JP2021525087A - 抗pvrig/抗tigit二重特異性抗体および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月1日に出願された米国仮特許出願第62/679,703号および2018年11月30日に出願された第62/773,586号に対する優先権を主張し、これらは全て参照によりその全体が組み込まれる。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.抗PVRIG抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第1の重鎖可変ドメイン、ならびに
ii.抗PVRIG抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第1の軽鎖可変ドメインを含み、
抗PVRIG抗体は、CHA.7.518.4、CHA.7.518.1、CHA.7.518、CHA.7.524 CHA.7.530、CHA.7.538_1、CHA.7.538_2、CHA.7.502、CHA.7.503、CHA.7.506、CHA.7.508、CHA.7.510、CHA.7.512、CHA.7.514、CHA.7.516、CHA.7.518、CHA.7.520.1、CHA.7.520.2、CHA.7.522、CHA.7.524、CHA.7.526、CHA.7.527、CHA.7.528、CHA.7.530、CHA.7.534、CHA.7.535、CHA.7.537、CHA.7.538.1、CHA.7.538.2、CHA.7.543、CHA.7.544、CHA.7.545、CHA.7.546、CHA.7.547、CHA.7.548、CHA.7.549,CHA.7.550、CHA7.538.1.2、CPA.7.021、CPA.7.001、CPA.7.003、CPA.7.004、CPA.7.006、CPA.7.008、CPA.7.009、CPA.7.010、CPA.7.011、CPA.7.012、CPA.7.013、CPA.7.014、CPA.7.015、CPA.7.017、CPA.7.018、CPA.7.019,CPA.7.022、CPA.7.023、CPA.7.024、CPA.7.033、CPA.7.034、CPA.7.036、CPA.7.040、CPA.7.046、CPA.7.047、CPA.7.049、CPA.7.050、およびCHA.7.518からなる群から選択される、第1の抗原結合部分と、
a)抗TIGIT抗原結合ドメインを含む第2の抗原結合部分と、を含む。
a)抗PVRIG抗原結合ドメインを含む第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗原結合部分であって、
i.抗TIGIT抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第2の重鎖可変ドメイン、ならびに
ii.抗TIGIT抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第2の軽鎖可変ドメインを含み、
抗TIGIT抗体は、CPA.9.086、CHA.9.547.18、CPA.9.018、CPA.9.027、CPA.9.049、CPA.9.057、CPA.9.059、CPA.9.083、CPA.9.089、CPA.9.093、CPA.9.101、CPA.9.103、CHA.9.536.1、CHA.9.536.3、CHA.9.536.4、CHA.9.536.5、CHA.9.536.6、CHA.9.536.7、CHA.9.536.8、CHA.9.560.1、CHA.9.560.3、CHA.9.560.4、CHA.9.560.5、CHA.9.560.6、CHA.9.560.7、CHA.9.560.8、CHA.9.546.1、CHA.9.547.1、CHA.9.547.2、CHA.9.547.3、CHA.9.547.4、CHA.9.547.6、CHA.9.547.7、CHA.9.547.8、CHA.9.547.9、CHA.9.547.13、CHA.9.541.1、CHA.9.541.3、CHA.9.541.4、CHA.9.541.5、CHA.9.541.6、CHA.9.541.7、およびCHA.9.541.8からなる群から選択される、第2の抗原結合部分と、を含む。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.抗PVRIG抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第1の重鎖可変ドメイン、ならびに
ii.抗PVRIG抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第1の軽鎖可変ドメインを含み、
抗PVRIG抗体は、CHA.7.518.4、CHA.7.518.1、ヒト化CHA.7.518、ヒト化CHA.7.524、ヒト化CHA.7.530、ヒト化CHA.7.538_1、ヒト化CHA.7.538_2、CHA.7.502、CHA.7.503、CHA.7.506、CHA.7.508、CHA.7.510、CHA.7.512、CHA.7.514、CHA.7.516、CHA.7.518、CHA.7.520.1、CHA.7.520.2、CHA.7.522、CHA.7.524、CHA.7.526、CHA.7.527、CHA.7.528、CHA.7.530、CHA.7.534、CHA.7.535、CHA.7.537、CHA.7.538.1、CHA.7.538.2、CHA.7.543、CHA.7.544、CHA.7.545、CHA.7.546、CHA.7.547、CHA.7.548、CHA.7.549,CHA.7.550、CHA7.538.1.2、CPA.7.021、CPA.7.001、CPA.7.003、CPA.7.004、CPA.7.006、CPA.7.008、CPA.7.009、CPA.7.010、CPA.7.011、CPA.7.012、CPA.7.013、CPA.7.014、CPA.7.015、CPA.7.017、CPA.7.018、CPA.7.019,CPA.7.022、CPA.7.023、CPA.7.024、CPA.7.033、CPA.7.034、CPA.7.036、CPA.7.040、CPA.7.046、CPA.7.047、CPA.7.049、およびCPA.7.050CHA.7.518からなる群から選択される、第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗原結合部分であって、
i.抗TIGIT抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第2の重鎖可変ドメイン、ならびに
ii.抗TIGIT抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第2の軽鎖可変ドメインを含み、
抗TIGIT抗体は、CPA.9.086、CHA.9.547.18、CPA.9.018、CPA.9.027、CPA.9.049、CPA.9.057、CPA.9.059、CPA.9.083、CPA.9.086、CPA.9.089、CPA.9.093、CPA.9.101、CPA.9.103、CHA.9.536.1、CHA.9.536.3、CHA.9.536.4、CHA.9.536.5、CHA.9.536.6、CHA.9.536.7、CHA.9.536.8、CHA.9.560.1、CHA.9.560.3、CHA.9.560.4、CHA.9.560.5、CHA.9.560.6、CHA.9.560.7、CHA.9.560.8、CHA.9.546.1、CHA.9.547.1、CHA.9.547.2、CHA.9.547.3、CHA.9.547.4、CHA.9.547.6、CHA.9.547.7、CHA.9.547.8、CHA.9.547.9、CHA.9.547.13、CHA.9.541.1、CHA.9.541.3、CHA.9.541.4、CHA.9.541.5、CHA.9.541.6、CHA.9.541.7、およびCHA.9.541.8からなる群から選択される、第2の抗原結合部分と、を含む。
i.VH−CH1−ヒンジ−CH2−CH3を含む第1の重鎖と、
ii.VL−CLを含む第1の軽鎖であって、CLが、カッパ抗体またはラムダ抗体のいずれかの定常ドメインである、第1の軽鎖と、を含む。
i.HC−CL−ヒンジ−CH2−CH3を含む第2の重鎖であって、CLが、カッパまたはラムダのいずれかである、第2の重鎖と、
ii.VL−CH1を含む第2の軽鎖と、を含む。
a)抗PVRIG抗原結合ドメインを含む第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗TIGIT抗原結合部分であって、
i.CPA.9.086 VH(EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS;配列番号1634)を含む、第2の重鎖可変領域、および
ii.CPA.9.086 VL(QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL;配列番号1639)を含む第2の軽鎖可変領域を含む、第2の抗TIGIT抗原結合部分と、を含む。
c)抗PVRIG抗原結合ドメインを含む第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗TIGIT抗原結合部分であって、
i.CPA.9.547.18 VH
を含む第2の重鎖可変領域、および
ii.CPA.9.547.18 VL
を含む第2の軽鎖可変領域を含む、第2の抗TIGIT抗原結合部分と、を含む。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.1 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号1539)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.1 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号1544)を含む、第1の軽鎖を含む抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
b)抗TIGIT抗原結合ドメインを含む第2の抗原結合部分と、を含む。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.4 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号3179)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.4 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号3180)を含む、第1の軽鎖を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
b)抗TIGIT抗原結合ドメインを含む第2の抗原結合部分と、を含む。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.1 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号1539)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.1(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号1544)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗原結合部分であって、
i.CPA.9.086 VH(EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS;配列番号1634)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CPA.9.086 VL(QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL;配列番号1639)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗TIGIT結合ドーミングを含む、第2の抗原結合部分と、を含む。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.4 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号3179)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.4 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号3180)を含む、第1の軽鎖を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗原結合部分であって、
i.CPA.9.086 VH(EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS;配列番号1634)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CPA.9.086 VL(QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL;配列番号1639)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗TIGIT結合ドーミングを含む、第2の抗原結合部分と、を含む。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.1(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号1539)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.1 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号1544)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗原結合部分であって、
i.CHA.9.547.18 HC(EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号1664)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.9.547.18 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK;配列番号1668)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗TIGIT結合ドーミングを含む、第2の抗原結合部分と、を含む。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.4 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号3179)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.4 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号3180)を含む、第1の軽鎖を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗原結合部分であって、
i.CHA.9.547.18 HC(EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.9.547.18 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK;配列番号1668)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗TIGIT結合ドーミングを含む、第2の抗原結合部分と、を含む。
a)本明細書に記載の第1の重鎖または重鎖可変ドメインをコードする第1の核酸と、
b)本明細書に記載の第1の軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードする第2の核酸と、
c)本明細書に記載の第2の重鎖または重鎖可変ドメインをコードする第3の核酸と、
d)本明細書に記載の第2の軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードする第4の核酸と、を含む、核酸組成物。
a)本明細書に記載の第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、
b)本明細書に記載の第2の核酸を含む第2の発現ベクターと、
c)本明細書に記載の第3の核酸を含む第3の発現ベクターと、
d)本明細書に記載の第4の核酸を含む第4の発現ベクターと、を含む、発現ベクター組成物を提供する。
a)本明細書に記載の第1の核酸および第2の核酸を含む第1の発現ベクターと、
b)本明細書に記載の第3の核酸および第4の核酸を含む第2の発現ベクターと、を含む、発現ベクター組成物を提供する。
a)本明細書に記載の宿主細胞を、抗体が発現される条件下で培養することと、
b)抗体を回収することと、を含む、方法を提供する。
a)第1の抗原結合部分であって、
i.抗PVRIG抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第1の重鎖可変ドメイン、および
ii.抗PVRIG抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第1の軽鎖可変ドメインを含む、抗PVRIG抗原結合部分を含み、
抗PVRIG抗原結合部分が、CPA.7.021、CPA.7.001、CPA.7.003、CPA.7.004、CPA.7.006、CPA.7.008、CPA.7.009、CPA.7.010、CPA.7.011、CPA.7.012、CPA.7.013、CPA.7.014、CPA.7.015、CPA.7.017、CPA.7.018、CPA.7.019,CPA.7.022、CPA.7.023、CPA.7.024、CPA.7.033、CPA.7.034、CPA.7.036、CPA.7.040、CPA.7.046、CPA.7.047、CPA.7.049、CPA.7.050、CHA.7.502、CHA.7.503、CHA.7.506、CHA.7.508、CHA.7.510、CHA.7.512、CHA.7.514、CHA.7.516、CHA.7.518、CHA.7.520.1、CHA.7.520.2、CHA.7.522、CHA.7.524、CHA.7.526、CHA.7.527、CHA.7.528、CHA.7.530、CHA.7.534、CHA.7.535、CHA.7.537、CHA.7.538.1、CHA.7.538.2、CHA.7.543、CHA.7.544、CHA.7.545、CHA.7.546、CHA.7.547、CHA.7.548、CHA.7.549、CHA.7.550、CHA.7.518.1;CHA7.538.1.2およびCHA.7.518.4からなる群から選択される、第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗原結合部分であって、抗TIGIT抗原結合ドメインを含み、抗TIGIT抗原結合ドメインが、図24および41、特に、図24A〜24EEに提供される抗体に由来する、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を提供する。
a)第1の抗原結合部分であって、抗PVRIG抗原結合ドメインを含み、抗PVRIG抗原結合ドメインが、図35に提供される抗体に由来する、第1の抗原結合部分と、
b)第2の抗原結合部分であって、
i.抗TIGIT抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第2の重鎖可変ドメイン、および
ii.抗TIGIT抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第2の軽鎖可変ドメインを含む、抗TIGIT抗原結合ドメインを含み、
抗TIGIT抗原結合ドメインが、CPA.9.018、CPA.9.027、CPA.9.049、CPA.9.057、CPA.9.059、CPA.9.083、CPA.9.086、CPA.9.089、CPA.9.093、CPA.9.101、CPA.9.103、CHA.9.536.1、CHA.9.536.3、CHA.9.536.4、CHA.9.536.5、CHA.9.536.6、CHA.9.536.7、CHA.9.536.8、CHA.9.560.1、CHA.9.560.3、CHA.9.560.4、CHA.9.560.5、CHA.9.560.6、CHA.9.560.7、CHA.9.560.8、CHA.9.546.1、CHA.9.547.1、CHA.9.547.2、CHA.9.547.3、CHA.9.547.4、CHA.9.547.6、CHA.9.547.7、CHA.9.547.8、CHA.9.547.9、CHA.9.547.13、CHA.9.541.1、CHA.9.541.3、CHA.9.541.4、CHA.9.541.5、CHA.9.541.6、CHA.9.541.7、CHA.9.541.8、およびCHA.9.547.18からなる群から選択される、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を提供する。
i)以下の配列:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179)由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む重鎖または重鎖可変ドメインと、
ii)以下の配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180)由来のvlCDR1、vlCDR2、vlCDR3を含む軽鎖または軽鎖可変ドメインと、を含む、抗PVRIG抗体を提供する。
i)以下の配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664)由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む重鎖または重鎖可変ドメインと、
ii)以下の配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)由来のvlCDR1、vlCDR2、vlCDR3を含む軽鎖または軽鎖可変ドメインと、を含む、抗TIGIT抗体を提供する。
a)CHA.7.518.4 VH
b)CHA.7.518.4 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC;配列番号3362)を含む軽鎖と、を含む。
i)本明細書に記載の重鎖または重鎖可変ドメインをコードする第1の核酸と、
ii)本明細書に記載の軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物を提供する。
i)本明細書に記載の重鎖または重鎖可変ドメインをコードする第1の核酸と、
ii)本明細書に記載の軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物を提供する。
i)本明細書に記載の第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、
ii)本明細書に記載の第2の核酸を含む第2の発現ベクターと、を含む、発現ベクター組成物を提供する。
i)本明細書に記載の第1の核酸と、
ii)本明細書に記載の第2の核酸と、を含む、発現ベクター。
i)本明細書に記載の第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、
ii)本明細書に記載の第2の核酸を含む第2の発現ベクターと、を含む、発現ベクター組成物を提供する。
i)本明細書に記載の第1の核酸と、
ii)本明細書に記載の第2の核酸と、を含む、発現ベクターを提供する。
i)本明細書に記載の宿主細胞を、抗体が発現される条件下で培養することと、
ii)抗体を回収することと、を含む、方法を提供する。
本発明は、特にがんの治療に使用するためのいくつかの有用な抗PVRIG、抗TIGIT、および/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を提供する。がんは、患者ががん性細胞を認識し排除する能力がないものと考えることができる。多くの場合、これらの形質転換した(例えば、がん性)細胞は、免疫監視に反作用する。体内でのT細胞活性化を制限して無制限なT細胞活性を予防する天然の制御機構が存在し、これを、がん性細胞が免疫応答を回避または抑制するために利用し得る。免疫エフェクター細胞、特にT細胞ががんを認識し排除する能力を回復させることが、免疫療法の目的である。「免疫療法」と称されることがある免疫腫瘍学の分野は、急速に進化しており、Yervoy、Keytruda、およびOpdivo等のT細胞チェックポイント阻害抗体が、いくつかの最近承認されたものである。これらの抗体は、それらがT細胞性免疫の通常は負の制御性因子を遮断するため、一般に「チェックポイント阻害剤」と称される。共刺激性と共阻害性の両方の種々の免疫調節シグナルを使用して、最適な抗原特異的免疫応答を統合することができると一般に理解されている。一般的に、これらの抗体は、通常の状況下では細胞傷害性T細胞(CTL)の活性化を予防または抑制する、CTLA−4またはPD−1等のチェックポイント阻害剤タンパク質に結合する。チェックポイントタンパク質を阻害することにより、例えば、これらのタンパク質を結合する抗体の使用を介して、腫瘍に対する増加したT細胞応答を達成することができる。つまり、これらのがんチェックポイントタンパク質は免疫応答を抑制し、このタンパク質が、例えばチェックポイントタンパク質に対する抗体を使用して遮断されるとき、免疫系が活性化されることで免疫刺激につながり、その結果、がんおよび感染性疾患等の状態の治療をもたらす。
本出願をより完全に理解できるようにするために、いくつかの定義を以下に示す。かかる定義は、文法的同等物を包含することを意図する。
配列表は、図23のフォーマットに基づいていくつかの配列を提供する。配列の標示のためのガイドとして、米国特許出願第62/513,916号の図4(参照により本明細書に明示的に組み込まれる)が参照される。可変重ドメインは、識別子「CPA.9.086」)で標識され、このうち次の配列識別子がvhCDR1へ、次がvhCDR2へのものであり、vhCDR3、完全長重鎖、可変軽ドメイン、vlCDR1、vlCDR2、vlCDR3および完全長軽鎖であるという点で、次の配列は本明細書の図23のフォーマット(上記で参照される図4のフォーマットと同一)に従う。したがって、個々の抗体は、10個の関連する配列識別子を有する)。配列表には、BM26マウスIgG1(BM26−M1)(WO2016/028656A1、クローン31C6)およびBM29マウスIgG1(BM29−M1)(US2016/0176963A1、クローン22G2)の配列が含まれる。注記しない限り、PVRIGおよび/またはTIGIT抗体の完全長HC配列はH4(S241P)フォーマットにある。
本発明は、PVRIGタンパク質に特異的に結合し、そのリガンドタンパク質、PVRL2(ヒト原形質膜糖タンパク質)による活性化を防止する抗PVRIG、および/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を提供する。ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有タンパク質、Q6DKI7またはC7orf15とも称されるPVRIGは、図1に示すRefSeq受託識別子NP_076975に示されるアミノ酸および核酸配列に関する。(米国公開第2016/0244521号の実施例5に示される)PVRIGの結合パートナーである、ヒトポリオウイルス受容体関連2タンパク質(PVLR2、別名ネクチン−2、CD112またはヘルペスウイルス侵入メディエーターB、(HVEB))の配列は、図2に示される。本発明の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、PVRIGおよびPVLR2の結合が遮断されるように、PVRIG細胞外ドメインに特異的である。
本発明は、TIGITタンパク質に特異的に結合し、そのリガンドタンパク質PVR、ポリオウイルス受容体(aka CD155)ヒト原形質膜糖タンパク質による活性化を防止する抗TIGIT、および/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を提供する。TIGIT、またはIgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体は、共抑制性受容体タンパク質、別名WUCAM、Vstm3またはVsig9である。TIGITは、免疫グロブリン可変ドメイン、膜貫通ドメイン、および免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITIM)を有し、PVRタンパク質ファミリーのシグネチャ配列要素を含む。TIGITおよびPVRの細胞外ドメイン(ECD)配列を図22に示す。本発明の抗体は、TIGITおよびPVRの結合が遮断されるように、TIGIT ECDに特異的である
以下で論じられるように、「抗体」という用語は全般的に使用される。従来の抗体構造単位は、典型的には四量体を含む。各四量体は、典型的には、2本の同一のポリペプチド鎖対からなり、各対は、1本の「軽」鎖(典型的には、約25kDaの分子量)と、1本の「重」鎖(典型的には、約50〜70kDaの分子量)とを有する。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖としてクラス分けされる。本発明は、一般にIgGクラスに基づくモノクローナル抗体を対象とし、これは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含むがこれらに限定されない、いくつかのサブクラスを有する。一般に、IgG1、IgG2およびIgG4が、IgG3よりも頻繁に使用される。IgG1は、356(DまたはE)および358(LまたはM)で多型を有する異なるアロタイプを有することに留意すべきである。本明細書に図示される配列は356D/358Mアロタイプを使用するが、他のアロタイプが本明細書に含まれる。すなわち、本明細書に含まれるIgG1 Fcドメインを含む任意の配列は、356D/358Mアロタイプの代わりに356E/358Lを有することができる。抗体という用語は、二重特異性抗体、例えば、少なくとも2つの異なる標的に結合する抗体をさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、PVRIGおよびTIGITに結合する二重特異性抗体(本明細書では、抗TIGIT/抗PVRIG二重特異性抗体と呼ばれる)である。
いくつかの実施形態では、本明細書の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、異なる種由来の混合物、例えばキメラ抗体および/またはヒト化抗体に由来し得る。一般に、「キメラ抗体」と「ヒト化抗体」の両方は、2つ以上の種由来の領域を組み合わせる抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は伝統的に、マウス(または場合によってはラット)由来の可変領域(複数可)およびヒト由来の定常領域(複数可)を含む。「ヒト化抗体」は一般に、可変ドメインフレームワーク領域がヒト抗体に見出される配列でスワップされた、非ヒト抗体を指す。一般に、ヒト化抗体において、CDRを除く抗体全体は、ヒト由来のポリヌクレオチドによってコードされるか、またはそのCDR内を除いてかかる抗体と同一である。非ヒト生物を起源とする核酸によって一部または全てがコードされるCDRを、ヒト抗体可変領域のベータシートフレームワークにグラフティングして、その特異性がグラフティングされたCDRによって決定される抗体を作製する。かかる抗体の生成は、例えば、WO92/11018、Jones,1986,Nature321:522−525、Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534−1536に記載され、全て全体が参照により組み込まれる。選択されたアクセプターフレームワーク残基の、対応するドナー残基への「逆突然変異」が、最初のグラフト構築物において失われた親和性を回復するためにしばしば必要とされる(US5530101、US5585089、US5693761、US5693762、US6180370、US5859205、US5821337、US6054297、US6407213(全て全体が参照により組み込まれる))。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域、典型的にはヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分、通常は全部を含み、したがって典型的にはヒトFc領域を含むであろう。ヒト化抗体はまた、遺伝子操作された免疫系を有するマウスを用いて生成され得る。Roque et al.、2004、Biotechnol.Prog.20:639−654、全体が参照により組み込まれる。非ヒト抗体をヒト化および再形成するための様々な技法および方法は、当技術分野で周知である(全て全体が参照により組み込まれる、Tsurushita & Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of B Cells,533−545,Elsevier Science(USA)、およびそこで引用される参考文献を参照)。ヒト化方法としては、限定されないが、Jones et al.、1986、Nature 321:522−525;Riechmann et al.、1988;Nature 332:323−329;Verhoeyen et al.、1988、Science、239:1534−1536;Queen et al.、1989、Proc Natl Acad Sci、USA 86:10029−33;He et al.、1998、J.Immunol.160:1029−1035;Carter et al.、1992、Proc Natl Acad Sci USA 89:4285−9、Presta et al.、1997、Cancer Res.57(20):4593−9;Gorman et al.、1991、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181−4185;O’Connor et al.、1998、Protein Eng 11:321−8に記載される方法が挙げられ、全て全体が参照により組み込まれる。ヒト化、または非ヒト抗体の可変領域の免疫原性を低下させる他の方法には、例えば、参照により全体が組み込まれるRoguska et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:969−973に記載されているような表面再構成法が含まれ得る。
本発明の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、アミノ酸置換によってアミノ酸配列を改変するように修飾または操作され得る。本明細書で考察されるように、アミノ酸置換は、タンパク質に対するCDRの親和性を改変するため(例えば、TIGITまたはPVRIG、結合の増加および減少の両方を含む)、ならびに抗体の追加の機能特性を改変するために行われ得る。例えば、抗体は、Fc領域内に修飾を含むように、典型的には、抗体の1つ以上の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、および/または抗原依存性細胞傷害性を改変するように操作され得る。さらに、本発明の少なくともいくつかの実施形態に従う抗体は、同じく抗体の1つ以上の機能特性を改変するために、化学修飾され得る(例えば、1つ以上の化学的部分が抗体に結合し得る)か、またはそのグリコシル化を改変するように修飾され得る。かかる実施形態については、以下にさらに記載される。Fc領域内の残基の付番は、KabatのEUインデックスの付番である。
受容体に対する抗体の親和性を増加させ、かつ/またはFcRn結合を増加させるように修飾される。このアプローチについては、PrestaによるPCT公開第WO00/42072号にさらに記載される。さらに、FcγRI、FcγRII、FcγRIII、およびFcRnに対するヒトIgG1上の結合部位がマッピングされており、結合が改善されたバリアントが記載される(Shields,R.L.et al.(2001)J.Biol.Chem.276:6591−6604を参照)。256、290、298、333、334、および339位での特異的変異が、FcγRIIIとの結合を改善することが示される。さらに、以下の変異体の組み合わせ:T256A/S298A、S298A/E333A、S298A/K224A、およびS298A/E333A/K334Aが、FcγRIII結合を改善することが示される。さらに、M252Y/S254T/T256EまたはM428L/N434S等の変異が、FcRnとの結合を改善し、抗体の循環半減期を増加させる(Chan CA and Carter PJ(2010)Nature Rev Immunol 10:301−316を参照)。
本発明は、二重特異性抗PVRIG/抗TIGIT抗体、ならびに抗PVRIGおよび/または抗TIGIT抗体を提供する。(便宜上、「抗PVRIG/抗TIGIT抗体」および「二重特異性PVRIG/TIGIT抗体」および「抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体」は互換的に使用される。)本発明の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、ヒトTIGIT、好ましくはヒトTIGITのECD、ならびにPVRIG、そして再び好ましくはヒトPVRIGのECDに特異的に結合する。本発明は、TIGITに結合する6つのCDRとPVRIGに結合する6つのCDRといった12つのCDRのセットが列挙される、完全長抗体を含む、抗原結合ドメインをさらに提供する。
PVRIGの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.7.518.4 VH
CHA.7.518.4 VL
TIGITの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.9.547.18 VH
CHA.9.547.18 VL
本発明は、自己集合してヘテロ二量体であるFcドメインおよびヘテロ二量体抗体である抗体(例えば、二重特異性抗体)を形成する、2つの異なる重鎖バリアントFc配列の使用に依存する二重特異性PVRIGおよびTIGITチェックポイント抗体を提供する。
本発明は、ヘテロ二量体形成および/またはホモ二量体からの精製を可能にするためにヘテロ二量体化バリアントを利用する、様々なフォーマットでの抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体抗体を提供する。
当業者によって理解され、以下でより完全に議論されるように、本発明の抗TIGIT/抗PVRIF二重特異性ヘテロ二量体抗体は、図33(非対称フォーマット)および34(対称フォーマット)で提供されるように、種々の構成で生じ得る(また、BrinkmannおよびKontermann、The making of bispecific antibodies、MAbs、9(2):182−212(2017)を参照、参照により本明細書に組み入れられる)。いくつかの実施形態では、本発明の抗TIGIT/抗PVRIF二重特異性抗体のヘテロ二量体フォーマットは、異なる価数を有するだけではなく、二重特異性であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明の抗TIGIT/抗PVRIF二重特異性ヘテロ二量体抗体は、二価かつ二重特異性であってもよく、1つのチェックポイント標的(例えば、PVRIGまたはTIGITのいずれか)が、1つの結合部分または抗原結合ドメイン(ABD)によって結合し、他のチェックポイント標的(例えば、TIGITまたはPVRIGのいずれか)が、第2の結合部分または抗原結合ドメイン(ABD)によって結合する。いくつかの実施形態では、本発明の抗TIGIT/抗PVRIF二重特異性ヘテロ二量体抗体はまた、三価かつ二重特異性であってもよく、第1のチェックポイント標的(例えば、PVRIGまたはTIGITのいずれか)が、2つの結合部分または抗原結合ドメイン(ABD)によって結合し、第2のチェックポイント標的(例えば、PVRIGまたはTIGITのいずれか)が、第2の結合部分または抗原結合ドメイン(ABD)によって結合する。
PVRIGまたはPVRIGのエピトープに対する特異的結合は、少なくとも約10−4 M、少なくとも約10−5 M、少なくとも約10−6 M、少なくとも約10−7 M、少なくとも約10−8 M、少なくとも約10−9 M、代替的には少なくとも10−10 M、少なくとも約10−11 M、少なくとも約10−12 M、またはそれを超えるKDを有する抗体によって示され得、ここでKDは、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指す。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、PVRIG抗原またはエピトープと比べて、対照分子に対して20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍、またはそれを超えて大きいKDを有することになる。
本発明は、列挙される抗体だけでなく、PVRIG分子と特異的に結合するために列挙される抗体(PVRIGと特異的に結合する本明細書に列挙されるCPAおよびCHA数)と競合する追加の抗体も提供する。本発明のPVRIG抗体は、異なるエピトープビンに「ビニング」される。4つの別個のビンを本明細書で概説する。1)CPA.7.002、CPA.7.003、CPA.7.005、CPA.7.007、CPA.7.010、CPA.7.012、CPA.7.015、CPA.7.016、CPA.7.017、CPA.7.019、CPA.7.020、CPA.7.021、CPA.7.024、CPA.7.028、CPA.7.032、CPA.7.033、CPA.7.036、CPA.7.037、CPA.7.038、CPA.7.043、CPA.7.046およびCPA.7.041の全てが入るエピトープビン、2)CPA.7.004、CPA.7.009、CPA.7.011、CPA.7.014、CPA.7.018、CPA.7.022、CPA.7.023、CPA.7.034、CPA.7.040、CPA.7.045およびCPA.7.047の全てが入るエピトープビン、3)ビン1とビン2との間の区別を定義し、ビン1がCPA.7.039結合を遮断し、ビン2がCPA.7.039とのリガンドを挟む、CPA.7.039、ならびに4)CPA.7.050を有するビン。本発明の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体のPVRIG結合部分の一部として、列挙される抗体(PVRIGと特異的に結合する本明細書に列挙されるCPAおよびCHA数)と競合することが可能なPVRIG抗体および/または抗原結合ドメイン配列を含むことができる。
本明細書に記載の抗TIGITおよび/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、TIGIT結合部分の一部として、TIGIT抗体および/または抗原結合ドメイン配列を含むことができ、TIGIT抗体は、以下のように名付けられる。かかるTIGIT抗体は、例えば「CPA.9.086」のような参照番号を有する。これは、これらの抗体が2本の重鎖および2本の軽鎖を含むという理解に基づいて、例えば図23に図示されるような、可変重鎖および可変軽鎖の組み合わせを表す。「CPA.9.086.VH」はCPA.9.086の可変重部分を指し、一方「CPA.9.086.VL」は可変軽鎖である。「CPA.9.086.vhCDR1」、「CPA.9.086.vhCDR2」、「CPA.9.086.vhCDR3」、「CPA.9.086.vlCDR1」、「CPA.9.086.vlCDR2」、および「CPA.9.086.vlCDR3」は、示されるCDRを指す。「CPA.9.086.HC」は、この分子の重鎖全体(例えば、可変および定常ドメイン)を指し、「CPA.9.086.LC」は、同じ分子の軽鎖全体(例えば、可変および定常ドメイン)を指す。一般に、ヒトカッパ軽鎖は、本明細書における各ファージ(またはヒト化ハイブリドーマ)抗体の定常ドメインに使用されるが、いくつかの実施形態では、ラムダ軽鎖定常ドメインが使用される。「CPA.9.086.H1」は、ヒトIgG1の定常ドメインを含む可変重および軽ドメインを含む完全長抗体を指す(したがって例えばH1;IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4配列を図9および21に示す)。したがって、「CPA.9.086.H2」は、ヒトIgG2と連結されたCPA.9.086可変ドメインである。「CPA.9.086.H3」は、ヒトIgG3と連結されたCPA.9.086可変ドメインであり、「CPA.9.086.H4」は、ヒトIgG4と連結されたCPA.9.086可変ドメインである。場合によっては、ヒトIgGは、追加の変異を有し得、かかるものは以下に記載され、これには注釈を付けられ得ることに留意されたい。例えば、多くの実施形態では、ヒトIgG4にS241P変異が存在し得、これは、例えば、「CPA.9.086.H4(S241P)」と注釈を付けられ得る。このS241Pヒンジバリアントを有するヒトIgG4配列を図21に示す。他の可能性のあるバリアントは、IgG1(N297A)(またはこの部位でグリコシル化を切除し、したがってFcγRIIIa結合に関連するエフェクター機能の多くを切除した他のバリアント)、およびFcγR受容体との結合を低減させるIgG1(D265A)である。本発明の抗TIGITおよび/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、抗TIGITおよび/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体のTIGIT結合部分として、TIGIT抗体ドメイン配列のいずれかを含むことができる。本発明の抗TIGITおよび/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、抗TIGITおよび/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体のTIGIT結合部分として、TIGIT抗原結合ドメインのいずれかを含むことができる。
CHA.7.518.1.H4(S241P)VH IgG1 CH1 IgG4 CH2−CH3 S354C、E356D、M358L、T366W
CHA.7.518.1.H4(S241P)VL Ckappa
CPA.9.086 HC Clambda Crossmab IgG4 Y349C、E356D、M358L、T366S、L368A、Y407V
CPA.9.086 LC CH1
CHA.7.518.1 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539):
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544):
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634):
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639)。
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179):
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180):
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634):
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639)。
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539):
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544):
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664):
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)。
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179):
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180):
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664):
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)。
CHA.7.518.1 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.7.518.1 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CHA.7.518.1 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.7.518.1 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CHA.7.518.1 hIgG4バリアント1
CHA.7.518.1 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.1 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.7.518.1 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.7.518.1 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.7.518.1 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.7.518.4 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.7.518.4 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CHA.7.518.4 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.7.518.4 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CHA.7.518.4 hIgG4バリアント1
CHA.7.518.4 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.4 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.7.518.4 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.7.518.4 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
または
CHA.7.518.4 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 hIgG4バリアント1
CPA.9.086 hIgG4バリアント2
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
または
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.7.518.1 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.1 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.1 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.1 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント1
CHA.7.518.1 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント1
CHA.7.518.1 hIgG4バリアント1
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.1 hIgG4バリアント2
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント1
CHA.7.518.1 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
および
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.7.518.1 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
および
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.7.518.1 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
および
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.7.518.1 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
および
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.7.518.4 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.4 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.4 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント1
CHA.7.518.4 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント1
CHA.7.518.4 hIgG4バリアント1
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
CPA.9.086 hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント2
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント2
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント2
CHA.7.518.4 hIgG4バリアント2
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
CPA.9.086 hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VL−リンカー−VH)hIgG4バリアント1
CHA.9.547.18 scFv(VH−リンカー−VL)hIgG4バリアント1
および
CHA.9.547.18 hIgG4バリアント1
CHA.7.518.4 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
および
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.7.518.4 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
および
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.7.518.4 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
および
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
CHA.7.518.4 VH hIgG4 Fc Y354C E356D M348L T366W ノブ
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体の抗TIGIT部分は、以下の配列からなる群から選択される抗TIGIT配列を含む。
CPA.9.086 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CPA.9.086 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
CHA.9.547.18 VH Clambda−VL−CH1 Crossmab hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
および
CHA.9.547.18 VH hIgG4 Fc Y349C E356D L358L T366S L368A Y407V ホール
いくつかの実施形態では、TIGIT結合部分は、US2016/0176963A1号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に提供されるような抗TIGIT抗体に由来する。いくつかの実施形態では、TIGIT結合部分は、US2017/0281764号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に提供されるような抗TIGIT抗体に由来する。いくつかの実施形態では、TIGIT結合部分は、WO2015/009856(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に提供されるような抗TIGIT抗体に由来する。いくつかの実施形態では、TIGIT結合部分は、US9713641号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に提供されるような抗TIGIT抗体に由来する。いくつかの実施形態では、TIGIT結合部分は、WO2016/028656(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に提供されるような抗TIGIT抗体に由来する。
本発明は、列挙される抗体だけでなく、TIGIT分子と特異的に結合するために列挙される抗体(TIGITと特異的に結合する本明細書に列挙されるCPA数)と競合する追加の抗体も提供する。本発明のTIGIT抗体は、異なるエピトープビンに「ビニング」される。エピトープビニング研究における44個のTIGIT抗体の中には、それぞれが関連する対合遮断パターンを有する4つのコミュニティがあり、これらは、本明細書に概説される総計12個の個別ビンに分離する。本明細書では12個の個別のビンが概説される。1)BM9−H4、CHA.9.525、CPA.9.081−H4、CHA.9.538、CHA.9.553、CPA.9.069−H4、CHA.9.543、CHA.9.556、CPA.9.077−H4およびCHA.9.561;2)CHA.9.560およびCHA.9.528;3)CHA.9.552、CHA.9.521、CHA.9.541、CHA.9.529、CHA.9.519、CHA.9.527およびCHA.9.549;4)CPA.9.057−H4およびCHA.9.554;5)CHA.9.546、CPA.9.012−H4、CHA.9.547、CPA.9.013−H4、CPA.9.018−H4、MBSA43−M1、SinoPVR−Fc(リガンド)、CHA.9.555、PVR−FcM2A(リガンド)、BM29−H4、CPA.9.027−H4、CPA.9.049−H4およびCPA.9.053−H4;6)CPA.9.064−H4;7)BM26−H4;8)CPA.9.059−H4;9)CHA.9.535およびCPA.9.009−H4;10)CHA.9.536、CHA.9.522およびCPA.9.015−H4;11)CPA.9.011−H4およびBM8−H4ならびに12)CPA.9.071−H4。WO2018/033798で論じられているように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体をコードする核酸組成物、ならびに核酸および核酸で形質転換した宿主細胞を含む発現ベクター、および/または発現ベクター組成物も提供される。当該技術者には理解されようが、本明細書に図示されるタンパク質配列は、遺伝コードの縮重に起因して、任意の数の可能性のある核酸配列によってコードされ得る。
前述の方法の実施に使用される治療用組成物(特に、CHA.7.518.1、CHA.7.518.4、CPA.9.086、および/またはCHA.9.547.18からのCDRを少なくとも含む二重特異性抗体は、所望の送達方法に好適な担体を含む薬学的組成物に製剤化することができる。好適な担体には、治療用組成物と組み合わせたときに、その治療用組成物の抗腫瘍機能を保持し、かつ一般に患者の免疫系と反応性ではない任意の物質が含まれる。例としては、いくつかの標準的な薬学的担体、例えば、無菌リン酸緩衝生理食塩水、静菌水等のうちの任意のものが含まれるが、これらに限定されない(一般には、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th Edition,A.Osal.,Ed.,1980を参照)。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対し無毒であり、緩衝液を含み得る。
CHA.7.518.1.H4(S241P)VH IgG1 CH1 IgG4 CH2−CH3 S354C、E356D、M358L、T366W
CHA.7.518.1.H4(S241P)VL Ckappa
および
CPA.9.086 HC Clambda Crossmab IgG4 Y349C、E356D、M358L、T366S、L368A、Y407V
CPA.9.086 LC CH1
PVRIGの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.7.518.4 VH
CHA.7.518.4 VL
および
TIGITの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.9.547.18 VH
CHA.9.547.18 VL
PVRIGの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.7.518.4 VH
および
CHA.7.518.4 VL
TIGITの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.9.547.18 VH
および
CHA.9.547.18 VL
本発明の抗PVRIG、抗TIGIT、および/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、多くの診断および治療用途で使用することができる。場合によっては、患者にどの抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を投与するかの決定は、試料がTIGITおよび/またはPVRIGを過剰発現しているかどうかを決定するための試料腫瘍生検の発現レベル(遺伝子発現レベルまたはタンパク質発現レベルのいずれかであるが、後者が好ましい)の評価を使用して行われ、どのような治療抗体を投与するかを決定する。
したがって、本発明の抗PVRIG、抗TIGIT、および/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体はまた、PVRIGおよび/またはTIGITのいずれかをそれぞれ過剰発現する腫瘍のインビトロまたはインビボ診断(画像診断を含む)においても有用である。しかしながら、本明細書で考察するように、免疫腫瘍学的標的タンパク質としてのTIGITおよびPVRIGの両方は、必ずしもがん細胞上ではなく、むしろがんにおける(例えば、TMEとも呼ばれる腫瘍微小環境における)免疫浸潤物内で過剰発現されることに留意されたい。故に、がん診断をもたらすのは、作用機序、例えば、T細胞およびNK細胞等の免疫細胞の活性化である。したがって、これらの抗体を使用して、がんを診断することができる。PVRIG抗体を用いた診断はまた、参照により本明細書に組み込まれるWO2016/134333、[0434〜0459]に概説される。
本発明の抗PVRIG、抗TIGIT、および/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、単剤療法としてがんの治療に特に有用である。免疫腫瘍学的作用機序の性質に起因して、PVRIGおよび/またはTIGITは、必ずしも特定のがんの種で過剰発現されるか、またはそれと相関する必要はなく、すなわち、目標は、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体にT細胞およびNK細胞活性化の抑制を解除させて、免疫系ががんを狙うようにすることである。
PVRIGの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.7.518.4 VH
および
CHA.7.518.4 VL
特に、TIGIT結合部分としてCPA.9.083を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺がん、非小細胞肺がん)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、膀胱がん、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)、食道がんを治療する際に有用であり得る。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、メルケル細胞がん 、および高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される。
CHA.7.518.1.H4(S241P)VH IgG1 CH1 IgG4 CH2−CH3 S354C、E356D、M358L、T366W
CHA.7.518.1.H4(S241P)VL Ckappa
および
CPA.9.086 HC Clambda Crossmab IgG4 Y349C、E356D、M358L、T366S、L368A、Y407V
CPA.9.086 LC CH1
特に、以下の配列を有する抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺がん、非小細胞肺がん)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、膀胱がん、食道がん、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)を治療する際に有用であり得、ここで、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、以下の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体のいずれか1つを含む。
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539):
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544):
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634):
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179):
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180):
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634):
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539):
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544):
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664):
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179):
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180):
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664):
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)。
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539):
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544):
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634):
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179):
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180):
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634):
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539):
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544):
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664):
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179):
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180):
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664):
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)。
いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、メルケル細胞がん 、および高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される。
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539):
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544):
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634):
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179):
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180):
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634):
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539):
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544):
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664):
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668):
または
以下の配列を含む抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性:
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179):
CHA.7.518.4 LC
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180):
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664):
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)。
いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、メルケル細胞がん 、および高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される。
以下の配列を含む抗PVRIG抗体:
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179)
および
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180)。
いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、メルケル細胞がん 、および高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される。
当該技術分野で知られているように、疾患状態に特異的な、免疫療法標的を標的化する治療用の抗PVRIG、抗TIGIT、および/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体および追加の治療薬を含む併用療法は、極めて有望である。例えば、免疫療法の分野では、化学療法剤(小分子薬または抗腫瘍抗体のいずれか)を使用する、または免疫腫瘍学的抗体(例えば、本発明の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体)と共にした、いくつかの有望な併用療法が存在する。
本発明の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、細胞傷害剤、化学療法剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、心臓保護剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、血液細胞の増殖を促進する薬剤、血管新生阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)阻害剤、または他の治療薬を含むがこれらに限定されない、1つ以上の他の予防または治療薬と組み合わせて投与してもよい。
CHA.7.518.1.H4(S241P)VH IgG1 CH1 IgG4 CH2−CH3 S354C、E356D、M358L、T366W
CHA.7.518.1.H4(S241P)VL Ckappa
CPA.9.086 HC Clambda Crossmab IgG4 Y349C、E356D、M358L、T366S、L368A、Y407V
CPA.9.086 LC CH1
PVRIGの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.7.518.4 VH
CHA.7.518.4 VL
および
TIGITの抗体配列(IMGT CDR定義は、太字および下線が付けられている)
CHA.9.547.18 VH
CHA.9.547.18 VL
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539)
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544)
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634)
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639)。
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179)
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180)
および
CPA.9.086 VH
EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号1634)
CPA.9.086 VL
QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL(配列番号1639)。
CHA.7.518.1 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1539)
CHA.7.518.1 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号1544)
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664)
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)。
CHA.7.518.4 VH
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179)
CHA.7.518.4 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180)
および
CHA.9.547.18 VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664)
CHA.9.547.18 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)。
一般に、本発明の抗PVRIG、抗TIGIT、および/または抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、がんを患う患者に投与され、効能は、本明細書に記載するいくつかの方法で評価される。このため、がん量、腫瘍のサイズ、転移の存在または程度の評価等の、有効性の標準的なアッセイを実行し得るが、免疫腫瘍学的治療もまた免疫状態評価に基づいて評価され得る。これは、インビトロアッセイおよびインビボアッセイの両方を含むいくつかの方法で行うことができる。例えば、腫瘍量、サイズ、侵襲性、LN関与、転移等といった「古典的な」測定と併せて、免疫状態(例えば、ipi治療後のICOS+CD4+T細胞の存在)の変化の評価を実施することができる。このため、以下のいずれかまたは全てを評価することができる:CD4+T細胞活性化もしくは増殖、CD8+T(CTL)細胞活性化もしくは増殖、CD8+T細胞媒介性細胞傷害性活性および/もしくはCTL媒介性細胞枯渇、NK細胞活性およびNK媒介性細胞枯渇に対するPVRIGまたはTIGITの抑制効果、Treg細胞分化および増殖ならびにTreg細胞もしくは骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性免疫抑制もしくは免疫耐性に対するPVRIGまたはTIGITの増強効果、ならびに/または免疫細胞による炎症性サイトカイン産生、例えば、T細胞もしくは他の免疫細胞によるIL−2、IFN−γもしくはTNF−α産生に対するPVRIGまたはTIGITの影響。
いくつかの実施形態では、T細胞活性化は、実施例に記載のように、混合リンパ球反応(MLR)アッセイを使用して評価される。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
1.導入
PVRIGおよびTIGITは、T細胞およびナチュラルキラー細胞上で発現する阻害性免疫チェックポイント受容体である。これらの受容体とそれぞれのリガンドとの相互作用を抗体を介して遮断すると、T細胞活性が増強される。抗PVRIG抗体療法と抗TIGIT抗体療法の組み合わせによって、インビトロ機能アッセイにおいて相乗効果または相加効果が生じる。本明細書では、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を生成し、特性評価し、この抗体が、それぞれの標的抗原に対する各アームの結合親和性を保持していることを示す。さらに、PVRIG/TIGIT BsAbは、T細胞に基づくインビトロ機能アッセイにおける抗PVRIG抗体および抗TIGIT抗体の組み合わせと同等である。
抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性構築物の設計:複数の二重特異性PVRIG/TIGIT二重阻害剤抗体の代表例を、IMGT(http://www.imgt.org、Eu付番に基づく位置;図42〜44も参照)に寄託された配列に基づき、「ホール内のノブ」(KIH)Fc操作およびCrossMab、KIH scFv−Fab(「ボトルオープナー」)、および「ボトルオープナー」等容性ヘテロ二量体化(「IH」)フォーマットの組み合わせを用いた3つの異なるフォーマットで作成した。KIH CrossMabフォーマットで完全なヒト二重特異性抗体を作成するために、CPA.9.086可変重鎖と、アラニンおよびセリンの2アミノ酸リンカーとを、変異S241P、S354C、E356D、M358LおよびT366Wを含むヒトIgG4の定常ラムダドメインならびにCH2およびCH3ドメインに融合した。CPA.9.086可変軽鎖ドメインと2つのセリンのリンカーを、ヒトIgG4のCH1に融合した。CHA.7.518.1.H4(S241P)可変重鎖ドメインを、ヒトIgG4のCH1ドメインと、変異Y349C、E356D、M358L、T366S、L368AおよびY407Vを含むヒトIgG4のCH2およびCH3ドメインに融合した。CHA.7.518.1.H4(S241P)可変軽鎖ドメインを、ヒト定常カッパドメインに融合した。KIH「ボトルオープナー」フォーマットについて、上述と同じCHA.7.518.1重鎖および軽鎖構築物を使用し、ヒトIgG4のヒンジ領域に融合し、上に列挙した「ノブ」変異を有するCH2およびCH3も含有するCPA.9.086の一本鎖可変断片(scFv)と対を形成した。発現と安定性への影響を評価するために、重鎖と軽鎖の順序を一本鎖フォーマット(VH−VLまたはVL−VH)内で変更した。等容性ヘテロ二量体化ボトルオープナーフォーマットについて、いくつかの可変ドメインの組み合わせを評価した(CHA.7.518.1と対形成したCPA.9.086 scFv、CPA.9.086と対形成したCHA.7.518.1 scFv、CHA.7.518.4と対形成したCHA.9.547.18 scFv、およびCHA.547.18と対形成したCHA.7.518.4 scFv)。scFvを含有する構築物は、CH2およびCH3ドメインに以下の置換を有していた:F234V L235A G236del S267K S357Q S364K。Fab構築物は、以下の置換を含んでいた:N208D E233P F234V L235A G236del S267K Q295E L368D K370S N384D Q418E N421D。Fc受容体結合を低減させるために、置換E233P F234V L235A G236del S267KおよびE233P F234V L235A G236del S267K K370S N384D Q418E N421Dを組み込んだ。
二重特異性抗体の配列:抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体は、2つの異なるFcヘテロ二量体化フォーマットと2つの可変ドメイン提示フォーマットを使用して作成された。各断片の配列を図26、40、および41に示す。
CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCPA.9.086をいずれか単独で、または組み合わせて添加すると、Mel−624 pp65に対するCHA.7.518.1.H4(S241P)/CPA.9.086 BsAbのアッセイは、IgG対照抗体と比較して、IFN−y分泌における用量依存的な増加を誘導した。組み合わせた場合、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCPA.9.086は、相乗的に、またはドナー72の場合には、単一の遮断のみと比較して、CD8+T細胞のサイトカイン産生を増加させた。CHA.7.518.1.H4(S241P)/CPA.9.086 BsAbは、CHA.7.518.1.H4(S241P)/CPA.9.086 mAbの組み合わせと同じ機能効果を示し、両ドナーについてのEC50値は、1桁低いnM範囲であると計算された。まとめると、これらのデータは、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCPA.9.086抗体が、単独で、または組み合わせて、または二重特異性抗体フォーマットで、T細胞エフェクター機能を増強することができることを示している。
PVRIGコーティングプレート
二重特異性抗体の結合を分析するためのELISAプレートを調製するために、プレートを、PBS中の100ulの1ug/mL PVRIG−hFcを用い、4℃で一晩コーティングした。次の日、コーティング溶液を捨て、プレートを、250μLの2%BSA、0.1%Tween20で2時間かけてブロックした。ウェルを、300μLの1XPBS pH7.4、0.05%Tween20(洗浄緩衝液)で3回洗浄した。試料を、1XPBS pH7.4、0.1%Tween20、0.2%BSA(結合緩衝液)中、1μg/mLから1.4pg/mLまで3倍に段階希釈し、300RPMで振とうしながら室温で1時間インキュベートした。対照として、PVRIG特異的抗体であるCHA.7.518.1 H4、およびTIGIT特異的抗体であるCPA.9.086 H4を同様に調製し、二重特異性試料として評価した。上述のようにウェルを洗浄し、100μLの1μg/mL TIGIT−His(Sino Biologicalカタログ番号10917−H08H)を添加することによって、TIGITに結合する能力を評価した。対照抗体の結合を評価するために、100μLの1μg/mL PVRIG−His(Compugen、ロット20170623)をCHA.7.518.1 H4ウェルに添加し、100ulの1μg/mL TIGIT−HisをCPA.9.086 H4ウェルに添加した。可溶性リガンドとのインキュベーションは、300RPMで振とうしながら室温で1時間行った。上述のようにウェルを洗浄した後、100ulの1ug/ml 抗His−Tag抗体HRPコンジュゲート(R&D Systems、カタログ番号MAB050H、クローン番号AD1.1.10を結合緩衝液に添加することによって、可溶性リガンドの結合を検出し、300RPMで1時間振とうしながら室温でインキュベートした。上述のようにウェルを洗浄緩衝液で3回洗浄し、100μLの室温Ultra−TMB基質(Moss Inc.)を加えた。現像は、7分間であり、反応を、100μLの2N H2SO4の添加により停止した。プレートを、450nMの波長に設定されたMolecular Devices SpectraMax 340PC−384プレートリーダで読み取った。
Claims (80)
- がんの治療のために、T細胞および/またはNK細胞を活性化する際の使用のための、ヒトPVRIGに一価結合し、かつTIGITに一価結合する、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。
- 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
b)第1の抗原結合部分であって、
iii.抗PVRIG抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第1の重鎖可変ドメイン、ならびに
iv.抗PVRIG抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第1の軽鎖可変ドメインを含み、
前記抗PVRIG抗体が、CHA.7.518.4、CHA.7.518.1、CHA.7.518、CHA.7.524 CHA.7.530、CHA.7.538_1、CHA.7.538_2、CHA.7.502、CHA.7.503、CHA.7.506、CHA.7.508、CHA.7.510、CHA.7.512、CHA.7.514、CHA.7.516、CHA.7.518、CHA.7.520.1、CHA.7.520.2、CHA.7.522、CHA.7.524、CHA.7.526、CHA.7.527、CHA.7.528、CHA.7.530、CHA.7.534、CHA.7.535、CHA.7.537、CHA.7.538.1、CHA.7.538.2、CHA.7.543、CHA.7.544、CHA.7.545、CHA.7.546、CHA.7.547、CHA.7.548、CHA.7.549,CHA.7.550、CHA7.538.1.2、CPA.7.021、CPA.7.001、CPA.7.003、CPA.7.004、CPA.7.006、CPA.7.008、CPA.7.009、CPA.7.010、CPA.7.011、CPA.7.012、CPA.7.013、CPA.7.014、CPA.7.015、CPA.7.017、CPA.7.018、CPA.7.019,CPA.7.022、CPA.7.023、CPA.7.024、CPA.7.033、CPA.7.034、CPA.7.036、CPA.7.040、CPA.7.046、CPA.7.047、CPA.7.049、CPA.7.050、およびCHA.7.518からなる群から選択される、第1の抗原結合部分と、
b)抗TIGIT抗原結合ドメインを含む第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)抗PVRIG抗原結合ドメインを含む第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗原結合部分であって、
iii.抗TIGIT抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第2の重鎖可変ドメイン、ならびに
iv.抗TIGIT抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第2の軽鎖可変ドメインを含み、
前記抗TIGIT抗体が、CPA.9.086、CHA.9.547.18、CPA.9.018、CPA.9.027、CPA.9.049、CPA.9.057、CPA.9.059、CPA.9.083、CPA.9.089、CPA.9.093、CPA.9.101、CPA.9.103、CHA.9.536.1、CHA.9.536.3、CHA.9.536.4、CHA.9.536.5、CHA.9.536.6、CHA.9.536.7、CHA.9.536.8、CHA.9.560.1、CHA.9.560.3、CHA.9.560.4、CHA.9.560.5、CHA.9.560.6、CHA.9.560.7、CHA.9.560.8、CHA.9.546.1、CHA.9.547.1、CHA.9.547.2、CHA.9.547.3、CHA.9.547.4、CHA.9.547.6、CHA.9.547.7、CHA.9.547.8、CHA.9.547.9、CHA.9.547.13、CHA.9.541.1、CHA.9.541.3、CHA.9.541.4、CHA.9.541.5、CHA.9.541.6、CHA.9.541.7、およびCHA.9.541.8からなる群から選択される、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、
iii.抗PVRIG抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第1の重鎖可変ドメイン、ならびに
iv.抗PVRIG抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第1の軽鎖可変ドメインを含み、
前記抗PVRIG抗体が、CHA.7.518.4、CHA.7.518.1、CHA.7.518、CHA.7.524、CHA.7.530、CHA.7.538_1、CHA.7.538_2、CHA.7.502、CHA.7.503、CHA.7.506、CHA.7.508、CHA.7.510、CHA.7.512、CHA.7.514、CHA.7.516、CHA.7.518、CHA.7.520.1、CHA.7.520.2、CHA.7.522、CHA.7.524、CHA.7.526、CHA.7.527、CHA.7.528、CHA.7.530、CHA.7.534、CHA.7.535、CHA.7.537、CHA.7.538.1、CHA.7.538.2、CHA.7.543、CHA.7.544、CHA.7.545、CHA.7.546、CHA.7.547、CHA.7.548、CHA.7.549,CHA.7.550、CHA7.538.1.2、CPA.7.021、CPA.7.001、CPA.7.003、CPA.7.004、CPA.7.006、CPA.7.008、CPA.7.009、CPA.7.010、CPA.7.011、CPA.7.012、CPA.7.013、CPA.7.014、CPA.7.015、CPA.7.017、CPA.7.018、CPA.7.019,CPA.7.022、CPA.7.023、CPA.7.024、CPA.7.033、CPA.7.034、CPA.7.036、CPA.7.040、CPA.7.046、CPA.7.047、CPA.7.049、およびCPA.7.050CHA.7.518からなる群から選択される、第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗原結合部分であって、
iii.抗TIGIT抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第2の重鎖可変ドメイン、ならびに
iv.抗TIGIT抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第2の軽鎖可変ドメインを含み、
前記抗TIGIT抗体が、CPA.9.086、CHA.9.547.18、CPA.9.018、CPA.9.027、CPA.9.049、CPA.9.057、CPA.9.059、CPA.9.083、CPA.9.086、CPA.9.089、CPA.9.093、CPA.9.101、CPA.9.103、CHA.9.536.1、CHA.9.536.3、CHA.9.536.4、CHA.9.536.5、CHA.9.536.6、CHA.9.536.7、CHA.9.536.8、CHA.9.560.1、CHA.9.560.3、CHA.9.560.4、CHA.9.560.5、CHA.9.560.6、CHA.9.560.7、CHA.9.560.8、CHA.9.546.1、CHA.9.547.1、CHA.9.547.2、CHA.9.547.3、CHA.9.547.4、CHA.9.547.6、CHA.9.547.7、CHA.9.547.8、CHA.9.547.9、CHA.9.547.13、CHA.9.541.1、CHA.9.541.3、CHA.9.541.4、CHA.9.541.5、CHA.9.541.6、CHA.9.541.7、およびCHA.9.541.8からなる群から選択される、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 第1の抗原結合部分が、
iii.VH−CH1−ヒンジ−CH2−CH3を含む第1の重鎖と、
iv.VL−CLを含む第1の軽鎖であって、前記CLが、カッパ抗体またはラムダ抗体のいずれかの定常ドメインである、第1の軽鎖と、を含む、請求項4に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 前記第1の重鎖のCH3が、アミノ酸置換S354C、E356D、M358L、およびT366Wを含む、請求項5に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。
- 前記CLが、カッパである、請求項5に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。
- 前記第2の抗原結合部分が、
iii.HC−CL−ヒンジ−CH2−CH3を含む第2の重鎖であって、前記CLが、カッパまたはラムダのいずれかである、第2の重鎖と、
iv.VL−CH1を含む第2の軽鎖と、を含む、請求項4に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 前記第2の重鎖のCH3が、アミノ酸置換Y349C、E356D、M358L、T366S、L368A、およびY407Vを含む、請求項8に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。
- 前記CLが、ラムダである、請求項8に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。
- 前記CLが、カッパである、請求項8に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。
- 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
e)抗PVRIG抗原結合ドメインを含む第1の抗原結合部分と、
f)第2の抗TIGIT抗原結合部分であって、
iii.CPA.9.086 VH(EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS;配列番号1634)を含む、第2の重鎖可変領域、および
iv.CPA.9.086 VL(QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL;配列番号1639)を含む第2の軽鎖可変領域を含む、第2の抗TIGIT抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.1 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号1539)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.1 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号1544)を含む、第1の軽鎖を含む抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
d)抗TIGIT抗原結合ドメインを含む第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.4 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号3179)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.4 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号3180)を含む、第1の軽鎖を含む抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
d)抗TIGIT抗原結合ドメインを含む第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.1 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号1539)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.1(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号1544)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗原結合部分であって、
i.CPA.9.086 VH(EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS;配列番号1634)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CPA.9.086 VL(QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL;配列番号1639)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗TIGIT結合ドーミングを含む、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.4 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号3179)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.4 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号3180)を含む、第1の軽鎖を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗原結合部分であって、
i.CPA.9.086 VH(EVQLVETGGGLIQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYAGEVKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPLPLHYYGMDVWGQGTTVTVSS;配列番号1634)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CPA.9.086 VL(QSALTQPRSASGNPGQRVTISCSGSSSNMGRRPVNWYQQIPGTAPKLLIYSQNQRPSGVPDRFSGSQSGTSASLTISGLQSEDEAEYFCAVWDDIGRVLQLGGGTQLAVL;配列番号1639)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗TIGIT結合ドーミングを含む、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.1(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号1539)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.1 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号1544)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗原結合部分であって、
i.CHA.9.547.18 HC(EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号1664)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.9.547.18 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK;配列番号1668)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗TIGIT結合ドーミングを含む、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、
i.CHA.7.518.4 VH(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS;配列番号3179)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.7.518.4 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK;配列番号3180)を含む、第1の軽鎖を含む、抗PVRIG結合ドーミングを含む、第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗原結合部分であって、
i.CHA.9.547.18 HC(EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664)を含む、第1の重鎖可変領域、および
ii.CHA.9.547.18 VL(DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK;配列番号1668)を含む、第1の軽鎖可変領域を含む、抗TIGIT結合ドーミングを含む、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 前記抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体が、ヒト化抗体である、請求項1〜19および37〜38のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を含む、組成物。
- 核酸組成物であって、
e)請求項1〜20のいずれか一項に記載の第1の重鎖または重鎖可変ドメインをコードする第1の核酸と、
f)請求項1〜20のいずれか一項に記載の第1の軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードする第2の核酸と、
g)請求項1〜20のいずれか一項に記載の第2の重鎖または重鎖可変ドメインをコードする第3の核酸と、
h)請求項1〜20のいずれか一項に記載の第2の軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードする第4の核酸と、を含む、核酸組成物。 - 発現ベクター組成物であって、
e)請求項22に記載の第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、
f)請求項22に記載の第2の核酸を含む第2の発現ベクターと、
g)請求項22に記載の第3の核酸を含む第3の発現ベクターと、
h)請求項22に記載の第4の核酸を含む第4の発現ベクターと、を含む、発現ベクター組成物。 - 発現ベクター組成物であって、
c)請求項22に記載の第1の核酸および第2の核酸を含む第1の発現ベクターと、
d)請求項22に記載の第3の核酸および第4の核酸を含む第2の発現ベクターと、を含む、発現ベクター組成物。 - 請求項23または請求項24に記載の発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
- 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を作製する方法であって、
c)請求項25に記載の宿主細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養することと、
d)前記抗体を回収することと、を含む、方法。 - 患者のT細胞を活性化する方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記T細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者の細胞傷害性T細胞(CTL)を活性化する方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記CTLのサブセットが活性化される、方法。
- 患者のNK細胞を活性化する方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記NK細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者のγδT細胞を活性化する方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記γδT細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者のTh1細胞を活性化する方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記Th1細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者における制御性T細胞(Treg)のうちの少なくとも1つの細胞数および/または活性を減少させるか、または排除する方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者におけるインターフェロン−γ産生および/または炎症促進性サイトカイン分泌を増加させる方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項1〜20のいずれかに記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記がんが、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記がんが、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、
i.抗PVRIG抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第1の重鎖可変ドメイン、および
ii.抗PVRIG抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第1の軽鎖可変ドメインを含む、抗PVRIG抗原結合部分を含み、
前記抗PVRIG抗原結合部分が、CPA.7.021、CPA.7.001、CPA.7.003、CPA.7.004、CPA.7.006、CPA.7.008、CPA.7.009、CPA.7.010、CPA.7.011、CPA.7.012、CPA.7.013、CPA.7.014、CPA.7.015、CPA.7.017、CPA.7.018、CPA.7.019,CPA.7.022、CPA.7.023、CPA.7.024、CPA.7.033、CPA.7.034、CPA.7.036、CPA.7.040、CPA.7.046、CPA.7.047、CPA.7.049、CPA.7.050、CHA.7.502、CHA.7.503、CHA.7.506、CHA.7.508、CHA.7.510、CHA.7.512、CHA.7.514、CHA.7.516、CHA.7.518、CHA.7.520.1、CHA.7.520.2、CHA.7.522、CHA.7.524、CHA.7.526、CHA.7.527、CHA.7.528、CHA.7.530、CHA.7.534、CHA.7.535、CHA.7.537、CHA.7.538.1、CHA.7.538.2、CHA.7.543、CHA.7.544、CHA.7.545、CHA.7.546、CHA.7.547、CHA.7.548、CHA.7.549、CHA.7.550、CHA.7.518.1;CHA7.538.1.2およびCHA.7.518.4からなる群から選択される、第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗原結合部分であって、抗TIGIT抗原結合ドメインを含み、前記抗TIGIT抗原結合ドメインが、図24および41、特に、図24A〜24EEに提供される抗体に由来する、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体であって、
c)第1の抗原結合部分であって、抗PVRIG抗原結合ドメインを含み、前記抗PVRIG抗原結合ドメインが、図35に提供される抗体に由来する、第1の抗原結合部分と、
d)第2の抗原結合部分であって、
iii.抗TIGIT抗体由来のvhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む、第2の重鎖可変ドメイン、ならびに
iv.抗TIGIT抗体由来のvlCDR1、vlCDR2、およびvlCDR3を含む、第2の軽鎖可変ドメインを含む、抗TIGIT抗原結合ドメインを含み、
前記抗TIGIT抗原結合ドメインが、CPA.9.018、CPA.9.027、CPA.9.049、CPA.9.057、CPA.9.059、CPA.9.083、CPA.9.086、CPA.9.089、CPA.9.093、CPA.9.101、CPA.9.103、CHA.9.536.1、CHA.9.536.3、CHA.9.536.4、CHA.9.536.5、CHA.9.536.6、CHA.9.536.7、CHA.9.536.8、CHA.9.560.1、CHA.9.560.3、CHA.9.560.4、CHA.9.560.5、CHA.9.560.6、CHA.9.560.7、CHA.9.560.8、CHA.9.546.1、CHA.9.547.1、CHA.9.547.2、CHA.9.547.3、CHA.9.547.4、CHA.9.547.6、CHA.9.547.7、CHA.9.547.8、CHA.9.547.9、CHA.9.547.13、CHA.9.541.1、CHA.9.541.3、CHA.9.541.4、CHA.9.541.5、CHA.9.541.6、CHA.9.541.7、CHA.9.541.8、およびCHA.9.547.18からなる群から選択される、第2の抗原結合部分と、を含む、抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体。 - 抗PVRIG抗体であって、
i)以下の配列:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNINWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGGSGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDKTARNAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号3179)由来の前記vhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む重鎖または重鎖可変ドメインと、
ii)以下の配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYDVLAWYQQKPGKAPKLLIYEATNLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPYTFGQGTKLEIK(配列番号3180)由来の前記vlCDR1、vlCDR2、vlCDR3を含む軽鎖または軽鎖可変ドメインと、を含む、抗PVRIG抗体。 - 抗TIGIT抗体であって、
i)以下の配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMSWVRQAPGKGLEWVATISGGSKGQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWLLSYYAMDYWGQGTLVTVSS(配列番号1664)由来の前記vhCDR1、vhCDR2、およびvhCDR3を含む重鎖または重鎖可変ドメインと、
ii)以下の配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSMAIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASKSHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPYTFGQGTKLEIK(配列番号1668)由来の前記vlCDR1、vlCDR2、vlCDR3を含む軽鎖または軽鎖可変ドメインと、を含む、抗TIGIT抗体。 - 請求項38または請求項40に記載の抗PVRIG抗体を含む組成物。
- 核酸組成物であって、
i)請求項38または請求項40に記載の重鎖または重鎖可変ドメインをコードする第1の核酸と、
ii)請求項38または請求項40に記載の軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物。 - 請求項39に記載の抗TIGIT抗体を含む組成物。
- 核酸組成物であって、
i)請求項38に記載の重鎖または重鎖可変ドメインをコードする第1の核酸と、
ii)請求項38に記載の軽鎖または軽鎖可変ドメインをコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物。 - 発現ベクター組成物であって、
i)請求項41に記載の第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、
ii)請求項41に記載の第2の核酸を含む第2の発現ベクターと、を含む、発現ベクター組成物。 - 発現ベクターであって、
i)請求項41に記載の第1の核酸と、
ii)請求項41に記載の第2の核酸と、を含む、発現ベクター。 - 発現ベクター組成物であって、
i)請求項43に記載の第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、
ii)請求項43に記載の第2の核酸を含む第2の発現ベクターと、を含む、発現ベクター組成物。 - 発現ベクターであって、
i)請求項43に記載の第1の核酸と、
ii)請求項43に記載の第2の核酸と、を含む、発現ベクター。 - 請求項44〜47のいずれか一項に記載の発現ベクターまたはベクター組成物を含む、宿主細胞。
- 抗PVRIG/抗TIGIT抗体を作製する方法であって、
i)請求項48に記載の宿主細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養することと、
ii)前記抗体を回収することと、を含む、方法。 - 患者のT細胞を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記T細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者の細胞傷害性T細胞(CTL)を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記CTLのサブセットが活性化される、方法。
- 患者のNK細胞を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記NK細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者のγδT細胞を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記γδT細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者のTh1細胞を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記Th1細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者における制御性T細胞(Treg)のうちの少なくとも1つの細胞数および/または活性を減少させるか、または排除する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者におけるインターフェロン−γ産生および/または炎症促進性サイトカイン分泌を増加させる方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記がんが、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
- 前記がんが、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗PVRIG/抗TIGIT二重特異性抗体を含む併用療法を施すことを含む、方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項38に記載の抗PVRIG抗体と抗PD−1抗体とを含む併用療法を施すことを含む、方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ペンブロリズマブおよびニボルマブからなる群から選択される抗体である、請求項62に記載の方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項39に記載の抗TIGIT抗体と抗PD−1抗体とを含む併用療法を施すことを含む、方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ペンブロリズマブおよびニボルマブからなる群から選択される抗体である、請求項64に記載の方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項39に記載の抗TIGIT抗体と請求項38に記載の抗PVRIG抗体とを含む併用療法を施すことを含む、方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項39に記載の抗TIGIT抗体と、抗PVRIG抗体と、抗PD−1抗体とを含む三重併用療法を施すことを含む、方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、抗TIGITと、請求項38に記載の抗PVRIG抗体と、抗PD−1抗体とを含む三重併用療法を施すことを含む、方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項39に記載の抗TIGITと、請求項38に記載の抗PVRIG抗体と、抗PD−1抗体とを含む三重併用療法を施すことを含む、方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ペンブロリズマブおよびニボルマブからなる群から選択される抗体である、請求項64〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 患者のT細胞を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記T細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者の細胞傷害性T細胞(CTL)を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記CTLのサブセットが活性化される、方法。
- 患者のγδT細胞を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記γδT細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者のTh1細胞を活性化する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含み、前記患者の前記Th1細胞のサブセットが活性化される、方法。
- 患者における制御性T細胞(Treg)のうちの少なくとも1つの細胞数および/または活性を減少させるか、または排除する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者におけるインターフェロン−γ産生および/または炎症促進性サイトカイン分泌を増加させる方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者におけるがんを治療する方法であって、請求項38〜40のいずれか一項に記載の抗PVRIGまたは抗TIGIT抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記がんが、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項77に記載の方法。
- 前記がんが、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項77に記載の方法。
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