KR102327996B1 - Cd38 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체 - Google Patents

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Abstract

CD38 및 CD3에 결합하는 이형이합체성 항체를 포함하는 이형이합체성 단백질.

Description

CD38 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체{BISPECIFIC ANTIBODIES THAT BIND TO CD38 AND CD3}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119 하에, 2014년 3월 28일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 61/972,172, 2014년 7월 7일자 제출된 62/025,974, 그리고 2014년 7월 17일자 제출된 62/025,931에 우선권을 주장하고, 이들의 전체 내용은 이러한 참조에 의해 모든 점에서 및 특히, 본원에서 개설된 도면, 범례 및 데이터에 대해 본원에 편입된다.
기술 분야
본 발명은 항원을 동시에 공동포용하는 신규한 면역글로불린 조성물을 설명하는데, 여기서 양쪽 항원은 일가로 결합된다. 설명된 신규한 면역글로불린은 바람직하게는, 이형이합체성 Fc 영역을 활용한다. 특히, 치료적 목적을 위해 신규한 면역글로불린 조성물을 이용하는 방법 역시 본원에서 설명된다.
발명의 배경
항체-기초된 치료제는 암 및 자가면역/염증성 장애를 비롯한 다양한 질환을 치료하는데 성공적으로 이용되고 있다. 하지만 특히, 이들의 임상 효능을 증강하는 것에 대하여, 이러한 부류의 약물에 대한 향상이 여전히 필요하다. 탐구되는 한 가지 도정은 단일 면역글로불린 분자가 2개의 상이한 항원을 공동포용하도록, 항체-기초된 약물 내로 추가 및 신규한 항원 결합 부위의 가공이다. 2개의 상이한 항원을 포용하는 이런 비선천적 또는 대체 항체 형식은 이중특이체로 종종 지칭된다. 항체 가변 영역 (Fv)의 상당한 다양성이 사실상 임의의 분자를 인식하는 Fv를 생산하는 것을 가능하게 만들기 때문에, 이중특이적 산출에 대한 전형적인 접근법은 항체 내로 새로운 가변 영역의 도입이다.
다수의 대체 항체 형식이 이중특이적 표적화를 위해 탐구되었다 (Chames & Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; 그리고 Kontermann, 2012 MAbs 4(2):182, 이들 모두 명시적으로 본원에 참조로서 편입됨). 초기에, 이중특이적 항체는 단일 단일클론 항체를 각각 생산하는 2개의 세포주를 융합함으로써 만들어졌다 (Milstein et al., 1983, Nature 305:537-540). 비록 결과의 하이브리드 하이브리도마 또는 쿠아드로마가 이중특이적 항체를 생산하긴 했지만, 이들은 단지 마이너 개체군이었고, 그리고 원하는 항체를 단리하기 위해 광범위한 정제가 필요하였다. 이것에 대한 가공 해법은 이중특이체를 만들기 위한 항체 단편의 이용이었다. 이런 단편이 전장 항체의 복합체 사차 구조를 결여하기 때문에, 가변 경쇄와 중쇄가 단일 유전자 구조체에서 연결될 수 있다. 디아바디, 단일 사슬 디아바디, 탠덤 scFv, 그리고 Fab2 이중특이체를 비롯하여, 많은 상이한 형태의 항체 단편이 산출되었다 (Chames & Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; 명시적으로 본원에 참조로서 편입됨). 이들 형식이 세균에서 높은 수준으로 발현될 수 있고 그들의 작은 크기로 인해 우호적인 침투 이익을 가질 수 있긴 하지만, 이들은 생체내에서 급속히 소실되고, 그리고 그들의 생산 및 안정성에 관련된 제조 장애물을 제공할 수 있다. 이들 결점의 주요 원인은 항체 단편이 전형적으로, 더욱 큰 크기, 높은 안정성 및 혈청에서 긴 반감기를 유지하거나 (즉, 신생아 Fc 수용체 FcRn) 또는 정제를 위한 결합 부위로서 역할을 하는 (즉, 단백질 A 및 단백질 G) 다양한 Fc 수용체 및 리간드에 결합을 비롯한 연관된 기능적 성질을 갖는 항체의 불변 영역을 결여한다는 것이다.
더욱 최근의 작업은 이중 결합을 전장 항체 -유사 형식 내로 가공함으로써 단편-기초된 이중특이체의 단점을 해소하려 시도하였다 (Wu et al., 2007, Nature Biotechnology 25[11]:1290-1297; USSN12/477,711; Michaelson et al., 2009, mAbs 1[2]:128-141; PCT/US2008/074693; Zuo et al., 2000, Protein Engineering 13[5]:361-367; USSN09/865,198; Shen et al., 2006, J Biol Chem 281[16]:10706-10714; Lu et al., 2005, J Biol Chem 280[20]:19665-19672; PCT/US2005/025472; 그리고 Kontermann, 2012 MAbs 4(2):182, 이들 모두 명시적으로 본원에 참조로서 편입된다). 이들 형식은 항체 단편 이중특이체의 장애물 중에서 일부를 극복하는데, 주요한 이유는 이들이 Fc 영역을 내포하기 때문이다. 이들 형식의 한 가지 유의미한 결점은 이들이 동종이합체성 불변 사슬의 위에 새로운 항원 결합 부위를 구축하기 때문에, 새로운 항원에 대한 결합이 항상 이가라는 것이다.
치료적 이중특이적 형식에서 공동표적으로서 매력적인 많은 항원의 경우에, 원하는 결합은 이가보다는 일가이다. 많은 면역 수용체의 경우에, 세포 활성화는 일가 결합 상호작용의 교차연결에 의해 달성된다. 교차연결의 기전은 전형적으로, 항체/항원 면역 복합체에 의해, 또는 세포 포용을 표적으로 하는 작동체 세포를 통해 매개된다. 가령, 낮은 친화성 Fc 감마 수용체 (FcγRs), 예를 들면, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa는 항체 Fc 영역에 일가로 결합한다. 일가 결합은 이들 FcγR을 발현하는 세포를 활성화시키지 못한다; 하지만, 면역 복합화 또는 세포-대-세포 접촉 시에, 수용체는 교차연결되고 세포 표면 상에서 군집되어, 활성화를 야기한다. 세포 사멸을 매개하는 것을 책임지는 수용체, 예를 들면, 자연 킬러 (NK) 세포 상에서 FcγRIIIa의 경우에, 수용체 교차연결 및 세포 활성화는 작동체 세포가 표적 세포를 고도로 결합능 형식에서 포용할 때 발생한다 (Bowles & Weiner, 2005, J Immunol Methods 304:88-99, 명시적으로 참조로서 편입됨). 유사하게, B 세포 상에서 저해성 수용체 FcγRIIb는 세포 표면 B-세포 수용체 (BCR)와의 면역 복합체로 맞물릴 때에만 B 세포 활성화를 하향조절하는데, 이러한 기전은 BCR에 의해 인식되는 동일한 항원으로 가용성 IgG의 면역 복합화에 의해 매개된다 (Heyman 2003, Immunol Lett 88[2]:157-161; Smith and Clatworthy, 2010, Nature Reviews Immunology 10:328-343; 명시적으로 참조로서 편입됨). 다른 실례로서, T-세포의 CD3 활성화는 이의 연관된 T 세포 수용체 (TCR)가 고도로 결합능 세포-대-세포 시냅스에서 항원 제시 세포 상에서 항원-적하된 MHC를 포용할 때에만 발생한다 (Kuhns et al., 2006, Immunity 24:133-139). 실제로, 항-CD3 항체를 이용한 CD3의 비특이적 이가 교차연결은 사이토킨 발작 및 독성을 이끌어낸다 (Perruche et al., 2009, J Immunol 183[2]:953-61; Chatenoud & Bluestone, 2007, Nature Reviews Immunology 7:622-632; 명시적으로 참조로서 편입됨). 따라서 실질적인 임상적 이용을 위해, 표적 세포의 전향된 사멸을 위한 CD3 공동포용의 바람직한 방식은 공동포용된 표적과의 포용 시에만 활성화를 유발하는 일가 결합이다.
환상 ADP 리보오스 가수분해효소로서 또한 알려져 있는 CD38은 긴 C 말단 세포외 도메인 및 짧은 N 말단 세포질 도메인을 갖는 유형 II 막경유 당단백질이다. 조혈 세포 사이에서, 림프구 증식, 사이토킨 방출, B 및 골수 세포 발달 및 생존의 조절, 그리고 수지상 세포 성숙의 유도를 비롯한 기능적 효과의 조합이 CD38 매개된 신호전달에 생득되었다. CD38은 많은 조혈 악성에서 및 비호지킨 림프종 (NHL), 버킷 림프종 (BL), 다발성 골수종 (MM), B 만성 림프성 백혈병 (B-CLL), B 및 T 급성 림프성 백혈병 (ALL), T 세포 림프종 (TCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 모양 세포성 백혈병 (HCL), 호지킨 림프종 (HL), 그리고 만성 골수성 백혈병 (CML)을 비롯한 다양한 조혈 악성으로부터 유래된 세포주에서 조절되지 않는다. 다른 한편, 조혈계의 대부분의 원시 다능성 줄기 세포는 CD38-이다. 항암제의 발견 및 발달에서 최근 진전에도 불구하고, CD38-발현 종양을 수반하는 암의 많은 형태는 여전히 불량한 예후를 갖는다. 따라서, 이런 형태의 암을 치료하기 위한 향상된 방법이 요구된다.
따라서 항체 단편으로부터 산출된 이중특이체는 생물물리학적 및 약동학적 장애물을 겪는 반면, 전장 항체 -유사 형식으로 만들어진 것들의 결점은 이들이 일차 표적 항원의 부재에서 공동표적 항원을 다가로 포용하고, 비특이적 활성화 및 잠재적으로 독성을 야기한다는 것이다. 본 발명은 상이한 표적 항원의 공동포용을 할 수 있게 하는 신규한 이중특이적 형식을 도입함으로써 이러한 문제를 해결한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 CD3 및 CD38에 결합하는 이형이합체성 항체를 제공한다. 이들 이형이합체성 항체는 첫 번째 가변 Fc 도메인 및 CD3에 결합하는 단일 사슬 Fv 영역 (scFv)을 포함하는 첫 번째 중쇄를 포함한다. 이들 이형이합체성 항체는 또한, 두 번째 Fc 가변 Fc 도메인 및 첫 번째 가변 중쇄 도메인을 포함하는 두 번째 중쇄를 포함한다. 이들 이형이합체성 항체는 첫 번째 가변 경쇄 도메인 및 첫 번째 불변 경쇄 도메인을 포함하는 첫 번째 경쇄를 더욱 포함하고, 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합한다.
추가의 양상에서 본 발명은 XENP13243; XENP13545; XENP13546; XENP13547; XENP13548; XENP13549; XENP13550; XENP13551; XENP13544; XENP13752; XENP13753; XENP13754; XENP13756; XENP13757 및 XENP13694로 구성된 군에서 선택되는 이형이합체성 항체를 제공한다.
추가의 양상에서, scFv는 서열 T-Y-A-M-Xaa1을 갖는 vhCDR1, 여기서 Xaa1은 N, S 또는 H (서열 번호:435), 서열 R-I-R-S-K-Xaa1-N-Xaa2-Y-A-T-Xaa3-Y-Y-A-Xaa4-S-V-K-G를 갖는 vhCDR2, 여기서 Xaa1은 Y 또는 A, Xaa2는 N 또는 S, Xaa3은 Y 또는 A, Xaa4는 D 또는 A (서열 번호:436), 서열 H-G-N-F-G-Xaa1-S-Y-V-S-W-F-Xaa2-Y를 갖는 vhCDR3, 여기서 Xaa1은 N, D 또는 Q, Xaa2는 A 또는 D (서열 번호:437), 서열 Xaa1-S-S-T-G-A-V-T-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Y-A-N을 갖는 vlCDR1, 여기서 Xaa1은 G, R 또는 K, Xaa2는 T 또는 S, Xaa3은 S 또는 G, Xaa4는 N 또는 H (서열 번호:438), 서열 Xaa1-T-N-Xaa2-R-A-Xaa3을 갖는 vlCDR2, 여기서 Xaa1은 G 또는 D, Xaa2는 K 또는 N, Xaa3은 P 또는 S (서열 번호:439), 그리고 서열 Xaa1-L-W-Y-S-N-Xaa2-W-V를 갖는 vlCDR3, 여기서 Xaa1은 A 또는 L, Xaa2는 L 또는 H (서열 번호:440)를 포함하는 서열을 갖는다.
추가의 양상에서, scFv는 H1.30_L1.47, H1.33_L1.47 및 H1.31_L1.47로 구성된 군에서 선택된다.
추가의 양상에서, 항-CD3 가변 영역은 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 서열을 갖는다:
a) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
b) 서열 번호:412를 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
c) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:414를 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
d) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:417을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
e) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:418을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
f) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:421를 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
g) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:422를 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
h) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:427을 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
i) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:428을 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
j) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:431을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
k) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
l) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:423을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:432을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
m) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:424를 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:432을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
n) 서열 번호:412를 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:417을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
o) 서열 번호:412를 갖는 vhCDR1, 서열 번호:414를 갖는 vhCDR2, 서열 번호:419를 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
p) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:415를 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
q) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:415를 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
r) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:417을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
s) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:419를 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
t) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:417을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:433을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열;
u) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:413을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:433을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열 및
v) 서열 번호:411을 갖는 vhCDR1, 서열 번호:434을 갖는 vhCDR2, 서열 번호:416을 갖는 vhCDR3, 서열 번호:420을 갖는 vlCDR1, 서열 번호:425를 갖는 vlCDR2 및 서열 번호:430을 갖는 vlCDR3을 포함하는 서열.
추가의 양상에서, 항-CD3 가변 영역은 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함한다:
서열 번호: 5 및 6; 서열 번호: 9 및 10; 서열 번호: 13 및 14; 서열 번호: 17 및 18; 서열 번호: 21 및 22; 서열 번호: 25 및 26; 서열 번호: 29 및 30; 서열 번호: 33 및 34; 서열 번호: 37 및 38; 서열 번호: 41 및 42; 서열 번호: 45 및 46; 서열 번호: 49 및 50; 서열 번호: 53 및 54; 서열 번호: 57 및 58; 서열 번호: 61 및 62; 서열 번호: 65 및 66; 서열 번호: 69 및 70; 서열 번호: 73 및 74; 서열 번호: 77 및 78; 서열 번호: 81 및 82; 서열 번호: 85 및 86; 서열 번호: 89 및 90; 서열 번호: 93 및 94; 서열 번호: 97 및 98; 서열 번호: 101 및 102; 서열 번호: 105 및 106; 서열 번호: 109 및 110; 서열 번호: 113 및 114; 서열 번호: 117 및 118; 서열 번호: 121 및 122; 서열 번호: 125 및 126; 서열 번호: 129 및 130; 서열 번호: 133 및 134; 서열 번호: 137 및 138; 서열 번호: 141 및 142; 서열 번호: 145 및 146; 서열 번호: 149 및 150; 서열 번호: 153 및 154; 서열 번호: 157 및 158; 서열 번호: 161 및 162; 서열 번호: 165 및 166; 서열 번호: 169 및 170; 서열 번호: 173 및 174; 서열 번호: 177 및 178; 서열 번호: 181 및 182; 서열 번호: 185 및 186; 서열 번호: 189 및 190; 서열 번호: 193 및 194; 서열 번호: 197 및 198; 서열 번호: 201 및 202; 서열 번호: 205 및 206; 서열 번호: 209 및 210; 서열 번호: 213 및 214; 서열 번호: 217 및 218; 서열 번호: 221 및 222; 서열 번호: 225 및 226; 서열 번호: 229 및 230; 서열 번호: 233 및 234; 서열 번호: 237 및 238; 서열 번호: 241 및 242; 서열 번호: 245 및 246; 서열 번호: 249 및 250; 서열 번호: 253 및 254; 서열 번호: 257 및 258; 서열 번호: 261 및 262; 서열 번호: 265 및 266; 서열 번호: 269 및 270; 서열 번호: 273 및 274; 서열 번호: 277 및 278; 서열 번호: 281 및 282; 서열 번호: 285 및 286; 서열 번호: 289 및 290; 서열 번호: 293 및 294; 서열 번호: 297 및 298; 서열 번호: 301 및 302; 서열 번호: 305 및 306; 서열 번호: 309 및 310; 서열 번호: 313 및 314; 서열 번호: 317 및 318; 서열 번호: 321 및 322; 서열 번호: 325 및 326; 서열 번호: 329 및 330; 서열 번호: 333 및 334; 서열 번호: 337 및 338; 서열 번호: 341 및 342; 서열 번호: 345 및 346; 서열 번호: 349 및 350; 서열 번호: 353 및 354; 서열 번호: 357 및 358; 서열 번호: 361 및 362; 서열 번호: 365 및 366; 서열 번호: 369 및 370; 서열 번호: 373 및 374; 서열 번호: 377 및 378; 서열 번호: 381 및 382; 서열 번호: 385 및 386; 서열 번호: 389 및 390; 서열 번호: 393 및 394; 서열 번호: 397 및 398; 서열 번호: 401 및 402; 서열 번호: 405 및 406; 서열 번호: 409 및 410.
추가의 양상에서, 이형이합체성 항체는 H1 및 L1; H1 및 L1.24; H1 및 L1.96; H1.77 및 L1.96; H1.77 및 L1.97; H1.72 및 L1.97; H1.71 및 L1.96 및 H1.77 및 L1.24로 구성되는 쌍에서 선택되는 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 첫 번째 가변 경쇄 도메인을 갖는다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기와 같은 이형이합체성 항체를 제공하고, 여기서 scFv는 하전된 scFv 링커를 갖는다. 하전된 scFv 링커는 3 내지 8의 양성 전하를 가질 수 있고, 그리고 서열 번호: 443 내지 451로 구성된 군에서 선택된다.
추가의 양상에서, scFv는 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 서열을 갖는다: 서열 번호: 4; 서열 번호: 8; 서열 번호: 12; 서열 번호: 16; 서열 번호: 20; 서열 번호: 24; 서열 번호: 28; 서열 번호: 32; 서열 번호: 36; 서열 번호: 40; 서열 번호: 44; 서열 번호: 48; 서열 번호: 52; 서열 번호: 56; 서열 번호: 60; 서열 번호: 64; 서열 번호: 68; 서열 번호: 72; 서열 번호: 76; 서열 번호: 80; 서열 번호: 84; 서열 번호: 88; 서열 번호: 92; 서열 번호: 96; 서열 번호: 100; 서열 번호: 104; 서열 번호: 108; 서열 번호: 112; 서열 번호: 116; 서열 번호: 120; 서열 번호: 124; 서열 번호: 128; 서열 번호: 132; 서열 번호: 136; 서열 번호: 140; 서열 번호: 144; 서열 번호: 148; 서열 번호: 152; 서열 번호: 156; 서열 번호: 160; 서열 번호: 164; 서열 번호: 168; 서열 번호: 172; 서열 번호: 176; 서열 번호: 180; 서열 번호: 184; 서열 번호: 188; 서열 번호: 192; 서열 번호: 196; 서열 번호: 200; 서열 번호: 204; 서열 번호: 208; 서열 번호: 212; 서열 번호: 216; 서열 번호: 220; 서열 번호: 224; 서열 번호: 228; 서열 번호: 232; 서열 번호: 236; 서열 번호: 240; 서열 번호: 244; 서열 번호: 248; 서열 번호: 252; 서열 번호: 256; 서열 번호: 260; 서열 번호: 264; 서열 번호: 268; 서열 번호: 272; 서열 번호: 276; 서열 번호: 280; 서열 번호: 284; 서열 번호: 288; 서열 번호: 292; 서열 번호: 296; 서열 번호: 300; 서열 번호: 304; 서열 번호: 308; 서열 번호: 312; 서열 번호: 316; 서열 번호: 320; 서열 번호: 324; 서열 번호: 328; 서열 번호: 332; 서열 번호: 336; 서열 번호: 340; 서열 번호: 344; 서열 번호: 348; 서열 번호: 352; 서열 번호: 356; 서열 번호: 360; 서열 번호: 364; 서열 번호: 368; 서열 번호: 372; 서열 번호: 376; 서열 번호: 380; 서열 번호: 384; 서열 번호: 388; 서열 번호: 392; 서열 번호: 396; 서열 번호: 400; 서열 번호: 404; 서열 번호: 408.
추가의 양상에서, 중쇄의 Fc 영역은 428L/434S를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 FcRn 변이체를 더욱 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 Fc 영역 및 CD3에 결합하는 scFv를 포함하는 첫 번째 중쇄를 인코딩하는 첫 번째 핵산, 중쇄 불변 사슬 및 중쇄 가변 사슬을 포함하는 두 번째 중쇄를 인코딩하는 두 번째 핵산, 그리고 경쇄를 인코딩하는 세 번째 핵산을 포함하는 핵산 조성물을 제공하고, 여기서 두 번째 중쇄의 Fv 영역 및 경쇄는 CD38에 결합한다. 이들 핵산은 상이한 또는 동일한 발현 벡터 내에 있을 수 있다. 본 발명은 이들 핵산 조성물을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 본 발명의 이형이합체성 항체를 생산하는 방법을 제공하고, 이들 방법은 첫 번째 Fc 도메인 및 첫 번째 가변 중쇄를 포함하는 첫 번째 중쇄를 인코딩하는 첫 번째 핵산을 포함하는 첫 번째 발현 벡터를 제공하고; 첫 번째 Fc 도메인 및 CD3에 결합하는 단일 사슬 Fv 영역 (scFv)을 포함하는 두 번째 중쇄를 인코딩하는 두 번째 핵산을 포함하는 두 번째 발현 벡터를 제공하고; 그리고 경쇄를 포함하는 핵산을 포함하는 세 번째 발현 벡터를 제공하는 것을 포함하고; 여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 및 상기 경쇄의 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합한다. 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 발현 벡터는 1:1.5:1.5, 1:2:1.5, 1:0.667:2, 1:1:2, 1:1.5:2, 그리고 1:2:2로 구성된 군에서 선택되는 비율에서 숙주 세포 내로 형질감염된다. 숙주 세포 내에서 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 핵산은 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 아미노산 서열이 이형이합체성 항체를 형성하도록 각각, 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 아미노산 서열을 생산한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 이형이합체성 항체를 투여함으로써 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도면 1a와 1b는 인간 CD38의 서열을 묘사한다. 도면 1a는 전장 서열을 묘사하고, 그리고 도면 1b는 세포외 도메인을 묘사한다.
도면 2는 인간 CD3의 서열을 묘사한다.
도면 3a 내지 3yy는 안정성-최적화된, 인간화 항-CD3 변이체 scFv, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 아미노산 서열을 묘사한다. (또한, 첫 번째 서열이 정제의 용이함을 위해 히스티딘 태깅된 이형이라는 것을 유의한다). CDR은 밑줄 표시된다. 최적화된 가변 사슬 및 최적화된 경쇄 (뿐만 아니라 scFv 사슬)의 증가된 안정성은 프레임워크 영역뿐만 아니라 CDR에 기인할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 전체 가변 영역의 개시는 비록 이들 프레임워크 영역이 별도로 넘버링되지 않지만, 이들의 개시를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이에 더하여, scFv 링커는 회색으로 도시된다. 각 scFv 링커는 도면 5에서 묘사된 바와 같이 하전된 scFv 링커로 대체될 수 있다. 다시 말하면, 도면 5에서 묘사된 것들을 비롯한 임의의 하전된 scFv 링커가 양성 또는 음성인 지에 상관없이, 도면 3a 내지 3yy에서 강조된 영역을 대신할 수 있다.
도면 4a 내지 4i는 본 발명에서 유용한 모든 CD3 vhCDR1-3 및 vlCDR1-3 서열 및 공통 CDR의 콜렉션을 묘사한다.
도면 5는 적합한 양성 및 음성으로 하전된 scFv 링커를 묘사한다. 단일 전하를 갖는 단일 선행 기술 scFv 링커는 Whitlow et al., Protein Engineering 6(8):989-995 (1993)로부터 "휘트로우 (Whitlow)"로서 참조된다. 이러한 링커는 응집을 감소시키고 scFv에서 단백질분해 안정성을 증강하는데 이용되었던 것으로 유의되어야 한다.
도면 6a, 6b, 6c 및 6d는 신규한 입체 변이체를 묘사한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 각 표의 첫 번째 칼럼은 "상응하는" 단위체 쌍을 나타낸다; 다시 말하면, 단위체 1은 405A를 갖고, 그리고 상응하는 입체 변이체는 394F이다. 비대칭 삼중 F 형식의 배경에서, 어느 하나의 단위체가 어느 하나의 변이체를 가질 수 있다는 점을 주목하는 것이 중요하다. 다시 말하면, scFv 단위체는 단위체 1 또는 단위체 2일 수 있다. 다시 한 번, 이들 세트는 일부 "꼬음"이 유지되기만 하면, 다른 입체 변이체뿐만 아니라 전하 쌍, 아이소타입 변이체, 등입체성 변이체, pI 변이체 등을 비롯한 다른 이형이합체화 변이체와 임의선택적으로 및 독립적으로 합동될 수 있다. 이에 더하여, "단위체"는 Fc 도메인을 지칭한다; 다시 말하면, 삼중 F 형식에서, Fab 구조체를 포함하는 실질적으로 2개의 아미노산 서열 (중쇄와 경쇄)이 있다는 사실에도 불구하고, 하나의 단위체는 scFv 구조체이고, 그리고 다른 단위체는 Fab 구조체이다. 본 발명에서 유용한 다수의 적합한 입체 또는 "편중" 변이체를 보여준다. 도면 a6은 단독으로 또는 pI 변이체와 합동으로 이용될 수 있는 다수의 입체 변이체를 묘사한다(도면 6에서 모든 변이체에 해당됨); 하지만, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, pI 변이체가 있으면, pI 변이체 및 입체 변이체의 "꼬음"이 유지되어야 한다. 다시 말하면, 예로서 pI 변이체 S364K/E357Q (단위체 1) 및 L368D/K370S (단위체 2)가 도면 29c 변이체와 합동되면, 입체 변이체의 pI가 고려되고 정확한 단위체에 배정되어야 한다. 다시 말하면, 전하를 변경하는 입체 변이체 (T411E)는 예로서, "음성" 단위체에 부가된다.
도면 7은 이형이합체 수율 (HPLC-CIEX에 의해 결정됨) 및 열 안정성 (DSC에 의해 결정됨)을 갖는 가공된 이형이합체-편중화 (가령, "입체 이형이합체화") Fc 변이체의 목록을 묘사한다. 결정되지 않은 열 안정성은 "미결정 (n.d.)"에 의해 표시된다.
도면 8a 내지 8c. 이중특이적 면역글로불린에 대한 "삼중 F" 형식의 도해. 도면 8a는 scFv-Fc 형식을 보여준다. 도면 8c는 본 발명의 pI 변이체 (그리고, 임의선택적으로 및 독립적으로 다른 이형이합체화 변이체)를 또한 활용하는 더욱 표준 이중특이적 형식을 묘사한다. 도면 8b는 "삼중 F" 형식 (때때로 "병따개" 형상으로서 또한 지칭됨; (그리고, 임의선택적으로 및 독립적으로 다른 이형이합체화 변이체)을 보여준다. 본원에서 열거된 많은 구체예는 비록 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들이 scFv인 항-CD38 성분으로, 임의선택적으로 하전된 링커로 전환될 수 있고, 그리고 본원에서 항-CD3 서열의 scFv의 Fv 영역이 Fab 단편으로 재가공될 수 있긴 하지만, scFv로서 이중특이적 항체의 항-CD3 성분, 그리고 Fab 단편으로서 항-CD38 성분을 갖는다.
도면 9는 FcγR 수용체의 일부 또는 전부에 결합을 감소시키기 위한 다수의 적합한 "녹아웃" ("KO") 변이체를 묘사한다. 본원에서 전체는 아니지만 많은 변이체에 해당되는 바와 같이, 이들 KO 변이체는 도면 9에서 설명된 세트 내에서 및 입체 및 pI 변이체를 비롯하여, 본원에서 개설된 임의의 이형이합체화 변이체와 독립적으로 및 임의선택적으로 합동될 수 있다. 가령, E233P/L234V/L235A/G236del은 목록으로부터 임의의 다른 단일 또는 이중 변이체와 합동될 수 있다. 이에 더하여, 일부 구체예에서 양쪽 단위체가 동일한 KO 변이체를 내포하는 것이 바람직하긴 하지만, 상이한 KO 변이체를 상이한 단위체에 합동하는 것뿐만 아니라 단지 하나의 단위체만 KO 변이체(들)를 포함하도록 하는 것이 가능하다. USSN 61/913,870의 도면 및 범례 역시 참조되는데, 이것은 "녹아웃" 또는 "제거" 변이체에 관계할 때, 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
도면 10은 이형이합체 수율 (HPLC-CIEX에 의해 결정됨) 및 열 안정성 (DSC에 의해 결정됨)을 갖는 가공된 이형이합체-편중화 Fc 변이체의 목록을 도시한다. 결정되지 않은 열 안정성은 "미결정 (n.d.)"에 의해 표시된다.
도면 11. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자의 구조를 보여주는 계통도.
도면 12. 친화성/안정성 가공된 변이체 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자의 표면 플라스몬 공명 (SPR) 데이터.
도면 13. 항-CD28 x 항-CD3 이중특이적 분자에 의한 RPMI8226 다발성 골수종 세포의 사멸을 보여주는 형광 LDH 전향된 T-세포 세포독성 (RTCC) 검정.
도면 14. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자에 의한 RPMI8226 다발성 골수종 세포의 사멸을 보여주는 RTCC 검정 (아넥신 V+) 검정. T-세포 대 RPMI8226 세포의 비율 및 배양 시간은 변한다.
도면 15. 친화성/안정성 가공된 변이체 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자의 성질을 열거하는 표. 넘버링은 Kabat에 따른다.
도면 16. 시노몰구스 원숭이 (필리핀 원숭이 (Macaca fascicularis)) CD20+ 세포에 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자의 결합.
도면 17. huPBMC-이식된 SCID 생쥐에서 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체에 의한 인간 형질 세포 사멸. 인간 IgG2 및 IgE 아이소타입에서 유의미한 감소가 목격된다. 22 일자에 대한 평균 ± SEM이 도시된다. IgG2에 대한 BLQ는 < 1 μg/mL이고, 그리고 IgE의 경우에 < 16 ng/mL이다. BLQ보다 적은 데이터 포인트가 BLQ 값으로 배정되었다.
도면 18. huPBMC-이식된 SCID 생쥐에서 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체에 의한 인간 형질 세포 사멸. 인간 IgM에서 유의미한 감소가 목격된다. 22 일자에 대한 평균 ± SEM이 도시된다. IgM에 대한 BLQ는 < 0.03 μg/mL이다. BLQ보다 적은 데이터 포인트가 BLQ 값으로 배정되었다.
도면 19. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 항체에 의한 MM PBMC에서 CD38+CD138+ 세포 고갈.
도면 20a-20q는 본 발명의 CD38 x CD3 scFv 병따개의 서열을 도시한다.
도면 21은 CD38 x CD3 병따개의 일부 유용한 Fc 도메인의 변이체를 도시한다.
도면 22a 및 22b는 밑줄 표시된 CDR 및 하전된 링커를 갖는 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체 XENP13243 및 XENP13551에 대한 아미노산 서열을 묘사한다 (이들은 하전되지 않거나 또는 도면 7로부터 양성 또는 음성인 임의의 다른 하전된 링커로 치환될 수도 있다).
도면 23a, 23b, 23c 및 23d는 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체 XENP13243 및 XENP13551을 인코딩하는 DNA 서열을 도시한다.
도면 24는 XENP13243 및 XENP13551에 대한 안정된 풀 산출을 위한 DNA 형질감염 비율 차트를 도시한다. HC-Fab, HC-scFv 및 LC에 대한 형질감염된 DNA의 상대적 양이 열거된다.
도면 25a, 25b, 25c 및 25d는 XENP13243 및 XENP13551에 대한 7 일의 배치 배양 후 수집된 안정된 풀 상층액으로부터 단백질 A 정제된 물질의 양이온 교환 크로마토그램을 묘사한다. DNA 형질감염 비율은 도면 24에서 열거된 바와 같다. 통합된 피크 구역이 표시된다.
도면 26. 도면 25에서 도시된 양이온 교환 크로마토그램에 의해 확인된 바와 같이 안정된 풀에 의해 산출된 상이한 단백질 종류의 요약. DNA 형질감염 비율은 도면 24에서 열거된 바와 같다.
도면 27. C57BL/6 생쥐 (n = 군마다 5마리 생쥐)에서 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체 XENP13243 및 XENP13551의 약물동력학. 비-구획 분석에 의해 계산된 반감기 값은 도면 범례에서 표시된다.
도면 28. CD38+ RPMI8226 세포의 전향된 T 세포 세포독성. 검정은 400,000 정제된 인간 T 세포와 함께 10,000 RPMI8226 세포의 37℃에서 24 시간 배양으로 구성되었다. 세포독성의 판독은 젖산 탈수소효소 (LDH)에 의해 이루어졌다.
도면 29. 표면 플라스몬 공명에 의해 결정될 때, XENP13243 및 XENP13551에 대한 인간 및 시아노 CD38 및 CD3 결합의 동역학. 검정 형식은 특정된 바와 같다.
도면 30 XENP13243 (위쪽 패널) 및 XENP13551 (아래쪽 패널)에 의한 시노몰구스 원숭이에서 CD20-CD38+ 세포의 고갈.
도면 31. XENP13243 (위쪽 패널) 및 XENP13551 (아래쪽 패널)에 의한 시노몰구스 원숭이에서 CD8+ T 세포에서 CD69의 상향조절.
도면 32는 등입체성 변이체 항체 불변 영역 및 이들의 개별 치환의 목록을 묘사한다. pI_(-)는 하급 pI 변이체를 지시하고, 반면 pI_(+)는 고급 pI 변이체를 지시한다. 이들은 본 발명의 다른 이형이합체화 변이체와 임의선택적으로 및 독립적으로 합동될 수 있다.
도면 33은 일부 하전된 링커 및 특정 항-CD3 scFv에 대한 데이터를 도시한다.
도면 34는 본원에서 "pI 변이체"로서 또한 지칭되는 분리 변이체의 이용과 연관되고, 그리고 본원에서 "편중 변이체"로서 또한 지칭되는 이형이합체 어셈블리 변이체와 합동된 계통도를 묘사한다. 이들 변이체는 변이체의 효과가 상이한 Fv 영역을 갖는 상이한 항체로 쉽게 전달되고 매우 안정된다는 점에서, "플러그 및 플레이" 형식에서 이용될 수 있다.
도면 35는 통상적인 항-CD3 scFv-Fc의 최적화를 묘사한다. 안정성은 희귀한 아미노산을 대체하고, 아미노산을 특이한 접촉 잔기로 대체하고, 링커 가공을 행위하고 (안정성 및 증강된 정제를 위해, 가령, 하전된 scFv 링커) 및 VL-VH 정향으로의 전환을 비롯한 다양한 방식으로 증가되었다.
도면 36은 야생형 안정성을 유지하지만 모든 FcγR 결합을 제거하는 Fc 녹아웃 (또는 제거 변이체)의 이용을 묘사한다.
도면 37은 항-CD3X 항-CD38 병따개 형식에 대한 시험관내 사멸 및 안정성 데이터를 묘사한다.
도면 38은 인간 골수종 세포주의 사멸을 묘사한다. XmAb13551은 CD3에 대한 높은 친화성을 갖고, 반면 XmAb13243은 더욱 낮은 친화성을 갖는다. 다라투무맙은 항-CD38 이가 단일특이적 항체이다.
도면 39는 생쥐에서 본 발명의 병따개 이중특이체의 긴 반감기 활성 및 인간 Ig의 상응하는 억제를 보여준다.
도면 40은 혈액 및 골수에서 원숭이 CD38+ 세포의 고갈을 비롯하여, XmAb13551 및 XmAb13243의 항-CD38 X 항-CD3 기능을 보여준다.
도면 41은 CD38+ 세포 고갈이 T 세포 재분포 및 활성화와 상관한다는 것을 보여준다.
도면 42는 XmAb13551 (높은 CD3 친화성)의 생산을 위한 안정된 세포주의 개발 및 이들의 상응하는 수율을 도시한다.
도면 43은 향상된 수율을 위한 일부 세포 배양액 최적화를 보여주는데, ≥3 g/L의 역가가 획득되고, 이형이합체/동종이합체 비율에서 유의미한 차이 없음이 정률증가로부터 목격된다.
도면 44는 제조의 3 단계 과정으로부터 분석적 결과를 도시한다. 상기 과정은 매우 순수한 이형이합체성 이중특이적 분자의 55% 초과의 높은 수율을 생산하고, 그리고 동종이합체성, HMW 및 LMW 오염체뿐만 아니라 HCP를 효과적으로 제거한다.
도면 45a-45u는 다양한 추가 이형이합체화 형식을 보여주는데, 이들 중에서 임의의 한 가지는 본 발명의 항-CD3 및 항-CD38 서열을 포함할 수 있다. 도면 45a 내지 45u는 매우 다양한 다중특이적 (가령, 이형이합체화) 형식 및 본 발명에서 이용될 수 있는 상이한 유형의 이형이합체화 변이체의 조합 (이들은 때때로 "이형이합체성 골격"으로서 본원에서 지칭된다)을 묘사한다. 이에 더하여, 이들 모든 형식은 "제거" 또는 "녹아웃" 변이체 (도면 7), FcγR 결합을 변경하는 Fc 변이체 (FcγRIIb, FcγRIIIa 등), FcRn 수용체에 결합을 변경하는 Fc 변이체 등을 비롯하여, 아래에 더욱 충분히 논의된 바와 같이, Fc 영역 내에 부가 변이체를 포함할 수 있다는 것을 유의한다. 도면 45a는 본원에서 모든 이형이합체화 형식에 대하여, 이형이합체화 변이체, 예를 들면, pI 변이체, 구멍 내에 마디 (KIH, 본원에서 입체 변이체 또는 "편중" 변이체로서 또한 지칭됨), 전하 쌍 (입체 변이체의 부분집합), 등입체성 변이체, 그리고 인간 IgG 및 IgA의 CH3 도메인이 서로에 결합하지 않는다는 사실에 의존하는 SEED 몸체 ("가닥-교환 가공된 도메인"; Klein et al., mAbs 4:6 653-663 (2012) 및 Davis et al, Protein Eng Des Sel 2010 23:195-202를 참조한다)를 포함할 수 있는 이중 scFv-Fc 형식을 보여준다. 도면 45b는 다시 한 번, 다양한 이형이합체화 변이체의 옵션을 갖는 이중특이적 IgG를 묘사한다. 도면 45c는 2개의 상이한 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인을 활용하는 DVD-Ig의 "하나의 팔" 이형을 묘사한다. 도면 45d는 "빈 팔"보다는, 가변 중쇄 및 경쇄가 마주보는 중쇄 상에 있다는 점을 제외하고 유사하다. 도면 45e는 일반적으로, "mAb-Fv"로서 지칭된다. 도면 45f는 다중-scFv 형식을 묘사한다; 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에서 논의된 "A, B, C, D" 형식과 유사하게, 수많은 연관된 scFv (또는, 그 점에 있어서, 임의의 다른 결합 리간드 또는 기능성)가 있을 수 있다. 따라서, 도면 45f는 1, 2, 3 또는 4개의 scFv를 가질 수 있었다 (가령, 이중특이체의 경우에, scFv는 분자의 한쪽 "단부"에서 "시스 (cis)" 또는 "트랜스 (trans)", 또는 둘 모두일 수 있었다). 도면 45g는 이형이합체성 FabFc를 묘사하는데, 여기서 Fab는 2개의 상이한 중쇄에 의해 형성되고, 한 중쇄는 중쇄 Fab 서열을 내포하고 다른 것은 경쇄 Fab 서열을 내포한다. 도면 45h는 "하나의 팔 Fab-Fc"를 묘사하는데, 여기서 한 중쇄는 Fab를 포함한다. 도면 45i는 "하나의 팔 scFv-Fc"를 묘사하고, 여기서 한 중쇄 Fc는 scFv를 포함하고 다른 중쇄는 "비어 있다". 도면 45j는 scFv-CH3을 도시하고, 여기서 단지 중쇄 CH3 영역만 이용되고, 각각이 그들의 자체 scFv를 갖는다. 도면 45k는 mAb-scFv를 묘사하고, 여기서 상기 분자의 한쪽 단부는 중쇄 중에서 하나에서 scFv를 이용한 일가 포용으로 항원을 이가로 포용한다. 도면 45l은 양쪽 중쇄가 추가 scFv를 포함하고, 이것이 동일한 항원 또는 상이한 항원에 결합할 수 있다는 점을 제외하고, 동일한 구조를 묘사한다. 도면 45m은 "CrossMab" 구조를 보여주는데, 여기서 2개의 상이한 경쇄로 인한 다중 형성의 문제는 Fab 부분 내에 서열을 전환함으로써 다뤄진다. 도면 45n은 scFv를 묘사하고, 도면 45o는 "BiTE" 또는 본원에서 개설된 바와 같은 링커에 의해 연결된 scFv-scFv이고, 도면 45p는 DART를 묘사하고, 도면 45q는 TandAb를 묘사하고, 그리고 도면 45r은 디아바디를 도시한다. 도면 45s, 45t 및 45u는 본 발명에서 용도를 발견하는 추가 대안적 골격 형식을 묘사한다.
도면 46a, 46b 및 46c는 안정성-최적화된, 인간화 항-CD3 변이체 scFv를 묘사한다. 치환은 H1.1_L1.4 scFv 서열에 상대적으로 제공된다. 아미노산 번호는 Kabat 넘버링이다.
도면 47a 및 47b. 본 발명에서 이용되는 항-CD3 서열에 대한 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 "강한" 및 "더욱 낮은" 결합 서열 둘 모두를 포함한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들은 임의의 표적 종양 항원 결합 도메인과 합동으로 Fab 또는 scFv 구조체에서 이용될 수 있다.
도면 48은 Biacore 검정에서 결합 친화성을 보여준다.
도면 49는 변화된 경쇄, Fab-Fc, 그리고 scFv-Fc 비율을 이용한 안정된 풀 산출 동안 이형이합체 순도를 보여준다.
도면 50은 huPBMC 생쥐 모형에서 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체에 의한 인간 IgM 및 IgG2 고갈을 보여준다.
도면 51a 및 51b는 XENP13243 & XENP13551의 정제가 CD38에 대해 각각, 낮은 & 높은 친화성으로 설계된다는 것을 보여준다.
도면 52a, 52b 및 52c는 인간 및 원숭이 CD38 및 CD3에 결합, 그리고 Kd를 도시한다.
도면 53은 골수종 세포의 사멸을 보여준다.
도면 54는 T 세포가 표적 세포보다 수적으로 열세일 때에도 연쇄 킬러라는 것을 보여준다.
도면 55는 Fc 도메인이 반감기를 연장한다는 것을 보여준다.
도면 56은 도면 14 실험을 위한 투약을 보여준다.
도면 57은 다라투무맙과 대비하여 더욱 큰 hIg 고갈을 보여준다.
도면 58은 도면 16 실험을 위한 투약을 보여준다.
도면 59a 및 59b는 이중특이체가 원숭이에서 혈액 & 림프구양 장기에서 CD38+ 세포를 고갈시킨다는 것을 보여준다.
도면 60a, 60b 및 60c. 도면 60a (혈액으로부터 재분포), 도면 60b (CD69 유도) 및 도면 60c (사이토킨 방출)은 CD38+ 세포 고갈이 T 세포 재분포 & 활성화와 상관한다는 것을 보여준다.
도면 61은 본 발명에서 특정 용도의 여러 구체예를 묘사한다.
발명의 상세한 설명
I. 개요
본 발명은 CD3 및 CD38 항원 둘 모두에 결합하는 이중특이적 항체를 제공하는 신규한 구조체에 관계한다. 항체 기술에서 계속되는 문제점은 2개 (또는 그 이상)의 상이한 항원에 동시에 결합하고, 일반적으로 따라서, 상이한 항원들이 근접하게 놓이도록 허용하고 새로운 기능성 및 새로운 요법을 유발하는 "이중특이적" (및/또는 다중특이적) 항체에 대한 요구이다. 일반적으로, 이들 항체는 각 중쇄와 경쇄에 대한 유전자를 숙주 세포 내로 포함함으로써 만들어진다. 이것은 일반적으로, 원하는 이형이합체 (A-B)뿐만 아니라 2개의 동종이합체 (A-A 및 B-B)의 형성을 유발한다. 하지만, 다중특이적 항체의 형성에서 주요 장애물은 이형이합체성 항체를 동종이합체성 항체로부터 정제하고 및/또는 동종이합체의 형성보다 이형이합체의 형성을 편향시키는데 있어서 어려움이다.
본 발명은 일반적으로, 이형이합체성 단백질, 예를 들면, 항원을 여러 방식으로 공동포용할 수 있는 항체의 창출에 관계하고, 이형이합체성 형성을 증진하고 및/또는 동종이합체에 비하여 이형이합체의 정제의 용이함을 허용하는 각 사슬 상에서 상이한 불변 영역에서 아미노산 변이체에 의존한다.
따라서, 본 발명은 최소한 첫 번째 및 두 번째 항원을 공동포용하는 신규한 면역글로불린 조성물에 관계한다. 본 발명의 첫 번째와 두 번째 항원은 각각, 항원-1 및 항원-2로서 본원에서 지칭된다. 항체의 한 중쇄는 단일 사슬 Fv (아래에 규정된 바와 같이 "scFv")를 내포하고 다른 중쇄는 가변 중쇄 및 경쇄를 포함하는 "정규" FAb 형식이다. 이러한 구조는 때때로, 병따개와 대략적인 시각적 유사성으로 인해, "삼중 F" 형식 (scFv-FAb-Fc) 또는 "병따개" 형식으로서 본원에서 지칭된다 (도면 참조). 2개의 사슬은 아래에 더욱 충분히 설명된 바와 같이 이형이합체성 항체의 형성을 증진하는 불변 영역 (가령, Fc 도메인 및/또는 힌지 영역)에서 아미노산 변이체의 이용에 의해 합쳐진다.
본 발명의 "삼중 F" 형식에 여러 상이한 이점이 있다. 당분야에서 공지된 바와 같이, 2개의 scFv 구조체에 의존하는 항체 유사체는 종종, 안정성 및 응집 문제점을 갖는데, 이들은 본 발명에서 "정규" 중쇄와 경쇄 짝짓기의 추가에 의해 경감될 수 있다. 이에 더하여, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄에 의존하는 형식과는 대조적으로, 중쇄와 경쇄의 부정확한 짝짓기 (가령, 경쇄 2와 중쇄 1 짝짓기 등)의 문제가 없다.
본 발명의 이형이합체를 산출하는데 이용될 수 있는 다수의 기전이 있다. 이에 더하여, 당업자에 의해 인지되고 아래에 더욱 충분히 설명된 바와 같이, 이들 기전은 높은 이형이합체화를 담보하기 위해 합동될 수 있다.
한 기전은 일반적으로, 당분야에서 "마디 및 구멍" ("KIH")으로서 지칭되거나, 또는 때때로 본원에서 "편중" 변이체로서 지칭되는데, 이것은 이형이합체성 형성을 선호하고 동종이합체성 형성을 멀리하게 하는 입체 영향을 창출하는 아미노산 가공을 또한 지칭하고 임의선택적으로 이용될 수 있다; 이것은 때때로, USSN 61/596,846, Ridgway et al., Protein Engineering 9(7):617 (1996); Atwell et al., J. Mol. Biol. 1997 270:26; US 특허 번호 8,216,805에서 설명된 바와 같이 "마디 및 구멍"으로서 지칭되고, 이들 모두 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다. 도면은 "마디 및 구멍"에 의존하는 다수의 "단위체 A - 단위체 B" 쌍을 확인한다. 이에 더하여, Merchant et al., Nature Biotech. 16:677 (1998)에서 설명된 바와 같이, 이들 "마디 및 구멍" 돌연변이는 형성을 이형이합체화로 편중하기 위해 이황화 결합과 합동될 수 있다.
이형이합체의 산출에서 용도를 발견하는 추가 기전은 때때로, 본원에 전체적으로 참조로서 편입되는 Gunasekaran et al., J. Biol. Chem. 285(25):19637 (2010)에서 설명된 바와 같이 "정전 조타"로서 지칭된다. 이것은 때때로, "전하 쌍"으로서 본원에서 지칭된다. 이러한 구체예에서, 정전이 이형이합체화를 향하여 형성을 편중하는데 이용된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들은 또한, pI, 그리고 따라서 정제에 영향을 주고, 그리고 따라서 일부 경우에 pI 변이체인 것으로 또한 고려될 수 있었다. 하지만, 이들이 이형이합체화를 강제하기 위해 산출되었고 정제 도구로서 이용되지 않았기 때문에, 이들은 "입체 변이체"로서 분류된다. 이들은 D221R/P228R/K409R과 짝짓기된 D221E/P228E/L368E (가령, 이들은"단위체 상응하는 세트이다) 및 C220R/E224R/P228R/K409R과 짝짓기된 C220E/P228E/368E를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. (220 돌연변이는 아래에 더욱 충분히 설명된 바와 같이, 중쇄와 경쇄 이황화물 형성에 더 이상 필요하지 않은 시스테인을 제거하기 위한 것이라는 점을 유의한다).
본 발명에서, 이형이합체성 단백질을 정제하는 용이함을 야기할 수 있는 여러 기본 기전이 있다; 한 기전은 각 단위체가 상이한 pI를 갖고, 따라서 A-A, A-B 및 B-B 이합체성 단백질의 등전 정제를 허용하도록, pI 변이체의 이용에 의존한다. 대안으로, "삼중 F" 형식은 또한, 크기의 기초에서 분리를 허용한다. 아래에 더욱 개설된 바와 같이, 아래에 일반적으로 개설된 바와 같이, 동종이합체에 비하여 이형이합체의 형성을 "편중"시키는 것이 또한 가능하다. 따라서, 입체 이형이합체화 변이체 및 pI 또는 전하 쌍 변이체의 조합은 본 발명에서 특정 용도를 발견한다. 추가적으로, 아래에 더욱 충분히 개설된 바와 같이, 삼중 F 형식의 scFv 단위체는 하전된 scFv 링커 (양성 또는 음성)를 포함할 수 있는데, 이들은 정제 목적을 위한 추가 pI 부양을 제공한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 일부 삼중 F 형식은 비록 본 발명이 하전된 scFv 링커를 갖는 편중 변이체 (그리고 Fc, FcRn 및 KO 변이체의 조합)의 이용 역시 제공하긴 하지만, 추가 pI 조정 없이 단지 하전된 scFv 링커와 함께 이용할 때만 유용하다.
pI를 이형이합체성 삼중 F 형식을 창출하기 위한 분리 기전으로서 활용하는 본 발명에서, 아미노산 변이체는 단위체 폴리펩티드 중에서 하나 또는 둘 모두 내로 도입될 수 있다; 다시 말하면, 단위체 중에서 하나 (본원에서 단순함을 위해 "단위체 A"로서 지칭됨)의 pI는 단위체 B로부터 멀리 가공될 수 있거나, 또는 단위체 A 및 B 변화 둘 모두 변화될 수 있는데, 단위체 A의 pI는 증가하고 단위체 B의 pI는 감소한다. 아래에 더욱 충분히 개설된 바와 같이, 한쪽 또는 양쪽 단위체의 pI 변화는 하전된 잔기를 제거하거나 또는 부가함으로써 (가령, 중성 아미노산이 양성으로 또는 음성으로 하전된 아미노산 잔기에 의해 대체된다, 예를 들면, 글리신에서 글루타민산으로), 하전된 잔기를 양성 또는 음성으로부터 반대의 전하로 변화시킴으로써 (아스파르트산에서 리신으로) 또는 하전된 잔기를 중성 잔기로 변화시킴으로써 (가령, 전하의 상실; 리신에서 세린으로) 행위될 수 있다. 다수의 이들 변이체가 도면에서 도시된다.
따라서, 이러한 구체예에서 본 발명은 이형이합체가 동종이합체로부터 분리될 수 있도록 단위체 중에서 최소한 하나에서 pI의 충분한 변화를 창출하는 것을 제공한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 그리고 아래에 더욱 논의된 바와 같이, 이것은 pI가 증가 또는 감소하도록 가공된 "야생형" 중쇄 불변 영역 및 변이체 영역 (wt A-+B 또는 wt A - -B)을 이용함으로써, 또는 한 영역을 증가시키고 다른 영역을 감소시킴으로써 (A+ -B- 또는 A- B+) 행위될 수 있다. 이러한 논의에서, 단위체가 scFv를 포함하고 Fab가 무엇인 지는 문제가 되지 않는 것으로 유의되어야 한다.
따라서, 일반적으로, 본 발명의 성분은 아미노산 치환 ("pI 변이체" 또는 "pI 치환")을 단위체 중에서 하나 또는 둘 모두 내로 통합함으로써, "pI 이형이합체" (단백질이 항체일 때, 이들은 "pI 항체"로서 지칭된다)를 형성하는 이합체성 단백질의 단위체 중에서 둘 모두는 아니더라도 최소한 하나의 등전점 (pI)이 변경되도록 지향되는 항체의 불변 영역에서 아미노산 변이체이다. 본원에서 나타나 있는 바와 같이, 2개의 동종이합체로부터 이형이합체의 분리는 이들 두 단위체의 pI가 작게는 0.1 pH 단위만큼 상이하면 달성될 수 있는데, 0.2, 0.3, 0.4 및 0.5 또는 그 이상인 모든 경우에 본 발명에서 용도를 발견한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 우수한 분리를 획득하기 위해 각 또는 양쪽 단위체(들)에 포함되는 pI 변이체의 숫자는 관심되는 scFv 및 Fab의 시작 pI에 부분적으로 의존할 것이다. 다시 말하면, 어떤 단위체를 또는 어떤 "방향" (가령, 더욱 양성 또는 더욱 음성)으로 가공할 지를 결정하기 위해, 2개의 표적 항원의 Fv 서열이 계산되고, 그리고 그것으로부터 결정이 이루어진다. 당분야에서 공지된 바와 같이, 상이한 Fv는 본 발명에서 활용되는 상이한 시작 pI를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에서 개설된 바와 같이, pI는 최소한 약 0.1 로그의 각 단위체의 전체 pI 차이를 유발하도록 가공되는데, 0.2 내지 0.5가 본원에서 개설된 바와 같이 바람직하다.
게다가, 당업자에 의해 인지되고 본원에서 개설된 바와 같이, 이형이합체는 크기의 기초에서 동종이합체로부터 분리될 수 있다. 가령, 도면 8에서 보여지는 바와 같이, 2개의 scFv를 갖는 이형이합체 (도면 8a)는 "삼중 F" 형식 (도면 8b)의 것들 및 이중특이적 mAb (도면 8c)에 의해 분리될 수 있다. 이것은 추가 항원 결합 부위가 활용되는 더욱 높은 원자가에서 더욱 활용될 수 있다. 가령, 부가적으로 보여지는 바와 같이, 한 단위체는 2개의 Fab 단편을 가질 것이고, 그리고 다른 단위체는 1개의 scFv를 가질 것이고, 크기 및 따라서 분자량에서 격차가 발생할 것이다.
이에 더하여, 당업자에 의해 인지되고 본원에서 개설된 바와 같이, 본원에서 개설된 형식은 삼중특이적 및 사중특이적 항체를 또한 제공하기 위해 확대될 수 있다. 이러한 구체예에서, 이들의 일부 변이가 도면에서 묘사되는데, 일부 항원은 이가로 결합되는 것이 가능한 것으로 인식될 것이다 (가령, 단일 항원에 2개의 항원 결합 부위; 예로서, A 및 B는 전형적인 이가 연관의 부분일 수 있었고, 그리고 C 및 D는 임의선택적으로 존재하고 임의선택적으로 동일하거나 상이할 수 있었다). 인지되는 바와 같이, Fab 및 scFv의 임의의 조합이 원하는 결과 및 조합을 달성하는데 활용될 수 있다.
pI 변이체가 이형이합체화를 달성하는데 이용되는 경우에, 중쇄(들)의 불변 영역(들)을 이용함으로써, 항체를 비롯한 다중특이적 단백질을 설계하고 정제하는 추가 모듈식 접근법이 제공된다. 따라서, 일부 구체예에서, 이형이합체화 변이체 (편중 및 정제 이형이합체화 변이체 포함)는 가변 영역 내에 포함되지 않고, 따라서 각 개별 항체가 가공되어야 한다. 이에 더하여, 일부 구체예에서, pI 변이체로부터 발생하는 면역원성의 가능성은 pI가 유의미한 면역원성을 도입하지 않으면서 변화되도록 상이한 IgG 아이소타입으로부터 pI 변이체를 이입함으로써 유의미하게 감소된다. 따라서, 해결되어야 하는 추가 문제는 높은 인간 서열 함량을 갖는 낮은 pI 불변 도메인의 석명, 예를 들면, 임의의 특정 위치에서 비인간 잔기의 최소화 또는 회피이다.
한 구체예에서, 이형이합체성 항체는 scFv를 이용한 한 항원의 일가 포용 및 FAb를 이용한 다른 항원의 일가 포용을 제공한다. 아래에 개설된 바와 같이, 이러한 형식은 또한 변할 수 있다; 일부 구체예에서, 3개 항원의 일가 포용, 한 항원의 이가 포용 및 두 번째 항원의 일가 포용 (가령, A 및 C는 동일한 항원을 향하고, 그리고 B는 상이한 항원을 향한다) 기타 등등이 있다.
이러한 pI 가공에서 일어날 수 있는 부수 이익은 또한, 혈청 반감기의 연장 및 증가된 FcRn 결합이다. 다시 말하면, USSN 13/194,904 (전체적으로 참조로서 편입됨)에서 설명된 바와 같이, 항체 불변 도메인 (항체 및 Fc 융합에서 발견되는 것들 포함)의 pI를 낮추는 것은 생체내에서 더욱 긴 혈청 체류를 야기할 수 있다. 증가된 혈청 반감기에 대한 이들 pI 변이체는 또한, 정제를 위한 pI 변화를 용이하게 한다.
게다가, 본원에서 개설된 바와 같이, 추가 기능성을 부가하기 위해 추가 아미노산 변이체가 본 발명의 이중특이적 항체 내로 도입될 수 있다. 가령, 증가된 ADCC 또는 CDC (가령, Fcγ 수용체에 변경된 결합)를 용이하게 하기 위해; 독소 및 약물의 첨가 (가령, ADC를 위한)의 수율을 허용하거나 또는 증가시키기 위해, 그리고 FcRn에 결합을 증가시키고 및/또는 결과의 분자의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, Fc 영역 내에서 아미노산 변화가 부가될 수 있다 (한 단위체 또는 둘 모두에). 본원에서 더욱 설명된 바와 같이 및 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에서 개설된 임의의 모든 변이체는 임의선택적으로 및 독립적으로 다른 변이체와 합동될 수 있다.
유사하게, 기능적 변이체의 다른 범주는 "Fcγ 제거 변이체" 또는 "Fc 녹아웃 (FcKO 또는 KO) 변이체이다. 이들 구체예에서, 일부 치료적 적용의 경우에, 추가 작용 기전을 방지하기 위해 Fcγ 수용체 (가령, FcγR1, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa 등) 중에서 하나 또는 그 이상 또는 모두에 Fc 도메인의 정상적인 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 것이 바람직하다. 다시 말하면, 예로서, 많은 구체예에서, ADCC 활성을 제거하거나 또는 유의미하게 감소시키기 위해 FcγRIIIa 결합을 제거하는 것이 일반적으로 바람직하다.
이에 더하여, 본 발명은 CDR의 세트, 전체 가변 경쇄와 중쇄, 그리고 연관된 scFv를 비롯한 신규한 인간화 항-CD3 서열을 제공하는데, 이들은 하전된 scFv 링커를 임의선택적으로 포함할 수 있다. 이들 최적화된 서열은 다른 항체 형식에서 이용될 수 있다.
본 발명은 CDR의 세트, 전체 가변 경쇄와 중쇄, 그리고 연관된 scFv를 비롯한 신규한 항-CD38 서열을 더욱 제공하는데, 이들은 하전된 scFv 링커를 임의선택적으로 포함할 수 있다. 이들 최적화된 서열은 다른 항체 형식에서 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 CD3 및 CD38 둘 모두에 결합하는 이중특이적, 이가 항체를 생산하기 위한 신규한 구조체를 제공한다.
이에 더하여, 본 발명은 상이한 친화성의 항원 결합 도메인을 제공한다. 다시 말하면, 일부 징후에서, 항-CD3 및 항-CD38 서열 둘 모두에 대한 더욱 강한 친화성이 바람직할 수 있고, 반면 다른 징후에서, 더욱 적은 친화성이 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서 본 발명은 CD3에 대한 "강한" 또는 "높은 친화성" 결합제인 항-CD3 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 구조체를 제공한다 (가령, 한 가지 실례는 H1.30_L1.47로서 묘사된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 (타당하면, 하전된 링커를 임의선택적으로 포함)이다). 다른 구체예에서, 본 발명은 도면 47에서 보여지는 바와 같이, CD3에 대한 "약한" 또는 "더욱 낮은 친화성" 결합제인 항-CD3 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 구조체를 제공한다.
II. 정의
출원이 더욱 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 여러 정의가 아래에 진술된다. 이런 정의는 문법적 등가물을 포괄하는 것으로 의미된다.
"제거"는 활성의 감소 또는 제거인 것으로 본원에서 의미된다. 따라서 예로서, "FcγR 결합을 제거하는"은 Fc 영역 아미노산 변이체가 특정한 변이체를 내포하지 않는 Fc 영역과 비교하여 50%보다 적은 시작 결합을 갖는다는 것을 의미하는데, 활성의 70-80-90-95-98%보다 적은 상실이 바람직하고, 그리고 일반적으로, 활성은 Biacore 검정에서 검출가능한 결합의 수준 미만이다. 제거 변이체 (또한 때때로, "FcγR 제거 변이체", "Fc 제거 변이체", "Fc 녹아웃" ("FcKO") 또는 "녹아웃" ("KO") 변이체로서 본원에서 지칭됨)가 이용될 때 특정 용도의 변이체는 도면 35에서 묘사된 것들이다.
"ADCC" 또는 "항체 의존성 세포 매개 세포독성"은 본원에서 이용된 바와 같이, FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하고 표적 세포의 용해를 차후에 유발하는 세포 매개 반응인 것으로 의미된다. ADCC는 FcγRIIIa에 결합과 상관된다; FcγRIIIa에 증가된 결합은 ADCC 활성에서 증가를 야기한다.
"ADCP" 또는 항체 의존성 세포 매개 식균작용은 본원에서 이용된 바와 같이, FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하고 표적 세포의 식균작용을 차후에 유발하는 세포 매개 반응인 것으로 의미된다.
"변형"은 본원에서 폴리펩티드 서열에서 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티에 변경인 것으로 의미된다. 가령, 변형은 단백질에 부착된 변경된 탄수화물 또는 PEG 구조일 수 있다. "아미노산 변형"은 본원에서 폴리펩티드 서열에서 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실인 것으로 의미된다. 명료함을 위해, 달리 언급되지 않으면, 아미노산 변형은 항상, DNA에 의해 코딩된 아미노산, 예를 들면, DNA 및 RNA에서 코돈을 갖는 20개 아미노산으로의 변형이다.
"아미노산 치환" 또는 "치환"은 본원에서 부모 폴리펩티드 서열 내에 특정 위치에서 아미노산의 상이한 아미노산으로의 대체인 것으로 의미된다. 특히, 일부 구체예에서, 치환은 특정 위치에서 자연발생하지 않거나, 생물체 내에서 자연발생하지 않거나 또는 임의의 생물체에서 자연발생하지 않는 아미노산으로의 치환이다. 가령, 치환 E272Y는 위치 272에서 글루타민산이 티로신으로 대체되는 변이체 폴리펩티드, 본 건의 경우에 Fc 변이체를 지칭한다. 명료함을 위해, 핵산 코딩 서열을 변화시키지만 시작 아미노산을 변화시키지 않도록 (예로서, 숙주 생명체 발현 수준을 증가시키기 위해 CGG (아르기닌을 인코딩)를 CGA (아르기닌을 여전히 인코딩)로 교환) 가공된 단백질은 "아미노산 치환"이 아니다; 다시 말하면, 동일한 단백질을 인코딩하는 새로운 유전자의 창출에도 불구하고, 단백질이 그것이 함께 시작되는 특정 위치에서 동일한 아미노산을 가지면, 이것은 아미노산 치환이 아니다.
"아미노산 삽입" 또는 "삽입"은 본원에서 이용된 바와 같이, 부모 폴리펩티드 서열 내에 특정 위치에서 아미노산 서열의 부가인 것으로 의미된다. 가령, -233E 또는 233E는 위치 233 뒤에 및 위치 234 앞에 글루타민산의 삽입을 지정한다. 추가적으로, -233ADE 또는 A233ADE는 위치 233 뒤에 및 위치 234 앞에 AlaAspGlu의 삽입을 지정한다.
"아미노산 결실" 또는 "결실"은 본원에서 이용된 바와 같이, 부모 폴리펩티드 서열 내에 특정 위치에서 아미노산 서열의 제거인 것으로 의미된다. 가령, G236- 또는 G236# 또는 G236del은 위치 236에서 글리신의 결실을 지정한다. 추가적으로, EDA233- 또는 EDA233#은 위치 233에서 시작되는 서열 GluAspAla의 결실을 지정한다. 유사하게, 이형이합체화 변이체 중에서 일부는 "K447del"을 포함하는데, 이것은 위치 447에서 리신이 결실되었다는 것을 의미한다.
"변이체 단백질" 또는 "단백질 변이체", 또는 "변이체"는 본원에서 이용된 바와 같이, 최소한 하나의 아미노산 변형에 의해서 부모 단백질의 것과 상이한 단백질인 것으로 의미된다. 단백질 변이체는 단백질 그 자체, 상기 단백질을 포함하는 조성물, 또는 이를 인코딩하는 아미노 서열을 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 단백질 변이체는 부모 단백질과 비교하여 최소한 하나의 아미노산 변형, 예를 들면, 부모와 비교하여 약 1개 내지 약 70개 아미노산 변형, 그리고 바람직하게는 약 1개 내지 약 5개 아미노산 변형을 갖는다. 아래에 설명된 바와 같이, 일부 구체예에서 부모 폴리펩티드, 예를 들면, Fc 부모 폴리펩티드는 비록 변이체를 갖는 인간 서열 역시 "부모 폴리펩티드"로서 역할을 할 수 있긴 하지만, 인간 야생형 서열, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 Fc 영역이다. 본원에서 단백질 변이체 서열은 바람직하게는, 부모 단백질 서열과 최소한 약 80% 동일성, 그리고 가장 바람직하게는 최소한 약 90% 동일성, 더욱 바람직하게는 최소한 약 95-98-99% 동일성을 소유한다. 변이체 단백질은 변이체 단백질 그 자체, 단백질 변이체를 포함하는 조성물, 또는 이를 인코딩하는 DNA 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, "항체 변이체" 또는 "변이체 항체"는 본원에서 이용된 바와 같이, 최소한 하나의 아미노산 변형에 의해서 부모 항체와 상이한 항체인 것으로 의미되고, "IgG 변이체" 또는 "변이체 IgG"는 본원에서 이용된 바와 같이, 최소한 하나의 아미노산 변형에 의해서 부모 IgG (다시 한 번, 많은 경우에, 인간 IgG 서열로부터)와 상이한 항체인 것으로 의미되고, 그리고 "면역글로불린 변이체" 또는 "변이체 면역글로불린"은 본원에서 이용된 바와 같이, 최소한 하나의 아미노산 변형에 의해서 부모 면역글로불린 서열의 것과 상이한 면역글로불린 서열인 것으로 의미된다. "Fc 변이체" 또는 "변이체 Fc"는 본원에서 이용된 바와 같이, Fc 도메인에서 아미노산 변형을 포함하는 단백질인 것으로 의미된다. 본 발명의 Fc 변이체는 이들을 구성하는 아미노산 변형에 따라 규정된다. 따라서, 예로서, N434S 또는 434S는 부모 Fc 폴리펩티드에 비하여 위치 434에서 치환 세린을 갖는 Fc 변이체인데, 여기서 넘버링은 EU 색인에 따른다. 유사하게, M428L/N434S는 부모 Fc 폴리펩티드에 비하여 치환 M428L 및 N434S를 갖는 Fc 변이체를 규정한다. WT 아미노산의 정체가 특정되지 않을 수도 있는데, 이러한 경우에 전술한 변이체는 428L/434S로서 지칭된다. 치환이 제공되는 순서는 임의적인 것으로 유의된다, 다시 말하면, 예로서, 428L/434S는 M428L/N434S와 동일한 Fc 변이체이고, 기타 등등이다. 항체에 관계하는 본 발명에서 논의된 모든 위치에 대해, 달리 언급되지 않으면, 아미노산 위치 넘버링은 EU 색인에 따른다. EU 색인 또는 Kabat 또는 EU 넘버링 설계에서와 같은 EU 색인은 EU 항체의 넘버링을 지칭한다 (Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85, 본원에 완전하게 참조로서 편입됨). 변형은 부가, 결실, 또는 치환일 수 있다. 치환은 자연발생 아미노산 및 일부 경우에, 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 실례는 U.S. 특허 번호 6,586,207; WO 98/48032; WO 03/073238; US2004-0214988A1; WO 05/35727A2; WO 05/74524A2; J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027; J. W. Chin, & P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 11:1135-1137; J. W. Chin, et al., (2002), PICAS United States of America 99:11020-11024; 그리고 L. Wang, & P. G. Schultz, (2002), Chem. 1-10을 포함하고, 이들은 완전하게 참조로서 편입된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "단백질"은 본원에서 최소한 2개의 공유 부착된 아미노산인 것으로 의미되고, 이것은 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드 및 펩티드를 포함한다. 펩티딜 기는 자연발생 아미노산 및 펩티드 결합, 또는 합성 펩티드모방체 구조, 다시 말하면, "유사체", 예를 들면, 펩토이드 (참조: Simon et al., PNAS USA 89(20):9367 (1992), 완전하게 참조로서 편입됨)를 포함할 수 있다. 아미노산은 자연발생 또는 합성 (가령, DNA에 의해 코딩된 아미노산이 아님)일 수 있다; 당업자에 의해 인지된 바와 같이. 가령, 호모-페닐알라닌, 시트룰린, 오르니틴 및 노르류신은 본 발명의 목적을 위해 합성 아미노산인 것으로 고려되고, 그리고 D- 및 L-(R 또는 S) 형성된 아미노산 둘 모두 활용될 수 있다. 본 발명의 변이체는 예로서, 완전하게 참조로서 편입되는 Cropp & Shultz, 2004, Trends Genet. 20(12):625-30, Anderson et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101 (2):7566-71, Zhang et al., 2003, 303(5656):371-3, 그리고 Chin et al., 2003, Science 301(5635):964-7에 의해 설명된 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, Schultz 및 동료에 의해 개발된 기술을 이용하여 통합된 합성 아미노산의 이용을 포함하는 변형을 포함할 수 있다. 이에 더하여, 폴리펩티드는 하나 또는 그 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 당화, 페길화, 환상 순열, 고리화, 다른 분자에 링커, 단백질 또는 단백질 도메인에 융합, 그리고 펩티드 태그 또는 라벨의 부가를 포함할 수 있다.
"잔기"는 본원에서 이용된 바와 같이, 단백질 및 이의 연관된 아미노산 동일성에서 위치인 것으로 의미된다. 가령, 아스파라긴 297 (Asn297 또는 N297로서 또한 지칭됨)은 인간 항체 IgG1 내에 위치 297에서 잔기이다.
"Fab" 또는 "Fab 영역"은 본원에서 이용된 바와 같이, VH, CH1, VL, 그리고 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드인 것으로 의미된다. Fab는 단리 상태에 있는 이러한 영역, 또는 전장 항체, 항체 단편 또는 Fab 융합 단백질의 배경에서 이러한 영역을 지칭할 수 있다. "Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 본원에서 이용된 바와 같이, 단일 항체의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드인 것으로 의미된다.
"IgG 하위부류 변형" 또는 "아이소타입 변형"은 본원에서 이용된 바와 같이, 한 IgG 아이소타입의 한 아미노산을 상이한, 정렬된 IgG 아이소타입에서 상응하는 아미노산으로 전환하는 아미노산 변형인 것으로 의미된다. 가령, IgG1이 티로신을 포함하고 IgG2가 EU 위치 296에서 페닐알라닌을 포함하기 때문에, IgG2에서 F296Y 치환은 IgG 하위부류 변형인 것으로 고려된다.
"비자연발생 변형"은 본원에서 이용된 바와 같이, 아이소타입이 아닌 아미노산 변형인 것으로 의미된다. 가령, IgG 중에서 어느 것도 위치 434에서 세린을 포함하지 않기 때문에, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 (또는 이들의 하이브리드)에서 치환 434S는 비자연발생 변형인 것으로 고려된다. "아이소타입" 변형은 상이한 아이소타입의 중추 내로 한 위치에서 한 아이소타입 아미노산의 이입을 지칭한다; 예로서, 동일한 위치에서 IgG2 중추 내로 IgG1 아미노산의 이입.
"아미노산" 및 "아미노산 동일성"은 본원에서 이용된 바와 같이, DNA 및 RNA에 의해 코딩되는 20개 자연발생 아미노산 중에서 한 가지인 것으로 의미된다.
"작동체 기능"은 본원에서 이용된 바와 같이, 항체 Fc 영역 및 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용으로부터 발생하는 생화학적 이벤트인 것으로 의미된다. 작동체 기능은 ADCC, ADCP, 그리고 CDC를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
"IgG Fc 리간드"는 본원에서 이용된 바와 같이, Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하는 IgG 항체의 Fc 영역에 결합하는 임의의 생물체로부터 분자, 바람직하게는 폴리펩티드인 것으로 의미된다. Fc 리간드는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn, C1q, C3, 만난 결합 렉틴, 만노오스 수용체, 포도상구균 단백질 A, 연쇄상구균 단백질 G, 그리고 바이러스 FcγR을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. Fc 리간드는 또한, Fc 수용체 동족체 (FcRH)를 포함하는데, 이들은 FcγR에 상동하는 Fc 수용체의 패밀리이다 (Davis et al., 2002, Immunological Reviews 190:123-136, 완전하게 참조로서 편입됨). Fc 리간드는 Fc에 결합하는 발견되지 않은 분자를 포함할 수 있다. 특정 IgG Fc 리간드는 FcRn 및 Fc 감마 수용체이다. "Fc 리간드"는 본원에서 이용된 바와 같이, 항체의 Fc 영역에 결합하여 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하는 임의의 생물체로부터 분자, 바람직하게는 폴리펩티드인 것으로 의미된다.
"Fc 감마 수용체", "FcγR" 또는 "FcqammaR"은 본원에서 이용된 바와 같이, IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcγR 유전자에 의해 인코딩되는 단백질의 패밀리의 임의의 구성원인 것으로 의미된다. 인간에서 이러한 패밀리는 동종형 FcγRIa, FcγRIb 및 FcγRIc를 비롯한 FcγRI (CD64); 동종형 FcγRIIa (동종이형 H131 및 R131 포함), FcγRIIb (FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2 포함), 그리고 FcγRIIc를 비롯한 FcγRII (CD32); 그리고 동종형 FcγRIIIa (동종이형 V158 및 F158 포함) 및 FcγRIIIb (동종이형 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2 포함)를 비롯한 FcγRIII (CD16) (Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82:57-65, 완전하게 참조로서 편입됨)뿐만 아니라 임의의 발견되지 않은 인간 FcγR 또는 FcγR 동종형 또는 동종이형을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. FcγR은 인간, 생쥐, 쥐, 토끼 및 원숭이를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 생물체로부터 유래될 수 있다. 생쥐 FcγR은 FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16) 및 FcγRIII-2 (CD16-2)뿐만 아니라 임의의 발견되지 않은 생쥐 FcγR 또는 FcγR 동종형 또는 동종이형을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
"FcRn" 또는 "신생아 Fc 수용체"는 본원에서 이용된 바와 같이, IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcRn 유전자에 의해 최소한 부분적으로 인코딩되는 단백질인 것으로 의미된다. FcRn은 인간, 생쥐, 쥐, 토끼 및 원숭이를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 생물체로부터 유래될 수 있다. 당분야에서 공지된 바와 같이, 기능적 FcRn 단백질은 중쇄 및 경쇄로서 종종 지칭되는 2개의 폴리펩티드를 포함한다. 경쇄는 베타-2-마이크로글로불린이고 중쇄는 FcRn 유전자에 의해 인코딩된다. 본원에서 달리 언급되지 않으면, FcRn 또는 FcRn 단백질은 FcRn 중쇄 및 베타-2-마이크로글로불린의 복합체를 지칭한다. 다양한 FcRn 변이체가 FcRn 수용체에 결합을 증가시키고, 그리고 일부 경우에, 혈청 반감기를 증가시키는데 이용된다. FcRn 수용체에 증가된 결합 및 혈청 반감기에서 상응하는 증가를 부여하는 Fc 변이체는 434A, 434S, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L, 252Y, 252Y/254T/256E 및 259I/308F/428L을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다시 말하면, 도면 8b의 삼중 F 형식은 한쪽 또는 양쪽 단위체 서열 상에서 이들 FcRn 변이체 중에서 하나를 가질 수 있다. 명료함을 위해, 각 중쇄가 상이하기 때문에, FcRn 변이체 (뿐만 아니라 Fc 변이체)는 한쪽 또는 양쪽 단위체 상에 체류할 수 있다.
"부모 폴리펩티드"는 본원에서 이용된 바와 같이, 변이체를 산출하기 위해 차후에 변형되는 시작 폴리펩티드인 것으로 의미된다. 부모 폴리펩티드는 자연발생 폴리펩티드, 또는 자연발생 폴리펩티드의 변이체 또는 가공된 이형일 수 있다. 부모 폴리펩티드는 폴리펩티드 그 자체, 부모 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 이를 인코딩하는 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, "부모 면역글로불린"은 본원에서 이용된 바와 같이, 변이체를 산출하도록 변형되는 변형되지 않은 면역글로불린 폴리펩티드인 것으로 의미되고, 그리고 "부모 항체"는 본원에서 이용된 바와 같이, 변이체 항체를 산출하도록 변형되는 변형되지 않은 항체인 것으로 의미된다. "부모 항체"는 아래에 개설된 바와 같이 공지된 상업적인, 재조합적으로 생산된 항체를 포함하는 것으로 유의되어야 한다.
"Fc 융합 단백질" 또는 "면역접합체"는 본원에서 상이한 단백질, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 표적 단백질에 대한 결합 모이어티에 전반적으로 연결된 (임의선택적으로 링커 모이어티를 통해, 본원에서 설명된 바와 같이) Fc 영역을 포함하는 단백질인 것으로 의미된다.
"위치"는 본원에서 이용된 바와 같이, 단백질의 서열 내에 장소인 것으로 의미된다. 위치는 순차적으로, 또는 확립된 형식, 예를 들면, 항체 넘버링을 위한 EU 색인에 따라 넘버링될 수 있다.
본원에서 발명의 이형이합체성 단백질의 단위체의 배경에서 "꼬음"은 "정합"하는 DNA의 2개의 가닥과 유사하게, 이형이합체화 변이체가 "정합"하여 이형이합체를 형성하는 능력을 보존하기 위해 각 단위체 내로 통합되는 것으로 의미된다. 가령, 만약 일부 pI 변이체가 단위체 A로 가공되면 (가령, pI가 더욱 높아지면), 활용될 수 있는 "전하 쌍"인 입체 변이체 역시 pI 변이체를 간섭하지 않는다, 예를 들면, pI를 더욱 높게 만드는 전하 변이체는 양쪽 기능성을 보존하기 위해 동일한 "가닥" 또는 "단위체" 위에 놓인다.
"표적 항원"은 본원에서 이용된 바와 같이, 소정의 항체의 가변 영역에 의해 특이적으로 결합되는 분자인 것으로 의미된다. 표적 항원은 단백질, 탄수화물, 지질, 또는 다른 화학적 화합물일 수 있다. 본 발명의 바람직한 표적 항원은 CD3 및 CD38이다.
"표적 세포"는 본원에서 이용된 바와 같이, 표적 항원을 발현하는 세포인 것으로 의미된다.
"가변 영역"은 본원에서 이용된 바와 같이, 카파, 람다 및 중쇄 면역글로불린 유전자 좌위를 각각 구성하는 V.카파., V.람다., 및/또는 VH 유전자 중에서 한 가지에 의해 실제적으로 인코딩된 하나 또는 그 이상의 Ig 도메인을 포함하는 면역글로불린의 영역인 것으로 의미된다.
"야생형 또는 WT"는 본원에서 대립형질 변이를 비롯하여, 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열인 것으로 의미된다. WT 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열을 갖는다.
"단일 사슬 가변 단편", "scFv" 또는 "단일 사슬 Fv"는 당분야에서 충분히 이해되는 바와 같이, 본원에서 링커 펩티드와 통상적으로 연결된, 항체의 가변 중쇄 및 경쇄의 융합 단백질인 것으로 의미된다. 전형적인 scFv 링커는 당분야에서 널리 공지되고, 길이에서 일반적으로 10 내지 25개 아미노산이고, 그리고 글리신 및 세린을 포함한다.
"하전된 scFv 링커"는 본원에서 최소한 하나의 scFv를 포함하는 이형이합체성 항체의 창출 및 정제에서 이용을 위해 하전된 아미노산을 활용하는 scFv 링커인 것으로 의미된다. 적합한 하전된 scFv 링커는 비록 다른 것들이 이용될 수 있긴 하지만, 도면에서 도시된다. 일반적으로, 본 발명에서 이용을 위한 하전된 scFv 링커는 전통적으로 이용되는 표준 하전되지 않은 scFv 링커, 예를 들면, (GGGGS)3-5 서열 (음성 또는 양성)과 비교하여 3 내지 8 (3, 4, 5, 6, 7 또는 8 모두 가능)의 전하 변화를 갖는다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 2개의 scFv를 활용하는 이형이합체성 항체는 1개의 하전된 링커 및 1개의 중성 링커 (가령, 양성으로 또는 음성으로 하전된 scFv 링커) 또는 2개의 반대로 하전된 scFv 링커 (1개의 양성 및 1개의 음성)를 가질 수 있다.
이형이합체성 단백질
본 발명은 scFv를 포함하는 하나의 단위체 및 Fv를 포함하는 다른 단위체를 갖는 다중특이적, 특히 이중특이적 결합 단백질, 그리고 특히, 다중특이적 항체의 산출에 관계한다. 본원에서 논의된 바와 같이, 많은 개시된 구체예는 CD3에 결합하는 scFv 및 CD38에 결합하는 Fv (또는 Fab)를 이용한다. 대안으로, 본원에서 vh 및 vl 항-CD38 서열이 scFv 구조체에서 이용될 수 있는데, 여기서 항-CD3 단위체는 Fab이다.
항체
본 발명은 다중특이적 항체, 일반적으로 치료적 항체의 산출에 관계한다. 아래에서 논의된 바와 같이, 용어 "항체"는 일반적으로 이용된다. 본 발명에서 용도를 발견하는 항체는 아래에 설명된 전통적인 항체뿐만 아니라 항체 유도체, 단편 및 모방체를 비롯하여, 본원에서 설명된 바와 같은 다수의 형식을 취할 수 있다. 일반적으로, 용어 "항체"는 CH1, CH2, CH3 및 CL을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 최소한 하나의 불변 도메인을 포함하는 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 본원에서 특히 바람직한 항체는 "삼중 F" 형식 항체이다.
전통적인 항체 구조적 단위는 전형적으로, 사합체를 포함한다. 각 사합체는 전형적으로, 폴리펩티드 사슬의 2개의 동일한 쌍으로 구성되고, 각 쌍은 1개의 "경쇄" (전형적으로, 약 25 kDa의 분자량을 가짐) 및 1개의 "중쇄" (전형적으로, 약 50-70 kDa의 분자량을 가짐)를 갖는다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로서 분류된다. 본 발명은 IgG 부류에 관계하는데, 이것은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 여러 하위부류를 갖는다. 따라서, "아이소타입"은 본원에서 이용된 바와 같이, 불변 영역의 화학적 및 항원성 특징에 의해 규정된 면역글로불린의 하위부류 중에서 한 가지인 것으로 의미된다. 치료적 항체는 또한, 아이소타입 및/또는 하위부류의 하이브리드를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 가령, 참조로서 편입되는 US 공보 2009/0163699에서 보여지는 바와 같이, 본 발명은 IgG1/G2 하이브리드의 pI 가공을 커버한다.
각 사슬의 아미노 말단 부분은 당분야에서 및 본원에서 "Fv 도메인" 또는 "Fv 영역"으로서 일반적으로 지칭되는, 항원 인식을 일차적으로 책임지는 약 100 내지 110개 또는 그 이상 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 가변 영역에서, 3개의 루프가 중쇄 및 경쇄의 V 도메인 각각에 대해 모아져 항원 결합 부위를 형성한다. 각 루프는 상보성 결정 영역 (아래에 "CDR"로서 지칭됨)으로서 지칭되고, 여기서 아미노산 서열에서 변이가 가장 현저하다. "가변"은 가변 영역의 일정한 분절이 항체 사이에서 서열에서 광범위하게 다르다는 사실을 지칭한다. 가변 영역 내에서 가변성은 균등하게 분포되지 않는다. 그 대신에, V 영역은 각각 9-15개 아미노산 길이 또는 그 이상인 "초가변 영역"으로 불리는 극도로 가변성의 더욱 짧은 영역에 의해 분리된 15-30개 아미노산의 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 상대적으로 불변 스트레치로 구성된다.
각 VH 및 VL은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 다음의 순서로 배열되는 3개의 초가변 영역 ("상보성 결정 영역," "CDR") 및 4개의 FR로 구성된다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4.
초가변 영역은 일반적으로, 경쇄 가변 영역 내에 대략 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1; "L"은 경쇄를 표시한다), 50-56 (LCDR2) 및 89-97 (LCDR3), 그리고 중쇄 가변 영역 내에 대략 31-35B (HCDR1; "H"는 중쇄를 표시한다), 50-65 (HCDR2) 및 95-102 (HCDR3)로부터 아미노산 잔기를 포함하고: Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) 및/또는 경쇄 가변 영역 내에 초가변 루프 (가령, 잔기 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) 및 91-96 (LCDR3), 그리고 중쇄 가변 영역 내에 26-32 (HCDR1), 53-55 (HCDR2) 및 96-101 (HCDR3)를 형성하는 잔기를 포함한다; Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917. 본 발명의 특정한 CDR은 아래에 설명된다.
본 명세서 전역에서, 가변 도메인 내에 잔기 (대략, 경쇄 가변 영역의 잔기 1-107 및 중쇄 가변 영역의 잔기 1-113)를 지칭할 때 Kabat 넘버링 시스템이 일반적으로 이용된다 (가령, Kabat et al., 상기 (1991)).
CDR은 항체의 항원 결합, 또는 더욱 구체적으로, 에피토프 결합 부위의 형성에 기여한다. "에피토프"는 파라토프로서 알려져 있는 항체 분자의 가변 영역 내에 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 결정인자를 지칭한다. 에피토프는 분자, 예를 들면, 아미노산 또는 당 측쇄의 그룹화이고, 그리고 통상적으로, 특정한 구조적 특징뿐만 아니라 비전하 특징을 갖는다. 단일 항원이 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
에피토프는 결합에 직접적으로 관련된 아미노산 잔기 (또한 에피토프의 면역우세 성분으로 불림) 및 결합에 직접적으로 관련되지 않는 다른 아미노산 잔기, 예를 들면, 특이적인 항원 결합 펩티드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다; 다시 말하면, 아미노산 잔기는 특이적인 항원 결합 펩티드의 발자국 범위 안에 있다.
에피토프는 입체형태적 또는 선형일 수 있다. 입체형태적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 분절로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생산된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내에 인접한 아미노산 잔기에 의해 생산된 것이다. 입체형태적 및 비입체형태적 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재에서 상실되지만 후자에서는 그렇지 않다는 점에서 식별될 수 있다.
에피토프는 전형적으로, 독특한 공간적 입체형태에서 최소한 3개, 그리고 더욱 통상적으로, 최소한 5개 또는 8-10개 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 표적 항원에 다른 항체의 결합을 차단하는 한 항체의 능력, 예를 들면, "비닝 (binning)"을 증명하는 단순한 면역검정에서 실증될 수 있다.
각 사슬의 카르복시 말단 부분은 작동체 기능을 일차적으로 책임지는 불변 영역을 규정한다. Kabat 등은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 다양한 일차 서열을 수집하였다. 서열의 보존 정도에 근거하여, 이들은 개별 일차 서열을 CDR 및 프레임워크로 분류하고 이의 목록을 만들었다 (참조: SEQUENCES OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th edition, NIH publication, No. 91-3242, E.A. Kabat et al., 완전하게 참조로서 편입됨).
면역글로불린의 IgG 하위부류에서, 중쇄 내에 여러 면역글로불린 도메인이 있다. "면역글로불린 (Ig) 도메인"은 본원에서 상이한 삼차 구조를 갖는 면역글로불린의 영역인 것으로 의미된다. 불변 중쇄 (CH) 도메인을 비롯한 중쇄 도메인 및 힌지 도메인이 본 발명에서 관심된다. IgG 항체의 배경에서, IgG 아이소타입은 각각 3개의 CH 영역을 갖는다. 따라서, IgG의 배경에서 "CH" 도메인은 다음과 같다: "CH1"은 Kabat에서와 같은 EU 색인에 따라 위치 118-220을 지칭한다. "CH2"는 Kabat에서와 같은 EU 색인에 따라 위치 237-340을 지칭하고, 그리고 "CH3"은 Kabat에서와 같은 EU 색인에 따라 위치 341-447을 지칭한다. 본원에서 나타나 있고 아래에 설명된 바와 같이, pI 변이체는 아래에 논의된 CH 영역 중에서 하나 또는 그 이상뿐만 아니라 힌지 영역 내에 있을 수 있다.
본원에서 묘사된 서열은 CH1 영역, 위치 118에서 시작되는 것으로 유의되어야 한다; 가변 영역은 언급된 것들을 제외하고, 포함되지 않는다. 가령, 서열 목록에서 위치 "1"로서 지정된, 서열 번호: 2의 첫 번째 아미노산은 EU 넘버링에 따라, CH1 영역의 위치 118에 상응한다.
중쇄의 Ig 도메인의 다른 유형은 힌지 영역이다. "힌지" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역" 또는 "면역글로불린 힌지 영역"은 본원에서 항체의 첫 번째와 두 번째 불변 도메인 사이에 아미노산을 포함하는 유연한 폴리펩티드인 것으로 의미된다. 구조적으로, IgG CH1 도메인은 EU 위치 220에서 끝나고, 그리고 IgG CH2 도메인은 잔기 EU 위치 237에서 시작된다. 따라서 IgG의 경우에 항체 힌지는 본원에서 위치 221 (IgG1에서 D221) 내지 236 (IgG1에서 G236)을 포함하도록 규정되는데, 여기서 넘버링은 Kabat에서와 같은 EU 색인에 따른다. 일부 구체예에서, 예로서 Fc 영역의 배경에서, 하부 힌지가 포함되는데, "하부 힌지"는 일반적으로 위치 226 또는 230을 지칭한다. 본원에서 언급된 바와 같이, pI 변이체는 힌지 영역에서도 만들어질 수 있다.
경쇄는 일반적으로, 2개의 도메인, 가변 경쇄 도메인 (경쇄 CDR을 내포 및 Fv 영역을 형성하는 가변 중쇄 도메인과 함께), 그리고 불변 경쇄 영역 (CL 또는 Cκ로서 종종 지칭됨)을 포함한다.
아래에 개설된, 추가 치환을 위한 다른 관심 영역은 Fc 영역이다. "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"은 본원에서 이용된 바와 같이, 첫 번째 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 일부 경우에, 힌지의 부분을 배제하는 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드인 것으로 의미된다. 따라서 Fc는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 그리고 이들 도메인의 N 말단에 유연한 힌지를 지칭한다. IgA 및 IgM의 경우에, Fc는 J 사슬을 포함할 수 있다. IgG의 경우에, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3 (Cγ2 및 Cγ3), 그리고 Cγ1 (Cγ1) 및 Cγ2 (Cγ2) 사이에 하부 힌지 영역을 포함한다. 비록 Fc 영역의 경계가 변할 수 있긴 하지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 카르복실 말단에 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 규정되는데, 여기서 넘버링은 Kabat에서와 같은 EU 색인에 따른다. 일부 구체예에서, 아래에 더욱 충분히 설명된 바와 같이, 예로서 하나 또는 그 이상의 FcγR 수용체 또는 FcRn 수용체에 결합을 변경하기 위해 Fc 영역에 아미노산 변형이 만들어진다.
일부 구체예에서, 항체는 전장이다. 본원에서 "전장 항체"는 본원에서 개설된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 변형을 포함하는, 가변과 불변 영역을 비롯한 항체의 자연 생물학적 형태를 구성하는 구조인 것으로 의미된다.
대안으로, 항체는 각각, 항체 단편, 단일클론 항체, 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체 (때때로 "항체 모방체"로서 본원에서 지칭됨), 키메라 항체, 인간화 항체, 항체 융합 (때때로 "항체 접합체"로서 지칭됨), 그리고 이들 각각의 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 구조를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 항체는 항체 단편이 이형이합체를 생산하도록 가공, 예를 들면, pI 가공될 수 있는 최소한 하나의 불변 도메인을 내포하기만 하면, 항체 단편이다. 이용될 수 있는 다른 항체 단편은 pI 가공된 본 발명의 CH1, CH2, CH3, 힌지 및 CL 도메인 중에서 하나 또는 그 이상을 내포하는 단편을 포함한다. 가령, Fc 융합은 다른 단백질에 융합된 Fc 영역 (임의선택적으로 힌지 영역과 함께, CH2 및 CH3)의 융합이다. 다수의 Fc 융합이 당분야에서 알려져 있고 본 발명의 이형이합체화 변이체의 부가에 의해 향상될 수 있다. 본 건의 경우에, CH1; CH1, CH2 및 CH3; CH2; CH3; CH2 및 CH3; CH1 및 CH3을 포함하는 항체 융합이 만들어질 수 있는데, 이들 모두 본원에서 설명된 이형이합체화 변이체의 임의의 조합을 활용하여, 임의선택적으로 힌지 영역과 함께 만들어질 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 한 단위체는 Fc 도메인에 연결된 scFV를 포함하는 중쇄를 포함하고, 그리고 다른 단위체는 Fc 도메인에 연결된 Fab를 포함하는 중쇄, 예를 들면, "전형적인" 중쇄 및 경쇄를 포함한다. "Fab" 또는 "Fab 영역"은 본원에서 이용된 바와 같이, VH, CH1, VL 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드인 것으로 의미된다. Fab는 단리 상태에서 이러한 영역, 또는 전장 항체, 항체 단편 또는 Fab 융합 단백질의 배경에서 이러한 영역을 지칭할 수 있다. "Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 본원에서 이용된 바와 같이, 단일 항체의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드인 것으로 의미된다.
키메라 및 인간화 항체
일부 구체예에서, 항체는 상이한 종류, 예를 들면, 키메라 항체 및/또는 인간화 항체로부터 혼합물일 수 있다. 일반적으로, "키메라 항체" 및 "인간화 항체" 둘 모두 하나 이상의 종으로부터 영역을 합동하는 항체를 지칭한다. 가령, "키메라 항체"는 전통적으로 생쥐 (또는 쥐, 일부 경우에)로부터 가변 영역(들) 및 인간으로부터 불변 영역(들)을 포함한다. "인간화 항체"는 일반적으로, 인간 항체에서 발견되는 서열에 대해 가변적-도메인 프레임워크 영역이 교환된 비인간 항체를 지칭한다. 일반적으로, 인간화 항체에서, CDR을 제외한 전체 항체는 인간 기원의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되거나 또는 이의 CDR 이내를 제외하고 이런 항체와 동일하다. 일부 또는 전부가 비인간 생물체에서 기원하는 핵산에 의해 인코딩되는 CDR이 인간 항체 가변 영역의 베타-시트 프레임워크 내로 합체되어 항체가 창출되는데, 이의 특이성은 이식된 CDR에 의해 결정된다. 이런 항체의 창출은 예로서, WO 92/11018, Jones, 1986, Nature 321:522-525, Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536에서 설명되고, 이들 모두 완전하게 참조로서 편입된다. 선별된 수용자 프레임워크 잔기의 상응하는 공여자 잔기로의 "복귀 돌연변이"는 종종, 초기 합체된 구조체에서 상실되는 친화성을 회복하는데 필요하다 (US 5530101; US 5585089; US 5693761; US 5693762; US 6180370; US 5859205; US 5821337; US 6054297; US 6407213, 이들 모두 완전하게 참조로서 편입됨). 인간화 항체는 최적으로 또한, 전형적으로 인간 면역글로불린의 면역글로불린 불변 영역 중에서 최소한 일부를 포함할 것이고, 그리고 따라서 인간 Fc 영역을 전형적으로 포함할 것이다. 인간화 항체는 또한, 유전적으로 조작된 면역계를 갖는 생쥐를 이용하여 산출될 수 있다. Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654, 완전하게 참조로서 편입됨. 비인간 항체를 인간화하고 재성형하기 위한 다양한 기술 및 방법은 당분야에서 널리 공지된다 (참조: Tsurushita & Vasquez, 2004, Humanization of Monoclonal Antibodies, Molecular Biology of B Cells, 533-545, Elsevier Science (USA), 그리고 그 안에 인용된 참고문헌, 이들 모두 완전하게 참조로서 편입됨). 인간화 방법은 Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al.,1988; Nature 332:323-329; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536; Queen et al., 1989, Proc Natl Acad Sci, USA 86:10029-33; He et al., 1998, J. Immunol. 160: 1029-1035; Carter et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9, Presta et al., 1997, Cancer Res. 57(20):4593-9; Gorman et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4181-4185; O'Connor et al., 1998, Protein Eng 11:321-8에서 설명된 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않고, 이들 문헌 모두 완전하게 참조로서 편입된다. 인간화 또는 비인간 항체 가변 영역의 면역원성을 감소시키는 다른 방법은 예로서, 완전하게 참조로서 편입되는 Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969-973에서 설명된 바와 같이, 재포장 방법을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 부모 항체는 당분야에서 공지된 바와 같이, 친화성 성숙되었다. 구조-기초된 방법이 예로서, USSN 11/004,590에서 설명된 바와 같이, 인간화 및 친화성 성숙에 이용될 수 있다. Wu et al., 1999, J. Mol. Biol. 294:151-162; Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272(16):10678-10684; Rosok et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(37): 22611-22618; Rader et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915; Krauss et al., 2003, Protein Engineering 16(10):753-759에서 설명된 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 선별 기초된 방법이 항체 가변 영역을 인간화 및/또는 친화성 성숙하는데 이용될 수 있고, 이들 문헌 모두 완전하게 참조로서 편입된다. USSN 09/810,510; Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125; De Pascalis et al., 2002, J. Immunol. 169:3076-3084에서 설명된 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다른 인간화 방법은 CDR 중에서 단지 부분의 합체를 수반할 수 있고, 이들 문헌 모두 완전하게 참조로서 편입된다.
다중특이적 항체 구조체
당업자에 의해 인지되고 아래에 더욱 충분히 논의된 바와 같이, 본 발명의 이형이합체성 융합 단백질은 매우 다양한 형상을 취하는데, 바람직한 구체예가 도면 B에서 "삼중 F" 구조체로서 도시된다.
이형이합체성 중쇄 불변 영역
따라서, 본 발명은 변이체 중쇄 불변 영역을 첫 번째 도메인으로서 내포하는 단위체의 이용에 근거된 이형이합체성 단백질을 제공한다. "단위체"는 본원에서 이형이합체성 단백질의 한쪽 절반인 것으로 의미된다. 전통적인 항체는 실질적으로 사합체성 (2개의 중쇄 및 2개의 경쇄)인 것으로 유의되어야 한다. 본 발명의 배경에서, 한 쌍의 중쇄-경쇄 (적용가능하면, 예를 들면, 단위체가 Fab를 포함하면)가 "단위체"인 것으로 고려된다. 유사하게, scFv를 포함하는 중쇄 영역이 단위체인 것으로 고려된다. 본질적으로, 각 단위체는 전부가 불변 영역, 예를 들면, Ch1-힌지-CH2-CH3, Fc 영역 (CH2-CH3), 또는 단지 CH3 도메인인 지에 상관없이, 이형이합체화 가공을 허용하는 충분한 중쇄 불변 영역을 포함한다.
변이체 중쇄 불변 영역은 전장 구조체, CH1-힌지-CH2-CH3, 또는 예로서 CH2-CH3 또는 CH3 단독과 같은 이의 부분을 비롯하여, 중쇄 불변 영역의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 이에 더하여, 각 단위체의 중쇄 영역은 동일한 중추 (CH1-힌지-CH2-CH3 또는 CH2-CH3)이거나 또는 상이할 수 있다. N- 및 C 말단 절두 및 부가 또한 이러한 정의 내에 포함된다; 예로서, 일부 pI 변이체는 중쇄 도메인의 C 말단에 하전된 아미노산의 부가를 포함한다.
따라서, 일반적으로, 현재의 "삼중 F" 구조체의 한 단위체는 scFv 영역-힌지-Fc 도메인)이고, 그리고 다른 것은 (VH-CH1-힌지- CH2-CH3 + 연관된 경쇄)인데, 입체 및 pI 변이체, Fc 및 FcRn 변이체, 그리고 추가 항원 결합 도메인 (임의선택적 링커와 함께)을 비롯한 이형이합체화 변이체가 이들 영역 내에 포함된다.
본원에서 개설된 이형이합체화 변이체 (가령, 입체 및 pI 변이체)에 더하여, 중쇄 영역은 또한, 아래에 논의된 바와 같이 FcγR 및 FcRn 결합을 변경하기 위한 변화를 비롯한 추가 아미노산 치환을 내포할 수 있다.
이에 더하여, 일부 단위체는 "병따개"의 scFv 부분에 대한 링커를 활용할 수 있다. 삼중 F 형식에서, 하나의 하전된 scFv 링커가 이용된다. 본원에서 언급된 바와 같이, 표적 항원에 대한 scFv의 내재하는 pI 및 다른 표적 항원의 Fab의 내재하는 pI에 따라, 하전된 scFv 링커는 양성 또는 음성일 수 있다. 이중 scFv 형식에서, 어느 한쪽 단일 하전된 scFv 링커가 하나의 단위체 (다시 한 번, 양성 또는 음성) 또는 둘 모두 (하나의 양성 및 하나의 음성)에서 이용된다. 이러한 구체예에서, 2개의 링커 각각의 전하는 동일할 필요가 없다 (가령, 한 링커의 경우에 +3 및 다른 링커의 경우에 -4, 기타 등등).
한 구체예에서, 이것은 scFv인 항-CD3 항원 결합 부위이고, 그리고 양성으로 하전된 scFv 링커를 포함한다. 대안으로, 이것은 "병따개" 구조체의 scFv인 항-CD38 항원 결합 부위일 수 있다.
이형이합체화 변이체는 임의의 다른 변이체와 임의선택적으로 및 독립적으로 합동될 수 있는, 입체 변이체 (전하 변이체 포함) 및 pI 변이체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다수의 상이한 유형의 변이체를 포함한다. 이들 구체예에서, "단위체 A"를 "단위체 B"와 정합하는 것이 중요하다; 다시 말하면, 이형이합체성 단백질이 입체 변이체 및 pI 변이체 둘 모두에 의존하면, 이들은 각 단위체에 정확하게 정합되어야 한다: 가령, 작동하는 입체 변이체의 세트 (단위체 A에서 1 세트, 단위체 B에서 1 세트)는 각 단위체에서 변이체가 원하는 기능을 달성하도록 설계되도록, pI 변이체 세트 (단위체 A에서 1 세트, 단위체 B에서 1 세트)와 합동된다. 예로서 입체 변이체가 또한 전하를 변화시킬 수 있는 경우에, 정확한 세트가 정확한 단위체에 정합되어야 한다.
본원에서 개설된 이형이합체화 변이체 (가령, 도면에서 도시된 변이체를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)는 임의의 다른 변이체와, 그리고 임의의 다른 단위체에서 임의선택적으로 및 독립적으로 합동될 수 있다는 점을 주목하는 것이 중요하다. 따라서, 예로서, 한 도면으로부터 단위체 1에 대한 pI 변이체가 상이한 도면에서 단위체 1에 대한 또는 단위체 2로부터 다른 이형이합체화 변이체에 추가될 수 있다. 다시 말하면, 이형이합체화에 중요한 것은 변이체의 "세트", 한 단위체에 대한 한 세트 및 다른 단위체에 대한 한 세트가 있다는 것이다. 이들이 도면 1로부터 1로 합동되거나 (가령, 단위체 1 목록이 함께 갈 수 있다) 또는 전환되는 (단위체 1 pI 변이체를 단위체 2 입체 변이체로) 지의 여부는 무관하다. 하지만, 본원에서 언급된 바와 같이, 이형이합체화가 선호되도록 상기 개설된 바와 같은 조합이 만들어질 때 "꼬음"이 보존되어야 한다; 가령, pI를 증가시키는 전하 변이체는 증가된 pI 변이체와 함께 및/또는 증가된 pI를 갖는 scFv 링커 등과 함께 이용되어야 한다. 게다가, 추가 Fc 변이체 (가령, FcγR 결합, FcRn 결합, 제거 변이체 등에 대한)의 경우에, 어느 하나의 단위체, 또는 양쪽 단위체는 열거된 변이체 중에서 한 가지를 독립적으로 및 임의선택적으로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 양쪽 단위체가 추가 변이체를 갖고, 그리고 일부 경우에, 단지 하나의 단위체만 추가 변이체를 갖거나, 또는 이들이 합동될 수 있다.
이형이합체화 변이체
본 발명은 예로서, 도면 8b에서 묘사된 바와 같이, "삼중 F" 또는 "병따개" 골격에서 다중특이적 항체 형식을 제공한다.
입체 변이체
일부 구체예에서, 이형이합체의 형성은 입체 변이체의 추가에 의해 가능해질 수 있다. 다시 말하면, 각 중쇄에서 아미노산을 변화시킴으로써, 상이한 중쇄는 연관하여, 동일한 Fc 아미노산 서열을 갖는 동종이합체를 형성하기 보다는 이형이합체성 구조를 형성할 개연성이 더욱 높다. 적합한 입체 변이체는 도면에서 도시된다.
한 기전은 일반적으로, 당분야에서 "마디 및 구멍"으로서 지칭되는데, 이형이합체성 형성을 선호하고 동종이합체성 형성을 멀리하게 하는 입체 영향을 창출하는 아미노산 가공을 지칭하는 것이 또한, 임의선택적으로 이용될 수 있다; 이것은 때때로, USSN 61/596,846, Ridgway et al., Protein Engineering 9(7):617 (1996); Atwell et al., J. Mol. Biol. 1997 270:26; US 특허 번호 8,216,805에서 설명된 바와 같이 "마디 및 구멍"으로서 지칭되고, 이들 문헌 모두 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다. 아래에 더욱 설명된 도면 4 및 5는 "마디 및 구멍"에 의존하는 다수의 "단위체 A - 단위체 B"쌍을 확인한다. 이에 더하여, Merchant et al., Nature Biotech. 16:677 (1998)에서 설명된 바와 같이, 이들 "마디 및 구멍" 돌연변이는 형성을 이형이합체화로 편중하기 위해 이황화 결합과 합동될 수 있다.
이형이합체의 산출에서 용도를 발견하는 추가 기전은 때때로, 본원에 전체적으로 참조로서 편입되는 Gunasekaran et al., J. Biol. Chem. 285(25):19637 (2010)에서 설명된 바와 같은 "정전 조타"로서 지칭된다. 이것은 때때로, "전하 쌍"으로서 본원에서 지칭된다. 이러한 구체예에서, 정전이 이형이합체화를 향하여 형성을 편중하는데 이용된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들은 또한, pI, 그리고 따라서 정제에 영향을 주고, 그리고 따라서 일부 경우에 pI 변이체인 것으로 또한 고려될 수 있었다. 하지만, 이들이 이형이합체화를 강제하기 위해 산출되었고 정제 도구로서 이용되지 않았기 때문에, 이들은 "입체 변이체"로서 분류된다. 이들은 도면에서 75%보다 큰 이형이합체화를 유발하는 변이체, 예를 들면, D221R/P228R/K409R과 짝짓기된 D221E/P228E/L368E (가령, 이들은 "단위체 상응하는 세트이다) 및 C220R/E224R/P228R/K409R과 짝짓기된 C220E/P228E/368E를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
추가 단위체 A 및 단위체 B 변이체는 임의의 양에서 임의선택적으로 및 독립적으로 다른 변이체, 예를 들면, 본원에서 개설된 pI 변이체 또는 US 2012/0149876의 도면 37에서 도시되는 다른 입체 변이체와 합동될 수 있고, 이의 도면 및 범례는 본원에서 명시적으로 참조로서 통합된다.
일부 구체예에서, 본원에서 개설된 입체 변이체는 한쪽 또는 양쪽 단위체 내로, pI 변이체 (또는 다른 변이체, 예를 들면, Fc 변이체, FcRn 변이체, 제거 변이체 등)을 비롯한 임의의 이형이합체화 변이체와 임의선택적으로 및 독립적으로 통합될 수 있다.
이형이합체에 대한 pI (등전점) 변이체
일반적으로, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 2가지 일반적인 범주의 pI 변이체가 있다: 단백질의 pI를 증가시키는 것들 (염기성 변화) 및 단백질의 pI를 감소시키는 것들 (산성 변화). 본원에서 설명된 바와 같이, 이들 변이체의 모든 조합이 행위될 수 있다: 한 단위체는 야생형, 또는 야생형으로부터 유의미하게 상이한 pI를 전시하지 않는 변이체일 수 있고, 그리고 다른 단위체는 더욱 염기성 또는 더욱 산성일 수 있다. 대안으로, 각 단위체는 하나가 더욱 염기성으로 및 하나가 더욱 산성으로 변화된다.
pI 변이체의 바람직한 조합은 도면에서 도시된다.
중쇄 산성 pI 변화
따라서, 변이체 중쇄 불변 도메인을 포함하는 한 단위체가 더욱 양성이 되도록 (가령, pI를 낮추도록) 만들어질 때, 다음의 치환 중에서 하나 또는 그 이상이 만들어질 수 있다: S119E, K133E, K133Q, T164E, K205E, K205Q, N208D, K210E, K210Q, K274E, K320E, K322E, K326E, K334E, R355E, K392E, K447의 결실, c-말단에서 펩티드 DEDE 부가, G137E, N203D, K274Q, R355Q, K392N 및 Q419E. 본원에서 개설되고 도면에서 도시된 바와 같이, 이들 변화는 IgG1과 관련하여 도시되지만, 아이소타입 하이브리드뿐만 아니라 모든 아이소타입이 이러한 방식으로 변경될 수 있다.
중쇄 불변 도메인이 IgG2-4로부터 유래되는 경우에, R133E 및 R133Q 또한 이용될 수 있다.
염기성 pI 변화
따라서, 변이체 중쇄 불변 도메인을 포함하는 한 단위체가 더욱 음성이 되도록 (가령, pI를 증가시키도록) 만들어질 때, 다음의 치환 중에서 하나 또는 그 이상이 만들어질 수 있다: Q196K, P217R, P228R, N276K 및 H435R. 본원에서 개설되고 도면에서 도시된 바와 같이, 이들 변화는 IgG1과 관련하여 도시되지만, 아이소타입 하이브리드뿐만 아니라 모든 아이소타입이 이러한 방식으로 변경될 수 있다.
항체 이형이합체 경쇄 변이체
항체 기초된 이형이합체의 경우에, 예를 들면, 단위체 중에서 최소한 하나가 중쇄 도메인에 더하여 경쇄를 포함하는 경우에, pI 변이체는 또한 경쇄에서 만들어질 수 있다. 경쇄의 pI를 낮추기 위한 아미노산 치환은 K126E, K126Q, K145E, K145Q, N152D, S156E, K169E, S202E, K207E 및 경쇄의 c-말단에서 펩티드 DEDE 부가를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 불변 람다 경쇄에 근거된 이러한 범주에서 변화는 R108Q, Q124E, K126Q, N138D, K145T 및 Q199E에서 하나 또는 그 이상의 치환을 포함한다. 이에 더하여, 경쇄의 pI를 증가시키는 것이 또한 행위될 수 있다.
아이소타입 변이체
이에 더하여, 본 발명의 많은 구체예는 한 IgG 아이소타입으로부터 특정 위치에서 pI 아미노산의 다른 것으로의 "이입"에 의존하고, 따라서 변이체 내로 도입되는 원치 않는 면역원성의 가능성을 감소시키거나 또는 제거한다. 다시 말하면, IgG1은 높은 작동체 기능을 비롯한 다양한 이유로 인해 치료적 항체에 대한 통상적인 아이소타입이다. 하지만, IgG1의 중쇄 불변 영역은 IgG2의 것보다 더욱 높은 pI를 갖는다 (7.31과 대비하여 8.10). 특정 위치에서 IgG2 잔기를 IgG1 중추 내로 도입함으로써, 결과의 단위체의 pI가 낮아지고 (또는 증가되고) 더욱 긴 혈청 반감기를 부가적으로 전시한다. 가령, IgG1은 위치 137에서 글리신 (pI 5.97)을 갖고, 그리고 IgG2는 글루타민산 (pI 3.22)을 갖는다; 글루타민산을 이입하는 것은 결과의 단백질의 pI에 영향을 줄 것이다. 아래에 설명된 바와 같이, 변이체 항체의 pI에 유의미한 영향을 주기 위해 다수의 아미노산 치환이 일반적으로 필요하다. 하지만, 아래에 논의된 바와 같이, IgG2 분자에서 변화도 증가된 혈청 반감기를 허용한다는 점은 유의되어야 한다.
다른 구체예에서, 아래에 더욱 설명된 바와 같이, 결과의 단백질의 전반적인 전하 상태를 감소시키거나 (가령, 더욱 높은 pI 아미노산을 더욱 낮은 pI 아미노산으로 변화시킴으로써), 또는 안정성 등을 위해 구조에서 적응을 허용하도록, 비-아이소타입 아미노산 변화가 만들어진다.
이에 더하여, 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 둘 모두를 pI 가공함으로써, 이형이합체의 각 단위체에서 유의미한 변화가 목격될 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 두 단위체의 pI를 최소한 0.5 차이나도록 하는 것은 이온 교환 크로마토그래피 또는 등전위 초점, 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의한 분리를 허용할 수 있다.
등입체성 변이체
이에 더하여, 도면 47에서 보여지는 바와 같이, 등입체성인 pI 변이체, 예를 들면, 부모 아미노산과 거의 동일한 크기인 전하 변이체가 만들어질 수 있다.
pI 계산
각 단위체의 pI는 변이체 중쇄 불변 도메인의 pI, 그리고 변이체 중쇄 불변 도메인 및 융합 상대를 포함하는 전체 단위체의 pI에 의존할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, pI에서 변화는 도면에서 차트를 이용하여, 변이체 중쇄 불변 도메인의 기초에서 계산된다. 대안으로, 각 단위체의 pI가 비교될 수 있다. 유사하게, "시작" 가변 영역 (가령, scFv 또는 Fab)의 pI는 어떤 단위체가 어떤 방향으로 가공될 것인 지를 알려주기 위해 계산된다.
더욱 우수한 FcRn 생체내 결합 역시 부여하는 pI 변이체
pI 변이체가 단위체의 pI를 감소시키는 경우에, 이들은 생체내에서 혈청 체류를 향상시키는 추가된 이익을 가질 수 있다.
비록 여전히 시험 중이긴 하지만, Fc 영역은 생체내에서 더욱 긴 반감기를 갖는 것으로 생각되는데, 그 이유는 엔도솜 내에 pH 6에서 FcRn에 결합이 Fc를 격리하기 때문이다 (Ghetie and Ward, 1997 Immunol Today. 18(12): 592-598, 완전하게 참조로서 편입됨). 엔도솜 구획은 이후, Fc를 세포 표면으로 재순환시킨다. 일단 상기 구획이 세포외 공간에 개방되면, 더욱 높은 pH, ~7.4는 혈액 내로 되돌려 Fc의 방출을 유도한다. 생쥐에서, Dall' Acqua 등은 pH 6 및 pH 7.4에서 증가된 FcRn 결합을 갖는 Fc 돌연변이체가 실질적으로, 감소된 혈청 농도 및 야생형 Fc와 동일한 반감기를 갖는다는 것을 보여주었다 (Dall' Acqua et al. 2002, J. Immunol. 169:5171-5180, 완전하게 참조로서 편입됨). pH 7.4에서 FcRn에 대한 Fc의 증가된 친화성은 혈액 내로 되돌려 Fc의 방출을 어렵게 하는 것으로 생각된다. 이런 이유로, 생체내에서 Fc의 반감기를 증가시킬 Fc 돌연변이는 더욱 높은 pH에서 Fc의 방출을 여전히 허용하면서 더욱 낮은 pH에서 FcRn 결합을 이상적으로 증가시킬 것이다. 아미노산 히스티딘은 6.0 내지 7.4의 pH 범위에서 이의 전하 상태를 변화시킨다. 이런 이유로, Fc/FcRn 복합체 내에 중요한 위치에서 His 잔기를 발견하는 것은 놀랍지 않다.
최근에, 더욱 낮은 등전점을 갖는 가변 영역을 포함하는 항체 역시 더욱 긴 혈청 반감기를 가질 수 있는 것으로 제안되었다 (Igawa et al., 2010 PEDS. 23(5): 385-392, 완전하게 참조로서 편입됨). 하지만, 이것의 기전은 여전히 충분히 이해되지 않는다. 게다가, 가변 영역은 항체마다 상이하다. 감소된 pI 및 연장된 반감기를 갖는 불변 영역 변이체는 본원에서 설명된 바와 같이, 항체의 약동학적 성질을 향상시키는 더욱 모듈식 접근법을 제공할 것이다.
이러한 구체예에서 용도를 발견하는 pI 변이체뿐만 아니라 정제 최적화를 위한 이들의 용도는 도면에서 개시된다.
변이체의 조합
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 모든 언급된 이형이합체화 변이체는 이들이 그들의 "꼬음" 또는 "단위체 분할"을 유지하기만 하면, 어떤 방식으로든 임의선택적으로 및 독립적으로 합동될 수 있다. 이에 더하여, 이들 모든 변이체는 이형이합체화 형식 중에서 한 가지 내로 합동될 수 있다.
pI 변이체의 경우에, 특정 용도를 발견하는 구체예가 도면에서 도시되긴 하지만, 정제를 용이하게 하기 위해 두 단위체 사이에 pI 차이를 변경하는 기본 규칙에 따라서 다른 조합이 산출될 수 있다.
본 발명의 항체는 일반적으로 단리되거나 또는 재조합이다. 본원에서 개시된 다양한 폴리펩티드를 설명하는데 이용될 때, "단리된"은 폴리펩티드가 자신이 발현되었던 세포 또는 세포 배양액으로부터 확인되고 분리되고 및/또는 회수되었다는 것을 의미한다. 통상적으로, 단리된 폴리펩티드는 최소한 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실제적으로 없는 항체를 지칭한다.
특정 항원 또는 에피토프에 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적인"은 비특이적 상호작용과 계측가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예로서, 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 계측될 수 있다. 가령, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예로서, 최소한 약 10-4 M, 최소한 약 10-5 M, 최소한 약 10-6 M, 최소한 약 10-7 M, 최소한 약 10-8 M, 최소한 약 10-9 M, 대안으로 최소한 약 10-10 M, 최소한 약 10-11 M, 최소한 약 10-12 M, 또는 그 이상의 항원 또는 에피토프에 대한 KD를 갖는 항체에 의해 전시될 수 있는데, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 해리율을 지칭한다. 전형적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 비하여 대조 분자에 대해 20-배, 50-배, 100-배, 500-배, 1000-배, 5,000-배, 10,000-배 또는 그 이상인 KD를 가질 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예로서, 대조에 비하여 에피토프에 대해 최소한 20-배, 50-배, 100-배, 500-배, 1000-배, 5,000-배, 10,000-배 또는 그 이상의 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka를 갖는 항체에 의해 전시될 수 있는데, 여기서 KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 연관률을 지칭한다.
변형된 항체
상기 개설된 변형에 더하여, 다른 변형이 만들어질 수 있다. 가령, 분자는 VH 및 VL 도메인을 연결하는 이황화 가교의 통합에 의해 안정될 수 있다 (Reiter et al., 1996, Nature Biotech. 14:1239-1245, 완전하게 참조로서 편입됨). 이에 더하여, 아래에 개설된 바와 같이 만들어질 수 있는 항체의 다양한 공유 변형이 있다.
항체의 공유 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되고, 그리고 항상 그러한 것은 아니지만 일반적으로, 번역후 행위된다. 가령, 항체의 여러 유형의 공유 변형은 항체의 특정한 아미노산 잔기를, 선별된 측쇄 또는 N- 또는 C 말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화 작용제와 반응시킴으로써 분자 내로 도입된다.
시스테이닐 잔기는 가장 흔히, α-할로아세테이트 (및 상응하는 아민), 예를 들면, 클로로아세트산 또는 클로로아세트아미드와 반응되어, 카르복시메틸 또는 카르복시아미도메틸 유도체를 제공한다. 시스테이닐 잔기는 또한, 브로모트리플루오로아세톤, α-브로모-β-(5-이미도졸릴)프로피온산, 클로로아세틸 인산염, N-알킬말레이미드, 3-니트로-2-피리딜 이황화물, 메틸 2-피리딜 이황화물, p-클로로머큐리벤조에이트, 2-클로로머큐리-4-니트로페놀, 또는 클로로-7-니트로벤조-2-옥사-1,3-디아졸 등과의 반응에 의해 유도체화될 수 있다.
이에 더하여, 시스테인에서 변형은 아래에 더욱 설명된 항체-약물 접합체 (ADC) 적용에서 특히 유용하다. 일부 구체예에서, 항체의 불변 영역은 약물 모이어티의 더욱 특정하고 제어된 배치를 허용하기 위해, 특히 "티올 반응성"인 하나 또는 그 이상의 시스테인을 내포하도록 가공될 수 있다. 가령, 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 US 특허 번호 7,521,541을 참조한다.
히스티딜 잔기는 pH 5.5-7.0에서 디에틸피로카보네이트와의 반응에 의해 유도체화되는데, 그 이유는 이러한 작용제가 히스티딜 측쇄에 상대적으로 특이적이기 때문이다. 파라-브로모펜아실 브롬화물 역시 유용하다; 반응은 바람직하게는, pH 6.0에서 0.1M 나트륨 카코딜염산에서 수행된다.
리시닐 및 아미노 말단 잔기는 숙신산 또는 다른 카르복실산 무수물과 반응된다. 이들 작용제로 유도체화는 리시닐 잔기의 전하를 반전시키는 효과를 갖는다. 알파-아미노-내포 잔기를 유도체화하기 위한 다른 적합한 시약은 이미도에스테르, 예를 들면, 메틸 피콜린이미데이트; 피리독살 인산염; 피리독살; 클로로수소화붕소; 트리니트로벤젠술폰산; O-메틸이소요소; 2,4-펜탄디온; 그리고 글리옥실레이트와의 아미노전달효소-촉매된 반응을 포함한다.
아르기닐 잔기는 하나 또는 여러 전통적인 시약, 그 중에서도 특히 페닐글리옥살, 2,3-부탄디온, 1,2-시클로헥산디온, 그리고 닌히드린과의 반응에 의해 변형된다. 아르기닌 잔기의 유도체화는 반응이 구아니딘 기능기의 높은 pKa 때문에, 알칼리성 조건에서 수행될 것을 요구한다. 게다가, 이들 시약은 리신 기뿐만 아니라 아르기닌 엡실론-아미노 기와 반응할 수 있다.
티로실 잔기의 특정한 변형이 만들어질 수 있는데, 방향족 디아조늄 화합물 또는 테트라니트로메탄과의 반응에 의해 스펙트럼 라벨을 티로실 잔기 내로 도입하는 것이 특히 관심된다. 가장 흔히, N-아세틸이미다졸 및 테트라니트로메탄이 각각, O-아세틸 티로실 종류 및 3-니트로 유도체를 형성하는데 이용된다. 티로실 잔기는 방사면역검정에서 이용을 위한 표지화된 단백질을 제조하기 위해 125I 또는 131I를 이용하여 요오드화되는데, 앞서 설명된 클로라민 T 방법이 적합하다.
카르복실 측기 (아스파르틸 또는 글루타밀)은 카르보디이미드 (R'-N=C=N--R')와의 반응에 의해 선별적으로 변형되고, 여기서 R 및 R'은 임의선택적으로 상이한 알킬 기, 예를 들면, 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리닐-4-에틸) 카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-디메틸펜틸) 카르보디이미드이다. 게다가, 아스파르틸 및 글루타밀 잔기는 암모늄 이온과의 반응에 의해 아스파라기닐 및 글루타미닐 잔기로 전환된다.
이중기능성 작용제로 유도체화는 아래에 설명된 방법에 더하여 다양한 방법에서 이용을 위한 물-불용성 지지체 매트릭스 또는 표면에 항체를 교차연결하는데 유용하다. 통상적으로 이용되는 교차연결 작용제는 예로서, 1,1-비스(디아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 예를 들면, 4-아지도살리실산과의 에스테르, 디숙신이미딜 에스테르, 예를 들면, 3,3'-디티오비스 (숙신이미딜프로피오네이트)를 비롯한 동종이중기능성 이미도에스테르, 그리고 이중기능성 말레이미드, 예를 들면, 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄을 포함한다. 유도체화 작용제, 예를 들면, 메틸-3-[(p-아지도페닐)디티오] 프로피오이미데이트는 광의 존재에서 교차연결을 형성할 수 있는 광활성화가능 중간체를 산출한다. 대안으로, 반응성 물-불용성 매트릭스, 예를 들면, 시노몰구소젠 브롬화물-활성화된 탄수화물 및 완전하게 참조로서 편입되는 U.S. 특허 번호 3,969,287; 3,691,016; 4,195,128; 4,247,642; 4,229,537; 그리고 4,330,440에서 설명된 반응성 기질이 단백질 고정에 이용된다.
글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기는 각각, 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 빈번하게 탈아미드화된다. 대안으로, 이들 잔기는 약한 산성 조건 하에 탈아미드화된다. 이들 잔기의 어느 형태든 본 발명의 범위에 들어간다.
다른 변형은 프롤린 및 리신의 히드록실화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 히드록실 기의 인산화, 리신, 아르기닌 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노 기의 메틸화 (T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 [1983], 완전하게 참조로서 편입됨), N 말단 아민의 아세틸화, 그리고 임의의 C 말단 카르복실 기의 아미드화를 포함한다.
이에 더하여, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 라벨 (형광, 효소, 자성, 방사성 등 포함)이 모든 경우에, 항체(뿐만 아니라 본 발명의 다른 조성물)에 부가될 수 있다.
당화
공유 변형의 다른 유형은 당화에서 변경이다. 다른 구체예에서, 본원에서 개시된 항체는 하나 또는 그 이상의 가공된 글리코형을 포함하도록 변형될 수 있다. "가공된 글리코형"은 본원에서 이용된 바와 같이, 항체에 공유 부착되는 탄수화물 조성물인 것으로 의미되는데, 여기서 상기 탄수화물 조성물은 부모 항체의 것과 화학적으로 상이하다. 가공된 글리코형은 작동체 기능을 증강하거나 또는 감소시키는 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 목적에 유용할 수 있다. 가공된 글리코형의 바람직한 형태는 비푸코실화인데, 이것은 아마도 FcγRIIIa 수용체에 더욱 단단한 결합을 통해, ADCC 기능에서 증가에 상관되는 것으로 나타났다. 이러한 문맥에서, "비푸코실화"는 숙주 세포에서 생산된 대다수의 항체가 푸코오스를 실제적으로 결여한다, 예를 들면, 산출된 항체의 90-95-98%가 항체의 탄수화물 모이어티의 성분으로서 감지가능한 푸코오스 (일반적으로, Fc 영역 내에 N297에서 부착됨)를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 기능적으로 규정되면, 비푸코실화된 항체는 일반적으로, FcγRIIIa 수용체에 최소한 50% 또는 그 이상의 친화성을 전시한다.
가공된 글리코형은 당분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 산출될 수 있다 (Uma
Figure 112016102850388-pct00001
a et al., 1999, Nat Biotechnol 17:176-180; Davies et al., 2001, Biotechnol Bioeng 74:288-294; Shields et al., 2002, J Biol Chem 277:26733-26740; Shinkawa et al., 2003, J Biol Chem 278:3466-3473; US 6,602,684; USSN 10/277,370; USSN 10/113,929; PCT WO 00/61739A1; PCT WO 01/29246A1; PCT WO 02/31140A1; PCT WO 02/30954A1, 이들 모두 완전하게 참조로서 편입됨; (Potelligent® 기술 [Biowa, Inc., Princeton, NJ]; GlycoMAb® 당화 가공 기술 [Glycart Biotechnology AG, Z
Figure 112016102850388-pct00002
rich, Switzerland]). 이들 기술 중에서 다수는 예로서, 가공된 또는 다른 다양한 생물체 또는 세포주 (가령, Lec-13 CHO 세포 또는 쥐 하이브리도마 YB2/0 세포에서 IgG를 발현함으로써, 당화 경로에 관련된 효소 (가령, FUT8 [α1,6-푸코실전달효소] 및/또는 β1-4- N-아세틸글루코사민전달효소 III [GnTIII])를 조절함으로써, 또는 IgG가 발현된 후에 탄수화물(들)을 변형함으로써 푸코실화의 수준을 제어하고 및/또는 Fc 영역에 공유 부착되는 올리고당류를 양분하는 것에 근거된다. 가령, Seattle Genetics의 "당 가공된 항체" 또는 "SEA 기술"은 생산 동안 푸코실화를 저해하는 변형된 사카라이드를 첨가함으로써 기능한다; 가령, 본원에 전체적으로 참조로서 편입되는 20090317869를 참조한다. 가공된 글리코형은 전형적으로, 상이한 탄수화물 또는 올리고당류를 지칭한다; 따라서 항체는 가공된 글리코형을 포함할 수 있다.
대안으로, 가공된 글리코형은 상이한 탄수화물 또는 올리고당류를 포함하는 IgG 변이체를 지칭할 수 있다. 당분야에서 공지된 바와 같이, 당화 패턴은 단백질의 서열 (가령, 아래에 논의된 특정 당화 아미노산 잔기의 존재 또는 부재), 또는 단백질이 생산되는 숙주 세포 또는 생물체 둘 모두에 의존할 수 있다. 특정 발현 시스템이 아래에 논의된다.
폴리펩티드의 당화는 전형적으로, N-연결되거나 또는 O-연결된다. "N-연결된"은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 삼중-펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다)은 아스파라긴 측쇄에 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내에 이들 삼중-펩티드 서열 중에서 어느 하나의 존재는 잠재적 당화 부위를 창출한다. O-연결된 당화는 비록 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록실리신이 또한 이용될 수 있긴 하지만, 히드록시아미노산, 가장 흔히 세린 또는 트레오닌에 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토오스, 또는 자일로오스 중에서 한 가지의 부착을 지칭한다.
항체에 당화 부위의 부가는 아미노산 서열이 상기-설명된 삼중-펩티드 서열 중에서 하나 또는 그 이상을 내포하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편의하게 달성된다 (N-연결된 당화 부위의 경우). 변경은 또한, 시작 서열에 하나 또는 그 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가, 또는 이들에 의한 치환에 의해 만들어질 수 있다 (O-연결된 당화 부위의 경우). 용이함을 위해, 항체 아미노산 서열은 바람직하게는 특히, 원하는 아미노산으로 번역될 코돈이 산출되도록 미리 선별된 염기에서 표적 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA를 돌연변이시킴으로써 DNA 수준에서 변화를 통해 변경된다.
항체 상에서 탄수화물 모이어티의 숫자를 증가시키는 다른 수단은 단백질에 글리코시드의 화학적 또는 효소적 연계이다. 이들 절차는 이들이 N- 및 O-연결된 당화에 대한 당화 능력을 갖는 숙주 세포에서 단백질의 생산을 필요로 하지 않는다는 점에서 유리하다. 이용된 연계 방식에 따라, 당(들)은 (a) 아르기닌 및 히스티딘, (b) 유리 카르복실 기, (c) 유리 술피드릴 기, 예를 들면, 시스테인의 것들, (d) 유리 히드록실 기, 예를 들면, 세린, 트레오닌, 또는 히드록시프롤린의 것들, (e) 방향족 잔기, 예를 들면, 페닐알라닌, 티로신, 또는 트립토판의 것들, 또는 (f) 글루타민의 아미드 기에 부착될 수 있다. 이들 방법은 WO 87/05330 및 Aplin and Wriston, 1981, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306에서 설명되고, 둘 모두 완전하게 참조로서 편입된다.
시작 항체 상에 존재하는 탄수화물 모이어티의 제거 (가령, 번역후)는 화학적으로 또는 효소적으로 달성될 수 있다. 화학적 탈당화는 화합물 트리플루오로메탄술폰산, 또는 동등한 화합물에 단백질의 노출을 필요로 한다. 이러한 처리는 폴리펩티드를 무손상 상태로 남겨놓으면서, 연결 당 (N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 제외하고 대부분의 또는 모든 당의 개열을 유발한다. 화학적 탈당화는 Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259:52 및 Edge et al., 1981, Anal. Biochem. 118:131에 의해 설명되고, 둘 모두 완전하게 참조로서 편입된다. 폴리펩티드 상에서 탄수화물 모이어티의 효소적 개열은 완전하게 참조로서 편입되는 Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol. 138:350에 의해 설명된 바와 같이 다양한 엔도- 및 엑소-글리코시다아제의 이용에 의해 달성될 수 있다. 잠재적 당화 부위에서 당화는 완전하게 참조로서 편입되는 Duskin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:3105에 의해 설명된 바와 같이 화합물 튜니카마이신의 이용에 의해 예방될 수 있다. 튜니카마이신은 단백질-N-글리코시드 연쇄의 형성을 차단한다.
항체의 공유 변형의 다른 유형은 예로서, Nektar Therapeutics로부터 2005-2006 PEG Catalog (Nektar 웹사이트에서 가용) 및 완전하게 참조로서 편입되는 US 특허 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192 또는 4,179,337에서 진술된 방식으로, 다양한 폴리올, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 비단백질성 중합체에 항체를 연결하는 것을 포함한다. 이에 더하여, 당분야에서 공지된 바와 같이, 아미노산 치환은 중합체, 예를 들면, PEG의 부가를 용이하게 하기 위해 항체 내에 다양한 위치에서 만들어질 수 있다. 가령, 완전하게 참조로서 편입되는 U.S. 공개 번호 2005/0114037A1을 참조한다.
추가 기능성을 위한 추가 Fc 변이체
pI 아미노산 변이체에 더하여, 하나 또는 그 이상의 FcγR 수용체에 결합 변경, FcRn 수용체에 변경된 결합, 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 이유로 인해 만들어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 아미노산 변형이 있다.
따라서, 본 발명의 단백질은 pI 변이체를 비롯하여, 본원에서 개설된 이형이합체화 변이체를 포함하는 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
FcγR 변이체
따라서, FcγR 수용체 중에서 하나 또는 그 이상에 결합을 변경하기 위해 만들어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 치환이 있다. 증가된 결합뿐만 아니라 감소된 결합을 유발하는 치환이 유용할 수 있다. 가령, Fc RIIIa에 증가된 결합은 일반적으로, 증가된 ADCC (항체 의존성 세포 매개 세포독성; FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하고 표적 세포의 용해를 차후에 유발하는 세포 매개 반응)를 유발하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, FcγRIIb (저해성 수용체)에 감소된 결합 역시 일부 상황에서 유익할 수 있다. 본 발명에서 용도를 발견하는 아미노산 치환은 USSN 11/124,620 (특히 도면 41), 11/174,287, 11/396,495, 11/538,406에서 열거된 것들을 포함하고, 이들 모두 그들 안에 개시된 변이체에 대해 전체적으로 및 특이적으로 명시적으로 본원에 참조로서 편입된다. 용도를 발견하는 특정 변이체는 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L 및 299T를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
이에 더하여, 본원에 전체적으로 참조로서 편입되는 USSN 12/341,769에서 특이적으로 개시된 바와 같이, FcRn 수용체에 증가된 결합 및 증가된 혈청 반감기에서 용도를 발견하는, 434S, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L 및 259I/308F/428L을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 추가 Fc 치환이 있다.
Fc 제거 변이체
본 발명에서 용도를 발견하는 추가 변이체는 Fcγ 수용체에 결합을 제거하는 (가령, 감소시키거나 또는 제거하는) 것들이다. 이것은 본 발명의 이형이합체성 항체의 잠재적 작용 기전을 감소시키는데 (가령, ADCC 활성을 감소시키는데) 바람직할 수 있다. 다수의 적합한 Fc 제거 변이체가 도면 35에서 묘사되고, 그리고 pI 및 입체 변이체를 비롯하여, 임의의 다른 이형이합체화 변이체와 합동으로 임의선택적으로 및 독립적으로 포함되거나 또는 배제될 수 있다.
일부 구체예에서 pI 변이체 없음, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면과 짝짓기된 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D, 편중 변이체 368D/370S 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 내포하는 첫 번째 단위체 ("음성 측면")가 특히 이용되는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 두 번째 구체예는 pI 변이체 Q196K/I199T/P271R/P228R/N276K, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면과 짝짓기된 I199T/N203D/K274Q/R355Q/Q419E/K447del, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 첫 번째 음성 측면 단위체를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 세 번째 구체예는 pI 변이체 없음, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면 단위체와 짝짓기된 I199T/N203D/K274Q/R355Q/N384S/K392N/V397M/Q419E/K447del, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 첫 번째 음성 측면 단위체를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 네 번째 구체예는 pI 변이체 없음, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S239K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면과 짝짓기된 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D, 편중 변이체 368D/370S 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S239K를 내포하는 첫 번째 단위체 ("음성 측면")를 활용한다. 다섯 번째 구체예는 pI 변이체 Q196K/I199T/P271R/P228R/N276K, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S239K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면과 짝짓기된 I199T/N203D/K274Q/R355Q/Q419E/K447del, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S239K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 첫 번째 음성 측면 단위체를 활용한다. 여섯 번째 구체예는 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S239K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면 단위체와 짝짓기된 I199T/N203D/K274Q/R355Q/N384S/K392N/V397M/Q419E/K447del, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 첫 번째 음성 측면 단위체를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 일곱 번째 구체예는 pI 변이체 없음, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S239K/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면과 짝짓기된 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D, 편중 변이체 368D/370S 및 제거 변이체 S239K/S267K를 내포하는 첫 번째 단위체 ("음성 측면")를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 여덟 번째 구체예는 pI 변이체 Q196K/I199T/P271R/P228R/N276K, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S239K/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면과 짝짓기된 I199T/N203D/K274Q/R355Q/Q419E/K447del, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S239K/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 첫 번째 음성 측면 단위체를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 아홉 번째 구체예는 pI 변이체 없음, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S239K/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면 단위체와 짝짓기된 I199T/N203D/K274Q/R355Q/N384S/K392N/V397M/Q419E/K447del, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S239K/S267K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 첫 번째 음성 측면 단위체를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 열 번째 구체예는 pI 변이체 없음, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S267K/P329K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면과 짝짓기된 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D, 편중 변이체 368D/370S 및 제거 변이체 S267K/P329K를 내포하는 첫 번째 단위체 ("음성 측면")를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 열한 번째 구체예는 pI 변이체 Q196K/I199T/P271R/P228R/N276K, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S267K/P329K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면과 짝짓기된 I199T/N203D/K274Q/R355Q/Q419E/K447del, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S267K/P329K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 첫 번째 음성 측면 단위체를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다. 12번째 구체예는 pI 변이체 없음, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S267K/P329K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 양성 측면 단위체와 짝짓기된 I199T/N203D/K274Q/R355Q/N384S/K392N/V397M/Q419E/K447del, 편중 변이체 S364K/E357Q 및 제거 변이체 S267K/P329K (임의선택적으로 FcRn 변이체 428L/434S를 내포하는 양쪽 단위체)를 포함하는 첫 번째 음성 측면 단위체를 활용하는데, 여기서 양성 측면은 scFv 단위체이고 하전된 scFv 링커 (특히 scFv가 항-CD3일 때)를 내포한다.
링커
본 발명은 예로서 도면 11, 12 및 13에서 묘사된 바와 같이, 예로서 추가 항원 결합 부위의 부가에서 필요에 따라 링커를 임의선택적으로 제공하는데, 여기서 분자의 "다른 단부"는 추가 항원 결합 성분을 내포한다. 이에 더하여, 아래에 개설된 바와 같이, 링커는 또한, 항체 약물 접합체 (ADC) 시스템에서 임의선택적으로 이용된다. 중심 mAb-Fv 구조체의 성분들을 연결하는데 이용될 때, 링커는 일반적으로, 펩티드 결합에 의해 연결된 2개 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩티드이고, 그리고 본 발명의 성분 중에서 하나 또는 그 이상을 연결하는데 이용된다. 이런 링커 폴리펩티드는 당분야에서 널리 공지된다 (가령, Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123을 참조한다). 다양한 링커가 본원에서 설명된 일부 구체예에서 용도를 발견할 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명에서 이용되는 최소한 3가지의 상이한 링커 유형이 있다.
본원에서 "링커"는 "링커 서열", "스페이서", "결박 서열" 또는 이들의 문법적 등가물로서 또한 지칭된다. 동종- 또는 이종-이중기능성 링커는 널리 공지되어 있다 (참조: 1994 Pierce Chemical Company 카탈로그, 가교제에 관한 기술 섹션, 페이지 155-200, 완전하게 참조로서 편입됨). (포괄적인 "링커" 및 "scFv 링커 및 "하전된 scFv 링커" 사이에 구별에 유의한다). 다수의 전략이 분자를 함께 공유 연결하는데 이용될 수 있다. 이들은 단백질들 또는 단백질 도메인들의 N- 및 C-말단 사이에 폴리펩티드 연쇄, 이황화 결합을 거쳐 연쇄, 그리고 화학적 교차연결 시약을 거쳐 연쇄를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이러한 구체예의 한 양상에서, 링커는 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 산출된 펩티드 결합이다. 링커 펩티드는 다음의 아미노산 잔기를 주로 포함할 수 있다: Gly, Ser, Ala, 또는 Thr. 링커 펩티드는 두 분자가 원하는 활성을 유지하도록 이들 두 분자가 서로에 관련하여 정확한 입체형태를 취하게 하는 방식으로 이들을 연결하는데 적합한 길이를 가져야 한다. 한 구체예에서, 링커는 길이에서 약 1 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이에서 약 1 내지 30개 아미노산이다. 한 구체예에서, 길이에서 1 내지 20개 아미노산의 링커가 이용될 수 있다. 유용한 링커는 예로서 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및 (GGGS)n을 비롯한 글리신-세린 중합체 (여기서 n은 최소한 하나의 정수이다), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 그리고 다른 유연한 링커를 포함한다. 대안으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 비단백질성 중합체가 링커로서 용도를 발견할 수 있다, 다시 말하면, 링커로서 용도를 발견할 수 있다.
다른 링커 서열은 CL/CH1 도메인의 모든 잔기가 아닌 CL/CH1 도메인의 임의의 길이의 임의의 서열; 예를 들면, CL/CH1 도메인의 첫 5-12개 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 링커는 면역글로불린 경쇄, 예를 들면, Cκ 또는 Cλ로부터 유래될 수 있다. 링커는 예로서 Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε, 그리고 Cμ를 비롯하여, 임의의 아이소타입의 면역글로불린 중쇄로부터 유래될 수 있다. 링커 서열은 또한, 다른 단백질, 예를 들면, Ig-유사 단백질 (가령, TCR, FcR, KIR), 힌지 영역-유래된 서열, 그리고 다른 단백질로부터 다른 자연 서열로부터 유래될 수 있다.
항체-약물 접합체
일부 구체예에서, 본 발명의 다중특이적 항체는 약물과 접합되어 항체-약물 접합체 (ADCs)를 형성한다. 일반적으로, ADC는 종양학 적용에서 이용되는데, 여기서 세포독성제 또는 정균제의 국부 전달을 위한 항체-약물 접합체의 이용은 종양으로 약물 모이어티의 표적화된 전달을 허용하고, 이것은 더욱 높은 효력, 더욱 낮은 독성 등을 허용할 수 있다. 이러한 기술의 개요는 Ducry et al., Bioconjugate Chem., 21:5-13 (2010), Carter et al., Cancer J. 14(3):154 (2008) 및 Senter, Current Opin. Chem. Biol. 13:235-244 (2009)에서 제공되고, 이들 모두 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
따라서 본 발명은 약물에 접합된 다중특이적 항체를 제공한다. 일반적으로, 접합은 아래에 더욱 설명된 바와 같이 항체에 공유 부착에 의해 행위되고, 그리고 일반적으로 링커, 종종 펩티드 결합 (이것은 아래에 설명된 바와 같이, 표적 부위에서 프로테아제에 의한 개열에 민감하거나 또는 그렇지 않도록 설계될 수 있다)에 의존한다. 이에 더하여, 앞서 설명된 바와 같이, 링커-약물 단위 (LU-D)의 연쇄는 항체 내에 시스테인에 부착에 의해 행위될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 항체마다 약물 모이어티의 숫자는 반응의 조건에 따라 변할 수 있고, 그리고 1:1 내지 10:1 약물:항체에서 변할 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 실제 숫자는 평균이다.
따라서 본 발명은 약물에 접합된 다중특이적 항체를 제공한다. 아래에 설명된 바와 같이, ADC의 약물은 세포독성 작용제, 예를 들면, 화학요법 작용제, 성장 저해성 작용제, 독소 (가령, 세균, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위원소 (즉, 방사접합체)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 수많은 작용제일 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 ADC를 이용하는 방법을 더욱 제공한다.
본 발명에서 이용을 위한 약물은 세포독성 약물, 특히 암 요법에 이용되는 것들을 포함한다. 이런 약물은 일반적으로, DNA 손상 작용제, 대사길항물질, 자연 산물 및 이들의 유사체를 포함한다. 세포독성 작용제의 예시적인 부류는 효소 저해제, 예를 들면, 디히드로폴레이트 환원효소 저해제, 그리고 티미딜산염 신타아제 저해제, DNA 삽입제, DNA 개열제, 국소이성화효소 저해제, 약물의 안트라사이클린 패밀리, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 약물의 프테리딘 패밀리, 다이넨 (diynene), 포도필로톡신, 돌라스타틴, 메이탄시노이드, 분화 유도인자, 그리고 탁솔을 포함한다.
이들 부류의 구성원은 예로서, 메토트렉사트, 메토프테린, 디클로로메토트렉사트, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 시토신 아라비노시드, 멜팔란, 레우로신, 레우로시데인, 악티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미토마이신 C, 미토마이신 A, 카미노마이신, 아미노프테린, 탈리소마이신, 포도필로톡신 및 포도필로톡신 유도체, 예를 들면, 에토포시드 또는 에토포시드 인산염, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔을 비롯한 탁산, 탁소테르 레티노산, 부티르산, N8-아세틸 스페르미딘, 캄프토테신, 칼리키아마이신, 에스페라마이신, 에네다인, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 SA, 칼리키아마이신, 캄프토테신, 메이탄시노이드 (DM1 포함), 모노메틸라우리스타틴 E (MMAE), 모노메틸라우리스타틴 F (MMAF), 그리고 메이탄시노이드 (DM4) 및 이들의 유사체를 포함한다.
독소가 항체-독소 접합체로서 이용될 수 있고, 그리고 세균 독소, 예를 들면, 디프테리아 독소, 식물 독소, 예를 들면, 리신, 소형 분자 독소, 예를 들면, 겔다나마이신 (Mandler et al (2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581; Mandler et al (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791), 메이탄시노이드 (EP 1391213; Liu et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623), 그리고 칼리키아마이신 (Lode et al (1998) Cancer Res. 58:2928; Hinman et al (1993) Cancer Res. 53:3336-3342)을 포함한다. 독소는 튜불린 결합, DNA 결합, 또는 국소이성화효소 저해를 비롯한 기전에 의해 그들의 세포독성 및 정균성 효과를 발휘할 수 있다.
다중특이적 항체 및 하나 또는 그 이상의 소형 분자 독소, 예를 들면, 메이탄시노이드, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 트리코테센, 칼리키아마이신, 그리고 CC1065, 그리고 독소 활성을 갖는 이들 독소의 유도체의 접합체가 예기된다.
메이탄시노이드
메이탄시노이드 약물 모이어티로서 이용에 적합한 메이탄신 화합물은 당분야에서 널리 공지되고, 그리고 공지된 방법에 따라 자연 공급원으로부터 단리되거나, 유전공학 기술 (참조: Yu et al (2002) PNAS 99:7968-7973)을 이용하여 생산되거나, 또는 공지된 방법에 따라 합성적으로 제조된 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체일 수 있다. 아래에 설명된 바와 같이, 약물은 항체에 접합을 위한 기능적으로 활성 기, 예를 들면, 티올 또는 아민 기의 통합에 의해 변형될 수 있다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 변형된 방향족 고리를 갖는 것들, 예를 들면: C-19-데클로로 (U.S. 특허 번호 4,256,746) (안사미토신 P2의 리튬 알루미늄 수소화물 환원에 의해 제조됨); C-20-히드록시 (또는 C-20-데메틸) +/-C-19-데클로로 (U.S. 특허 번호 4,361,650 및 4,307,016) (스트렙토미세스 (Streptomyces) 또는 방선균 (Actinomyces)을 이용한 탈메틸화 또는 LAH를 이용한 탈염소에 의해 제조됨); 그리고 C-20-데메톡시, C-20-아실옥시 (--OCOR), +/-데클로로 (U.S. 특허 번호 4,294,757) (아실 염화물을 이용한 아실화에 의해 제조됨) 및 다른 위치에서 변형을 갖는 것들을 포함한다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 또한, 변형을 갖는 것들, 예를 들면: C-9-SH (U.S. 특허 번호 4,424,219) (메이탄시놀 및 H2S 또는 P2S5의 반응에 의해 제조됨); C-14-알콕시메틸 (데메톡시/CH2OR) (U.S. 특허 번호 4,331,598); C-14-히드록시메틸 또는 아실옥시메틸 (CH2OH 또는 CH2OAc) (U.S. 특허 번호 4,450,254) (노카르디아 (Nocardia)로부터 제조됨); C-15-히드록시/아실옥시 (U.S. 특허 번호 4,364,866) (스트렙토미세스 (Streptomyces)에 의해 메이탄시놀의 전환에 의해 제조됨); C-15-메톡시 (U.S. 특허 번호 4,313,946 및 4,315,929) (트레위아 누들플로라 (Trewia nudlflora)로부터 단리됨); C-18-N-데메틸 (U.S. 특허 번호 4,362,663 및 4,322,348) (스트렙토미세스 (Streptomyces)에 의한 메이탄시놀의 탈메틸화에 의해 제조됨); 그리고 4,5-데옥시 (U.S. 특허 번호 4,371,533) (메이탄시놀의 티타늄 삼염화물/LAH 환원에 의해 제조됨)를 포함한다.
DM1 (참조로서 편입되는 US 특허 번호 5,208,020에서 개시됨) 및 DM4 (참조로서 편입되는 US 특허 번호 7,276,497에서 개시됨)가 특히 이용된다. 또한, 5,416,064, WO/01/24763, 7,303,749, 7,601,354, USSN 12/631,508, WO02/098883, 6,441,163, 7,368,565, WO02/16368 및 WO04/1033272에서 다수의 추가 메이탄시노이드 유도체 및 방법을 참조하고, 이들 모두 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
메이탄시노이드를 내포하는 ADC, 이들을 만드는 방법, 그리고 이들의 치료적 용도가 예로서 U.S. 특허 번호 5,208,020; 5,416,064; 6,441,163 및 유럽 특허 EP 0,425,235 B1에서 개시되는데, 이들의 개시는 본원에 명시적으로 참조로서 편입된다. Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996)은 인간 대장암에 대해 지향된 단일클론 항체 C242에 연결된 DM1로서 지정된, 메이탄시노이드를 포함하는 ADC를 설명하였다. 이러한 접합체는 배양된 결장암 세포에 고도로 세포독성인 것으로 밝혀졌고, 그리고 생체내 종양 성장 검정에서 항종양 활성을 보여주었다.
Chari et al., Cancer Research 52:127-131 (1992)은 메이탄시노이드가 이황화 링커를 거쳐, 인간 결장암 세포주 상에 항원에 결합하는 뮤린 항체 A7에, 또는 HER-2/neu 종양유전자에 결합하는 다른 뮤린 단일클론 항체 TA.1에 접합된 ADC를 설명한다. TA.1-메이탄소노이드 접합체의 세포독성은 세포당 3x105 HER-2 표면 항원을 발현하는 인간 유방암 세포주 SK-BR-3에서 시험관내에서 시험되었다. 약물 접합체는 유리 메이탄시노이드 약물과 유사한 정도의 세포독성을 달성하였는데, 이것은 항체 분자마다 메이탄시노이드 분자의 숫자를 증가시킴으로써 증가될 수 있었다. A7-메이탄시노이드 접합체는 생쥐에서 낮은 전신 세포독성을 보여주었다.
아우리스타틴 및 돌라스타틴
일부 구체예에서, ADC는 돌라스타틴 또는 돌로스타틴 펩티드성 유사체 및 유도체, 아우리스타틴에 접합된 다중특이적 항체를 포함한다 (U.S. 특허 번호 5,635,483; 5,780,588). 돌라스타틴 및 아우리스타틴은 미소관 동역학, GTP 가수분해, 그리고 핵 및 세포 분열을 간섭하고 (Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584), 그리고 항암 (U.S. 특허 번호 5,663,149) 및 항진균성 활성 (Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)을 갖는 것으로 나타났다. 돌라스타틴 또는 아우리스타틴 약물 모이어티는 펩티드성 약물 모이어티의 N (아미노) 말단 또는 C (카르복실) 말단을 통해 항체에 부착될 수 있다 (WO 02/088172).
예시적인 아우리스타틴 구체예는 2004년 3월 28일자 제공된 "Senter et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, Volume 45, Abstract Number 623에서 개시되고 미국 특허 공개 번호 2005/0238648에서 설명된 N 말단 연결된 모노메틸라우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF를 포함하고, 이들 문헌의 개시는 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
예시적인 아우리스타틴 구체예는 MMAE이다 (참조: 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된 US 특허 번호 6,884,869).
다른 예시적인 아우리스타틴 구체예는 MMAF이다 (참조: 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된 US 2005/0238649, 5,767,237 및 6,124,431).
MMAE 또는 MMAF 및 다양한 링커 성분 (본원에서 더욱 설명됨)을 포함하는 추가 예시적인 구체예는 다음의 구조 및 약어 (여기서 Ab는 항체를 의미하고 p는 1 내지 약 8이다)를 갖는다:
전형적으로, 펩티드-기초된 약물 모이어티는 2개 또는 그 이상 아미노산 및/또는 펩티드 단편 사이에 펩티드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이런 펩티드 결합은 예로서, 펩티드 화학의 분야에서 널리 공지되어 있는 액체상 합성 방법 (참조: E. Schroder and K. Lubke, "The Peptides", volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press)에 따라 제조될 수 있다. 아우리스타틴/돌라스타틴 약물 모이어티는 U.S. 특허 번호 5,635,483; U.S. 특허 번호 5,780,588; Pettit et al (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465; Pettit et al (1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277; Pettit, G. R., et al. Synthesis, 1996, 719-725; Pettit et al (1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 5:859-863; 그리고 Doronina (2003) Nat Biotechnol 21(7):778-784의 방법에 따라 제조될 수 있다.
칼리키아마이신
다른 구체예에서, ADC는 하나 또는 그 이상의 칼리키아마이신 분자에 접합된 본 발명의 항체를 포함한다. 가령, 밀로타르그는 첫 번째 상업적인 ADC 약물이고 칼리키아마이신 γ1을 유상하중으로서 활용한다 (참조: 전체적으로 참조로서 편입되는 US 특허 번호 4,970,198). 추가 칼리키아마이신 유도체는 US 특허 번호 5,264,586, 5,384,412, 5,550,246, 5,739,116, 5,773,001, 5,767,285 및 5,877,296에서 설명되고, 이들 모두 명시적으로 참조로서 편입된다. 항생제의 칼리키아마이신 패밀리는 피코몰이하 농도에서 이중 가닥 DNA 브레이크를 발생시킬 수 있다. 칼리키아마이신 패밀리의 접합체의 제조에 대해, U.S. 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001, 5,877,296 (이들 모두 American Cyanamid Company)을 참조한다. 이용될 수 있는 칼리키아마이신의 구조적 유사체는 γ1I, α2I, α2I, N-아세틸-γ1I, PSAG 및 θI1을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다 (Hinman et al., Cancer Research 53:3336-3342 (1993), Lode et al., Cancer Research 58:2925-2928 (1998) 및 전술한 U.S. 특허 (American Cyanamid)). 항체가 접합될 수 있는 다른 항암제는 엽산길항제인 QFA이다. 칼리키아마이신 및 QFA 둘 모두 세포내 작용 부위를 갖고 원형질막을 쉽게 교차하지 못한다. 이런 이유로, 항체 매개된 내재화를 통한 이들 작용제의 세포 흡수는 그들의 세포독성 효과를 크게 증강한다.
듀오카마이신
CC-1065 (참고: 참조로서 편입된 4,169,888) 및 듀오카마이신은 ADC에서 활용된 항종양 항생제의 패밀리의 구성원이다. 이들 항생제는 아폽토시스를 유발하는 이벤트의 연쇄 반응을 개시하는, 마이너 그루브에서 아데닌의 N3에서 서열-선별적으로 알킬화 DNA를 통해 작동하는 것으로 보인다.
듀오카마이신의 중요한 구성원은 듀오카마이신 A (US 특허 번호 4,923,990, 참조로서 편입됨) 및 듀오카마이신 SA (U.S. 특허 번호 5,101,038, 참조로서 편입됨), 그리고 US 특허 번호 7,517,903, 7,691,962, 5,101,038; 5,641,780; 5,187,186; 5,070,092; 5,070,092; 5,641,780; 5,101,038; 5,084,468, 5,475,092, 5,585,499, 5,846,545, WO2007/089149, WO2009/017394A1, 5,703,080, 6,989,452, 7,087,600, 7,129,261, 7,498,302 및 7,507,420에서 설명된 바와 같은 다수의 유사체를 포함하고, 이들 문헌 모두 명시적으로 참조로서 편입된다.
다른 세포독성 작용제
본 발명의 항체에 접합될 수 있는 다른 항암제는 U.S. 특허 번호 5,053,394, 5,770,710에서 설명된 LL-E33288 복합체로 집합적으로 알려진 작용제의 패밀리인 BCNU, 스트렙토조이신, 빈크리스틴 및 5-플루오로우라실뿐만 아니라 에스페라마이신 (U.S. 특허 번호 5,877,296)을 포함한다.
이용될 수 있는 효소적으로 활성 독소 및 이들의 단편은 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)으로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디 (Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나 (Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 차란티아 (momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 (sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다. 가령, 1993년 10월 28일자 공개된 WO 93/21232를 참조한다.
본 발명은 항체 및 핵산분해 활성을 갖는 화합물 (가령, 리보핵산분해효소 또는 DNA 엔도뉴클레아제, 예를 들면, 데옥시리보뉴클레아제; DNA분해효소) 사이에 형성된 ADC를 더욱 예기한다.
종양의 선택적 파괴를 위해, 항체는 고도로 방사성 원자를 포함할 수 있다. 다양한 방사성 동위원소가 방사접합된 항체의 생산에 가용하다. 실례는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다.
방사성- 또는 다른 라벨이 공지된 방식으로 접합체 내에 통합될 수 있다. 가령, 펩티드는 예로서, 수소 대신에 플루오르-19를 수반하는 적합한 아미노산 전구체를 이용한 화학적 아미노산 합성에 의해 생합성되거나 또는 합성될 수 있다. 라벨, 예를 들면, Tc99m 또는 I123, Re186, Re188 및 In111이 시스테인 잔기를 거쳐 펩티드 내에 부착될 수 있다. 이트륨-90은 리신 잔기를 거쳐 부착될 수 있다. 요오도젠 방법 (Fraker et al (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57이 요오드-123을 통합하는데 이용될 수 있다. "Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy" (Chatal, CRC Press 1989)는 다른 방법을 상세하게 설명한다.
복수의 항체를 포함하는 조성물의 경우에, 약물 적하는 p, 항체마다 약물 분자의 평균 숫자에 의해 표시된다. 약물 적하는 항체마다 1 내지 20개 약물 (D) 범위에서 변할 수 있다. 접합 반응물의 제조에서 항체마다 약물의 평균 숫자는 전통적인 수단, 예를 들면, 질량 분광법, ELISA 검정, 그리고 HPLC에 의해 특징화될 수 있다. p의 면에서 항체-약물-접합체의 정량적 분포 역시 결정될 수 있다.
일부 경우에, p가 다른 약물 적하에서 항체-약물-접합체로부터 일정한 값인 균질한 항체-약물-접합체의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기이동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다. 예시적인 구체예에서, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 또는 이들의 분율이다.
항체-약물 접합체 화합물의 산출은 당업자에게 공지된 임의의 기술에 의해 달성될 수 있다. 간단히 말하면, 항체-약물 접합체 화합물은 항체 단위로서 다중특이적 항체, 약물, 그리고 임의선택적으로, 약물 및 결합 작용제를 연결하는 링커를 포함할 수 있다.
다수의 상이한 반응이 결합 작용제에 약물 및/또는 링커의 공유 부착에 가용하다. 이것은 리신의 아민 기, 글루타민산 및 아스파르트산의 유리 카르복실산 기, 시스테인의 술피드릴 기 및 방향족 아미노산의 다양한 모이어티를 비롯하여, 결합 작용제, 예를 들면, 항체 분자의 아미노산 잔기의 반응에 의해 달성될 수 있다. 공유 부착의 통상적으로 이용되는 비특이적 방법은 화합물의 카르복시 (또는 아미노) 기를 항체의 아미노 (또는 카르복시) 기에 연결하는 카르보디이미드 반응이다. 추가적으로, 이중기능성 작용제, 예를 들면, 디알데히드 또는 이미도에스테르가 화합물의 아미노 기를 항체 분자의 아미노 기에 연결하는데 이용되었다.
또한, 쉬프 염기 반응이 결합 작용제에 약물의 부착에 가용하다. 이러한 방법은 글리콜 또는 히드록시 기를 내포하고, 따라서 알데히드를 형성하는 약물의 과옥소산염 산화를 수반하고, 상기 알데히드는 이후, 결합 작용제와 반응된다. 부착은 결합 작용제의 아미노 기로 쉬프 염기의 형성을 거쳐 발생한다. 이소티오시안산염 역시 약물을 결합 작용제에 공유 부착하기 위한 연계 작용제로서 이용될 수 있다. 다른 기술이 당업자에 알려져 있고 본 발명의 범위 내에 있다.
일부 구체예에서, 링커의 전구체인 중간물이 적절한 조건 하에 약물과 반응된다. 다른 구체예에서, 반응성 기가 약물 및/또는 중간물에서 이용된다. 약물 및 중간물, 또는 유도체화된 약물 사이에 반응의 산물은 차후에, 적절한 조건 하에 본 발명의 다중특이적 항체와 반응된다.
화학적 변형은 또한, 본 발명의 접합체를 제조하는 목적으로 원하는 화합물의 반응을 더욱 편의하게 만들기 위해, 상기 화합물에 만들어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 가령, 기능기, 예를 들면, 아민, 히드록실, 또는 술피드릴이 약물의 활성 또는 다른 성질에 대한 최소 또는 허용되는 효과를 갖는 위치에서 약물에 부가될 수 있다.
링커 단위
전형적으로, 항체-약물 접합체 화합물은 약물 단위 및 항체 단위 사이에 링커 단위를 포함한다. 일부 구체예에서, 링커는 세포내 또는 세포외 조건 하에 개열가능하고, 따라서 링커의 개열은 적절한 환경에서 항체로부터 약물 단위를 방출한다. 가령, 일정한 프로테아제를 분비하는 고형 종양은 개열가능한 링커의 표적으로서 역할을 할 수 있다; 다른 구체예에서, 세포내 프로테아제가 활용된다. 또 다른 구체예에서, 링커 단위는 개열가능하지 않고, 그리고 약물은 예로서, 리소좀에서 항체 분해에 의해 방출된다.
일부 구체예에서, 링커는 세포내 환경 내에 (가령, 리소좀 또는 엔도솜 또는 포낭 내에) 존재하는 개열 작용제에 의해 개열가능하다. 링커는 예로서, 리소좀 또는 엔도솜 프로테아제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 세포내 펩티드분해효소 또는 프로테아제 효소에 의해 개열되는 펩티딜 링커일 수 있다. 일부 구체예에서, 펩티딜 링커는 최소한 2개의 아미노산 길이 또는 최소한 3개의 아미노산 길이 또는 그 이상이다.
개열 작용제는 제한 없이, 카텝신 B와 D 및 플라스민을 포함할 수 있는데, 이들 모두 디펩티드 약물 유도체를 가수분해하여 표적 세포 내부에 활성 약물의 방출을 유발하는 것으로 알려져 있다 (가령, Dubowchik and Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83:67-123을 참조한다). 펩티딜 링커는 CD38-발현 세포 내에 존재하는 효소에 의해 개열가능하다. 가령, 암성 조직 내에 고도로 발현되는 티올-의존성 프로테아제 카텝신-B에 의해 개열가능한 펩티딜 링커가 이용될 수 있다 (가령, Phe-Leu 또는 Gly-Phe-Leu-Gly 링커 (서열 번호: X)). 이런 링커의 다른 실례는 예로서, 전체적으로 및 모든 점에서 본원에 참조로서 편입되는 U.S. 특허 번호 6,214,345에서 설명된다.
일부 구체예에서, 세포내 프로테아제에 의해 개열가능한 펩티딜 링커는 Val-Cit 링커 또는 Phe-Lys 링커이다 (가령, U.S. 특허 번호 6,214,345를 참조하는데, 이것은 val-cit 링커를 갖는 독소루비신의 합성을 설명한다).
다른 구체예에서, 개열가능한 링커는 pH-민감성이다, 다시 말하면, 일정한 pH 값에서 가수분해에 민감하다. 전형적으로, pH-민감성 링커는 산성 조건 하에 가수분해성이다. 가령, 리소좀에서 가수분해성인 산-불안정 링커 (가령, 히드라존, 세미카르바존, 티오세미카르바존, 시스-아코니트산 아미드, 오르토에스테르, 아세탈, 케탈, 또는 기타 유사한 것)가 이용될 수 있다. (가령, U.S. 특허 번호 5,122,368; 5,824,805; 5,622,929; Dubowchik and Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83:67-123; Neville et al., 1989, Biol. Chem. 264:14653-14661을 참조한다). 이런 링커는 중성 pH 조건, 예를 들면, 혈액 내에 조건 하에 상대적으로 안정되지만, 리소좀의 근사 pH인 pH 5.5 또는 5.0 미만에서 불안정하다. 일정한 구체예에서, 가수분해성 링커는 티오에테르 링커 (가령, 예로서 아실히드라존 결합을 거쳐 치료적 작용제에 부착된 티오에테르이다 (가령, U.S. 특허 번호 5,622,929를 참조한다).
또 다른 구체예에서, 링커는 환원 조건 하에 개열가능하다 (가령, 이황화 링커). 다양한 이황화 링커, 예를 들면, SATA (N-숙신이미딜-5-아세틸티오아세테이트), SPDP (N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피온산염), SPDB (N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티르산염) 및 SMPT (N-숙신이미딜-옥시카르보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-디티오)톨루엔)-, SPDB 및 SMPT를 이용하여 형성될 수 있는 것들이 당분야에서 공지된다 (가령, Thorpe et al., 1987, Cancer Res. 47:5924-5931; Wawrzynczak et al., In Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (C. W. Vogel ed., Oxford U. Press, 1987을 참조한다. 또한 U.S. 특허 번호 4,880,935를 참조한다).
다른 구체예에서, 링커는 말론산염 링커 (Johnson et al., 1995, Anticancer Res. 15:1387-93), 말레이미도벤조일 링커 (Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3(10):1299-1304), 또는 3'-N-아미드 유사체 (Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3(10):1305-12)이다.
또 다른 구체예에서, 링커 단위는 개열가능하지 않고, 그리고 약물은 항체 분해에 의해 방출된다. (참조: 전체적으로 및 모든 점에서 본원에서 참조로서 편입된 U.S. 공개 번호 2005/0238649).
많은 구체예에서, 링커는 자기희생적이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "자기희생적 스페이서"는 2개의 이격된 화학적 모이어티를 안정된 삼부 분자로 함께 공유 연결할 수 있는 이중기능성 화학적 모이어티를 지칭한다. 이것은 첫 번째 모이어티에 이의 결합이 개열되면, 두 번째 화학적 모이어티로부터 자발적으로 분리될 것이다. 가령, WO 2007059404A2, WO06110476A2, WO05112919A2, WO2010/062171, WO09/017394, WO07/089149, WO 07/018431, WO04/043493 및 WO02/083180을 참조하는데, 이들 문헌은 약물 및 개열가능한 기질이 자기희생적 링커를 통해 임의선택적으로 연결되는 약물-개열가능한 기질 접합체에 관계하고 이들 모두 명시적으로 참조로서 편입된다.
종종, 링커는 세포외 환경에 실제적으로 민감하지 않다. 본원에서 이용된 바와 같이, 링커의 문맥에서 "세포외 환경에 실제적으로 민감하지 않은"은 항체-약물 접합체 화합물이 세포외 환경 (가령, 혈장) 내에 존재할 때, 항체-약물 접합체 화합물의 표본에서 약 20%, 15%, 10%, 5%, 3% 이내, 또는 약 1% 이내의 링커가 개열된다는 것을 의미한다.
링커가 세포외 환경에 실제적으로 민감하지 않은 지의 여부는 예로서, 항체-약물 접합체 화합물을 혈장과 함께 미리 결정된 기간 (가령, 2, 4, 8, 16, 또는 24 시간) 동안 배양하고, 그리고 이후, 혈장 내에 존재하는 유리 약물의 양을 정량함으로써 결정될 수 있다.
다른, 비-상호간에 배타적 구체예에서, 링커는 세포 내재화를 증진한다. 일정한 구체예에서, 링커는 치료적 작용제에 접합될 때 (즉, 본원에서 설명된 바와 같은 항체-약물 접합체 화합물의 링커-치료적 작용제 모이어티의 환경에서) 세포 내재화를 증진한다. 또 다른 구체예에서, 링커는 아우리스타틴 화합물 및 본 발명의 다중특이적 항체 둘 모두에 접합될 때 세포 내재화를 증진한다.
본 발명 조성물 및 방법에서 이용될 수 있는 다양한 예시적인 링커는 WO 2004-010957, U.S. 공개 번호 2006/0074008, U.S. 공개 번호 20050238649, 그리고 U.S. 공개 번호 2006/0024317에서 설명된다 (이들은 각각 전체적으로 및 모든 점에서 본원에 참조로서 편입된다).
약물 적하
약물 적하는 p에 의해 표시되고 분자 내에 항체마다 약물 모이어티의 평균 숫자이다. 약물 적하 ("p")는 비록 빈번하게 평균 숫자가 분율 또는 소수이긴 하지만, 항체마다 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상 모이어티 (D)일 수 있다. 일반적으로, 1 내지 4의 약물 적하가 빈번하게 유용하고, 그리고 1 내지 2가 또한 유용하다. 본 발명의 ADC는 1 내지 20 범위의 약물 모이어티와 접합된 항체의 수집을 포함한다. 접합 반응으로부터 ADC의 제조에서 항체마다 약물 모이어티의 평균 숫자는 전통적인 수단, 예를 들면, 질량 분광법 및 ELISA 검정에 의해 특징화될 수 있다.
p의 면에서 ADC의 정량적 분포 역시 결정될 수 있다. 일부 경우에, p가 다른 약물 적하에서 ADC로부터 일정한 값인 균질한 ADC의 분리, 정제 및 특성화는 전기이동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
일부 항체-약물 접합체의 경우에, p는 항체 상에 부착 부위의 숫자에 의해 제한될 수 있다. 가령, 부착이 상기 예시적인 구체예에서처럼 시스테인 티올인 경우에, 항체는 단지 하나 또는 여러 개의 시스테인 티올 기를 가질 수 있거나, 또는 링커가 부착될 수 있는 단지 하나 또는 여러 개의 충분히 반응성 티올 기를 가질 수 있다. 일정한 구체예에서, 더욱 높은 약물 적하, 예를 들면, p>5는 일정한 항체-약물 접합체의 응집, 불용성, 독성, 또는 세포 투과성의 상실을 유발할 수 있다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 ADC에 대한 약물 적하는 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 6; 약 3 내지 약 5; 약 3 내지 약 4; 약 3.1 내지 약 3.9; 약 3.2 내지 약 3.8; 약 3.2 내지 약 3.7; 약 3.2 내지 약 3.6; 약 3.3 내지 약 3.8; 또는 약 3.3 내지 약 3.7의 범위에서 변한다. 실제로, 일정한 ADC의 경우에, 항체마다 약물 모이어티의 최적 비율은 8보다 적을 수 있고, 그리고 약 2 내지 약 5일 수 있는 것으로 나타났다. US 2005-0238649 A1 (본원에서 전체적으로 참조로서 편입됨)을 참조한다.
일정한 구체예에서, 이론적 최대보다 적은 약물 모이어티가 접합 반응 동안 항체에 접합된다. 항체는 아래에 논의된 바와 같이, 예로서, 약물-링커 중간물 또는 링커 시약과 반응하지 않는 리신 잔기를 내포할 수 있다. 일반적으로, 항체는 약물 모이어티에 연결될 수 있는 많은 유리 및 반응성 시스테인 티올 기를 내포하지 않는다; 실제로 항체 내에 대부분의 시스테인 티올 잔기는 이황화 다리로서 존재한다. 일정한 구체예에서, 항체는 반응성 시스테인 티올 기를 산출하기 위해, 부분적인 또는 전체 환원 조건 하에 환원제, 예를 들면, 디티오트레이톨 (DTT) 또는 트리카르보닐에틸포스핀 (TCEP)으로 환원될 수 있다. 일정한 구체예에서, 항체는 반응성 친핵성 기, 예를 들면, 리신 또는 시스테인을 드러내기 위해 변성 조건에 종속된다.
ADC의 적하 (약물/항체 비율)는 상이한 방식으로, 예를 들면, (i) 항체에 비하여 약물-링커 중간물 또는 링커 시약의 몰 과잉을 제한함으로써, (ii) 접합 반응 시간 또는 온도를 제한함으로써, (iii) 시스테인 티올 변형을 위한 환원성 조건을 편성하거나 또는 제한함으로써, (iv) 링커-약물 부착 (가령, 본원에서 및 WO2006/034488 (본원에서 전체적으로 참조로서 편입됨)에서 개시된 바와 같이 제조된 thioMab 또는 thioFab)의 숫자 및/또는 위치의 제어를 위해 시스테인 잔기의 숫자 및 위치가 변형되도록 항체의 아미노산 서열을 재조합 기술에 의해 가공함으로써 제어될 수 있다.
하나 이상의 친핵성 기가 약물-링커 중간물 또는 링커 시약, 그 이후에 약물 모이어티 시약과 반응하는 경우에, 결과의 산물은 항체에 부착된 하나 또는 그 이상의 약물 모이어티의 분포를 갖는 ADC 화합물의 혼합물인 것으로 이해된다. 항체마다 약물의 평균 숫자는 이중 ELISA 항체 검정에 의해 상기 혼합물로부터 계산될 수 있는데, 이것은 항체에 특이적이고 약물에 특이적이다. 개별 ADC 분자는 혼합물에서 질량 분광법에 의해 확인되고, 그리고 HPLC, 예를 들면, 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
일부 구체예에서, 단일 적하 값을 갖는 균질한 ADC가 전기이동 또는 크로마토그래피에 의해 접합 혼합물로부터 단리될 수 있다.
ADC의 세포독성 효과를 결정하는 방법
약물 또는 항체-약물 접합체가 세포에 대한 정균성 및/또는 세포독성 효과를 발휘하는 지를 결정하는 방법은 알려져 있다. 일반적으로, 항체 약물 접합체의 세포독성 또는 정균성 활성은 세포 배양 배지에서 항체 약물 접합체의 표적 단백질을 발현하는 포유류 세포를 노출시키고; 이들 세포를 약 6 시간 내지 약 5 일의 기간 동안 배양하고; 그리고 세포 생존력을 계측함으로써 계측될 수 있다. 세포-기초된 시험관내 검정이 생존력 (증식), 세포독성, 그리고 항체 약물 접합체의 아폽토시스 (카스파제 활성화)의 유도를 계측하는데 이용될 수 있다.
항체 약물 접합체가 정균성 효과를 발휘하는 지를 결정하기 위해, 티미딘 통합 검정이 이용될 수 있다. 가령, 96-웰 평판의 5,000 세포/웰의 밀도에서 표적 항원을 발현하는 암 세포는 72-시간 기간 동안 배양되고, 그리고 72-시간 기간의 최종 8 시간 동안 0.5 μCi의 3H-티미딘에 노출될 수 있다. 배양액의 세포 내로 3H-티미딘의 통합이 항체 약물 접합체의 존재 및 부재에서 계측된다.
세포독성을 결정하기 위해, 괴사 또는 아폽토시스 (예정된 세포 사멸)가 계측될 수 있다. 괴사는 전형적으로, 원형질막의 증가된 투과성; 세포의 팽창, 그리고 원형질막의 파열을 동반한다. 아폽토시스는 전형적으로, 막 수포화, 세포질의 압축, 그리고 내인성 엔도뉴클레아제의 활성화에 의해 특징화된다. 암 세포에 대한 이들 효과 중에서 한 가지의 결정은 항체 약물 접합체가 암의 치료에서 유용하다는 것을 지시한다.
세포 생존력은 세포에서 염료, 예를 들면, 중성 레드, 트리판 블루, 또는 ALAMAR™ 블루의 흡수를 결정함으로써 계측될 수 있다 (가령, Page et al., 1993, Intl. J. Oncology 3:473-476을 참조한다). 이런 검정에서, 세포는 염료를 내포하는 배지에서 배양되고, 이들 세포는 세척되고, 그리고 염료의 세포 흡수를 반영하는 남아있는 염료가 분광광도법적으로 계측된다. 단백질-결합 염료 술포로다민 B (SRB) 역시, 세포독성을 계측하는데 이용될 수 있다 (Skehan et al., 1990, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-12).
대안으로, 테트라졸륨 염, 예를 들면, MTT가 죽은 세포가 아닌 살아있는 세포만 검출함으로써, 포유류 세포 생존 및 증식에 대한 정량적 비색 검정에서 이용된다 (가령, Mosmann, 1983, J. Immunol. Methods 65:55-63을 참조한다).
아폽토시스는 예로서, DNA 단편화를 계측함으로써 정량될 수 있다. DNA 단편화의 정량적 시험관내 결정을 위한 상업적인 광도측정 방법이 가용하다. TUNEL (이것은 단편화된 DNA에서 표지화된 뉴클레오티드의 통합을 검출한다) 및 ELISA-기초된 검정을 비롯하여, 이런 검정의 실례는 Biochemica, 1999, no. 2, pp. 34-37 (Roche Molecular Biochemicals)에서 설명된다.
아폽토시스는 또한, 세포에서 형태학적 변화를 계측함으로써 결정될 수 있다. 가령, 괴사에서처럼, 원형질막 완전성의 상실은 일정한 염료 (가령, 형광 염료, 예를 들면, 예로서, 아크리딘 오렌지 또는 에티듐 브롬화물)의 흡수를 계측함으로써 결정될 수 있다. 아폽토시스성 세포 수를 계측하기 위한 방법은 Duke and Cohen, Current Protocols in Immunology (Coligan et al. eds., 1992, pp. 3.17.1-3.17.16)에 의해 설명되었다. 세포는 또한, DNA 염료 (가령, 아크리딘 오렌지, 에티듐 브롬화물, 또는 프로피디움 요오드화물)로 표지화되고, 그리고 이들 세포는 내부 핵막을 따라서 염색질 압축 및 변연화에 대해 관찰될 수 있다. 아폽토시스를 결정하기 위해 계측될 수 있는 다른 형태학적 변화는 예로서, 세포질 압축, 증가된 막 수포화, 그리고 세포 위축을 포함한다.
아폽토시스성 세포의 존재는 이들 배양액의 부착된 구획 및 "유동" 구획 둘 모두에서 계측될 수 있다. 가령, 양쪽 구획은 상층액을 제거하고, 부착된 세포를 트립신처리하고, 원심분리 세척 단계 (가령, 2000 rpm에서 10 분) 이후에 제조물을 합동하고, 그리고 아폽토시스를 검출함으로써 (가령, DNA 단편화를 계측함으로써) 수집될 수 있다. (가령, Piazza et al., 1995, Cancer Research 55:3110-16을 참조한다).
생체내에서, 본 발명의 다중특이적 항체의 치료 조성물의 효과는 적합한 동물 모형에서 평가될 수 있다. 가령, 이종유전성 암 모형이 이용될 수 있는데, 여기서 암 체외이식편 또는 계대된 이종이식 조직이 면역 약화된 동물, 예를 들면, 누드 또는 SCID 생쥐 내로 도입된다 (Klein et al., 1997, Nature Medicine 3: 402-408). 효력은 종양 형성의 저해, 종양 퇴화 또는 전이, 기타 등등을 계측하는 검정을 이용하여 계측될 수 있다.
전술한 방법의 실시에서 이용되는 치료 조성물은 원하는 전달 방법에 적합한 담체를 포함하는 제약학적 조성물로 조제될 수 있다. 적합한 담체는 치료 조성물과 합동될 때, 치료 조성물의 항종양 기능을 유지하고 일반적으로 환자의 면역계와 무반응성인 임의의 물질을 포함한다. 실례는 다수의 표준 제약학적 담체 중에서 한 가지, 예를 들면, 무균 인산염 완충된 식염수 용액, 정균성 물, 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다 (전반적으로, Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, A. Osal., Ed., 1980을 참조한다).
생체내 투여를 위한 항체 조성물
본 발명에 따라서 이용되는 항체의 제제는 동결건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서, 원하는 정도의 순도를 갖는 항체를 제약학적으로 허용되는 임의선택적 담체, 부형제 또는 안정제 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980])와 혼합함으로써 저장용으로 제조된다. 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정제는 이용된 용량 및 농도에서 수용자에 비독성이고, 그리고 완충액, 예를 들면, 인산염, 구연산염 및 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (가령, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 염화물; 벤잘코늄 염화물, 벤제토늄 염화물; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 그리고 m-크레졸); 저분자량 (약 10개보다 적은 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들면, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들면, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 그리고 글루코오스, 만노오스, 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA; 당, 예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예를 들면, 나트륨; 금속 착물 (가령. Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
본원에서 제제는 치료되는 특정 징후에 대해 필요에 따라 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에 부정적인 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 또한 내포할 수 있다. 가령, 다른 특이성을 갖는 항체를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 대안으로, 또는 이에 더하여, 조성물은 세포독성 작용제, 사이토킨, 성장 저해성 작용제 및/또는 소형 분자 길항제를 포함할 수 있다. 이런 분자는 의도된 목적에 효과적인 양에서 합동으로 적절히 존재한다.
활성 성분은 또한, 예로서 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면, 각각, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (가령, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에서 개시된다.
생체내 투여에 이용되는 제제는 무균이거나, 또는 거의 그러해야 한다. 이것은 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
지속된 방출 제조물이 제조될 수 있다. 지속된 방출 제조물의 적합한 실례는 항체를 내포하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하고, 여기서 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속된 방출 매트릭스의 실례는 폴리에스테르, 하이드로겔 (가령, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드 (U.S. 특허 번호 3,773,919), L-글루타민산과 .감마. 에틸-L-글루타민산염의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세트산염, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예를 들면, LUPRON DEPOT™ (젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세트산염으로 구성된 주사가능 마이크로스피어), 그리고 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다. 중합체, 예를 들면, 에틸렌-비닐 아세트산염 및 젖산-글리콜산은 100 일 이상 동안 분자의 방출을 할 수 있게 하는 반면, 일정한 하이드로겔은 더욱 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다.
피포된 항체가 오랜 시간 동안 체내에 남아있을 때, 이들은 37℃에서 수분에 노출의 결과로서 변성되거나 또는 응집되어, 생물학적 활성의 상실 및 면역원성에서 가능한 변화가 유발될 수 있다. 합리적인 전략이 관련된 기전에 따라 안정화를 위해 창안될 수 있다. 가령, 응집 기전이 티오-이황화물 교환을 통한 분자간 S--S 결합 형성인 것으로 밝혀지면, 안정화는 술피드릴 잔기를 변형하고, 산성 용액으로부터 동결건조하고, 수분 함량을 제어하고, 적절한 첨가제를 이용하고, 그리고 특정한 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 달성될 수 있다.
투여 양상
본 발명의 항체 및 화학요법 작용제는 공지된 방법에 따라서, 예를 들면, 일시 주사로서 정맥내 투여에 의해 또는 근육내, 복막내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내, 척수강내, 경구, 국소 또는 흡입 루트에 의한 일정한 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 개체에 투여된다. 항체의 정맥내 또는 피하 투여가 선호된다.
치료 양상
본 발명의 방법에서, 요법이 질환 또는 장애에 대하여 긍정적인 치료적 반응을 제공하는데 이용된다. "긍정적인 치료적 반응"은 질환 또는 장애에서 향상, 및/또는 질환 또는 장애와 연관된 증상에서 향상인 것으로 의도된다. 가령, 긍정적인 치료적 반응은 질환에서 다음의 향상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 지칭할 것이다: (1) 신생물 세포의 숫자에서 감소; (2) 신생물 세포 사멸에서 증가; (3) 신생물 세포 생존의 저해; (5) 종양 성장의 저해 (즉, 얼마간 늦춤, 바람직하게는 중단); (6) 증가된 환자 생존율; 그리고 (7) 질환 또는 장애와 연관된 하나 또는 그 이상의 증상으로부터 일부 경감.
임의의 소정의 질환 또는 장애에서 긍정적인 치료적 반응은 상기 질환 또는 장애에 특정한 표준화된 반응 규준에 의해 결정될 수 있다. 종양 반응은 선별검사 기술, 예를 들면, 자기 공명 영상 (MRI) 스캔, x-방사선사진술 영상, 연산된 단층촬영 (CT) 스캔, 뼈 스캔 영상, 내시경검사, 그리고 골수 흡인 (BMA) 및 순환에서 종양 세포의 계수를 포함하는 종양 생검 표본추출을 이용하여 종양 형태 (즉, 전반적인 종양 부담, 종양 크기 등)에서 변화에 대해 사정될 수 있다.
이들 긍정적인 치료적 반응에 더하여, 치료를 받는 개체는 질환과 연관된 증상에서 향상의 유익한 효과를 경험할 수 있다.
따라서 B 세포 종양의 경우에, 개체는 이른바 B 증상, 다시 말하면, 야간 발한, 열병, 체중 감소, 및/또는 두드러기에서 감소를 경험할 수 있다. 전암 상태의 경우에, 다중특이적 치료적 작용제로 요법은 관련된 악성 상태의 발달, 예를 들면, 의미 미결정의 단일클론 감마글로불린병증 (MGUS)으로 고통받는 개체에서 다발성 골수종의 발달을 차단하고 및/또는 발달 전까지 시간을 연장할 수 있다.
질환에서 향상은 완전한 반응으로서 특징화될 수 있다. "완전한 반응"은 골수종의 경우에 임의의 이전 비정상적인 방사선사진술 연구결과, 골수, 그리고 뇌척수액 (CSF) 또는 비정상적인 단일클론 단백질의 정상화로 임상적으로 검출가능한 질환의 부재인 것으로 의도된다.
이런 반응은 본 발명의 방법에 따른 치료 이후에 최소한 4 내지 8 주, 또는 때때로 6 내지 8 주 동안 존속할 수 있다. 대안으로, 질환에서 향상은 부분적인 반응으로서 분류될 수 있다. "부분적인 반응"은 4 내지 8 주, 또는 6 내지 8 주 동안 존속할 수 있는, 새로운 병변의 부재에서 모든 계측가능한 종양 부담 (즉, 개체에서 존재하는 악성 세포의 숫자, 또는 종양 덩어리의 계측된 벌크 또는 비정상적인 단일클론 단백질의 양)에서 최소한 약 50% 감소인 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 치료는 이용된 약제의 "치료 효과량"을 포함한다. "치료 효과량"은 원하는 치료적 결과를 달성하는데 필요한 용량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
치료 효과량은 인자, 예를 들면, 질환 상태, 개체의 연령, 성별과 체중, 그리고 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 이들 약제의 능력에 따라 변할 수 있다. 치료 효과량은 또한, 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료적으로 유익한 효과에 의해 가려지는 것이다.
종양 요법을 위한 "치료 효과량" 역시 질환의 진행을 안정시키는 이의 능력에 의해 계측될 수 있다. 암을 저해하는 화합물의 능력은 인간 종양에서 효력을 예측하는 동물 모형 시스템에서 평가될 수 있다.
대안으로, 조성물의 이러한 성질은 세포 성장을 저해하거나 또는 아폽토시스를 유도하는 화합물의 능력을 당업자에게 공지된 시험관내 검정에 의해 조사함으로써 평가될 수 있다. 치료 화합물의 치료 효과량은 종양 크기를 감소시키거나, 또는 만약 그렇지 않으면, 개체에서 증상을 개선할 수 있다. 당업자는 개체의 크기, 개체의 증상의 심각도, 그리고 선별된 특정 조성물 또는 투여 루트와 같은 인자에 근거하여 이런 양을 결정할 수 있을 것이다.
투약 섭생은 최적의 원하는 반응 (가령, 치료적 반응)을 제공하도록 조정된다. 가령, 단일 일시 주사가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 용량이 시간의 추이에서 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 투약 단위 형태로 조제될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같은 투약 단위 형태는 치료되는 개체에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구별된 단위를 지칭한다; 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 내포한다.
본 발명의 투약 단위 형태에 대한 사양은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료 효과, 그리고 (b) 개체에서 감수성의 치료를 위해 이런 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재하는 한계에 의해 지배되고 이들에 직접적으로 의존한다.
본 발명에서 이용되는 다중특이적 항체에 대한 효율적인 용량 및 투약 섭생은 치료되는 질환 또는 장애에 의존하고 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에서 이용되는 다중특이적 항체의 치료 효과량에 대한 예시적인, 무제한적 범위는 약 0.1-100 mg/kg, 예를 들면, 약 0.1-50 mg/kg, 예를 들면, 약 0.1-20 mg/kg, 예를 들면, 약 0.1-10 mg/kg, 예를 들면, 약 0.5, 예를 들면, 약 0.3, 약 1, 또는 약 3 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 항체는 1 mg/kg 또는 그 이상의 용량, 예를 들면, 1 내지 20 mg/kg의 용량, 예를 들면, 5 내지 20 mg/kg의 용량, 예를 들면, 8 mg/kg의 용량에서 투여된다.
당분야에서 평균적인 지식을 갖는 의학적 전문가는 필요한 제약학적 조성물의 효과량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 가령, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 낮은 수준에서 제약학적 조성물에 이용되는 약제의 투약을 시작하고, 그리고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있었다.
한 구체예에서, 다중특이적 항체는 10 내지 500 mg/kg, 예를 들면, 200 내지 400 mg/kg의 주 1회 용량에서 주입에 의해 투여된다. 이런 투여는 예로서, 1 내지 8 회, 예를 들면, 3 내지 5 회 반복될 수 있다. 투여는 2 내지 24 시간, 예를 들면, 2 내지 12 시간의 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다.
한 구체예에서, 다중특이적 항체는 독성을 비롯한 부작용을 감소시키기 위해 필요하면, 긴 기간, 예를 들면, 24 시간 이상에 걸쳐 느린 연속 주입에 의해 투여된다.
한 구체예에서, 다중특이적 항체는 최대 8 회, 예를 들면, 4 내지 6 회 동안, 250 mg 내지 2000 mg, 예를 들면, 예로서 300 mg, 500 mg, 700 mg, 1000 mg, 1500 mg 또는 2000 mg의 주 1회 용량에서 투여된다. 투여는 2 내지 24 시간, 예를 들면, 2 내지 12 시간의 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다. 이런 섭생은 예로서, 6 개월 또는 12 개월 후에, 필요에 따라 1회 또는 그 이상 반복될 수 있다. 용량은 예로서, 생물학적 표본을 끄집어내고, 그리고 다중특이적 항체의 항원 결합 영역을 표적으로 하는 항이디오타입 항체를 이용함에 의해 투여 시에 혈액 내에 본 발명의 화합물의 양을 계측함으로써 결정되거나 또는 조정될 수 있다.
추가 구체예에서, 다중특이적 항체는 2 내지 12 주, 예를 들면, 3 내지 10 주, 예를 들면, 4 내지 8 주 동안 주 1회 투여된다.
한 구체예에서, 다중특이적 항체는 유지 용법에 의해, 예를 들면, 예로서 6 개월 또는 그 이상의 기간 동안 주 1회 투여된다.
한 구체예에서, 다중특이적 항체는 다중특이적 항체의 1회 주입, 그 이후에 방사성동위원소에 접합된 다중특이적 항체의 주입을 포함하는 섭생에 의해 투여된다. 이러한 섭생은 예로서, 7 내지 9 일 후에 반복될 수 있다.
무제한적 실례로서, 본 발명에 따른 치료는 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2 시간마다의 단일 또는 분할된 용량, 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여, 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일자 중에서 최소한 하나, 또는 대안으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주차 중에서 최소한 하나, 또는 이들의 임의의 조합에서, 하루에 약 0.1-100 mg/kg, 예를 들면, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg의 양으로 항체의 일일 용량으로서 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 이의 다중특이적 항체 분자는 하나 또는 그 이상의 추가 치료적 작용제, 예를 들면, 화학요법 작용제와 합동으로 이용된다. DNA 손상 화학요법 작용제의 무제한적 실례는 국소이성화효소 I 저해제 (가령, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체 또는 대사산물, 그리고 독소루비신); 국소이성화효소 II 저해제 (가령, 에토포시드, 테니포시드, 그리고 다우노루비신); 알킬화제 (가령, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 메토트렉사트, 미토마이신 C, 그리고 시클로포스파미드); DNA 삽입제 (가령, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 그리고 카르보플라틴); DNA 삽입제 및 유리 라디칼 발생기, 예를 들면, 블레오마이신; 그리고 뉴클레오시드 모방체 (가령, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 그리고 히드록시요소)를 포함한다.
세포 복제를 교란하는 화학요법 작용제는 다음을 포함한다: 파클리탁셀, 도세탁셀, 그리고 관련된 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 그리고 관련된 유사체; 탈리도미드, 레날리도미드, 그리고 관련된 유사체 (가령, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나아제 저해제 (가령, 이마티닙 메실레이트 및 제피티닙); 프로테아좀 저해제 (가령, 보르테조밉); IκB 키나아제의 저해제를 비롯한 NF-κB 저해제; 암에서 과다발현된 단백질에 결합하고, 따라서 세포 복제를 하향조절하는 항체 (가령, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 그리고 베바시주맙); 그리고 암에서 상향조절되거나, 과다발현되거나 또는 활성화되는 것으로 알려진 단백질 또는 효소의 다른 저해제, 이들의 저해는 세포 복제를 하향조절한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항체는 Velcade® (보르테조밉)로 치료에 앞서, 치료와 동시에, 또는 치료 후 이용될 수 있다.
모든 인용된 참고문헌은 본원에서 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
본 발명의 특정 구체예가 예시의 목적으로 앞서 설명되긴 했지만, 상세의 다양한 변이가 첨부된 청구항에서 설명된 바와 같이, 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있는 것으로 당업자에 의해 인지될 것이다.
실시예
실시예는 본 발명을 예증하기 위해 아래에 제공된다. 이들 실시예는 본 발명을 임의의 특정 적용 또는 작업 이론으로 제약하는 것으로 의미되지 않는다. 본 발명에서 논의된 모든 불변 영역 위치의 경우에, 넘버링은 Kabat (Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, 완전하게 참조로서 편입됨)에서처럼 EU 색인에 따른다. 항체의 분야에서 당업자는 이러한 규약이 면역글로불린 서열의 특정한 영역에서 비순차적 넘버링으로 구성되고, 면역글로불린 패밀리에서 보존된 위치에 정규화된 참조를 실시가능하게 한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, EU 색인에 의해 규정된 바와 같은 임의의 소정의 면역글로불린의 위치는 이의 순차적 서열에 반드시 상응하지는 않을 것이다.
실시예 1. 기본형 "삼중 F" 이중특이적 항체.
본 발명은 첫 번째 및 두 번째 항원을 공동포용하는 신규한 면역글로불린 조성물을 설명한다. 항체의 한 중쇄는 단일 사슬 Fv (본원에서 규정된 바와 같이 "scFv")를 내포하고 다른 중쇄는 가변 중쇄 및 경쇄를 포함하는 "정규" Fab 형식이다 (도면 1 참조). 이러한 구조는 때때로, "삼중 F" 형식 (scFv-Fab-Fc)으로서 본원에서 지칭된다. 이들 2개의 사슬은 이합체성 Fc 영역에 의해 합쳐진다 (도면 2 참조). Fc 영역은 "삼중 F" 이형이합체의 효율적인 정제를 허용하기 위해 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 게다가, Fc 영역은 "삼중 F" 이형이합체의 형성을 증진하기 위해 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. Fc 치환의 실례는 아래에 더욱 충분히 설명된다.
바람직하지 않은 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체에 비하여 원하는 "삼중 F" 이형이합체의 효율적인 정제를 허용하기 위해 Fc 치환이 "삼중 F" 형식 내에 포함될 수 있다. 이것의 실례는 각 단위체가 상이한 pI를 갖도록 각 단위체의 등전점 (pI)을 변경하는 Fc 치환의 포함에 있다. 이러한 경우에, 원하는 "삼중 F" 이형이합체는 바람직하지 않은 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체의 것과 상이한 pI를 가지고, 따라서 "삼중 F" 이형이합체의 등전 정제 (가령, 음이온성 교환 칼럼, 양이온성 교환 칼럼)를 용이하게 할 것이다. 이들 치환은 또한, 정제후 임의의 오염 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체의 결정 및 모니터링 (가령, IEF 겔, cIEF, 그리고 분석적 IEX 칼럼)을 보조한다. 원하는 "삼중 F" 이형이합체의 효율적인 정제를 허용하기 위해 Fc 단위체 1 및 Fc 단위체 2에서 만들어질 수 있는 치환의 목록에 대해 도면 3을 참조한다.
바람직하지 않은 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체에 비하여 원하는 "삼중 F" 이형이합체를 향한 형성을 "편중"하기 위해 Fc 치환이 "삼중 F" 형식 내에 포함될 수 있다. 가령, "삼중 F" 이형이합체를 향한 생산을 "편중"하기 위해 Fc 단위체 1 및 Fc 단위체 2에서 만들어질 수 있는 치환의 목록에 대해 도면 4를 참조한다. 도면 3 및 도면 4에서 열거된 아미노산 치환은 합동되어, 임의의 오염 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체로부터 쉽게 정제될 수 있는 "삼중 F" 이형이합체의 증가된 수율을 야기할 수 있다.
"삼중 F" 형식에서 포함을 위한 scFv 도메인의 최적화 후, 최적화된 scFv 도메인은 다양한 표준 항체 중쇄와 편의한 방식으로 연계될 수 있다. 가령, T 세포 세포독성을 동원하기 위한 항-CD3 scFv는 다양한 항종양 항원 항체 중쇄 (가령, CD5, CD20, CD30, CD40, CD33, CD38, EGFR, EpCAM, Her2, HM1.24, 또는 다른 종양 항원에 결합하는 것들)와 연계될 수 있다. 표준 항체 중쇄와 편의하게 연계될 수 있는 최적화된 scFv 도메인의 추가 실례는 자연 살해 세포 세포독성을 위해 항-CD16 scFv; 저해 활성을 위해 항-CD32b scFv (여기서 연계된 항체 중쇄는 예로서, CD19, CD40, CD79a, CD79b, 또는 다른 면역 수용체에 결합할 것이다); 그리고 혈액 뇌 장벽을 교차하여 수송을 위해 항-트랜스페린 수용체 scFv, 항-인슐린 수용체, 또는 항-LRP1을 포함한다.
실시예 2. "삼중 F" 형식으로부터 유래된 다중특이적 항체.
다중특이적 항체는 세 번째 항원에 결합하는 추가 scFv 또는 Fab 도메인을 "삼중 F" 중쇄 중에서 한 가지의 C 말단에 부착함으로써 작제될 수 있다. 가령, 도면 5를 참조한다. 대안으로, C 말단 scFv 또는 Fab가 첫 번째 또는 두 번째 항원에 결합하고, 따라서 이가 및 상기 항원에 대한 전반적인 결합 친화성에서 증가를 부여할 수 있다.
다중특이적 항체는 또한, "삼중 F" 형식의 scFv-Fc 중쇄를 도면 6에서 묘사된 바와 같이 재배열된 항체 중쇄와 연계함으로써 작제될 수 있다. 이런 재배열된 중쇄는 세 번째 항원에 결합하는 추가 Fv 영역 또는 첫 번째 항원 또는 두 번째 항원에 결합하는 추가 Fv 영역을 포함하고, 따라서 이가 및 상기 항원에 대한 전반적인 결합 친화성에서 증가를 부여할 수 있다.
실시예 3. 항-CD19 Fab x 항-CD3 scFv "삼중 F" 이중특이체.
항-CD19 Fab x 항-CD3 scFv "삼중 F" 이중특이체에 대한 아미노산 서열은 도면에서 열거된다. 바람직하지 않은 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체에 비하여 원하는 "삼중 F" 이형이합체의 효율적인 정제를 허용하기 위해 만들어진 아미노산 치환은 밑줄 표시된다. 바람직한 인간화 항-CD3 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 도면 2 및 6에서 열거된다 (CDR이 밑줄 표시됨). 원하는 "삼중 F" 종류의 발현 및 정제, 그리고 이의 생물활성의 일부 실례가 아래에 제공된다.
항-CD19 Fab 및 항-CD3 scFv를 포함하는 "삼중 F" 이중특이체인 XENP11874의 생산은 도면 9에서 개설된다. 도면 9a에서, 바람직하지 않은 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체로부터 원하는 "삼중 F" 이형이합체의 이온 교환 정제가 도시된다. "삼중 F" 분획물의 순도는 IEF 겔에 의해 점검되었다 (USSN 61/818,410의 도면 9b에서 도시된 데이터, 이의 모든 도면 및 범례는 명시적으로 참조로서 편입된다). 최종적으로, SEC가 "삼중 F" 산물의 균질한 크기를 확증하는데 이용되었다 (USSN 61/818,410의 도면 9c에서 도시된 데이터, 명시적으로 참조로서 편입됨).
항-CD19 Fab x 항-CD3 scFv "삼중 F" 이중특이체인 XENP11874는 강력한 생물활성을 갖는 것으로 나타났다. B 세포 고갈을 위해 T 세포를 강력하게 동원하는 XENP11874의 능력은 명시적으로 참조로서 편입된 USSN 61/818,410의 도면 10에서 도시된다).
항-CD19 Fab 및 항-CD3 scFv를 포함하는 "삼중 F" 이중특이체인 XENP11924의 생산은 명시적으로 참조로서 편입된 USSN 61/818,410의 도면 11에서 개설된다. USSN 61/818,410의 도면 11a에서, 바람직하지 않은 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체로부터 원하는 "삼중 F" 이형이합체의 이온 교환 정제가 도시된다. "삼중 F" 분획물의 순도는 도면 11b (USSN 61/818,410의)에서 도시된 IEF 겔에 의해 점검되었다. 최종적으로, SEC가 "삼중 F" 산물의 균질한 크기를 확증하는데 이용되었다 (USSN 61/818,410의 도면 11c를 참조한다).
항-CD19 Fab x 항-CD3 scFv "삼중 F" 이중특이체인 XENP11924는 강력한 생물활성을 갖는 것으로 나타났다. Raji 종양 세포주의 사멸을 위해 T 세포를 강력하게 동원하는 XENP11924의 능력은 USSN 61/818,410의 도면 12에서 도시된다.
실시예 4. 항-CD38 Fab x 항-CD3 scFv "삼중 F" 이중특이체.
항-CD38 Fab x 항-CD3 scFv "삼중 F" 이중특이체에 대한 아미노산 서열은 USSN 61/818,410의 도면 13에서 열거된다. 바람직하지 않은 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체에 비하여 원하는 "삼중 F" 이형이합체의 효율적인 정제를 허용하기 위해 만들어진 아미노산 치환은 밑줄 표시된다. 원하는 "삼중 F" 종류의 발현 및 정제, 그리고 이의 생물활성의 일부 실례가 아래에 제공된다.
항-CD38 Fab 및 항-CD3 scFv를 포함하는 "삼중 F" 이중특이체인 XENP11925의 생산은 USSN 61/818,410의 도면 14에서 개설된다. USSN 61/818,410의 도면 14a에서, 바람직하지 않은 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이합체로부터 원하는 "삼중 F" 이형이합체의 이온 교환 정제가 도시된다. "삼중 F" 분획물의 순도는 USSN 61/818,410의 도면 14b에서 도시된 IEF 겔에 의해 점검되었다. 최종적으로, SEC가 "삼중 F" 산물의 균질한 크기를 확증하는데 이용되었다 (USSN 61/818,410의 도면 14c를 참조한다).
항-CD38 Fab x 항-CD3 scFv "삼중 F" 이중특이체인 XENP11925는 강력한 생물활성을 갖는 것으로 나타났다. RPMI8226 종양 세포주의 사멸을 위해 T 세포를 강력하게 동원하는 XENP11925의 능력은 USSN 61/818,410의 도면 15에서 도시된다.
실시예 5. 불안정화 pI-변경 아이소타입 불변 영역 변이체의 확인 및 수복.
앞서 설명된 바와 같이, IgG 하위부류 (IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 사이에 아이소타입 차이를 활용함으로써, pI를 증가시키거나 또는 감소시키는 치환이 면역원성을 유발할 위험을 최소화하는 노력이 만들어질 수 있다. 신규한 아이소타입의 새로운 세트가 이러한 원리에 근거하여 설계되었다. 이들 새로운 변이체는 ISO(-), ISO(+) 및 ISO(+RR)로 불린다. 이들 신규한 아이소타입의 열 안정성은 힌지-CH2-CH3 (H-CH2-CH3) 시스템 (Fc 영역 단독)에서 결정되었다. 단백질은 앞서 설명된 바와 같이 발현되고 정제되었다. 이러한 개념 증거 시스템에 대한 서열은 도면 16에서 열거된다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 결정된 열 안정성 치수 (도면 17)는 ISO(-)/ISO(+RR) 이형이합체 (XENP12488, 서열에 대해 도면 16을 참조한다)가 야생형 IgG1 (XENP8156, 서열에 대해 도면 16을 참조한다)보다 덜 안정되었다는 것을 드러냈다. 차후 가공 노력은 불안정화의 출처로서 ISO(-) 중쇄에서 치환 N384S/K392N/M397V를 확인하였다. 결과적으로, ISO(-NKV)로서 지정된 변이체가 설계되고 시험되었다 (도면 16 참조). 이러한 변이체에서, 위치 384, 392 및 397은 야생형 IgG1로 되돌아갔다 (S384N/N392K/M397V). ISO(-NKV)/ISO(+RR) 이형이합체 (XENP12757, 서열에 대해 도면 16을 참조한다)의 열 안정성은 DSC에 의해 계측되었고 야생형 IgG1의 것에 동등한 것으로 밝혀졌다 (도면 17). 이러한 결과는 불안정한 것들을 방지하기 위해, 특정 pI-변경 아이소타입 치환을 선택하거나 또는 선택하지 않는 것의 중요성을 강조한다.
실시예 6. 추가 이형이합체-편중화 Fc 변이체.
앞서 설명된 바와 같이, 이형이합체-편중화 Fc 변이체는 바람직하지 않은 동종이합체와 대비하여 원하는 이형이합체의 형성을 향하여 편향하도록 만들어질 수 있다. 추가 이형이합체-편중화 Fc 변이체 L368D/K370S-S364K/E357Q (XENP12760, 서열에 대해 도면 18 참조)가 설계되고 힌지-CH2-CH3 시스템 (Fc 영역 단독)에서 시험되었다. 단백질은 앞서 설명된 바와 같이 발현되고 정제되었다.
단지 단일 표준 단백질 A 정제 단계 후에만 존재하는 단백질은 양이온 교환 (CIEX) 칼럼을 이용한 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)에 의해 조사되었다 (도면 19 참조). 이것은 바람직하지 않은 동종이합체와 대비하여 원하는 이형이합체의 수율의 결정을 허용하였다. L368D/K370S-S364K/E357Q 변이체의 존재 (XENP12760, 도면 19, 아래쪽 패널)는 이러한 변이체의 부재 (XENP12757, 도면 19, 위쪽 패널)와 대비하여 이형이합체의 원하는 형성을 향한 극단적인 편향을 도입하였다. 주목할 점은 이형이합체 수율이 L368D/K370S-S364K/E357Q 변이체가 없는 경우에 단지 52.7%와 대비하여 있는 경우에 95.8%라는 것이다.
추가 이형이합체-편중화 Fc 변이체가 또한 설계되고 시험되었다. 도면 36은 이형이합체 수율 (HPLC-CIEX에 의해 결정됨) 및 열 안정성 (DSC에 의해 결정됨)을 갖는 가공된 이형이합체-편중화 Fc 변이체의 목록을 제공한다. 높은 이형이합체 수율 및 높은 열 안정성을 갖는 L368D/K370S-S364K/E357Q 변이체가 특히 바람직하다.
실시예 7. Fab-scFv-Fc 배경에서 추가 이형이합체-편중화 Fc 변이체.
이형이합체-편중화 Fc 변이체 L368D/K370S-S364K/E357Q는 항-CD19 x 항-CD3 Fab-scFv-Fc로 가공되었다 (아미노산 서열에 대해 도면 15를 참조한다). 대조 Fab-scFv-Fc XENP13228은 이들 이형이합체-편중화 Fc 변이체를 결여하였다. 단지 단일 표준 단백질 A 정제 단계 후에만 존재하는 단백질은 등전위 초점 (IEF) 겔에 의해 조사되었다. 이것은 바람직하지 않은 동종이합체와 대비하여 원하는 이형이합체의 수율의 결정을 허용하였다. L368D/K370S-S364K/E357Q 변이체의 존재 (XENP13122, 도면 22, 오른쪽 레인)는 이러한 변이체의 부재 (XENP13228, 도면 22, 왼쪽 레인)와 대비하여 이형이합체의 원하는 형성을 향한 극단적인 편향 (중심 띠)을 도입하였다.
실시예 7. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 항체를 작제
항-CD38 항체 OKT10은 인간 스트링 함량의 최적화에 의해 인간화되었고 (Lazar et al., Mol. Immunol., (2007), 44: 1986-1998), 그리고 인간화 항-CD38 Fv 및 항-CD3 도메인을 내포하는 이중특이적 분자가 창출되었다 (도면 37). 원하는 유전자 조각은 자동화된 유전자 합성에 의한 합성 올리고뉴클레오티드 및 PCR 산물로부터 Blue Heron Biotechnologies (Bothell, WA)에 의해 합성되었다. pTT5 벡터 내에 항체 구조체는 293E 세포에서 발현되고, 그리고 원하는 이형이합체성 이중특이체를 단리하기 위해 표준 단백질 A, 그 이후에 GE HiTrap SP 양이온 교환 칼럼을 이용한 IEX 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 항체 Fc 도메인은 이중특이적 분자의 효율적인 정제를 용이하게 하기 위해 가공된 이형이합체성 Fc 영역을 내포하였다. CD38에 대한 이중특이체의 친화성은 Biacore 3000을 이용하여 SPR에서 Fv 영역 변이체의 라이브러리를 선별검사함으로써 향상되었다 (도면 38).
실시예 8. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 항체의 시험관내 성질
최적화된 이중특이적 분자는 LDH 전향된 T-세포 세포독성 (RTCC) 검정 (도면 39)에서 및 상이한 T-세포:RPMI8226 비율을 활용하는 아넥신 V+ RTCC 검정 (도면 40)에서 RPMI8226 다발성 골수종 (MM) 세포를 사멸시키는 그들의 능력에 대해 선별검사되었다. 최적화된 분자는 또한, 직접적인 결합 검정을 이용하여 시노몰구스 항-CD38에 교차반응성에 대해 사정되었다 (도면 41). 최적화된 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자의 다양한 성질을 요약하는 표는 도면 42에서 도시된다.
실시예 8. huPBMC-이식된 SCID 생쥐에서 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체에 의한 인간 형질 세포 사멸.
최적화된 이중특이적 분자는 huPBMC-이식된 SCID 생쥐 모형에서 인간 형질 세포를 사멸시키는 그들의 능력에 대해 선별검사되었다. 각 10마리 생쥐의 군은 0 일자에 SCID NK 세포를 고갈시키기 위해 α-ASGM1로 처리되고, 그 이후에 1 일자에 3 x 107 인간 PBMC가 이식되었다. 군은 4 일자에 전체 IgG 수준에 근거하여 무작위화되었다. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자 또는 대조가 PBMC 이식 후 7 및 15 일자에 투약되었다. IgG2, IgE 및 IgM 역가가 14 및 21 일자에 결정되었다. 다라투무맙 (항-CD38 IgG1 항체)은 5 mg/kg의 용량에서 대조로서 포함되었다. 인간 Ig 아이소타입에서 유의미한 감소가 다라투무맙과 비교하여 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자에서 목격되었다. (도면 43 및 44).
실시예 4. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 항체에 의한 다발성 골수종 환자 PBMC에서 CD38+CD138+ 세포 고갈.
2명의 MM 공여자로부터 PBMC는 24 시간 동안 1 μ g/mL 항-CD38 x 항-CD3 이중특이적 분자와 함께 배양되고 세포가 계수되었다. 전-게이팅된 생존 세포로부터 CD38+CD138+ 세포 (SSC와 대비하여 FSC에 의해 분류됨)가 계수되었고, 그리고 이벤트가 PBS 처리된 대조에 대하여 정규화되었다. 결과는 도면 45에서 도시된다. 이중특이체는 이러한 농도에서 MM 세포를 강력하게 고갈시킬 수 있었다.
실시예 5. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체에 대한 아미노산 및 DNA 서열.
항-CD38 x 항-CD3 이중특이체 XENP13243 및 XENP13551에 대한 아미노산 및 DNA 서열은 각각, 도면 50 및 51에서 열거된다.
실시예 6. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체에 대한 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 안정된 풀 산출.
중국 햄스터 난소 (CHO) 세포는 Selexis의 독점 SURE Technology Platform™을 이용하여, 도면 3에서 열거된 비율에 따라 병렬 안정된 풀을 산출하기 위해 XENP13243 및 XENP13551을 인코딩하는 DNA로 형질감염되었다. 형질감염된 DNA는 도면 52에서 열거된 DNA를 내포하는 단일시스트론 벡터로 구성되었다. 안정된 풀 세포는 10 mL 스핀 튜브에서 7 일 동안 배양되었고, 그리고 7 일자에, 5 mL의 배양 상층액이 추출되고, 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 정제되고, 그리고 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 분석되었다. 산출될 수 있는 가능한 단백질이 상이한 등전점을 갖도록 설계되었기 때문에, 양이온 교환 크로마토그래피는 어떤 단백질 종류가 상이한 DNA 비율의 함수로서 CHO 세포에 의해 분비되는 지의 분석을 허용하였다. 도면 4는 XENP13243 및 XENP13551 둘 모두에 대해 도면 3에서 열거된 특정된 DNA 비율 각각에 대한 양이온 교환 크로마토그램의 목록을 도시한다. 양이온 교환 크로마토그래피 분석에 이용된 조건 하에, HC-Fab 동종이합체는 ~15 분에서 용리한다; 원하는 이형이합체성 이중특이체는 ~22 분에서 용리한다; HC-scFv 단위체는 ~26 분에서 용리한다; 그리고 HC-scFv 동종이합체는 ~29 분에서 용리한다. 상이한 단백질 종류의 양의 요약은 도면 54에서 열거된다.
놀랍게도, 이형이합체 형성은 숙주 세포 내에 3가지 핵산 (HC-scFv, HC 및 LC)의 형질감염 비율에 의해 주동될 수 있다. 여러 DNA 형질감염 비율이 전체 단백질 A 정제된 물질의 80%보다 큰 양에서 바람직한 이중특이적 이형이합체의 형성을 제공하였다. 80%보다 큰 이형이합체의 형성을 위한 바람직한 비율은 1:1.5:1.5, 1:2:1.5, 1:0.667:2, 1:1:2, 1:1.5:2, 그리고 1:2:2 (모두 HC-Fab:HC-scFv:LC로서 열거됨)이다. 일부 DNA 비율은 90%보다 큰 양에서 바람직한 이중특이적 이형이합체의 형성을 제공하였다. 90%보다 큰 이형이합체의 형성을 위한 바람직한 비율은 1:1.5:1.5, 1:2:1.5, 1:1:2, 그리고 1:2:2 (모두 HC-Fab:HC-scFv:LC로서 열거됨)이다. 한 가지 DNA 비율은 95%보다 큰 양에서 바람직한 이중특이적 이형이합체의 형성을 제공하였다. 95%보다 큰 이형이합체의 형성을 위한 특히 바람직한 비율은 1:2:2 (HC-Fab:HC-scFv:LC로서 열거됨)이다.
실시예 7. C57BL/6 생쥐에서 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체의 약물동력학.
C57BL/6 생쥐 (n = 군마다 5)는 단일 2 mg/kg 정맥내 용량의 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체 XENP13243 및 XENP13551이 제공되었다. 생쥐는 시험 물품 투여후 1 시 및 1, 3, 6, 10, 14, 17 및 21 일에 안와 부비강 천자 (OSP)를 통해 채혈되었고, 그리고 혈액이 시험 물품 수준의 결정을 위해 혈청까지 처리되었다. 혈청 농도는 면역검정에 의해 결정되었고 도면 6에서 플롯팅된다. 시험 물품 반감기는 Phoenix WinNonlin 6.3의 비구획 분석 모듈을 이용하여 결정되었다. 반감기는 도면 55에서 열거된다. 주목할 점은 이중특이체의 설계에서 Fc 영역의 포함이 전형적인 단일클론 항체에 필적하는 반감기를 유발하였다는 것이다. 전형적인 비-Fc-내포 이중특이체, 예를 들면, BiTE 또는 DART 형식은 시간에 따라 훨씬 짧은 반감기를 갖는다.
실시예 8. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체에 의해 매개된 CD38+ RPMI8226 세포의 전향된 T 세포 세포독성.
항-CD38 x 항-CD3 이중특이체 XENP13243 및 XENP13551이 CD38+ RPMI 8226 세포의 전향된 T 세포 세포독성을 매개하는데 이용되었다. 검정은 400,000 정제된 인간 T 세포와 함께 10,000 RPMI 8226 세포의 37℃에서 24 시간 배양으로 구성되었다. 세포독성의 판독은 젖산 탈수소효소 (LDH)에 의해 이루어졌다. 결과는 도면에서 도시된다.
실시예 9. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체의 결합 친화성.
Biacore 3000을 통한 표면 플라스몬 공명 계측은 인간 및 시아노 CD38 및 CD3에 대한 XENP13243 및 XENP13551의 친화성으로 구성되었다. 표준 방법이 이용되었고, 그리고 동력학적 파라미터가 BIA 평가 소프트웨어를 이용하여 결정되었다. 결과는 도면에서 열거된다.
실시예 10. 항-CD38 x 항-CD3 이중특이체에 의한 시노몰구스 원숭이에서 CD38+ 세포의 고갈.
시노몰구스 원숭이의 6개 군 (n = 군마다 2)은 정맥내 주입을 통해 XENP13243 또는 XENP13551이 투여되었다. 원숭이마다 3 주에 의해 분리된 2회 용량이 투여되었다. 초기 용량은 5, 50 및 500 ng/kg이었고, 그리고 이차 용량은 2, 5 및 20 μg/kg이었다. CD20-CD38+ 세포의 고갈이 용량 의존성 방식으로 관찰되었다 (도면 참조). T 세포의 동원의 증거는 CD8+ T 세포에서 CD69의 상향조절에서 목격되었다 (도면 참조).
SEQUENCE LISTING <110> Xencor, Inc. Bernettt, Matthew Bernett, Matthew Chu, Seung Moore, Gregory Desjarlais, John <120> Bispecific antibodies that bind to CD38 and CD3 <130> 067461-5172-WO <140> PCT/US15/23411 <141> 2015-03-30 <150> US 61/972,172 <151> 2014-03-28 <150> US 62/025,931 <151> 2014-07-17 <150> US 62/025,974 <151> 2014-07-17 <160> 540 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized anti-CD3 heavy chain variable region <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 2 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized anti-CD3 light chain variable region <400> 2 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 3 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP11502 H1_L1.4 <400> 3 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser 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Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 5 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP11502 H1_L1.4 <400> 5 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 6 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP11502 H1_L1.4 <400> 6 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 7 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP11794 H1.3_L1.4 <400> 7 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Asp Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His 245 250 255 His <210> 8 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP11794 H1.3_L1.4 <400> 8 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Asp Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu 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<213> Artificial Sequence <220> <223> XENP12231 H1.39_L1.44 <400> 358 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 359 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP12232 H1.40_L1.44 <400> 359 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 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Gly Gly Ser 1 5 <210> 540 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> useful linkers <400> 540 Gly Gly Gly Ser 1

Claims (24)

  1. a) i) 첫 번째 Fc 도메인 변이체, 및
    ii) CD3에 결합하는 단일 사슬 Fv 영역 (scFv)
    을 포함하는 첫 번째 중쇄, 및
    b) i) 두 번째 Fc 도메인 변이체, 및
    ii) 첫 번째 가변 중쇄 도메인
    을 포함하는 두 번째 중쇄, 및
    c) 첫 번째 가변 경쇄 도메인, 및
    첫 번째 불변 경쇄 도메인
    을 포함하는 첫 번째 경쇄
    를 포함하는 이형이합체성 항체이며,
    여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합하고,
    여기서
    두 번째 중쇄는 아미노산 서열 RSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPDSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄는 아미노산 서열 RASQNVDTWVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 SASYRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDSYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하거나, 또는
    두 번째 중쇄는 아미노산 서열 RSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPDSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄는 아미노산 서열 RASQNVDTNVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 SASYRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDSYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하거나, 또는
    두 번째 중쇄는 아미노산 서열 RSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPDSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄는 아미노산 서열 RASQNVDYWVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 AASWRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDVYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하거나, 또는
    두 번째 중쇄는 아미노산 서열 YSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPQSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄는 아미노산 서열 RASQNVDYWVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 AASWRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDVYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하거나, 또는
    두 번째 중쇄는 아미노산 서열 YSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPQSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄는 아미노산 서열 RASQNVDYWVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 SASWRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDVYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하거나, 또는
    두 번째 중쇄는 아미노산 서열 YSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPQSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄는 아미노산 서열 RASQNVDYWVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 SASWRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDVYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하거나, 또는
    두 번째 중쇄는 아미노산 서열 RSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPQSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄는 아미노산 서열 RASQNVDYWVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 AASWRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDVYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하거나, 또는
    두 번째 중쇄는 아미노산 서열 YSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPQSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄는 아미노산 서열 RASQNVDTWVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 SASYRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDSYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하는 것인
    이형이합체성 항체.
  2. 제1항에 있어서,
    두 번째 중쇄가 아미노산 서열 RSWMN으로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 EINPDSSTINYATSVKG로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 YGNWFPY로 이루어진 CDR3를 포함하고,
    첫 번째 경쇄가 아미노산 서열 RASQNVDTWVA로 이루어진 CDR1, 아미노산 서열 SASYRYS로 이루어진 CDR2, 및 아미노산 서열 QQYDSYPLT로 이루어진 CDR3를 포함하는 것인
    이형이합체성 항체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 두 번째 중쇄 및 상기 첫 번째 경쇄가
    H1 (서열 번호: 467) 및 L1 (서열 번호: 469),
    H1 (서열 번호: 473) 및 L1.24 (서열 번호: 475),
    H1 (서열 번호: 476) 및 L1.96 (서열 번호: 478),
    H1.77 (서열 번호: 479) 및 L1.96 (서열 번호: 481),
    H1.77 (서열 번호: 482) 및 L1.97 (서열 번호: 484),
    H1.72 (서열 번호: 485) 및 L1.97 (서열 번호: 487),
    H1.71 (서열 번호: 488) 및 L1.96 (서열 번호: 490), 및
    H1.77 (서열 번호: 491) 및 L1.24 (서열 번호: 493)
    으로 이루어진 쌍으로부터 선택되는 것인 이형이합체성 항체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 두 번째 중쇄 및 상기 첫 번째 경쇄가 H1 (서열 번호: 473) 및 L1.24 (서열 번호: 475)인 이형이합체성 항체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 scFv가 하전된 scFv 링커를 갖는 것인 이형이합체성 항체.
  6. 제4항에 있어서, 상기 scFv가 하전된 scFv 링커를 갖는 것인 이형이합체성 항체.
  7. 제5항에 있어서, 하전된 scFv 링커가 3 내지 8의 양성 전하를 갖고, 서열 번호: 443 내지 451로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이형이합체성 항체.
  8. 제6항에 있어서, 하전된 scFv 링커가 3 내지 8의 양성 전하를 갖고, 서열 번호: 443 내지 451로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이형이합체성 항체.
  9. 제1항에 있어서, 상기 scFv가
    서열 번호: 4, 서열 번호: 8, 서열 번호: 12, 서열 번호: 16, 서열 번호: 20, 서열 번호: 24, 서열 번호: 28, 서열 번호: 32, 서열 번호: 36, 서열 번호: 40, 서열 번호: 44, 서열 번호: 48, 서열 번호: 52, 서열 번호: 56, 서열 번호: 60, 서열 번호: 64, 서열 번호: 68, 서열 번호: 72, 서열 번호: 76, 서열 번호: 80, 서열 번호: 84, 서열 번호: 88, 서열 번호: 92, 서열 번호: 96, 서열 번호: 100, 서열 번호: 104, 서열 번호: 108, 서열 번호: 112, 서열 번호: 116, 서열 번호: 120, 서열 번호: 124, 서열 번호: 128, 서열 번호: 132, 서열 번호: 136, 서열 번호: 140, 서열 번호: 144, 서열 번호: 148, 서열 번호: 152, 서열 번호: 156, 서열 번호: 160, 서열 번호: 164, 서열 번호: 168, 서열 번호: 172, 서열 번호: 176, 서열 번호: 180, 서열 번호: 184, 서열 번호: 188, 서열 번호: 192, 서열 번호: 196, 서열 번호: 200, 서열 번호: 204, 서열 번호: 208, 서열 번호: 212, 서열 번호: 216, 서열 번호: 220, 서열 번호: 224, 서열 번호: 228, 서열 번호: 232, 서열 번호: 236, 서열 번호: 240, 서열 번호: 244, 서열 번호: 248, 서열 번호: 252, 서열 번호: 256, 서열 번호: 260, 서열 번호: 264, 서열 번호: 268, 서열 번호: 272, 서열 번호: 276, 서열 번호: 280, 서열 번호: 284, 서열 번호: 288, 서열 번호: 292, 서열 번호: 296, 서열 번호: 300, 서열 번호: 304, 서열 번호: 308, 서열 번호: 312, 서열 번호: 316, 서열 번호: 320, 서열 번호: 324, 서열 번호: 328, 서열 번호: 332, 서열 번호: 336, 서열 번호: 340, 서열 번호: 344, 서열 번호: 348, 서열 번호: 352, 서열 번호: 356, 서열 번호: 360, 서열 번호: 364, 서열 번호: 368, 서열 번호: 372, 서열 번호: 376, 서열 번호: 380, 서열 번호: 384, 서열 번호: 388, 서열 번호: 392, 서열 번호: 396, 서열 번호: 400, 서열 번호: 404, 및 서열 번호: 408
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 것인 이형이합체성 항체.
  10. 제1항에 있어서, 첫 번째 중쇄가 서열 번호: 520의 Fc 도메인을 포함하는 것인 이형이합체성 항체.
  11. 제1항에 있어서, 첫 번째 중쇄가 서열 번호: 520의 아미노산 255-485를 포함하는 것인 이형이합체성 항체.
  12. a) i) 첫 번째 Fc 도메인 변이체, 및
    ii) CD3에 결합하고 서열 번호: 531의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 532의 가변 경쇄 서열을 포함하는 단일 사슬 Fv 영역 (scFv)
    을 포함하는 첫 번째 중쇄, 및
    b) i) 두 번째 Fc 도메인 변이체, 및
    ii) 첫 번째 가변 중쇄 도메인
    을 포함하는 두 번째 중쇄, 및
    c) 첫 번째 가변 경쇄 도메인, 및
    첫 번째 불변 경쇄 도메인
    을 포함하는 첫 번째 경쇄
    를 포함하는 이형이합체성 항체이며,
    여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합하는 것인
    이형이합체성 항체.
  13. 제12항에 있어서, 첫 번째 중쇄가 서열 번호: 520의 Fc 도메인을 포함하는 것인 이형이합체성 항체.
  14. 제12항에 있어서, 첫 번째 중쇄가 서열 번호: 520의 아미노산 255-485를 포함하는 것인 이형이합체성 항체.
  15. a) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 첫 번째 중쇄를 인코딩하는 첫 번째 핵산,
    b) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 두 번째 중쇄를 인코딩하는 두 번째 핵산, 및
    c) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 상기 경쇄를 인코딩하는 세 번째 핵산
    을 포함하는 핵산 조성물.
  16. a) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 첫 번째 중쇄를 인코딩하는 첫 번째 핵산을 포함하는 첫 번째 발현 벡터,
    b) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 두 번째 중쇄를 인코딩하는 두 번째 핵산을 포함하는 두 번째 발현 벡터, 및
    c) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 상기 경쇄를 인코딩하는 세 번째 핵산을 포함하는 세 번째 발현 벡터
    를 포함하는 핵산 조성물.
  17. 제15항의 핵산 조성물, 또는
    상기 첫 번째 핵산을 포함하는 첫 번째 발현 벡터,
    상기 두 번째 핵산을 포함하는 두 번째 발현 벡터, 및
    상기 세 번째 핵산을 포함하는 세 번째 발현 벡터
    를 포함하는 핵산 조성물
    를 포함하는 단리된 숙주 세포.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 이형이합체성 항체를 생산하는 방법이며,
    a) i) 두 번째 Fc 도메인 변이체, 및
    ii) 첫 번째 가변 중쇄 도메인
    을 포함하는 두 번째 중쇄를 인코딩하는 첫 번째 핵산을 포함하는 첫 번째 발현 벡터를 제공하고,
    b) i) 첫 번째 Fc 도메인 변이체, 및
    ii) CD3에 결합하는 단일 사슬 Fv 영역 (scFv)
    을 포함하는 첫 번째 중쇄를 인코딩하는 두 번째 핵산을 포함하는 두 번째 발현 벡터를 제공하고,
    c) 첫 번째 경쇄를 인코딩하는 세 번째 핵산을 포함하는 세 번째 발현 벡터를 제공하고,
    여기서 상기 첫 번째 가변 중쇄 도메인 및 상기 첫 번째 경쇄의 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합하고,
    d) 여기서 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 발현 벡터를 1:1.5:1.5, 1:2:1.5, 1:0.667:2, 1:1:2, 1:1.5:2, 및 1:2:2로 이루어진 군으로부터 선택되는 비율로 숙주 세포 내로 형질감염시키고,
    e) 상기 숙주 세포에서 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 핵산을 발현시켜 각각 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 아미노산 서열을 생산하여 상기 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 아미노산 서열이 상기 이형이합체성 항체를 형성하도록 하는 것인
    방법.
  19. 제18항에 있어서,
    (f) 이형이합체성 항체를 제약학적 조성물로 조제하는 것
    을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 이형이합체성 항체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
  21. i) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 첫 번째 중쇄를 인코딩하는 첫 번째 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및
    ii) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 두 번째 중쇄를 인코딩하는 두 번째 핵산 및 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 경쇄를 인코딩하는 세 번째 핵산을 포함하는 발현 벡터
    를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 이형이합체성 항체를 인코딩하는 핵산 조성물.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 이형이합체성 항체를 인코딩하는 핵산 조성물을 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 이형이합체성 항체를 생산하는 단리된 숙주 세포이며,
    여기서 상기 핵산 조성물은
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 첫 번째 중쇄를 인코딩하는 첫 번째 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 두 번째 중쇄를 인코딩하는 두 번째 핵산 및 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 경쇄를 인코딩하는 세 번째 핵산을 포함하는 발현 벡터
    를 포함하는 것인 단리된 숙주 세포.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 이형이합체성 항체를 생산하는 숙주 세포를 배양하고,
    항체를 단리하는 것
    을 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 이형이합체성 항체를 생산하는 방법이며,
    여기서 상기 숙주 세포는 상기 이형이합체성 항체를 인코딩하는 핵산 조성물을 포함하며,
    여기서 상기 핵산 조성물은
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 첫 번째 중쇄를 인코딩하는 첫 번째 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 두 번째 중쇄를 인코딩하는 두 번째 핵산 및 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 경쇄를 인코딩하는 세 번째 핵산을 포함하는 발현 벡터
    를 포함하는 것인 방법.
  24. 삭제
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