JP7115758B2 - Cd16a指向性nk細胞エンゲージメント用タンデムダイアボディ - Google Patents
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Description
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
(i)CD16Aに特異的な重鎖可変ドメイン(VH_CD16A)、
(ii)CD16Aに特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_CD16A)、
(iii)標的抗原に特異的な重鎖可変ドメイン(VH_TA)、および
(iv)標的抗原に特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_TA)。
これらの可変ドメインは、各2つのポリペプチド鎖内で、そのポリペプチドのN末端からC末端にかけてVH_TA―VL_CD16A―VH_CD16A―VL_TA(図1)の順序で配置されている。
(i)CD16Aに特異的な重鎖可変ドメイン(VH_CD16A)、
(ii)CD16Aに特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_CD16A)、
(iii)骨髄腫細胞または形質細胞に発現する標的抗原に特異的な重鎖可変ドメイン(VH_TA)、および
(iv)骨髄腫細胞または形質細胞に発現する標的抗原に特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_TA);ここで、骨髄腫細胞または形質細胞に発現する標的抗原は、BCMA、CD138、CD38、CS―1、CD19およびCD20からなる群より選択される;好ましくは、BCMA、CD138またはCD38からなる群より選択される。
可変ドメインは、各2つのポリペプチド鎖内で、そのポリペプチドのN末端からC末端にかけてVH_TA―VL_CD16A―VH_CD16A―VL_TA(図1)の順序で配置されている。
(i)CD16Aに特異的な重鎖可変ドメイン(VH_CD16A)、
(ii)CD16Aに特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_CD16A)、
(iii)BCMAに特異的な重鎖可変ドメイン、および
(iv)BCMAに特異的な軽鎖可変ドメイン。
これらの可変ドメインは、各2つのポリペプチド鎖内で、そのポリペプチドのN末端からC末端にかけてVH_BCMA―VL_CD16A―VH_CD16A―VL_BCMA(図1)の順序で配置されている。
(ii)CD16Aに特異的な重鎖可変ドメイン(VH_CD16A)は、配列番号8に示されるアミノ酸配列を有する;および/もしくは
(iii)CD16Aに特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_CD16A)は、配列番号9に示されるアミノ酸配列を有する。
(i)配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR3を含む、CD16Aに特異的な重鎖可変ドメイン(VH_CD16A)、
(ii)配列番号4に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;配列番号5に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;および配列番号6に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、CD16Aに特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_CD16A)、
(iii)BCMAに特異的な重鎖可変ドメイン、および
(iv)標的細胞抗原BCMAに特異的な軽鎖可変ドメイン、
ここで、これらの可変ドメインは、各2つのポリペプチド鎖内で、そのポリペプチドのN末端からC末端にかけてVH_BCMA―VL_CD16A―VH_CD16A―VL_BCMA(図1)の順序で配置されている。
(i)CD16Aに特異的で配列番号8に記載の重鎖可変ドメイン(VH_CD16A)、
(ii)CD16Aに特異的で配列番号9に記載の軽鎖可変ドメイン(VL_CD16A)。
(BCMA/CD16Aタンデムダイアボディ分子の構築)
タンデムダイアボディを、Reusch et al., 2014, mAbs 6:3, 728―739に記載されているように構築する。
(初代NK細胞への抗体結合)
方法:BCMAとCD16Aとに特異性のあるタンデムダイアボディのバリアント2およびバリアント4の連続希釈液を、初代ヒトNK細胞に、37℃で45分間、10mg/mLポリクローナルヒトIgG(Gammanorm、Octapharma)の存在下または非存在下で追加し、その後、氷上で抗体結合を検出し、緩衝液で繰り返し洗浄し、組み換えヒトBCMA(1―54)―GCN4―His融合タンパク質と30分間インキュベートし、繰り返し洗浄し、マウス抗His mAb 13/45/31―2(Dianova)およびFITCコンジュゲートヤギ抗マウスIgGをフローサイトメトリー分析の前に追加した。
方法:初代ヒトNK細胞を、バリアント4の50μg/mL BCMA/CD16A指向性タンデムダイアボディと45分間氷上でインキュベートした後、遠心分離して10mg/mLポリクローナルヒトIgG(Gammanorm、Octapharma)またはIgGを含まない緩衝液に再懸濁し、37℃でインキュベートした。抗体の解離は、5、10、15、20、25、30、45、および60分後にNK細胞に結合したタンデムダイアボディの相対量を、BCMA(1―54)―GCN4―His、mAb抗HisおよびFITCコンジュゲートヤギ抗マウスIgGでの連続染色により定量し、その後のフローサイトメトリー分析によってモニターした。
(抗体誘導性NK細胞介在性細胞傷害性)
方法:BCMA+骨髄腫細胞株NCI―H929に対する抗体誘導性NK細胞介在性細胞傷害性は、バリアント2およびバリアント4のBCMA/CD16A指向性タンデムダイアボディの濃度を増加させながら、ヒト初代NK細胞とカルセイン標識NCI―H929標的細胞を5:1の比率でインキュベートすることにより、in vitroで試験する。アッセイは、10mg/mLポリクローナルヒトIgG(Gammanorm、Octapharma)の存在下および非存在下で行う。特定の標的細胞溶解は、37℃で4時間のインキュベーション後、細胞培養上清へのカルセイン放出を定量化することにより評価する。
(In vitroでの抗体誘導性NK細胞介在性NK細胞溶解)
方法:カルセイン標識初代ヒトNK細胞を、バリアント2およびバリアント4のBCMA/CD16A指向性タンデムダイアボディの濃度を増加させながらインキュベートする。抗体誘導性NK細胞溶解は、37℃で4時間のインキュベーション後、細胞培養上清へのカルセイン放出を定量化することにより評価する。
方法:カルセイン標識初代ヒトNK細胞を、単一特異性CD16A指向性1価scFvおよび2価ダイアボディの濃度を増加させながらインキュベートする。抗体誘導性NK細胞溶解は、37℃で4時間のインキュベーション後、細胞培養上清へのカルセイン放出を定量化することにより評価する。
(BCMA+標的細胞の存在下および非存在下でのヒトPBMC培養における抗体誘導性サイトカイン放出)
方法:BCMA+標的細胞(NCI―H929)を50:1の比率で混合したヒトPBMC培養における炎症性サイトカイン(IL―4、IL―2、IL―10、IL―6、TNFα、およびIFN―γ)の産生を、増加する濃度の抗BCMA IgG1、CD16Aアフィニティ強化変異S239D/I332Eを持つ抗BCMA IgG1、BCMA/CD16A指向性タンデムダイアボディ4バリアントおよびBCMA/CD3指向性(scFv)2の存在下または非存在下で、37℃での24時間のインキュベーション後に定量化する。対照として、CD3/CD28標的化ビーズの添加により、サイトカイン放出を刺激する。
(BCMA+細胞株に対する抗体誘導性NK細胞介在性細胞傷害性)
方法:BCMA+骨髄腫細胞株NCI―H929、RPMI―8226およびMM.1Sに対する抗体誘導性NK細胞介在性細胞傷害性は、BCMA/CD16A指向性タンデムダイアボディまたはCS1(エロツズマブ)、CD38(ダラツムマブ)およびEGFR(セツキシマブ)に特異的な比較対照IgG1抗体の濃度を増加させながら、ヒト初代NK細胞とカルセイン標識BCMA+標的細胞を5:1の比率でインキュベートすることにより、in vitroで試験する。特定の標的細胞溶解は、37℃で4時間のインキュベーション後、細胞培養上清へのカルセイン放出を定量化することにより評価する。
(原発性骨髄腫細胞に対する抗体誘導性NK細胞介在性細胞傷害性)
方法:重度の前治療患者から採取した原発性骨髄腫細胞に対する抗体誘導性NK細胞介在性細胞傷害性は、BCMA/CD16A指向性タンデムダイアボディまたはCS1(エロツズマブ)、CD38(ダラツムマブ)およびHer2(トラスツズマブ)に特異的な比較対照IgG1抗体の濃度を増加させながら、ヒト初代NK細胞と51Cr標識腫瘍細胞を10:1の比率でインキュベートすることにより、in vitroで試験する。特定の標的細胞溶解は、37℃で4時間のインキュベーション後、細胞培養上清への51Cr放出を定量化することにより評価する。
(骨髄腫細胞株への抗体結合)
方法:BCMA/CD16A指向性タンデムダイアボディならびにCD38(ダラツムマブ)およびCS1(エロツズマブ)に特異的な比較対照抗体を、細胞株NCI―H929、RPMI―8226およびMM.1Sで滴定した。抗体結合は、CD16A―mFc.67/抗ヒト―FITCによる検出とフローサイトメトリーにより定量化し、対照抗体である抗BCMA(ANC3B1)、抗CD38(HB7)および抗CS1(235614)を飽和濃度で添加し、抗マウスFc―FITC(対照)で検出した。
(標的ドメインから独立したin vitroでの抗体誘導性NK細胞介在性NK細胞溶解)
方法:カルセイン標識初代ヒトNK細胞を、バリアント2およびバリアント4の指示されたタンデムダイアボディの濃度を増やしながらインキュベートした。抗体誘導性NK細胞溶解は、37℃で4時間のインキュベーション後、細胞培養上清へのカルセイン放出を定量化することにより評価した。
表10:抗体誘導性NK―NK細胞溶解を評価するための、4時間のカルセイン放出細胞傷害性アッセイの集計表
Claims (12)
- CD16AおよびCD16Aとは異なる標的細胞抗原に特異的に結合し、2つのポリペプチド鎖からなる二量体多重特異性抗原結合分子であって、ここで各ポリペプチド鎖が、以下からなる群からの少なくとも4つの可変ドメインを含む、二量体多重特異性抗原結合分子:
(i)配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;配列番号2又は7に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR3を含む、CD16Aに特異的な重鎖可変ドメイン(VH_CD16A)、
(ii)配列番号4に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;配列番号5に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;および配列番号6に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、CD16Aに特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_CD16A)、
(iii)前記標的細胞抗原に特異的な重鎖可変ドメイン(VH_TA)、ならびに
(iv)前記標的細胞抗原に特異的な軽鎖可変ドメイン(VL_TA)
(ここで、これらの可変ドメインは、12個以下のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーL1、L2およびL3によって次々に連結され、各前記2つのポリペプチド鎖内で、N末端からC末端にかけてVH_TA―L1―VL_CD16A―L2―VH_CD16A―L3―VL_TAの順序で配置されている)。 - リンカーL2が、リンカーL1およびL3の各々よりも少ないアミノ酸残基からなる、請求項1に記載の多重特異性抗原結合分子。
- リンカーL2が、3~9個のアミノ酸残基からなる、請求項1または2に記載の多重特異性抗原結合分子。
- (i)リンカーL2が3個のアミノ酸残基からなり、リンカーL1およびL3の各々が6~12個のアミノ酸残基からなるか、または(ii)リンカーL2が6個のアミノ酸残基からなり、リンカーL1およびL3の各々が9~12個のアミノ酸残基からなる、請求項3に記載の抗原結合分子。
- (i)リンカーL1が12個のアミノ酸残基からなり、リンカーL2が3個のアミノ酸残基からなり、リンカーL3が12個のアミノ酸残基からなるか、または(ii)リンカーL1が9個のアミノ酸残基からなり、リンカーL2が6個のアミノ酸残基からなり、リンカーL3が9個のアミノ酸残基からなる、請求項4に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 前記標的細胞抗原が、BCMA、CS―1、CD19、CD20、CD38、およびCD138からなる群より選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子であって、
(i)CD16Aに特異的な前記重鎖可変ドメイン(VH_CD16A)が、配列番号8又は10に示されるアミノ酸配列を有し、
(ii)CD16Aに特異的な前記軽鎖可変ドメイン(VL_CD16A)が、配列番号9に示されるアミノ酸配列を有する、多重特異性抗原結合分子。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項8に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項9に記載のベクターでトランスフェクトされた宿主細胞。
- 免疫療法に使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 前記標的細胞抗原がBCMAである、多発性骨髄腫を治療するための、請求項6に記載の多重特異性抗原結合分子。
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