RU2764201C2 - Связывающиеся с cd38 и pd-l1 молекулы - Google Patents
Связывающиеся с cd38 и pd-l1 молекулы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2764201C2 RU2764201C2 RU2018137419A RU2018137419A RU2764201C2 RU 2764201 C2 RU2764201 C2 RU 2764201C2 RU 2018137419 A RU2018137419 A RU 2018137419A RU 2018137419 A RU2018137419 A RU 2018137419A RU 2764201 C2 RU2764201 C2 RU 2764201C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- val
- thr
- leu
- gly
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 64
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 claims abstract 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 30
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 26
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 26
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 claims description 15
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 10
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- 229950007752 isatuximab Drugs 0.000 claims description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 abstract description 46
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 abstract description 45
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 abstract description 42
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 102
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 36
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 19
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 15
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 13
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 11
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 11
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 10
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 10
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 10
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 10
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 10
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 10
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 10
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 10
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 10
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 10
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 10
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 10
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 10
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 10
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 10
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 10
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 10
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 10
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 9
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 9
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 9
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 9
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 9
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 9
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 9
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 9
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 9
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 9
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 8
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 8
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 8
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 7
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 7
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 7
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 7
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 7
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 7
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 7
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 7
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 7
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 7
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 7
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 7
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 7
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 6
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 6
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 6
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 6
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 6
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 6
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 5
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 5
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 5
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 5
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 5
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 5
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 5
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 4
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 4
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 4
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- JKDBRTNMYXYLHO-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-Leu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JKDBRTNMYXYLHO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 4
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 4
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 4
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 4
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N Tyr-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N 0.000 description 4
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 4
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 4
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 4
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JGDGLDNAQJJGJI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JGDGLDNAQJJGJI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 3
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 3
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 101100174574 Mus musculus Pikfyve gene Proteins 0.000 description 3
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 3
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 3
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 3
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 3
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- ACGIVBXINJFALS-HKUYNNGSSA-N Trp-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N ACGIVBXINJFALS-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 3
- WMIUTJPFHMMUGY-ZFWWWQNUSA-N Trp-Pro-Gly Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)NCC(=O)O WMIUTJPFHMMUGY-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 3
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 3
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 3
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 3
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 3
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- WZGZDOXCDLLTHE-SYWGBEHUSA-N Ala-Trp-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N)=CNC2=C1 WZGZDOXCDLLTHE-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 2
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OZBXOELNJBSJOA-UBHSHLNASA-N Asp-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N OZBXOELNJBSJOA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 2
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 2
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XGQKSRGHEZNWIS-IHRRRGAJSA-N Ser-Pro-Tyr Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O XGQKSRGHEZNWIS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 2
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 2
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N Trp-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 2
- UGFOSENEZHEQKX-PJODQICGSA-N Trp-Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UGFOSENEZHEQKX-PJODQICGSA-N 0.000 description 2
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940059843 tandem f Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034534 Adenomatous polyposis coli protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- ZFXQNADNEBRERM-BJDJZHNGSA-N Ala-Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZFXQNADNEBRERM-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- DHONNEYAZPNGSG-UBHSHLNASA-N Ala-Val-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DHONNEYAZPNGSG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PCQXGEUALSFGIA-WDSOQIARSA-N Arg-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O PCQXGEUALSFGIA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HJCGDIGVVWETRO-ZPFDUUQYSA-N Asp-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(O)=O HJCGDIGVVWETRO-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N Asp-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100454808 Caenorhabditis elegans lgg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100476210 Caenorhabditis elegans rnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DCJNIJAWIRPPBB-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N DCJNIJAWIRPPBB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N Glu-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N Gly-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N His-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000924579 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein 2 Proteins 0.000 description 1
- GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N Ile-His-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N Ile-Ser-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QLDHBYRUNQZIJQ-DKIMLUQUSA-N Leu-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QLDHBYRUNQZIJQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- LFXSPAIBSZSTEM-PMVMPFDFSA-N Leu-Trp-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O)N LFXSPAIBSZSTEM-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N Lys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N Met-Asn-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TZHFJXDKXGZHEN-IHRRRGAJSA-N Met-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZHFJXDKXGZHEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- LZHHZYDPMZEMRX-STQMWFEESA-N Pro-Tyr-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O LZHHZYDPMZEMRX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000012722 SDS sample buffer Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N Ser-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SAKLWFSRZTZQAJ-GQGQLFGLSA-N Trp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N SAKLWFSRZTZQAJ-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- VOCHZIJXPRBVSI-XIRDDKMYSA-N Trp-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N VOCHZIJXPRBVSI-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GGXUDPQWAWRINY-XEGUGMAKSA-N Tyr-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GGXUDPQWAWRINY-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N Val-Gln-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WMRWZYSRQUORHJ-YDHLFZDLSA-N Val-Phe-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WMRWZYSRQUORHJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012436 analytical size exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- -1 coatings Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000004479 myeloid suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000012562 protein A resin Substances 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 108010091078 rigin Proteins 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к биспецифической молекуле, включающей, по меньшей мере, один анти-CD38 домен и, по меньшей мере, один анти-PD-L1 домен, которая способна одновременно связываться с антигеном CD38 и PD-L1. Изобретение эффективно для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из множественной миеломы, неходжкинской лимфомы (NHL), рака молочной железы, меланомы и рака легкого. 9 з.п. ф-лы, 14 ил., 7 пр.
Description
Изобретение относится к молекулам, связывающим CD38/PD-L1, в особенности к антителам, нацеленным на CD38 и PD-L1, способам получения данных молекул, композиций и их применению.
Уровень техники
Множественная миелома (MM) представляет собой третье наиболее распространенное гематологическое злокачественное новообразование с 114000 случаев в год по всему миру. Несмотря на успехи в лечении, MM остается одним из немногих гематологических злокачественных новообразований, где еще имеется неудовлетворённая медицинская потребность. Если после прогресса в ходе терапии первой линии у пациентов появилось рецидивирующее или рефрактерное (r/r) заболевание, варианты лечения очень ограничены. Однако в последние годы были разработаны анти-MM целевые опухолевые антигены (TAA). Одно анти-CD38 антитело, даратумумаб, было одобрено для лечения пациентов с рецидивирующей ММ, а другие анти-CD38 антитела разрабатываются в настоящее время (изатуксимаб и MOR-202, который описан в патенте США US 8,263,746). Однако, существует необходимость в улучшении ответов, которые в настоящее время находятся в диапазоне 30-35%. Было продемонстрировано, что активность анти-CD38 антител может быть повышена с помощью иммуномодулирующих терапевтических средств (например, леналидомида), которые стимулируют иммунную систему пациентов. Кроме того, было продемонстрировано, что один из механизмов резистентности опухолевых клеток ММ к лечению антителами связано с усилением сигнализации путей ингибиторов контрольных точек (например, PD-1/PD-L1). Таким образом, существует возможность усиления цитотоксичности анти-CD38 антител против опухолевых клеток MM и одновременной активации иммунной системы путем ингибирования путей ингибиторов контрольных точек (например, PD-1/PD-L1).
В физиологических условиях, PD-L1 играет главную роль в качестве защитника от аутоиммунной реакции путем понижающего регулирования иммунной системы. Он экспрессируется на иммунных «APC-подобных» клетках (T-клетках, NK-клетках, макрофагах, миелоидных DC, B-клетках, эпителиальных клетках, клетках эндотелия сосудов) и опухолевых клетках. PD-L1 связывается со своими рецепторами PD-1 и B7-1 и отрицательно регулирует иммунные клетки (T-клетки, NK-клетки и т.п.), ингибируя их пролиферацию и активацию.
В патологических условиях, PD-L1 сильно экспрессируется опухолевыми клетками (> 90% пациентов с MM) и связан с плохим прогнозом. Блокирующие антитела, нацеленные на пути точек контроля иммунного ответа (анти-PD-1, анти-CTLA-4, анти-PD-L1 и т.п.), продемонстрировали выдающуюся активность при различных типах рака (рака легкого, меланома и т.п.). Признаки эффективности наблюдали в MM, однако, активность этого класса перспективных терапевтических средств по-прежнему субоптимальна при MM. Одной из причин может быть то, что молекулы, которые обладают полезной активностью/профилем побочных эффектов (например, анти-PD-L1), требуют почти стехиометрического блокирования/насыщения их мишеней, чтобы вызвать максимальный иммуностимулирующий эффект на T-клетках.
Следовательно, специфическое нацеливание анти-PD-L1 антител в опухолевые локализации (например, нацеливание на раковые клетки CD38+) может помочь доставить анти-PD-L1 терапевтические средства к участку, в котором требуется иммунная стимуляция, и может привести к максимальной стимуляции иммунных клеток, что позволит осуществить полное блокирование PD-L1 на опухоли и клетках микроокружения. Такая направленная активация иммунных клеток в местоположениях опухоли также может уменьшить систематическую активацию иммунных клеток, предотвратить неблагоприятные побочные эффекты и позволить более высокую дозировку терапевтических антител.
Раскрытие изобретения
Для того чтобы использовать цитотоксический потенциал T-клеток, BK-клеток и других иммунных клеток для лечения множественной миеломы (MM) и других раков, предпочтительно CD38+ раков, были разработаны биспецифические молекулы с двумя сайтами связывания (специфические для CD38 и PD-L1, соответственно). Биспецифические молекулы изобретения снимают ингибирование иммунной системы, связанное с взаимодействием PD-1 с T-клетками и NK-клетками и PD-L1, экпрессированном на опухоли и клетках микроокружения опухоли. Такие молекулы полезны при лечении раков, в особенности, множественной миеломы или любых CD38+ раков, которые сверхэкспрессируют PD-L1 и растут в микроокружениях экспрессирующих PD-L1 иммунных клеток (плазмацитоидные дендритные клетки, миелоидные супрессорные клетки), что еще больше тормозит T-клетки и NK-клетки. Молекулы изобретения способствуют антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC), фагоцитозу и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) опухолевых клеток CD38+/PD-L1+, также как и клеток PD-L1+ из клеток микроокружения опухоли.
В одном из воплощений изобретения, были сконструированы несколько биспецифических молекул CD38/PD-L1, включавших анти-CD38 и анти-PD-L1 домены. Данные биспецифические молекулы CD38/PD-L1 были способны одновременно связываться с обоими антигенами.
Более конкретно, были сконструированы биспецифические антитела CD38/PD-L1, включающие анти-CD38 и анти-PD-L1 домены. Данные биспецифические CD38/PD-L1 антитела способны связываться одновременно с обоими антигенами.
В предпочтительном воплощении, биспецифические CD38/PD-L1 антитела экспрессируют в клетках CHO и очищают с помощью аффинной хроматографии, применяя смолы на основе белка А. Антитело-связывающие свойства характеризуют в in vitro анализах. Они одновременно связываются как с CD38, так и с PD-L1 в анализе ELISA.
Биспецифические тетравалентные антитела с четырьмя Fab, имеющие структуру, показанную на фиг. 1A или 1B, были названы BiXAb®, торговая марка Biomunex Therapeutics.
Антитело изобретения представляет собой биспецифическое и бивалентное для CD38 и PD-L1 антитело. Антиген-связывающие биспецифические антитела изобретения представляют собой полноразмерные биспецифические антитела, состоящие из непрерывной «составной тяжелой цепи» (сделанной из природной тяжелой цепи IgG из mAb1 с последующими линкерами и тяжелой цепь Fab из mAb2), которая построена из Fc (шарнир-CH2-CH3) с последующей тяжелой цепью Fab (CH1-VH) антитела 1 и последующей тяжелой цепью Fab (CH1-VH) антитела 2, последний присоединен с помощью полученной из шарнира полипептидной линкерной последовательности, и полученная в результате составная тяжелая цепь в ходе экспрессии белка соединяется с идентичной второй составной тяжелой цепью, в то время как совместно экспрессированные легкие цепи (LC) Fab антитела 2 и антитела 1 соединяются со своими соответствующими доменами тяжелых цепей, чтобы сформировать окончательный тандем молекулы F(ab')2-Fc; антитело 1 (Ab1) и антитело 2 (Ab2) представляют собой разные антитела, и их выбирают из группы, состоящей из анти-CD38 антител (даратумумаб, изатуксимаб, MOR-202 или любое другое анти-CD38 антитело), или их мутированных производных, и анти-PD-L1 антител (атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб, MDX-1105 или любое другое анти-PD-L1 антитело) или их мутированных производных.
Антитела BiXAb® способны связываться бивалентно как с CD38, так и с PD-L1.
Далее описан полипептид, который состоит из тяжелой цепи биспецифического антитела как определено выше, а также полинуклеотид, включающий последовательность, кодирующую указанный полипептид.
Клетка-хозяин, трансфицированная экспрессионным вектором, включающим указанный полинуклеотид, также описана.
Еще один объект изобретения представляет собой способ получения биспецифических антител изобретения.
Таким образом, обеспечивают способ получения биспецифического антитела изобретения, указанный способ, включающий следующие стадии: a) культивирование в подходящей среде и условиях культивирования клетки-хозяина, экспрессирующей тяжелую цепь антитела, как определено выше, и легкую цепь антитела, как определено выше; и b) извлечение указанного продуцированного антитела из культуральной среды или из указанных культивированных клеток.
В изобретении применяют рекомбинантные векторы, в особенности, экспрессионные векторы, включающие полинуклеотиды, кодирующие тяжелые и легкие цепи, определенные в настоящем документе, связанные с элементами, контролирующими транскрипцию и трансляцию, которые активны в выбранной клетке-хозяине. Векторы, которые могут быть применены для построения экспрессионных векторов в соответствии с изобретением, сами по себе известны и будут в частности выбраны в зависимости от клетки-хозяина, которую намереваются применять. Предпочтительно, указанную клетку-хозяина трансформируют полинуклеотидом, кодирующим тяжелую цепь, и двумя полинуклеотидами, кодирующими две разные легких цепи. Указанные полинуклеотиды могут быть вставлены в один и тот же экспрессионный вектор, или в разные экспрессионные векторы. Способ получения антитела изобретения включает культивирование такой клетки-хозяина и извлечение указанных антиген-связывающих фрагментов или антител из указанной культуры.
Каткое описание чертежей
Фиг. 1A и 1B представляют собой схематическими представления биспецифического антитела изобретения, которое включает две тяжелые цепи и четыре легкие цепи.
Фиг. 2 демонстрирует SDS-электрофорез в полиакриламидном геле биспецифических антител BiXAbs 4218, 4219 и 5104 в восстанавливающих условиях.
Фиг. 3 демонстрирует SDS-электрофорез в полиакриламидном геле BiXAbs 4218, 4219 и 5104 в невосстанавливающих условиях.
Фиг. 4 показывает анализ связывания ELISA для BiXAbs 4218 и 4219.
Фиг. 5 показывает SDS-электрофорез в полиакриламидном геле BiXAb-6567 в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях. Дорожка 1: пробег BiXAb-6567 в восстанавливающих условиях; дорожка 2: маркеры молекулярной массы с указанной массой каждой полосы; дорожка 3: пробег BiXAb-6567 в невосстанавливающих условиях.
Фиг. 6 показывает анализ BiXAb-6567 способом гель-фильтрационной хроматографии.
Фиг. 7 показывает профили плавления двух родительских антител (анти-CD38 и анти-PD-L1) и BiXAb-6567, определенных с помощью цифровой сканирующей калориметрии.
Фиг. 8A показывает профили связывания двух родительских антител (анти-CD38 и анти-PD-L1) и BiXAb-6567 в анализе связывании антигена CD38 с помощью прямого ELISA. Фиг. 8B показывает профили связывания двух родительских антител (анти-CD38 и анти-PD-L1) и BiXAb-6567 в анализе связывании антигена PD-L1 с помощью прямого ELISA. Фиг. 8C показывает профиль связывания BiXAb-6567 в анализе связывании антигенов (PD-L1 и CD38) в двойном ELISA.
Фиг. 9A-9C показывают профили сортировки клеток с активированной флуоресценцией двух родительских mAbs (анти-CD38 и анти-PD-L1) и BiXAb-6567 на трех разных клеточных линиях, 9A: множественная миелома RPMI-8226, 9B: CHO клетки, стабильно трансфицированные полноразмерным CD38 и 9C: клеточная линия рака яичников SKOV-3.
Фиг. 10 показывает профили титрования связывания на клеточной линии CHO-CD38 двух родительских антител (анти-CD38 и анти-PD-L1), BiXAb-6567 и отрицательного контроля анти-CD20 антитела.
Фиг. 11 показывает профили цитотоксической активности двух родительских антител (анти-CD38 и анти-PD-L1), BiXAb-6567 и двух антител отрицательного контроля, анти-CD20 и анти-HER2, в анализе ADCC, применяющем клеточную линию множественной миеломы, RPMI-8226, в качестве клеток-мишеней и нефракционированные мононуклеарные клетки без предварительной активации в качестве эффекторных клеток.
Фиг. 12 показывает профили цитотоксической активности двух родительских антител (анти-CD38 и анти-PD-L1), BiXAb-6567 и двух антител отрицательного контроля, анти-CD20 и анти-HER2, в анализе ADCC, применяющем клеточную линию CHO-CD38 в качестве клеток-мишеней и нефракционированные мононуклеарные клетки без предварительной активации в качестве эффекторных клеток.
Фиг. 13 показывает профили цитотоксической активности двух родительских антител (анти-CD38 и анти-PD-L1), BiXAb-6567 и двух антител отрицательного контроля, анти-CD20 и анти-HER2, в анализе ADCC, применяющем клеточную линию SKOV-3 в качестве клеток-мишеней и обогащенные IL-12 предварительно активированные NK-клетки в качестве эффекторных клеток.
Фиг. 14 показывает профили цитотоксической активности двух родительских антител (анти-CD38 и анти-PD-L1), BiXAb-6567 и двух антител отрицательного контроля, анти-CD20 и анти-HER2, в анализе ADCC, применяющем клеточную линию SKOV-3 в качестве клеток-мишеней и обогащенные IL-15 предварительно активированные NK-клетки в качестве эффекторных клеток.
Осуществление изобретения
Определения
Базовая структура природной молекулы антитело представляет собой Y-образную тетрамерную четвертичную структуру, состоящую из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, скрепленных совместно нековалентными взаимодействиями и межцепочечными дисульфидными связями.
У видов млекопитающих, существует пять типов тяжелой цепи: α, δ, ε, γ и μ, которые определяют класс (изотип) иммуноглобулина: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно. За N-концевым вариабельным доменом (VH) тяжелой цепи следует константная область, содержащая три домена (пронумерованные как CH1, CH2 и CH3 от N-конца к C-концу) в тяжелых цепях γ, α и δ, тогда как константная область тяжелых цепей µ и ε состоит из четырех доменов (пронумерованных как CH1, CH2, CH3 и CH4 от N-конца к C-концу). Домены CH1 и CH2 из IgA, IgG и IgD отделены друг от друга гибким шарниром, который варьируется по длине между разными классами и в случае IgA и lgG, между различными подтипами: lgG1, lgG2, IgG3 и IgG4 имеют, соответственно, шарниры размером в 15, 12, 62 (или 77) и 12 аминокислот, и IgA1 и IgA2 имеют, соответственно, шарниры размером в 20 и 7 аминокислот.
Существует два типа легких цепей: λ и κ, которые могут связываться с любым из изотипов тяжелых цепи, но обе представляют собой один и тот же тип в данной молекуле антитела. Обе легкие цепи, по-видимому, являются функционально идентичными. За их N-концевым вариабельным доменом (VL) следует константная область, состоящая из единственного домена, называемого CL.
Тяжелые и легкие цепи образуют пару путем белок/белок взаимодействий между доменами CH1 и CL и через взаимодействие VH/VL и две тяжелые цепи связаны белок/белок взаимодействиями между своими доменами CH3. Структура, показанная для молекулы иммуноглобулина, обычно стабилизируется межцепочечными дисульфидными связями между доменами CH1 и CL и между шарнирами.
Антиген-связывающие участки соответствуют плечам Y-образной структуры, которая состоят из каждой полной легкой цепи в паре с доменами VH и CH1 тяжелой цепи и называется Fab-фрагментами (означает фрагмент связывания антигена). Fab-фрагменты исходно создают из нативной молекулы иммуноглобулина путем расщепления папаином, который разрезает молекулу антитела в шарнирной области, на амино-концевой стороне межцепочечных дисульфидных связей, таким образом высвобождая два одинаковых антиген-связывающих плеча. Другие протеазы, такие как пепсин, также расщепляют молекулу антитела в шарнирной области, но на карбокси-концевой стороне межцепочечных дисульфидных связей, высвобождая фрагменты, состоящие из двух одинаковых Fab-фрагментов и оставаясь связанными дисульфидными связями; восстановление дисульфидных связей в F(ab')2 фрагментах приводит к образованию фрагментов Fab'.
Часть участка связывания антигена, соответствующая доменам VH и VL, называется Fv-фрагмент (означает вариабельный фрагмент); он содержит CDR (определяющие комплементарность области), которые формируют антиген-связывающий участок (также называемый паратопом).
Эффекторный участок антитела, который отвечает за его связывание с эффекторными молекулами или клетками, соответствует стеблю Y-образной структуры и содержит спаренные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи (или домены CH2, CH3 и CH4, в зависимости от класса антитела) и называется участок Fc (означает кристаллизующийся фрагмент).
Благодаря идентичности двух тяжелых цепей и двух легких цепей, природные молекулы антитела имеют два идентичных антиген-связывающих участка и, таким образом, связываются одновременно с двумя идентичными эпитопами.
Антитело «специфически связывается» с антигеном-мишенью, если тот связывается с большей аффинностью, авидностью, быстрее и/или с большей продолжительностью, чем он связывается с другими веществами. «Специфическое связывание» или «преимущественное связывание» не обязательно требует (хотя может включать) эксклюзивное связывание. Как правило, но не обязательно, отсылка к связыванию означает преимущественное связывание.
Термины «субъект», «индивидуум» и «пациент» применяют в настоящем документе взаимозаменяемо, и они относятся к млекопитающему, оцениваемому для лечения и/или подвергаемого лечению. Субъекты могут представлять собой человека, но также включают других млекопитающих, в особенности, тех млекопитающих, которых применяют в качестве лабораторных моделей болезни человека, например, мышь, крысу, кролика, собаку и т.п.
Термин «лечение» относится к действию, применению или терапии, при которых субъекту, включая человека, оказывают медицинскую помощь с целью улучшения состояния субъекта, непосредственно или опосредованно. В особенности, термин относится к снижению или ослаблению симптомов, устранению рецидивов, предотвращению рецидивов, предотвращению случаев, улучшению симптомов, улучшению прогноза или их комбинации в некоторых воплощениях. Специалисту в данной области понятно, что лечение не обязательно приводит к полному отсутствию или устранению симптомов. Например, в отношении рака, «лечение» может относиться к замедлению роста неопластических или злокачественных клеток, пролиферации или метастазирования, предотвращению или задержке развития роста неопластических или злокачественных клеток, пролиферации, или метастазирования, или некоторых их комбинаций.
Конструкция предпочтительных биспецифических антител
Изобретение обеспечивает биспецифические тетравалентные антитела, включающие два сайта связывания с каждой из своих мишеней, и функциональный Fc-домен, позволяющий активировать эффекторные функции, такие как антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), фагоцитоз и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC).
Антитела изобретения представляют собой полноразмерные антитела. Они предпочтительно включают тяжелые цепи и легкие цепи из иммуноглобулинов человека, предпочтительно, IgG, еще более предпочтительно, IgG1.
Легкие цепи предпочтительно представляют собой легкие цепи kappa.
В предпочтительном воплощении линкер изобретения соединяет две пары Fab-доменов IgG в формате тетра-Fab биспецифического антитела, аминокислотная последовательность которого включает последовательности тяжелой цепи, по меньшей мере, двух Fab, соединенных с помощью линкера, за которыми следует нативная шарнирная последовательность, а затем последовательность Fc из IgG, совместно экспрессируемая с соответствующими последовательностями легкой цепи IgG.
Пример антител изобретения, который имеют IgG-подобную структуру, проиллюстрирован на фиг. 1A и 1B.
Биспецифические антитела изобретения, как правило, включают
- непрерывные тяжелые цепи, построенные из Fc (шарнир-CH2-CH3)
- за которыми следуют тяжелая цепь Fab (CH1-VH) антитела 1 и последующая тяжелая цепь Fab (CH1-VH) антитела 2, последняя присоединена с помощью полученной из шарнира полипептидной линкерной последовательности,
- и во время экспрессии белка полученные тяжелые цепи собираются в димеры, в то время как совместно экспрессированные легких цепи (VL-CL) антитела 1 и антитела 2 связываются со своими соответствующими тяжелыми цепями для того, чтобы сформировать конечный тандем молекулы F(ab)’2-Fc,
антитело 1 (Ab1) и антитело 2 (Ab2) представляют собой разные антитела.
Ab1 и Ab2, представляющие собой разные антитела, независимо выбирают из группы, состоящей из анти-CD38 антитела (такого как даратумумаб) и анти-PD-L1 антитела (такого как атезолизумаб).
Даратумумаб связывается уникальным эпитопом CD38 на С-концевом участке человеческого CD38, и особенно важны для связывания аминокислоты с 233 по 246 и с 267 по 280, с аминокислотами в положениях 272 и 274. Предпочтительно, Ab1 и/или Ab2 могут представлять собой антитела, которые связываются с тем же эпитопом, или перекрывающимся эпитопом (например, с перекрытием, по меньшей мере, в 4 аминокислоты) в отношении даратумумаба.
В другом воплощении, Ab1 и/или Ab2 могут представлять собой антитела, которые связываются с тем же эпитопом, или перекрывающимся эпитопом в отношении атезолизумаба.
В конкретном воплощении, биспецифическая молекула представляет собой биспецифическое антитело, которое включает, предпочтительно, состоит из, a) две тяжелые цепи, каждая включающая, предпочтительно состоящая из, SEQ ID NO: 1, и b) четыре легкие цепи, две включающие, предпочтительно, состоящие из, SEQ ID NO: 2, две другие включающие, предпочтительно, состоящие из, SEQ ID NO: 3. Такое биспецифическое антитело обозначают как BiXAb-4218.
В другом конкретном воплощении, биспецифическая молекула представляет собой биспецифическое антитело, которое включает, предпочтительно состоит из, a) две тяжелые цепи, каждая включающая, предпочтительно, состоящая из, SEQ ID NO: 4, и b) четыре легкие цепи, две включающие, предпочтительно, состоящие из, SEQ ID NO: 5, две другие включающие, предпочтительно состоящие из, SEQ ID NO: 6. Такое биспецифическое антитело обозначают как BiXAb-4219.
В другом конкретном воплощении, биспецифическая молекула представляет собой биспецифическое антитело, которое включает, предпочтительно состоит из, a) две тяжелые цепи, каждая включающая, предпочтительно, состоящая из, SEQ ID NO: 7, и b) четыре легкие цепи, две включающие, предпочтительно, состоящие из, SEQ ID NO: 8, две другие включающие, предпочтительно состоящие из, SEQ ID NO: 9. Такое биспецифическое антитело обозначают как BiXAb-5104.
В предпочтительном воплощении, биспецифическая молекула представляет собой биспецифическое антитело, которое включает, предпочтительно состоит из, a) две тяжелые цепи, каждая включающая, предпочтительно состоящая из, SEQ ID NO: 10, и b) четыре легкие цепи, две включающие, предпочтительно, состоящие из, SEQ ID NO: 11, две другие включающие, предпочтительно состоящие из, SEQ ID NO: 12. Такое биспецифическое антитело обозначают как BiXAb-6567.
Тяжелая цепь (SEQ ID NO: 10) включает
- VH даратумумаба (SEQ ID NO: 22)
- домен CH1 (человеческий IgG1 аллотипа G1m(3) с мутациями L124Q и S188V) Fab даратумумаба (SEQ ID NO: 23)
- линкер AP (SEQ ID NO: 15)
- VH атезолизумаба (SEQ ID NO: 24)
- домен CH1 (человеческий IgG1 аллотипа G1m(3) с мутацией T192D) Fab атезолизумаба (SEQ ID NO: 25)
- Шарнир человеческого IgG1 (SEQ ID NO: 26)
- домен CH2 человеческого IgG1 (SEQ ID NO: 27)
- домен CH3 человеческого IgG1 аллотипа G1m(3) (SEQ ID NO: 28)
Легкая цепь SEQ ID NO: 11 включает
- VL даратумумаба (SEQ ID NO: 29)
- домен Ckappa даратумумаба с мутациями V133T и S176V (SEQ ID NO: 30)
Легкая цепь SEQ ID NO: 12 включает
- VL атезолизумаба (SEQ ID NO: 31)
- домен Ckappa атезолизумаба с мутациями S114A и N137K (SEQ ID NO: 32)
Также были описаны биспецифические антитела с улучшенными свойствами, которые показали более высокую аффинность связывания к CD38 и/или к PD-L1. Например, такие биспецифические антитела могут проявлять Kd менее чем 1 x 10-7 M, 10-8 M, предпочтительно, менее чем 1 x 10-9 или 1 x 10-10 M, в отношении CD38 и/или PD-L1.
Конструкция линкеров
Полипептидный линкер, также обозначаемый как «полученная из шарнира полипептидная линкерная последовательность» или «псевдошарнирный линкер», включает всю или часть последовательности шарнирной области одного иммуноглобулина или нескольких иммуноглобулинов, выбираемых среди IgA, IgG и IgD, предпочтительно, человеческого происхождения. Указанный полипептидный линкер может включать всю или часть последовательности шарнирной области только одного иммуноглобулина. В этом случае, указанный иммуноглобулин может принадлежать к тому же изотипу и подклассу, что и иммуноглобулин, из которого получали примыкающий домен CH1, или к другому изотипу или подклассу. Альтернативно, указанный полипептидный линкер может включать всю или часть последовательности шарнирных областей, по меньшей мере, двух иммуноглобулинов разных изотипов или подклассов. В этом случае, N-концевая часть полипептидного линкера, который непосредственно следует за доменом CH1, предпочтительно, состоит из всей или части шарнирной области иммуноглобулина, принадлежащего к тому же изотипу и подклассу, что и иммуноглобулин, из которого получали указанный домен CH1.
Необязательно, указанный полипептидный линкер может дополнительно включать последовательность, состоящую из от 2 до 15, предпочтительно, от 5 до 10 N-концевых аминокислот домена CH2 иммуноглобулина.
Полипептидная линкерная последовательность, как правило, состоит менее чем из 80 аминокислот, предпочтительно, менее чем из 60 аминокислот, еще более предпочтительно, менее чем из 40 аминокислот.
В некоторых случаях, могут быть применены последовательности из нативных шарнирных областей; в других случаях, точечные мутации могут быть внесены в данные последовательности, в особенности, замена одного или нескольких цистеиновых остатков в нативных шарнирных последовательностях IgG1, IgG2 или IgG3 аланином или серином, для того, чтобы избежать образования нежелательных внутрицепочечных или межцепочечных дисульфидных связей.
В конкретном воплощении, полипептидная линкерная последовательность включает или состоит из аминокислотной последовательности EPKX1CDKX2HX3X4PPX5PAPELLGGPX6X7PPX8PX9PX10GG (SEQ ID NO: 13), в которой X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, идентичные или разные, представляют собой любую аминокислоту. В особенности, полипептидная линкерная последовательность может включать или состоять из последовательности, которую выбирают из группы, состоящей из
EPKSCDKTHTSPPAPAPELLGGPGGPPGPGPGGG (SEQ ID NO: 14);
EPKSCDKTHTSPPAPAPELLGGPAAPPAPAPAGG (SEQ ID NO: 15);
EPKSCDKTHTSPPAPAPELLGGPAAPPGPAPGGG (SEQ ID NO: 16);
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSTPPTPSPSGG (SEQ ID NO: 17) и EPKSCDKTHTSPPSPAPELLGGPSTPPTPSPSGG (SEQ ID NO: 18).
Не ограничивающий пример полученного из шарнира полипептидного линкера, который может быть применен в мультиспецифическом антигены-связывающем фрагменте изобретения, представляет собой полипептид, имеющий последовательность SEQ ID NO: 17. Указанный полипептид состоит из полноразмерной последовательности шарнира человеческого IgG1, за которым следуют 9 N-концевых аминокислот CH2 человеческого IgG1 (APELLGGPS, SEQ ID NO: 19), часть последовательности шарнира человеческого IgA1 (TPPTPSPS, SEQ ID NO: 20) и дипептид GG, добавленный для обеспечения дополнительной гибкости линкеру. В другом предпочтительном воплощении, полученная из шарнира полипептидная линкерная последовательность представляет собой SEQ ID NO: 15 или SEQ ID NO: 18.
В конкретном воплощении, X1, X2 и X3, идентичные или разные, представляют собой треонин (T) или серин (S).
В другом конкретном воплощении, X1, X2 и X3, идентичные или разные, выбирают из группы, состоящей из Ala (A), Gly (G), Val (V), Asn (N), Asp (D) и Ile (I), еще более предпочтительно X1, X2 и X3, идентичные или разные, могут представлять собой Ala (A) или Gly (G).
Альтернативно, X1, X2 и X3, идентичные или разные, могут представлять собой Leu (L), Glu (E), Gln (Q), Met (M), Lys (K), Arg (R), Phe (F), Tyr (T), His (H), Trp (W), предпочтительно, Leu (L), Glu (E), или Gln (Q).
В конкретном воплощении, X4 и X5, идентичные или разные, представляют собой любую аминокислоту, которую выбирают из группы, состоящей из серина (S), цистеин (C), аланин (A) и глицин (G).
В предпочтительном воплощении, X4 представляет собой серин (S) или цистеин (C).
В предпочтительном аспекте, X5 представляет собой аланин (A) или цистеин (C).
В конкретном воплощении, X6, X7, X8, X9, X10, идентичные или разные, представляют собой любую аминокислоту, отличную от треонина (T) или серина (S). Предпочтительно X6, X7, X8, X9, X10, идентичные или разные, выбирают из группы, состоящей из Ala (A), Gly (G), Val (V), Asn (N), Asp (D) и Ile (I).
Альтернативно, X6, X7, X8, X9, X10, идентичные или разные, могут представлять собой Leu (L), Glu (E), Gln (Q), Met (M), Lys (K), Arg (R), Phe (F), Tyr (T), His (H), Trp (W), предпочтительно, Leu (L), Glu (E) или Gln (Q).
В предпочтительном воплощении, X6, X7, X8, X9, X10, идентичные или разные, выбирают из группы, состоящей из Ala (A) и Gly (G).
В еще предпочтительном воплощении, X6 и X7 идентичны и их предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Ala (A) и Gly (G).
В предпочтительном воплощении, полипептидная линкерная последовательность включает или состоит из последовательности SEQ ID NO: 13, в которой
X1, X2 и X3, идентичные или разные, представляют собой треонин (T), серин (S);
X4 представляет собой серин (S) или цистеин (C);
X5 представляет собой аланин (A) или цистеин (C);
X6, X7, X8, X9, X10, идентичные или разные, выбирают из группы, состоящей из Ala (A) и Gly (G).
В другом предпочтительном воплощении, полипептидная линкерная последовательность включает, или состоит из, последовательность SEQ ID NO: 13, в которой
X1, X2 и X3, идентичные или разные, представляют собой Ala (A) или Gly (G);
X4 представляет собой серин (S) или цистеин (C);
X5 представляет собой аланин (A) или цистеин (C);
X6, X7, X8, X9, X10, идентичные или разные, выбирают из группы, состоящей из Ala (A) и Gly (G).
Получение биспецифических антител
Специалист может обратиться к международной патентной заявке WO2013/005194, включенной в настоящем документе путем отсылки, для общих технологий экспрессии мультиспецифических антител.
Кроме того, в настоящем документе описан полинуклеотид, включающий последовательность, кодирующую белковую цепь молекулы или антитела изобретения. Указанный полинуклеотид также может включать дополнительные последовательности: в особенности, он может предпочтительно включать последовательность, кодирующую лидирующую последовательность или сигнальный пептид, делающие возможным секрецию указанной белковой цепи. Также раскрыты клетки-хозяева, трансформированные указанным полинуклеотидом.
Как правило, аминокислотные последовательности разных анти-CD38 и анти-PDL-1 моноклональных антител применяли для конструирования последовательности ДНК, необязательно, после оптимизации кодонов для экспрессии в млекопитающих. Для тяжелой цепи синтезировали ДНК, кодирующую сигнальные пептиды, вариабельную область и константный домен CH1 из Fab1, за которыми следует шарнирный линкер и вариабельная область, и константный домен CH1 из Fab2 с фланкирующими последовательностями для расщепления рестрикционными ферментами. Для легкой цепи синтезировали ДНК, кодирующую сигнальные пептиды и вариабельную область и константные области kappa-цепи.
Нуклеиновые кислоты, кодирующие тяжелые и легкие цепи антител изобретения, встраивали в экспрессионные векторы. Легкие и тяжелые цепи могут быть клонированы в одном и том же или в разных экспрессионных векторах. Сегменты ДНК, кодирующие цепи иммуноглобулина, функционально связаны с контрольными последовательностями в экспрессионном векторе (экспрессионных векторах), которые обеспечивают экспрессию полипептидов иммуноглобулина. Такие контрольные последовательности включают сигнальную последовательность, последовательность промотора, энхансера и терминации транскрипции. Экспрессионные векторы, как правило, способны к реплицикации в организмах-хозяевах либо как эписомы, или как интегральная часть хромосомной ДНК хозяина. Как правило, экспрессионные векторы содержат маркеры отбора, например, тетрациклин или неомицин, чтобы обеспечить обнаружение тех клеток, которые были трансформированы желаемыми последовательностями ДНК.
В одном из примеров, обе последовательности, кодирующие тяжелую и легкую цепи (например, последовательности, кодирующие VH и VL, VH-CH1 и VL-CL, или полноразмерную тяжелую цепь и полноразмерную легкую цепь) включают в один экспрессионный вектор. В другом примере, каждую из тяжелых и легких цепей антитела клонируют в индивидуальный вектор. В последнем случае, экспрессионные векторы, кодирующие тяжелые и легкие цепи, могут быть совместно трансфицированы в одну клетку-хозяина для экспрессии обеих цепей, которые могут быть собраны для формирования интактного антитела или in vivo, или in vitro. Альтернативно, экспрессионный вектор, кодирующий тяжелую цепь, и вектор или вектора, кодирующие легкие цепи, могут быть включены в разные клетки-хозяева для экспрессии каждой из тяжелой и легкой цепи, которые затем могут быть очищены и собраны для формирования интактного антитела in vitro.
В конкретном воплощении, клетку-хозяина совместно трансфицируют тремя независимыми экспрессионными векторами, такими как плазмиды, что приводит к совместной продукции всех трех цепей (а именно, тяжелая цепь HC и две легких цепи LC1 и LC2, соответственно) и к секреции биспецифического антитела.
Более конкретно, три вектора могут быть предпочтительно применены в следующем молекулярном отношении 2:1:1 (HC : LC1 : LC2).
Рекомбинантные векторы для экспрессии антитела, описанного в настоящем документе, как правило, содержат нуклеиновую кислоту, кодирующую аминокислотные последовательности антитела, функционально связанные с промотором, либо конститутивным, либо индуцируемым. Векторы может быть подходящим для репликации и для интеграции в прокариот, эукариот или в тех, и в других. Типичные векторы содержат терминаторы транскрипции и трансляции, последовательности инициации и промоторов, полезные для регуляции экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело. Векторы необязательно содержат универсальные экспрессионные кассеты, содержащие, по меньшей мере, одну независимую последовательность терминатора, последовательности, разрешающие репликацию кассеты, как у эукариот, так и у прокариот, т.е. челночные векторы, и маркеры отбора как для прокариотических, так и для эукариотических систем.
Биспецифические антитела, как описаны в настоящем документе, могут быть получены в прокариотических или эукариотических системах экспрессии, таких как клетки бактерий, дрожжей, мицелиальных грибов, растений, насекомых (например, с применением бакуловирусного вектора) и клетки млекопитающих. Не обязательно, чтобы рекомбинантный антитела изобретения были гликозилированы или экспрессированы в эукариотических клетках; однако, экспрессия в клетках млекопитающих обычно предпочтительна. Примеры применяемых линий клеток-хозяев млекопитающих представляют собой человеческую эмбриональную почечную линию (клетки 293), клетки почки новорождённого хомяка (клетки BHK), клетки яичника китайского хомячка /− или + DHFR (клетки CHO, CHO-S, CHO-DG44, Flp-in CHO), клетки почки африканской зеленой мартышки (клетки VERO) и клетки человеческой печени (клетки Hep G2).
Культура клеток тканей млекопитающих предпочтительна для экспрессии и продукции полипептидов, потому что в данной области уже разработан ряд подходящих линий клеток-хозяев, способных секретировать интактные иммуноглобулины и включают клеточные линии CHO, различные клеточные линии Cos, клетки HeLa, предпочтительно, клеточные линии миеломы (такие как NS0), или трансформированные B-клетки или гибридомы.
В наиболее предпочтительном воплощении, биспецифические антитела изобретения получают, применяя клеточную линию CHO, наиболее предпочтительно, клеточные линии CHO-S или CHO-DG-44 или их производные.
Экспрессионные векторы для данных клеток могут включать последовательности контроля экспрессии, такие как точка начала репликации, промотор и энхансер, и необходимые сайты обработки информации, такие как сайты связывания рибосом, сайты сплайсинга РНК, сайты полиаденилирования и последовательности терминаторов транскрипции. Предпочтительные последовательности контроля экспрессии представляют собой промоторы, полученные из генов иммуноглобулина, SV40, аденовируса, вируса папилломы крупного рогатого скота, цитомегаловируса и т.п.
Векторы, содержащие представляющие интерес полинуклеотидные последовательности (например, последовательности, кодирующие тяжелую и легкую цепь и последовательности контроля экспрессии) могут быть трансфицированы в клетку-хозяина хорошо известными способами, которые варьируют в зависимости от типа клетки-хозяина. Например, обработка фосфатом кальция или электропорация могут быть применены для других клеток-хозяев (см. в целом, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press, 2nd ed., 1989). Если тяжелые и легкие цепи клонируют в отдельные экспрессионные векторы, то векторы совместно трансфицируют для получения экспрессии и сборки интактного иммуноглобулины.
Клетки-хозяева трансформируют или трансфицируют векторами (например, путем химической трансфекции или электропорационными способами) и культивируют в обычных питательных средах (или модифицированных в зависимости от обстоятельств) для индукции промоторов, отбора трансформантов или амплификация генов, кодирующих желаемые последовательности.
Экспрессия антител может быть временной или стабильной.
Предпочтительно, биспецифические антитела получают способами стабильной экспрессии, в которых клеточные линии стабильно трансфицируют ДНК, кодирующей все полипептидные цепи биспецифического антитела, такого как BiXAb-6567, способные к устойчивой экспрессии, которая позволяет осуществлять производство терапевтических средств. Например, в особенности выгодна стабильная экспрессия в клеточной линии CHO.
После экспрессии, целые антитела, их димеры, индивидуальные легкие и тяжелые цепи, или другие формы иммуноглобулина настоящего изобретения могут быть дополнительно изолированы или очищены для получения препаратов, которые в значительной степени гомогенны для дальнейших анализов и применений. Могут быть применены стандартные способы очистки белка, известные в данной области техники. Например, подходящие процедуры очистки могут включать фракционирование на иммунноаффинных или ионообменных колонках, осаждение этанолом, высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC), электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE), осаждение сульфатом аммония и гель-фильтрацию (см. в целом, Scopes, Protein Purification (Springer-Verlag, N.Y., 1982). Для фармацевтического применения предпочтительны в значительной степени чистые иммуноглобулины с гомогенностью, равной, по меньшей мере, примерно от 90 до 95%, и наиболее предпочтительные с гомогенностью от 98 до 99% или более.
In vitro получение позволяет увеличивать масштаб производства, чтобы дать большое количество желаемых биспецифических антител изобретения. В таких способах могут применять гомогенную суспензионную культуру, например, в аэролифтном реакторе или в непрерывном перемешиваемом реакторе, или иммобилизованную культуру или культуру с захваченными клетками, например, в полых волокнах, микрокапсулах, на агарозном микрогранулах или керамических картриджах.
Мутированные производные и мутации
Полипептидные последовательности, которые связывают CD38, могут происходить из любого анти-CD38 антитела, например, их выбирают из группы, состоящей из даратумумаба, изатуксимаба, MOR-202 или их мутированных производных.
Полипептидные последовательности, которые связывают PD-L1, могут происходить из любого анти-PD-L1 антитела, например, их выбирают из группы, состоящей из атезолизумаба, дурвалумаба, авелумаба, MDX-1105 или их мутированных производных.
Термин «мутированное производное», «мутант» или «функциональный вариант» обозначает последовательность, которая отличается от родительской последовательности, к которой она относится, делецией, вставкой или заменой одной или нескольких аминокислот. Предпочтительно, мутированной производное предпочтительно демонстрирует, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 85%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 90% гомологии последовательности с нативной последовательностью. В конкретном воплощении, мутации в значительной степени не влияют на функцию антитела.
Мутированные производные, или функциональные варианты, могут включать цепь VH, которая включает аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 85% (например, на 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%) идентичную любой из базовых последовательностей, перечисленных в настоящем документе, цепь VL, которая имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 85% (например, на 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%) идентичную любой из базовых последовательностей, перечисленных в настоящем документе, или обе. Данные варианты способны к связыванию с CD38 и PD-L1. В некоторых примерах, варианты обладают сходной антиген-связывающей аффинностью по отношению к базовым антителам, описанным выше (например, имеющим KD менее чем 1 x 10-7 M, 10-8 M, предпочтительно менее чем 1 x 10-9 или 1 x 10-10 M).
Аффинность связывания определяют в терминах ka (константа скорости ассоциации), kd (константа скорости диссоциации) или KD (равновесная диссоциация). Как правило, специфически связывающийся при применении по отношению к антителу относится к антителу, которое специфически связывается с («узнает») свою мишень(свои мишени) с величиной аффинности (KD) менее чем 10-7 M, предпочтительно, менее чем 10-8 M, например, менее чем 10-9 M или 10-10 M. Меньшее значение KD означает более высокую аффинность связывания (т.е. более сильное связывание), так что величина KD, равная 10-9, указывает на более высокую аффинность связывания, чем величина KD, равная 10-8.
«Процент идентичности» двух аминокислотных последовательностей определяют с помощью алгоритма, приведенного в работе Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990, измененного в работе Karlin и Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77, 1993. Такой алгоритм включен в программы NBLAST и XBLAST (версия 2,0) в работе Altschul, et al. J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990. Поиски BLAST белка могут быть выполнены с помощью программы XBLAST, балл = 50, длина слова = 3, для получения аминокислотной последовательности, гомологичной молекулам представляющего интерес белка. Там, где существуют пропуски между двумя последовательностями, может быть применена программа Gapped BLAST, как описано в работе Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997. При применении программ BLAST и Gapped BLAST, могут быть применены параметры по умолчанию соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST).
В других воплощениях, функциональные варианты, описанные в настоящем документе, могут содержать одну или несколько мутации (например, консервативные замены), которые предпочтительно не происходят в остатках, для которых предсказано взаимодействие с одной или несколькими CDR.
В настоящем документе описаны мутированные производные, или функциональные варианты, который в значительной степени идентичны базовому антителу.
Термин «в значительной степени идентичны» или «несущественный» означает, что соответствующие аминокислотные последовательности (например, в каркасных областях (FRs), CDRs, домен VH или VL) варианта отличаются несущественно (например, включая консервативные аминокислотные замены) по сравнению с базовым антителом, так что вариант имеет в значительной степени сходные активности связывания (например, аффинность, специфичность или обе) и биоактивности по отношению к базовому антителу. Такие вариант может включать минорные аминокислотные изменения, например, 1 или 2 замены в 5-аминокислотной последовательности определенной области. В общем, больше замен может быть выполнено в FR-областях, в отличие от CDR-областей, до тех пор, пока они не будут оказывать неблагоприятного воздействия на функцию связывания антитела (например, снижение аффинности связывания на более чем 50% по сравнению с исходным антителом). В некоторых воплощениях, идентичность последовательности может составлять примерно 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более, между исходным и модифицированным антителом. В некоторых воплощениях, модифицированное антитело имеет ту же специфичность связывания и имеет, по меньшей мере, 50% аффинности исходного антитела.
Консервативные замены дают молекулы, имеющие функциональные и химические характеристики, сходные с теми молекулами, из которых такие модификации были сделаны. Например, «консервативная аминокислотная замена» может включать замену нативного аминокислотного остатка другим остатком, так что влияние на полярность или заряд аминокислотного остатка в этом положении будет незначительным или его не будет. Желаемые аминокислотные замены (консервативные или неконсервативные) могут быть определены специалистом в данной области техники. Например, аминокислотные замены могут быть применены для идентификации важных остатков последовательности молекулы, или для увеличения или снижения аффинности молекул, описанных в настоящем документе. Варианты, включающие одну или несколько консервативных аминокислотных замен, могут быть получены в соответствии со способами изменения полипептидной последовательности, известными специалисту обычной квалификации в данной области техники, такими как те, что могут быть найдены в ссылках, компилирующих такие способы, например, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989, или Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York. Консервативные замены аминокислот включают замены, сделанный среди аминокислот в следующих группах: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; и (g) E, D.
Настоящее раскрытие также обеспечивает варианты антитела с улучшенными биологическими свойства антитела, такими как повышенная или сниженная аффинность связывания, или с измененным ADCC свойствами в отношении клеток, экспрессирующих CD38 и/или PD-L1.
Аминокислотная последовательность вариантов антитела может быть получена путем введения соответствующих нуклеотидных изменений в нуклеиновую кислоту антитела, или с помощью пептидного синтеза. Такие модификации включают, например, делеции из и/или вставки в и/или замены остатков в аминокислотной последовательности антитела. Любую комбинацию делеции, вставки и замены выполняют для достижения окончательной конструкции, при условии, что конечная конструкция обладает желаемыми характеристиками. Молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие аминокислотную последовательность вариантов антитела, могут быть получены множеством способов, известных в данной области техники. Данные способы включают, без ограничений, олигонуклеотид-опосредованный (или сайт-направленный) мутагенез, ПЦР-мутагенез и кассетный мутагенез из ранее полученного варианта или невариантной (природной) версии антитела. В одном из воплощений, величина равновесной константы диссоциации (KD) антител изобретения равна менее чем 10-7 M, в особенности, менее чем 10-8 M, 10-9 M или 10-10 M. Аффинность связывания может быть определена с применением технологий, известных в данной области техники, таких как ELISA или анализ биоспецифических взаимодействий (например, с помощью поверхностного плазмонного резонанса), или других технологий, известных в данной области техники.
Любая из молекул, описанная в настоящем документе, может быть исследована для определения ее свойств, таких как антиген-связывающая активность, антиген-связывающая специфичность и биологические функции, с помощью общепринятых способов.
Любая из молекул, описанная в настоящем документе, может быть изменена так, чтобы содержать дополнительные небелковые фрагменты, которые известны в данной области техники и легко доступны, например, путем присоединения ПЭГ, гипергликозилирования и т.п. Представляют интерес модификации, которые могут увеличить период полужизни в сыворотке.
На протяжении настоящего раскрытия, аминокислотные последовательности определяют в соответствии с руководством Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991).
Мутации могут быть расположены в константных доменах. Биспецифические антитела действительно предпочтительно включают Fab-фрагменты, имеющие мутации на границе доменов CH1 и CL, указанные мутации способствуют родственному спариванию тяжелая цепь/легкая цепь и предотвращению их неправильного спаривания.
В предпочтительном воплощении, биспецифические антитела, описанные в настоящем документе, включают
• два Fab-фрагмента с разными доменами с мутированным CH1 и мутированным CL, состоящими из
a) Fab-фрагмента, имеющего мутированный CH1 и мутированный Ckappa домены, полученные из человеческого IgG1/Kappa, и доменов VH и VL из Ab1,
b) Fab-фрагмента, имеющего мутированный CH1 и мутированный Ckappa домены, полученные из человеческого IgG1/Kappa, и домены VH и VL из Ab2,
c) мутированную легкую цепь константного домена, которая получена из человеческого константного домена kappa,
Fab-фрагменты тандемно расположены в следующем порядке
- C-конец мутированного домена CH1 Fab-фрагмента из Ab1, соединенный с N-концом домена VH Fab-фрагмента из Ab2 через полипептидный линкер,
- шарнирная область человеческого IgG1, связывающая C-конец мутированного домена CH1 из фрагмента Ab2 с N-концом домена CH2,
- димеризованные домены CH2 и CH3 человеческого IgG1.
В конкретных примерах, описаны биспецифические антитела, в которых CH1-домен Fab одного из Ab1 или Ab2 представляет собой мутированный домен, который получают из домена CH1 иммуноглобулина путем замены остатка треонина в положении 192 указанного домена CH1 аспарагиновой кислотой, и соответствующий домен CL представляет собой мутированный домен, который получают из домена CL иммуноглобулина заменой остатка аспарагина в положении 137 указанного домена CL остатком лизина и заменой остатка серина в положении 114 указанного домена CL остатком аланина, и/или в котором домен CH1 Fab одного или другого из Ab1 или Ab2 представляет собой мутированный домен, который получают из домена CH1 иммуноглобулина путем замены остатка лейцина в положении 124 указанного домена CH1 глутамином и заменой остатка серина в положении 188 указанного домена CH1 остатком валина, и соответствующий домен CL представляет собой мутированный домен, который получают из домена CL иммуноглобулина путем замены остатка валина в положении 133 указанного домена CL остатком треонина и заменой остатка серина в положении 176 указанного домена CL остатком валина.
Антитела изобретения могут быть гликозилированными или негликозилированными, или могут демонстрировать разнообразные профили гликозилирования. В предпочтительном воплощении, антитела негликозилированы в вариабельной области тяжелой цепи, но гликозилированы в области Fc.
Определенные мутированные производные могут применять гуманизированные формы базового антитела. При гуманизации, определяющие комплементарность области (CDR) и определенные другие аминокислоты из донорских вариабельных областей мыши пересаживают на человеческие вариабельные акцепторные области и затем присоединяют к человеческим константным областям. Смотри, например, Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); U.S. Pat. No. 5,225,539.
Терапевтическое применение
Биспецифическую молекулу, предпочтительно антитело, изобретения применяют в качестве лекарственного средства, в особенности, в лечении рака.
Термин «рак», как применен в настоящем документе включает любой рак, в особенности, злокачественное заболевание системы крови и любой другой рак, характеризуемый экспрессией или сверхэкспрессией CD38 или PD-L1, и в особенности, данные раки характеризуются совместной экспрессией обоих CD38 и PD-L1.
Примеры раков представляют собой лимфому или лейкемию, такие как неходжкинская лимфома (NHL), острая лимфоцитарная лейкемия (ALL), острая миелоидная лейкемия (AML), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL), хроническая миелоидная лейкемия (CML) или множественная миелома (MM), рак молочной железы, рак яичников, рак головы и шей, рак мочевого пузыря, меланома, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак легкого, лейомиома.
Таким образом, описан способ лечения пациента, страдающего от рака путем введения биспецифической молекулы в соответствии с изобретением указанному пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Другой аспект изобретения, таким образом, заключается в применении биспецифической молекулы в соответствии с изобретением для производства лекарственного средства для лечения рака.
Один из аспектов изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую биспецифическую молекулу в соответствии с изобретением. Другой аспект изобретения представляет собой применение биспецифической молекулы в соответствии с изобретением для производства фармацевтической композиции. Дополнительный аспект изобретения представляет собой способ производства фармацевтической композиции, включающей биспецифическую молекулу в соответствии с изобретением.
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает композицию, например, фармацевтическую композицию, содержащую биспецифические молекулы, определенные в настоящем документе, составленные вместе с фармацевтическим носителем.
Как применен в настоящем документе, термин «фармацевтический носитель» включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие всасывание средства и т.п., которые физиологически совместимы. Предпочтительно, носитель подходит для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинального или эпидермального введения (например, путем инъекции или инфузии).
Композиция настоящего изобретения может быть введена множеством способов, известных в данной области техники. Путь и/или способ введения будут изменяться в зависимости от желаемых результатов.
Для введения биспецифической молекулы или антитела изобретения с помощью определенных путей введения, может быть необходимо покрыть биспецифическую молекулу или антитело изобретения материалом, или совместно вводить биспецифическую молекулу или антитело изобретения с материалом для предупреждения их инактивации. Например, биспецифическая молекула или антитело изобретения могут быть введены субъекту в подходящем носителе, например, в липосомах или разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают солевые и водные буферные растворы. Фармацевтические носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального получения стерильных растворов для инъекций или дисперсии. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных вещества известно в данной области техники.
Данные композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предупреждение присутствия микроорганизмов могут обеспечивать как процедурами стерилизации, так и путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательно включать в композиции изотонические средства, такие как хлорид натрия. Кроме того, пролонгированное всасывание инъекционных фармацевтических форм может быть вызвано путем включения средств, которые задерживают всасывание.
Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях настоящего изобретения можно варьировать, чтобы получить такое количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения которое не станет токсичным для пациента.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от разнообразных фармакокинетических факторов, включая активность конкретных примененных композиций настоящего изобретения, пути введения, время введения, продолжительность лечения, другие лекарственные препараты, соединения и/или материалы, примененные в комбинации с конкретными примененными композициями, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предыдущая история болезни подвергаемого лечению пациента и тому подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, биспецифическую молекулу или антитело изобретения можно вводить в дозировке, равной 0,2-20 мг/кг от 3 раз/неделю до 1 раза/месяц.
Настоящее изобретение, таким образом описанное выше в общем виде, будет легче понимать с отсылкой к следующим примерам, которые предусмотрены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение биспецифических антител BiXAb-4218, BiXAb-4219 и BiXAb-5104
Синтез генов
Аминокислотные последовательности разных анти-CD38 и анти-PDL-1 моноклональных антител применяли для конструирования последовательности ДНК после оптимизации кодонов для экспрессии в млекопитающих с помощью программы GeneScript. Для тяжелой цепи, ДНК, кодирующую сигнальные пептиды, вариабельную область и константный домен CH1 из Fab1, за которыми следует шарнирный линкер и вариабельная область, и константный домен CH1 из Fab2 с фланкирующими последовательности для расщепления рестрикционными ферментами, синтезировали с помощью GeneScript. Для легкой цепи, ДНК, кодирующую сигнальные пептиды и вариабельную и константную kappa области, синтезировали с помощью GeneScript.
ПЦР-реакции осуществляли с помощью PfuTurbo Hot Start для амплификации вставок, которые затем расщепляли NotI + ApaI и NotI + HindIII для тяжелых и легких цепей, соответственно. Дважды расщепленные фрагменты тяжелых цепей лигировали с расщепленным NotI + ApaI экспрессионным вектором, принадлежавшим Evitria, в котором человеческий IgG1 CH1 + шарнир + CH2 + CH3 домены были уже вставлены. Дважды расщепленные фрагменты легкой цепи лигировали с вектором, принадлежавшим Evitria, обработанным NotI + HindIII. Плазмидные ДНК проверяли с помощью секвенирования последовательности двухцепочечной ДНК.
Экспрессия, очистка и характеристика
Для экспрессии в масштабе 50 мл, всего 50 мкг плазмидных ДНК в векторе, принадлежавшем Evitria (25 мкг тяжелых цепей + 12,5 мкг каждой из легкой цепи, LC1 и LC2), смешивали в 1,5 мл пробирке Eppendorf, добавляли 1 мл среды CHO SFM, содержавшей 25 мкл 3 мг/л PEI, pH 7,0, инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь ДНК-PEI помещали в 49 мл клеток FreeStyle™ CHO-S при 1-2 x 106 клеток/мл в 125 мл встряхиваемых колбах. Клетки перебалтывали в течение дополнительных 6 дней. Супернатант собирали путем центрифугирования клеток при 3000 rpm в течение 15 мин. Собранный супернатант очищали на смоле с белком A. Электрофорез проводили в восстанавливающих условиях и невосстанавливающих условиях, применяя 4-15% гели Gel Biorad Stain-Free и соответствующий электродный буфер. Образцы получали путем объединения очищенных антител BiXAb® с 2X SDS-буфером для образцов и нагревания в течение 5 мин при 95°C. Получение восстановленных образцов включало добавление восстанавливающего агента NuPAGE перед нагреванием. Кажущиеся MW определяли с помощью смеси неокрашенных белков Ladder Precision Plus Protein Unstained Standards («Biorad»). Фиг. 2 демонстрирует образцы SDS-PAGE для антитела CD38/PD-L1 в восстанавливающих условиях. Наблюдали две полосы, соответствующие составным тяжелым цепям, и две совместно мигрирующим соответствующие легким цепям, которые имели ожидаемую молекулярную массу. Фиг. 3 демонстрирует образцы SDS-PAGE для антитела CD38/PD-L1 в невосстанавливающих условиях. Доминирующая полоса при 250 кДа, как и ожидалось, соответствует полной молекуле CD38/PD-L1 BiXAb®.
Для анализа с помощью ELISA связывания с планшетом двух антигенов применяли следующие реагенты: рекомбинантный человеческий CD38, Fc-меченый («Creative BioMart»); биотинилированный человеческий PD-L1, Avi Tag («AcroBiosystems»); стрептавидин-HRP, («Biotechne RD-Systems»). Планшеты «Maxisorp» покрывали человеческим слитым белком CD38-Fc, 2 мкг/мл в 1X PBS, pH7,4, в количестве 100 мкл/лунку при 4ºС в течение ночи. Планшеты промывали 5 раз с 1X PBS, содержавшем 0,05% Tween-20 (1X PBST), затем блокировали 3%-ным обезжиренным молоком/1X PBST, 200 мкл/лунку, при встряхивании при комнатной температуре в течение 1-го часа. Добавляли 100 мкл/лунку BiXAb® 4218 и BiXAb® 4219, концентрация исходного раствора 1 мг/мл, начиная с разведения 1/500 в 1X PBS в сериях разведений 1:3. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-го часа при встряхивании, за этим следовали 5 промывок с 1X PBST. Добавляли 100 мкл/лунку из 1 мкг/мл биотин-человеческий PD-L1 белок в 1X PBS, и планшеты встряхивали при комнатной температуре в течение 1-го часа. После 5 промывок с 1X PBST, добавляли 100 мкл/лунку 0,1 мкг/мл стрептавидин-конъюгированного HRP в 1XPBS. Планшеты встряхивали при комнатной температуре в течение 1-го часа, затем следовали 5 промывок с 1X PBST. Добавляли 100 мкл/лунку субстрата TMB в 1X PBS для развития окраски. Данные регистрировали при 405 нм, в течение 0,1 сек на лунку с помощью мультифункционального спектрофотометра для прочтения планшетов Victor II. Фиг. 4 демонстрирует профили связывания двойного антигена двух CD38/PD-L1 BiXAbs®. Данный профиль подтверждает, что оба типа доменов связывания данных молекул (анти-CD38 домены и анти-PD-L1 домены) связывают свои соответствующие антигены-мишени.
Пример 2. Получение биспецифического антитела изобретения BiXAb-6567
Синтез гена
Аминокислотную последовательность анти-CD38 (даратумумаб) и анти-PDL1 (атезолизумаб) применяли для конструирования последовательности ДНК, после оптимизации кодонов для экспрессии в млекопитающих, с помощью программы GeneScript. Данные антитела называют «родительскими» анти-CD38 и «родительскими» анти-PD-L1 mAbs.
ДНК-конструкцию тяжелой цепи конструировали следующим образом: сигнальный пептид (SEQ ID NO: 21), за которыми следует последовательность SEQ ID NO: 10 [состоящая из вариабельной области, за которой следует константный домен CH1 из Fab1 (анти-CD38), в который были введены мутации Leu на Gln и Ser на Val в положении по Кэбату 124 и 188, соответственно, за которым следует линкер, за которым следует вариабельная область, за которой следует константный домен CH1 из Fab2 (анти-PD-L1), в который была введена мутация Thr на Asp в положении 192 по Кэбату]; фланкирующие последовательности были введены для расщепления рестрикционными ферментами с обоих концов тяжелой цепи ДНК-конструкции. ДНК-конструкцию для легкой цепи конструировали следующим образом: сигнальный пептид (SEQ ID NO: 21), за которым следует вариабельная область, за которой следует константная kappa область. Для легкой цепи анти-CD38, мутации были введены в положениях 143 (Leu на Gln) и 188 (Ser на Val) по Кэбату в константный домен kappa. Для анти-PDL1 легкой цепи, мутации были введены в положении 133 (Val на Thr) и 176 (Ser на Val) по Кэбату в константны домен kappa. Все ДНК-конструкты синтезировали с помощью Gene Art.
ПЦР-реакции осуществляли с помощью PfuTurbo Hot Start для амплификации вставок, которые затем расщепляли с NotI и ApaI и NotI и HindIII для тяжелых и легких цепей, соответственно. Дважды расщепленные фрагменты тяжелой цепи лигировали с обработанным NotI и ApaI экспрессионным вектором pcDNA3.1 («Invitrogen»), в который уже был вставлен шарнир человеческого IgG1, за которыми следовали домены CH2-CH3. Дважды расщепленные фрагменты легкой цепи лигировали с обработанным NotI и HindIII экспрессионным вектором pcDNA3.1 («Invitrogen»). Плазмидные ДНК проверяли с помощью секвенирования последовательности двухцепочечной ДНК.
Экспрессия и очистка
Биспецифические антитело BiXAb-6567 получали, применяя временную экспрессию гена путем совместного трансфекции 3 генов, закодированных на отдельных векторах в молекулярном соотношении 2:1:1 = HC:LC1:LC2 (1 непрерывная тяжелая цепь (HC) и 2 легкие цепи (LC)) в клетках CHO-S, адаптированных к свободной от сыворотки среде в суспензии (среда CHO SFM-II, «Life Technologies»™). Как правило, для экспрессии в масштабе 50 мл, в общей сложности 50 мкг плазмидной ДНК (25 мкг тяжелой цепи, 12,5 мкг легкой цепи анти-CD38 и 12,5 мкг легкой цепи анти-PD-L1) смешивали в 1,5 мл пробирке Eppendorf, затем добавляли 1 мл среды CHO SFM, содержавшей 25 мкл 3 мг/л трансфекционного реагента PEI pH7,0 («Polyplus»), и реакцию инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем смесь ДНК-PEI добавляли к 49 мл клеток CHO-S «Life Technologies’ Invitrogen» FreeStyle™», в концентрации 1~2x106/мл в 125 мл встряхиваемой колбе. Клетки встряхивали в течение 6-ти дней. Супернатант собирали центрифугированием при 3000 rpm в течение 15 мин. Экспрессионный титр BiXAb-6567 в супернатанте определяли с помощью биосенсоров на белок А (ForteBio’s protein A («Octet® Systems»)). BiXAb-6567 затем очищали на аффинной с белком A (MabSelect SuRe, «GE Healthcare» Life Sciences). Антитело элюировали с белка A с помощью 0,1 M глицина pH 3,5 и элюат нейтрализовали 1 M TRIS. Очищенное антитело, в Дульбекко PBS («Lonza»), стерилизовали фильтрованием (0,2 мкМ фильтр для стерильной фильтрации, Techno Plastic Products AG) и конечную концентрацию определяли путем регистрации оптической плотности (OD) при 280 нм (Eppendorf BioSpectrometer®).
BiXAab-6567, как правило, демонстрирует хороший титр экспрессии (> 180 мг/литр) в транзиторной экспрессии в CHO. Данный уровень экспрессии сопоставим с уровнем экспрессии, наблюдаемым с обычными моноклональными антителами.
SDS-электрофорез в полиакриламидном геле
Для того чтобы оценить качество очищенных BiXAb-6567, мы проводили SDS-PAGE (автоматизированная система для проведения электрофореза Experion™, «BioRad»). В присутствии додецилсульфата натрия (SDS) в электродном буфере, скорость, с которой антитело мигрирует в геле, зависит, прежде всего, от его размера, что позволяет проводить определение молекулярной массы. Данный анализ был выполнен в невосстанавливающих условиях и в восстанавливающих условиях; последние приводят к разрушению дисульфидных связей и, следовательно, к визуализации индивидуальных полипептидных цепей (легких цепей и тяжелых цепей).
Результаты SDS-PAGE представлены на фиг. 5. В невосстанавливающих условиях, поддерживается четвертичная структура антитела, и наблюдаемая молекулярная масса должна представлять собой сумму молекулярных масс разных тяжелых и легких цепей. Биспецифическое антитело изобретения (BiXAb-6567) состоит из шести цепей: две тяжелые цепи и четыре легкие цепи. Теоретическая молекулярная масса BiXab-6567 равна 244,40 кДа, без учета пост-трансляционной модификации (PTM), например, N-гликозилирования в Fc на аспарагине 297. Гель был откалиброван с помощью смеси стандартов известной молекулярной массы. Данные в невосстанавливающих условиях демонстрировали основную полосу, движущуюся близко к стандарту молекулярной массы 250 кДа, что находится в соответствии с расчетной молекулярной массой и ожидаемым гликозилированием двух аспарагинов в положении 297 в домене Fc. В восстанавливающих условиях, дитиотреитол (DTT) дополнительно разрушает BiXAb-6567 в результате восстановления дисульфидных связей и нарушения четвертичной структуры, и, таким образом, шесть полипептидных цепей должны мигрировать в геле отдельно в соответствии с их молекулярной массой. Две идентичные тяжелые цепи BiXAb-6567 совместно мигрируют как единственная полоса, и две пары легких цепей, из-за их почти идентичной молекулярной массы, совместно мигрируют как вторая полоса. Следовательно, данные показывают две основные полосы, приблизительно при 75 кДа и 25 кДа, на основе подвижности стандартов молекулярной массы. Каждая тяжелая цепь обладала одним сайтом N-гликозилирования на аспарагине 297, что объясняет ширину полосы с более высокой молекулярной массой и то, что наблюдаемая молекулярная масса была немного выше расчетной (75,44 кДа); это уширение типично для гликозилированных белков. Рассчитанные молекулярные массы легких цепей анти-CD38 (23,40 кДа) и анти-PD-L1 (23.36 кДа) были очень похожи, что, таким образом, приводит к их совместной миграции.
В заключение, SDS-PAGE BiXAb-6567 продемонстрировал ожидаемые профили, как в невосстанавливающих и в восстанавливающих условиях и согласуется с рассчитанными теоретическими молекулярными массами, при учете существования сайта N-гликозилирования в тяжелой цепи.
Анализ с помощью гель-фильтрационной хроматографии
Агрегация белков часто наблюдается в молекулах белка, сконструированных генно-инженерными способами. Мы провели аналитическую гель-фильтрационную хроматографию (SEC) для анализа содержания форм с высокой молекулярной массой в одноступенчатом получении BiXAb-6567 с аффинной очисткой (смотри раздел Экспрессия и очистка вариантов). Мы применяли колонку SEC-s3000 (300x 7,8 мм) («BioSep») и систему Aktapurifier 10 («GE Healthcare»); анализ проводили при скорости элюции 1 мл/мин с помощью PBS-буфера, pH 7,4.
Хроматограмма гель-фильрации, представленная на фиг. 6, демонстрирует, что основной пик соответствует ожидаемому размеру мономерного BiXAb-6567; данный пик составил 98,2% от общего образца. Кроме того, наблюдали небольшой пик, соответствующий высокомолекулярным видам (возможно, димерам); этот пик составлял 1,8% от общего образца. Таким образом, мы пришли к выводу, что процентное содержание форм с высокой молекулярной массой минорно и сходно с ситуацией для обычных моноклональных антител, получаемых в системе экспрессии CHO. Узкая и симметричная форма мономерного пика предполагает, что BiXAb-6567 был правильно собран и представлен единственной формой.
Пример 3. Характеристика BiXAb-6567 с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии
Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) применяли для сравнения термической стабильности BiXAb-6567, родительского анти-CD38 mAb и родительского анти-PD-L1 mAb. Систему MicrocalTM VP-Capillary DSC («Malvern Instruments») применяли для выполнения экспериментов способом дифференциальной сканирующей калориметрии.
Все образцы центрифугировали (20000 x g, 5 мин, 4°C) и количественно определяли содержание в них белка перед анализом способом DSC с помощью спектрофотометра Nanodrop ND-1000 («Thermo Scientific»), применяя программу анализа Ig. Для анализа, все образцы разводили в PBS до конечной концентрации 1 мг/мл.
Время предварительного уравновешивания было равно 3 мин, и результирующие термограммы получали между 20 и 110°C со скоростью сканирования 60°C/час, с периодом фильтрации 25 сек и средним ответом. Перед анализом образца, 5 сканов буфер/буфер измеряли для стабилизации инструмента и сканирование буфер/буфер выполняли между каждым сканированием белок/буфер. Данные описывали моделью разворачивания не для двух устойчивых состояний, с пре- и постпереходом, скорректированным путем вычитания базовой линии.
Кривые DSC, представленные на фиг. 7 (охватывающие диапазон от 50 до 100°) демонстрируют способ, в котором индивидуальные Fv-области могут приводить к разным профилям разворачивания для Fab; данный эксперимент также демонстрирует, что Fv-области диктуют кажущиеся стабильности Fab. Профиль DSC для анти-CD38 mAb демонстрирует два перехода: большой пик, имеющий Cp max, равный 170 ккал/моль/°C, и Tm1, равную 70,9°C, соответствующие разворачиванию обоих доменов CH2 и Fab, и небольшой пик, имеющий Cp max, равный 20 ккал/моль/°C, и Tm2, равную 81,5oC, соответствующие разворачиванию домена CH3. Профиль DSC анти-PD-L1 mAb демонстрирует два перехода: небольшой пик, имеющий Cp max, равный 20 ккал/моль/°C, и Tm1, равную 69,9°C, соответствующие разворачиванию домена CH2, и большой пик, имеющий Cp max, равный 160 ккал/моль/°C, и Tm2, равную 83,4°C, соответствующие разворачиванию обоих доменов CH3 и Fab.
Профиль DSC BiXAb-6567 также демонстрирует два перехода с двумя большими пиками. Первый пик имел Cp max, равный 130 ккал/моль/°C, и Tm1, равную 71,5°C, и соответствовал разворачиванию доменов CH2 и Fab анти-CD38 mAb; второй пик имел Cp max, равный 170 ккал/моль/°C, и Tm2, равную 81,5°C, и соответствовал разворачиванию доменов CH3 и Fab анти-PD-L1 mAb. Таким образом, профиль DSC для BiXAb-6567 напоминал суперпозицию двух DSC-профилей двух родительских mAbs и проиллюстрировал отличную сборку и стабильность BiXAb-6567. Tonset для BiXAb-6567 (63,3°C) был сходным с таковым для родительского mAbs (анти-CD38 Tonset=63,5°C и анти-PD-L1 Tonset=63,2°C), указывая на то, что BiXAb-6567 обладал свойствами стабильности, сходными со свойствами родительского антитела. Рассчитанный ΔH для BiXAb-6567 был равен 1560 ккал/моль, что отражает больший размер биспецифической молекулы по сравнению с двумя родительскими антителами (для анти-CD38 ΔH=963 ккал/моль и для анти-PD-L1 ΔH =820 ккал/моль).
Определения
Tm или температура денатурации/плавления представляет собой точку, при которой концентрация развернутой и свернутой формы равна и представляет собой середину перехода разворачивания. В качестве параметра термин описывает восприимчивость белка к тепловой денатурации и, таким образом, он относится к стабильности белка. Чем выше Tm, тем более стабилен белок.
Tonset представляет собой температуру, при которой начинается переход разворачивания. Значения этого параметра обычно от 5 до 10°C ниже, чем Tm. Также это представляет собой параметр, описывающий стабильность белка, но с учетом сопротивления термической денатурации.
ΔH представляет собой калориметрическую энтальпию разворачивания и отражает нарушение внутримолекулярных взаимодействий в белке (т.е. разрушение внутри- и междудоменных взаимодействий). Процесс теплового разворачивания эндотермический и, таким образом, дает положительные значения энтальпии. Калориметрическая энтальпия (ΔH) представляет собой площадь под пиком перехода термического разворачивания.
Пример 4. Свойства бесклеточного связывания для BiXAb-6567
Прямой анализ ELISA связывания антигена CD38 на планшетах
100 мкл одного из родительских mAb, анти-CD38 или анти-PDL1, каждый в концентрации 3 мкг/мл, подготовленного разведением PBS pH 7,4, применяли для покрытия планшетов «Maxisorp» при 4°C в течение ночи. Кроме того, BiXAb-6567, в концентрации 5 мкг/мл, подготовленный разведением PBS, pH 7,4, применяли для покрытия планшетов «Maxisorp» при 4°C в течение ночи. Планшеты промывали 5 раз 1x PBS, содержавшем 0,05% Tween-20 (PBST), и затем блокировали 200 мкл/лунку 1% BSA в 1X PBS при комнатной температуре в течение 2 часов. Планшеты затем промывали 5 раз с 1X PBST. Готовили семиточечные серии 3-кратных разведений рекомбинантного His/Flag-меченого CD38 («Creative Biomart») в 1x PBS, начиная с 1 мкг/мл; 100 мкл каждой стадии разведения добавляли на лунку анализа. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-го часа и промывали 5 раз с 1X PBST. Добавляли 100 мкл/лунку анти-Flag-tag антитело-конъюгированного HRP (Abcam), разведенного в 10000 раз в 1x PBS, и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-го часа. После 5 промывок с 1X PBST, добавляли 100 мкл/лунку субстрата TMB в 1X PBS для колориметрического считывания, и планшеты инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре для развития окрашивания. Данные анализа собрали, применяя считыватель для микропланшетов (Victor2 «Perkin Elmer») при 650 нм.
BiXAb-6567 демонстрировал кривую дозозависимого связывания очень сходную с кривой родительского анти-CD38 антитела (фиг. 8A). EC50 связывания CD38 для обоих антител были следующими: EC50[BiXAb-6567] = 171 нг/мл и EC50[анти-CD38] = 199 нг/мл. Данный результат предполагает, что BiXAb-6567 обладает правильно собранными анти-CD38 Fab-доменами, поскольку оно демонстрирует связывание, сходное со связыванием родительского анти-CD38 mAb. Родительское анти-PDL1 mAb, примененное в качестве отрицательного контроля, не продемонстрировало какого-либо связывания, как и ожидалось.
Прямой анализ ELISA связывания антигена PDL1 на планшетах
100 мкл биотинилированного человеческого белка PD-L1 («AcroBiosystems») в концентрации, равной 1 мкг/мл, подготовленного разведением в 1x PBS pH 7,4, применяли для покрытия планшетов «Maxisorp» при 4°C в течение ночи. Планшеты промывали 5 раз PBST и затем блокировали 200 мкл/лунку 1%-ным BSA в 1X PBS при комнатной температуре в течение 2 часов. Планшеты затем промывали 5 раз с 1X PBST. Подготавливали семиточечные серии с 3-кратным разведением или анти-CD38 mAb (начиная с 0,3 мг/мл), или анти-PD-L1 mAb (начиная с 0,3 мг/мл), или BiXAb-6567 (начиная с 0,5 мг/мл) в 1X PBS; 100 мкл каждой стадии разведения добавляли на лунку анализа. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-го часа и промывали 5 раз с 1X PBST. Добавляли 100 мкл/лунку антитела к человеческим антителам (IgG H&L), конъюгированные с HRP («Abliance»), разводили в 5000 раз в 1x PBS, и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-го часа. После 5 промывок с 1X PBST, 100 мкл/лунку субстрата TMB в 1X PBS добавляли для колориметрического считывания, и планшеты инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре для развития окрашивания. Данные анализа собирали, применяя считыватель для микропланшетов Victor2 («Perkin Elmer») при 650 нм.
BiXAb-6567 демонстрировали кривую дозозависимого связывания, очень сходную с кривой родительского анти-PD-L1 антитела (фиг. 8B). EC50 связывания PD-L1 для обоих антител были следующими: EC50[BiXAb-6567] = 93 нг/мл и EC50[анти-PD-L1] = 72 нг/мл. Данный результат предполагает, что BiXAb-6567 обладал правильно собранными анти-PD-L1 Fab доменами, поскольку оно демонстрировало связывание, сходное со связыванием родительского анти-PD-L1 mAb. Родительское анти-CD38 mAb, примененное в качестве отрицательного контроля, не продемонстрировало какого-либо связывания, как и ожидалось.
Анализ ELISA связывания двойного антигена
100 мкл рекомбинантного человеческого Fc-меченого CD38 («Creative BioMart»), при 2 мкг/мл, подготовленного разведением в 1x PBS pH7,4, применяли для покрытия планшетов «Maxisorp» при 4°C в течение ночи. Планшеты промывали 5 раз с 1X PBST и затем блокировали 200 мкл/лунку 1% BSA в 1X PBS при комнатной температуре в течение 2-х часов. Планшеты промывали 5 раз с 1X PBST. Готовили семиточечные трехкратные серии разведений BiXAb-6567 в 1X PBS (начиная с 1 мкг/мл), и 100 мкл каждой стадии разведения добавляли на лунку анализа. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-го часа и затем промывали 5 раз с 1X PBST. Добавляли 100 мкл/лунку 1 мкг/мл биотинилированного человеческого PD-L1 («AcroBiosystems») в 1X PBS, и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-го часа. После 5 промывок с 1X PBST, добавляли 100 мкл/лунку 0,1 мкг/мл стрептавидин-конъюгированного HRP («Biotechne»), подготовленного разведением в 1x PBS. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1-го часа. После 5 промывок с 1X PBST, добавляли 100 мкл/лунку субстрата TMB в 1X PBS для колориметрического считывания, и планшеты инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре для развития окрашивания. Данные анализа собирали, применяя считыватель для микропланшетов Victor2 («Perkin Elmer») при 650 нм.
BiXAb-6567 демонстрировало кривую дозозависимого связывания в формате двойного ELISA, позволяя предположить, что он обладал правильно собранными доменами Fab анти-CD38 и анти-PD-L1 (фиг. 8C). Данные показывают, что BiXAb-6567 представляет собой биспецифическое антитело способное к связыванию CD38 и PD-L1 одновременно с EC50 = 144 нг/мл. Ни одно из двух родительских mAbs, анти-CD38 или анти-PDL1, не продемонстрировало какого-либо связывания в данном двойном формате ELISA, как и ожидалось.
Пример 5. Определение относительной активности связывания с помощью сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS)
Клетки CHO-CD38 (клетки CHO, стабильно трансфицированные полноразмерным человеческим CD38) культивировали в среде DMEM-Glutamax-I, дополненной 100 мкг/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 10%-ной эмбриональной сывороткой теленка и 500 мкг/мл генетицина. Клетки SKOV-3 и клетки RPMI-8226 культивировали в RPMI среде 1640-Glutamax-I, дополненной 100 мкг/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10%-ной эмбриональной сывороткой теленка.
Применяли 3x105 клеток (CHO-CD38, или SKOV-3, или RPMI-8226) на каждый образец. Клетки промывали 1x с раствором PBA (PBS, дополненной 1%BSA и 0,05% Na-азид). Для определения профилей FACS, клетки окрашивали соответствующими антителами в концентрации, равной 50 мкг/мл в объеме 30 мкл. Для титрования BiXAb-6567 и родительского анти-CD38 антитела и последующего определения параметров связывания, клетки CHO-CD38 окрашивали соответствующими антителами в указанных концентрациях в объеме 30 мкл. Клетки инкубировали в течение 30 мин на льду и затем промывали 2 раз с 1 мл раствора PBA. Клетки инкубировали с флуоресцентно мечеными специфическими вторичными антителами против kappa-цепи человека или против Fc гамма IgG человека на льду в темноте в течение 30 мин и затем промывали 2 раз с 1 мл раствора PBA; наконец, клетки ресуспендировали в конечном объеме 500 мкл раствора PBA. Образцы анализировали с помощью проточного цитометра или Epics-XL, или Navios («Beckman Coulter»). В каждом эксперименте получали 10000 событий.
Профили связывания BiXAb-6567 и родительского анти-CD38 и родительского анти-PD-L1 антител представлены на фиг. 9A-C. Мы решили протестировать клеточную линию множественной миеломы, RPMI-8226, которая экспрессирует высокие уровни CD38 и незначительные уровни PD-L1 (фиг. 9A); клеточная линия CHO-CD38, которая экспрессировала очень высокий уровень CD38 из-за стабильно трансфицируемого полноразмерного CD38 (фиг. 9B); и клеточная линия рака яичников SKOV-3, которая известна для экспрессии PD-L1 (фиг. 9C). Данные профили демонстрируют единственный пик для BiXAb-6567, который был очень сходен с профилями обеих родительских антител на 3 клеточные линии. Это позволяет предположить, что BiXAb-6567 был правильно сложен и обладал атрибутами связывания, сходными с атрибутами связывания родительского антитела. Как и ожидалось, CHO-CD38 экспрессировали только CD38 и не экспрессировали PD-L1, в то время как SKOV-3 экспрессировали только PD-L1 и не экспрессировали CD38.
Для того чтобы количественно подтвердить тот факт, что свойства связывания BiXAb-6567 сходны с таковыми родительского анти-CD38 антитела, проводили титрование BiXAb-6567 и родительского антитела анти-CD38, применяя клетки CHO-CD38, как представлено на фиг. 10. EC50 для BiXAb-6567 была определена равной 17,1 нм, а для родительского анти-CD38 – 8,5 нМ, что подтверждает сходные свойства связывания Fab-доменов анти-CD38 в BiXAb-6567 и в родительском анти-CD38 антителе. Отрицательные контроли в данном эксперименте, анти-PD-L1 и анти-CD20 антитела, не демонстрируют связывания с CHO-CD38 клетках, как и ожидалось.
Пример 6. Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) с нефракционированными неактивированными моноядерными клетками (MNC)
Клетки CHO-CD38, SKOV-3 и RPMI-8226 культивировали, как описано выше в Примере 5.
Для получения MNC применяли следующую процедуру. Свежеприготовленную периферическую кровь обрабатывали цитратом для предотвращения коагуляции. Затем, на 5 мл раствора Ficoll-Paque PLUS наслаивали 6 мл цельной крови с антикоагулянтом. Образцы центрифугировали в течение 20 мин при 2500 rpm при комнатной температуре без последующего торможения центрифуги. MNC собирали с поверхности раздела плазма/Ficoll. Клеточную суспензию MNC разводили 1:10 в PBS и центрифугировали в течение 5 минут при 1800 rpm при комнатной температуре. Супернатант отбрасывали и эритроциты лизировали добавлением 45 мл ледяной дистиллированной воды к суспензии клеток в течение 30 секунд, после чего добавляли 5 мл 10x PBS. Клетки центрифугировали в течение 5 мин при 1800 rpm при комнатной температуре и промывали 1x PBS три раз для удаления тромбоцитов. Наконец, клетки ресуспендировали в 5 мл среды для клеточной культуры. Количество клеток доводили до достижения отношения 40:1= отношения эффекторная клетка : опухолевая клетка анализах ADCC.
Для определения ADCC в анализе выхода 51Хрома, 1x106 клеток-мишеней (RPMI 8226, SKOV-3 или CHO-CD38) инкубировали с 100 µCi 51Хром в 200 мкл PBS в течение 2-х часов при 37°C и 5% CO2. После 2-часовой инкубации, клетки промывали три раз 7 мл среды и наконец, ресуспендировали в концентрации, равной 0,1 x 106 клеток/мл. Клетки-мишени (5000 клеток/лунку) и MNC в присутствии антител инкубировали в 96-луночном планшете для микротитрования (анализируемый объем 200 мкл) в течение 3-х часов при 37°C и 5% CO2. Для определения максимального лизиса целевых клеток (=максимальный cpm) добавляли Triton X-100. Для определения базального выхода 51Хром (= базальный cpm) клетки-мишени не подвергали дополнительным манипуляциям. После 4-х часов инкубации, планшеты для микротитрования центрифугировали в течение 5 мин при 2000 rpm и 25 мкл супернатанта смешивали с 125 мкл Optiphase Supermix («Perkin Elmer») и инкубировали в вибрирующем инкубаторе в течение 1 мин. Образцы анализировали в бета-счетчике MicroBeta TriLux («Perkin Elmer»). Лизис клеток-мишеней рассчитывали с помощью следующего уравнения:
% лизиса = (экспериментальный cpm – базальный cpm)/(максимальный cpm – базальный cpm) x 100.
Все измерения выполняли в трех повторах.
Анализы ADCC клеток CD38+ (RPMI-8226 и CHO-CD38) проводили, применяя предварительно неактивированные MNC в качестве эффекторных клеток (фиг. 11 и 12). Анализы показали сильную цитотоксичность BiXAb-6567 и анти-CD38 антитела на клетки RPMI-8226 с EC50, равной 0,8 нм и 0,3 нМ, соответственно; на клетках CHO-CD38, цитотоксичность BiXAb-6567 и анти-CD38 антитело имела EC50, равные 0,2 нм и 0,07 нМ, соответственно. Анти-PD-L1 показал минимальную активность на обе клеточные линии; два отрицательных контроля mAbs, анти-CD20 и анти-HER2, не способствовали какому-либо лизису, как и ожидалось. Данные результаты демонстрируют сильную ADCC активность BMX-6567 против клеток CD38+, которая похожа на активность родительского анти-CD38 антитела.
Пример 7. ADCC с обогащенными предварительно активированными NK-клетками
Клетки SKOV3, RPMI 8226 и клетки CHO-CD38 культивировали, как описано в Примере 5. MNC получали как описано в Примере 6. NK-клетки были выделены из MNC путем негативной селекции, с помощью набора для выделения NK-клеток человека «NK cell isolation kit, human» («Miltenyi») в соответствии с инструкциями изготовителя. NK-клетки культивировали в течение ночи при плотности посева 2x106 клетки/мл в среде RPMI, дополненной 10%-ной фетальной сывороткой теленка. IL-12 или IL-15 добавляли до конечной концентрации 10 нг/мл. Анализы ADCC проводили, как указано в Примере 5, за исключением того, что отношение эффекторная клетка : опухолевая клетка поддерживали на уровне 10:1 и продолжительность реакции была уменьшена до 3 часов.
Свойства ADCC для группировки анти-PD-L1 в BiXAb-6567 анализировали на PD-L1+ клеточной линии SKOV-3, применяя обогащенные NK-клетки, предварительно активированные или IL-12, или IL-15. Результаты представлены на фиг. 13 и 14. Данный эксперимент сравнивает свойства ADCC для BiXAb-6567 с таковыми для родительского анти-PD-L1 антитела; в качестве положительного контроля применяли анти-HER2 антитело, и в качестве отрицательного контроля применяли анти-CD20 антитело и родительское анти-CD38, поскольку клетки SKOV-3 представляют собой PD-L1+/час ER2+/CD20-/CD38-. Фиг. 13 и 14 демонстрируют сильную активность ADCC для BiXAb-6567 и родительского анти-PD-L1 антитела, независимо от того применяли IL-12 или IL-15 при культивировании NK-клеток. EC50 для BiXAb-6567 и родительского анти-PD-L1 антитела были равны 0,007 нм и 0,03 нМ, соответственно, если применяли IL-12. Профили были еще более сходными, если применяли IL-15; однако аппроксимации кривых не сходились, таким образом, не давая возможности вычислить значения ЕС50. Данные результаты демонстрируют сильную активность ADCC для BMX-6567 против клеток PD-L1+, которая похожа на активность ADCC родительского анти-PD-L1 антитела.
--->
SEQUENCE LISTING
<110> Biomunex pharmaceuticals
<120> Binding molecules to CD38 and PD-L1
<130> B2210PC
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 709
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BiXAb 4218 heavy chain
<400> 1
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Lys
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Gly Gly Glu Asn
245 250 255
Leu Tyr Phe Gln Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
260 265 270
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
275 280 285
Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
290 295 300
Gly Leu Glu Trp Val Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser
325 330 335
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
340 345 350
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
355 360 365
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
370 375 380
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
385 390 395 400
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
405 410 415
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
420 425 430
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
435 440 445
Glu Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
450 455 460
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
465 470 475 480
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
485 490 495
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
500 505 510
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
515 520 525
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
530 535 540
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
545 550 555 560
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
565 570 575
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
580 585 590
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
595 600 605
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
610 615 620
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
625 630 635 640
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
645 650 655
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
660 665 670
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
675 680 685
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
690 695 700
Leu Ser Pro Gly Lys
705
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC1
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Glu Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC2
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Lys Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 4
<211> 709
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BiXAb 4219 Heavy chain
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Glu Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Gly Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln
245 250 255
Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
260 265 270
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser
275 280 285
Phe Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
290 295 300
Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
305 310 315 320
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
325 330 335
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe
340 345 350
Cys Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr
355 360 365
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
370 375 380
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
385 390 395 400
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
405 410 415
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
420 425 430
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
435 440 445
Lys Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
450 455 460
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
465 470 475 480
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
485 490 495
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
500 505 510
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
515 520 525
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
530 535 540
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
545 550 555 560
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
565 570 575
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
580 585 590
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
595 600 605
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
610 615 620
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
625 630 635 640
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
645 650 655
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
660 665 670
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
675 680 685
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
690 695 700
Leu Ser Pro Gly Lys
705
<210> 5
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC1
<400> 5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Lys Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 6
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC2
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Glu Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 7
<211> 710
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BiXAb 5104 Heavy chain
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Gly Pro Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Lys Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Gly Gly Glu Asn Leu Tyr
245 250 255
Phe Gln Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
260 265 270
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
275 280 285
Ser Arg Tyr Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
290 295 300
Glu Trp Val Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val
305 310 315 320
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
325 330 335
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
340 345 350
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp
355 360 365
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
370 375 380
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
385 390 395 400
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
405 410 415
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
420 425 430
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
435 440 445
Val Glu Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
450 455 460
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
465 470 475 480
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
485 490 495
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
500 505 510
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
515 520 525
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
530 535 540
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
545 550 555 560
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
565 570 575
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
580 585 590
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
595 600 605
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
610 615 620
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
625 630 635 640
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
645 650 655
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
660 665 670
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
675 680 685
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
690 695 700
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC1
<400> 8
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Glu Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 9
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC2
<400> 9
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Lys Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 10
<211> 702
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BiXAB BMX101-AP-ML1-CC1
<400> 10
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Gln Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Val Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ala Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ala Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Glu Val
245 250 255
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
260 265 270
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile
275 280 285
His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Trp
290 295 300
Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
305 310 315 320
Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
325 330 335
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
340 345 350
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
355 360 365
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
370 375 380
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
405 410 415
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
420 425 430
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Asp Val Pro Ser Ser Ser Leu
435 440 445
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
450 455 460
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
465 470 475 480
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
485 490 495
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
500 505 510
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
515 520 525
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
530 535 540
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
545 550 555 560
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
565 570 575
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
580 585 590
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
595 600 605
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
610 615 620
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
625 630 635 640
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
645 650 655
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
660 665 670
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
675 680 685
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
690 695 700
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Daratumumab LC
<400> 11
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Thr Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Val
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Atezolizumab-LC
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Lys Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 13
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker 1
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(25)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 13
Glu Pro Lys Xaa Cys Asp Lys Xaa His Xaa Xaa Pro Pro Xaa Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Xaa Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa
20 25 30
Gly Gly
<210> 14
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker 2
<400> 14
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ala Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Gly Gly Pro Pro Gly Pro Gly Pro Gly
20 25 30
Gly Gly
<210> 15
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker 2
<400> 15
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ala Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ala Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro Ala
20 25 30
Gly Gly
<210> 16
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker 3
<400> 16
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ala Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ala Ala Pro Pro Gly Pro Ala Pro Gly
20 25 30
Gly Gly
<210> 17
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker 4
<400> 17
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser
20 25 30
Gly Gly
<210> 18
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker 6
<400> 18
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser
20 25 30
Gly Gly
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nter IgG1 CH2
<400> 19
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
1 5
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Portion of human IgA1 hinge
<400> 20
Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser
1 5
<210> 21
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide
<400> 21
Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu Ile Phe Leu Val Leu Thr Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 22
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CH1 domain of daratumumab
<400> 23
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Gln Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Val Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val
<210> 24
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of atezolizumab
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CH1 domain of atezolizumab
<400> 25
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Asp Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val
<210> 26
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 27
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100 105 110
<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
1 5 10 15
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 29
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 30
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CKappa domain of daratumumab
<400> 30
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Thr Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Val Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 31
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of atezolizumab
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CKappa domain of atezolizumab
<400> 32
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ala Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Lys Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<---
Claims (17)
1. Биспецифическая молекула, включающая, по меньшей мере, один анти-CD38 домен и, по меньшей мере, один анти-PD-L1 домен, которая способна одновременно связываться с антигеном CD38 и PD-L1, соответственно,
которая представляет собой полноразмерное антитело, включающее две тяжелые цепи и четыре легкие цепи,
в котором каждая тяжелая цепь включает
a. область Fc, включающую шарнир-CH2-CH3 домены,
b. данная область Fc связана с тяжелой цепью Fab (CH1-VH) антитела 1 (Ab1),
c. которая, в свою очередь, связана с тяжелой цепью Fab (CH1-VH) антитела 2 (Ab2), с помощью полученной из шарнира полипептидной линкерной последовательности, в которой указанная полипептидная линкерная последовательность связывает N-конец указанной тяжелой цепи домена Fab VH из Ab1 с C-концом указанного домена CH1 из Ab2,
и четыре легкие цепи включают легкие цепи Fab (CL-VL) из Ab1 и легкие цепи Fab (CL-VL) из Ab2, связанные с тяжелыми цепями соответствующих доменов;
Ab1 и Ab2 представляют собой разные антитела, которые выбирают из группы, состоящей из анти-CD38 антител и анти-PD-L1 антител.
2. Биспецифическая молекула по п. 1, в которой Ab1 представляет собой анти-CD38 антитело и Ab2 представляет собой анти-PD-L1 антитело.
3. Биспецифическая молекула по п. 1, в которой Ab1 представляет собой анти-PD-L1 антитело и Ab2 представляет собой анти-CD38 антитело.
4. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-3, в которой анти-CD38 антитело выбирают из группы, состоящей из даратумумаба, изатуксимаба, MOR-202 или их мутированных производных.
5. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-4, в которой анти-PD-L1 антитело выбирают из группы, состоящей из атезолизумаба, дурвалумаба, авелумаба, MDX-1105 или их мутированных производных.
6. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-5, в которой домены CH1 и CL из Ab1 имеют последовательность, отличающуюся от доменов CH1 и CL из Ab2.
7. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-5, в которой домен CH1 Fab одного из Ab1 или Ab2 представляет собой мутированный домен, который получают из домена CH1 иммуноглобулина путем замены остатка треонина в положении 192 указанного домена CH1 аспарагиновой кислотой, и соответствующий домен CL представляет собой мутированный домен, который получают из домена CL иммуноглобулина заменой остатка аспарагина в положении 137 указанного домена CL остатком лизина и заменой остатка серина в положении 114 указанного домена CL остатком аланина, и/или в которой Fab домен CH1 одного или другого из Ab1 или Ab2 представляет собой мутированный домен, который получают из домена CH1 иммуноглобулина путем замены остатка лейцина в положении 124 указанного домена CH1 глутамином и заменой остатка серина в положении 188 указанного домена CH1 остатком валина, и соответствующий домен CL представляет собой мутированный домен, который получают из домена CL иммуноглобулина путем замены остатка валина в положении 133 указанного домена CL остатком треонина и заменой остатка серина в положении 176 указанного домена CL остатком валина.
8. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-7, которая включает или, предпочтительно, состоит из a) двух тяжелых цепей, каждая включающая или, предпочтительно, состоящая из SEQ ID NO: 10, и b) четырех легких цепей, две включающие или, предпочтительно, состоящие из SEQ ID NO: 11, две другие включающие или, предпочтительно, состоящие из SEQ ID NO: 12.
9. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-8, для применения в лечении рака, выбранного из группы, состоящей из множественной миеломы, неходжкинской лимфомы (NHL), рака молочной железы, меланомы и рака легкого.
10. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-8, для применения в лечении рака множественной миеломы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16305350.7 | 2016-03-25 | ||
EP16305350 | 2016-03-25 | ||
PCT/EP2017/057220 WO2017162890A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-03-27 | Binding molecules to cd38 and pd-l1 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018137419A RU2018137419A (ru) | 2020-04-27 |
RU2018137419A3 RU2018137419A3 (ru) | 2020-08-17 |
RU2764201C2 true RU2764201C2 (ru) | 2022-01-14 |
Family
ID=55646510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018137419A RU2764201C2 (ru) | 2016-03-25 | 2017-03-27 | Связывающиеся с cd38 и pd-l1 молекулы |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11505616B2 (ru) |
EP (2) | EP3433273B1 (ru) |
JP (2) | JP2019516396A (ru) |
KR (1) | KR102361412B1 (ru) |
CN (2) | CN116284428A (ru) |
AU (1) | AU2017236183B2 (ru) |
CA (1) | CA3022143A1 (ru) |
DK (1) | DK3433273T3 (ru) |
ES (1) | ES2906639T3 (ru) |
HU (1) | HUE057657T2 (ru) |
PL (1) | PL3433273T3 (ru) |
PT (1) | PT3433273T (ru) |
RU (1) | RU2764201C2 (ru) |
SG (1) | SG11201808289SA (ru) |
WO (1) | WO2017162890A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020503873A (ja) | 2017-01-09 | 2020-02-06 | ビオミューネクス・ファルマシューティカルBiomunex Pharmaceuticals | 多重特異的抗体を調製するためのポリペプチドリンカー |
WO2018178101A1 (en) * | 2017-03-27 | 2018-10-04 | Biomunex Pharmaceuticals | Stable multispecific antibodies |
CN111819198A (zh) * | 2017-12-28 | 2020-10-23 | 尤利乌斯·马克西米利安维尔茨堡大学 | 具有非FcγR依赖性激动活性的肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族(TNFRSF)受体-激活抗体融合蛋白(具有非FcγR依赖性激动活性的TNFRSF受体-激活抗体融合蛋白;TRAAFFIAA) |
EP3577141A4 (en) * | 2018-01-15 | 2021-02-17 | I-Mab Biopharma US Limited | MODIFIED CK AND CH1 DOMAINS |
SG11202009036YA (en) | 2018-03-30 | 2020-10-29 | Merus Nv | Multivalent antibody |
AU2019359877A1 (en) * | 2018-10-17 | 2021-05-20 | Immunome, Inc. | Exosome-targeting bispecific antibodies |
EP3898682A1 (en) * | 2018-12-21 | 2021-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tumor-targeted agonistic cd28 antigen binding molecules |
WO2020136566A1 (en) | 2018-12-24 | 2020-07-02 | Sanofi | Multispecific binding proteins with mutant fab domains |
MX2023008188A (es) * | 2021-01-11 | 2023-09-28 | Adimab Llc | Variante de dominios ch1 y variante de dominios cl modificadas geneticamente para el emparejamiento preferencial a cadenas y anticuerpos multiespecíficos que comprenden las mismas. |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8263746B2 (en) * | 2004-02-06 | 2012-09-11 | Morphosys Ag | Anti-CD38 human antibodies and uses thereof |
WO2013005194A2 (en) * | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Multispecific antibodies |
RU2573588C2 (ru) * | 2010-03-26 | 2016-01-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
AU2001247616B2 (en) * | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
CN112480257A (zh) * | 2005-03-23 | 2021-03-12 | 根马布股份公司 | 用于治疗多发性骨髓瘤的cd38抗体 |
US9409950B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-08-09 | Biogen Ma Inc. | Linker peptides and polypeptides comprising same |
BR112013023918A2 (pt) | 2011-03-25 | 2016-12-13 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | imunoglobulina hetero-dimérica ou fragmento hetero-dimérico da mesma, método para produzir uma imunoglobulina hetero-dimérica ou fragmento hetero-dimérico da mesma, método para construir uma interface proteína-proteína de um domínio de uma proteína de múltiplos domínios e uso de um domínio doador de um primeiro e de um segundo membro de uma super-família de imunoglobulina de ocorrência natural |
US9428553B2 (en) | 2012-02-10 | 2016-08-30 | City Of Hope | Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof |
WO2014028776A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof |
EP2954056A4 (en) | 2013-02-08 | 2016-09-21 | Stemcentrx Inc | NEW MULTISPECIFIC CONSTRUCTIONS |
SG11201603244VA (en) | 2013-11-04 | 2016-05-30 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
ME03666B (me) * | 2014-03-28 | 2020-10-20 | Xencor Inc | Bispecifična antitela koja se vezuju za cd38 i cd3 |
US10392438B2 (en) | 2014-05-16 | 2019-08-27 | Pfizer Inc. | Bispecific antibodies |
EP3172235A2 (en) | 2014-07-25 | 2017-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc. | Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same |
KR20240093813A (ko) | 2015-04-24 | 2024-06-24 | 제넨테크, 인크. | 다중특이적 항원-결합 단백질 |
WO2017186950A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Biomunex Pharmaceuticals | Bispecific antibodies targeting egfr and her2 |
WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
JP2020503873A (ja) | 2017-01-09 | 2020-02-06 | ビオミューネクス・ファルマシューティカルBiomunex Pharmaceuticals | 多重特異的抗体を調製するためのポリペプチドリンカー |
WO2018178101A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | Biomunex Pharmaceuticals | Stable multispecific antibodies |
MX2020003145A (es) | 2017-09-22 | 2020-07-29 | Wuxi Biologics Ireland Ltd | Nuevos complejos de polipeptidos biespecificos. |
GB201814562D0 (en) | 2018-09-07 | 2018-10-24 | Hummingbird Bioscience Pte Ltd | Vista antigen-binding molecules |
WO2019185164A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. | Her3 antigen-binding molecules |
US20190300610A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Hummingbird Bioscience Pte. Ltd. | Vista antigen-binding molecules |
GB201913079D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte Ltd | Treatment and prevention of cancer using her3 antigen-binding molecules |
-
2017
- 2017-03-27 WO PCT/EP2017/057220 patent/WO2017162890A1/en active Application Filing
- 2017-03-27 US US16/088,181 patent/US11505616B2/en active Active
- 2017-03-27 KR KR1020187030790A patent/KR102361412B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-27 AU AU2017236183A patent/AU2017236183B2/en active Active
- 2017-03-27 RU RU2018137419A patent/RU2764201C2/ru active
- 2017-03-27 DK DK17713672.8T patent/DK3433273T3/da active
- 2017-03-27 CN CN202310140318.9A patent/CN116284428A/zh active Pending
- 2017-03-27 CA CA3022143A patent/CA3022143A1/en active Pending
- 2017-03-27 HU HUE17713672A patent/HUE057657T2/hu unknown
- 2017-03-27 JP JP2019501761A patent/JP2019516396A/ja active Pending
- 2017-03-27 EP EP17713672.8A patent/EP3433273B1/en active Active
- 2017-03-27 ES ES17713672T patent/ES2906639T3/es active Active
- 2017-03-27 EP EP21214273.1A patent/EP3998285A1/en active Pending
- 2017-03-27 CN CN201780028279.6A patent/CN109476741B/zh active Active
- 2017-03-27 PL PL17713672T patent/PL3433273T3/pl unknown
- 2017-03-27 SG SG11201808289SA patent/SG11201808289SA/en unknown
- 2017-03-27 PT PT177136728T patent/PT3433273T/pt unknown
-
2022
- 2022-05-25 JP JP2022085095A patent/JP2022116166A/ja active Pending
- 2022-11-17 US US18/056,279 patent/US20230146591A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8263746B2 (en) * | 2004-02-06 | 2012-09-11 | Morphosys Ag | Anti-CD38 human antibodies and uses thereof |
RU2573588C2 (ru) * | 2010-03-26 | 2016-01-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела |
WO2013005194A2 (en) * | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Multispecific antibodies |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Genmab Announces Studies Of Daratumumab In Combination With Atezolizumab In A Solid Tumor And Multiple Myeloma, 21.03.2016. * |
GREGORY L. MOORE, PHD3 et al., 1798 Tuning T Cell Affinity Improves Efficacy and Safety of Anti-CD38 ?Anti-CD3 Bispecific Antibodies in Monkeys - a Potential Therapy for Multiple Myeloma, 2015. * |
GREGORY L. MOORE, PHD3 et al., 1798 Tuning T Cell Affinity Improves Efficacy and Safety of Anti-CD38 ?Anti-CD3 Bispecific Antibodies in Monkeys - a Potential Therapy for Multiple Myeloma, 2015. Genmab Announces Studies Of Daratumumab In Combination With Atezolizumab In A Solid Tumor And Multiple Myeloma, 21.03.2016. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017162890A1 (en) | 2017-09-28 |
PT3433273T (pt) | 2022-02-21 |
JP2022116166A (ja) | 2022-08-09 |
US11505616B2 (en) | 2022-11-22 |
EP3998285A1 (en) | 2022-05-18 |
HUE057657T2 (hu) | 2022-06-28 |
EP3433273B1 (en) | 2021-12-29 |
KR102361412B1 (ko) | 2022-02-09 |
DK3433273T3 (da) | 2022-02-14 |
EP3433273A1 (en) | 2019-01-30 |
ES2906639T3 (es) | 2022-04-19 |
SG11201808289SA (en) | 2018-10-30 |
PL3433273T3 (pl) | 2022-04-04 |
KR20190016942A (ko) | 2019-02-19 |
AU2017236183B2 (en) | 2024-03-07 |
CN116284428A (zh) | 2023-06-23 |
CA3022143A1 (en) | 2017-09-28 |
RU2018137419A (ru) | 2020-04-27 |
US20230146591A1 (en) | 2023-05-11 |
US20200010559A1 (en) | 2020-01-09 |
CN109476741A (zh) | 2019-03-15 |
JP2019516396A (ja) | 2019-06-20 |
CN109476741B (zh) | 2023-02-24 |
AU2017236183A1 (en) | 2018-11-15 |
RU2018137419A3 (ru) | 2020-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2764201C2 (ru) | Связывающиеся с cd38 и pd-l1 молекулы | |
KR102360742B1 (ko) | Egfr 및 her2 를 표적하는 이특이적 항체 | |
US11560437B2 (en) | Stable multispecific antibodies | |
AU2021324738B2 (en) | Fusion protein comprising IL-12 and anti-fap antibody, and use thereof | |
RU2779602C2 (ru) | Устойчивые мультиспецифические антитела | |
TW202342538A (zh) | 結合her-3及her-2或egfr之雙特異性抗體 |