KR20200005596A - 세포를 엔지니어링하기 위한 물질 및 방법, 및 면역-종양학에서의 그의 용도 - Google Patents

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gene
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조나단 알렉산더 테렛
데메트리오스 칼라이치디스
로렌스 클라인
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크리스퍼 테라퓨틱스 아게
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Abstract

세포 표면 상에 키메라 항원 수용체(CAR) 구축물을 발현하도록 엔지니어링된 게놈-편집된 세포를 생성하기 위한 물질 및 방법, 및 세포에서 하나 이상의 면역-종양학 관련 유전자의 발현, 기능 또는 활성을 조절하기 위한 게놈 편집을 위한 물질 및 방법, 및 게놈-편집된 엔지니어링된 세포를 사용하여 환자를 치료하기 위한 물질 및 방법.

Description

세포를 엔지니어링하기 위한 물질 및 방법, 및 면역-종양학에서의 그의 용도
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2017년 5월 12일자 출원된 미국 가출원 제62/505,649호, 2017년 5월 19일자 출원된 미국 가출원 제62/508,862호, 2017년 7월 28일자 출원된 미국 가출원 제62/538,138호, 2017년 10월 2일자 출원된 미국 가출원 제62/567,012호, 2017년 10월 2일자 출원된 미국 가출원 제62/567,008호, 2017년 11월 9일자 출원된 미국 가출원 제62/583,793호, 2018년 3월 6일자 출원된 미국 가출원 제62/639,332호, 2018년 3월 26일자 출원된 미국 가출원 제62/648,138호 및 2018년 4월 10일자 출원된 미국 가출원 제62/655,510호의 이익을 주장하며, 이의 각각은 본원에 그의 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
일부 양태에서, 본 출원은 세포 표면 상에 키메라 항원 수용체(CAR) 구축물을 발현하도록 엔지니어링된 게놈-편집된 세포를 생성하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 출원은 세포 내의 하나 이상의 면역-종양학 관련 유전자의 발현, 기능 또는 활성을 조절하기 위한 게놈 편집을 위한 물질 및 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 출원은 생체 외 및 생체 내 둘 모두에서 게놈-편집된 엔지니어링된 세포를 사용하여 환자를 치료하기 위한 물질 및 방법을 제공한다.
서열 목록의 참조에 의한 포함
본 출원은 컴퓨터 판독 가능한 형태(파일명: C154270000WO00-SEQ-HJD; 1.19 MB - ASCII 텍스트 파일; 2018년 5월 11일자 생성)의 서열 목록을 포함하며, 이는 그의 전체가 본원에 참조로 포함되며, 본 개시내용의 일부를 형성한다.
게놈 엔지니어링(engineering)은 살아 있는 유기체의 유전 정보(게놈)의 표적화된, 특이적인 변형을 위한 전략 및 기법을 지칭한다. 게놈 엔지니어링은 특히 인간 건강의 영역에서, 예를 들어, 유해한 돌연변이를 보유하는 유전자를 교정하거나, 유전자의 기능을 탐색하기 위한 매우 다양한 가능한 응용 때문에, 활발한 연구 분야이다. 트랜스유전자(transgene)를 살아 있는 세포 내로 삽입하기 위해 개발된 초기 기술은 종종 게놈 내로의 새로운 서열의 삽입 위치의 무작위적 성질에 의해 제한되었다. 게놈 내로의 무작위적 삽입은 이웃 유전자의 정상적인 조절의 붕괴를 야기하여, 의도되지 않은 심각한 효과를 유발할 수 있다. 또한, 무작위적 통합 기술은 서열이 2개의 상이한 세포 내에서 동일한 위치에 삽입될 것이라는 보장이 없기 때문에, 재현성을 거의 제공하지 않는다. 일반적인 게놈 엔지니어링 전략, 예컨대 ZFN, TALEN, HE 및 MegaTAL은 DNA의 특정 영역이 변형되게 함으로써, 이전의 기술에 비하여 교정 또는 삽입의 정밀성을 증가시킨다. 이들 플랫폼은 더 큰 재현성 정도를 제공하지만, 한계가 여전히 남아 있다.
유전 장애를 해결하기 위한 전세계적인 연구자 및 의료 전문가의 노력에도 불구하고, 그리고 이전의 게놈 엔지니어링 접근법의 장래성에도 불구하고, 재생 의료 및/또는 면역-종양학 관련 적응증을 포함하는 세포 요법 치료를 지원하는 안전하고 효율적인 범용 공여자 세포를 개발할 필요성을 오랫동안 계속 느끼고 있다.
일부 실시형태에서, 특정 악성종양의 치료를 위해 사용되는 세포, 방법 및 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 약제학적 조성물)이 본원에 제공된다. 본 개시내용의 유전자 편집 기술은 일부 양태에서, CD19, CD70 또는 BCMA 항원을 발현하는 종양 세포를 표적화하는 면역 세포 요법을 엔지니어링하기 위해 사용된다. 놀랍게도, 본 개시내용의 방법에 따라 엔지니어링된 면역 세포 요법은 생체 내에서 미처리 대조군에 비하여 종양 부피를 일부 실시형태에서, 적어도 80% 감소시킬 수 있다. 본원에 제공되는 바와 같은 동물 모델로부터의 데이터는 일부 실시형태에서, 엔지니어링된 면역 세포 요법이 생체 내 투여 후 단지 30일에 검출 가능한 종양 세포의 존재를 제거하고, 단일의 용량의 세포 요법 이후에 이들 동물 모델에서의 효과가 적어도 66일 동안 지속되는 것을 입증한다. 또한, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 엔지니어링된 면역 세포 요법은 미처리 대조군에 비하여 대상체의 생존율을 적어도 50% 증가시킬 수 있다.
추가로, 이들 세포는 숙주대이식편 질환 및 이식편대숙주 질환 둘 모두를 차단하도록 엔지니어링되며, 이는 그들을 동종이계 세포 이식 치료제로서 사용하기에 적합하게 한다.
더욱이, 본원에 제공되는 유전자 구축물 및 방법은 일부 실시형태에서, 세포 집단이 생체 내의 투여 이전에 정제 또는 농축을 필요로 하지 않도록 충분히 높은 유전자 변형 효율을 갖는 면역 세포 집단을 엔지니어링하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 예시적인 엔지니어링된 세포 집단의 면역 세포의 적어도 80%는 T 세포 수용체 알파 불변 유전자 및 β2 마이크로글로불린 유전자 둘 모두의 표면 발현이 결여되어 있으며, 면역 세포의 적어도 50%는 또한 (예를 들어, CD19, CD70 또는 BCMA를 표적화하는) 관심있는 특정 키메라 항원 수용체를 발현한다.
따라서, 일부 양태에서, (i) 항-CD19 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산의 삽입에 의해 붕괴된 T 세포 수용체 알파 쇄 불변 영역(TRAC) 유전자 및 붕괴된 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자를 포함하는 엔지니어링된 T 세포를 포함하는 세포의 집단이 본원에 제공되며, 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%는 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않고, 검출 가능한 수준의 B2M 표면 단백질을 발현하지 않고/않거나 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%는 검출 가능한 수준의 CAR을 발현한다.
다른 양태는 (i) 항-CD70 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하는 CAR을 인코딩하는 핵산의 삽입에 의해 붕괴된 TRAC 유전자 및 붕괴된 B2M 유전자를 포함하는 엔지니어링된 T 세포를 포함하는 세포의 집단을 제공하며, 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%는 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않고, 검출 가능한 수준의 B2M 표면 단백질을 발현하지 않고/않거나 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%는 검출 가능한 수준의 CAR을 발현한다.
또 다른 양태는 (i) 항-BCMA 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하는 CAR을 인코딩하는 핵산의 삽입에 의해 붕괴된 TRAC 유전자 및 붕괴된 B2M 유전자를 포함하는 엔지니어링된 T 세포를 포함하는 세포의 집단을 제공하며, 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%는 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않고, 검출 가능한 수준의 B2M 표면 단백질을 발현하지 않고/않거나 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%는 검출 가능한 수준의 CAR을 발현한다.
본 개시내용의 일부 양태는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) RNA-가이드된 뉴클레아제, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA, 및 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형을 포함하는 벡터를 T 세포를 포함하는 조성물로 운반하는 단계로서, 상기 CAR이 (i) 항-CD19 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하며, 상기 CAR을 인코딩하는 핵산은 TRAC 유전자좌에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹된 단계 및 (b) 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포를 생성하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 다른 양태는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) RNA-가이드된 뉴클레아제, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA, 및 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형을 포함하는 벡터를 T 세포를 포함하는 조성물로 운반하는 단계로서, 상기 CAR이 (i) 항-CD70 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하며, 상기 CAR을 인코딩하는 핵산은 TRAC 유전자좌에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹된 단계 및 (b) 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포를 생성하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) RNA-가이드된 뉴클레아제, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA, 및 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형을 포함하는 벡터를 T 세포를 포함하는 조성물로 운반하는 단계로서, 상기 CAR이 (i) 항-BCMA 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하며, 상기 CAR을 인코딩하는 핵산은 TRAC 유전자좌에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹된 단계 및 (b) 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포를 생성하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포는 비정제 및/또는 비농축된다. 일부 실시형태에서, 세포의 집단은 비정제 및/또는 비농축된다.
일부 실시형태에서, 항-CD19 항체 단편은 항-CD19 scFv 항체 단편이다. 일부 실시형태에서, 항-CD70 항체 단편은 항-CD70 scFv 항체 단편이다. 일부 실시형태에서, 항-BCMA 항체 단편은 항-BCMA scFv 항체 단편이다.
일부 실시형태에서, 항체 단편(예를 들어, scFv 단편)은 인간화된다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-CD19 항체 단편은 SEQ ID NO: 1333의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 인간화된 항-CD19 항체 단편은 SEQ ID NO: 1334의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-CD19 항체 단편은 SEQ ID NO: 1595의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-CD19 항체 단편은 SEQ ID NO: 1596의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-CD70 항체 단편은 SEQ ID NO: 1475 또는 1476의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 인간화된 항-CD70 항체 단편은 SEQ ID NO: 1499 또는 1500의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-CD70 항체 단편은 SEQ ID NO: 1592의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-CD70 항체 단편은 SEQ ID NO: 1593의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-BCMA 항체 단편은 SEQ ID NO: 1479 또는 1485의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고, 인간화된 항-BCMA 항체 단편은 SEQ ID NO: 1503 또는 1509의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-BCMA 항체 단편은 SEQ ID NO: 1589 또는 1524의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항-BCMA 항체 단편은 SEQ ID NO: 1590 또는 1526의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR의 엑토도메인은 신호 펩티드, 선택적으로 CD8 신호 펩티드를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 항-CD19 항체 단편과 CD8 막횡단 도메인 사이에 위치한 힌지 도메인, 선택적으로 CD8 힌지 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 N-말단에서 C-말단으로 하기의 구조적 배열을 포함한다: 항-CD19 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, CD8 힌지 도메인, CD8 막횡단 도메인, 및 CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인.
일부 실시형태에서, CAR(항-CD19 CAR)은 SEQ ID NO: 1316의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 CAR은 SEQ ID NO: 1338의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR(항-CD70 CAR)은 SEQ ID NO: 1423, 1424, 또는 1275의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 CAR은 SEQ ID NO: 1449, 1450, 또는 1276의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR(항-BCMA CAR)은 SEQ ID NO: 1427, 1428, 1434, 또는 1435의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 CAR은 SEQ ID NO: 1453, 1454, 1460, 또는 1461의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%(예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%)는 검출 가능한 수준의 TCR 및/또는 B2M 표면 단백질을 발현하지 않는다.
일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%)는 검출 가능한 수준의 CAR을 발현한다.
일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%)는 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하며, 검출 가능한(예를 들어, 유세포분석법에 의해 검출 가능한) 수준의 TCR 표면 단백질 또는 B2M 표면 단백질을 발현하지 않는다.
일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포와 CD19+ B 세포의 공배양은 CD19+ B 세포의 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%)의 용해를 야기한다. 일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포와 CD70+ B 세포의 공배양은 CD70+ B 세포의 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%)의 용해를 야기한다. 일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포와 BCMA+ B 세포의 공배양은 BCMA+ B 세포의 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%)의 용해를 야기한다.
일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포는 CD19+ 세포의 존재 하에 인터페론 감마를 생성한다. 일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포는 CD70+ 세포의 존재 하에 인터페론 감마를 생성한다. 일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포는 BCMA+ 세포의 존재 하에 인터페론 감마를 생성한다.
일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포는 사이토카인 자극, 성장 인자 자극 또는 항원 자극의 부재 하에 증식하지 않는다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 붕괴된 세포 예정사 단백질 1(PD1) 유전자를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%(예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%)는 검출 가능한 수준의 PD1 표면 단백질을 발현하지 않는다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 붕괴된 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(CTLA-4) 유전자를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%(예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%)는 검출 가능한 수준의 CTLA-4 표면 단백질을 발현하지 않는다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA 및 Cas9 단백질(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스(S. pyogenes) Cas9 단백질)을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 83 내지 158 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 7 내지 82 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화한다. 일부 실시형태에서, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 458 내지 506 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 409 내지 457 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화한다. 일부 실시형태에서, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 152의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열을 표적화한다. 일부 실시형태에서, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 466의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 417의 뉴클레오티드 서열을 표적화한다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, PD1 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 1083 내지 1274 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 891 내지 1082 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화한다. 일부 실시형태에서, PD1 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 1086의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, PD1 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 894의 뉴클레오티드 서열을 표적화한다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 1289 내지 1298 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 1278 내지 1287 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화한다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 1292의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA는 SEQ ID NO: 1281의 뉴클레오티드 서열을 표적화한다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단의 엔지니어링된 T 세포는 비변형된 T 세포에 비하여 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열의 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 붕괴된 B2M 유전자는 적어도 하나의 뉴클레오티드 염기쌍의 삽입 및/또는 적어도 하나의 뉴클레오티드 염기쌍의 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 엔지니어링된 T 세포의 붕괴된 B2M 유전자는 SEQ ID NO: 1560; SEQ ID NO: 1561; SEQ ID NO: 1562; SEQ ID NO: 1563; SEQ ID NO: 1564; 및 SEQ ID NO: 1565로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포의 적어도 16%는 SEQ ID NO: 1560의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하며; 세포의 적어도 6%는 SEQ ID NO: 1561의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하며; 세포의 적어도 4%는 SEQ ID NO: 1562의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하며; 세포의 적어도 2%는 SEQ ID NO: 1563의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하며; 세포의 적어도 2%는 SEQ ID NO: 1564의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하며; 세포의 적어도 2%는 SEQ ID NO: 1565의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 벡터는 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터이다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 AAV 혈청형 6(AAV6) 벡터이다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 SEQ ID NO: 1354 내지 1357 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 SEQ ID NO: 1354의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 SEQ ID NO: 1358 내지 1360 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 SEQ ID NO: 1360의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 SEQ ID NO: 1365, 1366, 1372, 또는 1373 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 SEQ ID NO: 1366 또는 1373의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 공여자 주형은 청구범위 1390 내지 1393 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형은 SEQ ID NO: 1390의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형은 SEQ ID NO: 1394 내지 1396 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형은 SEQ ID NO: 1396의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형은 SEQ ID NO: 1401, 1402, 1408, 또는 1409 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형은 SEQ ID NO: 1402 또는 1409의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 명세서에 기술된 본 발명이 이러한 과제의 해결 수단에 요약된 예에 제한되지 않는 것이 이해된다. 다양한 다른 양태가 본원에 기술되며, 예시된다.
세포 표면 상에 키메라 항원 수용체(CAR) 구출물을 발현하도록 엔지니어링된 게놈-편집된 세포를 생성하기 위한 물질 및 방법의 다양한 양태, 및 본 명세서에 개시되고 기술된 게놈-편집된 엔지니어링된 세포를 사용하는 환자의 치료를 위한 물질 및 방법은 첨부 도면을 참조하여 더 잘 이해될 수 있으며:
도 1은 TRAC 유전자를 표적화하는 IVT gRNA의 순위 정렬된 목록 및 293 세포에서의 그들의 각각의 활성(InDel%)을 도시한 그래프이다.
도 2a 및 도 2b는 CD3-엡실론(CD3E) 유전자를 표적화하는 IVT gRNA의 순위 정렬된 목록 및 293 세포에서의 그들의 각각의 활성(InDel%)을 도시한 일련의 그래프이다.
도 3은 B2M 유전자를 표적화하는 IVT gRNA의 순위 정렬된 목록 및 293 세포에서의 그들의 각각의 활성(InDel%)을 도시한 그래프이다.
도 4a, 도 4b, 도 4c 및 도 4d는 CIITA 유전자를 표적화하는 IVT gRNA의 순위 정렬된 목록 및 293 세포에서의 그들의 각각의 활성(InDel%)을 도시한 일련의 그래프이다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 PD1 유전자를 표적화하는 IVT gRNA의 순위 정렬된 목록 및 293 세포에서의 그들의 각각의 활성(InDel%)을 도시한 일련의 그래프이다.
도 6a 및 도 6b는 대조군에 비하여 TCRa 또는 CD3ε 결손(null) 인간 T 세포에 의한, PHA-L에 대한 반응성의 결여, 그러나 PMA/이오노마이신에 대한 정상의 반응을 도시한 유세포분석법 플롯의 일련의 이미지이다. 도 6a는 T 세포 활성화 마커 CD69의 수준(상측 패널) 및 CFSE(증식 이력 표시)의 수준(하측 패널)을 보여주며, 도 6b는 대조군 및 유전자 편집된 인간 T 세포에서의 탈과립화(CD107a) 및 IFNg 1의 수준(좌측 패널)을 도시하고, IL-2 및 TNF의 수준(우측 패널)을 도시한 것이다.
도 7은 CIITA 또는 RFX-5 유전자에 대한 RNP를 함유하는 RNP로의 일차 인간 T 세포의 처리 후에 유세포분석법에 의해 측정되는 MHC-II 표면 발현의 소실을 도시한 일련의 그래프이다.
도 8은 1, 2 또는 3가지 유전자를 단독으로 또는 동시에(다중 편집) 표적화하는 RNP로의 일차 인간 T 세포의 처리 후에 유세포분석에 의해 측정되는 바와 같은 표면 단백질 소실의 수준을 도시한 그래프이다.
도 9는 대조군 및 RNP(PD1 sgRNA 함유) 함유 일차 인간 T 세포에서의 PMA/이오노마이신 처리 후의 유세포분석법에 의한 PD1의 표면 수준을 도시한 그래프이다.
도 10은 AAVS1 유전자좌 내의 게놈 부위를 표적화하는 Cas9/sgRNA RNP 복합체에 의해 야기되는 DNA 이중 가닥 파단의 상동성 유도 수선을 겪은 세포로부터 PCR에 의해 증폭된 DNA의 아질런트 테이프스테이션(Agilent Tapestation) 분석으로부터 생성된 이미지이다. RNP 절단 부위 주변에 상동성 아암에 의해 플랭킹된 GFP 발현 카세트를 함유하는 공여자 주형에 의해 수선을 촉진시켰으며, AAV6 바이러스에 의해 운반하였다. RNP 부재 대조군 및 AAV 공여자 주형에 대하여 상동성이 없는 상이한 게놈 유전자좌를 표적화하는 RNP도 또한 나타나 있다.
도 11은 일차 인간 T 세포 내에서 AAVS1 유전자좌를 표적화하는 별개의 RNP 및 AAV6 운반되는 공여자 주형에 의한 HDR의 유도 후에 TCRa 및 B2M의 동시의 소실, 및 GFP의 발현을 갖는 단일의 T 세포를 도시한 유세포분석법 플롯을 보여준다.
도 12는 대조군, 및 AAVS1, TRAC 및 B2M을 표적화하는 RNP로 처리된 3명의 생물학적 공여자로부터의 세포에서의 GFP 양성인 세포의 백분율(RNP/AAV HDR에 대한 판독물)을 정량화하는 그래프이다. Cas9/sgRNA에 의해 TRAC-B2M+ 또는 TRAC-B2M-가 되게 한 세포의 게이트에서 HDR를 또한 정량화한다.
도 13a는 하나 이상의 유전자의 발현이 CRISPR/Cas9/sgRNA 및 AAV6 운반되는 공여자 주형에 의해 조절되는 동종이계 CAR-T 세포의 그래프 표현이다. 이러한 표현은 HDR에 의해 매개되는 바와 같은 표적 유전자좌 내의 또는 그 근처의 CAR 구축물의 낙-인(knock-in)과 함께 하나 이상의 표적 유전자의 조절을 보여준다.
도 13b는 CRISPR/Cas9/sgRNA 및 AAV6 운반되는 공여자 주형에 의해 생성되는 MHC-I 발현이 결여된 동종이계 CAR-T 세포의 그래프 표현이다. 이러한 표현은 TRAC 유전자좌 내로의 CAR 구축물의 낙-인(HDR에 매개)과 함께 TRAC 유전자의 낙아웃을 보여준다. 이러한 표현은 또한 B2M 유전자 내의 부위의 결실을 보여준다.
도 14는 Cas9 유도된 이중 가닥 파단의 수선 및 부위-특이적 트랜스유전자 삽입을 위한 공여자 DNA 주형의 운반을 위한 AAV 바이러스의 생성에 사용될 AAV 구축물의 모델 그래픽의 개략적 표현이다.
도 15는 TCR, B2M 및 CIITA의 동시의 삼중 낙아웃을 입증하기 위한 Cas9:sgRNA RNP 처리된 인간 T 세포로부터의 DNA에서의 TIDE 분석을 도시한 그래프이다. RNP 처리는 TCRa(TRAC), B2M 및/또는 CIITA의 조합을 포함하였다.
도 16a는 AAVS1 유전자좌(AAVS1 RNP + CTX131) 또는 TRAC 유전자좌(TRAC RNP + CTX-138) 내로 삽입된 항-CD19 CAR 구축물을 발현하는 T 세포가 공배양 검정에서 Raji 림프종 세포를 용해시키고(좌측 패널), Raji 림프종 세포의 존재 하에 인터페론 감마(IFNg 또는 IFNγ)를 생성하는(우측 패널) 능력을 도시한 일련의 그래프이다.
도 16b는 K562 세포와 공배양되는 CRISPR/AAV에 의해 생성되는 항-CD19 CAR-T 세포의 존재 하에서의 인터페론 감마(IFNg) 생성의 결여를 보여주는 일련의 그래프이다(좌측 패널). IFNg 생성 수준은 CD19를 과발현하도록 설계된 K562 세포와 공배양되는 경우, AAVS1 유전자좌(AAVS1 RNP + CTX131) 또는 TRAC 유전자좌(TRAC RNP + CTX-138) 중 어느 하나로부터 항-CD19 CAR을 발현하는 CAR-T의 존재 하에 증가한다(우측 패널).
도 17a는 세포가 TRAC 및 B2M에 대한 RNP로 처리되고, TRAC 유전자좌에 대한 상동성 서열에 의해 플랭킹된 CAR 구축물을 함유하는 공여자 주형을 운반하는 벡터로 감염되어, 부위 특이적 통합 및 CAR 구축물의 발현이 매개되는 경우에만 단일의 세포가 CAR 구축물을 발현하고, TCR 및 B2M의 표면 발현이 결여되는 것을 나타내는 일련의 유세포분석법 플롯이다.
도 17b는 CAR+TCR-B2M-인 CD4 및 CD8 T 세포의 정상의 비를 나타내는 일련의 유세포분석법 플롯이다.
도 17c는 도 17b의 유세포분석법 실험의 반복실험에서의 CD4 및 CD8 발현의 비를 요약한 점 플롯이다. CAR+TCR-B2M-의 4회의 반복실험 및 4회의 대조군 반복실험을 분석하였다. CD4 및 CD8 빈도는 대조군에 비하여 CAR+TCR-B2M- T 세포의 생성에서 변경되지 않고 유지된다.
도 17d는 전기천공법 및 AAV6 감염 8일 후에 계수된 생존 가능 세포의 수를 도시한 그래프이다.
도 18의 A는 K562와 표기된 세포의 공배양에서의 IFNg 생성의 결여를 나타내는 그래프이다.
도 18의 B는 T 세포를 CD19-발현 K562 세포와 공배양하는 경우 B2M의 낙아웃과 함께 또는 이것 없이 TRAC 유전자좌에 통합된 항-CD19 CAR을 발현하도록 제조된 세포에서만 IFNg의 생성이 증가된 것을 나타내는 그래프이다.
도 18의 C는 CD19+ Raji 림프종 세포주 및 표기된 바와 같이 처리된 T 세포의 공배양물에서의 증가된 IFNg 생성을 나타내는 그래프이다.
도 19는 TC1 세포로의 처리 후에 NOG Raji 마우스에서의 종양 부피(㎣)의 통계적으로 유의미한 감소(p = 0. 007)를 도시한 그래프이다.
도 20은 처리를 받지 않은 NOG Raji 마우스에 비하여 TC1 세포로 처리된 NOG Raji 마우스의 생존 증가를 나타내는 생존 곡선 그래프이다.
도 21의 A는 TC1 세포가 NOG Raji 마우스에서 지속되는 것을 나타내는 일련의 유세포분석법 플롯이다.
도 21의 B는 TC1 세포가 대조군(처리되지 않은 NOG Raji 마우스 또는 NOG 마우스)에 비하여 TC1로 처리된 NOG Raji 마우스에서 비장 Raji 세포를 선택적으로 근절시키는 것을 나타내는 그래프이다. 효과는 대조군에 비하여 TC1로 처리된 NOG Raji 마우스에서의 감소된 비장 질량으로서 도시되어 있다.
도 22는 지속적인 비장 TC1 세포가 TC1 처리가 있는 2마리의 독립적인 NOG Raji 마우스에서 편집되는 것을 나타내는 일련의 유세포분석법 플롯이다.
도 23은 TC1 세포가 시험관 내에서 사이토카인 독립적인 성장을 나타내지 않는 것을 나타내는 그래프이다.
도 24a는 CRISPR/Cas9/sgRNA 및 AAV6 운반된 공여자 주형에 의해 생성되는 MHC-I 발현이 결여된 CAR-T 세포의 그래픽 표현이다. 이러한 표현은 TRAC 유전자좌 내로의 CAR 구축물의 낙-인과 함께, TRAC 유전자의 낙아웃을 보여준다(HDR에 의해 매개됨). 이러한 표현은 또한, B2M 유전자 내의 부위의 결실을 보여준다.
도 24b는 Cas9 유도된 이중 가닥 파단의 수선 및 부위-특이적 트랜스유전자 삽입을 위한 공여자 DNA 주형의 운반을 위한 AAV 바이러스의 생성에 사용되는 AAV 구축물의 개략적 표현이다.
도 25a는 TRAC sgRNA 함유 RNP, 및 CTX-145 공여자 주형을 T 세포 내로 운반하기 위하여 AAV6을 사용하는 TRAC-CD70CAR+ T 세포의 생성을 나타내는 유세포분석법 데이터이다.
도 25b는 TRAC sgRNA 함유 RNP, 및 CTX-145 공여자 주형을 T 세포 내로 운반하기 위하여 AAV6을 사용하여 생성된 TRAC-CD70CAR+ T 세포에서의 CD4/CD8 하위세트 비의 유지를 보여준다.
도 26은 TRAC 유전자좌에서 이중 가닥 파단을 유도하기 위하여 RNP가 존재하는 경우에만 CD70CAR 구축물의 발현을 나타내는 유세포분석법 데이터이다. CD70 CAR 구축물의 발현은 에피솜 AAV6 벡터로는 발생하지 않는다.
도 27은 TCR 및 B2M 결실이 있는 CD70CAR-T의 생성을 보여주는 유세포분석법 데이터이다.
도 28a는 기능 검정에 후속적으로 사용되는 K562-CD70 세포로부터의 CD70의 발현 증가를 보여주는 유세포분석법 데이터로부터의 히스토그램이다.
도 28b는 세포주의 패널에서 고유 CD70 발현 수준을 보여주는 그래프이다. 데이터는 Raji 세포에서의 CD70 발현에 대하여 정규화된다.
도 29a는 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포의 존재 하에서의 CD70 발현 K562 세포(CD70-K562)의 세포 용해%(좌측 패널) 및 오직 그들이 CD70 발현 K562 세포(CD70-K562)와 상호작용하는 경우에만 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포로부터의 IFNγ 분비(우측 패널)를 보여주는 그래프이다.
도 29b는 오직 CD70+ Raji 세포와 공배양되는 경우에만 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포(TRAC-CD70CAR+)로부터 IFNγ가 분비되며, CD70 음성 Nalm6 세포에서는 그렇지 않음을 도시한 그래프이다.
도 29c는 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포(TRAC-CD70CAR+)가 오직 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포만이 CD70 발현 표적 세포의 부재 하에 단독으로 존재하는 경우에 "자가" 자극으로 인하여 IFNγ를 분비하지 않는 것을 보여주는 그래프이다.
도 29d는 오직 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포(TCR-CAR+)와 상호작용하는 CD70+ 발현 표적 세포(Raji)에서만 그랜자임B 활성을 나타내는 유세포분석법 데이터이다.
도 30a는 CD70 특이적 세포 살해를 나타내는 세포 살해 데이터의 그래프이다.
도 30b는 TRAC-CD70CAR+ T 세포가 신장 세포 암종 유래 세포주의 세포 용해를 유도하는 것을 보여주는 그래프이다(24시간 및 48시간 시점).
도 30c는 TCR-결핍 항-CD70 CAR-T 세포(CD70 CAR+)가 TCR- 세포(대조군)에 비하여 다양한 CD70 발현이 있는 RCC 세포주의 패널에 대하여 세포 살해 활성을 나타내는 것을 나타내는 그래프이다(24시간 시점).
도 31a는 CRISPR/Cas9/sgRNA 및 AAV6 운반된 공여자 주형에 의해 생성되는 MHC-I 발현이 결여된 CAR-T 세포의 그래픽 표현이다. 이러한 표현은 TRAC 유전자좌 내로의 CAR 구축물의 낙-인과 함께, TRAC 유전자의 낙아웃을 보여준다(HDR에 의해 매개됨). 이러한 표현은 또한, B2M 유전자 내의 부위의 결실을 보여준다.
도 31b는 Cas9 유도된 이중 가닥 파단의 수선 및 부위-특이적 트랜스유전자 삽입을 위한 공여자 DNA 주형의 운반을 위하여 AAV 바이러스의 생성에 사용되는 AAV 구축물의 개략적 표현이다. 항-BCMA CAR AAV 공여자 주형의 개략적 설계. CTX152 및 CTX154는 둘 모두 비시스트로닉(bicistronic) mRNA로부터 CAR 및 녹색 형광 단백질(GFP)을 동시-발현하도록 설계하였다. CTX-152 CAR = VH-VL; CTX-154 CAR = VL-VH.
도 32는 TCR 및 B2M 결실이 있는 항-BCMA(CTX152 및 CTX154) CAR-T 세포(TRAC-/B2M-BCMA CAR+ 세포)의 생성을 보여주는 유세포분석법 데이터이다. TRAC 및 B2M 유전자를 CRISPR/CAS9를 사용하여 붕괴하고, CAR 구축물을 상동성 유도 수선을 사용하여 TRAC 유전자좌 내로 삽입하였다. T-세포의 대략 77%는 FACS에 의해 측정시 TCR-/B2M-였다(상측 패널). CAR+ 세포는 GFP 발현 및 재조합 BCMA 결합에 대하여 둘 모두 양성이었다(하측 패널). 이들 CAR T- 세포를 실시예 15에 기술된 방법에 따라 생성하였다. x 및 y 축은 로그 척도로 도시되어 있다.
도 33의 A는 BCMA를 발현하는 RPMI8226 세포의 TRAC-/B2M- BCMA CAR-T 세포로의 처리가 세포독성을 야기하는 한편, 비변형된 T-세포(RNP/AAV 부재)로의 처리가 최소의 세포독성을 보이는 것을 보여주는 그래프이다.
도 33의 B는 항-BCMA CAR-T 세포로부터의 높은 수준의 IFNγ 분비 및 비변형된 T-세포(RNP/AAV 부재)로부터의 최소의 분비를 보여주는 그래프이다. 두 플롯 모두는 동일한 세포독성 실험으로부터의 것이다. 인터페론 감마를 실시예 18에 기술된 방법에 따라 측정하였다.
도 34는 표면 CD19 CAR 발현과 HDR 빈도 간의 강력한 상관관계를 보여주는 그래프이다(R2 = 0.88). 이는 CRISPR 유전자 편집을 사용하여 T 세포의 TRAC 유전자좌 내로의 CD19 CAR 구축물의 부위 특이적 통합 및 높은 발현 수준을 나타낸다.
도 35의 A는 오직 TRAC-/B2M-CD19CAR+ T 세포와 상호작용하는 CD19+ 발현 표적 세포(Nalm6)에서의 그랜자임B 활성을 나타내는 유세포분석법 데이터이다.
도 35의 B는 TRAC-/B2M-CD19CAR+ T 세포가 CD19 양성 Nalm6 세포와 배양되는 경우 높은 수준의 IFNγ를 분비하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 35의 C는 TRAC-/B2M-CD19CAR+ T 세포가 낮은 T 세포 대 표적 세포 비에서 Nalm6 세포를 선택적으로 살해하는 것을 보여주는 세포 살해 데이터의 그래프이다.
도 36a는 CD70 CAR+ T-세포의 생성 동안 CD70을 발현하는 세포의 백분율을 보여주는 일련의 유세포분석법 그래프이다.
도 36b는 CD4, CD8, TCR 또는 CD70 CAR 중 하나 이상을 발현하는 T 세포의 비를 도시한 일련의 유세포분석법 그래프이다. 플롯의 상측 패널은 도 36a로부터의 CD70- 세포 집단에 상응한다. 플롯의 하측 패널은 도 36a로부터의 CD70+ 세포 집단에 상응한다.
도 37a는 A498 신장 세포 암종 세포주를 피하 주사한 NOG 마우스의 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포로의 처리 후 31일에서의 종양 부피(㎣)의 감소를 도시한 그래프이다. 모든 NOG 마우스의 그룹에 5x106개 세포/마우스를 주사하였다. 그룹 1에는 T 세포 처리를 제공하지 않았다. 그룹 2의 마우스를 제10일에 1x107개 세포/마우스의 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포로 정맥내 처리하였다. 그룹 3의 마우스를 제10일에 2x107개 세포/마우스의 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포로 정맥내 처리하였다.
도 37b는 A498 신장 세포 암종 세포주를 피하 주사한 NOG 마우스의 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포로의 처리 후의 종양 부피(㎣)의 감소를 도시한 그래프이다. NOG 마우스의 두 그룹 모두에 5x106개 세포/마우스를 주사하였다. 대조군에는 T 세포 처리를 제공하지 않았고, 시험군의 마우스를 제10일에 2x107개 세포/마우스의 TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포로 정맥내 처리하였다.
도 38a는 CAR을 발현하고, TCR 및 B2M의 표면 발현이 결여되고, PD1의 표면 발현이 낮거나 부재인(각각 PD1Lo 및 PD1KO) 항 CD19 CAR-T 세포의 생성을 나타내는 일련의 유세포분석법 플롯이다. 바람직한 항-CD19 CAR-T 세포는 CAR을 발현하며, TCR, B2M 및 PD1의 표면 발현이 결여되어 있다.
도 38b는 유세포분석법에 의해 측정시 각각의 유전자 편집에 대한 편집 효율을 도시한 막대 그래프이다. 도 38a의 마지막 줄에 도시된 세포 집단으로부터 측정하였다.
도 39는 TRAC-/B2M-CD19CAR+T 세포(TC1) 내의 TRAC 및 B2M 유전자좌에서 달성되는 높은 편집률을 도시한 그래프이다. 유전자 편집의 기능적 산출물인 TCR 및 MHCI의 표면 발현을 측정하고, y-축 상에 편집 백분율로서 플롯팅하였다. 고 효율(예를 들어, 50% 초과)의 부위-특이적 통합 및 TRAC 유전자좌로부터 CAR의 발현을 검출하였다. 이들 데이터는 TRAC-/B2M-/항-CD19CAR+T 세포의 생성에 대한 50% 초과의 효율을 나타낸다.
도 40은 편집 8일 후의 인간 일차 T-세포, TRAC-/B2M-CD19CAR+T 세포(TC1)의 일련의 유세포분석법 플롯이다. 그래프는 TRAC 및 B2M의 감소된 표면 발현을 보여준다. TCR/MHC I 이중 낙아웃 세포는 높은 수준의 CAR 트랜스유전자를 발현한다(하측 패널). 정제 비드를 사용한 TC1 세포의 음성 선택은 TCR 양성 세포의 감소를 야기한다(우측 패널).
도 41은 CD19-발현 K562 세포와 공배양되는 경우에 TRAC-/B2M-CD19CAR+ T 세포(TC1)에서의 IFNγ의 생성이 통계적으로 유의미하게 증가되지만, CD19의 발현이 결여된 K562 세포와 공배양되는 경우에는 그렇지 않음을 나타내는 그래프이다. 이러한 실험을 도 18의 B의 방법에 따라 3벌로 수행하였다. 튜키(Tukey)의 다중 비교 검정을 사용하여 ANOVA로 통계적 분석을 수행하였다.
도 42a 및 도 42b는 제1일에 처리를 받지 않은 대조군 마우스에 비하여, 제4일에 TRAC-/B2M-CD19CAR+ T 세포(TC1)로 처리된 NOG Raji 마우스(도 42a) 또는 NOG Nalm6 마우스(도 42b)의 생존 증가를 나타내는 생존 곡선 그래프이다. 이것은 부분적으로 도 20의 변형된 반복 실험이었다.
도 43은 TRAC-/B2M-CD19CAR+ T 세포(TC1) 또는 렌티바이러스 벡터에 패키징된 CAR-T 공여자 DNA 주형으로의 Nalm6 종양 세포의 처리 후의 세포 용해 데이터를 보여주는 그래프이다. 두 처리 모두는 세포 용해 백분율에 관하여 유사한 효력을 제공하였다. 개별 실험에서 측정된 대조군 TCR-CAR- T 세포는 세포 용해 활성을 보이지 않았다.
도 44는 공여자 DNA 주형으로부터 생성된 TRAC-/B2M-CD19CAR+ T 세포(TC1)의 일정한 백분율을 도시한 점 플롯이다. 또한, 80% 초과의 TCR-/B2M- 이중 낙아웃 및 정제 후의 99.6% 초과의 TCR-의 추가의 속성과 조합하여, TC1 생성은 다른 렌티바이러스 CAR-T 생성물보다 더욱 균질하고 일정하다.
도 45의 A는 BCMA를 발현하는 RPMI8226의 처리가 TRAC-/B2M- BCMA CAR-T 세포로부터 높은 수준의 IFNγ 분비 및 비변형된 T-세포(TCR+CAR-)로부터의 최소의 분비를 야기하는 것을 보여주는 그래프이다(4:1의 T 세포:RPMI-8226 비). 실시예 18에 기술된 방법에 따라 인터페론 감마를 측정하였다.
도 45의 B는 BCMA를 발현하는 RPMI8226 세포의, TRAC-/B2M- BCMA CAR+T 세포로의 처리가 세포 용해 및 세포독성을 야기하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 46a 내지 도 46c는 항-BCMA CAR-T 세포가 BCMA 발현 U-266 및 RPMI8226 세포에 대하여 특이적인 세포독성을 보이는 것을 나타내는 데이터의 그래프이다. CTX152 및 CTX154 항-BCMA CAR 구축물을 발현하는 동종이계 T-세포(TRAC-, B2M-)가 U-266(도 46a) 및 RMPI8226(도 46b) 세포의 존재 하에 INFγ를 발현하고, 이의 용해를 유도하는 한편, CAR이 결여된 동종이계 T 세포 및 비변형된 T-세포는 최소의 활성을 보였다. CTX152 및 CTX154는 BCMA 발현이 결여된 K562 세포에 대하여 특이적인 세포독성을 보이지 않았다(도 46c).
도 47a 및 도 47b는 다른 항-BCMA CAR T 세포가 BCMA를 발현하는 세포의 존재 하에 특이적으로 인터페론 감마를 분비하는 것을 나타내는 데이터의 그래프이다.
도 48은 항-BCMA CAR 발현을 보여주는 그래프이다. 동종이계 CAR T 세포를 이전에 기술된 바와 같이 생성하였다. 비오티닐화된 재조합 인간 BCMA에 결합하여, 이후에 스트렙트아비딘-APC를 사용하는 FACS에 의해 검출되는 세포의 백분율을 결정함으로써 항-BCMA CAR 발현을 측정하였다.
도 49a 내지 도 49c는 CAR을 발현하는 항-BCMA CAR T 세포가 RPMI-8226 세포에 대하여 강력하게 세포독성임을 나타내는 데이터의 그래프이다. CAR 구축물이 RPMI-8226 세포를 살해하는 능력에 대하여 평가하였다. 모든 CAR T 세포는 이펙터 세포에 대하여 강력하게 세포독성인 한편, CAR이 결여된 동종이계 T 세포는 세포독성을 거의 보이지 않았다.
도 50은 TRAC-/B2M-/항-CD19+CAR T 세포의 건강이 유전자 편집 21일 후에 유지되는 것을 나타내는 유세포분석법 플롯을 보여준다. 세포를 낮은 소진 마커, LAG3 및 PD1(좌측 그래프), 및 낮은 노화 마커, CD57(우측 그래프)에 대하여 검정하였다.
도 51은 TCR 음성 세포 집단에 대한 추가의 농축 없이, 유전자 편집된 세포의 95.5%가 TCR 음성임을 나타내는 유세포분석법 그래프를 보여준다. 농축/정제 후에, 유전자 편집된 세포의 99.5% 초과가 TCR 음성이다.
도 52a는 유전자 편집 1주 후의 β2M 및 TRAC 발현의 대표적인 FACS 플롯(좌측) 및 TRAC 유전자좌로의 낙-인 후의 CAR 발현의 대표적인 FACS 플롯(우측)을 보여준다. 도 52b는 유전자 편집 후에 관찰되는 TCR 및 MHC-I 둘 모두의 감소된 표면 발현을 보여주는 그래프이다. 높은 CAR 발현과 함께, 이것은 60% 초과의 세포가 모든 요망되는 변형(TCR-/β2M-/CAR+)을 갖게 한다. 도 52c는 동종이계 항-BCMA CAR-T 세포의 생성이 CD4 및 CD8 비를 유지하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 53은 동종이계 BCMA-CAR-T 세포가 생체 외 증량을 위하여 사이토카인에 대한 의존성을 유지하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 54a의 A는 동종이계 항-BCMA CAR-T 세포가 4-시간 세포 살해 검정에서 BCMA-발현 MM 세포주 MM.1S를 효율적으로, 그리고 선택적으로 살해하는 한편, BCMA-음성 백혈병 세포주 K562는 남겨두는 것을 나타내는 그래프를 보여준다. 도 54a의 B는 세포가 또한 T 세포 활성화 사이토카인 IFNγ 및 IL-2를 선택적으로 분비하며, 이것이 오직 MM.1S 세포에 의한 유도에 반응하여 상향조절되는 것을 보여주는 그래프이다. 검출 한계 미만의 값은 백색 데이터 점으로 나타나 있다. 강력한 세포 살해가 또한 추가의 MM 세포주: (도 54b의 C) RPMI-8226(24-시간 검정) 및 (도 54b의 D) H929(4-시간 검정)로의 항-BCMA CAR-T 세포의 노출 시에 관찰되었다.
도 55는 동종이계 항-BCMA CAR-T 세포가 피하 RPMI-8226 종양 이종이식편 모델에서 종양을 근절시키는 것을 보여주는 그래프이다. 1x107개의 RPMI-8226 세포를 NOG 마우스 내로 피하 주사한 후, 접종 10일 후에 CAR-T 세포를 정맥내 주사하였다. GvHD의 임상 징후가 어떠한 시점에도 마우스에서 관찰되지 않았다. 각 그룹에 대하여 N=5.
도 56a는 TRAC 및 β2M 유전자좌에서 높은 편집률이 달성되어, TCR 및 MHC-I의 감소된 표면 발현을 야기하는 것을 나타내는 그래프이다. TRAC 유전자좌로부터의 CAR의 고도로 효율적인 부위-특이적 통합 및 발현도 또한 검출되었다. 데이터는 3명의 건강한 공여자로부터의 것이다.
도 56b는 동종이계 항-CD70 CAR-T 세포(TCR-β2M-CAR+)의 생성이 CD4 및 CD8 비를 유지시키는 것을 나타내는 그래프이다.
도 57은 동종이계 항-CD70 CAR-T 세포(TCR-β2M-CAR+)가 CD70+ MM.1S 다발성 골수종-유래 세포주에 대하여 강력한 세포독성을 보이는 것을 나타내는 그래프이다.
도 58a는 다중-편집이 TCR 및 MHC-I의 감소된 표면 발현, 및 높은 CAR 발현을 야기하는 것을 보여주는 그래프이다. 도 58b는 CD4/CD8 비가 다중-편집된 항-BCMA CAR-T 세포에서 유사하게 유지되는 것을 보여주는 그래프이다. 도 58c는 다중-편집된 항-BCMA CAR-T 세포가 다중 CRISPR/Cas9 편집 후에 성장을 위하여 사이토카인에 대한 의존성을 유지하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 59a는 항-BCMA CAR-T 세포가 4-시간 세포 살해 검정에서 BCMA-음성 백혈병 세포주 K562는 남겨두면서, BCMA-발현 MM 세포주 MM.1S를 효율적으로 그리고 선택적으로 살해하는 것을 보여주는 그래프이다. 도 59b는 세포가 또한 T 세포 활성화 사이토카인 IFNγ 및 IL-2를 선택적으로 분비하며, 이는 오직 BCMA+ MM.1S 세포에 의한 유도에 반응하여 상향조절되는 것을 보여주는 그래프이다.
도 60은 배양 중 1주 후에 이중 또는 삼중 낙아웃(KO) 항-BCMA CAR-T 세포 간에 Lag3 소진 마커의 변화가 관찰되지 않았음을 보여주는 그래프이다. 그러나, 배양 중 4주 후에, Lag3 소진 마커 발현은 삼중 낙아웃 항-BCMA CAR-T 세포에서 감소되었다.
도 61은 TRAC 유전자에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹된 4-1BB 공동-자극 도메인을 갖는 항-CD70 CAR을 포함하는 CTX-145b(SEQ ID NO: 1360)의 개략도이다.
도 62는 CD4+/CD8+ T 세포 하위세트의 정상의 비가 TRAC 및 B2M sgRNA-함유 RNP 및 CTX 145b AAV6으로 처리된 세포 유래의 TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 분획을 유지하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 63은 일차 인간 T 세포에서 Cas9:sgRNA RNP 및 항-CD70 CAR 구축물을 함유하는 AAV6 운반되는 공여자 주형(CTX-145 및 CTX-145b)에 의한 효율적인 트랜스유전자 삽입 및 동시의 유전자 낙아웃을 나타내는 그래프이다.
도 64는 CD4+/CD8+ T 세포 하위세트의 정상의 비가 PD1, TRAC 및 B2M sgRNA-함유 RNP 및 CTX-145b AAV6으로 처리된 세포 유래의 PD1-/TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 분획에서 유지되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 65는 TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 세포가 24시간 동시-인큐베이션 후에 신장 세포 암종 유래 세포주(A498 세포)의 강력한 세포 살해를 나타내었음을 보여주는 그래프이다.
도 66은 TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 세포 및 PD1-/TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 세포가 CD28 또는 41BB 공동자극 도메인과 함께 3:1 비의 T 세포:표적 세포에서 CD70 발현 부착성 신장 세포 암종(RRC) 유래 세포주, ACHN의 강력한 세포 살해를 유도하였음을 보여주는 그래프이다.
도 67은 편집된 T 세포에서의 항-BCMA(CD28 대 4-1BB) CAR 발현을 보여주는 그래프이다.
도 68은 MM.1S 세포 및 TRAC-/B2M-/항-BCMA(CD28 또는 4-1BB) CAR+ T 세포를 사용한 세포독성 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 69는 MM.1S 세포(좌측) 또는 K562 세포(우측) 및 TRAC-/B2M-/항-BCMA(CD28 또는 4-1BB) CAR+ T 세포를 사용한 IFN-γ 분비 연구로부터의 결과를 보여주는 그래프를 포함한다.
도 70은 RPMI-8226 세포(좌측 상단), H929 세포(우측 상단), U2661 세포(좌측 하단) 또는 K562 세포(우측 하단)와 함께 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포를 사용한 세포 살해 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프를 포함한다.
도 71은 RPMI-8226 세포(좌측 상단), U2261 세포(우측 상단), H929 세포(좌측 하단), 또는 K562 세포(우측 하단)와 함께 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포의 존재 하에서의 IFN-γ 자극 연구를 보여주는 그래프를 포함한다.
도 72는 RPMI-8226 세포(좌측 상단), U2261 세포(우측 상단), H929 세포(좌측 하단), 또는 K562 세포(우측 하단)과 함께 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포의 존재 하에서의 IL-2 자극 연구를 보여주는 그래프를 포함한다.
도 73은 TRAC-/B2M-/항-BCMA(CD28) CAR+ T 세포 또는 TRAC-/B2M-/PD-1-/항-BCMA(CD28) CAR+ T 세포를 투여한 RPMI-8226 피하 종양 마우스 모델에서의 종양 부피를 보여주는 그래프를 포함한다.
도 74는 MM.1S 세포 또는 K562 세포의 존재 하에 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포 또는 TRAC-/B2M-/PD-1-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포를 사용한 세포독성(좌측), IFN-γ 자극(중앙) 및 IL-2 자극 연구로부터의 결과를 보여주는 그래프를 포함한다.
도 75는 TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 또는 TRAC-/B2M-/PD1-/항-CD70 CAR+ T 세포가 CD28 또는 41BB 공동자극 도메인과 함께 신장 세포 암종 마우스 모델에서 항-종양 활성을 나타내는 것을 보여주는 그래프를 포함한다.
서열 목록의 간단한 설명
SEQ ID NO: 1 내지 3은 sgRNA 백본 서열이다(표 1).
SEQ ID NO: 4 내지 6은 호밍(homing) 엔도뉴클레아제 서열이다.
SEQ ID NO: 7 내지 82는 TRAC 유전자 표적 서열이다(표 4).
SEQ ID NO: 83 내지 158은 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다(표 4).
SEQ ID NO: 159 내지 283은 CD3E 유전자 표적 서열이다(표 5).
SEQ ID NO: 384 내지 408은 CD3E 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다(표 5).
SEQ ID NO: 409 내지 457은 B2M 유전자 표적 서열이다(표 6).
SEQ ID NO: 458 내지 506은 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다(표 6).
SEQ ID NO: 507 내지 698은 CIITA 유전자 표적 서열이다(표 7).
SEQ ID NO: 699 내지 890은 CIITA 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다(표 7).
SEQ ID NO: 891 내지 1082는 PD1 유전자 표적 서열이다(표 8).
SEQ ID NO: 1083 내지 1274는 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다(표 8).
SEQ ID NO: 1275는 CTX-145b의 CAR에 대한 뉴클레오티드 서열이다(표 36).
SEQ ID NO: 1276은 CTX-145b의 CAR에 대한 아미노산 서열이다(표 36).
SEQ ID NO: 1277 내지 1287은 CTLA-4 유전자 표적 서열이다(표 10).
SEQ ID NO: 1288 내지 1298은 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다(표 10).
SEQ ID NO: 1299는 TRAC 유전자 표적 서열이다(표 11).
SEQ ID NO: 1300은 PD1 유전자 표적 서열이다(표 11).
SEQ ID NO: 1301 및 1302는 AAVS1 표적 서열이다(표 11).
SEQ ID NO: 1303 및 1305는 CD52 표적 서열이다(표 11).
SEQ ID NO: 1305 내지 1307은 RFX5 표적 서열이다(표 11).
SEQ ID NO: 1308은 AAVS1 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다.
SEQ ID NO: 1309 내지 1311은 RFX5 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다.
SEQ ID NO: 1312는 CD52 유전자를 표적화하는 gRNA 스페이서 서열이다.
SEQ ID NO: 1313 내지 1338은 항-CD19 CAR T 세포를 생성하기 위한 공여자 주형 성분 서열이다(표 12 참조).
SEQ ID NO: 1339는 4-1BB 공동-자극 도메인에 대한 뉴클레오티드 서열이다.
SEQ ID NO: 1340은 4-1BB 공동-자극 도메인에 대한 아미노산 서열이다.
SEQ ID NO: 1341은 링커 서열이다.
SEQ ID NO: 1342 내지 1347은 B2M, TRAC 및 AAVS1에 대한 화학적으로-변형된 및 비변형된 sgRNA 서열이다(표 32 참조).
SEQ ID NO: 1348 내지 1386은 다양한 공여자 주형의 rAAV 서열이다(표 34 참조).
SEQ ID NO: 1387 내지 1422는 다양한 공여자 주형의 좌측 상동성 아암(LHA) 내지 우측 상동성 아암(RHA) 서열이다(표 35 참조).
SEQ ID NO: 1423 내지 1448은 본 개시내용의 공여자 주형의 CAR 뉴클레오티드 서열이다(표 36 참조).
SEQ ID NO: 1449 내지 1474는 본 개시내용의 공여자 주형에 의해 인코딩되는 CAR 아미노산 서열이다(표 37 참조).
SEQ ID NO: 1475 내지 1498은 본 개시내용의 CAR의 scFv 핵산 서열이다(표 38 참조).
SEQ ID NO: 1499 내지 1522는 본 개시내용의 CAR에 의해 인코딩되는 scFv 아미노산 서열이다(표 39 참조).
SEQ ID NO: 1523 내지 1531은 항-BCMA 경쇄 및 중쇄 서열이다(표 39 참조).
SEQ ID NO: 1532 내지 1553은 본 개시내용의 플라스미드 서열이다.
SEQ ID NO: 1554 내지 1559는 ddPCR 검정에 사용되는 프라이머 서열이다(표 25 참조).
SEQ ID NO: 1560 내지 1565는 B2M 유전자 내의 유전자 편집된 서열이다(표 12.3).
SEQ ID NO: 1566 내지 1573은 TRAC 유전자 내의 유전자 편집된 서열이다(표 12.4).
SEQ ID NO: 1574 및 1575는 PD1에 대한 화학적으로-변형된 및 비변형된 sgRNA 서열이다(표 32 참조).
SEQ ID NO: 1576 내지 1577는 ITR 서열이다(표 12).
SEQ ID NO: 1578 내지 1582는 CTX-139.1 내지 CTX-139.3에 대하여 사용되는 좌측 상동성 아암 및 우측 상동성 아암에 대한 뉴클레오티드 서열이다(표 12).
SEQ ID NO: 1586은 CD8 신호 펩티드 서열이다(표 12).
SEQ ID NO: 1587 및 1588은 TRAC에 대한 화학적으로-변형된 및 비변형된 sgRNA 서열이다(EXON1_T7)(표 32 참조).
SEQ ID NO: 1589 내지 1597은 예시적인 항-BCMA, 항-CD70 및 항-CD19 scFv 분자에 대한 중쇄, 경쇄 및 링커 서열이다(표 39).
SEQ ID NO: 1598은 항-CD19 CAR에 대한 리더 펩티드 서열이다(표 12).
SEQ ID NO: 1599는 링커가 없는 CD8a 막횡단 서열이다(표 12).
SEQ ID NO: 1600은 CD8a 펩티드 서열이다.
SEQ ID NO: 1601은 CD28 공동-자극 도메인 펩티드 서열이다.
SEQ ID NO: 1602는 CD3-제타 공동-자극 도메인 펩티드 서열이다.
치료적 접근법
CRISPR 편집된 세포, 예컨대, CRISPR 편집된 T 세포는 다수의 병태에서 치료적 용도를 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 개시내용에 제공되는 핵산, 벡터, 세포, 방법 및 기타 물질은 암, 염증성 질환 및/또는 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.
유전자 편집은 기존의 또는 잠재적인 치료법, 예컨대 렌티바이러스 운반 및 통합을 통한 표적 유전자 발현 카세트의 도입에 비하여 중요한 개선을 제공한다. 유전자 활성 및/또는 발현을 조절하기 위한 유전자 편집은 정밀한 게놈 변형 및 더 낮은 유해 효과, 및 정확한 발현 수준의 회복 및 시간적 제어의 이점을 갖는다.
본원에 제공되는 물질 및 방법은 표적 유전자의 활성을 조절하는데 유용하다. 예를 들어, 표적 유전자는 숙주대이식편 반응과 연관된 유전자 서열, 이식편대숙주 반응과 연관된 유전자 서열, 면역 억제제(예를 들어, 체크포인트 저해제)를 인코딩하는 유전자 서열 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
표적 유전자는 TRAC, CD3-엡실론(CD3ε) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이식편대숙주 반응과 연관된 유전자 서열일 수 있다. TRAC 및 CD3ε은 T 세포 수용체(TCR)의 성분이다. 유전자 편집에 의한 그들의 붕괴는 이식편대숙주병을 야기하는 T 세포의 능력을 제거할 것이다.
표적 유전자는 B2M, CIITA, RFX5 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 숙주대이식편 반응과 연관된 유전자 서열일 수 있다. B2M은 MHC I 복합체의 공통(불변) 성분이다. 유전자 편집에 의한 그의 제거는 숙주 대 치료적 동종이계 T 세포 반응을 방지하여, 동종이계 T 세포 지속성을 증가시킬 것이다. CIITA 및 RFX5는 MHC II 유전자의 발현에 필요한 전사 조절 복합체의 성분이다. 유전자 편집에 의한 그들의 붕괴는 숙주 대 치료적 동종이계 T 세포 반응을 방지하여, 동종이계 T 세포 지속성을 증가시킬 것이다.
표적 유전자는 PD1, CTLA-4 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 체크포인트 저해제를 인코딩하는 유전자 서열일 수 있다. PDCD1(PD1) 및 CTLA4는 활성화된 T 세포에서 상향조절되고, T 세포 반응을 약화시키거나 중단시키는 역할을 하는 면역 체크포인트 분자이다. 유전자 편집에 의한 그들의 붕괴는 더욱 지속적이고/지속적이거나 강력한 치료적 T 세포 반응을 야기할 수 있다.
표적 유전자는 세포의 약리학적 조절과 연관된 서열일 수 있다. 예를 들어, CD52는 림프-고갈 치료적 항체 알렘투주맙의 표적이다. 유전자 편집에 의한 CD52의 붕괴는 치료적 T 세포를 알렘투주맙에 대하여 내성이 되게 할 것이며, 이는 특정 암 환경에서 유용할 수 있다.
상기 유전자의 결실은 소규모(5 미만) 내지 중간 규모(50 초과) 스크린으로부터 선택된 가이드 RNA로 달성될 수 있다. 본원에 제공되는 예는 다양한 표적 영역 및 표적 유전자의 붕괴, 예를 들어, 유전자 발현 및/또는 기능의 감소 또는 제거를 야기하는 indel의 생성에 유용한 gRNA의 선택을 추가로 예시한다. 본원에 제공되는 예는 다양한 표적 영역 및 게놈 내로의 공여자 주형의 삽입을 용이하게 하는 DSB의 생성에 유용한 gRNA의 선택을 추가로 예시한다. 표적 유전자의 예는 이식편대숙주병, 숙주대이식편병 및/또는 면역 억제와 연관된다. 일부 양태에서, 가이드 RNA는 본원에 개시된 서열을 포함하는 gRNA이다.
상기 방법은 가이드 RNA/Cas9를 사용하여, 절단 부위 주변에 상동성을 갖는 AAV6 운반된 공여자 주형을 사용하여 HDR에 의해 수선되는 이중 가닥 파단을 유도함으로써 게놈 유전자좌 내로 삽입된 키메라 항원 수용체 구축물(CAR)을 사용한다.
키메라 항원 수용체(CAR)는 T-세포 신호전달 또는 T-세포 활성화 도메인에 연결된 항체의 항원 결합 도메인(예를 들어, 단일 쇄 가변 단편(scFv))을 함유하는 인공적으로 구축된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩티드이다. CAR은 모노클로널 항체의 항원-결합 특성을 이용하여, 비-MHC-제한 방식으로 선택된 표적에 대하여 T-세포 특이성 및 반응성을 재지향시키는 능력을 갖는다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T-세포에 항원 가공과 관계없이 항원을 인식하는 능력을 제공하여, 종양 회피의 주요 기전을 우회한다. 또한, T-세포에서 발현되는 경우, CAR은 유리하게는 내인성 T-세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 쇄와 이량체화하지 않는다.
본원에 제공되는 물질 및 방법은 표적 유전자의 적어도 일부를 영구적으로 결실시키고, CAR을 인코딩하는 핵산을 삽입함으로써 표적 유전자의 유전자좌 내에 또는 그 근처에 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산을 낙-인시킨다. 본원에 제공되는 물질 및 방법에 사용되는 CAR은 (i) 항원 인식 영역을 포함하는 엑토도메인; (ii) 막횡단 도메인, 및 (iii) 적어도 하나의 공동자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함한다. CAR을 인코딩하는 핵산은 또한, 프로모터, 하나 이상의 유전자 조절 요소, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유전자 조절 요소는 인핸서 서열, 인트론 서열, 폴리아데닐화(폴리(A)) 서열 및/또는 그의 조합일 수 있다.
상동성 유도 수선(HDR)에 의한 삽입을 위한 공여자는 작은 또는 큰 플랭킹 상동성 아암을 갖는 교정된 서열을 함유하여, 어닐링을 가능하게 한다. HDR은 본질적으로 DSB 수선 동안 제공된 상동성 DNA 서열을 주형으로서 사용하는 오류-부재 기전이다. 상동성 유도 수선(HDR)의 속도는 돌연변이와 절단 부위 사이의 거리의 함수이므로, 중첩하는 또는 근처의 표적 부위를 선택하는 것이 중요하다. 주형은 상동성 영역에 의해 플랭킹된 추가의 서열을 포함하거나, 게놈 서열과 상이한 서열을 함유하여, 서열 편집을 가능하게 할 수 있다.
표적 유전자는 대상체 내의 면역 반응과 연관될 수 있으며, 표적 유전자의 발현의 붕괴는 면역 반응을 조절할 것이다. 예를 들어, 표적 유전자 내에 작은 삽입 또는 결실을 생성하는 것 및/또는 표적 유전자의 적어도 일부를 영구적으로 결실시키는 것 및/또는 표적 유전자 내로 외인성 서열을 삽입하는 것은 표적 유전자의 발현을 붕괴할 수 있다. 표적 유전자 서열은 숙주대이식편 반응과 연관되거나, 이식편대숙주 반응과 연관된 유전자 서열, 체크포인트 저해제를 인코딩하는 유전자 서열 및/또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
이식편대숙주(GVH) 반응과 연관된 표적 유전자는 예를 들어, TRAC, CD3-엡실론(CD3ε) 및 그의 조합을 포함한다. 이들 유전자의 적어도 일부를 영구적으로 결실시키는 것, 이들 유전자 내에 작은 삽입 또는 결실을 생성하는 것 및/또는 CAR을 인코딩하는 핵산을 삽입하는 것은 대상체에서 GVH 반응을 감소시킬 수 있다. GVH 반응의 감소는 부분적이거나 완전할 수 있다.
숙주대이식편(HVG) 반응과 연관된 표적 유전자는 예를 들어, B2M, CIITA, RFX5 및 그의 조합을 포함한다. 이들 유전자의 적어도 일부를 영구적으로 결실시키는 것, 이들 유전자 내에 작은 삽입 또는 결실을 생성하는 것 및/또는 CAR을 인코딩하는 핵산을 삽입하는 것은 대상체에서 HVG 반응을 감소시킬 수 있다. HVG 반응의 감소는 부분적이거나 완전할 수 있다.
면역 억제와 연관된 표적 유전자는 예를 들어, 체크포인트 저해제, 예컨대 PD1, CTLA-4 및 그의 조합을 포함한다. 이들 유전자의 적어도 일부를 영구적으로 결실시키는 것, 이들 유전자 내에 작은 삽입 또는 결실을 생성하는 것 및/또는 CAR을 인코딩하는 핵산을 삽입하는 것은 대상체에서 면역 억제를 감소시킬 수 있다. 면역 억제의 감소는 부분적이거나 완전할 수 있다.
표적 유전자는 세포의 약리학적 조절과 연관될 수 있으며, 표적 유전자의 발현의 붕괴는 세포의 하나 이상의 약리학적 특징을 조절할 것이다.
세포의 약리학적 조절과 연관된 표적 유전자는 예를 들어, CD52를 포함한다. 이들 유전자의 적어도 일부를 영구적으로 결실시키는 것, 이들 유전자 내에 작은 삽입 또는 결실을 생성하는 것 및/또는 CAR을 인코딩하는 핵산을 삽입하는 것은 세포의 하나 이상의 약리학적 특징을 긍정적으로 또는 부정적으로 조절할 수 있다. 세포의 하나 이상의 약리학적 특징의 조절은 부분적이거나 완전할 수 있다. 예를 들어, 이들 유전자의 적어도 일부를 영구적으로 결실시키는 것 및 CAR을 인코딩하는 핵산을 삽입하는 것은 긍정적으로 영향을 미치거나, 다르게는 CAR T 세포가 생존하게 할 수 있다. 대안적으로, 이들 유전자의 적어도 일부를 영구적으로 결실시키는 것 및 CAR을 인코딩하는 핵산을 삽입하는 것은 부정적으로 영향을 미치거나, 다르게는 CAR T 세포를 살해할 수 있다.
CAR을 인코딩하는 핵산 구축물에 사용되는 공여자 주형은 또한 미니유전자(minigene) 또는 cDNA를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미니유전자 또는 cDNA는 세포의 약리학적 조절과 연관된 유전자 서열을 포함할 수 있다. 유전자 서열은 Her2를 인코딩할 수 있다.
Her2 유전자 서열은 표적 유전자 내의 상이한 유전자좌에 또는 CAR 구축물을 인코딩하는 핵산이 삽입되는 곳과 상이한 게놈 내의 유전자좌에 영구적으로 삽입될 수 있다.
표적 유전자 내에 작은 삽입 또는 결실을 유도하여, 표적 유전자의 붕괴(예를 들어, 유전자 발현 및/또는 기능의 감소 또는 제거)를 야기하는 DSB에 대한 방법이 본원에 제공된다.
또한, Cas9 및 sgRNA를 사용하여 표적 서열 내에 이중 가닥 파단(또는 2개의 적절한 sgRNA를 사용하여 한 쌍의 이중 가닥 파단)을 유도함으로써 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 DBS를 생성하고/생성하거나 이를 영구적으로 결실시키고, CAR 구축물을 인코딩하는 핵산 구축물을 유전자 내에 삽입하고, 공여자 DNA 주형을 제공하여, 상동성-유도 수선(HDR)을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 공여자 DNA 주형은 짧은 단일 가닥 올리고뉴클레오티드, 짧은 이중 가닥 올리고뉴클레오티드, 긴 단일 또는 이중 가닥 DNA 분자일 수 있다. 이들 방법은 각 표적에 대한 gRNA 및 공여자 DNA 분자를 사용한다. 일부 실시형태에서, 공여자 DNA는 상응하는 영역에 대하여 상동성 아암을 갖는 단일 또는 이중 가닥 DNA이다. 일부 실시형태에서, 상동성 아암은 TRAC(chr14:22278151-22553663), CD3ε(chr11:118301545-118319175), B2M(chr15:44708477-44721877), CIITA(chr16:10874198-10935281), RFX5(chr1:151337640-151350251), PD1(chr2:241846881-241861908), CTLA-4(chr2:203864786-203876960), CD52(chr1:26314957-26323523), PPP1R12C(chr19:55087913-55120559) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자의 뉴클레아제-표적화된 영역에 지향된다.
상응하는 유전자의 유전자좌 내로의 표적 cDNA 또는 미니유전자(하나 이상의 엑손 및 인트론 또는 천연 또는 합성 인트론으로 구성됨)의 낙-인 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법은 표적 유전자의 제1 엑손 및/또는 제1 인트론을 표적화하는 sgRNA의 쌍을 사용한다. 일부 실시형태에서, 공여자 DNA는 선택된 Her2 유전자의 뉴클레아제-표적화된 영역에 대하여 상동성 아암을 갖는 단일 또는 이중 가닥 DNA이다.
하기에 의해 게놈에 영구적인 변화를 생성하기 위해 게놈 엔지니어링 도구를 사용하기 위한 세포적 방법(예를 들어, 생체 외 또는 생체 내) 방법이 본원에 제공된다: 1) 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 DSB를 생성하여, 작은 삽입, 결실 또는 돌연변이를 유도하는 단계, 2) 표적 유전자 또는 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열 내부 또는 그 근처를 결실시키고, 표적 유전자 또는 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열 내에 또는 그 근처에 낙-인 CAR 구축물을 인코딩하는 핵산을 HDR에 의해 삽입하는 단계, 또는 3) 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 DSB를 생성하고, 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 핵산 구축물을 HDR에 의해 삽입하는 단계. 이러한 방법은 엔도뉴클레아제, 예컨대 CRISPR-회합된(Cas9, Cpf1 등) 뉴클레아제를 사용하여, 하나 이상의 엑손 또는 그의 일부를 영구적으로 결실, 삽입, 편집, 교정 또는 대체하거나(즉, 코딩 및/또는 스플라이싱 서열 내의 또는 그 근처의 돌연변이), 표적 유전자 또는 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열의 게놈 유전자좌 내에 삽입한다. 이러한 방식으로, 본 개시내용에 기술된 예는 (환자의 수명을 위하여 잠재적인 치료법을 전달하기 보다는) 단일의 처리를 사용하여 유전자의 리딩 프레임(reading frame) 또는 그의 야생형 서열을 복구하거나, 다르게는 유전자를 교정한다.
의학적 병증을 갖는 환자의 치료 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법의 일 양태는 생체 외 세포-기반의 치료법이다. 예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포를 환자로부터 단리한다. 다음으로, 이들 세포의 염색체 DNA를 본원에 기술된 물질 및 방법을 사용하여 편집한다. 마지막으로, 게놈-편집된 세포를 환자 내로 이식한다.
또한, 본 개시내용의 세포의 집단(예를 들어, 엔지니어링된 T 세포)을 포함하는 소정의 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계 및 대상체 내의 종양의 부피를 대조군(예를 들어, 미처리 대상체)에 비하여 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%) 감소시키는 단계를 포함하는 대상체 내의 종양 부피의 감소 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용의 세포의 집단(예를 들어, 엔지니어링된 T 세포)을 포함하는 소정의 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계 및 대상체에서 생존율을 대조군(예를 들어, 미처리 대상체)에 비하여 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%) 증가시키는 단계를 포함하는 대상체에서의 생존율의 증가 방법이 본원에 추가로 제공된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 1x105 내지 1x106개의 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1x105 내지 2x106개의 세포를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 또는 2x106개를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1x105 내지 5x105개 세포, 5x105 내지 1x106개 세포, 또는 5x105 내지 1.5x106개 세포를 포함한다.
생체 외 세포-기반의 치료법의 또 다른 양태는 예를 들어, 공여자로부터 T 세포를 단리하는 단계를 포함할 수 있다. 다음으로, 이들 세포의 염색체 DNA를 본원에 기술된 물질 및 방법을 사용하여 편집한다. 마지막으로, 게놈-편집된 세포를 환자 내로 이식한다.
특정 양태에서, T 세포를 1명 초과의 공여자로부터 단리한다. 이들 세포를 본원에 기술된 물질 및 방법을 사용하여 편집한다. 마지막으로, 게놈-편집된 세포를 환자 내로 이식한다.
생체 외 세포 치료 접근법의 하나의 이점은 투여 이전에 치료제의 종합적인 분석을 행하는 능력이다. 뉴클레아제-기반의 치료제는 일정 수준의 오프-표적 효과를 갖는다. 생체 외에서 유전자 교정을 수행하는 것은 이식 이전에 교정된 세포 집단을 완전히 특성화하게 한다. 본 개시내용은 교정된 세포의 전체 게놈을 시퀀싱하여, 오프-표적 효과가 존재한다면, 환자에 대한 최소의 위험과 연관된 게놈 위치에 존재하는 것을 보장하는 단계를 포함한다. 또한, 클론 집단을 포함하는 특정 세포의 집단을 이식 이전에 단리할 수 있다.
이러한 방법의 또 다른 실시형태는 또한 생체 내 기반의 치료법을 포함한다. 이러한 방법에서, 환자 내의 세포의 염색체 DNA는 본원에 기술된 물질 및 방법을 사용하여 편집된다. 일부 실시형태에서, 세포는 T 세포, 예컨대 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포 또는 그의 조합이다.
또한, 게놈 편집에 의해 세포 내의 표적 유전자를 편집하기 위한 세포적 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 세포를 환자 또는 동물로부터 단리한다. 다음으로, 세포의 염색체 DNA를 본원에 기술된 물질 및 방법을 사용하여 편집한다.
본원에 제공된 방법은 일부 실시형태에서, 하기 중 하나 또는 그의 조합을 포함한다: 1) 표적 유전자 또는 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열의 내부 또는 그 근처의 indel의 생성, 2) 표적 유전자 또는 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열의 내부 또는 그 근처의 결실, 3) 표적 유전자 또는 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열의 내부 또는 그 근처의 낙-인 CAR 구축물을 인코딩하는 핵산의 HDR 또는 NHEJ에 의한 삽입, 또는 4) 표적 유전자의 적어도 일부의 결실 및/또는 표적 cDNA 또는 미니유전자(하나 이상의 엑손 또는 인트론, 또는 천연 또는 합성 인트론으로 구성됨)의 낙-인 또는 유전자의 유전자좌 내로의 외인성 표적 DNA 또는 cDNA 서열 또는 그의 단편의 도입.
낙-인 전략은 상동성-유도 수선(HDR) 또는 비-상동성 말단 연결(NHEJ)에서 공여자 DNA 주형을 사용한다. 어느 하나의 전략에서 HDR은 하나 이상의 엔도뉴클레아제를 사용함으로써 게놈 내의 특정 부위에 하나 이상의 단일-가닥 파단(SSB) 또는 이중-가닥 파단(DSB)을 형성함으로써 달성될 수 있다.
예를 들어, 낙-인 전략은 표적 유전자의 제1 또는 다른 엑손 및/또는 인트론의 상류 또는 그 내부를 표적화하는 gRNA(예를 들어, crRNA + tracrRNA, 또는 sgRNA) 또는 한 쌍의 sgRNA를 사용하여 유전자의 유전자좌 내로 표적 cDNA 또는 미니유전자(천연 또는 합성 인핸서 및 프로모터, 하나 이상의 엑손 및 천연 또는 합성 인트론, 및 천연 또는 합성 3'UTR 및 폴리아데닐화 신호로 구성됨)를 낙-인시키는 것을 포함한다. 공여자 DNA는 표적 유전자의 뉴클레아제-표적화된 영역에 대하여 상동성 아암을 갖는 단일 또는 이중 가닥 DNA일 수 있다. 예를 들어, 공여자 DNA는 TRAC(chr14:22278151-22553663), CD3ε(chr11:118301545-118319175), B2M(chr15:44708477-44721877), CIITA(chr16:10874198-10935281), RFX5(chr1:151337640-151350251), PD1(chr2:241846881-241861908), CTLA-4(chr2:203864786-203876960), CD52(chr1:26314957-26323523), PPP1R12C(chr19:55087913-55120559) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자의 뉴클레아제-표적화된 영역에 대하여 상동성 아암을 갖는 단일 또는 이중 가닥 DNA일 수 있다.
예를 들어, 결실 전략은 일부 양태에서, 하나 이상의 엔도뉴클레아제 및 하나 이상의 gRNA 또는 sgRNA를 사용하여 표적 유전자의 하나 이상의 인트론, 엑손, 조절 영역, 표적 유전자의 부분 세그먼트 또는 전체 표적 유전자 서열을 결실시키는 것을 포함한다.
또 다른 예로서, 결실 전략은 일부 양태에서, 하나 이상의 엔도뉴클레아제 및 하나 이상의 gRNA 또는 sgRNA를 사용하여 하나 이상의 표적 유전자의 하나 이상의 핵산을 결실시켜, 작은 삽입 또는 결실(indel)을 야기하는 것을 포함한다.
상기 게놈 편집 전략에 더하여, 또 다른 예시적인 편집 전략은 조절 서열에서 편집함으로써 표적 유전자의 발현, 기능 또는 활성을 조절하는 것을 포함한다.
상기 열거된 편집 옵션에 더하여, Cas9 또는 유사 단백질을 사용하여, 편집을 위해 확인될 수 있는 동일한 표적 부위 또는 이펙터 도메인의 범위 내의 추가의 표적 부위에 이펙터 도메인을 표적화할 수 있다. 다양한 염색질 변형 효소, 메틸라제 또는 데메틸라제를 사용하여 표적 유전자의 발현을 변경시킬 수 있다. 하나의 가능성은 돌연변이가 활성을 더 낮춘다면, 표적 단백질의 발현을 증가시키는 것이다. 이들 유형의 후성유전학적 조절은 특히 그들이 가능한 오프-표적 효과가 제한되기 때문에 소정의 이점을 갖는다.
코딩 및 스플라이싱 서열 내의 돌연변이에 더하여, 수많은 유형의 게놈 표적 부위가 존재한다.
전사 및 번역의 조절은 세포 단백질 또는 뉴클레오티드와 상호작용하는 수많은 상이한 부류의 부위를 암시한다. 전사 인자 또는 다른 단백질의 DNA 결합 부위는 종종 그 부위의 역할을 연구하기 위하여 돌연변이 또는 결실을 위해 표적화될 수 있지만, 그들은 또한 유전자 발현을 변경시키기 위하여 표적화될 수도 있다. 부위는 비-상동성 말단 연결(NHEJ) 또는 상동성 유도 수선(HDR)에 의한 직접적인 게놈 편집을 통해 부가될 수 있다. 게놈 시퀀싱, RNA 발현 및 전사 인자 결합의 게놈-전체 연구의 이용 증가에 의해, 부위가 발생적인 또는 일시적인 유전자 조절을 야기하는 방법을 확인하는 능력이 증가되었다. 이들 제어 시스템은 직접적일 수 있거나, 다중의 인핸서로부터의 활성의 통합을 필요로 할 수 있는 광범위한 협력적 조절을 수반할 수 있다. 전사 인자는 전형적으로 6 내지 12 bp 길이의 축퇴성 DNA 서열에 결합한다. 개별 부위에 의해 제공되는 낮은 수준의 특이성은 복잡한 상호작용 및 규칙이 결합 및 기능 결과에 수반되는 것을 뒷받침한다. 더 적은 축퇴성을 갖는 결합 부위는 보다 간단한 조절 수단을 제공할 수 있다. 게놈 내에 유사한 서열이 더 적고, 오프-표적 절단 가능성이 더 낮은 더 긴 서열을 특정하도록 인공의 전사 인자가 설계될 수 있다. 이들 유형의 결합 부위 중 임의의 것을 돌연변이시키거나, 결실시키거나, 심지어 생성하여, 유전자 조절 또는 발현의 변화를 가능하게 할 수 있다(문헌[Canver, M.C. et al., Nature (2015)]).
이들 특징을 갖는 또 다른 부류의 유전자 조절 영역은 마이크로RNA(miRNA) 결합 부위이다. miRNA는 전사-후 유전자 조절에서 주요한 역할을 수행하는 비-코딩 RNA이다. miRNA는 모든 포유동물 단백질-인코딩 유전자의 30%의 발현을 조절할 수 있다. 이중 가닥 RNA(RNAi)에 더하여 추가의 작은 비코딩 RNA에 의한 특이적이고 강력한 유전자 침묵화가 발견되었다(문헌[Canver, M.C. et al., Nature (2015)]). 유전자 침묵화에 중요한 가장 큰 부류의 비코딩 RNA는 miRNA이다. 포유동물에서, miRNA는 긴 RNA 전사물로서 처음 전사되며, 이는 개별 전사 단위, 단백질 인트론의 일부, 또는 다른 전사물일 수 있다. 긴 전사물은 불완전하게 염기-쌍형성된 헤어핀 구조를 포함하는 일차 miRNA(프라이(pri)-miRNA)로 지칭된다. 이들 프라이(pri)-miRNA는 마이크로프로세서(Microprocessor), 드로샤(Drosha)를 포함하는 핵 내의 단백질 복합체에 의해 하나 이상의 더 짧은 전구체 miRNA(프리(pre)-miRNA)로 절단된다.
프리(pre)-miRNA는 2-뉴클레오티드 3'-오버행을 갖는 약 70개 뉴클레오티드 길이의 짧은 스템 루프이며, 이는 성숙한 19 내지 25개 뉴클레오티드 miRNA:miRNA* 듀플렉스로 유출된다. 더 낮은 염기 쌍형성 안정성을 갖는 miRNA 가닥(가이드 가닥)이 RNA-유도된 침묵화 복합체(RISC) 상으로 로딩될 수 있다. 패신저(passenger) 가이드 가닥(*로 표시)은 기능성일 수 있지만, 보통 분해된다. 성숙 miRNA는 RISC를 3'-비번역 영역(UTR) 내에서 주로 관찰되는 표적 mRNA 내의 부분 상보성 서열 모티프에 테더링하고, 전사후 유전자 침묵화를 유도한다(문헌[Bartel, D.P. Cell 136, 215-233 (2009)]; 문헌[Saj, A. & Lai, E.C. Curr Opin Genet Dev 21, 504-510 (2011)]).
miRNA는 발생, 분화, 세포 주기 및 성장 제어, 및 포유동물 및 다른 다세포 유기체 내의 사실상 모든 생물학적 경로에서 중요하다. miRNA는 또한 세포 주기 제어, 아폽토시스 및 줄기 세포 분화, 조혈, 저산소증, 근육 발달, 신경형성, 인슐린 분비, 콜레스테롤 대사, 노화, 바이러스 복제 및 면역 반응에 관여한다.
단일의 miRNA는 수백개의 상이한 mRNA 전사물을 표적화할 수 있지만, 개별 전사물은 많은 상이한 miRNA에 의해 표적화될 수 있다. 28645가지 초과의 마이크로RNA가 miRBase(v.21)의 최근 발생본에서 주석이 달려 있다. 일부 miRNA는 다수의 유전자좌에 의해 인코딩되며, 이의 일부는 직렬로 동시-전사되는 클러스터로부터 발현된다. 상기 특징은 다중 경로 및 피드백 제어를 갖는 복합 조절 네트워크를 가능하게 한다. miRNA는 이들 피드백 및 조절 회로의 필수적인 부분이고, 단백질 생성을 제한 내에 유지함으로써 유전자 발현 조절을 도울 수 있다(문헌[Herranz, H. & Cohen, S.M. Genes Dev 24, 1339-1344 (2010)]; 문헌[Posadas, D.M. & Carthew, R.W. Curr Opin Genet Dev 27, 1-6 (2014)]).
miRNA는 또한 비정상적인 miRNA 발현과 연관된 다수의 인간 질환에서 중요하다. 이러한 연관은 miRNA 조절 경로의 중요성을 강조한다. 최근의 miRNA 결실 연구는 miRNA를 면역 반응의 조절과 연관시켰다(문헌[Stern-Ginossar, N. et al., Science 317, 376-381 (2007)]).
miRNA는 또한, 암과 강력한 연관성을 가지며, 상이한 유형의 암에서 역할을 수행할 수 있다. miRNA는 다수의 종양에서 하향조절되는 것으로 관찰되었다. miRNA는 주요 암-관련 경로의 조절, 예컨대 세포 주기 제어 및 DNA 손상 반응에 중요하며, 이에 따라 진단에 사용되고, 임상적으로 표적화되고 있다. 마이크로RNA는 혈관신생의 균형을 정교하게 조절하여, 모든 마이크로RNA를 고갈시키는 실험이 종양 혈관신생을 억제하게 한다(문헌[Chen, S. et al., Genes Dev 28, 1054-1067 (2014)]).
단백질 코딩 유전자에 대하여 나타난 바와 같이, miRNA 유전자는 암과 함께 발생하는 후성유전학적 변화를 겪는다. 많은 miRNA 유전자좌는 CpG 섬(CpG island)과 회합하여, DNA 메틸화에 의한 그들의 조절 기회를 증가시킨다(문헌[Weber, B., Stresemann, C., Brueckner, B. & Lyko, F. Cell Cycle 6, 1001-1005 (2007)]). 대다수의 연구는 염색질 리모델링 약물로의 처리를 사용하여, 후성유전학적으로 침묵화된 miRNA를 밝혀냈다.
RNA 침묵화에서의 그들의 역할에 더하여, miRNA는 또한 번역을 활성화시킬 수도 있다(문헌[Posadas, D.M. & Carthew, R.W. Curr Opin Genet Dev 27, 1-6 (2014)]). 이들 부위의 낙아웃은 표적화된 유전자의 발현의 감소를 야기할 수 있는 한편, 이들 부위의 도입은 발현을 증가시킬 수 있다.
개별 miRNA는 결합 특이성에 중요한 씨드 서열(마이크로RNA의 염기 2 내지 8개)을 돌연변이시킴으로써 가장 효율적으로 낙아웃될 수 있다. 이들 영역에서의 절단에 이어서 NHEJ에 의한 오-수선은 표적 부위로의 결합을 차단함으로써 miRNA 기능을 효율적으로 폐지할 수 있다. miRNA는 또한 회문 서열에 인접한 특수 루프 영역의 특이적인 표적화에 의해 저해될 수 있다. 또한, 촉매적으로 비활성인 Cas9를 사용하여 shRNA 발현을 저해할 수 있다(문헌[Zhao, Y. et al., Sci Rep 4, 3943 (2014)]). miRNA의 표적화에 더하여, 결합 부위를 또한 표적화하고 돌연변이시켜, miRNA에 의한 침묵화를 방지할 수 있다.
키메라 항원 수용체(CAR) T 세포
키메라 항원 수용체는 종양 세포에 의해 발현되는 항원을 인식하고 이에 결합하도록 엔지니어링된 인공 면역 세포 수용체를 지칭한다. 일반적으로, CAR은 T 세포를 위해 설계되며, T-세포 수용체(TcR) 복합체의 신호전달 도메인과 항원-인식 도메인(예를 들어, 항체 또는 다른 항체 단편의 단일 쇄 단편(scFv))의 키메라이다(문헌[Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505]). CAR을 발현하는 T 세포는 CAR T 세포로 지칭된다. CAR은 T-세포 특이성 및 반응성을 비-MHC-제한된 방식으로 선택된 표적에 대하여 재유도하는 능력을 갖는다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T-세포에 항원 가공과 관계없이 항원을 인식하여, 그에 의해 주요 종양 회피 기전을 우회하는 능력을 제공한다. 더욱이, T-세포에서 발현되는 경우, CAR은 유리하게는 내인성 T-세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 쇄와 이량체화하지 않는다.
4 세대의 CAR이 존재하며, 이의 각각은 상이한 성분을 함유한다. 제1 세대 CAR은 힌지 및 막횡단 도메인을 통하여 항체-유래 scFv를 T-세포 수용체의 CD3제타(ζ 또는 z) 세포내 신호전달 도메인에 연결시킨다. 제2 세대 CAR은 공동자극 신호를 제공하기 위하여 추가의 도메인, 예를 들어, CD28, 4-1BB(41BB) 또는 ICOS를 혼입한다. 제3-세대 CAR은 TcR CD3-ζ 쇄와 융합된 2개의 공동자극 도메인을 함유한다. 제3-세대 공동자극 도메인은 예를 들어, CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS, 또는 OX40의 조합을 포함할 수 있다. CAR은 일부 실시형태에서 흔히 단일 쇄 가변 단편(scFv)으로부터 유래되는 엑토도메인(예를 들어, CD3ζ), 힌지, 막횡단 도메인, 및 CD3Z로부터 유래된 1(제1 세대), 2(제2 세대) 또는 3(제3 세대)개의 신호전달 도메인 및/또는 공동-자극 분자가 있는 엔도도메인을 함유한다(문헌[Maude et al., Blood. 2015; 125(26):4017-4023]; 문헌[Kakarla and Gottschalk, Cancer J. 2014; 20(2):151-155]).
CAR은 전형적으로 그들의 기능적 특성이 상이하다. 결합되는 경우 T-세포 수용체의 CD3ζ 신호전달 도메인은 T-세포의 증식을 활성화시키고, 유도할 것이지만, 아네르기(말초 림프구 관용의 직접적인 유도를 야기하는 신체의 방어 기전에 의한 반응의 결여)를 야기할 수 있다. 림프구는 그들이 특정 항원에 반응하지 못하는 경우 아네르기인 것으로 간주된다. 제2 세대 CAR 내의 공동자극 도메인의 부가는 변형된 T-세포의 복제 능력 및 지속성을 개선시킨다. CD28 또는 4-1BB CAR을 사용하여 유사한 항종양 효과가 시험관 내에서 관찰되지만, 예비임상 생체 내 연구에 의해, 4-1BB CAR이 뛰어난 증식 및/또는 지속성을 야기할 수 있는 것이 시사된다. 임상 시험에 의해, 이들 제2 세대 CAR 둘 모두가 생체 내에서 상당한 T-세포 증식을 유도할 수 있지만, 4-1BB 공동자극 도메인을 함유하는 CAR이 더 길게 지속되는 것으로 나타나는 것이 시사된다. 제3 세대 CAR은 효력을 보강하기 위하여 다수의 신호전달 도메인(공동자극)을 조합한다.
일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 제1 세대 CAR이다. 다른 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 제2 세대 CAR이다. 또 다른 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 제3 세대 CAR이다.
CAR은 일부 실시형태에서, 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체, 예컨대 scFv)을 포함하는 세포외(엑토) 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포질(엔도) 도메인을 포함한다.
엑토도메인. 엑토도메인은 세포외액에 노출되는 CAR의 영역이며, 일부 실시형태에서, 항원 결합 도메인, 및 선택적으로 신호 펩티드, 스페이서 도메인 및/또는 힌지 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 짧은 링커 펩티드(예를 들어, SEQ ID NO: 1591, 1594, 또는 1597 중 어느 하나)와 연결된 면역글로빈의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 단일-쇄 가변 단편(scFv)이다. 링커는 일부 실시형태에서, 유연성을 위하여 글리신 및 세린의 스트레치를 갖는 친수성 잔기, 및 가용성 부가를 위하여 글루탐산염 및 라이신의 스트레치를 포함한다. 단일-쇄 가변 단편(scFv)은 실제로 항체의 단편이 아니고, 대신에 10 내지 약 25개 아미노산의 짧은 링커 펩티드로 연결된 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 융합 단백질이다. 링커는 통상 유연성을 위하여 글리신이 풍부하고, 가용성을 위하여 세린 또는 트레오닌이 풍부하며, VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결시키거나, 그와 반대로 할 수 있다. 이러한 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고 원래의 면역글로불린의 특이성을 보유한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 scFv는 인간화된다. 다른 실시형태에서, scFv는 완전히 인간이다. 또 다른 실시형태에서, scFv는 (예를 들어, 마우스 및 인간 서열의) 키메라이다. 일부 실시형태에서, scFv는 항-CD70 scFv이다(CD70에 특이적으로 결합한다). 본원에 제공되는 바와 같이 사용될 수 있는 항-CD70 scFv 단백질 및 중쇄 및/또는 경쇄의 비제한적인 예는 SEQ ID NO: 1499(scFv), 1500(scFV), 1592(중쇄), 또는 1593(경쇄) 중 어느 하나를 포함하는 것들을 포함한다.
신호 펩티드는 CAR 결합의 항원 특이성을 향상시킬 수 있다. 신호 펩티드는 항체, 예컨대, 비제한적으로 CD8 및 에피토프 태그, 예컨대, 비제한적으로 GST 또는 FLAG로부터 유래될 수 있다. 신호 펩티드의 예는 MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP(SEQ ID NO: 1598) 및 MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO: 1586)를 포함한다. 다른 신호 펩티드가 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 스페이서 도메인 또는 힌지 도메인은 CAR의 세포외 도메인(항원 결합 도메인 포함)과 막횡단 도메인 사이에, 또는 CAR의 세포질 도메인과 막횡단 도메인 사이에 위치한다. 스페이서 도메인은 폴리펩티드 쇄에서 막횡단 도메인을 세포외 도메인 및/또는 세포질 도메인에 연결시키는 기능을 하는 임의의 올리고펩티드 또는 폴리펩티드이다. 힌지 도메인은 CAR 또는 그의 도메인에 유연성을 제공하도록 또는 CAR 또는 그의 도메인의 입체 장해를 방지하도록 기능하는 임의의 올리고펩티드 또는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태에서, 스페이서 도메인 또는 힌지 도메인은 최대 300개의 아미노산(예를 들어, 10 내지 100개의 아미노산, 또는 5 내지 20개의 아미노산)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 스페이서 도메인(들)은 CAR의 다른 영역에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 힌지 도메인은 CD8 힌지 도메인이다. 다른 힌지 도메인이 사용될 수 있다.
막횡단 도메인. 막횡단 도메인은 막에 걸쳐 있는 소수성 알파 나선이다. 막횡단 도메인은 CAR의 안정성을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 바와 같은 CAR의 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인이다. 다른 실시형태에서, 막횡단 도메인은 CD28 막횡단 도메인이다. 또 다른 실시형태에서, 막횡단 도메인은 CD8 및 CD28 막횡단 도메인의 키메라이다. 다른 막횡단 도메인이 본원에 제공되는 바와 같이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 막횡단 도메인은 선택적으로 5' 링커를 포함하는 CD8a 막횡단 도메인이다.
엔도도메인. 엔도도메인은 수용체의 작용성 말단이다. 항원 인식 후에, 수용체는 클러스터링되고, 신호는 세포로 전달된다. 가장 흔하게 사용되는 엔도도메인 성분은 CD3-제타이며, 이는 3개의 ITAM을 함유한다. 이는 항원이 결합된 후에 활성화 신호를 T 세포로 전달한다. 많은 경우에, CD3-제타는 완전히 적격한 활성화 신호를 제공하지 않을 수 있으며, 이에 따라, 공동-자극 신호전달이 사용된다. 예를 들어, CD28 및/또는 4-1BB를 CD3-제타(CD3ζ)와 함께 사용하여, 증식/생존 신호를 전달할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 바와 같은 CAR의 공동-자극 분자는 CD28 공동-자극 분자이다. 다른 실시형태에서, 공동-자극 분자는 4-1BB 공동-자극 분자이다. 일부 실시형태에서, CAR은 CD3ζ 및 CD28을 포함한다. 다른 실시형태에서, CAR은 CD3-제타 및 4-1BB를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, CAR은 CD3ζ, CD28 및 4-1BB를 포함한다. 본원에 사용될 수 있는 공동-자극 분자의 비제한적인 예는 SEQ ID NO: 1377(CD3-제타), SEQ ID NO: 1336(CD28) 및/또는 SEQ ID NO: 1339(4-1BB)의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 것들을 포함한다.
인간 세포
본원에 기술되고 예시된 바와 같이, 유전자 편집에 대한 주요한 표적은 인간 세포이다. 예를 들어, 일차 인간 T 세포, CD4+ 및/또는 CD8+가 편집될 수 있다. 그들은 말초 혈액 단핵 세포 단리물로부터 단리될 수 있다.
유전자 편집은 표적 표면 단백질 발현의 변경 및 PCR 및/또는 시퀀싱에 의한 DNA의 분석에 의해 확인될 수 있다.
편집된 세포는 선택 유리성을 가질 수 있다. MHC-I 및/또는 MHC-II, 및 PDCD1 또는 CTLA4 낙아웃 T 세포는 환자에서 더 길게 지속할 수 있다.
편집된 세포를 오프-표적 유전자 편집 및 전좌에 대하여 검정할 수 있다. 이들 세포를 또한 사이토카인 부재 배지에서 성장하는 능력에 대하여 시험할 수 있다. 편집된 세포가 낮은 오프-표적 활성 및 최소의 전좌를 나타내고, 사이토카인 부재 배지에서 성장하는 능력을 갖지 않는다면, 안전한 것으로 간주될 것이다.
일차 인간 T 세포는 류코팩(leukopak)으로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 단리될 수 있다. 항-CD3/CD28 항체-커플링된 나노입자 또는 비드로의 처리에 의해 T 세포를 PBMC로부터 증량시킬 수 있다. 활성화된 T 세포를 sgRNA에 복합체화된 Cas9를 함유하는 RNP(들)와 함께 전기천공시킬 수 있다. 그 다음, 예를 들어, CAR 구축물을 인코딩하는 핵산의 삽입을 위하여 HDR이 필요한 경우에 세포를 공여자 주형 DNA를 함유하는 AAV6 바이러스로 처리할 수 있다. 그 다음, 세포를 액체 배양에서 1 내지 2주 동안 증량시킬 수 있다. TCR 음성 세포가 필요한 경우, 항체/컬럼 기반의 방법, 예컨대 MACS에 의해 편집된 세포를 선택할 수 있다.
치료될 의학적 병증을 갖지 않거나, 이를 갖는 것으로 의심되지 않는 공여자로부터 유래된 동종이계 세포에서 유전자 편집을 수행함으로써, 환자 내로 안전하게 재도입될 수 있으며, 환자의 질환과 연관된 하나 이상의 임상적 병증의 개선에 효율적인 세포의 집단을 효율적으로 야기하는 세포를 생성할 수 있다.
그를 필요로 하는 환자로부터 유래되며, 이에 따라 상기 환자와 이미 완전하게 면역학적으로 일치되는 자가 세포에서 유전자 편집을 수행함으로써, 환자 내로 안전하게 재도입될 수 있으며, 환자의 질환과 연관된 하나 이상의 임상적 병증의 개선에 효율적인 세포의 집단을 효율적으로 야기하는 세포를 생성할 수 있다.
전구 세포(본원에 줄기 세포로도 칭함)는 증식 및 더 많은 전구 세포의 야기 둘 모두를 가능하게 하고, 이들은 결국 분화된 또는 분화 가능한 딸 세포를 이어서 야기할 수 있는 다수의 모 세포를 생성하는 능력을 갖는다. 딸 세포 자체는, 부모 발생능을 갖는 하나 이상의 세포를 또한 유지하면서, 하나 이상의 성숙 세포 유형으로 후속적으로 분화하는 자손을 증식 및 생성하도록 유도될 수 있다. 용어 "줄기 세포"는 이어서, 특정 환경 하에, 더욱 특화된 또는 분화된 표현형으로 분화하는 능력 또는 가능성을 가지며, 특정 환경 하에, 실질적으로 분화하지 않고 증식하는 능력을 보유하는 세포를 지칭한다. 일 양태에서, 용어 전구 또는 줄기 세포는, 배아 세포 및 조직의 진행성 다양화에서 발생하는 바와 같이, 분화에 의해, 예를 들어, 완전히 개별적인 특징의 획득에 의해, 종종 상이한 방향으로 후손(자손)이 특수화되는 일반적인 모 세포를 지칭한다. 세포 분화는 전형적으로 많은 세포 분열을 통해 발생하는 복잡한 과정이다. 분화된 세포는 다능 세포로부터 유래되고, 또한 그러한 다능 세포 자체가 다능 세포로부터 유래될 수 있다. 이들 다능 세포의 각각이 줄기 세포로 간주될 수 있지만, 각각 발생할 수 있는 세포 유형의 범위는 상당히 달라질 수 있다. 일부 분화된 세포는 또한 더 큰 발생능의 세포를 발생시키는 능력을 갖는다. 이러한 능력은 천연일 수 있거나, 다양한 인자로의 처리 시에 인공적으로 유도될 수 있다. 많은 생물학적 경우에, 줄기 세포는 또한 1가지 초과의 별개의 세포 유형의 자손을 생성할 수 있기 때문에 "다능"이지만, 이는 "줄기성"에 요구되지 않는다.
자가-재생은 줄기 세포의 또 다른 중요한 양태이다. 이론상, 자가-재생은 2개의 주요한 기전 중 어느 하나에 의해 발생할 수 있다. 줄기 세포는 비대칭적으로 분열할 수 있으며, 하나의 딸은 줄기 상태를 보유하고, 다른 딸은 일부 별개의 다른 특이적 기능 및 표현형을 발현한다. 대안적으로, 집단 내의 줄기 세포의 일부는 대칭적으로 2개의 줄기로 분열하여, 전체적으로 집단 내의 일부 줄기 세포를 유지하는 반면, 집단 내의 다른 세포는 분화된 자손만을 발생시킬 수 있다. 일반적으로, "전구 세포"는 더욱 원시적인(즉, 완전히 분화된 세포인 것보다 발생 경로 또는 진행을 따라 초기 단계에 있는) 세포 표현형을 갖는다. 종종, 전구 세포는 또한 상당한 또는 매우 높은 증식력을 갖는다. 전구 세포는, 세포가 발생하고 분화하는 환경 및 발생 경로에 의존하여, 다수의 별개의 분화된 세포 유형 또는 단일의 분화된 세포 유형을 발생시킬 수 있다.
세포 개체 발생의 맥락에서, 형용사 "분화된", 또는 "분화하는"은 상대적인 용어이다. "분화된 세포"는 비교되는 세포보다 발생 경로 아래로 더욱 진행된 세포이다. 따라서, 줄기 세포는 계통-제한된 전구체 세포(예컨대 근세포 전구 세포)로 분화할 수 있고, 이들은 차례로 경로 아래의 다른 유형의 전구체 세포(예컨대 근세포 전구체)로, 그리고 이어서, 특정 조직 유형에서 특징적인 역할을 하는, 말기 분화된 세포, 예컨대 근세포로 분화할 수 있고, 추가로 증식하는 능력을 보유할 수 있거나 아닐 수 있다.
용어 "조혈 전구 세포"는, 적혈구성(적혈구 또는 적혈 세포(RBC)), 골수성(단핵구 및 대식구, 호중구, 호염기구, 호산구, 거핵구/혈소판, 및 수지상 세포), 및 림프성(T-세포, B-세포, NK-세포)을 포함하는, 모든 혈액 세포 유형을 발생시키는 줄기 세포 계통의 세포를 지칭한다.
말초 혈액 단핵 세포의 단리
말초 혈액 단핵 세포를 해당 분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 단리할 수 있다. 예를 들어, 백혈구를 원심분리 및 세포 배양에 의해 액체 시료로부터 단리할 수 있다.
GCSF로의 환자의 처리
환자를 선택적으로 해당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF)로 처리할 수 있다. 일부 실시형태에서, GCSF는 플레릭사플로르(Plerixaflor)와 조합하여 투여된다.
동물 모델
효능 연구를 위하여, NOG 또는 NSG 마우스를 사용할 수 있다. 이들 마우스에 인간 림프종 세포주를 이식하고, 이후에 편집된 인간 CAR-T 세포를 이식할 수 있다. 림프종 세포의 소실/예방은 편집된 T 세포의 효능을 나타낼 수 있다.
TCR 편집된 T 세포의 안전성을 NOG 또는 NSG 마우스에서 평가할 수 있다. 이들 마우스 내로 이식된 인간 T 세포는 치명적인 이종 이식편대숙주병(GVHD)을 야기할 수 있다. 유전자 편집에 의한 TCR의 제거는 이러한 유형의 GVHD를 완화시킬 것이다.
게놈 편집
게놈 편집은 일반적으로 게놈의 뉴클레오티드 서열을 바람직하게는 정밀한 방식으로 또는 미리 결정된 방식으로 변형시키는 방법을 지칭한다. 본원에 기술된 게놈 편집의 방법의 예는 부위-지정 뉴클레아제를 사용하여 게놈 내의 정확한 표적 위치에서 데옥시리보핵산(DNA)을 절단하고, 그에 의해 게놈 내의 특정 위치에서 단일-가닥 또는 이중-가닥 DNA 파단을 생성하는 방법을 포함한다. 이러한 파단은 자연적 내인성 세포 과정, 예컨대 문헌[Cox et al., Nature Medicine 21(2), 121-31 (2015)]에서 최근에 검토된 바와 같은, 상동성-유도 수선(HDR) 및 비-상동성 말단-연결(NHEJ)에 의해 수선될 수 있고, 정기적으로 수선된다. 이들 2가지 주요 DNA 수선 과정은 대안적인 경로의 과로 이루어진다. NHEJ는 때로는 뉴클레오티드 서열의 소실 또는 부가와 함께, 이중-가닥 파단으로부터 생성된 DNA 말단을 직접 연결하는데, 이것은 유전자 발현을 붕괴하거나 향상시킬 수 있다. HDR은 파단 점에서 정의된 DNA 서열을 삽입하기 위한 주형으로서 상동성 서열 또는 공여자 서열을 사용한다. 상동성 서열은 내인성 게놈, 예컨대 자매 염색분체 내에 존재할 수 있다. 대안적으로, 공여자는 뉴클레아제-절단되는 유전자좌와 함께 높은 상동성의 영역을 갖지만, 절단된 표적 유전자좌 내에 혼입될 수 있는 결실을 포함하는 추가적인 서열 또는 서열 변화를 또한 함유할 수 있는, 외인성 핵산, 예컨대 플라스미드, 단일-가닥 올리고뉴클레오티드, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드, 듀플렉스 올리고뉴클레오티드 또는 바이러스일 수 있다. 제3 수선 기전은 "대안적인 NHEJ"라고도 지칭되는 미세상동성-매개 말단 연결(microhomology-mediated end joining: MMEJ)인데, 여기서 유전 결과는 작은 결실 및 삽입이 절단 부위에서 일어날 수 있다는 점에서 NHEJ와 유사하다. MMEJ는 DNA 파단 부위에 플랭킹된 몇몇 염기쌍의 상동성 서열을 사용하여 보다 선호되는 DNA 말단 연결 수선 결과를 유도하며, 최근 보고는 이러한 과정의 분자 기전을 추가로 설명하였다(예를 들어, 문헌[Cho and Greenberg, Nature 518, 174-76 (2015)]; 문헌[Kent et al., Nature Structural and Molecular Biology, Adv. Online doi:10.1038/nsmb.2961(2015)]; 문헌[Mateos-Gomez et al., Nature 518, 254-57 (2015)]; 문헌[Ceccaldi et al., Nature 528, 258-62 (2015)] 참고). 일부 예에서, DNA 파단의 부위에서 잠재적인 미세상동성의 분석을 기반으로 가능한 수선 결과를 예측하는 것이 가능할 수 있다.
이들 게놈 편집 기전 각각을 사용하여 목적하는 게놈 변경을 생성할 수 있다. 게놈 편집 과정의 단계는 하나 또는 두 개의 DNA 파단을 생성하는 것이며, 후자는 이중-가닥 파단으로서, 또는 의도되는 돌연변이의 부위에 가능한 한 가깝게 표적 유전자좌 내의 2개의 단일-가닥 파단으로서 생성하는 것이다. 이는 본원에 기술 및 예시된 바와 같이, 부위-지정 폴리펩티드의 사용을 통해서 달성될 수 있다.
부위-지정 폴리펩티드, 예컨대 DNA 엔도뉴클레아제는 핵산, 예를 들어 게놈 DNA 내에 이중-가닥 파단 또는 단일-가닥 파단을 도입할 수 있다. 이중-가닥 파단은 세포의 내인성 DNA-수선 경로(예를 들어, 상동성-의존적 수선 또는 비-상동성 말단 연결 또는 대안적인 비-상동성 말단 연결(A-NHEJ) 또는 미세상동성-매개 말단 연결)를 자극할 수 있다. NHEJ는 상동성 주형에 대한 요구 없이 절단된 표적 핵산을 수선할 수 있다. 이것은 때때로 절단 부위에서 표적 핵산 내에 작은 결실 또는 삽입(indel)을 야기할 수 있고, 유전자 발현의 붕괴 또는 변경을 야기할 수 있다. HDR은 상동성 수선 주형 또는 공여자가 이용 가능한 경우 일어날 수 있다. 상동성 공여자 주형은 표적 핵산 절단 부위에 플랭킹된 서열에 상동성인 서열을 포함한다. 자매 염색분체가 수선 주형으로서 세포에 의해 일반적으로 사용된다. 그러나, 게놈 편집의 목적을 위하여, 수선 주형은 흔히 외인성 핵산, 예컨대 플라스미드, 듀플렉스 올리고뉴클레오티드, 단일-가닥 올리고뉴클레오티드, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드, 또는 바이러스 핵산으로서 공급된다. 외인성 공여자 주형을 사용하여, 상동성의 플랭킹 영역 사이에 추가 핵산 서열(예컨대 트랜스유전자) 또는 변형(예컨대 단일 또는 다수의 염기 변화 또는 결실)을 도입하여 추가 또는 변경된 핵산 서열이 또한 표적 유전자좌 내에 혼입되게 되는 것이 일반적이다. MMEJ는 작은 결실 및 삽입이 절단 부위에서 일어날 수 있다는 점에서 NHEJ와 유사한 유전 결과를 야기한다. MMEJ는 절단 부위에 플랭킹된 몇몇 염기쌍의 상동성 서열을 사용하여 선호되는 말단-연결 DNA 수선 결과를 유도한다. 일부 예에서, 뉴클레아제 표적 영역에서 잠재적인 미세상동성의 분석을 기반으로 가능한 수선 결과를 예측하는 것이 가능할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 비-상동성 말단 연결 또는 상동성 재조합을 사용하여 표적 핵산 절단 부위 내로 외인성 폴리뉴클레오티드 서열을 삽입한다. 외인성 폴리뉴클레오티드 서열은 본원에서 공여자 폴리뉴클레오티드(또는 공여자 또는 공여자 서열 또는 폴리뉴클레오티드 공여자 주형)로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 공여자 폴리뉴클레오티드, 공여자 폴리뉴클레오티드의 일부, 공여자 폴리뉴클레오티드의 카피, 또는 공여자 폴리뉴클레오티드의 카피의 일부가 표적 핵산 절단 부위 내에 삽입된다. 일부 실시형태에서, 공여자 폴리뉴클레오티드는 외인성 폴리뉴클레오티드 서열, 즉 표적 핵산 절단 부위에서 천연적으로 발생하지 않는 서열이다.
NHEJ 및/또는 HDR로 인한 표적 DNA의 변형은 예를 들어, 돌연변이, 결실, 변경, 통합, 유전자 교정, 유전자 대체, 유전자 태깅, 트랜스유전자 삽입, 뉴클레오티드 결실, 유전자 붕괴, 전좌 및/또는 유전자 돌연변이를 야기할 수 있다. 게놈 DNA의 결실 및 비-고유 핵산의 게놈 DNA 내로의 통합 과정이 게놈 편집의 예이다.
CRISPR 엔도뉴클레아제 시스템
CRISPR(클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문 반복부) 게놈 유전자좌가 다수의 원핵생물(예를 들어, 박테리아 및 고세균)의 게놈에서 발견될 수 있다. 원핵생물에서, CRISPR 유전자좌는 면역계의 유형으로서 기능하여 외래 침입자, 예컨대 바이러스 및 파지에 대하여 원핵생물을 방어하는 것을 돕는 생성물을 인코딩한다. CRISPR 유전자좌 기능의 3 단계가 존재한다: CRISPR 유전자좌 내로의 새로운 서열의 통합, CRISPR RNA(crRNA)의 발현, 및 외래 침입자 핵산의 침묵화(silencing). 5가지 유형의 CRISPR 시스템(예를 들어, I형, II형, III형, U형 및 V형)이 확인된 바 있다.
CRISPR 유전자좌는 "반복부"라 지칭되는 다수의 짧은 반복부 서열을 포함한다. 반복부는 발현되는 경우, 이차 구조(예를 들어, 헤어핀)를 형성할 수 있고/있거나 비구조화된 단일-가닥 서열을 포함할 수 있다. 반복부는 통상적으로 클러스터로 발생하고, 빈번하게는 종들 사이에서 분기된다. 반복부는 "스페이서"라고 지칭되는 독특한 개재 서열이 규칙적으로 산재되어, 반복부-스페이서-반복부 유전자좌 구조를 야기한다. 스페이서는 공지된 외래 침입자 서열과 동일하거나 또는 이와 높은 상동성을 갖는다. 스페이서-반복부 단위는 crisprRNA(crRNA)를 인코딩하는데, 이것은 스페이서-반복부 단위의 성숙 형태로 가공된다. crRNA는 표적 핵산(원핵생물에서의 자연 발생 형태에서, 스페이서 서열은 외래 침입자 핵산을 표적화함)을 표적화는데 관여되는 "씨드" 또는 스페이서 서열을 포함한다. 스페이서 서열은 crRNA의 5' 또는 3' 말단에 위치된다.
CRISPR 유전자좌는 또한 CRISPR 연관(Cas) 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. Cas 유전자는 원핵생물에서 생물발생 및 crRNA 기능의 간섭 단계에 관여되는 엔도뉴클레아제를 인코딩한다. 일부 Cas 유전자는 상동성 2차 및/또는 3차 구조를 포함한다.
II형 CRISPR 시스템
자연에서 II형 CRISPR 시스템에서의 crRNA 생물발생은 트랜스-활성화 CRISPR RNA(tracrRNA)를 요구한다. tracrRNA는 내인성 RNaseIII에 의해 변형되고, 이어서 프레-crRNA 어레이의 crRNA 반복부로 혼성화한다. 내인성 RNaseIII은 동원되어 프레-crRNA를 절단한다. 절단된 crRNA는 엑소리보뉴클레아제 트리밍을 겪어 성숙 crRNA 형태(예를 들어, 5' 트리밍)를 생성한다. tracrRNA는 crRNA에 혼성화되어 유지되고, tracrRNA 및 crRNA는 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, Cas9)와 회합된다. crRNA-tracrRNA-Cas9 복합체의 crRNA는 복합체를 crRNA가 혼성화할 수 있는 표적 핵산으로 가이드한다. 표적 핵산으로의 crRNA의 혼성화는 표적화된 핵산 절단을 위하여 Cas9를 활성화시킨다. II형 CRISPR 시스템에서 표적 핵산은 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)로서 지칭된다. 자연에서, PAM은 표적 핵산으로의 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, Cas9)의 결합을 용이하게 하는데 필수적이다. II형 시스템(Nmeni 또는 CASS4로도 지칭됨)은 II-A(CASS4) 및 II-B(CASS4a)형으로 추가로 분류된다. 문헌[Jinek et al., Science, 337(6096):816-821 (2012)]은 CRISPR/Cas9 시스템이 RNA-프로그래밍 가능한 게놈 편집에 유용하다는 것을 보여주었으며, 국제 특허 출원 공개 제WO2013/176772호는 부위-특이적 유전자 편집을 위한 CRISPR/Cas 엔도뉴클레아제 시스템의 다수의 예 및 적용을 제공한다.
V형 CRISPR 시스템
V형 CRISPR 시스템은 II형 시스템과 몇몇 중요한 차이를 갖는다. 예를 들어, Cpf1은 II형 시스템과 대조적으로, tracrRNA가 결여된 단일의 RNA-가이드된 엔도뉴클레아제이다. 사실상, Cpf1-연관 CRISPR 어레이는 추가의 트랜스-활성화 tracrRNA의 요구 없이 성숙 crRNA로 가공된다. V형 CRISPR 어레이는 42 내지 44개의 뉴클레오티드 길이의 짧은 성숙 crRNA로 가공되고, 각각의 성숙 crRNA는 19개의 뉴클레오티드의 직접 반복부로 시작하여 23 내지 25개의 뉴클레오티드의 스페이서 서열로 이어진다. 이에 반해서, II형 시스템의 성숙 crRNA는 20 내지 24개의 뉴클레오티드의 스페이서 서열로 시작하여 약 22개 뉴클레오티드의 직접 반복부로 이어진다. 또한, Cpf1은 T-풍부 프로토스페이서-인접 모티프를 사용하여 Cpf1-crRNA 복합체가 II형 시스템에 대한 표적 DNA 이후의 G-풍부 PAM과 대조적으로, 짧은 T-풍부 PAM 이후의 표적 DNA를 효율적으로 절단하게 한다. 따라서, V형 시스템은 PAM로부터 원위인 점에서 절단하는 반면, II형 시스템은 PAM에 인접한 점에서 절단한다. 또한, II형 시스템과 대조적으로, Cpf1은 4 또는 5개 뉴클레오티드의 5' 오버행을 갖는 엇갈린 DNA 이중-가닥 파단을 통해 DNA를 절단한다. II형 시스템은 블런트(blunt) 이중-가닥 파단을 통해 절단한다. II형 시스템과 유사하게, Cpf1은 예측된 RuvC-유사 엔도뉴클레아제 도메인을 함유하지만, 제2 HNH 엔도뉴클레아제 도메인이 결여되는데, 이는 II형 시스템과 대조적이다.
Cas 유전자/폴리펩티드 및 프로토스페이서 인접 모티프
예시적인 CRISPR/Cas 폴리펩티드는 문헌[Fonfara et al., Nucleic Acids Research, 42: 2577-2590 (2014)]의 도 1에서의 Cas9 폴리펩티드를 포함한다. CRISPR/Cas 유전자 명명 시스템은 과도한 재기록을 겪었는데, 그 이유는 Cas 유전자가 발견되었기 때문이다. 상기 문헌[Fonfara]의 도 5는 다양한 종으로부터의 Cas9 폴리펩티드에 대한 PAM 서열을 제공한다.
부위-지정 폴리펩티드
부위-지정 폴리펩티드는 DNA를 절단하기 위하여 게놈 편집에서 사용되는 뉴클레아제이다. 부위-지정은 하나 이상의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드를 인코딩하는 하나 이상의 mRNA로서 세포 또는 환자에게 투여될 수 있다.
CRISPR/Cas 또는 CRISPR/Cpf1 시스템의 맥락에서, 부위-지정 폴리펩티드는 가이드 RNA에 결합할 수 있으며, 이는 결과적으로 폴리펩티드가 지향되는 표적 DNA 내의 부위를 특정한다. 본원에서 CRISPR/Cas 또는 CRISPR/Cpf1 시스템의 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 엔도뉴클레아제, 예컨대 DNA 엔도뉴클레아제이다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 복수의 핵산-절단(즉, 뉴클레아제) 도메인을 포함한다. 2개 이상의 핵산-절단 도메인은 링커를 통해 함께 연결될 수 있다. 예를 들어, 링커는 유연성 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40개 이상의 아미노산 길이를 포함한다.
천연-발생 야생형 Cas9 효소는 2개의 뉴클레아제 도메인, HNH 뉴클레아제 도메인 및 RuvC 도메인을 포함한다. 본원에서, "Cas9"는 천연-발생 Cas9 및 재조합 Cas9 둘 모두를 지칭한다. 본원에 고려되는 Cas9 효소는 HNH 또는 HNH-유사 뉴클레아제 도메인, 및/또는 RuvC 또는 RuvC-유사 뉴클레아제 도메인을 포함한다.
HNH 또는 HNH-유사 도메인은 McrA-유사 폴드를 포함한다. HNH 또는 HNH-유사 도메인은 2개의 역평행 β-가닥 및 α-헬릭스를 포함한다. HNH 또는 HNH-유사 도메인은 금속 결합 부위(예를 들어, 2가 양이온 결합 부위)를 포함한다. HNH 또는 HNH-유사 도메인은 표적 핵산의 하나의 가닥(예를 들어, crRNA 표적화 가닥의 상보성 가닥)을 절단할 수 있다.
RuvC 또는 RuvC-유사 도메인은 RNaseH 또는 RNaseH-유사 폴드를 포함한다. RuvC/RNaseH 도메인은 RNA 및 DNA 둘 모두에서의 작용을 비롯한 다양한 세트의 핵산-기반 기능에 관여된다. RNaseH 도메인은 복수의 α-헬릭스에 의해 둘러싸인 5개의 β-가닥을 포함한다. RuvC/RNaseH 또는 RuvC/RNaseH-유사 도메인은 금속 결합 부위(예를 들어, 2가 양이온 결합 부위)를 포함한다. RuvC/RNaseH 또는 RuvC/RNaseH-유사 도메인은 표적 핵산의 하나의 가닥(예를 들어, 이중-가닥 표적 DNA의 비-상보성 가닥)을 절단할 수 있다.
부위-지정 폴리펩티드는 핵산, 예를 들어, 게놈 DNA 내에 이중-가닥 파단 또는 단일-가닥 파단을 도입할 수 있다. 이중-가닥 파단은 세포의 내인성 DNA-수선 경로(예를 들어, 상동성-의존성 수선(HDR) 또는 비-상동성 말단-연결(NHEJ) 또는 대안적인 비-상동성 말단 연결(A-NHEJ) 또는 미세상동성-매개 말단 연결(MMEJ))를 자극할 수 있다. NHEJ는 상동성 주형에 대한 요구 없이 절단된 표적 핵산을 수선할 수 있다. 이것은 때때로 절단 부위에서 표적 핵산 내에 작은 결실 또는 삽입(indel)을 야기할 수 있고, 유전자 발현의 붕괴 또는 변경을 야기할 수 있다. HDR은 상동성 수선 주형 또는 공여자가 이용 가능할 때 발생할 수 있다. 상동성 공여자 주형은 표적 핵산 절단 부위에 플랭킹된 서열에 상동성인 서열을 포함한다. 자매 염색분체가 수선 주형으로서 세포에 의해 일반적으로 사용된다. 그러나, 게놈 편집의 목적을 위하여, 수선 주형은 흔히 외인성 핵산, 예컨대 플라스미드, 듀플렉스 올리고뉴클레오티드, 단일-가닥 올리고뉴클레오티드, 또는 바이러스 핵산으로서 공급된다. 외인성 공여자 주형에서, 상동성의 플랭킹 영역 사이에 추가 핵산 서열(예컨대 트랜스유전자) 또는 변형(예컨대 단일 또는 다수의 염기 변화 또는 결실)을 도입하여 추가의 또는 변경된 핵산 서열이 또한 표적 유전자좌 내로 혼입되게 하는 것이 일반적이다. MMEJ는 작은 결실 및 삽입이 절단 부위에서 발생할 수 있다는 점에서 NHEJ와 유사한 유전 결과를 야기한다. MMEJ는 절단 부위에 플랭킹된 몇몇 염기쌍의 상동성 서열을 사용하여 선호되는 말단-연결 DNA 수선 결과를 유도한다. 일부 예에서, 뉴클레아제 표적 영역에서 잠재적인 미세상동성의 분석을 기반으로 가능한 수선 결과를 예측하는 것이 가능할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 상동성 재조합을 사용하여 표적 핵산 절단 부위 내로 외인성 폴리뉴클레오티드 서열을 삽입한다. 외인성 폴리뉴클레오티드 서열은 본원에서 공여자 폴리뉴클레오티드(또는 공여자 또는 공여자 서열)로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 공여자 폴리뉴클레오티드, 공여자 폴리뉴클레오티드의 일부, 공여자 폴리뉴클레오티드의 카피, 또는 공여자 폴리뉴클레오티드의 카피의 일부가 표적 핵산 절단 부위 내로 삽입된다. 일부 실시형태에서, 공여자 폴리뉴클레오티드는 외인성 폴리뉴클레오티드 서열, 즉 표적 핵산 절단 부위에서 천연적으로 발생하지 않는 서열이다.
NHEJ 및/또는 HDR로 인한 표적 DNA의 변형은 예를 들어, 돌연변이, 결실, 변경, 통합, 유전자 교정, 유전자 대체, 유전자 태깅, 트랜스유전자 삽입, 뉴클레오티드 결실, 유전자 붕괴, 전좌 및/또는 유전자 돌연변이를 야기할 수 있다. 게놈 DNA의 결실 및 비-고유 핵산의 게놈 DNA 내로의 통합 과정이 게놈 편집의 예이다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 예시적인 야생형 부위-지정 폴리펩티드[예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스, US2014/0068797호 Sequence ID No. 8 또는 문헌[Sapranauskas et al., Nucleic Acids Res, 39(21): 9275-9282 (2011)]으로부터의 Cas9] 및 다양한 다른 부위-지정 폴리펩티드와 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 10개의 인접 아미노산에 걸쳐서 야생형 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)와 적어도 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 99 또는 100% 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 예시적인 야생형 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)의 뉴클레아제 도메인과 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 10개의 인접 아미노산에 걸쳐서 야생형 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)와 최대 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 99 또는 100% 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 부위-지정 폴리펩티드의 HNH 뉴클레아제 도메인 내의 10개의 인접 아미노산에 걸쳐서 야생형 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)와 적어도 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 99 또는 100% 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 부위-지정 폴리펩티드의 HNH 뉴클레아제 도메인 내의 10개의 인접 아미노산에 걸쳐서 야생형 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)와 최대 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 99 또는 100% 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 부위-지정 폴리펩티드의 RuvC 뉴클레아제 도메인 내의 10개의 인접 아미노산에 걸쳐서 야생형 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)와 적어도: 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 99 또는 100% 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 부위-지정 폴리펩티드의 RuvC 뉴클레아제 도메인 내의 10개의 인접 아미노산에 걸쳐서 야생형 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)와 최대 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 99 또는 100% 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 예시적인 변형된 형태의 야생형 부위-지정 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 예시적인 변형된 형태의 야생형 부위-지정 폴리펩티드는 부위-지정 폴리펩티드의 핵산-절단 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 예시적인 변형된 형태의 야생형 부위-지정 폴리펩티드는 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 예시적인 야생형 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)의 핵산-절단 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 형태의 부위-지정 폴리펩티드는 실질적인 핵산-절단 활성을 갖지 않는다. 부위-지정 폴리펩티드가 실질적인 핵산-절단 활성을 갖지 않는 변형된 형태인 경우, 그것은 본원에서 "효소적으로 불활성"인 것으로 지칭된다.
일부 실시형태에서, 변형된 형태의 부위-지정 폴리펩티드는 돌연변이를 포함하여, (예를 들어, 이중-가닥 표적 핵산의 당-포스페이트 백본 중 단지 하나를 절단함으로써) 표적 핵산 상에 단일-가닥 파단(SSB)을 유도할 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 부위 지정 폴리펩티드(예를 들어, 상기 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9)의 복수의 핵산-절단 도메인 중 하나 이상에서 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 핵산-절단 활성을 야기한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 복수의 핵산-절단 도메인 중 하나 이상이 표적 핵산의 상보적인 가닥을 절단하는 능력을 보유하지만, 표적 핵산의 비-상보적인 가닥을 절단하는 능력이 감소되게 한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 복수의 핵산-절단 도메인 중 하나 이상이 표적 핵산의 비-상보적인 가닥을 절단하는 능력을 보유하지만, 표적 핵산의 상보적인 가닥을 절단하는 능력이 감소되게 한다. 예를 들어, 예시적인 야생형 스트렙토코커스 피오게네스 Cas9 폴리펩티드 내의 잔기, 예컨대 Asp10, His840, Asn854 및 Asn856을 돌연변이시켜, 복수의 핵산-절단 도메인(예를 들어, 뉴클레아제 도메인) 중 하나 이상을 불활성화시킨다. 돌연변이될 잔기는 (예를 들어, 서열 및/또는 구조적 정렬에 의해 결정시) 예시적인 야생형 스트렙토코커스 피오게네스 Cas9 폴리펩티드 내의 잔기 Asp10, His840, Asn854 및 Asn856에 상응할 수 있다. 돌연변이의 비제한적인 예는 D10A, H840A, N854A 또는 N856A를 포함한다. 당업자는 알라닌 치환 이외의 돌연변이가 적합할 수 있음을 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, D10A 돌연변이를 H840A, N854A, 또는 N856A 돌연변이 중 하나 이상과 조합하여, DNA 절단 활성이 실질적으로 결여된 부위-지정 폴리펩티드를 생성한다. 일부 실시형태에서, H840A 돌연변이를 D10A, N854A, 또는 N856A 돌연변이 중 하나 이상과 조합하여, DNA 절단 활성이 실질적으로 결여된 부위-지정 폴리펩티드를 생성한다. 일부 실시형태에서, N854A 돌연변이를 H840A, D10A, 또는 N856A 돌연변이 중 하나 이상과 조합하여, DNA 절단 활성이 실질적으로 결여된 부위-지정 폴리펩티드를 생성한다. 일부 실시형태에서, N856A 돌연변이를 H840A, N854A, 또는 D10A 돌연변이 중 하나 이상과 조합하여, DNA 절단 활성이 실질적으로 결여된 부위-지정 폴리펩티드를 생성한다. 실질적으로 비활성인 뉴클레아제 도메인을 포함하는 부위-지정 폴리펩티드는 "닉카아제(nickase)"로 지칭된다.
RNA-가이드된 엔도뉴클레아제, 예를 들어, Cas9의 닉카아제 변이체를 사용하여 CRISPR-매개된 게놈 편집의 특이성을 증가시킬 수 있다. 야생형 Cas9는 전형적으로 표적 서열(예컨대 내인성 게놈 유전자좌) 내의 명시된 약 20개의 뉴클레오티드 서열과 혼성화하도록 설계된 단일의 가이드 RNA에 의해 가이드된다. 그러나, 몇몇의 불일치가 가이드 RNA와 표적 유전자좌 사이에서 용인되어, 표적 부위에서 필요한 상동성의 길이를 예를 들어, 13개 뉴클레오티드 만큼 적은 상동성으로 효율적으로 감소시키고, 그에 의해 표적 게놈에서 다른 곳에서 CRISPR/Cas9 복합체에 의한 이중-가닥 핵산 절단(오프-표적 절단이라고도 공지됨) 및 결합에 대한 가능성을 증가시킬 수 있다. Cas9의 닉카아제 변이체는 각각 단지 하나의 가닥을 절단하기 때문에, 이중-가닥 파단을 생성하기 위하여, 닉카아제의 쌍이 표적 핵산의 매우 근접한 반대편 가닥에 결합하고, 그에 의해 이중-가닥 파단의 등가물인 한 쌍의 닉(nick)을 생성하는 것이 필요하다. 이는 2개의 개별 가이드 RNA(각각의 닉카아제에 대하여 하나)가 표적 핵산의 매우 근접한 반대편 가닥 상에서 결합해야 할 필요가 있다. 이러한 요건은 이중-가닥 파단이 발생하는데 필요한 상동성의 최소 길이를 본질적으로 배가시키고, 그에 의해 이중-가닥 절단 사건이 게놈 내의 다른 곳에서 일어날 가능성을 감소시키며, 여기서 2가지의 가이드 RNA 부위가 존재하는 경우에는 이중-가닥 파단이 형성되게 하기에 서로 충분히 가까울 가능성이 낮다. 해당 분야에 기술된 바와 같이, 닉카아제를 또한 사용하여 NHEJ에 비해서 HDR를 촉진시킬 수 있다. HDR을 사용하여 목적하는 변화를 효과적으로 매개하는 특이적 공여자 서열의 이용을 통해 게놈 내의 표적 부위 내로 선택된 변화를 도입할 수 있다. 유전자 편집에서 사용하기 위한 다양한 CRISPR/Cas 시스템의 설명은 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2013/176772호; 및 문헌[Nature Biotechnology 32, 347-355 (2014)], 및 이들에 언급된 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
고려되는 돌연변이는 치환, 부가, 및 결실 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 돌연변이된 아미노산을 알라닌으로 전환시킨다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 돌연변이된 아미노산을 또 다른 아미노산(예를 들어, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 히스티딘, 라이신, 또는 아르기닌)으로 전환시킨다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 돌연변이된 아미노산을 비-천연 아미노산(예를 들어, 셀레노메티오닌)으로 전환시킨다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 돌연변이된 아미노산을 아미노산 모방체(예를 들어, 포스포모방체(phosphomimics))로 전환시킨다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 보존적 돌연변이이다. 예를 들어, 돌연변이는 돌연변이된 아미노산을 돌연변이된 아미노산의 크기, 형상, 전하, 극성, 입체형태 및/또는 회전이성질체(예를 들어, 시스테인/세린 돌연변이, 라이신/아스파라긴 돌연변이, 히스티딘/페닐알라닌 돌연변이)를 닮은 아미노산으로 전환시킨다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 리딩 프레임의 이동 및/또는 조기성숙 정지 코돈의 생성을 유발한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 하나 이상의 유전자의 발현에 영향을 미치는 유전자좌 또는 유전자의 조절 영역에 대한 변화를 유발한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 변이체, 돌연변이된, 효소적으로 비활성 및/또는 조건부로 효소적으로 비활성인 부위-지정 폴리펩티드)는 핵산을 표적화한다. 일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 변이체, 돌연변이된, 효소적으로 비활성 및/또는 조건부로 효소적으로 비활성인 엔도리보뉴클레아제)는 DNA를 표적화한다. 일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 변이체, 돌연변이된, 효소적으로 비활성 및/또는 조건부로 효소적으로 비활성인 엔도리보뉴클레아제)는 RNA를 표적화한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 하나 이상의 비-고유 서열을 포함한다(예를 들어, 부위-지정 폴리펩티드는 융합 단백질이다).
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스)로부터의 Cas9와 적어도 15% 아미노산 동일성을 포함하는 아미노산 서열, 핵산 결합 도메인, 및 2개의 핵산 절단 도메인(즉, HNH 도메인 및 RuvC 도메인)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스)로부터의 Cas9와 적어도 15% 아미노산 동일성을 포함하는 아미노산 서열, 및 2개의 핵산 절단 도메인(즉, HNH 도메인 및 RuvC 도메인)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스)로부터의 Cas9와 적어도 15% 아미노산 동일성을 포함하는 아미노산 서열, 및 2개의 핵산 절단 도메인을 포함하며, 여기서 핵산 절단 도메인 중 하나 또는 둘 모두는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스)로부터의 Cas9로부터의 뉴클레아제 도메인과 적어도 50% 아미노산 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스)로부터의 Cas9와 적어도 15% 아미노산 동일성을 포함하는 아미노산 서열, 2개의 핵산 절단 도메인(즉, HNH 도메인 및 RuvC 도메인), 및 비-고유 서열(예를 들어, 핵 국소화 신호) 또는 부위-지정 폴리펩티드를 비-고유 서열에 연결하는 링커를 포함한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스)로부터의 Cas9와 적어도 15% 아미노산 동일성을 포함하는 아미노산 서열, 2개의 핵산 절단 도메인(즉, HNH 도메인 및 RuvC 도메인)을 포함하며, 여기서 부위-지정 폴리펩티드는 뉴클레아제 도메인의 절단 활성을 적어도 50% 감소시키는 핵산 절단 도메인 중 하나 또는 둘 모두에 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스)로부터의 Cas9와 적어도 15% 아미노산 동일성을 포함하는 아미노산 서열, 및 2개의 핵산 절단 도메인(즉, HNH 도메인 및 RuvC 도메인)을 포함하며, 여기서 뉴클레아제 도메인 중 하나는 아스파르트산 10의 돌연변이를 포함하고/포함하거나, 뉴클레아제 도메인 중 하나는 히스티딘 840의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 뉴클레아제 도메인(들)의 절단 활성을 적어도 50% 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 부위-지정 폴리펩티드, 예를 들어 DNA 엔도뉴클레아제는 게놈 내의 특정 유전자좌에서 하나의 이중-가닥 파단을 함께 야기하는 2개의 닉카아제, 또는 게놈 내의 특정 유전자좌에서 2개의 이중-가닥 파단을 함께 야기하거나 유발하는 4개의 닉카아제를 포함한다. 대안적으로, 하나의 부위-지정 폴리펩티드, 예를 들어 DNA 엔도뉴클레아제는 게놈 내의 특정 유전자좌에 하나의 이중-가닥 파단을 야기한다.
게놈-표적화 핵산
본 개시내용은 회합된 폴리펩티드(예를 들어, 부위-지정 폴리펩티드)의 활성을 표적 핵산 내의 특정 표적 서열로 지향시킬 수 있는 게놈-표적화 핵산을 제공한다. 게놈-표적화 핵산은 RNA일 수 있다. 게놈-표적화 RNA는 본원에 "가이드 RNA" 또는 "gRNA"라 지칭된다. 가이드 RNA는 적어도 관심 표적 핵산 서열에 혼성화하는 스페이서 서열, 및 CRISPR 반복부 서열을 포함한다. II형 시스템에서, gRNA는 또한 tracrRNA 서열로 지칭되는 제2 RNA를 포함한다. II형 가이드 RNA(gRNA)에서, CRISPR 반복부 서열 및 tracrRNA 서열은 서로 혼성화하여 듀플렉스를 형성한다. V형 가이드 RNA(gRNA)에서, crRNA는 듀플렉스를 형성한다. 두 시스템 모두에서, 듀플렉스는 부위-지정 폴리펩티드에 결합하여, 가이드 RNA 및 부위-지정 폴리펩티드가 복합체를 형성하게 한다. 일부 실시형태에서, 게놈-표적화 핵산은 부위-지정 폴리펩티드와의 회합으로 인하여 복합체에 표적 특이성을 제공한다. 따라서, 게놈-표적화 핵산은 부위-지정 폴리펩티드의 활성을 지향시킨다.
예시적인 가이드 RNA는 그들의 표적 서열의 게놈 위치 및 회합된 엔도뉴클레아제(예를 들어, Cas9) 절단 부위와 함께 SEQ ID NO: 83 내지 158, 284 내지 408, 458 내지 506, 699 내지 890, 1083 내지 1276, 1288 내지 1298 및 1308 내지 1312의 스페이서 서열을 포함한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 각각의 가이드 RNA는 그의 게놈 표적 서열에 상보적인 스페이서 서열을 포함하도록 설계된다. 예를 들어, SEQ ID NO: 83 내지 158, 284 내지 408, 458 내지 506, 699 내지 890, 1083 내지 1276, 1288 내지 1298 및 1308 내지 1312에서 스페이서 서열 각각은 (상응하는 tracrRNA와 함께) 단일의 RNA 키메라 또는 crRNA에 포함될 수 있다. 문헌[Jinek et al., Science, 337, 816-821 (2012)] 및 문헌[Deltcheva et al., Nature, 471, 602-607 (2011)]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 게놈-표적화 핵산은 이중-분자 가이드 RNA이다. 일부 실시형태에서, 게놈-표적화 핵산은 단일-분자 가이드 RNA이다.
이중-분자 가이드 RNA는 RNA의 두 가닥을 포함한다. 제1 가닥은 5'에서 3' 방향으로, 선택적인 스페이서 연장 서열, 스페이서 서열 및 최소 CRISPR 반복부 서열을 포함한다. 제2 가닥은 최소 tracrRNA 서열(최소 CRISPR 반복부 서열에 상보적임), 3' tracrRNA 서열 및 선택적인 tracrRNA 연장 서열을 포함한다.
II형 시스템에서 단일-분자 가이드 RNA(sgRNA)는 5'에서 3' 방향으로, 선택적인 스페이서 연장 서열, 스페이서 서열, 최소 CRISPR 반복부 서열, 단일-분자 가이드 링커, 최소 tracrRNA 서열, 3' tracrRNA 서열 및 선택적인 tracrRNA 연장 서열을 포함한다. 선택적인 tracrRNA 연장부는 가이드 RNA에 추가의 기능성(예를 들어, 안정성)을 부여하는 요소를 포함할 수 있다. 단일-분자 가이드 링커는 최소 CRISPR 반복부 및 최소 tracrRNA 서열을 연결하여 헤어핀 구조를 형성한다. 선택적인 tracrRNA 연장부는 하나 이상의 헤어핀을 포함한다.
V형 시스템에서 단일-분자 가이드 RNA(sgRNA)는 5'에서 3' 방향으로, 최소 CRISPR 반복부 서열 및 스페이서 서열을 포함한다.
sgRNA는 sgRNA 서열의 5' 말단에 20개 뉴클레오티드의 스페이서 서열을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 5' 말단에 20개 미만의 뉴클레오티드 스페이서 서열을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 5' 말단에 20개 초과의 뉴클레오티드 스페이서 서열을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 5' 말단에 17 내지 30개 뉴클레오티드를 갖는 다양한 길이의 스페이서 서열을 포함할 수 있다(표 1 참조).
sgRNA는 표 1의 SEQ ID NO: 1에서와 같이 sgRNA 서열의 3' 말단에 우라실을 포함하지 않을 수 있다. sgRNA는 표 1의 SEQ ID NO: 1, 2 또는 3에서와 같이 sgRNA 서열의 3' 말단에 하나 이상의 우라실을 포함할 수 있다. 예를 들어, sgRNA는 sgRNA 서열의 3' 말단에 1개의 우라실(U)을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 3' 말단에 2개의 우라실(UU)을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 3' 말단에 3개의 우라실(UUU)을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 3' 말단에 4개의 우라실(UUUU)을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 3' 말단에 5개의 우라실(UUUUU)을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 3' 말단에 6개의 우라실(UUUUUU)을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 3' 말단에 7개의 우라실(UUUUUUU)을 포함할 수 있다. sgRNA는 sgRNA 서열의 3' 말단에 8개의 우라실(UUUUUUUU)을 포함할 수 있다.
sgRNA는 비변형되거나 변형될 수 있다. 예를 들어, 변형된 sgRNA는 하나 이상의 2'-O-메틸 포스포로티오에이트 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
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예로서, CRISPR/Cas/Cpf1 시스템에서 사용되는 가이드 RNA, 또는 다른 더 작은 RNA는 하기에 예시되고 해당 분야에 기술된 바와 같이, 화학적 수단에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 화학적 합성 절차가 계속적으로 확장되지만, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, 이것은 PAGE와 같이 겔을 사용하지 않음)와 같은 절차에 의한 이러한 RNA의 정제는 보다 난제가 되는 경향이 있는데, 그 이유는 폴리뉴클레오티드 길이가 백여개의 뉴클레오티드를 상당히 초과하게 증가하기 때문이다. 더 긴 길이의 RNA를 생성하기 위하여 사용되는 하나의 접근법은 함께 라이게이션되는 2개의 이상의 분자를 생성하는 것이다. 훨씬 더 긴 RNA, 예컨대 Cas9 또는 Cpf1 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 것은 효소적으로 더욱 용이하게 생성된다. 해당 분야에 기술된 바와 같은 다양한 유형의 RNA 변형, 예를 들어, 안정성을 향상시키고/향상시키거나 선천적 면역 반응의 가능성 또는 정도를 감소시키고/감소시키거나 다른 속성을 향상시키는 변형이 RNA의 화학적 합성 및/또는 효소적 생성 동안 또는 그 후에 도입될 수 있다.
스페이서 연장 서열
게놈-표적화 핵산의 일부 예에서, 스페이서 연장 서열은 활성을 변경시키고/변경시키거나 안정성을 제공하고/제공하거나 게놈-표적화 핵산의 변형을 위한 위치를 제공할 수 있다. 스페이서 연장 서열은 온- 또는 오프-표적 활성 또는 특이성을 변경시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 스페이서 연장 서열이 제공된다. 스페이서 연장 서열은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000 또는 7000개 이상의 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있다. 스페이서 연장 서열은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000개 이하의 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 스페이서 연장 서열은 10개 미만의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시형태에서, 스페이서 연장 서열은 10 내지 30개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시형태에서, 스페이서 연장 서열 30 내지 70개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시형태에서, 스페이서 연장 서열은 또 다른 모이어티(예를 들어, 안정성 제어 서열, 엔도리보뉴클레아제 결합 서열, 리보자임)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 모이어티는 핵산 표적화 핵산의 안정성을 감소시키거나 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 모이어티는 전사 종결자 세그먼트(즉, 전사 종결 서열)이다. 일부 실시형태에서, 모이어티는 진핵 세포에서 기능한다. 일부 실시형태에서, 모이어티는 원핵 세포에서 기능한다. 일부 실시형태에서, 모이어티는 진핵 세포 및 원핵 세포 둘 모두에서 기능한다. 적합한 모이어티의 비제한적인 예는 5' 캡(예를 들어, 7-메틸구아닐레이트 캡(m7 G)), 리보스위치 서열(예를 들어, 단백질 및 단백질 복합체에 의한 조절된 안정성 및/또는 조절된 접근성을 허용하기 위함), dsRNA 듀플렉스(즉, 헤어핀)를 형성하는 서열, RNA를 하위세포 위치(예를 들어, 핵, 미토콘드리아, 엽록체 등)에 표적화하는 서열, 트래킹(예를 들어, 형광 분자로의 직접적인 컨쥬게이션, 형광 검출을 용이하게 하는 모이어티로의 컨쥬게이션, 형광 검출을 허용하는 서열 등)을 제공하는 변형 또는 서열, 및/또는 단백질(예를 들어, 전사 활성자, 전사 억제자, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 데메틸라제, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제, 히스톤 데아세틸라제 등을 비롯한, DNA에서 작용하는 단백질)을 위한 결합 부위를 제공하는 변형 또는 서열을 포함한다.
스페이서 서열
gRNA는 스페이서 서열을 포함한다. 스페이서 서열은 관심 표적 핵산의 표적 서열(예를 들어, DNA 표적 서열, 예컨대 게놈 표적 서열)을 정의하는 서열(예를 들어, 20개 염기쌍 서열)이다. "표적 서열"은 PAM 서열에 인접하며, RNA-가이드된 뉴클레아제(예를 들어, Cas9)에 의해 변형되는 서열이다. "표적 핵산"은 이중-가닥 분자이며: 하나의 가닥은 표적 서열을 포함하며, "PAM 가닥"으로 지칭되고, 다른 상보적인 가닥은 "비-PAM 가닥"으로 지칭된다. 당업자는 gRNA 스페이서 서열이 관심 표적 핵산의 비-PAM 가닥 내에 위치한 표적 서열의 역 상보물에 혼성화하는 것을 인식한다. 따라서, gRNA 스페이서 서열은 표적 서열의 RNA 등가물이다. 예를 들어, 표적 서열이 5'-AGAGCAACAGTGCTGTGGCC-3'(SEQ ID NO: 76)이면, gRNA 스페이서 서열은 5'-AGAGCAACAGUGCUGUGGCC-3'(SEQ ID NO: 152)이다. gRNA의 스페이서는 혼성화(즉, 염기 쌍형성)를 통하여 서열-특이적인 방식으로 관심 표적 핵산과 상호작용한다. 따라서, 스페이서의 뉴클레오티드 서열은 관심 표적 핵산의 표적 서열에 따라 달라진다.
본원의 CRISPR/Cas 시스템에서, 스페이서 서열은 시스템에서 사용되는 Cas9 효소의 PAM의 5'에 위치된 표적 핵산의 영역에 혼성화되도록 설계된다. 스페이서는 표적 서열과 완벽하게 일치할 수 있거나, 불일치를 가질 수 있다. 각각의 Cas9 효소는 그것이 표적 DNA에서 인식하는 특정 PAM 서열을 갖는다. 예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스는 표적 핵산에서 서열 5'-NRG-3'(여기서 R은 A 또는 G 중 어느 하나를 포함하고, N은 임의의 뉴클레오티드이고, N은 스페이서 서열에 의해 표적화된 표적 핵산 서열의 바로 3'임)을 포함하는 PAM을 인식한다.
일부 실시형태에서, 표적 핵산 서열은 20개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산은 20개 미만의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산은 20개 초과의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산은 적어도 5, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산은 최대 5, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산 서열은 PAM의 제1 뉴클레오티드의 바로 5'에 20개의 염기를 포함한다. 예를 들어, 5'-NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNRG-3'을 포함하는 서열에서, 표적 핵산은 N에 상응하는 서열을 포함하고, 여기서 N은 임의의 뉴클레오티드이며, 밑줄 표시된 NRG 서열은 스트렙토코커스 피오게네스 PAM이다.
일부 실시형태에서, 표적 핵산에 혼성화하는 스페이서 서열은 적어도 약 6개의 뉴클레오티드(nt)의 길이를 갖는다. 스페이서 서열은 적어도 약 6 nt, 적어도 약 10 nt, 적어도 약 15 nt, 적어도 약 18 nt, 적어도 약 19 nt, 적어도 약 20 nt, 적어도 약 25 nt, 적어도 약 30 nt, 적어도 약 35 nt 또는 적어도 약 40 nt, 약 6 nt 내지 약 80 nt, 약 6 nt 내지 약 50 nt, 약 6 nt 내지 약 45 nt, 약 6 nt 내지 약 40 nt, 약 6 nt 내지 약 35 nt, 약 6 nt 내지 약 30 nt, 약 6 nt 내지 약 25 nt, 약 6 nt 내지 약 20 nt, 약 6 nt 내지 약 19 nt, 약 10 nt 내지 약 50 nt, 약 10 nt 내지 약 45 nt, 약 10 nt 내지 약 40 nt, 약 10 nt 내지 약 35 nt, 약 10 nt 내지 약 30 nt, 약 10 nt 내지 약 25 nt, 약 10 nt 내지 약 20 nt, 약 10 nt 내지 약 19 nt, 약 19 nt 내지 약 25 nt, 약 19 nt 내지 약 30 nt, 약 19 nt 내지 약 35 nt, 약 19 nt 내지 약 40 nt, 약 19 nt 내지 약 45 nt, 약 19 nt 내지 약 50 nt, 약 19 nt 내지 약 60 nt, 약 20 nt 내지 약 25 nt, 약 20 nt 내지 약 30 nt, 약 20 nt 내지 약 35 nt, 약 20 nt 내지 약 40 nt, 약 20 nt 내지 약 45 nt, 약 20 nt 내지 약 50 nt 또는 약 20 nt 내지 약 60 nt일 수 있다. 일부 실시형태에서, 스페이서 서열은 20개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 19개의 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 스페이서 서열과 표적 핵산 간의 상보성 백분율은 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%이다. 일부 실시형태에서, 스페이서 서열과 표적 핵산 간의 상보성 백분율은 최대 약 30%, 최대 약 40%, 최대 약 50%, 최대 약 60%, 최대 약 65%, 최대 약 70%, 최대 약 75%, 최대 약 80%, 최대 약 85%, 최대 약 90%, 최대 약 95%, 최대 약 97%, 최대 약 98%, 최대 약 99% 또는 100%이다. 일부 실시형태에서, 스페이서 서열과 표적 핵산 간의 상보성 백분율은 표적 핵산의 상보적인 가닥의 표적 서열의 가장 5'인 6개의 인접 뉴클레오티드에 걸쳐 100%이다. 일부 실시형태에서, 스페이서 서열과 표적 핵산 간의 상보성 백분율은 약 20개의 인접 뉴클레오티드에 걸쳐서 적어도 60%이다. 일부 실시형태에서, 스페이서 서열 및 표적 핵산의 길이는 1 내지 6개 뉴클레오티드가 상이하며, 이는 벌지(bulge) 또는 벌지들로 생각될 수 있다.
일부 실시형태에서, 스페이서 서열은 컴퓨터 프로그램을 사용하여 설계될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 변수, 예컨대 예측된 용융 온도, 2차 구조 형성, 예측된 어닐링 온도, 서열 동일성, 게놈 컨텍스트, 염색질 접근성, GC%, 게놈 발생(예를 들어, 동일하거나 유사하지만 불일치, 삽입 또는 결실의 결과로서 하나 이상의 스팟에서 달라지는 서열)의 빈도, 메틸화 상태, SNP의 존재 등을 사용할 수 있다.
최소 CRISPR 반복부 서열
일부 실시형태에서, 최소 CRISPR 반복부 서열은 참조 CRISPR 반복부 서열(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 crRNA)과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열이다.
최소 CRISPR 반복부 서열은 세포 내의 최소 tracrRNA 서열에 혼성화할 수 있는 뉴클레오티드를 포함한다. 최소 CRISPR 반복부 서열 및 최소 tracrRNA 서열은 듀플렉스, 즉 염기-쌍 형성된 이중-가닥 구조를 형성한다. 함께, 최소 CRISPR 반복부 서열 및 최소 tracrRNA 서열은 부위-지정 폴리펩티드에 결합한다. 최소 CRISPR 반복부 서열의 적어도 일부는 최소 tracrRNA 서열에 혼성화된다. 일부 실시형태에서, 최소 CRISPR 반복부 서열의 적어도 일부는 최소 tracrRNA 서열과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 100% 상보성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 최소 CRISPR 반복부 서열의 적어도 일부는 최소 tracrRNA 서열과 최대 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 100% 상보성을 포함한다.
최소 CRISPR 반복부 서열은 약 7개의 뉴클레오티드 내지 약 100개의 뉴클레오티드 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, 최소 CRISPR 반복부 서열의 길이는 약 7개의 뉴클레오티드(nt) 내지 약 50 nt, 약 7 nt 내지 약 40 nt, 약 7 nt 내지 약 30 nt, 약 7 nt 내지 약 25 nt, 약 7 nt 내지 약 20 nt, 약 7 nt 내지 약 15 nt, 약 8 nt 내지 약 40 nt, 약 8 nt 내지 약 30 nt, 약 8 nt 내지 약 25 nt, 약 8 nt 내지 약 20 nt, 약 8 nt 내지 약 15 nt, 약 15 nt 내지 약 100 nt, 약 15 nt 내지 약 80 nt, 약 15 nt 내지 약 50 nt, 약 15 nt 내지 약 40 nt, 약 15 nt 내지 약 30 nt 또는 약 15 nt 내지 약 25 nt이다. 일부 실시형태에서, 최소 CRISPR 반복부 서열은 대략 9개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시형태에서, 최소 CRISPR 반복부 서열은 대략 12개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시형태에서, 최소 CRISPR 반복부 서열은 적어도 6, 7 또는 8개의 인접 뉴클레오티드의 스트레치에 걸쳐서 참조 최소 CRISPR 반복부 서열(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 야생형 crRNA)과 적어도 약 60% 동일하다. 예를 들어, 최소 CRISPR 반복부 서열은 적어도 6, 7 또는 8개의 인접 뉴클레오티드의 스트레치에 걸쳐서 참조 최소 CRISPR 반복부 서열과 적어도 약 65% 동일하거나, 적어도 약 70% 동일하거나, 적어도 약 75% 동일하거나, 적어도 약 80% 동일하거나, 적어도 약 85% 동일하거나, 적어도 약 90% 동일하거나, 적어도 약 95% 동일하거나, 적어도 약 98% 동일하거나, 적어도 약 99% 동일하거나 또는 100% 동일하다.
최소 tracrRNA 서열
일부 실시형태에서, 최소 tracrRNA 서열은 참조 tracrRNA 서열(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 야생형 tracrRNA)과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열이다.
최소 tracrRNA 서열은 세포에서 최소 CRISPR 반복부 서열에 혼성화하는 뉴클레오티드를 포함한다. 최소 tracrRNA 서열 및 최소 CRISPR 반복부 서열은 듀플렉스, 즉 염기-쌍 형성된 이중-가닥 구조를 형성한다. 함께, 최소 tracrRNA 서열 및 최소 CRISPR 반복부는 부위-지정 폴리펩티드에 결합한다. 최소 tracrRNA 서열의 적어도 일부는 최소 CRISPR 반복부 서열에 혼성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 최소 tracrRNA 서열은 최소 CRISPR 반복부 서열과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 100% 상보적이다.
최소 tracrRNA 서열은 약 7개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, 최소 tracrRNA 서열은 약 7개 뉴클레오티드(nt) 내지 약 50 nt, 약 7 nt 내지 약 40 nt, 약 7 nt 내지 약 30 nt, 약 7 nt 내지 약 25 nt, 약 7 nt 내지 약 20 nt, 약 7 nt 내지 약 15 nt, 약 8 nt 내지 약 40 nt, 약 8 nt 내지 약 30 nt, 약 8 nt 내지 약 25 nt, 약 8 nt 내지 약 20 nt, 약 8 nt 내지 약 15 nt, 약 15 nt 내지 약 100 nt, 약 15 nt 내지 약 80 nt, 약 15 nt 내지 약 50 nt, 약 15 nt 내지 약 40 nt, 약 15 nt 내지 약 30 nt 또는 약 15 nt 내지 약 25 nt 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 최소 tracrRNA 서열은 대략 9개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시형태에서, 최소 tracrRNA 서열은 대략 12개 뉴클레오티드이다. 일부 실시형태에서, 최소 tracrRNA는 상기 문헌[Jinek et al.]에 기술된 tracrRNA 뉴클레오티드 23 내지 48로 이루어진다.
일부 실시형태에서, 최소 tracrRNA 서열은 적어도 6, 7 또는 8개의 인접 뉴클레오티드의 스트레치에 걸쳐서 참조 최소 tracrRNA(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 야생형 tracrRNA) 서열과 적어도 약 60% 동일하다. 예를 들어, 최소 tracrRNA 서열은 적어도 6, 7 또는 8개의 인접 뉴클레오티드의 스트레치에 걸쳐서 참조 최소 tracrRNA 서열과 적어도 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 약 95% 동일하거나, 약 98% 동일하거나, 약 99% 동일하거나 또는 100% 동일하다.
일부 실시형태에서, 최소 CRISPR RNA와 최소 tracrRNA 사이의 듀플렉스는 이중 헬릭스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 최소 CRISPR RNA와 최소 tracrRNA 사이의 듀플렉스는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 최소 CRISPR RNA와 최소 tracrRNA 사이의 듀플렉스는 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 듀플렉스는 불일치를 포함한다(즉, 듀플렉스의 두 가닥은 100% 상보적이지는 않다). 일부 실시형태에서, 듀플렉스는 적어도 약 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불일치를 포함한다. 일부 실시형태에서, 듀플렉스는 최대 약 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 불일치를 포함한다. 일부 실시형태에서, 듀플렉스는 2개 이하의 불일치를 포함한다.
벌지
일부 실시형태에서, 최소 CRISPR RNA와 최소 tracrRNA 간의 듀플렉스 내에 "벌지"가 존재한다. 벌지는 듀플렉스 내의 뉴클레오티드의 쌍을 형성하지 않은 영역이다. 일부 실시형태에서, 벌지는 부위-지정 폴리펩티드로의 듀플렉스의 결합에 기여한다. 일부 실시형태에서, 벌지는 듀플렉스의 한 측에 쌍을 형성하지 않은 5'-XXXY-3'를 포함하며, 여기서 X는 임의의 퓨린이고, Y는 반대 가닥 상의 뉴클레오티드와 워블 쌍(wobble pair)을 형성할 수 있는 뉴클레오티드, 및 듀플렉스의 다른 측 상에서 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드 영역을 포함한다. 듀플렉스의 양 측 상의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드의 수는 상이할 수 있다.
일부 실시형태에서, 벌지는 벌지의 최소 CRISPR 반복부 가닥 상에 쌍을 형성하지 않은 퓨린(예를 들어, 아데닌)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌지는 벌지의 최소 tracrRNA 서열 가닥의 쌍을 형성하지 않은 5'-AAGY-3'을 포함하며, 여기서 Y는 최소 CRISPR 반복부 가닥 상의 뉴클레오티드와 워블 쌍을 형성할 수 있는 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 듀플렉스의 최소 CRISPR 반복부 측 상의 벌지는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 듀플렉스의 최소 CRISPR 반복부 측 상의 벌지는 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 듀플렉스의 최소 CRISPR 반복부 측 상의 벌지는 1개의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 듀플렉스의 최소 tracrRNA 서열 측 상의 벌지는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 듀플렉스의 최소 tracrRNA 서열 측 상의 벌지는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 듀플렉스의 제2 측(예를 들어, 듀플렉스의 최소 tracrRNA 서열 측) 상의 벌지는 4개의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 벌지는 적어도 하나의 워블 쌍형성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌지는 최대 하나의 워블 쌍형성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌지는 적어도 하나의 퓨린 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌지는 적어도 3개의 퓨린 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌지 서열은 적어도 5개의 퓨린 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌지 서열은 적어도 하나의 구아닌 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌지 서열은 적어도 하나의 아데닌 뉴클레오티드를 포함한다.
헤어핀
다양한 실시형태에서, 하나 이상의 헤어핀은 3' tracrRNA 서열에서 최소 tracrRNA에 대하여 3'에 위치한다.
일부 실시형태에서, 헤어핀은 최소 CRISPR 반복부 및 최소 tracrRNA 서열 듀플렉스에서 마지막 쌍을 형성한 뉴클레오티드로부터 3'인 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20개 이상의 뉴클레오티드에서 시작한다. 일부 실시형태에서, 헤어핀은 최소 CRISPR 반복부 및 최소 tracrRNA 서열 듀플렉스에서 마지막 쌍을 형성한 뉴클레오티드의 3'인 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상의 뉴클레오티드에서 출발한다.
일부 실시형태에서, 헤어핀은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20개 이상의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤어핀은 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15개 이상의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 헤어핀은 CC 디뉴클레오티드(즉, 2개의 연속 시토신 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 헤어핀은 듀플렉스화된 뉴클레오티드(예를 들어, 함께 혼성화된, 헤어핀의 뉴클레오티드)를 포함한다. 예를 들어, 헤어핀은 3' tracrRNA 서열의 헤어핀 듀플렉스의 GG 디뉴클레오티드에 혼성화된 CC 디뉴클레오티드를 포함한다.
헤어핀 중 하나 이상은 부위-지정 폴리펩티드의 가이드 RNA-상호작용 영역과 상호작용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 2개 이상의 헤어핀이 존재하고, 다른 실시형태에서 3개 이상의 헤어핀이 존재한다.
3' tracrRNA 서열
일부 실시형태에서, 3' tracrRNA 서열은 참조 tracrRNA 서열(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 tracrRNA)과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
3' tracrRNA 서열은 약 6개의 뉴클레오티드 내지 약 100개의 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 예를 들어, 3' tracrRNA 서열은 약 6개의 뉴클레오티드(nt) 내지 약 50 nt, 약 6 nt 내지 약 40 nt, 약 6 nt 내지 약 30 nt, 약 6 nt 내지 약 25 nt, 약 6 nt 내지 약 20 nt, 약 6 nt 내지 약 15 nt, 약 8 nt 내지 약 40 nt, 약 8 nt 내지 약 30 nt, 약 8 nt 내지 약 25 nt, 약 8 nt 내지 약 20 nt, 약 8 nt 내지 약 15 nt, 약 15 nt 내지 약 100 nt, 약 15 nt 내지 약 80 nt, 약 15 nt 내지 약 50 nt, 약 15 nt 내지 약 40 nt, 약 15 nt 내지 약 30 nt 또는 약 15 nt 내지 약 25 nt의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 3' tracrRNA 서열은 대략 14개의 뉴클레오티드 길이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 3' tracrRNA 서열은 적어도 6, 7 또는 8개의 인접 뉴클레오티드의 스트레치에 걸쳐서 참조 3' tracrRNA 서열(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 야생형 3' tracrRNA 서열)과 적어도 약 60% 동일하다. 예를 들어, 3' tracrRNA 서열은 적어도 6, 7 또는 8개의 인접 뉴클레오티드의 스트레치에 걸쳐서 참조 3' tracrRNA 서열(예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 야생형 3' tracrRNA 서열)과 적어도 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 약 95% 동일하거나, 약 98% 동일하거나, 약 99% 동일하거나 또는 100% 동일하다.
일부 실시형태에서, 3' tracrRNA 서열은 하나를 초과하는 듀플렉스화된 영역(예를 들어, 헤어핀, 혼성화된 영역)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 3' tracrRNA 서열은 2개의 듀플렉스화된 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 3' tracrRNA 서열은 스템 루프 구조를 포함한다. 일부 실시형태에서, 3' tracrRNA에서의 스템 루프 구조는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 3' tracrRNA에서의 스템 루프 구조는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스템 루프 구조는 기능적 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 스템 루프 구조는 압타머, 리보자임, 단백질-상호작용 헤어핀, CRISPR 어레이, 인트론 또는 엑손을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스템 루프 구조는 적어도 약 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 기능적 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스템 루프 구조는 최대 약 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 기능적 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 3' tracrRNA 서열에서의 헤어핀은 P-도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, P-도메인은 헤어핀에서의 이중-가닥 영역을 포함한다.
tracrRNA 연장 서열
일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 tracrRNA가 단일-분자 가이드와 관련된 상황인지 또는 이중-분자 가이드와 관련된 상황인지와 상관없이 제공된다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 약 1개 뉴클레오티드 내지 약 400개 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380 또는 400개 초과의 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 약 20 내지 약 5000개 이상의 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 1000개 초과의 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400개 미만 또는 그 이상의 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 1000개 미만의 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 10개 미만의 뉴클레오티드 길이를 포함한다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 10 내지 30개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 30 내지 70개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 기능적 모이어티(예를 들어, 안정성 제어 서열, 리보자임, 엔도리보뉴클레아제 결합 서열)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 기능적 모이어티는 전사 종결자 세그먼트(즉, 전사 종결 서열)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 기능적 모이어티는 약 10개 뉴클레오티드(nt) 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 10 nt 내지 약 20 nt, 약 20 nt 내지 약 30 nt, 약 30 nt 내지 약 40 nt, 약 40 nt 내지 약 50 nt, 약 50 nt 내지 약 60 nt, 약 60 nt 내지 약 70 nt, 약 70 nt 내지 약 80 nt, 약 80 nt 내지 약 90 nt 또는 약 90 nt 내지 약 100 nt, 약 15 nt 내지 약 80 nt, 약 15 nt 내지 약 50 nt, 약 15 nt 내지 약 40 nt, 약 15 nt 내지 약 30 nt 또는 약 15 nt 내지 약 25 nt의 총 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 기능적 모이어티는 진핵 세포에서 기능한다. 일부 실시형태에서, 기능적 모이어티는 원핵 세포에서 기능한다. 일부 실시형태에서, 기능적 모이어티는 진핵 및 원핵 세포 둘 모두에서 기능한다.
적합한 tracrRNA 연장 기능적 모이어티의 비제한적인 예는 3' 폴리-아데닐화된 테일, 리보스위치 서열(예를 들어, 단백질 및 단백질 복합체에 의한 조절된 안정성 및/또는 조절된 접근성을 허용하기 위함), dsRNA 듀플렉스(즉, 헤어핀)를 형성하는 서열, RNA를 하위세포 위치(예를 들어, 핵, 미토콘드리아, 엽록체 등)에 표적화하는 서열, 트래킹(예를 들어, 형광 분자로의 직접적인 컨쥬게이션, 형광 검출을 용이하게 하는 모이어티로의 컨쥬게이션, 형광 검출을 허용하는 서열 등)을 제공하는 변형 또는 서열, 및/또는 단백질(예를 들어, 전사 활성자, 전사 억제자, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 데메틸라제, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제, 히스톤 데아세틸라제 등을 비롯한, DNA에서 작용하는 단백질)을 위한 결합 부위를 제공하는 변형 또는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 프라이머 결합 부위 또는 분자 인덱스(예를 들어, 바코드 서열)를 포함한다. 일부 실시형태에서, tracrRNA 연장 서열은 하나 이상의 친화성 태그를 포함한다.
단일-분자 가이드 링커 서열
일부 실시형태에서, 단일-분자 가이드 핵산의 링커 서열은 약 3개의 뉴클레오티드 내지 약 100개의 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 상기 문헌[Jinek et al.]에서, 예를 들어, 단순한 4 뉴클레오티드 "테트라루프"(-GAAA-)가 사용되었다(문헌[Science, 337(6096):816-821 (2012)]). 예시적인 링커는 약 3개 뉴클레오티드(nt) 내지 약 90 nt, 약 3 nt 내지 약 80 nt, 약 3 nt 내지 약 70 nt, 약 3 nt 내지 약 60 nt, 약 3 nt 내지 약 50 nt, 약 3 nt 내지 약 40 nt, 약 3 nt 내지 약 30 nt, 약 3 nt 내지 약 20 nt, 약 3 nt 내지 약 10 nt의 길이를 갖는다. 예를 들어, 링커는 약 3 nt 내지 약 5 nt, 약 5 nt 내지 약 10 nt, 약 10 nt 내지 약 15 nt, 약 15 nt 내지 약 20 nt, 약 20 nt 내지 약 25 nt, 약 25 nt 내지 약 30 nt, 약 30 nt 내지 약 35 nt, 약 35 nt 내지 약 40 nt, 약 40 nt 내지 약 50 nt, 약 50 nt 내지 약 60 nt, 약 60 nt 내지 약 70 nt, 약 70 nt 내지 약 80 nt, 약 80 nt 내지 약 90 nt 또는 약 90 nt 내지 약 100 nt의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일-분자 가이드 핵산의 링커는 4 내지 40개의 뉴클레오티드이다. 일부 실시형태에서, 링커는 적어도 약 100, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500 또는 7000개 이상의 뉴클레오티드이다. 일부 실시형태에서, 링커는 최대 약 100, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500 또는 7000개 이상의 뉴클레오티드이다.
링커는 다양한 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있지만, 일부 예에서 링커는 가이드의 다른 기능적 영역을 간섭할 수 있는 분자내 결합을 유발할 수 있는 가이드 RNA의 다른 부분과 상동성인 광범위한 영역을 갖는 서열을 포함하지 않을 것이다. 상기 문헌[Jinek et al.]에서, 단순한 4 뉴클레오티드 서열 -GAAA-가 사용되지만(문헌[Science, 337(6096):816-821 (2012)]), 더 긴 서열을 비롯한, 다수의 다른 서열이 마찬가지로 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커 서열은 기능적 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 링커 서열은 압타머, 리보자임, 단백질-상호작용 헤어핀, 단백질 결합 부위, CRISPR 어레이, 인트론 또는 엑손을 포함하는 하나 이상의 특징부를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커 서열은 적어도 약 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 기능적 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 서열은 최대 약 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 기능적 모이어티를 포함한다.
표적 유전자 내의 또는 그 근처의 하나 이상의 핵산 또는 엑손의 결실, 삽입 또는 조절에 의해, 그리고 상응하는 표적 유전자의 유전자좌 내로의 cDNA, 발현 벡터 또는 미니유전자의 낙-인에 의해 세포를 편집하기 위한 게놈 엔지니어링 전략
일부 게놈 엔지니어링 전략은 표적 DNA의 결실 및/또는 cDNA, 발현 벡터 또는 미니유전자(하나 이상의 엑손 및 인트론 또는 천연 또는 합성 인트론으로 구성됨)의 낙-인 및/또는 상응하는 유전자의 유전자좌 내로의 일부 또는 모든 표적 인트론에 의해 단절된 cDNA의 낙-인을 포함한다. 이들 전략은 병태를 치료하고/치료하거나 완화시킨다. 이들 전략은 보다 맞춤식 접근법을 필요로 할 수 있다. HDR 효율이 공여자 분자의 크기에 반비례할 수 있기 때문에, 이것은 유리하다. 또한, 공여자 주형은 공여자 주형 운반의 효과적인 수단인 것으로 나타난 크기 제약된 바이러스 벡터 분자, 예를 들어, 아데노-연관 바이러스(AAV) 분자 내로 핏팅될 수 있다고 예상된다. 또한, 공여자 주형은 비제한적인 예로서, 혈소판 및/또는 엑소좀 또는 다른 미세소포를 포함하는 다른 크기 제약된 분자 내로 핏팅될 수 있다고 예상된다.
상동성 유도 수선은 이중-가닥 파단(DSB)을 수선하기 위한 세포 기전이다. 가장 일반적인 형태는 상동성 재조합이다. 단일-가닥 어닐링 및 대안적인-HDR을 비롯한 HDR을 위한 추가 경로가 존재한다. 게놈 엔지니어링 도구는 연구자들이 세포 상동성 재조합 경로를 조정하여 게놈에 부위-특이적 변형을 생성할 수 있게 한다. 세포는 트랜스로 제공된 합성 공여자 분자를 사용하여 이중-가닥 파단을 수선할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 특정 돌연변이 근처에 이중-가닥 파단을 도입하고, 적합한 공여자를 제공함으로써, 표적화된 변화가 게놈에서 이루어질 수 있다. 특이적 절단은 HDR의 속도를 상동성 공여자를 단독으로 받은 106개 세포 중 1의 속도보다 1,000배를 초과하게 증가시킨다. 특정 뉴클레오티드에서 상동성 유도 수선(HDR)의 속도는 절단 부위에 대한 거리의 함수이고, 따라서 중첩 또는 가장 가까운 표적 부위를 선택하는 것이 중요하다. 유전자 편집은 유전자 부가에 비해 이점을 제공하는데, 그 이유는 동소에서의 교정이 게놈의 나머지를 동요되지 않게 유지하기 때문이다.
HDR에 의한 편집을 위한 공급된 공여자는 상당히 다양하지만 일반적으로는 게놈 DNA에 대한 어닐링을 허용하도록 작거나 큰 플랭킹 상동성 아암을 갖는 의도된 서열을 함유한다. 도입된 유전자 변화에 플랭킹된 상동성 영역은 30bp 이하이거나 또는 프로모터, cDNA 등을 함유할 수 있는 수-킬로베이스의 카세트만큼 클 수 있다. 단일-가닥 및 이중-가닥 올리고뉴클레오티드 공여자 둘 모두가 사용된 바 있다. 이들 올리고뉴클레오티드는 100 nt 미만에서 수 kb 초과의 크기 범위이지만, 더 긴 ssDNA가 또한 생성 및 사용될 수 있다. PCR 앰플리콘, 플라스미드 및 미니-서클(mini-circle)을 비롯한, 이중-가닥 공여자가 흔히 사용된다. 일반적으로, AAV 벡터가 공여자 주형의 매우 효과적인 운반 수단인 것을 발견하였지만, 개별 공여자에 대한 패키징 한계는 5kb 미만이다. 공여자의 활성 전사는 HDR을 3배 증가시켰는데, 이는 프로모터의 포함이 전환을 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 이에 반해서, 공여자의 CpG 메틸화는 유전자 발현 및 HDR을 감소시켰다.
야생형 엔도뉴클레아제, 예컨대 Cas9에 더하여, 단지 하나의 DNA 가닥의 절단을 야기하는 불활성화된 하나의 또는 다른 뉴클레아제 도메인을 갖는 닉카아제 변이체가 존재한다. HDR은 표적 영역에 플랭킹된 개별 Cas 닉카아제로부터 또는 닉카아제의 쌍을 사용하여 유도될 수 있다. 공여자는 단일-가닥이거나, 닉킹되거나 또는 dsDNA일 수 있다.
공여자 DNA는 다양한 상이한 방법에 의해, 예를 들어, 트랜스펙션, 나노-입자, 마이크로-주사 또는 바이러스 형질도입에 의해 독립적으로 또는 뉴클레아제와 함께 공급될 수 있다. HDR을 위한 공여자의 이용 가능성을 증가시키기 위하여 다양한 테더링 옵션(tethering option)이 제안되어 왔다. 예는 공여자를 뉴클레아제에 부착시키는 것, 근처에 결합하는 DNA 결합 단백질에 부착시키는 것 또는 DNA 말단 결합 또는 수선에 관여되는 단백질에 부착시키는 것을 포함한다.
수선 경로 선택은 다수의 배양 조건, 예컨대 세포 사이클링에 영향을 주는 것에 의해 또는 DNA 수선 및 연관된 단백질의 표적화에 의해 가이드될 수 있다. 예를 들어, HDR을 증가시키기 위하여, 주요 NHEJ 분자, 예컨대 KU70, KU80 또는 DNA 리가제 IV가 억제될 수 있다.
존재하는 공여자 없이, DNA 파단부로부터의 말단 또는 상이한 파단부로부터의 말단이 몇몇 비상동성 수선 경로를 사용하여 연결될 수 있는데, 여기서 DNA 말단은 연접부(junction)에서 거의 염기-쌍형성 없이 또는 염기-쌍형성 없이 연결된다. 정규(canonical) NHEJ에 더하여, 유사한 수선 기전, 예컨대 alt-NHEJ가 존재한다. 2개의 파단이 존재하는 경우, 개재 세그먼트가 결실 또는 역위될 수 있다. NHEJ 수선 경로는 연결부(joint)에서 삽입, 결실 또는 돌연변이를 야기할 수 있다.
염색체 및 공여자 분자 둘 모두의 뉴클레아제 절단 후에 NHEJ를 사용하여 인간 세포주 내의 정의된 유전자좌 내로 유전자 발현 카세트를 삽입할 수 있다. (문헌[Cristea, et al., Biotechnology and Bioengineering 110:871-880 (2012)]; 문헌[Maresca, M., Lin, V.G., Guo, N. & Yang, Y., Genome Res 23, 539-546 (2013)]).
NHEJ 또는 HDR에 의한 게놈 편집에 더하여, NHEJ 경로 및 HR 둘 모두를 사용하는 부위-특이적 유전자 삽입이 행해진 바 있다. 아마도 인트론/엑손 경계를 비롯한, 특정 환경에서 조합 접근법이 적용 가능할 수 있다. NHEJ는 인트론에서 라이게이션을 위하여 효과적인 것으로 증명될 수 있지만, 오류-부재 HDR은 코딩 영역에서 더 적합해질 수 있다.
표적 유전자는 다수의 엑손을 함유한다. 엑손 또는 근처의 인트론 중 임의의 하나 이상이 표적화될 수 있다. 대안적으로, 다양한 의학적 병증과 연관된 다양한 돌연변이가 존재하며, 이는 삽입, 결실, 미스센스, 넌센스, 프레임쉬프트 및 기타 돌연변이의 조합이며, 표적을 불활성화시키는 일반적인 효과를 갖는다. 돌연변이 중 임의의 하나 이상을 수선하여, 비활성 표적을 복구시킬 수 있다. 추가의 대안으로서, cDNA 구축물, 발현 벡터 또는 미니유전자(천연 또는 합성 인핸서 및 프로모터, 하나 이상의 엑손 및 천연 또는 합성 인트론 및 천연 또는 합성 3'UTR 및 폴리아데닐화 신호로 구성됨)는 게놈 또는 표적 유전자로 낙-인될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폴리뉴클레오티드 공여자 주형으로부터 새로운 서열을 혼입하여, cDNA 구축물, 발현 벡터 또는 미니유전자의 낙-인을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있는 하나의 gRNA 또는 gRNA의 쌍을 제공할 수 있다.
방법의 일부 실시형태는 유전자를 2회 절단함으로써 결실을 만드는 gRNA 쌍을 제공하는 것인데, 하나의 gRNA는 하나 이상의 돌연변이의 5' 말단에서 절단하고, 다른 gRNA는 하나 이상의 돌연변이의 3' 말단에서 절단하며, 이는 폴리뉴클레오티드 공여자 주형으로부터 새로운 서열을 삽입하여 하나 이상의 돌연변이를 대체하는 것을 용이하게 하거나, 결실은 돌연변이 아미노산 또는 그에 인접한 아미노산(예를 들어, 조기 정지 코돈)을 배제할 수 있고, 기능적 단백질의 발현을 야기하거나, 오픈 리딩 프레임을 복구시킨다. 절단은 각각 게놈에서 DSB를 만드는 한 쌍의 DNA 엔도뉴클레아제에 의해 또는 게놈에서 DSB를 함께 만드는 다수의 닉카아제에 의해 달성될 수 있다.
대안적으로, 방법의 일부 실시형태는 하나의 gRNA를 제공하여 하나 이상의 돌연변이 주변에 하나의 이중-가닥 절단을 만들며, 이는 폴리뉴클레오티드 공여자 주형으로부터의 새로운 서열을 삽입하여 하나 이상의 돌연변이를 대체하는 것을 용이하게 한다. 이중-가닥 절단은 단일의 DNA 엔도뉴클레아제 또는 게놈에 DSB를 함께 만드는 다수의 닉카아제에 의해 이루어질 수 있거나, 단일의 gRNA는 결실(MMEJ)을 야기할 수 있으며, 이는 돌연변이 아미노산(예를 들어, 조기 정지 코돈)을 배제할 수 있고, 기능적 단백질의 발현을 야기하거나, 오픈 리딩 프레임을 복구시킨다.
표적 유전자 내의 예시적인 변형은 상기에 언급된 돌연변이 내의 또는 그 근처(근위)의, 예컨대 특정 돌연변이의 3kb 미만, 2kb 미만, 1kb 미만, 0.5kb 미만의 상류 또는 하류 영역 내의 대체를 포함한다. 표적 유전자 내의 돌연변이의 비교적 넓은 변이를 고려할 때, 상기에 언급된 대체의 다수의 변이(더 큰 결실뿐만 아니라 더 작은 결실을 비제한적으로 포함함)가 표적 유전자의 복구를 야기할 것으로 예측될 것임을 이해할 것이다.
이러한 변이체는 문제의 특정 돌연변이보다 5' 및/또는 3' 방향으로 더 큰, 또는 어느 하나의 방향에서 더 작은 대체를 포함한다. 따라서, 특정 대체에 대하여 "근처" 또는 "근위"라는 것은, 목적하는 대체 경계(또한 본원에서 종점으로도 지칭됨)와 연관된 SSB 또는 DSB 유전자좌가 언급된 참조 유전자좌로부터 약 3kb 미만인 영역 내에 존재할 수 있다는 것을 의미하려는 것이다. 일부 실시형태에서, SSB 또는 DSB 유전자좌는 보다 근위이고, 2 kb 이내, 1 kb 이내, 0.5 kb 이내 또는 0.1 kb 이내이다. 작은 대체의 경우에, 목적하는 종점은 참조 유전자좌에 존재하거나 또는 그에 "인접한" 것이며, 이는 종점이 참조 유전자좌로부터 100 bp 이내, 50 bp 이내, 25 bp 이내 또는 약 10 bp 미만 내지 5bp 내에 존재하는 것을 의미하고자 한다.
더 크거나 더 작은 대체를 포함하는 실시형태는 표적 단백질 활성이 복구되는 한, 동일한 이익을 제공하는 것으로 예상된다. 따라서, 본원에 기술되고 예시된 대체의 다수의 변이는 의학적 병증을 개선시키기에 효과적일 것이라고 예상된다.
또 다른 게놈 엔지니어링 전략은 엑손 결실을 포함한다. 특정 엑손의 표적화된 결실은 단일의 치료적 칵테일을 사용하여 큰 하위세트의 환자를 치료하는데 매력적인 전략이다. 결실은 단일의 엑손 결실 또는 다중-엑손 결실일 수 있다. 다중-엑손 결실이 더 많은 수의 환자에 도달할 수 있지만, 더 큰 결실에 있어서, 결실의 효율은 크기가 증가함에 따라 크게 감소한다. 따라서, 결실 범위는 40 내지 10,000개 염기쌍(bp) 크기일 수 있다. 예를 들어, 결실은 40 내지 100; 100 내지 300; 300 내지 500; 500 내지 1,000; 1,000 내지 2,000; 2,000 내지 3,000; 3,000 내지 5,000; 또는 5,000 내지 10,000개 염기쌍 크기의 범위일 수 있다.
결실은 인핸서, 프로모터, 제1 인트론 및/또는 3'UTR에서 발생하여, 유전자 발현의 상향조절을 야기할 수 있고/있거나, 조절 요소의 결실을 통해 발생할 수 있다.
프레-mRNA가 결실 후에 적절하게 가공되는 것을 보장하기 위하여, 주변의 스플라이싱 신호가 결실될 수 있다. 스플라이싱 공여자 및 수여자는 일반적으로 이웃 인트론의 100개 염기쌍 이내이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 방법은 각각의 관심 엑손/인트론 연접부에 대하여 대략 +/- 100 내지 3100 bp를 절단하는 모든 gRNA를 제공할 수 있다.
게놈 편집 전략 중 임의의 것을 위하여, 유전자 편집은 시퀀싱 또는 PCR 분석에 의해 확인될 수 있다.
표적 서열 선택
특정 참조 유전자좌에 관한 5' 경계 및/또는 3' 경계의 위치의 이동(shift)을 사용하여 유전자 편집의 특정 적용을 용이하게 하거나 향상시키는데, 이는 본원에 추가로 기술되고 예시된 바와 같이, 편집을 위하여 선택된 엔도뉴클레아제 시스템에 부분적으로 좌우된다.
이러한 표적 서열 선택의 첫 번째 비제한적인 예에서, 다수의 엔도뉴클레아제 시스템은 절단을 위한 잠재적인 표적 부위의 초기 선택을 가이드하는 규칙 또는 기준, 예컨대 CRISPR II형 또는 V형 엔도뉴클레아제의 경우에 DNA 절단 부위에 인접한 특정 위치 내의 PAM 서열 모티프의 요건을 갖는다.
표적 서열 선택 또는 최적화의 또 다른 비제한적인 예에서, 표적 서열 및 유전자 편집 엔도뉴클레아제의 특정 조합에 대한 오프-표적 활성의 빈도(즉, 선택된 표적 서열이 아닌 부위에서 일어나는 DSB의 빈도)는 온-표적 활성의 빈도에 대하여 평가된다. 일부 실시형태에서, 목적하는 유전자좌에서 정확하게 편집된 세포는 다른 세포에 비하여 선택 유리성을 가질 수 있다. 선택 유리성의 예시적인 비제한적인 예는 속성, 예컨대 향상된 복제율, 지속성, 특정 조건에 대한 내성, 환자 내로의 도입 후에 생체 내에서의 향상된 성공적인 이식률 또는 지속성, 및 이러한 세포의 유지 또는 증가된 수 또는 생존력과 연관된 다른 속성의 획득을 포함한다. 다른 실시형태에서, 목적하는 유전좌에서 정확하게 편집된 세포는 정확하게 편집된 세포를 식별, 분류 또는 달리 선택하기 위하여 사용되는 하나 이상의 스크리닝 방법에 의해 양성으로 선택될 수 있다. 선택 유리성 및 유도된 선택 방법 둘 모두는 교정과 연관된 표현형을 이용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 세포의 의도된 집단을 선택 또는 정제하기 위하여 사용되는 새로운 표현형을 생성하는 제2 변형을 생성하기 위하여 2회 이상 편집될 수 있다. 이러한 제2 변형은 선택 가능하거나 또는 스크리닝 가능한 마커를 위하여 제2 gRNA를 부가함으로써 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 cDNA 및 또한 선택 가능한 마커를 함유하는 DNA 단편을 사용하여 요망되는 유전자좌에서 정확하게 편집될 수 있다.
임의의 선택 유리성이 적용 가능하든 또는 임의의 유도되는 선택이 특정 경우에 적용될 것이든 간에, 표적 서열 선택은 또한 적용 효과를 향상시키고/향상시키거나 목적하는 표적 이외의 부위에서 요망되지 않는 변경의 가능성을 감소시키기 위하여 오프-표적 빈도를 고려하여 가이드된다. 본원 및 해당 분야에서 추가로 기술 및 예시된 바와 같이, 오프-표적 활성의 발생은 표적 부위와 다양한 오프-표적 부위 간의 유사성 및 비유사성, 뿐만 아니라 사용된 특정 엔도뉴클레아제를 비롯한 다수의 인자에 의해 영향을 받는다. 오프-표적 활성의 예측을 보조하는 생물정보학 도구가 이용 가능하며, 빈번하게는 이러한 도구를 또한 사용하여 오프-표적 활성의 가장 가능한 부위를 식별할 수 있고, 이어서 이를 실험 환경에서 평가하여 오프-표적 대 온-표적 활성의 상대적인 빈도를 평가하고, 이에 의해 더 높은 상대적인 온-표적 활성을 갖는 서열의 선택이 가능할 수 있다. 이러한 기법의 예시적인 실시예가 본원에 제공되며, 다른 것은 해당 분야에 공지되어 있다.
표적 서열 선택의 또 다른 양태는 상동성 재조합 사건에 관한 것이다. 상동성 영역을 공유하는 서열은 개재 서열의 결실을 야기하는 상동성 재조합 사건을 위한 중심점으로서 기능할 수 있다. 이러한 재조합 사건은 염색체 및 다른 DNA 서열의 정상 복제 과정 동안 일어나고, 또한 DNA 서열이 합성되는 다른 시간에, 예컨대 이중-가닥 파단(DSB)의 수선의 경우에 일어나는데, 이것은 정상 세포 복제 사이클 동안 정기적으로 일어나지만, 다양한 사건(예컨대 UV광 및 DNA 파단의 다른 유도자)의 발생 또는 특정 작용제(예컨대 다양한 화학적 유도자)의 존재에 의해 또한 향상될 수 있다. 다수의 이러한 유도자는 DSB가 게놈에서 무차별적으로 발생하게 하고, DSB는 정상 세포에서 정기적으로 유도되고 수선된다. 수선 동안, 원래 서열은 완전한 정확도로 재구축될 수 있지만, 일부 실시형태에서, 작은 삽입 또는 결실("indel"으로 지칭됨)이 DSB 부위에 도입된다.
DSB는 또한 선택된 염색체 위치에서 유도되는 또는 우선적인 유전자 변형 사건을 유발하는 데 사용될 수 있는, 본원에 기술된 엔도뉴클레아제 시스템의 경우에서와 같이, 특정 위치에서 특이적으로 유도될 수 있다. DNA 수선(뿐만 아니라 복제)과 관련하여 상동성 서열이 재조합을 겪을 경향은 다수의 환경에서 이용될 수 있고, 유전자 편집 시스템, 예컨대 CRISPR의 한 응용을 위한 기반인데, 여기서 상동성 유도 수선을 사용하여 관심 서열을 삽입하되, "공여자" 폴리뉴클레오티드의 사용을 통하여 요망되는 염색체 위치 내로 삽입한다.
10개 또는 그보다 적은 염기쌍을 포함할 수 있는 "미세상동성"의 작은 영역일 수 있는, 특정 서열 간의 상동성 영역을 또한 사용하여 요망되는 결실을 야기할 수 있다. 예를 들어, 단일의 DSB는 근처 서열과 미세상동성을 나타내는 부위에 도입된다. 이러한 DSB의 정상 수선 과정 동안, 높은 빈도로 일어나는 결과는 DSB 및 동시의 세포 수선 과정에 의하여 용이해지는 재조합의 결과로서의 개재 서열의 결실이다.
그러나, 일부 환경에서, 상동성의 영역 내에서 표적 서열을 선택하는 것은 또한 유전자 융합(결실이 코딩 영역에 존재하는 경우)을 포함하여 훨씬 더 큰 결실을 생성시킬 수 있고, 이는 특정 환경을 고려하여 바람직하거나 바람직하지 않을 수 있다.
본원에 제공된 예는 표적 단백질 활성의 조절, 뿐만 아니라 온-표적 사건에 비하여 오프-표적 사건을 최소화하도록 설계된 이러한 영역 내의 특정 표적 서열의 선택을 야기하는 대체를 유도하도록 설계된 DSB의 생성을 위한 다양한 표적 영역의 선택을 추가로 예시한다.
핵산 변형
일부 실시형태에서, 세포 내로 도입된 폴리뉴클레오티드는, 본원에 추가로 기술되고 해당 분야에 공지된 바와 같이, 예를 들어, 활성, 안정성 또는 특이성을 향상시키거나, 운반을 변경하거나, 숙주 세포에서 선천적 면역 반응을 감소시키거나 또는 다른 향상을 위하여 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있는 하나 이상의 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 폴리뉴클레오티드는 CRISPR/Cas9/Cpf1 시스템에서 사용되며, 이 경우 가이드 RNA(단일-분자 가이드 또는 이중-분자 가이드) 및/또는 세포 내로 도입된 Cas 또는 Cpf1 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 DNA 또는 RNA가 하기에 기술되고 예시된 바와 같이 변형될 수 있다. 이러한 변형된 폴리뉴클레오티드를 CRISPR/Cas9/Cpf1 시스템에서 사용하여 임의의 하나 이상의 게놈 유전자좌를 편집할 수 있다.
이러한 사용의 비제한적인 예시의 목적을 위하여 CRISPR/Cas9/Cpf1 시스템을 사용하여, 가이드 RNA의 변형을 사용하여 단일-분자 가이드 또는 이중-분자일 수 있는 가이드 RNA, 및 Cas 또는 Cpf1 엔도뉴클레아제를 포함하는 CRISPR/Cas9/Cpf1 게놈 편집 복합체의 형성 또는 안정성을 향상시킬 수 있다. 가이드 RNA의 변형을 또한 또는 대안적으로 사용하여 게놈 편집 복합체와 게놈 내의 표적 서열 간의 상호작용의 개시, 안정성 또는 속도론을 향상시킬 수 있는데, 이를 사용하여 예를 들어 온-표적 활성을 향상시킬 수 있다. 가이드 RNA의 변형을 또한 또는 대안적으로 사용하여 특이성, 예를 들어 다른(오프-표적) 부위에서의 효과에 비하여 온-표적 부위에서 게놈 편집의 상대적인 속도를 향상시킬 수 있다.
변형을 또한 또는 대안적으로 사용하여 예를 들어, 세포에 존재하는 리보뉴클레아제(RNase)에 의한 분해에 대한 내성을 증가시키고, 그에 의해 세포에서의 반감기가 증가되게 함으로써, 가이드 RNA의 안정성을 증가시킬 수 있다. 가이드 RNA 반감기를 향상시키는 변형은 특히 엔도뉴클레아제를 생성하기 위하여 번역될 필요가 있는 RNA를 통해 편집될 세포 내로 Cas 또는 Cpf1 엔도뉴클레아제가 도입되는 양태에서 유용할 수 있는데, 그 이유는 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 RNA와 동시에 도입된 가이드 RNA의 반감기의 증가를 사용하여 가이드 RNA 및 인코딩된 Cas 또는 Cpf1 엔도뉴클레아제가 세포에서 함께 존재하는 시간을 증가시킬 수 있기 때문이다.
변형을 또한 또는 대안적으로 사용하여 세포 내로 도입된 RNA가 선천적 면역 반응을 유발할 가능성 또는 정도를 감소시킬 수 있다. 하기 및 해당 분야에 기술된 바와 같이, 작은-간섭 RNA(siRNA)를 포함하는 RNA 간섭(RNAi)과 관련하여 잘 특성화된 이러한 반응은, RNA의 감소된 반감기 및/또는 사이토카인 또는 면역 반응과 연관된 다른 인자의 유발과 연관되는 경향이 있다.
RNA의 안정성을 향상시키는 변형(예컨대 세포에 존재하는 RNAse에 의한 분해를 증가시킴으로써), 생성된 생성물(즉 엔도뉴클레아제)의 번역을 향상시키는 변형, 및/또는 세포 내로 도입된 RNA가 선천적 면역 반응을 유발할 가능성 또는 정도를 감소시키는 변형을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 유형의 변형이 또한, 세포 내로 도입되는 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 RNA에 대하여 이루어질 수 있다.
변형, 예컨대 상기 및 다른 것들의 조합이 마찬가지로 사용될 수 있다. CRISPR/Cas9/Cpf1의 경우에, 예를 들어, 하나 이상의 유형의 변형이 가이드 RNA에 대하여 이루어질 수 있고/있거나(상기에 예시된 것들 포함) 하나 이상의 유형의 변형이 Cas 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 RNA에 대하여 이루어질 수 있다(상기에 예시된 것들 포함).
예시로서, CRISPR/Cas9/Cpf1 시스템에서 사용되는 가이드 RNA 또는 다른 더 작은 RNA는 화학적 수단에 의해 용이하게 합성될 수 있으며, 이는 하기에 예시되고, 해당 분야에 기술된 바와 같이, 다수의 변형이 용이하게 혼입되게 한다. 화학적 합성 절차는 계속적으로 확장되지만, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, 이것은 겔, 예컨대 PAGE을사용하지 않음)와 같은 절차에 의한 이러한 RNA의 정제는 보다 난제가 되는 경향이 있는데, 그 이유는 폴리뉴클레오티드 길이가 수백개를 초과하는 뉴클레오티드로 상당히 증가하기 때문이다. 더 큰 길이의 화학적으로-변형된 RNA를 생성하기 위하여 사용되는 한 접근법은 함께 라이게이션되는 2개 이상의 분자를 생성하는 것이다. 훨씬 더 긴 RNA, 예컨대 Cas9 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 것들이 효소적으로 보다 용이하게 생성된다. 더 적은 유형의 변형이 일반적으로 효소적으로 생성된 RNA에서 사용될 수 있지만, 하기에 및 해당 분야에 추가로 기술된 바와 같이, 예를 들어, 안정성을 향상시키고/향상시키거나, 선천적 면역 반응의 가능성 또는 정도를 감소시키고/감소시키거나 다른 속성을 향상시키는 데 사용될 수 있는 변형이 여전히 존재하고; 새로운 유형의 변형이 정기적으로 개발되고 있다.
다양한 유형의 변형, 특히 더 작은 화학적으로 합성된 RNA와 함께 빈번하게 사용되는 것들의 예시로, 변형은 당의 2' 위치에서 변형된 하나 이상의 뉴클레오티드, 일부 실시형태에서, 2'-O-알킬, 2'-O-알킬-O-알킬 또는 2'-플루오로-변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, RNA 변형은 RNA의 3' 말단에서 피리미딘, 무염기 잔기 또는 역위 염기의 리보스 상에 2'-플루오로, 2'-아미노 또는 2' O-메틸 변형을 포함한다. 이러한 변형은 일상적으로 올리고뉴클레오티드 내로 혼입되며, 이들 올리고뉴클레오티드는 주어진 표적에 대한 2'-데옥시올리고뉴클레오티드보다 더 높은 Tm(즉, 더 높은 표적 결합 친화성)을 갖는 것으로 나타났다.
다수의 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 변형은 그들이 혼입된 올리고뉴클레오티드를 고유 올리고뉴클레오티드보다 뉴클레아제 분해에 대하여 더욱 내성이 되게 하는 것으로 나타났고; 이들 변형된 올리고는 비변형된 올리고뉴클레오티드보다 더 긴 시간 동안 온전하게 살아 남는다. 변형된 올리고뉴클레오티드의 구체적인 예는 변형된 백본, 예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포트리에스테르, 메틸 포스포네이트, 단쇄 알킬 또는 사이클로알킬 당간(intersugar) 결합 또는 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 당간 결합을 포함하는 것들을 포함한다. 일부 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 백본을 갖는 올리고뉴클레오티드 및 헤테로원자 백본, 특히 CH2-NH-O-CH2, CH,~N(CH3)~O~CH2(메틸렌(메틸이미노) 또는 MMI 백본으로 알려져 있음), CH2--O--N(CH3)-CH2, CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2 및 O-N(CH3)-CH2-CH2 백본을 갖는 것들이며, 고유 포스포디에스테르 백본은 O- P-- O- CH,); 아미드 백본[문헌[De Mesmaeker et al., Ace. Chem. Res., 28:366-374 (1995)] 참조]; 모르폴리노 백본 구조(Summerton 및 Weller, 미국 특허 제5,034,506호 참조); 펩티드 핵산(PNA) 백본(올리고뉴클레오티드의 포스포디에스테르 백본은 폴리아미드 백본으로 대체되며, 뉴클레오티드는 폴리아미드 백본의 아자 질소 원자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다, 문헌[Nielsen et al., Science 1991, 254, 1497] 참조)으로 표기된다. 인-함유 결합은 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3'알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 기타 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 정상 3'-5' 결합을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 결합된 유사체 및 역위된 극성을 갖는 것들을 포함하나 이들에 제한되지 않으며, 뉴클레오시드 단위의 인접 쌍은 3'-5'에서 5'-3' 또는 2'-5'에서 5'-2' 연결되며; 미국 특허 제3,687,808호; 제4,469,863호; 제4,476,301호; 제5,023,243호; 제5,177,196호; 제5,188,897호; 제5,264,423호; 제5,276,019호; 제5,278,302호; 제5,286,717호; 제5,321,131호; 제5,399,676호; 제5,405,939호; 제5,453,496호; 제5,455,233호; 제5,466,677호; 제5,476,925호; 제5,519,126호; 제5,536,821호; 제5,541,306호; 제5,550,111호; 제5,563,253호; 5,571,799호; 제5,587,361호; 및 제5,625,050호를 참조하며, 이의 각각은 본원에 참조로 포함된다.
모르폴리노계 올리고머 화합물은 문헌[Braasch and David Corey, Biochemistry, 41(14): 4503-4510 (2002)]; 문헌[Genesis, Volume 30, Issue 3, (2001)]; 문헌[Heasman, Dev. Biol., 243: 209-214 (2002)]; 문헌[Nasevicius et al., Nat. Genet., 26:216-220 (2000)]; 문헌[Lacerra et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 97: 9591-9596 (2000)]; 및 1991년 7월 23일자 허여된 미국 특허 제5,034,506호에 기술되어 있다.
사이클로헥세닐 핵산 올리고뉴클레오티드 모방체는 문헌[Wang et al., J. Am. Chem. Soc., 122: 8595-8602 (2000)]에 기술되어 있다.
내부에 인 원자를 포함하지 않는 변형된 올리고뉴클레오티드 백본은 단쇄 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오시드간 결합, 혼합된 헤테로원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오시드간 결합 또는 하나 이상의 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 뉴클레오시드간 결합에 의해 형성된 백본을 갖는다. 이들은 (뉴클레오시드의 당 부분으로부터 부분적으로 형성된) 모르폴리노 결합; 실록산 백본; 술피드, 술폭시드 및 술폰 백본; 포름아세틸 및 티오포름아세틸 백본; 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 백본; 알켄 함유 백본; 술파메이트 백본; 메틸렌이미노 및 메틸렌하이드라지노 백본; 술포네이트 및 술폰아미드 백본; 아미드 백본; 및 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 갖는 다른 것을 갖는 것들을 포함하며; 미국 특허 제5,034,506호; 제5,166,315호; 제5,185,444호; 제5,214,134호; 제5,216,141호; 제5,235,033호; 제5,264,562호; 제5,264,564호; 제5,405,938호; 제5,434,257호; 제5,466,677호; 제5,470,967호; 제5,489,677호; 제5,541,307호; 제5,561,225호; 제5,596,086호; 제5,602,240호; 제5,610,289호; 제5,602,240호; 제5,608,046호; 제5,610,289호; 제5,618,704호; 제5,623,070호; 제5,663,312호; 제5,633,360호; 제5,677,437호; 및 제5,677,439호를 참조하며, 이의 각각은 본원에 참조로 포함된다.
하나 이상의 치환된 당 모이어티, 예를 들어, 하기 중 하나가 2' 위치에 포함될 수 있다: OH, SH, SCH3, F, OCN, OCH3, OCH3 O(CH2)n CH3, O(CH2)n NH2, 또는 O(CH2)n CH3(여기서 n은 1 내지 약 10임); C1 내지 C10 저급 알킬, 알콕시알콕시, 치환된 저급 알킬, 알크아릴 또는 아르알킬; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; SOCH3; SO2 CH3; ONO2; NO2; N3; NH2; 헤테로사이클로알킬; 헤테로사이클로알크아릴; 아미노알킬아미노; 폴리알킬아미노; 치환된 실릴; RNA 절단 기; 리포터 기; 인터칼레이터; 올리고뉴클레오티드의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 기; 또는 올리고뉴클레오티드의 약력학적 특성을 개선시키기 위한 기 및 유사한 특성을 갖는 다른 치환기. 일부 실시형태에서, 변형은 2'-메톡시에톡시(2'-0-CH2CH2OCH3, 2'-O-(2-메톡시에틸)로도 공지되어 있음)를 포함한다(문헌[Martin et al, HeIv. Chim. Acta, 1995, 78, 486]). 다른 변형은 2'-메톡시(2'-0-CH3), 2'-프로폭시(2'-OCH2 CH2CH3) 및 2'-플루오로(2'-F)를 포함한다. 유사한 변형이 또한 올리고뉴클레오티드 상의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오티드 상의 당의 3' 위치 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치 상에서 이루어질 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 또한 펜토푸라노실기 대신에 당 모방체, 예컨대 사이클로부틸을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오티드 단위의 당 및 뉴클레오시드간 결합, 즉, 백본은 신규한 기로 대체된다. 염기 단위는 적절한 핵산 표적 화합물과의 혼성화를 위하여 유지된다. 뛰어난 혼성화 특성을 갖는 것으로 나타난 이러한 하나의 올리고머 화합물인 올리고뉴클레오티드 모방체는 펩티드 핵산(PNA)으로 지칭된다. PNA 화합물에서, 올리고뉴클레오티드의 당-백본은 아미드 함유 백본, 예를 들어 아미노에틸글리신 백본으로 대체된다. 핵염기는 유지되며, 백본의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제5,539,082호; 제5,714,331호; 및 제5,719,262호를 포함하나 이들에 제한되지 않는다. PNA 화합물의 추가의 교시는 문헌[Nielsen et al, Science, 254: 1497-1500 (1991)]에서 찾을 수 있다.
가이드 RNA는 또한 추가로 또는 대안적으로, 핵염기(흔히 해당 분야에서 단순히 "염기"로 지칭함) 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "비변형된" 또는 "천연" 핵염기는 아데닌(A), 구아닌(G), 티민(T), 시토신(C), 및 우라실(U)을 포함한다. 변형된 핵염기는 천연 핵산에서 단지 드물게 또는 일시적으로 발견되는 핵염기, 예를 들어, 하이포잔틴, 6-메틸아데닌, 5-Me 피리미딘, 특히 5-메틸시토신(5-메틸-2' 데옥시시토신으로도 지칭되고, 해당 분야에 흔히 5-Me-C로 지칭됨), 5-하이드록시메틸시토신(HMC), 글리코실 HMC 및 젠토비오실 HMC, 뿐만 아니라 합성 핵염기, 예를 들어, 2-아미노아데닌, 2-(메틸아미노)아데닌, 2-(이미다졸릴알킬)아데닌, 2-(아미노알킬아미노)아데닌 또는 다른 헤테로치환된 알킬아데닌, 2-티오우라실, 2-티오티민, 5-브로모우라실, 5-하이드록시메틸우라실, 8-아자구아닌, 7-데아자구아닌, N6 (6-아미노헥실)아데닌, 및 2,6-디아미노퓨린을 포함한다(문헌[Kornberg, A., DNA Replication, W. H. Freeman & Co., San Francisco, pp75-77 (1980)]; 문헌[Gebeyehu et al., Nucl. Acids Res. 15:4513 (1997)]). 해당 분야에 공지된 "보편적" 염기, 예를 들어, 이노신이 또한 포함될 수 있다. 5-Me-C 치환은 핵산 듀플렉스 안정성을 0.6 내지 1.2℃ 증가시키는 것으로 나타났고(문헌[Sanghvi, Y. S., in Crooke, S. T. and Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278]), 염기 치환의 실시형태이다.
변형된 핵염기는 다른 합성 및 천연 핵염기, 예컨대 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 잔틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 기타 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도-우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 기타 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-데아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌을 포함한다.
또한, 핵염기는 미국 특허 제3,687,808호에 개시된 것들, 문헌['The Concise Encyclopedia of Polymer Science And Engineering', pages 858-859], 문헌[Kroschwitz, J.I., ed. John Wiley & Sons, 1990]에 의해 개시된 것들, 문헌[Englisch et al., Angewandle Chemie, International Edition', 1991, 30, page 613]에 의해 개시된 것들 및 문헌[Sanghvi, Y. S., Chapter 15, Antisense Research and Applications', pages 289- 302], 문헌[Crooke, S.T. and Lebleu, B. ea., CRC Press, 1993]에 의해 개시된 것들을 포함한다. 이들 특정 핵염기는 본 개시내용의 올리고머 화합물의 결합 친화성을 증가시키는데 특히 유용하다. 이들은 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 0-6 치환된 퓨린, 예컨대 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함한다. 5-메틸시토신 치환은 핵산 듀플렉스 안정성을 0.6 내지 1.2℃ 증가시키는 것으로 나타났으며(문헌[Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. and Lebleu, B., eds, 'Antisense Research and Applications', CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278]), 훨씬 더 구체적으로는 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 조합되는 경우 염기 치환의 양태이다. 변형된 핵염기는 미국 특허 제3,687,808호 및 제4,845,205호; 제5,130,302호; 제5,134,066호; 제5,175,273호; 제5,367,066호; 제5,432,272호; 제5,457,187호; 제5,459,255호; 제5,484,908호; 제5,502,177호; 제5,525,711호; 제5,552,540호; 제5,587,469호; 제5,596,091호; 제5,614,617호; 제5,681,941호; 제5,750,692호; 제5,763,588호; 제5,830,653호; 제6,005,096호; 및 미국 특허 출원 공개 제2003/0158403호에 기술되어 있다.
따라서, 용어 "변형된"은 가이드 RNA, 엔도뉴클레아제 또는 가이드 RNA와 엔도뉴클레아제 둘 모두 내에 혼입된 비-천연 당, 포스페이트 또는 염기를 지칭한다. 주어진 올리고뉴클레오티드에서의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없으며, 사실 상기에 언급된 변형 중 하나 초과가 단일의 올리고뉴클레오티드 또는 심지어는 올리고뉴클레오티드 내의 단일 뉴클레오시드에 혼입될 수 있다.
일부 실시형태에서, 가이드 RNA 및/또는 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 mRNA(또는 DNA)는 올리고뉴클레오티드의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수를 향상시키는 하나 이상의 모이어티 또는 컨쥬게이트에 화학적으로 연결된다. 이러한 모이어티는 지질 모이어티, 예컨대 콜레스테롤 모이어티[문헌[Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 6553-6556 (1989)]]; 콜산[문헌[Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 4: 1053-1060 (1994)]]; 티오에테르, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올[문헌[Manoharan et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 660: 306-309 (1992)] 및 문헌[Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 3: 2765-2770 (1993)]]; 티오콜레스테롤[문헌[Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 20: 533-538 (1992)]]; 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기[문헌[Kabanov et al., FEBS Lett., 259: 327-330 (1990)] 및 문헌[Svinarchuk et al., Biochimie, 75: 49- 54 (1993)]]; 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트[문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 36: 3651-3654 (1995)] 및 문헌[Shea et al., Nucl. Acids Res., 18: 3777-3783 (1990)]]; 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄[문헌[Mancharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 14: 969-973 (1995)]]; 아다만탄 아세트산[문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 36: 3651-3654 (1995)]]; 팔미틸 모이어티[문헌[Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1264: 229-237 (1995)]]; 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-t 옥시콜레스테롤 모이어티[문헌[Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 277: 923-937 (1996)]]를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 또한, 미국 특허 제4,828,979호; 제4,948,882호; 제5,218,105호; 제5,525,465호; 제5,541,313호; 제5,545,730호; 제5,552,538호; 제5,578,717호, 제5,580,731호; 제5,580,731호; 제5,591,584호; 제5,109,124호; 제5,118,802호; 제5,138,045호; 제5,414,077호; 제5,486,603호; 제5,512,439호; 제5,578,718호; 제5,608,046호; 제4,587,044호; 제4,605,735호; 제4,667,025호; 제4,762,779호; 제4,789,737호; 제4,824,941호; 제4,835,263호; 제4,876,335호; 제4,904,582호; 제4,958,013호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,245,022호; 제5,254,469호; 제5,258,506호; 제5,262,536호; 제5,272,250호; 제5,292,873호; 제5,317,098호; 제5,371,241호, 제5,391,723호; 제5,416,203호, 제5,451,463호; 제5,510,475호; 제5,512,667호; 제5,514,785호; 제5,565,552호; 제5,567,810호; 제5,574,142호; 제5,585,481호; 제5,587,371호; 제5,595,726호; 제5,597,696호; 제5,599,923호; 제5,599,928호 및 제5,688,941호를 참조한다.
당 및 기타 모이어티를 사용하여 뉴클레오티드를 포함하는 단백질 및 복합체, 예컨대 양이온성 폴리솜 및 리포좀을 특정 부위에 표적화할 수 있다. 예를 들어, 간세포 유도 전달은 아시알로당단백질 수용체(ASGPR)를 통해 매개될 수 있으며; 예를 들어, 문헌[Hu, et al., Protein Pept Lett. 21(10):1025-30 (2014)]을 참조한다. 해당 분야에 알려져 있으며, 정기적으로 개발된 다른 시스템을 사용하여, 본 경우에 사용되는 생체분자 및/또는 그의 복합체를 특정한 관심 표적 세포에 표적화할 수 있다.
이들 표적화 모이어티 또는 컨쥬게이트는 작용기, 예컨대 일차 또는 이차 하이드록실기에 공유적으로 결합되는 컨쥬게이트 기를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 컨쥬게이트 기는 인터칼레이터, 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에테르, 올리고머의 약력학적 특성을 향상시키는 기 및 올리고머의 약동학적 특성을 향상시키는 기를 포함한다. 전형적인 컨쥬게이트 기는 콜레스테롤, 지질, 인지질, 비오틴, 페나진, 엽산염, 펜안트리딘, 안트라퀴논, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린 및 염료를 포함한다. 본 개시내용의 맥락에서 약력학적 특성을 향상시키는 기는 흡수를 개선시키고/개선시키거나 분해에 대한 내성을 향상시키고/향상시키거나 표적 핵산과의 서열-특이적인 혼성화를 강화시키는 기를 포함한다. 본 개시내용의 맥락에서 약동학적 특성을 향상시키는 기는 본 개시내용의 화합물의 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 개선시키는 기를 포함한다. 대표적인 컨쥬게이트 기는 1992년 10월 23일자 출원된 국제 특허 출원 제PCT/US92/09196호 및 미국 특허 제6,287,860호에 개시되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 컨쥬게이트 모이어티는 지질 모이어티, 예컨대 콜레스테롤 모이어티, 콜산, 티오에테르, 예를 들어, 헥실-5-트리틸티올, 티오콜레스테롤, 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기, 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트, 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄, 또는 아다만탄 아세트산, 팔미틸 모이어티, 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시 콜레스테롤 모이어티를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 예를 들어, 미국 특허 제4,828,979호; 제4,948,882호; 제5,218,105호; 제5,525,465호; 제5,541,313호; 제5,545,730호; 제5,552,538호; 제5,578,717호, 제5,580,731호; 제5,580,731호; 제5,591,584호; 제5,109,124호; 제5,118,802호; 제5,138,045호; 제5,414,077호; 제5,486,603호; 제5,512,439호; 제5,578,718호; 제5,608,046호; 제4,587,044호; 제4,605,735호; 제4,667,025호; 제4,762,779호; 제4,789,737호; 제4,824,941호; 제4,835,263호; 제4,876,335호; 제4,904,582호; 제4,958,013호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,245,022호; 제5,254,469호; 제5,258,506호; 제5,262,536호; 제5,272,250호; 제5,292,873호; 제5,317,098호; 제5,371,241호, 제5,391,723호; 제5,416,203호, 제5,451,463호; 제5,510,475호; 제5,512,667호; 제5,514,785호; 제5,565,552호; 제5,567,810호; 제5,574,142호; 제5,585,481호; 제5,587,371호; 제5,595,726호; 제5,597,696호; 제5,599,923호; 제5,599,928호 및 제5,688,941호를 참조한다.
화학적 합성에 덜 적합하고, 전형적으로 효소적 합성에 의해 생성되는 더 긴 폴리뉴클레오티드가 또한 다양한 수단에 의해 변형될 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어, 특정 뉴클레오티드 유사체의 도입, 분자의 5' 또는 3' 말단에 특정 서열 또는 다른 모이어티의 혼입 및 다른 변형을 포함할 수 있다. 예시로, Cas9를 인코딩하는 mRNA는 대략 4kb 길이이고, 시험관내 전사에 의해 합성될 수 있다. mRNA에 대한 변형이 적용되어 예를 들어, 그의 번역 또는 안정성을 증가시키거나(예컨대 세포를 사용한 분해에 대한 내성을 증가시킴으로써) 또는 외인성 RNA, 특히 예컨대 Cas9를 인코딩하는 더 긴 RNA의 도입 이후에 세포에서 흔히 관찰되는 선천적 면역 반응을 유발하는 RNA의 경향을 감소시킬 수 있다.
다수의 이러한 변형, 예컨대 폴리A 테일, 5' 캡 유사체(예를 들어, 항 역전사 캡 유사체(Anti Reverse Cap Analog; ARCA) 또는 m7G(5')ppp(5')G(mCAP)), 변형된 5' 또는 3' 비번역 영역(UTR), 변형된 염기(예컨대 슈도-UTP, 2-티오-UTP, 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트(5-메틸-CTP) 또는 N6-메틸-ATP)의 사용 또는 5' 말단 포스페이트를 제거하기 위한 포스파타제로의 처리는 해당 분야에 기술되어 있다. 이들 변형 및 다른 변형이 해당 분야에 공지되어 있고, RNA의 새로운 변형은 정기적으로 개발되고 있다.
예를 들어, 트라이링크 바이오테크(TriLink Biotech), 액소랩스(AxoLabs), 바이오-신쎄시스 인코포레이티드(Bio-Synthesis Inc.), 다마콘(Dharmacon) 및 다수의 다른 회사를 비롯한, 변형된 RNA의 다수의 상업적인 공급원이 존재한다. 트라이링크에 의해 기술된 바와 같이, 예를 들어, 5-메틸-CTP를 사용하여 바람직한 특징, 예컨대 증가된 뉴클레아제 안정성, 증가된 번역 또는 선천적 면역 수용체와 시험관 내 전사된 RNA의 감소된 상호작용을 부여할 수 있다. 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트(5-메틸-CTP), N6-메틸-ATP, 및 슈도-UTP 및 2-티오-UTP는 또한 하기에 언급된 Kormann 등 및 Warren 등에 의한 간행물에 예시된 바와 같이, 번역을 향상시키면서, 배양 중에서 그리고 생체 내에서 선천적 면역 자극을 감소시키는 것으로 나타났다.
생체 내에 운반된 화학적으로 변형된 mRNA를 사용하여 개선된 치료적 효과를 달성할 수 있음이 나타났으며; 예를 들어, 문헌[Kormann et al., Nature Biotechnology 29, 154-157 (2011)]을 참조한다. 이러한 변형을 사용하여 예를 들어, RNA 분자의 안정성을 증가시키고/증가시키거나 그의 면역원성을 감소시킬 수 있다. 화학적 변형, 예컨대 슈도-U, N6-메틸-A, 2-티오-U 및 5-메틸-C를 사용하여, 유리딘 잔기 및 시티딘 잔기의 단지 1/4을 각각 2-티오-U 및 5-메틸-C로 치환하여, 마우스에서 mRNA의 톨-유사 수용체(TLR) 매개된 인식의 상당한 감소를 야기하였음이 관찰되었다. 선천적 면역계의 활성화를 감소시킴으로써, 이들 변형을 사용하여 생체내에서 mRNA의 안정성 및 지속성을 효율적으로 증가시킬 수 있으며; 예를 들어, 상기 문헌[Kormann et al.]을 참조한다.
또한, 선천적인 항-바이러스 반응을 우회하도록 설계된 변형을 혼입시킨 합성 메신저 RNA의 반복된 투여는 분화된 인간 세포를 만능성으로 리프로그래밍할 수 있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Warren, et al., Cell Stem Cell, 7(5):618-30 (2010)]을 참조한다. 주요 리프로그래밍 단백질로서 작용하는 이러한 변형된 mRNA는 다수의 인간 세포 유형을 리프로그래밍하는 효율적인 수단일 수 있다. 이러한 세포는 유도된 만능성 줄기 세포(iPSC)로 지칭되며, 5-메틸-CTP, 슈도-UTP 및 항 역전사 캡 유사체(ARCA)를 혼입시킨 효소적으로 합성된 RNA를 사용하여 세포의 항바이러스 반응을 효율적으로 회피할 수 있는 것이 관찰되었으며; 예를 들어, 상기 문헌[Warren et al.]을 참조한다.
해당 분야에 기술된 폴리뉴클레오티드의 다른 변형은 예를 들어, 폴리A 테일의 이용, 5' 캡 유사체(예컨대 m7G(5')ppp(5')G (mCAP))의 부가, 5' 또는 3' 비번역 영역(UTR)의 변형, 또는 5' 말단 포스페이트를 제거하기 위한 포스파타제로의 처리를 포함하며, 새로운 접근법은 정기적으로 개발되고 있다.
본원에 사용하기 위한 변형된 RNA의 생성에 적용 가능한 수많은 조성물 및 기법이 작은 간섭 RNA(siRNA)를 포함하는 RNA 간섭(RNAi)의 변형과 관련하여 개발된 바 있다. siRNA는 mRNA 간섭을 통한 유전자 침묵화에서의 그들의 효과가 일반적으로 일시적이며, 이는 반복 투여를 필요로 할 수 있기 때문에, 시험관 내에서 특정 난제를 제시한다. 또한, siRNA는 이중-가닥 RNA(dsRNA)이며, 포유동물 세포는 종종 바이러스 감염의 부산물인 dsRNA를 검출하고 이를 중화시키기 위해 발달된 면역 반응을 갖는다. 따라서, 포유동물 효소, 예컨대 PKR(dsRNA-반응성 키나제), 및 dsRNA에 대한 세포 반응을 매개할 수 있는 잠재적 레티노산-유도성 유전자 I(RIG-I), 및 이러한 분자에 반응하여 사이토카인의 유도를 촉발시킬 수 있는 톨-유사 수용체(예컨대 TLR3, TLR7 및 TLR8)가 존재하며; 예를 들어, 문헌[Angart et al., Pharmaceuticals (Basel) 6(4): 440-468 (2013)]; 문헌[Kanasty et al., Molecular Therapy 20(3): 513-524 (2012)]; 문헌[Burnett et al., Biotechnol J. 6(9):1130-46 (2011)]; 문헌[Judge and MacLachlan, Hum Gene Ther 19(2):111-24 (2008)]에 의한 검토 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌을 참조한다.
본원에 기술된 바와 같이, RNA 안정성을 향상시키고/향상시키거나 선천적 면역 반응을 감소시키고/감소시키거나 폴리뉴클레오티드를 인간 세포 내로 도입하는 것과 관련하여 유용할 수 있는 다른 이점을 달성하기 위하여 매우 다양한 변형이 개발되고 적용된 바 있으며; 예를 들어, 문헌[Whitehead KA et al., Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering, 2: 77-96 (2011)]; 문헌[Gaglione and Messere, Mini Rev Med Chem, 10(7):578-95 (2010)]; 문헌[Chernolovskaya et al, Curr Opin Mol Ther., 12(2):158-67 (2010)]; 문헌[Deleavey et al., Curr Protoc Nucleic Acid Chem Chapter 16:Unit 16.3 (2009)]; 문헌[Behlke, Oligonucleotides 18(4):305-19 (2008)]; 문헌[Fucini et al., Nucleic Acid Ther 22(3): 205-210 (2012)]; 문헌[Bremsen et al., Front Genet 3:154 (2012)]의 검토를 참조한다.
상기에 주목된 바와 같이, 변형된 RNA의 다수의 상업적인 공급처가 존재하며, 이들 중 다수는 siRNA의 효율성을 개선시키도록 설계된 변형에서 특수화되었다. 다양한 접근법이 문헌에 보고된 다양한 발견에 기초하여 제공된다. 예를 들어, Dharmacon은 비-브릿징 산소의 황(포스포로티오에이트, PS)으로의 대체를 광범위하게 사용하여 문헌[Kole, Nature Reviews Drug Discovery 11:125-140 (2012)]에 의해 보고된 바와 같이, siRNA의 뉴클레아제 내성을 개선시켰다는 것을 주목한다. 리보스의 2'-위치의 변형은 듀플렉스 안정성(Tm)을 증가시키면서 뉴클레오티드간 포스페이트 결합의 뉴클레아제 내성을 개선시킨다고 보고되어 있는데, 이것은 또한 면역 활성화로부터의 보호를 제공하는 것으로 나타났다. 중등의 PS 백본 변형과 널리-용인되는 작은 2'-치환(2'-O-메틸, 2'-플루오로, 2'-하이드로)의 조합은 문헌[Soutschek et al. Nature 432:173-178 (2004)]에 의해 보고된 바와 같이, 생체 내에 적용하기 위하여 고도로 안정한 siRNA와 회합된 바 있고; 2'-O-메틸 변형은 문헌[Volkov, Oligonucleotides 19:191-202 (2009)]에 보고된 바와 같이 안정성을 개선시키는 데 효율적인 것으로 보고되어 있다. 선천적 면역 반응의 유도를 감소시키는 것과 관련하여, 특정 서열을 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 2'-하이드로로 변형시키는 것은 일반적으로 침묵화 활성을 유지하면서, TLR7/TLR8 상호작용을 감소시키는 것으로 보고되어 있으며; 예를 들어, 문헌[Judge et al., Mol. Ther. 13:494-505 (2006)]; 및 문헌[Cekaite et al., J. Mol. Biol. 365:90-108 (2007)]을 참조한다. 추가 변형, 예컨대 2-티오우라실, 슈도우라실, 5-메틸시토신, 5-메틸우라실, 및 N6-메틸아데노신은 또한 TLR3, TLR7 및 TLR8에 의해 매개된 면역 효과를 최소화하는 것으로 나타났으며; 예를 들어, 문헌[Kariko, K. et al., Immunity 23:165-175 (2005)]을 참조한다.
또한 해당 분야에 공지된 바와 같이, 그리고 상업적으로 입수 가능한 바와 같이, 세포에 의한 운반 및/또는 흡수를 향상시킬 수 있는 본원에 사용하기 위한, 폴리뉴클레오티드, 예컨대 RNA에 예를 들어, 콜레스테롤, 토코페롤 및 엽산, 지질, 펩티드, 중합체, 링커 및 압타머를 비롯한, 다수의 컨쥬게이트를 적용할 수 있으며; 예를 들어, 문헌[Winkler, Ther. Deliv. 4:791-809 (2013)]의 검토 및 여기에 인용된 참고문헌을 참조한다.
코돈-최적화
일부 실시형태에서, 부위-지정 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 관심 표적 DNA를 함유하는 세포에서의 발현을 위하여 해당 분야의 표준 방법에 따라 코돈-최적화한다. 예를 들어, 의도된 표적 핵산이 인간 세포에 존재하는 경우, Cas9를 인코딩하는 인간 코돈-최적화된 폴리뉴클레오티드가 Cas9 폴리펩티드의 생성을 위하여 사용하는 것이 고려된다.
게놈-표적화 핵산과 부위-지정 폴리펩티드의 복합체
게놈-표적화 핵산은 부위-지정 폴리펩티드(예를 들어, 핵산-가이드된 뉴클레아제, 예컨대 Cas9)와 상호작용하고, 그에 의해 복합체를 형성한다. 게놈-표적화 핵산은 부위-지정 폴리펩티드를 표적 핵산으로 가이드한다.
RNP
부위-지정 폴리펩티드 및 게놈-표적화 핵산은 각각 세포 또는 환자에 개별적으로 투여될 수 있다. 다른 한편, 부위-지정 폴리펩티드는 하나 이상의 가이드 RNA, 또는 tracrRNA와 함께 하나 이상의 crRNA와 사전-복합체화될 수 있다. 그 다음, 사전-복합체화된 물질을 세포 또는 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 사전-복합체화된 물질은 리보핵단백질 입자(RNP)로 알려져 있다.
시스템 성분을 인코딩하는 핵산
본 개시내용은 본 개시내용의 게놈-표적화 핵산, 본 개시내용의 부위-지정 폴리펩티드 및/또는 본 개시내용의 방법의 양태를 수행하는 데 필요한 임의의 핵산 또는 단백질성 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
본 개시내용의 게놈-표적화 핵산, 본 개시내용의 부위-지정 폴리펩티드, 및/또는 본 개시내용의 방법의 양태를 수행하는 데 필요한 임의의 핵산 또는 단백질성 분자를 인코딩하는 핵산은 벡터(예를 들어, 재조합 발현 벡터)를 포함한다.
용어 "벡터"는 그것이 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 하나의 유형의 벡터는 "플라스미드"인데, 이것은 추가의 핵산 세그먼트가 라이게이션될 수 있는 환형 이중-가닥 DNA 루프를 지칭한다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터(예를 들어, AAV)인데, 여기서 추가의 핵산 세그먼트가 바이러스 게놈 내에 라이게이션될 수 있다. 특정 벡터(예를 들어, 박테리아 복제 원점을 갖는 바이러스 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터)는 그들이 도입되는 숙주 세포에서 자가 복제될 수 있다. 다른 벡터(예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로의 도입 시에 숙주 세포의 게놈 내에 통합되고, 그에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다.
일부 실시형태에서, 벡터는 그들이 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현을 유도할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" 또는 보다 단순하게는 "발현 벡터"라고 지칭되며, 이들은 동등한 기능을 제공한다.
용어 "작동 가능하게 연결된"은 관심 뉴클레오티드 서열이 뉴클레오티드 서열의 발현을 허용하는 방식으로 조절 서열(들)에 연결되는 것을 의미한다. 용어 "조절 서열"에는 예를 들어, 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함시키고자 한다. 이러한 조절 서열은 해당 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어 있다. 조절 서열은 다수의 유형의 숙주 세포에서 뉴클레오티드 서열의 구성적 발현을 유도하는 것들, 및 특정 숙주 세포에서만 뉴클레오티드 서열의 발현을 유도하는 것들(예를 들어, 조직-특이적 조절 서열)을 포함한다. 발현 벡터의 설계는 표적 세포의 선택, 목적하는 발현의 수준 등과 같은 인자에 좌우될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.
고려되는 발현 벡터는 백시니아 바이러스, 폴리오바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, SV40, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 레트로바이러스(예를 들어, 쥣과 백혈병 바이러스, 비장 괴사 바이러스, 및 레트로바이러스, 예컨대 라우스 육종 바이러스, 하비 육종 바이러스, 조류 백혈증 바이러스, 렌티바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 골수증식성 육종 바이러스, 및 유방 종양 바이러스로부터 유래된 벡터) 및 다른 재조합 벡터를 기반으로 하는 바이러스 벡터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 진핵 표적 세포를 위하여 고려되는 다른 벡터는 벡터 pXT1, pSG5, pSVK3, pBPV, pMSG 및 pSVLSV40(파마시아(Pharmacia))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 진핵 표적 세포를 위해 고려되는 추가의 벡터는 벡터를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 숙주 세포와 상용성인 한, 다른 벡터가 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 벡터는 하나 이상의 전사 및/또는 번역 제어 요소를 포함한다. 사용되는 숙주/벡터 시스템에 따라, 구성성 프로모터 및 유도성 프로모터, 전사 인핸서 요소, 전사 종결자 등을 비롯한, 다수의 적합한 전사 및 번역 제어 요소 중 임의의 것이 발현 벡터에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡터는 바이러스 서열 또는 CRISPR 기구 또는 다른 요소의 성분을 불활성화시키는 자가-불활성화 벡터이다.
적합한 진핵생물 프로모터(즉, 진핵 세포에서 기능성인 프로모터)의 비제한적인 예는 거대세포바이러스(CMV) 급초기, 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제, 초기 및 후기 SV40, 레트로바이러스로부터의 긴 말단 반복부(LTR), 인간 신장 인자-1 프로모터(EF1), 닭 베타-액틴 프로모터(CAG)에 융합된 거대세포바이러스(CMV) 인핸서를 포함하는 하이브리드 구축물, 쥣과 줄기세포 바이러스 프로모터(MSCV), 포스포글리세레이트 키나제-1 유전자좌 프로모터(PGK) 및 마우스 메탈로티오네인-I로부터의 것을 포함한다.
Cas 엔도뉴클레아제와 관련하여 사용되는 가이드 RNA를 비롯한 작은 RNA를 발현시키기 위하여, 다양한 프로모터, 예컨대 예를 들어 U6 및 H1을 비롯한 RNA 중합효소 III 프로모터가 유리할 수 있다. 이러한 프로모터의 사용을 향상시키는 설명 및 이의 파라미터는 해당 분야에 공지되어 있고, 추가 정보 및 접근법은 정기적으로 기술되고 있으며; 예를 들어, 문헌[Ma, H. et al., Molecular Therapy - Nucleic Acids 3, e161 (2014) doi:10.1038/mtna.2014.12]을 참조한다.
발현 벡터는 또한 번역 개시를 위한 리보솜 결합 부위 및 전사 종결자를 함유할 수 있다. 발현 벡터는 또한 발현을 증폭시키기 위한 적절한 서열을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 또한 부위-지정 폴리펩티드에 융합된 비-고유 태그(예를 들어, 히스티딘 태그, 혈구응집소 태그, 녹색 형광 단백질 등)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하여, 융합 단백질을 야기할 수 있다.
일부 실시형태에서, 프로모터는 유도성 프로모터(예를 들어, 열 충격 프로모터, 테트라사이클린-조절 프로모터, 스테로이드-조절 프로모터, 금속-조절 프로모터, 에스트로겐 수용체-조절 프로모터 등)이다. 일부 실시형태에서, 프로모터는 구성성 프로모터(예를 들어, CMV 프로모터, UBC 프로모터)이다. 일부 실시형태에서, 프로모터는 공간적으로 제한된 및/또는 일시적으로 제한된 프로모터(예를 들어, 조직 특이적 프로모터, 세포 유형 특이적 프로모터 등)이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 게놈-표적화 핵산 및/또는 부위-지정 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산은 세포로의 운반을 위하여 운반 비히클의 표면 내에 또는 표면 상에 패키징된다. 고려되는 운반 비히클은 나노구체, 리포좀, 양자점, 나노입자, 폴리에틸렌 글리콜 입자, 하이드로겔 및 미셀(micelle)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 해당 분야에 기술된 바와 같이, 다양한 표적화 모이어티를 사용하여 이러한 비히클과 목적하는 세포 유형 또는 위치의 우선적인 상호작용을 향상시킬 수 있다.
본 개시내용의 복합체, 폴리펩티드 및 핵산을 세포 내로 도입하는 것은 바이러스 또는 박테리오파지 감염, 트랜스펙션, 컨쥬게이션, 원형질체 융합, 리포펙션, 전기천공법, 뉴클레오펙션, 인산칼슘 침전, 폴리에틸렌이민(PEI)-매개의 트랜스펙션, DEAE-덱스트란 매개 트랜스펙션, 리포좀-매개 트랜스펙션, 입자 총 기술, 인산칼슘 침전, 직접 미세-주사, 나노입자-매개의 핵산 운반 등에 의해 발생할 수 있다.
운반
가이드 RNA 폴리뉴클레오티드(RNA 또는 DNA) 및/또는 엔도뉴클레아제 폴리뉴클레오티드(들)(RNA 또는 DNA)는 해당 분야에 공지된 바이러스 또는 비-바이러스 운반 비히클에 의해 운반될 수 있다. 대안적으로, 엔도뉴클레아제 폴리펩티드(들)는 해당 분야에 공지된 바이러스 또는 비-바이러스 운반 비히클, 예컨대 전기천공법 또는 지질 나노입자에 의해 운반될 수 있다. 일부 실시형태에서, DNA 엔도뉴클레아제는 단독으로, 또는 하나 이상의 가이드 RNA 또는 tracrRNA와 함께 하나 이상의 crRNA와 사전-복합체화되어, 하나 이상의 폴리펩티드로서 운반될 수 있다.
폴리뉴클레오티드는 나노입자, 리포좀, 리보핵단백질, 양으로 하전된 펩티드, 소분자 RNA-컨쥬게이트, 압타머-RNA 키메라, 및 RNA-융합 단백질 복합체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 비-바이러스 운반 비히클에 의해 운반될 수 있다. 일부 예시적인 비-바이러스 운반 비히클은 문헌[Peer and Lieberman, Gene Therapy, 18: 1127-1133 (2011)](이것은 다른 폴리뉴클레오티드의 운반에 또한 유용한 siRNA를 위한 비-바이러스 운반 비히클에 초점을 두고 있음)에 기술되어 있다.
폴리뉴클레오티드, 예컨대 가이드 RNA, sgRNA 및 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 mRNA는 지질 나노입자(LNP)에 의해 세포 또는 환자에 운반될 수 있다.
LNP는 1000 ㎚, 500 ㎚, 250 ㎚, 200 ㎚, 150 ㎚, 100 ㎚, 75 ㎚, 50 ㎚ 또는 25 ㎚ 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 대안적으로, 나노입자는 1 내지 1000 ㎚, 1 내지 500 ㎚, 1 내지 250 ㎚, 25 내지 200 ㎚, 25 내지 100 ㎚, 35 내지 75 ㎚ 또는 25 내지 60 ㎚ 크기 범위일 수 있다.
LNP는 양이온성, 음이온성 또는 중성 지질로부터 제조될 수 있다. 중성 지질, 예컨대 융합생성 인지질 DOPE 또는 막 성분 콜레스테롤을 '헬퍼 지질'로서 LNP에 포함시켜 트랜스펙션 활성 및 나노입자 안정성을 향상시킬 수 있다. 양이온성 지질의 한계는 불량한 안정성 및 신속한 제거, 뿐만 아니라 염증 또는 항-염증 반응의 생성으로 인한 낮은 효능을 포함한다.
LNP는 또한 소수성 지질, 친수성 지질 또는 소수성 지질 및 친수성 지질 둘 모두로 구성될 수 있다.
해당 분야에 공지된 임의의 지질 또는 지질의 조합을 사용하여 LNP를 생성할 수 있다. LNP를 생성하는 데 사용되는 지질의 예는 DOTMA, DOSPA, DOTAP, DMRIE, DC-콜레스테롤, DOTAP-콜레스테롤, GAP-DMORIE-DPyPE 및 GL67A-DOPE-DMPE-폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 양이온성 지질의 예는 98N12-5, C12-200, DLin-KC2-DMA(KC2), DLin-MC3-DMA(MC3), XTC, MD1 및 7C1이다. 중성 지질의 예는 DPSC, DPPC, POPC, DOPE 및 SM이다. PEG-변형된 지질의 예는 PEG-DMG, PEG-CerC14 및 PEG-CerC20이다.
지질을 임의의 수의 몰비로 조합하여 LNP를 생성할 수 있다. 또한, 폴리뉴클레오티드(들)를 다양한 범위의 몰비로 지질(들)과 조합하여 LNP를 생성할 수 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 부위-지정 폴리펩티드 및 게놈-표적화 핵산은 각각 세포 또는 환자로 개별적으로 투여될 수 있다. 다른 한편, 부위-지정 폴리펩티드를 하나 이상의 가이드 RNA 또는 tracrRNA와 함께 하나 이상의 crRNA와 사전-복합체화시킬 수 있다. 이어서, 사전-복합체화된 물질을 세포 또는 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 사전-복합체화된 물질은 리보핵단백질 입자(RNP)로서 공지되어 있다.
RNA는 RNA 또는 DNA와 특이적 상호작용을 형성할 수 있다. 이의 특성은 많은 생물학적 과정에서 활용되지만, 그것은 또한 핵산-풍부 세포 환경에서 무차별적인 상호작용의 위험이 따른다. 이러한 문제에 대한 하나의 해결책은 리보핵단백질 입자(RNP)를 형성하는 것인데, 여기서 RNA는 엔도뉴클레아제와 사전-복합체화된다. RNP의 또 다른 이익은 분해로부터의 RNA의 보호이다.
RNP 내의 엔도뉴클레아제는 변형되거나 또는 비변형될 수 있다. 마찬가지로, gRNA, crRNA, tracrRNA 또는 sgRNA는 변형되거나 또는 비변형될 수 있다. 다수의 변형이 해당 분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다.
엔도뉴클레아제 및 sgRNA는 일반적으로 1:1 몰비로 조합될 수 있다. 대안적으로, 엔도뉴클레아제, crRNA 및 tracrRNA는 일반적으로 1:1:1 몰비로 조합될 수 있다. 그러나 매우 다양한 몰비를 사용하여 RNP를 생성할 수 있다.
재조합 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터가 운반을 위하여 사용될 수 있다. 전달될 폴리뉴클레오티드, rep 및 cap 유전자, 및 헬퍼 바이러스 기능을 포함하는 패키징될 AAV 게놈이 세포에 제공되는 rAAV 입자를 생성하기 위한 기법은 해당 분야의 표준 기법이다. rAAV의 생성은 하기 성분이 단일 세포(본원에서 패키징 세포로 지칭됨) 내에 존재하는 것을 필요로 한다: rAAV 게놈, rAAV 게놈으로부터 분리된(즉, 그 내에 존재하지 않는) AAV rep 및 cap 유전자 및 헬퍼 바이러스 기능. AAV rep 및 cap 유전자는 재조합 바이러스가 유래될 수 있는 임의의 AAV 혈청형으로부터 유래할 수 있고, AAV 혈청형 AAV-1, AAV-2, AAV-3, AAV-4, AAV-5, AAV-6, AAV-7, AAV-8, AAV-9, AAV-10, AAV-11, AAV-12, AAV-13 및 AAV rh.74를 포함하지만 이들로 제한되지 않는, rAAV 게놈 ITR과 상이한 AAV 혈청형으로부터 유래할 수 있다. 위형 rAAV의 생성은 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 01/83692호에 개시되어 있다. 표 2를 참조한다.
Figure pct00002
패키징 세포를 생성하는 방법은 AAV 입자 생성을 위한 필수 성분 모두를 안정하게 발현하는 세포주를 생성하는 것을 포함한다. 예를 들어, AAV rep 및 cap 유전자가 결여된 rAAV 게놈, rAAV 게놈으로부터 분리된 AAV rep 및 cap 유전자, 및 선택 가능한 마커, 예컨대 네오마이신 내성 유전자를 포함하는 플라스미드(또는 다수의 플라스미드)가 세포의 게놈 내에 통합된다. AAV 게놈을 GC 테일링(tailing)(문헌[Samulski et al., 1982, Proc. Natl. Acad. S6. USA, 79:2077-2081]), 제한 엔도뉴클레아제 절단 부위를 함유하는 합성 링커의 부가(문헌[Laughlin et al., 1983, Gene, 23:65-73]) 또는 직접 블런트-말단 라이게이션(문헌[Senapathy & Carter, 1984, J. Biol. Chem., 259:4661-4666])과 같은 절차에 의해 박테리아 플라스미드 내로 도입시킨 바 있다. 이어서, 패키징 세포주를 헬퍼 바이러스, 예컨대 아데노바이러스로 감염시킨다. 이러한 방법의 이점은 세포가 선택 가능하고, rAAV의 대규모 생성에 적합하는 것이다. 적합한 방법의 다른 예는 플라스미드가 아니라 아데노바이러스 또는 배큘로바이러스를 사용하여 패키징 세포 내로 rAAV 게놈 및/또는 rep 및 cap 유전자를 도입한다.
rAAV 생성의 일반적인 원칙은 예를 들어, 문헌[Carter, 1992, Current Opinions in Biotechnology, 1533-539]; 및 [Muzyczka, 1992, Curr. Topics in Microbial. and Immunol., 158:97-129)]에 검토되어 있다. 다양한 접근법이 문헌[Ratschin et al., Mol. Cell. Biol. 4:2072 (1984)]; [Hermonat et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6466 (1984)]; [Tratschin et al., Mo1. Cell. Biol. 5:3251 (1985)]; [McLaughlin et al., J. Virol., 62:1963 (1988)]; 및 [Lebkowski et al., 1988 Mol. Cell. Biol., 7:349 (1988)], [Samulski et al. (1989, J. Virol., 63:3822-3828)]; 미국 특허 제5,173,414호; 국제 특허 제WO 95/13365호 및 상응하는 미국 특허 제5,658,776호; 국제 특허 제WO 95/13392호; 국제 특허 제WO 96/17947호; 국제 특허 제PCT/US98/18600호; 국제 특허 제WO 97/09441호(PCT/US96/14423); 국제 특허 제WO 97/08298호(PCT/US96/13872); 국제 특허 제WO 97/21825호(PCT/US96/20777); 국제 특허 제WO 97/06243호(PCT/FR96/01064); 국제 특허 제WO 99/11764호; 문헌[Perrin et al. (1995) Vaccine 13:1244-1250]; [Paul et al. (1993) Human Gene Therapy 4:609-615]; [Clark et al. (1996) Gene Therapy 3:1124-1132]; 미국 특허 제5,786,211호; 미국 특허 제5,871,982호; 및 미국 특허 제6,258,595호에 기술되어 있다.
AAV 벡터 혈청형은 표적 세포 유형과 일치할 수 있다. 예를 들어, 하기 예시적인 세포 유형은 특히 표기된 AAV 혈청형에 의해 형질도입될 수 있다. 표 3을 참조한다.
Figure pct00003
아데노-연관 바이러스 벡터에 더하여, 다른 바이러스 벡터가 사용될 수 있다. 이러한 바이러스 벡터는 렌티바이러스, 알파바이러스, 엔테로바이러스, 페스티바이러스, 배큘로바이러스, 헤르페스바이러스, 엡스타인 바 바이러스, 파포바바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, Cas9 mRNA, 표적 유전자 내의 1 또는 2개의 유전자좌를 표적화하는 sgRNA 및 공여자 DNA는 각각 개별적으로 지질 나노입자 내로 제형화되거나, 모두 하나의 지질 나노입자 내로 동시-제형화되거나, 2개 이상의 지질 나노입자 내로 동시-제형화된다.
일부 실시형태에서, Cas9 mRNA는 지질 나노입자 내에 제형화되는 한편, sgRNA 및 공여자 DNA는 AAV 벡터에서 운반된다. 일부 실시형태에서, Cas9 mRNA 및 sgRNA는 지질 나노입자에서 동시-제형화되는 한편, 공여자 DNA는 AAV 벡터에서 운반된다.
Cas9 뉴클레아제를 DNA 플라스미드로서, mRNA로서, 또는 단백질로서 운반하기 위한 옵션이 이용 가능하다. 가이드 RNA는 동일한 DNA로부터 발현될 수 있거나, RNA로서 운반될 수도 있다. RNA를 화학적으로 변형시켜, 반감기를 변경시키거나 개선시키거나, 면역 반응의 가능성 또는 정도를 감소시킬 수 있다. 엔도뉴클레아제 단백질을 운반 이전에 gRNA와 복합체화시킬 수 있다. 바이러스 벡터는 효율적인 운반을 가능하게 하며; 분할 버전의 Cas9 및 더 작은 Cas9의 오솔로그(ortholog)는 HDR을 위하여 공여자와 같이, AAV에 패키징될 수 있다. 이들 성분의 각각을 운반할 수 있는 다양한 비-바이러스 운반 방법도 또한 존재하거나, 비-바이러스 및 바이러스 방법이 동시에 사용될 수 있다. 예를 들어, 나노-입자를 사용하여, 단백질 및 가이드 RNA를 운반할 수 있는 한편, AAV를 사용하여, 공여자 DNA를 운반할 수 있다.
엑소좀
인지질 이중층에 의해 결합되는 미세소포의 한 유형인 엑소좀을 사용하여, 핵산을 특정 조직에 운반할 수 있다. 체내의 많은 상이한 유형의 세포는 천연적으로 엑소좀을 분비한다. 엑소좀은 엔도좀이 함입되고, 다중소포-엔도좀(MVE)을 형성하는 경우에 세포질 내에서 형성된다. MVE가 세포막과 융합되는 경우, 엑소좀은 세포외 공간에 분비된다. 30 내지 120 ㎚ 직경 범위인 엑소좀은 다양한 분자를 세포-대-세포 소통의 형태로 하나의 세포로부터 또 다른 세포로 운반할 수 있다. 천연적으로 엑소좀을 생성하는 세포, 예컨대 비만 세포를 유전적으로 변경시켜, 특정 조직을 표적화하는 표면 단백질을 갖는 엑소좀을 생성할 수 있으며, 대안적으로 엑소좀을 혈류로부터 단리할 수 있다. 특정 핵산은 전기천공법을 사용하여 엔지니어링된 엑소좀 내에 배치될 수 있다. 전신 도입되는 경우, 엑소좀은 핵산을 특정 표적 조직에 운반할 수 있다.
유전자 변형 세포
용어 "유전자 변형 세포"는 게놈 편집에 의해(예를 들어, CRISPR/Cas9/Cpf1 시스템을 사용하여) 도입된 적어도 하나의 유전자 변형을 포함하는 세포를 지칭한다. 본원의 일부 예(예를 들어, 생체 외 예)에서, 유전자 변형 세포는 유전자 변형된 전구 세포이다. 본원의 일부 예에서, 유전자 변형 세포는 유전자 변형된 T 세포이다. 외인성 게놈-표적화 핵산 및/또는 게놈-표적화 핵산을 인코딩하는 외인성 핵산을 포함하는 유전자 변형 세포가 본원에 고려된다.
용어 "대조군 처리된 집단"은 게놈 편집 성분의 첨가를 제외하고, 동일한 배지, 바이러스 유도, 핵산 서열, 온도, 컨플루언시, 플라스크 크기, pH 등으로 처리된 세포의 집단을 기술한다. 해당 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 표적 단백질의 웨스턴 블롯 분석 또는 표적 mRNA의 정량화를 사용하여 표적 유전자의 복구 또는 단백질 발현 또는 활성을 측정할 수 있다.
용어 "단리된 세포"는 그것이 원래 발견된 유기체로부터 제거된 세포 또는 이러한 세포의 자손을 지칭한다. 선택적으로, 세포는 예를 들어, 정의된 조건 하에서 또는 다른 세포의 존재 하에서 시험관 내에서 배양된다. 선택적으로, 세포는 이후에 제2 유기체 내로 도입되거나 또는 그것(또는 그것이 유래한 세포)이 단리된 유기체 내로 재-도입된다.
세포의 단리된 집단과 관련하여 용어 "단리된 집단"은 세포의 혼합 또는 불균질 집단으로부터 제거 및 분리된 세포의 집단을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 단리된 집단은 세포를 단리하거나 농축시킨 불균질 집단과 비교하여, 실질적으로 순수한 세포의 집단이다. 일부 실시형태에서, 단리된 집단은 인간 전구 세포의 단리된 집단, 예를 들어, 인간 전구 세포를 포함하는 세포 및 인간 전구 세포가 유래된 세포의 불균질 집단과 비교하여, 실질적으로 순수한 인간 전구 세포의 집단이다.
특정 세포 집단과 관련하여 용어 "실질적으로 향상된"은 특정 유형의 세포의 발생이 예를 들어, 의학적 병증의 개선을 위한 이러한 세포의 목적하는 수준에 따라, 기존 또는 기준 수준에 비하여 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 400배, 적어도 1000배, 적어도 5000배, 적어도 20000배, 적어도 100000배 이상 증가된 세포의 집단을 지칭한다.
특정 세포 집단과 관련하여 용어 "실질적으로 풍부한"은 전체 세포 집단을 구성하는 세포에 대하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 이상인 세포의 집단을 지칭한다.
특정 세포 집단과 관련하여 용어 "실질적으로 풍부한" 또는 "실질적으로 순수한"은 전체 세포 집단을 구성하는 세포에 대하여 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95% 순수한 세포의 집단을 지칭한다. 즉, 전구 세포의 집단과 관련하여 용어 "실질적으로 순수한" 또는 "본질적으로 정제된"은 본원에서 용어에 의해 정의된 바와 같은 전구 세포가 아닌 세포를 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1% 또는 1% 미만보다 더 적게 함유하는 세포의 집단을 지칭한다.
환자 내로의 세포의 이식
본 개시내용의 생체 외 방법의 또 다른 단계는 세포를 환자 내로 이식하는 단계를 포함한다. 이러한 이식 단계는 해당 분야에 공지된 임의의 이식 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 유전자 변형 세포를 환자의 혈액에 직접 주사하거나, 또는 다른 방식으로 환자에게 투여할 수 있다. 유전자 변형 세포는 선택된 마커를 사용하여 생체 외에서 정제될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체
본원에 고려되는 대상체에게 전구 세포를 투여하는 생체 외 방법은 전구 세포를 포함하는 치료적 조성물을 사용하는 것을 포함한다.
치료적 조성물은 세포 조성물 및 선택적으로 활성 성분으로서 그 안에 용해 또는 분산된 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 추가의 생물활성제와 함께 생리학적으로 용인되는 담체를 함유한다. 일부 실시형태에서, 치료적 조성물은 달리 요망되지 않는 한 치료적 목적을 위하여 포유동물 또는 인간 환자에게 투여될 때 실질적으로 면역원성이 아니다.
일반적으로, 본원에 기술된 전구 세포는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 현탁물로서 투여된다. 당업자는 세포 조성물 중에서 사용될 약제학적으로 허용 가능한 담체가 완충제, 화합물, 저온보존제, 보존제 또는 다른 작용제를 대상체에 운반될 세포의 생존력을 실질적으로 방해하는 양으로 포함하지 않을 것이라는 것을 인식할 것이다. 세포를 포함하는 제형은 예를 들어, 세포막 온전성이 유지되게 하는 삼투성 완충제, 및 선택적으로 투여 시 세포 생존력을 유지시키거나 생착을 향상시키기 위한 영양제를 포함할 수 있다. 이러한 제형 및 현탁물은 당업자에게 공지되어 있고/있거나 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 기술된 바와 같이, 전구 세포와 함께 사용하기 위하여 조정될 수 있다.
세포 조성물은 또한 리포좀 조성물로서 유화 또는 존재할 수 있되, 단 유화 절차는 세포 생존력에 악영향을 주지 않아야 한다. 세포 및 임의의 다른 활성 성분을 약제학적으로 허용 가능하고, 활성 성분과 상용성인 부형제와, 본원에 기술된 치료 방법에서 사용하기에 적합한 양으로 혼합할 수 있다.
세포 조성물 중에 포함되는 추가의 작용제는 그 중에 성분의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대 염화수소산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성되는 산 부가염(폴리펩티드의 유리 아미노기를 사용하여 형성됨)을 포함한다. 유리 카복실기를 사용하여 형성된 염은 또한, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 제2철 수산화물과 같은 무기 염기, 및 아이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
생리학적으로 용인되는 담체는 해당 분야에 널리 공지되어 있다. 예시적인 액체 담체는 활성 성분 및 물에 더하여 물질을 함유하지 않거나 또는 완충제, 예컨대 생리학적 pH 값의 인산나트륨, 생리 식염수 또는 둘 모두, 예컨대 인산염-완충 염수를 함유하는 멸균 수성 용액이다. 더 추가로, 수성 담체는 1가지 초과의 완충제 염뿐만 아니라 염, 예컨대 염화나트륨 및 염화칼륨, 덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 용질을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 또한 물에 더하여 그리고 물을 배제하고 액체 상을 또한 함유할 수 있다. 이러한 추가 액체 상의 예는 글리세린, 식물유, 예컨대 면실유, 및 수-유 에멀전이다. 특정 장애 또는 병증의 치료에 효과적인 세포 조성물에서 사용되는 활성 화합물의 양은 장애 또는 병증의 성질에 좌우될 것이고, 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다.
투여 및 효능
용어 "투여", "도입" 및 "이식"은 목적하는 부위, 예컨대 손상 또는 수선 부위에서 도입된 세포의 적어도 부분적인 국소화를 야기하는 방법 또는 경로에 의해 세포, 예를 들어, 전구 세포를 대상체 내로 배치하여, 목적하는 효과(들)를 생성하는 맥락에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 세포, 예를 들어 전구 세포 또는 그들의 분화된 자손은 대상체 내의 목적하는 위치로의 운반을 야기하는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있고, 여기서 이식된 세포 또는 세포의 성분의 적어도 일부는 생존 가능하게 유지된다. 대상체로의 투여 후 세포의 생존 기간은 수시간, 예를 들어 24시간만큼 짧을 수 있거나 수일까지, 수년, 또는 심지어는 환자의 일생만큼 길 수 있다(즉, 장기간 생착될 수 있다). 예를 들어, 본원에 기술된 일부 양태에서, 유효량의 근원성(myogenic) 전구 세포를 전신 투여 경로, 예컨대 복강내 또는 정맥내 경로를 통해 투여한다.
용어 "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되며, 진단, 치료 또는 요법이 요망되는 임의의 대상체를 지칭한다. 일부 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "공여자"는 환자가 아닌 개체를 지칭하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 공여자는 치료할 의학적 병증을 갖지 않거나, 이를 갖는 것으로 의심되지 않는 개체이다. 일부 실시형태에서, 다수의 공여자, 예를 들어, 둘 이상의 공여자가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사용되는 각각의 공여자는 치료할 의학적 병증을 갖지 않거나, 이를 갖는 것으로 의심되지 않는 개체이다.
예방적으로 제공되는 경우, 본원에 기술된 전구 세포는 의학적 병증의 임의의 증상에 앞서, 예를 들어, 감마/델타 T-세포 증량과 함께 알파/베타 T-세포 림프구감소증, 중증 거대세포 바이러스(CMV) 감염, 자가면역, 피부의 만성 염증, 호산구증가증, 성장 장애, 림프절 부종, 비장 부종, 설사 및 간 비대의 발생 이전에 대상체에게 투여될 수 있다. 따라서, 조혈 전구 세포 집단의 예방적 투여는 의학적 병증을 예방하는 역할을 한다.
치료적으로 제공되는 경우, 조혈 전구 세포는 의학적 병증의 증상 또는 적응증의 발병 시에(또는 그 후에), 예를 들어, 질환의 발병 시에 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 투여 중인 T 세포 집단은 하나 이상의 공여자로부터 수득되는 동종이계 T 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 중인 세포 집단은 동종이계 혈액 세포, 조혈 줄기 세포, 조혈 전구 세포, 배아 줄기 세포 또는 유도된 배아 줄기 세포일 수 있다. "동종이계"는 동일한 종의 하나 이상의 상이한 공여자로부터 수득되는 세포, 세포 집단 또는 세포를 포함하는 생물학적 시료를 지칭하며, 하나 이상의 유전자좌에서 유전자는 수여자와 동일하지 않다. 예를 들어, 대상체에게 투여 중인 조혈 전구 세포 집단 또는 T 세포 집단은 하나 이상의 비관련 공여자로부터 또는 하나 이상의 비-동일한 형제로부터 유래될 수 있다. 일부 실시형태에서, 동계 세포 집단, 예컨대 유전학적으로 동일한 공여자(예를 들어, 동일한 쌍둥이)로부터 수득되는 것들이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 자가 세포이다; 즉, 세포(예를 들어, 조혈 전구 세포 또는 T 세포)는 대상체로부터 수득되거나 단리되며, 동일한 대상체에게 투여된다(즉, 공여자 및 수여자가 동일함).
용어 "유효량"은 의학적 병증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 예방하거나 완화시키는데 필요한 전구 세포 또는 그들의 자손의 집단의 양을 지칭하며, 요망되는 효과를 제공하기 위한, 예를 들어, 의학적 병증을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조성물의 충분한 양에 관한 것이다. 따라서, 용어 "치료적 유효량"은 전형적인 대상체, 예컨대 갖는 의학적 병증을 갖거나, 이에 대한 위험이 있는 대상체에게 투여되는 경우 특정 효과를 촉진시키기에 충분한 전구 세포 또는 전구 세포를 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 또한, 유효량은 질환의 증상의 발생을 예방 또는 지연시키거나, 질환의 증상의 과정을 변경시키거나(예를 들어, 비제한적으로 질환의 증상의 진행을 늦추거나) 또는 질환의 증상을 반전시키기에 충분한 양을 포함할 것이다. 임의의 주어진 경우에 대하여, 적절한 "유효량"은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있는 것이 이해된다.
본원에 기술된 다양한 양태에 사용하기 위하여, 유효량의 전구 세포는 적어도 102개의 전구 세포, 적어도 5 X 102개의 전구 세포, 적어도 103개의 전구 세포, 적어도 5 X 103개의 전구 세포, 적어도 104개의 전구 세포, 적어도 5 X 104개의 전구 세포, 적어도 105개의 전구 세포, 적어도 2 X 105개의 전구 세포, 적어도 3 X 105개의 전구 세포, 적어도 4 X 105개의 전구 세포, 적어도 5 X 105개의 전구 세포, 적어도 6 X 105개의 전구 세포, 적어도 7 X 105개의 전구 세포, 적어도 8 X 105개의 전구 세포, 적어도 9 X 105개의 전구 세포, 적어도 1 X 106개의 전구 세포, 적어도 2 X 106개의 전구 세포, 적어도 3 X 106개의 전구 세포, 적어도 4 X 106개의 전구 세포, 적어도 5 X 106개의 전구 세포, 적어도 6 X 106개의 전구 세포, 적어도 7 X 106개의 전구 세포, 적어도 8 X 106개의 전구 세포, 적어도 9 X 106개의 전구 세포, 또는 그의 배수를 포함한다. 전구 세포는 하나 이상의 공여자로부터 유래되거나, 자가 공급원으로부터 수득된다. 본원에 기술된 일부 예에서, 전구 세포는 그를 필요로 하는 대상체로의 투여 이전에 배양에서 증량된다.
의학적 병증을 갖는 환자의 세포에서 발현되는 기능적 표적의 수준의 보통의 및 증분식 증가는 질환의 하나 이상의 증상 개선, 장기간 생존의 증가 그리고/또는 다른 치료와 연관된 부작용 감소에 유리할 수 있다. 인간 환자로의 이러한 세포의 투여 시에, 증가된 수준의 기능적 표적을 생성하고 있는 조혈 전구체의 존재가 유리하다. 일부 실시형태에서, 대상체의 효과적인 치료는 치료된 대상체 내의 총 표적에 비하여 적어도 약 3%, 5% 또는 7%의 기능적 표적을 발생시킨다. 일부 실시형태에서, 기능적 표적은 총 표적의 적어도 약 10%일 것이다. 일부 실시형태에서, 기능적 표적은 총 표적의 적어도 약 20% 내지 30%일 것이다. 유사하게, 상당히 증가된 수준의 기능적 표적을 갖는 세포의 비교적 더 제한된 하위집단의 도입이 다양한 환자에서 이로울 수 있는데, 그 이유는 일부 상황에서 정상 세포는 이환 세포에 비해서 선택 유리성을 가질 것이기 때문이다. 그러나, 심지어는 상승된 수준의 기능적 표적을 갖는 보통의 수준의 조혈 전구체가 환자에서 의학적 병증의 하나 이상의 양태를 개선시키는데 유리할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 세포가 투여되는 환자에서 조혈 전구체의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 이상은 증가된 수준의 기능적 표적을 생성한다.
"투여된"은 목적하는 부위에서 세포 조성물의 적어도 부분적인 국소화를 야기하는 방법 또는 경로에 의한 대상체로의 전구 세포 조성물의 운반을 지칭한다. 세포 조성물은 대상체에서 효과적인 치료를 야기하는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 즉, 투여는 대상체에서 목적하는 위치로의 운반을 야기하고, 여기서 운반되는 조성물의 적어도 일부, 즉 적어도 1 x 104개의 세포가 소정의 기간 동안 목적하는 부위에 운반된다. 투여 방식은 주사, 주입, 점안(instillation) 또는 섭취를 포함한다. "주사"는 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 뇌실내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유(transtracheal), 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하(subarachnoid), 척수내, 뇌척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경로는 정맥내이다. 세포의 운반을 위하여, 주사 또는 주입에 의한 투여가 이루어질 수 있다.
세포는 전신 투여된다. 어구 "전신 투여", "전신으로 투여된", "주변 투여" 및 "주변에 투여된"은 표적 부위, 조직 또는 기관에 직접 투여되지 않아서, 그것이 대신에 대상체의 순환계로 유입되고, 이에 따라, 대사 및 다른 유사 과정을 겪는 전구 세포의 집단의 투여를 지칭한다.
의학적 병증의 치료를 위한 조성물을 포함하는 치료의 효능은 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 질환의 징후 또는 증상 중 임의의 것 또는 모두, 단지 하나의 예로서, 기능적 표적의 수준이 유리한 방식으로 변경되거나(예를 들어, 적어도 10% 증가되거나), 또는 질환의 다른 임상적으로 허용되는 증상 또는 마커가 개선 또는 완화되면, 치료는 "유효한 치료"로 간주된다. 효능은 또한 의학적 개입을 위한 필요성 또는 입원에 의해 평가되는 경우 개체의 악화 실패에 의해 측정될 수 있다(예를 들어, 질환의 진행은 중단되거나 적어도 둔화된다). 이들 지표의 측정 방법은 당업자에 공지되고/공지되거나 본원에 기술된다. 치료는 개체 또는 동물(일부 비-제한적인 예는 인간, 또는 포유동물을 포함함)에서의 질환의 임의의 치료를 포함하고, 하기를 포함한다: (1) 질환의 저해, 예를 들어, 증상의 진행의 저지, 또는 둔화; 또는 (2) 질환의 완화, 예를 들면, 증상의 퇴행 야기; 및 (3) 증상의 발생의 예방 또는 가능성 감소.
본 개시내용에 따른 치료는 개체에서 기능성 표적의 양을 증가시킴으로써 의학적 병증과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 의학적 병증과 전형적으로 연관된 초기 징후는 예를 들어, 감마/델타 T-세포 증량과 함께 알파/베타 T-세포 림프구감소증, 중증 거대세포 바이러스(CMV) 감염, 자가면역, 피부의 만성 염증, 호산구증가증, 성장 장애, 림프절 부종, 비장 부종, 설사 및 간 비대를 포함한다.
키트
본 개시내용은 본원에 기술된 방법을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 게놈-표적화 핵산, 게놈-표적화 핵산을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 부위-지정 폴리펩티드, 부위-지정 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 본원에 기술된 방법의 양태를 수행하는 데 필요한 임의의 핵산 또는 단백질성 분자 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 하기를 포함한다: (1) 게놈-표적화 핵산을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터, (2) 부위-지정 폴리펩티드 또는 부위-지정 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터 및 (3) 벡터(들) 및/또는 폴리펩티드의 재구성 및/또는 희석용 시약.
일부 실시형태에서, 키트는 하기를 포함한다: (1) (i) 게놈-표적화 핵산을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 (ii) 부위-지정 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터; 및 (2) 벡터의 재구성 및/또는 희석용 시약.
상기 키트 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, 키트는 단일-분자 가이드 게놈-표적화 핵산을 포함한다. 상기 키트 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, 키트는 이중-분자 게놈-표적화 핵산을 포함한다. 상기 키트 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, 키트는 2개 이상의 이중-분자 가이드 또는 단일-분자 가이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 핵산 표적화 핵산을 인코딩하는 벡터를 포함한다.
상기 키트 중 임의의 것에서, 키트는 목적하는 유전자 변형에 영향을 미치도록 삽입될 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다.
키트의 성분은 개별 용기에 존재하거나 또는 단일 용기에서 조합될 수 있다.
상기에 기술된 임의의 키트는 하나 이상의 추가의 시약을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 이러한 추가의 시약은 완충제, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 세포에 도입하기 위한 완충제, 세척 완충제, 대조군 시약, 대조군 벡터, 대조군 RNA 폴리뉴클레오티드, DNA로부터 폴리펩티드를 시험관 내에서 생성하기 위한 시약, 시퀀싱을 위한 어댑터 등으로부터 선택된다. 완충제는 안정화 완충제, 재구성 완충제, 희석 완충제 등일 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 온-표적 결합 또는 엔도뉴클레아제에 의한 DNA의 절단을 용이하게 하거나 또는 향상시키거나, 또는 표적화의 특이성을 개선시키기 위하여 사용될 수 있는 하나 이상의 성분도 또한 포함한다.
상기에 언급된 성분에 더하여, 키트는 방법을 실시하기 위하여 키트의 성분을 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 방법을 실시하기 위한 설명서는 일반적으로 적합한 기록 매체에 기록된다. 예를 들어, 설명서는 기재, 예컨대 종이 또는 플라스틱 등에 인쇄될 수 있다. 설명서는 키트 내에 패키지 삽입물로서, 키트 또는 그의 성분의 용기의 표지(즉, 패키징 또는 하위패키징과 연관됨) 등에 존재할 수 있다. 설명서는 적합한 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체, 예를 들어, CD-ROM, 디스켓, 플래시 드라이브 등에 존재하는 전자 저장 데이터 파일로서 존재할 수 있다. 일부 예에서, 실제 설명서는 키트 내에 존재하지 않지만, 원격 공급원으로부터(예를 들어, 인터넷을 통해서) 설명서를 입수하기 위한 수단이 제공될 수 있다. 이러한 경우의 예는 설명서를 볼 수 있는 웹 주소 및/또는 설명서를 다운로드할 수 있는 웹 주소를 포함하는 키트이다. 설명서와 관련하여, 설명서를 입수하기 위한 이러한 수단은 적합한 기재 상에 기록될 수 있다.
가이드 RNA 제형
본 개시내용의 가이드 RNA는 특정 투여 방식 및 투여형에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 담체, 용매, 안정화제, 애쥬번트, 희석제 등과 함께 제형화된다. 가이드 RNA 조성물은 일반적으로 생리학적으로 상용성인 pH 및 제형 및 투여 경로에 따라, 약 3의 pH 내지 약 11의 pH, 약 pH 3 내지 약 pH 7 범위를 달성하도록 제형화된다. 일부 실시형태에서, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 8 범위로 조정된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 본원에 기술된 바와 같은 치료적 유효량의 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 선택적으로, 조성물은 본원에 기술된 화합물의 조합을 포함하거나 또는 박테리아 성장의 치료 또는 예방에 유용한 제2 활성 성분(예를 들어, 비제한적으로 항-박테리아제 또는 항-미생물제)을 포함할 수 있거나 또는 본 개시내용의 시약의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 부형제는 예를 들어, 서서히 대사되는 큰 거대분자, 예컨대 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체, 및 불활성 바이러스 입자를 포함하는 담체 분자를 포함한다. 다른 예시적인 부형제는 항산화제(예를 들어 비제한적으로, 아스코르브산), 킬레이트화제(예를 들어 비제한적으로, EDTA), 탄수화물(예를 들어 비제한적으로, 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스 및 하이드록시알킬메틸셀룰로스), 스테아르산, 액체(예를 들어 비제한적으로 오일, 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올), 습윤제 또는 유화제, pH 완충 물질 등을 포함할 수 있다.
다른 가능한 치료적 접근법
유전자 편집은 특정 서열을 표적화하도록 엔지니어링된 뉴클레아제를 사용하여 행해질 수 있다. 현재까지, 4가지 주요 유형의 뉴클레아제가 존재한다: 메가뉴클레아제 및 그들의 유도체, 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성자 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN) 및 CRISPR-Cas9 뉴클레아제 시스템. 특히 ZFN 및 TALEN의 특이성이 단백질-DNA 상호작용을 통해 이루어지는 한편, RNA-DNA 상호작용은 주로 Cas9를 가이드하기 때문에, 뉴클레아제 플랫폼은 설계의 어려움, 표적화 밀도 및 작용 방식이 달라진다. Cas9 절단은 또한 상이한 CRISPR 시스템 간에 상이한, 인접 모티프, PAM을 필요로 한다. 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9는 NRG PAM을 이용하여 절단하고, 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis)로부터의 CRISPR은 NNNNGATT, NNNNNGTTT 및 NNNNGCTT를 포함하는 PAM를 가진 부위에서 절단할 수 있다. 수많은 다른 Cas9 오솔로그는 대안적인 PAM에 인접한 프로토스페이서를 표적화한다.
본 개시내용의 방법에서, CRISPR 엔도뉴클레아제, 예컨대 Cas9가 사용될 수 있다. 그러나, 본원에 기술된 교시, 예컨대 치료적 표적 부위는 다른 형태의 엔도뉴클레아제, 예컨대 ZFN, TALEN, HE, 또는 MegaTAL에, 또는 뉴클레아제의 조합을 이용하여 적용될 수 있다. 그러나, 상기 엔도뉴클레아제에 본 개시내용의 교시를 적용하기 위해, 특히 특정 표적 부위에 대해 유도된 단백질을 엔지니어링하는 것이 필요할 것이다.
추가의 결합 도메인은 특이성을 증가시키기 위해 Cas9 단백질에 융합될 수 있다. 이들 구축물의 표적 부위는 확인된 gRNA 특이적 부위에 대하여 맵핑될 것이지만, 예컨대 아연 핑거 도메인에 있어서, 추가의 결합 모티프가 필요할 것이다. Mega-TAL의 경우에서, 메가뉴클레아제는 TALE DNA-결합 도메인에 융합될 수 있다. 메가뉴클레아제 도메인은 특이성을 증가시킬 수 있고 절단을 제공할 수 있다. 유사하게, 불활성화된 또는 데드(dead) Cas9(dCas9)는 절단 도메인에 융합될 수 있고 융합된 DNA-결합 도메인에 대한 sgRNA/Cas9 표적 부위 및 인접 결합 부위를 필요로 할 수 있다. 이것은 아마도 촉매적 불활성화에 더하여, 추가의 결합 부위 없이 결합을 감소시키기 위해, dCas9의 일부 단백질 엔지니어링을 필요로 할 것이다.
아연 핑거 뉴클레아제
아연 핑거 뉴클레아제(ZFN)는 II형 엔도뉴클레아제 FokI의 촉매적 도메인에 연결된 엔지니어링된 아연 핑거 DNA 결합 도메인으로 구성된 모듈형 단백질이다. FokI은 이량체로서만 기능하기 때문에, 한 쌍의 ZFN은 반대 DNA 가닥 상의 동족 표적 "절반-부위" 서열에 결합하고, 촉매적으로 활성인 FokI 이량체가 형성될 수 있도록 그들 사이에 정확한 간격을 갖도록 엔지니어링되어야 한다. 그 자체가 서열 특이성을 갖지 않는 FokI 도메인의 이량체화 시, DNA 이중-가닥 파단은 게놈 편집에서 개시 단계로서 ZFN 절반-부위 사이에 생성된다.
각각의 ZFN의 DNA 결합 도메인은 전형적으로 풍부한 Cys2-His2 구조의 3 내지 6개의 아연 핑거로 구성되고, 각각의 핑거는 주로 표적 DNA 서열의 하나의 가닥 상에서 3중의 뉴클레오티드를 인식하지만, 제4 뉴클레오티드와의 교차-가닥 상호작용이 또한 중요할 수 있다. DNA와 중요하게 접촉하는 위치에서 핑거의 아미노산의 변경은 주어진 핑거의 서열 특이성을 변경시킨다. 따라서, 4-핑거 아연 핑거 단백질은 12bp의 표적 서열을 선택적으로 인식할 것이고, 여기서 표적 서열은 각각의 핑거에 의해 기여된 3중의 선호의 복합물이지만, 3중의 선호는 이웃하는 핑거에 의해 다양한 정도로 영향을 받을 수 있다. ZFN의 중요한 양태는 그들이 개별 핑거를 단순히 변형시킴으로써 거의 모든 게놈 주소로 용이하게 재-표적화될 수 있다는 것이지만, 이를 잘 수행하기 위하여는 상당한 전문지식이 필요하다. ZFN의 대부분의 적용에서, 4 내지 6개의 핑거의 단백질이 사용되어, 각각 12 내지 18 bp를 인식한다. 따라서, 한 쌍의 ZFN는 전형적으로 절반-부위 사이에 5 내지 7 bp의 스페이서를 포함하지 않는, 24 내지 36 bp의 조합된 표적 서열을 인식할 것이다. 결합 부위는 15 내지 17 bp를 포함하여 더 큰 스페이서로 추가로 분리될 수 있다. 반복부 서열 또는 유전자 상동체가 설계 과정 동안 배제되는 것을 가정하여, 이러한 길이의 표적 서열은 인간 게놈에서 독특할 것이다. 그럼에도 불구하고, ZFN 단백질-DNA 상호작용은 그들의 특이성이 절대적이지 않아서, 오프-표적 결합 및 절단 사건이 2개의 ZFN 사이의 이종이량체로서 또는 ZFN 중 하나 또는 다른 것의 동종이량체로서 일어난다. 후자 가능성은 FokI 도메인의 이량체화 계면을 엔지니어링하여 절대적(obligate) 이종이량체 변이체(이것은 그들 자체와 함께가 아니라 단지 서로와 이량체화할 수 있음)로서도 공지된 "플러스" 및 "마이너스" 변이체를 생성함으로써 효과적으로 제거되었다. 절대적 이종이량체를 강요하는 것은 동종이량체의 형성을 예방한다. 이것은 ZFN뿐만 아니라 이들 FokI 변이체를 채택하는 임의의 다른 뉴클레아제의 크게 향상된 특이성을 갖는다.
다양한 ZFN-기반 시스템은 해당 분야에 기술되어 있고, 그의 변형은 정식으로 보고되어 있으며, 다수의 참고문헌은 ZFN의 설계를 가이드하는 데 사용되는 규칙 및 파라미터를 기술하며; 예를 들어, 문헌[Segal et al., Proc Natl Acad Sci USA 96(6):2758-63 (1999)]; 문헌[Dreier B et al., J Mol Biol. 303(4):489-502 (2000)]; 문헌[Liu Q et al., J Biol Chem. 277(6):3850-6 (2002); 문헌[Dreier et al., J Biol Chem 280(42):35588-97 (2005)]; 및 문헌[Dreier et al., J Biol Chem. 276(31):29466-78 (2001)]을 참조한다.
전사 활성자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN)
TALEN은 모듈형 뉴클레아제의 또 다른 포맷을 나타내며, 그에 의해 ZFN에서와 같이, 엔지니어링된 DNA 결합 도메인이 FokI 뉴클레아제 도메인에 연결되고, 한쌍의 TALEN이 동시에 작동하여 표적화된 DNA 절단을 달성한다. ZFN과의 주요 차이점은 DNA 결합 도메인의 성질 및 관련된 표적 DNA 서열 인식 특성이다. TALEN DNA 결합 도메인은 TALE 단백질로부터 유래하는데, 이것은 원래 식물 박테리아 병원균 잔토모나스 종(Xanthomonas sp)에서 기술되었다. TALE는 33 내지 35개의 아미노산 반복부의 탠덤 어레이로 구성되며, 각각의 반복부는 전형적으로 최대 20 bp 길이인 표적 DNA 서열에서 단일 염기쌍을 인식하여, 최대 40 bp의 총 표적 서열 길이를 제공한다. 각각의 반복부의 뉴클레오티드 특이성은 반복 가변 이중잔기(repeat variable diresidue: RVD)에 의해 결정되는데, 이것은 위치 12 및 13에서 단지 2개의 아미노산을 포함한다. 염기 구아닌, 아데닌, 시토신 및 티민은 대개 4개의 RVD: 각각 Asn-Asn, Asn-Ile, His-Asp 및 Asn-Gly에 의해 인식된다. 이것은 아연 핑거에 대하여가 아니라 훨씬 더 단순한 인식 코드를 구성하고, 따라서 뉴클레아제 설계를 위하여 후자보다 이점을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, ZFN에서와 같이, TALEN의 단백질-DNA 상호작용은 그들의 특이성이 절대적이지 않고, TALEN은 또한 FokI 도메인의 절대적 이종이량체 변이체의 사용으로부터 이익을 얻어 오프-표적 활성을 감소시킨다.
촉매적 기능이 불활성화된 FokI 도메인의 추가의 변이체가 생성된 바 있다. TALEN 또는 ZFN 쌍 중 어느 하나의 하나의 절반부가 불활성 FokI 도메인을 함유하는 경우, 단지 단일-가닥 DNA 절단(닉킹)이 DSB보다는 표적 부위에서 일어날 것이다. 그 결과는 Cas9 절단 도메인 중 하나가 불활성화된 CRISPR/Cas9/Cpf1 "닉카아제" 돌연변이체의 사용과 유사하다. DNA 닉을 사용하여 DSB에서보다 더 낮은 효율로 HDR에 의해 게놈 편집을 유도할 수 있다. 주요 이점은 오프-표적 닉이 NHEJ-매개 수선-오류가 일어나기 쉬운 DSB와 달리 신속하고 정확하게 수선된다는 것이다.
다양한 TALEN-기반 시스템이 해당 분야에 기술되어 있고, 그의 변형은 정기적으로 보고되고 있으며; 예를 들어, 문헌[Boch, Science 326(5959):1509-12 (2009)]; 문헌[Mak et al., Science 335(6069):716-9 (2012)]; 및 문헌[Moscou et al., Science 326(5959):1501 (2009)]을 참조한다. "골든 게이트(Golden Gate)" 플랫폼 또는 클로닝 계획에 기초한 TALEN의 사용이 다수의 그룹에 의해 기술되어 있으며; 예를 들어, 문헌[Cermak et al., Nucleic Acids Res. 39(12):e82 (2011)]; 문헌[Li et al., Nucleic Acids Res. 39(14):6315-25(2011)]; 문헌[Weber et al., PLoS One. 6(2):e16765 (2011)]; 문헌[Wang et al., J Genet Genomics 41(6):339-47, Epub 2014 May 17 (2014)]; 및 문헌[Cermak T et al., Methods Mol Biol. 1239:133-59 (2015)]을 참조한다.
호밍 엔도뉴클레아제
호밍 엔도뉴클레아제(HE)는 긴 인식 서열(14 내지 44개의 염기쌍)을 갖고, 높은 특이성으로 DNA를 절단하는(흔히 게놈에서 독특한 부위에서) 서열-특이적 엔도뉴클레아제이다. 진핵생물, 원생생물, 박테리아, 고세균, 시아노박테리아 및 파지를 비롯한, 광범위한 숙주로부터 유래된 LAGLIDADG(SEQ ID NO:　4), GIY-YIG(SEQ ID NO:　5), His-Cis 박스, H-N-H, PD-(D/E)xK(SEQ ID NO:　6) 및 Vsr-유사를 비롯하여, 그들의 구조에 의해 분류되는 바와 같은 HE의 적어도 6개의 공지된 과가 존재한다. ZFN 및 TALEN에서와 같이 HE를 사용하여 게놈 편집에서 초기 단계로서 표적 유전자좌에서 DSB를 생성할 수 있다. 또한, 일부 천연 HE 및 엔지니어링된 HE는 DNA의 단일 가닥 만을 절단하고, 그에 의해 부위-특이적 닉카아제로서 기능한다. HE의 큰 표적 서열 및 그들이 제공하는 특이성은 그들을 부위-특이적 DSB를 생성하기 위한 매력적인 후보로 만들었다.
다양한 HE-기반의 시스템이 해당 분야에 기술되어 있고, 그의 변형은 정기적으로 보고되어 있으며; 예를 들어, 문헌[Steentoft et al., Glycobiology 24(8):663-80 (2014)]; 문헌[Belfort and Bonocora, Methods Mol Biol. 1123:1-26 (2014)]; 문헌[Hafez and Hausner, Genome 55(8):553-69 (2012)]; 및 그것들에 인용된 참고문헌의 검토를 참조한다.
MegaTAL / Tev-mTALEN / MegaTev
하이브리드 뉴클레아제의 추가의 예로서, MegaTAL 플랫폼 및 Tev-mTALEN 플랫폼은 TALE DNA 결합 도메인 및 촉매적으로 활성인 HE의 융합을 사용하여, 조정 가능한 DNA 결합 및 TALE의 특이성 둘 모두, 뿐만 아니라 HE의 절단 서열 특이성을 이용하며; 예를 들어, 문헌[Boissel et al., NAR 42: 2591-2601 (2014)]; [Kleinstiver et al., G3 4:1155-65 (2014)]; 및 문헌[Boissel and Scharenberg, Methods Mol. Biol. 1239: 171-96 (2015)]을 참조한다.
추가의 변이에서, MegaTev 구조는 메가뉴클레아제(Mega)와 GIY-YIG 호밍 엔도뉴클레아제 I-TevI(Tev)로부터 유래된 뉴클레아제 도메인의 융합이다. 2개의 활성 부위는 DNA 기질 상에서 약 30 bp 이격되어 위치하며, 비-상용성 응집 말단을 갖는 2개의 DSB를 생성하며; 예를 들어, 문헌[Wolfs et al., NAR 42, 8816-29 (2014)]을 참조한다. 기존의 뉴클레아제-기반 접근법의 다른 조합이 발전될 것이고, 본원에 기술된 표적화된 게놈 변형을 달성하는데 유용할 것이라는 것이 예상된다.
dCas9-FokI 또는 dCpf1-Fok1 및 다른 뉴클레아제
상기 기술된 뉴클레아제 플랫폼의 구조적 및 기능적 특성의 조합은 내재하는 결핍 중 일부를 잠재적으로 극복할 수 있는 게놈 편집에 대한 추가 접근법을 제공한다. 예로서, CRISPR 게놈 편집 시스템은 전형적으로 단일 Cas9 엔도뉴클레아제를 사용하여 DSB를 생성한다. 표적화의 특이성은 표적 DNA와의 왓슨-크릭 염기-쌍형성(또한 스트렙토코커스 피오게네스로부터의 Cas9의 경우에 인접 NAG 또는 NGG PAM 서열에서 추가 2개의 염기)을 겪은 가이드 RNA에서 20 또는 22개의 뉴클레오티드 서열에 의해 유도된다. 이러한 서열은 인간 게놈에서 독특하기에 충분히 길지만, RNA/DNA 상호작용의 특이성은 절대적이지 않고, 특히 표적 서열의 5' 절반부에서 상당한 불규칙성이 때때로 용인되어, 특이성을 유도하는 염기의 수를 효과적으로 감소시킨다. 이에 대한 하나의 해결책은 Cas9 또는 Cpf1 촉매적 기능을 완전히 불활성화시켰고(RNA-가이드된 DNA 결합 기능만을 보유함) 대신에 불활성화된 Cas9에 FokI 도메인을 융합시키며; 예를 들어, 문헌[Tsai et al., Nature Biotech 32: 569-76 (2014)]; 및 문헌[Guilinger et al., Nature Biotech. 32: 577-82 (2014)]을 참조한다. FokI은 촉매적으로 활성이 되기 위하여 이량체화되어야 하기 때문에, 근접하게 2개의 FokI 융합부를 테더링하여 이량체를 형성하고, DNA를 절단하기 위하여 2가지의 가이드 RNA가 필요하다. 이는 조합된 표적 부위에서 염기의 수를 본질적으로 배가시키고, 그에 의해 CRISPR-기반 시스템에 의한 표적화의 엄격성을 증가시킨다.
추가의 예로서, 촉매적으로 활성인 HE, 예컨대 I-TevI로의 TALE DNA 결합 도메인의 융합은 조정 가능한 DNA 결합 및 TALE의 특이성 둘 모두, 뿐만 아니라 I-TevI의 절단 서열 특이성을 이용하고, 오프-표적 절단이 추가로 감소될 수 있다고 예상된다.
추가의 양태
표적 유전자 내의 또는 그 근처의 하나 이상의 핵산 또는 엑손, 또는 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열의 발현 또는 기능을 결실시키거나, 삽입하거나, 조절함으로써 또는 의학적 병증, 예컨대 비제한적인 예를 들면, 암, 염증성 질환 및/또는 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 cDNA, 발현 벡터 또는 미니유전자에 낙인시킴으로써 게놈에 영구적인 변화를 생성하기 위한 생체 외 및 생체 내 방법에 사용하기 위한 핵산, 벡터, 세포, 방법 및 다른 물질이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 방법을 수행하기 위한 성분, 키트 및 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 방법에 의해 생성되는 세포가 제공된다.
하기의 단락도 또한 본 개시내용에 포함된다:
1. 낙-인 키메라 항원 수용체(CAR) 구축물을 인코딩하는 단리된 핵산으로서, 상기 낙-인 CAR 구축물이 (i) 항원 인식 영역을 포함하는 엑토도메인; (ii) 막횡단 도메인, 및 (iii) 적어도 하나의 공동자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 표적 유전자의 적어도 일부를 포함하는 폴리뉴클레오티드 공여자 주형을 포함하는 단리된 핵산.
2. 프로모터, 하나 이상의 유전자 조절 요소 또는 그의 조합을 추가로 포함하는 단락 1의 단리된 핵산.
3. 하나 이상의 유전자 조절 요소가 인핸서 서열, 인트론 서열, 폴리아데닐화(폴리(A)) 서열 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 2의 단리된 핵산.
4. 표적 유전자가 숙주대이식편 반응과 연관된 유전자 서열, 이식편대숙주 반응과 연관된 유전자 서열, 체크포인트 저해제를 인코딩하는 유전자 서열 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 단락 1 내지 3 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
5. 상기 이식편대숙주 반응과 연관된 유전자 서열이 TRAC, CD3-엡실론(CD3ε) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 4의 단리된 핵산.
6. 상기 숙주대이식편 반응과 연관된 유전자 서열이 B2M, CIITA, RFX5 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 4의 단리된 핵산.
7. 상기 체크포인트 저해제를 인코딩하는 유전자 서열이 PD1, CTLA-4 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 4의 단리된 핵산.
8. 상기 표적 유전자가 세포의 약리학적 조절과 연관된 서열을 포함하는 단락 1 내지 3 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
9. 상기 표적 유전자가 CD52인 단락 8의 단리된 핵산.
10. 상기 조절이 양성 또는 음성인 단락 8의 단리된 핵산.
11. 상기 조절이 CAR T 세포가 생존하게 하는 단락 8의 단리된 핵산.
12. 상기 조절이 CAR T 세포를 살해하는 단락 8의 단리된 핵산.
13. 미니유전자 또는 cDNA를 추가로 포함하는 단락 1의 단리된 핵산.
14. 상기 미니유전자 또는 cDNA가 세포의 약리학적 조절과 연관된 유전자 서열을 포함하는 단락 13의 단리된 핵산.
15. 상기 유전자 서열이 Her2를 인코딩하는 단락 14의 단리된 핵산.
16. 상기 표적 유전자가 TRAC, CD3ε, B2M, CIITA, RFX5, PD1, CTLA-4, CD52, PPP1R12C 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자를 포함하는 단락 4의 단리된 핵산.
17. 상기 표적 유전자가 TRAC, B2M 및 PD1로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자를 포함하는 단락 4의 단리된 핵산.
18. 상기 표적 유전자가 TRAC, CD3ε, B2M, CIITA, RFX5, PD1, CTLA-4, CD52, PPP1R12C 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 유전자를 포함하는 단락 4의 단리된 핵산.
19. 상기 표적 유전자가 TRAC, B2M 및 PD1로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 유전자를 포함하는 단락 4의 단리된 핵산.
20. 상기 공여자 주형이 단일 또는 이중 가닥 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나인 단락 1 내지 19 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
21. 상기 표적 유전자의 일부가 TRAC, CD3ε, B2M, CIITA, RFX5, PD1, CTLA-4, CD52, PPP1R12C 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 20의 단리된 핵산.
22. 상기 표적 유전자의 일부가 TRAC의 일부, B2M의 일부 및/또는 PD1의 일부를 포함하는 단락 20의 단리된 핵산.
23. 상기 항원 인식 도메인이 CD19, BCMA, CD70, 또는 그의 조합을 인식하는 단락 1 내지 22 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
24. 상기 항원 인식 도메인이 CD19를 인식하는 단락 1 내지 22 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
25. 상기 항원 인식 도메인이 CD70을 인식하는 단락 1 내지 22 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
26. 상기 항원 인식 도메인이 BCMA를 인식하는 단락 1 내지 22 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
27. 상기 항원 인식 도메인이 scFV인 단락 1 내지 26 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
28. 상기 scFV가 SEQ ID NO: 1333을 포함하는 핵산 서열 또는 SEQ ID NO: 1334를 포함하는 아미노산 서열에 의해 인코딩되는 항-CD19 scFv인 단락 27의 단리된 핵산.
29. 상기 scFV가
1) SEQ ID NO: 1475를 포함하는 핵산 서열 또는 SEQ ID NO: 1499를 포함하는 아미노산 서열에 의해 인코딩되거나, 또는
2) SEQ ID NO: 1476을 포함하는 핵산 서열 또는 SEQ ID NO: 1500을 포함하는 아미노산 서열에 의해 인코딩되는 항-CD70 scFv인 단락 27의 단리된 핵산.
30. 상기 scFV가
1) SEQ ID NO: 1477 내지 1498을 포함하는 핵산 서열 또는 SEQ ID NO: 1501 내지 1522를 포함하는 아미노산 서열에 의해 인코딩되거나, 또는
2) SEQ ID NO: 1485를 포함하는 핵산 서열 또는 SEQ ID NO: 1509를 포함하는 아미노산 서열에 의해 인코딩되는 항-BCMA scFv인 단락 27의 단리된 핵산.
31. 상기 공동자극 도메인이 CD28 공동-자극 도메인 또는 4-1BB 공동-자극 도메인을 포함하는 단락 1 내지 30 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
32. 상기 엔도도메인이 CD3-제타(CD3ζ) 도메인을 추가로 포함하는 단락 1 내지 31 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
33. 상기 엑토도메인이 신호 펩티드를 추가로 포함하는 단락 1 내지 32 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
34. 상기 엑토도메인이 상기 항원 인식 영역과 상기 막횡단 도메인 사이에 힌지를 추가로 포함하는 단락 1 내지 33 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
35. 상기 힌지가 CD8 힌지 영역을 포함하는 단락 34의 단리된 핵산.
36. 상기 항원 인식 도메인이 단일 쇄 가변 단편(scFv)이며, 상기 힌지 영역이 CD8 힌지 영역을 포함하며, 상기 엔도도메인이 CD28 공동자극 도메인 및 CD3ζ 도메인, 또는 4-1BB 공동-자극 도메인 및 CD3ζ 도메인을 포함하는 단락 1 내지 35 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
38. 상기 CAR 구축물이 N-말단에서 C-말단으로 하기의 구조적 배열을 갖는 단락 1 내지 36 중 어느 한 단락의 단리된 핵산: 항원 인식 도메인 scFv + CD8 힌지 + 막횡단 도메인 + CD28 공동자극 도메인 + CD3ζ 도메인, 또는 항원 인식 도메인 scFv + CD8 힌지 + 막횡단 도메인 + 4-1BB 공동자극 도메인 + CD3ζ 도메인.
39. 상기 공여자 주형 서열이 SEQ ID NO: 1387 내지 1422로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 단락 1 내지 38 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
40. 상기 공여자 주형 서열이 SEQ ID NO: 1390의 서열을 포함하는 단락 1 내지 38 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
41. 상기 공여자 주형 서열이 SEQ ID NO: 1394 내지 1396으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 단락 1 내지 38 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
42. 상기 공여자 주형 서열이 SEQ ID NO: 1397 내지 1422, 예를 들어, SEQ ID NO: 1398, 1401, 1402, 1408 또는 1409로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 단락 1 내지 38 중 어느 한 단락의 단리된 핵산.
43. 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
44. 상기 벡터가 AAV인 단락 42의 벡터.
45. 상기 AAV 벡터가 AAV6 벡터인 단락 43 또는 44의 벡터.
46. 상기 벡터가 SEQ ID NO: 1348 내지 1386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 DNA 서열을 포함하는 단락 43 또는 44의 벡터.
47. 상기 벡터가 SEQ ID NO: 1354의 DNA 서열을 포함하는 단락 43 또는 44의 벡터.
48. 상기 벡터가 SEQ ID NO: 1358 내지 1360으로 이루어진 군으로부터 선택되는 DNA 서열을 포함하는 단락 42 또는 43의 벡터.
49. 상기 벡터가 SEQ ID NO: 1362, 1365, 1366, 1372 및 1373으로 이루어진 군으로부터 선택되는 DNA 서열을 포함하는 단락 42 또는 43의 벡터.
50. 단락 43 내지 49 중 어느 한 단락의 벡터를 포함하는 단리된 세포.
51. 상기 세포가 T 세포인 단락 50의 단리된 세포.
52. 상기 T-세포가 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포 또는 그의 조합인 단락 51의 단리된 세포.
53. 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 가이드 리보핵산(gRNA)으로서,
(a) TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　83 내지 158의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(b) B2M 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　458 내지 506의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(c) CIITA 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　699 내지 890의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(d) CD3ε 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　284 내지 408의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA; 또는
(e) PD1 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　1083 내지 1274의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 가이드 리보핵산(gRNA).
54. 상기 하나 이상의 gRNA가 하나 이상의 단일-분자 가이드 RNA(sgRNA)인 단락 53의 하나 이상의 gRNA.
55. 상기 하나 이상의 gRNA 또는 하나 이상의 sgRNA가 하나 이상의 변형된 gRNA 또는 하나 이상의 변형된 sgRNA인 단락 53 또는 54의 하나 이상의 gRNA 또는 sgRNA.
56. 단락 53 내지 55 중 어느 한 단락의 하나 이상의 gRNA 또는 sgRNA 및 하나 이상의 부위-지정 폴리펩티드를 포함하는 리보핵단백질 입자.
57. 상기 하나 이상의 부위-지정 폴리펩티드가 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제인 단락 56의 리보핵단백질 입자.
58. 상기 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제가 Cas9 또는 Cpf1 엔도뉴클레아제; 또는 그의 동족체, 자연 발생 분자의 재조합, 그의 코돈-최적화된 또는 변형된 버전 및 그의 조합인 단락 57의 리보핵단백질 입자.
59. 상기 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제가 하나 이상의 gRNA 또는 하나 이상의 sgRNA와 사전-복합체화된 단락 57 또는 58의 리보핵단백질 입자.
60. 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 단리된 핵산 및 단락 56 내지 59 중 어느 한 단락의 하나 이상의 리보핵단백질 입자를 포함하는 조성물.
61. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
62. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
63. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
64. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
65. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
66. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
67. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
68. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
69. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 60의 조성물.
70. 상기 공여자 주형이 단일 또는 이중 가닥 폴리뉴클레오티드인 단락 61 내지 69 중 어느 한 단락의 조성물.
71. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　83 내지 158의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 60, 61, 64, 67 또는 70 중 어느 한 단락의 조성물.
72. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 B2M 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　458 내지 506의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 60, 62, 65, 68 또는 70 중 어느 한 단락의 조성물.
73. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 PD1 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　1083 내지 1274의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 60, 63, 66, 69 또는 70 중 어느 한 단락의 조성물.
74. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 B2M 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　458 내지 506의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 71 또는 73의 조성물.
75. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 PD1 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　1083 내지 1274의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 71 또는 72의 조성물.
76. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　83 내지 158의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 72 또는 73의 조성물.
77. 단락 43 내지 49 중 어느 한 단락의 벡터 및 단락 56 내지 59 중 어느 한 단락의 하나 이상의 리보핵단백질 입자를 포함하는 조성물.
78. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
79. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
80. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
81. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
82. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
83. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
84. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
85. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
86. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 77의 조성물.
87. 상기 공여자 주형이 단일 또는 이중 가닥 폴리뉴클레오티드인 단락 78 내지 86 중 어느 한 단락의 조성물.
88. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　83 내지 158의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 77, 78, 81, 84 또는 87 중 어느 한 단락의 조성물.
89. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 B2M 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　458 내지 506의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 77, 79, 82, 85 또는 87 중 어느 한 단락의 조성물.
90. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 PD1 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　1083 내지 1275의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 77, 80, 83, 86 또는 87 중 어느 한 단락의 조성물.
91. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 B2M 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　458 내지 506의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 88 또는 90의 조성물.
92. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 PD1 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　1083 내지 1275의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 88 또는 89의 조성물.
93. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　83 내지 158의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 89 또는 90의 조성물.
94. 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1387 및 1390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 상기 gRNA가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 TRAC 유전자를 편집하기 위한 sgRNA인 단락 77, 78, 81, 84, 87, 88 또는 93 중 어느 한 단락의 조성물.
95. 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1394 내지 1396으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 상기 gRNA가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 TRAC 유전자를 편집하기 위한 sgRNA인 단락 77, 78, 81, 84, 87, 88 또는 93 중 어느 한 단락의 조성물.
96. 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1398, 1400, 1401, 1402, 1408 및 1409로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 상기 gRNA가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 TRAC 유전자를 편집하기 위한 sgRNA인 단락 77, 78, 81, 84, 87, 88 또는 93 중 어느 한 단락의 조성물.
97. SEQ ID NO: 1344 또는 1345의 서열을 포함하는 B2M 유전자를 편집하기 위한 sgRNA를 추가로 포함하는 단락 94 내지 96 중 어느 한 단락의 조성물.
98. 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1387 및 1390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 상기 gRNA가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 B2M 유전자를 편집하기 위한 sgRNA인 단락 77, 79, 82, 85, 87, 89, 91 중 어느 한 단락의 조성물.
99. 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1394 및 1395로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 상기 gRNA가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 B2M 유전자를 편집하기 위한 sgRNA인 단락 77, 79, 82, 85, 87, 89, 91 중 어느 한 단락의 조성물.
100. 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1398 및 1400으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 상기 gRNA가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 B2M 유전자를 편집하기 위한 sgRNA인 단락 77, 79, 82, 85, 87, 89, 91 중 어느 한 단락의 조성물.
101. 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 단리된 핵산 및 단락 56 내지 59 중 어느 한 단락의 하나 이상의 리보핵단백질 입자를 포함하는 단리된 세포.
102. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
103. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
104. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD19를 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
105. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
106. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
107. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 CD70을 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
108. 상기 표적 유전자가 TRAC 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 TRAC 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
109. 상기 표적 유전자가 B2M 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 B2M 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
110. 상기 표적 유전자가 PD1 유전자이며, 상기 항원 인식 영역이 BCMA를 인식하며, 상기 공여자 주형이 PD1 유전자의 적어도 일부를 포함하는 단락 101의 단리된 세포.
111. 상기 공여자 주형이 단일 또는 이중 가닥 폴리뉴클레오티드인 단락 102 내지 110 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
112. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　83 내지 158의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 101, 102, 105, 108 또는 111 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
113. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 B2M 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　458 내지 506의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 101, 103, 106, 109 또는 111 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
114. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 PD1 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　1083 내지 1274의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 101, 104, 107, 110 또는 111 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
115. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 B2M 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　458 내지 506의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 112 또는 114의 단리된 세포.
116. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 PD1 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　1083 내지 1274의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 112 또는 113의 단리된 세포.
117. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO:　83 내지 158의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 단락 113 또는 114의 단리된 세포.
118. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 둘 이상의 상이한 리보핵단백질 입자의 집단을 포함하는 단락 101 내지 118 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
119. 상기 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 상이한 리보핵단백질 입자의 집단을 포함하는 단락 118의 단리된 세포:
(a) TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　83 내지 158의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(b) B2M 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　458 내지 506의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(c) CIITA 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　699 내지 890의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(d) CD3ε 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　284 내지 408의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(e) PD1 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　1083 내지 1274의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(f) TRAC 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　1299의 핵산 서열을 포함하는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(g) CTLA-4 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　1277의 핵산 서열을 포함하는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(h) AAVS1(PPP1R12C) 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　1301 내지 1302의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA;
(i) CD52 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　1303 내지 1304의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA; 및
(j) RFX5 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA로서, SEQ ID NO:　1305 내지 1307의 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 하나 이상의 gRNA.
120. 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 단리된 핵산 및 단락 56 내지 59 중 어느 한 단락의 제1 집단의 하나 이상의 리보핵단백질 입자를 포함하는 단리된 세포로서, 상기 단리된 핵산이 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 유전자좌에서 게놈 내로 삽입되며, 그 결과 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실 및 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산의 삽입이 이루어지는 단리된 세포.
121. 상기 단리된 세포가 단락 56 내지 59 중 어느 한 단락의 제2 집단의 하나 이상의 리보핵단백질 입자를 추가로 포함하며, 상기 제1 집단의 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 제1 표적 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하며, 상기 제2 집단의 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 제2의 상이한 표적 유전자를 편집하기 위한 하나 이상의 gRNA를 포함하는 단락 120의 단리된 세포.
122. 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 핵산에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체를 발현하며, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 내에 결실을 포함하는 단리된 세포: TRAC, CD3ε, B2M, CIITA, RFX5, PD1 및 CTLA-4.
123. 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 핵산에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체를 발현하며, TRAC, B2M 및 PD1 중 하나 이상 내에 결실을 포함하는 단리된 세포.
124. 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 핵산에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체를 발현하며, TRAC 내에 결실을 포함하는 단리된 세포.
125. B2M 내에 결실을 추가로 포함하는 단락 124의 단리된 세포.
126. B2M 및 PD1 내에 결실을 추가로 포함하는 단락 124의 단리된 세포.
127. 상기 키메라 항원 수용체가 TRAC 유전자좌로부터 발현되는 단락 101 내지 126 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
128. 상기 키메라 항원 수용체가 SEQ ID NO: 1334, 1499, 1500, 1501 및 1502로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 단락 127의 단리된 세포.
129. 상기 키메라 항원 수용체(CAR)가 SEQ ID NO: 1316, 1423, 1424, 1425 및 1426으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CAR을 인코딩하는 서열을 포함하는 단락 127의 단리된 세포.
130. 상기 키메라 항원 수용체(CAR)가 SEQ ID NO: 1338, 1449, 1450, 1451 및 1452로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 단락 127의 단리된 세포.
131. SEQ ID NO: 1348, 1354, 1358, 1359, 1362 및 1364로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산을 포함하는 벡터로 트랜스펙션된, TRAC, CD3ε, B2M, CIITA, RFX5, PD1 및 CTLA-4로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 내에 결실을 추가로 포함하는 단리된 세포.
132. SEQ ID NO: 1348, 1354, 1358, 1359, 1362 및 1364로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산을 포함하는 벡터로 트랜스펙션된, TRAC 내에 결실을 추가로 포함하는 단리된 세포.
133. SEQ ID NO: 1348, 1354, 1358, 1359, 1362 및 1364로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산을 포함하는 벡터로 트랜스펙션된, TRAC 및 B2M 내에 결실을 추가로 포함하는 단리된 세포.
134. SEQ ID NO: 1348, 1354, 1358, 1359, 1362 및 1364로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산을 포함하는 벡터로 트랜스펙션된, TRAC, B2M 및 PD1 내에 결실을 추가로 포함하는 단리된 세포.
135. 상기 핵산 서열이 TRAC 유전자 내에 영구적으로 삽입되어, TRAC 유전자 발현을 붕괴시키는 공여자 주형을 포함하는 단락 127 내지 134 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
136. B2M 유전자 내에 결실을 추가로 포함하는 단락 135의 단리된 세포.
137. PD1 유전자 내에 결실을 추가로 포함하는 단락 136의 단리된 세포.
138. a) 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 TRAC 표적 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, TRAC 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며, 상기 리보핵단백질 입자가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 하나 이상의 sgRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 포함하며;
b) 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 B2M 표적 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, B2M 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며, 상기 리보핵단백질 입자가 SEQ ID NO: 1344 또는 1345의 서열을 포함하는 하나 이상의 sgRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 포함하는 단락 131 내지 137 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
139. a) 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 단리된 핵산으로서, 상기 단리된 핵산이 TRAC 유전자 내의 또는 그 근처의 유전자좌에서 상동성 재조합에 의해 게놈 내로 삽입되며, 그 결과 TRAC 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실이 이루어지는 단리된 핵산;
b) B2M인 제2 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실;
c) CD19 항원 인식 도메인을 포함하는 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산의 TRAC 유전자 내로의 삽입; 및
d) 세포의 표면 상에 발현되는 CAR을 포함하는 단리된 세포.
140. a) 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 단리된 핵산으로서, 상기 단리된 핵산이 TRAC 유전자 내의 또는 그 근처의 유전자좌에서 상동성 재조합에 의해 게놈 내로 삽입되며, 그 결과 TRAC 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실이 이루어지는 단리된 핵산;
b) B2M인 제2 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실;
c) CD70 항원 인식 도메인을 포함하는 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산의 TRAC 유전자 내로의 삽입; 및
d) 세포의 표면 상에 발현되는 CAR을 포함하는 단리된 세포.
141. a) 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 단리된 핵산으로서, 상기 단리된 핵산이 TRAC 유전자 내의 또는 그 근처의 유전자좌에서 상동성 재조합에 의해 게놈 내로 삽입되며, 그 결과 TRAC 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실이 이루어지는 단리된 핵산;
b) B2M인 제2 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실;
c) BCMA 항원 인식 도메인을 포함하는 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산의 TRAC 유전자 내로의 삽입; 및
d) 세포의 표면 상에 발현되는 CAR을 포함하는 단리된 세포.
142. 제3 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 영구적인 결실을 추가로 포함하며, 상기 제3 표적 유전자가 PD1인 단락 139 내지 141 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
143. a) 상기 단리된 핵산이 SEQ ID NO: 1348, 1354, 1358, 1359, 1362 및 1364의 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
b) 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO: 83 내지 158로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하며, 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제가 TRAC 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, TRAC 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며;
c) 하나 이상의 gRNA가 SEQ ID NO: 458 내지 506으로부터 선택되는 스페이서 서열을 포함하며, 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제가 B2M 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, B2M 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하는 단락 139 내지 142 중 어느 한 단락의 단리된 세포.
144. a) 상기 단리된 핵산이 SEQ ID NO: 1348 내지 1357로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
b) 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 TRAC 표적 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여 TRAC 표적 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며, 상기 리보핵단백질 입자가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 하나 이상의 sgRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 포함하며;
c) 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 B2M 표적 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, B2M 표적 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며, 상기 리보핵단백질 입자가 SEQ ID NO: 1344 또는 1345의 서열을 포함하는 하나 이상의 sgRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 포함하는 단락 143의 단리된 세포.
145. a) 상기 단리된 핵산이 SEQ ID NO: 1358 및 1359로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
b) 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 TRAC 표적 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, TRAC 표적 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며, 상기 리보핵단백질 입자가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 하나 이상의 sgRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 포함하며;
c) 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 B2M 표적 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, B2M 표적 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며, 상기 리보핵단백질 입자가 SEQ ID NO: 1344 또는 1345의 서열을 포함하는 하나 이상의 sgRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 포함하는 단락 143의 단리된 세포.
146. a) 상기 단리된 핵산이 SEQ ID NO: 1362 및 1364로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며;
b) 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 TRAC 표적 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, TRAC 표적 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며, 상기 리보핵단백질 입자가 SEQ ID NO: 1342 또는 1343의 서열을 포함하는 하나 이상의 sgRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 포함하며;
c) 하나 이상의 리보핵단백질 입자가 B2M 표적 유전자 내에 하나 이상의 단일-가닥 파단 또는 이중-가닥 파단을 초래하여, B2M 표적 유전자 내에 영구적인 결실을 야기하며, 상기 리보핵단백질 입자가 SEQ ID NO: 1344 또는 1345의 서열을 포함하는 하나 이상의 sgRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 포함하는 단락 143의 단리된 세포.
147. 단락 101 내지 146 중 어느 한 단락의 단리된 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
148. 유전자 편집된 세포의 생성 방법으로서, (i) 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 낙-인 키메라 항원 수용체(CAR) 구축물을 인코딩하는 단리된 핵산, (ii) 하나 이상의 sgRNA 및 (iii) 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 세포 내로 도입하여, 제1 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 하나 이상의 단일-가닥 파단(SSB) 또는 이중-가닥 파단(DSB)을 초래하여, a) 제1 표적 유전자의 발현 또는 기능에 영향을 미치는 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실로서, 선택적으로 PAM 또는 sgRNA 표적 서열 내에 존재하며, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 결실인 영구적인 결실, b) 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 CAR 구축물의 삽입, 및 c) 세포의 표면 상의 CAR의 발현을 야기하는 단계를 포함하는 방법.
149. 세포의 하나 이상의 생물학적 활성의 조절 방법으로서, (i) 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 낙-인 키메라 항원 수용체(CAR) 구축물을 인코딩하는 단리된 핵산, (ii) 하나 이상의 sgRNA 및 (iii) 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 세포 내로 도입하여, 제1 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 하나 이상의 단일-가닥 파단(SSB) 또는 이중-가닥 파단(DSB)을 초래하여, a) 제1 표적 유전자의 발현 또는 기능에 영향을 미치는 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실로서, 선택적으로 PAM 또는 sgRNA 표적 서열 내에 존재하며, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 결실인 영구적인 결실, b) 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 CAR 구축물의 삽입, 및 c) 세포의 표면 상의 CAR의 발현을 야기하는 단계를 포함하는 방법.
150. 상기 gRNA 및 엔도뉴클레아제가 리보핵단백질 입자를 형성하는 단락 148 또는 149의 방법.
151. 하나 이상의 gRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 세포 내로 도입하여, 제2 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 하나 이상의 단일-가닥 파단(SSB) 또는 이중-가닥 파단(DSB)을 초래하여, 제2 표적 유전자의 발현 또는 기능에 영향을 미치는 제2 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실을 야기하는 단계를 추가로 포함하는 단락 148 내지 150 중 어느 한 단락의 방법.
152. 상기 gRNA 및 엔도뉴클레아제가 리보핵단백질 입자를 형성하는 단락 151의 방법.
153. 상기 영구적인 결실이 하나 이상의 생물학적 활성의 조절을 야기하는 단락 148 내지 152 중 어느 한 단락의 방법.
154. 생물학적 활성의 조절이 제1 표적 유전자, 제2 표적 유전자, 선택적으로 제3 표적 유전자 또는 그의 조합의 생물학적 활성을 낙 아웃시키는 것을 포함하는 단락 153의 방법.
155. 상기 생물학적 활성이 숙주대이식편 반응, 이식편대숙주 반응, 면역 체크포인트 반응, 면역 억제 또는 그의 임의의 조합인 단락 153 또는 154의 방법.
156. 상기 생물학적 활성이 이식편대숙주 반응이며, 상기 제1 표적 유전자, 상기 제2 표적 유전자 또는 그의 조합이 TRAC, CD3-엡실론(CD3ε) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 153 또는 154의 방법.
157. 상기 생물학적 활성이 숙주대이식편 반응이며, 상기 제1 표적 유전자, 상기 제2 표적 유전자 또는 그의 조합이 B2M, CIITA, RFX5 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 153 또는 154의 방법.
158. 상기 생물학적 활성이 체크포인트 저해제이며, 상기 제1 표적 유전자, 상기 제2 표적 유전자 또는 그의 조합이 PD1, CTLA-4 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 153 또는 154의 방법.
159. 상기 생물학적 활성이 세포 생존 증가 또는 세포 생존력 향상이며, 상기 제1 표적 유전자, 상기 제2 표적 유전자 또는 그의 조합이 TRAC, B2M, PD1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 153 또는 154의 방법.
160. 상기 유전자가 CAR T의 약리학적 제어를 조절하는 서열을 인코딩하는 단락 153 또는 154의 방법.
161. 상기 유전자가 CD52를 인코딩하는 단락 160의 방법.
162. 상기 조절이 양성 또는 음성인 단락 160의 방법.
163. 상기 조절은 CAR T 세포가 생존하게 하는 단락 160의 방법.
164. 상기 조절이 CAR T 세포를 살해하는 단락 160의 방법.
165. 상기 제1 표적 유전자, 상기 제2 표적 유전자 또는 그의 조합이 TRAC, CD3ε, B2M, CIITA, RFX5, PD1, CTLA-4, CD52, PPP1R12C 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자를 포함하는 단락 153, 154 또는 163 중 어느 한 단락의 방법.
166. 상기 제1 표적 유전자, 상기 제2 표적 유전자 또는 그의 조합이 TRAC, B2M, PD1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 유전자를 포함하는 단락 153, 154, 또는 163 중 어느 한 단락의 방법.
167. 상기 제1 표적 유전자, 상기 제2 표적 유전자 또는 그의 조합이 TRAC, B2M 및 PD1을 포함하는 단락 153, 154, 또는 163 중 어느 한 단락의 방법.
168. 상기 공여자 주형이 단일 또는 이중 가닥 폴리뉴클레오티드인 단락 153 또는 154의 방법.
169. 상기 표적 유전자의 일부가 TRAC, CD3ε, B2M, CIITA, RFX5, PD1, CTLA-4, CD52, PPP1R12C 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 168의 방법.
170. 상기 표적 유전자의 일부가 TRAC, B2M, PD1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단락 169의 방법.
171. 상기 표적 유전자의 일부가 TRAC의 일부를 포함하는 단락 169의 방법.
172. 상기 표적 유전자의 일부가 TRAC의 일부 및/또는 B2M의 일부를 포함하는 단락 169의 방법.
173. 상기 표적 유전자의 일부가 TRAC의 일부, B2M의 일부 및/또는 PD1의 일부를 포함하는 단락 169의 방법.
174. 상기 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제가 하나 이상의 gRNA, 선택적으로 하나 이상의 sgRNA와 사전-복합체화되는 단락 153 또는 154의 방법.
175. 상기 공여자 주형이 바이러스 벡터에 의해 운반되는 단락 153 또는 154의 방법.
176. 상기 바이러스 벡터가 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터인 단락 175의 방법.
177. 상기 AAV 벡터가 AAV6 벡터인 단락 176의 방법.
178. 상기 세포가 일차 인간 T 세포인 단락 153 또는 154의 방법.
179. 상기 일차 인간 T 세포가 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 단리되는 단락 178의 방법.
180. 상기 세포가 동종이계인 단락 178 또는 179의 방법.
181. 상기 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제가 Cas9 또는 Cpf1 엔도뉴클레아제; 또는 그의 동족체, 자연 발생 분자의 재조합, 그의 코돈-최적화된 또는 변형된 버전 및 그의 조합인 단락 148 내지 180 중 어느 한 단락의 방법.
182. 상기 방법이 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 단락 181의 방법.
183. 상기 방법이 하나 이상의 DNA 엔도뉴클레아제를 인코딩하는 하나 이상의 리보핵산(RNA)을 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 단락 182의 방법.
184. 상기 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 하나 이상의 RNA가 하나 이상의 변형된 폴리뉴클레오티드 또는 하나 이상의 변형된 RNA인 단락 181 또는 182의 방법.
185. 상기 DNA 엔도뉴클레아제가 단백질 또는 폴리펩티드인 단락 184의 방법.
186. i) 환자로부터 T 세포를 단리하는 단계;
ii) T 세포의 표적 유전자 또는 T 세포의 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열 내에서 또는 그 근처에서 편집하는 단계; 및
iii) 게놈-편집된 T 세포를 상기 환자 내로 이식하는 단계를 포함하는 의학적 병증을 갖는 환자의 생체 외 치료 방법.
187. i) 공여자로부터 T 세포를 단리하는 단계;
ii) T 세포의 표적 유전자 또는 T 세포의 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열 내에서 또는 그 근처에서 편집하는 단계; 및
iii) 게놈-편집된 T 세포를 환자 내로 이식하는 단계를 포함하는 의학적 병증을 갖는 환자의 생체 외 치료 방법.
188. 상기 단리하는 단계가 세포 분별 원심분리, 세포 배양 및 그의 조합을 포함하는 단락 186 또는 187의 방법.
189. i) T 세포의 하나 이상의 표적 유전자 또는 T 세포의 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 하나 이상의 다른 DNA 서열 내에서 또는 그 근처에서 편집하는 단계; 및
ii) 게놈-편집된 T 세포를 환자 내로 이식하는 단계를 포함하는 의학적 병증을 갖는 환자의 치료 방법.
190. 상기 편집 단계가 (i) 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 낙-인 키메라 항원 수용체(CAR) 구축물을 인코딩하는 단리된 핵산, (ii) 하나 이상의 sgRNA 및 (iii) 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 도입하여, 제1 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 하나 이상의 단일-가닥 파단(SSB) 또는 이중-가닥 파단(DSB)을 초래하여, a) 제1 표적 유전자의 발현 또는 기능에 영향을 미치는 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실로서, 선택적으로 PAM 또는 sgRNA 표적 서열 내에 존재하며, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 결실인 영구적인 결실, b) 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 CAR 구축물의 삽입, 및 c) 세포의 표면 상의 CAR의 발현을 야기하는 것을 포함하는 단락 186 내지 189 중 어느 한 단락의 방법.
191. 하나 이상의 gRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 세포 내로 도입하여 제2 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 하나 이상의 단일-가닥 파단(SSB) 또는 이중-가닥 파단(DSB)을 초래하여, 제2 표적 유전자의 발현 또는 기능에 영향을 미치는 제2 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실을 야기하는 단계를 추가로 포함하는 단락 190의 방법.
192. 상기 이식 단계가 게놈-편집된 T 세포를 이식술, 국소 주사 또는 전신 주입 또는 그의 조합에 의해 환자 내로 이식하는 것을 포함하는 단락 189 내지 191 중 어느 한 단락의 방법.
193. 상기 T-세포가 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포 또는 그의 조합인 단락 189 내지 192 중 어느 한 단락의 방법.
194. 상기 의학적 병증이 암인 단락 189 내지 193 중 어느 한 단락의 방법.
195. 상기 암이 B-세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), B-세포 비-호지킨 림프종(B-NHL), 만성 림프구성 백혈병(C-CLL), 호지킨 림프종, T 세포 림프종, T 세포 백혈병, 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC), 갑상선암, 비인두암, 비-소세포폐암(NSCLC), 췌장암, 흑색종, 난소암, 교모세포종, 자궁경부암, 또는 다발성 골수종인 단락 194의 방법.
196. 환자의 세포에서 제1 표적 유전자 또는 표적 유전자의 조절 요소를 인코딩하는 다른 DNA 서열을 편집하는 단계를 포함하는, 의학적 병증을 갖는 환자의 생체 내 치료 방법으로서, 상기 편집 단계가 (i) 단락 1 내지 42 중 어느 한 단락의 낙-인 키메라 항원 수용체(CAR) 구축물을 인코딩하는 단리된 핵산, (ii) 하나 이상의 sgRNA 및 (iii) 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 도입하여, 제1 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 하나 이상의 단일-가닥 파단(SSB) 또는 이중-가닥 파단(DSB)을 초래하여, a) 제1 표적 유전자의 발현 또는 기능에 영향을 미치는 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실로서, 선택적으로 PAM 또는 sgRNA 표적 서열 내에 존재하며, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 결실인 영구적인 결실, b) 제1 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 CAR 구축물의 삽입, 및 c) 세포의 표면 상의 CAR의 발현을 야기하는 것을 포함하는, 방법.
197. 하나 이상의 gRNA 및 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 엔도뉴클레아제를 세포 내로 도입하여, 제2 표적 유전자 내에 또는 그 근처에 하나 이상의 단일-가닥 파단(SSB) 또는 이중-가닥 파단(DSB)을 초래하여, 제2 표적 유전자의 발현 또는 기능에 영향을 미치는 제2 표적 유전자 내의 또는 그 근처의 영구적인 결실을 야기하는 단계를 추가로 포함하는 단락 196의 방법.
198. 상기 T-세포가 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포 또는 그의 조합인 단락 196 또는 197의 방법.
199. 상기 의학적 병증이 암인 단락 196 내지 198 중 어느 한 단락의 방법.
200. 상기 암이 B-세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), B-세포 비-호지킨 림프종(B-NHL), 만성 림프구성 백혈병(C-CLL), 호지킨 림프종, T 세포 림프종, T 세포 백혈병, 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC), 갑상선암, 비인두암, 비-소세포폐암(NSCLC), 췌장암, 흑색종, 난소암, 교모세포종, 자궁경부암, 또는 다발성 골수종인 단락 180의 방법.
201. SEQ ID NO: 1348 내지 1357로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 서열을 포함하는 단릭된 핵산.
202. SEQ ID NO: 1358 내지 1359로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산.
203. SEQ ID NO: 1361 내지 1364로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산.
204. 단락 101 내지 146 중 어느 한 단락의 단리된 세포를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법.
205. 단락 101 내지 146 중 어느 한 단락의 단리된 세포를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 종양 부피의 감소 방법.
206. 단락 101 내지 146 중 어느 한 단락의 단리된 세포를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 갖는 대상체에서의 생존의 증가 방법.
207. 상기 단리된 핵산이 SEQ ID NO: 1348 내지 1357, 1358 내지 1359, 1362 및 1364로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 서열을 포함하는 단락 60 내지 100 중 어느 한 단락의 조성물.
208. 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1390, 1394 내지 1395, 1398 및 1400으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 상기 gRNA가 SEQ ID NO: 1342의 서열을 갖는 TRAC 유전자를 편집하기 위한 sgRNA인 단락 60 내지 100 또는 207 중 어느 한 단락의 조성물.
209. 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1390, 1394 내지 1395, 1398 및 1400으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 상기 gRNA가 SEQ ID NO: 1342의 서열을 갖는 TRAC 유전자를 편집하기 위한 sgRNA 및 SEQ ID NO: 1344의 서열을 갖는 B2M 유전자를 편집하기 위한 sgRNA인 단락 60 내지 100, 207, 또는 208 중 어느 한 단락의 조성물.
용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는, 본 발명에 필수적인, 그렇지만 필수적이든 아니든, 불특정된 요소의 포함에 개방적인 조성물, 방법, 및 그의 각각의 성분(들)에 관련하여 사용된다.
용어 "으로 본질적으로 이루어진"은 주어진 양태에 대하여 요구되는 그들 요소를 지칭한다. 상기 용어는 본 발명의 양태의 기본적이고 신규한 또는 기능적 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 요소의 존재를 허용한다.
용어 "으로 이루어진"은, 양태의 기술에서 인용되지 않은 임의의 요소가 배제되는, 본원에 기술된 바와 같은 조성물, 방법, 및 그의 각각의 성분을 지칭한다.
단수형 용어(원문에서 "a", "an" 및 "the"로 나타냄)는, 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에 제시된 특정 수치는 용어 "약"이 선행된다. 용어 "약"은 용어 "약"이 선행하는 수치, 뿐만 아니라 대략적인 수치인, 그것이 제시된 문맥에서, 구체적으로 인용된 수치의 실질적인 등가인 수일 수 있는 근사하는 미인용된 수치인 수치에 문자 그대로의 지원을 제공하는데 사용된다. 용어 "약"은 인용된 수치의 ± 10% 이내의 수치를 의미한다.
수치의 범위가 본원에 제시되는 경우, 그 범위의 하한과 상한 사이 각각의 개재하는 값, 그 범위의 상한 및 하한인 값, 및 그 범위를 가진 모든 언급된 값이 본 개시내용 내에 포괄되는 것으로 생각된다. 그 범위의 하한 및 상한 내의 모든 가능한 하위-범위도 또한 본 개시내용에 의해 고려된다.
실시예
본 발명은 본 발명의 예시적인 비제한적 양태를 제공하는 하기의 실시형태를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다.
본 실시예에는 게놈 유전자좌 내의 돌연변이의 영구적인 교정 또는 이종 유전자좌에서의 발현을 야기하여, 표적 단백질 활성을 복구시키는 표적 유전자 내의 또는 그 근처의, 본원에 "게놈 변형"으로 지칭되는 정의된 치료적 게놈 결실, 삽입 또는 대체를 생성하기 위한 예시적인 게놈 편집 기법으로서의 CRISPR 시스템의 이용이 기술된다. 정의된 치료적 변형의 도입은 본원에 기술되고 예시된 바와 같이, 다양한 의학적 병증의 가능한 개선을 위한 신규한 치료적 전략을 나타낸다.
실시예 1 - gRNA의 스크리닝
큰 스펙트럼의 gRNA가 동족 DNA 표적 영역을 편집할 수 있는 것을 확인하기 위하여, 시험관 내 전사된(IVT) gRNA 스크린을 행하였다. 스페이서 서열을 백본 서열 내로 혼입시켜, 전장 sgRNA를 생성하였다. 백본 서열의 예는 표 1에 나타나 있다. 유전자 붕괴를 위해 사용될 스페이서 서열의 목록을 생성하기 위하여, 각각의 표적 유전자에 대한 단백질 코딩 엑손, 특히 개시 ATG 시작 코돈을 함유하고/함유하거나 중요한 단백질 도메인(예를 들어, DNA 결합 도메인, 세포외 도메인 등)을 코딩하는 것들을 선택하였다. 관련 게놈 서열을 gRNA 설계 소프트웨어를 사용한 분석을 위하여 제출하였다. 생성된 gRNA의 목록을 서열의 독특성(게놈 내의 그 밖의 다른 곳에 완벽한 일치가 존재하지 않는 gRNA만을 스크리닝하였음) 및 최소의 예측된 오프 표적 효과에 기초하여, 약 200개의 gRNA의 목록으로 좁혔다. 이러한 gRNA의 세트를 시험관 내에서 전사하고, 메신저 맥스(messenger Max)를 사용하여 Cas9를 구성적으로 발현하는 HEK293T 세포 내로 트랜스펙션시켰다. 세포를 트랜스펙션 48시간 후에 수거하고, 게놈 DNA를 단리하고, DEcomposition에 의한 Indel의 추적(Tracking of Indels by DEcomposition; TIDE) 분석을 사용하여 편집 효율을 평가하였다. 결과는 도 1 내지 도 5 및 하기 표에 나타나 있다.
PAM 서열에 인접한 DNA 표적(예를 들어, 게놈) 서열의 맥락에서 gRNA 스페이서 서열을 기술하는 것이 해당 분야에서 관례적이다. 그러나, 본원의 방법 및 조성물에 사용되는 실제 gRNA 스페이서 서열이 DNA 표적 서열의 등가물인 것이 이해된다. 예를 들어, AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76)를 포함하는 것으로 기술되는 TRAC gRNA 스페이서 서열은 실제 RNA 스페이서 서열 AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)를 포함한다.
TRAC gRNA 스크린
TRAC에 있어서, 처음 3개의 단백질 코딩 엑손을 함유하는 게놈 세그먼트를 gRNA 설계 소프트웨어에서 입력으로서 사용하였다. 게놈 세그먼트는 또한, 스플라이스 부위 수여자/공여자 플랭킹 서열을 포함하였다. 요망되는 gRNA는 TRAC의 아미노산 서열을 붕괴시켜, 기능 대립형질(들)을 프레임 이탈/소실시키는 코딩 서열 내의 삽입 또는 결실을 야기할 것들이었다. TRAC를 표적화하는 모든 76개의 인 실리코-확인된 gRNA 스페이서를 IVT 스크린에서 사용하였다. 73개는 TIDE 분석에 의해 측정 가능한 데이터를 제공하였다. 9개의 gRNA 서열은 2차 스크린에 적합할 수 있는 50% 초과의 InDel 백분율을 제공하였다.
SEQ ID NO: 152를 포함하는 TRAC gRNA의 상동성-의존적 평가는 이러한 가이드가 오프-표적 부위에서 0.5% 미만의 indel 빈도를 가졌음을 보여주었다. 이러한 데이터는 추가의 분석을 위한 이러한 특정 TRAC gRNA의 선택을 가이드한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 실시형태에서, gRNA는 SEQ ID NO: 83 내지 158 중 어느 하나의 서열을 포함하거나, SEQ ID NO: 7 내지 82 중 어느 하나의 서열을 표적화한다.
CD3ε gRNA 스크린
CD3ε(CD3E)에 있어서, 5개의 단백질 코딩 엑손을 함유하는 게놈 세그먼트를 gRNA 설계 소프트웨어 내로의 입력으로서 사용하였다. 게놈 세그먼트는 또한 스플라이스 부위 수여자/공여자 플랭킹 서열을 포함하였다. 요망되는 gRNA는 CD3E의 아미노산 서열을 붕괴시켜, 기능 대립형질(들)을 프레임 이탈/소실시키는 코딩 서열 내의 삽입 또는 결실을 야기할 것들이었다. CD3E를 표적화하는 모든 125개의 인 실리코-확인된 gRNA 스페이서를 IVT 스크린에서 사용하였다. 120개는 TIDE 분석에 의해 측정 가능한 데이터를 제공하였다. 9개의 gRNA 서열은 2차 스크린에 적합할 수 있는 50% 초과의 InDel 백분율을 제공하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
일부 실시형태에서, gRNA는 SEQ ID NO: 284 내지 408 중 어느 하나의 서열을 포함하거나, SEQ ID NO: 159 내지 283 중 어느 하나의 서열을 표적화한다.
B2M gRNA 스크린
B2M에 있어서, 처음 3개의 단백질 코딩 엑손을 함유하는 게놈 세그먼트를 gRNA 설계 소프트웨어 내로의 입력으로서 사용하였다. 게놈 세그먼트는 또한 스플라이스 부위 수여자/공여자 플랭킹 서열을 포함하였다. 요망되는 gRNA는 B2M의 아미노산 서열을 붕괴시켜, 기능 대립형질(들)을 프레임 이탈/소실시키는 코딩 서열 내의 삽입 또는 결실을 야기할 것들이었다. B2M을 표적화하는 모든 49개의 인 실리코-확인된 gRNA 스페이서를 IVT 스크린에서 사용하였다. 모든 gRNA는 TIDE 분석에 의해 측정 가능한 데이터를 제공하였다. 8개의 gRNA 서열은 2차 스크린에 적합할 수 있는 50% 초과의 InDel 백분율을 제공하였다.
SEQ ID NO: 466을 포함하는 B2M gRNA의 상동성-의존적 평가는 이러한 가이드가 오프-표적 부위에서 0.5% 미만의 indel 빈도를 가졌음을 보여주었다. 이러한 데이터는 추가의 분석을 위한 이러한 특정 B2M gRNA의 선택을 가이드한다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
일부 실시형태에서, gRNA는 SEQ ID NO: 458 내지 506 중 어느 하나의 서열을 포함하거나, SEQ ID NO: 409 내지 457 중 어느 하나의 서열을 표적화한다.
CIITA gRNA 스크린
CIITA에 있어서, 3형 프로모터의 하류 ATG 엑손, IV형 프로모터/대안적인 엑손 1 및 다음의 3개의 하류 엑손(본원에 exon3-exon5으로 명명됨)을 함유하는 게놈 세그먼트를 gRNA 설계 소프트웨어 내로의 입력으로서 사용하였다(CIITA 유전자 주석에 있어서, 문헌[Muhlethaler-Mottet et al., 1997. EMBO J. 10, 2851-2860] 참조). 게놈 세그먼트는 단백질 코딩 영역 및 플랭킹된 스플라이싱 수여자/공여자 부위, 및 잠재적인 유전자 발현 조절 요소를 포함하였다. 요망되는 gRNA는 CIITA의 아미노산 서열을 붕괴시켜, 기능 대립형질(들)의 프레임 이탈/소실을 야기하는 코딩 서열 내의 삽입 또는 결실을 야기할 것들이었다. 게놈 내의 다른 곳에서 완벽한 일치가 없는 gRNA만을 스크리닝하였다. CIITA를 표적화하는 총 약 274개의 gRNA 스페이서(인 실리코 확인됨)로부터, 196개의 gRNA 스페이서를 IVT 스크리닝을 위하여 선택하였다. 180개의 sgRNA는 TIDE 분석에 의해 측정 가능한 데이터를 제공하였다. 81개의 gRNA 서열은 이차 스크린에 적합할 수 있는 50% 초과의 InDel 백분율을 제공하였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
일부 실시형태에서, gRNA는 SEQ ID NO: 699 내지 890 중 어느 하나의 서열을 포함하거나, SEQ ID NO: 507 내지 698 중 어느 하나의 서열을 표적화한다.
PD1 gRNA 스크린
PDCD1(PD1)에 있어서, 처음 3개의 단백질 코딩 엑손을 함유하는 게놈 세그먼트를 gRNA 설계 소프트웨어에서 입력으로서 사용하였다. 게놈 세그먼트는 또한 스플라이스 부위 수여자/공여자 플랭킹 서열을 포함하였다. 요망되는 gRNA는 PDCD1의 아미노산 서열을 붕괴시켜, 기능 대립형질(들)의 프레임 이탈/소실을 야기하는 코딩 서열 내의 삽입 또는 결실을 야기할 것들이었다. PDCD1을 표적화하는 192개의 인 실리코 확인된 gRNA 스페이서를 IVT 스크린에서 사용하였다. 190개는 TIDE 분석에 의한 측정 가능한 데이터를 제공하였다. 40개의 gRNA 서열은 이차 스크린에 적합할 수 있는 50% 초과의 InDel 백분율을 제공하였다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
일부 실시형태에서, gRNA는 SEQ ID NO: 1083 내지 1275 중 어느 하나의 서열을 포함하거나, SEQ ID NO: 891 내지 1082 중 어느 하나의 서열을 표적화하는 서열을 포함한다.
SpCas9/HEK293T 세포 및 T 세포에서의 PD1 스크린
5개의 PD1 gRNA를 HEK293T 세포 및 T 세포에서의 추가의 분석을 위하여 선택하였다. 5개의 가이드 중 3개가 양성 대조군(PD1 대조군)보다 더 잘(더 높은 indel 백분율) 수행하였다. 놀랍게도, 가장 높은 indel 백분율(편집 빈도)을 야기하는 가이드(가이드 2)가 (가이드 3 내지 5에 비하여 - 표 9 참조) 가장 큰 수준의 PD1 단백질 발현 낙다운을 야기하지 않았다.
Figure pct00033
표 9의 PD1 gRNA의 상동성-의존적 평가는 PD1 가이드 5(SEQ ID NO: 1276 포함)가 오프-표적 부위에서 20%의 indel 빈도를 갖는 한편, PD1 가이드 4(SEQ ID NO: 1086)가 오프-표적 부위에서 2.0% 미만의 indel 빈도를 가졌음을 보여주었다. 이러한 데이터는 추가의 분석을 위한 PD1 가이드 4의 선택을 가이드한다.
T 세포에서의 CTLA-4 스크린
백만개의 T 세포를 1000 pmol gRNA 및 200 pmol Cas9 단백질과 함께 전기천공시켰다. EP 48 내지 72시간 후에, 세포를 PMA/이오노마이신 칵테일 용액으로 자극하고, CTLA4 항체(1:100 희석, 바이오레전드(Biolegend) #349907)로 동시에 염색하였다. 자극 4시간 후에, 세포를 FACS 분석을 위해 수집하였다. 2명의 상이한 공여자를 사용하였다(공여자 46 및 공여자 13). 단백질 발현을 유세포분석법에 의해 측정하였다. 결과는 표 10에 나타나 있다. 가이드 5(스페이서 SEQ ID NO: 1292 존재)의 이용은 가장 낮은 단백질 발현(예를 들어, 8.6%)을 지속적으로 야기하였다. 가이드 2(스페이서 SEQ ID NO: 1290 존재) 및 가이드 9(스페이서 SEQ ID NO: 1297 존재)의 이용은 또한, 낮은 단백질 발현을 야기하였다(각각 11.9% 및 12.2%).
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 2 - 세포 내의 유전형 및 표현형 수준에서의 유전자 낙아웃
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서의 유전형 및 표현형 수준에서의 이식편대숙주(GVH) 또는 숙주대이식편(HVG) 또는 면역 체크포인트 유전자의 CRISPR/Cas9에 의한 효율적인 낙아웃을 보여준다.
일차 인간 T 세포를 이지셉(EasySep) 다이렉트(Direct) 인간 T 세포 단리 키트(캐나다 벤쿠버 소재의 스템셀 테크놀로지즈(Stemcell Technologies))를 사용하여 말초 혈액(미국 캘리포니아주 앨러미다 소재의 올셀즈(AllCells))으로부터 단리하였다. 세포를 큰 플라스크에 0.5×106개의 세포/㎖로 플레이팅하였다. 인간 T-액티베이터(Activator) CD3/CD28 다이나비즈(Dynabeads)(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))를 PBS로 재현탁화시키고, 세척한 후에 세포에 첨가하였다. 세포를 5% 인간 혈청(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)), 50 ng/㎖ 인간 재조합 IL-2(미국 뉴저지주 로키 힐 소재의 페프로테크(Peprotech)) 및 10 ng/㎖ 인간 재조합 IL-7(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 써모 피셔 사이언티픽)이 보충된 X-vivo 15 조혈 무혈청 배지(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 써모 피셔 사이언티픽) 중에 1:1의 비드-대-세포 비로, 인간 T-액티베이터 CD3/CD28 다이나비즈(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 써모 피셔 사이언티픽)와 인큐베이션시켰다. 3일 후에, 세포를 15 ㎖ 튜브로 옮기고, 튜브를 자석 상에 5분 동안 배치함으로써 비드를 제거하였다. 그 다음, 세포를 옮기고, 펠렛화시키고, 0.5×106개 세포/㎖로 플레이팅하였다.
비드 제거 3일 후에, T 세포를 4D-뉴클레오펙터(Nucleofector)(프로그램 E0115)(미국 메릴랜드주 워커스빌 소재의 론자(Lonza)) 및 인간 T 세포 뉴클레오펙터 키트(미국 메릴랜드주 워커스빌 소재의 론자)를 사용하여 전기천공시켰다. 뉴클레오펙션 믹스는 뉴클레오펙터 용액, 106개의 세포, 1 μM Cas9(캐나다 퀘벡 소재의 펠단(Feldan)) 및 5 μM 2'-O-메틸 3' 포스포로티오에이트(MS) 변형된 sgRNA(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 트리링크 바이오테크놀로지즈(TriLink BioTechonologies))(문헌[Hendel et al., 2015: PMID: 26121415]에 기재된 바와 같음)를 함유하였다. MS 변형을 5' 및 3' 양 말단의 3개의 뉴클레오티드에 혼입시켰다. 안정한 Cas9:sgRNA 리보핵단백질(RNP) 형성을 가능하게 하기 위하여, Cas9를 37℃에서 10분 동안 1:5의 Cas9:sgRNA 몰비로 sgRNA와 사전-인큐베이션시킨 후에, 뉴클레오펙션 믹스를 첨가하였다. 다중 편집 실험을 위하여, sgRNA와 개별적으로 사전-복합체화된 Cas9의 각각 1　μM(최종 농도)을 전기천공법 완충제 믹스에 첨가하였다. 각 실험을 위한 전형적인 대조군은 다음을 포함하였다: 비-전기천공된 세포, RNP를 사용하지 않은 하나의 모의 처리, 단독의 Cas9를 사용한 하나의 처리 및 트랜스펙션 효율을 모니터링하기 위한 MS 변형된 AAVS1 sgRNA를 사용한 하나의 처리. 뉴클레오펙션 후에, 세포를 37℃에서 4 내지 7일 동안 인큐베이션시키고, 표면 단백질 발현에 대하여 유세포분석법에 의해, 그리고 게놈 DNA 상의 삽입 또는 결실(InDel)에 대하여 DEcomposition에 의한 Indel의 추적(TIDE)에 의해 분석하였다.
TIDE는 가이드 RNA(gRNA 또는 sgRNA)에 의해 결정되는 표적 유전자좌의 CRISPR/Cas9에 의한 게놈 편집을 신속하게 평가하기 위한 웹 도구이다. 2가지 표준 모세관 시퀀싱 반응으로부터의 정량적 서열 추적 데이터에 기초하여, TIDE 소프트웨어는 편집 효율을 정량화하며, 표적화된 세포 풀의 DNA에서 우세한 유형의 삽입 및 결실(InDel)을 확인한다.
본 실시예 및 하기의 실시예는 RNP에 의해 운반되는 sgRNA를 시험하였다. sgRNA 서열은 20개 뉴클레오티드 스페이서 서열(각 실시예에 표기됨)에 이어서 백본 서열을 포함한다. 표 11은 Cas9 단백질과 복합체화되는 경우 일차 인간 T 세포에서 표기된 InDel%를 야기하는 합성 및 변형된 형태의 sgRNA로서 사용되었던 표기된 유전자에 특이적인 표적 서열을 열거한 것이다. 표 11은 일차 인간 T 세포에서 표기된 유전자 및 표적 서열을 표적화하는 합성 및/변형된 sgRNA 서열(RNP로서 운반됨)에 대한 InDel 빈도를 열거한 것이다.
백본 서열의 예는 표 1에 나타나 있다.
Figure pct00036
실시예 3 - 세포에서의 TCR 성분 편집
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서의 TCR 성분(TCRa 및 CD3ε) 편집의 시험관 내 기능적 결과를 보여준다. 이의 결과는 도 6a 및 도 6b에 나타나 있다.
유세포분석 실험을 위하여, 대략 0.5×106 내지 1×106개의 RNP 트랜스펙션된 세포를 전기천공 4 내지 6일 후에 배양물로부터 제거하고, 깨끗한 에펜도르프(Eppendorf) 튜브로 옮겼다. 1,200 rpm에서 5분 동안의 원심분리에 의해 세포를 펠렛화시키고, 100 ㎕의 FACS 완충제(0.5% BSA/PBS) 중에 재현탁화시켰다. 세포를 염색하기 위하여, 적절한 항체 칵테일을 시료에 첨가한 후, 실온에서 10 내지 15분 동안 인큐베이션시켰다. 필요한 경우 특이적인 컨쥬게이트된 항체와 함께, 보상 대조군을 제조하기 위하여 UltraComp eBeads(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 이바이오사이언스(Ebioscience))를 사용하였다. 보상 비드를 실험에서 사용되는 특이적인 개별 일차 항체와 1:100으로 약 5분 동안 염색하였다. 염색된 시료(보상 대조군 포함)를 1 ㎖ FACS 완충제로 세척하고, 1,200 rpm에서 원심분리하고, 흡인시켜 완충제를 제거하였다. 보상 비드를 200 ㎕ FACS 완충제 중에 재현탁화시키고, 세포 스트레이너 캡(cell strainer cap)이 있는 5 ㎖ FACS 튜브(미국 뉴욕주 코닝 소재의 코닝 인코포레이티드(Corning Inc.))를 통과시켰다. 세포 시료를 1:1000 7AAD(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 써모 피셔 사이언티픽)를 함유하는 200 ㎕ FACS 완충제 중에 재현탁화시키고, 세포 스트레이너 캡이 있는 5 ㎖ FACS 튜브를 통과시켰다. 그 다음, 시료를 자동 보상 소프트웨어를 사용하여 노보사이트(NovoCyte) ACEA 3000 유세포분석기(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 ACEA Biosciences)에서 시험하고, 데이터를 Flowjo10.1r5에서 분석하였다. 사용되는 항체는 BV510 항-인간 CD3(UCHT1, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드), PE 항-인간 TCRαβ(BW242/412, 미국 캘리포니아주 오번 소재의 밀테니이 바이오테크(Miltenyi Biotec)), PE/Cy7 항-인간 CD8(SK1, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드) 및 APC/Cy7 항-인간 CD4(RPA-T4, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드)를 포함한다.
이론에 구속되지 않고, 치료적 T 세포에서 TCR을 붕괴시키는 이유는 이들 T 세포가 상류 자극을 통해 TCR로 신호전달하지 않고, 이에 따라 수여자 펩티드/항원과 반응하지 않지만, 심지어 TCR 낙-아웃 후에도 하류 TCR 신호전달에 반응하는 능력을 유지할 것이기 때문이다. 피토헤마글루타닌(PHA) 및 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)/이오노마이신은 시험관 내 T 세포 활성화를 위하여 흔히 사용되는 2가지의 자극 계획이지만, 그들은 별개의 기전을 통해 작용한다. PHA는 TCR/CD3 복합체 및 다른 글리코실화된 막 단백질을 가교시킴으로써 세포를 활성화시키는 유사분열촉진 렉틴이다. 대조적으로, PMA/이오노마이신은 TCR 하류 경로를 직접 활성화시켜, 표면 수용체 자극의 필요를 우회함으로써 T 세포를 자극한다. 따라서, TCR/CD3 결핍 T 세포는 PMA/이오노마이신과 반응하지만, PHA와는 그렇지 않은 것으로 예상되었다.
TCR 제거된 T 세포의 기능을 평가하기 위하여, 일차 인간 T 세포를 CRISPR/Cas9로 편집하여, TCR 성분 TCRα 또는 CD3ε을 붕괴하고, 2가지의 자극 계획으로 처리하고, 하기 기술된 일련의 검정을 사용하여 활성화, 증식, 탈과립 및 사이토카인 생성에 대하여 시험하였다. 일차 인간 T 세포를 먼저 AAVS1(GGGGCCACTAGGGACAGGAT(SEQ ID NO: 1301)), TRAC(AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76)), 또는 CD3ε(GGGCACTCACTGGAGAGTTC(SEQ ID NO: 226))을 표적화하는 Cas9 또는 Cas9:sgRNA RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. 트랜스펙션 6일 후에, 세포를 CD3ε에 대하여 염색하고, 낮은 수준의 CD3ε을 갖거나, CD3ε이 존재하지 않는 세포의 백분율을 유세포분석법에 의해 평가하였다. 결과는 Cas9:TRAC sgRNA 또는 Cas9:CD3ε sgRNA로의 트랜스펙션이 CD3의 표면 제시를 크게 감소시켰음을 보여주었다. Cas9:TRAC sgRNA 및 Cas9:CD3ε sgRNA 트랜스펙션된 세포에서의 CD3- 집단은 각각 89% 및 81%인 한편, 단독의 Cas9 또는 Cas9:AAVS1 sgRNA 트랜스펙션된 세포에서 백분율은 10% 및 5%였다. 이에 의해, CRISPR/Cas9 편집된 세포가 결핍 TCR/CD3 복합체를 가졌음이 확인되었다. 이들 세포는 이후의 검정 실험에서의 평가를 위한 입력으로서의 역할을 하였다. 이러한 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: AAVS1 gRNA 스페이서(GGGGCCACUAGGGACAGGAU(SEQ ID NO: 1308)), TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)) 및 CD3ε gRNA 스페이서(GGGCACUCACUGGAGAGUUC(SEQ ID NO: 351)).
CD69 활성화 검정
CD69는 미토겐 및 항원 자극에 대한 T-세포 반응성의 대리 마커이며, T-세포 활성화의 척도로서 사용된다. 트랜스펙션 7일 후에, 세포를 PHA-L(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 이바이오사이언스) 또는 PMA/이오노마이신 중 어느 하나로 자극하고, 추가 2일 동안 성장시켰다. 그 다음, 세포를 APC 마우스 항-인간 CD69 항체(L78, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 비디 바이오사이언스즈)로 염색하고, CD69의 수준을 유세포분석법에 의해 검정하였다(도 6a). PHA 또는 PMA/이오노마이신 처리 중 어느 것도 제공하지 않은 대조군 세포는 CD69 발현을 거의 갖지 않았으며, 이는 T-세포 활성화가 존재하지 않았음을 뒷받침한다. 온전한 TCR/CD3 복합체를 갖는 세포(모의 트랜스펙션된[-], 단독의 Cas9 및 Cas9:AAVS1 sgRNA 트랜스펙션된 군)는 다양한 정도이지만, PHA 또는 PMA/이오노마이신 처리 후에 CD69의 발현의 유도를 나타내었다. 대조적으로, Cas9:TRAC(AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76) 표적화)로 처리된 세포 또는 Cas9: CD3ε(GGGCACTCACTGGAGAGTTC(SEQ ID NO: 226) 표적화)으로 처리된 세포 중 어느 것도 PHA 처리 후에 CD69 발현의 유도를 보이지 않았으며, 이는 TCR/CD3ε 복합체가 이들 세포 내에서 붕괴되었음을 나타낸다. 그러나, 두 처리군 모두는 PMA/이오노마이신 처리 후에 강력한 CD69의 발현을 나타내었다(도 6a). 이는 TCR/CD3 결핍 T 세포가 TCR 효능제에 대하여 둔화된 반응을 보이지만, TCR의 하류 신호로 활성화될 능력을 유지하는 것을 나타낸다.
CFSE 증식 검정
TCR/CD3 결핍 세포에서의 세포 증식을 추가로 시험하기 위하여, TCR/CD3 결핍 세포에서 PHA 및 PMA/이오노마이신에 대한 반응을 평가하였다. 카복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE)는 림프구 증식을 모니터링하기 위해 사용되는 세포-투과성 플루오레세인계 염료이다. 트랜스펙션 후에, 세포를 500 nM CFSE로 37℃에서 15분 동안 표지하였다. 세척 후에, 세포를 혈청 및 사이토카인 부재 배지에서 4일 동안 플레이팅하였다. FITC 채널에서 CFSE 수준을 유세포분석법에 의해 측정하였다(도 6a). PHA 또는 PMA/이오노마이신 처리 중 어느 것도 제공하지 않은 대조군 세포는 비-분열 세포에서 예상되는 CFSE 강도를 보여주었다. PHA 및 PMA/이오노마이신 처리 둘 모두는 모의 트랜스펙션된 세포(단독의 Cas9) 및 Cas9:AAVS1 sgRNA 트랜스펙션된 군에서 CFSE 강도의 이동을 야기하였으며, 이는 세포 증식이 세포 표면 TCR 및 CD3을 갖는 세포에서 자극되는 것을 나타낸다. 예상되는 바와 같이, Cas9:TRAC sgRNA(AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76) 표적화) 및 Cas9:CD3ε sgRNA(GGGCACTCACTGGAGAGTTC(SEQ ID NO: 226) 표적화) 트랜스펙션된 세포는 PHA 처리 후에 세포 증식을 나타내지 않았지만, PMA/이오노마이신 처리 후에 강력한 증식을 나타내었다. 이러한 결과는 Cas9:TRAC sgRNA 및 Cas9:CD3ε sgRNA 처리가 TCR/CD3 복합체를 통한 세포 신호전달을 붕괴시킨다는 본 발명자들의 이전의 관찰과 일치하였다.
CD107a 및 세포내 사이토카인의 유세포분석법 평가
2가지의 다른 T 세포 활성화 사건, 탈과립화 및 사이토카인 생성을 또한 유세포분석법을 사용하여 시험하였다. 트랜스펙션된 세포를 미처리하거나, 혈청 및 사이토카인 부재 배지에서 PHA 또는 PMA 처리하였다. 동시에, 세포를 골지 플러그(Golgi Plug)(미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 비디 바이오사이언스즈(BD Biosciences)), 골지 스탑(Golgi Stop)(미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 비디 바이오사이언스즈) 및 PE-Cy7 항-인간 CD107a 항체(H4A3, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드)와 인큐베이션시켰다. 처리 4시간 후에, 세포를 하기의 항체 항-인간 CD3(UCHT1, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드), PE/Cy7 항-인간 CD8(SK1, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드) 및 APC/Cy7 항-인간 CD4(RPA-T4, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드)로 표면 염색하고, 고정하고, BD 사이토픽스(Cytofix)/사이토펌(Cytoperm) 플러스(Plus) 키트(미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 비디 바이오사이언스즈)를 사용하여 투과시켰다. 마지막으로, 세포를 FITC 항-인간 TNFα 항체(Mab11, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드), APC 마우스 항-인간 IFNγ 항체(25723.11, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 비디 바이오사이언스즈) 및 PE 랫트 항-인간 IL-2 항체(MQ1-17H12, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 비디 바이오사이언스즈)를 사용하여 세포내 사이토카인에 대하여 염색하고, 세척하고, 유세포분석법에 의해 분석하였다.
표면 발현된 CD107a는 자극 후의 CD8+ T 세포 탈과립에 대한 마커이다. PHA 또는 PMA/이오노마이신 처리 중 어느 하나도 받지 않은 대조군 세포는 CD107의 최소의 표면 발현을 보였다. PHA 및 PMA/이오노마이신 처리 둘 모두는 모의 트랜스펙션된, 단독의 Cas9 및 Cas9:AAVS1 sgRNA 트랜스펙션된 군에서 CD107a 발현을 유도하였다. 다시, TCRα 또는 CD3ε 결핍 세포는 PHA 처리 후에 기저 수준의 CD107a 발현을 보였지만, PMA/이오노마이신 처리 후에 크게 증가된 수준의 CD107a 발현을 보였다(도 6b). 이는 PMA/이오노마이신이 TCR/CD3 결핍 세포에서 탈과립을 유도할 수 있었지만, PHA는 그렇지 않음을 보여주었다.
유사하게, 모의 트랜스펙션된, 단독의 Cas9 및 Cas9:AAVS1 sgRNA 트랜스펙션된 세포에서 PHA 또는 PMA/이오노마이신 처리 후에 상승된 수준의 세포내 사이토카인 TNF, IFNγ 및 IL-2가 관찰되었다(도 6b).
종합하여, 이들 실험은 TCR/CD3 복합체가 유전자 편집된 세포에서 붕괴되며, 세포 증식, 탈과립 및 이펙터 사이토카인 생성에 의해 나타나는 바와 같이, TCR/CD3 결핍 세포에서 TCR의 하류 신호전달이 온전하게 유지되는 것을 보여주었다.
실시예 4 - 세포에서의 MHC II 성분의 편집
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서의 MHC II 성분(CIITA 또는 RFX5) 편집의 시험관 내 기능적 결과를 보여준다. 결과는 도 7에 나타나 있다.
일차 인간 T 세포를 AAVS1(GGGGCCACTAGGGACAGGAT(SEQ ID NO: 1301)), B2M(GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417)), CIITA(GGTCCATCTGGTCATAGAAG(SEQ ID NO: 546)), RFX5-1(TACCTCGGAGCCTCTGAAGA(SEQ ID NO: 1305)), RFX5-5(TGTGCTCTTCCAGGTGGTTG(SEQ ID NO: 1306)) 및 RFX5-10(ATCAAAGCTCGAAGGCTTGG(SEQ ID NO: 1307))을 표적화하는 합성 sgRNA를 함유하는 RNP로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 4 내지 6일 후에, 세포를 PMA/이오노마이신으로 하룻밤 처리하고, MHC-II의 표면 수준을 유세포분석법에 의해 평가하였다(Tu39, PE-Cy7 컨쥬게이트, 바이오레전드). 시험 시료당 MHC-II 유도의 양(형광 세기 중간값[MFI]에 의해 평가됨)을 대조군(AAVS1) 트랜스펙션된 세포 상에 존재하는 MHC-II의 양에 대하여 정규화시켰다(도 7). 트랜스펙션 및 PMA/이오노마이신 유도 후에 남아 있는 MHC-II+ 세포의 백분율은 좌측 패널에 나타나 있다. 데이터는 각각 단일 또는 이중 sgRNA(들) 트랜스펙션된 세포에 대한 4 또는 3명의 생물학적 공여자로부터의 것이다. 튜키 사후 교정과 함께 ANOVA를 사용하여 통계적 유의성을 평가하였다.
또한, Cas9 및 CIITA 또는 RFX5를 표적화하는 sgRNA를 함유하는 RNP는 유도된 일차 인간 T 세포에서 MHC-II의 표면 발현을 감소시킨다.
이러한 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: AAVS1 gRNA 스페이서(GGGGCCACUAGGGACAGGAU(SEQ ID NO: 1308)); B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)); CIITA gRNA 스페이서(GGUCCAUCUGGUCAUAGAAG(SEQ ID NO: 738)), RFX5-1 gRNA 스페이서(UACCUCGGAGCCUCUGAAGA(SEQ ID NO: 1309)), RFX5-5 gRNA 스페이서(UGUGCUCUUCCAGGUGGUUG(SEQ ID NO: 1310)) 및 RFX5-10 gRNA 스페이서(AUCAAAGCUCGAAGGCUUGG(SEQ ID NO: 1311)).
실시예 5 - 세포 내의 면역 체크포인트 성분의 편집
일차 인간 T 세포를 PD-1(CGCCCACGACACCAACCACC(SEQ ID NO: 916) 및 SEQ ID NO: 1108의 스페이서 서열 포함)을 표적화하는 합성 sgRNA를 함유하는 RNP 또는 대조군으로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 4 내지 6일 후에, 세포를 PMA/이오노마이신으로 처리하였으며, PD-1의 표면 수준을 유세포분석법(EH12.2H7, BV421 컨쥬게이트, 바이오레전드)에 의해 평가하였다. 시험 시료당 PD1 유도의 양(형광 세기 중간값[MFI]에 의해 평가됨)을 미처리 대조군 트랜스펙션된 세포에 존재하는 PD1의 양에 대하여 정규화시켰다. 데이터는 각각 단일 또는 이중 sgRNA(들) 트랜스펙션된 세포에 있어서 3명의 생물학적 공여자로부터의 것이다. 통계적 유의성을 스튜던츠 t 검정을 사용하여 평가하였다.
또한, Cas9 및 PD1을 표적화하는 sgRNA를 함유하는 RNP는 유도된 일차 인간 T 세포에서 PD1의 표면 수준을 감소시킨다.
실시예 6 - 세포 내의 다중 편집
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서의 효율적인 다중 편집 및 표적 단백질 낙 아웃을 나타낸다. 결과는 도 8에 나타나 있다.
일차 인간 T 세포를 표기된 유전자를 표적화하는 합성 sgRNA를 함유하는 RNP로 트랜스펙션시켰다. 동일한 세포에서 2개 이상의 유전자 및 그들의 단백질 생성물의 낙아웃을 위하여(다중 편집), sgRNA와 개별적으로 사전-복합체화된 Cas9 각각 1 μM(최종 농도)을 뉴클레오펙션 믹스에 첨가하였다. 표기된 단백질의 표면 수준을 트랜스펙션 4 내지 6일 후에 유세포분석법에 의해 측정하였다. 사용되는 항체는 BV510 항-인간 CD3(UCHT1, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 바이오레전드), PE 항-인간 TCRαβ(BW242/412, 미국 캘리포니아주 오번 소재의 밀테니이 바이오테크), APC 항-인간 B2M(2M2, 바이오레전드), FITC 항-인간 CD52(097, 바이오레전드)를 포함한다. 각각의 기호는 개별 생물학적 공여자로부터의 데이터이며, 여기서, 시험 RNP 처리된 세포를 대조군 RNP 처리된 세포와 비교한다. 통계적 유의성을 스튜던츠 t 검정에 의해 평가하였다.
본 실시예에 사용되는 가이드는 각각의 표적 및 스페이서 서열과 함께 하기에 열거되어 있다:
TRAC AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76);
AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)
B2M GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417);
GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)
CD3ε GGGCACTCACTGGAGAGTTC(SEQ ID NO: 226);
GGGCACUCACUGGAGAGUUC(SEQ ID NO: 351);
CD52 TTACCTGTACCATAACCAGG(SEQ ID NO: 1303)
UUACCUGUACCAUAACCAGG(SEQ ID NO: 1312)
CIITA GGTCCATCTGGTCATAGAAG(SEQ ID NO: 546)
GGUCCAUCUGGUCAUAGAAG(SEQ ID NO: 738)
AAVS1 GGGGCCACTAGGGACAGGAT(SEQ ID NO: 1301)
GGGGCCACUAGGGACAGGAU(SEQ ID NO: 1308)
CRISPR/Cas9를 사용한 삼중 낙아웃의 실행 가능성을 평가하기 위하여, 일차 T 세포(5×106개)를 3가지 개별 유전자: TRAC, B2M 및 CIITA를 표적화하는 사전-형성된 RNP로 트랜스펙션시켰다. AAVS1을 표적화하는 sgRNA를 함유하는 RNP를 음성 대조군으로서 제공하였다. 4일 후에, 세포를 2 부분으로 나누었다: 한 부분은 항-CD3/항-B2M 비오틴 항체로 처리한 후에, 스트렙트아비딘 마이크로비즈(Streptavidin Microbeads)(미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 밀테니이 바이오테크)를 사용하여 정제하였으며, 다른 부분은 처리하지 않고 남겨두었다. 정제된(pur) 및 비정제된(un) 세포를 둘 모두 TIDE에 의해 분석하였다. TIDE 분석은 이러한 접근법이 대조군에 비하여 약 36%의 삼중 낙아웃 InDel 빈도를 야기하였음을 보여주었으며, 이는 DNA 수준에서 3개의 유전자를 단일의 실험에서 Cas9:sgRNA RNP를 사용하여 동시에 낙아웃시킬 수 있는 것을 입증한다(도 15).
또한, 도 15의 데이터는 효율적인 단일, 이중 및 삼중 유전자 낙아웃이 Cas9:합성 sgRNA(RNP)로 트랜스펙션된 일차 인간 T 세포에서 수득될 수 있음을 보여준다.
실시예 7 - 세포 내의 HDR-매개된 트랜스유전자 삽입
본 실시예는 AAV6 공여자 DNA 주형과 함께 Cas9:sgRNA RNP-매개된 이중-가닥 게놈 DNA 파단에 의한 상동성 유도 수선(HDR)을 통한 일차 인간 T 세포에서의 효율적인 트랜스유전자 삽입을 보여준다.
일차 인간 T 세포를 단리하고, 실시예 2에 기술된 바와 같이 항-CD3/CD28 비드로 활성화시켰다. 3일 후에 비드를 제거하였다. 제4일에, T 세포(5×106개)를 단독의 Cas9 또는 Cas9:AAVS1 sgRNA(GGGGCCACTAGGGACAGGAT(SEQ ID NO: 1301) 표적화) RNP와 함께 전기천공시켰다. 트랜스펙션 45분 후에, 1×106개의 Cas9 처리된 또는 RNP 처리된 세포를 모의 형질도입(대조군)하거나, MND-GFP 카세트에 플랭킹된 400(HA 400) 또는 700(HA700) bp의 길이를 갖는 AAVS1 상동성 아암이 있는 AAV6-MND-GFP 바이러스 벡터로 형질도입하였다(도 10). AAV6으로의 형질도입을 50,000개 바이러스 게놈/세포의 MOI에서 수행하였다. 음성 대조군으로서, 세포를 B2M 유전자를 표적화하는 sgRNA(GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417) 표적화)를 함유하는 RNP로 트랜스펙션시켰다. AAV6-MND-GFP 바이러스가 B2M 게놈 절단 시야(sight) 주변에 상동성을 함유하지 않기 때문에, B2M RNP 처리된 세포에서 관찰되는 임의의 통합은 비-HDR 매개된 삽입의 결과일 것이다. GFP 발현이 AAVS1로의 절단 후에 관찰되지만, B2M 가이드를 이용하여 어느 것도 백그라운드를 초과하는 것으로 관찰되지 않았으며, 이는 비-HDR 매개된 삽입의 부재를 나타낸다.
AAV6/RNP-매개된 HDR의 효율을 평가하기 위하여, PCR 분석(도 11)을 수행하였다. RNP 절단 부위에 플랭킹된 정방향 및 역방향 프라이머를 사용하여, 2.3 kb의 영역을 증폭시켰다. PCR 생성물을 아가로스 겔 상에서 분리하였다. 4 kb의 밴드는 HDR의 결과로서 유전자좌 내로의 MND-GFP 서열(1.7 kb)의 삽입을 나타낸다. AAVS1 유전자좌를 표적화하는 RNP의 존재 하에서만 4 kb 밴드가 명백하였으며, 이는 HDR에 의한 트랜스유전자의 성공적인 삽입을 나타낸다. AAVS1 유전자좌에 대한 700 bp의 플랭킹 상동성 아암(HA700)을 함유하는 MND-GFP 구축물은 400 bp의 상동성 아암(HA400)보다 더욱 효율적인 HDR을 야기하는 것으로 나타났다. 이들 데이터는 Cas9: sgRNA RNP 및 AAV6 운반된 공여자 DNA 주형에 의한 일차 인간 T 세포 내로의 트랜스유전자 삽입의 표적화의 수행의 실행 가능성을 나타낸다. 본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: AAVS1 gRNA 스페이서(GGGGCCACUAGGGACAGGAU(SEQ ID NO: 1308)); 및 B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)).
실시예 8 - 세포 내의 HDR-매개된 동시의 트랜스유전자 삽입
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서 HDR을 용이하게 하기 위한 Cas9:sgRNA RNP(이중 가닥 파단 유도를 위한 것) 및 AAV6 운반된 공여자 주형에 의한 효율적인 트랜스유전자 삽입 및 동시의 유전자 낙아웃을 나타낸다.
일차 인간 T 세포를 CD3/CD28 자성 비드(상기와 같음)로 활성화시켰다. 3일 후에, 활성화 비드를 제거하였다. 다음날, 5×106개의 세포를 AAVS1(1개의 RNP), TRAC + B2M(2개의 개별적으로 복합체화된 RNP), 또는 TRAC+B2M+AAVS1(3개의 개별적으로 복합체화된 RNP)을 표적화하는 sgRNA를 갖는 RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. 전기천공법 1시간 후에, 세포를 MND-GFP 카세트에 플랭킹된 700 bp의 길이를 갖는 AAVS1 상동성 아암이 있는 -/+ AAV6-MND-GFP 바이러스 벡터로 감염시켰다(AAV6(HA700-GFP)(도 11). 조작 7일 후에, 세포를 하기의 항체 PE 항-인간 TCRαβ(BW242/412, 미국 캘리포니아주 오번 소재의 밀테니이 바이오테크), APC 항-인간 B2M(2M2, 바이오레전드)로의 염색 및 GFP 검출에 의해 유세포분석법에 의해 분석하였다. TRAC+B2M을 표적화하는 RNP로 처리된 세포는 TRAC 및 B2M 표면 발현의 소실을 보였지만, AAV6-HA700-GFP로 감염되는 경우 단일 또는 이중 낙아웃 세포에서 GFP 발현을 보이지 않았다. TRAC+B2M 처리된 세포를 또한 AAV6-HA700-GFP와 함께 AAVS1을 표적화하는 RNP와 함께 전기천공시키는 경우, GFP 발현은 단일 낙-아웃 및 이중 낙-아웃 세포에서 명백하였으며, 이는 MND-GFP 트랜스유전자의 HDR-매개된 부위 특이적 삽입을 나타낸다. 마지막으로, AAVS1 단일 RNP 트랜스펙션된 세포는 높은 수준의 트랜스유전자 발현을 보였지만, TCR 또는 B2M 표면 발현의 소실을 보이지 않았다. 3명의 별개의 생물학적 공여자로부터 단리된 활성화된 T 세포를 사용하여 동일한 실험을 반복하였다(도 12). 데이터는 Cas9:sgRNA RNP 유도된 이중 가닥 파단 및 AAV6 운반된 DNA 주형(절단 부위에 대한 상동성 함유)으로부터의 이후의 HDR에 의한 고효율 트랜스유전자 삽입이 단일의 세포 수준에서의 이후의 표면 단백질 발현의 소실과 함께 최대 2개의 표적 유전자의 동시의 낙아웃에서 발생할 수 있음을 보여준다.
본 실시예에 사용되는 가이드는 하기의 서열을 표적화한다:
TRAC: AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76)
B2M: GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417)
AAVS1: GGGGCCACTAGGGACAGGAT(SEQ ID NO: 1301)
sgRNA 서열: TRAC SEQ ID NO: 686, B2M SEQ ID NO: 688 및 AAVS1 SEQ ID NO: 690이 본원에 사용되며, 하기와 같이 변형될 수 있다: TRAC SEQ ID NO: 685, B2M SEQ ID NO: 687 및 AAVS1 SEQ ID NO: 689. 본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: AAVS1 gRNA 스페이서(GGGGCCACUAGGGACAGGAU(SEQ ID NO: 1308)); TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)); 및 B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)).
실시예 9 - TCR 및 MHC I 성분의 CRISPR/Cas9 매개된 낙아웃 및 키메라 항원 수용체 구축물의 발현
본 실시예에는 TCR 및 MHC I의 발현이 결여되고, CD19+ 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 동종이계 인간 T 세포의 CRISPR/Cas9 및 AAV6에 의한 생성이 기술된다.
CRISPR/Cas9 생성된 동종이계 CAR-T 세포의 개략적 도식이 도 13a 및 도 13b에 나타나 있다.
CRISPR/Cas9를 사용하여 TCRa 불변 영역 유전자(TRAC)의 코딩 서열을 붕괴(낙아웃[KO])시켰다. 이러한 붕괴는 TCR의 기능의 소실을 야기하며, 유전자 편집된 T 세포가 비-동종반응성이 되게 하고, 동종이계 이식에 적합하게 하여, 이식편대숙주병의 위험을 최소화시킨다. TRAC 유전자좌에서의 DNA 이중 가닥 파단은 키메라 항원 수용체 카세트(-/+ 유전자 발현을 위한 조절 요소)에 플랭킹된 TRAC 유전자좌에 대한 우측 및 좌측 상동성 아암을 함유하는 AAV6-운반되는 DNA 주형을 사용한 상동성 유도 수선에 의해 수선되었다. 숙주대이식편(숙주 대 CAR-T)을 감소시키고, 동종이계 CAR-T 생성물의 지속성을 가능하게 하기 위하여, B2M 유전자를 CRISPR/Cas9 성분에 의해 붕괴시켰다. 함께, 이들 게놈 편집은 TCR 및 MHC I의 소실과 함께, CD19+ 암을 표적화하는 (TRAC 유전자좌로부터 발현되는) CAR의 표면 발현을 갖는 T 세포를 야기하여, 각각 GVH 및 HVG 질환을 감소시킨다.
Cas9-유발 부위 특이적 DNA 이중 가닥 파단의 HDR에 의한 CAR 발현 카세트의 표적화된 게놈 삽입을 용이하게 하기 위한 공여자 주형을 보유하는 AAV 벡터 게놈의 개략도는 도 14에 나타나 있다.
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CTX-131(SEQ ID NO:　1348)은 발현이 MND 프로모터에 의해 유도되고, 피코나바이러스 2A 서열에 의해 임의의 가능한 하류 전사물(GFP가 이러한 실시예에 나타나 있음)에 번역에 의해 연결된 합성 3' 폴리아데닐화 서열(pA)이 있는 CAR(FMC63-CD8[tm]-CD28[공동-자극 도메인]-CD3z) 구축물(SEQ ID NO: 1316)을 함유한다. CTX-131은 AAVS1 유전자좌 내의 게놈 Cas9/sgRNA 표적 부위에 플랭킹된 상동성 아암을 함유한다. CTX-132(SEQ ID NO: 1349)는 이러한 구축물의 동일한 버전이지만, AAVS1에 대한 상동성 아암이 결여된다.
CTX-133(SEQ ID NO:　1350)은 발현이 EF1a 프로모터에 의해 유도되고, 피코나바이러스 2A 서열에 의해 임의의 가능한 하류 전사물(GFP가 이러한 실시예에 나타나 있음)에 번역에 의해 연결된 합성 3' 폴리아데닐화 서열(pA)이 있는 CAR(FMC63-CD8[tm]-CD28[공동-자극 도메인]-CD3z) 구축물(SEQ ID NO: 1316)을 함유한다. CTX-133은 TRAC 유전자좌 내의 게놈 Cas9/sgRNA 표적 부위에 플랭킹된 상동성 아암을 함유한다. CTX-134(SEQ ID NO: 1351)는 이러한 구축물의 동일한 버전이지만, TRAC에 대한 상동성 아암이 결여된다. CTX-138(SEQ ID NO:　1354)은 2A-GFP 서열이 결여된 CTX-133의 버전이며, 500 bp 플랭킹 상동성 아암은 800 bp 플랭킹 상동성 아암으로 대체된다. CTX-139(SEQ ID NO: 1355)는 TRAC 좌측 상동성 아암이 678 bp 상동성 아암(TRAC-LHA(680 bp))으로 대체된 CTX-138의 버전이다.
CTX-140(SEQ ID NO:　1356)은 발현이 내인성 TCR 조절 요소에 의해 유도되고, 피코나바이러스 2A 서열에 의해 임의의 가능한 상류 TCRa 전사물에 번역에 의해 연결된 합성 3' 폴리아데닐화 서열(pA)이 있는 CAR(FMC63-CD8[tm]-CD28[공동-자극 도메인]-CD3z) 구축물(SEQ ID NO: 1316)을 함유한다. CTX-140은 TRAC 유전자좌 내의 게놈 Cas9/sgRNA 표적 부위에 플랭킹된 상동성 아암을 함유한다(CTX-133, CTX-138 및 CTX-139와 별개임). CTX-141(SEQ ID NO:　1357)은 CTX-140 구축물의 동일한 버전이며, 또한, 추가의 2A 서열에 의해 임의의 가능한 하류 서열(GFP가 이러한 실시예에 나타나 있음)에 번역에 의해 연결된다.
CTX-139.1 구축물(SEQ ID NO: 1583)은 CTX-139 구축물의 유사한 버전이지만, 좌측 상동성 아암(LHA) 서열을 대안적인 800 bp TRAC-LHA로 대체하여, 상동성 재조합 시에 더 큰 결실을 생성한다. CTX-139.2는 CTX139.1과 유사하지만, 상동성 서열이 Exon1_T7 가이드 절단 부위에 더 근접하게 하는 연장된 20 bp LHA 및 105 bp RHA를 갖지만, Exon1_T7 가이드 표적 서열이 소실된다. CTX-139.3은 CTX-139.2와 유사하며, LHA에 부가되는 추가의 21 bp 및 RHA에 부가되는 20 bp를 갖는다. CTX-139.2는 모든 Exon1_T7 가이드 표적 서열을 함유하지만, 상응하는 PAM 서열 내에 돌연변이를 갖는다.
CTX-135(SEQ ID NO:　1352)는 발현이 내인성 CD3E 조절 요소에 의해 유도되고, 피코나바이러스 2A 서열에 의해 임의의 가능한 하류 전사물(GFP가 이러한 실시예에 나타나 있음)에 번역에 의해 연결된 합성 3' 폴리아데닐화 서열(pA)이 있는 CAR(FMC63-CD8[tm]-CD28[공동-자극 도메인]-CD3z) 구축물(SEQ ID NO: 1316)을 함유한다. CTX-135는 CD3E 유전자좌 내의 게놈 Cas9/sgRNA 표적 부위에 플랭킹된 700 bp 상동성 아암을 함유한다. CTX-136(SEQ ID NO:　1353)은 CTX-135의 한 버전이지만, CD3E에 대한 상동성 아암이 결여된다.
TCR 및 MHC I 성분의 CRISPR/Cas9 매개된 낙아웃, 키메라 항원 수용체(CAR) 구축물의 발현 및 유지되는 이펙터 기능
본 실시예는 TCR 및 MHC I의 발현이 결여되고, CD19+ 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하고, T 세포 이펙터 기능을 보유하는 동종이계 인간 T 세포의 CRISPR/Cas9 및 AAV6에 의한 생성을 기술한다.
상동성 유도 수선(HDR)에 의한 일차 인간 T 세포 내의 트랜스유전자 삽입 및 Cas9:sgRNA RNA에 의한 동시의 유전자 낙아웃을 실시예 8 및 9에 상기 기술된 바와 같이 수행하였다. 일차 인간 T 세포를 먼저 TRAC(AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76)), B2M1(GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417)), 또는 AAVS1(GGGGCCACTAGGGACAGGAT(SEQ ID NO: 1301))을 표적화하는 Cas9 또는 Cas9:sgRNA RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. 본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: AAVS1 gRNA 스페이서(GGGGCCACUAGGGACAGGAU(SEQ ID NO: 1308)); TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)); 및 B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)).
T 세포 염색을 세포를 4℃에서 30분 동안 1:5의 희석으로 비오틴으로 표지된 항-마우스 Fab2 항체(115-065-006, 잭슨 이뮤노리스(Jackson ImmunoRes))로 염색하는 변형과 함께, 실시예 3에 상기 기술된 바와 같이 수행하였다. 그 다음, 세포를 세척하고, 스트렙트아비딘 컨쥬게이트로 염색하였다. 유세포분석법 결과는 도 17a 및 도 17b에 나타나 있다.
그 다음, Raji 림프종 세포를 용해시키고, 인터페론 감마(IFNg 또는 IFNγ)를 생성하는 엔지니어링된 세포의 능력을 세포 살해 검정 및 ELISA를 사용하여 분석하였다. 약술하면, 세포 살해 검정 및 ELISA를 흑색 벽의 96 웰 플레이트, 100 ㎍의 스타우로스포린(피셔 1285100U), 세포 자극 칵테일(PMA)(피셔 501129036), 트립판 블루(Trypan Blue)(피셔 15250061), PBS 및 Raji 배지(10% 열-불활성화 우태아혈청(시그마 F4135-500ML, 15L115)) 및 RPMI 1640(라이프 테크놀로지즈 61870036) 또는 K562 배지(10% 열-불활성화 우태아혈청(시그마 F4135-500ML, 15L115)) 및 IMDM(라이프 테크놀로지즈 12440061)를 사용하여 수행하였다.
T-세포 및 CAR-T 시료를 적절한 RPMI/10% FBS 중에 4.0x105개/100 ㎕의 희석으로 재-현탁화시키고, 루시퍼라제 발현 세포를 1.0x105개/100 ㎕로 재-현탁화시켰다. 재현탁화 후에, 모든 시료를 나타낸 바와 같이 웰당 200 ㎕의 최종 부피로 플레이팅하였다. 플레이트를 하룻밤 인큐베이션시키고, 24시간 후에, 플레이트를 10분 동안 회전 침강시켰다. 삼십(30) ㎕의 상측 상청액 배지를 IFNγ ELISA(알디 시스템즈 SIF50)에 사용하기 위하여 새로운 플레이트 상에 수집하였다. 그 다음, 남아 있는 플레이트 부피를 루시퍼라제 검정(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 6RT0665)에 사용하였다.
AAVS1 유전자좌(AAVS1 RNP + CTX-131) 또는 TRAC 유전자좌(TRAC RNP + CTX-138)로부터 항-CD19 CAR 구축물을 발현하는 T 세포는 공배양 검정(도 16a, 좌측 패널)에서 Raji 림프종 세포를 용해시킬 수 있었다. CAR-T 세포는 Raji 림프종 세포의 존재 하에 인터페론 감마(IFNγ 또는 IFNg)를 생성할 수 있었지만, CAR 음성 대조군은 그렇지 않았다(도 16a, 우측 패널). CRISPR/AAV에 의해 생성되는 항-CD19 CAR-T 세포는 K562 세포, CD19 발현에 대하여 음성인 세포주와 공배양되는 경우 IFNγ를 생성하지 않았다. K562가 CD19를 과발현하도록 생성되고, AAVS1 유전자좌(AAVS1 RNP + CTX-131) 또는 TRAC 유전자좌(TRAC RNP + CTX-138)로부터 항-CD19 CAR을 발현하는 CAR-T 세포와 공배양되는 경우, CAR-T 발현 세포는 IFNγ 생성을 유도하였다. 도 16b(좌측 패널)는 항-CD19 CAR을 발현하는 CAR-T 세포가 CD19가 결여된 K562 세포에서 IFNγ를 유도하지 않는 것을 보여준다. 그러나, 항-CD19 CAR을 발현하는 CAR-T 세포의 IFNγ 수준은 CD19를 발현하는 K562 세포에서 자극된다(도 16b, 우측 패널).
도 17a는 CAR 구축물을 발현하도록, 그리고 TCR 및 B2M의 표면 발현이 결여되도록 엔지니어링된 단일 세포가, 세포를 TRAC 및 B2M에 대한 RNP로 처리하고, TRAC 유전자좌에 대한 상동성 서열에 의해 플랭킹된 CAR 구축물을 함유하는 공여자 주형을 운반하는 AAV6(CTX-138)으로 감염시키는 경우에만 부위 특이적 통합 및 CAR 구축물의 발현을 매개하는 것을 나타낸다. 도 17b 및 도 17c에 나타낸 바와 같이, CAR+TCR-B2M-였던 CD4 및 CD8 T 세포의 정상의 비가 관찰되었다. 엔지니어링된 세포는 도 17d에 나타낸 바와 같이 전기천공법 및 AAV6 감염 8일 후에 생존 가능하게 유지되었다.
도 18a 및 도 18b는 엔지니어링된 세포는 T 세포가 CD19-발현 K562 세포와 공배양되는 경우에 B2M의 낙아웃과 함께 또는 이것 없이 TRAC 유전자좌 내에 통합된 항-CD19 CAR을 발현하도록 제조된 세포에서만 인터페론 감마(IFNg 또는 IFNγ)를 생성하고, 그의 생성 수준을 증가시켰음을 나타낸다. 도 18c는 CD19+ Raji 림프종 세포주 및 표기된 바와 같이 처리된 T 세포의 공배양에서 증가된 IFNγ 생성을 나타낸다.
상이한 TRAC sgRNA를 갖는 rAAV 구축물을 사용한 CAR 발현
본 실시예는 TCR 및 MHC I의 발현이 결여되고, 키메라 항원 수용체를 발현하는 동종이계 인간 T 세포에서의 CAR 발현에 대한 공여자 설계 및 가이드 선택의 영향을 기술한다. 세포를 하기의 sgRNA: TRAC gRNA 스페이서 "EXON1_T32": AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152); sgRNA(SEQ ID NO: 1345); TRAC gRNA 스페이서 "Exon1_T7"(GAGAAUCAAAAUCGGUGAAU(SEQ ID NO: 88); sgRNA(SEQ ID NO: 1588)를 사용하여 제조하였으며, rAAV 구축물을 하기 표에서 보여준다.
gRNA와 더욱 효율적으로 쌍을 형성하고/형성하거나 트랜스유전자 삽입 후에 표적화된 유전자좌(예를 들어, TRAC 유전자좌) 내에 결실 또는 돌연변이를 유도하도록 AAV 구축물에 사용되는 상동성 아암을 설계할 수 있다. 예를 들어, HDR에 의한 트랜스유전자 삽입 후에(예를 들어, CTX-138) 스페이서 서열(들)의 결실을 야기하는 하나 이상의 스페이서 서열에 플랭킹되도록 상동성 아암을 설계할 수 있다. 대안적으로, 염기 쌍 변화를 야기하는 TRAC 서열의 변경을 갖는 상동성 아암을 설계하여, PAM 또는 스페이서 서열 내에 돌연변이를 생성할 수 있다. 특정 가이드 RNA와 쌍을 형성하는 특이적 가이드 설계는 CAR 발현을 개선시킬 수 있다.
[표 12.1]
Figure pct00047
[표 12.1]
Figure pct00048
실시예 10 - T 세포 내의 온-표적 indel 프로파일의 분석
온-표적 앰플리콘 분석을 하기의 가이드를 사용한 유전자 편집 후에 TRAC 및 B2M 유전자좌에서 행하였다:
B2M 스페이서: GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466); sgRNA(SEQ ID NO: 1343)
TRAC 스페이서: AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152); sgRNA(SEQ ID NO: 1345)
유전자 편집 후에, TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ 세포 내의 TRAC 및 B2M 유전자좌 주변에서 온-표적 앰플리콘 분석을 행하였다.
초기 PCR을 2x 카파 하이파이 핫스타트 마스터믹스(Kapa HiFi Hotstart Mastermix)(미국 매사추세츠주 윌밍턴 소재의 카파 바이오시스템즈(Kapa Biosystems))를 사용하여 수행하였다. 50 ng의 투입 gDNA를 300 nM의 각 프라이머와 조합하였다. TRAC 유전자좌에 대하여 TRAC_F와 TRAC_R 프라이머가 쌍을 형성하였으며, B2M 유전자좌를 증폭시키기 위하여 B2M_F와 B2M_R 프라이머가 쌍을 형성하였다(표 ##).
[표 12.2]
Figure pct00049
TRAC-/B2M-/CAR+ T 세포를 생성하기 위한 유전자 편집 후의 T 세포의 집단에서의 B2M 유전자좌의 분석에 의해, B2M 유전자좌에서 하기의 indel 빈도 및 편집된 유전자 서열이 야기되었다(결실은 대시 기호이고, 삽입은 볼드체임).
[표 12.3]
Figure pct00050
TRAC-/B2M-/CAR+ T 세포를 생성하기 위한 유전자 편집 후의 T 세포의 집단에서의 TRAC 유전자좌의 분석에 의해, CAR 삽입 없이 T 세포 내의 TRAC 유전자좌에서 하기의 indel 빈도 및 편집된 유전자 서열이 야기되었다(결실은 대시 기호이고, 삽입은 볼드체임).
[표 12.4]
Figure pct00051
실시예 11 - B-세포 악성종양을 위한 CRISPR-Cas9에 의한 부위-특이적 동종이계 CD19 CAR-T 세포의 생성
CRISPR/Cas9 기술을 적용하여, 이식편대숙주병(GVHD)에 대한 가능성이 감소되고, CD19 양성 악성종양의 치료에 대한 거부 가능성이 감소된 항 CD19 동종이계 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T)를 개발하였다. CRISPR/Cas9 시스템의 효율은 사전스크리닝된 건강한 공여자로부터 균질한 CAR-T 생성물의 신속한 생성을 가능하게 하며, 이에 따라, 잠재적으로 환자로의 효율적인 운반을 위한 "규격품(off-the-shelf)" 치료법으로서 개발될 수 있다. CD19를 표적화하는 자가 CAR-T 치료제는 B-세포 악성종양에서 인상적인 반응을 보였지만, 현재 상당한 개별화된 제조 노력을 필요로 하며, 제조 실패의 문제를 겪을 수 있다. 또한, 이들 자가 CAR-T는 레트로바이러스 또는 렌티바이러스를 사용하여 생성되며, 통합의 가변적인 특성은 이질적인 생성물을 야기할 수 있다. 유전자 편집 기술로 생성된 부위-특이적 CAR 통합을 갖는 동종이계 또는 "규격품" CAR-T 생성물은 자가 생성물에서 관찰되는 이들 상당한 난제의 일부를 해결할 수 있다.
CRISPR-Cas9 기술을 일차 인간 T 세포에서 사용하여, 다중화 게놈 편집에 의해 동종이계 CAR-T 세포를 생성하였다. Cas9 리보핵단백질(RNP) 및 AAV6-운반된 공여자 주형을 사용한 상동성-유도 수선(HDR)을 사용함으로써 CAR의 부위-특이적 통합 및 단일의 T 세포에서의 동시의 다중화된 유전자 편집을 위한 강력한 시스템을 개발하였다.
CRISPR/Cas9 편집 기술을 사용하여, 건강한 공여자로부터의 인간 일차 T-세포에서 TCR 표면 발현의 약 98% 감소를 갖는 TCRα 유전자(TRAC)의 불변 영역의 높은 빈도의 낙아웃을 달성하였으며, 이는 이식편대숙주병(GVHD)을 유의미하게 감소시키는 것이 목적이다. β-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자의 높은 빈도의 낙아웃도 또한 수득될 수 있으며, 이는 환자에서 지속성을 증가시켜, 잠재적으로 전반적으로 증가된 효력을 야기하는 것이 목적이다. 임의의 이후의 항체-기반의 정제 또는 농축 없이, 약 80%의 T 세포에서 TRAC/B2M 이중 낙아웃 빈도가 수득되었다. B2M 유전자의 낙아웃과 함께, AAV6-운반된 공여자 주형을 사용하여 상동성-유도 수선에 의해 생성되는, 붕괴된 TRAC 유전자좌 내로부터 CD19-특이적 CAR을 발현하는 인간 T 세포는 높은 효율로 지속적으로 생성되었다. CAR의 이러한 부위-특이적 통합은 CD3+CAR+ 세포의 가능한 성장에 대하여 보호하여, GVHD의 위험을 추가로 감소시키면서, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 운반 메커니즘과 관련된 삽입 돌연변이유발의 위험도 또한 감소시킨다. 이들 엔지니어링된 동종이계 CAR-T 세포는 CD19-의존적 T-세포 사이토카인 분비 및 강력한 CD19-특이적 암 세포 용해를 보인다.
본 발명자들은 CRISPR-Cas9 시스템을 사용한 게놈 편집을 사용하여, CD19-발현 인간 암을 갖는 환자에 대하여 강력하고 특이적인 항암 효과를 나타내는 동종이계 또는 "규격품" CAR-T 생성물(예를 들어: TC1)을 효율적으로 생성할 수 있다. 더욱 구체적으로, 그리고 본원에 나타낸 바와 같이, 고 효율의 편집(예를 들어, 50% 초과의 TRAC-/B2M-/항-CD19CAR+T 세포 효율)(도 39), CD19-특이적인 이펙터 기능을 나타내는(도 35 및 도 41) 동종이계 항-CD19 CAR-T 생성물의 생성(도 40)은 시험관 내 및 생체 내에서 CD19+ 백혈병 또는 림프종 세포를 살해하며(도 35 및 도 42), 사이토카인의 부재 하에 증식하지 않는다(도 23). 또한, 오프-표적 프로파일은 개발 중인 다른 유전자-편집된 T 세포 치료제로부터의 결과와 일치한다.
실시예 12 - NOG 마우스에서의 피하 Raji 인간 버킷 림프종 종양 이종이식편 모델에서 CAR-T 세포의 효능을 결정하기 위한 용량 증가 연구
본 실시예에서, NOG 마우스에서 피하 Raji 인간 버킷 림프종 종양 이종이식편 모델에 대한 CAR-T 세포의 효능을 평가하였다. 상동성 유도 수선(HDR)을 통한 일차 인간 T 세포에서의 트랜스유전자 삽입 및 Cas9:sgRNA RNA에 의한 동시의 유전자 낙아웃을 실시예 8 내지 10에 상기 기술된 바와 같이 수행하여, TCR 및 B2M 표면 발현이 결여된 세포를 생성하고, 항-CD19 CAR 구축물(TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포)을 동시에 발현시켰다. 일차 인간 T 세포를 먼저 TRAC(AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76) 및 B2M1(GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417))을 표적화하는 Cas9 또는 Cas9:sgRNA RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. TRAC 유전자좌에서의 DNA 이중 가닥 파단을 키메라 항원 수용체 카세트(-/+유전자 발현을 위한 조절 요소)에 플랭킹되는 TRAC 유전자좌에 대한 우측 및 좌측 상동성 아암을 함유하는 AAV6-운반되는 DNA 주형(CTX-138; SEQ ID NO: 675)을 사용한 상동성 유도 수선에 의해 수선하였다. 생성된 변형된 T 세포(TC1)는 TRAC-/B2M-CD19CAR+이다. CD19+ 림프종 세포주(Raji)에 의해 야기되는 질환을 개선시키는 변형된 TRAC-/B2M-CD19CAR+ T 세포의 능력을 트랜스레이셔널 드럭 디벨롭먼트, 엘엘씨(Translational Drug Development, LLC)(미국 애리조나주 스카츠데일 소재)에 의해 사용되는 방법을 사용하여 NOG 마우스에서 평가하였다. 약술하면, 12마리의, 5 내지 8주령 암컷, CIEA NOG(NOD.Cg-PrkdcscidI12rgtm1Sug/ JicTac) 마우스를 연구 시작 5 내지 7일 전에 통풍 마이크로아이솔레이터(microisolator) 케이지에 개별적으로 가두고, 무 병원체 조건 하에 유지하였다. 제1일에, 마우스에 5x106개 Raji 세포/마우스의 피하 주입을 제공하였다. 마우스를 표 13에 나타낸 바와 같이 3개의 처리군으로 나누었다. 제8일(Raji 세포의 주입 7일 후)에, 처리군 2 및 처리군 3에, 표 13에 따른 단일의 200 ㎕ 정맥내 용량의 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포(TC1)를 제공하였다. 본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)); 및 B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)).
Figure pct00052
종양 부피 및 체중을 측정하고, 종양 부피가 500 ㎣ 이상인 경우 개별 마우스를 안락사시켰다.
제18일까지, 데이터는 미처리 마우스에 비하여 TC1 세포에 반응하여 종양 부피의 통계적으로 유의미한 감소를 보여준다(도 19). 종양 부피에 대한 효과는 용량-의존적이었으며(표 14); 더 많은 용량의 TC1 세포를 제공한 마우스는 더 낮은 용량의 TC1 세포를 제공하거나, 처리를 제공하지 않은 마우스와 비교하는 경우 통계적으로 감소된 종양 부피를 보였다. 또한, 처리군에서 생존의 증가가 관찰되었다(표 14).
Figure pct00053
상기 기술된 CT1에 더하여, 항-CD19 scFv를 포함하는 세포외 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하며, TRAC 및 B2M 유전자의 이중 낙-아웃을 추가로 포함하는 추가의 변형된 T 세포를 본원에 기술된 이러한 실시예 및 다른 실시예에 사용하는 것이 고려된다. 특정 실시형태의 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포에서, TRAC 결실은 본원에 기술된 TRAC 스페이서 서열 중 어느 하나를 사용하여 달성될 수 있다. TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포의 특정 실시형태에서, β2M 결실은 본원에 기술된 B2M 스페이서 서열 중 어느 하나를 사용하여 달성될 수 있다.
실시예 13 - NOG 마우스에서의 정맥내 산재성 모델 내의 CAR-T 세포 효능의 평가
정맥내 산재성 Raji 인간 버킷 림프종 종양 이종이식편 모델
NOG 마우스에서 피하 Raji 인간 버킷 림프종 종양 세포주를 사용한 정맥내 산재성 모델(산재성 모델)을 본 실시예에서 사용하여, TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포의 효능을 추가로 나타내었다. 이러한 모델에서 사용되는 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포(TC1)의 생성은 상기 실시예에 기술되었으며, 트랜스레이셔널 드럭 디벨롭먼트, 엘엘씨(미국 애리조나주 스카츠데일 소재)에 의해 사용되고, 본원에 기술된 방법을 사용하여 산재성 모델에서 평가하였다. 약술하면, 24마리의, 5 내지 8주령 암컷, CIEA NOG(NOD.Cg-PrkdcscidI12rgtm1Sug/ JicTac) 마우스를 연구 시작 5 내지 7일 전에 통풍 마이크로아이솔레이터 케이지에 개별적으로 가두고, 무 병원체 조건 하에 유지하였다. 연구의 시작 시에, 마우스를 표 15에 나타낸 바와 같이 5개의 처리군으로 나누었다. 제1일에, 그룹 2 내지 5의 마우스에, 0.5x106개 Raji 세포/마우스의 정맥내 주사를 제공하였다. 마우스에 정맥내 주입하여, 산재성 질환을 모델링하였다. 제8일(Raji 세포의 주사 7일 후)에, 처리군 3 내지 5에, 표 15에 따른 단일의 200 ㎕ 정맥내 용량의 TC1 세포를 제공하였다.
Figure pct00054
연구 과정 동안, 마우스를 매일 모니터링하고, 체중을 주 2회 측정하였다. 유의미한 종점은 주변-이환까지의 시간이었으며, T-생착의 효과도 또한 평가하였다. 동물 사망 백분율 및 사망까지의 시간을 연구에서 모든 그룹에 대하여 기록하였다. 마우스를 빈사 상태에 도달하기 전에 안락사시켰다. 마우스는 하기의 기준 중 하나 이상이 충족되었다면, 빈사로 정의될 수 있으며, 희생시킬 수 있다:
20% 이상의 체중의 소실이 1주 초과의 기간 동안 지속됨;
정상적인 생리학적 기능, 예컨대 섭식, 음수, 이동성 및 배뇨 및/또는 배변 능력을 저해하는 종양;
과도한 체중 감소(20% 초과)를 야기하는 장기적인 과도한 설사; 또는
지속적인 천명 및 호흡 장애.
또한, 임상적 관찰, 예컨대 탈진, 구부러진 자세, 마비/부전마비, 복부 팽창, 궤양, 농양, 발작 및/또는 출혈에 의해 정의되는 바와 같은 지속적인 또는 과도한 통증 또는 장애가 존재하였다면, 동물을 빈사인 것으로 간주하였다.
피하 이종이식편 모델(실시예 12)과 유사하게, 산재성 모델은 도 20에 나타낸 바와 같이 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포(TC1)로 처리된 마우스에서 통계적으로 유의미한 생존 이점을 드러내었다, p<0.0001. 산재성 모델의 생존에서의 TC1 처리의 효과도 또한 용량 의존적이었다(표 16).
Figure pct00055
제2 실험을 상기 기술된 정맥내 산재성 모델을 사용하여 시행하였다.
제1일에, 그룹 2 내지 4의 마우스에 0.5x106개의 Raji 세포/마우스의 정맥내 주사를 제공하였다. 마우스에 정맥내 주입하여 산재성 질환을 모델링하였다. 제4일(Raji 세포로의 주사 3일 후)에, 처리군 2 내지 4에는 표 17에 따라 단일의 200 ㎕의 정맥내 용량의 TC1 세포를 제공하였다.
Figure pct00056
다시, 산재성 모델에 의해, 도 42a에 나타낸 바와 같이 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포(TC1)로 처리된 마우스에서 통계적으로 유의미한 생존 이점이 드러났다, p=0.0016. 산재성 모델에서의 생존에 대한 TC1 처리의 효과도 또한 용량 의존적이었다(표 18).
Figure pct00057
TC1 처리에 대한 비장 반응의 평가
Raji 주사 2 내지 3주 후에 마우스로부터 비장을 수집하였다. 조직을 비장에서의 TC1 세포의 지속성 및 Raji 세포의 근절에 대하여 유세포분석법에 의해 평가하였다.
유세포분석법 절차
비장을 C 튜브 내의 3 ㎖의 1X DPBS CMF로 옮기고, MACS 옥토(Octo) 분리기(Dissociator)를 사용하여 분리하였다. 시료를 100 미크론 스크린을 통해 15 ㎖ 코니컬 튜브 내로 옮기고, 원심분리하고(1700 rpm, 5분, 브레이크와 함께 ART), 구아바(Guava) PCA를 사용한 계수를 위하여 1 ㎖의 1X DPBS CMF 중에 재현탁화시켰다. 골수를 원심분리하고, 구아바 PCA를 사용한 계수를 위하여 1 ㎖의 1X DPBS CMF 중에 재현탁화시켰다. 세포를 유세포분석 염색을 위하여 1X DPBS CMF 중에 10 x 106개 세포/㎖의 농도로 재현탁화시켰다.
시편(50 ㎕)을 1 ㎖의 1X 팜 라이즈(Pharm Lyse)에 첨가하고, 실온(RT)에서 10 내지 12분 동안 인큐베이션시켰다. 시료를 원심분리한 다음, 1X DPBS CMF로 1회 세척하였다. 시료를 50 ㎕의 1X DPBS 중에 재현탁화시키고, 실온에서 10 내지 15분 동안 인간 및 마우스 트루스테인(TruStain)과 인큐베이션시켰다. 시료를 1 ㎖의 1X DPBS CMF로 1회 세척하고, 염색을 위하여 50 ㎕의 1X DPBS CMF 중에 재현탁화시켰다. 표면 항체를 첨가하고, 세포를 실온에서 암소에서 15 내지 20분 동안 인큐베이션시킨 다음, 1 ㎖의 1X DPBS CMF로 세척하였다. 그 다음, 시료를 유세포분석기에서의 수집을 위하여 125 ㎕의 1X DPBS CMF 중에 재현탁화시켰다.
세포를 하기의 표면 항체 패널로 염색하였다:
Figure pct00058
세포 집단을 정면 대 측면 산란에 기초하여 전기적 게이팅(Pl = 총 백혈구)에 의해 결정하였다. 써모 피셔로부터의 울트라 콤프 비즈(Ultra Comp Beads)를 사용하여 초기 기기 설정 시에 하나의 채널로부터 또 다른 채널로의 넘침을 해결하기 위한 보상을 수행하였다. 각 튜브에서 10,000개의 CD45+ 사건을 수집하도록 유세포분석기를 설정하였다. 유세포분석 데이터 획득을 FACSCantoll™ 유세포분석기를 사용하여 수행하였다. 데이터를 BO FACSDiva™ 소프트웨어(버전 6.1.3 또는 8.0.1)를 사용하여 획득하였다. 유세포분석법 데이터 분석은 플로우 사이토그램(Flow Cytograms)의 형태로 존재하였으며, 이는 각 세포 유형에 대한 상대 백분율을 측정하기 위해 생성된 그래프 표현이다.
본 실시예는 TC1 세포 처리 후에, 치료적으로 유익한 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포가 비장에서 지속되며, Raji 세포를 조직으로부터 선택적으로 근절시키는 것을 보여준다(도 21a). 또한, TC1 세포로의 처리는 Raji 유도된 세포 질량의 증가를 나타내지 않는다(도 21b). 추가로, 도 22는 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포로 처리된 마우스의 비장 내의 남아 있는 인간 세포가 CD8+인 것을 보여준다. 이들 CD8+ T 세포는 또한, CD3 음성이며, 이는 이러한 모델에서 지속적인 T 세포가 TCR/CD3 음성으로 남아 있으며, 이에 따라 편집되는 것을 증명한다.
정맥내 산재성 Nalm-6 인간 급성 림프모구성 백혈병 종양 이종이식편 모델
NOG 마우스에서 Nalm-6 인간 급성 림프모구성 백혈병 종양 세포주를 사용한 정맥내 산재성 모델(산재성 모델)을 본 실시예에서 사용하여, TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포의 효능을 추가로 나타내었다. 이러한 모델에서 사용되는 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포(TC1)의 생성은 상기 실시예에 기술되었으며, 트랜슬레이션즈 드럭 디벨롭먼트, 엘엘씨(미국 애리조나주 스카츠데일 소재)에 의해 사용되고, 본원에 기술된 방법을 사용하여 산재성 모델에서 평가하였다. 약술하면, 24마리의, 5 내지 8주령 암컷, CIEA NOG(NOD.Cg-PrkdcscidI12rgtm1Sug/ JicTac) 마우스를 연구 시작 5 내지 7일 전에 통풍 마이크로아이솔레이터 케이지에 개별적으로 가두고, 무 병원체 조건 하에 유지하였다. 연구의 시작 시에, 마우스를 표 20에 나타낸 바와 같이 5개의 처리군으로 나누었다. 제1일에, 그룹 2 내지 4의 마우스에 0.5x106개의 Nalm6 세포/마우스의 정맥내 주사를 제공하였다. 마우스에 정맥내 접종하여, 산재성 질환을 모델링하였다. 제4일(Nalm6 세포로의 주사 3일 후)에, 표 20에 따라 처리군 2 내지 4에 단일의 200 ㎕의 정맥내 용량의 TC1 세포를 제공하였다.
Figure pct00059
연구의 과정 동안, 마우스를 매일 모니터링하고, 체중을 상기 기술된 바와 같이 주 2회 측정하였다.
Raji 정맥내 산재성 모델(상기)와 유사하게, Nalm6 모델은 또한 도 42b에 나타낸 바와 같이 TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포(TC1)로 처리된 마우스에서 통계적으로 유의미한 생존 이점을 보였다, p=0.0004. Nalm6 산재성 모델에서 생존에 대한 TC1 처리의 효과도 또한 용량 의존적이었다(표 21).
Figure pct00060
실시예 14 - TC1 증식은 사이토카인 의존적이다
TRAC-/B2M-CD19CAR+ 세포, TC1의 생성은 불리한 특성을 갖는 세포를 생성할 수 있는 원치 않는 오프-표적 편집을 야기할 수 있다. 이들 불리한 특성 중 하나는 제어되지 않는 세포 성장일 수 있다. 이러한 실험에서, 본 발명자들은 사이토카인 및/또는 혈청의 부재 하에 성장하는 TC1 세포의 능력을 평가하였다.
1x106개의 TC1 세포를 생성 약 2주 후에 플레이팅하였다(제0일). 생존 가능 세포의 수를 완전 배지, 사이토카인(IL-2 및 IL-7)이 없는 5% 인간 혈청, 또는 혈청 및 사이토카인이 결여된 기본 배지에서의 플레이팅 7 및 14일 후에 측정하였다. 사이토카인이 결여된 배양물에서의 플레이팅 14일에 세포는 검출되지 않았으며, 이는 게놈 편집으로 인한 임의의 가능한 오프-표적 효과가 TC1 세포에 대한 성장 인자 독립적인 성장/증식을 부여하지 않았음을 뒷받침한다. TC1 세포는 사이토카인(예를 들어, 사이토카인을 함유하는 완전 배지)의 존재 하에서만 증식하였으며, 도 23에 나타낸 바와 같이 단독의 혈청의 존재 하에서는 증식하지 않았다. 따라서, 생체 내에서, TC1 세포는 임의의 오프-표적 게놈 편집으로 인하여 사이토카인, 성장 인자 또는 항원 자극의 부재 하에서는 아마도 성장하지 않을 것이다.
실시예 15 - CRISPR/Cas9 매개된 TCR 및 MHC I 성분의 낙아웃 및 CD70 키메라 항원 수용체 구축물의 발현
본 실시예는 CRISPR/Cas9 및 AAV6에 의한, TCR, 또는 TCR 및 MHC I의 발현이 결여되고, CD70+ 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 동종이계 인간 T 세포의 생성을 기술한다.
CRISPR/Cas9 생성된 동종이계 CAR-T 세포의 개략적 도식은 도 24a에 나타나 있다.
상기 실시예 9와 유사하게, CRISPR/Cas9를 사용하여 TCRa 불변 영역 유전자(TRAC)의 코딩 서열을 붕괴시켰다(낙아웃[KO]). 이러한 붕괴는 TCR의 기능의 소실을 야기하며, 유전자 편집된 T 세포가 비-동종반응성이고, 동종이계 이식에 적합하게 하여, 이식편대숙주병(GVHD)의 위험을 최소화시킨다. TRAC 유전자좌에서의 DNA 이중 가닥 파단을 상동성 유도 수선에 의해 키메라 항원 수용체 카세트(-/+ 유전자 발현을 위한 조절 요소)에 플랭킹된 TRAC 유전자좌에 대한 우측 및 좌측 상동성 아암을 함유하는 AAV6-운반된 DNA 주형으로 수선하였다. 숙주대이식편(HVG)(예를 들어, 숙주 대 CAR-T)을 감소시키고, 동종이계 CAR-T 생성물의 지속성을 가능하게 하기 위하여, B2M 유전자를 또한 CRISPR/Cas9 성분에 의해 붕괴시켰다. 함께, 이들 게놈 편집은 TCR 및 MHC I의 소실과 함께, CD70+ 암을 표적화하는 (TRAC 유전자좌로부터 발현되는) CAR의 표면 발현을 갖는 T 세포를 야기하여, 각각 GVHD 및 HVG를 감소시킨다. T 세포는 TRAC-/B2M-CD70CAR+ 세포로 지칭될 수 있다.
하기의 실시예에 기술된 특정 실험에 있어서, 단일의 낙-아웃 TRAC-CD70 CAR+ 세포도 또한 생성하고 시험하였다.
Cas9-유발 부위 특이적 DNA 이중 가닥 파단의 HDR에 의한 CAR 발현 카세트의 표적화된 게놈 삽입을 용이하게 하기 위한 공여자 주형을 지니는 재조합 AAV 바이러스의 생성을 위한 DNA 플라스미드 구축물의 개략도는 도 24b에 나타나 있다.
Figure pct00061
CTX-142 및 CTX-145는 CTX-138로부터 유래되지만, CAR이 항-CD19 scFV 코딩 영역 대신에 항-인간 CD70 scFV 코딩 영역(도 24b)을 포함하도록 변형되며; 또한, CAR은 CTX-138에 의해 인코딩된 CAR에 비하여 대안적인 신호 펩티드(예를 들어, CD8; MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO: 1586))를 포함하도록 변형된다. CTX-142 및 CTX-145는 CTX-138로부터 유래되지만, 항-인간 CD70 scFv 코딩 영역으로 대체된 항-CD19 scFv 코딩 영역을 갖는다(도 24b). CTX-142 및 CTX-145는 항CD70 scFv 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 배향이 상이하다. CTX-142(SEQ ID NO:　1358)는 발현이 EF1a 프로모터에 의해 유도되는 합성 3' 폴리아데닐화 서열(pA)을 갖는 항-CD70 CAR 구축물(항CD70A: CD8[신호 펩티드]-VL-링커-VH-CD8[tm]-CD28[공동-자극 도메인]-CD3z)(SEQ ID NO: 1423)을 함유한다. scFv는 VL 쇄가 VH 쇄에 대하여 아미노 말단이도록 구축된다. CTX-142(SEQ ID NO: 1358)는 또한, TRAC 유전자좌 내에 게놈 Cas9/sgRNA 표적 부위에 플랭킹된 800bp 상동성 아암을 함유한다. CTX-145(SEQ ID NO:　1359)는 CTX-142와 유사하지만, 항CD70 CAR 구축물(항CD70 CAR 구축물(항CD70B: CD8[신호 펩티드]-VH-링커-VL-CD8[tm]-CD28[공동-자극 도메인]-CD3z 함유)(SEQ ID NO: 1424)은 VH 및 VL 쇄의 배향을 전환시키며, VH는 VL에 대하여 아미노 말단이다.
(본원에) 기술된 바와 같은 CRISPR/Cas9 및 AAV 성분으로 항 CD70 CAR T 세포를 생성하였다. 상동성 유도 수선(HDR)을 통한 일차 인간 T 세포에서의 트랜스유전자 삽입 및 동시의 Cas9:sgRNA RNA에 의한 유전자 낙아웃을 실시예 8 및 9에 상기 기술된 바와 같이 수행하였다. 일차 인간 T 세포를 TRAC(AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76))를 표적화하고; sgRNA(SEQ ID NO: 1343) 및 B2M1(GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417)을 포함하고; sgRNA(SEQ ID NO: 1345)를 포함하는 Cas9 또는 Cas9:sgRNA RNP 복합체와 함께 먼저 전기천공시켰다. 본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)); 및 B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)).
sgRNA 서열은 하기와 같이 변형될 수 있다: TRAC SEQ ID NO: 1342, B2M SEQ ID NO: 1345.
TRAC 유전자좌에서 DNA 이중 가닥 파단을 AAV6-운반되는 DNA 주형(CTX-142 또는 CTX-145)을 사용하여 상동성 유도 수선에 의해 수선하였다.
실시예 16 - TRAC-CD70CAR+ 및 TRAC-B2M-CD70CAR+ 세포를 생성하기 위한 세포 내의 HDR-매개된 동시의 트랜스유전자 삽입
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서의 Cas9:sgRNA RNP(이중 가닥 파단 유도를 위한 것) 및 CD70 CAR 구축물을 함유하는 AAV6 운반된 공여자 주형(CTX-142 또는 CTX-145)에 의한 효율적인 트랜스유전자 삽입 및 동시의 유전자 낙아웃을 나타낸다.
일차 인간 T 세포를 CD3/CD28 자성 비드로 활성화시켰다(실시예 2에 이전에 기술된 바와 같음). 활성화 3일 후에, 활성화 비드를 제거하였다. 다음 날, 세포를 단독의 TRAC, 또는 TRAC + B2M(2개의 개별적으로 복합체화된 RNP)을 표적화하는 sgRNA를 포함하는 RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. 엔지니어링 7일 후에, 세포를 본원 및 실시예 2에 이전에 기술된 바와 같이 유세포분석에 의해 분석하였다.
본 실시예에 사용되는 가이드는 하기를 표적화한다:
TRAC: AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76); TRAC sgRNA(SEQ ID NO: 1343)를 포함함
B2M: GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417); B2M sgRNA(SEQ ID NO: 1345)를 포함함.
본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)); 및 B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)).
sgRNA 서열은 하기와 같이 변형될 수 있다: TRAC SEQ ID NO: 1342, B2M SEQ ID NO: 1344.
도 25a는 TRAC sgRNA 함유 RNP 및 CTX-145 AAV6으로 처리된 세포가 더 높은 수준의 CAR 구축물의 발현을 야기하는 한편, TRAC sgRNA RNP 및 CTX-142 AAV6으로 처리된 세포가 CD70 CAR 발현 세포를 생성하는데 효율적인 것이 아님을 보여준다. 도 25b는 TRAC sgRNA 함유 RNP 및 CTX-145 AAV6으로 처리된 세포로부터의 TRAC 음성 CAR+ 분획에서 유지되는 CD4/CD8 T 세포 하위세트의 정상의 비를 나타내며, 이는 유전적으로 엔지니어링된 항 CD70 CAR T 세포의 발현이 T 세포 하위세트의 비에 영향을 미치는 것을 뒷받침한다.
또한, 단독의 CTX-145를 인코딩하는 AAV6으로 감염된 세포는 높은 수준의 항 CD70 CAR을 발현하지 않는다. TRAC sgRNA 함유 RNP에 의해 유도되는 이중 가닥 파단 및 CTX-145 공여자 주형을 사용한 HDR에 의한 이후의 수선은 항 CD70 CAR의 표면 발현에 필요하다(도 26). 따라서, CTX-145 구축물은 TRAC 유전자 내로의 통합 후에만 발현되며, TRAC RNP 및 AAV 벡터 둘 모두로 처리되지 않은 세포에서는 발현되지 않을 것이다.
도 27은 상기 기술된 방법을 사용하여 TRAC 유전자좌 내의 통합된 트랜스유전자로부터의 CD70 CAR의 동시 발현과 함께 TCR 및 B2M 표면 발현이 결여된 단일의 인간 T 세포의 성공적인 생성을 보여준다(TCR-/B2M-CD70CAR+).
CD70을 발현하는 세포의 백분율을 CD70 CAR-T 세포의 생성 동안 추적하였다. 제0일에, 적은 백분율의 T 세포가 CD70을 발현하며, 대부분 CD4+이다(도 36a). 이들 백분율은 CD70CAR+가 되는 세포를 제외하고, AAV6으로의 전기천공/감염 4일 후에 지속적이었다. CD70CAR+ 배양물은 CD70을 발현하는 세포가 결여된다. 항CD70-CAR+ 배양물에서 CD70 발현의 결여와 함께 CD70CAR+ 세포의 높은 빈도는 CD70+ T 세포가 항CD70-CAR-T 세포의 증량과 함께 CD70+ T 세포의 동족 살해를 야기하는 항CD70-CART 세포의 표적으로서 역할을 하는 것을 뒷받침한다(도 36b - 상측 패널은 도 36a로부터의 CD70- 세포에 상응하며; 하측 패널은 도 36a로부터의 CD70+ 세포에 상응한다).
실시예 17 - CD70 발현 세포주의 생성
K562 세포를 EF1a 프로모터의 제어 하에 인간 CD70 cDNA 및 푸로마이신 발현 카세트(진코포이아(Genecopoeia))를 인코딩하는 렌티바이러스 입자로 감염시켰다. 세포를 2 ㎎/㎖의 푸로마이신 중에서 4 내지 7일 동안 선택하고, 알렉사 플루오르(Alexa fluor) 647 컨쥬게이트된 항-CD70 항체(바이오레전드, 355115)를 사용하여 CD70 표면 발현에 대하여 검정하였다. 도 28a는 모체 K562 세포에 비하여 CD70 과발현 K562 세포(CD70+K562) 상의 CD70의 높은 표면 발현 및 Raji 세포주 상에 발현되는 고유 CD70과 유사한 발현 수준을 보여준다.
또한, 다른 세포주의 패널을 유세포분석법을 사용하여 CD70 표면 발현에 대하여 시험하였다: Nalm6(림프), 293(배아 신장), ACHN(신장), Caki-2(신장), Raji(림프), Caki-1(신장), A498(신장) 및 786-O(신장). 결과는 도 28b에 나타나 있다. Raji, Caki-1 및 A498 세포주는 이러한 검정에서 가장 높은 수준의 CD70 표면 발현을 나타내었다. 이들 세포주 및 CD70 발현 K562 세포를 사용하여, TCR-/항-CD70 CAR+ 및 TCR-/B2M-/항-CD70 CAR+의 이펙터 기능 및 특이성을 평가할 수 있다.
실시예 18 - CD70 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포에서의 이펙터 기능의 평가
CD70 CAR을 발현하는 유전자 엔지니어링된 T 세포에 의한 인터페론 감마 자극
표적 세포에서 인터페론 감마(IFNγ)를 생성하는 엔지니어링된 세포의 능력을 상기 및 실시예 10에 기술된 바와 같이 ELISA 검정을 사용하여 분석하였다.
TRAC 유전자 내로 통합된 CD70 CAR을 발현하는 유전자 변형된 T 세포의 특이성을 시험관 내 ELISA 검정에서 평가하였다. 세포 공배양물의 상청액으로부터의 IFNγ를 측정하였다. 오직 TRAC-/항-CD70 CAR+ 세포만이 CD70+K562와 배양되는 경우 높은 수준의 IFNγ를 분비한다. TRAC-/ 항-CD70 CAR+ 세포를 표면 CD70을 과발현하도록 엔지니어링되지 않은 K562 세포와 배양하는 경우 IFNγ 분비는 검출되지 않았다(도 5a)(4:1의 CAR-T 세포 대 표적 비).
유사하게, TRAC-/항-CD70CAR+ 세포는 오직 IFNγ CD70+ Raji 세포만을 자극하였지만, CD70- Nalm6 세포는 자극하지 않았다(도 29b)(2:1의 CAR-T 세포 대 표적 비). TRAC-/항-CD70 CAR+ T 세포는 표적 세포의 부재 하에 그들만 배양되는 경우 검출 가능한 수준의 IFNγ를 분비하지 않았다(도 29c).
그랜자임B 검정
TRAC-/항-CD70CAR+ 세포의 이펙터 기능을 추가로 평가하기 위하여, 표적 세포 내의 세포내 그랜자임B 수준을 대용의 세포 용해 검정에서 측정하였다. 그랜자임B+인 표적 세포는 퍼포린 함유 막 기공이 형성되고, TRAC-/항-CD70CAR+ 세포에 의한 아폽토시스를 개시하기 위하여 기공을 통하여 그랜자임B를 후속 주입하였다. 그랜톡시룩스(GranToxiLux) 검정을 제조처의 지시(온코이뮤닌 인코포레이티드(Oncoimmunin Inc.))에 따라 Raji 세포(CD70 양성 세포) 또는 Nalm6 세포(CD70 음성 세포)로 수행하였다. 형광 표지된 표적 세포를 37℃에서 2시간 동안 그랜자임B 기질에서 시험 T 세포와 2:1 비(예를 들어, TRAC-/항-CD70CAR+:표적 세포)로 공배양하였다. 그 다음, 세포를 세척하고, 그랜자임B 활성에 대하여 양성인 표적 세포의 %를 유세포분석에 의해 정량화하였다. 다른 대조군 시험 세포도 또한 유사한 비(비편집된 T 세포(TRC+) 및 TRAC- T 세포)에서 평가하였다. 도 29b는 TRAC-/항-CD70CAR+ 세포에 의한 효율적인 그랜자임B 삽입 및 활성을 오직 Raji 세포(CD70+)에서만 보여주며, Nalm6 세포(CD70-)에서는 이를 보이지 않는다. 시험된 다른 대조군 세포는 어떠한 표적 세포 유형에서도 그랜자임B 삽입 및 활성을 유도하지 않았다. 따라서, TRAC-/항-CD70CAR+ 세포는 CD70 양성 표적 세포의 용해를 유도할 수 있다.
CD28 공동-자극의 맥락에서 부착성 신장 세포 암종에서의 세포 살해 검정
CD70 발현 부착성 신장 세포 암종(RRC) 유래 세포주를 살해하는 CD70 CAR을 발현하는 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포의 능력을 평가하기 위하여, 세포 살해 검정을 고안하였다. 부착성 세포를 웰당 50,000개의 세포로 96-웰 플레이트에 씨딩하고, 37℃에서 하룻밤 놔두었다. 다음날, T 세포를 표적 세포를 함유하는 웰에 2:1 비로 첨가하였다. 표기된 인큐베이션 기간 후에, T 세포를 흡인에 의해 배양물로부터 제거하고, 100 ㎕의 셀 타이터-글로(Cell titer-Glo)(프로메가(Promega))를 플레이트의 각 웰에 첨가하여, 남아 있는 생존 가능 세포의 수를 평가하였다. 그 다음, 웰당 방출되는 광의 양을 플레이트 판독기를 사용하여 정량화하였다. TRAC-CD70CAR+ 세포는 72시간 동시-인큐베이션 후에 신장 세포 암종 유래 세포주의 강력한 세포 살해를 유도하는 한편(도 30a), 대조군 시험 세포(대조군 T 세포: TCR+ 또는 TRAC-)는 영향을 갖지 않았다. 예상되는 바와 같이, TRAC-CD70CAR+ 세포는 CD70 음성 인간 배아 신장 유래 세포주(HEK293 또는 293)를 용해시키는 어떠한 능력도 나타내지 않았다. 소분자에 의해 유도되는 세포 살해의 수준이 시험된 3가지의 표적 세포 유형 간에 유사하였음을 보여주기 위하여, 스타우로스포린(토크리스(Tocris))을 양성 대조군으로 사용하였다. 이들 결과는, TRAC-CD70CAR+ 세포에 의해 유도되는 세포 용해가 표면 CD70을 발현하는 표적 세포에 대하여 특이적임을 보여준다. 또한, CD70 CAR을 발현하는 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포는 일련의 C70 발현 신장 세포 암종 유래 세포주의 강력한 세포 용해를 나타내었다(도 30b 및 도 30c).
항-CD70 CAR T 세포에서의 공동자극 도메인 41Bb 및 CD28의 평가
CTX145b(SEQ ID NO: 1360)는 CTX145로부터 유래되며, 여기서, CD28[공동-자극 도메인]은 41BB[공동-자극 도메인]로 대체되었다(도 61). 4-1BB 도메인 서열은 AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG(뉴클레오티드-SEQ ID NO: 1339); KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(아미노산-SEQ ID NO: 1340)이다.
TRAC, B2M 이중 낙아웃 항-41BB-CD70 CAR-T 세포의 효율적인 생성
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서 Cas9:sgRNA RNP(이중 가닥 파단 유도를 위한 것) 및 CD70 CAR 구축물을 함유하는 AAV6 운반되는 공여자 주형(CTX-145b(SEQ ID NO: 1360))에 의한 효율적인 트랜스유전자 삽입 및 동시의 유전자 낙아웃을 입증한다. 동종이계 인간 T 세포의 생성은 실시예 16에 기술된 바와 같다. AAV6 운반되는 공여자 주형 CTX-145(SEQ ID NO: 1359) 및 CTX145b를 사용하는 경우 높은 효율은 유사하다(대조군(공여자 주형 부재)에서의 2.38% CAR+ 세포에 비하여, CTX-145를 사용하여 89.7% CAR+ 세포 대 CTX-145b를 사용하여 88.6% CAR+ 세포).
도 62는 TRAC 및 B2M sgRNA 함유 RNP 및 CTX-145b AAV6으로 처리된 세포로부터의 TRAC-/B2M-/항-CD70(4-1BB 공동-자극) CAR+ 분획에서 유지되는 정상의 비의 CD4/CD8 T 세포 하위세트를 입증하며, 이는 4-1BB 공동-자극 도메인을 갖는 항-CD70 CAR을 발현하는 유전자 엔지니어링된 T 세포의 발현이 T 세포 하위세트의 비에 유의미하게 영향을 미치지 않는 것을 뒷받침한다.
4-1BB 또는 CD28 공동자극 도메인을 갖는 PD1, TRAC, B2M 3중 낙아웃 항-CD70 CAR-T 세포의 효율적인 생성
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서 Cas9:sgRNA RNP(이중 가닥 파단 유도를 위한 것) 및 항-CD70 CAR 구축물을 함유하는 AAV6 운반되는 공여자 주형(CTX-145 또는 CTX-145b)에 의한 효율적인 트랜스유전자 삽입 및 동시의 유전자 낙아웃을 입증한다. 동종이계 인간 T 세포의 생성은 실시예 24에 기술된 바와 같으며, 여기서, CTX-138을 CTX-145(CD28 공동-자극) 또는 CTX-145b(4-1BB 공동-자극)로 대체하였다.
AAV6-운반된 공여자 주형을 사용하는 경우 높은 효율은 유사하였다(CTX-145 및 CTX145b 비교)(도 63). 엔지니어링된 T 세포의 80%는 CD28 공동-자극 도메인을 갖는 항-CD70 CAR을 발현하였으며, 여기서, 82%는 4-1BB 공동-자극 도메인을 갖는 항-CD70 CAR을 발현하였다.
도 64는 CD4/CD8 T 세포 하위세트의 정상의 비가 PD1, TRAC 및 B2M sgRNA 함유 RNP 및 CTX-145b AAV6으로 처리된 세포로부터의 PD1-/TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 분획에서 유지되었음을 보여주며, 이는 유전자 엔지니어링된 T 세포에서 4-1BB 공동-자극 도메인을 갖는 항-CD70 CAR의 발현이 T 세포 하위세트의 비에 유의미하게 영향을 미치지 않는 것을 뒷받침한다.
부착성 신장 세포 암종에서의 세포 살해 검정
CD70 발현 부착성 신장 세포 암종(RRC) 유래 세포주를 살해하는 항-CD70 CAR을 발현하는 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포의 능력을 평가하기 위하여, 세포 살해 검정을 상기 기술된 바와 같이 고안하였다. TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 세포는 대조군 시험 세포(대조군 T 세포: TCR+)에 비하여, 공동자극 도메인 CD28 및 41BB 둘 모두의 맥락에서 24시간 동시-인큐베이션 후에 신장 세포 암종 유래 세포주(A498 세포)의 강력한 세포 살해를 나타내었다(도 65). PD1-/TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ 세포는 (이중 KO 세포에 비하여) 4-1BB 공동자극 도메인을 갖는 A498 세포의 유사한 강력한 세포 살해를 유도하였지만, CD28 공동자극 도메인은 효력이 더 낮았다(도 65).
도 66은 TRAC-/B2M-/항-CD70(4-1BB 또는 CD28) CAR+ 세포 및 PD1-/ TRAC-/B2M-/항-CD70(4-1BB 또는 CD28) CAR+ 세포가 3:1의 T 세포:표적 세포 비에서 CD70 발현 부착성 신장 세포 암종(RRC) 유래 세포주, ACHN의 강력한 세포 살해를 유도하였음을 보여준다.
실시예 19 - 항-BCMA CAR T 세포
CRISPR/Cas9 매개된 TCR 및 MHC I 성분의 낙아웃 및 BCMA 키메라 항원 수용체 구축물의 발현
본 실시예에는 TCR, 또는 TCR 및 MHC I의 발현이 결여되고, BCMA+ 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 동종이계 인간 T 세포의 CRISPR/Cas9 및 AAV6에 의한 생성이 기술된다.
CRISPR/Cas9 생성된 동종이계 CAR-T 세포의 개략적 도식이 도 31a에 나타나 있다.
상기 실시예 9 및 15와 유사하게, CRISPR/Cas9를 사용하여, TCRa 불변 영역 유전자(TRAC)의 코딩 서열을 붕괴(낙아웃[KO])시켰다. 이러한 붕괴는 TCR의 기능의 소실을 야기하며, 유전자 편집된 T 세포가 비-동종반응성이 되게 하고, 동종이계 이식에 적합하게 하여, 이식편대숙주병(GVHD)의 위험을 최소화시킨다. TRAC 유전자좌에서의 DNA 이중 가닥 파단은 키메라 항원 수용체 카세트(-/+ 유전자 발현을 위한 조절 요소)에 플랭킹되는 TRAC 유전자좌에 대한 우측 및 좌측 상동성 아암을 함유하는 AAV6-운반되는 DNA 주형을 사용한 상동성 유도 수선에 의해 수선되었다. 숙주대이식편(HVG)(예를 들어, 숙주 대 CAR-T)을 감소시키고, 동종이계 CAR-T 생성물의 지속성을 가능하게 하기 위하여, B2M 유전자를 또한 CRISPR/Cas9 성분에 의해 붕괴시켰다. 함께, 이들 게놈 편집은 TCR 및 MHC I의 소실과 함께, BCMA+ 암을 표적화하는 (TRAC 유전자좌로부터 발현되는) CAR의 표면 발현을 갖는 T 세포를 야기하여, 각각 GVHD 및 HVG를 감소시킨다. T 세포는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ 세포로 지칭될 수 있다.
하기의 실시예에 기술된 특정 실험을 위하여, 단일 낙-아웃 TRAC-BCMA CAR+ 세포도 또한 생성하고 시험하였다.
Cas9-유발된 부위 특이적 DNA 이중 가닥 파단의 HDR에 의한 CAR 발현 카세트의 표적화된 게놈 삽입을 용이하게 하기 위한 공여자 주형을 보유하는 재조합 AAV 바이러스의 생성을 위한 DNA 플라스미드 구축물의 개략도는 도 31b에 나타나 있다.
Figure pct00062
CTX-153(SEQ ID NO: 1362) 및 CTX-155(SEQ ID NO: 1364)는 CTX-145로부터 유래되지만, CTX-145의 항-CD70 scFv 코딩 영역은 항-인간 BCMA scFv 코딩 영역으로 대체된다(도 31b 및 도 14). CTX-152(SEQ ID NO: 1361) 및 CTX-154(SEQ ID NO: 1363)는 피코나바이러스 2A 및 GFP 서열의 첨가에 의해 각각 CTX-153 및 CTX-155와 상이하다. CTX-152, CTX-153, CTX-154 및 CTX-155는 모두 TRAC 유전자좌 내의 게놈 Cas9/sgRNA 표적 부위에 플랭킹되는 상동성 아암을 함유한다. CTX-152 및 CTX-153은 800 bp 상동성 아암을 함유하는 한편, CTX-154(SEQ ID NO: 1363) 및 CTX-155는 500 bp 상동성 아암을 함유한다(도 31b). CTX-152(SEQ ID NO: 1361) 및 CTX-154는 항-BCMA scFv 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 배향이 서로 상이하다. CTX-152(SEQ ID NO:　1361)는 항-BCMA CAR 구축물(항-BCMA(뉴클레오티드 서열(SEQ ID NO: 1425); 아미노산 서열(SEQ ID NO: 1451)): 발현이 EF1a 프로모터에 의해 유도되는 합성 3' 폴리아데닐화 서열(pA)을 갖는 CD8[신호 펩티드]-VH-링커-VL-CD8[tm]-CD28[공동-자극 도메인]-CD3z)을 함유한다. scFv는 VH 쇄가 VL 쇄에 대하여 아미노 말단이도록 구축된다. CTX-154는 CTX-152와 유사하지만, 항-BCMA CAR 구축물(항-BCMA CAR 구축물(항-BCMA(뉴클레오티드 서열(SEQ ID NO: 1426); 아미노산 서열(SEQ ID NO: 1452): CD8[신호 펩티드]-VL-링커-VH-CD8[tm]-CD28[공동-자극 도메인]-CD3z 함유)은 VH 및 VL 쇄의 배향이 전환되며, VL은 VH에 대하여 아미노 말단이다.
항-BCMA scFv를 구축하기 위해 사용된 VH 및 VL 쇄는 각각 BCMA_VH1(SEQ ID NO: 1523) 및 BCMA_VL1(SEQ ID NO: 1525)이다. 이들 쇄는 마우스 항체로부터 유래되었다. 인간화 버전의 VH 서열이 구축된 바 있으며(SEQ ID NO: 1524), 2가지 인간화 버전의 VL 서열이 구축된 바 있다(SEQ ID NO: 1526 및 1527). 상기 기술된 방법을 사용하여 인간화 항-BCMA 구축물 scFv BCMA-3, scFv BCMA-4, scFv BCMA-5 및 scFv BCMA-6(SEQ ID NO: 1503-1506)을 구축하기 위해 이들을 사용하였다. 이들 scFv 중 임의의 것을 사용하여 이전에 기술된 CAR 구축물을 구축할 수 있다. 인간화된 scFv CAR 구축물은 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 1341)의 링커 서열을 갖는다.
상기 기술된 방법을 사용하여 추가의 항-BCMA scFv를 구축하였다. 예를 들어, VH 및 VL 쇄 BCMA_VH2(SEQ ID NO: 1528) 및 BCMA_VL2(SEQ ID NO: 1529)를 사용하여 항-BCMA scFv를 구축할 수 있다. 이들 가변 쇄를 사용하여 항-BCMA 구축물 scFv BCMA-7(VH-VL; SEQ ID NO: 1507) 및 scFv BCMA-8(VL-VH; SEQ ID NO: 1508)을 구축하였다. 이들 scFv 중 임의의 것을 사용하여 이전에 기술된 바와 같이 CAR 구축물을 구축할 수 있다.
또 다른 예에서, VH 및 VL 쇄 BCMA_VH3(SEQ ID NO: 1530) 및 BCMA_VL3(SEQ ID NO: 1531)을 사용하여 항-BCMA scFv를 구축하였다. 구체적으로, 이들 가변 쇄를 사용하여, 항-BCMA 구축물 scFv BCMA-9(VH-VL; SEQ ID NO: 1513) 및 scFv BCMA-10(VL-VH; SEQ ID NO: 1514)을 구축하였다. 이들 scFv 중 임의의 것을 사용하여 이전에 기술된 바와 같이 CAR 구축물을 구축할 수 있다. 항 BCMA CAR T 세포를 (본원에) 기술된 바와 같이 CRISPR/Cas9 및 AAV 성분으로 생성하였다. 상동성 유도 수선(HDR)을 통한 일차 인간 T 세포에서의 트랜스유전자 삽입 및 동시의 Cas9:sgRNA RNA에 의한 유전자 낙아웃을 상기 실시예 8 및 9에 기술된 바와 같이 수행하였다. 일차 인간 T 세포를 먼저 TRAC(AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76)를 표적화하는 Cas9 또는 Cas9:sgRNA RNP 복합체; sgRNA(SEQ ID NO: 1343) 및 B2M1(GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417)을 표적화하는 Cas9 또는 Cas9:sgRNA RNP 복합체; sgRNA(SEQ ID NO: 1345)와 함께 전기천공시켰다.
sgRNA 서열은 하기와 같이 변형될 수 있다: TRAC SEQ ID NO: 1342, B2M SEQ ID NO: 1344.
TRAC 유전자좌에서의 DNA 이중 가닥 파단을 AAV6-운반되는 DNA 주형(CTX-152, 또는 CTX-154)을 사용하여 상동성 유도 수선에 의해 수선하였다.
항-BCMA CAR-T 세포를 생성하기 위한 CRISPR/Cas9에 의한 고 효율 다중-편집
다중-편집은 TCR 및 MHC-I의 감소된 표면 발현 및 높은 CAR 발현을 야기하였다. 60% 초과의 T-세포는 모든 3가지(TCR-/β2M-/항-BCMA CAR+) 또는 4가지(TCR-/β2M-/PD1-/항-BCMA CAR+)의 요망되는 변형을 보유하였다(도 58a). 이중 또는 삼중 낙아웃으로 유사한 편집 효율이 관찰되었다. CD4/CD8 비는 다중-편집된 항-BCMA CAR-T 세포에서 유사하게 유지되었다(도 58b). 다중-편집된 항-BCMA CAR-T 세포는 다중-CRISPR/Cas9 편집 후에 성장을 위하여 사이토카인에 계속 의존적이었다(도 58c).
하기의 gRNA 스페이서 서열을 본 실시예에서 사용하였다:
TRAC: AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)
B2M: GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)
PD1: CUGCAGCUUCUCCAACACAU(SEQ ID NO: 1086)
본 실시예에 사용되는 공여자 주형은 SEQ ID NO: 1408(CTX-166의 LHA 내지 RHA)이었으며, 이는 SEQ ID NO: 1434를 포함하는 항-BCMA CAR을 포함한다.
다중-편집된 항-BCMA CAR-T 세포는 개선된 항-암 특성을 보여준다
항-BCMA CAR-T 세포는 4-시간 세포 살해 검정에서 BCMA-발현 MM 세포주 MM.1S를 효율적이고 선택적으로 살해하는 한편, BCMA-음성 백혈병 세포주 K562를 남겨 둔다(도 59a). 이중과 삼중 낙아웃 다중-편집 간에 반응의 차이는 더 낮은 T 세포 농도에서 현저하였다. 또한, 세포는 T 세포 활성화 사이토카인, IFNγ 및 IL-2를 선택적으로 분비하였으며, 이는 오직 BCMA+ MM.1S 세포에 의한 유도에 반응하여 상향조절된다(도 59b).
PD1 KO는 장기간 시험관내 배양에서 Lag3 소진 마커의 발현을 감소시킨다
배양 중 1주 후에 이중(TCR-/β2M-/항-BCMA CAR+) 또는 삼중(TCR-/β2M-/PD1-/항-BCMA CAR+) KO 항-BCMA CAR-T 세포 간에 Lag3 소진 마커의 변화가 관찰되지 않았다. 그러나, 배양 중 4주 후에, Lag3 발현은 삼중 KO 항-BCMA CAR-T 세포에서 감소되었으며, 이는 PD1 KO를 갖는 세포가 더 적게 소실되었음을 나타낸다.
Figure pct00063
표 24에 제공되는 구축물 중 임의의 것에 있어서, CAR의 scFv 단편은 표 24에 열거된 임의의 다른 scFv 단편으로 치환될 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 25 - TRAC-B2M-BCMA CAR+ 세포를 생성하기 위한 세포 내의 HDR-매개된 동시의 트랜스유전자 삽입
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서의 Cas9:sgRNA RNP(이중 가닥 파단 유도를 위한 것) 및 BCMA CAR 구축물을 함유하는 AAV6 운반되는 공여자 주형(CTX-152 또는 CTX-154)에 의한 효율적인 트랜스유전자 삽입 및 동시의 유전자 낙아웃을 나타낸다.
일차 인간 T 세포를 CD3/CD28 자성 비드로 활성화시켰다(실시예 2에 이전에 기술된 바와 같음). 3일 후에, 활성화 비드를 제거하였다. 다음날, 세포를 TRAC 또는 B2M을 표적화하는 sgRNA를 포함하는 RNP 복합체(2개의 개별적으로 복합체화된 RNP)와 함께 전기천공시켰다. 엔지니어링 7일 후에, 세포를 본원 및 실시예 2에 이전에 기술된 바와 같이, 유세포분석법에 의해 분석하였다.
이러한 실시예에 사용되는 가이드는
TRAC: AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76)를 표적화하고; TRAC sgRNA(SEQ ID NO: 686)를 포함하거나,
B2M: GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417)를 표적화하고; B2M sgRNA(SEQ ID NO: 688)를 포함한다.
본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)); 및 B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)).
sgRNA 서열은 하기와 같이 변형될 수 있다: TRAC SEQ ID NO: 1342, B2M SEQ ID NO: 1345.
FACS 분석에 의해, TRAC sgRNA 함유 RNP 및 B2M sgRNA 함유 RNP로의 처리 후에 T 세포의 77%가 TRAC-, B2M-였음이 입증된다(도 32 - 상측 패널). 또한, 유전자 편집된 세포는 양성 GFP 발현 및 재조합 BCMA 결합에 의해 입증된 바와 같이 CAR 구축물을 발현하였다(도 32 - 하측 패널).
도 32는 상기 기술된 방법을 사용하여 TRAC 유전자좌 내의 통합된 트랜스유전자로부터의 BCMA CAR(TCR-/B2M-BCMA CAR+)의 동시의 발현을 갖는, TCR 및 B2M 표면 발현이 결여된 단일 인간 T 세포의 성공적인 생성을 입증한다.
실시예 21 - BCMA 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포에서의 이펙터 기능의 평가
BCMA 발현 세포에서의 세포 살해 검정
현탁 세포주를 살해하는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포의 능력을 평가하기 위하여, 유세포분석법 기반의 세포 살해 검정을 설계하였다. TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포(사용되는 CAR의 표에 있어서 실시예 19 참조)를 BCMA-발현 RPMI8226(ATCC 카탈로그 번호 ATCC-155) 인간 형질세포종 표적 세포주의 세포, BCMA-발현 U-266 세포주의 세포, 또는 BCMA를 발현하지 않는 K562 세포주의 세포(본원에 집합적으로 "표적 세포"로 지칭됨)와 공배양하였다. 표적 세포를 5 μM 이플루오르(efluor)670(이바이오사이언스즈)으로 표지하고, 세척하고, TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포와의 공배양물에서 U-바닥 96-웰 플레이트의 웰당 50,000개의 표적 세포로 다양한 비(0.1:1 내지 8:1의 T 세포 대 표적 세포)에서 하룻밤 인큐베이션시켰다. 다음날, 세포를 세척하고, 배지를 5 ㎎/㎖의 DAPI(몰레큘러 프로브스(Molecular Probes))의 1:500 희석액을 함유하는 200 ㎕의 배지로 교체하였다(사멸된/사멸 중인 세포를 계수하기 위한 것임). 마지막으로, 25 ㎕의 카운트브라이트(CountBright) 비드(라이프 테크놀로지즈)를 각 웰에 첨가하였다. 그 다음, 세포를 유세포분석법에 의해 처리하였다.
그 다음, ㎕당 표적 세포를 분석된 유세포분석법 데이터로부터 계산하였다:
세포/㎕ = ((살아 있는 표적 세포 사건의 수)/(비드 사건의 수)) X ((롯트의 지정된 비드 계수(비드/50 ㎕))/(시료의 부피))
세포/㎕을 세포의 총 부피와 곱하여 총 표적 세포를 계산하였다.
그 다음, 세포 용해 백분율을 하기의 식으로 계산하였다:
세포 용해% = (1-((시험 시료 중 총 표적 세포의 수)/(대조군 시료 중 총 표적 세포의 수)) X 100
도 33의 A, 도 45의 B 및 도 46b(좌측 그래프)는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 낮은 T 세포 대 BCMA-발현 표적 세포 비에서 RPMI 8226 세포를 선택적으로 살해하는 것을 보여주며; 도 46a(좌측 그래프)는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 U-266 세포(ATCC® TIB-196™)를 선택적으로 살해하는 것을 보여주며; 도 46c(좌측 그래프)는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 K562 세포(BCMA 발현 결여)에 대하여 특이적을 독성을 보이지 않음을 보여준다. 결과는 본원에 기술된 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포가 BCMA 발현 형질세포종 세포주에서 강력한 세포 용해를 유도하는 것을 나타낸다.
BCMA CAR을 발현하는 유전자 엔지니어링된 T 세포에 의한 인터페론 감마 자극
표적 세포에서 인터페론 감마(IFNγ)를 생성하는 엔지니어링된 세포의 능력을 상기 및 실시예 10 및 18에 기술된 바와 같이 ELISA 검정을 사용하여 분석하였다.
TRAC 유전자 내로 통합된 항-BCMA CAR을 발현하는 유전자 변형된 T 세포의 특이성을 시험관 내 ELISA 검정에서 평가하였다. 세포 공배양물의 상청액으로부터의 IFNγ를 측정하였다. RPMI8226 세포를 항-BCMA CAR 또는 대조군을 발현하는 유전자 엔지니어링된 T 세포와 배양하였다. 도 33의 B는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포(CTX152 또는 CTX154를 발현하는 세포)가 항-BCMA CAR을 발현하지 않는 T 세포(RNP/AAV 부재)에 비하여 RPMI8226(ATCC 카탈로그 번호 ATCC-155) 세포와 배양되는 경우(0.2:1, 1:1, 2:1 및 4:1의 CAR-T 세포 대 표적 비에서), 더 높은 수준의 IFNγ를 분비하는 것을 나타낸다. 유사하게, 도 46b(우측 그래프) 및 도 47b는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 대조군에 비하여 RPMI8226(ATCC 카탈로그 번호 ATCC-155) 세포와 배양되는 경우 더 높은 수준의 IFNγ를 분비하는 것을 나타낸다. 도 46a(우측 그래프)는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 또한 U-266 세포와 배양되는 경우 더 높은 수준의 IFNγ를 분비하는 것을 보여준다. 대조적으로, 도 46c(우측 그래프) 및 도 47a는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 K562 세포(BCMA를 발현하지 않는 세포)와 배양되는 경우 IFNγ를 분비하지 않는 것을 보여준다. 따라서, 본 개시내용의 항-BCMA CAR T 세포는 IFNγ를 생성할 뿐 아니라, BCMA-발현 세포의 존재 하에서 특이적으로 IFNγ를 생성한다.
실시예 22 - CRISPR-Cas9에 의해 생성되는 CD19 CAR-T 세포 내의 HDR 빈도의 평가
TRAC 유전자좌 내로의 CAR 구축물(CTX-138)의 통합의 효율을 측정하기 위하여 액적 디지털 PCR(droplet digital PCR; ddPCR) 검정을 설계하였다. ddPCR 검정에 사용되는 프라이머 및 프로브는 표 25에 나타나 있다. SEQ ID NO: 1554 내지 1556을 사용하여 CAR 구축물의 통합을 검출하였으며, SEQ ID NO: 1557 내지 1559를 사용하여 대조군 참조 게놈 영역을 증폭시켰다.
40 ng의 게놈 DNA를 ddPCR 반응에 사용하였으며, 액적을 생성한 다음, 표 26 및 표 27에 나타낸 조건 하에서 써모사이클러(thermocycler)에서 시행하였다.
유세포분석법에 의해 CD19 CAR+를 염색시키는 세포의 백분율을 4명의 건강한 공여자 TRAC- B2M- CAR-T 세포로부터의 통합된 CAR 구축물에 대하여 양성인 세포의 백분율에 대하여 플롯팅하였다(도 34). ddPCR 결과는 CD19 CAR 발현과 HDR 빈도 간의 강력한 상관관계를 보여주며(R2 = 0.88), 이는 본 발명자들이 CRISPR 유전자 편집을 사용하여 T 세포의 TRAC 유전자좌 내로의 CD19 CAR 구축물의 부위-특이적 통합 및 높은 발현 수준을 달성하였음을 나타낸다.
Figure pct00064
Figure pct00065
[표 26]
Figure pct00066
실시예 23 - B-ALL 세포주에서의 TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ T 세포의 이펙터 기능의 평가
본 실시예에서, Nalm6 인간 B-ALL 세포주와 공배양되는 경우 TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ T 세포의 이펙터 기능을 평가하였다.
그랜자임B 검정
TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ T 세포의 이펙터 기능을 추가로 평가하기 위하여, 표적 세포 내의 세포내 그랜자임B 수준을 대용의 세포 용해 검정에서 측정하였다. 그랜자임B 분비를 실시예 18에 기술된 바와 같이 평가하였다. TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ T 세포 또는 대조군 세포를 Nalm6 세포주와 공배양하였다. 도 35의 A에 나타낸 바와 같이, 4:1 비로 Nalm6 인간 B-ALL 세포주와 공배양되는 TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ T 세포는 효율적인 그랜자임B 삽입을 나타내며, 이는 TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ T 세포가 CD19 양성 Nalm6 B-ALL 세포주의 용해를 유도할 수 있음을 나타낸다.
CD19 CAR을 발현하는 유전자 엔지니어링된 T 세포에 의한 인터페론 감마 자극
표적 세포에서 인터페론 감마(IFNγ)를 생성하는 엔지니어링된 세포의 능력을 본원 및 실시예 10에서와 같이, ELISA 검정을 사용하여 분석하였다.
세포 공배양물의 상청액으로부터의 IFNγ를 측정하였다. TRAC-/B2M-/ 항-CD19 CAR+ T 세포는 도 35의 B에 나타낸 바와 같이, CD19 양성 Nalm6 세포와 배양되는 경우 높은 수준의 IFNγ를 분비한다.
현탁 세포주에 대한 세포 살해 검정
현탁 세포주를 살해하는 TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ T 세포의 능력을 평가하기 위하여, 유세포분석법 기반의 세포 살해 검정을 설계하였다. 세포를 Nalm6 인간 B-세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL) 표적 세포주와 공배양하였다. Nalm6 표적 세포를 5 μM 이플루오르670(이바이오사이언스즈)으로 표지하고, 세척하고, T 세포와의 공배양물에서 U-바닥 96-웰 플레이트의 웰당 50,000개의 표적 세포로 다양한 비(0.1:1 내지 8:1의 T 세포 대 표적 세포)에서 하룻밤 인큐베이션시켰다. 다음날, 웰을 세척하고, 배지를 5 ㎎/㎖의 DAPI(몰레큘러 프로브스)의 1:500 희석액을 함유하는 200 ㎕의 배지로 교체하였다(사멸된/사멸 중인 세포를 계수하기 위함). 마지막으로, 25 ㎕의 카운트브라이트 비드(라이프 테크놀로지즈)를 각 웰에 첨가하였다. 그 다음, 세포를 유세포분석법에 의해 처리하였다.
그 다음, ㎕당 표적 세포를 분석된 유세포분석법 데이터로부터 계산하였다:
세포/㎕ = ((살아 있는 표적 세포 사건의 수)/(비드 사건의 수)) X ((롯트의 지정된 비드 계수(비드/50 ㎕))/(시료의 부피))
세포/㎕을 세포의 총 부피와 곱하여 총 세포를 계산하였다.
그 다음, 세포 용해 백분율을 하기의 식으로 계산하였다:
세포 용해% = (1-((시험 시료 중 총 표적 세포의 수)/(대조군 시료 중 총 표적 세포의 수)) X 100
도 35의 C는 TRAC-/B2M-/항-CD19 CAR+ T 세포가 낮은 T 세포 대 표적 세포 비에서 Nalm6 세포를 선택적으로 살해하는 것을 보여준다. 결과는 본원에 기술된 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포가 CD19 발현 급성 림프모구성 백혈병 세포주에서 강력한 세포 용해를 유도하는 것을 나타낸다.
실시예 24 - PD1, B2M, TRAC 삼중 낙아웃 항-CD19 CAR-T 세포의 생성
본 실시예는 TCR, MHC I 및 PD1의 발현이 결여되고, CD19+ 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 동종이계 인간 T 세포의 CRISPR/Cas9 및 AAV6에 의한 생성을 기술한다.
CRISPR/Cas9 및 AAV6를 상기(예를 들어, 실시예 8 내지 10 및 12 참조)와 같이 사용하여, TRAC 유전자좌로부터의 동시의 발현을 갖는 TCR, B2M 및 PD1의 발현이 결여된 인간 T 세포를 CD19를 표적화하는 CAR 구축물(CTX-138; SEQ ID NO: 675)을 사용하여 생성하였다. 본 실시예에서, 활성화된 T 세포를 TRAC(예를 들어, SEQ ID NO: 76), B2M(예를 들어, SEQ ID NO: 417 및 PD1(CTGCAGCTTCTCCAACACAT(SEQ ID NO: 916))을 표적화하는 sgRNA를 함유하는 3가지의 별개의 RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. 본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)); B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)); 및 PD1 gRNA 스페이서(CUGCAGCUUCUCCAACACAU(SEQ ID NO: 1086)). 전기천공법 약 1주 후에, 세포를 처리하지 않고 두거나, PMA/이오노마이신으로 하룻밤 처리하였다. 다음날, 세포를 유세포분석법을 위해 처리하였다. 도 58a는 PD1 sgRNA 함유 RNP로 처리된 세포만이 PMA/이오노마이신의 하룻밤 처리에 반응하여 PD1 표면 수준을 상향조절하지 않는 것을 보여준다.
실시예 25 - CD70 CAR+ T 세포의 효능: NOG 마우스에서의 피하 신장 세포 암종 종양 이종이식편 모델
NOG 마우스에 5 x 106개의 A498 신장 세포 암종 세포를 피하 주사하였다. 주입 10일 후에, 마우스를 처리하지 않고 두거나, 치료 용량의 1 x 107 또는 2 x 107개의 항-CD70 CAR-T 세포를 정맥내(I.V.) 주사하였다. 연구 기간(31일) 동안 종양 부피를 2일마다 측정하였다. 항-CD70 CART 세포의 주사는 두 용량 모두에서 종양 부피를 감소시킨다(도 37). 이들 데이터는 항-CD70 CART 세포가 생체 내에서 CD70+ 신장암 종양을 퇴행시킬 수 있음을 보여준다.
상동성 유도 수선(HDR)을 통한 일차 인간 T 세포 내의 트랜스유전자 삽입 및 동시의 Cas9:sgRNA RNA에 의한 유전자 낙아웃을 상기 실시예 16에 기술된 바와 같이 수행하여, TCR 표면 발현이 결여된 세포를 생성하고, 동시에 항-CD70 CAR 구축물을 발현하였다(TRAC-/항-CD70CAR+ 세포). 일차 인간 T 세포를 먼저 TRAC(AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76); TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152))를 표적화하는 Cas9 또는 Cas9:sgRNA RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. TRAC 유전자좌에서 DNA 이중 가닥 파단을 키메라 항원 수용체 카세트(-/+ 유전자 발현을 위한 조절 요소)에 플랭킹되는 TRAC 유전자좌에 대한 우측 및 좌측 상동성 아암을 함유하는 AAV6-운반되는 DNA 주형(CTX-145; SEQ ID NO: 1359)을 사용한 상동성 유도 수선에 의해 수선되었다. 생성되는 변형된 T 세포는 TRAC-/항-CD70CAR+이다. CD70+ 신장 암종 세포주에 의해 야기되는 질환을 개선시키기 위한 변형된 TRAC-/ 항-CD70CAR+ T 세포의 능력을 트랜스레이셔널 드럭 디벨롭먼트, 엘엘씨(미국 애리조나주 스카츠데일 소재)에 의해 사용되는 방법을 사용하여 NOG 마우스에서 평가하였다. 약술하면, 12마리의, 5 내지 8주령 암컷, CIEA NOG(NOD.Cg-PrkdcscidI12rgtm1Sug/ JicTac) 마우스를 연구 시작 5 내지 7일 전에 통풍 마이크로아이솔레이터 케이지에 개별적으로 가두고, 무 병원체 조건 하에 유지하였다. 제1일에, 마우스에, 5x106개의 A498 신장 암종 세포/마우스의 피하 접종을 제공하였다. 마우스를 표 26에 나타낸 바와 같이 3개의 처리군으로 추가로 나누었다. 제10일(A498 세포로의 접종 9일 후)에, 처리군 2 및 처리군 3에, 표 26에 따라 단일의 200 ㎕의 정맥내 용량의 TRAC-/항-CD70CAR+ 세포를 제공하였다.
Figure pct00067
종양 부피를 2일마다 측정하였다. 제18일까지, 두 용량 모두에서 항-CD70 CART 세포로의 처리는 종양 부피의 감소를 보이기 시작하였다(도 37). 종양 부피는 연구 기간 동안 계속 감소한다. 이들 데이터는 항-CD70 CART 세포가 생체 내에서 CD70+ 신장암 종양을 퇴행시킬 수 있음을 나타낸다.
실시예 26. - 항-BCMA CAR 발현 및 세포독성
동종이계 항-BCMA CAR T 세포를 상기 기술된 바와 같이 생성하였다. 이후에 스트렙트아비딘-APC를 사용하여 FACS에 의해 검출되는 비오티닐화된 BCMA에 결합되는 세포의 백분율을 결정함으로써 항-BCMA CAR 발현을 측정하였다(도 47).
그 다음, 항-BCMA CAR 구축물이 RPMI-8226 세포를 살해하는 능력에 대하여 평가하였다. 10% 이상의 발현을 갖는 모든 항-BCMA CAR T 세포는 이펙터 세포에 대하여 잠재적으로 세포독성인 한편, CAR이 결여된 동종이계 T 세포는 세포독성의 거의 보이지 않았다(도 48).
실시예 27. - 유전자 편집 후 세포 건강 유지
동종이계 항-CD19 CAR T 세포를 상기 기술된 바와 같이 생성하였다. 유전자 편집 21일 후에, 하기의 프로토콜을 사용하여 표기된 마커의 발현에 대하여 세포를 염색하였다:
세포를 4℃에서 30분 동안 하기의 항체로 염색한다.
항-마우스 Fab2 비오틴 115-065-006(잭슨 이뮤노리스(Jackson ImmunoRes)) 1:5
세포를 FACS 완충제로 1회 세척한다.
1 ㎍의 정상 마우스 IGG(페프로테크(Peprotech) 500-M00)를 실온에서 10분 동안 100 ㎕의 세포에 첨가한다.
세포를 FACS 완충제로 1회 세척하고, 100 ㎕의 FACS 완충제 중에 재현탁화시킨다.
세포를 실온에서 15분 동안 하기의 칵테일로 염색한다.
본 실시예에 사용되는 항체는 하기와 같다:
Figure pct00068
이러한 데이터는 TRAC-/B2M-/항-CD19+CAR T 세포의 건강이 유전자 편집 21일 후에 유지되는 것을 보여준다(세포는 정상(비편집된) 세포처럼 거동한다).
실시예 28. - 농축 이전 및 이후의 유전자 편집된 세포에서의 TCR 유전형의 비교
TRAC-/B2M-/항-CD19+CAR T 세포(TC1) 세포를 생성하고, TCRab 항체 및 프로디지 시스템(Prodigy System)(밀테니이 바이오테크)를 사용하여 고갈시켰다. 95.5% TCRab- 세포의 출발 입력으로부터 전체 집단에서 99.5% 초과의 TCRab- 세포의 순도가 달성되었다.
실시예 29. - 동종이계 항-BCMA CAR T 세포 표적화
본 실시예는 CRISPR/Cas9 게놈 편집을 사용한 동종이계 항-BCMA CAR-T 세포의 생성을 나타낸다. 3가지의 요망되는 편집을 보유하는 60% 초과의 세포로 고 효율 편집이 획득되었다. CAR-T 세포는 정상의 CD4/CD8 비, 및 특징적인 사이토카인 의존성을 유지하며, 이는 CAR 삽입으로부터의 비정상적인 긴장성 신호전달 또는 편집 과정으로 인한 형질전환 중 어느 것도 발생하지 않았음을 뒷받침한다. CAR-T 세포는 BCMA-발현 세포와의 접촉 후에 선택적으로 BCMA+ 세포를 살해하고, T 세포 활성화 사이토카인을 분비하였다. CAR-T 세포는 피하 RPMI-8226 종양 이종이식편 모델에서 MM 세포를 근절시켰으며, 이는 생체 내에서 강력한 활성을 확인시켜 준다.
CRISPR/Cas9에 의한 고 효율 게놈 편집
실시예 19에 기술된 방법을 사용하여 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ 세포를 생성하였다. 도 52a는 유전자 편집 1주 후의 β2M 및 TRAC 발현의 FACS 플롯(좌측) 및 TRAC 유전자좌로의 낙-인 후에 CAR 발현의 대표적인 FACS 플롯(우측)을 보여준다. 도 52b는 유전자 편집 후의 TCR 및 MHC-I 둘 모두의 감소된 표면 발현을 보여주는 그래프이다. 높은 CAR 발현과 조합하여, 이는 60% 초과의 세포가 모든 요망되는 변형(TCR-/β2M-/항-BCMA CAR+)을 갖게 한다.
편집 후의 T 세포 CD4+/CD8+ 비
유전자 편집 2주 후에, 하기의 프로토콜을 사용하여 표기된 마커의 발현에 대하여 TCR-/β2M-/항-BCMA CAR+ 세포를 염색하였다:
세포를 4℃에서 30분 동안 하기의 항체로 염색한다.
100 nM 농도의 재조합 비오티닐화된 인간 BCMA(아크로바이오시스템즈(Acro Biosystems) 카탈로그 번호 BC7-H82F0)
세포를 FACS 완충제로 1회 세척하고, 100 ㎕의 FACS 완충제 중에 재현탁화시킨다.
세포를 실온에서 15분 동안 하기의 칵테일로 염색한다.
본 실시예에 사용되는 항체는 CD4 및 CD8이었다(표 27 참조). 이러한 데이터는 편집된 T 세포가 비편집된 T 세포와 동일한 CD4+/CD8+ 비를 가졌음을 보여주었다(데이터 미도시).
편집 및 항-BCMA CAR 낙-인 2주 후에, 혈청 및/또는 사이토카인을 성장 배지로부터 제거하였다. 예상되는 바와 같이, 사이토카인의 부재 하에, T-세포의 추가의 증식이 관찰되지 않았다(도 53). 또한, T- 세포는 연장된 시험관 내 배양 후에 감소된 증식을 보였다.
동종이계 항-BCMA CAR T 세포는 시험관 내에서 강력하고 특이적인 활성을 보여준다
BCMA 발현 다발성 골수종 세포주(MM.1S)를 선택적으로 살해하는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포의 능력을 평가하기 위하여, 실시예 21에 기술된 검정과 유사한 유세포분석법 기반의 세포 살해 검정을 설계하였다. TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포(사용되는 CAR의 표에 있어서 실시예 19 참조)를 BCMA-발현 MM.1S 다발성 골수종 세포주의 세포 또는 BCMA를 발현하지 않는 K562 세포주의 세포(집합적으로 "표적 세포"로 지칭됨)와 공배양하였다.
그 다음, ㎕당 표적 세포를 분석된 유세포분석법 데이터로부터 계산하였다:
세포/㎕ = ((살아 있는표적 세포 사건의 수)/(비드 사건의 수)) X ((롯트의 지정된 비드 계수(비드/50 ㎕))/(시료의 부피))
세포/㎕을 세포의 총 부피와 곱하여 총 표적 세포를 계산하였다.
그 다음, 세포 용해 백분율을 하기의 식으로 계산하였다:
세포 용해% = (1-((시험 시료 중 총 표적 세포의 수)/(대조군 시료 중 총 표적 세포의 수)) X 100
도 54a의 A는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 MM.1S 세포를 선택적으로 살해하지만, K562 세포(BCMA 발현 결여)에 대하여 특이적인 독성을 보이지 않았음을 보여준다. 결과는 본원에 기술된 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포가 BCMA-발현 다발성 골수종 세포주에서 강력한 세포 용해를 유도하는 것을 나타낸다.
표적 세포에 반응하여, 인터페론 감마(IFNγ) 및 IL-2를 생성하는 엔지니어링된 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포의 능력을 상기 및 실시예 10, 18 및 21에 기술된 바와 같이 ELISA 검정을 사용하여 분석하였다.
TRAC 유전자 내로 통합되는 항-BCMA CAR을 발현하는 유전자 변형된 T 세포의 특이성을 시험관 내 ELISA 검정에서 평가하였다. 세포 공배양물의 상청액으로부터의 IFNγ 및 IL-2를 측정하였다. MM.1S 세포를 항-BCMA CAR 또는 대조군을 발현하는 유전자 엔지니어링된 T 세포와 배양하였다. 도 54a의 B는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포(CTX166을 발현하는 세포)가 항-BCMA CAR을 발현하지 않는 T 세포(비편집된 T 세포)에 비하여 MM.1S 세포와 배양되는 경우 더 높은 수준의 IFNγ 및 IL-2를 분비하는 것을 나타낸다. 대조적으로, TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포는 K562 세포(BCMA를 발현하지 않는 세포)와 배양되는 경우 IFNγ 또는 IL-2를 분비하지 않는다.
MM.1S에 비하여 더 높은 수준의 BCMA를 발현하는 다발성 골수종 세포주 H929를 첨가하여 세포 살해 검정을 반복하였다(도 54b의 C). 도 54b의 D는 MM1s 세포에 비하여 H929 세포의 가속화된 살해가 관찰되었음을 보여준다(D). 세포 살해 효율은 1:1 이펙터 대 T 세포의 비를 사용하여 나타나 있다.
따라서, 본 개시내용의 항-BCMA CAR T 세포는 IFNγ 및 IL-2를 생성할 뿐 아니라, BCMA-발현 세포의 존재 하에 특이적으로 IFNγ 및 IL-2를 생성한다.
동종이계 항-BCMA CAR T 세포는 생체 내에서 강력한 활성을 보여준다
본 실시예에서, NOG 마우스에서 피하 RPMI-8226 종양 이종이식편 모델에 대한 CAR-T 세포의 효능을 평가하였다. 약술하면, 12마리의 5 내지 8주령 암컷, CIEA NOG(NOD.Cg-PrkdcscidI12rgtm1Sug/ JicTac) 마우스를 연구 시작 5 내지 7일 전에 통풍 마이크로아이솔레이터 케이지에 개별적으로 가두고, 무 병원체 조건 하에 유지하였다. 제1일에, 마우스에 10x106개의 RPMI-8226 세포/마우스의 피하 접종을 제공하였다. 마우스를 2개의 처리군으로 추가로 나누었다. RPMI-8226 세포로의 접종 10일 후에, 제1 처리군(N=5)에는 단일의 200 ㎕ 정맥내 용량의 10x106개의 편집된 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포를 제공하였으며, 제2 처리군(N=5)에는 단일의 200 ㎕ 정맥내 용량의 20x106개의 편집된 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포를 제공하였다.
종양 부피 및 체중을 측정하였으며, 종양 부피가 500 ㎣ 이상인 경우 개별 마우스를 안락사시켰다. 제18일까지, 데이터는 미처리 마우스에 비하여 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포에 반응한 종양 부피의 통계적으로 유의미한 감소를 보여준다(도 55).
PD1, B2M, TRAC 삼중 낙아웃 항-BCMA CAR-T 세포
본 실시예는 TCR, MHC I 및 PD1의 발현이 결여되고, BCMA+ 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 동종이계 인간 T 세포의 CRISPR/Cas9 및 AAV6에 의한 생성을 기술한다.
CRISPR/Cas9 및 AAV6을 상기(예를 들어, 실시예 8 내지 10 및 12 참조)와 같이 사용하여 BCMA를 표적화하는 CAR 구축물(SEQ ID NO: 1434)을 사용한 TRAC 유전자좌로부터의 동시의 발현을 갖는, TCR, B2M 및 PD1의 발현이 결여된 인간 T 세포를 생성하였다. 본 실시예에서, 활성화된 T 세포를 TRAC(예를 들어, TRAC gRNA 스페이서 SEQ ID NO: 152), B2M(예를 들어, B2M gRNA 스페이서 SEQ ID NO: 466) 및 PD1(예를 들어, PD1 gRNA 스페이서 SEQ ID NO: 1086)을 표적화하는 sgRNA를 함유하는 3가지의 별개의 RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. 전기천공법 약 1주 후에, 세포를 처리하지 않고 두거나, PMA/이오노마이신으로 하룻밤 처리하였다. 다음날, 세포를 유세포분석법을 위해 처리하였다. 도 38은 PD1 sgRNA 함유 RNP로 처리된 세포만이 PMA/이오노마이신으로의 하룻밤 처리에 반응하여 PD1 표면 수준을 상향조절하지 않는 것을 보여준다.
실시예 30. - 동종이계 항-CD70 CAR T 세포 표적화
동종이계 항-CD70 CAR-T 세포를 생성하기 위한 고 효율 CRISPR/Cas9 유전자 편집
본 실시예는 일차 인간 T 세포에서의 Cas9:sgRNA RNP(이중 가닥 파단 유도를 위한 것) 및 CD70 CAR 구축물(SEQ ID NO: 1424)을 함유하는 AAV6 운반된 공여자 주형에 의한 효율적인 트랜스유전자 삽입 및 동시의 유전자 낙아웃을 나타낸다. 본원에 기술된 실험은 실시예 16에 기술된 것들과 유사하다.
일차 인간 T 세포를 CD3/CD28 자성 비드(실시예 2에 이전에 기술된 바와 같음)로 활성화시켰다. 활성화 3일 후에, 비드를 제거하였다. 다음날, 세포를 단독의 TRAC, 또는 TRAC + B2M(2가지의 개별적으로 복합체화된 RNP)를 표적화하는 sgRNA를 포함하는 RNP 복합체와 함께 전기천공시켰다. 엔지니어링 7일 후에, 세포를 본원 및 실시예 2에 이전에 기술된 바와 같이 유세포분석법에 의해 분석하였다.
본 실시예에 사용되는 가이드는 하기를 표적화한다:
TRAC: AGAGCAACAGTGCTGTGGCC(SEQ ID NO: 76); TRAC sgRNA(SEQ ID NO: 686)
B2M: GCTACTCTCTCTTTCTGGCC(SEQ ID NO: 417); TRAC sgRNA(SEQ ID NO: 688).
본 실시예에 사용되는 gRNA는 하기의 스페이서 서열을 포함한다: TRAC gRNA 스페이서(AGAGCAACAGUGCUGUGGCC(SEQ ID NO: 152)); 및 B2M gRNA 스페이서(GCUACUCUCUCUUUCUGGCC(SEQ ID NO: 466)). 도 56a는 높은 편집비가 TRAC 및 β2M 유전자좌에서 달성되었으며, 이는 TCR 및 MHC-I의 표면 발현의 감소를 초래하였음을 보여준다. TRAC 유전자좌로부터 항-CD70 CAR의 고도로 효율적인 부위-특이적 통합 및 발현을 또한 검출하였다. 데이터는 3명의 건강한 공여자로부터의 것이다. 도 56b는 동종이계 항-CD70 CAR-T 세포(TCR-β2M-CAR+)의 생성이 CD4 및 CD8 비를 보존하는 것을 보여준다.
항-CD70 CAR-T 세포는 다발성 골수종 세포를 살해한다
CD70-발현 다발성 골수종 세포주(MM.1S)를 살해하는 TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ T 세포의 능력을 평가하기 위하여, 실시예 21 및 29에 기술된 검정과 유사한 유세포분석법-기반의 세포 살해 검정을 설계하였다. TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ T 세포를 BCMA-발현 MM.1s 다발성 골수종 세포주의 세포와 공배양하였다. 도 57은 동종이계 항-CD70 CAR-T 세포(TCR-β2M-CAR+)가 CD70+ MM.1S 다발성 골수종-유래 세포주에 대하여 강력한 세포독성을 보이는 것을 보여준다.
실시예 31. - 항-BCMA (CD28) CAR과 항-BCMA(4-1BB) CAR의 비교
CAR 발현
CD28 공동-자극 도메인(CTX-160 또는 CTX-166에 의해 인코딩됨) 또는 4-1BB 공동-자극 도메인(CTX160b 또는 CTX166b에 의해 인코딩됨) 중 어느 하나를 갖는 동종이계 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR T+ 세포를 상기 기술된 바와 같이 생성하였다. 이후에 스트렙트아비딘-APC를 사용하여 FACS에 의해 검출되는 비오티닐화된 BCMA에 결합되는 세포의 백분율을 결정함으로써 항-BCMA CAR 발현을 측정하였다(도 67). 60% 초과의 세포가 세포 표면에서 CAR을 발현하였다.
세포독성
BCMA 발현 다발성 골수종 세포주(MM.1S)를 선택적으로 살해하는 동일한 TRAC-/B2M-/항-BCMA(CD28 v. 4-1BB) CAR+ T 세포의 능력을 평가하기 위하여, 실시예 21에 기술된 검정과 유사한 유세포분석법 기반의 세포 살해 검정을 설계하였다. TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포를 BCMA-발현 MM.1S 다발성 골수종 세포주의 세포와 공배양하였다.
그 다음, ㎕당 표적 세포를 분석된 유세포분석법 데이터로부터 계산하였다:
세포/㎕ = ((살아 있는 표적 세포 사건의 수)/(비드 사건의 수)) X ((롯트의 지정된 비드 계수(비드/50 ㎕))/(시료의 부피))
세포/㎕을 세포의 총 부피와 곱하여 총 표적 세포를 계산하였다.
그 다음, 세포 용해 백분율을 하기의 식으로 계산하였다:
세포 용해% = (1-((시험 시료 중 총 표적 세포의 수)/(대조군 시료 중 총 표적 세포의 수)) X 100
도 68은 모든 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 MM.1S 세포를 살해하였음을 보여준다. 결과는 본원에 기술된 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포가 BCMA-발현 다발성 골수종 세포주에서 강력한 세포 용해를 유도하는 것을 나타낸다.
인터페론 감마 분비
표적 세포에 반응하여 인터페론 감마(IFNγ)를 생성하는 엔지니어링된 TRAC-/B2M-/항-BCMA(CD28 v. 4-1BB) CAR+ T 세포의 능력을 상기 및 실시예 10, 18 및 21에 기술된 바와 같이 ELISA 검정을 사용하여 분석하였다.
유전자 변형된 T 세포의 특이성을 시험관 내 ELISA 검정에서 평가하였다. 세포 공배양물의 상청액으로부터의 IFNγ를 측정하였다. MM.1S 세포를 항-BCMA CAR 또는 대조군을 발현하는 유전자 엔지니어링된 T 세포와 배양하였다. 도 69는 모든 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 항-BCMA CAR을 발현하지 않는 T 세포(비편집된 T 세포)에 비하여 MM.1S 세포와 배양되는 경우, 더 높은 수준의 IFNγ를 분비하는 것을 나타낸다. 대조적으로, TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포는 K562 세포(BCMA를 발현하지 않는 세포)와 배양되는 경우 IFNγ 또는 IL-2를 분비하지 않는다.
따라서, 본 개시내용의 항-BCMA CAR T 세포는 IFNγ를 생성할 뿐 아니라, BCMA-발현 세포의 존재 하에서 특이적으로 IFNγ를 생성한다.
세포 살해 검정
현탁 세포주를 살해하는 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포의 능력을 평가하기 위하여, 유세포분석법-기반의 세포 살해 검정을 설계하였다. TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포를 BCMA-발현 RPMI-8226(ATCC 카탈로그 번호 ATCC-155) 인간 형질모세포종 표적 세포주의 세포, BCMA-발현 U-266 세포주의 세포, 다발성 골수종 세포주 H929의 세포, 또는 BCMA를 발현하지 않는 K562 세포주의 세포(집합적으로 "표적 세포"로 지칭됨)와 공배양하였다. 표적 세포를 5 μM 이플루오르670(이바이오사이언스즈)으로 표지하고, 세척하고, TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포와의 공배양물에서 U-바닥 96-웰 플레이트의 웰당 50,000개의 표적 세포로 다양한 비(0.1:1 내지 8:1의 T 세포 대 표적 세포)에서 하룻밤 인큐베이션시켰다. 다음날, 웰을 세척하고, 배지를 5 ㎎/㎖의 DAPI(몰레큘러 프로브스)의 1:500 희석액을 함유하는 200 ㎕의 배지로 교체하였다(사멸된/사멸 중인 세포를 계수하기 위한 것임). 마지막으로, 25 ㎕의 카운트브라이트 비드(라이프 테크놀로지즈)를 각 웰에 첨가하였다. 그 다음, 세포를 유세포분석법에 의해 처리하였다.
그 다음, ㎕당 표적 세포를 분석된 유세포분석법 데이터로부터 계산하였다:
세포/㎕ = ((살아 있는 표적 세포 사건의 수)/(비드 사건의 수)) X ((롯트의 할당된 비드 계수(비드/50 ㎕))/(시료의 부피))
세포/㎕을 세포의 총 부피와 곱함으로써 총 표적 세포를 계산하였다.
그 다음, 세포 용해 백분율을 하기의 식으로 계산하였다:
세포 용해% = (1-((시험 시료에서의 총 표적 세포의 수)/(대조군 시료에서의 총 표적 세포의 수)) X 100
도 70은 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포가 RPMI 8226 세포, U-266 세포 및 H929 세포를 선택적으로 사멸시키며, K562 세포(BCMA 발현 결여)에 대한 특이적인 독성을 갖지 않는 것을 보여준다. 결과는 CRISPR/Cas9 변형된 T 세포가 BCMA 발현 형질세포종 세포주에서 강력한 세포 용해를 유도하는 것을 나타낸다.
인터페론 감마 및 IL-2 자극
표적 세포에서 인터페론 감마(IFNγ)를 생성하는 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포의 능력을 상기 및 실시예 10 및 18에 기술된 바와 같이, ELISA 검정을 사용하여 분석하였다.
TRAC 유전자 내로 통합된 항-BCMA CAR을 발현하는 유전자 변형된 T 세포의 특이성을 시험관내 ELISA 검정에서 평가하였다. 세포 공배양물의 상청액으로부터의 IFNγ 및 IL-2를 측정하였다. 표적 RPMI-8226, U2261, H929, 또는 K562 세포를 항-BCMA CAR 또는 대조군을 발현하는 유전자 엔지니어링된 T 세포와 함께 배양하였다. 도 73 및 74는 TRAC-/B2M-/항-BCMA CAR+ T 세포가 K562 세포주를 제외하고, 항-BCMA CAR을 발현하지 않는 T 세포(RNP 부재)에 비하여, 각각의 표적 세포주와 배양되는 경우, (0.5:1, 1:1, 1.5:1, 2:1 및 2.5:1 CAR-T 세포 대 표적 비에서) 더 높은 수준의 IFNγ(도 71) 및 IL-2(도 72)를 분비하는 것을 나타낸다. 따라서, 본 개시내용의 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포는 IFNγ 및 IL-2를 생성할 뿐 아니라,BCMA-발현 세포에서 특이적으로 IFNγ 및 IL-2를 생성한다.
상기와 유사한 연구를 TRAC-/B2M-/PD-1-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포에 비하여 TRAC-/B2M-/항-BCMA(4-1BB) CAR+ T 세포를 사용하여 반복하였다. 편집된 세포를 세포독성, IFN-g 자극 및 IL-2 자극을 위하여 MM.1S 세포 또는 K562 세포를 사용하여 검정하였다. 결과는 도 74에 도시되어 있으며, 이는 편집된 세포가 BCMA-발현 K562 세포주에서 특이적으로 강력한 세포 용해를 유도하며, BCMA-발현 세포의 존재 하에 특이적으로 IFNγ 및 IL-2를 생성하는 것을 보여준다(도 74).
실시예 32 - PD-1 낙아웃의 맥락에서 항-BCMA CAR에 대한 생체 내 종양 모델
NOG 마우스에서 피하 RPMI-8226 종양 이종이식편 모델에 대한 TRAC-/B2M-/항-BCMA(CD28 공동-자극) CAR+ T 세포 및 TRAC-/B2M-/PD-1-/항-BCMA(CD28 공동-자극) CAR+ T 세포의 효능을 평가하였다. 약술하면, 35마리의 5 내지 8주령 암컷, CIEA NOG(NOD.Cg-PrkdcscidI12rgtm1Sug/ JicTac) 마우스를 연구 시작 5 내지 7일 전에 통풍 마이크로아이솔레이터 케이지에 개별적으로 가두고, 무 병원체 조건 하에 유지하였다. 제1일에, 마우스에 10x106개 RPMI-8226 세포/마우스의 피하 접종을 제공하였다. RPMI-8226 세포로의 접종 10일 후에, 마우스를 6개의 처리군으로 나누고(N=5), 표 30에 나타낸 바와 같이 투여하였다.
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종양 부피 및 체중을 측정하고, 종양 부피가 500 ㎣이상이 되면, 개별 마우스를 안락사시켰다. 제18일까지, 데이터는 미처리 마우스에 비하여 TRAC-/B2M-/항-BCMA(CD28 공동-자극) CAR+ T 세포 및 TRAC-/B2M-/PD-1-/항-BCMA(CD28 공동-자극) CAR+ T 세포에 반응하여 종양 부피의 통계적으로 유의미한 감소를 보여준다(도 73).
실시예 33 - CD28 또는 41BB 공동자극 도메인이 있는 TRAC-/B2M-/항-CD70 CAR+ T 세포 또는 TRAC-/B2M-/PD1-/항-CD70 CAR+ T 세포의 효능: NOG 마우스에서의 피하 신장 세포 암종 종양 이종이식편 모델
NOG 마우스에 5 x 106개의 A498 신장 세포 암종 세포를 피하 주사하였다. 종양이 약 150 ㎣에 도달하는 경우, 마우스를 처리하지 않고 두거나, 치료적 용량의 1 x 107개의 항-CD70 CAR-T 세포를 정맥내(I.V.) 주사하였다. 연구 기간 동안 종양 부피를 2일마다 측정하였다. 항-CD70 CART 세포의 주사는 종양이 다시 성장하기 전에 감소된 종양 부피를 야기한다(도 75). 이들 데이터는 CD28 또는 41BB 공동자극 도메인이 있는 TRAC-/B2M- 또는 TRAC-/B2M-/PD1- 항-CD70 CAR+ T 세포가 생체 내에서 CD70+ 신장 암 종양에 대하여 유사한 항-종양 활성을 갖는 것을 보여준다.
항-CD70 CAR+T 세포를 실시예 18에 상기 기술된 바와 같이 생성하였다. 추가로, 생체 내 연구를 실시예 25에 기술된 것과 유사하게 행하였다. CD70+ 신장 암종 세포주에 의해 야기되는 질환을 개선시키는 CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인을 갖는 변형된 TRAC-/B2M- 또는 TRAC-/B2M-/PD1- 항-CD70CAR+ T 세포의 능력을 트랜스레이셔널 드럭 디벨롭먼트, 엘엘씨(미국 애리조나주 스카츠데일 소재)에 의해 사용되는 방법을 사용하여 NOG 마우스에서 평가하였다. 약술하면, 5 내지 8주령 암컷, CIEA NOG(NOD.Cg-PrkdcscidI12rgtm1Sug/ JicTac) 마우스를 연구 시작 5 내지 7일 전에 통풍 마이크로아이솔레이터 케이지에 개별적으로 가두고, 무 병원체 조건 하에 유지하였다. 제1일에, 마우스에 5x106개 A498 신장 암종 세포/마우스의 피하 접종을 제공하였다. 마우스를 표 31에 나타낸 바와 같이 5개의 처리군으로 추가로 나누었다. 종양이 약 150 ㎣에 도달하는 경우, 처리군 2, 3, 4 및 5에는 표 31에 따라 단일의 200 ㎕의 정맥내 용량의 TRAC-/항-CD70CAR+ 세포를 제공하였다.
Figure pct00070
종양 부피를 2일마다 측정하였다. 이들 데이터는 CD28 또는 41BB 공동자극 도메인을 갖는 TRAC-/B2M- 또는 TRAC-/B2M-/PD1- 항-CD70 CAR+ T 세포가 생체 내에서 CD70+ 신장암 종양에 대하여 유사한 항-종양 활성을 갖는 것을 보여준다.
도 75는 CD28 또는 41BB 공동자극 도메인을 갖는 TRAC-/B2M- 또는 TRAC-/B2M-/PD1- 항-CD70 CAR+ T 세포로의 A498 신장 세포 암종 세포주를 피하 주사한 NOG 마우스의 처리 후의 종양 부피(㎣)의 유사한 감소를 도시한 그래프이다. 모든 NOG 마우스의 군에 5x106개의 세포/마우스를 주사하였다. 군 1에는 T 세포 처리를 제공하지 않았다. 종양이 약 150 ㎣에 도달하는 경우, 군 2에서 마우스를 1x107개 세포/마우스의, CD28 공동자극 도메인을 갖는 TRAC-/B2M- 항-CD70 CAR+ T 세포로 정맥내 처리하였다. 종양이 약 150 ㎣에 도달하는 경우, 군 3에서 마우스를 2x107개 세포/마우스의, CD28 공동자극 도메인을 갖는 TRAC-/B2M-/PD1- 항-CD70 CAR+ T 세포로 정맥내 처리하였다. 종양이 약 150 ㎣에 도달하는 경우, 군 3에서 마우스를 1x107개 세포/마우스의, 41BB 공동자극 도메인을 갖는 TRAC-/B2M- 항-CD70 CAR+ T 세포로 정맥내 처리하였다. 종양이 약 150 ㎣에 도달하는 경우, 군 4에서 마우스를 2x107개 세포/마우스의, 41BB 공동자극 도메인을 갖는 TRAC-/B2M-/PD1- 항-CD70 CAR+ T 세포로 정맥내 처리하였다.
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설명적인 실시예에 관한 주석
본 개시내용이 본 발명 및/또는 그것의 잠재적인 적용의 다양한 양태를 예시하기 위해 다양한 구체적인 양태에 대한 설명을 제공하는 한편, 변동 및 변형이 당해 분야의 숙련가에 발생할 것이 이해된다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 본 발명 또는 발명들은 최소한 이들이 청구되는 만큼 넓게 이해되어야 하고, 본 명세서에서 제공된 특정한 설명적인 양태에 의해 더욱 협소하게 정의되지 않아야 한다.
본 명세서에서 확인된 임의의 특허, 공보, 또는 다른 개시 내용은, 달리 나타내지 않는 한, 포함된 내용이 본 명세서에서 명확히 제시된 기존의 설명, 정의, 서술, 또는 다른 개시 내용과 상충하지 않는 정도로만 그 전체가 본 명세서 참고로 포함된다. 이와 같이, 그리고 필요한 정도로, 본 명세서에서 제시된 바와 같은 분명한 개시내용은 참고로 포함된 임의의 상충 내용을 대체한다. 본 명세서에 참고로 포함되는 것으로 언급되지만 본 명세서에서 제시된 기존의 정의, 서술, 또는 다른 개시 내용과 상충하는 임의의 내용 또는 이의 일부는 그 포함된 내용과 기존의 개시 내용 사이에 상충이 일어나지 않는 정도로만 포함된다. 출원인은 본 명세서에서 참고로 포함된, 임의의 주제, 또는 그의 일부를 명확히 인용하기 위해 본 명세서를 수정할 권리를 갖는다.
SEQUENCE LISTING <110> CRISPR Therapeutics AG <120> MATERIALS AND METHODS FOR ENGINEERING CELLS AND USES THEREOF IN IMMUNO-ONCOLOGY <130> C1542.70000WO00 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/655,510 <151> 2018-04-10 <150> US 62/648,138 <151> 2018-03-26 <150> US 62/639,332 <151> 2018-03-06 <150> US 62/583,793 <151> 2017-11-09 <150> US 62/567,008 <151> 2017-10-02 <150> US 62/567,012 <151> 2017-10-02 <150> US 62/538,138 <151> 2017-07-28 <150> US 62/508,862 <151> 2017-05-19 <150> US 62/505,649 <151> 2017-05-12 <160> 1602 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 1 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 2 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 2 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 3 <211> 114 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(17) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (18)..(30) <223> May be absent <220> <221> misc_feature <222> (108)..(114) <223> May be absent <400> 3 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau 60 aaggcuaguc cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu uuuu 114 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 4 Leu Ala Gly Leu Ile Asp Ala Asp Gly 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 5 Gly Ile Tyr Tyr Ile Gly 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> May be Asp or Glu <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 6 Pro Asp Xaa Xaa Lys 1 5 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 7 gtaaaaccaa gaggccacag 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 8 gactgtgcct ctgtttgact 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 9 gttatgggct tgcatgtccc 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 10 tctctcagct ggtacacggc 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 11 caccaaagct gcccttacct 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 12 gagaatcaaa atcggtgaat 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 13 atcctcctcc tgaaagtggc 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 14 agcaaggaaa cagcctgcga 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 15 tgtgctagac atgaggtcta 20 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 16 ccgaatcctc ctcctgaaag 20 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 17 ccactttcag gaggaggatt 20 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 18 catcacagga actttctaaa 20 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 19 cgtcatgagc agattaaacc 20 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 20 taggcagaca gacttgtcac 20 <210> 21 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 21 acccggccac tttcaggagg 20 <210> 22 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 22 gcaccaaagc tgcccttacc 20 <210> 23 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 23 acctggccat tcctgaagca 20 <210> 24 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 24 taccaaaccc agtcaaacag 20 <210> 25 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 25 gacaccttct tccccagccc 20 <210> 26 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 26 tctgtttgac tgggtttggt 20 <210> 27 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 27 tcctcctcct gaaagtggcc 20 <210> 28 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 28 agactgtgcc tctgtttgac 20 <210> 29 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 29 atgcaagccc ataaccgctg 20 <210> 30 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 30 gctttgaaac aggtaagaca 20 <210> 31 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 31 caagaggcca cagcggttat 20 <210> 32 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 32 ccataaccgc tgtggcctct 20 <210> 33 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 33 acaaaactgt gctagacatg 20 <210> 34 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 34 ttcggaaccc aatcactgac 20 <210> 35 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 35 gattaaaccc ggccactttc 20 <210> 36 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 36 tctgtgggac aagaggatca 20 <210> 37 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 37 gctggtacac ggcagggtca 20 <210> 38 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 38 ctctcagctg gtacacggca 20 <210> 39 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 39 ctgacaggtt ttgaaagttt 20 <210> 40 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 40 agagtctctc agctggtaca 20 <210> 41 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 41 ctcgaccagc ttgacatcac 20 <210> 42 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 42 taaacccggc cactttcagg 20 <210> 43 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 43 gtcagggttc tggatatctg 20 <210> 44 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 44 ttcgtatctg taaaaccaag 20 <210> 45 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 45 cttcaagagc aacagtgctg 20 <210> 46 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 46 ctggatatct gtgggacaag 20 <210> 47 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 47 aagttcctgt gatgtcaagc 20 <210> 48 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 48 ggcagctttg gtgccttcgc 20 <210> 49 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 49 cttcttcccc agcccaggta 20 <210> 50 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 50 ttcaaaacct gtcagtgatt 20 <210> 51 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 51 tcagggttct ggatatctgt 20 <210> 52 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 52 gtcgagaaaa gctttgaaac 20 <210> 53 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 53 ttaatctgct catgacgctg 20 <210> 54 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 54 ctgtttcctt gcttcaggaa 20 <210> 55 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 55 tggatttaga gtctctcagc 20 <210> 56 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 56 cttacctggg ctggggaaga 20 <210> 57 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 57 agcccaggta agggcagctt 20 <210> 58 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 58 gggacaagag gatcagggtt 20 <210> 59 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 59 ttcttcccca gcccaggtaa 20 <210> 60 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 60 tgcctctgtt tgactgggtt 20 <210> 61 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 61 agctggtaca cggcagggtc 20 <210> 62 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 62 tgctcatgac gctgcggctg 20 <210> 63 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 63 tttcaaaacc tgtcagtgat 20 <210> 64 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 64 acacggcagg gtcagggttc 20 <210> 65 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 65 agctttgaaa caggtaagac 20 <210> 66 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 66 ctggggaaga aggtgtcttc 20 <210> 67 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 67 tccttgcttc aggaatggcc 20 <210> 68 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 68 aagctgccct tacctgggct 20 <210> 69 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 69 aacaaatgtg tcacaaagta 20 <210> 70 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 70 aaagtcagat ttgttgctcc 20 <210> 71 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 71 agctgccctt acctgggctg 20 <210> 72 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 72 tggaataatg ctgttgttga 20 <210> 73 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 73 atttgtttga gaatcaaaat 20 <210> 74 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 74 aaagctgccc ttacctgggc 20 <210> 75 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 75 ccaagaggcc acagcggtta 20 <210> 76 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 76 agagcaacag tgctgtggcc 20 <210> 77 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 77 atctgtggga caagaggatc 20 <210> 78 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 78 ggtaagacag gggtctagcc 20 <210> 79 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 79 gtaagacagg ggtctagcct 20 <210> 80 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 80 gcaggctgtt tccttgcttc 20 <210> 81 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 81 ctttgaaaca ggtaagacag 20 <210> 82 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 82 agaggcacag tctcttcagc 20 <210> 83 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 83 guaaaaccaa gaggccacag 20 <210> 84 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 84 gacugugccu cuguuugacu 20 <210> 85 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 85 guuaugggcu ugcauguccc 20 <210> 86 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 86 ucucucagcu gguacacggc 20 <210> 87 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 87 caccaaagcu gcccuuaccu 20 <210> 88 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 88 gagaaucaaa aucggugaau 20 <210> 89 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 89 auccuccucc ugaaaguggc 20 <210> 90 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 90 agcaaggaaa cagccugcga 20 <210> 91 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 91 ugugcuagac augaggucua 20 <210> 92 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 92 ccgaauccuc cuccugaaag 20 <210> 93 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 93 ccacuuucag gaggaggauu 20 <210> 94 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 94 caucacagga acuuucuaaa 20 <210> 95 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 95 cgucaugagc agauuaaacc 20 <210> 96 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 96 uaggcagaca gacuugucac 20 <210> 97 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 97 acccggccac uuucaggagg 20 <210> 98 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 98 gcaccaaagc ugcccuuacc 20 <210> 99 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 99 accuggccau uccugaagca 20 <210> 100 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 100 uaccaaaccc agucaaacag 20 <210> 101 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 101 gacaccuucu uccccagccc 20 <210> 102 <211> 20 <212> RNA 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Asp Val Leu Asp 420 425 430 Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys 435 440 445 Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala 450 455 460 Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys 465 470 475 480 Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr 485 490 495 Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 500 505 <210> 1277 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1277 tgcccaggta gtatggcggt 20 <210> 1278 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1278 acaccgctcc cataaagcca 20 <210> 1279 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1279 tggcttgcct tggatttcag 20 <210> 1280 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1280 gcacaaggct cagctgaacc 20 <210> 1281 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide 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gcgtcagagc 420 agctcaggtt ctgggagagg gtagcgcagg gtggccactg agaaccgggc aggtcacgca 480 tccccccctt ccctcccacc ccctgccaag ctctccctcc caggatcctc tctggctcca 540 tcgtaagcaa accttagagg ttctggcaag gagagagatg gctccaggaa atgggggtgt 600 gtcaccagat aaggaatctg cctaacagga ggtgggggtt agacccaata tcaggagact 660 aggaaggagg aggcctaagg atggggcttt tctgtcacca 700 <210> 1321 <211> 700 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1321 actgtggggt ggaggggaca gataaaagta cccagaacca gagccacatt aaccggccct 60 gggaatataa ggtggtccca gctcggggac acaggatccc tggaggcagc aaacatgctg 120 tcctgaagtg gacatagggg cccgggttgg aggaagaaga ctagctgagc tctcggaccc 180 ctggaagatg ccatgacagg gggctggaag agctagcaca gactagagag gtaagggggg 240 taggggagct gcccaaatga aaggagtgag aggtgacccg aatccacagg agaacggggt 300 gtccaggcaa agaaagcaag aggatggaga ggtggctaaa gccagggaga cggggtactt 360 tggggttgtc cagaaaaacg gtgatgatgc aggcctacaa gaaggggagg cgggacgcaa 420 gggagacatc cgtcggagaa ggccatccta agaaacgaga gatggcacag gccccagaag 480 gagaaggaaa agggaaccca gcgagtgaag acggcatggg gttgggtgag ggaggagaga 540 tgcccggaga ggacccagac acggggagga tccgctcaga ggacatcacg tggtgcagcg 600 ccgagaagga agtgctccgg aaagagcatc cttgggcagc aacacagcag agagcaaggg 660 gaagagggag tggaggaaga cggaacctga aggaggcggc 700 <210> 1322 <211> 500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1322 gaagatccta ttaaataaaa gaataagcag tattattaag tagccctgca tttcaggttt 60 ccttgagtgg caggccaggc ctggccgtga acgttcactg aaatcatggc ctcttggcca 120 agattgatag cttgtgcctg tccctgagtc ccagtccatc acgagcagct ggtttctaag 180 atgctatttc ccgtataaag catgagaccg tgacttgcca gccccacaga gccccgccct 240 tgtccatcac tggcatctgg actccagcct gggttggggc aaagagggaa atgagatcat 300 gtcctaaccc tgatcctctt gtcccacaga tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca 360 gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca 420 aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga 480 catgaggtct atggacttca 500 <210> 1323 <211> 500 <212> DNA <213> 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cactgattgt gccggcacat 4200 gaatgcacca ggtgttgaag tggaggaatt aaaaagtcag atgaggggtg tgcccagagg 4260 aagcaccatt ctagttgggg gagcccatct gtcagctggg aaaagtccaa ataacttcag 4320 attggaatgt gttttaactc agggttgaga aaacagctac cttcaggaca aaagtcaggg 4380 aagggctctc tgaagaaatg ctacttgaag ataccagccc taccaagggc agggagagga 4440 ccctatagag gcctgggaca ggagctcaat gagaaaggta accacgtgcg gaccgaggct 4500 gcagcgtcgt cctccctagg aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc 4560 tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc 4620 ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagctg cctgcagg 4658 <210> 1387 <211> 4224 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1387 gaagcccaga gcagggcctt agggaagcgg gaccctgctc tgggcggagg aatatgtccc 60 agatagcact ggggactctt taaggaaaga aggatggaga aagagaaagg gagtagaggc 120 ggccacgacc tggtgaacac ctaggacgca ccattctcac aaagggagtt ttccacacgg 180 acacccccct cctcaccaca gccctgccag gacggggctg gctactggcc ttatctcaca 240 ggtaaaactg acgcacggag gaacaatata aattggggac 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ctgcctttgt 1980 cccggtattt ctcccagcca aaccgaccac gactcccgcc ccgcgccctc cgacacccgc 2040 tcccaccatc gcctctcaac ctcttagtct tcgccccgag gcatgccgac ccgccgccgg 2100 gggtgctgtt catacgaggg gcttggactt cgcttgtgat atttacattt gggctccgtt 2160 ggcgggtacg tgcggcgtcc ttttgttgtc actcgttatt actttgtatt gtaatcacag 2220 gaatcgctca aagcggagta ggttgttgca ttccgattac atgaatatga ctcctcgccg 2280 gcctgggccg acaagaaaac attaccaacc ctatgccccc ccacgagact tcgctgcgta 2340 caggtcccga gtgaagtttt cccgaagcgc agacgctccg gcatatcagc aaggacagaa 2400 tcagctgtat aacgaactga atttgggacg ccgcgaggag tatgacgtgc ttgataaacg 2460 ccgggggaga gacccggaaa tggggggtaa accccgaaga aagaatcccc aagaaggact 2520 ctacaatgaa ctccagaagg ataagatggc ggaggcctac tcagaaatag gtatgaaggg 2580 cgaacgacga cggggaaaag gtcacgatgg cctctaccaa gggttgagta cggcaaccaa 2640 agatacgtac gatgcactgc atatgcaggc cctgcctccc agaggaagcg gagctactaa 2700 cttcagcctg ctgaagcagg ctggagacgt ggaggagaac cctggaccta tggtgagcaa 2760 gggcgaggag ctgttcaccg gggtggtgcc catcctggtc gagctggacg 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180 atgctatttc ccgtataaag catgagaccg tgacttgcca gccccacaga gccccgccct 240 tgtccatcac tggcatctgg actccagcct gggttggggc aaagagggaa atgagatcat 300 gtcctaaccc tgatcctctt gtcccacaga tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca 360 gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca 420 aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga 480 catgaggtct atggacttca ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca 540 cagtccccga gaagttgggg ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc 600 gcggggtaaa ctgggaaagt gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg 660 gagaaccgta tataagtgca gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg 720 ccagaacaca ggtaagtgcc gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg 780 gcccttgcgt gccttgaatt acttccactg gctgcagtac gtgattcttg atcccgagct 840 tcgggttgga agtgggtggg agagttcgag gccttgcgct taaggagccc cttcgcctcg 900 tgcttgagtt gaggcctggc ctgggcgctg gggccgccgc gtgcgaatct ggtggcacct 960 tcgcgcctgt ctcgctgctt tcgataagtc tctagccatt taaaattttt gatgacctgc 1020 tgcgacgctt 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tggcatctgg actccagcct gggttggggc aaagagggaa atgagatcat 600 gtcctaaccc tgatcctctt gtcccacaga tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca 660 gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca 720 aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga 780 catgaggtct atggacttca ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca 840 cagtccccga gaagttgggg ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc 900 gcggggtaaa ctgggaaagt gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg 960 gagaaccgta tataagtgca gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg 1020 ccagaacaca ggtaagtgcc gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg 1080 gcccttgcgt gccttgaatt acttccactg gctgcagtac gtgattcttg atcccgagct 1140 tcgggttgga agtgggtggg agagttcgag gccttgcgct taaggagccc cttcgcctcg 1200 tgcttgagtt gaggcctggc ctgggcgctg gggccgccgc gtgcgaatct ggtggcacct 1260 tcgcgcctgt ctcgctgctt tcgataagtc tctagccatt taaaattttt gatgacctgc 1320 tgcgacgctt tttttctggc aagatagtct tgtaaatgcg ggccaagatc tgcacactgg 1380 tatttcggtt tttggggccg cgggcggcga cggggcccgt gcgtcccagc gcacatgttc 1440 ggcgaggcgg ggcctgcgag cgcggccacc gagaatcgga cgggggtagt ctcaagctgg 1500 ccggcctgct ctggtgcctg gcctcgcgcc gccgtgtatc gccccgccct gggcggcaag 1560 gctggcccgg tcggcaccag ttgcgtgagc ggaaagatgg ccgcttcccg gccctgctgc 1620 agggagctca aaatggagga cgcggcgctc gggagagcgg gcgggtgagt cacccacaca 1680 aaggaaaagg gcctttccgt cctcagccgt cgcttcatgt gactccacgg agtaccgggc 1740 gccgtccagg cacctcgatt agttctcgag cttttggagt acgtcgtctt taggttgggg 1800 ggaggggttt tatgcgatgg agtttcccca cactgagtgg gtggagactg aagttaggcc 1860 agcttggcac ttgatgtaat tctccttgga atttgccctt tttgagtttg gatcttggtt 1920 cattctcaag cctcagacag tggttcaaag tttttttctt ccatttcagg tgtcgtgacc 1980 accatggcgc ttccggtgac agcactgctc ctccccttgg cgctgttgct ccacgcagca 2040 aggccgcagg tgcagctggt ccagtccggc gccgaactga agaagcctgg cgccagcgtg 2100 aagatcagct gcaaggcctc cggctacacc ttcaccgagt acaccatcaa ctgggtgagg 2160 caagcccccg gccagagact ggagtggatg ggcgacatct accccgacaa ctacagcatc 2220 aggtacaacc agaagttcca gggcagggtg acaatcacca gggataccag cgccagcaca 2280 gcctatatgg agctgtcctc cctgagatcc gaggacaccg ccgtgtatta ctgcgccaac 2340 cacgacttct tcgtgttctg gggccaaggc accctggtga ccgtgagcag cggcggcggc 2400 ggctccggcg gcggaggctc cggaggcgga ggcagcgaca tccagatgac ccagagccct 2460 tccagcctga gcgctagcct gggcgacagg gtgaccatca cctgcaggac cagccaggac 2520 atcagcaatc acctgaactg gtaccagcaa aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc 2580 tactacacca gcaggctgga aagcggcgtg cctagcaggt tcagcggcag cggctccgga 2640 accgactaca gcctgaccat tagcagcctg caacctgagg acatcggcac ctattactgc 2700 cagcagggca acaccctgcc tcctaccttt ggcggcggca ccaaactcga gatcaagagt 2760 gctgctgcct ttgtcccggt atttctccca gccaaaccga ccacgactcc cgccccgcgc 2820 cctccgacac ccgctcccac catcgcctct caacctctta gtcttcgccc cgaggcatgc 2880 cgacccgccg ccgggggtgc tgttcatacg aggggcttgg acttcgcttg tgatatttac 2940 atttgggctc cgttggcggg tacgtgcggc gtccttttgt tgtcactcgt tattactttg 3000 tattgtaatc acaggaatcg ctcaaagcgg agtaggttgt tgcattccga ttacatgaat 3060 atgactcctc gccggcctgg 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tagccctgca tttcaggttt 360 ccttgagtgg caggccaggc ctggccgtga acgttcactg aaatcatggc ctcttggcca 420 agattgatag cttgtgcctg tccctgagtc ccagtccatc acgagcagct ggtttctaag 480 atgctatttc ccgtataaag catgagaccg tgacttgcca gccccacaga gccccgccct 540 tgtccatcac tggcatctgg actccagcct gggttggggc aaagagggaa atgagatcat 600 gtcctaaccc tgatcctctt gtcccacaga tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca 660 gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca 720 aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga 780 catgaggtct atggacttca ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca 840 cagtccccga gaagttgggg ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc 900 gcggggtaaa ctgggaaagt gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg 960 gagaaccgta tataagtgca gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg 1020 ccagaacaca ggtaagtgcc gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg 1080 gcccttgcgt gccttgaatt acttccactg gctgcagtac gtgattcttg atcccgagct 1140 tcgggttgga agtgggtggg agagttcgag gccttgcgct taaggagccc cttcgcctcg 1200 tgcttgagtt gaggcctggc ctgggcgctg gggccgccgc gtgcgaatct ggtggcacct 1260 tcgcgcctgt ctcgctgctt tcgataagtc tctagccatt taaaattttt gatgacctgc 1320 tgcgacgctt tttttctggc aagatagtct tgtaaatgcg ggccaagatc tgcacactgg 1380 tatttcggtt tttggggccg cgggcggcga cggggcccgt gcgtcccagc gcacatgttc 1440 ggcgaggcgg ggcctgcgag cgcggccacc gagaatcgga cgggggtagt ctcaagctgg 1500 ccggcctgct ctggtgcctg gcctcgcgcc gccgtgtatc gccccgccct gggcggcaag 1560 gctggcccgg tcggcaccag ttgcgtgagc ggaaagatgg ccgcttcccg gccctgctgc 1620 agggagctca aaatggagga cgcggcgctc gggagagcgg gcgggtgagt cacccacaca 1680 aaggaaaagg gcctttccgt cctcagccgt cgcttcatgt gactccacgg agtaccgggc 1740 gccgtccagg cacctcgatt agttctcgag cttttggagt acgtcgtctt taggttgggg 1800 ggaggggttt tatgcgatgg agtttcccca cactgagtgg gtggagactg aagttaggcc 1860 agcttggcac ttgatgtaat tctccttgga atttgccctt tttgagtttg gatcttggtt 1920 cattctcaag cctcagacag tggttcaaag tttttttctt ccatttcagg tgtcgtgacc 1980 accatggcgc ttccggtgac agcactgctc ctccccttgg cgctgttgct 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Cys Asn 65 70 75 80 His Arg Asn Arg <210> 1601 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1601 Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro 1 5 10 15 Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro 20 25 30 Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 35 40 <210> 1602 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1602 Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 1 5 10 15 Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 20 25 30 Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 35 40 45 Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 50 55 60 Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110

Claims (186)

  1. (i) 항-CD19 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인, 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산의 삽입에 의해 붕괴되는 T 세포 수용체 알파 쇄 불변 영역(TRAC) 유전자; 및
    붕괴된 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자를 포함하는 엔지니어링된(engineered) T 세포를 포함하는 세포의 집단으로서,
    상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%가 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않고, 검출 가능한 수준의 B2M 표면 단백질을 발현하지 않고/않거나, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하는 세포의 집단.
  2. 제1항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 비정제되고/비정제되거나 비농축되는 세포의 집단.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 세포의 집단이 비정제되고/비정제되거나 비농축되는 세포의 집단.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD19 항체 단편이 항-CD19 scFv 항체 단편인 세포의 집단.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD19 항체 단편이 인간화된 항-CD19 항체 단편인 세포의 집단.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD19 항체 단편이 SEQ ID NO: 1333의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 항-CD19 항체 단편이 SEQ ID NO: 1334의 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나;
    상기 항-CD19 항체 단편이 SEQ ID NO: 1595의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고/포함하거나;
    상기 항-CD19 항체 단편이 SEQ ID NO: 1596의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 세포의 집단.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR의 엑토도메인이 신호 펩티드, 선택적으로 CD8 신호 펩티드를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 상기 항-CD19 항체 단편과 상기 CD8 막횡단 도메인 사이에 위치한 힌지 도메인, 선택적으로 CD8 힌지 도메인을 추가로 포함하는 세포의 집단.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 N-말단에서 C-말단으로 하기의 구조적 배열을 포함하는 세포의 집단: 항-CD19 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, CD8 힌지 도메인, CD8 막횡단 도메인, 및 CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1316의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1338의 아미노산 서열을 포함하는 세포의 집단.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%가 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하는 세포의 집단.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하고, 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질 또는 B2M 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포와 CD19+ B 세포의 공배양이 상기 CD19+ B 세포의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%의 용해를 야기하는 세포의 집단.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 CD19+ 세포의 존재 하에 인터페론 감마를 생성하는 세포의 집단.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 사이토카인 자극, 성장 인자 자극 또는 항원 자극의 부재 하에 증식하지 않는 세포의 집단.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴된 세포 예정사 단백질 1(PD1) 유전자를 추가로 포함하는 세포의 집단으로서, 선택적으로 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 80%가 검출 가능한 수준의 PD1 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴된 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(CTLA-4) 유전자를 추가로 포함하는 세포의 집단으로서, 선택적으로 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 80%가 검출 가능한 수준의 CTLA-4 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA 및 Cas9 단백질을 추가로 포함하는 세포의 집단.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 83 내지 158 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 7 내지 82 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 458 내지 506 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 409 내지 457 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 152의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 466의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 417의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PD1 유전자를 표적화하는 gRNA를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  23. 제22항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1083 내지 1274 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 891 내지 1082 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  24. 제23항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1086의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 894의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  26. 제25항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1289 내지 1298 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1278 내지 1287 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  27. 제26항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1292의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1281의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 집단의 엔지니어링된 T 세포가 비변형된 T 세포에 비하여, TRAC 유전자 내에 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열의 결실을 포함하는 세포의 집단.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕괴된 B2M 유전자가 적어도 하나의 뉴클레오티드 염기쌍의 삽입 및/또는 적어도 하나의 뉴클레오티드 염기쌍의 결실을 포함하는 세포의 집단.
  30. 제29항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 붕괴된 B2M 유전자가 SEQ ID NO: 1560; SEQ ID NO: 1561; SEQ ID NO: 1562; SEQ ID NO: 1563; SEQ ID NO: 1564; 및 SEQ ID NO: 1565로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포의 집단.
  31. 제30항에 있어서, 상기 세포의 적어도 16%가 SEQ ID NO: 1560의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 6%가 SEQ ID NO: 1561의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 4%가 SEQ ID NO: 1562의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1563의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1564의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1565의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하는 세포의 집단.
  32. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 세포의 집단을 포함하는 소정의 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에서 종양의 부피를 대조군에 비하여 적어도 50% 감소시키는 단계를 포함하는 대상체에서의 종양의 부피의 감소 방법으로서, 선택적으로 상기 조성물이 상기 집단의 1x105 내지 1x106개의 세포를 포함하는 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 세포의 집단을 포함하는 소정의 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에서 생존율을 대조군에 비하여 적어도 50% 증가시키는 단계를 포함하는 대상체에서의 생존율의 증가 방법으로서, 선택적으로, 상기 조성물이 상기 집단의 1x105 내지 1x106개의 세포를 포함하는 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 대조군이 미처리 대상체인 방법.
  35. (a) RNA-가이드된 뉴클레아제,
    TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA,
    B2M 유전자를 표적화하는 gRNA, 및
    CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형을 포함하는 벡터로서, 상기 CAR이 (i) 항-CD19 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인, 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하며, 상기 CAR을 인코딩하는 핵산이 TRAC 유전자좌에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹된 벡터를 T 세포로 운반하는 단계; 및
    (b) 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포를 생성하는 단계를 포함하는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포의 생성 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 항-CD19 항체 단편이 항-CD19 scFv 항체 단편인 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 항-CD19 항체 단편이 인간화된 항-CD19 항체 단편인 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD19 항체 단편이 SEQ ID NO: 1333의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 항-CD19 항체 단편이 SEQ ID NO: 1334의 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나;
    상기 항-CD19 항체 단편이 SEQ ID NO: 1595의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고/포함하거나;
    상기 항-CD19 항체 단편이 SEQ ID NO: 1596의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR의 엑토도메인이 신호 펩티드, 선택적으로 CD8 신호 펩티드를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 상기 항-CD19 항체 단편과 상기 CD8 막횡단 도메인 사이에 위치한 힌지 도메인, 선택적으로 CD8 힌지 도메인을 추가로 포함하는 방법.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 N-말단에서 C-말단으로 하기의 구조적 배열을 포함하는 방법: 항-CD19 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, CD8 힌지 도메인, CD8 막횡단 도메인, 및 CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1316의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1338의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  43. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 83 내지 158 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 7 내지 82 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 458 내지 506 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 409 내지 457 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 152의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 466의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 417의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  45. 제35항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 예정사 단백질 1(PD1) 유전자를 표적화하는 gRNA를 조성물로 운반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1083 내지 1274 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 891 내지 1082 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1086의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 894의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  48. 제35항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(CTLA-4) 유전자를 표적화하는 gRNA를 조성물로 운반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1289 내지 1298 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1278 내지 1287 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1292의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1281의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  51. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RNA-가이드된 뉴클레아제가 Cas9 뉴클레아제, 선택적으로 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) Cas9 뉴클레아제인 방법.
  52. 제35항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터, 선택적으로 AAV 혈청형 6(AAV6) 벡터인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 AAV 벡터가 SEQ ID NO: 1354 내지 1357 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 AAV 벡터가 SEQ ID NO: 1354의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  55. 제35항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 주형이 제1390항 내지 제1393항 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1390의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  57. 제35항 내지 제56항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생성되는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포.
  58. SEQ ID NO: 1390 내지 1393 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형된 T 세포 수용체 알파 쇄 불변 영역(TRAC) 유전자를 포함하는 엔지니어링된 T 세포.
  59. 제58항에 있어서, 상기 TRAC 유전자가 SEQ ID NO: 1390의 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형된 엔지니어링된 T 세포.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 붕괴된 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자를 추가로 포함하는 엔지니어링된 T 세포.
  61. 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하도록 변형된 T 세포 수용체 알파 쇄 불변 영역(TRAC) 유전자, 및 비변형된 T 세포에 비하여 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열의 결실을 포함하는 엔지니어링된 T 세포.
  62. 제61항에 있어서, 붕괴된 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자를 추가로 포함하는 엔지니어링된 T 세포.
  63. (a) RNA-가이드된 뉴클레아제, 및 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA; 및
    CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형으로서, 상기 핵산이 TRAC 유전자에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹되며, 상기 TRAC 유전자 내로의 상기 공여자 주형의 상동성 재조합이 CAR의 삽입 및 TRAC 유전자 내의 결실 및/또는 돌연변이를 야기하는 공여자 주형을 T 세포로 운반하는 단계; 및
    (b) CAR T 세포를 생성하는 단계를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포의 엔지니어링 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 결실이 20개 뉴클레오티드 염기쌍 결실인 방법.
  65. (a) RNA-가이드된 뉴클레아제, 및 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA로서, SEQ ID NO: 152 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 gRNA; 및
    관심 분자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형으로서, 상기 핵산이 TRAC 유전자에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹되며, 상기 좌측 상동성 아암이 SEQ ID NO: 1325를 포함하며, 상기 우측 상동성 아암이 SEQ ID NO: 1326을 포함하며, 상기 TRAC 유전자 내로의 상기 공여자 주형의 상동성 재조합이 관심 분자의 삽입 및 선택적으로 TRAC 유전자 내의 결실을 초래하는 공여자 주형을 T 세포로 운반하는 단계; 및
    (b) 관심 분자를 포함하는 T 세포를 생성하는 단계를 포함하는 관심 분자를 포함하는 T 세포의 엔지니어링 방법.
  66. (a) RNA-가이드된 뉴클레아제, 및 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA로서, SEQ ID NO: 83 내지 158의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 gRNA; 및
    관심 분자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형으로서, 상기 핵산이 TRAC 유전자에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹되며, 상기 좌측 상동성 아암이 SEQ ID NO: 1322, 1324, 1325, 1327, 1578, 1579, 또는 1581을 포함하며, 상기 우측 상동성 아암이 SEQ ID NO: 1323, 1326, 1328, 1580, 또는 1582를 포함하며, 상기 TRAC 유전자 내로의 상기 공여자 주형의 상동성 재조합이 관심 분자의 삽입 및 선택적으로 TRAC 유전자 내의 결실 및/또는 돌연변이를 야기하는 공여자 주형을 T 세포로 운반하는 단계; 및
    (b) 관심 분자를 포함하는 T 세포를 생성하는 단계를 포함하는 관심 분자를 포함하는 T 세포의 엔지니어링 방법.
  67. (i) 항-CD70 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인, 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산의 삽입에 의해 붕괴되는 T 세포 수용체 알파 쇄 불변 영역(TRAC) 유전자; 및
    붕괴된 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자를 포함하는 엔지니어링된 T 세포를 포함하는 세포의 집단으로서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%가 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않고, 검출 가능한 수준의 B2M 표면 단백질을 발현하지 않고/않거나 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하는 세포의 집단.
  68. 제67항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 비정제 및/또는 비농축되는 세포의 집단.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 세포의 집단이 비정제 및/또는 비농축되는 세포의 집단.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD70 항체 단편이 항-CD70 scFv 항체 단편인 세포의 집단.
  71. 제67항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD70 항체 단편이 인간화된 항-CD70 항체 단편인 세포의 집단.
  72. 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD70 항체 단편이 SEQ ID NO: 1475 또는 1476의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 항-CD70 항체 단편이 SEQ ID NO: 1499 또는 1500의 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나;
    상기 항-CD70 항체 단편이 SEQ ID NO: 1592의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고/포함하거나;
    상기 항-CD70 항체 단편이 SEQ ID NO: 1593의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 세포의 집단.
  73. 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR의 엑토도메인이 신호 펩티드, 선택적으로, CD8 신호 펩티드를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  74. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 상기 항-CD70 항체 단편과 상기 CD8 막횡단 도메인 사이에 위치한 힌지 도메인, 선택적으로 CD8 힌지 도메인을 추가로 포함하는 세포의 집단.
  75. 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 N-말단에서 C-말단으로 하기의 구조적 배열을 포함하는 세포의 집단: 항-CD70 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, CD8 힌지 도메인, CD8 막횡단 도메인, 및 CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인.
  76. 제67항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1423, 1424, 또는 1275의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1449, 1450, 또는 1276의 아미노산 서열을 포함하는 세포의 집단.
  77. 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%가 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  78. 제67항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하는 세포의 집단.
  79. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하며, 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질 또는 B2M 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  80. 제67항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포와 CD70+ B 세포의 공배양이 상기 CD70+ B 세포의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%의 용해를 야기하는 세포의 집단.
  81. 제67항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 CD70+ 세포의 존재 하에 인터페론 감마를 생성하는 세포의 집단.
  82. 제67항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 사이토카인 자극, 성장 인자 자극 또는 항원 자극의 부재 하에 증식하지 않는 세포의 집단.
  83. 제67항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴된 세포 예정사 단백질 1(PD1) 유전자를 추가로 포함하는 세포의 집단으로서, 선택적으로 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 80%가 검출 가능한 수준의 PD1 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  84. 제67항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴된 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(CTLA-4) 유전자를 추가로 포함하는 세포의 집단으로서, 선택적으로 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 80%가 검출 가능한 수준의 CTLA-4 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  85. 제67항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA 및 Cas9 단백질을 추가로 포함하는 세포의 집단.
  86. 제85항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 83 내지 158 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 7 내지 82 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 458 내지 506 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 409 내지 457 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  87. 제86항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 152의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 466의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 417의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  88. 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, PD1 유전자를 표적화하는 gRNA를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  89. 제88항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1083 내지 1274 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 891 내지 1082 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  90. 제89항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1086의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 894의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  91. 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  92. 제91항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1289 내지 1298 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1278 내지 1287 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  93. 제92항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1292의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1281의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  94. 제67항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 집단의 엔지니어링된 T 세포가 비변형된 T 세포에 비하여, SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열의 결실을 포함하는 세포의 집단.
  95. 제67항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕괴된 B2M 유전자가 적어도 하나의 뉴클레오티드 염기쌍의 삽입 및/또는 적어도 하나의 뉴클레오티드 염기쌍의 결실을 포함하는 세포의 집단.
  96. 제95항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 붕괴된 B2M 유전자가 SEQ ID NO: 1560; SEQ ID NO: 1561; SEQ ID NO: 1562; SEQ ID NO: 1563; SEQ ID NO: 1564; 및 SEQ ID NO: 1565로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포의 집단.
  97. 제96항에 있어서, 상기 세포의 적어도 16%가 SEQ ID NO: 1560의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 6%가 SEQ ID NO: 1561의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 4%가 SEQ ID NO: 1562의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1563의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1564의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1565의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하는 세포의 집단.
  98. 제67항 내지 제97항 중 어느 한 항의 세포의 집단을 포함하는 소정의 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에서 종양의 부피를 대조군에 비하여 적어도 50% 감소시키는 단계를 포함하는 대상체에서의 종양의 부피의 감소 방법으로서, 선택적으로 상기 조성물이 상기 집단의 1x105 내지 1x106개의 세포를 포함하는 방법.
  99. 제67항 내지 제98항 중 어느 한 항의 세포의 집단을 포함하는 소정의 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에서 생존율을 대조군에 비하여 적어도 50% 증가시키는 단계를 포함하는 대상체에서의 생존율의 증가 방법으로서, 선택적으로, 상기 조성물이 상기 집단의 1x105 내지 1x106개의 세포를 포함하는 방법.
  100. 제98항 또는 제99항에 있어서, 상기 대조군이 미처리 대상체인 방법.
  101. (a) RNA-가이드된 뉴클레아제,
    TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA,
    B2M 유전자를 표적화하는 gRNA, 및
    CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형을 포함하는 벡터로서, 상기 CAR이 (i) 항-CD70 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인, 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하며, 상기 CAR을 인코딩하는 핵산이 TRAC 유전자좌에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹된 벡터를 T 세포를 포함하는 조성물로 운반하는 단계; 및
    (b) 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포를 생성하는 단계를 포함하는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포의 생성 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 항-CD70 항체 단편이 항-CD70 scFv 항체 단편인 방법.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 상기 항-CD70 항체 단편이 인간화된 항-CD70 항체 단편인 방법.
  104. 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD70 항체 단편이 SEQ ID NO: 1475 또는 1476의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 항-CD70 항체 단편이 SEQ ID NO: 1499 또는 1500의 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나;
    상기 항-CD70 항체 단편이 SEQ ID NO: 1592의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고/포함하거나;
    상기 항-CD70 항체 단편이 SEQ ID NO: 1593의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법.
  105. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR의 엑토도메인이 신호 펩티드, 선택적으로 CD8 신호 펩티드를 추가로 포함하는 방법.
  106. 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 상기 항-CD70 항체 단편과 상기 CD8 막횡단 도메인 사이에 위치한 힌지 도메인, 선택적으로 CD8 힌지 도메인을 추가로 포함하는 방법.
  107. 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 N-말단에서 C-말단으로 하기의 구조적 배열을 포함하는 방법: 항-CD70 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, CD8 힌지 도메인, CD8 막횡단 도메인, 및 CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인.
  108. 제101항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1423, 1424 또는 1275의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1449, 1450 또는 1276의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  109. 제101항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 83 내지 158 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 7 내지 82 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 458 내지 506 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 409 내지 457 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  110. 제109항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 152의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 466의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 417의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  111. 제101항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 예정사 단백질 1(PD1) 유전자를 표적화하는 gRNA를 조성물로 운반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1083 내지 1274 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 891 내지 1082 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1086의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 894의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  114. 제101항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(CTLA-4) 유전자를 표적화하는 gRNA를 조성물로 운반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  115. 제114항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1289 내지 1298 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1278 내지 1287 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1292의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1281의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  117. 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RNA-가이드된 뉴클레아제가 Cas9 뉴클레아제, 선택적으로 스트렙토코커스 피오게네스 Cas9 뉴클레아제인 방법.
  118. 제101항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터, 선택적으로 AAV 혈청형 6(AAV6) 벡터인 방법.
  119. 제118항에 있어서, 상기 AAV 벡터가 SEQ ID NO: 1358 내지 1360 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 AAV 벡터가 SEQ ID NO: 1360의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  121. 제101항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1394 내지 1396 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  122. 제121항에 있어서, 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1396의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  123. 제101항 내지 제122항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생성되는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포.
  124. SEQ ID NO: 1394 내지 1396 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형된 T 세포 수용체 알파 쇄 불변 영역(TRAC) 유전자를 포함하는 엔지니어링된 T 세포.
  125. 제124항에 있어서, 상기 TRAC 유전자가 SEQ ID NO: 1396의 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형된 엔지니어링된 T 세포.
  126. 제124항 또는 제125항에 있어서, 붕괴된 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자를 추가로 포함하는 엔지니어링된 T 세포.
  127. (i) 항-BCMA 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인, 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산의 삽입에 의해 붕괴되는 T 세포 수용체 알파 쇄 불변 영역(TRAC) 유전자; 및
    붕괴된 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자를 포함하는 엔지니어링된 T 세포를 포함하는 세포의 집단으로서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 70%가 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않고, 검출 가능한 수준의 B2M 표면 단백질을 발현하지 않고/않거나 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하는 세포의 집단.
  128. 제127항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 비정제 및/또는 비농축되는 세포의 집단.
  129. 제127항 또는 제128항에 있어서, 상기 세포의 집단이 비정제 및/또는 비농축되는 세포의 집단.
  130. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-BCMA 항체 단편이 항-BCMA scFv 항체 단편인 세포의 집단.
  131. 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-BCMA 항체 단편이 인간화된 항-BCMA 항체 단편인 세포의 집단.
  132. 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-BCMA 항체 단편이 SEQ ID NO: 1479 또는 1485의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고 상기 항-BCMA 항체 단편이 SEQ ID NO: 1503 또는 1509의 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나;
    상기 항-BCMA 항체 단편이 SEQ ID NO: 1589 또는 1524의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고/포함하거나;
    상기 항-BCMA 항체 단편이 SEQ ID NO: 1590 또는 1526의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 세포의 집단.
  133. 제127항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR의 엑토도메인이 신호 펩티드, 선택적으로, CD8 신호 펩티드를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  134. 제127항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 상기 항-BCMA 항체 단편과 상기 CD8 막횡단 도메인 사이에 위치한 힌지 도메인, 선택적으로 CD8 힌지 도메인을 추가로 포함하는 세포의 집단.
  135. 제127항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 N-말단에서 C-말단으로 하기의 구조적 배열을 포함하는 세포의 집단: 항-BCMA 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, CD8 힌지 도메인, CD8 막횡단 도메인, 및 CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인.
  136. 제127항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1427, 1428, 1434 또는 1435의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1453, 1454, 1460 또는 1461의 아미노산 서열을 포함하는 세포의 집단.
  137. 제127항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%가 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  138. 제127항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하는 세포의 집단.
  139. 제127항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 50%가 검출 가능한 수준의 CAR을 발현하며, 검출 가능한 수준의 TCR 표면 단백질 또는 B2M 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  140. 제127항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포와 BCMA+ B 세포의 공배양이 상기 BCMA+ B 세포의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%의 용해를 야기하는 세포의 집단.
  141. 제127항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 BCMA+ 세포의 존재 하에 인터페론 감마를 생성하는 세포의 집단.
  142. 제127항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포가 사이토카인 자극, 성장 인자 자극 또는 항원 자극의 부재 하에 증식하지 않는 세포의 집단.
  143. 제127항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴된 세포 예정사 단백질 1(PD1) 유전자를 추가로 포함하는 세포의 집단으로서, 선택적으로 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 80%가 검출 가능한 수준의 PD1 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  144. 제127항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴된 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(CTLA-4) 유전자를 추가로 포함하는 세포의 집단으로서, 선택적으로 상기 엔지니어링된 T 세포의 적어도 80%가 검출 가능한 수준의 CTLA-4 표면 단백질을 발현하지 않는 세포의 집단.
  145. 제127항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA, B2M 유전자를 표적화하는 gRNA 및 Cas9 단백질을 추가로 포함하는 세포의 집단.
  146. 제145항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 83 내지 158 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 7 내지 82 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 458 내지 506 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 409 내지 457 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  147. 제146항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 152의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 466의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 417의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  148. 제144항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, PD1 유전자를 표적화하는 gRNA를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  149. 제148항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1083 내지 1274 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 891 내지 1082 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  150. 제149항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1086의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 894의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  151. 제144항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA를 추가로 포함하는 세포의 집단.
  152. 제151항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1289 내지 1298 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1278 내지 1287 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  153. 제152항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1292의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1281의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 세포의 집단.
  154. 제127항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 집단의 엔지니어링된 T 세포가 비변형된 T 세포에 비하여, SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열의 결실을 포함하는 세포의 집단.
  155. 제127항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕괴된 B2M 유전자가 적어도 하나의 뉴클레오티드 염기쌍의 삽입 및/또는 적어도 하나의 뉴클레오티드 염기쌍의 결실을 포함하는 세포의 집단.
  156. 제155항에 있어서, 상기 엔지니어링된 T 세포의 붕괴된 B2M 유전자가 SEQ ID NO: 1560; SEQ ID NO: 1561; SEQ ID NO: 1562; SEQ ID NO: 1563; SEQ ID NO: 1564; 및 SEQ ID NO: 1565로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포의 집단.
  157. 제156항에 있어서, 상기 세포의 적어도 16%가 SEQ ID NO: 1560의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 6%가 SEQ ID NO: 1561의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 4%가 SEQ ID NO: 1562의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1563의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1564의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하고; 상기 세포의 적어도 2%가 SEQ ID NO: 1565의 뉴클레오티드를 포함하도록 편집된 B2M 유전자를 포함하는 세포의 집단.
  158. 제127항 내지 제157항 중 어느 한 항의 세포의 집단을 포함하는 소정의 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에서 종양의 부피를 대조군에 비하여 적어도 50% 감소시키는 단계를 포함하는 대상체에서의 종양의 부피의 감소 방법으로서, 선택적으로 상기 조성물이 상기 집단의 1x105 내지 1x106개의 세포를 포함하는 방법.
  159. 제127항 내지 제158항 중 어느 한 항의 세포의 집단을 포함하는 소정의 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에서 생존율을 대조군에 비하여 적어도 50% 증가시키는 단계를 포함하는 대상체에서의 생존율의 증가 방법으로서, 선택적으로, 상기 조성물이 상기 집단의 1x105 내지 1x106개의 세포를 포함하는 방법.
  160. 제158항 또는 제159항에 있어서, 상기 대조군이 미처리 대상체인 방법.
  161. (a) RNA-가이드된 뉴클레아제,
    TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA,
    B2M 유전자를 표적화하는 gRNA, 및
    CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 공여자 주형을 포함하는 벡터로서, 상기 CAR이 (i) 항-BCMA 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, (ii) CD8 막횡단 도메인, 및 (iii) CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인, 및 선택적으로 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인을 포함하며, 상기 CAR을 인코딩하는 핵산이 TRAC 유전자좌에 대한 좌측 및 우측 상동성 아암에 의해 플랭킹된 벡터를 T 세포를 포함하는 조성물로 운반하는 단계; 및
    (b) 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포를 생성하는 단계를 포함하는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포의 생성 방법.
  162. 제161항에 있어서, 상기 항-BCMA 항체 단편이 항-BCMA scFv 항체 단편인 방법.
  163. 제161항 또는 제162항에 있어서, 상기 항-BCMA 항체 단편이 인간화된 항-BCMA 항체 단편인 방법.
  164. 제161항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-BCMA 항체 단편이 SEQ ID NO: 1333의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 항-BCMA 항체 단편이 SEQ ID NO: 1334의 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나;
    상기 항-BCMA 항체 단편이 SEQ ID NO: 1589 또는 1524의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고/포함하거나;
    상기 항-BCMA 항체 단편이 SEQ ID NO: 1590 또는 1526의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법.
  165. 제161항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR의 엑토도메인이 신호 펩티드, 선택적으로 CD8 신호 펩티드를 추가로 포함하는 방법.
  166. 제161항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 상기 항-BCMA 항체 단편과 상기 CD8 막횡단 도메인 사이에 위치한 힌지 도메인, 선택적으로 CD8 힌지 도메인을 추가로 포함하는 방법.
  167. 제161항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 N-말단에서 C-말단으로 하기의 구조적 배열을 포함하는 방법: 항-BCMA 항체 단편을 포함하는 엑토도메인, CD8 힌지 도메인, CD8 막횡단 도메인, 및 CD28 또는 41BB 공동-자극 도메인 및 CD3z 공동-자극 도메인을 포함하는 엔도도메인.
  168. 제161항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1316의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나 상기 CAR이 SEQ ID NO: 1338의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  169. 제161항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 83 내지 158 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 7 내지 82 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 458 내지 506 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 409 내지 457 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  170. 제169항에 있어서,
    상기 TRAC 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 152의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 76의 뉴클레오티드 서열을 표적화하고/표적화하거나;
    상기 B2M 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 466의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 417의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  171. 제161항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 예정사 단백질 1(PD1) 유전자를 표적화하는 gRNA를 조성물로 운반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  172. 제171항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1083 내지 1274 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 891 내지 1082 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  173. 제172항에 있어서, 상기 PD1 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1086의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 894의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  174. 제161항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(CTLA-4) 유전자를 표적화하는 gRNA를 조성물로 운반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  175. 제174항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1289 내지 1298 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1278 내지 1287 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  176. 제175항에 있어서, 상기 CTLA-4 유전자를 표적화하는 gRNA가 SEQ ID NO: 1292의 뉴클레오티드 서열을 포함하고/포함하거나 SEQ ID NO: 1281의 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 방법.
  177. 제161항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RNA-가이드된 뉴클레아제가 Cas9 뉴클레아제, 선택적으로 스트렙토코커스 피오게네스 Cas9 뉴클레아제인 방법.
  178. 제161항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터, 선택적으로 AAV 혈청형 6(AAV6) 벡터인 방법.
  179. 제178항에 있어서, 상기 AAV 벡터가 SEQ ID NO: 1365, 1366, 1372 또는 1373 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  180. 제179항에 있어서, 상기 AAV 벡터가 SEQ ID NO: 1366 또는 1373의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  181. 제161항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1401, 1402, 1408 또는 1409 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  182. 제181항에 있어서, 상기 공여자 주형이 SEQ ID NO: 1402 또는 1409의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  183. 제161항 내지 제182항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생성되는 동종이계 이식에 적합한 엔지니어링된 T 세포.
  184. SEQ ID NO: 1390 내지 1393 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형된 T 세포 수용체 알파 쇄 불변 영역(TRAC) 유전자를 포함하는 엔지니어링된 T 세포.
  185. 제184항에 있어서, 상기 TRAC 유전자가 SEQ ID NO: 1390의 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형된 엔지니어링된 T 세포.
  186. 제184항 또는 제185항에 있어서, 붕괴된 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 유전자를 추가로 포함하는 엔지니어링된 T 세포.
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