UA119167C2

UA119167C2 - Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3

Info

Publication number: UA119167C2
Application number: UAA201610778A
Authority: UA
Inventors: Метью Дж. Бернет; Сеунґ І. Чу; Ґреґорі Мур; Джон Дежарле
Original assignee: Зенкор, Інк.
Priority date: 2014-03-28
Filing date: 2015-03-30
Publication date: 2019-05-10
Also published as: KR102327996B1; MX2021010413A; CA2943621A1; AP2016009475A0; EP3122781B1; WO2015149077A1; PL3122781T3; CN106471009B; AU2015237184B2; JP6775422B2; AU2021201249A1; JP2021000141A; SI3122781T1; CR20160506A; US10858451B2; EP3122781A1; DK3122781T3; KR20230022270A; MX2016012578A; KR20160136422A

Abstract

Винахід стосується гетеродимерного антитіла, яке зв’язується з CD38 та CD3, композиції нуклеїнової кислоти, клітини-хазяїна, способу отримання такого антитіла, способу лікування, який потребує цього за допомогою такого антитіла, та фармацевтичної композиції, що його містить.

Description

Перехресні посилання на споріднені заявки

ІО0О1| У цій заявці заявляється пріоритет згідно статті 35 Збірки федеральних законів США 5119 за попередніми заявками на патенти США Мо 61/972172, поданій 28 березня 2014 р., 62/025974, поданій 7 липня 2014 р., та 62/025931, поданій 17 липня 2014 р., повний зміст яких включено у цей документ шляхом посилання для будь-яких цілей, у тому числі фігур, умовних позначень і даних, наведених у цьомуцьому документі.

Галузь техніки 0002) У цьому винаході описані нові імуноглобулінові композиції, які одночасно спільно захоплюють антигени, причому обидва антигени зв'язуються моновалентно. В описаних нових імуноглобулінах переважно використовуються гетеродимерні Ес-ділянки. У цьому документі також описані способи застосування нових імуноглобулінових композицій, зокрема у терапевтичних цілях.

Рівень техніки 0003) Лікарські засоби на основі антитіл успішно застосовувалися для лікування багатьох захворювань, включаючи рак та аутоїмунні/запальні порушення. Тим не менше даний клас лікарських речовин все ще потребує вдосконалень, зокрема, це стосується підвищення клінічної ефективності. Один з основних досліджуваних підходів полягає у конструйовані додаткових та нових антигензв'язуючих сайтів у лікарських речовинах на основі антитіл таких, що одна імуноглобулінова молекула одночасно захоплює два різних антигени. Такі ненативні або альтернативні форми антитіл, які захоплюють два різні антигени часто називаються біспецифічними. Оскільки значне різноманіття варіабельної ділянки антитіл (Гм) дає можливість отримувати Ем, яка розпізнає практично будь-яку молекулу, типовим підходом для отримання біспецифічних антитіл є введення в антитіло нових варіабельних ділянок.

І0004| Були досліджені ряд альтернативних форм антитіл на біспецифічний таргетинг (Спатез 5 Ваїу, 2009, тАбБз 1161:1-9; Ноїїїдег 5 Нидзоп, 2005, Маїиге Віотесппоїоду 23(911126- 1136 та Копіегтапп, 2012 МАбБ:» 4(2):182, всі з яких явно повністю включені у даний документ як посилання. Спочатку, біспецифічні антитіла отримували злиттям двох клітинних ліній, кожна з яких продукувала одне моноклональне антитіло (Міїєгеїп еї а!., 1983, Майшге 305:537-540). Хоча отримана гібридна гібридома чи квадрома дійсно продукувала біспецифічні антитіла, вони

Зо отримувалися лише у незначній популяції та було потрібна тривала очистка для виділення потрібного антитіла. Технічним вирішенням цієї проблеми було застосування фрагментів антитіл для отримання біспецифічних антитіл. Оскільки у таких фрагментів відсутня складна четвертинна структура повнорозмірного антитіла, варіабельні легкі та важкі ланцюги можна з'єднувати в одних генетичних конструкціях. Було отримано багато різних форм фрагментів антитіл, включаючи діатіла, одноланцюгові діатіла, тандемні 5сЕм та Рар2-біспецифічні антитіла (Спатез 5 Ваїу, 2009, тАбБз 1161:1-9; Ноїїїдег 5 Нидзоп, 2005, Маїиге Віотесппоїоду 23(911126- 1136; явно включені у даний документ як посилання). Оскільки ці форми можуть з високими рівнями експресуватися у бактеріях та через їх малий розмір можуть мати переваги, обумовлені сприятливою здатністю до проникнення, то вони швидко виводяться іп мімо та можуть представляти складності для виробництва, пов'язані з їх продукцією та стабільністю. Основна причина цих недоліків полягає у тому, що у фрагментів антитіл звичайно відсутня константна ділянка антитіла зі зв'язаними з нею функціональними властивостями, які включають більший розмір, високу стабільність та зв'язування з різними рецепторами та лігандами Ес, які забезпечують тривалий період напіввиведення з сироватки (тобто неонатальний Ес-рецептор

ЕсКп) або слугують як сайти зв'язування для очистки (тобто для білка А та білка 5).

ЇО005| У більш пізній роботі вдалися до спроби, спрямованої на подолання недоліків біспецифічних антитіл на основі фрагментів шляхом конструювання подвійного зв'язування у формах подібних повнорозмірному антитілу (УмМи єї а!., 2007, Майиге Віоїесппоїоду 251111:1290- 1297; 055М412/477711; Міснає!5оп єї а!., 2009, тАбрвз 1(21:128-141; РСТ/О52008/074693; 2 ц0 вії аї., 2000, Ргоїєїп Епдіпеегіпд 13(51:361-367; 0О5554М09/865198; неп еї аїЇ., 2006, 9 ВіоїЇ Снет 281І161:10706-10714; ЇЇ и еї а. 2005, У Віої Снет 280(201:19665-19672; РСТ/О52005/025472 та

Копіептапп, 2012 МАбБз» 4(2):182, всі з яких явно включені у даний документ як посилання). Цими формами долаються деякі ускладнення, властиві біспецифічним антитілам на основі фрагментів антитіл, головним чином тому, що вони містять Есо-ділянку. Один суттєвий недолік цих форм полягає у тому, що вони створюють нові антигензв'язуючі сайти зверху гомодімерних константних ланцюгів, та зв'язування з новим антигеном завжди є бівалентним.

І0О006| Для багатьох антигенів, які є перспективними як супутні мішені у терапевтичній біспецифічній формі, скоріш потрібне моновалентне зв'язування ніж бівалентне. Для багатьох імунних рецепторів клітинна активація реалізується перехресним зв'язуванням взаємодії з бо моновалентним зв'язуванням. Механізм перехресного зв'язування звичайно опосередкований імунними комплексами антитіло/антиген або реалізується шляхом взаємодії ефекторної клітини з клітиною-мішенню. Наприклад, рецептори Ео-гама з низькою афінністтю (Есук), такі як

ЕсукПа, ЕсукіІІБ та ЕсукШа, моновалентно зв'язуються з Ес-ділянкою антитіл. Моновалентне зв'язування не активує клітини, що експресують ці ЕсукК; однак, під час утворення імунних комплексів або при контакті клітина-клітина рецептори виявляються перехресно зв'язаними та зібраними у кластери на поверхні клітини, що призводить до активації. Для рецепторів, які відповідають за опосередкування клітинної загибелі, наприклад ЕсукПШа на клітинах природніх кілерів (МК), відбувається перехресне зв'язування рецепторів та клітинна активація, коли ефекторна клітина взаємодіє з клітиною-мішенню у високоавідній формі (Воум/ез 8. УМеіпег, 2005,

У Іттипої Меїйоде 304:88-99, явно включена як посилання). Аналогічним чином, інгібуючий рецептор ЕсуКкІІр на В-клітинах знижує активацію В-клітин, лише коли він захоплювався в імунний комплекс з В-клітинним рецептором поверхні клітин (ВСК), механізм, який опосередкований утворенням імунних комплексів розчинних ДО з таким же антигеном, який розпізнається ВСЕ (Неутап 2003, Іттипої І ей 88(21:157-161; Зтій 5 Сіаїмопну, 2010, Маїште

Веміємв Іттипоіоду 10:328-343; явно включені як посилання). Як інший приклад, СОЗ-активація

Т-клітин відбувається, лише коли зв'язаний з нею Т-клітинний рецептор (ТСК) захоплює навантажений антигеном МНС на антигенпрезентуючих клітинах у високоавідному синапсі клітина-клітина (Кипп5 еї аї., 2006, Іттипйу 24:133-139). У дійсності неспецифічне бівалентне перехресне зв'язування СОЗ з використанням анти-СОЗ антитіла викликає цитокінову бурю та токсичність (Реггиспе еї аї., 2009, У Іттипої! 183(21:953-61; Снаїєпоца 8 Вінезіопе, 2007, Маїшге

Веміємв Іттипоіоду 7:622-632; явно включені як посилання). Тому для практичного клінічного застосування, переважним режимом спільного захоплення СОЗ для перенаправленої загибелі клітин-мішеней є моновалентне зв'язування, яке призводить до активації лише при взаємодії із супутньо захопленою мішенню.

Ї0007| СО38, також відомий як гідролаза циклічної АДФ-рибози, являє собою трансмембранний глікопротеїн ІІ типу з довгим С-кінцевим позаклітинним доменом та коротким

М-кінцевим цитоплазматичним доменом. Серед гемопоетичних клітин набір, функціональних впливів був приписаний СОЗ38-опосередкованому сигналінгу, який включає забезпечення проліферації лімфоцитів, вивільнення цитокінів, регуляцію розвитку та виживання В- та

Зо мієлоїдних клітин та індукцію дозрівання дендритних клітин. СОЗ8 не регулюється при багатьох гемопоетичних злоякісних новоутвореннях та у клітинних лініях, які походять з різних гемопоетичних злоякісних новоутворень, що включають неходжкінську лімфому (МН), лімфому

Беркіта (ВІ), множинну мієлому (ММ), В-клітинну хронічну лімфоцитарну лейкемію (В-СІ І), В- та Т-клітинну гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ), Т-клітинну лімфому (ТС), гостру мієлоїдну лейкемію (АМІ), волохатоклітинну лейкемію (НСІ), лімфому Ходжкіна (НІ) та хронічну мієлоїдну лейкемію (СМ). З іншого боку, найпримітивніші плюрипотентні клітини гемопоетичної системи містять СОЗ38-. Не дивлячись на сучасний прогрес у відкритті та розробці протиракових агентів, багато форм раку, що залучають утворення СОЗ8-експресируючих пухлин, все ще мають несприятливий прогноз лікування. Таким чином існує потреба у вдосконалених способах лікування таких форм раку. 0008) Оскільки біспецифічні антитіла, отримані з фрагментів антитіл, мають біофізичні та фармакокінетичні обмеження, недолік таких антитіл, побудованих з форм подібних повнорозмірним антитілам, полягає у тому, що вони мультивалентно захоплюють супутні антигени-мішені у відсутності первинного антигену-мішені, призводячи до неспецифічної активації та потенційної токсичності. Даний винахід вирішує цю проблему введенням нової біспецифічної форми, яка дозволяє спільно захоплювати різні антигени-мішені.

Суть винаходу 0009) Таким чином, у цьому винаході пропонуються гетеродимерні антитіла, які зв'язуються з СОЗ та СО38. Гетеродимерні антитіла містять перший важкий ланцюг, який містить перший варіабельний Ес-домен та одноланцюгову Ем-ділянку (5СЕм), яка зв'язує СОЮЗ. Гетеродимерні антитіла також містять другий важкий ланцюг, який містить другий Ес-варіабельний Ес-домен та перший варіабельний важкий домен. Гетеродимерні антитіла додатково містять перший легкий ланцюг, який містить перший варіабельний легкий домен та перший константний легкий домен, причому вказаний перший варіабельний важкий домен та вказаний перший варіабельний легкий домен зв'язуються з СОЗ8. 0010) У додатковому аспекті винаходу пропонуються гетеродимерні антитіла, вибрані з групи, яка складається з ХЕМР13243; ХЕМР13545; ХЕМРІ13546; ХЕМРІ13547; ХЕМР13548;

ХЕМРІ1ІЗ3549; ХЕМРІЗ3550; ХЕМРІ13551; ХЕМР13544; ХЕМРІЗ3752; ХЕМРІ13753; ХЕМР13754;

ХЕМР13756; ХЕМР13757 та ХЕМР 13694. 60 ЇО0О11| У додатковому аспекті 5сЕм має послідовність, яка містить миСОК!, що має послідовність Т-У-А-М-Хааї, де Хаа! являє собою М, 5 або Н (ЗЕО І МО:435), ЛСОмг, що має послідовність. К-І-А-5-К-Хаа1-М-Хаа2-У-А-Т-ХааЗ3-у-М-А-Хаа4-5-М-К-С, де Хаа! являє собою У або А, Хаа2 являє собою М або 5, Хааз являє собою У або А, а Хаа4 являє собою 0 або А (5ЕО

ІО МО:436), "иСОмКЗ, що має послідовність Н-(3-М-Е-С-Хаа1 -5-У-М-5-М/-Е-Хаа2-у, де Хаа! являє собою М, О або СО, а Хаа2 являє собою А або О (5ЕО ІО МО:437), мМІСОКІ1, що має послідовність

Хаа1-5-5-Т-24-А-М-Т-Хаа2-ХааЗз-Хаа4-М-А-М, де Хаа! являє собою С, К або К, Хаа2 являє собою Т або 5, ХааЗ являє собою 5 або с, а Хаа4 являє собою М або Н, (5ЕО ІЮО МО:438),

МоСОр2, що має послідовність Хаа1-Т-М-Хаа2-В-А-Хааз, де Хаа! являє собою С або 0, Хаа2 являє собою К або М, а ХааЗ являє собою Р або 5 (ЗЕО ІЮ МО:439), та міСОКЗ, що має послідовність Хаа1-І -М/-У-5-М-Хаа2-М/-М, де Хаа1 являє собою А або Її, а Хаа2 являє собою Ї. або Н (ЗЕО ІЮ МО:440). 0012) У додатковому аспекті даного винаходу 5сЕм вибирають з групи, яка складається з

НІ.30 11.47, НІ.33 11.47 та НІ1.31 11.47. 0013) У додатковому аспекті анти-СОЗ варіабельний ділянка має послідовність, вибрану з групи, яка складається з:

І0014| а) послідовності, яка містить МСОКІ, що має 5ЕО ІО МО:411, масок, що має 5ЕО

ІО МО:413, МАСОМЗ, що має ЗЕО ІЮ МО:416, міСОКІ, що має 5ЕО ІЮО МО:420, мМІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430; 0015) Б) послідовності, яка містить МСОКІ1, що має 5ЕО ІО МО:412, масок, що має 5ЕО

ІО МО:413, МАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, міІСОКІ, що має 5ЕО ІЮО МО:420, мМІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430; 0016) с) послідовності, яка містить МАСОК, що має 5ЕО ІЮ МО:411, мпСОмК2, що має 5ЕО

ІО МО:414, МАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, міІСОКІ, що має 5ЕО ІЮО МО:420, мМІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430;

Ї0017| 4) послідовності, яка містить МАСОК, що має ЗЕО ІЮ МО:411, ЛАСОК2, що має 5ЕО

ІО МО:413, МАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:417, мМІСОКІ, що має 5ЕО ІЮО МО:420, мМІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430;

ІОО18) є) послідовності, яка містить МАСОК, що має 5ЕО ІЮ МО:411, ЛСОК2, що має 5ЕО

ІО МО:413, МАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:418, мМІСОКІ, що має 5ЕО ІЮО МО:420, мМІСОК2, що має

Зо 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430; (0019) У) послідовності, яка містить МАСОК, що має ЗЕО ІЮ МО:411, МАСОК, що має 5ЕО ІЮ

МО:413, мАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, мСОК1, що має 5ЕО ІЮО МО:421, мМІСОК2, що має ЗЕО

ІО МО:425, та мМСОМЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:430; (0020) 9) послідовності, яка містить МАСОК, що має ЗЕО ІЮ МО:411, ЛАСОК2, що має 5ЕО

ІО МО:413, МАСОМЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, МмСОмМт, що має 5ЕО ІЮ МО:422, МІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430; 0021) М) послідовності, яка містить МСОКІ1, що має 5ЕО ІО МО:411, масок, що має 5ЕО

ІО МО:413, МАСОМЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, міІСОКІ, що має 5ЕО ІЮО МО:420, мМІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:427, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430; 0022) ї) послідовності, яка містить МИСОК, що має ЗЕО ІОЮО МО:411, ЛСОК2, що має 5ЕО ІЮ

МО:413, мАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, мСОКт1, що має 5ЕО ІЮО МО:420, мМІСОК2, що має ЗЕО

ІО МО:428, та мСрАЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:430; 0023) )) послідовності, яка містить масок, що має 5ЕО ІЮ МО:411, ЛЛСОКаг, що має 5ЕО ІЮ

ІО МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:431; (0024) К) послідовності, яка містить МАСОК, що має 5ЕО І МО:411, УпСОК2, що має ЗЕО

ІО МО:413, МАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, міІСОКІ, що має 5ЕО ІЮО МО:420, мМІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430; 0025) І) послідовності, яка містить МИСОК, що має 5ЕО ІЮ МО:411, МАСОК, що має 5ЕО ІЮ

БО МО:413, мАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, мСОК1, що має 5ЕО ІЮО МО:423, мМІСОК2, що має ЗЕО

ІО МО:425, та мМСОМЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:432; (0026) т) послідовності, яка містить МИСОК, що має 5ЕО ІО МО:411, мпСОК2, що має 5ЕО

ІО МО:413, МАСОмЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:416, міІСОКІ, що має 5ЕО ІО МО:424, мМІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:432;

І0027| п) послідовності, яка містить МАСОК, що має 5ЕО ІО МО:412, масок, що має 5ЕО

ІО МО:413, миСОВЗ, що має ЗЕО ІЮ МО:417, МмМСОМ, що має 5ЕО ІЮ МО:420, мМІСОК2, що має 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430;

І0028) о) послідовності, яка містить МАСОК, що має 5ЕО ІО МО:412, масок, що має 5ЕО

ІО МО:414, МАСОМЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:419, мМІСОКІ, що має 5ЕО ІЮ МО:420, мМІСОК2, що має бо 5ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:430;

0029) р) послідовності, яка містить МАСОК, що має ЗЕО ІЮ МО:411, ЛАСОК2, що має 5ЕО

ІО МО:415, мМАиСОКЗ, що має ЗЕО ІЮ МО:416, міІСОКІ, що має 5ЕО ІЮ МО:420, мМІСОК2О, що має

ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:430; 00301 4) послідовності, яка містить МАСОК, що має ЗЕО ІЮ МО:411, ЛАСОК2, що має 5ЕО

ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮ МО 430;

І0ОЗ1| г) послідовності, яка містить мисом, що має 5ЕО ІЮ МО:411, МАСОК, що має ЗЕО

ІО МО:413, мМАиСОКЗ, що має ЗЕО ІЮ МО:417, мМІСОКІ, що має 5ЕО ІЮ МО:420, мМІСОК2О, що має

ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:430;

І0032 5) послідовності, яка містить МАСОК, що має 5ЕО ІЮО МО:411, МАСОКО, що має ЗЕО

ІО МО:413, мМАиСОКЗ, що має ЗЕО ІЮ МО:419, мМІСОКІ, що має 5ЕО ІЮ МО:420, мМІСОК2О, що має

ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:430; 0033) ) послідовності, яка містить МАСОК, що має ЗЕО ІЮ МО:411, ЙЛСОмКг, що має 5ЕО ІЮ

МО:413, мпСОмЗ, що має ЗЕО ІЮ МО:417, мМІСОМКІ, що має ЗЕО І МО:420, мМІСОМ2О, що має ЗЕО

ІО МО:425, та мМСОМЗ, що має 5ЕО ІЮО МО:433;

І0034| и) послідовності, яка містить МАСОК, що має ЗЕО ІО МО:411, масок, що має 5ЕО

ІО МО:413, мМиСОКЗ, що має ЗЕО ІЮ МО:416, міІСОКІ, що має 5ЕО ІЮ МО:420, мМІСОК2О, що має

ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІО МО:433, и

І0ОЗ51І м) послідовності, яка містить МИСОК, що має 5ЕО ІЮ МО:411, мпСОмК2, що має 5ЕО

ІО МО:434, мМаиСОКЗ, що має ЗЕО ІЮ МО:416, міСОМКІ, що має ЗЕО ІЮ МО:420, мМІСОК2, що має

ЗЕО ІЮ МО:425, та МСОКЗ, що має 5ЕО ІЮ МО:430;

ІЇ0036| У додатковому аспекті анти-СОЗ варіабельна ділянка містить варіабельну важку ділянку та варіабельну легку ділянку, вибрані з групи, яка складається з:

Ї0037| 5ЕО ІЮО МО: 5 та 6; ЗЕО ІЮ МО: 9 та 10; 5ЕО ІО МО: 13 та 14; 5ЕО ІО МО: 17 та 18;

ЗЕО ІЮ МО: 21 та 22; ЗЕО ІЮ МО: 25 та 26; 5ЕО ІЮО МО: 29 та 30; 5ЕО ІО МО: 33 та 34; 5ЕО І

МО: 37 та 38; ЗЕО ІЮ МО: 41 та 42; ЗЕО ІЮ МО: 45 та 46; ЗЕО ІЮ МО: 49 та 50; ЗЕО ІО МО: 53 та 54; 5ЕО ІЮ МО: 57 та 58; 5ЕО ІО МО: 61 та 62; 5ЕО ІО МО: 65 та 66; 5ЕО ІЮО МО: 69 та 70; 5ЕО

ІО МО: 73 та 74; 5ЕО ІО МО: 77 та 78; ЗЕО ІЮ МО: 81 та 82; ЗЕО ІО МО: 85 та 86; 5ЕО ІЮО МО: 89 та 90; ЗЕО ІЮ МО: 93 та 94; ЗЕО ІЮ МО: 97 та 98; ЗЕО ІЮО МО: 101 та 102; 5ЕО ІО МО: 105 та 106;

Коо) ЗЕО ІЮО МО: 109 та 110; 5ЕО ІЮО МО: 113 та 114; 5ЕО ІЮО МО: 117 та 118; 5ЕО ІО МО: 121 та 122;

ЗЕО ІЮО МО: 125 та 126; 5ЕО ІЮО МО: 129 та 130; ЗЕО ІЮО МО: 133 та 134; 5ЕО ІО МО: 137 та 138;

ЗЕО ІЮО МО: 141 та 142; 5ЕО ІЮО МО: 145 та 146; 5ЕО ІЮ МО: 149 та 150; 5ЕО ІЮО МО: 153 та 154;

ЗЕО ІЮО МО: 157 та 158; 5ЕО ІО МО: 161 та 162; ЗЕО ІЮО МО: 165 та 166; ЗЕО ІО МО: 169 та 170;

ЗЕО ІЮО МО: 173 та 174; 5ЕО ІЮО МО: 177 та 178; ЗЕО ІЮО МО: 181 та 182; ЗЕО ІО МО: 185 та 186;

ЗЕО ІЮ МО: 189 та 190; ЗЕО ІЮО МО: 193 та 194; 5ЕО ІЮО МО: 197 та 198; ЗЕО ІО МО: 201 та 202;

ЗЕО ІЮО МО: 205 та 206; 5ЕО ІЮО МО: 209 та 210; ЗЕО ІЮО МО: 213 та 214; 5ЕО ІО МО: 217 та 218;

ЗЕО ІО МО: 221 та 222; 5ЕО ІЮО МО: 225 та 226; 5ЕО ІЮ МО: 229 та 230; 5ЕО ІЮО МО: 233 та 234;

ЗЕО ІЮО МО: 237 та 238; ЗЕО ІЮО МО: 241 та 242; 5ЕО ІЮО МО: 245 та 246; 5ЕО ІО МО: 249 та 250;

ЗЕО ІЮО МО: 253 та 254; 5ЕО ІЮО МО: 257 та 258; ЗЕО ІЮО МО: 261 та 262; 5ЕО ІО МО: 265 та 266;

ЗЕО ІЮО МО: 269 та 270; ЗЕО ІЮО МО: 273 та 274; ЗЕО ІЮО МО: 277 та 278; 5ЕО ІЮ МО: 281 та 282;

ЗЕО ІЮО МО: 285 та 286; ЗЕО ІЮО МО: 289 та 290; ЗЕО ІЮО МО: 293 та 294; ЗЕО ІО МО: 297 та 298;

ЗЕО ІЮО МО: 301 та 302; 5ЕО ІЮО МО: 305 та 306; 5ЗЕО ІЮО МО: 309 та 310; 5ЕО ІО МО: 313 та 314;

ЗЕО ІЮО МО: 317 та 318; 5ЗЕО ІО МО: 321 та 322; 5ЕО ІЮ МО: 325 та 326; 5ЕО ІЮ МО: 329 та 330;

ЗЕО ІЮО МО: 333 та 334; 5ЕО ІЮО МО: 337 та 338; ЗЕО ІЮО МО: 341 та 342; 5ЕО ІО МО: 345 та 346;

ЗЕО ІЮО МО: 349 та 350; 5ЗЕО ІЮО МО: 353 та 354; 5ЕО ІЮО МО: 357 та 358; ЗЕО ІО МО: 361 та 362;

ЗЕО ІЮО МО: 365 та 366; ЗЕО ІЮ МО: 369 та 370; 5ЕО ІЮО МО: 373 та 374; 5ЕО ІО МО: 377 та 378;

ЗЕО ІЮО МО: 381 та 382; ЗЕО ІЮО МО: 385 та 386; ЗЕО ІЮО МО: 389 та 390; ЗЕО ІО МО: 393 та 394;

ЗЕО ІЮ МО: 397 та 398; 5ЕО ІО МО: 401 та 402; 5ЕО ІЮ МО: 405 та 406; ЗЕО ІЮ МО: 409 та 410.

ЇООЗ38| У додатковому аспекті гетеродимерні антитіла, які мають перший варіабельний важкий домен та перший варіабельний легкий домен, вибираються з пар, що складаються з НІ1 та І 1; НІ та 11.24; НІ та 11.96; НІ1.77 та І 1.96; НІ1.77 та І 1.97; НІ1.72 та 11.97; НІ1.71 та 11.96 та

НІ.77 та 11.24. 0039) У додатковому аспекті у винаході пропонуються гетеродимерні антитіла, як описано вище, в яких 5сЕм містить заряджений 5сЕм-лінкер. Заряджений 5сЕм-лінкер може мати позитивний заряд від З до 8 та вибиратися з групи, яка складається з ЗЕО ІЮО Мо: 443-451. 0040) У додатковому аспекті 5сЕм має послідовність, вибрану з групи, яка складається 3:

ЗЕОІЮО МО: 4, 5ЕО ІЮ МО: 8, 5ЕО ІЮО МО: 12, 5ЕО ІЮО МО: 16, 5ЕО ІО МО: 20, 5ЕО ІО МО: 24,

ЗЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮО МО: 32, 5ЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО І МО: 40, 5ЕО І МО: 44, 5ЕО І МО: 48,

ЗЕО ІЮ МО: 52, 5ЕО ІЮО МО: 56, 5ЕО ІЮ МО: 60, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮО МО: 68, 5ЕО ІО МО: 72, (510) ЗЕО ІЮ МО: 76, 5ЕО ІЮО МО: 80, 5ЕО ІЮ МО: 84, 5ЕО ІЮ МО: 88, 5ЕО ІЮ МО: 92, 5ЕО ІО МО: 96,

ЗЕО ІО МО: 100; 5ЕО І МО: 104; 5ЕО ІО МО: 108; 5ЕО І МО: 112; 5ЕО ІО МО: 116; 5ЕО І МО: 120; 5ЕО ІЮ МО: 124; 5ЕО І МО: 128; 5ЕО ІО МО: 132; 5ЕО ІЮ МО: 136; 5ЕО ІЮО МО: 140; 5ЕО

ІО МО: 144; 5ЕО ІЮ МО: 148; 5ЕО ІЮ МО: 152; 5ЕБЕО І МО: 156; 5ЕО І МО: 160; 5ЕО ІЮ МО: 164;

ЗЕО ІО МО: 168; 5ЕО І МО: 172; 5ЕО І МО: 176; 5ЕО ІО МО: 180; 5ЕО ІЮ МО: 184; 5ЕО І МО: 188; 5ЕО ІЮ МО: 192; 5ЕО ІО МО: 196; 5ЕО ІЮ МО: 200; 5ЕО ІЮ МО: 204; 5ЕО ІЮ МО: 208; 5ЕО

ІО МО: 212; 5ЕО ІЮ МО: 216; 5ЕО ІЮ МО: 220; 5ЕО ІО МО: 224; 5ЕО І МО: 228; 5ЕО ІЮ МО: 232;

ЗЕО ІЮ МО: 236; 5ЕО І МО: 240; 5ЕО І МО: 244; 5ЕО ІЮ МО: 248; 5ЕО І МО: 252; 5ЕО І МО: 256; ЗЕО ІЮ МО: 260; 5ЕО І МО: 264; 5ЕО ІЮ МО: 268; 5ЕО ІЮ МО: 272; 5ЕО ІЮ МО: 276; 5ЕО

ІО МО: 280; 5ЕО ІЮ МО: 284; 5ЕО ІЮ МО: 288; 5ЕО 10 МО: 292; 5ЕО І МО: 296; 5ЕО ІЮ МО: 300;

ЗЕО І МО: 304; 5ЕО І МО: 308; 5ЕО І МО: 312; 5ЕО ІЮ МО: 316; 5ЕО І МО: 320; 5ЕО І МО: 324; 5ЕО Ір МО: 328; 5ЕО І МО: 332; 5ЕО ІЮ МО: 336; 5ЕО ІЮ МО: 340; 5ЕО ІЮ МО: 344; 5ЕО

ІО МО: 348; 5ЕО ІЮ МО: 352; 5ЕО ІЮ МО: 356; 5ЕО 10 МО: 360; 5ЕО І МО: 364; 5ЕО ІО МО: 368;

ЗЕО ІО МО: 372; 5ЕО І МО: 376; 5ЕО ІЮ МО: 380; 5ЕО ІЮ МО: 384; 5ЕО І МО: 388; 5ЕО І МО: 392; 5ЕО ІО МО: 396; 5ЕО ІЮ МО: 400; 5ЕО І МО: 404; 5ЕО ІЮ МО: 408. 0041) У додатковому аспекті Ес-ділянка важких ланцюгів додатково містить ЕсКп-варіант, включаючи, але не обмежуючись 4281 /4345. 0042) У додатковому аспекті у винаході пропонуються композиції нуклеїнових кислот, які містять першу нуклеїнову кислоту, яка кодує перший важкий ланцюг, що містить Ес-ділянку, та 5СЕм, який зв'язується з СОЮЗ, другу нуклеїнову кислоту, яка кодує другий важкий ланцюг, що містить важкий константний ланцюг та важкий варіабельний ланцюг, та третю нуклеїнову кислоту, яка кодує легкий ланцюг, причому Ем-ділянки другого важкого ланцюга та легкого ланцюга зв'язують СОЗ38. Ці нуклеїнові кислоти можуть знаходитися в різних експресійних векторах або в одному і тому ж. У винаході пропонуються клітини-хазяї, які містять композиції нуклеїнових кислот.

Ї0043| У додатковому аспекті у винаході пропонуються способи продукування гетеродимерних антитіл за даним винаходом, що включають предоставлення першого експресійного вектора, який містить першу нуклеїнову кислоту, яка кодує перший важкий ланцюг, що містить перший Ес-домен та перший варіабельний важкий ланцюг; предоставлення другого експресійного вектора, який містить другу нуклеїнову кислоту, яка кодує другий важкий

Зо ланцюг, що містить перший Ес-домен та одноланцюгову Ем-ділянку (5сЕм), яка зв'язує СОЮЗ; та предоставлення третього експресійного вектора, який містить нуклеїнову кислоту, що містить легкий ланцюг; причому вказані перший варіабельний важкий ланцюг та варіабельний легкий домен вказаного легкого ланцюга зв'язують СО38. Перший, другий та третій експресійний вектори трансфекують у клітини-хазяї у співвідношенні, вибраному з групи, яка складається з 1:1,5:1,5; 1:2:1,5; 1:0,667:2; 1:1:2, 1:1,5:2 та 1:22. Перша, друга та третя нуклеїнові кислоти у клітинах-хазяях продукують, відповідно, першу, другу та третю амінокислотні послідовності такі, що вказана перша, друга та третя амінокислотна послідовності утворюють гетеродимерне антитіло.

І0044| У додатковому аспекті у винаході пропонуються способи лікування пацієнта, що потребує цього, шляхом введення гетеродимерного антитіла у відповідності з даним винаходом.

Короткий опис графічних матеріалів 00451 На фігурах 1А та 18 зображена послідовність СОЗ8 людини. На фігурі 1А зображена повнорозмірна послідовність, а на фігурі 18 зображений позаклітинний домен.

І0046| На фігурі 2 зображена послідовність СОЗ людини. 0047) На фігурах від ЗА до ЗУУ зображені амінокислотні послідовності оптимізованих за стабільністю гуманізованих анти-СОЗ варіантних 5сЕм, варіабельної важкої та варіабельної легкої послідовностей. (Слід також відмітити, що перша послідовність являє собою маркований гістидином варіант для полегшення очистки). СОК - підкреслені. Слід розуміти, що підвищена стабільність оптимізованого варіабельного та оптимізованого легкого ланцюга (а також 5сЕм- ланцюгів) може надаватися каркасним ділянкам, а також СОК. Таким чином, слід розуміти, що даний опис цілої варіабельної ділянки включає опис каркасних ділянок, хоча вони окремо не нумеруються. На додаток до цього 5сЕму-лінкери показані сірим кольором. Кожний 5сЕу-лінкер може бути замінений на заряджений 5сЕм-лінкер, як показано на фігурі 5. Іншими словами, будь-який заряджений 5сЕм-лінкер, позитивний або негативний, включаючи описані на фігурі 5, може бути заміненим на виділену ділянку на фігурах від ЗА до ЗУ. 00481 На фігурах від 4А до 41 зображена вибірка всіх послідовностей маСОК1-3 та МСОМК1-3

СО3, придатних для використання у цьому винаході та для консенсусних СОК.

І0049| На фігурі 5 зображені підходящі позитивно та негативно заряджені 5сЕм-лінкери. 60 Єдиний 5сЕму-лінкер попереднього рівня техніки з одним зарядом, що називається "УУпШом/" за именем автора М/пйШом еї аї!., Ргоївіп Епдіпеегіпуд 6(8):989-995 (1993). Слід відмітити, що даний лінкер використовували для зниження агрегації та посилення протеолітичної стабільності 5сгЕУ.

І0О50)| На фігурах 6А, 68, 6С та 60 зображені нові стеричні варіанти. Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що перший стовпчик кожної таблиці представляє "відповідні" пари мономерів; а саме, мономер 1 має 405А, а відповідний стеричний варіант являє собою З394Е.

Важливо відмітити, що у контексті асиметричної потрійної Е-форми, будь-який мономер може мати будь-який варіант заміни. Іншими словами, з5сбм-мономер може бути мономером 1 або мономером 2. І знову, ці набори необов'язково та незалежно можуть комбінуватися з іншими стеричними варіантами, а також з іншими гетеродимеризаційними варіантами, які включають заряджені пари, ізотипові варіанти, ізостеричні варіанти, рі-варіанти тощо, за умови, що підтримується деякий рівень "ланцюговості". На додаток до цього, "мономер" відноситься до Ес- доменів; а саме, у потрійній Е-формі один мономер являє собою 5сЕм-конструкцію, а інший мономер являє собою ЕРар-конструкцію, не дивлячись на той факт, що у дійсності існують дві амінокислотні послідовності, які містять ЕРаб-конструкцію (важкий та легкий ланцюги). Тут показано ряд підходящих стеричних або "зміщених" варіантів для застосування у цьому винаході. На фігурі бА зображений ряд стеричних варіантів, які можуть використовуватися самостійно або у комбінації з рі-варіантами (що є справедливим для всіх варіантів на фігурі б); однак, спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що якщо існують рі-варіанти, то повинна підтримуватися "ланцюговість" рі-варіантів та стеричних варіантів. Іншими словами, якщо, наприклад, повинні комбінуватися рі-варіанти 5364К/ЕЗ3570О (мономер 1) та І 3680/К3705 (мономер 2) з варіантами на фігурі 29С, то слід враховувати та присвоювати правильному мономеру рі стеричних варіантів. Іншими словами, стеричні варіанти, які, наприклад, змінюють заряд, (Т411Е) додаються до "негативного" мономера.

ІОО51| На фігурі 7 зображений перелік сконструйованих гетеродимер-зміщуючих (наприклад, "стеричних гетеродимеризаційних") Ес-варіантів з отриманням гетеродимера (визначеного

ВЕРХ-КО) та їх термостабільності (визначених ДСК). Не визначена термостабільність відмічена позначенням "н.д.».

ІЇ0052| Фігури від 8А до 8С. Ілюстрація "потрійної Е" форми для біспецифічних імуноглобулінів. На фігурі 8А показана 5сЕм-Ес форма. На фігурі 8С зображена більш

Зо стандартна біспецифічна форма, яка також використовує рі-варіанти за даним винаходом (і необов'язково та незалежно інші гетеродимеризаційні варіанти). На фігурі 88 показана "потрійна Е" форма (що інколи також називається конфігурацією "пляшковідкривача"); (і необов'язково та незалежно інші гетеродимеризаційні варіанти). Багато варіантів реалізації винаходу, перелічені у цьому документі, мають анти-СОЗ компонент біспецифічного антитіла у вигляді 5сЕм та анти-СО38 компонент у вигляді Гар-фрагмента, хоча спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що вони можуть перемикатися на анти-СО38 компонент, що є 5сЕм, необов'язково із зарядженим лінкером, а Ем-ділянки 5сЕм анти-СОЗ послідовностей у цьому документі були сконструйовані так, щоб бути Гар-фрагментами.

ІЇ0053| На фігурі 9 зображений ряд підходящих "нокаут»-варіантів ("НО»-варіантів) для зниження зв'язування з деякими або всіма рецепторами Есук. Як справедливо для багатьох, якщо не для всіх варіантів у цьому документі, ці НО-варіанти можуть незалежно та необов'язково комбінуватися як у межах набора, описаного на фігурі 9, так і з будь-якими гетеродимеризаційними варіантами, відміченими у цьому документі, включаючи стеричні та рі- варіанти. Наприклад, Е23З3Р/Л 234М/ 235А/05236де! може комбінуватися з будь-яким іншим одиночним або подвійним варіантом з даного переліку. На додаток до цього, оскільки у деяких варіантах реалізації винаходу переважно, щоб обидва мономера містили однакові НО-варіанти, то можливо комбінувати різні НО-варіанти на різних мономерах, а також використовувати лише один мономер, що містить НО-варіант(и). Також дане посилання на фігури та умовні позначення

О5ББМ 61/913870, всі дані з якого явно включені у даний документ у повному обсязі як посилання, щодо "нокаут" або "абляційних" варіантів.

І0054| На фігурі 10 показаний перелік сконструйованих гетеродимер-зміщуючих Ес-варіантів з отриманням гетеродимера (визначеного ВЕРХ-КО) та їх термостабільності (визначені ДСК).

Не визначена термостабільність відмічена позначенням "н.д.». 00551 Фігура 11. Схематичне зображення, що показує структуру анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічної молекули.

І0ОО56) Фігура 12. Дані поверхневого плазмонного резонансу (ППР) з афінності/стабільності сконструйованих варіантних анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул.

І0057| Фігура 13. Флуоресцентний ЛдДГ-аналіз перенаправленої Т-клітинної цитотоксичності (КТСС), що показує загибель клітин ЕРМІ8226 множинної мієломи під дією анти-СО28 х анти- 60 СОЗ біспецифічних молекул.

І0О58) Фігура 14. Аналіз КТСС (анексин Ук) - аналіз, що показує загибель клітин КЕРМІ8226 множинної мієломи під дією анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул. Співвідношення Т- клітин та клітин КРМІ8226 та час інкубації змінювали. 0059) Фігура 15. У таблиці перелічені властивості афінності/стабільності сконструйованих варіантних анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул. Нумерація відповідає нумерації за

Кабатом.

І0О60О| Фігура 16. Зв'язування анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул з СО20-- клітинами яванського макака (Масаса газсісшагів).

ІЇ0О61| Фігура 17. Загибель плазмоцитів людини під дією анти-СО3З8 х анти-СОЗ біспецифічних молекул у пиРВМС-прищеплених 5СІЮ-мишей. Виявлені значні зниження за ізотипами Ідс2 та ІДЕ людини. Показане середнє значення ж стандартна похибка середнього значення (ЗЕМ) для 22-х діб. Нижня межа кількісного визначення (ВІ С) для до2 складає « 1 мкг/мл, а для ІДЕ - « 16 нг/мл. Точкам даних зі значеннями менше ВІ ОО присвоювали значення

ВО.

ІЇ0062| Фігура 18. Загибель плазмоцитів людини під дією анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул у ПиИРВМС-прищеплених 5СІЮО-мишей. Виявлено значне зниження за

ІОМ людини. Показане середнє значення х стандартна похибка середнього значення (ЗЕМ) для 22-х діб. ВО для ДМ складає « 0,03 мкг/мл. Точкам даних зі значеннями менше ВО присвоювали значення ВІ О. 0063) Фігура 19. Виснаження популяції СОЗ8-СО0138 клітин РВМС при ММ під дією анти-

СсО38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл.

І0064| На фігурах 20А-200 показані послідовності СОЗ8 Х СОЗ 5зсЕм пляшковідкривачів за даним винаходом. 0065) На фігурі 21 показані варіанти деяких підходящих Ес -доменів пляшковідкривачів сСорз8 х СО. 0066) На фігурах 22А та 228 зображені амінокислотні послідовності анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл ХЕМР13243 та ХЕМРІЗ3551, з підкресленими СОК та зарядженим лінкером (який може бути не зарядженим або заміненим будь-яким іншим зарядженим лінкером, як позитивним, так і негативним, з фігури 7).

Зо І0067| На фігурах 23А, 238, 23С та 230 показані послідовності ДНК, кодуючі анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічні антитіла ХЕМР13243 та ХЕМР 13551.

І0068| На фігурі 24 показана схема з трансфекційними співвідношеннями ДНК для отримання стабільних пулів ХЕМР13243 та ХЕМРІ13551. Перелічені відносні кількості трансфекованої ДНК для НО-Раб, НО-5сЕм та І С. 0069 На фігурах 25А, 258, 25С та 250 зображені катіонообмінні хроматограми очищеного на білці А матеріалу з супернатантів стабільних пулів, зібраних через 7 діб серійного культивування ХЕМР13243 та ХЕМР13551. Трансфекційні співвідношення ДНК перелічені на Фіг. 24. Відмічені інтегровані площі піків. 00701 Фігура 26. Зведені дані за різними типами білків, отриманих стабільними пулами, ідентифікованих катіонообмінними хроматограмами, показані на Фіг. 25. Трансфекційні співвідношення ДНК перелічені на Фіг. 24.

І00711| Фігура 27. Фармакокінетичні дані для анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл

ХЕМР13243 та ХЕМР13551, отримані на мишах лінії С57ВІ /6 (п-5 мишей на групу). Значення періодів напіввиведення, указані в умовних позначеннях фігури, розраховані за допомогою аналізу без компартменталізації.

І0072| Фігура 28. Перенаправлена Т-клітинна цитотоксичність СОЗ8- клітин КРМІВ8226.

Аналіз полягав у 24 год. інкубації при 37 "С 10000 клітин КРМІ8226 з 400000 очищених Т-клітин людини. Отримання даних проводили за лактатдегідрогеназою (ЛДГ).

І0073)| Фігура 29. Кінетичні дані зв'язування СОЗ3З8 та СЮОЗ людини та яванського макака з

ХЕМР13243 та ХЕМР13551, визначені методом поверхневого плазмонного резонансу. Вказаний формат аналізу.

І0074| Фігура 30. Виснаження популяції СО20-СО38- клітин у яванських макак під дією

ХЕМР13243 (верхнє зображення) та ХЕМР13551 (нижнє зображення).

І0075) Фігура 31. Підвищення експресії СО69 у СО8«-Т-клітинах у яванських макак під дією ХЕМР13243 (верхнє зображення) та ХЕМР13551 (нижнє зображення). 0076) На фігурі 32 зображений перелік константних ділянок ізостеричних варіантних антитіл та їх відповідних замін. рі (-) вказує рі-варіанти з більш низькими значеннями, тоді як рі (5) вказує рі-варіанти з більш високими значеннями. Ці варіанти необов'язково та незалежно можуть комбінуватися з іншими гетеродимеризаційними варіантами за даним винаходом. бо І0077| На фігурі 33 показані деякі заряджені лінкери та дані для конкретних анти-СОЗ 5егЕУ.

І0078| На фігурі 34 зображена схема, пов'язана із застосуванням варіантів, що розділяються, також названих у цьому документі "рі-варіантами", та комбінованих з варіантами гетеродимерних збірок, також названих у цьому документі "зміщеними варіантами". Ці варіанти можуть застосовуватися у формі "готовій до використання" формі, в якій вплив варіантів легко та дуже стабільно переноситься на різні антитіла з різними ЕРу-ділянками.

І0079| На фігурі 35 зображена оптимізація звичайного анти-СОЗ в5сЕм-Ес. Стабільність посилювали різними способами, що включають заміну рідкісних амінокислот, заміну амінокислот з незвичайними контактуючими залишками, проведення конструювання лінкерів (для надання стабільності та покращеної очистки, наприклад, зарядженими 5сЕу-лінкерами) та перетворення у МІ-МН орієнтацію. 0080) На фігурі 36 зображено застосування Ес-нокаут (або абляційного варіанта), який зберігає стабільність дикого типу, але у якого видалено все зв'язування Есук.

І0О81| На фігурі 37 зображена загибель іп міїго та дані зі стабільності для анти-СОЗХ анти-

СОоз8 у формі пляшковідкривача. 00821 На фігурі 38 зображена загибель клітинної лінії мієломи людини. ХтАбБ13551 має високу афінність до СОЗ, тоді як ХтАб13243 має більш низку афінність. Даратумумаб являє собою анти-СО38 бівалентне моноспецифічне антитіло.

І0083| На фігурі 39 показана активність при тривалому періоді напіввиведення біспецифічних антитіл у формі пляшковідкривача за даним винаходом та відповідна супресія Ід людини у мишей.

І0084| На фігурі 40 показано функціонування анти-СОЗ8Х анти-СОЗ ХтАБр13551 та

ХтАБІ13243, яке включає виснаження популяції СОЗ8- клітин макака у крові та кістковому мозку.

І0085| На фігурі 41 показано, що виснаження популяції СОЗ8- клітин корелює з перерозподілом та активацією Т-клітин. (0086) На фігурі 42 показане утворення стабільної клітинної лінії для продукції ХтАб13551 (висока СОЗ-афінность) та їх відповідне отримання.

І0087| На фігурі 43 показана деяка оптимізація культивування клітин для покращення виходу з отриманими титрами »3 г/л без суттєвої відмінності співвідношень гетеродимера/гомодимера,

Зо що спостерігаються при масштабуванні. (0088) На фігурі 44 показані результати аналізів тристадійного процесу виробництва. У процесі продукуються високі виходи, більше 55 95, дуже чистих гетеродимерних біспецифічних молекул та ефективно видаляються гомодимерні забруднюючі речовини, забруднюючі речовини з ВММ та НММ, а також НОР. 0089 На фігурах 45А-45) показано багато додаткових гетеродимеризаційних форм, будь- яка з яких може включати анти-СОЗ та анти-СО38 послідовності за даним винаходом. На фігурах від 45А до 45) зображено широке різноманіття мультиспецифічних (наприклад, гетеродимеризаційних) форм та комбінації різних типів гетеродимеризаційних варіантів, які можуть використовуватися у цьому винаході (вони у цьому документі інколи називаються "гетеродимерними каркасами"). На додаток до цього слід відмітити, що всі ці форми можуть включати варіанти додавання до Ес-ділянки, як повніше обговорювалося нижче, включаючи "абляційні" або "нокаут" варіанти (фігура 7), Ес-варіанти для зміни зв'язування Есук (Есуг ІП,

ЕсукШа тощо), Ес-варіанти для зміни зв'язування з рецептором ЕБсКп тощо. На фігурі 45А показана подвійна 5сЕм-Ес форма, яка, як для всіх гетеродимеризаційних форм у цьому документі, може включати гетеродимеризаційні варіанти, такі як рі-варіанти, виступи у заглибленнях (КІН, також названі у цьому документі стеричними варіантами або "зміщенними" варіантами), заряджені пари (піднабір стеричних варіантів), ізостеричні варіанти та ЗЕЕО-тіло ("сконструйований домен з обміном ланцюгів"; див. Кіеєїп еї аї., тАбБ5 4:6 653-663 (2012) та Бамі5 еї а), Ргоївєїп Епу Оє5 5евї 2010 23:195-202), які засновані на факті, що СНЗ-домени Ідо та ІдДА людини не зв'язуються один з іншим. На фігурі 458 зображений біспецифічний Ід, знову з можливістю вибору багатьох гетеродимеризаційних варіантів. На фігурі 45С зображений "однорукий" варіант ЮМО-ІД, в якому використовуються два різні, варіабельний важкий та варіабельний легкий, домени. На фігурі 450 зображений подібний об'єкт за виключенням того, що замість "пустої руки" варіабельний важкий та легкий ланцюги розташовані на протилежних важких ланцюгах. Фігура 45Е звичайно називається "тАБ-Ру". На фігурі 45Е зображена мульти- 5сЕм форма; вихідні "А, В, С, Ю" форми обговорюються нижче, спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що може бути будь-яка кількість зв'язаних 5сЕм (або, у зв'язку з цим, будь-які інші ліганди зв'язування або функціонування). Таким чином, фігура 45Е може мати 1, 2, З або 4 5сЕм (наприклад, для біспецифічних антитіл, 5СЕм може бути "цис" або "транс", або обидві ділянки бо знаходяться на одному "кінці" молекули). На фігурі 4505 зображене гетеродимерне Рарес з Раб,

утворене двома різними важкими ланцюгами, один містить Рар-послідовності важкого ланцюга, а інший містить Раб-послідовності легкого ланцюга. На фігурі 45Н зображене "одноруке Рар-Ес", в якому один важкий ланцюг містить Раб. На фігурі 45І зображене "одноруке 5сЕм-Ес", в якому одна Ес важкого ланцюга містить 5сЕм, а інший важкий ланцюг - "пустий". На фігурі 45) показане зсЕм-СНЗ, в якому використовуються лише СНЗ-ділянки важкого ланцюга, кожна зі своїм власним 5сЕм. На фігурі 45К зображене тАБ-5сЕм, в якому один кінець молекули бівалентно захоплює антиген за допомогою моновалентного захоплення з використанням 5сЕм на одному з важких ланцюгів. На фігурі 45І. зображена така сама структура за виключенням того, що обидва важких ланцюга містять додаткову 5сЕм, яка може зв'язуватися як з таким самим антигеном, так і з різними антигенами. На фігурі 45М показана структура "перехресне

Мар", для якої існує складність мультиплексного утворення через те, що два різних легких ланцюги керуються послідовностями, що перемикаються у Рар-частині. На фігурі 45М зображена 5сЕм, фігура 450 являє собою "ВіТЕ" або 5сЕму-5сЕм, зв'язану лінкером, як відмічається у цьому документі, на фігурі 45Р зображене БАКТ, на фігурі 450 зображене

ТандАБб та на фігурі 45К показане діатіло. На фігурах 455, 4571 та 45) описані додаткові альтернативні каркасні форми, які знаходять застосування у цьому винаході. 00901 На фігурах 46А, 468 та 46С зображені оптимізовані за стабільністю гуманізовані анти-

СОЗ варіантні 5сЕм. Заміни даються відносно послідовності НІ1.1 11.4 5сЕм. Амінокислотна нумерація являє собою нумерацію Кабата. 0091 Фігури 47А та 47В. Варіабельний важкий та варіабельний легкий ланцюги анти-СОЗ послідовностей, які використовуються у цьому винаході, включають послідовності як з "сильним", так і "більш слабким" зв'язуванням. Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що ці об'єкти можуть використовуватися в Еар- або 5сЕм-конструкціях у комбінації з будь-якими доменами зв'язування пухлинних антигенів-мішеней. 0092 На фігурі 48 показані значення афінності зв'язування в аналізі Віасоге. 0093) На фігурі 49 показана чистота гетеродимера під час утворення стабільного пула з використанням змінюваних співвідношень легкого ланцюга, Бар-Ес та зсЕм-Ес.

І0094| Фігура 50. Виснаження ІМ та Ід52 людини під дією анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл у мишачій моделі з ПиИРВМС.

Зо 0095) На фігурах 51А та 518 показана очистка ХЕМР13243 та ХЕМР13551, розрахованих, відповідно, на низьку та високу афінність щодо СОЗ8.

І0096) На фігурах 52А, 52В та 52С показано зв'язування з СОЗ38 та СОЗ людини та макака, та значення Ка.

І0097| На фігурі 53 показана загибель клітин мієломи. (0086) На фігурі 54 показано, що Т-клітини є серійними кілерами, навіть якщо їх кількісно перевищують клітини-мішені.

І0087| На фігурі 55 показано, що Ес-домен збільшує тривалість періоду напіввиведення.

І0ОО88І На фігурі 56 показане визначення дози для експерименту на фігурі 14. 00891 На фігурі 57 показане більш сильне виснаження Ід у порівнянні з даратумумабом. 00901 На фігурі 58 показане визначення дози для експерименту на фігурі 16.

І0О091) Фігури 59А та 598. Біспецифічні антитіла виснажують популяцію СОЗ8-- клітин в крові та лімфатичних органах у макак.

І0092| Фігури б60А, 60В та 60С. На фігурі 60А (перерозподіл з крові), фігурі 60В (індукція

СОб9) та фігурі 60С (вивільнення цитокінів) показано, що виснаження популяції СОЗ8-- клітин корелює з перерозподілом та активацією Т-клітин. 00931 На фігурі 61 зображено кілька варіантів реалізації конкретного застосування у цьому винаході.

Детальний опис сутності винаходу

І. Огляд 0098) Даний винахід відноситься до нових конструкцій для представлення біспецифічних антитіл, які зв'язуються як з СОЗ-, так і з СОЗ8-антигенами. Існуюча проблема у технологіях отримання антитіл полягає у потребі отримання "біспецифічних" (та/"або мультиспецифічних) антитіл, які зв'язуються з двома (або більше) різними антигенами одночасно, як правило, дозволяючи таким чином різним антигенам зближуватися та приводячи до отримання нового функціонування та новим видам терапії. Як правило, ці антитіла отримують шляхом введення генів кожного важкого та легкого ланцюга в клітини-хазяї. Звичайно це призводить до утворення потрібного гетеродимера (А-В), а також двох гетеродимерів (А-А та В-В). Однак, основна перешкода для утворення мультиспецифічних антитіл полягає у складності очистки гетеродимерних антитіл від гомодимерних антитіл та/або зміщення утворення гетеродимера у 60 напрямку утворення гомодимерів.

І0099| Даний винахід у цілому відноситься до створення гетеродимерних білків, таких як антитіла, які можуть спільно захоплювати антигени декількома шляхами, заснованими на амінокислотних варіантах у константних ділянках, які розрізняються на кожному ланцюзі для полегшення гетеродимерного утворення, та/або дозволяє полегшити очистку гетеродимерів від гомодимерів. 00100) Таким чином даний винахід відноситься до нових імуноглобулінових композицій, які спільно захоплюють щонайменше перший та другий антиген. Перший та другий антигени за даним винаходом, запропоновані у цьому документі, називають відповідно антиген-1 та антиген-2. Один важкий ланцюг антитіла містить один ланцюг Ем ("5СЕУ", як визначено нижче) та інший важкий ланцюг, який знаходиться у "нормальній" ЕАБ-формі, що містить варіабельний важкий та легкий ланцюг. Ця структура у цьому документі інколи називається "потрійною Е" формою (5сЕм-БАБ-Ес) або формою "пляшковідкривача", через деяку візуальну подібність з пляшковідкривачем (див. фігуру). Два ланцюги зведені разом завдяки застосуванню амінокислотних варіантів у константних ділянках (наприклад, Ес-домену та/або шарнірного домену), який полегшує утворення гетеродимерних антитіл, як повніше описано нижче.

І00101) Існує кілька явних переваг для пропонування "потрійної Е" форми. Як відомо у даній галузі техніки, аналоги антитіл, засновані на двох 5сЕм-конструкціях, часто мають складності зі стабільністю та агрегацією, які можуть бути полегшені у цьому винаході шляхом додавання "нормального" спарювання важкого та легкого ланцюгів. На додаток до цього, на противагу формам, які засновані на двох легких ланцюгах, тут не виникає проблеми з неправильним спарюванням важких та легких ланцюгів (наприклад, важкий 1 спарюється з легким 2 тощо).

І00102)| Існує ряд механізмів, які можуть застосовуватися для отримання гетеродимерів за даним винаходом. На додаток до цього, спеціалістам у даній галузі техніки ясно та повніше описано нижче, що ці механізми можуть комбінуватися для забезпечення високої гетеродимеризації. 00103) Один механізм, що звичайно називають у даній галузі техніки як "випуклості та заглиблення" ("КІН"), або інколи у цьому документі як "зміщені" варіанти, відноситься до амінокислотного конструювання, яке створює стеричні фактори, що сприяють гетеродимерному утворенню, а також необов'язково може використовуватися для перешкоджання

Зо гомодимерному утворенню; ці фактори інколи називаються "випуклостями та заглибленнями", як описано в БМ 61/596846, Кіддуау єї а!., Ргоївіп Епдіпеегіпо 9(7):617 (1996); Агмеї! еї аї., у.

МОЇ. Віої. 1997 270:26; патент США Мо 8216805, всі з яких тим самим включені у даний документ у повному обсязі як посилання. Фігури ідентифікують ряд пар "мономер А - мономер В", які засновані на механізмі "випуклості та заглиблення". На додаток до цього, як описано у статті

Мегспапі єї аї., Віоїесп. 16:677 (1998), ці мутації "випуклості та заглиблення" можуть комбінуватися з дисульфідними зв'язками для зміщення утворення у напрямку гетеродимеризації.

І0094| Додатковий механізм, який знаходить застосування для отримання гетеродимерів, інколи називається "електростатичним керуванням", як описано в сСипазекКагап еї аї., 9. Віої.

Спет. 285(25):19637 (2010), тим самим включеної у повному обсязі як посилання. Цей механізм інколи називається у цьому документі "зарядженим парами". У цьому варіанті реалізації винаходу електростатична взаємодія застосовується для зміщення утворення у бік гетеродимеризації. Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що ці взаємодії можуть впливати на рі ї, таким чином, на очистку, та тому у деяких випадках також можуть вважатися рі-варіантами.

Однак оскільки ці пари створювали для примусової гетеродимеризації та не використовували як засоби для очистки, то вони класифікуються як "стеричні варіанти". Вони включають, але не обмежуються цим, 0221Е/Р228Е/. 368Е спареними з 0221Е/Р228Е/К409К. (наприклад, вони є "відповідними мономерам наборами) та С220Е/Р228Е/368Е спареними З

С220Р/Е224РУР228РК4ІО9НК. (Слід відмітити, що мутація 220 внесена для видалення цистеїну, який більше не потрібен для утворення дисульфіду важкого та легкого ланцюгів, як повніше описано нижче).

І0087| У цьому винаході існує кілька основних механізмів, які ведуть до полегшення очистки білків; один заснований на застосуванні рі-варіантів таких, що кожний мономер має рі, що відрізняється, таким чином дозволяючи проводити ізоелектричну очистку димерних білків А-А,

А-В та В-В. В альтернативному варіанті "потрійна Е" форма дозволяє проводити розділення на основі розміру. Як додатково відмічено нижче, також можливо "змістити" утворення гетеродимерів над гомодимерами, як у цілому відмічено нижче. Таким чином комбінація стеричних гетеродимеризаційних варіантів та рі-варіантів та варіантів з зарядженими парами знаходить конкретне застосування у цьому винаході. Крім того, як повніше відмічено нижче, бо 5сЕм-мономер потрійної Е-форми може включати заряджені 5сЕм-лінкери (як позитивні, так і негативні), які дають додаткові зміни рі для цілей очистки. Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що деякі потрійні Е-форми є підходящими лише із зарядженими 5сЕу-лінкерами та без додаткових коректувань рі, тим не менше у цьому винаході також запропоновано застосування зміщених варіантів із зарядженими 5сЕу-лінкерами (та комбінації Ес-, ЕсВп- та НО-варіантів). 0088) У цьому винаході, у якому використовується рі як механізм розділення для створення гетеродимерної потрійної Е-форми, амінокислотні варіанти можуть вводитися в один або обидва мономерні пептиди; а саме рі одного з мономерів (названих у цьому документі для простоти "мономер А") може бути сконструйовано окремо від мономера В, або може бути змінений заряд обох мономерів А та В зі збільшенням рі мономера А та зменшенням рі мономера В. Як повніше описано нижче, змінити рі як одного, так і обох мономерів можна шляхом видалення або додавання зарядженого залишку (наприклад, нейтральна амінокислота замінюється позитивно або негативно зарядженим амінокислотним залишком, наприклад, гліцин на глутамінову кислоту), зміни зарядженої ділянки з позитивного або негативного на протилежний заряд (аспарагінова кислота на лізин) або зміни зарядженого залишку на нейтральний залишок (наприклад, втрата заряду; лізин на серин). Ряд цих варіантів показаний на фігурах.

І0089)| Відповідно, у цьому варіанті реалізації даного винаходу запропоновано створення достатньої зміни рі у щонайменше одному з мономерів так, щоб гетеродимери можна було відділяти від гомодимерів. Як ясно спеціалістам у даній галузі техніки та як додатково обговорюється нижче, це можна здійснити застосуванням "дикого типу" константної ділянки важкого ланцюга та варіантної ділянки, яка була сконструйована як зі збільшенням, так і зі зменшенням її рі (дт А-«В або дт А - -В), або збільшенням для однієї ділянки або зменшенням для іншої ділянки (Аж -В- або А-В-). Слід відмітити, що у цьому обговоренні не має значення який мономер містить 5сЕм, а який Раб.

ЇО090| Таким чином, в цілому, компонент за даним винаходом представлений амінокислотними варіантами у константних ділянках антитіл, які направлені на зміни ізоелектричної точки рі) щонайменше одного, якщо не обох, мономерів димерного білка для утворення "рі-гетеродимерів" (коли білок являє собою антитіло, то їх називають "рі-антитілами") введенням амінокислотних замін ("рі-варіанти" або "рі-заміни") в один або обидва з мономерів.

Як показано у цьому документі, відділення гетеродимерів від двох гомодимерів може здійснюватися якщо рі двох мономерів відрізняються усього лише на 0,1 одиницю рн, всі дані зі значеннями 0,2, 0,3, 0,4 та 0,5 або більше використовуються у цьому винаході.

І0091) Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що кількість рі-варіантів, які включають у кожний або обидва мономери для досягнення належного розділення буде залежати, зокрема, від вихідної рі 5сЕм та Раб, що представляють інтерес. Іншими словами, для визначення того, який мономер слід конструювати або в якому "напрямку" змінювати (наприклад, більш позитивний або більш негативний), розраховують послідовності Ем двох антигенів-мішеней та на основі цього приймають рішення. Як відомо у даній галузі техніки, різні Ем будуть мати різні вихідні рі, які використовуються у цьому винаході. В цілому, як відмічається у цьому документі, рІ конструюють для отримання загальної різниці рі кожного мономера щонайменше близько 0,1

Іод з переважанням від 0,2 до 0,5, як відмічається у цьому документі. 00921 Крім того, як ясно спеціалістам у даній галузі техніки та описано у цьому документі, що гетеродимери можуть бути відділені від монодимерів на основі розміру. Наприклад, як показано на фігурі 8, гетеродимери з двома 5сЕм (фігура 8А) можуть бути розділені на ті, що мають "потрійну Е" форму (фігура 88), та біспецифічне тА (фігура 8С). Ця властивість може додатково використовуватися у вигляді більш високої валентності з додатковими антигензв'язуючими сайтами, що використовуються. Наприклад, як додатково показано, один мономер буде мати два Раб-фрагменти, а інші будуть мати один 5сЕм, приводячи до відмінності за розміром і, таким чином, молекулярної маси. 0093) На додаток до цього, як ясно спеціалістам у даній галузі техніки та описано у цьому документі, що форма, описана у цьому документі, може розширюватися до забезпечення триспецифічних, а також тетраспецифічних антитіл. У цьому варіанті реалізації винаходу деякі варіації з представлених на фігурах, будуть розпізнаватися так, щоб давати можливість деяким антигенам зв'язуватися дівалентно (наприклад, два антигензв'язуючих сайти з одним антигеном; наприклад, А та В можуть бути частиною типової бівалентної асоціації, а С та О можуть необов'язково бути присутніми та необов'язково бути однаковими або різними). Ясно, що для досягнення потрібного результату та комбінацій може використовуватися будь-яка комбінація Раб та 5сгм.

Ї0094| У випадку, коли для досягнення гетеродимеризації застосовуються рі-варіанти, бо запропонований більш модульний підхід для розробки та очистки мультиспецифічних білків,

включаючи антитіла, шляхом використання константної ділянки(ок) важкого ланцюга(ів). Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу, гетеродимеризаційні варіанти (включаючи зміщені варіанти та гетеродимеризаційні варіанти для очистки) не включають у варіабельні ділянки так що повинно конструюватися кожне окреме антитіло. На додаток до цього, у деяких варіантах реалізації винаходу можливість імуногенності, яка виникає внаслідок рі-варіантів, значно знижується імпортуванням рі-варіантів з різних ізотипів (дб так що рі змінюється без виникнення значної імуногенності. Таким чином, додаткова проблема, що потребує вирішення, полягає у встановленні константних доменів з низкою рі та з високим вмістом послідовностей людини, наприклад, мінімізацією або уникненням у будь-якому конкретному положенні залишків нелюдської послідовності.

І0095)| В одному варіанті реалізації винаходу пропонується гетеродимерне антитіло для моновалентного захоплення одного антигену з використанням 5сЕм та для моновалентного захоплення іншого антигену з використанням ЕАБ. Як відмічено нижче, ця форма також може змінюватися; у деяких варіантах реалізації винаходу існує моновалентне захоплення трьох антигенів, дивалентне захоплення одного антигену та моновалентне захоплення другого антигену (наприклад, А та С являють собою однаковий антиген, а В є іншим антигеном) тощо. (0096) Побічна перевага, можливе при цьому конструюванні рі також полягає у збільшенні тривалості періоду напіввиведення з сироватки та збільшенні зв'язування ЕсКп. Іншими словами, як описано в ШЗ5ЗМ 13/194904 (включений у повному обсязі як посилання), зниження рі константних доменів антитіл (включаючи виявлення в антитілах та Гс-злиттях) може призвести до збільшення тривалості утримування у сироватці іп мімо. Ці рі-варіанти для збільшення періоду напіввиведення з сироватки також полегшують введення змін рі для очистки.

І0097| Крім того, як описано у цьому документі, додаткові амінокислотні варіанти можуть вводитися у біспецифічні антитіла за даним винаходом для надавання додаткової функціональності. Наприклад, можуть додатися зміни амінокислот у межах Ес-ділянки (як до одного мономеру, так і до обох) для полегшення збільшення АЗКЦ або КЗЦ (наприклад, змінене зв'язування з рецепторами Есу); для забезпечення або збільшення виходу при додаванні токсинів та лікарських речовин (наприклад, для АЗЦ), а також для збільшення зв'язування з

ЕсКп та/або збільшення періоду напіввиведення з сироватки результуючих молекул. Як далі

Зо описано у цьому документі та як буде ясно спеціалістам у даній галузі техніки, всі можливі варіанти, описані у цьому документі, необов'язково та незалежно можуть комбінуватися з іншими варіантами.

І0098| Аналогічним чином інша категорія функціональних варіантів представлена "Есу- абляційними варіантами" або "Рс-нокаут (ЕСНО або НО) варіантами. У цих варіантах реалізації винаходу для деяких терапевтичних застосувань потрібно знижувати або виключати нормальне зв'язування Ес-домену з одним або всіма рецепторами Есу (наприклад, Есук1, ЕсугІПа, ЕсуУмІЇБ,

ЕсукШа тощо) для уникнення додаткових механізмів дії. ІНШИМИ словами, наприклад, у багатьох варіантах реалізації винаходу, звичайно потрібно піддавати абляції зв'язування ЕсукІШа для усунення або значного зниження активності АЗКЦ.

Ї0099| На додаток до цього, у винаході запропоновані нові гуманізовані анти-СОЗ послідовності, які включають набори СОК, повні варіабельні легкі та важкі ланцюги, а також асоційовані 5сЕм, які необов'язково можуть включати заряджені 5сЕм-лінкери. Ці оптимізовані послідовності можуть застосовуватися в інших формах антитіл. 00100) У винаході додатково пропонуються нові анти-СОЗ8 послідовності, які включають набори СОМ, повні варіабельні легкі та важкі ланцюги, а також асоційовані 5сЕм, які необов'язково можуть включати заряджені 5сЕРму-лінкери. Ці оптимізовані послідовності можуть застосовуватися в інших формах антитіл.

ІЇ00101| Відповідно, у цьому винаході пропонуються нові конструкції для отримання біспецифічних бівалентних антитіл, які зв'язуються як з СОЗ, так і з СОЗ8.

І00102| На додаток до цього, у цьому винаході пропонуються антигензв'язуючі домени з відмінними афінностями. Іншими словами, при деяких показаннях можуть бути переважними більш сильні значення афінності, тоді як при інших - можуть знаходить застосування менші значення афінности як для антисСО3, так і для антиСО38 послідовностей. Відповідно, у деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонуються конструкції антитіл, які містять анти-СОЗ антигензв'язуючі домени, які є "сильними" або "високоафінними" зв'язуючими СОЗ (наприклад, в одному прикладі описані важкий та легкий варіабельні домени як НІ1.30 І 1.47 (які необов'язково включають при необхідності заряджений лінкер)). В інших варіантах реалізації даного винаходу пропонуються конструкції антитіл, які містять анти-СОЗ антигензв'язуючі домени, які є "слабкими" або "низькоафінними" зв'язуючими СОЗ, як показано на фігурі 47. бо ІІ. Визначення

00103) Для того щоб можна було повніше зрозуміти дану заявку, нижче наведено кілька визначень. Такі визначення охоплюють граматичні еквіваленти. (00104) "Абляція" означає зниження або виключення активності. Таким чином, наприклад, "абляція зв'язування Есук" означає, що амінокислотний варіант Ес-ділянки має менше 50 95 вихідного зв'язування у порівнянні з Ес-ділянкою, що не містить специфічний варіант, переважно з менше ніж 70-80-90-95-98 9о втратою активності, та в цілому, з активністю, що є нижчою рівня зв'язування, яке виявляється при аналізі Віасоге. Варіанти конкретного застосування, коли використовуються абляційні варіанти (також інколи називаються у цьому документі як "РсукК-абляційні варіанти", "Ро-абляційні варіанти", "Ро-нокаут" ("РСНО") або "нокаут" ("НО") варіанти), зображені на фігурі 35. (00105) "АЗКЦ", або "антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність" у цьому документі означає клітинноопосередковану реакцію, при якій неспецифічні цитотоксичні клітини, які експресують ЕсукК, розпізнають зв'язане антитіло на клітині-мішені та згодом викликають лізіс клітини-мішені. АЗКЦ корелює зі зв'язуванням з ЕсукКПШа; а підвищене зв'язування з ЕсукШа призводить до підвищення активності АЗКЦ.

І00106| "АЗКФ" або "антитілозалежний клітинноопосередкований фагоцитоз" у цьому документі означає клітинноопосередковану реакцію, при якій неспецифічні цитотоксичні клітини, які експресують ЕсукК, розпізнають зв'язане антитіло на клітині-мішені та згодом викликають фагоцитоз клітини-мішені.

І00107| "Модифікація" у цьому документі означає амінокислотну заміну, інсерцію та/або делецію у поліпептидній послідовності або зміні фрагмента, хімічно зв'язаного з білком.

Наприклад, модифікація може бути проведена зміною вуглеводу або ПЕГ-структури, приєднаної до білка. "Амінокислотна модифікація" у цьому документі означає амінокислотну заміну, інсерцію та/або делецію у поліпептидній послідовності. Для ясності, якщо не вказано інше, амінокислотна модифікація завжди відноситься до амінокислоти, кодованої ДНК, наприклад, 20 амінокислот, які мають кодони в ДНК та РНК. (00108) "Амінокислотна заміна" або "заміна" у цьому документі означає заміну амінокислоти у конкретному положенні у первинній поліпептидній послідовності іншою амінокислотою.

Зокрема, у деяких варіантах реалізації винаходу заміна являє собою амінокислоту, яка не

Зо зустрічається у природі у конкретному положенні, не зустрічається у природі ні в цьому організмі ні у будь-якому організмі. Наприклад, заміна Е272У відноситься до варіантного поліпептиду, у випадку якої Ес-варіант, в якому глутамінова кислота знаходиться у положенні 272, замінюється тирозином. Для ясності, білок, який сконструйований для зміни кодуючої послідовності нуклеїнової кислоти, але без зміни вихідної амінокислоти (наприклад, зміни СО (кодуючий аргінін) на СОА (також кодуючий аргінін) для збільшення рівнів експресії в організмі-хазяїні), не являється білком з "амінокислотною заміною"; а саме, не дивлячись на створення нового гена, який кодує такий самий білок, якщо білок має таку саму амінокислоту у конкретному положенні, з якого він починається, то це не амінокислотна заміна. (00109) "Амінокислотна інсерція" або "інсерція" у цьому документі означає додавання до амінокислотної послідовності у конкретному положенні у первинній поліпептидній послідовності.

Наприклад, -233Е або 233Е позначає інсерцію глутамінової кислоти після положення 233 та перед положенням 234. На додаток до цього, -233АОЕ або 233А0ОЕ позначає інсерцію

АІаАзроїи після положення 233 та перед положенням 234. 00110) "Амінокислотна делеція" або "делеція" у цьому документі означає видалення з амінокислотної послідовності у конкретному положенні у первинній поліпептидній послідовності.

Наприклад, п236- або 52362 або с236бае! позначає делецію гліцину у положенні 236. На додаток до цього, ЕОА233- або ЕОА233Ж позначає делецію послідовності сІшАврАїа, яка починається з положення 233. Аналогічним чином деякі з гетеродимеризаційних варіантів включають "К447ае!", яка означає, що лізин у положенні 447 видалений. 00111) "Варіантний білок" або "варіант білка", або "варіант" у цьому документі, означає білок, який відрізняється від первинного білка завдяки одній амінокислотній модифікації.

Варіант білка може відноситися до самого білка, композиції, яка містить білок, або амінокислотній послідовності, яка його кодує. Переважно, щоб варіант білка мав щонайменше одну амінокислотну модифікацію у порівнянні з первинним білком, наприклад, від близько однієї до близько сімдесяти амінокислотних модифікацій, та переважно від близько однієї до близько п'яти амінокислотних модифікацій у порівнянні з початковим. Як описано нижче, у деяких варіантах реалізації винаходу первинний поліпептид, наприклад, первинний Ес-поліпептид, являє собою послідовність людини дикого типу, таку як Ес-ділянка з Ідс1, Ідс2, ІдоЗ або Ідсі, хоча послідовності людини з варіантами також можуть слугувати як "первинні поліпептиди". бо Послідовність варіанта білка у цьому документі переважно буде мати щонайменше близько

80 95 ідентичності з послідовністю первинного білка, та переважніше всього щонайменше близько 9095 ідентичності, переважніше щонайменше близько 95-98-99 95 ідентичності.

Варіантний білок може відноситися до самого варіантного білка, композицій, які містять варіант білка, або послідовності ДНК, яка його кодує. Відповідно, "варіант антитіла" або "варіантне антитіло" у цьому документі означає антитіло, яке відрізняється від первинного антитіла завдяки щонайменше одній амінокислотній модифікації, "варіант їдС" або "варіантний Ідс" у цьому документі означає антитіло, яке відрізняється від первинного Ідс (знову, у багатьох випадках, від послідовності ЇД людини) завдяки щонайменше одній амінокислотній модифікації, та "варіант імуноглобуліну" або "варіантний імуноглобулін' у цьому документі означає імуноглобулінову послідовність, яка відрізняється від такої послідовності первинного імуноглобуліну завдяки щонайменше одній амінокислотній модифікації. "Ес-варіант" або "варіантний Ес" у цьому документі означає білок, який містить амінокислотну модифікацію у Ес- домені. Ес-варіанти за даним винаходом визначають у відповідності з амінокислотними модифікаціями, які їх складають. Таким чином, наприклад, М4345 або 4345 являє собою Ес- варіант із заміненим серином у положенні 434 відносно первинного Есо-поліпептиду, в якому використовується нумерація у відповідності з індексом ЕО. Аналогічним чином М4281І /М4345 визначає Ес-варіант із замінами М428Ї та М4345 відносно первинного Ес-поліпептиду.

Ідентичність амінокислоти ДТ може бути невстановленою, і у такому випадку вищевказаний варіант називається 4281/4345. Слід відмітити, що порядок, в якому пропонується введення замін є довільним, а саме, для підтвердження цього, наприклад, 4281 /4345 являє собою такий самий Ес-варіант, що й М4281/М4345, тощо. Для усіх положень, які обговорюються у цьому винаході, який відноситься до антитіл, якщо не вказано інше, нумерація положення амінокислот проводиться у відповідності з індексом Е). Індекс БО або ЕЮО-індекс як у схемі нумерації Кабата або ЕЕ, відноситься до нумерації антитіла ЄО (Едеїтап еї аї., 1969, Ргос Майї! Асай 5сі ОБА 63:78-85, у повному обсязі включена у даний документ як посилання). Модифікація може бути додаванням, делецією або заміною. Заміни можуть включать амінокислоти, що зустрічаються у природі, та, у деяких випадках, синтетичні амінокислоти. Приклади включають патенти США Мо 6586207; МО 98/48032; МО 03/073238; 052004-0214988А1; МО 05/35727А2; МО 05/74524А2; У).

МУ. Спіп еї аї., (2002), доштаї ої Те Атеїпсап Спетіса! босієїу 124:9026-9027; У. МУ. Спіп та Р. б.

Зепийе, (2002), СпетВіоСнпет 11:1135-1137; 9. МУ. Спіп, єї а!., (2002), РІСА5 Опіей еаїев ої

Атетгіса 99:11020-11024 та І. УМапд та Р. б. 5спийя, (2002), Спет. 1-10, всі включені у повному обсязі як посилання.

ЇО0112| У цьому документі "білок" означає щонайменше дві ковалентно приєднані амінокислоти, які включають білки, поліпептиди, олігопептиди та пептиди. Пептидильна група може містити амінокислоти та пептидні зв'язки, що зустрічаються у природі, або синтетичні пептидоміметичні структури, тобто "аналоги", такі як пептидоїди (див. Зітоп еї аі., РМАБ О5А 89(20):9367 (1992), у повному обсязі включена як посилання). Амінокислоти можуть бути як такі, що зустрічаються у природі, так і синтетичні (наприклад, можуть не являтися амінокислотою, яка кодується ДНК); як ясно спеціалістам у даній галузі техніки. Наприклад, для цілей даного винаходу гомофенілаланін, цитрулін, орнітин та норлейцин вважаються синтетичними амінокислотами та можуть використовуватися обидві О- та І-(К або 5) конфігурації амінокислот.

Варіанти за даним винаходом можуть містити модифікації, які включають застосування синтетичних амінокислот, включених з використанням, наприклад, технологій, розроблених спи; та колегами, включаючи, але не обмежуючись цим, способи, описані Сгорр 5 ЗпП,иКА, 2004, Ттепаз Сепеї. 20(12):625-30, Апаегзоп еї а!., 2004, Ргос Маї! Асай 5сі ОБА 101 (2):7566-71, «папа еї аї!., 2003, 303(5656):371-3 та Спіп еї аї., 2003, 5сіепсе 301(5635):964-7, всі включені у повному обсязі як посилання. На додаток до цього, поліпептиди можуть включати синтетичну дериватизацію одного або більше бокових ланцюгів або кінців, глікозилювання, ПЕГілювання, кільцеву пермутацію, циклізацію, використання лінкерів з іншими молекулами, злиття з білками

БО або білковими доменами та додавання пептидних маркерів або міток.

ІЇ00113| "Залишок" у цьому документі означає положення у білку та зв'язану з ним амінокислотну ідентичність. Наприклад, аспарагін 297 (що також називають Азп297 або М297) є залишком у положенні 297 в антитілі людини Ідс1. 00114) "Бар" або "Рар-ділянка" у цьому документі означає поліпептид, який містить імуноглобулінові домени УН, СНІ, Мі. та СІ. Раб може відноситися до цієї ділянки окремо або ця ділянка розуміється у контексті повнорозмірного антитіла, фрагмента антитіла або Рар-білка злиття. "Гм" або "Ру-фрагмент", або "Ру-ділянка" у цьому документі означає поліпептид, який містить М-- та МН-домени одного антитіла. 00115) "Модифікація підкласу Ідс" або "ізотипна модифікація" у цьому документі означає бо амінокислотну модифікацію, яка перетворює одну амінокислоту одного ізотипу Ідс у відповідну амінокислоту іншого вирівняного ізотипу до. Наприклад, оскільки ЇдО1 містить тирозин, а Ідсвс2 - фенілаланін у положенні ЄЮ 296, то заміна Е296У в Ід052 вважається модифікацією підкласу ща.

ІЇ00116| "Модифікація, що не зустрічається у природі" у цьому документі означає амінокислотну модифікацію, яка не є ізотиповою. Наприклад, оскільки жоден з дО не містить серин у положенні 434, то заміна 4345 в ІдДС1, Ідс2, ІдОЗ або Ідса4 (або їх гібридах) вважається модифікацією, що не зустрічається у природі. "Ізотипові" модифікації відносяться до імпортування однієї ізотипної амінокислоти у положення у скелеті іншого ізотипу; наприклад, імпортування амінокислоти Ідс1 у скелет ІдОо2 у таке саме положення. 00117) "Амінокислота" або "амінокислотна ідентичність" у цьому документі означає одну з 20 амінокислот, що зустрічаються у природі, які кодуються ДНК або РНК. (00118) "Ефекторна функція" у цьому документі означає біохімічну подію, яка відбувається у результаті взаємодії Ес-ділянки антитіла з рецептором або лігандом Ес. Ефекторні функції, включають, але не обмежуються ними, АЗКЦ, АЗКФ та КЗЦ.

Ї00119| "Рс-ліганд ІдсС" у цьому документі означає молекулу, переважно поліпептид, отриману з будь-якого організму, який зв'язується з Ес-ділянкою ІдС-антитіла з утворенням

Ес/Ес-лігандного комплексу. Ес-ліганди включають, але не обмежуються ними, ЕсукКі5, ЕсуйіІЇв5,

ЕсукПІ5, ЕсКп, С1д, С3, мананзв'язуючий лектин, рецептор манози, стафілококовий білок А, стрептококовий білок С та вірусний Есук. Ес-ліганди також включають гомологи рецепторів Ес (ЕСЕКН), які представляють собою родину рецепторів Ес, які гомологічні Есук (Оамів еї аї., 2002,

Іттипоіодіса! Вемієме 190:123-136, включена у повному обсязі як посилання). Ес-ліганди можуть включати невідкриті молекули, які зв'язують Ес. Конкретні Ес-ліганди ЇДо являють собою рецептори ЕсКп та Ес-гама. "ЕРс-ліганд" у цьому документі означає молекулу, переважно поліпептид, отриману з будь-якого організму, яка зв'язується 3з Ес-ділянкою антитіла з утворенням Ес/Ес-лігандного комплексу. 00120) "Рс-гама рецептор", "сук" або "Есгамак" у цьому документі означає будь-якого представника родини білків, які зв'язують Ес-ділянку Ідс-антитіла та кодуються геном Есук. У людей ця родина включає, але не обмежується ними, ЕсукК! (СО64), включаючи ізоформи

ЕсуКіа, ЕсуКІБ та ЕсукКіІс; ЕсуУКІ! (2032), включаючи ізоформи ЕсукКІІа (які включають алотипи

Зо НІ131 та К131), ЕсукіІр (які включають ЕсукІБ-1 та ЕсукІІЬ-2) та ЕсукіІс; та ЕсукП (СО16), включаючи ізоформи ЕсукШа (які включають алотипи М158 та Е158) та ЕсукППЬ (які включають алотипи ЕсукІІвБ-МАт1 та ЕсукПрБ-МАг) (ЧеМегів еї аї., 2002, Іттипо! Ген 82:57-65, включена у повному обсязі як посилання), а також будь-які невідкриті ЕсуК людини або ізоформи або алотипи ЕсукК. ЕсукК може бути отриманий з будь-якого організму, включаючи, але не обмежуючись, людьми, мишами, щурами, кроликами та мавпами. Есук миші включають, але не обмежуються ними, ЕсуКкІ (СО64), ЕсукІ! (032), ЕсукП! (СО16) та ЕсукПІ-2г (СО016-2), а також будь-якими невідкритими ЕсукК миші або ізоформами або алотипами Есук.

І00121| "БсКп" або "неонатальний рецептор Ес" у цьому документі означає білок, який зв'язує Ес-ділянку ІдсС-антитіла та кодується щонайменше частково геном ЕсКп. ЕсКп можуть бути отримані з будь-якого організму, включаючи, але не обмежуючись ними, людей, мишей, щурів, кроликів та мавп. Як відомо у даній галузі техніки, функціональний білок ЕсКп містить два поліпептиди, які часто називають важким ланцюгом та легким ланцюгом. Легкий ланцюг являє собою бета-2 мікроглобулін, а важкій ланцюг кодується геном ЕсКп. Якщо у цьому документі не вказано інше, білок ЕсКп або ЕсКп відноситься до комплексу важкого ланцюга РсКп з бета-2 мікроглобуліном. Для збільшення зв'язування з рецептором ЕсКп, та у деяких випадках, для збільшення періоду напіввиведення з сироватки застосовується багато варіантів БсКп. Ес- варіанти, які надають збільшене зв'язування з рецептором РсКп та відповідне збільшення напіввиведення з сироватки, включають, але не обмежуються ними, 434А, 4345, 4281, ЗО8Е, 2591, 4281/4345, 2591/308Е, 4361/4281, 436І або У/4345, 436М/4281, 252У, 252У/2541/256Е та 2591/308Е/428Ї. Іншими словами, потрійна Е-форма фігури 88 може мати будь-які з цих варіантів як на одній, так і на обох мономерних послідовностях. Для ясності, так як кожний важкий ланцюг відрізняється, то ЕсКп-варіанти (а також Ес-варіанти) можуть знаходитися на одному або обох мономерах. (00122) "Первинний поліпептид" у цьому документі означає вихідний поліпептид, який згодом модифікується для отримання варіанта. Первинний поліпептид може бути поліпептидом, який зустрічається у природі, або варіантом або сконструйованою версією поліпептиду, що зустрічається у природі. Первинний поліпептид може відноситися до самого поліпептиду, композицій, які містять первинний поліпептид, або амінокислотної послідовності, яка його кодує.

Відповідно, "первинний імуноглобулін' у цьому документі означає немодифікований бо імуноглобуліновий поліпептид, який модифікується для отримання варіанта, а "первинне антитіло" у цьому документі означає немодифіковане антитіло, яке модифікується для отримання варіантного антитіла. Слід відмітити, що "первинне антитіло" включає відомі комерційні, отримані рекомбінантним способом антитіла, як описано нижче. 00123) "Ес-білок злиття" або "імуноадгезин" у цьому документі означає білок, який містить

Ес-ділянку, звичайно зв'язаний (необов'язково через лінкерний фрагмент, як описано у цьому документі) з іншим білком, таким як фрагмент зв'язування з білком-мішенню, як описано у цьому документі.

І00124| "Положення" у цьому документі означає локалізацію у послідовності білка.

Положення можуть нумеруватися послідовно або у відповідності із встановленою формою, наприклад індексом ЕІ для нумерації антитіл. 00125) "Ланцюговість" у контексті мономерів гетеродимерних білків за даним винаходом у цьому документі означає, що аналогічно двом ланцюгам ДНК, які "сумісні", гетеродимеризаційні варіанти включаються у кожний мономер так, що зберігається здатність "суміщатися" для утворення гетеродимерів. Наприклад, якщо кілька рі-варіантів сконструйовані у мономері А (наприклад, створення більш високої рі), то стеричні варіанти, які являють собою "заряджені пари", що можуть використовуватися, а також не впливати на рі-варіанти, наприклад, заряджені варіанти, які роблять рі більш високою, поміщають на той самий "ланцюг" або "мономер" для збереження обох функцій. (00126) "Антиген-мішень" у цьому документі означає молекулу, яка специфічно зв'язується варіабельною ділянкою даного антитіла. Антиген-мішень може бути білком, вуглеводом, ліпідом або іншою хімічною сполукою. Переважні антигени-мішені за даним винаходом являють собою

СОЗ та СОЗ8.

І00127| "Клітина-мішень" у цьому документі означає клітину, яка експресує антиген-мішень.

І00128| "Варіабельна ділянка" у цьому документі означає ділянку імуноглобуліну, який містить один або більше Ід-доменів, в основному кодованих будь-яким з М.каппа., М.лямбда. та/або МН-генами, які створюють каппа, лямбда та важкий ланцюг імуноглобулінових генетичних локусів відповідно. 00129) "Дикий тип або ДТ" у цьому документі означає амінокислотну послідовність або нуклеотидну послідовність, яка виявлена у природі, включаючи алельні варіації. Білок ДТ має амінокислотну послідовність або нуклеотидну послідовність, яка не була навмисно модифікована.

І00130| "Одноланцюговий варіабельний фрагмент", "см" або "одноланцюговий Ем", як добре розуміють у даній галузі техніки, у цьому документі означає білок злиття варіабельного важкого та легкого ланцюгів антитіла, звичайно зв'язаний з лінкерним пептидом. Типові 5сЕм- лінкери добре відомі у даній галузі техніки, та звичайно складають у довжину від 10 до 25 амінокислот та включають гліцини та серини.

І00131| "Зарядженний 5сЕм-лінкер' у цьому документі означає 5сЕм-лінкер, в якому використовуються заряджені амінокислоти для застосування при створенні та очищенні гетеродимерних антитіл, які включають щонайменше один 5сЕм. Підходящі заряджені 5сЕм- лінкери показані на фігурі, однак можуть застосовуватися інші лінкери. В цілому, заряджені 5сЕу-лінкери для застосування у цьому винаході мають зміну заряду від З до 8 (3, 4, 5, 6, 7 або 8 - всі являються можливими) у порівнянні зі стандартними незарядженими 5сЕм-лінкерами, такими як традиційно використовувані послідовності ((5(0505(035)3-5 (як негативні, так і позитивні).

Як ясно спеціалістам у даній галузі техніки, гетеродимерні антитіла, в яких використовуються два 5сЕм, можуть мати один заряджений та один нейтральний лінкер (наприклад, як позитивно, так і негативно заряджений 5сЕму-лінкер) або два протилежно заряджених 5сЕу-лінкери (один позитивний та один негативний).

Гетеродимерні білки

Ї00132| Даний винахід відноситься до отримання мультиспецифічних, особливо біспецифічних зв'язуючих білків, та зокрема мультиспецифічних антитіл, які мають один мономер, який містить 5сЕм, а інший - Ем. Як обговорюється у цьому документі, у багатьох з описаних варіантів реалізації винаходу застосовується 5сЕм, який зв'язує СОЮЗ, та Ем (або Раб), який зв'язує СЮОЗ38. В альтернативному варіанті анти-СОЗ8 послідовності МН та МІ. у цьому документі можуть застосовуватися у 5сЕу-конструкціях, в яких анти-СОЗ мономер являє собою

Еаб.

Антитіла 00133) Даний винахід відноситься до отримання мультиспецифічних антитіл, в основному терапевтичних антитіл. Як обговорюється нижче, термін "антитіло" застосовується звичайним чином. Антитіла, які знаходять застосування у цьому винаході, можуть приймати ряд форм, як бо описано у цьому документі, включаючи традиційні антитіла, а також похідні антитіл, фрагменти та міметики, описані нижче. В цілому, термін "антитіло" включає будь-який поліпептид, який включає щонайменше один константний домен, що включає, але не обмежений СНІ, СН2, СНЗ та СІ. Найпереважніші антитіла у цьому документі являють собою антитіла у "потрійній Е" формі.

ІЇ00134| Структурні одиниці традиційного антитіла звичайно містять тетрамер. Кожний тетрамер, як правило, складається з двох ідентичних пар поліпептидних ланцюгів, кожна пара має один "легкий" (який звичайно має молекулярну масу близько 25 кДа) та один "важкий" ланцюг (який звичайно має молекулярну масу близько 50-70 кДа). Легкі ланцюги людини класифікують як легкі ланцюги каппа та лямбда. Даний винахід відноситься до класу Ідс, який має кілька підкласів, що включають, але не обмежуються ними, Ідс1, Ідса2, ІдсЗ та Ідс4. Таким чином, "ізотип" у цьому документі означає будь-який з підкласів імуноглобулінів, визначених хімічними та антигенними властивостями їх константних ділянок. Слід розуміти, що терапевтичні антитіла також можуть містити гібриди ізотипів та/або підкласів. Наприклад, як показано у публікації США 2009/0163699, включеній як посилання, даний винахід охоплює рі- конструювання Ідс1/52-гібридів. 00135) Амінокінцева частина кожного ланцюга включає варіабельну ділянку від близько 100 до 110 або більше амінокислот, яка головним чином відповідає за розпізнавання антигену, яку звичайно називають у даній галузі техніки та у цьому документі "Рм-доменом" або "Ру-ділянкою".

У варіабельній ділянці кожного з М-доменів важкого ланцюга та легкого ланцюга зібрані три петлі з утворенням антигензв'язуючого сайту. Кожна з петель називається визначаючою комплементарність ділянкою (яку у подальшому називають "СОК"), в якій варіація в амінокислотній послідовності є найбільш важливою. "Варіабельний" відноситься до того факту, що серед антитіл визначені сегменти варіабельної ділянки значно відрізняються за послідовностям. Варіабельність у межах варіабельної ділянки розподіляється нерівномірно.

Навпаки, М-ділянки складаються з відносно інваріантних проміжків, які називають каркасними ділянками (ЕК), з 15-30 амінокислот, розділених більш короткими ділянками з надзвичайною варіабельністю, які називають "гіперваріабельними ділянками", що складають у довжину 9-15 амінокислот кожна або довше.

Ї00136| Кожна МН та Мі складається з трьох гіперваріабельних ділянок ("визначаючі комплементарність ділянки", "СОМК") та чотирьох ЕК, розташованих від амінокінця до карбоксикінця у наступному порядку: ЕК1-СО81-ЕН2-СОВ2-ЕНЗ-СОВЗ-ЕНА.

І00137| Гіперваріабельна ділянка звичайно охоплює амінокислотні залишки від приблизно амінокислотних залишків 24-34 (І СОК1; "І" позначає легкий ланцюг), 50-56 (І СОК2) та 89-97 (І СО3) на варіабельній ділянці легкого ланцюга та приблизно близько 31-358 (НСОВ1; "Н" позначає важкий ланцюг), 50-65 (НСОК2) та 95-102 (НСОКЗ) на варіабельній ділянці важкого ланцюга; Кабаї еї аії,, ЗЕООЕМСЕВ ОЕЄ РКОТЕІЇМЗ ОЄ ІММОМОГОСІСАЇ. ІМТЕКЕ5Т, 5 Еа.

Рибіїс Неайй Зегмісе, Маїйопаї Іпбзійшев5 ої Неанй, Веїпезаа, Ма. (1991), та/або такі ділянки, які утворюють гіперваріабельну петлю (наприклад, залишки 26-32 (І СОВ1), 50-52 (І СОМ2) та 91-96 (І СО3) на варіабельній ділянці легкого ланцюга та 26-32 (НСОРВІ1), 53-55 (НСОК2) та 96-101 (НСОКЗ) на варіабельній ділянці важкого ланцюга; Споїпіа та І е5К (1987) У). Мої. Віої!. 196:901- 917. Специфічні СОК за даним винаходом описані нижче. 00138) В усьому цьому описі, як правило, використовується система нумерації Кабата, якщо відноситься до залишку у варіабельному домені (приблизно залишки 1-107 варіабельної ділянки легкого ланцюга та залишки 1-113 варіабельної ділянки важкого ланцюга) (наприклад,

Кабаї єї а!., див. вище (1991)).

І(00139| СОК приймають участь в утворенні антигензв'язуючого, або, конкретніше, епітопзв'язуючого сайту антитіл. "Епітоп" відноситься до детермінанти, яка взаємодіє зі специфічним антигензв'язуючим сайтом у варіабельній ділянці молекули антитіла, відомій як паратоп. Епітопи групуються з молекул, таких як амінокислоти або сахаридні бокові ланцюги, та звичайно мають специфічні структурні характеристики, а також специфічні характеристики заряду. Один антиген може мати більше одного епітопу. 00140) Епітоп може містити амінокислотні залишки, які безпосередньо приймають участь у зв'язуванні (також названі імунодомінантним компонентом епітопу), та інші амінокислотні залишки, які безпосередньо не приймають участь у зв'язуванні, такі як амінокислотні залишки, які ефективно блокуються специфічним антигензв'язуючим пептидом; іншими словами, амінокислотний залишок знаходиться у межах зони впізнавання специфічного антигензв'язуючого пептиду. 00141) Епітопи можуть бути як конформаційними, так і лінійними. Конформаційний епітоп створюється просторово суміщеними амінокислотами з різних сегментів лінійного 60 поліпептидного ланцюга. Лінійний епітоп являє собою епітоп, створений сусідніми амінокислотними залишками у поліпептидному ланцюзі. Конформаційні та неконформаційні епітопи можуть розрізнятися у тому відношенні, що у присутності денатуруючих розчинників втрачається зв'язування з першими, але не з останніми епітопами. 00142) Епітоп звичайно включає щонайменше 3 та звичайніше щонайменше 5 або 8-10 амінокислот в унікальній просторовій конформації. Антитіла, які розпізнають однаковий епітоп можуть бути перевірені простим імуноаналізом, наприклад "сортуванням", що показує здатність одного антитіла блокувати зв'язування іншого антитіла з антигеном-мішенню.

І00143| Карбоксикінцева частина кожного ланцюга визначає константну ділянку, яка головним чином відповідає за ефекторну функцію. Кабраї еї аїЇ. зібрали багато первинних послідовностей варіабельних ділянок важких ланцюгів та легких ланцюгів. На основі ступеню консервативності ланцюгів, вони класифікували окремі первинні послідовності у СОК і каркасі, та склали їх перелік (див. БЕООЕМСЕВ ОБ ІММОМОГОСІСАЇ ІМТЕКЕБЗТ, 5ЩШ еайоп, МІН рибіїсайіоп, Мо. 91-3242, Е.А. КаБбаї еї аі., включена у повному обсязі як посилання). 00144) У підкласі дос імуноглобулінів існує кілька імуноглобулінових доменів у важкому ланцюзі. У цьому документі "їімуноглобуліновий (Ід) домен" означає ділянку імуноглобуліну, що має чітку четвертинну структуру. Для даного винаходу представляють інтерес домени важкого ланцюга, які включають, константні важкі (СН) домени та шарнірні домени. У контексті Ідс- антитіл, кожний з ізотипів (903 має три СН-ділянки. Відповідно, "СН»-домени у контексті дос є наступними: "СНІ" відноситься до положень 118-220 у відповідності з індексом ЕМ, як ї за

Кабатом. "СН2" відноситься до положень 237-340 у відповідності з індексом ЕМ, як і за Кабатом, а "СНІ" відноситься до положень 341-447 у відповідності з індексом Є), як і за Кабатом. Як показано у цьому документі та описано нижче, рі-варіанти можуть знаходитися в одній або більше СН-ділянок, також як у шарнірній ділянці, як обговорюється нижче. 01431 Слід відмітити, що послідовності, зображені у цьому документі, починаються з СНІ1- ділянки, положення 118; варіабельні ділянки не включаються, за виключенням обговорених випадків. Наприклад, перша амінокислота 5ЕО ІЮО Ме: 2, коли позначена положенням "1" у переліку послідовностей, відповідає положенню 118 СНІ -ділянки у відповідності з нумерацією

ЕО. (0144) Інший тип Ід-домену важкого ланцюга являє собою шарнірну ділянку. "Шарнір" або

Зо "шарнірна ділянка" або "шарнірна ділянка антитіла" або "шарнірна ділянка імуноглобуліну" у цьому документі означає гнучкий поліпептид, який містить амінокислоти між першим та другим константними доменами антитіла. Структурно СНІ-домен дО закінчується на положенні ЕЮ 220, а СН2-домен дО починається із залишку на положенні ЄЮ 237. Таким чином для до шарнір антитіла у цьому документі визначається як такий, що включає положення від 221 (0221 у 1901) до 236 (5236 у Ід01), причому нумерація відповідає індексу ЕМ, як і за Кабатом. У деяких варіантах реалізації винаходу, наприклад, у контексті Ес-ділянки, включений нижчий шарнір, "нижчий шарнір" в цілому відноситься до положень 226 або 230. Як відмічається у цьому документі, рі-варіанти також можуть бути реалізовані у шарнірній ділянці. 0145) Легкий ланцюг, як правило, містить два домени, варіабельний легкий домен (який містить СОМ легкого ланцюга та разом з варіабельними важкими доменами утворюючий Ем- ділянку) та константну ділянку легкого ланцюга (яку часто називають як Сі або Ск). (0146) Інша ділянка, що представляє інтерес для додаткових замін, описана нижче, являє собою Ес-ділянку. "Рс" або "Рс-ділянка" або "Гс-домен" у цьому документі означає поліпептид, який містить константну ділянку антитіла, за виключенням першого домену константної ділянки імуноглобуліну та, у деяких випадках, частину шарніра. Ес відноситься до останніх двох доменів константних ділянок імуноглобулінів ІдА, ІдО та Ідс, останніх трьох доменів константних ділянок імуноглобулінів ІДЕ та ДМ, та до гнучкого шарніру М-кінця у цих доменів. Для ІдДА та ДМ, Ес може включати У-ланцюг. Для дО Ес-домен містить імуноглобулінові домени Су2 та Суз (Суг2 та

СуЗз) та більш низьку шарнірну ділянку між Су! (Су1) та Су2 (Суг). Хоча межі Ес-ділянки можуть змінюватися, Ес-ділянка важкого ланцюга дО людини звичайно визначається як така, що включає залишки С226 або Р230 на своєму карбоксильному кінці, причому нумерація проводиться у відповідності з індексом ЄМО, як і за Кабатом. У деяких варіантах реалізації винаходу, як більш повно описано нижче, амінокислотні модифікації реалізовані у Ес-ділянці, наприклад, для зміни зв'язування з одним або більше рецепторами Есук або з рецептором

ЕсВп. 0147) У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла є повнорозмірними. "Повнорозмірне антитіло" у цьому документі означає структуру, яка складає природну біологічну форму антитіла, яке включає варіабельні та константні ділянки, які включають одну або більше модифікацій, як описано у цьому документі. бо І0148| В альтернативному варіанті антитіла можуть включати багато структур, але не обмежуються ними, фрагменти антитіл, моноклональні антитіла, біспецифічні антитіла, мінітіла, доменні антитіла, синтетичні антитіла (які інколи називають у цьому документі "міметиками антитіл"), химерні антитіла, гуманізовані антитіла, злиття антитіл (які інколи називають у цьому документі "кон'югатами антитіл") та, відповідно, фрагменти кожного з них.

І0149| В одному варіанті реалізації винаходу антитіло являє собою фрагмент антитіла, оскільки воно містить щонайменше один константний домен, який може бути сконструйований для отримання гетеродимерів, таким способом як конструювання рі. Інші фрагменти антитіл, які можуть застосовуватися, включають фрагменти, які містять один або більше СНІ, СН2, СНЗ, шарнірних та СІ -доменів за даним винаходом, яких піддали конструюванню рі. Наприклад, Ес- злиття являють собою злиття Ес-ділянки (СН2 та СНЗ, необов'язково з шарнірною ділянкою), злиті з іншим білком. Ряд Ес-злиттів відомий у даній галузі техніки та може бути вдосконалений додаванням гетеродимеризаційних варіантів за даним винаходом. У цьому випадку злиття антитіл можуть бути реалізовані такими, що містять СНІ; СНІ, СН2 та СНЗ; СН2; СНЗ; СНЕІ2 та

СНЗ; СНІ та СНУ, будь-яка з яких або всі необов'язково можуть бути реалізовані з шарнірною ділянкою, використовуючи будь-яку комбінацію гетеродимеризаційних варіантів, описану у цьому документі.

ІЇО150)| У деяких варіантах реалізації даного винаходу один мономер містить важкий ланцюг, який містить зв'язану з Ес-доменом 5СЕМ, а інший мономер містить важкий ланцюг, який містить зв'язану з Ес-доменом Еаб, наприклад, "типовий" важкий та легкий ланцюг. "Рар" або "Рар- ділянка" у цьому документі означає поліпептид, який містить імуноглобулінові домени УН, СНІ,

МІ. та СІ. Рар може відноситися до цієї ділянки окремо або ця ділянка розуміється у контексті повнорозмірного антитіла, фрагмента антитіла або Рар-білка злиття. "Гм" або "Ру-фрагмент", або "Ру-ділянка" у цьому документі означає поліпептид, який містить МІ - та МН-домени одного антитіла.

Химерні та гуманізовані антитіла

ІО151) У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла можуть бути сумішшю з різних видів, наприклад, химерного антитіла та/або гуманізованого антитіла. В цілому, як "химерні антитіла", так і "гуманізовані антитіла" відносяться до антитіл, в яких комбінуються ділянки з більше ніж одного виду. Наприклад, "химерні антитіла" традиційно містять варіабельну(ї) ділянку(и) з

Зо організму миші (або, у деяких випадках, щура) та константну(і) ділянку(и) з організму людини. "Гуманізоване антитіло", як правило, відноситься до нелюдських антитіл, які мають каркасні ділянки варіабельного домену, замінені на послідовності, виявлені в антитілах людини. Як правило, у гуманізованому антитілі ціле антитіло, за виключенням СОК, кодується полінуклеотидом людського походження або є ідентичним такому антитілу за виключенням внутрішньої частини його СОМ. СОК, деякі з яких або всі кодуються нуклеїновими кислотами, що походять з нелюдського організму, прищеплюють на каркас бета-листа варіабельної ділянки антитіла людини для створення антитіла, специфічність якого визначається прищепленими

СОК. Створення таких антитіл описано, наприклад, в УМО 92/11018, допев, 1986, Маїшиге 321:522- 525, Метовуеп вї а!., 1988, бсіепсе 239:1534-1536, всі включені у повному обсязі як посилання. "Зворотна мутація" вибраних залишків акцепторного каркаса на відповідні донорські залишки часто потрібна для відновлення афінності, яка втрачена у початковій прищепленій конструкції (055530101; 005 5585089; 005 5693761; 05 5693762; 5 6180370; 005 5859205; 05 5821337; 005 6054297; 05 6407213, всі включені у повному обсязі як посилання). Гуманізоване антитіло також оптимально буде містити щонайменше частину константної ділянки імуноглобуліну, звичайно з імуноглобуліну людини, і тому буде, як правило, містити Ес-ділянку людини. Гуманізовані антитіла також можуть отримуватися з використанням мишей з генетично сконструйованою імунною системою. Коднпе еї аї!., 2004, Віотесппої. Ргод. 20:639-654, включена у повному обсязі як посилання. Багато технік та способів гуманізації та реконструювання нелюдських антитіл добре відомі у даній галузі техніки (див. Т5иги5пйа 85. Маздиє, 2004, Нитапігаїйоп ої Мопосіопаї

Апііродієз, Моїесшціаг Віоіоду ої В СеїЇв, 533-545, ЕІбвеміег Зсіепсе (О5А), та посилання, які тут цитують, всі включені у повному обсязі як посилання). Способи гуманізації включають, але не обмежуються ними, способи, описані у Щдопев5 еї аї., 1986, Маїшге 321:522-525; Віесптапп єї аІ.,1988; Маїшге 332:323-329; Метовеуеєп 6вї аї!., 1988, 5сіепсе, 239:1534-1536; О!йееп еї аї., 1989,

Ргос Маї! Асай 5сі, ОБА 86:10029-33; Не еї аї., 1998, 9. Іттипої. 160: 1029-1035; Сапег еї аї., 1992, Ргос Маї! Асай 5сі ОБА 89:4285-9, Ргевіа єї аї., 1997, Сапсег Нев. 57(20):4593-9; Согтап єї а!., 1991, Ргос. Маїй!. Асад. Зсі. ОБА 88:4181-4185; О'Соппог єї а!., 1998, Ргоївїп Епд 11:321-8, всі включені у повному обсязі як посилання. Гуманізація або інші способи зниження імуногенності варіабельних ділянок нелюдських антитіл можуть включать способи реконструювання, як описано наприклад у КодизкКа еї аї!., 1994, Ргос. Майї. Асай. 5сі. ОБА 91:969-973, включена у бо повному обсязі як посилання. В одному варіанті реалізації винаходу первинне антитіло було афінно дозрілим, як відомо у даній галузі техніки. Для гуманізації та афінного дозрівання можуть застосовуватися способи, основані на зміні структури, наприклад, як описано в О55М 11/004590. Для гуманізації та/"або афінного дозрівання варіабельних ділянок антитіл можуть застосовуватися способи, основані на відборі, що включають, але не обмежені ними, способи, описані у УМи еї аї., 1999, У). Мої. Віо!. 294:151-162; Васа евї а)ї., 1997, 9. Віої. Спет. 272(16):10678- 10684; Возок вї а!ї., 1996, 9. Віої. Снет. 271(37): 22611-22618; Вадег єї аї., 1998, Ргос. Маї)!. Асад. зЗсі. ОБА 95: 8910-8915; Ктайв5 еї аї., 2003, Ргоїєїп Епдіпеегіпуд 16(10):753-759, всі включені у повному обсязі як посилання. Інші способи гуманізації можуть залучати прищеплення лише частин СОК, включаючи, але не обмежуючись ними, способи, описані в О55М 09/810510; Тап еї аІ., 2002, 9. Іттипої. 169:1119-1125; Ое Равзсаїїв5 єї аї!., 2002, 9. Іттипої. 169:3076-3084, всі включені у повному обсязі як посилання.

Конструкції мультиспецифічних антитіл

ІО152| Як ясно спеціалістам у даній галузі техніки та обговорюється повніше нижче, гетеродимерні білки злиття за даним винаходом приймають ряд багаточисленних конфігурацій з переважним варіантом реалізації, показаним на фігурі В у вигляді "потрійної Е" конструкції.

Константні ділянки гетеродимерного важкого ланцюга

ІО153| Відповідно, у цьому винаході пропонуються гетеродимерні білки, основані на застосуванні мономерів, які містять як перший домен константні ділянки варіантного важкого ланцюга. "Мономер" у цьому документі означає одну половину гетеродимерного білка. Слід відмітити, що традиційні антитіла насправді є тетрамерними (два важких ланцюга та два легких ланцюга). У контексті даного винаходу одна пара важкого-легкого ланцюгів (якщо це може бути застосовано, наприклад, якщо мономер містить Бар) вважається "мономером". Аналогічним чином, ділянка важкого ланцюга, яка містить 5сЕм, вважається мономером. Фактично, кожний мономер містить достатню константну ділянку важкого ланцюга, щоб забезпечити конструювання при гетеродимеризації, або він повинен складати всю константну ділянку, наприклад, СП1-шарнір-СН2-СНЗ, Ес-ділянку (СН2-СНЗ) або тільки СНЗ-домен. (0154) Константні ділянки варіантного важкого ланцюга можуть містити всю або частину константної ділянки важкого ланцюга, включаючи повнорозмірну конструкцію, СНІ1-шарнір-СН2-

СНЗ, або її частини, які включають наприклад СН2-СНЗ або СНЗ самостійно. На додаток до

Зо цього ділянка важкого ланцюга кожного мономера може мати однаковий скелет (СНІ-шарнір-

СН2-СНЗ або СН2-СНЗ) або різні. М- та С-кінцеві усічення та додавання також включені у межі даного визначення; наприклад, деякі рі-варіанти включають додавання заряджених амінокислот до С-кінця домену важкого ланцюга.

ІО155) Таким чином, в цілому, один мономер даної "потрійної Е" конструкції являє собою 5сЕм-ділянка-шарнір-с-домен), а інший являє собою (МН-СНІ-шарнір- СН2-СНЗ плюс асоційований легкий ланцюг) з гетеродимеризаційними варіантами, які включають стеричні та рі-варіанти, Ес- та ЕсКп-варіанти, та додаткові антигензв'язуючі домени (з необов'яковими лінкерами), включеними у ці ділянки. 0156) На додаток до гетеродимеризаційних варіантів (наприклад, стеричних та рі-варіантів), описаних у цьому документі, ділянки важкого ланцюга також можуть містити додаткові амінокислотні заміни, які включають зміни зв'язування Есук та ЕсКп, як обговорюється нижче.

І0157| На додаток до цього, у деяких мономерах можуть використовуватися лінкери для 5сЕм-частини "пляшковідкривача". У потрійній Е-формі застосовується один заряджений 5сЕм- лінкер. Як відмічається у цьому документі, в залежності від властивої рі 5сЕм для антигену- мішені та властивої рі Раб з іншого антигену-мішені заряджений 5сЕм-лінкер може бути як позитивним, так і негативним. У подвійних 5сЕм-формах на одному мономері використовується як один заряджений 5сЕму-лінкер (знову, позитивний або негативний), так і обидва (один позитивний та один негативний). У цьому варіанті реалізації винаходу не потрібно, щоб заряд кожного з двох лінкерів був однаковим (наприклад, «3 для одного та -4 для іншого, тощо).

ІО158) В одному варіанті реалізації винаходу саме анти-СОЗ антигензв'язуючий сайт є зсЕм та включає позитивно заряджений лінкер. В альтернативному варіанті це може бути анти-СОЗ38 антигензв'язуючий сайт, який являє собою 5сЕм-конструкцію "пляшковідкривача". 0159) Гетеродимеризаційні варіанти включають ряд різних типів варіантів, які включають, але не обмежені ними, стеричні варіанти (які включають варіанти заряду) та рі-варіантами, які необов'язково та незалежно комбінуються з будь-якими іншими варіантами. У цих варіантах реалізації винаходу важливим є суміщення "мономера А" з "мономером В"; а саме, якщо гетеродимерний білок базується на обох стеричних варіантах та рі-варіантах, то потрібно, щоб вони правильно суміщалися з кожним мономером: наприклад, набір стеричних варіантів, робота яких (1 набір на мономері А, 1 набір на мономері В) комбінується з наборами рі-варіантів (1 60 набір на мономері А, 1 набір на мономері В) так, що варіанти на кожному мономері розроблені для досягнення потрібного функціонування. У випадку, наприклад, коли стеричні варіанти також можуть змінювати заряд, правильні набори повинні суміщатися з правильним мономером.

І0160| Важливо відмітити, що гетеродимеризаціоні варіанти, описані у цьому документі (наприклад, які включають, але не обмежені ними, варіанти, показані на фігурах), можуть необов'язково та незалежно комбінуватися з будь-якими іншими варіантами та на будь-якому іншому мономері. Таким чином, наприклад, рі-варіанти для мономера 1 на одній фігурі можуть бути додані до інших гетеродимеризаційних варіантів для мономера 1 на іншій фігурі або з мономера 2. Іншими словами, важливим для гетеродимеризації є те, що існують "набори" варіантів, один набір для одного мономера та один набір для іншого. Чи комбінуються вони з фігур 1 до 1 (наприклад, переліки мономерів 1 можуть йти разом) або перемикаються (мономер 1 рі-варіантів з мономером 2 стеричних варіантів) є несуттєвим. Однак, як відмічається у цьому документі, "ланцюговість" повинна зберігатися, якщо комбінації реалізуються як описано вище так, щоб сприяти гетеродимеризації; наприклад, заряджені варіанти, які збільшують рі, повинні використовуватися з варіантами зі збільшеною рі та/або 5сЕу-лінкером зі збільшеною рі тощо.

Крім того, для додаткових Ес-варіантів (таких як для зв'язування ЕсукК, зв'язування ЕсКп, абляційні варіанти тощо), як мономер, так і обидва мономери можуть включати незалежно та необов'язково будь-який з перелічених варіантів. У деяких випадках обидва мономери мають додаткові варіанти, а у деяких лише один мономер має додаткові варіанти або вони можуть комбінуватися.

Гетеродимеризаційні варіанти 0161) У цьому винаході пропонуються форми мультиспецифічних антитіл на "потрійному Е" каркасі або каркасі "пляшковідкривача", як наприклад зображено на фігурі 88.

Стеричні варіанти

І0162| У деяких варіантах реалізації винаходу утворення гетеродимерів може полегшуватися додаванням стеричних варіантів. Іншими словами, шляхом зміни амінокислот у кожному важкому ланцюзі різні важкі ланцюги з більшою ймовірністю асоціюють з утворенням гетеродимерної структури, ніж з утворенням гомодимерів з однаковими амінокислотними Ес- послідовностями. Підходящі стеричні варіанти показані на фігурах.

І0163)| Один механізм, що звичайно називають у даній галузі техніки як "випуклості та

Зо заглиблення" ("КІН"), відноситься до амінокислотного конструювання, яке створює стеричні фактори, що сприяють гетеродимерному утворенню, а також необов'язково може використовуватися для перешкоджання гомодимерному утворенню; ці фактори інколи називаються як "випуклості та заглиблення", як описано в О55М 61/596846, Кідджау еї аї.,

Ргоївіп Епдіпеегіпуд 9(7):617 (1996); АбмеїЇ еї аїЇ., У. Мої. ВіоЇ. 1997 270:26; патент США Мо 8216805, всі вони включені у даний документ у повному обсязі як посилання. На фігурах 4 та 5, додатково описаних нижче, ідентифікують ряд пар "мономер А - мономер В", які основані на механізмі "випуклості та заглиблення". На додаток до цього, як описано в Мегспапі еї аї.,

Віоїесн. 16:677 (1998), ці мутації "випуклості та заглиблення" можуть комбінуватися з дисульфідними зв'язками для зміщення утворення у напрямку гетеродимеризації.

І0164| Додатковий механізм, який знаходить застосування для отримання гетеродимерів, інколи називається "електростатичне керування", як описано у СипазекКагап еї аї., У. Віої. Спет. 285(25):19637 (2010), включеної у даний документ у повному обсязі як посилання. Цей механізм інколи називається у цьому документі "заряджені пари". У цьому варіанті реалізації винаходу електростатична взаємодія застосовується для зміщення утворення у бік гетеродимеризації.

Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що ці взаємодії можуть впливати на рі і, таким чином, на очистку, і тому у деяких випадках також можуть вважатися рі-варіантами. Але оскільки ці пари створювалися для примусової гетеродимеризації та не використовувалися як засоби для очистки, то вони класифікуються як "стеричні варіанти". Вони включають, але не обмежуються ними, варіанти, які призводять до більш ніж 75 95 гетеродимеризації на таких фігурах, як 0221Е/Р228Е//368Е спарених з 02211/Р228Е/К409К (наприклад, вони є "відповідними мономерам наборами") та С220Е/Р228Е/368Е спарених з С22О0Е/Е224Е/Р228Е/К409К.

ІО165| Додаткові варіанти мономера А та мономера В можуть комбінуватися з іншими варіантами необов'язково та незалежно у будь-якій кількості, такі як рі-варіанти, відмічені у цьому документі, або інші стеричні варіанти, як показано на фігурі 37 заявки США 2012/0149876, фігура та умовні позначення якої явно включені у даний документ як посилання. 0166) У деяких варіантах реалізації винаходу стеричні варіанти, описані у цьому документі, можуть необов'язково та незалежно включатися з будь-якими гетеродимеризаційними варіантами, які включають рі-варіанти (але інші варіанти, такі як Ес-варіанти, ЕсКп-варіанти, абляційні варіанти тощо) в один або обидва мономери. бо Варіанти за рі (ізоелектрична точка) для гетеродимерів

0167) В цілому, як ясно спеціалістам у даній галузі техніки, існує дві звичайні категорії рі- варіантів: ті, які збільшують рі білка (основні зміни) та ті, які зменшують рі білка (кислотні зміни).

Як описано у цьому документі, всі комбінації цих варіантів можуть бути проведені: одним мономером, який може бути диким типом, або варіантом, який не проявляє рі, що значно відрізняється від дикого типу, та іншим, який може бути більш основним або більш кислотним. В альтернативному варіанті змінюється кожний мономер, один -- у бік більшої основності, а інший - у бік більшої кислотності.

ІО168) Підходящі комбінації рі-варіантів показані на фігурах.

Кислотні зміни рі важкого ланцюга

І0169) Відповідно, якщо один мономер, який містить константний домен варіантного важкого ланцюга, повинен бути створений більш позитивним (наприклад, з більш низькою рі), то може бути проведена одна або більше з наступних замін: 5119Е, К1ІЗЗ3Е, К1І330, Т164Е, К2О5Е,

К2050, М2080, К21ОЕ, К2100, К274Е, КЗ20Е, КЗ322Е, КЗ326Е, КЗ334Е, К355Е, КЗ392Е, делеція

К447, додавання пептиду ОЕОЕ на с-кінці, 5137Е, М2030, К2740, К3550, К392М та 0419Е. Як описано у цьому документі та показано на фігурах, ці зміни показані відносно Ідс1, але таким чином можуть змінюватися всі ізотипи, а також ізотипні гібриди. 0170) У випадку, коли константний домен важкого ланцюга отриманий з Ід52-4, то можуть також використовуватися заміни К133Е та К1330.

Основні зміни рі 0171) Відповідно, якщо один мономер, який містить константний домен варіантного важкого ланцюги, повинен бути створеним більш негативним (наприклад, зі збільшенням рі), то може бути проведена одна або більше з наступних замін: О196К, Р217К, Р228К, М276К та Н4З5м. Як описано у цьому документі та показано на фігурах, ці зміни показані відносно Ідс1, але таким чином можуть змінюватися всі ізотипи, а також ізотипні гібриди.

Варіанти легкого ланцюга гетеродимерів антитіл 0172) У випадку антитіла на основі гетеродимерів, наприклад, коли щонайменше один з мономерів містить легсий ланцюг у доповнення до домену важкого ланцюга, то у легкому ланцюзі також можуть бути створені рі-варіанти. Амінокислотні заміни для зниження рі легкого ланцюга включають, але не обмежуються ними, К126Е, К1260, К145Е, К1450, М1520, 5156Е,

К1І69Е, 5202Е, К207Е та додаванням пептиду ОЕОЕ на с-кінці легкого ланцюга. Зміни у цій категорії, основані на константному легкому ланцюзі лямбда, включають одну або більше замін

К1080, 0124Е, К1І260, М1380, К1457 та О0О199Е. На додаток до цього, також може бути здійснене збільшення рі легких ланцюгів.

Ізотипові варіанти

ІО173| На додаток до цього, багато варіантів реалізації винаходу за даним винаходом базуються на "імпортуванні" рі-амінокислот у конкретне положення з одного ізотипу до в інший, тим самим знижуючи або усуваючи можливість небажаної імуногенності, яка вводиться у варіанти. Іншими словами, дс1і є звичайним ізотипом для терапевтичних антитіл з безлічі причин, що включають високу ефекторну функцію. Однак важка константна ділянка Д1 має вищу рі, ніж така ділянка Ідса2 (8,10 проти 7,31). Внаслідок введення залишків Їд2 у конкретне положення у скелеті дДс1, рі результуючого мономера зменшується (або збільшується) та додатково демонструють більш тривалий період напіввиведення з сироватки. Наприклад, Ідс1 містить гліцин (рі 5,97) у положенні 137, а Ід52 містить глутамінову кислоту (рі 3,22); імпортування глутамінової кислоти буде впливати на рі результуючого білка. Як описано нижче, для значного впливу на рі варіантного антитіла звичайно потрібен ряд амінокислотних замін.

Однак слід відмітити, що, як обговорюється нижче, для збільшеного періоду напіввиведення з сироватки допустимі навіть зміни у молекулах Ідса2. (0174) В інших варіантах реалізації винаходу створюються неїзотипові амінокислотні заміни як для зниження загального рівня заряду результуючого білка (наприклад, шляхом зміни амінокислоти з більшою рі на амінокислоту з меншою рі), так і для забезпечення стабільності узгодженнями у структурі тощо, як детальніше описано нижче.

ІЇО175| На додаток до цього за допомогою конструювання рі як важких, так і легких константних доменів, можуть бути виявлені значні зміни у кожному мономері гетеродимера. Як обговорюється у цьому документі, зміни рі двох мономерів на щонайменше 0,5 може забезпечити розділення іонообмінною хроматографією або ізоелектричним фокусуванням, або іншими методами, чутливими до ізоелектричної точки.

Ізостеричні варіанти 0176) На додаток до цього, як показано на фігурі 47, можуть бути реалізовані рі-варіанти, які являються ізостеричними, наприклад, варіанти заряду, що приблизно мають такий самий бо розмір як у первинної амінокислоти.

Розрахунок рі

ІО177| Значення рі кожного мономера може залежати від рі константного домену варіантного важкого ланцюга та рі всього мономера, що включає константний домен варіантного важкого ланцюга та партнера злиття. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу зміна рі розраховується на основі константного домену варіантного важкого ланцюга з використанням схеми на фігурах. В альтернативному варіанті може порівнюватися рі кожного мономера. Аналогічним чином, рі "вихідних" варіабельних ділянок (наприклад, 5сЕм або Раб) розраховують для отримання інформації який мономер буде конструюватися та у якому напрямку. рі-варіанти, які також надають краще зв'язування ЕскКп іп мімо 0178) У випадку, коли рі-варіанти знижують рі мономера, вони можуть мати додаткові переваги покращеного утримування у сироватці іп мімо.

ЇО179| Хоча це явище ще вивчається, вважається, що Ес-ділянки мають більш тривалі періоди напіввиведення іп мімо, Ес секвеструється внаслідок зв'язування з ЕсКп при рН 6 в ендосомі (СПпейе апа Умага, 1997 Іттипої Тодау. 18(12): 592-598, включена у повному обсязі як посилання). Потім ендосомальний компартмент здійснює рециклінг Ес на поверхню клітини. Як тільки компартмент відкривається у позаклітинний простір, вище рН --7,4 індукує вивільнення Ес назад у кров. На мишах баї!" Асдпа єї аї. показали, що Ес-мутанти зі збільшеним зв'язуванням

ЕсКп при рн 6 та рН 7,4 дійсно мали понижені концентрації у сироватці та такий самий період напіввиведення, як і Ес дикого типу (ОаїІ" Асдпа еї аї. 2002, 9. Іттипої. 169:5171-5180, включена у повному обсязі як посилання). Передбачається, що збільшена афінність Ес для ЕсКп при рн 7,4 перешкоджає вивільненню Ес назад у кров. Отже Ес-мутації, які будуть збільшувати період напіввиведення Ес іп мімо, теоретично будуть збільшувати зв'язування ЕсКп при більш низькому рН, у той же час ще забезпечуючи вивільнення Ес при вищому рН. Амінокислота гістидин змінює стан заряду у діапазоні рН від 6,0 до 7,4. Отже недивно, що залишки Ніх5 виявляються у комплексі Ес/РсКп у важливих положеннях.

І0180| Нещодавно припустили, що антитіла з варіабельними ділянками, які мають нижчі ізоелектричні точки також можуть мати триваліші періоди виведення з сироватки (Ідауа еї аї., 2010 РЕО5. 23(5): 385-392, включена у повному обсязі як посилання). Тим не менш механізм

Зо цього явища все ще залишається малозрозумілим. Більш того, варіабельні ділянки відрізняються від антитіла до антитіла. Варіанти з константними ділянками з пониженою рі та розширеним періодом напіввиведення могли би забезпечувати більш модульний підхід для покращення фармакокінетичних властивостей антитіл, як описано у цьому документі.

ІО1811| рі-варіанти, які знаходять застосування у цьому варіанті реалізації винаходу, а також які застосовуються для оптимізації очистки, описані на фігурах.

Комбінація варіантів

І0182| Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що всі перелічені гетеродимеризаційні варіанти необов'язково та незалежно можуть комбінуватися будь-яким шляхом, оскільки вони можуть зберігати свою "ланцюговість" або "мономерну частину". На додаток до цього, всі ці варіанти можуть комбінуватися у будь-яку гетеродимеризаційну форму. 0183) У випадку рі-варіантів, у той час як варіанти реалізації винаходу знаходять конкретне застосування, показане на фігурах, можуть бути отримані інші комбінації, слідуючи основному правилу зміни різниці рі між двома мономерами для полегшення очистки.

ІО184| Антитіла за даним винаходом, як правило, є виділеними або рекомбінантними. "Виділений", коли використовується для опису різних поліпептидів, описаних у цьому документі, означає поліпептид, який ідентифікований та відділений та/або виділений з клітини або клітинної культури, в якій він був експресований. Як правило, виділений поліпептид буде отриманий з використанням щонайменше однієї стадії очистки. "Виділене антитіло" відноситься до антитіла, яке практично вільне від інших антитіл, які мають різні антигенні специфічності.

І0185| "Специфічне зв'язування" або "специфічно зв'язуються с" або є "специфічним до" конкретного антигену або епітопу означає зв'язування, яке вимірювано відрізняється від неспецифічної взаємодії. Специфічне зв'язування може вимірюватися, наприклад, визначенням зв'язування молекули у порівнянні зі зв'язуванням контрольної молекули, яка звичайно являє собою молекулу з подібною структурою, яка не має активності зв'язування. Наприклад, специфічне зв'язування може визначатися конкуренцією з контрольною молекулою, яка подібна до мішені.

ІО186| Специфічне зв'язування може проявлятися для конкретного антигену або епітопу, наприклад, тим, що антитіло має значення КО для антигену або епітопу щонайменше близько 10-4 М, щонайменше близько 10-5 М, щонайменше близько 10-6 М, щонайменше близько 10-7 бо М, щонайменше близько 10-8 М, щонайменше близько 10-9 М, в альтернативному варіанті щонайменше близько 10-10 М, щонайменше близько 10-11 М, щонайменше близько 10-12 М, або більше, якщо КО відноситься до ступеню дисоціації для конкретної взаємодії антитіло- антиген. Як правило, антитіло, яке специфічно зв'язує антиген буде мати значення КО, яке у 20- , БО-, 100-, 500-, 1000-, 5000-, 10000- або більше разів більше для контрольної молекули відносно антигену або епітопу.

ІО187| Також, може проявлятися специфічне зв'язування конкретного антигену або епітопу, наприклад, за допомогою антитіла, що має КА або Ка для антигену або епітопу щонайменше у 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5000-, 10000- або більше разів більше для епітопу відносно контролю, де КА або Ка відноситься до ступеню асоціації конкретної взаємодії антитіло-антиген.

Модифіковані антитіла

ЇО188| На додаток до модифікацій, відмічених вище, можуть бути реалізовані інші модифікації. Наприклад, молекули можуть бути стабілізовані включенням дисульфідних містків, які зв'язують МН- та МІ -домени (Кейег еї аї., 1996, Маїшге Віотесй. 14:1239-1245, включена у повному обсязі як посилання). На додаток до цього, існує багато ковалентних модифікацій антитіл, які можуть бути реалізовані, як описано нижче. 0189) Ковалентні модифікації антитіл включені в обсяг даного винаходу та, як правило, але не завжди, здійснюються посттрансляційно. Наприклад, деякі типи ковалентних модифікацій антитіла вводяться у молекулу проведенням реакції специфічних амінокислотних залишків антитіла з органічним дериватизуючим агентом, який здатний реагувати з вибраними боковими ланцюгами або М- або С-кінцевими залишками. (0190) Цистеїнільні залишки найчастіше реагують з а-галогенацетатами (та відповідними амінами), такими як хлороцтова кислота або хлорацетамід, що дає карбоксиметил або карбоксиамідометил похідні. Цистеїнільні залишки також можуть бути дериватизовані реакцією з бромтрифторацетоном, а-бром-р-(5-імідозоїл)/пропіонової кислотою, хлорацетилфосфатом, М- алкілмалеїмідами, З-нітро-2-піридилдисульфідом, етил-2-піридилдисульфідом, п- хлорртутьбензоатом, 2-хлорртуть-4-нітрофенолом або хлор-7-нітробензо-2-окса-1,3-діазолом тощо.

ІО191|) На додаток до цього, модифікації у цистеїнах особливо придатні при застосуваннях кон'югатів антитіло-лікарська речовина (АОС), додатково описаних нижче. У деяких варіантах

Зо реалізації винаходу може бути сконструйована константна ділянка антитіл так, щоб містити один або більше цистеїнів, які є особливо "тіольно реакційно-здатними", для того щоб забезпечити більш специфічне та контрольоване розміщення фрагмента лікарської речовини.

Див. наприклад патент США Мо 7521541, включений у даний документ у повному обсязі як посилання. 01921 Гістидильні залишки дериватизують реакцією з діетилпірокарбонатом при рН 5,5-7,0, тому що цей агент відносно специфічний для гістидильного бокового ланцюга. Також використовується пара-бромфенацилбромід; реакція переважно проводиться у 0,1 М розчині какодилату натрію при рН 6,0. 0193) Лізинільні та амінокінцеві залишки реагують з сукциновим або іншими ангідридами карбонових кислот. Дериватизація цими агентами впливає на обернення заряду лізинільних залишків. Інші підходящі реагенти для дериватизації альфа-аміномісних залишків включають імідоестери, такі як етилпіколінімідат; піридоксальфосфат; піридоксаль; хлорборогідрид; тринітробензолсульфонову кислоту; О-етилізосечовину; 2,4-пентандіон та реакцію з гліоксилатом, яка каталізується трансаміназою. (01941 Аргінільні залишки модифікують реакцією з одним або кількома загальноприйнятими реактивами, у тому числі фенілгліоксалем, 2,3-бутандіоном, 1,2-циклогексадіоном та нінгідрином. Дериватизація залишків аргініну потребує, щоб реакція проводилася у лужних умовах через високу рКа гуанідинової функціональної групи. Крім того, ці реактиви можуть реагувати з групами лізину, а також епсилон-аміногрупою аргініну.

ІЇ0195| Може здійснюватися специфічна модифікація тирозильних залишків з конкретним інтересом при введенні спектральних міток у тирозильні залишки реакцією з ароматичними діазонієвими сполуками або тетранітрометаном. Найчастіше М-ацетилімідізол та тетранітрометан використовуються для утворення О-ацетилтирозильних компонентів та 3- нітропохідних, відповідно. Тирозильні залишки йодують з використанням 125І або 1311 для отримання мічених білків для застосування у радіоімуноаналізі, підходящим є описаний вище спосіб з хлораміном Т. 0196) Карбоксильні бокові групи (аспартил або глутаміл) селективно модифікують реакцією з карбодиімідами (КА -М-0С-М--Е"), де К та К" необов'язково являють собою різні алкільні групи, такі як 1-циклогексил-3-(2-морфолініл-4-цил)карбодиімід або 1-цил-3-(4-азонію-4,4- бо диметилпентил)карбодиімід. Крім того, аспартильні та глутамільні залишки перетворюють в аспарагінільні та глутамінільні залишки реакцією з іонами амонію.

І0197| Дериватизація з біфункціональними агентами придатна для перехресного зшивання антитіл з водонерозчинною підтримуючою матрицею або поверхнею багатьма способами у доповнення до способів, описаних нижче. Перехреснозшиваючі агенти, що широко використовуються, включають, наприклад, 1,1-біс(діазоацетил)-2-фенілетан, глутаральдегід, М- гідроксисукцинімідні естери, наприклад, естери з 4-азідосаліциловою кислотою, гомобіфункціональні імідоестери, які включають дисукцинімідильні естери, такі як 3,3- дитіобіс(сукцинімідилпропіонат), та біфункціональні малеїміди, такі як біс-М-малеїмідо-1 ,8-октан.

Дериватизуючі агенти, такі як метил-3-Кп-азидофеніл)дитіо|пропіоїмідат, дають інтермедіати, що фотоактивуються, які здатні утворювати перехресні зшивки у присутності світла. В альтернативному варіанті реакційно-здатні водонерозчинні матриці, такі як активовані бромідом циномолгузогена вуглеводи та реакційно-здатні субстрати, описані у США Мо 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537 та 4330440, всі включені у повному обсязі як посилання, застосовуються для іммобілізації білків. 0198) Глутамінільні та аспарагінільні залишки часто дезамідують у відповідні глутамільні та аспартильні залишки, відповідно. В альтернативному варіанті ці залишки дезамідують у м'яких кислотних умовах. Будь-яка форма цих залишків входить до обсягу даного винаходу. (0199) Інші модифікації включають гідроксилювання проліну та лізину, фосфорилювання гідроксильних груп серильних або треонільних залишків, метилювання а-аміногруп лізину, аргініну та бокових ланцюгів гістидину (Т. Е. Стеідпіоп, Ргоїеіп5: бБігисіиге апа МоїІесшаг

Ргорепієв, МУ. Н. Егеетап 8 Со., Зап Егапсізсо, рр. 79-86 (1983), включена у повному обсязі як посилання), ацетилювання М-термінального аміну та амідування будь-якої С-кінцевої карбоксильної групи. 0200) На додаток до цього, як ясно спеціалістам у даній галузі техніки, мітки, які включають флуоресцентні, ферментні, магнітні, радіоактивні тощо, всі можуть добавляться в антитіла (а також інші композиції за даним винаходом).

Глікозилювання (0201) Іншим типом ковалентної модифікації є зміни у глікозилюванні. В іншому варіанті реалізації винаходу антитіла, описані у цьому документі, можуть модифікуватися для включення

Зо однієї або більше сконструйованих глікоформ. "Сконструйована глікоформа" у цьому документі означає вуглеводну композицію, яка ковалентно приєднана до антитіла, причому вказана вуглеводна композиція хімічно відрізняється від первинного антитіла. Сконструйовані глікоформи можуть бути придатними для багатьох цілей, що включають, але не обмежені цим, посилення або зниження ефекторної функції. Переважна форма сконструйованої глікоформи являє собою афукозилювання, яке, як було показано, корелює зі збільшенням функції АЗКЦ, переважно за допомогою зв'язування з рецептором ЕсукШа. У цьому контексті "афукозилювання" означає, що більшість антитіл, отриманих у хазяях, практично позбавлені фукози, наприклад, 90-95-98 95 отриманих антитіл не мають суттєвої кількості фукози у вигляді компоненту вуглеводного фрагмента антитіла (звичайно приєднаного до М297 на Ес-ділянці).

Визначаючи функціональність, афукозильовані антитіла звичайно проявляють афінність до рецептора ЕсукШа щонайменше на 50 95 більшу або вищу. (02021) Сконструйовані глікоформи можуть бути отримані різними способами, відомими у даній галузі техніки (Штайа еї аї., 1999, Маї Віоїесппої 17:176-180; Рамієз єї а!., 2001, Віоїтеснпо)

Віоєпд 74:288-294; ЗПівїаз еї аї., 2002, у Віої Спет 277:26733-26740; ЗпіпКауча сеї аї., 2003, У Віо!

Спет 278:3466-3473; 05 6602684; 0О55М 10/277370; О55М 10/113929; РСТ М/О 00/61739А1;

РСТ УМО 01/29246А1; РСТ УМО 02/31140А1; РСТ УМО 02/30954А1, всі включені у повному обсязі як посилання; (РоїеїЙїдепке Тїесппоіоду ІВіоу/а, Іпс., Ргіпсефоп, М.Л); технологія конструювання глікозилювання сСіусомМАрФ (|СіІусагі ВіоФесппоїосду АС, м. Цюрих, Швейцарія)|). Багато з цих технік основані на керуванні рівня фукозильованих та/або розділених навпіл олігосахаридів, які ковалентно приєднані до Ес-ділянки, наприклад, через експресування Ідс у різних організмах та клітинних лініях, через конструювання або через зміну іншим способом (наприклад, у клітинах

СНО І ес-13 або клітинах МВ2/0 гібридоми щурів, чеерз регулювання активності ферментів, залучених до механізму глікозилювання (наприклад, РОТ8 |с1,6-фукозилтрансфераза)| та/або

В1-4-М-ацетилглюкозамінілтрансфераза ПП! (Сп), або модифікації вуглеводу(ів) після того, як був експресований Ід. Наприклад, "антитіло зі сконструйованим сахаридом" або "технологія

ЗЕА" компанії бЗеаціе Сепеїйс5 діє шляхом додавання під час продукції модифікованих сахаридів, які інгібують фукозилювання; див., наприклад, 20090317869, включену у даний документ у повному обсязі як посилання. Сконструйована глікоформа звичайно відноситься до іншого вуглеводу або олігосахариду; тому антитіло може включати сконструйовану глікоформу. бо ІО203| В альтернативному варіанті сконструйована глікоформа може відноситися до варіанту до, який містить інший вуглевод або олігосахарид. Як відомо у даній галузі техніки, патерни глікозилювання можуть залежати як від послідовності білка (наприклад, присутності або відсутності конкретних амінокислотних залишків глікозилювання, обговорюваної нижче), так і від клітини-хазяїна або організму, в якому продукується білок. Конкретні експресійні системи обговорюються нижче.

І0204| Глікозилювання поліпептидів звичайно є М-зв'язаним або О-зв'язаним. М-зв'язане відноситься до приєднання вуглеводного фрагмента до бокового ланцюга аспарагінового залишку. Трипептидні послідовності аспарагін-Х-серин та аспарагін-Х-треонін, де Х являє собою будь-яку амінокислоту за виключенням проліну, є послідовностями розпізнавання для ферментативного приєднання вуглеводного фрагмента до бокового ланцюга аспарагіну. Таким чином, присутність будь-яких цих трипептидних послідовностей створює у поліпептиді потенціальний сайт глікозилювання. О-зв'язане глікозилювання відноситься до приєднання одного з сахаридів М-ацетилгалактозаміну, галактози або ксилози до гідроксиамінокислоти, найчастіше серину або треоніну, хоча також можуть використовуватися 5-гідроксипролін або 5- гідроксилізин.

І0205| Додавання сайтів глікозилювання до антитіла зручно виконувати зміною амінокислотної послідовності так, щоб вона містила одну або більше з вищеописаних трипептидних послідовностей (для М-зв'язаних сайтів глікозилювання). Зміна поліпептиду може бути здійснена шляхом додавання, або заміни, одного або більше залишків серину або треоніну у вихідній послідовності (для О-зв'язаних сайтів глікозилювання). Для зручності амінокислотна послідовність антитіла переважно змінюється за допомогою змін на рівні ДНК, конкретно шляхом мутації ДНК, яка кодує поліпептид-мішень у попередньо вибраних основ так, що виходять кодони, які будуть транслюватися у потрібні амінокислоти. 0206) Інші способи збільшення кількості вуглеводних фрагментів на антитілі являють собою хімічне або ферментативне зв'язування глікозидів з білком. Ці процедури мають переваги у тому, що вони не потребують продукції білка у клітині-хазяїні яка має можливості глікозилювання для М- та О-зв'язаного глікозилювання. В залежності від способу зв'язування, що використовується, сахарид(и) можуть приєднуватися до (а) аргініну та гістидину, (6) вільних карбоксильних груп, (с) вільних сульфгідрильних груп, таких як групи цистеїну, (а) вільних

Зо гідроксильних груп, таких як групи серину, треоніну або гідроксипроліну, (є) ароматичних залишків, таких як залишки фенілаланіну, тирозину або триптофану, або (ї) амідної групі глутаміну. Ці способи описані в М/О 87/05330 та у статті Аріїп апа Мугізоп, 1981, СКС Сій. Кем.

Віоспет., рр. 259-306, зміст яких включено у повному обсязі як посилання.

І0207| Видалення вуглеводних фрагментів, які присутні на вихідному антитілі (наприклад, посттрансляційно), може виконуватися хімічним або ферментативним способом. Хімічне деглікозилювання потребує впливу на білок сполуки трифторметансульфонової кислоти або еквівалентної сполуки. Ця обробка призводить до відщеплення більшості або всіх сахаридів за виключенням зв'язуючого сахариду (М-ацетилглюкозамін або М-ацетилгалактозамін), у той же час залишаючи поліпептид інтактним. Хімічне деглікозилювання описане у НакКітиаайп еї аї., 1987, Агсп. Віоспет. Віорпуб5. 259:52 та Едде еї аї., 1981, Апаї. Віоспет. 118:131, обидві включені у повному обсязі як посилання. Ферментативне відщеплення вуглеводних фрагментів на поліпептидах може досягатися використанням багатьох ендо- та екзоглікозидаз, як описано

ТпоїакКига еї аїЇ.,, 1987, Мей. Еплутої. 138:350, включена у повному обсязі як посилання.

Глікозилювання у потенційних сайтах глікозилювання може попереджатися використанням сполуки тунікаміцину, як описано у ЮизкКіп еї аї., 1982, 9. Віої. Спет. 257:3105, включена у повному обсязі як посилання. Тунікаміцин блокує утворення білок-М-глікозидних зв'язків. (0208) Інший тип ковалентної модифікації антитіла включає зв'язування антитіла з різними небілковими полімерами, які включають, але не обмежуються цим, різні поліоли, такі як поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь або поліоксиалкілени, способом, викладеним, наприклад, у каталозі ПЕГ 2005-2006 компанії МеКіаг Тпегарешіс5 (доступний на веб-сайті

МекКіаг), патентах США 4640835; 4496689; 4301144; 4670417; 4791192 або 4179337, всі включені у повному обсязі як посилання. На додаток до цього, як відомо у даній галузі техніки, амінокислотні заміни можуть реалізовуватися у різних положеннях у межах антитіла для полегшення додавання полімерів, таких як ПЕГ. Див., наприклад, публікацію США Мо 2005/0114037А1, включена у повному обсязі як посилання.

Додаткові Ес-варіанти для отримання додаткової функціональності 0209) На додаток до амінокислотних рі-варіантів, існує ряд корисних амінокислотних Ес- модифікацій, які можуть реалізовуватися з багатьох причин, включаючи, але не обмежуючись цим, зміну зв'язування з одним або більше рецепторами ЕсукК, змінене зв'язування з бо рецепторами ЕРсоКп тощо.

02101 Відповідно, білки за даним винаходом можуть включати амінокислотні модифікації, які включають гетеродимеризаційні варіанти, описані у цьому документі, які включають рі-варіанти.

Есук-варіанти (02111) Відповідно, існує ряд корисних Ес-замін, які можуть реалізовуватися для зміни зв'язування з одним або більше рецепторами Есук. Можуть бути корисними заміни, які призводять до збільшеного зв'язування, а також до зменшеного зв'язування. Наприклад, відомо, що збільшене зв'язування з Ес КіІПа, як правило, призводить до зменшеної АЗКЦ (антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності; клітинноопосередкованої реакції, при якій неспецифічні цитотоксичні клітини, які експресують ЕсукК, розпізнають зв'язане антитіло на клітині-мішені та згодом викликають лізис клітини-мішені). Аналогічним чином, у деяких обставинах також може бути вигідним зменшене зв'язування з ЕсуКІІр (інгібуючий рецептор).

Амінокислотні заміни, які знаходять застосування у цьому винаході, включають перелічені в и5ЗМ 11/124620 (особливо фігура 41), 11/174287, 11/396495, 11/538406, всі вони явно включені у даний документ у повному обсязі як посилання та виключно для описаних тут варіантів.

Конкретні варіанти, які знаходять застосування включають, але не обмежуються ними, 236А, 2390, 239Е, з32Е, 3320, 2390/332Е, 2670, 267Е, з28г, 267Е/328Е, 236А/332Е, 2390/3532 Е/ЗЗО, 2390, 332Е/330І. та 2997. 0212) На додаток до цього, існують додаткові Ес-заміни, які знаходять застосування для збільшення зв'язування з рецептором ЕСЕ та зменшення періоду напіввиведення з сироватки, як конкретно описано в ЗОМ 12/341769, включеному у даний документ у повному обсязі як посилання, включаючи, але не обмежуючись 4345, 4281, ЗО8Е, 2591, 4281/4345, 2591/308БЕ, 4361/4281, 4361 або У/4345, 436М/4281. та 2591/308Е/4281І..

Абляційні Ес-варіанти 0213) Додаткові варіанти, які знаходять застосування у цьому винаході, представляють собою варіанти, які забезпечують абляцію (наприклад, зниження або усунення) зв'язування з рецепторами Есу. Може бути потрібним знизити потенційні механізми дії (наприклад, знизити активність АЗКЦ) гетеродимерних антитіл за даним винаходом. Ряд підходящих абляційних Ес- варіантів зображені на фігурі 35 та необов'язково та незалежно можуть включати або виключати комбінацію з будь-якими іншими гетеродимеризаційними варіантами, включаючи рі

Зо та стеричні варіанти. (0214) У деяких варіантах реалізації винаходу особливо використовується перший мономер ("негативний бік"), який містить рі-варіанти М2080/0295Е/м3840/0418Е/М42160, зміщені варіанти 3680/3705 та абляційні варіанти Е23З3Р/ 234М/ 235А/5236де1/5267К, спарений з позитивним боком, який не містить рі-варіанти, зміщені варіанти 5364К/Е3570) та абляційні варіанти

Е23ЗР/Л 234М/ 235А/5236де1/5267К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), де позитивний бік являє собою 5сЕу-мономер та містить заряджений 5сЕу-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СО3). У другому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер негативного боку, який містить 11997/42030/Кк2740/кК3550/0419Е/К447аеї, зміщені варіанти 5364К/Е3570 та абляційні варіанти Е23З3Р/ 234М/ 235АК5236ае|/5267К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), спарені з позитивним боком, який містить рі-варіаанти О196К/19917/Р271Е/Р228К/М276К, зміщені варіанти 5364К/Е3570 та абляційні варіанти Е23ЗР/ 234У/ 235А/5236ае!/5267К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить заряджений 5сЕу-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СО3). У третьому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер негативного боку, який містить м199т/42030/К2740/К53550/М43845/К392М//397М/09419Е/К447аеї, зміщені варіанти 5364К/Е3570 та абляційні варіанти Е23ЗР/Л 234М/ 235А/5236де1/5267К (необов'язково обидва мономера містять БсКп-варіанти 4281/4345), спарені з позитивним боком мономера без рі- варіантів, зміщених варіантів зЗ364К/ЕЗ3570 та абляційних варіантів

Е23ЗР/Л 234М/ 235А/5236де1/5267К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить заряджений 5сЕу-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СО3). У четвертому варіанті реалізації винаходу перший мономер ("негативний бік"), який містить рі-варіанти М2080/0295Е/м3840/0418Е/М42160, зміщені варіанти 3680/3705 та абляційні варіанти Е23З3Р/ 234М/ 235Аи5236ае!/5239К, спарений з позитивним боком, який не містить рі-варіанти, зміщені варіанти 5364К/Е3570) та абляційні варіанти

Е23ЗР/ 234М/І 235А/5236йе1/5239К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345). У п'ятому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер негативного боку, який містить 119971/42030/К2740/К3550/0419Е/К447аеї, зміщені варіанти 5364К/Е3570 та абляційні варіанти Е23ЗР/Л 234М/ 235А/5236де1/5239К (необов'язково обидва бо мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), спарені з позитивним боком, який містить рі-

варіанти 0196К/Л199Т/Р271К/Р228Е/М276К, зміщені варіанти 5364К/Е357О та абляційні варіанти Е23ЗР// 234М/І 235А/05236ае1!/5239К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп- варіанти 4281 /4345). У шостому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер негативного боку, який містить 11997/42030/К2740/К3550/М43845/К392М//397М/9419Е/К447аеї, Зміщені варіанти 5364К/Е3570 та абляційні варіанти Е23З3Р/234М/І 235А/5236бае1!/5267К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), спарені з позитивним боком мономера зміщені варіанти зЗ364К/ЕЗ3570 та абляційні варіанти

Е23ЗР/ 234М/І 235А/5236йе1/5239К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить заряджений 5сЕу-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СО3). У сьомому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер ("негативний бік"), який містить рі-варіанти

М2080/0295Е/М3840/09418Е/М4210, зміщені варіанти 3680/3705 та абляційні варіанти 5239К/5267К, спарений з позитивним боком, який не містить рі-варіанти, зміщені варіанти 5364К/Е3570) та абляційні варіанти 5239К/5267К (необов'язково обидва мономера містять

ЕсВАп-варіанти 4281 /4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить заряджений 5сЕм-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СО3) У восьмому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер негативного боку, який містить м1997/42030/К2740/К53550/9419Е/К447де!, зміщені варіанти 5364К/ЕЗ3570О та абляційні варіанти 5239К/5267К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), спарені з позитивним боком, який містить рі-варіанти О196К/Л199Т/Р2712/Р228Е/М276К, зміщені варіанти 5364К/Е3570О та абляційні варіанти 5239К/5267К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить заряджений 5сЕм-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СЮОЗ). У дев'ятому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер негативного боку, який містить

І1997/ч2030/К274суУкК3550/М43845/К392М/У397 М/0419Е/Ка47аеї, зміщені варіанти 5364К/Е3570) та абляційні варіанти 5239К/5267К (необов'язково обидва мономера містять

ЕсВАп-варіанти 4281/4345), спарені з позитивним боком мономера без рі-варіантів, зміщених варіантів З364К/Е3570О та абляційних варіантів 5239К/5267К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить

Зо заряджений 5сЕм-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СО3) У десятому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер ("негативний бік"), який містить рі-варіанти

М2080/0295Е/М3840/9418Е/М4210, зміщені варіанти 3680/3705 та абляційні варіанти 5267К/РЗ329К, спарений з позитивним боком, який не містить рі-варіанти, зміщені варіанти 5364К/Е3570) та абляційні варіанти 5267К/Р329К (необов'язково обидва мономера містять

ЕсВАп-варіанти 4281 /4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить заряджений 5сЕм-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СО3). В одинадцятому варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер негативного боку, який містить м1997/42030/К2740/К53550/9419Е/К447де!, зміщені варіанти 5364К/ЕЗ3570О та абляційні варіанти 5267К/Р329К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), спарені з позитивним боком, який містить рі-варіанти О196К/Л199Т/Р2712/Р228Е/М276К, зміщені варіанти 5364К/Е3570О та абляційні варіанти 5267К/Р329К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить заряджений 5сЕу-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СОЗ3). У 12-му варіанті реалізації винаходу використовується перший мономер негативного боку, який містить 1997/42030/К274сук3550/М43845/К392М//397М/0419Е/Ка447аеї, зміщені варіанти 5364К/Е3570) та абляційні варіанти 5267К/РЗ329К (необов'язково обидва мономера містять

ЕсВАп-варіанти 4281/4345), спарені з позитивним боком мономера без рі-варіантів, зміщених варіантів З364К/Е3570О та абляційних варіантів 5267К/РЗ329К (необов'язково обидва мономера містять ЕсКп-варіанти 4281/4345), де позитивний бік являє собою 5сЕм-мономер та містить заряджений 5сЕу-лінкер (особливо коли 5сЕм є анти-СО3).

Лінкери 0215) У цьому винаході необов'язково, за необхідності, пропонуються лінкери, наприклад, у доповнення до додаткових антигензв'язуючих сайтів, як описано, наприклад, на фігурах 11, 12 та 13, де "Інший кінець" молекули містить додаткові антигензв'язуючі компоненти. На додаток до цього, як відмічено нижче, лінкери також необов'язково можуть застосовуватися у системах кон'югатів антитіло-лікарська речовина (АБС). Якщо вони застосовуються для з'єднання компонентів центральних конструкцій тАбБ-Ем, то лінкер звичайно являє собою поліпептид, який містить два або більше амінокислотних залишки, з'єднаних пептидними зв'язками та застосовуваних для зв'язування одного або більше компонентів за даним винаходом. Такі 60 лінкерні поліпептиди добре відомі у даній галузі техніки (див., наприклад, Ноїїдег, Р., еї аї.

(1993) Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 90:6444-6448; Роак, В. ., еї а. (1994) Бігисіиге 2:1121-1123). У деяких варіантах реалізації винаходу, описаних у цьому документі, може знаходити застосування багато лінкерів. Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що існує щонайменше три різних типи лінкерів, застосовуваних у цьому винаході.

І0216| "Лінкер'" у цьому документі також називається "лінкерною послідовністю", "спейсером", "прикріп'люючою послідовністю" або їх граматичними еквівалентами. Гомо- або гетеробіфункціональні лінкери, які добре відомі (див., каталог хімічної компанії Ріегсе 1994, технічний розділ за крос-лінкерами, сторінки 155-200, включений у повному обсязі як посилання). (Слід відмітити різницю між базовими "лінкерами" та "5сЕм-лінкерами" та "зарядженими 5сЕм-лінкерами"). Для ковалентного зв'язування молекул разом може застосовуватися ряд стратегій. Вони включають, але не обмежуються цим, поліпептидні зв'язки між М- та С-кінцями білків або білкових доменів, зв'язком через дисульфідні зв'язки та зв'язком через хімічні перехресно-зшиваючі реактиви. В одному аспекті даного варіанта реалізації винаходу лінкер являє собою пептидний зв'язок, отриманий рекомбінантними методиками або пептидним синтезом. Лінкерний пептид переважно може включати наступні амінокислотні залишки: Су, Зег, АІа або ТНг. Лінкерний пептид повинен мати довжину, яка є достатньою для зв'язування двох молекул таким чином, щоб вони прийняли правильну конформацію відносно одна одної так, щоб вони зберігали потрібну активність. В одному варіанті реалізації винаходу лінкер складає від близько 1 до 50 амінокислот у довжину, переважно - від близько 1 до 30 амінокислот у довжину. В одному варіанті реалізації винаходу можуть застосовуватися лінкери з від 1 до 20 амінокислот у довжину. Придатні лінкери включають полімери гліцину-серину, які включають, наприклад, (5)п, (350055)п, (53005055)п та (5005)п, де п є цілим числом з щонайменше одиниці, полімери гліцину-аланіну, полімери аланіну-серину та інші гнучкі лінкери.

В альтернативному варіанті можуть знаходити застосування як лінкери багато небілкових полімерів, які включають, але не обмежені цим, поліетиленгліколь (ПЕГ), поліпропіленгліколь, поліоксиалкілени або співполімери поліетиленгліколю та поліпропіленгліколю, які можуть знаходити застосування як лінкери.

І0217| Інші лінкерні послідовності можуть включати будь-яку послідовність будь-якої довжини СІ/СНІ-домену, але не всі залишки СІ/СНІ-домену; наприклад, перші 5-12

Зо амінокислотних залишків СІГ/СНІ-домену. Лінкери можуть походити з легкого ланцюга імуноглобулінів, наприклад Ск або СА. Лінкери можуть походити з важких ланцюгів імуноглобулінів будь-якого ізотипу, включаючи, наприклад, Су!, Су2, СузЗ, Су4, Са1, Со2, Сб, Се та Су. Лінкерні послідовності також можуть походити з інших білків, таких як Ід-подібні білки (наприклад, ТСК, ЕсК, КІК), які походять з послідовностей шарнірних ділянок та інших природних послідовностей інших білків.

Кон'югати антитіло-лікарська речовина

І0218| У деяких варіантах реалізації винаходу мультиспецифічні антитіла за даним винаходом кон'югують з лікарськими речовинами з утворенням кон'югатів антитіло-лікарська речовина (АОС). В цілому, АОС використовуються у застосуваннях в онкології, де використання кон'югатів антитіло-лікарська речовина для місцевої доставки цитотоксичних та цитостатичних агентів забезпечує таргетовану доставку фрагмента лікарської речовини у пухлини, що може забезпечити більш високу ефективність, більш низьку токсичність тощо. Огляд цієї технології представлений у Юисгу еї аї., (Віосопіддасе Спет. 21:5-13 (2010), Сапег єї а)., Сапсег 9. 14(3):154 (2008) та бепіег, Ситепі Оріп. Спет. Віої. 13:235-244 (2009), всі включені у даний документ у повному обсязі як посилання. (0219) Таким чином у цьому винаході пропонуються мультиспецифічні антитіла, кон'юговані з лікарськими речовинами. Як правило, кон'югація здійснюється ковалентним приєднанням до антитіла, як додатково описано нижче, та, як правило, базується на лінкері, часто пептидному зв'язку (яка, як описано нижче, може бути сконструйована чутливою до розщеплення протеазами в сайті-мішені або ні). На додаток до цього, як описано вище, зв'язок лінкер- одиниця лікарської речовини ((Ш-Ю0) може здійснюватися приєднанням до цистеїнів у межах антитіла. Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що кількість фрагментів лікарської речовини на антитіло може змінюватися у залежності від умов реакції та може варіювати від 1:1 до 1071 у співвідношенні лікарська речовина:сантитіло. Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що дійсна кількість являє собою середнє значення. (0220) Таким чином у цьому винаході пропонуються мультиспецифічні антитіла, кон'юговані з лікарськими речовинами. Як описано нижче, лікарська речовина АОС може містити будь-яку кількість запропонованих агентів, які включають, але не обмежені цим, цитотоксичні агенти, такі як хіміотерапевтичні речовини, агенти, що інгібують ріст, токсини (наприклад, ферментативно 60 активний токсин бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження або їх фрагменти) або радіоактивний ізотоп (а саме, радіокон'югат). В інших варіантах реалізації у винаході додатково пропонуються способи використання АОС.

І0221| Лікарські речовини для використання у цьому винаході включають цитотоксичні лікарські речовини, особливо такі, які застосовуються у протираковій терапії. Такі лікарські речовини, у цілому, включають пошкоджуючі ДНК агенти, антиметаболіти, природні препарати та їх аналоги. Типові класи цитотоксичних агентів включають інгібітори ферментів, такі як інгібітори дигідрофолатредуктази та інгібітори тимідилатсинтази, інтеркалятори ДНК, розщеплюючі ДНК агенти, інгібітори топоіїзомерази, лікарські речовини родини антрациклінів, лікарські речовини барвінку, мітоміцини, блеоміцини, цитотоксичні нуклеозиди, лікарські речовини родини птеридинів, діїнени, подофілотоксини, доластатини, майтанзиноїди, індуктори диференціювання та таксоли.

І0222| Представники цих класів включають, наприклад, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, 5-фторурацил, б-меркаптопурин, цитозину арабінозид, мелфалан, лейрозин, лейрозидеїн, актиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, мітоміцин С, мітоміцин А, каміноміцин, аміноптерин, талізоміцин, подофілотоксин та похідні подофілотоксину, такі як етопозид або етопозиду фосфат, вінбластин, вінкристин, віндезин, таксани, які включають таксол, таксотер-ретиноєву кислоту, масляну кислоту, М8-ацетилспермідин, камптотецин, каліхеаміцин, еспераміцин, ендіїни, дуокарміцин А, дуокарміцин 5А, каліхеаміцин, камптотецин, майтанзиноїди (які включають ОМІ1), монометилауристатин Е (ММАЕ), монометилауристатин Е (ММАРЕ) та майтанзиноїди (ОМА) та їх аналоги.

І0223| Токсини можуть застосовуватися у вигляді кон'югатів антитіло-токсин та включати бактеріальні токсини, такі як дифтерійний токсин, рослинні токсини, такі як рицин, токсини малих молекул, такі як гелданаміцин (Мапаїег еї а! (2000) 7. Маї. Сапсег Іпві. 92(19):1573-1581;

Мапаїєг еї а! (2000) Віоогдапіс 5 Мей. Спет. І ейег5 10:1025-1028; Мапаїєг єї а! (2002)

Віосопійдаїе Спет. 13:786-791), майтанзиноїди (ЕР 1391213; Пи еї аї!., (1996) Ргос. Маї). Асад.

Зсі. ОБА 93:8618-8623) та каліхеаміцин (І оде еї а! (1998) Сапсег Ке5. 58:2928; Ніптап еї аї (1993) Сапсег ВНев. 53:3336-3342). Токсини можуть проявляти цитотоксичну та цитостатичну дію механізмами, які включають зв'язування тубуліну, зв'язування ДНК або інгібування топоіїзомерази.

Зо (0224| Припускаються кон'югати мультиспецифічного антитіла та один або більше токсинів малих молекул, таких як майтанзиноїди, доластатини, ауристатини, трихотецин, каліхеаміцин та

СС1065, та похідні цих токсинів, які мають активність токсинів.

Майтанзиноїди (0225) Сполуки майтанзину, підходящі для застосування у вигляді фрагментів лікарських речовин майтанзиноїдов, добре відомі у даній галузі техніки, та можуть виділятися з природних джерел у відповідності з відомими способами, отримуватися з використанням методик генетичної інженерії (див. Ми еї аіІ (2002) РМАЗ 99:7968-7973), або майтанзинол та аналоги майтанзинолу отримують синтетичним шляхом у відповідності з відомими способами. Як описано нижче, для кон'югації з антитілом лікарські речовина можуть модифікуватися шляхом введення функціонально активної групи, такої як тіольна або амінна група.

І0226| Типові фрагменти лікарських речовин майтанзиноїдів включають такі, які мають модифіковане ароматичне кільце, такі які С-19-дехлор (пат. США Мо 4256746) (отриманий відновленням анзамітоцину Р2 літійалюмогідридом); С-20-гідрокси (або С-20-деметил) ж/-С0-19- дехлор (пат. США МоМо 4361650 та 4307016) (отримані деметилюванням з використанням зігеріотусе5 або Асііпотусе5 або дехлоруванням з використанням ЛАГ) та С-20-деметокси, С- 20-ацилокси (-ОСОВ), -ч/-дехлор (пат. США Мо 4294757) (отримані ацилюванням з використанням ацилхлоридів) та такі, які мають модифікації в інших положеннях.

І0227| Типові фрагменти лікарських речовин майтанзиноїдів включають ті, які мають такі модифікації, як: С-9-5Н (пат. США Мо 4424219) (отриманий реакцією майтанзинолу з Н25 або

Р255); С-14-алюоксиметил(ідеметокси/СН2ОК) (пат. США Мо 4331598); С-14-гідроксиметил або ацилоксиметил (СН2ОН або СН2ОАс) (пат. США Мо 4450254) (отримані з Мосагаїа); С-15- гідрокси/ацилокси (пат. США Мо 4364866) (отримані перетворенням майтанзинолу за допомогою зігеріотусев); С-15-метокси (пат. США Мо 4313946 та 4315929) (виділені з Тгеула пиаШога); С- 18-М-деметил (пат. США Мо 4362663 та 4322348) (отримані деметилюванням майтанзинолу за допомогою Бігеріотусе5) та 4,5-дезокси (пат. США Мо 4371533) (отримані відновленням майтанзинолу трихлоридом титану/ЛАГ). (0228) Особливо застосовуваними є ОМІ1 (описаний у патенті США Мо 5208020, включений як посилання) та ОМА (описаний у патенті США Ме 7276497, включений як посилання). Див. також ряд додаткових похідних майтанзиноїдів та способів у 5416064, М/О/01/24763, 7303749, 60 7601354, О551М 12/631508, УМО02/098883, 6441163, 7368565, ММО02/16368 та ММО04/1033272, всі

Зо з яких явно включені у повному обсязі як посилання. (0229, АОС, які містять майтанзиноїди, способи їх отримання та їх терапевтичне застосування, описані, наприклад, у пат. США МоМо 5208020; 5416064; 6441163 та європейському патенті ЕР 0 425 235 В1, описання яких явно включені у даний документ як посилання. Авторами Гіми еї аї., Ргос. Май. Асай. сі. ОБА 93:8618-8623 (1996) описані АОС, які містять майтанзиноїд, позначений ЮОМ', зв'язаний з моноклональним антитілом С242, направленим проти колоректального раку людини. Виявлено, що кон'югат був високоцитотоксичним до культивированих клітин колоректального раку та показав протипухлинну активність при аналізі росту пухлини іп мімо. (0230| Автори СпПагі еї аІ., Сапсег Кезеагсп 52:127-131 (1992) описують АЮС, в яких майтанзиноїд був кон'югований через дисульфідний лінкер з мишачим антитілом А7, яке зв'язує антиген на клітинних лініях раку товстого кишечника людини, або з іншим мишачим моноклональним антитілом ТА.1, яке зв'язує онкоген НЕК-2/пеи. Цитотоксичність кон'югата

ТА.1-майтанзиноїд досліджена іп міїго на клітинній лінії «-К-ВА8-3 раку молочної залози людини, яка експресує З х 105 поверхневих антигенів НЕК-2 на клітину. Кон'югат лікарської речовина досягав ступеню цитотоксичності подібного вільній лікарській речовині майтанзиноїду, який міг бути збільшеним через збільшення кількості молекул майтанзиноїду на молекулу антитіла.

Кон'югат А7-майтанзиноїд показав у мишей низьку системну цитотоксичність.

Ауристатини та доластатини

І0О231| У деяких варіантах реалізації винаходу АОС містить мультиспецифічне антитіло, кон'юЮговане з доластатинами або доластатинпептидними аналогами та похідними, ауристатинами (пат. США Мо 5635483; 5780588). Показано, що доластатини та ауристатини перешкоджають дінамиці розвитку мікротрубочок, гідролізу ГТФ та ядерному та клітинному поділу (М/оуке еї а! (2001) Апійптісгор. Адепізє апа СпетоїПег. 45(12):3580-3584) та мають протиракову (пат. США Мо 5663149) і протигрибкову активність (Рейії еї аІ (1998) Апійтісгоб.

Адепі5 СпетоїНег. 42:2961-2965). Фрагмент лікарської речовини доластатину та ауристатину може приєднуватися до антитіла через М (аміно) кінець або С (карбоксильний) кінець пептидного фрагмента лікарської речовини (МО 02/088172). (0232) Типові варіанти реалізації винаходу з ауристатином включають зв'язані з М-кінцем

Зо фрагменти лікарських речовин монометилауристатину ОЕ та ОБЕ, описані у статті "Зепіег евї аї,

Ргосеєдіпд5 ої Ше Атегісап Авзосіайоп ог Сапсег Везеагсі, Моїште 45, Абзігасі Митбег 623, опублікованій 28 березня 2004 р., та описані у публікації патенту США Мо 2005/0238648, описання якої явно включено у повному обсязі як посилання. (0233) Типовий варіант реалізації винаходу з ауристатином являє собою ММАЕ (див. патент

США Мо 6884869 явно включений у повному обсязі як посилання). (0234) Інший типовий варіант реалізації винаходу з ауристатином являє собою ММАБКЕ (див. 05 2005/0238649, 5767237 та 6124431, явно включені у повному обсязі як посилання). (0235) Додаткові типові варіанти реалізації, які містять ММАЕ або ММАБЕ та різні лінкерні компоненти (додатково описані у цьому документі) мають наступні структури та скорочення (в яких Ар означає антитіло, а р складає від 1 до близько 8). (0236) Як правило, фрагменти лікарських речовин на основі пептидів можуть отримуватися шляхом утворення пептидного зв'язку між двома або більше амінокислотами та/або пептидними фрагментами. Такі пептидні зв'язки можуть отримуватися, наприклад, у відповідності зі способом синтезу в рідкій фазі (див. Е. Зспгодег апа К. І цбКе, "пе Реріідев", моїште 1, рр 76- 136, 1965, Асадетіс Ргев55), які добре відомі у галузі пептидної хімії. Фрагменти лікарських речовин ауристатину/доластатину можуть бути отримані у відповідності зі способами з: пат.

США Мо 5635483; пат. США Мо 5780588; Реції еї а! (1989) У. Ат. Спет. ос. 111:5463-5465; Рені еї а! (1998) Апіі-Сапсег Огид Оевідп 13:243-277; Реції, а. В., вії аІ. зупіпевзів, 1996, 719-725; Реції еї а! (1996) У. Спет. бос. РеїКкіп Тгапв. 1 5:859-863 та Богопіпа (2003) Маї Віотесппої! 21(7):778- 784.

Каліхеаміцин (0237) В інших варіантах реалізації винаходу АЮС містить антитіло за даним винаходом, кон'юговане з однією або більше молекулами каліхеаміцину. Наприклад, мілотарг являє собою першу комерційну лікарську речовину АЮС та використовує як навантажувану речовину каліхеаміцин у! (див. патент США Мо 4970198, включений у повному обсязі як посилання).

Додаткові похідні каліхеаміцину описані у патентах США Мо 5264586, 5384412, 5550246, 5739116, 5773001, 5767285 та 5877296, всі явно включені як посилання. Родина антибіотику каліхеаміцину здатна створювати дволанцюгові розриви ДНК у пікомолярних концентраціях.

Стосовно отримання кон'югатів родини каліхеаміцинів див. пат. США Мо 5712374, 5714586, 60 5739116, 5767285, 5770701, 5770710, 5773001, 5877296 (всі належать компанії Атегісап

Суапатід). Структурні аналоги каліхеаміцину, які можуть застосовуватися, включають, але не обмежуються ними, УТІ, «2, 921, М-ацетил- УТІ, РБАС та 811 (Ніптап есеї аї!., Сапсег Незвагсп 53:3336-3342 (1993), І оде сеї аї., Сапсег Везєагсі 58:2925-2928 (1998) та вищевказані патенти

США, які належать Атегісап Суапатід). Інша протиракова лікарська речовина, з якою може кон'югувати антитіло, являє собою ОРГА, яке є антифолатом. Як каліхеаміцин, так і ОБА мають внутрішньоклітинні сайти дії та насилу проходять крізь плазматичну мембрану. Отже клітинне поглинання цих агентів за допомогою антитілоопосередкованої інтерналізації значно посилює їх цитотоксичну дію.

Дуокарміцини (0238) СО-1065 (див. 4169888, включений як посилання) та дуокарміцини є представниками родини протипухлинних антибіотиків, які використовують в АОС. Виявляється, що ці антибіотики діють за допомогою послідовність-селективного алкілювання ДНК по М3З аденіну у малій борозні, що ініціює каскад подій, які призводять до апоптозу.

І0239| Важливі представники дуокарміцинів включають дуокарміцин А (патент США Мо 4923990, включений як посилання) та дуокарміцин ЗА (пат. США Мо 5101038, включений як посилання), та велику кількість аналогів, як описано у патентах США Мо 7517903, 7691962, 5101038; 5641780; 5187186; 5070092; 5070092; 5641780; 5101038; 5084468, 5475092, 5585499, 5846545, ММО2007/089149, ММО2009/017394А1, 5703080, 6989452, 7087600, 7129261, 7498302 та 7507420, всі з яких явно включені як посилання.

Інші цитотоксичні агенти (0240) Інші протипухлинні агенти, які можуть кон'югуватися з антитілами за даним винаходом включають ВСМИ, стрептозоїцин, вінкристин та 5-фторурацил, родину агентів, збірно відомих як комплекс ГІ -Е33288, описаний у пат. США Мо 5053394, 5770710, а також еспераміцини (пат.

США Мо 5877296).

І0241| Ферментативно активні токсини та їх фрагменти, які можуть застосовуватися, включають ланцюг дифтерійного токсину А, активні фрагменти дифтерійного токсину, що не зв'язуються, ланцюг екзотоксину А (з Рзейдотопа5 аегидіпоза), ланцюг рицину А, ланцюг абрину А, ланцюг модекцину А, альфа-сарцин, білки АїЇецгіев Тогаї, білки діантину, білки

Рпуїіаса атегісапа (РАРІ, РАРІЇ та РАР-5), інгібітор Мотогаїса спагапійа, курцин, кротин,

Зо інгібітор Зараопагіа ойісіпа|йє, гелонін, мітогелін, рестриктоцин, феноміцин, еноміцин та трикотецени. Див., наприклад, УМО 93/21232, опублікований 28 жовтня 1993 р. (0242) У цьому винаході додатково мається на увазі, що АОС утворюється між антитілом та з'єднанням з нуклеотичною активністю (наприклад, рибонуклеазою або ДНК-ендонуклеазою, такою як дезоксирибонуклеаза; ДНКаза). 0243) Для селективної деструкції пухлини антитіло може містити високорадіоактивний атом.

Багато радіоактивних ізотопів доступно для отримання радіокон'югованних антитіл. Приклади включають АЇ211, 1131, 1125, 90, Ке186, Ке188, Зт153, Ві212, РЗ2, РЬБ212 та радіоактивні ізотопи Ги. (0244) У кон'югат відомими способами можуть включатися радіо- та інші мітки. Наприклад, пептид може бути отриманий біосинтетично або може бути синтезований хімічним амінокислотним синтезом з використанням підходящих попередників амінокислот, наприклад, зі фтором-19 замість атому водню. Такі мітки, як Тс99т або 1123, Ке186, Ке188 та Іп111, можуть приєднуватися через цистеїновий залишок у пептиді. Ітрій-90 може приєднуватися через лізиновий залишок. Метод ІОРОСЕМ (Егакег еї а! (1978) Віоспет. Віорпу5. Ке5. Соттип. 80: 49- 57 може застосовуватися для введення йоду-123. У публікації "Мопосіопа! Апііроадієв іп

Іпптипозсіпідгарпу" (Спада|І, СКС Ргез5 1989) детально описані інші методи.

І0245| Для композицій, які містять багато антитіл, навантаження лікарською речовиною представлене значенням р, середньою кількістю молекул лікарської речовини на антитіло.

Навантаження лікарською речовиною може знаходитися у діапазоні від 1 до 20 молекул лікарських речовин (0) на антитіло. Середня кількість молекул лікарських речовин на антитіло у препараті реакцій кон'югації може характеризуватися загальноприйнятими методами, такими як мас-спектроскопія, аналіз ІФА та ВЕРХ. Кількісний розподіл у кон'югатах антитіло-лікарська речовина також може бути визначена за значенням р. (0246) У деяких випадках такими методами, як обернено-фазова ВЕРХ або електрофорез можна досягти розділення, очистки та визначення характеристик гомогенних кон'югатів антитіло-лікарська речовина, в яких р являє собою визначене значення, від кон'югатів антитіло- лікарська речовина з іншими навантаженнями лікарськими речовинами. У типових варіантах реалізації винаходу р являє собою 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 або їх дроби.

І0247| Отримання з'єднань кон'югатів антитіло-лікарська речовина може виконуватися будь- 60 якою методикою, відомою спеціалісту у даній галузі техніки. Коротко, з'єднання кон'югатів антитіло-лікарська речовина може включати мультиспецифічне антитіло, таке як одиниця антитіла, лікарська речовина та необов'язково лінкер, який з'єднує лікарську речовину та зв'язуючий агент.

І(0248| Для ковалентного приєднання лікарських речовин та/або лінкерів до зв'язуючих агентів доступний ряд різних реакцій. Приєднання може виконуватися реакцією амінокислотних залишків зв'язуючого агенту, наприклад, молекули антитіла, яка містить аміногрупи лізину, вільні карбоксильні групи глутамінової та аспарагінової кислоти, сульфгідрильні групи цистеїну та різні фрагменти ароматичних амінокислот. Неспецифічні способи ковалентного приєднання, що широко використовуються, являють собою карбодиімідну реакцію для зв'язування карбокси (або аміно) групи сполуки з аміно (або карбокси) групою антитіла. На додаток до цього, для зв'язування аміногрупи сполуки з аміногрупами молекули антитіла застосовували біфункціональні агенти, такі як діальдегіди або імідоестери. (0249) Для приєднання лікарських речовин до зв'язуючих агентів доступна також реакція з основами Шифа. Цей спосіб включає окиснення перйодатом лікарської речовини, яка містить глікольні або гідроксильні групи, завдяки цьому утворюючи альдегід, який потім реагує зі зв'язуючим агентом. Приєднання відбувається через утворення основи Шифа з аміногрупами зв'язуючого агенту. Як з'єднуючі агенти для ковалентного приєднання лікарських речовин до зв'язуючих агентів також можуть використовуватися ізотіоцианати. Інші методики добре відомі спеціалісту у даній галузі техніки та знаходяться у межах обсягу даного винаходу. (0250) У деяких варіантах реалізації винаходу інтермедіат, який є попередником лінкера, реагує з лікарською речовиною у відповідних умовах. В інших варіантах реалізації винаходу використовуються реакційно-здатні групи на лікарській речовині та/або інтермедіаті. Продукт реакції між лікарською речовиною та інтермедіатом, або дериватизованою лікарською речовиною, згодом реагує з мультиспецифічним антитілом за даним винаходом у відповідних умовах. 02511) Повинно бути зрозуміло, що хімічні модифікації, для цілей отримання кон'югатів за даним винаходом, також можуть здійснюватися з потрібною сполукою для того, щоби провести реакції з даною сполукою більш зручним способом. Наприклад, функціональна група, наприклад, амін, гідроксил або сульфгідрил, може прикріплюватися до лікарської речовини у положенні, яке викликає мінімальний або прийнятний вплив на активність або інші властивості лікарської речовини.

Лінкерні одиниці (0252) Як правило, сполуки кон'югатів антитіло-лікарська речовина містять лінкерну одиницю між одиницею лікарської речовини та одиницею антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу лінкер є розщеплюваний у внутрішньоклітинних або позаклітинних умовах, так що розщеплення лінкера вивільняє одиницю лікарської речовини від антитіла у відповідному оточуючому середовищі. Наприклад, солідні пухлини, які секретують певні протеази, можуть служити мішенню розщеплюваного лінкера; в інших варіантах реалізації винаходу використовуються саме внутрішньоклітинні протеази. В ще одних інших варіантах реалізації винаходу лінкерна одиниця не є розщеплюваною та лікарська речовина вивільняється, наприклад, шляхом деградації антитіла у лізосомах.

І0253| У деяких варіантах реалізації винаходу лінкер є розщеплюваним за допомогою розщеплюючого агента, який присутній у внутрішньоклітинному середовищі (наприклад, у межах лізосоми або ендосоми або кавеол). Лінкер може бути, наприклад, пептидильним лінксером, який розщеплюється внутрішньоклітинною пептидазою або ферментом протеазою, включаючи, але не обмежуючись ними, лізосомальну або ендосомальну протеазу. У деяких варіантах реалізації винаходу пептидильний лінкер складений щонайменше двома амінокислотами у довжину або щонайменше трьома амінокислотами у довжину або більше.

І0254| Розщеплюючі агенти можуть включати без обмеження катепсини В та О та плазмін, всі вони, як відомо, гідролізують похідні дипептидних лікарських речовин, призводячи до вивільнення активної лікарської речовина всередині клітин-мішеней (див., наприклад,

Биромуспік ота УмМаїКег, 1999, Рпапт. Тпегарешісв 83:67-123). Пептидильні лінкери розщеплюються ферментами, які присутні у СОЗ8-експресируючих клітинах. Наприклад, може застосовуватися пептидильний лінкер, розщеплюваний тіолзалежною протеазою катепсином-В, яка експресується на високому рівні у раковій тканині (наприклад, лінкер Ріе-Геи або СіІу-РНе-

Їеи-Сіу (ЗЕБО ІЮ МО: Х)). Описані інші такі лінкери, наприклад, в пат. США Ме 6214345, включений в даний документ у повному обсязі як посилання та для всіх цілей).

І0255| У деяких варіантах реалізації винаходу пептидильний лінкер, розщеплюваний внутрішньоклітинною протеазою, являє собою лінкер МаІ-Сй або лінкер РПе-Гув (див., бо наприклад, пат. США Мо 6214345, який описує синтез доксорубіцину з лінкером маї1-сім.

(0256) В інших варіантах реалізації винаходу розщеплюваний лінкер є рН-чутливим, а саме, чутливим до гідролізу при певних значеннях рН. Як правило, рН-чутливий лінкер здатний гідролізуватися у кислотних умовах. Наприклад, може застосовуватися кислотолабільний лінкер, який гідролізується у ліпосомі (наприклад, гідразон, семікарбазон, тіосемікарбазон, цис- аконітовий амід, ортоестер, ацеталь, кеталь або тому подобні). (Див., наприклад, пат. США Мо 5122368; 5824805; 5622929; ВиромспіК та УмаїКег, 1999, Рпагт. ТПпегарешісв 83:67-123; МеміМПе єї а!., 1989, Віої. Снет. 264:14653-14661.) Такі лінкери відносно стабільні в умовах нейтрального рН, таких які існують у крові, але нестабільні при низькому рН 5,5 або 5,0 - приблизне рн лізосоми. У деяких варіантах реалізації винаходу здатний до гідролізу лінкер являє собою тіоефірний лінкер (такий як, наприклад, приєднаний до терапевтичного агенту тіоефір через ацилгідразоновий зв'язок (див., наприклад, пат. США Мо 5622929).

І0257| У ще одних інших варіантах реалізації винаходу лінкер є розщеплюваний у відновлюючих умовах (наприклад, дисульфідний лінкер). У даній галузі техніки відомо багато дисульфідних лінкерів, які включають такі, які можуть утворюватися з використанням 5АТА (М- сукцинімідил-5-ацетилтіоацетат), ЗРОР (М-сукцинімідил-3-(2-піридилдитіо)пропіонат), 5РОВ (М- сукцинімідил-3-(2-піридилдитіо)бутират) та ЗМРТ (М-сукцинімідил-оксикарбоніл-альфа-метил- альфа-(2-піридилдитіо)толуол)-, 5РОВ та 5МРТ. (Див., наприклад, ТПогре еї аї!., 1987, Сапсег

Вез. 47:5924-5931; Мамтгупслак еї аї., в ІГПптипосопіцдасез: Апіроду Сопійдаїез іп Надіоітадегу апа Тпегару ої Сапсег (С. МУ. Модеї єд., Охгога Ш. Ргез5, 1987. Див. також пат. США Мо 4880935.) (0258) В інших варіантах реалізації винаходу лінкер представляє собою малонатний лінкер (Чонпзоп еї аї., 1995, Апіісапсег ВНев. 15:1387-93), малеїмідобензоільний лінкер (І аи еї аї., 1995,

Віоогд-Мед-Снет. 3(10):1299-1304) або 3'-М-амідний аналог (І аим еї аї., 1995, Віоога-Мед-Спет. 3(10):1305-12).

І0259| У ще одних інших варіантах реалізації винаходу лінкерна одиниця не є розщеплюваною та лікарська речовина вивільняється, наприклад, у результаті деградації антитіла. (Див. публікації США Мо 2005/0238649, включену у даний документ у повному обсязі як посилання та для всіх цілей).

ІО260| У багатьох варіантах реалізації винаходу, лінкер є саморозщеплюваним. Як використовується у цьому документі, термін "саморозщеплюваний лінкер" відноситься до

Зо біфункціонального хімічного фрагмента, здатного до ковалентного зв'язування разом двох розосереджених хімічних фрагментів у стабільну потрійну молекулу. Він буде спонтанно відділятися від другого хімічного фрагмента, якщо розщеплюється його зв'язок з першим фрагментом. Див. наприклад, УМО 2007059404А2, УМО06110476А2, УМу005112919А2,

УМО2010/062171, МУМО09/017394, ММО07/089149, УМО 07/018431, МУО04/043493 та М/О02/083180, які відносяться до кон'югатів лікарська речовина-розщеплюваний субстрат, в яких лікарська речовина та розщеплюваний субстрат необов'язково зв'язані за допомогою саморозщеплюваного лінкера, всі вони явно включені як посилання.

І0261| Часто лінкер є практично нечутливим до позаклітинного середовища. Як використовується у цьому документі, "практично нечутливий до позаклітинного середовища" у контексті лінкера означає, що не більше ніж близько 20 9, 15 Фо, 10 Ов, 5 У, З Уо, або не більше близько 1 95 лінкерів у зразку сполуки кон'югата антитіло-лікарська речовина розщеплюється, коли сполука кон'югат антитіло-лікарська речовина присутня у позаклітинному середовищу (наприклад, у плазмі).

І0262| Те, чи є лінкер практично нечутливим до позаклітинного середовища може визначатися, наприклад, шляхом інкубування з плазмою сполуки кон'югата антитіло-лікарська речовина протягом попередньо визначеного періоду часу (наприклад, 2, 4, 8, 16 або 24 годин) та потім визначенням кількості присутньої у плазмі вільної лікарської речовини.

І0263| В інших не взаємовиключаючих варіантах реалізації винаходу лінкер полегшує клітинну інтерналізацію. У деяких варіантах реалізації винаходу лінкер полегшує клітинну інтерналізацію, коли він кон'юЮгований з терапевтичним агентом (а саме, в оточуючому середовищі фрагмента лінкер-терапевтичний агент сполуки кон'югата антитіло-лікарська речовина, як описано у цьому документі). У ще одних інших варіантах реалізації винаходу лінкер сприяє клітинній інтерналізації, коли він кон'югований як зі сполукою ауристатину, такі з мультиспецифічними антитілами за даним винаходом. (0264| Багато типових лінкерів, які можуть застосовуватися із даними композиціями та способами, описані у МЛО 2004-010957, публікації США Мо 2006/0074008, публікації США Мо 20050238649 та публікації США Мо 2006/0024317 (кожна з яких включена в даний документ у повному обсязі як посилання та для всіх цілей).

Навантаження лікарською речовиною бо І0265| Навантаження лікарською речовиною в молекулі представлене значенням р, яке є середньою кількістю фрагментів лікарської речовини на антитіло. Навантаження лікарською речовиною ("р") може складати 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше фрагментів (0) на антитіло, хоча найчастіше середня кількість являє собою дробове або десяткове число. Як правило, часто застосовується навантаження лікарською речовиною від 1 до 4, а також застосовується навантаження від 1 до 2. АОС за даним винаходом включають колекції антитіл, кон'югованих з діапазоном Фрагментів лікарських речовин від 1 до 20. Середня кількість фрагментів лікарських речовин на антитіло у препаратах АСС, отриманих при реакціях кон'югації може характеризуватися загальноприйнятими методами, такими як мас- спектроскопія та аналіз ІФА.

І0266| Також за значенням р може бути визначений кількісний розподіл АОС. У деяких випадках такими методами як електрофорез, можна досягти розділення, очистки та визначення характеристик гомогенних АЮС, в яких р являє собою певне значення, від АОС з іншими навантаженнями лікарськими речовинами.

І0267| Для деяких кон'югатів антитіло-лікарська речовина р може бути обмежене кількістю сайтів приєднання на антитілі. Наприклад, якщо приєднання являє собою тіол цистеїну, як у типових варіантах реалізації винаходу вище, то антитіло може мати лише одну або кілька тіольних груп цистеїну, або може мати лише одну або кілька достатньо реакційно-здатних тіольних груп, за допомогою яких може бути приєднаний лінкер. У деяких варіантах реалізації винаходу більше навантаження лікарською речовиною, наприклад р»5, може викликати агрегацію, нерозчинність, токсичність або втрату клітинної проникності певних кон'югатів антитіло-лікарська речовина. У деяких варіантах реалізації винаходу навантаження лікарською речовиною для АЮС за даним винаходом знаходиться у діапазоні від 1 до близько 8; від близько 2 до близько 6; від близько З до близько 5; від близько З до близько 4; від близько 3,1 до близько 3,9; від близько 3,2 до близько 3,8; від близько 3,2 до близько 3,7; від близько 3,2 до близько 3,6; від близько 3,3 до близько 3,8 або від близько 3,3 до близько 3,7. Дійсно, було показано, що для визначених АОС оптимальне співвідношення фрагментів лікарської речовини на антитіло може бути менше 8, та може бути від близько 2 до близько 5. Див. заявку США 2005-0238649 А1 (включена у даний документ у повному обсязі як посилання).

І0268| У деяких варіантах реалізації винаходу під час реакції кон'югації з антитілом

Зо кон'югують фрагменти лікарських речовин у кількості менше теоретичного максимуму. Антитіло може містити, наприклад, залишки лізину, які не реагують з інтермедіатом лікарська речовина- лінкер або лінкерним реактивом, як обговорюється нижче. Як правило, антитіло не містить багато вільних та реакційно-здатних тіольних груп цистеїну, які можуть зв'язуватися з фрагментом лікарської речовини; безумовно, більшість тіольних залишків цистеїну в антитілах існує у вигляді дисульфідних мостиків. У деяких варіантах реалізації винаходу для отримання реакційно-здатних тіольних груп цистеїну антитіло може відновлюватися таким відновлюючим агентом, як дитіотреїтол (ДТТ) або трикарбонілетилфосфін (ТКЕФ) в умовах часткового або повного відновлення. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло піддається впливу денатуруючих умов для виявлення реакційно-здатних нуклеофільних груп, таких як у лізині або цистеїні.

І0269| Навантаження (співвідношення лікарська речовина/антитіло) АОС може контролюватися різними способами, наприклад: () обмеженням молярного надлишку інтермедіату лікарської речовини-лінкера або лінкерного реактиву відносно антитіла, (ії) обмеженням часу або температури реакції кон'югації, (ії) частковими або обмеженими відновлюючими умовами для модифікації тіолів цистеїнів, (м) конструюванням рекомбінантними методиками амінокислотної послідовності антитіла, такими як модифікування кількості та положення залишків цистеїну для контролю кількості тал"або положення приєднань лінкер- лікарська речовина (такої як тіомМаб або тіоРар, яку отримують як описано у цьому документі та у МО2006/034488 (включеній у даний документ у повному обсязі як посилання)). 027091 Необхідно розуміти, що якщо одна або більше однієї нуклеофільної групи реагує з інтермедіатом лікарська речовина-лінкер або лінкерним реактивом з наступною дією реактивом з фрагментом лікарської речовини, то результуючий продукт являє собою суміш сполук АОС з розподілом з одного або більше фрагментів лікарської речовини, приєднаних до антитіла.

Середня кількість лікарських речовин на антитіло може розраховуватися у суміші подвійним аналізом ІФА з антитілами, який специфічний до антитіла та специфічний до лікарської речовини. Окремі молекули АОС молекул можна ідентифікувати у суміші мас-спектроскопією та розділити ВЕРХ, наприклад хроматографією з гідрофобними взаємодіями.

І0271| У деяких варіантах реалізації винаходу гомогенні АЮС 3 одним значенням навантаження можуть виділятися з кон'югаційної суміші за допомогою електрофореза або бо хроматографії.

Методи визначення цитотоксичної дії АОС

І0272| Методи визначення того, чи викликає лікарська речовина або кон'югат антитіло- лікарська речовина цитостатичну та/або цитотоксичну дію на клітину добре відомі у даній галузі техніки. Як правило, цитотоксична або цитостатична активність кон'югата антитіло-лікарська речовина може вимірюватися: шляхом впливу на клітини ссавців, які експресують білок-мішень, кон'югата антитіло-лікарська речовина, у середовищі для культивування клітин; шляхом культивування клітин протягом періоду часу від близько б годин до близько 5 діб та вимірюванням життєздатності клітин. Для зміни життєздатності (проліферації), цитотоксичності та індукції апоптозу (активації каспази) для кон'югата антитіло-лікарська речовина можуть використовуватися аналізи іп міго на основі клітин. (0273) Для визначення того, чи викликає кон'югат антитіло-лікарська речовина цитостатичну дію, може використовуватися аналіз включення тимідину. Наприклад, ракові клітини, які експресують антиген-мішень, при щільності 5000 клітин/лунку у 96-луночному планшеті можуть культивуватися протягом 72-годинного періоду та піддаватися впливу 0,5 мкСі ЗН-тимідину під час останніх 8 годин 72-годинного періоду. Включення ЗН-тимідину у клітини культури вимірюють у присутності та у відсутності кон'югата антитіло-лікарська речовина. (0274| Можуть проводитися вимірювання для визначення цитотоксичності, некрозу або апоптозу (запрограмованої загибелі клітин). Некроз, як правило, супроводжується збільшеною проникністю плазматичної мембрани; набуханням клітини та руйнуванням плазматичної мембрани. Апоптоз, як правило, характеризується утворенням пухирів у мембрані, стисненням цитоплазми та активацією ендогенних ендонуклеаз. Визначення будь-якого з цих впливів на ракові клітини вказує на те, що кон'югат антитіло-лікарська речовина придатний для лікування ракових захворювань.

І0275| Життєздатність клітин може вимірюватися за допомогою поглинання клітиною барвника, такого як нейтральний червоний, трипановий синій або АГАМАК"М синій (див., наприклад, Раде еї аї., 1993, Іпіі. У. ОпсоЇоду 3:473-476). При такому аналізі клітини інкубують у середовищі, яке містить барвник, клітини промивають та барвник, що залишився та відбиває клітинне поглинання барвника, вимірюється спектрофотометрично. Для вимірювання цитотоксичности також може застосовуватися білокзв'язуючий барвник сульфородамін В (ЗВ) (ЗКепап єї а!., 1990, 9. Май). Сапсег Іп5і. 82:1107-12). (0276) В альтернативному варіанті при кількісному колориметричному аналізі на виживання та проліферацію клітин ссавців за допомогою визначення живих, але не мертвих клітин, застосовується така сіль тетразолію як МТТ (див., наприклад, Мо5тапп, 1983, 9. Іттипої.

Меїтпоаз 65:55-63). (0277| Апоптоз може кількісно визначатися вимірюванням, наприклад, фрагментацією ДНК.

Доступні комерційні фотометричні методи для кількісного визначення Фрагментації ДНК іп міїго.

Приклади таких аналізів, які включають ТОМЕГ. (який виявляє включення мічених нуклеотидів у фрагментовану ДНК) та аналізи на основі ІФА, описані у публікації Віоспетіса, 1999, по. 2, рр. 34-37 (Воспе Моїесшіаг Віоспетісаї!5). (0278) Апоптоз також може визначатися шляхом вимірювання у клітині морфологічних змін.

Наприклад, як у випадку некрозу, втрата цілісності плазматичної мембрани може визначатися шляхом вимірювання поглинання певних барвників (наприклад, флуоресцентного барвнику, такого як, наприклад, акридиновий оранжевий або етидію бромід). Метод вимірювання кількості апоптичних клітин був описаний биКке апа Сопеп, Сигтепі Ргоїосої!5 іп Іттипоїіоду (Соїїдап еї аї. ед5., 1992, рр. 3.17.1-3.17.16). Клітини також можна мітити барвником ДНК (наприклад, акридиновим оранжевим, етидієм бромідом або пропідієм йодидом) та спостерігати у клітинах конденсацію та накопичення хроматину вздовж внутрішньої ядерної мембрани. Інші морфологічні зміни, які можуть вимірюватися для визначення апоптозу, включають, наприклад, цитоплазматичну конденсацію, збільшене утворення пухирів у мембрані та клітинне стискання.

І0279| Присутність апоптичних клітин може вимірюватися як за приєднаними, так і за "плаваючими" компартментами культур. Наприклад, обидва типи компартментів можуть збиратися видаленням супернатанту, трипсинізацією приєднаних клітин, комбінуванням препаратів після стадії промивання центрифугуванням (наприклад, 10 хвилин при 2000 об/мин) та виявленням апоптозу (наприклад, вимірюванням фрагментації ДНК). (Див., наприклад,

Ріагла єї а!., 1995, Сапсег Незеєагсп 55:3110-16).

І0280| Вплив терапевтичної композиції мультиспецифічного антитіла за даним винаходом може оцінюватися іп омімо она підходяїщій тваринній моделі. Наприклад, можуть використовуватися ксеногенні моделі ракових захворювань, в яких ракові експланти або перещеплювані ксенотрансплантатні тканини вводять імунокомпромісним тваринам, таким як бо безтимусні або 5СІО-миші (Кіеїп еї аї., 1997, Маїшге Меадісіпе 3: 402-408). Ефективність може вимірюватися з використанням аналізів, які вимірюють інгібування утворення пухлин, регресію пухлин або метастаз тощо.

І0281| Терапевтичні композиції, які застосовуються у практичній реалізації попередніх способів, можуть бути складені у вигляді фармацевтичних композицій, які містять носій, підходящий для потрібного способу доставки. Підходящі носії включають будь-яку речовину, яка при комбінуванні з терапевтичною композицією, зберігає протипухлинну функцію терапевтичної композиції та, як правило, є нереактивною по відношенню до імунної системи пацієнта.

Приклади включають, але не обмежуються цим, будь-яку кількість стандартних фармацевтичних носіїв, таких як стерильні буферні фосфатно-сольові розчини, бактеріостатична вода тощо (див., в цілому, Кетіпуоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез 161п Едйіоп, А.

Озаї., Ед., 1980).

Композиції антитіл для введення іп мімо (02821) Лікарські форми антитіл, які застосовуються у відповідності 3 даним винаходом, отримують з метою зберігання шляхом змішування антитіла, що має потрібний ступінь чистоти, з необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або стабілізаторами (Кетіпдіоп'є Рпапптасешіса! 5сіепсе5 161п еййоп, О5ої, А. Еа. (19801), у формі ліофілізованих лікарських форм або водних розчинів. Прийнятні носії, допоміжні речовини або стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів у дозуваннях та концентраціях, що застосовуються, та включають буферні речовини, такі як фосфат, цитрат та інші органічні кислоти; антиоксиданти, які включають аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (такі як октадецилдиметилбензиламонію хлорид; гексаметонію хлорид; бензалконію хлорид, бензетонію хлорид; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілларабени, такі як метил або пропілпарабен; катехін; резорцин; циклогексанол; З-пентанол та м-крезол); поліпептиди з низькою молекулярною масою (менше ніж близько 10 залишків); білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, які включають глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТА; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі протиїіони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, 2п-білкові комплекси) та/або неіїонні поверхнево-

Зо активні речовини, такі як ТУМЕЕМ М, РІ ЮКОМІСЗ "М або поліетиленгліколь (ПЕГ).

І0283| Лікарська форма, описана у цьому документі, також може містити більше однієї активної сполуки, потрібної у конкретному належному лікуванні показань, переважно з доповнюючими видами активності, які не впливають негативно одна на одну. Наприклад, може бути потрібним наділити антитіла іншими видами специфічності. В альтернативному варіанті або на додаток, композиція може містити цитотоксичний агент, цитокін, агент, що інгібує ріст, та/або малу молекулу-антагоніст. Такі молекули належним чином присутні у комбінації у кількостях, які ефективні для ймовірного призначення. (0284) Активні інгредієнти також можна заключити у мікрокапсули, отримані, наприклад, за допомогою методик коацервації або межфазової полімеризації, наприклад, мікрокапсули з гідроксиметилцелюлози або желатину та мікрокапсули поліметилметакрилату, відповідно, у колоїдні системи доставки лікарських речовин (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки та нанокапсули) або у макроемульсії. Такі методики описані в

Ветіпдюп'5 РНаптасецшіїйса! Зсієпсез 161й едйіоп, Озої, А. Еа. (1980). (0285) Лікарські форми, які застосовуються для введення іп мімо, повинні бути стерильними або практично стерильними. Це легко досягається фільтрацією через мембрани для стерильної фільтрації. (0286| Можуть бути приготовані препарати із сповільненим вивільненням. Підходящі приклади препаратів із сповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, які містять антитіло, причому матриці знаходяться у формі формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул. Приклади матриць із сповільненим вивільненням включають поліестери, гідрогелі (наприклад, полі(2-гідроксиетилметакрилат) або полівініловий спирт), полілактиди (пат. США Мо 3773919), співполімери І -глутамінової кислоти та.гама.-етил-

І -лутамату, етиленвінілацетат, що не руйнується, співполімери молочної кислоти-гліколевої кислоти, що руйнуються, такі як ГШРКОМ ОЕРОТ "мМ (ін'єкційні мікросфери, які складаються із співполімеру молочної кислоти-гліколевої кислоти та лейпролиду ацетату), та полі-О-(-)-3- гідроксимасляну кислоту. У той час як полімери, такі як етиленвінілацетат та молочна кислота- гліколева кислота, забезпечують можливість вивільнення молекул довше 100 діб, певні гідрогелі вивільняють білки протягом більш коротких періодів часу.

І0287| Якщо інкапсульовані антитіла залишаються в організмі протягом тривалого часу, то бо вони можуть денатурувати або агрегувати внаслідок впливу вологи при 37 "С, що призводить до втрати біологічної активності та можливих змін імуногенності. Для стабілізації можуть бути розроблені раціональні стратегії, які залежать від задіяного механізму. Наприклад, якщо виявлено, що механізм агрегації викликає утворення міжмолекулярного зв'язку 5-5 за допомогою тіодисульфідного обміну, то стабілізація може досягатися модифікацією сульфгідрильних залишків, ліофілізацією з кислотних розчинів, регулюванням вмісту вологи, використанням підходящих добавок та розробкою спеціальних композицій з полімерними матрицями.

Способи введення (0288) Антитіла та хіміотерапевтичні агенти за даним винаходом вводяться суб'єкту у відповідності 3 відомими способами, такими як внутрішньовенне введення у вигляді болюсної або неперервної інфузії протягом деякого періоду часу, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревним, внутрішньоцереброспінальним, підшкірним, інтра-артикулярним, внутрішньосуглобовим, інтратекальним, пероральним, місцевим або інгаляційним шляхами.

Переважним є внутрішньовенне або підшкірне введення.

Способи лікування

ІЇ0289| У способах за даним винаходом використовується терапія для забезпечення позитивної терапевтичної відповіді стосовно захворювання або патологічного стану. Під "позитивною терапевтичною відповіддю" розуміється полегшення захворювання або патологічного стану та/або покращення симптомів, пов'язаних із захворюванням або патологічним станом. Наприклад, позитивна терапевтична відповідь може відноситися до одного або більше з наступних видів полегшення захворювання: (1) зменшення кількості неопластичних клітин; (2) збільшення загибелі неопластичних клітин; (3) інгібування виживання неопластичних клітин; (5) інгібування (тобто до деякого ступеню сповільнення, переважно зупинка) росту пухлини; (6) збільшений коефіцієнт виживання пацієнтів та (7) деяке полегшення одного або більше симптомів, пов'язаних з даним захворюванням або патологічним станом.

І0290| Позитивні терапевтичні відповіді при будь-якому цьому захворюванні або патологічному стані можуть визначатися за стандартизованим критерієм відповіді, специфічним для даного захворювання або патологічного стану. Відповідь пухлини може оцінюватися за змінами морфології пухлини (тобто загального пухлинного навантаження, розміру пухлин тощо)

Зо з використанням методик скринінгу, таких як сканування магнітно-резонансною томографією (МРТ), рентгено-радіографічною візуалізацією, комп'ютерним томографічним (КТ) скануванням, скануванням кісток скелету, ендоскопією та відбором пухлинних біоптатів, включаючи аспірацію кісткового мозку (АКМ) та підрахунок пухлинних клітин у кровотоці. 0291) На додаток до цих позитивних терапевтичних відповідей, суб'єкт, який проходить терапію, може відчувати сприятливий ефект покращення симптомів, пов'язаних з даним захворюванням. (0292) Таким чином, для В-клітинних пухлин суб'єкт може відчувати зменшення так званих В- симптомів, тобто нічної пітливості, жару, втрати маси та/або кропивниці. Для передзлоякісних патологічних станів терапія мультиспецифічним терапевтичним агентом може блокувати та/або пролонгувати період часу до розвитку пов'язаного злоякісного стану, наприклад, розвитку множинної мієломи у суб'єктів, які страждають від моноклональної гамапатії невизначеного генезу (МГНГ).

І0293| Полегшення захворювання може характеризуватися як повна відповідь. Під "повною відповіддю" розуміється відсутність захворювання, яке клінічно виявляється, з нормалізацією результатів будь-яких проведених раніше радіографічних досліджень на виявлення аномалій кісткового мозку та спинномозкової рідини (СМР) або, у випадку мієломи, аномального моноклонального білка. (0294) Така відповідь може зберігатися протягом щонайменше від 4 до 8 тижнів, або інколи від б до 8 тижнів, після лікування у відповідності до способів за даним винаходом. В альтернативному варіанті полегшення захворювання може бути віднесено до категорії, яка представляє собою часткову відповідь. Під "частковою відповіддю" розуміється щонайменше близько 5095 зменшення всього вимірюваного пухлинного навантаження (тобто кількість злоякісних клітин, яка присутня у суб'єкта, або вимірюваного об'єму пухлинних мас або кількості аномального моноклонального білка) при відсутності нових вогнищ, яка може зберігатися протягом від 4 до 8 тижнів або від 6 до 8 тижнів. (0295) Лікування у відповідності із даним винаходом включає "терапевтично ефективну кількість" лікарських засобів, що використовуються. "Терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості, ефективної у дозуваннях та протягом періодів часу, необхідних для досягнення потрібного терапевтичного результату. бо (0296) Терапевтично ефективна кількість може змінюватися у залежності від таких факторів,

як стадія захворювання, вік, стать та вага індивіда, а також здатності лікарських засобів викликати у індивіда потрібну відповідь. Терапевтично ефективна кількість також є такою, при якій терапевтично сприятливий вплив перевищує будь-який токсичний або згубний вплив антитіла або частини антитіла.

І0297| "Терапевтично ефективна кількість" для протипухлинної терапії також може вимірюватися за її здатністю стабілізувати прогресування захворювання. Здатність сполуки інгібувати рак може оцінюватися у системі тваринної моделі, що прогнозує ефективність при лікуванні пухлин людини. (0298) В альтернативному варіанті ця властивість композиції може оцінюватися шляхом вивчення здатності сполуки інгібувати ріст клітин або індукувати апоптоз аналізами іп міго, відомими кваліфікованому практику. Терапевтично ефективна кількість терапевтичної сполуки може зменшувати розмір пухлини або іншим чином полегшувати симптоми у суб'єкта. Будь-який середній спеціаліст у даній галузі техніки зміг би визначити такі кількості на основі таких факторів як ріст суб'єкта, важкість симптомів у суб'єкта та конкретної композиції або вибраного шляху введення.

І0299| Режими дозувань коректуються для забезпечення оптимальної потрібної відповіді (наприклад, терапевтичної відповіді). Наприклад, може вводитися однократна болюсна доза, кілька роздільних доз можуть вводитися протягом періоду часу або доза може бути пропорційно зменшена або збільшена, як того потребує терапевтична ситуація. Для полегшення введення та однорідності дозування можуть складатися парентеральні композиції в одноразовій дозованій формі. Одноразова дозована форма у цьому документі відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як однократні дози для суб'єктів, які підлягають лікуванню; кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активної сполуки, розрахованої для отримання потрібної терапевтичної дії, у поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм.

ІО300| Описання одноразових дозованих форм за даним винаходом обумовлено та напряму залежить від (а) унікальних властивостей активної сполуки та конкретного терапевтичного впливу, що досягається, та (б) обмежень, існуючих у галузі складання рецептур такої активної сполуки для лікування у індивідів чутливості.

ІО301| Ефективні дозування та режими дозувань для мультиспецифічних антитіл, які

Зо застосовують у цьому винаході, залежать від захворювання або патологічного стану, що підлягає лікуванню, та можуть визначатися спеціалістами у даній галузі техніки.

ЇО302| Типовий необмежуючий діапазон терапевтично ефективної кількості мультиспецифічного антитіла, яке застосовується у цьому винаході складає близько 0,1-100 мг/кг, такий як близько 0,1-50 мг/кг, наприклад близько 0,1-20 мг/кг, як близько 0,1-10 мг/кг, наприклад, близько 0,5, такий як близько 0,3, близько 1 або близько З мг/кг. В іншому варіанті реалізації винаходу антитіло вводиться у дозі 1 мг/кг або більше, такій як доза від 1 до 20 мг/кг, наприклад, у дозі від 5 до 20 мг/кг, наприклад, у дозі 8 мг/кг.

ІО303)| Медичний спеціаліст, який має звичайні навички у даній галузі техніки, може легко визначити та призначити ефективну кількість потрібної фармацевтичної композиції. Наприклад, лікар або ветеринар може призначати починаючи від доз використовуваного у фармацевтичній композиції лікарського засобу на більш низьких рівнях, ніж потрібно для досягнення потрібного терапевтичного впливу, та поступово збільшувати дозування до досягнення потрібного впливу. (0304) В одному варіанті реалізації винаходу мультиспецифічне антитіло вводиться інфузією у щотижневому дозуванні від 10 до 500 мг/кг, такому як від 200 до 400 мг/кг. Таке введення може повторюватися, наприклад, від 1 до 8 разів, таке як від З до 5 разів. Введення може проводитися неперервною інфузією протягом періоду часу від 2 до 24 годин, такого як від 2 до 12 годин.

ІО305) В одному варіанті реалізації винаходу мультиспецифічне антитіло вводиться шляхом повільної неперервної інфузії протягом тривалого періоду часу, наприклад більше 24 годин, якщо це необхідно для зниження побічних ефектів, які включають токсичність.

ІО306| В одному варіанті реалізації винаходу мультиспецифічне антитіло вводиться у щотижневому дозуванні від 250 мг до 2000 мг, таким як, наприклад, 300 мг, 500 мг, 700 мг, 1000 мг, 1500 мг або 2000 мг, аж до 8 разів, наприклад, від 4 до 6 разів. Введення може проводитися шляхом неперервної інфузії протягом періоду часу від 2 до 24 годин, такого як від 2 до 12 годин.

Такі режими можуть повторюватися один або більше разів, за необхідності, наприклад, через 6 місяців або 12 місяців. Дозування може визначатися або коректуватися за допомогою вимірювання кількості сполуки за даним винаходом в крові при введенні, наприклад, відбором біологічного зразка та використанням анти-ідіотипових антитіл, які таргетують антигензв'язуючу ділянку мультиспецифічного антитіла. бо ІО307| У додатковому варіанті реалізації винаходу мультиспецифічне антитіло вводиться раз на тиждень протягом від 2 до 12 тижнів, так як від З до 10 тижнів, так як протягом від 4 до 8 тижнів.

ІО308| В одному варіанті реалізації винаходу мультиспецифічне антитіло вводиться підтримуючою терапією, такою як, наприклад, раз на тиждень протягом періоду з 6 місяців або більше.

ІО309| В одному варіанті реалізації винаходу мультиспецифічне антитіло вводиться у режимі, що включає одну інфузію мультиспецифічного антитіла з наступною інфузією мультиспецифічного антитіла, кон'югованого з радіоїзотопом. Режим може повторюватися, наприклад, через 7-9 діб.

ІЇО310| Як необмежуючі приклади, лікування у відповідності із даним винаходом може надаватися у вигляді щоденного дозування антитіла у кількості близько 0,1-100 мг/кг, наприклад, 0,5, 0,9, 1,0,1,1,1,5,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23, 24,25, 26,27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг на добу, в щонайменше одну3з1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 або 40 діб, або в альтернативному варіанті щонайменше разу1,2,3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 тижднів після початку лікування, або у будь-якій їх комбінації з використанням однократної або роздільних доз кожні 24, 12, 8, 6, 4 або 2 години, або у будь-якій їх комбінації.

ІО311) У деяких варіантах реалізації винаходу така молекула мультиспецифічного антитіла застосовується у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, наприклад хіміотерапевтичним агентом. Необмежуючі приклади пошкоджуючих ДНК хіміотерапевтичних агентів включають інгібітори топоїзомерази | (наприклад, іринотекан, топотекан, камптотецин та аналоги їх метаболітів, та доксорубіцин); інгібітори топоізомерази ЇЇ (наприклад, етопозид, теніпозид та даунорубіцин); алкілюючі агенти (наприклад, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тіотепа, іфосфамід, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, мітоміцин С та циклофосфамід); інтеркалятори ДНК (наприклад, цисплатин, оксаліплатин та карбоплатин); інтеркалятори ДНК та генератори вільних радикалів, такі як блеоміцин; та нуклеозидні міметики (наприклад, 5-фторурацил, капецитибін, гемцитабін, флударабін, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин та гідроксисечовина).

Зо 0312) Хіміотерапевтичні агенти, які руйнують реплікацію клітин, включають: паклітаксел, доцетаксел та споріднені аналоги; вінкристин, вінбластин та споріднені аналоги; талідомід, леналідомід та споріднені аналоги (наприклад, СС-5013 та СО-4047); інгібітори протеїнтирозинкінази (наприклад, іматинібу мезилат та гефітініб); інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб); інгібітори МЕ-кВ, які включають інгібітори кінази ІкВ; антитіла, які зв'язуються з надекспресованими при ракових захворюваннях білками та тим самим знижують реплікацію клітин (наприклад, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб та бевацизумаб); та інші інгібітори білків або ферментів, відомих як такі, що знаходяться на підвищеному рівні, надекспресовані або активовані при ракових захворюваннях, інгібування яких знижує реплікацію клітин.

ЇО313| У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла за даним винаходом можуть застосовуватися до, одночасно або після лікування УеІсадеф (бортезомібом).

ІО314| Усі публікації, цитовані у цьому документі, явно включені у повному обсязі як посилання. 0315) Приймаючи до уваги те, що конкретні варіанти реалізації винаходу були описані вище з метою ілюстрації, спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що можуть бути реалізовані багаточисельні зміни деталей без виходу за рамки обсягу даного винаходу, як описано у прикладеній формулі винаходу.

Приклади

ІО316)| Приклади нижче представлені для ілюстрації даного винаходу. Ці приклади не мають на увазі обмеження даного винаходу до будь-якого конкретного застосування або методики використання. Для всіх положень константної ділянки, які обговорюються у цьому винаході, нумерація приведена у відповідность з індексом ЕМ, як за Кабатом (Кабраї еї аї., 1991,

Зедиєпсе5 ої Ргоїєїп5 ої Іттипоіодіса! Іпієгеві, Бій Ед., Опіпей біаїез Рибіїс Неайй 5егмісе,

Маїйопаї Інзійшез ої Неанй, ВешШезаа, включена у повному обсязі як посилання). Спеціалістам у даній галузі техніки ясно, що це правило складається з непослідовної нумерації специфічних ділянок імуноглобулінової послідовності, яка дає можливість уніфікувати посилання на консервативні положення у родинах імуноглобулінів. Відповідно, положення у будь-якому цьому імуноглобуліні, визначені індексом БМ, не обов'язково будуть відповідати послідовній послідовності. бо Приклад 1. Прототип "потрійного Е" біспецифічного антитіла.

ЇО317| У цьому винаході описуються нові імуноглобулінові композиції, які спільно захоплюють перший та другий антигени. Один важкий ланцюг антитіла містить однин ланцюг Ем (5сЕм", як визначено у цьому документі) та інший важкий ланцюг, що знаходиться у "нормальній" ЕАрБ-формі, яка містить варіабельний важкий та легкий ланцюг (див. Фіг. 1). Ця структура у цьому документі інколи називається "потрійною Е" формою (5сЕм-Рар-Ес). Два ланцюги зведені разом димерною Ес-ділянкою (див. Фіг. 2). Ес-ділянка може модифікуватися амінокислотною заміною для забезпечення ефективної очистки "потрійного Е" гетеродимера.

Додатково, Ес-ділянка може модифікуватися амінокислотною заміною для полегшення утворення "потрійного Е" гетеродимера. Приклади Ес-замін повніше описані нижче. 0318) Ес-заміни можуть бути включені до "потрійної Е" формі для забезпечення ефективної очистки потрібного "потрійного Е" гетеродимера від небажаних подвійних 5сЕм-Ес та тАрБ- гомодимерів. Прикладом цього є включення Ес-замін, які змінюють ізоелектричну точку (рі) кожного мономера так, щоб кожний мономер мав відмінну рі. У цьому випадку потрібний "потрійний Е" гетеродимер буде мати відмінне значення рі від такого значення небажаних подвійних 5сЕум-Ес та тАр-гомодимерів, таким чином сприяючи очистці за ізоелектричною точкою "потрійного Е" гетеродимера (наприклад, на аніонообмінних колонках, катіонообмінних колонках). Ці заміни також допомогають при визначенні та моніторингу будь-яких контамінуючих подвійних 5сЕм-Ес та тАбБ-гомодимерів після очистки (наприклад, на гелях для ІЕФ, КІЕФ та аналітичних ІО-колонках). Див. як приклади Фіг. З з переліком замін, які можуть бути зроблені у

Ес-мономері 1 та Ес-мономері 2, для забезпечення ефективної очистки потрібного "потрійного

Е" гетеродимера. 03191 Ес-заміни можуть бути включені до "потрійної Е" форми для "зміщення" утворення у напрямку потрібного "потрійного Е" гетеродимера від небажаних подвійних 5сЕм-Ес та тАрбБ- гомодимерів. Наприклад, див. Фіг. 4 з переліком замін, які можуть бути зроблені у Ес-мономері 1 та БЕо-мономері 2, для "зміщення" продукції у напрямку "потрійного Е" гетеродимера.

Амінокислотні заміни, перелічені на Фіг. З та Фіг. 4, можуть комбінуватися, призводячи до збільшеного виходу "потрійного Е" гетеродимера, який може легко очищуватися від будь-яких контамінуючих подвійних 5сЕм-Ес та тАр-гомодимерів. (0320) Після оптимізації зсЕм-домену для включення до "потрійної Е" форми, оптимізований

Зо 5сЕм-домен може бути з'єднаний з різноманітними стандартними важкими ланцюгами антитіл зручним способом. Наприклад, анти-СОЗ сЕм для рекрутування Т-клітинної цитотоксичності може бути з'єднаним з різноманітними важкими ланцюгами антитіл проти пухлинних антигенів (наприклад, які зв'язують СО5, СО20, 2030, 2040, СО033, СО38, ЕСЕР, ЕрСАМ, Нег2, НМ1.24 або інші пухлинні антигени). Додаткові приклади оптимізованих 5сЕм-доменів, які можуть зручним чином з'єднуватися з важкими ланцюгами стандартних антитіл, включають анти-СО16 5СЕм для клітинної цитотоксичності природніх кілерів; анти-СО32Б5 5сЕм для інгібуючої активності (тут приєднаний важкий ланцюг антитіла може зв'язувати, наприклад, СО19, 040, СО7За, сОр79Б або інші імунні рецептори) та антитрансфериновий рецепторний 5сЕм, анти-інсуліновий рецептор або анти-І ЕР1 для транспорту через гематоенцефалічний бар'єр.

Приклад 2. Мультиспецифічні антитіла, які походять з "потрійної Е" форми. (0321) Мультиспецифічні антитіла можуть конструюватися шляхом приєднання додаткових 5сЕм- або Раб-доменів, які зв'язують третій антиген з С-кінцем одного з важких ланцюгів "потрійної Е" форми. Див. як приклади фіг. 5. В альтернативному варіанті С-кінцевий 5сЕм або

Раб може зв'язувати перший або другий антиген, таким чином надаючи бівалентність та збільшуючи загальну афінність зв'язування для даного антигену.

І0322| Мультиспецифічні антитіла можуть також конструюватися шляхом з'єднання важкого ланцюга 5сЕм-Ес з "потрійною Е" формою та можуть отримуватися шляхом перебудови ланцюгів антитіл, як зображено на Фіг. 6. Такі перебудови важких ланцюгів можуть включати додаткову

Ем-ділянку, яка зв'язує третій антиген, або додаткову ЕРу-ділянку, яка зв'язує перший антиген або другий антиген, таким чином надаючи бівалентність та збільшуючи загальну афінність зв'язування для даного антигену.

Приклад 3. Анти-СО19 Раб х анти-СОЗ 5сЕм "потрійне Е" біспецифічне антитіло.

І0323| Амінокислотні послідовності для анти-СО19 Бар х анти-СОЗ 5сЕм "потрійних Е" біспецифічних антитіл перелічені на фігурах. Амінокислотні заміни, які підкреслені, здійснені для забезпечення ефективної очистки потрібного "потрійного Е" гетеродимера від небажаних подвійних 5сЕм-Ес та тАБ-гомодимерів. Амінокислотні послідовності переважних гуманізованих анти-СОЗ варіабельних ділянок перелічені на фігурах 2 та 6 (СОМ - підкреслені). Деякі приклади експресії та очистки потрібних "потрійних Е" типів та їх біологічна активність надані нижче. бо І0324| Продукція ХЕМР11874, "потрійного Е" біспецифічного антитіла з анти-СО19 Рабр та анти-СОЗ 5сЕм, відмічена на Фіг. 9. На Фіг. 9А показана іонообмінна очистка потрібного "потрійного Е" гетеродимера від небажаних подвійних 5сЕм-Ес та тАбБ-гомодимерів. Чистоту фракції "потрійних Е" перевіряли на гелі для ІЕФ (дані показані на фігурі 98 055 61/818410, всі фігури та умовні позначення якого включені явно як посилання). Нарешті, для підтвердження гомогенного розміру "потрійного Е" продукту використовували ЕХ (дані показані на фігурі 9С

ЗМ 61/818410, явно включеного як посилання). (0325) Показано, що ХЕМР11874, анти-СО19 Раб х анти-СОЗ 5сЕм "потрійне Е" біспецифічне антитіло, має сильну біологічну активність. Здатність ХЕМР11874 до сильного рекрутування Т- клітин для виснаження популяції В-клітин показана на Фіг. 10 055М 61/818410, включеного явно як посилання). 0326) Продукція ХЕМР11924, "потрійного Е" біспецифічного антитіла з анти-СО19 Раб та анти-СОЗ 5сЕм, відмічена на Фіг. 11 О5Б5М 61/818410, включеного явно як посилання). На Фіг. 11А О55М 61/818410 показана іонообмінна очистка потрібного "потрійного Е" гетеродимера від небажаних подвійних 5сЕм-Ес та тАр-гомодимерів. Чистоту фракції "потрійних Е" перевіряли на гелі для ІЕФ, як показано на Фіг. 118 (005554 61/818410). Нарешті, для підтвердження гомогенного розміру "потрійного Е" продукту використовували ЕХ (див. Фіг. 110 О5БМ 61/818410).

І0327| Показано, що ХЕМР11924, анти-СО19 Раб х анти-СОЗ 5сЕм "потрійне Е" біспецифічне антитіло, має сильну біологічну активність. Здатність ХЕМР11924 до сильного рекрутування Т- клітин для забезпечення загибелі пухлинних клітин лінії Ка) показана на Фіг. 12 О55М 61/818410.

Приклад 4. Анти-СОЗ38 Раб х анти-СОЗ 5сЕм "потрійне Е" біспецифічне антитіло. (0328) Амінокислотні послідовності для анти-СОЗ38 Раб х анти-СОЗ 5сЕм "потрійних Е" біспецифічних антитіл перелічені на Фіг. 13 О55М 61/818410. Амінокислотні заміни, які підкреслені, здійснені для забезпечення ефективної очистки потрібного "потрійного ЕЕ" гетеродимера від небажаних подвійних 5сЕм-Ес та тАр-гомодимерів. Деякі приклади експресії та очистки потрібних "потрійних Е" типів та їх біологічна активність надані нижче.

І0329| Продукція ХЕМР11925, "потрійного Е" біспецифічного антитіла з анти-СО38 Раб та анти-СОЗ 5сЕм, відмічена на Фіг. 14 О5БЗМ 61/818410. На Фіг. 14А Ш55М 61/818410 показана

Зо іонообмінна очистка потрібного "потрійного Е" гетеродимера від небажаних подвійних 5сЕм-Ес та тАБ-гомодимерів. Чистоту фракції "потрійних Е" перевіряли на гелі для ІЕФ, як показано на

Фіг. 148 О55М 61/818410. Нарешті, для підтвердження гомогенного розміру "потрійного Е" продукту використовували ЕХ (див. Фіг. 14С О55М 61/818410). (0330) Показано, що ХЕМР11925, анти-СО38 Раб х анти-СОЗ 5сЕм "потрійне Е" біспецифічне антитіло, має сильну біологічну активність. Здатність ХЕМР11925 до сильного рекрутування Т- клітин для забезпечення загибелі пухлинних клітин лінії КРМІ8226 показана на Фіг. 15 О55М 61/818410.

ІО3311| Приклад 5. Ідентифікація та репарація варіантів з дестабілізуючими змінюючими рі ізотиповими константними ділянками. 03321 Як описано вище, можуть бути вжиті заходи для мінімізації ризику того, що заміни, які збільшують або зменшують рі, будуть викликати імуногенність шляхом використання ізотипових відмінностей між підкласами Ідс (1401, Ідс52, ІдСЗ та ІдсС4). На основі цього принципу конструювали новий набір нових ізотипів. Ці нові варіанти назвали ІЗО(-), ІБО(ю) та ІБО(ЯЕК).

Термостабільність цих нових ізотипів визначали у системі шарнір-СН2-СНЗ (Н-СН2-СНЗ) (лише

Ес-ділянка). Білки експресували та очищували, як описано вище. Послідовності цієї системи для перевірки концепції перелічені на фігурі 16.

І0333| Вимірювання термостабільності (Фіг. 17) проводили диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), яка виявила, що гетеродимер ІЗО(С-/Л5ЗО(ЖКК) (ХЕМР12488, див. Фіг. 16 відносно послідовності) був менш стабільним, ніж 901 дикого типу (ХЕМР8156, див. Фіг. 16 відносно послідовності). Наступними етапами конструювання виявлено, що джерелом дестабілізації є заміни М3845/К392М/М397М у важкому ланцюзі І5О(-). В результаті було розроблений та досліджений варіант, позначений ІЗО(-МКМ) (див. Фіг. 16). У цьому варіанті положення 384, 392 та 397 були повернені до ІДС! дикого типу (5384М/М392К/М397М).

Термостабільність гетеродимера ІЗО(-МКМ)Л5О(-КАК) (ХЕМР12757, див. Фіг. 16 відносно послідовності) вимірювали ДСК та виявили, що вона еквівалентна такій (951 дикого типу (Фіг. 17). Цей результат підкреслює важливість застосування відбору або відсутності відбору конкретних змінюючих рі ізотипових замін для уникнення тих, які є дестабілізуючими. (0334) Приклад 6. Додаткові гетеродимер-зміщуючі Ес-варіанти. 0335) Як описано вище, для відхилення у напрямку утворення потрібного гетеродимера на бо противагу небажаним гомодимерам можуть бути отримані гетеродимер-зміщуючі Ес-варіанти.

Додаткові гетеродимер-зміщуючі Ес-варіанти Г3680/К3705-5364К/Е3570 (ХЕМР12760, див. Фіг. 18 відносно послідовності) розробляли та досліджували у системі шарнір-СН2-СНЗ (лише Ес- ділянка). Білки експресували та очищували, як описано вище. 0336) Білки, отримані лише після однієї стадії стандартної очистки на білку А, досліджували методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням катіонообмінної (КО) колонки (див. Фіг. 19). Це дозволило визначити вихід потрібного гетеродимера у порівнянні з небажаними гомодимерами. Наявність варіанта І 3680/К3705-5364К/ЕЗ357О (ХЕМР12760, Фіг. 19, нижнє зображення) викликала дуже сильне зміщення у напрямку потрібного утворення гетеродимера у порівнянні з відсутністю цього варіанта (ХЕМР12757, Фіг. 19 (верхнє зображення). Слід відмітити, що вихід гетеродимера склав 95,8 95 з варіантом І! 3680/К3705- 5364К/Е3570О проти лише 52,7 95 без нього.

І0337| Розроблені та досліджені також додаткові гетеродимер-зміщуючі Ес-варіанти. На фіг. 36 представлений перелік сконструйованих гетеродимер-зміщуючих Ес-варіантів з виходами гетеродимера (визначеними методом ВЕРХ-КО) та їх термостабільностями (визначеними методом ДСК). Варіант І3680/К3705-5364К/Е357О0 з високим виходом гетеродимерів та високою термостабільністю є особливо переважним. (0338) Приклад 7. Додаткові гетеродимер-зміщуючі Ес-варіанти у контексті Гар-бсЕм-Ес.

І0339| Гетеродимер-зміщуючі Ес-варіанти І 3680/К3705-5364К/ЕЗ3570) конструювали в анти-

СО19 х анти-«СОЗ Рар-5сЕм-БРс (див. Фіг. 15 відносно амінокислотних послідовностей). У контрольного Рар-зсЕм-Ес ХЕМРІ13228 були відсутні такі гетеродимер-зміщуючі Ес-варіанти.

Білки, отримані лише після однієї стадії стандартної очистки на білку А, досліджували методом ізоелектричного фокусування (ІФ) у гелі. Це дозволило визначити вихід потрібного гетеродимера у порівнянні з небажаними гомодимерами. Наявність варіанта І3680/К3705-

ЗЗ364К/ЕЗ357О (ХЕМР 13122, Фіг. 22, права доріжка) викликало дуже сильне зміщення у напрямку потрібного утворення гетеродимера (центральна доріжка) у порівнянні з відсутністю цього варіанта (ХЕМР 13228, Фіг. 22, ліва доріжка). (0340) Приклад 7. Конструювання анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл. (0341) Анти-СОЗ38 антитіло ОКТ10 гуманізовали шляхом оптимізації людського вмісту нитки (І алаг єї аї., Мої. Іттипої., (2007), 44: 1986-1998) та створювали біспецифічну молекулу, яка

Зо містить гуманізований анти-СОЗ8 Ем та анти-СОЗ домен (фігура 37). Потрібні сегменти генів синтезувала компанія Віше Негоп Віотесппоїодіе5 (м. Ботел, штат Вашингтон) з синтетичних олігонуклеотидів та продуктів ПЦР автоматизованим синтезом генів. Конструкції антитіл у векторі рТТ5 експресували у клітинах 293Е та очищували стандартним методом на білку А з наступною ІО-хроматографією з використанням катіонообмінної колонки СЕ НіТгар 5Р, щоб виділити потрібне гетеродимерне біспецифічне антитіло. Ес-домени антитіла містили сконструйовану гетеродимерну Ес-ділянку для полегшення ефективної очистки біспецифічних молекул. Афінність біспецифічних молекул до СОЗ38 покращували скринінгом набору варіантів

Ем-ділянки при ППР з використанням приладу Віасоге 3000 (фігура 38). (0342) Приклад 8. Властивості іп міго анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл.

І0343| Оптимізовані біспецифічні молекули піддавали скринінгу на здатність викликати загибель клітин КРМІ8226 множинної мієломи (ММ) у ЛДГ-аналізі перенаправленої Т-клітинної цитотоксичності (КТСС) (фігура 39) та в аналізі КТСС із застосуванням анексину Ук, використовуючи різні співвідношення Т-клітин'КРМІ8226 (фігура 40). Оптимізовані молекули також оцінювалися на перехресну реактивність до анти-СО38 яванського макака з використанням аналізу прямого зв'язування (фігура 41). На фігурі 42 показана таблиця, узагальнююча різні властивості оптимізованих анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул.

ІЇО344| Приклад 8. Загибель плазмоцитів людини під дією анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул у ПиИРВМСОС-прищеплених 5СІО-мишей. 0345) Оптимізовані біспецифічні молекули піддавали скринінгу на здатність викликати загибель плазмоцитів людини у моделі ПиИРВМСОС-привитих ЗСІЮ-мишей. Групи по 10 мишей кожна обробляли 8-АБОМІ1 для виснаження популяції 5СІЮ МК-клітин на 0 добу з наступним прищепленням З х 107 РВМС людини на 1 добу. Групи рандомізували на основі рівнів загального ЇдС на 4 добу. Дози анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул або контролів вводили на 7 та 15 добу після прищеплення РВМС. Титри дог, ІДЕ та ДМ визначали на 14 та 21 добу. Як контроль включали даратумумаб (анти-СОЗ38 Ід антитіло) у дозі 5 мг/кг. У порівнянні з даратумумабом для анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул спостерігали значне зниження для ізотипів Ід людини. (Фігури 43 та 44).

ІО346| Приклад 4. Виснаження СО38-С20138- клітин у популяції РВМС пацієнта з множинною мієломою під дією анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл. 60 І0347| РВМС, відібрані у двох донорів з ММ, інкубували з 1 мкг/мл анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних молекул протягом 24 годин та проводили підрахунок клітин. Підраховували срз8-0201385 клітини з попередньо зібраних у гейтах живих клітин (відсортованих Е5С проти 55С), а події нормалізували проти обробленого РВ5 контролю. Результати показані на фігурі 45. Біспецифічні молекули у цій концентрації були здатні сильно виснажувати популяцію клітин

ММ. (0348) Приклад 5. Амінокислотні послідовності та послідовності ДНК анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл.

І0349| Амінокислотні послідовності та послідовності ДНК анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл ХЕМР13243 та ХЕМР13551 перелічені на Фіг. 50 та 51 відповідно.

І0350| ПРИКЛАД 6. Отримання стабільного пула клітин яєчників китайського хом'ячка (СНО) для синтезу анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл.

ІЇО351| Клітини яєчників китайського хом'ячка (СНО) трансфекували ДНК, яка кодує

ХЕМР13243 та ХЕМР13551, для отримання паралельних стабільних пулів у відповідності зі співвідношеннями, переліченими на Фіг. 3, з використанням запатентованої Зеїехі5 технології

ЗИКЕ ТесппоІоду Ріацйогт "м, Трансфекована ДНК складалася з моноцистронних векторів, які містили ДНК, перелічені на Фіг. 52. Стабільні клітини пулів культивували протягом 7 діб у пробірках для центрифугування на 10 мл та на 7-му добу виділяли 5 мл супернатанту культури, очищували афінною хроматографією на білку А та аналізували катіонообмінною хроматографією. Так як можливі білки, які могли отримуватися, були сконструйовані такими, щоб мати різні ізоелектричні точки, то катіонообмінна хроматографія дозволяла провести аналіз того, які типи білків секретувалися клітинами СНО у вигляді функції від різних співвідношень

ДНК. На Фіг. 4 каталогізовані катіонообмінні хроматограми для кожного із вказаних співвідношень ДНК, перелічених на Фіг. З, як для ХЕМР13243, так і для ХЕМР13551. У використаних для катіонообмінного хроматографічного аналізу умовах, НС-БРар гомодимери елюються на «15 хв; потрібні гетеродимерні біспецифічні антитіла елюються на «22 хв; НС-5сЕм мономери елюються на 526 хв та НС-5сЕм гомодимери елюються на «29 хв. Збірні дані за кількостями різних типів білків перелічені на Фіг. 54.

ІЇО352| Неочікувано виявили, що утворення гетеродимерів може керуватися трансфекційними співвідношеннями трьох нуклеїнових кислот у клітині-хазяїні (НС-5сЕм, НС та

Зо ІС). Для утворення переважного біспецифічного гетеродимера у кількостях, які перевищують 80 95 від загального очищеного на білку А матеріалу запропоновано кілька трансфекційних співвідношень ДНК. Переважні співвідношення для утворення більше ніж 80 95 гетеродимера складають 1:1,5:1,5; 1:2:1,5; 1:0,667:2; 1:1:2, 1:1,5:2 та 1:22 (всі представлені у вигляді НС-

Еар:НО-5сЕмІ С). Деякі співвідношення ДНК запропоновані для утворення переважного біспецифічного гетеродимера в кількостях, які перевищують 90 95. Переважні співвідношення для утворення більше ніж 90 956 гетеродимера складають 1:1,5:1,5; 1:2:1,5; 1:12 та 1:2:2 (всі представлені у вигляді НО-Рар:НОС-5сЕм:і С). Одне співвідношення ДНК запропоновано для утворення переважного біспецифічного гетеродимера у кількості, яка перевищує 95 95.

Особливо переважне співвідношення для утворення більше 95 95 гетеродимера складає 1:2:2 (представлені у вигляді НС-Рар:НО-5сЕмі С). 0353) Приклад 7. Фармакокінетичні дані для анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл на мишах лінії С57ВІ /6.

І0354| Мишам С57ВІ/6 (п--5 на групу) давали однократні внутрішньовенні дози 2 мг/кг анти-

СсО38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл ХЕМР13243 та ХЕМР13551. У мишей відбирали кров через пункцію очної пазухи (ПГП) через 1 годину та через 1, 3, 6, 10, 14, 17 та 21 добу після введення досліджуваного препарату, та із крові виділяли сироватку для визначення рівнів досліджуваного препарату. Концентрації у сироватці визначали імуноаналізом та відмічали на графіку на Фіг. 6. Періоди напіввиведення досліджуваного препарату визначали з використанням модуля РІіоепіх М/іпМопіїп 6.3 для аналізу без компартменталізації. Значення періодів напіввиведення перелічені на Фіг. 55. Слід відмітити, що включення Ес-ділянки у структуру біспецифічних антитіл призводив до отримання періодів напіввиведення порівняних з типовими моноклональними антитілами. Типові біспецифічні антитіла, які не містять Ес, такі як

ВіТЕ- або ОАКТ-форми, мають набагато більш короткі періоди напіввиведення на рівні годин.

ІО355| Приклад 8. Перенаправлена Т-клітинна цитотоксичність СОЗ8я- клітин КРМІ8226 опосередкована анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічними антитілами.

ІО356| Для опосередкування перенаправленої Т-клітинної цитотоксичності СОЗ8я клітин

ЕРМІ 8226 використовували анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічні антитіла ХЕМР13243 та

ХЕМР13551. Аналіз полягав у 24 год. інкубації при 37 "С 10000 клітин ЕРМІ 8226 з 400000 очищеними Т-клітинами людини. Отримання даних проводили за лактатдегідрогеназою (ЛДГ). бо Результати показані на фігурах.

ІО357| Приклад 9. Афінності зв'язування для анти-СОЗ38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл.

ІО358) Для визначення афінностей ХЕМР13243 та ХЕМР13551 для СОЗ38 та СОЗ людини та яванського макака проводили вимірювання методом поверхневого плазмонного резонансу з використанням приладу ВіІАсоге 3000. Застосовували стандартні методи та визначали кінетичні параметри з використанням програмного забезпечення ВіАема|чайоп. Результати перелічені на фігурах.

І0О359| Приклад 10. Виснаження популяції СОЗ8-- клітин в організмі яванських макак під дією анти-СО38 х анти-СОЗ біспецифічних антитіл. (0360) Шести групам яванських макак (п-2 на групу) вводили через внутрішньовенну інфузію

ХЕМРІ13243 або ХЕМРІ13551. На одного макака вводили дві дози з перервою у З тижні.

Початкові дози складали 5, 50 та 500 нг/кг, а другі дози складали 2, 5 та 20 мкг/кг. Виявляли виснаження популяції СО20-СО038- клітин дозозалежним способом (див. Фіг.). Доказ рекрутування Т-клітин спостерігали за підвищенням рівня СО69 на СО8--Т-клітинах (див. Фіг.).

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Гетеродимерне антитіло, яке містить: а) перший важкий ланцюг, який містить: ї) варіант першого Ес-домену; ії) одноланцюгову Ем-ділянку (зсЕм), яка зв'язує СОЗ; та Юр) другий важкий ланцюг, який містить: ї) варіант другого Ес-домену; та і) перший варіабельний важкий домен; та с) перший легкий ланцюг, який містить перший варіабельний легкий домен та перший константний легкий домен; причому вказаний перший варіабельний важкий домен та вказаний перший варіабельний легкий домен зв'язуються з СОЗ8, і причому другий важкий ланцюг включає СОЖК послідовності КЗУУММ, ЕІМРОЗЗТІМУАТЗУКО «іі УОММ/ЕРИ, і перший легкий ланцюг включає СОК послідовності КАБОММОТУУМАММ, БАЗУКУЗ і Коо) ООМО5УРІ ТТ; другий важкий ланцюг включає СОЖК послідовності КЗУУММ, ЕІМРОБЗ5ТІМУАТЗУКО і УОММ/ЕРИ, і перший легкий ланцюг включає СОК послідовності КАБОММОТММА, ЗБАБУКУЗ і ООМО5УРІ ТТ; другий важкий ланцюг включає СОЖК послідовності КЗУУММ, ЕІМРОЗЗТІМУАТЗУКО «іі УОММ/ЕРИ, і перший легкий ланцюг включає СОК послідовності КАБОММОММ/МА, ААЗУУКУЗ: і ОООМОМУРІ ТТ; другий важкий ланцюг включає СОК послідовності У5УУММ, ЕІМРОЗЗТІМУМАТЗМУКО і УОМУМЕРУ, і перший легкий ланцюг включає СОК послідовності КАБОММОМУУМА, ААБУУКУ5 і ООМОМУРІ ТТ; другий важкий ланцюг включає СОК послідовності У5УМММ, ЕІМРОЗЗТІМУМАТОУКО і УОМУУЕРУ, і перший легкий ланцюг включає СОК послідовності КАБОММОМУУМА, БАБУУКУ5 і ООМОМУРІ ТТ; другий важкий ланцюг включає СОК послідовності У5УУММ, ЕІМРОЗЗТІМУМАТЗМУКО і УОМУМЕРУ, і перший легкий ланцюг включає СОК послідовності КАБОММОМУУМА, БАБУУКУЗ і ООМОМТУРІ Т; другий важкий ланцюг включає СОЖК послідовності КБУУММ, ЕІМРОЗЗТІМУАТЗМУКО і УОММ/ЕРУ, і перший легкий ланцюг включає СОК послідовності КАБОММОМУУМА, ААБУУКУЗ і СООМОМУРІ ТТ; або другий важкий ланцюг включає СОК послідовності У5УМММ, ЕІМРОЗЗТІМУАТОМУКО і УОМУУЕРУ, і перший легкий ланцюг включає СОК послідовності КАБОММОТУУМАМУ, 5АБЗУКУ5 і ОООМО5УРІТ.

2. Гетеродимерне антитіло за п. 1, причому вказаний другий важкий ланцюг і вказаний перший легкий ланцюг вибирають з пар, які складаються з: НІ (ЗЕО ІЮ МО: 467) і 11 (ЗЕО ІЮ МО: 469); НІ (ЗЕО ІЮ МО: 473) і 11.24 (5ЕО ІО МО: 475); НІ (ЗЕО ІЮ МО: 476) і І 1.96 (5ЕО ІО МО: 478);

НІ.77 (ЗЕО ІЮО МО: 479) і І 1.96 (5ЕО ІО МО: 481);

НІ1.77 (ЗЕО І МО: 482) і І 1.97(5ЕО ІО МО: 484);

НІ1.72 (5ЕО І МО: 485) і І 1.97(5ЕО ІЮ МО: 487);

НІ.71 (5ЕО ІЮО МО: 488) і І 1.96 (5ЕО ІО МО: 490); і

НІ.77 (ЗЕО ІЮО МО: 491) і І 1.24 (5ЕО ІО МО: 493).

3. Гетеродимерне антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що вказаний другий важкий ланцюг та вказаний перший легкий ланцюг являють собою НІ (ЗЕО ІЮ МО: 473) і 11.24 (5ЕО ІО МО: 475).

4. Гетеродимерне антитіло за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що вказана 5сЕм має заряджений 5сЕм-лінкер.

5. Гетеродимерне антитіло за п. 4, яке відрізняється тим, що заряджений 5сЕм-лінкер має позитивний заряд від З до 8 та вибраний з групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО: 443-451.

6. Гетеродимерне антитіло за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що перший важкий ланцюг включає Ес-домен з 5ЕО ІЮ МО: 520.

7. Гетеродимерне антитіло за будь-яким одним з пп. 1-5; причому перший важкий ланцюг включає амінокислоти 255-485 з ЗЕО ІЮ МО: 520.

8. Композиція нуклеїнової кислоти, яка містить: а) першу нуклеїнову кислоту, яка кодує перший важкий ланцюг за п. 1; р) другу нуклеїнову кислоту, яка кодує другий важкий ланцюг за п. 1; та с) третю нуклеїнову кислоту, яка кодує вказаний легкий ланцюг.

9. Композиція нуклеїнової кислоти, яка містить: а) перший експресійний вектор, який містить першу нуклеїнову кислоту, яка кодує перший важкий ланцюг за п. 1; р) другий експресійний вектор, який містить другу нуклеїнову кислоту, яка кодує другий важкий ланцюг за п. 1; та с) третій експресійний вектор, який містить третю нуклеїнову кислоту, яка кодує вказаний легкий ланцюг.

10. Клітина-хазяїн, що містить композицію нуклеїнової кислоти за п. 8 або 9.

11. Спосіб отримання гетеродимерного антитіла за будь-яким з пп. 1-7, що включає: а) надання першого експресійного вектора, що містить першу нуклеїнову кислоту, яка кодує другий важкий ланцюг, що містить: ї) варіант другого Ес-домену; і і) перший варіабельний важкий домен; Б) надання другого експресійного вектора, що містить другу нуклеїнову кислоту, яка кодує Зо перший важкий ланцюг, що містить: ї) варіант першого Ес-домену; та і) одноланцюгову Емк-ділянку (5сЕм), яка зв'язує СОЮЗ; с) надання третього експресійного вектора, що містить третю нуклеїнову кислоту, яка кодує перший легкий ланцюг; причому вказаний перший варіабельний важкий домен та варіабельний легкий домен вказаного першого легкого ланцюга зв'язують СОЗ8; а) при цьому вказані перший, другий та третій експресійні вектори трансфекуються у клітинах- хазяїнах у співвідношенні, вибраному з групи, що складається з 1:1,5:1,5, 1:2:1,5, 1:0,667:2, 1:1:2, 1:1,5:2 та 1:2:2; 4 е) експресію вказаної першої, другої та третьої нуклеїнової кислоти у вказаних клітинах-хазяїнах для продукції, відповідно, першої, другої та третьої амінокислотних послідовностей так, що вказані перша, друга та третя амінокислотні послідовності утворюють вказане гетеродимерне антитіло.

12. Спосіб за п. 11, що додатково включає (Її) введення гетеродимерного антитіла у фармацевтичну композицію.

13. Спосіб лікування пацієнта, який потребує цього, шляхом введення гетеродимерного антитіла за будь-яким з пп. 1-7.

14. Фармацевтична композиція, яка включає гетеродимерне антитіло за будь-яким з пп. 1-7.

Фігура ТА СОЗВ8 (повна послідовність) МАМСЕЕ5РУЗОРКРОСНІ ЗАНАСІ СНОМ МИЦДАЛИ АУУМР А МК ОМ БРОТТКАЕРЕТУЇАКСУКУТЕНРЕМАН УДСОБУМИВАЕКОАВІЗКНЕСМІТЕЕОУОРИМКІЗТОТУРСОМІЦТАУ5ВІКОЇ АНОЕТО МАВ О МЕТО УА АГ.

ГА ССЕРМ ТОКІО СР ВАВКОСММРУЄМЕМКТУЗКВЕАЕААСОУУНУ МИМО КІОКМОТЕО5УЄУНМОРЕК МОЛ ЕАМАМ НОСА О5АВІСОЮРТІКЕ ВЕ ПКАМОВЗСКМ УРОКИ ОСМКМРЕОБ5СТВЕЇ Фігура ТВ СОЗ8 (лише позаклітинний домен) УВА ВОМ ОРОТТКАРРЕТУМ АВС ЕНРЕМАНУ СИТА ОАТКСАВІВКНРСМІТЕКОУОРНМКІОТОТУРС МЕПЕУЗВІКОВАНОЕТОУ ОВО МЕТЬЕОТИОУКАВОКТУКОВЕЕМТКІМХО5СР ВУУККОСЗММРУЗМЕМИКТУЗАНЕХ ЕЛАСВУУНУМІ МОВУ КО КМТ ОЗУЄМНІЙ ОРЕКУО ТЦ ЕАМАЛНОСВЕО5АОКСОПРТКЕЕЧВКАМОВСКМ МАРОКЕ ОСУКМРЕО55СТОІ Фігура 2 Ланцюг епсилон поверхневого глікопротеїну Т-клітин ЛЮДИНИ МмОоЗОоТти МКУ ОгСггУСУ МСОПОМЕЕМОСІТОТРУКУВІЗОТЕУНЛСРОХ РО БЕЛА, НМОЕМІОСОЕООКМОБОЗЕОНІСЯКЕЕБЕСЕОБОУУМСТУРКОВК: РЕПВАМЕМ ЛУ ВАКУСЕМСМЕМОУМУМАТІМІУПІСІТОСТ І УУ У МК МЕКАКАКРУТЕОАСАСОКОКОСОМКЕКРРРУРМРО ХУ ЕРІВКООКО УВО, МОВКІ і

Фігура ЗА

Варіабельна ділянка важкого панцюга гуманізованого анти З ЗЕО ї0 МО. 1. ЕУОБУКВОССЬУОРСОВЬЕСОСААБСЕТЕМТХАМУХУВОАРОКСТЕКУСВІВЗКУММУАТІХАСБУКОВЕ ТІВВООВКНЕБУТОММИБВАВОТАУХСУВНОКЕОКО ХУ ВИКАХНООСТУТУВО Варіабельна ділянка легкого ланцюга гуманізованого анти- СсОоЗ ко Ір о МО. 2, ОДУУТОБРОБТУВРОСТУТЬТССВОТСАУТТОМЖАКИМООКРООАРВОГІССТМКВАРОУРАВКООВОС СКААГТІЕСАОРЕБОЗАБУЖСАБКУВНІЙУКОСОТКІТУВ ХЕМРІЇ502 31 01.4 БЕО то оМО.

З. ше ЕУОБУБОСОСІОРСОЯБВІЕСААБСЕТЕМТУАМНИУВОВРОКОТЕЙУСВІВОКУММУВТ ТА рОУКСВЕ

- й ст вух «со ув вп оте уовт у мет то АК КОД ТІБВрОВКМТІТОМКОТЕАКОТАУТУСУВНОМЕСМЕХУВКЕАХИСОСТІТУвВО В НН ОВОЯ ОДУМТОВРЕВІТУОРОСТУТЬТСОВТОАУТТОМУАМНУОКРООАРАОсБІССТМКВАРОУРАвЕВОВОЬе СКАЛІТЬЗСАОРЕБОВАБТУТСАБНУВМСКУКОССТКЬТУСОВНЕНИНИ 5БО хор МО. 4. ЕУОСТАИВООВОГ УОРОСОСВІБСЛАВОСЕТЕМТХАМЧЯУВОАРОоКСЬВИУСВІВОКУМНМУАТІ ТАКО ТІБЕОЮОКМТОТБОММЕСЕАКЕОТАУХУСУВНОМЕСИБУУВИКАТИООСТІ УТ ОС роб ОДУУТОКРЕОБТУЗРОСТУТЬТСОВТОАУТТОМУАМИУООКРООДРВОСТОСТЕКВАРОУРАВЕЗОВО М СКААГТІВОАОРБОЗАЕУУСА ХОМУТА ОО ТО МО, 5. ЕУЦТУЮВООСЬКОРООЗБЕССААВСЕТЕМТТАМИМУКОВЕСКОСТЕКУСВІАЗКУННУАТУАОБУКСВЕ ТІВВПОБАМТІ ТОМИ БВАЕОТАМУХСУВИОМЕОМВ УВК ЕАХ СОІУ ЗБО І МО. 6. ОАУУТОКРЕІТУВРОСТУТЬТССВВТЗАУТТОМУАМНХУОКРООДРЕСТСІССТВЕКАРОУРАВЕВСЯ ТО СКААПТІЗоДОРЕОЗХАБУТСЛЬНУВМІМУКОСОТКВ ХЕМРІЇТ94 чЧР,З 11.4 БЕО І МО. 7. ЕУОПУБОІСОСЛУСРОСВІКЬОСААЗСЕТЕМТХАМНИУВОАРОКСЬЕМУСВІВОКУММІАТУХУАООУКОВЕ ТІЗВОПОКМТСУ ТОМИ КАКОТАУУУСУВНОМЕОМА УВЕСТИ ТУ СоВОовИсВОосоВ ОАУУТОВРБОТУВВОВТУКОТСОВБІсАУТЕОНУАНКУЮОКВООАРВОСІССТИКРАРОУРАНЕВООГШО БКЛАСТІБОАОРБОЛАВУХСАТИУ ВМО МУРОССТКЬТУБОВНЕНННИ 5ЕО ТО МО. 8. ЕН УуЮВОВООТОРОСООКБЕСААЗБЕТЕМТТАММХУВОАРОКОТЕМУСВІВВКУМНУАТАПОУКОВЕ шо піч ек их су. читай яння пиття зсктА туту их то ЕН ук ТІБВООВКНТТХ СОМУВОВАБОТАУУУСУВНаМиОоМ и Су БИКАККООСТЬУТУВОВО В соб она ОВУУТОБЕРВЬТУБРОСТУТЬТОСВБТОСАУТТЗМЖАМНУЮОКРООАРЕСЬТОСТМКВАРОУРАВЕВОВОЬС СКАДАТТІЬЗПАОРБОХАВУХСАВИХОМСЯУЕОБОТКТ ТІ,

Фігура ЗВ ЗЕО І МО. 8. ЕМОБУЮВОССОМОРОСЗТЕББСАЛООЕТЕМІТАМИ УВО РОКОпЕМУСВТВОКУММУАТХТАОВУКОВЕ ТтІВБРОВКНТОХ ПОММБЕНАВОТАУТУСУВНОКЕ НО КУВНЕАУИоОСТЬУ ТУ ББО І0 МО. 10. ОАУУТОБРЕБТУВРОСТУТЬТОВАБТОАУТІЗКХУАМНУВОКРООАРАСТІОБТМКВАРСУРАВЕВСЯЬЬС СКАЗІТІЬВОАОРЕОМАБТУСАВИТВМЕМУКОВОТКЬТУЬ ХЕКРІ1795 Ні.Я4 1.4 БО Її МО. 11. ЕУОБУКЗСОСКУОРОСВІВНОСААВОЕТЕМТТ АМКУ УВОАРОКОЬКИУСВІВЗКУМНУАТУАВВУКОВЕ ТІЗВООЗКМТБУЦОМЕЗІВАБОТАУТУСУВНОКУОСМОУУЗИКАТНООСТІУТУ ВВ БОС О боб ОАУУТОЕЕЗГТУЗРОСТУТЬТСОВЗТСАУТІЗКУАМЧУООКРООВРКО ЦІ СОТКККАРСУРАВЕБОВЬШС СКАЛІТІОСАОРЕОТАКТХСАПИХОМЕИУКООСТКЬТУТОВНИНННН БО Ір МО. 15. ЕУОГУЕВОССКУОРОСБІКОСВСВАБОЕТЕМІХТАМИУВОДЕСКОЬЕНУЗВІВОКУМНТАТУТАОВУКСВЕ тІЗАПОБХМТЬХВОММБЕВАКОТАУХУСУВНОКРОоМУУВИТАУКоОстУТУВов он ОАУТТОЕРОБТУВРОСТУТІТСПВНТСАУТТКУАНИУООКРБОВРАСЬТОСТМКВАРСУРАВЕВОВІЬС СКААТТІЯСАОРЕПЛАВУХСАИХВМНЙУКОВОТКЬТУХ ЗО то МО. 13. ЕУЦІАЕЕОССКУОРОСВЬКОВСААВОСЕТЕМІХАМНХУВОАРОКОСЕНУЄВІВОКУММТАТТУАОВУКОВЕ ТІБВООЗКИТОУТОММВІВЛЕОТАУТУСУВНОКЕОНВТУВХЕАХИВОСТТУТУ ВВ КО ІП МО. 14. ОДУУТОЕРЗЬТУВРОСТУТЦТССОБТОВУТТКТАНМУОСКРООАРЕОПІОСТМИКВАРСУРАВЕВОВОТО СЕДАЇЛТЬБОАОРБОЗАБУТСАЬИУВМНМУРОССТКБТУХ, ХЕМРІ1796 НІ.5 01.4 БЕО Ір МО. 15. ЕУОБУ БОБОВІ СААБОКТЕМІУАМИХУВОАВоКОСЕМУСВІНОКЕНМУАТУ АВМ КОВЕ ТІБВШОБКМТІТДОММВІВАКОТАУУУСУВНСКЕОІВУУВИикАтиоОСст ТУ В ОБУМТОКРОСТУБРОСТУТЬТОСВ ВТОМІ ОКА ООКРООАРАСЬТОСТМИКААРСУРАВЕВОВЬОС СКЕАДБТТВОАОРЕВЖХАЕХУСАТЛКУВМОВ сот КоТУПЄВННАНЕН ХЕМРІ1796 1,5 1.4, продовж. 5ЕО І МО. 16. ЕТОБУБОСОСНУОРСОБІЬВЬБСВАССЕТЕМІТАМІИСВОАРСМОСЕМУЗВІВОКУМНУАТУУАЛОУКОАТ ТІБЕОСЕКМТІХТОММОСВЛЕСТАУУУСУВВОМЕСсМУУнЕАтУнсОстіутУувв ов о ОДУУТОВРЕБТТВРСЯТУТЬТСОВБТОЗАУТТВМХАМНИУОЮКРООАРВОТТОСТИКВАРСУРАВЕВ СВОЯ СКЗАБТЬСОАОРЕВКАБУХСАТИТОМ У ТОСОТКК АЛ, БО ТО МО, ІЇ7, БУОТМБОСОСМУОРССБІКЦВСААБСЕТЕМХАММИУНОВРОКСБЕНУСВІВВКУНМИХАТУХАОВУКСВЕ ТІБЕПОЗКМТ УТОМИ ЬВАКОТАУУУСУВНОМЕОМВУУВИКАХКООСТЬУТИВЕ

Фігура ЗС ЗО 0 МО. 18. ОДЛУУТОВРЕОБТУЄРОСТУТЬТСОБВТОВУТТЕМУАМИМОСКРСОАРВСТІССТХКВАРОУРАВЕЗОВІЬС ОКААГТЬЗСЛОРЕВХАВУТСАЬНУ КЕ УКОССТКУ ТУ.

ХЕМРІ1801 81.5 11.4 5БО Ір о МО, 19. ши ЕУОТУЕВОСОЗУОРОСЯБАБОСААСЕТЕКТХАММИНУВОАРОКОСЕЙУСВІВОКУКМУАТІУАВОУКОВЕ ТІБЗВООЗЕМТТТСОММЕБЕАБОТАУХУСУКНОКЕСМУУВНЕА У ОСТІ ТУ ВОК нас ноя ОВУУТОВРЕБТУВРОСТУТЬТСОББТОАУТТ З МХАМИМОЮКРООАРВСЬТОСТУКВАРОМРАВЕБОВЬСС СКААБТІЬЗСАОРЕОЛАВТУУСАЬНУ КИ КОСсТКУТУВОВиНЕННЯ 8ЕО Іб0 МО. 20. | шо ЕУОТЛЕЗСОСВВУЮРОССВЬВІЗСААБОКТЕКТУАММИУВОАРСКССЕНУСВІВЯКУМНХАТУУЛОЗУКОВЕ ТІБЕРОБКМТ СУ СОММИЕБРАЕрТАУХУСУВЕСМЕОМБУУВНЕАТНОООТИУТУВБІ бисоркиНо ОАУУТОВБЕЗБТУЄРОБСТУТЬТСПАБТОАУТТВМУАНКУОСКРООАВВОМТОВТККЗАРБУРАВЕ СВОЄ СКАДЬТІЗЗАОРЕПТАКЕТХСАрНУ МІУ ОСТ КЬТЬ ко Іб МО. 21. БУОІУКЕСОВВУОРОСВОВІСААОСЕТЕКТУАМНУУКОАРСКОСТЕИУОВІНВКУММНХАТУУАОВУКОВЕ ТІЗВОБЗКМТЬУСОММВІВАКОТАУТУСУВАОКЕОМО Вк АтИоОСТІУТУ ВВ БО І МО. 22. ОДУУТОБРЯБТУЯРОСТУТЬ ТОВ ТОАУТТОКХАМЯУОСКРООАРВСТІССТЕКВАРОУРАВЕВСЯ СОС СКААБТИЗСАОРЕОТАБТУСАТЯУ МОЯ КООСТВЬЕМІ ХЕМРІ1ВО? ч1.7 11.4 5ЕО Ір о МО, 23. ЕУОТУВНСОСІМОРОСБЬКЬБСААБОКТЕМТУАММИУВОАРСКСТКИУСВІВБКУИМУАТУУАОВУКОВЕ ТІВВООБЕМТУ ТОМУ ТВАКОТАСУТСУВНОМУСМОУУВИГАУКСОВТЬУТУ ВОК ПОвОССОюЧО ОАУУТОЕРВМТУВРОСТУТИУТСОВІСАУТІВКУАМИУОШКРОСАРВОЬІОСІМККАРОУРАВЕЗОВОС ОКААСТЕЗБАСРЕОХАКУХСЛЬКУ МУ ОССТКО ТУ ТСеВБЕННЕ ЗЕО ТР МО. 24, ВУОТАТВССОІЛОРОСВБКІЗСАВЕОЕТЕКТХАМНУВОАРОКСТЕКУСВІВОЗКУММИХУАТТУДОБУКОАЕ пор овлодн я Паоло пров я ВК и ТІБЕООЗККТІУТОММІЯТВАЕСТАУХУСУВНОМЕОМЕУтанкАХНоОсТтьУТУВВ І ВХ ОДУУТОБРЕБТУВРОСТУТЬТСОВВТВАУТТЗМХАМНУООКРООАРЕСОІССТЕКВАРОУРАКК БОБ СКАТ СЛОРЕОЗАКУСАТИУ МИ КОССТКЬТУТ 5КОо Іо МО; 25. ЕМОГЛЕЗСОСІМОРООБІЬКИВОААБОВТЕМТТАМКНУВОАРОКОБЕУУСВІВОКІМНМИХАТТХВОВУКОВЕ ТІБЗЕООБКМТІХ СОМИ БНАЕрТАУХХСУКНОКЕОМЕ ХУ МЕАТНСОСТЬУ ТВ ЗЕО Ір МО. 26. ОВУУТОБЕЕСТУЄРОСТУТІТОСЕБТОДУТТЯМНІАМЧИУООКРООДЕНОБІООТВКВАРОУРАВЕВСЯБЬС СКААБТЬБОАОРЕОЕВЕТУСАБНУОММУЄЗОСТКОТУ,

«Фігура 30 ХЕКРІЇ80З НІ. 01.4 дкО ІВ МО. 27, ЕУОГУКЗСОСІМОРООВОВІЕСААЕЗЕТЕБТУАМИКУКОАРСКСТЕЙУСВІКВКУНМНТАСУХАОВУКСВЯ ТІБВООБККТБУ ОММЕБНАКБОТАУХУСУВЕСМЕСМеУУ ВМР УИСОсТЬУТУВЕНОо я ОО ОВУУТОБРОСТУВРОСТУТЬТСВЗ ТОД УТТОМТАМИУООКРООАРАСОТОСТМКВАРОМРАВЕТОВЬЬС СКАВІТІБСАОРКОЗАКТУСАЬНУ ВМ УКОВОТКІЛУСВВИНИНИН зво хр МО. 28. | Що КУШСЬУБВБОСТТОРОСЯЬВІОСЛАВСКТЕОТТАМКМУВОАРОКОБЕМНУСВТВОКУММУАТУУАООУКОВЕ тв. ПТО І МАН НК нти в о ТІЯВООБКМТОУТОММОСЕАЕОТАУХУСУВНОМЕСМИО УВА УИСОТЬУ ТУШ В о ОО слОошне ОАУУТОВРЕБТМБРОСТУТТТСОВБІБАМІТТВКТАНИУООКРОСАРВСЬТССТМККАРСУРАВЕБОВЬСС ОКДАЦТЬВОСАОРЕОАВУ САНИ МНУКОСОТКОЕИЬ 5ЕО Ір ОМО. 28, ЕУСЬУВОСОСПУОРОСВЗБКІЗСААЯСЕТЕЗТУАМКМУНОАРОКОТЕНУСВІНЯКУММНУАТУУАОВУКОВЕ ТІЗВРОВЕМТІТТОММОЬВАКОТАУУХСМВАСМЕСМОХУВИЕА ХИСТУ ТВ ВО ІВ МО. 30. ОДУУТОЕРЯБТУВРОСТУТЬТООВЕТОАУТТОМУАНИУООХРООДРЕСТЬІОСІМКЕАРОУРАВЕЗСяЦЬС ЗКАДІТЬВОАОРЕОБАКУХСАИМОМУКОВОТКІТУХ ХЕМРІ1804 ні.8 1.4 ЕО Ір МО. 31. ЕОПУКЕСОСТУОРОСЯТВГСУСААЗСЕТЕМТТАМНИУВОАРОКОпКИУСВІВОКУММТАТИАОбУКОоВЕ ТІБЕПОВЕМТОУТОММВБВАБОТАУУУСУВНСМКСМОуУВНКАУИСОСТЬУТУВЕСТО обо ооо ОАУТТОВЕРББТУБРОСТУТІТСОВБЕЗАУ ТТ МАМИ УООКРОСАВВОСІООТМКААРОУРАВЕЗОВЬКО СКААГТІЬШСАОРЕПІАЕХУСАБМУ ВК ТУКОССТКСТУТОВЕНИННЯ БКО їр МО. 32. ЕУШІУЮВСООУСРОСЗЬКЕВСААЯСЕТЕМТУАМНИУВОАРОКСТЕХУСНІВОКУХНУАТУУАОВУКСВЕ ТІБВОСЕКМТОУТОМКВОБВАБОТАУУУСУВНОМЕСМеХУВИЕАУИСОСТОУтУ ВЗ ВОК ВВС ОВ ОАУУТОЕВЕТУБЕОСТУТІТСОВВТОАУТТОМХАМННИИСОКРСОАЕВОІТОСІМЕВАРОУВАВЕ ОВО СКАДІТЬБСАОРЕСЖАКУХСАБНУ МОВУ ОВО ТКЕ ЗЕО троМО. 33, ЕУОПУЕВООСГУСРОВЕЛВЬБСААВСЕТЕМТАМНИУКОАВОКСТЕМУСВІВВКУНИХАТУУАОВУКОНЕ ТтІБВрОБКЕКВТ УТОМИ ВАЕОТАУУСУВНОМиОМОЖувИКАУИСОВТЬУ ТИВ 850 Ір Мо. 34. ОАУУТОБЕБОТУВРОБТУТЬТСОВОВІЗАУТТОАИХАМНУООКЕЗОАРВОЬІССІУКВАРОУРАВЕВОВГЬС СКАДЕТІЗСАОРЕОЗАБУУСАТЯ МОВО, Б

Фігура ЗЕ ХЕМНРІ18О5 НІі.10 11.4 5кО Ів МО. 35. КУОБУКЗОССТУОРОСЯЇ ВІ СААОСЕТЕМТУАМОМУВОАРОКСЬКНУСВІВВКУММУАТУХАОВУКОВЕ ТІВВПОВЕКТІУТОММВІВАКСТАУХУСУВНСКЕСНОХУУВИКАУНООСТЬУТУВВОСО ово Он ОАУУТОЕРБІТУЄРОСТУТИТСОВСТОАУТТВКУАМИУООКРООАРВОЬТООТМКВАРСУРАВЕСВВЬС СКААІТЬЗОАОРЕОХТАКУХСАТИБМІМУОСОТКОТУВОВННИННН 5ЕО тр оно. 36. БУСТУКВСОСІМУОРСВБЬВІОСААБОРТЕМТУАМУКУВОДРОКОТВОУУСВІНОКУМНУАТУУАОВУКСВЕ ТІ5ВСОВЕКТІТТОМКЗІВАХСТАМУУСУВНСКТСНОТУЗИЕАХИСОСТІУТУ вно ООН ОАУУТОВРЕОТУВРССТУТІТСОББТОАУТТЕКУАМИУСОКРСОВРАСІТОСТМКВАРОУРАВЕВОВІИС СКААБТЬБСАОРЕОХАЕХУУСАТНУВКОЯУКСОСТКОТМ КО то оМО. 37. ЕМСПУЕВСОСІУОВОСЯСВІЗСАХБСЕТУМ ТУ АМОНУКОАРОКОІБНУСВІВОКУНМТАТТУАОВУКОВЕ ТІБ5ВСОВККТІТТОМКЗЦВАКЕОТАУХУУСУВНОКЕСИХУВИКАХИЗОСТІУ ТУ ЗВ КО Іо МО. 38. ОАУУТОВВВІТУЄРОСТУТІТСЯВТСАУТТЕКУАННУОКРООАРЕОЬТОСТМКВАРСУРАВЕВСВЬСС СКААБІТЬЗОАОРЕОХАЕХУСАЬКУВМІКУКОВСТКОТУЬ ХЕМРІІЇ8ОБ НІ:11 ВІ. 4 ВО І0 МО. 39. ЕУОБУБЕССВІМОРОСВІВСЯСААОСЕТЕМТУАММКУВОАЯСКОТЕМУОРІВОКУМНУАТУТАОВУКОВЕ ТІБЕРОБККТОУГОМЕЗБВАКОТАМУУСУВНОКУСМЕХУВИКАТИВОсСТЬУТУВВ и НЯ ОДУУТОБЕУБТУВРОСІМТКТСО5БІСАУТТ ОКУ ВНМУ ВОКРООАРВСТІОСІМКВАРОУ РАВКОВ СКААЕТЬЗСЛОРЕОТАКУУСАСИХМІЮУОСОТКОТУЦОВЕННННН ко ІВ Мо. 40. ЕХОТБУЕЗСССІУОРОСВІВІОСААОСЕТЕМТУАМКИКУВОАЗОКОСЕНУСВІВОКУМИХАТУУАОБУКСЯЕ ТІЗАВОВКИТУТТОМКЕСВАНОТАУУХСУВНОКЕСМОУУЄнЕАунООСТЬУтуВНІ ОО ОХУСТОЕРЕБТУВРОСТУТІТСОВВТОДУТТВКУАИМУООКРООАРЕСЬІССТМИВАРОСУРАВЕОСВЬСС СКААШТОЗОАОРЕСЗАКХСА ВИНОМ УКОССТКОТУ КО тр Мо. 05. ЕЧОБУКВООСІУОРОСВІВІЬБСААЗСЕТЕМТУВМНКУНОАВСКОТЕНУСВІВОКУННУАТУТВОБУКОВЕ ТІ5ВООБКМТІТТОМКСІВАЖОТАУХУУСУВВОКЕСМВУУ МЕ МООСТЬУ ТВ БО ТО МО. 48. ОАУУТОКРЗГСТУВРОСТУТЬТООВВТСАУТТВКУАНИУОКРООАРВССІОСТИКВАРОУРАВЕВОВЬШС СКААБТЬВОАОРБОХАВТУСВИУ ВКМ ГООСТКО КМ Б2

Фігура ЗЕ

ХЕШРІТ8ВОТ Н.Т ГР.

82О ЇО МО. 43.

ВУСТА ВОООСБУОРОСЗОВІБСААВОЕТЕКІХАММИМУВОАРОКСПЕМСВІВВКАМНМУАТУХАОБУКОВЕ ТІБВООВКНТІ ТОМІ ВАКОТАУУХСУВВСМЕСМВУУВИКАТНСОСТЬУТУВ ВО ВО ОО ОКО ОДУУТОЕРЕГТУВРОСТУТЦТСПВОТОАУТІОНХАМЯУООКРОЗАРНОСІССТМКЛАРОУРАВЕЗСВЦЬС ЗКААІТІВОДОвКОХАЕХТСВЬКУ ОМ УКОСОТирТУТСВНЕНЕНН

5ЕО ІВ МО. 44. ЕМОБУКЕССОГУОРБОСЗИКОЗОСВАВОКТЕМТТАММНИУВОАРОКОСЕКУОВТВОКАММУАТУХАЛВУКСВЕ ТІБВООВКНТЬУБОММЕПВАЕОТАУХУСУЕНОоМиСнеУУеКктАучострУтуяв ЕЕ 5 ОДХЛРТОЕРЯЬТМБРОСТУТИТСОЕБТСАУТ І МАМУ ООКРОЗАРВОТІССТККВАРОУРАВЕбСЯЦІЄ ПХААБТЬбСАОРКЕОІАКУУСАЬКу ВІ МУКОСОТАОТУ

52О то МО. 45.

ЕУОТУКЕЗОСССБУЮРОВЯ СЕ ВЗСМАЗСЕТЕМТХАММЯУРОАРОКОСТВИУОВІОКАММУАТУТАЛОУКОВЕ ТІБНОВЕКЕТБУТОММБОВАКОТАУУУСУВНОВНОЗВУУБИКАУМООСТЬУТУ ВВ

БО ТО МО. 46. ОЛУТТОВРВІТУВРОСТУТЬТСОЗЗТОАУТТОМХАМИУООКРООАРАСЬТООСТМКЗАВЕСУРАВЕВОВІЬС СКААТТІБОАСРБОХАЕХУСАІ НУМО осотТКТУХ ХЕМРІ1808 НІі.13 11.5

ЗБО ХО МО. 47. ЕМОБУКЕООСЬМОРОСВІВІЗСААБСЕТЕМІХАМММУВОАВОКОСЕМУСКІВЗКАМЯХАТІХАЗВУКСВЕ ТІ5ВООБКИМІСТЬОММВБВАЕОТАУХХСУКНОМЕ СЯ УВМЕАХИСОСТПУТУВВ ою ов о ОАУУТОКЕЗЬТУВРОСТУТІТСООБТСАУТІВМХАМНУВОКРООВРВОТІООТМКЛАРОУРАВЕВОВЬСО СКААБТЬБСАОВНОЛАБХУСАЬНТ ВМО УКоооТткотТУБОВННАННЕ

8ЕО хо МО. 48. КУДБУЄВССОСПУОРОСВІВІВСААОСЕТЕМТХАМНУУВОАРОКОСЕНУСВІВЕКАМЗХУАТТТАОВУКСВЕ з кот ет ид тура МИС СТУ Чт тІЗвООБКкМті тома ввАКОТАаМтсуВноМиИвХУВИкаутоостьтУєв Но ОАУЧТОЕРВЬТУБРОСТУТЬТОВОЗТОАМТ ТО ХТАМТУООКРОСАРВСЇТОСТМКЛАВСУРАВЕВЗСЯЦІС СКААБТІБСАОВЕПЛАВУХСАТИТ МІ НУ КОСОВА 8ЕО Ір МО. 49. БУОБУКВСССТУОРОСВІВІОСЛАВСЕТЕМТУАММЧУВОАРОХОСЕНУСВТВБКАМНОУАТУУАОВУКОВЕ ТІБВРОБКМТБУТОММИОІВАЕОТАУХУСУВЕСМЕИОУУВКЕАХНСОСТЦУТУВВ БО І0 МО. 50. ОАУУТОБЕБОТУБРОСТУТЬТСОБОТСАУТТЕМТАЧИЧООКРООАРВСІІОТМКВАРОСУРАВЕВОВЬЬС СКААГТІЗСАОРЕСІАЕХ САГИ ВИОЯУВОСОТКОТУТ

Фігура З: ХЕМРІ1309 НІ.14 561.4 8ЕО ІВ МО. 51. ЕУОКУЕБООСІЛОРОСВІВІЯСААБОЕТЕ МТУ АММХУВОАРОКОЕМУСВІВЗКУММУАТАХАОБУКОНЕ тптс тус Яни КУ д по рн А ву и из ув о кун вв АК КО ТІЗВООБКМТОУТОМИВБВАКОТАУУУСУВНОМОМО УНК УМООСТЬУТУВВО оно ОБУУТОЕВВЦТУЕРОСТУТЬТСОВОТОАУТТВМЕАМИУСОКРООАРВСЛІССІМКВАВСУРАВЕВСЯТЬЬО СКЛАВ ЗБАОРЕОКАВБУУСАЦИУВМВИМУВОЗСТКО»ТУЬСВЗНиННИН КО то оМО. 52. ши | ши ЕМОБУБОСОССУОРОСВЬВЬООСААВОКТЕМГУАМНЯУВОАРСКОСЕНУСВІВОКУММУАТАХАрВУКСКЕ ТІВВРОБЕКТОТТОММОСБВАКЕРТАУУУСУВНОМЕСНОУУВНЕАУНСоСосТУТувВвос спос ого ОАУУТОКРЕСТУВРОСТУТЬТССВБТОАУТТВМУАМИУЛООКРОСАРЕОПІСОТМКВАРОСУРАВЕБОВ ВІ СКААГТІ5САЛОРЕЮЖАБУУСАТМУВМОИУЕОСОТКИТУЇ, ко тро Мо. 53. БУСТМЕБСССТЛОРСОВСЕИБСААВСЕТЕМТУАММУВОДРОХСЬКМУСВТВОКУМИУАТАЖАОВУКЦКЕ ТІБВООБКУТ ПУ БОМ АЕОТАУХУСУВНОМЕСКОУ УЗИ КАТИСОЄТЬУТУОВ БО ТО МО. 54. ОАУМТОВРЕГСТУВРОСТУТИТСООБТОАУТТО М АМУУСЮКРОЗАРЕОСІССІМКВАРОУРАВЕНОВІТИ СКААБТІбСАОРЕОКАЕУУСАИТ МКУ ОСТКЬТЬ ХЕМРІ1810 НІ.15 11.5 5БО Ір МО. 55. ЕУСШТУВООССТУОРООББКЬССААБОЕТЕКТІАМНИУВОАРОКОБЕМУЄВІВЯКУНМНХАТУТААБУКСЯЄ ТІБВООБЕМТОХЦОМИВОВАЕОТАУХУСУАНОМУСМЕХУВЛЕАХ НОСТІ УТУвак о о Но ОДУМУТОЕРБІТУБРОСТУТІТООБОТОАУТТВ МУ АНИМООКРООАЕВСТТОСІМКЕВАРОУРАВЕВСЕЬЬС СКААПТТВСАОРЕОКАБУХСА СИХ КІ УКООосТКОТУСОВНННИНН ЗО Ір МО. 56. ЕУОБУЕВООСТУОРОСОЬВЬБСААБОЕТЕКТІАММИУВОАРОКОСЕМУСВІВЗКУМНХУАТТХААЕУКОВЕ ТІВКОРОБКНТ У ОММЕИНАВОТАУХСУВНОВЕ ОМ УВК АХИСОЄТОУТУВВ ПОС ЯС С ОБ ОА'ТОБВВЬТУВРОСТУТЬТСООБТОАУТТОМХАМИИУООКРОСАРЕССІССТМКНАРОСУРАВЕЗОВІТО СКААТТТЕСАСВЕВЕАВУХСАСЛЕЗМІНУКОССТКОТУЮ КО І0О МО. 37. ЕУСІУКООССЬУОРОЯВЬКОБСЛАБОТТЕКТУАММОУВОКРОКОТЕМНУСВІВСКУМНМУАТУТААВУКСВЕ ТІВЕВОБЕНТОУ ОМИБЬКАКОТАУУТСУКНОМЕОМОХУВИКАТНООСТУТУВЕ 8ЕО ІВ МО. 58. ОАУУТОЕРОСТУВРООТУТЬТСОВБТОАУТТВМИТАМИУЦОКРООАРЕОСІССТУКААРОУРАВЕВБА ЦО СКААГСТІЗОАОРЕОБАБУУСАТКУ ЗМ УКВОСТКЬТУ,

Фігура ЗН ХЕНВІІ8ІІ К.І О.Я 5ЕО то Мо. 59. КУОБУЮВСОСЬУОРОСЗТПАБЯСААЯОГТЕМТУАМММУВОАРОКОСЕЙУСВІКОКУММУАТУТАОБУКОВЕ ФСК т мк Як ін кі ти ви мутанти ЕК ЕТ РІБВОКОКМТЬХ ЦП ОМИЗСЛАВОТАУХУОУуВНОМЕОоМо УВУ УТУВВОр Он е а вн ОАУЧТОЕРВСТУВРОСТУТЬТСОВЕТ ЗАУТТЗКУАМИУООКРООАРАСБІЧСТМКААРОУВАНЕВОВОБЕ СКААНТІЗВАОРЕОЕАБУУСАН БМК ОооТКкОТУБОБНАНННИА ЕУОБУЕВССВІМОРОСВІВЗСААВОКТЕМІХАММКУВОАРОКОТЕМЙУСВІВБЗКУМНУАТУХАОВУКОВЕ арт ти ммої Вт Пот аютнчар вину пе Кк В ТІЯВОКОККТОУТОММОТКАКОТАУТУЄУВНОМЕ ОМ ТУВКРАУНООСТЬУТ УВО ПБС Є ОДУТТОЕРЕБТУЄРОСТУТЬТОСВЕТОАУТТВМХАНИУООКРООАРЕСЬТОСТМКВАРОУРАВЕЕОВ С СКААТТІБСЛОРЕСЕАВУУСАБИХОКОКУЕСОСТКОТУ ВО ІВ МО. бі.

ЕБУСТУКЕСОСІУОРОСЗГВСВСААБОКТ МЕТ АМММУВОАРОКОПЕКУСВТВЯКУНМНТАТУТАЮВУКОВЕ ТІБВОМЕКНТІТТОММОЬКАЕОТАУУУСУВНОМЕСМ УВК АХИСОЄТЬМІМЕ В БО то МО. 62. ОАУУТОВРООТУВРОСТУТІТСВЕВТСАУТТЗ МАНТУ ОКРООАРВСЬІТОСТМКВАРОУРАВЕбОЕОЬЄ СКААГТЬБСАСВБОБАЕЖУСАН УВК СООТКІ ТУТ ХЕКРІТВ12 НІ. 1.9 5ЕО І0 МО. 63. БУСЬУЕОСССІМОРОБВЬВОБСААБОЕТЕМІУ АММИЧУВОАРОКСБЕКУСРІВАКУННУАТУТАОБУКОВЕ ТІБЕРТЯККТЦУТОМИВБААКОТАУХУСУКНОМЕСМО ХУ ВИКАУНСОСТЬУТУєВ ков я ОДУУТОЕРБОТУБРОСТУТЬТОВОБІЗАУТІВМХАМЯУООКРООАРВСТСІССТМЕКАРСУРАВЕВОБТЬЄ ЗКААБТІБСЛОКЕОЕАВХУСАПЛІОМЬКУСОСТКЕТУБОЗНВННИН ко то МО. 64. ЕМОБУЕЗОССІУОРСОВІВЬБСААЕОКТЕМІУАММНУКОАРОКСІЕУУСКІВЗКУММУАТТУАОВУКОЕЕ ТІБВОТВКИТЬТОМИЗБВАКЕОТАУУУСУВНОМЕСТОТУЗИКАУИОСОСТЦУТУВОС ОВО ОВО ОАУУТОЕРВОТУВРОСТУТЬТОСВВТЗАМТТЯМЖАМНУООКРОФАРВОГТОСІМКААРОСУРАКЕВОСВЬС СКАДЬТІЗСАОРЕПЕАБУХСАЬКУ МОМ КСО ТУ 5БО ІРоМО. 65, БУОБУЕБОСОГУОРБОБЬКБВСААЕСЕСЕМТУ ММ ХУВОАРОКСЬЕМУСВІВОКУНМНУАТУТАОВБУКОВЕ ТІЯВОТБЕКТІХТОММОБВАЕОТАУТУСУВНОМЕСМВІ УА ТИСОСТОМТУ БО Ір МО. 656. ОАУУТОВРУІТУЗРОСТУТІТООВВІСАУТІВНТАНКУООКРООАРЕОБІБСТИКВАРСУРАВЕ ОВС ОКААТТІЗОАОРЕСЕАЕХУСАрИУОКОИМЕООСОТКІТУЄ

Фігура ЗІ ХЕМРІЇ8І13 1.18 11.4 ВЕО Ір МО. 67. ЕСОБУКЕССИСХОРБСОБЕСОСААВСЕТЕМТХАММОУВОАРОКОБЕКУСВІВСКУМКУАТІТАОБУКОВЕ ТІВВООЕКМТАТТОМКОБЕАЕПТАУУУСУВНОМЕСКВуУЄИКАУИООСТИТУВВО ОО о ОАУУТОБРОЬТУРОСТУТЬТСОВБТОАУТТВИТАНИЛОКРООАРЕОЗВІОСОТМКВАРОУРАВЕБОСВЬО ЗКААГТІООАОРКОЗАЕХУСАТ ЧНУ СоОІКитУБОВННиННЯ во осно. 6. пн о БУСПУЕБСОВІМОРССЗГВББСААВОЕТЕМЕХАММНУВОАВОКСЬЕИУСВІКВКІУКМНУАТТУАОБУКОВЕ ТтІДВБОВЕМТАУТОМКОЦВАКОТАУТУСУВНОМЕОокауУвИвАХИСОСТЬТтУВ В ВО ОАУКТОЕРВЬТУВРОПТУТЬТСОЗБТСАУТІВМХАМИМОЮКРООАРЕСТТООТМКВАРОУРАКЕБОВЬЬС ВКААБТІБОВОРЕОЗАБУУСАТВУОНІМУКСоСІКОТУЄ Б5БО ІВ МО. 69. ЕУОПТУЕЗССЗБУОРОСОБІКЬЗСААЗОЕТЕНІТАММИУВОАРСКСЬВИОВІВОКУКМТАТУУАОВУКОВЕ ТІВБЕРОЗКМТАХТОМКБОВАБОТАМУХСУВНОМЕСИВ У КЕТІ ТУВВ 5ЕО ІБ МО. 70. ШЕУТТОВРБІТУВРОСТУТІТСООБТОАУТТКТАМНОЮКРОСАРВСТЬТОСТКЕВАРОУРАКЕВОВІО СКААГТЬВБОАОРЕОХАБТУСАВЧУОМОМУВСОСТКОТУЄ УЕНРІЇ814 щі.13 154 850 Ір МО. 71. БУСТУВОСОСІИОРОСВІВЬЗСААВОКТЕМІУАМНИУВОАРОКССЕИУСВІВОКУММУАТУХАООУКОВЕ сит т ТИ ЕК т ох р А же ТІ5ВООЕКМНТОХБОММБЬКОЕОТАУХХОУВНОМАСНУУВИКЕАТИСОСТЬМТУ БВ ОБОВ ОДУТТОЕРБІТУВРОСТУТЬТССВБТОАУТІВКУАНИУООКРООАРВСЬІОСТВКВКАРОУРАВЕЗОВЬШО СКААБТЬВСАОРЕОЗАБУУСАБМХОМЬМУКОоССТКОТУПСВННННЕН ЗЕ В МО. 72. ЕУОБУКОСОСОУОРОСВЬВІВСААБСЕТЕМТХАММНУВОАРСКСВЕНУОВІВЕКУКНУАТХУАОБУКОВЕ ТтІВВПОВКНТЬУ С ОММЕБКОЕОТАУуТСУВНОККОНОХУЄКАЖЯСОсСТЬУТУВВоВО СБ ОЛУУТОВРЕІТУВРОСТУТІТОСЕБТОДУТТВНУАНИУООКРООАРЕОБІССТНЕВАРОУРАВЕОСВІЙ ОКААПТСЬВОАОРЕБОСВАБУТСАСМУВМОМУКСООТКИТМЕ яко Ір МО. 73. КООБУКеоОСТЬУОРООЮЗЬВЬОСААОСЕТЕМТУАММНУВОАРСКОБЕМУСВІВЕКУКНУАТУХАЗВУКОВЕ тІвврозкМтТІ Ома вабертАУУУСУуВНОМкОоМоУснтвТкоОотоИТвя БО Ір оМО. 74. ОАУТТОВРВЬТУЯРОБТУТТОООВТОАУТТВКУАНИУООКЕООАРВОЬІ ОВК АВОУВАВЕВОВ ЦЯ сЗКкААБТізОаДОреОанАВУСА ВИ ИУКОвВО КУ

Фігура З.)

ХЕМРІЇВІ5 лі.20 11.4 ЗО ТО КО. 75. БУОГУЖЕВООСІ ОРОС ВСЯСААОСЕТЕМТУАММИУКОХРОКСЬКМУСВІВВКУММХАТХТАРБУКОВЕ ут тими ВЕ тАюЧСВ М ки ет УНН то о Кт ТІБВООБКМТСУБОМУВТАККОТАУТУСУННОМКОМЕХУВИКАУИООСТІУТУ ВВС ооо ОАУУТОКРОБТУВРССТУТЬТСОВАТОАУТТВМУАККУООКРОСАВВСТІССТМИКААРОУРААКВОВІЬС СКААТТІЗСАОРЕОКАБУУСАПИТОМІКУКОоССТКоТУТоВНННиНИ 5ЕО 10 МО. 16. ЕУОБУКБВООІЛОРОСЗЕВЬЕСАЛОСЕТЕКТУ АММИУВОАРОХСЬЕМУОВІВЕКУММХАТУЖАРВУКСВЕ ТІБВООЗКМТЦУТОММЗБВКЕОТАУУУСУВНОКЕСНеХУвНЕВУКООСТІ ТВ БВ ОВ ОАУУТОКРЕТУВРОСТУТЬТСОООТОВУТТОНХАНИУООКРСОВеВОГІОСТЕКВАРСУРАВЕ ОВС СКАДГТІЗОАОРБОБАВТУСАНИ ТОМУ ВЕО Ір МО. 77. КУОБУКЗОСОЗОУОВООЗБЕБЯСААЗСЕТЕМІАММИУКОАРСКССЕНУСВІВУКУМУХАТИТАЮОУКОВЕ ТІБВООЗКМЕВУТОММИОБЕКЕОТАУХУСУВНОКЕОМКЕХУВНКАУКООЄТЬУТУВУ ко І МО. 78. ОДУУТОЕРЗЬТУОРОСТУТЬТССОБТОАУТТЗКТАКИУЮОКРООАРЕОБІОСТИКВАРОУРАВЕ ОВС ЗКААТТІОСАОРЮЕОЕАЕУТСАТНУВМІКУКОБОТКИМО ХЕКРІЇ816 1.21 11.4 КО ІРО МО. 79. ЕМОГУКВООВІМОРОСВБВЬВСААВОКТЕМІХАММКУВСАРОКСПІКНОУОВІВЗКУМНІВТТУАОЕУКОВЕ ТІ5БАПОЗКМТЬХТОММяБЕБЕОТАУУУСУВНОМЕСКЕХУВИКАУКСОСТтЬУТУВЯ Я НЯ ОАУУТОЕРОСТУБРОСТУТЬТСОБОТОАУТІВМУАНИУОСКРОСАРАСІТОСТМКЛАРОУРАВЕЗОВГЬС БКААБТЕБОЛОРЕОВАБУТСАСИУБМНЬИУКОСОТКОТУЦСВНЕНННЯ БО 10 МО. 80. БУОГУКВОСОБУОРОСОМВЬБСЛАБОЕТУКТУАММХУВОАРОКСТКИУСНІВЕКУММНУАТУХУАОВУКОВЕ ТІБАРОЗЕМТОХСОММЗБАЗЕОТАУТУСУВНОКЕСКВУУЄНЕАХ СОТ ТУВВО ОВО нею ОАУУТОВРОБЬТУВРОСТУТЬТОССЗОТОАУТІЗМУАНКУСОКРСОАРЕОІТОВУМКВАРСУРАВЕВОСВНС СКААПТЬЗСАСВЕОКАКУУСАБИОМНІКУКОобСТКЬТМї 5БО ІБ МО. 81. БУОБУКСОСІУ ДРОБІВ ЗСААБСЕТЕКТХАМИКУВОАРОКСЬЕМУСНІВЯКУМНМХАТІУАРЕУКСВЕ ТІБВАООВКМТІТ ТОМИ СЕЗ ЕОТАУХХСУВНОКЕОМОУУВНКАУИСОВТЬУТУЗВ ЗБЕО Ір МО. 82. ОАУЧТОКРБІТУЄРОСТУТЬТОВЕВТОАУТТОМТАМКЛОКРООАРЕСТІОСТМКВАРСУРАВЕБСЯЬЬС СКАТ БОАОРЕРСАБУУСА ТИХ ЗМІИУКОСТКЬ РУ,

Фігура ЗК

ХЕКРІ1817 1.29 11.4

5ЖО ІВ о МО. 83. ЕМОБУЕБСОЗІУОРООЗІКОВСААЗОЕТЕКТХАМКМУВОАРОКСТЕНУСВІВВКУМКАТУУАОВУКОВЕ ТІБВОСОВЕМТУХПОММЕСВАБОТАУТТСАВНОККСМОУУВНЕАУНСОСТІ УТ ВО ОАУХТОЕРОВІУВРОСТУТОТСОВВІСАУТТОКХАМИУЮЮКРООВЕВОЬТОСТМИККАРСУРАВЕВОВЬКЦО СКАВІТЬЗСАОРЕОЕАЕУХСАЦЛУБМОКУ косо КЬТУБОЗНуВЕиНЕ

ЗЕО б МО. 84. КОБУКВООСТУОРООВЬВОВОААВОКТЕМТУАМНКУВОАРОКОСЕИУОВІВАКУКИХАТТУАрВУКСВЕ

; кл : злих ку же тт є тер - ан од

ТІБВОРЕКМТЬУТОММИОБВАБЕОТАУХУТСАЕНСКЕСМОУУЄМЕАХИСОСТЬУТУВВО оС пор саЬСоВ ОДУУТОКРВІТУВРОБІУТЬТСОЗБТОАУТТОКХАМИУОСКРОСАРЕСЬТОСТМЕКАРСУРАВЕЗСВІТО СКААІТЦОСАОРЕОЕАКУХСАВЧУВМІИУКОВОТКІТУЬ ЗО ТО МО. 85. ЕБЮБУКВОССПУОРООВЕКЬБСААБСЕТЕМТХАММИУВОАРСКОТКМУСВІВОКУКНУАТУУАОБУКСВЕ ТІБВрОВЕМТСУПОММИБСВАЕОТАУУХУСАВНСКЕСМНОУУЄНЕАТМСОСТЬУТУВЬ

БЕО їб МО. 86. ОАУУТОВРОСТУЗЕООСТУТТСОВЕТОАУТТВКХАМННУСОКРОСАРНОСТОСТМКВАРОУРАВЕЗОВОТО СКАХІТІ5САОРЕПЕАЕУТСАБНІОМЬМУНООСТКИТУ;

ХЕМР11818 Ні.23 11,4 БО ІВ МО. 87. БУЗБУКЕСССІЛОРССВІВІВСАЛОСЕТЕМТІАММКУВОАРОКОТЕНУСВІВБКУКМУЛІТУАОВУКСВЕ с тутауч тв т ВАВ иАвж хр ТУ ТА кАННХ Хирів куки ху Ка ян ни с Ме ВХ.

ТІБЕООБЕКТЬУТ ОМИВІВАЕСТАУТУСТВЕСКЕОоМВУУ внутр ТУ Оп ОСС ОАМУТОВРЕОТУВЕСОТУТСТССБОТОАУТТВКУАМИМУООКРООАВВВОТОСТМКНАРСУРАНЕВОВОО СКААБТЬБСАОРЕСВАЕХУСАТНІ МИ ЙУКСОоТКИТУТЕВНЕННИВ 5БО Іо МО. 88. БООБУКЕООСОУОРССБЬВОВСАДЕОЕТЕМНТУАМКИУРОАРСКОБЕМНУСНІВЕКУКНУЛІУУАОБУКОВЕ ТтІВВООВЕМТВУІОММеСВАВОТАУУСТВНОКЕОМВУУВНЕВУНОЮСТЬУТУВВ НОСОВ ОСНОВ ОДУУТОКРВИТУВРСОТУТЬТССЕВТОАУТТЕКХАМИУОСКРООАРАСЬТССТМКВАРСУРАВЕЗОБЦС СКАДІТІЬЗОАОРЕОЕАКХТСВ МУКУ ТКЬТУТЬ БКО ІВ МО. 89. КУОБУЕВООСЦУОРООВБВОВСААБОКТЕМЕУАМНКУКОАРОКОТЕНУСВІВЯКУККУАТТУАОВУКЗЕЕ ТІЗВООБКМТИХТОММОЦВАЕСТАУХСТЕНОМЕСМВУУОНЕАХ ОСТ ЬУТМВВ БО І0 МО. 90, ОАУУТОБЕООТУВРОСТУТЬТСОВБТОАУТТЯКУАМИУООКРООАРВОБІОСТНКВАВОУРАВЕВОВЬЬС ОКААГТЬЗСАОРЕСЕАКУТСАТНУВКОИУвВОСТКТТУЬ

5В

Фігура ЗІ.

ХЕНРІ1819 1,94 11.4 яко ІВ ОКО. 91. ЕУСПУКВСССЬКОВОСЯБЕБЕСЛАБСЕТЕМТУАММНКУВОАРОКОТЕМУСВІНОКУМНУАТУУАОВУКСВЕ тІВВРОВАКТІХБОММИЗБРАБрТАУТУСУВНСМЕСОВУУВНЕАУнсОСстрУТУВОО НН ОАУУТОБВЗБТУЯРОСТУТИТСОВБТОЛУТТОМУАМИУООКРСОАРЕСТТОСТМКАЛАРОУРАВЕВОВІИЄ СКААТТЬЗСАОРЕОВАКУТСАЬНуЗМІЙУКОоСсТКУТУТООНАНННИ КО Ір МО. 92. ЕУОБУКЕОСССМОРСОБЬВЬБСВАВОКЕТЕМІХАММХУВОАРСКОЬВУУОВІНВКУМНУАТУУАОВУКСВЕ ТІБВРОВКМТБУПОММООВАЕСТАУУУСУВНОМЕСОВУУВИКАУКО ОСТІ УВО Я ОДУУТОВБРЕИТУВРОСТУТЬТСОББТСАУТТВКХАМНКУООКРООЛРЕСЬТОСТМКВАРОУРАВЕБОВЬТС СКАДЕТЬЗСАОРЕОКАКЕХТСАТМУБМОЯУЕСОСТКЬ ТИ 5КО Іо МО, 93. БУСЬУЮВСССТУОРССВЬВЬВСЛАВОКТЕМЕТАММИУВОАРОКОТЕНУСКІВЗКУММНУАТУХАВЕУКСВЕ ТЕВБВРОБКМТЬУТОМЕБОВАКОТАУУУСУВВОМЕСОВУУВКЕАИСОСТОТУВ 5ЕО ЇВ МО. 94. ОАУУТОЕРЕБТУВРОЗТУТЬТОССВВТОАУТТВМУАНИУООКРСОАВВСЬІСОТМКВАРОУРАВЕЗСЛЬКО СКААТТІБОЛОРЕРЕАВУТСАТЛУ МІ КУКООСТКОТ ХЕМ211820 81.95 11.5 5БО І МО. 95, ЕУСІУКБВООСЬУЮВООЗОВБОСААЗСЕТЕМТТАММКУВОАРОКСЬЕМУСВІВСКУННТУАТУТАОВУКСВЕ ТОЗВООЗЕКТСУБОМЕВБВАКОТАУУТСУКНОМЕвОВХУВИКАХИСОСТОУтУВВ НО ОК ОДУУТОВРЕБІТУВБРОСТУТЬТСООВТОАУТІО МАНКУ ОКРООЛРЕСТІССТМИВАРОУРАВЕБСВІЬС СЕААГТОООСАОРЕОЕАБУУСАСЯХ ШИ УКООСТКОТУООЗНННЯНИ 5ЕО Іо МО. 96. КУСБУКВООСЬТОУССВБЕЬОСАДЯСЕТЕМІУАММИУВОВРСКСТЕКУСНІВОКУММУАТУУАОЗУКСВЕ ТІБВООЗККТ У ОМКВЬВАКОТАУУТСУВНОМКООБУУВИгАУКООСТЦУТУВВ НН Од ЯЗОсю ОАУУТОЕРБІТМОРОСТУТЬТСОВОТОАУТТЕМУАНИУВОКРОСАРВОТІОСТЕКВАРОУРАВКСВ ЦЕ СКАДЬТІЗСАОРЕРЕАЕУХСЛЬМІ ЗМІ УКОВОТКУТУЮ 5ЕО Ір МО. 97. ЕУСТУБВОССПУОРСОБЬВІЬЗСААБОЕТЕМІХАММКУВОАРОКСЬКИОВІВБКУМНУАТУТАряУКОВЕ ТІБЕООВКЕМТЬУТОМИВІЯАЕОТАУТУУСУАНОМЕСОВУУВИАУНООСТТУТУ ЄВ ко ХО МО. 98. ОАУЧТОЕРЕСТУБРОСТУТИТСООВЕОАМУТІ МАННЯ ООКРОЗАРВСЬТОСІМКВАРОУРАВЕЗОВ МОЄ СКАВІТЬОСАОРЕСЕАБТ САКЕ МІИУЕСОСТКІТМЬ

Фігура ЗМ

ХЕМРІ11821 1.26 11

БО І0 МО. 99, КУОБУКБОСОЦУОРОББОЬКООСААВСЕТЕМІУАММАУВОАРСКОТЕНУСВІВБКІКМІТАТУТАОВУКОВЕ ТІЗВОРЗКНТІУТОМКУСВАКОТАУУУСУВНОМЕСМТУУВИЕАУНООСТІУТУВО ОБОВ ПАУТТОКРБЬТУВРОСТУТІТСОВВТОАУТ ТУМАНУ ОКРООАРИСЬТОВТМКВАРСУРАНЕСВО ТО ОКААБТЬЗОВОРЕСХАЕХУСАЦИУОМЬИУКСССІКОТУССЕНННННН

БО ІВ МО. 100. КТОБУВЕСССЬУСРОСВІКЬВСКАВОЕТЕМІТУАММИУВОАРОКОСЕНУСВІВВКУЮМТАТУТУАВВУКСВЕ ТІБВООЯКИТЬУТОММеВАКОТАУТУСУВНСТЕ СТУ иКАТИоСОСТЬУт У В ОБ В ОДУСТТСЕВЯІТУВРОСТУТЬТСОВОТОАУТТ З МХАМКУООКРООАРЕСЬТОСТНХВАРОУРАВЕВСЯТІО СКААТТІЗСАОРЕОХАКУТСАТЯХОМОИУ КОС ТКОТу,

яко Ір МО. 101. ЕМОБУКБОССБУСВОСЗБВЬБСАДБОКТЕКТУАММИУВОАРОКОТЕКУЄКІВОКУМНУАТУУАОВУКСАЕ ТтІЗАООБЕНІБУТОМНЗБКАВОТАУУУСУВНОМЕОМТУВИКАУМООСТУТУ ВВ

БО І0 ЩО. 108, САУУТОЕРЗВТУБРОСТУТІТСОВОТЗАУТІБНХАННУООКРООАРЕОЬІССТНКВАРОУРАВЕЗОВОЬС оКАВЬТЬЗСАОРКОХАЕХ САМУ ЗМУ КОСТЕЛ ЕМ

ХЕМНРІЇВФ ці? 11.4

ЗЕО тр оМО. 103. КУОТЛУКВОССЬУОРСОБЗБЕГОСААБОЕТЕКІХАММУВОАРОКОБЕНУОВІВОКУММХАТУТАОВУКОВЕ с учету кленя се уж хе дю ки ПО оовренианї пу р кв ручукувия оду ук оо о рову ТІБЕООБЕМТЬУСОММНОБКАВОТАУУУСУВНОКЕСВ УВК ИСОСТО УМВС В ОСОБ ОАУУТОКЕРОПТУБРОСТУТЬТОСОБІЗАУТТОИТАНИУОЮКРООАРВСЬІТОСТМХВАРСУРАНЕВОЯ БІС СКААТТІЗСАОРЕОХАКУТСАТИУЗМОКУКЗОсТКОТУСОЗНННЯНЯ во Іб МО. 104. ЕМОБУЕВСООГТОРСОЗІВЬОСААОСЕТЕМТУАММНУВОАРСКОТЕТУСВІВЕКУКНТАТУХАОБУКСВЕ ТІБВОООКМТІТОММВБЕЛЕОТАУТУСУВНОМЕСМУУВНЕрТНСОстьуУтУВВо Об ОВ АУМтТОжваВТиЗРастУТІтТСсаЗг ААУ ПІАМЖУЦОК РООАВКОССТТМКВАРОУРАВЕЗОВООО СКААІТЬЗСАОРЕОХАЕУУСАКУ МОМ КООСТКОТУЄ щЕО І0 МО. 105... | Ї КУОГУБОССЯСУЮРОСЕТВЬБСЛАВОЕТЕКТУАМИХУВОАРОКОСТКМУСВІВВКУНМУАТУХАВЯУКОВЕ ТІВВООСЕКМНТОУТОМНЕБВАБОТАУТУСУВНОМУСНЕХУВКЕрІКСОЄТОМУ ТЕ

5ЕО І0О МО. 106. ОАУУТОЕРЗЬТУВРОСТМТТСВВБТСАУТТВИУАМКУВОКРООАРВСТТОСІМКВАРОУРАВЕВЗСВО о СКАЛІТЬЗСАОРЕСІАЕХТСАБИХОЗМОИУКСООТКЬТУх во

Фігура ЗМ ХЕМРІЇ825 НІ.

Я 11,4 5ЕО І0 МО. 107. БУСТУББООСІМОРОСБЬВЬБСААБСКТЕМТУАМИКУВОАРОКСТГЕНУСВІВЕКУММУАТТУАОВУКСЯЕ ТІЗВООВКМІТТУТОМКВСЕАЕОТАМУТУСУВНОМЕОМВУУВНЕАТИООсттУТ ВО СУ ОАУУТОЕВБИГУЗРОСТУТІТССОБЕСАУ СТОКУ АМКУОЮКРООАРЕССІССТМКВАРСУРАБЕБСВЬ М ОКААІТЬЕСАОРЕОЖАБХУСАТЧУОМОМУКОоССТКЬТУЦОБНННННЯ ВЕО ТО МО. 108. ЕМОГАИВЯСОСІ МОРОЗ ЗСЛАЗОЕСЕМТУАМИКУВОАРОКСІЕМНУСВІВЗКУММУАТУУАОВУКОВА ТІВВРОБКМТУТОММВІВАБОТАУТУСУВНОМЕСНОТУВИКАТИООСТтТУТУВВОООбЗп ою ОАУУТОЕРОБТУВРВОСТИТІТООВОТБАУТТОНУАНИМООКРООДРВОТІССТМКААРОУРАВЕВОБЬС СКАЛІТЬЯСАОРЕОТАВУУСЛЬНуВМОИУКСОСТКЬ ТУ КО гр оМо. 1089. ЕУОСУЕЗСОСГУОРССВЬНЬЗСААВСЕСЕМТУАММИКУВОАРОХСТЕИУВВІВВКУММИУАТУХУАОВУКСВЕ ТтІБВООДКМТІТОММВБВАКБОТАУТУСУВНОМКОМВУУВИгАМСОСТТУТУ ВУ о їв КО. 110. ОЛУСТОВРЕТТУБРОСТУТІТОБББТСВУТТВМУАМНИМУОЮКРООАРВСТІОСТМКВАРОУРАВЕЗББИТС ЗКААТТІЗОАОРЕОХАЕУХСАЦНУВМЦМУКООСТКЕТУХ ХЕМРІЇ824 Ні: 29 1.39 ко І МО. 111. ЕУСТУВВСССІМОРОСВЬКІВСААВОЕСЕМТХАММИУВОВВОКОТЕНУСВІВЯКУММУАТТУВОЗУКОКЕ ТТЕВООБАМТОУТОМКБСНАЄЕОТАУУСУВНОМЕСНЯТУВПЕАХИСОСТЬУ ТИВИ Б ОБОВ ОАУУТОВРОГТУВРОСТУТЬТСОВЕТОАУТТВМХАМИУООКРООАРВОСТТОСТКУКРАРОУРАВЕВОВТС ОКААЬТЬОСАОРБОЖАКЕХХСАТТУОМОКУКСССТЕСТУССВНННННИ БЕО Ір МО. 112. ЕУОПУВУВОСЬУСРСОБІВЬВСЛАВСЕТЕМНТІАМНИУВОАВОКОСЕНУВІВОКУММУАТУХУАВВУКОВЕ ТІЄВПОЗКМТІТТОМЕВСЕЛЕОТАУХУСУВНОМЕоМВУУВнгАХИСОСтТоУтУвВ ОАМУУТОЖХРЕОГТУЗРОСТУТИТООЕБТОАУТТЕМУАМИМУООКРООАРЕСЬТОСТМКВАРОУРАВЕВОЗІТС БКААІТІБОАОРЕПЕАЕТУСАЦИУВМОКУКОСОТКЬТУ ЗО Іо МО. 113. ЕУСІЧВВОСО ГУ ЮРОСВОВЬОСААБОКОЕМІТАМНКУВОАРОКОТЕМУСПІВОКУММУАТУТАОВУКОВЕ РІБЕПОБАМТ СУТ ОММВБВАКОТАУЖУСУВНОМиМОХУИТАХИСОвБТвУ ТИВ 5ЩО ІРР ОМО. 114, ОАУТОБРОПТУВРОСТУТЬТОбВБТЗАУТТО М АМИУООКРООАРВОТТОСТККВАРОУРАВЕВОБІЕ ОКААТТІВСАОРЕВХАЕУТСА ТУ БМОИУКОССТКЬ ТУ,

Фігура ЗО ХЕМРІЇ825 ні 11.0 5ЕО ІбОМО. 115. ЕУОБУВВООБІУОРОСВІВЬВСААБСЕТЕКНТТАММЧУВОАРОКСТЬКНУСВІВВКУМНУАТУУАОВУКОВЕ ТІЗВПОЗКМТІУТОМИВІВАЕОТАУТУСУВНОМЕСХоУУЄНІвУнСОСтТІУТУВО Мо ОВ ОАУСТОРРВІТУВВОСТУТЬТССОВТБАМЕТЕМХАВИУЗОКРООАРЕСТІССТЯКЕАРОУРАВЕВОВІЬС БКААТТЬЗСАОРЕОТАЕУУСАТ МУ МІМУВсОвсТКЬТУБОВБЕНиНЯ КО Іо МО. 116. ЕУОГБУЕБОССБУСРОСВІВЬБСААБСЕКТЕНІХАММИУВОАРОКСТЕНУСВІВОКУННІАТУТАОБУКСЕЕ ТІБВООЗКМТБУТОМИБЬВАКОТАУХУСУВНОМЕСКОУУБИКАУИСОСТОУТУВВІЮ ВОЮ нне ОДУЧТОРРВІТУБРОСТИТЬТССЕОТОАУТТОМХАМИУООКРОСОАРЕСТЬТОСТУКВАРСУРАВРВОВЬС ЗКЛАВТІВСАОРБОХАБУТСАТЛУ МІ ИМЕСОСТК ВТМ, ко ТО ОМО. 117. ЕОБЛУЕВОСОЦУСРССБОВЬЕСААБСЕТЕМІХАММНУВОАРОКССЕНУСКІВБКУММІАТТЕАОВУКОВЕ ТтІЗАПОЗКНТТОМКЕСВАКОТАУУХСУВНОКЕСМО УЗИ КАУМООСТЬУТУЄВ КО ІЮ МО. 138. ОАУУТОРРОГТУБРОСТУТЬТСОВОТОАУТТОМУАМИУ ОК РООАРЕСТІПОТМКВАРОУРАВЕВОВЬЬО СКААПТІВБАОРКОХАКХУСАМНУВМОЯУКОВСТКЬТУ, ХЕМРІЇ826 ВІ Бі.

ВЕО тр КО. 119. ЕУОТУЕВОСОІЧУОРОСОЇВІВСААВСКТЕМТУАММИУВОАРОКОСЕИУ ВІЗКУ МНУАТУТАОВУКСЬЕ ТІВЕРОБЕМТЬУТОМКЕБКЛЕОТАМТУСУВНОМЕСМЕ УКРА ИСОСТЬУТУВВВОС ОО ско САУУТОБРБЬБУБРОСТУТЬТОСЯБТЗАУТТВМХАМИУЮОКРСОАВВСТІСОРНККАРСМРАБЕВСВНЬС СКААЬБТІЗСАОРБОХАБЕУХСАБИХУЕМ ИУКООТКОТУТОБНЕВНННЯ ко Іо МО. 120. ЕЧОБУЕЯССОБУСРОСВЬВЬБСААЄСЕТЕМТТАММНУВОАРОКОБЕКУСВІВОКУММТАТІТАОВУКСВЕ ТІБЕООБКНИТЬУТОМКООВАКЕОТАУУТСУВНСМЕСМОУВИКАУИСОСТТУтУ Ви ОВС ОАУтТТтОввЕСОУОРОСТУТЬьТССОВТАУТТО МАМУ ОКРОАРНОЦТОСТМКВАРОУРАВКНОВ СТ СКААЕТІВСАОРЕПІАВУХСАСКУ З МСИУКОССТКЬТУЇ, 5БО Ід МО. 121. ЕУЦОУКБВОСОГУОРОСВЬВЕВСАЛОСЕТЕМТТАММХУВОАРОКОБЕКУСВІАЗКУММУАТУТАВЕУКОВЕ ТІБВООЗКМТОХОМИБВАКОТАУУУСУВНОМЕСМОХУВИКАУКООСТЦУТУВВ 5КО І МО. 122. ОАУУТОБРОЬБУБРОСТУТЬТОСОВТСАУТТОЗМУАМЯУООКРООАРВСЬТОСТЧКВАРОУРАВЕВОВТС ОКААБТІБСАОРЕСТАВТТСАНУ МОМ КООСЕКІТМІ,

Фігура ЗР

ХЕМРІ1827 ні 11.12 ко то МО. 323, БУВІЕЗСООІМОРОСВІВЬБСААБСЕТЕМІУАММИУВОАРОКСТЕМУСВІВОКУМНМТАТУХАрБУКОВЕ стї УсувцектсмсусантаунсоптТІт т свинини ТІБРГОБКМІТУТОММСГВАКСТАУТТСУВНОКУ МОУ КАХИСОВТІУХУВ ВО о сов ССО ОЛУУТОЕРЯБТУБРСАТУТЬТСОВОТОАУТТЗКУАМИУООКРООАРВСЬТОСТМКВАРОУРАВЕБСВБЬС СКААБТІОСАОРЕОХАКУУСАТНІБМІЖУКООСТКІТУТОЗНННЕНИ ко Ір МО. 124. КУСЬУЕЗОССІУОРСОЯ ВІ ВСАЛОСЕТЕМТУАМКНУВОАРОКОПИТСВІЕВКУММНУАТУХАСВУКСЯЕ ТІБВРОБКНТІ ТОМИ ВАХОСТАУУУСУВНоОК ОМ СУБИгАХИСОСТЬИТУВВВОСОВО ОС вОрюОВ ОБУТТОЕРВСТУВРОАТУТІТОСООБТОАУТТВКУАНИМООКРООВЕВСТТООТМКЕВАРОУРАВЕВОВЗЬЬС СКАЛІТЬВОДОРКОБАВУУСВОТ БМ МУКОБОТКОТУ ко то МО. 125. ЕУДЬУЕВОССІУОРОСВОВІЬЗСААЗСЕТЕМТУАМЕКУВОАРОКССЬЕМУСВІНВКУМНМУАТУХАООУКОКЕ ТІБВООВКМИТІХ ТОМИ СВАЕСТАУУХСУВНСКЕСНОУУВИКАУНСОСТЬУТУВО БО Ір МО. 126. ОАУУТОКРЗОТУВРБАТУТЬТООбЕТОСАУТТВКУАНИОООКРООАРВСІТОСІМККАРОУРАВЕВОБЬС СКААБТІБСАОРЕСХАЕУУСАТИУБМГМУКОССТКУТ ХЕЛР1І1828 Ві 11.13 ЗО І0 МО. 127. ЕКОБУВОСООСІТОРСОБЬКЬЯСААВОРТЕМІХАМИКУВОАРОКСТЕМУСВІВВКУММНУАТТАРОУКСНЕ ТІ5ЗВООЗКМТІУТОМИЗСНАКОТАУУУСУВНСКРСМУУВИтАХИОСОСТЬУТУВ ОО ОБО ОАУУТОВРБІ ТУВРООТУТЬТОВВВТОЛУТТОКУАМНУВОКРООЛЕВОСТТОСТККВАРОСУРАВЕООСВТЬС СЕАДІТІЗСАОРЕБХАКУУСАЬНУВМОМИУКСОСТКІТУТОВЕНННИН 5КО Ір о Мо, 128. БУОІЛЕБСОСТЬУСРОСВІВТОСААЕСЕТЕМТУАМККУВОАРОКОІЕМУСКІНОКУЧМУАТУХАОВУКОВЕ ТІ5АПОВКНТІУ ТОМУ ЦВЛЕСТАУУУСУВНОКУСМВУУВИКАУНООСТІТУВО ЦО ВС СВОССЯ ОАУУТОЕРЕСТУВРООТУТ ССО ТОАУКТВЕХАНИМУООКРООАРВСТІОСТМКРАРСУРАВЕБОВЬС СКААБТІЯСАСРЕОЖАКУУСАКУ ВМІСТУ 850 То МО. 199. ЕЛОБУЕСССОГСУСРОСВІКЬБСКАБОЕТЕМНТТАММКУВОВРОКОСЕНУСВІВОКУМНУАТУУАОВУКОНЕ ТІВВРОЕКМТУТБОМКОІВАКОТАУУУСУВНОКЕСЧЕУУВИРАУНОСОСТІУТУ ВЕ БО Іо МО. 130. ОДУТТОЕВВІТУВРСОТУТІТСООБТСАУТТЗКУАМЯУОЮКРСОАРИСЬТОСТМКВАРСУРАВЕБОВІС СКААТТІЗСАОРБОХАВЕУХСВЬИУ ВМО КОВОСТКОТУх

Фігура 30 ХЕМРІ1ї829 НІ 11.14 КО Ір МО. 131, ЕУОТУББООСБУСРОСВЬВЬВСААССЕСЕМТТАМКИУКОАРОКСТКНУСВІВОКУММУАТУУЛОВУКСЕЕ ТІЗВООБККТЦУТОМНОСВАЕОТАХУУСУВНОМЕСМЕ У ИЕАУНОСОСТІУ т ОВ БЕ ОАУУТОЕРВБТУВРОСТУТІТСВЕБТОДУТВБИХАМИМЦОКРОСАРВСЬТОСІВКВАРСУРАКЕВОВІЦИ СКААІТЬОСАОРЕСЕАЕХХСАТЯУОМОМУВООСТКгТУСОВНННВНН БО ТО МО. 132. КУОПУКЕЗОСГУОРОСВІВЬВСВАВОКОЕМТУ МИ КУВОАРОКСТЕУСВІВВКУММУАТТАОВЗУКОВЕ ТІБВЛОЗККТЬХУТОМЕВБВАКОТАУХУУСУВКОМЕСМОУУВНЕДУНСОСТЬУТУВЕБОСОВ ов оно ОАУУТОКРЕСТУВРОСТУТЬТСВОБТСАМТЕВМХАМИУСОКРООАЯВСЬТООТМКВАРОУРАВЕВОВС СКЛАБТЬВСЛОРЕСЛАБУУСА НИВУ КСОСТКЬТУХ, БО Ір оМО. 133. БУСТУВВОССТУОРССВОЬВІБСВАБСКСТЕМІХАММИКУВОВРОКСТЕНУСВІКОКУННУАТУХУАОБУКОВЕ ТІБЕВОВКМТОУОМНеГВАЕРТАУУУСУВНОМЕСМОУУСМЕАУ КОТУ ТУВе 5ЕО ІРР МО. 134. ОАУУТОЕРБІТУВРОСТУТТТОВВБТОВУТЗЗМУАИМУООКРООАРВССЬТОСТМКВАРСУРАВА ББВБИС СКААТТІВСАСРЕСХАКУУСАНуКОИУКОВОТКОТМ, ХЕМРІ1Т830 ні 1.15 БО І МО. 135. ЕУПБУЮЗОСОЦУЮРОСВСКІВСААБОЕТЕМТУАММИУКОАРОКСІКИУСВІВОКУМНТАГУАОЗУКОВЕ ТІВКПОВКМТЬУТОММеСВАКОТАУУУСУВНОМЕСМВУУВИитАХИСОСТІТУВН Я ОО ОвУМТОВРОГБТУДеОСРУТЬТОВВО мА Ооє САМКИ УОЮКРООАВКО БІО КВАСУ РАК КВОТИ ЗКААГТІБОАОРБОТАКУУСАТИУВМКОНУгЧеоткОТУЦОБИННИНЕ ЗЕО Тр Мо. 136. БУССУВЗССОПУОРСОВІВІССААБОКЛЕНТУАМИКУВОАРОКСЬЕХУСВІНВКУМНУАТУХАОЗУКОВЕ ТІБВООБКЕМТОУТОМЕОВАКОТАУТУСУВНОМЕСМ У ИвАХИСОСТЬУтУ В ООН ЕЕ ОМУТТОБРБСТУЄРССТУТІ ТОБІ ОАУТООКТАМИУСОКРОСАРВОТІССТМКНАРСУРАВЕБСВСЬС СКААГЦТІЬБСАОРЕПЕдЕХУСАТЯТВМОЯУКОСОТКЕТУХ 5щО І МО. 137. КУСОУВВСОСПУОРОССВЬВЕБСАЛАВОЕСЕМТУАММНУВОАРОКОБЕКУСВІВОКУММЛУАТХУАОВУКОВЕ ТтІБВНрОраКМТОУГгОММВОВАБЕСТАУХХУСУВНОМКСМЗУУВНЕвУЧООСТЬУ ТУ ко Ір о МО. 138. ОАУУТОВРЕТТУОРОСТУТЬТСОВБТСАУТОСЕТАМНУООКРООАРЕСЬІССТМКВАРСУРАВЕВОВЬВО ОКАВІТЬЗСАОРЕОХАЕХІСАЕНУоМІНУКООВТКОТУЬ

Фігура ЗА

ХЕМРІЇВ31 чі пі.15 БКО І КО. 139. БУОСТУКУВОСІМОРОСВБВЬВСААЗсКОКУТКАМИИУВОЗРОКОБЕЙУЄВІВОоКТМНУаТиТА УКВ с чат РІВ сі плечу клея тк о Ов ТІБВООБКМТЬТТОММОСВАЕОТАУУУСУВНОМЕОМоУуУЄНЕАУнОоОСтутЯвво оо ОАУУТОВРБІТУВРОСТУТЬТСОВВІСАУТІЗНКАМНУООКРООАРЕСЬХХОІМКВАРСУРАКЕ ОВО СКАДОТЬОСАОРЮОТАВУУСАТКУВМОУсОоСсТКІУрОВиННИВИ 5ЕО Ір МО. 140. ЕМОПУКЗОССІУОРСОББЕЬБСААЗСЕТЕМІХАММИНУВОАРОКСІЕИУСВІВОКУНМХАТТУАОБУКСВЕ ТІЗЕОрЗКМТтІУСОМКБІВАКрТАУХУСУКВОМЕСМНОКУвНЕАХИСОстОУТУ ВЗН ОСББ а ОАУУТОКЕРВМТУБРООТУТЬТОВОЗТСАУТТО МАННУ ОХРООАРЕСТТУВІМКААВСУРАВЕВОБЬСО ОКАДИТІЗСАОРЕВЧАВУУСАТИУ КНУ ЕСОСТКОТУТ ВЕО ІВ МО. 141, ЕУСВУКЗОССЬМОРСОВІВЬСААОСЕСЕМІХАМИХУВОАРОКОБЕНУСВІВОКУММУАТ АЛ УКОВЕ ТІЗЕНВОИЗКМТСУ С ОММВБВАЕВТАУУСуВН МЕМ МАМО У ТИВ КО то Мо. 142. ПАУУТОЕРОЬТУВРОСТУТЬТССОСТОАУТТОМХАМНУООКРООАРЕСЬІТОХМКВАРСУРАВЕБСВЬЦО СКААПТІЗСАОРЕОЛАВХ САНКИ УКОООТКО ЛЬ ХЕМРІЇ832 НІ Б.І? КО ІВ МО. 143. ЕУСТУКЗБСОГУОРОСВІВТЬОСААВСЕОТЕМТХАММХУКОАРЕКОВЕКУСВІКЗКУННУАТУХАОВУКОВЕ ТІБВОБЕКМТЬУТОММИЗІААКЕРТАУУУСУВНОМЕСНвУУВИКАТИСОСТЬУтУВВВОЮ БОБ СВ ОАУУТОБРБІТУВРОСТУТЬТСОВТОАУТТОМУАМНУООКРООАРВСЬТССТММААРОУРАВЕБСВ СС СКаАПТІ5САОРЮОЗАВХУСАИУ МОНУ КОвОТКОТУЬОЯНННННИ 5кО Ір МО. 144. ЕУОІУЕБОСОБТОРОСБЬВЬБСЛАБОКТЕМІТАММЯУВОАРОКОПЕНУСВІВВКУМНІАТТАОВУКСВЕ ТІБВРОВКМТЬТТОМКЕТАЛЕОТАУХУСУВНОМЕСМОУУЄКЕАХнООстТьУтУу ВВ У ОМУУТОЕРБЬТУВРОСТУТЬТОООЗТОАУТТВМХАНИМУООКРООАРВСЬІСОТММВАРОУРАВЕВОВЬЬО скААйОТВадеРСОЛАВІСА СИМ ММ СС КТ. 5ЕО ІО МО. 145, ЕУЦЬУКООСОТУОРОСЯТВТСААССКТЕМТУАМММУВОВРОКСТЕКУСВІВОКУМНУАТІУАОВУКОВЕ ТІЧЗВОВЯКМТЬХІОММИЗБВАЕОТАУУСЄУВНОМЕСИВу ВККСУ 5БО Ір МО, 146. ОАДУЧСТОЕРОБТУВРОБТУТЬТССВУ ТС ТОМА УООКРООАРВОСВІССТИМВАРСУРАВЕ НОВО ОКААБТОВАСАСРКНЗАТТХСАвИаМ МВСУ

Фігура 35 ХЕКРІЇ833 ні ві.18 5ЕО ІЮ МО. 147. ЕУОБУЕБСОСТУСРОСВОВИВСААССКТЕУАМКИУВОАРОКОТЕМУСВІВВКУННУАТУКАОЬУКОВЕ ТІБВООВКИТЬУПОММОІВАКОТАУтТУСУВНОКУСМВуУвИгАУИСОСТЬУтУвВНв ОО СОАСЦЕКе ОАМУТОЕРБІТУВРОСТУТІТСОВВТСАУТТОКУАНИУОЮКРООАРЕОСІЗСТМКВАБОУ РАВКОВ ОКАДЬТЬЗСАСРЕОЖАКУУСАБИХОМОМУКОСОТКІТУБСВНиНиНИ 8ЕО ІВ МО. 148. ЕУСТУВІОССТУОРССВОВІЗСААБСЕТЕМТТАМККУВОАРОКСТІВНУСВТВЗКУММТАТУХАОВУКСЯЕ ТІЗВООБКМТОУПОМНОТААБОТАУХУСУВНСКРСМОУМВИКАУНСОВТІУТУЗа ооо оно ОАІЛТОЕРЕСТУБРОСТУТІТООВОТОАУТТОКТАНИУООКРООАРВСЬТОСТМКВАВОУРАВЕВОЯЬСС СКААТТІЗОАОРЕОХАКУУСАБИХВКІМУКОВОТКО ТМ БО то МО. 149, ЕУСІАЛЛЕБСОСТУОРСОЗЬНЬБОЛАБСЕТЕМТУАМККУВОАРОКСТЕНУСВІВВКУМНУАТУХАрБУКСВЕ ТІБАПОБЕМТСУТОММЯТКАБОТАУУУСУВНОКЕСМБУУБИЕАУКООСТЬУ ТУ ко Ір МО. 150, ОМУУТОЕРВБТУБРОСТУТЬТОСОВІСАУТТЕКХАНКУООКРООАРВОТІССТМКЕАВОУРАВЕВОВТЬС СКААТТЬБСАОРБОХАЕУХСАБИУ МУК ОСІКОТИЬ ХЕНРІ1834 Ні П1.15 ЗЕО то МО, 151. КУСТЧЕВООСІУОРССЗІВКЕСААБСКТЕМІХАМККУВОАРОКСТЕКУСНТВОКУНМУАТУХАСВУКСВЕ ТІБВООБКМТІУТОМИСТВАхОТАУТУСУВНОКЕСМВУУВИЕАУМСОСТЬУТУВ ВВ ОН 6 САУУТОКРУБТУВРОСТУТЬТСОВБТЗАМТТУКУАМИУООКРООАРАСЬТООТЕЯКАВИТРАВКВОБО Є ЗКААТТЬЯСАОРЕСЖАКУУСАСКУ М ЯУКОостКТУТЬСЕНННИНН 5ЕО ІВ МО. 152. ЕУСТУВЕООСІУОРОСВІВІБСААВОКТЕМТХАММКУВОАРОКСТЕМУСВІВВКУМИТАТУТАНЕУКОВЕ тТІЗВрОЗКНТОУТОММЗІВАЖОТАХУуСУВНОКЕсМяХуВикАУнНООСТІ УЗ С НС ОАУУТОЕРЕБТУВРОСТУТІТСОВБТСАУТТОКУАКНИУООКРООАРВСТІССТОМКЕОИТРАВЕЗСВНЬС ОКААТТОВСАСРЕООАЕУУСВОМУ ММ УКССОВКОТУ, ко Ір МО. 153. КУОГИУВЕССО МОРІВ БСААВСЕТЕМТУАММЖУВОАРОКСІЕНУСВІВОКУЧМУАТУ ХА КСКЕ ТІБВООЗККТІУТОМКОГЕАЕОТАУХУСУВНОКЕСМНОТУВНЕАУИСОСТДУТУВВ БО т МО. 154. ОДУУТОЕРЗІТУБРОСТУТІТСОВБТСАУТТВКУАМИУООКРООАРЕСБІСВТОЧКНОИТРАВЕВОВЬЦ СКААБТОВСАОРЕОХАКУУСА АОС УВоосТКе туї,

Фігура ЗТ ХЕМРІ1Т835 1 61.20 52О Ір МО. 155. ЕМОБУКБЕБСЬКОРСОВСНЬСААЯСЕТЕМІУ ВУМИУВОЛРОКСТКУУСВІВЗКУКМУАТУХАОВУКСКЕ ТІБВООБКМТІХТОМУВІВАЕОТАУУУСУВНОМЕСКВУУВИКАХИсСОстІхтУвВо І ЛО ОАУУТОЕРВСТУВРОСТУТЬТССВВТЗАУТТЗМУАНИУООКРООАРАСТІТССТМКВАРОУОВЕВОВСІЄ СКААБТІЯСАОРЕОТАКУ САС ВМ ВУКОСОТКЬТУБСЗННИНИНН ВО І0 МО. 156. БУПУКОООСЬУОРБОВІВООСААБСЕТЕМТУАММУУКОАРОКСЬКИУСВІВБКУММУАТУТАОВУКСВЕ ТІБВООБКМТЬУТОМИОТВАЕОТАУУХСУВНСКЕСКОХУВИКАТИСОСТЬУТУВО нс Ноя ОАУУТОЕРЕГІТУВРОСТУТЬТССВЕТОАУТТОМУАМЯМООКРООАРВСТІССТЧКРАВОУВОВЕВОВЦЬС ОКААІТІВСАОРЕОХАБУХСВІМЕМЕИУКОСОТКІЇМ ЗкО ІВ МО. 1857. ЕУСЬУЮЗСОСІМОРССЯІАЬЗСААБСЕТЕМТУЛМКИУВОАРСКОБЕНУСВІВОКУММУАТУТАОБУКСВЕ "ТУВООЗЕМНТЬ ТОМИ АВОТАУТУСУВНЯМЕСсМО ХУ ВигАЖХИЗОСТІУТУВВ яко Ір МО. 158. ОАДУТТОБРЗБТУВРОСТУТТССВВІВАУТІЗМТАМИУООКВОСАРЕСЬІССТНКЕАРОУРОВЕБВСВІ Є СКЛАТТІЗСАОРБОХАКТХСВІМУ ВЕСТ КОТУ ХЕМРІТВ36 1 1.71 ЖЕО то МО. 159. ЕУОБУЮБООСІУОРООВІЛЬВСААЕСЕТ ЕМ ЕХ АММИУКОАРОКОТЕЙУСВІНЗКУМНУАТУ УА УКОВЕ ТТІВРОВКМТБУТОММОТВАКБОТАУУУСИВНОМЕОМОХУЄККАУИВОСТТУТУ ЗНОС ОСООНО ОАМУТОЕРОЕТУВРОСТУТИЬТССОБТОАМУТТЗМУАМИУООКРООАРВСТІССТМКХАРОУРАВЕЗОБКОС ЗКААГТІЕСАОРЕОЗАВТУСАРНУ ВМІСТ ИБОВЕНННЕ 8ЕО Іо МО. 160, ЕУОБУКВОССЬХТОРООВЬКЬБСААВСЕТЕМТУ АМКУ ВОАРОКОБЕМУСВІВЯКУННХАТТУАОВУКОВЕ ТІБВООБКМТЕЬУТОМКЗІВАБРТАУХУСУВНОМЕСНОУ УНН ОСТІ УТУВВІ На ОАУУТОБРББТУБРОСТУТОТСООБГТОАУТТОМУАНИУООКРООАРЕОІТОСТМКЗАРОУРАВЕВСЯКС СКААБТІВСЛОРЕПЗАКТУСАТЯУВМІМУКОССТКЬ ТУ, 5ЕО Ір МО. 161. ЕЧОПУВБИОВБУСРООВІВЬБСААВСКТЕМІУАММИУВОАРОКОБЕМУСВІВОКУММУАТУХАОВУКОВЕ ТІБВСОБКМТЬУТОММОГВАЕОТАУУСУВНСККСНОУВИгАУИСОСТЬУТУЗО 5ЕО І0 МО. 162. ОАУУТОЕРБЬТУБРОСТУКОТССВОТОЛУТТЗМХАКЯЧООКРООКРВОЬІОСТККВАРСУРАВЕБОВКВО ОКАДІТЬЗСАОРЕОХАЕТУСАТНХОМЬКУКОСОТКЬ ТУ,

Фігура ЗО ХЕМРІ1837 НІ 11.22 5ЕО ТО МО. 1653. ЕУПБУВОСОСТУОРОСВЬНИВСААБОКТЕМІ ТАМММУВОА РОКОТЕМУСВІВЗКУММХАТУХАОВУКСВЕ тІдворОЗКккитТьУТоММеьВАКОТАУтуСУВНаКЕоМахУвнЕАунсостІу ту Во БВ ОоБа ОДУСТОЕРВОТУВРОСТУТЬТОСВЕТОАУТІЗКУАМИУООКРОСАРВОБІОСТМКВАРОУРАВЕ 5555 ОСКААБТІБСАОРЕРЕАКУТСАТИХВМЬИУКОбСТКЬТУССВННЕННЕ во то МО. 164. КУСТУВЯБОСЬУОРОСВЗЬКЬВСААЗОЕТЕМТУАМИХУКОА РОК ОЕНУСВІВЗКУМНУАТХХАОВУКОВЕ ТІБВООБККТЕУГОММОБЕАЕСТАУУУСУВНОКЕСНОУУВНКАКИСОСТ МТУ ВБОБТ ово ОО ЗАТ ТОЕРБІУВРОСТУТЬТООБТОАУТТВКТАМИУООКРОСАЕВОЦІОСТМКВАРОУРАВЕОСЯВЕС ОКААВТОЬВОАОРЕСЕАВУТСАСИТВМИУЕСОСТКЕТИ КО І МО. 165. ИОПУВОСОЗУОРОСВЬЕСОСААЗОКТРМТУАММИМУВОАРОАССЕЙУСВІВОКУММАТУХАОВУКОВЕ ТІВВООбКИТОХОММОБНАКОТАУУУСУННОКУОНаУУВИТАУ ОСТ АРТТУВЕ 5ЕОо ТО МО. 156. ОДУУТОЕРОБТУЄРОСТУТЬТСОВБТОДУТТОКХАМНИУООКРООАРЕСЬТОСТМКВАРОУРАВЕ Сов ВО БИААТТІВВАОРЕОВАКУУСА УКУС КТМТ хЕМРІ11835 НІ 14.23 ЗО ІО МО. 167. ЕУОБЧЕВСОСЬУОРОСВЬКЬБСААБОЕТЕНТТАММИУВОАРОКОСЕНУСВІНЗКУММУАТУУАОВУКОКЕ ТІЗВРОЗККТІУТОММВБАЛЕСТАУЖХУСУВНОКЕСМВУУИКАТНСОСТТУТУВВССОВ В НеСООНЕ ОАУУТОВРЗТТУБРОСТУТІТСООБТОЗАУТТВКХАНИУООКРООАРВОСІОСТМКВАРОУРАВЕВОВЦЬС СКААБТІБСАОРБОКАВТУСАТНУОМІЖУКОВСТХСТУБОВНВИНАЕ 5ЕО хр Мо, 168. БУСОІУКЕБООСПУОРСОСВЬВОЗСААБОЕТЕМТУАМММНУВОАРОКОБЕМУСВІВОКУММУАТУХАОБУКОВЕ ТІЗВООЗКМТЬУТОМИОЕВАЕОТАУХУСУВНОКЕОМаууВнЕАтисОстітУва НО НОЯ ОАУУТОКЕВИТУВРОСТУТЬТСОЗОТОАУТТЗКУАМИУООКРООАРВСТІОСТИКНАРСОУВАВЕБОВЗОЬС ІКААБТІВСАОРЮБЕАЕХУСАСИЯТ МОУ ТКЬ УТ 5ЕО ІВ МО, 169, ЕЧОБУКЗОСОТУОРООВГКОВСВАБЗКТЕМТТАМНХУВОАРОКОТЕМУЄВІВЗКУМИУАТІХАОВУКСЕЕ ТІБЕРОБЕКТНУПОММНУСААЕОТАМУТСУВНОКЕСсМІ ВУВАТИ Т УТ 5ЕО їв МО, 170, ОДУУТОВРЕОТТУЗРОСТУТЬТСОВОЕСАУТТОКУАМНИУООКРООАРЕСЬТОСТМКВАРОУРАВЕВОСВВЦС ЗКААБТІВЗАОРЕриВКуУТСАБИВМ якос

Фігура ЗУ ХЕМРІ1839 НІ 21.24 ко ово. 1. пиннищи КУОГУК5ОСБІМОРОСЯЬВЬЯСААБСЕТЕМЕТАММИУВОАРОКСЬЕМУСКІВЗКУННУАТХУДОВУКОВЕ ТІБВООЗКМТІУТОММВБВАКОТАУТУСУВНСМЕСКоУМУЗКЕВуНСОсТЬУТ УВО аво я ОДУУТОЕРЗЬТУВРОСТУТЬТССЯВТОАУТТОМЖАМИУООКРООАРЕСТТОСТККВАРСУРАВЕБОБЬТС ЗКАДБТЬВСАОАБОХАЕУХСАСТУВМІМУКООСТКОТУЦОВНАНННН ко хо Мо. 172. ЕУОБУКАСССГУОРНОЗБАБОСАЛОСЕТЕМТТАМУЧУРОАРОКОГЕМУСКІВОКУММНУАТУХАОЗУКОВЕ ТІБАРОВЕМТУБОММООЕАБРТАУТУСУВНОМЕОКОТУБКЕАиИСОсТу ТВО обо ОДХУУТОЕРВЬТУВРОСТУТЬТСОББЕСАУТТВХУАМИУОЮКРООАРЕСЬТОСТЕКВАРОУРАВЕБОВ СО СЕААГСТЬБСАОДЕПОАВуУСАЛУЗньИУ ОВК; Б5КО І0 МО. 173. КУСГУКВОООВІМОРООВЬЕСОСААЗОЕТЕМТХАММИУВОАРОКОІКИУОВІВКУММНУАТУТАОВУКОВЕ ТІВАРОВКМТОУСОМУСЬКАКЕРТАУУСУКНОМЕСснВУ УКРА ВОСТЬУтТУВ ЗО І МО. 174. ОДУУТОБРЕГТУВРОСТУТЬТССВОТОВУТТОМХАКИУООКРООВЕВОТІССТЕККАРОУРАВЕБОВЬЦО СКААСТЬБСАОАНОХАВУУСА УВУ ВОССІКЬТМ ХЕМРІ1і1940 НІ 11.95 ЗО ІБ МО. 175, ЕХОБУКЗСОВЦУЮРООЗІВЬВСААВОКТЕМТХАМИНУАОАРОКОГЕЙУСВІВЗКУММІАТУТАОВУКОВЕ ЛІБНАОЮБЕМТОУЦОМНВЬВАЕОТАУХУСУВЕСМЕСКОХУВИКАТМСОСТІУТУЄВОВ Б ОСОСт ООН ОДУУТОКРЕТТУВРООТУТ ССЗ ТОАМТЕВМУАМИУОСКРООАРАСЬТОСТЕКВАРОУРАВЕВОВЬСС СКААОТЬВОАОВЕООАЕХУСАЦХУВМІМУКОССТКИТУЦСЕННИННН ЗО то МО. 176. БУОПУББООСІХМРООНЬВОВСААВОЕТЕМТУАММИУВОАРОКОТЕМУСВІВОКУММУАТТУАОВУКСВЕ ТІЗВРОБЕМТЬУТОММВБВАВОТАЧУТОВНОМЕСКОТУВНЕАУНСОСТЬУТУВВО ШО БНО ОВ ОБУУТОВКРЗЬТУВРОСТУРИТСЗВВТСАУТТОМІАКНУООКРООАРЕСТТОСТИКВАРОУРАВЕВОЯ БІК ОКААОТЬЗСАОБЕНВІАКУХСАСНУВ МУ КОССІКЬТУХ ВБО І0 МО. 177. БУСТЬУБОООСЬМУОРССВІКЬОСААСЕТЕМІТУАМИКУВОАРОКОТЕНУСВІВОКУММНУАТУХАООУКСАЕ ТІБЕПОБКМТОКОММЕСВАКОТАУХСУВНСМЕСКЕХУЗИЕАТИСОБТКУТУЄ В ЗО ТО МО. 178. ОАУУТОВРБЕТУВРОСТУТЬТСОВЕТОАУТТОМТАКИУСОКРООАРКЕСІССТИККАРОУРАВК ОВС СКААТТЬЗОАОБЕВОАЕУХУСА КУН КОТ КОТЬ

Фігура ЗМ/ ХЕЧРІЇВЯХ ні 0.26 ЗО ІроМО. 78. БУОТУКОСОВІМОРОББІВЬБСААБОКТЕКТУАМИНУВОАРОКОТВЯУСВІВОКІММУАТКТАОСУКСВЕ ТІБВООЗКМТЬУТОММВЬКАКОТАУТУСУВНОМЕСМВХУУВИКАХНООСТЬУТУВВОС онов оо ОАУУТОЕРЗПТУОРОСТУТЬТСОПВЗТОАУТТВМУ АННУ ОКВСОАРАСЬТОБТМКВАРСУРАВЕВОВГЬС ахАКЕТЬЗсАОРЕОЖБАСТХСАСНІМІнУКОоОТКОТУТоВЕНЕННН БЕО Іб МО. 180. БУЦЬУКВСОСБУОРОСБЕВБВСААООЕСЕМІТАМКИУКОАРОКОГЕНУСВІВОКІМНУАТУХАЗаОУКСЕК ТІБВОСБЕМТЬОМИСТВАКрТАУТУСУВНОМЕСМЕ НИКА КСОЄТЬУТИВ ВИ КО ОБОСУ ОпОВ ОДУУТОКЕВОБТУЗРОСТУТЬТССББТОДУТІВНХАМИУООКРОФАРВСТЬІОСТМКВАРСУРАЯЕ ОВС БКААТТЬВСАОРЕОВАВУУСАИХ ОМ МУКООСТКОТУЇ, БО ІЮ МО. 181. ЕУОТМЕВССОССЬУОРОСЗІВІБСААБСЕСЕМІХАММИУВОАРОХСТЕМУСВІВЗКУМКХАТУХАООМКСВЕ ТІБВОСВЕМТЬУТОММОГВАЕрТАУУТСУВНОМЕСМНОХУВНЕАУМСОСТЬУТУ ВВ БО ТО МО. 182. ОЛУУТОВЕЗПТУВРОСТУТЬТООВБТОАУТТВМУАМИУООКРООАРВСЬІООТМКВАРОСУРАВЕВОВЬЬС ЗКААГТІ5САОВЕОКАСТУСВ НМУ КОТУ ХЕМРІТЯЙ? Ні 1.97 5ЕО ІВ МО. 183. ЕМОБУЙООССІЛОРОВВІВЬВСААВОКТЕКТТАМКУВОАРОКСЬВИУСВІНВКУМКТАТУТАОяУКОВЕ ТІЗВПОВККТОТТОММВІВАВОТАУТУСУВНОМЕСМеУУЗитАтНСОостЬУ ТУ СВ ОВ ОВУУТОЕВБЬТУВРОСТУТИТССВБТОАУТІВНХАМИМУООКРООАРЕСЬТОСТМКВАРСУРАВЕЗОЗТЬС ЯКААІТЬБОАОРЕВКАЕУТСЬЬНУВМІКУКОСОТКртУЬСВННИННИ 5ЕО ІВ МО. 184. ВУФІУКЗОССІЛЦРООЗТВЬЗСААЗОЕСЕМТУАМИЯУВОАРОКОМЕМУОВІВОЗКУММУАТУТАОБУКСВК ТІВЕООЗКМТЬТМЦОММОСВАКОТАМУУСУНООМЕОоМВУУ ие ВУМИ От УТУВВЦ оо оновесОВ ОДУУТОЕРЕБТУБРОСТУТЬТССОВТСАУТТОМТАНИМООКРООАРКСТЬТОСТМКВАРСУРАВАВОВЬСС СКАВІТОЗСАОРБОКАВУХСЬКИУ ВНІ МУКОООТКОТУХ 5ЕО Ір МО. 185. БУОБУЮНСОСТЬУОРОСВСКЬВСААВОКТЕКТХАММИУВОАРОХСЬКИУСВІВВКХММУАТУХАЗВУКОВЕ ТІБВООЗККТЦТТОМНОСВАЕОТАМУХСУВНОМЕСНОХУВИЕАУИСОСТІУТУВУ во Іо Мо. 186, ОАУУТОБРБВОТУРОСТУТЬТООВВТсАУТТВКХАННУВОКВСОАРВСБІССТМКААВСУРАЛЕВОЛЬСО СКААІЛТЬВСАОРЕСЕАВЖУСТЬНУВМІНУКОССТКІМЬ

Фігура ЗХ ХЕНРІ1Я43 ПІ І.Я КО їО МО. 197. БУСТУЕБОССПУЮРОСЕОКЬВСААЯСЕТЕМНІХАМКВУВОАРОКСІККУСВІВВКУУНТАТУУЛОВУКОВЕ ТІБЗВООЗКМТЬУТОММУОВАЕРТАУУХСУВНОМЕСИЗУУВИКАУНСОСсТІ УТ ВО ОВ ОАУУТОКРЗОТУВРОСТУТЬТСОБО ТАТО АМКУОСКРООАРЕСТІССОТВКРАРОУРАВЕВОВЬТО СКЛАБТЬБСАОРЕПЕАЕХУСАОХУЗМНИУвОоСтКОТУСеБНННННИ ЗО І0 МО, 185. БУОПУКБСССЬМОРОСЯЦНЬВСААБОКТЕМЕХАММИУВОАРОКОЦЕКУСВІВБКЕНИТАТУТАЮВУКОВЕ ТІБВПОБХМТЬХТОММИЗОКАКОТАУХУСУКНОМЕСКАХМУВИЕАХНСОСТІТУВ ОВО ооо Ов ох ОАУУТОВРБІТУБРОСІУТЬТСОВБЕСАМТТВМУАКАУОЮКРООАРЕОНІОСТМКВАРОУРАВЕВОБИОСО ЗКААГСТІЯСАОРБОБАКУУСАСХУЄМНИУКОООТКО ТУЮ ЗЕО ІО0 МО. 189. ЕМОБУЕВОССІУОРОСЗЬНЬБСААБСЕТЕКТУАММКУВОАРОКСЬКИУ СВІ ВБКУМНУАТУТУВОВУКОВЕ ТІЗКОВОЗКМТПУБОММЕСВАБОТАУТУСУВНОМКОКОХУЗ КЕАТИСОСТЬУТУВО ко хо Мо. 190. ОАУуУТОЕРНОТУБРООТУТЬТОСЗБТСАУТТОМУАНКУООКРОСАРНОГІОСТМКНАРОУРАВЕВОБЬЬС ЯХААГТЬЗСАОРЕОБАКУХСАр Ну ВМНИУКОооТКОТУ, ХЕМРІіЇВЯ4 НІ БІ.29 ко їо МО. 195. ЕМОПУКВООСЬУДРООВОВЕВСААБСЕТЕМТуАМИМУВОАРОКСЬЕИУСВІКЗКУММИТАТУТАОВУКОВЕ ТІЗВЮОЄКМТЬУСОММОЗЬВАКОТАУУТСУВНОМЕСВвХУВИКАтноосттУтУв Но ВО ОХУУТОЕРБЦТУБРОСТУТИТСПЕОТСАХТТОМХАНКУСЮКРООАРАСЬТССТЕКНАРОСУРАВЕВОВОТС СЕДАТТТВСАОРЕОВАБУУСВрНТОМСЯУ ОСТ БЕТКСВНННННИ 5ЕО ІО МО. 192. ЕУОБУЕБОССПУСРОСБОКЬБСААБСЕТЕКТУАМИКУКОАРОКОТЕНУСВІВЕКУННХАТУУАОВУКОДЕ ТІБВООБКМТЬМБОММЕОКАБОВАУТУСУВНОМЕсМОТ УКРА ХНОСТІУТУВО НК БОС ОБОНО ОАУХТОБЕЯОТУБРОСТУТИТССВОТСАУТТОМХАКНУСОКРООАРЕСЬТОСТЕКВАРОУРАВЕВОЯ ВИС СКААБТІЗСЛОРЕОБАЕУУСАЬКуВМІЯУКоосТКЬКІКОВ ко Ір Мо. 193. ЕУДОУЕБВССБМОРОБОГЕБОСААВОКТЕКМТУАММИУВОА ОКО ЕИКУЗВІВЕКУННХАТУТАВЕУКОВЕ ТІБЕРОЗКМТЬУТОМИЗОВАЕОТАУУУСУКНОМЕСКЕУУВИКАХИСОСТЬМУТУ ВЕ 5ЕО Ї0 МО. 194. САЧУТОВБРІЗЦТУЗРОСТУТЬТССОБІСАУТТВМХАКИУООКРСОАРВСЬТОСТЕККАРОУРАВЕВОВІЬС СКААБТІВСАОРЕОКАКУТСАТЛУВМІ МУ КОвОТКІБІКСВ

Фігура ЗУ ХЕМНРІІ580 ЗІ 31 ЗО Іо МО. 195. ЕБЧОПУЄБССОПУОРООЗІВІВСААБСЕТЕМТТАММКУКОАРОКОЦЕМУЄВІНОКУМНМНУАТУТАОЗУКОВЕ ТІ6ВОООКНТ СТ БОМУБСВАЕОТАУУУСУВВОКЕОКОХУУВИЕАХИСОСТІ ТУ В ЗБ У и Коо5 БІУМТОВРАТІВБОРОБВАТІОСВІВТОАУ ГО ЕМУАКИУООКРООАРЕСТЬІОСТМИКВАРСУРАВУВоООВ ЯТОЕТІТІБВІОРЕОКАУЖУСАМУОМІНУКОССТКУЮІКОВИННВНИ БЕО І МО. 396. БУСБУЮВОСООВБОРОСВБКСВСААВСЕСЕМТХАММИУВОАРОКСЬЕЙУСВІ НКУ АТУХАОУКОВЕ ТІЗВРОСКЕТІ ТОМУ ВАЕОТАУУУСУКНСКЕСКОХУВИКАУКСОоТЬУТУВВ ОК БІУМІОЄРАТЬБЕВРОЕВАТІЗСЕВБТОАМ ТО ЕМУАМУМООКРООАРАСЬТОСТМКВАРСУРАВЕВСВОВ ОТОЕТБТІЗВБІОРЕОЕЛУЖІСАЦИУБМОВУКОБОТКУВІКОЄ ко Ір Мо. 197. БУСПУВОСОСІМОРССВІАСЕСАЛЕСЕТЕМІХАМКИУВОЛЕОКОБЕМУСВІКОКУМНУАТУУАОВУКСВЕ ТІБВОВБКМТЬУТОММОВАБОТАУУУСУВНОКЕСКО ХУ АКНСОСТЬУТУ ВЕ ОО І10О МО. 198. ЕТУМТОЗРАТІОГОРОКВАТІЗСВЗБІТСАУТІМЖАНИЧУООКРООАРАОЬІССТМКВАРСОРАВЕВОВОВ СТОЕТЬТІВВТОРЕОКАУХТСАТМХВМІМУКСССТКУКІКОВ ХЕНЕ11391 чі 5.1 ЗЕО ІВ МО. 199, БУОБУКБОСОТЛТОРОССВЬВОВСААОСКСЕМТУАМКИУВОАРОХОВЕНИСВІВОКУМНИУАТУУАОВУКСВЕ ТІВВООВКМТІХЦБОММОТВАКрТАУУУСУВНОКЕСКВУУВИгАХНООВСТІ ТУ КВ ОВ ПІУМТОЗРОББАУЗССЕВАТІМНСКОВТОАУТОВКЖАНИУООКРООРРКОСГІССТЯКВАРОУРОВЕСВОВ ЗІПЕТЬТІББІОВЕЛУДМІХСАТМУВМІКУВОССОТКУКІКОВННИВННИ ЗО 10 МО. 200. УБОРИ БСААВЕХ ЕМТІАММ БУКА аКОсЕвИУОВІКХН АТ ТхАЙВ УКО КЕ ТІБЕРОБКМТЬХІОМНОТКАКОТАУУУСУВНОКЕСИСУУВНЕАУНСОСТІУТУВОВ оце еб о ІУМТОБРОБЬАУВЬСЕВАТІНСКЕЗТОАУТОЕКУАМИМООКРООРРЕССІОСІТЧКВАРСОУРОВЕВОВОВ ЗГТОЕТІТІЗВІОЛЕЗЧМАУТУСАТ КУМ ИМКООСТКУВІКОВ КО їх МО. 201. КАУДБУКВОВСУОРООБЬВЬБСЛАЗСКОТМТУ АМКМУВОдеОКСЬВИУСВЛІВОКуНМУАТУХУАОВУКСЕК ТІВКРОЗКМТЬУТОММВІВАКЕОТАУУТСУВНОКЕСКВУУВИВАЖИСОСТЬУТУгВ 5ЕО ТО МО. 202. ОТУМТОБРОБЬАУВЬСЕВАТІМСКО5ТСАМІСОКУАМИУООКРООРЕКОЬТОСТУКВАРСУЕОрВЕОоВО5 ОТОРТЕТІВВБОЛЕЛУАУУУСАТ ЯМІ УКОССТКУВІКОВ

Фігура 32 ХЕНРІ1922 ні пі.31 БО ТО МО. 203. ЕУОБУБОСООПУОРОСВБВІБСЯАСЕТЕМТУАМИХУВОАРСКСІКХУСВІВЕКУММУАТУТАРОУКОВЕ ТІЗВРОЗЕКТОТТОММОЬВАБОТАУУУСУВНОКЕСМаУУВИРАХИООСТІ УНК ОБ ЕВ, ОАУУТОЕРЯГТИБРОБТУТЬТСОВВТСАУ ТТ МАНИУООКРООАРВСЬІССТМКВАРСУРАВЕВОВЬС СКААБТОЕСАЮРЕПЕАПУУСАТВУ МНЕ КСОСТКОТУВОСНННННЯ во ТО МО. 204. ЕУОТУЕВИССІ УРЕ ОСААБОКОРМІТУАМКИУВОАРОКСБЕМТОВІВЕКУМНУАТУУАОВУКОВЕ ТІЗВООБЕМНТІУЦОМИВЬНАКОТАУТУСУВНОМЕСКОХУВМРАУИСОСТЬУТУВВ ООН сови ОДУУТОКРБІТУВРОСТУТЬТООБЕТСАУТТЯКУАННУООХРООАРВССІССТМКВАРОУРАВЕЗОБОТ ОКААІТОЕОАОРЕОХАрУУСАЯУ ЕМ УКСОСТКИ ТУ ВЕО Ір оМО. 205. ЕМОБУВОБССІУОРОСОЬВЬЗСААВСЕТЕМТХАМККУВОАРОКСТЕМУСВІВВКІММУАТУХАЮБУКОВЕ ТІБАРОЗКНИТ СУ ГОММИБОКАЕОТАУУТСУАНОКЕСМВХУВКЕАХМООСТІ ТУ ВЕ ко то Мо. 206, ОВУУТОБЕБІТУЗРОСТУТЬТСОБОТоАУТТМІАМИУЮОКРООАРВСЬІОСТМКВАРСУРАВЕВЗОВОСС ОКААІТІВЕЗАОРБОЗАСУУСАСИТОКАМУКОВО КОМІ; ХЕМР11923 ні 11.32 5ЕО Ір оОМО. 207. ЕУдТХЕВООСЬУСРОСВОВІВСКАБОКТЕМТУАММКУВОАРСКОСВИУВІКОКУММУА ТУ ХАОВУКОВЕ ТІБВОбЕКМТУТОММЕТВАКОТАХУСУВНОМЕсноУ у НАУ НСОСТІУТУВВ ОО ОАУУТОЕРЕСТУВРОСТУТЬТОСБОТСАУТТВМУАМНУОКХРООАРВОІТОСТМКВАРОУРАВЕЗОВІО ЗКААГТІОСАОРЕОХАВУУСАНВКІНУКООСТКЬТУЦОБиННННН 5ЕО то МО. 208. ЕУОЦУЕУСОСІТОРОСОБОВЬБСААЕСЕТЕМТУАМІКУКОЛРОКОТЕНУСВІВОКУММУЛТУУЛОВУКСАЕ ТІЗВОЮВКМТІХПОММООВАКОТАУУУСУВНОСМЕсКОХУВНЕАХИСОСТЬУтУуВа НО ОАУУТОЕРОІТУБРОЗТУТЬТССВВТСАУТІЗКХАМИУОВКРООАВЕВСЬТОСТМИКВАРОУРАВЕЗОЗТЬС ЗКААБТЬНСАОРЕОЛАВУУСВІЯУ МІУ КОССТКОТУЬ 8кО тб МО. 209... КУСБУЮВСОБОМОРОСЗЬКЬБСВАВСЕСЕМІУАММКУВОДРСКОСЕНУСВІВОКУММТАТІХАрВУКОВЕ ТІБЕОСОЗККТОУТОМЕББВАКОТАУУУСУВНаМЕсМВХУвИКАУНСОСТЬУ ТУЯ 5ЕО ї0 МО. 90. ОАУТОБеВОТУВРОСТУВІТСсВБТОАУТІВНХАМИУОБКРООАРВОВІЗБВІМКВАРОУГАКЕВОВЬЬС ОКАВІТЬЗОАОРЕОХАБУТСАІ УВУ КОСОТКИТУЄ

Фігура ЗАА ХЕНРІ2І107 31.38 11.4 чо ІВ МО. 211. БУГУ ВОСССУЮРОСВ В ЯСААЗОЕТЕМТХАМИМУВОАРСКССЕМУСКІВОКУМНУАТУТАОБУКОВЕ ТІЗВОСрЕКИТЬХУТОММБОВАКОТАТУУСУВВОМЕСНо ХУ ВИКАтИСОСТЬУТУ ВО ОБОВ ОБО ОАУУТОБРЕЦТУВРОСТУТЬТООВВТОАТУ ТУМАНУ ОКРООАРАСІТОСТМЕВАЕСУРАКЕВОВБЬС СКААТТІВОДОРЕОХАВУТСАТИУ ВМ УКсСОТКОТУТОНиНННЯ БЕО ТОЮ МО. 22. ЕУСЦУКВООСЬМОРОСЕСВЬССААВОКТЕМТТАММИУВОАРОКОСТЕНУЗВІВВКУНМХАТУХАОВУКОВЕ ТІБЕВОВКМТСУПОМИВБААЕРТАТУУСУВНОМЕОМОУ УС НКАУ РУВВОСОК вОосСт О ОДЛУУТОЕРБІТУБРОСТУТЬТОООЗТОАМТТОМХАМИУООХРСОАРЕЗІТОБІМКВАРСУРАВЕБОВЦЬС ОКААЦТОВОАОРЕДХАВХУСАПКУОМИМЕОсОТККТУ КО ІВ МО. 213. ЕУОБУКВООВПУОРССБЬВЬБСААЯСЕТЕМТТАММИУВОАРОКОТЕКУСВІВОКУМНЯІАТУТАОБУКОВЕ ТІБЕПОЗКМТОХУОМИЗБКАКОТАТУХСУВНОКЕОМО УМА ХнСОСтТІУТУВ 5БО І Мо. 214. ОАУХТОЕРЗІТУВРОСТУТЬТСООБТОАУТТОНУЗМКУООКРООАРЕСІІОСТМКВАРОУРАНЕВОВІЛА СКААТТІЗСВОРЕОЗАВЖУСАЬКУБМІДШУКОСОВКИТУ В ХЕМРІІ1ОВ лі т1. 33 Бо Ір о Мо, 9215, КУОПУЕВБОСІМОРБСОБЕСВСААЕСЕТЕМТТАММНУВОА РОКУ ОБІВВКУМННУАТУУАОБУКОВЕ ТІБВООБХМТІХ ТОМИ БЕЛЕРТАУУУСУВНСМЕСМВУУВМЕАХИ СИС УТУВВ ОБОВ ОХ ОАУУТОКЕРВЕТУВРОСТУТЬТССВЗТСАУТІВМНХАНКУОЮКРОКАВЕСТІСПТІЖВАРСУРАКК ВОЗ ВМ СКААІТІВСАОРЕОХАВХУУСАЬКУМОМУКОССТКОЬТУСОВЕНИННН.

ЗЕО Ір о Мо. 216. БУСОУВОбОСДУОРОСВІВОВСААВСЕТЕМІХАММИ УВО РОКСЬЕКУСВІВЗКУМНІЛ РУ ЖАОВУКСВЕ ТІБЕРОБКМТРХЦОМКЕГААЕОТАУТУСУКВОМЕОоМОУ УТА ТМЕУБЕВООТОсою не ОВУУТОБРЕІТУВРОСТУТИ ОО ОАМІТВМУАМКУООКРОКАРЕСТІСЗТМКВАРОУРАВЕВОВИ СКААНТІЗбАОРЕОЛАВУ САМІ ЯУКОСОТЕНТМ БкО ЇроМо. 217. ЕУОЦУББОБОГУЮРОСВЬВІБСАВЕСЕТЕМХАМНИУВОАРОКОТВИУСВІВОКУНМУА ТУ ХА ОВУКОВЕ ТІБВОВБЕМТОУБОММВСВАКОТАУЄУУСУВНОМЕОМВУУВНЕАХИСОСТгУТУВО БО Ів МО. 218. САУУТОБРОЬТУБРОСТУТЬТСОВОТОВУТТОМУАМИУЮОКРОКАРЕСЬХОСІВКВАРОУРАКУ ОВ ВКААГТІБСАОВЕОЗАБУТСАБИХАМЕМУКОвО ТК

Фігура ЗВВ

ХЕНРІ2109 НІ 1. 3 5кО То МО. 219. ЕУОТУЄБСОСТУОРОСВІНЬВСААБСЕСЕМІХАМКИУНОАРСКСЬККУСВІВОКУМНАТУУАОБУКОВЕ ТтІВВОВВКМТЬУЦОМХВІВАКОТАУУУСУВНОМЕ Сноу УВНЕАХКООостТіМт УВК БОНН ОАУТТОЕРВОТУВРССТУТЬТСИВОТОДУТІЗМТАНИУООКРОТАРЕСВІССТМКВАРСУРАВЕВОБІЄ СКААІТЬЗСАОЕВОКАКЕТХСАИУОМОЯУКовеТКОтТУЄСДНЕНиНИ 5ЕО ІЮ МО. 220, ЕУОГМЕЗСОСІУОРОСЗЬВЬОСААБОЕСТЕМІУАММИУКОАРОКСЬКИУСВЛКЕКУММУАТУХАОБУКСЯЕ ТІСЕРОЗКУТБУТОМИЗЬВАЕОТАУУХСУВНОНЕСМВУУвитВУкСОвтТІ туя ВСЕ ОБЕИЦВ ОАУМУТОКРВОТУБРОСТУТЬТСОВВІСАУТІВМАННМООКРОТАРВССІБСТЕКВАВСУРАВЕБОВЬСК ЗКААПТІЗСАОРЕОСЕАВТ САМУ ВМІИУКОВОТКИ ТИ БО ІО МО. гг.

ВУОБУЕСОВІЛОРОСЕБЕНЯСААБОКТЕМТХАМММУВОАРОКОСТЕИУОВІКЗКУМИХАТУУАОВУКОВЕ ТІБВДОСКМТСУТОМЧВЬКАКЕРТАУУУСУВНОоМЕОМ УВА ОСТБУТУВЗ БО то о МО. 229. ОАМУТОБРББТУВРОСТУТЬТОСОВБІОАУТТЗМХАМИУООКРОТАРАСТІОСТМКААРОУРАВЕЗСВГЬС ОКААЦТПОВОАСРЕСБАВБТУСАТИХ МОУ КОТУ ХЕМРІФІ10 я 11.35 5ЕО Ір Мо, 223. ЕУСОВУБЕССОПУСРІСВОВЬВСААБОКТЕМІУАММИВОАРОКСІКИТОВІВЗКУМНМТАТУТАИВУКОВЕ

Я ласий са тег хід реч века худ ще т.

На у Ов ТІБВОО5КМТЬХІОМИВБВАЕОТАУУУСУВНОМЕСИВХУснЕвУИСОсТЬУ ту НВО БВ ОБУЧТОЕРВОТУВРОСТУТЬТОВЕ ІА МАМУ ОКРОВРРЕОВІЗСТМККАРОУгАВКВеВЬОС СКААТТЬбСАОРЕПКАБУТСАТИХ МИ РОВСТКОТУЦЕВНННЕНН БО ХО МО. 224. ЕОПУЕОССІУОРОСББВЬБСААЕСЕТЕМІУАММИУВОАРОКОТЕНУСВІВВКУМНУАТУУАОВУЮСВЕ ТІБВОЮБКМТ УГОМИБОВАКОТАУХУСУВНОМЕСНОХУВИКАТНООСТСУТУВОО короб ОН ОВ ОАУУТОЕРВОТУВРООТИТІТОСО ТАТ ТЗМУАМННУОКРОВРЕВССТОСТМКВАРСУРАВЕБОБЬОС ОКААПТІЗСАОРЕДБАНТХСАЬМУ КІ УКООСТКЬТУЬ БЕО І МО. 225. ЕУОГУКВОССТУОРООЗБВЬОСАДЕСЕСЕМТУАМММУВОА РОКОМ УСВІ ОКУ УАТУУАОВУКОВЕ тТІБВОЮВЕМТОУПОМУВТВАКОТАМУУСУВНОМЕЗМО УААН ТА МВВ БКО Ір МО. 296, ОАТУТОЕРОЬТМОРОСТУТЬТСОВЕТОАУТІО МАМИ УООКРОЄРРЕОБІОСТМКРАРОУРАВЕВОВЬОС СКАЛАТ ГЛОДОРЕОБАБУХСАБИХ МІНУС ОТКІТУВ

Фігура ЗСС ХЕМРІЯТ11 НІ г1.36 5ЕО ІВ МО. 227. ЕМОБУБОСООПУЮРОВОІВЬБСААБСЕ ТЕМУ АМІМУВОВРОКСТККУВВТВВКУММАТТЖАЗАУКОВЕ ТІ5ВООЗКМТЬТІОММОпВАХрТАУУУСУВНОМЕСНеУУЄИикАунсОстіУтУвВНе БОБО о ОДУУТОКРЗБТУБРОСТУТЬТСОВБТСАУТТОМУАМИУООКРООРЕВСПІССТМКВАРОУРАВЕВОВТЬС ОКААГТІЗСАОРЕПЕАЕХУСАЦМІ МОЖУ вОоСОТАЦТУЦОВНННЕНН 5ЩО І0 МО. 228. ЕМОБУЕЗООСТЛОРОСВОЬВЬБСВАБОКО ККТУАММНУКОВРОКСЬКК УВІ ЕК ХУММТАТУУАОЗУКОВЕ ТІ5ВРООКМТ ТОМІВ СВАКОТАУТУСУВНОМ СНО УУИЕАУМООсТЬУТУєв се СЕС В ПАУСТОКЕРЕТТУДРОСТУТЬТСО5БТОАУТТВМТАМХУООКРСОРРВСЬТООТМКВАРОУРАВКОСЯВЬО СКААСТІОСАОРЕТЕАЕТУСАБИХЯМСИУКОобоТКОТУї БО Іо МО. 228. ЕИОТАМяСОоСМУОРОСВІКЬВСВАБСЕСЕМТІАМММУВОА РОКІ МУСВІВяКУММНУАТуХАОВУКОВЕ ТІБЕЛОЗКМТЬУГОММОГВАКОТАУУХСХВЕОМЕСМО УСИКА МООСТЬУТУ ВЕ 5ЕО ІО МО. 230. ОАУУТОЕРБІТУБРОСТУТЬТСОБЗТСАУТТВКТАМИМООКРООВРАОБІОБІВКВАРОУРАКЕВОВЬЦО СХААСТІБСАОРЕрЕАЕУУСАСН МОУ КОСТА УЬ ХЕНРІ2119 Ні 11.37 5ЕО Ір о МО. 231. ЕУОБУЕВССОМУОРОСЗІВЬБСВАВОЕСЕМТУАММХУВОАРОКОБЕМНУСВІВОКУЮМУАТУУАОВУКОВЕ ТІБАРОБЕМТЬУКОМНОГВАКОТАУТУСУВЕСКЕОНОХУВИКАХНСОСТІУ ТИВ ВОЮ ро ООоБОЄ ОАМУУТОВВОПТУБРОСТУТЬТСОБАЖСАУТТВКУАНИМООКРООСРВСЬТОСТИКВАРОМРАНКВОВОТИ СКААГТІЗСАОРЕОБАВУУСАБИХОМІМУ КОСТІ ТУССВНЕНЕНН 5БО ІВ МО. 932. ЕУОГБУЮБСОСЬТОРОСВІВИБСВАБСКСКМІХАМНИУВОАРСКОСЕМУВІВБКУКМУАТІ УА ВУКСВЕ ТІБВООВКМТЬХЦОММеОВАКрТАУЧУСУВНОМЕОИВХУВИЕАХИСОСстрУТУВо В СЕННЯ ОДХУУТОКВОЬТУВРОСТУТЬТОБОЗТОАИТТ ОКУ М ТУООКРООСРЕСТЬТОСТМКВАРОУРАВЕЗОВІ ТО СКААГТІВСАОРЕСБАКХУСАЬМІ ВМ УВОСОТКІТМ ко Ір МО. 233. ЕМОБУКВСССЬУОРОСВІВІВСААБСЕТЕМІТАММИуВОДРОКСЬКМУЄВІВОЗКУММУДТХУАОБУКОВЕ ТІБВООБЕМІТТХТОММЕСКАКОТАУУУСУВНОМЕСМВУУВИКАУВСОСТЬУ ТУ ВЕ ко 10 МО. 234. ОДУУТОЕРБОТУВЕСОТУТЬТООББІСАУТТОКУАННУСОКРООСРЕВСПІСОТМИКВАРОУРАВЕВОВЬС СКААСТІОСАОРЕОКАБУТСАСЯТВМО НМ ЕОООТАЬТИ

Фігура ЗОЮ ХЕМР12113 1 138 5ЕО 0. МО, 235, ЕУОПУВОСОСГУОРООЗЬКЬОСААЯСЕТЕМТТАММУУВОАРОКОСЕКУСВІВОКУМНХАТУУЛОВУКСЕЕ ТІБВООВКМТІТТОММИЗСВАКОТАУТУСУВНОМЕСМОУУЗИКАУКСОСТСУТУВВВОМО ОСЦПВ Ов ОАЛУУТОВРЕЬТУВРОСТУТЬТОВООТ САУТІБМУАМНУВОКРОЮЗРВСТТСОТМКВАРОУРАНЕ ОВТ С СКААГТІБОВОРЕОБАВУТСАрИУ ВМІСТ ЬТУБОБНЕННИН вЕО І Мо. 236, ЕУСТУКЕООСЬМОРОСВЬКЬОСААОСЕТЕМТТАММИУВОАРОКСЬЕУУЗКІКЯКУМННУАТУТАрОУКСВЕ ТІВВВОБЕМТИУТОМИОЬВАКОТАУТУСУВНОМЕСМЕХУЗИЕАУКСОСТІтТУ ВО Ро ов ОДУУТОВБРБОТУБРОСТУТЬТСОВБІСАУТТВНУАМНУ ОКРООБРВОСТОСТМКВАРСУРАВЕВОВЬС СКААГТІЯЗСАОРБОХАЕХУСАЬИУОМОМУЕСОСІКІТУХ ко то Мо. 237. ЕМОГУЮОЗООСЬУЮРОББЬВЬОСААЗОКТКМИТІАМИНУВОАРОКСЬСКУСВІВБКУМНУАТТУАОВУКОВЕ ТІВВООЗАМТІТОМКЕСВАКОТАУЄУУСУВнаМЕИОУУВИЕАХИСОСТІ МТУ ВО Зко Хо МО. 238. ОАУУТОВРОБТУВРОСТУТВІСПОТСАУТТВНУАНИУООКРООЗРАСГІОСІМККАРСУРАВЕ БОБ ОКААЦТЬЗСАОРКОХАЕУТСАЬНУ МІНУТ, ХЕМВІ2І14 Зі 11.39 ЗЕО 10 МО, 239. ЕМСІУЮВОСОГУОРОСОЬВОВСААЯСЕТЕМНТТАММЯУКОАРОКСЬКНУСВІНОКУМНТАТІХАОБУКСАЕ ТІДВООВКМТБУЦОМИВЬВАКрТАУХУСУВНОМЕСМЕУУВИКАУИООТБУТУВВК ОО бою ее ОАУУТОБЕРББТУВРОСТУТЬТСОБОТСАУТТОМХАНУООКРООВРВСТТССТИКВАРОУРАВЕВОВІО СКААГТІВСАОРБОЛАВУХСАТКУ МОЯ КОовОТКТУ ТИНА ННЯ КО хо МО. 240. ЕМСБУВБВССОБУЮВОСВЬКІЯСААБСЕТЕМТТАМИЧУНУВрРОКСТЕМУСКІКОКУННІВТІДОВУКАК сит аурр тує от о бува т. зе ел лю Те М мем О ит оу т маті тяріре СИ ур гІЗВООБКМТЬУВОММЕБВАКОТАУХУСУВНОМЕСМИБУВИЕАУ ОТИТУ п ЕЕ ОДУУТОБРВБТУВРОСТУТЬТСООБТОАУТТОМУАМИУООКРОООРЕСЬІССТМККАРОУРАВЕВОВТС СКАКАІТІЬБСАОРЕВІАКУХУСАЦКУ МІУ КООСТКЬТЬ ЗЕО Ір МО. 245. ЕУОПУВЗОООПМОРОСЕЬКЬВСААЗОГТЕМТУАММИЧТУВОАРОКСТКИУСВІВВКУММИТАТУХАВБУКСВЕ ТІБЕРОЯКМИТЕТЦОМКЗБЕАЕОТАУХУСУКНСМЕСКОХУВМЕАУИСОСТІУТУВВ 5ЕО Ір МО. 245. ОСАУУТОВРЯБТУВРОСТУТЬТСОЗІСАУТТЗНУАКИУООКРОООВВССІССТМКВАВОУРАНІВОВОТС ОКААГТЬВСАОРЕОЗАКУТСАТКУ ЯМІ УКОСОТКЬТМУ

Фігура З ЕЕ ХЕНРІ2ІЗ1 НІ.39 11.4 ко то МО. 243. БУОБУКОСОБІУСРОСВСВЬЕСАЛЕСЕТЕБТУАМИМУВОАРОКОІБИУСВІНВКУМНМУАТУХАОВУКСКЕ с. стаття, Шк Й Й п МК. ТІБВООВКНТЬУТОМЕУСБААЕОТАУХУСУВНОМЕСрОХУВНЕАуИСОСТЬУтУчВО о ов ОДУЧТОЕРВСТУЄРОСТУТСТСОСОТОАУТТОКУАНИМООКРООАРВСТЬТОСТМКВАРСУРАВЕОСВЬСС СКАДІЛЬЗСАОРЕОКАКУХСАЦНУ Ні НУКООСТКуТУБОЗНННННН КО Ір Мо. 244. ЕУОБУББООСІТОРСОВБНІБСААБСЕТЕБІТАМННУВОАРОКСЬКУУСВІВНОКУМНТАТТУАОУКОВЕ ТІБВОРЗКМТБТТОММУБВАЕОТАУХУСУВНОМЕСОВУУИКАУНООСТІ ТУ ВВ О ВБОБОВ. ОАУУТОБЕВІТУВРОСТУТЬТСОВБТОАУТІЗКУАМИУООКРООАРЕСІТОСТУКЕАРОУРАВЕВСВЬС СКАВІТОЬОСАОРЕОБАБУХСАТИУВМОИМЕЯСОТКОТУХ вкО промо. 245. ЕХОБУКБОСОРУОРООЗІВЬВСВАБОЕТЕВТУАМИМУВОАРОКОЦЕНУСВІВОКУНМНУАТУТАОЗУКОВЕ ТІБЕЛОБКМТТУСОМИЗБВАКрТАУТУСУВНСКЕСОВУуУвНКАХНСОСТЬУТУВВ 5БО ТО МО. 246, САУУТОЕРЯГТУЗРОСТУТЬТСОООТОАУТТЗМУАНИИЛОКРООАРЕСТЬТОСТЕКВАРСУРАВЕВОВЬО СКАДІІОбАОРЕВЕАЕУХСАТИУ МОМ УКОВОТКЬМИ» ХЕМР12138 1.31 І. 4 БО 10 МО. 247, БУОБУКЕСОСЬУОРОСЗЬКЬВСААБСЕТЕСТУАМВИУНОАРОКОТЕНУЄВІВОКУННТУАТУТАОВУКОВЕ ТІБВПОБЕМТЬУТОМНОГВАЕОТАУУУСУВНОМЕСОСУУВ Ниву нСОстІтУоВ о Я ОДУТУТОЕРЯСТУБРОСТУТЬТСОВЗТОАУ ТІК АННУСОКРОСАРАОБІОСТМКВАРОУРАВЕВСВЬІС СКААДСТЬ5БАОРЕПЕАКЕУУСАБЯХОМЬКУКОССтТКтУДОЗННиННЕ БО то МО. 248. ЕУСПУКВСОСТЬУСЕСОЗЬВЬБСЛАБОЕТЕВТУАМОКУВОАРОКОТЕИУСВІВЯКУМНУАТТТВОБУКОВЕ ТІБАРОБКМТБУТОММОБАЛЕОТАУХУСУВНСКЕСООУУВНЕАХНСОСтТЬУТУВІСвОМ а ОБУУТОВЕБОТУВРОСТУТЬТССВБТОДУТТУКАННУООКРООАВВСТІССТМКВАРОУРАНЕ ОВО СКААТТЬЗОАОРЕРЕЛЕУ САУ МЕМУКОССТКЬТУ БО ІЮ МО. 249. БУОГУЮВЗСОСЬУЮРООВБВІЗСААЗБЕТЕВТУАМОНУВОАРОКССЬЕКУСНІВОКУММНУАТТУАОВУКОВЕ ТІВЕООЯКМТЬТТОМИОЕВАКОТАУХУСУВНОКЕООУУ УЗИ КАХИСОСТІУТУ ЄВ вЖкО То Мо. 250. ОАУУТОЕРБЬТУЄРОСТУТЬІССВБЕСАУТІВКХАНИУООКРООАРЕСТІОВТМКВАРСУРАВЕБОСЬС ОКААІТЬЗСАОРКОБАКУУСАСИУВМІНУКСОСТКИТУ,

Фігура ЗЕЕ ХЕМРІ?2133 Н1.39 11.4 БЕО 10 МО. 231. ЕМСЕУББСОСЬУОРСОВІВЬБСЛАБСЕТ КВТ УАММНУВОАРОКСТЕНУСВІВОКАМНУАТУХАОВУКОКЕ ТІБВООБКМТСУТОМКОТЬВАБОТАУХУСУВНОМЕСОВУУВКЕАтИсОстьтУва ВО ОДУУТОЕРЕГТУВРОСТУТЬТССВБТОДУТІВКХАМИУОЮКРООАРЕСТІССЕМКВАРСУРАВЕ БВ СЦО СКААТТЬВОАОРЕОХАКУУСАЦИУЗМІИУКсооТКОТУТОВННАНАНН БО Іо МО. 252. ЕМОТУКЗОСОБИОРОБВБВІЯСААЗСЕТЕВТТАМАИМУВОАРОКСЬЕМУСВІВЗКАЧНУАТУТАОВУКОВЕ ТІБЕРОБКМТЬТТОМИБОВАЕОТАУХУСУПНОМЕСОВКУВИКАТИОСТІ У ТУВВоСовВОобоСБОСоО ОДУУТОБРЕБТУВРОСТУТЬТООЗБІВАУТТОМУАНКУЄОКРООВРВСЬІОСТМКВАРОУРАВУВОСЬЬО ЗКААБТІЗСДОРБОХАБУУСАИУ ВМ ИУКОСОТКОТУХ, 52О ТО МО, 253. КУСОПУБВООСЦУСРОССЬВІОСААБСЕТЕНТХАММИУАОАРОХОПЕЙУСВІВОКАМНУАТУУАОВУКОВЕ ТІБВРОБКМТТУТОМКОЬКАЕОТАУХУСУВВОКЕООО УВА ИСОСТЬУТУВУ КО Ір о МО. 254. ОАУТТОЕРБСТУБРОСТУТЬТОСВОТОАУТТОМХАМИУООКРООАРВСІТОСТМКВАРОУРАВЕБОВЬКО СКАВІТЬЗСАОРЕОІАЕХУСАТИХВМОКУКООТКОТМІ, ХЕМРІ12134 НІ.33 1,4 ЗЕО тр МО. 255. БУДІУКЗСООГУОРООВЬКОВСААВСЕТКО ТІ АММЛВОАРОКСЬКМУСКІВОКУММТАТУТАОЗМКОВЕ ТІБВРОБКМИТОУТОМЕОСВЛЕОТАУУХСУВНОМЕСОО УВК КООСТЬУТУВВОЮ АЮ СБОБОС ОС ОАУТТОБРВІТУВРООТУТЬТОСВВТОАУТТОМТАМНУООКРОСАРВСЬТСОТМККАРСУРАВЕ ОВО ОКААБТІ.ВСАОРКОТАБУХСАТИУ ЗМ КСОСТЕТУТСЗНННННЙ вЕО Ів МО. 256. ЕУСПУКОООСЬУОРОСВЬКЬОСААЯСКТЕВІХАМУНУВОЛРОКСЬКИУСВІВВКУМНУАТУуАОБУКСНЕ ТІВВОСВВКНТ ТУ ПОМЕОБВАКОТАМУСУВНОМЕСоБУУВИК росту ТУВАЦ ОО БЦм вия ОАУУТОВРОТТМОРОСТУТЬТСОВЗТОАУТТОМТАМИУООКРООАРЕСТІСОТМКВАРОУРАВТЯООЬСО СКААПТІЗСАОРЕОІЛЕУХСАТКУ ВМ ИУКОССТКОТУХ ЗО 10 МО, 257. БЧУОБУБВООСТУСРОСВБНЬОСААЯСЕТЕВІТАММКУВОАРОКОСЕМУСВІВОКУММЖАТУЧАЧВУКОВЕ ТІБВОВАКМТЬУТОММЕБЕЛЕОТАУУУСУВНОМЕСОВХУВИХОУИСОСТЬУуТУВУ КО Іо МО. 258. ОДУУТОЕРЗГТУВРОСТУТЬТСОБВТОАУ ТОМУ АНУС КРООАРВОБІОСТМКААРОУРАВЕВОВБЬС СКАКІТІБСАОРЕОТАКУТОАИеМОМУКОСОТКЬТМУЇ

Фігура ЗО ХЕМРІ2І35 Ні.34 11.4 5ЕО ТО МО. 259. ЕУСІЛЕВСОВІМОРООБИНЬБСВАБСЕТЕВТУАМОКУВОАРОКСРЕНУСКІНЕКАННУ АТХ АОБУКСВЕ ТІБВООЗКМТЕТТОМИБІНАЕВТАУТУСУКНОКЕСрОХуУ НЕО иСсОовтьУТИВВВНЕС ПОС ВОх ОДУСТТОЖЕРВБТУВРОСТУТЬТСЕВЗТСАУТІВМУАМИУООКРООАРВСЬІОСТМККАРСУРАНЕВЗОЦТО СКААТТЬОСАОРЕОХАБУХСАЬНУ МІУ КООСТК ТУ БВНеННЕН ко о МО. 260. ЕЧОБУЕВСЗСІЧОРСОВКВЬОСЛАВОЕТЕОТУ АМІКУВОАРОКОТСКИУОКТВОКАВМУАТУУАОВУКСВЕ ТІЗЕПОСЕМТГУТОММИЄСНАБОТАУХУСУВНОМЕСООХУЄИКОК СОТ ТУВВ ВВП Же ОДУУТОЕРАБТУБЕООТУТЬТОССООТСАУТТОМУАННУООКРООАРЕООІОСТМККАРОУВАНЕБОСВЬО СКАДГТООСАОРЕЙНАВТТСАТЧУ ЧО ИУВОССТКОТУ 5кО Ір МО. 261. ЕУОПУЮВСОВІМОКОСВОКІСААБСЕТЕОТУАМОИУВОАЕСКОСЕМУСВІВЯКАКМНХУАТУХАОБУКСВЕ ТІВВООБЕКТЬУТОМКОЬНАКЕПСТАУТУСУВНОМЕСІ ХУСТІ МТУ 8ЕО тро Мо. 262. ОАУУТОКРОБТУВРОСТУТЬТССОБТОАУТІЗМУАМИУООКРООАРВСТЬТОСТМКВАРСОУРАВЕВОВВОО СКААТТОВОДОРБОЗАБУУСАВИХ ОМ МУгОвоТК У, ХЕНРІ2136 ні.35 11.4 яко о ЩО. 263. БУСТУЮОСОКУККРОЕЗЬНЬОСААЗСЕТЕМТТАММИИУВОАРОКСЬКИУЧНІКАКУММУДТУТАОВУКСКЕ ТІБВООБЕМТЕУБОММЗБААКРТАУТУСУВАСМЕСМОУУЄКЕАХИСОСТІА ТУ ВНОов ОПОВ ОАМУТОВРЕТТУЄРОСТУТЬТСОВОТСАУТІБНУАМИМУООКРООАРНОТІОСТМККАРОУРАВЕЗСВОЄ СКААГБТІЗОВОРБОХАБТУСАТЬНуВМІМуКоСотКОтУБОоВНННННе КО Ір МО. 264. ЕУОБУЕБСОБУКЕРОВСТЬВІОСВАВОЕТЕЧТУАММКИУВОАРСКСЬКИУВВІВОКУММУАТУТАОБУКСВЕ ТІЄВРОБЕМТ ОТ ТОМИБЬВАКОТАУУСУВНОМСМ У ККАТКООВТУТУБВВО ССО ОО ОАУУТОВВББТУБРОСТУТЬТССВОТОАУТТОМУАНКУООКРООАРАСТЬТООТМККАРСУРАВЕВСВІ ТО ПЕААГТІЯСАЙРЕСТАБУХСАЬНІВМОуКССОТКоТУЮ БО Ір МО. 265. КУОБУБЕСОВУКУРОКЗЬВЬОСААБСЕТЕМІХАМКИУВОАРОКССЬЕИУОВІВОКУМНУАТУХАОЗУКСВЕ ТІБВрОЗКМТІТТОММЕСВАВОТАУУХСУВНОМЕСМВУУИКАУИСОСТТУТУ ВВ БО 10 МО. 265. ОАУУТОЕРОЬТУВРОСТУТТСОББТСАУТІВМНУАНИУООКРООАРЕСЬТОСТМНКВАРОСУРАВЕВСЯ СО СКААБТООСАОРЕПІАКУТСАТУУВМОМУКСОСТКЬ ТУТ,

Фігура ЗНН ХЕМРІ2І37 ні.З35 ТІЛА КО ІО0 МО. 267. ЕУОТУБЗОБОТУОРОСВІВЬЯСААВСКТЕМТІАММНУВОАРОКОГЕНУСВІВОМОСВТУКАСБУКОВЕТІ ВООБКМТИУБОММИВЬКАБОТАУХУСУВНСМЕОМБУУВИКАУНСОСТ ТАТОВІ ВоБ ОБОХ УЧТОКРЕ ТУВРОСТОТІТССЗВ САМУ ВУ АМНУОКРООАРВССТОСТМЕВАРСУРАКЕВОВ ШОК ААІТЬБОАОРЕОБАВТУСАСНУВМЕТУКСССТКОТУТОВННЕННЯ ЗО Ів МО. 268, КУСКУЕВОСОБУОРОСЯЛВЬБОЛАБОЕТЕМТУАМУНУВОАРОКСТЬЕКУСВІВОМОБЕТУТАОБУКОВЕТІ яВрОЗКМТІПОММеОВАКОТАУУУСУВНОМК ОМ ВУ УВИгАХИВОсТІ ту ПЕЧЕ оА УЧТОЕРВЬТУЗРОСТУТЬТСОВВІСАУТІВМУАМЯУОКРООВРАСТІБСТНКВАРСУРАВЕБСВЕЬССК ААОТІЬБОАОБЕРЕАЖТ САМУ МЕС сТКЬТУЬ 5ЕО ІЮ МО. 269. ЕУОПУКЕСОСТЬКОРБОЗБЕБОСААВСЕТЕМІУАММИУВОВЕЗКСЬЕКУСВІКОМСОЗТУТАББУКОВЕТІ ЕрОБКМТЕУТОМКЗЕААЕОТАУХХСУВЛОМЕСМВуУанКАунсОСТЬУТУ Є КО тр МО. 270. ОДУУТОКЕЗІТУБРОСТУТІТСБЗВІОАУТТВМУАНИУОЮКРООАРЕСЬТОСІМКВАРОУРАВЕЗОБСТО ЗКААБТЬЗСАОРЕОХАКУУСАЬКУ МІ ИУКОССТКОТУЬ ХЕМРІ?ІЗВ ні.37 1,4 5ЕО І МО. 271, ЕУОТУЕЗСОСЬМУОРОСВЬВВОСААВСЕТЕМТТАММИИВКАРСХОСЕМУСВІВВКУНМУАТУТАОВУКОДЕ ТІВВРОБКМТОХТОМКВІВЛЕОТАМУУСУВНОМЕСМВуУвНЕАХНООСТІУТУ ВВ ОДУТТОВРБЕТУВРОСТИТЬТСОЗБІВАУТІ ЗНАНИМ ООКРООАРЕСЬІОСІМКВАРСУРАВЕ СЯЄ СКААГТЬБСАОРЕОХАКУХСАЬИУ З МСИУКОоСТКОТУБОНЕНННЯ ЕО Ір оМО. 972. ЕУДТУКБОСССУДРССВЬКОБСААСЕТЕМІТАММНУВКАРОКОЦКИУСВІВЗКУМНМУАТУУАОБУКОВЕ ТІБВОГЕЕМТІХЦОМИБЬВАКОТАУУСУВНОМЕСИВУУвнЕАуисОст ТВ ОАУТТОБЕРВБТУЄРОСТУТЬТССВВТОДуТТОМУАМИМООКРООАРВОБІСОТМКВАРОУРАВЕВОВЬСО СКААСТОВОАОРЕВХЛЕУУСАЬКУБМ МУ КООСТКОТТЬ 8ЕО ІВ оМО. 273. ЕУСІМЕЗСОСЬУЮРОСЗЬВЬБСАВВСЕТЕМНІТАММИУВКАРОХСТЕНУСВІВОКУМИХАТУХАЗВУКОВЕ ТІБКОВВХНТШУКОММОВІНАКОТАУУЖСУВНОМУСМБУВИКАУЖООСТЬИТУВВ КО то МО. 274. ФОАУУТОЕРБІТУВРОСТУТЬТСОВБІОАУТТОМТАМНУСОКРОСАРВСТІОСТІМЕВАРОСУРАВЕВОВЬЦО БКААБТІБОАОВБОХАКТУСАОИУ МИХ КОТ КЬТМ, Ві

Фігура Зі хЕМРІ12135 1.47 11.32 5БО 10 МО. 275. БУОБУВВСОСБУОРСОБЬАІОСЛАБСЕТЕМТУАМКИУВКАРОКСЬВИУСВІВО КІМНАТУ АОБУКОВЕ ТІБНОЮЗКНТБУТОММБІЗАНОТАУТУСУВНОМЕСКОХУЄИКАУМООСТІУТУВНО В ОС ОДУСТОБРОІТУВРООТУТЬТСОЗВТОАУТІЗМУАКНУОБКРООАРВСТІССТМКААРОУРАВЕБОВЬШО ЗКААБТІЕСДОРБОХАКУ СВ БМ НУКССОТКВТУПОВНЕНННЕ БО ІВ МО. 276. КУОПУВЯСССЬМОРООБІНЬОСВАОСЕТЕМІХАММИУВКАРСКОБЕИУСНІВЗКУНМУАТУТАОВУКСКЕ ТтІБВРОВКНТІУТОМЕВІВАКрТаУЖусуУВНОМЕСКа уз ирАтнсостьУ тв НЕОН ОДУТТОЕРБЬТУОРОСТУТЬТООЗБТСАУТТЗМУАКИУСЕКРООАРЕСТЬІТОСТМКВАРОУРАБЕБОЗТЬС СКААБТЬВОАОРБОЗАВУХУСАСЬКУВМІ УК ТКЬТМ ко Ір оМО. 277. ЕУОГМЕБССОСБУЮРОСВІВЦБСААБСЕТЕМІХАММХУВКАРОКСЬЕМУСДІКВКУМНУАТУУАОВУКОВЕ ТІБВПЛОЄККТЬУ ОММИБІКАВОТАУУСУВНОМЕСсКО ХУ КАИВОСТІУТУВЯ КО Ір МО. 278. ФАМУТОЕРВОТУВРОБТУТЬТССВЕТОАУТТОМТАКИУОККРООАРЕСТІССІМКВАРСУРАВЕБСВСЬС ОКААБТІВСАОРЕОХАБУХСАТЧНИ ММ УКСООТКОТУЬ ХЕМРІС159 81 1.40 ЗЕО Іо МО. 219. ЕУДБУЮБСОСЬУОРСОБІКОБСААВОКТЕМІУАМККУВОАРОКОЦЕМНУСВІНВКУМНТАТУТАОВУКСКЕ ТтІБВООБКМТИХЬОММИВСВАЕОТАУУУСУВНОМЕСсНОХувигАиКСОвтТіУТУвБеСВ небо сь ОАУУТОЕРВІТУВРОСТУТЬТОСОВЕТОВУТІЗМУАКИУООКРООАРВОІІТОСТМКВАРСУРАВЕБОВІСС СКААБТІСОДОРЕПЛАБУУСА МИ БИНИУКОСПТЕТеьсЯННЯНЕ 8ЕО Ір МО. 280. ЕУОБУЕБСОСЬКОРООБІКІЬБСААБСКТЕМІУАММИУКОАРОКОБЕНУСВІВБКУНМХАТУХАОБВУКСВЕ ТІВКООБКМТЕУТОМУВЬВАВОТАУХУСУВНОМЕСКО УВА ОСТ т Уч ОВО дБ 6 ОВУСТОЕРОІТУОРОСТУТЦТОСЕВТОЗАУТТМУАКИУООКРООАРАОТТООСТМКВАРСУРАВЕВОДЬКО СКААТТІЗСАОРЕСХАСУУСАІ Я ВМНИУКОССТКЬТУТ, КО Ір оОМО. 281. ЕУОБТЕВССОТУОРОСОТАООСВАВСЕТЕМ ТУ АМИКУВОАРОКСТЬКМУСВІВОКУММУАТТАПОУКОВЕ ТІБЕСОВКМТТ ТОМИ ЗМЯАБОТАУТУСУВНОМЕСКЕХУЗИЕАХЯСОСТЬУуТУВа 5кО Ір МО. 282. САЧУТОЖРЕСТУВРОСТУТЬТССОВТЗАУТТОМУАКНУООКРООАВАСЬТСОТМКВАРОУРАВЕВОВІС ОКААБТІБОАОРБОХАСУХСАТНУ МН КОССТКЬТУХ,

Фігура ЗІ ХЕМРІ122І13 ні.30 ЦК.49 КО Ір Мо. 283. ЕМОБУББОСОБУСРОСВІВІСОСААБСЕСТЕВТХАММКУРОАЛРОКСЬЕМУСВІВВЕУКНМТАТУУАОВУКОВЕ ТІБВООЗЕМТЬТТОМИВІВАВОТАУУУСУВНОМКСОБУУНЕАУНСОстІ ут ОО Є ОДУУТОЕРЕІТУБРОСТУТІТООББТОАУТЕВМТАМИУООКРООАРЕСЬТОСТИККАРОУРАКЕВОВЬЬС ЗКААБТІЗСАОРЕОТАСУУСАТЛУЄМНИУОСЗТКІТУЦЕВНЕНННЯ 5ЕО Ір МО. 284. ЕМОБУКВСОСТЬУОРОСЗОВЬВСААОСЕС ТЕТУ АМЕИУВОАРОКОТЕНУСВІВЯКУМНУАТУХУАОБУКОВЕ ТІВВСОЗККТЦУГОМИЗЬВАКОТАУУУСТВТИСМЕСОВ ХУ ИРАУЙСОСТІ ТИВНО со во ОО» ОВУХУТОЖРВІТУВРОЄТУТИТОСВЕТОАУТТОМУАМНУООКРООАВАСЬТОСТМКВАРСУРАКЕВОЯЬС СКААБТІВСАОРЕОТАПУУСА Я ВМНИУ ОВО ТКУ, БЕО Ір МО. 285. ЕУОПУВЗСОСОУСРОСВЬВІЯСААВСЕСЕЕТУАММИУВОАРОКСТЕНУСВІВЕКУММНУАТУХАРЕУКОВЕ ТІБВООБКМНТОУБОММНОБВАКОТАУХУСУВНОМЕ СОУ ЕАУМСОСТЬУ ТВО 5ЕО ІБ МО. 286. ОАУТТОВРБІТУВРОСТУТЬТОСВЕТОВУТТЕ НТ АМИУООХРООАРРОСІСОТМКВАРОУРАВЕ ОВО СКААСТІВЗСАОРЕОТАПУУСАТИЯТВМНКУКСССТКТУТ, ХЕМР12214 НІі.8 11.49 5БО ІО0 МО. 287. ЕУСЬУЕВСОСОУОРОСВЬВЬВСААБСЕСТОТУАМККУВОВРОКОБЕМУСАІАВКУММУАТУТАСВУКОАТ ТІБРООБКМТОУТОММБОКАКОТАУХУСУВВОМК МЕ УВА ИООСТІ ВУ ВВЕ оон ОАУУТОЕРБІТУВРОСТУТЬТСОВЗТСАУТТОКХАМИУООКРООАРАСТІ, ТОСТМКВАРСУ РАНКОВІ ОКААТТІВСАОРЕПХА СУ УСАГПИОМННОКОСОРКТУСБСВЕННИНН 5ЕО І0 МО. 288. ЕУСПУЕВСОСЛУОРОСБЬВЬБСААБОЕТЕВТУДММИУВОАРОКСЬКМУСНТВВКУКМТАТУТАОБУКОВЕ ТІЗБООБККТІУПОММЕБВАЕОТАУУУСУВНОМЕОМВУУвнЕАУЙСОСТІ ту ВИ БВОС БОС ОАУТТОЕВЗІТУВРОСТУТЬТООВБТСАУТТО МАМ ЮКРООАРВОЬІБСТМККАРСУРАВЕЗСЗЦС ЗКААГТІБСАОРЕОБАОСУСВІ МИ У КОСТІ ТМ, ко то МО. 289. ЕУСЬУВЕСОВІМОРСОВЬВЬБСААБСЕТЕБТУАМММУВОАРОКСІЕМНУСВІВЯКУМИХУАТУХАОВУКСВЕ ТІЗБООеКМТОТТОММЕСЕАЕОТАУХУСУВНОКЕСМВХУВНТЕАУИСОСТЬУТУ ВУ ко Ір о МО. 290. ОАУТТОЕРЕСТУВРОСТУТЬТОСЯВІЗАУТТЕМУАНЯУООКРСОАРЕСЬТООТМКЛАРОУРАВЕВОСВІЬС ЗКААГТІЗЗАОРЕОЖАОТУСАСНУВМНИУКОВОТКО ТУ,

Фігура ЗКК ХЕМРІ2215 ні.39 11.40 5БО І0 МО. 291. ЕУОЬУВВСОСТМОРССВЬВІБСААЕСЕТ Р ТХАММИУВКАРСКСТЕМУСКІВОКУНМТАТ УА ОВУКСВЕ ТтІБНОВБККТОУТОМИВОВАКОТАУУСУПНОМЕСМОТУВИТА НСТУ ТУВяЄ с СОВИ ОАУУТОЕРВІТУВРОСТУТІ ТОСВБТОЛУТТЯМТАМНИУООКРООАРАСТІССТМЕКАРСУРАНЕВСЯБЬС СКААБТІВСАОРЕВКАСУХСАСЛУЄМНОУКоСоТКОТУОВИНАННН БО Іо МО. 292. ЕУОБУЕУОССІУОРСОЗЬВІЗСААБОКТЕЗІТАММИКУВКАРОКОПЕНУЄВІВЗКУННТАТУУАОЗУКСЕЕ ТІбВООЗКМТІУТОММОБРАКОТАУУУСУВНОМЕОМВУУВИЕАУноОСтТІА ту оБОО ОБО ооЄ ОДУУТОЕРЕГТУВРОСТУТІТООВВТОАУТТОМУАМИУООКРООАРВСТІСОТМКВАРСУРАВЕВОЯМО СКААІТІЗОСАОРЕОБАСУУСАТИУОМНИУКСОСТКІТУ БЕ І0 МО. 293. ЕОБУВВСЕСЬУОРОСВЬВІБСААБСЕТЕВ ТУ АММКУВКАРОКСЬКИОВІВБКУНМУАТУХАОВУКОКЕ ТІБВОООКНТЬУ ОМВО КАКОТАУХУТСУВНО СМ УУВИКАУИСОСТЬУТУСВ БО І0 Мо. 294. САУУТОБРООТУВЕССТУТ СОВА ТОНАМИУЮОКРОВАРЕСТІОСІТМКЕАРОУРАВЕБОЗСЬС СКААГТІВСЛОРЕПЕАСУУСАЬИХМНИУКСОСТКИТУЬ ХЕМг12216 НІ. 11.40 КО тб МО, 295. ЕБУСБУКВОООІЛОРОСВЬКІЗСААЯСЕТЕВ ТУАММНУВКАРСКСПВМУСВІВЯКУНМТАТУТАОВУКСАЕ ТІБВООБКМТЬТТОММНБОВАКОТАУХУСУВНОМЕСОВУУВнкАТНСОСТЬУТУЄВВ ОО В ОАУУТОКРОСТМВРООТУТОЬТСОВЕТОАУ ТТ МУ АМНУООКЕСОАРВОБІООТККВАРСУРАВЕВОВЬИС СКААТТІЗСАОРЕОКАСУХСАСЯУМНИКОЗооТКОТУТСЯНННИНН 8ЕО то Мо. 296. ЕУОПУКОООСЬМОРОСВСВОБСААБСЕТЕВ ТАМИ УВКАРСКСЬКУУСВІВСКУНМТАТУУАОВУКСВЕ ТІ5ВООБКМТИУТОМИБЬВАКОТАУХУСУВНОМТСОБУУвИКАУКСОЄТЬУтУВа Є ооо НЄ САУУТОКРЕБТУЗРСОТУТЬТСОЗБТОВУТТОМУАМЧУООКРООАРВСЬТОСТМКВАРОУРАВЕВЯ ВО СКАДТТІЗСАОРЕОЕАСУЖУСАТНТМНИУКОоСОоТКуТУ ЗБО І МО. 297. БУОБУКЗСОСОУОРССІСКОСААЯСЕТЕВІХАММИУВКАРСКСТЕКУОКІВОКУНТАТІТАЗВУКОВЕ ТІБЕРОБКМІЦТТОММИВТВАКОТАЧУУСУКНОМЕСрОУВНЕАТИСОСТЬУТУ ЄВ во тр Мо. 298. ОАУУТОБРЕОТУБРОСТУТЬТОВВОТОАУТТОМЕАМНУОСКРООАРАСЬТОСТМКВАРОУРАНТЯСВЬЬО СКААГТІЗСЛОРЕОКАСУУСАЬТуВМА ХУСТКУ

Фігура ЗМ.

ХЕНРІ?У17 Ні.30 11.51 БЕО І0 ЩО. 299. ЕУОБУЕВООСОУОРСОБЬАЬЕСААБСЕТЕВІТАММКУКОАРОКОСТЬКИУСВІВОКУЮМТАТУХАОВУКОВЕ ТЕБЕрОБКМТТТКОМИВЬНАКОТАУУУСУВНОМЕСрВ У вИЕАЖИООСТрУТУВ ОПОВ ОСС Є ОБУУТОЕРБОЬТУБРООТУТЬІСОЕВТОАУТІВМКАННУСОКРООАРЕСЬІСОТЕКЕАРОУРАВЕВСВІ ЛІ СЕАДІТІВСАОРЕОКАКУТСВІНУВМНИУЕсОСТКіЕТУрОоВНННННН БО Іб МО. 300. ЕМОБУКУСССЕУОРОСЗБЕЬЗСААЗСЕТЕВІХАМКИУВОАЕСКОГЕНУСВІКОКУМКУАТУТЛОВУКОКЕ тТІЗВрОБКМТЬУСОММЕМВАКОТАУХУСУВНОМКОреТУВИКАУКООСТІ ТУЮ осо ОБОХ ОАУУТОБРЕБТУЄРОВТУТИ СОББТОАУТТОМХАМИУООКРООАРЕСЬТООТВКВАРОУРАВЕВОВЬЦО СКААБТІБСАСРЕОБАБУТСАГИУВКНИУРООСТКОТУХ Б5ЕО то МО. 301. ЕУССУЕООСГУДРОБОІКЬБСААБСЕТЕВІХАМКИУВОАРОКСЬКИУ СВІ ВОКУММНТАТУХАОЗУКОВЕ ТІБКООЗКМТСУПОММЗБВАКЕОТАУТУСУВНОМЕСОВУУВИКАТИСОСТЬУТУВ ко ЇО0 МО. 302. ОЛУУТОЕРВЕІТУВРОСТУТЬТСОБЕТОАУТІВМУАМИУООКРООЛРЕСТЬТОВІККВАРСУРАВЕВСЯЬО СКАЛІЛІБСАОРЕОБАКУУСАУИОМНЕУКООСТКЬТУ ХЕМНРІ2З1Я НІВ ГТ.

БЕО Ір о МО. 303. ЕУОТУЕВБОСІТОРБСВІЦКІЗСААВОКТЕВІХАМККУВОАРОКСЬЕТУСВІКОКУММНУАТТУАОВУКОВЕ ТІЗЕПОЗККТІУТОМНЕТВЛЕРТАУХУСУВНОКЕСМИВУУ НЕ ИСОстТіУТУвВО ООН ОАУУТОВРОБТУВРССТУТ СОБІ ОАУТІОКТАМИУООКРООАРВОТІССТМКААРСУРАВЕБОЗЬС СКААТТІЗСЛОРЕОВАКХУУСАНУЯМНИУКЗОСТКоТУТСВНННННЯ 85ЕО Ір МО. 304. ЕЧМОБУЕВОВОЦУЮРОБВІВУБСААБСКТЕСТХАМНКУВОАРОХОГЕМУСВІВБКУМИТАТУТАОВУКОВЕ тІ5ВПОБКНІЦСУТОМИБІВАКОТАУУУСУВНОМЕСМБУУВИВАУНООБТЬУ ТУ ООСВО ОВ ОВХИУТОКРЕБТУВРОСТУТЬТСОВЗТОВУТІЗКТАМИУВОКРООВРЕСЬТОСТМЕВАРСУВАВКИВСВЬСО СЕДАЦТІЗОАОРЕОЕАКУТСАРЯУЗМННКУКООСТКІ ЛЬ 5БО І0 МО. 305. ЕУОТУКВОССІУОРСОВЬВІЯСААВОКТЕВТУАМИМУВОАРОХСЬКНУСНІВВКУМКУАТУТАЗВУКОНЕ ТІЗАПОЗКМТОУТОММИЗІСКАКрТАУУУСУВНОМЕСсМО У НЕАУМОоОСТБУТУВВ яко їв ОМО. 306, САУУТОЕРБЬТУВРОСТУТЬТСОББТЗАУТІВМХАМИУООКРООАРВОЛІССТКЕВАРОУРАВЕВОВЬЬО СКААСТІЗСАОРЕОЕАЕУТСВІМІСМНИУКООСТКЬТУ

Фігура ЗММ ХЕЖДРІ2219 НІ.35 11,3 КУСТУБЕСОСБУОРОСЯЬВЕВСААБСЕТЕБТУАММКУВКМРОКОТЕНУСВІВОКУНМТАТУТАРВУКОВЕ ТЕВВВОВКМТОУТОМКИВІВАКОТАУТУСУВНОКУСМВУУВИУВУИСОСТЬУТУВа ЦО СВ ОДУЧТОКРЕІТУБРОСТУТІТССВВТСАУТТВКУАНИУООКРООАРЕСТІССТИКВАРОУРАВЕВОВОЬС СКАЛІТІВСАОРЕЛІАЕХУСАЦНУБКНИУКСССТКОТУТОВЕННННЯ ко ІБ МО. 308. ЕУСТУКВОССУОРОСВІВІБСААБОКТЕЗТУАММИУВКАРСКСТЕМУСВТВЗКУММУАТТТАРАУКЕВЕ ТІБВПОБКМТІХУТОМКБІВАВРТАУУУСУВНСКАСМВУУЄМЕАХИСОВТЬУТУВЕБОВОС Со пОоЮ ОВУУТОЕРБОТУБРОСТУТЬТСОВВТСМУТТВКУАНИУСЮКРСОАВВСЬТОСТМКВАРОМРАВЕВОВИС СКААТТІБСАОРЕОХАЕУУСАТНУВМНИУЕСОСТКОТ ко Ів МО. 309. ЕУОТУКВСОСТУОРОСВОВОЕСААВСЕТЕОТУАММКУВКАРОКСТЕМУСВІВВКУНМНУАТУТАОЕУКСВЕ ТІВВООБКМТОСУТОММЯТВАЕрТАУХУСУВНОКЕСНОУ МКАС СТІУТУСВ КО тро МО. 310. ОАУУТОКОВОТУВРОСТУТЬТСООБТОАУ ТТ КУАНИУСЮКРООАРВСТІООІМКВАРОУРАВЕВОВІЬС ОКААБТІЗБАОРЕГЕАЕХУСЛЬМУБКНИУКОСОТКЬТУЇ.

ХЕМР1і2220 Ні.40 рі.4ї1 яко то НО. 31. ЕУОБУЕЗООСТУСРОСВІКЬВСААЗОЕТЕВТУАММКУВКАРОКСЬЕНУВІКОКУММУАТТУАОВУКСВЕ ТІВВООВКМТІПОМКБЕВАКОТАСУУСУВВСКРСрВХУВИАУНООСТЬУ УБИВ сОоск Боно ОАУУТОЕВБІТУБРОСТУТЬТООВВТсАУТТОКУАНУООХРСОАЕВОЬІССТМКВАРСУРАВЕВОВЬС СКААГПТІЗСАОРЕОСАВУУСАТМУВКНИУЕСОСТКЬТУССЕННЕНИН ЗЖо тро мо. 312. ЕУСПМЕБСОСІЛОРОСВІВОБСЛАБСЕТЕВТУАМЕНУВКАРОКСТЕНУСКІВОКУМНХАТУХАОБУКСВЕ ТІЗВОПЄККТОУТОМКВІВАКОТАУУУСУВНОКЕСОВуУВИкАХИСОСТтЬтМа о БСК ЕВ САУУТОЕРОБТУВРОСТУТЬТСОВОТСАУТТОКХАМИУООКРОСАЕВСЬТОСТМКВАРОУРАВЕЗОВЬС СКААТГТІЗСАОРЕОСЕАКУУСАБЛІВМНЯВОоССТКІ ТУ Зо їо МО. 313. ЕУОПУКЕСОСТУОРОСВІВЬОСААВОКТЕОТТАММКУВКАРОКСТЕНУСВІВОКУМНУА ТАС УКОХЕ ТІЗВЕОБЕМТІ УТОМИ ВАКОТАУУУСУВНОКЕСОВХУВИЕДУМСЮСТІУТУ ВУ БО Ір о МО, 314. ОАУУТОБРЕСТУВРОСТУТЬТСОВЕТОАУТТВКХАНИУООКРООАРВСЬТОСТНКВАРОУРАВЕВОВОТС ОКААПТІВСАОРЕСКАКУУСАТНУОМНЯУЕССІКЬТУЬ

Фігура ЗММ ХЕМРІ2221 НІ.30 11.49 ВО що МО. 315. ЕМОБУБЕСОСЬУОРОСЗБРІЗСААОСЕТЕВІТАМКИУКОАРОКСЬЕНУСЕТВОКУМННТАТУХАЗЕУКСВЕ ТІЗВОБЕКМТІТОММеТВАЕСТАУХУСУВНОНЕСроуУвнЕАхкоостоутТвв и ОО ОАУУТОКРБОТУВРОСТУТЬТСОВБТСАСТІВИТАМИУОЮКРСКАРВСЬІССТМКРАРСУРАКЕООЯЦЬС СКААБТІЗСЛОРЕПЕАБХУУСАЬМНІЗМНИУКОСОТКОТУЬСВННЯННЯ ко 0 Мо. 316. ЕУСОБУКВВСОСПУОРОСВПВЕЗСААВСЕТЕЗ ТУ АММИУВОВЕСКСТЕМУСВІВВКУМНХАТУХАОВУКОВЕ ТТБВООБКМТИХТОММВБВАКЕОТАУУТСУВНОМЕСрЕХУВИКАУИСОСТЬУТУ ВООЗ БО ОО ОЮ ОАУУТОКРЕЦТУВРСОТУТЬСОВБТОАУТІВМУАНИУСОКРОКАВВСГІОСТМКВАРСУРАВЕВОЗОЬС СКААІЛІБСАОРЕВЕАБУУСВЬНУМНИУКОВОТКОТУЄ 5КО І МО. 317. ЕУОБУВОСССГТОРЕОБІВЬБСААВСЕТЕВТУАММИУВОАРОКСБЕХУСВІВОКУМНХАТУУАОВУКОКЕ ТтІЗВОПОКМТІІОММОБЕДЕОТАУТУСУВНОМЕСООУУВНЕАХИСОСТЬУТУВА яко І0 МО. 318. ОАУУТОВБРБІТУБРОСТУТЬТСООСТОАУТІЗМУАМХМООКРОХАРВСБІОСТМККАРОСУРАВЕВОЗЬСО СКААСТІВСАОРЕОЕАЕТУСА НВ МНИхКоОоТКІ ТУ ХЕНРІ?22 НІ.8 11.42 БО Ір МО. 319; ЕУОБУЕБСОСТУОРООБІНІЗСААВСЕТЕБІТАМІИУВОАРСКСТЕНУСВІВВКУММТАТУХВОВУКОВЕ ТІБЕрОБКМІСЯБОММБОВАКОТАУХХСУКНОМЕСсМоУУБИКАХИСОТОУТУБО Не юне ОАУУТОБРЗОТУБРОСТУТІТССЕБТЗАУТІВНУ АНУ УЮЮКРОКАРВЯ БІ ОБТККВАРОУРАВЕВОВЬЦО СКДАБТІЗОАОРЕОКАБУУСАЦНУВМНЯУКоССТКОТУЬООНЕНЯНН БО Ії МО, 320. ЕУОБУБВБСССІЛОРССБІВІБСААБСЕТЕО У АММИМУВОАРОХОТЕЙУСВІВВКУНМУАТТУАОБУКОВЕ ТІБВрОБКМТЬУТОМИВСВАКСТАУУУСУВНОМЕСснВУУВНЕАУИСОСТтЬУТУВВ ОО ОП ЦЕ ОАУУТОБРООТУВРОСТУТІ ТОБТО ВУТІЗМТАМЖУОСКРОКАВВСЬІОСТМЕКАРСУВАВЕВОЗБЬЯ СКААТТІЗСАОРЕОКАКУХСЛІЧУВМНИУКОСОТКЬТУ, БО їбоМО. 32. ЕУОПУЕВОБОБУЮРОВВЬКІБСААВОКТРВІТАМНИУВОАРОКСТЕМУСКІВВКУККХАТУУАОБУКСВХ ТІВВООБКМТІ У ТОММЯВАКОТАУУХСУВНСМЕСМОУУВИЕАТИСОСТЬУТУЄБ 8ЕО ТО МО. 322. ОАУУТОВРЕТТУВРОСТУТІТСОВБТСАХТТЕМТУАНИУООКРОКАРВСЬТОСТЕКВАРОУРАВЕВОВІЬС СКЛАБТІБОЛОРЕНКАЕХУСАІЧХОМНУКОВОТКЬТУТ,

Фігура ЗО ХЕШРІ2293 НУ. 01045 КО Іо МО. 323. ЕУОТБУВЕСОССУОРОСВТКІЗСААБСКСЕВТТАМКИУВКАРОКСЬКАУСВІВЗКУМНТАТТУАОБУКОКЕ ТІЗВООЄККТІТСОМКОСВАКОТАУХУСУВНОМЕСМОХУЗНЕАУНСОСТЬУтУво. боби ОЦЕ ОДУМТОЕРЗІТУБРСОТУТІ СВБ ЗАУТТВ МАНКУ ОКРОКАРЕСЬІЗСТМКВАРОУРАВКУОЗЬС ПЕДА ОДОРБОХАЕХУСАБИ МН УКОСУ ЦеОНЕНННН БО 1) МО. 394. КУОБУКВООВЬУОРОСВЕНЬВСААБОЕО КНТУ АММИУВКАРОКОТЕНУЄВІВВКУМИХАТІТАрВУКСВЕ ГІБВОООКМЕТБУПОМКВЦВАКОТАУХУСУВНОМЕСМВУ УМА УНСОСТЬУТУВВЦ Об пе ОБО ОАУУТОВЕВБТУВРОСТУТЬТСООБТОАУТТЕ МАННУ ОХРСКАРЕССІБСТМКВАРОУРАКЕ БОБ БІС СКААІТІВСАОРКОКАВУУСАСИУЗМНИУКОСИТКИУ 8ЗЕО тр МО. 325. ЕМОБУКВОСОСУОРОСВТВКІВСААБОКСЕВТУАМКНУВКАРОКСТ КНУ ОВІКВКУННУАТІУАОВУКОВЕ ТІБВПОБКМТТТТОМЕВБКАКОТАУУУСУВНОМи СНО УУвМЕАУМСОСТЬУТУВВ ЗО Ір Мо, 326. ОАУУТОКРБИТУЗРОСТУТИТСОВБТБАУТІВНУАННУОЮКРОКАРВСЬТОСТИКВАРОУРАВЕВОВЬНЕ СКААБТІБОАОРЖОТАВУУСАТИЕЗВНИУКЗООТКОТУ, ХЕМРІіЗ224 ні.40 Щ1.42 ЗЕО Ір о МО. 327. КИЙ УКВЕВОГУСРОСВЬВЬЯСААБСКТЕВТУАМММУВХАРОКСТЕНУОВІВЕКУММУАТУХАОВУКСВЕ ТІБВРОБККТЕХТОММОТВАБОТАУУУСУВНОМИСОБУУВКЕАУИСОСтЬтуВа БО Ов о ОАУУТОБЕВОТУБРОСТУТЬТСОВБТОАУТТВНХАМИУООКРОКАРВО ВІ ОСТМКВАРСУРАКЕБОВЬС СКАЛІТІБСАСРЕОЖАВУУСАТИУОМНИУКООСТКОТУСВАЕННИНН 5БО ІРР МО. 328, ЕУОБУКВОССМУСРОСВЬРІЬБСААБСЕТЕВТТАМНКУВКАРСКСІЕМСВІВОКУММНУАТУУАОВУКОВЕ тІБВрОЗКМтТоУТОМиоЬвАБОТАУХХсУВНОМЕОрЗУувнивУнсостЬутуВ Я Б ОАУУТОБРЕЕТУВРОСТУТЬТОСОВТОАИТРТВМТАМНИУООХРОКАРЕОВІТОСЕМКВАРОУРАКЕОСВІЬС СКААДІТІБЗСАОВКОТАКУТСАСИУМНИУКВИСТКИТУ» 8ЕО ІО МО. 329. ЕУОТУВВОВОПУРОСВІВІЯСААЯСЕСКВЗТУАММИУВКАаАРСНССЕМУСВТАЗКУММУАТУУАрЗУКСАК ТІВЕПОВКМТІ ТОМІ ВАКОТАУТУСУВНОМЕСОВУТВМЕВУнСОСТЬУТУ ЗВ БО Ір МО. 330. ОАУУТОЕВВТТУВРОСТУТИ ТОВ ТЗАУ ТЕМАМИ ОХРОКАРНССІОСТМКМАРОУРАКЕЗОЯЬЬС БКААТТІВСАОРБОТАВТУСАТТУВМНИМКООСТКОТМО

Фігура ЗРР ХЕМЕ12225 йпі.30 11.43 8ЕО І0 МО. 33. БУСОБУЖОССОСТУОРОБОЗІВЬЗСААБОЕТЕВТУАМММУВОАРСКСТЬВИУСВТВОКУМНМУАТУХАОБУКОВЕ ТІБВООВККТМУРОМИЗІВАКОТАУХУСУВНОКООВТУБКЕАУИООСТуУТУВаювю юн ОДУТТОЕРЯІТУВРОСТУТЦТОСОБІСЛУТІОКТАННУСОКРООБРАСІІОСТИККВАРСУ РАВКОВ СКААТТІБ5САОРЕСВХАКУТСАХТБМНАУВОСУЕККІМЬОЗННННКН БО І0 МО. 339. ЕМОТАЕЗСОСТУОРССЗЬВІВСЛАВОЕТЕЯТУАММИУВОЛРОКСТВОУСВІВЗКУМНУАТУХАПВУКОВЕ ТІБАПОБЕМТОЖІОМИВОВАБОТАУУУСУВНОКТВОБУУВИГАТИСОСТЬУ ТМ ВВС Бе о ОЛУУТОЕРБІТУВРОСТУТЬТОБОБТСАУТТОКУАМНУСОКРООВРНСТІССІМКВАРСУРАВЕВОВНІС СКААІТІБСАОРЕПУАЕХУУСАЬКУВМНИУЕЗСОТКЕТУЄ ЗЕО ГО МО. 333. ЕУОБУКМОВОСТАОРООВІВЬВСААОСЕТЕЗТХАММУУВОАРОКСЬВКСВІВОКУММУАТУХАроУКОВЕ ТІБВОВКМТОУ ТОМІВ ВАБОТАУХУСУВНОКУОВОЕХУВИЕАХИСОСТЦУ ТМ БО Ір МО. 334, ОАУУТОЕРОБТУЄРОВТУТЬ ТОВ ВТОДУТІЗКУАННУООКВООБРЕОСІССТИКВАРСУРАВЕВОВІС СКАДІТІВСАОРЕОТАЕХУСАБНУЗМННИУКОЗСВ ТКУ, ХЕМРІ1Є226 НІ.Я і.43 щКО І0 МО. 335. БУСЬУКООСОБУОРООВІ ВО ЯСААВОКТЕБТУАМНУУВОАРОКОТВНУЄВІВОКУМНМУАТУХАОЕУКОВЕ ТІБВООЗКИТЬУТОМИ5ІВАБОТАУУУСУВНОКЕОМБУУЄИКАХНОСОЄТІУ ТУ о ОАУУТОВРЕБТУВРОСТИТ ТСОВБРОАМТІВКУАННУООКРООБРЯСЬТОСТМИКААРОУРАВЕБОБЬС СКААБТІВОАОРЕОЗАНУУСАТИУБИНИМЕООСТКЬТУБСВНННННЯ 8ЕО Ір Мо. 336. БУТ УИВОбССМ ОВОСБОВІОСААБОЕ РОТ АМКУ ВСАА РОК ЕМУСВІВСКУММХАТ ХжАрвУКОК й ТІВВООВЕМТЬУТОММВІВАЕРТАУХУСУВНОМЕСнВуУвИЕАХИоОстІУтуввОв ОБО ОАУЧТОКЕРІСТУВРОСТУТЬТСОВТОАУТТКУАНМУСОКВООБЕВБІІОСТМКНАРОУВАВЕВОВЬЬО СКААГТІБСАОРЕСХАКУУСАСИХОМНИУ ОКУ ЗО ІВ МО. 337, ЕКОБУВВООСТЬУОРОСОСВІБСААБОЕТЕВТХАМНУУВОА ОКО УСВІВОКУМЧУАТУТАрВУКОВЕ ТІБКООБКМКІСХЦОМИЗІВАБОРАУХУСУВНОКЕ ОВУ УСТ ТВ БЕО 10 МО. 338. ОДУУТОВРЕІТУЄРОСТУТЬТСОВВТОАУТІВКТАНКУВОКРООВРВОЦТОСТИКВАРСУРАВЕВОВТЄ СКААСТІЗСАОРЕрЖАКЕУХСАТНУМНИУКООСТКЬТУХ

Фігура ЗО0

ХЕМРІ2227 НІ.3З 11.43 Б5ЕО Ір МО. 339. ЕУОБУЕБОСОМУОРОСВОСВЬВСААВСЕТЕВТУАММКУВКАРСКОТЯИУСВІНВКУННУАТУУВОВУКСВЕ ТІБВБОБКМТІУТОМИЕЬВЛЕОТАУХУСУВНОМЕСнаУУВИ лу нсОстІУтУвВ В БОБИ БЕ ОЛУУТОЕРЕЦТУЯРООТУТЬТСОЗВТЗАУТТВКУАКИМООКРООЗРВОТІОСТМКЛАРСУРАВЕВСВБЬС СКААБТІВСАОРЕОЕАКУУСАІМУВКНИУКООСТКоТУ СВНЕНЕНЕ ЖЕО ІБ МО. 340. ЕУОТУКВОССЬУОРССВЬВІБСЛАБСЕТЕЕТУАМЧИУВКАРСОКСЬЕМУСВІВВКУММУАТТУАОВУКОВЕ ТІ5ЕПОЗКМТБУТОММОСААКОТАТУУСУВНОМЕОМОХУЗКРАУНООстТЬУуТУЯЗО ЗО сп ОАУХТОЕРБЬТУЗРОСТУТЬТСО55ТСАУТТОМТАМИУООКРООБРВОСБІССТМКНАРСУВАВЕОВВіС ОКААТТІБСАОРЕСТАКУУСАБМУ КНУ ССТКТУ 5ЕО ТО МО. 341. ЕУОБУКВОВСТУСЕОСВЬВЬЯСААВСЕТЕВТУАММКУЮКАРОКОСЕЧУСВІВНКУНКУАТТУвОВУКСЯЕ ТІ5ЗВБОБКНІБУТОММЕОВАЕОТАУХУСУВНОКЕСКО УСИК АУНСОСТЬУТУВЕ ЗЕО Її МО. 342. САУУТОЕРЕГТУЗРОСТУТЬТСОВБТЗАУТТОКТАМЯУООКРООЗРАСТІОСТМИКЗАРОУРАВЕВОВІЬС СКААТТІБСАОРЕСЖАКУУСАСУХОМНИУКоССТКИТУЄ ХЕМРІ2ОоЯ НІ.40 51.43 БО то МО. 343. ЕУОПУЕВСОБОУОРООЗСВЦВСААВОКТЕВРУАММНУВКАРОКОТЯМУСВІНВКУМНМУ АТ УАОБУКСВЕ ток ле осо зиуакучнеро и он нету у ТІБВООЗКИТЕХУТОММОГВАБОТАУУУСУЕНОМЕСОоУ УВК НОСТІ ТУ ВУю ко Осо.

САМУУТОЕВЗЬТУБРОСТУТЬТСОВБІСАУТІОМУАНКУОКРООБРЕОБІССІМЕВАРСУРАРЕЗОВЬО СКААБТІЗСАОРЕОАКУХСАТМУБМНИУКОССТКЬТУТСЕНВНЕНН 5ЕО Ір МО. 344. ЕУЦТУЕВСОСБУОРОСВЬВЬВСАЛОСЕТЕО КУ АММУВКАРОКОСККУСВІВВКУМКУАТУТАОрВУКСВЕ ТІВВООЗКМТОУТОМНОТВАКОТАУХУСУВНОМЕСОВУУВТЕАХНСОСТЬУТУ ОО СО СОАУУТОЕРОГТУБРОСТУТЬТООЗВТОАУТТОМКУАМКУООКРООЯРЕСЬТОСТМКААРСУРАВЕ ОВО СКЛАТТІВСАОРБОХАВУТСАІ ХУ ВИНИУКООСТКИТУТ БО І0 МО. 345. ЕУОБУЕЗСОСТУЮРОСОВЬНЬВСААВСЕТЕБТУАММИНУВКАРОКОТЕНУСВІВЯКУМНУАТУТАЮВУКОВЕ ТІБВООЗКМОПУТОМНЕІВАКЕОТАУУУСУВАСМЕО ру УЗ НРАХИООСТТУТУВО 5ЕО Ір оМО. 346. САУУТОБРЕБТУВРОСТУТІТОБББІБАУТТОМТАКНКУЦОКРООБРВОСЬІССТМКВАРОУРАВЕЗаВЬЬС СКААТТІВОАОРБОХАКУТСАТ НУ МНИУКООСТИВТУ

Фігура ЗНА ХЕМРІ2225 ні.30 11.45 5ЕО гроМО. 347, ЕУОГУЕВСОСТУОРССВЬКІЬБСВЗАБСЕТЕВТХАММИУВОАРСКОПЕМУСВІВОКУММНІАТХТАОЗУКОВЕ ТІБВООБКМТЬУСОМИВОКАБОТАУУУСУВНОМЕВОБУУВНЕАТНОСОСТЬТУВ ВИ пОоБО ОО Ле о ОБУСТТОВРБЬТУВРОСТУТЬТСОЗВТОАУТЕВМУАМАЛОКРОКУРЕСТІОСТМИКВАРОУРАВЕВОВЦЬС ОКААБТІЗСАСРЕОХАБХУСАТМУЗМНМУКОССТКУТУССЕВННННК ЗЕО І0 МО. 348. ЕУОГУБОСОСЬУОРОБЗСКЬОЗСЗАБСЕТЕЗТУАМИМУВОАРОКОПЕМУСВІВЗКУММНХАТУТАОБУКОВЕ ТІБВООЗКМТУТОМУВБВАКОТАУХУСУВНОМЕССЕУУВЯРАТИООСтьУТУВОСІ ОО ООН ОВУУТОВРЕЬТУВРЕСТУТИТССОБТОАУТТЗМУАМИМООКРОКУРЕСЬТОСТККРАРСУРАВЕВОВТ Є СЕААГТІЗОДОРЕОТАБУУСАБМУВКНКУЕОСОТКОТУЄ ЗО тро МО. 349. БУСИУЕБОООБТОРСОБІВЬВОСВАВСЕТЕВТХАММНЧУВОАЕОКОБЕНУСВІНВКУННУАТУХАОВУКОВЕ ТІЗВООБККТЬУТОММОБКАЕОТАУУУСУВНОМЕООВУМУЄНЕАУНООСТОУ ти ВО Ір о МО. 350. ОАУУТОБРЕПТУВРОСТУТЬТОССоВВТОВУТТО МАН ООКВОКВРВОГІЗбІМКВАРОУРАКЕВОВЬЦО СКААБТІВБАОРЕБЗАБУТСАТНУВМЕМУКООСТКІ ТУЮ ХЕЩРІ2а30 лі1.9 51.44 8ЕО тр о МО. 351. ЕУСТУКБСОСГХОРСББЬВЬЗСААЄСЕТЕВТУАММХУВОАРОКОТЕНУЄСВІКОКУНМНІАТУУДОВУКОКЕ ТІБВООЗКМТЕУОМИЗІААЕОТАУХУСУВНОМЕснаУУВНЕАуисОсті УТ О ОБЕОБо ОАУУТОЕРЕЬТУВРОСТУТЬТОСООВТОАУТТО МАННУ СОКРОКЗРВСТІОСІМКВАРОУРАВЕ ВИЯВИ ПЕААБТІССАОРЕОАБУУСАСИТОМНМУКОСОоТКОТМБВНАНИНЕ ко то МО. 352. ЕУОМУЮВСВО БУРОВІ АЬОСААБСЕТЕВТТАММУВОАРОКСЬЕЙУСВІВОКУНМХАТІХАОБУКОВАЕ ТІБВрОБККТІТТОМЧОПЕАЕОТАУХУСУВЕОМКОМВХУВИГАТЯСОВТІтТУяВО ОБ ОО САУУТОВЕОБТУЗЕСОТУТОІСПВІЧАУТТВКУАННУООКРОКОРАСЬІОООМКВАРОУРАВЕВОВІТЄ СКААБТІВОБОРЕОХАКХХСАТМИУВМНИУКССОТКІУ ТИ, ЗО Ір оОМО. 353, й ЕУОГЛУКВООСІТОРОСЗЬВІБСААВОЕТРБТУАММКУВОАРОКОТЕМУСВІВОКУНМУАТУУАПОУКОЗЕ ТІВКОПЗККТСУТОММЗБАЛЕОТАУТХСУВНОМЕСНОУУВНЕАКИСООТНИТУ ЄВ БЕБО І0 МО. 354. ОХУУТОБРЕІТУЄРОСТУТІТСОБВТОАУТТВКУАННУООКРОКУВВСЬІОСТАКВАРОУРАВЕВОВТИЄ ОКАДБТІВСАОРЕОТАКХУУСАТМНУБМНИУКОБОТКТТУЬ

Фігура 355 ХЕКМРІ2231 чЧі1.39 БІ.44 БЕО ТО МО. 355, ЕУОЦУВОСОССТОРОСВІВСВСААБОКТЕЗІТАММИУВКАРОКССЕНУСКІВОКЕММТАТХТАСЗУКОВЕ ТІЗВБОВККТІУЦОМКОБКАКОТАУХУСУВЕСМЕСМВУУВНРАХИСОСТЬУтВ ВВ ОБУУТОЕРЕВІТУВРОСТУТЬТСОСВВТОАУТТВМУАМНИУСОКРОКВРАСОІОСІМКВАРОУРАВЕЗОЗЬСС СКААСТІБСЛОРЕВІАКУХСАЬНУБМНИУКОССТЕМТУЦОБННЕННН вко то МО. 356. ЕУСЬУКВОВССУЮРВСВОВІБСААБСЕТЕВТУАММИУВКАРОКСЬКИСОВІВВКУМНХАТУУАСВУКОВЕ ТІЗВОСБЕКТІЛІОМНОЬВАЕОТАУУУСУВНОМЕСНеУУВКтАУИСОСтьтвВ Об Во ОДУУТОКРВІТУВРОСТУТИТСОББТОДУТТВМУАМНИУСОКРОКБРАСЬІОСТМКВАРОУРАВЕВОВВЬС СКАДІТІЗСАОРКОХАБУУСА СНУ БМНИУКоСОТКО ТУ, щЕО І0 ОКО. 3857. ЕЧОПУКБОССГУОРІСВЬВЬОСААБСЕТЕБТУАММКУВКАРОКОБЕНУЄСРІВОКУМНУАТХУВОВУКСВЕ ТІБЕРОВКМТІУТОММОЬВАЕОТАУУУСУВНОМЕСНОУУВИКАУИСОСТЬУТУВВ зо Ір оМмо. 358. ОДУУТОЕРОГТУВРОСТУТЬТОВБОТОАУТТОМХАМИУООКРОКЯРЕСТТОСІМКВАРОСУРАВЕЗОВІС СКААЕТІЧСАОРЕДЛАВТУСАБНІБМШИУКОСОТКІ ТУТ, ХЕМРІ?О3О ні.430 11.44 БО Ір о МО. 359. ЕУСПУБОООВІМОГРОСВЬКЬБСААБСЕТЕВТТАММКУВКАРОКОТЕМУСНІВЯКУННУАТУУДОвУКОВЕ ТІБЕООБКИТЬУЦОМИБІКАКОТАУХуСУВНОМЕСОВУУБИКАХИСсОСтТЬУ ТУ вЕОНВОВ СБ СК Є ОАУУТОЕРВБТУБРОСТИТЬТССББІСАУТТВНХАМКУЦОКРОКЕРЕСТІОСТМКВАРОУ РАВКОВ.

СКААТТТЯСАОРЕОТАВУУСАТЯУВМНИРОсССТКІ ТУТ СУЗННВННИ ЗЕО троМо. 360. КУОПОЕЗООСТУОРОСБЬВІОСВАБОЕТЕБТХАМКИУРКАРОКОСЕМУСВІВОКУНМУАТІУАрБУКСВХ ТІБВООВККТТУТОММИВОВАВрТАУТУСУВНОМЕСОВУУКЕАХИСОСТЦУТУВВОС ОО ОАУУТОКЕРЗБТУВРОСТУТЬТОСЕВТЗАУТТОМУАМНУООКРОКБЕВСОІООІМКААРОУРАВЕЗОВСЬС СКААГТІЗСАСРЕОХАКУХСАСНУМНИМЕСООТКОТУХ 5КО ІБ МО. 361. ЕУШОУВООВ ОРОС ОСВАБСКТРЕ РУ АММКУВКАРОКОТЕНУСВІКОКУММИАТУХАОУКОВЕ ТІБАРОЗКМІГСХЦОММОЗБВАКОТАУХУСУВНОККОрОХУВИЕКАУНООСТЬУТУВВ БО І МО. 362. ОДУУТОЕРОЗБТУЗРОСТУТЬТСОВОТОЗАУТТОМУАНЖУВОКРОКОРВСІООІМКВАРОУРАВА ОВТ СКААТТІЗСАОРЕСХАКХУСАТЯХОМНИУКОбОТКУ ТУ,

Фігура ЗЕ ХЕКРІ2233 НІ.30 11.45 БО Ір МО. 363, БУСЬУКЗСОСЬУОРОСОБІКЬОСЛАВСКТЕВ ТУ АМККУВОАРСКОСЕНУСВІВОКММУАТТУАОВУКСВЕ ТІВЕРОВККТІХТОММЗСВАЕОТАУХУСУВНОМЕСОВХ УМА иоОСтТ УТ БО ОАУЧТОКРаГТУВРОТУТ СТ ОАУТТОМУАМЯУООКРОКАРВОЬ ОБ ТМКЕАРОУРАЕКВОЗТО СКААБТІВСАОРЕРЕАРЖУУСАТМУБМНИУЕСССТХІТУСЬОВНИНННЯ ЗЕО І0 МО. 354. ЕУСОБУЮВОССІМОРООББЬКЬБСКАВСЕТЕОТУ АМКТУВОАВСКСТЕНУСВІВВКУККУАТУТУАСВУКСВЕ ТІВВРОБККТІЛОММОБААКОТАУУУСУВНСМЕСООУУВНЕАТНСОСТЬУТУЯВ в во ння САУУТОЕРЕПТУБРОСТУТТСОВБТОАМІТОМУАКИУООКРОКАРЕСТІССІМКВАРОУРАВЕВОВЬОО СКААСТІБОЛОРЕОКАрУХСАСТУБМННУКОССТКОТ ко І0 МО. 365. БУСОПУЮВЗООСІ ОРОС СЗАБОКТЕОТУАММИУВОАРОКОпЕНУСВІВОКУМКУАТУХАВВУКОВЕ ТІБКООЗККЕТОУТОММЗБВАвОТАУУУСУВНОКЕСОВУУВИКАТНООСТЬУ УВО зо 10 Мо. 366. САУУТОЕРЕЦТУУРОБТУТІТСОВБТСАУТТЗКУАМЯООКРОКАРВОСІОСІЧККАРОУРАВЕВОБСТЮ ОКААГТІЗСАОРЕОЕАРУХСАТИХОМНИУКООСТКВІМ, ХЕМРІЙОЛЯ НІ, 5Ь.Я5 щкО ї0 МО. 357. ЕУСЬУЮОСОСЬУСРСОВЬВОСААБСОКТЕВІТАМИКУНОАРОКОБЕКУСВІНОКУМНУАТІТАОВУКСВЕ ТІБВООБХКТІТСОМНЗІВАЕСТАУХУСУВНОМЕСМОУУВМЕАуноОотрУТУ ОВО Обов ОДУУТОЕВЕІТУВРОСТУТЬТСОВВТОДУТТВМУАМНИУООКРСКАРВСІТОСТМККАРОУРАВЕВСВЬКО СКААБТІББАОРЕРКАСУХСАТИУеМНУУКОСОТКТУССВЕНЕННЯ вкО ІроМО.

ЗВ.

С | | шо ЕОБУВЗООСТІМОРСОЗБВЬОСААБСЕТЕВТМАММИУВОВРОКОСТКИУСВІОКУКМАТУХАОБУКСВЕ «ж пкт ит пек веду ак орнуну і вс идя зрхиітати т тут ко СУКИ Я ТЕЯВОСОККТІОММОБВАКОТАУТУСУВНСНЕОМО УВА инсОстрУт Уа бо поса САУУТОЕРОСТУЄРЕСТУТЬТСОЗБТОАУТТЯМТАМНИООКРОКАРЕОЇТОСІМКВАРОМРАВЕВОЯЬОО СКААБТІЗСЛОРЕОВБАСУТСАМУЄМНЯУКССОТКИТУЄ БО т0 МО. 369. Й ЕУСБУКОООСТУОРССЗБАБОСААБОЕТЕВТУАММИКУВОВРСКОБЕКУСВІКЗКУКЕАТ А ОВУКОВЕ ТІБЕПОбККТІУГСОММОІВАКСТАУУХСУВНСМЕСКОХУВИвАУМСОСТИ ТИВ 5кОо то МО. 370, ОАУТТОБРОПТУВРОСТУТЬ СОВА ВМУАКИУООКеСКАВВОТІОСТМКВАРСУ РАВКОВ СКААБТІЗСДОРЕОКАСУХСАБЯУВМНЧУКОсСОТКИТУ,

Фігура ЗОШ

ХЕМРІ235 ні.38 11.45 5ЕО ІРО МО. 371. ЕМОБУКООСОГУОРОССЬВІСААБСКО КОТАМИ КУВКАРОКОТЕМУСВІВЕКУММХАТ УХА ОВУКСВЕ ТІБВООВКНТОУІОМКОрВАКОТАУХУСУВНОМЕ ОМ УуУВ КАС ОстрУТУВВН ОО 0 о80 ОВ ОАУУТОЕРЗБТУВЕООТУТЬТСОВЕТсАУТІВМХАМИУООКЕЗКАРЕСВІОСТМКВАРСУРАКЕВСВТЬС ОКААСТІЗОАОРЕСЗАРУУСАЬМНУВМНИУКОССТКІТУДСВНЕНННЯ БО І МО. 379. ЕУОГУТВОСеО УОРБОЗБЕЕЗСААВСКТЕВТХАМИКУВКА рРаКстЕМНУСВТНОКУ МАТ лОзУукоеВе ТІЗВООВКМТ ТТ ОМКОСКАКОТАУХУСУВНоМЕоМеУувнЕАуйсОстьотуяВо о ОС ЕОЄ ОДУУТОБРБЬТУВРОСТУТЬТСОББТОАУТТВМХАНИМООКРОКАРВОТІОСТМКВАРОУРАВЕВСЗЬЬС ОКААТТІВСАОРЕОХАВУУСАПЯТОКНИУКОССТКЬТУ 5ЕО І МО. 313. ЕУСТСЖВООСЬМОРБОВЬВІОСААБОК ТЕСТАМИ УВКАРОКСОТЕМУСВІВСКІНМУАТУХАВЕУКОВЕ ТІ5ВООЗЕМТУСОММВБВАБОТАУТУСУВНОХКОУУВИгАУЙСОСТЬУТУ ВВ 5кО ІБ МО. 374. ОАУХТОЕРБІТУБЕОСТУТЬТОСВТОАУТІВКУАНИМООКРОКАРВСЬІОСТМКВАРОУРАВЕВОВКЬС ОКААСТІЯСАОРЕВХАСУХСАТЧУБМНИУЕООСТКИТУЄ ХЕМРІ2236 ні.40 11,45 5ЖО ТО МО. 375; ЕМО УКОсСОсСУОРБОСЗБКЕБСВАБОКТЕОТТАММИХУВКАРОКОТКНУСВТНВ КУМ МУАТУХАпПБУ КОоВЕ ТІБВООБКМІТУБОММЕЬНАКОТАУТУСУВНОМЕООЗТУВИтАУчоОСстьУ тв БВ ОВУУТОЖВВСТУБРОСТУТЬТООООТЗАУТТВНАНИУООКРОКАРВСЬТОСТИКААРОУРАВЕЗОВЬКО ОКАЛІЛТІЗСАОРЕОХАСУХСАИХВМНИУЕВОСТКСТУЮВВНЕННЕН 5ЕО І0 МО. 316. БУШТУЮВОССЬОРОСЗВБОСААБСКСЕВТХАМКИУВКАРОКОБЕМУСВІВОКУНМХУАТІХАОБУКСВЕ ях та лурювтеи ки и ств плити сити ето и А и супу ДК, оо уи а ТІЗВООВКМІТУТОМЕВЬКАБОТАУУУСУВНОМОрВУУВня Ву нОоОСтЬиту вано ОБО ОВ ОАУУТОБРЕЦТУЗРОСТУТІТСОВБТОАУТТАМУАНИЗОКРОКАРВОСТІСБІМЕКАРОУРАВЕЗБВ ВС СКАЛІТІВЕСАОРЕОЖАПУХУСАТЬНУБИНИУКОССТКВ ТУ БО Ір оМО. 377, | шк ЕУОГУКВВОСІУОРОСОЬВІЕСААВОЄТЕВТТАМКИУВКАРОМСЬКМУСВІВОКУМНМУАТУТАОБУКОВЕ ТІБКООБККТІХІОМКВЬВАЕОТАУТУСУВНОМЕСВОБУУВИКАУИСОСТЬУТУ ВВ 8БО ТО МО. 378. ОАУУТОВЕБІТУВРОСТУТЬТСОВВТСАУТТМХАНИУООКРОКАРЕСБІССТМКВАРОУРАВЕЗСВЬТС ЧКАДЛІТІБСАОРЕСІАрУХСАЦНВМНИУКОССТКОТУВ

Фігура ЗУУ ХЕКР12ОУ?Т 1.30 1116 5БО Ір о МО. 379. ЕМОБУВВОССЬУОРСОЗСКООСААБСЕТЕВІХАМММУВОАРОКОБЕМУСВІВВКУММУАТТУАрВУКСВЕ ТІБВООБКИТЬТТОМИЗІВАЕОТАУХУСУВНОМЕСОВУУВИРАХНООСтІУ тв 505 ОДУУТОЕРЗБТУВРОБТУТЬТСВОБТОЛУТІЗМКУАМИУОСКРООВЕВСЬТОСТМККАРСУРАКЕВОВІТЕ СЕААБТІССДОРЕПСАСІХСВІКУБМНИМЕСООТКОТУПОВЕНиННЯ БО 10 МО. 380. КУОПУКЗСОСТТОРОЗБВТВЯСЛАБОКТЕВТУАММИУВОАРОКОБЕМУСВТЕБКУММНУАТУХАПОУКОВЕ ТІЗВООВКМТЬУТОМИЗІВАКрТАУТУСУВНОМЕСОБУУВИКАХИСОсТтіУтув ОО НО е ОАУУТОБЕЕБІМБРООТУТЬТСОБОТОАУТТВМУАНКУДОКРООВЕКОБІОСТМКВАРСУРАКЕВСВЬТС СКВАГТІЗСПАОРЕОЛАСУУСАТКУВННХУКОоВОТКТМЬ ко 10 МО. 381. БУОБУВВООССТУОРССВЬВЬБСЛАВОЕТЕВІХАММНУВОАРОКОСЕЙТУСВІНВКУММУАТУУАрБУКОВЕ ТІБКООБКМТЬХБОМИЗБВАКЕОТАУТУСУВВОМЕСОБУВИКАУНООСТЬУТУВО ко Її МО. 352, ОАУУТОвРВОТУВРОСТУТЬТССБАТОАУТІЗНУАННУЮКРООБРВОБІБСТВКНАРСУРАВЕЗОВ БІС СКААТТІВОАОРЕОВАСУУСАЦТЕВМНИУКЗООТКЬ ТУТ, ХЕМРІ2ОЗЯ НІ. 01.46 БО ІВ МО. 383. ЕУОБУКБОВССУЮРССВЬКЬВСААБОКТЕЗІУАММХУВОАРЯКСТЕНУЄВІКОКУММУАТХУАОБУКОВЕ ТІБЕРОБККТБТБОММЕСВАЕОТАУТУСУВНОМЕОМОУУВНЕАНСОСТІЧТУЄВИ ЮК обоє ни ОАУУТОБЕВОТУВРОБТУТЬ СОТ САУТІВКХАННУОСКРООВРВСЬТОСТМККАРОУРАВЕВОБІЬС ОХААГТІБСАОРЕОЗАВУХСАТИХ ОМА ЧУКОВОТКОТУСОЯННИННЯ ЗЕО Ір о мо. 384. БУОБУБЕВОСТУОРССБІВОБОСВАБСЕТЕВ ГО АМНУУНОАРОКОПЕНУСВІВБКУМНМТАТУХАОВУКОВЕ ТІБВПОЗКМТЬУТОМИЗІВАКРТАУУУСУВНОМЕСМВУУЄИЕАУНСОстУтУєВО ВО ОВ ОМУТТОКРВІТУВРОЗТУТІТООЗВТОАУТТВ МАМУ ОКРООБРВОПІОСТНКААРОУРАВЕВОВОТО СКАКВЕТІВСАОРЕСБАСУУСАТМІВМНИУКсСО КІТ 5БО ІВ МО. 385. ЕУОГУМЕСОСЬКОРОСВІВКЬЗСААБСЕТЕВ ТТ АММННУВОАВОКОПЕКУСВІВОКУМННТАТУТАВаУКСВЕ ТІБВООВККТВХСОМЯЗЦВЕАКЕрТАУХУСУКНОМЕОМОУУНЕАУМСОСТЬУТУВЯ ЗО Ір МО. 386. ОАУУТОЕРЗІТУБРОСТУТОТОВВОТОВУТІОНХАНИУЮКРООБРНОПІЗСТНАВАВОМВАВЕБСВОС ОКААТТІЗСАОРЕПСЛАрУХСАСКУЗМНИУКСОСІКІТТЬ

Фігура ЗМЛИ ХЕКРІ2939 51.33 11,46 5ЕО ІВ ОМО. 387. БУОБУКБЗСОСТУОРОСВІВЬБСААБОКТЕВТУАМИМУВКАРОКОТЕМУСМІ ВЕК ІМУАТУМАЕУКСАЕ ТІБВООБКМТБУБОМКБЬНАБрТАУТУСУВНОМЕСКОУУвивАуКООатЬуТУВОІ ПООБОоСОЄтовох ОВУУТОЕРББТУВРОСТУТЬТССЗВТСАУТІВИХАКИУООКРООБРАСЬІСОТМКВАРСУРАВЕЗСВЬС ЗКААБТІЗСАОРЕОХАСУУСАСМУВННЯУКооСТКтТУЬСВНЕНиНН ко то Мо. 385. ЕМОБУЕЗСОБІМОРОСЗЦНЬЗСААВСЕТЕВІТАМММУККАРОКОБЕНУСВІНЗКІННХАТХХАОБУКСКЕ ТІБКООЗКМТОУТОМЕВБААЕОТАУУУСУВНОМЕСКОУУВКУАУСОВТБУТУВВ ОВ ПОВОБООО ОАУУТОЕРБЬТУВРОСТУТЬТОСВОЗТОАМУТТЗКУАКИУООКРООБРАСІТОСТМХВАРСУВАВЕБОЯТТС БПКААГТІВСАОРЕВХАСУУСАТЧУВМНИУТООСТКЬТУЬ БЕ ЇО МО. 389. ЕУОТУКВОСООІМОРОСОСВІВСААБСЕТЕОІУАМККУВКАРОКОСТЕИУОВІВБКУНМТАТУХАОБУКОВЕ ТІБВОЮБКНТТУТОМКВСВАБОТАУУУСУВНОМЕСКОУУВИКАУКООСТІУТУВ В БО І0 МО. 390. ОАУСТОБРБІТУБРОСТУТОТОВОВТЗАУТІЗМУАМИУООКРООБРВСТІОСІТНКВАРСУРАВЕВОВЬЕ ОКААБТІВСАОРЕОХАСТУСАСИХВМНИУКОСОТКОТУВ ХЕМРІ2240 Я1.,40 Р.46 8ЕО Ір МО. 391. ЕУЮШБУКУСОВЬКОРОСВЬВІЗСААВСЕТЕВІХТАММКУВКАРСКОЬКИУСВІКОКУММТАТТУАОВУКОКЕ ТІВЕПОЗКМТБУСОМИВЕІАКОТАУТУСУВНОМЕСОВХУЄИКАУИСОСТЬУТУвВО ОС Ноя ОАУУТОБРВШТУБРОСТУТОТССВБТОАУТІЗМУАКИМООКРООБРЯСЬТОСТМКВАРОУРАВЕВОВТО ПКАЛАТТІБОАОРЕОХАПУУСАСНОМПЯУКСОСТКОТУБСВЕЕННЕЯ. 5ЕО Ір МО. 392. БУОТУКВСОВЬХОРОСБІВЬВСВАБСЕТЕВТУВММЖУВКАРОКОВЕМУСВІВВКУННУАТУУАОВУКСВЕ ТІБВОРАИМТЬТЬОМИВІВАБОТХУУУСУВНОМЕСОВУУВНКАУНООстТЬтТУувв ОС саУУТОБРЗЬТУВРОБТУТЬТСООЗВТОАМІТВКХАНИУОКРООВРВСЬІЗОТМКВАРОУвАВКЗОЗБЦЕ СКААГСТІЯСАОРЕОТАБУТСАІМУОМНИУКСОСТКЬТМ, ЗО ХО МО. 393. ЕУОІУКВСОСГУОРСОБЬВІВСААЗОЕТКОТУАММИУВКАРОКОЬККУВТВВКУММУАТУУАОВУКОВЕ ТІБКОРБКМИТЬТТОМКВІХАКОТАУУУСУВНОМЕСОВУУЗВМЕАУ СОС ТУ ЗЕО Ір о МО. 394. ОАУУТОКРВСТМЕРОСТУТЬТССЕВТОАУТТОМУАМИУООКРООВРВСПТООТМКВАРОУРАВЕБСВТС СКАТ ТІВСАОРЕОЗАСУУСЛІМУВМНИУКСССТКЬТИЬ

Фігура ЗХХ хЕМРІ2241 ні.30 51.47 БО Ір МО. 395. ЕУОПУКБОСОГУОРСОВІВЬБСААБСЕТЕОТТАММИУВОАВОКОЬЕИУСВІВЗКУКНМНТАТУТАОВУКОНЕ ТІВВБОБКУТЬУ ТОМИ ОНАЕОТАУУУСУВНОКЕСООКУВИЕДУ НОТІ ТУ ВВЕ С побив ОАУУТОКРЕСТУЗРОСТУТЬТСОЗЗТСАМТТВКУАНИХООКРОКЗРЕВБІВСТМКВАРСУРАВЕЗСВЬЬ СКААІТІЗОЛОРЕОБАВУУСАІМУВМИМУКоссТкЬТЛЕБНАННИВ БО І0О МО. 396. БУСТУЮВОСОГУОРОСВЬВЬЗСААОСЕТЕВТУАММУВОАРОХОТСЕМУСВІВОКУММУАТУУАОВУКОЕ ТІ5ВРОБКМТБУТОММБІВАКОТАУУУСУВНОКЕООБУуУВИРАТНООСТІМтУВ5 с со оо ОАУУТОЕРЕЬТУБРОСТУТІТСООБТСАУТТВКХАМИУООКВОКОРЕСТІТОСТМХВАРСУРАВЕВОВЦЬС СКАВІЛІЗСЛОРЕОКАПУХСАТКТУБМНЕУЕСОСТКЬТУ ко їр о МО. 397, ЕМОБМЕССОСЬУОРОСБІВЬБСААБОКЕТЕВІХАММНУВОАРОКОГЕКУСВІВОКУМННТАТУУАОВУКОВЕ ТІБВООЕКНТЬУТ ОМЯОБВАБОТАУУУСУВНОКЕВОСУУВИЕАУЧООСтТЬУТУВВ ЗО тр Мо. 398. САУУТОКРББТУВРОСТУТЬТССЗБТОАУТІВКХАНИУОЮКРОКОРВОСІССТМКВАРОУРАВЕБОВЬЬС СКАЛІЛТІЗСАОРЕПБАБУУСА СЯ ЗКНУУКОВОТКВТМ, ХЕМРІФОЯ49 НІ.8 11.47 КО Іо МО. 399. ЕУСОБУКОВОСТОВСОЗБКОЗСААВОКТЗТТАМНТОВОАРОКОГЕМУОВІВЗКУММИУАТУХАОЗУКОВЕ ТІВЕПОБКМТГТІОМНЯБВАКОТАУТУСУВНОКЕОКОТУВНКАИСОВТІУТУВВО ВО Бо вОВ САУУТОЕРБОТУВРОСТУТЬТОСВБТСАУТТОКУАМИУООКРСОКБРАСТТОСТЯХААРСУРАВЕВОВЬСО СКААГТІВСАОРЕРЕАСТУСАБИУВМНИУКОССТКОТУОВЕНННИК ЗЕО тр оМОо. 400. ЕУОПУКВОВСПУСРОСВЬКОВСААВСКТЕЗТТАММКУВОАРОКСЬККУСВІВСКУМНТАТУТАОБУКОВЕ ТІБВООВКМТБУЦОММВВАЕОТАУУУСУВНСКЕОКЕ УВК УНООСТІУТУ ВВ ПООБОСооБОКО ОВУУТОЕРОБТУВРОСТУТЬТСОВБТОАУТТВКТАМНУООКРОКОРЕСТІОСТМКВАРСУРАККЗОВТЬС ЗКААГТІЗСАОРЕОКАПУХСАТЯХ ЗМНЕУКОССТКИТМ, 5КО І0 МО. 401, ЕМОСУЮЕВООСЬМОВОИВСЬВИВСААБОРТЕОТХАМИКУВОВ РСКОПЕМУЄВІКОКУМНХАТУУАОЗМУКОВЕ ТІ5ВООБКМТОУТОММВТААКОТАУХУСУВНОКЕСКОУУВНКАУНСОСТІУТУ ВВ 5КО І0 МО. 402. ОЛУМТОЕРБЬТУЄРОСТУТЬТСОВОТОВУТТВКУАННУОКВОКБРАСТТОПТМКВАРЕУРАВЕ ВВС СКАДІТІВСАОРЕОЕАВУХСАрИХВМНИУКОВСТЕВ ть

Фігура ЗУ

ХЕМРій2Я3 ні.33 1.47 ВО хр МО. 405. КУОБУКУВССІУОРОСВІВЬВСААВСЕТЕБТТАММНУВКАРОКССЕИУСВІВУКУММНУАТУУАОВУКЦНЕ ТТВВрОЗУМТЬУТОММеТААЕОТАУТУСУВНОХКОМЗУунЕвУисості ут до ОДУУТОЕРЗОТУВЕОСТУТЬТСОВВІЗАМТТЗМЕАНИМООКРОКУРЕСБТОСТМКВАРОМРАКЕВОВЦЬС СКААГТІБСВОРЕОЛАНВЖКСАСКУВИНИУКСВОТКОТУЮСВНЕНННЯ 8О тО МО. 404. ЕУОСБУКЕСОСТЬУОРОСБВІВІБСАВЕСЕТЕЗТУАММИХУВКАРСКСЬКМУСВІВЗКУММУАТУУАЛОУКСВЕ ТІЗВООЗКМТІТТОММВСВАБОТАУУУСУВНОМЕСМОУ УВК СОС ТУ Вс ооо ОАЧУТОВРЯБТУБРОЗТУТЬТССЕВІСАУТІБМУ АННОЮ КРОКОРЕБОТОСІМКВАРОУРАВЕВОВЬКО СКЛАТТІВОЛОРЕОХАрУТСДЬИУ БМНИУКОВОТА АЛЬ ЗЕО ЇВ МО. 405, БУОЦСУВВООСГОДРООВІКЬВСААБСЕТЕБТУАММЯУВКАРОКСТЕНУСВІВОКУННУАТХХАОБУКОВЕ ТЕЗВООБКМТБТ ТОМИ БРАВОТАУХУСУКНОХЕОМВХУВИРАУи СОТ ЬУТУВО 5ЕО Ір МО. 406. ОДУУТОЕРБІТУЄРОСТУТЬТССВБТСАУТТОКТАМКУООКРОКОВВОСЬІССТМККАРСУРАВЕВСВЬЦО ОКААТТІЗСАОРБОХАВУТСАПМУВМНИУКСССТЕОТМІ ХЕМРІФІча ні1і.40 51.47 ЗО Ір МО. 407. ЕУОБУКВОСОГТОРОСЯБЕЬОСААОСЕТЕВІТАММКУВКАРОКСЬККУЗВІВЗКУМИХАТУТАОБУКОВЕ стру Ми ко ху т кити ит ІМ У и Кока ТтІВВОПОКМТІТОММОСВАЕОТАУУУСУВНОМЕСОВУУвитАУКСОсСтТА ту Б ОВУУТОЕРОЦТУВРОСТУТЬТССОВТОДУТТЗМХАМИУОЮКРОКБРЕВЬТОСТМЕВАРОМРАВЕБОВОТО СКААПТІБСВОРБОХАПУУСАрНУВМНяУкоостКОТУБОБНЕННВН ко то МО. 408. ЕМОГУБЗОСОБУОРСОВЬВЬВСААБСЕТЕВІТАМІНУВКАРОКОТЕЙСВІВОКУММУАТУУЛОВУКСВЕ ТІВВООЗКМИТЬХОММОБВАВОАУУХСУВНОКЕСОВУЧВМЕАУ ОСТІ о БВ ОДУСТОВРБЬТУЯРОБТУТЬТОСЯЄТОДУТТОМУАННУООКРОКОРВОВІССТМКВАРСУВАВКЯОВ ВО ОЖАДІТІЄСАОРНОВАСУУСАТИЯУВМНИУКОССТКИТУВ 8ЕО Ір МО. 409. ЕУОЮНМЕЕССОБУСРОСВІВЬВСЛАВСЕТЕЕТТАМММУВКАРОКОСЕКУСВІКЗКІННУАТХХАОВУКОВЕ ТІБВООВХМТІХ ТОМИ ВАВОТАУХХСУВНОМЕСООКУБКЕДУИООСТЬУТУЮВ 5ЕО Іо МО. 410. ОАУТТОВБРВІТУВРОСТУТЬТСОВВТОАУТТЗМУАМЯУООКРОКИРЕСТЬІСОТМКВАВСУРАВЕВОВ СТО СКААТТІЗБАОРЕОТАВУТСАТЛУОМНУУКСООТК ТИ з 5 | В с г їх які ї бо ще і. вів те ! її 1 ка Я Я 15 ря і. щої ця ща 7 (ее 8 «ех е 5 га іїдіна де я що хе 1 р ЕЙ с сх за ші ре я рр пе | І «ії АН Фі мук ке ре щі як і зро та су с ді. єв Тех іх ек і Я и Фо Ге из ве.

ЩЕ -Е «е ! І Гах ни іш га ге З 15 щи і-ї І і В тай щі ре ща у яд ІВ о із - і ві іп зві І від 8 а: ЩЕ - їх І то ва ох ім Неич рее МИ 15 но 1 «ет иі: ті кро й Каре ЕН пре ІК кі щ ас їй ш м ре Ж я щи ща 1 З хх Ї Я хі Ж мір ІС гай ВН ех Ко | 1 лет о жшнії М а яра д ! я ев 1 «а я се щ о паза (а зом «ча 1 са і іш а ше ж а іже ів? о е І х І В ори зад а 15 в 5 е і насе Мій ге ци: х поіюжьцювсяя «чіл - й ЕІ Ка ка «І ГИ вв їх І ря т ФО вЯ и гео рн ва щі о їй пінних мист МН ее | Ж Пе їз ож ї- - ш ше і спе - цс ро ка ще ща ї Х д і ко 75 ія ее гАгНх р «ік ть. мк кея ще І : одне Га хв мі" му тА меі І Й я ре ся ї5 їі де і ія м Я Є 1 та ве я-Нн гм «а Е кт - я х їлож Кох ех - Я І ка дк А. про КІ ее шт.

Вгрм З т їй 3 Я Фо І і ТУ піс ще в а Ід дод дію 5 Фмій я кою І вІЖ п ее ІЙ віта ще ІЕЕ всю це ід сх кре о НА ах і Не -вз СЕ Вчи ко г. в Іо ЩІ. ще Не ша анй 13 Не ще я ж і роя пре ши яке і НЕ ти спреї Не кю Ів ня я м ре ж зе З ще 59 яв ща ве ще ще Б щі жа я 185 о ВОЮ 5 5 5 ІЙ яр в по ік жи пня як я Б 1 чо Й кіяк й р Е т НА т ТУ - їарха Те їй що с Н НЕК Б ке жк - Сх ся МІВ ї- ра в же іміє й БІяСя ТУ се бе ре хр БУ к о Іо: ВІ ! І не мя пря ге її ке я вх вдо мА К 1жКуре ку Се Гх3 ке ту : в ВЕ ко дя м Їй Й і іш ев ск х та! ї на - Де і віх ний і ря ря БКТЯ ій ІБ я ро Ко Но а но І ве Б ре ве я ня де де Фе це хх Ще я у ще ще ще пе Он Я ій в З І.

Ен: за І я Ой ща М Ей Ен ах На се й кре х ше а чи щся Кк о а Ж ох ШЕ ш Е сх ПО й ща 5 ОУН мк Ще ІЙ пе ре ща ор З БЕ; і ва м: що дія я це ще їв ще вв. ід Я; Й ве ще Ж щі чех Я рр 2-1 ся 151 о їрж «ік і Ін НУ хе кожи МІ НА 15 Сюо І ЩІ ід: З Бо) пра З 1 ОО НЯ 10 їй щої кре ; ші Бе Ди їжа ів вия ад Я іч" «З | ШІ х т, Гори Не п гей ІВ їн Кк З і Зно я ще І не За щі що Ка ср | пе ЖНя де п вів Іжа ще (о о ! І Ф ! ай МЕЯ я У в ім Ма А з Нд ж (З ЕЕ ща т М ща та ШЕ ЩО БЯ щій те ща ШІ ші в СОМ бо со Вк, їх ща ш М роя Ж: Не; Й т щи г Ас рн я ту та с і ре БЕ ИЙ ійНя ; ут зміні Кі в хо її У лож рі - і р шо: ча т що ря Б Гр іх І ще і іо в" от т і І; Їх» В не Я і п. ях Б Ор - Тс: Ше Мі Е в ! Ж ГБ і? ще щі в ха що о в ря ор щд їж ВХ БА які хе | Не» що в МЕ хх їй Гн пе Іще ЩІ ее ко Кі щі вт Не ш х ЕЕ Ге Ся Бе в ше рах ЕН ВИ мія «ік Ж З ч Ж ер й . В ї Їж що Бе це ря кВ їх я я Ж щі . ін ех ще па З яе що г ща т ва ве Тех М я | ТжЖре Мі я 5 і жі ки ТА же ру ну Я І як ІЗ маїтв й ! | Кн їв вно кі Іче Бош Б до ко. : і ІБ У щи 1 В ЕВ 5 Ж, - і |! по деле в а рр Кене і ІВ Ел: Є і в фо ікси пої; тя їм шРЯ У. і оз ше міш 5) ТА Ко. що їй ром І ! К2 Е рот я пари ПА и ще БОЇ » ОО с -а мокнний т іже щі Се Ех НИ К з І - і 1 -к шко! ії фея зах Ні ш БЕ ча «н ре їж - Н мине м щі «3 ру м 1 : : -к Ки 0 фени ІКея - щі Не в Ге З щ ші і Я піс о В ОО щ : с- ж: і : я ОЛЖ ч чи ко (у «е 1 -і і по І І5 с пк В -е 8 шк Ше в вав о ря -- 5 ді |д а х чи й ія не и як «о я 8 ще ще | 51: ее - еВ он Я 85 що | Бе 155 В фени мое в хоТоя ВІ В я що : че по Н южчеесчя КИ КК А.

З в КО.

Н па 3 як Геї о 7 ОО зе 1 Но ш Е- Б й т і ря ; і |і КИ в М ще в н ; ї Ї І Н і ї ВО: Р Е ІСНУ --ї Би - С чека Н те - й АН іі сх М їі ша Гек д г 2 | 7 мова и ма що о щі 5. ве: ! СІ ! ! | БО с. що ДЕ а ВЕ шк І ! вини МВ В КІ Я ЕЕ | що ; З повія ГК ЯНВ о УЗ Н Со Ген сх с о т й БЕЖ в 5 се «в і ; ве 1 ож зу р не ех : г І Ка т Ов - я є І. ! Е ше ді біо що т : ж в я аа шк е Е де ЕЕ в КЗ ше їж ЕШЕ пе я т ім ері Фо рожні т сіна м і: м Й жом шо НЯ ем р оБзїнк ой ЩЕ а т ре.

Коня ща си Х - З о ие: НК «о я Жкак! ве і) кфожт. т" но «і - і Ех БЕН.

Бл ; - тодрхо я Я шо ен зе бе сбж - я пд 28 Ге ще ар - ох окох з ЖЕ дей т, шк БУДИ З то ЕК ох їет я 5 ок йон ШНМ «я ша ва Ящй пав з Роди св шли ор Ух Ж НЕ її ех ща. ях сек сек юівню шт - в що К мо й сеї од В ня В М й й й я я ЩЕ: се й Мн - їй яр г

! ще д -д що тк й Ше «е зх с ще х - ще є | М. а ко .е і шШ ж шож ЩЕ (БЕ б ве Ще Бо . е ві що Н ні пе - ке «| рих ЕК ка оо Ж І БІВ пе шо ша БІВ ща Ба Е т НИ ва ба Н чо Бк фік ; Но 15 ; я сі В Е Е Е й онов Я, я щі Ж вів ве Ва В і шісне кін я ре ка : " ПД АН КУ товіхоохообовковссо ковкого; Ше се ес ОК Моб ве ЦЯ прита ін о ср ж с я ОС в ОО ЕН ІКТ і х АК черусіїя кікК р КО ко й т і ше НЯ ем кв Я Й ВВ ін ще Ен о х9 Ї ПФ ча хі віз фричі в о? НЕ ней - і яко теремок ої хи я Філ ж чл в С Е - я я Н чт. хх хх ГУ х ! Зі з ви ов зву йй Ж я ш - ч ма СІ від від о й 2 Я дит в я ІТ 5 КХ їх ан п ДН Мі пе БІВ ре ще а 5 щік к М по Кі Ж ер фернбо рерно 18 воно ОА ще моно и Біат тіваліх ов Меса її й З Н Кк й - р ем і су іТрое Є Зк кя : сени у ЗІБ гу З З изенаенени нене вне ! 15 ; Мира і ) іп тк вже Фі СЕ ОО й | зів ж| | ор чо сміло в ШИ я віч ті іс іс « іній ве яке Же ее оре» |щре ре 1 Е ЧЕ ве аб вя ВЗ о НК ВЕ 85 кВ а яв -кі щі щі ів вмре нати зі ж Ж ще

15.0. 081. ВІ. Бош |В й Б с ше М 5 се ід МАК НК ж У г х | ях ВІ в ІЙ Ей й ' пів о іКе Б ін кю о кю 5 інв ке Ко кій ї я с Б овж |Бя ці ще ще Б КЕ ще - Ще а дя |і 5 х в ря Б ре ї- С - зар хі ке а З я жо кі СІ я х г ІЗи ї- В шия рек МН с шк щі Ії а я ща В сію бо йо й я 5 С і Еш з ше а та шове ве ще В ме ЕЕ с Фі 1 Ф ї т ОПЯеЮ Ба 0Оре сю рф фра фев о р р не вуж зе вро Бяй рей ; і : в ФО мя ей оса я р бНя ОО : ! Го Я ! еко рен ор ша 0 ел І іс зро змі лі Її п Ї с ях. У ех ре лм ре кіФ жі Н : а ше У шіЖж о віш ш ря Я Ж Щрй оояуе ре Е г їз вах вар їде і нея іщот кі вся що вх щі БО даю Б» ІЗ х Ж Х. Й ЗЕ ше що ша ме що ще МІ Га ви ре 16 й ще р де в ве ее ре й Бе вв ше то щ д ек Аа НШЕЕЧ щі м БВ в БІВ ще шо ре жу Мін В Ка Га я в в ва 17; З ря ок реа ряче іо Кх т - є Гн й ІВ вій НТ щі: й ща ках ти ід сх І що бін сен ря бін В 5 еВ Іва АВ в сх ех іш а БЕ. їх ЕЕ По г е т Шу Си шо БІ БІ й вів БІ р з | бе 5 хе Ви фа | шій Ж й ВЕ й вій ве б В Е З о з : вт 15 ші БЕНня РЕ тр ЖІ ІБ і шило іщію орщшня офшіє рел і | : с Су : Ф ші ор бро Ж ІВ: і ш п ; ; ше і ТЯ Не Фі й Те і-й рух зе в.

5 В Е З Ба зі 5 Що не й 5 3 5 б є і Ек а. Тв Е сх І ц щу В В їх в А і мік Ми ми Мін пи рр рр рже р є я г Н тнрче іже еД бр тА ш-щі- а, мете ЩО Б вт нох а У МО ; вчені хе іст т Не | їх ї- ГЕ В їз пуржо фнрт сер о|м б року ще ! ще б вд від ся н ї Ге ие ие и се я 1 Я ккосряк ля чи Е до де х ї і ще 85 ще ще мо ро ме іме Б іще хв яд Н ку ях Фе ра |У тя Ж ше БВ 55 55 ж. к Ге с з Ге іа Ще З З З 3 т т |в й БЖ дж іш Б |У Еш БЖ Б ЩІ ш ще |за да ба Че бащ Ба що Вр в |В ; а св хв міс - С, зе ху р. Не й сх Га! ФІ. щи в вір І-ї кВ Кр щі МЕ щік: я ща З бе а а а | З- Й я мо Вр іже ря Ж БЕ ще БЕ а Б я я я ке ре |Ще ж г 7 и ФР. тр 1 с кій 7 щібк ре її що р в - - - - 7 т : рт - - і Як й т шк Ой їй р їх п доВ т се о | ча Не» ях Кк т т Н ні -

т. ж а» і т й ' й т З а і зх Н чай .-ї к - Н 5 Б 5Б| 6 вв ВІ Б5 5 ї тр ше КЕ вору в їа і і а ЩО щі щі Р дО |дРрЯ я А щі ще Я Шо де ее. ра ожею 18 й МЕ МЕ м НЕ М шо ще веб ще о яце іх ще о г в В 12 БО БО Я КІВ же каш І що БНВО ОБ ро БА Бе Кв БИЙ ка й В ОО шк і ре вбрід з РБЯ ет Ую рера ех : 35) ! ! В) я " ! Кен 2 вчу ; т. й ї «ті -к К її іх ! Ре хе щх пе і «В а ге Е щ ді ві в жи У я р Кр: їх ярок ще ші яких ! й й й й З ма и и ; она свесвадеедводех Все о, діло Фо рах хека. ен ін нн Мн М, ом а БА ро рою, рю рокі ей | вив 5 і алла тег ее я, а кі тд Не я і тоні Кк пес кн рн корон В -О Бр ДЕня 13-х З Кок рати бук. ЛЯ Ян др пе о крони ва в а жур 1 ше ве ее а в а р а ване й бен вн зош сад лов ж ВЕН НЕ ЕЕ АН ще т оо меш іх; ле щі п дім Що пІм ом ак т, З Мер шо орі шавомом я м т я в Е | : щід й 2 кох ! їв п Не РВЕ що 1 г а паро гще 5 От ре де 2 о я м ЦЯ ще о ЕЕ Удонв : са нт 2 1- тюрех ск! пох с погщени м опр ро о їж х я ще. БІВ е що іс хі їж мя 1 Її Га «4: ія МІ СХ - ш ІЧ кін Ж де щі ші й во ще З вх |щІВ р ЧО ЕН ВН Ок де ря йо Ба На ке Як іх «іш Кк Тік тд рук з х сій т | ле 2 ів (ще ша 15 ібрІкцевт ов'озос нове БІ Е р хр ре ірис іє ПМ щзре Е | |до зо сив дією ся зи і ? павсдносаощая ех і Пози ання ту рік р; 5 . | ; май зві ж а х як і і і

Я з. Ід. що - к с 5 лк | : : м ІВ БВ еВ ша ше дій дід ше Що «ера вай в 5 | ої міс г і ї- в : Ще щі нище е Яосбоюто щі вк го «8 мі ви ! о і в вт г. НЯ ІАЕ ке в дермі мі чі и іш Ин о ЗИВИВ ТВ ЗНеН Ба в вів ера ре щі МБ сіра са х він ву ща іє ! НІЧ я тд іш ів ща ка і : НЯНЯ міг Іс 1 щі ру мера І 1 Ї пло ль ТЖРЕ ТЯ уТЕе савівнаю й що вра ре з | ї еВ яп рр реж рію що ій вія я сі де г Я тя 14 їй вики т-. і ій пі пд 5 ше ще Що (ще Б ОН Бі ри ІЙ Ше ща а їх рес рве ШО ТВО ІН ха щі" МЕЖ Я - | : і-ї мА (Я Ор вро 1 їде та -і Бе тра т ля 7 ке в. кр па пр ми сх Як іо зічі «поз ла -й шо я жов еао фо щі ШЕ їх Мч г о В ще т що іх це Б 858 Бе В що ; в ЕЕ гоСтрея к я роя кн ВН в ул ЕВ крат це : Я 2 Нр о 15: І ік; Сех Її ві що пох зі В" іде Но -о іш ші тіх Та о 8 ШК я» з я ша реа С в Зк фор врхж фер ІЗ однини чо ря в сі гер ех їж в ОЦЕ ча пі т-О р і БІ Я, Фр 100 Де кв ка ж ше : МО Швє рр г но роя ща ! ша Мова Вами дя дж і ій Фх і БО Е Мр чра | поши: Пе ен ра яра с ше СЯ я м х нь у 1 зр зліт я іш ре вро Кг імра . Й ФІ ще ПНЯ НАХ он Ем Е с щ іЯне іже -цо Мо Ір ГІ БУ, іс Ще А е щі іа ре ах зву ІнНце кидфемнннтндяфенння НЯ АБ НЕя 55 Фе Ше виз щі шия ша за мин: т 15 що ррЖ ОВ в їще й їж о ршт ян ря зий ( г ех РОЗ р Фі Й шк і - | ре їх ср г я ЧО - ілі дк; - віє щі-Я як ОО дів Бі І НЕ НН а Х шк р що ет б в Ба то Фі ся В Яд ід ж Є В Я ПІ ша ||: ! мч пе 15 ХР В» : еВ Е Пов в Іва Ко мя в ЧО йди з На Ше жк В фік | я іа г уж іще Кр ж жів 15 по ще І Се ом па я ЩА а хе т ІВ ї К-т ся Ь вік ОН: Не и ї А НД що жй Б ві її а чт - Гей я 15 Щ БЕ га В що МОХ щі 15 п ННЯ ЧЕ -і ме Те 1 ЯК їх 1 рн «т є шо хї ТВ НЯ го НЯ щ ке її и і нан З шия ч з 4 Ге ІТ» щі их м їЕ і р г» З НО про в ЕЕ Е їз що ! о ре че із 5 Ной М Я 1 їв й с ПЕН ЩЕ З з їй Ге НА ж ей ж. сен ж 1 в Ко ік їх У Ш в. шк о ча ій 5 Бо Мі М Ф яр кра діє я ДЕ й ГЕО хі ЖЕ 5 Іо) : ї віч 1 воімк ро І де ше у Кх н- Ко зай ми Я ї -к їх ізо це -4 х т КК пи ВІ. спі їх -к ги щі Уч ЩІ ДОН я ФІ З ї13 Тел ї іме р ж Е ра МЕ. бий 28 ен 1д НЕ ; щ ВВ ха м ко сви ши Ід ж ня Є шо йо Б ЕВ ЕВ 58 шо. Ж 1 щіж Ок ОО Н мік. а К- те ви мн Ку ді 7х Фе ЕЕ СУ ЯМИ шах ве Н т щи Как у ре вані що хї хі е 5 Е ніс Н У вн т міт вщ- пн омі 4 що ї- хх Ме ІЙ мів пря а |х вк орВя м ме реє 1 - Ма Ко ск Я М. МІВ Ба шо дя ще і та. 1: 1 кое З Ін З са ред шщож, |ша ну Шо Ж шо ха що в'я ча РО |врА і " Гн. зі жк щі ших о шк ми Мк |еА -- ме б ні Ка КАН НН Мін чех м в КНУ що (еч Мою 15 Но імуно 1 що і Кер Я -НИ Іс І1Жх па Яни

«3. й ще НН; на Аж Ке НЯ « щі м Й ;: ВО пог що щх ях ї : ка І 1 ї-ніх Ох я я - -8 ів 1 В я т « з у Ї сей кв гу щі ! щ Н Її З : ше я ! - Кк ро ук хе «у і «і ши ті ще ро НУ щі д їй зе ром Ов І Я; її Ге : їй бр ов д е ях от пт дО са й шо З д їй : - щ БУ тні -х ка пт Й - о хе 1 ча о КУ щі ше ві кі но їз У - К Б Сех - Гох хх ЗНДи т їх ре Ех їз че й хи ЧО ра сію їде вно рр В'я - Й С ру 2 -ка ві 1 я Бр вн ша З Й к а о КЗ м ре їшрО я в. т щі в вові та. ; ОВ чн 1КЧЯ шо віє вч Б г га «І ше івче 1 НЕ ве ШУ Я ке ЖЕ ТЕН -ї н вія ану і Кк: ШУ Ея і ії Ме І вий 1-й в ВІ бас БЕ Во і і - : : Ма ІК ІК В й їй 5 з Кк і і і З - Ге дах повен НАЙ око А г - з щі : 7 З Зоя й пня с в ЖЕ дені : , о; "ї ЩЕ. печення но Ме т Ве Б се З -ї 7 т -2 3 тез склі й хі га! ралі т ; й - етно т ще це ще пк З -й . - ! ев Б шоя НАШ ет се Тс ке Ге гі : шу Ед пор т» щ шо р У ра т ще «свои й ж ня но з -ї - - ад щік То; т ОКОМ є їх м «8 - е Фо їж то ка ж шо ВН р Не ще ми З хо фея 5 і-й іш іш кода г Ка М : х Я - її » 3 з : Ки - ріки ие івін Фо. СР Ж іїш-- М «а я іх Вона БЕ Ю ше ЯН бдіння ба ІВ зання 5 ке І Млини щ в о че в дом ні ї 7 чі їм а нас Гру Й Ме - в ж ! МОЙ З шини ши |5ро КУ ісякж іх що вза са поврк отоюря т обж т о в НЯ во І одн ка УМ м 1 ше Я се іж- Не дя плллвя тк пити т - вх і не ме М що іх же є шен, зх ШИН ЦЗ ще : ПНЯ Я В дн р Я то 2 щ-е зна ера ро ЧО рій речо нео Бе БНО ЗІ 15 БЖ 3 ІН БОЖЕ РЕ І З ве і Но ей М ка 4 я а ні - 13; щ т да ща |З ші вна (5-5 -ще ра фара жа ма о риюа ж парк пі ран Блін ЯНА НЕ рн рн цер щі І стрня го с НН р НЕ Как и КН а раз ИН ША м м мі Я церк сені м ВІСН ер ік ою іст ніс в оре є ОТЖЕ Ов т і ери | у т ні епі р з | ері сте ет ех |яЯ ро скх| аву о НК Ярлсжря чере зрос кро ревом кі «рес черестов ОР жи ро ; і я ? Н Н з са хх «к з4 сх «ех ік хх зе 10 я ра. ще с шх Бе (о (2 шк в'ї в сві А БА в ха а що в й ц під тв В ст а г в Н Н ча во, «НЕ ще ЕЕ З «ді оіну ще на ее У щік ІВ мм ом мін жін вн тів рщж він пря мн а ех м род В вро. ще хи ш їм Не Ки 1 ЕС ер СВК СО ОЗ льна ідея я роя раю лу в ре т ЕЕ С Ме вче вро еЯ ЕІ ВІ со рег СУ Пе Фіра рві сере Р ек сів Я НЯ смів ВЕ ОХ 1 сушка ор и рек рого ОА ее норок рони кою т | ср кім у чор хи і щі: р-р іш ші» фе ре ще рію Не рію ще речо Е т річ че ям о фейк я. МО о Фаре» ояе реб о |ее Н ян іт рев хі че ра віє віра зр нік й ще яке і Н сх гу - М щ х Ка А п щ к т Н ДІ ях ря ШК як ФВ ля ще їй ро НА ж ліз ТОК ах ТЛІ же Тк : Н ее реР РеЧеУ ре БЧЮ Бере БНО фЕІ5О іі февфбЗ (ее 1 ве ННРЕ РІ БІ ре БеИЖ ОРБР- зн сРрвІЖ фврж стпвря: 1 я ть паї ді їй - як т шу. і. Ше Ф ча «ро РН іі і ее | ее «п я ен їячж бра її р-н рн фе Ян ню (жен ор ря фр бен ін рр її в е. і |. 15 Ек 2 КУ їх (й їх Е3) а ря Но Унох «І лох Ні чн НК ся цех СХ т|х Вей що рем фон р ів ха ян оце а бля ло 191 ро ря фея рої б ОМ Ор. ОЛею ЩбЇю 59195 919 бі и Ї ера же ге фам Бе реа грніє оребБо рію ефе їнре. рр «р якрня кі и «Ні яр кіт ци «і яр їде у їарех ри іш у Ват їі їшіхо їм дач р шу Те чй ів КА п т щі КА Кя жі ІВ) й М НЕ ня ра ш р в щі Не БІД МУ и 5 5 щ 8 Ю 4 Те 5 5 р 71 і і ві со Яку Іс ша ця то фо вя фМіиш оож Кра зе жо нож Мр хо Он щу КЗ їй шк Фі С Кох їн їй Ід ре НІХ д Фо де ща Іде жа ішща хе іще ще |в вра ле хів 1 це щі кан Сг сЧА р-н зрик сп Си се оз да пеня е вірі Бі їз ро, ЗІ00Ов ОБ ШО АОЮ 1ННХ 05НЯ рЄ р ЕОМ ряРОЮ зе рЕТОЄ ші БЕОЮ ВХ Не (ие М КО СІ сна СН Укр О рот ШЕ СЕ Ро Се БЖ ож ія ОрЩЗ рій ржра раб. жмй що щік ФО ОР НЯ Я ! і : я НО 13 ГА | ОЇ 45 о). щі ІЗ б це Го: : а я зх я Ка і га Ж КУ в т ш : Гх вро Я ве Р з га г в г в Н го Ба Гу са Іа їй Кз Но щу їй щ : в ді в тов в. в. 18. А З вів : «то фай фа 1 іт ре «й їж без. регрес Ай 1яц і ме иа ра МО ме ря ра жіно рію реф ее. |: : вчи рн ту ря рук вро фанре ума фік рія дамі ту Н ся ГУ ї- ЗИ Й - Ее в щі. ЕЕ Гея 2

Н я. кру Ін рАЯНК яр ще ЖІ, кп ях жі ярі я ях ср ме іще іме їз ом Імре ме 9 |но іо і в МЕ дж фЕіж іш ріж БІБ |аржо ж щіж ВЖЕ вж |вІЖ рми еко реа ря віє а хр їще реа ра |5ое рює Імена х задіме рію вті ЖІ кб рр же ря реко фе |і др і їв Го ск ТМ С Ес паро а М. Ся о на раю ех вл жі Беж зачех фрез рах і реж іє ех тах ке но -ІЕ м В НК кі ру ром р р мн Б Ку Кі іш я щи й чк ій ЩЕ їж оо фія Па: МОВИ гл - - - - зу - ш- - - ет ка - - т так -. т- мі - - тя -- -к - жд" «а ні як -- «и А й рок 5 Н 2 Е оця -й ноу ах в ; г Ї Косе чт не як не ку, в ща - ко - Бо - - а шо чу. В пн їз із ща -к о шишки им ше им маше ие Ми ни у ЗМ ско їж нс єю рес не ше реє Це зе іх З пе іже Но ЗІБ) щі пе ті На на НН п ніш зв Я Я тез МИ ЕТ їі - вно ор о|еЧЕЄ ре рвр вВРБй ре ве в ГЯ фЕфрє ів реє» » - - с - - - лев г Н х- 5 їФ Ко Ух їх сп ІДУ зл ЕЕ ї: а ве не і-ї м їх го - с ТЕ Гу - ум гі Н о 3 т «й - - ГУ і я уз їх - іо ЩЕ нок «Бе меді га Гана неси мі хх й щу і в У ст 1 Н ГК ре Ге» пл 4 во ре не іг- 1) що і Н три гос с т-о кас-я тля -- -н ян яв Ге - Ї щЩ т п Ні ш то ж щ ря т нена я: о зо фрез іш у про |-НШ 16 іа іно опо ! че еще ж на реа ж Жорж рев емо Фо ре р-н ї2б КееЯ Фо я б. се о Іо зв Н Яр - а іч в - З - Текст ї- Ме та НЕ - УШЩИ кед 86 я - т міс -е8 ккоря -- хх! - - ті Н ГБ й ко й; її под 1 ва я їв ве. т ЕЕ ме ник о ше лее В ОО т ЗЕ ех ШЕ о ВЕ БК Я де в КН т як ЗИ Бе З оо Я СВК їв р 5 фон о гршове ро Брі 324 215 У Бр же рб) ово Зв сов і їж жор жом Ж ай рмод м іх їх У фр ІМ о ж Ж в ни т- не ши І Ї хі вІЖ ке Но ВЕН вІЖ де М Кх жі щІЖ -іу В вн кв че к кові ЕВ Б о у. «пі ту пас Ред че щих ххх Щот хм: ее! їй ЦЕ шо Ге а З а НВ КЕ ся чив ее ФІ а до шій ж ІОН м 5 151В вх яка ї вщее й в хе в ши зача8 8 щй че ве ще - к ве 28 НЕ --е І 1 я т Е 12 х Кк б Нм не ко вк -н ще -х : і ро Не Гі ра ща НЯ а ані пд г Н у іт тс шк ТЕ п « їх с ж « і ЖЖ пр гас ІН Іра З же х : А щ З і Май Що я щі пря В щі гав) ЕН що м к І т о 4 хм щік Неї я «її щи се лож пе с-іжЖ и ж - ш 8 мов її о НВ жо Фр Е - ОХ Ше а х їх ВХ бере ща Ве Бан ТУ їі: З 1 т щі з. ха с се СЮ ри ко Ж тк Н Ж. Не 2-х я м ВІ Го І тіл о т я і ес НН КУ щих - шк: ! ів є РО я го Ге. м ва ще д і що: НЯ «2 ел єї Ек Є те ра Н Я ТІ хх ще вн щи «а ше зх і Н про де : пеня ме в о а ! | Ї й вто : те 23 5 х Якої В і щі щО вия БІ с 58 і г ка шій оду хе БАРАН х жа в ше їла І я ме іткУ шк Я БІ яке 00 іх Зх Ш які ЕМ жі - як т п - щ Ки - Н ау ГУ - ГАМ МН ще - г ше вве тн Те Н - їх - врек КС БИ ие - іх ТЕЗ поп ш Ко в ів га ре г ВН ШК ная Вс р я в ії Ж ; ча: ті в « ші кр те - шк Га ше Н її щ7 КЗ -х пе ІВ! КН. Ся ту «г ІЗ зр Н З й ЕНН ой ож Ще я пс х Я ще і г КІ «| ж ву їж о еще ЗЕВС вій іш в 5 г - 315 - Ка |У КІ ние ще з 5 зм до ех ро І" че - БЖ ен повій ід. - й х БІ «ІК ря З ТЗ шия т д вх спе З с СИ Кк з ї5. БЕ ЗК Те р М о КСХ сн СЕ в Гете ще но З Мі щі ві Бий М - ря 3 пі реч се ре ш ді ке м МАЙ щі | ї т ГО с єї її В їх й ще ви та СЯ ї- І - р іх п щи і -к ців СД за ке яке «- а шій шах п кт -і1 в ща их В пасе - Ме зн Й поІее » «я м в! Р п 8 це Ви ще в ща СН врСХ ЩЕ в при ге щен рт вті НЕ " іт Їм в. у Бу ті ЩІ пе їі ЗІ 1 мне; іс 2 піч | "1 ха ана Гн я ОХ Те Гея щі Я СН Гяе кі 53 їй ЗВ ще що ча Не ще Іза І ЇВ і я ща їй ' г їй т Ро це пх р - й т ЧІ КОР щ- і-ї Ме. п Я ви 9 т. іч т НО ее: ще Ген яра тові мн щі Ци Го БК є їх хі шс: В СХ Й ся й Се ей ще Б р ко а кі пр мя М їх т ре Й Бе ин потре те Бе НК Ж ІД ія зр тре Г. 10 І і «ср мя Я Кай - дет га іт ху т ш кри шк К їі І: НН г її - я і Фр що сш Ід ра і Іа це ре - вся ші шк що др щ" ке Ї ра іш - Бо «г ? сна о кВ щ що щ ІЗ; п ви мі - Ме щу ша їй - ші БО ом Ман іх Ід ж яра ваш Ме Се п Б їх т ся ро їй: х міш | сн ох Б що Ми БК ре бе г меш Я ех лив я г я М 7 ті КУ Го і-ре ! що в шк В - 1: Ме дя 55 Й З перо. ма і їх І Я о ша ре ІЗ й НЕ « ща кА чи пе : з М Ії І х ях : ща с Ф ПО ЖНя рай ІВ ві ОІВ Но Б 5 ЩІ в г ЧЕ тій а. 5 о 2 В ТЕ що ха Сад ще В її СИР р Фр не х : 4 хо що 5 па Ко пт че я й У 5 КІ 7 Кх вів ща х сш шк іт пок Не - Як У че ві я ді ЩІ РУ І. мі її 1 ке те З те щіЖ кіт й ні с Е Й ж Ной мя г- края |з Ге ре щи З | зи й м ; пи 5 її 12 ЗА її І | Не Кіш Те КЯ В - - ООН І те ве щі ті ка ії М ш З х НН хе Га те Шк У щі м сіл І Е Бі) ЗМ На 5 ма Ка ші. в хр в г т 5 | ї щі і ія Кд сі І ві , С щі з яке ще г ІЄ Н - рон Б Б ре я ні я ж (Е і 5 з В ва В що х дія хі З їх З шини як Ін щі ще Би ща В ВЕ ай ок Що - їй тре ВІ Ше ей ШЕ КН ре ща в й Б М вн Не я іте щі" що ЗЕ між таце її Пе ен жо Но сх в ра в МІД її виз І а г Дх ми в ВЕ зе в пе шк Біг пере кг а я Пи М ІЙ Р шк ни а ш 5 мо Не щі -е щі Н як З шини чих дося я МИ зе ІБ Не ре мя мі т В 1 як Не В СО - Ух як -ї Коня УК жів вн лів о 5 5 а ії Ж ! З кі « шк ан не Ус Се а ВІВ 5 ш ме йо п меня поко БЯ КУ Щі пера щі р ї- Не Щ - - я ОК в я я пен Б К ме ше 55: ше я ее а 9 |: ве | я 5; ше тя хе де ее " сяк І дя МИ : кі мокко Не го ча я в Ко Б - Ж 5 А: м цк їх а о, ' ри АКя Ж й я М д й ні : ! мання їй рн З ; Та ВІ щі за , - ко! фан ак З з) їн жі й о дей Сея а й що Н г Шї г її й як - МІ м хх - | її Н ОЖБуооюш Ї ее щ ніш мае ВІ З Кея рої М: , йо Ї Ран с вуж с меш . - Н Ба т - т ЗЕ г 5 |З гі - З ЕДЕМ. ре - - І: я щи т х рот т ей Я їз - во ря кі - ш ге шк г ни й в іш ке І а 5. д й ж я ій щі я са я ях іх | - -. ренні й ні мкм 1 і Но в мя їх га ШЕ не се я 2 ш пієх - - ш-іо ха я ПЕ кро | м і

БА . а ія |З з ВШ: щре їй я й ж сх Бе ; сх : НЯ Не Ке Е в дя ях ще Ще ї -в що іш що їх вк й т я с ней й Мета с гя ка В у з чі ще ; з іх т й з - а р У. се 5 кн прета н 1 ї Ге х їх Ко во р г и е ші Шк На їж ІВ 2 р У їх те СУБ то - нм -Дх НН й пуща ній КБ щд хв шк ор ох «х і їн мл ї- ее вої ос РОШЕН - її я е ой М іс НА: ни лани й ІО з реа ей й - ку Й ї- г ре Не та ши й зп Бе о В т НВ: НО ни в НК йко ; Ж мафія їх Б Ба тя доб ж як Щи ро; їч І їх І тв, Ди 5 а по щщ м: - Ге т З їх ще 1 «і щи для я т х -х ак Не Уся р хі і СЯ Н па і. с АААД. ш хі й дру мліня 5 що ІЗ гу ї тех Та іч «ля Б ра не : тя Я ная Ше ще мої Це о х с ля . м ТЕ р; ї2х ШИ Я г М - ту х й їз і Фк - Нв щі ша Ех Ох у й - г НІШ Сея це з» т і ще ше с-й г Не ТЯ нище . Я НЯ но 5 - ' З й ше ре щої р іч З Нд Я щ зе ЛИ М Іх фін пи |е о в во пр їмо нкж і два в Ре ще що 5 мс, ий Нв о В Ї й ВЕ І 103 т

Й кі | т» з. і І ех їй ві за зх Я оООЕ ю тв Ж б В в во А ех : МОЯ І Ва 18 рр МЕ ше 25 | оон : КО Я ще а | іа 18 Ж Бр БІ |к б ове |що В їв прє НК ор БА БІ ке щі | се п вів вх, вро рр ря шо |Щра 5 А що Ой вче яно Кіа ісвх ші но 0 що ре ШІ ря от их ех кас о їм ПЕН ОК ще і ; яті я в НЯ ійкиня хХсовох пд ше : авт нянні мем ке ; оті я жо ее ей є рт кт. Я х ї Н дя ви 2 У 2 ; е | ! їв Їд т яд оц Ж а Са я | : ск Гера Гдо М вода? Ж о меш НИ НН й Е й їв З ве ящІИе я 2 їч а щі Я: вої З З Я боб ше ві ща не я шій? важ звщя ше юри Бей, Не вино фен вра ні Не в ЕК о В сна ен аю Ше ЗЕ ння фот Но рин но Моне в пох ша пр 5 ну КЗ чо вк Ох КІ и су Не Ья І по ори шля ВИ Не меж Кові я т Каса ві сеї Мр | -- Сх пс -ісх 15 вия ря ей ЖИ вия ше ра Еш що КЕря яоіі жуюри я Між ае ії щі рі - ї що ня МіФ вії я ЛІК щі ті ! ! ж ее г МИ С ще ще |ще ее 5 Яр бе р що БІ ща іще |Же ж З БЮ ке і ан БО бод в СК зр | х ше ВЕ 15 ши ТРБІШ щі пн БА Е Бей що НЯ тіж іх БУ ше ві а водо Брю ро Ше ря: й г ак ІБ «т жре РН я Ер Бе ві ве Но Фіто 1 Б ж ж ща во по їж в щі 5 кій |і ее ре я- |. Й ! щоріч ве ше кре жо БОБ Ве че ре о не В сно -е Ер ІЕЕ пора ще кни р пре зе |В ге ПО Ям КЕ ек й а Обряд яв |жра са поши р ЗО ОН. ее. й ФА Ян рда фа ов ря ще ІБ ер КВ 5 ше ею еро и їз рн він | В У сш МОЮ ХК НВ в Я ВІ ІС зі в В пеки МЕ ТУ : я ей ще щи є БК ем СА САТ м вн Не Є - поря ра й 15 їй Кер є б ні г ри зара - т на Мих пк Н дж ре НЕО Ноя він рен ЗА фр К ї і не Ій уми ува ру ер зре рнце хр : ' Шіле ше ОЙ я Ж Вр ря ж р прю нео ре ті | шо 19 о Фе ші пюож ре я зх ІБ | з ще Шо Ко те п що нерж іш «бін о НЕК Мр рн у РО ях дО й ж п рого» ще КІ ші Я ще В що 151 Ж о вен вк. Б с Ь МЕ с я 1 не у І п- м -і і 15 зх дон а НЯ вбогі ща 18іє й що й маша В в БІБ Б: себоощо АН во | ІН рН ре ов Ше 15 щі я дя Ж Б БА ве ік ше рен. Он ша діа жа й щі ОБ 15 ее ер 18 еВ СТ НН р до а іш ня |Ж Щі в ие 1 Б. НЕ іє що я ! ші ЕН ЩІ ЗЕ в ще Бін 1 Не ре щощи ще ше БИ Я ше шо В На жив БІЙ со ше ще СЯ (5 щі Е і їх жі фі щі р я СН Ів. не Ши і ся 5 ОМ |й Ко ре ! Н Ка їй НА у ї-у чо ге щі ГЕ і ока чн В 5 | сш ше Яр Ов ВН сн 1 В г іо й » 15 ре Ге і рам рих енеш кл, укх Ка Ї З ча їй НЕ Кк а 1 р Фі рми ген М ВІ ші ре їх Те Я НН Не е ; іч ща т-і- го КІ При й Гйк) п щ рУМНя їні ди рр ІМ во р Ялом я ек а я м ід т 1 вт ря1в зе ер вію ко Бе ме рЧО аю ФфеЕре сн Ве коза БЕ : мінор 54 ОА реж фкіх ма ча ще ши БИ миша ей вяі ж «ЕЕ 5 віЖ вд | езо ЇМіє їхс ще ї ГО ер чер а нов гри що ох що -ТО ре іі | що ок орка ше й БІЙ Ов і фе 1519 «и ЮА Во ше ва ле |ща Ка ві Ер дух де ще Й Че 1 ко НИ ех У ша щі В х М свое як ВО | се же ва с киш же ща ха Ме й ші а Ж ме ше ше мою в БЕ ай вів Ом ер ВІ щік ру ер ди 4 п Я й ТВ г перех БІО -ї рю реє з|Жя во інНрХ р й з ав пе Де р т Ве «і - 1 : ще в як я ла як 7 «ч 4 і : т як х но й а до і 5 г ше ше ше ше ще 55151551: 8 55 «і 5 х 5 о З ц . Торт о ва а вія) я а хх 51515 5 а БІ Б їх па й Й х їз г 5! о Як ше АЕ А НЕ аа шва я в - с Ку ' я - у : ! - І ш Шо зве он ре МЕ М МИ з ті в щ я РЖІНе ве НЕ Ні ІС са Ье Я ЯН НИ Бах їв а 2 "ЕВ зі Е КУ СХ ; ви щи не: МК З лі нин НЛО 2Іе БЮ щі ов о ші ря Бе НОВ в БЕ; Н шнрох іще муть ре 1 УТ Мо щі Н жах їзід во ре оЯ ке шо 1 -х в вя ря Б |в во ще х х ни Бал 1 я 1 кр т іш і гаНе я ий ; я (БІ віє (е ш т- Н : і ел І - і і Но чаш щ с Ко шХ І Не - : Не Е з 2 ще м в ща К сі ца с І чен жк Но у ха М че ж ис им ве ! х зі НКУ в - т теж мя -а о чо ля М еиоза | ня сін що Ма Ка ЗБ квт ов бра що) «ве --о Іж й їн ал Заява нияяя "діва ші т оо ет па че га ню дер ня ре и ною ско тк їх и мех ся т реко: а ек ТИ Які М

- п. | Це зе я Пуреч ре о: НА ож НАУ ви М У Ф щоб 1 сх т 1 реа сь я м» са 16 Вау че т х вом о схреосю СХ шо т все Як КН дан З пщІЄ си щі Ж м ми Ж вн Ше мя шовк вв М а ан ейний сек сок сов. па не о о: т игра ре ім вве Не Не ке Ві ИЙ: ши при орки яти ВЕ БІ Еко що ше копре зе Фф|мст ох льох яаши 8 спи мату у м пихи вика і т" де і Ж хе ев ре тк Ж я і Б Пе ще Н : ще НЯ ЕВ зі Я с о дім Ба ЕВ ЕЕ їх З Кеті в Бек й ! «іде ін 5; іще НН ше е : ще 5. НЕ Бо я ш 8 ! ! сті ех я ця Мой ім кун і НЯ є кет Бе щ БІ доіию тов ! Мел АН І м Ша Б ВО чих : ВХ тікіє НЯ ті щіш зії ше : іі: МА їкт в Гд її що я й псих я ! М В веде ць ВІВ вх щі ; хі Н ре От Ж ве КУ то що | я ар іс пе |х тя -о т я в. З Я бе Біде В щі Е ще НУ ї і Е - Н " вив ня КИ що БУМ я ід т : ! сно р ще жо Ме й й ої уче сесії В З ій я 5 ге | зх | вок ве Іс: це б дів) ще пе ШІ 5 . НЯ т ее віко що ЗУ кеш че в 5 З тт ія : Її МН по я дк ін й зх 7 ті рі : Б Нео щи ва птн в пра Н Н р ій СВ В ми н т як я Кий я ва і, ща м З . Генія Е їх КК х се в «Щі да З хе зе Й п В В ла 5 її я її хх г іще - чини Бен ОВ Фр о яржк іже зр Кл. я Вам НЯ Кр зі |і о Е ЩЕ В Не діа |Зіе 58 Еу 1 ОБО т М Чіря кра МЕ пора ів З о 1Фф між ші |5) З ЕНе о с-ще це вра во ві. в тс " тя Я ев пов ве м Б ще ІЛ Ген піт ера яки Бе ща а щи с се в. 1 ді Бе юЕ жор І діло З КО їй пре а ІНН в ешня шня Ж вах ще Кз Мам жів --- Вч; - тся їх ря з кв ті Іс Ок рев рах с (но - не 13 ж Кі є і1е їн шо ІН ко їх в ре їх сі НЕ т ї-- НЕ КК рення Ся я її Е ва ве ї їх ія) ГБ ї- «и й т т- Н Іі В Сря 95 в ще Б ще Бі" В ре мя що іш кре пня я лід ИЙ сне о СІВ й є й ще і нях дж мих дрон і: Ми ок ЩО яки в віх їй 1 шо вуж ще вд пл Е ШИ віх щл| ех Бо вс і НЯ пзічА о нон Ян Ф ще І БоОре в ов І ще І ! ІФ Ж: шо хе рення бій не ЗІ щи ЩІ 5 15 іа ві Ге нев р їх - по ех дя | ІБ і ія вн щі І. ті-Е ід «й ТО НИ тп. КЕ ра М Ще Кк ніш Фр ЕН я я за ря шР'ся г М Не ех ші КО З те ще 85 о ее Ха КУ ГИ щі Фр ау пере я ие ва | Не щі щі ж дО и ків м Кк ЩШ ак ре са п це Не Не НЯ СЯ о На їх ку щі ПО РИ Ні ннш й ів; ьА с Б в їх ще яр я й У ко я інші ій Н - Не НЯ їх т Нет я яр ех Я х а яра Й М Ше й я а То ві від ве БаБе СУ их бе » ! жІш Я Га Не Ба ее ши мо Ж ваше І : Не Не Ган рах І-І ц р пі КТ Щщ- | Еш я ШЕ бів ее 5 ІБ ТО я Є о о ща Ін ЩЕ с: з Но І їшж й тех щі вв др КІВ їй т Но х чі Те їх Він -ї м МІД ід НЯ ме це БЧЕЄ її -т6о КІ щі он в Но Тем ях З іже іа Не ЯН п 1 он гр а Бах дер Пе ЕЕ В її щіп З Ве ве вро Кз) п 2 Є ме , гл Оля т НОТ в ЩЕ Пе и ше а їз я Я ще р гі я НТ в Гае йЯ Ж й ТВ т ро «Ін 1 Ма о Б й що СЕМ я - іш па Б ее ка Ії рн м іо гак ск Ср Нео г ж і ві в; Ге їд! Ж і шт її жо 1-х 2. ї де те ж ПТК р 5 7 ее їм п ків су че р Гог г м і яке а ш а М -- не НИ їі ко и Ще ей св х 47 Н ще тр ага. Ж м 3 ря кг гас г ко ня ЖЕ га їд Е ех в й рату ян К т Б : ша З Я е С З є ее ме о 1 Го На ее з мі щі вІЖ Їх зх в не рег т іт т і шо їн тя р вів рей врш ки ет ке Я Ів 12 і шо | Ше 1 В ща дя Ме їх мні вд ів 1 : ТО ків Є; он М ші чик в ж КЕ тара й і пре ня НК т Та ПЕ: «Че о ви ІВ ща ія ! це ід щ е я шк Ж р ще КІ: Те яз ! ож не пря щі шк Ка а в а вою тт : Е вої - З й дя ся ІЙ Бак ва Кай ПО ш Я -- -к НН Н ха в ЖЕ щік гай ДЗ - кА Ї З м ро і МЕ її ФІ ща Я Ми що Не х за ок Р я У в па ще Те й ща - | я ця с міс шо З до в Щ а т З я | Б «ря О ЗВ ЗЬ В х ще 2 з Міо 1 Ка в,

З р. НО з що Кз , - з ід Е 2 Го й що С щі ше З Ї тк З рю «е 7. п Бе щін і й Ка « | - ща - ій УТ за А ю « - к КІЗ с ЩІ а не З й т є 153 ІБ З її т Й т т м і й | ШЕ шо ща | в і ва 5 щу щ ; я а - рт | хе Н : е - ке щі г |і : Н да! й 5 що ія ні ! о зт і я т |В ж ші 0 а є щі хх нвИ'ГЯя - С ре ще : м п г - Мі і її І «сх ЦІ? їв щ не В ро. іш МІ ш Це і - Фо т Со вія щи ще В щ ба Де Я Фе я пера що ї і х - 155 Те І сіті інн ока Бе я т т | ; т ЕВ яра І пан ще Де ваших на ся й- та Н : іо рі ще Н - яд саван ва ших а с Н Н ї це і ді й Іа їх ві тем вч І Н іїФ НЯ гад Ват пев тега 7 | ; ! ' жала СД ові с с. р Мн - М : з й: кі Ех іє «Я лЕ «у - Є : ж -4 НЕ й. й ск - й Грян Ж сп - її те т - - Н в І -ї сх р і 5 т іт я ра «з сом 24 5- ті : р ре їЖ те збдейв с б « т щі пре щЕ щ ; це Геї тро ра в - з я ! ср я яву во - а я ше щи щі я - зані : а ях г Гь с еВ водне ха 0 Я те -о і З. їх кі їж ї- «Ти са їх ІЗ с ни ВХ тя в па «Е зопеве оц га і хиби : щи п вік те -Е- «о еВ. ВІЗ лід Й всю м Звич ГнНни ЗВ ер а шен : ДУ Бена ех ро ен пі ї Ек т . ще Ще с с ри ГейЯ с! «лу пом ТУ - я р жо я | Е ща вн 1-2 й і ї у : кх ся о Кк ро; 2 щ 5 ц ек й і дошк вок фе ховаю я І ся ті се: чи Й - : т Яд Ж вра ршя вія БІ ше я йо їх С, ірро 1ре ре хі щі" п щих ш-о вра шк -е ко и дя же |Ба еще ке я в я 15 ді в шк щі тд я щі 18 ро по ря и вІсНнере ово х ви й вно бач І ЕВ (ке в Дій нів кое жо лІшоно к оюя гі бок кофе ца реа кріт Ісая М о шими Бак вим сід м під щи ву пн се дат їй ЗртаН вет тій ше ре 4 1 й ие кН перс ей м І мочку щ- еВ С пови ПОН ПИНННЯ ДЯ вінці хе ; Ї лестх с ще | ше ха їу х їх : «4 хі р ГУ Я Би їх а. й ті -к Га «З ті ва Ж ж Бо. ве м : з сере ЩІ ях з щік чт в і, Хм І: а ї В З відео ета гЗ ве ОЗ ІВ ва ее Ж песен дона она ве ви вок ши ера ій зісяркй епі сере вВреев кН ще з Я в-щ мання ТЯ ке я оч Ева си га! шт р Ні У І Бі же не ж я вій и вою Б сх ДЕС: ЯК Врем Бе Є Е; меж ее КОНКУ Я «р ЕК У ЕЕ: ї ішрез ршієї і со; че ще 88 я ще 58 й ії я 7 з Її» пік -- ті й В ге мі Кр виро ще ще ще ще і ях - - ня | ен ЖІ их ве 2 мету іст Н Б а Яд! ре о муч 1 яхч Мер ке Фо фі ве о БЮ (25 ІН КЕ ка НБН ше Кр кА вій Не В во шрсу 1 х І не Фах Же - це хі і - ще |й і2 еОЖО рврао |МИК во ва Фін міт ш Ре Ко жів язати ве ВЧ івнфЕ ра во а Є ко Ов а ща свв х в оф ів БЖ Є Ко В р ре пон 19 Ма їжа же 1 ЖОВ нрж Гі нс 15 НУ Кз! кора : а Не і Ж а й Е спіж мсек г їй Мн Я щі їм г. Я ах т Зоя кри Ера ро Міг; шов що ОЦ яра 30041 Тег | ОА ее нн НН і тре НК ; ія овУя. з1ое чу ре шив феєю іще 2 їх ї ІІ ие п ЦЕ ЯТЬ ій БАК ї- Витри сн Я ощя Я Ме де ме яр а- Ба тре ом Й : па Но ще ви Брж кох се Бі ях ре ще що і БАН Е У НУ це 5 ні з я у ще бе В і вцжо ро ноя ЩА мя Не о бід ВХ 8 : ЖЕ ре; ві ів як ко Же. ТК: хе хх аг ЕІ ше ЩІ. еВ щи в ж ки «Чка тп. пря в в Ме | 59 Кк. Ен В а не о ще Б й що ще 55 8 5 КІ ШЕ Ж 53 я що нера Бад їй НА вс АБ НК іа че 1Яе ре га Шо сон СА Я ідо 8 Ід: як ЯКА ря Генче |5рО ОО оже В рев В Ід оо вир ро Ж Б Бдю в|е ее в А ва бід й в ЕВ 09 БІВ ве | че бе а ва ща 8 83 жа рБієм 1 ші | он ке В в 1 їй рн а ОО ре | Б реє о Не : ; вик Юа ши ша ТВ о шНОЄ Н ія пил і. ! щш їх ік пер ото шра що х у «п: Ч С й її а Є ще щ к ; З -7 3» и Р рей 5 1 ща НЕ Кк жу! й Ф Са НхН с й а ід й що 2 т ї. М е я сті я т. 1 ІК й Не їх но де ш ща (в я а |к Те в ле їй Я вк 5 1 Ех ірая кор і ра о я! ку. НА Го! репо ше вм аа ОА що з 53 С Тл я 2 ! Еге фари Ми з - ще «о я й і; НВ З І ді» і КЕ Ж ІН біс р 51 «Кі в 1. їх ше ре ІбІдД ря ев мік між ме р | фр фар : варю О щшрно реа шо 1 ре ря |х я ще Зх о ЕВ -- ЕР ОО 0 0 ще ши 19, 8, Ор шу ба 15 ож дія |в поро а «ложа Ж е Ж ші НК во їхра реа в в фея БИЙ ша БО Ід 1 І Ідів ж а жов Щі бів се вий орви БЖ Е оче б ше ст ме реа іме се а що ВІН Я 5 ж Я |що еко бою а ро те рев а в ве ; і з кг тах У Н не їв НК Га га Ом іш ші ще вон ро бе Ге ші Ж ща пк ИН і щі Де й Я пек сі Ся Є 1 Ії ; ші |щФ кій зІе ща ще вро БИ ек х щі НИ НН Ге) рі ЩІ

3 . кткфнт я хуя он фут Но на А НО. Бо не - їз щ не пива ная ія - н-е Ще пф длиня---ь сш ше ше ше ші ме и ше и Ше Н я як ще 7 те Ще кх зх З я Мох ні у ст Щ В З 5 У с я | Н м ша ПЕ 355 - рт « їз сті т не х г: ш З ШИ і З щи Ту ке: г ВЕ - ге З «х В ВІ щи рере - огні а ши о я 8 Не. дО ще Жісх я І ВЕ 8 Бене Те ми ши 5 шов вів «Є о пк ве В ші вв Бе - а Твря фер) рнгя з 11 ще вір | о ж 1 п др іх мі ; Еге НЕ ОК ож 18 ЧИ ї - ГУ; НІ ах ія. | ке Е З ТМ ій тва! 1 МІХ миру по їв вче пм|шо 1 Гі ! і НК вря 1 - «в Щщ ! с 1 І сі а г : Н ри ши ше чн не щі Н 2 її їх най т Н --е що п ще шк г ЩА ча не І кі св І ук х Н Я Н -ї Пай Ї. о УК яв не но В ня Її ри ши НИ НН, т Фе вн ям ка ше них Я хост іс зожорох КО ад т у Каре жави шк ті й їв ЩИТ горя на сен ІС поет о ше 5 кох ЩЕ: НИ Іо тех ер шва п мен ЧИН ще Н т пк ї2У Із) ож тя двовііня 0 фах Керев о фаіНО лік зе ацетон сх 1 ко ян є що о із Киї Бе п ее кан См ше в нан авЕ вк содової дош пре ери ви Цішє іаіек тв Нд ВЕ ВЕН ие І вні пакета миши х жом ж м ще х еВ а с сонилв пою ножні пика преси фіз ше сто ре Її -4 спро о - хом вію ший й Ї |) з вози жі щини ю : | І і Ко) І тв і-щО но ще 83 о 8 іш во І І ЗБ (Б Ж 5 ше Кз хе к я я п. шщ. ж Ки Ой д нан ва їшІЕ ше ВО БИ Є фрі А ре вне ря но" і о: й Я одн влря о ня швед ря З Гі ха з паж Е шуй шк щих Ше» к он ЯК В фей брошки щитів ОО Ешіс ОЕ Е ЛЕВ ОН прах м зр реве шо рені рі оф ро» протоку Н Ку зн я раду ері сві рецесія ЕК а тіл во я І 1 і ї - Н | ! і ов І | і | б Шусровя жк я з кж І ях жк ха ке І ж ТВ Га Ге а 5 ох З ІФ) о ко ха та Ся ї Ж Ко ох Ж їй щ Ж Ж я В вис 7 мів че 5 в хе ще ві вв «е во свя й З ай кр чи ЖЕ. її кі її ще Не спе З З Я щі би хв шо ше ра щи окт й грош щі, кі вв. м. ся і. зар у ЕКО А шо пярОацо поштою сера жре ее оюьм в мо БО ! іже ЗВ Я р сне сне в повер сечо еВ ем ги й БУ НК ік пано ноняо тивна сенана жи ко тю сном оця ік Кофож о ж т ї ї х ші БЕН пи ще ша ші рі іще жі з і тер кіс кН еко реж о вену кс кис В: вся а І др РЕ ря «кре рах шар мете раси моя Гея тоні З д ія ді ще зх п Е53 вок ОК, ! К 5 та У Кл 7 У « ше - пом ! яр р горя М ду. ші. фе ре | НМ ер м й ніс офее 1еНО БО ї9БЗ ГеЧУ рах» 1894 ДР о ШК вз| ха ІЕя р ер ет ЕІ ри ж ТК іа т з їх то. р ВЕ. їх іо шк. т кова моні -- «рез «З «ро рЕНа «ех Те БР 1хй роо де я пов ще мя Нор ке А ще ре и Я Гра: М БЕ бак Її їз в їз в це з рж дю вт: с Не пане іюро Бе рос б В оно о зх у во ко з фе мене фак фр С а Бель ра дю йо з у вБИ Бомарше 0) ре ви Бл офмор М дош жо іх шрео іме оре орех ре іміФ о гГжнне рчбо Бо «ре певно фхриж діння ррея фребрею Бери ра ї зд ет ке зе СН; и звіти. 1 їн ес екс її - : ще КІ ІЗ щЕ 15 КУ щі п Зх «В у Ж КІ ха мех Іде Іри (іх іх» ї х Бе пр виз ще а Ба бю 53 Ме (о зло, ду ре ін їрй. фо шо ей м р рве а тю іш Со в 15 я Б Ге чн Б їв я у дн їх с-ще Узі ТшНа І рек ка її щі я А ОМ яр ор нях шо рано цоря. нбзя фюре збЯно Норя шия щі кутю о в, 8. у, в ї- р.

Бу и Ма М як Я БЕОЮ їшНЯ ще ре НЯ фрУцеЄ фей БЕЦЄЮ род срок Як Ме ІН Бере Не іс НИ ша ОБИН з я фо З ж ож іш» ЖІ жа ші Ж жі шк вх ! : : : т й і | Тк - ге с ЯЗ Но я це з р. ще Не КО М рої се ПЕ х Ії: й ко У- ре хї Шк Не їх ж ти їм к 22 Б Б м Но) ІЙ ід КЕ ів і т ІЗ ст ЕЕ Я ра їл І.О 15 Ох о ! Н «а «17 як КІ бр «кр щі сі ек хі щї в ее яри рн фрі іє зверея. ран мрня ІК А: ще ОНИ оре земіх» З зято || те Фе фер фжре я М їв І і їх ве е реч в Е Бе г ІМ Й м тра яд хх. я ях ще | ях хз я ІЄ її я пише в Г5 ЗИ «2 Є ба шко Мр т»Нн3 ЗРО пн оно зе че ре 13 ор я сю в ОБЖ в ШО Ще дб я М | же оп тк МИ Еш кх хх ри ух яу ТР нта п. шо ор оба ра де ока імією ра ряда 1: мо; рокі ін іщів кіно дюн ін рацію щі жі е жо о босу гак Б.

З і ФІ І СО Не Я о А нен НУ шо ЗБОЮ 1 ББНЗ НЖБЯ фа дном стро ке к нНиІ: іні ШШ іК НШЕва НЕ аняУ БННАК щі 1: 3 кое м бю айою шій о|йіб; орбЇою |жіше фай з ре р море мок ні ! я меш ши: ШЕ Не М У са в ї - І -. - -8В8 У тей Е пн. я - меч ще ЗШ НЕ Ес УНН | ех т г Га -Я ук ї жк ї ж Е. "х пк "к щ дак, о ре) в 1: а ж Ше НЕ ВЕ АННА Ж ноз ж м ЗИ ЕЕ МИ З С ех ! Е З і ко , дова ж чи У ке Ще: а в гос ії а гі воза я фр, і Коня . кх кі і Є ря й сля хі ку т Ка ще я іже іні ні за іачех Іо я жк ря о рецео бмиБ сф ер о рев РМНЙ МН ор жо а во нема ре нема ех БУ 1ерБо она БеННЯ ТБ бровою що шо щі Ге - «о гей «ві г жк : СЕ 2 с с п т с а ї Гоа т у ж, --хі « я сх ен т Фо пет і вх т ЩЕ «і КД ті их БА То ж мохи сок зх тт їх е п стро з Кс ня зле кю з ж а ЙО Мк о ерк ея ВЕК не Вересня шофево я кн рон Бо са Я ета рек ря я ев 1 їх такі КНеЯ свя Нею очі мекв Не: ера а по ж го зр ре вереЯ д няіи0Брярия А ер я їз щу їзда й ійеохи с Б 15 3 Сі Шок У та Б шо ОВ ОВ з ОО ОН НО с Фо Ор Я ОЗ І о ЗБ ее рр я РО но рон ОБ Я ее А З; ж |менмошаепрк шолім шодім щем БМ шен й Ме

Фігура 5 Позитивно заряджені зсгу-лінкери 5ЕО Назві Послідовність Довжина Заряд МО: Сі Бег 15 вобо5ооо0560655 15 0 лі Лінкер МУпНИіХ О515655ОКРО5ОЕСОТКО і8 кі 442 брахд (А; 0 ІВРВАІЮСЗКРКУД 14 -4 443 «в скоозокоа5окКОос5 15 3 да - сскаЗоокобВоскО5 15 жа 445 ссакЗоаокеасокКЕ 15 -3 446 ЗЕ сокОекокекесКОоКо І5 жо 447 ЗЕ ебокаакаЗекОове 15 3 45 зб ОКРОБСКРОЗОКРО5 15 3 449 Н СКРОБСКРОЗОКРОЗОКРО5 20 Кен 450 в зкоКкЗакОоКковкОкОоКОК 20 У ат Негативно заряджені зсгу-лінкери Назва Послідовність Довжина Заряд Сіу-бег 15 восво5бово5вобо5оаоо5 20 о 452 Знес. 2 (-А) ЯТАБОТНІОСЕОКО 14 -й 453 -В ЕСсяСЕвОоЗОКООЗ 15 -В Аа с ОБЕСОБОЕСЬОСЕОВ 15 -3 455 в аСЕ5ООСЕОСОСЕо 15 -3 че -Е ОЕСЕБСЕСЕОСЕСЕ5 15 -б 457 «Ж БСОЕБасЕЯ5ОЕоо5 15 -3 458 -8 СЕСЕЗСЕСЕЗВЕСЕЗОЄОЕО 20 -В 459

Фігура БА Переважні стеричні варіанти, які сприяють гетеродимеризації Ес.

ГЕЙОБА --4- ВаВаЕ ІЗБ8К ЗЕ ВОВК. ко ГБа6аН УК І Бан 535 ше лик КОГО ГУЗЯ7ВИОВА ТМ й КЗДОВЛК ГКОЯОЄЛЯЕ БІБ 0001 МКК ЗБ1ЕЛ966О.

БІК ВК РЗЯБТЛЗВТВЕОВА ТЕ вав4окатов ЗВУКО ЕЕСМИКОМЯ ЕЕ ТУВІВКАЗ94у ЗЗБ4ЕЛАНЕ УЗаКрЖкиК "ВЗБАНЛМОК УТА НЕ ІВЗБАНРЯОВА І гляК ОЗБАНУТЗаИЕ -ДУВІУТОВА УМОС/вЗвЕ УуВ9К/вЗБ4С ІЗ51Е/ЗЗ64ПУЕАОВА ГУЗЛОКл ЗБК (за1К ЗНО УЗ ЗБТЕЛЯНЕ БУБІВЛЯН І ЕЕЯОВА УЗОКЛЗЯЮКИК ЗЗВІНЛМО ТК АОВА ГУЗаат Зола ТЕ БЗБАН/ЕЯОБАТАНТЕ УЗа9т/гз94Е/ЮдОїК ке шт Там І ЕОБА МУЛУ 00000 ЗЗ6б4НУБИОБА й КЗ Тк КІЛЕЛЯНО ТК п КЗТОЕЛЯ НЕ кЗ7одлЯК ПЛеВЕЖЯОВЄ мЗбВК ГУ ТЛАНЕ. | вЗБаНК ВабАН/Е4О5 АТЗ.

АЛЕ ЕЗБЯЕ Бак ПбВЕЖУТО5 ЗБК ПЗБЕЕЖУТОТ /БаБЯК Пов в с: ЕЗбВЕЛООТ М /53БЯК ЗБЕ "ЕЗБТВІВОБАК ше З ЕЕ Й ЦЗбВЕ ' БЗБАККЯОВУ ц368о БЗВЯК

Фігура 68 Маномерв'ї Мономер 2 ІЗ680/КЗ 705 ЗК : І ЗБОКУ ОЗБАКЕЗОЛ, Зб 5 15364КЕ357 ТА НЕЕ/КЗВОВОЗВОЄ МОїК ГЗ68ВЕЖУЛ5 ЗК К3705 "53ваК ШЕ І3586/КУ705 ЗЗВЯКЕЗО7О ШИ КЗ І |5364КЕЗ570 ІЗ6ВЕ/КУ705 С 183ИК 1К3705 ЗБК ТЗБ8ЕКЗ708, І БЗБЯЮЕЗВТО ІКЗ8 Т53Б4УЕ3879

Фігура 6С шк й "Маномер 1 Мономер 2 ШИ І5ОС) ехороні | І5ОСЮ або ІЗОГяВ ВІ) стор он МИПЕ ОК і ТЯ ПЕ КЗбОЮ рік тав КЗ раб тю ТОК тав мок ОЗЕ рак НВ ОЗБ3Е М3900 Тв ОЗВ ра0ІК КЗбор Й те ОЗаВ ДОЗ0ІК КОЮ тапЕ ЗВ чої Кк ОЗаК. ше ЖЕ ТЕП КЗБОБ пак ОЗ таПЕБЗОК.

МО! К К3708 затв І кзвою оз62в рак /КЗбОр Оз Лозко ково ОЗ. кер озвон 1вБк І кзввОозЕ о озлврюК ШИ 3626 М3900 І дОочик кер Що | А Й клбов Уон КЗ705: 0347 15364 кто ЕТ ! . ївзак п К3705 63570 язвак І к3705 О3а7Е ЕЗЯТ; 36аК і К3705 03476 Е3570 зак пло КкІлвОоМЕ 000003 Іов КУЛЯ | 536аК. 3650 К3705 3576 53 ГЗбВрК3705 03476 3570 ІК і ІдеЖЕ К17О5 2357 ІдбЕЕ КЗЗ. гам К пЗ88 КЗо5 ОЗ47Е К35ТО гзбяр-кзтУгОзате пужннни ЗбБОКаЛИТ ВІТЬ. ззК. ідБВІЗ КЗТОТ Е357О

Фігура 60 Мовномер ї Маномер: ЗОВ КУТ ОЗА7Е ЕЗБ7, ВЗВК ПЗе80 КЗ? 0347Е 8570 5Б3ВЯК ІЗ6ВЕ КОТОТ ОЗЕ ЗК 1З68Е КОТ ЕЗОЯ, ЗБК 1 ЗБЕ КаОТ ЕЗ57О Б3БаК 1 З68Е КОТ ОАЕ ЕЗБЯ, Бак ГЗ6ВЕ КУТ ОЗА7Е ЕЗ57 ЗБК та ЗБЕ ранк так ! ТЯНЕ М3900 рак Так ТАНЕ ОЗ0ОЕ рани ЯН М3800 райятня Фігура 7 Гетеродимер-змішуючий Гетеродимер- зміщуючий Вихід ХЕМР варіант, Ланцюг 5 варіант, Ланцюю 2 гетеродимера (| СНЗ Ти СС) те) 19757 немає немає 52,7 831 12758: ІЗ680/К3705 53Б4К ЗА 75, 12759. вЗБАБ/КЗ7О5 536АКАЕ3571. 90,2 772 12760 І3680/К3705 53БАК/ЕЗ570 ЗБ, 77,5 12761 ТаЗ1Б/КЗБОВ/ОЗБоЕ мак 85,6 806 12496 ІЗ65Е/К3705. 5364К 9155 Н.де їа511: Кал 5364К 58,9 н.д. 12840 ІЗбВЕ/К3705 53643570 ва н.д. 12841 КЗ05 5ЗбаК/ЕЗКІО 90, тд. 13894 І368г/К3705 б36БаК ча н.д. 12895 КаУО5 з3Б4К 93 н.д. 12898 13Б9БЕ/К3705 53Б4КУКЗ57 73,8 н.д. 12901 КЗ705 5364К/Е3570, 878 нд.

Фігура 8 сп! ові Ї В есЕм-Равке Той ї25нда ВН дев со З к Щ ШІ гав ЕВ Я пт - єв ев ст . 0 ме їі ут М Ї дечея бе о (де. З) в ІН М ОО пдв о зосндз | ев с (ГК) о і5окда Боді кттнконютиіннсв СЕН, я Еге А Її Ї Е в в " Х) Еє-ділянка т г. Що що о

Фігура 9 дбляційні варіанти , Варіант Гвадізнт-н), продовж. тв АЗЗОЇ БУК ГАЗЗ05/РЯ315 59390 | с нинннинишшшлжн ОЗБА 7555 66 мебо0/АЗ27 М?боБ/РЗІОК КДАВТ І заварне Е233РИ 234УИ 235А/б23баси5239К ! 799К | Е23ЗРИ 234М/235А/236е/5267К ' КА Е233РИ Зам 235А/с23еде/5239К/АЗ27о АЗІЇ Е?33Р/234УИ 2356/2360 е/53Б7К/АЗІТО А ТЕЗЗЗРИОЗЯМЛОЗ5АОБЯВ с й ! ат ЕЕ Ук в ММ хр ШИ ВЕ І пн ІЗоВК ЕК рони ендннн нн в329Н в

Фігура 10 Гетеродимер-змішуючий Гетеродимер-зміщуючий Вихід ХЕМР варіант, Ланцюг і варіант, Ланцюг 2 тетеродимерзі СНЗ3 тт с) 90) 19757 немає немає 527 931 12758 (ІЗ580/К3705 ЗЗБЯК зад 7556 12759 3б8р/Кк3705 5ЗБаК/ЕЗАТЬ 90,2 772 12760 13680/К3705 53Б4К/ЕЗ3570 95,2 и: 127851 ТАТ1БИКаБОБ/ИЗБ2Е рай1к 855 80,6 ї2496 3685/3705 ЗзааК З5 н.д. 12513 КкЗ705 зак Уа н.д. 12840. ІЗБВЕИКЗ705 5ЗбЯК/ЕЗ570 55 н.д. і254Р кКО5 5ЗБАКУЕЗ57О 508 н.д. 12894 ІЗ368Б/К3705 «ЗБК 410 нд. 12895 КЗ705 5364 поз нд. 12896. 1368Е/К3705 забак/є357а 73,9 н.д; 12901 ок3705 535АК/Е3570 УНІ н.д. Фігура 11 Днти-СОЗ8 -втт 7 Анти-СОЗ и;

у. А Гетеродимерня Ес; " «З Абльована ефекторна «У функція І

ІЗ З І? ЕІ Е 1, ї плн я Я - | І і І: тк В | ІВ - НО сх х Про | І 5 | І Му ; ЩЕ - Кк з І оЩЕ -е і ото | іще Ен : Е х | ж ГО і І, з ї г й " 85 їгу ; у а а : е ю еф в ще - є и Її» в чеках нич ту че аа рт шишшш лу ля п рен ї В Ге І : | ї - іх ве З 4 а й 11 Ї ї і 1 Ї ! з Щ се ше Аз ши ши ши що - і Я ! рр ! нШСК; г ДИ Ше ще Ше е | Род. че | но МАМАЯ а АКА й В це Зк КЛАДЕ й: с ї ши КЕ г я п. пе 5 і: Я ЦІ -ї ши 5 | і НЯ се - Е З їх іт ї Я жи ЦП я. ше шен 5 Лі шини ни шк и и НО 1. я //Ццн 5 2 | Ех в 5 У да: вир : з | : пот ще І / З Щщ- яка ! -т- І;: о -- ХМ й зай шо Й чі о че ге ПЯ пе У

Флуоресцентний аналіз КТССЄ за ЛІГ 19К клітин НРМІ8226 та 400К очищених Т-клітин во- я ХЕМР ОА (Гуманізоване ) Я ХЕМРІЗБЯ5 (Оптимізоване за афінністю, рівень 1Ї

Бо. Ж ХЕМРІЗ551 (Оптимізоване за афінністю, рівень 2) я і / що , 204 що Он тт я -4 Кн ооутєпохвитюьву китаю укяу нути лока ж кукки ристик ий тккя вої 001 ом оо шо 1000 Конц. Ав (нг/мл

Фіг. 13 рок 0О0К ТТ є 20К ЕРМІВ?26 пу й . варі 6 ТОК ОТ ж 20х ЕРМІВ225 ниж 201, 1071 о ж 2ОК Т я 20К АРМІВ226 / Од 1ОК Тк 20К КРМІВ226 і 1 Й 801 ж вк Т я 20К ВРМІВО26 За - і і чи / ай : | ШИ и о нах "я Те Жов шк ШИНИ Ота пи ши дня 201, 101 во ни 1 г " ще о Зміна З | ра /рА--- 12 Стиввідн. ефекторна ба? Жов | ; Я... од. клітина: клітина-мішень поза о Є. Мт ай У ШИ кине я 14 (Г-клітина : ХРМІВ8298) ре ; шу ШИ М: , ваті ; М фони дж зл З | те и х 0 в х ли ние «і

5. о 901, 101,12 В І Й/н Іобаз 85 | /Х 5 ва ха З Е /й І: й | Зевсу вину Ше пн пиши я 4 З 2 А 2 Гог |ХЕМРІЗБОЯ (нг/мл)

Фіг. 14 от ї ТЕ ни г Ек и их н Е пе У якої : ж ни Шк Ф 5 15 : ь Її 1 ; В с Н чЕ В - ! я ве Хе я лені дні й Ле я йо лк ШЕУ 5 - це ш Но щщ ее с: - а, ст сх ; і є - по т ще ! я В о - що ощс е- ї-е ер м НН ПОЛІ сш і дитя ни п вин. нення Ї пи т і і зві | Ф кор - Воно - 23 оч Фі в і п ща "т що -- є л-к -ї т г - кі Ін -д Б - чу в - Не В Бо є Я жк -д Я ко х холу ж о ре Ро зі і к що о ол, і і | і «о ! | А - - : ! - 5 І і . ВУ Н І Ф Е | ! ВЕ о аща, є ! і с «| сх стро те БВ се К ов ОО Фі Є ві есі| се ія ї- сп су що жо 0 Н ! - С Як В Н вином и п ш іє а : ще що Н Н ь з : -- І з е-ї Н . З г. ж і че з я -ям х з | жо жо щк - - п р ет рез ї - х І Гог щ щ | ї-о не ДК) Ой в ш Е вк е оо ве, до он ш с о -і Геї регі і ; т хе шок - І | І ще І |! Н І ме М ; і со до к ; не г В г р т : | | г ча ї-- | с як ав ! і ча о щ - чає о а Й к | і : пк їй че як ' - те Б с я с шн во : щ-- о та І ЩО хх і М иа МИ пшня стр ! Щи Ж : що хо ож о мо Ж ка єї є - : нене Б шк кн т С 2 Ас вра ва тет в ор ча що Мр | | Я | с : і з ке і І и ! Іво - шик ниежинни ї ту ; ! т- що | - шві ж . РЕА ох : - с Мі ща и ее йо й ке а я що і й Н су А жень й Й а -- - Її сер «УНН А: і й | їі тт -е ів " Ян о ті я ті п нак 7 "Е С хі ол Гак ПО ОДН Е : КУ няння ї ! ії я і ! ее ! | -к ше кя "я с : ци « к-е- 1 Іза ве ш і іст пло Н чі чу -х ! - во Ж ОЖ Ж ща | я ій ан ГІ во Ше в кл Я АЖ Шо ка - шо х я ст і 8 п т -В Бе я І) БОЛІ й і і ї- Сх щи Н а й щ Н пон ши і я | д 5. 5 в сш 2-х | в А м ше Пи ! па гл щі ре шо ще ЕК; вх в в |в що Н «і с -- оч -еароіено прог і с - са ет ро ре шх і ме: : га 5 как КИ - т Гкж ще лан а ши е и в И Е | жЖіжж МЕ ср» мЕ|Ж нт і т-о т Кт ни пи и Мова Х -« - ож їй тя ге пев і | Жінжр внж ни|ни, ка Н ! не і Із Н : - » : І Би : нс вно жо нос вно «епі - - тах -- | 3 спр» ся вію я ож - Ж шою матава Ваша : ' ! г, ож і і і мо 1 Се р шко ЕВ ФО т ФІ жо же і Н Н и Ті мо , -і яко | ех їй Ї тя я нн нн ТТ : | | | ! ! ож і косо не ! І є КЕ і - ті с ЕВ - щі Я ші ! гор» щі В і ді о «о щі щі що ш щі щу щі

РВМС яванського макака Зв'язування а-СІЗ38 х СЗЗ є 2 БЕ -- СП20-- захопленими до гейта 1000 фе 133 ОБ «й 33545 ОО ЙО 13658 У й У вом и сля | Я 12075 ре а Анти КОМІ у, в " 0 ОЖ Лише клітини і й і «009. М, / А Ех -й 4 о З Конц. досліджуваного препарату (мкг/мл)

Фіг. 16

Ї сями о) вс х д І (ія 01) РИСКІ «о пл ік ря їх (мок (ус) БОС хх в о х | ГК ож о) рбоєї ше ве о І (мих 0) РОКІ Е В | « в « «ен че Я Кк (мли (о) отихи тов шо ж з а я в КРАБА але 2 Ба ся - є - як Гу ч а ц йОт ак я о І Гостя дю) ве Г сли ді) Вест к | Г сил ф'ю) КбОЄЇ а | г Си 0 І) УбоЄї с Е г р 5 я В 3 "мл то) УвоКІ М: « Го го дви Кв « в: " ГРІ) Я зр щ а Калкутжє ую йо

БІСПЕЦИФІЧНІ АНТИТІЛА, ЯКІ ЗБЯЗУЮТЬСЯ З СОЮЗ ТА СО ІЕМ людини ох й

-дЕ. а - о, хе й в ! жа Сл е а -- ва і і й Іти ; . бо т оч Що | ков дае : виш що в денні -х яп --- о ях ех Га ех ре там ща ва мі я В сі я З 5 т Фо «с «о ск Ф ко а зу шо - м - м Тел ц- й ча - -к у Бе їеу ем Тех -к Ж шк о чо У. З м» я й а я ї в. Ії

Фіг. 15 Фігура 19 290004 ВЕН УХ. І х сн Ше СОЗ8 хасОЗ (ХЕМРІЗ : й СМ їх. о ; с Я 15000 і ЕВ «СОЗВ хосоЗ (ХЕМРІЗ6О4) з | о Рв о нан - В ж 09004 ве ! А пек В Не В. : з сон БО к КЕАжУКоЯ Кн

Е. Бо Сх КО восо. о в КИ КК п воша шк дике МОЯ ! - ше МОМ | пн ШИХ я рон СО | о БОЯ ння шов АНЯ Донор Аз ММ Донов В з ММ

Фігура 20А око ун ЕУКІОЕБО СОУС РО ОБІКІУСДАСЕОВ5О М ММ УУУВОАРОКОКЕАЛСВІМРОБУТІУ ТТ КОКЕНОВОМАКМ ТаМТКУВЕВТАЬТИСАВУМИМЕРУ М З ООТЕУТУА М ОМ МТО5РКІМРТЗУВОВУЗУТСКАЗОМУ ОТ МУ ДУ ОКРООЗРКАЦУЗАЗУВУ5ОУРОВЕТОазоОТОоРТТМ Ц5ЕСТАЄУРСООХО5УРЕТ АСК ВІК ХЕМРІ 1955 (анти-СЮЗ8 МІ ас) Важкий ланцюг ЕУОГУКОВОСІ МОРІ ВІЗСААЗВЕОЕ5ВО ММ МУ МУВОДРОКОИИАМЕ МРОБУТІЧХАТУКОВЕ КО МОКА І УКОМИМ5ІВАЕОТАУУУСАКУС ММ ЕРИМОСОСТІУТУ55АЗТКОРБУЕРЕАРУЗКУ ТО ОТААОСІУКОМЕРЕРУТИХ ММЗ АСТ5БМИТЕРАУ 5501 УСБУ УТМЕБО5ОТОТУСМУМНКРЗМ ТКУОККУЄРКОСОКТНТСВРСРАРЕЦІЄЇ РУМЕЕЕРЕКРКОТІМІУКТРЕУТСУМУОУЗНЕОРЕУКЕМ А УМОВУЄУНМАКТКРВЕЕОУ МТВ УУ УТ НОРМ.

СКЕЧУКСКУ5ЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКСОРВЕРОУУТІАРЗВЕЕМТКМОУЗЕТОУКО ЕХ РБОІАМ ЕОМ ОРЕММУКТІ РИКОБРОБЕНУ КТ УВК У ОСМУ КС МНЕА НМУ ТО КІВІ РОК Легкий ланцюг ОПЛИТОбРУЗІЗАЗУСОВМ ТТ СВАЗОМУОТ МАМО КРООБРКАНУАУВУЗВУРОВЕТОВСУЄТОКТ МИ ЕВЕАТУКСООХО5УРІТЕОООСТКЕЕКИ ГМААРУУВІЕРРЗОЕВЕКУСТАЗУУСИ МАНТИ ВЕАКУ СУУКУОМАСО5О 5 ОБУ ПО рЗКОБТУ УП ЛТІЗКАОХЕКНКУТАСЕУТНИ СІ 5РМТКЗЕМАСЕС Фігура 208 ХЕМР13243 (анти-СОЗВ8 НІ 11 х анти-СОЗ.

НІ.30 11.47) Важкий ланцюг 1 (анти-СОЮЗ8 НІ) ЕМ УКВ ОСІ МОР ОО ВІ ЗСААОСЕВЕЗНОУ М МУК АРОКОЕМАВІМРОБУТМУАТОУКОВЕТЗКОМОКИТ, ІМ ОММЕААЕОТАУУУСАЯУОМУЕРУМУ ВОСТІ МТУ ЗАВІТ КОРУУЕРІ АРКУ ОСТААОСИКОТЕРЕВМ ТИВ УМВС Т5ОУНТЕРАМЦ ОБУ БУТИ РУБ СТО ГИСМУМНКРЗВТКУЮККУЕРКЗСОКТНТСРРСРАРРУАС РУМЕГЕРРКРКОТЬМІ5АТРЕУТСУУУЮУКНЕОРЕУКЕМ У ОБУЄУНМАКТКРЕЕКЕУМОТУВМУВУ ТОМИ ОКЕКСКИЗМКАЇ РАРІЕКТЗКАКООРВЕРОМУТ РЕЗНЕЕМ КМУ СОМ ЕРУМАМ ЕЕ ОБДРЕМНКТТР РУ ОО БЕСЕУКІ ТИ ОКА ЕОСОУ ЕС МНЕАСНМНУТОКВІ ВІ ОВО К Важкий панцюг 2 (анти-СОЗ НІ.30 11.47) ЕУСІ УЗИ ОО ОРОС ЗСААОГТРОТУАММУУНОАРОКОЦЕУУСТІВ КУ ММА ТУ УЛОУКОВЕТІЗАВОСК МИТОМ ВАЄОТАМУТСНО МЕ О5У У ААУ МОСТУ ТУЗЗСКРОЗОКРОЗОКРОЗОКРО5ИАУМТОРО ЕТУ5РОСТУТЬТСО55ТБАУТТ МАМА ВОКРОКОРАСНО СТ МКНАРСУРАНННО5 ОО КААМПУСАОРЕСЕАЮ УУСАРМУЗМНММЕВОСТКОТМЕЕРКУЗОКТНТСРВСРАРРУАСРУУВЕРАКРКОТЕМІ5АТРЕУТСУУМУОМКНЕОРЕМ КЕММУУВОУЕУНМАКТКРВЕСОХМУ ГУБУ УМ МЕ НОСМА МО КЕУКСКУЗМКА ВАРІЕКТОКАКСОРВЕВОМУТІ, РРЗНЕДМТКЕЛОУ КТС УКОСУ РОТАМЕУУЕЗМСОРЕММУКТТРР УЗОРУ ЗКІТУВКВМВО СМС М НЕЛЕНМНУТОКОБІУРОК Легкий ланцюг (анти-СОЗВ 11) ТТУМТО5РУІЗАЗУВОКУ ТТ СКАЗОМУ ОТ МУЛУ ОКР ООБРКАЦЗАОУВУ СМР ОВЕТО ОО ТОРТ ЕВЕАТУЕСОЮХО5ХРІТРОСОТКЕВІКЕТУААРОМЕЕРРЗОВОЗКОСТАТУЧСИ ММЕУРАЕАКУСУКУОМАОЄМ С.

ОББУТЕОО5КОБТУ5І 55 ПОХАОТЕКНКУХАСЕУТНОСІ55РУТКОЕМАВЕС

Фігура 200 ХЕМР13544 (анти-СОЗВ НІ Її ханти-СОЗ НІі.7911 -АВ) Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗ8 НИ) ЕМО УЕБО БОБІУОРБОЗЦНІ «САДУ ВЕОЕАЗМ МАМУ УВО ДРОКСТРАЛУЗЕМРОВ ПМУАТУУКОВЕТІУВОМеКМТ ЕЛОММ5ІДАКОТАУУХСАНУЄМИЕРУМ СО ОТ У ТИБ5АЗТКСВУРРТ АРОЗКУТОСТААЦЯСІКОТЕРЕРМТУ5 МИМБОАТ5ОУНТЕРАМ 555151 55УУ ТУРУ ЦОТОТИСМУМИКРЗОТКУЮККУСРКОСОКТНТСРРСРАРРУДО РУМЕЦЕВРКРКОТИМІ5АТРЕУТСУУУОУКНЕОРЕМКЕ МИ ОСУЄУНМАКТКРАЕЕСУМТУВУУ ЗУЄ НОВ СКЕУКСКУЄМКАРАРІЕКТКАКВОРКЕРОУУПЕРРЗУВЕЕМТКМОУБІТСОУОЕРУІНАМЕ МЕ ОБОРЕММУКТР РУИСО5ОСЗЕЕЕИЗКЕТУОКОКАИВОСОУВУСЗУМНЕЛЕНИНУ ТОК УРОК Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ НІ.79 (1.48) КУПЕ УВО СІМ РОБ ДЕ ЗСААЗОЄТЕТУДММУУКОД СКС УСВІВУКУМУАТУАВЗУКОВЕТВрОК ТЕМ МІ ВАЕОТАУХУЄУВНОа МЕС ОБ УМ УУКАТАУСОСТІ М ТИЗООКРОЗОКРОЗОКРОЗОКРОЗОДУУТОЄЕВ ЕГУБРОЄТУТТСО55ТСАУТТМАМУУ С ОКРОКОРНВИ ОТ МККАРОУРАЙЕВОБІЦЯСКААЕТЬВАЧРЕОЕАО УХСАРАИЗМНУ УСС КІ ТИ ЕРКОБОКТНТСРРСРАРРУДОРОУРЦЕРРКРКОТЕ МІВ ТРЕУТСУУМОУКНЕОРЕМ КЕМНУИУОБУЕУНМАКТКРАЕВОХУМОТУВУ УТ ЬНИ ОМА МОКЕУКСКУ МКАС РАРІЕКТОКАКООРАЕРОМУТЬ РРУВЕЯМ МОУ КТС КОРУРЗОІАУЄМЕМСОРЕММУКТТРРУСО5ОБ5Е АКТУ КАМ МУРСЗУМ НЕАЕНМНУТОКОІ ВІЗОК Легкий ланцюг (анти-СОЗВ 11) ОІММТО5РБІАЗУВОКУПТСВАЗО МУ ВТУМАМРИДОКРОО5РКАЦУЗАВУВУ ЧУ РОВЕТОВОВОТОЕТТВ5 Р ЕБЕАТУЕСООТО5УРІТЕОООТК ЕКАТУДАРЗУЕЕРРЗОБ ВК СТАЗУМСИММЕУРКЕАКУ СКУ МА ОЗа Мо ПЕБУТЕЙОЗКОЄТ УВІ ОТ ПОКАОХЕКНКУТАСЕУТНОСІ5РУТКОЕМНОКС Фігура 200 ХЕМР13545 (анти-СОЗ8 НІ 11.24 х анти-СОЗ НІ.30 11.47) Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗ8 НІ) ЕУСИ МЕ5ВаСТУОРОБВІЛІЗСААЗОЕО ЗОМ МУ УКОАРОКОЦЕМУЕІМР ОЗ ТІМУАТЗУКСНЕТОВОМОКМТ ГОМ ВАКВТАМУУСАВУСММЕР У ОО ТУ ГУИО5АБТКОРБМЕРТАРОУКОУТЗООТААОСІ МКОУГРЕРУТУ5 МАМ5САМТЯСУНТЕРАМКОВБО У Е5УУТМ РУБ ПОТ ИСМУМНКРЗОТКУОККУЕРКОСОКТНТСЯРСРАРРУАС РУМЕЦЕРЕКАКОТЕМІ5ВТРЕУТСУМУУЮУКНЕОРЕМКЕ МУ ОСУЕУНМАКТКРАВЕЕИ МО ТВ МЕ ГА НОМ ОКЕУКСКУЗМКАКРАРІЕКТЗКАКСОРВЕРОУУТРРУВЕЕМТКМО М ТСВУЗСТУРЗОАУ ВУ Е5ОСОРЕММУКТТЬ РУШЗОБЗЕВ УК ТМ ОКЗАМ КОВО МЕ5С5УМНЕАІНННУТОКУН РОК Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ НІ.3011.47) ЕМОПСУЕБСОСІЕМОРОСЗІВІЗСААЗСГТЕЗ ТА ММИУУВОДРОКОНЕУЛУСВІНКУММУА ТУУЛОЗУКСВЕПОНВОВК МПА ОМ ВАКВТАУУУСУКНа МеВ ОБУ ААУ СТЕ МТУ КР ОЗ КАО5ОКРОЗСКРОЗОДУУТО РО МТУЗРОСТУТТСО55ТОАУТТОМУАМА МО ОКРОКУРВСНОСТМКААРОУРАНЕЗОУОСКААЛІЗСАОРЕРЕАЮ: САМА МЕС ОТКІТУКЕРКУЗОКТНТСРРСРАРР УДО РУК КРЕКРКОТЕМІ5ВТРЕУТСОЛУМОУКНЕОРЕМ КЕММУМОВУЕУНЧАКТКРКЕСОУМОТ УВУ УТ МЕ НО ВУЛ СКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІ'ЕКТІОКАКОСОРАЕРОМУТЬ РА5ВЕОМТКМОМКЕТСТИКОСУ РОТА Е ЕМО ОРЕММУКТТ РАЙ ОВС УБКІТ УВК ВУ ОСМУЄьСЗУМ НЕАЛІНМНУТОК5І Я5РОК Легкий ланцюг (анти-СО38 11.24) ВАДМТО5РББІЗАЗУСОВУТТСВАЗО МО ТИЛАМЛЗИКРООБРЕАНУВАЗУВУЗОУРОВЕТОЗО5Б ТОРТ: РЕВБАТУЕСЦОХОБУВІТЕСООТКЕЕ КВТ МААРОМАЕРРЗОЕДЕКУВТАЗУМСИММЕТРАЕАКУВ У КУЮМАОСОМО ОББМТЕО РКО ТИЧ УП ТЗКАЮТЕКНКУТАСЕМТНОБІО5РУТКОРМАСЕС.

Фігура 20Е ХЕМР13546 (анти-СОЗВ.

НІ 11.96 х анти-СОЗ НІ.30 11.47) Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗ8 НІ) РУСІ МЕЗВОСЕУДРОБЗІ ВІ ЗСАЛУСЕР ЕВ УМ ММА ОДР ОКО ЦИМ УВЕМРО55ТІМУАТОУКОВЕТІЗНОМОКМТ ОМ ЯАЄОТАМУУУСАВУС МУРУ ОСТІ М ГУ5УАБТКОРБМЕРІАРОЗКОТОСТААЕОСІУКОТРРЕРУТУЄ МСАТ ОМНТЕВАМНО ЗО І55ИУ ТУ РУЗУОТОТИСМУМНЕРЗОТКУВККИЄРКОСОКТНТСВРСВАРРМАЄ РУМЕСЕРРЕРКОТЕМИОВТРЕУТСУУУЄУКНЕОРЕУКЕМА У ОУЕУНМАКТКРАЕКЕМОТУВУУУ М НОВУ М СКЕУКСКУЗМКАРАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОУУТЕАРОДЕЕМТКМОМ СТУС ТУРА СОРЕММУКТТР РУБО5ООБЕВІ УК ТМОКОВАОВ ОМ ЕС МНЕАЕНМНУТОКВІ ВІ РОК Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ НІ.30 11.47) БУГУ СОСЕМОРССБІВІ СЛАБО ТЕУ ТАМ АМУАДАРОКСН У СВІНОКУМНМУАТУУАОУКОВЕ ПОРОК МИ ОМ ААБОТАУУУВНОМЕВОУ М ЕАУМ ОО ТУ ОКРОЗОКРОЗОКРОЗОКРОБОАУУТОЄРУ ЕТУ5РОСТУ П.ЛТОБ55ТОАУ ПУМХАМУУДОКЕОКОРНОНОСТМКВАРОУ РАДУ ОБКААЛІТІКСАСРЕОЕАО УУСАІМУЗМУ МУК ООТКЕТМСЕРКУЗОКТНТСРЕСРАРРУАС РУ ЕРКРКОТІМІБКТРЕУТСУВУКНЕОРЕУ КЕМАУ ОВУ УНМАКТКРАЕЕЦ УМУТУВИУУСПАНОМАЛЬМОКЕУКСКУЗМКАГРАРІЕКТІВКАКСОРКЕРОУТТЕ ВРУВЕЙМТКМОМКЕ ТС МКОРХРУ ТАМ ЕМО РЕМА ТРА ОО ЕР УК УВКАМІООСМУКУСУМ НЕДІНМНУТО КОРОК Легкий ланцюг (анти-СІОЗ8 1.1.9) ОММТО5Р5ВІ АБУ ВОВУ ТТ СВАЗОММОУАУАМ МО ВКРООБРКАЦУААЄМ ВУХО ОВО.

ОРЕОВАТУРСОСТОУУРІ ТЕС ОСТКІРІКАТУААРОУЕВРУОЕОЇКОВТАЗУУСИМЕРНЕАКУОИКУМНАОВО М5ОЕБУТЕДО5КО ТУ УТ ТІ ОКАОЖЕКНКИХАСЕМ НО ІЗ5РУТКОЕМКОКС і Фігура 20 ХЕМР1З547 (анти-СОЗ8. НІ.77 11.96 х анти-СОЗ.

НІ.30 11.47) Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗ8 НІ.77) ЕКО УЕЗВОСІМОРСОБІВІЗСАДО СЕТ БУМ ОДРОКОЕМУЗЕІМРОБОТІМУАТОУКОВЕПОВОМОКУТ ЕОМ АЕВТАУУУСАНУЄМУ ЕРИ СО СТІ УТУ55АЄТКОРУМЕРІАРУЗКУТ5ОСТАДІОСТУКОТЕРЕРУТУЄ МИМ5САЇТУВУНТЕРАМО5901 5155 УТ МРЗЗ ОТО ГИСМУМНКРІДТКУОККУЄРКУСОКТНІСРРСРАРРУАО РМР ЕРРКРКОТІМІ5КТРЕУТСМУУЮУКНЕОРЕУКЕВМ У ОБУЄМНІМДКТКРАБВЕК УМО ВУУвУ ТМЕНОВУА М СКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТРРЗВЕЕМТКМОМБКТСОМООЕХРОТАМЕ МЕ ОСОРЕММИКА Р РУО5ВОБЕВУЗКОТУВКОАА ВО БОМЕС5УМНЕЛЬНИНУ ТОК ЗІРОК Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ Н1І.30 14.47) ЕИПЕУЕОВ ОСІ М ОРОС СЛАВА ТУ ГАММА УВОАРОКОЦЕМУСВІВОКУММ АТ АОБУКОВЕТКООК МТЕУСОММБІЛАЕОТАУУУСУВНО МЕ ОМ ЕАТИУСО В ТАИТУЗБОКРОЗОКРОЗОКРОЗОКРОЗОДУУТОРЕ ГТУБРОВТУ ПСО ТОАУТТ ОМАНУ ОКРОКОРАСНОСТУКААРОУРАДЕИВ КАЛ ТІЗОАОРЕВЕАЮ УКСДІЛАИУМНУУЕС ОТ ЮЛЯ ЕРКОБОЖТНТСРРСРАРРУАОРЗУВІЕРРКЕКОТУМІ5АТРЕУТСМУУЮУКНЕЮРЕМ КЕММИУУЮСУЕУНМНАКТКОВЕЕОУ МОУ У АЕРО СУМІ МОКЕУКСКОУЗМКАГРАРЕКПОКАКСОРВЕРОУЄТЬ РР5ДЕОМТКМОМКИ ТС УКСЕХВЗ ТАМ АМЕЗМСОРЕНМУКТТРРУКОБО ОРЕ УБКСТ ОКА МО ДОМУ СУМ НЕДЕНМНУТОКВІЗІ РОК Легкий ланцюг (анти-СОЗ8 11.96) ОТУМТО5РУБІЗАЗУВОВУ ТТ СВАЗОМУОХАМУАМУЛОКРООЗРКАНУДАЗУВУЗОУРОВЕТОЗОЗОТОРТТІВБІ.

ОРБОРАТУЕСООУВУХРЕТЕСООСТКІЕКАТУААРУ ВІЕРЕЗО ВО КОСТА УСІ ММЕХРНЕАКИОМКМОМАЦІВО М5ОЕЗУТЕО ОКО 55 П.ІЗКАОУЕКНКУТАСЕУТНО ВІ БЗРУТКОЕМАОВС

Фігура 206 ХЕМРІЗБ48 (анти-СОЗВ НІ.77 11.97 ханти-СОЗ НІ.30 11.47) Важкий ланцюг 1 Ганти-СІЗЗ8 НІ.77) ЕМОЇУЕЗОООІУОРОБУІ ВІ ЗСААОО ЕТЕ5УМИМ МУ УКОДРОКОЬЕ МУК ІМРО5ТІМУАТЗУКОВЕНЗКОМОКМТ ГУ ОМАБІКАКОТАУТУСАНКОМУ ЕРИ ВО СТУ Уо5АБТКОРУМЕРІАРОЗКУТОВОТААССЬУКОТЕРЕРУТУЄ ММ5ОДЕТ5ОУНТЕРАМ ОБО У 55 УТ РУ ТОИТИСВУМНКРУВТКУВККУЕРКЗСТКТНТСРРСРАРРУДО В5МЕЕРРКРКОТ МІ5АТРЕУТОЛАЮУКНЕОРЕУКЕММРАЛІОУЕУНМАКТКЕВСЕЕУМОТ УВУ УМІЛІ НОрУЛМ СКЕУКСКУ5МКАСРАРІЕКТКАКООРВЕРОУУТРРЗДЕЕМ КОХА ТСОУЗОРІРЗАУЕМЕБОСОРЕММУКТТР: РАВ Е КІТ ОКА ОБО ЕС МНЕАЬННУТО КІ (УРОК Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ Н1.30 11.47) ЕМО УЕУСОБІМ ОРОС ОСААЗОЕТЕТУАМММУУВОДРСКОЕ ММС ВІВОКУММУАГУСАОЗУКОКЕ ТЕ КОЮК МА амМАБІАКОТАУУУСУКНОМЕО Оу АТЛАС ДО ПЛ УЗОСКРОЗОКРОЗОКРОЗОКРОЗОДУМТО ЕР ЕТУБРОБТУ ПОТ ОАУТЗМУАМИ МО КРОКОРАОЦОСТМКВАРСУРАК ЕВ ОБКАЛІТІЗСАДРЕОЕАО УМСАЛУХМНУ УК СО КП ЕРКОЗДКТНТСЕРСЕАРРУДОРУМЕСЕРРКЕКО ТУПО АТРЕУТСИУУВУКНЕОРЕУ КЕММУУОВУЄУНМАКТКРАСЕОХНОГВУУ ЧИТ УНІ НОКЕУКСКУЗМКАРАРІЕКТІЗКАКОСОРАКЕРОМ ТІ.

РРЕВЕОМТКМОУКІТСЕУКОРРЗТАМЕ МЕ МСОРЕММУКТТРРУЦОбОСУЕ А УК ТУКА УПООМУг СУМ НЕДЕНМНУТОКІ ВІ ЯРОК Легкий ланцюг (анти-СОЗЯ 11,97) БІММТО5РОІЗАЗУЄОВУПТСВАЗОМУВУМ Ам ООКРООБРКАНУЗАУУНІУСУРОКЕТОВОУ ТОРТІВ.

ОРЕВЕАТУРСВОХОМУВІ ТЕББОТКІ РІКА ТУДАРУУНЕРРЗО ВО КУБТАБУМУ СИ ММ УРВЕАКУОМКУВМАОВО М5ОК5УТЕО ОКО ТИВ 55 ТІ ЗКАВХЕКНКУТАСЕУТНОСІ55РУТКЕМАСЕС Фігура 20ОН ХЕМР13549 (анти-СОЗ8 НІ.72.11.97 х анти-СОЗ НІ.30 11.47) Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗ8 НІ1.72) ЕМО МЕЗО МОРОК САЛАТОМ ММ УВО АР ОКО МЛ/СЕІМРОББТІМУАТУКО ВЕТО МКМ ИОМІМІДАКОТАУЧИСАВУ СТАЛИ ЕР УА ДОТИ 5АОТКОРУМЕРЕАРЯЗ КОТ ВСАА СТУКОМЕРЕВУТУ» М МЗОАЇТ5ОУНТЕРАУО 55 У 55УУ ТУРУ ОТО МСМУМИКРЗОТКУОККУЕРКСОКТНТСРРСРАРРУАО РУУЕЦЕРРКРКОТЦМИ5КТРЕУТСУУУОУКНЕОРЕУ КМУ ОСУЄУНМАКТКРНЕЕЕУМТУВМУ У ТИНОМ СКЕУКСКУЄМКАЇРАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОУУТ РРУКЕЕМ ТКМОУВІ СОМ РКРЗОТАУЄМЕЗОСОРЕММУКТТЕ РІД О5Б ОБЕРТУ КІТУРКОВМЛЕО БОМ Е5С5УМНЕАЛЕНМНУТОКУ ЗІРОК Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ НІ.30 11.47) ЕУЦІУЕОБОІ МОРОЗІ ДІ ЗСАДОСЕТЕО ТТ АММАУВОАРСКОЦМУСВІВУКУММУАТУТАОЗУКО ЕТО МТ УСОМИБІААЕОТАУУУСУВИОМЕОО5УУ УМ РАУМ СО СТІ У ТУ ОКРОБОКРОЗОКРОЗОКРОЗДАУМУТОЕРЬ ЕТУ5РОСТУТЕТСО55ТБАУТТЗМХАМАИМООКРОКОРАВЦИОСТМКНАРСУР АВР ОЗ ОВКААМТІСАОРЕОЕАЮ УСАЦАЛЕМНУУКССОТКІТМЕРКУЗОКТНТСРРСРДРРМАСРОУВІ ЕВ РКИКВ ТІ МІ5АТРЕУТСУМУВУКНЕОВЕМ КЕММЛАУДСМЕУНМАКТКРЕЄЕОУ МТУ ВУУ МТМО МОКЕКСКММКАСРАРІЕКТІЗКАКСОРНЕРОМТЬ РРЗНЕОМТКМОУКА ТС ИКСРУРЗТАМЕ ЕМО СРЕММУКТТРРУЦО5ОСБЕВ УК УВК ВМО ВМ СУМ НЕАНМНУТОКБІВІЗРОК Легкий ланцюг (анти-СОЗВ І.1.97) РІММТО5РББІЗАЄУООВУ ТТ САБО МУВУМУ АТ ОКРО5РКАНУЗА ТУ ВУЗ ОУРСКЕТОЗОВО ТОРТІВ; ОРЕОРАТУЕСООТОУХРІТРО СОТ ЕК ТУ ААРЗМІЛЕРРУ ВЕ ЦІ КУСТАБММСИ МУРУРВЕАКУСАКУОМАНОВО МОПЕУИТЕО роко 55 ПІ ЗКАРТЕКИКИТАСЕУТНО І ОРУТКОЕМАСЕС

Фігура 201 ХЕМРІТЗ5БО (анти-СОЗ8. НІ.71 11.96 ханти-СОЗ НІ.30 147 Важкий панцюг 1 (анти-СОЗ8 НІ.) ЕУСЕМЕСОСОІ УЦР ОБ5ІВІ5СААХОСТЕ5В ММ ВОДА СКВЕР ПИЖАТОУКОВЕПОНОМОКИМТ ГОМ АВОТАУУУСАВХО МАТ РУМОО СТ УТУЗАЗТКОРБУРРІАРЗУКУТООТААЦОСУКОМЕРЕРУТУ5 ММ5БАСТ5ОМНТЕРАМ ОІВ ЗУ УТУРОЗЗЬСТО ГИСМУМНКРЯОТКУ ОККУЕРКОСОКТНТСРРСРАРРУАВ РУУВІЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУ ПОЛУ КНЕОФЕУКЕ МУ ОБМЕУНМАКТКРНЕЕЕУ МЕТУ ВУУВУЄТЕ НОТАМИ СКЕУКСКУЗМКАРАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОУ УТ РРУВЕЕМ ТКМОМЗІТСОУ5ОРУРЗВІАУЄИ ЗО ОРЕ РИО5ОСОЕВІ УК ТУТКОКМЕОБОУРСЗУМНЕАНИНУТО КІ БІ ОРОК Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ НІ.3011.47) ЕМОБРУКЕУСОСІ МОРОЗІ ДЕ ОСААУОЕТЕСТУАММУУВОА РОКОМ СВІ КУ НМА ТАОБУКОНЕТВОЮ5К МТЛОММІВАЄРТАУУУСУВНОМЕСОУ МО МЕ АУМОВТІ МТУ КРОК СКРОЗОКРОЗОАУУТО КР ГТУ5РОСТУТЬТСО55Т САМО МТАМИУУ З ОКРОКУРЕОНССТМКНАРОМУРАВГУО5ШОВКААІПОСАОРЕОВАЮ УУСАЇХУХЗМНМУВОССТКІТУСЕРКО5ОКТИТСРРСРАРРМАЄРУУВІЕРРЕРКОТЕМІАТРЕМТСУУУЮУКНЕВРЕМ КЕМАЛА/ОСМЕМНМАКТКР НЕО УМУТ УВУ УВУ НОДУЙМОКЕУКСКУЗМКАЇРАРІЕКТЕКАКООРВЕРОУХТ.

РРОВЕОМТКМОМКЕТСТУКОЕТРЗВАМЕ МЕ МООРЕММУКТТРРУЦІЗО ВЕР УК ТУОКВУУИ дО МУ СУМ НЕДСНМНУТОКВІ БІОРОК Легкий ланцюг (анти-СОЗ38 11.96) ФУМТО5РБСІЗАЗМСОВУ ПТСВАЗДМУВУУУ Ам ОКРІЗОЗРКАЦУААЗМВУ5ОУРОВЕТОУ СТОР.

ОРЕБЕАТУСОВУОУУРІ ТОВ ОТКІ КВТ МААРЗМЕЕРРЗ ВЕС КУСТАЗУМСИ ММЕКРВЕАКУ ПКУ МАО МЗДЕБЗУТЕОЮ5КОВТУ ВІТ ТП ОКАВТЕКНКУУАСЕМТНОБІО5РУТКОРМАОЕС Фігура 20) ХЕМРІЗБ51 (анти-СОЗ8 НІ 77 1124 хХанти-СОЗ НІЗО0 11 АЙ Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗВ НІ.) ЕМОЦУЕЗО ОВ УОРЗОЗЕВІЗСААЗО ТЕЗУ УМА МУВО Ди ОКО ММОВІМ РОБОТІ УАТОУКО ВЕТО МКМ ГЛОММВАКОТАУТУСАВУСМСРИМСОСТІУТУЗАУТКОРБУЕРІАРЧЄКТУВСТААЦОСІИКОТЕРЕРУТУЄ МОСТУ НТЕРАМ ОО УЗ ТУРІ СТО ТИСТЯЧНКРЗОТКУОККУВРКСОКТНТСРВСРАРРУДО РУК ЕРРКРКЕДТЕМІ5ВТРЕУТСУУУВУКНЕОРЕУКАН МУ ОСУЄУНМАКТКРАСЕЕУМУТУВУУ АТ НОМ СКЕУКСКУЄМКАЇРАРІЕКНОКАКСОРАЕРОУУТРВЯВЕЕМТКМОУ ВЕТО ОІАУЕ МЕЗО СО РЕММИКТТР РОДОВІ УВК ТУЮ КАМ ЕОВОУ ЕС ИМНЕАЦНИМУТОКВ ВІ РОК Важкий ланцюг 2 (анти-«СОЗ НІ: 30 11.47) РУСІ Уві УОРООВІ КІ ЗСААЗВЕТЕ ТАМИ УВОАРОКОЦЕ АСВ КУЧУУА ТО АОЗИКСВЕНВОЮЬК МТК ОММБІВАКОТАУЧУ СУ НаМЕВО5УУЗУМЕАУАСОСТЕУТУХОКРОЗОКРОЗОКРО5ОКРОЗДАМУТОЕРЕ ІТУ5РОБТУТЬТСОО5ТОАМТТМУАММАОКРОКУРНСЦОСТМКААРСУРАКРЗО5 ЦО ОХААТЗОАОРЕОЕАЮ ЧУСАЦУХЗМНУМЕВООТКОТУСЕРКОЗОКТНТСПРСРАРРУДО РОМ ГРРКР КОТ МІБАТРЕУТСУУОВУКНЕЮРЕУ КЕМИИУОСУЕУНМАКТКРНЕВО УМОВУ УТ МІ НО СИЛ МЕ КРУКСКУЗАМКАЕРАРІЕКТКАКСОРВЕРОМИТЬ РРЗВЕДМТКМОМКЕТССУКСЕУРВІАУ МЕ МСОРЕММУКТТРРИЦОО ССЗ УКЕТМОКОВ УДО МУ СьУМ НЕДІНМНУТОКВІ ВІ ВОК Легкий ланцюг (анти-СОЗ8 11.24) Гм М ТОРІ ТАЗУ СОВУ ПТСВАЗОМУОТУУ УА ТО ОКРООБАКАСАСУВУЯСУРОНЕТО5О5СТОРТ ВО РЕОБАТУКСОСУООУРЕТЕССО ТКСЕКВТУААРУУВІЕРРЗО БИ КООТАСУМСИ ММЕУРВЕАКУЦЧ МКУ ОМАОЗО М ОЕБУТЕОВОКОСТУВІ ТІ ПОКАЮТЕКНКУХУАСЕУТ НИ І З5РУТКОЕМАОЕС

Фігура 2ОК

ХЕМР13694 (анти-СОЗ8Я НІ.77 11.24 ханти-СОЗ НІ.79 11.48)

Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗВ НІ. 77) ЕУОТУЕ5ОООММОРООБІ ВІ ЗСААЯСЕТЕ5У5УИМ МАУ ВОАРОКОЦЕУМ5ЕІМРОБОТІМХАТЗУКОВЕТІЗНО МКМ ГУТОМІМІАЕВТАМУКСАВХО МУК РИАНЗОСТЬУТУЄ5АЄТКОРУМЕРІАРУЗКУТОСТАЛІ ОСІ УКОТЕРЕРУ ТУ ММА УНТЕРАУОЗО СУБ З5УМ ТИ РОЗИ ГМСМУМНКРОЮТКУЮККУЕРКОСОКТНІСРРОРАРРУДО РОУЕЕЕРРКРКОТЬМИ5АТРЕУТСИУВУКНЕОРЕУКЕ МАУ СМЕУНМАКТКРКЕЕЕУМОТУВУУМІ ТИНОМ СКЕЖКСКУЗМКАГРАРІЕКТЯКАКСОРКЕРОМУТЬРРЗАЕЕМТКМОУЗСТОВУ ЗОРУ РБІНАМЕМЕЗОСИРЕММУКТТР РУЦО5ОСЗЕЕЕУ5КЕТУОКОВАМИРОБОМЕ5 СУ МНЕАСНМИНУТОК І 5РОК

Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ НІ1.79 11.48)

ЕМОСУЕЗО ОСТ УСВООІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЗ ТАМИ РКС ЕМУУОВІВОКУММУАТ ТА ОБУКСНЕТІАВОК МТЗ ММІВАЕОТАУТУСУВНО МЕБО5ХУЗМЕА У УСО СТІ УТУ55ОКРОЗОКРОЗОКРОЗОКРОЗОДУУТОЄРО І ТУ5РОСТУ ТП ТОБ ТАМ ТОМУАМАУУ ОВ ОКРОКОРАСНОСТМИКААРСУРАНЕ5О5Ц ССКААІТІУОАОРЕВЕАЮ УУСАММУЄЧНУУВОССОТКІЛЛ.ЕРКУЗОКТИНТСВРСРАРРУДОРУМУВІЕРРКРКОТМВТРЕИТСУУМОУКНЕВРЕУ КЕМУРЛАЛЗУКУНМАКТКРАЕВО У МТУ ВМ УВУ ГУЬНОВУЛМОКЕУКСКУЗМКАТРАРІЕКТКАКСОРВЕРОМУТ.

РРУДГОМТКМОУКІТСМКОРУРУМАУВА ЗМО ОРЕММУКТТЕРУО5ОО5ЕНКОТУрКВ УДО СМ ЕС5УМ НЕДЕНМНУТОКОБІ5РСК

Легкий ланцюг Ганти-СОЗВ 11.24)

ВММ ОБРОБ АЗУСОВУ ТТ СВАОМУ ОТ МАМУ ВОКРОО5РКАЦУЗАЗУКУСМРОНЕТОЗОатОЕттсО.

РЕОРДТУЄСО СУ ВеХРЕТЕВОСТКЦЮКАТУААРУМИЕРАЗОВДКУСТАЗУУСИ МИОРУРКЕАКУ ВУ КУВМАЦОБСМ

ОББУТЕОВеКОВ ТУ УТ ІЗКАОУЕКНКУУАСЕУТНОСІО5РУТКОЕМАСЕС

Фігура 201.

ХЕМРІЗУБ2 (анти-«СОЗ8 НІ 11.24 ханти-СОЗ НІ.79 11.48) Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗ8 НІ) ЕМО ЕУЕБОООВІ МОРОЗІ ВІЗСЛАЗСРОГ ВОМ МУ О АРОК ІЧРОБ5ТІМУАТОУКСАРПЕКОМОКИТ ПОМ БІЯАЕОТАУУУСАВУС МЕРИ ВОСТІ ТМО5АУТКОРЗМЕРІАРОБКОТУОСТААЦОСМКОУЕРЕРМТУВ.

МБ АТУБУНТ РАМИ СУБ ЗБУТ УРЗУЗ ОТО СМУМНЕРЗОТКОККУЕРКЗСОКТНТСРРСВАРРУДО РОМЕІЕЕРКРКОТЕМІ5ВТРЕУТСУУМОМКНЕОРЕУКЕМУУУОБУВУНИАКТКРЕБЕЕИМУТУНУМ МТМ НОрУЛ М СКЕУКСКУ5МКАСРАРІЕКТІЗКАКСОРНЕРСМУТІРРУВЕЕМТКМОУВІТСОМУСЕУРБВІАУЕМЕРСОРЕММУКТІ РКО ЕЕУ5КСТУВКВАИЕ ОВ ОУЄ5СЗУМНЕАЦЯМНУТО КІРОК

Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ НІ.79 11.48) ЕМОТУЕ5ВОВІМИРОБЗІЛІЗСЛАЗСЕТЕС ТАМ МАУ КОДРОКСІ ЕМВ КИМ АТАОБУКСПЕТВАВОК МИ ОМАІВАЄОТАУУУСУВНО МЕ О5У УМА УМО СТ УТ УВО КРОЗОКРО5ОКРОЗСКРОБОДИИТОЕРЬ ІТУ5РОСТУТЬТСС55ТСАУТТУМУАММУОСКРОКУРАБИССТМКЛАРСУРАВЕЗОЗЦ СОКААІТІСАЙРЕОКАЮ МСА МАЗМНММЕССОТКІТМЦЕРКОЗОКТНТСРРСВАРРМАСРУУЕЕРРКРКОТОМІ5ВТРЕМТСМОУКНЕЮВЕМ КЕММУУВСУЄУНМАКТКРАЕЕОУ МУГУВУУВУЄТУ НОВ МСКЕУКСКУЗМКАЇРАРЕКТІЗКАКООРКЕРОМУТЬ РРУВЕОМТКМОУКЕТСІМКОРРУОТАУЕМЕ5МООРЕММУКТТР РМ О5ОВ5ЕЕ ЗК ТУрКВ ОВС МУ5С5уМ НЕАЛІНМНУТОК5І 5 УРОК

Легкий ланцюг (анти-СОЗ8 11.24) ОТМУМ ТОР ЗАБУВ У ПТСВАЗОМИОТИЛУАМУЛОКРООЗРКАНУЗАЗУНУОМРОВЕТ 555 РЕОБАТУЕСООХО5УРІТЕВОСТКЦЕКАТМААРУУНЕРРЗВЕ ОК БТАЗУМСММЕУР ВЕАКУОМКУВМАЦОбО Мо ОББУТЕОО5КО5ТУ ІЗ ЗКАВУЕКИНКУТАСЕУТНОСІОРУТКОЕМАОЕС

Фігура 20М ХЕМРІЗУВЗ (анти-СОЗВ НІ 96 ханти-СО3 НЯІ.79 1148) Важкий ланцюг 1 (днти-СОЗа НІ) ЕМОГУЕ5БОБІУ ОРОС ВІ ЗСААОСТ ОЕМ МА УВОАРОКСТ ЕМ ЕМРОЗОТІМУАТУУКОВЕТНО МКМ ІУКОММБІВАКОТАУУУСАНУЄУМКРУМИВО СТУ ТИ5БАЗТКО РМ ЕРІ.АРУУКУТООСТАЛІССЬУКОУЕРЕРУТУЄ ММА СТОО МН ВАМ ОБО МУУ ТУРКА ОТО ТП УИСМУМИКРВТКМОККУЄРКЗСОКТНТСРАСРАРРУДО ВОМЕСЕРРКРКОТІМІЗКТРЕУТСУУМОУКНЕВРЕУ КЕ АВ ОМЕМНМАКТКРВЕЕЕУМОТУКУУ У ТМ НОВУ СКЕУКСКУХМКАЕРАРЕКТЬКАКО ДР КЕРОМИУТРРЯКЕ ВУ КМ ОХОТУ ЕУРЗТАУЕ А ЕЗИСИРЕММУКТТР.

РИОЗОБ5ЕЕІУЗКЕТУРКОВУУЕОВОМЕ5С5УМНЕАНМНУТОКОІ ВІ ОРОК Важкий панцюг 2 (анти-СО3 НІ.79 11.48) ЕМОЇМЕ5ОООІ ОР ОББІВІЗСААОСЕТЕЗТТАММИАИУВОАРОКСЦЕ ММ ВІВКУММУАТ АВМ КОВЕТОЮЗК МІОМІ КАЄПТАУУУСУВ НОМУ МЕ ООСТУТУЗ5СКРОБОКРОЗОКРОЗОКРОЗОДУМТОЕ Р ГПУ ООТУТТСО5УТОАУТТМАМИУЦОКРО КРОС СТМЕНАВОУРАВЕЗ ОЗ ОСКААТООАОРЕОГАО УУСАЦАТУМНУМВСССТКСТМУ ЕРКОЗОКТНТСРРСРАРРУАСРЗУЕЦЕРРКРКОТЕМИ5ВТРЕМТСУУУВУКНЕОРЕМ КЕММИМОБУЕМНІАКТКРАЕЕОУ МУ УВУУМ ТУ НОДУМОКЕУКСКУ5МКАКЕРАРІЕКПеКАКСОРВЕРОУХТІ.

РРОВЕОМТКМОМКСТСКОРУРУОТАМ ЕКЗ МСОРЕММУКТТРАМІВ5ОО5ЕНЗКСТУОК ВМО ОМ СММ НЕАЦНМНИТОКБІВІЗРОК Леїкий ланцюг (анти-СОЗВ 11.96) ІМ М ТОР УВІ ЗАЗУВОВУТІТСВАЗОМОУ УЛ АМУОКРОООРКАЦИДАЗ МУЗ ОУРОВЕТОЗОСТО РТ.

ОРЕОГАТУЄСВОХОУХРЕТЕООСТКЕ ВІКА ТМААРЗМВІЕРРЕВЕОКСТАЗУУСИ ММРУРАБАКУВУКУЮМАОВС МУДЕСУТЕВ ОКО ТИ ПТ ЗКАЮМУЕКНКУТАСЕУТНОСІОЄРУТКОЕМАСЕС Фігура 20М ХЕМР13754 (анти-СОЗВ НІ1.77 11.96 х анти-СОЗ НІ.79 11.48) Важкий ланцюг 1 (анти-СЮ38-НІ1.77) ЕУСІМЕЗОБСІМО ОСОБА УСЛАЗОЕТЕЗУ У ММИМУКОДРОКОЕУУУЕ МОЗ ТІМХАТОУКОАРИЗВОМЗКИТ ГРАММ КАЕОТАМТУСАВУОМАТРИМОСОБТІМТУЗЗАТКОРУЕРІ АРКУ ОТААСОСІ УКОУРРЕРУТУЄ ММ БАЇТУВУНТЕРА О555 УВІ ЗУ УТМР ОТО ГИСМУМНЕРЗО ТКУ ОККУЕРКУСОКТНТСРРСРАРРУАО РОМЕЦЕРКРКОТЬМІ5ВТРЕУТСМУМВУКНЕВРЕУКЕМАЛУрСУЄУ НУДКТКРАЕЕЕУМУ ВУ УЗ ТМ НОЯ ОКЕУКСКУЗМКАЇРАВЕКТОКАКООРНЕРОУУТЕРРЗВЕЕМТКМОМБЕТСОМ5ВЕХРЗІНАМЕМЕОБОРЕММХКТТР РУБО5РОБЕН ЗКУ ТУВКУНУУЕО СОМ ЕЗС5УМНЕАЦНМНУТОКОІ5ІРСК Важкий ланцюг 2 (анти-СОЗ НІ.79 11.48) ВУСІ УВУООСІ МОР СОБІ ОСААЄСЕТЕУТУАММУУВОДР СКС СМ УСНІВОКУММУАТУУАРОУКОВРТВВОЮЬК МОМ А АЕПТАМТУСУВНО МЕС ОБУ М ЕАУМИВО СТІ ТУ КРОЗСКРОЗОКАЕО5СКРООДУУТОЕРУ ГТУ5РОСТИТТОО55Т БАУПЗМАМММООКРОКЗРАСЦССТМУКАРОМРАНЕЗОЗИ ОСКААЕТУВАОРЕОВАЮ ТСАЦАЕМНУМУСССТКІ ТУ ЕРКУОКТНТСРРСРАРРУАОРУУЕЦЕАРКРКОТІМІАТРЕУТСУМУВУКНЕОРЕУ КЕММУУОСМЕУНМАКТКРВЕЕОУ МЕТУ ВУУ М ПЛ Нар МеКЕУКСКУЄМКАГРАРІЕКТУКАКООРНЕРОУЧТ.

РРУВЕОМТКМОУЮ ТС УКСЕМРЗРІАУЕ МЕМ ОРЕМКУКТТР РИ О5ОБ5ЕЕ КОТУ РКО СВУ ЕС НЕАІЯМНУТОКО СОРОК Легкий ланцюг (анти-СОЗ8 11.96) ДМ МЕТО 5РББІЗАБУВО НУТ СВАЗО МУ ВУ ЧА У ДО КРОО5РКАНУАА ЗВУ ЄУРОНЕТО ОСТ ЕТТІ, ОРЕОРАТУКСООХОМХ РІ ТЕО БОТКЕЕКАТМААРУМЕЕРРОВЕЙІКОВТАЗУМСИ ММЕУРЕЕАКУВАКУВМАЦНОЇО М5ОЕБУТЕОЦЮ5КО ТИВ ТЕ ТІЗКАОТЕКНКУХАСЕУТНО СВІ 55РУТКОЕМВСЕС

Фігура 200

ХЕМРІЗ7Б5 (анти-СОЗА ІНЯ.77 11.97 ханти-СОЗ Н1І.79 11.48)

Важкий ланцюг ї (анти-СОЗ8 НІ.77)

ЕМСЕУЕО ОСІ МОРІ ВІЗСААЗ ЕТО ММ УВОАРОКОКЕМУБЕІМРОЗ5ТІМХАТЗУКОАЕТЬВОМУЮМ ГОМ МОЕВАЕОТЛУУ УАНМ КРУК СОТ М ПГ/ЗБАВТКОРУМЕРІАРУЗКОТОООТААДІОСЬМКОХЕРЕРУТУВ МИМ5ВДІТ5ОУНТЕРАМ 55 ТІ 55 ГУ РО СТО ТУСМУМНКРОВТКУВККУЕРКОСОКТНТСРРСРАВРМАС РУМЕСЕРРКРКДТИМІ5ВТРЕМТСУУМОМКНЕОРЕУКЕН А УЮВМУЕУ НМАКТКАВЕЕЕУМОТУВУ УМ ТА НОВУЙ М СКЕУКСКУЗМКАЇРАРІЕКТЕКАКООРВЕРОУУТ РР5ВЕЕМТКМОМУЗЕТСОМ5О РО Ам МЕ ОВО РЕММКТТ РІЛ ОБО СОР МОКІТУВКОА МЕ ОС ОМКУСЗУМНЕАНМНУТОКВІ БІ 5РОК

Важкий ланцюг 2 (анти-СІ33 НІТ.79 11.48)

УСІ УЕЗООВІ МО РОБ ВІЗСААЗОЕТЕТТАМ М УУПОАРСКСЕУУУ ВВІВ КУММУАТУУАОБУКОДЕНЕВООК МІУСОМІ ВАЄОТАУУУСУВ НО МЕС О5ЖУЗИ ЕД ОСТ ИТУ5ОКРБУСКРОБОКРОЗОКРОБОАУМТОЕРУ ІТУ5РОВТУЦ ТОО55ТОАУ ТММ ОКРОКОРАСЦССТМКВАРОМ РАВ НОБКАЛІ ПЕСАОРЕОБАЮ УУСАПМУЗ МН УРСССТКІТМЕЕРКУЗОКТНТСРРСВАРРМАСРБУ РІ ЕРЕКРКОТМІЗАТРЕУТОАЛИУКНЕОРЕУ КЕММУМУВОУЕУНМАКТКРВЕЕОУ МУ ТВ УВУ ТМ НОМ МОКЕИКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРВЕР ДУ ЄТІ.

РРОВЕОМТКМОУКІ ТСТУКОЕХРЗТАУЕ МЕМ ОРЕММУКТТР РУ О5ОС5ЕВІ КІТ УОКУВА ОМС М НЕДЕНМНУТО КІ І РОК

Легкий ланцюг (анти-СОЗ8 11.97)

ВИМ ТО5РББІ ЗЛОМ СОВИ САБО МО ЛУ УА УВО КРООУРКАЦУВАМНВОУРОКЕТО5О5О ТОВ.

ОРЕОБАТУЕСОСХОУХРІ ТО ВСТКІСКАТУААРЗМЕ ЕР РОБОТ КООТАБУ МС ММЕТРИЕАКУВУКУВТА ВО МО БУУТЕИЙ ОКО ЗТ ТІ КАОУЕКНЕМХАСЕУТНО ВІ РИТМ ОС

Фігура 20Р

ХЕМРІЗ756 (анти-СОЗ8. НІ.72 11.97 Х анти-СООЗ.

НІ.79 1148)

Важкий ланцюг 1 (анти-СОЗ8 НІ.72)

ЕМО МЕ ОСТ МОРОЗІВ ЗСААЗОКОГ ЗМ УВО ДРОКОЦ КАМЕР ОбЕТМУАТУУКОВЕТЬВОМОКМТ ПГЛОММ5ІВАЕРТАУУУСАВУВ МЕРИ СОТ УТУЗ5А5ТКОРЗУЕРЕАРЗБЗКОТОСТААОСТУКОУЕРЕРУТУ5 ММА УНТЕРАМ ЦЗО ІМ И ТРУБ ОТО ПОСМУМНКРЗОТКУОККУЕРКУСОКТНТСРАСРАРРУАЮ РОМЕЕГРРКРКОТИМІ5ВТРЕУТСУУУОУКНЕОРЕУКЕММ У ОСУЄУНМАКТКРАЄЕВЕУ Ме ТИВМУ ТМ НОВУ СКЕУКСКУЗМКАЇРАРІЕКТІКАКСОРАЕВО УМ ПРА5ВЕЕМТКМОМЗЕ СОМ ОЕУРЗОІАУЕ МЕЗО СИ РЕММУКТТР ЕМНО5ОСЗЕВХУЗКОТУрКВМЕОСОУРБС5ММНЕЛІНИНУТОКВІ ЗІРОК

Важкий ланцюг 2 (анти-СІ3З НІ1.79 11.48)

БУДІМЕ5ВООІ ПО РОВЗЦИ СЛАБО ЕТЕС ТАМИ УВОДРСКСЦЕМУСВІВЗКУ МУУАТ УА ОБУ КОВЕТЬНОЮ5К МПЛОМНБІВАЄОТАУТСУПНСМЕВ ОБУ УМА ОТ УТУО5ОКРО5ОКРОБОКРОЗОКРОЗОАУУ ТЕР ІГРУ5РОСТУТТОО5ТОАУТТЗММАМАУОКРОКОРВС НОТ МКВАРОУРАКЕЗО5ИОБКААЦЗОАОРЕОБАВ УУСАМУЄ МНЕ КІ ТМ ЕРКУОКТИ ГСРВСРАРРУАО РУ ЕРВКРКВТ МІ5ДТРЕИТСУУУВУКНЕЮСРЕУ КЕММУУМОСУЄУНМАКТКРАЕЕОУ МТ УВУ МУ ТМ НОВУЛ.МСКЕУКСКУЗМКАГРАРІЕКТКАКСОРВЕРОУУТ.

РРУВЕОМТКМОМКІТСЬУКС ЕР ВІАМЕМУЕЗМСОРЕММУКТТ РМ О5ОБ5ЕК КОТУ ВК ООМУЄЗСММ НЕДЕНМНУТОКВІВІЯВОК С Легкий ланцюг (анти-СІОЗ8 і 1.97) ОІММТО5РБІ ЗАЗУВОВУ ПТОВАЗД МО УМА ОО КРЕДЗРКА НУ ЗАЗ КУЗОУРОВЕТОЗО5БТО ТЕТУ ОРЕОГАТУЕСОСХОМУРЕТЕСОСТКІ ВІКА ТУДАРЗУЕЕРЕЗВЕСКОВТАЗУУСЬ ЦОМЕУРЕЕАКУСМУКУВМАОХВ М5ОБУТЕЛО5КО5ТУ І ТЛІ ЗКАЮТЕКНКУУАСЕУТ НОВІ З5РУТКОЕМАСЕС

Фігура 200 ХЕМР1Т3757 (анти-СОЗ38 НІ.71. 11.96 х анти-СОЗ ІНТ.79 11.48) Важкий ланцюг 1 Танти-б038 НІ.) УСТ УЕБЕООІ У ОРОС ВЕЗСААССТЕ ВО ММ ЛИ КО АР ОКОЦЕМАУЗЕНМРОБО ПИТАТУКОВКТЬАО МУКИ ІЛОММІВАЕОТАУТУСАВУ Є МУУЕР МО СТЬ ТУ55А5ТКОРУМЕРІ АРУ5КТ5ОСТАДЕССІИМКОУЕРЕРУ ТМ ЗИМОВА СУНТЕРАМЕ ОСС УВІ 5 УВО СТО ИСМУМНЕРОТКУОККУЄРКОСОКТНТСРРСРАРРУАО РУУЕМЕРРКРКО ТП МІ5АТРЕИТОУУУВУКНЕОР УКАЗ СУЄУ НІАКТКРАЕЕ УМО ТУ ВУУ ТУ ЄНОВМИ М СКЕУКСЕУУМКАСРАВЕКТІЗКАКООРКЕРОМИПРРУВЕЕМИ КМОУБЕТ СОМ ОРУРУОТАУЕ МБО РЕММУКТТР РМІЮ5ОС5ЕКУЗКЕТУЮКАМУЕОСОУРУСЗУМНЕВІНУНУТОКБІ БІ 5РОК Важкий ланцюг 2 (анти-СО3 НІ1.7911.48) СУСІУЕ5ОСССУ ОВО 5 НИ САЛО ТЕТУАММИУУВОАРОКСЕЕ МЛС ВІВ КИТА ГИУАОЗУКО ЕТО МАТОМ ЯАЕОТАУУХСУВНОМЕСО5УУЗ МЕ МИСО СТІ УТ55СКРОЗОКРОЗСКРОЗОКРОЗОДУУТОКРЬ ІТМ5РОСТУТІТОб55ТОАУТТУ МАМУ ПО КРОКУРАСЦИОСТМКААВСМРАВЕЗО5ЦОБКААЦТУВАОРЕОЕАО УСІМ НМУ ЕВСОТКІТМЕЕРКОЗОКТНТСРЕСРАРРУАСРОМ ЕІ ЕРРКРКОТЕ МІЗДТРЕМТСУМУВУКНЕВР ЕМ КЕМУЛИУОСМЕУНМАКТКРАБЕОХ МТУ ВУ ТИ НОВУ МОСК КСКУ5МКАЇ РАРІЕЄКТІЗКАКСОРАЕРОУУТІ.

РЕЗНЕОМТКМОУКОТСІМЕОЕТРОВТАМЕ М Е5МО ОРЕ ММУКТТРЕМЦОЗОС5ЕР БК ТУКА СУ СЗУМ НЕДЕНМНУТОКСІ СІ РОК Легкий ланцюг (анти-СОЗ8 І.1.96) ОГУМТОБРУБІ ЗАЗУСОКУТТСНАО МУ МУЛУ ООКРООБРКАНУААСУНУЗСУРОВЕТО5О Уа ТОЕТЬТІВВІ.

ОРЕОРАТУЕСООУВУХРЕТЕООСТКЦЕКАТУЛАРЗМ ЕР РОВЕВ ЦК СТАЗУМСИ М МЕУРКЕАКУОУУКУЮМАОВО МОСЕБУТЕОП КОТУ 55 ТІ ЗКАОУЕКНКУЧАСЕУТНОВІЗОРУТКУЕМАСЕС

"Фігура 21

«се мономер (я) Еаб-мономерія

Н

І Гетеродимерні рі-варіанти 53Б4К/С357О | Гетеродимеризаційні ві-варіанти ІЗБ80/К3705

5сгу-заряджений лінкер (ОКРОЗІЙ ізостеричні рі-заміни м2о85/О29552/МЗВА0 ОМ 18ЕЙЧА2О сно ЕЕНО 233 ЗУ 235АДз2ЗБаеуво вик

Е2ЗЗРИСО ВАМИ ОЗ5А/ сьтзбае/ 52БІК Ж 4281/4345 для Ескпінеобов'язкової 4281/4345 для Бскп (необов'язково)

СОЗ сг являє собою НО Г547 (без епослідовності для анти-СОЗВ, як показано у цьому дисульфіду) або НІ.79. 13.48 (з дисульфідом) | МоКументі х зараджені лічнери (необов'язково) Гетеродимервні рі-варізнти 53Б4АКЛЕЗ57О Гетеродимеризаційні рі-варівнти 13580/К3705 сгу- заряджений лінкер (ОКРОБІЙ рі-заміни 11997 Мч2030 К2740835580619Е Ка47деї ТЕНО | СНО ЗЗР 334 25/36 вІ6иК шк Е2З5АДЗ2ЗБИеув2в Кк Ж А2ВІ/4345. для скл (необов'язкової 4281/4345 для Еевп (необов'язково)

СОЗ 5еРуУ явлає собою Н.1,30. 11.47 без Бу«послідовності для анти-СОЗВ8, як показано у цьому І дисульфіду) або Н1.79 11.68 (з дисульфідом) екумент іх Заряджені ліннери (необов'язково) і і

Фігура 22А ХЕМРІЗЯЗ НО-БаВ ЕУОЕУЕБОСО МОРОЗІ ВІСЛА ВОГЗАЗУМММУКОАРОКОЦИАМУ ЕІ ОТИТ УКОСИ ПОВОМОКМТ ІЕОММААЕОТАУТИСАВУЄМУМЕРУ МОСТУ ТУЗ5АБТКОРУУЕРІАРУУКУТЗОСТААСОСІМКОУРРЕРУТУЄ УУМ5ОАГТ5ОУНТЕРАМЦО55О 1 У 55УМТ УР СТО ТИ СМУМНКРЗЮТКУЮККУЄРКОСОКТНІСРВСРАРРУДО РУМЕГЕРРКРКОТОМІБДТРЕУТСУУУВУКНЕОРЕУКЕ МУ ОБУЕМИМАКТКРЯЄЕЕУ МТ УВУ УМ ГМЕНОВУЛМ СКЕУКСКУУМКАЇРАРІЕКТЗКАКСОРЛЕРОУУТРРЕВЕЕМ ТКМОУВІ СОМ ОВЕУРУРІАУЕ М ЕОВОРЕМНУКТТР РАЛФОСЗЕКЗКІТМОКЗВИ ЕОБОУЕСЗУМНЕАСИМНУТОКВІ Я РОК ХЕМРІ13243 НО-еСЕх ЕМОСМЕБОСОІМОРОСБІЗСАЛ ВЕ ТЕЗТХАММУУАОАРО КОТЕЛ ВІВЕКУММУАТУТАСЗУКОВЕПКООВК МТМ ОММБІЛАЕОТАМУУСУ НО МЕСО5УУВ М ЕАУУ ОСТІ УТУ55ОКРОЗВКРОУОКРО5ОКРОЗОЛУУТО Р ГТУ5РОБТУТ ТС ТОАМТТ МАМИ УДОКРОКУРКОНОСТМККАРСУРАВЕЗО5ОСОКАДІТБОАОРЕОБАВ УУСАЦАБМНУУУОВОТКСТМЦЕРКОУЮКТНТСРРСРАВРУДО РУК ЕРРКРКОТЕМІБАТРЕМТСУУУВУКНЕОРЕМ КЕММУУЮСУЄУНМАКТКРКЕЕ СУ МОТУНМУУЮТМНОРАМ МОКЕХКСКУЗНКАЇРАРІЕКТІЗКАКОСОРВЕРОМУТІ.

РРУКЕОМТКМОУКЕТСЕУКОЕУРЗВІАМЕ М ЕЗМООРЕММУКТТВРИ ООН УЖЕ МОКВ УМО ОСМУВСУМ НЕД НМНУТОКО МОРОК ХЕМРІЗ2431С ОІММТО5РУІЗАЗУВОВУТТСЕАОМУ СТ МУАМТОДКАСО5РКА УЗАЗУВУЗОУРОВЕТОО5СТОЕТ ТОР ЕОРАТУРСОПУВОУР СО ООТКІРІКАТУААРОУВІЕ ВРУ ВЕО КОСТА УМО ММ МЕУРКЕАКУОМКУЮМАКОЗОМ ОЕБМТЕОО5КОВ ТУТ ПОКАОУЄКНЕМУАСЕУТНОБІЗ5РУТКЕМАОЕС ЗегУ ХЕМРІЗ242, включаючи заряджений лінкер РУДІ МЕФОСбІМО РОВІ НІ ЗСААУСЕТЕ ТАМ АМУВОАРО КСЕНІЯ ЗКУЮМУАТУТАрЗУКСК У ПАОЮЬК МІ ММЗЕВАЄОТАМУУУСУВНОМЕВО5УУ ЗУ АЛ Ув ОСТІ ТУКА ОКО КРОЗОКРОЗОДУСТОЕРЬ ІТУ5РОСТУТТОС55ТОДУТТ5МТАМАМООКРОКУРВОНОВТИКАДЕОУРАНЕУО5Н ОСКААІТІЗСАОРЕОВАЮ УКСАЦИМУМНУМЕВООТ КУТІ,

Фігура 228

ХЕМРІЗ551 НС-КаВ

ЕМИІМЕЗОСОВІ УРЕ ВІЗСААУСЕТЕВ УМ МИ УНОАРОКОЕКМУБЕІМРОЗОТІМУАТЗУКОНЕПОКОМОКМТ ГЛаММУВАБОТАУ САВКА ЕРУ ОСТ УТУУ5АУТКОРБУЕРІАРУЗКОТОСТААІОСІУКОТЕРЕРУТУВ МИМО АЇТ5БУНТЕРАМО556175155УУ ТУРБО СТО ТИСМУМНЕРООТКУККУЄРКОСОКТНІТСРРСРАРРУДО РОМЕЦЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУ УМ ОМКНЕОРЕУКЕ МАУ ОСМЕУНМАКТКРИЕЕЕХМОТУВУУУУЮТУ НОВ УМ СКЕУКСКУМКАКРАРІЕКТІЗКАКСОРВЕРО У УТ.

РРУВЕЕМ КОМБІ ТСЮУ5О УРОТАМ ЕМ ЕвООДРЕММУКТТР РУО5ОСЗЕНТУКІТУОКОВУУЕДСОМЕ5С5ММНЕЛІНМНУТО КІРОК

ХЕМРІЗОІ НО-СЕУ

ЕМОГУЕБО ОБІД РО СБІНІЗСЛАЗС ТЕТ АМММУКОАРОКСЕМЛИСВІВОКУММУА ГУХАОБУКОВЕТКООК МТІУаММІААЕОТАУУУСУВНОМЕВО5УУ МАУ ОСТ УТУ ЗО КРОБОКОООКРОЗОКРОЗОЛУУТОЕР ЕТУ5РОСТУТЬТСО55ТОДУТТО МАМИ ОКРОКОРАСЦОСТМКНАРОМУ РАНО ОКА ТІЗСАОРЕОКАЮ УУСАЦУХЗМНУУУКОСОТКІТУ ЕРКООКТНТСРРСРАРРМАСРУУЕЦЕРРКРКОТМІ5АТРЕУТСУУУОУКНЕОРЕМ КЕММУУВСУЄУНМАКТКРАЕЕО УМО ТУПО ВУ ЬМСКЕУКСКУМКАСРАРІЕКТЕКАКООРКЕРОМКТІ.

РРУВЕДМТКМОУКІТСО УКСЕУРЗОТАМ ЕМ КОМООРЕММУКТТРРУ ОО БРЕЛОК УОКЗВУДОСМУвУС5У М НЕАІНМНУТОКОІ 5ІЗРОК

ХЕМРІЗ5 ІС ОМММТО5РУБІЗАЗУВ ОВУ ТТСКАЗО МУ ВТ УА ОКРООЗРКАНУБАУНУ УР ОВЕТОЗО5БТОЕ ПТ РЕВГАТУГСООТУО5ЖРІТРОСОТКІВІКАТУААРОМЕЕРРЕОЕО КОСТА УУСИЛЧЕУРАСАКУ МКУ МАЦОЗСМЕ ОББУТЕОО5КО5ТУ ЗВТ ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕУТНО СІ 55РУТКОЕМАОЕС СЕУ ХЕМРІТЗБ51, включаючи заряджений лінкер

ЕМО УЕБОССІ МО РООБІЛІЗСААБОЕТЕ ТАМ МУУВОАРОКСІЕМСВІВСКУММУАТУУАОЗУКСАЕТІВАВОВК МТЛОМКІЯАЕОТАУТУЄУ НО МЕВ ОБУ МАЛУ ВО СТІ ТУ КРОЗОКРОЗОКРОЗЕКАОЗОАУУ ТОР.

ІП5РОСТУТІТОВО5ТОАУТТУМТАМУУПЙОКРОКУРАСІОСТМКААРОУРАНЙЕ5О5Ц З СКАЛІТІЗОАОРЕОБАО УУСАСУТОМНИУВОССТКЕТМІ.

Фігура 2З3А ХЕМР13243 НО-Баб (ХепПО8502) СААСТССАОСТООТОбАСТСВОСТІОСООССТОТССАССССБОСООСТООСТОСООСТОТСАТОСОССОСбАб СОООТТССАТТТСАСТОСТТССТОВАТОЛАСТОООТАСОССАСОССССОБОСААСОВОССТОЗААТОСОТСТОССА САТСААСССОСАСАВСАССАСВАТСААСТАСОССАССТОВОТВААСОБССООТТСАССАТСАВССБСВАСААСТС СААБААСАСССТСТАЄСТОСАСВАТОЛАСТОССТОСОСВСССАССАСАСОСССОТСТАСТАСТОСОСССОСТАСОВ АДАСТОСТТССССТАСТОВОБССАСОСОСАСАСТООТСАСТОТСТОСАССОСВТССАССААССОССССТОСОТСТ СОСССТОСОБССЛАВСТОВААААСТАССТОСО ВСЯ БАССОСАОСОСТОВОСТОССТОбТСЛАБСАСТАСТТОСС СВАСССОСТОАСССТОДОСТОСААСТСОвОСОСОСТОАССТОСООСОТОСАСАССТТОССООСАбТОСТОСАСТО БТООбОССТОТАСТООСТОТССАВСОТСОТСАСВОТОСССТОСТОСТОССТОБОСАСОСАСАСОТАСАТСТОСААС СТОАДССАСАДОССОАВСВАСАССААВОТОВАСААСВАСО ТСОАВСССААСТОСТОСВАСААВАСССАСАСОТО СсесбссотоосоБОССОСсСстОтовсСобсСссАСТОТСТТОСТСТТССОБССВААОСООААООАСАСССТСАТО АТСТОСОСЕСАССССССАСОСТСАССТОССТОВТСОТОВАССТОААССАССАССАСССТСАСОТТААСТТСААСТОВ ТАТОТССАСОБОбТООАОСТОСАСААСОСВААВАСГАДОССОСОСОАООДОВАСТАСААСАВТАСОТАССОСОТ БОТСТООБбТОСТСАССЄТОСТОСАССАССАСТОВСТОДАСВОСААВОЛАТАСААОТОТАЛООТСАССААСААОСЄ СТТОСССОСССОСАТСОАОААВАССАТААССААОСССААСОСТСАСССААОСОЛАССОСАСОТОТАСАСССТОСС ООССТОССОСВАОБАСАТОАССААСЛАССАССТАТСАСТОАССТОССАСО ТЗ ТОСОБОТТСТАССОБТССБАСАТ СОСООТОБАБТОБСАСТОСВАСВОССАВССОСАСААСААСТАСААВАССАССССССОВОТАСТОСВАСТОСОДСЄ БТТОВТТСТТССТСТАСТОСААОСТОАСООТОВАСААСТСССОСТОБСАОСЛАВОССАСОТОТТСАВСТОТТОСОТ САТОСАСВАБОСССТОСАСААССАСТАСАСССАВАДОЛОЯТСТОТОССТСТОСОСТОбСАААТОА Фігура 238 ХЕМРІЗ243 НО сту (ХапровА З8І БААСТОСАССТОСТОВАСТОвОвСоВСООССТОвтТОСААСССОоСТоССТооСТосСвОостотТостососсосотес ОСТТСАСОТТСТОСАССТАСОССАТОДАСТОООТССООСАбОСОССОООСААСОСоСТОвАСТОоССТвОовоСО ТАТССОСТОСААОТАСАДСААСТАСОССАСОТАСТАСОСССАТАОССТАААВВСАСОСТТСАСААТСТСВСООбА СПАСАССЛАСААСАСССТТТАССТОСАВАТОААСАВССТОСОСОССОЛАБАСАССОССОТОТАСТАСТСТОТССВ ВСАСООбААСТТСОСССАСТОСТАСО ТСТООТОСТТОВССТАСТО В ОБССАВООБСАСССТОВТСАССОТО ОСТ ВОЛААБССОСОБАОСОСАААСССВОСТІСООБСААБССАВОСТССОСТААОоССоСоСстТовСАввОвотТо СТО АСССЛОСАБССАТСССТОАСССТО ССО бОСАССОТСАСОСТОАСТТОСВОСТОСТОВАССССТОССОТС АССАССТССААСТАСОССААСТООСТОСАССАСААВСССОБСААВАВСССССОСОБОСТОАТСВОСОБСАССАА СААоСОСОСОСССОВОВТОССВОССССОСТТСТОБОСТОССТОСТОСВСОБААВОССССОСТСАССАТСАВССВ СОВСОСАБСССВАССАСОАВОСССАСТАСТАСТОСОСОСТСТООТАСТОВАДССАСТОВОТСТТСОССОбСоОбА ССААВСТСАСССТОСТОСАВСССАДО ПОСТСОБАСААСАСССАСАСАТОССОСССССТОСОССВОССССССССОТОвС ОООССССТСТОТСТТОСТОТТТСССССВААВССОААВСАСАСССТВАТОДТСТООСОСАСОССОСААСТОАССТОС СТООТОСТОСАССТОААССАСВАВСАСССАВАВСТСЛАСТТСААСТОСТАССТОСАСОВОВТООАОСТОСАСАА СеселАСАССВАДОСССССТОАЕСАССАСТАСААСТОСАССТАССОвОоТОоТОоТООТОСТОАСоОоТастсАсс АлОБАСТООСТОДАСОбСААВСАСТАСААВТОТААСВТСТССААСАА ОВ ОСССТОССОБСССССАТСВАСААСАСС АТСТОВААВОССЛАВОВССАВССОСОСОАОССССЛОСТОТАСАСОСТОССВСОСТОСОООАССАБАТСАССАА СААССАССТОАДОСТОАССТОССТОСТОААССОСТТСТАСССОВАБССАСАТОВСОСТОВАСТОСОАОТОСЛАСЄ ПССААССОБАСААСААСТАСАЛАСАССАСТОСОССООТОСТОВАСТООБАТО ОТО ТТСТТОСТСТАСТСВААВСТ САСОСТАБАСАДОТОССОСТОВБСАБСАВБООСААСОТСТТСТОСТОСТОСОТСАТОСАОВАСОСССТОСАСААССАС ТАТАСССАвААВТСОСТСТСОСТСТОСССООбАЛАСТОА

Фігура 23С ХЕМРІЗ2431С (ХепротеБ3) БАСАТОБТСАТСАСОСАВТСОСОСАБСАВССТСТОСОСАТОВОТОбОТОАССОСОТСАССАТСАССТОССОВОСО АОССАСДАСОТОВАСАССААССТО СССТОСТАТСАОСАВААСССООСССАВАСТОСОАЛОВСССТОАТСТАСАВ СсстовтАССОСТАСТОВОВССТОССООАССОСТТСАССОБСАВСОССТООбОАСОСАСТТСАСОСТОАССАТ СТОСТОВСТасАаСсавАОвАСТТОСССАССТАСТТСТОССАВСАСТАСОАСТОСТАТОСССТОАСОТТСООСОбА СООАССААССТСВАСАТСЛАССВСАСССТОВОСОСССССТССОТОТТСАТСТТСОСВССВАВСВАСВАВСАОСТО ЛАБАОСООСАССОССАССВТОСТОТОССТОСТСААСААСТТСТАСССОСВСВАБОССАДОСТОСАСТОСААОСТ ОБАСААСОСОСТОСАСАССОБСААСТОССААСАВТОСОТ САССОАССАООАСАВСААОВАТТССАССТАТТСОСТ СТОСТОСАСОСТОАСССТСТСОЛАСОСССАСТАСОАВААССАСААО СТО ТАСОССТОСВАБСТСАСОСАССАСО ТСТСАБСАВССССОТСАССАЛОТОСТТСААТОвОвОСВАСТОСТОА ХЕМРІЗОЄІ НС-ЕЗЬ (ХепООВ503) бАДОТСОСАБСТОСТОСАЄТОВОВОТООСОВССТОТССАССССООСООСТОСТСВОСТО ТСАТОСОССОССАЄ СОБОТТСАСТТТСАСТТАСТООТОСАТСЛАСТОВОТАСОССАСОССССОООГААОООССТОСААТОООТСТОСВА САТСААСССОСАВАОСАССАСОАТСААСТАСОССАССТОВОТОДАБОВССО БТ САСОАТСАВССВБОВАСААСТО СВАБАДСАСССТСТАССТОСАВАТОААСТОССТОСОСОССОАВСАСАССОССВТСТАСТАСТОСОСОСОСТАСОО ДААСТОВТТССССТАСТОВООССЛОБОСАСАСТОВТСАСТОТСТОСАОСОСОТССАСВАВОа СО СССтОСОВТСТТ СССССТОССОССААССТОСАДАДО ТАСОТОСООСВОСАССОСАВООСТОВОСТООСТОСТСАДОбАСТАСТТОСС СВАБСССОТОАСССТОЛОСТОВААСТООбОСОСОСТОАССТССООСОТССАСАССТТОССООСАОТОСТОСАОТО бТСОБОБССТОТАСТОВСТОТОСАССОТОСТСАСОСТОСОСТООТОСТОССТООССАСОСАБАССТАСАТСТОСДАЄ ТОААССАСААВССОДОССАСАССАДИСТОВАСААОААВОСТОВАССССААСТОСТОСВАСААСАСССАСАСОТО сесбссотосссоБСсссосстотооСобОСсссАОТОТСТТОСТСТТССССССЛАВСССААВСАСАСССТСАТО АТСТООСОСАСССССВАССТСЬСТОССТОВТОСТОСАССТОААССАССАССАСССТОАВОТТААСТТСААСТОС ТАТОТСВАСОБОСТОВАССТССАСААСОССААСАССААСССОСОССАООДОВАСТАСААСАСТАССТАССОССТ БОТСТОВОТОСТСАССОТСТОСАССАОВАСТОВСТОААСОССААОВААТАСАДСТОТААСОТСАВСАДСААООС СТТОСССОССЕССАТССАВААВАССАТААССАДООССААБОСТСАВССААСССААССССАСОТОТАСАСССТОСС БЕССТСССОСВАВОАСАТОДССЛАСААССАОСТАТСАСТОАССТОСОАССТОТССВОСТТСТАССССТОСВАСАТ СООБОТОБАСТОСОВАСТСССАСООССАВССОБАОААСААСТАСААВАССЛСССССССССТАСТОСАСТОССАСВ ОТТОБТТСТТОСТСТАСТОСААОСТОАСОСТОВАСЛАСТОССООТОСОАССААСОСВАССТОТТСАССТОТТССОТ САТОСАССАВОСССТОСАСААССАСТАСАСССАСААСАСТСТОТОССТСТОСССТОВСАААТОД

Фігура 230 ХЕМР13551 НС-еСРу (ХепООВа 38) СААСТеСАССТОСТОвАСТОСОВСОССОбССТоОТОоСААССОвОТОССТОЗСТОСООСТОТОСТОСЬССвССТОс СОСТТСАСЄТТСТОСАССТАСОССАТВААСТОВОТОСОССАВОССССОСОСААбОСоСТеСАСТОСоТооСбСо ТАТССОСТОСААСТАСААСААСТАСОСОАССТАСТАСОСССАТАОССТАДАОБСАСОСТТСАСААТСТОВСВОвА СБАСАССААСААСАСССТІТАССТОСАСАТОАДСАОССТОСОСОССВААСАСАССОВСООТОТАСТАСТОТО ТС САСОБОААСТТОБОССАСТОСТАСОТСТОСТОвТТСВОСТАСТОВвОССАССОСАСССТОСТСАСССТОТОСТОЄ ПОСААДОССОВОСАОСООАДАСССООСО ТТ СО БОСЛАСССАСОСТОСОСТААвССОбОСТООСАвОСООТОСТО АСССАССАБССАТСССТСАССОТО ПОСССОВСООБСЛОСОТСАОВСТОАСТТОСООСТОСТОвАССВСТОСССОТС АССАССТОСААСТАСОССААСТО ОТО САБСАВААБСССОБСЛАСАОСССССОСОБССТОАТССССВОСАСОАА слассоесесесссевсотосавсссесттствостосстестовосвовАлаосСоСосСтАССАТСАоСав СВБСБСАПССССАБОАСОАВОССОВАСТАСТАСТОСОСОСТСТО С ТАСТОВААЛССАСТОВО СТО ССОСОВББА ССААБСТСАСССТОСТОВАБССОААСТОСТОВВАСААСАЄССАСАСАТОССССОССТОСОСВОССССССССВТООС бОбССССТСтетстТстОт ССС ААОССВАДСБАСАСССТВАТОАТСТСОСВСАСОССВОЛАСТОАССТОС СТОСТСОТСвАССТОЛАВСАССАВСАСССАВАСВТСААСТТСЛАСТОВТАССТСВАСООСОТСОАОЗТОСАСАА СПБСВБАЛОАСОААСССССОТОАССАБСАОТАСААСТОСАССТАЄСОССТООТО ТОБТО СТОАСОСТОСТеСАСС АОБОАСТОВСТОДАССССААВБАОТАСААСТОТАДООТСТССААСАА ОО СССТОССОБСССССАТОВАСААОАСС АТСТООААПОССАЛОВООССАВБССВСОСВАВССОСАССТОТАСАСОСТОСОВОССТООСООБАССАВАТО АССАА СААССАВОТОААССТОАОСТОССТОВТОААСООСТТСТАССССАЛОССАСАТСОСЬСТоВАОТОСОАСТССААСО БССААССОБАСААСААСТАСААОАССАСТОСОССОбТОСТОБАСТООСАТОССТОТТСТТОСТСТАСТОСААБСТ САСООТАВАСААОТСССОСТаБСАОСАСООСААССТСТТСТОСТЕСТЕССТСАТОСАСОАБОСССТОСАСААССАС ТАТАСССАВААВТООСТОТСОСТСТОСССОООАЛАСТОА ХЕМРІЗ5БІ С ХепОбУВ2 АСАТСОТСАТВАСОСАСТОВССВАБСАСССТСТССОСАТСООТОСОТОАССОСОТСАССАТСАССТОСССОбСС АОССАВАДСОСТСВАСАССТОВОТВОССТООТАТСАОСАВААВССООВСГАСАСТССОААВОСССТвАТСТАСАО сесстатАССОСТАСТОССОСОТОСССАССОвТТАСООСАВСОВСТООвООЛСОВАСТТСАСОСТОАССАТ СТОСТОбСТОСЛОССОБАБВАСТТОВССАССТАСТТСТОССАВСАСТАСОВАСТОСТАТССССТВАСОТТОбОбОСА ПОССАССЛАБСТОВАСАТСААБСССАСССТОВССОСССССТССЄТСТТСАТСТТСССОСССАСССАСОАОСАССТЬ ААСАБСООБАССОССАВССТО ОТО ССТОСТСААСААСТТСТАСССОСОССАВОССААоСТеСАСТОбААОСТ ББАСААСОСОСТОСАВАБСПОСААСТОССААВАСТССОТОАСССАССАОСАСАОСААОСАТТССАССТАТТСОСТ ВТОСТОСАСССТОАСССТСТОВААВОСССАСТАСВАВААВСАСАДОСТОТАСОССТОСОАСОСТСАСОСАССАСОВ ТСТСАБСАВССССОТСАССААСТОСТТСААТОВО БОЛОТО СТоА

Фігура 24 ХЕМЕ НОСТІ "Єпіввідношення НС-Баб: НС-ест ТС 0667 115 1:0667:1,6 1 КН тт ї5 АЗС КВ п 1,9 ве М тав | те пт; т пи ЗЕ й ОЇ тоже пил 7 ШІ І пл шк те ї 2 ШЕ ГХЕМР Мб пула НСВаВ ГНСеСРУ С "Єпіввідношення НС-ТаВ: НСС пове СМЯА ЕМ ВК ЗДИ ЕС од е е и Шо ШІ 1,5 1:1:1,5 ши ї5 1115115 БЕ ї 0,667 ? ї1бо67:2 Ва 1 Ех 5 З 15:22 і

Н . (

Фігура 25А шк ними ни / ; 40 язА 35 ! в 8 зав "ЕЕ : т 15 і (Я о блю лов Е : б ; - : во зай і й х : 70 бо зві | | ' що 50 1 8 а і ЕЕ іш З Е о 9 20 ї ' 10 пз ода» Й ДР нн я і ша | 0.63 но во ще | азс | ! ! 70 : КО. я г «В ю КЕ о , ІБ во й Я ю сю звів ов ви 185 зва ! 0 пн ПА нс їв | 430 сю ше ' г: 15 СЕ в | ! в щк зак 13435 / ХМ 365 обох 1785 ! не ВОК А ІКАО

Фігура 258 Шк Що ва І ЩІ і і в. | 4ЗЕ ТЯ в Ї БЕ і ОО тва і 1 | і і ш ва | 187 ! -16 ун : 4 шпттишнйй пн ння Н 46 пи о п опи пили тт й зах снення їз ! і- В « ї СЕ ОБО в ! З 40 : ; 93 Аляв бебі / ЗО» 3815 00о3ж а опт чек : !

ою. не - шен ша Аня ШИ Еш щі : 35 й дою в 5 | ' ж ; с в в Бе | ї їх ю 13435 ! 5 сек // 1 2.555 ! 5 . ! пи сли Но, : 150 ! : 140 ооо | «вн | І! аю : її - 00 Я во ЕЕ м шо чо ї шо ї27е ов / зА15 вах І о ; ; ' ! : -0 е - є :

Фігура 252 роя вввак і з 433656 2 ! Не І ЗЕ 1 ! 8 в ЕЕ й ше я ш- : є ; ше 73375 ше | вів їх в Кн де :

а. по Ем і 15:36 ' В:

і . і ' о у тоБе ва іме ас НЕ ї й І ш Піди й МЕ УМІЛІ ТЕ КИ ше Кор фін ад нв фі ні фік фтфіьіоейя шшя : шк Ікежо г Е й Й с ; Ген псеттокя ! ! 5 8 ТЕ, ' Ше ІЧ 1 | І ї 14 т15х 32755 зла и: ЩЕ ї -1 Й 4 : з | ї ! 5 і ШЕ Га Ї я БЮ |. що й. ! ! я ВЕ / 18 7365 вк 7 ! шина а анна ан и а ну м ни нн ЗО

Фігура 250 тв18 нище ше БІБ. , уетотететеіннт 1 ! з ! ще 32635 ' 5 ШИ ; Е : Б | і З й ї : 0 ! чав о ! з | - 93 8748 й ще ше Го51Е | ї Її юю (815 ГЕ ! В 10 я І й і

І Б. вва Е хаб 252К нені Кенія : вббв В | 515 5 ' 5 ж 4 ії і іх те 2 ! ШИ ще 8 шічій вв зва Зб. в не Кн і 5 ВУЖ ши | Бін ! 4 : що 34 !

ВО. БЕ ве а ! ії «Я о : ще Іва 228ю 27 зах з | -- ши !

Фігура 26 І ї Е пивних пасти Співвідношення (5 НС-Бав б НО-ясЕх пС-Езі: НС. гомодимер плюс гомодимер ХЕ ТО пула гу: С і мономер Фе гетеродимера лює мономер 13243 ІЯЗА п: бббт и, 34.93 65.07 - ! ! | і м, дні наш ше і Щ т 15 ІЗ Шо - асо :185:15 іба оз | с поши ПІ ПО ПО пня . птн йо 25 240 за,вя й ре | І:0667:2 іа 85,56 - і І 143 віз 278 93,32 13:90 І: я: | 13,13 ще - ! і Свіввідношення б; НС-Кав | | Фо НС-ску Не-Кавіїх НС. гомоцимер їплює гомодимер ХЕМР ІРЯ пула ШИ Іс "мономер | 9 гетеродимеря | лює мономер

851. ЯА Опов: 00300005 і ВО 00 936 Що вл бе Ї ! і І шин пн и нн пет С П1хІа 745 57,3 | ЗО джжі і. пнннннникижиіх. дез Зжичі сіновннннннваинии с пк СОЧАНННИННЧМНОЧННИНХ - нн нн кни ! ЗВ аа таб | 75.40 17.33 ЗЕ 0000 о657:2 Таз 749 ШІ БЕ п Вова 9146 я ними них пом о аа а а а о аж тр ртлАаджжии ар п их КЕ і рин " 151Н ГЕ 23 9105 61 і

Фігура 27

- 8 Ш ж- ї вс Й в Я Ше я І 1» ХЕМРІЗ2Я43 7.6 0.9 діб 1 О ХЕМРІЗВЯТ 8.3 50,8 діб пі і В й : : не . 012 34556578 91011151314151517 18195021 Часідіб) Фігура 28 604 ! 5О т: ви Й Бе 40- | / / З | /й 23 І / а ке як І / 204 їх уже 104ї ра -е- ХЕМРІЗ243 Я ХЕМРТЗВВ 000401 0. 1 10400 1000 Конц. біспециф. антитіл (нг/мл)

Фігура 29 Варіант Антигаен Ка ка КА КОМ) Форма п'є (ах) ам) ХЕМРІЗОЯЗ одини з5?ЕзоБ ВВВЕ 3 77Ено7 ЗАВЕ: Захоплення білком А! тля СВ Ва ЙЕХ тілу 1586 Безпосередньо ХЕМРІЗО4З ЛЮДИНИ 5АЕОВ ОЗ 5.97Е07 ов зв'язаний антиген? ХЕІМРІЗОАЗ СО воБЕНО5 ЗОТЕ: 1о3ЕхОВ ВО: Захоплення білком А! СозВ кн і ХЕМРІЗЯЗ яванського 5.23Е05 1О1Е: б17рі07 1625 Безпосередньо макака да Ов зв'язаний антиген соЗ 429Б- 5.65Е- КЕМРІЗОЯЗ яванського 7.88ВЕНОВ 7 МИ ОВ Захоплення білком А! макака 03 09 ХЕМРІЗБВ1 СО ТОЗЕХОБ. об: 5.00 стій Захоплення білком АД: екрчянся 9038 ; 1.38Е- нерів 195Е- Безпосередньо . ХЕМЕТЗБ5 людини: 1о1ЕчО6 А злеєов 10 зв'язаний антиген" Сов сдсуве щи ! КЗ мія піти, ЛТЕ- ; а7УБ- Безпосередньо ХЕМРІЗББІ яванського 1 БОЕОВ. 04. ЗАТЕ» О8 10 зв'язаний антиген? "Захоплення білком А: Біспецифичний білок захоплюється на чипі білком А з наступним впливом розчинним антигеном. "Безпосередн ьо зв'язаний антиген: Антиген ковалентно з'єднаний з поверхнею чипа з наступним впливом біспецифічним білком.

Фігура 30

Я Б г/кг (У З минг/кг ЖК О5О вгуке ГУ 5 мигуке « БО нг/кг фе 90 мигукг з Ж Її щі. ра їх ж 8 100 їй ї Ф я і й їм жи ще Кей що0- 0 50 190 Часігоді 15о Йо ну Я й закг/кЕ 1 Ж бик ЇХ 5 мк кї з оБОб нн й; 20 мег/кг З ет Б, | ДІЙ ей і : ( а я й 5 50) З ре щк ІЮ в фр патент Ї і Кир даже В ку - М й 50 400 Час (год)

Фігура 31

Я ОО нгике Я й мкгукг ОБО нг/нг ТК 5 мкг/кг ! А зе БОб нен 0 0 мкг/нг ш 10004 ЦИ о ; Ї (Я вро ж : КЗ ще м 8 |: кі З ї Нік Її; - НИ ; 0 20 40 50 Во. 105 Час (год) 80005 Її Я б ник СУ 2 микг М об н/к Б мкг/не а БО0 не/ке 00 20 мік/кг ВІН: ца вс 1 а пе я 4900. й х йо І о « З і е іч ; « 20004; К ї х ще А о жо що , 50 во 100 Час ігоді

Фігура 32 ВБаріантна константна ділянка Заміни ві Бона 99 М2030 К2740 3550 М3845 К392М У357М ОАЕ ОЕЇАЇ рі 4-|Ї ізастерична А МгО80 0295 М3846 О418Е МА21О рі 1-3 ізостерична В М2080 02955 0О418Е М4210 рі 1508 ОІЗБК ПООТ РІВ РО Мо7ВК т БО Оха6Кк вот м276К ВІ їх) ізостерична А ЕЛ690 Е2720 Е2830 3570 рі (й Зостерична В Е259О Б2720 Е28530 рі (т) ізостерична Е269О/Е2 720 ЕС Е2720 рі (5). ізостерична.

БТбОСМЕгЯЗа ЕДБОО Е2830 рі (4) іЗостерична Е2Т2О/К283О Е2720 Е2830 Ві (Кк) ізостерична Е2590 Е2690 вк не НН ся НИ Я оо На НН я НН : ред че вв о о оо сто Ф і мо менш ли че Ф Фі я | й я -щї в Га ші от се -к шк щі ня не що ШИ ня не Ж КІ ж Іза) і В зт -кї і яз і м ща яз | ма Фр» шо : Е : ВУ Ш ! | ! се | - са - щі г оо 2 Фон ! ох чек ще - кож ЧЕ «ще п ою щі 5 - - "7 - - - - -Е - -Е пт | | І ша а Ф й п що п щи що. я 5 8 959 м 8 55 щі І 5 ві во 5 БІВ о шия шиї Ши МИ ЗІ НС М ЗА НС СЯ ве Я 5 ня т і: - що ня Ім Ім 5 мМ шва ха 55555955 ве | | Я й 0 б бю и посил шшеи ши я шен ши ни нн уникнення ЕВ 5 м 5 5 БІ вв ОВ 8 5 мк | мим их І - щ| 0 І 51 щодо ш щ ще щ щ шо | щ що т ку Не ро пе ща я -к во і як і --орх 0 т с о 15 Е ж и роя ки сх й як п Ко що в 1-8 що ов У р зе; а т 5. т2 га шко Фо, оо й, ее п, Ф. с, й, іі У м шк Не Ши я зи що ж і вк Манн пай, А ке, Ск ж ач я у зт рт т мія, й В що т я ко, м, ще зх | ее: з ож і» К- тої і хе Га ПЕ: Ма ше Ма їде ко Ше ма оз і їх З 5: а о 5 о : шо я, Н я. в, ! ще й, т. я, Б. я, ре | -т- т 1 к- р с- - ге т-- Ми шея м: пе и лася чі Ж Ж -к ' з Пес Кох НИ Ка Ме НИ Прак НН Пас пос КН М - - -ї - -, ні ня, -, нні, : іш г: й Фо Ф о - Ф ред щі я (а й а. а аа т вОшщожож о щор дощ шт щщішоО щодо Едіт дЕДЕСкДЕДЕДЕДЕДЕ ж 5 ме ев а Ба ев а ВО во коОмІООвО мм оОомоОоміоО кі ВК ше 4 яка юн шо! Фо в що оо оо оо оо до 20 дб і є ї- ї- в - к- 5 г ОК хе ве а вва

« но ШЕ; ! х.

з. А ; не й Ж ве денді венно ет 6 ж ма м Я Со птн ЩО ся се Фк с би в се о ша НИ БО, т дня в й чо ет д я дик по З о Кк ев; ща є; кі Е шу о У 8 ОВ ; во А Е як - у Ї са ЕМ 5 дкеусьм, М осв ! шк Ф Б ден ; до її ж Р (55 ї вах і В ї рр ря У і В т г шу Е Б ше в . і 2 с т в я ши ни ни : (Олошдеоя) 43 й х (Оолошувоя) 43 о и ік В я

В у. ! З са Ж Ф 5 ща Ж і ЗЕ дет е в вх вк Де х 2 Х щ рот Гв і щк ї 5 | Е залі о | во Ф ш ск Га річ ; Я - : я Й р В х : в ; ц ДУ ж Ф ще З В Я я В Я 5 Їє , ще я са що : ях і-їе ва Ж ; ук Щ а з зеващавав я 5 ВВ о Я с і чФвиюнив х (пишу овем (пешуОвем 8 - в я хм їв ВЕ ож се т. ек вої Я вх що - ВЕ я х шо тя З ооо у З ь ШО о ба Ох кі х «ЕЕ с, хз кт - а ще З й -щ Є у» х в ся шо т о «Ко» Ж Ук Е ее пов шк дн ше де щі у Ем зі; ЗК жк: ї ій вах ; й ши х В: ШИ дові -е5оо З Ов Ов ж Ж 8 Ж ще що - м - ща ко р 55 і: о о | г. З а г ї ІВ е З ее кре шо Пе. як «т і в ш о НК: тп юн ГТ. - ож ще. се в че за в - та св і Ре е с ее й //ЦЧВ » РІ - «щі А Я і дн. ї в ее ше и іо СЕ в Її | х в що «і о щі ; ь х -к " пе З за | се з Її. р-тнн- л о ВЕ за Ме Я че ШИ ях Я че ШЕ ча ЗК са ЗК чи ДЕ зах З Е Ї КЕ чошва шен ! | СепВИидОН) У » ВИ ще: В Ся )пя щ сл во (Збузомлемяу а щ . з 5 -

щ 5. ! 5 се. - пак | СИ а х й с ил е ОЗ а 98 ше 2 ду і 8 Є ши Ж в її С и й с о а б/ т я 8 С о оз чи й е 5 - ; - Ж феод в ж ЩО (нн В о, в Он с нн ар М Я ож га ї- Мх С я ТЕ Б ВВ ні В « п невнин МЕ ЕЕ | я ка нні с еЕ а 5 т . ее я го Я бьн! ж ча й ЖЕ в зош шо З я 5 в хі 5 вот У ке. оо ів о іо ї - г Е й - онко 5 Ів; и: від т о 8 Пе я КЕ КІ Ще ву В ЧЕ - СЕ ї- В с Те "ке Ж з ку - в и (їх Я чеО0ОлМх с ей з ІЙ чага 5 5 Б Б Б Б - шк я мох Іза ЗК Я с Ге вт впінапоздокує сита ге ФО Фо й нниКоН нев р кан зу З ще ев х Е шо 5 Ех ЗЕ я. Ср я Ен) Ен щ нях ко Ек ж по м) 7 - Що З в - / - ке М НЕ НЕ Ш - ЕЕ е її в тва є и Ще Е Е яку Є ; донні о я шщ В 5 Її ; у Ж -к іо і їй і Н Бак -- , . ан

М Ж. К у ук е т . В. пя пя Е з, У ф-к ля у я : г: я У ше я пишна -- « В : 18 я мк - У зах б і от х ; Е ОВ жу не а м са ІН Си. іУ Н ко ій 2; ня | зей а неон КУ ї Бо ЕОМ ож се 8 В в КУ ре В мед їх (. ! в и " У т с Ве 5 й - у | 23 М І 35 їй ; г; Ф ле е Р в е ї шк 5 МНЕ шк те - "ак Е ВЕ ес о а п пе " Е ге " їж Яке 1 й і ! З : а е є ; і ШЕ би 5 Я й а ке 8. й Ф "8 "З 6902 ФІЗ са па ш щ Коні и ле ,, с-щ Б пк . їх 5 С ЗВУ Я ж пи пя Б | о: . кое : Ло но ЗЕ се й тя о що ж ЕК! з їй З о дир я НЕ ох В ш В щ пе Ай 7 з с ШИ дж я щ 8 їх Тай у рей з 5, ж «3 п бЄм т г кі

Б 8. Ов В Ф ес МД. кові в ИЙ в ре - ж с їй - че КМ Кі - Га й, Ф БЕ о С З 3) т Ж ще ШЕ є ЕЕ 5 85 З есте б. Зх У - сн о - в е - 5 00 в В ІТ ше я а Й ее В я ЕЕ ЖЕ 5 | се М ОК Я т се безе вас щ зай Ше ФІ впінапозіаохиф епшемюН г що ї Бк я ж Е ей Е що - з Ге ; Е : -кі ХК -

З о. Е а: ж ги ших ще Ех, " 7; с й я с 5 як КЕ де че т ЕЕ - й ще в що че ще г. - ях че, І т Я їх - Щ сом) пиечодЧно АСОМ ячна г Фе «е - ІЗ - з - | о БЕ є о чне я в ж з У а - З чн нах шо ж ь Я ні «3 ЕВ 1 5 щас рот х -т т -хй ; зви нини зи «е ЛОТ ба я М ос ЕВ ко шо а що сонет ЕВ - ев

Й як ж хх ям х г ши що ж щ шко Й шо и ще о Фо ов к. ск ша ше 5 Мія є ЕВ -е»е щі аА СЕ и ШЕ "ре х 55 ВЗ У ще Е Я в З жееещеня г Ей Я к й

ОВ. ЗЕ шк - ср в ЕЕ як Ба па. МЕ 7 о. шевВня й т же че ; КЗ: . сш Є Б ше ШО но нннантрнсроревютстучної МЗ ге : 55 Мананци-ниьния ВО пзоМлеє 95 й. я шо 8 ней що. : ши а ши я й во. тн ак Пе у да БВ і-й г 5 ! ш ; І озна р ; х те т З ак М Я БИ еЗ К- що іх

; я. - с Я єм йузе те, я х і -. В - же КИ . чу В Б й г - сьо шк і вс ен ; щ- З ш і. сн що б вк е : що Ше рр во | її со я я - пише ше т | ще » ТК ЕЕ і |! бо й 2 в че козу пп рсоноданаан пог фіон ретно царів рійсьтуюнниніх КЗ Фф фе о с г ге с є с я Ь чі ва 4 Га пананниенимих вс) пІзОйЗве пу,

- з Е БЕ В Е Де Га х рий ши я 5 а - ВВ я Ех ко я З х ве щ з 5» Є Її Бо | «й я В. с й ч-- а й я 55, | З х век Шен Іва : до - п В о з е3 5). Ф | « ге З ве «й ше З Бк : йо ! | і с є - й с. з «і - Е не Е | п'ю о 5 в Я - ; сне ння аж . (в ОВО з Ні я чі сх : хво Тадея КУ Ї микних мин тивну ший " І от - що ри ТЕ и сли М о С з М Я нини: Геицну сову Вот «3 в ев БА Ша в й - Б ше щ- я,

вв. 389 па щ ще ЩЕ С ек й г й еЖеви й! ТЕ 5 в в Й х ве ка в. 5 су обо ред Е | (З СТ о - оо і Я г З В Бе Б ДЯ т-О7 пед і де Х М ешна Ї ч суч | : н Е 5 з ва З моб о 53 Й вті Кошти Їє З Е шЕ й 5 БУ ше «фе 1 У І ле 88 зва го ш ЕС Зх Са Кия в Е з ; |. плн - є я х Я Б ше Ж Е | " ; ; м . їв Я ! и не 00 з т й, Е ШИ Пелети) соіч| от

Е. - ФО (пууїям) зим леяодиз, Кк нд Че чная г5и З Х Бк

- . - щ Е а ФК сек ге КЕнЕою є: ШК СТУК Фо шо ше : - еВ й ї |! ї с же ОО її к Ще В нн жав оюту Е К : ї я 5 ож ВО КГ ге - ДІ шо ЕЕ І ще шк ша мак Го я и щи жів об» й ско / ДІ Бяв В ПЕВ и я ни їв Ж щ ща прокат Кн у 57 ма се зх Ю- тре , ши яв о оо - Ф ш б є о ож ще -- час 4 в Б'Є их | . яВЕ о й | й й й пон и М ще і Се (икоїг зеданом ша 55) Фр що нницея 812 02 "ре ее е і е В ча - ще г й в віжБ| д що З 58 --йо 5 птн в 5 -е Ц а ее х ї шзівВ М а о фе ще 5 ве ; ! Б В в се яв ку Б Ба І це з ака у яв п: 5 о ; В. еще яв до ще во. | Ж 185 бик Ся Кави х Ес» ВЖЕ» сну ВН зе Ж Фо є удо "7 ве; й й; шк З шо от іч т НВ й "вк шк Я аю в чав /и/ В (0001 х уптон) нивхпея ЯСТО Е Кекс: нат фл кв в ше явив м і - с вч сту як Б є ж щ В з а в як ре за я й х Ск - 2 (НЕО пойзном тя 05) -т низ 85013 020 т ЩЕ не вх вок й їх ш- Е ве с --- со у я ж І а СЯНУ з счечезузцЗ тусажтотак то Ж но | «чеше - 8 жсеоБвє з в БЕЖЕВХ ве в ЩОЗНО 0 б Е 8 овоє 0 ДВ 2 ж ЕЕ т В ж а я я Е БІВ Що ж оте і ч М М веж бат їй шо зе скл ве Но во БЖ у сх ошщоож смзеясносЯ т є щоб ше таеє ся ни ШИ ШЕ ВЕК сану вс 5 ва БРовее й В щ Е 8 й собсев "БЕ к ---О Де Е І цк пз цамшх їх - Б рення се І -к тай а Маша є че зпннфннтті сонці В в ав ев ве що і вледу і Б ть се са же са с - і ва ЖЕК вве (пил) 9-І е СпочАшуо-Кі - р ; че со ре Фо З ие ТІ" ! ЦЯ Бе Я - «Ком Ї - ! | г т Ї жі сх с ов є | в т ері де Це г Пе о 0 Док ше ех що : ШИЯ в В / їх 5 ж ПЕ О я ! ШЕ о- т т І не й Б їх ві. ша ; КН: Сое з т п ІЙ а шк рак ї-

ВА . 2 ення нти йнбдя Е а де шу шин в зе х кот та - ет сс у як пн дичні Й - ввваВваг хх вввеве « ВВА вве ЯяФ ФІЗ 69053,803 че ФІЗ 694350 сон осі ж б-р в-ва т й Бетр-нр і Вей з 3 І і м | | ! я - / в т / Но 2 ря с --ї. Кові - й З я ще | а 5 а КА щ ш-- Ге й | а ш т. ге З - у "7 о і в ї- ГЕ х т - | м ш - У ча я и" той є хе Ех дан ан Я - р-- хе т їв стен о кі - і їй. ах і - Й К яки дн т я Р 8 8 а (ооо пкгом 8 фот) пон ВОЗ игої чна ит нео чна й-т о оо | яр | Ф --е І-ої |до «Х. ше || с 2-5 же ро я рт я я т 1 З 2 ! ке и ше Ше Шо В ШК НЯ Фо» жі юс - ш-- Фе ФІФО о -я в в в-ічію| і чт Ек Е і вк Як Шо а ШІ су Е я 10 60610616 о як, г а - ні р Е 2 ак Ї М Е Те Е ж й я ;: зх ях ад ку с сте - т ; вх за - ра і ешке В - й З ов ве В о ешм 77 - | «РО ві Б ит шт с ренту оту ш я ж Е во о З -Е В х, (пуш Оу (пеш овему ко я ОС о їн ох - щ'Є з т | ст, ч- ш н ше 5 аб | шт са В, щ я - В ва ще З ня ее ше о сш Ф ! є щ Ж |; Ко в с в'я «А в кит «- В Те В во що з Е ЖК 5 (пуУш Ов (пиш Овех - г ! я в Їе - па - с т - сов Се «5 але Е ще к є о Фк Бе Б Щек прут - І ЩЕ вот В не (п Овеу (пи ох

І я ск. т в и Н ж і же : І; Ї т ; п: ДКЯ і не: Га ИН Я пу ав - в : т ! й 1 ще В ЗВ жі 5 5 | шк ; ц Тв пот їз; Б І 2 : ї і х | ві. і й - Н 1 ше я шу Що ех їі Е ж В ЕЕ В 5 | з (ее) ! ш ; ів; ! В ї- - я | Що я г Шіксте 1 а і Бей ще -ей серия го.

г. т рі я Ви 5 ж ен ет Не а по НН В Х є мя ! ! --й вх | 28 шою в ба й ес Я Б'Ю ду Б В ек Бо БІ ен у реа Левам я ме "х Бала і до І СЯ ен ініс с св бін сб віє я З З терее я що г РІ рої ! ЕЕ ет З - й й 5, чу / й щ : а у ; 8 я Є є НЯ я тв В. » пІвеце ств Жеее тет Ше ее Як т З ВІВ Б в ва я в и ВВІВЯ І ВВ до» -

Її. вх: Ви а на - а : Еш «з Б ще З щ а В ж тю зі " Х Го КЗ є т-ва ой пд й оо за 5 5 ері ер» пово БО ОВ же еіня п вія 01 Рот ее о щ - Ка ЗАТЕ Ж нн | пе М УЮ же Гея че СКК ес я кА - т - чай Я Я що сек я 5 є. ето що гй т ша теж Ве Бе 7 Я вів о» жів фішію віщо ж ово В д В аа ще дадеа 5 х чех ре і са ех с сет В щі що За ше ше Б сіра вт сао 0 сані ія У еВ о ке ! ВІ З ш и : Е «кт ся ї в 5 І т ся Я ож Б | 5 щ ія "с 7 т. ХМ ЕЕ Б КЕ ; Ж БЕ ЖЖ Може Га - Бе : Ї «хх чо с : юшВ йо ї-й т ій й т Її х т в я ! г щ- с : ГЕ х: ї- Ж: ФВ ЕЕ - т чщь т Б ща і ія ! на

1. | В і ;. Кк ї нн в | в о шо З ах о Бу Е що шк ик ШИ з ї що вОоВвош Ен м ем и ее а 1 Ні і Серце БІ,

пів і ІЗ 4 ех зе Ж Ж Ж Н ча 0 я -- би ! хто «чів а о Зав ію хх о 5 о ! жа ї с 5 я- же - « же ше ж я шо 5 - ї- Е - - в є щої «7 | щі СУ: З 5 Мч Не ЩЕ - т х ЖЕ в ж я ХУ М й чашки 1 з 2 ! Н о о ! Е Є х - г щ і З Ж пово оо! щ " Комо -6,ороє 5-2 2 Вест і МОЖ мо ОК т з ав вб| в ОО Ів тв о пі я ча |в. - «Е Гн що В щ

В. ! - рої : і Ге і Ж ія й вжюх 7 ї во | ге; в Еш ж юю в чі Що ще чне шо а ЕН Б ШЕУ ше Сак) т що я ті в Ж пої і ож - іс че і шо и « ЕЕ Еш | ї З Сешист ЕВ, іже Е і 5 | я В ні юю а Ек іє в Вк | о. їж а. ! В - і но у. шк і ж і - Ф - Фо ще Ж б | 858 2 що - ші | бія Бе т. 5 ово Е віз Ве ОО кі І щі В се а 5 ваша Ех в де чі ЕЕ во З р ЕЯ ж виш о а? 5 8 ев г є ш Б ів се 2 іх щіжх БТ ЕЕ 5 о Фо еЕ Є Х | КН нете й ЩЕ не ! 1 в ! Ф і є і

Подвійне 5ЕЕМ-ЕС їз и нн п "У БЕКО- заряджені рі КІНО оолплоо/ пари ва ва ве ке в С б со т шк і ! нини нин Комбінації: рія. КНУ; рі « заряджені пари; КІН я заряджені пари; рі я КІН- заряджені пари і т.д. Фігура 45А Біспецифичний БО КК й Є че ок М оуенна ча нетто туттетнаннн пня ння ттутчем чений Т5ЕЕР- Зеряджені рі х тіто пари ко м мл М ї

Ж. дикцію гжіскжнннік нь діпннінатний Комбінації: рі 4 КІН; рі « заряджені пари; КІН заряджені пари; рі КН заряджені пари тд. Фігура 4588 й А Бех - НН Я я де Б'Вох я БОЧЕН ЗВ т: х А - 8 Е: я г В | о х. - " З ж. В пн З » -щ о тот Ко і

Б. СК ожеееом, МО | / - в. лин дея ІЙ і Ох ж Щоби ел і / Х я щ я ен НО ; і у й пз нини ни че 4 однини, Бен ! / 2 х щ я ПВ М ї і-н: Шк н ДЕ ша : і 7 2 І Есе

В. / . Во х у Й й г «ех Й - К-т генних ві мВ х тов еф ; ч-е і х ана й оПнакся с; ЩІ ре й рася нг Ка ий | в, ; ; ч : вх Не че ВО Мк и а Ф Б ЩЕ В я ше я Х ч з Ка ; ЗА Як ра Н я са ше ї. ї Є т щ зднвнти дт- т СНршНЖАЯ В В сне тееннтмнтеніу ен и й Я Ге Ат / Е о | В щ Й й Ще і г ш ря щ ма: і ВУ В р ге пк 5 Я т ї В З шу У / - і: х че / о о ри ско й і ї; щ ее да КЕ с ! / - на гя еАКАНК ІНВ М. М и 5 В І х / Я й | я В Її ще су. Н кет - ї- | - в в на М Яся що В. в - о а, Ка і п дДйОо Ой, і | - Ох С ве юю в м ши чо ж ж Ж з т о

585 а5н 45 ТГетеродимерне Бар-Ке дноруке баб-Бо й : родимер Одноруке Баб-Бо Одноруке ЯсЕх-Ее ав Кен хх. всСгУ-СНІ У нам ре у шт нн ни НН : : ри Гетеродимеризаційні варіанти ай ; з беж, в Й і Ку Ши и . кт ! т Шо с и | й Ше й У за Рі-варіанти КІН (стеричні варізнти) 0 5ЕКО антитіло Заряджені пари - І 7 - ща ! ра -т ех, х «т Ше у й пкт й х . ра т

Ше . у и й а я й Комбінації: рі КІН; рі я заряджені нари; КІН в заряджені паря: рі КІН заряджені парнітд.

Фіг. 455-451 ак 45. в а хз Ме а Я Я Пав В і з у КО, ! КЗ вва ат ; ! і І | І с ІІ уд інттнідочніняноо боту нт нтентінт ню зни кт ст кант у ще Ак Гетеродимеризаційні варіатиси ж і Зо Бай ре т | -ч Ши но : я ва - | М шо р Н з ух - У а РіІ-варівнти КІН (стеричні варіанти) ЗЕКІЗ антитіло Заряджені пари Ма й я й | щит шо -х шт - Шо Х ра ря -о Х ра шт т ех А и т Ш-ч У я Вей з їх я ей Ше о ан зей Комбінації: рі я КІН; рі 5 заряджені нари; КІН з заряджені пари; рі-- КІН заряжюкені нари і т.д.

Фіг. 45К-А5І,

Перехресне Мав сет С В Б шк і Меіддрі дети птн хни 7 дилалатднтяттня Гетеродимеризаційні варійнти ща ї. в ше р ! х Шк кт ! й Шия кт : я Ше я | Є Шо т їй "а Рі-взаріантти пи С ! "КЕГ ацтиті Заряджені пі і й яти КІН (стеричні варіанти) ЗЕКО антитіло З рялЖе вари ще х ра р т Не У й М Вей я -- ї ра ре я 3 т і у й р Ше у с в ша А Комбінації: рі Є КІН: річ. заряджені пари: КІН Я- заряджені пари; рі я КІН заряджені пари і т.д.

Фіг. УМ су БМ есгу т с їй к п) ту. КВ ВІТЕ (всгу-5сгм) 450 Евра - СЯ ху АВТ 45 а КЗ І Кі ТандАб, ск; БИК ЗУ 450 йВЕ М 00 Діатіло Я ЗУ аз

Фіг. 4УМ-5К Фігури 455-450) Аднектини, ВАВ, ОАВР НИ тАБВ-ОАБ, альтернативні каркаси теАВ-аднектин ЕЕ у е я ї о и 458 С авт а

Фігура 46А Шо ХЕ па бо 04 17220200 тля й що 3020200 пл я 2 шк З М79600Ні5 Ста Нм Твої нтб6 14 ов пи І ве б й АВК 17000000 ЕСТЕНШИ ССТННННИ пл УНН СНИ НИМ пІ1804 Ні БА МН во ОНТЛО нш ХЕТІЛННИ схК НИ ку МИС з ЗНИНИ НИМИ 1твов 11809 птвто чів НТїЄ 04 0007аМ В Й ЩО ЕСТЕТИКИ в ПН сш ис я - ши нн ЧІВ14 Ніл 144 00 АВ пІВі5 Ні20 0004 0 АВК | п ТВі6 ніг ля АВ 11817 |Ніг2 4 000М98А звів ня Я мет 00171111 тва (826 шля ВобАт івана? ря АЮ 01000000 ліво Ні29 0130 б 000605 "1825 ні (ло Е?Р с НИСНнНи схлни НН -- пів? На 00066 вв но 02310670 1830. НІ 0 т295/5300/ИМЗІН пес 66 1 ол 5 п бо ща7 ква 1833 Ні Сл148 РОЗ пах ма 0 МБОБЖБЗМУАБАКАББН/РБВВ/ОБ ММ пі835 НІ еВ ВИ АБОЮ 1836 НІ і ЕВ6КЯ 675. 11837 т а вбив 000000

Фігура 468 ХЕМР УНІ УСЮ Заміниун о Замінимі лі83в НІВ уві ліва Ніл 17777777777777РВОА лі840 Ні 125 РВО5 пваоВоомав | 70011 ВБОГ////////// 11ва2 СН шо 1111111 змвєз ні 00 ев 1 он ПЕТ НИ КЕ НИ 0 ОБЕАЛОВІЙЛОвАК тяг ла 11000 ліва одно льа ов т2тоу НВО Я 00ОМВТ І 1218 ві п..З3 Шо ок й з2109 Ні 1134 от емо ні 1.35 О425/АЯЗР г в шев о0 АВ па ном? | 71 дяа 2113 і ша о! АХ. лама нощая | даю 12132

КІЗОВ/УБОСАЛТОВ ШІ

КІЗОБЛТООВІАТОЇ тео фнаопє БО й вні МЗОБ/МЗ55У БОС 12135 Ні844 л4 0 МІОООАЮЮ СТОБЛЛІМАЙНОЮВ не ЛЕМ лева 2136 Я 00/МБЯОЛОМАВВ 127138 Н.37 ШІ ОК Нана 12139 ніЗ7. 1132 ОЗеК ОВ 12149 ІН! шяю С75ИЕВБОЛОБН 2213 НІЗО 01140 0 МЗОВИМО0Ю пзазя НЯ ло мов 0 С7БУБВБОЛОБН легі5 НТде пло мзов/ОЗоК Г75ИЕВБОЛЯБН пзаївНніяо ло ІЗовЛОЗа КОВО 12247 НІ30 л41 0 МЗОВ/МОсЮ 12218. НІВ лат МОЗ -- «7595 12219 Н.Ю пляї МЗОБЛОЗЮЮ 0 5ИОБН 12220 НІЯО її41 МЗОВ/ОЗОЮМІООЮ ПБОБН логії НТЗ0 42 0 Мзо5АНОбЮ ГУ5МОоКЛ он

ХЕМР МНІЮ МОЮ ЗамінйУн 00 Заміниу 2222 нев й? |мМ305 Г75УО42КЛ-О5Н 12223 НІЗе до омзоВОЗеЮК 000 ПБИСМоКЛЯВНСССс Пггоя нтяо пла Мзовозеютсю ітБуоЯеклеєН г2ав Зно о Дляз Ммзовлиоою 000 пБулязвляБН м3о8 І. 75ИА4ЗБЛ.О5Н 42227 Ніде 143 МЗОБ/ОЗОК зо2ов Нтямо 1143 МЗОБ/ОЗОКИМІО0О ПУБУАЯЗВЛ ОН МЗОБИЧІО00. П.75ОМОК/ААЗ5Л.95Н 12231 НІ39 1144 0 МЗОВ/ОЗеК (75042 К/А435/.95 Н ї2232 нНіМо 144 МЗОБ/ОЗОКЛНОСО -175/О4ОК/АЯЗ5Л ОБН 2233 НіЗО лав о МЗОБИМОСЮ т2234 НІВ ля мо ІСУЗиИВаеК/ЕВБОЛОБН п2235 НІВ (45 МЗОБЯЯК 00 ІлБІОМОКЕВБОЛЯВН 2236 НІ4О 1-45 МЗОБ/ОЗОКИНІООЮ БУОЯОКЕВБОЛОВН логв; НіЗоО їл1ав МЗОБОЮЮ 000 С7БАЯЗВ/ЕВБОЛОБН поза неї 00 став о М3О5 1 ТБУДАЗВЕЯБОЛЬОБН М223а неза 48 0 ІМЗОБ/ОЗОК (С75УАЗВ/ЕВБОЛО5Н 1220130 лав.

МоБОВЮМОЮ І75БУААЗБ/ЕВБОЛОБН 12241 НіЗО Ппля МЗОБ/М1О0О ІсуБИСМОКуАЗВ/ЕВБОЛОБН 12242 НЯ 1147 М305 | Е7БИОЯОКІАЯЗБЕВБОЛОБН. чогаз Ні8е П47 0 МЗОБ/ОЗОК 752 К/АЗВ/ЕВ5ОЛ ОН Могяє нія 47 маовюзокуміоою З (СУБИОЯоК/АаЗВ/ЕВБОЛ.ОБН

Фігура 47А асо3 НІЗ31 147 УНН

ЕМДЕУЕ5ВООЇ УОРОВЗІ ВІ СААБІЗЕТЕЗ ТХАММИКОАРОКОЇЕМЛУСВІВЗК ММА ТУТАО5УКСВЕТАВОВК МИЛОМ МІКАЕОТАУУУСУВНОМЕ СО УМ КАУАВОБТІТУЄУ ясор3 Ні31 1147 М.

ОДУУТОЕРБІ ТУ ОСТУТІ ТС ТОАУТТЗМАМУМДОКРОКОРАВИСОТМКВАРОМРАВЕ5О5И СОКАДІ ТІВ САОРЕОЕАВТУИСА ДИНИ РОБОТ КЕТІ.

аср3 НіЗ2 1.47 ун

ЕМВ УББ МО РОБ ДІ ЗСААЗОЕТЕЗТИАМАЛУУВО АРОК МУ СВІВЗКА ММА ТУ АОЗУКСВЕТІ КОЮ КМТ ОМ ЗАЕОТАУУУСУВНО МЕС Оу АТМ СОСТЕУТУ55 аСВ3 НІ32 1.47 М.

ДАМУУТОЕРЇ ТУ5РОБТ УТ ТО ОДУТТУМУАМИУПОКРОКУРАСИСОТМКВАРОУРАНЕЗО5 ОКА ТІ5 ЗАПРЕОЕАОТУУСА УМ НАУ ВОВК,

«ср нНІіЗ3 1347 УН

ЕУСІ МЕЗО УОРОСІ ЛІ ЗСААЗОЕ ТЕО ГАММА ОА РОКОМ УСНО КУМ МАТ АОЗУКОВЕТІЗАВОВК МТМО ММБІВАБОТАМУХСУВНОМЕ Оу Мр Ум МТУ;

аср3 НІ.33 1147 М

ОДУУТОЕРЗЕТУЗРОСТУТІ ТОО55Т САМ МУАМУМООКРОКУРЕСНОСТМКААРОЗУРАКЕЗО5НЗОКААТІ ЗАОРЕОЕАВУУСАОИУЄМНИМ Р ОСОТКІ ТМ.

осо3 ні89 1147 УН

ЕМСНУЕ5ОВСІ МОРОЗ ВІЗСААЗОЕТЕЗТТАММУУКОАРОКО ПТ ЕМАЛОВІВЗКУММУАТУАОЗУКОВЕТьВО ГМК МТУСОММБЕНАЄОТАУУТСУВНОМЕСОБУМ МЕДУ мот У ТУЮ ор НІве 47 М.

ПОАУУТОЕРБІ ТУЗРЕСТУ ТІ ТСО55ТОДМТТЗ МАМУ ОКРОКОРАСНССТМККАРСУРАВЕЗОЗНОВКАА ТІВ САПРЕОЕАВТУУСА М УЗМНУМУКОВОТ КІ ТМ.

асо Нідо 147 ун

ЕУСІМЕБВОВІ МО РОБ ВЕЗСААЗОЕТЕЗ ТАМИ УВОАРОКОТ ЕМ УСНІ КУМ МАТ АВУУКОВЕТ АВК МТМ ОММІААЕОТАУУУСУВНОМЕСОРУУЄМЕ АТМ ВОСТІ ТУЄ5

Фігура 478 аСр3 НІ90. 11.47 М. ДАУУТОЕРУЕТУ5РОСОТУТТСО55ТОАМУТТЗМУАМУМОДКРОКУРЕВНОСТМИККАРОУМРАКЕЗО І СКАТ БАОРЕОБАВУУСАЦУУ МЕ АУКОСОТКІ ТУ Фігура 48 ! Кратність зменшення ! Афінністьдо счСОЗ Ко зв'язування СОЗ и СОоЗ8 5СЕУ-Ес ЯМ" знНЕЗоО 4? 13243 низька НІ30 2ЬЯ? ау я і 14701 низька: НІ.31114711640 330 і14702 висока ні31 147 |16540 (330 14703 дуже низька | НІ.33 1147 11640 |з330 Фігура 49 Кількість ДНК ( 95) | і : Пул Легкий ІНСІ(Бар- |НСо(встУ- | Гетеродимер Гетеродимер ланцюг (Ес) ге ХЕМРІ1З243 ( 95) ХЕМРІТЗБОЇ 4 Зо)

В. 42,9: 28,6 28,6 512 835 2875 02801875 рми ту и 558 в вав 4 Е 500 250 по а аа шили В Вб 0000 Н 40,0 200 5 95,90 100,0 і | М о

Фігура 50 0 зо сі Й : з? є - о 1 . - ж в в зав аа ув що ж ши т в МЕ зако ЗК Й ожео в нн ек ру ї» щу. вай нн нин 0 " " ов в о НК Соаше; с аА Ку г Я я я Ки К й Ки Ку я е же хШ «Ф ; : ' ЕЕ і З х їз су ух. іх х у бр Ач Сер а, щі щу» и ше СУ КС С с сей - Ко «4? Ка Кк Км я я Ки Ку Ку я у сеєеієе г о ЕЕ 196

100. у ІЗ фе ! ї - нащо Й Ж Те Я еЕ ія щ а . шишки ки Твої є ї а м ї шк я й ? - Же Ф мо к Е: 1 «Е це г Се 5 ЩЕ ВО жо т Одну зн вана з б нрннну А А и у НА КА НИ фо ож ло я о и оих ка ж КУ и м и а КИ АКА о" й ай Кк З де А Ав ді як є ак Ки З до А У ща Аз м и Ти да й а КК и, жи о и и у в я п ОО Фігура МА ЕХ після копонки з білком А Ексклюзійна хроматографія, ХтаАрізгаЗ Екскпюзійна хроматографія, ХпАріз551 ве і І тво х 120 З до - ге що гі й Шк | ння ХМ лстн 0 то 20 За що що ва а юю 2а Зо 40 по о час (хв) ше Часіхві)

Фігура БІВ ЇЕХ після копонки з білком А (онообмінна хроматографія, ХтАв13243 во во ! щу «К Е 40 в щ Я ОЯ--» ; : 0 10 250 30 до Іо бо Час (хв) (3 Людина Ки ! СО х оба зв'язування з РВМС людини 20004 «ек хХтАр13551 д ос» ХтАві3594 а - Е за ду : 9 яддду й хХтАБТО2Я щі В 1 Ко К5У контроль і/ в і-ї чи 5 лише юйтини ул як 8 1000- Лк КЗ З в ше, ее але о о 1 ов Гантитіло Смс Фіг, 52А ук ЩО, Яванська макака : еСОЗА х аСіЗзв'язування з РВМС макака 305 ж ше ХтАБІЗЕБІ Як Е | с ХтАБ13894 ШИ ни с жк АтАБІЗ2ЯО вк я З СУ а КьУМ контроль А, й я о и Ж лише клітини й; в ше ув ши ПИ вен стей нт в свв -3 -2 -4 0 і Гов іантитіло (мкг/мл)

І «3 т н : І ця . - х і Ус а ч -- я! йо: ще

5. В пи м ин ге об їх о в «в І ВЕ В в я В в чо ОК щі шоб сто що ох ії ях мк и ши ши ШЕ ре В шк ЕВ хе щі В а я 8 5 БЕБЯ ва г ЗБ А еВ ЕЕ ! вк п Ен ум в: дн фу А ВОВК «г "- | чен в й Ф с В; м іс З ; ен Па Ве вкся із и о Фо оо шо

РЕ . що це. С че в.

а. за изнашт- ники ес пізоичеє о КО є Е су в о. Ц се КІ Я і ю 5 о а - в «В Є їз - : в я в 5 | ев «щ Е ан Бе. до в т. Ко - - " я Ной в ' ще г «ща ово й дк де З -Е 5 я й З -ош я а щ ве 5 А КЕ щу як як ФВ в є ше й ВЕ є : -- а в - ж д щ ! В 5 - В З) з о "а щ те Меч : те це е ЕЕ щІЗ ек жо Сб З Фі ве - клілннік що ся іс жи се З: З З МИ то ВИ нанзшт-низненч ее подивк о;

кт сх шБаші шу ва - Х Що ж ек з З речи Шосе ік о Ше то - В свв "Ки а як ту - : і "ЕЕ - кт я: ; їн 8 з Без Кі у в) м І -і ве і ; тя сани й дн ет в в о 5 р З В 9ССВИї М Виожену 94 щ' о що Ключова БЕ що опо х з лі ке : ру що я | - хв З -3 Ну о, З и Е З т Ех й -к ЩЕ ун Б щ хх М че . же та з На бот МО в З і Ко ; Не «ж а Ці сво й о їй - о й шо І Я ж їх Гн и і г Ге А Ай Гете АЖ м щ . ї с в: в ' в щ в щ щ В осо 1Иа че ниоМану о є сто вто ке І ік ше паст ЩО У т зр у нний маше БУ си 8 ше лу Ши: що |; ре з що хи три -ОЩОМ ож о ДА мем -Б я Шасві о В ж В їх о - т ш ЕЕ Є що. о а зщниее ші ос В що і -Е 8 ев по жа і ке соком І і ГГ в ов в гг щ В нинкя (ХиНБИишОНе) А НИОЯОНУ ви

Фігура 55 Ес-домен подовжує період напіввиведення 1003 і.

Я. Шен Еш: нн: ЕІ б "Однакратна М доза 2 мг/ми для 5 а 14 С5ТВИВО мишей (п 5) що Ф 3 о я ХпАБІЗББ1, 1/2 2 8,5 Е 0.8 дів: рОЖЕ ХІодДЬТ3243, 11/22: 7.6 5 0.9 діб 0 7 та 2 діб піспя дози Більше виснаження Віс у порівнянні з даратумумабом пи ВМО-ЗСЮ Визвачення нризиванкня Доза Що т Доза | Ар ЧО, ЮМ, ІДЕ, СТІЯ людини Вано ; : т й Аа гкй тАБ 7 КИ й те ТУб вакцинація нь 7 0 г: 15 21. ліб

Фіг. 56 ев баг в зум ХтАБі 3694 Е - : аСО38х аСО3 3 Шк з Е 5 век з і и 2 41-х ск Со 2 ж ле ЗА ше с Б. ва а ; Бе 5 Бр ах ма г ит 24) я в 831 3, Б т, ще Я опе вод ж ще чи що 21 жу ве 5Ох ше ? ' вана 23000х Даратумумаб : проти дара й Хвосреєиз проти дара оС038 хасСіЗ до! 1 ; га З - З ЮЕ та ' 9 мг " п З їжой - оси Е -2 ж Ж Я щи ї Зо Контроль Т-клітуві. св 0 і С ШЕ ет -їеох 0 овбухобСоЗ я о с де Кз трах Мк я Та вл дкн - СБ ше зи БФ их 004.01 о вд Не

З 1. снення проти дара. 8 пон іувуватінтннін 1 Дара РВ5 021 5 5 Бтю РВО0О21 5 5 5 ту ХтАБ13694 Дара оБ5У ХпПАВІ3694 Дара св5У

Фів. 57 Фігура 58 4-й рівень дози 2-й рівень дові 5, БОС або БО муке І 2,5 аа зо мк 4 їй кістковий мозок і вістковий мозок (й кістковий мозок яз пон нн шк я С ВАЗ кА і Ех А жк - ке што Кк І ; | | т- шли, каш ше ія меми у ок то о е | ! (оду - 92 ; є сч ще І Бе в п іх б БЕ у веякя Ю віх Ше ії внз / 7 Н Ї ЗА пісотнкин ев! З о з о Гак. Б Гея «З - 4 « (меохи децоц фе з яниция Вега що іч в о

5. с ре -- ве щі во М По ш вав І о В й фі те х їх ай їх -еїї й Ї Б щ ой Н ил | г З З а фік што / 7 - с. мим нер на у НИ ЧК ше ра ню З о свв с о гав Г2. ци «у С ж мсо'овноц тя ! їв пу й оц я з) НИХ «ВО ко

Кістковий мозок - 2001 Доза 1: Доба 0 і | : ж с | Доза 2: Доба 21 : : Я 41204 2 жи Шк ! / Б ше с. ' | я в ОО8504 А - 7 ! ни 405 : / і в г : ! г : 5 г ї ! : о) | | пи ши и а а Поп ї5 35 Попіб5 ЗБ Поп 'ї5 36 Попі5 38 Попі5 Зб Попіб 38 діб янЕ-замкг 5бнреза ми ООН зо мкг вно мк БО нг-звмик ОО Не-з 20 мкг піні КАТ ЗИ ин ння КОЛА Я ВО я Фігура 598 ЕЕ Перерозподіл з крові Її 4 . Сраг Т-клітини, доза 1 (доба 0) СОВА Т-клітини, доза 1 (доба 0) ж - Ж 40 и Ей 2-2 ди рин шин я, "- ш о 5 Ж Її ге 4 10 Я ен ТИВ : сосен фооБР СЯ ЄМ спо Я МОЮ о Док: ни що Бі ПИ же Хек мною шк д ї Се ще т ло З и, 0 що 23 4 0 10 й ДІЄ після дози Діб після дози Са Т-клітини, доза 2 (доба 21) СЮ 1-клітини, доза 2 (доба 21) як Атав-1З0А3, З нд | ; 80 т 8, ;

831. 0 яв и Б || І

З в. шо в, 1 З Б і: БК, се ТЕ Мт кВ і р «А 2 рай ЕЕ Я ення й "чен Е : ки рен езд ЮК в т ж ЩІ я А в мит й уд І Об вея - 9 вна -.0ММ.МБ.. 0 1 2 З 4 ЩІ 1 ? З 4 ДІВ після дози Діб після дози

Фіг. 60Х я тир 5 І - І й їв Б см Кк я ре є (щі З 4- і Ж ї - 7 ік з / Ї ге .Е іх Же сш З Е У ж о Що ох - ! ект тен / ІВ чо ш ще но о - ТВ Я ин

Х я. в шо вк х Що во уро со с) сз с» сз с5 су є с3 со с3 с5 осо Ро Фома че с сх яФ ФІЗ 6947803 Я ФІЗ 69012380 ай. с е Б кл й ще ло по Ві ї дае в г 9 щит й і; ві 0 сохСМ ет ОЦІ - чинне ! ща жісесо мущос) БО ЕЕ: єз МОВ смее юю г ж ББЖ ве го дж ви - й ож шмях ! 9 ЕЕ БЕ Б г овен В 1. зо ком - В ШКО ШО, МК но І Ж з КЗ іст Ме - М» вн ГНЕ о шосе пе ще ЕМО й счцук ес в жк х ЕБРОЕ 5 ураз Ше шо со всю що м ж іх 5 - її. г н і я - ке Ше ЛЬ що Ж : ї до о в Все 7 гл Зх Мей ; же - В вх Те в 2 свій й з 6 вн пе їж Я. . фс и « с а БЕ Бг вваввевге що є со с 3 - Б оо є Фо осо шо ве Ї ЯФ ФІ 900 РИ Фа вол со Вивільнення цитокінів Шев спроватки, доза 1 ІЛАб сироватки, доза 2 зако Б пд ) --к 2 МИКО ХЕМР13243 6000 те дочвко ХЕ ІЗе ого т ОКО ЖЕК БО по/ко ХЕМР13243 -е 30. гу Ме15943 6000 ж 500 по ХЕМР15243 5оЯ 1 пока ХЕМРІЗ2 - зе: Б піДК УЕМР13551 т ж Ї тен 2 ВО/КО ХЕМРТЗОБІ З 4000 ГА С БООЯ000Я Же 5 око ХЕМРІЗББЇ, з я Мода, з МО М роко ХЕМРІЗВИ Б здддя БОЮ по/ко ХЕМРТ3551 в 3000 ! ндко Ас ща Мк) ' щ 2000 в 2000 С. 1000 1000 4 а і й : ; не й оте збе ск нок нь сь 02468075 0 4 8 1615 20 24 Голи після дози Годин після дози ФНО сироватки, доза 1 ФІ сироватки, доза 2 1600 16004 1200 ж 12004 Б е що 800 в 6004 5 | З лоді КО 400 1903 Ху віття от

0.24 6 8102 о 6 8 ю1е Годин після-дози Годин після лози

Фіг. 60С зсре-мономер їх) я (-) ТГетеродимерні рі-варіанти 5368К/ЕЗ57 Гетеродимеризаційні рі-варіанти їзв8О/кЗ 5 зсРу-заряджений лінкер (СКРО5М Ізостеричні рі-заміни 1 Ч42080/0295ЕЛЯ3840/О418Е/М4210 о шк ЕсНО | ТСН ЕЗЗЗРИ ЗАМ З3БАИООЗЕевобиК М 7 ТЕ2ЗЗРЛ оз 235АИсазбавіиивиК , 4981/4345 для РеВп СПЕ ДІВЯЗав для Ка 00 в й і наве к ТИ т ГЕ посліДоеНОСТі йля ЗНТУ ЗСгкмономер Баб-смономеро Тетебеди нев гаяти ЗЕВС Тетеродимеризаційніреваріанти 368. 00 ГЕС м-заряджений лінкер (СКРОЗІЙ рі-заміни ПОЯгМ2озо Кия нЗ5оО19Е КАаТОві НО ТЕНОР З ЗЯМАОЗБАЛОЗЗБОвИовУК Е23ЗРИ ЗАМ 235АИ2З6де/5267К ЕАЗБЦАЗЯ для Гек (необов язково) слитох для РЕА (необов'язково ! кни шпора мин нини Фігура 61