полезны для парентерального введения, т. е. под- 10 028220 кожного (к.с), интратекального, внутрибрюшинного, внутримышечного (1.т.) или внутривенного (ΐ.ν.). В одном таком воплощении антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению вводят внутривенно или подкожно.
Терапевтические агенты по изобретению могут быть изготовлены в форме фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество антигенсвязывающего белка по изобретению в качестве активного ингредиента в фармацевтически приемлемом носителе. В одном воплощении профилактический агент по изобретению представляет собой водную суспензию или раствор, содержащий антигенсвязывающий белок в форме, готовой для инъекции. В одном воплощении суспензия или раствор забуферены при физиологическом рН. В одном воплощении композиции для парентерального введения будут содержать раствор антигенсвязывающего белка по изобретению или их смесь, растворенную в фармацевтически приемлемом носителе. В одном воплощении носитель представляет собой водный носитель. Может быть использовано множество водных носителей, например, 0,9%-ный физиологический раствор, 0,3%-ный глицин и тому подобное. Эти растворы могут быть стерилизованы и в целом свободны от твердых частиц. Эти растворы могут быть стерилизованы обычными хорошо известными методиками стерилизации (например, фильтрацией). Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения к физиологическим условиям, такие как агенты для коррекции рН, буферные агенты и так далее. Концентрация антигенсвязывающего белка по изобретению в такой фармацевтической композиции может варьировать в широких пределах, т. е. от менее чем приблизительно 0,5%, обычно от 1% или от по меньшей мере приблизительно 1% до приблизительно 15 или 20 мас.%, и ее выбор будет основан главным образом на объемах жидкости, вязкости и так далее в соответствии с конкретным выбранным способом введения.
Таким образом, фармацевтическая композиция по изобретению для внутривенной инфузии может быть изготовлена таким образом, что она содержит приблизительно 250 мл стерильного раствора Рингера и от приблизительно 1 до приблизительно 30 или от 5 до приблизительно 25 мг антигенсвязывающего белка по изобретению на миллилитр раствора Рингера. Существующие способы изготовления композиций для парентерального введения хорошо известны, или будут очевидны специалистам в данной области техники, и описаны более подробно, например, в КеттдЮп! РЬагтасеи11са1 §с1епсе, 15'1' еб., Маск РиЬЬкЫпд Сотрапу, ЕаНоп. Реппкуката. Относительно изготовления композиций с антигенсвязывающими белками по изобретению для внутривенного введения см. Ьактаг и. апб Рагктк Ό. ТЬе Готш1а1юп οί ВюрЬагтасеибса1 ргобис15, РЬагта. 8а.ТесЬбобау, раде 129-137, νο1.3 (3гб Аргб 2000); \Уапд XV. 1п81аЫ1бу, 51аЫЬ5а1юп апб Γο^υ^ί^ οί Ьсциб рго1ет РЬагтасеибсак, 1п1. ί. РЬагт. 185 (1999) 129-188; 81аЫЬ1у οί Рго1ет РЬагтасеибсак Раб А апб В еб АЬегп Т.Е Маптпд М.С., №ν ΥογΡ, ΝΥ: Р1епит Рге88 (1992); Лкег8.М.1. Ехс1р1еп1-0гид ^ηίе^асбοη8 ш Рагеп1ега1 Εο^ти1а6οη$. ί. РЬагт. δα. 91 (2002) 22832300; 1татига, К. еί а1 Ейеск οί 1уре5 οί 8идаг οη 8ίаЬ^1^ζабοη οί Рго1еб1 т 1Ье бпеб 8ίаίе, ί. РЬагт. δα. 92 (2003) 266-274; Ггики, Ккрцта δ. Ехар1еп сгубаЬгШу апб ίί8 р^οίе^η-8ί^исίи^е-8ίаЬ^1^ζ^ηд сГГсй биппд ί^ееζе-б^у^ηд, ί. РЬагт. РкитоЕ 54 (2002) 1033-1039; ЕЬпюп К. Маηη^ίο1-8ис^ο8е т^xίи^е8-νе^8аб1е ίο^ти1аίюη8 ίοτ рго1ет регох1бке19д19п, ί. РЬагт. δοΐ., 91 (2002) 914-922; и На Е. Vаηд V., Vаηд Υφ Регох1бе ίο^таί^οη т рο1у8Ο^Ьаίе 80 апб рго1еб1 8ίаЬ^1^ίу, 1. РЬагт. δαΐ., 91, 2252-2264,(2002), содержание которых полностью включено сюда посредством ссылки и к которым следует обращаться читателю.
В одном воплощении терапевтический агент по изобретению, присутствующий в фармацевтическом препарате, представлен в стандартных лекарственных формах. Подходящая терапевтически эффективная доза будет легко определена специалистами в данной области техники. Подходящие дозы могут быть вычислены для пациентов в соответствии с их массой тела, например, подходящие дозы могут быть в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/кг, например от приблизительно 1 приблизительно 20 мг/кг, например от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг или, например от приблизительно 1 до приблизительно 15 мг/кг, например от приблизительно 10 до приблизительно 15 мг/кг или, например, 1-5 мг/кг. В одном воплощении антитело вводят в дозе 1-5 мг/кг каждые 3 недели. Для эффективного лечения таких состояний, как множественная миелома, δΕΥ (системная красная волчанка) или 1РТ (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), у человека подходящие дозы могут быть в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг, например приблизительно 500 мг, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 80 мг, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 60 мг, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 40 мг, или, например, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг или от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг, антигенсвязывающего белка по данному изобретению, который может быть введен парентерально, например подкожно, внутривенно или внутримышечно. По необходимости, такая доза может быть введена повторно через подходящие интервалы времени, подходящим образом выбранные врачом.
Антигенсвязывающие белки, описанные здесь, могут быть лиофилизированы для хранения и восстановлены в подходящем носителе перед применением. Показано, что эта методика эффективна при использовании обычных иммуноглобулинов, и могут быть применены известные в данной области техники методики перекисной обработки и восстановления.
В другом аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, как описано здесь, для при- 11 028220 менения в лекарственном средстве.
В одном аспекте настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок по изобретению, как описано здесь, для применения в лечении ревматоидного артрита, сахарного диабета 1 типа, рассеянного склероза или псориаза, где указанный способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка, как описано здесь.
В одном воплощении настоящего изобретения предложены способы лечения рака у человека, включающие введение указанному человеку антигенсвязывающего белка, специфично связывающегося с ВСМА. В некоторых случаях антигенсвязывающий белок является частью иммуноконъюгата.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок по изобретению, как описано здесь, для применения в лечении заболевания, опосредованного В-клетками или опосредованного плазматическими клетками, или заболевания или расстройства, опосредованного антителами, выбранного из множественной миеломы (ММ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), несекретирующей множественной миеломы, вялотекущей множественной миеломы, моноклональной гаммапатии неустановленного значения (М0И§), солитарной плазмоцитомы (костной, экстрамедуллярной), лимфоплазмоцитарной лимфомы (ЬРЬ), макроглобулинемии Вальденстрема, плазмоклеточного лейкоза, первичного амилоидоза (АЬ), болезни тяжелых цепей, системной красной волчанки (§ЬЕ), РОЕМ§синдрома (Ро1уиеигора1Ьу, Огдапотеда1у, ЕибосгшораШу, Мопос1опа1 даттораШу, §кт сЬаидев; полинейропатия, органомегалия, моноклональная гаммапатия, кожные изменения)/остеосклеротической миеломы, криоглобулинемии I и II типа, болезни отложения легких цепей, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (РТР), острого гломерулонефрита, пузырчатки, пемфигоидных расстройств и приобретенного буллезного эпидермолиза; или любой неходжкинской В-клеточной лимфомы/лейкоза или лимфомы Ходжкина (НЬ) с экспрессией ВСМА; или любых заболеваний, при которых у пациентов происходит образование нейтрализующих антител при заместительной терапии рекомбинантным белком, где указанный способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка, как описано здесь.
В-клеточные расстройства могут быть разделены на дефекты развития В-клеток/образования иммуноглобулинов (иммунодефициты) и избыточную/неконтролируемую пролиферацию (лимфомы, лейкозы). В-клеточное расстройство, как оно упоминается здесь, относится к обоим типам заболеваний, и предложены способы лечения В-клеточных расстройств антигенсвязывающим белком.
В определенном аспекте заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из множественной миеломы (ММ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), солитарной плазмоцитомы (костной, экстрамедуллярной), макроглобулинемии Вальденстрема.
В одном аспекте настоящего изобретения заболевание представляет собой множественную миелому, вялотекущую множественную миелому (§ММ) или солитарную плазмоцитому (костную, экстрамедуллярную).
В одном аспекте настоящего изобретения заболевание представляет собой множественную миелому.
В одном аспекте настоящего изобретения заболевание представляет собой системную красную волчанку (§ЬЕ).
В одном аспекте настоящего изобретения заболевание представляет собой идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (1ТР).
Также предложено применение антигенсвязывающего белка, как описано здесь, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний и расстройств, как описано здесь.
Например, в одном аспекте изобретения предложено применение антигенсвязывающего белка, как описано здесь, в лечении или профилактике заболеваний или расстройств, отвечающих на модуляцию (такую как ингибирование или блокада) взаимодействия ВСМА с лигандами ВАРР и АРКТЬ.
В другом аспекте изобретения предложено применение антигенсвязывающего белка, как описано здесь, в лечении или профилактике заболевания или расстройства, опосредованного антителами или опосредованного плазматическими клетками, выбранного из ревматоидного артрита, сахарного диабета I типа, рассеянного склероза или псориаза.
В другом аспекте изобретения предложено применение антигенсвязывающего белка, как описано здесь, для применения в лечении или профилактике заболевания или расстройства, опосредованного антителами или опосредованного плазматическими клетками, выбранного из множественной миеломы (ММ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), моноклональной гаммапатии неустановленного значения (М0И§), вялотекущей множественной миеломы (§ММ), солитарной плазмоцитомы (костной, экстрамедуллярной), макроглобулинемии Вальденстрема, первичного амилоидоза (АЬ), болезни тяжелых цепей, системной красной волчанки (§ЬЕ), РОЕМ§-синдрома/остеосклеротической миеломы, криоглобулинемии I и II типа, болезни отложения легких цепей, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ^ТР), острого гломерулонефрита, пузырчатки, пемфигоидных расстройств и приобретенного буллезного эпидермолиза; любой неходжкинской лимфомы и лейкоза с экспрессией ВСМА; или любых заболеваний, при которых у пациентов происходит образование нейтрализующих антител при заместительной терапии рекомбинантным белком, где указанный способ включает стадию
- 12 028220 введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка, как описано здесь.
В одном аспекте согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению или его функциональный фрагмент и фармацевтически приемлемый носитель для лечения или профилактики ревматоидного артрита, сахарного диабета I типа, рассеянного склероза, или псориаза, или заболевания или расстройства, опосредованного антителами или опосредованного плазматическими клетками, выбранного из множественной миеломы (ММ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), моноклональной гаммапатии неустановленного значения (МСИ8), вялотекущей множественной миеломы (§ММ), солитарной плазмоцитомы (костной, экстрамедуллярной), макроглобулинемии Вальденстрема, первичного амилоидоза (АЬ), болезни тяжелых цепей, системной красной волчанки (§ЬЕ), РОЕМ§-синдрома/остеосклеротической миеломы, криоглобулинемии I и II типа, болезни отложения легких цепей, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ^ТР), острого гломерулонефрита, пузырчатки, пемфигоидных расстройств и приобретенного буллезного эпидермолиза; любой неходжкинской лимфомы и лейкоза с экспрессией ВСМА; или любых заболеваний, при которых у пациентов происходит образование нейтрализующих антител при заместительной терапии рекомбинантным белком, где указанный способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка, как описано здесь.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения пациента-человека, страдающего от ревматоидного артрита, сахарного диабета I типа, рассеянного склероза, или псориаза, или заболевания или расстройства, опосредованного антителами или опосредованного плазматическими клетками, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества антигенсвязывающего белка по изобретению, как описано здесь, например предложен способ лечения пациента-человека, страдающего от заболевания или расстройства, опосредованного антителами или опосредованного плазматическими клетками. В другом аспекте настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок по изобретению, как описано здесь, для применения в лечении заболевания или расстройства, опосредованного антителами или опосредованного плазматическими клетками, выбранного из множественной миеломы (ММ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), моноклональной гаммапатии неустановленного значения (МОИЗ), вялотекущей множественной миеломы (§ММ), солитарной плазмоцитомы (костной, экстрамедуллярной), макроглобулинемии Вальденстрема, первичного амилоидоза (АЬ), болезни тяжелых цепей, системной красной волчанки (8ЬЕ), РОЕМ§-синдрома/остеосклеротической миеломы, криоглобулинемии I и II типа, болезни отложения легких цепей, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ПР), острого гломерулонефрита, пузырчатки, пемфигоидных расстройств и приобретенного буллезного эпидермолиза; любой неходжкинской лимфомы и лейкоза с экспрессией ВСМА; или любых заболеваний, при которых у пациентов происходит образование нейтрализующих антител при заместительной терапии рекомбинантным белком, где указанный способ включает стадию введения фармацевтической композиции, содержащей антигенсвязывающий белок по изобретению, как описано здесь, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
В другом воплощении предложен способ лечения пациента-человека, страдающего от множественной миеломы (ММ).
Определения
Использованные здесь термины рак, новообразование и опухоль использованы взаимозаменяемо и в единственном или множественном числе относятся к клеткам, претерпевшим злокачественную трансформацию, что делает их патологическими для организма-хозяина. Первичные раковые клетки легко отличить от нераковых клеток хорошо известными методиками, в частности гистологическим исследованием. Использованное здесь определение раковой клетки включает не только первичную раковую клетку, но также любую клетку, имеющую происхождение от раковой клетки-предшественника. Оно включает метастазированные раковые клетки, и ίη νίίτο-культуры, и клеточные линии, имеющие происхождение от раковых клеток. Относительно типа рака, обычно проявляющегося в форме солидной опухоли, клинически выявляемая опухоль представляет собой опухоль, которую можно выявить по опухолевой массе; например, такими способами, как компьютерная томография (СТ), магнитно-резонансная томография (МЫ), рентгенологическое исследование, ультразвуковое исследование или пальпация при физикальном обследовании, и/или которую можно выявить по экспрессии одного или более специфичных раковых антигенов в образце, получаемом от пациента. Опухоли могут представлять собой гематопоэтическое злокачественное новообразование (или гематологическое злокачественное новообразование, или злокачественное новообразование крови), например злокачественные новообразования, имеющие происхождение от клеток крови или иммунокомпетентных клеток, которые могут быть названы жидкими опухолями. Конкретные примеры клинических состояний, в основе которых лежат гематологические опухоли, включают лейкозы, такие как хронический миелоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и острый лимфолейкоз; злокачественные новообразования плазматических клеток, такие как множественная миелома, МОИ8 и макроглобулинемия Вальденстрема; лимфомы, такие как неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина; и тому подобное.
- 13 028220
Рак может представлять собой любое злокачественное новообразование с аномальным числом бластных клеток или нежелательной пролиферацией клеток, или диагностируемое как гематологическое злокачественное новообразование, включая как лимфоидные, так и миелоидные злокачественные новообразования. Миелоидные злокачественные новообразования включают, без ограничения, острый миелоидный лейкоз (или миелоцитарный, или миелогенный или миелобластный лейкоз) (недифференцированный или дифференцированный), острый промиелоидный лейкоз (или промиелоцитарный, или промиелогенный или промиелобластный лейкоз), острый миеломоноцитарный (или миеломонобластный) лейкоз, острый моноцитарный (или монобластный лейкоз), эритролейкоз и мегакариоцитарный (или мегакариобластный) лейкоз. Все эти лейкозы могут быть обозначены как острый миелоидный лейкоз (или миелоцитарный, или миелогенный лейкоз) (АМЬ). Миелоидные злокачественные новообразования также включают миелопролиферативные расстройства (МРЭ). включающие, без ограничения, хронический миелогенный (или миелоидный) лейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), эссенциальную тромбоцитемию (или тромбоцитоз) и истинную полицитемию (РСУ). Миелоидные злокачественные новообразования также включают миелодисплазию (или миелодиспластический синдром, или МЭ8), который может быть обозначен как рефрактерная анемия (КА), рефрактерная анемия с избытком бластов (КАЕВ) и рефрактерная анемия с избытком бластов и трансформацией (КАЕВТ); а также миелофиброз (МР8) с миелоидной метаплазией неясной этиологии или без нее.
Гематопоэтические злокачественные новообразования также включают лимфоидные злокачественные новообразования, которые могут поражать лимфатические узлы, селезенку, костный мозг, периферическую кровь и/или внеузловые области. Лимфоидные злокачественные новообразования включают Вклеточные злокачественные новообразования, включающие, без ограничения, В-клеточные неходжкинские лимфомы (В-ΝΗΕ). В-ΝΗΕ могут быть вялотекущими (или низкой степени), промежуточной степени (или агрессивными) или высокой степени (очень агрессивными). Вялотекущие В-клеточные лимфомы включают фолликулярную лимфому (РЬ); лимфому из малых лимфоцитов (8ЕЬ); лимфому маргинальной зоны (МЙЬ), включая узловую МЙЬ, внеузловую МЙЬ, М2Ь селезенки и М2Ь селезенки с ворсинчатыми лимфоцитами; лимфоплазмоцитарную лимфому (ЬРЬ); и лимфому из лимфоидной ткани слизистых оболочек (МАЬТ-лимфому или внеузловую лимфому маргинальной зоны). В-ΝΗΕ промежуточной степени включают лимфому из клеток мантии (МСЬ) с лейкемизацией или без нее, диффузную крупноклеточную лимфому (ОБВСЬ), фолликулярную крупноклеточную лимфому (степени 3 или степени 3В) и первичную лимфому средостения (РМЬ). В-ΝΗΕ высокой степени включают лимфому Беркитта (ВЬ), беркиттоподобную лимфому, мелкоклеточную лимфому с нерассеченными ядрами (вта11 поп-с1саусб сс11 1утр1юта (8ХССЬ)) и лимфобластную лимфому. Другие В-ΝΗΕ включают иммунобластную лимфому (или иммуноцитому), первичную выпотную лимфому, лимфомы, ассоциированные с вирусом иммунодефицита человека (Ηΐν) (или связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита (АГО8)), посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (РТБГО) или лимфому. В-клеточные злокачественные новообразования также включают, без ограничения, хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЕ), пролимфоцитарный лейкоз (РББ). макроглобулинемию Вальденстрема (^М), волосатоклеточный лейкоз (ИСЬ), лейкоз из больших гранулярных лейкоцитов (ЬОЕ), острый лимфоидный лейкоз (или лимфоцитарный, или лимфобластный лейкоз) и болезнь Кастлемана. ΝΗΕ могут также включать Тклеточные неходжкинские лимфомы (Т-ΝΗΕ), включающие, без ограничения, Т-клеточную неходжкинскую лимфому без дополнительных уточнений (по! о+спуйс врсаРюб (ΝΟ8)), периферическую Тклеточную лимфому (РТСЬ), анапластическую крупноклеточную лимфому (ЛЕСЬ), ангиоиммунобластное лимфоидное расстройство (АГОО), лимфому полости носа из натуральных клеток-киллеров (МК)/Тклеточную лимфому, у/5-лимфому, Т-клеточную лимфому кожи, грибовидный микоз и синдром Сезари.
Гематопоэтические злокачественные новообразования также включают лимфому (или болезнь) Ходжкина, включая классическую лимфому Ходжкина, лимфому Ходжкина с нодулярным склерозом, смешанноклеточную лимфому Ходжкина, лимфому Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (ЬР), узловую ЬР-лимфому Ходжкина и лимфому Ходжкина с лимфоидным истощением. Гематопоэтические злокачественные новообразования также включают заболевания или злокачественные новообразования плазматических клеток, такие как множественная миелома (ММ), включая вялотекущую ММ, моноклональная гаммапатия неустановленного (или неизвестного, или неясного) значения (М0И8), плазмоцитома (костная, экстрамедуллярная), лимфоплазмоцитарная лимфома (ЬРЬ), макроглобулинемия Вальденстрема, плазмоклеточный лейкоз и первичный амилоидоз (АЬ). Гематопоэтические злокачественные новообразования могут также включать другие злокачественные новообразования других гематопоэтических клеток, включая полиморфноядерные лейкоциты (или нейтрофилы), базофилы, эозинофилы, дендритные клетки, тромбоциты, эритроциты и натуральные клетки-киллеры. Ткани, содержащие гематопоэтические клетки, называемые здесь тканями с гематопоэтическими клетками, включают костный мозг, периферическую кровь, тимус и периферические лимфоидные ткани, такие как селезенка, лимфатические узлы, лимфоидные ткани слизистых оболочек (такие как лимфоидные ткани кишечника), миндалины, пейеровы бляшки и аппендикс, и лимфоидные ткани других слизистых оболочек, например, бронхиальной выстилки.
Использованный здесь термин антигенсвязывающий белок относится к антителам, фрагментам
- 14 028220 антител и другим белковым конструкциям, способным связываться с человеческим ВСМА и нейтрализовать его.
Термины Ρν, Ре, Ρά, РаЪ или Р(аЪ)2 использованы в их стандартных значениях (см., например, Наг1о\ е! а1., АпиЪосЪез А ЪаЪогаЮгу Мапиа1, Со1б 8рпид НагЪог ЪаЪогаЮгу, (1988)).
Термин антитело использован здесь в наиболее широком смысле и, конкретно, включает моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела), поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела).
Термин моноклональное антитело в том виде, как он здесь использован, относится к антителу, полученному из популяции, по существу, однородных антител, т.е. отдельные антитела, составляющие популяцию, идентичны, за исключением возможных происходящих естественным образом мутаций, которые могут присутствовать в небольших количествах. Моноклональные антитела высокоспецифичны и направлены против одного антигенного сайта связывания. Кроме того, в отличие от препаратов поликлональных антител, обычно содержащих разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты на антигене.
Химерное антитело относится к типу конструированного антитела, где часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител, имеющим происхождение от донорного антитела определенного класса или подкласса, в то время как остальная часть цепи (цепей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител, имеющим происхождение от другого вида или принадлежащим другому классу или подклассу антител, а также к фрагментам таких антител при условии, что они демонстрируют желаемую биологическую активность (патент США №4816567 и Моглзоп е! а1., Ргос. Ν!1. Асаб. δει. ϋδΑ 81:6851-6855) (1984)).
Гуманизированное антитело относится к типу конструированного антитела, СТЖ которого имеют происхождение от донорного иммуноглобулина, не являющегося человеческим, а оставшиеся части молекулы, имеющие происхождение от иммуноглобулинов, имеют происхождение от одного (или более) человеческого иммуноглобулина (иммуноглобулинов). Кроме того, поддерживающие остатки каркасной области могут быть изменены для сохранения аффинности связывания (см., например, (9иееп е! а1., Ргос. Νού Асаб δει ϋδΑ, 86:10029-10032 (1989), Нобдзоп е! а1., Вю/ТесЪпо1оду, 9:421 (1991)). Подходящее человеческое акцепторное антитело может представлять собой антитело, выбранное из обычной базы данных, например базы данных КАВАТ®, базы данных Роз А1ашоз и базы данных δ\\Ί88 Рто!ет, по гомологии нуклеотидным и аминокислотным последовательностям донорного антитела. Человеческое антитело, характеризующееся гомологией каркасным областям донорного антитела (на аминокислотной основе), может быть подходящим для обеспечения константной области тяжелой цепи и/или каркасной области вариабельного домена тяжелой цепи для введения донорных СТЖ. Сходным образом можно выбрать подходящее акцепторное антитело, которое может быть источником константных областей легкой цепи или каркасных областей вариабельного домена легкой цепи. Следует отметить, что нет необходимости в том, чтобы тяжелые и легкие цепи акцепторного антитела имели происхождение от одного и того же акцепторного антитела. В предшествующем уровне техники описаны несколько способов получения таких гуманизированных антител, см., например, ЕР-А-0239400 и ЕР-А-054951.
Для нуклеиновых кислот термин по существу, идентичный означает, что две нуклеиновые кислоты или их обозначенные последовательности при их оптимальном выравнивании и сравнении идентичны с подходящими нуклеотидными вставками или делециями в по меньшей мере приблизительно 80% нуклеотидов, по меньшей мере от приблизительно 90 до приблизительно 95% или по меньшей мере от приблизительно 98 до приблизительно 99,5% нуклеотидов. Альтернативно, по существу, идентичными являются сегменты, гибридизующиеся в условиях селективной гибридизации с последовательностью, комплементарной данной цепи.
В зависимости от обстоятельств для полинуклеотидов и полипептидов идентичность означает сравнение, вычисленное с применением алгоритма, представленного в (1) и (2) ниже.
(1) Идентичность полинуклеотидов вычисляют, умножая общее число нуклеотидов в данной последовательности на целое число, определяющее процент идентичности, разделенное на 100, с последующим вычитанием полученного числа из указанного общего числа нуклеотидов в указанной последовательности или
где пп представляет собой число нуклеотидных изменений;
хп представляет собой общее число нуклеотидов в данной последовательности;
у представляет собой 0,95 для 95%, 0,97 для 97% или 1,00 для 100% и является символом оператора умножения и где любое нецелое произведение хп и у округляют в сторону уменьшения до ближайшего целого числа перед его вычитанием из хп.
Изменения полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид, могут приводить к появлению нонсенс-мутаций, миссенс-мутаций или мутаций со сдвигом рамки считывания в этой кодирующей последовательности и посредством этого изменять полипептид, кодируемый полинуклеотидом, после таких изменений.
- 15 028220 (2) Идентичность полипептидов вычисляют, умножая общее число аминокислот на целое число, определяющее процент идентичности, разделенное на 100, с последующим вычитанием полученного числа из указанного общего числа аминокислот или
где па представляет собой число аминокислотных изменений; ха представляет собой общее число аминокислот в последовательности;
у представляет собой 0,95 для 95%, 0,97 для 97% или 1,00 для 100% и является символом оператора умножения и где любое нецелое произведение ха и у округляют в сторону уменьшения до ближайшего целого числа перед его вычитанием из ха.
Для нуклеотидных и аминокислотных последовательностей термин идентичный обозначает степень идентичности двух нуклеотидных или аминокислотных последовательностей при оптимальном выравнивании и сравнении с использованием подходящих вставок или делеций.
Выделенный означает измененный рукой человека относительно его естественного состояния, измененный или извлеченный из его исходной среды, или и то и другое. Например, полинуклеотид или полипептид, естественным образом присутствующий в живом организме, не является выделенным, но тот же полинуклеотид или полипептид, отделенный от веществ, с которыми он сосуществует в его естественном состоянии, является выделенным, включая, без ограничения ими, случаи, когда такой полинуклеотид или полипептид введен обратно в клетку, даже если эта клетка представляет собой клетку того же вида или типа, что и клетка, из которой был выделен этот полинуклеотид или полипептид.
В настоящем описании и последующей формуле изобретения термины содержащий/включающий и содержит/включает включают состоящий из и состоит из. Т.е. предполагают, что эти слова означают возможное включение других элементов или целых, не указанных конкретно, там, где позволяет контекст.
Использованный в настоящем описании в связи с антигенсвязывающими белками по изобретению термин специфичное связывание означает, что антигенсвязывающий белок связывается с человеческим ВСМА (ЬВСМА) без связывания с другими человеческими белками или без существенного связывания с ними. Тем не менее, термин не исключает того факта, что антигенсвязывающие белки по изобретению могут также быть перекрестно реактивными в отношении других форм ВСМА, например ВСМА приматов. Например, в одном воплощении антигенсвязывающий белок не связывается с ТАС1 или ВАРР-К.
Использованный в настоящем описании в связи с антигенсвязывающими белками по изобретению термин ингибирование означает, что биологическая активность ВСМА снижена в присутствии антигенсвязывающих белков по настоящему изобретению по сравнению с активностью ВСМА в отсутствие таких антигенсвязывающих белков. Ингибирование может быть обусловлено, без ограничения ими, одним или более чем одним из следующего: блокада связывания с лигандом, предотвращение активации рецептора лигандом и/или понижающая регуляции ВСМА. Термин ингибирование может также относится к связыванию антигенсвязывающего белка с ВСМА, приводящему к апоптозу клеток или Л1)С’С. Антитела по изобретению могут нейтрализовать активность лигандов ВСМА ВАРР и/или АРК1И, связывающихся с ВСМА. Уровни нейтрализации могут быть измерены несколькими способами, например с применением анализов, как изложено в примерах ниже, например в разделе 4.4, в анализе МРкВ (ядерный фактор каппа-би)-сигнализации с клетками Н929. Лиганды ВСМА ВАРР и АРК1И способны индуцировать МРкВ-сигнализацию и дальнейшие события после связывания с ВСМА. Нейтрализацию ВСМА в этом анализе измеряют, оценивая способность моноклональных антител против ВСМА ингибировать обусловленную ВАРР или АРК1И индукцию МРкВ.
Если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент способны к нейтрализации, это указывает на ингибирование взаимодействия человеческого ВАРР или АРК1И с ВСМА. Антитела, рассматриваемые как антитела, обладающие нейтрализующей активностью против человеческого ВСМА, будут иметь 1СЧ, менее 30 мг/мл, или менее 20 мг/мл, или менее 10 мг/мл, или менее 5 мг/мл, или менее 1 мг/мл, или менее 0,1 мг/мл в анализе стимуляции Н929, как изложено в примере 4.4.
С1Ж определены как аминокислотные последовательности областей антитела, определяющих комплементарность, представляющие собой гипервариабельные домены тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. В вариабельной части иммуноглобулина присутствуют три С1Ж (или С1Ж-области) тяжелой цепи и три СИК (или СИК-области) легкой цепи. Таким образом, термин СИК, в том виде как он здесь использован, может относиться ко всем трем СИК тяжелой цепи или всем трем СИК легкой цепи (или, если это уместно, всем СИК тяжелой цепи и всем СИК легкой цепи).
С1Ж обеспечивают большинство контактных остатков для связывания антитела с антигеном или эпитопом. Рассматриваемые в данном изобретении С1Ж имеют происхождение от последовательностей вариабельных областей тяжелой и легкой цепи донорного антитела и включают аналоги встречающихся в природе С1Ж, также имеющие или сохраняющие ту же специфичность связывания с антигеном и/или нейтрализующую способность, что и донорное антитело, от которого они имеют происхождение.
Последовательности С1Ж антител могут быть определены по системе нумерации КаЪа! (КаЪа! е! а1. (Зециепсез о£ рго!етз о£ 1ттипо1од1са1 1п1егез1 N111, 1987)), альтернативно, они могут быть определены с
- 16 028220 использованием системы нумерации Сйо1Ыа (А1-Ьа71каш е! а1. (1997) 1МВ 273,927-948), контактного способа определения (МасСа11ит К.М., апб Магйп А.С.К. апб ТИопйоп 1.М., (1996), 1оигпа1 о£ Мо1еси1аг Вю1о§у, 262 (5), 732-745) или любого другого принятого способа нумерации остатков антитела и определения СЭК, известного специалисту в данной области техники.
Другие системы нумерации последовательностей СГЖ, доступные специалисту в данной области техники, включают способ АЬМ (Цшуегзйу о£ Ва1й) и контактный способ (Цшуегзйу Со11еде Ьопбоп). Для получения минимальной связывающей единицы может быть определена минимальная область, общая для по меньшей мере двух способов из способов КаЬа1, Сйо1Ыа, АЬМ и контактного способа. Минимальная связывающая единица может представлять собой субфрагмент СЭК.
В табл. А ниже представлено одно определение с использованием каждой системы нумерации для каждого СГЖ или связывающей единицы. В табл. X для нумерации аминокислотной последовательности вариабельных доменов использована схема нумерации КаЬа1. Следует отметить, что некоторые определения СГЖ могут варьировать в зависимости от конкретной используемой публикации.
_ Таблица А
СОВ по КаЬа! СОК по Спорна СОК поАЬМ СОК, определенные контактным способом Минимальная связывающая единица
Н1 31-35/35А/35В 26-32/33/34 26-35/35А/35В 30-35/35А/35В 31-32
Н2 50-65 52-56 50-58 47-58 52-56
НЗ 95-102 95-102 95-102 93-101 95-101
1_1 24-34 24-34 24-34 30-36 30-34
Ι.2 50-56 50-56 50-56 46-55 50-55
Ι.3 89-97 89-97 89-97 89-96 89-96
В данном описании аминокислотные остатки последовательностей антител пронумерованы по схеме КаЬа!. Сходным образом, термины СЭК, СЭКЫ, СЭКЬ2, СЭКЬ3, СЭКН1, СЭКН2, СЭКН3 соответствуют системе нумерации КаЬа1, как изложено в КаЬа! е! а1., Зециепсез о£ рго1еш5 о£ 1ттипо1о§юа1 1п1егез1 XIII, 1987.
Термин вариант относится к по меньшей мере одному, двум или трем аминокислотным изменениям последовательности. Эти аминокислотные изменения могут представлять собой делеции, замены или присоединения, но предпочтительно представляют собой замены. В одном таком воплощении замены представляют собой консервативные замены.
В альтернативном воплощении последовательность варианта содержит по меньшей мере одну замену при сохранении канонической структуры антигенсвязывающего белка.
Структура областей, определяющих комплементарность (СЭК), Ь1, Ь2, Ь3, Н1 и Н2, обычно имеет одну из конечного числа конформаций главной цепи. Конкретный класс канонической структуры СЭК определяют как длина СГЖ, так и расположение петель, которое определяют остатки, расположенные в ключевых положениях СГЖ и каркасных областей (остатки, определяющие структуру, или 5ЭК). Магйп апб ТИопйоп (1996; I. Мо1. Вю1. 263:800-815) разработали автоматический способ определения канонических матриц ключевых остатков. Для определения канонических классов групп СГЖ применяют кластерный анализ и затем определяют канонические матрицы путем анализа скрытых гидрофобных остатков, остатков, образующих водородные связи, и, например, консервативных глицинов. Канонические классы СГЖ последовательностей антител могут быть определены путем сравнения последовательностей с матрицами ключевых остатков и определением балльного показателя по каждой матрице с применением матриц тождественности или подобия.
Термины УН и УЬ использованы здесь для обозначения вариабельного домена тяжелой цепи и вариабельного домена легкой цепи антитела соответственно.
Использованный здесь термин домен относится к свернутой белковой структуре, третичная структура которой не зависит от остальной части белка. Обычно домены обеспечивают дискретные функциональные свойства белков и во многих случаях могут быть добавлены, удалены или перемещены на другие белки без потери функции остальной части белка и/или домена. Отдельный вариабельный домен антитела представляет собой свернутый полипептидный домен, содержащий последовательности, характерные для вариабельных доменов антител. Таким образом, он включает полноразмерные вариабельные домены антител и модифицированные вариабельные домены, например, в которых одна или более чем одна петля была заменена последовательностями, не характерными для вариабельных доменов антител, или вариабельные домены антител, которые были укорочены или содержат Жили С-концевые удлиняющие сегменты, а также свернутые фрагменты вариабельных доменов, сохраняющие, по меньшей мере, связывающую активность и специфичность полноразмерного домена.
Фраза отдельный вариабельный домен иммуноглобулина относится к вариабельному домену антитела (УН, УНН, УЬ), специфично связывающемуся с антигеном или эпитопом, независимо от другой
- 17 028220
У-области или домена. Отдельный вариабельный домен иммуноглобулина может быть представлен в формате (например, гомо- или гетеромультимера) с другими отличающимися вариабельными областями или вариабельными доменами, где другие области или домены не являются необходимыми для связывания отдельного вариабельного домена иммуноглобулина с антигеном (т. е. где отдельный вариабельный домен иммуноглобулина связывается с антигеном независимо от дополнительных вариабельных доменов). Однодоменное антитело или ЙАЬ представляет собой то же, что отдельный вариабельный домен иммуноглобулина, способный связываться с антигеном, как данный термин использован здесь. Отдельный вариабельный домен иммуноглобулина может представлять собой вариабельный домен человеческого антитела, но также включает отдельные вариабельные домены антител других видов, таких как грызуны (например, как раскрыто в \У0 00/29004), акулы-няньки и УНН ЙАЬ представителей семейства Верблюдовых. УНН представителей семейства Верблюдовых представляют собой полипептиды отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов, имеющие происхождение от видов, включающих верблюда, ламу, альпаку, одногорбого верблюда и гуанако, образующих антитела из тяжелых цепей, естественным образом лишенные легких цепей. Такие домены УНН могут быть гуманизированы стандартными методиками, доступными в данной области техники, и такие домены все еще рассматривают как однодоменные антитела по изобретению. Термин УН, в том виде как он здесь использован, включает домены УНН представителей семейства Верблюдовых. NАКУ являются отдельными вариабельными доменами иммуноглобулинов другого типа, которые были обнаружены у хрящевых рыб, включая акулуняньку. Эти домены также известны как вариабельные области нового антигенного рецептора (№\'с1 АиЬдеи ВесерЮг) (обычно сокращаемые как УЩАВ) или NАВУ). Более подробно см. Мо1. 1ттипо1. 44, 656-665 (2006) и И8 20050043519А.
Термин эпитопсвязывающий домен относится к домену, специфично связывающемуся с антигеном или эпитопом независимо от другой У-области или домена; он может представлять собой однодоменное антитело (ЙАЬ), например отдельный вариабельный домен иммуноглобулина человека, представителя семейства Верблюдовых или акулы, или он может представлять собой домен, являющийся производным каркаса, выбранного из группы, состоящей из СТЬА-4 (эвитело (Еν^Ьойу)); липокалина; молекул, имеющих происхождение от белка А, таких как Ζ-домен белка А (аффитело (АГПЬойу). 8рА), А-домен (авимер (Аν^те^)/макситело (МахЛойу)); белков теплового шока, таких как ОгоЕ1 и ОгоЕ§; 29егох1Й18е29§ (транстело (1гап8-Ьойу)); белка с анкириновыми повторами (ЭАВРт); пептидного аптамера; домена лектина С-типа (тетранектин (Те1гапес11п)); человеческого γ-кристаллина и человеческого убиквитина (аффилины (аГй1ш)); ΡΌΖ-доменов; токсина скорпиона; доменов человеческих ингибиторов протеаз типа Кунитца; и фибронектина (аднектин (айпес11п)); конструированный для получения связывания с лигандом, отличающимся от природного лиганда.
СТЬА-4 (антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами) представляет собой рецептор семейства СО28, экспрессированный, главным образом, на СЭ4+ Т-клетках. Его внеклеточный домен имеет характерную для иммуноглобулинов структуру, подобную вариабельному домену. Петли, соответствующие СОК антител, могут быть заменены гетерологичной последовательностью для придания различных свойств связывания. Молекулы СТЬА-4, конструированные таким образом, чтобы они имели другие специфичности связывания, также известны как эвитела. Более подробно см. 1оигиа1 оГ 1ттиио1одюа1 Ме1ЬоЙ8 248 (1-2), 31-45 (2001).
Липокалины представляют собой семейство внеклеточных белков, осуществляющих транспорт малых гидрофобных молекул, таких как стероиды, билины, ретиноиды и липиды. Они имеют ригидную βскладчатую вторичную структуру с несколькими петлями на открытом конце конической структуры, которые могут быть конструированы для связывания с различными антигенами-мишенями. Размер антикалинов составляет 160-180 аминокислот, и они имеют происхождение от липокалинов. Более подробно см. ВюсЫтВюрЬук Ас1а 1482: 337-350 (2000), υδ 7250297 В1 и υδ 20070224633.
Аффитело представляет собой каркас, имеющий происхождение от белка А δΐарЬу1ососси8 аигеик, который может быть конструирован для связывания с антигеном. Домен состоит из трехспирального пучка из приблизительно 58 аминокислот. При рандомизации поверхностных остатков были получены библиотеки. Более подробно см. Рго1еш Епд. Оек. δе1. 17, 455-462 (2004) и ЕР 1641818 А1.
Авимеры представляют собой многодоменные белки, имеющие происхождение от семейства каркасов А-домена. Нативные домены из приблизительно 35 аминокислот принимают определенную структуру, связанную дисульфидными связями. Появление разнообразия обусловлено перетасовкой природного разнообразия, демонстрируемого семейством А-доменов. Более подробно см. №-Ииге ВюЮсЬпоЫду 23(12), 1556-1561 (2005) и Ехрей Οр^и^ои оп Iиνе8ί^даΐ^оиа1 Όηΐβδ 16(6), 909-917 (Лше 2007).
Трансферрин представляет собой мономерный транспортный гликопротеин сыворотки. Трансферрины могут быть конструированы для связывания с различными антигенами-мишенями введением пептидных последовательностей в подходящую поверхностную петлю. Примеры конструированных трансферриновых каркасов включают транстело. Более подробно см. I. Вю1. СЬет 274, 24066-24073 (1999).
Конструированные белки с анкириновыми повторами (ЭАКРш) имеют происхождение от анкирина, представляющего собой семейство белков, опосредующих присоединение интегральных мембранных
- 18 028220 белков к цитоскелету. Один анкириновый повтор представляет собой мотив из 33 остатков, состоящий их двух α-спиралей и одного β-поворота. Они могут быть конструированы для связывания с различными антигенами-мишенями рандомизацией остатков первой α-спирали и β-поворота каждого повтора. Их связывающая поверхность может быть расширена увеличением числа модулей (способ созревания аффинности). Более подробно см. I. Мо1. Вю1. 332, 489-503 (2003), РНА8 100(4), 1700-1705 (2003), I. Мо1. Вю1. 369, 1015-1028 (2007) и И8 20040132028 А1.
Фибронектин представляет собой каркас, который может быть конструирован для связывания с антигеном. Аднектины состоят из остова природной аминокислотной последовательности 10 домена из 15 повторяющихся единиц человеческого фибронектина III типа (РИ3). Три петли на одном конце βсэндвича могут быть конструированы для придания аднектину способности специфично распознавать интересующую терапевтическую мишень. Более подробно см. Рго1ст Епд Эсз. 8е1. 18, 435-444 (2005), И8 20080139791, \\'0 2005056764 и И8 6818418 В1.
Пептидные аптамеры представляют собой комбинаторные молекулы распознавания, состоящие из константного каркасного белка, обычно тиоредоксина (ТгхА), содержащего напряженную вариабельную пептидную петлю, введенную в активный сайт. Более подробно см. Ехрей 0ρίη. Вю1. ТЬег. 5, 783-797 (2005).
Микротела имеют происхождение от встречающихся в природе микробелков длиной 25-50 аминокислот, содержащих 3-4 цистеиновых связи; примеры микробелков включают Κа1аίаБ1, конотоксин и ноттины. Микробелки имеют петлю, которая может быть конструирована для включения до 25 аминокислот без влияния на общую конформацию микробелка. Более подробно о конструированных ноттиновых доменах см. \У0 2008098796.
Другие эпитопсвязывающие домены включают белки, использованные в качестве каркаса для получения свойств связывания с различными антигенами-мишенями, включают человеческий у-кисталлин и человеческий убиквитин (аффилины), домены человеческих ингибиторов протеаз типа Кунитца, РЭЙдомены Каз-связывающего белка АР-6, токсины скорпиона (харибдотоксин), домен лектина С-типа (тетранектины), обзор которых приведен в главе 7 - №п-ЛпПЬоку 8саГГо1Й5 из НапкЬоок οί ТЬегареиЬс ΛηΙίЬоФез (2007, под редакцией 8ίеГаη ИиЬе1) и Рго1ет 8с1емсе 15:14-27 (2006). Эпитопсвязывающие домены по настоящему изобретению могут иметь происхождение от любого из этих альтернативных белковых доменов.
При использовании здесь термин антигенсвязывающий сайт относится к сайту белка, способному специфично связываться с антигеном; он может представлять собой отдельный домен, например эпитопсвязывающий домен, или он может представлять собой спаренные домены УН/УЪ, что можно обнаружить в стандартном антителе. В некоторых воплощениях изобретения одноцепочечные Рν-домены (8сРν-домены) могут обеспечивать антигенсвязывающие сайты.
Термины тАЬкАЬ и кАЬтАЬ использованы здесь для обозначения антигенсвязывающих белков по настоящему изобретению. Эти два термина могут быть использованы взаимозаменяемо, и предполагают, что при использовании здесь они имеют одинаковое значение.
Использованный здесь термин антигенсвязывающий белок относится к антителам, фрагментам антител, например однодоменному антителу (кАЬ), 8сРν, РаЬ, РаЬ2 и другим белковым конструкциям. Антигенсвязывающие молекулы могут содержать по меньшей мере один вариабельный домен иммуноглобулина, например антитела, однодоменные антитела (кАЬ), РаЬ, РаЬ', Р(аЬ')2, Рν, 8сРν, диатела, тАЬкАЬ, аффитела, гетероконъюгатные антитела или биспецифичные антитела. В одном воплощении антигенсвязывающая молекула представляет собой антитело. В другом воплощении антигенсвязывающая молекула представляет собой кАЬ, т.е. отдельный вариабельный домен иммуноглобулина, такой как УН, УНН или УЬ, специфично связывающийся с антигеном или эпитопом, независимо от другой У-области или домена. Антигенсвязывающие молекулы могут быть способны связывать две мишени, т.е. они могут представлять собой белки с двумя мишенями. Антигенсвязывающие молекулы могут представлять собой комбинацию антител и антигенсвязывающих фрагментов, такую как, например, одно или более чем одно однодоменное антитело и/или один или более чем один 8сРν, связанные с моноклональным антителом. Антигенсвязывающие молекулы могут также содержать домен, не являющийся доменом иммуноглобулина, например, домен, являющийся производным каркаса, выбранного из группы, состоящей из: СТЬА4 (эвитело); липокалина; молекул, имеющих происхождение от белка А, таких как Ζ-домен белка А (аффитело, 8рА); А-домена (авимер/макситело); белков теплового шока, таких как ОгоЕ1 и ОгоЕ8; 31егох1к18е31§ (транстело); белка с анкириновыми повторами ШАИРю); пептидного аптамера; домена лектина С-типа (тетранектин); человеческого у-кристаллина и человеческого убиквитина (аффилины); Р^Ζ-доменов; токсина скорпиона; доменов человеческих ингибиторов протеаз типа Кунитца; и фибронектина (аднектина); конструированный для обеспечения связывания с 08М (онкостатин М). При использовании здесь антигенсвязывающий белок будет способен быть антагонистом человеческого 08М и/или нейтрализовать человеческий 08М. Кроме того, антигенсвязывающий белок может ингибировать и/или блокировать активность 08М путем связывания с 08М и предотвращения связывания природного лиганда с рецептором §р130 и/или активации рецептора др130.
- 19 028220
Подразумевают, что термин эффекторная функция, в том виде как он здесь использован, относится к одному или более чем одному из ответов, опосредованных антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксической активностью (ЛЭСС) и комплементзависимой цитотоксической активностью (СОС), Рс-опосредованного фагоцитоза и рециклирования антител через РсКп-рецептор. Эффекторные функции антител 1§О, включая ЛЭСС и ЛЭСР (антителозависимый клеточный фагоцитоз), опосредованы взаимодействием константной области тяжелой цепи с семейством Рсу-рецепторов, присутствующих на поверхности иммунокомпетентных клеток. У человека они включают РсуКб (СЭ64), РсуКЛ (СЭ32) и РсуКШ (СЭ16). Взаимодействие между антигенсвязывающим белком, связанным с антигеном, и образованием комплекса Рс/Рсу приводят к ряду эффектов, включая цитотоксичность, активацию иммунокомпетентных клеток, фагоцитоз и высвобождение воспалительных цитокинов.
Полагают, что эффекторные функции антигенсвязывающего белка опосредованы взаимодействием между константной областью антигенсвязывающего белка и различными Рс-рецепторами (РсК). Эффекторная функция может приводить к существенным биологическим эффектам, в частности антителозависимой клеточной цитотоксичности (ЛЭСС), фиксации комплемента (комплементзависимой цитотоксичности или СОС) и эффектам на период полувыведения/клиренс антигенсвязывающего белка. Обычно для способности опосредовать эффекторную функцию необходимо связывание антигенсвязывающего белка с антигеном, и не все антигенсвязывающие белки будут опосредовать каждую эффекторную функцию.
Эффекторная функция может быть оценена несколькими способами, включая, например, оценку посредством связывания РсуКШ с натуральными клетками-киллерами или оценку посредством связывания РсуК1 с моноцитами/макрофагами для оценки эффекторной функции ЛЭСС. Например, эффекторная функция ЛЭСС антигенсвязывающего белка по настоящему изобретению может быть оценена в анализе с натуральными клетками-киллерами. Примеры таких анализов могут быть обнаружены в 8Ые1бк е! а1., 2001 ТНе 1оигпа1 о£ Вю1ощса1 СЬет1к!гу, Уо1. 276, р6591-6604; СНарре1 е! а1., 1993 ТНе 1оигпа1 о£ Вю1ощса1 СНет181гу, Уо1 268, р25124-25131; 1.а/аг е! а1., 2006 РХА8, 103; 4005-4010.
Примеры анализов для определения функции СОС включают анализы, описанные в 1995 ί. 1тт. Ме!Н. 184:29-38.
Некоторые изотипы человеческих константных областей, в частности изотипы 1§О4 и 1дО2, исходно лишены функций (а) активации комплемента по классическому пути и (б) антителозависимой клеточной цитотоксичности. В зависимости от желаемого эффекторного свойства могут быть проведены различные модификации константной области тяжелой цепи антигенсвязывающих белков. Независимо друг от друга несколько авторов сообщили, что для константных областей 1дО1, содержащих определенные мутации, характерно уменьшение связывания с Рс-рецепторами и, таким образом, сниженная ЛЭСС и СОС (Эипсап е! а1., №Ииге 1988, 332; 563-564; Ьипб е! а1., I. 1ттипо1. 1991, 147; 2657-2662; СНарре1 е! а1. РNА8 1991, 88; 9036-9040; Вийоп апб \УооГ Лбу. 1ттипо1. 1992, 51; 1-84; Могдап е! а1., 1ттипо1оду 1995, 86; 319-324; Не/агеН е! а1., I. Уйо1. 2001, 75 (24); 12161-12168).
В одном воплощении настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий такую константную область, что антигенсвязывающий белок имеет сниженную эффекторную функцию ЛЭСС и/или эффекторную функцию активации комплемента. В одном таком воплощении константная область тяжелой цепи может содержать естественным образом поврежденную константную область изотипа 1§О2 или 1§О4 или мутантную константную область 1дО1. Примеры подходящих модификаций описаны в ЕР 0307434. Один пример включает замены аланиновых остатков в положениях 235 и 237 (нумерация ЕЙ).
Также было описано, что человеческие константные области 1дО1, содержащие определенные мутации или имеющие измененное гликозилирование по остатку Акп297, усиливают связывание с Рсрецепторами. В некоторых случаях было также показано, что эти мутации усиливают ЛЭСС и СОС (Ьа/аг е! а1., РХА8 2006, 103; 4005-4010; 8Ые1бк е! а1., I. Вю1. СНет. 2001, 276; 6591-6604; ХесНапкУ е! а1., Мо1. 1ттипо1, 2007, 44; 1815-1817).
В одном воплощении настоящего изобретения такие мутации расположены в одном или более чем одном из положений, выбранных из 239, 332 и 330 (1§О1), или эквивалентных положений других изотипов 1дС. Примеры подходящих мутаций представляют собой 8239Ό, 1332Е и А330Ь. В одном воплощении антигенсвязывающий белок по изобретению, описанный здесь, содержит мутации в положениях 239 и 332, например 8239Ό и 1332Е, или в другом воплощении он содержит мутации в трех или более положениях, выбранных из 239, 332 и 330, например 8239Ό, 1332Е и А330Ь (нумерация ЕЙ).
В альтернативном воплощении настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий константную область тяжелой цепи с таким измененным профилем гликозилирования, что антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию. Например, где антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию ЛЭСС или усиленную эффекторную функцию СОС, или где он имеет как усиленную эффекторную функцию ЛЭСС, так и усиленную эффекторную функцию СОС. Примеры подходящих способов получения антигенсвязывающих белков с измененным профилем гликозилирования описаны в \УО 2003011878, \УО 2006014679 и ЕР 1229125, все из которых могут быть применены к антигенсвязывающим белкам по настоящему изобретению.
- 20 028220
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения антигенсвязывающего белка по изобретению, включающий стадии:
а) культивирования рекомбинантной клетки-хозяина, содержащей вектор экспрессии, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту, как описано здесь, где ген РИТ8, кодирующий а-1,6фукозилтрансферазу, рекомбинантной клетки-хозяина инактивирован; и
б) выделения антигенсвязывающего белка.
Такие способы получения антигенсвязывающих белков могут быть проведены, например, с использованием технологической системы РОТЕЬРЮЕет™, доступной от Вю\\;а, Шс. (Ргшсе1оп, N1), в которой клетки СНОК1§У без функциональной копии гена РИТ8 образуют моноклональные антитела, обладающие усиленной антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической (АБСС) активностью, повышенной по сравнению с идентичным моноклональным антителом, полученным в клетке с функциональным геном РИТ8. Аспекты технологической системы РОТЕЬР-ЮЕИТм описаны в и§ 7214775, и§ 6946292, \УО 0061739 и \УО 0231240, все из которых включены сюда посредством ссылки. Специалисты в данной области техники также определят другие подходящие системы.
В одном воплощении настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий химерную константную область тяжелой цепи, например, антигенсвязывающий белок, содержащий химерную константную область тяжелой цепи с по меньшей мере одним доменом СН2 ^03, таким образом, что антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию, например, где он имеет усиленную функцию АБСС, или усиленную функцию СБС, или усиленные функции АБСС и СБС. В одном таком воплощении антигенсвязывающий белок может содержать один домен СН2 ^03, или оба домена СН2 могут представлять собой домены СН2 ^03.
Также предложен способ получения антигенсвязывающего белка по изобретению, включающий стадии:
а) культивирования рекомбинантной клетки-хозяина, содержащей вектор экспрессии, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту, как описано здесь, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую Рс-домен, имеющий аминокислотные остатки Рс-доменов ^01 и ^03; и
б) выделения антигенсвязывающего белка.
Такие способы получения антигенсвязывающих белков могут быть проведены, например, с использованием технологической системы СОМРЬЕ0ЕИТ™, доступной от Вю\\;а, Пас. (РппсеЮп, N1) и Куо^а Накко Кодуо (в настоящее время, Куо^а Накко Кит Со., Ыб.) Со., Ыб., где проводят культивирование рекомбинантной клетки-хозяина, содержащей вектор экспрессии, в котором экспрессирована последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая химерный Рс-домен, имеющий аминокислотные остатки Рс-доменов ^01 и ^03, с получением антигенсвязывающего белка, имеющего усиленную комплементзависимую цитотоксическую (СБС) активность, повышенную по сравнению с в остальном идентичным антигенсвязывающим белком без такого химерного Рс-домена. Аспекты технологической системы СОМРЬЕ0ЕИТ™ описаны в \УО 2007011041 и и§ 20070148165, каждая из которых включена сюда посредством ссылки. В альтернативном воплощении СБС-активность может быть повышена введением последовательность-специфичных мутаций в Рс-область цепи ЩС. Специалисты в данной области техники также определят другие подходящие системы.
Специалистам в данной области техники будет ясно, что такие модификации могут быть использованы не только по отдельности, но и в комбинации друг с другом для дополнительного усиления эффекторной функции.
В одном таком воплощении настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий константную область тяжелой цепи, содержащую мутантную и химерную константную область тяжелой цепи, например антигенсвязывающий белок, содержащий по меньшей мере один домен СН2 ^03 и один домен СН2 Σ§01, где домен СН2 ^01 имеет одну или более чем одну мутацию в положениях, выбранных из 239, 332 и 330 (например, мутации могут быть выбраны из §239Б, Е332Е и А330Ь), таким образом, что антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию, например, где он имеет одну или более чем одну из следующих функций: усиленную АБСС или усиленную СБС; например, где он имеет усиленную АБСС и усиленную СБС. В одном воплощении домен СН2 ^01 имеет мутации §239Б и Е332Е.
В альтернативном воплощении настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий химерную константную область тяжелой цепи, имеющий измененный профиль гликозилирования. В одном таком воплощении константная область тяжелой цепи содержит по меньшей мере один домен СН2 ^03 и один домен СН2 ^01 и имеет профиль гликозилирования, измененный таким образом, что соотношение фукозы и маннозы составляет 0,8:3 или менее, например, где антигенсвязывающий белок дефукозилирован, таким образом, что указанный антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию, по сравнению с эквивалентным антигенсвязывающим белком с константной областью тяжелой цепи иммуноглобулина без указанных мутаций и измененного профиля гликозилирования, например, где он имеет одну или более чем одну из следующих функций: усиленную АБСС или усиленную СБС; например, где он имеет усиленную АБСС и усиленную СБС. В альтернативном во- 21 028220 площении антигенсвязывающий белок имеет по меньшей мере один домен СН2 Σ§03 и по меньшей мере один константный домен тяжелой цепи +01, где оба домена СН2 содержат мутации в соответствии с описанными здесь ограничениями. В одном аспекте изобретения предложен способ получения антигенсвязывающего белка по изобретению, описанного здесь, включающий стадии:
а) культивирования рекомбинантной клетки-хозяина, содержащей вектор экспрессии, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту, как описано здесь, дополнительно содержащий нуклеотидную последовательность Ре, кодирующую химерный Ре-домен, имеющий аминокислотные остатки Ре-доменов +01 и Σ§03, и где ген РиТ8, кодирующий а-1,6-фукозилтрансферазу, рекомбинантной клетки-хозяина инактивирован; и
б) выделения антигенсвязывающего белка.
Такие способы получения антигенсвязывающих белков могут быть проведены, например, с использованием технологической системы АССКЕТАМАВ™, доступной от ΒίοΥα, Σηο. (Рппсе+п, N1), сочетающей технологические системы РОТЕЬЬЮЕЭТ™ и СОМРЬЕОЕОТ™, с получением антигенсвязывающего белка, имеющего как усиленную АЭСС-активность, так и усиленную СЭС-активность, повышенную по сравнению с в остальном идентичным моноклональным антителом без химерного Рс-домена, имеющего фукозу на олигосахариде.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий мутантную и химерную константную область тяжелой цепи, имеющий профиль гликозилирования, измененный таким образом, что антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию, например, где он имеет одну или более чем одну из следующих функций: усиленную АЭСС или усиленную СЭС. В одном воплощении мутации выбраны из положений 239, 332 и 330, например мутации выбраны из 82391), Т332Е и Л330Р. В другом воплощении константная область тяжелой цепи содержит по меньшей мере один домен СН2 +03 и один домен СН2 +01 В одном воплощении константная область тяжелой цепи имеет профиль гликозилирования, измененный таким образом, что соотношение фукозы и маннозы составляет 0,8:3 или менее, например антигенсвязывающий белок дефукозилирован, таким образом, что указанный антигенсвязывающий белок имеет усиленную эффекторную функцию, по сравнению с эквивалентным нехимерным антигенсвязывающим белком или с константной областью тяжелой цепи иммуноглобулина без указанных мутаций и измененного профиля гликозилирования.
Иммуноконъюгаты.
Также предложен иммуноконъюгат (взаимозаменяемо называемый конъюгатом антителолекарственное средство или АЭС), содержащий антигенсвязывающий белок по изобретению, как описано здесь, включая, без ограничения, антитело, конъюгированный с одним или более цитотоксическими агентами, такими как химиотерапевтический агент, лекарственное средство, агент, ингибирующий рост, токсин (например, белковый токсин, ферментативно активный токсин бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения или их фрагменты) или радиоактивный изотоп (т.е. радиоконъюгат).
Иммуноконъюгаты были использованы для местной доставки цитотоксических агентов, т.е. лекарственных средств, уничтожающих клетки или ингибирующих их рост или пролиферацию, при лечении рака (ЬатЬеЛ, I. (2005) Сигг. Ортюп ΐη РЬагтасо1оду 5:543-549; Υυ е1 а1., (2005) №а1иге Вю1есЬпо1оду 23(9): 1137-1146; Раупе О. (2003) ι 3:207-212; 8упдоз апд Ерепе1оз (1999) Апйсапсег КезеагсЬ 19:605-614; Νίαι+δαι-Ι)ιιν;·ι/ апд 8рппдег (1997) ,Ά4ν. Эгид Эе1+. Кет. 26: 151-172; патент США №4975278). Иммуноконъюгаты позволяют проводить направленную доставку лекарственной группировки в опухоль с ее накоплением в клетках опухоли, в случаях, когда системное введение неконъюгированных лекарственных средств может привести к неприемлемым уровням токсичности не только в отношении опухолевых клеток, подлежащих устранению, но и в отношении нормальных клеток (Вак1\уш е1 а1., Ьапсе1 (Маг. 15, 1986) рр. 603-05; ТЬогре (1985) АпЕЬоду Сагпегз О£ Оу1о1ох1с Адеп1з Ь Сапсег ТЬегару: А Ке\ле\у, ш Мопос1опа1 .АппЬосПез '84: Вю1од+а1 Апд СНшса1 АррНсайопз (А. РтсЬега е1 а1., едз) рр. 475-506). Согласно сообщениям в этих способах полезны как поликлональные антитела, так и моноклональные антитела (Ко^1апд е1 а1., (1986) Сапсег ^типок ПптшкЯИег. 21:183-87). Лекарственные средства, используемые в этих способах, включают дауномицин, доксорубицин, метотрексат и виндезин (Ко^1апд е1 а1., (1986) зирга). Токсины, используемые в конъюгатах антитело-токсин, включают бактериальные токсины, такие как дифтерийный токсин, растительные токсины, такие как рицин, низкомолекулярные токсины, такие как гелданамицин (Мапд1ег е1 а1 (2000) I. №а1. Сапсег ЫзО 92(19): 1573-1581; Мапд1ег е1 а1. (2000) Вюогдашс & Мед. СЬет. Ве11егз 10: 1025-1028; Мапд1ег е1 а1. (2002) Вюсоп]ида1е СЬет. 13:786791), майтансиноиды (ЕР 1391213; Ьш е1 а1.(1996) Ргос. №а11. Асад. 8сг и8А 93:8618-8623) и калихеамицин (Ьоде е1 а1. (1998) Сапсег Кез. 58:2928; Иттап е1 а1. (1993) Сапсег Кез. 53:3336-3342).
В одном воплощении настоящее изобретение включает иммуноконъюгаты, имеющие следующую общую структуру:
АВР - ((линкер)п - С1х)т, где АВР представляет собой антигенсвязывающий белок;
линкер либо отсутствует, либо представляет собой любой расщепляемый или нерасщепляемый
- 22 028220 линкер, описанный здесь;
С!х представляет собой любой цитотоксический агент, описанный здесь; п представляет собой 0, 1, 2 или 3; и т представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Примеры антител, связанных МС-линкером с ауристатинами, такими как ММАЕ и ММАР, приведены в следующих структурах:
В определенных воплощениях иммуноконъюгат содержит антигенсвязывающий белок, включая, без ограничения ими, антитело, и химиотерапевтический агент или другой токсин. Химиотерапевтические агенты, полезные при получении иммуноконъюгатов, описаны здесь. Ферментативно активные токсины и их фрагменты, которые могут быть использованы, включают А-цепь дифтерийного токсина, несвязывающие активные фрагменты дифтерийного токсина, А-цепь экзотоксина (Рзеиботопаз аегидтоза), А-цепь рицина, А-цепь абрина, А-цепь модессина, α-сарцин, белки А1еип1ез Гогбй, диантиновые белки, белки РЬу1о1аса атепсапа (РАР1, РАР11 и РАР-δ), ингибитор МотогФса сЬагапНа, курцин, кротин, ингибитор δараопа^^а оГйстайз, гелонин, митогеллин, рестриктоцин, феномицин, эномицин и трихотецены. См., например, АО 93/21232, опубликованную 28 октября 1993 года. Для получения радиоконъюгированных антител доступно множество радионуклидов. Примеры включают А1, Βί, I, 1п, Υ и 186Ке.
Антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению могут также быть конъюгированы с одним или более токсинами, включая, без ограничения, калихеамицин, майтансиноиды, доластатины, ауристатины, трихотецен, и СС1065, и производные этих токсинов, обладающие токсинной активностью. Подходящие цитотоксические агенты включают, без ограничения, ауристатин, включая довалин-валиндолаизолейнин-долапроин-фенилаланин (ММАР) и монометилауристатин Е (ММАЕ), а также эфирные формы ММАЕ, агент, связывающийся с малой бороздкой ДНК, агент, алкилирующий малую бороздку ДНК, ендиин, лекситропсин, дуокармицин, таксан, включая паклитаксел и доцетаксел, пуромицин, доластатин, майтансиноид и алкалоид барвинка. Конкретные цитотоксические агенты включают топотекан, морфолинодоксорубицин, ризоксин, цианоморфолинодоксорубицин, доластатин-10, эхиномицин, комбретастатин, калихеамицин, майтансин, ОМ-1, ОМ-4, нетропсин. Другие подходящие цитотоксические агенты включают антитубулиновые агенты, такие как ауристатин, алкалоид барвинка, подофиллотоксин, таксан, производное баккатина, криптофицин, майтансиноид, комбретастатин или доластатин. Антитубулиновые агенты включают диметилвалин-валин-долаизолейнин-долапроин-фенилаланин-пфенилендиамин (АРР), ММАР, ММАЕ, ауристатин Е, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин, УР-16, камптотецин, паклитаксел, доцетаксел, эпотилон А, эпотилон В, нокодазол, колхицины, колцемид, эстрамустин, цемадотин, дискодермолид, майтансин, ОМ-1, ΩΙ4-4 или элеутеробин.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство получали конъюгацией низкомолекулярного антитубулинового агента монометилауристатина Е (ММАЕ) или монометилауристатина Р (ММАР) с антителами. В случае ММАЕ линкер состоит из тиол-реактивного малеимида, капроилового спейсера, дипептида валин-цитруллин и п-аминобензилоксикарбонила, саморасщепляющейся фрагментирующейся группы. В случае ММАР используют малеимидокапроиловый линкер, устойчивый к протеазам. Процесс конъюгации приводит к гетерогенности связывания лекарственного средства с антителом, варьирующего как по числу лекарственных средств, связанных с каждой молекулой антитела (молярное отношение [МК]), так и по месту связывания. Наиболее распространенные разновидности представляют собой вещество с МК = 4; менее распространенные представляют собой вещества с МК 0, 2, 6 и 8. В целом, среднее МК лекарственного средства к антителу составляет приблизительно 4.
Получение иммуноконъюгатов.
Точками присоединения являются цистеины, полученные мягким восстановлением межцепочечных дисульфидных связей антитела, проводимым в то время, когда антитела иммобилизованы на аффинной смоле с белком О (что позволяет использовать большие избытки реагентов без промежуточных очисток).
- 23 028220
Во время иммобилизации большой избыток ТСЕР (трис-(2-карбоксиэтил)-фосфин) приводит к полному восстановлению межцепочечных дисульфидных связей, но не оказывает эффекта на связывание антитела со смолой.
Число тиолов на антитело, получаемых этим способом, зависит от источника и изотипа антител. Например, человеческие (и химерные мышь-человек) 1дО1 имеют 4 восстанавливаемых дисульфидных связи, что приводит к получению 8 тиолов при полном восстановлении, в то время как мышиные 1дО1 имеют 5 восстанавливаемых дисульфидных связей, что приводит к получению 10 тиолов. Если желательны АЭС с максимальной нагруженностью лекарственным средством (например, 10 лекарственных средств на антитело для мышиных 1дО1), то к иммобилизованным антителам можно просто добавить малеимидо-лекарственное средство-линкер в достаточном избытке для обеспечения полной конъюгации. Тем не менее, АОС с меньшим количеством лекарственных средств на антитело могут также быть получены из полностью восстановленных антител включением биологически инертного кэппинг-агента, такого как Ч-этилмалеимид (НЕМ), занимающего некоторые из доступных тиолов антитела. При одновременном добавлении малеимидо-лекарственного средства-линкера и кэппинг-агента к полностью восстановленному антителу и в большом избытке (по меньшей мере трехкратном) два малеимидных электрофила конкурируют за ограниченное число доступных тиолов. Таким образом, нагруженность лекарственным средством определяют относительные скорости взаимодействия лекарственного средствалинкера и кэппинг-агента с тиолами, и поэтому можно говорить, что она находится под кинетическим контролем. Относительные скорости взаимодействия малеимидо-лекарственных средств-линкеров значительно варьируют, и поэтому для получения панели АЭС с желаемым уровнем нагруженности лекарственным средством необходимо эмпирически определять молярное отношение лекарственного средства-линкера к НЕМ, присутствующему в реакционной смеси. Молярная фракция лекарственных средств-линкеров 80Ό-1006 (усММАЕ) и 8ΟΌ-1269 (тсММАР) в ЦЕМ-смесях. приводящих к получению АЭС с приблизительно 4 лекарственными средствами на антитело, приведены в табл. 2 для обычных изотипов человеческого и мышиного 1дО.
Ауристатины и доластатины.
В некоторых воплощениях иммуноконъюгат содержит антигенсвязывающий белок или антитело, конъюгированные с доластатинами или пептидными аналогами и производными доластатинов, ауристатинами (патенты США №5635483; 5780588). Показано, что доластатины и ауристатины препятствуют динамике микротрубочек, гидролизу ОТР и делению ядер и клеток ^оуке с1 а1. (2001) АпйтюгоЬ. АдеШз апб СЬетоШег. 45(12):3580-3584) и обладают противораковой (патент США № 5663149) и противогрибковой активностью (Рейй е1 а1. (1998) АпйтюгоЬ. АдепШ СЬетобюг. 42:2961-2965). Доластатиновая или ауристатиновая (пентапептидные производные доластатинов) лекарственная группировка может быть присоединена к антителу через вконец или С-конец пептидной лекарственной группировки (ν0 02/088172).
Типичные воплощения с ауристатинами включают лекарственные группировки с ^связанным монометилауристатином ОЕ и ΌΡ, раскрытые в Мопоте1Ьу1уаЬпе Сотроипбв СараЬ1е οί СопщдаЕоп ίο Ыдапбв, патент США №7498298, содержание которого положительным образом полностью включено посредством ссылки. Аббревиатура ММАЕ в том виде, как она здесь использована, относится к монометилауристатину Е. Аббревиатура ММАР в том виде, как она здесь использована, относится к довалин-валин-долаизолейнин-долапроин-фенилаланину.
Обычно пептидные лекарственные группировки могут быть получены образованием пептидной связи между двумя или более аминокислотами и/или пептидными фрагментами. Такие пептидные связи могут быть получены, например, методом жидкофазного синтеза (см. Е.8сЬгобег апб К.ЬиЬке, ТЬе Рерйбев, уо1ите 1, рр 76-136, 1965, Асабетю Ргевв), хорошо известным в области химии пептидов. Ауристатиновые/доластатиновые лекарственные группировки могут быть получены способами, описанными в следующих источниках: патент США №5635483; патент США №5780588; Рейй е1 а1. (1989) ί. Ат. СЬет. 8ос. 111:5463-5465; Рейй е1 а1. (1998) Апй-Сапсег Огид Ое51дп 13:243-277; Рейй О.В. е1 а1., 8уШЬев15, 1996, 719-725; и Рейй е1 а1. (1996) ί. СЬет. 8ос. Регкт Тгапв 15:859-863. См. также Оогошпа (2003) Νί Вю1есЬпо1. 21 (7):778-784; Мопоте1Ьу1уаЬпе Сотроипбв СараЬ1е оГ Сопщдайоп Ю Ыдапбв, патент США №7498298, заявка на который была подана 5 ноября 2004 г., полностью включенные таким образом посредством ссылки (где раскрыты, например, линкеры и способы получения монометилвалиновых соединений, таких как ММАЕ и ММАР, конъюгированных с линкерами). Биологически активные органические соединения, действующие как цитотоксические агенты, в частности пентапептиды, раскрыты в патентах США №6884869; 7498298; 7098308; 7256257; и 7423116. Моноклональные антитела, связанные с ММАЕ и ММАР, а также различными производными ауристатинов, и способы их получения описаны в патенте США №7964566.
Примеры ауристатинов включают ММАЕ и ММАР, структуры которых показаны ниже.
- 24 028220
ММАР
Майтансин и майтансиноиды.
Майтансиноиды являются ингибиторами митоза, которые действуют, ингибируя полимеризацию тубулина. Майтансин был впервые выделен из восточноафриканского кустарника Мау!епиз зегга!а (патент США №3896111). Затем было обнаружено, что некоторые микробы также образуют майтансиноиды, такие как майтансинол и С-3-эфиры майтансинола (патент США №4151042). Майтансиноидные лекарственные средства с высокой цитотоксичностью могут быть получены из ансамитоциновых предшественников, полученных ферментацией таких микроорганизмов, как Асйпозуппета. Способы выделения ансамитоцинов описаны в патенте США №6573074. Синтетический майтансинол и его производные и аналоги раскрыты, например, в патентах США №4137230; 4248870; 4256746; 4260608; 4265814; 4294757; 4307016; 4308268; 4308269; 4309428; 4313946; 4315929; 4317821; 4322348; 4331598; 4361650; 4364866; 4424219; 4450254; 4362663; и 4371533.
Конъюгаты антитело-майтансиноид получают химическим связыванием антитела с молекулой майтансиноида без существенного снижения биологической активности антитела или молекулы майтансиноида. См., например, патент США №5208020. Было показано, что в среднем 3-4 конъюгированных молекулы майтансиноида на антитело демонстрируют эффективное усиление цитотоксичности в отношении клеток-мишеней без отрицательного влияния на функцию или растворимость антитела, хотя предполагают, что даже одна молекула токсина на антитело будет усиливать цитотоксичность, по сравнению с применением антитела самого по себе. Майтансиноиды хорошо известны в данной области техники и могут быть синтезированы известными методиками или выделены из природных источников. Подходящие майтансиноиды раскрыты, например, в патенте США №5208020 и в других патентных и непатентных публикациях, упомянутых выше. Майтансиноиды представляют собой майтансинол и аналоги майтансинола, модифицированные в ароматическом кольце или в других положениях молекулы майтансинола, такие как различные эфиры майтансинола. Способы получения майтансиноидов для связывания с антителами раскрыты в патентах США №6570024 и 6884874.
Калихеамицин.
Антибиотики семейства калихеамицинов способны приводить к двухцепочечным разрывам ДНК в субпикомолярных концентрациях. Получение конъюгатов семейства калихеамицинов описано в патентах США №5712374, 5714586, 5739116, 5767285, 5770701, 5770710, 5773001, 5877296 (все из которых принадлежат Лшепеап Суапаш14 Сотрапу). Структурные аналоги калихеамицина, которые могут быть использованы, включают, без ограничения ими, .гамма.11, .альфа.21, .альфа.31, Ν-ацетил-.гамма. 11, РЗАС и .тета.11 (Нттап е! а1., Сапсег Кезеагсй 53:3336-3342 (1993), Ьо4е е! а1., Сапсег Кезеагсй 58:2925-2928 (1998) и указанные выше патенты США, принадлежащие Лтепсап Суапат14). Другим противоопухолевым лекарственным средством, с которым может быть конъюгировано антитело, является ОРА, представляющее собой антифолат. Как калихеамицин, так и РРА действуют внутриклеточно и плохо проходят через плазматическую мембрану. Поэтому проникновение этих агентов в клетки путем опосредованной антителами интернализации значительно усиливает их цитотоксические эффекты.
Другие цитотоксические агенты.
Другие противоопухолевые агенты, которые могут быть конъюгированы с антителами, включают ΙΑ'ΝΕ (бис-хлорэтил-нитрозомочевина), стрептозоицин, винкристин и 5-фторурацил, семейство агентов, известных как комплекс КБ-Е33288, описанный в патентах США №5053394, 5770710, а также эсперамицины (патент США №5877296).
Ферментативно активные токсины и их фрагменты, которые могут быть использованы, включают А-цепь дифтерийного токсина, несвязывающие активные фрагменты дифтерийного токсина, А-цепь экзотоксина (Рзеийотопаз аегидтоза), А-цепь рицина, А-цепь абрина, А-цепь модессина, альфа-сарцин, белки А1еип1ез ГогРп, диантиновые белки, белки Рйу!о1аса атепсапа (РАР1, ΡΑΡΙΙ и РАР-З), ингибитор МотогФса сйагапйа, курцин, кротин, ингибитор Зараопапа оШстайз, гелонин, митогеллин, рестрикто- 25 028220 цин, феномицин, эномицин и трихотецены. См., например, XVΟ 93/21232, опубликованную 28 октября 1993 г.
Согласно настоящему изобретению также предполагают иммуноконъюгат, образованный антителом и соединением с нуклеолитической активностью (например, рибонуклеазой или ДНКэндонуклеазой, такой как дезоксирибонуклеаза; ДНКазой).
Для селективного разрушения опухоли антитело может содержать высокорадиоактивный атом. Для получения радиоконъюгированных антител доступно множество радиоактивных изотопов. Примеры включают А!211, Ι131, Ι125, Υ90, Кс186, Кс188, 8т153, В1212, Р32, РЬ212 и радиоактивные изотопы Ьи. При использовании конъюгата для выявления он может содержать радиоактивный атом для сцинтиграфических исследований, например Тс99т или Ι123, или спин-метку для визуализации ядерного магнитного резонанса (ММК) (также известной как магнитно-резонансная визуализация, МК1), такую как йод123, йод-131, индий-111, фтор-19, углерод-13, азот-15, кислород-17, гадолиний, марганец или железо.
Радио- или другие метки могут быть включены в конъюгат известными способами. Например, может быть проведен биосинтез пептида, или он может быть синтезирован химическим аминокислотным синтезом с использованием подходящих аминокислот-предшественников, содержащих, например, фтор19 вместо водорода. Метки, такие как Тс99т или Ι123, Кс186, Кс188 и Ιη111, могут быть присоединены к пептиду через цистеиновый остаток. Иттрий-90 может быть присоединен через лизиновый остаток. Для включения йода-123 может быть применен способ ΙΟΌΟΟΒΝ (Ргаксг с! а1. (1978) ВюсНст. ВюрНув. Все. Соттип. 80: 49-57). Другие способы подробно описаны в Мопос1опа1 АпйЬобюв ίη НптиповстЦдгарНу (СНа1а1, СКС Ргсвв 1989).
Получение АЭС.
В конъюгатах антитело-лекарственное средство антитело может быть конъюгировано с цитотоксическим агентом непосредственно или через линкер. Подходящие линкеры включают, например, расщепляемые и нерасщепляемые линкеры. Расщепляемый линкер обычно поддается расщеплению во внутриклеточных условиях. Подходящие расщепляемые линкеры включают, например, пептидный линкер, расщепляемый внутриклеточной протеазой, такой как лизосомальная протеаза или эндосомальная протеаза. В типичных воплощениях линкер может представлять собой дипептидный линкер, такой как валин-цитруллиновый (уа1-сй) или фенилаланин-лизиновый (рНс-1ув) линкер. Другие подходящие линкеры включают линкеры, гидролизуемые при ρΗ менее 5,5, такие как гидразонный линкер. Другие подходящие расщепляемые линкеры включают дисульфидные линкеры.
Вг15!о1-Мусг5 8с|шЬЬ описали конкретные конъюгаты противоопухолевого лекарственного средства, расщепляемые лизосомальными ферментами. См., например, патент США №6214345. 8сай1с ОспсДсв опубликовали заявку на патент США 2003/0096743 и заявку на патент США 2003/0130189, где описаны п-аминобензиловые эфиры в агентах для доставки лекарственных средств. Линкеры, описанные в этих заявках, ограничены композициями, содержащими аминобензиловые эфиры.
Конъюгаты антигенсвязывающего белка и цитотоксического агента могут быть получены с использованием множества бифункциональных агентов для связывания с белками, таких как Ν-сукцинимидил3-(2-пиридилдитио)пропионат (8РЮР), сукцинимидил-4-(К-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (8МСС), иминотиолан ^Т), бифункциональные производные имидоэфиров (такие как диметиладипимидат-ИС1), активные эфиры (такие как дисукцинимидилсуберат), альдегиды (такие как глутаральдегид), бис-азидосоединения (такие как бис(п-азидобензоил)гександиамин), производные бис-диазония (такие как бис-(п-диазонийбензоил)этилендиамин), диизоцианаты (такие как 2,6-диизоцианат толуола) и биоактивные соединения фтора (такие как 1,5-дифтор-2,4-динитробензол).
Кроме того, линкер может состоять из одного или более линкерных компонентов. Типичные линкерные компоненты включают 6-малеимидокапроил (МС), малеимидопропаноил (МР), валинцитруллин (уа1-сй), аланин-фенилаланин (а1а-р1с), п-аминобензилоксикарбонил (РАВ), Νсукцинимидил-4-(2-пиридилтио)пентаноат ( 8РР), М-сукцинимидил-4-(Ы-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (8МСС) и Ы-сукцинимидил-(4-йодацетил)аминобензоат (’^АВ). Другие линкерные компоненты известны в данной области техники, и некоторые описаны здесь. См. также Мопотс!Ьу1уа1шс Сотроипбв СараЬ1с оР СоищдаДоп !о Ыдапбв, патент США №7498298, заявка на который была подана 5 ноября 2004 г., содержание которого таким образом полностью включено посредством ссылки.
Линкеры могут также содержать аминокислоты и/или аналоги аминокислот. Аминокислотные линкерные компоненты включают дипептид, трипептид, тетрапептид или пентапептид. Типичные дипептиды включают валин-цитруллин (ус или уа1-сй), аланин-фенилаланин (аР или а1а-р1с). Типичные трипептиды включают глицин-валин-цитруллин (§1у-уа1-сй) и глицин-глицин-глицин (§1у-§1у-§1у). Аминокислотные остатки, составляющие аминокислотный линкерный компонент, включают встречающиеся в природе аминокислотные остатки, а также минорные аминокислоты и не встречающиеся в природе аналоги аминокислот, такие как цитруллин. Аминокислотные линкерные компоненты могут быть разработаны и оптимизированы в отношении селективности их ферментативного расщепления определенным ферментом, например опухоль-ассоциированной протеазой, катепсином В, С и Ό или протеазойплазмином.
- 26 028220
Антигенсвязывающим белкам и антителам можно придать реакционную способность для конъюгации с линкерными реагентами. Нуклеофильные группы антител включают, без ограничения ими, (1) Νконцевые аминогруппы; (2) аминогруппы боковых цепей, например, лизина; (3) тиоловые группы боковых цепей, например цистеина; и (4) гидроксильные или аминогруппы сахаров, когда антитело гликозилировано. Амино-, тиоловые и гидроксильные группы нуклеофильны и способны взаимодействовать с образованием ковалентных связей с электрофильными группами линкерных группировок и линкерных реагентов, включая (1) активные сложные эфиры, такие как сложные эфиры ΝΉδ (Νгидроксисукцинимида), сложные эфиры НОВ! (гидроксибензотриазола), галогенформиаты и галогенангидриды; (2) алкил- и бензилгалиды, такие как галогенацетамиды; (3) альдегиды, кетоны, карбоксильные и малеимидные группы. Определенные антитела имеют восстанавливаемые межцепочечные дисульфидные связи, т.е. цистеиновые мостики. Антителам можно придать реакционную способность для конъюгации с линкерными реагентами обработкой восстанавливающим агентом, таким как ЭТТ (дитиотреитол). Каждый цистеиновый мостик будет таким образом образовывать, теоретически, два реакционноспособных тиоловых нуклеофила. Дополнительные нуклеофильные группы могут быть введены в антитела взаимодействием лизинов с 2-иминотиоланом (реагентом Трота), приводящим к превращению амина в тиол. Реакционноспособные тиоловые группы могут быть введены в антитело (или его фрагмент) введением одного, двух, трех, четырех или более цистеиновых остатков (например, получением мутантных антител, содержащих один или более искусственных цистеиновых аминокислотных остатков).
Антигенсвязывающие белки и антитела могут также быть модифицированы для включения электрофильных группировок, способных взаимодействовать с нуклеофильными заместителями линкерного реагента или лекарственного средства. Сахара гликозилированных антител могут быть окислены, например, перйодатными окисляющими агентами, с образованием альдегидных или кетонных групп, способных взаимодействовать с аминогруппой линкерных реагентов или лекарственных группировок. Получаемые иминные группы оснований Шиффа могут образовывать стабильную связь или могут быть восстановлены, например, боргидридными реагентами, с образованием стабильных аминных связей. В одном воплощении взаимодействие углеводной части гликозилированного антитела с галактозооксидазой или метаперйодатом натрия может привести к образованию в белке карбонильных (альдегидных и кетоновых) групп, способных взаимодействовать с подходящими группами лекарственного средства (Негтапзоп, Вюсоп)ида!е ТесЬпкщез). В другом воплощении белки, содержащие Ν-концевые сериновые или треониновые остатки могут взаимодействовать с метаперйодатом натрия, что приводит к образованию альдегида вместо первой аминокислоты (ОеодЬедап & §1гоН. (1992) Вюсоп)ида!е СЬет. 3: 138-146; патент США №5362852). Такие альдегиды можно подвергать взаимодействию с нуклеофилом лекарственной группировки или линкера.
Нуклеофильные группы лекарственной группировки включают, без ограничения ими, амино-, тиоловые, гидроксильные, гидразидные, оксимные, гидразинные, тиосемикарбазонные, гидразинкарбоксилатные и арилгидразидные группы, способные взаимодействовать с образованием ковалентных связей с электрофильными группами линкерных группировок и линкерных реагентов, включая (1) активные сложные эфиры, такие как сложные эфиры МН§, сложные эфиры НОВ!, галогенформиаты и галогенангидриды; (2) алкил- и бензилгалиды, такие как галогенацетамиды; (3) альдегиды, кетоны, карбоксильные и малеимидные группы.
В некоторых воплощениях линкер подвержен расщеплению расщепляющим агентом, присутствующим во внутриклеточной среде (например, в лизосоме, или эндосоме, или углублении на поверхности клетки). Линкер может представлять собой, например, пептидильный линкер, расщепляемый внутриклеточным ферментом пептидазой или протеазой, включая, без ограничения ими, лизосомальную или эндосомальную протеазу. Обычно длина пептидильного линкера составляет по меньшей мере две аминокислоты или по меньшей мере три аминокислоты. Расщепляющие агенты могут включать катепсины В и Э и плазмин, все из которых, как известно, гидролизуют дипептидные производные лекарственных средств, что приводит к высвобождению активного лекарственного средства внутри клеток-мишеней (см., например, ЭиЪотеЫк апй \Уа1кег 1999, РЬагт. ТЬегареийсз 83:67-123). Пептидилыные линкеры могут быть подвержены расщеплению ферментами, присутствующими в клетках. Например, может быть использован пептидильный линкер, расщепляемый тиол-зависимой протеазой катепсином-В, экспрессия которого высока в раковой ткани (например, линкер РЬе-Ьеи или 01у-РЬе-Ьеи-01у (§ЕЦ 1Э N0: 50)). Другие такие линкеры описаны, например, в патенте США №6214345. В определенных воплощениях пептидильный линкер, расщепляемый внутриклеточной протеазой, представляет собой линкер Уа1-СЬ или линкер РЬе-Ьуз (см., например, патент США №6214345, где описан синтез доксорубицина с линкером уа1-сЬ). Одно преимущество применения внутриклеточного протеолитического высвобождения терапевтического агента состоит в том, что конъюгированный агент обычно ослаблен и стабильность конъюгатов в сыворотке обычно высока.
В других воплощениях расщепляемый линкер рН-чувствителен, т.е. чувствителен к гидролизу при определенных значениях рН. Обычно рН-чувствительный линкер подвержен гидролизу в кислых условиях. Например, может быть использован кислотолабильный линкер, гидролизуемый в лизосоме (например, гидразон, семикарбазон, тиосемикарбазон, амид цис-аконитовой кислоты, ортоэфир, ацеталь, кеталь
- 27 028220 или тому подобное). (См., например, патенты США №5122368; 5824805; 5622929; ^иЬονсЬ^к апб Vа1ке^, 1999, РЬагт. ТЬегареибск 83:67-123; №\а11е еί а1., 1989, Вю1. СЬет. 264:14653-14661.) Такие линкеры относительно стабильны в условиях нейтрального рН, например, в крови, но нестабильны при рН менее 5,5 или 5,0, приблизительно при лизосомальном рН. В определенных воплощениях гидролизуемый линкер представляет собой тиоэфирный линкер (такой как, например, тиоэфир, присоединенный к терапевтическому агенту ацилгидразонной связью (см., например, патент США №5622929)).
В других воплощениях линкер подвержен расщеплению в восстановительных условиях (например, дисульфидный линкер). В данной области техники известно множество дисульфидных линкеров, включая, например, линкеры, которые могут быть получены с использованием δАΤА (Ы-сукцинимидил-5ацетилтиоацетата), δΓΏΓ (Ы-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионата), δР^В (Ы-сукцинимидил-3(2-пиридилдитио)бутирата) и δМРΤ (Ы-сукцинимидил-оксикарбонил-альфа-метил-альфа-(2пиридилдитио)толуола), δР^В и δМРΤ. (См., например, Т1югре еί а1., 1987, Сапсег Кек. 47:5924-5931; Vаν^ζуηсζак еί а1., 1п Iттиηοсοπ^идаίек: АηбЬοбу Сοπ^идаίек т Кабюипадегу апб ТЬегару οί Сапсег (С. V. ^де1 еб., Ох&гб и. Ргекк, 1987). См. также патент США №4880935.).
В других определенных воплощениях линкер представляет собой малонатный линкер (^οЬηкοη еί а1., 1995, Апбсапсег Кек. 15:1387-93), малеимидобензоильный линкер (Ьаи еί а1., 1995, В^οο^д-Меб-СЬет. 3(10):1299-1304) или 3'-Ы-амидный аналог (Ьаи еί а1., 1995, В^οο^д-Меб-СЬет. 3(10):1305-12).
Обычно линкер, по существу, нечувствителен к внеклеточной среде. При использовании здесь по существу, нечувствителен к внеклеточной среде в контексте линкера означает, что не более приблизительно 20%, типично не более приблизительно 15%, более типично не более приблизительно 10% и еще более типично не более приблизительно 5%, не более приблизительно 3% или не более приблизительно 1% линкеров в образце АЭС или производного АЭС подвержены расщеплению при нахождении АЭС или производного АЭС во внеклеточной среде (например, в плазме). Является ли линкер, по существу, нечувствителен к внеклеточной среде, можно определить, например, независимой инкубацией с плазмой (а) АЭС или производного АЭС (образец АЭС) и (б) равного молярного количества неконъюгированного антитела или терапевтического агента (контрольный образец) в течение предопределенного периода времени (например, 2, 4, 8, 16 или 24 ч) с последующим сравнением количества неконъюгированного антитела или терапевтического агента, присутствующего в образце АЭС с соответствующим количеством, присутствующим в контрольном образце, как измерено, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией.
В других воплощениях, не являющихся взаимоисключающими, линкер стимулирует интернализацию. В определенных воплощениях линкер стимулирует клеточную интернализацию при конъюгации с терапевтическим агентом (т.е. в форме группировки линкер-терапевтический агент АЭС или производного АЭС, как описано здесь). В других воплощениях линкер стимулирует клеточную интернализацию при конъюгации как с терапевтическим агентом, так и с антигенсвязывающим белком, или антителом, или их производным (т.е. в форме АЭС или производного АЭС, как описано здесь).
Множество линкеров, которые могут быть использованы в настоящих композициях и способах, описано в νθ 2004010957, озаглавленной Эгид Сοη^идаίек апб ТЬеи Ике Γογ Тгеабпд Сапсег, Ап АиЮ1ттипе Океаке ογ ап IηГесбοик Пкеаке, поданной 31 июля 2003 г., и предварительной заявке на патент США № 60/400403, озаглавленной Эгид Сοη^идаίек апб 1беб ике Γογ 1геаНпд сапсег, ап аиЮиптипе бкеаке ογ ап тГесбюик бкеаке, поданной 31 июля 2002 г. (содержание которых включено сюда посредством ссылки).
Альтернативно, слитый белок, содержащий антигенсвязывающий белок и цитотоксический агент может быть получен, например, рекомбинантными методиками или пептидным синтезом. Протяженность ДНК может включать соответствующие области, кодирующие две части конъюгата, либо расположенные рядом друг с другом, либо разделенные областью, кодирующей линкерный пептид, не нарушающий желаемых свойств конъюгата.
В другом воплощении антитело может быть конъюгировано с рецептором (таким как стрептавидин) для использования в предварительном целевом воздействии на опухоль, где конъюгат антителорецептор вводят пациенту с последующим удалением несвязанного конъюгата из кровообращения с использованием удаляющего агента, после чего вводят лиганд (например, авидин), конъюгированный с цитотоксическим агентом (например, радионуклеотидом).
Подразумевают, что термин антитело или его фрагмент, не являющиеся человеческими в том виде как он здесь использован, относится к антителам или их фрагментам, имеющим происхождение от любого вида, не являющегося человеком, где человеческий включает химерные антитела.
Термин донорное антитело относится к антителу (моноклональному и/или рекомбинантному), предоставляющему аминокислотные последовательности его вариабельных доменов, СОК, или его другие функциональные фрагменты или аналоги первому иммуноглобулину-партнеру, обеспечивая измененную область, кодирующую иммуноглобулин, в результате чего экспрессированное измененное антитело имеет антигенную специфичность и нейтрализующую активность, характерную для донорного антитела.
Термин акцепторное антитело относится к антителу (моноклональному и/или рекомбинантному),
- 28 028220 гетерологичному по отношению к донорному антителу, предоставляющему все (или любую часть, но предпочтительно все) аминокислотные последовательности, кодирующие его каркасные области тяжелой и/или легкой цепи и/или его константные области тяжелой и/или легкой цепи, первому иммуноглобулину-партнеру. Человеческое антитело представляет собой акцепторное антитело.
Подразумевают, что термин человеческая акцепторная последовательность в том виде как он здесь использован, относится к каркасной области антитела или ее фрагменту, содержащим аминокислотную последовательность каркасной области УН или УЬ, имеющей происхождение от человеческого антитела или ее фрагмента, или к консенсусной последовательности человеческой каркасной области, в которую могут быть включены СПК вида, не являющегося человеком.
Использованный здесь термин включение СИК или гипервариабельных участков включает любой способ расположения С'.ПК. не являющихся человеческими, в человеческой акцепторной каркасной области. Следует понимать, что это может быть осуществлено различными способами, например нуклеиновые кислоты, кодирующие желаемую аминокислотную последовательность, могут быть получены мутацией нуклеиновых кислот, кодирующих последовательность вариабельного домена, не являющегося человеческим, таким образом, что остатки его каркасных областей заменены остатками человеческой акцепторной каркасной области, или мутацией нуклеиновой кислоты, кодирующей последовательность человеческого вариабельного домена, таким образом, что СИК заменены остатками, не являющимися человеческими, или синтезом нуклеиновых кислот, кодирующих желаемую последовательность. В одном воплощении конечную последовательность получают компьютерным моделированием (ίη зШсо).
Далее настоящее изобретение описано только посредством примеров. Приложенная формула изобретения может включать обобщение одного или более чем одного из следующих примеров.
Примеры
Пример 1. Получение и селекция моноклональных антител.
1.1. Способы иммунизации.
Исходное мышиное тЛЬ против человеческого ВСМА СА8 было идентифицировано из гибридом, имеющих происхождение от мышей, иммунизированных полноразмерным человеческим ВСМА. Мышь ВАЬВ/с иммунизировали внутрибрюшинно с использованием 25 мкг рекомбинантного белка (гВСМА) в сочетании с СРА (полный адьювант Фрейнда). Мышь иммунизировали повторно три раза с интервалами продолжительностью один месяц с использованием 25 мкг полноразмерного белка гВСМА + 10 мкг стабильной эмульсии монофосфориллипида А (МРЬ-δΕ) (Сопха Согрогайоп, §еаб1е, \УА) и перед слиянием проводили повторную иммунизацию с использованием 30 мкг белка гВСМА внутривенно за 3 суток до слияния. Гибридомы получали и клонировали с использованием набора для клонирования гибридом С1опаСе11-НУ (§1етСе11 ТесНпойщеь Уапсоиуег, ВС) или с применением обычного способа. В обычном способе проводили слияние В-клеток из селезенок иммунизированных животных с миеломными клетками §р2/0 в присутствии РЕС (полиэтиленгликоль) (§1§та-А1бпсЬ, δΐ. Ьош8, МО). После инкубации в течение ночи слитые клетки высевали в серийном разведении в 96-луночные планшеты и проводили гипоксантин-аминоптерин-тимидиновую селекцию. Наличие антител против ВСМА в супернатантах гибридомных культур анализировали посредством ЕЫ§А и проточной цитометрии.
Исходное мышиное тАЬ против человеческого ВСМА §307118С03 было идентифицировано из гибридом, имеющих происхождение от мышей §1Ь (§№188 1ате8 ЬатЬей; швейцарские мыши, выведенные Джеймсом Ламбертом), иммунизированных химерной конструкцией рекомбинантный человеческий ВСМА/ТХРК§Р17-Рс (К&И 193-Рс) с применением способа К1ММ§ (быстрой иммунизации в нескольких местах). На 0 сутки 5 мкг белка на мышь эмульгировали в адъюванте А§02а и вводили в 2 местах сзади (над бедрами и над плечами) и под крупными лимфатическими узлами в 4 местах спереди. На 6 сутки и 11 сутки 2,5 мкг белка на мышь в адъюванте К1В1 вводили под крупными лимфатическими узлами в 4 местах спереди. На 14 сутки животных умерщвляли. Лимфатические узлы и селезенку выделяли, измельчали и проводили индуцированное РЕС1500 слияние соматических клеток с мышиными миеломными клетками Х63 АС8 653.СРР.Вс1-2.11 (ВюСа! 112754; К17209/58) при соотношении 3:1. Полученные при слиянии клетки высевали в 10 96-луночных планшетов и проводили их скрининг непосредственно из планшетов.
Исходное мышиное тАЬ против человеческого ВСМА §336105А07 было идентифицировано из гибридом, полученных идентичными иммунизациями. Лимфатические узлы и селезенку получали на 14 сутки, измельчали и проводили электрослияние СуФрике с мышиными миеломными клетками Х63 АС8 653.СРР.Вс1-2.11 (ВюСа! 112754; К17209/58) при соотношении 1:1. Полученные при слиянии клетки высевали в планшеты ОтшТгау, содержащие полутвердую среду, перед переносом в 10 96-луночных планшетов и скринингом непосредственно из этих планшетов через 5 суток.
Исходные мышиные тАЬ против человеческого ВСМА §332121Р02 и §332126Е04 были идентифицированы из гибридом, имеющих происхождение от мышей §1Ь, иммунизированных рекомбинантным Рс-слитым внеклеточным доменом человеческого ВСМА (4-53)ВСМА с применением способа К1ММ§ (быстрой иммунизации). На 0 сутки 5 мкг белка на мышь эмульгировали в адъюванте А§02а и вводили в 2 местах сзади (над бедрами и над плечами) и под крупными лимфатическими узлами в 4 местах спереди. На 6 сутки 5 мкг белка рекомбинантный ВСМА яванского макака-Рс на мышь в адъюванте К1В1
- 29 028220 вводили под крупными лимфатическими узлами в 4 местах спереди. На 11 сутки 2,5 мкг рекомбинантного человеческого ВСМА-Рс и 2,5 мкг рекомбинантного ВСМА яванского макака-Рс на мышь в адъюванте К1В1 вводили под крупными лимфатическими узлами в 4 местах спереди. На 14 сутки животных умерщвляли и клетки обрабатывали как при получении 8307118003.
Исходное мышиное тАЬ против человеческого ВСМА 8322110Ό07 было идентифицировано из гибридом, имеющих происхождение от мышей 8бЬ, иммунизированных рекомбинантным Рс-слитым внеклеточным доменом человеческого ВСМА (4-53) в комплексе с рекомбинантным человеческим Арп1 (К&И 5860-АР/СР), предварительно смешанными в молярном соотношении 1:1.
Мышей иммунизировали внутрибрюшинно с использованием 5 мкг комплекса Арп1/ВСМА яванского макака-Рс в РВ8 (натрий-фосфатный буфер), суспендированного в адъюванте К1В1, в дозе 100 мкл на мышь, иммунизировали повторно 3 раза с интервалами 3-4 недели с использованием 2,5 мкг комплекса Аргй/ВСМА яванского макака-Рс в РВ8, суспендированного в адъюванте К1В1, в дозе 100 мкл на мышь внутрибрюшинной инъекцией и перед слиянием иммунизировали еще раз тем же иммуногеном за 1 сутки до слияния, проводя обработку, как при получении 8307118003.
Исходные мышиные тАЬ против человеческого ВСМА 8335115001 и 8335122Р05 были идентифицированы из гибридом, имеющих происхождение от мышей 8бЬ, иммунизированных смесью рекомбинантного Рс-слитого внеклеточного домена человеческого ВСМА (4-53) и рекомбинантного Рс-слитого внеклеточного домена ВСМА яванского макака (4-52) с применением способа К1ММ8 (быстрой иммунизации в нескольких местах). На 0 сутки 2,5 мкг каждого белка на мышь эмульгировали в адъюванте А802а и вводили в 2 местах сзади (над бедрами и над плечами) и под крупными лимфатическими узлами в 4 местах спереди. На 6 сутки и 11 сутки 2,5 мкг каждого белка на мышь в адъюванте К1В1 вводили под крупными лимфатическими узлами в 4 местах спереди. На 14 сутки животных умерщвляли. Лимфатические узлы и селезенку выделяли, измельчали и проводили электрослияние СуЬориНе с мышиными миеломными клетками Х63 АО8 653.0РР.Вс1-2.11 (ВюСаЬ 112754; К17209/58) при соотношении 1:1. Полученные при слиянии клетки высевали в планшеты 0тшТгау, содержащие полутвердую среду, перед переносом в 32 96-луночных планшета и скринингом непосредственно из этих планшетов через 5 суток.
Пример 2. Гуманизация.
2.1. Клонирование вариабельных областей гибридомы СА8.
Из клеток гибридомы СА8 выделяли общую РНК, после чего кДНК-последовательности вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи получали полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (КТ-РСК). Прямой праймер для КТ-РСК представлял собой смесь вырожденных праймеров, специфичных в отношении лидерных последовательностей генов мышиных иммуноглобулинов, и обратный праймер был специфичен в отношении константных областей антитела. В данном случае использовали обратные праймеры, специфичные в отношении 1дО1, 1дО2а и 1дО2Ь, поскольку изотип был неизвестен. Для разработки праймеров проводили множественные выравнивания ДНК-последовательностей лидерных последовательностей мышиных генов УН и Ук.
2.2. Клонирование химерного СА8.
Экспрессионные ДНК-конструкции, кодирующие химерное антитело, получали бе поуо наращиванием перекрывающихся олигонуклеотидов, содержащих сайты рестрикции для клонирования в векторы экспрессии для клеток млекопитающих, а также человеческую сигнальную последовательность. Сайты рестрикции НшбШ и 8ре1 вводили в рамку домена УН, содержащую сигнальную последовательность, для клонирования в векторы экспрессии для клеток млекопитающих, содержащие человеческую константную область γ1. Сайты рестрикции НшбШ и ВвГ^1 вводили в рамку домена УЬ, содержащую сигнальную последовательность, для клонирования в вектор экспрессии для клеток млекопитающих, содержащий человеческую константную область каппа.
2.3. Клонирование гуманизированных вариантов СА8.
Экспрессионные ДНК-конструкции, кодирующие гуманизированные варианты антитела, получали бе поуо наращиванием перекрывающихся олигонуклеотидов, содержащих сайты рестрикции для клонирования в векторы экспрессии для клеток млекопитающих, а также человеческую сигнальную последовательность. Сайты рестрикции НшбШ и 8ре1 вводили в рамку домена УН, содержащую сигнальную последовательность, для клонирования в векторы экспрессии для клеток млекопитающих, содержащие человеческую константную область γ1. Сайты рестрикции НшбШ и В51\У1 вводили в рамку домена УЬ, содержащую сигнальную последовательность для клонирования в вектор экспрессии для клеток млекопитающих, содержащий человеческую константную область каппа.
2.4. Экспрессия рекомбинантных антител СА8 (включая определение количества антител).
Экспрессионными плазмидами, кодирующими тяжелые и легкие цепи, соответственно, транзиторно котрансфицировали клетки НЕК 293 6Е и проводили мелкомасштабную экспрессию с получением антитела. Определение количества антител проводили посредством ЕЫ8А. На планшеты для ЕЫ8А сорбировали антитело против человеческого 1дО (8бдта 13382) в концентрации 1 мг/мл и блокировали их блокирующим раствором (4% В8А в забуференном трис физиологическом растворе). Вносили различные разведения супернатантов тканевых культур и планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной тем- 30 028220 пературе. В планшет также вносили разведения известного контрольного антитела. Планшет отмывали в ТВ§Т (трис-забуференный физиологический раствор, содержащий Тмееп-20) и связывание выявляли добавлением меченного пероксидазой антитела против человеческой легкой цепи каппа (§1§та А7164) в разведении 1/1000 в блокирующем растворе. Планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре перед отмывкой в ТВ§Т. Планшет окрашивали добавлением ОРЭ-субстрата (о-фенилендиамин) (§1§та Р9187) и развитие окраски останавливали добавлением 2М Н2§О4. Оптическую плотность измеряли при 490 нм и калибровочную кривую строили с использованием данных, полученных при известных контрольных разведениях. Калибровочную кривую использовали для оценки концентрации антитела в супернатантах тканевых культур. Препараты антител большего масштаба очищали с использованием белка А и концентрации измеряли с использованием Иапобгор (Тйегто §с1епййс).
Таблица 1. Разработка гуманизированных вариантов вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи СА8
Г уманизированный УН Матрица Обратные мутации (нумерация КаЬа1)
ΰθ Прямой перенос ΟϋΗ νΗ СА8 на миниген ΙΟΗνΐ_69 + ΰΗ 1 Нет
Л ΰΟ Ο27Υ, 830Т
ΰ2 Л А93Т
ΰ3 ΰ2 А24С, К73Т
ΰ4 ΰ3 Μ48Ι, ν67Α
ΰ5 ΰ3 Ν99ϋ
ΰ6 ΰΟ Ν99ϋ
ΰ7 Л Ν99ϋ
ΰ8 ΰ2 Ν99ϋ
ΰ9 ΰ4 Ν99ϋ
Μ0 Прямой перенос ΟϋΠ VI СА8 на миниген ΙΟΚνΐ_39 + ΰΚ2 Нет
Μ1 Μ0 Ρ71Υ
М2 Μ1 Μ4Ι_, Κ45Ε
2.5. Получение дефукозилированных антител.
Для получения дефукозилированных антител клетки СНО Ώ044 М§705 ВгоШа котрансфицировали тяжелыми и легкими цепями, соответственно, и проводили масштабную экспрессию с получением антитела. Кратко, 30 мкг ДНК линеаризовали в течение ночи с использованием Ио11, ДНК осаждали этанолом и снова растворяли в буфере ТЕ (трис и этилендиаминтетрауксусная кислота). Из культуры получали 2,4х107 клеток ВгоШа Ώ044 и отмывали их в 14 мл подогретой РВ§-сахарозы. Клетки центрифугировали и осадок ресуспендировали в 1,6 мл РВ§-сахарозы. Половину (0,8 мл) указанных выше клеток, суспендированных в РВ§-сахарозе, вносили в кювету ВюКаб с 30 мкг линеаризованной ДНК (в 50 мкл буфера ТЕ). ВюКаб 0епеРи1§ег программировали на 380 В при емкости 25 мкФ и помещали в него кювету для электропорации. Полученные 850 мкл электропорированных клеток и ДНК добавляли к (80 мл) подогретой среде §РМ512 (содержащей феноловый красный, 2ХНТ (нуклеозиды), 01и1атах и добавку 0Лсо 4). В завершение, полученные 80 мл суспензии клеток переносили (150 мкл на лунку) в каждую лунку одного из 4 96-луночных планшетов. Через 48 ч среду меняли на свободную от нуклеозидов, удаляя приблизительно 130 мкл кондиционированной среды с ее заменой 150 мкл свежей селекционной среды §РМ512 (содержащей феноловый красный и 01и1атах). Каждые 3-4 суток 130-150 мкл кондиционированной среды удаляли и заменяли свежей селекционной средой. Проводили мониторинг лунок на предмет изменения окраски и анализировали в них концентрацию ^0, как обсуждено ранее.
2.6. Дополнительные антитела - клонирование вариабельных областей гибридом.
Из клеток гибридом §307118003, §332121Р02, §332126Е04, §322110Ώ07, §336105А07, §335115001 и §335122Р05 выделяли общую РНК. кДНК-последовательности вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи получали полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (КТ-РСК). Прямой праймер для КТ-РСК представлял собой смесь вырожденных праймеров, специфичных в отношении лидерных последовательностей генов мышиных иммуноглобулинов, и обратный праймер был специфичен в отношении константных областей антитела, в данном случае изотипа ^02а. Разработка праймеров была основана на способе, описанном 1опе§ и Вепб1§ (Вю/Тесйпо1о§у 9:88, 1991). Проводили КТ-РСК последовательностей обеих У-областей для обеспечения последующей верификации правильных последовательностей У-областей. Для продуктов У-областей, полученных посредством КТ-РСК, получали данные о последовательности ДНК.
2.7. Дополнительные антитела - клонирование химерных антител.
Экспрессионные ДН^конструкции, кодирующие химерные антитела, получали бе поуо РСК- 31 028220 клонированием 1пГи5ЮП АбтаШаде (С1опе1есЬ) РСК-продуктов У-генов в векторы экспрессии для клеток млекопитающих. Этот способ клонирования позволял проводить слияние мышиных вариабельных областей с константными областями Н-цепи и Ь-цепи каппа человеческого 1дО1.
2.8. 5307118003 - клонирование гуманизированных вариантов.
Клонирование проводили, как описано в разделе 2.3.
2.9. 5307118003 - экспрессия рекомбинантных антител.
Экспрессионными плазмидами, кодирующими соответствующие тяжелые и легкие цепи (приведенные в табл. 8 ниже), транзиторно котрансфицировали клетки НЕК 293 6Е и проводили мелкомасштабную экспрессию с получением антитела. Антитела очищали из супернатантов с использованием белка А и определяли их количество с использованием спектрофотометра Ыапобгор.
Пример 3. Конъюгация антител с усММАЕ и шсММАР с получением конъюгатов антителолекарственное средство (АЭС).
Суспензию смолы ОаттаЫпб Р1из Рго1ет О 5ерИагозе (ОЕ НеаИЬсаге) (75 мкл) вносили в каждую лунку фильтрационного планшета с глубокими лунками (объем 2 мл). Антитела, подлежащие конъюгации, группировали по виду и изотипу и в каждую лунку планшета переносили до 0,5 мг каждого антитела. Каждое антитело переносили в две отдельные лунки для получения двух конъюгатов, с лекарственными средствами-линкерами 50Ώ-1006 и 5ΟΏ-1269. Фильтрационный планшет затем встряхивали при 1200 об/мин в течение 2 ч при 5°С для связывания антител со смолой. Фильтрационный планшет затем центрифугировали при 500 д в течение 3 мин для обеспечения полного осаждения всех жидкостей и смолы на дно каждой лунки.
Связанные антитела затем восстанавливали добавлением 500 мкл 10 мМ ТСЕР в 100 мМ КРО4, 150 мМ ЫаС1, рН 7, 1 мМ НОТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и покачиванием в течение 30 мин при 22°С. После восстановления планшет центрифугировали еще раз для удаления раствора ТСЕР и затем отмывали с использованием РВ5 + 1 мМ ΕΏΤΑ, 1 мл на лунку. Отмывочный раствор удаляли центрифугированием и процедуру повторяли 3 раза, проводя в общей сложности 4 отмывки. Связанные и восстановленные антитела затем конъюгировали с использованием смеси ЫЕМ и лекарственного средствалинкера, полученной в соответствии с молярными долями, указанными в табл. 2.
Таблица 2
Антитело (вид/изотип) Восстанавливаемые дисульфидные связи Молярная доля 5СО-Ю06 Молярная доля 5СО-1269
Человеческий |ден 4 0,675 0,688
Мышиный 1дС1 5 0,500 0,586
Мышиный 1дС2а 5 0,500 0,586
Мышиный 1дС2Ь 6 0,463 0,481
* также для химерных мышиных/человеческих 1дО1
- 32 028220
Таким образом, для антител каждого вида/изотипа получали отдельные смеси НЕМ и лекарственного средства-линкера с использованием 10 мМ исходных растворов 8ΘΏ-1006 и 8ΘΏ-1269 с ЭМ80 (диметилсульфоксид) (см. табл. В) и ЫЕМ. Поэтому при смешивании в подходящем соотношении общая концентрация малеимида все равно составляла 10 мМ, и это значение использовали для вычисления объема раствора малеимида, вносимого в каждую лунку. Например, для мышиного ΙβΘ1 с 5 восстанавливаемыми дисульфидными связями (10 доступных тиолов в восстановленном состоянии) 0,5 мг антитела с молекулярной массой 150 кДа составляют 3,33 нмоль, что соответствует 33,3 нмоль тиолов. Таким образом, 3-кратный избыток составляет 100 нмоль общего малеимида или 10 мкл смеси 10 мМ лекарственного средства-линкераЖЕМ. Поэтому для конъюгата 8ΘΏ-1269 эту смесь будут получать с использованием 5,86 мкл 8ΘΏ-1269 и 4,14 мкл ЫЕМ. Смесь с малеимидом будут затем разводить в 500 мкл РВ8 перед добавлением к иммобилизованному восстановленному антителу. На практике, поскольку несколько антител каждого изотипа конъюгировали одновременно, для каждого изотипа получали один смешанный раствор 8ОЭ-1269ЖЕМ, умножая число лунок, содержащих этот изотип, на 10 мкл на лунку, с последующим разведением в объеме РВ8, равном 500 мкл, умноженным на число лунок. Сходным образом готовили в общей сложности восемь смесей лекарственное средство-линкерМЕМ, четыре с 8ΘΏ-1006 и четыре с 8ΘΏ-1269, и разводили их в РВ8. Эти смеси затем добавляли к восстановленным антителам (500 мкл на лунку) и планшет покачивали в течение 30 мин при 22°С. Планшет затем центрифугировали, как описано выше, для удаления избытка реакционного раствора, после чего отмывали его 4 раза с использованием РВ8, как описано ранее. Связанные АЭС затем элюировали, добавляя 200 мкл 50 мМ глицина, рН 2,5, в каждую лунку и покачивая планшет в течение 3 мин при 1200 об/мин. При покачивании в каждую лунку 1 мл собирающего планшета вносили 20 мкл нейтрализующего буфера (1 М фосфата калия, рН 7,4, 500 мМ ЫаС1, 0,2% Т^ееет-20). Затем АЭС элюировали в собирающий планшет центрифугированием при 1500 д в течение 6 мин. Собирающий планшет затем покачивали непродолжительное время для обеспечения полного смешивания с нейтрализующим буфером.
Концентрацию каждого АЭС затем определяли с использованием спектрофотометра для прочтения планшетов, перенося растворы в планшет для ИУ-анализа (Сοδίа^, модель 3635, Соттд) и измеряя оптическую плотность при 280 нм. Для обеспечения адекватной оценки концентрации АЭС в панели использовали средний коэффициент экстинкции ΙβΘ 1,45 мл мг-1 см-1. Для подтверждения успешной конъюгации способ НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография) белков с обращенной фазой (описанный ниже) применяли для оценки нагруженности изотипических контролей лекарственным средством. Для планшетов, содержащих гуманизированные варианты СА8, этот способ применяли для оценки нагруженности всех АЭС непосредственно.
В способе хроматографии белков с обращенной фазой для определения нагруженности лекарственным средством используют полимерную стационарную фазу РЬКР-8 (АдИе^ ТесЬгкРодгоз). Поскольку антитела были полностью восстановлены в процессе конъюгации, элюирование всех субъединиц антитела из колонки происходит в форме отдельных полипептидных цепей, что позволяет по отдельности оценивать субпопуляции видов легких и тяжелых цепей с различными уровнями нагруженности лекарственным средством. Таким образом, анализ этих данных позволяет вычислять среднюю нагруженность легкой цепи лекарственным средством и среднюю нагруженность тяжелой цепи лекарственным средством как независимые факторы, которые можно затем комбинировать для определения средней нагруженности антитела лекарственным средством, поскольку общеизвестно, что каждое антитело состоит из двух легких и двух тяжелых цепей. Условия хроматографии представляли собой следующее: колонка РКЬР-8, 1000 А (100 нм), 50x2,1 мм, размер частиц 8 мкм (АдПеШ: ТесЬгкРодгоз) с водой + 0,05% ТРА (трифторуксусная кислота) в качестве подвижной фазы А и ацетонитрилом + 0,01 % ТРА в качестве подвижной фазы В; элюирование с линейным градиентом от 27% В до 42% В за 12,5 мин.
Антитела против ВСМА конъюгировали с 8ΘΏ-1006 и 8ΘΏ-1269 в трех отдельных партиях на протяжении периода продолжительностью семь месяцев. В первой партии конъюгировали в общей сложности 29 антител (с получением 58 АЭС). Нагруженность каждого изотипического контроля лекарственным средством определяли РЬКР-хроматографией, и полученные данные представлены в табл. 3.
_ Таблица 3
Изотип Нагруженность ЗСЬ-ЮОб Нагруженность 5СЮ-1269
с1дС1 (контроль Р) 4,23 4,35
с1дС1 (контроль М) 4,42 4,41
т1дС1 4,26 4,04
т1дС2а 4,51 4,57
т!дС2Ь 4,39 4,18
Для второй партии конъюгировали еще 25 антител (с получением 50 АЭС). Нагруженность каждого изотипического контроля лекарственным средством снова определяли РЬКР-хроматографией, и полученные данные представлены в табл. 4.
Таблица 4
- 33 028220
Изотип Нагруженность 800-1006 Нагруженность 8СО-1269
с1дС1 3,96 3,78
т1дС1 3,95 3,32
т1дС2а 4,53 3,60
т!дС2Ь 4,32 3,49
В третьей партии конъюгировали 30 антител (с получением 60 АЭС), включая 13 гуманизированных вариантов СА8. В этой последней партии проводили определение нагруженности всех АЭС лекарственным средством, что показано на следующих двух планшетных схемах (табл. 5 и 6).
Таблица 5
Нагруженность лекарственным средством ' 2 ’ 3 ' 4 ' 5 ' $ ' 7 ' 3 9 : 10
3.7 4,0 3.6 3.8 3.8 3.5 3,9 2,8 3.8 3,8
3.7 3.6 3.5 3.7 4.0 3,4 3.7 3.3 3.8 3.9
3.6 3.8 3.5 3,7 3,6 3.3 3,8 4,7 3.8 3.7
3,4 3,6 3.6 3.9 3.9 3,4 3.2 4,8 3.8 3.9
•9 Л11 С-? 38 3,9 34 3.6 й» 3.* 3.7 3.4
вж® 4.0 Зь 3.5 К * ц 4> ι ·**» 3,8 3.7
же 3,6 3.4 * } 1 Е Н-4-- Ну 3.7 ίΚϋί
Нй 3,6 3.6 ΙΙίδΙβ
АЭС 300-1006 (νο-ΜΜΑΕ) АОС ЗСО-1269 (тс^ММАЕ) |
' 3.7 ' 3.8 ' 3.6 3.8 ' 3.4 ' 3.7 ' 3.8 3.7
' 4,1% ' 5,1% ' 3.4% 4.8% ' 2.8% ’ 8,5% ' 24.1% 3,4%
Таблица 6
— пДё<31 ............1.......... т1еО2а ..........2...... т1§02Ь ..........3 гуманизированные ηπΕβΟΙ ”.....с '...... т1^02а ...........7 ....... т^О2Ъ ...... 8 гуманизированные
4 5 9
А контроль контроль контроль СА816МС СА8Ж2 контроль контроль контроль СА816Ы0 СА813М2
В 5336106Б07 5336105А07 5336107008 СА816М1 СА8Ж0 53361061)07 5336105А07 5336107008 СА816М1 СА819М0
,с 5335115003 5335122Р05 5336104А09 СА816М2 ΟΑ8Σ9Μ1 5335115003 5335122Р05 5336104А09 СА816М2 СА819М1
Ώ 5335115001 5335128А12 5335107Н11 СА8 НМС СА8 ,’9М2 5335115001 5335128А12 5335107Ή11 СА8 Г7М0 СА819М2
Е 5335106Е08 тЕйЙЙЙ: 5335119Е11 СА8 ЛМ1 СА8 Рс ΕΝΞ 5335106Е08 11й!1Я 5335119Е11 СА8 Т7М1 САЗРсЕМН
Р а 5335132Е01 | 5341106 002 Л1ИВВ1 В5§ 1 СА8Г/М2 1 СА318М0 ОКГГ228785
н ιιιιιιΐϋ шиит | СА818М1 18Ю11! 1 СА818М1 ТТ*
АОС 800-1006 (νο-ΜΜΑΕ) 1 1 АОС ЗСО-1269 (тс-ММАЕ)
Средняя нагруженность лекарственным средством и %СУ (коэффициент вариации) указаны для серии каждого изотипа внизу. Нехарактерно большую вариабельность нагруженности лекарственным средством наблюдали для АЭС δΟϋ-1269, полученных с использованием антител т1§С2Ь; причина этого неясна. Кроме того, Рс-усиленные антитела СА8 обеспечивали несколько меньшие уровни нагруженности лекарственным средством, чем другие человеческие варианты СА8; по этой причине еще одно Рсусиленное СА8 конъюгировали в жидкофазной реакции для большего соответствия нагруженности лекарственным средством, полученной с использованием других антител.
Пример 4. Данные о связывании.
4.1. РМАТ-анализ связывания, демонстрирующий связывание химерного СА8 с клетками, экспрессирующими человеческий ВСМА или ВСМА яванского макака.
Криоконсервированные трансфицированные человеческим ВСМА, ВСМА яванского макака и отрицательные контрольные трансфицированные клетки НЕК293 восстанавливали из 1А2-\ранения (хранение в жидком азоте). Анализируемые лунки готовили с использованием человеческого химерного антитела СА8 в нескольких различных концентрациях, смешанного с НЕК293 с человеческим ВСМА, НЕК293 с ВСМА яванского макака и отрицательными контрольными трансфицированными клетками соответственно. Для выявления человеческого химерного СА8 вносили вторичный конъюгат против человеческого 1§С РМАТ В1ие. Анализируемые планшеты оставляли по меньшей мере на 90 мин перед считыванием результата с использованием устройства для прочтения планшетов АВ18200 (РМАТ).
Данный анализ продемонстрировал, что антитело СА8 в химерной форме хорошо связывается как с человеческим белком ВСМА, так и с белком ВСМА яванского макака, экспрессированными на клетках
НЕК293.
Результаты показаны на фиг. 1.
4.2. ЕБКА-эксперимент, демонстрирующий связывание химерного СА8 с рекомбинантным белком ВСМА.
- 34 028220
Анализировали связывание химерных антител СА8 с человеческим ВСМА и ВСМА яванского макака, экспрессированными в форме Рс-слитых белков. Человеческий ВСМА-Рс и ВСМА яванского макака-Рс сорбировали на планшеты для ЕЫ§А и планшеты блокировали с использованием В§А для уменьшения неспецифического связывания. Химерные антитела СА8 вносили в планшеты для ЕЫ§А с сорбированными человеческим ВСМА и ВСМА яванского макака в диапазоне концентраций от 5 мкг/мл до 0,1 мкг/мл. По необходимости, любое связанное человеческое химерное антитело СА8 выявляли с использованием вторичного антитела против человеческого 1дО, конъюгированного с НКР (пероксидаза хрена). Для окрашивания при ЕЫ§А вносили субстрат для НКР (ТМВ - тетраметилбензидин). Данный анализ продемонстрировал, что антитело СА8 связывается с рекомбинантными человеческим ВСМА и ВСМА яванского макака в ЕЫ§А-анализе.
Результаты показаны на фиг. 2.
4.3. В1асоге-эксперимент, демонстрирующий связывание антитела СА8 с белками ВСМА и ТАС1 с определением перекрестной реактивности в отношении белка ТАС1.
Вносили химерное антитело СА8 и иммобилизовали его на белке А. (Использовали дериватизированный сенсорный чип с белком А). Остаточное связывание с белком А блокировали введением высококонцентрированного раствора человеческого 1дО. Затем анализировали связывание растворов ВСМА-Рс, ТАС1-Рс или ВАРР-К-Рс с антителом. Эти 3 белка вносили последовательно, измеряя события связывания. Поверхность восстанавливали в промежутках между внесениями каждого белка.
Сенсограммы анализировали в программе Β^аеνа1иаΐ^оη. Двойное контрольное вычитание проводили для удаления из сенсографических кривых шума прибора и любого неспецифического связывания.
Данный анализ продемонстрировал, что СА8 было специфичным в отношении связывания с ВСМА, но не с ТАС1 и ВАРРК.
Связывание антитела СА8 с ВСМА-Рс, ТАС1-Рс и ВАРР-К-Рс наносили на график, как показано на фиг. 3.
4.4. Данные о связывании с клетками и их нейтрализации.
4.4.1. Связывание мышиных антител против ВСМА с клетками множественной миеломы и клетками, экспрессирующими ВСМА.
Клеточную линию множественной миеломы Н929 и трансфицированные клетки АКН77-НВСМА 10В5, экспрессирующие ВСМА, окрашивали мышиными 8332211Ό07, §3332121Р02 или §332126Е04 или мышиным изотипическим контролем в концентрации 5 мг/мл. Клеточную линию множественной миеломы Н929 окрашивали мышиным §307118003. Клетки инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре (КТ) и затем отмывали РАС§-буфером (РВ§ + 0,5% В§А + 0,1% азида натрия) для удаления несвязанного антитела. Клетки инкубировали с вторичным антителом против мышиного 1дО, меченным РЕ (фикоэритрин), в течение 15 мин при КТ и затем отмывали РАС§-буфером для удаления несвязанного антитела. Клетки анализировали посредством РАС§, выявляя антитело, связанное с клетками.
Результаты (фиг. 4) показали, что все 4 мышиных антитела связывались с клеточной линией множественной миеломы Н929 и три антитела, проанализированные с клетками АКН77, трансфицированными ВСМА, связывались с ними.
4.4.2. Кривая связывания химерного СА8 с клетками множественной миеломы, как определено посредством РАС§.
Панель клеточных линий множественной миеломы использовали для определения связывания химерного СА8. Клеточные линии Н929, ОРМ-2, 11Ν-3 и И266 окрашивали химерным СА8 или неродственным антителом (§уиад1з) в различных концентрациях в течение 20 мин при КТ. Клетки затем отмывали РАС§-буфером (РВ§ + 0,5% В§А + 0,1% азида натрия) для удаления несвязанного антитела. Клетки инкубировали с вторичным антителом против человеческого 1дО, меченным РЕ, в течение 15 мин при КТ и затем отмывали РАС§-буфером для удаления несвязанного антитела. Клетки анализировали посредством РАС§, измеряя значения средней интенсивности флуоресценции (МР1) для определения связывания.
Результаты показали, что химерное СА8 связывалось с клеточными линиями множественной миеломы Н929, ОРМ-2, 11Ν-3 и И266 дозозависимым образом (фиг. 5).
4.4.3. Связывание гуманизированного СА8 с клетками, трансфицированными ВСМА, как определено посредством РАС§.
Трансфицированные клетки АКН77-НВСМА 10В5, экспрессирующие ВСМА, или клетки Н929 окрашивали химерным СА8 или гуманизированными вариантами СА8, обозначенными 16М0, 16М1, 16М2, 19М0, 19М1, 19М2, в различных концентрациях в течение 20 мин при КТ. Клетки затем отмывали РАС§буфером (РВ§ + 0,5% В§А + 0,1% азида натрия) для удаления несвязанного антитела. Клетки инкубировали с вторичным антителом против человеческого 1дО, меченным РЕ, в течение 15 мин при КТ и затем отмывали РАС§-буфером для удаления несвязанного антитела. Клетки анализировали посредством РАС§, измеряя значения средней интенсивности флуоресценции (МР1) для определения связывания.
Результаты показали, что химерное СА8 и все проанализированные антитела, кроме 19М2, связывались с трансфицированными клетками АКН77-НВСМА 10В5, экспрессирующими ВСМА, и клетками Н929 дозозависимым образом (фиг. 6).
- 35 028220
4.5. Демонстрация способности СЛ8 и гуманизированного варианта 16М0 нейтрализовать связывание ВАРР или АРК1Р с рекомбинантным ВСМА.
Задача данного анализа состояла в оценке способности антитела СА8 и гуманизированного варианта 16М0 как в форме дикого типа, так и в афукозилированной (Ро!еШ§еп!) форме, в различных концентрациях нейтрализовать связывающую способность любого из лигандов ВСМА, ВАРР или АРК1Ь.
На 96-луночные плоскодонные планшеты в течение ночи сорбировали 1 мкг/мл раствор рекомбинантного человеческого ВСМА Рс 4-53 в РВ8. После стадии отмывки с использованием 0,05% Тмееп-20 планшеты блокировали 2%-ным раствором бычьего сывороточного альбумина в РВ8 в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшеты отмывали, как описано ранее, и 40 мкл каждого антитела (мышиного 1§О, мышиного СА8 и химерного СА8), начиная с 10 мкг/мл, титрование 1 в 2, в двух экземплярах, вносили в соответствующие лунки и проводили инкубацию в течение 1 ч при комнатной температуре. В соответствующие контрольные лунки вносили 40 мкл 2% В8А. В каждую лунку вносили 10 мкл рекомбинантного человеческого ВАРР (2149-ВР/СР, Κ&Ό 8у§1ет§) или рекомбинантного человеческого АРК1Р (5860-АР/СР, Κ&Ό 8у§1ет§) в концентрации 30 и 750 нг/мл соответственно, с получением конечной концентрации 6 и 150 нг/мл соответственно. В соответствующие контрольные лунки вносили эквивалентный объем 2%-ного В8А. Планшеты инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего их отмывали, как описано ранее. В соответствующие лунки вносили биотинилированное антитело против человеческого лиганда (ВАРР ВАР124 или АРК1Р ВАР884, Κ&Ό 8у§1ет§) в концентрации 50 нг/мл и проводили инкубацию в течение 1 ч. После стадии отмывки в каждую лунку вносили 50 мкл стрептавидина-НКР (АтегкНат ΕΡΝ4401) в разведении 1:4000 и проводили инкубацию в течение 30 мин при комнатной температуре. Процедуру отмывки повторяли еще раз с последующим внесением 100 мкл раствора тетраметилбензидинового субстрата (Т8665, 81§та) в каждую лунку. Планшеты инкубировали в течение 20-25 мин при комнатной температуре под фольгой. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 1М Н28О4. Оптическую плотность определяли при 450 нм с использованием устройства для прочтения 8ресКотах. См. фиг. 7А и Б.
В планшетном анализе нейтрализации связывания ВАРР или АРК1Р с ВСМА, вычисленные значения ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) для химерного СА8 составили 0,695 и 0,773 мкг/мл соответственно. Значения для гуманизированного 16М0 составили 0,776 и 0,630 нг/мл соответственно. Значения для Ро!еШ§еп1:-варианта 16М0 составили 0,748 и 0,616 нг/мл соответственно.
4.6. Эффект химерного СА8 и гуманизированного антитела 16М0 против ВСМА на индуцированное ВАРР или АРК1Р фосфорилирование ХРкВ в клетках Н929.
В одной группе экспериментов клетки Н-929 высевали в количестве 75000 клеток на лунку в 96луночный планшет в свободной от сыворотки среде. Химерное антитело СА8 вносили через 24 ч с получением конечных концентраций в лунках до 200 мкг/мл. Через десять минут к клеткам добавляли лиганд ВАРР или АРК1Р с получением конечных концентраций в лунках 0,6 или 0,3 мкг/мл соответственно. Через 30 мин клетки лизировали и уровни фосфорилированного ХкарраВ измеряли с применением М8Банализа рЖ'карраВ.
Химерное антитело СА8 против ВСМА нейтрализовало как индуцированную ВАРР, так и индуцированную АРК1Р клеточную ХкарраВ-сигнализацию в клетках Н-929. В клетках этого типа оно особенно активно нейтрализовало индуцированную ВАРР клеточную Х1карраВ-сигнализацию со средней 1С50 10 нМ в сравнении с 257 нМ для индуцированной АРК1Р клеточной Х£карраВ-сигнализации.
Усредненные данные 2 экспериментов.
1С50 составили 10 нМ для нейтрализации индуцированного ВАРР Х1карраВ и 257 нМ для нейтрализации индуцированного АРК1Р Х1карраВ (среднее 2 независимых экспериментов) и показаны в табл. 7.
Таблица 7
Антитело СА8 против ВСМА
1С50 для индуцированного ВАРР 1С50 для индуцированного АРР111_
мкг/мл нМ мкг/мл нМ
1,5 10 38,5 256,7
Другую группу экспериментов проводили с целью выяснения причин такого различия активности нейтрализации АРК1Р и ВАРР в клеточной системе. После обнаружения растворимой формы ВСМА план эксперимента был изменен с включением стадии отмывки клеток Н929 перед анализом для уменьшения влияния растворимого ВСМА (кВСМА) на связывание антитела. Клетки Н-929 отмывали 3 раза для удаления любого кВСМА и ресуспендировали в свободной от сыворотки среде. Ро!еШ§еп1-антитело 16М0 вносили в 96 луночный планшет с получением конечных концентраций в лунках до 100 мкг/мл вместе с лигандом ВАРР или АРК1Р с получением конечной концентрации в лунках 0,6 или 0,2 мкг/мл соответственно. Затем клетки Н-929 высевали в количестве 7,5х104 клеток на лунку в свободной от сыворотки среде. Через 30 мин клетки лизировали и уровни фосфорилированного ХкарраВ измеряли с применением М8Б-анализа рХРкарраВ. Приведены данные одного эксперимента. Каждая экспериментальная точка представляет собой среднее/стандартное отклонение двух повторов. Данные, полученные в
- 36 028220 этом эксперименте, показаны на фиг. 7В. 1С50 для ингибирования ВАРР- и АРК1Ь-сигнализации были определены как 0,91 и 2,43 мкг/мл соответственно.
4.7. Рго1еОп-анализ химерных и гуманизированных конструкций СА8 против ВСМА.
Начальный скрининг химерных и гуманизированных вариантов СА8 проводили с использованием Рго1еОп ХРК36 (Вюгай). Способ представлял собой следующее. Белок А иммобилизовали на чипе 01.С (Вюгай, каталожный номер 176-5011) путем взаимодействия, представляющего собой сочетание с первичным амином, затем на этой поверхности были захвачены варианты СА8 и рекомбинантный человеческий ВСМА (собственный или коммерческий от ϋδ Вю1о§1еа1, В0410) (только 2 эксперимент) пропускали над этой поверхностью в концентрации 256, 64, 16, 4, 1 нМ с использованием введения 0 нМ (т.е. буфера самого по себе) для двойного контроля кривых связывания, используемый буфер представляет собой буфер НВ8-ЕР. 50 мМ МаОН использовали для восстановления захватывающей поверхности. Данные анализировали с применением модели 1:1 с использованием аналитического программного обеспечения, включенного в Рго1еОп ХРК36. Эксперимент 1 соответствует первому скринингу гуманизированных вариантов СА8 (серии 10-15), а эксперимент 2 - второму скринингу гуманизированных вариантов СА8 (серии 15-19). Оба эксперимента проводили при 25°С.
Данные, полученные в эксперименте 1, изложены в табл. 8, а данные эксперимента 2 изложены в табл. 9. В эксперименте 2 для нескольких молекул (табл. 9) не удалось получить значений аффинности, измеримых посредством Рго1еОп; это было обусловлено скоростью диссоциации, выходившей за пределы чувствительности прибора в данном анализе; тем не менее, это показывает, что все эти молекулы прочно связывались с рекомбинантным человеческим ВСМА. Данные эксперимента 1 показывают, что некоторые конструкции не демонстрировали никакого связывания с рекомбинантным ВСМА яванского макака.
Таблица 8. Эксперимент 1 - кинетические анализы молекул против ВСМА с использованием рекомбинантного человеческого ВСМА
Собственный человеческий Собственный ВСМА яванского ВСМА макака
Наименование образца ка кй Κϋ (нМ) ка кй Κϋ (нМ)
Гуманизированное СА8 1СЛ ЛП υυινιυ 2,16Е+05 1.88Е-05 0,087 3.25Е+05 8.14Е-06 0,025
Гуманизированное СА8 Й5М2 2.67Е+05 3,21 Е-05 0,12 4.30Е+05 4.70Е-05 0,109
Гуманизированное СА8 Й5М1 2.97Е+05 4.32Е-05 0,145 4,81 Е+05 5,41 Е-05 0,112
Гуманизированное СА8 Й4М1 2.54Е+05 7.04Е-05 0,278 3.50Е+05 7,10Е-05 0,203
Гуманизированное СА8 Й4М2 2,51 Е+05 7.06Е-05 0,281 3.44Е+05 6,15Е-05 0,179
Гуманизированное СА8 ЮМ2 2.25Е+05 6.97Е-05 0,31 3.26Е+05 1,84Е-04 0,563
- 37 028220
Гуманизированное СА8 63М2 2.66Е+05 9,64Е-05 0,362 3,69Е+05 5,87Е-05 0,159
Гуманизированное СА8 60М1 2,31 Е+05 8,60Е-05 0,373 3,32Е+05 1,67Е-04 0,503
Гуманизированное СА8 60М0 2.45Е+05 1,06Е-04 0,435 3,58Е+05 2.32Е-04 0,648
Гуманизированное СА8 63М1 2.85Е+05 1.25Е-04 0,438 4.04Е+05 7.93Е-05 0,196
Гуманизированное СА8 62М2 2.05Е+05 9,87Е-05 0,482 2.98Е+05 3,17Е-05 0,106
Химерное СА8 2,41 Е+05 1.25Е-04 0,519 3,82Е+05 1,74Е-04 0,457
Гуманизированное СА8 ЮН л υ^ινι ι 2.04Е+05 1.72Е-04 0,842 2.96Е+05 6,46Е-05 0,218
Гуманизированное СА8 64М0 2.42Е+05 2.20Е-04 0,906 3,34Е+05 2.89Е-04 0,866
Гуманизированное СА8 Л М2 2,15Е+05 2.46Е-04 1,14 3,19Е+05 9,67Е-05 0,303
Гуманизированное СА8 63М0 2.08Е+05 2.85Е-04 1,37 2.93Е+05 1,54Е-04 0,526
Гуманизированное СА8 ЛМ1 2.27Е+05 3,43Е-04 1,51 З.ЗЗЕ+05 1,47Е-04 0,442
Гуманизированное СА8 62М0 1,95Е+05 3,77Е-04 1,94 2,81 Е+05 1,51 Е-04 0,538
Гуманизированное СА8 Л МО 1,78Е+05 5,02Е-04 2,82 2.47Е+05 2.10Е-04 0,849
Химерное 8307118003 4.75Е+05 1,95Е-03 4,11 Отсутствие анализируемого связывания
Гуманизированное 8307118003 НЗЬ1 4.69Е+05 2.28Е-03 4,86 Отсутствие анализируемого связывания
Гуманизированное 8307118003 НЗЬО 2.86Е+05 1.52Е-03 5,31 Отсутствие анализируемого связывания
Гуманизированное 8307118С03 Н21_0 3,78Е+05 2,41 Е-03 6,36 Отсутствие анализируемого связывания
Гуманизированное 8307118С03 Н21_1 3,38Е+05 2.15Е-03 6,37 Отсутствие анализируемого связывания
Гуманизированное 8307118С03 Н41_1 Отсутствие анализируемого связывания Отсутствие анализируемого связывания
Таблица 9. Эксперимент 2 - кинетические анализы молекул против ВСМА с использованием рекомбинантного человеческого ВСМА
- 38 028220
Для антител 18М0, 19М0, 18М1, 19М2, 17М2,15М0,17М1,17М0, 18М2, 19М1,15М2,15М1 скорость диссоциации выходила за пределы чувствительности анализа, поэтому данные не показаны.
4.8. В1Асоге-анализ химерных и гуманизированных конструкций СА8 против ВСМА (серии 17-19).
Белок А иммобилизовали на чипе СМ5 (ОЕ НеаИЬсаге, каталожный номер ВК-1005-30) путем взаимодействия, представляющего собой сочетание с первичным амином, и эту поверхность затем использовали для захвата молекул антител. Рекомбинантный человеческий ВСМА (ϋ5 Вю1о§1са1, В0410) использовали в качестве аналита в концентрации 256, 64, 16, 4 и 1 нМ. Восстановление захватывающей поверхности проводили с использованием 50 мМ \аО11. Двойной контроль всех кривых связывания обеспечивали введением буфера (т.е. 0 нМ) и данные анализировали с применением модели 1:1, включенной в аналитическое программное обеспечение Т100. Анализ проводили при 37°С с использованием НВ5-ЕР в качестве аналитического буфера.
Результаты показали, что анализируемые молекулы, за исключением .19М2, связываются с рекомбинантным человеческим ВСМА с аффинностью, сходной с аффинностью химерной молекулы. Данные, полученные в этом эксперименте, представлены в табл. 10.
Таблица 10. Кинетический анализ гуманизированных молекул против ВСМА с использованием рекомбинантного человеческого ВСМА
- 39 028220
4.9. В1Асоге-анализ химерных и гуманизированных конструкций СА8 16М0 и 19М0 против ВСМА. Белок А иммобилизовали на чипе СМ5 (ОЕ НеаННсаге, каталожный номер ВК-1005-30) путем взаимодействия, представляющего собой сочетание с первичным амином, и эту поверхность затем использовали для захвата молекул антител. Рекомбинантный человеческий ВСМА (И8 Вю1о§)са1, В0410) использовали в качестве аналита в концентрации 256, 64, 16, 4 и 1 нМ. Восстановление захватывающей поверхности проводили с использованием 50 мМ №011. Двойной контроль всех кривых связывания обеспечивали введением буфера (т.е. 0 нМ), данные анализировали с применением модели 1:1, включенной в аналитическое программное обеспечение Т100. Анализ проводили при 25 и 37°С для эксперимента 1 и только при 37°С для эксперимента 2 с использованием НВ8-ЕР в качестве буфера для анализа.
В обоих экспериментах 19М0 продемонстрировало наилучшую общую аффинность в отношении человеческого ВСМА. Данные, полученные в этом эксперименте, представлены в табл. 11.
Таблица 11. Кинетические анализы гуманизированных молекул против ВСМА с использованием человеческого ВСМА
Коммерческий человеческий ВСМА
25°С 37°С
Эксперимент 1 Эксперимент 1 Эксперимент 2
Образец ка кс! Κϋ (нМ) ка кс! Κϋ (нМ) ка кс! Κϋ (нМ)
69М0 1,59Е+06 3.38Е-05 0,021 3.75Е+06 1.58Е-04 0,042 3,62Е+06 1.89Е-04 0,052
66М0 1,01 Е+06 1,22Е-04 0,121 2.12Е+06 1,48Е-03 0,698 3,78Е+06 1.88Е-03 0,498
Химерное СА8 1,88Е+06 2.63Е-04 0,140 1.72Е+07 8.72Е-04 0,051 1,88Е+07 1.04Е-03 0,055
4.10. Рго1е0п-анализ новых химерных конструкций против ВСМА.
Начальный скрининг новых химерных вариантов из второй партии гибридом проводили с использованием Рго1е0п ХРК36 (Вюгаб). Способ представлял собой следующее. Белок А иммобилизовали на чипе ОБМ (Вюгаб, каталожный номер 176-5012) путем взаимодействия, представляющего собой сочетание с первичным амином, затем на этой поверхности захватывали варианты молекул против человеческого ВСМА, и пропускали рекомбинантный человеческий ВСМА (собственный) в концентрации 256, 64, 16, 4, 1 нМ с использованием введения 0 нМ (т.е. только буфера) для двойного контроля кривых связывания. Используемый буфер представляет собой буфер НВ8-ЕР. Восстановление захватывающей поверхности проводили с использованием 50 мМ №0Н. Данные анализировали с применением модели 1:1 с использованием аналитического программного обеспечения, включенного в Рго1е0п ХРК36. Эксперимент проводили при 25°С.
Данные, полученные в этом эксперименте, представлены в табл. 12.
Таблица 12. Кинетические анализы гуманизированных молекул против ВСМА с использованием человеческого ВСМА
Собственный человеческий ВСМА
Наименование образца ка кб Κϋ (нМ)
8332110007 3,11Е+05 3,77Е-03 12,100
8332121Е02 3,73Е+05 6,45Е-03 17,300
Пример 5. Анализы цитотоксичности.
5.1. АЭСС-активность химерного СА8 и дефукозилированного химерного варианта СА8 в отношении клеток АКН77, экспрессирующих ВСМА.
Человеческие натуральные клетки-киллеры (ИК) инкубировали с меченными европием клеткамимишенями АКН77 (10В5), трансфицированными ВСМА, в присутствии различных концентраций антитела при отношении Е:Т 5:1 в течение 2 ч. Измеряли высвобождение европия из клеток-мишеней и вычисляли специфичный лизис.
Результат. Химерное СА8 и дефукозилированное химерное СА8 лизировали клетки-мишени, экспрессирующие ВСМА, посредством АЭСС. Дефукозилированное химерное антитело продемонстрировало более высокую АЭСС-активность, как определено по более высокому проценту лизиса, полученному при использовании всех проанализированных клеток-мишеней, и в десять раз более низкой ЕС50 при использовании линии клеток-мишеней 10В5 с высокой экспрессией ВСМА, по сравнению с исходным химерным антителом. См. фиг. 8А и Б.
5.2. АЭСС-активность гуманизированных антител СА8 с использованием клеток-мишеней АКН77, экспрессирующих ВСМА, и РВМС в качестве эффекторов.
Человеческие РВМС инкубировали с меченными европием клетками-мишенями АКН77 (10В5), трансфицированными ВСМА, в присутствии различных концентраций гуманизированных вариантов антитела СА8 (от 5 до 0,005 мкг/мл) при отношении Е:Т 5:1 в течение 2 ч. Измеряли высвобождение ев- 40 028220 ропия из клеток-мишеней и вычисляли специфичный лизис.
Результат.
Результат: все серии гуманизированных вариантов СА8 15, 16, 17 18 и 19 продемонстрировали дозозависимую АРСС-активность против клеточной линии АКН77 10В5 с высокой экспрессией ВСМА. АРСС была на сходном уровне с АРСС, выявленной в экспериментах с использованием химерной молекулы СА8 См. фиг. 9.
5.3. АРСС-активность химерных §322110Р02, §322110Р07 и §307118003 и гуманизированного §307118003 Н3Р0 против клеток АКН77 10В5, экспрессирующих ВСМА, с использованием очищенных ИК-клеток в качестве эффекторных клеток.
Человеческие натуральные клетки-киллеры (ИК) инкубировали с меченными европием клеткамимишенями АКН77 (10В5), трансфицированными ВСМА, в присутствии различных концентраций антитела при отношении Е:Т 5:1 в течение 2 ч. Измеряли высвобождение европия из клеток-мишеней и вычисляли специфичный лизис.
Результат: все 4 проанализированных антитела продемонстрировали АРСС-активность против клеток АКН77 10В5. См. фиг. 10.
5.4. Активность конъюгатов антитело-лекарственное средство (АРС) АРС химерного СА8.
Измерение АРС-активности химерного антитела СА8, конъюгатов антитело-лекарственное средство химерное СА8-тсММАР и конъюгатов антитело-лекарственное средство химерное СА8усММАЕ против человеческих клеточных линий множественной миеломы. Клеточные линии множественной миеломы обрабатывали конъюгатами антитело-лекарственное средство химерного СА8 для определения концентраций АРС, необходимых для ингибирования роста и гибели клеток.
Анализируемые конъюгаты антитело-лекарственное средство вносили в лунки, содержащие клетки множественной миеломы, в концентрациях в диапазоне от 1 мкг/мл до 5 нг/мл. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 96 ч, после чего количество жизнеспособных клеток определяли с применением Се11 1йге 01о. Неконъюгированное химерное антитело СА8 не продемонстрировало существенной активности, ингибирующей рост, при проанализированных концентрациях антитела. Конъюгат антителолекарственное средство химерное СА8-тсММАР продемонстрировал более высокую активность, ингибирующую рост, чем конъюгат антитело-лекарственное средство химерное СА8-усММАЕ, у всех 4 проанализированных клеточных линий множественной миеломы. См. фиг. 11 и табл. 13.
Таблица 13. Значения ГО50, представленные в нг/мл, для конъюгатов антитело-лекарственное средство химерное СА8-усММАЕ и химерное СА8-тсММАР у 4 различных клеточных линий множественной миеломы
Клеточные линии множественной миеломы 1С50 (нг/мл)
«Химерное СА8- νοΜΜΑΕ» «Химерное СА8- тсММАЕ»
ΝΟΙ-Η929 29,5 8,8
ΙΙ266-Β1 18,9 9,7
ΰΰΝ3 21,8 12,4
ОРМ2 92,7 58,1
5.5. Измерение активности, останавливающей клеточный цикл, химерного антитела СА8, конъюгатов антитело-лекарственное средство химерное СА8-тсММАР и конъюгатов антителолекарственное средство химерное СА8-усММАЕ против человеческой клеточной линии множественной миеломы Н929.
Для определения механизма, посредством которого конъюгаты антитело-лекарственное средство (АРС) химерного СА8 приводят к ингибированию роста клеток множественной миеломы, проводили мониторинг клеточного цикла клеток ИСРН929, измеряя содержание ДНК в клетках окрашиванием фиксированных клеток йодидом пропидия в нескольких временных точках после обработки химерным антителом СА8 и АРС химерного СА8.
При анализируемой концентрации АРС химерного СА8 (50 нг/мл) АРС химерное СА8-тсММАР приводил к выраженной остановке клеточного цикла в фазе 02/М (содержание ДНК 4п) с максимальным эффектом через 48 ч. В более поздние моменты времени 48, 72 и 96 ч, обработка АРС химерное СА8тсММАР приводила к накоплению популяции клеток с содержанием ДНК менее 2п, что означает гибель клеток. В анализируемой концентрации 50 нг/мл АРС химерное СА8-усММАЕ не оказывало существенного эффекта на остановку клеточного цикла в фазе 02/М или накоплению суб-01-клеток. См. фиг. 12.
5.6. Окрашивание фосфогистона-Н3 (Тйг11) как маркера остановки митоза, индуцированной конъюгатом антитело-лекарственное средство химерное СА8-тсММАР и конъюгатом антителолекарственное средство химерное СА8-усММАЕ.
Для определения того, является ли накопление клеток с содержанием ДНК 4п специфичным ре- 41 028220 зультатом остановки митоза, индуцированной АБС химерного СА8, клетки ΝΟΙ-Η929 окрашивали антителом против фосфогистона-Н3 после обработки возрастающими концентрациями неконъюгированного химерного СА8, химерного СЛ8-νсММЛΒ или химерного СЛ8-тсММАР в течение 48 ч.
Обработка АБС химерного СА8 приводила к дозозависимому накоплению клеток ΝΟΙ-Η929 с положительным окрашиванием на 65сгохк11-гистон Н3 (ТИг11), специфичный маркер митотических клеток. АБС химерное СЛ8-тсММЛР приводил к накоплению 65сгохЫ1-гистон-Н3-положительных клеток при меньших концентрациях, чем АБС химерное СЛ8-νсММЛΒ. См. фиг. 13.
5.7. Измерение апоптоза у клеток Νί'Ί-11929 в ответ на АБС химерного СА8 окрашиванием на аннексин-У.
Для определения того, является ли накопление клеток с содержанием ДНК менее 2п специфичным результатом апоптоза, индуцированного АБС химерного СА8, клетки Νί'Ί-11929 окрашивали антителом против аннексина-У после обработки возрастающими концентрациями неконъюгированного химерного СА8, химерного СЛ8-νсММАΒ или химерного СЛ8-тсММАР в течение 48 ч. Обработка АБС химерного СА8 приводила к дозозависимому накоплению клеток Νί'Ί-11929 с положительным окрашиванием на аннексин-У, специфичный маркер апоптоза. АБС химерное СА8-тсММАР приводил к накоплению аннексин-У-положительных клеток при меньших концентрациях, чем АБС химерное СА8усММАЕ. См. фиг. 14.
5.8. Активность конъюгатов антитело-лекарственное средство (АБС) конъюгатов антитело против ВСМА-лекарственное средство гуманизированных вариантов СА8.
Клетки высевали в 96-луночные планшеты (4000 клеток на лунку в 100 мкл КРМI + 10% РВ8). Антитело само по себе или АБС вносили через 6 ч после высева клеток и планшеты инкубировали в течение 144 ч. Ингибирование роста в присутствии антител или АБС измеряли через 144 ч с применением Сс1Ш!сгО1о. Экспериментальные точки отражают среднее трех Сс1Ш!сгО1о-измерений. Планки погрешностей отражают стандартную ошибку.
Клеточные линии множественной миеломы Νί'Ί-11929 и ОРМ2 обрабатывали конъюгатами антитело против ВСМА-лекарственное средство гуманизированного СА8 для определения концентраций АБС, необходимых для ингибирования роста и гибели клеток. Формы конъюгатов антителолекарственное средство этих антител с тсММАР и усММАЕ продемонстрировали существенную активность, ингибирующую рост, по сравнению с соответствующей активностью химерного СА8. Вариант 16М0 продемонстрировал более высокую активность, чем химерное антитело, у клеток Н929 и клеток ОРМ2, и данные показаны на фиг. 15. Конъюгат антитело-лекарственное средство с тсММАР продемонстрировал более высокую активность, ингибирующую рост, чем конъюгат антитело-лекарственное средство с усММАЕ для всех антител у обеих проанализированных клеточных линий. Результаты по всем гуманизированным вариантам показаны в табл. 14.
Таблица 14. Значения Юц, представленные в нг/мл, для конъюгатов антитело против ВСМА-лекарственное средство у клеток Νί'Ί-11929 и Б266-В1 ΝΟΙ-Η929 ОРМ2 тсММАР усММАЕ тсММАР усММАЕ
Средняя 1С50 (нг/мл) Средняя 1С50 (нг/мл) Средняя 1С50 (нг/мл) Средняя 1С50 (нг/мл)
Химерное СА8 11,64 37,96 57,04 80,01
СА8 ΰ6Μ0 5,97 27,67 87,22 121,2
СА8 ΰ6Μ1 14,6 51,89 205,6 239,9
СА8 ΰ6Μ2 9,5 39,71 112,9 144,7
СА8 ΰ7Μ0 18,97 52,25 93,27 127,1
СА8 ΰ7Μ1 17,87 43,97 95,35 107,5
СА8 ΰ7Μ2 31,63 55,13 102,6 115,9
СА8 ΰ8Μ0 15,67 59,94 89,95 132
СА8 ΰ8Μ1 17,04 46,55 82,96 115,8
СА8 ΰ8Μ2 15,08 55,98 72,63 124,5
СА8 ΰ9Μ0 14,95 48,5 58,6 109,8
СА8 ΰ9Μ1 15,19 55,1 55,88 115
СА8 ΰ9Μ2 20,87 55,77 80,35 111,7
5.9. Активность конъюгатов антитело-лекарственное средство (АБС) других конъюгатов мышиное антитело против ВСМА-лекарственное средство.
Клетки высевали в 96-луночные планшеты (4000 клеток на лунку в 100 мкл КРМI + 10% РВ8). Антитело или АБС вносили через 6 ч после высева клеток и планшеты инкубировали в течение 144 ч. Ингибирование роста в присутствии АБС измеряли через 144 ч с применением Сс1Ш!сгО1о. Показаны средние трех Сс1Ш!сгО1о-измерений. Табл. 15а и 15б относятся к экспериментам, проведенным в разное
- 42 028220 время с различными сериями антител. Для анализа антител, показанных в табл. 15а, использовали клеточные линии множественной миеломы ЫС1-Н929 и И266-В1.
Формы конъюгатов антитело-лекарственное средство мышиных антител 5322110007, 5332121Р02 и 5332136Е04 с тсММАР и усММАЕ продемонстрировали существенную активность, ингибирующую рост. Конъюгат антитело-лекарственное средство с тсММАР продемонстрировал более высокую активность, ингибирующую рост, чем конъюгат антитело-лекарственное средство с усММАЕ со всеми активными проанализированными мышиными антителами против ВСМА. Значения 1С50 показаны в табл. 15а. Кривые дозовой зависимости для этих трех антител, а также 5107118003, показаны на фиг. 16. Планки погрешностей отражают стандартную ошибку. Для анализа антител, показанных в табл. 15б, клетки NСI-Н929, И266-В1, ЛКЗ и ОРМ2, обрабатывали различными сериями конъюгатов мышиное антитело против ВСМА-лекарственное средство для определения концентраций АЭС, необходимых для ингибирования роста и гибели клеток. Значения 1С50 показаны в табл. 15б. Все 5 антител, показанные в таблице, обладали существенной АЭС-активностью.
Таблица 15а. Значения 1С50, представленные в нг/мл, для конъюгатов антитело против ВСМА-лекарственное средство у клеток ЫС1-Н929 и И266-В1
1С50 (нг/мл)
Антитело ΝΟΙ-Η929 ΙΙ226-Β1
νοΜΜΑΕ тсММАР νοΜΜΑΕ тсММАР
т1дС1 5322110007 28,4 6,7 53,3 33,3
т1дС1 5332121Е02 24,5 7 2,3 2,5
т1дС1 5332126Е04 46,8 9,7 27,1 10,6
Таблица 15б. Значения 1С50, представленные в нг/мл, для конъюгатов антитело против ВСМА-
5.10. АЭСС-активность конъюгированного афукозилированного 16М0 (Ро1еШ§еп1).
Афукозилированное 16М0, конъюгированное с ММАЕ или ММАР, тестировали в анализах АЭСС с использованием клеток, трансфицированных ВСМА, для подтверждения того, что его АЭСС-активность не была снижена в результате конъюгации. Меченные европием клетки АВН77-10В5 инкубировали с различными VТ и Ро1еШ§еп1-антителами 16М0 против ВСМА в концентрациях до 10000 нг/мл в течение 30 мин перед добавлением РВМС (отношение РВМС: клетки-мишени 50:1). Через два часа отбирали аликвоты клеточных сред и смешивали их с усиливающим раствором. После 30 мин на шейкере для планшетов проводили мониторинг высвобождения европия с использованием устройства для прочтения множества меток Ую1ог 2 1420. Экспериментальные точки отражают среднее трех значений. Эти данные получены в 2 экспериментах.
Значимых различий АЭСС-активности неконъюгированных и АЭС-форм 16М0 Ро1еШ§еп1 не было. В тот же эксперимент был включен вариант 16М0 дикого типа для сравнения активности с афукозилированным вариантом. Как и следовало ожидать, дефукозилирование приводило к меньшей ЕС50 и большему максимальному лизису. С Рс-дефектной формой 16М0 лизиса не наблюдали (фиг. 17).
5.11. АОСС-активность афукозилированного 16М0 у клеточных линий ММ.
Человеческие РВМС инкубировали с клетками-мишенями множественной миеломы при отношении Е:Т 50:1 в присутствии различных концентраций афукозилированного (Ро1еШ§еп1) 16М0. Через 18 ч процент клеток-мишеней, оставшихся в смеси эффекторных клеток и клеток-мишеней, измеряли посредством РАС5 с использованием флуоресцентно меченного антитела против СО138 для выявления клетокмишеней и вычисляли процент лизиса. Так проводили несколько экспериментов.
Ро1еШ§еп1-антитело 16М0 продемонстрировало А(ЭСС-активность против всех пяти проанализированных линий клеток-мишеней множественной миеломы. Этот анализ был важен, поскольку более ран- 43 028220 ние исследования были проведены с использованием трансфицированных клеток.
Результаты показаны на фиг. 18. Полный набор данных с несколькими донорами показан в табл. 16.
Все активности были сходны с активностями, выявленными с использованием трансфицированных клеток. АЭСС-активность не была непосредственно связана с поверхностной экспрессией ВСМА этими клеточными линиями.
Таблица 16. Значения ЕС50, полученные в 13 независимых анализах с использованием 11 доноров (обозначенных А-К) в пяти клеточных линиях множественной миеломы
Донор ЕС50 (нг/мл)
Н929 ΒΡΜΙ 8226 ΰΰΝ-3 ΟΡΜ-2 ΙΙ266
А 1,43 ΝΑ 1,64 ΝΑ ΝΑ
В 0,57 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
С 0,73 ΝΑ 1,01 ΝΑ ΝΑ
С 1,81 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
А 2,05 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ϋ ΝΑ 4,09 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Е ΝΑ ΝΑ 14,4 ΝΑ ΝΑ
Р 2,18 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
е ΝΑ ΝΑ 26,3 ΝΑ ΝΑ
н 4,79 ΝΑ 111,3 ΝΑ ΝΑ
1 ΝΑ ΝΑ 40,1 ΝΑ ΝΑ
ΰ 2,19 20,4 4,89 ΝΑ ΝΑ
к Νϋ Νϋ 4,52 4,15 9,04
Пример 6. Данные, полученные с использованием ксенотрансплантатов.
6.1. Анализировали мышиные ксенотрансплантаты человеческих клеточных линий ММ для подтверждения того, что активность антител, выявленную ΐη νΐΐΐΌ, можно также продемонстрировать ΐη уАо. Клеточная линия, выбранная для ксенотрансплантационных исследований, представляла собой ЫС1Н929, чувствительную к АЭС и АЭСС-лизису ΐη νΐΐΐΌ. Исследования проводили у мышей с ослабленным иммунитетом СВ.17 8СРЭ, у которых не было Т- и В-клеток, но были сохранены ΝΚ-клетки, обеспечивающие АЭСС-активность. Тем не менее, следует отметить, что несмотря на то, что человеческий 1дС1 может связываться с мышиными Рс-рецепторами, Роίе11^βеηΐ-усиление не улучшает аффинность этого связывания, как в случае с человеческими Рс-рецепторами.
6.2. Эффект неконъюгированного 16М0 и 16М0, конъюгированного с ММАЕ или ММАР, на рост опухоли NСI-Н929.
Для независимого анализа АЭСС- и АЭС-активности 16М0 авторы изобретения анализировали антитело 16М0 с конъюгацией с ММАР или ММАЕ и без нее. При анализе неконъюгированного 16М0 любые противоопухолевые эффекты можно было связать с некоторым сочетанием АЭЭС и функциональной ингибирующей активности.
Мышам с опухолями N3-11929, достигшими среднего объема 200 мм3, вводили контрольный человеческий 1дС1 или антитело 16М0 (неконъюгированное, ММАЕ или ММАР) два раза в неделю в дозе 50 мкг или 100 мкг в течение 2 недель. Результаты этого исследования показывают, что доза 100 мкг конъюгата 16М0-ММАР приводила к устранению опухолей у мышей, которым вводили полную дозу. Мышей, получавших 16М0-ММАР, содержали в течение 40 суток после последнего введения без рецидивов опухоли. Эти результаты данного эксперимента демонстрируют, что конъюгация с ММАР повышала противоопухолевую активность по сравнению с неконъюгированным антителом 16М0 и конъюгатом 16М0-ММАЕ. См. фиг. 19.
Пример 7. Оценка уровней растворимого ВСМА в сыворотке пациентов с ММ.
7.1. В настоящее время неизвестно, присутствует ли ВСМА вне клеток и может ли он быть выявлен в крови. В данном примере авторы изобретения определяли уровень человеческого ВСМА в сыворотке пациентов с ММ. Образцы сыворотки 54 пациентов с ММ и плазмоклеточными дискразиями и 20 нормальных контрольных образцов анализировали посредством ЕЬ18А. Согласие субъектов на исследование (Нитаη 8иЬ)ес1 АрргстР) было получено от Западного этического комитета (Же81еги Iη81^1и1^оηа1 Ке\/е\у Воагб).
7.2. Оценка уровней человеческого ВСМА в сыворотке.
Кровь от пациентов и здоровых контрольных субъектов в клинике отбирали в пробирки для отбора сыворотки. Образцы получали от пациентов с ММ на разных стадиях (прогрессирующего заболевания, ремиссии, рецидива, впервые диагностированного заболевания и других). Образцы крови центрифугировали при 10000 об/мин в течение 10 мин и сыворотку переносили в стерильные микроцентрифужные пластиковые пробирки.
- 44 028220
Для выявления ВСМА использовали набор для ЕЫ8А человеческого ВСМΛ/ТNРК8Р17 от К&Э 8у8ίет8 (каталожный номер ЭУ193Е), позволяющий измерять уровни растворимого человеческого ВСМА, следуя стандартному протоколу, поставляемому с набором.
Кратко, на 96-луночные микропланшеты сорбировали захватывающее антитело в объеме 100 мкл на лунку и проводили инкубацию в течение ночи при 4°С. Планшеты отмывали три раза отмывочным буфером (0,05% Т\\'ееи 20 в РВ8, рН 7,2) и блокировали с использованием 300 мкл 1% В8А в РВ8 при комнатной температуре в течение 2 ч. Планшеты отмывали три раза отмывочным буфером. В каждую лунку вносили 100 мкл образца сыворотки или контроля и проводили инкубацию в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшеты отмывали три раза отмывочным буфером и затем в каждую лунку вносили 100 мкл детектирующего антитела и проводили инкубацию в течение 2 ч при комнатной температуре. После трехкратной отмывки в каждую лунку вносили 100 мкл стрептавидина-НКР и проводили инкубацию в темном помещении в течение 20 мин. Планшеты отмывали три раза, вносили 50 мкл останавливающего раствора и затем анализировали планшет в устройстве для прочтения микропланшетов при длине волны 570 нм.
Серию анализов проводили для определения подходящей кратности разведения сыворотки для присутствовавших уровней ВСМА. Было обнаружено, что кратность разведения 1:500 была подходящей для большинства образцов, и эту кратность разведения использовали при получении данных, показанных на фиг. 20. Полный набор данных показан в табл. 17.
Уровни ВСМА были определены в разведенных и проанализированных три раза образцах сыворотки пациентов и здоровых контрольных субъектов. В данном исследовании сывороточные уровни ВСМА были значительно повышены в сыворотке пациентов с ММ, по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. При дальнейшем разделении подгруппы, имеющей заболевание, наблюдали тенденцию к повышению уровней ВСМА в сыворотке пациентов с прогрессирующей ММ, по сравнению с пациентами в ремиссии. Это первое сообщение о ВСМА в сыворотке при каком-либо заболевании человека, позволяющее предполагать, что эти уровни могут быть новым биомаркером для мониторинга состояния заболевания и терапевтического ответа у пациентов с ММ и у других пациентов с заболеваниями, опосредованными плазматическими клетками.
В табл. 17 показаны значения концентрации растворимого ВСМА в сыворотке в нг/мл, вычисленные в образцах с кратностью разведения 1/50, 1/500 и 1/5000. Р-значения вычисляли с применением одностороннего Т-критерия и 95%-ные уровни значимости приведены в таблице ниже.
_Таблица 17
1-5000 Здоровые субъекты Миелома: прогрессирующая Миелома: стабильная Миелома: ремиссия Миелома: другое меиз Другие плазмоклеточные дискразии
Среднее 14,130 500,804 154,762 151,201 94,457 84,912 22,838
1-500, три раза Здоровые субъекты Миелома: п рогресси рующая Миелома: стабильная Миелома: ремиссия Миелома: другое меиз Другие плазмоклеточные дискразии
Среднее 15,901 215,877 81,135 43,294 97,584 53,894 22,838
1-500, один раз Здоровые субъекты Миелома: п рогресси рующая Миелома: стабильная Миелома: ремиссия Миелома: другое меиз Другие плазмоклеточные дискразии
Среднее 16,620 207,028 61,576 42,796 71,372 40,623 14,099
1-50, исследование 1 Здоровые субъекты Миелома: п рогресси рующая Миелома: стабильная Миелома: ремиссия Миелома: другое меиз Другие плазмоклеточные дискразии
Среднее 25,568 129,544 41,983 40,507 65,120 42,067 51,650
1-50, исследование Здоровые субъекты Миелома: п рогресси рующая Миелома: стабильная Миелома: ремиссия Миелома: другое меиз Другие плазмоклеточные
2 дискразии
Среднее 17,160 119,220 34,567 34,264 54,780 26,333 51,650
Р-значения (односторонний Т-критерий, значимость 95%) ~1-500, один раз здоровые субъекты против прогрессирующей миеломы: р = 0,0010* прогрессирующая миелома против ремиссии: р = 0,0146* ~ 1-500, три раза здоровые субъекты против прогрессирующей миеломы: р = 0,0004* прогрессирующая миелома против ремиссии: р = 0,0091*
- 45 028220 ~1-50, исследование 1 здоровые субъекты против прогрессирующей миеломы: р = 0,0171* прогрессирующая миелома против ремиссии: р = 0,0777 ~1-50, исследование 2 здоровые субъекты против прогрессирующей миеломы: р = 0,0184* прогрессирующая миелома против ремиссии: р = 0,0876 * показывает значимость
Таблица последовательностей (табл. С)
Описание Аминокислотная последовательность Полинуклеотидная последовательность
ΟϋΚΗ1 СА8 δΕΘ Ю ΝΟ: 1 п/а
ΟϋΚΗ2 СА8 δΕΟ Ю ΝΟ: 2 п/а
ΟϋΒΗ3 СА8 δΕΘ Ю ΝΟ: 3 п/а
СОВЫ СА8 δΕΘ Ю N0:4 п/а
ΟϋΚΙ_2 СА8 δΕΘ Ю N0:5 п/а
СОВЬЗ СА8 δΕΘ Ю N0: 6 п/а
Домен Ун СА8 (мышиный) δΕΘ Ю N0: 7 δΕΘ Ю N0:8
Домен У|_ СА8 (мышиный) δΕΘ Ю N0: 9 δΕΘ Ю N0: 10
Гуманизированный νΗ ΰθ СА8 δΕΘ Ю N0:11 δΕΘ Ю N0: 12
Гуманизированный νΗ Ы СА8 δΕΘ Ю N0: 13 δΕΘ Ю N0: 14
Гуманизированный Ун ΰ2 СА8 δΕΘ Ю N0: 15 δΕΘ Ю N0: 16
Гуманизированный Ун ΰ3 СА8 δΕΘ Ю N0: 17 δΕΘ Ю N0: 18
Гуманизированный Ун ΰ4 СА8 δΕΘ Ю N0: 19 δΕΘ Ю N0:20
Гуманизированный Ун ΰ5 СА8 δΕΘ Ю N0: 21 δΕΘ Ю N0:22
Гуманизированный Ун ΰ6 СА8 δΕΘ Ю N0: 23 δΕΘ Ю N0: 24
Гуманизированный Ун Л СА8 δΕΘ Ю N0: 25 δΕΘ Ю N0:26
Гуманизированный Ун ΰ8 СА8 δΕΘ Ю N0: 27 δΕΘ Ю N0:28
Гуманизированный Ун ΰ9 СА8 δΕΘ Ю N0: 29 δΕΘ Ю N0:30
Гуманизированный У|_ МО СА8 δΕΟ.ΙΌ. N0:31 δΕΘ Ю N0:32
Гуманизированный У|_ М1 СА8 δΕΘ.ΙΌ. N0:33 δΕΘ Ю N0: 34
Гуманизированный У|_ М2 СА8 δΕΟ.ΙΌ. N0:35 δΕΘ Ю N0:36
Человеческий ВСМА СОЗЗ-ИВСМА ΕΟϋ (1-53) ТЕУ-Ес δΕΘ Ю N0: 37 δΕΘ Ю N0:38
Человеческий ВСМА СОЗЗ-ИВСМА ЕСО (4-53) ТЕУ-Ес δΕΘ Ю N0: 39 δΕΘ Ю N0:40
ВСМА яванского макака СОЗЗ супо ВСМА ЕСО (4-52) ТЕУ- Ес δΕΘ Ю N0:41 δΕΘ Ю N0:42
Гуманизированная тяжелая цепь δΕΘ Ю N0: 43 δΕΘ Ю N0:44
- 46 028220
ΰΟ СА8
Гуманизированная тяжелая цепь Л СА8 5ЕО Ю ΝΟ: 45 5Е0 Ю N0:46
Гуманизированная тяжелая цепь 62 СА8 5ЕО Ю N0: 47 5Е0 Ю N0:48
Гуманизированная тяжелая цепь ΰ3 СА8 5ЕО !□ N0: 49 5Е0 Ю N0: 50
Гуманизированная тяжелая цепь ΰ4 СА8 5ЕО Ю N0: 51 5Е0 Ю N0:52
Гуманизированная тяжелая цепь 65 СА8 5ЕО Ю N0: 53 5Е0 Ю N0:54
Гуманизированная тяжелая цепь ΰ6 СА8 5ЕО Ю N0: 55 5Е0 Ю N0: 56
Гуманизированная тяжелая цепь ΰ7 СА8 5ЕО Ю N0: 57 5Е0 Ю N0: 58
Гуманизированная тяжелая цепь ΰ8 СА8 5Е0 Ю N0: 59 5Е0 Ю N0:60
Гуманизированная тяжелая цепь 69 СА8 5Е0 Ю N0: 61 5Е0 Ю N0: 62
Гуманизированная легкая цепь МО СА8 5Е0 Ю N0: 63 5Е0 Ю N0:64
Гуманизированная легкая цепь М1 СА8 5Е0 Ю N0: 65 5Е0 Ю N0: 66
Гуманизированная легкая цепь М2 СА8 5Е0 Ю N0: 67 5Е0 Ю N0: 68
Домен Ун 5307118С03 (мышиный) 5Е0 Ю N0:69 5Е0 Ю N0:70
Домен У|_ 5307118С03 (мышиный) 5Е0 Ю N0: 71 5Е0 Ю N0:72
Тяжелая цепь 5307118003 (химерная) 5Е0 Ю N0: 73 5Е0 Ю N0: 74
Легкая цепь 5307118003 (химерная) 5Е0 Ю N0: 75 5Е0 Ю N0:76
Гуманизированный Ун НО 5307118С03 5Е0 Ю N0:77 5Е0 Ю N0:78
- 47 028220
Г уманизированный 3307118С03 νΗ Η1 8ЕО ГО N0: 79 ЗЕО ГО N0:80
Г уманизированный 8307118С03 νΗ Η2 ЗЕО ГО N0: 81 ЗЕО ГО N0:82
Г уманизированный 8307118003 νΗ Η3 ЗЕО ГО N0: 83 ЗЕО ГО N0: 84
Г уманизированный 8307118003 νΗ Η4 ЗЕО ГО N0: 85 ЗЕО ГО N0: 86
Г уманизированный 8307118003 νΗ Η5 ЗЕО ГО N0: 87 ЗЕО ГО N0:88
Г уманизированный 8307118003 Ι_0 ЗЕО ГО N0: 89 ЗЕО ГО N0: 90
Г уманизированный 8307118003 νι υ ЗЕО ГО N0: 91 ЗЕО ГО N0:92
ΟϋΚΗ1 8307118003 ЗЕО ГО N0: 93
ΟϋΚΗ2 8307118003 ЗЕО ГО N0: 94
СОВНЗ 8307118003 ЗЕО ГО N0: 95
СОВЫ 8307118С03 ЗЕО ГО N0: 96
ΟϋΚΙ_2 8307118С03 ЗЕО ГО N0: 97
СОВЬЗ 8307118С03 ЗЕО ГО N0: 98
Г уманизированный 8307118С03 ΟϋΚΗ3 Η5 ЗЕО ГО N0: 99
Гуманизированная тяжелая НО 8307118С03 цепь ЗЕО ГО N0: 100 ЗЕО ГО N0: 101
Гуманизированная тяжелая Н1 8307118С03 цепь ЗЕО ГО N0: 102 ЗЕО ГО N0: 103
Гуманизированная тяжелая Н2 8307118С03 цепь ЗЕО ГО N0: 104 ЗЕО ГО N0: 105
Гуманизированная тяжелая НЗ 8307118С03 цепь ЗЕО ГО N0: 106 ЗЕО ГО N0: 107
Гуманизированная тяжелая Н4 8307118С03 цепь ЗЕО ГО N0: 108 ЗЕО ГО N0: 109
Гуманизированная тяжелая цепь ЗЕО ГО N0:110 ЗЕО ГО N0:111
- 48 028220
Н5 8307118003
Гуманизированная легкая цепь 1_0 8307118003 8ЕО Ю ΝΟ: 112 8ЕО Ю N0: 113
Гуманизированная легкая цепь 1_1 8307118003 8ЕО Ю N0:114 8ЕО Ю N0:115
Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 8332121Е02 8ЕО Ю N0:116 8ЕО Ю N0:117
Химерная тяжелая цепь 8332121Е02 8ЕО Ю N0:118 8ЕО Ю N0:119
Мышиная вариабельная область легкой цепи 8332121Е02 8ЕО Ю N0: 120 8ЕО Ю N0: 121
Химерная легкая цепь 8332121Е02 8ЕО Ю N0: 122 8ЕО Ю N0: 123
Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 8322110007 8ЕО Ю N0: 124 8ЕО Ю N0: 125
Химерная тяжелая цепь 8322110007 8ЕО Ю N0: 126 8ЕО Ю N0: 127
Мышиная вариабельная область легкой цепи 8322110007 8ЕО Ю N0: 128 8ЕО Ю N0: 129
Химерная легкая цепь 8322110007 8ЕО Ю N0: 130 8ЕО Ю N0: 131
Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 8332126Е04 8ЕО Ю N0: 132 8ЕО Ю N0: 133
Химерная тяжелая цепь 8332126Е04 8ЕО Ю N0: 134 8ЕО Ю N0: 135
Мышиная вариабельная область легкой цепи 8332126Е04 8ЕО Ю N0: 136 8ЕО Ю N0: 137
Химерная легкая цепь 8332126Е04 8ЕО Ю N0: 138 8Е0 Ю N0: 139
Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 8336105А07 8ЕО Ю N0: 140 8Е0 Ю N0: 141
Химерная тяжелая цепь 8336105А07 8ЕО Ю N0: 142 8Е0 Ю N0: 143
- 49 028220
Мышиная вариабельная область легкой цепи 3336105А07 ЗЕО Ю ΝΟ: 144 ЗЕО Ю N0: 145
Химерная легкая цепь 8336105А07 ЗЕО Ю N0: 146 ЗЕО Ю N0: 147
Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 8335115001 ЗЕО Ю N0: 148 ЗЕО Ю N0: 149
Химерная тяжелая цепь 8335115001 ЗЕО Ю N0: 150 ЗЕО Ю N0: 151
Мышиная вариабельная область легкой цепи 8335115001 ЗЕО Ю N0: 152 ЗЕО Ю N0: 153
Химерная легкая цепь 8335115001 ЗЕО Ю N0: 154 ЗЕО Ю N0: 155
Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3335122Е05 ЗЕО Ю N0: 156 ЗЕО Ю N0: 158
Химерная тяжелая цепь 3335122Е05 ЗЕО Ю N0: 158 ЗЕО Ю N0: 159
Мышиная вариабельная область легкой цепи 3335122Е05 ЗЕО Ю N0: 160 ЗЕО Ю N0: 161
Химерная легкая цепь 3335122Е05 ЗЕО Ю N0: 162 ЗЕО Ю N0: 163
СОВН1 3332121Е02 ЗЕО Ю N0: 164
СОВН2 3332121Е02 ЗЕО Ю N0: 165
СОВНЗ 3332121Е02 ЗЕО Ю N0: 166
СОВЫ 3332121Е02 ЗЕО Ю N0: 167
ΟϋΒΙ_2 3332121Е02 ЗЕО Ю N0: 168
СОВЬЗ 3332121Е02 ЗЕО Ю N0: 169
СОВН1 8322110007 ЗЕО Ю N0: 170
СОВН2 8322110007 ЗЕО Ю N0: 171
СОВНЗ 8322110007 ЗЕО Ю N0: 172
СОВЫ 8322110007 ЗЕО Ю N0: 173
СОВ1_2 8322110007 ЗЕО Ю N0: 174
ΟϋΒΙ_3 8322110007 ЗЕО Ю N0: 175
- 50 028220
ΟϋΒΗ1 8332126Е04 δΕΟ Ю ΝΟ: 176
ΟϋΒΗ2 8332126Е04 δΕΟ Ю ΝΟ: 177
СОВНЗ 8332126Е04 δΕΟ Ю ΝΟ: 178
СОВЫ 8332126Е04 δΕΟ Ю ΝΟ: 179
СОВ1_2 8332126Е04 δΕΟ Ю ΝΟ: 180
СОВЬЗ 8332126Е04 δΕΟ Ю ΝΟ: 181
СОВН1 8336105А07 δΕΟ Ю ΝΟ: 182
СОВН2 8336105Α07 δΕΟ Ю ΝΟ: 183
СОВНЗ 8336105Α07 δΕΟ Ю ΝΟ: 184
СОВЫ 8336105Α07 δΕΟ Ю ΝΟ: 185
СОВ1_2 8336105Α07 δΕΟ Ю ΝΟ: 186
СОВЬЗ 8336105Α07 δΕΟ Ю ΝΟ: 187
СОВН1 8335115С01 δΕΟ Ю ΝΟ: 188
СОВН2 8335115001 δΕΟ Ю ΝΟ: 189
СОВНЗ 8335115001 δΕΟ Ю ΝΟ: 190
СОВЫ 8335115С01 δΕΟ Ю ΝΟ: 191
С0ВЬ2 8335115С01 δΕΟ Ю ΝΟ: 192
СОВЬЗ 8335115001 δΕΟ Ю ΝΟ: 193
С0ВН1 8335122Ε05 δΕΟ Ю ΝΟ: 194
С0ВН2 8335122Ε05 δΕΟ Ю ΝΟ: 195
СОВНЗ 8335122Ε05 δΕΟ Ю ΝΟ: 196
СОВЫ 8335122Ε05 δΕΟ Ю ΝΟ: 197
С0ВЬ2 8335122Ε05 δΕΟ Ю ΝΟ: 198
СОВЬЗ 8335122Ε05 δΕΟ Ю ΝΟ: 199
Перечень последовательностей
- 51 028220
ЗЕО Ю N0:1 - С0ВН1 СА8
ΝΥΜΜΗ
ЗЕО Ю N0: 2 - С0ВН2 СА8
ΑΤΥΚΟΗδϋΤΥΥΝΟΚΡΚΟ
ЗЕО Ю N0: 3 - СОВНЗ СА8
ΟΑΙΥΝΟΥΌνΐ,ΟΝ
ЗЕО Ю N0: 4 - СОВЫ СА8
5Α30ΌΙ3ΝΥΙ_Ν
ЗЕО Ю N0: 5 - С0В1.2 СА8
ΥΤ3ΝΙ.Η3
ЗЕО Ю N0: 6 - СОВЬЗ СА8 οογκκι,ρνντ
ЗЕО Ю N0: 7 - Домен νΗ СА8 (мышиный)
ΕνθΙΟ03ΟΑνΐ_ΑΚΡΟΑ3νΚΜ30ΚΟ3ΟΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚΟΚΡΟΟ(3Ι-ΕννΐΟΑΤΥΚΟΗ50ΤΥΥΝΟΚΡ КС ΚΑΚΙ_ΤΑ\/Τ5Τ3ΤΑΥΜ Е 1_5 51_ΤΝ Е ϋδΑνΥΥΟΤΡΟΑΙ υνο Υονι_θΝννοοοτι_ντν35
ЗЕО Ю N0: 8 - Домен Ун СА8 (мышиный) (полинуклеотид)
САССТССАССТССАССАСАСССССССССТССТССССАСССССССАССТАСССТСААСАТСАС стесААееесАесесстАСАссттсАссААстАстееАтесАстееетеАААСАеАессссее
ССАСССАСТССАСТССАТСССССССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА еттсААееесААеессААестеАссессетсАсстсААссАесАссссстАСАтесААстеАе
САесстеАссААсеАесАСАесессетстАттАстссАссАеееессссАтстАСААсеестА
ССАССТССТССАСААТТССССССАСССААСАСТАСТСАСССТСТССАСС
ЗЕО Ю N0: 9 - Домен Уь СА8 (мышиный) □ΙΘΙΤΘΤΤ53Ι-3Α5Ι-Ο0ΡνΤΙ505Α300Ι3ΝΥΙ_ΝννΥΟ0ΚΡ0ΟΤνΕΙ_νΐΥΥΤ3ΝΙ_Η5θνΡ3ΡΡ5Ο5Ο3Ο
Τ0Υ5Ι_ΤΙΟΥΙ_ΕΡΕ0νΑΤΥΥ0ΘΟΥΚΚΙ-ΡννΤΡΟΟΟ3ΚΙ_ΕΙΚΡ
ЗЕО Ю N0:10 - Домен У|_ СА8 (мышиный) (полинуклеотид)
САТАТССАССТСАСССАСАССАСААССАСССТСАСССССТСССТСССССАСАСССТСАССАТТ
АССТССАСССССАСССАССАСАТСАССААСТАССТСААСТССТАССАССАСААСССССАСССС
АссстееАестсетеАтстАстАСАсстссААсстесАСАесеесетесссАесАееттстсте
- 52 028220 есАесеесАесеесАссеАстАСАесстеАссАтсеестАтстееАесссеАеедсетсессА
ССТАСТАСТСССАССАСТАСАССААССТССССТССАССТТСеССОСАОССТСТААССТСеАСА
ТТААСССТ
5ΕΘ Ю N0:11 - Гуманизированный Ун ΰθ СА8
О\/О1_\/ОЗСАЕ\/ККРС35\/К\/5СКАЗССТР8ЫУ\Л/МНМ\/КОАРСОС1_Е\Л/МСАТУКСН5ОТУУЫОК
ΡΚ0ΚνΤΙΤΑ0Κ5Τ3ΤΑΥΜΕΙ_35Ι_Κ5Ε0ΤΑνΥΥ0ΑΚ0ΑΙΥΝ0Υ0νΐ_0Ννν000ΤΙ_ντν53
5ΕΘ Ю ΝΟ: 12 - Гуманизированный Ун ΰθ СА8 (полинуклеотид)
САеетесАестеетссАеАесеесессеААетеААеААесссеосАостссетеАААетеАе стесААеессАесеесеесАссттсАесААстАстееАтесАстееетеАеесАеесссссе
САСАеССССТеСАОТСОАТеССССССАССТАСАСОССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСА
АеТТСААССССССеСТеАССАТСАССССССАСААСАССАССАССАСССССТАСАТССААСТСА
ССАСССТСАСеАСССАеСАСАССССТСТеТАТТАСТСССССАССССССССАТСТАСААССССТ
АсеАсетестееАСААстесеессАееесАСАстАстеАссететссАес
5ΕΘ Ю N0:13 - Гуманизированный Ун Л СА8
0ν0ΐν033ΑΕνΚΚΡ033νκν30ΚΑ30ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚ0ΑΡ000Ι-ΕννΜ0ΑΤΥΚ0Η30ΤΥΥΝ0Κ
ΡΚ0ΚνΤΙΤΑ0Κ5Τ3ΤΑΥΜΕΙ_35Ι_Κ5Ε0ΤΑνΥΥ0ΑΚ0ΑΙΥΝ0Υ0νΐ-0Ννν000ΤΙ_ντν53
5ΕΘ Ю N0:14 - Гуманизированный Ун Л СА8 (полинуклеотид)
САССТССАССТССТССАСАеССеСССССААСТСААСААСССССОСАОСТСССТСАААСТСАе
СТССААСеССАССеССТАСАССТТСАССААСТАСТеСАТССАСТеССТСАСССАССССССССС
АСАСеСССТССАСТССАТСеССеССАССТАСАССеСССАСАССеАСАССТАСТАСААССАСАА еттсААееессееетеАссАтсАссессеАСААеАесАссАесАссесстАСАтееААстеАе
САСССТСАССАССеАССАСАССеСТеТСТАТТАСТСССССАССССССССАТСТАСААССССТА
СеАСеТССТССАСААСТССеСССАСеССАСАСТАеТСАССеТСТССАСС
5ΕΘ Ю N0:15 - Гуманизированный Ун 32 СА8
0ν0ΐν033ΑΕνΚΚΡ033νκν30ΚΑ33ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚ0ΑΡ3031ΕννΜ3ΑΤΥΚ3Η30ΤΥΥΝ0Κ
ΡΚ<3ΚνΤΙΤΑ0Κ5Τ3ΤΑΥΜΕΙ_35Ι_Κ5Ε0ΤΑνΥΥ0ΤΚ0ΑΙΥΝ0Υ0νΐ_0Ννν00(3ΤΙ_ντν53
5ΕΘ Ю N0:16 - Гуманизированный Ун ΰ2 СА8 (полинуклеотид)
САССТССАССТССТССАСАСССОСССССААСТСААСААСССССОСАОСТСССТСАААСТСАС стесААеессАесеестАСАссттсАссААстАстееАтесАстееетеАеесАеесссссее
АСАСеСССТСеАСТССАТСеССОССАССТАСАССОСССАСАССОАСАССТАСТАСААССАСАА
СТТСААСеСССССОТСАССАТСАССССССАСААСАССАССАССАСССССТАСАТССААСТСАС
САСССТСАССАССеАСеАСАССеСТеТСТАТТАСТССАССАОСССССССАТСТАСААССОСТА сеАсетестееАСААстеееессАсеесАСАстАетеАссететссАес
- 53 028220
ЗЕО Ю ΝΟ: 17 - Гуманизированный νΗ ΰ3 СА8
ΟνΟίνΟδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΟδΟΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚΟΑΡΟΟΟΙΕννΜΟΑΤΥΚΟΗδΟΤΥΥΝΟΚ
ΡΚΟΡνΤΙΤΑΟΤδΤδΤΑΥΜΕΙδδΙΡδΕϋΤΑνΥΥΟΤΡΟΑΙΥΝΟΥθνΐ_ϋΝ\/νθΟΟΤΙ_ντνδδ
ЗЕО Ю ΝΟ: 18 - Гуманизированный Ун ΰ3 СА8 (полинуклеотид)
САССТССАеСТОеТССАСАОССССОСССААСТеААСААСССССССАССТСССТеАААСТСАС
СТССААСОеСАОССССТАСАССТТСАССААСТАСТССАТССАСТСееТСАСССАеСССССССО асассссстссастссатсссссссасстасассосссасасссасасстастасаассасаа еттсААееессоеетеАссАтсАссессеАСАсеАосАссАесАссесстАСАтоеААстеАе
САСССТСАССАОССАСеАСАССССТСТОТАТТАСТССАССАОССССОССАТСТАСААСеССТА
ССАСеТССТССАСААСТССОеССАеСССАСАСТАСТСАССеТСТССАОС
ЗЕО Ю N0:19 - Гуманизированный Ун ΰ4 СА8 θνθΙ_ναδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΟδΟΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚΟΑΡΟΟΟΙ_ΕννΐΟΑΤΥΚΟΗδΟΤΥΥΝΟΚΡ
Κ0ΚΑΤΙ_ΤΑ0ΤδΤδΤΑΥΜΕΙ_δδΙ-ΚδΕ0ΤΑνΥΥ0ΤΡ0ΑΙΥΝ0Υ0νΐ-0Ννν000ΤΙ-ντνδδ
ЗЕО Ю N0: 20 - Гуманизированный Ун ΰ4 СА8 (полинуклеотид)
САССТССАССТССТССАСАОССССССССААСТСААСААСССССССАССТСССТСАААСТСАС стесААееесАесесстАСАссттсАссААстАстееАтесАстееетеАеесАеесссссее
АСАОССССТССАеТССАТССеССССАССТАСАеСССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА еТТСААОеСССОеСССАСССТСАСССССеАСАССАССАССАССАСССССТАСАТСОААСТСАС
САесстсАееАосеАееАСАссестететАттАстесАссАеееесессАтстАСААсеестА сеАсетестеедсААстееоессАсеесАСАстАетеАссететссАес
ЗЕО Ю N0: 21 - Гуманизированный Ун ΰ5 СА8
ΟνΟΙ,νΟδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΟδΟΥΤΡΤΝΥννΜΙ-ίνννΡΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννΜΟΑΤΥΡΟΗδΟΤΥΥΝΟΚ
ΡΚΟΡνΤΙΤΑΟΤδΤδΤΑΥΜΕΙ_δδΙ.ΡδΕΟΤΑνΥΥΟΤΡδΑΙΥΟΟΥθνΐ_ΟΝ\/νθΟδΤΙ_ντνδδ
ЗЕО Ю N0: 22 - Гуманизированный Ун ΰ5 СА8 (полинуклеотид)
САССТССАеСТОеТССАСАОССССОСССААСТОААСААСССССССАССТСССТеАААСТСАС стесААеоесАессестАСАссттсАссААстАстееАтесАстееетеАеесАеесссссео асассссстссастссатсссссссасстасассосссасасссасасстастасаассасаа еТТСААОеСССОеСТСАССАТСАСССССеАСАССАОСАССАССАСССССТАСАТОеААСТСАО
САСССТСАССАОССАСеАСАССССТСТОТАТТАСТССАССАОССССОССАТСТАССАССССТА сеАсетестсеАСААстсеоессАеессАСАстАетеАссететссАос
ЗЕО Ю N0: 23 - Гуманизированный Ун ΰ6 СА8
ΟναΐνΦδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΟΤΡδΝΥννΜΙ-ίνννΡΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννΜΟΑΤΥΡΟΗδΟΤΥΥΝαΚ
ΡΚΟΡνΤΙΤΑϋΚδΤδΤΑΥΜΕΙ_δδΙ-ΡδΕΟΤΑνΥΥΟΑΡΟΑΙΥΟΟΥθνΐ_ΟΝννθΟΟΤΙ_ντνδδ
- 54 028220
ЗЕО Ю ΝΟ: 24 - Гуманизированный νΗ 66 СА8 (полинуклеотид)
САеетосАестеетссАОАесеесесседАетеААеААесссеесАестссетеАААетеАо стесААеессАссеесеесАссттсАесААстАстееАтесАстееетеАеесАеесссссе
САСАОООССТееАСТССАТОСесеССАССТАСАООеСССАСАСССАСАССТАСТАСААССАеА
АСТТСАДССССССССТСАССАТСАССССССАСАА6АССАССАССАСС6ССТАСАТ66ААСТСА есАесстсАееАесеАееАСАссестететАттАстесессАеееесессАтстАседсеест
АсеАсетестееАСААстеееесслееесАСАстАетеАссететссАес
ЗЕО Ю N0: 25 - Гуманизированный Ун ΰ7 СА8
ΟνΘίνΟδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΥΤΡΤΝΥννΜΙ-ίνννΚΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννΜΟΑΤΥΚΟΗδΟΤΥΥΝΟΚ
ΡΚΟΡνΤΙΤΑΟΚ5Τ5ΤΑΥΜΕΙ_35Ι-Κ5ΕΟΤΑνΥΥΟΑΚΟΑΙΥΟΟΥθνΐ_ΟΝννθΟΟΤΙ_ντν55
ЗЕО Ю ΝΟ: 26 - Гуманизированный Ун 37 СА8 (полинуклеотид)
САеетосАестеетссАОАесеесессеААетеААеААесссеесАестссетеАААетеАо стесААеессАссеестАСАссттсАссААстАстооАтесАстееетоАеесАеесссссее
АСАОООССТееАСТССАТеееСОССАССТАСАООееССАСАСССАСАССТАСТАСААССАеАА еттсААсеессееетеАССАТСАСсессеАСААеАесАССАесАссесстАСАтееААСтеАе
САесстсАеедесеАееАСАссестететАттАстесессАеееесессАтстАсеАсеестА сеАсетестеедсААстеееесслееесАСАстАетеАссететссАес
ЗЕО Ю N0: 27 - Гуманизированный Ун ΰδ СА8
0νθΙ_ν05ΟΑΕνΚΚΡΟ55νκν30ΚΑ5ΟΥΤΡΤΝΥννΜΙ-ΐνννΡ0ΑΡΟ0ΟΙ-ΕννΜΟΑΤΥΡΟΗ5ΌΤΥΥΝΟΚ
ΡΚ0ΡνΤΙΤΑΌΚ5Τ5ΤΑΥΜΕΙ_33Ι-Ρ5Ε0ΤΑνΥΥ0ΤΚ0ΑΙΥ00Υ0νΐ-0Ννν000ΤΙ_ντν55
ЗЕО Ю N0: 28 - Гуманизированный Ун ΰδ СА8 (полинуклеотид)
САеетесАестеетссАеАесеесессеААетеААеААесссеесАестссетеАААетеде стесААеессАесеестАСАссттсАссААстАстооАтесАстееетеАеесдеесссссее
АСАОООССТееАСТееАТеееСОССАССТАСАООееССАСАСССАСАССТАСТАСААССАеАА
СТТСААСееСССССТСАССАТСАССССССАСААСАеСАССАССАССеССТАСАТОСААСТСАС
САСССТСАССАСССАССАСАССеСТСТСТАТТАСТССАССАеееесеССАТСТАСеАССССТА сеАсетестеедсААстеееессАбеесАСАстАетедссететссАес
ЗЕО Ю N0: 29 - Гуманизированный Ун ΰ9 СА8 ανοΕνοδΟΑΕνκκροδδνκνδοκοδΟΥΤΕΤΝΥννΜΗνννκαΑΡοαοΐ-ΕννιοΑΤΥκοΗδοτγγΝακρ
Κ<3ΚΑΤΙ_ΤΑ0Τ5Τ5ΤΑΥΜΕΙ_55Ι_Ρ5ΕΌΤΑνΥΥ0ΤΚ0ΑΙΥΌ0ΥΌνΐ_0Ννν000ΤΙ_ντν35
ЗЕО Ю N0: 30 - Гуманизированный Ун ΰ9 СА8 (полинуклеотид)
САсстосАестсстссАОАесеесессеААстсААеААессссссАсстссстеАААстсАо стесААееесАесеестАСАСсттсАССААСТАСтееАтесАстееетеАеесАеесссссее
- 55 028220
АСАСОеССТеСАСТССАТСССССССАССТАСАСеССССАСАеССАСАССТАСТАСААССАСАА
СТТСААССОССССеССАСССТСАССеССеАСАСеАССАССАеСАСССССТАСАТСОААСТСАС
САссстсАееАесеАееАСАсссстететАттАстесАссАееессессАтстАссАсесстА сеАсетестееАСААстеееессАееесАСАстдетеАссететссАес
ЗЕО ГО N0: 31 - Гуманизированный У|_ МО СА8 □ ΙΩΜΤΩ3Ρ53Ι_5Α5νΩΩΡνΤΙΤΩ5Α3ΩΩΙ5ΝΥΙ_Ν\/νΥΩΩΚΡΩΚΑΡΚΙ_Ι_ΙΥΥΤ5ΝΙ_Η5ΩνΡ5ΚΡ5Ω3Ω5 ΩΤ0ΡΤΙ_ΤΙ38Ι_ΩΡΕ0ΡΑΤΥΥΩΩΩΥΡΚΙ_ΡννΤΡΩΩΩΤΚΙ_ΕΙΚΚ
ЗЕО ГО N0: 32 - Гуманизированный У|_ МО СА8 (полинуклеотид)
САСАТССАСАТОАСССАСАОСССТАССТСАСТСАеССССАССОТСССССАСАСССТСАССАТТ
АССТОСТСССССАСССАССАСАТСАССААСТАССТСААСТССТАССАССАСААеСССеССААС есссссААестестеАтстАстАСАсстссААсстесАстссеесетесссАесдееттсАесе еААесеесАесеесАссеАтттсАссстеАссАтстссАесстесАесссоАееАсттсессА сстАстАстессАесАетАСАееААестсссстееАстттсеессАееесАссАААстееАбАт
СААСССТ
ЗЕО ГО N0: 33 - Гуманизированный У|_ М1 СА8 □ ΙΩΜΤΩ3Ρ33Ι_3Α3νΩ0ΡνΤΙΤΩ3Α3ΩϋΙ3ΝΥΙ_Ν\/νΥΩΩΚΡΩΚΑΡΚΙ_Ι_ΙΥΥΤ8ΝΙ_Η8<3νΡ3ΚΡ3Ω3Ω3 ΩΤ0ΥΤΙ_ΤΙ55Ι_ΩΡΕΩΡΑΤΥΥΩΩΩΥΡΚΙ_ΡννΤΡΩΩΩΤΚΙ_ΕΙΚΡ
ЗЕО ГО N0: 34 - Гуманизированный У|_ М1 СА8 (полинуклеотид)
САСАТССАСАТОАСССАСАОСССТАССТСАСТСАСССССАССОТСССССАСАСССТСАССАТТ
АССТОСТСССССАСССАССАСАТСАССААСТАССТСААСТСОТАССАССАСААСССССССААС
ССССССААССТССТСАТСТАСТАСАССТССААССТССАСТСССССеТССССАОСАССТТСАССС
СААСССССАСССССАСССАТТАСАСССТСАССАТСТССАСССТССАСССССАССАСТТССССА сстАстАстессАесАстАСАееААестсссстееАстттсесссАсеесАссАААстееАеАт
СААСССТ
ЗЕО ГО N0: 35 - Гуманизированный У|_ М2 СА8
ΩΙΩΙ-ΤΩ5Ρ33Ι-3Α5νΩ0ΡνΤΙΤΩ3Α5ΩΩΙ3ΝΥΙ_ΝννΥΩΩΚΡΩΚΑΡΕΙ_νΐΥΥΤ5ΝΙ_Η3ΩνΡ3ΡΡ3Ω5Ω3Ω
Τ0ΥΤΙ_ΤΙ35Ι_ΩΡΕ0ΡΑΤΥΥΩΩΩΥΡΚΙ_ΡννΤΡΩΩΩΤΚΙ_ΕΙΚΒ
ЗЕО ГО N0: 36 - Гуманизированный У|_ М2 СА8 (полинуклеотид)
САСАТССАССТСАСССАСАССССТАССТСАСТСАСССССАСССТСССССАСАСССТСАССАТТ
АССТССТСССССАСССАССАСАТСАССААСТАССТСААСТССТАССАССАСААСССССССААС ессссссАестеетсАтстАстАСАсстссААсстесАстсссесстесссАесАееттсАес еоААесеесАесеесАссеАттАСАссстеАссАтстссАесстесАесссеАеелсттсесс
АсстАстАстессАесАетАСАееААестсссстесАстттссессАееесАссАААстееАеА
ТСААСССТ
- 56 028220
ЗЕО Ю N0: 37 - Человеческий ВСМА СОЗЗ-НВСМА ЕСО (1-53) ТЕУ-Рс
МР1_Ш_1_РШЛ/АСА1_АМ1_0МАС0С30ЫЕУР031-1_НАС1РСС)1_РС35МТРР1_ТС0РУСЫА5\/ТЫЗ\/КС
ΤΝ30ΕΝΙ_ΥΡΘ00ΡΚ300ΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_(30Ρ5νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ3ΡΤΡΕνΤ0ννν0ν3ΗΕ0Ρ
ΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕ0ΥΝ3ΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν()ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΚΤΙ5Κ
ΑΚΟ0ΡΚΕΡθνΥΤΙ_ΡΡ5Κ0ΕΙ_ΤΚΝ0ν5Ι-Τ0Ι-νΚΟΡΥΡ50ΙΑνΕννΕ5ΝΟΟΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_050Ο5ΡΡ ίΥ3ΚΕΤν0Κ3Κνν00ΟΝνΡ503νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ3Ι_5Ι_5ΡΟΚ
ЗЕО Ю ΝΟ: 38 - Человеческий ВСМА СОЗЗ-НВСМА ЕСО (1-53) ТЕУ-Рс (полинуклеотид)
АТСССССТССТССТАСТССТСССССТССТСТеСССАСОеССОСТАССТАТеСТеСАСАТеССС
ОСССАСТеСАеССАСААССАСТАСТТССАСАСССТССТССАССССТССАТССССТСССАеСТе
АеАтесАесАесААСАСАсстсстстеАсстессАеАеАТАстесААсессАесетеАссАлсА
СССТСААССССАССААСТССССАСАСААССТСТАСТТССААССССАТСССАААТСТТСТСАСАА
ААстсАСАСАтесссАссетесссАесАсстеААстсстоеееееАссетсАетсттсстсттс
СССССААААСССААСОАСАСССТСАТСАТСТСССССАССССТСАССТСАСАТеССТССТССТе еАсотеАессАсеААеАссстеАсетсААсттсААстеетАсетееАсеесетесАоетесАт
ААТеССААСАСАААСССССеССАССАеСАеТАСААСАССАСеТАСССТСТеСТСАСССТССТС
АССОТССТССАССАССАСТеССТСААТСеСААССАСТАСААСТОСААССТСТССААСАААСССС тсссАесссссАтсеАеААААссАтстссАААессАААеоесАессссеАеАессАСАеетет
АСАСССТССССССАТСССОеСАТСАеСТеАССААОААССАОеТСАСССТСАССТСССТСеТСА
ААеосттстАтсссАесеАСАтсессетееАетеееАОАесААтееесАессееАеААСААст
АСААСАССАСеССТСССетеСТеСАСТСССАСееСТССТТСТТССТСТАСАОСААССТСАССеТ
ОСАСААОАССАССТСССАССАССОСААССТСТТСТСАТеСТСССТСАТССАТСАСССТСТССА
СААссАстАСАсесАеААеАесстстссстетстссееетААА
ЗЕО Ю N0: 39 - Человеческий ВСМА СОЗЗ-НВСМА ЕСО (4-53) ТЕУ-Рс
ΜΡΙ_Ι_Ι_Ι_Ι_ΡΙ_Ι_ννΑΟΑΙ_ΑΜΑΟ003ΟΝΕΥΡ03Ι-Ι_ΗΑ(3ΙΡ0ΟΙ_Ρ055ΝΤΡΡΙ_Τ00ΚΥ0ΝΑ5νΤΝ3νΚ(3ΤΝ3
0ΕΝΕΥΡ000ΡΚ30ϋΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ-Ι_00Ρ3νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ3ΚΤΡΕνΤ0ννν0ν3ΗΕ0ΡΕνΚ
ΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕ0ΥΝ3ΤΥΚνν3νΕΤνΕΗ00ννΐΝ0ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚΑΙ-ΡΑΡΙΕΚΤΙ5ΚΑΚ0
0ΡΚΕΡΘνΥΤΙ_ΡΡ5ΚϋΕΙ_ΤΚΝ0ν3Ι-Τ0Ι_νΚ0ΡΥΡ50ΙΑνΕννΕ3Ν00ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_03003ΡΡΙ_Υ3
К1_Т\/0К5К\Л/СЮСЫХ/Р5СЗ\/МНЕА1_НЫНУТ0К51_51_ЗРСК
ЗЕО Ю ΝΟ: 40 - Человеческий ВСМА СОЗЗ-НВСМА ЕСО (4-53) ТЕУ-Рс (полинуклеотид)
АтессестестестАстестесссстестетееесАесеесестАестАтеессеессАетес
АСССАСААСОАСТАСТТСОАСАСССТССТССАССССТОСАТССССТОССАССТСАОАТОСАСС
АССААСАСАССТССТСТСАССТСССАСАСАТАСТССААССССАСССТСАССААСАСССТСААСС
ОСАССААСТССССАСАеААССТеТАСТТССААСОеСАТСССАААТСТТОТСАСААААСТСАСАС
АтесссАссотесссАесАсстеААстсстееееееАссетсАетсттсстсттссссссАААА
- 57 028220
СССААССАСАСССТСАТСАТСТССССеАССССТСАССТСАСАТССбТСетеСТеСАССТСАеС
САсеААеАссстеАеетсААеттсААстеетАсетееАсеесетесАеетесАТААтессААе
АСАААОССеССОСАССАеСАСТАСААСАССАСеТАСССТСТССТСАеССТССТСАСССТССТС
САССАССАСТСССТСААТСССААССАСТАСААСТССААССТСТССААСАААССССТСССАССС
СССАТССАСААААССАТСТССАААСССАААССССАССССССАСАСССАСАССТСТАСАСССТС сссссАтсссеееАтеАестеАссААеААссАеетсАесстеАсстесстеетсАААеесттст
АТСССАССеАСАТСССССТеСАСТОСеАСАеСААТеСССАСССССАОААСААСТАСААСАССА сесстсссетестееАстссеАсеестссттсттсстстАСАесААестсАссетееАСААеАе
САееТСеСАеСАССССААССТСТТСТСАТОСТСССТСАТССАТСАСССТСТССАСААССАСТАС
АсесАеААеАесстстссстетстссееетААА
5ΕΘ Ю N0: 41 - ВСМА яванского макака СОЗЗ супо ВСМА ЕСО (4-52) ТЕУРс
МРЫЫЬРЫ\Л/АеАЬАМАК0С30ЫЕУР08ЫН0СКРС0ЬКС38ТРРЬТС0РУСЫА8МТЫ8УКеМЫ8 еЕЫ1_УРС)С0РКЗС0КТ1-1ТСРРСРАРЕи_еСРЗУР1_РРРКРК0Т1_М13ПТРЕУТ(ЙЛЛ/0УЗНЕ0РЕУК
ΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕ0ΥΝ5ΤΥΚνν5νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν0ΚΕΥΚ0Κν5ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΚΤΙ5ΚΑΚ0
0ΡΒΕΡθνΥΤΙ_ΡΡ3Π0ΕΙ_ΤΚΝ0ν3Ι-Τ0Ι-νΚΟΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ5ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_030Ο3ΡΡΙ-Υ3
КЬТУ0КЗР\Л/00еЫУРЗСЗУМНЕАЬНЫНУТ0КЗЬ813РеК
5ΕΘ Ю N0: 42 - ВСМА яванского макака СОЗЗ супо ВСМА ЕСО (4-52) ТЕУРс (полинуклеотид)
АтесссстестестАстсстссссстостетсессАсосссестАсстАтоессАСАСАетсс
АессАеААсеАетАсттсеАСАесстостесАсеАстесААессстессАостеАеАтесАес
АССАСАССТССТСТСАССТСССАСАСАТАСТОСААССССАССАТОАССААСАОССТСААСОеСА
ТСААСТССССАСАСААССТСТАСТТССААССССАТСССАААТСТТСТСАСААААСТСАСАСАТСС
ССАСССТССССАССАССТСААСТССТееССеСАССОТСАСТСТТССТСТТССССССААААСССА
АееАСАссстсАтоАтстсссееАсссстеАеетсАСАтесетеетеетееАсетеАессАсе
ААеАСССТеАСеТСААеТТСААСТССТАССТОСАСССССТеСАСеТССАТААТеССААеАСААА ессосеосдесАесАетАСААСАесАсетАссететеетсАесетсстсАссетсстесАссА
ОеАСТСеСТСААТСеСААСеАСТАСААеТОСААССТСТССААСАААССССТСССАОСССССАТС еАеААААссАтстссАААессАААееосАессссеАеАсссАСАоететАСАссстесссссА тсссеееАтеАестеАссААбААссАоетсАесстеАсстесстеотсАААеесттстАтсссА есеАСАтсессетееАетеееАОАесААтеоесАессесАеААСААстАСААеАссАсесстс
ССеТССТСеАСТССеАССССТССТТСТТССТСТАСАОСААССТСАССеТСеАСААСАеСАОСТС
ОСАеСАеСССААССТСТТСТСАТССТСССТСАТССАТеАСеСТСТССАСААССАСТАСАСеСАе
ААедесстстссстетстссееетААА
5ΕΘ Ю N0: 43 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰθ СА8
0ν0Ι_ν050ΑΕνΚΚΡ035νκν30ΚΑ300ΤΡ3ΝΥννΜΗνννΠ0ΑΡ000Ι_ΕννΜ0ΑΤΥΡ0Η30ΤΥΥΝ0Κ
ΡΚΟΡνΤΙΤΑ0Κ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_38Ι_Κ5Ε0ΤΑνΥΥ0ΑΡΟΑΙΥΝΟΥ0νΐ_0Ννν60ΟΤΙ_ντν53Α8ΤΚΟΡ3νΡ
ΡΙ_ΑΡ33Κ5Τ3ΟΟΤΑΑΙ_Ο0Ι_νΚ0ΥΡΡΕΡντν3ννΝ3ΟΑΙ_Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ_Ο33ΟΙ-Υ3Ι_33νντνΡ333Ι- 58 028220
0ΤαΤΥΙ0ΝνΝΗΚΡ3ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ30ϋΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ-Ι_66Ρ3νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ3ΚΤΡΕνΤ0 ννν0ν5ΗΕϋΡΕνΚΡΝννΥν0(3νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕαΥΝ5ΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν(3ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚ
ΑΕΡΑΡΙΕΚΤΙ5ΚΑΚΟΟΡΡΕΡθνΥΤΙ_ΡΡ5ΡΟΕΙ-ΤΚΝθν5Ι-ΤΟΙ-νΚΟΡΥΡ50ΙΑνΕννΕ5ΝΟΟΡΕΝΝΥΚΤΤ
ΡΡνΐ_03008ΡΡΙ-Υ8ΚΙ_Τν0Κ8Ρνν000ΝνΡ808νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ3Ι-3Ι_8Ρ0Κ
5ΕΘ Ю ΝΟ: 44 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰΟ СА8 (полинуклеотид)
САеетесАестеетссАеАесессессеААетеААеААессссесАестссетеАААетсАе
СТССААССССАССССССССАССТТСАССААСТАСТССАТССАСТСССТСАСССАСССССССС
САСАСССССТССАСТССАТСССССССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСА
АСТТСААССССССССТСАССАТСАССССССАСААСАССАССАССАСССССТАСАТССААСТСА осАесстсАсеАесеАоеАСАссестететАттАстесоссАоесесоссАтстАСААссест
АсеАсетестееАСААстесеессАееесАСАстАстеАссететсслесессАесАссААее
СССССАСССТСТТСССССТСССССССАССАССААСАССАССАССССССССАСАСССССССТС еестосстеетеААееАстАсттссссеААссеетеАссететсстееААСАесееАесссте
АССАССССССТССАСАССТТССССССССТССТССАСАССАССССССТСТАСАСССТСАССАСС етеетеАссетесссАесАесАесстееесАсссАеАсстАСАтстетААсетедАссдсААе
СССАССААСАССААССТССАСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТСС сссссстессстесссссеАестестеееАеессссАесететтсстеттсссссссААесст
ААееАСАссстоАтеАтсАесАОААсссссеАеетеАсстететеетеетесАтетеАессАс
ОАееАссстеАеотеААеттсААстеетАсотееАсеесетееАеетесАСААтессААеАсс
ААесссАсеедеелесАетАСААСАесАсстАссееетеотетссетестеАссетестесАс
САееАттеестсААсеесААееАетАСААететААеететссААСААеессстесстесссстА
ТССАСААААССАТСАССААССССААСССССАССССАСАСАСССССАССТСТАСАСССТССССС
СТАССАСАСАТ САССТ САССААСААССАССТ СТ СССТСАССТ СССТ ССТ СААССССТТ СТАССС
САСССАСАТСССССТССАСТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССС ссстетестееАСАесеАтеесАесттсттсстетАСАесААестеАссетееАСААеАесАеА
ТееСАбСАббеСААСеТСТТСАССТеСТССетеАТбСАСбАСбСССТбСАСААТСАСТАСАСС
САСААСАСССТСАеССТеТССССТееСААС
5ΕΘ Ю N0: 45 - Гуманизированная тяжелая цепь Л СА8
ΟναίναδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΥΤΡΤΝΥννΜΗνννκαΑΡΟαΟΙ-ΕννΜΟΑΤΥΚΟΗδΟΤΥΥΝαΚ
ΡΚΟΡνΤΙΤΑΟΚ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ-33Ι-Κ3ΕΟΤΑνΥΥΟΑΡΟΑΙΥΝΟΥθνΐ_ΟΝννθΟΟΤΙ_ντν3δΑ5ΤΚΟΡ3νΡ
ΡΙ_ΑΡ53Κ5Τ5ΟΟΤΑΑΙ_Ο0Ι_νΚ0ΥΡΡΕΡντν5ννΝ3ΟΑΙ_Τ5θνΗΤΡΡΑνΐ_035ΟΙ_Υ5Ι_55νντνΡ353ΙеТ0ТУ1СЫУЫНКР51\1ТКУ0ККУЕРК8С0КТ1-1ТСРРСРАРЕ1-1_ееР8УР1_РРРКРК0Т1_М18РТРЕУТС ννν0ν3ΗΕϋΡΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕ0ΥΝ3ΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν0ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚ
ΑΙ_ΡΑΡΙΕΚΤΙ5ΚΑΚ60ΡΡΕΡθνΥΤΙ_ΡΡ3Κ0ΕΙ_ΤΚΝ0ν3Ι-Τ0Ι_νΚΟΡΥΡ50ΙΑνΕννΕ3ΝΟΟΡΕΝΝΥΚΤΤ
ΡΡνΐ03063ΡΡΙΥ3ΚΙΤν0Κ3ΚννθΟ6ΝνΡ303νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤΟΚ3Ι-3Ι-3ΡΟΚ
5ΕΘ Ю ΝΟ: 46 - Гуманизированная тяжелая цепь Л СА8 (полинуклеотид)
- 59 028220
САССТССАССТССТССАСАСССССССССААСТСААСААСССССССАССТСССТСАААСТСАС
СТССААССССАССеССТАСАССТТСАССААСТАСТССАТССАСТСССТСАСССАСеССССССС
АСАСССССТССАСТСеАТСССССССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА еттсААесессееетеАссАтсАссессеАСААеАесАссАесАссссстАСАтсеААстеАс
САесстсАесАссеАееАСАссестототАттАстссессАееоесессАтстАСААсеестА
ССАССТССТССАСААСТССССССАССССАСАСТАСТСАСССТСТССАСССССАССАССААСС
СССССАСССТСТТСССССТСССССССАеСАССААСАССАССАССССССеСАСАСССОСССТС ссстссстсетеААсеАстАсттсссссААсссетеАссететсстсеААСАссссАсссстс
АссАесеесетесАСАссттссссессетестесАОАосАссеесстетАСАесстеАесАес
СТССТСАСССТССССАССАССАСССТСОССАСССАСАССТАСАТСТСТААСОТОААССАСААС
СССАССААСАССААССТССАСААСААСетеСАССССААСАССТОТОАСААСАСССАСАССТСС
ССССССТССССТСССССССАССТеСТСОСАССССССАСССТСТТССТСТТСССССССААСССТ
ААееАСАссстеАтеАтсАесАеААсссссеАеетеАсстететеетеетееАтетеАессАс еАееАссстеАеетеААеттсААстеетАсетееАсеесетееАеетесАСААтессААеАсс
ААССССАСССАССАССАСТАСААСАССАССТАСССОСТССТСТСССТССТСАСССТССТССАС
САССАТТСССТСААССССААССАеТАСААетеТААССТСТССААСААСССССТеССТеССССТА
ТССАСААААССАТСАССААОСССААСССССАеСССАСАСАСССССАССТСТАСАСССТССССС стАесАеАеАтеАестеАссААеААссАеететссстеАсстесстеетеААееесттстАссс
САСССАСАТСССССТеСАСТСеСАСАССААСССССАССССеАСААСААСТАСААСАССАСССС
СССТСТССТССАСАСССАТСССАеСТТСТТССТСТАСАССААССТСАСССТССАСААСАеСАСА
ТСССАССАСеССААСетеТТСАССТеСТСССТСАТеСАССАеССССТОСАСААТСАСТАСАСС
САеААеАесстеАесстетсссстеесААе
5ΕΘ Ю N0: 47 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ2 СА8
0ν0ΐν030ΑΕνΚΚΡ033νκν30ΚΑ50ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚ0ΑΡ000Ι-ΕννΜ0ΑΤΥΚ0Η30ΤΥΥΝ0Κ
ΡΚ0ΡνΤΙΤΑ0Κ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_33Ι_Ρ3Ε0ΤΑνΥΥ0ΤΚ0ΑΙΥΝ0ΥΌνΐ_0Ννν303ΤΙ_ντν53Α3ΤΚ0Ρ8νΡ
Р1_АРЗЗКЗТЗССТАА1_СС1-\/К0УРРЕР\/ТУЗ\Л/Ы8СА1_ТЗС\/НТРРА\/1_083С1_У81_ЗЗУ\/Т\/Р3531_ (3ΤΟΤΥΙΟΝνΝΗΚΡ3ΝΤΚνϋΚΚνΕΡΚ3ΟΌΚΤΗΤΟΡΡΟΡΑΡΕΙ_Ι_(3ΟΡ8νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚΟΤΙ_ΜΙ3ΚΤΡΕνΤΟ
УУУ0УЗНЕ0РЕУКРЫМУУ06УЕУНЫАКТКРКЕЕ0УЫЗТУРУУ5У1-ТУ1_НСГО\/У1-ЫСКЕУКСКУЗЫК
ΑΙΡΑΡΙΕΚΤΙ3ΚΑΚΟΟΡΡΕΡθνΥΤΙ_ΡΡ3ΡΟΕΙ_ΤΚΝΘν3Ι-ΤΟΙ-νΚΟΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ3ΝΟΟΡΕΝΝΥΚΤΤ
ΡΡνΐ_Ό30Ο5ΡΡΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ3Ρννθ0ΟΝνΡ303νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤΟΚ3Ι_3Ι_8Ρ<3Κ
5ΕΘ Ю ΝΟ: 48 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ2 СА8 (полинуклеотид)
САССТССАССТССТССАСАСССССССССААСТСААСААСССССССАССТСССТСАААСТСАС стесААесссАссеестАСАссттсАссААстАстсеАтссАстесетеАеесАеесссссес
АСАеООССТООАОТООАТОСОСОССАССТАСАООеОССАСАОСОАСАССТАСТАСААССАОАА
СТТСААСССССССетеАССАТСАССеСССАСААСАОСАССАОСАСССССТАСАТССААСТСАС
САСССТСАССАСССАеСАСАССССТОТОТАТТАСТССАССАесеСССССАТСТАСААССОСТА
ССАССТССТССАСААСТССССССАСОССАСАСТАСТСАСССТСТССАСССССАССАССААСС ессссАесететтссссстеесссссАесАесААеАесАссАесеесеесАСАессесссте
- 60 028220
СеСТСССТССТеААССАСТАСТТСССССААСССетеАСССТСТССТСОААСАеСССАОСССТО
АССАССеСССТеСАСАССТТССССССССТССТССАСАССАСССОССТСТАСАСССТСАеСАСС етеетеАссстесссАесАесАесстееесАсссАОАсстАСАтстетААсетеААссАСААе
СССАССААСАССААССТСеАСААеААССТССАССССААеАОСТетеАСААеАСССАСАССТСС сссссстессстесссссоАестостеееАеессссАесететтсстеттсссссссААесст
ААСОАСАСССТСАТСАТСАССАСААСССССеАССТеАССТеТОТСеТОСТССАТСТСАСССАС еАееАссстеАеетеААеттсААстеетАсетееАсеесетееАеетесАСААтессААОАсс
ААССССАСОСАеСАССАСТАСААСАССАССТАСССССТееТСТССОТССТОАСССТеСТССАС
САееАттеестеААсеесААееАетАСААететААеететссААСААеессстесстесссстА
ТССАСААААССАТСАССААССССААСССССАССССАСАСАОССССАССТСТАСАСССТССССС
СТАеСАСАОАТСАеСТСАССААСААССАССТСТСССТОАССТеССТСеТСААеСССТТСТАССС
САСССАСАТСССССТССАСТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССС
СССТСТеСТССАСАССеАТСССАОСТТСТТССТСТАСАССААеСТСАССеТСеАСААСАеСАСА теесАесАсеесААсететтсАестестссотеАтесАселеессстесАСААтсАстАСАсс
САСААСАСССТСАОССТСТССССТСССААС
5ΕΘ Ю N0: 49 - Гуманизированная тяжелая цепь ЙЗ СА8
0ν0ΐν050ΑΕνΚΚΡ033νκν50Κ030ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚ0ΑΡ000Ι-ΕννΜ0ΑΤΥΚ0Η50ΤΥΥΝ0Κ
ΕΚΟΡνΤΙΤΑΌΤ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_53Ι_Ρ3ΕΟΤΑνΥΥΟΤΡΟΑΙΥΝΟΥθνΐ_ΌΝννθΟΟΤΙ_ντν35Α5ΤΚΟΡ3νΕ
ΡΙ_ΑΡ33Κ3Τ3ΟΟΤΑΑΙ_Ο0Ι_νΚΌΥΕΡΕΡντν5ννΝ3ΟΑΙ_Τ3θνΐ-ΙΤΕΡΑνΐ_053ΟΙ-Υ3Ι-38νντνΡ353ΙΟΤΟΤΥΙΟΝνΝΗΚΡδΝΤΚνθΚΚνΕΡΚδΟΟΚΤΗΤΟΡΡΟΡΑΡΕΙ_Ι_ΟΟΡδνΕΙ_ΕΡΡΚΡΚΟΤΙ.ΜΙδΡΤΡΕνΤΟ νννΌν3ΗΕΟΡΕνΚΕΝννΥνθθνΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕΟΥΝ3ΤΥΡνν3νΐ_Τνΐ_ΗΟθννΐ_ΝΟΚΕΥΚΟΙ<ν3ΝΚ
ΑΙ_ΡΑΡΙΕΚΤΙ8ΚΑΚΟ0ΡΚΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ8ΚΌΕΙ_ΤΚΝθν3Ι-Τ0Ι_νΚ(3ΕΥΡ30ΙΑνΕννΕ8ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤ
ΡΡνΐ_03ϋ03ΕΕΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ3Κνν000ΝνΕ303νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ5Ι_3Ι_3Ρ0Κ
5ΕΘ Ю ΝΟ: 50 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ3 СА8 (полинуклеотид)
САССТССАОСТеСТССАСАССеССССССААСТСААСААОССССССАеСТССеТСАААСТСАС стесААоеесАесесстАСАссттсАссААстАстоеАтесАстоеетеАеесАеесссссео
АСАОССССТССАСТССАТОССССССАССТАСАСОССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА еттсААееессееетеАссАтсАссессоАСАсеАесАссАесАссесстАСАтееААстеАо
САСССТСАОСАеСОАСеАСАССССТСТСТАТТАСТеСАССАСОССССССАТСТАСААССССТА сеАсетестееАСААстеееессАееесАСАстАетеАссететссАесессАесАссААое
СССССАОССТСТТСССССТСССССССАССАССААСАССАССАССССССССАСАОССеСССТе
СеСТСССТССТСААССАСТАСТТСССССААСССетеАСССТСТССТССААСАеССОАОСССТО
АссАесеесотосАСАссттссссессетестесАеАесАесеосстетАСАесстеАесАес
СТССТСАСССТеСССАеСАССАСССТеСССАСССАСАССТАСАТСТСТААССТСААССАСААС
СССАССААСАССААССТССАСААСААССТССАССССААСАОСТСТСАСААСАСССАСАССТСС
ССССССТССССТССССССОАССТОСТССОАСеССССАСССТеТТССТСТТСССССССААСССТ
ААеоАСАссстеАтеАтсАесАеААсссссеАеетеАсстететеетеетееАтетеАессАс
САССАСССТСАОСТСААСТТСААСТОСТАСОТОСАСССССТССАССТССАСААТСССААСАСС
- 61 028220
ААесссАесеАселесАетАСААСАесАсстАссееетеететссстестеАссетестесАс
САееАттеестеААсессААееАетАСААететААеететссААСААеессстесстесссстА
ТССАСААААССАТСАССААСОССААСССССАеСССАСАСАСССССАССТСТАСАСССТССССС
СТАССАСАСАТеАССТСАССААСААССАССТеТСССТОАССТСССТССТСААССОСТТСТАССС
САСССАСАТСССССТССАСТСССАСАССААСССССАеССССАСААСААСТАСААСАССАСССС
СССТСТССТССАСАОССАТСССАОСТТСТТССТСТАСАССААССТСАСССТССАСААСАССАСА
ТСССАеСАеСССААССТСТТСАССТеСТСССТСАТССАССАСеСССТССАСААТСАСТАСАСС
САСААСАСССТСАСССТСТССССТСеСААС
ЗЕО Ю N0: 51 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ4 СА8
0ν0ΐν030ΑΕνΚΚΡ033νκν50Κ0δ0ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚ0ΑΡ000Ι-Εννΐ0ΑΤΥΚ0Η30ΤΥΥΝ0ΚΡ
Κ0ΡΑΤΙ_ΤΑΏΤ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_33Ι-Ρ3Ε0ΤΑνΥΥ0ΤΚ0ΑΙΥΝ0Υ0νΐ_0Ννν000ΤΙ_ντν33Α3ΤΚ0Ρ3νΡΡ
Ι_ΑΡ33Κ3Τ3ΟΟΤΑΑΙ_ΟΟΙ-νΚΟΥΡΡΕΡντν3ννΝ5ΟΑΙ-Τ3(3νΗΤΡΡΑνΐ_Ο33(3Ι-Υ3Ι-33νντνΡ353Ι-3
Τ0ΤΥΙ0ΝνΝΗΚΡ5ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ50ΏΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_(30Ρ5νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ5ΡΤΡΕνΤ0ν ννθν3ΗΕΏΡΕνΚΡΝννΥνθθνΕνΗΝΑΚΤΚΡΠΕΕΟΥΝ3ΤΥΡνν3νΐ_Τνΐ_ΗΟθννΐ_ΝΟΚΕΥΚΟΚν5ΝΚΑ
ΕΡΑΡΙΕΚΤΙ3ΚΑΚ30ΡΡΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ5ΚΏΕΙ_ΤΚΝ0ν3Ι_Τ0Ι-νΚ3ΡΥΡ30ΙΑνΕ\/νΕ5Ν00ΡΕΝΝΥΚΤΤΡ
Ρνΐ_Ώ30Ο3ΡΡΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ3Ρννθ0(3ΝνΡ303νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤΟΚ3Ι_3Ι-3Ρ(3Κ δΕΟ Ю ΝΟ: 52 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ4 СА8 (полинуклеотид)
САССТеСАеСТОСТССАСАСССеСССССААСТСААСААСССССССАССТСССТОАААСТСАС
СТеСААССбСАеССССТАСАССТТСАССААСТАСТССАТССАСТСеСТеАСеСАеСССССССе
АСАСССССТССАСТССАТССССОССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА еттсААееессееесеАссстсАссессеАСАсеАесАссАесАссесстАСАтееААстеАе
САСССТСАеСАеССАССАСАССеСТОТСТАТТАСТССАССАССССССССАТСТАСААССССТА
ССАССТССТССАСААСТССССССАСОССАСАСТАСТСАСССТеТССАСССССАССАССААСС
СССССАССеТСТТСССССТСССССССАССАССААСАССАССАеСССССССАСАеССССССТС
СССТСССТеСТОААССАСТАСТТСССССААССССТСАСССТСТССТССААСАССССАССССТе
АССАССССССТеСАСАССТТССССССССТССТССАСАССАССОСССТСТАСАСССТСАССАСС етеетеАссетесссАесАесАесстееесАсссАеАсстАСАтстетААсотеААссАСААе
СССАССААСАССААССТССАСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТСС
ССССССТССССТСССССССАССТССТСССАССССССАСССТСТТССТСТТСССССССААеССТ
ААССАСАСССТеАТеАТСАССАСААССССССАССТСАССТСТСТССТСеТСОАТОТСАСССАС
САССАСССТСАОСТСААСТТСААСТССТАССТССАСССССТСеАСОТССАСААТСССААСАСС
ААССССАСеСАОСАССАСТАСААСАеСАССТАСССССТСеТСТССОТССТСАСССТССТеСАС
САССАТТСеСТСААССССААССАеТАСААСТеТААССТСТССААСААСССССТСССТОССССТА
ТССАСААААССАТСАССААСОССААСССССАССССАСАСАСССССАССТСТАСАСССТССССС стАесАеАеАтеАестеАссААСААссАеететссстеАсстесстеетеААееесттстАссс
САСССАСАТСССССТССАСТСССАСАССААСССССАеССССАСААСААСТАСААСАССАСССС
СССТСТССТССАСАОССАТСССАОСТТСТТССТСТАСАССААССТСАСССТССАСААСАССАСА
- 62 028220
ТСССАССАСеССААСеТСТТСАССТССТСССТСАТССАССАСССССТССАСААТСАСТАСАСС
САСААСАСССТОАСССТСТССССТСССААС
5ΕΘ Ю N0: 53 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ5 СА8
0ν0ΐν0δ0ΑΕνΚΚΡ033νκν30Κ030ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννκαΑΡ000Ι_ΕννΜ0ΑΤΥΚ0Η50ΤΥΥΝ0Κ
ΡΚΟΚνΤΙΤΑΌΤ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_53Ι-Ρ3ΕΟΤΑνΥΥΟΤΡΟΑΙΥΟΟΥθνΐ_ΟΝννθΟΟΤΙ-ντν35Α5ΤΚΟΡ5νΡ
ΡΙ_ΑΡ35Κ5Τ3ΟΟΤΑΑΙ_Ο0Ι-νΚ0ΥΡΡΕΡντν3ννΝ3ΟΑΙ_Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ-Ο35ΟΙ_Υ3Ι-35νντνΡ355Ι_
ΟΤΟΤΥΙΟΝνΝΗΚΡ5ΝΤΚνϋΚΚνΕΡΚ300ΚΤΙ-ΙΤΩΡΡΟΡΑΡΕΙ_Ι_ΟΟΡ3νΠ_ΡΡΡΚΡΚΟΤΙ_ΜΙ3ΚΤΡΕνΤΟ ννν0ν5ΗΕ0ΡΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕ0ΥΝ5ΤΥΡνν3νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν(3Ι·<ΕΥΚ0Κν5ΝΚ
ΑΙΡΑΡΙΕΚΤΙ3ΚΑΚΟΩΡΡΕΡΩνΥΤΙ_ΡΡ5ΡΟΕΙ_ΤΚΝθν5Ι_ΤΟΙ_νΚ(3ΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ3ΝΟΩΡΕΝΝΥΚΤΤ
ΡΡνΐ_Ω5ΩΩ5ΡΡΙ_Υ5ΚΙ_ΤνΩΚ5ΡννΩΩΩΝνΡ5Ω5νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤΩΚ5Ι-5Ι-5ΡΩΚ
5ΕΘ Ю ΝΟ: 54 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ5 СА8 (полинуклеотид)
САеетесАестеетссАОАессесессеААетоААОААесссеесАестссетеАААетсАо
СТССААССССАСССССТАСАССТТСАССААСТАСТССАТССАСТСССТСАСССАССССССССС
АСАСССССТССАСТССАТСССССССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА
СТТСААССССССССТСАССАТСАССССССАСАССАССАССАССАСССССТАСАТССААСТСАС
САСССТСАССАСССАССАСАССССТСТСТАТТАСТССАССАССССССССАТСТАССАССССТА сеАсетестееАСААстеееессАееесАСАстАетеАссететссАесоссАесАссААее
СССССАСССТСТТСССССТСССССССАССАССААСАССАССАССССССССАСАСССССССТС еестесстеетеААееАстАсттссссеААссеетеАссететсстееААСАесссАссссте ассасссссстссасассттсссссссстсстссасассасссссстстасассстсассасс
СТССТСАСССТССССАССАССАСССТССССАСССАСАССТАСАТСТСТААССТСААССАСААС
СССАССААСАССААССТеСАСААСААССТеСАССССААСАеСТСТСАСААСАСССАСАССТСС
ССССССТССССТСССССССАССТССТСССАССССССАСССТСТТССТСТТСССССССААСССТ
ААееАСАссстоАтеАтсАосАОААсссссеАеетеАсстететеотеотеоАтетеАессАс
САССАСССТСАССТСААСТТСААСТССТАССТССАСССССТССАССТССАСААТСССААСАСС
ААССССАСССАССАССАСТАСААСАССАССТАСССССТССТСТСССТССТСАСССТССТССАС
САееАттеестоААсеесААееАетАСААететААсетстссААСААеессстесстесссстА
ТССАСААААССАТСАССААССССААСССССАССССАСАСАСССССАССТСТАСАСССТССССС
СТАССАСАСАТСАССТСАССААСААССАеСТеТСССТеАССТСССТССТСААССССТТСТАССС
САСССАСАТСССССТССАСТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССС
СССТСТССТССАСАСССАТСССАССТТСТТССТСТАСАССААССТСАСССТССАСААСАССАСА
ТСССАССАСеССААСеТСТТСАССТССТСССТСАТССАССАСССССТССАСААТСАСТАСАСС
САСААСАСССТОАСССТСТССССТСССААС
5ΕΘ Ю N0: 55 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ6 СА8
ΩνΩΙ_νΩ5ΩΑΕνΚΚΡΩ55νκν5ΩΚΑ3ΩΩΤΡ5ΝΥ\/νΜΙ-ΐνννΚΩΑΡΩΩΩΙ_ΕννΜΩΑΤΥΚΩΗ5ΩΤΥΥΝΩΚ
Π«3ΚνΤΙΤΑΩΚ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_53Ι-Ρ3ΕΩΤΑνΥΥΩΑΡΟΑΙΥΩΩΥΩνΐ_ΟΝννθΩΩΤΙ-ντν35Α3ΤΚΩΡ5νΡ
ΡΙ_ΑΡ35Κ5Τ3ΩΩΤΑΑΙ_ΩΩΙ-νΚ0ΥΡΡΕΡντν3ννΝ3ΩΑΙ_Τ3ΩνΗΤΡΡΑνΐ-Ω55ΩΙ_Υ3Ι-35νντνΡ355Ι_
- 63 028220 (3ΤΟΤΥΙΟΝνΝΗΚΡ3ΝΤΚνϋΚΚνΕΡΚ5ΟϋΚΤΗΤΟΡΡΟΡΑΡΕΙ_Ι_(3ΟΡ5νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚΟΤΙ_ΜΙ5ΚΤΡΕνΤΟ ννν0ν3ΗΕ0ΡΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΠΕΕ0ΥΝ5ΤΥΠνν5νΕΤνΐ_Η00ννΐ-Ν0ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚ
ΑΕΡΑΡΙΕΚΤΙ3ΚΑΚΟΘΡΠΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ3Κ0ΕΙ.ΤΚΝ0ν3Ι-Τ0Ι-νΚΟΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ3ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤ
ΡΡνΐ_03ϋ03ΡΡΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ5Πνν000ΝνΡ505νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ5Ι_5Ι-3Ρ<3Κ
ЗЕО Ю ΝΟ: 56 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ6 СА8 (полинуклеотид)
САСОТССАССТССТССАОАССеССССССААСТеААОААСССССеСАОСТСССТОАААеТСАС стесААоессАесеесеесАссттсАесААстАстееАтесАстееетеАеесАеесссссе
САСАСССССТССАСТССАТСССССССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСА
АСТТСААСССССССеТСАССАТСАССССССАСААОАССАССАССАСССССТАСАТеСААСТСА есАосстсАеоАесеАееАСАссестетотАттАстесессАеееосессАтстАсеАсеест
АССАССТеСТеСАСААСТСССеССАеСССАСАСТАеТСАСССТСТССАСССССАССАССААСС ессссАесстеттссссстеесссссАесАесААеАесАссАесеессесАСАоссесссте еестесстеетеААееАстАсттссссеААссеетеАссететсстееААСАесеелесссте
АССАСССеССТеСАСАССТТССССеСССТССТССАСАССАССееССТСТАСАОССТеАССАСС етеотеАссетесссАесАесАесстееесАсссАОАсстАСАтстетААсотеААссАСААе
СССАССААСАССААССТССАСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТСС сссссстессстесссссеАестестееоАеессссАесотеттсстеттсссссссААесст
ААееАСАссстеАтеАтсАесАеААсссссоАеетеАсстететеетеетеоАтетеАессАс еАееАссстеАеетеААсттсААстеетАсетееАсеесетсеАестесАСААтессААеАсс
ААССССАеССАеСАОСАСТАСААСАССАССТАССОеСТОеТСТССОТССТСАСССТеСТеСАС
САеоАттеестеААсеесААоеАетАСААететААеететссААСААеессстесстесссстА
ТСОАСААААССАТСАОСААО6ССААОО(ЗССА(ЗСССАСА(ЗАОССССАОСТ(ЗТАСАСССТССССС
СТАеСАОАСАТСАОСТСАССААСААССАССТеТСССТеАССТеССТСОТСААССССТТСТАССС
САСССАСАТСССССТССАСТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССС
СССТСТОСТСеАСАеССАТСССАССТТСТТССТОТАСАССААССТСАСССТССАСААОАССАСА
ТСССАССАССССААССТСТТСАССТССТСССТСАТССАССАСеСССТССАСААТСАСТАСАСС
САСААСАссстсАесстетсссстеесААе
ЗЕО Ю N0: 57 - Гуманизированная тяжелая цепь 37 СА8
0ν0Ι_ν030ΑΕνΚΚΡ033νκν30ΚΑ30ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΡ0ΑΡ00<3Ι_ΕννΜ0ΑΤΥΡ<3Η30ΤΥΥΝ0Κ
ΡΚΟΚνΤΙΤΑΟΚ8Τ3ΤΑΥΜΕΙ_83Ι_Π3ΕΟΤΑνΥΥΟΑΚΟΑΙΥΟΟΥθνΐ-ΟΝννθΟΟΤΙ-ντν33Α3ΤΚΟΡ3νΡ
ΡΙ_ΑΡ35Κ3Τ5ΟΟΤΑΑΙ-Ο0Ι-νΚ0ΥΡΡΕΡντν5ννΝ3ΟΑΙ_Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ_053ΟΙ-Υ3Ι-35νντνΡ553Ι_
0ΤΘΤΥΙ0ΝνΝΗΚΡ3ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ800ΚΤΙ-ΙΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ-Ι_00Ρ5νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ-ΜΙ8ΚΤΡΕνΤ0 ννν0ν3ΗΕ0ΡΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΠΕΕ0ΥΝ5ΤΥΠνν5νΐ_Τνΐ_ΗΘ0ννΐ-Ν0ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚ
ΑΙ_ΡΑΡΙΕΚΤΙ5ΚΑΚΟ0ΡΡΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ3ΠϋΕΙ_ΤΚΝ0ν8Ι-Τ0Ι_νΚΟΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ3ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤ
ΡΡνΐ_03ϋ03ΡΡΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ3Κνν000ΝνΡ505νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ3Ι_3Ι-3Ρ<3Κ
ЗЕО Ю ΝΟ: 58 - Гуманизированная тяжелая цепь 37 СА8 (полинуклеотид)
- 64 028220
САеСТССАССТССТССАСАСССССбСССААСТСААСААСССССССАССТСССТеАААСТСАС
СТеСААССССАСССССТАСАССТТСАССААСТАСТССАТССАСТбОСТСАеССАеСССССССб
АСАСССССТССАСТССАТ6ССССССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА
СТТСААООССССССТСАССАТСАССССССАСААСАОСАССАССАСССССТАСАТССААСТСАО
САеССТСАССАСССАСОАСАССССТеТСТАТТАСТеССССАСССеССССАТСТАССАССССТА
ССАССТССТССАСААСТСеССССАСеССАСАСТАСТСАСССТСТССАССОССАССАССААСС
СССССАСССТСТТСССССТСССССССАССАеСААСАССАССАССеСССССАСАСССССССТС
СССТСССТССТСААССАСТАСТТСССССААССССТеАСССТСТССТССААСАССОСАССССТб
АССАССССССТеСАСАССТТССССССССТССТССАОАССАСССеССТСТАСАСССТСАеСАСС
СТеСТСАСССТССССАССАССАСССТССССАСССАСАССТАСАТСТСТААССТСААССАСААС
СССАССААСАССААССТССАСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТСС
ССССССТССССТОСССССОАССТССТСССАОСССССАСССТСТТССТСТТСССССССААСССТ
ААеСАСАСССТСАТСАТСАССАСААССССССАССТеАССТОТСТССТССТеСАТеТбАСССАС
САОСАСССТСАССТСААСТТСААСТССТАССТССАССОССТССАССТССАСААТСССААСАСС
ААеСССАСССАеСАССАСТАСААСАССАССТАСССОСТССТСТСССТССТСАСССТССТССАС
САеСАТТОССТСААССеСААСОАСТАСААСТбТААССТСТССААСААСССССТСССТСССССТА
ТСеАСААААССАТСАССААССССААбОСССАбСССАСАСАСССССАССТОТАСАСССТССССС стАесАеАеАтеАестеАссААеААссАеететссстеАсстесстеетеААееесттстАссс
САеССАСАТСССССТСеАбТСССАОАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССС
СССТСТССТССАСАСССАТСССАССТТСТТССТСТАСАССААССТСАСССТССАСААСАССАСА
ТСеСАССАССССААССТСТТСАССТССТССеТСАТеСАССАСССССТССАСААТСАСТАСАСС
САСААСАСССТСАСССТСТССССТСССААС
5ΕΘ Ю N0: 59 - Гуманизированная тяжелая цепь Й8 СА8
Θν0ΐνΘ3ΟΑΕνΚΚΡΟ35νκν30ΚΑ3ΟΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚΟΑΡΟΟΟΙ_ΕννΜΟΑΤΥΚΟΗ3ΟΤΥΥΝΟΚ
ΡΚ3ΡνΤΙΤΑ0Κ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_33Ι_Ρ3Ε0ΤΑνΥΥ0ΤΡ0ΑΙΥ00Υ0νΐ_0Ννν000ΤΙ-ντν35Α3ΤΚ0Ρ3νΡ
ΡΙ_ΑΡ33Κ5Τ3(3(3ΤΑΑΙ_(30Ι_νΚ0ΥΡΡΕΡντν3ννΝ5ΟΑΙ_Τ3<3νΗΤΡΡΑνΐ_Ο33(3Ι_Υ3Ι_35νντνΡ333Ι_
СТ0ТУ1СМУЫНКРЗЫТКУ0ККУЕРКЗС0КТНТСРРСРАРЕЫ0СРЗУЕЬРРРКРК0Т1М13РТРЕУТС ννν0ν3ΗΕ0ΡΕνΚΡΝννΥν0θνΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕ0ΥΝ3ΤΥΡνν3νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_ΝΟΚΕΥΚ0Κν3ΝΚ
ΑΕΡΑΡΙΕΚΤΙ5ΚΑΙ<30ΡΡΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ5Ρ0ΕΙ_ΤΚΝ0ν5Ι-Τ0Ι_νΚ0ΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ5Ν00ΡΕΝΝΥΚΤΤ
РРУЮЗОеЗРРЬУЗКЬТУОКЗРУУООСМУРЗСЗУМНЕАЬНЫНУТОКЗЬЗЬЗРСК
5ΕΘ Ю ΝΟ: 60 - Гуманизированная тяжелая цепь Й8 СА8 (полинуклеотид)
САеСТССАССТССТССАСАСССССеСССААСТСААСААСССССССАССТСССТеАААСТСАС
СТеСААССССАСССССТАСАССТТСАССААСТАСТССАТССАСТСОСТСАОССАеСССССССО
АСАСССССТССАСТССАТеССССССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА
СТТСААССССССССТСАССАТСАССССССАСААСАССАССАССАСССССТАСАТССААСТСАС
САеССТСАССАСССАСОАСАССССТеТСТАТТАСТеСАССАССССССССАТСТАССАССССТА
ССАССТССТССАСААСТСОССССАСеССАСАСТАСТСАСССТСТССАССОССАССАССААСС
СССССАСССТСТТСССССТСССССССАССАеСААСАССАССАССеСССССАСАСССССССТС
- 65 028220 еестесстеетеААееАстАсттссссеААссеетеАссететсстееААСАесеедесссте
АссАесеесетесАСАссттссссессетестесАеАесАесеесстетАСАесстеАесАес
СТССТСАССеТССССАССАССАСССТССССАСССАСАССТАСАТСТСТААССТСААССАСААС
СССАССААСАССААСОТССАСААСААеСТОСАССССААСАОСТСТСАСААСАСССАСАССТСС
ССССССТССССТеССССССАеСТеСТОССАСеССССАСССТСТТССТСТТСССССССААСССТ
ААССАСАСССТСАТСАТСАССАСААССССССАОСТСАССТеТСТССТССТССАТеТСАСССАС
САССАСССТеАССТСААСТТСААСТСеТАССТССАССеССТССАСеТССАСААТСССААСАСС
ААесссдеесАесАесАетАСААСАесАсстАсссеетеететссстестеАссетестссАс
САееАттеестеААсеесААееАетАСААотетААеететссААСААеессстесстесссстА
ТССАСААААССАТСАССААССССААСеСССАССССАСАСАОССССАССТСТАСАСССТССССС
СТАССАСАСАТСАССТСАССААСААССАССТСТСССТСАССТСССТеСТСААССеСТТСТАССС
САСССАСАТСССССТОСАСТСССАСАССААСеСССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССС
СССТСТССТССАСАСССАТСССАеСТТСТТССТСТАСАССААССТСАССОТССАСААСАССАСА
ТеССАССАССССААССТСТТСАССТССТСССТСАТССАССАСССССТССАСААТСАСТАСАСС
САСААСАСССТСАеССТеТССССТееСААО
ЗЕО Ю N0: 61 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ9 СА8
ΟνΟίνΟδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΟδΟΥΤΡΤΝΥννΜΙ-ίνννΚΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννίΟΑΤΥΡΟΗδΟΤΥΥΝΟΚΡ
ΚΟΡΑΤΙ_ΤΑΟΤ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_33Ι_Κ3ΕΟΤΑνΥΥΟΤΡΟΑΙΥΟΟΥθνΐ_ΟΝννθΟΟΤΙ_ντν33Α3ΤΚΟΡ3νΡΡ
Ι_ΑΡ38Κ3Τ3ΟΟΤΑΑΙ_Ο0Ι_νΚ0ΥΡΡΕΡντν3ννΝ3ΟΑΙ_Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ_Ο83ΟΙ-Υ3Ι-33νντνΡ333Ι-Ο
ΤαΤΥΙ0ΝνΝΗΚΡ5ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ500ΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_66Ρ5νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ5ΚΤΡΕνΤ0ν ννΌν5ΗΕΌΡΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕ0ΥΝ8ΤΥΡνν8νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν0ΚΕΥΚ3Κν8ΝΚΑ
Ι_ΡΑΡΙΕΚΤΙ3ΚΑΚ00ΡΚΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ3Κ0ΕΙ_ΤΚΝ0ν3Ι_Τ0Ι_νΚ0ΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ3Ν00ΡΕΝΝΥΚΤΤΡ
Ρνΐ_05003ΡΡΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ5Ρνν000ΝνΡ303νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ5Ι_3Ι-3Ρ(3Κ
ЗЕО Ю ΝΟ: 62 - Гуманизированная тяжелая цепь ΰ9 СА8 (полинуклеотид)
САССТССАССТСОТССАСАСССССССССААСТСААСААССССеССАССТСССТеАААСТОАС
СТССААССССАСССССТАСАССТТСАССААСТАСТОСАТССАСТССОТСАСССАеСССССССе
АСАСССССТССАСТССАТСССССССАССТАСАССССССАСАСССАСАССТАСТАСААССАСАА еттсААееессесессАссстсАссессеАСАсеАесАссАесАссесстАСАтееААстеАе
САСССТСАСеАСССАССАСАССССТСТСТАТТАСТССАССАССОСССССАТСТАССАССССТА
СОАССТССТеСАСААСТСССеССАССССАСАСТАеТСАСССТСТССАСССССАССАССААСС
СССССАСССТСТТСССССТСССССССАССАССААСАССАССАСССеССССАСАеССОСССТС
СССТСССТСеТСААССАСТАСТТСССССААССССТСАСССТСТССТССААСАССеСАССССТе
АССАОССССеТССАСАССТТССССССССТССТССАСАССАССССССТСТАСАСССТСАССАСС
СТССТСАССОТССССАССАССАСССТССССАСССАСАССТАСАТСТСТААСеТСААССАСААС
СССАССААСАССААССТССАСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТСС
ССССССТССССТеССССССАеСТеСТОССАСеССССАСССТСТТССТСТТСССССССААСССТ
ААССАСАСССТСАТСАТСАССАСААССССССАОСТСАССТеТСТССТССТССАТеТСАСССАС
САССАСССТеАССТСААСТТСААСТСеТАССТОСАССеССТССАСеТССАСААТОССААСАСС
- 66 028220
ААССССАСеСАОСАССАСТАСААСАеСАССТАСССОеТСеТСТСССТССТСАСССТеСТОСАС
САееАттесстеААссесААесАетАСААететААсететссААСААеессстесстесссстА тсеАеААААссАтсАесААесссААееессАесссАеАСАессссАеететАСАссстесссс
СТАССАСАСАТеАССТСАССААСААССАССТеТСССТОАССТСССТССТСААССССТТСТАССС
САСССАСАТСССССТССАСТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССС ссстетестееАСАесеАтеесАесттсттсстетАСАесААестеАссетееАСААОАесАСА теесАесАееесААсететтсАестестссетеАтесАсеАеессстесАСААтсАстАСАсс
САСААСАОССТеАСССТСТССССТОеСААС
ЗЕО ГО N0: 63 - Гуманизированная легкая цепь МО СА8
ΩΙΩΜΤΩ3Ρ33Ι-3Α5νΩ0ΡνΤΙΤΩ3Α3Ω0Ι5ΝΥΙ_ΝννΥΩΩΚΡΩΚΑΡΚΙ_υΥΥΤ3ΝΙ_Η5ΩνΡ5ΡΡ5Ω3Ω5
ΩΤ0ΡΤΙ_ΤΙ53Ι_ΩΡΕϋΡΑΤΥΥ0ΩΩΥΡΚΙ_ΡννΤΡΩΩ<3ΤΚΙ_ΕΙΚΡΤνΑΑΡ3νΡΙΡΡΡ30Ε0Ι-Κ3<3ΤΑ3ννΩΙ-Ι_
ΝΝΡΥΡΡΕΑΚνΩννκν0ΝΑΙ_Ω5ΩΝ50Ε5νΤΕ005Κ05ΤΥ5Ι_35ΤΙ-ΤΙ_5ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0ΕνΤΗΩΩΙ_5
5ΡνΤΚ5ΡΝΡ0Ε0
ЗЕО ГО ΝΟ: 64 - Гуманизированная легкая цепь МО СА8 (полинуклеотид)
САСАТССАСАТСАСССАСАССССТАеСТСАСТеАСССССАССеТСеСССАСАСеетеАССАТТ
АсстестссессАессАееАСАтсАесААстАсстеААстсетАссАесАеААесссеесААе
ССССССААеСТССТОАТСТАСТАСАССТССААССТССАСТСССОССТеСССАССАССТТСАеСС
СААСССССАСССеСАСССАТТТСАСССТСАССАТСТССАСССТССАСССССАеСАСТТСеССА
ССТАСТАСТ<ЗССАОСА<ЗТАСА<3<ЗААеСТССССТ<3<ЗАСТТТС<3<ЗССА<ЗС<ЗСАССАААСТ<ЗеА<ЗАТ
СААесетАсеетеессесссссАссететтсАтсттсссссссАесеАтеАесАестеААеАе
СеССАСССССАСССТОеТСТСТСТССТСААСААСТТСТАСССССОеСАОеССААСОТССАСТО
СААСОТССАСААТССССТеСАСАССеССААСАеССАеСАСАССеТСАСССАССАеСАСАССА
АССАСТССАССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАССААСССССАСТАССАСААОСАСА
АеететАсесстетеАеетеАсссАссАеессстетссАессссетеАссААеАесттсААсс сессседстес
ЗЕО ГО N0: 65 - Гуманизированная легкая цепь М1 СА8 □ΙΟΜΤΟ3Ρ33Ι_3Α5νΩ0ΡνΤΙΤΩ3Α3ΩϋΙ5ΝΥΙ_ΝννΥΩΩΚΡΩΚΑΡΚΙ_Ι_ΙΥΥΤ3ΝΙ_Η5ΩνΡ5ΡΡ5Ω3Ω5
ΩΤΩΥΤΕΤΙ55Ι_ΩΡΕϋΡΑΤΥΥΩΩ0ΥΡΚΙ_ΡννΤΡΩ0ΩΤΚΙ_ΕΙΚΡΤνΑΑΡ5νΡΙΡΡΡ5ΩΕ0Ι-Κ5ΩΤΑ5ννΩΙ-Ι_
ΝΝΡΥΡΡΕΑΚνΩννκν0ΝΑΙ_Ω3ΩΝ3ΩΕ5νΤΕ005Κ05ΤΥ5Ι_35ΤΙ-ΤΙ_5ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑΩΕνΤΗΩΩΙ-3
3ΡνΤΚ3ΡΝΡΩΕΩ
ЗЕО ГО ΝΟ: 66 - Гуманизированная легкая цепь М1 СА8 (полинуклеотид) ωαοατοωαωατωαωοοαωαωωωωταωωτοαωτωαωωωωωαωωωτωωωωωαωαωωωτωαωωαττ
АССТССТСССССАСССАССАСАТСАССААСТАССТСААСТОСТАССАССАСААСССССССААС
ССССССААеСТеСТОАТСТАСТАСАССТССААССТССАСТСССОССТеСССАССАССТТСАеСС
СААСССССАСССеСАСССАТТАСАСССТОАССАТСТССАСССТССАСССССАССАСТТСеССА сстАстАстессАосАетАСАееААестсссстееАстттсеессАеоесАссАААстееАеАт
- 67 028220
СААСССТАССОТССССОСССССАСССТОТТСАТСТТСССССССАССеАТСАеСАССТСААОАС сессАссессАосетсстетстстсстеААСААсттстАсссссоееАссссААсстесАсте
СААССТССАСААТССССТССАСАСССССААСАСССАССАСАСССТСАСССАССАССАСАССА
АССАСТССАССТАСАСССТОАССАССАСССТСАСССТСАССААСССССАСТАССАОААССАСА
АеСТСТАССССТСТСАеСТСАСССАССАСССССТСТССАССССССТСАССААеАССТТСААСС оеесссАетсс
ЗЕО Ю N0: 67 - Гуманизированная легкая цепь М2 СА8 □ Ι0Ι_Τ03Ρ35Ι_3Α5ν0ΌΠνΤΙΤ03Α5Θ0Ι3ΝΥΙ_ΝννΥ00ΚΡ0ΚΑΡΕΙ_νΐΥΥΤ5ΝΙ_Η5(3νΡ3ΠΡ303050 ΤΟΥΤΙ_ΤΙ55Ι_ΟΡΕΟΡΑΤΥΥΟΟΟΥΠΚΙ_ΡννΤΡΟΟΟΤΚΙ_ΕΙΚΠΤνΑΑΡ5νΡΙΡΡΡ50ΕΟΙ_Κ5(3ΤΑ5ννθΙ-Ι_Ν ΝΡΥΡΠΕΑΚν0ννκν0ΝΑΙ_030Ν50Ε3νΤΕ005Κ03ΤΥ3Ι-53ΤΙ_ΤΙ_5ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0Ε\/ΤΗ00Ι_35 РУТКЗРЫРОЕС
ЗЕО Ю ΝΟ: 68 - Гуманизированная легкая цепь М2 СА8 (полинуклеотид) еАСАтссАестеАсссАеАессстАестсАстеАесбссАесетееесбАСАееетеАссАтт
α.οοτθοτοοθοοα.οοοα.θθα.οα.τοα.θοαα.οτα.οοτθαα.οτθθτα.οοα.οοα.θαα.οοοοθοοααο
ОСССССеАССТееТСАТСТАСТАСАССТССААССТССАСТСССССеТССССАССАееТТСАСС
ОСААССееСАССееСАССеАТТАСАСССТСАССАТСТССАОССТССАеСССОАССАСТТСССС
АССТАСТАСТСССАеСАСТАСАСеААССТССССТееАСТТТСееССАСееСАССАААСТееАСА
ТСААеССТАСееТССССССССССАССеТСТТСАТСТТСССССССАеССАТеАССАеСТСААСА
ОССССАСССССАеССТСОТСТСТСТССТСААСААСТТСТАСССССеееАССССААССТеСАСТ ееААеетееАСААтессстесАеАесоесААСАессАееАеАссетеАсссАесАееАСАес
ААССАСТССАССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАССААОССССАСТАССАСААССАС
ΑΑ(α»α I Ьэ I АЬОЬО I I (α/ΜαΌ I ОАиЬЬАОи А(сЮ<лОи I I ЬЬАиЬЬЬЫ) I ΙαΑΌΌΑΑΕϊΑ'οΌ I I ЬААО сееееседетес
ЗЕО Ю N0: 69 - Мышиный Ун 3307118003
Εν0ΕΘ053ΡΕΐνΚΡ3Α3νΚΙ50ΚΑ53ΥΤΡΤ0ΥΥΜΚνννΚ05Η3Κ3Ι_Εννΐ3ΕΙΥΡΝΝ33ΙΤΥΝ0ΚΡΚ3Κ
ΑΤΙ_Τν0Κ355ΤΑΥΜΕΙ_Κ5Ι_Τ5Ε03ΑνΥΥ0ΑΝΟΥΕΡνΥννθ0<3ΤΙ_ντν3Α
ЗЕО Ю ΝΟ: 70 - Мышиный Ун 3307118003 (ДНК-последовательность)
ОАССТССАСТТеСААСААТСТССАССТСАеСТССТСААСССТСССОСТТСАСТСААСАТАТССТ
ОТААОССТТСТССАТАСАСАТТСАСТСАСТАСТАСАТСААеТСССТеААССАСАСССАТССААА
ОАСССТТСАСТеСАТТССАСАеАТТТАТССТААТААТССТСОТАТТАССТАСААССАСААСТТСА
АеСССААССССАСАТТСАСТОТАСАСААСТССТССАССАСАСССТАСАТеСАССТССССАеССТ
ОАСАТСТСАОеАСТСТССАОТСТАТТАСТСТОСАААТеСТТАССАОТТТОТТТАСТССОеССААе
ОСАСТСТССТСАСТОТСТСТССА
ЗЕО Ю ΝΟ: 71 - Мышиный 3307118003
- 68 028220 □ΙΩΜΤΩΤΑ35Ι_3Α3υ30ΡνΤΙ303Α3ΩΩΙ3ΝΥΙ_ΝννΥΩΩΚΡ0(3ΤνΚΙ_Ι_ΙΥΥΤ33Ι_Η3(3νΡ3ΗΡ3Ο3Ω3Ο
ΤΌΥ3Ι_ΤΙ3ΝΙ_ΕΡΕ0ΙΑΤΥΥΩΩΩΥ5ΚΙ_ΡννΤΡΩΩΩΤΚΙ_ΕΙΚΚ
ЗЕО Ю ΝΟ: 72 - Мышиный У|_ 3307118003 (ДНК-последовательность) еАТАтссАеАтеАСАСАеАстесАтсстссстетстесстстстеееАеАСАедетсАссАтсА
СТТССАСТССААСТСАССССАТТАеСААТТАТТТАААСТеСТАТСАССАСАААССАСАТССААСТ
ОТТАААСТССТОАТСТАТТАСАСАТСААеТТТАСАСТСАООАеТСССАТСААееТТСАетееСАе
ТОССТСТСССАСАСАТТАТТСТСТСАССАТСАССААССТССААССТСААСАТАТТСССАСТТАСТ αττοτοαοοαοταταοτααοοττοοοτοοαοοττοοοτοοαοοοαοοααοοτοοααατοαααοο с
ЗЕО Ю ΝΟ: 73 - Химерная тяжелая цепь 3307118003
Εν0Ι_0050ΡΕΙ_νΚΡ0Α5νΚΙ50ΚΑ50ΥΤΡΤΌΥΥΜΚνννΚ05Ι-Ι(3Κ5Ι-Εννΐ0ΕΙΥΡΝΝ(3(3ΙΤΥΝ0ΚΡΚ(3Κ
ΑΤΙ_Τν0Κ333ΤΑΥΜΕΙ_Ρ5Ι_Τ3ΕΌ3ΑνΥΥ0ΑΝ0ΥΕΡνΥνν000ΤΙ_ντν3ΑΑΚΤΤΑΡ5νΡΡΙ_ΑΡ53Κ5Τ5
ΟΟΤΑΑΙ_ΟΟΙ-νΚΟΥΡΡΕΡντν3ννΝ30ΑΙ-Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ_0330Ι-Υ3Ι-33νντνΡ333Ι-ΟΤΟΤΥΙΟΝνΝ
ΗΚΡ3ΝΤΚνθΚΚνΕΡΚ5Ο0ΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_(3ΟΡ3νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ5ΚΤΡΕνΤ0ννν0ν5ΗΕ0
ΡΕνΚΡΝννΥνθ<3νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕΩΥΝ3ΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ_ΗΩΌννΐ_Ν<3ΚΕΥΚΟΙ<ν3ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΙ<ΤΙ3
ΚΑΚΩΩΡΚΕΡΩνΥΤΙ-ΡΡ5Ρ0ΕΙ-ΤΚΝΩν5Ι_ΤΩΙ_νΚΩΡΥΡ50ΙΑνΕννΕ5ΝΟΩΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_050Ο5Ρ
ΡΙ_Υ3ΚΙ_ΤνΌΚ3Κ\/ν0ΩΩΝνΡ3Ω5νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤΩΚ5Ι_5Ι_5Ρ0Κ
ЗЕО Ю ΝΟ: 74 - Химерная тяжелая цепь 3307118003 (ДНК-последовательность)
САССТССАСТТССААСААТСТеСАССТСАОСТОСТОААеССТСООССТТСАСТеААСАТАТССТ
СТААСССТТСТССАТАСАСАТТСАСТСАСТАСТАСАТСААСТССОТСААССАСАСССАТОСААА
САСССТТСАСТССАТТССАСАСАТТТАТССТААТААТССТССТАТТАССТАСААССАСААСТТСА
АОСССААСеССАСАТТеАСТСТАСАСААСТССТССАССАСАСССТАСАТеСАеСТССССАСССТ еАСАтстеАееАстстесАетстАттАстетесАААтееттАсеАетттетттАстеееессААе
ССАСТСТеСТСАСТСТСТСТССАСССААААСААСАеСССССАССеТСТТСССССТеССССССАС
САесААеАесАссАесеесоссАСАоссоссстеоестесстеотеААееАстАсттссссеА
АСССОТСАССОТСТССТССААСАССССАеСССТОАССАСССССеТССАСАССТТССССССССТ
ССТССАСАССАССОСССТСТАСАСССТСАССАССеТСеТСАСССТОСССАССАССАСССТеС
ССАСССАОАССТАСАТСТСТААСОТСААССАСААССССАССААСАССААССТССАСААСААССТ
ССАССССААСАССТСТеАСААСАСССАСАССТССССССССТССССТСССССССАеСТеСТССС
АоессссАесететтсстеттсссссссААесстААееАСАссстеАтеАтсАесАеААссссс
САССТСАССТеТСТССТССТССАТСТСАСССАСОАСОАСССТеАСОТСААСТТСААСТСеТАС
СТССАСССССТеСАеСТеСАСААТСССААСАССААССССАСССАССАССАСТАСААСАССАСС тАссееетеететссетестеАссетестесАссАееАттеестеААсеесААеедетАСААе
ТеТААССТСТССААСААСеСССТСССТеССССТАТССАеААААССАТСАеСААССССААССССС
АОСССАСАСАОССССАОСТОТАСАСССТССССССТАССАСАСАТСАССТСАССААСААССАСС
ТОТСССТеАССТОССТССТСААССОСТТСТАССССАССеАСАТСеССеТССАСТССеАСАССА
АсеессАосссеАеААСААстАСААеАссАсессссстетестееАСАесоАтеесАесттст
- 69 028220
ТССТСТАСАССААССТСАСССТССАСААСАССАСАТСССАССАССССААССТСТТСАССТССТ
СССТСАТССАССАСССССТССАСААТСАСТАСАСССАСААСАСССТСАСССТСТССССТСССА
АС
ЗЕО Ю N0: 75 - Химерная легкая цепь 3307118С03
0ЮМТ0ТА331_ЗА51-С0Р\/Т15СЗА50С13ЫУ1_М\/\/УСЮКР0СТ\/КШУУТ331_НЗС\/РЗРРЗСЗСЗС
ΤΟΥ5Ι_ΤΙ5ΝΙ_ΕΡΕΟΙΑΤΥΥΟΟΟΥ5ΚΙ_ΡννΤΡΰΟΟΤΚΙ_ΕΙ_ΚΡΤνΑΑΡ5νΡΙΡΡΡ50ΕΟΙ_Κ5ΰΤΑ5ννθΙ_Ι-Ν
ΝΡΥΡΡΕΑΚν0ννκν0ΝΑΙ_03ΟΝ3ΟΕ3νΤΕ003Κ03ΤΥ3Ι_33ΤΙ_ΤΙ-3ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0ΕνΤΗΟΟΙ-33
РУТКЗРЫРСЕС
ЗЕО Ю N0: 76 - Химерная легкая цепь 3307118003 (ДНК-последовательность)
САТАТССАСАТСАСАСАСАСТССАТССТСССТСТСТСССТСТСТСССАСАСАСАСТСАССАТСА οττοοαοτοοααοτοαοοοοατταοοαατταττταααοτοοτατοαοοαοαααοοαοατοοααοτ еТТАААСТССТСАТСТАТТАСАСАТСААбТТТАСАСТСАееАбТСССАТСААебТТСАеТбеСАб
ТСССТСТСССАСАСАТТАТТСТСТСАССАТСАССААССТССААССТСААСАТАТТСССАСТТАСТ
АТТСТСАССАСТАТАСТААССТТСССТССАССТТСССТССАСССАССААССТССАССТСАААСС тАсеетеессесссссАесететтсАтсттсссссссАесеАтеАесАестеААеАесеесАс сессАесетеетететстестсААСААсттстАсссссеееАеессААеетесАетееААеет сеАСААтессстесАСАбсеесААСАессАесАбАесетеАссеАбСАебАСАбСААсеАст
ССАССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАССААСССССАСТАССАСААССАСААССТСТ астсс
ЗЕО Ю N0: 77 - Гуманизированный Ун НО 3307118003
0ν0ΐν05ΟΑΕνΚΚΡΟ33νκν50ΚΑ3ΟΟΤΡ50ΥΥΜΚνννΡ0ΑΡΟ0ΟΙ-ΕννΜΟΕΙΥΡΝΝΟΟΠΎΝΟΚΡΚ
ΟΡνΤΙΤΑΌΚ3Τ5ΤΑΥΜΕΙ-53Ι-Ρ3ΕΟΤΑνΥΥΟΑΡΟΥΕΡνΥννθΟΟΤΙ_ντν53
ЗЕО Ю N0: 78 - Гуманизированный Ун НО 3307118003 (ДНК-последовательность)
САбетесАестеетбСАСАесебссссбААбтеААеААбсссбестссАесетеААебтсАб
СТССААСССТАССССССССАССТТСАСССАСТАСТАСАТСААСТСССТСАСССАССССССССС
ССАСССАСТССАСТССАТСССССАСАТСТАССССААСААСССССССАТСАССТАСААССАСАА сттсаассссассстсассатсассссссасаааассассассассссстасатссаастсас
САссстбАесАссеАсеАСАссбссететАстАстесбссАбееестАСбАеттсететАтте ееессАсеесАСАстАстеАссететссАес
ЗЕО Ю N0: 79 - Гуманизированный νΗ Н1 3307118003
0ν0ΐν030ΑΕνΚΚΡ033νκν30ΚΑ30ΥΤΡΤΌΥΥΜΚνννΡ0ΑΡ000Ι_ΕννΜ0ΕΙΥΡΝΝ00ΙΤΥΝ0ΚΡΚ
ΟΡνΤΙΤΑΌΚ3Τ5ΤΑΥΜΕΙ_83Ι-Ρ3Ε0ΤΑνΥΥ0ΑΡ6ΥΕΡνΥννθ06ΤΙ_ντν53
ЗЕО Ю N0: 80 - Гуманизированный νΗ Н1 3307118003 (ДНК-последовательность)
- 70 028220
САеетесАестеетесАеАесеесессеААетеААеААесссеостссАесетсААбетеАе стесААеестАесеестАСАссттсАссеАстАстАСАтеААотееетеАеесАеесссссее
ССАСеСАСТССАеТССАТССССеАСАТСТАССССААСААССОССССАТСАССТАСААССАСАА
СТТСААСеССАСееТСАССАТСАСССССОАСААААССАССАеСАССеССТАСАТССААСТСАе
САСССТСАССАССеАССАСАССеССОТСТАСТАСТСССССАОСеССТАССАСТТССТСТАТТе
СССССАССССАСАСТАСТСАСССТСТССАСС
ЗЕО Ю N0: 81 - Гуманизированный Ун Н2 3307118С03
ΟνΟίνΟδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΥΤΡΤΟΥΥΜΚνννΚΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννΜΟΕΙΥΡΝΝΟΟΙΤΥΝΟΚΡΚ
ΟΡνΤΙΤΑΟΚδΤδΤΑΥΜΕΙ_δδΙ_ΡδΕΟΤΑνΥΥΟΑΝΟΥΕΡνΥννθΟΟΤΙ_ντνδδ
ЗЕО Ю N0: 82 - Гуманизированный Ун Н2 3307118003 (ДНК-последовательность)
САССТССАССТСеТССАеАСССеССССеААеТСААеААОССССОСТССАСССТСААССТСАе
СТССААСОСТАССОССТАСАССТТСАССеАСТАСТАСАТСААОТСССТСАСССАССССССССе
ССАСССАСТССАСТССАТСССССАСАТСТАССССААСААССОССССАТСАССТАСААССАСАА
СТТСААССССАСССТСАССАТСАСССССОАСААААССАССАССАСССССТАСАТССААСТСАС
САСССТСАССАССеАССАСАССеССОТСТАСТАСТСССССААССССТАССАСТТССТСТАТТС
СССССАССССАСАСТАСТСАСССТСТССАСС
ЗЕО Ю N0: 83 - Гуманизированный Ун НЗ 3307118003
ΟνΟίνΘδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΥΤΡΤΟΥΥΜΚνννΡΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννίΟΕΙΥΡΝΝΟΟΙΤΥΝΟΚΡΚΟ
ΡΑΤΙ.Τν0ΚδΤδΤΑΥΜΕΙ_δδΙ_ΡδΕ0ΤΑνΥΥ0ΑΝ0ΥΕΡνΥνν000ΤΙ_ντνδδ
ЗЕО Ю N0: 84 - Гуманизированный Ун НЗ 3307118003 (ДНК-последовательность)
САССТССАССТСеТССАеАСССеССССеААеТСААеААОССССОСТССАСССТСААССТСАе
СТССААСОСТАССОССТАСАССТТСАССеАСТАСТАСАТеААОТСССТСАСССАССССССССе
ССАОСОАСТООАОТООАТАОССОАОАТСТАССССААСААСОСОООСАТСАССТАСААССАОАА
СТТСААСеССАСееССАСССТСАССеТССАСААААССАССАеСАССеССТАСАТССААСТСАе
САСССТСАССАССеАССАСАССеССОТСТАСТАСТСССССААССССТАССАСТТССТСТАТТС ееессАсеесАСАстАетеАссететссАес
ЗЕО Ю N0: 85 - Гуманизированный Ун Н4 3307118003
ΟνΟΙ-νΟδδΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΥΤΡΤΟΥΥΜΚνννΡΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννΜΟΕΙΥΡΝΝδΟΙΤΥΝΟΚΡΚ
ΟΡνΤΙΤΑΟΚδΤδΤΑΥΜΕΙ_δδΙ_ΡδΕΟΤΑνΥΥΟΑΟΟΥΕΡνΥννθΟΟΤΙ_ντνδδ
ЗЕО Ю N0: 86 - Гуманизированный Ун Н4 3307118003 (ДНК-последовательность)
САеетесАестеетесАеАесеесессеААетеААеААесссеостссАесетеААбетеАе стесААеестАесеестАСАСсттсАсссАСТАСТАСАтеААетееетеАеесАеесссссее
ССАСеСАСТССАеТССАТССССеАСАТСТАССССААСААССОССССАТСАССТАСААССАСАА
СТТСААСОССАСееТСАССАТСАСССССОАСААААССАССАеСАССеССТАСАТССААСТСАе
- 71 028220 сассстсассасссассасасссссстстастастссссссасссстассасттсстстаттс сссссассссасастастсассстстссасс
5ЕО Ю N0: 87 - Гуманизированный Ун Н5 5307118603
0ν0ΐν030ΑΕνΚΚΡ033νκν30ΚΑ30ΥΤΡΤ0ΥΥΜΚνννΚ0ΑΡ000Ι-Εννΐ0ΕΙΥΡΝΝ00ΙΤΥΝ0ΚΡΚ0
ΠΑΤΙ_Τν0Κ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_33Ι-Κ3Ε0ΤΑνΥΥ0ΑΝ0ΥΕΡ0Υννθ0ΟΤΙ_ντν33
5ΕΘ Ю N0: 88 - Гуманизированный Ун Н5 5307118603 (ДНК-последовательность) οαοοτοοαοοτοοτοοαοαοοοοοοοοοααοτοααοααοοοοοοοτοοαοοοτοααοοτοαο стесААеестАесеестАСАссттсАссеАстАстАСАтеААетееетеАессАеесссссее
ССАССОАСТССАСТССАТАССССАСАТСТАССССААСААСССССССАТСАССТАСААССАОАА
СТТСААССССАСССССАСССТСАСССТССАСААААССАССАССАСССССТАСАТССААСТСАС сассстсассасссассасасссссстстастастсссссаасссстассасттссастаттс
СССССАССССАСАСТАСТСАСССТСТССАСС
5ЕО Ю N0: 89 - Гуманизированный Уь Ι-0 5307118003 □ ΙΘΜΤ03Ρ33Ι-3Α3ν00ΚνΤΙΤ03Α300Ι3ΝΥΙ_ΝννΥ00ΚΡ0ΚΑΡΚΙ-Ι_ΙΥΥΤ33Ι_Η50νΡ5ΚΡ30503 οτορτι_τΐ33ΐ-θΡΕθΡΑΤΥΥθοθΥ3κι_ρνντροοοτκΐ-Εΐκκ
5ΕΘ Ю N0: 90 - Гуманизированный Уь Ι-0 5307118603 (ДНК-последовательность)
САСАтссАСАтеАсссАСАесссстсААесстеАссессАесстеесссАСАсестеАстАтс
АсстесАесесстсссАееесАтсАесААстАсстеААстеетАссАесАеААесссеесААе ссссстААсстестсАтстАстАСАссАесАосстосАСАесеосетесссАесАееттстсс еесАесеесАесееААссеАсттсАссстсАссАттАесАесстссАесссеАееАсттсесс
АсстАстАстоссАесАетАСАссААсстессстееАссттсеессАееесАссАААстесАе
АТСААСССТ
5ΕΘ Ю N0: 91 - Гуманизированный Уь 1_1 5307118603 □ ΙΘΜΤαδΡ33Ι-3Α3ν00ΚνΤΙΤ03Α300Ι3ΝΥΙ_ΝννΥα0ΚΡ0ΚΑΡΚΙ_Ι_ΙΥΥΤ33Ι_Ηδ0νΡ5ΚΡ30δ03 етоут1Т1ззьоРЕОРАТУУссюузк1_р\ллтеаетк1-Е1кк
5ΕΘ Ю N0: 92 - Гуманизированный Уь 1_1 5307118603 (ДНК-последовательность)
САСАтссАСАтсАсссАСАесссстсААесстеАссессАесстеессеАСАсестеАстАтс асстссассссстсссассссатсассаастасстсаастсстассассасаасссссссаас ссссстААсстестсАтстАстАСАссАесАосстосАСАесеосетесссАесАееттстсс еесАесеесАесееААссеАстАСАссстеАссАттАссАесстссАесссеАееАсттсесс
АсстАстАстоссАесАетАСАссААсстессстееАссттсеессАееесАссАААстесАе
АТСААСССТ
5ЕО Ю N0: 93 - СОВН1 5307118603
- 72 028220 ϋΥΥΜΚ
ЗЕО Ю ΝΟ: 94 - СОВН2 3307118003
ΕΙΥΡΝΝΟΟΙΤΥΝΘΚΡΚΟ
ЗЕО Ю ΝΟ: 95 - СОВНЗ 3307118С03
ΟΥΕΡλ/Υ
ЗЕО Ю ΝΟ: 96 - СОВЫ 3307118С03
5Α5ΟΟΙ5ΝΥΙ.Ν
ЗЕО Ю ΝΟ: 97 - СОВ1.2 3307118С03
УТЗЗЬНЗ
ЗЕО Ю N0: 98 - СОВЬЗ 3307118003
0ΘΥ3ΚΙ_ΡννΤ
ЗЕО Ю N0: 99 - Гуманизированный СОВНЗ Н5 3307118003
ΟΥΕΡϋΥ
ЗЕО Ю N0:100 - Гуманизированная тяжелая цепь НО 3307118003
0ν0ΐν050ΑΕνΚΚΡ055νκν50ΚΑ500ΤΡ50ΥΥΜΚνννΡ0ΑΡ000Ι_ΕννΜ0ΕΙΥΡΝΝ00ΙΤΥΝ0ΚΡΚ
0ΚνΤΙΤΑ0Κ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_33Ι_Κ3Ε0ΤΑνΥΥ0ΑΚ0ΥΕΡνΥνν000ΤΙ_ντν33Α5ΤΚ0Ρ3νΡΡΙ-ΑΡ35Κ5
Τ36ΟΤΑΑΙ_Ο<3Ι_νΚ0ΥΡΡΕΡντν3ννΝ36ΑΙ_Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ_Ο536Ι_Υ3Ι_38νντνΡ333Ι-ΟΤΟΤΥΙ0Ν
УЫНКРЗЫТКУ0ККУЕРКЗС0КТНТСРРСРАРЕ1_1_ееРЗУР1_РРРКРК0Т1_М13РТРЕУТС\ЛЛ/0УЗН
ΕΟΡΕνΚΡΝννΥνθθνΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕΘΥΝ5ΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ_ΗΘθννΐ_ΝΟΚΕΥΚΟΚν5ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΚ
Т13КАКС0РКЕР0\/УТ1_РР5К0Е1_ТКЫ0\/31_ТС1_\/КСРУР501А\/Е\Л/ЕЗМС0РЕЫЫУКТТРР\/1_030
03ΡΡΙ_Υ5ΚΙ_Τν0Κ3Ρνν000ΝνΡ505νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ5Ι_5Ι_3Ρ0Κ
ЗЕО Ю N0:101 - Гуманизированная тяжелая цепь НО 3307118003 (полинуклеотид)
САеетесАестсетесАеАесеесессеААетеААеААесссеестссАесетеААеетеАе стесААесстАесессеесАссттсАессАстАстАСАтсААетеестеАеесАеесссссее
ССАСеСАСТеСАСТеСАТСССССАСАТСТАССССААСААСССССОСАТСАССТАСААССАСАА
СТТСААОСССАОССТСАССАТСАССеСССАСААААССАССАеСАССеССТАСАТСеААСТСАе
САесстеАееАесеАееАСАссессететАстАстесессАееесстАсеАеттсететАтте
СССССАСеССАСАСТАСТСАСССТСТССАСССССАеСАССААСССССССАСССТеТТСССССТ
СССССССАССАССААСАССАССАОССеСОССАСАСССССССТССССТОССТССТОААССАСТ
АсттссссеААссеетеАссететсстееААСАссееАессстеАссАесеесетесАСАсст тссссессетестесАСАосАссеесстетАСАесстеАссАссетеетсАссетесссАесА
ССАСССТССОСАСССАОАССТАСАТСТОТААССТеААССАСААеСССАССААСАССААСеТОС
- 73 028220
АСААСААСОТСОАССССААСАССТСТеАСААОАСССАСАССТССССССССТОСССТССССССС
АестестееедеессссАесететтсстеттсссссссААесстААсеАСАссстеАтеАтсА есАеААссссссАсстсАсстстетсетсетсеАтетоАсссАссАосАссстсАестеААет тсААстсстАсетоеАсессетсеАсетссАСААтсссААеАссААссссАоесАесАесАет
АСААСАесАсстАссееетеететссетестеАссетестесАссАееАттеестеААсеесА
АССАСТАСААСТСТААСеТСТССААСААеССССТеССТСССССТАТССАСААААССАТСАССАА еессААееессАесссАеАеАессссАеететАСАссстессссстАесАОАеАтеАестеАс
СААСААССАССТСТСССТСАССТСССТСОТСААСеССТТСТАССССАСССАСАТСССССТССА
ОТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТССАСАСССА теесАесттсттсстетАСАесААестоАссетееАСААеАесАеАтеесАесАееесААсет еТТСАОСТОСТСССТСАТССАСОАСОСССТССАСААТСАСТАСАСССАСААСАОССТСАеССТС тсссстеесААе
5ЕО Ю N0:102 - Гуманизированная тяжелая цепь Н1 5307118003
ΟνΘίνΟδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΥΤΡΤΌΥΥΜΚνννΚΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννΜΟΕΙΥΡΝΝΟΟΙΤΥΝΟΚΡΚ
ΟΡνΤΙΤΑΟΚ3Τ3ΤΑΥΜΕΙ_33Ι-Κ3ΕΟΤΑνΥΥΟΑΚΟΥΕΕνΥννθΟΟΤΙ_ντν33Α3ΤΚΟΡ3νΕΡΙ-ΑΡ33Κ3
Τ3<3<3ΤΑΑΙ_<3(3Ι_νΚδΥΕΡΕΡντν3ννΝ3ΟΑΙ_Τ3<3νΗΤΕΡΑνΐ_Ο3δ<3Ι_Υ3Ι-33νντνΡ33δΙ_ΟΤΟΤΥΙΟΝ νΝΗΚΡδΝΤΚνΌΚΚνΕΡΚ30ΌΚΤΙ-ΙΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ-Ι_00Ρ3νΕΙ_ΕΡΡΚΡΚ0ΤΙ-ΜΙ3ΚΤΡΕνΤ0ννν0ν3Η
Ε0ΡΕνΚΕΝννΥνΌ0νΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕ0ΥΝδΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ-Η00ννΐ_Ν0ΚΕΥΚ0ΚνδΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΚ
ΤΙ3ΚΑΚΟ0ΡΚΕΡθνΥΤΙ_ΡΡ3Κ0ΕΙ_ΤΚΝθν3Ι_Τ0Ι-νΚΟΕΥΡ30ΙΑνΕννΕ3ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_030
03ΕΕΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ5Κνν0α0ΝνΕ503νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ5Ι_3Ι_3Ρ<3Κ
5ΕΟ Ю ΝΟ: 103 - Гуманизированная тяжелая цепь Η1 5307118003 (ДНК-последовательность)
САеетесАестеетесАОАесеесессеААетеААОААесссоестссАесетеААеетеАе
СТССААСССТАОССССТАСАССТТСАССеАСТАСТАСАТСААСТОССТСАОССАССССССССС
ССАСССАСТССАСТССАТСССССАСАТСТАССССААСААСОСССССАТСАССТАСААССАСАА еТТСААССОСАООСТеАССАТСАССССССАСААААССАССАССАССеССТАСАТеСААСТеАС
САСССТеАСеАСССАеСАСАССССССТеТАСТАСТСССССАеесеСТАССАСТТСеТСТАТТС ееессАоеесАСАстАетеАссететссАесессАесАссААееессссАесететтссссст
ОССССССАССАССААеАССАССАОСССССССАСАСССССССТеСССТСССТеСТеААССАСТ
АсттссссоААссеетеАссететсстеоААСАесееАессстеАссАесеесетесАСАсст
ТССССССССТССТССАСАССАССОСССТСТАСАСССТСАССАесеТОеТОАСССТОСССАССА
ОСАОССТеООСАСССАеАССТАСАТСТОТААСеТОААССАСААеСССАОСААСАССААООТОО
АСААСААСОТСОАССССААСАССТСТеАСААОАСССАСАССТССССССССТОСССТССССССС
АССТССТССОАСеССССАеССТСТТССТСТТСССССССААеССТААССАСАСССТСАТСАТСА есАеААсссссеАеетеАсстететеетеетееАтетеАессАсеАоеАссстеАеетеААет тсААстсстАсетоеАсессетсеАсетссАСААтсссААеАссААссссАоесАесАесАет
АСААСАесАсстАссееетеететссетостеАссетестесАссАееАттеестеААсеесА
АССАСТАСААСТСТААСеТСТССААСААеССССТеССТСССССТАТССАСААААССАТСАССАА оессААееессАесссАеАеАоссссАеететАСАссстессссстАесАОАеАтеАестеАс
- 74 028220
СААСААССАСеТСТСССТСАССТОССТбСТОЛАСеССТТСТАССССАеССАСАТССССеТСОА
СТСОСАСАССААССОССАОССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТССАСАСССА теесАесттсттсстетАСАесААестеАссетееАСААелесАеАтеесАесАееесААсот еТТСАССТССТССеТСАТССАССАСССССТОСАСААТСАСТАСАСССАСААСАСССТСАСССТС
ТССССТОССААС
ЗЕО Ю N0:104 - Гуманизированная тяжелая цепь Н2 3307118003
0ν0ΐν030ΑΕνΚΚΡ035νκνδ0ΚΑ30ΥΤΡΤ0ΥΥΜΚνννΚ0ΑΡ000Ι-ΕννΜ0ΕΙΥΡΝΝ00ΙΤΥΝ0ΚΡΚ
ΟΡνΤΙΤΑΟΚ5Τ5ΤΑΥΜΕΙ_55Ι-Κ5ΕΟΤΑνΥΥΟΑΝΟΥΕΡνΥ\/νθΟΟΤΙ_ντν55Α5ΤΚΟΡ5νΡΡΙ_ΑΡ55Κ5
ТЗССТАА1_СС1-\/К0УРРЕР\/ТХ/8\Л/Ы5СА1_ТЗС\/НТРРА\/1_053С1-У51_33\/\/Т\/Р3381-СТ0ТУ1СЫ νΝΗΚΡ3ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ300ΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_00Ρ5νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ3ΡΤΡΕνΤ0ννν0ν3Η
ΕϋΡΕνΚΡΝννΥν0θνΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕ0ΥΝ3ΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ-Ν6ΚΕΥΚ0Κν5ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΚ
ΤΙ5ΚΑΚΟΟΡΡΕΡ0νΥΤΕΡΡ5ΡϋΕΙ_ΤΚΝ0ν5Ι-Τ0Ι-νΚΟΡΥΡ50ΙΑνΕννΕ5ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ-050
65ΡΡΙ_Υ5ΚΙ_Τν0Κ5Ρνν0ΟΟΝνΡ305νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ5Ι-5Ι-5Ρ6Κ
ЗЕО Ю ΝΟ: 105 - Гуманизированная тяжелая цепь Η2 3307118003 (ДНК-последовательность)
САестесАестсетесАСАессесессеААетсААеААесссесстссАесстеААестеАе стесААоестАесеестАСАссттсАссеАстАстАОАтоААетееетеАеесАеесссссое
ССАСССАСТССАСТССАТСССССАСАТСТАССССААСААСССССССАТСАССТАСААССАСАА
СТТСААССССАСССТСАССАТСАССССССАСААААССАССАССАСССССТАСАТССААСТСАС
САСССТСАССАеССАеСАСАССеСССТСТАСТАСТеССССААССССТАССАСТТССТеТАТТе есессАссесАСАстАстеАссететссАссессАссАссААсеессссАесететтссссст
СССССССАССАССААСАССАССАССССССССАСАСССССССТССССТСССТССТСААССАСТ
АСТТСССССААССССТСАСССТСТССТССААСАССССАССССТСАССАССССССТССАСАССТ тсссссссстсстссАСАссАсссссстстАСАссстсАссАесстестсАссетесссАесА есАесстееесАсссАеАсстАСАтстетААсетеААссАСААссссАесААСАссААеетее
АСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТССССССССТССССТССССССС
АССТССТСССАССССССАСССТСТТССТСТТСССССССААСССТААССАСАСССТСАТСАТСА есАСААсссссеАестеАсстететестеетссАтетеАессАсеАсеАссстеАестеААет тсААСтеетАсетееАсеесетееАсетесАСААтессААеАССААесссАеееАееАесАет
АСААСАССАССТАСССССТССТСТСССТССТСАСССТССТССАССАССАТТСССТСААССССА
АССАСТАСААСТСТААССТСТССААСААСССССТСССТСССССТАТССАСААААССАТСАССАА еессААееессАесссАеАеАессссАеететАСАссстессссстАесАедеАтеАестеАс
СААСААССАССТСТСССТСАССТСССТССТСААССССТТСТАССССАСССАСАТСССССТССА
СТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТССАСАСССА теесАесттсттсстетАСАесААестеАссетесАСААеАесАеАтеесАесАесесААсот еттсАестестссетеАтесАсеАеессстесАСААтсАстАСАсссАеААеАесстелессте
ТССССТОССААС
ЗЕО Ю ΝΟ: 106 - Гуманизированная тяжелая цепь НЗ 3307118003
- 75 028220
ΟνΟίνΟδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΥΤΡΤΟΥΥΜΚνννΚΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννίΟΕΙΥΡΝΝΟΟΙΤΥΝΟΚΡΚΟ
ΚΑΤΙ_ΤνθΚ5Τ5ΤΑΥΜΕΙ_35Ι_Κ3ΕΟΤΑνΥΥΟΑΝΟΥΕΡνΥννθθαΠ_ντν53Α5ΤΚΟΡ5νΡΡΙ_ΑΡ35Κ5Τ
5ΟΟΤΑΑΙ-Ο0Ι-νΚ0ΥΡΡΕΡντν5ννΝ5ΟΑΙ-Τ5θνΗΤΡΡΑνΐ_053ΟΙ-Υ5Ι-53νντνΡ353Ι-ΟΤ0ΤΥΙ0Νν
ΝΗΚΡ3ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ500ΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_(30Ρ3νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ5ΚΤΡΕνΤΟ/νν0ν5ΗΕ
0ΡΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕ0ΥΝ5ΤΥΡνν3νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν6ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΚΤΙ
5ΚΑΚΟΟΡΚΕΡθνΥΤΙ_ΡΡ5ΚΟΕΙ_ΤΚΝθν5Ι_ΤΟΙ_νΚΟΡΥΡ5ϋΙΑνΕννΕ5ΝΟΟΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_0500
5ΡΡΙ-Υ5ΚΙ_Τν0Κ5Πνν000ΝνΡ303νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ3Ι-3Ι-3Ρ<3Κ
ЗЕО Ю ΝΟ: 107 - Гуманизированная тяжелая цепь НЗ 3307118003 (ДНК-последовательность)
САсетссАсстсетссАОАссессессеААетсААОААесссссстссАссстеААестеАс
СТССААСССТАОССССТАСАССТТСАССеАСТАСТАСАТСААСТОССТСАОССАССССССССС
ССАСССАСТССАСТССАТАСОССАСАТСТАССССААСААССССОССАТСАССТАСААССАСАА еТТСААССеСАееССеАСССТСАСССТССАСААААССАССАССАССеССТАСАТеСААСТСАС
САесстеАееАесеАееАСАссессететАстАстесессААсоестАсеАеттсететАтте еССССАОСССАСАСТАСТеАСССТСТССАеССССАССАССААССеССССАеССТСТТСССССТ еесссссАесАесААеАесАссАесеесеесАСАессессстееестесстеетеААееАст
АСТТССССеААСССеТСАССеТСТССТСОААСАССССАССССТеАССАССССССТеСАСАССТ
ТССССССССТССТССАСАССАССОСССТСТАСАСССТСАССАССетееТОАСССТОСССАССА есАесстееесАсссАеАсстАСАтстетААсетеААссАСААесссАесААСАссААеотео
АСААСААСОТСОАССССААСАССТСТеАСААОАСССАСАССТССССССССТОСССТССССССС
АестестееедеессссАесететтсстеттсссссссААесстААсеАСАссстеАтеАтсА есАеААссссссАсстсАсстстетсетсетсеАтетоАсссАссАосАссстсАестеААет тсААстсстАсетсеАсессетсеАсетссАСААтсссААеАссААссссАоесАесАесАет
АСААСАесАсстАссееетеететссетестеАссетестесАссАесАттеестеААсеесА
АССАСТАСААСТСТААСеТСТССААСААеССССТСССТСССССТАТССАСААААССАТСАССАА еессААееессАесссАеАеАессссАеететАСАссстессссстАесАеАеАтеАестеАс
СААСААССАССТСТСССТСАССТСССТСОТСААСеССТТСТАССССАСССАСАТСССССТССА
СТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТССАСАСССА
ТСССАССТТСТТССТСТАСАССААОСТОАСССТеСАСААСАССАСАТОеСАеСАССССААССТ еТТСАОСТОСТСССТСАТССАСОАСССССТССАСААТСАСТАСАСССАСААСАОССТСАеССТС тсссстеесААе
ЗЕО Ю ΝΟ: 108 - Гуманизированная тяжелая цепь Н4 3307118003
ΟνΟίνΟδΟΑΕνΚΚΡΟδδνκνδΟΚΑδΟΥΤΡΤΟγΥΜΚνννΚΟΑΡΟΟΟΙ-ΕννΜΟΕΙΥΡΝΝΟΟΙΤΥΝΟΚΡΚ
ΟΠνΤΙΤΑΟΚ5Τ5ΤΑΥΜΕΙ_55Ι-Κ5ΕΟΤΑνΥΥΟΑΟΟΥΕΡνΥννθΟΟΤΙ_ντν55Α5ΤΚΟΡ5νΡΡΙ-ΑΡ55Κ5
Τ3ΟΟΤΑΑΙ_Ο(3Ι_νΚ0ΥΡΡΕΡντν3ννΝ3ΟΑΙ_Τ3θνΐ-ΙΤΡΡΑνΐ_035ΟΙ_Υ3Ι-33νντνΡ535Ι_ΟΤΟΤΥΙ0Ν νΝΗΚΡ5ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ30ϋΚΤΙ-ΙΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ-Ι_00Ρ5νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ-ΜΙ3ΚΤΡΕνΤ0ννν0ν3Η
Ε0ΡΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕ0ΥΝ3ΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ_Η0ϋννΐ_Ν0ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΚ
ΤΙ5ΚΑΚΟ0ΡΚΕΡθνΥΤΕΡΡ3ΚϋΕΙ-ΤΚΝθν3Ι-Τ0Ι-νΚΟΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ5ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_030
03ΡΡΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ3Κνν000ΝνΡ505νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ5Ι_5Ι_3Ρ(3Κ
- 76 028220
ЗЕО Ю N0: 109 - Гуманизированная тяжелая цепь Н4 8307118003 (ДНК-последовательность)
САестесАестеетесАеАесеесессеААетеААеААесссеестссАесетеААеетеАс
СТССААеССТАСССССТАСАССТТСАССеАСТАСТАСАТСААеТСОеТСАСССАСОССССССО
ССАеССАСТСеАСТССАТСееССАСАТСТАССССААСААССеССССАТСАССТАСААССАСАА
0ТТСААССССАСС6ТСАССАТСАССССС0АСААААССАССАССАСССССТАСАТССААСТСА0
САСССТОАССАСССАСОАСАССССССТСТАСТАСТеСССССАССССТАССАеТТССТеТАТТО еССССАСеССАСАСТАОТСАСССТСТССАеССССАОСАССААСССССССАССеТСТТСССССТ еесссссАесАесААеАесАссАесеесеесАСАессессстееестесстеетеААееАст
АСТТСССССААССССТСАСССТеТССТССААСАССССАеСССТСАССАССОеССТССАСАССТ
ТССССССССТССТССАСАССАССССССТСТАСАСССТСАССАСССТССТСАСССТССССАССА есАосстееесАсссАОАсстАСАтстетААсетеААссАСААесссАесААСАссААоетее
АСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТССССССССТССССТеСССССС
АССТССТСССАССССССАССеТСТТССТОТТСССССССААОССТААОСАСАСССТСАТСАТСА есАСААсссссеАеетеАсстететеетеетееАтетеАессАссАееАссстелеетеААет
ТСААСТеСТАССТССАССОССТеСАССТОСАСААТСССААОАССААССССАСССАССАССАСТ
АСААСАесАсстАссесетеететссетестеАссстестосАссАееАттеестеААсеесА
АССАСТАСААСТСТААССТСТССААСААСССССТСССТСССССТАТССАСААААССАТСАССАА еСССААОССССАеСССАСАСАСССССАССТеТАСАСССТеСССССТАССАСАСАТСАОСТСАС
СААеААссАестотссстоАсстесстеетеААеессттстАссссАесеАСАтсоссетееА
СТС0САСАССААС6СССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТССАСАСССА
ТСССАССТТСТТССТеТАСАОСААССТеАСССТеСАСААОАССАСАТСССАССАССеСААССТ еттсАестестссетеАтесАссАоессстесАСААтсАстАСАсссАеААеАесстеАсссте тсссстеесААе
ЗЕО Ю N0: 110 - Гуманизированная тяжелая цепь Н5 8307118003
ΘνθΣνθ3ΟΑΕνΚΚΡΟ35νκν30ΚΑ3ΟΥΤΡΤ0ΥΥΜΚνννΚΟΑΡΟ0ΟΙ_Εννΐ6ΕΙΥΡΝΝΟ6ΙΤΥΝ0ΚΡΚΟ
ΚΑΤΙ_ΤνϋΚ5Τ3ΤΑΥΜΕΙ_53Ι-Κ3ΕΟΤΑνΥΥΟΑΝΟΥΕΡΟΥννθΟΟΤΙ_ντν35Α3ΤΚΟΡ3νΡΡΙ_ΑΡ53Κ5Τ
3(3ΟΤΑΑΙ_(30Ι-νΚ0ΥΡΡΕΡντν3ννΝ8ΟΑΙ_Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ_Ο33ΟΙ-Υ8Ι-33νντνΡ833Ι_ΟΤ0ΤΥΙ0Νν
ΝΗΚΡ3ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ30ϋΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_Ο3Ρ3νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ-ΜΙ3ΡΤΡΕνΤ0ννν0ν3ΗΕ
ΏΡΕνΚΡΝννΥνϋ(3νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕ0ΥΝ5ΤΥΚνν3νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν(3ΚΕΥΚ0Κν3ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕΚΤΙ
8ΚΑΚ30ΡΡΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ5Ρ0ΕΙ-ΤΚΝ0ν5Ι_Τ0Ι-νΚ3ΡΥΡ50ΙΑνΕννΕ5Ν30ΡΕΝΝΥΙ<ΤΤΡΡνΐ_0503
3ΡΡΙ_Υ5ΚΙ_Τν0Κ3Κνν000ΝνΡ303νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ3Ι_3Ι_5Ρ(3Κ
8ΕΟ Ю ΝΟ: 111 - Гуманизированная тяжелая цепь Η5 8307118003 (ДНК-последовательность)
САСОТССАССТССТССАСАОССССССССААСТСААСААССССеССТССАеССТСААССТСАО
СТССААеССТАСССССТАСАССТТСАССеАСТАСТАСАТСААеТСОеТСАСССАСОССССССО
ССАСССАСТССАСТССАТАССССАСАТСТАССССААСААСОСССОСАТСАССТАСААССАСАА еТТСААеСССАСССССАСССТСАССОТССАСААААССАССАеСАСССССТАСАТССААСТСАО
САСССТОАССАСССАСОАСАССССССТСТАСТАСТеССССААССОСТАССАеТТССАСТАТТе
- 77 028220
СССССАССОСАСАСТАСТСАСССТеТССАСССССАОСАССААеССССССАСССТеТТСССССТ
СССССССАеСАССААеАеСАССАССССССеСАСАСССССССТСеССТСССТСОТОААССАСТ
АсттссссеААссеотеАссететсстееААСАессеАессстеАссАесеесетесАСАсст
ТССССОСССТеСТССАСАССАОССеССТеТАСАеССТОАССАеСОТССТеАСССТССССАОСА
ССАСССТССССАСССАСАССТАСАТСТСТААССТСААССАСААССССАССААСАССААССТСС
АСААСААССТеСАССССААСАОСТСТеАСААСАСССАСАССТССССССССТССССТеСССССе
АестестееелеессссАесететтсстеттсссссссААесстААсеАСАссстеАтеАтсА
ССАОААССССССАССТСАССТСТСТСеТОСТССАТеТОАСССАСОАССАСССТеАССТеААСТ тсААСтеетАсетебАсеесетееАеетесАСААтессААеАССААбсссАеееАееАбСАет
АСААСАССАССТАСССССТеСТСТСССТеСТСАСССТеСТССАССАеСАТТСССТСААССССА
АССАСТАСААСТеТААОСТСТССААСААСеСССТОССТСССССТАТССАСААААССАТСАССАА еессААееессАесссАОАеАессссАсететАСАссстессссстАссАеАеАтеАестоАс
СААСААССАСетеТСССТСАССТеССТСеТСААССССТТСТАССССАСССАСАТСССССТССА
СТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТССАСАСССА
ТСССАССТТСТТССТСТАСАССААССТеАСССТСеАСААСАеСАСАТСССАССАСеССААССТ еттсАестестссетеАтесАсеАеессстесАСААтсАстАСАсссАеААедесстеАессте
ТССССТСССААС
ЗЕО Ю N0: 112- Гуманизированная легкая цепь 1_0 3307118003 □ЮМТ03Р3315АЗУС0РУТ1ТСЗА30С13ЫУ1-Ы\Л/УСЮКРСКАРКШУУТ331-Н5СУР5РРЗСЗС5
ΟΤΟΡΤΙ_ΤΙ53Ι_ΟΡΕΟΡΑΤΥΥΟΟΟΥ3ΚΙ_ΡννΤΡΟΟΟΤΚΙ_ΕΙΚΡΤνΑΑΡ5νΡΙΡΡΡ30ΕΟΙ_Κ30ΤΑ5ν\Λ3Ι-Ι_
ΝΝΡΥΡΡΕΑΚν0\Λ/Κν0ΝΑΙ_Ο5ΟΝ50Ε5νΤΕΟ05Κ05ΤΥ5Ι_55ΤΙ_ΤΙ_5ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0ΕνΤΗΟΟΙ_3
ЗРУТКЗРЫРСЕС
ЗЕО Ю ΝΟ: 113- Гуманизированная легкая цепь 1_0 3307118003 (ДНК-последовательность)
САСАТССАСАТСАСССАСАСССССТСААСССТСАСССССАСССТСССССАСАСССТСАСТАТС
АССТССАСССССТСССАССССАТСАССААСТАССТСААСТССТАССАССАСААСССССССААС есссстААестестоАтстАстАСАссАесАесстесАСАесеесетесссАесдееттстсс
СССАСССССАССССААСССАСТТСАСССТСАССАТТАССАСССТССАСССССАССАСТТСССС
АсстАстАстессАесАетАСАесААестессстееАссттсеессАееесАссАААстееде
АТСААСССТАСССТССССССССССАСССТСТТСАТСТТСССССССАСССАТСАССАССТСААС
АСССССАСССССАСССТССТСТСТСТССТСААСААСТТСТАССССССССАССССААССТССАС
ТССААССТССАСААТССССТССАСАСССССААСАСССАССАСАСССТСАСССАССАССАСАС саассас ι ссасс ι асассс ι сассассассс ι сассс ι сассаасссссас ι ассасаасса
СААССТСТАССССТСТСАССТСАСССАССАСССССТСТССАССССССТСАССААСАССТТСАА
ССССССССАСТСС
ЗЕО Ю N0:114- Гуманизированная легкая цепь И 3307118003 □ΙΘΜΤ03Ρ35Ι_5Α5ν00ΡνΤΙΤ03Α303Ι3ΝΥΙ-ΝννΥ00ΚΡ3ΚΑΡΚΙ-Ι_ΙΥΥΤ33Ι_Η53νΡ5ΡΡ33305
СТ0УТ1_Т1351_0РЕ0РАТУУС00У5К1_Р\Л/ТРС0СТК1_Е1КРТ\/ААРЗ\/Р1РРР30Е01_КЗСТА5\/\/С1-1_
- 78 028220
ΝΝΡΥΡΡΕΑΚν0ννκν0ΝΑΙ_Θ50Ν30Ε3νΤΕ005Κ05ΤΥ5Ι.35ΤΙ_ΤΙ_3ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0ΕνΤΗ00Ι-3
ЗРУТКЗРЫРСЕС
ЗЕО ГО N0:115 - Гуманизированная легкая цепь Ы 3307118С03 (ДНК-последовательность)
ОАСАтссАеАтоАсссАеАесссстсААесстеАесессАесетееесеАСАееетоАстАтс
АССТССАСССССТСССАССССАТСАССААСТАССТСААСТССТАССАССАСААСССССОСААО
ОССССТААеСТССТСАТСТАСТАСАССАССАСССТССАСАССеСССТеСССАССАеСТТСТСС
ОеСАОСееСАеСССААССеАСТАСАСССТеАССАТТАССАеССТССАОСССОАССАСТТСеСС
АССТАСТАСТ<ЗССА<ЗСА<ЗТАСАОСААОСТ<ЗСССТ<3<ЗАССТТС<3<ЗССА<Зе<ЗСАССАААСТе<ЗА<3
АтсААссетАсоетеессесссссАесететтсАтсттсссссссАесеАтеАесАестеААе
АесеесАссессАесстеетететстестеААСААсттстАсссссеееАеессААестесАе
ТССААССТОеАСААТССССТеСАОАСССОСААСАСССАССАеАССеТСАСССАеСАОеАСАе
САА00АСТССАССТАСА0ССТ0А0СА0САСССТ0АСССТ6А0САА00СС0АСТАС6А0АА0СА
СААеететАсесстетеАеетеАсссАссАеоесстетссАессссетеАссААеАесттсАА
СССССОССАСТСС
ЗЕО ГО ΝΟ: 116 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3332121Р02
Εν0Ι_0Ο3ΟΡνΐ_νΚΡΟΑ8νΚΜ80ΕΑ3ΟΥΤΡΤ0ΥΥΜΝνννΚ03Η(3ΚΤΙ_Εννΐ(3νΐΝΡΥΝ(3(3Τ0ΥΝ0ΚΡΚ
0ΚΑΤΙ_Τν0Κ385ΤΑΥΜΕΙ_Ν3Ι_Τ3Ε03ΑνΥΥ0ΑΚ3νΥ0ΥΡΡ0Υνν000ΤΙ_ντν33
ЗЕО ГО N0: 117 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3332121Р02 (ДНК-последовательность)
САеетесАсстесАссАеАесеессссстсстестеААссстссАсссАссетеААААтеАе
СТСССААСССАСССССТАСАССТТСАСССАСТАСТАСАТСААСТСССТСААССАСАСССАССе
СААСАСССТССАСТССАТСССССТСАТСААССССТАСААСССССССАСССАСТАСААССАСАА
СТТСААССССААССССАСТСТСАСССТССАСААСАССТССАССАСССССТАСАТССААСТСАА
САссстсАсстстсАббАСАбсессетстАттАстесессАееАссететАссАстАссссттс
САстАстсессссАсеесАСАстАстсАссстетссАсс
ЗЕО ГО N0:118 - Химерная тяжелая цепь 3332121Р02
Εν0Ι_0Ο3ΟΡνΐ_νΚΡΟΑ3νΚΜ30ΕΑ3(3ΥΤΡΤ0ΥΥΜΝνννΚ03Η(3ΚΤΙ_Εννΐ<3νΐΝΡΥΝ(3(3Τ0ΥΝ0ΚΡΚ
ΟΚΑΤΙ_ΤνθΚ388ΤΑΥΜΕΙ_Ν3Ι_Τ3Ε03ΑνΥΥΟΑΡ8νΥΟΥΡΡΟΥννθΟΟΤΙ_ντν38Α3ΤΚΟΡ8νΡΡΙ_ΑΡ3
5К5Т5ССТАА1_СС1_УК0УРРЕР\/ТУ5УУЫ5СА1_Т56УНТРРАУ1-053С1_У51_33\Л/ТУР5551-СТ0ТУ1
С1ЧУ1\1НКР31\1ТК70ККУЕРК5С0КТНТСРРСРАРЕ1_1-ееР5УР1-РРРКРК0Т1-М18КТРЕУТСЛЛЛ/0У
5ΗΕΟΡΕνΚΡΝ\/νΥνθθνΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕΟΥΝ5ΤΥΡνν3νΐ_Τνΐ_ΗΟθννΐ_ΝΟΚΕΥΚΟΚν5ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙ
ΕΚΤΙ3ΚΑΚΟ0ΡΡΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ3ΡΌΕΙ_ΤΚΝ0ν3Ι_Τ0Ι_νΐ<ΟΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ3ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_0
5003ΡΡΙ_Υ5ΚΙ_Τν0Κ3Ρνν000ΝνΡ305νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ5Ι-3Ι-3Ρ0Κ
ЗЕО ГО ΝΟ: 119 - Химерная тяжелая цепь 3332121Р02 (ДНК-последовательность) САССТССАССТССАССАСАСССССССССТССТССТСААСССТССАСССАСССТСААААТСАС СТеСОАА<ЗССА<ЗС<3<ЗСТАСАССТТСАСС<ЗАСТАСТАСАТ<ЗААСТ<ЗО<ЗТ<ЗААеСА<ЗА<ЗССАСО<3 СААСАСССТССАСТССАТСССССТСАТСААССССТАСААСССССССАСССАСТАСААССАСАА
- 79 028220
СТТСААОСССААССССАСТСТСАССеТОСАСААСАССТССАеСАССеССТАСАТССААСТСАА
САеССТСАССТСТеАССАСАОСССССТСТАТТАСТСССССАССАСССТеТАСОАСТАССССТТС
САСТАСТССеСССАССОСАСАСТАСТСАССеТСТССАССеССАССАССААСеСССССАеССТ
СТТСССССТСССССССАССАССААСАССАССАСССеСОССАСАСССССССТССССТОССТСе теААсеАстАсттссссеААссеетеАссететсстееААСАесееАессстеАссАесеесе тесАСАссттссссессетестесАеАесАесбесстетАСАесстеАесАесетсстеАссе
ТССССАССАеСАСССТеСССАСССАСАССТАСАТСТСТААСетеААССАСААССССАССААСАС
СААССТССАСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТССССССССТСССС
ТСССССССАеСТССТееСАССССССАССеТСТТССТСТТСССССССААСССТААСОАСАСССТ
САТСАТСАССАСААССССССАССТСАССТСТСТСОТССТеСАТСТСАСССАССАСОАСССТСА еетеААеттсААстеетАсетееАсеесетесАеетесАСААтессААеАссААесссАеееА ееАесАетАСААСАесАсстАссееетеететссетестсАссетестесАссАесАттеест
СААССССААеСАСТАСААОТСТААСеТСТССААСААСССССТСССТСССССТАТССАСААААСС
АТСАеСААССССААСееССАССССАОАСАСССССАеСТСТАСАСССТССССССТАОСАСАСАТ
САССТСАССААСААССАССТСТСССТСАССТСССТССТСААССССТТСТАССССАСССАСАТС
ССССТССАСТСССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТС еАСАосеАтеесАесттсттсстетАСАесААсстеАссетееАСААеАесАеАтеесАесАе еесААсететтсАестестссетеАтесАсеАеессстесАСААтсАстАСАсссАеААеАссс
ТСАСССТСТССССТСССААС
ЗЕО Ю N0: 120 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3332121Р02 □1У1ТОЗРА31АУ31СОРАТ13СРАЗЕЗУ31НСТН1_МН\Л/УСЮКРСОРРКШУААЗЫ1_ЕЗСУРАРРЗС
365ΕΤϋΡΤΙ_ΝΙΗΡνΕΕΕ0ΑΑΤΥΡ0003ΙΕϋΡΚΤΡ660ΤΚΙ_ΕΙΚ
ЗЕО Ю N0:121 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3332121Р02 (ДНК-последовательность) еАСАтсетсстеАсссАеАессссессАесстбессетеАесстееессАеАееессАСААтс
АССТССАСССССТСТСАСТСССТСАССАТССАССССАСССАССТСАТССАСТССТАТСАССАС
ААССССССССАСССТСССААССТССТСАТСТАСССССССАССААССТССАСАССССССТСССС
ССТАССТТСАССССААСССССАСССАСАСССАСТТСАСССТСААСАТССАСССССТССАССАС
СААСАСССССССАССТАСТТСТСССАССАСАССАТССАССАССССАССАССТТСССССССССС
АССААССТССАСАТТААСССТ
ЗЕО Ю N0:122 - Химерная легкая цепь 3332121Р02
МС\Л/ЗС111_Р1_\/АТАТС\/Н801\/1_Т03РА81_А\/31_00РАТ13СРАЗЕЗ\/31НСТН1_МН\Л/У00КРС0РРК
Ι_Ι_ΙΥΑΑ3ΝΙ_Ε30νΡΑΡΡ30305ΕΤ0ΡΤΙ_ΝΙΗΡνΕΕΕ0ΑΑΤΥΡ0003ΙΕ0ΡΡΤΡ(30(3ΤΚΙ_ΕΙΚΚΤνΑΑΡ5 νΡΙΡΡΡ30ΕΟΙ_Κ3<3ΤΑ3νν0Ι_Ι_ΝΝΡΥΡΡΕΑΚνθννκν0ΝΑΙ_03<3Ν30Ε3νΤΕΟ03Κ03ΤΥ3Ι_33ΤΙ_ΤΙ_
3ΚΑΌΥΕΚΗΚνΥΑΟΕνΤΗΟ(3Ι_33ΡνΤΚ3ΡΝΡΟΕΟ
ЗЕО ГО ΝΟ: 123 - Химерная легкая цепь 3332121Р02 (ДНК-последовательность) АтееестеетсстесАтсАтсстетттстеетеессАссессАссеесетесАСАесеАСАтс СТССТСАСССАСАСССССеССАеССТССССеТСАеССТееСССАСАеССССАСААТСАеСТС САСССССТСТСАСТСССТСАССАТССАССССАСССАССТСАТССАСТССТАТСАССАСААССС СССССАСССТСССААССТССТСАТСТАСССССССАССААССТССАСАССССССТССССССТАС СТТСАССССААСССССАСССАСАСССАСТТСАСССТСААСАТССАСССССТССАССАССААСА сессессАсстАсттстессАесАеАесАтсеАееАссссАесАссттсеесееееесАссАА естсоАеАттААесетАсеетеессесссссАбсететтсАтсттсссссссАесеАтеАесА естеААеАесеесАсссссАесетеетететстестеААСААсттстАсссссеееАеессАА ССТССАСТССААССТССАСААТССССТССАСАСССССААСАСССАССАСАСССТСАСССАСС
- 80 028220
АССАСАССААСеАСТССАССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАССААСОСССАСТАСС
АСААССАСААСетеТАСеССТеТСАеСТСАСССАССАССеССТОТССАССССССТСАССААСА
ССТТСААССССССССАСТСС
ЗЕО Ю N0:124 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 8322110007 Εν0Ι_0050ΡΕΙ_νΚΡ6Τ5νΚΙΡ0ΚΤ56ΥΙΡΤ0Υ5Ι0νννΚ05Η6Κ5Ι-Εννΐ00Ι0ΡΝΥ60ΡΙΥΝΗΚΡΚ6ΚΑ Т1_Т\ЯЖЗЗЗТАУМЕ1_Р31_ТЗЕ0ТА\/УРСАКРАТСТ0\Л/РАР\Л/С0СТ1_\/Т\/83
ЗЕО Ю ΝΟ: 125 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3322110007 (ДНК-последовательность) еАеетесАестесАесАОАесеессссеАестеетеАААсссеесАссАесетеААеАтссс
СТССААСАССТСТСССТАСАТСТТСАССОАСТАСАССАТСеАСТеСОТОААССАОАСССАСССС
ААСТСТСТССАСТССАТТССССАСАТССАССССААСТАСССССАССССАТСТАСААССАСААСТ
ТСААССССААСеССАСССТеАССетеСАСАСЗАССАССАССАСССССТАСАТССААСТСАССА
СССТСАССАесеАеСАСАССССССТСТАТТТТТСССССАеСАСеСССАСССССАСТСАТТССТ
ТССССТТСТССССССАСеССАСАСТАСТСАСССТСТССАСС
ЗЕО Ю ΝΟ: 126 - Химерная тяжелая цепь 8322110007 Εν0Ι_0050ΡΕΙ_νΚΡ6Τ5νΚΙΡ0ΚΤ56ΥΙΡΤ0Υ5Ι0νννΚ05Η6Κ5Ι_Εννΐ00Ι0ΡΝΥ60ΡΙΥΝΗΚΡΚ6ΚΑ ΤΙ_Τν0Κ333ΤΑΥΜΕΙ_Κ3Ι_Τ3Ε0ΤΑνΥΡ0ΑΚΚΑΤ3Τ0ννΡΑΡνν<303ΤΙ_ντν83Α3ΤΚ3Ρ5νΡΡΙ_ΑΡ83Κ ЗТ8ССТАА1_СС1_\/К0УРРЕР\/Т\/3\Л/Ы8СА1_ТЗС\/НТРРА\/1_038С1?/31_33\Л/Т\/Р8381_СТ0ТУ1С ΝνΝΗΚΡ3ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ300ΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_ΟΟΡ3νΡΙ_ΡΡΡΙ<ΡΙ<0ΤΙ_ΜΙ3ΡΤΡΕνΤ0ννν0ν3 ΗΕ0ΡΕνΚΡΝννΥν00νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕ0ΥΝ3ΤΥΡνν5νΐ_Τνΐ_Η00ννΐ_Ν(3ΚΕΥΚ(3Κν3ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕ ΚΤΙ3ΚΑΚ30ΡΡΕΡθνΥΤΙ_ΡΡ3Ρ0ΕΙ_ΤΚΝθν3Ι-Τ0Ι_νΚΟΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ3ΝΟ0ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_03 □еЗРРЬУЗКЬТУОКЗР^ООСЫУРЗСЗУМНЕАЬНЫНУТОКЗЬЗЬЗРСК
ЗЕО Ю ΝΟ: 127 - Химерная тяжелая цепь 3322110007 (ДНК-последовательность) САССТеСАССТеСАССАОАОССССССССАССТССТСАААССССССАССАСССТСААеАТССС СТССААСАССТСТСССТАСАТСТТСАССОАСТАСАССАТСеАСТеСОТОААССАОАСССАСССС ААетстстесАетееАттееееАСАтсеАссссААстАсеесеАссссАтстАСААссАСААет ТСААССССААССССАСССТСАСССТССАСАСОАССАССАССАСССССТАСАТССААСТСАССА есстеАссАесеАееАСАссессететАтттттесессАеелееессАссеесАстеАттеет тсессттстеесессАееесАСАстАетеАссететссАесессАосАссААееессссАесс ТСТТСССССТСССССССАССАеСААСАеСАССАеСОСССССАСАСССССССТССеСТСССТС СТСААеСАСТАСТТСССССААССССТСАСССТСТССТССААСАССеСАССССТОАССАССССС СТССАСАССТТССССССССТССТеСАСАССАеСОСССТСТАСАОССТОАОСАСССТССТСАСС СТССССАССАССАСССТССССАСССАСАССТАСАТСТСТААССТСААССАСААССССАССААС АССААССТСеАСААСААеСТСеАеСССААеАОСТСТСАСААОАСССАСАССТССССССССТОС ССТСССССССАеСТССТеСОАОСССССАСССТСТТССТСТТСССССССААСССТААСОАСАСС стеАтеАтсАесАеААсссссеАеетеАсстететеетеетееАтетеАессАселеоАссст еАеетеААеттсААстеетАсетееАсеесетееАеетесАСААтессААеАссААесссАее еАееАесАетАСААСАесАсстАссееетеететссетестоАссотестесАссАееАттое СТСААССеСААеСАСТАСААСТСТААСеТСТССААСААСССССТСССТСССССТАТССАСАААА ССАТСАССААССССААСеСССАССССАОАОАСССССАССТСТАСАСССТССССССТАССАСАС АТСАССТСАССААСААССАССТСТСССТСАССТСССТССТСААССеСТТСТАССССАСССАСАТ СеСССТССАеТОССАСАССААСССССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТ СеАСАесеАТСеСАССТТСТТССТСТАСАССААССТСАСССТСеАСААСАССАСАТСеСАССА СеССААСетеТТСАССТеСТСССТСАТеСАССАеССССТеСАСААТСАСТАСАСССАСААСАС сстедесстетсссстеесААе
- 81 028220
ЗЕО ГО N0: 128 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3322110007 □ΙΟΜΤΟ3ΡΑ3Ι_3ν3νθΕΤνΤΙΤ0ΡΑ3ΕΝΙΥΝΝΙ_ΑννΥΟΟΚΟ<3Κ3ΡΟΙ-Ι_νΥΑΑΤΙΙ_ΑΟ<3νΡ5ΡΡ3Ο3Ο3Ο
ΤΘΥ51ΚΙΝ5Ι_03Ο0ΡΟΤΥΥ0ΟΗΡννθΤΡΙ_ΤΡΟΑΟΤΚΙ_ΕΙ_ΚΡ
ЗЕО Ю N0:129 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3322110007 (ДНК-последовательность) САСАтссАеАтсАсссАеАессссестАесстсАесететссетсессеАеАссетеАссАтс АССТеСАССеССАСССАСААСАТСТАСААСААССТСеССТСеТАТСАССАСААССАСеССААА АССССССАССТеСТССТСТАСССССССАССАТТСТССССеАСССССТССССАССАОСТТСТСТ ееААесеесАесеесАсссАетАСАесстеААеАтсААСАесстесАеАесееееАсттсее САССТАСТАСТСССАССАСТТСТСССССАСТССССТСАССТТСССАССССССАССААССТССА ССТСААСССТ
ЗЕО Ю ΝΟ: 130 - Химерная легкая цепь 3322110007 □ΙΘΜΤΘ3ΡΑ5Ε3ν5νθΕΤνΤΙΤ0ΡΑ3ΕΝΙΥΝΝΙΑννΥΟΟΚΟΟΚ3ΡΟΙ-Ι-νΥΑΑΤΙΙ_ΑΟθνΡ3ΡΡ3Ο3Ο3Ο
Т0У31_К1Ы31_С!ЗС0РСТУУС0НР\Л/СТР1_ТРСАСТК1_Е1_КРТ\/ААР5\/Р1РРР50ЕС!1_КЗСТАЗ\/\/С1_1_
ΝΝΡΥΡΡΕΑΚν0ννκν0ΝΑΙ_080Ν50Ε5νΤΕΘ05Κ05ΤΥ5Ι-85ΤΙ_ΤΙ_8ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0ΕνΤΗ0(3Ι_5
ЗРУТКЗРЫРСЕС
ЗЕО ГО ΝΟ: 131 - Химерная легкая цепь 5322110007 (ДНК-последовательность) еАСАтссАеАтеАсссАеАессссестАесстсАесететссетсеесеАеАссетеАссАтс
АССТССАСССССАСССАСААСАТСТАСААСААССТССССТССТАТСАССАСААССАССССААА
АССССССАССТССТССТСТАСССССССАССАТТСТСССССАСССССТССССАССАССТТСТСТ
ССААСССССАСССССАСССАСТАСАСССТСААСАТСААСАСССТССАСАССССССАСТТССС
САсстАстАстессАесАсттстеееесАстсссстеАссттсееАессеесАссААестесА сстеААесетАсеетеессесссссАесететтсАтсттсссссссАесеАтеАесАсстеАА
САСССССАСССССАСССТССТСТСТСТССТСААСААСТТСТАССССССССАССССААССТССА
СТССААССТССАСААТССССТССАСАСССССААСАСССАССАСАСССТСАСССАССАССАСА
ССААССАСТССАССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАССААСССССАСТАССАСААСС
АСААеететАсесстетеАеетеАсссАссАееесстетссАессссетеАссААеАссттсА
АССССССССАСТСС
ЗЕО ГО ΝΟ: 132 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3332126Е04
0ν010ΘΡ0ΑΕΐνΚΡ0Α5νΚ150ΚΑ30ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚ0ΡΡ000Ι-Εννΐ0ΙΙΗΡΝ503ΤΝΥΝΕΚΡΚ5
ΚΑΤΙ_ΤνϋΚ335ΤΑΥΜ0Ι_53Ι-Τ8Ε03ΑνΥΥ0ΑΡ<3ΙΥ0ΥΡΡΑΥνν00<3ΤΙ_ντν35
ЗЕО Ю ΝΟ: 133 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3332126Е04 (ДНК-последовательность) САССТССАССТССАССАССССССАССССААСТССТСААССССССАСССАСССТСАААСТСТСС ТССААССССАСССССТАСАССТТСАССААСТАСТССАТССАСТСССТСААССАСАСССССССС САСССССТССАСТССАТССССАТСАТССАССССААСАСССССАССАССААСТАСААССАСААС ТТСААСАССААССССАСССТСАСССТССАСААСАССАССАССАСТСССТАСАТССАССТСАСС АСССТСАССАСССАССАСАССССТСТСТАСТАСТСССССАСССССАТСТАССАСТАССССТТС СССТАТТССССССАССССАСАСТАСТСАСССТСТССАСС
ЗЕО ГО N0: 134 - Химерная тяжелая цепь 3332126Е04 0ν0Ι_00Ρ0ΑΕΙ_νΚΡ0Α3νΚΙ_30ΚΑ50ΥΤΡΤΝΥννΜΗνννΚ0ΡΡ000Ι_Εννΐ0ΙΙΗΡΝ303ΤΝΥΝΕΚΡΚ3 ΚΑΤΙ_ΤνθΚ885ΤΑΥΜΟΙ_58Ι-Τ5Ε08ΑνΥΥΟΑΡΟΙΥΟΥΡΡΑΥννθΟΟΤΙ_ντν85Α5ΤΚΟΡ5νΡΡΙ-ΑΡ85 Κ5Τ5ΟΟΤΑΑΙ_Ο0Ι-νΚ0ΥΡΡΕΡντν5ννΝ5ΟΑΙ_Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ-Ο83ΟΙ-Υ3Ι-33νντνΡ583Ι-ΟΤΟΤΥΙ СЫУЫНКРЗЫТКУ0ККУЕРКЗС0КТНТСРРСРАРЕ1_1_0еР5УР1_РРРКРК0Т1_М15РТРЕУТСУ\Л/0У 3ΗΕΌΡΕνΚΡΝ\/νΥνθθνΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕΟΥΝ5ΤΥΡνν5νΐ_Τνΐ_ΗΟθννΐ_ΝΟΚΕΥΚΟΚν3ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙ
- 82 028220
ΕΚΤΙ3ΚΑΚΟ0ΡΚΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ5Κ0ΕΙ_ΤΚΝ0ν3Ι-Τ0Ι-νΚΟΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ5Ν60ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_0
30Ο3ΡΡΙΥ3ΚΙΤν0Κ3Κνν0ΟΟΝνΡ303νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ3Ι-3Ι-3ΡΟΚ
ЗЕО ГО ΝΟ: 135 - Химерная тяжелая цепь 3332126Е04 (ДНК-последовательность)
САСеТОСАеСТССАССАССССССАеССеААСТеСТеААССССееАСССАСССТСАААСТСТСС тесААеессАесеестАСАСсттсАССААСТАСтееАтесАстееетеААесАеАеесссеес
САСССССТССАСТССАТССССАТСАТССАССССААСАСССССАССАССААСТАСААССАСААС
ТТСААСАССААССССАСССТСАСССТеСАСААСАССАССАССАСТСССТАСАТССАССТСАСС
АссстеАссАесеАееАСАесестететАстАстесессАеееесАтстАсеАстАссссттс есстАттесеессАееесАСАстАетоАссетстссАесессАесАссААеесссссАосете
ТТСССССТСССССССАССАССААСАССАССАССССССССАСАСССССССТСеССТСССТеСТ еААееАстАсттссссеААссеетеАссететсстесААСАесееАессстеАссАесеесбт еСАСАССТТССССеССбТОСТеСАСАОСАеССеССТСТАСАСССТСАОСАеССТССТСАСССТ еСССАССАеСАеССТСОССАСССАСАССТАСАТСТеТААСетеААССАСААССССАеСААСАС
СААССТССАСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТССССССССТСССС
ТСССССССАССТССТСеСАеСССССАСССТеТТССТСТТСССССССААСССТААССАСАСССТ еАТСАТСАССАСААССССССАеСТеАССТеТОТССТСеТОСАТСТСАеССАССАСОАСССТСА еетеААеттсААстестАсетееАссесетееАеетесАСААтессААеАссААесссАесеА
ССАССАСТАСААСАССАССТАСССССТССТСТСССТССТСАСССТССТССАССАССАТТСССТ
СААССССААССАСТАСААСТСТААССТСТССААСААСССССТСССТСССССТАТССАСААААСС
АтсАесААсессААееессАесссАеАеАоссссАеетстАСАссстессссстАесАеАеАт еАССТОАССААСААССАСОТСТСССТеАССТеССТССТСААСеССТТСТАССССАССОАСАТС ессетееАстеееАеАесААсеессАесссеАеААСААстАСААеАссАссссссстетесте <ЗАСАССОАТеССАеСТТСТТССТеТАСАеСААССТСАСССТ<3<ЗАСААСА<ЗСАеАТеССАССАС
СССААССТеТТСАеСТССТССеТОАТеСАССАСССССТССАСААТСАСТАСАСССАСААОАССС тедесстетсссстеесААе
ЗЕО Ю N0: 136 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3332126Е04 υινι_ ι υοΓΛοι_Λνοι_ΌυΓνΑ ι юигносдνοιπ<α ι πι_ινιπνν ϊ«λοι\ιι_εοόугнггои
5Ο3ΕΤ0ΡΤΙ_ΝΙΗΡνΕΕΕΟΑΑΤΥΡ00Ο5ΙΕ0ΡΥΤΡΟΟΟΤΚΙ_ΕΙΚΚ
ЗЕО Ю N0:137 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3332126Е04 (ДНК-последовательность) еАСАТССТеСТСАСССАСТСТСССССТАОССТСССССТСТСТСТеССССАСАСССССАСААТС
АестесдееессАесеАСАесетсАесАттсАсеесАсссАсстеАтесАстсетАссАесАе
ААССССССССАеССТСССААССТССТСАТСТАСССССССАССААССТеСАААеССеАСТСССС еССАССТТСАСССОСАеССеСТСССАСАССеАСТТСАСССТСААСАТССАСССССТССАССАС еАееАсесссссАсстАсттстессАесАеАесАтсеАееАсссстАСАссттсеесеесеес
АССААССТеСАСАТСААСССТ ЗЕО ГО N0:138 - Химерная легкая цепь 3332126Е04 □ ΐνΐ_Τ05ΡΑ5Ι_Αν3Η30Ρ!ΑΤΙ30ΡΑ5Ε3ν3ΙΗΟΤΗΙ_ΜΗ\Λ/ΥΟΟΚΡΟΟΡΡΚΙ_υΥΑΑ3ΝΙ_Ε3θνΡΑΡΡ30
303ΕΤ0ΡΤΙ_ΝΙΗΡνΕΕΕ0ΑΑΤΥΡ0003ΙΕ0ΡΥΤΡΘ0ΘΤΚΙ_ΕΙΚΚΤνΑΑΡ3νΡΙΡΡΡ30Ε0Ι.Κ3ΘΤΑ3νν
0Ι-Ι-ΝΝΡΥΡΡΕΑΚν0\/νκν0ΝΑΙ_030Ν30Ε5νΤΕ003Κ03ΤΥ5Ι-53ΤΙ_ΤΙ_3ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0ΕνΤΗ0 еьззруткзрыкеЕс
ЗЕО ГО N0:139 - Химерная легкая цепь 3332126Е04 (ДНК-последовательность) еАСАТССТеСТСАСССАСТСТСССССТАСССТСССССТСТСТСТеССССАСАСССССАСААТС
АестесдееессАесеАСАесетсАесАттсАсеесАсссАсстеАтесАстеетАссАесАе
ААССССССССАСССТСССААССТССТСАТСТАСССССССАССААССТССАААССССАСТСССС еССАССТТСАСССОСАеССеСТСССАСАССеАСТТСАСССТСААСАТССАСССССТССАССАС
- 83 028220
САОСАСССССССАССТАСТТСТСССАеСАСАеСАТСОАСеАССССТАСАССТТСОССОССеСС
АссААестеедеАтсААесетАсеетеессесссссАесететтсАтсттсссссссАесеАт
САОСАеСТСААСАеССеСАССОССАССеТОСТеТСТСТССТСААСААСТТСТАСССССССеАС еССААеСТеСАСТеСААССТСеАСААТССССТССАСАеСОССААСАСССАеСАСАСССТСАС
ССАССАССАСАССААССАСТССАССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАССААСССССА стАсеАеААесАСААоететАсесстетоАеетоАсссАссАеессстетссАессссетеАс
СААСАеСТТСААССССССССАеТСС
5ЕО ГО N0:140 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 8336105А07
ΕνΚΙ_Ι_03<3<3<3Ι-ν0Ρ(3Ο3Ι_ΚΙ_50ΑΑ3(3Ι0Ρ5ΚΥννΜ3νννΗΗΑΡ(3Κ(3Ι_ΕννΐΟΕΙΝΡ0Π3ΤΙΝΥΑΡ3Ι-Κ0Κ ΡΙΙ5ΚΟΝΑΚΝΤΙ_ΥΙ_ΟΜ3ΚνΚ5ΕΟΤΑΙ_ΥΥΟΑνΡΥΥΟΥΕΟΑΜΟΥννθΟΟΤ3ντν53 ЗЕО Ю N0:141 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 5336105А07 (ДНК-последовательность) еАОСТеААеСТТСТССАСТСТССАССТССССТССТССАСССТССАССАТСССТСАААСТСТССТ етосАесстсАееААтсеАттттАетАСАТАстееАтсАеттсееттсеесееестссАеееАА АСОАСТАОААТССАТТССАСАААТТААТССАСАТАССАСТАСААТСААСТАТеСАССАТСТСТАА АСОАТАААТТСАТСАТСТССАСАСАСААСОССАААААТАСССТСТАССТОСАААТСАеСАААеТС АеАтстеАесАСАСАессстттАттАстетесАеттттстАстАтеАттАсеАееетестАтееА СТАСТССССТСААССААССТСАСТСАССеТСТССТСА
ЧСП 1П МП·
ЮП1_ <5ЧЧ«-|ПЧАП7
ΕνΚΙ_Ι_Ο5(3ΘΘΙ-ναΡΘΟ5Ι-ΚΙ_5ΟΑΑ3ΟΙΟΡ5ΠΥννΜ3νννΚΠΑΡΘΚ(3Ι_ΕννΐΘΕΙΝΡΟΚ5ΤΙΝΥΑΡ5Ι-ΚΟΚ
ΡΙΙ5Κ0ΝΑΚΝΤΙ_ΥΙ_0Μ3ΚνΠ5Ε0ΤΑΙ_ΥΥ0ΑνΡΥΥ0ΥΕ0ΑΜ0Υνν00(3Τ3ντν53ΑΚΤΤΑΡ3νΡΡΙ_ΑΡ5
5Κ5Τ300ΤΑΑυ30Ι_νΚΟΥΡΡΕΡντν3ννΝ30ΑΙ_Τ3θνΗΤΡΡΑνΐ_0530Ι_Υ3Ι_53νντνΡ535Ι_ΟΤΟΤΥΙ
СЫУЫНКР5ЫТКУ0ККУЕРК5С0КТНТСРРСРАРЕ1-1_ееР5УР1_РРРКРК0Т1_М15НТРЕУТСУ\Л/0У
5ΗΕ0ΡΕνΚΡΝννΥν0θνΕνΗΝΑΚΤΚΡΠΕΕ0ΥΝ3ΤΥΠνν3νΐ_Τνΐ-Η00ννΐ_ΝΟΚΕΥΚ0Κν5ΝΚΑΙ_ΡΑΡΙ
ΕΚΤΙ5ΚΑΚ00ΡΗΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ5Π0ΕΙ_ΤΚΝ0ν5Ι_Τ0Ι-νΚ0ΡΥΡ50ΙΑνΕννΕ3Ν00ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_0
5005ΡΡΙ_Υ5ΚΙ_Τν0Κ5Ρ\/ν000ΝνΡ505νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤαΚ5Ι_5Ι_5Ρ0Κ
ЗЕО ГО N0:143 - Химерная тяжелая цепь 3336105А07 (ДНК-последовательность) еАсетеААесттстссАетстееАеетессстеетесАесстееАееАтссстеАААстстсст етеСАеССТСАССААТССАТТТТАСТАСАТАСТССАТСАСТТеССТТССССССССТССАСССАА
АООАСТАСААТООАТТООАОАААТТААТССАОАТАООАОТАСААТСААСТАТОСАССАТСТСТАА
АСОАТАААТТСАТСАТСТССАСАСАСААСОССАААААТАСССТСТАССТОСАААТСАОСАААОТС
АСАТСТСАССАСАСАеСССТТТАТТАСТСТССАСТТТТСТАСТАТСАТТАСеАСеСТССТАТССА стАстеееетсААееААсстсАетсАссетстсстсАессААААСААСАесссссАесететтс
ССССТеССССССАеСАеСААСАССАССАССССССССАСАСССССССТСОССТСССТССТСАА еСАСТАСТТСССССААССеСТСАСССТСТССТСОААСАССССАССССТСАССАССеССеТОСА
САссттссссессетсстесАедесАесеесстетАСАесстеАссАесетеетеАссетесс
САОСАССАСССТОСОСАСССАСАССТАСАТСТОТААСОТОААССАСААОСССАОСААСАССААО еТОСАСААСААССТССАССССААСАССТСТСАСААСАСССАСАССТССССССССТеСССТеСС сссеАестестеееАеессссАесететтсстеттсссссссААссстААееАСАссстеАтс
АТСАССАОААСССССОАСеТСАССТСТСТССТССТСОАТеТОАСССАССАССАСССТОАСОТС
ААеттсААстеетАсетееАсеесетееАеетесАСААтессААеАссААесссАеееАееАе
САстАСААСАесАсстАссееетеететссетестеАссетостесАссАееАттеестеААс еССААеСАеТАСААСТСТААОСТеТССААСААСОСССТСССТСССССТАТСОАСААААССАТСА еСААСеССААОССССАССССАОАСАСССССАСОТСТАСАСССТССССССТАССАСАСАТСАеС
ТСАССААОААССАССТСТСССТСАССТСССТССТСААССеСТТСТАССССАОССАСАТСеССеТ
- 84 028220 еСАСТСеСАСАССААСОСССАСССССАСААСААСТАСААСАССАСССССССТСТССТССАСАС
ССАТСССАССТТСТТССТСТАСАССААеСТСАСССТССАСААСАССАСАТСССАССАССССАА
ССТСТТСАССТССТСССТСАТССАССАСССССТССАСААТСАСТАСАСССАСААСАСССТеАСС
СТСТССССТСССААС
ЗЕО ГО N0:144 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3336105А07 □ΐνΜΤΘ3ΘΚΡΜ3Τ5νθ0Ρν5νΤ0ΚΑ5ΘΝν0ΤΝνΑννΥΟ0ΚΡΟ03ΡΚΑΙ_ΙΥ3Α3ΥΚΡ3θνΡ0ΚΡΤΟ5Ο
50Τ0ΡΤίΤΙ5Νν03Ε0Ι_ΑΕΥΡ00ΘΥΝ5ΡΡΡΤΡ030ΤΚΙ_ΕΙΚΡ
ЗЕО Ю N0:145 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3336105А07 (ДНК-последовательность) САСАТТСТСАТСАСССАСТСТСАААААТТСАТСТССАСАТСАСТАССАСАСАСССТСАСССТСАС СТССААССССАСТСАСААТСТССАТАСТААТОТАСССТСОТАТСААСАААААССАССССААТСТС СТАААССАСТСАТТТАСТСеССАТССТАСССеТТСАеТССАеТСССТеАТСССТТСАСАСеСАСТ еСАТСТССеАСАеАТТТСАСТСТСАССАТСАеСААТеТССАеТСТеААСАСТТСССАеАеТАТТТ СТСТСАССААТАТААСАОСТТТССАТТСАССТТССССТСССССАСАААСТТССАААТААААССТ
ЗЕО ГО N0:146 - Химерная легкая цепь 3336105А07 □ΐνΜΤΟ3ΩΚΡΜ3Τ3ν60Ρν3νΤΩΚΑ5ΟΝν0ΤΝνΑννΥΟΟΚΡΟΟ3ΡΚΑΙ_ΙΥ3Α3ΥΡΡ3θνΡ0ΡΡΤΟ5Ο 5(3Τ0ΡΤΙ_ΤΙ5Νν03Ε0Ι_ΑΕΥΡ000ΥΝ5ΡΡΡΤΡ03(3ΤΚΙ_ΕΙΚΡΤνΑΑΡ3νΡΙΡΡΡ30Ε0Ι_Κ3(3ΤΑ3νν(3Ι_ ΙΝΝΡΥΡΡΕΑΚν0ννκν0ΝΑΙ_03ΟΝ3αΕ3νΤΕΘ03Κ05ΤΥ3Ι-35ΤΙ_ΤΙ_5ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0ΕνΤΗ0ΟΙ_ ЗЗРУТКЗРЫРСЕС
ЗЕО ГО ΝΟ: 147 - Химерная легкая цепь 3336105А07 (ДНК-последовательность) еАСАТТСТСАТСАСССАСТСТСАААААТТСАТСТССАСАТСАСТАССАСАСАСССТСАСССТСАС
СТССААССССАеТСАСААТСТССАТАСТААТОТАСССТСОТАТСААСАААААССАССеСААТСТС
СТАААССАСТСАТТТАСТСеССАТССТАСССеТТСАСТСеАеТСССТеАТСССТТСАСАСССАСТ еСАТСТССеАСАеАТТТСАСТСТСАССАТСАеСААТеТССАеТСТеААСАСТТСССАеАеТАТТТ
СТСТСАССААТАТААСАОСТТТССАТТСАССТТССССТСССССАСАААСТТССАААТААААССТА сеетеессесссссАесететтсАтсттсссссссАесеАтеАесАестеААеАесеесАссе ссАесетеетететстестеААСААсттстАсссссеесАеессААеетесАетееААеетес
АСААТССССТССАСАСССССААСАСССАССАСАСССТСАСССАССАССАСАССААССАСТССА
ССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАССААСССССАСТАССАСААССАСААССТСТАСС
ССТСТСАСеТСАСССАССАСеСССТСТССАеСССССТСАССААСАССТТСААССеСОСССАСТ со
ЗЕО ГО N0:148 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3335115001
Р\/01_СЮРСТЕ1_\/Р?РСТЗ\/К1_ЗСКАЗСУТРТЗУ\Л/МН\ЛЛ/КОРРСОС1_Е\Л/1С\/ЮРЗОЗУТЫУЫОКРК ΟΚΑΤΙ_ΤνθΤ335ΤΑΥΜΘΙ-35Ι-Τ3Ε03ΑνΥΥΟΑΡθνΡΟΥΡΜΟΥννθΟΟΤ3ντν35 ЗЕО Ю N0:149 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3335115001 (ДНК-последовательность) ссеетссААстесАесАесстеееАстеАестеетсАеесстеееАсттсАетеААоттстсс тесААеесттстеестАСАссттсАссАестАстесАтесАстееетАААесАеАеесстееАс АА<3<ЗССТТ<ЗА<ЗТС<ЗАТС<3<ЗА<ЗТ<ЗАТТ<ЗАТССТТСТСАТА<ЗТТАТАСТААСТАСААТСААААеТТСА АСеССААСОССАСАТТеАСТеТАСАСАСАТССТССАССАСАСССТАСАТеСАССТСАССАСССТ еАСАТСТСАССАСТСТССССТСТАТТАСТОТеСААеАСАеСТСТТТСАСТАТССТАТССАСТАСТ ССССТСААССААССТСАСТСАСССТСТССТСА
ЗЕО ГО N0:150 - Химерная тяжелая цепь 3335115001
Р\/О1_СЮРСТЕ1_\/Р?РСТЗ\/К1_ЗСКАЗСУТРТЗН\Л/МН\ЛЛ/КОРРСОС1_Е\Л/1С\/ГОРЗОЗУТЫУЫОКРК
ΟΚΑΤΙ_ΤνθΤ335ΤΑΥΜΘΙ-35Ι-Τ3Ε03ΑνΥΥΟΑΡθνΡΟΥΡΜΟΥννθΟΟΤΙ_ντν35Α5ΤΙ<ΟΡ3νΡΡΙ_ΑΡ
55Κ5Τ5ΟΟΤΑΑΙ_Ο0Ι_νΚ0ΥΡΡΕΡντν5\Λ/Ν5ΟΑΙ_Τ5θνΗΤΡΡΑνΐ_055ΟΙ_Υ5Ι_53νντνΡ555Ι_ΟΤΟΤ
- 85 028220
ΥΙ0ΝνΝΗΚΡ3ΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚ30ΌΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_<30Ρ5νΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙ3ΚΤΡΕνΤ0ννν0 \/3ΗΕΟΡΕ\/ΚΡΝ\/νΥ\/00\/Ε\/ΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕΟΥΝ3ΤΥΡ\Λ/5\/Ι_Τ\/Ι_ΗΟΟ\Λ/Ι_ΝΟΚΕΥΚΟΚ\/3ΝΚΑΙ_ΡΑΡ
ΙΕΚΤΙ5ΚΑΚ30ΡΡΕΡ0νΥΤΙ_ΡΡ8Κ0ΕΙ_ΤΚΝΩν8Ι_ΤΩΙ_νΚ3ΡΥΡ30ΙΑνΕννΕ3Ν30ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ-0
3003ΡΡΙ_Υ3ΚΙ_Τν0Κ5Κνν000ΝνΡ503νΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0Κ3Ι-3Ι-3Ρ(3Κ
ЗЕО Ю ΝΟ: 151 - Химерная тяжелая цепь 5335115001 (ДНК-последовательность) ссеетссААстесАесАесстеееАстеАестеетеАеесстеоеАсттсАетеААеттетсс тесААеесттстеестАСАссттсАссАессАстееАтосАстееетАААесАОАеесстееАс ААеСССТТОАСТССАТСССАСТОАТТСАТССТТСТОАТАСТТАТАСТААСТАСААТСААААеТТСА АСОеСААССССАСАТТСАСТСТАСАСАСАТССТССАОСАСАСССТАСАТССАССТСАССАСССТ ОАСАтстеАееАстстесеотстАттАстетесААОАСАеететттеАстАтсстАтееАстАст СССеТСААОСААСАСТАОТСАСССТОТССАСССССАССАССААеССССССАСССТеТТССССС теесссссАосАесААеАесАссАесеесеесАСАессессстееестесстеетеААееАс ТАСТТСССССААССССТСАСССТСТССТССААСАССОСАОСССТСАССАССеССОТССАСАСС ттссссессетестесАОАесАесеесстетАСАесстеАесАесетеетеАссетесссАес АССАСССТеСССАСССАОАССТАСАТСТеТААСОТСААССАСААОСССАССААСАССААОСТе САСААСААеСТеСАеСССААОАССТСТСАСААСАСССАСАССТССССССССТССССТеССССС САестостеееАоессссАесетоттсстеттсссссссААесстААееАСАссстеАтоАтс αοοαοααοοοοοθαθθτθαοοτοτοτθοτθοτθοατοτθαθοοαοοαοοαοοοτθαοοτοααο ттсААстеетАсетееАсеесетееАеетесАСААтессААеАссААесссАеееАееАесАе ТАСААСАОСАССТАССеССТССТСТСССТССТСАССОТССТССАССАСеАТТСОСТОААСССС ААССАОТАСААСТОТААССТСТССААСААСОСССТСССТСССССТАТССАСААААССАТСАССА АСОССААСОеССАССССАСАОАСССССАСОТСТАСАСССТОСССССТАССАСАСАТСАОСТСА ССААСААССАСеТСТСССТОАССТСССТеСТСААССССТТСТАССССАСССАСАТСеССеТСе АСТССОАСАССААСОСССАССССОАСААСААСТАСААОАССАСССССССТСТССТССАСАССС АТеССАССТТСТТССТеТАСАеСААССТСАСССТССАСААСАССАСАТСССАССАСеССААСе теттсАестестссетеАтесАсеАеессстесАСААтсАстАСАсссАеААОАесстоАесст СТССССТСОСААС
5Е<Э ГО N0:152 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 8335115001 □ ΐνΐ_Τ05ΡΑ5Ι_Αν5Ι-00ΡΑΤΙ50ΚΑ5Ε5ν5ΙΗ0ΤΗΙ_ΜΗννΥ0αΚΡ00ΡΡΚΙ_Ι_ΙΥΑΑ5ΝΙ_Ε50νΡΑΚΡ50 303ΕΤΟΡΤΙΝΙΗΡνΕΕΕΌΑΑΤΥΡΟΟΩ3ΙΕΌΡννΤΡΟΟΟΤΚΙ_ΕΙΚΠ
5ΕΘ Ю N0:153 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3335115С01 (ДНК-последовательность) САСАТТСТССТСАСССААТСТССАССТТСТТТСССТСТСТСТСТАССССАСАСССССАССАТСТ ССТССАСАСССАСТСАААСТСТСАСТАТТСАТССТАСТСАТТТААТССАСТеСТАССААСАСААА ССАССАСАСССАСССАААСТССТСАТСТАТССТССАТССААССТАСААТСТССАСТСССТСССА
ТССТССААССТАТТТСТСТСАССАААСТАТТСАССАТСССТССАССТТСССТССАСССАССААС
СТОСАААТСАААССТ
ЗЕО ГО N0:154 - Химерная легкая цепь 3335115001 □1У1ТаЗРА31АУ51СаКАТ13СКА5ЕЗУ31НСТН1_МН\Л/УааКРССРРКШУАА81Ч1_Е5еУРАКРЗС
3Ο5ΕΤ0ΡΤΙΝΙΗΡνΕΕΕ0ΑΑΤΥΡ0005ΙΕΌΡννΤΡΟΟΟΤΚΙ_ΕΙΝΠΤνΑΑΡ5νΡΙΡΡΡ50Ε0Ι-Κ5ΟΤΑ5νν
СНЫЫРУРРЕАКУОУУКУОЫАЮЗСМЗОЕЗУТЕООЗКОЗТУЗЬЗЗТЬТЕЗКАОУЕКНКУУАСЕУТНО
0Ι_83ΡνΤΚ3ΡΝΚ0ΕΩ
ЗЕО ГО ΝΟ: 155 - Химерная легкая цепь 5335115001 (ДНК-последовательность)
- 86 028220 еАСАТТСТССТСАСССААТСТССАССТТСТТТСССТСТеТСТСТАССеСАСАСеСССАССАТСТ
ССТССАеАОССАОТОАААетеТСАеТАТТСАТееТАСТСАТТТААТеСАСТееТАССААСАСААА
ССАСеАСАеССАСССАААСТССТСАТСТАТССТССАТССААССТАеААТСТеСАСТСССТеССА еСТТСАетеССАетееОТСТеАСАСАСАСТТСАСССТСААСАТССАТССТСТССАССАСОАССА
ТССТеСААССТАТТТСТОТСАеСАААСТАТТСАССАТССеТССАСеТТСеСТСеАеССАССААе
СТеСАААТСААТССТАСССТССССССССССАСССТСТТСАТСТТСССССССАСССАТСАОСАСС теААеАесеесАссессАесетестететстестсАлсААсттстАсссссеееАеессААее тесАетееААеетееАСААтессстесАеАесоесААСАессАееАеАесетеАссеАесАе
САСАССААССАСТССАССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАССААССССОАСТАСОАО
ААССАСААеСТСТАСеССТСТСАСетеАСССАССАСеСССТСТССАеСССССТеАССААСАСС ттсААссеееесоАотос
ЗЕО ГО N0: 156 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3335122Р05
0ν0Ι_00δ0ΑΕΙ_νΡΡ0ΑδνΤΙ_δ0ΚΑδ0ΥΤΡΤ0ΥΕΜΗνννΚ0ΤΡνΗ(3Ι_Εννΐ0ΑΙ0ΡΕΤ06ΤΑΥΝ0ΚΡΚ0
ΚΑΙΙ_ΤΑ0ΚδδδΤΑΥΜΕΙ_ΡδΙ_ΤδΕ0δΑνΥΥ0ΤΡδΙΥ0ΥΥΡϋΥνν000ΤΤΙ-Τνδδ
5ΕΘ Ю N0:157 - Мышиная вариабельная область тяжелой цепи 3335122Г05 (ДНК-последовательность) САееттсААстесАесАетстеееестеАестбетеАеесстеееесттсАетеАсестетсс ТССААСССТТСССССТАСАСАТТТАСТСАСТАТСАААТССАСТСССТСААССАСАСАССТСТСС АТССССТССААТССАТТССАССТАТТСАТССТСАААСТСОТОСТАСТОССТАСААТСАСААСТТС ААССОСААССССАТАСТСАСТССАСАСАААТССТССАССАСАСССТАСАТССАССТССССАССС ТСАСАТСТСАССАСТСТССССТСТАТТАСТСТАСААСАТССАТТТАТСАТТАСТАСТТТСАСТАСТ еСОСССААСССАССАСТСТСАСАСТСТССТСА
ЗЕО ГО N0:158 - Химерная тяжелая цепь 3335122Е05
ΟνΟΙΟΟδΟΑΕίνΡΡΟΑδνΤΙδΟΚΑδδΥΤΡΤΟΥΕΜΙ-ίνννΚΟΤΡνΗδΙ-ΕννίΟΑΙΟΡΕΤΟΦΤΑΥΝΟΚΡΚΟ
ΚΑΙΙ_ΤΑ0ΚδδδΤΑΥΜΕΙ_ΡδΙ_ΤδΕ0δΑνΥΥ0ΤΡδΙΥ0ΥΥΡϋΥνν000ΤΤΙ-ΤνδδΑΚΤΤΡΡδνΡΡΙ_ΑΡδδΚ δΤδΟ6ΤΑΑΙ_Ο(ΧνΚ0ΥΡΡΕΡντνδννΝδ6ΑΙ_ΤδθνΗΤΡΡΑνΐ_Οδδ6Ι_ΥδΙ-δδνντνΡδδδΙ-ΟΤΟΤΥΙ0
ΝνΝΗΚΡδΝΤΚν0ΚΚνΕΡΚδ00ΚΤΗΤ0ΡΡ0ΡΑΡΕΙ_Ι_<3ΟΡδνΡΙ_ΡΡΡΚΡΚ0ΤΙ_ΜΙδΡΤΡΕνΤ0νν\/0νδ
ΗΕΟΡΕνΚΡΝννΥνθ<3νΕνΗΝΑΚΤΚΡΡΕΕΟΥΝδΤΥΡννδνΐ_Τνΐ_ΗΟθννΐ_Ν<3ΚΕΥΚ(3ΚνδΝΚΑΙ_ΡΑΡΙΕ
ΚΤΙδΚΑΚδ0ΡΡΕΡ0νΥΤΙ-ΡΡδΡ0ΕΙ_ΤΚΝ0νδΙ_Τ0Ι_νΚδΡΥΡδ0ΙΑνΕννΕδΝδ0ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΐ_0δ □0δΡΡίΥδΚΙΤν0ΚδΡνν000ΝνΡδ0δνΜΗΕΑΙ_ΗΝΗΥΤ0ΚδΙ_δΙ_δΡ0Κ
5ΕΟ Ю ΝΟ: 159 - Химерная тяжелая цепь 8335122Ρ05 (ДНК-последовательность)
САеСТТСААСТССАССАСТСТСССеСТСАССТССТСАСОССТОССССТТСАСТеАСССТСТСС
ТССААСеСТТССеССТАСАСАТТТАСТСАСТАТеАААТеСАСТССетеААССАеАСАССТеТСС
АТеСССТСеААТеСАТТСеАеСТАТТСАТССТСАААСТСОТОСТАСТОССТАСААТСАСААСТТС
ААССССААССССАТАСТСАСТССАСАСАААТССТССАССАСАСССТАСАТССАССТССССАССС теАСАтстеАееАстстессетстАттАстетАСААеАтсеАтттАтеАттАстАстттеАстАст ееоессААеесАссАстстсАСАетстсстсАессААААсеАСАссссссАесететтссссст
СССССССАССАССААСАССАССАССССССССАСАСССССССТССССТСССТССТСААСОАСТ
АСТТСССССААСССетеАССетеТССТСеААСАСССеАеСССТСАССАССОСССТССАСАССТ
ТСССССССеТбСТССАСАеСАССССССТСТАСАСССТСАССАеССТССТСАСССТССССАССА еСАСССТСООСАСССАСАССТАСАТСТСТААССТСААССАСААССССАССААСАССААСеТСе
АСААеААеетееАесссААеАестетеАСААеАсссАСАсстессссссстессстесссссе
АССТеСТСеСАСОССССАССОТСТТССТОТТСССССССААеССТААеСАСАСССТСАТеАТСА еСАСААССССССАССТОАССТСТСТССТОСТеСАТСТСАСССАССАССАСССТСАССТОААСТ тсААстеетАсетееАсеесетееАеетосАСААтессААеАссААесссАеееАееАесАет
- 87 028220
АСААСАОСАССТАСССССТССТСТСССТССТСАСССТССТССАССАССАТТСССТСААССССА
АСеАОТАСААСТСТААССТСТССААСААСеСССТеССТОССССТАТССАСААААССАТСАССАА
ССССААСеСССАССССАСАСАСССССАСОТСТАСАСССТССССССТАССАСАСАТСАССТОАС
СААСААССАССТСТСССТеАССТСССТеСТСААСеССТТСТАССССАСССАСАТСССССТССА етееедеАесААсеессАесссеАеААСААстАСААеАссАсссссостетестееАСАесеА теесАесттсттсстетАСАесААестеАссетееАСААеАесАеАтсесАесдееесААсет
СТТСАССТССТССеТСАТеСАСОАСеСССТССАСААТСАСТАСАСССАСААСАСССТСАСССТС
ТССССТОССААО
ЗЕО Ю N0: 160 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3335122Р05 □ΐνΐ_Τ05ΡΑ3Ι-Αν3υ30ΡΑΤΙ30ΡΑ3Ε3ν5ΙΗ<3ΤΙ-ΙΙ_ΜΗννΥΟΟΚΡΟΟΡΡΚΙ_Ι_ΙΥΑΑ3ΝΙ_Ε3(3νΡΑΡΡ30 <3Ο3ΕΤ0ΡΤΙ_ΝΙΗΡνΕΕΕΌΟΑΤΥΡ0Ο05ΙΕΥΡΠΤΡ<3<3<3ΤΚΙ_ΕΙΝΡ
ЗЕО Ю N0:161 - Мышиная вариабельная область легкой цепи 3335122Р05 (ДНК-последовательность) САСАТТОТССТеАСССААТСТССАОСТТСТТТСеСТСТСТСТСТАСОССАСАСССССАССАТСТ ССТССАСАСССАСТСАААеТОТСАСТАТТСАТССТАСТСАТТТААТеСАСТССТАССААСАСААА ССАСОАСАСССАСССАААСТССТСАТСТАТеСТОСАТССААССТАСААТСТеСАСТСССТОССА ССТТСАСТСеСОСТССОТСТСАСАСАСАСТТСАСССТСААСАТССАТССТСТеСАССАССАСС АтеетесААсстАтттстетсАесАААетАттеАетАтсстсееАсеттсеетееАеесАссАА естееАААтсААтсет
ЗЕО Ю N0:162 - Химерная легкая цепь 3335122Р05 □ΐνΐ_Τ05ΡΑ3Ι-Αν3υ30ΡΑΤΙ30ΡΑ3Ε3ν5ΙΗ<3ΤΙ-ΙΙ_ΜΗννΥΟΟΚΡΟΟΡΡΚΙ_Ι_ΙΥΑΑ3ΝΙ_Ε3(3νΡΑΡΡ30
ΟΟ3ΕΤ0ΡΤΙΝΙΗΡνΕΕΕ0ΟΑΤΥΡ0Θ05ΙΕΥΡΠΤΡΟΟΩΤΚΙ_ΕΙΝΡΠ·νΑΑΡ3νΡΙΡΡΡ50ΕΘΙ_Κ3ΟΤΑ3νν
0Ι_Ι-ΝΝΡΥΡΡΕΑΚν0ννκν0ΝΑΙ_Ο3ΟΝ3ΟΕ3νΤΕΟ03Κ03ΤΥ5Ι_53ΤΙ_ΤΙ_5ΚΑ0ΥΕΚΗΚνΥΑ0ΕνΤΗ0
СЬЗЗРХ/ТКЗРЫРСЕС
ЗЕО Ю N0: 163 - Химерная легкая цепь 5335122Р05 (ДНК-последовательность)
САСАТТОТССТеАСССААТСТССАОСТТСТТТСеСТСТСТСТСТАСОССАСАСССССАССАТСТ
ССТССАСАСССАСТСАААеТОТСАСТАТТСАТССТАСТСАТТТААТеСАСТССТАССААСАСААА
ССАСОАСАСССАСССАААСТССТСАТСТАТеСТОСАТССААССТАСААТСТеСАСТСССТОССА
ССТТСАСТСеСОСТССОТСТСАСАСАСАСТТСАСССТСААСАТССАТССТСТеСАССАССАСС
АтеетесААсстАтттстетсАесАААетАттеАетАтсстсееАсеттсеетееАеесАссАА естееАААтсААтсетАсеетеессесссссАесететтсАтсттсссссссАесеАтелесА остеААеАесеесАссоссАесетеетететстестеААСААсттстАсссссеееАеессАА
ССТССАСТССААССТСОАСААТССССТССАСАОССеСААСАСССАССАСАСССТСАССОАСС
АСеАСАССААСОАСТССАССТАСАСССТСАССАССАСССТСАСССТСАеСААСССССАСТАСе
АСААОСАСААСОТСТАССССТСТСАеСТСАСССАССАССеССТСТССАСССССеТСАССААСА
ССТТСААСССССССбАеТСС
ЗЕО Ю N0:164 - С0ВН1 3332121Р02
ΌΥΥΝΜ
ЗЕО Ю N0:165 - С0ВН2 3332121Р02 νΐΝΡΥΝΟΟΤϋΥΝΟΚΡΟ
ЗЕО Ю N0:166 - СОВНЗ 3332121Р02 δνΥΟΥΡΡϋΥ
ЗЕО Ю N0:167 - СОВЫ 3332121Р02
ПА5Е5\/51НСТН1_МН
ЗЕО Ю N0:168 - С0В1.2 3332121Р02
- 88 028220
ΑΑ5ΝΙ.Ε5
ЗЕО Ю ΝΟ: 169 - СОКЬЗ 3332121Р02
ΘΘ3ΙΕΟΡΚΤ
ЗЕО Ю N0:170 - СОКН1 3322110007 ϋΥδΙϋ
ЗЕО Ю N0:171 - С0КН2 3322110007 ϋΙΟΡΝΥΟΟΡΙΥΝΗΚΡΚΘ
ЗЕО Ю N0:172 - СОКНЗ 3322110007
РАТСТЭМРАР
ЗЕО Ю N0:173 - СОКИ 3322110007
ΚΑ5ΕΝΙΥΝΝΙ.Α
ЗЕО Ю N0:174 - СОК1.2 3322110007
ΑΑΤΙ1.ΑΟ
ЗЕО Ю N0:175 - СОКЬЗ 3322110007
ΟΗΓΜΟΤΡΙ,Τ
ЗЕО Ю N0: 176 - С0КН1 3332126Е04
ΝΥΧΛ/ΜΗ
ЗЕО Ю N0: 177 - С0КН2 3332126Е04
ΙΙΗΡΝ5Ο5ΤΝΥΝΕΚΡΚ5
ЗЕО Ю N0: 178 - СОКНЗ 3332126Е04
ΟΙΥϋΥΡΡΑΥ
ЗЕО Ю N0: 179 - СОКИ 3332126Е04
КА5Е5У31НеТН1_МН
ЗЕО Ю N0: 180 - С0К1.2 3332126Е04
ΑΑ5ΝΙ.Ε5
ЗЕО Ю N0: 181 - СОКЬЗ 3332126Е04
ΘΘ3ΙΕ0ΡΥΤ
ЗЕО Ю N0:182 - С0КН1 3336105А07
ΚΥννΜδ
ЗЕО Ю N0:183 - С0КН2 3336105А07
ΕΙΝΡϋΚ5ΤΙΝΥΑΡ3Ι-Κ0
ЗЕО Ю N0:184 - СОКНЗ 3336105А07
ΡΥΥϋΥΕΟΑΜϋΥ
ЗЕО Ю N0:185 - СОКИ 3336105А07
ΚΑδΘΝνϋΤΝνΑ
ЗЕО Ю N0:186 - С0КЬ2 3336105А07
3Α3ΥΡΡ3
ЗЕО Ю N0:187 - СОКЬЗ 3336105А07
ΘΘΥΝ3ΡΡΡΤ
ЗЕО Ю N0:188 - С0КН1 3335115001
5ΥΧΛ/ΜΗ
ЗЕО Ю N0:189 - С0КН2 3335115001 νίΟΡδϋδΥΤΝΥΝΟΚΡΚΟ
ЗЕО Ю N0:190 - СОКНЗ 3335115001
ΟνΡϋΥΡΜϋΥ
ЗЕО Ю N0: 191 - СОКИ 3335115001
РАЗЕЗУ31НСТН1_МН
ЗЕО Ю N0: 192 - С0КЬ2 3335115001
ΑΑ3ΝΙ.Ε3
ЗЕО Ю N0: 193 - СОКЬЗ 3335115001
ΘΟδΙΕϋΡννΤ
ЗЕО Ю N0:194 - С0КН1 3335122Е05 ϋΥΕΜΗ
ЗЕО Ю N0:195 - С0КН2 3335122Р05
ΑΌΡΕΤΟΟΤΑΥΝΘΚΡΚΟ
ЗЕО Ю N0:196 - СОКНЗ 3335122Е05 δΙΥϋΥΥΡϋΥ
ЗЕО Ю N0:197 - СОКИ 3335122Е05
РАЗЕЗУ31НСТН1_МН
ЗЕО Ю N0:198 - С0КЬ2 3335122Е05
ΑΑ3ΝΙ.Ε3
ЗЕО Ю N0:199 - СОКЬЗ 3335122Е05
005ΙΕΥΡΡΤ
- 89 028220
СКОРРЕКТИРОВАННЫЙ ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> КРЭЙГЕН Дженнифер Л.
УОТТЭМ Тревор Энтони Кеннет ПАРМАР Радха Шах
МЭЙИС Патрик ХЭМБЛИН Пол Эндрю КЛЕГГ Стефани Джейн ЭЛГЕЙТ Пол ЛЬЮИС Алан Питер <120> Белки, связывающиеся с ВСМА (ΟΌ269/ΤΝΕΚ5Ε17) <130> РВ64476 <150> из 61/490732 <151> 2011-05-27 <160> 199 <170> ЕазЕ5Е12 для УФпНоэдз УегзФоп 4.0 <210> 1 <211> 5 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 1
Азп Туг Тгр МеЕ НФз
5 <210> 2 <211> 17 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 2
А1а ТНг Туг Агд О1у НФз Бег Азр ТНг Туг Туг Азп О1п Ьуз РНе Ьуз
1 5 10 15
О1у
<210> 3
<211> 12
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 3
О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 4
Бег А1а Бег О1п Азр 11е Бег Азп Туг Ьеи Азп
- 90 028220
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 5 7 ПРТ Миз тизси1из
<400> 5 Туг ТЪг Зег Азп Ьеи Нбз Зег
5 <210> 6 <211> 9 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 6
О1п О1п Туг Агд Ьуз Ьеи Рго Тгр ТЪг 1 5 <210> 7 <211> 121 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из
<400> 7
О1и Уа1 О1п Ьеи
1
Зег Уа1 Ьуз МеЪ
20
Тгр МеЪ Нбз Тгр
35
О1у А1а ТЪг Туг
50
Ьуз О1у Ьуз А1а
65
МеЪ О1и Ьеи Зег
ТЪг Агд О1у А1а
100
О1п О1у ТЪг Ьеи
115
О1п О1п Зег О1у
5
Зег Суз Ьуз О1у
Уа1 Ьуз О1п Агд 40
Агд О1у Нбз 55 Зег
Ьуз Ьеи 70 ТЪг А1а
Зег Ьеи ТЪг Азп
85
11е Туг Азп О1у
Уа1 ТЪг Уа1 Зег 120
А1а Уа1 10 Ьеи А1а
Зег 25 О1у Туг ТЪг
Рго О1у О1п О1у
Азр ТЪг Туг Туг 60
Уа1 ТЪг Зег 75 ТЪг
О1и Азр 90 Зег А1а
Туг 105 Зег Азр Уа1 Ьеи
Агд Рго О1у 15 А1а
РЪе ТЪг 30 Азп Туг
Ьеи 45 О1и Тгр 11е
Азп О1п Ьуз РЪе
Зег ТЪг А1а Туг 80
Уа1 Туг Туг 95 Суз
Азр Азп 110 Тгр О1у
<210> 8 <211> 363 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 8 даддЪдсадс Ъдсадсадад сддсдссдЪд сЪддссаддс ссддадсЪад сдЪдаадаЪд 60 адсЪдсаадд дсадсддсЪа сассЪЪсасс аасЪасЪдда ЪдсасЪдддЪ дааасададд 120 сссддссадд дасЪддадЪд даЪсддсдсс ассЪасаддд дссасадсда сассЪасЪас 180 аассадаадЪ Ъсаадддсаа ддссаадсЪд ассдссдЪда ссЪсаассад сассдссЪас 240 аЪддаасЪда дсадссЪдас саасдаддас адсдссдЪсЪ аЪЪасЪдсас саддддсдсс 300 аЪсЪасаасд дсЪасдасдЪ дсЪддасааЪ Ъддддссадд даасасЪадЪ дассдЪдЪсс 360 адс 363 <210> 9 <211> 108
- 91 028220 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 9
Азр 11е О1п Ьеи ТНг О1п ТНг ТНг Бег Бег Ьеи Бег А1а Бег Ьеи О1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг 11е Бег Суз Бег А1а Бег О1п Азр 11е Бег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго Азр О1у ТНг Уа1 О1и Ьеи Уа1 11е
35 40 45
Туг Туг ТНг Бег Азп Ьеи НФз Бег О1у Уа1 Рго Бег Агд РНе Бег О1у
50 55 60
Бег О1у Бег О1у ТНг Азр Туг Бег Ьеи ТНг 11е О1у Туг Ьеи О1и Рго
65 70 75 80
О1и Азр Уа1 А1а ТНг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Агд Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТНг РНе О1у О1у О1у Бег Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105 <210> 10 <211> 324 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 10 даЕаЕссадс Едасссадас сасаадсадс сЕдадсдссЕ сссЕдддсда садддЕдасс 60 аЕЕадсЕдса дсдссадсса ддасаЕсадс аасЕассЕда асЕддЕасса дсадаадссс 120 дасддсассд ЕддадсЕсдЕ даЕсЕасЕас ассЕссаасс Едсасадсдд сдЕдсссадс 180 аддЕЕсЕсЕд дсадсддсад сддсассдас ЕасадссЕда ссаЕсддсЕа ЕсЕддадссс 240 даддасдЕсд ссассЕасЕа сЕдссадсад Еасаддаадс ЕдсссЕддас сЕЕсддсдда 300 ддсЕсЕаадс ЕддадаЕЕаа дсдЕ 324 <210> 11 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 11
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Бег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Бег
1 5 10 15
Бег Уа1 Ьуз Уа1 Бег Суз Ьуз А1а Бег О1у О1у ТНг РНе Бег Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЕ НФз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЕ
35 40 45
О1у А1а ТНг Туг Агд О1у НФз Бег Азр ТНг Туг Туг Азп О1п Ьуз РНе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТНг 11е ТНг А1а Азр Ьуз Бег ТНг Бег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Бег Бег Ьеи Агд Бег О1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТНг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Бег Бег
115 120
<210> 12 <211> 363 <212> ДНК
- 92 028220 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 12 саддЁдсадс ЁддЁссадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсадсЁс сдЁдааадЁд 60 адсЁдсаадд ссадсддсдд сассЁЁсадс аасЁасЁдда ЁдсасЁдддЁ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЁддадЁд даЁдддсдсс ассЁасаддд дссасадсда сассЁасЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддссд ддЁдассаЁс ассдссдаса ададсассад сассдссЁас 240 аЁддаасЁда дсадссЁсад дадсдаддас ассдсЁдЁдЁ аЁЁасЁдсдс саддддсдсс 300 аЁсЁасаасд дсЁасдасдЁ дсЁддасаас Ёддддссадд дсасасЁадЁ дассдЁдЁсс 360 адс 363 <210> 13 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 13
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЁ Ηΐ3 Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЁ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Ηΐ3 Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 14 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 14 саддЁдсадс ЁддЁссадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсадсЁс сдЁдааадЁд 60 адсЁдсаадд ссадсддсЁа сассЁЁсасс аасЁасЁдда ЁдсасЁдддЁ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЁддадЁд даЁдддсдсс ассЁасаддд дссасадсда сассЁасЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддссд ддЁдассаЁс ассдссдаса ададсассад сассдссЁас 240 аЁддаасЁда дсадссЁсад дадсдаддас ассдсЁдЁдЁ аЁЁасЁдсдс саддддсдсс 300 аЁсЁасаасд дсЁасдасдЁ дсЁддасаас Ёддддссадд дсасасЁадЁ дассдЁдЁсс 360 адс 363 <210> 15 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность
- 93 028220 <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 15
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЁ Ηΐ3 Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЁ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Ηΐ3 Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 16 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 16 саддЁдсадс ЁддЁссадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсадсЁс сдЁдааадЁд 60 адсЁдсаадд ссадсддсЁа сассЁЁсасс аасЁасЁдда ЬдсасЬдддЬ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЁддадЁд даЁдддсдсс ассЁасаддд дссасадсда сассЁасЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддссд ддЁдассаЁс ассдссдаса ададсассад сассдссЁас 240 аЁддаасЁда дсадссЁсад дадсдаддас ассдсЬдЬдЬ аЬЬасЬдсас саддддсдсс 300 аЁсЁасаасд дсЁасдасдЁ дсЁддасаас Ёддддссадд дсасасЁадЁ дассдЁдЁсс 360 адс 363 <210> 17 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 17
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз О1у Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЁ Н1з Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЁ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Н1з Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр ТЬг Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
- 94 028220
115
120 <210> 18 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 18 саддТдсадс ТддТссадад сддсдссдаа дТдаадаадс ссддсадсТс сдТдааадТд 60 адсТдсаадд дсадсддсТа сассТТсасс аасТасТдда ТдсасТдддТ даддсаддсс 120 сссддасадд дссТддадТд даТдддсдсс ассТасаддд дссасадсда сассТасТас 180 аассадаадТ Тсаадддссд ддТдассаТс ассдссдаса сдадсассад сассдссТас 240 аТддаасТда дсадссТсад дадсдаддас ассдсТдТдТ аТТасТдсас саддддсдсс 300 аТсТасаасд дсТасдасдТ дсТддасаас Тддддссадд дсасасТадТ дассдТдТсс 360 адс 363 <210> 19 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 19
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз О1у Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеТ Ηΐ3 Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Ηΐ3 Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд А1а ТЬг Ьеи ТЬг А1а Азр ТЬг Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеТ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 20 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 20 саддТдсадс ТддТссадад сддсдссдаа дТдаадаадс ссддсадсТс сдТдааадТд 60 адсТдсаадд дсадсддсТа сассТТсасс аасТасТдда ТдсасТдддТ даддсаддсс 120 сссддасадд дссТддадТд даТсддсдсс ассТасаддд дссасадсда сассТасТас 180 аассадаадТ Тсаадддссд ддсдасссТс ассдссдаса сдадсассад сассдссТас 240 аТддаасТда дсадссТсад дадсдаддас ассдсТдТдТ аТТасТдсас саддддсдсс 300 аТсТасаасд дсТасдасдТ дсТддасаас Тддддссадд дсасасТадТ дассдТдТсс 360 адс 363
- 95 028220 <210> 21 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 21
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз О1у Зег О1у Туг ТЪг РЪе ТЪг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЪ Нбз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЪ
35 40 45
О1у А1а ТЪг Туг Агд О1у Нбз Зег Азр ТЪг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЪе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЪг 11е ТЪг А1а Азр ТЪг Зег ТЪг Зег ТЪг А1а Туг
65 70 75 80
МеЪ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЪг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЪг Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЪг Ьеи Уа1 ТЪг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 22 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 22 саддЪдсадс ЪддЪссадад сддсдссдаа дЪдаадаадс ссддсадсЪс сдЪдааадЪд 60 адсЪдсаадд дсадсддсЪа сассЪЪсасс аасЪасЪдда ЪдсасЪдддЪ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЪддадЪд даЪдддсдсс ассЪасаддд дссасадсда сассЪасЪас 180 аассадаадЪ Ъсаадддссд ддЪдассаЪс ассдссдаса сдадсассад сассдссЪас 240 аЪддаасЪда дсадссЪсад дадсдаддас ассдсЪдЪдЪ аЪЪасЪдсас саддддсдсс 300 аЪсЪасдасд дсЪасдасдЪ дсЪддасаас Ъддддссадд дсасасЪадЪ дассдЪдЪсс 360 адс 363 <210> 23 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 23
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у О1у ТЪг РЪе Зег Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЪ Нбз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЪ
35 40 45
О1у А1а ТЪг Туг Агд О1у Нбз Зег Азр ТЪг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЪе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЪг 11е ТЪг А1а Азр Ьуз Зег ТЪг Зег ТЪг А1а Туг
- 96 028220
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 24 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 24 саддЁдсадс ЁддЁссадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсадсЁс сдЁдааадЁд 60 адсЁдсаадд ссадсддсдд сассЁЁсадс аасЁасЁдда ЁдсасЁдддЁ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЁддадЁд даЁдддсдсс ассЁасаддд дссасадсда сассЁасЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддссд ддЁдассаЁс ассдссдаса ададсассад сассдссЁас 240 аЁддаасЁда дсадссЁсад дадсдаддас ассдсЁдЁдЁ аЁЁасЁдсдс саддддсдсс 300 аЁсЁасдасд дсЁасдасдЁ дсЁддасаас Ёддддссадд дсасасЁадЁ дассдЁдЁсс 360 адс 363 <210> 25 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 25
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЁ Н1з Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЁ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Н1з Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 26 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 26 саддЁдсадс ЁддЁссадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсадсЁс сдЁдааадЁд 60
- 97 028220 адсЕдсаадд ссадсддсЕа сассЕЕсасс аасЕасЕдда ЕдсасЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЕддадЕд даЕдддсдсс ассЕасаддд дссасадсда сассЕасЕас 180 аассадаадЕ Есаадддссд ддЕдассаЕс ассдссдаса ададсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕсад дадсдаддас ассдсЕдЕдЕ аЕЕасЕдсдс саддддсдсс 300 аЕсЕасдасд дсЕасдасдЕ дсЕддасаас Еддддссадд дсасасЕадЕ дассдЕдЕсс 360 адс 363 <210> 27 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 27
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Бег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Бег
1 5 10 15
Бег Уа1 Ьуз Уа1 Бег Суз Ьуз А1а Бег О1у Туг ТНг РНе ТНг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЕ НФз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЕ
35 40 45
О1у А1а ТНг Туг Агд О1у НФз Бег Азр ТНг Туг Туг Азп О1п Ьуз РНе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТНг 11е ТНг А1а Азр Ьуз Бег ТНг Бег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Бег Бег Ьеи Агд Бег О1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТНг Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТНг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Бег Бег
115 120
<210> 28 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 28 саддЕдсадс ЕддЕссадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсадсЕс сдЕдааадЕд 60 адсЕдсаадд ссадсддсЕа сассЕЕсасс аасЕасЕдда ЕдсасЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЕддадЕд даЕдддсдсс ассЕасаддд дссасадсда сассЕасЕас 180 аассадаадЕ Есаадддссд ддЕдассаЕс ассдссдаса ададсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕсад дадсдаддас ассдсЕдЕдЕ аЕЕасЕдсас саддддсдсс 300 аЕсЕасдасд дсЕасдасдЕ дсЕддасаас Еддддссадд дсасасЕадЕ дассдЕдЕсс 360 адс 363 <210> 29 <211> 121 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 29
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Бег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Бег 1 5 10 15
Бег Уа1 Ьуз Уа1 Бег Суз Ьуз О1у Бег О1у Туг ТНг РНе ТНг Азп Туг
- 98 028220
20 25 30
Тгр МеТ Н1з Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Н1з Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд А1а ТЬг Ьеи ТЬг А1а Азр ТЬг Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеТ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 30 <211> 363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 30 саддТдсадс ТддТссадад сддсдссдаа дТдаадаадс ссддсадсТс сдТдааадТд 60 адсТдсаадд дсадсддсТа сассТТсасс аасТасТдда ТдсасТдддТ даддсаддсс 120 сссддасадд дссТддадТд даТсддсдсс ассТасаддд дссасадсда сассТасТас 180 аассадаадТ Тсаадддссд ддсдасссТс ассдссдаса сдадсассад сассдссТас 240 аТддаасТда дсадссТсад дадсдаддас ассдсТдТдТ аТТасТдсас саддддсдсс 300 аТсТасдасд дсТасдасдТ дсТддасаас Тддддссадд дсасасТадТ дассдТдТсс 360 адс 363 <210> 31 <211> 108 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 31
Азр 1 11е О1п МеТ ТЬг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п Азр 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Азп Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Агд Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 32 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
- 99 028220 <223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 32 дасаЁссада Ёдасссадад сссЁадсЁса сЁдадсдсса дсдЁдддсда садддЁдасс 60 аЁЁассЁдсЁ ссдссадсса ддасаЁсадс аасЁассЁда асЁддЁасса дсадаадссс 120 ддсааддссс ссаадсЁдсЁ даЁсЁасЁас ассЁссаасс ЁдсасЁссдд сдЁдсссадс 180 аддЁЁсадсд даадсддсад сддсассдаЁ ЁЁсасссЁда ссаЁсЁссад ссЁдсадссс 240 даддасЁЁсд ссассЁасЁа сЁдссадсад Ёасаддаадс ЁссссЁддас ЁЁЁсддссад 300 ддсассааас ЁддадаЁсаа дсдЁ 324 <210> 33 <211> 108 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 33
Азр 1 11е О1п МеЁ ТЬг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п Азр 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Азп Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр Туг ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Агд Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 34 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 34 дасаЁссада Ёдасссадад сссЁадсЁса сЁдадсдсса дсдЁдддсда садддЁдасс 60 аЁЁассЁдсЁ ссдссадсса ддасаЁсадс аасЁассЁда асЁддЁасса дсадаадссс 120 ддсааддссс ссаадсЁдсЁ даЁсЁасЁас ассЁссаасс ЁдсасЁссдд сдЁдсссадс 180 аддЁЁсадсд даадсддсад сддсассдаЁ ЁасасссЁда ссаЁсЁссад ссЁдсадссс 240 даддасЁЁсд ссассЁасЁа сЁдссадсад Ёасаддаадс ЁссссЁддас ЁЁЁсддссад 300 ддсассааас ЁддадаЁсаа дсдЁ 324 <210> 35 <211> 108 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 35
Азр 11е О1п Ьеи ТЬг О1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 О1у 1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п Азр 11е Зег Азп Туг
- 100 028220
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго О1и Ьеи Уа1 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Азп Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр Туг ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Агд Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 36 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 36 дасаЁссадс Ёдасссадад сссЁадсЁса сЁдадсдсса дсдЁдддсда садддЁдасс 60 аЁЁассЁдсЁ ссдссадсса ддасаЁсадс аасЁассЁда асЁддЁасса дсадаадссс 120 ддсааддссс ссдадсЁддЁ даЁсЁасЁас ассЁссаасс ЁдсасЁссдд сдЁдсссадс 180 аддЁЁсадсд даадсддсад сддсассдаЁ ЁасасссЁда ссаЁсЁссад ссЁдсадссс 240 даддасЁЁсд ссассЁасЁа сЁдссадсад Ёасаддаадс ЁссссЁддас ЁЁЁсддссад 300 ддсассааас ЁддадаЁсаа дсдЁ 324 <210> 37 <211> 310 <212> ПРТ <213> Ното зартепз <400> 37
МеЁ 1 Рго Ьеи Ьеи Ьеи 5 Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи 10 Тгр А1а О1у А1а Ьеи 15 А1а
МеЁ Ьеи О1п МеЁ А1а О1у О1п Суз Зег О1п Азп О1и Туг РЬе Азр Зег
20 25 30
Ьеи Ьеи Н1з А1а Суз 11е Рго Суз О1п Ьеи Агд Суз Зег Зег Азп ТЬг
35 40 45
Рго Рго Ьеи ТЬг Суз О1п Агд Туг Суз Азп А1а Зег Уа1 ТЬг Азп Зег
50 55 60
Уа1 Ьуз О1у ТЬг Азп Зег О1у О1и Азп Ьеи Туг РЬе О1п О1у Азр Рго
65 70 75 80
Ьуз Зег Суз Азр Ьуз ТЬг Н1з ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и
85 90 95
Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр
100 105 110
ТЬг Ьеи МеЁ 11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр
115 120 125
Уа1 Зег Н1з О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у
130 135 140
Уа1 О1и Уа1 Н1з Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп
145 150 155 160
Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр
165 170 175
Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго
180 185 190
А1а Рго 11е О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и
195 200 205
Рго О1п Уа1 Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп
210 215 220
- 101
О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е
225 230 235 240
А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг
245 250 255
ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз
260 265 270
Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз
275 280 285
Зег Уа1 МеЁ Няз О1и А1а Ьеи Няз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи
290 295 300
Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
305 310 <210> 38 <211> 930 <212> ДНК <213> Ното заряепз <400> 38 аЁдссдсЁдс ЁдсЁасЁдсЁ дссссЁдсЁд Ёдддсадддд сдсЁадсЁаЁ дсЁдсадаЁд 60 дссддссадЁ дсадссадаа сдадЁасЁЁс дасадссЁдс ЁдсасдссЁд саЁссссЁдс 120 садсЁдадаЁ дсадсадсаа сасассЁссЁ сЁдассЁдсс ададаЁасЁд саасдссадс 180 дЁдассааса дсдЁдааддд сассаасЁсс ддададаасс ЁдЁасЁЁсса аддддаЁссс 240 аааЁсЁЁдЁд асаааасЁса сасаЁдссса ссдЁдсссад сассЁдаасЁ ссЁдддддда 300 ссдЁсадЁсЁ ЁссЁсЁЁссс сссаааассс ааддасассс ЁсаЁдаЁсЁс ссддассссЁ 360 даддЁсасаЁ дсдЁддЁддЁ ддасдЁдадс сасдаадасс сЁдаддЁсаа дЁЁсаасЁдд 420
ЁасдЁддасд дсдЁддаддЁ дсаЁааЁдсс аадасааадс сдсдддадда дсадЁасаас 480 адсасдЁасс дЁдЁддЁсад сдЁссЁсасс дЁссЁдсасс аддасЁддсЁ дааЁддсаад 540 дадЁасаадЁ дсааддЁсЁс саасааадсс сЁсссадссс ссаЁсдадаа аассаЁсЁсс 600 ааадссааад ддсадссссд ададссасад дЁдЁасассс ЁдсссссаЁс ссдддаЁдад 660 сЁдассаада ассаддЁсад ссЁдассЁдс сЁддЁсааад дсЁЁсЁаЁсс садсдасаЁс 720 дссдЁддадЁ дддададсаа Ёдддсадссд дадаасаасЁ асаадассас дссЁсссдЁд 780 сЁддасЁссд асддсЁссЁЁ сЁЁссЁсЁас адсаадсЁса ссдЁддасаа дадсаддЁдд 840 садсадддда асдЁсЁЁсЁс аЁдсЁссдЁд аЁдсаЁдадд сЁсЁдсасаа ссасЁасасд 900 садаададсс ЁсЁсссЁдЁс ЁссдддЁааа 930 <210> 39 <211> 307 <212> ПРТ <213> Ното заряепз <400> 39
МеЁ 1 Рго Ьеи Ьеи Ьеи 5 Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи 10 Тгр А1а О1у А1а Ьеи 15 А1а
МеЁ А1а О1у О1п Суз Зег О1п Азп О1и Туг РЬе Азр Зег Ьеи Ьеи Няз
20 25 30
А1а Суз 11е Рго Суз О1п Ьеи Агд Суз Зег Зег Азп ТЬг Рго Рго Ьеи
35 40 45
ТЬг Суз О1п Агд Туг Суз Азп А1а Зег Уа1 ТЬг Азп Зег Уа1 Ьуз О1у
50 55 60
ТЬг Азп Зег О1у О1и Азп Ьеи Туг РЬе О1п О1у Азр Рго Ьуз Зег Суз
65 70 75 80
Азр Ьуз ТЬг Няз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
85 90 95
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЁ
100 105 110
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Няз
115 120 125
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
130 135 140
Няз Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
145 150 155 160
- 102
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 165 Ьеи ТЪг Уа1 Ьеи Нбз 170 О1п Азр Тгр Ьеи Азп 175 О1у
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
180 185 190
О1и Ьуз ТЪг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
195 200 205
Туг ТЪг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЪг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
210 215 220
Ьеи ТЪг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЪе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
225 230 235 240
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЪг ТЪг Рго Рго
245 250 255
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЪе РЪе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЪг Уа1
260 265 270
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЪе Зег Суз Зег Уа1 МеЪ
275 280 285
Нбз О1и А1а Ьеи Нбз Азп Нбз Туг ТЪг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
290 295 300
Рго О1у Ьуз 305 <210> 40 <211> 921 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 40 аЪдссдсЪдс ЪдсЪасЪдсЪ дссссЪдсЪд Ъдддсадддд сдсЪадсЪаЪ ддссддссад 60
Ъдсадссада асдадЪасЪЪ сдасадссЪд сЪдсасдссЪ дсаЪссссЪд ссадсЪдада 120
Ъдсадсадса асасассЪсс ЪсЪдассЪдс сададаЪасЪ дсаасдссад сдЪдассаас 180 адсдЪдаадд дсассаасЪс сддададаас сЪдЪасЪЪсс ааддддаЪсс саааЪсЪЪдЪ 240 дасаааасЪс асасаЪдссс ассдЪдссса дсассЪдаас ЪссЪдддддд ассдЪсадЪс 300
ЪЪссЪсЪЪсс ссссаааасс сааддасасс сЪсаЪдаЪсЪ сссддасссс ЪдаддЪсаса 360
ЪдсдЪддЪдд ЪддасдЪдад ссасдаадас ссЪдаддЪса адЪЪсаасЪд дЪасдЪддас 420 ддсдЪддадд ЪдсаЪааЪдс саадасааад ссдсдддадд адсадЪасаа садсасдЪас 480 сдЪдЪддЪса дсдЪссЪсас сдЪссЪдсас саддасЪддс ЪдааЪддсаа ддадЪасаад 540
ЪдсааддЪсЪ ссаасааадс ссЪсссадсс сссаЪсдада ааассаЪсЪс сааадссааа 600 дддсадсссс дададссаса ддЪдЪасасс сЪдсссссаЪ сссдддаЪда дсЪдассаад 660 аассаддЪса дссЪдассЪд ссЪддЪсааа ддсЪЪсЪаЪс ссадсдасаЪ сдссдЪддад 720
Ъдддададса аЪдддсадсс ддадаасаас Ъасаадасса сдссЪсссдЪ дсЪддасЪсс 780 дасддсЪссЪ ЪсЪЪссЪсЪа садсаадсЪс ассдЪддаса ададсаддЪд дсадсадддд 840 аасдЪсЪЪсЪ саЪдсЪссдЪ даЪдсаЪдад дсЪсЪдсаса ассасЪасас дсадаададс 900 сЪсЪсссЪдЪ сЪссдддЪаа а 921 <210> 41 <211> 306 <212> ПРТ <213> Яванский макак <400> 41
МеЪ Рго Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи Тгр А1а О1у А1а Ьеи А1а
1 5 10 15
МеЪ А1а Агд О1п Суз Зег О1п Азп О1и Туг РЪе Азр Зег Ьеи Ьеи Нбз
20 25 30
Азр Суз Ьуз Рго Суз О1п Ьеи Агд Суз Зег Зег ТЪг Рго Рго Ьеи ТЪг
35 40 45
Суз О1п Агд Туг Суз Азп А1а Зег МеЪ ТЪг Азп Зег Уа1 Ьуз О1у МеЪ
50 55 60
Азп Зег О1у О1и Азп Ьеи Туг РЪе О1п О1у Азр Рго Ьуз Зег Суз Азр
65 70 75 80
Ьуз ТЪг Нбз ТЪг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у
85 90 95
- 103
Рго Зег Уа1 РЬе 100 Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз 105 Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи 110 МеЬ 11е
Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з О1и
115 120 125
Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Н1з
130 135 140
Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд
145 150 155 160
Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз
165 170 175
О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и
180 185 190
Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг
195 200 205
ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи
210 215 220
ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр
225 230 235 240
О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1
245 250 255
Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр
260 265 270
Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЬ Н1з
275 280 285
О1и А1а Ьеи Нгз Азп Нтз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго
290 295 300
О1у Ьуз 305 <210> 42 <211> 918 <212> ДНК <213> Яванский макак <400> 42 аЬдссдсЬдс ЬдсЬасЬдсЬ дссссЬдсЬд Ьдддсадддд сдсЬадсЬаЬ ддссадасад Ьдсадссада асдадЬасЬЬ сдасадссЬд сЬдсасдасЬ дсаадсссЬд ссадсЬдада Ьдсадсадса сассЬссЬсЬ дассЬдссад адаЬасЬдса асдссадсаЬ дассаасадс дЬдаадддса ЬдаасЬссдд ададаассЬд ЬасЬЬссаад дддаЬсссаа аЬсЬЬдЬдас аааасЬсаса саЬдсссасс дЬдсссадса ссЬдаасЬсс Ьддддддасс дЬсадЬсЬЬс сЬсЬЬссссс саааасссаа ддасасссЬс аЬдаЬсЬссс ддассссЬда ддЬсасаЬдс дЬддЬддЬдд асдЬдадсса сдаадасссЬ даддЬсаадЬ ЬсаасЬддЬа сдЬддасддс дЬддаддЬдс аЬааЬдссаа дасааадссд сдддаддадс адЬасаасад сасдЬассдЬ дЬддЬсадсд ЬссЬсассдЬ ссЬдсассад дасЬддсЬда аЬддсаадда дЬасаадЬдс ааддЬсЬсса асааадсссЬ сссадссссс аЬсдадаааа ссаЬсЬссаа адссаааддд садссссдад адссасаддЬ дЬасасссЬд сссссаЬссс дддаЬдадсЬ дассаадаас саддЬсадсс ЬдассЬдссЬ ддЬсаааддс ЬЬсЬаЬссса дсдасаЬсдс сдЬддадЬдд дададсааЬд ддсадссдда даасаасЬас аадассасдс сЬсссдЬдсЬ ддасЬссдас ддсЬссЬЬсЬ ЬссЬсЬасад саадсЬсасс дЬддасаада дсаддЬддса дсаддддаас дЬсЬЬсЬсаЬ дсЬссдЬдаЬ дсаЬдаддсЬ сЬдсасаасс асЬасасдса даададссЬс ЬсссЬдЬсЬс сдддЬааа <210> 43 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 43
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
918
- 104 028220
1 5 10 15
Бег Уа1 Ьуз Уа1 Бег Суз Ьуз А1а Бег О1у О1у ТНг РНе Бег Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЕ НФз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЕ
35 40 45
О1у А1а ТНг Туг Агд О1у НФз Бег Азр ТНг Туг Туг Азп О1п Ьуз РНе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТНг 11е ТНг А1а Азр Ьуз Бег ТНг Бег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Бег Бег Ьеи Агд Бег О1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТНг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Бег Бег А1а Бег ТНг Ьуз О1у Рго Бег
115 120 125
Уа1 РНе Рго Ьеи А1а Рго Бег Бег Ьуз Бег ТНг Бег О1у О1у ТНг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РНе Рго О1и Рго Уа1 ТНг Уа1
145 150 155 160
Бег Тгр Азп Бег О1у А1а Ьеи ТНг Бег О1у Уа1 НФз ТНг РНе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Бег Бег О1у Ьеи Туг Бег Ьеи Бег Бег Уа1 Уа1 ТНг Уа1
180 185 190
Рго Бег Бег Бег Ьеи О1у ТНг О1п ТНг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп НФз
195 200 205
Ьуз Рго Бег Азп ТНг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Бег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТНг НФз ТНг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Бег Уа1 РНе Ьеи РНе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТНг Ьеи МеЕ
245 250 255
11е Бег Агд ТНг Рго О1и Уа1 ТНг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Бег НФз
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РНе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
НФз Азп А1а Ьуз ТНг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Бег ТНг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Бег Уа1 Ьеи ТНг Уа1 Ьеи НФз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Бег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТНг 11е Бег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТНг Ьеи Рго Рго Бег Агд Азр О1и Ьеи ТНг Ьуз Азп О1п Уа1 Бег
355 360 365
Ьеи ТНг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РНе Туг Рго Бег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Бег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТНг ТНг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Бег Азр О1у Бег РНе РНе Ьеи Туг Бег Ьуз Ьеи ТНг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Бег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РНе Бег Суз Бег Уа1 МеЕ
420 425 430
НФз О1и А1а Ьеи НФз Азп НФз Туг ТНг О1п Ьуз Бег Ьеи Бег Ьеи Бег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
<210> 44 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
- 105 <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 44 саддТдсадс ТддТссадад сддсдссдаа дТдаадаадс ссддсадсТс сдТдааадТд 60 адсТдсаадд ссадсддсдд сассТТсадс аасТасТдда ТдсасТдддТ даддсаддсс 120 сссддасадд дссТддадТд даТдддсдсс ассТасаддд дссасадсда сассТасТас 180 аассадаадТ Тсаадддссд ддТдассаТс ассдссдаса ададсассад сассдссТас 240 аТддаасТда дсадссТсад дадсдаддас ассдсТдТдТ аТТасТдсдс саддддсдсс 300 аТсТасаасд дсТасдасдТ дсТддасаас Тддддссадд дсасасТадТ дассдТдТсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдТдТТс ссссТддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссТддд сТдссТддТд ааддасТасТ Тссссдаасс ддТдассдТд 480
ТссТддааса дсддадсссТ дассадсддс дТдсасассТ ТссссдссдТ дсТдсададс 540 адсддссТдТ асадссТдад садсдТддТд ассдТдссса дсадсадссТ дддсасссад 600 ассТасаТсТ дТаасдТдаа ссасаадссс адсаасасса аддТддасаа дааддТддад 660 сссаададсТ дТдасаадас ссасассТдс ссссссТдсс сТдсссссда дсТдсТддда 720 ддссссадсд ТдТТссТдТТ сссссссаад ссТааддаса сссТдаТдаТ садсадаасс 780 сссдаддТда ссТдТдТддТ ддТддаТдТд адссасдадд асссТдаддТ даадТТсаас 840
ТддТасдТдд асддсдТдда ддТдсасааТ дссаадасса адсссаддда ддадсадТас 900 аасадсассТ ассдддТддТ дТссдТдсТд ассдТдсТдс ассаддаТТд дсТдаасддс 960 ааддадТаса адТдТааддТ дТссаасаад дсссТдссТд ссссТаТсда даааассаТс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддТдТаса сссТдссссс ТадсададаТ 1080 дадсТдасса адаассаддТ дТсссТдасс ТдссТддТда адддсТТсТа ссссадсдас 1140 аТсдссдТдд адТдддадад саасддссад сссдадааса асТасаадас сасссссссТ 1200 дТдсТддаса дсдаТддсад сТТсТТссТд Тасадсаадс ТдассдТдда саададсада 1260
Тддсадсадд дсаасдТдТТ садсТдсТсс дТдаТдсасд аддсссТдса сааТсасТас 1320 асссадаада дссТдадссТ дТссссТддс аад 1353 <210> 45 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 45
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 10 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеТ Н1з Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеТ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Н1з Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеТ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег
115 120 125
Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1
145 150 155 160
Зег Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Н1з ТЬг РЬе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1
180 185 190
Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нгз
- 106
195 200 205
Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТЬг Н1з ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЁ
245 250 255
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
Н1з Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
355 360 365
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ
420 425 430
Н1з О1и А1а Ьеи Нтз Азп Нтз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
<210> 46 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 46 саддЁдсадс ЁддЁссадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсадсЁс сдЁдааадЁд 60 адсЁдсаадд ссадсддсЁа сассЁЁсасс аасЁасЁдда ЁдсасЁдддЁ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЁддадЁд даЁдддсдсс ассЁасаддд дссасадсда сассЁасЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддссд ддЁдассаЁс ассдссдаса ададсассад сассдссЁас 240 аЁддаасЁда дсадссЁсад дадсдаддас ассдсЁдЁдЁ аЁЁасЁдсдс саддддсдсс 300 аЁсЁасаасд дсЁасдасдЁ дсЁддасаас Ёддддссадд дсасасЁадЁ дассдЁдЁсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдЁдЁЁс ссссЁддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссЁддд сЁдссЁддЁд ааддасЁасЁ Ёссссдаасс ддЁдассдЁд 480
ЁссЁддааса дсддадсссЁ дассадсддс дЁдсасассЁ ЁссссдссдЁ дсЁдсададс 540 адсддссЁдЁ асадссЁдад садсдЁддЁд ассдЁдссса дсадсадссЁ дддсасссад 600 ассЁасаЁсЁ дЁаасдЁдаа ссасаадссс адсаасасса аддЁддасаа дааддЁддад 660 сссаададсЁ дЁдасаадас ссасассЁдс ссссссЁдсс сЁдсссссда дсЁдсЁддда 720 ддссссадсд ЁдЁЁссЁдЁЁ сссссссаад ссЁааддаса сссЁдаЁдаЁ садсадаасс 780 сссдаддЁда ссЁдЁдЁддЁ ддЁддаЁдЁд адссасдадд асссЁдаддЁ даадЁЁсаас 840
ЁддЁасдЁдд асддсдЁдда ддЁдсасааЁ дссаадасса адсссаддда ддадсадЁас 900 аасадсассЁ ассдддЁддЁ дЁссдЁдсЁд ассдЁдсЁдс ассаддаЁЁд дсЁдаасддс 960 ааддадЁаса адЁдЁааддЁ дЁссаасаад дсссЁдссЁд ссссЁаЁсда даааассаЁс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддЁдЁаса сссЁдссссс ЁадсададаЁ 1080 дадсЁдасса адаассаддЁ дЁсссЁдасс ЁдссЁддЁда адддсЁЁсЁа ссссадсдас 1140
- 107 028220 аГсдссдГдд адГдддадад саасддссад сссдадааса асГасаадас сасссссссГ дГдсГддаса дсдаГддсад сГГсГГссГд Гасадсаадс ГдассдГдда саададсада
Гддсадсадд дсаасдГдГГ садсГдсГсс дГдаГдсасд аддсссГдса сааГсасГас асссадаада дссГдадссГ дГссссГддс аад <210> 47 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела
1200
1260
1320
1353 <400> 47
О1п Уа1 1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Зег О1у А1а О1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеГ Н1з Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеГ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Н1з Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеГ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег
115 120 125
Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1
145 150 155 160
Зег Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Н1з ТЬг РЬе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1
180 185 190
Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Н1з
195 200 205
Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТЬг Н1з ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеГ
245 250 255
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
Ηΐ3 Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
355 360 365
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
- 108
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЬ
420 425 430
Нгз О1и А1а Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз 450 <210> 48 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 48 саддЬдсадс ЬддЬссадад сддсдссдаа дЬдаадаадс ссддсадсЬс сдЬдааадЬд 60 адсЬдсаадд ссадсддсЬа сассЬЬсасс аасЬасЬдда ЬдсасЬдддЬ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЬддадЬд даЬдддсдсс ассЬасаддд дссасадсда сассЬасЬас 180 аассадаадЬ Ьсаадддссд ддЬдассаЬс ассдссдаса ададсассад сассдссЬас 240 аЬддаасЬда дсадссЬсад дадсдаддас ассдсЬдЬдЬ аЬЬасЬдсас саддддсдсс 300 аЬсЬасаасд дсЬасдасдЬ дсЬддасаас Ьддддссадд дсасасЬадЬ дассдЬдЬсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдЬдЬЬс ссссЬддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссЬддд сЬдссЬддЬд ааддасЬасЬ Ьссссдаасс ддЬдассдЬд 480
ЬссЬддааса дсддадсссЬ дассадсддс дЬдсасассЬ ЬссссдссдЬ дсЬдсададс 540 адсддссЬдЬ асадссЬдад садсдЬддЬд ассдЬдссса дсадсадссЬ дддсасссад 600 ассЬасаЬсЬ дЬаасдЬдаа ссасаадссс адсаасасса аддЬддасаа дааддЬддад 660 сссаададсЬ дЬдасаадас ссасассЬдс ссссссЬдсс сЬдсссссда дсЬдсЬддда 720 ддссссадсд ЬдЬЬссЬдЬЬ сссссссаад ссЬааддаса сссЬдаЬдаЬ садсадаасс 780 сссдаддЬда ссЬдЬдЬддЬ ддЬддаЬдЬд адссасдадд асссЬдаддЬ даадЬЬсаас 840
ЬддЬасдЬдд асддсдЬдда ддЬдсасааЬ дссаадасса адсссаддда ддадсадЬас 900 аасадсассЬ ассдддЬддЬ дЬссдЬдсЬд ассдЬдсЬдс ассаддаЬЬд дсЬдаасддс 960 ааддадЬаса адЬдЬааддЬ дЬссаасаад дсссЬдссЬд ссссЬаЬсда даааассаЬс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддЬдЬаса сссЬдссссс ЬадсададаЬ 1080 дадсЬдасса адаассаддЬ дЬсссЬдасс ЬдссЬддЬда адддсЬЬсЬа ссссадсдас 1140 аЬсдссдЬдд адЬдддадад саасддссад сссдадааса асЬасаадас сасссссссЬ 1200 дЬдсЬддаса дсдаЬддсад сЬЬсЬЬссЬд Ьасадсаадс ЬдассдЬдда саададсада 1260
Ьддсадсадд дсаасдЬдЬЬ садсЬдсЬсс дЬдаЬдсасд аддсссЬдса сааЬсасЬас 1320 асссадаада дссЬдадссЬ дЬссссЬддс аад 1353 <210> 49 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 49
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз О1у Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЬ Н1з Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЬ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Н1з Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр ТЬг Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
- 109 028220
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег 85 Ьеи Агд Зег О1и Азр 90 ТЬг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
ТЬг Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег
115 120 125
Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1
145 150 155 160
Зег Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Няз ТЬг РЬе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1
180 185 190
Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Няз
195 200 205
Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТЬг Няз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЁ
245 250 255
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Няз
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
Няз Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Няз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
355 360 365
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ
420 425 430
Няз О1и А1а Ьеи Няз Азп Няз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
<210> 50 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 50 саддЁдсадс ЁддЁссадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсадсЁс сдЁдааадЁд 60 адсЁдсаадд дсадсддсЁа сассЁЁсасс аасЁасЁдда ЁдсасЁдддЁ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЁддадЁд даЁдддсдсс ассЁасаддд дссасадсда сассЁасЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддссд ддЁдассаЁс ассдссдаса сдадсассад сассдссЁас 240
- 110 028220 аЪддаасЪда дсадссЪсад дадсдаддас ассдсЪдЪдЪ аЪЪасЪдсас саддддсдсс 300 аЪсЪасаасд дсЪасдасдЪ дсЪддасаас Ъддддссадд дсасасЪадЪ дассдЪдЪсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдЪдЪЪс ссссЪддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссЪддд сЪдссЪддЪд ааддасЪасЪ Ъссссдаасс ддЪдассдЪд 480
ЪссЪддааса дсддадсссЪ дассадсддс дЪдсасассЪ ЪссссдссдЪ дсЪдсададс 540 адсддссЪдЪ асадссЪдад садсдЪддЪд ассдЪдссса дсадсадссЪ дддсасссад 600 ассЪасаЪсЪ дЪаасдЪдаа ссасаадссс адсаасасса аддЪддасаа дааддЪддад 660 сссаададсЪ дЪдасаадас ссасассЪдс ссссссЪдсс сЪдсссссда дсЪдсЪддда 720 ддссссадсд ЪдЪЪссЪдЪЪ сссссссаад ссЪааддаса сссЪдаЪдаЪ садсадаасс 780 сссдаддЪда ссЪдЪдЪддЪ ддЪддаЪдЪд адссасдадд асссЪдаддЪ даадЪЪсаас 840
ЪддЪасдЪдд асддсдЪдда ддЪдсасааЪ дссаадасса адсссаддда ддадсадЪас 900 аасадсассЪ ассдддЪддЪ дЪссдЪдсЪд ассдЪдсЪдс ассаддаЪЪд дсЪдаасддс 960 ааддадЪаса адЪдЪааддЪ дЪссаасаад дсссЪдссЪд ссссЪаЪсда даааассаЪс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддЪдЪаса сссЪдссссс ЪадсададаЪ 1080 дадсЪдасса адаассаддЪ дЪсссЪдасс ЪдссЪддЪда адддсЪЪсЪа ссссадсдас 1140 аЪсдссдЪдд адЪдддадад саасддссад сссдадааса асЪасаадас сасссссссЪ 1200 дЪдсЪддаса дсдаЪддсад сЪЪсЪЪссЪд Ъасадсаадс ЪдассдЪдда саададсада 1260
Ъддсадсадд дсаасдЪдЪЪ садсЪдсЪсс дЪдаЪдсасд аддсссЪдса сааЪсасЪас 1320 асссадаада дссЪдадссЪ дЪссссЪддс аад 1353 <210> 51 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 51
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 10 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз О1у Зег О1у Туг ТЪг РЪе ТЪг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЪ Нбз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у А1а ТЪг Туг Агд О1у Нбз Зег Азр ТЪг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЪе
50 55 60
Ьуз О1у Агд А1а ТЪг Ьеи ТЪг А1а Азр ТЪг Зег ТЪг Зег ТЪг А1а Туг
65 70 75 80
МеЪ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЪг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЪг Агд О1у А1а 11е Туг Азп О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЪг Ьеи Уа1 ТЪг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЪг Ьуз О1у Рго Зег
115 120 125
Уа1 РЪе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЪг Зег О1у О1у ТЪг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЪе Рго О1и Рго Уа1 ТЪг Уа1
145 150 155 160
Зег Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЪг Зег О1у Уа1 Нбз ТЪг РЪе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЪг Уа1
180 185 190
Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЪг О1п ТЪг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нбз
195 200 205
Ьуз Рго Зег Азп ТЪг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТЪг Нбз ТЪг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЪе Ьеи РЪе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЪг Ьеи МеЪ
245 250 255
11е Зег Агд ТЪг Рго О1и Уа1 ТЪг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нбз
260 265 270
- 111
О1и Азр Рго 275 О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп 280 Тгр Туг Уа1 Азр О1у 285 Уа1 О1и Уа1
Н1з Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
355 360 365
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЕ
420 425 430
Ηΐ3 О1и А1а Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
<210> 52 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 52 саддЕдсадс ЕддЕссадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсадсЕс сдЕдааадЕд 60 адсЕдсаадд дсадсддсЕа сассЕЕсасс аасЕасЕдда ЕдсасЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЕддадЕд даЕсддсдсс ассЕасаддд дссасадсда сассЕасЕас 180 аассадаадЕ Есаадддссд ддсдасссЕс ассдссдаса сдадсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕсад дадсдаддас ассдсЕдЕдЕ аЕЕасЕдсас саддддсдсс 300 аЕсЕасаасд дсЕасдасдЕ дсЕддасаас Еддддссадд дсасасЕадЕ дассдЕдЕсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдЕдЕЕс ссссЕддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссЕддд сЕдссЕддЕд ааддасЕасЕ Ессссдаасс ддЕдассдЕд 480
ЕссЕддааса дсддадсссЕ дассадсддс дЕдсасассЕ ЕссссдссдЕ дсЕдсададс 540 адсддссЕдЕ асадссЕдад садсдЕддЕд ассдЕдссса дсадсадссЕ дддсасссад 600 ассЕасаЕсЕ дЕаасдЕдаа ссасаадссс адсаасасса аддЕддасаа дааддЕддад 660 сссаададсЕ дЕдасаадас ссасассЕдс ссссссЕдсс сЕдсссссда дсЕдсЕддда 720 ддссссадсд ЕдЕЕссЕдЕЕ сссссссаад ссЕааддаса сссЕдаЕдаЕ садсадаасс 780 сссдаддЕда ссЕдЕдЕддЕ ддЕддаЕдЕд адссасдадд асссЕдаддЕ даадЕЕсаас 840
ЕддЕасдЕдд асддсдЕдда ддЕдсасааЕ дссаадасса адсссаддда ддадсадЕас 900 аасадсассЕ ассдддЕддЕ дЕссдЕдсЕд ассдЕдсЕдс ассаддаЕЕд дсЕдаасддс 960 ааддадЕаса адЕдЕааддЕ дЕссаасаад дсссЕдссЕд ссссЕаЕсда даааассаЕс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддЕдЕаса сссЕдссссс ЕадсададаЕ 1080 дадсЕдасса адаассаддЕ дЕсссЕдасс ЕдссЕддЕда адддсЕЕсЕа ссссадсдас 1140 аЕсдссдЕдд адЕдддадад саасддссад сссдадааса асЕасаадас сасссссссЕ 1200 дЕдсЕддаса дсдаЕддсад сЕЕсЕЕссЕд Еасадсаадс ЕдассдЕдда саададсада 1260
Еддсадсадд дсаасдЕдЕЕ садсЕдсЕсс дЕдаЕдсасд аддсссЕдса сааЕсасЕас 1320 асссадаада дссЕдадссЕ дЕссссЕддс аад 1353 <210> 53 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность
- 112 028220 <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 53
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Зег О1у А1а О1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз О1у Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЁ Нтз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЁ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Нтз Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр ТЬг Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег
115 120 125
Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1
145 150 155 160
Зег Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Нтз ТЬг РЬе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1
180 185 190
Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нтз
195 200 205
Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТЬг Нтз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЁ
245 250 255
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нтз
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
Нтз Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Нтз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
355 360 365
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ
420 425 430
Нтз О1и А1а Ьеи Нтз Азп Нтз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
- 113 <210> 54 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 54 саддЁдсадс ЁддЁссадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсадсЁс сдЁдааадЁд 60 адсЁдсаадд дсадсддсЁа сассЁЁсасс аасЁасЁдда ЁдсасЁдддЁ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЁддадЁд даЁдддсдсс ассЁасаддд дссасадсда сассЁасЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддссд ддЁдассаЁс ассдссдаса сдадсассад сассдссЁас 240 аЁддаасЁда дсадссЁсад дадсдаддас ассдсЁдЁдЁ аЁЁасЁдсас саддддсдсс 300 аЁсЁасдасд дсЁасдасдЁ дсЁддасаас Ёддддссадд дсасасЁадЁ дассдЁдЁсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдЁдЁЁс ссссЁддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссЁддд сЁдссЁддЁд ааддасЁасЁ Ёссссдаасс ддЁдассдЁд 480
ЁссЁддааса дсддадсссЁ дассадсддс дЁдсасассЁ ЁссссдссдЁ дсЁдсададс 540 адсддссЁдЁ асадссЁдад садсдЁддЁд ассдЁдссса дсадсадссЁ дддсасссад 600 ассЁасаЁсЁ дЁаасдЁдаа ссасаадссс адсаасасса аддЁддасаа дааддЁддад 660 сссаададсЁ дЁдасаадас ссасассЁдс ссссссЁдсс сЁдсссссда дсЁдсЁддда 720 ддссссадсд ЁдЁЁссЁдЁЁ сссссссаад ссЁааддаса сссЁдаЁдаЁ садсадаасс 780 сссдаддЁда ссЁдЁдЁддЁ ддЁддаЁдЁд адссасдадд асссЁдаддЁ даадЁЁсаас 840
ЁддЁасдЁдд асддсдЁдда ддЁдсасааЁ дссаадасса адсссаддда ддадсадЁас 900 аасадсассЁ ассдддЁддЁ дЁссдЁдсЁд ассдЁдсЁдс ассаддаЁЁд дсЁдаасддс 960 ааддадЁаса адЁдЁааддЁ дЁссаасаад дсссЁдссЁд ссссЁаЁсда даааассаЁс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддЁдЁаса сссЁдссссс ЁадсададаЁ 1080 дадсЁдасса адаассаддЁ дЁсссЁдасс ЁдссЁддЁда адддсЁЁсЁа ссссадсдас 1140 аЁсдссдЁдд адЁдддадад саасддссад сссдадааса асЁасаадас сасссссссЁ 1200 дЁдсЁддаса дсдаЁддсад сЁЁсЁЁссЁд Ёасадсаадс ЁдассдЁдда саададсада 1260
Ёддсадсадд дсаасдЁдЁЁ садсЁдсЁсс дЁдаЁдсасд аддсссЁдса сааЁсасЁас 1320 асссадаада дссЁдадссЁ дЁссссЁддс аад 1353 <210> 55 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 55
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у О1у ТЬг РЬе Зег Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЁ Ηΐ3 Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЁ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Ηΐ3 Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег
115 120 125
Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1
- 114 028220
145 150 155 160
Зег Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Нпз ТЬг РЬе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1
180 185 190
Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нпз
195 200 205
Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТЬг Нпз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЕ
245 250 255
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нпз
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
Ηΐ3 Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Нпз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
355 360 365
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЕ
420 425 430
Ηΐ3 О1и А1а Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
<210> 56 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 56 саддЕдсадс ЕддЕссадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсадсЕс сдЕдааадЕд 60 адсЕдсаадд ссадсддсдд сассЕЕсадс аасЕасЕдда ЕдсасЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЕддадЕд даЕдддсдсс ассЕасаддд дссасадсда сассЕасЕас 180 аассадаадЕ Есаадддссд ддЕдассаЕс ассдссдаса ададсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕсад дадсдаддас ассдсЕдЕдЕ аЕЕасЕдсдс саддддсдсс 300 аЕсЕасдасд дсЕасдасдЕ дсЕддасаас Еддддссадд дсасасЕадЕ дассдЕдЕсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдЕдЕЕс ссссЕддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссЕддд сЕдссЕддЕд ааддасЕасЕ Ессссдаасс ддЕдассдЕд 480
ЕссЕддааса дсддадсссЕ дассадсддс дЕдсасассЕ ЕссссдссдЕ дсЕдсададс 540 адсддссЕдЕ асадссЕдад садсдЕддЕд ассдЕдссса дсадсадссЕ дддсасссад 600 ассЕасаЕсЕ дЕаасдЕдаа ссасаадссс адсаасасса аддЕддасаа дааддЕддад 660 сссаададсЕ дЕдасаадас ссасассЕдс ссссссЕдсс сЕдсссссда дсЕдсЕддда 720 ддссссадсд ЕдЕЕссЕдЕЕ сссссссаад ссЕааддаса сссЕдаЕдаЕ садсадаасс 780
- 115 028220 сссдаддТда ссТдТдТддТ ддТддаТдТд адссасдадд асссТдаддТ даадТТсаас
ТддТасдТдд асддсдТдда ддТдсасааТ дссаадасса адсссаддда ддадсадТас аасадсассТ ассдддТддТ дТссдТдсТд ассдТдсТдс ассаддаТТд дсТдаасддс ааддадТаса адТдТааддТ дТссаасаад дсссТдссТд ссссТаТсда даааассаТс адсааддсса адддссадсс садададссс саддТдТаса сссТдссссс ТадсададаТ дадсТдасса адаассаддТ дТсссТдасс ТдссТддТда адддсТТсТа ссссадсдас аТсдссдТдд адТдддадад саасддссад сссдадааса асТасаадас сасссссссТ дТдсТддаса дсдаТддсад сТТсТТссТд Тасадсаадс ТдассдТдда саададсада
Тддсадсадд дсаасдТдТТ садсТдсТсс дТдаТдсасд аддсссТдса сааТсасТас асссадаада дссТдадссТ дТссссТддс аад <210> 57 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1353 <400> 57
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Зег О1у А1а О1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеТ Н1з Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеТ
35 40 45
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Н1з Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеТ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег
115 120 125
Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1
145 150 155 160
Зег Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Н1з ТЬг РЬе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1
180 185 190
Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Н1з
195 200 205
Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТЬг Н1з ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеТ
245 250 255
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
Н1з Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
- 116
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи 355 Рго Рго Зег Агд Азр 360 О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп 365 О1п Уа1 Зег
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеБ
420 425 430
Ηΐ3 О1и А1а Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
<210> 58 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 58 саддБдсадс БддБссадад сддсдссдаа дБдаадаадс ссддсадсБс сдБдааадБд 60 адсБдсаадд ссадсддсБа сассББсасс аасБасБдда БдсасБдддБ даддсаддсс 120 сссддасадд дссБддадБд даБдддсдсс ассБасаддд дссасадсда сассБасБас 180 аассадаадБ Бсаадддссд ддБдассаБс ассдссдаса ададсассад сассдссБас 240 аБддаасБда дсадссБсад дадсдаддас ассдсБдБдБ аББасБдсдс саддддсдсс 300 аБсБасдасд дсБасдасдБ дсБддасаас Бддддссадд дсасасБадБ дассдБдБсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдБдББс ссссБддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссБддд сБдссБддБд ааддасБасБ Бссссдаасс ддБдассдБд 480
БссБддааса дсддадсссБ дассадсддс дБдсасассБ БссссдссдБ дсБдсададс 540 адсддссБдБ асадссБдад садсдБддБд ассдБдссса дсадсадссБ дддсасссад 600 ассБасаБсБ дБаасдБдаа ссасаадссс адсаасасса аддБддасаа дааддБддад 660 сссаададсБ дБдасаадас ссасассБдс ссссссБдсс сБдсссссда дсБдсБддда 720 ддссссадсд БдББссБдББ сссссссаад ссБааддаса сссБдаБдаБ садсадаасс 780 сссдаддБда ссБдБдБддБ ддБддаБдБд адссасдадд асссБдаддБ даадББсаас 840
БддБасдБдд асддсдБдда ддБдсасааБ дссаадасса адсссаддда ддадсадБас 900 аасадсассБ ассдддБддБ дБссдБдсБд ассдБдсБдс ассаддаББд дсБдаасддс 960 ааддадБаса адБдБааддБ дБссаасаад дсссБдссБд ссссБаБсда даааассаБс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддБдБаса сссБдссссс БадсададаБ 1080 дадсБдасса адаассаддБ дБсссБдасс БдссБддБда адддсББсБа ссссадсдас 1140 аБсдссдБдд адБдддадад саасддссад сссдадааса асБасаадас сасссссссБ 1200 дБдсБддаса дсдаБддсад сББсББссБд Басадсаадс БдассдБдда саададсада 1260
Бддсадсадд дсаасдБдББ садсБдсБсс дБдаБдсасд аддсссБдса сааБсасБас 1320 асссадаада дссБдадссБ дБссссБддс аад 1353 <210> 59 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 59
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
- 117 028220
Тгр МеЁ Н1з 35 Тгр Уа1 Агд О1п А1а 40 Рго О1у О1п О1у Ьеи 45 О1и Тгр МеЁ
О1у А1а ТЬг Туг Агд О1у Н1з Зег Азр ТЬг Туг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег
115 120 125
Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1
145 150 155 160
Зег Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Н1з ТЬг РЬе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1
180 185 190
Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Н1з
195 200 205
Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз
210 215 220
Азр Ьуз ТЬг Н1з ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЁ
245 250 255
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
Н1з Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
355 360 365
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ
420 425 430
Н1з О1и А1а Ьеи Нтз Азп Нтз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
<210> 60 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело
- 118 028220 <400> 60 саддЕдсадс ЕддЕссадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсадсЕс сдЕдааадЕд 60 адсЕдсаадд ссадсддсЕа сассЕЕсасс аасЕасЕдда ЕдсасЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЕддадЕд даЕдддсдсс ассЕасаддд дссасадсда сассЕасЕас 180 аассадаадЕ Есаадддссд ддЕдассаЕс ассдссдаса ададсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕсад дадсдаддас ассдсЕдЕдЕ аЕЕасЕдсас саддддсдсс 300 аЕсЕасдасд дсЕасдасдЕ дсЕддасаас Еддддссадд дсасасЕадЕ дассдЕдЕсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдЕдЕЕс ссссЕддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссЕддд сЕдссЕддЕд ааддасЕасЕ Ессссдаасс ддЕдассдЕд 480
ЕссЕддааса дсддадсссЕ дассадсддс дЕдсасассЕ ЕссссдссдЕ дсЕдсададс 540 адсддссЕдЕ асадссЕдад садсдЕддЕд ассдЕдссса дсадсадссЕ дддсасссад 600 ассЕасаЕсЕ дЕаасдЕдаа ссасаадссс адсаасасса аддЕддасаа дааддЕддад 660 сссаададсЕ дЕдасаадас ссасассЕдс ссссссЕдсс сЕдсссссда дсЕдсЕддда 720 ддссссадсд ЕдЕЕссЕдЕЕ сссссссаад ссЕааддаса сссЕдаЕдаЕ садсадаасс 780 сссдаддЕда ссЕдЕдЕддЕ ддЕддаЕдЕд адссасдадд асссЕдаддЕ даадЕЕсаас 840
ЕддЕасдЕдд асддсдЕдда ддЕдсасааЕ дссаадасса адсссаддда ддадсадЕас 900 аасадсассЕ ассдддЕддЕ дЕссдЕдсЕд ассдЕдсЕдс ассаддаЕЕд дсЕдаасддс 960 ааддадЕаса адЕдЕааддЕ дЕссаасаад дсссЕдссЕд ссссЕаЕсда даааассаЕс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддЕдЕаса сссЕдссссс ЕадсададаЕ 1080 дадсЕдасса адаассаддЕ дЕсссЕдасс ЕдссЕддЕда адддсЕЕсЕа ссссадсдас 1140 аЕсдссдЕдд адЕдддадад саасддссад сссдадааса асЕасаадас сасссссссЕ 1200 дЕдсЕддаса дсдаЕддсад сЕЕсЕЕссЕд Еасадсаадс ЕдассдЕдда саададсада 1260
Еддсадсадд дсаасдЕдЕЕ садсЕдсЕсс дЕдаЕдсасд аддсссЕдса сааЕсасЕас 1320 асссадаада дссЕдадссЕ дЕссссЕддс аад 1353 <210> 61 <211> 451 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 61
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Бег О1у А1а О1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Бег
Бег Уа1 Ьуз Уа1 Бег Суз Ьуз О1у Бег О1у Туг ТНг РНе ТНг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеЕ НФз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у А1а ТНг Туг Агд О1у НФз Бег Азр ТНг Туг Туг Азп О1п Ьуз РНе
50 55 60
Ьуз О1у Агд А1а ТНг Ьеи ТНг А1а Азр ТНг Бег ТНг Бег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Бег Бег Ьеи Агд Бег О1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТНг Агд О1у А1а 11е Туг Азр О1у Туг Азр Уа1 Ьеи Азр Азп Тгр О1у
100 105 110
О1п О1у ТНг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Бег Бег А1а Бег ТНг Ьуз О1у Рго Бег
115 120 125
Уа1 РНе Рго Ьеи А1а Рго Бег Бег Ьуз Бег ТНг Бег О1у О1у ТНг А1а
130 135 140
А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РНе Рго О1и Рго Уа1 ТНг Уа1
145 150 155 160
Бег Тгр Азп Бег О1у А1а Ьеи ТНг Бег О1у Уа1 НФз ТНг РНе Рго А1а
165 170 175
Уа1 Ьеи О1п Бег Бег О1у Ьеи Туг Бег Ьеи Бег Бег Уа1 Уа1 ТНг Уа1
180 185 190
Рго Бег Бег Бег Ьеи О1у ТНг О1п ТНг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп НФз
195 200 205
Ьуз Рго Бег Азп ТНг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Бег Суз
210 215 220
- 119
Азр Ьуз ТЬг Нгз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у
225 230 235 240
О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЕ
245 250 255
11е Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нгз
260 265 270
О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1
275 280 285
Нгз Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг
290 295 300
Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Нгз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у
305 310 315 320
Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е
325 330 335
О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1
340 345 350
Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег
355 360 365
Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и
370 375 380
Тгр О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго
385 390 395 400
Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1
405 410 415
Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЕ
420 425 430
Нгз О1и А1а Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег
435 440 445
Рго О1у Ьуз
450
<210> 62 <211> 1353 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 62 саддЕдсадс ЕддЕссадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсадсЕс сдЕдааадЕд 60 адсЕдсаадд дсадсддсЕа сассЕЕсасс аасЕасЕдда ЕдсасЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддасадд дссЕддадЕд даЕсддсдсс ассЕасаддд дссасадсда сассЕасЕас 180 аассадаадЕ Есаадддссд ддсдасссЕс ассдссдаса сдадсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕсад дадсдаддас ассдсЕдЕдЕ аЕЕасЕдсас саддддсдсс 300 аЕсЕасдасд дсЕасдасдЕ дсЕддасаас Еддддссадд дсасасЕадЕ дассдЕдЕсс 360 адсдссадса ссаадддссс садсдЕдЕЕс ссссЕддссс ссадсадсаа дадсассадс 420 ддсддсасад ссдсссЕддд сЕдссЕддЕд ааддасЕасЕ Ессссдаасс ддЕдассдЕд 480
ЕссЕддааса дсддадсссЕ дассадсддс дЕдсасассЕ ЕссссдссдЕ дсЕдсададс 540 адсддссЕдЕ асадссЕдад садсдЕддЕд ассдЕдссса дсадсадссЕ дддсасссад 600 ассЕасаЕсЕ дЕаасдЕдаа ссасаадссс адсаасасса аддЕддасаа дааддЕддад 660 сссаададсЕ дЕдасаадас ссасассЕдс ссссссЕдсс сЕдсссссда дсЕдсЕддда 720 ддссссадсд ЕдЕЕссЕдЕЕ сссссссаад ссЕааддаса сссЕдаЕдаЕ садсадаасс 780 сссдаддЕда ссЕдЕдЕддЕ ддЕддаЕдЕд адссасдадд асссЕдаддЕ даадЕЕсаас 840
ЕддЕасдЕдд асддсдЕдда ддЕдсасааЕ дссаадасса адсссаддда ддадсадЕас 900 аасадсассЕ ассдддЕддЕ дЕссдЕдсЕд ассдЕдсЕдс ассаддаЕЕд дсЕдаасддс 960 ааддадЕаса адЕдЕааддЕ дЕссаасаад дсссЕдссЕд ссссЕаЕсда даааассаЕс 1020 адсааддсса адддссадсс садададссс саддЕдЕаса сссЕдссссс ЕадсададаЕ 1080 дадсЕдасса адаассаддЕ дЕсссЕдасс ЕдссЕддЕда адддсЕЕсЕа ссссадсдас 1140 аЕсдссдЕдд адЕдддадад саасддссад сссдадааса асЕасаадас сасссссссЕ 1200 дЕдсЕддаса дсдаЕддсад сЕЕсЕЕссЕд Еасадсаадс ЕдассдЕдда саададсада 1260
Еддсадсадд дсаасдЕдЕЕ садсЕдсЕсс дЕдаЕдсасд аддсссЕдса сааЕсасЕас 1320
- 120 028220 асссадаада дссЕдадссЕ дЕссссЕддс аад 1353 <210> 63 <211> 214 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 63
Азр 1 11е О1п МеЕ ТЬг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п Азр 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Азп Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Агд Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п Ьеи Ьуз Зег О1у
115 120 125
ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг Рго Агд О1и А1а
130 135 140
Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег О1у Азп Зег О1п
145 150 155 160
О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг Туг Зег Ьеи Зег
165 170 175
Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз Н1з Ьуз Уа1 Туг
180 185 190
А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Н1з О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Зег
195 200 205
РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210
<210> 64 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 64 дасаЕссада Едасссадад сссЕадсЕса сЕдадсдсса дсдЕдддсда садддЕдасс 60 аЕЕассЕдсЕ ссдссадсса ддасаЕсадс аасЕассЕда асЕддЕасса дсадаадссс 120 ддсааддссс ссаадсЕдсЕ даЕсЕасЕас ассЕссаасс ЕдсасЕссдд сдЕдсссадс 180 аддЕЕсадсд даадсддсад сддсассдаЕ ЕЕсасссЕда ссаЕсЕссад ссЕдсадссс 240 даддасЕЕсд ссассЕасЕа сЕдссадсад Еасаддаадс ЕссссЕддас ЕЕЕсддссад 300 ддсассааас ЕддадаЕсаа дсдЕасддЕд дссдссссса дсдЕдЕЕсаЕ сЕЕссссссс 360 адсдаЕдадс адсЕдаадад сддсассдсс адсдЕддЕдЕ дЕсЕдсЕдаа саасЕЕсЕас 420 ссссдддадд ссааддЕдса дЕддааддЕд дасааЕдссс Едсададсдд саасадссад 480 дададсдЕда ссдадсадда садсааддас ЕссассЕаса дссЕдадсад сасссЕдасс 540 сЕдадсаадд ссдасЕасда даадсасаад дЕдЕасдссЕ дЕдаддЕдас ссассадддс 600 сЕдЕссадсс ссдЕдассаа дадсЕЕсаас сддддсдадЕ дс 642 <210> 65
- 121 028220 <211> 214 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 65
Азр 1 11е О1п МеЬ ТЬг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п Азр 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Азп Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр Туг ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Агд Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п Ьеи Ьуз Зег О1у
115 120 125
ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг Рго Агд О1и А1а
130 135 140
Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег О1у Азп Зег О1п
145 150 155 160
О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг Туг Зег Ьеи Зег
165 170 175
Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз Н1з Ьуз Уа1 Туг
180 185 190
А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Н1з О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Зег
195 200 205
РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210
<210> 66 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 66 дасаЬссада Ьдасссадад сссЬадсЬса сЬдадсдсса дсдЬдддсда садддЬдасс 60 аЬЬассЬдсЬ ссдссадсса ддасаЬсадс аасЬассЬда асЬддЬасса дсадаадссс 120 ддсааддссс ссаадсЬдсЬ даЬсЬасЬас ассЬссаасс ЬдсасЬссдд сдЬдсссадс 180 аддЬЬсадсд даадсддсад сддсассдаЬ ЬасасссЬда ссаЬсЬссад ссЬдсадссс 240 даддасЬЬсд ссассЬасЬа сЬдссадсад Ьасаддаадс ЬссссЬддас ЬЬЬсддссад 300 ддсассааас ЬддадаЬсаа дсдЬасддЬд дссдссссса дсдЬдЬЬсаЬ сЬЬссссссс 360 адсдаЬдадс адсЬдаадад сддсассдсс адсдЬддЬдЬ дЬсЬдсЬдаа саасЬЬсЬас 420 ссссдддадд ссааддЬдса дЬддааддЬд дасааЬдссс Ьдсададсдд саасадссад 480 дададсдЬда ссдадсадда садсааддас ЬссассЬаса дссЬдадсад сасссЬдасс 540 сЬдадсаадд ссдасЬасда даадсасаад дЬдЬасдссЬ дЬдаддЬдас ссассадддс 600 сЬдЬссадсс ссдЬдассаа дадсЬЬсаас сддддсдадЬ дс 642 <210> 67 <211> 214 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность
- 122 028220 <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 67
Азр 1 11е О1п Ьеи ТЪг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЪг 11е ТЪг Суз Зег А1а Зег О1п Азр 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго О1и Ьеи Уа1 11е
35 40 45
Туг Туг ТЪг Зег Азп Ьеи Нбз Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЪе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЪг Азр Туг ТЪг Ьеи ТЪг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЪе А1а ТЪг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Агд Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЪг РЪе О1у О1п О1у ТЪг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд ТЪг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег Уа1 РЪе 11е РЪе Рго Рго Зег Азр О1и О1п Ьеи Ьуз Зег О1у
115 120 125
ТЪг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЪе Туг Рго Агд О1и А1а
130 135 140
Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег О1у Азп Зег О1п
145 150 155 160
О1и Зег Уа1 ТЪг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЪг Туг Зег Ьеи Зег
165 170 175
Зег ТЪг Ьеи ТЪг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз Нбз Ьуз Уа1 Туг
180 185 190
А1а Суз О1и Уа1 ТЪг Нбз О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТЪг Ьуз Зег
195 200 205
РЪе Азп Агд О1у О1и Суз
210
<210> 68 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 68 дасаЪссадс Ъдасссадад сссЪадсЪса сЪдадсдсса дсдЪдддсда садддЪдасс 60 аЪЪассЪдсЪ ссдссадсса ддасаЪсадс аасЪассЪда асЪддЪасса дсадаадссс 120 ддсааддссс ссдадсЪддЪ даЪсЪасЪас ассЪссаасс ЪдсасЪссдд сдЪдсссадс 180 аддЪЪсадсд даадсддсад сддсассдаЪ ЪасасссЪда ссаЪсЪссад ссЪдсадссс 240 даддасЪЪсд ссассЪасЪа сЪдссадсад Ъасаддаадс ЪссссЪддас ЪЪЪсддссад 300 ддсассааас ЪддадаЪсаа дсдЪасддЪд дссдссссса дсдЪдЪЪсаЪ сЪЪссссссс 360 адсдаЪдадс адсЪдаадад сддсассдсс адсдЪддЪдЪ дЪсЪдсЪдаа саасЪЪсЪас 420 ссссдддадд ссааддЪдса дЪддааддЪд дасааЪдссс Ъдсададсдд саасадссад 480 дададсдЪда ссдадсадда садсааддас ЪссассЪаса дссЪдадсад сасссЪдасс 540 сЪдадсаадд ссдасЪасда даадсасаад дЪдЪасдссЪ дЪдаддЪдас ссассадддс 600 сЪдЪссадсс ссдЪдассаа дадсЪЪсаас сддддсдадЪ дс 642 <210> 69 <211> 115 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 69
О1и Уа1 О1п Ьеи О1п О1п Зег О1у Рго О1и Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у А1а
- 123 028220
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз 11е Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЁ Ьуз Тгр Уа1 Ьуз О1п Зег Н1з О1у Ьуз Зег Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Агд Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азп О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег А1а
115
<210> 70 <211> 345 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 70 даддЁссадЁ
ЁссЁдЁаадд саЁддааада аассадаадЁ аЁддадсЁсс дадЁЁЁдЁЁЁ
ЁдсаасааЁс сЁЁсЁддаЁа дссЁЁдадЁд
Ёсаадддсаа дсадссЁдас асЁддддсса
ЁддассЁдад сасаЁЁсасЁ даЁЁддадад ддссасаЁЁд аЁсЁдаддас адддасЁсЁд сЁддЁдаадс дасЁасЁаса аЁЁЁаЁссЁа асЁдЁадаса
ЁсЁдсадЁсЁ дЁсасЁдЁсЁ сЁддддсЁЁс
ЁдаадЁдддЁ аЁааЁддЁдд адЁссЁссад аЁЁасЁдЁдс сЁдса адЁдаадаЁа 60 даадсададс 120 ЁаЁЁассЁас 180 сасадссЁас 240 аааЁддЁЁас 300
345 <210> 71 <211> 108 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 71
Азр 11е О1п МеЁ ТЬг О1п ТЬг А1а Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Ьеи О1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз Зег А1а Зег О1п О1у 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго Азр О1у ТЬг Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Зег Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр Туг Зег Ьеи ТЬг 11е Зег Азп Ьеи О1и Рго
65 70 75 80
О1и Азр 11е А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Зег Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 72 <211> 324 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 72 даЁаЁссада Ёдасасадас ЁдсаЁссЁсс сЁдЁсЁдссЁ сЁсЁдддада сададЁсасс 60 аЁсадЁЁдса дЁдсаадЁса дддсаЁЁадс ааЁЁаЁЁЁаа асЁддЁаЁса дсадааасса 120 даЁддаасЁд ЁЁааасЁссЁ даЁсЁаЁЁас асаЁсаадЁЁ ЁасасЁсадд адЁсссаЁса 180 аддЁЁсадЁд дсадЁдддЁс ЁдддасадаЁ ЁаЁЁсЁсЁса ссаЁсадсаа ссЁддаассЁ 240 даадаЁаЁЁд ссасЁЁасЁа ЁЁдЁсадсад ЁаЁадЁаадс ЁЁссдЁддас дЁЁсддЁдда 300
- 124 028220 ддсассаадс ЁддаааЁсаа асдд <210> 73 <211> 445 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность
324 <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 73
О1и Уа1 О1п Ьеи О1п О1п Зег О1у
1 5
Зег Уа1 Ьуз 11е 20 Зег Суз Ьуз А1а
Туг МеЁ Ьуз 35 Тгр Уа1 Ьуз О1п Зег 40
О1у О1и 50 11е Туг Рго Азп Азп 55 О1у
Ьуз 65 О1у Ьуз А1а ТЬг Ьеи 70 ТЬг Уа1
МеЁ О1и Ьеи Агд Зег 85 Ьеи ТЬг Зег
А1а Азп О1у Туг 100 О1и РЬе Уа1 Туг
Уа1 Зег А1а 115 А1а Ьуз ТЬг ТЬг А1а 120
Зег Зег 130 Ьуз Зег ТЬг Зег О1у 135 О1у
Ьуз 145 Азр Туг РЬе Рго О1и 150 Рго Уа1
Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 165 Няз ТЬг РЬе
Ьеи Туг Зег Ьеи 180 Зег Зег Уа1 Уа1
ТЬг О1п ТЬг 195 Туг 11е Суз Азп Уа1 200
Уа1 Азр 210 Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго 215 Ьуз
Рго 225 Рго Суз Рго А1а Рго 230 О1и Ьеи
РЬе Рго Рго Ьуз Рго 245 Ьуз Азр ТЬг
Уа1 ТЬг Суз Уа1 260 Уа1 Уа1 Азр Уа1
РЬе Азп Тгр 275 Туг Уа1 Азр О1у Уа1 280
Рго Агд 290 О1и О1и О1п Туг Азп 295 Зег
ТЬг 305 Уа1 Ьеи Няз О1п Азр 310 Тгр Ьеи
Уа1 Зег Азп Ьуз А1а 325 Ьеи Рго А1а
А1а Ьуз О1у О1п 340 Рго Агд О1и Рго
Агд Азр О1и 355 Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п 360
О1у РЬе 370 Туг Рго Зег Азр 11е 375 А1а
Рго 385 О1и Азп Азп Туг Ьуз 390 ТЬг ТЬг
Зег РЬе РЬе Ьеи Туг 405 Зег Ьуз Ьеи
Рго О1и 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у 15 А1а
Зег 25 О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг 30 Азр Туг
Няз О1у Ьуз Зег Ьеи 45 О1и Тгр 11е
О1у 11е ТЬг Туг 60 Азп О1п Ьуз РЬе
Азр Ьуз Зег 75 Зег Зег ТЬг А1а Туг 80
О1и Азр 90 Зег А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
Тгр 105 О1у О1п О1у ТЬг Ьеи 110 Уа1 ТЬг
Рго Зег Уа1 РЬе Рго 125 Ьеи А1а Рго
ТЬг А1а А1а Ьеи 140 О1у Суз Ьеи Уа1
ТЬг Уа1 Зег 155 Тгр Азп Зег О1у А1а 160
Рго А1а 170 Уа1 Ьеи О1п Зег Зег 175 О1у
ТЬг 185 Уа1 Рго Зег Зег Зег 190 Ьеи О1у
Азп Няз Ьуз Рго Зег 205 Азп ТЬг Ьуз
Зег Суз Азр Ьуз 220 ТЬг Няз ТЬг Суз
Ьеи О1у О1у 235 Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи 240
Ьеи МеЁ 250 11е Зег Агд ТЬг Рго 255 О1и
Зег 265 Няз О1и Азр Рго О1и 270 Уа1 Ьуз
О1и Уа1 Няз Азп А1а 285 Ьуз ТЬг Ьуз
ТЬг Туг Агд Уа1 300 Уа1 Зег Уа1 Ьеи
Азп О1у Ьуз 315 О1и Туг Ьуз Суз Ьуз 320
Рго 11е 330 О1и Ьуз ТЬг 11е Зег 335 Ьуз
О1п 345 Уа1 Туг ТЬг Ьеи Рго 350 Рго Зег
Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз 365 Ьеи Уа1 Ьуз
Уа1 О1и Тгр О1и 380 Зег Азп О1у О1п
Рго Рго Уа1 395 Ьеи Азр Зег Азр О1у 400
ТЬг Уа1 410 Азр Ьуз Зег Агд Тгр 415 О1п
- 125
О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 425 МеГ Н1з О1и А1а Ьеи Н1з Азп 430
420
Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 74
<211> 1335
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 74 даддГссадГ ГдсаасааГс ГддассГдад сГддГдаадс сГддддсГГс адГдаадаГа 60
ГссГдГаадд сГГсГддаГа сасаГГсасГ дасГасГаса ГдаадГдддГ даадсададс 120 саГддааада дссГГдадГд даГГддадад аГГГаГссГа аГааГддГдд ГаГГассГас 180 аассадаадГ Гсаадддсаа ддссасаГГд асГдГадаса адГссГссад сасадссГас 240 аГддадсГсс дсадссГдас аГсГдаддас ГсГдсадГсГ аГГасГдГдс аааГддГГас 300 дадГГГдГГГ асГддддсса адддасГсГд дГсасГдГсГ сГдсадссаа аасаасадсс 360 сссадсдГдГ ГсссссГддс ссссадсадс аададсасса дсддсддсас адссдсссГд 420 ддсГдссГдд ГдааддасГа сГГссссдаа ссддГдассд ГдГссГддаа садсддадсс 480 сГдассадсд дсдГдсасас сГГссссдсс дГдсГдсада дсадсддссГ дГасадссГд 540 адсадсдГдд ГдассдГдсс садсадсадс сГдддсассс адассГасаГ сГдГаасдГд 600 аассасаадс ссадсаасас сааддГддас аадааддГдд адсссаадад сГдГдасаад 660 асссасассГ дсссссссГд сссГдссссс дадсГдсГдд даддссссад сдГдГГссГд 720
ГГссссссса адссГаадда сасссГдаГд аГсадсадаа сссссдаддГ дассГдГдГд 780 дГддГддаГд Гдадссасда ддасссГдад дГдаадГГса асГддГасдГ ддасддсдГд 840 даддГдсаса аГдссаадас саадсссадд даддадсадГ асаасадсас сГассдддГд 900 дГдГссдГдс ГдассдГдсГ дсассаддаГ ГддсГдаасд дсааддадГа саадГдГаад 960 дГдГссааса аддсссГдсс ГдссссГаГс дадаааасса Гсадсааддс саадддссад 1020 сссадададс сссаддГдГа сасссГдссс ссГадсадад аГдадсГдас саадаассад 1080 дГдГсссГда ссГдссГддГ даадддсГГс Гассссадсд асаГсдссдГ ддадГдддад 1140 адсаасддсс адсссдадаа саасГасаад ассасссссс сГдГдсГдда садсдаГддс 1200 адсГГсГГсс ГдГасадсаа дсГдассдГд дасаададса даГддсадса дддсаасдГд 1260
ГГсадсГдсГ ссдГдаГдса сдаддсссГд сасааГсасГ асасссадаа дадссГдадс 1320 сГдГссссГд дсаад 1335 <210> 75 <211> 214 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 75
Азр 1 11е О1п МеГ ТЬг О1п 5 ТЬг А1а Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Ьеи 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз Зег А1а Зег О1п О1у 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго Азр О1у ТЬг Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Зег Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр Туг Зег Ьеи ТЬг 11е Зег Азп Ьеи О1и Рго
65 70 75 80
О1и Азр 11е А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Зег Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и Ьеи Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п Ьеи Ьуз Зег О1у
- 126 028220
115 120 125
ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг Рго Агд О1и А1а
130 135 140
Ьуз Уа1 С1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег С1у Азп Зег О1п
145 150 155 160
О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг Туг Зег Ьеи Зег
165 170 175
Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз Н1з Ьуз Уа1 Туг
180 185 190
А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Ηΐ3 О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Зег
195 200 205
РЬе Азп Агд С1у О1и Суз
210 <210> 76 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 76 даЕаЕссада Едасасадас ЕдсаЕссЕсс сЕдЕсЕдссЕ сЕсЕдддада сададЕсасс 60 аЕсадЕЕдса дЕдсаадЕса дддсаЕЕадс ааЕЕаЕЕЕаа асЕддЕаЕса дсадааасса 120 даЕддаасЕд ЕЕааасЕссЕ даЕсЕаЕЕас асаЕсаадЕЕ ЕасасЕсадд адЕсссаЕса 180 аддЕЕсадЕд дсадЕдддЕс ЕдддасадаЕ ЕаЕЕсЕсЕса ссаЕсадсаа ссЕддаассЕ 240 даадаЕаЕЕд ссасЕЕасЕа ЕЕдЕсадсад ЕаЕадЕаадс ЕЕссдЕддас дЕЕсддЕдда 300 ддсассаадс ЕддадсЕдаа асдЕасддЕд дссдссссса дсдЕдЕЕсаЕ сЕЕссссссс 360 адсдаЕдадс адсЕдаадад сддсассдсс адсдЕддЕдЕ дЕсЕдсЕдаа саасЕЕсЕас 420 ссссдддадд ссааддЕдса дЕддааддЕд дасааЕдссс Едсададсдд саасадссад 480 дададсдЕда ссдадсадда садсааддас ЕссассЕаса дссЕдадсад сасссЕдасс 540 сЕдадсаадд ссдасЕасда даадсасаад дЕдЕасдссЕ дЕдаддЕдас ссассадддс 600 сЕдЕссадсс ссдЕдассаа дадсЕЕсаас сддддсдадЕ дс 642 <210> 77 <211> 115 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 77
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у О1у ТЬг РЬе Зег Азр Туг
20 25 30
Туг МеЕ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЕ
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег
115
- 127 <210> 78 <211> 345 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 78 саддЕдсадс ЕддЕдсадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсЕссад сдЕдааддЕд 60 адсЕдсаадд сЕадсддсдд сассЕЕсадс дасЕасЕаса ЕдаадЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддссадд дасЕддадЕд даЕдддсдад аЕсЕасссса асаасддддд саЕсассЕас 180 аассадаадЕ Есаадддсад ддЕдассаЕс ассдссдаса ааадсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕдад дадсдаддас ассдссдЕдЕ асЕасЕдсдс саддддсЕас 300 дадЕЕсдЕдЕ аЕЕддддсса дддсасасЕа дЕдассдЕдЕ ссадс 345 <210> 79 <211> 115 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 79
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Бег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Бег
1 5 10 15
Бег Уа1 Ьуз Уа1 Бег Суз Ьуз А1а Бег О1у Туг ТНг РНе ТНг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЕ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЕ
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТНг Туг Азп О1п Ьуз РНе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТНг 11е ТНг А1а Азр Ьуз Бег ТНг Бег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Бег Бег Ьеи Агд Бег О1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Туг О1и РНе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТНг Ьеи Уа1 ТНг
100 105 110
Уа1 Бег Бег
115
<210> 80 <211> 345 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 80 саддЕдсадс ЕддЕдсадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсЕссад сдЕдааддЕд 60 адсЕдсаадд сЕадсддсЕа сассЕЕсасс дасЕасЕаса ЕдаадЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддссадд дасЕддадЕд даЕдддсдад аЕсЕасссса асаасддддд саЕсассЕас 180 аассадаадЕ Есаадддсад ддЕдассаЕс ассдссдаса ааадсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕдад дадсдаддас ассдссдЕдЕ асЕасЕдсдс саддддсЕас 300 дадЕЕсдЕдЕ аЕЕддддсса дддсасасЕа дЕдассдЕдЕ ссадс 345 <210> 81 <211> 115 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность
- 128 028220 <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 81
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЕ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЕ
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азп О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег
115
<210> 82 <211> 345 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 82 саддЕдсадс ЕддЕдсадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсЕссад сдЕдааддЕд 60 адсЕдсаадд сЕадсддсЕа сассЕЕсасс дасЕасЕаса ЕдаадЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддссадд дасЕддадЕд даЕдддсдад аЕсЕасссса асаасддддд саЕсассЕас 180 аассадаадЕ Есаадддсад ддЕдассаЕс ассдссдаса ааадсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕдад дадсдаддас ассдссдЕдЕ асЕасЕдсдс саасддсЕас 300 дадЕЕсдЕдЕ аЕЕддддсса дддсасасЕа дЕдассдЕдЕ ссадс 345 <210> 83 <211> 115 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 83
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЕ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азп О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег
- 129
115 <210> 84 <211> 345 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 84 саддБдсадс БддБдсадад сддсдссдаа дБдаадаадс ссддсБссад сдБдааддБд 60 адсБдсаадд сБадсддсБа сассББсасс дасБасБаса БдаадБдддБ даддсаддсс 120 сссддссадд дасБддадБд даБаддсдад аБсБасссса асаасддддд саБсассБас 180 аассадаадБ Бсаадддсад ддсдасссБс ассдБсдаса ааадсассад сассдссБас 240 аБддаасБда дсадссБдад дадсдаддас ассдссдБдБ асБасБдсдс саасддсБас 300 дадББсдБдБ аББддддсса дддсасасБа дБдассдБдБ ссадс 345 <210> 85 <211> 115 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 85
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеБ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеБ
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеБ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азр О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег
115
<210> 86 <211> 345 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 86 саддБдсадс БддБдсадад сддсдссдаа дБдаадаадс ссддсБссад сдБдааддБд 60 адсБдсаадд сБадсддсБа сассББсасс дасБасБаса БдаадБдддБ даддсаддсс 120 сссддссадд дасБддадБд даБдддсдад аБсБасссса асаасддддд саБсассБас 180 аассадаадБ Бсаадддсад ддБдассаБс ассдссдаса ааадсассад сассдссБас 240 аБддаасБда дсадссБдад дадсдаддас ассдссдБдБ асБасБдсдс сдасддсБас 300 дадББсдБдБ аББддддсса дддсасасБа дБдассдБдБ ссадс 345 <210> 87
- 130 028220 <211> 115 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 87
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЕ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азп О1у Туг О1и РЬе Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег
115
<210> 88 <211> 345 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 88 саддЕдсадс ЕддЕдсадад сддсдссдаа дЕдаадаадс ссддсЕссад сдЕдааддЕд 60 адсЕдсаадд сЕадсддсЕа сассЕЕсасс дасЕасЕаса ЕдаадЕдддЕ даддсаддсс 120 сссддссадд дасЕддадЕд даЕаддсдад аЕсЕасссса асаасддддд саЕсассЕас 180 аассадаадЕ Есаадддсад ддсдасссЕс ассдЕсдаса ааадсассад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда дсадссЕдад дадсдаддас ассдссдЕдЕ асЕасЕдсдс саасддсЕас 300 дадЕЕсдасЕ аЕЕддддсса дддсасасЕа дЕдассдЕдЕ ссадс 345 <210> 89 <211> 108 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 89
Азр 1 11е О1п МеЕ ТЬг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п О1у 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Зег Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Зег Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
- 131
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд 100 105 <210> 90 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 90 дасаЁссада Ёдасссадад ссссЁсаадс сЁдадсдсса дсдЁдддсда садддЁдасЁ 60 аЁсассЁдса дсдссЁссса дддсаЁсадс аасЁассЁда асЁддЁасса дсадаадссс 120 ддсааддссс сЁаадсЁдсЁ даЁсЁасЁас ассадсадсс Ёдсасадсдд сдЁдсссадс 180 аддЁЁсЁссд дсадсддсад сддаассдас ЁЁсасссЁда ссаЁЁадсад ссЁссадссс 240 даддасЁЁсд ссассЁасЁа сЁдссадсад Ёасадсаадс ЁдсссЁддас сЁЁсддссад 300 ддсассааас ЁддадаЁсаа дсдЁ 324 <210> 91 <211> 108 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 91
Азр 1 11е О1п МеЁ ТЬг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п О1у 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Зег Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр Туг ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Зег Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 92 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 92 дасаЁссада Ёдасссадад ссссЁсаадс сЁдадсдсса дсдЁдддсда садддЁдасЁ 60 аЁсассЁдса дсдссЁссса дддсаЁсадс аасЁассЁда асЁддЁасса дсадаадссс 120 ддсааддссс сЁаадсЁдсЁ даЁсЁасЁас ассадсадсс Ёдсасадсдд сдЁдсссадс 180 аддЁЁсЁссд дсадсддсад сддаассдас ЁасасссЁда ссаЁЁадсад ссЁссадссс 240 даддасЁЁсд ссассЁасЁа сЁдссадсад Ёасадсаадс ЁдсссЁддас сЁЁсддссад 300 ддсассааас ЁддадаЁсаа дсдЁ 324 <210> 93 <211> 5
- 132 028220
<212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 93 Азр Туг Туг МеТ Ьуз
1 5
<210> 94
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 94
О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у
1 5
О1у
<210> 95
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 95
О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг
1 5
<210> 96
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 96
Зег А1а Зег О1п О1у 11е Зег Азп
1 5
<210> 97
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 97
Туг ТЬг Зег Зег Ьеи Н1з Зег
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 98
О1п О1п Туг Зег Ьуз Ьеи Рго Тгр
1 5
<210> 99
<211> 6
<212> ПРТ
Туг Ьеи Азп 10
ТЬг
11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе Ьуз 10 15
- 133 028220 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 99
О1у Туг О1и РЬе Азр Туг 1 5 <210> 100 <211> 445 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела
<400> 100
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи
Зег Уа1 Ьуз Уа1 20
Туг МеЕ Ьуз 35 Тгр
О1у О1и 50 11е Туг
Ьуз 65 О1у Агд Уа1
МеЕ О1и Ьеи Зег
А1а Агд О1у Туг 100
Уа1 Зег Зег 115 А1а
Зег Зег 130 Ьуз Зег
Ьуз 145 Азр Туг РЬе
Ьеи ТЬг Зег О1у
Ьеи Туг Зег Ьеи 180
ТЬг О1п ТЬг 195 Туг
Уа1 Азр 210 Ьуз Ьуз
Рго 225 Рго Суз Рго
РЬе Рго Рго Ьуз
Уа1 ТЬг Суз Уа1 260
РЬе Азп Тгр 275 Туг
Рго Агд 290 О1и О1и
ТЬг 305 Уа1 Ьеи Н1з
Уа1 Зег Азп Ьуз
А1а Ьуз О1у О1п 340
Уа1 О1п Зег О1у
5 Зег Суз Ьуз А1а
Уа1 Агд О1п А1а
Рго Азп Азп 40 О1у
ТЬг 11е 55 ТЬг А1а
Зег 70 Ьеи Агд Зег
85 О1и РЬе Уа1 Туг
Зег ТЬг Ьуз О1у
ТЬг Зег О1у 120 О1у
Рго О1и 135 Рго Уа1
Уа1 150 Н1з ТЬг РЬе
165 Зег Зег Уа1 Уа1
11е Суз Азп Уа1
Уа1 О1и Рго 200 Ьуз
А1а Рго 215 О1и Ьеи
Рго 230 Ьуз Азр ТЬг
245 Уа1 Уа1 Азр Уа1
Уа1 Азр О1у Уа1
О1п Туг Азп 280 Зег
О1п Азр 295 Тгр Ьеи
А1а 310 Ьеи Рго А1а
325 Рго Агд О1и Рго
А1а О1и 10 Уа1 Ьуз
Зег 25 О1у О1у ТЬг
Рго О1у О1п О1у
О1у 11е ТЬг Туг 60
Азр Ьуз Зег 75 ТЬг
О1и Азр 90 ТЬг А1а
Тгр 105 О1у О1п О1у
Рго Зег Уа1 РЬе
ТЬг А1а А1а Ьеи 140
ТЬг Уа1 Зег 155 Тгр
Рго А1а 170 Уа1 Ьеи
ТЬг 185 Уа1 Рго Зег
Азп Н1з Ьуз Рго
Зег Суз Азр Ьуз 220
Ьеи О1у О1у 235 Рго
Ьеи МеЕ 250 11е Зег
Зег 265 Н1з О1и Азр
О1и Уа1 Н1з Азп
ТЬг Туг Агд Уа1 300
Азп О1у Ьуз 315 О1и
Рго 11е 330 О1и Ьуз
О1п 345 Уа1 Туг ТЬг
Ьуз Рго О1у 15 Зег
РЬе Зег 30 Азр Туг
Ьеи 45 О1и Тгр МеЕ
Азп О1п Ьуз РЬе
Зег ТЬг А1а Туг 80
Уа1 Туг Туг 95 Суз
ТЬг Ьеи 110 Уа1 ТЬг
Рго 125 Ьеи А1а Рго
О1у Суз Ьеи Уа1
Азп Зег О1у А1а 160
О1п Зег Зег 175 О1у
Зег Зег 190 Ьеи О1у
Зег 205 Азп ТЬг Ьуз
ТЬг Н1з ТЬг Суз
Зег Уа1 РЬе Ьеи 240
Агд ТЬг Рго 255 О1и
Рго О1и 270 Уа1 Ьуз
А1а 285 Ьуз ТЬг Ьуз
Уа1 Зег Уа1 Ьеи
Туг Ьуз Суз Ьуз 320
ТЬг 11е Зег 335 Ьуз
Ьеи Рго 350 Рго Зег
- 134
Агд Азр О1и 355 Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п 360 Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз 365 Ьеи Уа1 Ьуз
О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег Азп О1у О1п
370 375 380
Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у
385 390 395 400
Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п
405 410 415
О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЬ Н1з О1и А1а Ьеи Нтз Азп
420 425 430
Нтз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 101 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 101 саддЬдсадс ЬддЬдсадад сддсдссдаа дЬдаадаадс ссддсЬссад сдЬдааддЬд 60 адсЬдсаадд сЬадсддсдд сассЬЬсадс дасЬасЬаса ЬдаадЬдддЬ даддсаддсс 120 сссддссадд дасЬддадЬд даЬдддсдад аЬсЬасссса асаасддддд саЬсассЬас 180 аассадаадЬ Ьсаадддсад ддЬдассаЬс ассдссдаса ааадсассад сассдссЬас 240 аЬддаасЬда дсадссЬдад дадсдаддас ассдссдЬдЬ асЬасЬдсдс саддддсЬас 300 дадЬЬсдЬдЬ аЬЬддддсса дддсасасЬа дЬдассдЬдЬ ссадсдссад сассаадддс 360 сссадсдЬдЬ ЬсссссЬддс ссссадсадс аададсасса дсддсддсас адссдсссЬд 420 ддсЬдссЬдд ЬдааддасЬа сЬЬссссдаа ссддЬдассд ЬдЬссЬддаа садсддадсс 480 сЬдассадсд дсдЬдсасас сЬЬссссдсс дЬдсЬдсада дсадсддссЬ дЬасадссЬд 540 адсадсдЬдд ЬдассдЬдсс садсадсадс сЬдддсассс адассЬасаЬ сЬдЬаасдЬд 600 аассасаадс ссадсаасас сааддЬддас аадааддЬдд адсссаадад сЬдЬдасаад 660 асссасассЬ дсссссссЬд сссЬдссссс дадсЬдсЬдд даддссссад сдЬдЬЬссЬд 720
ЬЬссссссса адссЬаадда сасссЬдаЬд аЬсадсадаа сссссдаддЬ дассЬдЬдЬд 780 дЬддЬддаЬд Ьдадссасда ддасссЬдад дЬдаадЬЬса асЬддЬасдЬ ддасддсдЬд 840 даддЬдсаса аЬдссаадас саадсссадд даддадсадЬ асаасадсас сЬассдддЬд 900 дЬдЬссдЬдс ЬдассдЬдсЬ дсассаддаЬ ЬддсЬдаасд дсааддадЬа саадЬдЬаад 960 дЬдЬссааса аддсссЬдсс ЬдссссЬаЬс дадаааасса Ьсадсааддс саадддссад 1020 сссадададс сссаддЬдЬа сасссЬдссс ссЬадсадад аЬдадсЬдас саадаассад 1080 дЬдЬсссЬда ссЬдссЬддЬ даадддсЬЬс Ьассссадсд асаЬсдссдЬ ддадЬдддад 1140 адсаасддсс адсссдадаа саасЬасаад ассасссссс сЬдЬдсЬдда садсдаЬддс 1200 адсЬЬсЬЬсс ЬдЬасадсаа дсЬдассдЬд дасаададса даЬддсадса дддсаасдЬд 1260
ЬЬсадсЬдсЬ ссдЬдаЬдса сдаддсссЬд сасааЬсасЬ асасссадаа дадссЬдадс 1320 сЬдЬссссЬд дсаад 1335 <210> 102 <211> 445 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 102
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЬ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеЬ
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
- 135 028220
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЪг 11е ТЪг А1а Азр Ьуз Зег ТЪг Зег ТЪг А1а Туг
65 70 75 80
МеЪ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЪг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Туг О1и РЪе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЪг Ьеи Уа1 ТЪг
100 105 110
Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЪг Ьуз О1у Рго Зег Уа1 РЪе Рго Ьеи А1а Рго
115 120 125
Зег Зег Ьуз Зег ТЪг Зег О1у О1у ТЪг А1а А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1
130 135 140
Ьуз Азр Туг РЪе Рго О1и Рго Уа1 ТЪг Уа1 Зег Тгр Азп Зег О1у А1а
145 150 155 160
Ьеи ТЪг Зег О1у Уа1 Нбз ТЪг РЪе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у
165 170 175
Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЪг Уа1 Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у
180 185 190
ТЪг О1п ТЪг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нбз Ьуз Рго Зег Азп ТЪг Ьуз
195 200 205
Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр Ьуз ТЪг Нбз ТЪг Суз
210 215 220
Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Зег Уа1 РЪе Ьеи
225 230 235 240
РЪе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЪг Ьеи МеЪ 11е Зег Агд ТЪг Рго О1и
245 250 255
Уа1 ТЪг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нбз О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз
260 265 270
РЪе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Нбз Азп А1а Ьуз ТЪг Ьуз
275 280 285
Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЪг Туг Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи
290 295 300
ТЪг Уа1 Ьеи Нбз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз
305 310 315 320
Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТЪг 11е Зег Ьуз
325 330 335
А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТЪг Ьеи Рго Рго Зег
340 345 350
Агд Азр О1и Ьеи ТЪг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЪг Суз Ьеи Уа1 Ьуз
355 360 365
О1у РЪе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег Азп О1у О1п
370 375 380
Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЪг ТЪг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у
385 390 395 400
Зег РЪе РЪе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЪг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п
405 410 415
О1п О1у Азп Уа1 РЪе Зег Суз Зег Уа1 МеЪ Нбз О1и А1а Ьеи Нбз Азп
420 425 430
Нбз Туг ТЪг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 103 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 103 саддЪдсадс ЪддЪдсадад сддсдссдаа дЪдаадаадс ссддсЪссад сдЪдааддЪд 60 адсЪдсаадд сЪадсддсЪа сассЪЪсасс дасЪасЪаса ЪдаадЪдддЪ даддсаддсс 120 сссддссадд дасЪддадЪд даЪдддсдад аЪсЪасссса асаасддддд саЪсассЪас 180
- 136 028220 аассадаадГ Гсаадддсад ддГдассаГс ассдссдаса ааадсассад сассдссГас 240 аГддаасГда дсадссГдад дадсдаддас ассдссдГдГ асГасГдсдс саддддсГас 300 дадГГсдГдГ аГГддддсса дддсасасГа дГдассдГдГ ссадсдссад сассаадддс 360 сссадсдГдГ ГсссссГддс ссссадсадс аададсасса дсддсддсас адссдсссГд 420 ддсГдссГдд ГдааддасГа сГГссссдаа ссддГдассд ГдГссГддаа садсддадсс 480 сГдассадсд дсдГдсасас сГГссссдсс дГдсГдсада дсадсддссГ дГасадссГд 540 адсадсдГдд ГдассдГдсс садсадсадс сГдддсассс адассГасаГ сГдГаасдГд 600 аассасаадс ссадсаасас сааддГддас аадааддГдд адсссаадад сГдГдасаад 660 асссасассГ дсссссссГд сссГдссссс дадсГдсГдд даддссссад сдГдГГссГд 720
ГГссссссса адссГаадда сасссГдаГд аГсадсадаа сссссдаддГ дассГдГдГд 780 дГддГддаГд Гдадссасда ддасссГдад дГдаадГГса асГддГасдГ ддасддсдГд 840 даддГдсаса аГдссаадас саадсссадд даддадсадГ асаасадсас сГассдддГд 900 дГдГссдГдс ГдассдГдсГ дсассаддаГ ГддсГдаасд дсааддадГа саадГдГаад 960 дГдГссааса аддсссГдсс ГдссссГаГс дадаааасса Гсадсааддс саадддссад 1020 сссадададс сссаддГдГа сасссГдссс ссГадсадад аГдадсГдас саадаассад 1080 дГдГсссГда ссГдссГддГ даадддсГГс Гассссадсд асаГсдссдГ ддадГдддад 1140 адсаасддсс адсссдадаа саасГасаад ассасссссс сГдГдсГдда садсдаГддс 1200 адсГГсГГсс ГдГасадсаа дсГдассдГд дасаададса даГддсадса дддсаасдГд 1260
ГГсадсГдсГ ссдГдаГдса сдаддсссГд сасааГсасГ асасссадаа дадссГдадс 1320 сГдГссссГд дсаад 1335 <210> 104 <211> 445 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 104
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 10 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеГ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеГ
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеГ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азп О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго
115 120 125
Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1
130 135 140
Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1 Зег Тгр Азп Зег О1у А1а
145 150 155 160
Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Н1з ТЬг РЬе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у
165 170 175
Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у
180 185 190
ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Н1з Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз
195 200 205
Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр Ьуз ТЬг Н1з ТЬг Суз
210 215 220
Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи
225 230 235 240
РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеГ 11е Зег Агд ТЬг Рго О1и
245 250 255
Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нгз О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз
- 137
260 265 270
РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 НДз Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз
275 280 285
Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи
290 295 300
ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз
305 310 315 320
Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз
325 330 335
А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег
340 345 350
Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз
355 360 365
О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег Азп О1у О1п
370 375 380
Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у
385 390 395 400
Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п
405 410 415
О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ НДз О1и А1а Ьеи Нтз Азп
420 425 430
Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 105 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 105 саддЁдсадс ЁддЁдсадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсЁссад сдЁдааддЁд 60 адсЁдсаадд сЁадсддсЁа сассЁЁсасс дасЁасЁаса ЁдаадЁдддЁ даддсаддсс 120 сссддссадд дасЁддадЁд даЁдддсдад аЁсЁасссса асаасддддд саЁсассЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддсад ддЁдассаЁс ассдссдаса ааадсассад сассдссЁас 240 аЁддаасЁда дсадссЁдад дадсдаддас ассдссдЁдЁ асЁасЁдсдс саасддсЁас 300 дадЁЁсдЁдЁ аЁЁддддсса дддсасасЁа дЁдассдЁдЁ ссадсдссад сассаадддс 360 сссадсдЁдЁ ЁсссссЁддс ссссадсадс аададсасса дсддсддсас адссдсссЁд 420 ддсЁдссЁдд ЁдааддасЁа сЁЁссссдаа ссддЁдассд ЁдЁссЁддаа садсддадсс 480 сЁдассадсд дсдЁдсасас сЁЁссссдсс дЁдсЁдсада дсадсддссЁ дЁасадссЁд 540 адсадсдЁдд ЁдассдЁдсс садсадсадс сЁдддсассс адассЁасаЁ сЁдЁаасдЁд 600 аассасаадс ссадсаасас сааддЁддас аадааддЁдд адсссаадад сЁдЁдасаад 660 асссасассЁ дсссссссЁд сссЁдссссс дадсЁдсЁдд даддссссад сдЁдЁЁссЁд 720
ЁЁссссссса адссЁаадда сасссЁдаЁд аЁсадсадаа сссссдаддЁ дассЁдЁдЁд 780 дЁддЁддаЁд Ёдадссасда ддасссЁдад дЁдаадЁЁса асЁддЁасдЁ ддасддсдЁд 840 даддЁдсаса аЁдссаадас саадсссадд даддадсадЁ асаасадсас сЁассдддЁд 900 дЁдЁссдЁдс ЁдассдЁдсЁ дсассаддаЁ ЁддсЁдаасд дсааддадЁа саадЁдЁаад 960 дЁдЁссааса аддсссЁдсс ЁдссссЁаЁс дадаааасса Ёсадсааддс саадддссад 1020 сссадададс сссаддЁдЁа сасссЁдссс ссЁадсадад аЁдадсЁдас саадаассад 1080 дЁдЁсссЁда ссЁдссЁддЁ даадддсЁЁс Ёассссадсд асаЁсдссдЁ ддадЁдддад 1140 адсаасддсс адсссдадаа саасЁасаад ассасссссс сЁдЁдсЁдда садсдаЁддс 1200 адсЁЁсЁЁсс ЁдЁасадсаа дсЁдассдЁд дасаададса даЁддсадса дддсаасдЁд 1260
ЁЁсадсЁдсЁ ссдЁдаЁдса сдаддсссЁд сасааЁсасЁ асасссадаа дадссЁдадс 1320 сЁдЁссссЁд дсаад 1335 <210> 106 <211> 445 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность
- 138 028220 <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 106
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Зег О1у А1а О1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЁ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азп О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго
115 120 125
Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1
130 135 140
Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1 Зег Тгр Азп Зег О1у А1а
145 150 155 160
Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Н1з ТЬг РЬе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у
165 170 175
Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Рго Зег Зег Зег Ьеи О1у
180 185 190
ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Н1з Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз
195 200 205
Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр Ьуз ТЬг Н1з ТЬг Суз
210 215 220
Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи
225 230 235 240
РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЁ 11е Зег Агд ТЬг Рго О1и
245 250 255
Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз
260 265 270
РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Н1з Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз
275 280 285
Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи
290 295 300
ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз
305 310 315 320
Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз
325 330 335
А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег
340 345 350
Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз
355 360 365
О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег Азп О1у О1п
370 375 380
Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у
385 390 395 400
Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п
405 410 415
О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ Н1з О1и А1а Ьеи Нгз Азп
420 425 430
Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 107
- 139 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 107 саддТдсадс ТддТдсадад сддсдссдаа дТдаадаадс ссддсТссад сдТдааддТд 60 адсТдсаадд сТадсддсТа сассТТсасс дасТасТаса ТдаадТдддТ даддсаддсс 120 сссддссадд дасТддадТд даТаддсдад аТсТасссса асаасддддд саТсассТас 180 аассадаадТ Тсаадддсад ддсдасссТс ассдТсдаса ааадсассад сассдссТас 240 аТддаасТда дсадссТдад дадсдаддас ассдссдТдТ асТасТдсдс саасддсТас 300 дадТТсдТдТ аТТддддсса дддсасасТа дТдассдТдТ ссадсдссад сассаадддс 360 сссадсдТдТ ТсссссТддс ссссадсадс аададсасса дсддсддсас адссдсссТд 420 ддсТдссТдд ТдааддасТа сТТссссдаа ссддТдассд ТдТссТддаа садсддадсс 480 сТдассадсд дсдТдсасас сТТссссдсс дТдсТдсада дсадсддссТ дТасадссТд 540 адсадсдТдд ТдассдТдсс садсадсадс сТдддсассс адассТасаТ сТдТаасдТд 600 аассасаадс ссадсаасас сааддТддас аадааддТдд адсссаадад сТдТдасаад 660 асссасассТ дсссссссТд сссТдссссс дадсТдсТдд даддссссад сдТдТТссТд 720
ТТссссссса адссТаадда сасссТдаТд аТсадсадаа сссссдаддТ дассТдТдТд 780 дТддТддаТд Тдадссасда ддасссТдад дТдаадТТса асТддТасдТ ддасддсдТд 840 даддТдсаса аТдссаадас саадсссадд даддадсадТ асаасадсас сТассдддТд 900 дТдТссдТдс ТдассдТдсТ дсассаддаТ ТддсТдаасд дсааддадТа саадТдТаад 960 дТдТссааса аддсссТдсс ТдссссТаТс дадаааасса Тсадсааддс саадддссад 1020 сссадададс сссаддТдТа сасссТдссс ссТадсадад аТдадсТдас саадаассад 1080 дТдТсссТда ссТдссТддТ даадддсТТс Тассссадсд асаТсдссдТ ддадТдддад 1140 адсаасддсс адсссдадаа саасТасаад ассасссссс сТдТдсТдда садсдаТддс 1200 адсТТсТТсс ТдТасадсаа дсТдассдТд дасаададса даТддсадса дддсаасдТд 1260
ТТсадсТдсТ ссдТдаТдса сдаддсссТд сасааТсасТ асасссадаа дадссТдадс 1320 сТдТссссТд дсаад 1335 <210> 108 <211> 445 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 108
О1п Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1п Зег О1у А1а О1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеТ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр МеТ
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТЬг Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр Ьуз Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеТ О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азр О1у Туг О1и РЬе Уа1 Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег Уа1 РЬе Рго Ьеи А1а Рго
115 120 125
Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1
130 135 140
Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1 Зег Тгр Азп Зег О1у А1а
145 150 155 160
Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Нгз ТЬг РЬе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п Зег Зег О1у
165 170 175
- 140
Ьеи Туг Зег Ьеи 180 Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг 185 Уа1 Рго Зег Зег Зег 190 Ьеи О1у
ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Н1з Ьуз Рго Зег Азп ТЬг Ьуз
195 200 205
Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр Ьуз ТЬг Н1з ТЬг Суз
210 215 220
Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи
225 230 235 240
РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЁ 11е Зег Агд ТЬг Рго О1и
245 250 255
Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз
260 265 270
РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Н1з Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз
275 280 285
Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи
290 295 300
ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз
305 310 315 320
Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз
325 330 335
А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег
340 345 350
Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз
355 360 365
О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег Азп О1у О1п
370 375 380
Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у
385 390 395 400
Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п
405 410 415
О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ Н1з О1и А1а Ьеи Нтз Азп
420 425 430
Нтз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 109 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 109 саддЁдсадс ЁддЁдсадад сддсдссдаа дЁдаадаадс ссддсЁссад сдЁдааддЁд 60 адсЁдсаадд сЁадсддсЁа сассЁЁсасс дасЁасЁаса ЁдаадЁдддЁ даддсаддсс 120 сссддссадд дасЁддадЁд даЁдддсдад аЁсЁасссса асаасддддд саЁсассЁас 180 аассадаадЁ Ёсаадддсад ддЁдассаЁс ассдссдаса ааадсассад сассдссЁас 240 аЁддаасЁда дсадссЁдад дадсдаддас ассдссдЁдЁ асЁасЁдсдс сдасддсЁас 300 дадЁЁсдЁдЁ аЁЁддддсса дддсасасЁа дЁдассдЁдЁ ссадсдссад сассаадддс 360 сссадсдЁдЁ ЁсссссЁддс ссссадсадс аададсасса дсддсддсас адссдсссЁд 420 ддсЁдссЁдд ЁдааддасЁа сЁЁссссдаа ссддЁдассд ЁдЁссЁддаа садсддадсс 480 сЁдассадсд дсдЁдсасас сЁЁссссдсс дЁдсЁдсада дсадсддссЁ дЁасадссЁд 540 адсадсдЁдд ЁдассдЁдсс садсадсадс сЁдддсассс адассЁасаЁ сЁдЁаасдЁд 600 аассасаадс ссадсаасас сааддЁддас аадааддЁдд адсссаадад сЁдЁдасаад 660 асссасассЁ дсссссссЁд сссЁдссссс дадсЁдсЁдд даддссссад сдЁдЁЁссЁд 720
ЁЁссссссса адссЁаадда сасссЁдаЁд аЁсадсадаа сссссдаддЁ дассЁдЁдЁд 780 дЁддЁддаЁд Ёдадссасда ддасссЁдад дЁдаадЁЁса асЁддЁасдЁ ддасддсдЁд 840 даддЁдсаса аЁдссаадас саадсссадд даддадсадЁ асаасадсас сЁассдддЁд 900 дЁдЁссдЁдс ЁдассдЁдсЁ дсассаддаЁ ЁддсЁдаасд дсааддадЁа саадЁдЁаад 960 дЁдЁссааса аддсссЁдсс ЁдссссЁаЁс дадаааасса Ёсадсааддс саадддссад 1020 сссадададс сссаддЁдЁа сасссЁдссс ссЁадсадад аЁдадсЁдас саадаассад 1080
- 141 028220 дЕдЕсссЕда ссЕдссЕддЕ даадддсЕЕс Еассссадсд асаЕсдссдЕ ддадЕдддад адсаасддсс адсссдадаа саасЕасаад ассасссссс сЕдЕдсЕдда садсдаЕддс адсЕЕсЕЕсс ЕдЕасадсаа дсЕдассдЕд дасаададса даЕддсадса дддсаасдЕд ЕЕсадсЕдсЕ ссдЕдаЕдса сдаддсссЕд сасааЕсасЕ асасссадаа дадссЕдадс сЕдЕссссЕд дсаад <210> 110 <211> 445 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела
1140
1200
1260
1320
1335 <400> 110
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи Уа1 5 О1п Бег О1у А1а О1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 Бег
Бег Уа1 Ьуз Уа1 Бег Суз Ьуз А1а Бег О1у Туг ТНг РНе ТНг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЕ Ьуз Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у О1и 11е Туг Рго Азп Азп О1у О1у 11е ТНг Туг Азп О1п Ьуз РНе
50 55 60
Ьуз О1у Агд А1а ТНг Ьеи ТНг Уа1 Азр Ьуз Бег ТНг Бег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Бег Бег Ьеи Агд Бег О1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Азп О1у Туг О1и РНе Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТНг Ьеи Уа1 ТНг
100 105 110
Уа1 Бег Бег А1а Бег ТНг Ьуз О1у Рго Бег Уа1 РНе Рго Ьеи А1а Рго
115 120 125
Бег Бег Ьуз Бег ТНг Бег О1у О1у ТНг А1а А1а Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1
130 135 140
Ьуз Азр Туг РНе Рго О1и Рго Уа1 ТНг Уа1 Бег Тгр Азп Бег О1у А1а
145 150 155 160
Ьеи ТНг Бег О1у Уа1 НФз ТНг РНе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п Бег Бег О1у
165 170 175
Ьеи Туг Бег Ьеи Бег Бег Уа1 Уа1 ТНг Уа1 Рго Бег Бег Бег Ьеи О1у
180 185 190
ТНг О1п ТНг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп НФз Ьуз Рго Бег Азп ТНг Ьуз
195 200 205
Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Бег Суз Азр Ьуз ТНг НФз ТНг Суз
210 215 220
Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Бег Уа1 РНе Ьеи
225 230 235 240
РНе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТНг Ьеи МеЕ 11е Бег Агд ТНг Рго О1и
245 250 255
Уа1 ТНг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Бег НФз О1и Азр Рго О1и Уа1 Ьуз
260 265 270
РНе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 НФз Азп А1а Ьуз ТНг Ьуз
275 280 285
Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Бег ТНг Туг Агд Уа1 Уа1 Бег Уа1 Ьеи
290 295 300
ТНг Уа1 Ьеи НФз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг Ьуз Суз Ьуз
305 310 315 320
Уа1 Бег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТНг 11е Бег Ьуз
325 330 335
А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТНг Ьеи Рго Рго Бег
340 345 350
Агд Азр О1и Ьеи ТНг Ьуз Азп О1п Уа1 Бег Ьеи ТНг Суз Ьеи Уа1 Ьуз
355 360 365
О1у РНе Туг Рго Бег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Бег Азп О1у О1п
370 375 380
- 142
Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр О1у
385 390 395 400
Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр О1п
405 410 415
О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеБ Нгз О1и А1а Ьеи Нгз Азп
420 425 430
Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 111 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 111 саддБдсадс БддБдсадад сддсдссдаа дБдаадаадс ссддсБссад сдБдааддБд 60 адсБдсаадд сБадсддсБа сассББсасс дасБасБаса БдаадБдддБ даддсаддсс 120 сссддссадд дасБддадБд даБаддсдад аБсБасссса асаасддддд саБсассБас 180 аассадаадБ Бсаадддсад ддсдасссБс ассдБсдаса ааадсассад сассдссБас 240 аБддаасБда дсадссБдад дадсдаддас ассдссдБдБ асБасБдсдс саасддсБас 300 дадББсдасБ аББддддсса дддсасасБа дБдассдБдБ ссадсдссад сассаадддс 360 сссадсдБдБ БсссссБддс ссссадсадс аададсасса дсддсддсас адссдсссБд 420 ддсБдссБдд БдааддасБа сББссссдаа ссддБдассд БдБссБддаа садсддадсс 480 сБдассадсд дсдБдсасас сББссссдсс дБдсБдсада дсадсддссБ дБасадссБд 540 адсадсдБдд БдассдБдсс садсадсадс сБдддсассс адассБасаБ сБдБаасдБд 600 аассасаадс ссадсаасас сааддБддас аадааддБдд адсссаадад сБдБдасаад 660 асссасассБ дсссссссБд сссБдссссс дадсБдсБдд даддссссад сдБдББссБд 720
ББссссссса адссБаадда сасссБдаБд аБсадсадаа сссссдаддБ дассБдБдБд 780 дБддБддаБд Бдадссасда ддасссБдад дБдаадББса асБддБасдБ ддасддсдБд 840 даддБдсаса аБдссаадас саадсссадд даддадсадБ асаасадсас сБассдддБд 900 дБдБссдБдс БдассдБдсБ дсассаддаБ БддсБдаасд дсааддадБа саадБдБаад 960 дБдБссааса аддсссБдсс БдссссБаБс дадаааасса Бсадсааддс саадддссад 1020 сссадададс сссаддБдБа сасссБдссс ссБадсадад аБдадсБдас саадаассад 1080 дБдБсссБда ссБдссБддБ даадддсББс Бассссадсд асаБсдссдБ ддадБдддад 1140 адсаасддсс адсссдадаа саасБасаад ассасссссс сБдБдсБдда садсдаБддс 1200 адсББсББсс БдБасадсаа дсБдассдБд дасаададса даБддсадса дддсаасдБд 1260
ББсадсБдсБ ссдБдаБдса сдаддсссБд сасааБсасБ асасссадаа дадссБдадс 1320 сБдБссссБд дсаад 1335 <210> 112 <211> 214 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 112
Азр 1 11е О1п МеБ ТЬг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п О1у 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Зег Ьеи Нгз Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Зег Ьуз Ьеи Рго Тгр
- 143 028220
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п Ьеи Ьуз Зег О1у
115 120 125
ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг Рго Агд О1и А1а
130 135 140
Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег О1у Азп Зег О1п
145 150 155 160
О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг Туг Зег Ьеи Зег
165 170 175
Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз Н1з Ьуз Уа1 Туг
180 185 190
А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Н1з О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Зег
195 200 205
РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210 <210> 113 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 113 дасаЁссада Ёдасссадад ссссЁсаадс сЁдадсдсса дсдЁдддсда садддЁдасЁ 60 аЁсассЁдса дсдссЁссса дддсаЁсадс аасЁассЁда асЁддЁасса дсадаадссс 120 ддсааддссс сЁаадсЁдсЁ даЁсЁасЁас ассадсадсс Ёдсасадсдд сдЁдсссадс 180 аддЁЁсЁссд дсадсддсад сддаассдас ЁЁсасссЁда ссаЁЁадсад ссЁссадссс 240 даддасЁЁсд ссассЁасЁа сЁдссадсад Ёасадсаадс ЁдсссЁддас сЁЁсддссад 300 ддсассааас ЁддадаЁсаа дсдЁасддЁд дссдссссса дсдЁдЁЁсаЁ сЁЁссссссс 360 адсдаЁдадс адсЁдаадад сддсассдсс адсдЁддЁдЁ дЁсЁдсЁдаа саасЁЁсЁас 420 ссссдддадд ссааддЁдса дЁддааддЁд дасааЁдссс Ёдсададсдд саасадссад 480 дададсдЁда ссдадсадда садсааддас ЁссассЁаса дссЁдадсад сасссЁдасс 540 сЁдадсаадд ссдасЁасда даадсасаад дЁдЁасдссЁ дЁдаддЁдас ссассадддс 600 сЁдЁссадсс ссдЁдассаа дадсЁЁсаас сддддсдадЁ дс 642 <210> 114 <211> 214 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность гуманизированного антитела <400> 114
Азр 1 11е О1п МеЁ ТЬг 5 О1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Зег А1а Зег О1п О1у 11е Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Зег Ьеи Н1з Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр Туг ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи О1п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз О1п О1п Туг Зег Ьуз Ьеи Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 110
- 144
Рго Зег Уа1 115 РЬе 11е РЬе Рго Рго 120 Зег Азр О1и О1п Ьеи 125 Ьуз Зег О1у
ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг Рго Агд О1и А1а
130 135 140
Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег О1у Азп Зег О1п
145 150 155 160
О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг Туг Зег Ьеи Зег
165 170 175
Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз Н1з Ьуз Уа1 Туг
180 185 190
А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Н1з О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Зег
195 200 205
РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210
<210> 115 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая гуманизированное антитело <400> 115 дасаЬссада Ьдасссадад ссссЬсаадс сЬдадсдсса дсдЬдддсда садддЬдасЬ 60 аЬсассЬдса дсдссЬссса дддсаЬсадс аасЬассЬда асЬддЬасса дсадаадссс 120 ддсааддссс сЬаадсЬдсЬ даЬсЬасЬас ассадсадсс Ьдсасадсдд сдЬдсссадс 180 аддЬЬсЬссд дсадсддсад сддаассдас ЬасасссЬда ссаЬЬадсад ссЬссадссс 240 даддасЬЬсд ссассЬасЬа сЬдссадсад Ьасадсаадс ЬдсссЬддас сЬЬсддссад 300 ддсассааас ЬддадаЬсаа дсдЬасддЬд дссдссссса дсдЬдЬЬсаЬ сЬЬссссссс 360 адсдаЬдадс адсЬдаадад сддсассдсс адсдЬддЬдЬ дЬсЬдсЬдаа саасЬЬсЬас 420 ссссдддадд ссааддЬдса дЬддааддЬд дасааЬдссс Ьдсададсдд саасадссад 480 дададсдЬда ссдадсадда садсааддас ЬссассЬаса дссЬдадсад сасссЬдасс 540 сЬдадсаадд ссдасЬасда даадсасаад дЬдЬасдссЬ дЬдаддЬдас ссассадддс 600 сЬдЬссадсс ссдЬдассаа дадсЬЬсаас сддддсдадЬ дс 642 <210> 116 <211> 118 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 116
О1и Уа1 О1п Ьеи О1п О1п Зег О1у Рго Уа1 Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у А1а
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз МеЬ Зег Суз О1и А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЬ Азп Тгр Уа1 Ьуз О1п Зег Н1з О1у Ьуз ТЬг Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у Уа1 11е Азп Рго Туг Азп О1у О1у ТЬг Азр Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЬ О1и Ьеи Азп Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Зег Уа1 Туг Азр Туг Рго РЬе Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 117 <211> 354
- 145 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 117 даддЕдсадс Едсадсадад сддссссдЕд сЕддЕдаадс сЕддадссад сдЕдааааЕд 60 адсЕдсдаад ссадсддсЕа сассЕЕсасс дасЕасЕаса ЕдаасЕдддЕ даадсададс 120 сасддсаада сссЕддадЕд даЕсддсдЕд аЕсаассссЕ асаасддддд сассдасЕас 180 аассадаадЕ Есаадддсаа ддссасЕсЕд ассдЕддаса ададсЕссад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда асадссЕсас сЕсЕдаддас адсдссдЕсЕ аЕЕасЕдсдс саддадсдЕд 300
ЕасдасЕасс ссЕЕсдасЕа сЕддддссад ддсасасЕад ЕдассдЕдЕс садс 354 <210> 118 <211> 448 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 118
О1и 1 Уа1 О1п Ьеи О1п 5 О1п Зег О1у Рго Уа1 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у 15 А1а
Зег Уа1 Ьуз МеЕ Зег Суз О1и А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Туг МеЕ Азп Тгр Уа1 Ьуз О1п Зег Нбз О1у Ьуз ТЬг Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у Уа1 11е Азп Рго Туг Азп О1у О1у ТЬг Азр Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Азп Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Зег Уа1 Туг Азр Туг Рго РЬе Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег Уа1 РЬе Рго
115 120 125
Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а А1а Ьеи О1у
130 135 140
Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1 Зег Тгр Азп
145 150 155 160
Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Н1з ТЬг РЬе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п
165 170 175
Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Рго Зег Зег
180 185 190
Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Н1з Ьуз Рго Зег
195 200 205
Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр Ьуз ТЬг
210 215 220
Н1з ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Зег
225 230 235 240
Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЕ 11е Зег Агд
245 250 255
ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з О1и Азр Рго
260 265 270
О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Н1з Азп А1а
275 280 285
Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1
290 295 300
Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг
305 310 315 320
Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТЬг
325 330 335
11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТЬг Ьеи
- 146
340 345 350
Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз
355 360 365
Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег
370 375 380
Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр
385 390 395 400
Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег
405 410 415
Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЕ Нгз О1и А1а
420 425 430
Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 119 <211> 1344 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 119 даддЕдсадс Едсадсадад сддссссдЕд сЕддЕдаадс сЕддадссад сдЕдааааЕд 60 адсЕдсдаад ссадсддсЕа сассЕЕсасс дасЕасЕаса ЕдаасЕдддЕ даадсададс 120 сасддсаада сссЕддадЕд даЕсддсдЕд аЕсаассссЕ асаасддддд сассдасЕас 180 аассадаадЕ Есаадддсаа ддссасЕсЕд ассдЕддаса ададсЕссад сассдссЕас 240 аЕддаасЕда асадссЕсас сЕсЕдаддас адсдссдЕсЕ аЕЕасЕдсдс саддадсдЕд 300
ЕасдасЕасс ссЕЕсдасЕа сЕддддссад ддсасасЕад ЕдассдЕдЕс садсдссадс 360 ассаадддсс ссадсдЕдЕЕ сссссЕддсс сссадсадса ададсассад сддсддсаса 420 дссдсссЕдд дсЕдссЕддЕ дааддасЕас ЕЕссссдаас сддЕдассдЕ дЕссЕддаас 480 адсддадссс Едассадсдд сдЕдсасасс ЕЕссссдссд ЕдсЕдсадад садсддссЕд 540
ЕасадссЕда дсадсдЕддЕ дассдЕдссс адсадсадсс Едддсассса дассЕасаЕс 600
ЕдЕаасдЕда ассасаадсс садсаасасс ааддЕддаса адааддЕдда дсссаададс 660
ЕдЕдасаада сссасассЕд сссссссЕдс ссЕдсссссд адсЕдсЕддд аддссссадс 720 дЕдЕЕссЕдЕ Есссссссаа дссЕааддас асссЕдаЕда Есадсадаас ссссдаддЕд 780 ассЕдЕдЕдд ЕддЕддаЕдЕ дадссасдад дасссЕдадд ЕдаадЕЕсаа сЕддЕасдЕд 840 дасддсдЕдд аддЕдсасаа Едссаадасс аадсссаддд аддадсадЕа саасадсасс 900
ЕассдддЕдд ЕдЕссдЕдсЕ дассдЕдсЕд сассаддаЕЕ ддсЕдаасдд сааддадЕас 960 аадЕдЕаадд ЕдЕссаасаа ддсссЕдссЕ дссссЕаЕсд адаааассаЕ садсааддсс 1020 аадддссадс ссадададсс ссаддЕдЕас асссЕдсссс сЕадсадада ЕдадсЕдасс 1080 аадаассадд ЕдЕсссЕдас сЕдссЕддЕд аадддсЕЕсЕ ассссадсда саЕсдссдЕд 1140 дадЕдддада дсаасддсса дсссдадаас аасЕасаада ссассссссс ЕдЕдсЕддас 1200 адсдаЕддса дсЕЕсЕЕссЕ дЕасадсаад сЕдассдЕдд асаададсад аЕддсадсад 1260 ддсаасдЕдЕ ЕсадсЕдсЕс сдЕдаЕдсас даддсссЕдс асааЕсасЕа сасссадаад 1320 адссЕдадсс ЕдЕссссЕдд саад 1344 <210> 120 <211> 111 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 120
Азр 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг 5 О1п Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи О1у 15
О1п Агд А1а ТЬг 11е Зег Суз Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е Нгз
20 25 30
О1у ТЬг Нгз Ьеи МеЕ Нгз Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Рго Рго
35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег О1у Уа1 Рго А1а
50 55 60
Агд РЬе Зег О1у Зег О1у Зег О1и ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп 11е Нгз
- 147 028220
65 70 75 80
Рго Уа1 О1и О1и О1и Азр А1а А1а ТЬг Туг РЬе Суз О1п О1п Зег 11е
85 90 95
О1и Азр Рго Агд ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз
100 105 110 <210> 121 <211> 336 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 121 дасаЕсдЕсс Едасссадад ссссдссадс сЕддссдЕда дссЕдддсса дадддссаса 60 аЕсадсЕдса дддссЕсЕда дЕссдЕдадс аЕссасддса сссассЕдаЕ дсасЕддЕаЕ 120 садсадаадс ссддссадсс ЕсссаадсЕд сЕдаЕсЕасд ссдссадсаа ссЕддададс 180 ддсдЕдсссд сЕаддЕЕсад сддаадсддс адсдадассд асЕЕсасссЕ даасаЕссас 240 сссдЕддадд аддаадасдс сдссассЕас ЕЕсЕдссадс ададсаЕсда ддассссадд 300 ассЕЕсддсд ддддсассаа дсЕсдадаЕЕ аадсдЕ 336 <210> 122 <211> 237 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 122
МеЕ О1у Тгр Зег Суз 11е 11е Ьеи РЬе Ьеи Уа1 А1а ТЬг А1а ТЬг О1у
1 5 10 15
Уа1 Нпз Зег Азр 11е Уа1 Ьеи ТЬг О1п Зег Рго А1а Зег Ьеи А1а Уа1
20 25 30
Зег Ьеи О1у О1п Агд А1а ТЬг 11е Зег Суз Агд А1а Зег О1и Зег Уа1
35 40 45
Зег 11е Нпз О1у ТЬг Нпз Ьеи МеЕ Нпз Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у
50 55 60
О1п Рго Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег О1у
65 70 75 80
Уа1 Рго А1а Агд РЬе Зег О1у Зег О1у Зег О1и ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи
85 90 95
Азп 11е Нпз Рго Уа1 О1и О1и О1и Азр А1а А1а ТЬг Туг РЬе Суз О1п
100 105 110
О1п Зег 11е О1и Азр Рго Агд ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и
115 120 125
11е Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег
130 135 140
Азр О1и О1п Ьеи Ьуз Зег О1у ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп
145 150 155 160
Азп РЬе Туг Рго Агд О1и А1а Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а
165 170 175
Ьеи О1п Зег О1у Азп Зег О1п О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз
180 185 190
Азр Зег ТЬг Туг Зег Ьеи Зег Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр
195 200 205
Туг О1и Ьуз Нпз Ьуз Уа1 Туг А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Нпз О1п О1у Ьеи
210 215 220
Зег Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Зег РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
225 230 235
<210> 123 <211> 711
- 148 028220 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 123 аЁдддсЁддЁ ссЁдсаЁсаЁ ссЁдЁЁЁсЁд дЁддссассд ссассддсдЁ дсасадсдас аЁсдЁссЁда сссададссс сдссадссЁд дссдЁдадсс Ёдддссадад ддссасааЁс адсЁдсаддд ссЁсЁдадЁс сдЁдадсаЁс сасддсассс ассЁдаЁдса сЁддЁаЁсад садаадсссд дссадссЁсс саадсЁдсЁд аЁсЁасдссд ссадсаассЁ ддададсддс дЁдсссдсЁа ддЁЁсадсдд аадсддсадс дадассдасЁ ЁсасссЁдаа саЁссасссс дЁддаддадд аадасдссдс сассЁасЁЁс Ёдссадсада дсаЁсдадда ссссаддасс ЁЁсддсдддд дсассаадсЁ сдадаЁЁаад сдЁасддЁдд ссдсссссад сдЁдЁЁсаЁс ЁЁссссссса дсдаЁдадса дсЁдаададс ддсассдсса дсдЁддЁдЁд ЁсЁдсЁдаас аасЁЁсЁасс сссдддаддс сааддЁдсад ЁддааддЁдд асааЁдсссЁ дсададсддс аасадссадд ададсдЁдас сдадсаддас адсааддасЁ ссассЁасад ссЁдадсадс асссЁдассс Ёдадсааддс сдасЁасдад аадсасаадд ЁдЁасдссЁд ЁдаддЁдасс сассадддсс ЁдЁссадссс сдЁдассаад адсЁЁсаасс ддддсдадЁд с <210> 124 <211> 119 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 124
О1и Уа1 О1п Ьеи О1п О1п Зег О1у Рго О1и Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у ТЬг
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз 11е Рго Суз Ьуз ТЬг Зег О1у Туг 11е РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Зег 11е Азр Тгр Уа1 Ьуз О1п Зег Няз О1у Ьуз Зег Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у Азр 11е Азр Рго Азп Туг О1у Азр Рго 11е Туг Азп Няз Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Агд Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЁ О1и Ьеи Агд Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг РЬе Суз
85 90 95
А1а Агд Агд А1а ТЬг О1у ТЬг Азр Тгр РЬе А1а РЬе Тгр О1у О1п О1у
100 105 110
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 125 <211> 357 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 125 даддЁдсадс Ёдсадсадад сддссссдад сЁддЁдааас ссддсассад сдЁдаадаЁс сссЁдсаада ссЁсЁддсЁа саЁсЁЁсасс дасЁасадса ЁсдасЁдддЁ даадсададс сасддсаадЁ сЁсЁддадЁд даЁЁддддас аЁсдасссса асЁасддсда ссссаЁсЁас аассасаадЁ Ёсаадддсаа ддссасссЁд ассдЁддаса ддадсадсад сассдссЁас аЁддаасЁса ддадссЁдас садсдаддас ассдссдЁдЁ аЁЁЁЁЁдсдс саддадддсс ассддсасЁд аЁЁддЁЁсдс сЁЁсЁддддс садддсасас ЁадЁдассдЁ дЁссадс
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
711
120
180
240
300
357 <210>
<211>
<212>
<213>
126
449
ПРТ
Искусственная последовательность <220>
- 149 028220 <223> Последовательность химерного антитела <400> 126
О1и 1 Уа1 О1п Ьеи О1п 5 О1п Зег О1у Рго О1и 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у 15 ТЬг
Зег Уа1 Ьуз 11е Рго Суз Ьуз ТЬг Зег О1у Туг 11е РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
Зег 11е Азр Тгр Уа1 Ьуз О1п Зег Нгз О1у Ьуз Зег Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у Азр 11е Азр Рго Азп Туг О1у Азр Рго 11е Туг Азп Нгз Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Агд Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеБ О1и Ьеи Агд Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг РЬе Суз
85 90 95
А1а Агд Агд А1а ТЬг О1у ТЬг Азр Тгр РЬе А1а РЬе Тгр О1у О1п О1у
100 105 110
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег Уа1 РЬе
115 120 125
Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а А1а Ьеи
130 135 140
О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1 Зег Тгр
145 150 155 160
Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Нгз ТЬг РЬе Рго А1а Уа1 Ьеи
165 170 175
О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Рго Зег
180 185 190
Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нгз Ьуз Рго
195 200 205
Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр Ьуз
210 215 220
ТЬг Нгз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго
225 230 235 240
Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеБ 11е Зег
245 250 255
Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нгз О1и Азр
260 265 270
Рго О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Нгз Азп
275 280 285
А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1
290 295 300
Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Нгз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и
305 310 315 320
Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз
325 330 335
ТЬг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТЬг
340 345 350
Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг
355 360 365
Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и
370 375 380
Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи
385 390 395 400
Азр Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз
405 410 415
Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеБ Нгз О1и
420 425 430
А1а Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у
435 440 445
Ьуз
- 150 <210> 127 <211> 1347 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 127 даддТдсадс Тдсадсадад сддссссдад сТддТдааас ссддсассад сдТдаадаТс 60 сссТдсаада ссТсТддсТа саТсТТсасс дасТасадса ТсдасТдддТ даадсададс 120 сасддсаадТ сТсТддадТд даТТддддас аТсдасссса асТасддсда ссссаТсТас 180 аассасаадТ Тсаадддсаа ддссасссТд ассдТддаса ддадсадсад сассдссТас 240 аТддаасТса ддадссТдас садсдаддас ассдссдТдТ аТТТТТдсдс саддадддсс 300 ассддсасТд аТТддТТсдс сТТсТддддс садддсасас ТадТдассдТ дТссадсдсс 360 адсассаадд дссссадсдТ дТТсссссТд дсссссадса дсаададсас садсддсддс 420 асадссдссс ТдддсТдссТ ддТдааддас ТасТТссссд аассддТдас сдТдТссТдд 480 аасадсддад сссТдассад сддсдТдсас ассТТссссд ссдТдсТдса дадсадсддс 540 сТдТасадсс ТдадсадсдТ ддТдассдТд сссадсадса дссТдддсас ссадассТас 600 аТсТдТаасд Тдаассасаа дсссадсаас ассааддТдд асаадааддТ ддадсссаад 660 адсТдТдаса адасссасас сТдссссссс ТдсссТдссс ссдадсТдсТ дддаддсссс 720 адсдТдТТсс ТдТТсссссс саадссТаад дасасссТда ТдаТсадсад аасссссдад 780 дТдассТдТд ТддТддТдда ТдТдадссас даддасссТд аддТдаадТТ саасТддТас 840 дТддасддсд ТддаддТдса сааТдссаад ассаадссса дддаддадса дТасаасадс 900 ассТассддд ТддТдТссдТ дсТдассдТд сТдсассадд аТТддсТдаа сддсааддад 960
ТасаадТдТа аддТдТссаа сааддсссТд ссТдссссТа Тсдадаааас саТсадсаад 1020 дссаадддсс адсссадада дссссаддТд ТасасссТдс ссссТадсад адаТдадсТд 1080 ассаадаасс аддТдТсссТ дассТдссТд дТдаадддсТ ТсТассссад сдасаТсдсс 1140 дТддадТддд ададсаасдд ссадсссдад аасаасТаса адассасссс сссТдТдсТд 1200 дасадсдаТд дсадсТТсТТ ссТдТасадс аадсТдассд Тддасаадад садаТддсад 1260 садддсаасд ТдТТсадсТд сТссдТдаТд сасдаддссс ТдсасааТса сТасасссад 1320 аададссТда дссТдТсссс Тддсаад 1347 <210> 128 <211> 108 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 128
Азр 1 11е О1п МеТ ТЬг 5 О1п Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи Зег Уа1 Зег Уа1 15 О1у
О1и ТЬг Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег О1и Азп 11е Туг Азп Азп
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг О1п О1п Ьуз О1п О1у Ьуз Зег Рго О1п Ьеи Ьеи Уа1
35 40 45
Туг А1а А1а ТЬг 11е Ьеи А1а Азр О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг О1п Туг Зег Ьеи Ьуз 11е Азп Зег Ьеи О1п Зег
65 70 75 80
О1у Азр РЬе О1у ТЬг Туг Туг Суз О1п Н1з РЬе Тгр О1у ТЬг Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе О1у А1а О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и Ьеи Ьуз Агд
100 105
<210> 129 <211> 324 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 129 дасаТссада Тдасссадад ссссдсТадс сТсадсдТдТ ссдТсддсда дассдТдасс 60 аТсассТдса дддссадсда даасаТсТас аасаассТдд ссТддТаТса дсадаадсад 120
- 151 028220 ддсаааадсс сссадсЕдсЕ ддЕдЕасдсс дссассаЕЕс Еддссдасдд сдЕдсссадс 180 аддЕЕсЕсЕд даадсддсад сддсасссад ЕасадссЕда адаЕсаасад ссЕдсададс 240 ддддасЕЕсд дсассЕасЕа сЕдссадсас ЕЕсЕддддса сЕссссЕдас сЕЕсддадсс 300 ддсассаадс ЕддадсЕдаа дсдЕ 324 <210> 130 <211> 214 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 130
Азр 1 11е О1п МеЕ ТЬг 5 О1п Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи Зег Уа1 Зег Уа1 15 О1у
О1и ТЬг Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег О1и Азп 11е Туг Азп Азп
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг О1п О1п Ьуз О1п О1у Ьуз Зег Рго О1п Ьеи Ьеи Уа1
35 40 45
Туг А1а А1а ТЬг 11е Ьеи А1а Азр О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг О1п Туг Зег Ьеи Ьуз 11е Азп Зег Ьеи О1п Зег
65 70 75 80
О1у Азр РЬе О1у ТЬг Туг Туг Суз О1п Н1з РЬе Тгр О1у ТЬг Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе О1у А1а О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и Ьеи Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п Ьеи Ьуз Зег О1у
115 120 125
ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг Рго Агд О1и А1а
130 135 140
Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег О1у Азп Зег О1п
145 150 155 160
О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг Туг Зег Ьеи Зег
165 170 175
Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз Н1з Ьуз Уа1 Туг
180 185 190
А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Н1з О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Зег
195 200 205
РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210
<210> 131 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 131 дасаЕссада Едасссадад ссссдсЕадс сЕсадсдЕдЕ ссдЕсддсда дассдЕдасс 60 аЕсассЕдса дддссадсда даасаЕсЕас аасаассЕдд ссЕддЕаЕса дсадаадсад 120 ддсаааадсс сссадсЕдсЕ ддЕдЕасдсс дссассаЕЕс Еддссдасдд сдЕдсссадс 180 аддЕЕсЕсЕд даадсддсад сддсасссад ЕасадссЕда адаЕсаасад ссЕдсададс 240 ддддасЕЕсд дсассЕасЕа сЕдссадсас ЕЕсЕддддса сЕссссЕдас сЕЕсддадсс 300 ддсассаадс ЕддадсЕдаа дсдЕасддЕд дссдссссса дсдЕдЕЕсаЕ сЕЕссссссс 360 адсдаЕдадс адсЕдаадад сддсассдсс адсдЕддЕдЕ дЕсЕдсЕдаа саасЕЕсЕас 420 ссссдддадд ссааддЕдса дЕддааддЕд дасааЕдссс Едсададсдд саасадссад 480 дададсдЕда ссдадсадда садсааддас ЕссассЕаса дссЕдадсад сасссЕдасс 540 сЕдадсаадд ссдасЕасда даадсасаад дЕдЕасдссЕ дЕдаддЕдас ссассадддс 600
- 152 028220 сГдГссадсс ссдГдассаа дадсГГсаас сддддсдадГ дс 642 <210> 132 <211> 118 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 132
О1п Уа1 О1п Ьеи О1п О1п Рго О1у А1а О1и Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у А1а
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Ьеи Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеГ Н1з Тгр Уа1 Ьуз О1п Агд Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у 11е 11е Н1з Рго Азп Зег О1у Зег ТЬг Азп Туг Азп О1и Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз Зег Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеГ О1п Ьеи Зег Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у 11е Туг Азр Туг Рго РЬе А1а Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210> 133 <211> 354 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 133 саддГдсадс Гссадсадсс сддадссдаа сГддГдаадс ссддадссад сдГсааасГд ГссГдсаадд ссадсддсГа сассГГсасс аасГасГдда ГдсасГдддГ даадсададд сссддссадд дссГддадГд даГсддсаГс аГссасссса асадсдддад сассаасГас аасдадаадГ Гсаададсаа ддссасссГд ассдГддаса ададсадсад сасГдссГас аГдсадсГда дсадссГдас садсдаддас адсдсГдГдГ асГасГдсдс саддддсаГс ГасдасГасс ссГГсдссГа ГГддддссад ддсасасГад ГдассдГдГс садс <210> 134 <211> 448 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 134
120
180
240
300
354
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи О1п 5 О1п Рго О1у А1а О1и 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у 15 А1а
Зег Уа1 Ьуз Ьеи Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
Тгр МеГ Н1з Тгр Уа1 Ьуз О1п Агд Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у 11е 11е Н1з Рго Азп Зег О1у Зег ТЬг Азп Туг Азп О1и Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз Зег Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеГ О1п Ьеи Зег Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у 11е Туг Азр Туг Рго РЬе А1а Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз О1у Рго Зег Уа1 РЬе Рго
- 153
115 120 125
Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а А1а Ьеи О1у
130 135 140
Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1 Зег Тгр Азп
145 150 155 160
Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Нтз ТЬг РЬе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п
165 170 175
Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Рго Зег Зег
180 185 190
Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нтз Ьуз Рго Зег
195 200 205
Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр Ьуз ТЬг
210 215 220
Нтз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Зег
225 230 235 240
Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЁ 11е Зег Агд
245 250 255
ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нтз О1и Азр Рго
260 265 270
О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Нтз Азп А1а
275 280 285
Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1
290 295 300
Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Нтз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг
305 310 315 320
Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТЬг
325 330 335
11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТЬг Ьеи
340 345 350
Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз
355 360 365
Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег
370 375 380
Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр
385 390 395 400
Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег
405 410 415
Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ Нтз О1и А1а
420 425 430
Ьеи Нтз Азп Нтз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 135 <211> 1344 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 135 саддЁдсадс Ёссадсадсс сддадссдаа сЁддЁдаадс ссддадссад сдЁсааасЁд 60
ЁссЁдсаадд ссадсддсЁа сассЁЁсасс аасЁасЁдда ЁдсасЁдддЁ даадсададд 120 сссддссадд дссЁддадЁд даЁсддсаЁс аЁссасссса асадсдддад сассаасЁас 180 аасдадаадЁ Ёсаададсаа ддссасссЁд ассдЁддаса ададсадсад сасЁдссЁас 240 аЁдсадсЁда дсадссЁдас садсдаддас адсдсЁдЁдЁ асЁасЁдсдс саддддсаЁс 300
ЁасдасЁасс ссЁЁсдссЁа ЁЁддддссад ддсасасЁад ЁдассдЁдЁс садсдссадс 360 ассаадддсс ссадсдЁдЁЁ сссссЁддсс сссадсадса ададсассад сддсддсаса 420 дссдсссЁдд дсЁдссЁддЁ дааддасЁас ЁЁссссдаас сддЁдассдЁ дЁссЁддаас 480 адсддадссс Ёдассадсдд сдЁдсасасс ЁЁссссдссд ЁдсЁдсадад садсддссЁд 540
ЁасадссЁда дсадсдЁддЁ дассдЁдссс адсадсадсс Ёдддсассса дассЁасаЁс 600
ЁдЁаасдЁда ассасаадсс садсаасасс ааддЁддаса адааддЁдда дсссаададс 660
- 154 028220
ЁдЁдасаада сссасассЁд сссссссЁдс ссЁдсссссд адсЁдсЁддд аддссссадс дЁдЁЁссЁдЁ Ёсссссссаа дссЁааддас асссЁдаЁда Ёсадсадаас ссссдаддЁд ассЁдЁдЁдд ЁддЁддаЁдЁ дадссасдад дасссЁдадд ЁдаадЁЁсаа сЁддЁасдЁд дасддсдЁдд аддЁдсасаа Ёдссаадасс аадсссаддд аддадсадЁа саасадсасс ЁассдддЁдд ЁдЁссдЁдсЁ дассдЁдсЁд сассаддаЁЁ ддсЁдаасдд сааддадЁас аадЁдЁаадд ЁдЁссаасаа ддсссЁдссЁ дссссЁаЁсд адаааассаЁ садсааддсс аадддссадс ссадададсс ссаддЁдЁас асссЁдсссс сЁадсадада ЁдадсЁдасс аадаассадд ЁдЁсссЁдас сЁдссЁддЁд аадддсЁЁсЁ ассссадсда саЁсдссдЁд дадЁдддада дсаасддсса дсссдадаас аасЁасаада ссассссссс ЁдЁдсЁддас адсдаЁддса дсЁЁсЁЁссЁ дЁасадсаад сЁдассдЁдд асаададсад аЁддсадсад ддсаасдЁдЁ ЁсадсЁдсЁс сдЁдаЁдсас даддсссЁдс асааЁсасЁа сасссадаад адссЁдадсс ЁдЁссссЁдд саад <210> 136 <211> 112 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1344 <400> 136
Азр 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг О1п 5 Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи 15 О1у
О1п Агд А1а ТЬг 11е Зег Суз Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е Н1з
20 25 30
О1у ТЬг Н1з Ьеи МеЁ Н1з Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Рго Рго
35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег О1у Уа1 Рго А1а
50 55 60
Агд РЬе Зег О1у Зег О1у Зег О1и ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп 11е Н1з
65 70 75 80
Рго Уа1 О1и О1и О1и Азр А1а А1а ТЬг Туг РЬе Суз О1п О1п Зег 11е
85 90 95
О1и Азр Рго Туг ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105 110
<210> 137 <211> 336 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 137 дасаЁсдЁдс аЁсадсЁдса садсадаадс ддадЁдсссд сссдЁддадд ассЁЁсддсд
ЁдасссадЁс дддссадсда ссддссадсс ссаддЁЁсад аддаддасдс дсддсассаа
ЁсссдсЁадс дадсдЁсадс
ЁсссаадсЁс сддсадсддс сдссассЁас дсЁддадаЁс сЁддссдЁдЁ аЁЁсасддса сЁдаЁсЁасд
Ёссдадассд
ЁЁсЁдссадс аадсдЁ сЁсЁдддсса сссассЁдаЁ ссдссадсаа асЁЁсасссЁ ададсаЁсда дадддссаса дсасЁддЁас ссЁддааадс даасаЁссас ддассссЁас
120
180
240
300
336 <210> 138 <211> 218 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 138
Азр 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг 5 О1п Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи О1у 15
О1п Агд А1а ТЬг 11е Зег Суз Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е Н1з
20 25 30
О1у ТЬг Н1з Ьеи МеЁ Нтз Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Рго Рго
35 40 45
- 155
Ьуз Ьеи 50 Ьеи 11е Туг А1а А1а 55 Зег Азп Ьеи О1и Зег 60 О1у Уа1 Рго А1а
Агд РЬе Зег О1у Зег О1у Зег О1и ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп 11е Няз
65 70 75 80
Рго Уа1 О1и О1и О1и Азр А1а А1а ТЬг Туг РЬе Суз О1п О1п Зег 11е
85 90 95
О1и Азр Рго Туг ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105 110
ТЬг Уа1 А1а А1а Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п
115 120 125
Ьеи Ьуз Зег О1у ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг
130 135 140
Рго Агд О1и А1а Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег
145 150 155 160
О1у Азп Зег О1п О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг
165 170 175
Туг Зег Ьеи Зег Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз
180 185 190
Няз Ьуз Уа1 Туг А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Няз О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго
195 200 205
Уа1 ТЬг Ьуз Зег РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210 215
<210> 139 <211> 654 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 139 дасаЁсдЁдс ЁдасссадЁс ЁсссдсЁадс сЁддссдЁдЁ сЁсЁдддсса дадддссаса 60 аЁсадсЁдса дддссадсда дадсдЁсадс аЁЁсасддса сссассЁдаЁ дсасЁддЁас 120 садсадаадс ссддссадсс ЁсссаадсЁс сЁдаЁсЁасд ссдссадсаа ссЁддааадс 180 ддадЁдсссд ссаддЁЁсад сддсадсддс Ёссдадассд асЁЁсасссЁ даасаЁссас 240 сссдЁддадд аддаддасдс сдссассЁас ЁЁсЁдссадс ададсаЁсда ддассссЁас 300 ассЁЁсддсд дсддсассаа дсЁддадаЁс аадсдЁасдд Ёддссдсссс садсдЁдЁЁс 360 аЁсЁЁссссс ссадсдаЁда дсадсЁдаад адсддсассд ссадсдЁддЁ дЁдЁсЁдсЁд 420 аасаасЁЁсЁ асссссддда ддссааддЁд садЁддаадд ЁддасааЁдс ссЁдсададс 480 ддсаасадсс аддададсдЁ дассдадсад дасадсаадд асЁссассЁа садссЁдадс 540 адсасссЁда сссЁдадсаа ддссдасЁас дадаадсаса аддЁдЁасдс сЁдЁдаддЁд 600 асссассадд дссЁдЁссад ссссдЁдасс аададсЁЁса ассддддсда дЁдс 654 <210> 140 <211> 120 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 140
О1и Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи О1п Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у 11е Азр РЬе Зег Агд Туг
20 25 30
Тгр МеЁ Зег Тгр Уа1 Агд Агд А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у О1и 11е Азп Рго Азр Агд Зег ТЬг 11е Азп Туг А1а Рго Зег Ьеи
50 55 60
Ьуз Азр Ьуз РЬе 11е 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи О1п МеЁ Зег Ьуз Уа1 Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Ьеи Туг Туг Суз
85 90 95
- 156
А1а Уа1 РЬе Туг Туг Азр Туг О1и О1у А1а МеЕ Азр Туг Тгр О1у О1п 100 105 110
О1у ТЬг Зег Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 141 <211> 360 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 141 даддЕдаадс ЕЕсЕссадЕс ЕддаддЕддс сЕддЕдсадс сЕддаддаЕс ссЕдааасЕс 60
ЕссЕдЕдсад ссЕсаддааЕ сдаЕЕЕЕадЕ адаЕасЕдда ЕдадЕЕдддЕ ЕсддсдддсЕ 120 ссадддааад дасЕадааЕд даЕЕддадаа аЕЕааЕссад аЕаддадЕас ааЕсаасЕаЕ 180 дсассаЕсЕс ЕаааддаЕаа аЕЕсаЕсаЕс Ессададаса асдссааааа ЕасдсЕдЕас 240 сЕдсаааЕда дсааадЕдад аЕсЕдаддас асадсссЕЕЕ аЕЕасЕдЕдс адЕЕЕЕсЕас 300
ЕаЕдаЕЕасд адддЕдсЕаЕ ддасЕасЕдд ддЕсааддаа ссЕсадЕсас сдЕсЕссЕса 360 <210> 142 <211> 450 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 142
О1и Уа1 Ьуз Ьеи Ьеи О1п Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у 11е Азр РЬе Зег Агд Туг
20 25 30
Тгр МеЕ Зег Тгр Уа1 Агд Агд А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у О1и 11е Азп Рго Азр Агд Зег ТЬг 11е Азп Туг А1а Рго Зег Ьеи
50 55 60
Ьуз Азр Ьуз РЬе 11е 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи О1п МеЕ Зег Ьуз Уа1 Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Ьеи Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Уа1 РЬе Туг Туг Азр Туг О1и О1у А1а МеЕ Азр Туг Тгр О1у О1п
100 105 110
О1у ТЬг Зег Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Ьуз ТЬг ТЬг А1а Рго Зег Уа1
115 120 125
РЬе Рго Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а А1а
130 135 140
Ьеи О1у Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1 Зег
145 150 155 160
Тгр Азп Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Нгз ТЬг РЬе Рго А1а Уа1
165 170 175
Ьеи О1п Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Рго
180 185 190
Зег Зег Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нгз Ьуз
195 200 205
Рго Зег Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр
210 215 220
Ьуз ТЬг Нгз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у
225 230 235 240
Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЕ 11е
245 250 255
Зег Агд ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нгз О1и
260 265 270
- 157
Азр Рго О1и 275 Уа1 Ьуз РЪе Азп Тгр 280 Туг Уа1 Азр О1у Уа1 285 О1и Уа1 Нбз
Азп А1а Ьуз ТЪг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЪг Туг Агд
290 295 300
Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЪг Уа1 Ьеи Нбз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз
305 310 315 320
О1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и
325 330 335
Ьуз ТЪг 11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг
340 345 350
ТЪг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЪг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи
355 360 365
ТЪг Суз Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЪе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр
370 375 380
О1и Зег Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЪг ТЪг Рго Рго Уа1
385 390 395 400
Ьеи Азр Зег Азр О1у Зег РЪе РЪе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЪг Уа1 Азр
405 410 415
Ьуз Зег Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЪе Зег Суз Зег Уа1 МеЪ Нбз
420 425 430
О1и А1а Ьеи Нбз Азп Нбз Туг ТЪг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго
435 440 445
О1у Ьуз
450
<210> 143 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 143 даддЪдаадс ЪЪсЪссадЪс ЪддаддЪддс сЪддЪдсадс сЪддаддаЪс ссЪдааасЪс 60
ЪссЪдЪдсад ссЪсаддааЪ сдаЪЪЪЪадЪ адаЪасЪдда ЪдадЪЪдддЪ ЪсддсдддсЪ 120 ссадддааад дасЪадааЪд даЪЪддадаа аЪЪааЪссад аЪаддадЪас ааЪсаасЪаЪ 180 дсассаЪсЪс ЪаааддаЪаа аЪЪсаЪсаЪс Ъссададаса асдссааааа ЪасдсЪдЪас 240 сЪдсаааЪда дсааадЪдад аЪсЪдаддас асадсссЪЪЪ аЪЪасЪдЪдс адЪЪЪЪсЪас 300
ЪаЪдаЪЪасд адддЪдсЪаЪ ддасЪасЪдд ддЪсааддаа ссЪсадЪсас сдЪсЪссЪса 360 дссаааасаа садсссссад сдЪдЪЪсссс сЪддссссса дсадсаадад сассадсддс 420 ддсасадссд сссЪдддсЪд ссЪддЪдаад дасЪасЪЪсс ссдаассддЪ дассдЪдЪсс 480
Ъддаасадсд дадсссЪдас садсддсдЪд сасассЪЪсс ссдссдЪдсЪ дсададсадс 540 ддссЪдЪаса дссЪдадсад сдЪддЪдасс дЪдсссадса дсадссЪддд сасссадасс 600
ЪасаЪсЪдЪа асдЪдаасса саадсссадс аасассаадд Ъддасаадаа ддЪддадссс 660 аададсЪдЪд асаадассса сассЪдсссс сссЪдсссЪд сссссдадсЪ дсЪдддаддс 720 сссадсдЪдЪ ЪссЪдЪЪссс ссссаадссЪ ааддасассс ЪдаЪдаЪсад садаассссс 780 даддЪдассЪ дЪдЪддЪддЪ ддаЪдЪдадс сасдаддасс сЪдаддЪдаа дЪЪсаасЪдд 840
ЪасдЪддасд дсдЪддаддЪ дсасааЪдсс аадассаадс ссадддадда дсадЪасаас 900 адсассЪасс дддЪддЪдЪс сдЪдсЪдасс дЪдсЪдсасс аддаЪЪддсЪ даасддсаад 960 дадЪасаадЪ дЪааддЪдЪс саасааддсс сЪдссЪдссс сЪаЪсдадаа аассаЪсадс 1020 ааддссаадд дссадсссад ададссссад дЪдЪасассс ЪдсссссЪад сададаЪдад 1080 сЪдассаада ассаддЪдЪс ссЪдассЪдс сЪддЪдаадд дсЪЪсЪассс садсдасаЪс 1140 дссдЪддадЪ дддададсаа сддссадссс дадаасаасЪ асаадассас ссссссЪдЪд 1200 сЪддасадсд аЪддсадсЪЪ сЪЪссЪдЪас адсаадсЪда ссдЪддасаа дадсадаЪдд 1260 садсадддса асдЪдЪЪсад сЪдсЪссдЪд аЪдсасдадд сссЪдсасаа ЪсасЪасасс 1320 садаададсс ЪдадссЪдЪс сссЪддсаад 1350 <210> 144 <211> 108 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из
- 158 028220 <400> 144
Азр 1 11е Уа1 МеЁ ТЬг 5 О1п Зег О1п Ьуз РЬе 10 МеЁ Зег ТЬг Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 Зег Уа1 ТЬг Суз Ьуз А1а Зег О1п Азп Уа1 Азр ТЬг Азп
20 25 30
Уа1 А1а Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Зег Рго Ьуз А1а Ьеи 11е
35 40 45
Туг Зег А1а Зег Туг Агд РЬе Зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе ТЬг О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Азп Уа1 О1п Зег
65 70 75 80
О1и Азр Ьеи А1а О1и Туг РЬе Суз О1п О1п Туг Азп Зег РЬе Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе О1у Зег О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 145 <211> 324 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 145 дасаЁЁдЁда ЁдасссадЁс ЁсаааааЁЁс аЁдЁссасаЁ садЁаддада садддЁсадс дЁсассЁдса аддссадЁса дааЁдЁддаЁ асЁааЁдЁад ссЁддЁаЁса асааааасса дддсааЁсЁс сЁааадсасЁ даЁЁЁасЁсд дсаЁссЁасс ддЁЁсадЁдд адЁсссЁдаЁ сдсЁЁсасад дсадЁддаЁс ЁдддасадаЁ ЁЁсасЁсЁса ссаЁсадсаа ЁдЁдсадЁсЁ даадасЁЁдд сададЁаЁЁЁ сЁдЁсадсаа ЁаЁаасадсЁ ЁЁссаЁЁсас дЁЁсддсЁсд дддасааадЁ ЁддаааЁааа асдЁ <210> 146 <211> 214 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 146
120
180
240
300
324
Азр 1 11е Уа1 МеЁ ТЬг 5 О1п Зег О1п Ьуз РЬе 10 МеЁ Зег ТЬг Зег Уа1 15 О1у
Азр Агд Уа1 Зег Уа1 ТЬг Суз Ьуз А1а Зег О1п Азп Уа1 Азр ТЬг Азп
20 25 30
Уа1 А1а Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Зег Рго Ьуз А1а Ьеи 11е
35 40 45
Туг Зег А1а Зег Туг Агд РЬе Зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе ТЬг О1у
50 55 60
Зег О1у Зег О1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Азп Уа1 О1п Зег
65 70 75 80
О1и Азр Ьеи А1а О1и Туг РЬе Суз О1п О1п Туг Азп Зег РЬе Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе О1у Зег О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п Ьеи Ьуз Зег О1у
115 120 125
ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг Рго Агд О1и А1а
130 135 140
Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег О1у Азп Зег О1п
145 150 155 160
О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг Туг Зег Ьеи Зег
165 170 175
Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз Нгз Ьуз Уа1 Туг
- 159
180 185 190
А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Нбз О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТЬг Ьуз Зег
195 200 205
РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210 <210> 147 <211> 642 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 147
О1у А1а Суз А1а
1 А1а О1у ТЬг Суз
О1у ТЬг Суз 20 Суз
О1у А1а 35 Суз А1а
Суз 50 Суз ТЬг О1у
65 О1у А1а А1а ТЬг
О1у ТЬг А1а О1у
А1а А1а А1а 100 А1а
ТЬг Суз 115 Суз ТЬг
ТЬг 130 А1а Суз ТЬг
145 О1у О1у ТЬг ТЬг
ТЬг О1у А1а ТЬг
А1а О1у ТЬг 180 О1у
А1а ТЬг 195 ТЬг ТЬг
Суз 210 А1а О1у Суз
225 О1у А1а А1а О1у
А1а ТЬг ТЬг ТЬг
ТЬг А1а А1а 260 Суз
А1а Суз 275 О1у ТЬг
Суз 290 А1а А1а А1а
305 А1а Суз О1у ТЬг
Суз Суз Суз А1а
ТЬг Суз Суз 340 Суз
О1у Суз 355 А1а О1у
ТЬг ТЬг О1у ТЬг
5 ТЬг Суз А1а А1а
А1а Суз А1а ТЬг
О1у О1у О1у 40 ТЬг
Суз А1а 55 А1а О1у
О1у 70 ТЬг О1у О1у
85 Суз Суз ТЬг О1у
А1а Суз Суз А1а
А1а А1а А1а 120 О1у
Суз О1у 135 О1у Суз
Суз 150 А1а О1у ТЬг
165 Суз О1у Суз ТЬг
О1у А1а ТЬг Суз
Суз А1а Суз 200 ТЬг
А1а А1а 215 ТЬг О1у
А1а 230 Суз ТЬг ТЬг
245 Суз ТЬг О1у ТЬг
А1а О1у Суз ТЬг
ТЬг Суз О1у 280 О1у
О1у ТЬг 295 ТЬг О1у
А1а 310 Суз О1у О1у
325 О1у Суз О1у ТЬг
Суз Суз Суз Суз
Суз ТЬг О1у 360 А1а
О1у А1а ТЬг О1у
А1а 10 А1а А1а ТЬг
25 Суз А1а О1у ТЬг
Суз А1а О1у Суз
О1у Суз Суз 60 А1а
А1а ТЬг 75 А1а Суз
О1у 90 ТЬг А1а ТЬг
105 О1у О1у О1у Суз
Суз А1а Суз ТЬг
А1а ТЬг Суз 140 Суз
О1у О1у 155 А1а О1у
ТЬг 170 Суз А1а Суз
185 ТЬг О1у О1у О1у
Суз ТЬг Суз А1а
ТЬг О1у Суз 220 А1а
О1у О1у 235 Суз А1а
Суз 250 А1а О1у Суз
265 ТЬг ТЬг Суз Суз
Суз ТЬг Суз О1у
О1у А1а А1а 300 А1а
ТЬг О1у 315 О1у Суз
О1у 330 ТЬг ТЬг Суз
345 А1а О1у Суз О1у
А1а О1у А1а О1у
А1а Суз Суз Суз
ТЬг Суз 15 А1а ТЬг
А1а 30 О1у О1у А1а
45 О1у ТЬг Суз А1а
О1у ТЬг Суз А1а
ТЬг А1а А1а 80 ТЬг
Суз А1а 95 А1а Суз
А1а 110 А1а ТЬг Суз
125 О1у А1а ТЬг ТЬг
ТЬг А1а Суз Суз
ТЬг Суз Суз 160 Суз
А1а О1у 175 О1у Суз
А1а 190 Суз А1а О1у
205 Суз Суз А1а ТЬг
О1у ТЬг Суз ТЬг
О1у А1а О1у 240 ТЬг
А1а А1а 255 ТЬг А1а
А1а 270 ТЬг ТЬг Суз
285 О1у О1у О1у А1а
ТЬг А1а А1а А1а
Суз О1у Суз 320 Суз
А1а ТЬг 335 Суз ТЬг
А1а 350 ТЬг О1у А1а
365 Суз О1у О1у Суз
- 160
370 375 380
А1а Суз Суз О1у Суз Суз А1а О1у Суз О1у ТЬг О1у О1у ТЬг О1у ТЬг
385 390 395 400
О1у ТЬг Суз ТЬг О1у Суз ТЬг О1у А1а А1а Суз А1а А1а Суз ТЬг ТЬг
405 410 415
Суз ТЬг А1а Суз Суз Суз Суз Суз О1у О1у О1у А1а О1у О1у Суз Суз
420 425 430
А1а А1а О1у О1у ТЬг О1у Суз А1а О1у ТЬг О1у О1у А1а А1а О1у О1у
435 440 445
ТЬг О1у О1у А1а Суз А1а А1а ТЬг О1у Суз Суз Суз ТЬг О1у Суз А1а
450 455 460
О1у А1а О1у Суз О1у О1у Суз А1а А1а Суз А1а О1у Суз Суз А1а О1у
465 470 475 480
О1у А1а О1у А1а О1у Суз О1у ТЬг О1у А1а Суз Суз О1у А1а О1у Суз
485 490 495
А1а О1у О1у А1а Суз А1а О1у Суз А1а А1а О1у О1у А1а Суз ТЬг Суз
500 505 510
Суз А1а Суз Суз ТЬг А1а Суз А1а О1у Суз Суз ТЬг О1у А1а О1у Суз
515 520 525
А1а О1у Суз А1а Суз Суз Суз ТЬг О1у А1а Суз Суз Суз ТЬг О1у А1а
530 535 540
О1у Суз А1а А1а О1у О1у Суз Суз О1у А1а Суз ТЬг А1а Суз О1у А1а
545 550 555 560
О1у А1а А1а О1у Суз А1а Суз А1а А1а О1у О1у ТЬг О1у ТЬг А1а Суз
565 570 575
О1у Суз Суз ТЬг О1у ТЬг О1у А1а О1у О1у ТЬг О1у А1а Суз Суз Суз
580 585 590
А1а Суз Суз А1а О1у О1у О1у Суз Суз ТЬг О1у ТЬг Суз Суз А1а О1у
595 600 605
Суз Суз Суз Суз О1у ТЬг О1у А1а Суз Суз А1а А1а О1у А1а О1у Суз
610 615 620
ТЬг ТЬг Суз А1а А1а Суз Суз О1у О1у О1у О1у Суз О1у А1а О1у ТЬг
625 630 635 640
О1у Суз
<210> 148 <211> 118 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из
<400> 148
Рго Уа1 О1п Ьеи О1п О1п Рго О1у ТЬг О1и Ьеи Уа1 Агд Рго О1у ТЬг
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Ьеи Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Зег Туг
20 25 30
Тгр МеТ Н1з Тгр Уа1 Ьуз О1п Агд Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у Уа1 11е Азр Рго Зег Азр Зег Туг ТЬг Азп Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Азр ТЬг Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеТ О1п Ьеи Зег Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1п Уа1 РЬе Азр Туг Рго МеТ Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг
100 105 110
Зег Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 <210> 149 <211> 354
- 161 028220 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 149 ссддЕссаас Едсадсадсс ЕдддасЕдад сЕддЕдаддс сЕдддасЕЕс адЕдаадЕЕд 60
ЕссЕдсаадд сЕЕсЕддсЕа сассЕЕсасс адсЕасЕдда ЕдсасЕдддЕ ааадсададд 120 ссЕддасаад дссЕЕдадЕд даЕсддадЕд аЕЕдаЕссЕЕ сЕдаЕадЕЕа ЕасЕаасЕас 180 ааЕсаааадЕ Есаадддсаа ддссасаЕЕд асЕдЕадаса саЕссЕссад сасадссЕас 240 аЕдсадсЕса дсадссЕдас аЕсЕдаддас ЕсЕдсддЕсЕ аЕЕасЕдЕдс аадасаддЕд 300
ЕЕЕдасЕаЕс сЕаЕддасЕа сЕддддЕсаа ддаассЕсад ЕсассдЕсЕс сЕса 354 <210> 150 <211> 448 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 150
Рго 1 Уа1 О1п Ьеи О1п О1п 5 Рго О1у ТНг О1и 10 Ьеи Уа1 Агд Рго О1у 15 ТНг
Бег Уа1 Ьуз Ьеи Бег Суз Ьуз А1а Бег О1у Туг ТНг РНе ТНг Бег НФз
20 25 30
Тгр МеЕ НФз Тгр Уа1 Ьуз О1п Агд Рго О1у О1п О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у Уа1 11е Азр Рго Бег Азр Бег Туг ТНг Азп Туг Азп О1п Ьуз РНе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а ТНг Ьеи ТНг Уа1 Азр ТНг Бег Бег Бег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1п Ьеи Бег Бег Ьеи ТНг Бег О1и Азр Бег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1п Уа1 РНе Азр Туг Рго МеЕ Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТНг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Бег Бег А1а Бег ТНг Ьуз О1у Рго Бег Уа1 РНе Рго
115 120 125
Ьеи А1а Рго Бег Бег Ьуз Бег ТНг Бег О1у О1у ТНг А1а А1а Ьеи О1у
130 135 140
Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РНе Рго О1и Рго Уа1 ТНг Уа1 Бег Тгр Азп
145 150 155 160
Бег О1у А1а Ьеи ТНг Бег О1у Уа1 НФз ТНг РНе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п
165 170 175
Бег Бег О1у Ьеи Туг Бег Ьеи Бег Бег Уа1 Уа1 ТНг Уа1 Рго Бег Бег
180 185 190
Бег Ьеи О1у ТНг О1п ТНг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп НФз Ьуз Рго Бег
195 200 205
Азп ТНг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Бег Суз Азр Ьуз ТНг
210 215 220
НФз ТНг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Бег
225 230 235 240
Уа1 РНе Ьеи РНе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТНг Ьеи МеЕ 11е Бег Агд
245 250 255
ТНг Рго О1и Уа1 ТНг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Бег НФз О1и Азр Рго
260 265 270
О1и Уа1 Ьуз РНе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 НФз Азп А1а
275 280 285
Ьуз ТНг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Бег ТНг Туг Агд Уа1 Уа1
290 295 300
Бег Уа1 Ьеи ТНг Уа1 Ьеи НФз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг
305 310 315 320
Ьуз Суз Ьуз Уа1 Бег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТНг
325 330 335
11е Бег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТНг Ьеи
- 162
340 345 350
Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз
355 360 365
Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег
370 375 380
Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр
385 390 395 400
Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег
405 410 415
Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЁ Н1з О1и А1а
420 425 430
Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 151 <211> 1344 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 151 ссддЁссаас Ёдсадсадсс ЁдддасЁдад сЁддЁдаддс сЁдддасЁЁс адЁдаадЁЁд 60
ЁссЁдсаадд сЁЁсЁддсЁа сассЁЁсасс адссасЁдда ЁдсасЁдддЁ ааадсададд 120 ссЁддасаад дссЁЁдадЁд даЁсддадЁд аЁЁдаЁссЁЁ сЁдаЁадЁЁа ЁасЁаасЁас 180 ааЁсаааадЁ Ёсаадддсаа ддссасаЁЁд асЁдЁадаса саЁссЁссад сасадссЁас 240 аЁдсадсЁса дсадссЁдас аЁсЁдаддас ЁсЁдсддЁсЁ аЁЁасЁдЁдс аадасаддЁд 300
ЁЁЁдасЁаЁс сЁаЁддасЁа сЁддддЁсаа ддаасасЁад ЁдассдЁдЁс садсдссадс 360 ассаадддсс ссадсдЁдЁЁ сссссЁддсс сссадсадса ададсассад сддсддсаса 420 дссдсссЁдд дсЁдссЁддЁ дааддасЁас ЁЁссссдаас сддЁдассдЁ дЁссЁддаас 480 адсддадссс Ёдассадсдд сдЁдсасасс ЁЁссссдссд ЁдсЁдсадад садсддссЁд 540
ЁасадссЁда дсадсдЁддЁ дассдЁдссс адсадсадсс Ёдддсассса дассЁасаЁс 600
ЁдЁаасдЁда ассасаадсс садсаасасс ааддЁддаса адааддЁдда дсссаададс 660
ЁдЁдасаада сссасассЁд сссссссЁдс ссЁдсссссд адсЁдсЁддд аддссссадс 720 дЁдЁЁссЁдЁ Ёсссссссаа дссЁааддас асссЁдаЁда Ёсадсадаас ссссдаддЁд 780 ассЁдЁдЁдд ЁддЁддаЁдЁ дадссасдад дасссЁдадд ЁдаадЁЁсаа сЁддЁасдЁд 840 дасддсдЁдд аддЁдсасаа Ёдссаадасс аадсссаддд аддадсадЁа саасадсасс 900
ЁассдддЁдд ЁдЁссдЁдсЁ дассдЁдсЁд сассаддаЁЁ ддсЁдаасдд сааддадЁас 960 аадЁдЁаадд ЁдЁссаасаа ддсссЁдссЁ дссссЁаЁсд адаааассаЁ садсааддсс 1020 аадддссадс ссадададсс ссаддЁдЁас асссЁдсссс сЁадсадада ЁдадсЁдасс 1080 аадаассадд ЁдЁсссЁдас сЁдссЁддЁд аадддсЁЁсЁ ассссадсда саЁсдссдЁд 1140 дадЁдддада дсаасддсса дсссдадаас аасЁасаада ссассссссс ЁдЁдсЁддас 1200 адсдаЁддса дсЁЁсЁЁссЁ дЁасадсаад сЁдассдЁдд асаададсад аЁддсадсад 1260 ддсаасдЁдЁ ЁсадсЁдсЁс сдЁдаЁдсас даддсссЁдс асааЁсасЁа сасссадаад 1320 адссЁдадсс ЁдЁссссЁдд саад 1344 <210> 152 <211> 112 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 152
Азр 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг 5 О1п Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи О1у 15
О1п Агд А1а ТЬг 11е Зег Суз Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е Н1з
20 25 30
О1у ТЬг Н1з Ьеи МеЁ Н1з Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Рго Рго
35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег О1у Уа1 Рго А1а
50 55 60
Агд РЬе Зег О1у Зег О1у Зег О1и ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп 11е Нгз
- 163 028220
65 70 75 80
Рго Уа1 О1и О1и О1и Азр А1а А1а ТЬг Туг РЬе Суз О1п О1п Зег 11е
85 90 95
О1и Азр Рго Тгр ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Ьуз Агд
100 105 110 <210> 153 <211> 336 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 153 дасаЕЕдЕдс ЕдасссааЕс ЕссадсЕЕсЕ ЕЕддсЕдЕдЕ сЕсЕадддса дадддссасс 60 аЕсЕссЕдса дадссадЕда аадЕдЕсадЕ аЕЕсаЕддЕа сЕсаЕЕЕааЕ дсасЕддЕас 120 саасадааас саддасадсс асссааасЕс сЕсаЕсЕаЕд сЕдсаЕссаа ссЕадааЕсЕ 180 ддадЕсссЕд ссаддЕЕсад ЕддсадЕддд ЕсЕдадасад асЕЕсасссЕ саасаЕссаЕ 240 ссЕдЕддадд аддаддаЕдс ЕдсаассЕаЕ ЕЕсЕдЕсадс ааадЕаЕЕда ддаЕссдЕдд 300 асдЕЕсддЕд даддсассаа дсЕддаааЕс ааасдЕ 336 <210> 154 <211> 218 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 154
Азр 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг 5 О1п Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи 15 О1у
О1п Агд А1а ТЬг 11е Зег Суз Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е Нпз
20 25 30
О1у ТЬг Нпз Ьеи МеЕ Нпз Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Рго Рго
35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег О1у Уа1 Рго А1а
50 55 60
Агд РЬе Зег О1у Зег О1у Зег О1и ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп 11е Нпз
65 70 75 80
Рго Уа1 О1и О1и О1и Азр А1а А1а ТЬг Туг РЬе Суз О1п О1п Зег 11е
85 90 95
О1и Азр Рго Тгр ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Азп Агд
100 105 110
ТЬг Уа1 А1а А1а Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п
115 120 125
Ьеи Ьуз Зег О1у ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг
130 135 140
Рго Агд О1и А1а Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег
145 150 155 160
О1у Азп Зег О1п О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг
165 170 175
Туг Зег Ьеи Зег Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз
180 185 190
Нпз Ьуз Уа1 Туг А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Нпз О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго
195 200 205
Уа1 ТЬг Ьуз Зег РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210 215
<210> 155 <211> 654 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
- 164 <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 155 дасаЕЕдЕдс ЕдасссааЕс ЕссадсЕЕсЕ ЕЕддсЕдЕдЕ сЕсЕадддса дадддссасс аЕсЕссЕдса дадссадЕда аадЕдЕсадЕ аЕЕсаЕддЕа сЕсаЕЕЕааЕ дсасЕддЕас саасадааас саддасадсс асссааасЕс сЕсаЕсЕаЕд сЕдсаЕссаа ссЕадааЕсЕ ддадЕсссЕд ссаддЕЕсад ЕддсадЕддд ЕсЕдадасад асЕЕсасссЕ саасаЕссаЕ ссЕдЕддадд аддаддаЕдс ЕдсаассЕаЕ ЕЕсЕдЕсадс ааадЕаЕЕда ддаЕссдЕдд асдЕЕсддЕд даддсассаа дсЕддаааЕс ааЕсдЕасдд Еддссдсссс садсдЕдЕЕс аЕсЕЕссссс ссадсдаЕда дсадсЕдаад адсддсассд ссадсдЕддЕ дЕдЕсЕдсЕд аасаасЕЕсЕ асссссддда ддссааддЕд садЕддаадд ЕддасааЕдс ссЕдсададс ддсаасадсс аддададсдЕ дассдадсад дасадсаадд асЕссассЕа садссЕдадс адсасссЕда сссЕдадсаа ддссдасЕас дадаадсаса аддЕдЕасдс сЕдЕдаддЕд асссассадд дссЕдЕссад ссссдЕдасс аададсЕЕса ассддддсда дЕдс <210> 156 <211> 118 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 156
О1п Уа1 О1п Ьеи О1п О1п Зег О1у А1а О1и Ьеи Уа1 Агд Рго О1у А1а
1 5 10 15
Зег Уа1 ТЬг Ьеи Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
О1и МеЕ Н1з Тгр Уа1 Ьуз О1п ТЬг Рго Уа1 Н1з О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у А1а 11е Азр Рго О1и ТЬг О1у О1у ТЬг А1а Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а 11е Ьеи ТЬг А1а Азр Ьуз Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Агд Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд Зег 11е Туг Азр Туг Туг РЬе Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг
100 105 110
ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 157 <211> 354 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 157 саддЕЕсаас ЕдсадсадЕс ЕддддсЕдад сЕддЕдаддс сЕддддсЕЕс адЕдасдсЕд ЕссЕдсаадд сЕЕсдддсЕа сасаЕЕЕасЕ дасЕаЕдааа ЕдсасЕдддЕ даадсадаса ссЕдЕдсаЕд дссЕддааЕд даЕЕддадсЕ аЕЕдаЕссЕд ааасЕддЕдд ЕасЕдссЕас ааЕсадаадЕ Есаадддсаа ддссаЕасЕд асЕдсадаса ааЕссЕссад сасадссЕас аЕддадсЕсс дсадссЕдас аЕсЕдаддас ЕсЕдссдЕсЕ аЕЕасЕдЕас аадаЕсдаЕЕ ЕаЕдаЕЕасЕ асЕЕЕдасЕа сЕддддссаа ддсассасЕс ЕсасадЕсЕс сЕса
120
180
240
300
360
420
480
540
600
654
120
180
240
300
354 <210>
<211>
<212>
<213>
158
448
ПРТ
Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 158
- 165 028220
О1п 1 Уа1 О1п Ьеи О1п О1п 5 Зег О1у А1а О1и 10 Ьеи Уа1 Агд Рго О1у 15 А1а
Зег Уа1 ТЬг Ьеи Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
О1и МеЕ Нгз Тгр Уа1 Ьуз О1п ТЬг Рго Уа1 Нгз О1у Ьеи О1и Тгр 11е
35 40 45
О1у А1а 11е Азр Рго О1и ТЬг О1у О1у ТЬг А1а Туг Азп О1п Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз О1у Ьуз А1а 11е Ьеи ТЬг А1а Азр Ьуз Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Агд Зег Ьеи ТЬг Зег О1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Агд Зег 11е Туг Азр Туг Туг РЬе Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг
100 105 110
ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Зег Уа1 РЬе Рго
115 120 125
Ьеи А1а Рго Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Зег О1у О1у ТЬг А1а А1а Ьеи О1у
130 135 140
Суз Ьеи Уа1 Ьуз Азр Туг РЬе Рго О1и Рго Уа1 ТЬг Уа1 Зег Тгр Азп
145 150 155 160
Зег О1у А1а Ьеи ТЬг Зег О1у Уа1 Нгз ТЬг РЬе Рго А1а Уа1 Ьеи О1п
165 170 175
Зег Зег О1у Ьеи Туг Зег Ьеи Зег Зег Уа1 Уа1 ТЬг Уа1 Рго Зег Зег
180 185 190
Зег Ьеи О1у ТЬг О1п ТЬг Туг 11е Суз Азп Уа1 Азп Нгз Ьуз Рго Зег
195 200 205
Азп ТЬг Ьуз Уа1 Азр Ьуз Ьуз Уа1 О1и Рго Ьуз Зег Суз Азр Ьуз ТЬг
210 215 220
Н1з ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго О1и Ьеи Ьеи О1у О1у Рго Зег
225 230 235 240
Уа1 РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЕ 11е Зег Агд
245 250 255
ТЬг Рго О1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Нгз О1и Азр Рго
260 265 270
О1и Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Нгз Азп А1а
275 280 285
Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд О1и О1и О1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1
290 295 300
Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Нгз О1п Азр Тгр Ьеи Азп О1у Ьуз О1и Туг
305 310 315 320
Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е О1и Ьуз ТЬг
325 330 335
11е Зег Ьуз А1а Ьуз О1у О1п Рго Агд О1и Рго О1п Уа1 Туг ТЬг Ьеи
340 345 350
Рго Рго Зег Агд Азр О1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп О1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз
355 360 365
Ьеи Уа1 Ьуз О1у РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 О1и Тгр О1и Зег
370 375 380
Азп О1у О1п Рго О1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр
385 390 395 400
Зег Азр О1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег
405 410 415
Агд Тгр О1п О1п О1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЕ Нгз О1и А1а
420 425 430
Ьеи Нгз Азп Нгз Туг ТЬг О1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго О1у Ьуз
435 440 445
<210> 159 <211> 1344 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
- 166 <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 159 саддЁЁсаас ЁдсадсадЁс ЁддддсЁдад сЁддЁдаддс сЁддддсЁЁс адЁдасдсЁд 60
ЁссЁдсаадд сЁЁсдддсЁа сасаЁЁЁасЁ дасЁаЁдааа ЁдсасЁдддЁ даадсадаса 120 ссЁдЁдсаЁд дссЁддааЁд даЁЁддадсЁ аЁЁдаЁссЁд ааасЁддЁдд ЁасЁдссЁас 180 ааЁсадаадЁ Ёсаадддсаа ддссаЁасЁд асЁдсадаса ааЁссЁссад сасадссЁас 240 аЁддадсЁсс дсадссЁдас аЁсЁдаддас ЁсЁдссдЁсЁ аЁЁасЁдЁас аадаЁсдаЁЁ 300
ЁаЁдаЁЁасЁ асЁЁЁдасЁа сЁддддссаа ддсассасЁс ЁсасадЁсЁс сЁсадссааа 360 асдасасссс ссадсдЁдЁЁ сссссЁддсс сссадсадса ададсассад сддсддсаса 420 дссдсссЁдд дсЁдссЁддЁ дааддасЁас ЁЁссссдаас сддЁдассдЁ дЁссЁддаас 480 адсддадссс Ёдассадсдд сдЁдсасасс ЁЁссссдссд ЁдсЁдсадад садсддссЁд 540
ЁасадссЁда дсадсдЁддЁ дассдЁдссс адсадсадсс Ёдддсассса дассЁасаЁс 600
ЁдЁаасдЁда ассасаадсс садсаасасс ааддЁддаса адааддЁдда дсссаададс 660
ЁдЁдасаада сссасассЁд сссссссЁдс ссЁдсссссд адсЁдсЁддд аддссссадс 720 дЁдЁЁссЁдЁ Ёсссссссаа дссЁааддас асссЁдаЁда Ёсадсадаас ссссдаддЁд 780 ассЁдЁдЁдд ЁддЁддаЁдЁ дадссасдад дасссЁдадд ЁдаадЁЁсаа сЁддЁасдЁд 840 дасддсдЁдд аддЁдсасаа Ёдссаадасс аадсссаддд аддадсадЁа саасадсасс 900
ЁассдддЁдд ЁдЁссдЁдсЁ дассдЁдсЁд сассаддаЁЁ ддсЁдаасдд сааддадЁас 960 аадЁдЁаадд ЁдЁссаасаа ддсссЁдссЁ дссссЁаЁсд адаааассаЁ садсааддсс 1020 аадддссадс ссадададсс ссаддЁдЁас асссЁдсссс сЁадсадада ЁдадсЁдасс 1080 аадаассадд ЁдЁсссЁдас сЁдссЁддЁд аадддсЁЁсЁ ассссадсда саЁсдссдЁд 1140 дадЁдддада дсаасддсса дсссдадаас аасЁасаада ссассссссс ЁдЁдсЁддас 1200 адсдаЁддса дсЁЁсЁЁссЁ дЁасадсаад сЁдассдЁдд асаададсад аЁддсадсад 1260 ддсаасдЁдЁ ЁсадсЁдсЁс сдЁдаЁдсас даддсссЁдс асааЁсасЁа сасссадаад 1320 адссЁдадсс ЁдЁссссЁдд саад 1344 <210> 160 <211> 112 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 160
Азр 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг О1п 5 Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи 15 О1у
О1п Агд А1а ТЬг 11е Зег Суз Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е Н1з
20 25 30
О1у ТЬг Н1з Ьеи МеЁ Н1з Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Рго Рго
35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег О1у Уа1 Рго А1а
50 55 60
Агд РЬе Зег О1у О1у О1у Зег О1и ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп 11е Н1з
65 70 75 80
Рго Уа1 О1и О1и О1и Азр О1у А1а ТЬг Туг РЬе Суз О1п О1п Зег 11е
85 90 95
О1и Туг Рго Агд ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Азп Агд
100 105 110
<210> 161 <211> 336 <212> ДНК <213> Миз тизси1из <400> 161 дасаЁЁдЁдс ЁдасссааЁс ЁссадсЁЁсЁ ЁЁддсЁдЁдЁ сЁсЁадддса дадддссасс 60 аЁсЁссЁдса дадссадЁда аадЁдЁсадЁ аЁЁсаЁддЁа сЁсаЁЁЁааЁ дсасЁддЁас 120 саасадааас саддасадсс асссааасЁс сЁсаЁсЁаЁд сЁдсаЁссаа ссЁадааЁсЁ 180 ддадЁсссЁд ссаддЁЁсад ЁддсддЁддд ЁсЁдадасад асЁЁсасссЁ саасаЁссаЁ 240 ссЁдЁддадд аддаддаЁдд ЁдсаассЁаЁ ЁЁсЁдЁсадс ааадЁаЁЁда дЁаЁссЁсдд 300 асдЁЁсддЁд даддсассаа дсЁддаааЁс ааЁсдЁ 336
- 167 028220 <210> 162 <211> 218 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность химерного антитела <400> 162
Азр 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг 5 О1п Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи 15 О1у
О1п Агд А1а ТЬг 11е Зег Суз Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е Н1з
20 25 30
О1у ТЬг Н1з Ьеи МеГ Н1з Тгр Туг О1п О1п Ьуз Рго О1у О1п Рго Рго
35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег О1у Уа1 Рго А1а
50 55 60
Агд РЬе Зег О1у О1у О1у Зег О1и ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп 11е Н1з
65 70 75 80
Рго Уа1 О1и О1и О1и Азр О1у А1а ТЬг Туг РЬе Суз О1п О1п Зег 11е
85 90 95
О1и Туг Рго Агд ТЬг РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи О1и 11е Азп Агд
100 105 110
ТЬг Уа1 А1а А1а Рго Зег Уа1 РЬе 11е РЬе Рго Рго Зег Азр О1и О1п
115 120 125
Ьеи Ьуз Зег О1у ТЬг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РЬе Туг
130 135 140
Рго Агд О1и А1а Ьуз Уа1 О1п Тгр Ьуз Уа1 Азр Азп А1а Ьеи О1п Зег
145 150 155 160
О1у Азп Зег О1п О1и Зег Уа1 ТЬг О1и О1п Азр Зег Ьуз Азр Зег ТЬг
165 170 175
Туг Зег Ьеи Зег Зег ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег Ьуз А1а Азр Туг О1и Ьуз
180 185 190
Н1з Ьуз Уа1 Туг А1а Суз О1и Уа1 ТЬг Н1з О1п О1у Ьеи Зег Зег Рго
195 200 205
Уа1 ТЬг Ьуз Зег РЬе Азп Агд О1у О1и Суз
210 215
<210> 163 <211> 654 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Нуклеотидная последовательность, кодирующая химерное антитело <400> 163 дасаГГдГдс ГдасссааГс ГссадсГГсГ ГГддсГдГдГ сГсГадддса дадддссасс 60 аГсГссГдса дадссадГда аадГдГсадГ аГГсаГддГа сГсаГГГааГ дсасГддГас 120 саасадааас саддасадсс асссааасГс сГсаГсГаГд сГдсаГссаа ссГадааГсГ 180 ддадГсссГд ссаддГГсад ГддсддГддд ГсГдадасад асГГсасссГ саасаГссаГ 240 ссГдГддадд аддаддаГдд ГдсаассГаГ ГГсГдГсадс ааадГаГГда дГаГссГсдд 300 асдГГсддГд даддсассаа дсГддаааГс ааГсдГасдд Гддссдсссс садсдГдГГс 360 аГсГГссссс ссадсдаГда дсадсГдаад адсддсассд ссадсдГддГ дГдГсГдсГд 420 аасаасГГсГ асссссддда ддссааддГд садГддаадд ГддасааГдс ссГдсададс 480 ддсаасадсс аддададсдГ дассдадсад дасадсаадд асГссассГа садссГдадс 540 адсасссГда сссГдадсаа ддссдасГас дадаадсаса аддГдГасдс сГдГдаддГд 600 асссассадд дссГдГссад ссссдГдасс аададсГГса ассддддсда дГдс 654 <210> 164 <211> 5 <212> ПРТ
- 168 028220
<213> Миз тизси1из
<400> 164
Азр Туг Туг Азп МеЪ
1 5
<210> 165
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 165
Уа1 11е Азп Рго Туг Азп О1у О1у
1 5
<210> 166
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 166
Зег Уа1 Туг Азр Туг Рго РЪе Азр
1 5
<210> 167
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 167
Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е
1 5
<210> 168
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 168
А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег
1 5
<210> 169
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 169
О1п О1п Зег 11е О1и Азр Рго Агд
1 5
Туг
ТЪг
ТЪг Азр Туг Азп О1п Ьуз РЪе О1у 10 15
Нбз О1у ТЪг Нбз Ьеи МеЪ Нбз 10 15
<210> 170
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 170
- 169 028220
Азр Туг Зег 11е Азр
1 5
<210> 171
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 171
Азр 11е Азр Рго Азп Туг О1у Азр
1 5
О1у
<210> 172
<211> 10
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 172
Агд А1а ТЬг О1у ТЬг Азр Тгр РЬе
1 5
<210> 173
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 173
Агд А1а Зег О1и Азп 11е Туг Азп
1 5
<210> 174
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 174
А1а А1а ТЬг 11е Ьеи А1а Азр
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 175
О1п Няз РЬе Тгр О1у ТЬг Рго Ьеи
1 5
<210> 176
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 176
Азп Туг Тгр МеЁ Няз
А1а РЬе 10
Азп Ьеи А1а 10
ТЬг
Рго 11е Туг Азп Няз Ьуз РЬе Ьуз 10 15
- 170 028220
1 5
<210> 177
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 177
11е 11е Нтз Рго Азп Зег О1у Зег
1 5
Зег
<210> 178
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 178
О1у 11е Туг Азр Туг Рго РЬе А1а
1 5
<210> 179
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 179
Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е
1 5
<210> 180
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 180
А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 181
О1п О1п Зег 11е О1и Азр Рго Туг
1 5
<210> 182
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 182
Агд Туг Тгр МеЁ Зег
1 5
Туг
ТЬг
ТЬг Азп Туг Азп О1и Ьуз РЬе Ьуз 10 15
Нтз О1у ТЬг Нтз Ьеи МеЁ Н1з 10 15
- 171 028220
11е Азп Туг А1а Рго Зег Ьеи Ьуз
15
<210> 183 <211> 17 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 183 О1и 11е Азп Рго Азр Агд Зег ТЬг
1 Азр 5
<210> 184
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 184
РЬе Туг Туг Азр Туг О1и О1у А1а
1 5
<210> 185
<211> 11
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 185
Ьуз А1а Зег О1п Азп Уа1 Азр ТЬг
1 5
<210> 186
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 186
Зег А1а Зег Туг Агд РЬе Зег
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 187
О1п О1п Туг Азп Зег РЬе Рго РЬе
1 5
<210> 188
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 188
Зег Туг Тгр МеЕ Нгз
1 5
МеЕ Азр Туг 10
Азп Уа1 А1а 10
ТЬг
- 172
ТЬг Азп Туг Азп О1п Ьуз РЬе Ьуз
15
<210> 189 <211> 17 <212> ПРТ <213> Миз тизси1из <400> 189 Уа1 11е Азр Рго Зег Азр Зег Туг
1 О1у 5
<210> 190
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 190
О1п Уа1 РЬе Азр Туг Рго МеБ Азр
1 5
<210> 191
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 191
Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е
1 5
<210> 192
<211> 7
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 192
А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег
1 5
<210> 193
<211> 9
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 193
О1п О1п Зег 11е О1и Азр Рго Тгр
1 5
<210> 194
<211> 5
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 194
Азр Туг О1и МеБ Нгз
1 5
Туг
ТЬг
Нгз О1у ТЬг Нгз Ьеи МеБ Нгз
15
- 173 028220
ТЬг А1а Туг Азп О1п Ьуз РЬе Ьуз
15
<210> 195
<211> 17
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 195
А1а 11е Азр Рго О1и ТЬг О1у О1у
1 5
О1у
<210> <211> <212> <213> 196 9 ПРТ Миз тизси1из
<400> 196 Зег 11е Туг Азр Туг Туг РЬе Азр
1 5
Туг
<210> 197
<211> 15
<212> ПРТ
<213> Миз тизси1из
<400> 197
Агд А1а Зег О1и Зег Уа1 Зег 11е
1 5
Н1з О1у ТЬг Н1з Ьеи МеЁ Н1з
15
<210> <211> <212> <213> 198 7 ПРТ Миз тизси1из
<400> 198
А1а А1а Зег Азп Ьеи О1и Зег
1 5
<210> <211> <212> <213> 199 9 ПРТ Миз тизси1из
<400> 199 О1п О1п Зег 11е О1и Туг Рго Агд
1 5
ТЬг

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Иммуноконъюгат, содержащий антигенсвязывающий белок и цитотоксический агент, где антигенсвязывающий белок специфично связывается с ВСМА (антиген созревания В-клеток) и ингибирует связывание ВАРЕ (фактор активации В-клеток) и/или АРКГО (лиганд, индуцирующий пролиферацию) с ВСМА, и где антигенсвязывающий белок характеризуется усиленным связыванием с ЕеуКША либо имеет усиленную эффекторную функцию, опосредованную ЕеуКША, и где антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в любой из 8Еф ГО N0: 23, или 8Е0 ГО N0: 27, или 8Е0 ГО N0: 29.
    2. Иммуноконъюгат по п.1, где антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область легкой цепи, как представлено в любой из 8Еф ГО N0: 31 или 8Е0 ГО N0: 33.
    - 174 028220
    3. Иммуноконъюгат по п.1 или 2, где антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 23, и вариабельную область легкой цепи, как представлено в 8ЕС ГО N0: 31.
    4. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-3, где антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 27, и вариабельную область легкой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 31.
    5. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-4, где антигенсвязывающий белок дополнительно связывается с ВСМА примата, не являющегося человеком.
    6. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-5, где антигенсвязывающий белок связывается с ВСМА с аффинностью менее чем 150 пМ.
    7. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-6, где антигенсвязывающий белок связан с цитотоксическим агентом через линкер.
    8. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-7, где цитотоксический агент представляет собой ауристатин или доластатин.
    9. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-8, где цитотоксический агент выбран из ММАЕ (монометилауристатин Е) и ММАР (монометилауристатин Р).
    10. Иммуноконъюгат по любому из пп.1-9, где указанный линкер представляет собой нерасщепляемый линкер.
    11. Иммуноконъюгат по любому из пп.7-10, где линкер выбран из 6-малеимидокапроила (МС), малеимидопропаноила (МР), валин-цитруллина (ναΐ-οίΐ). аланин-фенилаланина (а1а-рйе), паминобензилоксикарбонила (РАВ), ^сукцинимидил-4-(2-пиридилтио)пентаноата (8РР), N сукцинимидил-4-^-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (8МСС) и ^сукцинимидил-(4йодацетил)аминобензоата (81АВ).
    12. Применение иммуноконъюгата по любому из пп.1-11 в лечении пациента-человека, страдающего от В-клеточной лимфомы, такой как множественная миелома (ММ), хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЕ), диффузная крупноклеточная лимфома (ИЕВСЬ) или фолликулярная лимфома (РЬ).
    13. Цитотоксическая фармацевтическая композиция, содержащая иммуноконъюгат по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
    14. Способ лечения пациента-человека, страдающего от расстройств или заболеваний, связанных с В-клетками, включающий стадию введения композиции по п.13.
    15. Применение композиции по п.13 в лечении пациента-человека, страдающего от В-клеточной лимфомы, такой как множественная миелома (ММ), хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЬ), диффузная крупноклеточная лимфома (ИЕВСЬ) или фолликулярная лимфома (РЬ).
    16. Иммуноконъюгат, содержащий антигенсвязывающий белок и цитотоксический агент, где антигенсвязывающий белок специфично связывается с ВСМА (антиген созревания В-клеток) и ингибирует связывание ВАРР (фактор активации В-клеток) и/или АРКГО (лиганд, индуцирующий пролиферацию) с ВСМА, и где антигенсвязывающий белок характеризуется усиленным связыванием с РсуКША либо имеет усиленную эффекторную функцию, опосредованную РсуКША, и где антигенсвязывающий белок содержит:
    1) СИКН1, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 1;
  2. 2) СГОКН2. как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 2;
  3. 3) СИКН3, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 3, вариант N990;
  4. 4) СИКЫ, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 4;
  5. 5) СГОРШ как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 5; и
  6. 6) СОКЬ3, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 6.
    17. Иммуноконъюгат по п.16, где антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область тяжелой цепи, как представлено в 8ЕЦ ГО N0: 23, и вариабельную область легкой цепи, как представлено в 8ЕС ГО N0: 31.
    18. Иммуноконъюгат по любому из пп.16, 17, где антигенсвязывающий белок дополнительно связывается с ВСМА примата, не являющегося человеком.
    19. Иммуноконъюгат по любому из пп.16-18, где антигенсвязывающий белок связывается с ВСМА с аффинностью менее чем 150 пМ.
    20. Иммуноконъюгат по любому из пп.16-19, где антигенсвязывающий белок связан с цитотоксическим агентом через линкер.
    21. Иммуноконъюгат по любому из пп.16-20, где цитотоксический агент представляет собой ауристатин или доластатин.
    22. Иммуноконъюгат по любому из пп.16-20, где цитотоксический агент выбран из ММАЕ и ММАР.
    23. Иммуноконъюгат по п.20, где указанный линкер представляет собой нерасщепляемый линкер.
    24. Иммуноконъюгат по п.20, где линкер выбран из 6-малеимидокапроила (МС), малеимидопропаноила (МР), валин-цитруллина (νа1-с^ΐ), аланин-фенилаланина (а1а-рйе), п-аминобензилоксикарбонила
    - 175 028220 (РАВ), П-сукцинимидил-4-(2-пиридилтио)пентаноата (8РР), \-сукцинимидил-4-(\малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (8МСС) и \-сукцини\1идил-(4-йодацетил)аминобензоата (81АВ).
    25. Применение иммуноконъюгата по любому из пп.16-24 в лечении пациента-человека, страдающего от В-клеточной лимфомы, такой как множественная миелома (ММ), хронический лимфоцитарный лейкоз (СРР), диффузная крупноклеточная лимфома (ПРВСР) или фолликулярная лимфома (РЬ).
    26. Цитотоксическая фармацевтическая композиция, содержащая иммуноконъюгат по любому из пп.16-24 и фармацевтически приемлемый носитель.
    27. Способ лечения пациента-человека, страдающего от расстройств или заболеваний, связанных с В-клетками, включающий стадию введения композиции по п.26.
    28. Применение композиции по п.26 в лечении пациента-человека, страдающего от В-клеточной лимфомы, такой как множественная миелома (ММ), хронический лимфоцитарный лейкоз (СРР), диффузная крупноклеточная лимфома (1)РВСР) или фолликулярная лимфома (РЬ).
EA201391457A 2011-05-27 2012-05-24 Иммуноконъюгат на основе белка, связывающегося с bcma (cd269/tnfrsf17), его медицинское применение и фармацевтическая композиция EA028220B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161490732P 2011-05-27 2011-05-27
US201261647196P 2012-05-15 2012-05-15
PCT/EP2012/059762 WO2012163805A1 (en) 2011-05-27 2012-05-24 Bcma (cd269/tnfrsf17) -binding proteins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391457A1 EA201391457A1 (ru) 2014-04-30
EA028220B1 true EA028220B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=46148885

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391457A EA028220B1 (ru) 2011-05-27 2012-05-24 Иммуноконъюгат на основе белка, связывающегося с bcma (cd269/tnfrsf17), его медицинское применение и фармацевтическая композиция
EA201790330A EA201790330A1 (ru) 2011-05-27 2012-05-24 Белки, связывающиеся с bcma (cd269/tnfrsf17)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790330A EA201790330A1 (ru) 2011-05-27 2012-05-24 Белки, связывающиеся с bcma (cd269/tnfrsf17)

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20140105915A1 (ru)
EP (4) EP3415531B1 (ru)
JP (5) JP6263467B2 (ru)
KR (1) KR101972446B1 (ru)
CN (2) CN103562225B (ru)
AR (1) AR086579A1 (ru)
AU (1) AU2012264890C1 (ru)
BR (1) BR112013028779B8 (ru)
CA (1) CA2833820C (ru)
CL (2) CL2013003373A1 (ru)
CO (1) CO6811809A2 (ru)
CR (1) CR20130624A (ru)
DK (1) DK3415531T3 (ru)
DO (1) DOP2013000280A (ru)
EA (2) EA028220B1 (ru)
ES (1) ES2953190T3 (ru)
FI (2) FI3415531T3 (ru)
FR (1) FR23C1032I1 (ru)
HR (1) HRP20231066T1 (ru)
HU (2) HUE063461T2 (ru)
IL (2) IL228784B (ru)
LT (1) LT3415531T (ru)
MA (1) MA35208B1 (ru)
MX (1) MX351069B (ru)
MY (1) MY177970A (ru)
NL (1) NL301241I2 (ru)
PE (1) PE20141045A1 (ru)
PL (1) PL3415531T3 (ru)
PT (1) PT3415531T (ru)
RS (1) RS64791B1 (ru)
SG (1) SG194176A1 (ru)
SI (1) SI3415531T1 (ru)
TW (2) TWI609883B (ru)
UY (1) UY34101A (ru)
WO (1) WO2012163805A1 (ru)
ZA (1) ZA201308635B (ru)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0013391B8 (pt) 1999-08-17 2021-05-25 Apotech R&D S A uso de polipeptídeos bcma na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença autoimune ou um distúrbio linfoproliferativo de célula b
UA112434C2 (uk) 2011-05-27 2016-09-12 Ґлаксо Ґруп Лімітед Антигензв'язувальний білок, який специфічно зв'язується з всма
DK3415531T3 (da) * 2011-05-27 2023-09-18 Glaxo Group Ltd Bcma (cd269/tnfrsf17)-bindende proteiner
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
CA2869562C (en) 2012-04-11 2023-09-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen
US10189906B2 (en) 2012-11-01 2019-01-29 Max-Delrück-Centrum Für Molekulare Medizin Antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases
TW201425336A (zh) * 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
US9243058B2 (en) 2012-12-07 2016-01-26 Amgen, Inc. BCMA antigen binding proteins
EP2762496A1 (en) * 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Method for the selection of antibodies against BCMA
EP2953972B1 (en) * 2013-02-05 2020-07-08 EngMab Sàrl Method for the selection of antibodies against bcma
EP2762497A1 (en) * 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
US10126301B2 (en) * 2013-02-08 2018-11-13 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and B-cell non-hodgkin lymphoma
AR095374A1 (es) * 2013-03-15 2015-10-14 Amgen Res (Munich) Gmbh Moléculas de unión para bcma y cd3
GB2513405A (en) * 2013-04-26 2014-10-29 Adc Biotechnology Ltd Method of synthesising ADCs using affinity resins
CA2916521C (en) 2013-07-09 2023-03-07 Annexon, Inc. Anti-complement factor c1q antibodies and uses thereof
EP3102681B1 (en) 2014-02-07 2023-10-04 McMaster University Trifunctional t cell-antigen coupler and methods and uses thereof
US10752665B2 (en) 2014-02-27 2020-08-25 Ucl Business Ltd April variants
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
SG11201608415QA (en) 2014-04-30 2016-11-29 Max Delbrück Ct Für Molekulare Medizin In Der Helmholtz Gemeinschaft Humanized antibodies against cd269 (bcma)
BR112016028644B1 (pt) 2014-06-06 2019-12-03 Bluebird Bio Inc Método in vitro ou ex vivo para fabricar células t, composição compreendendo um agente de crioproteção e uma população de células efetoras imunes e usos terapêuticos dadita composição
CN106687483B (zh) 2014-07-21 2020-12-04 诺华股份有限公司 使用人源化抗-bcma嵌合抗原受体治疗癌症
AR101829A1 (es) 2014-07-21 2017-01-18 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno cll-1
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
EP2982692A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
KR20230149327A (ko) 2014-09-17 2023-10-26 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
GB201419185D0 (en) * 2014-10-28 2014-12-10 Adc Biotechnology Ltd Method of synthesising ADCs using affinity resin
CA2966005C (en) 2014-10-31 2021-04-27 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates
EP3023437A1 (en) 2014-11-20 2016-05-25 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
EP3029068A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-08 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases
AU2015360845B2 (en) 2014-12-12 2020-11-26 2Seventy Bio, Inc. BCMA chimeric antigen receptors
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
CN114773476A (zh) * 2015-04-13 2022-07-22 辉瑞公司 治疗性抗体和它们的用途
CN107980046B (zh) * 2015-04-13 2021-12-24 辉瑞公司 靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
CA2992797A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Engmab Sarl Monoclonal antibodies against bcma
EP3331913A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins
CN108474793A (zh) * 2015-10-30 2018-08-31 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 预后方法
WO2017083511A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-bcma polypeptides and proteins
EP3380620A1 (en) 2015-11-23 2018-10-03 Novartis AG Optimized lentiviral transfer vectors and uses thereof
MY197345A (en) 2015-11-25 2023-06-14 Visterra Inc Antibody molecules to april and uses thereof
WO2017093942A1 (en) * 2015-12-01 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2017099712A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Bluebird Bio, Inc. Improved t cell compositions
AU2016382512A1 (en) 2015-12-30 2018-07-12 Novartis Ag Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
ES2898329T3 (es) 2016-01-12 2022-03-07 Oncotracker Inc Métodos mejorados para supervisar el estado inmunitario de un sujeto
WO2017143069A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Seattle Genetics, Inc. Bcma antibodies and use of same to treat cancer and immunological disorders
BR112018067679A2 (pt) 2016-03-04 2019-01-15 Novartis Ag células que expressam múltiplas moléculas do receptor de antígeno quimérico (car) e seu uso
US11549099B2 (en) 2016-03-23 2023-01-10 Novartis Ag Cell secreted minibodies and uses thereof
HUE060645T2 (hu) 2016-04-01 2023-04-28 Kite Pharma Inc Kiméra receptorok és felhasználásuk módszerei
US10603380B2 (en) 2016-04-01 2020-03-31 Kite Pharma, Inc. Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use
CU20180120A7 (es) 2016-04-01 2019-05-03 Kite Pharma Inc Moléculas de unión a bcma
CN109715808A (zh) 2016-04-15 2019-05-03 诺华股份有限公司 用于选择性蛋白质表达的组合物和方法
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
WO2017201488A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Harpoon Therapeutics, Inc. Single domain serum albumin binding protein
KR20190053835A (ko) 2016-06-21 2019-05-20 테네오바이오, 인코포레이티드 Cd3 결합 항체
CA3032581A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Novartis Ag Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule
KR20190046854A (ko) * 2016-09-14 2019-05-07 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Bcma-특이적 피브로넥틴 iii 형 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 및 그의 용도
KR20230035706A (ko) 2016-09-14 2023-03-14 테네오원, 인코포레이티드 Cd3 결합 항체
EP3535295A1 (en) 2016-11-02 2019-09-11 EngMab Sàrl Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
WO2018111340A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Novartis Ag Methods for determining potency and proliferative function of chimeric antigen receptor (car)-t cells
KR20230052309A (ko) 2016-12-21 2023-04-19 테네오바이오, 인코포레이티드 항-bcma 중쇄-단독 항체
AU2018209012A1 (en) * 2017-01-23 2019-09-12 Crage Medical Co., Limited BCMA-targeting antibody and use thereof
WO2018140725A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Novartis Ag Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy
EP3577134A1 (en) 2017-01-31 2019-12-11 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities
CN117357638A (zh) 2017-02-17 2024-01-09 弗雷德哈钦森癌症中心 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法
US11535668B2 (en) 2017-02-28 2022-12-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
JP7115758B2 (ja) 2017-02-28 2022-08-09 アッフィメッド・ゲー・エム・ベー・ハー Ｃｄ１６ａ指向性ｎｋ細胞エンゲージメント用タンデムダイアボディ
EP3589647A1 (en) 2017-02-28 2020-01-08 Novartis AG Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy
CN108624549B (zh) * 2017-03-23 2020-11-20 上海奥浦迈生物科技有限公司 一种cho dg44培养基及其应用
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US11166985B2 (en) 2017-05-12 2021-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology
CN113896792A (zh) 2017-05-12 2022-01-07 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
KR20200005596A (ko) 2017-05-12 2020-01-15 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 세포를 엔지니어링하기 위한 물질 및 방법, 및 면역-종양학에서의 그의 용도
US11635435B2 (en) 2017-06-13 2023-04-25 Oncotracker, Inc. Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
AU2018283039A1 (en) 2017-06-14 2019-11-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. B-cell maturation antigen (BCMA)-directed nanoparticles
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
SG11201912774RA (en) 2017-06-20 2020-01-30 Teneobio Inc Anti-bcma heavy chain-only antibodies
CN117567624A (zh) 2017-06-20 2024-02-20 特纳奥尼股份有限公司 仅有重链的抗bcma抗体
SG11202000499RA (en) * 2017-08-01 2020-02-27 Medimmune Llc Bcma monoclonal antibody-drug conjugate
CN111094353A (zh) 2017-09-14 2020-05-01 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于癌症的组合治疗
JP2020533382A (ja) * 2017-09-14 2020-11-19 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌の組合せ治療
CA3075716A1 (en) * 2017-09-14 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
BR112020006248A8 (pt) * 2017-09-29 2023-03-21 Mogam Inst Biomedical Res Anticorpo anti-bcma com alta afinidade para bcma, polinucleotídeo, vetor de expressão, célula hospedeira, método para produção do dito anticorpo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do anticorpo para prevenção ou tratamento de câncer
CA3078637A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Mcmaster University T cell-antigen coupler with y182t mutation and methods and uses thereof
MX2020003915A (es) 2017-10-13 2020-10-08 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas trispecificas y metodos de uso.
MX2020003856A (es) 2017-10-13 2020-08-13 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union a antigenos de maduracion de celulas b.
WO2019079569A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Novartis Ag COMPOSITIONS AND METHODS FOR SELECTIVE DEGRADATION OF A PROTEIN
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
US20210179709A1 (en) 2017-10-31 2021-06-17 Novartis Ag Anti-car compositions and methods
SG11202003866QA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma)
MA49911A (fr) 2017-11-01 2020-06-24 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
GB201720426D0 (en) * 2017-12-07 2018-01-24 Hummingbird Bioscience Pte Ltd CD47 and BCMA antigen-binding molecules
US20220298254A1 (en) 2017-11-01 2022-09-22 Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. Cd47 antigen-binding molecules
CA3088095A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, cd19-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapies
JP2021509009A (ja) 2017-11-30 2021-03-18 ノバルティス アーゲー Ｂｃｍａターゲティングキメラ抗原受容体及びその使用
WO2019133799A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 University Of Florida Research Foundation Monoclonal antibodies targeting microtubule-binding domain of tau protein
CN112218651A (zh) 2018-01-08 2021-01-12 诺华公司 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna
WO2019152660A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
TWI800854B (zh) 2018-02-01 2023-05-01 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 全人源的抗ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）單鏈抗體及其應用
JP6968389B2 (ja) * 2018-02-01 2021-11-17 南京馴鹿医療技術有限公司 Ｂｃｍａに結合するキメラ抗原受容体（ｃａｒ）及びその応用
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
AU2019247229A1 (en) * 2018-04-05 2020-10-15 Novartis Ag Trispecific binding molecules against cancers and uses thereof
CN110372796B (zh) * 2018-04-12 2023-05-02 上海赛比曼生物科技有限公司 靶向bcma的嵌合抗原受体及其制法和应用
WO2019198051A2 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Affimed Gmbh Nk cell engaging antibody fusion constructs
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
EP3790629A1 (en) 2018-05-11 2021-03-17 CRISPR Therapeutics AG Methods and compositions for treating cancer
WO2019227003A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Novartis Ag Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies
CR20200571A (es) 2018-06-01 2021-01-18 Novartis Ag Moléculas de únion contra bcma y usos de las mismas
WO2019237035A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intellia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immunooncology
BR112020025048A2 (pt) 2018-06-13 2021-04-06 Novartis Ag Receptores de antígeno quimérico de bcma e usos dos mesmos
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
US11110123B2 (en) 2018-07-17 2021-09-07 Triumvira Immunologics Usa, Inc. T cell-antigen coupler with various construct optimizations
EP3823664A1 (en) 2018-07-19 2021-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific anti-bcma x anti-cd3 antibodies and uses thereof
SG11202101825QA (en) 2018-08-31 2021-03-30 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3844265A2 (en) 2018-08-31 2021-07-07 Novartis AG Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
CA3114038A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
US20210332145A1 (en) * 2018-10-09 2021-10-28 Single Cell Technology, Inc. Anti-bcma antibodies
CN112955748A (zh) 2018-10-31 2021-06-11 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 治疗癌症的方法
BR112021008486A2 (pt) * 2018-11-01 2021-10-26 Shandong New Time Pharmaceutical Co., Ltd Anticorpo biespecífico e seu uso
WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
JP2022523100A (ja) * 2019-02-01 2022-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ベランタマブマフォドチンおよび抗ｏｘ４０抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20220152150A1 (en) 2019-02-25 2022-05-19 Novartis Ag Mesoporous silica particles compositions for viral delivery
WO2020191316A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Novartis Ag Car-t cell therapies with enhanced efficacy
US20220168389A1 (en) 2019-04-12 2022-06-02 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
US20220251152A1 (en) 2019-04-24 2022-08-11 Novartis Ag Compositions and methods for selective protein degradation
MX2021013359A (es) 2019-04-30 2022-01-31 Crispr Therapeutics Ag Terapia de celulas alogénicas de neoplasias malignas de células b usando células t modificadas genéticamente dirigidas a cd19.
JP2022533400A (ja) 2019-05-20 2022-07-22 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
US20220211861A1 (en) * 2019-05-22 2022-07-07 The Board of Trustees of the Leland Staford Junior University Drug conjugates and methods of using same
KR20220016188A (ko) * 2019-05-31 2022-02-08 메디뮨 엘엘씨 병용 요법
UY38748A (es) 2019-06-14 2021-01-29 Teneobio Inc Anticuerpos multiespecíficos de cadena pesada que se unen a cd22 y cd3
CN112585168B (zh) 2019-07-30 2022-04-15 上海翰森生物医药科技有限公司 抗bcma抗体、其抗原结合片段及其医药用途
EP4010372A2 (en) * 2019-08-06 2022-06-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biopharmacuetical compositions and related methods
CN112409482B (zh) * 2019-08-20 2022-08-26 杭州尚健生物技术有限公司 Bcma抗体
CN112646032A (zh) 2019-10-10 2021-04-13 苏州亲为药业有限公司 靶向bcma的具有人猴交叉的人源化单克隆抗体
KR20220105664A (ko) 2019-11-26 2022-07-27 노파르티스 아게 Bcma 및 cd19에 결합하는 키메라 항원 수용체 및 이의 용도
AU2020390288A1 (en) * 2019-11-26 2022-05-26 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co., Ltd. Antibodies to CD3 and BCMA, and bispecific binding proteins made therefrom
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP4085076A4 (en) * 2020-01-03 2024-01-24 Biosion Inc ANTIBODIES BINDING TO BCMA AND THEIR USES
TW202128769A (zh) * 2020-01-03 2021-08-01 大陸商信立泰（成都）生物技術有限公司 結合bcma的抗體及其用途
CN111234020B (zh) * 2020-01-23 2020-10-23 和铂医药(苏州)有限公司 一种bcma结合蛋白及其制备方法和应用
US20230067202A1 (en) 2020-01-28 2023-03-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
CN113248611A (zh) * 2020-02-13 2021-08-13 湖南华康恒健生物技术有限公司 抗bcma抗体、其药物组合物及应用
CN115175695A (zh) 2020-02-27 2022-10-11 诺华股份有限公司 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法
MX2022010685A (es) 2020-02-27 2022-09-23 Novartis Ag Metodos de produccion de celulas que expresan receptores de antigeno quimericos.
WO2021228783A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for treating multiple myeloma
CA3185455A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Novartis Ag Zbtb32 inhibitors and uses thereof
CN115850484A (zh) * 2020-06-18 2023-03-28 重庆精准生物技术有限公司 一种靶向cd70的单链抗体及其应用
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
KR20230058427A (ko) 2020-08-21 2023-05-03 노파르티스 아게 Car 발현 세포의 생체내 생성을 위한 조성물 및 방법
EP4237451A1 (en) 2020-11-02 2023-09-06 Hummingbird Bioscience Pte. Ltd. Bcma/taci antigen-binding molecules
KR20230143605A (ko) 2020-11-24 2023-10-12 노파르티스 아게 Bcl-xl 억제제 항체-약물 접합체 및 그의 사용 방법
US11965022B2 (en) 2020-12-31 2024-04-23 Sana Biotechnology, Inc. Methods and compositions for modulating CAR-T activity
TW202246351A (zh) * 2021-02-08 2022-12-01 美商恩格姆生物製藥公司 Htra1結合劑及其使用方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
WO2022229853A1 (en) 2021-04-27 2022-11-03 Novartis Ag Viral vector production system
EP4340851A1 (en) 2021-05-19 2024-03-27 Sana Biotechnology, Inc. Hypoimmunogenic rhd negative primary t cells
AU2022283291A1 (en) 2021-05-27 2023-11-02 Sana Biotechnology, Inc. Hypoimmunogenic cells comprising engineered hla-e or hla-g
CA3220227A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Matthew Bruce Combination therapies for treating cancer
CN115521381A (zh) 2021-06-24 2022-12-27 益科思特(北京)医药科技发展有限公司 结合bcma和cd3的双特异性抗体及其制备方法与应用
US11453723B1 (en) 2021-06-25 2022-09-27 Mcmaster University BCMA T cell-antigen couplers and uses thereof
CA3225985A1 (en) 2021-07-01 2023-01-05 Indapta Therapeutics, Inc. Engineered natural killer (nk) cells and related methods
WO2023287827A2 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Sana Biotechnology, Inc. Altered expression of y chromosome-linked antigens in hypoimmunogenic cells
CN117794954A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 生物药物组合物和稳定同位素标记肽图谱方法
TW202321457A (zh) 2021-08-04 2023-06-01 美商薩那生物科技公司 靶向ｃｄ４之病毒載體之用途
CA3227613A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 William Dowdle Inducible systems for altering gene expression in hypoimmunogenic cells
AU2022330406A1 (en) 2021-08-20 2024-03-07 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor–expressing cells
WO2023057893A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapies for treating cancer
WO2023069790A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Sana Biotechnology, Inc. Methods of engineering allogeneic t cells with a transgene in a tcr locus and associated compositions and methods
WO2023081754A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Developing inducible cluster chimeric antigen receptor (ccar) constructs
WO2023104138A1 (zh) * 2021-12-09 2023-06-15 江苏先声药业有限公司 Bcma抗体及其应用
TW202342757A (zh) 2021-12-17 2023-11-01 美商薩那生物科技公司 經修飾副黏液病毒科附著醣蛋白
WO2023115039A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Sana Biotechnology, Inc. Modified paramyxoviridae fusion glycoproteins
WO2023122337A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Sana Biotechnology, Inc. Chimeric antigen receptor (car) t cells for treating autoimmune disease and associated methods
WO2023133595A2 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Sana Biotechnology, Inc. Methods of ex vivo dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses
WO2023144702A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy for cancer
WO2023150518A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Sana Biotechnology, Inc. Cd3-targeted lentiviral vectors and uses thereof
WO2023150647A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Sana Biotechnology, Inc. Methods of repeat dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses
WO2023158836A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Sana Biotechnology, Inc. Engineered cd47 proteins and uses thereof
WO2023178357A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof
WO2023193015A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Sana Biotechnology, Inc. Cytokine receptor agonist and viral vector combination therapies
WO2023215725A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods for cellular immunotherapy
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023232911A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Oncopeptides Innovation 1 Ab Novel polypeptides
WO2024007020A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Indapta Therapeutics, Inc. Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods
WO2024026377A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Sana Biotechnology, Inc. Methods of transduction using a viral vector and inhibitors of antiviral restriction factors
WO2024064838A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sana Biotechnology, Inc. Lipid particles comprising variant paramyxovirus attachment glycoproteins and uses thereof
WO2024081820A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Sana Biotechnology, Inc. Viral particles targeting hematopoietic stem cells
WO2024089639A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Novartis Ag Lentiviral formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010104949A2 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Biogen Idec Ma Inc. Anti-bcma antibodies
WO2011108008A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Transgene Biotek Ltd. Antibody for targeted induction of apoptosis, cdc and adcc mediated killing of cancer cells, tbl-cln1
WO2012066058A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
JPS57106673A (en) 1980-12-24 1982-07-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US4880935A (en) 1986-07-11 1989-11-14 Icrf (Patents) Limited Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
IL89220A (en) 1988-02-11 1994-02-27 Bristol Myers Squibb Co Immunoconjugates of anthracycline, their production and pharmaceutical preparations containing them
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
ES2195036T3 (es) 1995-12-22 2003-12-01 Bristol Myers Squibb Co Conectores de hidrazona ramificados.
DE19742706B4 (de) 1997-09-26 2013-07-25 Pieris Proteolab Ag Lipocalinmuteine
GB9809839D0 (en) 1998-05-09 1998-07-08 Glaxo Group Ltd Antibody
IL127127A0 (en) 1998-11-18 1999-09-22 Peptor Ltd Small functional units of antibody heavy chain variable regions
US7115396B2 (en) 1998-12-10 2006-10-03 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
US6818418B1 (en) 1998-12-10 2004-11-16 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
EP2264166B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
CN101371923B (zh) * 1999-08-17 2013-04-17 比奥根艾迪克Ma公司 Baff受体(bcma),一种免疫调节剂
BRPI0013391B8 (pt) * 1999-08-17 2021-05-25 Apotech R&D S A uso de polipeptídeos bcma na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença autoimune ou um distúrbio linfoproliferativo de célula b
US7504256B1 (en) 1999-10-19 2009-03-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing polypeptide
US6573074B2 (en) 2000-04-12 2003-06-03 Smithkline Beecham Plc Methods for ansamitocin production
US7417130B2 (en) 2000-09-08 2008-08-26 University Of Zurich Collection of repeat proteins comprising repeat modules
AR030612A1 (es) 2000-09-12 2003-08-27 Smithkline Beecham Corp Procedimiento e intermedios
US6374470B1 (en) 2000-10-06 2002-04-23 Milliken & Company Face plate for spun-like textured yarn
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
AU2002220265A1 (en) * 2000-11-03 2002-05-15 University Of Vermont And State Agricultural College Compositions for inhibiting grb7
CA2438682A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both bcma and taci
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US7256257B2 (en) 2001-04-30 2007-08-14 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
WO2003011878A2 (en) 2001-08-03 2003-02-13 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
ES2337986T3 (es) 2001-08-10 2010-05-03 Aberdeen University Dominios de union de antigenos de peces.
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
AU2003221256A1 (en) 2002-02-21 2003-09-09 Biogen Idec Ma Inc. Use of bcma as an immunoregulatory agent
EP1545613B9 (en) 2002-07-31 2012-01-25 Seattle Genetics, Inc. Auristatin conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
EP1391213A1 (en) 2002-08-21 2004-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
WO2005003156A1 (en) 2003-07-04 2005-01-13 Affibody Ab Polypeptides having binding affinity for her2
AU2003275958A1 (en) 2003-08-25 2005-03-10 Pieris Proteolab Ag Muteins of tear lipocalin
SG195524A1 (en) 2003-11-06 2013-12-30 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
EP1711196A4 (en) 2003-12-05 2011-09-14 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF TYPE-2 VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTORS
US20070249530A1 (en) * 2004-01-29 2007-10-25 Genentech, Inc. Bcma Polypeptides and Uses Thereof
EP1776385A1 (en) 2004-07-21 2007-04-25 Glycofi, Inc. Immunoglobulins comprising predominantly a glcnac2man3glcnac2 glycoform
EP1836224A1 (en) * 2004-12-23 2007-09-26 Laboratoires Serono S.A. Bcma polypeptides and uses thereof
WO2007011041A1 (ja) 2005-07-22 2007-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 遺伝子組換え抗体組成物
US7923538B2 (en) 2005-07-22 2011-04-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Recombinant antibody composition
MY150643A (en) * 2006-06-22 2014-02-14 Genentech Inc Methods and compositions for targeting hepsin
EA017733B1 (ru) * 2006-08-28 2013-02-28 Арес Трейдинг С.А. СПОСОБ ОЧИСТКИ Fc-СЛИТЫХ БЕЛКОВ
EP1958957A1 (en) 2007-02-16 2008-08-20 NascaCell Technologies AG Polypeptide comprising a knottin protein moiety
AU2009204974A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Afucosylated antibodies against CCR5 and their use
DK3415531T3 (da) 2011-05-27 2023-09-18 Glaxo Group Ltd Bcma (cd269/tnfrsf17)-bindende proteiner
UA112434C2 (uk) * 2011-05-27 2016-09-12 Ґлаксо Ґруп Лімітед Антигензв'язувальний білок, який специфічно зв'язується з всма

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010104949A2 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Biogen Idec Ma Inc. Anti-bcma antibodies
WO2011108008A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Transgene Biotek Ltd. Antibody for targeted induction of apoptosis, cdc and adcc mediated killing of cancer cells, tbl-cln1
WO2012066058A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RYAN MAUREEN C, ET AL: "Antibody targeting of B-cell maturation antigen on malignant plasma cells.", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 6, no. 11, 1 November 2007 (2007-11-01), US, pages 3009 - 3018, XP002581270, ISSN: 1535-7163 *
YAMANE-OHNUKI N. ET AL.: "Establishment of FUT8 knockout chinese hanster ovary cells: an ideal host cell line for producing completely defucosylated antibodies with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity", BIOTECHNOLOGY AND BIOENGINEERING, WILEY ETC., vol. 87, no. 5, 6 August 2004 (2004-08-06), pages 614 - 622, XP002983758, ISSN: 0006-3592, DOI: 10.1002/bit.20151 *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2016002585A1 (es) 2017-05-19
MX2013013942A (es) 2014-05-21
MY177970A (en) 2020-09-28
CN106279418A (zh) 2017-01-04
HUE063461T2 (hu) 2024-01-28
NZ616433A (en) 2016-04-29
JP7475515B2 (ja) 2024-04-26
IL255253A0 (en) 2017-12-31
AU2012264890A1 (en) 2013-05-09
TWI609883B (zh) 2018-01-01
FI3415531T3 (fi) 2023-09-07
WO2012163805A1 (en) 2012-12-06
CN103562225B (zh) 2016-09-28
SI3415531T1 (sl) 2023-12-29
JP2014520088A (ja) 2014-08-21
EP3693394A1 (en) 2020-08-12
EA201790330A1 (ru) 2018-02-28
TWI644924B (zh) 2018-12-21
SG194176A1 (en) 2013-12-30
EP3415531B1 (en) 2023-09-06
UY34101A (es) 2013-01-03
NL301241I1 (ru) 2023-09-13
FIC20230029I1 (fi) 2023-09-07
DOP2013000280A (es) 2014-04-30
JP2022033797A (ja) 2022-03-02
EP2714737A1 (en) 2014-04-09
NL301241I2 (nl) 2023-10-26
JP2018087190A (ja) 2018-06-07
AR086579A1 (es) 2014-01-08
ZA201308635B (en) 2021-05-26
CO6811809A2 (es) 2013-12-16
LT3415531T (lt) 2023-09-25
BR112013028779A2 (pt) 2017-08-01
US20140105915A1 (en) 2014-04-17
RS64791B1 (sr) 2023-11-30
EP4338754A2 (en) 2024-03-20
MX351069B (es) 2017-09-29
AU2012264890C1 (en) 2016-03-10
JP7018910B2 (ja) 2022-02-14
CA2833820C (en) 2019-10-29
JP6263467B2 (ja) 2018-01-17
CR20130624A (es) 2014-02-04
HUS2300027I1 (hu) 2023-12-28
HRP20231066T1 (hr) 2023-10-27
JP7260621B2 (ja) 2023-04-18
EA201391457A1 (ru) 2014-04-30
JP2023085488A (ja) 2023-06-20
CA2833820A1 (en) 2012-12-06
CL2013003373A1 (es) 2014-07-25
KR20140036272A (ko) 2014-03-25
IL228784A0 (en) 2013-12-31
TW201311722A (zh) 2013-03-16
PT3415531T (pt) 2023-09-12
MA35208B1 (fr) 2014-06-02
AU2012264890B2 (en) 2015-10-15
PE20141045A1 (es) 2014-09-10
CN103562225A (zh) 2014-02-05
BR112013028779B1 (pt) 2021-01-05
BR112013028779B8 (pt) 2021-04-20
ES2953190T3 (es) 2023-11-08
KR101972446B1 (ko) 2019-04-25
EP3415531A1 (en) 2018-12-19
TW201811831A (zh) 2018-04-01
JP2019147816A (ja) 2019-09-05
PL3415531T3 (pl) 2024-02-26
FR23C1032I1 (fr) 2023-10-13
IL228784B (en) 2018-03-29
DK3415531T3 (da) 2023-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028220B1 (ru) Иммуноконъюгат на основе белка, связывающегося с bcma (cd269/tnfrsf17), его медицинское применение и фармацевтическая композиция
US20230137032A1 (en) Antigen binding proteins
RU2722381C2 (ru) Терапевтические антитела и их применения
BR112014010383B1 (pt) Anticorpo humanizado, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, imunoconjugado e composição farmacêutica
JP2017535246A (ja) 新規の抗ｍｆｉ２抗体および使用方法
US11554177B2 (en) Antibody-drug conjugates targeting human Claudin 18.2
TW202309088A (zh) 新的穩定抗ｖｉｓｔａ抗體
JP2024519415A (ja) 新しい安定な抗ｖｉｓｔａ抗体
NZ616433B2 (en) Bcma (cd269/tnfrsf17) -binding proteins

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM