JP2019516396A - Cd38及びpd−l1に対する結合分子 - Google Patents
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Abstract
Description
多発性骨髄腫(MM)は3番目に多い血液悪性腫瘍であり、年間症例数は世界中で114,000例である。処置の進歩にもかかわらず、MMは依然として、医学的必要性が満たされていない少数の血液悪性腫瘍の1つである。患者が最先端の治療を受けて、再発性又は難治性(r/r)疾患を有するならば、処置選択肢は非常に限られている。しかしながら、近年では、抗MM腫瘍ターゲット抗原(TAA)が開発されている。ある抗CD38抗体ダラツムマブは、再発性MMを有する患者の処置について承認されており、他の抗CD38抗体は現在開発中である(イサツキシマブ及びMOR−202。これは、米国特許第8,263,746号に記載されている)。しかしながら、現在のところ30〜35%の範囲内である応答を改善する必要がある。抗CD38抗体の活性は、患者の免疫系を刺激する免疫調節治療薬(例えば、レナリドマイド)によって増強され得ることが実証された。加えて、抗体療法に対するMM腫瘍細胞の耐性機構の1つは、チェックポイント阻害剤経路(例えば、PD−1/PD−L1)のシグナリングの増加に関連することが実証された。したがって、MM腫瘍細胞に対する抗CD38抗体の細胞傷害性を増強し、それと同時にチェックポイント阻害剤経路(例えば、PD−1/PD−L1)を阻害することによって免疫系を活性化する機会がある。
定義:
天然に存在する抗体分子の基本構造は、非共有結合的相互作用及び鎖間ジスルフィド結合によって互いに保持される2本の同一の重鎖及び2本の同一の軽鎖からなるY字型テトラマ−四次構造である。
本発明は、それらの各ターゲットに対する2つの結合部位と、抗体依存性細胞性傷害(ADCC)、食作用及び補体依存性細胞傷害(CDC)などのエフェクター機能の活性化を可能にする機能的Fcドメインとを含む二重特異性四価抗体を提供する。
−Fc(ヒンジ−CH2−CH3)から構築される連続重鎖
−それに続いて、抗体1のFab重鎖(CH1−VH)及び抗体2の連続Fab重鎖(CH1−VH)(後者は、ヒンジ由来ポリペプチドリンカー配列によって接続されている)
を含み、
−タンパク質発現中に、得られた重鎖はダイマーにアセンブルし、同時発現された抗体1及び抗体2軽鎖(VL−CL)は、最終的なタンデム型F(ab)’2−Fc分子を形成するために、それらの同種重鎖と会合し、
抗体1(Ab1)及び抗体2(Ab2)は異なるものである。
−ダラツムマブのVH(配列番号:22)
−ダラツムマブFabのCH1ドメイン(突然変異L124Q及びS188Vを有するG1m(3)アロタイプのヒトIgG1)(配列番号:23)
−APリンカー(配列番号:15)
−アテゾリズマブのVH(配列番号:24)
−アテゾリズマブFabのCH1ドメイン(突然T192Dを有するG1m(3)アロタイプのヒトIgG1)(配列番号:25)
−ヒトIgG1のヒンジ(配列番号:26)
−ヒトIgG1のCH2ドメイン(配列番号:27)
−G1m(3)アロタイプのヒトIgG1のCH3ドメイン(配列番号:28)
を含む。
−ダラツムマブのVL(配列番号:29)
−突然変異V133T及びS176Vを有するダラツムマブのCκドメイン(配列番号:30)
を含む。
−アテゾリズマブのVL(配列番号:31)
−突然変異S114A及びN137Kを有するアテゾリズマブのCκドメイン(配列番号:32)
を含む。
「ヒンジ由来ポリペプチドリンカー配列」又は「シュードヒンジリンカー」とも称されるポリペプチドリンカーは、好ましくはヒト起源のIgA、IgG及びIgDから選択される1つ以上の免疫グロブリンのヒンジ領域の配列の全部又は一部を含む。前記ポリペプチドリンカーは、ただ1つの免疫グロブリンのヒンジ領域の配列の全部又は一部を含み得る。この場合、前記免疫グロブリンは、隣接CH1ドメインが由来する免疫グロブリンと同じアイソタイプ及びサブクラスに属し得るか、又は異なるアイソタイプ若しくはサブクラスに属し得る。あるいは、前記ポリペプチドリンカーは、異なるアイソタイプ又はサブクラスの少なくとも2つの免疫グロブリンのヒンジ領域の配列の全部又は一部を含み得る。この場合、CH1ドメインの直後にあるポリペプチドリンカーのN末端部分は、好ましくは、前記CH1ドメインが由来する免疫グロブリンと同じアイソタイプ及びサブクラスに属する免疫グロブリンのヒンジ領域の全部又は一部からなる。
からなる群より選択される配列を含み得るか、又はそれからなり得る。
(同一の又は異なるX1、X2及びX3は、トレオニン(T)、セリン(S)であり;
X4は、セリン(S)又はシステイン(C)であり;
X5は、アラニン(A)又はシステイン(C)であり;
同一の又は異なるX6、X7、X8、X9、X10は、Ala(A)及びGly(G)からなる群より選択される)を含むか、又はそれからなる。
(同一の又は異なるX1、X2及びX3は、Ala(A)又はGly(G)であり;
X4は、セリン(S)又はシステイン(C)であり;
X5は、アラニン(A)又はシステイン(C)であり;
同一の又は異なるX6、X7、X8、X9、X10は、Ala(A)及びGly(G)からなる群より選択される)を含むか、又はそれからなる。
当業者であれば、多重特異性抗体を発現させる一般的な技術について、国際公開公報第2013/005194号(これは、参照により本明細書に組み入れられる)を参照し得る。
CD38に結合するポリペプチド配列は、例えば、ダラツムマブ、イサツキシマブ、MOR−202又はそれらの突然変異誘導体からなる群より選択される任意の抗CD38抗体に由来し得る。
・異なる突然変異CH1及び突然変異CLドメインを有する2つのFabフラグメントであって、
a)ヒトIgG1/κ由来の突然変異CH1及び突然変異C−κドメインと、Ab1のVH及びVLドメインとを有するFabフラグメント、
b)ヒトIgG1/κ由来の突然変異CH1及び突然変異C−κドメインと、Ab2のVH及びVLドメインとを有するFabフラグメント、
c)ヒトκ定常ドメイン由来の突然変異軽鎖定常ドメイン
からなる2つのFabフラグメントを含み、前記Fabフラグメントが、以下の順序
−ポリペプチドリンカーを介してAb2 FabフラグメントのVHドメインのN末端に連結されたAb1 Fabフラグメントの突然変異CH1ドメインのC末端、
−Ab2フラグメントの突然変異CH1ドメインのC末端をCH2ドメインのN末端に連結するヒトIgG1のヒンジ領域、
−ヒトIgG1の二量体化CH2及びCH3ドメイン
でタンデムに配置されている二重特異性抗体が本明細書に記載される。
本発明の二重特異性分子、好ましくは抗体は、医薬として、特にガンの処置において有用である。
遺伝子合成
GeneScriptプログラムを使用して哺乳動物発現のためにコドン最適化した後、異なる抗CD38及び抗PDL−1モノクローナル抗体のアミノ酸配列を使用して、DNA配列を設計した。重鎖については、制限酵素消化のための隣接配列と共に、シグナルペプチドと、Fab1の可変領域及び定常CH1ドメインと、それに続いてヒンジリンカーと、Fab2の可変領域及び定常CH1ドメインとをコードするDNAをGeneScriptによって合成した。軽鎖については、シグナルペプチドと、可変及び定常κ領域とをコードするDNAをGeneScriptによって合成した。
50mLスケールの発現のために、1.5mLエッペンドルフチューブ中で、Evitria専用ベクター中のプラスミドDNA 合計50μg(重鎖 25μg+軽鎖LC1及びLC2 各12.5μg)を混合し、3mg/mL PEI(pH7.0) 25μLを含有するCHO SFM培地 1mLを追加し、室温で20分間インキュベーションした。125mL振盪フラスコ中で、DNA−PEIの混合物をFreeStyle(商標)CHO−S細胞 49mLに細胞 1〜2×106個/mLでロードした。細胞をさらに6日間振盪した。細胞を3,000rpmで15分間遠心分離することによって、上清を採取した。プロテインA樹脂によって、採取した上清を精製した。Gel Biorad Stain-Free 4-15%ゲル及び対応するランニングバッファーを用いて、還元条件及び非還元条件下で電気泳動を実施した。精製BiXAb(登録商標)抗体を2×SDSサンプルバッファーと合わせ、95℃で5分間加熱することによって、サンプルを調製した。還元サンプルの調製には、加熱前にNuPAGE還元剤を追加することが含まれていた。Ladder Precision Plus Protein Unstained Standards (Biorad)を使用して、見掛けのMWを決定した。図2は、還元条件下におけるCD38/PD−L1抗体のSDS−PAGEパターンを示す。複合重鎖及び2本の共移動軽鎖に対応する2つのバンドが観察され、予想分子量のものである。図3は、非還元条件下におけるCD38/PD−L1抗体のSDS−PAGEパターンを示す。250kDaの主要なバンドは、予想どおり、完全CD38/PD−L1 BiXAb(登録商標)分子に対応する。
遺伝子合成
GeneScriptプログラムを使用して哺乳動物発現のためにコドン最適化した後、抗CD38(ダラツムマブ)及び抗PDL1(アテゾリズマブ)のアミノ酸配列を使用して、DNA配列を設計した。これらの抗体は、「親」抗CD38及び「親」抗PD−L1 mAbと称される。
懸濁液の無血清培地(CHO SFM-II培地、Life Technologies(商標))に適合されたCHO−S細胞において、2:1:1=HC:LC1:LC2の分子比で別個のベクター上でコードされる3つの遺伝子(1本の重鎖(HC)及び2本の軽鎖(LC))をコトランスフェクションすることによる一過性遺伝子発現を用いて、二重特異性抗体BiXAb-6567を生産した。典型的には、50mLスケールの発現のために、1.5mLエッペンドルフチューブ中で、プラスミドDNA 合計50μg(重鎖 25μg、抗CD38軽鎖 12.5μg及び抗PD−L1軽鎖 12.5μg)を混合し、次いで、3mg/mL PEIトランスフェクション試薬pH7.0(Polyplus) 25μLを含有するCHO SFM培地 1mLを追加し、反応物を室温で20分間インキュベーションした。続いて、125mL振盪フラスコ中で、DNA−PEIの混合物をLife Technologies’ Invitrogen FreeStyle(商標)CHO−S細胞 49mLに1〜2×106/mLで追加した。細胞を6日間振盪した。3,000rpmで15分間遠心分離することによって、上清を採取した。ForteBioのプロテインAバイオセンサー(Octet(登録商標)Systems)を使用して、上清中のBiXAb-6567の発現力価を決定した。次いで、プロテインAアフィニティー樹脂(MabSelect SuRe, GE Healthcare Life Sciences)によって、BiXAb-6567を精製した。0.1MグリシンpH3.5を使用してプロテインAから抗体を溶出させ、1Mトリスによって溶出液を中和した。ダルベッコPBS(Lonza)中の精製抗体を滅菌ろ過(0.2μM滅菌フィルタ、Techno Plastic Products AG)し、280nmの光学密度を読み取ることによって(Eppendorf BioSpectrometer(登録商標))、最終濃度を決定した。
精製BiXAb-6567の品質を評価するために、本発明者らは、SDS−PAGE(Experion(商標)自動電気泳動システム、BioRad)を実施した。ランニングバッファー中のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)の存在下では、抗体がゲル中で移動する速度はそのサイズに主に依存するので、分子量決定が可能になる。非還元条件下及び還元条件下で、このアッセイを実施した;後者は、ジスルフィド結合の破壊を可能にするので、個々のポリペプチド鎖(軽鎖及び重鎖)の可視化を可能にする。
操作されたタンパク質分子では、タンパク質凝集が頻繁に観察される。本発明者らは、分析サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を実施して、一段階アフィニティー精製BiXAb-6567調製物の高分子量種含有量をアッセイした(変異体の発現及び精製を参照のこと)。本発明者らは、SEC-s3000 (300× 7.8 mm)カラム(BioSep)及びAktapurifier 10システム(GE Healthcare)を用いた;PBSバッファーpH7.4を使用して、流速 1mL/分でアッセイを行った。
示差走査熱量測定(DSC)を使用して、BiXAb-6567、親抗CD38 mAb及び親抗PD−L1 mAbの熱安定性を比較した。MicrocalTM VP-Capillary DSCシステム(Malvern Instruments)を使用して、示差走査熱量測定実験を実施した。
Tm又は変性/融解温度は、アンフォールディング種及びフォールディング種の濃度が等しい点であり、アンフォールディング遷移の中間点である。パラメータとして、それは、熱変性に対するタンパク質の感受性を表すので、それは、タンパク質の安定性に関連する。Tmが高いほど、タンパク質はより安定である。
直接CD38抗原結合プレートELISAアッセイ
PBS pH7.4による希釈によって調製した濃度 各3μg/mLの親mAb抗CD38又は抗PDL1 100μlを使用して、Maxisorpプレートを4℃で一晩コーティングした。また、PBS pH7.4による希釈によって調製した濃度 5μg/mLのBiXAb-6567を使用して、Maxisorpプレートを4℃で一晩コーティングした。0.05%Tween−20(PBST)を含有する1×PBSでプレートを5回洗浄し、次いで、1ウェル当たり1×PBS中1%BSA 200μLによって室温で2時間ブロッキングした。続いて、1×PBSTでプレートを5回洗浄した。1μg/mLから開始して、7点3倍希釈系列の1×PBS中His/Flagタグ付リコンビナントCD38(Creative Biomart)を調製した;各希釈段階を1アッセイウェル当たり100μL追加した。プレートを室温で1時間インキュベーションし、1×PBSTで5回洗浄した。1×PBSで10,000倍希釈した抗Flagタグ抗体コンジュゲートHRP(Abcam)を1ウェル当たり100μL追加し、プレートを室温で1時間インキュベーションした。1×PBSTで5回洗浄した後、比色読み取りのために1×PBS中TMB基質を1ウェル当たり100μL追加し、発色のためにプレートを室温で15分間インキュベーションした。Victor2マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、アッセイデータを650nmで収集した。
1×PBS pH7.4による希釈によって調製した濃度 1μg/mLのビオチン化ヒトPD−L1タンパク質(AcroBiosystems)100μLを使用して、Maxisorpプレートを4℃で一晩コーティングした。PBSTでプレートを5回洗浄し、次いで、1ウェル当たり1×PBS中1%BSA 200μLによって室温で2時間ブロッキングした。その後、1×PBSTでプレートを5回洗浄した。7点3倍希釈系列の1×PBS中抗CD38 mAb(0.3mg/mLから開始)又は抗PD−L1 mAb(0.3mg/mLから開始)又はBiXAb-6567(0.5mg/mLから開始)を調製した;各希釈段階を1アッセイウェル当たり100μL追加した。プレートを室温で1時間インキュベーションし、1×PBSTで5回洗浄した。1×PBSで5,000倍希釈した抗ヒト抗体(IgG H&L)コンジュゲートHRP(Abliance)を1ウェル当たり100μL追加し、プレートを室温で1時間インキュベーションした。1×PBSTで5回洗浄した後、比色読み取りのために1×PBS中TMB基質を1ウェル当たり100μL追加し、発色のためにプレートを室温で15分間インキュベーションした。Victor2マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、アッセイデータを650nmで収集した。
1×PBS pH7.4による希釈によって調製した2μg/mLのリコンビナントヒトFcタグ付CD38(Creative BioMart)100μLを使用して、Maxisorpプレートを4℃で一晩コーティングした。1×PBSTでプレートを5回洗浄し、次いで、1ウェル当たり1×PBS中1%BSA 200μLによって室温で2時間ブロッキングした。1×PBSTでプレートを5回洗浄した。7点3倍希釈系列の1×PBS中BiXAb-6567(1μg/mLから開始)を調製し、各希釈段階を1アッセイウェル当たり100μL追加した。プレートを室温で1時間インキュベーションし、続いて、1×PBSTで5回洗浄した。1×PBS中1μg/mL ビオチン化ヒトPD−L1(AcroBiosystems)を1ウェル当たり100μL追加し、プレートを室温で1時間インキュベーションした。1×PBSTで5回洗浄した後、1×PBSによる希釈によって調製した0.1μg/mL ストレプトアビジンコンジュゲートHRP(Biotechne)を1ウェル当たり100μL追加した。プレートを室温で1時間インキュベーションした。1×PBSTで5回洗浄した後、比色読み取りのために100μL/ウェルの1×PBS中TMB基質を追加し、発色のためにプレートを室温で15分間インキュベーションした。Victor2マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、アッセイデータを650nmで収集した。
100μg/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、10%ウシ胎児血清及び500μg/ml ジェネテシンを補充したDMEM−Glutamax−I培地中で、CHO−CD38細胞(全長ヒトCD38で安定トランスフェクションしたCHO細胞)を培養した。100μg/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン及び10%ウシ胎児血清を補充したRPMI 1640−Glutamax−I培地中で、SKOV−3細胞及びRPMI−8226細胞を培養した。
上記実施例5に記載されているように、CHO−CD38、SKOV−3及びRPMI−8226細胞を培養した。
%溶解=(実験cpm−基本cpm)/(最大cpm−基本cpm)×100
を使用して、ターゲット細胞溶解を計算した。
実施例5に記載されているように、SKOV3細胞、RPMI8226及びCHO−CD38細胞を培養した。実施例6に記載されているように、MNCを調製した。製造業者の説明書にしたがって、“NK cell isolation kit, human” (Miltenyi)を用いて陰性選択によって、MNCからNK細胞を単離した。10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI培地中で、NK細胞を細胞 2×106個/mlの播種密度で一晩培養した。IL−12又はIL−15を最終濃度 10ng/mlまで追加した。エフェクター細胞:腫瘍細胞比を10:1に維持し、反応時間を3時間に短縮した以外は実施例5に概説されているように、ADCCアッセイを実施した。
Claims (16)
- 少なくとも1つの抗CD38ドメイン及び少なくとも1つの抗PD−L1ドメインを含む二重特異性分子であって、それぞれCD38及びPD−L1抗原に同時結合することができる、二重特異性分子。
- 抗体又はそのフラグメントである、請求項1に記載の二重特異性分子。
- 2本の重鎖及び4本の軽鎖を含む全長抗体であり、
各重鎖が、
a.ヒンジ−CH2−CH3ドメインを含むFc領域
を含み、
b.このFc領域が、抗体1(Ab1)のFab重鎖(CH1−VH)に連結されており、
c.そしてこれが、ヒンジ由来ポリペプチドリンカー配列によって、抗体2(Ab2)のFab重鎖(CH1−VH)に連結されており、前記ポリペプチドリンカー配列が、Ab1の前記Fab重鎖VHドメインのN末端と、Ab2の前記CH1ドメインのC末端とを連結し、
4本の軽鎖が、それらの同種重鎖ドメインと会合したAb1のFab軽鎖(CL−VL)及びAb2のFab軽鎖(CL−VL)を含み;
Ab1及びAb2が異なるものであり、抗CD38抗体及び抗PD−L1抗体からなる群より選択される、請求項2に記載の二重特異性分子。 - Ab1が抗CD38抗体であり、Ab2が抗PD−L1抗体である、請求項3に記載の二重特異性分子。
- Ab1が抗PD−L1抗体であり、Ab2が抗CD38抗体である、請求項3に記載の二重特異性分子。
- 抗CD38抗体が、ダラツムマブ、イサツキシマブ、MOR−202又はそれらの突然変異誘導体からなる群より選択される、請求項3〜5のいずれかに記載の二重特異性分子。
- 抗PD−L1抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、MDX−1105又はそれらの突然変異誘導体からなる群より選択される、請求項3〜6のいずれかに記載の二重特異性分子。
- Ab1のCH1及びCLドメインが、Ab2のCH1及びCLドメインと異なる配列を有する、請求項3〜7のいずれかに記載の二重特異性分子。
- Ab1若しくはAb2の一方のFab CH1ドメインが、前記CH1ドメインの192位のトレオニン残基をアスパラギン酸で置換することによって、免疫グロブリンのCH1ドメインから生じる突然変異ドメインであり、同種CLドメインが、前記CLドメインの137位のアスパラギン残基をリシン残基で置換し、前記CLドメインの114位のセリン残基をアラニン残基で置換することによって、免疫グロブリンのCLドメインから生じる突然変異ドメインであり、及び/又はAb1若しくはAb2の一方若しくは他方のFab CH1ドメインが、前記CH1ドメインの124位のロイシン残基をグルタミンで置換し、前記CH1ドメインの188位のセリン残基をバリン残基で置換することによって、免疫グロブリンのCH1ドメインから生じる突然変異ドメインであり、同種CLドメインが、前記CLドメインの133位のバリン残基をトレオニン残基で置換し、前記CLドメインの176位のセリン残基をバリン残基で置換することによって、免疫グロブリンのCLドメインから生じる突然変異ドメインである、請求項3〜7のいずれかに記載の二重特異性分子。
- a)2本の重鎖であって、それぞれが配列番号:10を含み、好ましくは配列番号:10からなる2本の重鎖と、b)4本の軽鎖であって、2本が配列番号:11を含み、好ましくは配列番号:11からなり、他の2本が配列番号:12を含み、好ましくは配列番号:12からなる4本の軽鎖とを含み、好ましくはそれらからなる、請求項1〜9のいずれかに記載の二重特異性分子。
- 請求項1〜10のいずれかで定義される二重特異性分子の重鎖を含み、好ましくはそれからなる、ポリペプチド。
- 請求項11に記載のポリペプチドをコードする配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項12に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクターでトランスフェクションされた、宿主細胞。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の二重特異性分子を生産するための方法であって、以下の工程:
a.適切な培地中及び培養条件で、請求項1〜10のいずれかで定義される抗体重鎖及び請求項1〜10のいずれかで定義される抗体軽鎖を発現する宿主細胞を培養すること、並びに
b.培養培地から、又は前記培養細胞から前記産生抗体を回収すること
を含む、方法。 - 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の二重特異性分子。
- ガン、好ましくは多発性骨髄腫、リンパ腫又は白血病の処置において使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の二重特異性分子。
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