JP7068275B2 - 抗tigit抗体、抗pvrig抗体およびそれらの組み合せ - Google Patents
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Description
本出願は、2016年8月17日に出願された米国出願第62/376,334号、2017年6月1日に出願された米国出願第62/513,771号、2006年8月17日に出願された米国出願第62/376,335号、2016年11月3日に出願された米国出願第62/417,217号、2017年6月1日に出願された米国出願第62/513,775号、2017年3月28日に出願された米国出願第62/477,974号、2017年6月1日に出願された米国出願第62/513,916号、および2017年7月28日に出願された米国出願第62/538,561号の優先権を主張するものであり、これらの全ては参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。該ASCIIコピーは、2017年8月17日に作成され、114386-5008-WO_SL.txtという名前で590,436バイトのサイズである。
ナイーブT細胞は、生産的に活性化されるには抗原提示細胞(APC)から2つの独立したシグナルを受け取らなければならない。第1のシグナル1は、抗原特異的であり、T細胞抗原受容体がAPC上の適切な抗原-MHC複合体に出会うと生じる。免疫応答の運命は、そのAPCで発現されるリガンドに結合するT細胞共刺激分子を介して送達される、第2の抗原非依存性シグナル(シグナル2)によって決定付けられる。この第2のシグナルは、刺激性(正の共刺激)または抑制性(負の共刺激または共抑制)のいずれかであり得る。共刺激シグナルの不在下、または共抑制シグナルの存在下では、T細胞活性化は損なわれるかまたは中断され、これが抗原特異的不応答性(T細胞アネルギーとして知られる)状態につながり得るか、またはT細胞アポトーシス死をもたらし得る。
したがって、一態様において、本発明は、配列番号160を含む可変重鎖ドメインと、配列番号165を含む可変軽鎖ドメインとを含む、ヒトTIGIT(配列番号97)に結合する抗原結合ドメインを含む組成物を提供する。さらに、抗原結合ドメインは、配列番号150を含む可変重鎖ドメインと、配列番号155を含む可変軽鎖ドメインとを含む。さらに、抗原結合ドメインは、配列番号560を含む可変重鎖ドメインと、配列番号565を含む可変軽鎖ドメインとを含む。
IV.
A.概要
本発明は、がんの治療のために、単独使用でまたは併用で有用ないくつかの抗体を提供する。癌は、患者が癌性細胞を認識し排除する能力を持たないものと見なすことができる。多くの場合、これらの形質転換した(例えば、がん性)細胞は、免疫監視に反作用する。体内でのT細胞活性化を制限して無制限なT細胞活性を予防する天然の制御機序が存在し、これを、がん性細胞が免疫応答を回避または抑制するために利用し得る。免疫エフェクター細胞、特にT細胞が癌を認識し排除する能力を回復させることが、免疫療法の目的である。「免疫療法」と称されることがある免疫腫瘍学の分野は、急速に進化しており、Yervoy、Keytruda、およびOpdivo等のT細胞チェックポイント阻害抗体が、いくつかの最近承認されたものである。これらの抗体は、それらがT細胞性免疫の通常は負の調節因子を遮断するため、一般に「チェックポイント阻害剤」と称される。共刺激性および共抑制性両方の種々の免疫調節シグナルを使用して、最適な抗原特異的免疫応答を統合することができると一般に理解されている。一般的に、これらの抗体は、通常の状況下では細胞傷害性T細胞(CTL)の活性化を予防または抑制する、CTLA-4またはPD-1等のチェックポイント阻害剤タンパク質に結合する。チェックポイントタンパク質を阻害することにより、例えば、これらのタンパク質を結合する抗体の使用を介して、腫瘍に対する増加したT細胞応答を達成することができる。つまり、これらのがんチェックポイントタンパク質は免疫応答を抑制し、このタンパク質が、例えばチェックポイントタンパク質に対する抗体を使用して遮断されるとき、免疫系が活性化されることで免疫刺激につながり、その結果、がんおよび感染性疾患等の状態の治療をもたらす。
本発明をより完全に理解できるようにするため、いくつかの定義を以下に示す。かかる定義は、文法的同等物を包含することを意図する。
配列表は、図53のフォーマットに基づいていくつかの配列を提供する。配列の標示のためのガイドとして、USSN62/513,916の図4(参照により本明細書に明示的に組み込まれる)が参照される。可変重鎖ドメインは、識別子(例えば、「CPA.0.86」)で標示され、このうち次の配列識別子がvhCDR1へ、次がvhCDR2へのものであり、vhCDR3、完全長重鎖、可変軽鎖ドメイン、vlCDR1、vlCDR2、vlCDR3および完全長軽鎖であるという点で、次の配列は本明細書の図53のフォーマット(上記で参照される図4のフォーマットと同一)に従う。したがって、個々の抗体は、10個の関連する配列識別子を有する。)。配列表には、BM26マウスIgG1(BM26-M1)(WO2016/028656A1、クローン31C6)およびBM29マウスIgG1(BM29-M1)(US2016/0176963A1、クローン22G2)の配列が含まれる。注記しない限り、TIGIT抗体の完全長HC配列はH4(S241P)フォーマットにある。
本発明は、PVRIGタンパク質に特異的に結合し、そのリガンドタンパク質、PVRL2(ヒト原形質膜糖タンパク質)による活性化を防止する抗体を提供する。ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有タンパク質、Q6DKI7またはC7orf15とも称されるPVRIGは、図1に示すRefSeq受託識別子NP_076975に示されるアミノ酸および核酸配列に関する。(米国公開第2016/0244521号の実施例5に示される)PVRIGの結合パートナーである、ヒトポリオウイルス受容体関連2タンパク質(PVLR2、別名ネクチン-2、CD112またはヘルペスウイルス侵入メディエーターB、(HVEB))の配列は、図2に示される。本発明の抗体は、PVRIGおよびPVLR2の結合が遮断されるように、PVRIG細胞外ドメインに特異的である。
本発明は、TIGITタンパク質に特異的に結合し、そのリガンドタンパク質、PVR(ポリオウイルス受容体(別名CD155)ヒト原形質膜糖タンパク質)による活性化を防止する抗体を提供する。TIGIT、またはIgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体は、共阻害性受容体タンパク質、別名WUCAM、Vstm3またはVsig9である。TIGITは、免疫グロブリン可変ドメイン、膜貫通ドメイン、および免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITIM)を有し、PVRタンパク質ファミリーのシグネチャ配列要素を含む。TIGITおよびPVRの細胞外ドメイン(ECD)配列を図51に示す。本発明の抗体は、TIGITおよびPVRの結合が遮断されるように、TIGIT ECDに特異的である
以下で考察するように、「抗体」という用語は全般的に使用される。伝統的な抗体構造単位は、典型的には四量体を含む。各四量体は、典型的には、2本の同一のポリペプチド鎖対からなり、各対は、1本の「軽」鎖(典型的には、約25kDaの分子量)と、1本の「重」鎖(典型的には、約50~70kDaの分子量)とを有する。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖としてクラス分けされる。本発明は、一般にIgGクラスに基づくモノクローナル抗体を対象とし、これは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含むがこれらに限定されない、いくつかのサブクラスを有する。一般に、IgG1、IgG2およびIgG4が、IgG3よりも頻繁に使用される。IgG1は、356(DまたはE)および358(LまたはM)で多型を有する異なるアロタイプを有することに留意すべきである。本明細書に図示される配列は356D/358Mアロタイプを使用するが、他のアロタイプが本明細書に含まれる。即ち、本明細書に含まれるIgG1 Fcドメインを含む任意の配列は、356D/358Mアロタイプの代わりに356E/358Lを有することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書の抗体は、異なる種由来の混合物、例えばキメラ抗体および/またはヒト化抗体に由来し得る。一般に、「キメラ抗体」および「ヒト化抗体」の両方は、2つ以上の種由来の領域を組み合わせる抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は伝統的に、マウス(または場合によってはラット)由来の可変領域(複数可)およびヒト由来の定常領域(複数可)を含む。「ヒト化抗体」は一般に、可変ドメインフレームワーク領域がヒト抗体に見出される配列でスワップされた、非ヒト抗体を指す。一般に、ヒト化抗体において、CDRを除く抗体全体は、ヒト起源のポリヌクレオチドによってコードされるか、またはそのCDR内を除いてかかる抗体と同一である。非ヒト生物を起源とする核酸によって一部または全てがコードされるCDRを、ヒト抗体可変領域のベータシートフレームワークにグラフティングして、その特異性がグラフティングされたCDRによって決定される抗体を作製する。かかる抗体の作製は、例えば、WO92/11018、Jones,1986,Nature 321:522-525、Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534-1536に記載され、全て参照により全体が組み込まれる。選択されたアクセプターフレームワーク残基の、対応するドナー残基への「逆突然変異」が、最初のグラフト構築物において失われた親和性を回復するためにしばしば必要とされる(US5530101、US5585089、US5693761、US5693762、US6180370、US5859205、US5821337、US6054297、US6407213(全て参照により全体が組み込まれる))。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域、典型的にはヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分、通常は全部を含み、したがって典型的にはヒトFc領域を含むであろう。ヒト化抗体はまた、遺伝子操作された免疫系を有するマウスを用いて生成され得る。Roque et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639-654(参照により全体が組み込まれる)。非ヒト抗体をヒト化および再形成するための様々な技法および方法は、当該技術分野で周知である(Tsurushita&Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of B Cells,533-545,Elsevier Science(USA)、およびそこで引用される参考文献を参照されたく、全て参照により全体が組み込まれる)。ヒト化方法には、限定されないが、Jones et al.,1986,Nature 321:522-525、Riechmann et al.,1988、Nature 332:323-329、Verhoeyen et al.,1988,Science,239:1534-1536、Queen et al.,1989,Proc Natl Acad Sci,USA 86:10029-33、He et al.,1998,J.Immunol.160:1029-1035、Carter et al.,1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9,Presta et al.,1997,Cancer Res.57(20):4593-9、Gorman et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:4181-4185、O’Connor et al.,1998,Protein Eng 11:321-8に記載される方法が含まれ、全て参照により全体が組み込まれる。ヒト化、または非ヒト抗体可変領域の免疫原性を低下させる他の方法には、例えば、参照により全体が組み込まれるRoguska et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:969-973に記載されているような表面再構成法が含まれ得る。
本発明の抗体は、アミノ酸置換によってアミノ酸配列を改変するように修飾または操作され得る。本明細書で考察されるように、アミノ酸置換は、タンパク質に対するCDRの親和性を改変するため(例えば、TIGITまたはPVRIG、結合の増加および減少の両方を含む)、ならびに抗体の追加の機能特性を改変するために行われ得る。例えば、抗体は、Fc領域内に修飾を含むように、典型的には、抗体の1つ以上の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、および/または抗原依存性細胞傷害性を改変するように操作され得る。さらに、本発明の少なくともいくつかの実施形態に従う抗体は、同じく抗体の1つ以上の機能特性を改変するために、化学修飾され得る(例えば、1つ以上の化学的部分が抗体に結合し得る)か、またはそのグリコシル化を改変するように修飾され得る。かかる実施形態については、以下にさらに記載される。Fc領域内の残基の付番は、KabatのEUインデックスの付番である。
ヒトPVRIGに対する追加の抗体は、実施例において概説するもの等の周知の方法を使用して、当該技術分野で周知の通りになすことができる。このため、追加の抗PVRIG抗体は、マウスの免疫付与(例えば、Aldevronによって使用されるもの等のDNA免疫付与を使用する場合がある)、その後の、抗体精製および回収を伴うヒトPVRIGタンパク質に対するスクリーニングおよびハイブリドーマ生成等の従来の方法によって生成することができる。
本発明は、抗TIGIT抗体を提供する。(便宜上、「抗TIGIT抗体」および「TIGIT抗体」は交換可能に使用される)。本発明の抗TIGIT抗体は、ヒトTIGIT、好ましくはヒトTIGITのECDに特異的に結合する。本発明は、TIGITに結合する、いくつかの特異的な列挙される6つ一組のCDRを含む完全長抗体を含む、抗原結合ドメインをさらに提供する。
本発明は、列挙される抗体だけでなく、TIGIT分子と特異的に結合するために列挙される抗体(TIGITと特異的に結合する本明細書に列挙されるCPA数)と競合する追加の抗体も提供する。実施例16に示すように、本発明のTIGIT抗体は、異なるエピトープビンに「ビニング」される。エピトープビニング研究における44個のTIGIT抗体の中には、それぞれが関連する対合遮断パターンを有する4つのコミュニティがあり、これらは、本明細書に概説され、図67および68に示される総計12個の個別ビンに分離する。本明細書では12個の個別のビンが概説される。1)BM9-H4、CHA.9.525、CPA.9.081-H4、CHA.9.538、CHA.9.553、CPA.9.069-H4、CHA.9.543、CHA.9.556、CPA.9.077-H4およびCHA.9.561;2)CHA.9.560およびCHA.9.528;3)CHA.9.552、CHA.9.521、CHA.9.541、CHA.9.529、CHA.9.519、CHA.9.527およびCHA.9.549;4)CPA.9.057-H4およびCHA.9.554;CHA.9.546、CPA.9.012-H4、CHA.9.547、CPA.9.013-H4、CPA.9.018-H4、MBSA43-M1、SinoPVR-Fc(リガンド)、CHA.9.555、PVR-FcM2A(リガンド)、BM29-H4、CPA.9.027-H4、CPA.9.049-H4およびCPA.9.053-H4;6)CPA.9.064-H4;7)BM26-H4;8)CPA.9.059-H4;9)CHA.9.535およびCPA.9.009-H4;10)CHA.9.536、CHA.9.522およびCPA.9.015-H4;11)CPA.9.011-H4およびBM8-H4ならびに12)CPA.9.071-H4。
本発明は、抗PVRIG抗体を提供する。(便宜上、「抗PVRIG抗体」および「TIGIT抗体」は交換可能に使用される)。本発明の抗PVRIG抗体は、ヒトPVRIG、好ましくはヒトPVRIGのECDと特異的に結合する。
本発明の抗体をコードする核酸組成物、ならびに核酸および核酸でトランスフェクトした宿主細胞を含む発現ベクター、および/または発現ベクター組成物も提供される。当業者には理解されようが、本明細書に図示されるタンパク質配列は、遺伝コードの縮重に起因して、任意の数の可能性のある核酸配列によってコードされ得る。
前述の方法の実施に使用される治療用組成物(特に、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCPA.9.086)は、所望の送達方法に好適な担体を含む薬学的組成物に製剤化することができる。好適な担体には、治療用組成物と組み合わせたときに、その治療用組成物の抗腫瘍機能を保持し、かつ一般に患者の免疫系と反応性ではない任意の物質が含まれる。例としては、いくつかの標準的な薬学的担体、例えば、無菌リン酸緩衝生理食塩水、静菌水等のうちの任意のものが挙げられるが、これらに限定されない(一般には、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16thEdition,A.Osal.,Ed.,1980を参照されたい)。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対し無毒である。
PVRIGおよびTIGIT抗体の両方を含む本発明の抗体は、いくつかの診断および治療用途に使用することができる。場合によっては、患者にどの抗体を投与するかの決定は、試料がTIGITもしくはPVRIGのいずれか、または両方を過剰発現しているかどうかを決定するための試料腫瘍生検の発現レベル(遺伝子発現レベルまたはタンパク質発現レベルのいずれかであるが、後者が好ましい)の評価を使用して行われ、どのような治療抗体を投与するかを決定する。
したがって、本発明の抗体はまた、PVRIGまたはTIGITのいずれかをそれぞれ過剰発現する腫瘍のインビトロまたはインビボ診断(画像診断を含む)においても有用である。しかしながら、本明細書で考察するように、免疫腫瘍学的標的タンパク質としてのTIGITおよびPVRIGの両方は、必ずしもがん細胞上ではなく、むしろがんにおける免疫浸潤物内で過剰発現されることに留意されたい。故に、がん診断をもたらすのは、作用機序、例えば、T細胞およびNK細胞等の免疫細胞の活性化である。したがって、これらの抗体を使用して、がんを診断することができる。PVRIG抗体を用いた診断はまた、参照により本明細書に組み込まれるWO2016/134333、[0434~0459]に概説される。
本発明の抗体は、癌の治療に特に有用である。一般に、本発明の抗体は、がん性細胞を直接攻撃するというよりは、本発明の抗体が概してチェックポイント受容体(例えば、PVRIGまたはTIGIT)の作用を阻害することによって免疫系を刺激するという点において、免疫調節性である。このため、腫瘍成長および発達に必須である分子経路を阻害すること、ならびに/または腫瘍細胞を枯渇させることを目的とする腫瘍標的化療法とは異なり、がん免疫療法は、患者自身の免疫系を刺激してがん細胞を排除し、息の長い腫瘍破壊を提供することを目的とする。種々のアプローチをがん免疫療法において使用することができ、腫瘍特異的T細胞応答を誘導するための治療用がんワクチン、および免疫抑制経路を除去するための免疫刺激抗体(即ち、抑制性受容体の拮抗物質=免疫チェックポイント)がその一部である。
本発明のTIGIT抗体は、単剤療法として癌の治療に特に有用である。免疫腫瘍学的作用機序の性質に起因して、TIGITは、必ずしも特定のがんの種類上で過剰発現されるか、またはそれと相関する必要はなく、これはつまり、目標は、抗TIGIT抗体にT細胞およびNK細胞活性化の抑制を解除させて、免疫系ががんを狙うようにすることである。
本発明のPVRIG抗体は、単剤療法として癌の治療に特に有用である。免疫腫瘍学的作用機序の性質に起因して、TIGITは、必ずしも特定のがんの種類上で過剰発現されるか、またはそれと相関する必要はなく、これはつまり、目標は、抗TIGIT抗体にT細胞およびNK細胞活性化の抑制を解除させて、免疫系ががんを狙うようにすることである。
当該技術分野で知られているように、疾患状態に特異的な、免疫療法標的を標的化する治療用抗体および追加の治療薬を含む併用療法は、極めて有望である。例えば、免疫療法の分野では、化学療法剤(小分子薬または抗腫瘍抗体のいずれか)を使用する、または免疫腫瘍学的抗体と共にした、いくつかの有望な併用療法が存在する。
本明細書に示すように、本発明のTIGIT抗体は、いくつかのチェックポイント受容体抗体のうちの1つと組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、患者の腫瘍が受容体の発現について評価され、次いで結果が、PVRIGおよびPD-1、TIGITおよびPD-1またはTIGITおよびPVRIGのうちのどの抗体を投与するかについて臨床医に知らせるために使用され得る。これらのアッセイを以下に記載する。
一実施形態では、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗PD-1抗体との組み合わせを提供する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗CTLA-4抗体との組み合わせを提供する。2つの承認された抗CTLA-4抗体、イピリムマブ(Yervoy(登録商標))、およびトレメリムマブ、ならびに開発中の他のものがあり、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗PD-L1抗体との組み合わせを提供する。3つの承認された抗PD-L1抗体、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標)、およびデュルバルマブ(IMFINZI(登録商標)、ならびに開発中の他の抗PD-L1抗体があり、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗LAG-3抗体との組み合わせを提供する。いくつかの抗LAG-3抗体が開発中であり、これにはBMS-986016(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許出願第WO20010/019570A2号を参照されたい)、GSK2831781(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第2016/0017037A号)、およびMerckクローン22D2、11C9、4A10、および/または19E8(参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWO2016/028672A1を参照されたい)およびGSK2831781、ならびに開発中の他のものがあり、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗LAG-3抗体との組み合わせを提供する。少なくとも1つの抗TIM-3抗体、TSR-022、ならびに開発中の他のものがあり、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗BTLA抗体との組み合わせを提供し、参照によりその全体が、特にその中に開示される抗BTLA抗体のCDRおよび全長配列に関して本明細書に組み込まれるWO2011/014438を参照されたい。したがって、本発明は、以下の特定の組み合わせを提供する:CPA.9.083.H4(S241P)と抗BTLA抗体、CPA.9.086.H4(S241P)と抗BTLA抗体、CHA.9.547.7H4(S241P)と抗BTLA抗体、およびCHA.9.547.13.H4(S241Pと抗BTLA抗体。
いくつかの実施形態では、本発明の抗TIGIT抗体は、一般に免疫系に作用して患者の自然免疫応答を増加させる免疫腫瘍/チェックポイント阻害剤とは異なり、代わりに特異的な腫瘍標的抗原(TTA)に指向される抗体と共投与される。本発明のTIGIT抗体と組み合わせることができる、承認されたまたは開発中のいずれかの多数の抗TTA抗体が存在する。現在承認されている抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、ニノツズマブ(全てEGFRに対する)、リツキシマブ(CD20)、トラスツズマブおよびペルツズマブ(HER2)、アレムツズマブ(CD52)、ベバシズマブ(VEGF)、オファツムマブ(CD20)、デノスマブ(RANKリガンド)、ブレンツキシマブ(CD30)、ダラツムマブ(CD38)、イブリツモマブ(CD20)およびイピリムマブ(CTLA-4)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書の抗TIGIT抗体と組み合わせることができる、臨床試験における特異的な標的腫瘍抗体には、イピリムマブ、トレメリムマブ等の抗CTLA4 mAb;ニボルマブBMS-936558/MDX-1106/ONO-4538、AMP224、CT-011、MK-3475等の抗PD-1、BMS-936559/MDX-1105、MEDI4736、RG-7446/MPDL3280A等の抗PDL-1アンタゴニスト;IMP-321等の抗LAG-3)、抗TIM-3、抗BTLA、抗B7-H4、抗B7-H3、抗VISTA;CP-870、893、ルカツムマブ、ダセツズマブ等の抗CD40 mAbを含む、免疫刺激タンパク質を標的とするアゴニスト抗体;BMS-663513ウレルマブ(抗4-1BB、例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,288,638号および同第8,962,804号を参照されたい)等の抗CD137 mAb;PF-05082566ウトミルマブ(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第8,821,867号、同第8,337,850号、および同第9,468,678号、ならびに国際特許出願公開第WO2002/32433号を参照されたい);抗OX40等の抗OX40 mAb(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2006/029879またはWO2010096418を参照されたい);TRX518(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,812,135号を参照されたい)等の抗GITR mAb;バルリルマブCDX-1127(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2016/145085および米国特許公開第US2011/0274685号および同第US2012/0213771号を参照されたい)等の抗CD27 mAb、抗ICOS mAb(例えば、MEDI-570、JTX-2011、および抗TIM3抗体(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2013/006490または米国特許出願公開第US2006/2557758号を参照されたい)、ならびに前立腺癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、黒色腫、リンパ腫、小細胞肺癌を含む肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌に対するモノクローナル抗体(一般にwww.clinicaltrials.govを参照されたい)が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に示すように、本発明のPVRIG抗体は、いくつかのチェックポイント受容体抗体のうちの1つと組み合わせることができる。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗PVRIG抗体と抗PD-1抗体との組み合わせを提供する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗PVRIG抗体と抗CTLA-4抗体との組み合わせを提供する。2つの承認された抗CTLA-4抗体、イピリムマブ(Yervoy(登録商標))、およびトレメリムマブ、ならびに開発中の他のものがあり、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗PVRIG抗体と抗PD-L1抗体との組み合わせを提供する。アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))、およびデュルバルマブ、ならびに開発中の他の抗PD-L1抗体があり、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗PVRIG抗体と抗LAG-3抗体との組み合わせを提供する。いくつかの抗LAG-3抗体が開発中であり、これにはBMS-986016(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許出願第WO20010/019570A2号を参照されたい)、GSK2831781(米国特許出願第2016/0017037A号)、およびMerckクローン22D2、11C9、4A10、および/または19E8(参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWO2016/028672A1を参照されたい)およびGSK2831781、ならびに開発中の他のものがあり、これらは本発明の抗PVRIG抗体と併用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗PVRIG抗体と抗TIM-3抗体との組み合わせを提供する。少なくとも1つの抗TIM-3抗体、TSR-022、ならびに開発中の他のものがあり、これらは本発明の抗PVRIG抗体と併用され得る。
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗PVRIG抗体と抗BTLA抗体との組み合わせを提供し、参照によりその全体が、特にその中に開示される抗BTLA抗体のCDRおよび全長配列に関して本明細書に組み込まれるWO2011/014438を参照されたい。したがって、本発明は、以下の特定の組み合わせを提供する:CHA.7.518.1.H4(S241P)と抗BTLA抗体およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)と抗BTLA抗体。
いくつかの実施形態では、本発明の抗PVRIG抗体は、一般に免疫系に作用して患者の自然免疫応答を増加させる免疫腫瘍/チェックポイント阻害剤とは異なり、代わりに特異的な腫瘍標的抗原(TTA)に指向される抗体と共投与される。CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)を含む本発明のPVRIG抗体と組み合わせることができる、承認されたまたは開発中のいずれかの多数の抗TTA抗体が存在する。現在承認されている抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、ニノツズマブ(全てEGFRに対する)、リツキシマブ(CD20)、トラスツズマブおよびペルツズマブ(HER2)、アレムツズマブ(CD52)、ベバシズマブ(VEGF)、オファツムマブ(CD20)、デノスマブ(RANKリガンド)、ブレンツキシマブ(CD30)、ダラツムマブ(CD38)、イブリツモマブ(CD20)およびイピリムマブ(CTLA-4)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書の抗PVRIG抗体と組み合わせることができる、臨床試験における特異的な標的腫瘍抗体には、イピリムマブ、トレメリムマブ等の抗CTLA4 mAb;ニボルマブBMS-936558/MDX-1106/ONO-4538、AMP224、CT-011、MK-3475等の抗PD-1、BMS-936559/MDX-1105、MEDI4736、RG-7446/MPDL3280A等の抗PDL-1アンタゴニスト;IMP-321等の抗LAG-3)、抗TIM-3、抗BTLA、抗B7-H4、抗B7-H3、抗VISTA;CP-870、893、ルカツムマブ、ダセツズマブ等の抗CD40 mAbを含む、免疫刺激タンパク質を標的とするアゴニスト抗体;BMS-663513ウレルマブ(抗4-1BB、例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,288,638号および同第8,962,804号を参照されたい)等の抗CD137 mAb;PF-05082566ウトミルマブ(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第8,821,867号、同第8,337,850号、および同第9,468,678号、ならびに国際特許出願公開第WO2002/32433号を参照されたい);抗OX40等の抗OX40 mAb(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2006/029879またはWO2010096418を参照されたい);TRX518(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,812,135号を参照されたい)等の抗GITR mAb;バルリルマブCDX-1127(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2016/145085および米国特許公開第US2011/0274685号および同第US2012/0213771号を参照されたい)等の抗CD27 mAb、抗ICOS mAb(例えば、MEDI-570、JTX-2011、および抗TIM3抗体(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2013/006490または米国特許出願公開第US2006/2557758号を参照されたい)、ならびに前立腺癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、黒色腫、リンパ腫、小細胞肺癌を含む肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌に対するモノクローナル抗体(一般にwww.clinicaltrials.govを参照されたい)が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態で有用な抗TIGIT抗体および抗PVRIG抗体の特定の組み合わせが存在する。
一般に、本発明の抗体は、単独でまたは組み合せて(PVRIGとPD-1、TIGITとPD-1またはTIGITとPVRIG)、がんを有する患者に投与され、有効性が、本明細書に記載のいくつかの方法で評価される。このため、がん量、腫瘍のサイズ、転移の存在または程度の評価等の、有効性の標準的なアッセイを実行し得るが、免疫腫瘍学的治療もまた免疫状態評価に基づいて評価され得る。これは、インビトロアッセイおよびインビボアッセイの両方を含むいくつかの方法で行うことができる。例えば、腫瘍量、サイズ、侵襲性、LN関与、転移等といった「古典的な」測定と併せて、免疫状態(例えば、ipi治療後のICOS+CD4+T細胞の存在)の変化の評価を行うことができる。このため、以下のいずれかまたは全てを評価することができる:CD4+T細胞活性化もしくは増殖、CD8+T(CTL)細胞活性化もしくは増殖、CD8+T細胞媒介性細胞傷害性活性および/もしくはCTL媒介性細胞枯渇、NK細胞活性およびNK媒介性細胞枯渇に対するPVRIGまたはTIGITの抑制効果、Treg細胞分化および増殖ならびにTreg細胞もしくは骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性免疫抑制もしくは免疫耐性に対するPVRIGまたはTIGITの増強効果、ならびに/または免疫細胞による炎症性サイトカイン産生、例えば、T細胞もしくは他の免疫細胞によるIL-2、IFN-γもしくはTNF-α産生に対するPVRIGまたはTIGITの影響。
XII.実施形態の一覧
1.ヒトTIGIT(配列番号97)に結合する抗原結合ドメインを含む組成物であって、
a)配列番号160を含む可変重鎖ドメインと、
b)配列番号165を含む可変軽鎖ドメインと、を含む、組成物。
2.該組成物が、
a)VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3を含む重鎖であって、前記VHが配列番号160を含む、重鎖と、
b)VL-VCを含む軽鎖であって、前記VLが配列番号165を含み、前記VCがカッパまたはラムダのいずれかである、軽鎖と、を含む抗体である、請求項1に記載の組成物。
3.配列前記CH1-ヒンジ-CH2-CH3が、ヒトIgG1、IgG2およびIgG4、ならびにそのバリアントから選択される、請求項2に記載の組成物。
4.該重鎖が配列番号164を有し、該軽鎖が配列番号169を有する、請求項2または3に記載の組成物。
5.ヒトチェックポイント受容体タンパク質に結合する第2の抗体をさらに含む、請求項2~4のいずれかに記載の組成物。
6.該第2の抗体がヒトPD-1に結合する、請求項5に記載の組成物。
7.該第2の抗体がヒトPVRIG(配列番号2)に結合する、請求項5に記載の組成物。
8.該第2の抗体が、配列番号5を含む可変重鎖ドメインと配列番号10を含む可変軽鎖ドメインとを含む抗原結合ドメインを含む、請求項7に記載の組成物。
9.該第2の抗体の重鎖が配列番号9を有し、該第2の抗体の軽鎖が配列番号14を有する、請求項7に記載の組成物。
10.
a)配列番号160を含む可変重鎖ドメインをコードする第1の核酸と、
b)配列番号165を含む可変軽鎖ドメインをコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物。
11.前記第1の核酸が、VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3を含む重鎖をコードし、前記VHが配列番号160を含み、前記第2の核酸が、VL-VCを含む軽鎖をコードし、前記VLが配列番号165を含み、VCがラムダドメインである、請求項10に記載の核酸組成物。
12.請求項10または11に記載の前記第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、請求項10または11に記載の前記第2の核酸を含む第2の発現ベクターとをそれぞれ含む、発現ベクター組成物。
13.請求項10または11に記載の前記第1の核酸と、請求項10または11に記載の前記第2の核酸とをそれぞれ含む発現ベクターを含む、発現ベクター組成物。
14.請求項12または13に記載の該発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
15.抗TIGIT抗体の作製方法であって、
a)請求項14に記載の前記宿主細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養することと、
b)該抗体を回収することと、を含む、方法。
16.請求項1~9のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、T細胞を活性化させることによる癌の治療方法。
17.ヒトTIGIT(配列番号97)に結合する抗原結合ドメインを含む組成物であって、
a)配列番号150を含む可変重鎖ドメインと、
b)配列番号155を含む可変軽鎖ドメインと、を含む、組成物。
18該組成物が、
a)VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3を含む重鎖であって、前記VHが配列番号150を含む、重鎖と、
b)VL-VCを含む軽鎖であって、前記VLが配列番号159を含み、VCがカッパまたはラムダのいずれかである、軽鎖と、を含む抗体である、請求項17に記載の組成物。
19.配列前記CH1-ヒンジ-CH2-CH3が、ヒトIgG1、IgG2およびIgG4、ならびにそのバリアントから選択される、請求項18に記載の組成物。
20.該重鎖が配列番号154を有し、該軽鎖が配列番号159を有する、請求項17または18に記載の組成物。
21.ヒトチェックポイント受容体タンパク質に結合する第2の抗体をさらに含む、請求項17~20のいずれかに記載の組成物。
22.該第2の抗体がヒトPD-1に結合する、請求項21に記載の組成物。
23.該第2の抗体がヒトPVRIG(配列番号2)に結合する、請求項21に記載の組成物。
24.該第2の抗体が、配列番号5を含む可変重鎖ドメインと配列番号10を含む可変軽鎖ドメインとを含む抗原結合ドメインを含む、請求項23に記載の組成物。
25.該第2の抗体の重鎖が配列番号9を有し、該第2の抗体の軽鎖が配列番号14を有する、請求項23に記載の組成物。
26.
a)配列番号150を含む可変重鎖ドメインをコードする第1の核酸と、
b)配列番号155を含む可変軽鎖ドメインをコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物。
27.前記第1の核酸が、VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3を含む重鎖をコードし、前記VHが配列番号150を含み、前記第2の核酸が、VL-VCを含む軽鎖をコードし、前記VLが配列番号155を含み、VCがラムダドメインである、請求項26に記載の核酸組成物。
28.請求項26または27に記載の前記第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、請求項26または27に記載の前記第2の核酸を含む第2の発現ベクターとをそれぞれ含む、発現ベクター組成物。
29.請求項26または27に記載の前記第1の核酸と、請求項26または27に記載の前記第2の核酸とをそれぞれ含む発現ベクターを含む、発現ベクター組成物。
30.請求項27または28に記載の該発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
31.抗TIGIT抗体の作製方法であって、
a)請求項30に記載の前記宿主細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養することと、
b)該抗体を回収することと、を含む、方法。
32.請求項17~25のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、T細胞を活性化させることによる癌の治療方法。
33.
a)配列番号9を有する重鎖と、
b)配列番号14を有する軽鎖と、を含む、抗体。
34.ヒトチェックポイント受容体タンパク質に結合する第2の抗体をさらに含む、請求項33に記載の抗体。
35.該第2の抗体がヒトPD-1に結合する、請求項34に記載の組成物。
36.該第2の抗体がヒトTIGIT(配列番号97)に結合する、請求項34に記載の組成物。
37.該第2の抗体が、配列番号160を含む可変重鎖ドメインと配列番号165を含む可変軽鎖ドメインとを含む抗原結合ドメインを含む、請求項36に記載の組成物。
38.該第2の抗体の重鎖が配列番号164を有し、該第2の抗体の軽鎖が配列番号169を有する、請求項36に記載の組成物。
39.
a)配列番号9をコードする第1の核酸と、
b)配列番号14をコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物。
40.請求項39に記載の該第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、請求項39に記載の該第2の核酸を含む第2の発現ベクターとを含む、発現ベクター組成物。
41.請求項39に記載の該第1の核酸と、請求項39に記載の該第2の核酸とを含む発現ベクターを含む、発現ベクター組成物。
42.請求項41に記載の該発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
43.抗PVRIG抗体の作製方法であって、
a)請求項42に記載の前記宿主細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養することと、
b)該抗体を回収することと、を含む、方法。
44.請求項33に記載の抗体を投与することを含む、T細胞を活性化させることによる癌の治療方法。
45.
a)配列番号19を有する重鎖と、
b)配列番号24を有する軽鎖と、を含む、抗体。
46.ヒトチェックポイント受容体タンパク質に結合する第2の抗体をさらに含む、請求項45に記載の抗体。
47.該第2の抗体がヒトPD-1に結合する、請求項46に記載の組成物。
48.該第2の抗体がヒトTIGIT(配列番号97)に結合する、請求項46に記載の組成物。
49.該第2の抗体が、配列番号160を含む可変重鎖ドメインと配列番号165を含む可変軽鎖ドメインとを含む抗原結合ドメインを含む、請求項48に記載の組成物。
50.該第2の抗体の重鎖が配列番号164を有し、該第2の抗体の軽鎖が配列番号169を有する、請求項49に記載の組成物。
51.
a)配列番号19をコードする第1の核酸と、
b)配列番号24をコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物。
52.請求項51に記載の該第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、請求項51に記載の該第2の核酸を含む第2の発現ベクターとを含む、発現ベクター組成物。
53.請求項51に記載の該第1の核酸と、請求項51に記載の該第2の核酸とを含む発現ベクターを含む、発現ベクター組成物。
54.請求項53に記載の該発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
55.抗TIGIT抗体の作製方法であって、
a)請求項54に記載の前記宿主細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養することと、
b)該抗体を回収することと、を含む、方法。
56.請求項45に記載の抗体を投与することを含む、T細胞を活性化させることによる癌の治療方法。
57.
a)患者由来の腫瘍試料から細胞集団を用意することと、
b)該集団を、
i)TIGITタンパク質、
ii)PVRタンパク質、
iii)PD-1タンパク質、
iv)PD-L1タンパク質、および
v)i)~iv)の抗体に対して関連するアイソタイプ対照、に結合する標識抗体で染色することと、
c)蛍光活性化細胞選別(FACS)を実行することと、
d)TIGIT、PVR、PD-1およびPD-L1の各々について、前記アイソタイプ対照抗体と比較した、前記タンパク質を発現する前記集団における細胞のパーセンテージを決定することと、
陽性細胞のパーセンテージが全ての4つの受容体について>1%である場合、
e)TIGITおよびPD-1に対する抗体を該患者に投与することと、を含む、方法。
58.前記TIGIT抗体がCPA.9.086である、請求項57に記載の方法。
59.前記PD-1抗体が、ペンブロリズマブおよびニボルマブから選択される、請求項57または58に記載の方法。
60.
a)患者由来の腫瘍試料から細胞集団を用意することと、
b)該集団を、
i)PVRIGタンパク質、
ii)PVRL2タンパク質、
iii)PD-1タンパク質、
iv)PD-L1タンパク質、および
v)i)~iv)の抗体に対して関連するアイソタイプ対照、に結合する標識抗体で染色することと、
c)蛍光活性化細胞選別(FACS)を実行することと、
d)PVRIG、PVRL2、PD-1およびPD-L1の各々について、前記アイソタイプ対照抗体と比較した、前記タンパク質を発現する前記集団における細胞のパーセンテージを決定することと、
陽性細胞のパーセンテージが全ての4つの受容体について>1%である場合、
e)PVRIGおよびPD-1に対する抗体を該患者に投与することと、を含む、方法。
61.前記PVRIG抗体がCHA.7.518.1.H4(S241P)である、請求項60に記載の方法。
62.前記PD-1抗体が、ペンブロリズマブおよびニボルマブから選択される、請求項60または61に記載の方法。
63.
a)患者由来の腫瘍試料から細胞集団を用意することと、
b)該集団を、
i)PVRIGタンパク質、
ii)PVRL2タンパク質、
iii)TIGITタンパク質、
iv)PVRタンパク質、および
v)アイソタイプ対照、に結合する標識抗体で染色することと、
c)蛍光活性化細胞選別(FACS)を実行することと、
d)PVRIG、PVRL2、TIGITおよびPVRの各々について、前記アイソタイプ対照抗体と比較した、前記タンパク質を発現する前記集団における細胞のパーセンテージを決定することと、
陽性細胞のパーセンテージが全ての4つの受容体について>1%である場合、
e)PVRIGおよびTIGITに対する抗体を該患者に投与することと、を含む、方法。
64.前記PVRIG抗体がCHA.7.518.1.H4(S241P)である、請求項63に記載の方法。
65.前記TIGIT抗体がCPA9.086である、請求項63または64に記載の方法。
66.ヒトTIGIT(配列番号97)に結合する抗原結合ドメインを含む組成物であって、
a)配列番号560を含む可変重鎖ドメインと、
b)配列番号565を含む可変軽鎖ドメインと、を含む、組成物。
67.該組成物が、
a)VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3を含む重鎖であって、前記VHが配列番号560を含む、重鎖と、
b)VL-VCを含む軽鎖であって、前記VLが配列番号565を含み、前記VCがカッパまたはラムダのいずれかである、軽鎖と、を含む抗体である、請求項66に記載の組成物。
68.配列前記CH1-ヒンジ-CH2-CH3が、ヒトIgG1、IgG2およびIgG4、ならびにそのバリアントから選択される、請求項67に記載の組成物。
69.該重鎖が配列番号564を有し、該軽鎖が配列番号569を有する、請求項67または68に記載の組成物。
70.ヒトチェックポイント受容体タンパク質に結合する第2の抗体をさらに含む、請求項67~69のいずれかに記載の組成物。
71._該第2の抗体がヒトPD-1に結合する、請求項70に記載の組成物。
72.該第2の抗体がヒトPVRIG(配列番号2)に結合する、請求項70に記載の組成物。
73.該第2の抗体が、配列番号5を含む可変重鎖ドメインと配列番号10を含む可変軽鎖ドメインとを含む抗原結合ドメインを含む、請求項72に記載の組成物。
74.該第2の抗体の重鎖が配列番号9を有し、該第2の抗体の軽鎖が配列番号14を有する、請求項72に記載の組成物。
75.
a)配列番号560を含む可変重鎖ドメインをコードする第1の核酸と、
b)配列番号565を含む可変軽鎖ドメインをコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物。
76.前記第1の核酸が、VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3を含む重鎖をコードし、前記VHが配列番号560を含み、前記第2の核酸が、VL-VCを含む軽鎖をコードし、前記VLが配列番号565を含み、VCがラムダドメインである、請求項75に記載の核酸組成物。
77.請求項75または76に記載の前記第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、請求項75または76に記載の前記第2の核酸を含む第2の発現ベクターとをそれぞれ含む、発現ベクター組成物。
78.請求項75または76に記載の前記第1の核酸と、請求項75または76に記載の前記第2の核酸とをそれぞれ含む発現ベクターを含む、発現ベクター組成物。
79.請求項77または78に記載の該発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
80.抗TIGIT抗体の作製方法であって、
a)請求項79に記載の前記宿主細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養することと、
b)該抗体を回収することと、を含む、方法。
81.請求項66~74のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、T細胞を活性化させることによる癌の治療方法。
XIII.
材料および方法
全ての実験は、22℃でProteOn XPR 36機器を使用して行った。
a)PVR:捕捉したDNAM-1およびTIGITに弱く結合し、PVRIGの3つ全てのロットおよび対照IgGへの結合を示さない。DNAM-1およびTIGITとのPVR相互作用のKDを推定するのに十分な情報は生成されなかった(データ図示せず)。
これらのアッセイの目的は、黒色腫標的細胞との共培養時の活性化マーカーおよびサイトカイン分泌によって測定した、ヒト由来TILにおけるPVRIGの機能的能力を評価することである。
単独でまたは他の抗体(例えば、抗TIGIT、抗DNAM1)と組み合わせて、PVRIGおよびPVRL2間の相互作用を遮断することが示されている抗PVRIG抗体(CPA.7.021)の効果を評価した。PD1を、ノックダウン(siRNA)研究のためのベンチマーク免疫チェックポイントとして使用した。
TILにおけるPVRIGノックダウン:TIL MART-1およびTIL F4をIL-2と共に24時間培養した。100pmolのON-TARGETplusヒトPVRIG siRNA-SMART pool(L-032703-02)またはヒトPD1 siRNA-SMARTpool(L-004435)または非標的化siRNA(D-001810-01-05)を、TILにエレクトロポレーションした(AMAXA、プログラムX-005)。PVRIGまたはPD-1の検出を、エレクトロポレーションから24時間後(および共培養前)に行った。細胞を生死判定色素について染色し、続いて抗PVRIGまたは抗PD-1との30分の室温でのインキュベーションを行った。KD集団のパーセンテージは、参照により本明細書に組み込まれるUSSN15/048,967の図82に示される。
単独でまたは他の抗体(例えば、抗TIGIT、PD1)と組み合わせてPVRIGおよびPVRL2間の相互作用を遮断することが示されている、追加の抗PVRIG抗体(CHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.7.524、CHA.7.530、CHA.7.538)の、624黒色腫細胞株と共培養したときのTIL-209、TIL-412およびTIL-463-F4活性に対する効果を評価した。
抗PVRIGハイブリドーマ抗体の存在下でのTILおよび黒色腫細胞を用いた機能アッセイ:IL2と共に24時間培養したヒトTILを1:3のエフェクター:標的でMel-624細胞と18時間共培養し、サイトカイン分泌について試験した。図31は、5~6回実施したうちの代表的な実験を記載している。抗TIGITもしくは抗PVRIG抗体の存在下(青色)または抗TIGITおよび抗PVRIGの組み合わせ(緑色)で、TILを黒色腫細胞624と共培養し、IFNγ/TNF分泌について試験した。この実験では、試験した3つのTILのうち2つ(TIL-209およびTIL463-F4)において、4つの抗PVRIG抗体単剤処理全てがIFNγ分泌を増加させたが(20~30%)、抗TIGITとの組み合わせでは、抗PVRIG抗体CHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.7.530、CHA.7.538全てが、抗TIGIT処理単独と比較してIFNγ分泌を増加させた。
目的は、HLA-A2、b2ミクログロブリン(B2M)およびPVRL2を安定に共発現するペプチドパルスCHO-S細胞と共培養した際のヒトTIL活性に対する抗ヒトPVRIG抗体(CHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.7.544、またはCHA.7.538)の機能活性を評価することである。
PVRL2を発現するCHO-SHLA-A2/B2M細胞と共培養した際のTIL活性に対する抗PVRIG抗体の効果:2つの異なる実験からの4つの異なるTIL(412,463、462および209)の活性に対する3つの抗PVRIG抗体(544、c538およびc518)の効果を、図37に要約する。抗体は非遮断剤抗体対照として機能した。実験の詳細な結果を図39に提示する。544、c538およびc518抗体での処理は、アイソタイプ抗体での処理と比較して、TILからのIFN分泌のレベルを(平均してそれぞれ6%、28%および23%)増加させた。増加したIFN分泌は、非遮断剤対照である544と比較してc538またはc518で処理したTILにおいて検出された。c538対c518抗体での処理間に有意差は見られなかった。抗TIGITでの処理は、アイソタイプと比較して、TILからのIFN分泌を(平均49%)増加させた。抗TIGITとのc518およびc538の併用処理は、TILからのIFN分泌における相加効果を誘導したが、この併用効果は、TIGITの単剤処理での処理と比較して統計学的に有意ではなかった。
この実施例の目的は、黒色腫標的細胞との共培養時のサイトカイン分泌によって測定した、ヒト由来TILにおけるPVRIGの機能的能力を評価することである。単独でまたは他の抗体(例えば、抗TIGIT、PD1)と組み合わせてPVRIGおよびPVRL2間の相互作用を遮断することが示されている、抗PVRIG抗体(CHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.7.524、CHA.7.530、CHA.7.538)の効果を評価した。
CHOS-OKT3アッセイにおけるPVRL2過剰発現に対する抗PVRIG抗体の効果:PVRL2を過剰発現するCHOS-OKT3または擬(空ベクター)細胞をCD3+細胞と共培養し、単剤処理としてまたは抗TIGITと組み合わせた抗PVRIG抗体の、T細胞増殖およびサイトカイン分泌に対する効果を試験した(図40)。5日後、細胞を採取し、CFSE希釈について分析した。並行して、共培養上清を収集し、サイトカイン分泌について試験した。図41は、レスポンダー対非レスポンダードナーにおける抗PVRIG抗体の効果を示す。抗TIGITと組み合わせた単剤処理としてのT細胞増殖に対する種々の抗PVRIG抗体の効果を評価した。いくつかの抗PVRIG抗体はT細胞増殖を増強するが、抗TIGIT抗体との相加効果はこの系で観察されなかった(図42)。これらの効果は、CD3+細胞と擬(空ベクタートランスフェクション)CHO-S細胞との共培養において抗体を試験した場合には見られなかった(データ図示せず)。
1.実施例3(1):
材料および方法
TIL:以下の3人の黒色腫患者由来の腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)を使用した:(1)TIL-412-HLA-A2-Mart1特異的、(2)TIL-F4-HLA-A2-gp100特異的、および(3)TIL-209-HLA-A2-gp100特異的。
ここでもまた、抗TIGIT抗体と組み合わせてCD4+およびCD8+T細胞機能を増強する抗PVRIG抗体の能力を初代インビトロ細胞ベースのアッセイにおいて評価した。
まとめると、ヒト化PVRIG抗体、CHA.7.518.1.H4(S241P)および抗TIGIT抗体は、初代細胞ベースのCHO-S OKT3アッセイにおいてインビトロでの機能活性を有していた。CHA.7.518.1.H4(S241P)および抗TIGIT抗体の組み合わせは、CHA.7.518.1.H4(S241P)または抗TIGIT抗体のいずれか単独での処理と比較して、CD4+TおよびCD8+T細胞増殖、ならびにCD8+T細胞からのIFNγ分泌の増加をもたらした。まとめると、これらのデータは、2つのチェックポイント受容体、PVRIGおよびTIGITの共遮断が、単一の受容体遮断と比較してT細胞機能を増加させたことを実証する。
論理的根拠および目的
この研究の目的は、カニクイザル(cyno)オルソログに対する抗ヒトPVRIG抗体の交差反応性を決定するPVRIGタンパク質上のエピトープを特定することである。ヒトPVRIG標的に対する抗体の多くは、これらの抗体の多くが同じエピトープビンに属するという事実にもかかわらず、多様な程度のカニクイザル交差反応性を示す。ヒト/カニクイザル交差反応性(またはその欠如)の分子的根拠を明らかにするために、PVRIG組み換えタンパク質においていくつかのカニクイザルからヒトへの変異を設計し、発現させて精製し、ELISAにおいて抗ヒトPVRIG抗体のパネルへの結合について試験した。
カニクイザルからヒトへのPVRIGバリアントの設計:ヒトおよびPVRIG ECDの配列アライメントは、ヒトオルソログとカニクイザルオルソログとの間の90%の配列同一性および93%の配列相同性を示す。変異領域の変異の性質(保存対非保存)および二次構造予測(コイル対伸展)に基づいて、カニクイザルPVRIGの3つの部位指向性変異を設計して、カニクイザル交差反応性に焦点を当てたエピトープマッピングを探った。これらの変異体には、H61R、P67S、およびL95R/T97IカニクイザルPVRIGが含まれる。野生型カニクイザルおよびヒトPVRIGも生成した。
カニクイザル交差反応性の決定基としてのS67、R95、およびI97残基:図18に示す結合データは、S67、R95、およびI97残基が種々の抗体のカニクイザル交差反応性に影響を及ぼすことを明確に示す。P67Sのカニクイザルからヒトへの変異がCPA.7.002およびCPA.7.041の結合に負の影響を及ぼす一方、L95R/T97Iのカニクイザルからヒトへの変異は、CPA.7.002、CPA.7.021、CPA.7.028、およびCPA.7.041の結合を顕著に改善する。他方では、H61Rのカニクイザルからヒトへの変異は、試験した抗体のいずれの結合にも影響しない。
この実験は、Jurkat細胞上で発現されたPVRIG抗原への結合に対する競合を評価することによって、細胞株および主要白血球上のヒトおよびカニクイザルPVRIGタンパク質へのCHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の結合を特徴付けるため、PVRIGおよびPVRL2間の相互作用を遮断するCHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の能力を特徴付けるため、ならびにHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2の互いに対するエピトープ空間を特徴付けるために行った。
CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)は、過剰発現細胞、Jurkat細胞、およびヒトT細胞上でPVRIGを認識する:ヒトPVRIGに結合するCHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA7.538.1.2.H4(S241P)ヒト化ハイブリドーマ由来PVRIG抗体の能力を、ヒトPVRIGを過剰発現するHEK細胞、Jurkat細胞、および初代T細胞を用いて評価した。図20は、CHA.7.518.1.H4(S241P)(A)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)(B)の両方の特異性を示す。両抗体が、HEK hPVRIG細胞に高度に特異的に結合し、HEK親細胞には結合しない。
本発明のいくつかのヒト化抗体の機能活性を検証した。
CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)は、hPVRL2依存的様態でCD4+T細胞増殖を増強する:CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)ヒト化ハイブリドーマ由来PVRIG抗体が、インビトロで初代CD4+T細胞増殖を増強する能力を、CHO-S OKT3アッセイで評価した。図27Aは、CHO-S OKT3 hPVRL2標的細胞および異なるPVRIG抗体との共培養に応答して増殖する、代表的なドナー由来のCD4+T細胞のパーセンテージを示す。このドナーにおいて、ヒト化CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)抗体は、ヒトIgG4アイソタイプ対照(破線)と比較してCD4+T細胞増殖を増加させる。部分受容体/リガンド遮断抗体、ヒトCHA.7.530.3IgG4はT細胞増殖をわずかにしか増強しないが、非受容体/リガンド遮断抗体であるマウスCHA.7.544IgG1は、アイソタイプ対照抗体と比較して効果がない。抗DNAM-1抗体は、CD4+T細胞増殖を低減する。図27Bは、ヒト化CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)PVRIG抗体、ならびに抗DNAM-1抗体の効果が標的細胞上でのhPVRL2過剰発現に依存することを実証する。CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.1抗体処理の後、CD4+T細胞をCHO-S OKT3 hPVRL2細胞と共培養したときに、CHO-S OKT3親細胞との共培養と比較して、CD4+T細胞増殖のより大きな増加が観察される。同様に、抗DNAM-1抗体は、T細胞をhPVRL2発現CHO-S OKT3細胞と共培養したときにのみ、CD4+ T細胞増殖を減少させる。
ヒト化PVRIG抗体、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)は、初代細胞ベースのCHO-S OKT3アッセイにおいてインビトロ機能活性を有していた。CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)はいずれも用量依存的様態でCD4+およびCD8+T細胞増殖を増加させた。CHO.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)はまた、CHO-S OKT3アッセイにおいてIFNγ分泌を増強することができた。CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)抗体の活性は、標的細胞上のhPVRL2の過剰発現に依存することが示された。CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)は、複数のヒトドナーにわたってT細胞活性を一貫して増強したが、非遮断CHA.7.544抗体はほとんどかた全く効果がなかった。
ラットモノクローナル抗体(mAb)の開発はAldevron Freiburg(ドイツ)で行われた。マウスPVRIGタンパク質に対する抗体は、DNA免疫技術を用いて産生された。宿主生物(ラット)に導入されたマウスPVRIGを発現する免疫化ベクター。マウスPVRIGを発現させ、免疫反応を生じさせた。マウスPVRIGを一過性で発現する細胞に対して陽性抗血清同定およびハイブリドーマスクリーニングを分析した。
マウスPVRIGタンパク質に対するラットポリクローナル抗体の開発には、マウスPVRIG細胞外ドメインのAldevron専有免疫化ベクターへのクローニング、ならびに全長および細胞外ドメインのAldevron専有スクリーニングベクターへのクローニングが含まれた。免疫化およびスクリーニングに使用した種々の発現ベクターを、マウスPVRIGを一過性で発現する細胞におけるFACSによって確認した。次いで、3匹のラットを免疫化ベクターで免疫化した。免疫血清を採取し、希釈した血清を、スクリーニングベクターで一過性でトランスフェクトした細胞を用いてFACSにより試験した。各ラットからの産生血液を採取し、プロテインAを用いた精製を行った。
ラットリンパ球の融合およびAldevronの試験系を用いた選択を行った。これには、20×96ウェルプレートの融合、続いて、マウスPVRIG ECD(細胞外ドメイン)またはFL(全長)により一過性でトランスフェクトした細胞における、細胞ベースのELISA(cELISA)による初期スクリーニングが含まれた。108個の陽性クローン(マウスPVRIG ECD¥FLを発現する細胞に結合した)をさらに増殖させ、再試験した。30個の陽性クローンをT-25フラスコ中に増殖させ、上清を細胞ベースのELISAにおいて試験した。23個のハイブリドーマクローンをさらなるサブクローニングのために選択した。血清を含まない上清をcELISAおよびFACSにより試験した。合計21個のクローンが生成され、マウスPVRIGタンパク質を過剰発現する細胞において結合が確認された。
ラット抗マウスPVRIG試験採取血液、精製pAb、プレクローンおよびクローン上清ならびに精製mAbの結合を、フローサイトメトリーによって、マウスPVRIGを過剰発現する安定HEK293細胞を用いて分析した。マウスPVRIGを内因性で発現するD10.G4.1細胞への抗体の結合も試験した。マウスPVRIGの特異的細胞表面発現が確認された。細胞(1~2×105)をPBS中で1:1000に希釈した固定可能生存率染料で、室温で10分間染色し、続いてPBSで細胞を洗浄した。その後、抗体を細胞に加え(FACS緩衝液中で希釈)、続いてヤギ抗ラット-PE(FACS緩衝液中で1:100に希釈)で染色した。
ビンニングアッセイを実施して、mAbの多様性を実証した。
精製mAbの親和性(Kd)を、マウスPVRIGを過剰発現する安定細胞対空ベクター形質導入細胞、およびD10.G4.1細胞株に対するFACS滴定によって決定した。細胞(1×105)をPBS中で1:1000に希釈した固定可能生存率染料で、室温で10分間染色し、続いてPBSで細胞を洗浄した。その後、抗体を細胞に加え(8つの濃度、1:3段階希釈、10~0.01μg/mlをFACS緩衝液中に希釈)、続いてヤギ抗ラット-PE(FACS緩衝液中で1:100に希釈)で染色した。
表7(列1~10)は、抗マウスPVRIG抗体の特徴付けのために生成されたデータを要約する。
●列1は抗体コードIDを表す
●列2は、Aldevronによって提供された抗体名を表す
●列3は、10μl/mlのmAb濃度での、空ベクター形質導入細胞に対する、安定した過剰発現細胞上のMFI比率としてのFACSデータを表す
●列4は、過剰発現HEK細胞上の親和性(nM)を表す
●列5は、10μg/mlのmAb濃度でのNK細胞への結合を表す
●列6は、アイソタイプ対照に対する、D10.G4.1細胞株の結合のMFI比率を表す
●列7は、D10.G4.1細胞株に対する親和性(nM)を表す
●列8は、エピトープビニングアッセイにおける種々のビンを表す
●列9は、受容体-リガンド遮断%アッセイ(マウスPVRL2過剰発現細胞へのマウスPVRIG-Fc融合タンパク結合)およびIC50(nM)を表す
●列10は、受容体-リガンド遮断%アッセイ(マウスPVRIG過剰発現細胞へのマウスPVRL2-Fc融合タンパク結合)およびIC50(nM)を表す
背景
CTLA4およびPD1経路の抗体遮断が、がんの有効な治療法として浮上しているが、患者の大部分は長期的な利益を得ておらず、追加の免疫チェックポイントの標的化の必要性が示唆される。独自の計算アルゴリズムを用いてB7/CD28ファミリーの新たな成員を定義することにより、発明者らはT細胞およびNK細胞の複数のサブセットによって発現されるPVRIGを同定した。ここでは、この分子を標的とする遮断抗体の発現パターン、機能的特徴付け、および抗腫瘍活性を報告する。
Predictive Discoveryプラットフォームを利用して、PVRIGを潜在的な新規免疫チェックポイントとして同定した後、レトロウイルス細胞スクリーニングライブラリーを使用して同族の結合相手を同定した。T細胞調節に対する標的効果を、標的過剰発現、ノックダウン、およびアンタゴニスト抗体アプローチを利用して、初代および腫瘍由来のT細胞アッセイで評価した。ヒトタンパク質に対する抗体をインビトロでのT細胞活性化を増強する能力についてスクリーニングし、一方でマウスのオルソログを標的とする抗体を、同系モデルにおける腫瘍増殖阻害に対する効果についてインビボで評価した
PVRIG-Fc融合タンパク質がPVRL2に結合することが見出され、その結合特異性はELISAおよびフローサイトメトリー分析の両方によって確認された。PVRIGは、メモリーT細胞、ならびにNK細胞およびγδ T細胞上の標的の検出を伴って、T細胞活性化時に固有の発現動態を実証した。PVRIGとPVRL2との相互作用を遮断する能力を有する高親和性ヒト抗体のパネルを生成し、それはインビトロで試験したときに、PVRL2依存性機構による初代CD4+および腫瘍由来CD8+T細胞の活性化を増強することが示された。
高親和性アンタゴニスト抗体は、ヒトT細胞活性化を増強することができ、同様の特性を有する代理抗体は、複数の同系モデルにおいてインビボでPD-L1との相乗作用を示す。全体として、本発明者らのデータは、がん治療のための他のB7ファミリーチェックポイントに加えてPVRIGを標的とする有用性を実証している
この実施例は、単剤療法としてまたは抗PDL-1治療と組み合わせたCT26マウス結腸癌モデルにおける抗mPVRIg mAb治療の有効性を記載する。
腫瘍刺激実験:
CT26結腸癌は、ATCC(CRL-2638)から購入した。細胞を、10%FBS(Biological Industries、04-127-1A)、および100μg/mLのペニシリン/ストレプトマイシン(Biological Industries、03-031-1B)を含むRPMI1640(Biological Industries、01-100-1A)中で培養した。腫瘍移植のために、細胞を採取し、洗浄し、計数し、冷RPMI 1640中で107個の細胞/mlに懸濁させ、氷中に置いた。BALB/cマウス((雌、8週齢)Envigo)に10%ケタミン(Clorketam、SAGARPAQ-7090-053)および10%キシラジン(Sedaxylan、BE-V254834)混合物を腹腔内注射して麻酔した。次に、マウスの背部を剃毛し、70%エタノール溶液で消毒した。腫瘍細胞を5×105個のCT26細胞50μlとして、マウスの背部右脇腹に皮下注射した。腫瘍接種後4日目(単剤処理)または7日目(併用処理)、腫瘍が30~50mm3の体積であったとき(単剤処置)または60~90mm3の体積(併用処置)の体積に達したときにmAb投与を開始し、3週間にわたって総計6回の投与で200ulの最終体積/注射を腹腔内(i.p.)与えた。腫瘍増殖は、2~3日毎に電子キャリパーで測定し、0.5×W2×Lmm3と報告された。マウスは、研究終了時、または次の臨床的エンドポイントのいずれかが生じたときにCO2を用いて屠殺した:腫瘍体積2250mm3以上の腫瘍体積、腫瘍の潰瘍形成、体重減少20%以上の体重減少、または瀕死の外観。
ラットIgG2bアイソタイプモノクローナル抗体(mAb)として設計された、この研究で使用したキメラ抗マウスPVRIg抗体(mAb 406およびmAb 407)は、mPVRIgを発現する293HEKトランスフェクタントに結合し、mPVRL2のこれらの細胞への結合を遮断することが示された。この研究で使用したmIgG1抗マウスPDL-1阻害剤は、mAb YW243.55.S70であった。YW243.55.S70抗体は、WO2010/077634(WO2010/077634の配列番号20および21にそれぞれ示される重鎖および軽鎖可変領域配列)に記載され、その中に開示される配列を有する、抗PD-L1である。
単剤処置
8週齢のBALB/c雌マウスをEnvigoから購入し、実験開始前に1週間SPF動物施設で維持した。マウスを麻酔し、剃毛し、5×105個のCT26腫瘍細胞50μlを皮下接種した。腫瘍接種後4日目で、マウスをn=10の処置群に無作為割付した(以下に記載する)。接種後4、7、11、14、18および21日目にmAb(以下に詳述する)注射してマウスを処置した。腫瘍増殖を2~3日ごとにキャリパーで測定した。
抗mPVRIgおよび抗mPDL-1mAb処置の併用に関して。マウスを単剤処置に記載したように処置した。腫瘍接種後7日目で、マウスをn=10の処置群に無作為割付した(以下に記載する)。接種後7、11、14、18、21および25日目にmAb(以下に詳述する)を注射してマウスを処置した。
JUMP(Statistical Discoveries TM)ソフトウェアを使用して、反復測定による二元ANOVA、続いて選択された群の対についての反復測定による二元ANOVAを行った。全ての研究動物が生存していた最後の日に測定した腫瘍体積を比較することによって、腫瘍増殖の測定の分析を行った。腫瘍のないマウスのパーセンテージの統計的有意差を、Log Rank Mantel-Cox検定によって決定した。P<0.05の値を有意とみなした。
同系CT26腫瘍モデルにおける抗mPVRIgおよび抗mPDL-1の単剤療法活性
マウス同系CT26腫瘍モデルにおいて、抗mPVRIgおよび抗mPDL-1単剤療法の前臨床評価を開始した。マウスをmIgG1アイソタイプ抗PDL-1抗体(YW243.55.S70)またはrIgG2bアイソタイプ抗mPVRIg(mAb 406および407)で処置した。
次に、マウス同系腫瘍モデルにおける抗PVRIgおよび抗PDL-1併用療法の活性を評価した。
mPVRIgは新規のB7様分子として、したがって抗体ベースの癌免疫療法の潜在的標的としての役割を果たすことが予測された。いくつかのヒトインビトロ実験系では、mPVRIgに対する免疫調節効果を実証されている。この報告書で提示される研究では、発明者らは、mPVRIgに対するmAbのインビボ抗癌作用を評価した。この研究では、最小の疾患設定、即ち4日目の治療開始(腫瘍平均40mm3)における単剤療法としての10mg/kg(200ug/マウス)の抗mPVRIgによる処置は、TGIも生存に関する利点ももたらさなかったが、陽性対照抗PDL-1 mAbは有意なTGIを示し、生存期間延長をもたらした。
1.序論
組換えヒトTIGIT細胞外ドメインを標的抗原として用いて、ナイーブヒトfabライブラリからヒトTIGIT結合因子を単離するためにファージディスプレイ抗体発見計画を行った。45個の新規ヒトTIGIT特異的抗体を単離し、本明細書で考察されるようにヒンジ領域に任意のS241Pを含めて、ヒトIgG4として生成した。得られた抗体を、TIGIT-PVR相互作用を遮断する能力および細胞により発現されたカニクイザルTIGITとの交差反応性について、フローサイトメトリーによってスクリーニングした。これらの抗体のうちの2つは、より高いヒトおよびカニクイザルTIGIT結合親和性のためにさらに最適化した。
ファージディスプレイによる抗体発見のための抗原:ファージディスプレイにおいてヒトTIGITタンパク質の2つの型を抗原として使用した。第1のものは、C末端ポリヒスチジンタグに融合したヒトTIGIT ECD(Met22-Pro141)(hTIGIT-HIS)で構成され、これは研究室内で生成したか、またはSino Biological Inc.から商業的に入手した。第2の抗原型は、C末端でヒトIgG1 Fcドメインに融合したヒトTIGIT ECD(hTIGIT-hFc)で構成され、これは研究室内で生成したか、またはR&D Systemsから商業的に入手した。
ヒトTIGIT組換えタンパク質の機能的QC:研究室内で生成したか、または商業的に入手した、hTIGIT-HISおよびhTIGIT-hFc組換えタンパク質は、ヒトPVRに結合する能力により機能的に有効性が確認された。ヒトPVR(Fcコンジュゲート)は、ELISAにおいてビオチン化hTIGIT-HISへの用量依存的結合を示した(データ図示せず)。PVRをELISAプレート上に固定化し、hTIGIT-HISが溶液中にあった逆配向で、同様の結合が観察された(データ図示せず)。
1.論理的根拠および目的
当該技術分野で既知の標準的な方法を用いたハイブリドーマ技術を用いて、ヒトTIGITに高親和性で結合し、非ヒト霊長類(カニクイザル(cynomolgus macaque)、Macaca fascicularis、カニクイザル(cyno)と称される)TIGITと交差反応性であり、かつTIGITとそのリガンドであるPVR(CD155)との相互作用を遮断する、マウス抗体を生成した。
Balb/cマウスを、ヒトおよびカニクイザルTIGIT細胞外ドメインタンパク質の組換え型で免疫化した。免疫化マウスの脾臓およびリンパ節から単離した細胞をSp2/0骨髄腫細胞株と融合させて、マウス抗体を分泌するハイブリドーマを生成した。ポリクローナルおよびサブクローニングされたモノクローナルハイブリドーマからの上清を、標準的なSPR法を用いて、ヒトおよびカニクイザルTIGIT過剰発現Expi293細胞への結合、ならびにヒトおよびカニクイザルTIGIT組換えタンパク質に対する結合親和性についてスクリーニングした。選択されたハイブリドーマ由来のマウス抗体を精製し、結合アッセイおよび機能アッセイで広範に特徴付けた。5つの機能性およびカニクイザル交差反応性マウス抗体を、hIgG4フレームワーク(本明細書に概説された任意選択のヒンジバリアントを含めた)およびアイソタイプを含むようにヒト化した。配列を図53に示す。
1.プロトコル
以下の細胞株を調製して、ヒトファージ抗体およびマウス抗TIGIT抗体の結合親和性を推定した:Expi293親、Expi293ヒトTIGIT過剰発現、およびExpi293カニクイザルTIGIT過剰発現。以下のハイブリドーマおよびファージ抗体を各々、195pM~200nMの結合部位濃度範囲で11点2倍段階希釈系列において調製した:
各mAbについて測定された2つの独立したFACS KDは、平均して2倍以下しか異なっていなかった。結合等温適合の95%信頼区間と共にKDの単一の代表的測定値を、それぞれ図54および図55のヒトおよびカニクイサル過剰発現細胞の各mAbについて列挙する。CPA.9.059は、カニクイザル過剰発現細胞への結合を示さなかった。全てのmAbについての結合部位濃度(分子濃度の2倍)が非線形曲線適合に使用されることに留意すべきであり、つまり、このFACS KD法は、分子または化学量論的結合定数ではなく結合部位定数(kD)を測定していると想定する。
1.序論
このアッセイの目的は、細胞表面上で過剰発現されるヒトTIGITへのヒトPVRの結合を阻害する、ファージおよびハイブリドーマ由来の抗ヒトTIGIT抗体の能力を特徴付けることである。まず、ヒトTIGIT-ヒトPVR結合親和性を、FACSによって決定する。結合等温線は、遮断アッセイに用いたヒトPVRの飽和濃度を示した。次に、ヒトTIGIT細胞を過剰発現する細胞を、ファージおよびハイブリドーマで産生された抗TIGIT mAbで滴定し、続いて飽和濃度のヒトPVRを添加した。次いで、過剰発現細胞上での抗ヒトTIGIT抗体結合を、FACSを用いて測定した。
FACS KDアッセイ:種々のヒトPVR-Fcアイソタイプを、FACSを介して最適結合について試験し、ヒトPVR-h1Fc(Sino Biological番号10109-H20H)およびヒトPVR-m2aFc(Compugen)がヒトTIGIT過剰発現細胞に対して最も高い結合レベルを示すことが決定された。2つのPVRアイソタイプを各々、98pM~100nMの最終分子濃度範囲で、11点滴定系列にわたって2倍段階希釈した。各滴定の12番目のウェルは、バックグラウンドとしての役割を果たす緩衝液のみを含有した。各細胞型をmAbと共に間4℃で60分間インキュベートした。洗浄後、AF647標識F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトFc(Jackson Immunoresearch番号109-606-098)およびAF647標識ヤギ抗マウスIgG-Fc(SouthernBiotech番号1033-31)を、ヒトおよびマウス抗TIGIT mAbでそれぞれ滴定したウェルに添加した。次いで、FACS Canto II HTS機器で、各ウェルにつき5000~10,000事象の幾何平均蛍光強度(gMFI)を記録した。ヒトPVR分子濃度の関数としてのgMFIのプロットを、Graphpad Prismの「1部位、特異的結合」モデルを用いて適合させて、KDおよび各非線形適合の95%信頼区間を推定した。ヒトPVR-m2aFcおよびヒトPVR-h1Fcの結果をそれぞれ図57AおよびBに示す。
図58および59は、ファージおよびハイブリドーマ抗体の両方が、Expi293細胞の細胞表面上で過剰発現されるヒトTIGITへのヒトPVR-Fcの結合を強力に遮断することを実証する。ファージおよびハイブリドーマ抗体の遮断活性は、試験した2つのベンチマーク抗体であるBM26およびBM29に匹敵する。
1.プロトコル
全ての実験は、22℃でProteOn XPR 36機器を使用して行った。まず、標準的なアミンカップリングを用いて別個のGLCチップ上の全ての垂直捕捉レーンおよび水平インタースポットにわたって固定化した、ヤギ抗ヒトFcポリクローナル抗体(Thermo番号H10500)およびウサギ抗マウス抗体(GE Healthcare番号BR100838)をそれぞれ用いて、高密度捕捉表面を調製した。各GLCチップにつき抗ヒト捕捉p抗体および抗マウス捕捉抗体の典型的な固定化レベルは、約5000RUであった。ヒトTIGITはSino Biologicalsから入手し、一方でマウスTIGITモノマーおよびカニクイザルTIGITモノマーは研究室内で調製した。ヒト、マウス、およびカニクイザルへの結合について研究した精製mAbを以下に列挙する:
1.原理および目的
TIGITとそのリガンドPVRとの相互作用を阻害し、結果として、単剤療法として、または抗ヒトPVRIG抗体CHA.7.518.1.H4(S241P)と組み合わせてヒトT細胞活性化を増強する抗ヒトTIGIT抗体の機能を特徴付けること。
ヒトTIGIT/CD155 Jurkat IL-2ルシフェラーゼレポーターアッセイ:ヒトTIGIT/PVR Jurkat IL-2ルシフェラーゼレポーターバイオアッセイキット(Promega)を用いて、T細胞活性化に対する抗ヒトTIGIT抗体処理の効果を評価した。Jurkat T細胞を、組換えヒトTIGITおよびIL-2応答要素(IL-2-RE)によって駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定にトランスフェクトした。刺激細胞は、組換えヒトPVRを発現する人工APC(aAPC)CHO-K1細胞、およびTCR媒介性シグナル伝達を抗原非依存的に活性化するように設計された操作された細胞表面タンパク質であった。これらの細胞を共培養した後、ヒトTIGIT/ヒトPVR相互作用により、TCRシグナル伝達およびIL-2-RE媒介性の発光が阻害される。ヒトTIGIT/ヒトPVR相互作用を遮断する抗ヒトTIGIT抗体を添加すると、阻害シグナルが放出され、T細胞活性化およびIL-2-RE媒介性の発光が生じる。アッセイは製造者の指示に従って行った。簡潔には、aAPC CHO-K1ヒトPVR細胞を37℃の水浴中で解凍し、10%FBS(Promega)を補充したF-12培地で希釈した。25,000細胞/ウェルを白色平底組織培養処理96ウェルプレート(Costar)上にプレートした。次いで、プレートを37℃で一晩インキュベートした。翌日、ハイブリドーマおよびファージ由来の抗ヒトTIGIT抗体、マウスIgG1(mIgG1)、およびhIgG4アイソタイプ対照抗体、またはベンチマーク(BM)抗ヒトTIGIT抗体を、10μg/mlの単回用量として、または20μg/mlで開始する10点、2倍希釈系列で添加した。Jurkat IL-2-REルシフェラーゼヒトTIGIT細胞を37℃の水浴中で解凍し、10%FBS(Promega)を補充したRPMI培地で希釈した。125,000個のJurkat細胞を各ウェルに添加した。次いで、プレートを、37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをインキュベーターから取り出し、30分間室温に平衡化させた。80μlのBio-Gloルシフェラーゼ基質(Promega)を各ウェルに加え、混合物を遮光しながら室温で10分間平衡化させた。超高感度発光検出器を備えたEnvisionマルチラベルリーダー(Perkin Elmer)で、発光を定量化した。発光シグナルは相対光単位(RLU)で報告した。
IL-2シグナル伝達を増強する抗ヒトTIGIT抗体:IL-2シグナル伝達を増強するハイブリドーマおよびファージ由来抗ヒトTIGIT抗体の能力を、ヒトTIGIT/ヒトPVR Jurkatルシフェラーゼレポーターアッセイによって評価した。図60および図62は、それぞれ、IL-2シグナル伝達に対する10μg/mlのファージまたはハイブリドーマ由来抗ヒトTIGIT抗体の効果を示す。3つのファージ由来抗体、CPA.9.027、CPA.9.049、およびCPA.9.059は、hIgG4アイソタイプ対照と比較して強力にIL-2シグナル伝達を増強した。加えて、3つのファージ抗体は全て、BM抗ヒトTIGIT抗体、BM26、およびBM29と比較して、より多くのIL-2シグナル伝達を誘導した。5つのハイブリドーマ由来抗体、CHA.9.536、CHA.9.541、CHA.9.546、CHA.9.547、およびCHA.9.560も、mIgG1アイソタイプ対照と比較してIL-2シグナル伝達を誘導した。注目すべきことに、5つのハイブリドーマ抗体は、BM26およびBM29と比較して同様のIL-2シグナル伝達を誘導した。抗ヒトTIGIT非遮断抗体であるCHA.9.543は、IL-2シグナル伝達を有意には増加させなかった。抗TIGIT抗体の効果が用量依存的であるかどうかを決定するために、20μg/mlで開始する各抗体についての10点、2倍希釈系列を用いてアッセイを実行した(図61および63)。IL-2シグナル伝達は、8つ全ての抗ヒトTIGIT抗体、ならびにBM26およびBM29では用量依存的に減少した。
ヒトTIGIT/ヒトPVR Jurkatレポーターアッセイへの抗ヒトTIGIT抗体の添加により、IL-2シグナル伝達において強力で用量依存的な増加が誘導された。加えて、抗ヒトTIGIT抗体は、Mel624ヒトPVR細胞と共培養すると、ヒトCMV特異的CD8+ T細胞からのIFNγ分泌を増加させた。IFNγの分泌は、抗ヒトPVRIG抗体と組み合わせた抗ヒトTIGIT抗体によってさらに増加した。まとめると、これらのデータにより、抗ヒトTIGIT抗体がTIGIT媒介性のヒトT細胞活性化の抑制を遮断することができ、T細胞活性化がTIGITおよびPVRIGの共遮断によって増強されることが示される。
1.プロトコル
実験は、Continuous Flow Microspotter(CFM)およびIBIS MX96 SPR Imager(MX96SPRi)を使用して、Wasatch Microfluidics Inc.(Salt Lake City,UT)によって行われた。以下の抗ヒトTIGIT mAbおよびヒトPVR-Fcバリアントを、それぞれ、pH5.0の10mMの酢酸ナトリウム中約10μg/mLに希釈し、Xantec 200Mバイオセンサープリズムチップの独立したスポットに、CFMを使用する7分間のサイクルで標準的なアミンカップリングを使用して共有結合により固定化した。
PVR-Fcタンパク質と13のmAbとの両方は、活性を失ったかまたはリガンドとして再生できなかったので、それらの遮断パターンを溶液中の分析物としてのみ決定した。MAbであるCPA.9.014-H4は、TIGITへの結合を示さなかったため、ビニングしなかった。図67は、各mAbおよび2つのPVRタンパク質についての一対遮断パターンに基づく樹形図クラスタリングを示す。縦軸は、遮断パターンにおける統計的類似度を表す。Wasatch Microfluidicsにより、カットオフ因子5を適用して、図67の線で示されるmAbをクラスター化した。同一の遮断パターンを示すmAb(およびPVR)のみが一緒にビニングされるエピトープ「ビン」の厳密な定義のために、合計12個の別個のビンが存在する。最小限の相違しか示さない遮断パターンが一緒にクラスター化される場合、mAbおよびPVRの4つの密接に関連した「コミュニティ」が存在する。これらの「コミュニティ」は、図67の下部に異なる斜線のブロックで示される。図68は、ブラックボックスによって示される各ビンを有する各々個別の固有のビンを埋めるmAbおよびPVRを一緒に群化する。関連する遮断パターンの各「コミュニティ」を構成する全ての固有のビンを灰色のボックスで囲む。図68のmAbおよびPVRは、図67の樹形図における各タンパク質を表す数字キーと共に列記されている。
原理および目的
マウスPVRIG遮断と組み合わせたTIGIT欠失が、同系マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖阻害および生存を増強し得るかどうかを調査すること。
動物
TIGITノックアウト(KO)マウスは、Ozgene Pty LTD(Australia)で作製された。C57BL/6野生型(WT)マウス(Ozgene)を対照として用いた。8~11週齢のメスのTIGIT KOおよびC57BL/6マウスを使用した。全ての研究は、Tel-Aviv University(Tel-Aviv,Israel)のInstitutional Animal Care and Use Committeeによって承認されたものであった。
1×105個のB16/Db-hmgp100黒色腫細胞を、C57BL/6WTまたはTIGIT KOマウスの右脇腹に皮下(s.c.)接種した。抗体処理は腫瘍接種と同じ日に開始し(0日目)、処置群当たり7~10匹のマウスを用いた。使用した抗体は、マウスIgG1アイソタイプ対照(クローンMOPC-21、BioXcell)およびマウスIgG1抗マウスPVRIG(クローン407、Compugen LTD)であった。抗体を、週2回、3週間にわたって、腹腔内注射によって10mg/kgで投与した。腫瘍増殖は、2~3日毎に電子キャリパーで測定し、0.5×W2×L3mm3(Lは長さ、Wは腫瘍の幅)と報告された。2250mm3の腫瘍サイズに到達した動物を麻酔した。
反復測定を伴う二元配置ANOVA、続いて選択された対の群についての反復測定を伴う二元配置ANOVAを、JUMPソフトウェア(StatisticalDiscoveries TM)を使用して行った。全ての研究動物が生存していた最後の日に測定した腫瘍体積を比較することによって、腫瘍増殖測定値の分析を行った。腫瘍のないマウスのパーセンテージの統計的差異を、Log Rank Mantel-Cox試験によって決定した。0.05未満のP値を有意とみなした。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
結果
TIGIT KOマウスにおける抗マウスPVRIG遮断抗体による処置後のインビボ腫瘍増殖阻害
同系マウスB16/Db-hmgp100皮下黒色腫腫瘍モデルにおけるマウスPVRIG遮断と組み合わせたTIGIT欠失のインビボの影響を試験した。腫瘍を有するC57BL/6WTマウスの抗マウスPVRIG遮断抗体による処置は、アイソタイプ処置(11日目に17%のTGIおよび18日目に8%のTGI)と比較して、腫瘍増殖阻害(TGI)に対して軽微な効果しか示さなかった。腫瘍増殖に対するTIGIT欠失の影響は、C57BL/6WT対照群(11日目に17%のTGIおよびエンドポイントで13%のTGI)と比較して軽微であった。しかし、TIGIT欠失を抗マウスPVRIG抗体(クローン407)処置と組み合わせた場合、有意なTGIが明らかであった(11日目で63%、エンドポイントで49%のTGI)(図80Aおよび80B)。TGIにしたがうと、抗マウスPVRIG抗体(クローン407)で処置したTIGIT KOマウスは、C57BL/6WT対照群と比較して生存率が増加したが、統計学的有意性は達成されなかった(図80C)。
TIGIT欠失およびPVRIG遮断の組合せは、インビボでの腫瘍増殖を有意に減少させ、TIGITおよびPVRIGの両方が、この黒色腫腫瘍モデルにおいて阻害的役割を果たすことを示す。これらのデータにより、TIGITおよびPVRIGを同時標的とすることが、抗腫瘍応答を有意に増強する別の併用療法であり得ることが示唆される。
摘要
最近の進歩にもかかわらず、大多数の患者は、チェックポイント阻害剤から長期的な利益を得ていない。PVRIGは、DNAM/TIGITファミリーの新規免疫抑制性受容体であり、ここでは、抗腫瘍応答の調節におけるPVRIGの役割を実証する。PVRIGはPVRL2に結合し、正常組織由来のリンパ球と比較して、腫瘍浸潤リンパ球上で発現が著しく増強される。PVRIG拮抗作用がヒトT細胞活性化を増強し、PVRIGとPD-1阻害剤またはTIGIT阻害剤との併用により、相乗的にリンパ球機能が増加した。次に、前臨床腫瘍モデルにおけるPVRIGの役割について検討した。PVRIG-/-マウスは、インビトロで有意にT細胞活性化の増加を示し、CD8エフェクター機能の増加によって媒介されるMC38腫瘍増殖を低下させた。アンタゴニスト抗PVRIG抗体は、抗PD-L1と組み合わせて、またはTIGIT-/-マウスで試験した場合、腫瘍増殖を有意に低下させた。要約すると、PVRIG-PVRL2経路がヒトがんにおいて誘導され、PVRIG-PVRL2相互作用に拮抗することによりT細胞機能の増加および腫瘍増殖の低下が生じることを実証する。
これらのデータにより、PVRIGががん治療のための有望な標的であることが実証され、単剤療法として、またはTIGITもしくはPD1のいずれかと組み合わせて新規ながん免疫療法剤としてPVRIG阻害剤CHA.7.518.1.H4(S241P)を試験するための論理的根拠が提供される。
ますます多くの証拠により、内因性免疫応答ががんの開始、進行、および抑制を形作る際に重要であることが示されている(1)(2)。患者の免疫状態および腫瘍微小環境(TME)内の腫瘍浸潤白血球(TIL)の内容は、がん生存率だけでなく、患者が療法にどのように応答するかの主要な予後指標でもある(3)(4)。T細胞は、抗腫瘍応答を引き起こすことができるTILの重要な構成要素であり、ほとんどの抗腫瘍免疫応答は、最終的に、エフェクターリンパ球細胞の機能性に依存する。患者の腫瘍のTMEにおけるCD8T細胞のエンリッチメント、ならびに突然変異荷重およびTh1極性化TME等の有効なCD8T細胞応答に対する免疫応答を偏らせる他の因子は全て、好都合な抗腫瘍免疫応答に関する重要な予後指標である(5)(6)。
ヒト末梢血および腫瘍発現研究
健康なドナーのヒトPBMCは、ヘルシンキ宣言に従ってStanford Universityから入手した。ヒト組織は、National Cancer Institute支援リソースであるCooperative Human Tissue Networkによって提供された。ヒト癌組織および適合した正常隣接組織を、製造業者のプロトコル(Miltenyi Biotec)に従って単一細胞に解離させた。解離させた細胞を、異なる細胞サブセット上の様々な標的の発現についてフローサイトメトリーによって分析した。個々の細胞サブセット上の各標的発現について、アイソタイプ対照のMFI値で割った標的のMFI値をとることによって発現倍率値を算出した。他の研究者がこれらの同じ組織標本から試料を受け取った可能性がある。腫瘍の種類を、各試料の病理学的報告の検討に基づいて決定した。IHC試験では、補足的方法に記載の条件を用いて、抗PVRL2抗体(HPA-012759、Sigma)およびPD-L1(Sp142、SpringBio)を用いて腫瘍マイクロアレイ(Biochain institute)を染色した。スコアリングは、同じ腫瘍の2連したコアについて2人の独立した評者によって行われた。
抗ヒトPVRIGおよび抗マウスPVRIG抗体を、補足的方法で詳述したように作製した。簡潔には、抗体結合特異性および親和性を、遺伝子を発現しない細胞への検出可能な結合がないPVRIG操作細胞への選択的結合によって評価した。これらの抗PVRIG抗体の拮抗活性を、PVRIGとPVRL2との相互作用が妨害されたELISAおよびFACSに基づくアッセイを用いて決定した。細胞に基づくアッセイにおける特徴付けのために、抗体を、PBMCまたは腫瘍由来T細胞との培養中でPVRL2を発現する標的細胞からなるいくつかのT細胞標的化細胞共培養アッセイ系において試験した。gp100特異的T細胞株は、既に記載したように黒色腫腫瘍から増殖させた(23)。CMVpp65反応性T細胞を、CMVpp65(495~503)、IL-2、およびIL-7を用いて、健康なドナーのPBMC(CTL immunospot)から10日間増殖させた。併用試験のために、PD-1、TIGIT、およびPVRIGに対する抗体を10μg/mlで使用した。馴化培地中のサイトカイン濃度を、Cytometric Bead Array(CBA)を用いて決定し、補足的方法に記載されているようにFACS染色を行った。
マウスPVRIGとmPVRL2およびmPVRとの結合相互作用を、組換えPVRIG、PVRL2、およびPVRタンパク質を用いたSPRおよびELISA、ならびに異所的に操作したPVRIGおよびPVRL2過剰発現細胞株またはPVRもしくはPVRL2 siRNAトランスフェクト細胞株を用いたFACSによって評価した。PVRIGおよびTIGIT欠損マウスを、補足的方法に記載されているように作製した。発現分析を行って、様々な細胞サブセットにおける脾臓、リンパ節、および腫瘍中のPVRIGの発現を調べた。マウスPVRIGのT細胞調節活性を実証する細胞機能アッセイを、補足的材料および方法に詳述されるように、WTおよびPVRIG-/-T細胞、ならびにPVRL2 FcまたはPVRL2を異所的に発現した標的細胞を使用して確立した。CT26、MC38、およびB16/Db-hmgp100腫瘍モデルを、補足的方法に記載されるように行った。全ての試験は、Tel-Aviv University(Tel-aviv,Israel)またはJohns Hopkins University(Baltimore,USA)のInstitutional Animal Care and Use committeeによって承認された。
PVRIG発現は、末梢血および腫瘍のエフェクターT細胞で最も高い。
Igスーパーファミリー(IgSF)は何百ものタンパク質からなるが、それらのうちのほんの少数のみがT細胞阻害性受容体である。IgSFのタンパク質は迅速に進化する傾向があり(24)、したがって、これらのタンパク質間の配列類似性は一般に低く、新規の免疫受容体の特定には最適ではない。新規の免疫チェックポイントを特定するために、遺伝子構造、タンパク質ドメイン、予測された細胞局在、および発現パターン等の既知の免疫チェックポイントの間で共有されたゲノムおよびプロテオーム特性に基づいたバイオインフォマティクスアルゴリズムを開発した。これらのアルゴリズムを用いて、PVRIGを新規の免疫受容体であると特定した。最近、ヒトPVRIG(CD112R)がPVRL2に結合し、T細胞機能を阻害することも報告されている(15)。しかしながら、腫瘍免疫監視の調節におけるこの経路の関連性は報告されていない。ここでは、ヒトがんおよび前臨床腫瘍モデルにおけるPVRIGおよびPVRL2の発現および機能を解明した。健康なドナー由来の末梢血において、PVRIGは、リンパ球でのみ発現され、この発現は、CD8T細胞およびNK細胞で最も高かった。(図83A)。T細胞のさらなるサブセット分析により、Tregサブセットと比較してCD8またはCD4メモリー/エフェクターT細胞サブセットでPVRIG発現が最も高かったことが示された(図83B、図90A)。主にメモリーT細胞発現パターンにより、PVRIGは、メモリー/エフェクターT細胞と比較してTreg上で同等以上の発現を示す傾向のあるファミリー(TIGIT、CD96)の他の受容体と区別される。さらに、2つのアッセイ系(図83CのCMVリコール応答、図83D、図90BのDC-MLR)におけるT細胞活性化後のPVRIGおよびTIGITの発現動態を比較し、PVRIGが、TIGITと比較して、遅延した誘導速度論、および後期の時点でのより持続した発現を有することを示す。TIGITと比較したメモリー/エフェクター細胞上のPVRIGの優先的発現により、T細胞応答の調節におけるPVRIGの固有の役割が示唆される。
PVRL2発現は正常な隣接組織と比較して腫瘍組織において増強される。
PD-L1と比較して、PVRL2発現は、PD-L1-腫瘍中で異なって調節され、存在する。
ヒトPVRIG-PVRL2相互作用に拮抗する機能的結果を調べるために、PVRIGとPVRL2との相互作用を遮断する高親和性のアンタゴニスト抗PVRIG抗体CHA.7.518.1.H4(S241P)を作製した。この抗体は、ヒトPVRIGまたはカニクイザルPVRIGを異所的に発現するHEK293細胞に選択的に結合し、ナノモル以下の親和性でPVRIGを内因性発現するJurkat細胞にも結合した(図86A)。生化学的アッセイにおいて、CHA.7.518.1.H4(S241P)は、PVRIG FcとPVRL2+HEK293細胞との相互作用を遮断し(図86B)、またPVRL2 FcのPVRIG+HEK293細胞への結合を遮断した(図86C)。この抗体を用いて、いくつかのT細胞アッセイにおいてアンタゴニスト抗PVRIGの機能的効果を観察した。細胞表面抗CD3抗体およびヒトPVRL2を異所的に発現する人工の抗原提示細胞(aAPC)を作製し、抗PVRIG(CHA.7.518.1.H4(S241P))またはアイソタイプ対照の存在下で初代ヒトCD4T細胞と共培養した。CHO抗CD3 aAPCとの共培養の際に増殖しているCD4T細胞上でPVRIG発現を誘導した(図94A)。CHA.7.518.1.H4(S241P)によるPVRIGの拮抗作用により、複数のドナー由来のCD4T細胞の増殖が増強された(図86D)。また、黒色腫腫瘍に由来した2つのヒトgp100反応性CD8T細胞株に対する抗PVRIGの効果を試験した。これらのT細胞系を、アイソタイプ対照IgGまたは抗PVRIG抗体の存在下で、HLA-A2およびPVRL2を発現するaAPCと共に個々に共培養した(図94B)。両方の株において観察されるように、抗PVRIGは、IFN-γおよびTNF-α産生を約20~50%増加させた。用量反応評価において、CHA.7.518.1.H4(S241P)は、複数のアッセイにおいて1桁のナノモルEC50値を示した(図94C、D)。これらのデータをまとめると、CHA.7.518.1.H4(S241P)によってPVRIG-PVRL2相互作用に拮抗することで、T細胞活性化の増加が生じることが示される。
PVRIGおよびTIGIT遮断の組み合わせにより、T細胞-樹状細胞共培養アッセイ(15)において相乗的にCD4T細胞機能が増加し、T細胞-APC相互作用の調節におけるこの経路の役割が示唆される。腫瘍細胞共培養の背景でのCD8T細胞に対するPVRIGおよびTIGIT遮断の効果は報告されていない。発明者らの腫瘍発現プロファイリングによりCD45-免疫細胞上のPVRL2の発現を実証したため、さらに、2T細胞アッセイ系を用いたT細胞-腫瘍細胞共培養におけるこの経路の標的化の効果を調べた。まず、抗PVRIG、抗TIGIT、またはアイソタイプ対照抗体の存在下で、単独または組み合わせのいずれかで、2つのgp100腫瘍抗原特異的CD8T細胞株と黒色腫細胞株MEL624との共培養を行った。MEL624細胞はPVRおよびPVLR2の両方を発現し、TIL-209およびTIL-463は両方とも、PVRIG、TIGIT、およびPD-1を発現した(図86F)。TIL-209では、抗PVRIGまたは抗TIGIT単独ではIFN-γが増加せず、抗PVRIGと抗TIGITの組み合わせでは相乗的にIFN-γ産生が増加したことが観察された(図86G)。TIL-463では、抗PVRIGまたは抗TIGITではIFN-γ産生が適度に増加し、抗PVRIGおよび抗TIGITの組合せでは相加的にIFN-γが増加したことを観察した(図86G)。追加のアッセイ系において、ヒトT細胞応答を研究するためのモデル系として、CMV pp65反応性CD8T細胞を利用した。HLA-A2+CMV pp65CD8T細胞をCMV pp65(495~503)の存在下で増殖させ、PVRIG、TIGIT、およびPD-1の発現を10日目に観察した(図86F)。PVRIGは、CMV pp65特異的CD8T細胞上で、ヒト癌試料で観察されたものと同様の大きさで発現された(図83)。標的細胞として、同様の量のPVRおよびPVRL2を発現するPD-L1hi(Panc05.04)およびPD-L1lo(Colo205)HLA-A2+がん細胞株を特定した(図86F)。次に、PVRIG、TIGIT、および/またはPD-1に対する遮断抗体の存在下で、CMV pp65反応性T細胞とpp65(495~503)ペプチドをパルスしたHLA-A2+腫瘍細胞株との共培養を行った。抗PVRIG Abにより、Panc05.04細胞との共培養ではIFN-γが約50%増加し、Colo205との共培養では最小限にIFN-γが増加したことを観察した(図86I)。抗TIGITと抗PVRIG Abの組み合わせにより、両方の標的細胞株で相乗的にIFN-γ産生が増加し、PD-1抗体のみと比較してより高いIFN-γの増加が生じた(図86H)。また、抗PVRIGと抗PD-1との組み合わせにより、個々の抗体と比較した場合に、IFN-γ産生が相乗的に増加した(図86I)。まとめると、これらのデータにより、腫瘍細胞と相互作用する時のヒトCD8T細胞の活性化の増加における組み合わせたPVRIGおよびTIGITまたはPVRIGおよびPD1遮断の強力な相乗作用が示唆される。
マウスPVRIGの配列およびそのマウスPVRL2との相互作用が報告されているが、マウスPVRIGの発現プロファイルおよび免疫調節活性は十分に理解されていない。まず、NK、NKT、およびT細胞におけるmPVRIG RNA発現および転写物を分析した(図87A)。活性化されたマウスCD8T細胞は、TIGITと比較して、誘導速度論が遅延したPVRIG転写産物の上昇を有した(図87B)。組換えmPVRIGが、いくつかのアッセイ配向で行われた表面プラズモン共鳴(SPR)およびELISAによってmPVRL2タンパク質に結合することを確認した(図95A~D)。親和性はmPVRL2との相互作用より約10倍小さかったが、mPVRIGとmPVRとの間の相互作用も観察された(図95E)。PVRまたはPVRL2がmPVRIGの主要なリガンドであるかどうかを決定するために、PVRおよびPVRL2を発現するB16F10細胞へのマウスPVRIG Fcの結合を試験した(データは図示せず)。PVRIG Fcは、B16F10細胞への用量依存的結合を示し、この結合はB16F10細胞におけるPVRL2 siRNAノックダウン時に完全に消滅した(図95F)。これと比較して、PVRIG Fc融合タンパク質の結合は、PVRノックダウン後にわずかに、しかし一貫して減少し(図95F)、mPVRIGとmPVRとの間に非常に弱い相互作用が生じることが示唆された。まとめると、これらの結果により、マウスにおいてPVRL2がヒトにおける場合のようにPVRIGの主要なリガンドであることが実証される。
免疫応答におけるPVRIGの役割を描写するために、PVRIG欠損(-/-)マウスを作製した(図96)。PVRIG-/-マウスは予想されるメンデル比で生まれ、10カ月齢まで顕著な発現型を示さず、8週齢で野生型マウスと比較して同様の白血球細胞性(末梢およびリンパ組織)を有した(図97)。野生型(WT)CD8T細胞およびNK細胞はPVRIGを発現し、PVRIG-/-細胞ではPVRIGの発現は検出されなかった(図87C)。マウスT細胞応答の調節におけるPVRIGの役割を調べるために、2つのアッセイ系においてWTおよびPVRIG-/-T細胞の増殖を調べた。WTまたはPVRIG-/-T細胞を、可溶性PVRL2 Fcまたは対照Fcタンパク質の存在下で固定化抗CD3で活性化した。可溶性PVRL2 Fcは、WTCD4+T細胞増殖を有意に阻害したが、PVRIG-/-CD4+T細胞増殖を阻害せず(図87D)、これは、PVRIG-/-細胞が阻害シグナルを欠いていることを示唆する。腫瘍細胞とのCD8+T細胞の相互作用におけるマウスPVRIGの役割を評価するために、PVRIG-/-マウスを、gp10025-33に特異的なトランスジェニックTCRを発現するpmel TCRトランスジェニックマウスに交配した(28)。活性化したPVRIG-/-またはWT Pmel CD8+T細胞を、PVRL2を内因性発現するB16-Db/gp100黒色腫腫瘍と共培養し(データは図示せず)、活性化およびエフェクター機能を評価した。PVRIG-/-pmel CD8+T細胞は、WT細胞と比較してエフェクターサイトカイン(IFN-γおよびTNF-α)の脱顆粒および産生の増強を示した(図87E)。これらのデータにより、マウスPVRIGがPVRL2+腫瘍標的細胞との共培養の際に腫瘍特異的T細胞の活性化およびエフェクター機能を阻害することが示される。
PVRIGの遺伝的欠損により腫瘍増殖が減少することを実証した後、続いて、ヒトインビトロデータによって実証されたように、PVRIG-PVRL2相互作用の抗体媒介性阻害により、特にPD1またはTIGIT阻害剤と組み合わせた場合に、抗腫瘍免疫が改善し得ることの実証を目標に定めた。これを評価するために、高親和性のアンタゴニスト抗mPVRIG抗体を作製した。FACSによって決定した抗mPVRIG mAbの親和性評価により、CHA.7.518.1.H4(S241P)と同様に、ナノモル以下のKd(HEK293 mPVRIGでは0.33nM、D10.G4.1細胞では0.39nM)が示された(図95G~H)。この抗体の特異性は、mPVRIGノックダウン時にD10.G4.1細胞への結合の大部分が抑止された際に、さらに確認された(図95I)。mPVRIG FcとB16F10との結合およびmPVRL2 FcとmPVRIGを過剰発現するHEK293細胞との結合を阻害することによるmPVRIG-mPVRL2相互作用の妨害について、抗mPVRIGを試験した(図89A)。抗mPVRIG抗体によるPVRIG-PVRL2相互作用の完全な遮断が、両方のアッセイフォーマット(図89A、図95J)で観察され、アンタゴニスト抗mPVRIG抗体を実証した。次に、同系のCT26皮下結腸腫瘍モデルにおけるmPVRIG遮断のインビボ有効性を試験した。PVRIG発現は、対応する脾臓または流入領域リンパ節サブセットと比較して、腫瘍微小環境におけるNKおよびT細胞上で上昇した(図89B)。単剤療法として腫瘍保持マウスを抗mPVRIG遮断mAbで処置することでは、腫瘍増殖を減少させることはできなかった(データは図示せず)。しかし、抗PVRIGおよび抗PD-L1 mAbの組合せは、CT26腫瘍増殖を効果的に遅延させ(図89C)、完全寛解マウスの率が40%で、処置マウスの生存期間を有意に増加させた(図89D)。ヒトT細胞アッセイデータと一致して、これらのデータにより、PD-1およびPVRIG阻害剤の組合せが腫瘍増殖を減少させ得ることが実証される。
CTLA4およびPD-1等の免疫T細胞チェックポイントを標的とする抗体はがん患者の生存を増加させてきたが、がん患者の大部分は依然として臨床的利益を示さない。この可能性のある理由の1つは、T細胞の抗腫瘍免疫を阻害する追加のT細胞調節因子の存在である。ここでは、エフェクターT細胞機能の調節におけるPVRIGの役割を解明し、PVRIG拮抗作用がT細胞の抗腫瘍応答を高め、腫瘍増殖を減少させることを実証する。
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腫瘍細胞殺傷に対する抗ヒトTIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)の単独または組み合わせの効果を、ヒトCMV特異的CD8+T細胞を用いたインビトロ共培養アッセイによって評価した。アッセイに用いたHLA-A2+標的細胞株は、ヒトPVRおよびPVRL2を安定に発現する黒色腫細胞株Mel624、ならびにヒトPVRおよびPVRL2の内因性レベルを発現する膵臓腺癌細胞株Panc05.04であった。両方の腫瘍細胞株を、レンチウイルス形質導入(System Biosciences)を介してルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定に形質導入した。Mel624およびPanc05.04細胞に、それぞれ、0.0033μg/mlまたは0.01μg/mlのCMV pp65ペプチドを37℃で1時間パルスした。次いで、細胞を洗浄し、20,000細胞/ウェルでプレートした。ベンチマーク抗ヒトTIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)を、組み合わせて、または10μg/mlの対照hIgG4アイソタイプ抗体と共に培養物に添加した。ドナー4、ドナー72、およびドナー234として示される3種の異なるドナー由来のヒトCMV特異的CD8+T細胞を100,000細胞/ウェルで添加した。共培養物を37℃で16時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをインキュベーターから取り出し、30分間室温に平衡化させた。Bio-Gloルシフェラーゼ基質(Promega)を各ウェルに加え、混合物を遮光しながら室温で10分間平衡化させた。超高感度発光検出器を備えたEnvisionマルチラベルリーダー(Perkin Elmer)で、発光または相対光単位(RLU)を定量化した。殺傷率を、[(処理抗体のRLU-培地のみのRLU)/培地のみのRLU]×100によって算出した。
図99AおよびBは、Mel624およびPanc05.04細胞の殺傷に対する抗TIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)処理の効果をそれぞれ示す。単独で共培養物に添加すると、抗TIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)の両方が、アイソタイプ対照抗体と比較して腫瘍細胞株の顕著なT細胞殺傷を誘導した。抗TIGIT抗体について、特異的殺傷率は、Mel624細胞については19~41%、試験した3種の異なるCMV反応性ドナーにわたるPanc05.04細胞については3~44%の範囲であった。CHA.7.518.1.H4(S241P)については、特異的殺傷率は、Mel624細胞については16~20%、Panc05.04細胞については0.21~29%の範囲であった。いくつかの場合では、抗TIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)の併用処理において、腫瘍細胞殺傷に対する相加効果が観察された。
KinExA平衡実験を、22℃でのKinExA 3200機器(Sapidyne Instruments,Boise,ID,USA)を使用して行った。組換えHisタグ化ヒトTIGITは、Sino Biologicals(Beijing,China)から入手し、1倍のPBS中に再構成した。KinExA分析のための抗原および抗体試料は全て、100μg/mLの濾過したBSAおよび0.02%のアジ化ナトリウムを含む脱気PBST緩衝液(0.05%のtween20を含むPBS)中で調製した。使用した二次検出抗体は、pH7.4の1倍PBS中0.5mg/mlの原液から上記のPBST緩衝液(BSAおよびアジドを含む)中で400~700倍に希釈した、Alexa Flour 647で標識したヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories)であった。各KinExA実験について、約20μgのヒトTIGITを、50mMの炭酸ナトリウム、pH9.2の1mL中に希釈し、これを50mgのアズラクトンビーズ(Ultralink Support,Thermo Scientific,Rockford,IL,USA)に直接添加し、一晩4℃で揺動させた。揺動後、ビーズを10mg/mLのBSAを含有するpH8.5の1Mトリス緩衝液で1回すすぎ、同じ緩衝液中で室温で1時間揺動させる。結合したビーズをKinExA機器のビーズリザーバーに加え、KinExA機器用の泳動緩衝液でもある0.02%のアジ化ナトリウムを含有する1倍のHBS-N(0.01MのHepes、0.15MのNaCl(GEHealthcare))を用いて約30mLに希釈した。全ての抗原結合ビーズは、調製直後に使用した。
CPA.9.083およびCPA.9.086は共に、フェムトモル結合親和性でヒトTIGITに結合したのに対し、CHA.9.547.13およびBM26はピコモル親和性で結合した。したがって、CPA.9.083およびCPA.9.086は、試験した4つの異なる抗体の中で最も高い親和性でヒトTIGITに結合した。
背景:TIGITは、異なる腫瘍型に浸潤するエフェクターおよび調節性CD4+T細胞(Treg)、エフェクターCD8+T細胞、およびNK細胞を含むリンパ球で高度に発現される、共阻害性受容体である。報告されているリガンド、ポリオウイルス受容体(PVR)、およびPVR様タンパク質(PVRL2およびPVRL3)とのTIGITのエンゲージメントにより、リンパ球活性化が直接的に抑制される。PVRはまた、腫瘍中で広く発現され、これは、TIGIT-PVRシグナル伝達軸ががんの主要な免疫逃避機構であり得ることを示唆している。ここでは、TIGITを標的とする治療用抗体であるCPA.9.086の生物物理学的および機能的特徴付けを報告する。また、TIGITと新たなチェックポイント阻害剤PVRIGとの共遮断により、T細胞応答が増大することを実証する。
Claims (16)
- ヒトTIGIT(配列番号97)に結合する抗原結合ドメインを含む組成物であって、
a)配列番号160を含む可変重鎖ドメインと、
b)配列番号165を含む可変軽鎖ドメインと、を含む、組成物。 - 前記組成物が、
a)VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3を含む重鎖であって、前記VHが配列番号160を含む、重鎖と、
b)VL-VCを含む軽鎖であって、前記VLが配列番号165を含み、VCがカッパまたはラムダのいずれかである、軽鎖と、を含む抗体である、請求項1に記載の組成物。 - 配列前記CH1-ヒンジ-CH2-CH3が、ヒトIgG1、IgG2およびIgG4、ならびにそのバリアントから選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記重鎖が配列番号164を有し、前記軽鎖が配列番号169を有する、請求項2または3に記載の組成物。
- ヒトチェックポイント受容体タンパク質に結合する第2の抗体をさらに含む、請求項2~4のいずれかに記載の組成物。
- 前記第2の抗体がヒトPD-1に結合する、請求項5に記載の組成物。
- 前記第2の抗体がヒトPVRIG(配列番号2)に結合する、請求項5に記載の組成物。
- 前記第2の抗体が、配列番号5を含む可変重鎖ドメインと、配列番号10を含む可変軽鎖ドメインと、を含む、抗原結合ドメインを含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記第2の抗体の前記重鎖が配列番号9を有し、前記第2の抗体の前記軽鎖が配列番号14を有する、請求項7に記載の組成物。
- a)配列番号160を含む可変重鎖ドメインをコードする第1の核酸と、
b)配列番号165を含む可変軽鎖ドメインをコードする第2の核酸と、を含む、核酸組成物。 - 前記第1の核酸が、VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3を含む重鎖をコードし、前記VHが配列番号160を含み、前記第2の核酸が、VL-VCを含む軽鎖をコードし、前記VLが配列番号165を含み、VCがラムダドメインである、請求項10に記載の核酸組成物。
- 請求項10または11に記載の前記第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、請求項10または11に記載の前記第2の核酸を含む第2の発現ベクターとをそれぞれ含む、発現ベクター組成物。
- 請求項10または11に記載の前記第1の核酸と、請求項10または11に記載の前記第2の核酸と、をそれぞれ含む発現ベクターを含む、発現ベクター組成物。
- 請求項12または13に記載の前記発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
- 抗TIGIT抗体の作製方法であって、
a)請求項14に記載の前記宿主細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養することと、
b)前記抗体を回収することと、を含む、方法。 - T細胞を活性化させることによる癌の治療用の、請求項1~9のいずれかに記載の組成物。
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