BG63492B1 - Методи за получаване на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител - Google Patents
Методи за получаване на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител Download PDFInfo
- Publication number
- BG63492B1 BG63492B1 BG102100A BG10210097A BG63492B1 BG 63492 B1 BG63492 B1 BG 63492B1 BG 102100 A BG102100 A BG 102100A BG 10210097 A BG10210097 A BG 10210097A BG 63492 B1 BG63492 B1 BG 63492B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- conhr
- coor
- radical
- bond
- trivalent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване намономерни конюгати калихеамициново производно/носител с повишени натоварване на медикамента и добиви с намалено агрегиране. Конюгатите се получават чрез инкубиране на калихеамициново производно и протеинизиран носител в разтвор, съдържащ ненуклеофилен, съвместим с протеини, буферен разтвор, съразтворител, избран от групата, състояща се от пропиленгликол, етанол, диметилсулфоксид и комбинация от тях, и добавка, включваща най-малко една С6-С18 карбоксилна киселина. Разтворът е с рН от 4,0 до 8,5и температура от 25 до 370С. Мономерните конюгатисе изолират за период от 15 минути до 24 часа. Алтернативно, те могат да се получат чрез инкубиране на калихеамициново производно и протеинизиран носител в разтвор, съдържащ ненуклеофилен, съвместим спротеини, буферен разтвор и съразтворител трет.-бутанол.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до методи за получаване на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител.
Предшестващо състояние на техниката
След публикуване откриването на методиката за получаване на монокпонални антитела през 197О’-те години (G. Koehler and Milstein, Nature 256:495 (1975)), многобройни опити са правени за селективно използване на тези протеини за насочване противотуморни средства към тумори. (Например виж Т. Ghose and A. Н. Blair, ORC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3: 263, 1987, G. A. Koppel, Bioconjugate Chem., 23 & 151, 1988). Въпреки постигнатия прогрес в тази област, повечето класически противотуморни средства произвеждат антитела конюгати, които са относително неефективни, поради разнообразни причини.
Между причините за тази неефективност е липсата на ефикасност на хемотерапевтика.
Мощната фамилия на противобактериални и противотуморни средства, известна с колективното наименование калихеамицини или LL-E33288 комплекс, са описани в U. S. патент No 4 970 198 (1990). Найефективното от средствата е означено с γ^, което тук се споменава просто като гама. Тези съединения съдържат един метилтрисулфид, който може да взаимодейства с подходящи триоли,за да образува дисулфиди, като в същото време въвеждат функционална група като хидразид или друга функционална група, която е полезна при свързване на калихеамициново производно към носител. Примери на тази реакция с калихеамицините са дадени в U. S. патент No 5 053 394, където също са описани целеви форми на калихеамицините.
фактор, който ограничава използването на по-горе споменатите конюгати, е тяхната тенденция да образуват агрегати, когато количеството на калихеамициновото производно, което се конюгира към носителя (т.е. натоварването с лекарство),се увеличи. Желателно е, да има такова лекарствено натоварване върху носителя, колкото е съвместимо със афинитета на носещия протеин, поради това, че поголямото лекарствено натоварване увеличава свойствената активност на конюгата. Присъствието на агрегат, който трябва да се отстрани при лечебни приложения, също затруднява производството на тези конюгати в по-голям мащаб и намалява добива от тези продукти. Количеството на калихеамицин ? натоварено върху носещия протеин (лекарственото натоварване), количеството от агрегат,' което се образува при конюгиращата реакция, и добивът от получаващия се краен пречистен мономерен конюгат-всички те са свързани. Поради това трябва да се направи компромис между по-голями лекарствени натоварвания и добива от крайния мономер чрез нагласяне на количеството на реактивоспособното калихеамициново производно, което се прибави при реакцията на конюгиране.
Тенденцията калихеамициновите агрегати да агрегират е особено създаваща проблеми, когато реакциите на конюгиране се провеждат със свръзките, описани в Европейско патентно описание No 0689845. В този случай голям процент от получените конюгати са в агрегирана форма, т.е. много трудни за по-нататъшно пречистване с оглед приложението им като лекарство. За някои носещи протеини, конюгати,дори с умерено натоварване,са практически невъзможни за направа, с изключение при получаване в малки мащаби. Поради това съществува крещяща нужда от методи за конюгиране на цитотоксични лекарства, като калихеамицини към носители, които свеждат до минимум агрегирането и с това позволяват възможно най-много да се натоварят с лекарство и при това добива от продукта да е рационален, фактическото натоварване с лекарство, необходимо за добра •I биологическа активност, количеството от агрегат, което може успешно да се отстрани при пречистването, и крайният добив, който може да се получи, трябва да се определят за всеки отделен случай.
Техническа същност на изобретението
Конюгатите калихеамициново производно/носител от настоящото изобретение имат формулата:
Рг (-Х - S - S -W)m в която:
Рг означава протеинизиран носител,
X е свръзка (линкер), която представлява вещество с всякаква реактивоспособна група, което може да реагира с протеинизиран носител,
W означава калихеамицинов радикал, образуван при отстраняване на природно средащата се метил трисулфидна група;и m означава число от 0.5 до 15.
Методът съгласно настоящото изобретение за получаване на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител с по-високо лекарствено натоварване, добър добив и намалено агрегиране се състои от етапите:
(1) инкубиране на калихеамициново производно и протеинизиран носител в ненчуклеофилен, съвместим с протиени, буферен разтвор, притежаващ подходящо pH в границите на около 4.0 до 8.5, който разтвор съдържа освен това също (а) съразтворител, подбран от групата, състояща се от пропиленгликол, етанол, диметилсулфоксид и комбинация от тях и (б) добавка, съдържаща най-малко една С6.С18 карбоксилна киселина, като при това инкубирането се провежда при температура в границите на около 25° С до около 37° С за период от време в границите на около 15 минути до около 24 часа и (2) пречистване на конюгата^получен в етап (1)?за да се получат мономерни конюгати.
Алтернативно изпълнение на метода от изобретението за получаване на мономерен конюгат калихеамициново производно/носител с по-голямо лекарствено натоварване, добър добив и намалено агрегиране се състои в етапите:
(1) инкубиране на калихеамициново производно и протеинизиран носител в неичуклеофилен, съвместим с протиени, буферен разтвор, притежаващ подходящо pH в границите на около 4.0 до 8.5, които разтвор освен това съдържа съразтворителя трет.-бутанол, като при това инкубирането се провежда при температура в границите на около 25° С до около 37° С за период от време в границите на около 15 минути до около 24 часа и (2) пречистване на конюгата, получен в етап (1),за да се получат мономерни конюгати.
Подробно описание на изобретението
Конюгатите от настоящото изобретение включват лечебно средство ? дериватизирано със свръзка, която включва всяка реактивоспособна група, която взаимодейства с протеинизиран насочващ носител. Използването на специфични съразтворители и добавки предизвиква получаването на мономерната форма,а не на агрегираната форма на тези конюгати и дава възможност за по-голямо лекарствено натоварване и добър добив, без прекомерно агрегиране. Мономерната форма има лечебна стойност.
Носители
Носителите от настоящото изобретение са с предпочитание протеиизирани носители. Молекули, включени като носители, са растежни фактори, антитела, части на антитела и техни генетично и ензиматично обработени противочасти, по-нататък означени като единични или като група от носители. Същественото свойство на един носител е способността му да разпознае един антиген или рецептор/ свързан с нежелани клетки. Примери на носители са дадени в U. S. патент No 5 053 394, и такива носители са също така подходящи и за настоящото изобретение. Предпочитани носители за използване в настоящото изобретение са човешки или хуманизирани антитела.
Специфични представители на носители, които са дадени примерно тук,са антителата Р67.6, АЗЗ, СТ-М-01 (също известни като 7F11C7) и „anti-Тас“ антителото на Waldman. Тези антитела се използват тук в две форми: една миша форма, означена с „т (например т-Р67.б) и една генетично обработена, хуманизирана форма, означена с „h (например И-Р67.6), съобразно това, коя е по-подходяща. Основната технология за хуманизиране на антитела е описана от Winter в U.S. патент No 5 225 539 (1993) и от Adair в РСТ публикация No WO 91/09967 (1991). m-P67.6 е описан от I. D. Bernstein et al., J. Clin. Invest., 79: 1153 (1987) и I. D. Bernstein et al., J. Immunol., 128: 867 - 881 (1992) и разпознава CD33 антигена, който е преоблодаващ при някои човешки миелоидни тумори, по-специално акугна нелимфоцитна левкемия (ANLL). Друго антитяло, което може да се използва е МОРС-21, което не е целево антитяло, чийто конюгати са полезни като контрола, показваща целевите ефекти на други антитела конюгати. Това мишо антитяло е описано в Melchers, F., Biochem. J.,119: 765 - 772 (1970).
В Европейско патентно описание No 0689845 са дадени ДНК кодирани и предсказани аминокиселинни секвенции (последователности) за вариращите региони на един по-специален hР67.6, който е особено предпочитан за използване в настоящото изобретение. Рамката за това антитяло е EU рамката за човешки lgG4, показана от Gottlieb et al., Biochemistry 9: 3115 и 3161, 1970. Антитялото се получава, като се използва общата методология, описана в РСТ публикация No WO 91/09967.
Антитялото m-CT-M-01 е описано в Европейски патент No 86401482.4/0208615 и разпознава полиепителния муцин (РЕМ) антиген, наличен в много човешки твърди тумори, по-специално тумори на гърдата, на белите дробове и яйчниците. Хуманизираният вариант на това антитело, h-CT-M-01, е описан в РСТ публикация No WO 93/06231 (1993). Антитялото m-АЗЗ е описано в в U.S. патенти с No 5 160 723 и No 5 431 897 и е мише антитяло, което разпознава наличен в ракови клетки на дебелото черво глюкопротеинов антиген. Хуманизираната версия на това антитяло h-АЗЗ, е описана в РСТ патентна публикация No WO94/13805 (юни 23, 1994). Anti-Tac е описан от Т. A. Waldman et al., J. Immunol., 126: 1393 (1981) и е мише антитяло, реактивоспособно с IL-2 рецептора, който се намира в активирани и функционално зрели Тклетки, включително при ненормално активирани левкемични клетки.
Лечебни средства
Лечебните средства, които са подходящи за използване в настоящото изобретение, са цитотоксични антибиотици, които се свързват към и разрушават ДНК. Предпочитани цитотоксични средства са калихеамицините, които са метил трисулфидни противотуморни антибиотици. Примери на калихеамицини, подходящи за използване в настоящето изобретение, са описани например в U. S. патент No 5 053 394. Виж също в U. S. патенти с номера 4 671 958; 4 970 198; 5 037 651 и 5 079 233. Предпочитаните калихеамицини са гама калихеамицин на Nацетил гама калихеамицини. Структурата на на N-ацетил гама калихеамицини в конюгирана форма е илюстрирана по-долу:
Конюгати калихеамициново производно/носител
Конюгатите калихеамицинови производни/носитея от настоящото изобретение имат формулата:
Рг (-Х - S - S -W)m в която:
Рг означава протеинизиран носител,
X е свръзка (линкер), която включва вещество с всякаква реактивоспособна група, което може да реагира с протеинизиран носител,
W означава калихеамицинов радикал, образуван при отстраняване на природно срацащата се метил трисулфидна група и m означава число от 0.5 до 15.
Предпочита се X да има формулата Z-Sp,B която:
Sp означава правоверижна или с разклонена верига дивалентен или тривалентен (С^С^) радикал, дивалентен или тривалентен арилов, или хетероарилов радикал, дивалентен или тривалентен (С3.С18) циклоалкилов · или хетероциклоалкилов радикал, дивалентен или тривалентен арилов > или хетероарилов-арилов (0μ018) радикал, дивалентен или тривалентен циклоалкилов или хетероциклоалкилалкилов(СьС18) радикал «или дивалентен, или тривалентен (С2.С18) ненаситен алкилов радикал, в който хетероарилзг е за предпочитане фурил, тиенил, N-метил пи ролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазоил, аминокурмаринил или феназинил и където,ако Sp означава тривалентен радикал, Sp може допълнително да е заместен с низши (С^ - С5) диалкиламино, низши (С1 - С5)алкокси, хидрокси или низши (¢^ - С5) алкилтио групи и
Z означава -NHC(=O), -CH = NNHC(=O)-, -CH2NHNHC(=O)-, CH = NNHC(=O)NH-, - CH2NHNHC(=O)NH-, - CH = NNHC(=S)NH-,
- CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, -CH2NH-, -OC(=O)-, -SS-, —S
—nhcoch2—СН
ИЛИ (θ^2)θ-1
COOH
Алтернативно X има формулата (CO - Aik1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Aik2 - C(Z1) = Q - Sp) в която
Aik1 и Aik2 са независимо една връзка или разклонена или неразклонена (СЬС1О) алкиленова верига;
Sp1 означава една връзка, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR1-, N(CH2CH2)2N или -X - Ar’ - Y - (CH2)n-Z, в която X, Y и Z са независимо един от друг една връзка -NR1-, -S- или -0-, при условие, че когато п = 0, ; тогава най-малко един от Y и Z трябва да е една връзка и Аг’ означава ,
1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, евентуално заместен с един, два или три групи като (C^Cs) алкил, (Cj.CJ алкокси, (Ст.Сд) тиоалкокси, халоген, нитро, COOR’, -CONHR’, -O(CH2)nCOOR’, -S(CH2)nCOOR’, -OiCH^CONHR’ или -S(CH2)nCONHR’, при условие, че когато Aik1 означава връзка, Sp1 означава връзка;
η е число от 0 до 5;
R’ е права или разклонена (СЬС5) верига, евентуално заместена с една или две групи като -ОН, (С^С^алкокси, (С^С^тиоалкокси, халоген, нитро, (С^Сз) диалкиламино или (СьСз) триалкиламониев -А, където -А'е фармацевтично приемлив анион образуващ сол;
Аг означава 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, евентуално заместен с една, две или три групи като (CVC6) алкил, (C^Cg) алкокси, (С^Сд) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, -O(CH2)nCOOR’, S(CH2)nCOOR’, -O(CH2)nCONHR' или -S(CH2)nCONHR’, където η и R’ имат по-горе описаните значения или означават 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5- 1,6-, 1,7-,
1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден или като нафтилидена или фенотиазина евентуално могат да бъдат заместени с един, два, три или четири групи като (С^С^алкил, (CVC5) алкокси, (С^Сд) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR’ или -S(CH2)nCONHR' в които η и R' имат по-горе описаните значения, при условие, при условие, че когато. Аг е нафтилиден, Ζ’ не е водород и че когато Аг е фенотиазин, Sp1 означава връзка, свързана само към азот;
Sp2 означава връзка, -S- или -0-, при условие, че когато Aik2 означава връзка, Sp2 означава връзка;
Z1 означава водород, (СЬС5) алкил или фенил, евентуално заместени с една, две или три групи като (С^Сз) алкил, (0μ05) алкокси, (Cj.CJ тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, -O(CH2)nCOOR’, S(CH2)nCOOR’, -O(CH2)nCONHR’ или -S(CH2)nCONHR’ в които η и R’ имат по-горе описаните значения,
Sp означава правоверижна или с разклонена верига дивалентен или тривалентен (С^С^ радикал, дивалентен или тривалентен арилов^ или хетероарилов радикал, дивалентен или тривалентен (С3_С18) циклоалкилов, или хетероциклоалкилов радикал, дивалентен или тривалентен арилов » или- хетероарил-арилов (СЬС18) радикал, дивалентен или тривалентен циклоалкилов,или хетероциклоалкилалкилов (C^Cta) радикал .или дивалентен ? или тривалентен (С2.С18) ненаситен алкилов радикал, в който хетероарилгге за предпочитане фурил, тиенил, N-метилпиролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазоил, аминокумаринил или феназинил и където^ако Sp означава тривалентен радикал, Sp може допълнително да е заместен с низши (Ci - С5) диалкиламино, низши (Ci - С5)алкокси, хидрокси или низши (Ci - С5) алкилтио групи и
Q означава =NHNCO-, =NHNCS-, = NHNCONH-, =NHNCSNHили =NHOЗа предпочитане Aik1 означава разклонена или неразклонена (Ci_Cio) алкиленова верига; Sp1 означава -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, NR1-, където R’ има значенията, посочени по-горе, при условие, че когато Aik1 означава връзка, Sp1 означава връзка;
Аг означава 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, евентуално заместен с една, две или три групи като (С-|_С6) алкил, (Ci_C5) алкокси, (Ci_C4) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, -0(CH2)nC00R!, S(CH2)nC00R’, -0(CH2)nC0NHR' или -S(CH2)nC0NHR’, където η и R’ имат значенията, посочени по-горе^или Аг представлява 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-1,6, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, всеки евентуално заместен с една, две, три или четири групи като (С^С^алкил, (^Х^алкокси, (Ci_C4) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, -O(CH2)nCOOR’, S(CH2)nCOOR’, -0(CH2)nC0NHR’ или -S(CH2)nC0NHR’.
Z1 означава (С1.С5)алкил или фенил, евентуално заместени с една, две или три групи като (Ci_C5) алкил, (Ci_C4) алкокси, (Ci_C4) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR', -O(CH2)nCOOR’, S(CH2)nC00R’, -0(CH2)nC0NHR’ или -S(CH2)nCONHR’;
Aik2 и Sp2 заедно образуват връзка и
Sp и Q имат значенията!посочени по-горе.
Калихеамициновите производни могат примерно да се прикрепят към лизиновите остатъци на антителото. Лизиново свързване, както е описано в U. S. патент No 5 053 394, дава конюгати, които са стабилни към хидролиза при нормални физиологични условия.
U. S. патент No 5 053 394 също описва конюгати, при които нуклеофилното калихеамициново производно, като хидразид, взаимодейства с перйодатно оксидирани въглехидрати при антителото при меки киселинни условия. Това дава Шифова база или нейно производно, като хидразон, което по-нататък, при желание, може да се редуцира с например цианоборохидрид, за да се получи стабилен на хидролиза конюгат.
В Европейски патент No 0689845 са описани други връзки, които могат да се използват с нуклеофилни производни, по-специално хидразиди и сродни нуклеофили получени от калихеамицини. Тези свръзки са полезни при такива случай (например Р67.6), когато се получава по-добра активност, когато свръзването, образувано между лекарството и свръзката, е хидролизуемо. Тези свръзки съдържат две функционални групи. Една група обикновено е карбоксилна киселина, която се използва, за да взаимодейства с носителя. Киселинната функционална група, когато е подходящо активирана, може да образува амидна връзка със свободна аминна група на носителя, като например, амин в страничната верига на лизин на моноклоналното антитело носител. Другата функционална група най-често е карбонилна група, т.е. алдехид или кетон, който ще взаимодейства с подходящо модифицираното лекарствено средство. Карбонилните групи могат да взаимодействат с хидразидна група от лекарството, за да образуват хидразонна връзка. Тази връзка е хидролизуема при целевата клетката да освободи лекарственото средстзо от конюгата.
Най-предпочитана бифункционална свръзка за използване в настоящото изобретение е 4-(4-ацетилфенокси) маслена киселина (AcBut), която води до предпочитан продукт, когато конюгатЕгсе състои от гама калихеамицин или N-ацетил гама калихеамицин, функционализиран чрез взаимодействие с хидразида на З-меркапто-Зметил маслената киселина, свръзката 4-(4-ацетилфенокси)маслена киселина (AcBut) и човешко или хуманизирано моноклонално антитело като направляващ носител.
Мономерни конюгати
Естествената хидрофобна природа на калихеамицините създава затруднения при изготвянето на мономерни конюгати с добри лекарствени натоварвания и целесъобразни добиви, които са необходими за клинични приложения. Увеличената хидрофобност на свързването, осигурено от свръзките, както и при AcBut свръзката, описано в Европейски патент No 0689845, както и увеличеното ковалентно разстояние, разделящо лекарственото средство от моноклоналното антитело (МоАЬ), изостря този проблем.
Агрегирането на конюгатите калихеамицин/носител с по-голямо натоварване на лекарство, се получава благодарение на хидрофобната природа на калихеамицините. Натоварването с лекарство често трябва да се ограничила да се получат целесъобразни количества мономерен продукт. В някой случаи, както е с конюгатите в Европейски патент No 0689845, често е невъзможно да се получат конюгати с използваеми добиви и с използваеми натоварвания за лечебно приложение, като се използват условията на реакция,описани в U. S. патент No 5 053 394, поради прекалено агрегиране. При тези методи се прилага диметилформамид като съразтворител при реакцията на конюгиране. Поради това са необходими методи < които позволяват по-голямо натоварване с лекарство и добив, без да се получава агрегиране и свързаната с това загуба на материал.
Намерено бе, че хуманизирани носители, включително, но без да се ограничава до тях, протеини, като човешки или хуманизирани моноклонални антитела, използвани за свързване на цитотоксичните лечебни средства, като например, Р67.6 и другите , описани тук хуманизирани моноклонални антитела, използването на ненуклеофилен, съвместим с протеините, буферен разтвор, съдържащ (I) пропиленгликол (PG) като съразтворител и (II) добавка, съдържаща наймалко една С6 - С18 карбоксилна киселина, дават мономерни конюгати калихеамицин/носител с по-голямо натоварване на лекарство и добив и намалено агрегиране и имат отлична активност. Предпочитани са С7 до С12 киселините и най-предпочитаната киселина е октановата (каприловата) киселина (СА). Предпочитани буферни разтвори за конюгати, направени от Osu естери или други сравними активирани естери са фосфатно буферен солев разтвор (PBS) или N-2-хидроксиетил пиперазин-И’-2-етан сулфонова киселина (Hepes буфер), като предпочитани буферни разтвори за конюгати, получени от оксидирани въглехидрати на антитела, е на натриев ацетат. Буферният разтвор, използван при тези конюгатни оеакции, не може да съдържа свободни амини или нуклеофили. Приемливи буфери за други типове конюгати може лесно да се определят от специалистите в областта. Алтернативно бе намерено, че използването на не-нуклеофилен, съвместим с протеин буферен разтвор, съдържащ трет.-бутанол без добавка.,може да даде мономерни конюгати калихеамициново производно/носител с по-голямо натоварване на лекарство и добив и намалено агрегиране.
Количеството на използвания съразтворител е мономерно конюгиращо ефективно количество и може да се определи от специалистите в областта, без излишно експериментиране. Количеството на добавката е повишаващо мономерното конюгиране ефективно количество. Това количество може също да се определи от специалист в областта, без излишно експериментиране. Прибавяне на пропиленгликол (PG) в количества в границите на около 10 % до около 60 %, за предпочитане от около 10 % до около 40 % и най-добре около 30 % по отношение на обема на общия разтвор, и на добавка, включваща най-малко една С6 - С18 карбоксилна киселина, за предпочитане каприлова киселина, в количества в границите на 20 мМ до около 100 мМ, за предпочитане от около 40 мМ до около 90 мМ и най-добре около 60 мМ към конюгиращите реакции,води до получаване /
на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител с поголямо натоварване на лекарство и по-голям добив и намалено агрегиране. Част или цялото количество PG съразтворител се използва за пренасяне на лекарството в конюгиращата смес. Когато съразтворителят, използван за пренасяне на лекарството, е в количество до 10 % или по-малко от общия обем на конютиращата смес, той може евентуално да бъде заместен с етанол или диметилсулфоксид.
Алтернативно, концентрацията на С6 - С1В карбоксилна киселина, за предпочитане каприлова киселина, може да се увеличи до 150 - 300 мМ и съразтворителя да се намали до 1 -10 % пропиленгликол, етанол или диметилсулфоксид, като се предпочита 200 мМ каприлова киселина и 5 % пропиленгликол или етанол.
При друга алтернатива трет.-бутанол в концентрации в границите ~ на около 10 % до около 25 %, за предпочитане около 15 % по отношение “ на обема на общия разтвор може да се прибави към конюгиращата “ реакция β за да се получат мономерни конюгати калихеамициново “ производно/носител с по-голямо натоварване на лекарство и по-голям' добив и намалено агрегиране.
В предишните реакции, концентрацията на МоАЬ е от порядъка на около 1 до около 15 мг/мл и концентрацията на лекарството, например AcBut калихеамицин, е в границите от около 0.025 до около 1 мг/мл. Реакциите се провеждат в PBS или ацетатен буфер при pH от около 4.0 до около 8.5, в зависимост от типа на образуващия се конюгат, при температура от стайна (25° С) до около 37° С, за време от порядъка на 15 минути до 24 часа. Конюгатите могат да се изолират и пречистят по обичайни методи, например ВЕТХ, FPLC (Fasr protein liquid chromatography) или Sephacryl S-200™. Пречистените конюгати са мономерни и съдържат от около 2 до около 6 мола/мол лекарство/ МоАЬ.
Прибавянето на съразтворител и/или добавка могат да променят pH на буферния разтвор^така че да е необходимо да се наглася pH на разтвора на предпочитаната стойност на pH в границите от 4.0 до 8.5. За предпочитане pH на буферния разтвор, съдържащ съразтворител и добавка, е около 7.0 до 8.5 за конюгати;направени от Osu естери, или около 4.0 до 6.5 за конюгати,направени от оксидирани въглехидрати на антителото. Най-добре е pH на буферният разтвор, съдържащ съразтворителя и добавката, да е около 7.7 за конюгати, направени от Osu естери, или около 5.5 за конюгати, получени от оксидирани въглехидрати на антитело. Приемливи pH граници за други типове конюгати могат лесно да се определят от специалистите от областта.
Намерено бе, че за различните миши моноклонални антитела използването на други комбинации от гореспоменатите добавки подобрява натоварването с лекарство и добива от мономерен конюгат. Трябва да се подразбира, че всеки различен протеинов носител може да изисква известни минимални промени в точните условия или подбора на добавки,за да се постигнат оптимални резултати.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение е по-нататък описано чрез специфични работни примери, които имат за цел да пояснят изобретението, без да ограничават обхвата му.
Пример 1,
Конюгати в диметилформамид: Вариации в концентрацията на диметилформамид, съотношение лекарство/протеин и използвани буфери
Първите опити се извършват с N-ацетил гама калихеамицин, функционализиран чрез взаимодействие с хидразид на З-меркапто-Зметил маслена киселина , свързана към свръзката 4-(4ацетилфенокси)маслена киселина и активирана както Osu естера (нататък описан като AcBut калихеамицин), както на миши, така и на човешки Р67.6, с вариране на концентрациите на диметилформамид, съотношение лекарство/протеин и буфер. Резултатите показват, че тези „стандартни“ условия дават мономерен конюгат с 20 - 30 % добив, дължащ се на загубата на материал като агрегат, със лекарствено зареждане 1.5-3 мола лекарс*во за един мол протеин и поради това се търсят алтернативни условия.
Към протеинов разтвор на 4.5 - 5 мг/мл протеин в PBS буфер (50 мМ натриев фосфат, 100 мМ натриев хлорид, pH 7.4) се прибавят 6 молеквивалента от лекарството в диметилформамид (З.Змг/мл) с допълнително количество диметилформамид, за да се получи крайна концентрация от 25 % диметилформамид. Сместа се инкубира при стайна температура една нощ при леко разклащане. Конюгираният протеин след това се пречиства или чрез FPLC Superose™ за обеми^по-' малки от 0.5 мл или при по-голями обеми чрез Sephacryl S-200™.
За тР67.6 (при получаване в голям мащаб), този начин на работа1 дава само 32 % протеинов добив от мономер с натоварване с лекарство’ 1.9 М/М. За ИР67.6, мономерният протеинов добив е 26 % с натоварване с лекарство 2.9 М/М. Така, въпреки че натоварването с лекарство на мономера е приемливо трудното пречистване и ниските добиви^, дължащи се на загуба на материал, като агрегат, се считат за неприемливи за по-нататъшно оазвиване на метода и пригаждането му към голямомащабно производство.
Провеждат се изследвания за сравняване на натоварването с лекарство по отношение на добива от мономер в 30 % диметилформамид, като се използва hP67.6 в PBS pH 7.4 и се варират еквивалентите (5 - 9.5 М/М) от лекарството. Всички проби се инкубират при стайна температура една нощ, обменят се в PBS върху PD10 колони и се анализират чрез спектрофотометрия за възстановяването на протеина и за натоварването с лекарство. Проби се анализират по нататък чрез ВЕТХ върху Zorbax™ GF-250 в 0.2 М натриев фосфат, pH 7 и Superose™ 12 в PBS, pH 7.4. След това се пречиства върху FPLC Superose™ в PBS. Резултати: Най-голямото натоварване, което може да се получи, е 3 - 3.5 М/М, но с малък добив (<20 %).
Подобно изследване на натоварването се извършва^ като се използва Hepes буфер (100 мМ, pH 7) вместо PBS буфер. Резултати: няма разлика, с изключение на това, че агрегатите изглежда че се утаяват или се залепват към колоната и поради това не се виждат при крайното пречистване. След това се провежда изследване на натоварването.,както пс-горе, но при използване на 0.5 М NaCIO4 прибавен към буфера.
Резултати: няма видимо подобряване.
Допълнително изследване се провежда,като се използва Hepes буфер (50 мМ, pH 7.4) вместо PBS. Резултати: няма видимо подобряване.
Пример 2,
Оптимизиране за хуманизирани антитела
Експерименти за дисоцииране на агрегати
До този момент не е намерена по-добра от първоначалната методика. Изследвани са възможностите условията, които предизвикват намаляване на количеството на агрегати, дали няма да позволят да се увеличи лекарственото натоварване и/или получаването на по-високи добиви от пречистен мономер. Тъй като всички индикации са, че агрегираните конюгати не се разединяват, не са ковалентни и вероятно се предизвикват от хидрофобни вътрешни взаимодействия, съществуваше хипотезата, че ще се получи информация при изследване на тяхните свойства. Така първоначално се провеждат опити за намиране на добавки, които могат да разрушат предварително образуваните агрегати. Поедполага се, че всеко нещо, което има такава активност, може също да служи за предпазване от агрегиране (и с това да се увеличи добивгг от мономер), ако се използва през време на конюгирането. Реактивите се подбират въз основа на тяхната FDA доказана безопасност като лекарствени добавки, техния потенциален ефект за солюбилизиране на хидрофобни радикали и/или тяхната съвместимост с протеини. Тези изследвания водят до идентифициране на три потенциално полезни добавки.
Дванадесет пермутации на различни добавки се използват за дисоцииране на агрегати. Агоегатна пречистена фракция от ИР67.6AcBut калихеамицин конюгат, съдържаща около 25 % димер , се концентрира до 0.7 мг/мл протеин. Различни прибавки се прибавят към равни части на богат на димео hP67.6-AcBut: PBS, 0.3 М глицин, 0.2 Μ глицин + 2 % малтоза, 0.1 глицин +· 0.1 М хистидин, 1 % Pluronic F-68, 80 мМ каприлова киселина (октанова киселина), 40 мМ каприлова киселина + 6 мМ N-ацетил-триптофан, 1 % бензилалкохол, 0.5 % натриев бензоат, 33 % пропиленгликол и 25 % глицерин. Всяка от равните части се инкубира при стайна температура една нощ и след., това се анализира чрез гелно филтруване ВЕТХ върху Zorbax™ GF-250 и върху Superose™ 12, като се използват двойни детектори при 280 и при 333 нм. Анализите се провеждат за двата агрегата (или димера)-към мономер съотношението и за цялостното възстановяване на мономера. Резултати: пропиленгликол (PG), каприлова киселина (СА) и глицерин са по-добри от другите добавки при намаляване количеството на димера, без да се намалява възстановяването на протеина. Те намаляват агрегатите с 50 - 90 % докато другите добавки нямат почти никакъв ефект.
Пример 34
Конюгиране при използването на дезагрегиращи добавки
Въз основа на тези резултати при конюгирането се използват полиетиленгликол, каприлова киселина и глицерин. В допълнение се изпитват изопропанол и трет.-бутанол. Изопропанол и трет.-бутанол се използват като съразтворители в малки проценти с протеините, без да имат вреден ефект (лични наблюдения).
Конюгиране на hP67.6 към AcBut калихеамицин се осъществява в присъствието на 25 % полиетиленгликол, 80 мМ каприлова киселина, 25 % глицерин, 25 % изопропанол (IPA), 25 % трет.-бутанол или 25 % полиетиленгликол + 80 мМ каприлова киселина. Всичко се извършва с 3.25 мг/мл протеин (крайно количество) в PBS, pH 7.4 и 6 мола лекарство за мол МоАЬ. Всички те се сравняват с контролно конюгиране, извършено в 25 % диметилформамид, докато всички изпитвани разтвори съдържат около 5 % диметилформамид от изходното лекарство. Конюгирането се извършва също с 4 М/М лекарство в 25 % PG или 25 % диметилформамид като контрола. Всички проби се инкубират при стайна температура една нощ, обменят се в PBS върху PD10 колони и се анализират чрез спектрофотометрия за възстановяване на протеина и за натоварването с лекарство. Освен това пробите се анализират чрез ВЕТХ върху Zorbax™ GF-250 и върху Superose™. След реакцията на конюгиране, конюгатите се пречистват върху FPLC Superose™. Резултати: Всички тези добавки се оказват благоприятни с изключение на глицерина (ниско натоварване). Найдобри по отношение на добив от конюгат, натоварване с лекарство и минимално агрегиране са полиетиленгликол - каприлова киселина.
Така серия от изследвания се провеждат върху комбинацията на каприлова киселина и други добавки, оптимизиране на полиетиленгликоловата концентрация и директно сравняване с трет.бутанол.
След като СА прибавено към PG изглежда че подобрява възстановяването на протеина, натоварването с лекарство и свежда до минимум агрегирането, както се вижда от по-горе, конюгирането се извършва с hP67.6, като се използва PG, t-BuOH или IPA (всеки при 25
%), всеки с и без каприлова киселина (СА)(80 мМ),за да се види дали СА може да действа синергитично на другите добавки. Условията и анализите са, както е описано Πό-горе. Резултати: t-BuOH и СА са несъвместими при тези концентрации, докато IPA не е така добър, както PG при повишаване на добива и намаляване на агрегирането.
Конюгиране се провежда, за да се оптимизират PG + СА условията като PG се използва с 10, 15 или 20 % и СА с 40 или 80 мМ. Анализирането се извършва както по-горе. Резултати: Най-добри изглеждат 20 % PG и 80 мМ СА, като дават 3 - 3.8 натоварване и възтановяване повече от 60 %. Заключение: t-BuOH е ефективен като алтернатива на PG/СА и поради това се провеждат повече експерименти, за да се потвърди това наблюдение и за да се оптимизират условията за използване на t-BuOH.
Конюгирането се провежда с hP67.6 в PBS,KaTO се използва 5 20 % t-BuOH и 6 - 10 еквивалента от лекарството. Резултати: 10 % tВиОН изглежда достатъчен за 6 еквивалента от лекарството, за да даде конюгати с натоварване 2.3 М/М и малко агрегати в суровия продукт. Hepes буфер като заместител на PBS не дава предимства.
Провежда се конюгиране за сравняване на пропиленгликол (PG) при 20 % и 80 мМ каприлова киселина (СА) спрямо 15 % t-BuOH. Всеки от тях се изпитва с 6, 9 и 12 мола от лекарството за мол hP67.6 в PBS. Резултати: комбинацията от PG + СА е по-добра по отношение на възстановяването на протеина за получаването на по-високо натоварване, докато и двата метода са приблизително еднакви при пониски натоварвания.
В този момент, използването на 20 % PG и 80 мМ (СА) е малко подобра добавка,отколкото е 15 % t-ВиОН, но и двата варианта са подобри в сравнение с оригиналните условия. Докато t-BuOH няма ефект върху pH на протеина в PBS, PG намалява pH от 7.4 на около 6.9. Това е във връзка с наблюдението, че t-BuOH реакциите приключват за 1 - 3 часа, докато за PG/СА реакциите е необходима една нощ.
Пример 4.
Конюгиране в PG/СА при вариране на pH
Провеждат се серия конюгации с 30 % PG/80 мМ СА с и без нагласяне на pH на 7.4. Конюгиране се провежда също като се използва 25 %, респективно 30 % t-BuOH, в отсъствие на диметилформамид. Резултати: нагласянето на pH дава по-добро вграждане на лекарството.
Ясно е, че конюгиране в PG + СА с pH отново нагласено на 7.4, дава много по-добри добиви , отколкото конюгиране в t-BuOH за получаване на конюгати с голямо натоварване. За натоварвания от около 2 М/М и двата метода дават подобни добиви, но с увеличаване на натоварването, чрез увеличаване на съотношението лекарство/протеин при конюгирането, добивите при използване на t-BuOH значително се намаляват, за да стигнат до 25 % от добива, получаващ се с PG/CA (например натоварвания от 5 М/М).
Пример 5,
Получаване в голям мащаб
Предприема се получаване в голям мащаб (използване на 20 - 40 мг протеин вместо 0.5 - 1 мг за проба, както се работи при експерименталните мащаби). Целта е да се определи приложимостта на новите условия при по-голямомащабно получаване, а също да се добият конюгати с по-голямо натоварване на лекарство. 'Тези конюгати се изпитват in vivo при .ксенографтни тумори, за да се потвърди, че добавките позволяват производство на ефективни конюгати и да се покаже, че по- натоварените конюгати са по-ефективни от малко натоварените.
Прави се голямомащабно получаване на hP67.6-AcBut (30 мг използван протеин) 7 като се използват само 4 молеквивалента от лекарството и 20 % PG/80mM СА, 5 % диметилформамид, pH нагласено на 7.5. При тези условия се получават много по-малко агрегати, отколкото при оригиналното получаване. Крайният пречистен мономер има 1.9 М/М лекарство и добив на протеин 67 %.
За да се получи по-високо натоварване с лекарство, същите условия се спазват, но се използват предимно 9 еквивалента лекарство за конюгиране, а не 6. В резултат на това се получава само малко повече агрегиране, но добитите мономерни конюгати имат 3.2 М/М лекарствено натоварване, а добивът от протеин е само малко спаднал до около 60 %.
При голямомащабно производство (30 мг протеин), въпреки много по-добрите резултати в сравнение с първоначалните, все пак се получава 30 - 40 % по-малко от очакваното натоварване в сравнение с . малкомащабното получаване. Подозира се, че малко увеличеното ? количество на диметилформамид, използвано при голямомащабно , производство, е причина за този проблем. За да се потвъри това схващане,се провеждат многобройни малкомащабни проучвания при вариране на концентрацията на диметилформамида.
Пример 6.
Ефект от малко количество диметилформамид при конюгирането Провеждат се конюгации в 10 % t-BuOH с 4 М/М лекарство при вариране на концентрацията на диметилформамид от 1 до 7 %. В случая съдържанието на диметилформамид в лекарствения продукт е 10 мг/мл, за да може да се поддържат ниски концентрации от диметилформамид при конюгирането. Резултати: Увеличаване количеството на диметилформамид изглежда че намалява вграждането (инкорпорирането) на лекарството.
Провежда се конюгиране в малки мащаби?като се използва 6.4 М/М лекарство и 30 % PG/80mM СА, като диметилформамида се поставя 0 и 8 % по отношение на 25 % t-BuOH с 2 % и 8 % диметилформамид.
Изходното лекарството се прави в PG,3a да може по-добре да се контролират диметилформамидните концентрации. Резултати: Намерено бе, че диметилформамидът увеличава агрегирането (и така намалява добива на мономер) както в PG/СА, така и в t-BuOH (повече при PG/CA) и отново PG/СА е по-добьр от t-BuOH за конюгиране.
Голямомащабно получаване се извършва без диметилформамид, за да се потвърдат резултатите от получаването в малки мащаби. Конюгирането започва при 30 % PG/80mM СА, и 6.1 М/М лекарство. Аликвотни (равни) части се изпитват и те показват, че при тези условия се получават натоварвания от 3.2 М/М, както се очаква на базата на работа при малки мащаби, потвърждавайки необходимостта да се избегне диметилформамидът като съразтворител.
В това конюгиране допълнително се прибавят 3 еквивалента лекарство, в резултат на което се получава краен пречистен мономер с натоварване от лекарство 4.4 М/М и добив на протеин 46 %.
Така, направени са три голямомащабни получавания, при които са произведени конюгати с натоварване от лекарство 1.9, 3.2 и 4.4 мола лекарство за мол протеин. Те се оценяват in vitro и in vivo. Комбинацията от PG и СА са оказва най-добрата добавка за реакцията, докато диметилформамид е вреден за реакцията.
Пример 7.
Крайно оптимизиране
В серия от опити се търси оптималната концентрация на полиетиленгликол (PG) и каприлова киселина (СА), оптимално pH, реда на добавките и заместителите на диметилформамид, като разтворители на лекарството.
Малкомащабно конюгиране се прави в 30 % PG/80mM СА, но при вариране на реда на прибавяне на MoAb, PG, СА и лекарството, направено като полупродукт в среда на PG, етанол или диметилсулфоксид. Резултати: най-добрият ред на прибавяне е МоАЬ, следва PG, след това СА (при нагласено pH), след това лекарството, приготвено в PG. Етанолът и диметисулфоксидът и двата са приемливи алтернативи, вместо използвания PG, при приготвянето на изходното лекарство.
Изследване на конюгирането при използване на 40, 55, 75 и 80 мМ каприлова киселина, всички те с 25 % полиетиленгликол. Резултати: 55мМ каприлова киселина се установяваме дава най-добри резултати по отношение на добива на протеин и натоварване с лекарство.
Друго изследване на конюгирането се провежда с 40, 50, 60 и 70 мМ каприлова киселина с 25 % полиетиленгликол. Резултати: 60 мМ каприлова киселина дава най-добри резултати по отношение на добива на протеин и натоварване с лекарство.
Провежда се конюгиране с 25% PG +80 мМ СА и 0.2 или 4 % диметилформамид. Това се върши, за да се установи дали ниски * концентрации на диметилформамид са вредни. Резутати: няма голяма ,£ разлика, така че само концентрации над 4 % би трябвало да създават ' проблеми.
Прави се конюгиране при вариране скоростта на бъркане при конюгирането. Резултати: не се констатират различия.
Конюгации се провеждат, като лекарството се прибавя в етанол, вместо в полиетиленгликол. Резултати: няма значителни различия от използване на лекарството в полиетиленгликол.
Серия от конюгирания се провеждат в PG/СА и 6 М/М лекарство, но при вариране на pH от 7.0 до 8.5. Протичането на реакцията и степента на натоварване се проследяват чрез измерване на реактивите и хидролизните продукти (при използване на обратнофазова-ВЕТХ). Резултати: всички експерименти показват, че колкото е по-високо pH, толкова по-бързо протича реакцията, в границите на 12 часа при pH 7 до < 45 минути при pH 8.5. При pH > 7.5 дава най-висок добив и натоварване с лекарство.
Съшият начин на работа пои използване на PG/СА добавки се конюгира AcBut-калихеамицин към два други хуманизирани MoAbs, СТМ-01 и АЗЗ, При тях се получават подобни натоварнаия и добиви както при използването на Р67.6, както в малкомащабно, така и при голямомащабно производство.
Пример 8,
AcBut-калихеамицин се конюгира към 5 мг хуманизиран СТ-М-01 моноклонално антитело в присъствието на 25 % пропиленгликол (PG) и 80 мМ каприлова киселина. Реакцията се осъществява в продължение на една нощ (приблизително 24 чеса) при стайна температура (25° С). Продуктът се анализира чрез ΒΞΤΧ
Резултати: 75 % мономер с 1 9 ίνι/Μ натоварване на лекарство.
Пример 9,
AcBut-калихеамицин се конюгира към 36.6 мг hCT-M-01 моноклонално антитело в присъствието на 30 % пропиленгликол (PG) и 60 мМ каприлова киселина. Реакцията се осъществява в продължение на 2 часа при около 25° С. Продуктът се анализира чрез ВЕТл.
Резултати: 60 % мономер с 2.2 М/М натоварване на лекарство. Пример 10,
AcBut-калихеамицин се конюгира към 1 мг хуманизиран АЗЗ МоАЬ в присъствието на 30 % пропиленгликол (PG) и 60 мМ каприлова киселина.
Резултати: Получава се приблизително 50 % мономер с натоварване на лекарство 1.8 М/М. Предишният опит показва,че хуманизиран АЗЗ е труден за работа протеин,поради подчертаната тенденция на конюгатите му да агоегират.
Пример 11.
AcBut-калихеамицин се конюгира към 50 мг пР67 в присъствието на 200 мМ СА и 5 % етанол (от получаването на лекарството). Инкубира се 2 часа при 25° С.
Резултати: около 95 % мономер с натоварване на лекарство 2.1 М/М и добив на протеин 65 %.
Така бе намерено, че добри резултати могат да се получат,когато СА концентрацията се увеличи рязко, а съразтворителятсе намали.
Пример 12.
Окончателен метод за хуманизирани антитела
На база на горните резултати, препоръчва се окончателен метод за получаване на hP67.6 конюгати към AcBut-калихеамицин, както следва:
Използват се пет изходни разтвора: hP67.6 при около 6.5 мг/мл в PBS (50 мМ натриев фосфатр 100 мМ NaCI, pH 7.4), пропиленгликол (PG), 1 М NaOH, 1 М каприлова киселина (СА) в PBS, pH 7.4 и лекарство в PG (около 6 мг/мл). Крайните концентрации при конюгирането на: 30 % PG (5 % от PG е от използваното изходно лекарство), 60 мМ СА, приблизително 4 мг/мл р67.6 и 6 мо.па лекарство за мол h67.6. PG се прибавя към И67.6 и добре се разбърква. Прибавя се СА и основно се бърка. Алтернативно се прибавя СА в 200 мМ крайна концентрация и 5 % PG (или етанол) се получава от прибавянето на лекарството (AcBut-калихеамицин). pH се нагласява чрез прибавяне на около 10 мл NaOH/мл от разтвора^за да се получи pH 7.7 - 7.8. След това се прибавя лекарството и разтворът се бърка енергично. Разтворът се инкубира при 25° С при разклащане в продължение на 3 часа. Последва филтруване през Millex HV филтри, за да се отстрани неразтворимият продукт. След това конюгатет се пречиства чрез гел филтруване върху Sephacryl S-200™b PBS (pH 7.4N, като се използва не повече от около 1 % натоварване или, за малки конюгирания < 0.5 мл, се използва Superose™ 12 FPLC в PBS. Крайният мономерен (4 % димер) конюгат се получава с >60% добив на протеин с натоварване на лекарство > 2.5 мола лекарство/мол протеин.
Методът е ефективен при три хуманизирани MoAbs, които бяха изпитани: АЗЗ, СТ-М-01 и ?67.6, които са от два различни изотипа (lgG1: lgG4 и респективно lgG4),
Пример 13,
Оптимизиране на условията при миши антитела
При прилагане на същия метод при миши MoAbs се получават подобри резултати в сравнение при използването самостоятелно като съразтворител на диметилформамид, но общо взето е по-малко ефективен при предпазване от агрегиране «отколкото хуманизирани антитела, както може де ое види от следващите примери. Резултатите също варират много при различните MoAbs, което илюстрира,че найдобрият метод на конюгиране варира за всеки конюгат калихеамицин/носител, но измененията в общия метод, предложен съгласно изобретението дава значително по-добри резултати в сравнение с резултатите , постигнати при използването на диметилформамид като единствен съразтворител.
Конюгации при използване на PG/Ca метода, описан по-горе, дава следните натоварвания:
МоАЬ | Натоварване (M/M) |
Anti-Tac | 0.7 |
М5/114 | 1.2 |
Campath II | 1.4 |
MN-1 | 1.2 |
LC-1 | 1.0 |
LK-26 | 1.2 |
TH-69 | 1.0 |
A33 | 1.1 |
Добивите на протеин са средни, от порядъка на 20 до 40 % Когато тАЗЗ се конюгира при използване на 8 М/М лекарство, крайното натоварване на мономера е само 1.1 - 1.3 М/М. Anti-Tac конюгата, с натоварване от 0.7 мМ, се отново конюгира в пирисъствието на 20 % трет. бутанол, тъй като това е най-добрата добавка. Това увеличава натоварването до 2.0 М/М, но добивът е само 23 %.
Конюгиране при използване на полеителингликол+трет.-бутанол
При все че системата PG/Ca дава само умерени подобрения с по-горе споменатите MoAbs, използването на трет,бутанол/полиетиленгликол изглежда обещаващо. Следващото изследване описва конюгирането.при което се използва комбинация от полиетиленгликол (PG) и трет.-бутанол (t-BuOH). Това води до заключението, че системата PG/t-BuOH е по-подходяща за тези миши MoAbs, докато PG/Ca системата е по-добра за изследваните хуманизирани MoAbs.
Конюгиране се извършва при вариране на концентрациите на трет.-бутанол и полиетиленгликол. Намерено бе, че полиетиленгликолът е полезен за солюбилизиране (избистряне) на разтворите на конюгата за много миши MoAbs в присъствието на AcBut-калихеамицин и трет бутанол. Когато anti-Tac се конюгира в 20 % трет.-бутанол, 10 % PG и 5 М/М лекарство, крайният мономер има натоварване с лекарство от 1.3 М/М при 40 % добив. Когато се работи в 15 % трет.-бутанол, 15 % полиетиленгликол и 6.7 М/М лекарство, продуктът има натоварване от 1 4 М/М и 50 % добив Това е малко по-добре от преди получаваното 0.7 М/М натоварване и около 20 % добив при PG/Ca. Когато се работи при същите условия, но протеиновата’ концентрация е увеличена на 2.8 мг/мл (от около 2) крайното натоварване с лекарство се увеличава на 2 2 М/М.
За тАЗЗ, един протеин,с който е известно,че се работи трудно, не се намират условия, които да могат да доведат натоварването значително над 1.0 М/М. Горната комбинация обаче от трет.-бутанол и полиетиленгликол (с 8 М/М лекарство) дава конюгат с 60 % добив дори при работа, в голям мащаб. Три IgG, миши MoAbs (който вероятно би имал същата реактивоспособност), МОРС, М44 и М67, когато се конюгират при идентични условия (15 % трет.-бутанол, 10-20 % полиетиленгликол, 6.7 М/М лекарство)? всички те дават мономери с натоварване около 1.0, но добивите варират от 14 - 45 %. МОРС, при увеличаване на протеиновата концентрация на 2.8 мг/мл (както при antiТас) и при използване на 8 М/М лекарство в 15 % трет.-бутанол, 20 % полиетиленгликол буферна система, увеличава натоварването с лекарство на 17 М/М при около 50 % добив.
Крайен метод за миши антитела
На базата на сериите конюгации препоръчаният метод за конюгиране на тези миши MoAbs е съществено различен от този за изследваните хуманизираните MoAbs. В допълнение оптимизираните протеинови добиви и получените натоварвания с лекарство варират значително при различните изпитани миши MoAbs, показвайки, че може да е целесъобразно известно оптимизиране на условията, за да се намерят най-добрите условия за всеки отделен протеинов носител.
PBS, pH 7.4 се използва като буфер, но изходното МоАЬ е 4 до
5.5 мг/мл. Трет-бутанол се използва като допълнителен съразтворител, а не каприлова киселина (СА). Изходното лекарство (8-10 мг мл) е получено в диметилсулфоксид или диметилформамид. Крайните условия на реакция се 15 % трет.-бутанол, около 20 % пропиленгликол (или повече ако е необходим за избистряне на разтвора), 2· 4% диметилулфоксид (от изходното лекарство) и 6 - 8 мола лекарство/мол протеин. Конюгирането протича с инкубиране при 25° С при разклащане в продължение на 3 до 20 часа. Пречистването става,както е описано по-горе,за хуманизирани конюгати. Крайните протеинови добиви са в границите 25 % до 60 % и натоварването с лекарство от 1 до 2.2 мола лекарство за мол МоАЬ, в зависимост от отделното МоАЬ.
Пример 14,
Ефект на трет.-буганол върху въглехидратни конюгати
МОРС-21 се оксидира в pH 5,5 ацетатен буфер с 15 мМ NalO4 при температура на околната среда за 45 минути. Буферният разтвор след това се сменя с пресен ацетатен буфер, за да се отстранят изразходваните оксидиращи реактиви. Част от това оксидирано антитело се третира с дисулфид, получаващ се в резултат на реакцията на N-ацетил гама-калихеаминин с хидразида на З-меркапто-З-метил маслената киселина (GAD) в присъствието на 15 % диметилформамид. Втора порция се третира, със същата концентрация на GAD в присъствието на 5 % диметилформамид и 15 % тр ет.-бутано л. И двете реакции се оставят да поотичат пои температура на околната среда за 17 часа. На всяка от реакциите се сменя буферът с 7.4 PBS. Количеството агрегат в конюгиоащата реакция с трет.-бутанол е помалко от това в реакцията само с диметилформамид (4.1 % към 7.3 %). След пречистване чрез ситова (гелна) хроматография, конюгатът от реакцията само с диметилформамид има натоварване от 3.2 М/М с 3 % остатъчно агрегиране, докатс ко-югатът,получен в присъствието на трет. -бутанол,има натоварване от 5.1 М/М,без да може да се проследи остатъчен агрегат.
Пример 15.
Ефект на PG/Ca върху оссазуването на не/хидролизуем конюгат h-CT-M-01 се тренира е OSu естера на дисулфида, получен в резултат на реакцията между N-ацетил гама-калихеамицин с 4меркапто-4-метил пентапова киселина в присъствието на 15 % диметилформамид в Hepes буфер. Второ конюгиране се извършва с 30 % PG и 80 мМ СА, вместо диметилформамид. И двете реакции протичат при температура на околната среда в продължение на 2 часа. На всяка реакционна смес се сменя буферът с pH 7.4 PBS. При все че количеството агрегат (около 2 %) и натоварването (3.95 М/М с диметилформамид по отношение на 4.12 М/М с PG + Са) е съизмеримо за двете реакции, полученият добив е по-висок при реакцията, проведена в присъствието на PG -Са (60 % към 50 %).
Всички патенти, описания, статии, публикации и методи на изпитване, споменати тук,са включени тук реферативно.
За специалистите е ясно, че могат да се правят вариации в светлината на описанието на настоящото изобретение Такива очевидни вариации са в обхвата на патентните претенции.
Claims (30)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за получаване на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител с по-голямо натоварване на лекарство, добър добив и намалено агрегиране, притежаващи формулата в която: Рг означава протеинизиран носител,X е свързващо вещество с реактивоспособна група, което може да реагира с протеинизиран носител,W означава калихеамицинов радикал, образуван при отстраняване на природносрещащата се метилтрисулфидна група и m означава число от 0,5 до 15, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:(1) инкубиране на калихеамициново производно (X-S-S-W) и протеинизиран носител в н&инуклеофилен. съвместим с протиени, буферен разтвор, притежаващ подходящо pH в границите на около 4.0 до 8.5, който разтвор освен това съдържа също (а) съразтворител, подбран от групата, състояща се от пропиленгликол, етанол, диметилсулфоксид и комбинация от тях и !.б/ добавка,включваща наймалко една С6.18карбоксилна киселина, като при това инкубирането се провежда при температура от порядъка на около 25° С до около 37° С за период от време в границите на около 15 минути до около 24 часа,за да се получи конюгат калихеамициново производно/носител и (2) пречистване на конюгата калихеамициново производно/носител от етап (1). за да се получи мономерен конюгат калихеамициново производно,носител.
- 2. Метод съгласно претенция 1, в който X има формулата Z-Sp,B която:Sp означава правоверижна или с разклонена верига дивалентен или тривалентен (CVC18) радикал, дивалентен или тривалентен арилов или хетероарилов радикал, дивалентен или тривалентен (С3.СШ) циклоалкилов или хетероциклоалкилов радикал, дивалентен или тривалентен арилов или хетезоарилав-арилов (С(..С10) радикал, дивалентен или тривалентен циклсалкилзв. или хетероциклоалкил-алкил (СЬС18) радикал или дивалентен, или -ривалентен (С2.С18) радикал, ненаситен алкилов радикал, в който хетероарил^г е за предпочитане фурил, тиенил, N-метилпиролил пиридинил, М-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил. хинолил, изохинолил. N-метилкарбазоил, аминокумаринил или феназинил и където.ако Sp означава тривалентен радикал, Sp може допълнително да е заместен е низш (¢^ - С5) диалкиламино, низш (Cj - С5 алкокси, хидрокси или низш (С1 - С5) алкилтио групи иZ означава -NHC(=O). -CH = f\NHC(=O)-, -CH?NHNHC(=O)-, CH = NNHC(-O)NH-> - CH2NHNHC(=0iNH-, - CH = NNHC(=5)ΝΗΊ - CH2NHNHC(=S)NH-( -CH=l\l· -CH2NH-( -OC(=O)-, -SS-,ИЛИ —NHCOCH2—CH (01^2)0-1COOH
- 3. Метод съгласно претенция 1, в който X има формулата (CO - Aik’ - Sp1 - Ar - Sp2 - Aik2 - C(Z1) = Q - Sp) в коятоAik и Aik са независимо една връзка или разклонена или неразклонена (СЬС1О) алкиленова верига;Sp1 означава една връзка, -S-, -0-, -CONH-. -NHCO-. -NR1-, N(CH2CHJ2N или -X - Ar' - Y - (CH2)n-Z, в която X, Y и Z са независимо един от друг една връзка, -NR1-, -S- или -0-, при условие, че когато η 0, тогава най-малко един от Υ и Ζ трябва да е една връзка и Аг’ означава1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, евентуално заместен с един, два или три групи като iC|С5)алкил, (СьС4)алкокси, (С^С^тиоалкокси, халоген, нитро, COOR', -CONHR; -O(CH2)nCOOR’, -S(CH2)nCOOR’, -O(CH2)nCONHR' или -S(CH2)mC0NНR’, при условие, че когато Aik1 означава връзка. Sp! означава връзка;η е число от 0 до 5:R' е права или разклонена (СЬС5) верига, евентуално заместена с една ипи две групи като -ОН, (СьС4)алкокси, (С^С^тиоалкокси, халоген нитро. (СьС3)диалкиламино или (С1.С3)триалкиламониев -А', където -А е фармацевтично приемлив анион, образуващ сол:Аг означава 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, евентуално заместен с една, две или три групи като (С1..С6)алкил, (СЬС5)алкокси, (Ct_C4) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR1, -CONHR5, -0(CH2)nC00R’, S(CH2)nCOOR’, -O(CH2)nCONHR’ или -S(CH2)nCONHR’, където η и R' имат по-горе описаните значения или означават 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5- 1,6-, 1,7-,1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтллиден или като нафтилидена или фенотиазина евентуално могат да бъдат заместени с един, два, тси или четири групи като (СГ.С6) алкил, (С(.СЬ) алкокси, (СГСМ) тиоалкокои. халоген. нитро, -COOR’. -CONHR’, O(CH?)nCOOR’i -S(CH2)nC00R’ или -S(CH2)r)CONHR’.B които η и R’ имат по-горе описаните значения, при условие, че когато Аг е нафтилиден, Ζ' не е водородни при условие че когато Аг е фенотиазин, Sp1 означава връзка, свързана само към азот,Sp? означава връзка, -S- или -0-, при условие, че когато Aik означава връзка, Sp2 означава връзка;Z1 означава водород, (С;.С5) алкил или фенил, евентуално заместени с една, две или три групи като (CVC5) алкил, (С^Сь) алкокси.(С|_С5) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, -O(CH2)riCOOR’,0/0· ! \ пг5оп>ΟI I ‘ 2 / F1 V*CONHR или -S(CH2)nCONHR’ в които η и R’ имат по-горе описаните значенияSp означава правоверижна или с разклонена верига дивалентен или тривалентен (СС18) оадикал. дивалентен или тривалентен арилов или хетероарилов радикал, дивалентен или тривалентен (С3.С1В) циклоалкилов или хетероциклоалкилов радикал, дивалентен или тривалентен арилов , или хетероарил-арилов (СЬС18) радикал, дивалентен или тривалентен циклоалкилов,или хетероциклоалкилалкилов (С1_С1В) радикал, или дивалентен, или тривалентен (С2_С1а) ненаситен алкилов радикал, в който хетероариляге за предпочитане фурил, тиенил, N-метмлдиролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидиннл хинолил. изохинолил, N-метилкарбазоил, аминокумаринил или феназинил и където, ако Sp означава тривалентен радикал, Sp може допълнително да е заместен с низши - С5) диалкиламино, низши (С-ι - С5)алкокси, хидрокси или низши (С f - С5) алкилтио групи иQ означава =NHNCO-, =NHNCS-, = NHNCONH-, =NHNCSNHили =NHO.
- 4. Метод съгласно претенция 3, при койтоSp1 означава една връзка, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, -NR1-, където η и R' имат посочените в претенция 3 значения, при условие, че когато Aik1 означава връзка, Sp; означава връзка;Аг означава 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, евентуално заместен с една, две или трм гоупи като <СгС6)алкил, (С1.С5)алкокси, (СrC..v тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, -O(CH2)nCOOR’, S(CH2)nCOOR’, -O(CH2)nCONHR’ или -S(CH2)nCONHR’, където η и R’ имат значенията?описани в претенция 3, или Аг означава 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,51,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, като всеки може да е евентуално заместен с един, два, три или четири групи като (С^Се) алкил, (С^ С5) алкокси, (С^Сд) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOP’ CONHR’, -O(CH2)nCOOR', -SfCH^COOR’, -O(CH2)nCONHR’ или S(CH2)nCONHR’:Aik2 означава разклонена или неразклонена (СЬС1О) алкиленова верига;Z1 означава (СГС5) алкил или фенил, евентуално заместени с една, две или три групи като [С^С5) алкил, (Ci_C4) алкокси, (СЬС4·· тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, -O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR’, -O(CH2)nCONHR' или -SiCH^nCONHR’ иAik2 и Sp2 означават заедно една връзка,
- 5. Метод съгласно претенция 4, при който Sp1 означава -0-, Aik1 означава С3 алкиден, Аг е 1,4-фенилен и Z1 е С-ι алкил.
- 6. Метод съгласно претенция 3, при който Q означава =NHNCOи Sp е -СН;>С(С Н3)-.
- 7. Метод съгласно претенция 2, при който Z означава -NHC(= 0}и Sp означава -иНоиНдС-таНз)-,
- 8. Метод съгласно превенция 2, при който Z означава CH=NNHC(=O)- и Sp означава -СН2С(СН3)~.
- 9. Метод съгласно претенция 1, при които калихеамициновото производно представлява гама калихеамицин или N-ацетил-гама калихеамициново производно.Ю Метод съгласно претенция 9, при който калихеамициновото производно присъства в етап (1) в количество в границите от околс 0.025 мг/мл до около 1.0 мг/мл.
- 11. Метод съгласно превенция 1, при който протеинизираният носител представлява ху манизи рано моноклонално антитяло.
- 12. Метод съгласно претенция 1! при който хуманизираното антитяло присъства етап (1) в количество в границите от около 1 мг/мл до около 15 мг/мл.
- 13. Метод съгласно претенция 1, при който добавката в етап (1) присъства в количество в границите от 20 до 300 мМ.
- 14. Метод съгласно претенция 1, при който съразтворител ят представлява пропиленгликол е количество в граници от около 10 % до около 60 % обемно от разтвора.
- 15. Метод съгласно претенция 1, при който добавката в етап (1) се състои от октанова (каприлова) киселина в количество в границите от около 20 мМ до около 100 мМ.
- 16. Метод съгласно претенция 1, при който съразтворителят от етап (1) е пропиленгликол в количество от 30 обемни % ст разтвора и добавката от етап (1) представлява октанова (каприлова) киселина в количество 60 мМ.ЗР
- 17. Метод съгласно претенция 1. пои който съразтворителят присъства в етап (1) в количество в границите от около 1 % до около 10 % от обема на разтвора и добавката с етап (1) представлява октанова (каприлова) киселина в количество в границите на от около 150 мМ до около 300 мМ.
- 18. Метод съгласно претенция 17 при който съразтворителят е етанол.
- 19. Метод съгласно претенция 18, при който етанолът присъства в етап (1) в количество 5 % обемно от разтвора и добавката октанова киселина присъства в етап (1) в количество 200 мМ.
- 20. Метод съгласно превенция 17, пои който съразтворителят от етап (1) е пропиленгликол в количество S % обемно от разтвора и добавката октанова киселина присъства в етап (1) в количество 200 мМ.
- 21. Метод за получаване на мономерни конюгати'’ калихеамициново производно/носител с по-голямо натоварване на лекарство, добър добив и намалено агрегиране, притежаващи формулатаРг (-Х - S - S -W)mВ КОЯТО.Рг означава протеинизиран носител,X е свръзка , която представлява вещество с всякаква реактивоспособна гоупа. което може да реагира с протеинизиран носител,W означава калихеамииинов радикал, образуван при Отстраняване на природносрещащата се метилтрисулфидна група и m означава число от 0,.5 до 15, който метод се състои от етапите:(1) инкубиране на калихеамициново производно (X-S-S-W) и протеинизиран носител (Рг) в не/чуклеофилен, съвместим с протиени, буферен разтвор, притежаващ подходящо pH в границите на около 4.0 до 8.5, който разтвор освен това съдържа съразтворител трет.-бутанол, като инкубирането се провежда при температура от порядъка на около 25° С до около 37° С за период от време в границите на около 15 минути до около 24 часа , за да се получи конюгат калихеамициново производно/носител и (2) пречистване на конюгата калихеамициново производно/носител от етап (1), за да се получи мономерен конюгат калихеамициново производно/носител.
- 22. Метод съгласно претенция 21.. при който X има формулата ZSp.-b която:Sp означава правоверижна или с разклонена верига дивалентен или тривалентен (C|..C18j радикал, дивалентен или тривалентен аоилов, или хетероарилов радикал, дивалентен или тривалентен (С3.С18) циклоалкилов ? или хетероциклоалкилов радикал, дивалентен или тривалентен арилов , или хетероарилов-арилов (0ιΌ18) радикал, дивалентен или тривалентен ци кпо ал кило вл или хетероциклоалкил-алкил радикал , или дивалентен? или тривалентен (С2.С18) радикал ненаситен алкилов радикал, в който хетероарилъте за предпочитане фурил. тиенил, N-метилпиролил, пиридинил, М-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазоил, аминокурмаринил или феназинил и където,ако Sp означава тривалентен радикал, Sp може допълнително да е заместен с низш (С1 - С5) диалкилам!4но, низш (Ci - С5)алкокси, хидрокси или низш (Ci - С5) алкилтио групи иZ означава -NrlC(=O), -CH = NNHC(=O)-, -CH?NHNHC(=O)-, CH = NNHC(=O)NH-, - CH2NHNHC(=O)NH-, - CH = NNHC(=S)NH-, - CH^HNHC(=S)NH-, -CH=N-, -CH2NH-, -00(=0)-, -SS-,ИЛИ —NHCOCH2—СН (θ ^2)0-1 соон
- 23. Метод съгласно претенция 21, при който X има формулата (CO - Aik1 - Sp1 - Ar - Sp2 - Aik2 - СЙ = Q - Sp) в коятоAik и Aik са независимо една връзка или разклонена или неразклонена (С^С^) алкиленова верига;Sp1 означава една връзка, -S-, -0-, -CONH-. -NHCO-, -NR1-, NfCH2CH2)2N или -X - Ar' - Y - (CH?)n-Z. в която X. У и Z са независимо един от друг една връзка, -NR-S- или -0-, при условие, че когато η = 0, тогава най-малко един от Υ и Ζ трябва да е една връзка и Аг означава1.2-, 1,3- или 1.4-фенилен; евентуално заместен с един, два или три групи като (С|.С5)алкил, (С. С4)алкокси, (СьС4)тиоалкокси, халоген, нитро, COOR’, -CONHR’, -O(CH2)nCOOR', -S(CH?)nCOOR . -O(CH,)nCONHR' или S(CH2)r.CONHR’, при условие, че когато Aik’ означава връзка, Sp1 означава връзка;η е число от 0 до 5,R’ е права или разклонена (С|.С5) верига. ерентуално заместена с една или две групи като -ОН, (СьС4)алкокси. (СгС4)тиоалкокси, халоген, нитро. (С1.С3)диалкиламино или (С1..С31триалкиламониев -А', където -А е фармацевтично приемлив анион, образуваш сол;Аг означава 1.2-, 1,3- или 1,4-фенилен, евентуално заместен с една, две или три групи като (СгС6)алкил, (С1.С5)алкокси! (С( С4) тиоалкокси, халоген. нитро, -COOR', -COMHDO(CH2)nCONHR' или -S(CH2)nCONHR·, където η и R! имат по-горе описаните значения или означават 1,2-, 1.3-, 1,4-, 1,5- 1,6-, 1,7-,1.8-, 2,3-, 2,6- или 2,/-нафтилиден или като нафтилиден^ или фенотиазинБТ ч/ В С' Г i j у ί г I 'w I v i kJ I Ci ϊ LfOi L/Д Ci; заместени c един, два, три или четири групи като алкил, (СЬС5) алкокси, (С|.С4) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR', -CONHR’. O(CH2)nCOOR’, -S(CH2)nCOOR’ или -S(CH2)nCONHR’ в които η и R’ има7 по-горе описаните значения, при условие, че когато Аг е нафтилиден, Z’ не е водород,и при условие, и когато Аг е фенотиазин, Sp1 означава връзка свързана само към азот;Sp2 означава връзка, -S- или -0-, при условие, че когато Aik2 Означава връзка, ор означава връзка;Z1. означава водород, iC,.C5) алкил или фенил, евентуално заместени с една, две или три групи като (С,.С5) алкил. (C^Cg) алкокси, • 31 Сь) тиоалкокси. халоген, нитро, -COOR’, -CONHR', -O(CH2)nCOOR’, SfCHj)MCOOR , -O(CH2)nCONHR или -S(CH2)nCONHR’ в които η и R имат по-горе описаните значения,Sp означава правоверижна или с разклонена верига дивалентен или тривалентен (С VCW) радикал дивалентен или тривалентен арилов, или хетероарилов радикал, дивалентен или тривалентен (С3.С18) циклоапкилов; или хетероциклоалкилов радикал, дивалентен или тривалентен арилов . или хетероарил-арилов (0ν018) радикал, дивалентен или тривалентен циклоалкилов, или хетероциклоалкилалкилов (СЬС|8) радикал, или дивалентенf или тривалентен (C?.Cig) ненаситен алкилов радикал, в който хетероариляге за предпочитане фурил, тиенил, N-метилпиролил, пиридинил, N-метилимидазолип оксазолил, пиримидинил. хинолил, изохинолил, N-метилкарбазоил аминокурмаринил или ^еназинил и където So означава тривалентен радикал, Зр може допълнително да е заместен с низши (С| - С5) диалкиламино, низши (С( - Сй)алкокси, хидрокси или низши (С1 - С5) апкилтио групи иQ означава Н~NCO- -NHNCS-, = NHNCONH-, =NHNC3NH или =ΝΗΟ-,
- 24. Метод съгласно претенция 23, при койтоSp1 означава една връзка, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- или -NR'-. където η и R! имат посолените в претенция 23 значения, при условие, че когато Aik1 означава връзка, Sp1 означава връзка;Аг означава 1,2- V3- или 1,4-фенилен, евентуално заместен с една, две или три групи като (СьС6)алкил, (С< Сь)алкокси, (С1С^) тиоалкокси, халоген, нитро, -COOR’, -CONHR’, S(CH2)nCOOR’, -0(CH2}nCONHR’ или-SfCH^CONHR’ значенията „описани в претенция 23, или Аг означава1,6-, 1,7-. 1.8-, 2.3-. 2,6- или 2,7-Нафтилиден, като1,2-, 1 всеки3-, 1,4-, 15може да € евентуално заместен с един. два. три или алкил, (СиС5) алкокси, С(.С4) тиоалкокси, CONHR', -O(CH2)nCOOK, -SfCH^COOR', S(CH2)nCONHR’·Aik.2 означава разклонена или неразклонена (С (.С10) алкиленсв четири групи като ;С(Хб) халоген, нитро, -C-OOR', -O(CH?)nCONHR' или верига:Z1 означава (0(..05 алкил или фенил, евентуално заместени с една, две или три групи като (СЬС5) алкил, (С·, С4) алкокси, (СЬС4) тиоалкокси, халоген, нитро, -COORV -CONHFT, -O(CH2)nCOOR’, S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR или -SO^CONHR’ иAik2 и Sp2 означават заедно една връзка.
- 25. Метод съгласно претенция 24 при който Зр1 означава -О-.Aik' означава С3 алкилен, Аг е 1,4-фенилен и Z' е Cj алкил.
26. Метод съгласно претенция 23 . при който ί 3 означава = NHNCO- и Sp е -C-HpCi'CHj)- 27. Метод съгласно претенция 22 при който Ζ означава - NHC(=O)- и Sp означава -Сг120Н2С(СН3)-. 28 Метод съгласно претенция 22. пои който Ζ означава. - CH=NNHG :=О)- и Sp означава -СНгрСОНЛ - - 29. Метод съгласно превенция 21 ( при които калихеамициновото производно представлява гама калихеамицин или N-ацетилтама калихеамициново производно.
- 30. Метод съгласно претенция 29. при които калихеамициновото производно присъства в етап (1) в количество в границите от около 0.025 мг/мл до около 1.0 мг/мл.
- 31. Метод съгласно претенция 21 който протеинизираният носител представлява хуманизирано моноклснапно антитяло.
- 32. Метод съгласно претенция 31, при който хуманизираното моноклонално антитяло присъства в етап (1) в количество в границите от около 1 мг/мл до около 15 мг/мл -
- 33. Метод съгласно претенция 21, пои който трет.-бутанол присъства в етап (1) в количество в границите от 20 до 300 мМ.
- 34. Метод съгласно претенция 21. при който трет.-Ъутанол в етап (1) е в количество 15 обемни % пс отношение на разтвора.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/475,005 US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
PCT/US1996/006738 WO1996040261A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-10 | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG102100A BG102100A (bg) | 1998-08-31 |
BG63492B1 true BG63492B1 (bg) | 2002-03-29 |
Family
ID=23885856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG102100A BG63492B1 (bg) | 1995-06-07 | 1997-12-03 | Методи за получаване на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5712374A (bg) |
EP (1) | EP0837698B1 (bg) |
JP (2) | JPH11508232A (bg) |
KR (1) | KR100499648B1 (bg) |
CN (1) | CN1094063C (bg) |
AR (1) | AR002360A1 (bg) |
AT (1) | ATE204180T1 (bg) |
AU (1) | AU703862B2 (bg) |
BG (1) | BG63492B1 (bg) |
BR (1) | BR9608564A (bg) |
CA (1) | CA2223329A1 (bg) |
CY (1) | CY2355B1 (bg) |
CZ (1) | CZ298024B6 (bg) |
DE (1) | DE69614551T2 (bg) |
DK (1) | DK0837698T3 (bg) |
ES (1) | ES2160818T3 (bg) |
GR (1) | GR3036930T3 (bg) |
HK (1) | HK1016871A1 (bg) |
HU (1) | HU221246B1 (bg) |
IL (1) | IL118565A (bg) |
IN (1) | IN182139B (bg) |
MX (1) | MX9709316A (bg) |
NO (1) | NO324609B1 (bg) |
NZ (1) | NZ307926A (bg) |
PT (1) | PT837698E (bg) |
TW (1) | TW419377B (bg) |
WO (1) | WO1996040261A1 (bg) |
ZA (1) | ZA964614B (bg) |
Families Citing this family (598)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6914130B2 (en) * | 1998-06-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050159591A1 (en) * | 1999-06-02 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
CH694589A5 (de) | 1999-06-25 | 2005-04-15 | Genentech Inc | Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern. |
PL357939A1 (en) | 2000-04-11 | 2004-08-09 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
CN101671335A (zh) * | 2001-05-31 | 2010-03-17 | 梅达莱克斯公司 | 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂 |
IL158969A0 (en) | 2001-06-01 | 2004-05-12 | Cornell Res Foundation Inc | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
WO2003000113A2 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20060073141A1 (en) * | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
JP2005536439A (ja) | 2001-09-18 | 2005-12-02 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 腫瘍の診断及び治療のための組成物と方法 |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
NZ556415A (en) | 2002-01-02 | 2009-02-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of glioma tumor |
US20100311954A1 (en) * | 2002-03-01 | 2010-12-09 | Xencor, Inc. | Optimized Proteins that Target Ep-CAM |
US8093357B2 (en) * | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
GB0210121D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
AU2015246156B2 (en) * | 2002-05-02 | 2017-06-29 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
PL224150B1 (pl) | 2002-05-02 | 2016-11-30 | Wyeth Corp | Kompozycja zawierająca koniugat leku obejmujący pochodne kalicheamycyny i przeciwciało, oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
DK2263691T3 (da) | 2002-07-15 | 2012-10-22 | Hoffmann La Roche | Behandling af cancer med det rekombinante humaniserede monoklonale anti-ErbB2-antistof 2C4 (rhuMAb-2C4) |
KR100960560B1 (ko) | 2002-09-27 | 2010-06-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 최적화된 Fc 변이체 및 그의 제조 방법 |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
NZ544317A (en) | 2003-07-08 | 2009-05-31 | Genentech Inc | IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
JP2007501011A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-01-25 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8101720B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
CA2747871C (en) | 2003-11-17 | 2018-04-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
ZA200604864B (en) | 2003-12-19 | 2007-10-31 | Genentech Inc | Monovalent antibody fragments useful as therapeutics |
TW200539855A (en) * | 2004-03-15 | 2005-12-16 | Wyeth Corp | Calicheamicin conjugates |
MXPA06011199A (es) * | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
NZ550934A (en) * | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
RU2402548C2 (ru) * | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
WO2006019447A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
KR101254815B1 (ko) | 2004-07-20 | 2013-09-03 | 제넨테크, 인크. | 안지오포이에틴-유사 4 단백질의 저해제, 배합물, 그의용도 |
BRPI0512482A (pt) | 2004-07-26 | 2008-03-11 | Genentech Inc | método de identificação de uma substáncia inibidora candidata e molécula antagonista |
US20060045877A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
ES2555355T3 (es) | 2004-09-03 | 2015-12-30 | Genentech, Inc. | Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos |
ES2579805T3 (es) | 2004-09-23 | 2016-08-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP2332985A3 (en) | 2004-11-12 | 2012-01-25 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
DK1841793T3 (da) | 2005-01-07 | 2010-07-19 | Diadexus Inc | Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
EP1851250B1 (en) * | 2005-02-18 | 2012-06-06 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibody to prostate specific membrane antigen (psma) |
CN103251946A (zh) | 2005-02-23 | 2013-08-21 | 健泰科生物技术公司 | 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活 |
WO2006096861A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Genentech, Inc. | METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs) |
EP1868647A4 (en) | 2005-03-24 | 2009-04-01 | Millennium Pharm Inc | OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE |
JP2008535853A (ja) | 2005-04-07 | 2008-09-04 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 癌関連遺伝子 |
WO2006110599A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
US7858843B2 (en) | 2005-06-06 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US20070003559A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Wyeth | Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies |
US7557190B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-07-07 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target Ep-CAM |
EP1922410A2 (en) | 2005-08-15 | 2008-05-21 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
AU2006297126A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary | Methods and compositions for modulating immune tolerance |
EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
PL1940789T3 (pl) | 2005-10-26 | 2012-04-30 | Squibb & Sons Llc | Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065 |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
WO2007081608A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US8957187B2 (en) * | 2005-12-02 | 2015-02-17 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
EP1973951A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CN105859886A (zh) | 2005-12-02 | 2016-08-17 | 健泰科生物技术公司 | 牵涉与il-22和il-22r结合的抗体的组合物和方法 |
WO2007067602A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Wyeth | Interleukin-11 compositions and methods of use |
EP1973948B1 (en) | 2005-12-15 | 2015-02-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for targeting polyubiquitin |
KR101589391B1 (ko) | 2006-01-05 | 2016-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-ephb4 항체 및 그의 사용 방법 |
CA2638821A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
TW200806685A (en) | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
WO2007103522A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Wake Forest University Health Sciences | Soluble monomeric ephrin a1 |
ES2712942T3 (es) | 2006-03-10 | 2019-05-16 | Wyeth Llc | Anticuerpos anti-5T4 y usos de los mismos |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
EP2389946A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-30 | Novartis AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
EP2614839A3 (en) | 2006-04-05 | 2015-01-28 | Genentech, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
JP2009541208A (ja) | 2006-04-13 | 2009-11-26 | ノバルティス・バクシーンズ・アンド・ダイアグノスティクス・インコーポレイテッド | がんを処置し、診断しもしくは検出する方法 |
AU2007297565A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-03-27 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
CN103030696B (zh) | 2006-05-30 | 2016-09-28 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
WO2008022152A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target cd19 |
EP2845912A1 (en) | 2006-09-12 | 2015-03-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker |
HUE034263T2 (en) | 2006-10-27 | 2018-02-28 | Genentech Inc | Antibodies and immunoconjugates and their applications |
JP5391073B2 (ja) | 2006-11-27 | 2014-01-15 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
EP2468776A3 (en) | 2007-02-09 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Anti-Robo4 antibodies and uses therefor |
EP2121667B1 (en) | 2007-02-21 | 2016-06-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
SI2132573T1 (sl) | 2007-03-02 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3 |
JP2010521180A (ja) | 2007-03-14 | 2010-06-24 | ノバルティス アーゲー | 癌を処置、診断または検出するためのapcdd1阻害剤 |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
EP3392273A1 (en) | 2007-05-30 | 2018-10-24 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
PE20090309A1 (es) * | 2007-06-04 | 2009-04-18 | Wyeth Corp | Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina |
RU2557319C2 (ru) | 2007-07-16 | 2015-07-20 | Дженентек, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
SG183023A1 (en) | 2007-07-16 | 2012-08-30 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
KR102225009B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-03-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
US20110033476A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-02-10 | Theraclone Sciences Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
WO2009064805A1 (en) | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Spaltudaq Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
AR069501A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) |
CN101965366B (zh) * | 2007-12-26 | 2016-04-27 | 生物测试股份公司 | 靶向cd138的免疫缀合物及其应用 |
WO2009080831A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
SI2235059T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-06-30 | Xencor, Inc. | Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn |
EP2240516B1 (en) * | 2007-12-26 | 2015-07-08 | Biotest AG | Methods and agents for improving targeting of cd138 expressing tumor cells |
PL2801584T3 (pl) | 2007-12-26 | 2019-12-31 | Biotest Ag | Środki mające za cel CD138 i ich zastosowania |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
WO2009099728A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Genentech, Inc. | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
EP2257571B1 (en) | 2008-03-10 | 2015-03-04 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus infections |
JP6161233B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2017-07-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 喘息の治療及び診断のための組成物及び方法 |
CA3179151A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
ES2533480T3 (es) * | 2008-05-16 | 2015-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de biomarcadores para evaluar el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales con antagonistas de la integrina beta7 |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
AR073717A1 (es) | 2008-10-01 | 2010-11-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 de murino y humano, y metodos de uso |
SG172219A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Hepatitis c virus combination therapy |
SG2014012918A (en) | 2009-02-11 | 2014-04-28 | Novozymes Biopharma Dk As | Albumin variants and conjugates |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
KR101822663B1 (ko) | 2009-03-25 | 2018-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-fgfr3 항체 및 그의 사용 방법 |
EP2411411B1 (en) | 2009-03-25 | 2016-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof |
RU2587621C2 (ru) | 2009-04-01 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
KR101431318B1 (ko) | 2009-04-02 | 2014-08-20 | 로슈 글리카트 아게 | 전장 항체 및 단일쇄 fab 단편을 포함하는 다중특이성 항체 |
KR20110138412A (ko) | 2009-04-16 | 2011-12-27 | 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 | 항-ΤΝF-α 항체 및 그의 용도 |
US9296785B2 (en) | 2009-04-17 | 2016-03-29 | Wake Forest University Health Sciences | IL-13 receptor binding peptides |
CN102459340A (zh) * | 2009-04-23 | 2012-05-16 | 特罗科隆科学有限公司 | 粒性白血细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(gm-csf)中和抗体 |
CA2939492C (en) | 2009-05-13 | 2019-03-19 | Genzyme Corporation | Anti-human cd52 immunoglobulins |
JP2012527473A (ja) | 2009-05-20 | 2012-11-08 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
KR101763808B1 (ko) | 2009-06-04 | 2017-08-16 | 노파르티스 아게 | IgG 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법 |
EP2443150B1 (en) | 2009-06-17 | 2015-01-21 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US20110027275A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Napoleone Ferrara | Inhibition of tumor metastasis |
JP5887270B2 (ja) | 2009-09-02 | 2016-03-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体smoothenedおよびその使用方法 |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
AU2010296018B2 (en) | 2009-09-16 | 2016-05-05 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
EP2488873B1 (en) | 2009-10-16 | 2015-08-05 | Novartis AG | Biomarkers of tumor pharmacodynamic response |
BR112012009245A2 (pt) * | 2009-10-19 | 2019-09-24 | Genentech Inc | ''anticorpo,polinucleotídeo,celula hospedeira,método para fabricar um anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica e uso do anticorpo'' |
WO2011050194A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein |
JP5814925B2 (ja) | 2009-10-22 | 2015-11-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ヘプシン抗体及びその使用方法 |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
ES2639056T3 (es) | 2009-10-28 | 2017-10-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti-EGFR y sus usos |
RU2607374C2 (ru) | 2009-10-30 | 2017-01-10 | Новозаймс Байофарма Дк А/С | Варианты альбумина |
BR112012010153B1 (pt) | 2009-11-05 | 2022-05-03 | Genentech, Inc | Método de produção de um anticorpo |
MX2012006072A (es) | 2009-11-30 | 2012-07-23 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores. |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
KR20120123299A (ko) | 2009-12-04 | 2012-11-08 | 제넨테크, 인크. | 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법 |
ES2722300T3 (es) | 2009-12-10 | 2019-08-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso |
EP2509626B1 (en) | 2009-12-11 | 2016-02-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
EP2513148B1 (en) | 2009-12-16 | 2016-08-31 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-her2 antibodies and their uses |
MY161868A (en) | 2009-12-23 | 2017-05-15 | Genentech Inc | Anti-bv8 antibodies and uses thereof |
WO2011089211A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Synimmune Gmbh | Anti-cd133 antibodies and methods of using the same |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
KR20130004579A (ko) | 2010-02-23 | 2013-01-11 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
CN102918060B (zh) | 2010-03-05 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗人csf-1r抗体及其用途 |
US9221910B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R |
CN102822198B (zh) | 2010-03-12 | 2016-08-31 | 艾伯维生物医疗股份有限公司 | Ctla4蛋白和其用途 |
CN102906117B (zh) | 2010-03-24 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗lrp6抗体 |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
WO2011124718A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Novozymes A/S | Albumin derivatives and variants |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
BR112012027001A2 (pt) | 2010-04-23 | 2016-07-19 | Genentech Inc | produção de proteínas heteromultiméricas |
BR112012028010A2 (pt) | 2010-05-03 | 2017-09-26 | Genentech Inc | anticorpo isolado, célula, ácido nucleíco isolado, método de identificação de um primeiro anticorpo que se liga a um epítopo antigênico tat425 ligado or um anticorpo, métodos de inibir o crescimento de uma célula, de tratamento terapêutico de determinação da presença de uma proteína de tat425 e de diagnóstico da presença de um tumor em um mamífero |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
HRP20171095T4 (hr) | 2010-05-25 | 2022-07-22 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Postupci pročišćavanja polipeptida |
JP6048973B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-12-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体及びイムノコンジュゲートのイムノpetイメージング及びこれらの使用方法 |
CA3220104A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2011159980A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
AU2011283694B2 (en) | 2010-07-29 | 2017-04-13 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
JP2013540701A (ja) | 2010-08-12 | 2013-11-07 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法 |
EP2603525A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-06-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease |
RU2584597C2 (ru) | 2010-08-13 | 2016-05-20 | Рош Гликарт Аг | Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения |
US9011847B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-04-21 | Roche Glycart, AG | Anti-FAP antibodies and methods of use |
MX340558B (es) | 2010-08-24 | 2016-07-14 | F Hoffmann-La Roche Ag * | Anticuerpos biespecificos que comprenden fragmento fv estabilizado con disulfuro. |
SG187886A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
EP4226935A3 (en) | 2010-08-31 | 2023-09-06 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
NZ607510A (en) | 2010-09-10 | 2014-10-31 | Apexigen Inc | Anti-il-1 beta antibodies and methods of use |
IL311145A (en) | 2010-09-29 | 2024-04-01 | Seagen Inc | Antibody drug conjugates (ADC) binding to 191P4D12 proteins |
US9228023B2 (en) | 2010-10-01 | 2016-01-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer |
DK2625197T3 (en) | 2010-10-05 | 2016-10-03 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
EP3176184B1 (en) | 2010-11-10 | 2020-02-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-bace1 antibodies for neural disease immunotherapy |
CN105175542B (zh) | 2010-12-16 | 2018-12-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 与th2抑制相关的诊断和治疗 |
AU2011349443B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-12-24 | Genentech, Inc. | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates |
WO2012088313A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
RU2018108836A (ru) | 2011-02-04 | 2019-03-14 | Дженентек, Инк. | ВАРИАНТЫ Fc И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
WO2012109624A2 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof |
CN103687619A (zh) | 2011-02-14 | 2014-03-26 | 特罗科隆科学有限公司 | 用于对流行性感冒进行治疗以及诊断的组合物以及方法 |
MX342810B (es) | 2011-03-03 | 2016-10-13 | Apexigen Inc | Anticuerpos del receptor anti-interleucina-6 (anti-il-6) y sus metodos de uso. |
EP2683740B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-07-04 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
JP2014509591A (ja) | 2011-03-15 | 2014-04-21 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法 |
ES2692268T3 (es) | 2011-03-29 | 2018-12-03 | Roche Glycart Ag | Variantes de Fc de anticuerpo |
JP2014516511A (ja) | 2011-04-07 | 2014-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗fgfr4抗体及び使用方法 |
CN103502273A (zh) | 2011-04-20 | 2014-01-08 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 用于pH依赖性通过血脑屏障的方法和构建体 |
WO2012149356A2 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
ES2628385T3 (es) | 2011-05-16 | 2017-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistas de FGFR1 y procedimientos de uso |
WO2012162561A2 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
LT3415531T (lt) | 2011-05-27 | 2023-09-25 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) – surišantys baltymai |
AR086823A1 (es) | 2011-06-30 | 2014-01-22 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
AU2012295394B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-04-14 | Omeros Corporation | Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use |
CA2842481A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Genentech, Inc. | Inhibition of angiogenesis in refractory tumors |
CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
US20130060011A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Peter Bruenker | Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use |
WO2013026839A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
US8822651B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-09-02 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (HRV) antibodies |
EP2756300A1 (en) | 2011-09-15 | 2014-07-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of promoting differentiation |
AU2012312515A1 (en) | 2011-09-19 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists |
MX2014002996A (es) | 2011-09-23 | 2014-05-28 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos. |
BR112014008212A2 (pt) | 2011-10-05 | 2017-06-13 | Genentech Inc | método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar |
CA3182462A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
EA201490778A1 (ru) | 2011-10-14 | 2014-09-30 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ HtrA1 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
EP2766028B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide inhibitors of bace1 |
US9358250B2 (en) | 2011-10-15 | 2016-06-07 | Genentech, Inc. | Methods of using SCD1 antagonists |
AR088509A1 (es) | 2011-10-28 | 2014-06-11 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma |
CN104023804B (zh) | 2011-11-02 | 2017-05-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 超载和洗脱层析 |
TWI571473B (zh) | 2011-11-02 | 2017-02-21 | 埃派斯進有限公司 | 抗kdr抗體及使用方法 |
US20140315817A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-10-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Variant serum albumin with improved half-life and other properties |
RU2014124842A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Дженентек, Инк. | Очистка анти-с-мет антител |
EP2788030B1 (en) | 2011-12-08 | 2018-06-20 | Biotest AG | Uses of immunoconjugates targeting cd138 |
WO2013087699A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
EP2793941A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
JP6684490B2 (ja) | 2012-01-09 | 2020-04-22 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 超長相補性決定領域及びその使用 |
WO2013106489A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong cdr3s |
AR089752A1 (es) | 2012-01-18 | 2014-09-17 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso |
MX2014008699A (es) | 2012-01-18 | 2014-11-21 | Genentech Inc | Metodos para utilizar moduladores de fgf19. |
BR112014019579A2 (pt) | 2012-02-10 | 2019-10-15 | Genentech, Inc | Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero |
BR112014019741A2 (pt) | 2012-02-11 | 2020-12-22 | Genentech, Inc | Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado |
RU2624128C2 (ru) | 2012-02-15 | 2017-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Аффинная хроматография с применением fc-рецепторов |
PL2825556T3 (pl) | 2012-03-16 | 2018-10-31 | Albumedix A/S | Warianty albuminy |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
KR20150006000A (ko) | 2012-05-01 | 2015-01-15 | 제넨테크, 인크. | 항-pmel17 항체 및 면역접합체 |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
CA2875096A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
EP2867254B1 (en) | 2012-06-27 | 2017-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
WO2014001324A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Hoffmann-La Roche Ag | Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof |
MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
AU2013285422B2 (en) | 2012-07-04 | 2017-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
JP6247287B2 (ja) | 2012-07-04 | 2017-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗ビオチン抗体および使用方法 |
JP6324376B2 (ja) | 2012-07-04 | 2018-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗テオフィリン抗体および使用方法 |
AU2013288641B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-07-06 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
TR201900694T4 (tr) | 2012-08-23 | 2019-02-21 | Agensys Inc | 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc). |
AU2013318147B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-01-04 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Methods for identifying antibodies with reduced immunogenicity |
RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
EP3925977A1 (en) | 2012-10-30 | 2021-12-22 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
US10189906B2 (en) | 2012-11-01 | 2019-01-29 | Max-Delrück-Centrum Für Molekulare Medizin | Antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases |
AU2013343667A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | HER3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of HER3 |
CA2890766A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
TWI657095B (zh) | 2012-11-13 | 2019-04-21 | 美商建南德克公司 | 抗血球凝集素抗體及使用方法 |
BR112015011011A2 (pt) | 2012-11-15 | 2019-12-17 | Genentech Inc | cromatografia por troca de íon com gradiente de ph mediada por força iônica |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
EP2945969A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-25 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
CN104994879A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗癌症和预防药物抗性的方法 |
JP2016512489A (ja) | 2013-02-26 | 2016-04-28 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗mcsp抗体 |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
KR20150127199A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 항-b7-h4 항체 및 면역접합체 |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
RU2661111C2 (ru) | 2013-03-15 | 2018-07-11 | Ац Иммуне С.А. | Антитела к тау и способы применения |
KR20150131177A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 항-CRTh2 항체 및 그의 용도 |
MX2015012563A (es) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Anticuerpos anti-cd25 y sus usos. |
KR102561553B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-07-31 | 젠코어 인코포레이티드 | 이형이량체 단백질 |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
WO2014145000A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3633377A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
SG10201706210WA (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
EP3421495A3 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
CA2904528C (en) | 2013-03-15 | 2021-01-19 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
US10150800B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-11 | Zyngenia, Inc. | EGFR-binding modular recognition domains |
AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
WO2014177459A2 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
EP4324480A3 (en) | 2013-05-20 | 2024-05-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
US10274466B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-04-30 | Genentech, Inc. | Elucidation of ion exchange chromatography input optimization |
WO2015017146A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-02-05 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
CN111518199A (zh) | 2013-07-18 | 2020-08-11 | 图鲁斯生物科学有限责任公司 | 具有超长互补决定区的人源化抗体 |
KR20160060634A (ko) | 2013-08-01 | 2016-05-30 | 어젠시스 인코포레이티드 | Cd37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
JP6602765B2 (ja) | 2013-09-05 | 2019-11-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | クロマトグラフィー再使用のための方法 |
EP3041484B1 (en) | 2013-09-06 | 2021-03-03 | Academia Sinica | Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
EP3046940B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
PT3055331T (pt) | 2013-10-11 | 2021-04-05 | Oxford Bio Therapeutics Ltd | Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro |
MX2016004802A (es) | 2013-10-18 | 2016-07-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso. |
PE20161413A1 (es) | 2013-11-04 | 2017-01-10 | Stemcentrx Inc | Conjugados de anticuerpo anti-efna4-farmaco |
EA201691214A1 (ru) | 2013-12-13 | 2016-12-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты |
BR112016013861A2 (pt) | 2013-12-16 | 2017-10-10 | Genentech Inc | conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
BR112016013849A2 (pt) | 2014-01-03 | 2017-10-10 | Hoffmann La Roche | conjugados de anticorpos biespecíficos antihapteno/antirreceptores da barreira hematoencefálica, seus usos, e formulação farmacêutica |
EP3089759B1 (en) | 2014-01-03 | 2018-12-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
RU2694981C2 (ru) | 2014-01-03 | 2019-07-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения |
AU2015206370A1 (en) | 2014-01-16 | 2016-07-07 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2015112909A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
WO2015120075A2 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CA2936565C (en) | 2014-02-12 | 2020-08-11 | Genentech, Inc. | Anti-jagged1 antibodies and methods of use |
BR112016018980A2 (pt) | 2014-02-21 | 2017-10-10 | Genentech Inc | método de tratamento de um distúrbio, anticorpo multiespecífico, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, métodos de produzir um anticorpo, de produção de uma metade de anticorpo ou de um anticorpo multiespecífico e de produção de um anticorpo multiespecífico, imunoconjugado e formulação farmacêutica |
PT3122757T (pt) | 2014-02-28 | 2023-11-03 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação |
CA2941687A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
PE20211798A1 (es) | 2014-03-21 | 2021-09-13 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
TWI687428B (zh) | 2014-03-27 | 2020-03-11 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
UA119167C2 (uk) | 2014-03-28 | 2019-05-10 | Зенкор, Інк. | Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3 |
LT3126394T (lt) | 2014-03-31 | 2020-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai |
MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
BR112016022910A2 (pt) | 2014-04-11 | 2017-10-17 | Medimmune Llc | anticorpos contra her2 biespecíficos |
KR102603417B1 (ko) | 2014-05-06 | 2023-11-20 | 제넨테크, 인크. | 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산 |
CA2946662A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates |
CA2944717A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
KR102576850B1 (ko) | 2014-05-27 | 2023-09-11 | 아카데미아 시니카 | 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법 |
US10005847B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-06-26 | Academia Sinica | Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof |
KR20170003720A (ko) | 2014-05-27 | 2017-01-09 | 아카데미아 시니카 | 항-cd20 글리코항체 및 이의 용도 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
CA2950433A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
JP2017517552A (ja) | 2014-06-13 | 2017-06-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗癌剤耐性の治療及び防止方法 |
MX2016015280A (es) | 2014-06-26 | 2017-03-03 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-bromodesoxiuridina(brdu) y metodos de uso. |
EP3166627A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
AU2015292326A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-02-23 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
TWI805109B (zh) | 2014-08-28 | 2023-06-11 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
US20170260261A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-09-14 | Bioatla, Llc | Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells |
JP6899321B2 (ja) | 2014-09-08 | 2021-07-07 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 糖脂質を使用するヒトiNKT細胞活性化 |
JP6943760B2 (ja) | 2014-09-12 | 2021-10-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体及び免疫複合体 |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
US9518118B2 (en) | 2014-09-12 | 2016-12-13 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates |
CN107108724A (zh) | 2014-09-12 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 半胱氨酸改造抗体和缀合物 |
AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
JP6863888B2 (ja) | 2014-10-01 | 2021-04-21 | メディミューン,エルエルシー | ポリペプチドをコンジュゲートさせる方法 |
CN107074938A (zh) | 2014-10-16 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法 |
JP2017537891A (ja) | 2014-10-31 | 2017-12-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗il−17a及びil−17f交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法 |
EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
EP3215637B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment |
WO2016073789A2 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same |
LT3215528T (lt) | 2014-11-06 | 2019-10-25 | Hoffmann La Roche | Fc srities variantai su modifikuota fcrn jungtimi ir naudojimo būdai |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
AU2015346460A1 (en) | 2014-11-10 | 2017-03-23 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
JP6859259B2 (ja) | 2014-11-19 | 2021-04-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 |
JP6993228B2 (ja) | 2014-11-19 | 2022-03-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体/抗bace1多重特異性抗体および使用方法 |
JP6779876B2 (ja) | 2014-11-19 | 2020-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法 |
CN107406512A (zh) | 2014-11-26 | 2017-11-28 | Xencor公司 | 结合cd3和cd38的异二聚体抗体 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
AR102918A1 (es) | 2014-12-05 | 2017-04-05 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso |
BR112017011234A2 (pt) | 2014-12-10 | 2018-03-27 | Genentech Inc | anticorpos contra receptor da barreira hematoencefálica e métodos de uso |
KR102515796B1 (ko) | 2014-12-19 | 2023-03-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2016115559A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1 |
CN107428823B (zh) | 2015-01-22 | 2021-10-26 | 中外制药株式会社 | 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法 |
TWI710571B (zh) | 2015-01-24 | 2020-11-21 | 中央研究院 | 腫瘤標記及其使用方法 |
AU2015378564A1 (en) | 2015-01-24 | 2017-07-13 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
EP3253784B1 (en) | 2015-02-04 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
MX2017008978A (es) | 2015-02-05 | 2017-10-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos que comprenden un dominio de union al antigeno dependiente de la concentracion ionica, variantes de la region fc, antiocuerpor de union a interleucina 8 (il-8) y usos de los mismos. |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
JP7044553B2 (ja) | 2015-04-24 | 2022-03-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法 |
CA2980189A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
EP3288981A1 (en) | 2015-05-01 | 2018-03-07 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
EP4238994A3 (en) | 2015-05-11 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
LT3294770T (lt) | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
CA2987403A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Genentech, Inc. | Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers |
ES2789500T5 (es) | 2015-05-29 | 2023-09-20 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
EP3302563A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
JP2018526972A (ja) | 2015-06-16 | 2018-09-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd3抗体及び使用方法 |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-05-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
WO2016205531A2 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
PE20221007A1 (es) | 2015-06-24 | 2022-06-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada |
CA2989936A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation |
EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
EA201890434A1 (ru) | 2015-08-05 | 2018-10-31 | Янссен Байотек, Инк. | Антитела к cd154 и способы их применения |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CA2989966C (en) | 2015-08-20 | 2024-04-30 | Albumedix A/S | Albumin variants and conjugates |
BR112018005737A2 (pt) | 2015-09-23 | 2018-10-09 | Genentech Inc | anticorpos, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo, para reduzir ou inibir a angiogênese, para tratar um distúrbio associado à angiogênese, para inibir a permeabilidade vascular, composição, conjugado de anticorpo, proteína de fusão, para identificar uma alteração de resíduos, utilização do anticorpo, utilização do conjugado e utilização da proteína |
EP3662930A1 (en) | 2015-09-24 | 2020-06-10 | AbVitro LLC | Hiv antibody compositions and methods of use |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
WO2017059243A2 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Agonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
EP3356411B1 (en) | 2015-10-02 | 2021-06-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
CN114031689A (zh) | 2015-10-02 | 2022-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
WO2017055443A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pd1 antibodies and methods of use |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
WO2017066714A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Compugen Ltd. | Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates |
MA45326A (fr) * | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
WO2017075229A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Genentech, Inc. | Hinge modified antibody fragments and methods of making |
AU2016348391A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-05-17 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses |
CN108602884A (zh) | 2015-11-08 | 2018-09-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 筛选多特异性抗体的方法 |
KR20180085800A (ko) | 2015-12-07 | 2018-07-27 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체 |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
PE20181402A1 (es) | 2015-12-18 | 2018-09-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso |
JP7438662B2 (ja) | 2016-01-25 | 2024-02-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | T細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法 |
EP3407914A4 (en) | 2016-01-27 | 2019-08-07 | MedImmune, LLC | METHOD FOR OBTAINING ANTIBODIES WITH DEFINED GLYCOSILATION PATTERN |
EP3411396A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-12-12 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
TW201808978A (zh) | 2016-03-08 | 2018-03-16 | 中央研究院 | N-聚醣及其陣列之模組化合成方法 |
EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
WO2017181079A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
US10961311B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-03-30 | Macrogenics, Inc. | B7-H3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof |
JP2019521641A (ja) | 2016-04-15 | 2019-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんを監視及び治療するための方法 |
US11149088B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-10-19 | Bioatla, Inc. | Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof |
RU2018141360A (ru) | 2016-05-02 | 2020-06-03 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Contorsbody - одноцепочечный связывающий мишень агент |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
WO2017194441A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modified anti-tenascin antibodies and methods of use |
LT3455261T (lt) | 2016-05-13 | 2022-11-10 | Bioatla, Inc. | Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas |
JP7022080B2 (ja) | 2016-05-27 | 2022-02-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 部位特異的抗体-薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
CN110603266A (zh) | 2016-06-02 | 2019-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体 |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
HUE064454T2 (hu) | 2016-06-08 | 2024-03-28 | Xencor Inc | IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal |
BR112018075653A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-08-27 | Abbvie Inc | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco |
CN116284404A (zh) | 2016-06-08 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗bh7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
MX2018015272A (es) | 2016-06-08 | 2019-08-12 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
CN109562169A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
MA45255A (fr) | 2016-06-14 | 2019-04-17 | Xencor Inc | Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques |
AU2017290086A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-01-24 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
JP7062640B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-05-06 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 抗cd19抗体に対する抗イディオタイプ抗体 |
US11066479B2 (en) | 2016-08-02 | 2021-07-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
US11053308B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-07-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for treating IL-8-related diseases |
MX2019001572A (es) | 2016-08-15 | 2019-08-29 | Genentech Inc | Método de cromatografía para cuantificar un tensioactivo no iónico en una composición que comprende el tensioactivo no iónico y un polipéptido. |
CN109963868B (zh) | 2016-08-22 | 2023-11-14 | 醣基生医股份有限公司 | 抗体、结合片段及使用方法 |
EP3504239B1 (en) | 2016-08-25 | 2024-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
JP6976315B2 (ja) | 2016-09-19 | 2021-12-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
SG11201903302UA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Xencor Inc | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments |
JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗mic抗体及び使用方法 |
JP7138350B2 (ja) | 2016-11-14 | 2022-09-16 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ. | 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 |
CN109923128A (zh) | 2016-11-15 | 2019-06-21 | 基因泰克公司 | 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
US11697680B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-07-11 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
US11236171B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof |
EP3558360A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-10-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
EP3580240A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-12-18 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
BR112019022515A2 (pt) | 2017-04-27 | 2020-06-16 | Tesaro, Inc. | Agentes de anticorpo direcionados contra o gene 3 de ativação linfocitária (lag-3) e usos dos mesmos |
EP3625256A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-03-25 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy |
AR111963A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Univ California | Método y moléculas |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
CA3066953A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
JP7232190B2 (ja) | 2017-10-20 | 2023-03-02 | 中外製薬株式会社 | 細胞への分子の取り込みを測定する方法 |
JP7438942B2 (ja) | 2017-10-30 | 2024-02-27 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 単一特異性抗体から多重特異性抗体をインビボ生成させるための方法 |
BR112020008031A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica |
EP3703688A2 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
WO2019086394A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The compbody - a multivalent target binder |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CA3082383A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
EP3740505A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Lakepharma Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
EP3778639A4 (en) | 2018-04-02 | 2021-06-09 | Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. | ANTIBODIES BINDING TO LYMPHOCYTAIR ACTIVATION GENE 3 (LAG-3) AND ITS USE |
CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
AU2019271149B2 (en) | 2018-05-14 | 2023-07-13 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
JP7460609B2 (ja) | 2018-05-14 | 2024-04-02 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン-2ポリペプチド及びその使用方法 |
EP3802609A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
WO2020010079A2 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Amgen Inc. | Anti-steap1 antigen-binding protein |
WO2020014482A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
US20210292428A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-09-23 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
BR112021002037A2 (pt) | 2018-08-10 | 2021-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | molécula de ligação de antígeno anti-cd137 e uso da mesma |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2020069398A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Masked cytokine polypeptides |
CA3115096A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
AR117453A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-04 | Genentech Inc | Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas |
WO2020127968A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Marino Stephen F | Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3 |
CA3123050A1 (en) | 2018-12-26 | 2020-07-02 | City Of Hope | Activatable masked anti-ctla4 binding proteins |
WO2020146182A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
EP3883971A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-09-29 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
CN113329763A (zh) | 2019-01-22 | 2021-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 免疫球蛋白a抗体以及制备和使用方法 |
JPWO2020153467A1 (ja) | 2019-01-24 | 2021-12-02 | 中外製薬株式会社 | 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体 |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
EP3930850A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
MA55296A (fr) | 2019-03-14 | 2022-03-23 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2 |
WO2020214963A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Genentech, Inc. | Antibody potency assay |
KR20220002899A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-07 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-psma/cd3 항체로 전립선암을 치료하는 방법 |
MX2021012692A (es) | 2019-04-19 | 2021-11-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso. |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
MX2021013766A (es) | 2019-05-14 | 2022-02-21 | Werewolf Therapeutics Inc | Restos de separacion y metodos de uso de los mismos. |
WO2020230834A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method |
TW202112799A (zh) | 2019-06-05 | 2021-04-01 | 美商建南德克公司 | 過載層析管柱之再生方法 |
SG11202112307YA (en) | 2019-07-10 | 2021-12-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Claudin-6 binding molecules and uses thereof |
US20220267452A1 (en) | 2019-07-12 | 2022-08-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor |
CN114555116A (zh) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
CN114945386A (zh) | 2019-10-18 | 2022-08-26 | 基因泰克公司 | 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 |
JP2022552875A (ja) | 2019-10-22 | 2022-12-20 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 多様な固形腫瘍を処置するためのb7h3(cd276)を標的とする高親和性ナノボディ |
MX2022005400A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-24 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos. |
CN115916817A (zh) | 2019-12-06 | 2023-04-04 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法 |
EP4069742A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods |
EP4041769A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-08-17 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
MX2022007158A (es) | 2019-12-13 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso. |
US20230058982A1 (en) | 2019-12-27 | 2023-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody and use thereof |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
PE20230252A1 (es) | 2020-03-13 | 2023-02-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos |
CN117510630A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-06 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
BR112022021441A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-13 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
EP4165415A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-04-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
JP2023535302A (ja) | 2020-07-13 | 2023-08-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法 |
CN115917313A (zh) | 2020-07-29 | 2023-04-04 | 中外制药株式会社 | 非放射性物质标记的药剂的药代动力学的测定方法 |
EP4192868A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
WO2022031948A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
MX2023001440A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
AU2021358031A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-05-04 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
US20240000846A1 (en) | 2020-10-27 | 2024-01-04 | Vor Biopharma Inc. | Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy |
KR20230100732A (ko) | 2020-11-04 | 2023-07-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여 |
IL302217A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates |
EP4240492A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022162518A2 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
WO2022187270A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022187272A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
JP2024509664A (ja) | 2021-04-30 | 2024-03-05 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体による治療のための投薬 |
EP4330282A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2022244838A1 (ja) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 中外製薬株式会社 | 分子のin vivo薬物動態を予測する方法 |
CN117396513A (zh) | 2021-05-28 | 2024-01-12 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 治疗癌症的联合疗法 |
WO2022255440A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ddr2 antibodies and uses thereof |
EP4352099A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
JP7472405B2 (ja) | 2021-06-25 | 2024-04-22 | 中外製薬株式会社 | 抗ctla-4抗体 |
EP4361176A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Use of anti-ctla-4 antibody |
US11807685B2 (en) | 2021-08-05 | 2023-11-07 | The Uab Research Foundation | Anti-CD47 antibody and uses thereof |
TW202337499A (zh) | 2021-08-07 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
IL311070A (en) | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-PSMA antibodies and uses thereof |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
CA3233953A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
WO2023058723A1 (ja) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | 中外製薬株式会社 | プレフィルドシリンジ製剤の調製方法 |
US20230227545A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-20 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023180353A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023192622A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
JP2024517042A (ja) | 2022-04-13 | 2024-04-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体の薬学的組成物及び使用方法 |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
US20230346862A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-02 | Athanor Biosciences, Inc. | Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp) |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023245105A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024073751A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Vor Biopharma Inc. | Methods and compositions for gene modification and enrichment |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024102948A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0040506B1 (en) * | 1980-05-21 | 1986-08-20 | Teijin Limited | Reactive polymer and process for the preparation thereof |
SE8102193L (sv) * | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning |
CA1203164A (en) * | 1982-03-09 | 1986-04-15 | Thomas J. Mckearn | Antibody conjugates |
US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4466951A (en) * | 1982-11-12 | 1984-08-21 | University Of California | Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents |
US4530835A (en) * | 1983-07-08 | 1985-07-23 | Warner-Lambert Company | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
EP0174816B1 (en) * | 1984-09-10 | 1990-05-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same |
US4970198A (en) * | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
US5160723A (en) * | 1985-04-19 | 1992-11-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
US5431897A (en) * | 1985-04-19 | 1995-07-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
FR2584293B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1989-03-17 | Ire Celltarg Sa | Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant |
US5225539A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5079233A (en) * | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
US5037651A (en) * | 1987-01-30 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics |
DE3735871A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Schoeller F Jun Gmbh Co Kg | Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung |
ES2061586T3 (es) * | 1987-10-30 | 1994-12-16 | American Cyanamid Co | Analogos disulfuricos de agentes antitumorales ll-e33288. |
US5053394A (en) * | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
IL93733A (en) * | 1989-04-14 | 1996-01-19 | American Cyanamid Co | History of Dissolved Drug Sulphides Antibacterial and Antibacterial, Prepared from Compounds Containing Methyl-Thriteo Groups and Their Target Form |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5155210A (en) * | 1990-09-11 | 1992-10-13 | Brunswick Corporation | Methods of conjugating actinomycin d |
GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
DE69331735T2 (de) * | 1992-12-10 | 2002-09-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Gegen das A33 Antigen gerichtete Humanisierte Antikörper |
US5461068A (en) * | 1993-09-29 | 1995-10-24 | Corwood Laboratories, Inc. | Imidazole derivative tincture and method of manufacture |
US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,005 patent/US5712374A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-10 CA CA002223329A patent/CA2223329A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 WO PCT/US1996/006738 patent/WO1996040261A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 BR BR9608564A patent/BR9608564A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 HU HU9901351A patent/HU221246B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 MX MX9709316A patent/MX9709316A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP9500547A patent/JPH11508232A/ja active Pending
- 1996-05-10 EP EP96915718A patent/EP0837698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CN CN96194451A patent/CN1094063C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 NZ NZ307926A patent/NZ307926A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 PT PT96915718T patent/PT837698E/pt unknown
- 1996-05-10 ES ES96915718T patent/ES2160818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DE DE69614551T patent/DE69614551T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 KR KR1019970708934A patent/KR100499648B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DK DK96915718T patent/DK0837698T3/da active
- 1996-05-10 CZ CZ0393997A patent/CZ298024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AT AT96915718T patent/ATE204180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AU AU57423/96A patent/AU703862B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 IN IN1032CA1996 patent/IN182139B/en unknown
- 1996-06-04 ZA ZA9604614A patent/ZA964614B/xx unknown
- 1996-06-04 IL IL11856596A patent/IL118565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AR ARP960102996A patent/AR002360A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-19 TW TW085108822A patent/TW419377B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-03 BG BG102100A patent/BG63492B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO19975706A patent/NO324609B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-30 HK HK98119234A patent/HK1016871A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 GR GR20010401797T patent/GR3036930T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 CY CY0300018A patent/CY2355B1/xx unknown
-
2008
- 2008-09-08 JP JP2008230053A patent/JP2009073832A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG63492B1 (bg) | Методи за получаване на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител | |
US5714586A (en) | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates | |
RU2753416C2 (ru) | Новые конъюгаты аманитина | |
US5028697A (en) | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers | |
US4880935A (en) | Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates | |
JP2022548908A (ja) | カンプトテシン誘導体及びその複合体 | |
JP2022027823A (ja) | 抗cd74抗体コンジュゲート、抗cd74抗体コンジュゲートを含む組成物および抗cd74抗体コンジュゲートを使用する方法 | |
CN114456186B (zh) | 一种喜树碱类衍生物及其配体-药物偶联物 | |
RO112618B1 (ro) | Medicamente conjugate continand tioeteri, procedeu de preparare a acestora, compus intermediar si compozitie farmaceutica pe baza de acesti compusi | |
HU189469B (en) | Process for preparing antitumour immunoglobulin-derivatives with antibody effect, comprising ricin a subordinate unit | |
HU206377B (en) | Process for producing cytotoxic vinc-dimer conjugates and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5010176A (en) | Antibody-drug conjugates | |
HU205135B (en) | Process for producing monoclonal antibody nucleoside conjugates | |
FI95204B (fi) | Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi | |
JPH05238952A (ja) | 抗体を伴う薬物のクラスター複合体 | |
US5144012A (en) | Cytotoxic drug conjugates | |
AU622105B2 (en) | Immunoglobulin conjugates | |
Goerlach et al. | In vitro antitumor activity of 2'-deoxy-5-fluorouridine-monoclonal antibody conjugates | |
Arnon | Antibodies and dextran as anti-tumour drug carriers | |
RU2575854C2 (ru) | Конъюгаты аматоксина с улучшенными связями | |
JP2015124162A (ja) | フェノール性水酸基を有するhsp90阻害剤のアクティブターゲティング型高分子誘導体及びその用途 | |
JP2024520988A (ja) | Dna毒性二量体及びその複合体 | |
CN115364238A (zh) | 一种阿特珠单抗-mmad结合物及其制备方法与应用 | |
Rivett et al. | Synthesis of Immunotoxins Using a Temperature Controlled Cross-linking Agent |