UA126802C2 - Композиція, що містить антигензв’язуючий домен, який зв'язується з tigit людини - Google Patents

Композиція, що містить антигензв’язуючий домен, який зв'язується з tigit людини Download PDF

Info

Publication number
UA126802C2
UA126802C2 UAA201902564A UAA201902564A UA126802C2 UA 126802 C2 UA126802 C2 UA 126802C2 UA A201902564 A UAA201902564 A UA A201902564A UA A201902564 A UAA201902564 A UA A201902564A UA 126802 C2 UA126802 C2 UA 126802C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
still
sna
antibodies
shi
cells
Prior art date
Application number
UAA201902564A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк УАЙТ
Сандіп Кумар
Сандип КУМАР
Крістофер Чань
Кристофер Чань
Спенсер Лян
Ленс Степлтон
Ендрю В. Дрейк
Йосі Ґозлан
Йоси Гозлан
Ілан Вакнін
Илан ВАКНИН
Ширлі Самеа-Ґрінвальд
Ширли САМЕА-ГРИНВАЛЬД
Ліат Даса
Лиат Даса
Зохар Тіран
Зохар ТИРАН
Ґед. С. Коджокару
Гед. С. Коджокару
Май Котурі
Май Котури
Хсін-Юань Чен
Хсин-Юань Чен
Кайл Хансен
Давід Нісім Ґіладі
Давид Нисим Гилади
Ейнав Сафйон
Эйнав Сафйон
Еран Офір
Эран ОФИР
Леонард ПРЕСТА
Річард Теоліс
Ричард ТЕОЛИС
Радіка Десай
Радика Десай
Патрік Уол
Патрик Уол
Original Assignee
Компьюджен Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Компьюджен Лтд. filed Critical Компьюджен Лтд.
Publication of UA126802C2 publication Critical patent/UA126802C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/035—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal for targeting to the external surface of a cell, e.g. to the outer membrane of Gram negative bacteria, GPI- anchored eukaryote proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Storage Device Security (AREA)

Abstract

Винахід стосується композиції, що містить антигензв’язуючий домен, який зв'язується з TIGIT людини. Також винахід стосується композиції з нуклеїнових кислот, композиції вектора експресії, клітини-хазяїна, способу одержання антитіла до TIGIT та способу терапії раку шляхом активації Т-клітин.

Description

. . . ; - ще
Винахід стосується композиції, що містить антигензв'язуючий домен, який зв'язується з ТІСІТ людини. Також винахід стосується композиції з нуклеїнових кислот, композиції вектора експресії, клітини-хазяїна, способу одержання антитіла до ТІСІТ та способу терапії раку шляхом активації Т-клітин.
БУРІ людини, ДЕ. позики
Гюспержніють РУС; пеенни, ве печннетькоВ З ТКУ і. вуверна м великим
ОЕМ НАНЕЧКНяК ВВ ПЕКТИН КАНА ів НО ще В
Тек цекаеють РУКУ пиханккх, ЗК З ОхЯчкНтЬя З ПеХЛНмеННякх У ВН МТА
ОБЖ ТАНК АСВ КЕ МВА ПАНЕ АР АРК УК УР ВВА АРІ ів НО МК ок сві еЖаксокусзхої с ЕК м сек
Нзаномемораннми бівок РАМ пюодини
Еталанна послиювнють МОВ НО ЩО пев проероіева пава чім Ус вяк умеигоу тт жів
БІ ЕЛЕ М МУКА В пваЕВИВУ рек кічх ЗМагОожно пове 193 ерахереан Весевнию вагоном вена ца СОКИ
ЗІ мн естує Мт ВкНиє рен рема резон дума ниеє
Ві гово весна Ваг разУуквацицх агент діжа ке
СО МО: Біг
І. СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Ця заявка заявляє пріоритет по заявці США Мо 62/376334, поданій 17 серпня 2016 року, заявці США Мо 62/513771, поданій 1 червня 2017 року, заявці США Мо 62/376335, поданій 17 серпня 2016, заявці США Мо 62/417217, поданій З листопада 2016 року, заявці США Мо 62/513775, поданій 1 червня 2017 року, заявці США Мо 62/477974, поданій 28 березня 2017 року, заявці США Мо 62/513916, поданій 1 червня 2017 року та заявці США Ме 62/538561, поданій 28 липня 2017 року, всі з яких включені шляхом посилання в цей документ у повному об'ємі.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
Ця заявка містить Перелік Послідовностей, який був відправлений в електронному вигляді у форматі АЗСІЇ, і включений в цей документ в повному об'ємі шляхом посилання. Ця копія АЗСІЇ, створена 17 серпня 2017 року, називається 114386-5008-УМО 5І хі та має розмір 590 436 байт.
І. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Наївні Т-клітини повинні отримати два незалежних сигнали від антиген-презентуючих клітин (АРС) для того, щоб стати продуктивно-активованими. По-перше, Сигнал 1 є антиген- специфічним і виникає, коли антигенні рецептори Т-клітин зустрічають відповідний антиген-
ГКГО-комплекс на АРС. Напрямок розвитку імунної відповіді визначається другим антиген- незалежним сигналом (Сигнал 2), який доставляється через костимуляторну молекулу Т-клітин, що зв'язується з її лігандом експресованим на АРС. Цей другий сигнал може бути або стимуляторним (позитивна співстимуляція) або інгібіторним (негативна костимуляція або коінгібування). За відсутності костимуляторного сигналу або в присутності коінгібіторного сигналу активація Т-клітин порушується або переривається, що може призвести до стану антиген-специфічної нездатності відповідати (відомого як Т-клітинна анергія) або може призвести до апоптичної загибелі Т-клітин.
Костимуляторні пари молекул, як правило, складаються з лігандів, експресованих на АРС, та їх когнатних рецепторів, експресованих на Т-клітинах. Вказаними прототипами ліганд/ рецепторних пар костимуляторних молекул є В7/С028 і СО040/С0401І. Вказане сімейство
В7 складається з структурно споріднених протеїнових лігандів клітинної поверхні, які можуть забезпечувати стимулюючий чи інгібуючий вплив на імунну відповідь. Члени вказаного сімейства В7 є структурно спорідненими з позаклітинним доменом, що містить щонайменше
Зо один варіабельний або константний домен імуноглобуліну.
Як позитивні, так і негативні костимуляторні сигнали відіграють важливу роль у регуляції клітинно-опосередкованих імунних відповідей, і молекули, що опосередковують ці сигнали, виявилися ефективними мішенями для імуномодуляції. На підставі цих знань було розроблено декілька терапевтичних підходів, що включають в себе таргетинг костимуляторних молекул, які виявились ефективними в попередженні та лікуванні раку шляхом включення або запобігання вимкненню імунних реакцій у хворих на рак пацієнтів, та для попередження і лікування аутоїмунних захворювань та запальних захворювань, як і відторгнення алогенної трансплантації, кожний з яких діє шляхом вимкнення неконтрольованих імунних відповідей або шляхом індукції "сигналу відключення" за допомогою негативноїкостимуляції (або коінгібування) у пацієнтів з цими патологічними станами.
Маніпулювання сигналами, доставленими лігандами В7, показало ефективність при лікуванні аутоїмунності, запальних захворювань та відторгнення транспланту. Терапевтичні стратегії включають блокування костимуляції з використанням моноклональних антитіл до даного ліганду або рецептору костимуляторної пари, або з використанням розчинних гібридних протеїнів, що складаються з костимуляторного рецептора, який може зв'язувати та блокувати його відповідний ліганд. Іншим підходом є індукція коінгібування з використанням розчинного химерного протеїну інгібіторного ліганда. Ці підходи спираються, принаймні частково, на кінцеве видалення ауто- або алло-реактивних Т-клітин (які відповідають за вказані патогенні процеси при аутоїмунних захворюваннях або трансплантації, відповідно), можливо тому, що за відсутності костимуляції (яка індукує гени виживання клітин) Т-клітини стають високо чутливими до індукції апоптозу. Таким чином, нові агенти, які здатні модулювати костимуляторні сигнали, не погіршуючи здатність імунної системи захищатись від патогенів, мають великі переваги у лікуванні та попередженні таких патологічних станів.
Костимуляторні шляхи відіграють важливу роль в розвитку пухлини. Цікаво, що було показано, що пухлини уникають імунної деструкції, перешкоджаючи активації Т-клітин через інгібування костимуляторних факторів у вказаних сімействах В7-С0О28 та ТМЕ, а також, шляхом залучення регуляторних Т-клітин, які інгібують протипухлинні відповіді Т-клітин (див. УмМапда (2006), "ттипе Зирргезвіоп Бу Титог бресіїс СрА"Веашайюгу Т сеї іп Сапсег", Зетіп. Сапсег.
Віо!. 16:73-79; Стеепмаїс, еї аї. (2005), "пе В7 Ратіу Немізіеа", Апп. Неу. Іттипої. 23:515-48; 60 Мане (2005), ""МЕ/ТМЕВ Ратійу Метрбеге іп Со-війтиціайоп ої Т СеїЇ Везропзев", Апп. Веу.
Іттипої. 23:23-68; Задит, єї аї., (2007) "Іттипе 5ідпашгев ої Мигіпе апа Нитап Сапсег!5 Неуваї
Опідне Меснапібзтв ої Титог Езсаре апа Мем Тагоаєї5 юг Сапсег ІттипоїНегару", Сііп. Сапс. Нев. 13 (13): 4016-4025). Такі костимуляторні молекули, що експресуються пухлинами, стали привабливими біомаркерами раку і можуть слугувати пухлинно-асоційованими антигенами (ТАА). Крім того, костимуляторні шляхи були ідентифіковані як імунологічні контрольні точки, які послаблювали залежні від Т-клітин імунні відповіді, як на рівні ініціації, так і ефекторної функції в метастазах пухлини. Оскільки створені протиракові вакцини продовжують вдосконалюватися, стає зрозуміло, що такі імунологічні контрольні точки є основним бар'єром для здатності вакцин індукувати терапевтичні протипухлинні відповіді. У цьому відношенні костимуляторні молекули можуть служити ад'ювантами для активної (вакцинації) та пасивної (антитіло-опосередкованої) імунотерапії раку, забезпечуючи стратегії запобігання імунної толерантності та стимуляції імунної системи.
Протягом останнього десятиліття агоністи та/або антагоністи до різних костимуляторних протеїнів були розроблені для лікування аутоїмунних захворювань, відторгнення трансплантатів, алергії та раку. Наприклад, СТІ А4-Ід (Абаїасері, Огепсіа?) схвалений для лікування КА, мутантний СТІ А4-Ід (Веїаїасері, Мих?) для попередження гострого відторгнення трансплантатів нирок та анти-СТІ А4 антитіло (іпілімумаб, Хегису?), нещодавно схвалене для лікування меланоми. Інші регулятори костимуляції, такі як анти-РО-1 антитіла
Мегеск (Кеуїгода?є) та ВМ5 (Ораїмог-), були схвалені для лікування онкологічних захворювань та також тестуються для вірусних інфекцій.
Проте, хоча монотерапія антитілами проти інгібітора контрольних точок виявилась перспективною, ряд досліджень (Аптадл7аадей еї аї., Віоса 114: 1537 (2009), Маїзилакі еї аї.,
РМАБ 107 (17): 7875-7880 (2010), Рошигсаде еї а!., Сапсег Незв. 72 (4): 887-896 (2012) і Сгоз еї аї.,
У. Сііпіса! Іпмеві. 124(5): 2246 (2014)), в якихвивчались пухлинно-інфільтруючі лімфоцити (ТІМ, показали, що ТІЇ. зазвичай експресують багато рецепторів контрольної точки. Крім того, цілком ймовірно, що Ті, які експресують багато контрольних точок, насправді є найбільш пухлинореактивними. На відміну, непухлинореактивні Т-клітини на периферії з більшою ймовірність експресують одну контрольну точку. Блокада контрольної точки моноспецифічними повнорозмірними антитілами, швидше за все, не є обмежуючою по відношенню до де-репресії
Зо пухлинореактивних ТІЇ проти аутоантиген-реактивних окремих експресуючих Т-клітин, які, як вважається, беруть участь у аутоїмунних токсичностях.
Одна із мішеней, що представляють інтерес, - РМКІС. РМКІС, який також називається спорідненим з рецептором поліовірусу протеїном, що містить домен імуноглобуліну ОбОКІ7 або
Стоп15, є протеїном трансмембранного домену довжиною 326 амінокислот з сигнальним пептидом (що охоплює від 1 до 40 амінокислот), позаклітинним доменом (що охоплює амінокислоти з 41 по 171), трансмембранним доменом (що охоплює амінокислоти з 172 до 190) та цитоплазматичним доменом (що охоплює амінокислоти з 191 по 326). РМКІС зв'язується з протеїном 2, спорідненим з рецептором поліовірусу (РМ К2, також відомим як нектин-2, СО112 або медіатор проникнення вірусу герпеса В (НМЕВ), глікопротеїн плазматичної мембрани людини), який є партнером по зв'язуванню для РУКІС.
Іншим об'єктом інтересу є ТІСІТ. ТІСІТ є коінгібіторним рецептором, який експресується на високому рівні на ефекторних та регуляторних (Тгед) СО4 ж Т-клітинах, ефекторних СО8 « Т- клітинах та МК-клітинах. Показано, що ТІСІТ послаблює імунну відповідь за допомогою (1) прямого сигналінгу, (2) індукування сигналінгу ліганда, і (3) конкуруванням з та порушення сигналінгу костімуляторного рецептора СО226 (також відомого як ОМАМ-1). Сигналінг ТІСІТ найкраще досліджений в МК-клітинах, де було продемонстровано, що взаємодія з його когнатним лігандом, рецептором поліовірусу (РМК, також відомим як СО155) безпосередньо пригнічує цитотоксичність МК-клітин через його цитоплазматичний домен ІТІМ. Показано, що нокаут вказаного гена ТІСІТ або блокада антитілом взаємодії ТІСІТ/РМК посилює цитоліз МК- клітин іп міго, а також ускладнює аутоїмунні захворювання іп мімо. Окрім його безпосередніх ефектів на клітини Т і МК, ТІСІТ може індукувати опосередкований РМТ сигналінг у дендритних або пухлинних клітинах, що призводить до збільшення продукції протизапальних цитокінів, таких як І/10. У Т-клітинах ТІСІТї також може інгібувати відповіді лімфоцитів, порушуючи гомодимеризацію костимуляторного рецептора СО226 і конкуруючи з ним за зв'язування з РУК.
ТІСІТ експресується на високому рівні на лімфоцитах, включаючи пухлинно-інфільтруючі лімфоцити (ТІ) і Тгедв, які інфільтрують різні типи пухлин. РУК також широко експресується в пухлинах, що свідчить про те, що система сигналінгу ТІСІТ-РМА може бути домінуючим механізмом уникнення імунного нагляду для раку. Варто відмітити, що експресія ТІСІТ тісно корелює з експресією іншого важливого коінгібіторного рецептора РО. ТІСІТ і РО1 60 співекспресуються на ТІЇ багатьох пухлин людини та миші. На відміну від ТІСІТ ї СТІ А4,
інгібування РОЇ відповідей Т-клітин не включає конкуренції за зв'язування ліганду з костимулятоним рецептором.
Відповідно, ТІСІТ є привабливою мішенню для терапії моноклональними антитілами та, крім того, в комбінації з додатковими антитілами, включаючи анти-РУМІС антитіла.
Ш. СТИСЛИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Відповідно, в одному аспекті даний винахід представляє композиції, що містять антиген- зв'язуючий домен, який зв'язується з ТІСБІТ людини (5ЕО ІЮ МО: 97), що містить варіабельний важкий домен, що містить 5ЕО ІЮ МО: 160, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить
ЗЕО ІЮО МО: 165. Крім того, вказаний антиген-зв'язуючий домен містить варіабельний важкий домен, який містить 5ЕО ІЮ МО: 150 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ
МО: 155. Крім того, вказаний антиген-зв'язуючий домен містить варіабельний важкий домен, що містить БЕО ІЮ МО: 560 та варіабельний домен легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 565.
У ще одному аспекті цей винахід пропонує композицію, що включає антитіла, які містять важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, причому вказаний МН містить ЗЕО ІЮО МО: 160 і легкий ланцюг, що містить МІ-МС, причому вказаний Мі. містить 5ЕО ІЮО МО: 165 і МС є або каппа, або лямбда. Крім того, вказане антитіло може містити важкий ланцюг, що містить МН-
СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, причому вказаний МН містить 5ЕО ІЮ МО: 150; і легкий ланцюг, що містить МІ-МС, причому вказаний МІ. містить 5ЕО ІЮ МО: 159, і МС є або каппа, або лямбда. Крім того, антитіло може містити важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, причому МН містить БЕО ІЮ МО: 560; і легкий ланцюг, що містить МІ -МС, причому вказаний МІ. що містить 5ЕО ІЮ МО: 565, і МС є або каппа, або лямбда.
У деяких аспектах вказана послідовність СН1-шарнір-СН2-СНЗ вибрана з Ідс1, Ідс2 та ІдДС4 людини та їх варіантів. У деяких аспектах вказаний важкий ланцюг має ЗЕО ІЮ МО: 164, і вказаний легкий ланцюг має 5ЕО ІО МО: 169.
У додатковому аспекті вказані композиції можуть додатково включати в себе друге антитіло, яке зв'язується з протеїном рецептора контрольної точки людини, який може бути РО-1 людини або РУКІС людини. Вказане друге антитіло може містити антиген-зв'язуючий домен, що містить варіабельний важкий домен, що містить 5ЕО ІО МО: 5 та варіабельний домен легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 10, або важкий ланцюг, що має 5ЕО ІО МО: 9, і легкий ланцюг, що має
ЗЕО І МО: 14
У наступному аспекті цей винахід пропонує композиції нуклеїнової кислоти, що містять першу нуклеїнову кислоту, яка кодує варіабельний важкий домен, що містить ЖЕО ІЮ МО: 160, і другу нуклеїнову кислоту, яка кодує варіабельний домен легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ
МО: 165. Інакше, вказані композиції нуклеїнової кислоти містять першу нуклеїнову кислоту, яка кодує варіабельний важкий домен, що містить ЗЕО ІЮ МО: 150, і другу нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний домен легкого ланцюга, що включає 5ЕО ІЮО МО: 155. Інакше, композиції нуклеїнової кислоти включають першу нуклеїнову кислоту, яка кодує варіабельний важкий домен, що містить ЗЕО ІО МО: 560, і другу нуклеїнову кислоту, яка кодує варіабельний домен легкого ланцюга, що включає ЗЕО ІЮ МО: 565.
У наступному аспекті цей винахід пропонує композиції вектора експресії, що містять також ці запропоновані композиції нуклеїнової кислоти, такі як перший вектор експресії, що містить першу нуклеїнову кислоту та другий вектор експресії, що містить другу нуклеїнову кислоту, або, інакше, вектор експресії, який містить як першу, так і другу нуклеїнові кислоти.
В додатковому аспекті цей винахід пропонує клітини-хазяї, які містять вказані композиції вектора експресії, і способи одержання антитіл, які включають культивування вказаних клітин- хазяїв за умов, при яких вказані антитіла продукуються, та виділення вказаного антитіла.
У наступному аспекті цей винахід пропонує анти-РУКІС антитіла, що містять важкий ланцюг, який має ЗЕО ІЮ МО: 9 і легкий ланцюг, який має 5ЕО ІЮО МО: 14. Крім того, цей винахід пропонує антитіла, які мають важкий ланцюг, який має 5ЕО ІЮ МО: 19; і легкий ланцюг, який має
ЗЕО І МО: 24.
У додатковому аспекті анти-РМКІС антитіло (СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) або СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) вводять одночасно з другим антитілом, яке зв'язується з протеїном рецептора контрольної точки людини, таким як антитіло, яке зв'язує РО-1.
В іншому аспекті анти-РМКІЄ антитіло (СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) або СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р)) одночасно вводять з другим антитілом, яке зв'язується з протеїном рецептора контрольної точки людини, таким як антитіло, яке зв'язує ТІСІТ людини, такий як СРА.9.086 або
СРА.9.083 або СНА.9.547.13.
У наступному аспекті цей винахід пропонує композиції нуклеїнової кислоти, які включають першу нуклеїнову кислоту, яка кодує важкий ланцюг СНА.7.518.1.34 (5241Р) або бо СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р)) і другу нуклеїнову кислоту, яка кодує легкий ланцюг СНА.7.518.1.Н4
(5241Р) або СНА.7.538.1.2.Н4 (5241), відповідно.
У наступному аспекті цей винахід пропонує композиції вектора експресії, що містять також ці запропоновані композиції нуклеїнової кислоти, такі як перший вектор експресії, що містить першу нуклеїнову кислоту та другий вектор експресії, що містить другу нуклеїнову кислоту, або, інакше, вектор експресії, який містить як першу, так і другу нуклеїнові кислоти.
В додатковому аспекті цей винахід пропонує клітини-хазяї, які містять вказані композиції вектора експресії, і способи одержання антитіл, які включають культивування вказаних клітин- хазяїв за умов, при яких вказані антитіла продукуються та виділення вказаного антитіла.
В іншому аспекті цей винахід пропонує способи, що включають: а) надання популяції клітин зі зразка пухлини від пацієнта; Б) фарбування зазначеної популяції міченими антитілами, які зв'язують: ї) протеїн ТІСІТ; ії) протеїн РМЕ; іїї) протеїн РО-1; ім) протеїн РО-І 1; ії м) ізотипний контроль; с) виконання активованого флуоресценцією сортування клітин (ЕАС5); 4) для кожного з ТІСІТ, РМЕ, РО-1 та РО-11 визначення відсотку клітин у зазначеній популяції, які експресують вказаний протеїн, відносно антитіла ізотипного контролю; причому, якщо відсоток позитивних клітин складає »1 95 для всіх 4 рецепторів, е) введення антитіл до ТІСІТ ії РО-1 вказаному пацієнту.
У додатковому аспекті цей винахід пропонує способи, що включають: а) надання популяції клітин із зразка пухлини від пацієнта; Б) фарбування зазначеної популяції з міченими антитілами, які зв'язують: і) протеїн РМКІС; ії) протеїн РМКІ 2; іїї) протеїн РО-1; ім) протеїн РО-І 1; і м) ізотипний контроль; с) виконання активованого флуоресценцією сортування клітин (ЕАС5); а) для кожного з РМКІС, РМУКІ 2, РО-1 і РО-І 1, визначення відсотку клітин у зазначеній популяції, які експресують вказаний протеїн відносно зазначеного антитіла изотипного контролю; причому, якщо вказаний відсоток позитивних клітин складає » 1 95 для всіх 4 рецепторів, е) введення антитіл до РМКІС та РО-1 вказаному пацієнту.
В наступному аспекті цей винахід пропонує способи, що включають: а) надання популяції клітин із зразка пухлини від пацієнта; Б) фарбування зазначеної популяції міченими антитілами, які зв'язують: ії) протеїн РМКІС; ії) протеїн РМКІ 2; іїї) протеїн ТІСІТ; ім) протеїн РМЕ; ї м) ізотипний контроль; с) виконання активованого флуоресценцією сортування клітин (ЕАС5); а) для кожного з РУКІС, РУКІ 2, ТІСІТ і РМК визначення відсотку клітин у зазначеній популяції, які
Зо експресують протеїн, відносно вказаного антитіла ізотипного контролю; причому, якщо відсоток позитивних клітин складає » 1 95 для всіх 4 рецепторів, е) введення антитіл до РМКІС та ТІСІТ вказаному пацієнту.
ІМ. СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 продемонстровано повнорозмірну послідовність РУКІС людини (продемонстровані дві різні метионінові стратові точки). Вказаний сигнальний пептид підкреслено, ЕСО підкреслено двічі.
На Фіг 2 продемонстровано послідовність протеїна 2, спорідненого з рецептором
Поліовірусу людини (РМІ К2, також відомого, як нектин-2, СО112 або медіатора проникнення вірусу герпеса В (НМЕВ)), партнера по зв'язуванню РМКІб. РМІК2 є глікопротеїном плазматичної мембрани людини.
На Фіг. ЗА і В продемонстровано варіабельні домени важкого та легкого ланцюгів, а також вказані послідовності МАИСОКІ, уСОМ2, мМСОКЗ, мСОКІ, мСОКО та міСОКЗ кожного з пронумерованих антитіл СНА цього винаходу, СНА.7.518.1.Н4(5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р).
На Фіг. 4А їі В антитіла РУКІС збільшують проліферацію Т-клітин в МІ ЕК. Відсотки клітин низьких по СЕЗЕ, продемонстровані з аналізу МІ КЕ, оброблених вказаними антитілами РУКІС.
Кожен графік відображає одного окремого донора СОЗ Т-клітин. Вказані досліди описані у прикладі 23 у пат. США Мо 15/048967, включеному шляхом посилання в цьому документі.
На Фіг. 5А і В наведені характеристики зв'язування гібридомного антитіла РУВІС: зі зконструйованими клітинними лініями НЕК ПРУНІС, вихідними клітинами НЕК і клітинами Уигкаї.
НЕК ОЕ позначено клітини НЕК пРУНВІС, НЕК раг позначено вихідні клітини НЕК. Для даних по
Уимжаї о9МгНїк вказує на кратну різницю у середньому геометричному значенні МЕ! забарвлених антитілом РМУВІС, відносно їхніх контролів. Концентрація вказана така, при якій ОМРЕЇг було вираховане. Відсутність зв'язування свідчить, що антитіло не зв'язується з тестованою клітинною лінією. Виділені антитіла є чотирма антитілами, які представляють найбільший інтерес.
На Фіг. бА і В наведені характеристики зв'язування гібридомного антитіла РМКІС з первинними РВМС людини, клітинами з надекспресією яванського макака, і первинними РВМС яванського макака. Ехрі ОЕ яванського макака позначено клітини ехрі, транзієнтно бо трансфіковані СРУКІС, ехрі раг позначено вихідні клітини ехрі. ФМРЇїг вказує на кратну різницю у геометричному МРІЇ забарвленних антитіл РУКІС відносно їх контролів. Концентрації вказані такі, при яких вираховувалось 9МРЇїг. Не тестовані означає антитіла, які не були протестовані через відсутність зв'язування з НЕК ПРМКІС людини, ехрі СРУКІС клітинами або які не відповідають умовам зв'язування з підкласами РВМС. Виділені антитіла є чотирма антитілами, які представляють найбільший інтерес. Вказані експерименти описані у прикладі 21 у пат. США
Мо 15/048967, включеному шляхом посилання в цьому документі.
На Фіг. 7А і В наведено опис блокуючої ємності антитіл РМКІС у конкурентому аналізі на основі ЕАС5. ІСво інгібування вказана. ІСво свідчить, що ці антитіла не є блокаторами. Виділені антитіла є чотирма антитілами, які представляють найбільший інтерес. Вказані експерименти описані у Прикладі 21 у пат. США Мо 15/048967, включеному шляхом посилання в цьому документі.
На Фіг. ВА і В ТІЇ культивували разом з клітинами меланоми 624 в 1:1 Е:Т протягом 18 годин у присутності анти-РУВІС АБ (СРА.7.021; 10мкг/мл), анти-ТІСІТ (клон 10А7, 1Омкг/ мл) або в комбінації. Супернатантбув зібраний та протестований у Тй1 Тп2 Тп17 цитометричному мультиплексному аналізі для виявлення секретованих цитокінів. Були виявлені рівні ІЕМУ (А) і
ТЕ (В). Терапії порівнювали за допомогою І-тесту Стьюдента (Ре0,05, "Рх0,01) з трьох проб.
На Фіг. 9А-Е МАВТ-1 або 209 ТІЇ. культивували разом з клітинами меланоми 624 при 1:11 Е-Т протягом 18 годин у присутності анти-РУКІС АБ (СРА.7.021; 10мкг/мл), анти-ОМАМІ (клон ОХ11,
ВО Віозсіепсе5 Саї Мо 559787; 1Омкг/мл) або в комбінації. Супернатант був зібраний та протестований у Тп1 Тп2 Тп17 цитометричному мультиплексному аналізі для виявлення секретованих цитокінів. Були виявлені рівні ІЕМУу (А, 0) ї ТМЕ (В, Е). ТІЇ були забарвлені для поверхневої експресії СО137 (С, Б).
На Фіг. 10А та В ТІЇ (Б4) культивували разом з клітинами меланоми 624 при 1:3 ЕТ протягом 18 годин у присутності анти-РУКІС АБ (СРА.7.021; 1Омкг/мл), анти-ТІСІТ (10А7 клон, 1Омкг/мл), анти-РО1 (тА 188, МегскК, 1Омкг/мл) або в комбінації. Супернатант був зібраний та протестований у Тй1 Тп2 Тп17 цитометричному мультиплексному аналізі для виявлення секретованих цитокінів. Були виявлені рівні ІЕМУу (А) ї ТМЕ (В).
На Фіг. 11А до Епродемонстровано чотири гуманізовані послідовності для кожного з
СНА.7.518, СНА.7.524, СНА.7.530, СНА.7.538 1 та СНА.7.538 2. Всі гуманізовані антитіла
Зо містять заміщення НА (5241Р). Зауважте, що вказаний легкий ланцюг для СНА.7.538 2 такий самий, як для СНА.7.538 1. Вказаний "НІ" кожного з них є "СОВ заміною" без змін до рамкової ділянки людини. Наступні послідовності змінюють зміну рамки, що продемонстровано виділенням крупним жирним шрифтом. СОВ-послідовності позначено жирним шрифтом.
Визначення СОК є АтМ з сайту м/мли.БіоіпІ.огу.иК/ар5/. Зародкова лінія людини та примикаючі послідовності від ІМСТе - міжнародної ІтМипосСепетіс5? інформаційної системи м/млиу.їтаоога (засновник і директор: Марі-Пауле Лефранк, Монпельє, Франція). Нумерація залишків продемонстрована як послідовна (зед) або згідно з Споїпіа з веб-сайту м/млу.ріоіпі.огу.ик/арз/ (АВМ). "р" позначено схований бічний ланцюг; "р" позначено частково схований; "і" позначено бічний ланцюг на межі розділу між МН та МІ доменами. Відмінності в послідовностях між зародковими лініями людини та миші позначені зірочкою (7). Ймовірні додаткові мутації в рамках зазначені нижче послідовності. Ймовірні зміни у СОВ послідовностях зазначені під кожною послідовністю СОК, як зазначено на фіг. (2 заміни деамідування: С0/5/А; вони можуть запобігати деамідуванню аспарагіну (М). Ф заміни окислення триптофану: У/Р/Н; вони можуть запобігати окисненню триптофану; (Ф заміни окислення метіоніну: Г/Р/А).
На Фіг. 12А-Епродемонстровано співставлення вказаних гуманізованих послідовностей трьох антитіл СНА: СНА.7.518, СНА.7.538.1 та СНА.7.538.2.
На Фіг. 13 продемонстровані схеми поєднання вказаних гуманізованих антитіл МН та МІ.
СНА. "СпітМмН" та "спітМм/" є варіабельними важкою та легкою послідовностями миші, приєднаними до константного домену ІДС людини.
На Фіг. 14 наведені характеристики зв'язування гібридомного антитіла РУКІС з первинними людськими РВМС, надекспресуючими клітинами яванського макака, і первинними РВМС яванського макака. Ехрі ОЕ яванського макака позначено клітини ехрі, транзієнтно трансфіковані СРУКІС, ехрі раг позначено вихідні клітини ехрі. ФМЕЇїг вказує на кратну різницю у геометричному МРЕЇ забарвленних антитілами РМКІС відносно їх контролів. Концентрації вказані такі, при яких вираховувалось О9МРІг. Не тестовані означає антитіла, які не були протестовані через відсутність зв'язування з НЕК ПРМУКІС людини, ехрі СРМКІС клітинами або які не відповідають умовам зв'язування з підкласами РВМС. Виділеними антитілами є чотири антитіла, для яких було здійснено гуманізацію (Див. Фіг. 24). Вказані експерименти описані у
Прикладі 21 у пат. США Мо 15/048967, включені шляхом посилання в цьому документі.
На Фіг. 15 наведенокороткий опис блокуючої ємності антитіл РУКІС в конкурентому аналізі на основі ЕАС5. Продемонстровано ІСбзо інгібування. Відсутність ІСво означає, що ці антитіла не є блокаторами. Виділеними антитілами є чотири антитіла, для яких було здійснено гуманізацію (Див. Фіг. 24).
На Фіг. 16 наведено опис активності вибраних антитіл РМКІС в аналізі цитотоксичності МК клітин проти клітин Кей та МОЇ М-13. Кратна зміна в цитотоксичності порівняно з контролем була розрахована шляхом ділення абсолютного рівня загиблих клітин (95) в умовах з антитілом
РМКІС, за абсолютним рівнем загиблих клітин (95) з контрольним антитілом. Кратна зміна розраховується зі співвідношення ефектора до мішені 5:1.
На Фіг. 17 показано вирівнювання послідовності ортологів РУКІС.Вирівняні послідовності позаклітинного домену РМКІС людини, яванського макака, ігрунки і макака-резус. Відмінності між людиною та яванським макаком виділені жовтим кольором.
На Фіг. 18 продемонстровано зв'язування антитіл до РМКІС людини з РМКІС яванського макака, людини, гібридними варіантами яванського макака/ людини. Продемонстровані зв'язування антитіл з РУКІС яванського макака дикого типу (ее), РУКІС яванського макака НІК (мМ), РМКІС яванського макака Рб7З (2), РУМВІС. яванського макака Г95К/Т97І (0) та РУКІС дикого типу людини (т). Сигнали ІФА відображені на графіку як функція від концентрації антитіла.
На Фіг. 19 показана кореляція групи епітопа та перехресна реактивність антитіл до РУКІС людини з яванським макаком.
На Фіг. 20А-В представлена (А) специфіка СНА.7.518.1.34 (5241Р) до клітин НЕК, зконструйованих для надекспресії РМКІС та вихідних клітин НЕК. Дані демонструють вимірювання абсолютних геометричних МЕ! (9МЕЇ) як функцію від збільшення концентрації антитіл; та (В) специфічність СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) до клітин НЕК, зконструйованих для надекспресії РМКІС та вихідних клітин НЕК. Дані демонструють вимірювання абсолютних геометричних МРЇ (9МЕЇ) як функцію від збільшення концентрації антитіл.
На Фіг. 21А-В продемонстровано здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) (А) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (В) зв'язувати клітини УигКаї, які ендогенно експресують РМКІС, що підтверджено експресією РНК. (А) Зв'язування СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з клітинами Уигкаї. Дані демонструють
Зо вимірювання абсолютних геометричних МЕЇ (9МЕ!) як функцію від збільшення концентрації антитіл. Ізотипне фарбування продемонстроване в якості негативного контролю. (В) Зв'язування
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з клітинами дигкаї. Дані демонструють вимірювання абсолютних геометричних МЕЇ (9МЕЇ) як функцію від збільшення концентрації антитіл. ІзЗотипне фарбування продемонстроване в якості негативного контролю. Обидва антитіла здатні зв'язувати клітини
Уигкаї зі співставною афінністю до клітин НЕК ПРУКІС.
На Фіг. 22 продемонстровано здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) зв'язувати СО8 Т клітини, які були експандовані шляхом взаємодії з пептидом СММ (494-503,
МІ МРММАТУ) та ендогенно експресують РУКІС, що підтверджено експресією РНК. Зв'язування
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з Т клітинами СО8, експандованими пептидом СМУ. Дані демонструють вимірювання абсолютних геометричних МЕ! (9МРЕЇ) як функцію від збільшення концентрації антитіл. Ізотипне фарбування продемонстроване в якості негативного контролю.
На Фіг. 23А-В продемонстровано (А) специфічність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) до клітин ехрі, зконструйованих для надекспресії РМКІС яванського макака та вихідних клітин ехрі. Дані демонструють вимірювання абсолютних геометричних МЕЇ (9МРЕЇ) як функцію від збільшення концентрації антитіл. Специфічність СНА.7.538.1.2.Н4А (5241Р) до клітин ехрі, зконструйованих для надекспресії РУКІС яванського макака та батьківських клітин ехрі. Дані демонструють вимірювання абсолютних геометричних МЕ! (9МЕЇ) як функцію від збільшення концентрації антитіл.
На Фіг. 24А-В продемонстровано (А) блокування РУКІС Ес з клітинами НЕК за допомогою
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р). Дані демонструють відсоток зв'язування
РМКІС Бо з клітинами НЕК як функцію від збільшення концентрації антитіла відносно максимального індукованого Ес-РУКІС сигналу, та вторинного лише в якості фону; та (В) вплив
СНА.7.544 на вказане зв'язування РМКІС Ес з клітинами НЕК. Дані демонструють абсолютний
ОМЕЇ, отриманий зі зв'язування РМКІС с з клітинами НЕК у присутності зростаючих концентрацій СНА.7.544. Кількість зв'язувань РУКІС Ес була виявлена вторинним антитілом проти Ес мишії, кон'югованим з Аїеха 647.
На Фіг. 25А-В продемонстровано (А) блокування зв'язування РМКІ2 Ес з клітинами НЕК
ПРММКІС за допомогою СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) та СНА.7.530.3. Дані бо демонструють відсоток зв'язування РМКІ2 Ес з клітинами НЕК ПРМКІС як функцію від збільшення концентрації антитіла відносно максимального індукованого РУКІ 2 Ес сигналу та вторинного антитіла лише в якості фону; та (В) вплив СНА.7.544 на зв'язування Ес РМКІ2 з клітинами НЕК ПРМКІС. Дані демонструють відсоток зв'язування РУКІ2 Ес з клітинами НЕК
ПРМКІС як функцію від збільшення концентрації антитіла відносно максимального індукованого
РМКІ2 Бо сигналу та вторинного антитіла лише в якості фону.
На ФігМ 26 продемонстровано відсоток зв'язування СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та
СНА.7.538.1.2.Н4(5241Р), кон'югованих з АІеха 647 відносно їх максимального сигналу при попередній інкубації клітин УигКкаї з некон'югованими СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) та ізотипний контроль.
На Фіг. 27А-В показані: А) гуманізовані антитіла РМКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241БР) і
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р), збільшують проліферацію СО4-Т-клітин. Типові дані (п22) демонструють відсоток СЕЗЕ-низьких проліферуючих клітин СО4-Т (середнє значення плюс стандартне відхилення) від одного донора СО4-Т-клітин людини, при співкультивуванні з СНО-5
ОКТЗ ПРМУКІ2 клітинами у присутності антитіла анти-"ОМАМ-1 або різних анти-РУКІС антитіл або ІдОо ізотипних контролів. Пунктирна лінія вказує на базовий відсоток низьких СЕЗЕ СО4-Т- клітин, що проліферують після терапії Іде4 антитілом ізотипного контролю людини. Вказані цифри означають відсоткове збільшення або зменшення проліферації після терапії антитілами анти-РМКІС анти-ОМАМ-1, відповідно, у порівнянні з відповідними антитілами ізотипного контролю (В) Гуманізовані антитіла РУКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241БР), збільшують проліферацію СО4-Т-клітин у ВЙРМУНВІ2-залежний спосіб. Типові дані (п22) демонструють відсоток СЕБЕ низьких проліферуючих клітин СО4-Т клітин (середнє значення плюс стандартне відхилення) від єдиного донора СО4-ї клітин людини у відповідь на співкультивування з вихідними СНО-5 ОКТЗ або СНО-5 ОКТЗ ПРУКІ 2 клітинами у присутності антитіла анти-ОМАМ-1 або різних антитіл анти-РУКІС або ізотипних контролів до. Пунктирна лінія вказує на базовий відсоток СЕЗЕ низьких СО4-Т-клітин, що проліферують після обробки ізотипними антитілами Ід024 людини або Ідс1 миші. Вказані цифри означають відсоткове збільшення або зменшення проліферації терапії антитілами анти-РУКІсС або анти-ОМАМ-1, відповідно, у порівнянні з відповідними антитілами ізотипного контролю.
На Фіг. 28А-С показані: (А) гуманізовані антитіла РМКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241БР) і
Зо СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р), збільшують проліферацію СО8-Т-клітин. Типові дані (п22) демонструють відсоток СЕБЕ низьких проліферуючих клітин СО8 Т клітин (середнє значення плюс стандартне відхилення) від єдиного донора СО8-Т клітини людини (донор 232), при співкультивуванні з СНО-5 ОКТЗ ПРУКІ 2 клітинами в присутності антитіла анти-ОМАМ-1 або різних антитіл анти-РУКІсС або дО ізотипного контролю. Пунктирна лінія вказує на базовий відсоток СЕБЕ низьких СОвЖТ-клітини, що проліферують після терапії антитілами ізотипногоконтролю ІЇдДС1 миші або Ідс4 людини. Вказані цифри означають відсоток збільшення або зменшення в проліферації терапій антитілами анти-РУКІС або анти-ОМАМ-1, відповідно, у порівнянні з відповідними антитілами ізотипного контролю; та (В) гуманізовані антитіла РУКІС,
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) збільшують проліферацію СО8 «Т-клітин.
Типові дані (п22) демонструють відсоток СЕБЕ низьких проліферуючих клітин СО8-Т (середнє значення плюс стандартне відхилення) від одного донора СО8--Т-клітин людини (Донор 234) при співкультивуванні 3 СНО-5 ОКТЗ ПРМУКІ 2 клітинами в присутності антитіла анти-ОМАМ-1 або різних антитіл анти-РУКІС або Ідс ізотипного контролю. Пунктирна лінія вказує на базовий відсоток СЕБЕ низьких СО8яЖТ-клітини, що проліферують після терапії антитілами ізотипного контролю ІдС1 миші або Ід54 людини. Вказані цифри означають відсоток збільшення або зменшення в проліферації терапій антитілами анти-РУКІС або анти-ОМАМ-1, відповідно, у порівнянні з відповідними антитілами ізотипного контролю. (С) гуманізовані антитіла РУКІС,
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) збільшують секрецію ІЄМу з клітин СО8-Т.
Типові дані (п22) демонструють пг/мл продукованого ІЄМу (середнє значення плюс стандартне відхилення) від трьох різних донорів СЮО8-Т клітин людини (донори 231, 232 і 234), при їх співкультивуванні з СНО-5 ОКТЗ ПРУНКІ 2 клітинами у присутності антитіла анти-ОМАМ-1 або різних антитіл анти-РМКІсС або ІдсС ізотипного контролю. Пунктирна лінія означає фонове продукування ІРМу після обробки антитілом Ідс4 ізотипу людини. Вказані цифри стосуються збільшення відсотка секреції ІЕМу терапій антитілом анти-РУКІС порівняно з Ідс4 ізотипного контролю.
На Фіг. 29 показані гуманізовані антитіла РУКІС СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) стабільно збільшують проліферацію СО4-Т-клітин у багатьох донорів, тоді як
СНА.7.530.3 та СНА.7.544 ні. Вказаний відсоток проліферації відносно ізотипного контролю був розрахований шляхом ділення відсотка СЕБЕ низьких СО4-Т-клітин після терапії антитілами бо РМКІС на терапію ізотипними антитілами для кожного донора. Відсоток проліферації для вказаної терапії ізотипним антитілом був обраний за нуль. Кожен символ на графіку представляє іншого донора.
На Фіг. ЗО0А до ОО показані: (А) дозо-залежний ефект гуманізованих РМУКІС антитіл,
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р), на проліферацію СО4-Т-клітин. Типові дані (п22) з двома різними людськими донорами демонструють середній відсоток проліферуючих СО4-- Т-клітин після титрування дози від 66 нМ до 0,726 нМ антитіл ізотипу Д54 людини, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) або СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р). Розрахована ЕС50 знаходиться в межах однієї цифри у нМ діапазоні. (В) дозо-залежний ефект гуманізованих РУКІС антитіл,
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р), на проліферацію СО8-Т-клітин. Типові дані (п22) з двома різними людськими донорами демонструють середній відсоток проліферуючих СОв8-- Т-клітин після титрування дози від 66 нМ до 0,264 НМ антитіл з ізотипом
Ід54 людини, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), СНА. 7.38.1.2 або СНА.7.544. Розрахована ЕС50 знаходиться в межах однієї цифри у нМ діапазоні.
На Фіг. З1А-С продемонстровано: (А) аналіз методом потокової цитометрії експресії ТІСП та
РМНІС на ТІЇ. та РУК, експресії РУНІ 2 на клітинній лінії меланоми 624. Значення відображають відношення середнього значення інтенсивності флуоресценції (МЕ) проти ізотипного контролю. (8-С) репрезентативний експеримент, що демонструє секрецію ІЕМу (В) ії ТМЕ (С) ТІС при співкультивуванні з клітинами меланоми 624 при 1:3 ЕТ протягом 18 годин у присутності контролю ізотипу, анти-ТІСІТ (30 мкг/мл) або анти-РМНКІС антитіла (10 мкг/мл) в якості монотерапії (сині гістограми) або в поєднанні з анти-ТІСІТ (зелена гістограма). Відсоток ефекту терапії одним антитілом було порівняно з терапією тідсес1 ізотипного контролю і відсоток ефекту від комбінованої терапії антитілами порівнювали з терапією одним антитілом анти-ТІСІТ.
На Фіг. 32А-Н ТІЇ (209-др100/463-Е4-др100) співкультивували з клітинами меланоми 624 в 1:3 ЕТ протягом 18 годин у присутності антиРМукКІЄС антитіл СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) або
СНА.7.538 з анти-ТІСІТ або без нього і тестували на секрецію цитокінів. Відсоток ефекту терапії антитілами порівнювали з терапією ізотипним контролем та середні значення 5 експериментів (Б4) або 6 експериментів (209) були нанесені на графік. Парний двосторонній Її тест був розрахований для кожної терапії в порівнянні з ізотипом або в комбінаціях, порівняно з анти-
ТІСІТ одним, значення р вказані.
Зо На Фіг. ЗЗА-В показані: (А) гуманізоване антитіло РУКІС, СНА.7.518.1.НА4 (5241Р), і антитіло анти-ТІСІТ збільшують проліферацію СО4-Т-клітин у порівнянні з терапією одним антитілом.
Типові дані (п22) демонструють відсоток СЕБЕ низьких проліферуючих клітин СО4-Т (середнє значення плюс стандартне відхилення) від одного донора СОЗ-Т-клітин людини (Донор 143), при співкультивуванні з СНО-5 ОКТЗ ПРУНКІ 2 клітинами. Пунктирна лінія вказує на базовий відсоток низьких СЕБЕ СО4 «Т-клітин, що проліферують після терапії Ідс4 антитілом ізотипного контролю людини. (В) гуманізоване антитіло РУКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), і антитіло анти-
ТІСІТ збільшують проліферацію СО4--Т-клітин у порівнянні з терапіями одним антитілом. Типові дані (п22) демонструють відсоток СЕБЕ-низьких проліферуючих СО4-Т-клітин (середнє значення плюс стандартне відхилення) від єдиного донора СО4-Т-клітин людини (донора 201), при співкультивуванні з клітинами СНО-5 ОКТЗ ПРУКІ2. Пунктирна лінія вказує на базовий відсоток низьких СЕБЕ СО4-Т-клітин, що проліферують після терапії Ід4 антитілом ізотипного контролю людини. Вказані цифри означають відсоток збільшення або зменшення в проліферації терапій антитілами анти-РУКІсС або анти-ОМАМ-1, відповідно, у порівнянні з відповідними антитілами ізотипного контролю.
На Фіг. 34А-В вказані: (А): комбінація гуманізованого антитіла РУВІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та антитіла анти-ТІСІТ збільшує проліферацію СО8: Т-клітин. Типові дані (п22) демонструють відсоток СЕЗЕ-низьких проліферуючих клітин СО8-Т клітин (середнє значення плюс стандартне відхилення) від репрезентативного донора СО8-- Т-клітин людини (Донор 232) при співкультивуванні з СНО-5 ОКТЗ ПРУНКІ 2 клітинами. Пунктирна лінія вказує на базовий відсоток СЕБЕ-низьких СО8'-Т-клітини, що проліферують після терапії антитілом ізотипу Ід4 людини. Вказані цифри означають відсоток збільшення або зменшення в проліферації терапій антитілами анти-РУКІсС або анти-ОМАМ-1, відповідно, у порівнянні з відповідними антитілами ізотипного контролю. (В) комбінація гуманізованого антитіла РУКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), і антитіла анти-ТІСІТ збільшує секрецію ІЕМу з клітин СО8-Т. Типові дані (п»2) демонструють продукування ІЄМу у пг/мл (середнє значення плюс стандартне відхилення) типовим донором
СО8:Т-клітин людини (Донор 232) при співкультивуванні з СНО-5 ОКТЗ ПРУКІ 2 клітинами.
Пунктирна лінія означає фонове продукування ІБМу після терапії антитілом Ідс4 ізотипу людини. Вказані цифри означають відсоток збільшення чи зменшення секреції ІЕМу терапій антитілом анти-РМКІС або анти-ОМАМ-1 відповідно, порівняно з відповідними антитілами бо ізотипного контролю.
На Фіг. 35 продемонстровано дизайн експериментальної системи з Прикладу 2(3).
На Фіг. З36А-С продемонстровано гістограму, що відображає рівні РУКІС (з використанням анти- РУКІС людини СНА.7.538.АЕ647), експресію ТІСІТ (з використанням анти- ТІСІТ людини
Саї 17-9500-41 "еВіозсіепсе") та ОМАМ-1 (з використанням анти- СО226-АРС людини
Сас 338312 Біоієдепа) експресії в ТІС. Кратність експресії порівнюється з ізотипним (150) контролем.
На Фіг. 37 продемонстровано узагальнений графік впливу анти-РУВІС-антитіл на секрецію
ІРМу з ТІ. ТІ співкультивували разом з клітинами СНО-5 НІ А-А2/В2М, що надекспресують
РМКІ2, у співвідношенні Е:Т 1:3 протягом 18 годин у присутності анти-РУКІС антитіл (с518, с538 та 544) або з антитілом анти-ТІСІТ. Кожна точка відображає середнє значення даних секреції ІЕМу з одного ТІЇ з різних експериментів. Вказаний відсоток є різницею між кожною терапією антитілом в порівнянні з ізотипним контролем. Парний двосторонній Т-тест був розрахований для кожної терапії у порівнянні з 544 або в комбінаціях, у порівнянні з тільки анти-
ТІСІТ, значення р вказані. Кількість дослідів, виконаних для кожного з ТІІ; 209 (М-3), Е4 (М-2),
Е5 (М-3) і МАКТІ (М-2).
На Фіг. 38 продемонстровано узагальнений графік вказаного впливу дозозалежної відповіді с518 та с538 на секрецію ТМЕ-а з ТІ. ТІЇ співкультивували разом з клітинами СНО-5 НІ А-
А2/В2М, що надекспресують РУКІ2, у співвідношенні ефектор-до-мішені 1:3 протягом 18 годин у присутності анти-РМУКІС антитіл (с518, с538 або ізотипного контролю), як описано в Приклад 2/3).
На Фіг. 39А-С ТІЇ. співкультивували разом з цільовими клітинами СНО-5 НІ А-А2/В2М, що надекспресують РУВІ2, у співвідношенні Е:Т 1:3 протягом 18 годин у присутності анти-РУВІС- антитіл (с518, с538 та 544) або з антитілом анти-ТІСІТ. Відсоток, зазначений у наведених вище таблицях, є різницею у впливі секреції цитокінів з ТІЇ для кожної терапії антитілом у порівнянні з його ізотипним контролем. Перший експеримент представлений на Фіг. А та В, а другий експеримент - на Фіг. С.
На Фіг. 40 показано дизайн аналізу одночасного культивування СНО-5 разом з ОКТЗ. СЕБЕ- мічені СОЗя- Т-клітини співкультивували разом з СНО-5-0ОКТЗ3-РМКІ2 або тоск- трансфікованими клітинами протягом 5 днів. Було проаналізовано вплив анти-РУКІС антитіл на
Зо проліферацію Т-клітин та секрецію цитокінів.
На Фіг. 41 показано вплив анти-РУКІС антитіл на секрецію ІЕМу в клітинах СНІ О-ОКТЗ
РМКІ2 у відповідаючого донора проти не відповідаючого донора. СОЗ-- клітини від двох різних донорів співкультивували разом з клітинами СНО-5-РМНІ2 в 5:11 ЕТ протягом 5 днів у присутності анти-РУКІС антитіл і тестували на секрецію цитокінів і проліферацію Т-клітин. (А) "відповідаючий донор", у якого ми спостерігали ефект на анти-РМКІС антитіла. (В) "не відповідаючий донор", у якого ми не спостерігали ефектів на терапію антитілами.
На Фіг. 42 показано вплив анти-РМКІС антитіл на проліферацію СО4 та СО8 від відповідаючого донора. СОЮЗ Т-клітини, мічені СЕЗЕ, співкультивували разом з СНО-5-РУВІ 2 клітинами в 5:1 Е:Т протягом 5 днів у присутності анти-РУВІС антитіл або анти-ТІСІТ антитіл.
Вплив на проліферацію Т-клітин, гейтованих по СО4 або СО8, оцінювали за допомогою проточної цитометрії. Представлено відсоток проліферуючих клітин (СЕЗЕ низьких) (А) або загальну кількість клітин (В) СО44СЕЗЕ-низьких або СО8-А-СЕ5Е-низьких.
На Фіг. 43 продемонстровано вплив анти-РУКІС антитіл на секрецію ІРМу або проліферацію
СО8 від відповідаючого донора. Клітини СОЮЗ» співкультивували з клітинами СНО-5-РМКІ2 в 5:1
Е:Т протягом 5 днів у присутності анти-РУКІС антитіл і тестували на секрецію цитокінів (А) та проліферацію Т-клітин (В). Відсоток впливу терапії антитілами порівнювали з терапією ізотипним контролем та представлено середнє значення 5 "відповідаючих" донорів (гезропаегв5). (С) Рівні секреції ІЕМУу від тих же 5 донорів при співкультивуванні з СНОБ-ОКТЗ РМУКІ2, як описано в розділах А та В після терапії з ізотипом проти терапії антитілом анти-РУНВІ.
Значення р представляє співвідношення парного і-тесту.
Фіг. 44 є зведеною таблицею впливу терапії антитілами у донорів, які пройшли тестування (п-10). Вказані відсотки представляли вплив терапії антитілом на конкретній вибірці (зазначено у заголовках стовпчикіс) порівняно з відповідним ізотипним контролем. "Відповідаючі" донори (донори Ме3, 72,226,345 та Е5 001) розглядаються як "відповідаючі", у яких деякі анти-РУВІС; антитіла (в основному СНА.7.518) збільшували ІЕМу або проліферацію проти ізотипного контролю.
Фіг. 45А до В відображають результати експериментів з кількома антитілами. Афінності (НМ) продемонстровані в А, причому клітини НЕК ПРУКІС є клітинами НЕК, трансформованими з
ПРМКІС, як обговорювалося в цьому документі, і клітини Уигкаї, які експресують ендогенний
ПРМНКІО. (В) відображає ОМРЇ з 4 різних антитіл проти первинних СО8 Т-клітин Донора! і (С), що є первинними СО8 Т-клітинами донора 2.
Фіг. 46А-В відображають взаємодії ТІСІТ з клітинами СНО. (А) ТІСІТ Ес протеїн людини зв'язується з клітинами СНО. Ступінчасті концентрації ТІСІТ Ес людини та синагіс ЇдД1 контроль були протестовані на їхню здатність зв'язуватися з клітинами СНО у аналізі зв'язування на основі ЕАС5. (В) РМК людини експресується в активованих СО4 Т-клітинах. СО4 Т-клітини співкультивували з клітинами СНО, які експресують 5сЕм антитіла ОКТЗ та були активовані протягом 5 днів. На 5 день аналізували СО4 Т-клітини на експресію РМК та розведення СЕБЕ.
Фіг. 47А-С відображають протипухлинні відповіді анти-птРМУКІд та анти-РОЇ-1 антитіл у моделі пухлини СТ26. А-В. Групам з 10 мишей ВАЇ В/с підшкірно вводили 5х105 клітин СТ26.
Після того, як пухлини були виміряні на 4-й день, миші були рандомізовані (середній об'єм пухлини 40 мм?" на групу), а потім їм вводили вказаний мАТ (100 або 200 мкг/доза ІР), після чого вводили додаткові дози на 7, 11, 14, 18 ї 21 дні. А. Групам вводили 6 доз кожного з агентів.
Анти-РОІ-1 проти контролю "р «0,0001. Об'єми пухлин представлені у вигляді середнього об'єму - ЗЕМ. В. Об'єми пухлин вимірювали двічі на тиждень. Вказана кількість мишей без пухлини (ТЕ) на групу. С. Відношення виживання визначених груп; анти-РОЇ-1 проти контролю ""р-0.005.
Фіг. 48А-С відображають протипухлинні відповіді комбінації антитіл анти-РУКІС та анти-
РОГ-1 в моделі пухлини СТ26. А-В. Групам з 10 мишей ВАГ В/с підшкірно вводили 5х109 клітин
СТ26. Після того, як пухлини були виміряні на 7-й день, миші були рандомізовані (75 мм середній об'єм пухлини на групу), а потім їм вводили вказане мАТ (300 мкг/доза ІР), після чого вводили додаткові дози на 11, 14, 18, 21 і 25 день. А. Групам вводили 6 доз комбінованих агентів. Анти-РОЇ -1 я мАТ 407 проти контролю р-0,0005; анти-РОІ -1 ії мАТ-406 проти контролю р-0,056. В. Об'єми пухлин вимірювали тричі на тиждень. Вказана кількість мишей без пухлини (ТЕ) на групу. С. відношення виживання зазначених груп; анти-РОЇ-1 ї- мАТ 407 проти контролю " р-0.0088.
Фіг. 49А-О відображають амінокислотні послідовності та послідовності нуклеїнової кислоти для варіабельного домена важкого ланцюга (А і В, відповідно) та амінокислотні послідовності та послідовності нуклеїнової кислоти для варіабельного домена легкого ланцюга (С і 0, відповідно) для АВ-407 (В0О-504-Е4).
Фіг. 50 відображає амінокислотні послідовності константних доменів ЇДС1 людини (з деякими корисними амінокислотними замінами), дае, Ідс3, Ідс24, Ідса4 з шарнірним варіантом, який знаходить особливе застосування в цьому винаході, та константними ділянками легких ланцюгів каппа та лямбда.
Фіг. 51 відображає послідовності протеїнів ТІБІТ ЕСО людини та яванського макака (позначений як яванський макак) і РУК ЕСО людини.
На Фіг. 52 продемонстровано цитофлуориметричний підсумок зв'язування для анти- ПІТ таб. Всі унікальні позитивні по ІФА Тар були проаналізовані проточною цитометрією. Середнє значення інтенсивності флуоресценції (МЕ!) вимірювали для клітин Ехрі293 з надекспресією
ТІСІТ людини або яванського макака, а також у батьківських клітинах Ехрі293. Розраховано співвідношення МЕЇ для мішень-специфічного проти неспецифічного зв'язування. Дані для вибраних клонів продемонстровано.
На Фіг. 5ЗА і В зображено послідовності анти-ТІСІТ антитіл. Якщо не зазначено інше, для
СОК використовують нумерацію ІМОТ (включаючи антитіла з переліку послідовностей.
На Фіг. 54 продемонстровано результати ЕАС5 КО зв'язування анти-ТІСІТ мАТ з Ехрі293 клітинами людини, що надекспресують ТІСІТ, як описано у Прикладі 12.
На Фіг. 55 продемонстровано результати РЕАСЗ КО зв'язування мАТтТ з клітинами Ехрі293 яванського макака, що надекспресують ТІСІТ.
На Фіг. 56 продемонстровано результати з Прикладу 14, що демонструють отримані кінетичні константи швидкості та рівноважні константи дисоціації, де дані були достатньо надійними для оцінки вказаних констант зв'язування.
Фіг. 57А-В демонструють результати зв'язування варіанту РМА-Рс людини з клітинами
Ехрі293 людини, які надекспресують ТІСІТ у Прикладі 4. Фіг. А (ліворуч): крива зв'язування, отримана для конструкту РМА-тганБс людини, титрованого Ехрі-293 клітинами людини, що надекспресують ТІШТ. Продемонстровано вказану КО та 9595 довірчий інтервал. Фіг. В (праворуч): крива зв'язування, отримана для конструкту РУВ-П1 Ес людини, титрованого Ехрі293 клітинами людини, що надекспресують ТІСТ. Продемонстровано вказану КО та 95 95 довірчий інтервал.
На Фіг. 58 продемонстровано таблицю фагових антитіл, які інгібують зв'язування РУК-тгакс бо людини 3 клітинами Ехрі293, що надекспресують ТІСІТї. мАТ тестували проти відомого блокуючого еталонного антитіла (ВМ26) та антитіла ізотипного контролю Ідс4 людини (Синагіс). "Так" означає, що мАТ інгібувало ПРУК, аналогічно до ВМ26.
На Фіг. 59 продемонстрована таблиця значень ІС50 для гібридомних антитіл анти-ТІСІТ, які інгібують зв'язування РМК-пПТЕРс людини з ТІСІТ людини, який надекспресується в клітинами
Ехрі293. Значення є типовими для одного з двох незалежних експериментів. Вказані результати
ІС50О для двох незалежних експериментів відрізняються в діапазоні лише 1,2-2 разів.
На Фіг. 60 продемонстровано результати Прикладу 6, де антитіла до ТІСІТ людини фагового походження та ВМ, СРА.9.027, СРА.9.049, СРА.9.059, ВМ26 і ВМ29, збільшують сигналінг ІІ -2.
ВМ26 і ВМ29 обидва належать до ізотипу ІдДе4 людини (підс4 з варіантом 5241Р). Типові дані (п22) демонструють КГ (середнє ж/- стандартне відхилення) сигналу люциферази від 6- годинного співкультивування клітин Уигкаї І--2-КЕ люцифераза ТІСІТї людини та клітин аА4РС
СНО-КІ1 РУК людини. Концентрація кожного антитіла становила 10 мкг/мл.
На Фіг. 61 продемонстровані додаткові результати Прикладу 6, згідно з якими пІдс4 антитіла до ТІСІТ людини фагового походження та ВМ, СРА.9.027, СРА.9.049, СРА.9.059, ВМ26 та ВМ29, підвищують сигналінг І--2 дозозалежним чином. ВМ26б і ВМ29 обидва належать до ізотипу піді. Типові дані (п22) демонструють КІ Ш (середнє х7- стандартне відхилення) сигналу люциферази від б6-годинного співкультивування клітин Уигкаї І--2-КЕ люцифераза ТІСІТ людини та клітин а4РС СНО-КІ РМК людини. Для кожного антитіла використовували 10-точкові, 2- кратні серії розведення, починаючи з 20 мкг/мл.
На Фіг. 62 продемонстровано результати Прикладу 6, де гібридомні антитіла та ВМ антитіла до ТІСІї людини, СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.546, СНА.9.547, СНА.9.560, ВМ26 і ВМ29 збільшують 1-2 сигналінг. ВМ2б і ВМ29 обидва належать до ізотипу тідс1. Вказане неблокуюче антитіло до ТІСІТ людини, СНА.9.543, не посилює сигналінг 1-2. Типові дані (п22) демонструють КІ Ш (середнє -7- стандартне відхилення) сигналу люциферази від б-годинного співкультивування клітин Уигкаї І--2-КЕ люцифераза ТІСІТ людини та клітин ааДРС СНО-КІ! РУВ людини. Концентрація кожного антитіла становила 10 мкг/мл.
На Фіг. 63 продемонстровано результати Прикладу 6, що отримані з гібридоми та еталонні тідс1 антитіла до ТІДІТ людини, СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.546, СНА.9.547, СНА.9.560 та
ВМ26 дозозалежно підвищують сигналінг /-2. ВМ26б є тід(с1 ізотипом. Типові дані (п22)
Зо демонструють НІШ (середнє ч/- стандартне відхилення) сигналу люциферази від б-годинного співкультивування клітин ЧигКкаї ІЇ-2-ВЕ люцифераза ТІСІТ людини та клітин адРС СНО-КІ РУВ людини. Для кожного антитіла використовували 10-точкові, 2-кратні серії розведення, починаючи з 20 мкг/мл.
На Фіг. 64 продемонстровано, що фагові, гібридомні та ВМ антитіла до ТІСІТ людини,
СРА.9.027, СРА.9.049, СРА.9.059, СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.546, СНА.9.547, СНА.9.560,
ВМ26 і ВМ29 підвищують антиген-специфічний сигналінг ІЕМу. ВМ26б тестується як обидва ізотипи пІдсЯ4 та тідс1і, тоді як ВМ29 тестується лише як ізотип пПІдС4. Типові дані (п-2) демонструють кількість ІЕМу (середнє ж/- стандартне відхилення) в супернатанті клітинної культури після 24 годин співкультивування СММ-специфічних СО8-Т клітин з клітинами Ме!/!624
РМК людини. Концентрація кожного антитіла становила 10 нг/мл. В Мелб24 РУК людини, які використовували в аналізі, були піддані імпульсу з 0,0033 мкг/мл або 0,001 мкг/мл пептиду.
На Фіг. 65 продемонстровано, що фагові, гібридомні та ВМ антитіла до ТІСІТ людини,
СРА.9.027, СРА.9.049, СРА.9.059, СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.546, СНА.9.547 та СНА.9.560, так як і ВМ26, підвищують антиген-специфічний сигналінг ІЕМу або самі по собі (пусті стовпчики) або в комбінації з антитілом проти РУВІС, СНА.7.518.1.Н4 (52А41Р) (смугасті стовпчики). ВМ26 є тідс1і ізотипом. Для контрольної обробки ізотипних антитіл, вказаний пустий стовпчик стосується одного ізотипного антитіла, і смугастий стовпчик стосується ізотипного антитіла в комбінації з СНА.7.518.1.Н4 (5241Р). Типові дані (п-2) демонструють кількість ІЕМу (середнє ж/- стандартне відхилення) у супернатанті клітинної культури після 24-годинного співкультивування
СМУ-специфічних СО8--Т-клітин з клітинами Ме/624, що надекспресують РУК людини та РУВІ 2 людини. Концентрація кожного антитіла становила 10 мкг/мл. У вказані клітини РУВ людини/
РМВІ2 людини Ме!б624, що використані в аналізі, було введено 0,0033 мкг/мл або 0,001 мкг/мл пептиду.
На Фіг. 66 продемонстровановідсоткове збільшення секреції ІЕМу з антитілами проти ТІСІТ людини, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та комбінацією антитіл проти ТІСІТ людини та СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), над відповідними антитілами ізотипного контролю.
Фіг. 67 є дендрограмою для експериментів з епітоп-специфічного сортування з Прикладу 7.
Фіг. 68 являє собою групування антитіл із експериментів з епітоп-специфічного сортування з
Прикладу 7.
На Фіг. 69 продемонстровано високоафінне зв'язування з клітинами, що надекспресують
ТІСІТ людини, у титруванні дози афінно зрілих фагових антитіл (СРА.9.083, СРА.9.086), гуманізованих гібридомних антитіл (СНА.9.547.7, СНА.9.547.13), еталонних антитіл (ВМ26,
ВМ29) та пІдС4 ізотипного контролю (анти-Зупадів) на клітинах Ехрі293 з надекспресією ТІСІТ людини, як описано в експериментах з Прикладу 3. Всі антитіла титрували, використовуючи послідовне 2-кратне розведення понад 11 точок, починаючи з 10 мкг/мл (133,33 нМ (сайт зв'язування)). Мічені АЕ647 антитіла кози проти К(аб) людини (даскхоп Іттипогезеагсі), були додані до клітин для виявлення зв'язування антитіл анти-ТІСІТ. Продемонстровані ЗМР для антитіл анти-ТІСІТ, зв'язаних з клітинами Ехрі293 людини, що надекспресують ТІСІТ (чорна лінія), та вихідними клітинами Ехрі293 (сіра лінія). Значення Ко --/- 95 95 СІ, і наближені криві вказані під кожним графіком.
На Фіг.2 продемонстровано, що антитіла анти-ТІСІї перехресно реагують на ТІСІТ яванського макака при титруванні дози афінно зрілих фагових антитіл (СРА.9.083, СРА.9.086), гуманізованих гібридомних антитіл (СНА.9.547.7, СНА.9.547.13), еталонних антитіл (ВМ26,
ВМ29) та піІдс4 ізотипного контролю (анти-Синагіс) на надекспресуючих ТІСІТ Ехрі293 клітинах яванського макака, як описано в експериментах з Прикладу 3. Всі антитіла титрували, використовуючи послідовне 2-кратне розведення понад 11 точок, починаючи з 10 мкг/мл (133,33
НМ сайт зв'язування). Мічені АБб47 антитіла кози проти (аб) людини (даскзоп
Іттипогезєагсй), були додані до клітин для виявлення зв'язування антитіл анти-ТІСІТт.
Продемонстровані ОМЕ! для антитіл анти-ТІСІї, приєднаних до Ехрі293 клітин, які надекспресують ТІСІТ яванського макака (чорна лінія), і вихідних клітин Ехрі293 (сіра лінія).
Значення Ко --/- 95 95 СІ, і наближені криві вказані під кожним графіком.
На Фіг. 71 продемонстровано, що афіннозрілі фагові антитіла перехресно реагують з ТІСІТ миші у титруванні доз вказаних афіннозрілих фагових антитіл, переформатованих в ІдДс1 миші (тідСс1) (СРА.9.083, СРА.9.086), еталонні антитіла анти-ТІСІТ (ВМ27 тідс!, ВМ30О тідс1) та тідое1 ізотипного контролю (анти-Зупадіб5) продемонстровані, як описано в експериментах з
Прикладу 3. А) ОМЕЇ для антитіл анти-ТІСІТ, зв'язаних з надекспресуючими ТІСІТ миші клітинами НЕК (чорна лінія) та вихідними клітинами НЕК (сіра лінія). В) 9ОМЕЇ для антитіл проти
ТІСІТ (чорна лінія) або Зупадіє тідс1і (сіра лінія), зв'язаних з регуляторними бр4-0025-Еохр3--ТГ-клітинами, виділеними з підшкірно імплантованих імплантованих пухлин
Вепса у мишей Ваїр/с. Антитіла анти-ТІСІТ титрували, використовуючи серії послідовних 2- або
З-кратних розведень, починаючи з 15 мкг/мл (200 нМ сайт зв'язування)) або 10 мкг/мл (132 нм
Ісайт зв'язування|), відповідно. АЕб647-мічені антитіла кози проти ІдДО-Ес миші (Зоцївпегп Віоїесп), були додані до клітин, щоб виявити зв'язування антитіл анти-ТІСІТ з надекспресуючими ТІСІТ миші клітинами. Анти-ТІСІТ антитіла були безпосередньо кон'юговані з АЕ647 для зв'язування з
Тгед миші. Вказане значення К о для кожного антитіла анти-ТІСІТ.
На Фіг. 72 продемонстровано титрування дози афіннозрілих фагових антитіл (СРА.9.083,
СРА.9.086), гуманізованих гібридомних антитіл (СНА.9.547.7, СНА.9.547.13) та еталонних антитіл (ВМ26, ВМ29) на ефекторні СЮ95-С028-С208-003- Т-клітини пам'яті людини з З здорових донорських РВМС (Донори 321, 322 та 334), як описано в експериментах з Прикладу 3. РВМС поверхнево фарбували антитілами проти наступних лінійних маркерів СОЗ, СО4, СО8, сбр14, с016, 0028, СО56 та С0еО5 (ВО Віозсіепсе5, ВіоЇ едепа), а також фіксуючим водорозчинним барвником живий/мертвий (І їїе Тесппоіодієз). Далі АЕ647-мічені антитіла анти-
ТІСІТ та антитіла під ізотипного контролю (анти-Синагіс) титрували, використовуючи серійні
З-кратні розведення понад 12 точок, починаючи з 30 мкг/мл (396 нМ (сайт зв'язування)|).
Продемонстровані МЕ для антитіл анти-ТІСІТ, зв'язаних з ефекторними Т-клітинами пам'яті.
Значення КО для кожного антитіла по трьох різних донорах вказані в таблиці. Афіннозрілі фагові антитіла (СРА.9.083 та СРА.9.086) мали найвищу афінність зв'язування з ефекторними
Т-клітинами пам'яті людини.
На Фіг. 73 продемонстровано титрування дози афіннозрілих фагових антитіл (СРА.9.0О83,
СРА.9.086, СРА.9.103), гуманізованих гібридомних антитіл (СНА.9.547.1) та еталонних антитіл (ВМ26) на ефекторні Т-клітини пам'яті СО95-0028008:0203: з РВМС, виділених з 2 яванських макак, які раніше не отримували цей препарат (ВіогесіатайопІМТ), як описано в експериментах з Прикладу 3. РВМС поверхнево фарбували антитілами до наступних лінійних маркерів СОЗ, сра, сб08, 2014, 26016, 2028, С0О56 та С0О5 (ВО Віозсіепсе5, ВіоЇ едепа), а також фіксуючим водорозчинним барвником живий/мертвий (І їїе Тесппоіодієз). Далі АЕ647-мічені антитіла анти-
ТІСІТ та антитіла під ізотипного контролю (анти-Синагіс) титрували, використовуючи серійні
З-кратні розведення понад 12 точок, починаючи з 30 мкг/мл (396 нМ (сайт зв'язування)|). 9ОМЕЇ для антитіл анти-ТІСІТ, зв'язаних з ефекторними Т-клітинами пам'яті продемонстровані з бо вирахуванням ОМРЇ для анти-зупаді5 антитіла піді ізотипного контролю. Значення К о для кожного антитіла по двох донорах вказані в таблиці. Афіннозрілі фагові антитіла (СРА.9.083 та
СРА.9.086) мали найбільшу афінність зв'язування до ефекторних Т-клітин пам'яті яванського макака.
На Фіг. 74 продемонстровано кінетику поверхневого плазмонного резонансу приєднання антитіла анти-ТІСІТ до ТІСІТ людини, яванського макака та миші, як описано в експериментах з
Прикладу 5. Константи швидкості та рівноважної дисоціації для афіннозрілих фагових антитіл (СРА.9.083, СРА.9.086, СРА.9.103), гуманізованих гібридомних антитіл (СНА.9.547.1 та
СНА.9.547.7) та еталонних антитіл (ВМ2б6, ВМ29) визначали поверхневим плазмонним резонансом на приладі РгоїеОп.
На Фіг. 75 продемонстровано, що антитіла анти-ТІСІТ блокують взаємодію РУБ/ТІСІТ, як описано в експериментах з Прикладу 4. Надекспресуючі ТІСІТ клітини Ехрі293 попередньо інкубували з афіннозрілими фаговими антитілами (СРА.9.083, СРА.9.086), гуманізованими гіоридомними антитілами (СНА.9.547.7, СНА.9.547.13), еталонними антитілами (ВМ26б6, ВМ29) або пІдся4 ізотипного контролю (анти-Синагіс). Всі антитіла титрували, використовуючи серійне 2,5-кратне розведення понад 11 точок, починаючи з 1Омкг/мл (133,33 НМ І|сайт зв'язування|).
Після попередньої інкубації з антитілом РУК-т2акс людини додавали до клітин в концентрації 158 нМ сайт зв'язувальний| або ЕСоо. Потім додавали АЕб47-мічені антитіла кози проти ЇДО-Ес миші (зоціпйегп Віоїесп) до клітин для виявлення зв'язування антитіл анти-ТІСІТ. Відсоток інгібування зв'язування РМК-т2актс з клітинами Ехрі293, що надекспресують ТІСІТ людини, продемонстровано для кожного антитіла. Значення ІСбо для кожного антитіла анти-ТІСІТ людини представлені в таблиці (М-2 експерименти).
На Фіг. 76 продемонстровані результати з прикладу 6, де афіннозрілі фагові антитіла (СРА.9.083, СРА.9.086), гуманізовані гібридомні антитіла (СНА.9.547.7, СНА.9.547.13) та еталонні антитіла (ВМ26) дозозалежно збільшують 1-2 сигналінг. Синагіс піді є антитілами ізотипного контролю. Типові дані (п22) демонструють КО (середнє значення /- стандартне відхилення) сигналу люциферази від б-годинного співкультивування клітин Ушйгкаї 1(/-2-ВЕ люцифераза ТІСІЇ людини та СНО-К1 клітин РМК людини. Серії з 19 точками 1,5-кратним розведенням, починаючи з 20 мкг/мл були використані для кожного антитіла.
На Фіг. 77 продемонстровано, що антитіла анти-ТІСІТ індукують ІЕМУ у СММ-специфічних
Зо СО8аТ-клітинах. Іп мійго аналіз співкультивування з СММ-специфічними СОвж- Т-клітинами людини було використано для оцінки впливу афіннозрілих фагових антитіл (СРА.9.083,
СРА.9.086), гуманізованих гібридомних антитіл (СНА.9.547.7, СНА.9.547.13) та еталонних антитіл (ВМ26, ВМ29) на антиген-специфічну секрецію цитокінів, як описано в експериментах з
Прикладу 6. Цільова клітинна лінія, що використовувалася в аналізі, була НІ А-А2 ж клітини аденокарциноми підшлункової залози, Рапс.05.04, які ендогенно експресують РУК людини та
РМКІ2. Клітини Рапс.05.04 піддавали імпульсу з СММ ррб5 пептидом в концентрації 0,03 мкг/мл або 0,01 мкг/мл при 37" С протягом 1 години. Клітини потім промивали та переносили у кількості 50 000 клітин/ лунку у 96-лункові планшети з круглим дном, оброблених тканинною культурою.
Антитіла до ТІСІТ людини або антитіла пІдс4 ізотипного контролю (анти-Синагіс) додавали в концентрації О,їмкг/мл. Специфічні до СММ СОвж Т-клітини людини від одного донора були експандовані відповідно до протоколу вище. У кожну лунку додано 50 000 СОвя- Т-клітин людини. Співкультури інкубували при 37 "С з 5 95 СО02 протягом 24 годин. Кількість інтерферону гамма (ІЕМу) людини у супернатанті клітинної співкультури вимірювали протоковою цитометрією, використовуючи цитометричний гранулотест (ВО Віозсіепсе5). Відсоок збільшення секреції ІРМУу для кожного антитіла щодо ізотипу підсС4 узагальнено у таблиці (п-2 експериментіс).
На Фіг. 78 продемонстровано, що антитіла анти-ТІСІТ збільшують ІЕМу при їх комбінації з антитілом РМВІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р). Іп мйго аналіз співкультур з СММ-специфічними
Сова Т-клітинами людини було використано для оцінки впливу афіннозрілих фагових антитіл (СРА.9.083, СРА.9.086), гуманізованих гібридомних антитіл (СНА.9.547.7, СНА.9.547.13) та еталонних антитіл (ВМ2б6, ВМ29) на антиген-специфічну секрецію цитокінів у комбінації з антитілом анти-РУВІС, СНА.7.518.1. Цільова клітинна лінія, що використовувалася в аналізі, була НІ А-А2 клітинами аденокарциноми підшлункової залози, Рапс.05.04, які ендогенно експресують РМА людини та РУВІ2. Клітини Рапс.05.04 піддавали імпульсу з СММ ррб5 пептидом в концентрації 0,03 мкг/мл або 0,01 мкг/мл при 37" С протягом 1 години. Клітини потім промивали та переносили у кількості 50 000 клітин/ лунку у 96-лункові планшети з круглим дном, оброблених тканинною культурою. Антитіла анти-ТІСІТ або антитіла ізотипного контролю піді (анти-Синагіс), додавали у концентрації 0, мкг/мл в комбінації з СНА 7. 518,1 (смугасті стовпчики) або з антитілом ізотипного контролю ПІдсС4 в концентрації 1Омкг/мл (суцільні 60 стовпчики). Специфічні до СММ СОвж Т-клітини людини від одного донора були експандовані відповідно до протоколу вище. У кожну лунку додано 50 000 СО8- Т-клітин людини.
Співкультури інкубували при 37 "С з 595 СО2 протягом 24 годин. Кількість ІЕМуУ людини у супернатанті клітинної співкультури вимірювали проточною цитометрією, використовуючи цитометричний гранулотест (ВО Віозсіепсе5). Відсоток збільшення секреції ІРЕМу для кожного антитіла щодо ізотипу пІдс4 узагальнено у таблиці (п-2 експериментіс).
На Фіг. 79 продемонстровано кореляційний аналіз експресії РМКІС та ТІСІї на СО4ч і
СО8аТ-клітинах з дисоційованих пухлин. Для кожного зразка пухлини було розраховано співвідношення середнього значення інтенсивності флуоресценції (МЕ) і проведено кореляційний аналіз по Зреаптап, і вказано значення гг та р.
На Фіг. 80 продемонстровано результати інгібування росту пухлини і виживання у мишей, нокаутних по ТІСІТ, яким вводили антитіло анти-РУКІС миші. Групам по 7-10 мишей, нокаутних по ТІСІТ, та С57ВІ/6 ДТ були введені підшкірно клітини В16/0Бб-птор100 у кількості 1х105.
Мишам вводили зазначене антитіло двічі на тиждень протягом З тижнів, починаючи з дня інокуляції (день 0). А) середні об'єми пухлин -7- стандартна похибка середнього значення (5ЕМ) продемонстровані на верхньому графіку, де 7" означає величину р «0,001 для нокаутних по
ТІСІТ, яким вводили антитіло проти РМКІб миші (Сіопе 407) у порівнянні з С57ВІ /6ДТ, оброблених антитілом тідс1 ізотипного контролю. Об'єми пухлини для окремої миші у кожній терапії антитілом продемонстровані у вигляді спайдер-діаграми в нижніх графіках. В) таблиця, що підсумовує ТОЇ, як виміряні в зазначені дні, у порівнянні з контрольними мишами С57ВІ /6
ДТ, яким вводили тідс1і ізотипного контролю. С) виживання мишей після підшкірної ін'єкції клітин В16/ОБ-птар100.
Фіг. 81 від А до С демонструють комбіновану терапію з вказаними антитілами порівняно з контролем у клітинах Ме!-624, Соіо205 та Рапс.05.04. Специфічні Т-клітини др100 або СММррб5 співкультивували з клітинами Ме!-624, СоІо205 і Рапс.05.04, др100 або СММррб5 пептидом та зазначеними антитілами в концентрації 1Омг/мл. Концентрація ІРМ-у у кондиційованих середовищах визначали через 24 години. Продемонстровано середнє значення ж стандартне відхилення з трьох значень. Продемонстровано 95 зміни у ІЕМ-у для кожних умов відносно пас.
На Фіг. 82А-С продемонстровано експресію РО-1/ТІСІТ/РМКІС на СО8 Т-клітинах та експресію РО-І1, РМА, РМНІ2 на клітинах Соїіо205, Рапс.05.04. А) експресія РМКІС, ТІСІТ та
РО-1 на СММррб5-реактивних Т-клітинах, експандованих з допомогою пептида ррб5 з 1І--2 та ІІ- 7 протягом 10 днів. Продемонстровано експресію РУКІС, ТІСІТ та РО-1 на СММррб5-реактивних
Т-клітинах. В) продемонстровано експресію РО-Ї1, РМК та РМКІ2 на клітинах Соіюо205 та
Рапс.05.04. б) СМуУррб5-специфічні Т-клітини співкультивували з клітинами СоЇо205 та
Рапс.05.04, пептидом СММррб5 та зазначеними антитілами в концентрації 10 мг/мл.
Концентрація ІЕМ-у у кондиційованих середовищах визначали через 24 години.
Продемонстровано середнє значення ж стандартне відхилення з трьох значень.
Продемонстровано 595 зміни у І(ЕМ-у для кожних умов відносно під.
На Фіг. 83 Показано, що РМКІС найвище експресується у цитотоксичних субпопуляціях лімфоцитів від раку людини. А) продемонстровано експресію РУКІС на субпопуляціях клітин лейкоцитів РВМС від 5-8 здорових донорів. Експресія РУКІС визначається як співвідношення
РМАКІС МРЇ відносно МРЕЇ ізотипного контролю. В) продемонстровано експресію РМУКІС, ТІСІТ, с0ре9б та РО-1 на Тгед5 периферичної крові у порівнянні з субпопуляціями СО8 Т-клітин з 5
РВМС від здорових донорів. С) СММ ррб5-специфічні Т-клітини від трьох здорових донорів були експандовані іп міго з пептидом ррб5 (495-503), 11/-2 та 1-7 протягом до 7 днів.
Продемонстровано експресію ТІСІТ (синім кольовом) та РУКІС (чорним кольором) на тетрамер- позитивні клітини НГА-Аг/ррб5 (495-503). Ю) Т-клітини людини культивували з аллогенними ОС та експресію ТІСІТ та РУКІС продемонстровано на СО4- Т-клітинах на 0, 1, 2 та 7 дні після активації. Е) типові графіки БАС5, що демонструють експресію РМКІС (синім кольором) порівняно з ізотипним контролем (червоним кольором) на ТІЇ. (С04 Т-клітини, СО8 Т-клітини та
МК-клітини) від типового раку легенів та нирок. Е) продемонстровано співекспресію РУКІС,
ТІСІТ та РО-1 на С04 та СО8 ТІ! зі зразка раку легенів. С) продемонстровано експресію РУКІС на СО8: і СОА-ТІЇ. з дисоційованих пухлин людини різних типів раку. Кожна точка представляє окрему пухлину від окремого пацієнта. Н) оцінено відносну експресію СО8 ТІЇ. проти Тгед ТІ для РМКІС, ТІСІТ та РО-1 від ендометріальних, ниркових та легеневих пухлин. Для кожної пухлини кратну експресію на СО8 ТІЇ було нормалізовано щодо кратної експресії на Тгед ТІ. і відкладено на графіку. Для А, В, С, С та Н середнє значення «т стандартна похибка середнього значення продемонстровані планками похибок.
На Фіг. 84 Показано, щоекспресія РМКІ 2 посилена в мікрооточенні пухлини. А) експресія 60 РМКІ2 оцінювалась по ІНС на пухлинах легенів, яєчників/ендометрію, молочної залози, товстої кишки, нирок та меланоми. Стовпчики відображають середнє значення ї стандартна похибка середнього значення. Для кожної пухлини два біоптати досліджувались патологом і кількісно оцінювались, виходячи з поширеності та інтенсивності фарбування мембрани на пухлинних клітинах, як описано в додаткових способах. Для кожної пухлини показаний середній показник з двох біоптатів. В) типова пухлина меланоми, на якій продемонстрована експресія РУКІ2 на пухлинних клітинах (стрілкою) та в імунних клітинах () в стромі. С) продемонстрована експресія
РМКІ2 за логарифмічною шкалою з дисоційованих пухлин, що визначалася методом ЕАС5 на
СО45, СО147, ТАМ, і Гіп'Єр14АС0О33" МОСС субпопуляціях клітин. Продемонстроване середнє значення «т стандартне відхилення для кожного типу раку. Пунктирна лінія означає, відсутність забарвлення. Для кожного типу клітин потрібно було щонайменше 100 подій для аналізу. Ю) типові графіки БАС5 для експресії РМКІ2 (синій) у порівнянні з Ідс (червоний) продемонстровані для раку легені. Е) Для зразків пухлини, де ми змогли оцінити експресію як
РМНІС, так і РУНІ 2, експресію РМКІС на клітинах СО8-Т зображено на графіку проти експресії
РМКІ2 на СО14-ТАМ5 ї СО45- клітинах для кожної пухлини. Кожна точка відображає окремий зразок пухлини. Червона лінія відображає 2-кратне експресію РУКІС або РМКІ2 порівняно з (до. Таблиця на Фіг. 84Е демонструє поширенння РУКІ2 у різних зразках пухлини.
На Фіг. 85 показана різна регуляція РУКІ 2 і РО-І/1 на пухлинні клітини. А) експресію РО-І 1 та РМКІ2 оцінювалися методом ІНС на серійних зрізах. Зразки пухлин з Фіг. 84А були згруповані на основі типу тканини та продемонстровано експресію РМКГ 2 на РО-Ї 1-негативних та реакцію РО-Ї1-позитивних. РО-ІЇ1-негативні пухлини були визначені як такі, що мали відсутність зафарбовування мембрани на пухлині або імунних клітинах в обох дублюючих біоптатах для даної пухлини. Позитивне зафарбовування РО-Ї1 визначалося як зафарбовування мембрани принаймні на одному з біоптатів пухлини. Стовпчики відображають середнє значення ї- стандартну похибку середнього значення. В, С) Типова експресія
РУВІ 2"РО-11 "пухлини ендометрію (В) та РУКІ 2"РО-І 1 - пухлини легені (С). Ю) незрілі ВМ-ОС5 культивували з зазначеними стимулами та оцінювали експресію РУК, РУКІ2 та РО-І 1 методом
ЕАСб5 на 2й день культивування. Для кожної з умов, експресію було нормалізовано по контрольних умовах лише з середовищем. Е) продемонстровано експресію РУК, РМУКІ 2 та РО-
ЇЇ на клітинах НТ-29, оброблених ІРМ-у або тільки середовищами. РО-Ї1 або РМУНКІ2
Зо продемонстровано синім, а зафарбовування ІдсС ізотипного контролю продемонстровано червоним кольором.
На Фіг. 86 СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) є високоафінним антитілом, що посилює активацію Т- клітин. А) продемонстровано зв'язування СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) або Ідс ізотипного контролю з батьківських клітинами НЕК293 РМУВБІС або НЕК293 за допомогою ЕБАС5. Значення КО, визначені по БАС5, продемонстровані для зв'язування СНА.7.518.1.344 (5241Р) з НЕК293
ПРМАКІС, НЕК293 сРУКІС та клітинами Уигкаї. В) СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) порушує зв'язування
РМКІ2 Ес з клітинами НЕК293, які ектопічно експресують РМУКІС. Продемонстровано середнє значення ж стандартне відхилення з трьох значень. С) СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) блокує зв'язування РМКІС Ес з клітинами НЕК293, які ендогенно експресують РМКІ 2. В) СО04 Т-клітини людини співкультивували з ААРС СНО клітинами, що експресують антитіла анти-СОЗ, що зв'язуються з поверхнею клітини, та ПРМКІ2, в присутності 10 мкг/мл антитіл анти-РУКІС та антитіл дО ізотипного контролю людини. Продемонстровано вплив анти-РМКІС антитіл на проліферацію С04 Т-клітин, виділених від 11 різних донорів. Стовпчики відображають середнє значення ї стандартна похибка середнього значення. Е) др100-специфічні лінії Т-клітин (ТІІ- 209, ТІЇ -463) були співкультивовані з клітинами СНО, зконструйованими для експресії НІ А-А2 та РМАІ2, разом з 10 мкг/мл анти-РУКІС або Ідс ізотипного контролю. Продукування ІРМ-у і
ТМЕ-аІрна було перевірено на 24 годині після співкультивування. Продемонстровано середнє значення ж стандартне відхилення з трьох значень. Відсоток зміни в ІЕМ-у ї ТМЕ-й для кожних умов відносно ізотипного контролю наведено за номером над кожним стовпчиком. БЕ) продемонстровано експресію РУК, РУКІ 2 та РО-І.1 (червоний) відносно до (синій) на МЕ! 624,
Соо205 та Рапс.05.04 клітинах. Для Т-клітин продемонстровано експресію РУКІС, ТІ ї РО-1 (червоний) відносно до (синій) на ТІІ-209 та ТІ-463 др100-специфічних Т-клітинах, а також на
СМУррб5-специфічних Т-клітинах. Для експандування СММррб5 реактивних Т-клітин, РВМС культивували з ррб5 (495-503) пептидом, 1-2 та 1-7 протягом 10 днів. Експресія РУКІС, ТІСІТ,
РО-1 продемонстрована на НІ А-А2г/ррб5 тетрамер-позитивних клітинах. б) др100-специфічні Т- клітини (ТІЇ/-209, Т1/-463), експандовані з ТІ, що походять 3 пухлин меланоми, співкультивували з МЕ! 624 клітинами у присутності 10 нг/мл вказаних антитіл. Концентрацію
ІЕМ-у у кондиціонованих середовищах визначали на 24 годині. Н, І) Експандовані СММррб5- специфічні Т-клітини співкультивували з клітинами Соіо205 та Рапс.05.04, пептидом СММррб5 бо та зазначеними антитілами при 10 мкг/мл. Концентрацію ІБЕМ-у у кондиціонованих середовищах визначали на 24 годині. Для Е, б, Н, І продемонстровано середнє т стандартне відхилення з трьох значень. Відсоткова зміна в ІЕМ-у для кожних умов відносно ізотипного контролю відображена номером над кожним стовпчиком.
На Фіг. 87 РМКІС-дефіцитні миші мають підвищену функцію Т-клітини. А) була оцінена експресія РНК РМНКІС, виміряна з допомогою ДКТ-ПЛР з очищених субпопуляцій імунокомпетентних клітин миші. Експресія відносна до конститутивних генів була визначена способом А СІ. В) трансгенні Т-клітини ртеІ СО8-ТСЕ були активовані др100 (25-33) та рівні
РНК-транскриптів РМКІС та ТІСІТ оцінювали за допомогою ДКТ-ПЛР у вказані часові точки.
Графік демонструє середнє значення «т стандартну похибку середнього значення з результатів з 5 різних експериментів. С) селезінки збирали з РМКІС" та ДТ тварин одного виводку і аналізували за допомогою потокової цитометрії на експресію РМКІС на МК, СО04: ї СО8Т клітинах (клітини "у стані спокою"). Крім того, СОЮЗ» Т-клітини були виділені з спленоцитів і активовані протягом 11 днів анти-СОЗ/анти-СО28 гранулами. Після активації експресія РУКІС на Сраз і СО8:Т-клітинах ("активовані" клітини) була проаналізувана за допомогою потокової цитометрії. Кожна точка представляє клітини, отримані від окремої миші. Ю) спленоцити з ДТ та
РМАІС були марковані барвником на проліферацію клітин еРійог450 і культивовані в присутності СопігоІ-Рс (д052а миші) або з РМКІ2 Ес миші. Через 4 дні культивування поділ клітин аналізували протоковою цитометрією. Типові графіки ЕАС5 з експерименту (ліворуч) та сумарний відсоток інгібування РУМКІ 2 Ес (визначеного як 95 проліферації СопігоІ-Ес, віднятий від 96 проліферації РУКІ 2 Ес) представлені З незалежних експерименти (праворуч). " вказує р- значення «0,05, парний Ії--ест Стьюдента для зміни в проліферації у присутності РМКІ 2-ЕС відносно проліферації в присутності контролю протеїну у ДТ проти РМКІС-/-Т клітин. Е) ртеї
СО8:Т-клітини, отримані з рте! РУКІС-- або рте! РУКІС ДТ мишей, були активовані протягом 11 днів з їх когнатним пептидом та 1/2. Активовані рте! СО8: клітини потім були співкультивовані з В16-ЮБ/др100 клітинами протягом 18 годин і після співкультивування були оцінені на експресію СО107 і продукцію цитокінів. Представлені чотири незалежні експерименти, як продемонстровано кожною парною точкою. "вказує р-значення «0,05, ї-тест
Стьюдента, що порівнює РМУВІС- проти ДТ.
На Фіг. 88 Показано, що дефіцит РМКІС призводить до зменшення росту пухлини та
Зо збільшення ефекторного механізму СО8-Т-клітин. А) С57ВІ /6 ДТ або РМВІС-"- мишам підшкірно вводили 5х10? клітин МС38. Об'єм пухлини вимірювали двічі тиждень. п-10 мишей на групу,
Продемонстровано середнє значення « стандартна похибка середнього значення. " Вказує р- значення «0,05 за непарним Ї-тестом Стьюдента для ДТ-мишей проти РУКІС-/ мишей (АМОМА).
В) продемонстровано індивідуальні криві росту пухлини. п-10 мишей на групу, продемонстровано один типовий експеримент (п-2). С) С57ВІ/6 ДТ або РМКІС" мишам підшкірно вводили 5х105 клітини МСЗ38. На 14-й день після інокуляції мишам вводили анти-РО-
Ї1, двічі на тиждень протягом 2 тижнів. Об'єми пухлини вимірювали двічі на тиждень. п-10 мишей на групу, продемонстровано середнє значення ж стандартну похибку середнього значення, р-значення - 0,052 за неспареним І-тестом Стьюдента для ДТ мишей проти РУКІС 7 мишей, обом групами вводили анти-РО-1І1. Ю) продемонстровано індивідуальні криві росту пухлини. Показаний один типовий експеримент (п-2). Е-Н) В окремих дубльованих експериментах пухлини збирали на 18 день після того, як миші отримали 2 дози анти-РО-11 або відповідного ізотипного контролю. Дисоційовані пухлини були збагачені клітинами СО45: перед стимуляцією протягом 4 годин з РМА та іономіцином у присутності брефельдіна А. Графіки ілюструють загальні кількості на 1 мг пухлинної тканини СО45- імунних клітин, СО8- Т-клітин та інтерферон- упродукуючих СО8: Т-клітин із оброблених ізотипом мишей дикого типу та РМУКІС-/- (Е) та від оброблених анти-РО-Ї17 мишей дикого типу і РМВАІС-/-мишей (Р). С-Н) продемонстрована частота повторюваності СО8УЕМ-у- ТМЕ-с: ефекторних клітини у пухлино- дренуючих лімфатичних вузлах від РМКІС" мишей, яким вводили ізотип і анти-РО-11, в порівнянні з їх відповідною групою дикого типу. Для Е-Н)продемонстровано середнє значення ж стандартну похибку середнього значення і значення р з непарного І-тесту Стьюдента.
На Фіг. 89 показано, що антагоністичні антитіла анти-РУКкІсС синергічно інгібують ріст пухлини в комбінації з інгібіторами РО-1 або генетичним дефіцитом ТІСІТ. А) продемонстроване зв'язування химерного протеїна тРУКІ 2 Ес зі зконструйованими клітинами тРМУКІс НЕК293, які були попередньо інкубовані з послідовними розведеннями анти-тРУКІЇ мАТ або Ід ізотипного контролю Ат. В) мишам ВАЇ В/с підшкірно вводили 5х105 клітин СТ26. На 14-й день після інокуляції, мишей забивали і збирали селезінку, дренуюючі лімфатичні вузли та пухлини.
Клітини аналізували за допомогою потокової цитометрії на експресію РУКІС на СО3-СОра» Т- клітинах, СО3-СО8 я Т-клітинах, клітинах СО3СО49рУМК, клітинах СО11раС1и-1- супресорних бо клітинах мієлоїдного походження (МОСС) та СО11р3 Макрофагах Е4/80:. С, Ю) мишам ВАГ В/с підшкірно вводили 5х105 клітин СТ26. На 7й день мишам, яким було інокульовано пухлину, вводили анти-?РО-Ї1 та/або анти-РМУКІС Ат, двічі на тиждень протягом 3 тижнів (стрілками вказано терапію Ат). С) Продемонстровані об'єми пухлин. "вказує р-значення «0,001 (АМОМА) для аРО-І 1490526 щура порівняно з агрупами, яким вводили РО-І 14аРМУкіІс. Стрілки вказують на дозування антитіл. Ю. Аналіз виживання мишей з повною відповіддю. "вказує значення р «0.05 (тест логарифмічних рангіс) для аРО-І 141д(20 щура порівняно з « РО-ІЇ 1 -агрупами, яким вводили РМКІС. Продемонстровано одне типове дослідження з трьох досліджень. Е. С57ВІ /6 або ТІСІТ мишам підшкірно вводили клітини 1 х105 В16/06-птор100. Мишам вводили 2 рази на тиждень протягом З тижнів призначене мАТ, починаючи з дня інокуляції (день 0). Е. Об'єми пухлин вимірювали двічі на тиждень і продемонстровано середнє значення ж стандартна похибка середнього значення. Інгібування росту пухлини, виміряне в зазначені дні, порівняно з контролем ДТтідс1 ізотипним контролем. "вказує р-значення «0,001 для ТІСІТ-- 4 аРУВІС порівняно з ДтТ-тідсос1і ізотипним контролем. Стрілки вказують на дозування антитіл. Р.
Продемонстровано індивідуальні криві росту пухлини для кожної миші. Продемонстровано один репрезентативний експеримент з 2 виконаних.
На Фіг. 90 Показано, що РМКІС експресується на Т і МК клітинах ТІЇ при раку людини. А) продемонстровано експресію РУКІС, ТІСІТ, 2096 та РО-1 на субпопуляціях СО4 Т-клітин від здорових донорських РВМСО. Продемонстровано середнє значення ї- стандартна похибка середнього значення. В) Т-клітини людини співкультивували з аллогенними РВМС та експресію протеїну РУКІС на С04 та СО8 Т-клітинах продемонстровано (зверху). С) пухлини дисоціювали і одиночні клітини активували анти-СОЗ і анти-СО28. Експресію РМКІС (синій) відносно Ідс ізотипного контролю (червоний) оцінювали на 0-й день (безпосередньо ех мімо) та 5й день після активації. Продемонстровано експресію РУКІС на МК-клітинах дисоційованих пухлин людини.
Кожна точка представляє окрему пухлину від окремого пацієнта. Продемонстровано середнє значення «т 95 95 довірчий інтервал. О) дисоційовані клітини пухлин активували з анти-СОЗ та анти-СО28 гранулами протягом 5 днів. Експресія РМКІС (синій) відносно контролю Ід (червоний) на СО4 та СОВ8 Т-клітинах на 0-й день безпосередньо ех мімо та на 5-й день після активації продемонстрована для двох зразків дисоційованих пухлин. Е) експресія РУКІС оцінювалась на СО4 та СО8 Т-клітинах з дисоційованих пухлин та з дисоційованої спорідненої з
Зо донорською нормальної суміжної тканини. Кожен рядок відображає споріднені тканини, отримані від окремого пацієнта. Було проведено парний і-тест Стьюдента. Е) продемонстровано кореляційний аналіз величини кратної експресії РУКІС, ТІСІТ та РО-1 відносно до ізотипного контролю на С04 та СОВ8 Т-клітинах з пухлин. Кожна точка відображає окремий зразок пухлини.
Продемонстровано коефіцієнт кореляції Спірмена та значення р.
На Фіг. 91 експресія РМКІ2 підвищується при раку товстої кишки, шкіри та молочної залози.
А) мікрофотографії, що демонструють зв'язування ЗБІОСМА антитіла до РМКІ2 людини з ЕЕРЕ зрізами позитивних клітин, СНО-5 РМКІ2 людини (праворуч) в порівнянні з негативними клітинами, СНО-5 (ліворуч), після демаскування антигену при рНО. В) анти-РУКІ 2 антитіло було протестовано на панелі клітинних ліній РУМКІ 2 « (НТ29, МСЕ7, РОЗ, РАМСІ, ВТ4, МОСІ-НІ1573) та
РМНАІ2 - (Шигткаї, ОРМ2, Дауді, СА46). С-Е) приклад експресії РУКІ2 в нормальних і ракових тканинах легень. С) нормальна тканина, що не демонструє забарвлення. Ю) аденокарцинома легень, що демонструє часткове позитивне забарвлення. Е) аденокарцинома легень, що демонструє позитивне забарвлення. Е) аденокарцинома легень, що демонструє сильне позитивне забарвлення.
На Фіг. 92 РМКІ2 підвищено регулюється на ТАМ і СО45: клітинах в пухлині в порівнянні з нормальною суміжною тканиною. Продемонстровано експресію РМКІ2 на С045 - клітинах та
ТАМ5 від донорської відповідної пухлини та нормальної суміжної тканини. Продемонстровано значення р парного і-тесту Стьюдента.
На Фіг. 93 РМКІС та РМКІ2 співекспресуються в одному тому ж самому зразку пухлини.
Експресія РМУКІС на клітинах С0А4 Т (А) та МК-клітинах (В) відкладена на графіку проти експресії
РМКІ2 на ТАМ5 для окремої пухлини.
На Фіг. 94 активність СНА.7.518.1.Н4А (5241Р) на Т-клітинах людини. А) експресія РУКІС на
Ср4 Т-клітинах, активованих з клітинами СНО, які експресують анти-СОЗ та анти-РУКІ2, що зв'язуються з клітинною поверхнею. В) експресії НГА-А2, В-2т та РМКІ2 представлені на вихідних СНО-5 та зконструйованих СНО-5 клітинних лініях. Кратність експресії відносно ізотипу зображена цифрою. С) клітини СНО, що ектопічно експресують зв'язані з поверхнею анти-СОЗ та анти-РУВІ 2, співкультивували з очищеними СО8 Т-клітинами в присутності різних концентрацій анти-РМКІсС Ат або відповідного Ідбс-контролю. Продемонстровано відсоток проліферації. Кожна точка являє собою середнє значення з трьох величин. І) клітини СНО, що бо ектопічно експресують НІГ А-А2/В2т та РМУКІ 2, співкультивували з двома др100 специфічними
Т-клітинними лініями (ТІ 4, ТІЇ 209) у присутності їІмкг/мл др100 та різних концентрацій антитіла анти-РМКІсС або відповідного ІдС контролю. Концентрації ТМЕ-й на 3-й день співкультури знижується. Кожна величина представляє середнє значення з трьох значень.
На Фіг. 95 показана характеристика зв'язувальних взаємодій тРУКІС та сурогатного анти-
ТРМУКІС антитіла. А, В) зв'язування тРУКІС з тРУКІ 2 оцінювали за допомогою поверхневого плазмонного резонансу. С) розчинний рецептор Ес або контрольні протеїни інкубували дозозалежно з іммобілізованим тРУКІ 2 НІЗ у форматі ІФА. Зв'язаний рецептор Ес показаний. р) розчинний протеїн РУКІ2 НІЗ інкубували дозозалежно на планшетах з адсорбованими
РМАІС Ес або ЮОМАМ Ес. Е) продемонстровано зв'язування тРМКІС Ес або контрольного химерного протеїна Ес з клітинною лінією В16-Е10, трансфікованою тРУКІ2 5ікМА, тРУКЗАМА або з трансфекцією скрембльованою 5ікМА. Е) характеристика афінності антитіла щура до
РМКІС миші була проведена шляхом вивчення зв'язування анти-птРУКІС з клітинами НЕК293, що надекспресують тРУКІС. б) продемонстрована характеристика афінності антитіла щура до
РМКІС миші була проведена шляхом вивчення зв'язування анти-тРУКІС з клітинною лінією 010.054.1, яка ендогенно експресує тРМКІС проти ізотипного контролю ІдсС щура. Н) зв'язування анти-тРМУКІС з клітинами 010.54.1, трансфікованими РУКІС-5ікМА миші (зелена гістограма) проти 5сг 5ікМА (оранжева гістограма). І) зв'язування тРМУКІС Ес попередньо інкубованих з анти-тРМУМКІС Ат з клітинами В16-Е10, які ендогенно експресують РУКІ 2.
На Фіг. 96 показане створення нокаутних по РУКІС та ТІСІТ трансгенних мишей. Лінії мишей з кондиційним нокаутом РУКІС та нокаутом Тідйї були створені в О2депе Ріу ца (ВепіПеу УМА,
Австралія). А) таргетний конструкт, в якому екзони РМКІС з 1 по 4 були фланковані, був електропорований в клітинну лінію С57ВІ/6 ЕС, Вгисе4 (Коепідеп еї аї., Іпї Іттипої 5: 957-964, 1993). В) таргетний конструкт, в якому кодуюча ділянка Тідй екзону 1 (включаючи АТО) та екзонів 2 та 3, були замінені ЕКТ-фланкованою пео касетою, був електропорований в клітинну лінію С57ВІ/6 Е5, Вгисе4. Гомологічні рекомбінантні клони ЕС клітин були ідентифіковані шляхом Саузерн гібридизації та введені в бластоцисти доСегтіїпе (Коепідеп евї аі!., Сепевів 54: 326-333, 2016). Гібридні самці мишей були отримані та зхрещені з С57ВІ/6у), щоб створити гетерозиготну зародкову лінію нащадків на основі С57ВІ /6. Миші зародкової лінії були зхрещені з поширеною лінією мишей Р/Р С57ВІ/6 для видалення ЕКТ фланкованої селектуючої
Зо маркерної касети та генерування кондиційних або нокаутних алелей (для РМКІС та Тіоії, відповідно). Для нокауту РМКІС мишей далі зхрещували з широко використовуваною лінією мишей Сте С57ВІ /6 для того, щоб видалити ГохР фланковані екзони і генерувати нокаутний аллель.
На Фіг. 97 Показано, шо РУКІС- нокаутні миші є імуно-фенотипово подібні до мишей дикого типу. Миші (п-5 для дикого типу ії РМКІС-нокаутних когорті) були умертвлені перед забором венозної крові у пробірки з антикоагулянтом та забором органів. Одиночні клітини були відновлені зі свіжо забраних кісткового мозку, тимуса, селезінки, шкірних та мезентеріальних лімфатичних вузлів. Клітини забарвлювали флюорохром-кон'югованими поверхневими маркерними антитілами та зчитували на протокровому цитометрі ВО І 5К Еогпезза. Панелі ілюструють порівняльну частоту мієлоїдних клітин (А), дендритних клітин (В), В-клітин (С), Т- клітин (0), СО04 Т-клітин (Е), СО8 Т-клітин (Р) та МК-клітин (0) по типах лімфоїдної тканини. (НІ)
Цільна венозна кров була пропущена на ветеринарній гематологічній системі Нетамеї 950 для порівняння лейкоцитограм та частот субпопуляцій клітин крові від мишей дикого типу та РУКІС- дефіцитних мишей.
На Фіг. 98 показана збільшена ефекторна функція Т-клітин у РУКІС-- мишей, яким вводили анти-РОЇ1 порівняно з ДТ з анти-РО-Ї1. Пухлини МС38 були інокульовані ДТ або РМВІС-- мишам, яким потім вводили антитіло анти-РО-Ї1 або ізотипний контроль Ідс2р щура. На 18 день СО45: пухлинно-інфільтруючі лімфоцити були виділені з пухлин, РНК екстрагували та проводили профілювання транскрипту. Продемонстровано кілька генів, споріднених з Т- клітинами, при чому кожна точка представляє окрему мишу. Продемонстровано значення р для ї-тесту Стьюдента.
На Фіг. 99 Показано, щоанти-ТІСІТ і анти-РУКІсС антитіла індукують загибель пухлинних клітин. Аналіз іп міго співкультивування з людськими СММ-специфічними СО8«Т-клітинами експандованими, був використаний для оцінки впливу еталонного антитіла анти-ТІСіІї та
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) на антигенспецифічну загибель пухлинних клітин. Цільовими клітинними лініями НІ А-А2, що використовувалися в аналізі, були Ме!/б624 (А) та Рапсо5.04 (В).
Синагіс пІдбС4 є антитілом ізотипного контролю. Активність люциферази в цільових клітинах вимірювали з субстратом люциферази Віо-сСіо. Типові дані (п»2) демонструють відсоток специфічні загибелі (середнє значення -/- стандартне відхилення) клітин Ме!624 або Рапсо5,00 бо після 16-годинного співкультивування зі СММ-специфічними СО8- Т клітинами людини від трьох різних донорів.
На Фіг. 100 продемонстрованодозозалежне знищення пухлинних клітин антитілами анти-
ТІСІТ з СНА.7.518.1.Н4 (5241Р). Іп міго аналіз співкультивування з СММ-специфічними СО8-Т- клітинами людини було використано для оцінки ефекту двох різних анти-ТІСІТ антитіл, ВМ26б та
СРА.9.086 при комбінації з СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) в антиген специфічній загибель клітин
Ме!624. Активність люциферази в цільових клітинах вимірювали з субстратом люциферази Віо-
Со. Типові дані (п22) демонструють відсоток специфічного знищення (середнє значення /- стандартне відхилення) клітин Ме/б24 після 16-годинного співкультивування з СММ- специфічними СОВ8 «хз Т-клітинами людини від одного донора.
На Фіг. 101 показано СРА.9.086 СОК послідовності, ІМОТ та нумерацію по Кабаї.
На Фіг. 102 Показано, що комбінація анти-ТІСІТ підс4-СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) індукує загибель пухлинних клітин. Співкультивування СММ-реактивних СО8: Т-клітин з МеІб624 РУК,
РМКІ2 8. люцифераза ОЕ одноразовою дозою 10 мкг/мл атісіІТ Ат та 10 мкг/мл СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з СММ-реактивним донором 4, при чому титрували дозу, починаючи з 0,5 мкг/мл атТІСІТ
Ат та 10 мкг/мл СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з СММ-реактивним донором 156.
М. ДОКЛАДНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
А. Огляд
Цей винахід пропонує ряд корисних антитіл для застосування окремо або в комбінації для лікування раку. Рак можна розглядати як нездатність організма пацієнта розпізнавати та знищувати ракові клітини. У багатьох випадках ці трансформовані (наприклад, ракові) клітини протидіють імунологічному нагляду. Існують природні механізми контролю, які обмежують активацію Т-клітин в організмі для запобігання необмеженій активності Т-клітин, які можуть бути використані раковими клітинами для уникнення або пригнічення імунної відповіді. Відновлення здатності імунних ефекторних клітин, особливо Т-клітин, - розпізнавати та знищувати рак - мета імунотерапії. Область імуноонкології, яку іноді називають "імунотерапією", швидко розвивається, з декількоми недавно схваленими інгібіторними антитілами контрольної точки Т- клітин, таких як Мегмоу, Кеуїгида та Ораїмо. Ці антитіла загалом називають "інгібіторами контрольних точок", оскільки вони блокують в нормі негативні регулятори Т-клітинного імунітету.
Загалом зрозуміло, що різні імуномодулюючі сигнали, як костимуляторні, так і коінгібіторні,
Зо можуть бути використані для контролю оптимальної антиген-специфічної імунної відповіді. Як правило, ці антитіла зв'язуються з протеїнами інгібіторами контрольної точки, такими як СТІ А-4 або РО-1, які за нормальних умов запобігають або пригнічують активацію цитотоксичних Т- клітин (СТІ 5). Інгібуючи протеїн контрольної точки, наприклад, шляхом використання антитіл, які зв'язують ці протеїни, можна досягнути збільшення відповіді Т-клітин проти пухлин. Тобто, ці протеїни контрольних точок раку пригнічують імунну відповідь; коли протеїни блокуються, наприклад, використовуючи антитіла до протеїну контрольної точки, активізується імунна система, що призводить до імунної стимуляції, в результаті чого відбувається лікування патологічних станів таких, як рак та інфекційні захворювання.
Цей винахід спрямований на використання антитіл до додаткових протеїнів контрольної точки, РМКІС та ТІСІТ. РМКІС експресується на клітинній поверхні МК і Т-клітин і має ряд подібностей з іншими відомими імунними контрольними точками. Ідентифікація та методи, що використовуються для демонстрації того, що РМКІС є рецептором контрольної точки, обговорюються в УМО 02/016 134333, що прямо включений в цей документ шляхом посилання.
Антитіла до РМКІС людини, які блокують взаємодію та/або зв'язування РМІ К2, наведені в даному документі. Коли РУКІС зв'язується його лігандом (РУКІ 2), виникає інгібуючий сигнал, який діє на послаблення імунної відповіді МК та Т-клітин на цільову клітину (тобто аналогічно до
РО-1/РОІ 1). Блокування зв'язування РУКІ2 з РУКІС вимикає цей інгібіторний сигнал РМУКІС і, як наслідок, модулює імунну відповідь МК ії Т-клітин. Використання антитіла до РМКІС, яке блокує зв'язування з РУКІ 2, є терапевтичним підходом, який підвищує знищення ракових клітин
МК і Т-клітинами. Створено блокуючі антитіла, які зв'язують РУКІС і блокують приєднання його ліганда, РМКІ2. Представені анти-РУМНІС-антитіла в комбінації з іншими інгібіторами контрольних точок, такими як РО-1.
Аналогічно показано, що ТІСІТ також має характерні властивості рецептора контрольної точки, і цей винахід пропонує антитіла анти-ТІСІТ, які блокують взаємодію та/або зв'язування
ТІСІТ з РМК. Коли ТІСІТ зв'язується його лігандом (РУК), виникає інгібуючий сигнал, який діє на послаблення імунної відповіді МК і Т-клітин на цільову клітину (тобто аналогічна РО-1/РОІ 1).
Блокування зв'язування РМК з ТІСІТї вимикає цей інгібіторний сигнал ТІСІТ і в результаті модулює імунну відповідь МК і Т-клітин. Використання антитіла до ТІСІТ, яке блокує зв'язування з РМК, є терапевтичним підходом, який посилює знищення ракових клітин МК і Т-клітинами. бо Створено блокуючі антитіла, які зв'язують ТІСІТ і блокують зв'язування його ліганда, РМК. Анти-
ТІСІТ антитіла в комбінації з іншими інгібіторами контрольних точок, такими як РО-ї1, представлені тут.
Крім того, винахід пропонує комбінації антитіл анти-РУКІС та анти-ТІСІТ для застосування в лікуванні раку.
В. Визначення
Для того, щоб можна було більш повно зрозуміти заявку, нижче наведені декілька визначень. Мається на увазі, що такі визначення охоплюють граматичні еквіваленти.
Під "абляцією" в цьому документі розуміється зниження або усунення активності. У деяких варіантах реалізації цього винаходу корисно усувати активність з константих доменів антитіл.
Таким чином, наприклад, "знижене зв'язування Есук" означає, що амінокислотний варіант Ес ділянки має менш на 50 95 початкового зв'язування в порівнянні з Ес ділянкою, яка не містить специфічного варіанту, при перевазі втрати менш ніж 70-80-90-95-98 95 активності, і в цілому, коли активність нижче детектованого рівня зв'язуванням в аналізі Віасоге. Як показано на Фіг. 50, один варіант абляції в константній ділянці Сі є варіантом М297А, який видаляє сайт нативного глікозилювання і значно зменшує зв'язування ЕсукКІШа і, таким чином, зменшує антитіло залежну клітино-опосередковану цитотоксичність (АЮОСС).
Під терміном "антиген-зв'язуючий домен" або "АВО" в цьому документі мається на увазі набір з шести ділянок, що визначають комплементарність (Сотрієтепіагу Оеїегтіпіпд Ведіопе (СОК5)), який, коли він присутній як частина поліпептидної послідовності, специфічно зв'язує цільовий антиген, як описано в цьому документі. Таким чином, "антиген-зв'язуючий домен
ТІСІТ" зв'язує антиген ТІСІТ (послідовність якого показана на Фіг. 51), як описано в цьому документі. Аналогічно, "зв'язуючий РУКІС домен антитіла" зв'язує антиген РМКІС (послідовність якого показана на Фіг. 1), як описано в цьому документі. Як відомо в цій галузі техніки, ці СОК, як правило, присутні як перший набір варіабельних СОК важкого ланцюга (мАиСОК»5 або
УНСО) і другий набір варіабельних СОК легкого ланцюга (МмСОК» або Мі СОРМ5), кожен з яких складається з трьох СОК: масок, У/пСОК2г, мСОмКЗ для важкого ланцюга і мМіСОКІ, мІСОК2 і
МСОЗ для дегкого. Ділянки СОЕ. присутні в варіабельних доменах важкого та легкого ланцюгів, відповідно, і разом утворюють область Ем. Таким чином, у деяких випадках шість СОК антиген зв'язувального домену доповнені варіабельним важким і варіабельним легким ланцюгом. У форматі "Бар" набір з б ділянок СОК доповнений двома різними поліпептидними послідовностями, варіабельним доменом важкого ланцюга (ми або М н, що містить МАСОК,
УпСОма2 і МАСОК) і варіабельним доменом легкого ланцюга (мі або М ії, що містить міСОК',
МоеОКа2г їі меОКЗ), причому С-кінці вказаного мп-домену приєднуються до М-кінця домену СНІ важкого ланцюга, а С-кінці вказаного домену мі приєднуються до М-кінця константного домену легкого ланцюга (і, таким чином, утворюючи легкий ланцюг).
Під "амінокислотною модифікацією" в цьому документі мається на увазі амінокислотна заміна, інсерція та/або делеція у поліпептидній послідовності, або модифікація у фрагменті, який хімічно з'єднаний з білком. Наприклад, модифікацією може бути модифікована вуглеводна або РЕС структура, приєднана до білка. Під « амінокислотною модифікацією" в цьому документі мається на увазі амінокислотна заміна, вставка та/або делеція в поліпептидній послідовності.
Для ясності, якщо не вказано інше, вказана амінокислотна модифікація завжди стосується амінокислоти, яка кодується ДНК, наприклад, 20 амінокислот, які мають кодони в ДНК і РНК.
Під "амінокислотною заміною" або "заміною" в цьому документі мається на увазі заміна амінокислоти в певному положенні у вихідній поліпептидній послідовності на іншу амінокислоту.
Зокрема, у деяких варіантах реалізації цього винаходу, заміна стосується амінокислоти, яка не є природною в певному положенні, або не зустрічається в природі в межах даного організму або в будь-якому іншому організмі. Наприклад, заміна М297А стосується варіанта поліпептиду, в цьому випадку варіанта Ес, в якому аспарагін в положенні 297 замінений на аланін. Для ясності, протеїн, який був зконструйований для зміни кодуючої послідовності нуклеїнової кислоти, але без заміни початкової амінокислоти (наприклад, заміна СОС (кодує аргінін) на ССА (так само кодує аргініну для підвищення рівня експресії в організмі хазяїна) не є "амінокислотною заміною"; тобто, не зважаючи на створення нового гену, який кодує той самий протеїн, якщо протеїн має ту ж саму амінокислоту в певному положенні, в якому вона була спочатку, це не є амінокислотною заміною.
Під "амінокислотною вставкою" або "інсерцією", як використовується в цьому документі, мається на увазі додавання амінокислотної послідовності в певному положенні у вихідну поліпептидну послідовність. Наприклад, -233Е або 233Е позначає інсерцію глутамінової кислоти після положення 233 і перед положенням 234. Додатково, -233АЮОЕ або А23ЗАОЕ позначає інсерцію АіІаАзроіми після положення 233 і перед положенням 234. бо Під "амінокислотною делецією" або "делецією", як використовується в цьому документі,
мається на увазі видалення амінокислотної послідовності в певному положенні у вихідній поліпептидній послідовності. Наприклад, Е233- або Е233Ж, Е2330) або Е233ає!ї позначає делецію глутамінової кислоти в позиції 233. Крім того, ЕВБА233- або ЕОА233Ж позначає делецію вказаної послідовності сІцЧА5рАїа, яка починається в положенні 233.
Під "варіантним протеїном" або "протеїновим варіантом" або "варіантом", що використовується в цьому документі, розуміється протеїн, який відрізняється від вихідного протеїну тим, що має щонайменше одну амінокислотну модифікацію. Протеїновий варіант може стосуватись протеїна самого, композиції, що містить протеїн або амінокислотну послідовність, що кодує його. Бажано, щоб варіант протеїну мав щонайменше, одну амінокислотну модифікацію у порівнянні з вихідним протеїном, наприклад, від приблизно однієї до приблизно семидесяти амінокислотних модифікацій, і бажано від приблизно однієї до приблизно п'яти амінокислотних модифікацій в порівнянні з вихідним. Як описано нижче, в деяких варіантах реалізації данного винаходу материнський поліпептид, наприклад, материнський поліпептид Ес, є послідовністю дикого типу людини, такою як Ес-ділянка від Ідс1, Ідс2, ІдеЗ або Ідс4, хоча послідовності людини з варіантами також можуть служити як "вихідні поліпептиди".
Послідовність протеїнового варіанту в цьому документі переважно має принаймні приблизно 80 95 ідентичності з вихідною протеїновою послідовністю, і найбільш переважно принаймні приблизно 90 95 ідентичності, більш переважно принаймні приблизно 95-98-99 95 ідентичності.
Варіантним протеїном може називатись сам варіантний протеїн, композиції, які містять протеїновий варіант, або послідовність ДНК, яка його кодує. Відповідно, під "варіантом антитіла" або "варіантним антитілом", що використовується в даному описі, розуміється антитіло, відмінне від вихідного антитіла на щонайменше одну модифікацію амінокислоти, "до варіант" або "варіантний Ідс", як використовується в цьому документі, означає антитіло, яке відрізняється від вихідного ЇдсС (знову ж таки, у багатьох випадках, від послідовності до людини) принаймні однією модифікацією амінокислоти, і "імуноглобуліновий варіант" або "варіантний імуноглобулін", що використовується в цьому документі, означає послідовність імуноглобуліну, яка відрізняється від послідовності вихідного імуноглобуліну тим, що має принаймні одну амінокислотну модифікацію. "Варіант с" або "варіантний Ес", що використовується в цьому документі, означає протеїн, що містить амінокислотну модифікацію в домені Ес. Вказані Ес варіанти цього винаходу визначаються відповідно до амінокислотних модифікацій, з яких вони складають. Таким чином, наприклад, 5241Р або 5228Р являє собою шарнірний варіант із заміщенням проліну в положенні 228 відносно вихідного шарнірного поліпептиду Ід4, в якому нумерація 5228Р відповідає індексу ЄС, а вказаний 5241Р відповідає нумерації по Кабаї. ЄС індекс або індекс ЄС, як у схемі нумерації по Кабаї або ЄС, стосується нумерації антитіл ЄС (Едеїтап еї аї., 1969, Ргос Май Асай 5сі ОБА 63: 78-85, що у повному об'ємі включені в цей документ шляхом посиланням.) Модифікація може бути додаванням, делецією або заміною. Заміни можуть включати природні амінокислоти та, в деяких випадках, синтетичні амінокислоти. Приклади включають пат. США Мо 6 586 207; УМО 98/48032;. УМО 03/073238; пат. США Мо2004-0214988А1; МО 05/35727А2; МО 05/74524А2; 9. М. Сніп еї аї., (2002), дошгтаї ої Ше Атегісап Спетіса! босієїу 124: 9026-9027; 9. М. Спіп, й Р. сх. Зеспийя, (2002), СпетВіоСпет 11: 1135-1137; У. МУ. Спіп, еї аї., (2002), РІСА5 Опаївєай 5іагев ої Атегіса 99: 11020-11024; апа І. Мапа, 5 Р. сх. 5спийе, (2002), Спет. 1-10, всі у повному об'ємі включені шляхом посилання.
Як використовується в цьому документі, "протеїн" в цьому документі означає щонайменше дві ковалентно з'єднані амінокислоти, що включає протеїни, поліпептиди, олігопептиди та пептиди. Пептидильна група може містити природні амінокислоти та пептидні зв'язки, або синтетичні пептидоміметуючі структури, наприклад "аналоги", такі як пептоїди (див. Зітоп еї аї.,
РМАБ БА 89 (20): 9367 (1992), в повному об'ємі включений шляхом посилання). Амінокислоти можуть бути як природними, так і синтетичними (наприклад, амінокислотою, яка не кодується
ДНК); як це буде прийнято спеціалістами в цій галузі техніки. Наприклад, гомофенілаланін, цитрулін, орнітін і норлейцин вважаються синтетичними амінокислоти для цілей цього винаходу, і як О-, так і І- (К або 5) конфігуровані амінокислоти можуть бути використані. Вказані варіанти цього винаходу можуть містити модифікації що включають використання синтетичних амінокислот, вбудованих з використанням, наприклад, технологій, розроблених 5спцй: апа соПеадине5, включаючи, але не обмежуючись, способи, описані Сторр 5 спиці, 2004, Тгепав
Сепеї. 20 (12): 625-30, Апаегзоп еї аї., 2004, Ргос Маї! Асай бсі. ОБА 101 (2): 7566-71, 7Напад еї аІ,, 2003, 303 (5656): 371-3, Спіп еї аї..., 2003, Зсіепсе 301 (5635): 964-7, всі в повному об'ємі включені шляхом посилання. Крім того, поліпептиди можуть включати в себе синтетичну дериватизацію одного або більше бічних ланцюгів або кінців, глікозилювання, РЕСування, бо кругову перестановку, циклізацію, прикріплення лінкерами до інших молекул, злиття з протеїнами або доменами протеїнів, і додавання пептидних тагів або міток.
Під "залишком", як використовується в цьому документі, мається на увазі позиція в протеїні та пов'язана з нею амінокислотна ідентичність. Наприклад, аспарагін 297 (також називається
А5зп297 або М297) є залишком у позиції 297 у антитілі (9051 людини.
Під "Раб" або "Бар ділянкою", як використовується в цьому документі, мається на увазі поліпептид, який містить УН, СНІ, Мі. та СІ домени імуноглобуліну. бар може називатися ця ділянка сама по собі, або ця ділянка в межах повнорозмірного антитіла або фрагмента антитіла.
Під "Ру" або "Ем фрагментом" або "ділянкою Ем", як використовується в цьому документі, мається на увазі поліпептид, який містить домени Мі і Мн одного антитіла. Як буде зрозуміло для фахівців в цій галузі техніки, вони загалом складаються з двох ланцюгів.
Під "окремим ланцюгом Ем" або "5сЕу" в цьому документі мається на увазі варіабельний домен важкого ланцюга, приєднаний до варіабельного домену легкого ланцюга, як правило, з використанням лінкера 5сЕм, як обговорюється в цьому документі, для формування 5сЕм або домену 5сЕу. Домен 5сЕм може бути в будь-якій орієнтації від М- до С-кінця (мп-ІпКег-мі-лінкер-
Мн). Загалом, вказаним лінкером є 5сЕм-лінкер, що є загальновідомим в цій галузі, при цьому лінкерний пептид переважно містить наступні амінокислотні залишки: Сіу, Зег, Аіа або ТНг.
Вказаний лінкерний пептид повинен мати довжину, достатню для з'єднання двох молекул таким чином, щоб вони приймали правильну конформацію відносно одна одної так, щоб вони зберігали бажану активність. В одному варіанті реалізації цього винаходу, лінкер має довжину від приблизно 1 до 50 амінокислот, бажано приблизно від 1 до 30 амінокислот в довжину. В одному варіанті реалізації цього винаходу, можуть бути використані лінкери з довжиною від 1 до 20 амінокислот, в деяких варіантах здійснення використовують з довжиною від близько 5 до близько 10 амінокислот. Корисні лінкери включають в себе гліцин-серинові полімери, включаючи, наприклад, (с5)п, (5505055)п, (55005)п та (5005)п, де п являє собою ціле число яке дорівнює щонайменше одиниці (і, як правило, від З до 4); гліцин-аланінові полімери, аланін- серинові полімери, та інші гнучкі лінкери. Альтернативно, різноманітні непротеїновані полімери, включаючи але не обмежуючись лише ними, поліетиленгліколь (РЕС), поліпропіленгліколь, поліоксиалкілени або кополімери поліетиленгліколю та поліпропіленгліколю, можуть бути використаними як лінкери, тобто можуть бути використані як лінкери.
Зо Під "модифікацією підкласу Іде" або "модифікацією ізотипів", як використовується в цьому документі, розуміється амінокислотна модифікація, в результаті якої перетворюється одна амінокислота одного ізотипу дО у відповідну амінокислоту в іншому співпадаючому ізотипі Ід.
Наприклад, оскільки ЇдД1 містить тирозин та Ід052 фенілаланін у положенні 296 ЄС, заміщення
Е296У в Ід02 вважається модифікацією підкласу дО. Аналогічним чином, оскільки ЇДО1 має пролін у положенні 241, а Ідсб4 має там серин, молекула Ідб4 з 5241Р вважається модифікацією підкласу Ідс. Зверніть увагу, що модифікації підкласу розглядаються як амінокислотні заміни в цьому документі.
Під "неприродною модифікацією", як використовується в цьому документі, розуміється модифікація, яка не є ізотипною. Наприклад, оскільки жоден з дО не містить АМ аспарагіну в положенні 297, вказана заміна М297А в ІдС1, ІдСс2, ІдДОЗ або Ідс4 (або їх гібридіс) вважається неприродною модифікацією.
Під "амінокислотою" та "амінокислотною одиницею", як використовується в цьому документі, мається на увазі одна з 20 природних амінокислот, які кодуються ДНК і РНК.
Під "ефекторною функцією", що використовується в цьому документі, розуміється біохімічна подія, яка виникає внаслідок взаємодії Ес-ділянки антитіла з Ес рецептором або лігандом.
Ефекторні функції включають, але не обмежуються ними, АОСС, АОСР та СОС.
Під "до Ес лігандом", що використовується в цьому документі, мається на увазі молекула, переважно поліпептид, з будь-якого організму, яка зв'язується з Ес ділянкою антитіла Ідс, з утворенням лігандного комплексу Ес/Рс. Ес-ліганди включають, але не обмежуються ними,
ЕсукіІ5, ЕсуКіІї5, Есукі5, РсКп, Стд, СЗ3, маннан зв'язуючі лектини, рецептор манози, протеїн А стафілокока, ротеїн б стрептокока і вірусний Есук. Ес ліганди також включають гомологи Ес рецептора (ЕСКН), які є сімейством рецепторів Ес, які є гомологічними до Есукз (Оамів еї аї., 2002, Іттипоіодіса! Вемієм 190: 123-136, в повному об'ємі включений шляхом посилання).
Ліганди Ес можуть включати не відкриті молекули, які зв'язують Ес. Окремі ДО Ес-ліганди є
ЕсКп ї Ро-гамма рецепторами. Термін "Ро-ліганд", що використовується в цьому документі, означає молекулу, переважно поліпептид, з будь-якого організму, яка зв'язується з Ес ділянкою антитіла, з утворенням Ес/Ес лігандного комплексу.
Під "вихідним поліпептидом", як використовується в цьому документі, мається на увазі початковий поліпептид, послідовно модифікований для отримання варіанта. Вказаний вихідний 60 поліпептид може бути природним поліпептидом, або варіантом або зконструйованою версією природного поліпептиду. Вихідним поліпептидом може називатись сам поліпептид, композиції, які містять вихідний поліпептид, або амінокислотну послідовність, яка його кодує. Відповідно, під "вихідним поліпептидом Ес", як використовується в цьому документі, мається на увазі немодифікований поліпептид імуноглобуліну, який модифікують для отримання варіанта, і під "вихідним антитілом", як використовується в цьому документі, мається на увазі немодифіковане антитіло, яке модифікують для отримання варіанта антитіла. Слід зазначити, що "вихідне антитіло" включає відомі комерційні рекомбінантно створені антитіла, як описано нижче.
Термін "Бс" або "Ес ділянка" або "ЕГс домен", що використовується в цьому документі, означає поліпептид, що містить константну ділянку антитіла, за виключенням першої константної ділянки домену імуноглобуліну, та в деяких випадках, частину шарніра. Таким чином, Ес стосується вказаних останніх двох константних ділянок доменів імуноглобуліну ІдА,
ІЧО і до, останніх трьох константних ділянок доменів імуноглобуліна (ДЕ та ІЮДМ, і гнучкого шарніра М-кінцевого по відношенню до цих доменів. Для ІдА та (ДМ Ес може включати в себе .- ланцюг. Для ЇдС вказаний домен Ес містить імуноглобулінові домени Су2 і СуЗ (Су2 і СуЗ) і нижню ділянку шарніра між Су! (Су!) ії Су2 (Суг2). Хоча межі вказаної ділянки Ес можуть варіювати, ділянка Ес важкого ланцюга дО людини зазвичай визначається як така, що містить залишки С226 або Р230 до свого карбоксильного кінця, причому нумерація відповідає індексу
ЄС, як по Кабаї. У деяких варіантах реалізації цього винаходу, як більш повно описано нижче, модифікації амінокислот проводять на ділянці Ес, наприклад, для зміни зв'язування з одним або декількома рецепторами ЕСКК або з рецептором ЕсКп.
Під "важкою константною ділянкою" тут розуміється СНІ1-шарнір- СН2-СНЗ частина антитіла.
Під "положенням", як використовується в цьому документі, мають на увазі розташування в послідовності протеїну. Положення можуть бути пронумеровані послідовно, або відповідно до встановленого формату, наприклад, індексу ЄС для нумерації антитіл.
Під "цільовим антигеном", як використовується в цьому документі, мається на увазі молекула, яка специфічно зв'язана з варіабельною ділянкою цього антитіла. У даному випадку одним із цільових антигенів, що представляють інтерес в цьому документі, є ТІСІТ, як правило
ТІСІТ людини та, додатково ТІСІТ яванського макака, як визначено нижче. Ще одним цільовим антигеном, який представляє інтерес, є РМКІС, як правило, РУКІС людини та, додатково,
РМУКІС яванського макака, як визначено нижче.
Під "цільовою клітиною", як використовується в цьому документі, мається на увазі клітина, яка експресує цільовий антиген.
Під "варіабельною ділянкою", як використовується в цьому документі, мається на увазі ділянка імуноглобуліну, яка містить один або більшу кількість доменів Ід, які в високому ступені кодуються будь-яким з генів Мк, МА, Міта/або Мн, які формують генетичні локуси каппа, лямбда, і важкого ланцюга імуноглобуліна відповідно.
Під "диким типом або ДТ" в цьому документі мається на увазі амінокислотна послідовність або нуклеотидна послідовність, яка виявлена в природі, включаючи аллельні варіації. Білок ДТ має амінокислотну послідовність або нуклеотидну послідовність, яка не була цілеспрямовано модифікована.
Антитіла з цього винаходу, як правило, виділені або рекомбінантні. "Ізольований", коли використовується для опису різноманітних поліпептидів, описаних у цьому документі, означає поліпептид, який був ідентифікований і ізольований та/або виділений з клітини або культури клітин, з якої він був експресований. Як правило, ізольований поліпептид буде отриманий принаймні в одну стадію очистки. "Ізольоване антитіло" означає антитіло, яке, суттєво очищене від інших антитіл, які мають інші антигенні властивості. "Рекомбінантний" означає, що антитіла генеровані методами рекомбінантних нуклеїнових кислот в екзогенних клітинах-хазяях. "Специфічне зв'язування" або "специфічно зв'язується 3" або "є специфічним до" конкретного антигену або епітопу означає зв'язування, яке помітно відрізняється від неспецифічної взаємодії. Специфічне зв'язування можна виміряти, наприклад, шляхом визначення зв'язування молекули в порівнянні із зв'язуванням контрольної молекули, яка, як правило, являє собою молекулу подібної структури, яка не має зв'язувальної активності.
Наприклад, специфічне зв'язування може бути визначено шляхом конкуренції з контрольною молекулою, яка схожа на цільову.
Специфічне зв'язування для певного антигену або епітопу може виявлятись, наприклад, антитілом, яке має КО для антигену або епітопу щонайменше приблизно 109 М, щонайменше приблизно 1079 М, щонайменше приблизно10-"! М, щонайменше приблизно 10-72 М, щонайменше приблизно 10-73 М, щонайменше приблизно 10-27 М, щонайменше приблизно 10-15
М, де КО стосується до швидкості дисоціації конкретної антитіло-антигенної взаємодії. Як бо правило, антитіло, яке специфічно зв'язує антиген, матиме КО, яка є в 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-,
5000-, 10000- або більше разів вищою для контрольної молекули відносно антигену або епітопу.
Також, специфічне зв'язування для певного антигену або епітопу може виявлятись, наприклад, антитілом, що має КА або Ка, для антигену або епітопу принаймні 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5000 -, в 10 000 або більше разів вищу для епітопу відносно контролю, де КА або Ка стосується швидкості асоціації конкретної антитіло-антигенної взаємодії. Афінність зв'язування зазвичай вимірюється за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (наприклад, аналіз
Віасоге) та потокової цитометрії з антиген-експресуючими клітинами.
С. Послідовності
Список послідовностей представляє ряд послідовностей на основі Формату з Фіг. 53; посилання зроблене на фіг. 4 пат. США Мо 62/513916 (в цьому документі включене шляхом посилання) в якості довідника з маркування послідовностей. Вказаний варіабельний домен важкого ланцюга помічений ідентифікатором (наприклад, "СРА.0.86"), з наступною послідовністю, що слідує за форматом з Фіг. 53 даної специфікації (ідентично формату з Фіг. 4, наведеного вище), в якому наступний ідентифікатор послідовності відноситься до мисок, наступний до миСОК2, з МНСОКЗ, повнорозмірним важким ланцюгом, варіабельним легким доменом, міСОКІ!, міСОК2, мІСОКЗ і повнорозмірним легким ланцюгом. Таким чином, кожне окреме антитіло має 10 пов'язаних ідентифікаторів послідовності.). До переліку послідовностей включені послідовності ВМ26 Ід01 миші (ВМ26-М1) (УМО2016/028656А1, клон 31326) та ВМ29 991 миші (ВМ29-М1) (052016/0176963А1, клон 2202). Якщо не зазначено, повнорозмірні НС- послідовності антитіл ТІСІТ знаходяться у форматі НА (5241Р).
О. РМКІС Протеїни
Цей винахід пропонує антитіла, які специфічно зв'язуються з протеїнами РУКІС і запобігають активації його лігандним протеїном РУКІ 2, глікопротеїном плазматичної мембрани людини. РМКІС, що також називається протеїном, спорідненим з поліовірусним рецептором, що містить імуноглобуліновий домен, О6ОКІ7 або С7оп15, споріднений з послідовностями амінокислот та нуклеїнових кислот, вказаних у ідентифікаторі приєднання КеїЗед МР 076975, показаному на Фіг. 1. Послідовність спорідненого з рецептором поліовіруса протеїна 2 (РМІ.К2, також відомого як нектин-2, СО112 або медіатор входу герпес вірусу В (НМЕВ)), зв'язувальний партнер РМКІС (як показано у прикладі 5 публікації 05 2016/0244521), показаний на фіг. 2.
Зо Антитіла цього винаходу є специфічними для позаклітинного домену РУКІС, так що зв'язування
РМКІС та РМІ К2 блокується.
РМКІС є протеїном трансмембранного домену довжиною 326 амінокислот, з сигнальним пептидом (що охоплює від амінокислоти від 1 до 40), позаклітинним доменом (що охоплює амінокислоти від 41 до 171), трансмембранним доменом (що охоплює амінокислоти від 172 до 190) ї цитоплазматичним доменом (що охоплює амінокислоти від 191 до 326). Існують два метіоніни, які можуть бути стартовими кодонами, але зрілі протеїни є ідентичними.
Відповідно, як використовується в цьому документі, термін ""РУКІС" або "протеїн РУВІС" або "поліпептид РМКІС" може додатково включати будь-який такий білок або варіанти, кон'югати або їх фрагменти, включаючи, але не обмежуючись ними, відомий або РУКІС дикого типу, як описано тут, як і будь-які природні сплайс-варіанти, амінокислотні варіанти або ізоформи, і зокрема ЕСО фрагмент РУКІО.
Як зазначено в цьому документі та більш повно описано нижче, антитіла анти-РУВІС (включаючи антигензв'язувальні фрагменти), які як зв'язуються з РМКІС, так і запобігають активації за участю РУКІ2 (наприклад, найчастіше шляхом блокування взаємодії РУКІС та
РМІ К2), використовують для посилення активації Т-клітин та/або клітин МК ї застосовуються при лікуванні захворювань, таких як рак та патогенна інфекція.
Е. Протеїни ТІСІТ
Цей винахід пропонує антитіла, які специфічно зв'язуються з протеїнами ТІСІТ та запобігають активації їх лігандним білком, РУК, поліовірусаним рецептором (так званим СО155) глікопротеїном плазматичної мембрани людини. ТІСІТ, або Т-клітинний імунорецептор з доменами Ід і ІТІМ, є коінгібіторним рецепторним протеїном, також відомим як УМОСАМ, М5іт3 або М5ід9. ТІСІї має варіабельний домен імуноглобуліну, трансмембранний домен та імунорецепторний інгібіторний мотив на основі тирозину (ІТІМ) та містить елементи сигнатурної послідовності сімейства протеїнів РУК. Послідовності позаклітинної домену (ЕСО) ТІСІТ та РУК показані на Фіг. 51. Антитіла цього винаходу є специфічними для ТІСІТ ЕСО, так що зв'язування
ТІСП та РМК блокується
Відповідно, як використовується в цьому документі, вказаний термін "ТІСІТ" або "протеїн
ТІСІТ" або "ТІСІТ поліпептид" може додатково включати будь-який такий протеїн або варіанти, кон'югати або їх фрагменти, включаючи, але не обмежуючись ними, відомий або ТІСІТ дикого бо типу, як описано в цьому документі, як і будь-які природні сплайс-варіанти, амінокислотні варіанти або ізоформи, і зокрема ЕСО фрагмент ТІСІТ.
Як зазначено в цьому документі та більш повно описано нижче, антитіла анти-ТІСІТ (включаючи антиген зв'язуючі фрагменти), які як зв'язуються з ТІСІТ, так і запобігають активації за допомогою РМК (наприклад, найчастіше блокуючи взаємодію ТІСІТ ії РУК), використовують для посилення активації Т-клітини та/або клітин МК і можуть застосовуватись при лікуванні захворювань, таких як рак та патогенна інфекція.
МІ. Антитіла
Як обговорюється нижче, вказаний термін "антитіло»" використовується в загальному смислі. Традиційні структурні одиниці антитіла звичайно містять тетрамер. Кожен тетрамер, як правило, складається з двох однакових пар поліпептидних ланцюгів, кожен з яких має один "легкий" (зазвичай має молекулярну масу близько 25 кДа) і один "важкий" ланцюг (як правило, має молекулярну масу близько 50-70 кДа). Легкі ланцюги людини класифікуються як легкі ланцюги каппа та лямбда. Цей винахід спрямований на моноклональні антитіла, які зазвичай базуються на класі дО, який має декілька підкласів, включаючи, але не обмежуючись ними,
ІЧОС1, Ідс2, ДОЗ та Ідо4. Загалом Ідс1, Ідс2 та Ідс4 застосовуються частіше, ніж ІдоеЗ3. Слід зазначити, що ІдсС1 має різні алотипи з поліморфізмами на 356 (О або Е) і 358 (І або М).
Послідовності, зображені в цьому документі, використовують алотип 3560/358М, однак інший алотип включений до цього документу. Тобто, будь-яка послідовність, що включає в себе домен
Ес ІдОС1, включений до цього документу, може мати 356 Е/358І,, замінюючи алотип 3560/358М.
Аміно кінцева частина кожного ланцюга включає в себе варіабельну ділянку з приблизно 100 до 110 або більше амінокислот, головним чином, відповідальних за розпізнавання антигенів, як правило, називається в цій галузі техніки і в цьому документі, як "Ем домен" або "Ем ділянка". У варіабельній ділянці для кожного з М доменів важкого ланцюга та легкого ланцюга зібрані три петлі для формування антиген зв'язуючого сайту. Кожну з вказаних петель називають ділянкою, яка визначає комплементарність (тут і далі -"СОК"), в якій варіація в амінокислотній послідовності є найбільш значущою. "Варіабельний" означає той факт, що певні сегменти варіабельної ділянки значно відрізняються в послідовностях серед антитіл.
Варіабельність в межах варіабельної ділянки не рівномірно розподілені. Натомість М ділянки складаються з відносно інваріантних фрагментів, що називаються каркасними ділянками
Зо (патемо!Кгедіопе - ЕК) з 15-30 амінокислот, розділених коротшими ділянками екстремальної варіативності, що називаються "гіперваріабельними ділянками", довжиною кожна 9-15 амінокислот або довше.
Кожен МН і МІ. складається з трьох гіперваріабельних ділянок ("ділянок, що визначають комплементарність", "ділянок СОК") та чотирьох ділянок ЕК, розташованих від аміно кінця до карбокси кінця в такому порядку: ЕК1-СОВ1-ЕН2-СОВ82-ЕНЗ3-СОВ8З3-ЕВЯ.
Вказана гіперваріабельна ділянка зазвичай охоплює амінокислотні залишки з приблизно амінокислотних залишків 24-34 (І СОК1, "І" позначає легкий ланцюг), 50-56 (І СОК2) і 89-97 (СОКЗ3) у варіабельній області легкого ланцюга та близько 31-358 (НСОКІ1; "Н»позначає важкий ланцюг), 50-65 (НСОК2) і 95-102 (НСОКЗ) у варіабельній ділянці важкого ланцюга; Кабаї ех а. ЗЕООЕМСЕВ ОБГ РАОТЕІМ5 ОБ ІММОМОГОСІСАЇ ІМТЕВЕБТ, Бій Ей. Рибіїс: Неайй
Зегмісе, Маїйопаї! Іпбійшев ої Неанкй, Веїпезда, Ма. (1991) та/або ті залишки, що утворюють гіперваріабельну петлю (наприклад, залишки 26-32 (І СОВА), 50-52 (І. СОК2) та 91-96 (І СОКЗ) у варіабельній ділянції легкого ланцюга та 26-32 (НСОНВІ1), 53-55 (НСОМК2) і 96-101 (НСОКЗ) у варіабельній ділянці важкого ланцюга, Споїйіа апа Гевзк (1987) У. Мої. Віої. 196: 901-917.
Специфічні СОК цього винаходу описані нижче.
Як буде зрозумілим фахівцям в цій галузі техніки, точна нумерація та розміщення СОК можуть відрізнятись серед різних систем нумерації. Однак слід розуміти, що опис варіабельної послідовності важкого та/або легкого ланцюга включає опис пов'язаних (притаманних) ділянок
СОК. Відповідно, опис кожної варіабельної важкої ділянки є описом мпСОКк (наприклад,
МАСОК, УмСОтТ2 та миСОКЗ), і опис кожної варіабельної легкої ділянки є описом мс (наприклад, міСОКт1, мІСОК2 та МмСОКЗ). Корисне порівняння нумерації СОК, як показано нижче, див. І аїтапс еї аІ., Оєм. Соптр. Іттипої. 27 (1): 55-77 (2003):
КарансСюшіа)| Імст | Кара | Ам | Спошіа | Контакт
За даною специфікацією система нумерації по Караї зазвичай використовується для позначення залишку в варіабельному домені (приблизно, залишки 1-107 варіабельної ділянки легкого ланцюга та залишки 1-113 варіабельної області важкого ланцюга), і шарніра та система нумерації ЄС для Ес ділянок (наприклад, КарБбаї еї а!., зирга (1991)).
Цей винахід представляє велику кількість різних наборів СОМ. У даному випадку "повний набір ділянок СОК" містить три варіабельні СОМ-домени легкого ланцюга та три варіабельні
СОВ-домени важкого ланцюга, наприклад, міСОМКІ!, мІСОМК2, мМсСОКЗ, УмСОМ1, УпСОт2 та
МАСОКЗ. Вони можуть бути частиною більшого варіабельного домену легкого або важкого ланцюга, відповідно. Крім того, як більш повно описано в цьому документі, варіабельні домени важкого та легкого ланцюга можуть бути на окремих поліпептидних ланцюгах, коли використовуються важкий і легкий ланцюги, або на одному поліпептидному ланцюзі у випадку 5сЕм-послідовностей.
СОМ роблять внесок у формування антиген-зв'язуючого або, більш конкретно, епітоп- зв'язуючого сайту антитіл. "Епітоп" означає детермінант, який взаємодіє з конкретним сайтом зв'язування антигену в варіабельній ділянці молекули антитіла, відомого як паратоп. Епітопи - це групи молекул, таких як амінокислоти або сахаридні бічні ланцюги, які зазвичай мають специфічні структурні характеристики, а також специфічні характеристики заряду. Один антиген може мати більше одного епітопу.
Епітоп може містити амінокислотні залишки, які безпосередньо беруть участь у зв'язуванні (також називають імунодомінантним компонентом епітопу) та інші амінокислотні залишки, які безпосередньо не беруть участь у зв'язуванні, такі як залишки амінокислот, які ефективно блокуються специфічним антиген зв'язувальним пептидом; іншими словами, амінокислотний залишок знаходиться в межах ділянки розпізнавання специфічного антиген зв'язуючого пептиду.
Епітопи можуть бути або конформаційними, або лінійними. Конформаційний епітоп утворюється розміщеними поряд амінокислотами з різних сегментів лінійного поліпептидного ланцюга. Лінійний епітоп - це такий, що виробляється сусідніми амінокислотними залишками в
Зо поліпептидному ланцюзі. Конформаційні та неконформаційні епітопи можуть відрізнятись тим, що зв'язування до першого, але не доостаннього, втрачається у присутності денатуруючих розчинників.
Епітоп звичайно включає принаймні 3, а частіше за все, як мінімум 5 або 8-10 амінокислот в унікальній просторовій конформації. Антитіла, які розпізнають той самий епітоп, можуть бути перевірені за допомогою простого імунологічного аналізу, який демонструє здатність одного антитіла блокувати зв'язування іншого антитіла з цільовим антигеном, наприклад, "бінінг" (ріппіпа0). Як викладено нижче, цей винахід не лише включає перелічені антиген зв'язуючії домени та антитіла з цього документу, але й ті, які конкурують за зв'язування з епітопами, зв'язаними перерахованими антиген-зв'язуючий доменами.
Карбокси кінцева частина кожного ланцюга визначає константну ділянку, яка перш за все відповідає за ефекторну функцію. КабБраї еї аїЇ. зібрали численні первинні послідовності варіабельних ділянок важких ланцюгів і легких ланцюгів. Виходячи зі ступеня збереження послідовностей, вони класифікували окремі первинні послідовності в СОК та каркас, та склали їх список (див. БЕОШШЕМСЕЗ ОЕ ІММОМОГ ОСІСАЇ. ІМТЕКЕ5Т, 5Іп еайіоп, МІН рибіїсайоп, Мо 91- 3242, Е.А. КаБбаї єї аІ., включений шляхом посилання в повному об'ємі).
У підкласі (до імуноглобулінів є кілька імуноглобулінових доменів у важкому ланцюзі. Під "імуноглобуліновим (4) доменом" в цьому документі розуміється ділянка імуноглобуліну, що має окрему третинну структуру. Предметом інтересу в цьому винаході є домени важкого ланцюга, включаючи константні важкі (СН) домени та шарнірні домени. У випадку антитіл Ідос, кожні ізотипи (ДО мають три СН-ділянки. Відповідно, "СН" домени у випадку до є наступними: "СНІ" стосується положень 118-220 відповідно до індексу ЄС, як у Караї. "СН2" стосується положень 237-340 відповідно до індексу ЄС, як у Кабаї, а "СНУ" стосується положень 341-447 за індексом ЄС, як у Кабаї.
Іншим типом Ід-домену важкого ланцюга є шарнірна ділянка. Під "петлею" або "шарнірною ділянкою", або "шарнірною ділянкою антитіла", або "шарнірною ділянкою імуноглобуліну" тут розуміється гнучкий поліпептид, що містить амінокислоти між першим і другим константними доменами антитіла. Структурно вказаний дос СНІ домен закінчується в положенні 220 ЄС, а домен СН2 ІдО починається з залишку в положенні 237 ЄС. Таким чином, ідо шарнір антитіла, як визначено в цьому документі, як такий, що включає положення 221 (0221 в ІдС1) до 236 (5236 в Ідс1), де нумерація відповідає індексу ЄС, як у Кабраї.
Легкий ланцюг загалом містить два домени, варіабельний домен легкого ланцюга (що містить СОК легкого ланцюга та разом із варідбельними доменами важкого ланцюга утворює Ем ділянку) та константну ділянку легкого ланцюга (часто називають Сі або Ск). Взагалі, може бути використаний або константний лямбда або константний каппа домен, причому лямбда, як правило, знаходить застосування у винаході.
Інша ділянка, що представляє інтерес для додаткових замін, наведена нижче, є регіоном Ес.
А. Химерні та гуманізовані антитіла
У деяких варіантах реалізації цього винаходу антитіла в цьому документі можуть походити з суміші різних видів, наприклад, химерне антитіло та/або гуманізоване антитіло. Загалом, як "химерні антитіла", так і "гуманізовані антитіла" стосуються антитіл, які поєднують ділянки від більш, ніж одного виду. Наприклад, "химерні антитіла" традиційно містять варіабельну ділянку (ділянки) від миші (або щура в деяких випадках) і константну ділянку (ділянки) від людини. "Гуманізовані антитіла", як правило, стосуються антитіл, які не є антитілами людини, що мали каркасні ділянки з варіабельним доменом, замінені на послідовності, що зустрічаються в антитілах людини. Як правило, у гуманізованому антитілі все антитіло, крім СОК, кодується полінуклеотидом людського походження або є ідентичним такому антитілу, за виключенням в межах його СОК. Ділянки СОК, деякі або всі з яких кодуються нуклеїновими кислотами, що походять не від людини, пересаджуються в бета-складчастий каркас варіабельної ділянки антитіла людини для створення антитіла, специфічність якого визначається пересадженими
СОК. Створення таких антитіл описано, наприклад, УУО 92/11018, Хдопев, 1986, Маїшиге 321: 522- 525, Метоеуєп еї аї., 1988, бсівєпсе 239: 1534-1536, всі включені в повному об'ємі шляхом посилання. "Зворотня мутація»" обраних залишків акцепторного каркасу до відповідних залишків донора часто необхідна для відновлення спорідненості, втраченої у вихідному пересадженому конструкті (05 5530101; О5 5585089; 05 5693761; 005 5693762; 05 6180370; 05 5859205; 05 5821337; 05. 6054297, 05 6407213, всі в повному об'ємі включені шляхом посилання). Вказане гуманізоване антитіло оптимально також міститиме щонайменше частину і, як правило, всю константну ділянку імуноглобуліну, як правило, імуноглобуліну людини, і таким чином, як правило, містить Ес-ділянку людини. Гуманізовані антитіла можна також створювати, використовуючи мишей з імунною системою, зміненою методами генної інженерії. Кодие еї аї., 2004, ВіоїєсНнпої. Ргод. 20: 639-654, в повному об'ємі включений шляхом посилання. Різноманітні методи і способи для гуманізації та реконструювання антитіл, що не є антитілами людини, добре відомі в цій галузі (див. Т5иги5пйа 8 Маздие?, 2004, Нитапіаціоп ої Мопосіопаї! Апііроадієв,
Моїесшіаг Віоіоду ої В СеїІ5, 533-545, ЕІбеміег Зсіепсе (БА), та згадані в ньому посилання, включені в повному об'ємі шляхом посилання). Способи гуманізації включають, але не обмежуються ними, способи, описані в допез еї аї!., 1986, Майшге 321: 522-525; Віеєсптапп еї аї., 1988; Маште 332: 323-329; Мепповєуеп 6ї а!., 1988, Зсієпсе, 239: 1534-1536; Оцееєп еї аї., 1989,
Ргос Маї! Асай 5сі, ОБА 86: 10029-33; Не еї аї., 1998, 9. Іттипої. 160: 1029-1035; Сапег єї аї., 1992, Ргос Маї! Асай 5сі ОБА 89:4285-9, Ргевіа вї аї., 1997, Сапсег Нез. 57 (20): 4593-9; Согтап еї а!., 1991, Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 88:4181-4185; О'Соппог єї аї., 1998, Ргоїєїп Епа 11:321-8, всі включені в повному об'ємі шляхом посилання. Гуманізація або інші способи зменшення імуногенності варіабельних ділянок антитіла, що не є антитілом людини, можуть включати способи зміни поверхні, як це описано, наприклад, у Кодихка еї аї., 1994, Ргос. Маї!. Асай. 5сбі.
БО БА 91: 969-973, в повному об'ємі включені шляхом посилання.
Таким чином, мпСОм» та мок» з будь-якого з перерахованих антитіл у цьому документі можуть бути гуманізовані (або "регуманізовані", для тих, які вже були гуманізовані).
У деяких варіантах реалізації цього винаходу антитіла цього винаходу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга з гена важкого ланцюга імуноглобуліну певної зародкової лінії та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга з гена легкого ланцюга імуноглобуліну певної зародкової лінії. Наприклад, такі антитіла можуть містити або складатися з антитіла людини, що включає варіабельні ділянки важкого або легкого ланцюга, які є "продуктом" або "походять від»" певної послідовності зародкової лінії Антитіло людини, яке є "продуктом" або "походить від" послідовності імуноглобуліну зародкової лінії людини, можна ідентифікувати як таке, 60 порівнюючи амінокислотну послідовність антитіла людини з амінокислотними послідовностями імуноглобулінів зародкової лінії людини і відбираючи послідовність імуноглобуліна зародкової лінії людини, яка є найближчою в послідовності (тобто з найбільшим відсотком ідентичності) до послідовності антитіла людини. Людське антитіло, яке є "продуктом" або "похідним від" конкретної послідовності імуноглобуліну зародкової лінії людини, може містити амінокислотні відмінності в порівнянні з послідовністю зародкової лінії через, наприклад, природні соматичні мутації або навмисне введення сайт-спрямованої мутації. Проте, гуманізоване антитіло, як правило, принаймні на 9095 ідентично в послідовності амінокислот до амінокислотної послідовності, кодованої геном імуноглобуліну зародкової лінії людини, і містить амінокислотні залишки, які визначають вказане антитіло як таке, що походить від послідовностей людини у порівнянні з амінокислотними послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії інших видів (наприклад, послідовності зародкової лінії мишей). У певних випадках гуманізоване антитіло може бути не менше, ніж на 95, 96, 97, 98 або 99 95 або навіть не менше, ніж на 96 95, 97 95, 9895 або 9995 ідентичним в амінокислотній послідовності кодованій геном імуноглобуліну зародкової лінії, за винятком СОК. Тобто СОМ можуть бути мишачими, але каркасні ділянки варіабельної ділянки (важкі чи легкі) можуть бути, щонайменше, на 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичні в амінокислотній послідовності до амінокислот каркасу, що кодуються одним геном імуноглобуліну зародкової лінії людини.
Як правило, гуманізоване антитіло, що походить з певної послідовності зародкової лінії людини, покаже не більше 10-20 амінокислотних відмінностей від амінокислотної послідовності, що кодується геном імуноглобуліну зародкової лінії людини. У деяких випадках вказане гуманізоване антитіло може показати не більше 5, або навіть не більше, ніж 4, 3, 2 або 1 різниці амінокислот від амінокислотної послідовності, що кодується геном імуноглобуліну зародкової лінії (ще раз перед введенням будь-якого варіанту тут, тобто кількість варіантів, як правило, низька).
В одному варіанті здійснення вихідне антитіло було афіннозрілим, як відомо в цій галузі.
Способи, що базуються на структурі, можуть використовуватися для гуманізації та дозрівання афінності, наприклад, як описано в пат. США Мо 11/004590. Способи, засновані на відборі, можуть бути використані для гуманізації та/або дозрівання афінності варіабельних доменів антитіла, включаючи, але не обмежуючись ними, способи, описані в УМи еї аї., 1999, 9. Мої. Віо|.
Зо 294: 151-162; Васа еї а!., 1997, 9. Віої. Спет. 272 (16): 10678-10684; Розок еї аї., 1996, у. Віої.
Спет. 271 (37): 22611-22618; Надег єї а!., 1998, Ргос. Маї!. Асад. осі. ОБА 95: 8910-8915; Ктайвв5 еї а!., 2003, Ргоївіп Епдіпеегіпуд 16(10):753-759, всі включені в повному об'ємі шляхом посилання.
Інші способи гуманізації можуть включати прищеплення лише частин СОК, включаючи, але не обмежуючись ними, способи, описані в пат. США Мо 09/810510; Тан та ін., 2002, 9. Іттипої. 169: 1119-1125; Се Равзсаїв єї аї!., 2002, У. Іттипої. 169: 3076-3084, всі включені в повному об'ємі шляхом посилання.
В. Додаткова інженерія антитіл
Вказані антитіла в цьому винаході можуть бути модифіковані або зконструйовані для зміни амінокислотних послідовностей шляхом амінокислотних замін. Як обговорюється в цьому документі, заміни амінокислот можуть бути внесені для зміни афінності СОК для протеїна (наприклад, ТІСІТ або РУКІС, включаючи як збільшення, так і зменшення зв'язування), а також для зміни додаткових функціональних властивостей антитіл. Наприклад, антитіла можуть бути зконструйовані таким чином, щоб включати модифікації в межах ділянки Ес, як правило, для зміни одного або декількох функціональних властивостей антитіла, таких як період напіввиведення в сироватці крові, фіксація комплементу, зв'язування Ес-рецептора та/або антиген залежна клітинна цитотоксичність. Крім того, антитіло згідно з принаймні деякими варіантами реалізації цього винаходу може бути хімічно модифікованим (наприклад, одне або декілька хімічних фрагментів можуть бути приєднані до антитіла) або бути модифікованими для зміни його глікозилювання, щоб знову змінити один або кілька функціональних властивостей антитіла. Такі варіанти реалізації цього винаходу описані далі нижче. Нумерація залишків у регіоні Ес є такою, як в індексі ЄС по Кабаї.
В одному варіанті реалізації цього винаходу шарнірна ділянка Сні модифікована таким чином, що кількість цистеїнових залишків у шарнірній ділянці змінена, наприклад, збільшена або зменшена. Цей підхід описаний далі в патенті США Мо 5677425 (Водтег еї аї.). Кількість залишків цистеїну в шарнірній ділянці СНІ змінюється, наприклад, для полегшення зборки легких та важких ланцюгів або для збільшення або зменшення стабільності антитіла.
У ще одному варіанті реалізації цього винаходу антитіло може бути модифіковане, для відміни обміну Бар плеча іп мімо, зокрема, коли використовують константні домени Ід.
Особливо цей процес включає обмін половин молекул Ід54 (один важкий ланцюг плюс один бо легкий ланцюг) між іншими антитілами 954, що ефективно призводить до біспецифічних антитіл, які є функціонально моновалентними. Мутації в шарнірному регіоні та константних доменах важкого ланцюга можуть скасувати цей обмін (див. АаЇІрегзе, КС, 5спишигтап »-., 2002,
Іттипоіїоду 105: 9-19). Як зазначено в цьому документі, мутацією, яка має особливе застосування в цьому винаході, є 5241Р у випадку константного домену Ідс4. Ід04 знаходить застосування в цьому винаході, оскільки воно не має суттєвої ефекторної функції, і, таким чином, використовується для блокування зв'язування рецептора з його лігандом без виснаження популяції клітин (наприклад, РУКІС до РУНІ 2 або ТІСІТ для РМК).
У деяких варіантах реалізації цього винаходу заміни амінокислот можуть бути здійснені в ділянці Ес, загалом, для зміни зв'язування з рецепторами ЕСКК. Під "Рс-гамма-рецептором", "Есук" або "Гсдаттак", як використовується в цьому документі, мається на увазі будь-який член сімейства протеїнів, що зв'язує Ес-ділянку антитіла дос і кодується геном ЕсукК. У людей це сімейство включає, але не обмежується ними, ЕсСуК! (СО64), включаючи ізоформи ЕсукКіа,
ЕсСУКІБ та ЕсукКіІс; ЕсуУкКІ! (СО032), включаючи ізоформи ЕсукКІїа (включаючи алотипи НІ31 і
К131), ЕсуйкІІ6 (включаючи ЕсукКІБ-1 ії ЕсукІІр-2) і ЕсуКІс; і ЕСУАКН (СО16), включаючи ізоформи
ЕсукКШа (включаючи алотипи М158 і Е158) та ЕсукПр (включаючи аллотипи ЕсукПр-МА1 та
ЕсувкПр-МАг) (ЧеНегів єї аї., 2002, Іттипої! Гей 82: 57-65, в повному об'ємі включені шляхом посилання), а також будь-які не відкриті ізоформи чи аллотипи сук або ЕсукК людини. Есук може бути з будь-якого організму, включаючи, але не обмежуючись ними, людей, мишей, щурів, кролів та мавп. Есук миші включають, але не обмежуються ними, ЕсукіІ (СОб64), ЕсуйІ! (СО32),
ЕсувП-1 (СО16) та ЕсукП-2 (С016-2), а також будь-які невідкриті Есук5 або Есук ізоформи або алотипи миші.
Існує ряд корисних Ес замін, які можуть бути зроблені для зміни зв'язування з одним або декількома рецепторами Есуюк. Заміни, що призводять до збільшення зв'язування, а також зменшення зв'язування, можуть бути корисними. Наприклад, відомо, що збільшення зв'язування з БЕсукКШа, як правило, призводить до посилення АОСС (антитіло залежної клітинно опосередкованої цитотоксичності, клітинно-опосередкованої реакції, в якій неспецифічні цитотоксичні клітини, які експресують ЕсуК, розпізнають зв'язане антитіло на цільовій клітині, а потім викликають лізис цільової клітини. Аналогічним чином, зменшення зв'язування з Есукір (інгібіторним рецептором) також може бути корисним в деяких випадках. Заміни амінокислот, які
Зо використовуються в цьому винаході, включають ті, що перераховані в пат. США Мо 11/124620 (зокрема, Фіг.41) та пат. США Ме7737056, обидва з яких прямо включені тут шляхом посиланнь в повному об'ємі, і, зокрема, для варіантів, викладених у них.
У ще одному прикладі регіон Ес модифікується для збільшення здатності антитіла опосередковувати антитіло залежної клітинну цитотоксичність (АОСС) та/або збільшувати афінності антитіла до рецептора Есу та/або збільшувати зв'язування ЕсКп шляхом модифікації однієї або декількох амінокислот у наступних позиціях: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 або 439.
Цей підхід описаний далі в публікації РСТ УМО 00/42072 від Ргезіа. Більше того, вказані ділянки зв'язування на їдс1 людини для Есукі, ЕсукКіІ, ЕсукП та ЕБсКп були картовані та описані варіанти з покращеним зв'язуванням (див. Зпіеїй5, К. Г. еї а. (2001) 9. Віої. Снет. 276: 6591- 6604). Показано, що специфічні мутації в положеннях 256, 290, 298, 333, 334 та 339 покращують зв'язування з ЕсСУРІІЇ. Крім того, показано, що такі комбіновані мутанти покращують зв'язування
Есуй: Т256А/5298А, 5298А/ЕЗЗЗА, 5298А/К224А і 5298А/ЕЗЗЗА/КЗЗ4А. Крім того, мутації, такі як М252у/5254 /Л/256Е або М4281 /м4345, покращують зв'язування з ЕсКп і збільшують період напіввиведення антитіл (див. Спап СА та Сагег Р.) (2010) Мате Нем Іттипої! 10: 301-316).
Крім того, антитіла цього винаходу модифіковані для збільшення біологічного періоду напіввиведення. Різноманітні підходи є можливими. Наприклад, можна ввести одну або декілька наступних мутацій: 12521, Т2545, Т256Е, як описано в патенті США Мо 6277375 (Мага).
Альтернативно, щоб збільшити біологічний період напіввиведення, вказане антитіло може бути видозмінене в межах ділянки Сні або Сі, для того, щоб вмістити епітоп, який зв'язує рецептор реутилізації, взятий з двох петель СН2-домену Ес ділянки дО, як описано в пат. США МоМо 5869046 та 6121022 (Ргезіа єї а1.). Додаткові мутації для збільшення періоду напіввиведення в сироватці розкриваються в пат. США МоМо 8883973, 6737056 і 7371826, і включають 4281, 434А, 4345 і 4281 /4345.
У ще одному варіанті реалізації винаходу, модифіковане глікозилювання антитіла.
Наприклад, можна зробити аглікозильоване антитіло (тобто антитіло, яке не має глікозилювання). Глікозилювання може бути змінено, наприклад, для збільшення спорідненості бо антитіла до антигену або зменшення ефекторної функції, такої як АЮОСС. Такі вуглеводні модифікації можуть бути здійснені, наприклад, шляхом зміни одного або декількох сайтів глікозилювання в межах послідовності антитіла, наприклад М297. Наприклад, може бути здійснена одна або кілька амінокислотних замін, які призводять до усунення одного або декількох сайтів глікозилювання на каркасних варіабельних ділянках, щоб таким чином, усунути глікозилювання в даному сайті, при чому знаходить використання заміна аланіну в деяких варіантах реалізації винаходу.
Додатково або альтернативно може бути створене антитіло, яке має змінений тип глікозилювання, такий як гіпофукозильоване антитіло, що має зменшені кількості фукозильних залишків або антитіло, що має збільшену кількість структур з точками розгалуження сісМас.
Такі змінені патерни глікозилювання показали, що вони підвищують здатність антитіл до АОСС.
Такі модифікації вуглеводів можуть бути здійснені, наприклад, шляхом експресії антитіла в клітині-хазяїні зі зміненим механізмом глікозилювання. Клітини зі зміненими механізмами глікозилювання були описані в цій галузі техніки і можуть використовуватися як клітини-хазяї, в яких для експресії рекомбінантних антитіл відповідно до щонайменше деяких варіантів реалізації цього винаходу, для того, щоб одержати антитіло зі зміненим глікозилюванням. Див., наприклад, пат. США Мо 20040110704 апа УМО 2003/035835.
Інша модифікація антитіл в цьому документі, що розглядається даним винаходом, полягає у
РЕСуванні або додаванні інших водорозчинних агентів, як правило, полімерів, наприклад, для збільшення періоду напіввиведення. Антитіло може бути РЕбСоване, наприклад, для подовження біологічного (наприклад, у сироватці) періоду напіввиведення антитіла, як відомо в цій галузі техніки.
Окрім заміни, внесеної для зміни афінності зв'язування з ЕсукК та/або РсКп та/або збільшення періоду напіввиведення в сироватці іп мімо, можуть бути здійснені додаткові модифікації антитіла, як це більш докладно описано нижче.
У деяких випадках досягається дозрівання афінності. Амінокислотні модифікації у вказаних
СОК іноді називають "дозріванням афінності". "Афіннозрілим" антитілом є таке, яке має одну або декілька змін в одному або декількох СОК, що призводить до підвищення спорідненості вказаного антитіла до антигену порівняно з вихідним антитілом, яке не має такої зміни (таких змін). У деяких випадках може бути бажаним зменшити афінність антитіла до його антигену.
Зо У деяких варіантах реалізації цього винаходу одна або більше амінокислотних модифікацій зроблені в одному або декількох вказаних СОК антитіл цього винаходу (антитіла РУКІС або
ТІСІТ). Загалом, лише 1 або 2 або З амінокислоти замінюються в будь-якому окремому СОКБЕ, і взагалі не більше ніж від 1, 2, 3.4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 змін вносяться в межах набору з 6 СО (наприклад, мМаИСОМ1-3 та мСОК1-3). Проте, слід враховувати, що будь-яка комбінація без заміни, з однією, двома або трьома замінами в будь-якому СОМ може бути незалежно і додатково поєднаною з будь-якою іншою заміною.
Дозрівання афінності може бути зздійснене для підвищення афінності зв'язування вказаного антитіла до антигену принаймні від приблизно 10 95 до 50-100-150 95 або більше або від 1 до 5 разів порівняно з "вихідним" антитілом. Бажані афіннозрілі антитіла матимуть наномолярну або навіть пікомолярну афінності до антигену. Афіннозрілі антитіла створюють за відомими технологіями. Співвідношення афінності та ефективності обговорюється нижче.
Альтернативно, амінокислотні модифікації можуть бути здійснені в одному або декількох вказаних СОК антитіл цього винаходу, які є "мовчазними", наприклад, які істотно не змінюють спорідненість вказаного антитіла до антигену. Вони можуть бути дійснені з ряду причин, включаючи оптимізацію експресії (що може бути здійснено для нуклеїнових кислот, які кодують антитіла цього винаходу).
Таким чином, включеними у межі визначення вказаних СОК та антитіл цього винаходу є варіанти СОК та антитіл; тобто вказані антитіла цього винаходу можуть включати модифікації амінокислот в одному або декількох вказаних СОК перерахованих антитіл цього винаходу. Крім того, як зазначено нижче, модифікації амінокислот також можуть бути здійснені незалежно та додатково в будь-якій ділянці за межами вказаних СОК, включаючи каркасні та константні ділянки. а. Створення додаткових антитіл
Додаткові антитіла до РМКІС людини можуть бути створені, як добре відомо в цій галузі, з використанням відомих способів, таких як ті, які описані в прикладах. Таким чином, додаткові анти-РМВІС антитіла можуть бути створені за допомогою традиційних способів, таких як імунізація мишей (іноді з використанням ДНК-імунізації, наприклад, так як було використано
АІдемгоп), після чого проводиться скринінг на протеїн РУКІС людини, та створення гібридоми з очищенням та відновленням антитіла. 60 МІ. ТІСІТ Антитіла даного винаходу
Зо
Цей винахід пропонує антитіла анти-ТІСІТ. (Для зручності "анти-ТІСІТ антитіла" та "антитіла
ТІСІТ" використовуються взаємозамінно). Вказані антитіла анти-ТІСІї цього винаходу специфічно зв'язуються з ТІСІТ людини, і, переважно з ЕСО ТІСІТ людини. Крім того, цей винахід пропонує антиген зв'язуючі домени, включаючи повнорозмірні антитіла, які містять ряд специфічних пронумерованих наборів з 6 СОЕК, що зв'язуються з ТІСІТ.
Специфічне зв'язування для ТІСІї або епітопу ТІСІї може виявлятися, наприклад, антитілом, що має Ко, щонайменше приблизно 107 М, щонайменше приблизно 105 М, щонайменше приблизно 105 М, щонайменше приблизно 1077 М, щонайменше приблизно 103 М, щонайменше приблизно 107 М, альтернативно, щонайменше приблизно 10-79 М, щонайменше, приблизно 107! М, щонайменше 1072 М, щонайменше приблизно 10-73 М, щонайменше приблизно 1075 М, щонайменше приблизно 10-5 М, або більше, де Ко стосується рівноважної константи дисоціації конкретної антитіло-антигенної взаємодії. Як правило, антитіло, яке специфічно зв'язує антиген, матиме Ко, яка є у 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5000-, 10000- або більше разів вищою для контрольної молекули відносно вказаного антигену ТІСІТ або епітопу.
Проте для оптимального зв'язування з ТІСІТ, експресованого на поверхні МК і Т-клітин, вказані антитіла переважно мають КО менше 50 нМ, а найбільш переважно менше, ніж 1 нМ, при використанні менше, ніж 0,1 нМ і менше, ніж 1 пМ у способах з цього винаходу.
Також, специфічне зв'язування для певного антигену або епітопу може виявлятись, наприклад, антитілом, що має КА або Ка, для антигену або епітопу принаймні 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5000 -, в 10000 або більше разів вищу для епітопу відносно контролю, де Ка стосується константи швидкості асоціації конкретної антитіло-антигенної взаємодії.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу анти-ТІСІї антитіла цього винаходу зв'язуються з ТІСІТ людини з Ко 100 нМ або менше, 50 нМ або менше, 10 нМ або менше, або 1
НМ або менше (тобто, більш висока афінність зв'язування), або 1їпМ або менше, де Ко визначається з допомогою відомих способів, наприклад, поверхневого плазмонного резонансу (ЗРЕ, наприклад, Віасоге аззаубв), ІФА, КІМЕХА, і найбільш типово 5РК при 25 "С або 37 96.
Антитіла ТІСІТ, описані в цьому документі, маркуються наступним чином. Антитіла мають умовні номери, наприклад "СРА.9.086". Вони відображають комбінацію варіабельних доменів важкого та легкого ланцюгів, як це зображено на Фіг. 53, наприклад, з розумінням того, що ці
Зо антитіла включають два важкі ланцюги та два легкі ланцюги. "СРА.9.086.МН" стосується варіабельної важкої частини СРА.9.086, а "СРА.9.086.МІ! " - це варіабельний легкий ланцюг. "СРА.9.086 миСОВ17, "СРА.9.086. Сова, "СРА.9.086."СОВЗ", "СРА.9.086.мМСОВ17", "СРА.9.086.мМСОМК2" і "СРА.9.086.МСОМКЗ", що стосується СОК, позначені. "СРА.9.086.НС" стосується всього важкого ланцюга (наприклад, варіабельний та константний домен) цієї молекули, а також "СРА.9.086.|1 С" стосується всього легкого ланцюга (наприклад, варіабельного та константного домену) тієї ж молекули. Загалом, каппа легкий ланцюг людини використовується для вказаного константного домену кожного фагового (або гуманізованого гібридомного) антитіла в цьому документі, хоча в деяких варіантах реалізації цього винаходу використовується лямбда легкий константний домен. "СРА.9.086.Н1" стосується повнорозмірного антитіла, що містить вказані варіабельні важкі і легкі домени, включаючи константний домен ді людини (Нитап) (таким чином, НІ; послідовності ІдсО1, Ідс2, ІдОЗ і
ІЧо4 показані на Фіг. 50). Відповідно, "СРА.9.086.Н2" має бути СРА.9.086 варіабельних доменів, зв'язаних з Нитап Ідс2 (людини). "СРА.9.086.НЗ" має бути СРА.9.086 варіабельних доменів, зв'язаних з Нитап ІДСаЗ (людини), і "СРА. 9. 086.Н4" має бути СРА.9.086 варіабельних доменів, зв'язаних з Нитап Ідс24 (людини). Зверніть увагу, що в деяких випадках ЇД людини можуть мати додаткові мутації, такі, як описані нижче, і це може бути зазначено в анотації. Наприклад, у багатьох варіантах реалізації цього винаходу може існувати мутація 5241Р в Ідс4 людини, і це, наприклад, може бути анотовано як "СРА.9.086.Н4 (5241Р)". Послідовність ЇД54 людини з цим шарнірним варіантом 5241Р показана на Фіг. 50. Іншими потенційними варіантами є ІдС1 (М297А), (або інші варіанти, які позбавлені глікозилювання в цьому сайті, а отже, і багатьох ефекторних функцій, пов'язаних зі зв'язуванням ЕсукІШа), і Ідс1 (0265А), що зменшує зв'язування з рецепторами Есук.
Крім того, цей винахід пропонує варіабельні важкі та легкі домени, а також повнорозмірні важкі та легкі ланцюги.
У деяких варіантах реалізації даного винахіду пропонується 5сгм, які зв'язуються з ТІСІТ, що містить варіабельний важкий домен та варіабельний домен легкого ланцюга, зв'язаний лінкером 5сЕм, як описано вище. Мі та МН домени можуть бути в будь-якій орієнтації, наприклад, з М- до С-кінця "МН-лінкер-Мі" або "Мі -лінкер, МН". Вони називаються за їх складовими частинами; наприклад, "5сЕм-СРА.9.086.МН-ІіпКег-мІ" або "зсЕу-СРА.9.086.МІ -ІпКег- 60 МН". Таким чином, "зсЕу-СРА.9.086" може бути в будь-якій орієнтації.
У багатьох варіантах реалізації цього винаходу вказані антитіла цього винаходу є антитілами людини (отриманими з фага) і блокують зв'язування ТІСІТ і РМК. Як показано на Фіг. 58 і 75, вказані СРА антитіл, які як зв'язують, так і блокують рецептор-лігандну взаємодію, наведені нижче, з їхніми компонентами, що також описані (як описано в розділі "Послідовність", вказані послідовності всіх, крім 5сЕм, конструктів, є у переліку послідовностей):
СРА.9.018, СРА.9.018.МН, СРА.9.018.МІ, СРА.9.018.НС, СРА.9.018.1С, СРА.9.018.НІ,
СРА.9.018.Н2, СРА.9.018.НЗ, СРА.9.018. На; СРА.9.018.Н4 (5241Р); СРА.9.018миСОВІ1,
СРА.9.018.миС Ов, СРА.9.018."СОВЗ, СРА.9.018мСОА1, СРА.9.018.мМІСОВ2,
СРА.9.018.мМІСОКЗ і зсЕх-СРА.9.018;
СРА.9.027, СРА.9.027.МН, СРА.9.027.МІ, СРА.9.027.НС, СРА.9.02710, СРА.9.027.НІ1,
СРА.9.027.Н2, СРА.9.027.НЗ, СРА.9.027. На; СРА.9.018.Н4 (5241Р); СРА.9.027. мСОНВ1,
СРА.9.027.м СОН, СРА.9.027 мАСОВЗ, СРА.9.027 мМІСОВІ, СРА.9.027 мМІСОВ2,
СРА.9.027.МІСОКЗ і зсЕхУ-СРА.9.027;
СРА.9.049, СРА.9.049.МН, СРА.9.049.МІ, СРА.9.049.НС, СРА.9.04910, СРА.9.049.НІ1,
СРА.9.049.Н2, СРА.9.049.Н3; СРА.9.049.Н4; СРА.9.049.Н4 (5241Р); СРА.9.049УСОВІ1,
СРА.9.049.мпС Ов, СРА.9.049.СОВЗ, СРА.9.049МСОНВІ1, СРА.9.049.мСОВ2,
СРА.9.049.мМСОКЗ і зсЕх-СРА.9.049;
СРА.9.057, СРА.9.057.МН, СРА.9.057.МІ, СРА.9.057.НС, СРА.9.05710, СРА.9.057.НІ1,
СРА.9.057.Н2, СРА.9.057.НЗ; СРА.9.057.Н4; СРА.9.057.Н4 (5241Р); СРА.9.057 мСОВІ1,
СРА.9.057.м СОН, СРА.9.057 мСОВЗ, СРА.9.057 мМмІСОВІ, СРА.9.057.мМІСОВ2,
СРА.9.057.МІСОКЗ і зсЕх-СРА.9.057;
СРА.9.059, СРА.9.059.МН, СРА.9.059.МІ, СРА.9.059.НС, СРА.9.05910, СРА.9.059.НІ1,
СРА.9.059.Н2, СРА.9.059.Н3; СРА.9.059.Н4; СРА.9.059.Н4 (5241Р); СРА.9.059мйСОВІ1,
СРА.9.059.мСОвг, СРА.9.059."СОВЗ, СРА.9.059мМСОАІ1, СРА.9.059мМСОВ2,
СРА.9.059.МІСОКЗ і зсЕхм-СРА.9.059;
СРА.9.083, СРА.9.083.МН, СРА.9.083.МІ, СРА.9.083.НС, СРА.9.083.110, СРА.9.083.НІ1,
СРА.9.083.Н2, СРА.9.083.Н3З; СРА.9.083.Н4; СРА.9.083.Н4 (5241Р); СРА.9.083.МСОВІ1,
СРА.9.083.м СО, СРА.9.083."СОВЗ, СРА.9.083.МІСОВІ1, СРА.9.083 МІС,
СРА.9.083.МІСОКЗ і зсЕх-СРА.9.083;
Зо СРА.9.086, СРА.9.086.МН, СРА.9.086.МІ, СРА.9.086.НС, СРА.9.086.110, СРА.9.086.НІ1,
СРА.9.086.Н2, СРА.9.086.НЗ; СРА.9.086.Н4; СРА.9.086.Н4 (5241Р); СРА.9.086.мСОВІ1,
СРА.9.086.мп СО, СРА.9.086."СОВЗ, СРА.9.086мМІСОНВІ1, СРА.9.086.мМСОН2,
СРА.9.086.мМІСОКЗ і зсЕх-СРА.9.086;
СРА.9.089, СРА.9.089.МН, СРА.9.089.МІ, СРА.9.089.НС, СРА.9.08910, СРА.9.089.НІ1,
СРА.9.089.Н2, СРА.9.089.Н3; СРА.9.089.Н4; СРА.9.089.Н4 (5241Р); СРА.9.089.мйСОВІ1,
СРА.9.089 мСОНваг, СРА.9.089. "СО, СРА.9.089мМСОНА1, СРА.9.089мІСОВ2,
СРА.9.089.МІСОКЗ і зсЕх-СРА.9.089;
СРА.9.093, СРА.9.093.МН, СРА.9.093.МІ, СРА.9.093.НС, СРА.9.093110, СРА.9.093.НІ1,
СРА.9.093.Н2, СРА.9.093.Н3; СРА.9.093.Н4; СРА.9.093.Н4 (5241Р); СРА.9.093.МСОНА1,
СРА.9.093.м СО, СРА.9.093."СОВЗ, СРА.9.093.мМІСОНВІ1, СРА.9.093.мМС ОВ,
СРА.9.093.МІСОКЗ і зсЕх-СРА.9.093;
СРА.9.101, СРА.9.101.МН, СРА.9.101.МІ, СРА.9.101.НС, СРА.9.10110, СРА.9.101.НІ1,
СРА.9.101.Н2, СРА.9.101.Н3; СРА.9.101.Н4; СРА.9.101.Н4 (5241Р); СРА.9.101 мСОНВ1,
СРА.9.101.мСОвг, СРА.9.101."СОВЗ, СРА.9.101 мМмІСОВІ, СРА.9.101.мМІСОВ2,
СРА.9.101.мМІСОКЗ і зсЕм-СРА.9.101; і
СРА.9.103, СРА.9.103.МН, СРА.9.103.МІ, СРА.9.103.НС, СРА.9.10310, СРА.9.103.НІ1,
СРА.9.103.Н2, СРА.9.103.Н3З; СРА.9.103.Н4; СРА.9.103.Н4 (5241Р); СРА.9.103.МСОВІ1,
СРА.9.103.м СО, СРА.9.103."СОВЗ, СРА.9ЛОЗМмсСОНВІ1, СРА.9ЛО3мСОВг,
СРА.9.103.МІСОКЗ і зсЕх-СРА.9.103.
Крім того, цей винахід пропонує ряд антитіл СНА, які є антитілами миші, отриманими з гібридом. Як добре відомо в цій галузі, шість СОК є корисними, якщо їх вводити в будь-яку варіабельну каркасну ділянку важкого та легкого ланцюгів людини або коли вказані варіабельні домени важкого та легкого ланцюгів є гуманізованими.
Відповідно, цей винахід пропонує антитіла, як правило, повнорозмірні або 5сЕм-домени, які містять наступні набори СОК, послідовності яких показані на Фіг. 53 та/або у переліку послідовностей:
СНА.9.536.1, СНА.9.536.1.УН, СНА.9.536.1.МІ, СНА.9.536.1.НС, СНА.9.536.1.1 50,
СНА.9.536.1.Н1, СНА.9.536. 1.Н2, СНА.9.536.1.НЗ3; СНА.9.536.1.Н4, СНА.9.536.1.Н4 (52А41Р),
СНА.9.536.1 МАСОВІ, СНА.9.536.1. СОН, СНА.9.536.1. "СО, СНА.9.536.1 мМІСОВІ1, 60 СНА.9.536.1.МСОК2 і СНА.9.536.1. СО КЗ;
СНА.9.536.3, СНА.9.536.3.УН, СНА.9.536.3.МІ, СНА.9.536.3.НС, СНА.9.536.3.1 0,
СНА.9.536.3.Н1, СНА.9.536. 3.Н2, СНА.9.536.3.Н3; СНА.9.536.3.Н4, СНА.9.536.3.Н4 (52А41Р);
СНА.9.536.3.миСОНВІ1, СНА.9.536.3.ми СОН, СНА.9.536.3.МмиСОВЗ, СНА.9.536.3.мМІСОНВІ1,
СНА.9.536.3. МІСОВБ2 і СНА.9.536.3.МЛСОГ3;
СНА.9.536.4, СНА.9.536.4.УН, СНА.9.536.4.МІ, СНА.9.536.4.НС, СНА.9.536.4.1 С,
СНА.9.536.4.Н1, СНА.9.536. 4.Н2, СНА.9.536.4.Н3; СНА.9.536.4.Н4, СНА.9.536.4.Н4 (52А41Р),
СНА.9.536.4. мпСОНВІ1, СНА.9.536.4. Мп СОН, СНА.9.536.4.мп СО, СНА.9.536.4.мМІСОНВІ1,
СНА.9.536.4 МСОВБ2 і СНА.9.536.4.МЛСОг3;
СНА.9.536.5, СНА.9.536.5.УН, СНА.9.536.5.МІ, СНА.9.536.5.НС, СНА.9.536.5.1 С,
СНА.9.536.5.Н1, СНА.9.536. 5.Н2, СНА.9.536.5.Н3; СНА.9.536.5.Н4, СНА.9.536.5.Н4 (52А41Р),
СНА.9.536.5.мпСОВІ1, СНА.9.536.5.мп СОН, СНА.9.536.5.мп СО, СНА.9.536.5.мІСОНВІ1,
СНА.9.536.5.мМСОР2 і СНА.9.536.5.иС ОВ;
СНА.9.536.6, СНА.9.536.6.УН, СНА.9.536.6.МІ, СНА.9.536.6.НС, СНА.9.536.6.І1 С,
СНА.9.536.6.Н1, СНА.9.536. 6.Н2, СНА.9.536.6.НЗ; СНА.9.536.6.Н4, СНА.9.536.6.МиСОВІ1,
СНА.9.536.6.миСОН2, СНА.9.536.6.миСОВАЗ, СНА.9.536.6.мІСОВІ, СНА.9.536.6.міІСОВ2 і СНА. 9.536.6.миСОВЗ;
СНА.9.536.7, СНА.9.536.7.УН, СНА.9.536.7.МІ, СНА.9.536.7.НС, СНА.9.536.7.1 С,
СНА.9.536.7.НІ, СНА.9.536. 7.Н2, СНА.9.536.7.Н3З; СНА.9.536.7.Н4, СНА.9.536.5.Н4 (52А41Р);
СНА.9.536.7 мСОНВІ1, СНА.9.536.7. СОН, СНА.9.536.7.мп СО, СНА.9.536.7 мІСОНВІ1,
СНА.9.536.7.МСОВ2 і СНА.9.536.7. СО;
СНА.9.536.8, СНА.9.536.8.УН, СНА.9.536.8.МІ, СНА.9.536.8.НС, СНА.9.536.8.І1 С,
СНА.9.536.8.НІ, СНА.9.536. 8.Н2, СНА.9.536.8.НЗ; СНА.9.536.8.Н4, СНА.9.536.8.Н4 (52А41Р),
СНА.9.536.8.мМиИСОНВІ1, СНА.9.536.8.Ми СОН, СНА.9.536.8.мМмиСОВЗ, СНА.9.536.8.мМІСОНВІ1,
СНА.9.536.8.МІСОВБ2 і СНА.9.536.8.М)АСО3;
СНА.9.560.1, СНА. 9.560.1МН, СНА. 9.560.1.МІ, СНА. 9.560.1.НС, СНА. 9.560110, СНА. 9.560.1.НІ, СНА. 9.560.1.Н2, СНА. 9.560.1.Н3; СНА 9.560.1.Н4, СНА. 9.560.1.Н4 (5241Р), СНА. 9.560.1."йСОВІ, СНА. 9.560.1.мпСОН2г, СНА. 9.560.1.мйСОВАЗ, СНА. 9.560.1.мМІСОА1, СНА. 9.560.1.МІСОВ2 і СНА. 9.560.1.мпСО3;
СНА.9.560.3, СНА. 9.560. ЗМН, СНА 9.560. 3.МІ, СНА 9.560. 3.НС, СНА 9.560. 3.1 С, СНА
Зо 9.560. 3.НІ, СНА 9.560. 3.Н2, СНА. 9.560. 3.НЗ; СНА.9.560.3.Н4, СНА.9.560.3.НА (5241Р); СНА 9.560. 3.МАИСОВІ1, СНА 9.560. З3.миСОНг, СНА 9.560. З.миСОВЗ, СНА 9.560. З.МІСОВІ1, СНА. 9.560.
ЗМОВ і СНА. 9.560. З3.МАИСОг3;
СНА.9.560.4, СНА. 9.560. 4МН, СНА 9.560. 4.МІ, СНА 9.560. 4.НС, СНА 9.560. 410, СНА 9.560. 4.НІ, СНА 9.560. 4.Н2, СНА 9.560. 4.НЗ; СНА.9.560.4.Н4, СНА.9.560.4. НА (52А41Р), СНА. 9.560. 4.МАИСОВІ1, СНА 9.560. 4.у/пСОНг, СНА 9.560. 4. мпСОВЗ3, СНА 9.560. 4АмІСОВІ1, СНА. 9.560. 4.МСОВ2 і СНА. 9.560. 4А.мпСОв3;
СНА.9.560.5, СНА. 9.560. 5УН, СНА 9.560. 5.МІ, СНА 9.560. 5.НС, СНА 9.560. 5.1 С, СНА 9.560. 5.НІ, СНА 9.560. 5.Н2, СНА. 9.560. 5.НЗ; СНА 9.560. 5.Н4, СНА 9.560. 5.мпСОВ1, СНА 9.560. 5.МАСОВ2, СНА. 9.560. 5.МАСОг3, СНА. 9.560. 5.МСОР1, СНА. 9.560. 5.МСОВ2 і СНА. 9.560. 5.миСОВЗ;
СНА.9.560.6, СНА. 9.560. 6УН, СНА 9.560. 6.МІ, СНА 9.560. 6.НС, СНА 9.560. 6.1 С, СНА 9.560. 6.НІ, СНА 9.560. 6.Н2, СНА 9.560. 6.НЗ; СНА.9.560.6.Н4, СНА.9.560.6.НА (52А41Р), СНА. 9.560. 6б.миСОВ1, СНА. 9.560. бмйСОВ2, СНА. 9.560. б.мпСОАЗ, СНА 9.560. бмІСОВ1, СНА. 9.560. 6.МСОРБ2 і СНА. 9.560. 6.миСОг3;
СНА.9.560.7, СНА. СНА.9.560.7, СНА. 7УН, СНА СНА.9.560.7, СНА. 7.МІ, СНА 9.560. 7.НС,
СНА 9.560. 7.10, СНА 9.560. 7.НІ, СНА. 9.560. 7.Н2, СНА. 9.560. 7.НЗ; СНА.9.560.7.НаА;
СНА.9.560.7.Н4 (5241Р); СНА 9.560. 7 мйСОВ1, СНА 9.560. 7мСОВ2, СНА 9.560. 7 Сов,
СНА 9.560. 7.мМІСОВР1, СНА. 9.560. 7.мМСОВ2 і СНА. 9.560. 7.мпСОв3;
СНА.9.560.8, СНА. 9.560. 8МН, СНА 9.560. 8.МІ, СНА. 9.560. 8.НС, СНА 9.560. 8.10, СНА
БО 9.560. 8.НІ, СНА. 9.560. 8.Н2, СНА. 9.560. 8.НЗ; СНА.9.560.8.Н4, СНА.9.560.8.Н4 (5241Р); СНА 9.560. 8.мАИСОВІ1, СНА. 9.560. 8.миСОН2, СНА. 9.560. 8.мАиСОВЗ, СНА. 9.560. 8.мМІСОВІ1, СНА. 9.560. 8.МСОРБ2 і СНА. 9.560. 8.МАИСОВг3;
СНА.9.546.1, СНА. 9. 546.1УН, СНА. 9. 546.1.МІ, СНА. 9. 546.1.НС, СНА. 9. 546.11 С, СНА. 9. 546.1.НІ, СНА. 9. 546.1.Н2, СНА. 9. 546.1.НЗ3; СНА.9.546.1.Н4, СНА.9.546.1.Н4 (5241Р), СНА. 9. 546.1.мпСОВ1, СНА. 9. 546.1. СОВ2, СНА. 9. 546.1.и/пСОАЗ, СНА. 9. 546.1 мІСОВ1, СНА. 9. 546.1.МСОВ2 і СНА. 9. 546.1. СОг3;
СНА.9.547.1, СНА. 9. 547.1МУН, СНА. 9. 547.1.МІ, СНА. 9. 547.1.НС, СНА. 9. 547.1.1 С, СНА. 9. 547.1.НІ, СНА. 9. 547.1.Н2, СНА. 9. 547.1.НЗ; СНА.9.547.1.Н4, СНА.9.547.1.Н4 (5241Р), СНА. 9. 547.1 мМСОВ1, СНА. 9. 547.1. СОВ2, СНА. 9. 547.1.мпСОАЗ, СНА. 9. 547.1 мІСОВ1, СНА. 9. 60 547.1 МСО2 і СНА. 9. 547.1.мпСО3;
СНА.9.547.2, СНА. 9. 547. 2УН, СНА 9. 547. 2.МІ, СНА 9. 9. 2.НС, СНА 9. 547. 2.1С, СНА 9. 547. 2.НІ, СНА. 9. 547. 2.Нг, СНА. 9. 9. 2.НЗ; СНА.9.547.2.Н4, СНА.9.547.2.НА (52А41Р), СНА. 9. 547. 2мпСОВІ1, СНА. 9. 547. 2упСОНг, СНА. 9. 547. 2мйСОвАЗ, СНА 9. 547. 2МмІСОВІ1, СНА 9. 547. 2.МСОКМ2 і СНА. 9. 547. 2.мпСОКЗ;
СНА.9.547.3, СНА. 9. 547. ЗМН, СНА 9. 547. З.М, СНА 9. 9. 3.НС, СНА 9. 547. 3.1 С, СНА 9. 547. 3.НІ, СНА 9. 547. 3.Н2, СНА. 3.Н2, СНА. 547. 3.НЗ; СНА.9.547.3.Н4, СНА.9.547.3.НА (52А1Р), СНА. 3.Н2, СНА. 547. ЗмпСОВ1, СНА 9.547. ЗУпСОпг, СНА 9. 547. ЗмСОАЗ, СНА 9. 547. 3.МСОМКІ1, СНА. З.МІСОК'І, СНА. 547. 3.МСОК2 ї СНА. 9. З3.МІСОКІ1, СНА. З. мпСОмКЗ;
СНА.9.547.4, СНА. 9. 547. 4АМН, СНА 9. 547. 4.МІ, СНА 9. 547. 4.НС, СНА 9.547. 4.1 С, СНА 9. 10547. 4.НІ, СНА 9. 547. 4.Н2, СНА 9. 547. 4.НЗ; СНА.9.547.4.Н4, СНА.9.547.4.НА (5241Р), СНА. 9. 547. 4АМАСОНІ, СНА 9. 547. 4 упСОНг, СНА 9. 9. 4мпСОАЗ, СНА 9. 547. АМІСОВІ1, СНА. 9. 547. 4.МСОК2 ії СНА. 4.МООК2 і СНА. 547. 4.упСОКЗ;
СНА.9.547.6, СНА. 9. 4.МІСОКа і СНА. 6 МН, СНА. 9. 547. 6.МІ., СНА 9. 547. 6.НС, СНА 9. 547. 6 С, СНА 9. 547. 6.НІ, СНА 9. 547. 6.Н2, СНА 9. 547. 6.НЗ; СНА.9.547.6.Н4, СНА.9.547.6.НА 15. (52А1Р), СНА. 9. 547. б.МиСОВІ, СНА. бмпСОВІ1, СНА. 547. бмпСОНг, СНА. б.умпСОп1, СНА. 547. б./ЛСОКЗ, СНА 9. б.мМиСОмКт, СНА. 6.мМІСОКІ, СНА. 9. б.миСОКт, СНА. 6.мМСОКа2 ї СНА. 9. 547. 6.МиСОВЗ;
СНА.9.547.7, СНА. 9. 547. 7МН, СНА 9. 547. 7.МІ, СНА 7.МІ, СНА 547. 7.НС, СНА 7МІ, СНА 547. 7.10, СНА 7110, СНА 547. 7.НІ, СНА. 9. 547. 7.Н2, СНА. 9. 547. 7.НЗ; СНА.9.547.7.НА,
СНА.9.547.7.Н4А (5241Р), СНА. 9. 547. 7.МАиСОВІ1, СНА 9. 547. 7 мСОНг, СНА 9. 547. 7 мЛСОВЗ,
СНА 9. 547. 7 МІСОК1, СНА. 9. 547. 7.МІСОК2 і СНА. 9. 547. 7.МЛСОмКЗ;
СНА.9.547.8, СНА. 9. 547. 8МН, СНА 9. 547. 8.МІ, СНА. 9. 8.МІ, СНА. 8.НС, СНА.9.547.8.1С,
СНА. 9. 8.МІ, СНА. 8.НІ, СНА. 9. 547. 8.Н2, СНА. 9. 547. 8.НЗ; СНА.9.547.8.Н4, СНА.9.547.8.НА (52А1Р), СНА. 9. 547. 8.мпСОІ1, СНА. 9. 547. вУпСОНВг, СНА. в8.мпСОНг, СНА. 547. 8.мпСОВЗ,
СНА. ВУпСОНг, СНА. 547. 8мІСОВІ, СНА. 8.МІСОМІ1, СНА. 547. 8.МІСОКО2 і СНА. 9. 8.МІСОКІ,
СНА. вУпСОВЗ;
СНА.9.547.9, СНА.9.547.9, СНА.9.547.9МН, СНА.9.547.9.МІ, СНАЗ. 547,9.НС,
СНА.9.547.9.1 С, СНА.9.547.9.НІ1, СНА.9.547.9.Н2, СНА.9.547.9.НЗ; СНА.9.547.9.НА4,
СНА.9.547.9.Н4, СНА.9.547.9.Н4 (5241Р), СНА.9.547.9.Н4 (5241Р), СНА.9.547.9.'МпСОНАІ1,
СНА.9.547. 9.МСОК2, СНА.9.547.9.МАСОКЗ, СНА.9.547.9.мІСОКІ, СНА.9.547.9.МСОК2 і
СНА.9.547.9 МпСО ВЗ;
СНА.9.547.13, СНА.9.547.13, СНА.9.547. 13МН, СНА.9. 547.13.МІ, СНА.9. 547.13.НС, СНА. 9.547.13.1С, СНА. 9.547.13.НІ, СНА.9.547.13.Н2, СНА.9. 547.13.Н3; СНА.9.547.13.НА4,
СНА.9.547.13.Н4, СНА.9.547.13.НА (5241Р), СНА.9.547.13.НА (5241Р), СНА. 9. 54713.мпСОпІ1,
СНА.9.547.13.МЛСОК2, СНА.9.547. 13.МАСОмКЗ, СНА. 9. 547.13.МІСОКІ1, СНА. 9. 547.13.МСОК2 і
СНА. 9. 9. 13.МиСОВЗ;
СНА.9.541.1, СНА. 9. 541.1.УН, СНА. 9. 541.1.МІ, СНА. 9. 541.1.НС, СНА. 9. 541.11 С, СНА. 9. 541.1.НІ, СНА. 9. 541.1.Н2, СНА. 9. 541.1.Н3; СНА.9.541.1.Н4, СНА.9.541.1.Н4 (5241Р), СНА. 9. 541.1 МмиСОВІ1, СНА. 9. 541.1. СОНаг, СНА. 9. 541.1.мпСОВЗ, СНА. 9. 541.1 мМІСОВІ, СНА. 9. 541.1МСОК2 і СНА. 9.541.1.пСОКЗ;
СНА.9.541.3, СНА. 9. 541. 3.ВХ, ЧА. 9. 541. З.М, СНА 9. 541. 3.НС, СНА 9. 541. 3.1 С, СНА 9. 541. 3.НІ, СНА З3.НІ, СНА 541. 3.Н2, СНА. 3.НІ, СНА 541. 3.НЗ; СНА.9.541.3.Н4, СНА.9.541.3.Н4А (52А1Р), СНА. 9. 541. ЗмйСОВІ, СНА 9. 541. З.МиСОВг2, СНА 9. 541. З3.МАиСОВЗ, СНА 9. 9.
З.МСОК, СНА. 9. 9. 3.МІСОК2 і СНА. 9.541. 3. СО;
СНА.9.541.4, СНА. 9. 541.4.МН, СНА. 9. 9. 4А.МІ, СНА 9. 541. 4.НС, СНА 9. 541.410, СНА 9. 541. 4.НІ, СНА 4.НІ, СНА 541. 4.Н2, СНА 4.Н2, СНА 541. 4.НЗ; СНА.9.541.4.Н4, СНА.9.541.4.НА (52А1Р), СНА. 9. 541. 4УйСОВІ, СНА 9. 541. 4МпСОВг, СНА 9. 9. 4мМпСОВЗ, СНА 9. 541. 4.МСОК1, СНА. 9. 9. 4.МІСОК2 ії СНА. 9.541. 4. СОмЗ;
СНА.9.541.5, СНА. 9. 9. 5.ВХ, ЧА. 9. 541. 5.МІ, СНА 9. 541. 5.НС, СНА 9. 541. 511С, СНА 9. 541. 5.НІ, СНА 9. 541. 5.Н2, СНА. 9. 9. 5.НЗ; СНА.9.541.5.Н4, СНА.9.541.5.НА (5241Р), СНА. 9. 541. 5МСОВІ, СНА 9. 541. 5УпСОНаг, СНА. 9. 541. 5.МпСОАЗ, СНА. 9. 9. 5мІСОВІ, СНА. 9. 541. 5.МІСОК2 і СНА. 9.541. 5.миСОВЗ;
СНА.9.541.6, СНА. 9. 541. 6.МН, СНА 9. 541. 6.МІ, СНА 6.МІ, СНА 541. 6.НС, СНА 9. 6МІ,
СНА 6ІС, СНА 6.1С, СНА 541. 6.НІ, СНА 9. 541. 6.Н2, СНА 9. 541.6.НЗ; СНА.9.541.6.НА4,
СНА.9.541.6.Н4 (5241Р), СНА. 9. 541. б.мМиСОВІ, СНА. бмпСОВІ1, СНА. 541. б.мСОНг, СНА. б./пСОК1, СНА. 541. б.миСОКЗ, СНА 6.мп1СОМКЗ, СНА 541. 6.мМСОКт, СНА. 9. 541. 6.МООК2 і
СНА. 9.541. бмпСОпЗ;
СНА.9.541.7, СНА. 9. 541. 7.ВХ, ЧА. 9. 541. 7.МІ, СНА 9. 541. 7.НС, СНА 9. 541. 7.1С, СНА 9. 9. 7.НІ, СНА. 9. 9. 7.Н2, СНА. 9. 541. 7.НЗ; СНА.9.541.7.Н4, СНА.9.541.7.НА (5241Р), СНА. 9. 60 00541. 7.МАИСОВАІ, СНА 9. 541. 7 МиСОН2, СНА 7мпСОН2, СНА 541. 7.МиСОВЗ, СНА 7,
СНА 541. 7 мМІСОК'І, СНА. 9. 541. 7.МІСОКа і СНА. 9.541. 7.МСОЗ;
СНА.9.541.8, СНА. 9. 541. 8.МН, СНА. 9. 541. 8.МІ, СНА. 9. 541. 8.НС, СНА 9. 541. 81.0, СНА 9. 541. 8.НІ, СНА. 9. 9. 8.Н2, СНА. 9. 9. 8.НЗ; СНА.9.541.8.Н4, СНА.9.541.8.Н4 (5241Р); СНА 9. 9. 8УпСОг, СНА. 9. 9. 8.миСОНвг, СНА. 9. 9. 8.мСОВ3, СНА. 9. 9. 8мІСОВА1, СНА. 8мІСОВІ, СНА. 541. 8.МСОК2 їі СНА. 9.541. 8. СО.
У випадку зсЕм5, які містять СОК вищезазначених антитіл, вони позначаються як 5сЕм5, які включають 5сЕм, що містить варіабельний домен важкого ланцюга з вказаними УупСОг5, лінкером та варіабельний домено легкого ланцюга з міСОкК, знову ж таки, як описано вище, в будь-якій орієнтації. Таким чином, винахід включає зсЕбм-СНА.9.536.3.1, всЕм-СНА.9.536.3, всібм-
СНА.9.536.4, всЕм-СНА.9.536.5, всЕм-СНА.9.536.7, 5сЕмМм-СНА.9.536. 8, всЕм-СНА.9.560.1, всЕм-
СНА.9.560.3, 5сЕм-СНА.9.560.4, всЕм-СНА.9.560.5, 5сЕм-СНА.9.560.6, всЕм-СНА.9.560.7, всіЕм-
СНА.9.560.8, 5сЕм-СНА.9.546.1, всЕм-СНА.9.547.1, 5сЕм-СНА.9.547.2, всЕм-СНА.9.547.3, всіЕх-
СНА.9.547.4, 5сЕм-СНА.9.547.6, всЕм-СНА.9.547.7, 5сЕмМ-СНА.9.547.8, всЕм-СНА.9.547.9, всігм-
СНА.9.547.13, 5сЕм-СНА.9.541.1, всЕм-СНА. 9.541.3, всЕу-СНА.9.541.4, всЕу-СНА.9.541.5, всЕм-
СНА.9.541.6, зсЕм-СНА.9.541.7 і всЕбу-СНА.9.541.8.
Крім того, СНА.9.543 зв'язується з ТІСІТ, але не блокує вказану взаємодію ТІСІТ-РМВ.
Як обговорюється в цьому документі, цей винахід додатково пропонує варіанти вищезгаданих компонентів (СРА і СНА), включаючи варіанти в СОК, як зазначено вище. Таким чином, цей винахід пропонує антитіла, що містять набір з 6 СОК, як описано в цьому документі, які можуть містити одну, дві або три амінокислотні відмінності в наборі СОК, за умови, що антитіло все ще зв'язується з ТІСІТ. Придатні аналізи для перевірки того, чи антитіло анти-
ТІСІТ, яке містить мутації у порівнянні з послідовностями СОК, описаними в даній заявці, відомі в цій галузі, такі як Віасоге.
Крім того, цей винахід додатково забезпечує варіанти вказаних вище варіабельних важких та легких ланцюгів. У даному випадку варіабельні домени важких ланцюгів можуть бути на 80, 90, 95, 98 або 99 95 ідентичними послідовностям "МН", що містяться в цьому документі, та/або містити від 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 амінокислотних замін, або більше, коли використовуються варіанти Ес. Запропоновані варіабельні легкі ланцюги, що можуть бути на 80, 90, 95, 98 або 99 95 ідентичними послідовностям "МІ " з цього документу (і зокрема СРА.9.086), та/або містити від 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 амінокислотних замін, або більше, коли використовують варіанти Ес.
У даних варіантах реалізації винаходу, цей винахід включає ці варіанти, за умови, якщо антитіло все ще зв'язується з ТІСІТ. Прийнятні аналізи для перевірки того, чи антитіло анти-
ТІСІТ, яке містить мутації у порівнянні з послідовностями СОК, описаними в даній заявці, відомі в цій галузі, такі як аналізи Віасоге.
Аналогічним чином запропоновані важкі та легкі ланцюги, які є на 80 95, 90 Ус, 95 У, 98 90 або 99 95 ідентичними до повнорозмірних послідовностей "НС" та "ІС" (і зокрема СРА.9.086) та/або містять з 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або більше замін амінокислот, коли використовуються варіанти Ес. У даних варіантах реалізації винаходу цей винахід включає ці варіанти, за умови, що антитіло все ще зв'язується з ТІСІТ. Прийнятні аналізи для перевірки того, чи антитіло анти-
ТІСІТ, яке містить мутації у порівнянні з послідовностями СОК, описаними в цьому документі, відомі в цій галузі, такі як Віасоге аззаув.
Крім того, каркасні ділянки варіабельного важкого та варіабельного легкого ланцюгів антитіл
СРА або СНА в цьому документі можуть бути гуманізовані (або, у випадку антитіл. СНА, "регуманізовані", до тої міри, поки альтернативні способи гуманізації можуть бути виконані), як відомо в цій галузі (з випадковими варіантами, створеними у вказаних СОК, якщо це необхідно), і, таким чином, можуть бути створені гуманізовані варіанти МН та Мі ланцюгів з Фіг. 53 (і зокрема СРА.9.086). Крім того, вказані гуманізовані варіабельні важкі та легкі домени можуть потім бути злиті з константними ділянками людини, такими як константні ділянки з Ідс1, Ідс2,
ІЧО3 та Ід04 (включаючи Ідся4 (5241Р)).
Зокрема, як відомо в цій галузі, МН та Мі ланцюги миші можуть бути гуманізовані, як відомо в цій галузі технікию, наприклад, використовуючи програму ІЮВГАБТ веб-сайту МСВІ, як зазначено в Уе еї аї. Мисієеїс Асід5 Кев. 41: МУ34-Му40 (2013), включений тут у повному об'ємі шляхом посилання для способів гуманізації. ІЧВІАБТ бере МН та/або Мі -послідовність миші і порівнює її з бібліотекою відомих послідовностей зародкової лінії людини. Як показано в цьому документі, для гуманізованих послідовностей, створених у цьому документі, використані бази даних були ІМОСТ МН гени людини (ЕЗОКЕ, 273 зародкових послідовностей) та ІМСТ Мі. каппа гени людини (ЕОР, 74 зародкових послідовностей). Зразкові п'ять послідовностей СНА були вибрані: СНА.9.536, СНА9У.560, СНА.9.546, СНА.9.547 та СНА.9.541 (див. Фіг. 53). Для даного варіанту реалізації винаходу для гуманізації ІЗНМ1-46 (алель!) зародкової лінії людини була бо обрана для всіх 5 як акцепторна послідовність та з'єднувальна ділянка важкого ланцюга ІЗНО4
(алель 1) людини (ген 4). Для трьох з чотирьох (СНА.7.518, СНА.7.530, СНА.7.538 1 та
СНА.7.538 2) ІШКМ1-39 (алель 1) зародкової лінії людини була вибрана в якості акцепторної послідовності і ІБКУ2 (алель 1) (ген У) легкого ланцюга людини була обрана. Вказаний ген У був вибраний з послідовностей з'єднувальної ділянки людини, зібраних на ІМСТФ міжнароднійї інформаційній системі ІтпМипосСепетТісз як мл. ітоСогу. СОК були визначені відповідно до визначення АБМ (див. УуУмлу.Біоїпто.огуд. иКк/абв/).
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказані антитіла анти-ТІСІТ з цього винаходу включають антитіла анти-ТІСІТ, в яких Мн та Мі послідовності різних антитіл анти-ТІСІТ можуть бути "змішаними і співставленими" для створення інших антитіл анти-ТІСІТ. Зв'язування ТІСІТ такими "змішаними та співставленими" антитілами можна перевірити, використовуючи аналізи зв'язування, описані вище. наприклад, ІФА або аналізи Віасоге). У деяких варіантах реалізації цього винаходу, коли ланцюги Мн та Мі є змішаними і співставленими, послідовність Мн з певного зпарювання Мн /Мі замінюється структурно подібною послідовністю Мн. Аналогічно, в деяких варіантах реалізації цього винаходу послідовність Мі з певного зпарювання Мн /Мі заміняється структурно подібною Мі послідовністю. Наприклад, вказані послідовності Мн там гомологічних антитіл особливо піддаються змішуванню та співставленню.
Відповідно, вказані антитіла ТІСІТ цього винаходу містять амінокислотні послідовності СОК, вибрані з групи, яка складається з (а) послідовностей, перерахованих у даному описі; (Б) послідовностей, які відрізняються від тих амінокислотних послідовностей СОК, зазначених у (а), на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, або більше амінокислотних замін; (с) амінокислотних послідовностей, що мають 90 95 або більше, 95 95 або більше, 98 95 або більше, або 99 95 або більше ідентичності послідовностей до послідовностей, зазначених в (а) або (Б); (4) поліпептид, що має амінокислотну послідовність, яка кодується полінуклеотидом, що має послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує вказані амінокислоти, як перераховано в цьому документі.
Зокрема, антитіло СРА.9.086 може мати послідовності, вибрані з (а), (Б), (с) або (4).
Додатково до визначення антитіл ТІСІТ включені антитіла, які мають ідентичність з ТІСІТ- антитілами, перерахованими в цьому документі. Тобто у деяких варіантах реалізації цього винаходу антитіло анти-ТІСІТ згідно з даним винаходом містить варіабельні ділянки важкого та легкого ланцюгів, що містять амінокислотні послідовності, які є ідентичними до всіх або частини вказаних амінокислотних послідовностей анти-ТІСІї бажаних антитіл анти-ТІСІТ відповідно, причому вказані антитіла зберігають бажані функціональні властивості вихідних антитіл анти-
ТІСІТ. Вказаний відсоток ідентичності між двома вказаними послідовностями є функцією від кількості ідентичних положень, спільних для даних послідовностей (тобто 90 гомології - ідентичних положень /загальна кількість положень Х 100), з урахуванням кількості розривів та
З5 довжини кожного розриву, яку необхідно ввести для оптимального вирівнювання двох вказаних послідовностей. Порівняння послідовностей та визначення відсотка ідентичності між двома послідовностями може бути виконане за допомогою математичного алгоритму, як описано в не обмежуючих прикладах нижче.
Вказаний відсоток ідентичності між двома амінокислотними послідовностями може бути визначений за допомогою алгоритму Е. Меуег5 апа Му. МіПег (Сотриї. Аррі. Віовсі., 4: 11-17 (1988)), що був включений в програму АГІСМ (версія 2.0), з використанням таблиці мас залишків
РАМ120, штрафу за продовження розриву в розмірі 12 і штрафу за пропуск послідовності у розмірі 4. Крім того, вказаний відсоток ідентичності між двома амінокислотними послідовностями може бути визначений за допомогою МееаІетап і УуУсп5с (9. Мої. Віої!. 48: 444- 453 (1970)) алгоритму, який був включений в програму САР у пакеті програмного забезпечення осо (доступний комерційно), використовуючи матрицю Віо55ит 62 або матрицю РАМ250, а також розмір розриву 16, 14, 12, 10, 8, 6 або 4, і штраф за продовження розриву 1, 2, 3, 4, 5 або б.
Додатково або альтернативно вказані протеїнові послідовності цього винаходу можуть також бути використані як "послідовність запиту" для виконання пошуку з публічних баз даних, наприклад, для ідентифікації споріднених послідовностей. Такі пошукові запити можна виконувати за допомогою програми ХВІА5Т (версія 2.0) Айб5спиці еї аї. (1990) 9 Мої. Віої. 215: 403-10. Пошук протеїнів у ВГАЗТ може бути виконаний за допомогою програми ХВІ АТ, рахунок - 50, довжина слова - 3, щоб отримати амінокислотні послідовності, гомологічні молекулам антитіла згідно з принаймні деякими варіантами реалізації цього винаходу. Для того, щоб одержати вирівнювання, що містять розриви, для порівняння, можна використовувати
Сарреа ВГ А5Т як описано в АЇїбепйиЇї еї а!., (1997) Мисіеїс Асій5 Кев5. 25 (17): 3389-3402. При використанні програм ВГАБТ та Саррей ВІАБТ, можна використовувати параметри за замовчуванням відповідних програм (наприклад, ХВІ А5Т та МВІ АЗТ). 60 Загалом, вказана відсоткова ідентичність для порівняння між антитілами ТІСІТ становить щонайменше 7595, щонайменше 8095, щонайменше 9095, при бажаних приблизно щонайменше 95, 96, 97, 98 або 99 95 відсотках ідентичності. Вказана відсоткова ідентичність може бути уздовж всієї амінокислотної послідовності, наприклад, по цілому важкому або легкому ланцюгах або по частині вказаних ланцюгів. Наприклад, включені у визначення антитіла анти-ТІСІТ цього винаходу - це ті, які мають спільну ідентичність вздовж всієї варіабельної ділянки (наприклад, де ідентичність на 95 або 98 95 ідентична вздовж вказаних варіабельних ділянок) або вздовж всього константного регіону або вздовж тільки домену Ес.
Зокрема, цей винахід пропонує антитіла ТІСІТ, які мають щонайменше 7595, щонайменше 80956, щонайменше 9095, з бажаною щонайменше приблизно 95, 96, 97, 98 або 9995 відсотковою ідентичністю з антитілами СРА.9.086.
Крім того, включені також послідовності, які можуть мати ідентичні СОК, але зміни у каркасних частинах варіабельного домену (або у цілому важкому або легкому ланцюгу).
Наприклад, антитіла ТІСІТ включають ті, котрі мають СОК, ідентичні тим, що показані на Фіг. 53, але ідентичність яких вздовж варіабельної ділянки може бути нижчою, наприклад, 95 або 98 95 відсотків ідентичності. Зокрема, цей винахід пропонує антитіла ТІСІТ, які мають ідентичні СОК до СРА.9.086, але з каркасними ділянками, які є на 95 або 98 95 ідентичними до СРА.9.086.
А. Антитіла ТІСІТ, які конкурують за зв'язування
Цей винахід пропонує не лише перераховані антитіла, але й додаткові антитіла, які конкурують з перерахованими антитілами (перераховані в цьому документі СРА номери, які специфічно зв'язуються з ТІСІТ) для специфічного зв'язування з вкзаною молекулою ТІСІТ. Як показано у прикладі 16, вказані антитіла ТІСІТ цього винаходу«сортуються" у різні епітопні групи. Серед вказаних 44 антитіл ТІСІТ в дослідженні епітоп специфічного сортування є чотири спільноти, кожна з яких має споріднені попарні патерни блокування, які поділені на 12 загальних дискретних груп, наведених у цьому документі та показаних на Фіг. 67 і 68. Є дванадцять дискретних груп; 1) ВМУ9-Н4, СНА.9.525, СРА.9.081-Н4, СНА.9.538, СНА.9.553, СРА.9.069-НА4,
СНА.9.543, СНА.9.556, СРА.9.077-Н4 та СНА.9.561; 2) СНА.9.560 і СНА.9.528; 3) СНА.9.552,
СНА.9.521, СНА.9.541, СНА.9.529, СНА.9.519, СНА.9.527 та СНА.9.549; 4) СРА.9.057-НА4 і
СНА.9.554; 5) СНА.9.546, СРА.9.012-Н4, СНА.9.547, СРА.9.013-Н4, СРА.9.018-Н4, МВ5А43-МІ1,
Зіпо РУВ-Ес (ліганд), СНА.9.555, РУБ-Ес М2А (ліганд), ВМ29-Н4, СРА.9.027-Н4, СРА.9.049-НА та СРА.9.053-НА; б) СРА.9.064-НА; 7) ВМ26-НА; 8) СРА.9.059-НА; 9) СНА.9.535 та СРА.9.009-НА; 10) СНА.9.536, СНА.9.522 та СРА.9.015-НА; 11) СРА.9.011-Н4 та ВМ8-НА і 12) СРА.9.071-НА.
Таким чином, цей винахід пропонує антитіла анти-ТІСІТ, які конкурують за зв'язування з антитілами, які знаходяться в дискретних епітопних групах від 1 до 12. У певному варіанті реалізації цей винахід пропонує антитіла анти-ТІСІТ, які конкурують за зв'язування з СРА.9.086 і є щонайменше на 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичними до СРА.9.086.
Додаткові антитіла, які конкурують з перерахованими антитілами створені, як відомо в цій галузі та загалом описано нижче. Дослідження конкурентного зв'язування можна проводити, як відомо в цій галузі, загалом, використовуючи аналізи зв'язування З5РЕ/ВіасогеєФб), а також ІФА та дослідження на клітинах.
МІ. Антитіла РУКІС
Цей винахід пропонує антитіла анти-РМКІС. (Для зручності, "антитіла анти-РМКІС" та "антитіла РМКІС" використовуються взаємозамінно). Антитіла анти-РМКІС цього винаходу специфічно зв'язуються з РУКІС людини та, переважно, з ЕСО РМКІС людини.
Специфічне зв'язування для РММКІС або епітопу РМКІС може виявлятись, наприклад, антитілом, що має КО щонайменше, приблизно 107 М, щонайменше, приблизно 105 М, щонайменше приблизно 105 М, щонайменше, приблизно 107 М, щонайменше приблизно 103 М, щонайменше приблизно 107 М, або, щонайменше, приблизно 10-92 М, щонайменше, приблизно 10-71 М, щонайменше, приблизно 1072 М або вище, де КО стосується швидкості дисоціації конкретної антитіло-антигенної взаємодії. Як правило, антитіло, яке специфічно зв'язує антиген,
БО матиме КО, яка є у 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5000-, 10000- або більше разів вищою для контрольної молекули відносно антигену РМКІС або епітопу.
Проте, як показано в Прикладах з УМО 2016/134333, для оптимального зв'язування з РУКІС, експресованого на поверхні МК і Т-клітин, вказані антитіла переважно мають КО менше 50 НМ і найбільш переважно менше, ніж 1 нМ, при використанні менше, ніж 0,1 нМ і менше, ніж 1 пМ і 0,1 пМ у способах цього винаходу.
Крім того, специфічне зв'язування для певного антигену або епітопу може виявлятись, наприклад, антитілом, що має КА або Ка для антигену РУКІС або епітопу щонайменше у 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5 000-, 10 000- або більше разів вищу для вказаного епітопу відносно контролю, де КА або Ка стосується швидкості асоціації конкретної антитіло-антигенної 60 взаємодії.
У деяких варіантах реалізації анти-РУМКІС антитіла цього винаходу зв'язуються з РУКІС людини з Ко 100 нМ або менше, 50 нМ або менше, 10 нМ або менше, або 1 нМ-менше (тобто, з вищою аффінністю зв'язування), або 1 пМ або менше, де Ко визначається з допомогою відомих способів, наприклад, поверхневого плазмонного резонансу (5РЕ, наприклад, Віасоге дослідження), ІФА, КІМЕХА, і частіше всього ЗРЕ при 25 або 37 26.
Важливо зазначити, що афінність зв'язування вказаних антитіл анти-РУКІС, як не дивно, корелювала з активністю. Кумулятивний аналіз даних скринінгу демонструє, що вказана афінність антитіл анти-РМКІС цього винаходу високо корелює з їх здатністю зв'язуватися з первинними Т-клітинами людини. А саме, антитіла, які давали найвищий максимальний сигнал на Т-клітинах, були тими, що мають афінність у пікомолярному діапазоні. Антитіла, що мали афінності у низькому наномолярному діапазоні та вище, давали відносно слабкі максимальні сигнали на Т-клітини. Таким чином, вказані дані свідчать, що корисність антитіл анти-РУКІС для імунотерапії на основі Т-клітин, ймовірно, може бути визначена, частково, базуючись на основі їх спорідненості. Посилання зроблене на послідовності антитіл із М/О2016/134333, включене в цей документ шляхом посилання та, зокрема, для вказаних антиген-зв'язуючих доменів з анти-
РМКІС, наведених на Фіг.Х 38 (які зображують послідовності, що зв'язують РУКІС та блокують взаємодію РМКІС та РМНІ 2), Фіг. 39 (яка зображує послідовності, які зв'язують РМКІС і не блокують вказану взаємодію РМКІС та РМКІ 2), Фіг. 40 (яка зображує СОК та дані з цих антитіл) та Фіг. 41 (яка зображує СОК з гібридом, що зв'язують та блокують). Тобто, Фігури та Умовні позначення, а також окремі послідовності та 5ЕО ІО МО: 5 з усіх СРА7 та СНА.7 антитіл (включаючи СОК, МН і МІ. і повнорозмірні послідовності) з ММО2016/134333 спеціально включені в цей документ.
Фіг. 45 демонструє здатність двох анти-РМУКІС антитіл з різними афінностями зв'язувати первинні Т-клітини СО8. Як показано на Фіг. 45, СНА.7.518 має приблизно в 8 разів вищу спорідненість, ніж СРА.7.021 (послідовність у УМО2016/13433), як було виміряно шляхом зв'язування з клітинами НЕК, зконструйованими для надекспресії РМКІС (НЕК ПРМКІС).
Відповідно до цього, СНА.7.518 має приблизно в 13 разів вищу афінність, ніж СРА.7.021, як було виміряно шляхом зв'язування з клітинами Уигкаї. Вказана вища спорідненість СНА.7.518 відповідала більшому максимальному сигналу зв'язування від клітин НЕК ПРУКІС, але не від
Зо клітин Уигкаї.
На відміну від цього, СНА.7.518 послідовно дає вищий максимальний сигнал зв'язування від первинних клітин СО8 Т, у порівнянні з СРА.7.021. Це показано в експерименті з титрування зв'язування, в якому різні концентрації ізотипних або анти-РМКІС антитіл додавали до первинних Т-клітин СО8, і вимірювався отриманий максимальний сигнал зв'язування. У двох зображених донорів (Фіг. 45), СНА.7.518 послідовно давав вищий максимальний сигнал (середнє геометричне значення інтенсивності флуоресценції, 9МЕЇ), ніж СРА.7.021, залежно від титрування. ОМЕїЇг - геометрична інтенсивність флуоресценції вказаного антитіла, яке представляє інтерес /геометрична інтенсивність флуоресценції контрольного антитіла. Вказане
ОМЕЇїг вимірює сигнал вказаного антитіла, яке представляє інтерес, щодо ізотипного антитіла при фіксованій концентрації обох.
Відповідно, вказані антитіла анти-РМКІС цього винаходу мають афінності зв'язування (виміряні, використовуючи методи, описані в цьому документі) в пікомолярному діапазоні, наприклад, від 0,1 до 9 пМ, з бажаними від приблизно 0,2 до приблизно 2, і від приблизно 0,2 до приблизно 0,5 для практичного використання.
Що стосується вказаних антитіл ТІСІТ, антитіла РУКІС були аналогічно помічені наступним чином. Антитіла мають умовні номери, наприклад "СНА.7.518.1". Це являє собою комбінацію варіабельних важких і варіабельних легких ланцюгів, як це зображено на Фіг. , наприклад, з розумінням того, що ці антитіла включають два важкі ланцюги та два легкі ланцюги. "СРА 7.518.1.МН" стосується варіабельної важкої частини СРА. 7.518.1, тоді як "СРА.7.518.1.МІ" - це
БО варіабельний легкий ланцюг. "СРА. 7.518.1мпСОВ1", "СРА.7.518.1мйСОВ2", "СРА. 7.518.1.мпСОКЗ", "СРА. 7.518.1.мМІСОК1", "СРА. 7.518.1.мМІСОК2" та "СРА. 7.518.1.МСОКЗ", стосується СОК, що вказані. "СРА. 7.518.1.НС" стосується цілого важкого ланцюга (наприклад, варіабельного і константного домена) цієї молекули, а також "СРА. 7.518.1.ЇС" стосується вказаного цілого легкого ланцюга (наприклад, варіабельного та константногоного домену) тієї ж молекули. Загалом, легкий ланцюг каппа людини використовується для константного домену кожного фагового (або гуманізованого, від гібридоми) антитіла в цьому документі, хоча в деяких варіантах реалізації цього винаходу використовується легкий константний домен лямбда. "СРА. 7.518.1.НІ1Т" стосується повнорозмірного антитіла, що містить вказані варіабельні важкі і легкі домени, в тому числі вказаний константний домен Ідс1 людини (Нитап) (отже, послідовності 60 НІ; 1901, Ідс2, ІдОЗ Її 1904 показані на Фіг. 50). Відповідно, "СРА. 7.518.1.Н2" має буде СРА.
7.518.1 варіабельні домени, зв'язані з (3052 людини(Нитап). "СРА. 7.518.1.НЗ3" має бути СРА. 7.518.1 варіабельні домени, зв'язані з (303 людини (Нитап), і "СРА. 7.518.1.Н4" має бути СРА. 7.518.1 варіабельні домени, зв'язані з Їд4 людини (Нитап). Зверніть увагу, що в деяких випадках |(Дд людини можуть мати додаткові мутації, такі, як описані нижче, і це може бути зазначено в анотації. Наприклад, у багатьох варіантах реалізації цього винаходу може бути мутація 5241Р в ІЇдс4 людини, і це може бути помічено як "СРА. 7.518.1.Н4 (5241Р)" наприклад.
Вказана послідовність ІД54 людини з цим шарнірним варіантом 5241Р показана на Фіг. 50.
Іншими потенційними варіантами є /дс1 (М297А), (або інші варіанти, що позбавлені глікозилювання в цьому сайті, а отже, і багатьох ефекторних функцій, пов'язаних зі зв'язуванням
ЕсукПШа), і ІЇд1 (0265А), що зменшує зв'язування з рецепторами Есук.
Крім того, цей винахід пропонує варіабельні важкі та легкі домени, а також повнорозмірні важкі та легкі ланцюги.
У деяких варіантах реалізації цей винахід пропонує 5сЕм, які зв'язуються з РМКІС, що включає варіабельний домен важкого та легкого ланцюга, зв'язані лінкером 5сЕм, як описано вище. Мі та МН домени можуть бути в будь-якій орієнтації, наприклад, з М до С-кінця "МН- лінкер-МІ" або "Мі -лінкер-МН". Вони названі по їх складових частинах; наприклад, "5СсЕм-
СНА.7.518.1МН-лінкер-МІ" або "5сЕм-СРА. 7.518.1.МІ -лінкер-МН". Таким чином, "5сЕхУ-СРА. 7.518.1" може бути в будь-якій орієнтації.
ЇХ. Нуклеїнові кислоти, що кодують антитіла
Також запропоновані композиції нуклеїнової кислоти, яка кодує антитіла цього винаходу, а також експресуючі вектори, що містять вказані нуклеїнові кислоти та клітини-хазяї, трансформовані композиціями вказаних нуклеїнових кислот та/або експресуючих векторів. Як буде зрозуміло фахівцям у цій галузі, вказані послідовності протеїнів, зображені в цьому документі, можуть бути закодовані будь-якою кількістю можливих послідовностей нуклеїнових кислот через виродженість генетичного коду.
Композиції вказаних нуклеїнових кислот, які кодують вказані антитіла, будуть залежати від формату антитіла. Традиційно, тетрамерні антитіла, що містять два важкі ланцюги та два легкі ланцюги, кодуються двома різними нуклеїновими кислотами, одна з яких кодує важкий ланцюг і інша кодує легкий ланцюг. Вони можуть бути введені в один вектор експресії або два вектора
Зо експресії, як відомо в цій галузі техніки, трансформовані в клітини-хазяї, де вони експресуються для утворення антитіл цього винаходу. У деяких варіантах реалізації цього винаходу, наприклад, при використанні конструктів 5сСЕм, зазвичай використовують одну нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний легкий ланцюг-лінкер-варіабельний легкий ланцюг, яка може бути вставлена в вектор експресії для трансформації в клітини-хазяї. Вказані нуклеїнові кислоти можуть бути введені в вектори експресії, які містять відповідні транскрипційні та трансляційні контрольні послідовності, включаючи, але не обмежуючись ними, сигнальні та секреторні послідовності, регуляторні послідовності, промотори, точку початку реплікації, гени відбору тощо.
Бажані клітини-хазяї ссавців для експресії вказаних рекомбінантних антитіл згідно з принаймні деякими варіантами здійснення винаходу, включають клітини яєчника китайського хом'яка (клітини СНО), РЕК.Сб, НЕК293 та інші, як відомо в цій галузі.
Вказані нуклеїнові кислоти можуть бути присутні у цілих клітинах, у лізатах клітин або у частково очищеній формі або, у значному ступені чистій формі. Нуклеїнова кислота є "івольованою" або "приведена у значному ступені чисту форму" якщо при очищенні від інших компонентів клітини або інших забруднюючих домішок, наприклад, інших клітинних нуклеїнових кислот або протеїнів, за стандартними методами, включаючи обробку лугом/505, розділення в
С5СІ, колоночну хроматографію, електрофорез в агарозному гелі та інші, добре відомі в цій галузі техніки.
Для створення гена 5сСЕм, вказані фрагменти ДНК, що кодують Мн і Мі функціонально зв'язують з іншим фрагментом, що кодує гнучкий лінкер, наприклад, що кодує амінокислотну послідовність (Сіу4-бег) З та інші, що обговорювалися в цьому документі, таким чином, що вказані Мн і М. послідовності можуть бути експресовані як суцільний одноланцюговий протеїн, при чому вказані Мі та Мн ділянки з'єднані вказаним гнучким лінкером.
Х. Композиції
Вказані терапевтичні композиції, що використовуються в практиці у вищезгаданих способах (і зокрема, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СРА.9.086) можуть бути сформовані у фармацевтичні композиції, що містять носій, придатний для бажаного способу доставки. Прийнятні носії включають будь-який матеріал, який при комбінуванні з терапевтичною композицією зберігає протипухлинну функцію вказаної терапевтичної композиції і зазвичай не реагує з імунною 60 системою пацієнта. Приклади включають, але не обмежуються ними, будь-який з ряду стандартних фармацевтичних носіїв, таких як стерильні фосфатно-сольові буферні фізіологічні розчини, бактеріостатична вода і тому подібне (див., загалом, Кетіпдіоп'є РПпагтасеціїсаїЇ
Осівєпсе5, "пЕайіоп, А. Озаї., Ед., 1980). Прийнятні носії, наповнювачі або стабілізатори є не токсичними для реципієнтів у застосовуваних дозах і концентраціях і можуть включати буфери.
У кращому варіанті реалізації цього винаходу вказана фармацевтична композиція, яка містить антитіла цього винаходу, може бути у водорозчинній формі, такій, яка присутня у вигляді фармацевтично прийнятних солей, яка передбачає включення як кислих, так і основних сольових додатків. "Фармацевтично прийнятний кислотний сільовий додаток" стосується тих солей, які зберігають біологічну ефективність вільних основ, і які не є біологічно або іншим чином небажаними, утворені з неорганічними кислотами та тому подібним. "Фармацевтично прийнятні основні сольові додатки" включають ті, які походять з неорганічних основ та тому подібних.
Введення вказаної фармацевтичної композиції, що містить антитіла згідно цього винаходу, переважно у формі стерильного водного розчину, можуть бути зроблені великою кількістю різних способів, включаючи, але не обмежуючись, підшкірно та внутрішньовенно.
Вказані кількості дозування та частота введення в кращому варіанті реалізації цього винаходу вибираються такими, що є терапевтично або профілактично ефективними. Як відомо в цій галузі техніки, коректування на деградацію протеїнів, системну проти локалізованої доставки та швидкість синтезу нових протеаз, а також вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, взаємодію ліків та вираженість патологічного стану, може бути необхідним, і буде встановлено за допомогою рутинних експериментів фахівцями в цій галузі.
Для лікування пацієнта може бути введена терапевтично ефективна доза варіанта Ес цього винаходу. Під "-ерапевтично ефективною дозою" в цьому документі розуміється доза, яка продукує ефекти, для яких вона вводиться. Точна доза буде залежати від мети лікування, і вона буде встановлена фахівцем у цій галузі за допомогою відомих методів.
ХІ. Способи застосування антитіл
Антитіла цього винаходу, що включають як РМНКІС, так і ТІСІТ антитіла, можуть бути використані у ряді діагностичних та терапевтичних застосувань. У деяких випадках рішення про те, яке антитіло призначити пацієнту, приймається з використанням оцінки рівнів експресії
Зо (рівнів експресії гена або рівнів експресії білка, при цьому останній є більш бажаним) у біопсіях зразків пухлин для визначення, чи вказаний зразок надекспресує або ТІСІТ, або РМКІС, або обидва, щоб визначити, які терапевтичні антитіла призначати.
А. Діагностичні використання
Відповідно, вказані антитіла цього винаходу також використовують у діагностиці іп міго або іп мімо, включаючи оптичну детекцію, пухлин, які надекспресують РУКІС або ТІСІТ, відповідно.
Слід зазначити, однак, що, як обговорюється в цьому документі, як ТІСІТ, так і РМКІС, як імуноонкологічні цільові протеїни, не обов'язково надекспресовані на ракових клітинах, але переважно в імунних інфільтратах раку. Таким чином, саме механізм дії, наприклад активація імунних клітин, таких як Т-клітини та МК-клітини, обумовлює діагностику раку. Відповідно, ці антитіла можуть бути використані для діагностики раку. Постановка діагнозу з використанням антитіл РУКІС також наведена у УМО 2016/134333, (0434-0459)|, що включений в цей документ шляхом посилання.
Взагалі постановку діагнозу можна здійснювати кількома способами. В одному варіанті реалізації цього винаходу, тканина від пацієнта, така як зразок біопсії, контактує з антитілом
ТІСІТ, як правило, маркованим таким чином, що вказане антитіло зв'язується з ендогенним
ТІСІТ. Рівень сигналу порівнюється з рівнем сигналу нормальної неракової тканини або від того самого пацієнта, або з контрольного зразка, щоб визначити наявність або відсутність раку.
Вказаний зразок біопсії може бути з солідної пухлини, зразка крові (для лімфом і лейкемій, таких як АГ, Т-клітинна лімфома тощо).
Загалом, у вказаній реалізації цього винаходу, анти-ТІСІТ мітять, наприклад, флюорофором або іншою оптичною міткою, що виявляється за допомогою флюориметра або іншої системи для оптичної детекції, як добре відомо в цій галузі техніки. У іншій реалізації цього винаходу вторинне мічене антитіло контактує з вказаним зразком, наприклад, використовуючи антитіло до дО людини від іншого ссавця (миші, щура, кролика, кози і т. Д) Для формування сендвіч- аналізу, як відомо в цій галузі Альтернативно, вказане анти-ТІСІї мАт може бути безпосередньо міченим (тобто біотином), і детектування може бути виконане з допомогою вторинного Ат, що спрямоване на маркувальний агент у цій галузі.
Коли спостерігається надекспресія ТІСІТ, лікування може продоважуватися з введенням антитіла анти-ТІСІТ згідно з даним винаходом, як описано в цьому документі. бо В інших варіантах реалізації цього винаходу, виконується діагностика іп мімо. Загалом, в даному варіанті реалізації винаходу вказане антитіло анти-ТІСІї (включаючи фрагменти антитіла) вводять пацієнту, і проводиться оптична детекція. У даному варіанті реалізації винаходу, наприклад, вказане антитіло, як правило, мітиться міткою для оптичної детекції або міткою для МРТ, такими як хелат гадолінію, радіоактивне мічення мАт (включаючи фрагменти).
У деяких варіантах реалізації цього винаходу антитіла, описані в цьому документі, використовуються як для діагностики та лікування, так і для тільки діагностики. Коли антитіла анти-ТІСІТ використовуються як для діагностики, так і для лікування, деякі варіанти реалізації цього винаходу спираються на два різні антитіла анти-ТІСІТ до двох різних епітопів, таким чином, що діагностичне антитіло не конкурує за зв'язування з терапевтичним антитілом, хоча в деяких випадках одне і те ж антитіло може бути використане для обох. Наприклад, це можна зробити, використовуючи антитіла, що знаходяться в різних групах, наприклад, що зв'язуються з різними епітопами на ТІСІТ, так як описано в цьому документі. Таким чином, до складу цього винаходу включені композиції, що містять діагностичне антитіло та терапевтичне антитіло, а в деяких варіантах реалізації вказане діагностичне антитіло мітиться як описано в цьому документі. Крім того, вказана композиція терапевтичних та діагностичних антитіл також може бути введена разом з іншими лікарськими засобами, як описано в цьому документі.
Особливо корисні антитіла для застосування в діагностиці включають, але не обмежуються ними, перераховані антитіла або антитіла, які використовують СОК з варіантними послідовностями, або ті, які конкурують за зв'язування з будь-яким з вказаних антитіл з Фіг. 53.
У багатьох варіантах реалізації цього винаходу діагностичне антитіло є міченим. Під "міткою" в цьому документі мається на увазі, що антитіла, описані в цьому документі, мають один або більше елементів, ізотопів або хімічних сполук, приєднаних для забезпечення детекції в аналізі або діагностичної процедури. Загалом, мітки діляться на декілька класів: а) імунні мітки, які можуть бути епітопом, включеним як партнер по злиттю, який розпізнається антитілом;
Б) ізотопні мітки, які можуть бути радіоактивними або важкими ізотопами; с) низькомолекулярні мітки, які можуть включати флуоресцентні та колориметричні барвники або молекули, такі як біотин, які дозволяють використовувати інші способи мічення; і е) мітки, такі як частинки (включаючи бульбашки для мічення ультразвуком) або парамагнітні мітки, які дозволяють оптичну детекцію в тілі. Мітки можуть бути включені у вказані антитіла в будь-якому положенні, і
Зо можуть бути вбудовані іп міїго або іп мімо протягом експресії протеїна, як відомо в цій галузі.
Діагноз можна проводити або іп мімо, шляхом введення діагностичного антитіла, що дозволяє здійснювати оптичну детекцію у всьому тілі, як описано нижче, або іп міго на зразках, видалених у пацієнта. "Зразок" у даному контексті включає в себе будь-яку кількість речей, включаючи, але не обмежуючись ними, рідини організму (включаючи, але не обмежуючись ними, кров, сечу, сироватку, лімфу, слину, анальні та піхвові секрети, піт та сперму), як і тканинні зразки, такі як результати біопсії відповідних тканин.
Крім того, як наведено нижче та у прикладах і ФігУРАХ, інформація стосовно рівня експресії протеїну РМНКІС або ТІСІТ, або обох, або РМКІС і РО-1, або ТІСІї та РО-1, можуть використовуватися для визначення, які антитіла краще вводити пацієнту.
В. Терапія раку
Вказані антитіла даного винаходом знаходять особливе застосування при терапії раку.
Загалом, вказані антитіла цього винаходу є імуномодулюючими, таким чином, що замість безпосередньої атаки ракових клітин, вказані антитіла цього винаходу стимулюють імунну систему, як правило, шляхом інгібування дії рецептора контрольної точки (наприклад, РМКІС чи
ТІСІТ). Таким чином, на відміну від цілеспрямованих протипухлинних терапій, які спрямовані на інгібування молекулярних шляхів, що мають критичне значення для росту і розвитку пухлини та/або виснаження пухлинних клітин, імунотерапія раку спрямована на стимулювання власної імунної системи пацієнта для знищення ракових клітин, забезпечуючи стійке руйнування пухлини. Для імунотерапії раку можна застосовувати різні підходи, серед яких терапевтичні антиракові вакцини для індукування специфічних для пухлини Т-клітинних відповідей, а також імуностимулюючі антитіла (тобто антагоністи інгібіторних рецепторів - імунні контрольні точки) для усунення імуносупресивних шляхів.
Клінічні реакції зі спрямованою терапією або традиційними протипухлинними терапіями, виявляються тимчасовими, оскільки ракові клітини розвивають резистентність, і відбувається рецидив пухлини. Проте клінічне застосування імунотерапії раку в останні кілька років показало, що цей вид терапії може мати тривалі клінічні відповіді, що демонструють драматичний вплив на довготривалу виживання. Однак, хоча відповіді є тривалими, лише невелика кількість пацієнтів реагує (на відміну від традиційної чи цільової терапії, де велика кількість пацієнтів реагує, але реакції є нетривалими). бо До того часу, коли пухлина виявляється клінічно, вона вже уникнула системи імунного захисту шляхом набуття імунорезистентних та імуносупресивних властивостей та створення імуносупресивної мікросередовища за допомогою різних механізмів і різних імунних клітин.
Відповідно, вказані антитіла цього винаходу є корисними при терапії раку. Через природу імуноонкологічного механізму дії рецептор контрольної точки (ТІСІТ або РУКІС) не обов'язково повинен бути надекспресованим на або пов'язаним з певним типом раку; тобто мета полягає в тому, щоб вказані антитіла знімали пригнічення активації Т-клітин та клітин МК, таким чином, щоб імунна система реагувала на ракові пухлини. "Рак", як використовується в цьому документі, в широкому сенсі стосується будь-якого неопластичного захворювання (інвазивного або метастатичного) що характеризується патологічним та неконтрольованим поділом клітин, що викликає злоякісний ріст або пухлину (наприклад, нерегульований ріст клітин). Термін "рак" або "раковий", як це використовується в цьому документі, слід розуміти як термін, що охоплює будь-яке неопластичне захворювання (інвазивне, неінвазивне або метастатичне), яке характеризується патологічним та неконтрольованим поділом клітин, що викликає злоякісний ріст або пухлину, не обмежуючі приклади яких описані в цьому документі. Це включає будь-який фізіологічний стан у ссавців, який, як правило, характеризується нерегульованим ростом клітин. Приклади раку наведені в робочих прикладах, а також описані в описі винаходу.
Необмежуючі приклади раку, які можна лікувати з використанням антитіл цього винаходу, включають, але не обмежуються ними, карциному, лімфому, бластому, саркомоу та лейкемію.
Більш конкретні приклади таких ракових захворювань включають плоскоклітинний рак, рак легенів (включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, аденокарциноми легені та сквамозну карциному легені), рак очеревини, гепатоцелюлярний рак, рак шлунка (включаючи рак шлунково-кишкового тракту), рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, меланому, рак шкіри немеланомний (сквамозна і базально-клітинна карцинома), рак печінки, рак сечового міхура, гепатома, рак молочної залози, рак товстої кишки, колоректальний рак, рак ендометрію або матки, карцинома слинної залози, рак нирки або нирок, рак печінки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитоподібної залози, рак печінки та різні види раку голови та шиї, а також В-клітинна лімфома (включаючи низькодиференційовану/фолікулярну неходжкинську лімфому (НХЛ), дрібнолімфоцитарна (ДЛ)
Зо НХЛ, середньо диференційовану/фолікулярну НХЛ, середньо диференційовану дифузійну НХЛ, високо диференційовану імунобластну НХЛ; високодиференційовану лімфобластну НХЛ; високодиференційовану дрібноклітинну лімфому з нерозщепленим ядром; масивне ураження при НХЛ; мантійно-клітинна лімфома; СНіД-асоційована лімфома; і макроглобулінемія
Вальденстрема); хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ); гостра лімфобластна лейкемія (АГ); лейкоз ворсистих клітин; хронічний мієлобластний лейкоз; множинна мієлома і пост- трансплантаційний лімфопроліферативний розлад (ПТДЛ).
Як показано в прикладах УМО 02/016 134333, РУКІС є надекспресованим та/або корелює з інфільтрацією пухлинних лімфоцитів (як демонструє кореляція з експресією СОЗ, 204, СО8 та
РО-1) у ряді різних пухлин різного походження, і таким чином, є корисним при лікуванні будь- якого раку, включаючи, але не обмежуючись цим, рак передміхурової залози, рак печінки (НСС), колоректальний рак, рак яєчників, рак ендометрію, рак молочної залози, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак шийки матки, рак голови та шиї, рак щитовидної залози, рак сім'яників, рак уротелію, рак легенів, меланома, рак шкіри немеланомний (сквамозна і базально-клітинна карцинома), гліома, рак нирок (КСС), лімфома (лімфома неходжкінська (НХЛ) і лімфома
Ходжкіна (НО), Гостра мієлоїдна лейкемія (АМІ), Т-клітинна гостра лімфобластна лейкемія (Т-
АГ), дифузна В-крупноклітинна лімфома, пухлини статевих клітин сім'яника, мезотеліома та рак стравоходу.
Зокрема, СНА.7.518.1Н4 (5241Р) знаходить застосування при лікуванні раку передміхурової залози, раку печінки (НСС), раку товстої кишки, раку яєчників, раку ендометрію, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, раку голови та шиї, раку щитоподібної залози, рак сім'яників, уротеліального раку, раку легенів, меланоми, раку шкіри немеланомного (сквамозна і базально-клітинна карцинома), гліоми, раку нирок (КСС), лімфоми (ЧНІ. або Н/У), гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), Т клітиної гострої лімфобластної лейкемії (Т-
АГ, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, пухлини статевих клітин сім'яника, мезотеліоми, раку сечового міхура та раку стравоходу.
Зокрема, СНА.7.538.1.2.34 (5241Р) знаходить застосування при лікуванні раку передміхурової залози, раку печінки (НСС), раку товстої кишки, раку яєчників, раку ендометрію, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, раку голови та шиї, раку щитоподібної залози, раку сім'яників, раку молочної залози, уротеліального раку, раку бо легенів, меланоми, раку шкіри немеланомного (сквамозна і базально-клітинна карцинома),
гліоми, раку нирки (КСС), лімфоми (МНІ. або НІ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМУ), Т-клітинної гострої лімфобластної лейкемії (Т-АГ І), дифузної В-крупноклітинної лімфоми, пухлини статевих клітин сім'яника, мезотеліоми, раку сечового міхура та раку стравоходу.
Зокрема, СРА.9.086НА4 (5241Р) знаходить застосування при лікуванні раку передміхурової залози, раку печінки (НСС), раку товстої кишки, раку яєчників, раку ендометрію, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, раку голови та шиї, раку щитоподібної залози, раку сім'яників, уротеліального раку, раку легенів, меланоми, раку шкіри немеланомного (сквамозна і базально-клітинна карцинома), гліоми, раку нирки (КСО), лімфоми (ЧНІ. або НІ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМУ), Т-клітинної гострої лімфобластної лейкемії (Т-
АГ, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, пухлини статевих клітин сім'яника, мезотеліоми, раку сечового міхура та раку стравоходу.
Зокрема, СРА.9.083НА (5241Р) знаходить застосування при лікуванні раку простати, раку печінки (ГКС), раку товстої кишки, раку яєчників, раку ендометрію, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, раку голови та шиї, раку щитовидної залози, раку сім'яників, уротеліального раку, раку легенів, меланоми, раку шкіри немеланомного (сквамозна і базально-клітинна карцинома), гліоми, раку нирки (КСС), лімфоми (МНІ. або НІ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМУ), Т-клітинної гострої лімфобластної лейкемії (Т-АГІ, дифузної
В-крупноклітинної лімфоми, пухлини статевих клітин сім'яника, мезотеліоми, раку сечового міхура та раку стравоходу.
Зокрема, СНА.9.547.7.Н4 (52411) знаходить застосування при лікуванні раку передміхурової залози, раку печінки (НСС), раку товстої кишки, раку яєчників, раку ендометрію, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, раку голови та шиї, раку щитоподібної залози, раку сім'яників, уротеліального раку, раку легенів, меланоми, раку шкіри немеланомного (сквамозна і базально-клітинна карцинома), гліоми, раку нирки (КСО), лімфоми (МНІ. або НІ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), Т-клітинної гострої лімфобластної лейкемії (Т-
АГ, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, пухлини статевих клітин сім'яника, мезотеліоми, раку сечового міхура та раку стравоходу.
Зокрема, СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) знаходить застосування при лікуванні раку передміхурової залози, раку печінки (НСС), раку товстої кишки, раку яєчників, раку ендометрію,
Зо раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, раку голови та шиї, раку щитоподібної залози, раку сім'яників, уротеліального раку, раку легенів, меланоми, раку шкіри немеланомного (сквамозна і базально-клітинна карцинома), гліоми, раку нирки (КСС), лімфоми (МНІ або НІ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), Т-клітинної гострої лімфобластної лейкемії (Т-АГ І), дифузної В-крупноклітинної лімфоми, пухлини статевих клітин сім'яника, мезотеліоми, раку сечового міхура та раку стравоходу. б. Монотерапія антитілами ТІСІТ
Вказані антитіла ТІСІТ цього винаходу знаходять особливе застосування в лікуванні раку в якості монотерапії. Завдяки характеру імуноонкологічного механізму дії, ТІСІТ не обов'язково має бути надекспресованим на або корелювати з певним типом раку; тобто мета полягає в тому, щоб антитіла анти-ТІСІТ знімали пригнічення активації Т-клітин та МК-клітин, таким чином, щоб імунна система реагувала на пухлини.
Тоді як будь-яке з антитіл анти-ТІСІТ з Фіг. 53 знаходить використання у лікуванні раку (включаючи активацію Т-клітин, як зазначено нижче), СРА.9.086.Н4 (5241Р), СРА.9.083. НА (5241Р), СНА.9.547.7.Н4 (5241Р), та СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) знаходять особливе застосування в деяких варіантах реалізації цього винаходу.
Ор. Монотерапія антитілами РУКІС
Вказані антитіла РУКІС цього винаходу знайшли особливе застосування при лікуванні раку в якості монотерапії. Завдяки характеру імуноонкологічного механізму дії, ТІСІТ не обов'язково має бути надекспресованим на або корелювати з певним типом раку; тобто мета полягає в тому, щоб антитіла анти-ТІСІТ знімали пригнічення активації Т-клітин та МК-клітин, таким чином, щоб імунна система реагувала на пухлини.
Зокрема, СНА.7.518.1Н4 (5241Р) знаходить застосування в якості монотерапії.
Аналогічно, зокрема, СНА.7.538.1.2.Н4 (524А41Р) знаходить застосування в якості монотерапії при лікуванні раку передміхурової залози, раку печінки (НСС), раку товстої кишки, раку яєчників, раку ендометрію, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, раку голови та шиї, раку щитоподібної залози, раку сім'яників, уротеліального раку, раку легенів, меланоми, раку шкіри немеланомного (сквамозна і базально-клітинна карцинома), гліоми, раку нирки (КСС), лімфоми (МНІ. або НІ), гострої мієлоїдної лейкемії (АМУ), Т-клітинної гострої лімфобластної лейкемії (Т-АГ І), дифузної В-крупноклітинної лімфоми, пухлини статевих бо клітин сім'яника, мезотеліоми, раку сечового міхура та раку стравоходу.
Е. Комбіновані терапії
Як відомо в цій галузі, комбіновані терапії що включають терапевтичне антитіло, орієнтоване на імунотерапевтичну мішень та додатковий терапевтичний агент, специфічний для даного захворювання, демонструють великі надії. Наприклад, в галузі імунотерапії існує ряд перспективних комбінованих терапій, що використовують хіміотерапевтичний агент (як низькомолекулярний лікарський засіб, так і протипухлинне антитіло) або з імуноонкологічним антитілом.
Терміни "у комбінації з" та "одночасне введення" не обмежуються застосуванням вказаних профілактичних або терапевтичних агентів у точно один і той же час. Натомість, це означає, що вказане антитіло та інший агент або агенти вводять у послідовності та протягом інтервалу часу таким чином, що вони можуть спільно діяти, щоб забезпечити перевагу, яка є вищою порівняно з лікуванням лише вказаним антитілом з цього винаходу або іншим агентом чи агентами.
Бажано щоб вказане антитіло та інший агент або агенти діяли адитивно, і особливо бажано, щоб вони діяли синергічно. Такі молекули є належним чином присутні в комбінації в кількостях, які є ефективними для призначених цілей. Кваліфікований лікар може емпірично визначити або, враховуючи фармакокінетику та способи дії вказаних агентів, відповідну дозу або дози кожного терапевтичного агента, а також відповідні терміни та способи введення.
Відповідно, вказані антитіла цього винаходу можуть вводитись одночасно з одним або більшою кількістю інших схем лікування або агентів. Додаткові терапевтичні лікувальні схеми або агенти можуть бути використані для підвищення ефективності або безпеки антитіла. Крім того, вказані додаткові лікувальні схеми або агенти можуть бути використані для лікування того самого захворювання або супутньої патології, а не для зміни дії антитіла. Наприклад, антитіло цього винаходу може вводитись вказаному пацієнту разом із хіміотерапією, променевою терапією або хіміотерапією та променевою терапією разом. 1. Антитіла ТІСІТ з низькомолекулярними хіміотерапевтичними речовинами
Вказані антитіла ТІСІТ цього винаходу можуть бути введені в комбінації з одним або декількома іншими профілактичними чи терапевтичними засобами, включаючи, але не обмежуючись ними, цитотоксичні агенти, хіміотерапевтичні агенти, цитокіни, агенти інгібітори росту, антигормональні агенти, інгібітори кіназ, антиангіогенні агенти, кардіопротектори,
Зо імуностимулюючі агенти, імуносупресивні агенти, агенти, що сприяють проліферації гематологічних клітин, інгібітори ангіогенезу, інгібітори протеїн-тирозин кінази (ПТК) або інші терапевтичні агенти.
У даному контексті "хіміотерапевтичний агент" є хімічною сполукою, корисною в лікуванні раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілюючі агенти, такі як тіотепа та циклофосфамід, алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід та триметилоломеламін; ацетогеніни (особливо буллатацин і булатацінон); дельта-9- тетрагідроканабінол (дронабінол, МАРІНОЛ); бета-лапахоне; лапахол; колхіцини; бетулінова кислота; камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекану (НУСАМТМУ), СРТ-11 (іринотекан, САМРТОБАР?У), ацетил камптотецин, скополектин та 9-амінокамптотецин); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги аденозелезин, карзелезин та біселезин); подофіллотоксин; підофіллінова кислота; тніпозид; криптофіцини (особливо криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги, КУУ- 2189 ї СВ1-ТМІ); елеутероін; панкратістатин; саркодиктин; спонгстатин; мустаргени, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, оксиду мехлоретаміну гідрохлорид, мелфалан, номебічін, фенестерін, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, такі як енедіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, особливо каліхеаміцин гаммалл та каліхеаміцин омегалл (див., наприклад, Адпем/, Спет Іпії. Еа. Епої., 33: 183-186 (1994)), динеміцин, включаючи динеміцин А, еспераміцин, а також неокарциностатин хромофор та споріднені з ним хромопротеїнові ендіїнові антибіотичні хромофори), алациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, катіноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5- оксо-І- норлецін, доксорубіцин (включаючи морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно- доксорубіцин, 2-пірроліно-доксорубіцин та деоксидозокрубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолова кислота, нігаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убінемекс, зіностатін, зорубіцин; анти-метаболіти, такі як бо метотрексат та 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин,
метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміпрін, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дідеоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолону пропіонат, епіостанол, мептиостан, тестолактон; сполуки, що пригнічують функцію наднирників, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; поповнювач фолієвої кислоти, такий як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевулінова кислота; енулурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; ельфорнітин; елліптинію ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідайнін; майтансіноїди, такі як майтсанін та анзамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерін; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лосокантрон; 2-етилгідразид; прокарбазин; РЗК.КТМ. полісахаридний комплекс (УН5 Маїшга! Ргодисі5, Юджин, штат Орегон); разоксан; ризоксин; сізофіран; спірогерманіум; тенуазонова кислота; триаціквон; 2,2,2 - трихлоротриетиламін; трихотецини (особливо Т-2 токсин, верракурин А, роридин А і ангідин); уретан; вендезин (ЕІ ОІЗІМЕЄ, РІЇ ОЕ5ІМЕ-); дакарбазин; манномустин; мітобронитол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-
С"); тіотепа; таксоиди, наприклад, паклітаксел (ТАХОІ?; онкологія ВгібіоІ-Муєт5 Бапірр,
Прінстон, штат Нью-Джерсі), АВЕАХАМЕ-, без кремофору, розроблена на основі наночастинок альбуміну наночастинок лікарська форма паклітакселу (Атегісап РІагтасецшціїса! Рагіпегв,
Шомберг, штат Іліноїс)у та доцетаксел (ТАХОТЕКЕ? АНопе-РошепсВотгег, Антоні, Франція); хлоранбуціл; гемцитабін (ЗЕМ2АКМУ); б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; платинові аналоги, такі як цисплатин і карбоплатин; винбластин (МЕ ВАМ); платина; етопозид (ВП-16); їоб5татіде; мітоксантрон; Вінкристин (ОНКОВІНУ); оксаліплатин; лейововин; вінорелбін (МАМЕЇ ВІМЕУ); о помапігопе; едатрексат; Дауноміцин; аміноптерін; ібандронат; інгібітор топоїзомерази КЕЗ 2000; дифторметилорнітин (ДМФО); ретиноїди, такі як ретиноева кислота; капецитабін (ХЕГОБАЄ); фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-чого з перерахованих вище; а також комбінації двох або більше вищезгаданих, таких як СНОР, абревіатура для комбінованої терапії циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізолону; СМР, абревіатура для комбінованої терапії циклофосфаміду, вінкристину та преднізолону; і БОГРОХ, абревіатура для схеми лікування оксаліплатином (ЕГОХАТІМФ) у
Зо комбінації з 5-ФУ та лейковорином.
Відповідно до принаймні деяких варіантів реалізації цього винаходу, вказані імунні молекули анти-ТІСІТ можуть бути використані в комбінації з будь-яким із відомих в цій галузі стандартами терапії раку (як це можна знайти, наприклад, на сайті пер:/Лумлми.сапсег.дом/ сапсепорісв)
Таким чином, в деяких випадках антитіла анти-РМКІС, що викладені в цьому документі (зокрема, включаючи СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) або СНА.7.518.1.Н4 (5241Р)) можуть бути комбіновані з хіміотерапевтичними агентами. Подібним чином антитіла анти-ТІСІТ, наведені в цьому документі (зокрема, включаючи СРА.9.086Н4 (5241Р), СРА.9.083Н4 (5241БР) і
СНА.9.547.13.НА4А (5241Р)) можуть бути комбіновані з хіміотерапевтичними агентами.
Крім того, вказані антитіла анти-РМКІС та анти-ТІСІї цього винаходу можуть також вводитися з іншими інгібіторами або активаторами контрольних точок. 2. Комбінована терапія ТІСІТ і антитілами контрольних точок
Як показано в цьому документі, вказані антитіла ТІСБІТ цього винаходу можуть бути комбіновані з одним з ряду антитіл рецептора контрольної точки. У деяких варіантах реалізації цього винаходу пухлина пацієнта може бути оцінена на експресію рецепторів, і результати потім використовуються для інформування клініциста про те, які антитіла застосовувати: РУКІС і РО- 1, ТІСІТ ї РО-1, ТІСІТ ї РМКІО. Дані аналізи викладені нижче. а. Антитіла анти-ТІСІТ у комбінації з антитілами анти-РО-1
В одному варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації вказаних антитіл анти- ПІСТ цього винаходу та анти-РО-1 антитіл.
В одному з варіантів реалізації цього винаходу біопсія, взята з пухлини у пацієнта, хворого на рак, і дисоційована для аналізу РАС, як відомо в цій галузі. Клітини забарвлювали міченими антитілами до (1) ТІСІТ (наприклад, використовуючи будь-які описані тут або інші в цій галузі техніки, такі як МВ5А43); (2) РО-1 (наприклад, використовуючи ті, які відомі в цій галузі техніки, включаючи ЕН1І2.2Н7, Кеуїгида?-, Ораїмо? та ін.); (3) РО-І1 (наприклад, використовуючи відомі в цій галузі техніки, такі як ВМ-1, викладені в цьому документі) та (4) РМК (наприклад, використовуючи відомі в цій галузі техніки, такі як 5КІІ.4); і (5) антитіла ізотипного контролю.
ЕАС5 зроблено, і для кожного рецептора вираховується відсоток клітин, що експресують вказаний рецептор відносно контрольного антитіла. Якщо вказаний відсоток позитивних клітин для ТІСІТ, РО-1, РО-1 та РМК становить » 1 95 для всіх 4 рецепторів, то даному пацієнту 60 вводять антитіла до ТІСІТ і РО-1, як описано в цьому документі.
Відповідно, цей винахід являє собою комбінації вказаних антитіл анти-ТІСІТ цього винаходу та анти-РО-1 антитіл. Існує два схвалені антитіла анти-РО-1, пембролізумаб (Кеуїгида?) та ніволумаб (Ораїмо?) та багато інших у розробці, що можуть бути використані у комбінації з антитілами анти-ТІСІТ цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує конкретні комбінації: СРА.9.083.Н4 (5241Р) (як показано на Фіг. В) з пембролізумабом; СРА.9.083.Н4 (5241Р), як показано на Фіг. В з ніволумабом;
СРА.9.086.Н4 (5241Р), як показано на Фіг. А з пембролізумабом; СРА.9.086.Н4 (5241Р), як показано на фіг. А з ніволумабом; СНА.9.547.7Н4А (5241Р) з пембролізумабом; СНА.9.547.7Н4А (5241Р з нівулумабом; СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з пембролізумабом апі СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з ніволумабом. (Зроблено посилання на перелік послідовностей). р. Антитіла анти-ТІСІТ в комбінації з антитілами анти-СТІ А-4
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації вказаних антитіл анти- ПІСТ відповідно до цього винаходу та антитіл анти-СТІ А-4. Існує два схвалених антитіла анти-СТІ А- 4, іпілімумаб (Уегмоу?) і тремелімумаб, а також інші, що розробляються, які можуть бути використані в комбінації з антитілами анти-ТІСІТ цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує специфічні комбінації: СРА.9.083.Н4 (5241Р) з іпілімумабом; СРА.9.083.Н4 (5241Р) з тремелімумабом; СРА.9.086.Н4 (5241Р) з іпілімумабом;
СРА.9.086.Н4 (5241Р) з тремелімумабом; СНА.9.547.7Н4 (5241Р) з іпілімумабом;
СНА.9.547.7Н4 (5241Р) з тремелімумабом; СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з іпілімумабом і
СНА.9.547.13.НА4А (5241Р) з тремелімумабом. с. Антитіла анти-ТІСІТ в комбінації з анти-РО-І1 антитілами
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації вказаних антитіл анти- ПІСТ відповідно до винаходу та анти-?РО-І1 антитіл. Існують три схвалені антитіла до РО-Ї1: атезолізумаб (ТЕСЕМТАКІОЄ), авелумаб (ВАМЕМСІО-) та дервалумаб (ІМЕРІМ21"М, а також інші анти-РО-Ї1 антитіла у розробці, які можуть застосовуватися в комбінації з вказаними антитілами анти-ТІСІТ цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує специфічні комбінації: СРА.9.083.Н4 (5241Р) з атезолізумабом; СРА.9.083.Н4А (5241Р) з авелумабом; СРА.9.083.Н4А (5241Р) з дурвалумабом;
СРА.9.086.Н4 (5241Р) з атезолізумабом; СРА.9.086.Н4 (5241Р) з авелумабом; СРА.9.086.Н4А (5241Р) м/йп аигмаїштаб; СНА.9.547.7Н4 (5241Р) з атезолізумабом; СНА.9.547.7Н4 (5241БР) з авелумабом; СНА.9.547.7Н4 (5241Р) з дурвалумабом; СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з атезолізумабом; СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з авелумабом; і СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з дурвалумабом. д. Антитіла анти-ТІСІТ в комбінації з анти-І АС-3 антитілами
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації вказаних антитіл анти- ПІСТ цього винаходу та анти-І| АС-3 антитіл. Існує декілька антитіл анти-І АС-3 у розробці, включаючи
ВМ5-986016 (див. Міжнародну патентну заявку УМО Мо 02010/019570А2, включений шляхом посилання в цьому документі у повному об'ємі) з5К2831781 (див. патентну заявку США Мо 2016/0017037А, включену шляхом посилання в цьому документі в повному об'ємі), та клони
Мегок 2202, 1109, 4А10 та/або 19Е8 (див. УМО2016/028672А1, включені в цьому документі шляхом посилання в повному об'ємі) та 5К2831781, а також інші в розробці, які можуть бути використані в комбінації з антитілами анти-ТІСІТ згідно з винаходом.
Відповідно, винахід пропонує специфічні комбінації: СРА.9.083.Н4 (5241Р) з ВМ5-986016;
СРА.9.083.Н4 (5241Р) з О5К2831781; СРА.9.086.Н4 (5241Р) з ВМ5-986016; СРА.9.086.НА (5241Р) з О5К2831781; СНА.9.547.7Н4 (5241Р) з ВМ5-986016; СНА.9.547.7Н4 (5241Р) з
О5К2831781; СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з ВМ5-986016 та СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з авкК2г831781.
Відповідно, цей винахід також пропонує специфічні комбінації: СРА.9.083.Н4 (5241Р) з клонами Мегек 2202, 1109 та/або 4А10; СРА.9.086.Н4 (5241Р) з клонами Мегек 2202, 1169 та/або 4А10; СНА.9.547.7Н4А (5241Р) з клонами Мегск 2202, 11С9 та/або 4А10; СНА.9.547.13.Н4 (5241Р) з клонами Мегсек 2202, 1109 та/або 4А10. е. Анти-ТІСІТ антитіла в комбінації з антитілами проти ТІМ-3
В іншому варіанті реалізації, цей винахід пропонує комбінації вказаних антитіл анти- ПІСТ цього винаходу та антитіла анти-ТІМ-3. У розробці є, як мінімум, одне антитіло анти-ТІМ-3, Т5В- 022, а також інші, що розробляються, які можуть бути використані в комбінації з антитілами анти-ТІСІТ цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує специфічні комбінації: СРА.9.083.Н4 (5241Р) з Т5К-022;
СРА.9.086.НА4А (5241Р з Т5К-0226; СНА.9.547.7Н4 (5241Р) з Т52-022; СНА.9.547.13.НА (5241Р) з тТ5А-022. бо 1. Анти-ТІСІТ антитіла у комбінації з антитілами анти-ВТІ А
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації антитіл анти-ТІСІТ цього винаходу та антитіл анти-ВТІА, див. МО 02/0114438, включений в повному об'ємі у цьому документі шляхом посилання, і, зокрема, для СОК та повнорозмірних послідовностей вказаних анти-ВТГА антитіл, описаних у вказаному документі. Відповідно, цей винахід пропонує специфічні комбінації: СРА.9.083.Н4 (5241Р) з антитілом анти-ВТІ А; СРА.9.086.НА (5241БР) з антитілом анти-ВТІ А; СНА.9.547.7Н4 (5241Р) з антитілом анти-ВТІ А; ії СНА.9.547.13.Н4 (5241Р з антитілом анти-ВТІ А. 9. Антитіла ТІСІТ з протипухлинними антитілами
У деяких варіантах реалізації винаходу вказані антитіла анти-ТІСІї даного винаходом вводяться разом з антитілами, які, на відміну від інгібіторів імуноонкологічних/контрольних точок, які, як правило, діють на імунну систему для збільшення власної імунної відповіді пацієнта, замість цього спрямовані проти конкретного пухлинного цільового антигену (ТТА).
Існує велика кількість анти-ТТА антитіл, вже схвалених або таких, що розробляються, які можуть бути комбіновані з існуючими антитілами ТІСІТ. В даний час схвалені антитіла включають, але не обмежуються ними, цетуксимаб, панітумумаб, німотузумаб (всі до ЕСЕК), ритуксимаб (СО20), трастузумаб і пертузумаб (НЕК2), алемтузумаб (СО052), бівацізумаб (МЕСРБЕ), офатумумаб (СО20) деносумаб (КАМК ліганд), брентуксимаб (СО30), даратумумаб (СОЗ38), іорітумомаб (СО20) та іпілімубаб (СТІ А-4). Специфічні цільові онкологічні антитіла в клінічних випробуваннях, які можуть бути комбіновані з антитілами анти-ТІСІТ, що включені в цей документ, але не обмежуються ними, анти-СТІ А4 мАТ, такі як іпілімумаб, тремелімумаб; анти-
РО-1, такі як ніволумаб ВМ5-936558/МОХ-1106/0МО-4538, АМР224, СТ-011, МК-3475, антагоністи анти-РОЇ1, такі як ВМ5-936559/МОХ-1105, МЕ0І4736, НОа-7446/МРОЇІ 32804; анти-
ГАС-3, такий як ІМР-321), анти-ТІМ-3, анти-ВТІА, анти-В7-Н4, анти-В7-НЗ, Анти-ВІСТА;
Агоністичні антитіла, орієнтовані на імуностимуляторні протеїни, включаючи анти-СО40 мАт, такі як СР-870893, лукатумумаб, дацетузумаб; анти-СО137 мАт, таких як ВМ5-663513 урелумаб (анти-4-188; див., наприклад, патент США МоМо 7,288,638 та 8,962,804, що включені в цей документ у повному об'ємі); РЕ-05082566 утомілумаб (див., Наприклад, патенти США МоМо 8 821 867; 8 337 850; і 9 468 678, а також публікацію міжнародної патентної заявки МО Мо 2012/032433, що включені в даний опис у повному об'ємі); анти-ОХ40 мАт, такі як анти-ОХ40 (див., наприклад, УУО2006/029879 або УУО2010096418, включені в цей документ шляхом посилання у повному об'ємі); анти-СІТЕК мАт, такі як ТЕХ518 (див., наприклад, патент США Мо 7,812,135, включений у повному об'ємі шляхом посилання у цей документ); анти-СО27 мАтТ, такі як варлилумаб СОХ-1127 (див., наприклад, УМО 2016/145085 та патент США МоМо 2011/0274685 і 2012/0213771, включені шляхом посиланням в цей документ у повному об'ємі) анти-ІСО5 мАт (наприклад, МЕОІ-570, УТХ-2011 та антитіла анти-ТІМЗ (див., наприклад, УМО 2013/006490 або
Патентну публікацію Ме 2016/0257758, включену шляхом посилання в цей документ у повному об'ємі), а також моноклональні антитіла до раку передміхурової залози, раку яєчників, раку молочної залози, раку ендометрія, множинної мієломи, меланоми, лімфоми, раку легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, раку нирки, раку товстої кишки, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку мозку (див. загалом м/мм/.сіїпісангіа!5.дом) 3. Комбінована Терапія РУКІС та РО-1
Як показано в цьому документі, вказані антитіла РМКІС цього винаходу можуть бути комбіновані з одним з ряду антитіл до рецептора контрольних точок. а. Анти-РУКІС антитіла у комбінації з антитілами анти-РО-1
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації вказаних антитіл анти-РУВІС; цього винаходу та анти-РО-1 антитіл.
В одному з варіантів реалізації цього винаходу біопсія, взята з пухлини у пацієнта, хворого на рак, і дисоційована для аналізу РАС, як відомо в цій галузі. Клітини забарвлювали міченими антитілами до (1) РМКІС (як правило, використовуючи СНА.7.518.1Н4 (5241Р), наприклад, хоча будь-які описані в УМО 02/01613333 (зокрема, включаючи будь-які, які зв'язуються, навіть якщо вони не блокують) або УМО2017/041004) можуть бути використані); (2) РО-1 (наприклад, використовуючи ті, які відомі в цій галузі техніки, включаючи ЕНІ2.2ІН7, Кеуїгида?є, Ораїмо? та ін.); (3) РО-І1 (наприклад, використовуючи відомі в цій галузі техніки, такі як ВМ-1, наведений в цьому документі) та (4) РМКІ 2 (наприклад, використовуючи ті, які відомі в цій галузі техніки, такі як ТХ11); ї (55 антитіла ізотипного контролю. БАС зроблено, і для кожного рецептора вираховується відсоток клітин, що експресують рецептор відносно контрольного антитіла. Якщо відсоток позитивних клітин для РМКІС, РО-1, РО-1 та РМКІ2 становить » 1 95 для всіх 4 рецепторів, то даному пацієнту вводять антитіла до РМКІС та РО-1, як описано в цьому документі. 60 Існує два схвалені антитіла до РО-1, пембролізумаб (Кеуїгида?) та ніволумаб (Ораїмо-) та ще багато інших, що знаходяться в процесі розробки, які можуть бути використані у комбінації з анти-РМКІС антитілами цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує конкретні комбінації: СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) (як показано на Фіг. 3) з пембролізумабом; СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), як показано на Фіг. З з ніволумабом;
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р), як показано на Фіг. З з пембролізумабом та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р), як показано з ниволумабом. р. Анти РУКІС антитіла у комбінації з антитілами анти-СТІ А-4
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації анти-РУВІС-антитіл цього винаходу та антитіл анти-СТІ А-4. Існує два схвалених антитіла анти-СТІ А-4, іпілімумаб (Уегуоу?) і тремелімумаб, а також інші, що розробляються, які можуть бути використані в комбінації з антитілами анти-ТІСІТ цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує специфічні комбінації: СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з іпілімумабом; СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з тремелімумабом; СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з іпілімумабом і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з тремелімумабом. с. Анти-РУМІС антитіла у комбінації з анти-РО-І 1 антитілами
В іншому варіанті реалізації, цей винахід пропонує комбінації анти-РУКІС антитіл даного винаходом та анти-РО-Ї1 антитіл. Існує три схвалені анти-РО-І1 антитіла: атезолізумаб (ТЕСЕМТВІСУ), авелумаб (ВАМЕМСІО-) та дервалумаб, а також інші анти-РО-І1 антитіла, що розробляються, які можна застосовувати в комбінації з анти-ТІСІТ антитіла цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує специфічні комбінації: СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з атезолізумабом; СРА.7518.1.Н4 (5241Р) з авелумабом; СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з дурвалумабом; СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з атезолізумабом; СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з авелумабом і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з дурвалумабом. й. Анти-РУКІС антитіла в комбінації з анти-І АС-3 антитілами
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації анти-РУКІС антитіл цього винаходу та анти-ЇАС-3 антитіл. Існує кілька антитіл анти-ГАС-3, що розробляються, включаючи ВМ5-986016 (див. Міжнародну патентну заявку УМО Мо 02010/019570А2, включений шляхом посилання в цьому документі у повному об'ємі) 55К2831781 (див. патентну заявку
СШАМо 2016/0017037А, включену шляхом посилання в цьому документі у повному об'ємі), та клони Мегок 2202, 11029, 4АТ10 та/або 19Е8 (див. ММО2016/028672А1, включений шляхом посилання в цьому документі у повному об'ємі) та 55К2831781, а також інші в розробці, які можуть бути використані у комбінації з вказаними антитілами анти-РУКІС цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує специфічні комбінації: СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з ВМ5- 986016; СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з 55К2831781; СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з ВМ5-986016 і
СНА.7.538.1.2.Н4А (5241Р) з ОБК2831781.
Відповідно, цей винахід також пропонує специфічні комбінації: СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з клонами Мегек 2202, 1109 та/або 4А10 та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з клонами МегскК 2202, 1109, та/або 4А10. е. Анти-РУКІС антитіла у комбінації з антитілами анти- ГІМ-3
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації анти-РУКІС антитіл даного винаходом та анти-ТІМ-3 антитіл. У розробці є, як мінімум, одне антитіло анти-ТІМ-3, Т58-022, а також інші, що розробляються, які можуть бути використані в комбінації з анти-РУВІС антитілами цього винаходу.
Відповідно, цей винахід пропонує специфічні комбінації: СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з Т5К-022 та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з Т5К-0226.
І. Анти-РМУКІС антитіла у комбінації з антитілами анти-ВТІ А
В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує комбінації анти-РМКІС антитіл цього винаходу та антитіла анти-ВТІ А, див. МО 02/0114438, включений шляхом посилання в цьому документі у повному об'ємі, і, зокрема, для СО та повнорозмірних послідовностей вказаних анти-ВТГА антитіл, описаних у вказаному документі. Відповідно, винахід пропонує специфічні комбінації: СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з антитілом проти ВТГА та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з антитілом проти ВТ А. 9. Антитіла РМКІС з протипухлинними антитілами
У деяких варіантах реалізації винаходу вказані анти-РУКІС антитіла цього винаходу вводяться разом з антитілами, які, на відміну від інгібіторів імуноонкологічних/ контрольних точок, які, як правило, діють на імунну систему для збільшення власної імунної відповіді пацієнта, замість цього спрямовані проти конкретного пухлинного цільового антигена (ТТА).
Існує велика кількість анти-ТТА антитіл, схвалених або таких, що розробляються, які можуть бути комбіновані з даними антитілами РМКІС, включаючи СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і бо СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р). На даний час схвалені антитіла включають, але не обмежуються ними, цетуксимаб, панітумумаб, німотузумаб (всі до ЕСЕК), ритуксимаб (СО20), трастузумаб і пертузумаб (НЕК2г), алемтузумаб (СО052), бівацізумаб (МЕСЕ), офатумумаб (СО20) деносумаб (КАМК ліганд), брентуксимаб (СО30), даратумумаб (СО38), ібрітумомаб (СО20) та іпілімубаб (СТІ А-4). Специфічні цільові онкологічні антитіла у клінічних випробуваннях, які можуть бути комбіновані з антитілами анти-РМКІС в цьому документі, включають, але не обмежуються ними, мАт анти-СТІА4, такі як іпілімумаб, тремелімумаб; анти-РО-1, такі як ніволумаб ВМ5- 936558/МОХ-1106/0М4О0-4538, АМР224, СТ-011, МК-3475, антагоністи анти-РОІ-1, такі як ВМ5- 936559/МОХ-1105, МЕ0І4736, ВС-7446/МРОІ 32804; анти-І АС-3, такий як ІМР-321), анти- ГІМ-3, анти-ВТГ А, анти-В7-Н4, анти-В7-НЗ, Анти-ВІСТА; Агоністичні антитіла, орієнтовані на імуностимуляторні протеїни, включаючи анти-СО40 мАТ, такі як СР-870893, лукатумумаб, дацетузумаб; анти-СО137 мАт, такі як ВМ5-663513 урелумаб (анти-4-188; див., наприклад, патенти США МоМо 7288638 та 8962804, що включені в цей документ у повному об'ємі); РЕ- 05082566 утомілумаб (див., наприклад, патенти США МоМо 8 821 867; 8 337 850;19 468678, а також публікація міжнародної патентної заявки УМО Мо 2012/032433, що включена в даний опис у повному об'ємі); анти-0Х40 мАт, такі як анти-ОХ40 (див., наприклад, МУО2006/029879 або
МО2010096418, включені в цей документ шляхом посилання у повному об'ємі); анти-СІТЕ мАт, такі як ТЕХ518 (див., наприклад, патент США Мо 7812135, включений у повному об'ємі шляхом посилання у цей документ); анти-СО27 мАт, такі як варлилумаб СОХ-1127 (див., наприклад, УМО 2016/145085 та патент США МоМо 2011/0274685 і 05 2012/0213771, включені шляхом посиланням в цей документ у повному об'ємі) анти-ІСО5 мАт (наприклад, МЕ0І-570, УТ Х-2011 та антитіла анти-ТІМЗ (див., наприклад, УМО 2013/006490 або патентну публікацію США Мо 2016/0257758, включену шляхом посилання в цей документ у повному об'ємі), а також моноклональні антитіла до раку передміхурової залози, раку яєчників, раку молочної залози, раку ендометрія, множинної мієломи, меланоми, лімфоми, раку легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, раку нирки, раку товстої кишки, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку мозку (див. загалом млмму.сіїпісангіаІ!5.дом) 4. Комбінована терапія РУКІС та ТІСІТ
Існують специфічні комбінації анти-ТІСІТ та анти-РМКІС антитіл, які використовуються у конкретних варіантах реалізації цього винаходу.
Зо В одному з варіантів реалізації цього винаходу біопсія, взята з пухлини у пацієнта, хворого на рак, і дисоційована для аналізу ГАС5, як відомо в цій галузі. Клітини забарвлюють міченими антитілами до (1) РМКІС (як правило, використовуючи СНА.7.518.1Н4 (5241Р), наприклад, хоча будь-які описані в УМО 02/01613333 (зокрема, включаючи будь-які, які зв'язуються, навіть якщо вони не блокують) або УМ/О2017/041004) можуть бути використані); (2) ТІСІТ (наприклад, використовуючи будь-які описані в цьому документі або інші в цій галузі техніки, такі як
МВ5ЗА43); (3) РУК (наприклад, використовуючи ті, які відомі в цій галузі техніки такі як ЗКІІ.4) ї (4) РМКІ2 (наприклад, використовуючи ті, які відомі в цій галузі техніки, такі як ТХ11); і (5) антитіла ізотипного контролю. ЕАС5 зроблено, і для кожного рецептора вираховується відсоток клітин, що експресують рецептор відносно контрольного антитіла. Якщо відсоток позитивних клітин для РМКІС, ТІСІТ, РМК та РМУКІ2 становить » 1 95 для всіх 4 рецепторів, пацієнт отримує антитіла до РМКІС та ТІСІТ. Бажаними комбінаціями в цьому відношенні є СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СРА.9.086.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, антитіла, що містять набори СОК від антитіла анти-ТІСІТ СРА.9.086, комбінуються з антитілами, що містять набори СОК з антитіла анти-
РМКІС СНА.7.518.1. У конкретному варіанті здійснення винаходу, антитіла, що містять МН та МІ. послідовності з антитіла до ТІСІТ СРА.9.086, об'єднуються з антитілами, що містять Мі. та МІ. з антитіла анти-РМКІС СНА.7.518.1. В одному варіанті реалізації, СРА.9.086.Н4 (5241Р), як показано на Фіг. поєднується з СНА.7.518.1Н4 (5241Р), як показано на Фіг...
В одному варіанті реалізації, антитіла, що містять набори СОК з антитіла анти-ТІСІТ
СРА.9.083, комбінуються з антитілами, що містять набори СОК з антитіла анти-РУВІС;
СНА.7.518.1. У конкретному варіанті реалізації винаходу, антитіла, що містять МН та МІ. послідовностіз вказаного антитіла анти-ТІСІТ СРА.9.083, комбінуються з антитілами, що містять
МІ та МІ з антитіла анти-РМКІС СНА.7.518.1. В одному варіанті реалізації винаходу,
СРА.9.086.НА4 (5241Р) комбінується з СНА.7.518.1Н4 (5241БР).
В одному варіанті реалізації антитіла, що містять набори СОК з антитіла анти-СРА.9.086, комбінуються з антитілами, що містять набори СОК з антитіла анти-РУВІС СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р). У конкретному варіанті здійснення винаходу, антитіла, що містять МН та М послідовності з антитіла анти-ТІСІТ СРА.9.086, об'єднуються з антитілами, що містять Мі. та МІ. з антитіла до РМКІС СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р). В одному варіанті здійснення СРА.9.086.Н4А 60 (5241Р) комбінується з СНА.7.538.1.2.Н4 (5241БР).
В одному варіанті реалізації цього винаходу, СНА.518.1.Н4 (5241Р) комбінується з антитілом анти-ТІСІТ, як викладено в переліку послідовностей (з посиланням на всі антитіла, перераховані на Фіг. 4 пат. США Мо 62/513,916), зокрема СРА.9.018, СРА.9.027, СРА.9.049,
СРА.9.057, СРА.9.059, СРА.9.083, СРА.9.086, СРА.9.089, СРА.9.093, СРА.9.101, СРА.9.103,
СНА.9.536.1, СНА.9.536.3, СНА.9.536.4, СНА.9.536.5, СНА.9.536.6, СНА.9.536.7, СНА.9.536.8,
СНА.9.560.1, СНА.9.560.3, СНА.9.560.4, СНА.9.560.5, СНА.9.560.6, СНА.9.560.7, СНА.9.560.8,
СНА.9.546.1, СНА.9.546.1, СНА.9.547.2, СНА.9.547.3, СНА.9.547.4, СНА.9.547.6, СНА.9.547.7,
СНА.9.547.8, СНА.9.547.9, СНА.9.547.13, СНА.9.541.1, СНА.9.541.3. СНА.9.541.4. СНА.9.541.5,
СНА.9.541.6. СНА.9.541.7 і СНА.9.541.8
В одному варіанті реалізації цього винаходу, СРА.9.086 комбінується з антитілом анти-
РМНКІС, як описано в МЛО2017/041004, включаючи, але не обмежуючись ними, такі, що мають: а)
НС послідовністьу ЗЕО ІЮ МО: 5 та ІС послідовність 5ЕО ІЮО МО: З (або СОК набори, що містяться в них); 5) послідовність НС 5ЕО ІЮ МО: 32 та І С-послідовність 5ЕО ІЮ МО: 33 (або набори СОЕК, що містяться в них); і с) послідовність НС 5ЕО ІЮО МО: 32 та І С-послідовність «ЕО
ІО МО: 40 (або набори СОЕК, що містяться в них).
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація включає антитіло анти-
ТІСІТ, вибране з групи, яка складається з СРА.9.086, СРА.9.083, СНА.9.547.7 та СНА.9.547.13, і антитіло РМКІС, вибране із групи, яка складається з СНА7.518.1 та СНА.7.538.1.2. У деяких варіантах реалізації цього винаходу комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ, вибране з групи, яка складається з СРА.9.08б6, СРА.9.083, СНА.9.547.7 та СНА.9.547.13, і антитіло РУКІС являє собою СНА?7.518.1. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ, вибране з групи, яка складається з СРА.9.086, СРА.9.083, СНА.9.547.7 і
СНА.9.547.13, і антитіло РУКІС являє собою СНА?7.538.1.2. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ СРА.9.086 та антитіло РМКІС
СНА?7.518.1. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ СРА.9.083 та антитіло РМКІС СНА?7.518.1. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ СНА.9.547.7 та антитіло РМКІС
СНА?7.518. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ СНА.9.547.13 та антитіло РУКІС СНА?7.518.1. У деяких варіантах реалізації цього
Зо винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ СРА.9.086 та антитіло РУКІС
СНА?7.538.1.2. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ СРА.9.083 та антитіло РМКІС СНА?7.538.1.2. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ СНА.9.547.7 та антитіло РМКІС
СНА?7.538.1.2. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказана комбінація містить антитіло анти-ТІСІТ СНА.9.547.13 та антитіло РУКІС СНА?7.538.1.2.
На Фіг. 20-24 представлені антитіла РМКІС, як описано в заявці на патент США Мо 15/277978, поданій 27 вересня 2016 року. Вказані антитіла ТІСІТ цього винаходу можуть бути використані в комбінації з вказаними антитілами РУКІС, як описано на цих ФігУРАХ, а також ті, які розкриті в даній заявці. 5. Оцінка лікування
Як правило, антитіла цього винаходу, окремо або в комбінації (РУКІС з РО-1, ТІСІТ з РО-1 або ТІСІТ з РМКІС) вводяться пацієнтам з раком, а ефективність оцінюється кількома способами, як описано в цьому документі. Таким чином, в той час як стандартні аналізи ефективності можуть бути проведені, такі як пухлинне навантаження, розмір пухлини, оцінка наявності або ступеня метастазування та ін, імуноонкологічне лікування також можна оцінити на основі оцінки імунного статусу. Це можна зробити кількома способами, включаючи аналізи іп мігго та іп мімо. Наприклад, можна провести оцінку змін в імунному статусі (наприклад, наявність
ІСОБ5АСОЮЯ4 Т-клітин після лікування ірі) разом із "застарілими" вимірюваннями, такими як пухлинне навантаження, розмір, інвазивність, залучення ІМ, метастазування тощо, можуть бути виконані. Таким чином, можна оцінити будь-які або всі наступні: інгібіторні ефекти РУКІС чи
ТІСІТ на активацію чи проліферацію СО4-Т-клітин, активацію або проліферацію клітин СО8-Т (СТУ), опосередковану СО8-"Т-клітинами цитотоксичну активність та/або опосередковане СТІ. виснаження популяції клітин, активність МК клітин та опосередковане МК виснаження популяції клітин, потенціюючі ефекти РМКІС чи ТІСІТ на диференціювання та проліферацію клітин Тгед та опосередковану супресорними клітинами мієлоїдного (МОСС) чи Тгед походження імуносупресію або імунну толерантність талабо ефекти РМКІС чи ТІСІТї на продукування прозапальних цитокінів імунними клітинами, наприклад, продукування 1-2, ІЕМ-у або ТМЕ-а у Т або в інших імунних клітинах.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, оцінка лікування здійснюється шляхом оцінки бо проліферації імунних клітин, використовуючи, наприклад, спосіб розведення СЕЗЕ, 5О0 внутрішньоклітинне фарбування Кіб7 імунних ефекторних клітин та спосіб введення ЗН- тимідину.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу оцінку лікування проводять шляхом оцінки збільшення експресії генів або збільшених протеїнових рівнів асоційованих з активацією маркерів, включаючи один або декілька з: СО25, СО69, СО137, ІСО5, РО1, СІТК, ОХ40 та дегрануляції клітин, виміряної по експресії на поверхні СО107А.
У деяких варіантах здійснення, оцінка лікування здійснюється шляхом оцінки кількості Т- клітинної проліферації за відсутності лікування, наприклад, до введення антитіл цього винаходу.
Якщо після введення вказаний пацієнт має збільшену проліферацію Т-клітин, наприклад, субпопуляція Т-клітин пацієнта проліферує, це є свідченням того, що Т-клітини були активовані.
Аналогічно, оцінку лікування антитілами цього винаходу можна провести шляхом вимірювання рівня ІЕМу у пацієнта до введення та після введення препарату для оцінки ефективності лікування. Це може бути зроблено протягом декількох годин або днів.
Загалом аналізи експресії генів виконуються, як відомо в цій галузі. Див., Наприклад,
СооакКіпа єї аі., Сотриїег5 апа Спет. Епод. 29 (3): 589 (2005), Нап еї аї., Віоіпіопт. Віо!. Іпвіднів 1115715 9(Биррі. 1): 29-46, Сатро еї аї., Мод. Раїйої. 2013 дап; 26 5!,иррі. 1: 597-5110, методи вимірювання експресії генів, які включені шляхом посилання в цьому документі.
Загалом, вимірювання експресії білків також аналогічно зроблено, як відомо в цій галузі, див., Наприклад, У/апд еї аї., Кесепі Адмапсе5 іп Сарійагу ЕІесігорпогезіз-Вазей Ргоїєотіс
Тесппідцез ог Віотакег Оізсомегу, Меїпоад5. Мої. Вісі. 2013: 984: 1-12; Тауог єї а!., ВіомМеа Нез.
Моїште 2014, Апісіє І 361590, 8 радех, ВесегкК еї а!І., Мшїа!. Ке5 2011, 17 червня: 722 (2): 171- 182, вказані методи вимірювання яких включені в дану заявку шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, оцінка лікування здійснюється шляхом оцінки цитотоксичної активності, виміряної шляхом визначення життєздатності цільових клітин, через оцінки численних параметрів клітин, таких як ензиматична активність (включаючи активність протеаз), проникність клітинної мембрани, клітинна адгезія, продукування АТФ, продукування коферментів та активність поглинання нуклеотидів. Конкретні приклади цих аналізів включають, але не обмежуються ними, фарбування трипановим синім або пропідій йодидом, метод звільнення 7'Сг або 55, активність лактат дегідрогенази (ОН), МІТТ та/або УуУ5Т-аналізи, аналіз
Зо СаїІсеіп-АМ, аналіз на основі люмінесценції та інші.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу оцінку лікування проводять шляхом оцінки активності Т-клітин, виміряної по продукуванню цитокінів внутрішньоклітинно у супернатанті клітинної культури, використовуючи цитокіни, включаючи, але не обмежуючись ними, ІЕМУу,
ТМЕа, СМ-С5БЕ, 1І2, 1.6, 114, 1 5, 110, І-13, використовуючи добре відомі методи.
Відповідно, оцінку терапії можна проводити з використанням аналізів, які оцінюють один або декілька з наступних факторів: (ї) збільшує імунну відповідь, (ії) збільшує активацію Т-клітин ар та/або уб, (ії) підвищує цитотоксичну Т клітинну активність, (ім) збільшує активність МК та/або
МКТ клітин, (м) полегшує супресію ор та/або убтТ-клітин, (м) збільшує секрецію прозапальних цитокінів, (мії) збільшення ІІ--2 секреція; (мії) збільшує продукування інтерферону-у, (їх) збільшує відповіді ТТ, (2) зменшує реакції Тй2, (хі) зменшує кількість або знищує клітини та/або активність принаймні однієї з регуляторних Т-клітин (Тгедв).
Аналізи для вимірювання ефективності
У деяких варіантах реалізації цього винаходу активація Т-клітин оцінюється за допомогою реакції змішаної культури лімфоцитів (МІК), як це описано у Прикладах. Збільшення активності вказує на імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення імунної відповіді, як вимірюється, для прикладу, шляхом фосфорилювання або дефосфорилювання різних факторів, або шляхом вимірювання інших пост-трансляційних модифікацій. Збільшення активності вказує на імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення активності сф та/або уб-Т-клітин, як виміряно, для прикладу, по секреції цитокінів або по проліферації або по зміні експресії маркерів активації, як, наприклад, для ср137, С0107а, РО! і т. д. Підвищення активності вказує на імуностимулюючу активність.
Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення активності цитотоксичних Т-клітин, як виміряно для прикладу шляхом безпосереднього знищення цільових клітин, як, наприклад, ракових клітин, або шляхом секреції цитокінів, або шляхом проліферації, або через зміни експресії маркерів активації, для прикладу, бо як СО0О137, СО107а, РО! та ін. Підвищення активності вказує на імуностимулюючу активність.
Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення активності МК та/або МКТ клітин, як виміряно, для прикладу, шляхом безпосередньої загибелі цільових клітин, як наприклад, для ракових клітин або секреції цитокінів, або шляхом зміни експресії маркерів активації, як, для прикладу, СО107а і т. д.
Підвищення активності вказує на імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення в супресії Т-клітин од та/або уб, як виміряно, для прикладу, по секреції цитокінів або проліферації, або по змінах експресії маркерів активації, як наприкладу, СО137, СО107а,
РО1 ї т. Д. Збільшення активності свідчить про імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення секреції прозапальних цитокінів, як виміряно, наприклад, методом ІФА або
Гитіпех, або способами, заснованими на Мийіріех беад, або шляхом внутрішньоклітинного фарбування та аналізу БАС5, або по АЇіброї та ін. Збільшення активності вказує на імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення секреції І/-2, як виміряно, наприклад, за допомогою ІФА або І итіпех, або способами, заснованими на Мийіріех беад, або шляхом внутрішньоклітинного фарбування та аналізу ГАС або по АЇїїзрої та ін. Підвищення активності вказує на імуностимуляторну активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення продукування інтерферону-у, як виміряно, наприклад, ІФА або І итіпех, або заснованими на Мийріех Ббеад способами або шляхом внутрішньоклітинного зафарбовування та аналізу БАСЗ або по АЇїхрої та ін. Підвищення активності вказує на імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення відповіді ТИ1, як виміряно, для прикладу, по секреції цитокінів або за зміною
Зо експресії маркерів активації. Збільшення активності вказує на імуностимулюючу активність.
Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення відповіді Тп2, як виміряно для прикладу по секреції цитокінів або за зміною експресії маркерів активації. Збільшення активності вказує на імуностимулюючу активність.
Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення кількості клітин та/або активності щонайменше однієї з регуляторних Т-клітин (Ттед5), як виміряно, наприклад, протоковою цитометрією або по ІНС. Зменшення реакції свідчить про імуностимулюючу активність. Відповідні зниження такі ж, як для збільшення, наведені нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення кількість клітин макрофагів М2, як виміряно, наприклад, протоковою цитометрією або по ІНС. Зменшення відповіді свідчить про імуностимулюючу активність.
Відповідні зниження такі ж, як для збільшення, наведені нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення проонкогенної активності макрофагів М2, як виміряно для прикладу по секреції цитокінів або по зміні експресії маркерів активації. Зменшення відповіді свідчить про імуностимулюючу активність. Відповідні зниження такі ж, як для збільшення, наведені нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення нейтрофілів М2, як виміряно, наприклад, протоковою цитометрією або ІНС.
Зменшення відповіді свідчить про імуностимулюючу активність. Відповідні зниження такі ж, як для збільшення, наведені нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення проонкогенної активності нейтрофілів М2, як це виміряно для прикладу по секреції цитокінів або зміні експресії маркерів активації. Зменшення відповіді свідчить про імуностимулюючу активність. Відповідні зниження такі ж, як для збільшення, наведені нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення інгібування активації Т-клітин, як виміряно для прикладу по секреції цитокінів або по проліферації або по зміні експресії маркерів активації, як, наприклад, для СО137, бо ср107а, РО1 тощо. Збільшення активності вказує на імуностимуляторну активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення інгібування активації СТІ, як виміряно для прикладу шляхом прямого знищення цільових клітин, як наприклад, для ракових клітин, або по секреції цитокінів, або по проліферації, або по зміні експресії маркерів активації, як для прикладу СО137, СО107а, РО1 та ін. Підвищення активності вказує на імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення виснаження ав та/або уб Т клітин, як виміряно, для прикладу, по зміні експресіїя маркерів активації. Зменшення відповіді свідчить про імуностимулюючу активність. Відповідні зниження такі ж, як для збільшення, наведені нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення відповіді сф та/або убтТ клітин, як виміряно для прикладу по секреції цитокінів або по проліферації або по зміні експресії маркерів активації, як, наприклад, СО137, СО107а,
РОТ тощо. Підвищення активності свідчить про імуностимуляторну активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення стимуляції відповідей антиген-специфічної пам'яті, як виміряно, для прикладу, по секреції цитокінів або по проліферації або по зміні експресії маркерів активації, як, наприклад, СО45КА, ССК7 та ін. Збільшення активності вказує на імуностимуляторну активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення апоптозу або лізису ракових клітин, як виміряно для прикладу аналізами цитотоксичності, такими як, наприклад, МТТ, вивільнення Сг, СаЇсіпе АМ або аналізами на основі потокової цитометрії, як у прикладі СЕЗЕ розведення або забарвлення пропідій йодидом, тощо. Підвищення активності вказує на імуностимуляторну активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення стимуляції цитотоксичного або цитостатичного ефекту на ракові клітини, як виміряно для прикладу за допомогою аналізів цитотоксичності, таких як, наприклад, МТІТ, вивільнення Сг, Саісіпе АМ або аналізи на основі потокової цитометрії, як наприклад, при розведенні СЕБЕ або забарвлення пропідії йодидом та ін. Підвищення активності вказує на імуностимуляторну активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення прямої загибелі ракових клітин, як виміряно для прикладу за допомогою аналізів на цитотоксичність, таких як, наприклад, МТТ, Сг, СаЇсіпе АМ або аналізи на основі потокової цитометрії, як, наприклад, розведення СЕБЕ або фарбування пропідій йодид. Підвищення активності вказує на імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення активності Тп17, як виміряно, для прикладу, по секреції цитокінів або по проліферації або по зміні експресії маркерів активації. Збільшення активності вказує на імуностимуляторну активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу, аналіз сигнального шляху вимірює збільшення або зменшення індукції комплемент-залежної цитотоксичності, та/або антитіло залежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності, як виміряно, для прикладу, з використанням аналізів цитотоксичності, таких як, наприклад, МТТ, вивільнення Сг, Саісіпе АМ або за допомогою аналізів, що базуються на протоковій цитометрії, як, для прикладу, роведення СЕБЕ або зафарбовування пропідій йодидом та ін. Підвищення активності свідчить про імуностимулюючу активність. Відповідне збільшення активності наведено нижче.
В одному варіанті реалізації цього винаходу активація Т-клітин вимірюється на прикладі шляхом прямого знищення цільових клітин, як, наприклад, ракових клітин або по секреції цитокінів, або по проліферації, або по зміні експресії маркерів активації, як, наприклад, для
СбОр137, СО107а, РОЇ тощо. Для Т-клітин збільшення проліферації, клітинно- поверхневих маркерів активації (наприклад, СО25, СО69, СО137, РОТ), цитотоксичності (здатність вбивати клітини-мішені) та продукування цитокінів (наприклад, 1І--2, 1-4, 1-6, ІЕМ у, ТМЕ-а, 11-10, 1-17А) має бути свідченням імунної модуляції, яка має бути співставною зі збільшенням загибелі ракових клітин.
В одному варіанті реалізації цього винаходу активація клітин МК вимірюється, наприклад, по бо прямій загибелі цільових клітин, як, наприклад, ракових клітин або по секреції цитокінів, або по зміні експресії маркерів активації, як, для прикладу, СО107а та ін. Для МК-клітин збільшення проліферації, цитотоксичності (здатність вбивати цільові клітини і збільшення експресії СО107а, гранзиму та перфорину), продукування цитокінів (наприклад, ІЕМ у та ТМЕ) та експресія рецепторів клітинної поверхні (наприклад, СО25) має бути свідченням імунної модуляції, яка має бути співставною зі збільшенням загибелі ракових клітин.
В одному варіанті реалізації цього винаходу активація уб-Т-клітин вимірювалась, наприклад, по секреції цитокінів або по проліферації або по зміні в експресії маркерів активації.
В одному варіанті реалізації цього винаходу активація клітин ТИ1 вимірюється, наприклад, по секреції цитокінів або по зміні експресії маркерів активації.
Відповідне збільшення в активності або відповіді (або, відповідно, зменшення, як зазначено вище), є збільшенням щонайменше приблизно на 5 95, 1095, 20 95, ЗО 95, 40 90, 50 о, 60 9, 70 Фо, 80 95, 90 95, 95 95 або 98 до 99 95 від сигналу у порівняльному зразку або в контрольних зразках, наприклад, тестові зразки, які не містять антитіла анти-РМКІС цього винаходу.
Специфічне збільшення в активності наведено на Фіг. 27-34. Наприклад, щодо збільшення Т- клітинної проліферації, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) демонструє збільшення приблизно на 60 95, а
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) демонструє збільшення на 47 95; відповідні збільшення показані в проліферації Т-клітин або ІЄМ-у від приблизно 10 до 70 95, причому також застосовуються від приблизно 20 до 60 9.
Подібним чином, збільшення щонайменше в один, два, три, чотири або п'ять разів порівняно з порівняльними або контрольними зразками демонструє ефективність.
ХІЇ. ПЕРЕЛІК ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ 1. Композиція, що містить антиген-зв'язуючий домен, який зв'язується з ТІСІТ людини (ЗЕО
ІО МО: 97), який містить: а) варіабельний домен важкого ланцюга, що містить зХЕО ІЮ МО: 160; і р) варіабельний домен легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 165. 2. Композиція за п. 1, в якому вказана композиція являє собою антитіло, що включає: а) важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, де вказаний МН містить 5ЕО ІЮ МО: 160; і
Юр) легкий ланцюг, що включає МІ-МС, в якому вказаний МІ. містить БЕО ІЮ МО: 165, і МС є
Зо або каппа, або лямбда. 3. Композиція за п. 2, у якому вказана послідовність СН1-шарнір-СН2-СНЗ вибрана з ІдС1,
ІЧО2 та Ідс4 людини та їх варіантів. 4. Композиція за п. 2 або 3, в якому вказаний важкий ланцюг має 5ЕО ІЮО МО: 164, і вказаний легкий ланцюг має 5ЕО ІО МО: 169. 5. Композиція за будь-яким з пп. 2-4, яка додатково включає в себе друге антитіло, яке зв'язується з рецепторним протеїном контрольної точки людини. 6. Композиція за п. 5, в якому вказане друге антитіло зв'язує РО-1 людини. 7. Композиція за п. 5, в якому вказане друге антитіло зв'язує РУКІС людини (ЗЕО ІЮ МО: 2). 8. Композиція за п. 7, в якій вказане друге антитіло містить антиген-зв'язуючий домен, що містить варіабельний домен важкого ланцюга, що включає 5ЕО ІЮО МО: 5, та варіабельний домен легкого ланцюга, що включає ЗЕО ІЮ МО: 10. 9 Композиція за п. 7, у якій важкий ланцюг вказаного другого антитіла має ЗЕОІО МО: 9, а легкий ланцюг вказаного другого антитіла має 5ЕО ІО МО: 14. 10. Композиція нуклеїнової кислоти, яка включає: а) першу нуклеїнову кислота, що кодує варіабельний домен важкого ланцюга, що містить
ЗЕО ІЮО МО: 160; і р) другу нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний домен легкого ланцюга, що містить ЗЕО
ІО МО: 165. 11. Композиція нуклеїнової кислоти за п. 10, в якій вказана перша нуклеїнова кислота кодує
БО важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, де вказаний МН містить 5ЗЕО ІЮ МО: 160; і вказана друга нуклеїнова кислота кодує легкий ланцюг, що містить МІ -МС, де вказаний МІ. містить 5ЕО ІЮ МО: 165, і МС є доменом лямбда. 12. Композиція вектора експресії, що містить перший вектор експресії, який містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 10 або 11, і другий вектор експресії, що містить вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 10 або 11, відповідно. 13. Композиція вектора експресії, що містить вектор експресії, що містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 10 або 11, і вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 10 або 11, відповідно. 14. Клітина-хазяїн, що містить вказану композицію вектора експресії за п. 12 або 13. 60 15. Спосіб одержання антитіла анти-ТІСІТ, що включає:
а) культивування зазначеної клітини-хазяїна за п. 14 за умов, коли зазначене антитіло експресується; і
Ю) виділення зазначеного антитіла. 16. Спосіб лікування раку шляхом активації Т-клітин, що включає введення композиції за будь-яким з пп. 1-9. 17. Композиція, що містить антиген-зв'язуючий домен, який зв'язується з ТІСІТ людини (5ЕО
ІО МО: 97), який містить: а) варіабельний важкий домен, що містить 5ЕО ІЮ МО: 150; і р) варіабельний домен легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 155. 18. Композиція за п. 17, в якому зазначена композиція являє собою антитіло, що включає: а) важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, де вказаний МН містить 5ЕО ІЮ МО: 150; і р) легкий ланцюг, що містить МІ -МС, де вказаний МІ, що містить 5ЕО ІЮО МО: 159, і МС є або каппа, або лямбда. 19. Композиція за п. 18, в якій послідовність вказаного СНІ1-піпде-СН2-СНЗ вибрана з ІдС1,
ІЧО2 та Ідс4 людини та їх варіантів. 20. Композиція за п. 17 або 18, в якій вказаний важкий ланцюг має 5ЕО ІЮ МО: 154, і вказаний легкий ланцюг має 5ЕО ІО МО: 159. 21. Композиція за будь-яким з пунктів від 17 до 20, яка додатково включає в себе друге антитіло, яке зв'язується з протеїном рецептора контрольної точки людини. 22. Композиція за п. 21, в якій вказане друге антитіло зв'язує РО-1 людини. 23. Композиція за п. 21, в якій вказане друге антитіло зв'язує РУКІС людини (ЗЕО ІО МО: 2). 24. Композиція за п. 23, в якій вказане друге антитіло містить антиген-зв'язуючий домен, що містить варіабельний домен важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 5, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить БЕО ІЮ МО: 10. 25. Композиція за п. 23,в якій важкий ланцюг вказаного другого антитіла має ЗЕОІЮО МО: 9, а легкий ланцюг вказаного другого антитіла має 5ЕО ІО МО: 14. 26. Композиція нуклеїнової кислоти, яка включає: а) першу нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний важкий домен, що містить ХЕО ІЮ МО: 150; і р) другу нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний домен легкого ланцюга, що містить ЗЕО
ІО МО: 155. 27. Композиція нуклеїнової кислоти за п. 26, в якій вказана перша нуклеїнова кислота кодує важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, де вказаний МН містить 5ЗЕО ІЮ МО: 150; і вказана друга нуклеїнова кислота кодує легкий ланцюг, що містить МІ/-МС, де вказаний МІ. містить 5ЕО ІЮ МО: 155, і МС є доменом лямбда. 28. Композиція вектора експресії, яка містить перший вектор експресії, що містить вказану першу нуклеїнову кислоту за пп. 26 або 27, і другий вектор експресії, що містить вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 26 або 27, відповідно. 29. Композиція вектора експресії, яка містить вектор експресії, що містить вказану першу нуклеїнову кислоту за пп. 26 або 27, і другу нуклеїнову кислоту за п. 26 або 27, відповідно. 30. Клітина-хазяїн, що містить вказану композицію вектора експресії згідно з п. 27 або 28. 31. Спосіб одержання антитіла анти-ТІСІТ, що включає: а) культивування зазначеної клітини-хазяїна за п. 30 в умовах, за яких вказане антитіло експресується; і
Ю) виділення зазначеного антитіла. 32. Спосіб лікування раку шляхом активації Т-клітин, що включає введення композиції за будь-яким з пунктів з 17 до 25. 33. Антитіло, що включає: а) важкий ланцюг, що має ЗЕО ІО МО: 9; і р) легкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮО МО: 14. 34. Антитіло за п. 33, яке додатково включає в себе друге антитіло, яке зв'язується з протеїном рецептора контрольного точки людини. 35. Композиція за п. 34, в якій вказане друге антитіло зв'язує РО-1 людини. 36. Композиція за п. 34, в якій вказане друге антитіло зв'язує ТІСІТ людини (ЗЕО ІЮ МО: 97). 37. Композиція за п. 36, в якій вказане друге антитіло містить антиген-зв'язуючий домен, що містить варіабельний важкий домен, що включає 5ЕО ІЮ МО: 160, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 165. 38. Композиція за п. 36, у якій важкий ланцюг вказаного другого антитіла має БЕО ІЮО МО: 60 164, а легкий ланцюг вказаного другого антитіла має 5ЕО ІЮО МО: 169.
39. Композиція нуклеїнової кислоти, яка включає: а) першуу нуклеїнову кислоту, що кодує ЗЕО ІЮ МО: 9; і р) другу нуклеїнову кислоту, що кодує БЕО ІЮ МО: 14. 40. Композиція вектора експресії, яка містить перший вектор експресії, що містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 39, і другий вектор експресії, що містить вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 39. 41. Композиція вектора експресії, яка містить перший вектор експресії, що містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 39, і вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 39. 42. Клітина-хазяїн, що містить вказану композицію вектора експресії за п. 41. 43. Спосіб одержання антитіла анти-РУКІС, що включає: а) культивування зазначеної клітини-хазяїна за п. 42 за умов, коли вказане антитіло експресується; і
Ю) виділення зазначеного антитіла. 44. Спосіб терапії раку шляхом активації Т-клітин, що включає введення вказаного антитіла за п. 33. 45. Антитіло, що включає: а) важкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮО МО: 19; і р) легкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮО МО: 24. 46. Антитіло за п. 45, яке додатково включає в себе друге антитіло, яке зв'язується з протеїном рецептора контрольної точки людини. 47. Композиція за п. 46, в якій вказане друге антитіло зв'язує РО-1 людини. 48. Композиція за п. 46, яка відрізняється тим, що друге антитіло зв'язує ТІСІТ людини (5ЕО
ІО МО: 97). 49. Композиція за п. 48, в якій вказане друге антитіло містить антиген-зв'язуючий домен, що містить варіабельний домен важкого ланцюга, що включає 5ЕО ІЮ МО: 160, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить зХЕО ІЮ МО: 165. 50. Композиція за п. 49, в якій важкий ланцюг вказаного другого антитіла має 5БЕО ІЮО МО: 164, а легкий ланцюг вказаного другого антитіла має 5ЕО ІЮО МО: 169. 51. Композиція нуклеїнової кислоти, яка включає:
Зо а) першу нуклеїнову кислоту, що кодує ЗЕО ІЮ МО: 19; і р) другу нуклеїнову кислоту, яка кодує 5ЕО ІЮ МО: 24. 52. Композиція вектора експресії, яка містить перший вектор експресії, що включає вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 51, і другий вектор експресії, включає вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 51. 53. Композиція вектора експресії, яка містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 51, |і вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 51. 54. Клітина-хазяїн, яка містить вказану композицію вектора експресії за п. 53. 55. Спосіб одержання антитіла анти-ТІСІТ, що включає: а) культивування зазначеної клітини-хазяїна за п. 54 за умов, коли вказане антитіло експресується; і р) виділення вказаного антитіла. 56. Спосіб терапії раку шляхом активації Т-клітин, що включає введення антитіла за п. 45. 57. Спосіб, що включає: а) надання популяції клітини зі зразка пухлини від пацієнта;
Б) фарбування зазначеної популяції з міченими антитілами, які зв'язують: ї) ТІСІТ протеїн; ії) РУК протеїн; ії) РО-1 протеїн; їм) РО-І1 протеїн; і м) відповідний ізотипний контроль для вказаних антитіл в Ї) -ім); с) проведення активованого флуоресценцією сортування клітин (ЕАС5); а) для кожного з ТІСІТ, РМК, РО-1 ії РО-Ї71, визначення відсоткового вмісту клітин у зазначеній популяції, які експресують протеїн відносно зазначеного антитіла ізотипного контролю; причому, якщо вказаний відсоток позитивних клітин складає » 1 9о для всіх 4 рецепторів, е) введення антитіл до ТІСІТ їі РО-1 зазначеному пацієнтові. 58. Спосіб за п. 57, в якому вказане антитіло ТІСІТ являє собою СРА.9.086. 59. Спосіб за п. 57 або 58, де вказане антитіло РО-1 вибирають із пембролізумабу та ніволумабу. 60 60. Спосіб, що включає:
а) надання популяції клітини зі зразка пухлини від пацієнта; р) фарбування зазначеної популяції міченими антитілами, які зв'язують: ї) протеїн РМКІС; ії) протеїн РУКІ 2; ії) протеїн РО-1; ім) протеїн РО-І 1; і м) відповідний ізотипний контроль для вказаних антитіл в Ї) -ім); с) проведення активованого флуоресценцією сортування клітин (ЕГАС5); а) для кожного з РМКІС, РМКІ2, РО-1 ії РО-І1, визначення відсоткового вмісту клітин у зазначеній популяції, які експресують протеїн, відносно зазначеного антитіла ізотипного контролю; причому, якщо вказаний відсоток позитивних клітин складає » 1 95 для всіх 4 рецепторів, е) введення антитіл до РМУКІС і РО-1 зазначеному пацієнтові. 61. Спосіб за п. 60, в якому вказане антитіло РУКІС являє собою СНА.7.518.1.Н4 (5241БР). 62. Спосіб за п. 60 або 61, в якому вказане антитіло РО-1 вибране з пембролізумабу та ніволумабу. 63. Спосіб, що включає: а) надання популяції клітини зі зразка пухлини від пацієнта; р) фарбування зазначеної популяції міченими антитілами, які зв'язують: ї) протеїн РУКІО; ії) протеїн РУКІ 2; ії) протеїн ТІСІТ;
ІМ) протеїн РМК; і м) ізотипний контроль; с) проведення активованого флуоресценцією сортування клітин (ЕАС5); а) для кожного з РМКІС, РМУКІ 2, ТІСІТ та РМК, визначення відсоткового вмісту клітин у зазначеній популяції, які експресують протеїн відносно вказаного антитіла ізотипного контролю; причому, якщо вказаний відсоток позитивних клітин складає » 1 95 для всіх 4 рецепторів, е) введення антитіл до РМКІС і ТІС|Т зазначеному пацієнту. 64. Спосіб за п. 63, в якому вказане антитіло РУКІС являє собою СНА.7.518.1.Н4 (5241Р). 65. Спосіб за п. 63 або 64, в якому вказане антитіло ТІСІТ є СРА9У.О86. 66. Композиція, що містить антиген-зв'язуючий домен, який зв'язується з ТІСІТ людини (5ЕО
ІО МО: 97), який містить: а) варіабельний важкий домен, що містить 5ЕО ІЮ МО: 560; і р) варіабельний домен легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 565. 67. Композиція за пунктом 66, в якому вказана композиція є антитілом, що включає: а) важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, причому вказаний МН містить ЗЕО
ІО МО: 560; і р) легкий ланцюг, що містить МІ -МС, причому Мі, що містить ЗЕО ІЮО МО: 565, і МС є або каппа, або лямбда. 68. Композиція за п. 67, в якій послідовність СН1-піпде-СН2-СНЗ вибрана з ІдС1, Ідс2 та
І9с4 людини та їх варіантів. 69. Композиція за п. 67 або 68, в якій вказаний важкий ланцюг має 5ЕО ІЮО МО: 564, і вказаний легкий ланцюг має 5ЕО ІО МО: 569. 70. Композиція за будь-яким з пунктів 67-69, яка додатково включає в себе друге антитіло, яке зв'язується з рецепторним протеїном контрольної точки людини. 71. Композиція за п. 70, в якій вказане друге антитіло зв'язує РО-1 людини. 72. Композиція за п. 70, в якій вказане друге антитіло зв'язує РУКІС людини (5ЕО ІЮО МО: 2). 73. Композиція за п. 72, в якій вказане друге антитіло містить антиген-зв'язуючий домен, що
БО містить варіабельний важкий домен, що включає 5ЕО ІЮО МО: 5, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 10. 74. Композиція за п. 72, у якій важкий ланцюг вказаного другого антитіла має 5ЕО ІЮО МО: 9, а легкий ланцюг вказаного другого антитіла має ЗЕО ІЮО МО: 14. 75. Композиція нуклеїнової кислоти, яка включає: а) першу нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний важкий домен, що включає 5ЕО ІЮ МО: 560; і
Б) другу нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний домен легкого ланцюга, що включає
ЗЕО ІЮ МО: 565. 76. Композиція нуклеїнової кислоти за п. 75, у якій вказана перша нуклеїнова кислота кодує 60 важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, причому вказаний МН містить ЗЕО ІЮО МО:
560; і вказана друга нуклеїнова кислота кодує легкий ланцюг, що містить МІ -МО, причому вказаний МІ. містить ЗЕО ІЮО МО: 565, і МС є доменом лямбда. 77. Композиція вектора експресії, що містить перший вектор експресії, який містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 75 або 76, і другий вектор експресії, що містить вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 75 або 76, відповідно. 78. Композиція вектора експресії, що містить вектор експресії, який містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 75 або 76, і вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 75 або 76, відповідно. 79. Клітина-хазяїн, що містить вказану композицію вектора експресії за п. 77 або 78. 80. Спосіб одержання антитіла анти-ТІСІТ, що включає: а) культивування зазначеної клітини-хазяїна за п. 79 за умов, коли вказане антитіло експресується; і
Ю) виділення зазначеного антитіла. 81. Спосіб лікування раку шляхом активації Т-клітин, що включає введення композиції за будь-яким з пунктів від 66 до 74.
ХІІ. ПРИКЛАДИ
Посилання зроблене на документ РСТ/О52016/18809, поданий 19 лютого 2016 р. під назвою "РУВІСС АМТІВОСІЕ5 АМО МЕТНОЮО5 ОЕЄ ТВЕАТМЕМТ", який прямо включений в цей документ шляхом посилання у повному об'ємі та, зокрема, для включення Прикладів 1-5, 7-8, 11-13, 16-20 та 26-28, а також супутніх ФігУРр.
А. ПРИКЛАД 1: ДОСЛІДЖЕННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ РУК, РУКІ2, АМО РМКІЗ З РМКІС, ОМАМ
ТА ТІСІТ МЕТОДОМ ПОВЕРХНЕВОГО ПЛАЗМОННОГО РЕЗОНАНСУ
Матеріали та способи
Всі експерименти проводились за допомогою приладу РгоїеОп ХРЕ 36 при 2226.
Крок 1. Поверхня високої щільності з поліклонального антитіла кози проти їс людини (Іпийгодеп НІТО500) була підготовлена на всіх шести смужках сі С-чіпа, використовуючи біосенсор РгоїеОп ХРК 36. Активаційний етап для вказаної поверхні антитіла анти-їс людини відбувався в горизонтальному напрямку потоку, тоді як етап іммобілізації для пАт високої щільності відбувався у напрямку вертикального потоку. Етап блокування відбувався як у
Зо вертикальному, так і в горизонтальному положенні так, щоб горизонтальні "проміжні точки" могли використовуватися в якості еталонних поверхонь. У кожній смужці було імобілізовано - 4400 КІ пАт кози до Ат людини.
Крок 2: для кожного циклу три різні лоти химерного протеїна РУКІС людини (їс людини,
Сепзогірі лоти 451, 448, 125), химерного протевїна ОМАМ-1 людини (людський їс, К 8 0 зузівтв5), химерного протеїна ТІСІТ людини (людський їс, К 85. Ю Зузіетв) та контрольного дО людини (Зупадіз), кожен вловлювався по різних вертикальних смужках протягом двох хвилин при концентрації 2мкг/мл. Кожен з двох лотів РУК, РМКІ 2 ії РУКІЗ вводили в горизонтальному напрямку потоку в шести різних концентраціях до всіх шести захоплених лігандів при різних циклах захоплення ліганду. Вказані введення тривали дві хвилини, після чого 10 хвилин дисоціації при швидкості потоку 50 мкл/хв. Діапазон концентрації РУК становив 1,4 нМ - 332 нм у 3-х кратних послідовних розведеннях, обидва лоти РУКІ 2 вводили в діапазоні концентрацій 1,3 нм-322нМ у З3-кратних послідовних розведеннях, і РМКІ-З вводили в діапазоні концентрацій 1,4 пмМ-334пМ у З-кратних послідовних розведеннях. Всі протеїнові реагенти готували у робочому буфері, який був дегазованим буфером РВ5 з доданими 0,05 95 Тмееп 20 та 0,01 95
ВЗА. Вказані вловлювальні поверхні з антитілом проти їс людини були регенеровані двома 30- секундними промивками 146 мМ фосфорною кислотою після кожного циклу.
Крок 3. Дані сенсограм зв'язування аналітів, з кожним захопленим лігандом, оброблялись та наводились з вираховуванням контролю, використовуючи Ргоїеоп Мападег версії 3.1.0.6, використовуючи посилання на проміжні точки і попереднє введення робочого буферу, ідентично введенню аналіта.
Результати а) РМЕ: слабо зв'язується з захопленими ОМАМЧ-1 і ТІСІТ і не демонструє зв'язування з всіма трьома лотами РМКІС та з контрольним до. Не було зібрано достатньо інформації для оцінки
КО взаємодії вказаного РУК з ОМАМ-1 та ТІСІТ (дані не показані).
Б) РУВІ 2: обидва лоти РУКІ 2 показали зв'язування з всіма трьома лотами РУКІС та ОМАМ- 1, але мінімальне або ніякого зв'язування з ТІСІТ і ніякого зв'язування з контрольним до.
Сенсограми показали складну кінетику, таким чином, неможливо було визначити константи зв'язування (дані не показані). с) РИНГ З: Показано мінімальне зв'язування з ТІСІТ і немає зв'язування з іншими протеїнами бо (дані не показані).
ПРИКЛАД 2: ВПЛИВ НОКДАУНУ (КО) РМВІС ТА АНТИ-РМВІС НА СПЕЦИФІЧНІ ФУНКЦІЇ ТІЇ.
МЕЛАНОМИ ЛЮДИНИ
Метою цих аналізів є оцінка функціональної здатності РУКІС у ТІЇ людського походження, виміряних по маркерах активації та секреції цитокінів, при співкультивуванні з цільовими клітинами меланоми. 1. Приклад 2 (1):
Був оцінений ефект антитіла анти-РМВІСс (СРА.7.021), яке, як було показано, блокує взаємодію РУКІС і РУНІ 2 окремо або в комбінації з іншими антитілами (наприклад, анти-ТІСІТ, анти-ОМАМ'І1). РОЇ був використаний як еталонна імунна контрольна точка для досліджень вказаного нокдауну (5зікМА).
Матеріали та способи:ТіІЇ: були використані пухлино-інфільтруючі лімфоцити (ТІЛ) з трьох пацієнтів з меланомою (1) ТІС-412 НІ А-А2-Мап-специфічний!, (2) ТІС-Е4-НІ А-А2-др100 специфічний, і (3) ТІ--209-НІ А-А2-др100 специфічний. ТІЇ розморожували в ІМОМ (ВІ, 01-058- 1А) повному середовищі, з додаванням 10 95 сироватки людини (Зідта, НЗбб7) ж 1 95 Ссішатах (Се їесппоїодіех, 35050-038) - 195 Ма-Ругимаїе (Віоіодіса! Іпдивійєб5, - 1 95 неосновних амінокислоти (Віоіодіса! Іпаивігіез, 01-340-18) -- 1 95 пеніцилін-стрептоцид (Віоіодіса! Іпаивігієв, 03-031-18) - 300 О/ті ПІІ 2 (Віоієдепа, 509129).
Пухлинні клітинні лінії: клітини меланоми людини Ме!-624 експресують МАКТ-1 та др-100 антигени у клітинному оточенні ГКГО-І гаплотипу НГА-А2. Клітини культивували у повному середовищі ОМЕМ, з додаванням 10 95, 25мМ буферу НЕРЕЗ, 1 95 та 1 95 пеніцилін-стрептоцид.
Нокдаун в ТІ: нокдаун (КО) РМКІС людини і РОЇ людини в ТІЇ здійснювалося з використанням 100 пмоль Опагптасоп ОМ-ТАВСЕТріив. РУНІС-5іРНК людини -5ЗМАРТроо! (І - 032703-02) або РО1 5іебМА людини- 5МАВТроої (І -004435) або не специфічну 5ікМА (0-001810- 01-05). 5ікМА була введена методом електропорації в ТІЇ (АМАХА, програма Х-005).
Електропорація була проведена на ТІЇ у стані спокою, культивованих у повному ІМОМ, з додаванням 1І--2 протягом 24 годин після розморожування. Після електропорації ТІЇ. пересівали на 96-ти лунковий ТС планшет для відновлення протягом 24 годин. Через 24 години клітини збирали та забарвлювали барвником життєздатності (ВО Ногілоп, Катета Мо 562247, ВО ріозсіепсе5), промивали РВЗ і забарвлювали антитілом проти РМКІС-СРА.7.021 людини
Зо (СРА.7.021 Ідс2 Аб47, 7.5 мкг/мл) або антитілом проти РО-1 людини (Віоїедепа, Ме 329910
АРЕб47, 5мкг/мл) при кімнатній температурі протягом 30 хв. В якості ізотипного контролю використовували синагіс (4052 Аб47, 7,5 мкг/мл) та 9дс1 миші (Віоїєдепа Ж 400130 АбА7,
Б5мкг/мл) відповідно. Всі зразки були поміряні на аналізаторі МАСЗОцапі (Мінепуї) і дані були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення РіІомліо (м10.0.8).
Співкультивування ТІЇ з клітинами меланоми 624: ТІЇ з електропорованою 5іЕМА були зібрані та посіяні в 96 лунковому ТС планшеті 5 х 107 клітин/лунку. Клітини Мел-624 також збирали і сіяли в співвідношеннях 1:1/1:3 Е:Т у співкультивуванні. Вказані планшети інкубували протягом ночі (18 годин) при 37" С, 5 956 СО2.
Щоб оцінити ефект антитіла анти-РМКІсС (СРА.7.021), анти-ТІСІТ (Сіопе 10А7; від
Сепепіесі, патент США Мо 2009/0258013) і анти-ОМАМІ (клон ОХ11, вперше описаний возпіриуа еї аї.,, Іттипцу, Моїште 4, Ів5це 6, 1 дипе 1996, Раде5 573-581; ВО Віозсіепсе5; Моизе апії-
Ппитап ОМАМ-1 СІопе ЮХ11, Саї Мо 559787) на специфічну активність ТІЇ на меланому, ТІЇ (1х105 клітин/лунку) попередньо інкубували з тестованими антитілами або відповідними ізотипними контролями в монотерапії (1Омкг/мл) або в комбінаційному лікуванні (кінцева концентрація 1Омкг/мл для кожного) перед додаванням клітин-мішеней меланоми 624 при співвідношенні 1: 1 Ефектор: Мішень. Вказаний планшет інкубували протягом ночі (18 годин) при 37 "С, 5 95 СО».
Оцінка активації ТІ: 16 годин після співкультивування, клітини зафарбовували барвником на життєздатність (ВО Ногі2оп; Са 562247, ВО Біозсіепсе5), промивали РВЗ і піддавали дії Ес- блокуючого розчину (кат. Мо 309804, Віоієдепа), після чого здійснювали поверхневе фарбування з анти-СОва(кат. Мо 301048, Віоієдепа) та анти-СО137 (кат. Мо 309804, Віоієдепа) при 47 С протягом 30 хв. Всі зразки були поміряні на аналізаторі МАС5ЗОцЧапі (Міпйепуї) і дані були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення РіІомліо (м10.0.8). Супернатанти клітинної культури були зібрані та проаналізовані на секрецію цитокінів за допомогою набору
СВА (кат. Мо 560484, ВО).
Результати
РМКІС нокдаун в ТІ: ТІ МАКТ-1 ї ТІЇ Е4 культивували 24 години з 1-2. 100 пмоль ОМ-
ТАКОСЕтТрі5 РМУКІС 5іРНК людини - 5МАВТ роої! (1-032703-02) або РО1 5іБМА людини -
ЗМАРВТроо! (І -004435) або не специфічну зікМА (0-001810-01-05) були електропоровані в ТІЇ. бо (АМАХА, програма Х-005). Виявлення РМКІС або РО-1 проводили через 24 години після електропорації (і перед співкультивуванням). Клітини забарвлювали барвником на життєздатність, після чого інкубували 30 хв. за кімнатної температури з анти-РУКІС або анти-
РО-1. Відсоток популяції КО вказаний на Фіг. 82 з пат. США Мо 15/048,967, який включений шляхом посилання в цьому документі.
Функціональний аналіз з використанням ТІ: ТІ людини, культивовані протягом 24 годин з
І/2, були електропоровані 5ікМА, що кодує РМКІС або РО-1 людини або скрембльованої послідовності в якості контролю. ТІЇ. були перевірені на експресію РУКІС та РО-1 через 24 год. після електропорації. Спостерігали -«- 80 95 нокдаун РМКІС і - 50 95 нокдаун РО-1 у порівнянні з
ТІМ, електропорованими скрембльованими послідовностями, як показано на Фіг. 82 з пат. США
Мо 15/048,967, включеного в цьому документі шляхом посилання.
КО Ті культивували з клітинами Мел-б624 в 1: 1 або 1: 3 Е: Т протягом 18 годин і забарвлювали для експресії СО137. Підвищені рівні маркера активації СО137 були показані в
ТІЇ МАВТ-1, електропорованих з РМКІС 5ікМА, подібно до ТІЇ, які були електропоровані з 5ІівВМА РО-1, порівняно з контрольною скрембьованою 5іРНК (як показано на Фіг. 83А з пат. США
Мо 15/048,967, включеного шляхом посилання в цьому документі) Супернатант співкультивування був зібраний та перевірений на наявність секретованих цитокінів. ТІЇ, які були електропоровані РУКІС 5ікМА, демонструють значне збільшення рівнів ІЕМУу і ТМЕ у порівнянні з контрольною 5СЕ 5ікЖМА. Подібний ефект був показаний в Ті, які були електропоровані з бікМА РО-1 (як показано на Фіг. 838-С з пат. США Мо 15/048,967, що включений в цей документ шляхом посилання).
Така ж тенденція до збільшення рівнів активації спостерігалась в ТІЇ Е4. Співкультивування
ТІЇ 4 електропорованих РУКІС 5ікМА з Мел-624 в 1: З Е: Т призвело до підвищення рівня поверхневої експресії СО137, а також підвищеної секреції ІЕМу у супернатанті після співкультивування, як показано на Фіг. 88А та 848 з пат. США Мо15/048967, що включений шляхом посилання в цьому документі. Подібні тенденції спостерігались в Ті, які були електропоровані з 5іРНК РО-1.
Функціональний аналіз з використанням блокуючих Ат:
Монотерагпія іп міго та комбінована терапія анти-РУКІС та анти-ТІСІТ: 209 ТІЇ. культивували з клітинами Ме!-624 в 1:1 Е: Т протягом 18 годин. Супернатант співкультивування був зібраний
Зо та перевірений на наявність секретованих цитокінів. Терапія анти-ТІСІї не впливала на секрецію ІЄМу або ТМРЕ. Але спостерігалося збільшення рівнів ІЕМу і ТМЕ тоді, коли анти-ТІСП і анти-РМКІС додавали до співкультури в комбінації (Фіг. 8А-В).
Монотерагпія іп міго та комбінована терапія анти-РУКІС та анти-ТІСІТ: 209 ТІЇ. культивували з клітинами Ме!-624 в 1:1 Е:Т протягом 18 годин. ТІЛ були забарвлені для поверхневої експресії маркера активації СО137 і показали знижений рівень експресії при обробці анти-ОМАМ-1.
Супернатант клітинної співкультури був зібраний і перевірений на наявність секретованих цитокінів. Терапія анти-ОМАМ-1 опосередковувала тенденцію до збільшення секретованих цитокінів ІЕМУу ї ТМЕ. Терапія анти-ОМАМ-1 та анти-РУКІС в комбінації частково відміняла вплив на експресію СО137 (Фіг. 9С) та посилювала вплив на секрецію ІЄМу та ТМЕ на цитокінів (Фіг. 9А-В). ТАР МАКТ-1 культивували з клітинами Мел-б624 в 1: 1 Е: Т протягом 18 годин.
Супернатант клітинної співкультури був зібраний та перевірений на наявність секретованих цитокінів. Терапія анти-ОМАМ-1 знижувала поверхневу експресію СО137 на ТІЇ, а також секретовані цитокіни ІЕМу ї ТМЕ. Терапія анти-ОМАМ-1 та анти-РМУКІС в комбінації частково скасовувала ці ефекти (Фіг. 90-Е).
Суть винаходу та висновки: РОТ КО збільшує активність ТІЇ, як було виміряно по ІЄМу та секрецію в Е4 та МАКТ-1. Збільшення (- 20 95) секреції ІЕМу та ТМЕ спостерігалося при нокдауні
РМУКІС у МАКТ-1 ТІЇ. у порівнянні з контрольною 5ікМА. Така ж тенденція спостерігалась для експресії СО137 при співкультивуванні з клітинами меланоми 624 на ГА ТІЇ.
Терапія анти-ТІСІТ не впливала на рівні секреції ІРМу або ТМЕ з ТІЇ, які співкультивували з 624 Меї5, проте збільшення рівнів ІЕМу ії ТМЕ спостерігалося, коли анти-ТІСІТ та анти-РУВІСЙ (СРА.7.021) були додані до співкультури в комбінації.
Терапія анти-ОМАМ-1 зменшувала активацію ТІ-МАВТ-1, що проявлялось по зменшенню
СОр137 та секреції цитокінів і анти-РУКІС (СРА.7.021), може частково скасувати цей ефект при комбінованому лікуванні з ОМАМ-1 Ат. У ТІЇ. 209 рівні секреції ІЕМУу та ТМЕ були трохи підвищені (у 10905) з анти-ОМАМ-1, і підвищення рівнів ІЕМу та ТМЕ (-4095 і 30905, відповідно) спостерігалось, коли анти-"ОМАМІ та анти-РУМКІС (СРА.7.021) додавали до співкультури в комбінації. У сукупності, наші результати показали, що РМНКІС є новим коінгібіторним рецептором для РМКІ 2. 2. Приклад 2 (2): 60 Вказаний ефект додаткових анти-РУНІС-антитіл. (СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), СНА.7.524,
СНА.7.530, СНА.7.538), які показали блокування взаємодії РМКІС і РМКІ2 окремо або в комбінації з іншими антитілами (наприклад, анти-ТІСІТ, РОТ) на активність ТІ-209, ТІ! -412 та
ТІС-463-Р4 при співкультивуванні з клітинною лінією меланоми 624.
Функціональними антитілами, що застосовувались в даному дослідженні, були гібридомні Ат анти-ПРМКІС (остов тідсе1) - СНА.7.518.1.Н4 (5241Р); СНА.7.524; СНА.7.530; СНА.7.538 (М1 лот Мо 30816); анти-пТІСІТ (остов тідсо1) - клон 10А7 (Сепезоегір), анти-ТІСІТ клон МВЗА43З (е-
Біозсіепсе5) та тідос1 (кат. Мо 400166, клон МОРС-21, Віоієдепа)
Співкультивування ТІЇ. та 624 теї5: ТІЇ. були розморожені та культивовані, як описано в 2.1 24 год. перед співкультивуванням. Тестовані Ат були додані в монотерапію (10 мкг/мл) або в комбінації з анти-ТІСІТ (20мкг/мл) до посіяних ТІЇ. та інкубували (в загальному об'ємі 10Омкл) протягом 1 години при 37" С, 5 95 СО». Клітини Ме!1!-624 були зібрані та посіяні у співвідношенні 1:3 Еффектор:Мішень в співкультурі з ТІ. Планшет інкубували протягом ночі (18 годин) при 37 "С, 5 у6 СО».
Оцінка функціональної здатності ТІЇ: активність Т-клітин була оцінена, спираючись на виявлення ІЕМу у супернатантах зі співкультур. Супернатанти клітинних культур були зібрані та протестовані на цитокіни за допомогою набору СВА (кат. Мо 560484, ВО) або за допомогою набору МАСРІХ ІРМу/ТМЕа людини. Було обраховано два непарних Т-теста. Різниця вважалась статистично значущою при Р «0,05.
Результати
Функціональний аналіз з використанням Ті! та клітин меланоми у присутності гібридомних
Ат анти-РМКІС: ТІЇ людини, культивовані протягом 24 годин з ІЇ2, були співкультивовані з клітинами Ме!-624 в 1:3 ЕТ протягом 18 годин і перевірені на секрецію цитокінів. На Фіг. 31 зображено типовий експеримент з 5-6 виконаних. ТІЇ. співкультивували з клітинами меланоми 624 у присутності анти-ТІСІТ або анти-РУКІС Ат (синій) або в комбінації анти-ТІСІТ та апії
РМКІС (зелений) та тестували на секрецію ІЕМУ/ТМЕ. У даному експерименті всі 4 монотерапії анти-РМКІС збільшували (20-30 95) секрецію ІРЄМу у 2 з 3-х тестових ТІЇ. (ТІ -209 та ТІ! 463-Е4), тоді як у поєднанні з анти-ТІСІТї всі анти-РМКІС Ат СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), СНА.7.530,
СНА.7.538 підвищували секрецію ІЄМу у порівнянні з терапією тільки анти-ТІСІТ.
Вказаний ефект Ат СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) був статистично значущим в експериментах на
Зо ТІЇ 463-Е4-др100 у 5 експериментах як моно, так і в комбінації з анти-ТІСІТ (Фіг. 9Е, 5). Ефект комбінованої терапії анти-РУКІС Ат СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) також був статистично значущим у
ТІС 209 (Фіг. 9С). Ефект комбінованої терапії анти-РУКІС АБ СНА.7.538 був статистично значущим у ТІЇ. 463-Е4-др100 (Фіг. УРЕ).
Суть винаходу та висновки: у експериментальних системах, описаних у цьому документі, ми спостерігали ефект анти-РУКІС на ТІ. у відповідь на цільові клітини меланоми, як це видно по змінах в секреції ІЕМУу. Протестовані гібридомні анти-РУКІсС Ат опосередковували підвищення секреції ІЕМу у порівнянні з відповідним ізотипним контролем. Ат СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) очевидно має перевагу в опосередковуванні збільшення в секреції ІРМу в якості монотерапії та в порівнянні з іншими протестованими аРМУКІС Ат, однак величина цих ефектів коливається між різними ТІ. Цей ефект посилюється в комбінації з терапією анти- ТІСІТ.
З. Приклад 2 (3):
Метою є оцінка функціональної активності антитіл анти-РМКІС людини (СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), СНА.7.544 або СНА.7.538) на активність ТІ людини при співкультивуванні з активованими пептидом СНО-5 клітинами, які стабільно співекспресують НІА-А2, ра2- мікроглобулін (В2М) і РМАІ 2.
ТІЇ з резектованих метастазів від трьох пацієнтів з меланомою були використані: ТІІ-412-
НГА-А2-Мапйі (26-35) специфічний, ТІ -463-Е4-НІ А-А2-яр100 (209-217) специфічний, ТІ -463-
ЕБ-НГА-А2-ар100 (209-217) специфічний та ТІ -209-НІ А-А2-др100 (209-217) специфічний.
ТІС були розморожені в повному середовищі ІМОМ з додаванням 10 95 сироватки людини 1 95 Сішатах--н1 95 піруват натрію ях 1 95 неосновних амінокислот «ж 1 95 пеніцилін-стрептоміцин ж 300 О/ті "ІІ 2 (Віоїєдепа, 589106).
СНО-5 клітини (цільові клітини) були стабільно трансфіковані лентивірусом, що експресує
НГА-А2/В2М (лентивірусний вектор кат. Мо СО5158-1-581І, зузієт Біозсіепсев) і вирощувались за умови селекції гігроміцином В бОбид/ті в середовищі СО СНО (кат. Мо 10743-011), доповненого 8ММ СішамМах 1 95 та 1 95 пеніцилін/Стрептоміцин. Експресуючі клітини НГА-А2/В2М потім клонували шляхом граничного розведення. Клон ЗЕ8 з високою експресією НІ А-А2 та В2М потім трансфікували лентивірусом, який експресує РУКІ 2 людини (лентивірусний вектор кат. Мо
СО5108-1-5581, зухіет Біозсіепсев5) і вирощували за умови селекції пуроміцином 6 мкг/мл.
У експериментальній системі, описаній у цьому документі (зображена на Фіг. 35), др100 або 60 МАВТ-1-реактивні ТІЇ, які ендогенно експресують ТІСІї, ОМАМ-1 та РМКІС, Фіг. 37)
співкультивували з активованими пепгидом СНО-5 НІ А-А2/В2М/РУКІ2 клітинами.
Функціональні антитіла, використані в цьому аналізі, були антитілами до РУКІС людини; Ат 461 (АІдемегоп) - вказаний як 544 в даному прикладі, химерне Ат до РУКІС людини (піді остов) - СНА.7.538; СНА.7.518 (згадані як с538 та с518 у цьому прикладі, що означає, що варіабельна важка та легка ділянки з 7.538 та 7.518 були злиті з константними ділянками Ід054 антитіла до ТІСІТ людини (тідс1 остова) клону МВ5АЯ43З (е-Біобсіепсе5), тідсое1 (Біоієдепа) і пІдаа (ріоІєдепа).
ТІС розморожували та культивували, як описано в цьому документі, протягом 24 годин перед співкультивуванням з цільовими клітинами. Тестовані антитіла були додані в монотерапії (10 мкг/мл) або в комбінації з анти-ТІСЇТ (всього 20 мкг /мл) до посіяних ТІЇ та інкубовані (в загальному об'ємі 100мкл) протягом ЗОхв 37 "С, 595 СО2. Клітини СНО-5 збирали та в них вводили 0,1 або 0,5 мкг/мл др-100 (др100209-217) або 20мкг/мл МАКТ-126-35 пептиди протягом 1 години при 37 "С в середовищі зі зменшеним вмістом сироватки Орії-МЕМ М. Після трьох промивок середовищем зі зменшеним вмістом сироватки Орії-МЕМ'М, клітини-мішені, в які вводили пептиди, були співкультивовані протягом ночі (18 годин), з ТІЇ при співвідношенні
Ефектор:Мішень 1:3 (33К:100К).
Оцінка функціональної здатності ТІ: ефект антитіл анти-РМКІЄ (10 мкг/мл) в якості монотерапії або комбінованої терапії з анти-ТІГІТ на активність ТІЇ. оцінювали, використовуючи вимірювання секреції цитокінів з супернатантів співкультур, що співкультивувались протягом ночі, з використанням набору Сотрбіпей Веай Агтау (СВА) (кат. Мео560484, ВО). Всі зразки були прочитані в аналізаторі МАСЗОоцЧапі (Мінепуї), і дані були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення БРіомло (м10.0.8).
Дозозалежна відповідь антитіл анти-РМКІЄС: ефект дозозалежної відповіді антитіл анти-
РМКІС с518, с538 (або ізотипногоконтролю пПІдсС4) був протестований в описаному аналізі з концентраціями антитіл 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 та 0,03 мкг/мл. було обраховано два двосторонніх непарних і-теста. Різниця вважалась статистично значущою при Р «0,05.
Результати
Вплив антитіл до РМКІС на активність ТІЇ при співкультивуванні з клітинами СНО-5 НІ А-
А2/В2М, що експресують РМКІ 2: Ефект трьох антитіл РМКІС-антитіл (544, с538 та с518) на
Зо активність чотирьох різних ТІ! (412, 463, 462 та 209) з двох різних експериментів наведено на
Фіг. 37. Ат був в якості контрольного неблокуючого Ат. Детальні результати вказаних експериментів представлені на Фіг. 39. Терапія антитілами 544, с538 та с518 збільшувала рівні секреції ІЕМ з ТІ (в середньому на 6 95, 2895 та 23 95 відповідно) порівняно з терапією ізотипним антитілом. Підвищена секреція ІЄМ була виявлена в ТІЇ, оброблених с538 або с518, порівняно з 544, не блокуючим контролем. Не було виявлено суттєвої відмінності між обробкою з 6538 до с518 Ат. Терапія анти-ТІСІТ збільшувала секрецію ІЕМ з ТІЇ. (в середньому на 49 95) порівняно з ізотипом. Комбінована терапія с518 та с538 з анти-ТІСІТ індукувала адитивний ефект в секреції ІЕМ з ТІЇ, але комбінований ефект не був статистично значущим порівняно з лікуванням монотерапією ТІСІТ.
Було виміряно вплив дозозалежної відповіді антитіл анти-РУКІС на функціональну здатність
ТІ оцінювали ефект додавання антитіл анти-РУКІС (с538 та с518) у залежності від дози на активність ТІЇ Е4 та 209 (Фіг. 80). ЕС50 антитіл с518 та с538 складає одиниці нМ в порівнянні з ізотипним контролем, як виміряно по впливу секреції ТМЕа з ТІ.
Суть винаходу та висновки. В експериментальній системі, описаній в цьому документі, ми спостерігали вплив анти-РУКІС антитіл на активність ТІЇ у відповідь на співкультивування з активованими пептидом цільовими клітинами СНО-5 НІ А-А2/В2М, що надекспресують РМКІ 2.
Антитіла до РМКІС, які були протестовані, опосередковували підвищення секреції ІЕМ і ТМЕ з
ТІС порівняно з відповідним ізотипним контролем. Антитіла с518 та с538 мають статистично значущі переваги (р-0,0063 та р-0,00334 відповідно) на активність ТІЇ, що виявляється по секреції ІРМ, порівняно з 544, що є неблокуючим антитілом РУКІС (спираючись на експеримент з конкурентності, виконаний на експресуючих РУКІС клітинах). Обидва антитіла с518 та с538 мали адитивний вплив з антитілом анти-ТІСІТ (не статистично значущий). 4. Приклад 2 (4)
Метою даного прикладу було оцінити функціональну здатність РМКІС в ТІЇ людського походження, що вимірювалось по секреції цитокінів при співкультивуванні з цільовими клітинами меланоми. Був виміряний вплив антитіл анти-РМНІС (СНА.7.518.1.Н4 (5241Р),
СНА.7.524, СНА.7.530, СНА.7.538), які, як було показано, блокують взаємодію РМУКІС і РУВІ 2 окремо або в комбінації з іншими антитіла (наприклад, анти-ТІСІТ, РОТ).
Очищені СОЗ «ж Т-клітини були отримані з використанням набору суміші для збагачення Т- бо клітин людини Коззе(езер (5іет сеїЇ їесппоІодіе5) на зразках крові для отримання лейкоцитарної плівки. Клітини розморожували та мітили СЕЗЕ (Моїесшіаг ргобе5) для того, щоб відслідковувати проліферацію в співкультурі.
Клітини СНО-5-ОКТЗ: клітини СНО-5 трансдукували СОБІ -ОКТЗ3-5сЕм-СО14 в СО7108-1 (5ВІ, кат. Ме С5965А-1, лот Ме 151014-005, 1,40 х 108 ійв/мл). Клітини культивували в присутності СО СНО (сібрсо, І Ше Тесппоїодіє5 кат. Мо 10743-011) з додаванням вмМ СіІшамМах та бмкг/мл пуроміцину. Поверхневі рівні ОКТЗ оцінювали за допомогою потокової цитометрії, використовуючи антитіла РЕ кози проти Ід Е (ар) 2 миші в розведенні 1:200 (Часк5оп
Ітітипогезеагсі, кат. Мо 115-116-146). Потім клітини СНО-5-ОКТЗ транзієнтно трансфіковували
РМКІ2 людини (дельта-ізоформою) або порожнім вектором, використовуючи систему електропорації Атаха (Гопла, Уокерсвіль, штат Меріленд, США) відповідно до інструкцій виробника. Використовували 5мкг плазміди рсОМАЗ.1 (порожній вектор або ПРМКІ 2) на 2 х 105 клітин у розчині Іпдепіо "м ЕІесігорогайоп (Міги5, кат. Мо МС-МІВ-50115) та імпульс-програму О- 024. Експресію РУКІ2 на трансфікованих клітинах СНОЗ-5-ОКТЗ оцінювали за допомогою потокової цитометрії з використанням анти-РУКІ 2 Ат (кат. Мо 337412, Віоіїедепа).
Функціональні антитіла, що використовувались в даному дослідженні, були гібридними анти-
ПРММКІС Ат (тідс1!і остов) - СНА.7.518.1.Н4 (5241Р); СНА.7.524; СНА.7.530; СНА.7.538, анти-
ТІСІТ клон МВ5А43 (е-ріозсіепсев) та тідою1 (кат. Мо 400166, клон МОРС-21, Віоіедепоа).
Співкультивування СОЗ Т-клітин та клітин СНО-ОКТЗ3: СОЗ ж Т-клітини розморожували та відразу мітили СЕБЕ. Паралельно СНО-5-0ОКТЗ3-РМКІ2 клітини збирали і обробляли мітоміцином-С протягом 1 години 37 "С, промивали та додавали до співкультури з Т-клітинами в 1:5 ЕТ (1 х 105 Т-клітин і 2 х 105 СНО -ОКТЗ-РУВІ2 або порожній зразок. Ат додавали в монотерапії (10 мкг/мл) або в комбінації з анти-ТІСІТ (10 мкг/мл), і планшети зі співкультурами інкубували при 37 "С, 5 95 02 протягом 5 днів. Через 5 днів клітини збирали і проліферацію Т- клітин аналізували за допомогою ЕАСЗ5 з гейтуванням по субпопуляціях СО4 та СОВ8.
Вплив анти-РУМКІС антитіл у аналізі СНО5Б-ОКТЗ співкультури: СЕБЕ-мічені Т-клітини були стимульовані стимуляторними клітинами (клітини СНО, які експресують мембранно-зв'язані фрагменти анти-СОЗ мАт). СНОЗ-стимуляторні клітини, які експресують РМКІ2 людини і контрольні стимулюючі клітини (порожній вектор), обробляли мітоміцином С (50 мкг/мл протягом год.) Перед співкультивацією з СЕЗЕ-міченими Т-клітинами людини у співвідношенні
Зо 1:5. Після 5 днів при 37 "С та 5,096 СО2 оцінювали вплив антитіл анти-РУКІС (10 мкг/мл) на проліферацію Т-клітин (розведення СЕЗЕ) і секрецію цитокінів (ІФА або набори СВА ТНІ1/2/17) у супернатантах співкультури. Всі зразки були прочитані на аналізаторі МАС5Оцапі (Мікепуї), і дані були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення Ріом/ло (м10.0.8).
Супернатанти були зібрані та проаналізовані на секрецію цитокінів за допомогою набору СВА (кат. Ме 560484, ВО).
Результати
Вплив анти-РУВІС-антитіл на надекспресію РУКІ 2 у СНО5Б-ОКТЗ дослідженні: СНЕ-ОКТЗ, що надекспресують клітини РУКІ 2 або контроль (пустий вектор), співкультивували з клітинами
СОЗ3 ж та вплив анти-РУВІС-антитіл в якості монотерапії або в комбінації з анти-ТІСІТ на проліферацію Т-клітин та секрецію цитокінів (Фіг. 40). Через 5 днів клітини збирали та аналізували на розведення СЕБЕ. У паралельній співкультурі супернатант був зібраний і перевірений на секрецію цитокінів. На Фіг. 41 показано вплив анти-РУКІС Ат у відповідаючого проти не відповідаючого донора. Було визначено вплив різних анти-РУКІС Ат на проліферацію
Т-клітин в якості монотерапії в комбінації з анти-ТІСІТ. Тоді як деякі анти-РУКІС Ат посилювали проліферацію Т-клітин, в цій системі не спостерігалося жодного аддитивного впливу з антитілом анти-ТІСІТ (Фіг. 42). Ці впливи не спостерігалися, коли Ат були тестовані у співкультурі клітин
СОЗ з клітинами СНО-5, трансфікованими пустими векторами (контроль) (дані не показані).
Загалом 10 донорів було протестовано та 5 з 10 донорів відповіли на анти-РУКіІс Ат.
Терапія Ат СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) послідовно призводила до посилення секреції ІЕМу у діапазоні між 20-50 95 у 5 відповідаючих протестованих донорів, тоді як терапія іншими Ат, не продемонструвала чіткої тенденції (Фіг. 43). Подібні впливи спостерігалися при проліферації
Сов клітин. Ефект терапії Ат наведено на Фіг. 44.
С. ПРИКЛАД 3: ВПЛИВ АНТИ-РМБІС АНТИТІЛА НА ФУНКЦІЇ ТІЇ, СПЕЦИФІЧНИХ ДО
МЕЛАНОМ ЛЮДИНИ У КОМБІНАЦІЇ З АНТИ-ТІСІТ ТА АНТИ-РОЇ1 АНТИТІЛАМИ 1. Приклад З (1):
Матеріали та способи
ТІС: були використані пухлинно-інфільтруючі лімфоцити (ТІЇ) від трьох пацієнтів із меланомою: (1) ТІС-412-НІ А-А2-Маги специфічний, (2) ТІ--Е4-НІ А-А2-др100 специфічний та (3)
ТІС-209-специфічний НІ А-А2-др100 специфічний. бо ТІС розморожували в (ВІ, 01-058-1А) повному середовищі ІМОМ, з додаванням 10 95 сироватки людини (5ідта, НЗбб7) ж 1 95 СіІшатах (І їє ТесппоЇодієх, 35050-038) -- 1 95 пірувату
Ма (Віоіодіса! Іпдивігев, 03--0 95 -неосновних амінокислот (Віоіодіса! Іпаизігіе5, 01-340-18) 4-1 Фо пеніциліну-стрептоміцину (Віоіодіса! Іпаивігіез, 03-031-18) - 300 О/ті ІІІ 2 (Віоієдепа, 509129).
Пухлинні клітинні лінії: клітини меланоми людини Ме!-624 експресують МАКТ-1 та др-100 антигени в оточенні ГКГО-І гаплотипу НІ-А2. Клітини культивували у повному середовищі
ОМЕМ (Віоіодіса! Іпдивініе5, 01-055-1А), доповненого 1095 -им ЕВ5 (ВІ, 04-127-1А), 25мм
НЕРЕ5-буфером (ВІ, 03-025-18), 1 95 Сішатах (І їе Тесппоіодієз, 35050-038), і 1 95 пеніцилін- стрептоцид (Віоіодіса! Іпаивігпез, 03-031-18).
Співкультури ТІЇ. з клітинами меланоми 624 в присутності анти-РУКІС, анти-ТІСІТ та РО1 блокуючих антитіл: для оцінки впливу антитіла анти-РУКІС (СРА.7.021), анти- ТІСІТ (Сіопе 10А7) та анти- РОЇ (тАБ 188, Мегск) на специфічну до меланоми активність ТІЇ, ТІЇ (3 х 102 клітини/лунку) попередньо інкубували з тестованими антитілами або відповідними ізотипними контролями при монотерапії (1Омкг/мл) або в комбінованій терапії (кінцева 1Омкг/мл для кожного) перед додаванням цільових клітин меланоми при співвідношення 1:3 Ефектор:мішень.
Планшет інкубували протягом ночі (18 годин) при 37 "С, 5 95 СО02.
Оцінка активації ТІ: супернатанти співкультур були зібрані та проаналізовані на секрецію цитокінів за допомогою набору СВА (кат. Мо 560484, ВО).
Монотерапія іп міго анти-РУКІсС та комбінована терапія анти-ТІСІТ та РО1 блокуючими антитілами: Е4 ТІЇ (др100 специфічні) культивували з клітинами Мел-624 в 1: З Е: Т протягом 18 годин. Супернатант співкультури був зібраний і перевірений на присутність секретованих цитокінів. Терапія анти-ТІСІТ або анти-РО1 не впливала на рівні секреції ІЕМуУ чи ТМЕ. Проте спостерігалося збільшення рівнів ІЕМу і ТМЕ, коли анти-ТІСІТ або анти-РО!1 в комбінації з анти-
РМКІС додавали до співкультури в комбінації (Фіг. 10А-В).
Терапія анти-РУКІС, анти-ТІСІТ та РО1 окремо не впливала на рівні секреції ІЕМуУ чи ТМЕ з від співкультури ТІЇ з 624 Меї5, однак збільшення рівнів ІЕМУу і ТМЕ спостерігалося, коли антитіла до ТІСІТї або анти-?РОЇ були додані в комбінації з анти-РУВІС (СРА.7.021).
Представлені дані свідчать про синергічний вплив для комбінаторної терапії антитілами анти-
ТІСІТ або анти-РОТ. 2. Приклад З (2):
Зо Знову оцінювали здатність анти-РУВІС-антитіл посилювати функцію СО4 я і СО8 «я Т клітин у комбінації з антитілом анти-ТІСІТ в первинному клітинному дослідженні іп міго.
СНО-5 ОКТЗ-аналіз: вказаний аналіз СНО-5 ОКТЗ використовувався для визначення того, чи може комбінація гуманізованого антитіла РУКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та комерційного антитіла анти-ТІСІТ збільшити проліферацію Т-клітин і секрецію цитокінів більше, ніж одиночна терапія антитілом анти-РУКІС або анти-ТІСІТ. Цільовими клітинами, які використовувалися в аналізі співкультури, були клітинна лінія яєчника китайського хом'яка, СНО-5 (АТСС), стабільно надекспресуюча варіабельний фрагмент одного ланцюга антитіла до антитіла СОЗ людини клон
ОКТЗ (скорочено як ОКТЗ3) та РУКІ2 людини (скорочено як ПРМКІ 2). Вихідні клітини СНО-5
ОКТЗ вирощували в безсироватковому середовищі СО-СНО, доповненому 40 мМ глутамаксом, пеніциліном/стрептоміцином та б мкг/мл пуроміцином. Клітини СНО-5 ОКТЗ ПРУНВІ2 вирощували у безсироватковому середовищі СО-СНО, доповненому 40 мМ глутамаксом, пеніциліном/стрептоміцином, пуроміцином 6 мкг/мл та гігроміцином В 600 мкг/мл.
Первинні клітини СОЗ я ї СО8-1 виділяли зі здорових людських донорів, використовуючи збагачену суміш КозейебЗер'"м для СОЗ3- ТТ клітин людини (5іетсеїЇ Тесппоіодіеб5) та мікрогранули СО8 т людини (Мікнепуї Віоїес) відповідно і заморожували у рідкому азоті. У день аналізу співкультури СЮОЗ ї- або СО8 ж Т-клітини розморожували, підраховували кількість та мітили 1 мкМ СЕЗЕ (Ге ТесппоїЇодіе5) протягом 10 хвилин при 37 "С. Після цієї інкубації Т- клітини промивали і ресуспендували у повному середовищі, що містить КРМІ, доповненому 10 95 інактивованою нагріванням ЕВ5, глутамаксом, пеніциліном/стрептоміцином, неосновними амінокислотами, піруватом натрію та 50мкМ ДВ- меркаптоетанолом. Клітини СНО-5 ОКТЗ
ПРМКІ2 збирали з культури та обробляли мітоміцином С протягом 1 години при 37 "С при періодичному перемішуванні. Після інкубації цільові клітини ретельно промивали, підраховували кількість і ресуспендували у повному середовищі КРМІ. Аналіз проводився зі співвідношенням Т-клітин (100 000) до цільових клітин (20 000) 5: 1. Вказані цільові клітини, Т- клітини та 10 мкг/мл кожного антитіла терапії додавали разом у 96б-лунковий планшет з О- подібним дном (Созіаг) та інкубували протягом З днів (СО8 «ж Т-клітини) або 5 днів (СО4 « Т- клітини) при 37 "С. Вказана терапія антитілами включала тільки СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) ІдС4, ізотипний контроль людини Ідс4 у комбінації з антитілами проти миші до ТІСІТ людини (Сіопе
МВЗА43, еВіозсіепсе) та комбінацію СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і анти-ТІСІТ (клон МВ5А43). Крім 60 того, також оцінювали активність антитіл ДО1 миші до ОМАМ-1 людини (Сіопе ОХ11,
ВіоІ едепа), ізотипного контролю ІдДс1 миші (Сіопе МОРС21, ВіоїЇ едепа) та ізотипного контроль 94 людини.
Після 3-х або 5-денного періоду інкубації спільно культурні супернатанти аналізували на секретовані цитокіни, включаючи ІГ--2, 1-4, І -5, І -6, 11 -9, 1-10, 1-13, 1 -17А, 1-17, 1-21, 1-22,
ТМЕа і ІЄМу, з набором для визначення цитокінів Тп1/Тп2/7п17 (ВО Віозсіепсе5) методом цитометричного гранулярного аналізу(СВА) або з набором ЕСЕМОріех "М Нитап ТП суїокКіпе Кії (Віої едепа). Проліферація Т-клітин була виміряна шляхом фарбування СО4 ж чи СО8 « Т-клітин за допомогою набору ГІМЕ/ЮБЕАЮО для фіксуючого водного фарбування мертвих клітин (ТпептоРі5пег Зсіепійіс), анти-СО4 антитіл (Сіопе КРА-Т4, ВіоЇ едепа) та антитіл проти СО8 (Сіопе НіТва, ВіоїЇ едепа) та гейтування по відсоту живих СЕЗЕ-низьких проліферучих СО4 ж або
СО8 я- Т-клітин. Дані були отримані за допомогою ЕБАС5 Сапіо І (ВО Віобсіепсе5) та проаналізовані за допомогою програм Біоуліо (Тгеезіаг) та Ргіхт (сСгарпрад).
Результати: Комбінація СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та антитіл анти-ТІСІї збільшує проліферацію СО4-Т-клітин порівняно з терапією одним антитілом: здатність гібридомного гуманізованого антитіла РУКІС СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) посилювати проліферацію первинних брат -клітин іп міго у комбінації з антитілом анти-ТІСІТ оцінювали за допомогою ОКТ3-СНО-5 аналізу.
На Фіг. ЗЗА та В показаний відсоток проліферуючих СО4 « Т-клітин від двох різних донорів у відповідь на співкультивування з цільовими клітинами СНО-5 ОКТЗ ПРМУКІ 2 та яким вводили антитіла анти-РМКІС та анти-ТІСІТ окремо або в комбінації. У цих двох репрезентативних донорів СОЗ«Т клітин людини вказана комбінація СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та антитіл анти-ТІСІТ збільшує проліферацію СО4-Т-клітин в порівнянні з СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) окремо або комбінація ізотипу Ід04 та антитіла анти-ТІСІТ. Анти-ОМАМ-1-антитіла знижують проліферацію брат -клітин порівняно з ізотипним контролем Ідс1 у обох донорів.
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та антитіло анти-ТІСІТ посилює проліферацію СОвкТ-клітин та секрецію ІЕМ-9д. Фіг. З4А ілюструє здатність вказаного гуманізованого антитіла РМУКІС,
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), збільшувати проліферацію СО8 «Т-клітин у комбінації з антитілом анти-
ТІСІТ у аналізі СНО-5 ОКТЗ. У репрезентативного донора СО8- Т-клітин людини вказана комбінація СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та антитіла анти-ТІСІТ збільшує проліферацію СОв'Т-
Зо клітин, коли Т-клітини співкультивують з клітинами СНО-5 ОКТЗ ПРУКІ2. Вказана комбінація анти-РМКІС та анти-ТІСІТ антитіл посилює проліферацію більше, ніж тільки СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), або терапія ізотипом пПІдс4 плюс антитілом анти-ТІСІТ. Фіг. 348 демонструє, що у того самого репрезентативного донора СО8-ї клітин людини, як описано вище, вказане гуманізоване антитіло РУКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), у поєднанні з антитілом анти-ТІСІТ, також посилює секрецію ІЕМу у СНО-5 ОКТЗ аналізі. Комбінація анти-РУКІС ії анти-ТІСІТ антитіл посилює секрецію ІЕМу більше, ніж СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) окремо, або терапія ізотипом ПпІдбС4 плюс антитілом анти-ТІСІТ. Вказане анти-ОМАМ-1 антитіло знижує як проліферацію СО8--Т-клітин, так і продукування ІЄМу порівняно з антитілом ізотипного контролю
ІДИ.
Суть винаходу та висновки
Разом вказане гуманізоване антитіло РМКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та антитіло анти-
ТІСІТ, мали функціональну активність іп міго у первинному клітинному аналізі СНО-5 ОКТЗ.
Вказана комбінація СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та антитіла анти-ТІСІТї призвела до посилення проліферації СО4 - ї СО8-Т-клітин, а також секреції ІРМуУ від СО8--Т-клітин порівняно з терапією
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) або антитілом анти-ТІСІТ поодинці. Разом ці дані свідчать про те, що співблокада двох вказаних рецепторів контрольних точок, РУКІС та ТІСІТ, посилювала функцію
Т-клітин в порівнянні з блокадою одного рецептора.
Слід зазначити, що ТІСІТ не взаємодіє з СО112 (РМКІ 2; див. Фіг. АЕ і 4Е пи еї аї., У. Ехр.
Меа. (2016 р.): 1-10); навпаки, він взаємодіє з РМК, іншим лігандом. РУК експресується в системі СНО/СО112 7йи еї а. Відповідно, наша інтерпретація вказаного комбінованого впливу асСор1121Е (анти-РМКІС антитіла) і анти-ТІСІТї полягає в тому, що асо112К/аРУКІС блокує взаємодію СО112Е людини з СО112 людини, але антитіло ТІСІТ блокує взаємодію ТІСІТ людини з РУК людини або хом'яка (на Т-клітинах або клітинах СНО), 2Пи еї а! насправді не пропонують гіпотезу про те, чому комбінований вплив анти СО112К/анти-ТІСІТ відбувається в аналізі СНО СО112. Тобто вказаний комбінаційний вплив відбувається не через ліганд
РУКІ2/С0112 поодинці.
ОО. ПРИКЛАД 4: КАРТУВАННЯ ЕПІТОПІВ АНТИТІЛ ДО РУКІЮ ЛЮДИНИ НА ОСНОВІ
ПЕРЕХРЕСНОЇ РЕАКТИВНОСТІ З ЯВАНСЬКИМ МАКАКОМ
Обгрунтування та цілі 60 Метою даного дослідження є виявлення епітопів протеїна РМКІС, які визначають перехресну реактивність антитіл анти-РМКІС людини до оортолога яванського макака (яванського макака). Багато антитіл до мішені РМКІС людини демонструють різну ступінь перехресної реактивності з яванським макаком, незважаючи на те, що багато з цих антитіл належать до однієї і тієї ж епітопної групи. Щоб пролити світло на молекулярну основу перехресної реактивності людини/яванського макака (або його відсутності), були зконструйовані, експресовані та очищені декілька мутацій яванського макака-до-людини рекомбінантних РУКІС протеїнів та перевірені на зв'язування з панеллю антитіл до РУКІС людини в ІФА.
Способи
Конструювання варіантів РУКІС яванський макак-до-людини: вирівнювання послідовності людини та РМКІВ ЕСО демонструє ідентичність послідовності 9095 та 9395 гомології послідовності між ортологами людини та яванського макака. Виходячи з характеру мутацій (консервативних проти неконсервативних) та прогнозування вторинної структури (спіраль проти видовженої) ділянки мутації, три сайт-специфічних мутанти РМКІС яванського макака були створені для дослідження картування епітопу, спрямованого на перехресну реактивність яванського макака. Ці мутанти включають НбТК, Рб75 і Г95К/197І РМКІС яванського макака.
Також було створено РУМКІС дикого типу яванського макака та людини.
Експресія та очищення варіантів РУКІС людини, яванського макака та гібридних варіантів
РМНІС: всі варіанти РУКІС були експресовані як ЕСО злиті з С-кінцевим 6ХНІ5 тагом у клітинах ссавців. Білюи очищали афінною, іонообмінною хроматографією та гель-фільтрацією. Вказані очищені білки діалізували проти буфера РВ5 (рН 7,4) і зберігали при 4 "С.
ІФА для визначення взаємодії РУКІС-антитіла: Функціональний ІФА проводили наступним чином: рекомбінантні протеїни РУКІС (мічені міткою Ні) яванського макака, людини та гібриди яванський макак/людина, були сорбовані на планшеті ІА протягом ночі при 4 "С. Планшетні лунки з сорбованими протеїнами двічі промивали РВ5 та інкубували з 300 мкл блокуючого буфера (5 95 сухого знежиреного молока у РВ5, рН 7.4) при кімнатній температурі (КТ) протягом 1Тгод. Блокуючий буфер видаляли, а планшети промивали ще двічі РВ5. Варіанти РМКІС, приєднані до планшету, інкубували з мАт до РМКІС людини (ізотип Ї901 людини) у розчині (лінійний діапазон від 0,їмкг/мл до 8мкг/мл у об'ємі 5Омкл/лунку) при кімнатній температурі протягом год. Планшети тричі промивали РВЗ-ЇТ (РВ5 7,4, 0,05 95 Тмееп20), потім тричі промивали РВ5, і додавали коньюговане з НКР вторинне антитіло 50 мкл/лунку НЕР- кон'югованого вторинного антитіла (специфічне до ідс бс домена людини, «аскзбоп
ІтітипоКезеагсі). Це інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години і планшети знову промивали. Сигнали ІФА проявляли у всіх лунках шляхом додавання 50 мкл субстрату Зи!игеріце
ТМВ (КРІ Іпс) та інкубації протягом 5-20 хв. Реакція НЕР була зупинена шляхом додавання 50 мкл 2М Н2504 (ММК), а сигнали поглинання на 450 нм читали на спектрофотометрі 5ресігаМах (МоІесшаг Оемісе5) або Епмізіоп (РегкіпЕІтег). Дані експортували в Ехсеї! (Місгозої) і графіки будували в СгарпРаа Ргізт (СстарпРай 5оїмаге, Іпс.).
Результати зб7, К95 та І97 залишки як детермінанти перехресної реактивності з яванським макаком: дані зв'язування, наведені на Фіг. 18, ясно демонструють, що залишки 567, К9У5 та 197 впливають на перехресну реактивність яванського макака різних антитіл. Хоча мутант Рб75 від яванський макак-до-людина негативно впливає на зв'язування СРА.7.002 та СРА.7.041, мутація макак-до-людина І 95К/197І значно покращує зв'язування СРА.7.002, СРА.7.021, СРА.7.028 та
СРА.7.041. З іншого боку, НбО1К мутація макак-до людина не впливає на зв'язування будь-якого з перевірених антитіл.
Відносне зв'язування з варіантами макака-до-людини передбачає три епітопні групи: відносне зв'язування вказаних антитіл до варіантів РМКІС яванського макака, людини та гібридних передбачає 3 окремі групи епітопів: Група 1 зв'язується з залишками КУ5/97 (СРА.7.021 та СРА.7.028). Група 2 зв'язується з залишками 567 та КУ5/Л97 (СРА.7.002 та
СРА.7.041). Група З не зв'язується з залишками 567 або К95/Л97 (СРА.7.024 та СРА.7.050).
Епітопні групи демонструють сильну кореляцію із ступенем перехресної реактивності цих антитіл (рис. 19).
Суть винаходу та висновки. Обмежене картування епітопів, що базується на варіаціях яванський макак-до-людини в РМКІС ЕСО, виявило залишки 567, КОУ5 та І97 як детермінанти перехресної реактивності яванського макака з антитілами до РМКІбС людини. Повне відновлення зв'язування з І 95К/Т197І РМКІС яванського макака для СРА.7.021 та СРА.7.028 антитіл та покращення зв'язування СРА.7.002 з цим мутантом ясно свідчить про те, що залишки
КУ5 та І97/ є критичними епітопами РМКІС людини для цих антитіл. Ці висновки також бо передбачають можливий спосіб прогнозувати перехресну реактивність для ортологів РУКІС нелюдських приматів, на основі їх первинної амінокислотної послідовності.
Е. ПРИКЛАД 5: ГУМАНІЗОВАНІ АНТИТІЛА: АНАЛІЗ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ТА РЕЦЕПТОР-
ЛІГАНДНОГО БЛОКУВАННЯ ГУМАНІЗОВАНИХ АНТИ-РУМКІС АНТИТІЛ ГІБРИДОМНОГО
ПОХОДЖЕННЯ СНА.7.518.1.НА4 (5241Р) І СНА.7.538.1.2.Н4А (5241Р)
Цей експеримент проводився для характеристики вказаного зв'язування СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з протеїном РМКІС людини та яванського макака на клітинних лініях та первинних лейкоцитах для характеристики здатності СНА. 7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) блокувати взаємодію між РМКІС та РМКІ2 їі для характеристики розміщення епітопа СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2. НА (5241Р) відносно один одного, шляхом оцінки конкурентності зв'язування з антигеном РМКІС, експресованим у клітинах Уигкаї.
Аналіз ЕБАС5 з надекспресуючими клітинами ПРМКІС: Для оцінки специфічності
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) були використані наступні клітинні лінії: вихідні НЕК ї надекспресуючі ЯНРУКІС НЕК клітини. Ці клітини культивували в ОМЕМ (6ірсо) ж 10 95 ембріональної сироватки великої рогатої худоби (бібсо) ж глутамакс (ірсо). Для вказаних надекспресуючих клітин НЕК ПРМКІС також додавали 0,5 мкг/мл пуроміцину (сірсо) до середовища для позитивного відбору. Для аналізу БАС всі клітинні лінії були зібрані у логарифмічній фазі росту, і 50000-100000 клітин на лунку були посіяні в 9б-лункові планшети.
Зв'язування некон'югованих СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (пПІдС4) та їх відповідних контролів оцінювали в 8-точкових серіях титрування, починаючи з 10 мкг/мл на льоду протягом 30 хв -1 год. Вказані серії титрування проводили у вигляді З-кратних послідовних розведень. Некон'юговані первинні антитіла виявляли з антитілом проти Ес людини, кон'югованим з АіІеха 647 (даскхоп І арогайогіе5). Дані були отримані за допомогою
ЕАС5 Сапіо ІІ (ВО Віозсієпсев), ЕАС5 І ЗА Ропезза Х-20 (ВО Віозсіепсев5) або ІпіейСуї (ІпіеПСуї
Согрогайоп) та проаналізовані з використанням програм Ріоуліо (Тгеезіаг) та Ргізт (сгарпрад).
Аналіз ЕАС5 клітинних ліній людини для ПРМКІС: Для оцінки експресії та специфічності
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) були використані наступні клітинні лінії:
Ушкаї та Нерб2. Клітини УигКаї культивували в середовищі КРМІН1О 95 ембріональної сироватки крупної рогатої худоби, глутамакс, неосновні амінокислоти (сірсо), піруват натрію
Зо (Сірсо) та пеніцилін/стрептоміцин ((ібсо). Клітини Нерс2 культивували в ОМЕМ--10 96 ембріональної сироватки крупної рогатої худоби «т глутамакс. Для аналізу ЕАСЗ всі клітинні лінії були зібрані у логарифмічній фазі росту, і 50000-100000 клітин на лунку були посіяні в 96- лункових планшетах. Зв'язування некон'югованих СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241) (пІдс4) та їх відповідних контролів оцінювали в 8-точкових серіях титрування, починаючи з 10 мкг/мл на льоду протягом 30 хв -1 год. Некон'юговані первинні антитіла виявляли антитілом до Ес людини, кон'юЮгованим з АїЇеха 647. Вказані серії титрування проводили як 3-кратні послідовні розведення. Дані були отримані за допомогою ЕАС5З Сапіо ЇЇ або ІпіеСуге та проаналізовані з використанням програмного забезпечення Ріомло та Ргізт.
Аналіз ЕАС5 РМКІС на експандованих з СММ СОВ8 Т-клітинах: реактивні донори СММ були придбані від СеїЇшіаг ТесппоЇоду Гітйеа (СТ). Постачені РВМС піддавали імпульсу протягом 2 годин з 10 мкМ СММ пептида 494-503 (МІ МРММАТУ, Апазрес). Вказані РВМС далі промивали три рази, після чого їх висівали у 24-лункових планшетах протягом 9 днів в КРМІ10 95 людської
АВ сироватки (5ідта), глутамаксу, пеніциліну/стрептоміцину і суміші для росту з цитокінами, що складається з 2нг/мл 1-2 (КО 5узіетв) та 1Онг/мл 1-7 (К80О 5узіетв). Через 9 днів неадгезивні клітини збирали, фенотипували для збагачення СОВ8 Т-клітин, і зберігали в рідкому азоті.
Для оцінки експресії на експандованих СММ СО8 Т-клітинах, зв'язування некон'югованих
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (пІдб4) та їх відповідних контролів оцінювали за допомогою 8-точкових серій титрування, починаючи з 666 нМ на льоду протягом
З0 хв. - 1 год. Вказані серії титрування проводились як 4-кратні послідовні розведення.
Некон'юговані первинні антитіла виявляли антитілом до Ес людини, кон'югованим з Аїеха 647.
Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення Ріоулоо і Ргіз:т та збирали на ВО І ЗК
Еопезза Х-20.
ЕАСЗ аналіз зконструйованих клітин, які надекспресують РУКІС яванського макака: наступні клітинні лінії були використані для оцінки перехрестної реактивності СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) з РМКІС яванського макака (СсРМКІС): ехрі вихідні та ехрі надекспресуючі СРМКІС клітини. Ці клітини культивували в ОМЕМ--10 95 ембріональної сироватки великої рогатої худоби «т глутамакс. Ехрі СРУВКІС транзієнтно надекспресуючі клітини створювали шляхом електропорації ДНК сРУКІС у вихідні клітини ехрі, використовуючи систему трансфекції Меоп. Для аналізу ЕАС5, клітини ехрі СРУКІС були використані між 1-3 днями після бо трансфекції. Вихідні клітини ехрі були зібрані з логарифмічної фази росту. 50000-100000 клітин на лунку кожного типу висівали у 9б-лункових планшетах. Зв'язування некон'югованих
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (пІдС4) та їх відповідних контролів оцінювали в 8-точкових серіях титрувань, починаючи з 1Омкг/мл на льоді протягом 30 хв -1 год.
Вказані серії титрувань проводили у вигляді З-кратного послідовного розведення. Некон'юговані первинні антитіла виявляли антитілом до Ес людини, кон'югованим зАЇеха 647. Дані були отримані за допомогою БАС Сапіо Ії або ІпіейіСує та проаналізовані з використанням програмного забезпечення Ріомо та Ргі5т.
Аналізи рецептор-ліганд блокування на основі клітин: здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) інгібувати взаємодію РМКІС з його лігандом РМКІ2 оцінювали в клітинному конкурентному аналізі, проведеному в двох орієнтаціях.
У першій орієнтації РУКІ2 ендогенно експресували на неманіпульованих клітинах НЕК, і вимірювали здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) блокувати зв'язування розчинного біотинільовану РМКІС Ес з НЕК клітинами. Більш конкретно, біотинільований протеїн РМКІС Ес (ЗЗнНМ) і СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (1,03-198 НМ, пПідс4) були одночасно додані до 100000 клітин НЕК і інкубовані протягом 1 години на льоду.
Ступінь зв'язування біотинільованого РМКІС Ес далі визначали додаванням стрептавідіна
Алекса 647 (Часкбзоп І арогаїогіез) протягом 20-30 хвилин на льоду. Для вимірювання з використанням ЕАС5 Сапіо Ії клітини двічі промивали в РВ5. Дані аналізували за допомогою
Ріомо, Ехсеї (МісгозоЮ) та Ргівт.
У другій орієнтації клітини НЕК були зконструйовані для експресії РУКІЄ людини (НЕК
ПРУМІС) та оцінювали здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (524А41Р) (підс4) інгібувати розчинний РУК 2 Ес людини. Більш конкретно, клітини НЕК ПРУКІС попередньо інкубували з СНА7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (0.66-6бпМ) протягом 30 хв на льоду, після чого РУКІ 2 тЕс (РУКІ2 людини з Ес миші) додавали (протягом 1 години на льоду) та вимірювали його здатність зв'язувати НЕК ПРУКІС. Ступінь зв'язування тЕс РМКІ2 була визначена шляхом подальшого додавання антитіл кози до Ес миші Аб47 (Часкзоп І арогафогіе5) протягом 20-30 хвилин на льоду. Для вимірювання з використанням РАС5 Сапіо І! клітини двічі промивали в РВ5. Дані аналізували за допомогою РБіомло, Ехсеї та Ргівт.
Просторовий епітопний аналіз на основі клітин: Розміщення епітопів для СНА.7.518.1.Н4
Зо (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) оцінювалися по їх здатності конкурувати з іншим за зв'язування з клітинами игКкаї. Коротко кажучи, клітини Уигкаї були зібрані в логарифмічній фазі росту та забарвлені ри г/мл неміченими СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) протягом 30 хвилин на льоду. Клітини Чигкаї далі були центрифуговані, промиті та Гконтрастно забарвлені м г/мл міченими СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4, (5241Р) міченими
АІеха 647, протягом 30 хвилин на льоду. Вказане конкурування мічених антитіл за зв'язування
РМАКІС з неміченими антитілами на клітинах Щдигкаї оцінювали за величиною сигналу Аїеха 647 за допомогою потокової цитометрії. Дані були отримані за допомогою БАС5З5 Сапіо ЇЇ та проаналізовано за допомогою РіІомліо, Ехсеї та Ргізт.
Результати
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) розпізнають РУКІС на надекспресуючих клітинах, клітинах УигКаї та Т-клітинах людини: здатність гібридомних гуманізованих антитіл
РМАІС СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) зв'язуватись з РМКІС людини оцінювали з використанням клітин НЕК, які надекспресують РМКІС людини, Ушигкаї клітини та первинні Т-клітини. На Фіг. 20 показана специфічність як СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) (А), так і
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (В). Обидва антитіла високоспецифічно зв'язуються з клітинами НЕК
ПРМАІС і не зв'язуються з вихідними клітинами НЕК.
Афінності зв'язування: як СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), так ії СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) також демонструють зв'язування з клітинами НЕК ПРМУКІС з високою афінністю з їх пов'язаними значеннями Ка: 0,29 нМ для СНА.7.518.1. Н4 (5241Р) і 0,86 нМ для СНА7.538.1.2 для зв'язування з клітинами НЕК ПРУКІС.
На Фіг. 21 показано здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) (А) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (В) зв'язувати клітини Чигкаї, які ендогенно експресують РУКІС. Обидва здатні зв'язувати клітини
Уигкаї зі співставною афінністю до НЕК ПРУКІС клітин.
Афінність цих антитіл до клітин УигКкаї становить 0,15 нМ для СНА?7.518.1.НА (5241БР) і 0,59
НМ для СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р).
Фіг. 22 ілюструє здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) зв'язувати
СО8 Т-клітини, які були експандовані шляхом експонування до пептиду СММ (494-503,
МІ МРММАТУ) та ендогенно експресуючі РУКІС.
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) виявляють РМКІС (СсРМУКІС) яванського бо макака, експресовані на клітинах ехрі: здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) ії СНА.7.538. 1.2.Н4
(5241Р) зв'язуватись з СРМКІС оцінювали, використовуючи ехрі клітини, які надекспресують
СРМКІбВ. На Фіг. 23 показана специфічність обох СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) (А) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) (В). Обидва антитіла високоспецифічно зв'язуються з клітинами ехрі СРМКІС і не зв'язуються з вихідними ехрі клітинами. Обидва СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) також демонструють зв'язування з ехрі СРУКІС клітинами з високою афінністю з їх пов'язаними значеннями Ка 0,24 нМ для СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і 0,58 нм для СНА7.538.1.2.
Аналізи блокування рецептор-ліганд на основі клітин: здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) до інгібування взаємодії РМКІС з РМКІ2 оцінювали у двох орієнтаціях, як зазначено в розділі протоколів. У першій пермутації обидва СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) були здатні повністю інгібувати зв'язування РУКІС Ес з клітинами НЕК (Фіг. 24А). Значення ІС50, пов'язані з цією здатністю до блокування, становлять нМ для СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та 16.1 нМ для СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р). Важливо, що не всі антитіла, отримані від гібридомної стадії, здатність яких зв'язуватись з РМКІС була підтверджена, могли блокувати зв'язування РМКІС Ес з клітинами НЕК. Як показано на фіг. 24В, 15 клон антитіл, позначений СНА.7.544, не здатний заблокувати зв'язування РУКІС Ес з клітинами
НЕК.
Під час другої пермутації обидва СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), так і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) також були здатні повністю інгібувати зв'язування РМУКІ 2 Ес з клітинами НЕК ПРУКІС (рис. 25А).
Значення ІС50, пов'язані з цим інгібуванням, становили 1,8 нМ для СНА7.518.1.Н4 (5241БР) і 2,53
НМ для СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р). Хоча здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) були здатні повністю інгібувати зв'язування Ес-РУРІ 2 в цій пермутації, відповідно до їх здатності інгібувати зв'язування Бо-РМКІС при першій пермутації, інші антитіла не демонстрували такої ж тенденції. Більш конкретно, інше гуманізоване гібридомне антитіло
СНА.7.530.3, що було здатне повністю інгібувати зв'язування РМУКІС Ес з клітинами НЕК (перша пермутація, дані не показані), не було здатне повністю інгібувати зв'язування РУКІ2 Ес з клітинами НЕК ПРМКІС (Фіг. 25А). Разом ці дані вказують на те, що друга пермутація в аналізі рецептор-ліганд блокування на основі клітин, дозволяє відрізнити здатність рецептор-ліганд блокуючих антитіл з більшою чутливістю у порівнянні з першою пермутацією. Важливо відзначити, що СНА.7.544 виявився не здатним блокувати зв'язування РУКІ 2 Ес з клітинами
Зо НЕК РРУНКІС (Фіг. 258), що відповідає його нездатності заблокувати зв'язування РУКІС Ес з клітинами НЕК.
Просторовий епітопний аналіз на основі клітин: як зазначено у розділі протоколів, просторовий епітопний аналіз СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) проводився шляхом оцінки їхньої здатності конкурувати за зв'язування РУКІС. На Фіг. 26 показана здатність некон'югованих варіантів антитіл інгібувати зв'язування кон'югованих з АІеха 647варіантів (Аб47) тих самих антитіл. Дані на Фіг. 26 демонструють відсоткове зв'язування кон'югованих антитіл
Абб4 відносно максимального сигналу, який вони дають без конкурування. На сигнал, отриманий від СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) Аб47 та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) Аб47, не вплинула попередня інкубація клітин ЧУигкаї з ізотипним контролем (дані не показані). Як і очікувалося, сигнал, отриманий від СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) Аб47 і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) Аб47 був значно зменшений, за умови конкурування з некон'югованими варіантами самих себе (дані не показані). Цікаво, що при аналізі сигналу Аб47 від СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) у випадку попередньої інкубації з некон'югованим варіантом протилежного антитіла також спостерігалося значне зниження. Це вказує на те, що СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) можуть розділяти один і той самий епітопний простір на ендогенно експресованому РУКІС.
Суть винаходу та висновки. Варіанти антитіл миші до РМКІС, позначені СНА.7.518 та
СНА.7.538, були успішно гуманізовані в ізотип Ід054 людини (СНА.7.518.1.34 (5241Р) та
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р)), який зберігає зв'язувальні властивості відносно антигену РМКІС людини. Використовуючи зконструйовані надекспресуючі клітини, УигКкаї і експандовані СММ первинні СО8 Т-клітини, було показано, що СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) є високоспецифічними до ендогенного РМКІС людини і зв'язувались з високою афінністю. Крім того, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) також показали реактивність до антигена РМКІС яванського макака та зв'язувались з надекспресуючими клітинами з високою афінністю. Функціонально, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) були здатні інгібувати взаємодію РУКІС з РУНІ 2 в аналізі на основі ЕАСЗ5. І, нарешті, було показано, що СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) потенційно розділяли епітопний простір на ендогенному РУКІС людини РУКІС завдяки їх здатності конкурувати один з одним за зв'язування з клітинами Уигкаї. 60 Е. ПРИКЛАД 6: ГУМАНІЗОВАНІ АНТИТІЛА: ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ АНАЛІЗ ГУМАНІЗОВАНИХ
АНТИТІЛ
Була перевірена функціональна активність декількох гуманізованих антитіл цього винаходу.
СНО-5 ОКТЗ аналіз. СНО-5 ОКТЗ-аналіз використовували для визначення, чи можуть гуманізовані антитіла РУКІС СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) посилювати
СбО4 ї- ї СО8Ж-ї клітинну проліферацію та секрецію цитокінів. Цільові клітини, що використовувались в аналізі співкультури, були клітинною лінією яєчника китайського хом'яка
СНО-5 (АТСС), стабільно надекспресуючими варіабельний фрагмент окремого ланцюга антитіла до антитіла СОЗ людини Сіопе ОКТЗ (скорочено ОКТЗ3З) або стабільно надекспресуючими як ОКТЗ, так і РУКІ 2 людини (скорочено як ПРУКІ 2). Вихідні клітини СНО-5
ОКТЗ вирощували в безсироватковому середовищі СО-СНО (бібсо), доповненому 40 мМ глутамаксом (сірсо), пеніциліном/стрептоміцином ((сірсо) та б мкг/мл пуроміцином ((ірсо).
Клітини СНО-5 ОКТЗ ПРМКІ 2 вирощували в тому ж середовищі СО-СНО як і вихідні клітини, але також доповненому бООмкг/мл гігроміцину В ((зірсо).
Первинні клітини СО4 я ї СО8-1 виділяли зі здорових людських донорів, використовуючи збагачувальну суміш для СО4-Т клітин Козенцебер"м (З(етсеї! Тесппоіодіе5) та мікрогранули
СО8 яї- людини (Мікепуї Віоїес) відповідно і заморожували у рідкому азоті. У день аналізу співкультури СО4 ж або СО8 «ж Т-клітини розморожували, підраховували та мітили 1 мкМ СЕЗЕ (те Тесппоїодіеє) протягом 10 хвилин при 37 "С. Після цієї інкубації Т-клітини промивали і ресуспендували у повному середовищі, що містило КРМІ (5ірсо), доповнене 10 95 інактивованої нагріванням ЕВ5, глутамаксом, пеніциліном/стрептоміцином, неосновними амінокислотами (Сібсо), піруватом натрію (сірсо) та 50мкМ Д- меркаптоетанолом (бірсо). Клітини СНО-5 ОКТЗ та СНО-5 ОКТЗ ПРМКІ2 збирали з культури та обробляли мітоміцином С (5ідта-Аїансн) протягом 1 години при 37 "С, періодично перемішуючи. Після інкубації цільові клітини ретельно промивали, підраховували кількість і ресуспендували у повному середовищі КРМІ. Аналіз проводився зі співвідношенням Т-клітин (100 000) до цільових клітин (20 000) 5: 1. Вказані клітини-мішені, Т-клітини та 10 мкг/мл кожного антитіла терапії були додані разом у 96-лунковий планшет з О-дном (Созіаг) та інкубували протягом З днів (СО8 «- Т-клітини) або 5 днів (С04 « Т- клітини) при 37 "С. Терапія антитілами РУКІС включала СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) ІдС4 людини,
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) Ід04 людини, СНА.7.530.3 (3054 людини (частково рецептор/ліганд-
Зо блокуюче антитіло) і СНА.7.544 ІдДО1 миші (не блокуючі рецептор/ліганд антитіла). Окрім РУКІС- антитіл, також оцінювали активність (3031 миші до ОМАМ-1 людини (Сіопе ОХ11, ВіоїЇ едепа), ізотипного контролю ІдД51 миші (Сюопе МОРС21, ВіоЇ едепа) та ізотипного контролю да людини. Для титрування дози антитіл використовували 3-кратні розведення з 66 нМ до 0,264 нм антитіл РМКІС та відповідного антитіла ізотипного контролю.
Після 3-х або 5-денного періоду інкубації супернатанти співкультур аналізували на секретовані цитокіни, включаючи ІГ--2, 1-4, І -5, І -6, 11 -9, 1-10, 1-13, 1 -17А, 1-17, 1-21, 1-22,
ТМЕа і ІЄМу, з набором для цитометричного гранулярного аналізу (СВА) цитокінів ТИ1/Тп2/7п117 людини (ВО Віозсіепсех5) або з набором для вимірювання цитокінів людини ТП ГЕСЕМОріех тм
Нитап Ти (Віої едепа). Проліферація Т-клітин була виміряна шляхом фарбування СО4 «я чи СЮО8 ж Т-клітин за допомогою набору для фіксуючого водного фарбування клітин ГПІМЕ/ЮЕАЮ (ТпегтовРіхпег 5сіепійіс), анти-СО4 антитіла (Сіопе КРА-Т4, ВіоЇ едепа) та антитіл анти-СО8 (Сіопе НіІТва, Віо! едепа) та гейтування по відсотковому вмісту живих проліферуючих СО4 ж або
СО8 я Т-клітин з низьким сигналом СЕЗЕ. Дані були отримані, використовуючи ЕАС5 Сапіо ІЇ (ВО Віозсіепсе5) та проаналізовані за допомогою програм Ріожмлодо (Тгеезіаг) та Ргізт (сгарпрад).
Результати
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) посилюють проліферацію СО4--Т-клітин у РМК 2-залежний спосіб: здатність СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА. 7.538.1.2.Н4 (5241Р) гуманізованих гібридомних антитіл РУКІС посилювати первинну проліферацію СО4--Т-клітин іп міго оцінювали за допомогою ОКТЗ-аналізу СНО-5. На Фіг. 27А показано відсоток проліферуючих СО4 т Т-клітин від репрезентативного донора у відповідь на співкультуру з
СНО-5 ОКТЗ ПРМУКІ2 цільовими клітинами та різними антитілами РМКІС. У цього донора, гуманізовані антитіла СНА.7.518.1.34 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) збільшують проліферацію СО4- «Т-клітин у порівнянні з ізотипним контролем Ідеї людини (пунктирна лінія).
Частково рецептор/ліганд блокуюче антитіло, СНА.7.530.3 (3054 людини лише слабо посилює проліферацію Т-клітин, тоді як рецептор/ліганд неблокуюче антитіло СНА.7.544 ІД01 миші не має впливу порівняно з антитілами ізотипного контролю. Вказане анти-ОМАМ-1 антитіло зменшує проліферацію СО4--Т-клітин. На Фіг. 27В показано, що впливи гуманізованих антитіл
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) РМУМІС та антитіла до ОМАМ-1 залежать від надекспресії ПРУКІ2 на цільових клітинах. Після терапії антитілами СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) бо та СНА.7.538.1.1, спостерігається значне збільшення проліферації СО4кТ-клітин, коли клітини
Ср45Т співкультивують з клітинами СНО-5 ОКТЗ ПРУКІ 2, у порівнянні зі співкультивуванням з вихідними клітинами СНО-5 ОКТЗ. Аналогічно, вказане антитіло до ОМАМ-1 лише зменшує проліферацію СО4-Т-клітин, коли Т-клітини співкультивують з клітинами СНО-5, які експресують ПРУКІ 2.
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) посилюють проліферацію СО8 «Т-клітин та секрецію ІЕМ-д: Фіг. 28А-В ілюструють здатність гуманізованих РУКІС-антитіл, СНА.7.518.1.
НА (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) посилювати проліферацію СО8-«-Т-клітин у дослідженні
СНО-5 ОКТУЗ. У двох різних донорів СО8--Т клітин людини, антитіла СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) збільшують проліферацію СО8Т-клітин у порівнянні з ізотипним контролем людини Ідс4, коли Т-клітини співкультивували з клітинами СНО-5 ОКТЗ НРУВІ 2.
Хоча, вказаний СНА.7.544 ІдД51 миші має малий вплив або ніякого. Як спостерігалося з клітинами СО4-Т, антитіла до ЮОМАМ-1 зменшують проліферацію СО8--Т-клітин. Фіг. 28С демонструє, що гуманізовані РУКІС-антитіла, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) також посилюють секрецію ІЕМу у дослідженні СНО-5 ОКТЗ. У трьох різних людських донорів СОд8жТ-клітин, антитіла СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) збільшують продукцію ІЕМу порівняно з ізотипним контролем людини Ідс4 (пунктирна лінія).
Збільшення в 1-10, І 22 та ТМЕа також спостерігалося після терапії антитілами СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4А (5241Р) (дані не показані).
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) послідовно посилюють проліферацію бСоразТ-клітин у кількох донорів людини: Далі, щоб показати, що СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) антитіла могли відтворювано посилювати функцію Т-клітин, впливи гуманізованих антитіл РМКІС на проліферацію СО4--Т-клітин були досліджені у 11 різних донорів у дослідженні СНО-5 ОКТЗ. фіг. 29 демонструє, що обидва СНА.7.518.1.Н4 (5241БР) і
СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) співставно збільшували проліферацію СО4-Т-клітин у більшості протестованих донорів у порівнянні з антитілом ізотипного контролю людини Ідс4, коли Т- клітини співкультивували з клітичсами СНО-5 ОКТЗ ПРМКІ2. Більше того, частково рецептор/ліганд-блокуюче антитіло, СНА.7.530.3 та рецептор/ліганд-неблокуюче антитіло,
СНА.7.544, не співставно посилюють проліферацію СО4--Т-клітин у тих самих донорів.
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) мають дозозалежну дію на
Зо проліферацію СО4 я та СО8--Т клітин: нарешті, дозо-залежний вплив гуманізованих антитіл
РМАІС, СНА. 7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) вимірювали в аналізі СНО-5 ОКТЗ.
Зниження дози антитіл СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) знижує відсоток проліферації клітин СО4-Т (Фі, З0А) та СО8 - Т клітин (Фіг. ЗОВ), коли Т-клітини співкультивували з клітинами СНО-5 ОКТЗ ПРУКІ2. Цей дозозалежний вплив на проліферацію
Т-клітин не спостерігається з антитілом СНА.7.544 чи ізотипним контролем Ідса4ї. Крім того, не спостерігалось двофазного ефекту титруванням дози, що свідчить про відсутність агоністичної активності гуманізованих антитіл РУКІС.
Суть винаходу та висновки
Гуманізовані антитіла РУКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р), мали функціональну активність іп міго в первинному клітинному аналізі СНО-5 ОКТЗ. СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) обидва збільшували проліферацію СО4 ж та СО8--Т-клітин у дозалежний спосіб. СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) ії СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) також були здатні збільшувати секрецію ІЕМу у дослідженні СНО-5 ОКТЗ. Було показано, що активність антитіл
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) та СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) залежала від надекспресії НРУКІ2 на цільових клітинах. СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) і СНА.7.538.1.2.Н4 (5241Р) співставно посилювали активність Т-клітин у кількох людських донорів, тоді як неблокуюче антитіло СНА.7.544 не мало практично ніякого ефекту. б. ПРИКЛАД 7: РОЗРОБКА МОНОКЛОНАЛЬНИХ АНТИТІЛ ЩУРА ДЛЯ РУКІС МИШІ
Розробку моноклональних антитіл щура (мАт) проводили в АЇдемгоп Егеїригу (Німеччина).
Антитіла до протеїну РМКІС миші нарощували, використовуючи технологію ДНК-іммунізації.
Вектор для імунізації, що експресує РМКІС миші, вводили в організм хазяїна (щура). РУКІС миші був експресований, і імунна відповідь розвинулась. Ідентифікація позитивної антисироватки та гібридомний скринінг були проаналізовані на клітинах, які транзієнтно експресують РМКІС миші.
Виробництво пАт щура до РУКІС миші пАт
Розробка поліклональних антитіл щура до протеїна РМКІС миші включала клонування позаклітинного домену РМУКІС миші у векторі імунізації, запатентованому АЇІдемгоп, і клонування повнорозмірного і позаклітинного домену у скринінгових векторах, запатентованих АїІдемгоп.
Різні вектори експресії, що використовувалися для імунізації та для скринінгу, були підтверджені бо за допомогою ЕАСЗ на клітинах, що транзієнтно експресують РУКІС миші. Потім три щури були імунізовані вектором для імунізації. Імунні сироватки були взяті, і розведені сироватки були перевірені за допомогою БАСб5 з використанням клітин, транзієнтно трансфікованих скринінговими векторами. Забори крові з кожного щура були зібрані та проведена очистка з використанням протеїна-А.
Виробництво мАт щура проти РУКІС миші
Проведено злиття лімфоцитів щурів та відбір за допомогою тестових систем АЇІдемгоп. Це включало: злиття 20 х 96 лункових планшетів з наступним первинним скринінгом за допомогою клітинного ІФА (кІФА), на транзієнтно трансфікованих клітинах з РМКІС ЕСО миші (позаклітинний домен) або РІ. (повнрозмірний). 108 позитивних клонів (зв'язаних з клітинами, що експресують РУКІС ЕСО ХМ РІ миші), були далі розмножені та повторно проаналізовані. 30 позитивних клонів розмножували у флаконах Т-25, а супернатанти тестували методом клітинного ІФА. 23 клони гібридом були відібрані для подальшого субклонування.
Безсироватковий супернатант тестували за допомогою кІФА та ГАС5. Усього було отримано 21 клон, і зв'язування підтверджували на клітинах, які надекспресують протеїн РУКІС миші.
Опис Ат
Зв'язування з тестовими зразками крові щурів, що містили антитіла до РМКІС миші, очищеними пАт, супернатантами з клонування і недоклонованими, а також очищеними мАт аналізували за допомогою потокової цитометрії, використовуючи стабільні клітини НЕК293, які надекспресують РМКІС миші. Також тестували зв'язування антитіл з клітинами 010.554.1, що ендогенно експресують РМКІС миші. Специфічна експресія на клітинній поверхні РУКІС миші була підтверджена. Клітини (1-2 х 105) забарвлювали фіксуючим барвником на життєздатність, розведеним 1:1000 в РВ5, протягом 10 хв при кімнатній температурі, після чого клітини відмивали РВ5. Після цього Ат додавали до клітин (розведені буфером для ЕБАС5Б), після чого фарбували антитілом кози до РЕ щура (розведеним 1:100 у буфері для ЕАС5).
Специфічність мАт була перевірена методом 5ікМА для трансфекції РУКІС клітинної лінії 010.654.1, яка ендогенно експресує РУКІС миші. Зниження на клітинній поверхні спостерігалося після нокдауну РУКІС миші. мАт, що зв'язуються з МК-клітинами, також перевіряли методом ІФА.
Аналіз епітоп-специфічного сортування проводили для демонстрації різноманітності мАт.
Зо Афінність очищених мАт (Ка) визначали шляхом титрування на БАС5 на стабільних клітинах, які надекспресують РУКІС миші проти клітин, трансдукованих порожнім вектором і на клітинній лінії 0О10.054.1. Клітини (1 х 105) зафарбовували фіксуючим барвником на життєздатність, розведеним 1: 1000 в РВ5, протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, після чого клітини відмивали РВ5. Потім Ат додавали до клітин (8 концентрацій - серіями розведень 1:3, 10-0,01 мкг/ мл, розведеними у буфері для ЕАСЗ5), після чого фарбували антитілом кози до
РЕ щура (розведений 1: 100 у буфері для ГАС5).
Характеристика мАт-Підсумкова Таблиця
Таблиця 7 (колонки 1-10) узагальнює дані, отримані для характеристики антитіл до РУВІС миші.
Колонка 1 представляє код ІО Ат
Колонка 2 представляє назву АБ, яку надав АІдемтгоп
У колонці З представлені дані БАС5 у вигляді співвідношення МЕ! у стабільних надекспресуючих клітинах до клітин, трансдукованих порожніми векторами при концентрації мАт 10 мкл/мл
Колонка 4 представляє афінність (нМ) на надекспресуючих клітинах НЕК
Колонка 5 представляє зв'язування з МК-клітинами при концентрації мАт 10 мкг/мл
Колонка б представляє співвідношення МЕ! зв'язування клітинної лінії 010.054.1 над ізотипним контролем
Колонка 7 представляє афінність (нМ) до клітинної лінії 010.х54.1
Колонка 8 представляє різні групи в дослідженні епітоп-специфічного сортування
Колонка 9 представляє аналіз рецептор-ліганд блокування (зв'язування РМАКІС-Ес химерного протеїна миші з клітинами, які надекспресують РМУКІ2 мишії) та ІС50 (НМ)
Колонка 10 представляє аналіз рецептор-ліганд блокування (зв'язування РММКІ2-Ес химерного протеїна миші з клітинами, які надекспресують РМКІС миші) та ІС50 (НМ)
АВ-406 та АВ-407, які продемонстрували блокувальну активність в обох аналіз рецептор- ліганд блокування мають відносно високу афінність, зв'язуються з МК і клітинами О10.(54.1.
Ці Ат були відібрані для експресії ТМЕ та для вивчення іп мімо.
Таблиця 7 Опис моноклонального Ат до РУКІС миші. 60
Таблиця 7
Характеристика моноклонального Ат до РМКІС миші. . о Зо В-Ї.
Співвідно- Експре-еспресіяво10.64.1, Ка(нм) | Єпітоп- 6 НА.) блокуван-
Ка (нм) сія т специ- | І блоку-
ІГІМ5) Наз- | шеннясСіІф нах вМк Співвідно-шення На фічне вання ня
ІО |ва АТІНЕКОХ/ЕМ).:С/Ж. й СІФ р1іт10.с44.1 (пРМУВІ 2- клітинах! МРЇє : й сортуван- (029-Ес) мкг/мл : (Ат/ізо) Клітинах Ес) (Ат/і50) ня (ІСБО) (ІК5О)
АВ- воО.- 1е11- 10 0.1393 | Н/В 13.2 35.68 1 Агоніст |Агоніст 400 не
АВ- воОш-
ЗЕ2- 55.7 2.4 н/В 7.5 н/В 1 Агоніст | Несумісний 401 Ед
АВ- воОш-
ДЕ11- 4.8 0.08974 | Н/В 20 н/В 1 Агоніст |Агоніст 402 не воОш-
АВ- 78 96 пи
АВ- воОш-
А4нВ- 18.6 0.386833 1.5 н/В 1 Іпей 93-98 96 404 ЕЗ
АВ- воОш-
БА4- 13.5 0.08871 | Н/В 6.7 н/В 1 Агоніст |Агоніст 405 ЕЗ воОш-
АВ- 77 о о воОш-
АВ- 95 96 о воО.-
АВ- 90 9о й
АВ- воОш- 981- 24.8 0.1555 | Н/В 10 н/В 1 Агоніст | Несумісний 409 ро
АВ- воОш- 1102- 16.6 02218) 2.4 н/В 1 Агоніст | Несумісний 410 со воОш-
АВ- 94956 | 96-100 95 воОш-
АВ- « Я 62-67 9о воОш-
АВ- 7ЗУв | 95-100 95 воОш-
АВ- 9096 | 95-100 965 воОш-
АВ- 955906 | 93-100 96 воОш- о ме 17644 263 | 6357 | 15 Б н/В 1 | нертний 2794 75 ра (1.963) воОш-
АВ- 72 90 . 8 рн воОш-
АВ- 94 965 100 96
АВв- воОш- 1802- 17 0.3169| 1.5 6.3 н/В 1 Агоніст | 57-64 95 419 ЕБ воОш-
АВ- 78 96 й
Н. ПРИКЛАД 8: КОМБІНОВАНЕ ТЕСТУВАННЯ З ДОДАТКОВИМИ ІММУННИМИ
ІНГІБІТОРАМИ КОНТРОЛЬНОЇ ТОЧКИ
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Хоча блокада антитілами СТІ А4 та РОЇ шляхів виникла як ефективна методика терапії раку, більшість пацієнтів не отримують довготривалих переваг, що свідчить про необхідність націлювання на додаткові імунні контрольні точки. Використовуючи наші унікальні обчислювальні алгоритми для визначення нових членів сімейства В7/С028, ми ідентифікували
РМНАІС, який експресується багатьма субпопуляціями Т і МК клітин. Ми повідомляємо в цьому документі про його профіль експресії, функціональну характеристику та протипухлинну активність блокуючих антитіл, орієнтованих на цю молекулу.
Способи
Використовуючи платформу Ргедісіїме Обізсомегу, РУКІС ідентифікували як потенційну нову імунну контрольну точку, після чого ретровірусну бібліотеку клітинного скринінгу використовували для ідентифікації когнатного зв'язувального партнера. Цільові впливи на модуляцію Т-клітин оцінювали за допомогою аналізу первинних і Т-клітин пухлинного походження, використовуючи переваги підходів надекспресії, нокдауну та антагоністичних антитіл. Антитіла до протеїну людини були перевірені на їхню здатність посилювати активацію
Т-клітин іп міїго, тоді як антитіла, орієнтовані на ортолог миші, оцінювали іп мімо на впливи на інгібування росту пухлини в сингенних моделях
Результати
Було виявлено, що РМКІС-Ес-злитий протеїн зв'язував РМУКІ 2 зі специфічністю зв'язування, підтвердженою як методом ІФА, так і аналізом потокової цитометрії. РМКІС демонструє унікальну кінетику експресії при активації Т-клітин з виявленням мішені на Т-клітинах пам'яті, а також на МК-клітинах і Т-клітинах уб. Створено панель високоафінних антитіл людини зі здатністю блокувати взаємодію РМКІС з РМКІ2, які, як показано при тестуванні іп мійго, посилювали активацію обох первинних СО4 - і СО8 ж Т-клітин пухлинного походження через
РМУНІ2-залежний механізм.
Зо Оскільки СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) не є перехресно-реактивним щодо миші, дослідження іп мімо проводили з сурогатним блокувальним антитілом до РМКІЄС миші. При комбінуванні з блокадою анти-РОЇ-1, антитіло до РМКІС миші інгібує ріст розвинутих пухлин в обох моделях раку товстої кишки СТ26 та МО38. Триває комбінаційне тестування з додатковими інгібіторами імунної контрольної точки, а також у мишей, нокаутних по РУКІО.
Висновки
Високоафінні антагоністичні антитіла здатні посилювати активацію Т-клітин людини, і сурогатне антитіло з подібними характеристиками демонструє синергію з РО-Ї1 іп мімо в багатьох сингенічних моделях. Загалом, наші дані демонструють доцільність націлювання на
РМАІС на додаток до інших контрольних точок сімейства В7 для терапії раку.
І. Приклад 9: ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ПЕРЕВІРКА КОНЦЕПЦІЇ ІМ МІМО: ЕФЕКТИВНІСТЬ
АНТИ МРУКІС МАТ В ПУХЛИННИХ МОДЕЛЯХ СТ26
Цей приклад описує ефективність терапії мАт анти-птпРМКІд у моделі карциноми товстої кишки СТ26 мишей в якості монотерапії або в комбінації з терапією анти-РОЇ -1.
Матеріали та способи
Експерименти з пухлинним зараженням:
СТ26 карцинома товстої кишки була придбана у АТСС (СКІ -2638). Клітини культивували в
АРМІ 1640 (Віоіодіса! Іпаивійев, 01-100-1А) з 10 95 ЕВ5 (Віоіодіса! Іпдивігев, 04-127-1А) та 100 мкг/мл пеніциліну/стрептоміцину (Віоодіса! Іпдивігіеєх, 03-031-1Щ88). Для імплантації пухлини клітини збирали, промивали, підраховували і суспендували до 10 7" клітин/мл у холодному ЕРМІ 1640 і поміщали на лід. Миші ВАГ В/с ((самки, 8 шт.) Епмідо) були анестезовані сумішшю, яка містила 10 95 кетаміну (Сіогкегїат; БАСАКРА 0-7090-053) та 10 95 ксилазину (Зедахуїап; ВЕ-
У254834), яку вводили інтраперитонеально. Далі спину миші голили та дезинфікували розчином 70 у-ного етанолу. Пухлинні клітини вводили у об'ємі 5Омкл 5 х 105 клітин СТ26 підшкірно в задній правий бік миші. Введення мАт почалося на 4 -й день (Моно терапія) або 7-й день (Комбо терапія) після інокуляції пухлини, коли пухлини були розміром 30-50 мм3 (Моно терапія) або досягли розміру 60-90ттЗ (Комбо терапія); і вводили інтраперитонеально (і.р.) у кінцевому об'ємі/ін'єкції 200мкл, протягом З тижнів, загалом б прийомів. Ріст пухлини був виміряний електронним каліпером кожні 2-3 дні і описували як 0,5 Х МУ? Х Ї мм3. Мишей умертвляли СОг після закінчення дослідження або на будь-якій з наступних клінічних кінцевих точок: об'єм пухлини 2 2250 мм3, виразка пухлини, втрата ваги тіла 2 20 95 або смертельний вигляд
Антитіла:
Показано, що химерні антитіла до РУКІдД миші (мАт 406 та мАт 407), використані в даному дослідженні, зконструйовані як ізотипні моноклональні антитіла Іде2Б щура (мАт), зв'язуються з 293НЕК трансфектантами, які експресують тРМКІд і блокують зв'язування тРУКІ2 з цими клітинами. Інгібітор тідб1 до РОІ-1 миші, використаний у даному дослідженні, був мАт
УМу243.55.570. Вказане антитіло УМ/243.55.570 є анти-РО-ГІ, описаним у УМО 2010/077634 (послідовності варіабельних ділянок важкого та легкого ланцюгів, показані у зЕО ІО Мов. 20 і 21 відповідно МО 2010/077634), і мають послідовність, описану в тому документі.
Всі мАт були в готовій суміші у стерильному РВ5 з низьким вмістом ендотоксину («0,05
ЕС/мг).
Таблиця 8
Перевірені мАт.
МОРО-21
Анти ССЕМ РУКІС мАт 406 4 (оба щура) ше вО0-507-83 А ОЕМЕВОМ нти мМАт
Зо
План Дослідження
Моно терапія
Самки мишей ВАЇ В/с віком 8 тижнів, були придбані у Епмідо та утримувались у віварії 5РЕ протягом 1 тижня до початку вказаного експерименту. Мишей знеболювали, голили та піддавали інокуляції підшкірно з 5Омкл Ні 5 х 105 СТ26 пухлинних клітин. На 4-й день після інокуляції пухлини, миші були випадковим чином розподілені в групи терапії п-10 (як описано нижче). Мишам вводили мАт (як детально описано нижче) ін'єкційно на 4, 7, 11, 14, 18 та 21 день після інокуляції. Ріст пухлини вимірювали каліпером кожні 2-3 дні.
Таблиця 9
Групи терапії.
Мо Групи Терапія/мАт Доза (мг/кг) М 1 фПлацебо/////77777777777777777111111111111111 11111111 116112 мідс1 ізотипний контроль 75 Щ | 6 1 ж 200
Ідс2р щура ізотипний контроль 10... 6 1 200
Анти-РОГ-1 тідси 75 Щ | 6 1 ж 200
Анти-тРУВІд мАт 406 посаг 10.1 6 1 200 (6 7 |Анти-мРУВІО мАт 407 гідс2р 10. 6 1 200
Комбо Терапія
Для Комбо анти-мРУКІд та анти-мРОї/-1 мАт терапії. Миші отримували терапію, як описано в Моно терапії. На 7-й день після інокуляції пухлини, миші випадковим чином розподіляли на групи лікування п-10, як описано нижче. Мишам вводили мАт (як детально описано нижче) ін'єкційно на 7, 11, 14, 18, 21 та 25 після інокуляції пухлини.
Таблиця 10
Терапевтичні дозування. . Доза . Доза Об'єм/доза
Мо Групи! Терапія/мАт 1 (мг/кг) Терапія/мАт 2 (мг/кг) Мо Дози (н) контроль ізотипний контроль в Анти-РОГІ-1 мідс1 5 ізотипНний Контроль 10 200
Анти-тРМУКІД мАт
Анти-мРУКІДд мАт
Статистичний аналіз:
Двофакторний АМОМА з повторюваними вимірами, з наступним двофакторним АМОМА з повторюваними вимірами для обраних пар груп, використовуючи програмне забезпечення
УОМР (Заїййзійса!І Оізсомегіеє ТМ). Аналізи вимірювань росту пухлини проводились шляхом порівняння об'ємів пухлини, виміряних в останній день, коли всі досліджувані тварини були живими. Статистичні відмінності у відсотках мишей без пухлини визначали за допомогою тесту
І од Вапк Мапіє!-Сох. Значення Р «0,05 вважалися достовірними. "р«е0,05; и р«0,01; и р«0,001. Для кожного експерименту кількість проведених повторів та кількість тварин на групу описували у відповідному позначенні до Фігури (Фіг. 47-48).
Результати
Монотерапевтична активність анти-тРУКІд та апі-тРОЇ -1 в сингенній моделі СТ26 пухлини
Ми почали доклінічну оцінку монотерапії анти-тРУКІд та анти-тРОїІ-1 у сингенній моделі
СТ26 пухлини миші. Ми вводили мишам антитіло анти-РОЇ -1 ізотипу тідс1 (УМ/243.55.570) або анти-тРМУКІд ізотипу гідО2Б(мАт 406 і 407).
У моделі напівтерпевтичного лікування карциноми товстої кишки СТ26б монотерапія анти-
РОЇ-1 була значною мірою ефективною (Р «0,0001), викликаючи 7095 ТОЇ! у порівнянні з ізотипним контролем тідсї!1, більш високі показники відторгнення пухлини зі швидким відторгненням пухлини і тривалим протипухлинним імунітетом, що спостерігалось у більшості мишей (рис. 6ЗА - В).
Групи, яким вводили анти-пРУКІд мАт 406 та анти-птРУКІд мАт 407, демонстрували подібні
Зо темпи росту пухлини без ТОЇ над гідсо2Ь ізотипом (Фіг. 63ЗА «з В). Відповідно, терапія анти- РОЇ -1 тідб! продовжувала виживання мишей (Р «0,01, Фіг. 68С), причому у 5 з 10 особин демонстрували повний пухлинний кліренс (рис 638). Жодного впливу анти-пРУКІд мАт на виживання щурів не спостерігалося.
Активність комбінації Анти-РУКІд та анти-РОЇ -1 в сингенній моделі пухлини миші
Далі ми оцінили вказану активність комбінованої терапії анти-РМКІд та анти-РОІ-1 у сингенній моделі пухлини миші.
У терапевтичній моделі лікування карциноми товстої кишки СТ2б6 введення анти-РОЇ-1 з ізотипним контролем гідсаб, ініційоване на 7-й день після інокуляції, було неефективним, тоді як комбінація анти-РУКІд мАт 407 з анти-РОЇ-1 викликала значні ТІ (56 95, Р-0,0005), більш високі показники відторгнення пухлини з 4 з 10 особин, які демонстрували повний пухлинний кліренс (Фіг. 64А ж В) і сприяла кращій протипухлинній активності, з виявленим тривалим протипухлинним імунітетом (Р «0,01, Фіг. 64С). Комбінація анти-РУКІд мАт 406 з анти-РОЇ -1 була частково ефективною, що призводило до 33 95 ТО, однак, зареєстрована протипухлинна відповідь була тимчасовою і не впливала на виживання.
Висновки
Прогнозовано, що тРУКІд відіграватиме роль нової В7-подібної молекули, і, таким чином, як потенційної мішені для імунотерапії раку, що базується на антитілах. Кілька експериментальних систем іп міо людини продемонстрували імуномодуляторний ефект для
ТРМКІд. У дослідженнях, представлених у даному звіті, ми оцінили анти-ракові ефекти мАт до
ТРМКІД іп мімо. У нашому дослідженні терапія 1О0мг/кг (200мкг/миша) анти-пРУКІД в якості монотерапії при мінімальному розвитку захворювання, тобто ініціювання терапії на 4-й день (середні розмір пухлини 40мм3), не призвела до ТО! або переваг у виживання, тоді як мАт позитивного контролю анти-РОЇ -1 виявив значне ТОЇ і призвів до тривалої виживання.
Прогнозовано, що тРУКІд відіграватиме роль нової В7-подібної молекули, і, таким чином, як потенційної мішені для імунотерапії раку, що базується на антитілах. Кілька експериментальних систем іп міо людини продемонстрували імуномодуляторний ефект для
ТРМКІд. У дослідженнях, представлених у даному звіті, ми оцінили анти-ракові ефекти мАт до
ТРМКІД іп мімо. У нашому дослідженні терапія 1Омг/кг (200мкг/миша) анти-пРУКІД в якості монотерапії при мінімальному розвитку захворювання, тобто ініціювання терапії на 4-й день (середні розмір пухлини 40мм3), не призвела до ТО або переваг у виживання, тоді як мАт позитивного контролю анти-РОЇ -1 виявив значне ТОЇ і призвів до тривалої виживання.
Анти-РУМКІДд мАт були протестовані також у комбінації з анти-РОЇ-1 терапією. Терапію 10 мг/кг (200мкг/миша) було розпочато на 7-й день, коли пухлини досягають середнього розміру
Зо 75мм3. Комбінована терапія Анти-тРУКІд мАт 407 з анти-РОІ-1 у терапевтичній моделі СТ26 демонструє інгібування росту пухлини та тривале виживання мишей, яким проводили дану терапію. Вказаний вплив на ріст пухлини варіював між окремими мишами, причому деякі особини демонстрували повний пухлинний кліренс, тоді як інші особини демонстрували часткову відповідь (перехідне ТОЇ), а деякі особини не давали відповіді. Вплив іп мімо анти- тТРУКМКІд апа анти-тРОЇ -1 на комбіновану терапію був також показаний в моделях пухлин МСЗ8 та В16-Ос/др100 (дані не показані).
Додаткові дослідження іп мімо плануються для оцінки дозових залежностей та ефективності в додаткових сингенічних моделях або в комбінації з додатковими терапевтичними сполуками або схемами лікування.
У. Приклад 10: ВІДКРИТТЯ ТЕРАПЕВТИЧНОГО АНТИТІЛА ТІСІТї МЕТОДОМ ФАГОВОГО
ДИСПЛЕЮ
1. Вступ
Була проведена кампанія з відкриття антитіл фаговим дисплеєм для ізолювання зв'язувачів
ТІСІТ людини з бібліотеки наївних Тар людини, використовуючи рекомбінантний позаклітинний домен ТІСІї людини як цільовий антиген. Чотири-п'ять нових ТІСІТ-специфічних антитіл людини виділяли та генерували як Ї39054 людини, включно з додатковим 5241Р в шарнірній ділянці, як описано в цьому документі. Отримані антитіла були перевірені на їх здатність блокувати взаємодію ТІСІТ-РМВ та на перехресну реактивність з клітинно експресованим ТІСІТ яванського макака методом потокової цитометрії. Два з цих антитіл були додатково оптимізовані для підвищення афінності зв'язування з ТІСІТ людини та яванського макака. 2. Протоколи
Антигени для відкриття антитіл за допомогою фагового дісплею: два формати протеїна
ТІСІТ людини використовувались в якості антигенів у фаговому дісплеї. Перший, що містив
ТІСІТ ЕСО людини (Меї22-Рго141), був злитий з С-термінальною полігістидиновою міткою (НТІСІТ-НІБ) і був або створений власними силами або отриманий комерційно від Зіпо ВіоіодісаЇ
Іпс. Другий формат антигенів, що містив ТІСІТ ЕСО людини, злитого з доменом Ес Їд1 людини на С-кінці (ПТІСІТ-ПЕс) і був або створений власними силами або отриманий комерційно від Р. 5 о Зувієтзв.
Функціональні ОС антигенів: Вказані рекомбінантні антигени ТІСІТ, що використовуються 60 для біопенінгу, були функціонально валідовані за їх здатністю зв'язуватися з РМК людини,
лігандом ТІСІТ людини. Біотинільовані антигени були перевірені на зв'язування РУК або за допомогою ІФА або потокової цитометрії. Біотинильований ПТІСІТ-НІ5 був валідований по його здатності зв'язувати ПРМУК-ПЕс (5іпо Віоіодіса! Іпс.) методом ІФА. Біотинильований ПТІСІТ-пЕс був валідований методом протокової цитометрії на його здатність зв'язувати ендогенно поверхнево експресований РУК на клітинах Ехрі293.
Фаговийпенінг бібліотеки антитіл людини: виконувалися дві фагові кампанії ТІСІТ-НІ5 людини (кампанія 1) і ТІСІТ-йЕс людини (кампанія 2) в якості антигенів. Реакції пенінгу проводили в розчині, використовуючи магнітні гранули зі стрептавідиновим покриттям, для відображення вказаних біотинильованих антигенів ТІСІТ. В обох кампаніях використовувалася бібліотека фагових антитіл людини для початкового відкриття. Три раунди пенінгу проводили з використанням відповідних антигенів ТІСІТ людини, з більш високим ступенем відмивання та нижчими концентраціями антигену в кожному наступному раунді пенінгу. Антитіло СРА.9.002, створене в кампанії 1, було оптимізоване для покращення зв'язування ТІСІТї людини шляхом створення фагової бібліотеки шляхом насичувального мутагенезу Ї-СОКЗ та пенінгу отриманої бібліотеки до ТІСІТ-НІ5 людини (кампанія 3). Два антитіла, СРА.9.059 та СРА.9.027, створені в кампаніях 2 та З відповідно, були також оптимізовані для покращення афінності до ТІСІТ людини та перехресної реактивності до ТІСІТ яванського макака (кампанія 4). Для кожного антитіла фагова бібліотека була створена шляхом насичувального мутагенезу двох СОК (будь- яка комбінація Н-СОВІ, Н-СОНВН2, Н-СОВЗ, І-СОК1 або І-СОКЗ). Отримані в результаті фагові бібліотеки були піддані пеннінгу в чотири раунди проти ТІСІТ-НІЗ людини і С-термінального
НІ5-міченого ТІСІТ ЕСО яванського макака рекомбінантного білка в почергових раундах пенінгу.
Використані для пенінгу антигени були наступними: 1 нМ ТІСІТ-НІ людини у 1 раунді, 1 нм
ТІСІТ-НІЗ яванського макака у 2-му раунді, 0,1 нМ ТІСІТ-НІ5 людини у 3-му раунді та 0,1 нм
ТІСІТ-НІЗ яванського макака у 4 раунді.
Зв'язувальний скринінг з використанням антитіл, експресованих в якості тар фрагменів:
Фагмідний конструкт містить янтарний стоп-кодон, який дозволяє йому функціонувати як експресуючий Тар вектор. Трансформація цих векторів у Е. соїї та індукція з ізопропіл-В-0-1- тіогалактопіранозидом (ІРТО) призводить до периплазматичної експресії розчинних ар молекул. Протеїни фагових антитіл, секретовані в периплазмі Е. соїї, екстрагували осмотичним
Зо шоком для зв'язувального скринінгу.
Первинний скринінг методом ІФА: Екстракти Таб РРЕ були перевірені на зв'язування з пенінг- антигеном ПТІСІТ-НІ5 або пПТІСІТ-пРс методом ІФА. Позитивні хіти зі скринінгу ІФА були секвеновані за допомогою специфічних праймерів важкого ланцюга та легкого ланцюга. Вказані послідовності були зібрані та проаналізовані. Клони допускались як такі, що мають унікальну послідовність якщо в їх СОКЗ важкого ланцюга було більше однієї неконсервативної відмінності.
Вторинний скринінг методом потокової цитометрії: ІФА позитивні клони Тар з унікальними послідовностями були відібрані та проаналізовані на їх здатність зв'язувати ТІСІТ людини з надекспресуючими клітинами Ехрі293 методом потокової цитометрії. Вихідні клітини Ехрі293 були використані як негативний контроль для кожного зразка Таб.
Реформатування аб хітів та виробництво в якості молекул Ідс4 людини. Потенційні ТІСІТ людини, які зв'язують Тар, перетворювали на повнорозмірний ІдД054 людини (включаючи мутант шарніра 5241Р, див. Ааїрегзе еї аї!., Іттипоіоду 202 105: 9-19, включений в цьому документі шляхом посилання в повному об'ємі, та, зокрема, для обговорення 5241Р та посилання 1, 2 і 3, на які цитується в ньому) для подальшої характеристики. Протеїн експресуючі конструкти були одержані шляхом РСК-ампліфікації послідовностей варіабельного важкого та легкого ланцюгів, які були субклоновані у вектор РОМОЗ (Іпуімодеп). 3. Результати
Функціональний ОС рекомбінантних протеїнів ТІСІТ людини: рекомбінантні протеїни ПТІСІТ-
НІЗ ії пТІСІТ-НЕс, генеровані власними силами або отримані комерційно, були функціонально валідовані по їх здатності зв'язуватися з РУК людини. РУК людини (Ес-кон'югований) показав дозозалежне зв'язування з біотинільованим ПТІСІТ-НІ5 в ІФА (дані не показані). Подібне зв'язування спостерігалося у зворотній орієнтації, коли РУК був іммобілізований на планшеті
ІФА, і пТІСІТ-НІЗ був у розчині (дані не показані).
Протеїн ПТІСІТ-пЕс був функціонально валідованим по зв'язуванню з РУК в аналізі потоковою цитометрією. У даному аналізі протеїн ПТІСІТ-пЕс титрували щодо клітин Ехрі293, які ендогенно експресують РМК людини. Вказана взаємодія виявлялась з використанням вторинного антитіла анти-пЕс-, кон'югованого з флуоресцентною міткою АЕб47. Невідповідний протеїн Ес був використаний як контроль (дані не показані). 60 Функціональні аналізи проводились на ряді кандидатів, як це описано в Прикладах нижче.
Скринінги зв'язування з дозріванням афінності з використанням антитіл, експресованих як фрагменти Таб. Вісім 9б6-лункових планшетів з екстрагованих з периплазми клонами Таб були проаналізовані для кампаній де помо (1 та 2). У кампанії 1 було ідентифіковано сімдесят три унікальні клони, використовуючи протеїн ПТІСІТ-НІЗ як цільовий антиген. Вторинний скринінг вказаних 73 ІФА-позитивних клонів методом потокової цитометрії виявив 21 позитивний клон щодо зв'язування з надекспресуючими ТІСІТ людини клітинами Ехрі293. Аналогічний скринінг для кампанії 2 (пТІСІТ-НЕС в якості антигену - мішені) дав 37 ІФА-позитивних клонів, 24 з яких також були позитивними щодо зв'язування з надекспресуючими ТІСІї людини клітинами
Ехрі293, методом потокової цитометрії (Фіг. 52).
Два 9б-лункових планшети їТаб-клонів (як РРЕ) були скринінговані для кампаній з оптимізації/дозрівання афінності (3 та 4). Вказані ІФА-позитивні унікальні варіанти були перевірені на зв'язування з клітинами Ехрі293, що надекспресують ТІСІї людини та/або яванського макака, у потоковій цитометрії. Афінності зв'язування верхніх клонів до протеїна
НТІСІТ-НІЗ також оцінювали поверхневим плазмонним резонансом (ЗРК). Перший цикл дозрівання афінності антитіла СРА.9.002 дав 5 нових антитіл: СРА.9.021, СРА.9.027, СРА.9.044,
СРА.9.048 та СРА.9.049, з мутаціями в Ї-СОКЗ та принаймні з З кратним покращенням афінності зв'язування з рекомбінантною ТІСІї людини. Другий цикл оптимізації антитіла
СРА.9.027 дав 4 нових антитіла з, принаймні, 25-кратним покращенням зв'язування з рекомбінантним ТІСІТ людини. Вказані нові варіанти показали мутації в Н-СОК2 і І-СОВЗ (СРА.9.083 і СРА.9.086) і додатково в Ї-ЕК4 для СРА.9.089 та СРА.9.093. Оптимізація
СРА.9.059 призвела до появи двох нових антитіл, СРА.9.101 та СРА.9.103, зі значно підвищеним зв'язуванням з ТІСІТ яванського макака, а також значно покращеним зв'язуванням з ТІСІТ людини для СРА.9.103. Вказані мутації спостерігались у Н-СОКЗ та Г-СОКІ1 для обох нових варіантів. Крім того, незначні зміни в І -ЕК1 спостерігали для СРА.9.101.
Реформатування ІФА- і РЕАС5-позитивних Таб у пІдся4: 45 унікальних Тар, позитивних щодо
ІФА та потокової цитометрії, які зв'язують ТІСІТ людини, були реформатовані для експресії молекули Іде4 людини, включаючи додатковий варіант шарніра 5241Р, як описано в цьому документі. Крім того, 11 варіантів з оптимізованою афінністю були також реформатовані як
Ід9с4. Вказані послідовності вибраних антитіл, отриманих з фага, показані на Фіг. 53. Вказані послідовності двох еталонних антитіл, ВМ26 (М/02016/028656, Клон 3106) і вМ29 (052016/0176963, клон 2202) також показані на Фіг. 53 для порівняння. Реформатовані антитіла оцінювали на зв'язування з надекспресуючими ТІСІТ людини Ехрі293 клітинами, і були створені криві зв'язування для розрахунку рівноважної константи зв'язування (КО). Ці антитіла також оцінювалися на зв'язування з надекспресуючими ТІСІТ яванського макака клітинами Ехрі293, а також на їх здатність блокувати взаємодію між ТІСІТ людини та РУК людини в дослідженнях на клітинах. На підставі цієї характеристики, субпопуляція цих антитіл були відібрані для функціональних аналізів іп міго, що більш повно описано нижче.
К. ПРИКЛАД 11: ПОШУК ТЕРАПЕВТИЧНОГО АНТИТІЛА ТІСІТ ПО ГІБРИДОМІ 1. Обгрунтування та цілі
Гібридомна технологія, що використовує відомі та стандартні способи в цій галузі, була використана для створення антитіл миші, які зв'язуються з ТІСІТ людини з високою афінністю, перехресно реагують з ТІСІТ нелюдського примата (яванський макак, Масаса газсісшагів5, що називається в цьому документі яванським макаком), і блокують взаємодію ТІСІТ з його лігандом, РМК (СО155). 2. Суть винаходу
Миші ВаїЇБрБ/с були імунізовані рекомбінантними формами позаклітинного домену ТІСІТ людини та яванського макака. Клітини, ізольовані з селезінки та лімфатичних вузлів імунізованих мишей, були злиті з клітинною лінії мієломи 5р2/0, для створення гібридом, які секретують антитіла миші. Супернатанти з поліклональних та субклонованих моноклональних гібридом були перевірені на зв'язування з клітинами Ехрі293, що надекспресують ТІСІТ людини та яванського макака, та на афінності зв'язування з рекомбінантними протеїнами ТІСІТ людини та яванського макака з використанням стандартних способів 5РЕ. Антитіла миші від вибраних гібридом були очищені та детально охарактеризовані в дослідженнях на зв'язування та функціональних аналізах. П'ять функціональних та перехресно-реактивних з яванським макаком антитіл миші були гуманізовані для того, щоб містити остов пІдС4 (включно з додатковим варіантом шарніра, як описано у цьому документі) та ізотип. Послідовності показані на Фіг. 53.
Г. ПРИКЛАД 12: ВИЗНАЧЕННЯ КО ЗВ'ЯЗУВАННЯ АНТИТИТІЛ, ОДЕРЖАНИХ 3 ФАГА
ГІБРИДОМИ, З КЛІТИНАМИ, ЩО НАДЕКСПРЕСУЮТЬ ТІСІТ ЛЮДИНИ І ЯВАНСЬКОГО МАКАКА
МЕТОДОМ ЕГАС5 бо 1. Протоколи
Отримано наступні клітинні лінії для оцінки афінності зв'язування антитіл анти-ТІСІТ людини з фага та миші: Ехрі 293 вихідні, Ехрі293 з надекспресією ТІСІТї людини, та Ехрі293 з надекспресією ТІСІТ яванського макака. Кожен з наступних гібридомних та фагових антитіл були приготовані в 11-точкових 2х кратних послідовних розведеннях у діапазоні концентрацій в сайті зв'язування 195 пмМ-200ОнМ:
Антитіла, отримані з фага: СРА.9.027, СРА.9.049, СРА.9.059.
Антитіла, отримані з гібридоми (попередня гуманізація): СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.543,
СНА.9.546, СНА.9.547 та СНА.9.560. Включено два різних еталонних антитіла: ВМ26 (М/О2016/028656А1, СІопе 31С6 як ІдС1 миші) і ВМ29 (052016/0176963А1, Сіопе 2262 як ІдО1 миші). 12а лунка кожного титрування містила буфер лише для того, щоб служити фоном. Кожен тип клітин інкубували мАт анти-ТІСІТ тАБ протягом 60 хвилин при 4" С. Після промивання до клітин, інкубованих з мАт людини і миші, додавали мічене АЕб47 антитіло кози до Е (аб) людини (Часкзоп Іттипогезеагсі) і мічене АЕб647 антитіло кози до ЇдО-Ес миші (зоцїПпегп Віоїтесп
Мо 1030-30). Після цього на приладі ЕАС5 Сапіо Ії НТ5 реєстрували геометричну середню інтенсивність флуоресценції (МЕ!) з 5000-10 000 подій для кожної лунки. Графік ОМ! як функція від молекулярної концентрації РМК людини вирівнювали за допомогою моделі
Сгарпрай Ргізхт "специфічне зв'язування в одному сайті" для оцінки КО та 95 95 довірчих інтервалів для кожного нелінійного наближення. 2. Результати
Два незалежних вимірювання КО методом ЕБАС5 для кожного мАт, відрізнялися в середньому не більш ніж у 2 рази. Єдине репрезентативне вимірювання для КО поряд з 95 95 - ним довірчим інтервалом наближення ізотерми зв'язування перераховане для кожного мАт для клітин, що експресують ТІСІЇ людини та яванського макака, на Фіг. 54 та 55, відповідно.
СРА.9.059 не показав зв'язування з надекспресуючими ТІСІТ яванського макака клітинами. Слід зазначити, що концентрація сайту зв'язування (2Х молекулярної концентрації) для всіх мАт використовувалась для нелінійного наближення кривої, що означає, що зроблене припущення, що визначення КО цим способом за допомогою БАС5 вимірюєт константу сайту зв'язування (КО), а не молекулярну або стехіометричну константу зв'язування.
Зо М. ПРИКЛАД 13: ДОСЛІДЖЕННЯ БЛОКУВАННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ РГАС5 ФАГОВОГО ТА
ГІБРИДОМНОГО мАТ ДО ТІСІТ ЛЮДИНИ, ЯКІ ІНГІБУЮТЬ ЗВ'ЯЗУВАННЯ РМК-ЕС З ТІСІТ 1. Вступ
Метою цього аналізу є характеристика здатності антитіл до ТІСІТ людини, отриманих з фага та гібридоми, інгібувати зв'язування РУК людини з клітинами, які надекспресують на поверхні
ТІСІТ людини. По-перше, афінність зв'язування ТІСІТ людини- РУК людини буде визначена за допомогою РАС5. Ізотерми зв'язування демонструють насичуючу концентрацію РМК людини, яка була використана для аналізів блокування. Потім, клітини, що надекспресують ТІСІТ людини, титрували з фаговими і гібридомними мАт, з подальшим додаванням насичуючої концентрації РУК людини. Зв'язування антитіла до ТІСІТ людини на надекспресуючих клітинах потім вимірювали за допомогою ЕАС5. 2. Протоколи
ДОСЛІДЖЕННЯ КО ЕАСЗ. Різні ізотипи РМУК-Ес людини тестували за допомогою ЕАС5 для оптимального зв'язування, і було встановлено, що РМА-НІ1Ес (5іпо Віоіодіса! Ж 10109-Н2гОН) людини і РМК-т2акгЕс людини (Сотридеп) показали найвищий рівень зв'язування з клітинами, що надекспресують ТІСІТ. Два ізотипи РМК були кожен розведені 2-кратним послідовним розведенням більш, ніж 11-точкових серіях титрування до кінцевого діапазону молекулярної концентрації молекул 98пМ-100нМ. 12а лунка кожного титрування містила буфер лише для того, щоб служити фоном. Кожен тип клітин інкубували з мАт протягом 60 хвилин при 4 "с.
Після промивання мічений АЕб47 Е(аб)2 фрагмент антитіла кози до Ес людини (Часк5оп
Ітітипогезеагопй Ме 109-606-098) та мічене АЕб647 антитіло кози до дос миші (5ошПпегпВіоїесп Ж 1033-31) були додані в лунки, в яких титрували анти-ТІСІТ людини та мишії, відповідно. Потім на приладі ЕАСЗ5 Сапіо ІІ НТЗ реєстрували геометричну середню інтенсивність флуоресценції (ОМЕЇ) з 5000-10 000 подій для кожної лунки. Графік ЧМЕЇ як функцію молекулярної концентрації
РМК людини був наближений за допомогою моделі "один сайт, специфічне зв'язування"
Сгарпрайд Ргізт для оцінки КО та 95 95 довірчих інтервалів кожного нелінійного наближення.
Результати для РМК-т2акгс людини та РУК-пПТ1Ес людини показані на Фіг. 57А та В, відповідно.
Блокувальний Аналіз фагових МАт: наступні пІдс4-антитіла фагового походження та еталонні мАт були кожен приготовані у три-точкових 5-кратних серіях послідовних розведеннях в діапазоні концентрацій сайту зв'язування 267 пкМ-6.7 нМ: СРА.9.027, СРА.9.049 та СРА.9.059, бо а також ВМ26б (М/О2016/028656А1, Сіопе 31С6 як піІдС4) та 5упадів ПІдС4 (негативний ізотипний контроль).
Четверта лунка кожного титрування містила буфер лише для того, щоб служити фоном.
Клітини інкубували з мАт протягом 15 хвилин при 4 "С. РМК-т2атс людини (Сотридеп) далі інкубували протягом 1 години при 4 "С. Після промивання додавали АЕб47-мічене антитіло кози до до миші (ЗошПегпВіоїесіп Ж 1033-31). Далі прилад ГАСЗ Сапіо ІІ НТ5 записував геометричну середню інтенсивність флуоресценції (9МЕ!) з 5000-10 000 подій для кожної лунки. Значення
ОМРЇ зв'язаного РУК людини для клітин, що були попередньо інкубовані з мАт, порівнювали зі значеннями ОМРЇ клітин, попередньо інкубованих з блокуючим еталонним мАт та неблокуючим контрольним мАт. Якщо фагове антитіло зменшувало сигнал зв'язування РУК-т2аквс людини порівняно з сигналом від титрування з відомим неблокуючим мАт, антитіло було характеризоване як таке, що блокує зв'язування РМК при тій концентрації фагового мАт.
Тенденції блокування фагових мАт були подібними до блокування РУК з вказаним еталонним вма6 (Фіг. 58).
Блокувальний Аналіз гібридомних МАт: наступні гібридомні антитіла кожен готували в 11- точкових 2,5-кратних серіях розведення при діапазоні концентрації сайту зв'язування 14пкМ- 133нМ: СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.546, СНА.9.547, СНА.9.560, ВМ26 (М/О2016/028656А1,
СіІопе 31С6 як ІДС1 миші) і ВМ29 (052016/0176963А1, СіІопе 2252 як ЇДО1 миші). 12а лунка кожного титрування містила буфер лише для того, щоб служити фоном. Клітини інкубували з мАт протягом 15 хвилин при 4 "С. Далі додавали РМЕ-пП1Ес людини (зіпо Віоіодіса!
Ж10109-Н2ОН), і клітини інкубували протягом 1 години при 4 "С. Після промивання додавали
Агб647-мічений Е (ар) 2 фрагмент антитіла кози до Ес людини (даскзоп Іттипогезеагсі). Далі прилад ЕАСЗ Сапіо ІІ НТ5 реєстрував геометричну середню інтенсивність флуоресценції (ЯМ) з 5000-10 000 подій для кожної лунки. Графік 9ОМРЇ як функція концентрації сайту зв'язування мАт був нелінійно наближений, використовуючи сСгарпрай Ргізхт модель "І од (інгібітор) проти відповіді -Перемінний нахил (чотири параметри)» для оцінки ІС5О кожного нелінійного наближення. Цей експеримент повторювали двічі протягом двох днів. 3. Результати
Фіг. 58 та 59 демонструють, що як фагові, так і гібридомні антитіла ефективно блокують зв'язування РМК-ЕБс людини з клітинами Ехрі293, що надекспресують на клітинній поверхні
Зо ТІСІТ людини. Вказану блокуючу активність фагових та гібридомних антитіл можна порівняти з двома перевіреними еталонними антитілами, ВМ26 і ВМ29.
М. ПРИКЛАД 14: КІНЕТИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПОВЕРХНЕВИМ ПЛАЗМОННИМ
РЕЗОНАНСОМ (5РА) ЗВ'ЯЗУВАННЯ ДЕВ'ЯТИ ФАГОВИХ ТА ГІБРИДОМНИХ МАТ З ТІСІТ
ЛЮДИНИ, ЯВАНСЬКОГО МАКАКА, І МИШІ 1. Протоколи
Всі експерименти проводили, використвуючи інструмент РгоїеОп ХРЕК 36 при 2276.
Спочатку поверхні для захоплення високої щільності готували з поліклонального антитіла кози до Ес людини (Тпепто Ж НІТО500) та антитіла кроля до антитіл миші (ЗЕ Неаййсаге Ж ВК100838), відповідно, іммобілізованих по всіх вертикальних смугах і горизонтальних проміжних точках на окремих чіпах СІ С з використанням стандартної амінної зшивки. Типові рівні іммобілізації для пАт до антитіл людини та захоплюючих антитіл до антитіл миші для кожного С С-чіпа становили близько 5000КИ. ТІСІТ людини був отриманий від 5іпо ВіоіодісаіІ5, тоді як мономер
ТІСІТЇ миші і мономер ТІСІТ яванського макака готували власними силами. Очищені мАт, досліджені на зв'язування з ТІСІТ людини, миші та яванського макака ТІСІТ, наведені нижче:
Фагові антитіла: СРА.9.027, СРА.9.049 та СРА.9.059
Гібридомні антитіла: СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.543, СНА.9.546, СНА.9.547 та СНА.9.560.
Співставлення з контрольними показниками: ВМ26 (УМО2016/028656А1, клон 31С6 як піді) та ВМ29 (052016/0176963А1, клон 2202 як ПІДУ).
Кожне мАг розводили до - 0,5 мкг/мл у робочому буфері, який становив 1хРВ5Т з фільтрованим В5БА, доданим до кінцевої концентрації 100 мкг/мл. Для кожного циклу "однократної кінетики" на приладі РгоїеОп інший мАт був захоплений на одній з шести унікальних вертикальних смужок захоплення протягом приблизно 1,5-2,5 хвилин. Після переключення буферного потоку РгоїеОп в горизонтальному напрямку поверхні захоплення стабілізували приблизно 15-20 хвилин. Шість концентрацій З-кратних серії розведення ТІСІТ людини (346 рм-84.1 пМ), ТІСІТ яванського макака (371 рм-90.2 пМ) або ТІСІТ миші (382 рм- 92.9 ПМ) вводили протягом 2 хвилин, після чого 20 хвилин дисоціації при швидкості потоку 50 мкл/хв. Ідентичний ін'єкційний буфер передував кожній серії введеного антигену для подвійного порівняння. Поверхні з антитілами до антитіл людини були регенеровані двома 30-секундними імпульсами з 146 мМ фосфорною кислотою, а поверхні для захоплення антитіла до антитіла бо миші регенерували двома 30-секундними імпульсами з 10 мМ гліцином, рН 1,7. Сенсограми антигену ТІСІТ, введеного над захопленими мАт, були оброблені за допомогою Ргоїеоп Мегвіоп
Зсгибрег і були придатними для кінетичної моделі зв'язування 1:11, включаючи термін для переносу маси.
На Фіг. 56 показані кінцеві кінетичні константи швидкості та рівноважні константи дисоціації, де дані були достатньо надійними для оцінки констант зв'язування (дані сенсограм не показані).
Зірочками вказані значення Ка, які слід було тримати на постійному рівні 1,00 х 105/сек. У таких випадках, як зв'язування клонів СНА.9.560 з ТІСІТ людини, кінетична модель могла оцінити Ка, але практично неможливо точно оцінити Ка в порядку 1 х 105/5ес після лише 20 хвилин даних дисоціації, приймаючи до уваги чутливість вимірювальних приладів.
О. ПРИКЛАД 15: ФУНКЦІОНАЛЬНІ АНАЛІЗИ АНТИТІЛ АНТИ-ТІСІТ 1. Обгрунтування та цілі
Функціонально охарактеризувати здатність антитіл до ТІСІТ людини інгібувати взаємодію
ТІСІТ та його ліганда РУК, для посилення активації Т-клітин людини як у монотерапії, так і в комбінації з антитілом до РУКІС людини, СНА.7.518. 1.Н4 (5241Р). 2. Протоколи
ТІСІТ людини/СО155 дигкаї 1-2 аналіз репортерного гена люциферази: набір для біоаналізу репортерного гена люциферази ТІСІТ людини/РУм Уигкаї 1-2 (Рготеда) був використаний для оцінки впливу терапії антитілом до ТІСІТ людини на активацію Т-клітин. Т-клітини Уигкаї були стабільно трансфіковані рекомбінантним ТІСІТї людини і репортерним геном люциферази, керованим елементом відповіді ІЇ-2 (1/-2-КЕ). Стимулюючими клітинами були штучні клітини
АРС (аАРС) СНО-КІ, які експресують рекомбінантний РУК людини, і зконструйований протеїн клітинної поверхні, для активації ТСК-опосередкованого сигналінгу у незалежний від антигена спосіб. Після співкультивування цих клітин, взаємодія ТІСІТ людини/ РМК людини інгібує сигналінг ТОК та люмінесценцію, опосередковану І--2-РЕ. Додавання антитіла до ТІСІТ, що блокує взаємодію ТІСІТ людини/РУК людини, вивільняє інгібіторний сигнал, що призводить до активації Т-клітин та люмінесценції, опосередкованої І/-2-КЕ. Аналіз проводився згідно до інструкцій виробника. Коротко, клітини ААРС СНО-КІ РМК людини розморожували на водяній бані 37"С та розводили в середовищі Е-12, доповненому 1095 ЕВ5 (Рготеда). 25000 клітин/лунку були нанесені на білі плоскодонні підготовлені 9б-лункові планшетами (Созвіаг).
Зо Планшети далі інкубували протягом ночі при 37 "С. На наступний день гібридомні та фагові антитіла до ТІСІї людини, ДС! миші(тідое1) та ізотипного контролю підсС4 або еталонні антитіла ТІСІТ (ВМ) до ТІСІТ людини додавали як або одноразову дозу 1Омкг/мл, або у 10- точкових 2-кратних серіях розведень, починаючи з 20 мкг/мл. Клітини ЧУигкаї 1С-2-ВЕ люцифераза ТІСІТ людини розморожували на водяній бані 37 "С та розводили середовищем
КРМІ, доповненим 1095 ЕВ5 (Рготеда). 125 000 дигКкаї клітин додавали до кожної лунки.
Планшети потім інкубували при 37 "С 595 СО2 протягом 6 годин. Після інкубації планшети виймали з інкубатора і давали врівноважитись до кімнатної температури протягом 30 хвилин. У кожну лунку додавали 80 мкл субстрату Віо-сіо Ішсітегазе (Рготеда), і суміші давали врівноважитись протягом 10 хвилин за кімнатної температури, захищеній від світла.
Люмінесценцію було кількісно визначено на багатоканальному рідері Епмізіоп (РегКіп ЕІтег) з ультрачутливим детектором люмінесценції. Люмінесцентний сигнал відображався у відносних світлових одиницях (КІ )).
Нарощування СО8-Т-клітин людини, специфічних до СММ реактивні мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМС5) (СТІ) були розморожені, ресуспендовані до 2 х 105 клітин/мл та стимульовані 1 мкг/мл пептиду СММ ррб5 (Апазрес) у повному середовищі КРМІ, доповненому 2 нг/мл рекомбінантних людських ІІ -2 (НО 5узіетв) та 10 нг/мл рекомбінантних людських ІІ -7 (КО 5узіетв) при 37 "С. Через 9 днів клітини розділяли 1:2 і клітинний цикл зупиняли з низькою дозою І/-2 людини (100 МО/мл). Частоту СММ-специфічних СО8: Т-клітин визначали за допомогою тетрамера СММ ррб5Б/НІ А-А2 (МВ). СМУ-специфічні СО8- Т-клітини, що були на 65- 98 95 тетрамер-позитивними, використовувалися в аналізі між 12 та 16 днями після стимуляції пептидом СММ.
Дослідження співкультури специфічних до СММ СО87 Т-клітин людини з клітинною лінією меланоми, яка експресує РМК людини: іп міго аналіз співкультивування з СОвяж Т-клітинами, специфічними до СММ людини, застосовували для оцінки впливу антитіл до ТІСІї людини на антиген-специфічну секрецію цитокіну. Лінія цільових клітин, що використовувалася в аналізі, була клітинною лінією НІ А-А27" меланоми, Мелб24, стабільно трансдукованою лентівірусом, що містить ДНК РУК людини (Зузієт Віозсіепсе5). Стабільний пул Ме!/624, які надекспресують РУК людини, піддавали імпульсу з пептидом СММ ррб5 при 0,0033 мкг/мл або 0,001 мкг/мл при 37 "С протягом 1 години. Клітини потім промивали та висіювали по 50 000 клітин/лунку. Гібридомні та 60 фагові антитіла до ТІСІТ людини, контрольні антитіла тідс1 або ізотипні пІдс4 антитіла, або
ВМ до ТІСІТ людини додавали в концентрації тїОмкг/мл. Специфічні до СММ СО8- Т-клітини людини від трьох різних донорів, позначених як донор 2, донор 4 та донор 210, були експандовані відповідно до протоколу вище. У кожну лунку додавали 50 000 СО8: Т-клітин людини. Співкультури інкубували при 37 С з 595 002 протягом 24 годин. Після інкубації планшети центрифугували при 1200об/хв протягом 1 хвилини, а супернатант збирали. Кількість людського інтерферону гамма (ІЄМу) у супернатанті зі співкультур вимірювали за допомогою потокової цитометрії, використовуючи цитометричний гранулярний аналіз (ВО).
Дослідження співкультури специфічних до СММ СО87 Т-клітин людини з клітинною лінією меланоми (СО112), яка експресує РМЕ- та РМКІ2 людини: комбінований ефект антитіл до ТІСІТ людини та СНА.7.518.1.Н4 (52А41Р), антитіла до РУКІС людини на антиген-специфічну секрецію цитокінів оцінювали іп міго за допомогою аналізу співкультивування зі специфічними до СММУ людини СО8: Т-клітинами, подібно до аналізу, описаного вище. Лінія цільових клітин, що використовувалася в аналізі, була клітинною лінією НІ А-А2" меланоми Ме!/б624, яка стабільно експресує РМК людини та РМКІ2 людини, ліганди для ТІСІТї та РМКІС, відповідно, через лентівірусну трансдукцію (Зубзієт Віозсіепсе5). Клітини Мелб24, які надекспресують РМК та
РМКІ2 людини, піддавали імпульсу з СММ ррб5 пептидом при 0,0033 мкг/мл або 0,001 мкг/мл при 37 "С протягом 1 години. Клітини потім промивали та висіювали по 50 000 клітин/лунку.
Гібридомні та фагові антитіла до ТІСІТ людини, або ВМ антитіла до ТІСІТ людини, додавали до культури у комбінації з СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) або антитілом ізотипного контролю пПІдСЯ4 в концентрації 10 мкг/мл. СММ-специфічні клітини СО8: Т людини від трьох різних донорів, позначених як донор 4, донор 25 та донор 210, були експандовані відповідно до протоколу вище. У кожну лунку додавали 50 000 СО8: Т-клітин людини. Субкультури інкубували при 37 "С протягом 24 годин. Після інкубації планшети центрифугували при 1200об/хв протягом 1 хвилини, а супернатант збирали. Кількість людського інтерферону гамма (ІЄМу) у супернатанті зі співкультур вимірювали за допомогою потокової цитометрії, використовуючи цитометричний гранулярний аналіз (ВО). 3. Результати
Антитіла до ТІСІї людини підвищують рівень сигналінгу ІЇ/-2: здатність гібридомних та фагових антитіл до ТІСІТ людини до посилення сигналінгу 1-2, оцінювали за допомогою аналізу
Зо репортерного гена люциферази ТІСІТлюдини /РУК людини «чигкКаї. На Фіг. 60 та Фіг. 62 показано вплив антитіл до ТІСІТ людини 10 мг/мл, фагових або гібридомних, на сигналінг ІІ -2, відповідно.
Три фагові антитіла, СРА.9.027, СРА.9.049 та СРА.9.059, значно посилювали сигналінг ІІ/-2 порівняно з ізотипним контролем ПпІдс4. Крім того, всі три фагові антитіла сильніше індукували сигналінг І--2, порівняно з ВМ антитілами до ТІСІї людини, ВМ2б і ВМ29. П'ять гібридомних антитіл, СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.546, СНА.9.547 та СНА.9.560 також індукували сигналінг
І/-2 порівняно з ізотипним контролем тідс1. Слід звернути увагу, що п'ять гібридомних антитіл індукують аналогічний сигналінг І--2 порівняно з ВМ26б і ВМ29. Неблокуюче антитіло до ТІСІТ,
СНА.9.543, суттєво не підвищувало сигналінг 1-2. Щоб визначити, чи є вплив антитіл до ТІСІТ дозо-залежним, аналіз проводили з 10-точковими двократними серіями розведень для кожного антитіла, починаючи з 20 мкг/мл (рис. 61 і 63). Сигналінг І--2 знижувався залежно від дози в усіх восьми антитіл до ТІСІГлюдини, а також ВМ26б і ВМ29.
Антитіла до ТІСІТ людини підвищують секрецію ІЕМуУ від СММ-специфічних клітин СОвАТ людини: здатність гібридомних та фагових антитіл до ТІСІТ людини, до модуляції секреції ІЕМу оцінювали за допомогою аналізу співкультури з СММ-специфічними Т-клітинами/Ме!б24. Фіг. 64 демонструє вплив антитіл до ТІСІТ людини на секрецію ІРМу. Три фагові антитіла, СРА.9.027,
СРА.9.049 та СРА.9.059, посилювали секрецію ІЄМу, порівняно з тільки середовищем та антитілом ізотипного контролю ПпІдс4. Крім того, п'ять гібридомних антитіл СНА.9.536,
СНА.9.541, СНА.9.546, СНА.9.547 та СНА.9.560 також підвищували продукцію ІЄМу порівняно з ізотипним контролем тідс1. Фагові та гібридомні антитіла ТІСІТ індукували ІЕМу аналогічно
ВМ26 та ВМ29. Як і очікувалося, неблокуюче антитіло до ТІСІТ, СНА.9.543, суттєво не впливало секрецію ІЄМу.
Фіг. 65 демонструє комбінований ефект антитіл до ТІСІТ людини та СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) на секрецію ІЕМу. Три фагові антитіла, СРА.9.027, СРА.9.049 та СРА.9.059, і п'ять гібридомних антитіл, СНА.9.536, СНА.9.541, СНА.9.546, СНА.9.547 та СНА.9.560, включаючи ВМ26, всі посилювали секрецію ІЄМу у порівнянні з відповідними антитілами ізотипного контролю, коли їх вводили окремо, або в комбінації з СНА.7.518.1.Н4 (5241Р). Неблокуюче антитіло ТІСІТ,
СНА.9.543, призводило до меншої секреції ІЕМу порівняно з іншими антитілами до ТІСІТ людини. Відсоткове збільшення секреції ІЕМу для кожному антитіла над відповідними антитілами ізотипного контролю викладено на Фіг. 6б. Синергічний вплив спостерігався в бо комбінованій терапії антитілами до ТІСІТ людини та СНА.7.518.1.Н4 (5241БР).
4. Суть винаходу та висновки
Додавання антитіл до ТІСІї людини до репортерного аналізу дигкаї ТІСІТ людини/РУКк людини викликало значне, дозозалежне збільшення сигналінгу ІЇІ--2. Крім того, антитіла до ТІСІТ людини підвищували секрецію ІЕМу у СММ-специфічних СО8" Т-клітинах людини при співкультивуванні з клітинами МеІб624 РУК людини. Вказана секреція ІЕМу далі збільшувалась антитілами до ТІСІї людини в комбінації з антитілом до РМКІбС людини. Разом ці дані демонструють, що антитіла до ТІСІТ людини можуть блокувати опосередковану ТІСІТ супресію активації Т-клітин людини, і активація Т-клітин посилюється шляхом спільної блокади як ТІСІТ, так і РМКІО.
Р. ПРИКЛАД 16: АНАЛІЗ З КІЛЬКІСНОГО ВИМІРЮВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ АНТИТІЛ АНТИ-
ТтІСІТ 1. Протоколи
Експерименти проводилися компанією М/азаїсп Місгойціаіс5 Іпс. (Солт-Лейк-Сіті, штат Юта) за допомогою Сопіїпиои5 Біом/ МісгозроЧйег (СЕМ) та ІВІ5 МХУб6 РЕК Ітадег (МХ9б 5РКІ).
Наступні наступні варіанти ТІСІТ людини і РМУБК-Ес людини були розведені кожен до -«- 10мкг/мл у 10мМ ацетаті натрію, рН 5,0 та ковалентно іммобілізовані, використовуючи стандартну амінну зшивку на незалежних ділянках біосенсорного чипу Хапіес 200М протягом 7-хвилинних циклів використовуючи СЕМ: 1 СРА.9.009-НА 17 СРА.9.081-НА4 32 СНА.9.555 2 СРА.9.011-Н4 18 СНА.9.519 33 СНА.9.560
З СРА.9.012-Н4 19 СНА.9.521 34 СНА.9.525 4 СРА.9.013-Н4 20 СНА.9.522 35 СНА.9.538 5 СРА.9.014-Н4А 21 СНА.9.527 36 СНА.9.543 6 СРА.9.015-Н4 22 СНА.9.528 37 СНА.9.553 7 СРА.9.018-Н4 23 СНА.9.529 38 СНА.9.556 8 СРА.9.027-НА 24 СНА.9.535 39 СНА.9.561 9 СРА.9.049-НА 25 СНА.9.536 40 ВМ8-НА 10 СРА.9.053-НА 26 СНА.9.541 41 ВМ9-НА 11 СРА.9.057-Н4А 27 СНА.9.546 42 ВМ26-НА 12 СРА.9.059-Н4 28 СНА.9.547 43 ВМ29-НА 13 СРА.9.064-НА 29 СНА.9.549 44 МВ5А43-М1 14 СРА.9.069-НА 30 СНА.9.552 45 РУВ-Ес М2А 15 СРА.9.071-Н4 31 СНА.9.554 46 біпо РУВ-Ес 16 СРА.9.077-НА
ВМ8-Н4і4 та ВМУ9-Н4 відносяться до клонів 10А7 і 164, переформатованих як ПпІдС4, відповідно (052015/0216970А1). МВ5А43-МІ є антитілом миші ІдсС1 до ТІСІї людини від еВіозсіепсе. Чіп призми далі промивали 1Х РВ5Т протягом З хвилин, а потім безпосередньо завантажували у МХ9б6 5РКЇ ітадег, де надлишок МН5 ефірів гасили 5-хвилинною ін'єкцією 1 М етаноламіну. Попередні експерименти включали кілька циклів ін'єкції 100 нМ мономерних ТІСІТ людини (5іпо ВіоіодісаІ!є, кат. Ме 10917-НОВН) на всіх іммобілізованих мАт протягом чотирьох хвилин з подальшою регенерацією для перевірки зв'язувальної активності вказаних антитіл і кращого визначення умов регенерації за допомогою оцінки відтворюваності зв'язування ТІСІТ.
Ці попередні експерименти показали, що найкращим реагентом для відтворюваної регенерації більшості іммобілізованих мАт був З30-секундний імпульс з 1/500 фосфорної кислоти.
Іммобілізований РМК, однак, не зберігав активності, і тому їх блокувальні патерни були сформовані та "біновані" в якості аналітів лише в розчині. У цих попередніх експериментах та експериментах з бінінгу, описаних нижче, всі зразки протеїнів були підготовані у робочому буфері, який був дегазованим НВ5Т. Було проведено протокол епітоп-специфічного сортування "запамісп", де кожне мАт та РУК вводили на ТІСІТ, що попередньо був у комплексі з кожним з імобілізованих мАт, щоб визначити, чи імобілізоване мАт блокує зв'язування мАт з ТІСІТ в розчині. Для кожного циклу 100 нМ ТІСІТї вперше вводили над усіма іммобілізованими мАт протягом 4 хвилин, після чого негайно вводили конкуруюче мАт протягом 4 хвилин або ліганду в концентрації 274 нМ (концентрація сайту зв'язування). Це було повторено з кожним мАт та РУК, що виступає в ролі конкурентного аналіту. Контрольні цикли з робочим буфером замість конкурентного протеїна виконувалися після кожних 12 циклів для подвійного порівняння. Всі поверхні були регенеровані після кожного циклу імпульсом 30 секунд 1/500 фосфорної кислоти.
Дані сенсограм обробляли та наводили, використовуючи програмне забезпечення Умазаїсй.
Пара антитіл класифікувалась як така, що має спільний ТІСІТ-зв'язуючий епітоп, якщо ніякого зв'язування не спостерігалось після ін'єкції конкурента над ТІСІТ, що попередньо був у бо комплексі з іммобілізованим мАт. Пари антитіл класифікували як такі, що зв'язуються з різними епітопами на ТІСІТ або "утворюють сендвіч", якщо ін'єкція конкурентного мАт показувала зв'язування з ТІСІТ, який попередньо перебував у комплексі. Низьке або мінімальне зв'язування конкурента було класифіковане як "проміжний" блокатор. Ієрархічна кластеризація парних моделей блокування ТІСІТ для кожного мАт та ліганду виконувалася за допомогою програмного забезпечення Умазаїсп. 2. Результати
Обидва РМК-Ес протеїни та 13 з мАт або втратили активність, або їх не можна було регенерувати як ліганди, тому їхні блокувальні шаблони визначалися як аналіти тільки в розчині. МАт СРА.9.014-Н4 не був аналізованим, оскільки він не показав зв'язування з ТІСІТ.
Фіг. 67 демонструє групування дендрограм на основі парних шаблонів блокування для кожного мАт та двох протеїнів РУК. Вертикальна вісь представляє коефіцієнт статистичної подібності в шаблонах блокування. Му/азаїсп МісгоПцідісє застосував коефіцієнт відсікання 5 для кластеризації мАт, що позначено лінією на Фіг. 67. Для найчіткішого визначення епітопної "групи", де тільки ті мАт (та РМЕА5), які демонструють ідентичні шаблони блокування разом, загалом є 12 дискретних груп. Якщо шаблони блокування, які демонструють лише мінімальні відмінності, об'єднуються разом, є чотири тісно пов'язані "спільноти" мАт та РМК. Ці "спільноти" позначають блоками різних відтінків на нижній частині Фіг. 67. Фіг. 68 групує мАт та РМЕ5, які населяють кожен окремий, унікальний бін, при чому кожен бін, позначеним чорним квадратиком.
Сірі квадратики оточують усі унікальні біни, які складають кожну "спільноту" відповідних блокувальних моделей. мАт і РМК5 на Фіг. 68 перераховані за ключовим номером, який представляє кожен протеїн в дендрограмі в Фіг. 67.
О. ПРИКЛАД 17: ВВЕДЕННЯ АНТИ-РУКІС АНТИТІЛ МИШАМ, НОКАУТНИМ ПО ТІСІТ
Обгрунтування та цілі
З'ясувати, чи делеція ТІСІТ у поєднанні з блокуванням РМКІС миші може посилити інгібування росту пухлини і виживання в сингенній моделі пухлини миші.
Протоколи
Тварини
Нокаутні по ТІСІТ (КО) миші були отримані в О2депе Ріу ТО (Австралія). С57ВІ Є миші дикого типу (ДТ) (Ох7депе) служили контролем. Використовували самок мишей віком від восьми до одинадцяти тижнів ТІСІТ КО та С57ВІ /6. Всі дослідження були одобрені комітетом по догляду та використанню тварин в Тель-Авівському університеті (Тель-Авів, Ізраїль).
Моделі пухлини іп мімо
Клітини меланоми 1х105 В16/0рб-птор100 були інокульовані підшкірно (5с) у праву частиу миші С57ВІ /6 ДТ або ТІСІТ КО. Терапія антитілом бул розпочата в той самий день, коли і інокуляція пухлини (день 0), з 7-10 мишами на групу терапії. Антитілами, що використовувались, були ізотипний контроль ЇдДС1 миші (Сіопе МОРС-21 ВіохХсеїЇ) та І(ДС1 антитіла до РУКІС миші (Сіопе 407, Сотридеп ГТО). Антитіла вводили по 10 мг/кг інтраперитонеальною ін'єкцією, двічі на тиждень протягом З тижнів. Ріст пухлини вимірювали за допомогою електронних каліперів кожні 2-3 дні і повідомляли як 0,5 Х УМ2 Хі. мм3 (І. - довжина, УМ - ширина пухлини). Тварини, в яких розмір пухлини досягнув 2250 мму, обезболювали.
Статистичний аналіз
Двофакторний АМОМА з повторюваними вимірами, з наступним двофакторним АМОМА із повторюваними вимірами для окремих пар груп проводили за допомогою програмного забезпечення "ОМР (5іаїйісііса! Оізсомегіеє5 ТМ). Аналізи вимірювань росту пухлини проводились шляхом порівняння об'ємів пухлини, виміряних в останній день, коли всі досліджувані тварини були живими. Статистичні відмінності у відсотках мишей без пухлини визначали шляхом тесту
Мап Напк-Сох І од Капк. Значення Р «0,05 вважалися значущими. "7 р «0,055 р «01; р -0,001.
Результати
Інгібування росту пухлини іп мімо після терапії блокуючими антитілами до РУВІС миші у мишей ТІСІТ КО
Ми перевірили ефективність іп мімо делеції ТІДІТ в поєднанні з блокуванням РУВІС миші в сингенній пухлинній моделі В16/0Ор-птар100 підшкірної меланоми. Терапія мишей з С57ВІ /6 ДТ блокуючим РУВІС миші антитілом мала незначний вплив на інгібування росту пухлини (Та) порівняно з терапією ізотипом (17 95 ТО на 11-й день та 8 95 ТОДІ на кінцевій точці 18-й день).
Ефект делеції ТІСІТ на ріст пухлини був незначним, порівняно з контрольною групою С57ВІ /6
ДТ (17 95 ТОЇ на 11-й день та 13 95 ТО на кінцевій точці). Однак, коли делеція ТІСІТ була поєднана з терапією антитілом до РУКІС миші (СіІопе 407), було виявлено значне ТО (63 95 на 11-й день та 49 95 ТО на кінцевій точці) (рис. 80А та 808). Відповідно до ТОЇ, миші ТІСІТ КО, що бо отримували антитіло до РМКІбС миші (Сіопе 407), демонстрували підвищене виживання порівняно з контрольною групою С57ВІ /6 ДТ, проте статистична значимість не була досягнута (мал. 80С).
Суть винаходу та висновки
Поєднання делеції ТІСІТ та блокади РМКІС значно зменшило ріст пухлини іп мімо, що свідчить про те, що і ТІСІТ, і РУКІС відіграють інгібуючу роль у цій пухлинній моделі меланоми.
Ці дані вказують на те, що спільний таргетинг на ТІСІї та РМКІС може бути ще однією комбінаційною терапією, яка значно покращує протипухлинні відповіді.
А. ПРИКЛАД 18: АНТАГОНІЗМ РУКІЄ ПОСИЛЮЄ ЕФЕКТОРНУ ФУНКЦІЮ Т-КЛІТИН ТА
ЗНИЖУЄ РІСТ ПУХЛИНИ
Реферат
Незважаючи на останні досягнення, більшість пацієнтів не отримують довготривалу користь від інгібіторів контрольних точок. РМКІС - це новий іммуносупресивний рецептор сімейства
ОМАМЛ/ЛІІСІТ, і ми демонструємо в цьому документі роль РМКІС у регуляції протипухлинних відповідей. РМКІС зв'язується з РМКІ2 і демонструє значно посилену експресію в інфільтруючих пухлину лімфоцитах порівняно з лімфоцитами з нормальних тканин. Антагонізм
РМКІС посилює активацію Т-клітин людини і комбінація з інгібіторами РО-1 або ТІСІТ далі синергічно підвищувала функцію лімфоцитів. Далі ми розглянули роль РМКІС у доклінічних моделях пухлин. РМВІС 7"- миші демонстрували суттєво збільшену активацію Т-клітин іп міїго і зменшували ріст пухлини МОСЗ38, що було опосередковане підвищеною ефекторною функцією ср8. Антагоністичне антитіло до РУКІС суттєво знижувало ріст пухлини в комбінації з анти-РО-
Ї1 або у тестуванні на ТІСІТ 7- мишах. Таким чином, ми демонструємо, що шлях РУКІС-РУВІ 2 був індукований у ракових захворюваннях людини, і що антагоністичні взаємодії РУКІС-РУНВІ 2 призвели до збільшення функції Т клітин та зменшення росту пухлини.
Стан значимості
Ці дані демонструють, що РМКІС є перспективною мішенню для терапії раку та забезпечують обгрунтування для тестування інгібітора РУКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), в якості нового агента для імунотерапії раку як монотерапії, так і в комбінації з ТІСІТ або блокуванням
РОТ.
Вступ
Велика кількість даних демонструє, що ендогенні імунні відповіді є критичними для корегування ініціювання, прогресування та супресії раку (1) (2). Імунний статус пацієнтів, а також вміст пухлино-інфільтруючих лейкоцитів (ТІ) в мікросередовищі пухлини (ТМЕ) є ключовими прогностичними індикаторами не тільки показників виживання при раку, але і того, як пацієнти реагують на терапію (3) (4). Т-клітини є ключовим компонентом Ті, які можуть викликати протипухлинну реакцію, і більшість протипухлинних імунних реакцій, в кінцевому рахунку, спираються на функціональність клітин ефекторних лімфоцитів. Збагачення СО8 Т- клітин у ТМЕ пацієнта, а також інші чинники, що зміщують імунну відповідь в бік ефективної відповіді Т-клітин СОВ8, такі як мутаційне навантаження і поляризоване ТП1 ТМЕ, є ключовими прогностичними показниками для сприятливої протипухлинної імунної відповіді (5) (6).
Ключовим спостереженням у багатьох солідних пухлинах є те, що ефекторні Т-клітини мають активований або "вичерпаний" фенотип в ТМЕ (7). Це вказує на те, що, хоча Т-клітини всередині ТМЕ мають на початку видимий когнатний антиген, але, будучи активованими та перенесеними в пухлину, вони згодом не здатні викликати ефективну протипухлинну реакцію.
Попередньо активовані або виснажені Т-клітини, визначаються по збільшенню поверхневої експресії супутніх коінгібіторних рецепторів, таких як РО-1 та СТІ А-4 (8). Терапевтичне орієнтування на ці коінгібіторні рецептори з антитілами, які інгібують взаємодію з їх когнатними лігандами, показали значну клінічну ефективність у пацієнтів із множинними прогресуючими раковими захворюваннями (9). Механістично, було показано, що спрямування на ці супутні коінгібіторні рецептори призводить до експансії вже пухлинореактивних Т-клітин, що існували раніше в ТМЕ, і до виробництва Т-клітинних пулів з розширеною різноманітністю Т-клітинних рецепторів (10Х111)(12). Незважаючи на те, що на даний момент інгібітори контрольних точок в клініці зробили революцію в терапії раку та продемонстрували силу імунної системи у боротьбі з раком, багато пацієнтів все ще мають рецидив та/або не реагують на лікування. Отже, покращення розуміння імунної відповіді у ракових захворюваннях та спрямування на додаткові шляхи, що базуються на імунітеті, призведе до додаткових терапевтичних методів лікування.
Серед цих нових шляхів група рецепторів та лігандів всередині сімества нектину та нектино- подібних білків, в даний час досліджується як потенційна нова ракова імунотерапія. Рецептори всередині даного сімейства включають ОМАМ-1 (20226), С096 (ТАСТІГЕ), ТІСІТ, а останнім часом - РУВІС (СО112Н8) (13)Х14)(15). З цих молекул ОМАМ є активуючим рецептором в рамках бо даного підсімейства, що зв'язується з 2 лігандами, РМК (СО155) і РМКІ2 (СО112), щоб доставити активаційний сигнал до лімфоцитів (16). Було показано, що два рецептори даного сімейства інгібують функцію лімфоцитів людини, ТІСІТ, а нещодавно, РУКІСЄ (17) (18). Як повідомляється, ТІСІТ має високоафінну взаємодію з РМК, значно слабкішу спорідненість до
РМКІ2, і, як показано, інгібує відповіді Т-клітин ії МК-клітин, доставляючи інгібіторний сигнал в лімфоцити через мотив ІТ5М (19)(20). Зовсім недавно було показано, що РМКІС зв'язується з високою афінністю до РУКІ 2 та забезпечує передачу сигналу за допомогою мотиву ІТІМ (15). В обох випадках спорідненість ТІСІТ з РМК та РМУКІС до РУКІ 2 вища, ніж спорідненість ОМАМ до
РМК або РУКІ2, що вказує на те, що ТІСІТ і РМУИКІС можуть перевершити в конкуруванні РМЕ та
РМКІ2 з ОМАМ, забезпечуючи непрямий механізм, за допомогою якого ТІСІТ ії РМИКІС можуть зменшити функцію Т-клітини. У цій родині РМК також є лігандом для СООУб. Як повідомляється, функція СОБОб є інгібіторною на лімфоцитах миші (21), але активаційною на лімфоцитах людини (22). Виходячи з цих даних, ми постулюємо, що в лімфоцитах людини 2 рецептори, ТІСП і
РМК зв'язуються з високою спорідненістю до РМК та РМКІ2, відповідно, для передачі інгібуючих сигналів для пригнічення функції Т-клітини.
Незважаючи на те, що РМКІС людини, як було показано у нещодавній доповіді, інгібує відповідь Т-клітин, роль РМКІС та РМКІ2 в раковому імунному нагляді недостатньо добре зрозуміла. Зокрема, не виявлено профіль експресії цього шляху в ракових захворюваннях і роль
РМКІС у регуляції протипухлинних реакцій Т-клітин СО8. Крім того, функціональна характеристика гена РМКІС миші та ефект порушення взаємодії РМКІС-РМКІ 2 іп мімо в доклінічних моделях пухлини не повідомляється. У цьому контексті ми з'ясували роль РУКІС у розвитку раку, повідомляючи про профілі експресії РУМКІС і РМКІ2 при раку та на ефект антагонізму РУМКІС в аналізі співкультивування пухлинних клітин та у доклінічних моделях пухлини. Ми демонструємо, що РМКІб має диференційований профіль експресії на субпопуляціх Т-клітин у порівнянні з ТІСІТї або СОУб, і що експресія РМКІС та РУНІ2 індукується у раку в порівнянні з звичайними сусідніми тканинами. У багатьох дослідницьких системах іп омйго людини високоафінні антагоністичні моноклональні антитіла РМУКІС (СНА.7.518.1.Н4 (5241Р)) посилили Т-клітинні функції, зокрема, при комбінації з антитілом до
ТІСІТ або анти-?РО1. Крім того, ми повідомляємо про нову характеристику РМКІС миші з використанням антагоністичних антитіл або на РУКІС дефіцитних мишах та демонструємо, що
Зо інгібування взаємодії РУКІС-РУКІ2 зменшує ріст пухлини, що має найбільший ефект у поєднанні з інгібуванням РО-1 або генетичним дефіцитом ТІСІТ. Разом ці дані демонструють, що РМКІС є критичним інгібіторним рецептором при регуляції протипухлинних реакцій Т-клітин і підтримує розвиток СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) для клінічних випробувань у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
Матеріали та способи
Дослідження периферичної крові людини та експресії пухлини
Здорові донорські РВМС людини були отримані зі Стенфордського університету відповідно до Гельсінської декларації. Тканини людини були надані Кооперативною мережею тканин людини, підтримуваним ресурсом Національного інституту раку. Людські ракові тканини та відповідні нормальні прилеглі тканини були дисоційовані в окремі клітини відповідно до протоколу виробника (Мінепуї Віоїес). Діссоційовані клітини аналізували за допомогою потокової цитометрії для експресії різних мішеней на різних субпопуляціх клітин. Для кожної цільової мішені на окремій субпопуляції клітин значення кратної експресії було розраховане, беручи значення МРЇ мішені, розділене на значення МРЇ ізотипного контролю. Інші дослідники, можливо отримали зразки з цих самих зразків тканини. Тип пухлини визначався на основі огляду перегляду звіту патології для кожного зразка. Для вивчення ІНС використовували антитіла до
РУВІ2 (НРА-012759, Зідта) та РО-11 (5р142, 5ргіпоВіо) для мікроаналізів забарвлених пухлин (Віоспаійп іпоійше), використовуючи умови, описані в додаткових способах. Оцінка здійснювалася двома незалежними рецензентами на подвоєних біоптатах з однієї і тієї ж пухлини.
Створення та характеристика антитіл РУКІС
Анти-РМКІС і анти-РУКІС антитіла миші створювали, як детально описано в додаткових способах. Коротко, специфічність зв'язування антитіл та афінність оцінювалися шляхом селективного зв'язування з РМКІС створеними клітинами, без виявлення зв'язування з клітинами, які не експресують ген. Антагоністичну активність цих антитіл до РУКІС визначали за допомогою методів ІФА та РАС5, в яких взаємодія РУКІС з РМКІ2 була порушена. Для характеристики в клітинних аналізах антитіла були протестовані в кількох тестових системах співкультури цільових Т-клітин, що складаються з цільових клітин, які експресують РУКІ2 у культурі з РВМС або Т-клітинами, одержаними з пухлини. др100 специфічні лінії Т-клітин були бо експандовані з пухлин меланоми, як описано раніше, (23). Реактивні Т-клітини СММррб5 були експандовані з здорових донорських РВМС (СТІ. іттипозрої) з СММррб5 (495-503), ІІ -2 та 1-7 протягом 10 днів. Для комбінованих досліджень антитіла до РО-1, ТІСІї та РМНВІС використовувались при 10 мкг/мл. Концентрації цитокінів у кондиційованих середовищах визначали, використовуючи цитометричний гранулярний аналіз (СВА), і фарбування ГАС5 проводили, як описано у додаткових способах.
Характеристика експресії та функції РУКІС миші
Зв'язувальні взаємодії РУКІС миші з тРУКІ2 та тРУК оцінювали за допомогою 5РЕ та ІФА з використанням рекомбінантних РМКІС, РМКІ2 та РМК-білків та ЕБАС5, використовуючи ектопічно зконструйовані клітинні лінії, що надекспресують РУКІС та РУКІ 2, або трансфіковані 5ІЕМА РУК або РУКІ22 клітинні лінії. РМАІС- та ТІСІТ-дефіцитні миші були створені, як описано в додаткових способах. Експресійний аналіз проводили для вивчення експресії РМКІС у селезінці, лімфатичному вузлі та пухлині в різних субпопуляціях клітин. Клітинні функціональні тести, що демонструють модулюючу активність Т клітини для РМКІС миші були створені з допомогою ДТ і РМКІС - Т - клітин і ектопічно експресуючих Ес-РУВІ 2 або РМВІ2 цільових клітин, як описано в додаткових матеріалах і способах. СТ2б6, МС38 та В16/0О6-птор100 моделі пухлин були виконані, як описано у додаткових способах. Всі дослідження були затверджені
Комітетом по утриманню і використанню тварин в Тель-Авівському університеті (Тель-Авів,
Ізраїль) або Університетом Джона Хопкінса (Балтимор, США).
Результати
Експресія РМУКІС є найвищою у ефекторних Т-клітинах периферичної крові та пухлинах
Суперсімейство Ід (ІДЗЕ) складається з сотень протеїнів, але лише деякі з них є інгібіторами
Т-клітинних рецепторів. Білки ІО5Е, мають тенденцію швидко еволюціонувати (24), їі, отже, подібність в послідовності серед цих протеїнів, як правило, низька і не є оптимальною для ідентифікації нових імунних рецепторів. Для виявлення нових імунологічних контрольних точок ми розробили біоінформаційні алгоритми, що базуються на загальних геномних та протеомних характеристиках серед відомих імунних контрольних точок, таких як генна структура, домени білків, прогнозована локалізація клітин та модель експресії. Використовуючи ці алгоритми,
РМКІС був ідентифікований як новий імунний рецептор. У звіті також нещодавно було продемонстровано, що РУКІС людини (СО112Е) зв'язується з РМК 2 і інгібує функцію Т-клітини
Зо (15). Проте актуальність цього шляху в регулюванні пухлинного імунного нагляду не повідомляється. В цьому документі ми оцінили експресію та функцію РУКІС та РУКІ 2 у ракових захворюваннях людини та доклінічних моделях пухлин. У периферичній крові від здорових донорів РУКІС експресувався виключно на лімфоцитах, причому найбільша експресія була на
СО8 Т-клітинах та МК-клітинах (Фіг. 83А). Подальший аналіз субпопуляції Т-клітин показав найбільшу експресію РУКІС на СО8 або СО4-субпопуляціях клітин пам'яті/ефекторних Т-клітин у порівнянні з субпопуляцією Тгед (Фіг. 83В, Фіг. 90А). Переважаючий шаблон експресії Т-клітин пам'яті відрізняє РУКІС від інших рецепторів у сімействі (ТІСІТ, СОО9б), які, як правило, мають рівну або вищу експресію в Тгед5 порівняно з Т-клітинами пам'ятілефекторними. Далі ми порівнювали кінетику експресії РУКІС і ТІСІТ після активації Т-клітин в 2-х аналітичних системах (реакція відкликання СММ на Фіг. 83С, ОС-МІ К, Фіг. 830, Фіг. 908) і показали, що РУКІС має затримку кінетики індукції та більш стійку експресію в пізній часовий момент у порівнянні з
ТІСІТ.7 Переважна експресія РУКІС на клітинах пам'яті/ефекторних у порівнянні з ТІСІТ вказує на унікальну роль РМКІС у регулюванні Т-клітинних відповідей.
Відкладена та стійка індукція експресії РУКІС на Т-клітинах після активації показали, що він може бути експресованим в мікросередовищі пухлини. Далі ми проаналізували експресію
РМКІС на лейкоцитах з дисоційованих пухлин людини безпосередньо ех мімо на ЕАС5.
Експресія РУКІС була виявлена на СО8 Т-клітинах, СО4 Т-клітинах та МК-клітинах з різних типів пухлин (Фіг. 83Е-О, мал. 90С). РУКІС співекспресувався з РО-1 і ТІСІТ на Т-клітинах СА і СО8 (Фіг. 83Е). У середньому було виявлено вищу експресію на СО4:- і СО8-ТІЇ. з грудей, ендометрію, голови та шиї, легені, нирки та пухлин яєчників у порівнянні з сечовим міхурем, товстої кишки і простати. У зразках пухлини, у яких експресія РУКІС була низькою/відсутня ех мімо, активація з анти-СОЗ і анти-«СО0О28 посилила експресію РМКІС, що дозволяє припустити, що експресія
РМКІС в ТІЇ. може бути додатково індукована після реактивації (Фіг. 900). Для пухлин товстої кишки, легенів, нирок, ендометрію та яєчників ми змогли отримати нормальну прилеглу тканину від того ж пацієнта і провести порівняння експресії РУКІС на лімфоцитах, виділених з пухлини або нормальної тканини. ТІЇ показали значну індукцію РМКІС на Т-клітинах СО4 та СО8 у порівнянні з клітинами, виділеними з відповідних нормальних прилеглих тканин (МАТ) (Фіг. 90Е).
Як і у РВМС, ми додатково порівнювали експресію РУКІС, ТІСІТ та РО1 на Тгедз» клітинах проти
СО8 з пухлин легень, ендометрію та нирок. На ТІЇ експресія ТІСІТ була вищою у Тгедз5 60 порівняно з СО8 Т-клітинами, тоді як для РМКІС та РОЇ аналогічна або вища експресія спостерігалась на СО8 Т-клітинах порівняно з Тгедз (Фіг. 83Н). Далі ми вивчали співрегуляцію
РМАЧС, ТІСІП та РО-1 на популяції Т-клітин шляхом кореляційного аналізу величини експресії на
ТІ ех мімо або величини кратної зміни в експресії між пухлиною та МАТ. В обох аналізах СА та
СО8 Т-клітини показали позитивну та значну кореляцію між РМКІС та РО1 або ТІСІТ на (Фіг. 9ОР). Взяті разом, ці дані демонструють, що РУКІС експресується на Т-клітинах та МК-клітинах з багатьох ракових пухлин людини, ставлячи РМКІС в якості нового цільового інгібіторного рецептора, який може бути критичним для регулювання Т-клітинної функції в пухлині.
Експресія РМКІ2 посилюється в тканинах пухлин у порівнянні з нормальною прилеглою тканиною
Як було показано, що експресія РО-І 1 допомагає прогнозувати реакції на інгібітори РО-1, ми досліджували, чи є експресія РУКІ 2 супутньою експресією свого когнатного рецептора, РМКІС, у тканинах раку людини. Використовуючи антитіла до РМУКІ 2, які ми перевірили на фарбування зразків ЕЕРЕ (Фіг. 91А), нами були забарвлені мікроаналізи пухлини (ТМА), що складаються з тканин легень, товстої кишки, шкіри, молочної залози, яєчників/"ендометрію та раку нирки, і оцінювали кожне ядро на основі поширеності і інтенсивності експресії РУКІ 2. Експресія РУКІ2 не була присутньою або була мінімально виражена в більшості зразків нормальних тканин з цих органів. У тканинах пухлини експресія РУКІ 2 на пухлинних клітинах була виявлена в «- 50-70 95 випадків раку легенів, товстої кишки, грудей та яєчників/ендометрію (Фіг. 84А, 84). Експресія у зразках раку нирки становила від 20 до 40 95, тоді як експресія в меланомі була найменшою (-- 10 95) (Фіг. 84А, 84Е). Експресія РМКІ 2 була виявлена на пухлинних клітинах та імунних клітинах на інвазивному фронті (рис. 848). Щоб визначити специфічні субпопуляції імунних клітин, що експресують РМКІ2, ми проводили потокову цитометрію на свіжо дисоційованих пухлинах.
Експресія РУКІ2 була виявлена на імунних клітинах СО45:, зокрема мієлоїдних клітинах (наприклад, СО14- з асоційованими з пухлинами макрофагами (ТАМ) та мієлоїдними ОС) та на
Сбра45: не імунних клітинах з декількох типів пухлин (Фіг. 84С, Б). На лімфоцитах не виявлено експресії РУКІ2 (дані не показані). Порівняння експресії РУКІ2 на СО45- клітинах та ТАМ, виділених з товстої кишки, легенів, нирок, ендометрію та пухлини яєчників, показало суттєву індукцію РМКІ2 на клітинах, виділених з пухлини, порівняно з клітинами, виділеними з відповідного МАТ такого ж донора (Фіг. 92) Для зразків, де ми отримали експресію РМКІС та
Зо РМКІ2, ми досліджували експресію РУКІС на лімфоцитах у порівнянні з РУКІ 2 на мієлоїдних і на СО045: клітинах з різних типів пухлин. З досліджених видів раку, рак ендометрія, легень, нирок і мали найвищий показник поширеності РУКІС" - лімфоцитів і РУКІ 2" ТАМ або неімунних клітин СО45: (Фіг. 842Е, рис 93). Інтегруючи дані досліджень ТМА та дисоційованих пухлинах, ми продемонстрували, що пухлини грудей ендометрію, легені, голова і шия, нирки та яєчників можуть представляти чутливий для антагонізму РУКІС тип пухлини.
Порівняно з РО-І1, експресія РУКІ2 диференційовано регулюється і присутня в РО-Ї 1- пухлинах
Оскільки РМНКІС та РО-1 можуть бути співекспресованими на пухлинно-інфільтруючих лімфоцитах (ТІ), ми також досліджували співекспресію РМКІ2 та РО-І 1 на тій самій пухлині, забарвлюючи серійні секції тієї ж ТМА. Експресія РМКІ2 на клітинах пухлини була чітко виявлена в РО-11 7" зразках пухлини (як це визначено за відсутністю мембранного фарбування
РО-І1 на пухлинних клітинах чи імунних клітинах) з подібною частотою та середнім показником у порівнянні з зразками РО-Ї 17. (Фіг. 85А, Фіг. 84Е). На імунних клітинах З з 5 пухлин, у яких експресія РМКІ2 була виявлена на імунних клітинах, також експресується РО-І1 (дані не показані), але невелика кількість зразків ускладнює можливість висновку про співекспресію РО-
Ї1 та РМКІ2 в імунній клітині. Експресія РМКІ2 на пухлинних клітинах у РО-І/1 негативних пухлинах вказує на те, що експресія РУКІ 2 була більш поширеною, ніж РО-І1 у деяких типах пухлин, і що спрямування на цей шлях може бути особливо ефективним у РО-І 1- пухлинах.
Незважаючи на те, що РБО-І1 індукується в першу чергу ІЕМ-у як механізм адаптивного опору (28), РУКІ2 модулюється геномним стресом, пошкодженням ДНК та генами супресорів пухлини (29, 30). Щоб далі зрозуміти чітке регулювання РО-/1 та РУК/РУКІ2, ми надалі оцінювали регуляцію експресії РУК, РМКІ2 та РО-11 у пухлинних клітинних лініях та в моноцитарних ОС шляхом впливу різних запальних стимулів (Фіг. 850). Терапія ОС з прозапальними сигналами, як правило, призводить до збільшення експресії РМК, РУКІ2 та РО-І1, демонструючи, що експресія РУК, РМКІ 2 та РО-11 збільшується при дозріванні ОС. На відміну від цього, терапія епітеліальних клітин з ІЕМ-у у підвищила експресію РО-І1, але не впливала на високу базову експресію РУКІ 2 (Фіг. 85Е), що підтримує диференційну регуляцію експресії РМКІ 2 у порівнянні з РО-Ї1 ІЕМ-у. Загалом, ці результати вказують на те, що РО-Ї1ї та РМКІ2 можуть бути співрегульованими на клітинах, що представляють антиген, таких як ОС, але можуть бути бо диференційно регульовані на епітеліальних клітинах. Присутність РМУКІ2 у РО-Ї 1-негативних пухлинах вказує на те, що спрямування на цей шлях може бути потенційною перевагою у пацієнтів, які не реагують на або прогресують на інгібіторах РО-1.
СНА.7.518.1.НА(52А41Р) - це високоафінне гуманізоване моноклональне антитіло до РМУКІС, що порушує взаємодію РУКІС з РУКІ 2
Для вивчення функціональних наслідків антагонізування взаємодії РУКІС-РУКІ2 в людині ми одержали високоафінне, антагоністичне анти-РУВІС-антитіло, СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), що блокує взаємодію РУКІС і РМКІ2. Дане антитіло селективно зв'язало НЕК293 клітини, які ектопічно експресують РМКІС людини або РУКІС яванського макака, а також зв'язало Чигкаї клітини, які ендогенно експресують РМКІС з субнаномолярною афінністю (Фіг. 86А). В біохімічних аналізах СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) блокували взаємодію РМКІС Ес з клітинами
РУВІ 2-НЕК293 (Фіг. 868), а також блокували зв'язування РУСК2 Ес з клітинами РУКІС-НЕК29З (Фі. 86С). Використовуючи це антитіло, ми спостерігали функціональний ефект антагоністичного анти-РУКІС в декількох аналізах Т клітин. Штучні антиген-презентуючі клітини (аАРС), які ектопічно експресують антитіла до до СОЗ клітинної поверхні та РМКІ2 людини, були генеровані та співкультивовані з первинними клітинами СО4 Т людини, або у присутності анти-РМКІС (СНА.7.518.1.34 (5241Р)) або ізотипного контролю. Експресія РМКІС була індукована на проліферуючих С04 Т-клітинах при співкультурі з СНО анти-СОЗ адРС (Фіг. 94А).
Антагонізм РУКІС з СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) посилив проліферацію СО4 Т-клітин від багатьох донорів (Фіг. 860). Ми також перевірили вплив анти-РУКІС на 2 клітинні лінії др100 реактивних
СО8 Т клітин людини, які були отримані з пухлин меланоми. Ці Т-клітинні лінії індивідуально були співкультивовані з аАРсС5, які експресують НІГ А-А2 та РМКІ2 (фіг. 948), в присутності антитіл ізотипного контролю дос або анти-РУКІС антитіл. Як спостерігалося в обох лініях, анти-
РМКІС підвищував продукцію ІЕМ-у ї ТМЕ-й на - 20-50 95. У оцінці дозозалежної відповіді
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) показали однозначні наномолярні значення ЕС5О в кількох аналізах (Фіг. 94С, 0). Ці дані разом демонструють, що антагонізм взаємодії РУКІС-РУКІ2 з
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) призводив до активізації Т-клітин.
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) в комбінації з інгібіторами ТІСІТ або РО-1 призвів до синергічного посилення функції Т-клітини.
Комбінація блокад РУКІС та ТІСІТ синергічно збільшувала функцію Т-клітин СО4 в аналізі
Зо співкультури Т-клітин-дендритних клітин (15), що вказує на роль цього шляху в регуляції взаємодії Т-клітин-АРС. Про впливи блокади РМКІС та ТІСІЇ на СО8 Т-клітини в умовах співкультури пухлинних клітин не повідомляється. Оскільки наш профіль експресії пухлини продемонстрував експресію РУКІ 2 на СО45 - імунних клітинах, ми додатково дослідили ефект спрямування на цей шлях в співкультивуванні Т-клітин - пухлинних клітин з використанням 2-х систем аналізу Т-клітин. Спочатку ми провели співкультивування 2 др100 специфічних до антигену пухлини СО8 Т клітинних ліній з клітинною лінією меланоми МЕ! 624 у присутності антитіл до РМКІС, антитісіІТ або ізотипного контролю, як окремо, так і в комбінації. Клітини
МЕ! 624 експресують як РУК, так і РМ КЗ, і ТІ -209, і ТІ -463, що експресуються РМУКІС, ТІСП і
РО-1 (Фіг. 86Р). На ТІ/-209 ми спостерігали, що анти-РМКІС або анти-ТІСІТ поодинці не збільшують ІЕМ-у ії що поєднання анти-РУКІС та анти-ТІСІТ-синергічно підвищувало продукцію
ІЕМ-у (Фіг 8605). На ТІ -463 ми спостерігали, що анти-РМУКІС або анти-ТІСІТ незначно посилили продукцію ІЕМ-у та комбінація анти-РУМКІС та анти-ТІСІТ адитивно підвищувала ІЕМ-у (Фіг. 865).
У додатковій аналітичній системі ми використовували СММррб5-реактивні СЮО8 Т-клітини як модельну систему для дослідження відповідей Т-клітин людини. Т-клітини НГА-А2"СММУррб5
СО8 експандували у присутності СММррб5 (495-503), а експресія РМКІС, ТІСІТ та РО-1 спостерігалась на 10-й день (Фіг. 86Е). РУКІС експресувався на СММррб5 специфічних СО8 Т- клітинах у величині, близькій до того, що спостерігалася у зразках раку людини (Фіг. 83). В якості цільових клітин, ми ідентифікували РО-І 1" (РапсОо5.04) і РО-І 19 (Соіо205) НІ А-А2» ракові клітинні лінії, які одночасно експресували подібні кількості РУК та РМУКІ 2 (Фіг. 86Е). Потім ми проводили співкультивування реактивних Т-клітин СММррб5 з пухлинними клітинними лініями
НГА-А2 хз активованими пептидом ррб5 (495-503) у присутності блокуючих антитіл до РМКІС,
ТІСІТ та/або РО-1. Ми спостерігали, що анти-РУКІС Ат підвищує ІЕМ-у на 50 95 у співкультурі з клітинами Рапсо5,04 і мінімально в співкультурі з Соіо205 (фіг. 861). Комбінація анти-ТІСІТ з анти-РМКІС Ат синергічно підвищувала продукцію ІЕМ-у на обох цільових клітинних лініях, що призводило до більшого збільшення ІЕМ-у порівняно з антитілом РО-1 (Фіг. 86Н). Комбінація анти-РМКІС та анти-РО-1 також призвела до синергічного збільшення продукції ІЕМ-у у порівнянні з індивідуальним антитілом (Фіг. 861). Загалом ці дані свідчать про потужну синергію поєднання РУКІС і ТІСІТ, або РМКІС та блокади РО, у збільшенні активації СЮО8 Т клітин людини при взаємодії з пухлинними клітинами.
Дефіцит РУВІС призвів до збільшення Т-клітинної проліферації та зменшення пухлинного росту
Хоча послідовність для РУКІС миші і його взаємодії з РУКІ 2 миші повідомлялися, профіль експресії та імунної модуляторної активності РМКІС миші не добре вивчені. Спочатку ми проаналізували експресію РНК тРМУКІС та транскрипту в клітинах МК, МКТ і Т (Фіг. 87А).
Активовані СО8 Т-клітини миші мали підвищені транскрипти РУКІС з затримкою кінетики індукції порівняно з ТІСІТ (Фіг. 878). За допомогою поверхневого плазмонного резонансу (РЕ) та ІФА, який виконувався в кількох аналітичних орієнтаціях (Фіг. 95А-Ю). ми підтвердили, що рекомбінантний тРМУКІС зв'язувався з білююм тРУКІ2 Ми також спостерігали взаємодію між
ТРМУКІС та тРУРК, хоча афінність була приблизно в 10 разів меншою, ніж взаємодія з тРУКІ 2 (Фіг. 95Е). Для того, щоб визначити, чи є РУК або РМКІ2 домінуючим лігандом для тРУКІС, ми тестували зв'язування РУКІС Ес миші до клітин В16Е10, які експресують РМК і РУКІ2 (дані не показані). РМКІС Ес показав дозозалежне зв'язування з клітинами ВІ6Е10, що було повністю скасовано після нокдауну РМКІ2 5іРНК в клітинах ВІбЕ10 (Фіг. 95). Для порівняння, зв'язування химерного протеїна РМКІС Ес не значно, але послідовно зменшувалось після нокдаунду РУК (Фіг. 95Е), що свідчить про дуже слабку взаємодію між тРУКІС та тРУК. Разом ці результати демонструють, що у мишей РУКІ 2 є основним лігандом для РМКІС, як у випадку людини.
Щоб визначити роль РМВІС в імунній відповіді, ми створили дефіцитних РМВІС (7) мишей (Фіг. 96). РМБІЄ? миші народилися в очікуваних Менделівських співвідношеннях, не мали явного фенотипу до віку 10 місяців, і у віці 8 тижнів мали подібну насиченість клітинами лейкоцитів (периферичні та лімфоїдні тканини) порівняно з диким типом миші (Фіг. 97). СО8 Т - клітини і МК - клітини дикого типу (ДТ) експресують РМКІС і ніякої експресія РУКІС не було виявлено на РУВІС- клітинах (Фіг 873). Для вивчення ролі РУВІС в регуляції відповідей Т- клітин мишей, ми досліджували проліферацію ДТ і РМКІС-- Т-клітин в 2-х системах аналізу. Т клітини ДТ або РМВІС- активували іммобілізованим анти-СОЗ у присутності розчинного РУВІ 2
Ес або контрольного протеїна Ес. Розчинний РУКІ 2 Ес суттєво інгібував проліферацію СО4-Т- клітин ДТ, але не проліферацію РМКІС? СО4-Т-клітин (Фіг. 870), що свідчить про те, що РМВІС"- клітини не мають інгібіторного сигналу. Щоб оцінити роль РУКІС миші у взаємодії СО8-Т-клітин
Зо з пухлинними клітинами, РМКІС 7- мишей зхрещували з рте! ТСЕ трансгенними мишами, які експресують трансгенний ТСЕ, специфічний для др10025-з3(28). Активовані РУВІС або ДТ Ртеї
СО8Т-клітини співкультивували з пухлинними клітинами меланоми В16-ОБ/др100, які експресують ендогенно РМКІ 2 (дані не показані) та оцінювали активацію та ефекторну функцію.
РМАІШ- РМЕЇ СО8: Т-клітини показали підвищену дегрануляции і продукцію ефекторних цитокінів (ЕМ-у ії ТМЕ-а) у порівнянні з клітинами ДТ (Фіг 87Е). Ці дані вказують на те, що РУКІС миші інгібує активацію та ефекторну функцію специфічних для пухлини Т-клітин при співкультивуванні з цільовими РМКІ 2 "« пухлинними клітинами.
Далі ми вивчили впливи дефіциту РМУКІС на ріст пухлини в сингенічній моделі МСЗ8. РМКІС:- - миші демонстрували значно знижений ріст пухлини в порівнянні з мишами ДТ (р «0,05; Фіг. 88А-В). Крім того, блокада РО-11, розпочата у 14-й день, додатково посилювала протипухлинніу реакцію та зменшила ріст пухлини у мишах РМВІС-: у порівнянні з мишами ДТ, які отримували анти-РО-Ї1 (р-0,052) (Фіг. 88С0-О0) Для оцінки функціональних ефектів блокади РО-Ї1 на мікросередовищах РМВІС-- та ДТ-пухлини ми зібрали пухлини та пухлино-дренуючі лімфатичні вузли з кожної з чотирьох експериментальних груп на 18-й день, коли групи отримували 2 дози ізотипу або анти-РО-І 1, але не було виявлено різниці в об'ємі пухлини та проводили потокову цитометрію для складу імунної субпопуляції та внутрішньоклітинних цитокінів. Спрямована міграція імунних клітин (20457) в РУКІС--пухлинах, посилювалася помірно (88 95 щодо пухлини
ДТ), як і для СО8»" Т-клітин (92 95 порівняно з пухлинами ДТ) та ІЕМ-у-продукуючими СО8: Т- клітинами (110 95 збільшення над пухлинами ДТ; Фіг. 88Е). У поєднанні з блокадою РО-Ї 1 інфільтрація клітин СО45 " була значно збільшена у РУВІС "пухлинах (160 95 відносно пухлин мишей ДТ, яким вводили анти-РО-І1, р-0,032; Фіг. 88Е). Оброблені анти-РО-І1 пухлини РУВІС-- , також мали більшу кількість загальних СО8: Т-клітин на вагу пухлини (збільшення до 252 95), а
ІЕМ-у-продукуючих СО8-Т-клітин (297 95 збільшення), у порівнянні з обробленими анти -РО-Ї 1- пухлинами ДТ (Фіг. 88). Ми також спостерігали, що миші РМЕВІЄ- мали незмінні ефекторні пухлинно-інфільтруючі клітини СО4-Т та кількості Еохр3-Тгед, незалежно від блокування РО-Ї 1 (дані не показані). Звільнення від імунної дисфункції у РМКІС" пухлинах, особливо після блокади РО-І1, знайшло відображення в пухлинно-дренуючих лімфатичних вузлах, які мали збільшені повторюваності ІЕМ- у ТМЕ- оз ефекторних СО8: Т-клітин по відношенню до ДТ мишей, яким вводили анти-РО-І1 (Фіг. 880-Н). Разом, ці дані демонструють, що видалення бо РМКІС, призводить до зменшення росту пухлини, пов'язаного з підвищеним протипухлинного імунної відповіді, зокрема, в поєднанні з терапією анти-РО-І 1 антитілом.
Анти-тРУВІС-антитіла інгібують ріст пухлини у комбінації з антитілом РО-1 або дефіцитом
ТтІСІТ
Продемонструвавши, що генетичний дефіцит РМКІС призводить до зниження пухлинного росту, ми далі поставили мету продемонструвати, що опосередковане антитілом інгібування взаємодії РМКІС-РМКІ2 може поліпшити протипухлинний імунітет, зокрема в поєднанні з інгібіторами РОТ або ТІСІТ, як продемонстрували наші дані іп міго на людини. Для того, щоб оцінити це, ми створили антитіла високого афінності, антагоністичні до анти-тРУКІС. Оцінка афінності анти-тРУКІсС мАт, визначеної ЕАС5, показала субнаномолярну Ка (0,33 нМ на
НЕК293 тРМНІС, 0,39 нМ на клітинах 010.54.1), подібно до СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) (Фіг. 9565-
Н) Специфічність даного антитіла також підтверджувалася тим, що більшість зв'язування з клітинами 010.054.1 була порушена після нокдаунду тРМУКІС (Фіг. 95І). Анти-тРУКІС було протестоване на порушення взаємодії тРМКІС-тРМУМКІ2 шляхом інгібування зв'язування пРМКІС Ес з В16Е10 та зв'язування тРМУКІ2 Ес з клітинами НЕК293, що надекспресують тРМУКІС (Фіг. 89А). Повне блокування взаємодії РУКІС-РУКІ2 анти-тРУВІС-антитілом спостерігали в обох аналітичних форматах (Фіг. 89А, Фіг. 95)), демонструючи антагоністичне анти-тРМУКІС антитіло. Потім, ми протестували ефективність іп мімо блокади тРМКІС у сингенічній моделі підшкірної пухлини товстої кишки СТ26. Експресія РУКІС була підвищена на
МК ї Т-клітинах у мікросередовищі пухлини, у порівнянні з відповідними субпопуляціями з селезінки або дренуючих лімфатичних вузлів (Фіг. 898). Терапія мишей з пухлинами анти- тРМУВІС-блокуючим мАт в якості монотерапії не змогла зменшити ріст пухлини (дані не показані). Тим не менше, комбінація анти-РУКІС і анти-РО-І 1 мАт ефективно затримувала ріст пухлини СТ26 (Фіг 89С) і значно підвищувала виживання мишей, яким проводили терапію, на 40 95 від повних респондерів (Фіг. 890). Відповідно до наших даних аналізу Т-клітин людини, ці дані демонструють, що комбінація інгібіторів РО-1 та РУКІС може зменшити ріст пухлини.
Ми також перевірили ефект видалення сигналів РУКІС та ТІСІТ в регуляції протипухлинних відповідей. Для цих досліджень ми перевірили ефективність антитіла до тРУКІС у мишах ДТ або ТІСІТ", якім інокулювали клітини меланоми В16Е10/06-птор100. Терапія мишей ДТ з пухлиною анти-тРУВІС-няблокуючим мАт мала незначний ефект порівняно з терапією ізотипом
Зо (1795 ТОЇ на 11-й день і 895 ТО на кінцевій точці, 18-й день). Ефект делеції ТІСІТ на ріст пухлини був незначним порівняно з контрольною групою ДТ (17 95 ТОЇ на 11-й день та 13 95 ТО на кінцевій точці). Проте, коли делецію ТІСІї поєднували з терапією анти-РМКІС мАтТ, спостерігалося значне гальмування росту пухлини (63 95 на 11 день та 49 95 ТО на кінцевій точці (рис. 89Е, ЕР). Відповідно до інгібування росту пухлини, ТІСІТ "- миші, які отримували анти-
РМАІС мАт 407, демонстрували більше виживання порівняно з контрольною групою ДТ, проте статистична значимість не була досягнута в цій агресивній швидко зростаючій моделі пухлини (дані не показані). Разом ці дані демонструють синергічну активність інгібіторів РМКІС з інгібіторами РОТ або ТІСІТ і узгоджуються з нашими функціональними даними на людині, що забезпечує обгрунтування клінічного тестування СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з інгібіторами РО1 або
ТІСІТ.
Обговорення
Незважаючи на те, що антитіла, цільові до контрольних точок імунної Т-клітини, такі як
СТІ А4 та РО-1, збільшили виживання пацієнтів з раком, більшість пацієнтів з онкологічними захворюваннями все ще не демонструють клінічних переваг. Однією з можливих причин цього є наявність додаткових регуляторів Т-клітин, які інгібують анти-пухлинний імунітет Т-клітин. В цьому документі ми з'ясували роль РМУКІС у регуляції ефекторної функції Т-клітини та демонструємо, що антагонізм РУКІС збільшує протипухлинну відповідь Т-клітин і зменшує ріст пухлини.
РМКІС є новим членом сімейства нектинів і нектино-подібних білків, ставлячи його серед кількох відомих імунорегуляторних рецепторів у сімействі. Розуміння взаємодії рецепторів в межах даного сімейства має вирішальне значення для розуміння релевантності та механізму дії
РМКІб. З цих рецепторів ОМАМ, ТІСІТ та СБОб6 найбільш тісно пов'язані з РУКІС з точки зору спільного використання тих самих лігандів, РУК та РУКІ2. ОМАМ зв'язується як з РУК, такі з
РМКІ2 і передає співстімулюючий сигнал лімфоцитам. Повідомляється, що ТІСІТ зв'язується з
РМЕ і слабо з РМЕІ 2. Ми не змогли виявити взаємодію між ТІСІТ і РУВІ2, за допомогою ІФА або ЗРК (дані не показані), що свідчить про те, що РУК є домінуючим лігандом для ТІСІТ.
Використовуючи подібні способи, нами та у останніх доповідях виявлено високоафінну взаємодію між РМКІ2 та РМКІС, що свідчить про те, що РМКІС є домінуючим |інгібіторним рецептором до РМКІ2. Ці дані дозволяють припустити, що ТІСІТ та РМКІС містять подвійні 60 сигнальні вузли на цій осі, і що блокування обох необхідне для максимального збільшення активації Т-клітин у цьому сімействі. На додаток до взаємодії з різними лігандами, ми спостерігали, що РМКІС має найвищу експресію на ефекторних або Т-клітинах пам'яті, подібно до РО-1, тоді як ТІСІТї має найвищу експресію в регуляторних Т-клітинах. Крім того, ми спостерігали, що РМКІС демонструє пізню індукцію після активації Т-клітини порівняно з ТІСІТ.
Ці дані свідчать, що РМКІС має унікальну роль у даному сімействі, взаємодіючи з високою афінністю з РМКІ2 та маючи диференційовану експресію на клітинах пам'яті та пізньому індукційному профілі до ТІСІТ.
Повідомлена в цьому документі нова роль РМКІС у регуляції анти-пухлинних Т-клітинних реакцій з використанням РУКІС дефіцитних мишей та антагоністичних анти-РУКІС антитіл. В цьому документі було продемонстровано, що РУКІС миші експресується на Т-клітинах та МК- клітинах, індукованих при активації лімфоцитів, і є найвищим у ТМЕ порівняно з периферичними. Крім того, ми демонструємо, що дефіцит РМКІС призвів до збільшення функції
Т-клітин іп міго та зменшення росту пухлини іп-мімо. Антагоністичне антитіло до РУКІС зменшує ріст пухлини при комбінації з анти-?РО-Ї1 або генетичному дефіциті ТІСІТ, демонструючи необхідну роль РМУКІС при регуляції Т-клітинних відповідей. Ці нові дані забезпечують доказ концепції іп мімо з використанням доклінічних моделей пухлини, що вибір в якості цілі РУКІС у поєднанні з антагонізмом РО1 або ТІСІТ є потенційною новою терапією для лікування ракових захворювань.
В цьому документі повідомлено високоафінне антитіло до РМКІС людини, що порушує взаємодію РМКІС та РМКІ2, які ми тестуємо в клінічних випробуваннях. Щоб визначити потенційні ознаки раку, які можуть інформувати про вибір пацієнта в клінічних випробуваннях, ми досліджували профіль експресії цієї вісі у ракових захворюваннях людини методом ЕАСЗ5 та
ІНС. Для РМКІС ми спостерігали, що середнє значення експресії РУКІС по РАСзЗ на СО4 та СОв
Т-клітинах є найвищим у ракових пухлинах ендометрію, легені, нирок та яєчників, хоча ця різниця не досягла статистичної різниці з іншими видами раку, як визначено за допоомогою
АМОМА з множинним порівняльним тестом ТиКеу з даною кількістю зразків. Оскільки РУКІС індукується при активації Т-клітин, і з огляду на те, що більшість Т-клітин, що інфільтрують пухлину, вже зустрічались з антигеном, можливо, не дивно, що медіанна експресія РУКІС була подібною між зразками пухлин і типами раку. Ми спостерігали, що експресія РУКІС корелювала
Зо з експресією РО-1 та ТІСІТ, що свідчить про те, що взаємодія цих 3-х інгібіторних рецепторів буде важливою для регулювання протипухлинної відповіді. У цьому звіті ми спостерігали синергічне збільшення Т-клітинної функції, коли антитіла РМКІС були по'єднані з ТІСІТ- антитілами при співкультиванні СО8 Т клітин пухлинних клітин, краще, ніж РО-1 у поєднанні з інгібіторами РУМІС або ТІСІТ. Ці дані разом з попереднім дослідженням, що демонструють роль
РМАІС та ТІСІТ у регулюванні взаємодії ОС-Т-клітин, демонструють, що цей шлях може бути залучений в регуляцію взаємодії Т-клітин-АРС і Т-клітин пухлини, а також забезпечувати кілька механізмів, за допомогою яких спрямування на РУКІС може збільшити протипухлинну імунну відповідь.
Оскільки експресія РО-1/1 корелювала з клінічною відповіддю на інгібітори РО-1, ми також проаналізували експресію РМУКІ 2 у пухлинах за допомогою ЕАСЗ та ІНС, щоб оцінити, чи мають певні види раку вищу експресію. Оцінюючи дисоційовані пухлинні клітини, ми спостерігали, що середнє значення експресії РУКІ2 на макрофагах зі зразків з ендометрією, голови та шиї, нирок, легень та яєчників було вище, ніж у порівнянні з іншими типами пухлин. Середня експресія РУКІ 2 на СО45 :- у не імунних клітинах була вищою у пухлинах грудей, товстої кишки, ендометрію, легенів, яєчника та простати порівняно з іншими видами раку. На підставі експресій
РМАС та РМКІ2 ми визначили, що при раку ендометрію, голови і шиї, легенів, нирок та яєчників частіше виявляється висока експресія РМКІС і РМКІ2, і що це потенційні форми раку, які можуть відповісти на інгібітори цього шляху.
В цьому документі було окреслено, що експресія РУКІ2 може бути модульована антиген- продуцентними клітинами іп міго з допомогою медіаторів запалення, тоді як експресія РУКІ2 на ракових клітинах не була змінена. Ці дані дозволяють припустити, що експресія РУКІ2 на антиген презентуючих клітинах, може регулюватися запаленням і може бути показником запаленої пухлини. Дійсно, ми спостерігали, що всі пухлини РО-І1 я також експресують РУКІ 2 як на пухлинних клітинах, так і в імунному компартменті. Експресія РУКІ2 на мієлоїдних клітинах може допомогти прогнозувати відповіді на інгібітори РМКІС при комбінації з використанням РО-1 або ТІСІТ для подальшого посилення протипухлинного ефекту. Цікаво, що частина негативних РО-Ї1 пухлин також експресувала РМКІ2, переважно на пухлинних клітинах, а не на імунних клітинах. Повідомляється, що експресія РМК та РМКІ2 на епітеліальних клітинах індукується при онкогенезі, а також у відповідь на стрес і пошкодження бо ДНК. Ці дані узгоджуються з результатами іп міо про те, що регуляція експресії РУКІ 2 на пухлинних клітинах не залежить від ІЕМ-д. Оскільки РО-Ї1 індукується в налаштуванні адаптивного опору у відповідь на ІЕМ-9 і пов'язаний з запальною реакцією, експресія РМУКІ 2 у відсутності РО-І1 говорить про те, що експресія РУКІ2 більш поширена, ніж РО-І1, і що РУНІ 2 експресується в не-запалених пухлинах. Виходячи з вище сказаного, можливо, що присутність
РМА та РМКІ2 робить внесок у пригнічення імунних відповідей незалежно від РО-11, і що інгібітори РУКІС і ТІСІТ можуть мати особливе значення для пацієнтів, які є негативними по РО-
Ї1 або не реагують/прогресують на інгібіторах РО-1.
Таким чином, цей звіт пропонує кілька нових поглядів на біологію РМКІС, в тому числі характеристики експресії цієї осі у ракових захворюваннях людини, демонстрування значної ролі РМКІС/ТІСІТ в регуляції взаємодії СЮОв-пухлинних клітин та демонструванні того, що антагонізм РМКІС у поєднанні з інгібуванням РО-1 або дефіцитом ТІСІТ призводить до синергічного зменшення росту пухлини. Ці дані розширюють наше сучасне розуміння біології
РМКІС та забезпечують обгрунтування клінічного випробування СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), високоафінного антитіла анти-РУКІС, у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
Джерела інформації: 1. Напанап 0, У/еіпрегу ВА. Тне НаїІтаїкз ої сапсег. СеїІ 2000; 100 (1): 57-70. 2. Напанап 0, М/віпрего ВА. НаїІтагкз5 ої сапсег: Ше пехі депегаїйоп. Сеї! 2011; 144 (5): 646-74 дої 10.1016/|.се!І.2011.02.013. 3. Саіоп У, Мієспік В, Віпаєа С, Апдеї! НК, Вегодег А, І адогсе С, евї а). Томага5 Ше іпігодисійоп ої Ше "Лттиповсоге" іп Ше сіазвіїїсайоп ої таїїдпапі Тштоигв. / Раїпої 2014; 232 (2): 199-209 адої 10.1002/раїн.4287. 4. моде! І, сапПиг2і І, Зтуїй МУ, Кіоетег С. Меспапівт ої асійоп ої сопмепійопаї апа їагдеївйд апісапсег Шегаріеб: геіпбіайпуд /іттипозигмейапсе. Іттипйу 2013;39(1):74-88 аої 10.1016/.іттипі.2013.06.014. 5. Бапіюома І, УУапо Н, Зипвпіпе .), Кацпії? Су), Сонеї! ТА, Хи Н, єї аї. Авзосіайоп ої РО-1/РО-І ахів ехргезвіоп мій сушюїуїс асіїмпу, тшиїайопаї Іоай, апа ргодпові5 іп теіапота апа оїпег 5оїїа
Тїмтогв. Ргос Маї! Асай 5сі О 5 А 2016:113(48):Е7769-Е77 адої 10.1073/рпаз.1607836113. б. Тораїйап 5, Ташре ОМ, Ападег5 ВА, Рагао!! ОМ. Меспапізт-агпмеп БіотаКегв5 їо диїде іттипе сНесКроіїпі рБіоскаде іп сапсег Шегару. Маї Нем Сапсег 2016; 16 (5): 275-87 адої 10.1038/пгс.2016.36. 7. 7агоцг НМ. Вемегвіпд Т-сеї! Оувзіипсіоп апа Ехпайвійп іп Сапсег. Сіїп Сапсег Вез 2016; 22 (8): 1856-64 дої 10.1158/1078-0432.СС8-15-1849. 8. Рагасоі!ї ОМ. Тне БріосКкаде ої іттипе спескКроїпів іп сапсег іттипоїпегару. Маї Вем Сапсег 2012;12 (4): 252-64 дої 10.1038/пго3239. 9. Зпапта Р, АЇїЇївоп УР. Іттипе сПескКроїпі їагдеїіпу іп сапсег ІШегару: їожаг сотрбіпайоп зігатедієвз м/йй сигаїме роїепійа). Се! 2015;:161(2):205-14 дої 10.1016/).се!І.2015.03.030. 10. Сна Е, Кіїпдег М, Но У, Ситтіпоаз С, Вібаз А, Ранат М, єї а). Ітргомей 5ийгміїмаї! М/Н Т сеї сіопоїуре 5іарішу айег апіі-СТІ А-4 неєаїтепі іп сапсег раїієпів. сі Ттапе! Мей 2014; 6 (238): 238га70 дої 10.1126/5сйгапвітеа.3008211. 11. Робен І, Твої У, Мапа Х, Етегзоп В, Нотеї В, Сподоп Т, єї аІ. СТІ А4 ріосКаде Бгоадепьо
Ше регірнега! Т-сеї! гесеріог герепоіге. Сіп Сапсег Нез 2014:20(9):2424-32 дої 10.1158/1078- 0432.0С08-13-2648. 12. Титей РС, Нагуіем СІ, Меапйеу ОУН, Зпіпіаки ІР, Тауїог ЕУ, Вобет! І, еї аІ. РО-1 ріосКаде іпдисеб5 гезропзе5 Бу іппібіййпа адаріме іттипе гевзібвіапсе. Маїште 2014:515(7528):568-71 аої 10.1038/паште13954. 13. Спап СУ, Апагем5 ОМ, Зтуїй МУ). Весерюгз ІНаї іпієегасі м/йй песіїп апа песіїп-ЇїКе ргоївіп5 іп Те іттипозигуейШапсе апа іттипоїНегару ої сапсег. Сцт Оріп Іттипої 2012; 24 (2)3: 246-51 дої 10.1016/.сої.2012.01.009. 14. Мапіпеї І, Зтуїй МУ. Ваїапсіпа пашгаї Кіїег сеї! асіїмайноп Іпгоцапй раїгєйд гесеріогз. Маї Нем
Іттипої 2015; 15 (4): 243-54 дої 10.1038/пгі3799. 15. 7/пи М, Рапіссіа А, бспціїскК АС, Спеп МУ, Коеєпід МА, Вуєгз ОТ, єї аї. Ідепійісайомп ої
СО112А а5 а помеі спескКроіїпі ог Нпитап Т сеїбв. У Ехр Мей 2016; 213 (2): 167-76 доі 10.1084Л/ет.20150785. 16. Воціпо С, Савігісопі В, Репає 0, Вімега Р, Маппі М, Сагттетоїіа В, еї аї. Ідепійісайоп ої
РМА (СО155) апа Месіїп-2 (СО0112) аз сеїЇ випасе Іїдапав ог Ше питап ЮОМАМ-1 (00226) асімаїіпд то!іесціє. У Ехр Мей 2003; 198 (4): 557-67 дої 10.1084/Лет.20030788. 17. Ми Х, Нагадеп К, Соплаїеє? І С, Егапсезсо М, Спіапа Е, Ігуіпа В, єї аІ. Тне зипасе ргоївіп
ТІСІТ з,ирргез5ез Т сеї асіїмайоп бу рготоїїпд їйе депегайоп ої тайшге іттипогедшаїйогу депанйіс сеї. Маї Іттипої 2009; 10 (1): 48-57 дої 10.1038/пі.1674. 60 18. ЄіапівївКу М, Зітіс Н, Агароміс у), ТоропіК А, І ему О, Момік А, єї аї. Тне іпівегасійп ої ТІДІТ м/п РМА апа РМУНВІ2 іппірй5 питап МК сеї! суїюїохісйу. Ргос Маї! Асад 5сі ОБА 2009; 106 (42): 17858-63 аоїі 10.1073/рпаз.0903474106. 19. донп5іоп ВУ), Сотрз-Адгаг І, НасКпеу .), Ми Х, Низепі М, Мапа У, єї аі. Тне іттипогесеріог
ТІСІТ гедшіатез апійштог апа апіїмігаї СОВ(-) Т сеїЇ енесіюг тпсііоп. Сапсег Сеї! 2014; 26 (6): 923- 37 дої 10.1016/).ссеІІ.2014.10.018. 20. 7папа В, 7Нао М, Її Н, Снеп У, Тіап Н, Її Ї, єї аї. Іттипогесеріог ТІСІТ іппібіїв Ше суїюїохісйу ої питап суїюкКіпе-іпдисей! Кіег сеїв Бу іпіегасіпа мйй СО155. Сапсег Іттипої
ІттипоїНег 2016; 65 (3): 305-14 дої 10.1007/500262-016-1799-4. 21. Снап СУ, Мапіпеї І, СійНап 5, 50и2а-Бопзеса-Сицітагаєз Е, Спом/ МТ, Томп І, єї а). Те гесеріотї5 С0Об апа СОр226 оррозе еасії оїйпег іп Ше гедшіайоп ої пашгаї! Кіїег сеї! Типсіопв. Маї
Іттипої! 2014; 15 (5): 431-8 дої 10.1038/пі.2850.
Тне гесеріогз СВОб апа Ср226 оррозе васі оїпег іп Ше геашаїйоп ої паїшгаї Кіїег сеї! гипсііопв.
Сиціпа едде: С0О9б6 (асшйе) рготоїе5 МК сеїІ-їагдєї сеїЇ аанезіоп Бу іпіегасіїпуд м/йй їйе роїїоміги5 гесеріог (СО155). У Іттипої! 2004;172(7):3994-8. 23. МаспіепкКіп А, Огапа В, Егапкеприга 5, Еізепрегу С, Еізепрасі І, Ріїсомє»Кі .), ві аІ. Саріиге ої Шштог сеїЇ тетбгапез Бу ігодосуїовів Тасіїнате5 аеїесіоп апа ізоїіайоп ої Шштог-5ресіїіс тТипсііопаї!
СТІ 5. Сапсег Нез 2008;68(6):2006-13 дої 10.1158/0008-5472.САМ-07-3119. 24. ОМтапі Н, МакКаї)іта Т, АкКагі Н, Іспіда Т, Кітига А. МоіІесшаг емоіІшіоп ої іттиподіобиїїп зирепатіїу депез іп ргітаїев5. Іттиподепеїйс5 2011;63(7):417-28 дої 10.1007/500251-011-0519-7. 25. Ташре УМ, Ападег5 ВА, Мошпд 20, Хи Н, Зпапта В, МеМіМег ТІ, еї аї. СоіІосаїїгайоп ої іпаттайїйогу гезропбзе м/їй В7-п1 ехргезвіоп іп питап теїапосуїйс Іевіоп5 зирропв ап адаріїме гевібїапсе теспапізт ої іттипе евзсаре. сі ТтапбІ Мей 2012; 4 (127): 127га37 дої 10.1126/5сйгапвітеа.3003689. 26. Сепопі С, Ріопда С, Зогапі А, іпдопі А, бога М, Сірріїеїїї М, еї а. Те ОМА батаде
Везропзе: А Соттоп РаїШуау іп Ше Недшіайоп ої МКОС2О апа ОМАМ-1 Гідапа Ехргевзіоп іп
Могтаї, Іптесієд, апа Сапсег СеїІ5. Егопі Іттипої 2014; 4: 508 дої 10.3389/Літти.2013.00508. 27. де Апагаде ГЕ, Зтуїй МУ, Мапіпеї Г. ОМАМ-1 сопігої ої пайшгаї Кіїег сеї Типебіоп5 їпгоцди песііп апа песіїп-ЇїКе ргоївїп5. Іттипої Сеї! Віо! 2014; 92 (3): 237-44 дої 10.1038/іср.2013.95. 28. Омегміїк М/МУ, Тзипа А, Ігиіпе КА, РакНитгвії МА, Сіоїеї ТУ, Твипа К, еї а). ар100/ртеї 17 ів
Зо а тигіпе Шштог ге)есіюп апіідеп: іпдисіоп ої "зе!г-геасіїме, Штогісіда! Т сеї ивіпу пПідп-аніпйну, апйегей рерійде Ігдапа. У Ехр Меса 1998; 188 (2): 277-86.
З. ПРИКЛАД 19: АНАЛІЗ ЗНИЩЕННЯ ПУХЛИННИХ КЛІТИН
Вплив антитіла до ТІСІТ-антитіла та СНА.7.518.1.Н4 (5241Р), окремо або в комбінації, на знищення пухлинних клітин оцінювали за допомогою аналізу співкультури іп міго з специфічним для СММ-специфічними СО8-Т-клітинами людини Лінії цільових клітин НІ А-А2:,що використовувалися в аналізі, були клітинною лінією меланоми Ме!/б624, яка стабільно експресує
РУК людини та РМКІ 2, а також клітинна лінія аденокарциноми підшлункової залози Рапсо5.04, яка експресує ендогенні рівні РМК людини та РМКІ2. Обидві пухлинні клітині лінії були стабільно трансдуковані репортерним геном люциферази шляхом лентівірусної трансдукції (Зузієт Віозсіепсе5). Клітини Ме/б24 та Рапс0о5.04 імпульсували з пептидом СММ ррб5 при 0,0033 мкг/мл або 0,01 мкг/мл при 37 "С протягом 1 години, відповідно. Клітини потім промивали та висіювали по 20 000 клітин/лунку. Еталонні антитіла до ТІСІЇ людини та СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) додавали до культури в комбінації або з контрольним пІдс4 антитілом на 1Омкг/мл.
СМуУ-специфічні клітини СО8 7" Т людини від трьох різних донорів, позначені як донор 4, донор 72 та донор 234, додавали при 100000 клітин/лунку. Співкультури інкубували при 37 "С протягом 16 годин. Після інкубації планшети виймали з інкубатора і давали врівноважитись до кімнатної температури протягом 30 хвилин. Субстрат Віо-Сіо люциферази (Рготеда) додавали до кожної лунки, і суміш врівноважували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, захищена від світла. Люмінесцію або відносні світлові одиниці (РІ) були кількісно визначені на багатоканальному рідері Епмізіоп (Регкіп ЕІтег) з ультра-чутгливим детектором люмінесценції.
Відсоток специфічного знищення розраховувався по (КІ Ш для антитіла терапії - КО для тільки середовища)/КІШ для тільки середовища) х 100.
Результати
Фіг. 99А та В демонструють вплив антитіла до ТІСІТ та терапія СНА.7.518.1.Н4 (52А41Р) на знищення клітин Ме!/624 та Рапсо5.04, відповідно. Після додавання окремо до співкультури як анти-ТІСІТ антитіло, так і СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) індукували значне знищення Т-клітинами пухлинної клітинної лінії порівняно антитілом ізотипного контролю. Для антитіла до ТІСІТ відсоток специфічного знищення коливався від 19-41 95 для клітин Ме!624 їі 3-44 95 для клітин
Рапсо5.04 серед З різних СММ-реактивних протестованих донорів. Для СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) 60 відсоток специфічного знищення коливався від 16-20 95 для клітин Ме!б624 і 0,21-29 95 для клітин
Рапсо5.04. У деяких випадках спостерігається адитивний ефект на загибель пухлинних клітин в комбінованій терапії антитілом до ТІСІТ ії СНА.7.518.1.Н4 (5241Р).
Щоб визначити, чи був вплив антитіла до ТІСІТ та СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) на загибель пухлинних клітин дозозалежним, аналіз проводили з 10-точковими, 2-кратними серіями розведення для кожного антитіла, починаючи з 0,5 мкг/мл для антитіл до ТІСІТ, і 10 мкг/мл для
СНА.7.518.1.Н4 (52А41Р) (Фіг. 100). Загибель Мелб24 знижувалася у дозозалежний спосіб, коли антитіло до ТІСІТ, ВМ26б або СРА.9.086 були у поєдннанні з СНА.7.518.1.Н4 (5241Р). Більш значне знищення спостерігалося для комбінації СРА.9.086 та СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з ЕСво 0.400.49 нм у порівнянні з комбінацією ВМ26б та СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) з ЕСво 2,6:-1,7 НМ.
Т. ПРИКЛАД 20: БІОФІЗИЧНЕ ВИМІРЮВАННЯ Ко
Рівноважні експерименти КіпЕхА були проведені за допомогою приладу КіпЕХхХА 3200 (Зарідупе Іпзігитепів, Воїізе, ІЮО, США) при 22 С. Рекомбінантний Ніз-мічений ТІСІТ людини був отриманий від 5іпо ВіоіодісаІ5 (Пекін, Китай) і відновлений в ТХРВ5. Всі зразки антигену та антитіла для аналізу КіпЕХА були підготовлені у дегазованому РВ5Т-буфері (РВЗ з 0,05 95 їмееєп 20) з 100мкг/мл фільтрованого ВЗА і 0,02 95 азиду натрію. Використовуване вторинне детекторне антитіло було АїЇеха РіІоциг 647 міченим антитілом кози до до (НІ) людини (Часк5оп
ІтітипоКезеагсі І арогайфогіех), розведеним у 400-700 разів у буфері РВ5Т (з В5А та азидом), описаним вище, з 0,5 мг/мл у 1Х РВ5, рН 7,4. Для кожного експерименту КіпЕХхХА - 20мкг ТІСІТ людини розводили в 1 мл 50мМ карбонату натрію, рН 9,2, який додавали безпосередньо до
Б5Омг гранул азлактону (ОКгайпк Биррогі, Тпегто зЗсіепіййс, Рокфорд, штат Іллінойс, США) і перемішували протягом ночі при 4 "С. Після перемішування на ротаторі гранули промивали один раз 1 М трис-буфером, рН 8,5, що містив 10 мг/мл ВЗА, і перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі в тому ж буфері. Зшиті гранули додавали в кювету для гранул в приладі КіпЕХА і розводили до -- 30 мл 1Х НВ5Б-М (0,01 М Нерев, 0,15М масі, СЕ Неайвсаге), що містив 0,02 95 азиду натрію, який також був робочим буфером для інструмента КіпЕХА. Всі антигензв'язані гранули були використані відразу після приготування.
Для двох реплікативних вимірювань Ко для СРА.9.086 (табл. 1) 14 концентрацій ТІСІТ в межах від 957 ам до 212 п.м. були врівноважені при кімнатній температурі протягом « 72 годин 3 2,5 ПМ сайту зв'язування СРА.9.086 та 1,8 пМ сайту зв'язування СРА.9.086. Для СРА.9.083 14
Зо концентрацій ТІСІТ в діапазоні від 478 ам до 196 пМ були рівноважені протягом -- 72 годин з 1,8 мкм сайтом зв'язування СРА.9.083. Для подвоєних вимірювань еталонного антитіла ВМ2б пПІ9ДСЯ4, 14 концентрації ТІСІТ в діапазоні від 9,6 мкМ - 3,53 нМ були врівноважені протягом - 72 годин з 20 пМ сайтами зв'язування ВМ2б та 8,0 пМ сайтами зв'язування ВМ26. Для
СНА.9.547.13, 14 концентрації ТІСІТ в діапазоні від 10.5 ФМ-2.2нМ були врівноважені протягом - 72 годин з вВПМ мАт СНА.9.547.13 сайтами зв'язування. Об'єм, що протікав через пакет гранул для кожного врівноваженого зразка для всіх експериментів, коливався від 4мл до 11мл при швидкості потоку 0,25мл/хв. Дані були у відповідності з моделлю зв'язування 1: 1 "стандартної рівноваги" з використанням програми КіпЕХА Рго (версія 4.2.10; Ззарідупе Іпзігитепів) для оцінки
Ко та створення 95 95 довірчого інтервалу (СІ) підбору кривої.
Результати
Обидва СРА.9.083 та СРА.9.086 зв'язувалися з ТІСІТ людини з фемтомолярною афінністю зв'язування, тоді як СНА.9.547.13 та ВМ26 зв'язувався з пікомолярною афінністю. Таким чином,
СРА.9.083 та СРА.9.086 зв'язуються з ТІСІТ людини з найвищою афінністю з чотирьох різних протестованих антитіл.
Таблиця 1 вимірювання Кб антитіл ТІСІТ пІдС4 людини, визначені за допомогою КіпЕХА
ОО. ПРИКЛАД 21: РОЗРОБКА ТА ФУНКЦІОНАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА СРА.9.086 -
НОВОГО ТЕРАПЕВТИЧНОГО АНТИТІЛА, СПРЯМОВАНОГО НА ІМУННУ КОНТРОЛЬНУ ТОЧКУ
ТтІСІТ
Рівень техніки: ТІСІТ є коінгібіторним рецептором, який високо експресується на лімфоцитах, включаючи ефекторні та регуляторні СО4 «ж Т-клітини (Тгедз), ефекторні Сов Т-
клітини та МК-клітини, які інфільтрують у різні типи пухлин. Залучення ТІСІТ з його відомими лігандами, рецептором поліовірусу (РУК) та подібними до РУК протеїнами (РУКІ 2 та РМАЇ 3) безпосередньо пригнічує активацію лімфоцитів. РУК також широко експресується в пухлинах, що свідчить про те, що система сигналінгу ТІБІТ-РМК може бути домінуючим механізмом уникнення імунного нагляду для раку. Ми повідомляємо про біофізичну та функціональну характеристику СРА.9.086 - терапевтичного антитіла, орієнтованого на ТІСІТ. Ми також демонструємо, що спільна блокада ТІСІТ і новий інгібітор контрольної точки, РМКІС, покращують Т-клітинні відповіді.
Матеріали та способи: з метою створення терапевтичних антитіл до ТІСІТ були проведені кампанії фагового дісплею та гібридомної технології антитіл миші. Отримані антитіла оцінювалися за їх здатністю зв'язуватися з рекомбінантним і експресованим на клітиній поверхні
ТІСІЇ людини з високою афінністю. Також було досліджено перехресну реактивність до яванського макака та ТІСІТ миші. Субпопуляція антитіл, які зв'зєувались з високою афінністю до
ТІСІЇ людини і мали перехресну реактивність до ТІСІї яванського макака, були далі охарактеризовані за їх здатністю блокувати взаємодію між ТІСІТ і РМК. Блокуючі антитіла були досліджені на їх здатність посилювати антиген-специфічну активацію Т-клітин іп міго окремо або в комбінації з антитілом проти РУКІС, СНА.7.518.1.Н4 (5241БР).
Результати: Було ідентифіковане головне антитіло, СРА.9.086, яке зв'язується з ТІСІТ людини з високою фемтомолярною афінністю. Це антитіло зв'язувалось з ТІСІТ, ендогенно експресованим на СО8-"Т-клітинах людини з більшою афінністю, ніж випробувані контрольні антитіла, а також перехресно реагувало як на яванського макака, так і на ТІСІТ миші. Під час тестування на активність іп міго СРА.9.086 збільшувало секрецію цитокінів і знищення пухлинних клітини СММ-специфічними СО8" Т-клітинами з більшою або еквівалентною силою до перевірених контрольних антитіл. Комбінація СРА.9.086 з антитілом до РО1 або
СНА.7.518.1.Н4 (5241Р) призвела до посилення СММУ-специфічної активності СО8-Т-клітин. Крім того, ми продемонстрували, що ТІСІТ переважно експресується на Тгедз5 та ефекторних СО8-Т- клітинах із солідних пухлин у порівнянні з периферичною кров'ю, що дозволяє вважати, що ці популяції переважно будуть орієнтовані на СРА.9.086.
Висновок: описано розробку високоафінного антагоністичного антитіла ТІСІТ, СРА.9.086, що
Зо в даний час знаходиться в доклінічній розробці. Ми постулюємо, що фемтомолярна афінність
СРА.9.086 може призвести до зниження та меншої частоти дозування у пацієнтів. СРА.9.086б може покращити активацію Т-клітин людини як окремо, так і в комбінації з іншими антитілами контрольної точки. Таким чином, ці дані демонструють корисність спрямування на ТІСІТ, РО! та
РУМКІС для терапії раку.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
-110» Сотридеп ГІ ю. «120» АНТИ-ТІСІТ АНТИТІЛА ТА СПОСОБЬІЇ ЗАСТОСУВАННЯ -130» 114386-5008-МО «140» Поданий разом із заявкою -1415 2017-08-17 -1505 5 62/477974 -1515 2017-03-28 -1505 05 62/513775 -1515 2017-06-01 -1505 5 62/417217 -1515 2016-11-03 -1505 05 62/376335 -1515 2016-08-17 -1505 5 62/513771 60 -1515 2017-06-01
-1505 05 62/376334 -151» 2016-08-17 «1505 05 62/376334 -151» 2016-08-17 -1505 05 62/376334 -151» 2016-08-17 -1505 05 62/513916 -1515 2017-06-01 -1505 05 62/538561 15. «1515 2017-07-28 -160» 612 -170» РаїепіНп версії 3.5 -2105 1 «2115» 204 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність РУКІС людини, починаючи з положення 21 -4005 1
Зо
Меї Су Ніз Аг ТНг ГГ еи Ма! Гей Рго Тр Ма! Геи ГГ еи ТАг ГГ еи Сув 1 5 10 15 маї Тиг Ага Сту Тнг Рго Сім Маї Ттр Ма! Сип Маї Агу Меї Сіи Аа 20 25 Зо
ТАг см Гей Бег бЗег Ре Тит Пе Агу Суз Сіу РНе ГГ еи Сіу Зег Спу 35 40 45
Бе Пе 5ег І еи Маї Тнг Ма! Зег Ттр Спу Спу Рго Азп Стпу Аіа СПу 50 55 60
Сіу Тит Тит Ге Айа Маї І еи Нів Рго Спи Агу Спу Пе Ага Сп Тр 65 70 75 80
Аа Рго Аа Ага Сп Аїа Аго Тгр Сім Тнг Сп Зег Бе" Пе Бег І еи 85 90 95
Пе Геи Спи Спу бег Спу АІа Зег 5ег Рго Суз АІа Азп ТНг ТНг Рне 100 105 110
Сув Сув Гуз Рпє Аа 5ег Ре Рго Сім СпПу Зег Ттр Си Аіа Сув Спу 115 120 125 зегеи Ріо Рго 5ег 5ег Авр Рго ау І єи Зег Аа Рго Рго ТАг Рго 130 135 140
Аа Рго Іе І єи Ага Аа Азвр І еи Аа Сту Пе І ей Стпу Ма! Зег Су 145 150 155 160 бо
Ма! Геи І еи Рпе Су Суз Маї Туг І еи Г еи Ні І єи Гей Агу Ага Нів 165 170 175
Гуз Ніз Агу Рго Аїа Рго Ага І ви Сп Рго Зег Агу Тиг Зег Рго Сп 180 185 190
Аа Рго Ага Аїа Аг Аїа Тгр Аа Рго 5ег Сіп Аа 195 200 -2105 2 «2115» 224 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 223» Послідовність РУКІС людини, починаючи з положення 1 «-4005 2
Меї Агу Тиг Сім Аа Сіп Маї Рго Аїйа І єи Сіп Рго Рго Си Рго Спу 1 5 10 15
Ї ви Спи Спіу Аа Меї Су Ні Ага ТНг ГГ еи Маї Геи Рго Тгр Маї Гей 20 25 Зо
Ї еи ТНгІ єи Суз Маї Тниг Аіа Спу Тнг Рго Сім Маї Тр Маї Сіп Маї 35 40 45
Ага Меї Сіи Аа Тнг Си І еи Зег бег Рпе ТНг Пе Агу Суз Спу Рне 50 55 60
Ї ви Спу Зег Спу Бег Пе Зег І єи Ма! Тнг Маї Зег Ттр Стпу Сіу Рго 65 70 75 80
Авп Сіпу Аіа Сіу СПУ Те ТНг Гей Аа Маї І єи Ні Рго Спи Агу Спіу 85 90 95
Пе Аго Сп Тгр Аїа Рго Аїа Аго асп Аїа Аго Тгтр Сім ТНг Сп Бег 100 105 110 зег Пе Зег І єи Пе Геи Спи Сіу Зег Сіу Аа 5ег Зег Рго Суз Аа 115 120 125
Азп Тпиг ТАг Рпе Суз Суз Гуз Ре Аїа Зег РНе Рго Сім Спу Зег Тр 130 135 140
Сім Аа Сувз Спу 5ег ГГ еи Рго Рго 5ег 5ег Авр Рго Су І єи 5ег Аа 145 150 155 160
Рго Рго Тнг Рго Аїа Рго Іе ГІ еи Аго Аїа Авр Гей Аїа Су Пе І еи 165 170 175
Стпу Ма! Зег Спу Ма! Гей Гей Рне Стпу Суз Ма! Тугі ей Гей Нів І єи 180 185 190
І еи Агу Аг Ніз Гуз Нів Аг Рго Аїа Рго Ага ГІ еи Сп Рго 5ег Аго 195 200 205
Тниг Зег Рго Сп Аа Рго Ага Аїа Аг Аїа Тгр Аа Рго 5ег Сіп Аа бо 210 215 220
«2105» З «2115» 479 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Альфа ізоформа РМІ Н2 людини «400» З
Меї Ага Аго Аїа Айа Аа Г еи І єи Рго 5ег Агу 5ег Рго Рго Тнг Рго 1 5 10 15
І ей І єи Тр Рго Гей І єи Геи І єи Ге ГГ еи Гей Си ТАг Стпу Ага Сп
Зо
Ар Маї Аго Маї Сіп Маї І єи Рго Спи Маї Ага Спу Сп Ї ви Спу Спу 35 40 45 20
Тниг Маї Сім Геи Рго Сув Нів І ви І єи Рго Рго Маї Рго Стпу Геи Туг 50 55 60
Пе Бег І еи Маї Тнг Ттр Сп Аг Рго Авр Аа Рго Аа Авп Нів Сп 25 (65 70 75 80
Азп Маї Аа Аа РнНе Нів Рго ГІ уз Меї ау Рго 5ег Рне Рго 5ег Рго 85 90 95
Гуз Рго Сіу бег Сіи Агу Гей бег РНе Маї 5ег Аа Гуз Сіп 5ег ТНг 100 105 110
Спу Сіп Азр Тнг Сі Аа Спи Гей Сп Авр Аа ТНг І ей Аа І еи Ніб 115 120 125
З5
СУ Г єи Тнг Маї Сім Авр Спи Сіу Авп Туг Тиг Сувз Спи Рне Аа ТНг 130 135 140
Ре Рго Гуз Спу бег Маї Агу Спу Меї Тнг Ттр І єи Аг Маї Пе Аа (145 150 155 160
Гуз Рго Гуз Авп ап Аа Сім Аа Сіп Гуз Маї Тиг Рне 5ег Сп Ар 165 170 175
Рго Тнг Тнг Маї Ага ГІ єи Суз Пе Зег Гуз Сіи Спу Агу Рго Рго Аа 180 185 190
Ага Іе 5ег Тр Гей 5ег 5ег І еи Авр Тр Сім Аа І уз Спи Тк Сп 195 200 205 ма! Зег Спу ТНг І ем Аа Сіу Тнг Маї Тиг Ма! Тнг Зег Агу Ре ТНг 210 215 220
Ї еи Маї Рго 5ег Сіу Агу Аа Азр Сіу Маї ТАг Ма! Тнг Суз Гуз Ма!
ДЦ225 230 235 240
Сім Ні Спи Зег Рпе Си Спи Рго Аїа Геи Пе Рго Маї Тнг Гей Зег 245 250 255
Маї Агу Туг Рго Рго Сіи Маї Зег Пе Бег Спіу Туг Авр Авр Авп Тр бо 260 265 270
ТугГеи Сіпу Агу Тниг Авр Айа Тниг ГГ еи 5ег Суз Авр Маї Агу 5ег Авп 275 280 285
Рго Си Рго Тпг Спу Туг Авр Тгр Зег Тпг Тнг Зег Спу ТНг Ре Рго 290 295 00
Тпиг Зег Аа Маї Аа Сіп СПу Зег С1п І еи Ма! Пе Ні Аїа Маї Азр 305 з10 315 з20 зЗег І ви Рпе Азп Тнг ТАг Рне Маї Суз Тнг Ма! Тнг Азп Аа Маї Спу 325 330 335
Меї Спу Аго Аїа Сім Сіп Ма! Пе Рне Маї Агу Спи Тнг Рго Аг Аа 340 345 350 зЗег Рго Агу Авр Маї Сіу Рго Геи Маї Тгтр Стпу Аа Маї Спу Спу ТНг 355 360 365
ГецІ єи Ма Ге еи Геи І еи Аа Сіу Спу Зег І еи АйЇа Ре Пе І єи 370 375 380
І еи Агу Маї Агу Аго Ага Аго Гуз Зег Рго Сіу Спу АІа Спу СПу Спу 385 390 395 400
Аа 5ег СПу Авр Спіу Спу РНе Туг Авр Рго Гуз Аа СіІп Ма! Геи Спу 405 до 415
Азп Стпу Ар Рго Маї Ре Тгр Тнг Рго Маї Маї Рго Сіу Рго Меї Спи 420 425 430
Рго Авр Су Гуз Ар Сім Спи СПми сти СТи Спи сти Спи Гуз Аа Спи 435 440 445
Гуз Спу ГГ еи Меї Гей Рго Рго Рго Рго Аїа І єи Спи Ар Ар Меї Спи 450 455 460 зег Сп Гей Авр Спу 5ег ГГ еи Пе Зег Аго Ага Аїа Маї Туг Маї 465 470 475 «210» 4 «2115 518 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Дельта ізоформа РМІ.К2 людини «400» 4
Меї Ага Аго Аїа Айа Аа Г еи І єи Рго 5ег Агу 5ег Рго Рго Тнг Рго 1 5 10 15
І ей Г єи Тр Рго Гей І єи Гец І єи Ге І ви Геи Спи ТАг Стпу Аа Сітп 20 25 Зо
Ар Маї Аго Маї Сіп Маї І єи Рго Спи Маї Ага Спу Сп Ї ви Спу Спу 35 40 45
ТАг Ма! Спи Гей Рго Суз Ніз Гей Гей Рго Рго Маї Рго Сіу Гей Туг бо 50 55 60
Пе Бег І еи Маї Тнг Ттр Сп Аг Рго Авр Аа Рго Аа Авп Нів Сп 65 70 75 80
Авп Маї Аа Аа РнНє Нізв Рго Гу Меї ау Рго 5ег Ре Рго 5ег Рго 85 90 95
Гуз Рго Сіу бег Сіи Агу Гей бег РНе Маї 5ег Аа Гуз Сіп 5ег ТНг 100 105 110
Спу Сіп Азр Тнг Сі Аа Спи Гей Сп Авр Аа Тнг І єи Аїа І єи Ніб 115 120 125
СУ Г єи Тнг Маї Сім Авр Спи Сіу Авп Туг Тиг Сувз Спи Рне Аа ТНг 130 135 140
Ре Рго Гуз Спу бег Маї Агу Спу Меї Тниг Тр Геи Агу Маї Пе Аа 145 150 155 160
Гуз Рго Гуз Авп ап Аа Сім Аа Сіп Гуз Маї Тиг Рне 5ег Сп Ар 165 170 175
Рго Тнг Тниг Маї Ага Г єи Суз Пе Зег Гуз Сіи Спу Агу Рго Рго Аіа 180 185 190
Ага Іе 5ег Тр Гей 5ег 5ег І еи Авр Тр Сім Аа І уз Спи Тк Сп 195 200 205 ма! Зег Спу ТНг ГГ ем Аа Спу Тнг Маї Тиг Ма! Тнг Зег Агу Рпе Тнг 210 215 220
Ї еи Маї Рго 5ег Сіу Агу Аа Азр Сіу Маї ТАг Ма! Тнг Суз Гуз Ма! 225 230 235 240
Сім Ні5 Сім Бег Рпе Сім Сім Рго Аїа Г еи Пе Рго Маї Тнг І еи Бег 245 250 255
Маї Агу Туг Рго Рго Сіи Маї Зег Пе Бег Спіу Туг Авр Авр Авп Тр 260 265 270
ТугГеи Сіу Агу Тнг Ар Айа Тниг ГГ еи 5ег Суз Авр Маї Агу 5ег Авп 275 280 285
Рго Си Рго Тпг Спу Туг Авр Тгр Зег Тпг Тнг Зег Спу ТНг Ре Рго 290 295 00
Тпиг Зег Аа Маї Аа Сіп СПу бег С1п І еи Ма! Пе Нів Аїа Маї Азр 305 з10 315 з20
Бегеи Ре Авп Тпг ТНг Ре Маї Суз Тиг Ма! Тиг Авп Аа Ма! Спу 325 330 335
Меї Сіу Ага Аїа Спи Сіп Ма! Пе РНне Маї Ага Сіи Тнг Рго Авп ТНг 340 345 350
Аа Сіу Аа Стпу Аа Тиг Стіу Спу Пе Пе СПу Спу Пе Пе Аа Аа 355 360 365
Пе Пе Аїа ТНг Аа Маї Айа Аа Тиг Сту Пе ГІ еи Пе Суз Агу Сп бо 370 375 380
Сп Ага Гуз СПи Сп ТНг і еи Сп Спу Аа Спи СП Авр Си Авр І еи 385 390 395 400
Сім Сіу Ро Рго 5ег Туг І уз Ріо Рго Тнг Рго Гуз Айа Гуз І єи Си 405 до 415
Аа Сп Спи Меї Рго 5ег Сіп І ей Рне ТНг І єи Сіу Аа бег Сім Нів 420 425 430 зЗег Рго І еи Гуз ТНг Рго Туг Рпе Авр Аїа Сту Аа бЗег Суз Тиг Спи 435 440 445
Сіп Си Меї Рго Аго Туг Ні Си Гей Рго Тиг Геи Сі Си Агу Бег 450 455 460
Сту Рго І єи Нів Рго Сіу Аа Тнг Зег І еи Спу Зег Рго Пе Рго Маї 465 470 475 480
Рго Рго Сіу Рго Рго Аїа Маї Сіи Азвр Маї 5ег І єи Авр І єи Спи Авр 485 490 495 сі си пу Спи си си си спи ТукГ ей Авр Гуз Пе Авп Рго Іе 500 505 510
Туг Авр Аа І єи 5ег Туг 515 «2105» 5 00«2115 120 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (ми) «4005» 5
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 401 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Ар Туг 20 25 Зо
Авп Пе Авп Тр Маї Ага ап Аа Рго Спу Сіп СПІу Гей СП Тур Меї 35 40 45
Сіу Тут Пе Туг Рго Туг Пе Спіу СПу Зег Спу Туг Аа Сіп Гув Рпе 60 50
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 55 85 90 95
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Азп Аа Меї Азр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег бо 115 120
«-2105 6 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ1 «4005» 6
Сіу Тут Тиг РНе Тиг Авр Туг Авп 1 5 -2105 7 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСрва2 «4005 7
Пе Туг Рго Туг Пе Спу СпПу зег 1 5 «-210» 8 -2115 13
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВвЗ «-4005» 8
Аа Аго Сім Авр Гуз Тнг Айва Агу Азп Аа Меї Авр Туг 1 5 10 «210» 9 «2115» 447 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 223» Повнорозмірний НС «4005» 9
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спіу Туг ТАг Рне ТНг Авр Туг 20 25 Зо
Авп Пе Авп Тр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Сіп СПУ Ї еи Спи Тер Меї 35 40 45
Сіу Туг Пе Туг Рго Туг Пе Сіу СПу Зег Спіу Туг Аа Сіп Гуз Рпе 60 50 55 бо
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Зег І єи Агу бЗег Си Авр Тнг Айа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Азп Аа Меї Азр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110
СПУ ТНг І єи Маї Тнг Маї бЗег 5ег Аа 5ег ТНиг Гуз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНе Ро І еи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег ТНг Зег Си Зег ТНг Аа Аа 130 135 140
Ї ви Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег 145 150 155 160
Тер Авп 5ег Сіу Аа І єи Тнг Зег Спу Маї Ні Тнг Рне Рго Ага Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бЗег Су І єи Туг 5ег І єи Зег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗег Зег ЗегІ ей Спу Тиг Гуз Тиг Туг Тиг Сув Азп Маї Азвр Нів ГІ ув 195 200 205
Рго Бег Азп Тпг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго 210 215 220
Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи РНе І ви Спу Спіу Рго 5ег Маї 225 230 235 240
Рпє ГГ еи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг ГГ еи Меї Пе 5ег Ага ТНг 245 250 255
Рго Стіи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег Сіп Сім Авр Рго Сі 260 265 270 маї Сіп Ре Авп Тр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа ГГ ув 275 280 285
Тпиг Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Рпе Авп 5ег Тнг Туг Ага Маї Маї Зег 290 295 00
Ма! І еи Тнг Маї І єи Ніз Сп Авр Тр І єи Авп Су І уз Спи Ту Гуз 305 310 315 з20
Суз І уз Ма! бег Авп І уз Сту І єи Рго 5ег 5ег Пе Спи Гуз ТАг Пе 325 330 335 зег І уз АІа Гуз Спу Сп Рго Агу Спи Рго Сп Маї Туг Тнг І єи Рго 340 345 350
Рго Бег СіІп Спи Спи Меї Тнг Гуз Авп ап Маї Зег І еи Тнг Суз І єи 355 360 365 маї Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авп бо 370 375 380
Сіу Сп Рго Сіи Авп Авп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго Маї Г еи Авр 5ег 385 390 395 400
Ав5р аіу бЗег Рпе РНе Г еи Туг 5ег Ага Геи ТАг Маї Авр Гуз 5ег Ага 405 до 415
Тр Сп Спи Стпу Авп Маї РНе 5ег Сув Зег Маї Меї Ні Сім Аа Гей 420 425 430
Нів Авп Ні Туг ТАг Сп Г ув Зег І єи Зег І еи 5ег Рго Спу Гуз 435 440 445 2105» 10 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 10
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 11 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Маї Зег Спи Авп Пе Туг Зег Авп 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи Геи Пе
Туг си Аа ТНг Авп Гей Айїа Сім Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 60
З5 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз Сіп Ні Рне Ттр Сіу Тнг Рго Туг 40 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 45 «2105 11 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність 50 «220» «223» МСОВІ1 «4005 11 55 ам Авп Пе Туг Зег Авп 1 5 -2105 12 «2115 З бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» МСрВ2 -4005 12
Сім Аа Тниг 4 -2105 13 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005 13
Сіп Ні РНе Тгр Су Тиг Рго Туг ТНг 1 5 «2105» 14 25. «2115» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220»
Зо «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005 14
Азр Пе Сип Меї ТАиг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу (1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Маї Зег Сім Авп Пе Туг Зег Авп 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи Геи Пе 35 40 45
Туг си Аа ТНг Авп ГГ еи Аа Спи Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Бег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз Сіп Ні Рне Ттр Сіу Тнг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго Зег Ма! Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Си Сіп Гей Гув Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140 бо
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ніз Сп Су І єи Зег 5ег Рго Маї Тнг І уз 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105 15 «2115» 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) «4005 15
Сіп Маї Сип І еи Маї Сип Зег Слпу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Спу Аіа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спіу Туг Аіа Рне Тнг Азп Туг 20 25 Зо
Ї ем Пе Стіи Тгр Маї Аг Сп Айа Рго Спіу Сіп Спу Геи См Тер Пе 35 сапу Ма! Ме Авп Рго Спу 5ег Спу Спу Пе Туг Туг Аіа Сп Гу Рпе 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Аа Ар Тпг Зег Тиг Зег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80 40
Меї Сі І єи Зег 5ег І еи Агу 5ег Си Авр ТАг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу 5ег Сім ТНг Ні Авр Тнг Тр Ре Аїа Туг Ттр Сіу Сип СІу 45 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 50 «210» 16 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» МСОВ1 «4005» 16
Сіу Туг Аа Рне ТиАг Авп Туг І ви бо 1 5
-2105 17 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005 17
Пе Авзп Рго Спу бег Спу Спу Пе 1 5 -2105» 18 «-2115 12 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ -4005» 18
Аа Агу б5ег Сім ТНг Ні Авр ТНг Тер Ре Аїа Туг 1 5 10 -2105» 19 «211» 446
Зо «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 223» Повнорозмірний НС «4005» 19
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спіу Туг Аіа Рне Тнг Азп Туг 20 25 Зо
Ї ем Пе Стіи Тгр Маї Аг Сп Айа Рго Спіу Сіп Спу Геи См Тер Пе 35 40 45 сСіу Ма! Пе Авп Рго Спіу Зег Сіу Спу Пе Туг Туг АІа Сіп Гув Ріе 60 50 Сп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Аа Авр Тнг Зег Тнг Зег Тнг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 55
Аа Агу 5ег Сім ТНг Ні Авр Тнг Тр Ре Аїа Туг Ттр Сіу Сип СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа бег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе бо 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140 ау сСувзі єм Ма! Гуз Авр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сім Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аїйа Рго Сіи РНе Геи Спу СпПу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тиг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380 ап Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Геи Авр Зег Азр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз бо 435 440 445
-2105» 20 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 20
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Ар Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Гуз Аа Зег Сіп Зег Маї Ага Пе Аа
Зо маї Аа Тгтр Рне Сп Сп І уз Рго Сіу Гуз Аа Рго І уз Аа І єи Пе 35 40 45 20
ТугГеи Аа Зег Тнг Ага Ні Тниг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе бЗег 5ег Ма! Сп Рго 25 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз І еи Сп Нів Тгтр Авп Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 «2105 21 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ1 «4005 21
Сіп Зег Ма! Агу Пе Аа 1 5 -2105 22 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ2 «4005 22
Ї еи Аіа 5ег 4 -2105» 23 бо «2115» 9
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 23
І еи Сп Нів Тгтр Авп Туг Рго Тут ТНг 1 5 «2105» 24 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005» 24
Азр Пе Сип Меї ТАиг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
А5р Ага Маї ТА Пе Тнг Суз Гуз Аа 5ег СіІп 5ег Маї Аго Пе Аа 20 25 Зо маї Аа Тгтр Рне Сп Сп І уз Рго Сіу Гуз Аа Рго І уз Аа І єи Пе
Зо
ТугГеи Аа Зег Тнг Ага Ні Тниг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе бЗег 5ег Ма! Сп Рго 35 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз Геи Сп Ні Тгтр Авп Туг Рго Туг 85 90 95 40 ТАг РНе Стпу Сп Спу ТАг Гуз ГГ еи Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125 45
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 50 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 55 зе ТпгГеи ТАгІ єи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205 60
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз -2105» 25 -2115» 96 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.518 «4005» 25
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Ма! Бег Суз Гуз Аа 5ег Спу Туг Тиг Рпе Тпг Зег Туг
Зо 20 Тут Меї Ніз Тгр Маї Аго ап Аа Рго Спу Сип СПу Гей Спи Тгр Меї 35 40 45
Су Пе Пе Авп Рго Бег Спіу Спу Зег ТАг Зег Туг АІа Сп Гув Рпе 50 55 60 25
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95 -2105» 26 «-2115 15 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.518 «4005» 26
Туг Ре Авр Туг Тгтр Стпу Сп СПУ ТНг І еи Маї ТАг Ма! Зег Зег 1 5 10 15 «2105 27 «211» 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.518 «220» «2215 МО0О ВЕ5 «222» (33)..(33) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МОО ВЕ5 60 0о«222» (105)..0105)
«223» Авп, Сіп, хег або Аа «4005» 27 ам Маї Сіп Гей Сіп Сіп Зег Спіу Рго Сім Геи Маї Гуз Рго Спу Аіа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг ТНг Рпе ТНиг Авр Туг 20 25 Зо
Хаа Іе Авп Тр Маї Гуз Сп Зег Ніз Спу Гуз Зег І еи Си Тер Пе 35 40 45
Сіу Тут Пе Туг Рго Туг Пе Спу Спу Зег Спу Туг Авп ап Гув Ріе 50 55 60
Гуз Зег Гуз Аа ТНАг І еи 5ег Аа Авр Авп Рго 5ег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Агу 5ег І ви Те бег Сім Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Хаа Аа Меї Азвр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110
Стпу ТНиг Рго Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 «-2105» 28
Зо -2115 98 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.518 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (33)..(33) «223» Туг, Сп, Зег або Аа «4005» 28
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Ма! Бег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 20 25 Зо
Хаа Меї Ніз Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Сіу Сіп Спу Геи Спи Тгтр Меї 35 40 45
Ссіу Пе Пе Авп Рго бег Спу Спу Зег ТНг Зег Туг Аа Сп Гу5 Ріе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег ТНиг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз бо 85 90 95
Аа Ага -2105» 29 «2115» 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.518 «220» «221» МОО ВЕ5 «222» (33)..(33) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «220» «221» МОО ВЕ5 «222» (105)..(105) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «4005» 29
Сп Маї Сій І єи Маї Сип Зег Спіу Аа Спи Маї Гуз Гуз Рго Спу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Ар Туг 20 25 Зо
Зо
Хаа Іе Авп Тгр Маї Агу Сп Аа Рго Сіу Сіп Спіу Геи Спи Тгтр Меї
Сіу Тут Пе Туг Рго Туг Пе Спіу СПу Зег Спу Туг Аа Сіп Гув Рпе 35 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80 40 Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Хаа Аа Меї Азвр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110 45
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 «2105» 30 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.518 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (33)..(33) 60 «223» Авп, Сіп, хег або Аа
«221» МОО ВЕ5 «ре2» (105)..0105) «223» Авп, Сп, 5ег або Аа «4005» 30
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 101 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Ар Туг 20 25 Зо
Хаа Іе Авп Тр Маї Аго ап Аїа Рго Спу Сіп СПу Геи Спи Тур Пе 35 40 45
Сіу Тут Пе Туг Рго Туг Пе Спіу СПу Зег Спу Туг Аа Сіп Гув Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Аа Ар Тпг Зег Тиг Зег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Хаа Аа Меї Азвр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110
Зо СПУ ТигІ єи Маї Тнг Маї бЗег 5ег 115 120 «2105 31 «2115» 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.518 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (33)..(33) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «220» «221» МОО ВЕ5 «ре2» (105)..0105) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «4005 31
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг ТНг Рпе ТНиг Авр Туг 20 25 Зо
Хаа Іе Авп Тр Маї Агу Сп Аїа Рго Сту Сіп Спу Геи Си Тр Пе бо 35 40 45
Сіу Тут Пе Туг Рго Туг Пе Спіу СПу Зег Спу Туг Аа Сіп Гув Рпе 50 55 60 ап слу Ага Айа ТАг І єи ТАг Аа Ар Тнг 5ег ТНиг 5ег ТНиг Авіа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Хаа Аа Меї Азвр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 «2105 32 «2115» 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.518 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (33)..(33) «223» Авп, Сіп, хег або Аа
Зо «220» «221» МОО ВЕ5 «ре2» (105)..0105) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «4005» 32
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Бе Маї Гуз Пе 5ег Суз І уз Аіа Зег Сіу Туг ТАг Рне Тнг Азр Туг 20 25 Зо
Хаа Іе Авп Тр Маї Агу Сп Аїа Рго Сту Сіп Спу Геи Си Тр Пе 35 40 45
Сіу Тут Пе Туг Рго Туг Пе Спіу СПу Зег Спу Туг Аа Сіп Гув Рпе 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Аа Ар Авп 5ег Тиг Зег ТНг Аа Туг 50 (65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 55 Аа Аг Си Ар Гуз ТАг Айва Ага Хаа Аа Меї Азвр Туг Тгтр Спу Сп 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 60
«2105» ЗЗ3 -2115» 96 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ антитіла СНА.7.518 «4005» ЗЗ3
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тиг Пе Тнг Суз Агу Аа бег Сп бег Пе бег 5ег Туг
Зо
Ї ей Авп Тгр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Гуз Аїйа Рго Гуз І єи І еи Пе 20 Туг АІа Аа бег 5ег І єи Сп 5ег Спу Маї Рго бег Ага РНе 5ег Спу 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Авр РНе ТНг ГГ еи ТНг Пе 5ег Зег І єи Сп Рго 65 70 75 80 25 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Зег Туг Зег ТНг Рго Рго 85 90 95 «2105» 34
Зо «-2115 12 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 35 «223» Гуманізовані послідовності МІ антитіла СНА.7.518 «4005» 34
Туг Тиг Рпе Сіу Сіп Спу Тк Гуз Геи Сім Пе Гув 401 5 10 «2105» 35 «2115 107 «212» Білок 45 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ антитіла СНА.7.518 50 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (28)..(28) «223» Авп, Сп, Зег, АїІа або А5р 55 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (32).(32) «223» Авп, Сп, Зег, АїІа або А5р бо «220»
«221» МОО ВЕ5 «ре2» (53)..(53) «223» Азп, Сп, Зег, АІа або А5р «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (92)..(92) «223» Тр, Тут, Рне або Ні «4005» 35
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Аа 5ег ГГ еи Зег Ма! Зег Ма! Спу 1 5 10 15 сами Тиг Маї Ти Пе Пе Суз Агу Маї Зег Си Хаа Пе Туг Зег Хаа
Зо
Ї еи Ага Ттр Туг Сіп Сп Гув Сп СТу Гуз 5ег Рго Сіп Геи І ви Маї 35 40 45 20
Туг Сім Аа Тнг Хаа І єи Аа Спи Спу Маї Рго бег Агу Рне 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег СПУ ТНг Сп Туг Зег І єи Гуз Пе Авп 5ег І ви Сп 5ег 25 (65 70 75 80 сій Авр РНе Су 5Зег Туг Туг Суз Сп Ні Рпе Хаа Сіу Тнг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Счу Спу Те Гуз Геи Сім Пе Гув 100 105 «2105» 36 -2115» 96 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ антитіла СНА.7.518 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (28)..(28) «223» Сіп, Зег, Аіа або Азр «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (32).(32) «223» Ту, Сп, Зег, АіІа або Авр «220» «221» МОО ВЕ5 «ре2» (53)..(53) «223» Сіп, Зег, Аіа або Азр «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (92)..(92) «223» Ту, РнНе або Ні бо
«4005» 36
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Хаа Іе 5ег Зег Хаа 20 25 зо
Ї ей Авп Тгр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Гуз Аїйа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг АІа Ага 5ег Хаа І єи Сп бег Спу Ма! Рго Зег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Зег Хаа 5ег ТНг Рго Рго 85 90 95 «2105» 37 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ антитіла СНА.7.518 «220» «2215 МОЮ ВЕ5 «реа» (28)..(28) «223» Азп, Сп, Зег, АІа або А5р «220» «2215 МОЮ ВЕ5 «реа» (32).(32) «223» Авп, Сп, Зег, АїІа або А5р «220» «2215 МОО ВЕ5 «ре2» (53)..(53) «223» Авп, Сп, Зег, АїІа або А5р «220» «2215 МОО ВЕ5 «реа» (92)..(92) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні «4005» 37
Азр Пе Сп Меї Тиг Сп Зег Рго Зег Зег І єи Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Маї Зег Сім Хаа Іе Туг Зег Хаа 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Г ув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І єи Геи Пе 35 40 45
Туг сли Аа Тнг Хаа І єи Аа Сіи Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу бо 50 55 60 зЗег Сіу Зег Спу Тит Азр РНе ТНг ГГ еи ТНг Пе 5ег Зег І еи Сп Рго 65 70 75 80 ам А5р Ре Аа ТНг Туг Туг Сув Сіп Ні Рне Хаа СІу Тиг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Стпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гуз 100 105 «2105» З8 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ антитіла СНА.7.518 «220» «2215 МОО ВЕ5 «реа» (28)..(28) «223» Азп, Сп, Зег, АІа або А5р «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (32).(32) «223» Авп, Сп, Зег, АїІа або А5р «220» «2215 МОЮ ВЕ5 «ре2» (53)..(53) «223» Авп, Сп, Зег, АїІа або А5р «220» «2215 МОЮ ВЕ5 «реа» (92)..(92) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні «-4005» 38
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Маї Зег Сім Хаа Іе Туг Зег Хаа 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи Геи Пе 35 40 45
Тугаїм Аа Тнг Хаа Г еи Аа Спи Стпу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Ар Туг Тиг Геи ТАг Пе Зег Зег І ви Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз Сіп Ні Рне Хаа Сіу Тнг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув бо 100 105
«2105» 39 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ антитіла СНА.7.518 «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (28).(28) «223» Азп, Сп, Зег, АІа або А5р «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (32).(32) «223» Азп, Сп, Зег, АІа або А5р «220» «2215 МОО ВЕ5 «ре2» (53)..(53) «223» Азп, Сп, Зег, АІа або А5р «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (92).(92) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні
Зо «4005» 39
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Аго Маї Зег Сім Хаа Пе Туг Зег Хаа 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сту Гуз Аїа Рго Гуз І єи І еи Ма! 35 40 45
Туг Сім Аа Тнг Хаа І єи Аа Спи Спу Маї Рго бег Агу Рне 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Спу ТНиг Азр Тут Тит Гей ТНг Пе 5ег 5ег І еи Сп Ро 65 70 75 80 сій Авр РНе Сіу Тиг Туг Туг Сув Сіп Ні Рне Хаа Спу Тиг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 -2105» 40 -2115» 98 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 1 60 «400» 40
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа 5ег Спу Тут ТНг Рпе Тнг 5ег Туг 20 25 Зо
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Сіу Сіп Спіу Геи Спи Тр Меї 35 40 45
Ссіу Пе Пе Авп Рго бег Спу Спу Зег ТАг Зег Туг Аіа Сп Гув Ріе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 065 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Ага «2105 А «-2115 15 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 1
Зо «4005 41
Туг Ре Авр Туг Ттр Спу Сп Спу ТАг Гей Маї ТАг Ма! Зег Зег 1 5 10 15 -2105» 42 «2115» 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 1 «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МОЮ ВЕ5 «222» (52).(52) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МОЮ ВЕ5 «ре2» (105)..0105) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні «4005» 42 бо
Сп Ма! Сій Ї ви Сп Стій бег Спу Аа Сі І єи Ма! Агу Рго Сіпу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Зег Суз Гуз Тиг Зег Спу Туг АІа Рне Тнг Хаа Туг 20 25 Зо
Ї ем Пе Стіи Тгр Маї Гуз Сип Аго Рго Спу Сп Спу Гей Спи Тгр Пе 35 40 45 ау Ма! Ме Хаа Рго Спу Зег Спу Спу Пе Туг Туг Авп Авр Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Ма! Гуз Тиг Тиг ГГ еи ТАг Аа Авр Гуз 5ег Зег 5ег ТНиг Аа Туг 65 70 75 80
Меї ап І єи Зег 5ег І єи Тнг бег Авр Азвр 5ег Аа Ма! Туг Рне Суз 85 90 95
Аа Ага 5ег Сім ТНг Ніз Авр Тиг Хаа Рне Аа Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Маї Зег Аіа 115 «210» 43 -2115 98 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 1 «220» «221» МОО ВЕ5 0о«222» (31)..(31) «223» Сіп, 5ег або Аа «220» «221» МОО ВЕ5 «222» (52).(52) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «4005» 43 ап Маї Сіп ГГ еи Маї Сип Зег СПу Аа Сім Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спіу Туг Тиг Рне Тнг Хаа Туг 20 25 Зо
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Спу Сіп Спіу Геи Спи Тр Меї 35 40 45
Су Пе Пе Хаа Рго бег Спу Спу Зег ТНг Зег Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз бо 85 90 95
Аа Ага «2105» 4А «2115» 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 1 «220» «2215 МОО ВЕ5 15. «222» (31)..(31) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (52)..(52) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МО0О ВЕ5 «222» (105)..(105) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні «4005» 44 ап Маї Сіп ГГ еи Маї Сп Зег Спу Аа Сім Ма! Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа 5ег Спіу Туг Аа Ре ТНиг Хаа Туг 20 25 Зо
Ї еи Пе Спи Тер Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Сп Спу Ії еи СП Тгтр Меї 35 40 45
Сіу Ма! Пе Хаа Рго Спу бег Спу Спу Пе Туг Туг Аіа Сп Гув Ріе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Ага 5ег Спи ТНг Ніз Азр Тнг Хаа РНе Аїа Туг Ттр Спу Сип Спу 100 105 110
Тип єи Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 -2105» 45 «2115» 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 1
«221» МОО ВЕ5 «реа» (31)..(31) «223» Авп, Сп, Зег або Аа «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (52)..(52) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МОО ВЕ5 «ре2» (105)..0105) «223» гр, Тут, Рне або Нів «4005» 45
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа 5ег Спіу Туг Аа Ре ТНиг Хаа Туг 20 25 Зо
Ї ем Пе Стіи Тгр Маї Аг Сп Айа Рго Спіу Сіп Спу Геи См Тер Пе
Сіу Ма! Пе Хаа Рго Спу бег Спу Спу Пе Туг Туг Аіа Сп Гув Ріе 60
Зо
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Аа Ар Тпг Зег Тиг Зег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 35 85 90 95
Аа Ага 5ег Сім ТНг Ніз Авр Тиг Хаа Рне Аа Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110 40 ТНгІ є Маї Тнг Маї Зег Зег 115 «-2105» 46 «2115» 119 45 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 1 50 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (31)..(31) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа 55 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (52)..(52) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа бо
«2215 МОО ВЕ5 «ре2» (105)..0105) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні «4005» 46
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Тиг Зег Спу Туг АІа Рне Тнг Хаа Туг 20 25 Зо
Ї еи Пе Спи Тер Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Сіп Спу Її еи СП Тгр Пе 35 40 45
Сіу Ма! Пе Хаа Рго Спу бег Спу Спу Пе Туг Туг Аіа Сп Гув Ріе 50 55 60 ап слу Агу Маї ТНг І єи Тнг Айва Авр Тнг Зег Тнг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Ага 5ег Спи ТНг Ніз Азр Тнг Хаа РНе Аїа Туг Ттр Спу Сип Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105» 47 «2115» 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 1 «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (52).(52) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МО0О ВЕ5 «ре2» (105)..0105) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні «400» 47
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Тиг Зег Спу Туг АІа Рне Тнг Хаа Туг бо 20 25 Зо
Ї ем Пе Стіи Тгр Маї Аг Сп Айа Рго Спіу Сіп Спу Геи См Тер Пе 35 40 45 ау Ма! Ме Хаа Рго Спу Зег Спу Спу Пе Туг Туг Аа Сіп Гу Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Геи Тнг Аа Ар Гуз 5ег Тиг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Ага 5ег Сім ТНг Ніз Авр Тиг Хаа Рне Аа Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 -2105» 468 -2115» 96 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ. антитіла СНА.7.538 1 «4005» 48
Авбр Пе Сп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І еи 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аго Ма! Тит Пе Тнг Суз Агу Аа бег Сп бег Пе бег 5ег Туг 20 25 Зо
Ї ей Авп Тгр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Гуз Аїйа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг АІа Аа 5ег 5ег І єи Сп 5ег Спу Маї Рго бег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80
Сім А5р Ре Аа ТАпг Туг Туг Суз Сіп Сіп Зег Туг Зег ТНг Рго Рго 85 90 95 «2105» 49 «-2115 12 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ. антитіла СНА.7.538 1 «4005» 49
Туг Тиг Рпе Сіу Сіп Спу Тк Гуз Геи Сім Пе Гув 1 5 10 бо
«2105» 50 «-2115 96 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ. антитіла СНА.7.538 1 «4005» 50
Азр Пе Сип Меї ТАиг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа бег Сп СПу Пе Агу Авзп Ар
Зо
Ї ви Спу Тгтр Туг ап Сіп Гуз Рго Спу Гуз Аїйа Рго Гуз Агу І єи Пе 20 Туг АІа Аа 5ег 5ег І єи Сп 5ег Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тиг Спи Рне ТНг І єи Тнг Пе 5ег Авп І єи Сп Рго 65 70 75 80 25 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз Геи Сп Ні Авп 5ег Туг Рго Рго 85 90 95 «2105 51
Зо «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 35 «223» Гуманізовані послідовності МІ. антитіла СНА.7.538 1 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (92)..(92) 40 «223» гр, Тут, Рне або Нів «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (93)..(93) 45 «223» Авп, ап, Зег, Аіа або Авр «4005 51
Азр Іе Маї Меї Тниг Сп Зег Сіп Гуз Ріє Пе Зег ТНг Зег Ма! Су 50 1 5 10 15
Азр Аг Маї 5ег Пе Тиг Суз Гуз Аа 5ег Сп Зег Маї Ага Іе Аа 20 25 Зо 55 Маї Аа Тгтр Рпеє Сп ап ГГ ув Рго Сіу Сп Зег Рго Гуз Ага І еи Пе 35 40 45
ТугГеи Аа Зег Тниг Ага Ні Тниг Сіпу Маї Рго Авр Ага РНе Тниг Спу 50 55 60 60
Зег Сіу Зег СПУ ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе бЗег Авп Маї Сіп 5ег 65 70 75 80
Сім Авр І єи Аа Азр Туг РНе Суз І єи Сіп Ні Хаа Хаа Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Рпе Сіу Спу Спіу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 -2105 52 -2115» 96 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ. антитіла СНА.7.538 1 «220» «2215 МОО ВЕ5 20. «222» (92)..(92) «223» Ту, РнНе або Ні «220» «2215 МОО ВЕ5 25 «22» (93)..(93) «223» Сіп, Зег, Аіа або Азр «-4005 52 30 Авбр Пе Сіп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І єи 5ег Аа бег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа бег Сп Зег Пе 5ег 5ег Туг
Зо
Ї еи Авп Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Гуз Аїйа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг АІа Аа 5ег 5ег І єи Сп 5ег Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 50 55 бо зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80
Сім Авр Ре Аа ТАг Туг Туг Суз Сп Сп бег Хаа Хаа ТНг Ріо Рго 85 90 95 «2105 53 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ. антитіла СНА.7.538 1 «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (92).(92) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні бо
«221» МОО ВЕ5 «реа» (93)..(93) «223» Азп, Сп, Зег, АІа або А5р «4005 53
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Гуз Аа 5ег Сп Зег Маї Агу Іе Аіа 20 25 Зо маї Ага Тгтр Туг Сип Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
ТугГеи Аа Зег Тнг Ага Ні Тниг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз Геи Сп Ні Хаа Хаа Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105» 54
Зо «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МІ. антитіла СНА.7.538 1 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (92)..(92) «223» гр, Тут, Рне або Нів «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (93)..(93) «223» Авп, ап, Зег, Аіа або Авр «4005 54
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 501 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Гуз Аа 5ег Сп Зег Маї Агу Іе Аіа 20 25 Зо 55 Маї Аа Тгтр Рпеє Сп ап ГГ ув Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз Аїа І єи Пе 35 40 45
ТугГеи Аа Зег Тнг Ага Ні Тниг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 60 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе бЗег 5ег Ма! Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз Геи Сп Ні Хаа Хаа Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 10. «2105» 55 -2115» 98 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 2 «4005 55
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Ма! Зег Суз Гуз Аа Зег Спіу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 20 25 Зо
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Сіу Сіп Спіу Геи Спи Тр Меї 35 40 45
Ссіу Пе Пе Авп Рго бег Спу Счу Зег ТНг Зег Туг Аіа Сп Гув Ріе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Ага «2105 56 «-2115 15 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 2 «4005 56
Туг Ре Авр Туг Ттр Спу Сп Спу ТАг Гей Маї ТАг Ма! Зег Зег 1 5 10 15 «2105 57 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 2
«221» МОО ВЕ5 «реа» (31)..(31) «223» Авп, Сп, 5ег або Аа «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (33)..(33) «223» Тр, Туг, Рне або Ніб «220» «221» МОО ВЕ5 «ре2» (59)..(59) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «4005 57
Сіп Ма! Сіп Г еи Сп Стпп Бег СпПу Аа Сіи ГГ еи Маї Ага Рго Спу ТНг 201 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Меї 5ег Суз ГГ уз Аа Аа Спу Туг Тиг Ре Тниг Хаа Туг
Зо 25 Хаа Пе Спу Тр Ма! Гуз Сп Агу Рго Сіу Ні Спу Гей Сім Тр Пе
Сіу Азр Іе Туг Рго Спу Спу Спу Туг ТАг Хаа Туг Авп Сім Гув Ріе 60
Зо
Гуз Стпу Гуз Аа ТНг І єи ТНг Аа Ар Тнг бег Зег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сіп І єи Зег Зег І еи Тиг Зег Си Авр 5ег Аа Пе Туг Туг Сув 35 85 90 95
Аа 5ег Рго Туг Туг Спу Зег Зег Туг Су Рне Аїа РНе Тгр Сіу Сіп 100 105 110 40 СПУ Тиг І єи Маї Тнг Маї Зег Аа 115 120 «2105 58 -2115» 98 45 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 2 50 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (31)..(31) «223» Сіп, 5ег або Аа 55 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (33)..(33) «223» Ту, РнНе або Ні бо
«2215 МОО ВЕ5 «реа» (59)..(59) «223» Сп, Зег або Аа «-4005 58
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спіу Туг Тиг Рне Тнг Хаа Туг 20 25 Зо
Хаа Меї Ніз Ттр Маї Ага Сп АїІа Рго Спіу Сіп Спу Її еи Си Тгр Меї 35 40 45
Сіу Пе Пе Авп Рго Бег Спу Спу Зег Тиг Хаа Туг Аа Сіп Гу5 Ріе 50 55 60 ап слу Агу Маї Тиг Меї Тниг Агу Авр ТНг Зег ТНг Зег Тиг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Ага «2105» 59 00«2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 2 «220» «2215 МОО ВЕ5 «222» (31)..(31) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «220» «2215 МОО ВЕ5 «реа» (33)..(33) «223» гр, Тут, Рне або Нів «220» «2215 МОО ВЕ5 «ре2» (59)..(59) «223» Азп, Сіп, Хег або Аа «4005» 59
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спіу Туг Тиг Рне Тнг Хаа Туг 20 25 Зо
Хаа Іе Стпу Тр Маї Аго СіІп Аїа Рго Спу Сип СПу Гей Спи Тгтр Меї бо 35 40 45
Сіу Азр Іе Туг Рго Спу Спу Спу Туг ТАг Хаа Туг Аа Сіп Гув Рпе 50 55 60
Сп слу Ага Маї ТАиг Меї ТАг Агу Авр Тнг 5ег Тниг Зег Тниг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Рго Туг Туг Спу Зег Зег Туг Спу Рне Аїа РНе Тгр Сіу Сп 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 «210» 60 «2115» 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 2 «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (31)..(31) «223» Авп, Сіп, хег або Аа
Зо «220» «221» МОО ВЕ5 «реа» (33)..(33) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні «220» «2215» МОО ВЕ5 «ре2» (59)..(59) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «4005» 60
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зе Маї Гуз Ма! Зег Сув Гуз АІа Зег СПу Туг Тег Ріпе Тниг Хаа Туг 20 25 Зо
Хаа Іе Стпу Тгр Маї Аго Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спу Гей Спи Тр Пе 35 40 45
Сіу Азр Іе Туг Рго Спу Спу Спу Туг ТАг Хаа Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Аа Ар Тпг Зег Тиг Зег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа 5ег Рго Туг Туг Спу Зег Зег Туг Су Рне Аїа РНе Тгр Сіу Сіп бо 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 «2105 61 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Гуманізовані послідовності МН антитіла СНА.7.538 2 «220» «221» МОО ВЕ5 15. «222» (31)..(31) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «220» «221» МОО ВЕ5 «22» (33)..(33) «223» Тр, Тут, Рпе або Ні «220» «221» МОО ВЕ5 «22» (59)..(59) «223» Авп, Сіп, хег або Аа «4005 61 ап Маї Сіп ГГ еи Маї Сп Зег Спу Аа Сім Ма! Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Меї 5ег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг Тиг Ре ТНг Хаа Туг 20 25 Зо
З5
Хаа Іе Стпу Тгр Маї Аго Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спу Гей Спи Тр Пе
Сіу Азр Іе Туг Рго Спу Спу Спу Туг ТАг Хаа Туг Аа Сіп Гуз Рпе 40 50 55 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Аа Азр Тпг Зег ТАг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80 45 Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа 5ег Рго Туг Туг Спу Зег Зег Туг Су Рне Аїа РНе Тгр Сіу Сіп 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 -2105» 62 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» бо «223» п518ННІ МН гуманізованого СНА.7.518
«-4005» 62
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг РНе ТНиг Авр Туг 20 25 Зо
Авп Пе Авп Тр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Сіп СПУ Ї еи Спи Тер Меї 35 40 45
Сіу Туг Пе Туг Рго Туг Пе Спу пу Зег Спу Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Азп Аа Меї Азр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110 ау ТНг еи Маї Тиг Ма! Зег Зег 115 120 «2105» 63 «2115» 120
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» п518ННАа МН гуманізованого СНА.7.518
З5 «400» 63
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг РНе ТНиг Авр Туг 20 25 Зо
Азп Іе Авп Тр Маї Аго Сіп Аїа Рго Спу Сип Спу Гей Спи Тур Пе 35 40 45
Сіу Туг Пе Туг Рго Туг Пе Спу пу Зег Спу Туг Аа Сіп Гуз Рпе 60 50 Сп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Аа Авр Тнг Зег Тнг Зег Тнг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95 55
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Азп Аа Меї Азр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег бо 115 120
«210» 64 «2115» 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» п518ННЗ УН гуманізованого СНА.7.518 «4005» 64
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Маї Гуз Пе 5ег Суз І уз АІа 5ег СПу Туг Тиг Рпе Тнг Ар Туг
Зо
Авп Іе Авп Тр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Сіп СПУ Їеи Спи Тер Пе 35 40 45 20
Сіу Туг Пе Туг Рго Туг Пе Спу пу Зег Спу Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Аа Азр Тпг Зег ТАг Зег ТАг Аа Туг 25 (65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аг Си Авр Гуз ТАг Аа Аго Авп Аа Меї Авр Туг Тгтр Сіпу Сп 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 «210» 65 «2115» 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» п518ННА МН гуманізованого СНА.7.518 «400» 65
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спіу Туг ТНг Рне ТНиг Авр Туг 20 25 Зо
Азп Іе Авп Тр Маї Аго Сіп Аїа Рго Спу Сип Спу Гей Спи Тур Пе 35 40 45
Су Туг Пе Туг Рго Туг Пе Сіу Спу бег Спу Туг Аіа Сип Гу Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Аа Ар Авп 5ег Тиг Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 бо
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Сім Авр Гуз ТНг Айа Агу Азп Аа Меї Азр Туг Тгтр Сіу Сп 100 105 110
СІу Тип еи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 «2105» 66 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НБ518НІ1 Мі гуманізованого СНА.7.518 «400» 66
Авр Пе Сіп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І еи 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Ага Маї Зег Спи Авп Пе Туг 5ег Авп 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи Геи Пе 35 40 45
Туг си Аа Тиг Авп ГГ еи Аїа Спи Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Авр РНе ТНг ГГ еи ТНг Пе 5ег Зег І єи Сп Рго 65 70 75 80
Сім А5р Ре Аа Тиг Туг Туг Суз Сіп Ні Рпе Тр Спіу Тиг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105» 67 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» п518НІ 2 Мі. гуманізованого СНА.7.518 «4005» 67
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Маї Зег Сім Авп Пе Туг Зег Авп 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи Геи Пе 35 40 45
Туг си Аа ТНг Авп ГГ еи Аа Спи Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу бо 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Ар Туг Тиг Геи ТАг Пе Зег Зег І ви Сп Рго 65 70 75 80 ам А5р Ре Аа ТНиг Туг Туг Сув Сп Нів РНе Ттр Сіу Тниг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105» 68 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» пБ5Б18НІЗ МІ гуманізованого СНА.7.518 «4005» 68
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Маї Зег Сім Авп Пе Туг Зег Авп 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сту Гуз Аїа Рго Гуз І єи І еи Ма! 35 40 45
Туг Сім Авіа Тниг Авп ГГ еи Айва Сім Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Су 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Ар Туг Тиг Геи ТАг Пе Зег Зег І ви Сп Рго 65 70 75 80
З5 сій Авр РНе Сіу Тиг Туг Туг Сув Сіп Нів Рпе Тгтр Сіу ТНг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 40 100 105 «210» 69 «2115» 119 «212» Білок 45 213» Штучна послідовність «220» «223» П5381ННІ МН гуманізованого СНА.7.538 1 50 «-4005» 69
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 55 Зег Маї Гуз Ма! Зег Сув Гуз АІа Зег Спу Туг АІа Рпе Тнг Авп Туг 20 25 зо
Ї еи Пе Спи Тер Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Сп Спу Ії еи СП Тгтр Меї 60
Сіу Ма! Пе Авп Рго Спіу Зег СПіу Спу Пе Тугк Туг Аіа Сп Гу Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Агу бег Сім ТНг Ні Авр Тнг Те РнНе Аа Туг Тгр Сіу Сип СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 -2105 70 «2115 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» П5З381ННа МН гуманізованого СНА.7.538 1 «4005» 70
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз ГІ уз Аіа Зег Спу Туг АіІа Рне Тнг Азп Туг 20 25 Зо
Ї ем Пе Стіи Тгр Маї Аг Сп Айа Рго Спіу Сіп Спу Геи См Тер Пе 35 сапу Ма! Ме Авп Рго Спу 5ег Спу СПУ Пе Туг Туг Аа Сіп Гуз Рпе 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Аа Ар Тпг Зег Тиг Зег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80 40
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу 5ег Сім ТНг Ні Авр Тнг Тр Ре Аїа Туг Ттр Сіу Сип СІу 45 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 50 «2105 71 «2115 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «23» п5381ННЗ МН гуманізованого СНА.7.538. 1 «4005 71
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 601 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Зег Суз Гуз ТАг Зег Сіу Туг Аа Ре ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Гей Пе Сіш Тгр Маї Аго Сп Айа Рго Спіу Сіп Спу Геи См Тер Пе 35 40 45 сСіу Ма! Пе Авп Рго Сіу Зег Сіу Спу Пе Тук Туг Аіа Сп Гу5 Ріе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Геи Тнг Аа Азр Тпг Зег Тиг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу 5ег Сім ТНг Ні Авр Тнг Тр Ре Аїа Туг Ттр Сіу Сип СІу 100 105 110
ТигІ еи Маї Тниг Маї Зег Зег 115 -2105 72 «2115» 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» п5381ННА МН гуманізованого СНА.7.538 1
Зо «4005 72
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
З5 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз І уз ТАг Зег Сіу Туг АІа Ре ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Ї ем Пе Стіи Тгр Маї Аг Сп Айа Рго Спіу Сіп Спу Геи См Тер Пе 35 40 45 сСіу Ма! Пе Авп Рго Сіу бег Сіу Спу Пе Туг Туг Аіа Сп Гу5 Ріе 50 55 60 ап Спу Агу Маї ТНг І єи Тнг Ада Авр Гуз Зег ТНг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу 5ег Сім ТНг Ні Авр Тнг Тр Ре Аїа Туг Ттр Сіу Сип СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105 7З «2115 107 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» П5З8НІ 1 МІ. гуманізованого СНА.7.538 1/538 2 «4005 73
Ар Пе Сп Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І ви 5ег Аіа Зег Ма! СПУ 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Гуз АйЇа Зег Сіп Зег Маї Ага Пе Аа 20 25 Зо маї Ага Тгтр Туг Сип Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
ТугГеи Аа Зег Тнг Ага Ні Тниг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Авр РНе ТНг ГГ еи ТНг Пе 5ег Зег І єи Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз І еи Сп Нів Тгтр Авп Туг Рго Туг 85 90 95
ТАН РНе Стпу Сп Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 «2105» 74 «2115 107
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» П5ЗВНІ 2 МІ. гуманізованого СНА.7.538 1/538 2
З5 «4005» 74
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Гуз Аа 5ег СіІп 5ег Ма! Аго Пе Аа 20 25 Зо маї Аа Тгтр Рне Сп Сп І уз Рго Сіу Гуз Аа Рго І уз Аа І єи Пе 35 40 45
ТугГеи Аа Зег Тнг Ага Ні Тниг Стпу Маї Рго 5ег Ага РНе Зег Спу 60 50 Бег Сіу бег Сіу Тиг Азр РНе ТНг Гей Тнг Пе 5ег Зег Ма! Сип Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз ГІ ви Сп Нів Тгтр Авп Туг Рго Туг 85 90 95 55
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105 75 60 0о«2115» 120
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «й23» пП5ЗВ2ННІ МН гуманізованого СНА.7.538 2 «4005 75
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 101 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спіу Туг Тиг Рпе ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Тере Слу Тр Маї Аго Сп Аа Рго Спу Сіп СПу І еи Спи Тур Меї 35 40 45
Сіу Азр Іе Туг Рго Спу Спу Спу Туг ТАг Авп Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агу Рго Туг Туг Спу Зег Зег Туг Су Рне Аїа РНе Тгтр Сіу Сп 100 105 110
Зо СПУ ТигІ єи Маї Тнг Маї бЗег 5ег 115 120 «-2105 76 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» п5382ННЕа МН гуманізованого СНА.7.538 2 «-4005 76
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг РНе ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Тер Пе Сту Тр Маї Аго Сп Аїа Рго Спу Сип Спу Гей Сім Тгр Пе 35 40 45
Сіу Азвр Іе Туг Рго Спу Спу Спу Тук ТАг Авп Туг Аа Сіп Гуз Ре 50 55 60 ап Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Аа Авр Тнг Зег Тнг Зег Тнг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95 60
Аа 5ег Рго Туг Туг Спу Зег Зег Туг Су Рне Аїа РНе Тгр Сіу Сіп 100 105 110
Сіу Тиг Геи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 «-2105 77 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «23» пП5382ННЗ МН гуманізованого СНА.7.538 2 «4005» 77
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег МаїЇ Гуз Меї Зег Суз Гуз Аа бег Спу Туг ТНг Рпе Тнг Авп Туг 20 25 Зо
Тер Пе Сту Тр Маї Аго Сп Аїа Рго Спу Сип Спу Гей Сім Тгр Пе 35 40 45
Сіу Азр Іе Туг Рго Спу Спу Спу Тук ТАг Авп Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Аа Азр Тпг Зег ТАг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа 5ег Рго Туг Туг Спу бег Зег Туг СПУ РНне Аа Рне Тгр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Тиг Геи Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 -2105» 78 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» П5З8НІ 1 МІ. гуманізованого СНА.7.538 1/538 2 «-4005 78
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тпг Пе Тнг Суз Гуз Аа 5ег Сп 5ег Маї Ага Іе Аа 20 25 Зо маї Ага Тгтр Туг Сип Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
ТугГеи Аа Зег Тнг Ага Ні Тниг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу бо 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Авр РНе ТНг ГГ еи ТНг Пе 5ег Зег І єи Сп Рго 65 70 75 80 ам А5р Ре Аа ТНг Туг Туг Сув І еи Сп Нів Тгтр Авп Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105» 79 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» П5ЗВНІ 2 МІ. гуманізованого СНА.7.538 1/538 2 «4005» 79
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Гуз Аа 5ег СіІп 5ег Ма! Аго Пе Аа 20 25 Зо маї Аа Тгтр Рне Сп Сп І уз Рго Сіу Гуз Аа Рго І уз Аа І єи Пе 35 40 45
ТугІ еи Аа бег ТНг Агу Ніз Тнг Су Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит А5р РНе Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег Маї Сп Рго 65 70 75 80
З5 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Суз ГІ ви Сп Нів Тгтр Авп Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 40 100 105 «210» 80 «2115 131 «212» Білок 45 213» Штучна послідовність «220» «223» Вирівнювання послідовностей ортологів РУВІС; 50 «-4005» 80
Тиг Ріо Сім Маї Тр Маї Сип Маї Ага Меї Сім Аа Тниг Спи Гей Зег 1 5 10 15 55 Бег Рне Тпг Ше Ага Суз Сіу РНе І єи Спіу бБег Спу бег Пе 5егІ ей 20 25 Зо маї Тниг Маї Зег Тгр Сіпу Спу Рго Авп Сіу Аа Спу Спу ТНг Тит Гей 60
Аа Маї! І єи Ні Рго Си Агу Сіпу Пе Агу Сп Тгр Аа Рго АйЇа Аг 50 55 60
Сіп Аїа Агоу Тгтр Спи Тит Сп Зег Бе" Пе Зег Геи Пе Геи СПИ Спу 65 70 75 80 зЗег Спіу Аіа 5ег Зег Рго Суз Аа Авп Тпг Тиг Ре Суз Суз Гуз Рпе 85 90 95
Аа бег Ре Рго Сіи Сіу Зег Ттр Си Аіа Сувз СПу Зег Геи Рго Рго 100 105 110 зЗег Зег Авр Рго ау І єи 5ег Аа Рго Рго ТНг Рго Аїа Рго Іе Гей 115 120 125
Ага Аа Азр 130 «2105 81 20. «2115 131 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 25 «223» Вирівнювання послідовностей ортологів РУВІС; «-4005 81
Тиг Ріо Сім Маї Тр Маї Сіп Ма! Сп Меї Сіи Аа Тиг Спи Гей Зег 30 1 5 10 15 зЗег Рпе ТАг Ма! Ніз Суз Спу РНе ГІ єи Стпу Рго Спу 5ег Ме 5ег І еи
Зо
З5 Маї ТАиг Маї Бег Ттр Спу Сіу Рго Азвр Сіу Аа СЧу Спу ТНг Гуз І еи
Аа Маї І єи Ні Рго Сіи Гей Спу ТНг Ага Сіп Тр Аа Рго Аїа Ага 60 40
Сіп Аїа Агоу Тгтр Спи Тнг Сп Бег Зег Пе зЗег І еи Ага І єи Спи Авр 65 70 75 80 зЗег Спіу Аіа 5ег Зег Рго РПе Аа Авп Тпг ТНг Ре Суз Суз Г ув Рпе 45 85 90 95
Аа бег Рпеє Рго Сіи Спіу бег Ттр Спи бег Суз Сіу 5ег І єи Рго Рго 100 105 110 50 Бег бег А5р Рго Су І єи 5ег Аа Рго Ріо Тнг Рго Маї Рго Пе І еи 115 120 125
Ага Аа Азр 130 55 -2105» 82 «2115 126 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо
«223» Вирівнювання послідовностей ортологів РУВІС; -4005» 82
Тиг Ріо Сім Маї Тр Маї Сіп Ма! Сп Меї Гуз Аа Тниг Спи Гей Зег 1 5 10 15 зЗег Ріє Пе Маї Ніз Суз Спу Рне І єи Спу бЗег Спу Зег Пе 5ег І ей 20 25 Зо маї Тниг Маї Зег Тгр Су Спіу Рго Авр Сіу Аа Спу Спу ТНг Аго Гей 35 40 45
Аа мМаї ГГ єи Ні Рго Сіи Геи СПу Тиг Аг Сп Тр Айа Рго Аїа Ні 50 55 60
Сіп Аїа Агоу Тгр Спи Тнг Сп Бег Бе" Пе Зег Геи Ма! Г еи Си Си 65 70 75 80
Рго Сіу Аа 5ег 5ег Рго 5ег АІа Азп ТНиг ТНг Рне Суз Суз І ув Рне 85 90 95
Аа 5ег Рпеє Рго Сіи Спіу бег Ттр Си Аа Суз Спу 5ег І еи Рго Рго 100 105 110 зЗег Зег Авр Рго ау І єи 5ег Аа Рго ІІе І єи Агу Аа Азр 115 120 125
Зо -2105» 83 «2115 131 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Вирівнювання послідовностей ортологів РУВІС; «4005» 83
ТНг Ріо Сі Маї Тр Маї Сп Маї Сіп Меї Сім Аа Тиг Спи Гей Зег 1 5 10 15 зЗег Рпе ТАг Ма! Ніз Суз Спу РНе ГІ єи Стпу Рго Спу 5ег Пе Зег І єи 20 25 Зо маї Тниг Маї Зег Тгр Сіпу Спу Рго Авр Сіу Аа Спу Спу ТНг Гуз І еи 35 40 45
Аа Маї І єи Ні Рго Сіи Гей Спу ТНг Ага Сіп Тр Аа Рго Аа Ага 50 55 60
Сіп Аїа Агоу Тгтр Спи Тнг Сп Бег Зег Пе зЗег І еи Ага І єи Спи Авр 65 70 75 80
Зег ау Аа бег Зег Рго Ріє Аа Азп Тнг ТАг Рне Суз Сув Гуз Рпе 85 90 95
Аа бег Рпеє Рго Сіи Спіу бег Ттр Спи бег Суз Сіу 5ег І єи Рго Рго 100 105 110 бо зЗег Зег Авр Рго ау І єи 5ег Аа Рго Рго ТНиг Рго Маї Рго Іе Гей 115 120 125
Ага Аа Азр 130 «2105» 84 «2115» 166 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг: амінокислотна послідовність «-4005» 84
Меї Сіи Тгр Авп Тр Маї РНе І єм Рнеє І єи І єи Зег Ма! Тниг Аа Су 1 5 10 15 маї Ніз Зег СіІп Маї Сп ей Сип С1іп бег Сіу Аа Сім І єи Айа ГІ уз 20 25 Зо
Рго Стпу Зег Зег Ма! Меї Пе 5ег Суз Гуз Аа 5ег СПу Туг Тк Ріе 35 40 45
ТНг Авп Туг Аа Маї Ні Тгр Пе Гуз Сип Тиг Тиг Спту Сіп Айа Гей 50 55 60
Сім Тр Тнг сту Туг Пе Аїа Рго Стіу Бег Спіу Ма! ТАиг Гуз Туг Авп 65 70 75 80
Зо
Сім Гуз РНе Гуз Сіу Гуз Аа ТНг Гей ТНг Маї Авзр Гуз 5ег Зег ТНг 85 90 95
Тпг Ада Туг Меї ап Геи Зег Зег І еи Тнг Рго Маї Азр ТНиг Аа Маї 100 105 110
Туг Туг Сув Аа 5ег Спіу ТАг ТНг Агу РНе Аїа Туг Ттр Спу Сп Спу 115 120 125
ТАгІ еи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа Сп Тнг ТНг Аа Рго 5ег Маї Туг 130 135 140
Рго І єи Аа Рго Спіу Су Спу А5р Тиг ТНг Зег Зег ТАг Маї Тнг І єи 145 150 155 160
Сіу Суз І єи Ма! Гу5 Су 165 «210» 85 «2115» 498 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг: Послідовність ДНК «4005» 85 аддааюдда асідддісії ісіснесіс сідісадіаа сідсаддаді ссасісссад бо 60 діссадсідс адсадісідд аасідадсід дсааадссід дсісйсаді дадацшісс 120 юдсаадаосії сідднасас сшассаас їаїдсідідс асіддаїааа дсадасдасі 180 ддасаддссс Пдадоадас одаїазай дсіссіддаа діддаднасіааайасааї 240 дадааднса адддсааддс сасайодасі діадасаааї ссісаассас адссіаса /-з00 саасісадса дссідасасс ідіддасасі дсоддісіай асідідсаад сддаасіасу 360 аадшоси апдодосса аддсасісід дісасідісі списадссса аасаасадсс 420 ссаїсідісї аїссасіддс іссюдаці ддідаїасаа ссадсіссас ддідасіст 480 ддагссідо їсаададс 498 «-2105 86 «-2115 130 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг: амінокислотна послідовність -4005 86
Меї Спи ТАг Авр ТНг Гени ГГ єи Гей Ттр Ма! Гей І еи Гей Тгтр Маї Рго 1 5 10 15
Спу бБег ТНг Сіу Авр Іе Маї І єи Тиг Сп 5ег Рго Аа І еи Аа Маї
Зо 20 25 зо зег І ви Спу Сп Аго Аа ТАг Пе Зег Сувз Аг Аа 5ег Сип 5ег Маї 35 Бегі еи Зег Зег Туг Азп І еи Меї Сіп Тгтр Туг Сп Сп Гув Рго Спу бо
Сіп Сім Рго Гуз Пе Гей Пе Туг Авр Аа 5ег Авп ГГ еи Рго Зег Су 65 70 75 80 40
Пе Рго Аа Агд Рпе 5ег СПу Зег СПІу Зег СПу ТАг Авр РНе Тнг Гей 85 90 95
Тит Пе Авр Рго Маї Сіп Аа Ар Авр Іе Аа Тнг Туг Туг Сув Сп 45 100 105 110
Сіп Зег Гуз Авр Авр Рго ГІ єи Тиг Рпе Стпу Зег Спу ТАг Гуз І ви Си 115 120 125 50 Пе Гу 130 2105» 87 «-2115 390 55 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг: Послідовність ДНК бо
«4005» 87 аддадасад асасасіссі дсіаїадід сідсідсісї дданссадд сіссасідчді бо дасайодс дасссадіс іссідстщо дсідідісіс іддддсадад ддссасааїс 120
Іссідїадад ссадссааад шісадшщша іссадсіаїа аїсісаїдса діддіассаа 180 садааассад дасаддаасс сааааїссіс аїсіада!й саїссаассіассаїсіддд 240 аїсссюдсса ддансадшща садідддіс!ї даддасадасі Ісасссісас сайдаїссї 300 даюсадосід адаїайцос аассіацас щісадсада діааддаїда сссдсісасд 360 псоднсід ддассаадсі ддадаїсааа 390 «-2105 88 «-2115 330 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Константна область (ДС! людини -4005 88
Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз 1 5 10 15 зЗег Тпг Зег Сіу Сіу Тнг Аа Аа І єи Сіпу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг 20 25 30
Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп Зег Спу Аа Геи ТНг Зег 35 сапу Ма! Ні5 Тиг РНе Рго Аїа Маї І еи Сп бег 5ег СПУ І ви Туг зег бо
Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80 40
Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95
Гуз МаїЇ Спи Рго Гуз 5ег Суз Авр І уз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Сув 45 100 105 110
Рго Аїа Рго Ст Геи Геи СПу Спу Рго Зег Маї Рпе ГГ еи Рне Рго Рго 115 120 125 50 Гуз Рго Гу Авр ТНиг Геи Ме! Ше 5ег Ага Тиг Рго Сім Ма! ТАиг Сув 130 135 140
Маї Маї Маї Ар Маї 5ег Нів Спи Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Авп Тр 145 150 155 160 55
Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Спи 165 170 175 сій Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Ма! 5ег Ма! І єи Тниг Ма! І еи 60 180 185 190
Ніз Сп Авр Тгр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп 195 200 205
Гуз Аа еи Рго Аїа Рго Іе Спи Гув ТНиг Пе Зег Гуз Аа Гув Спу 210 215 220
Сіп Рго Аго Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Сім Спи 225 230 235 240
Меї Тиг Гуз Авп ап Маї 5ег І еи ТНг Суз Геи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг 245 250 255
Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгр Спи Зег Азп Стпу СіІп Рго Сі Авп 260 265 270
Авп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї І єи Авр 5ег Авр Спу бег Рне Рпє 275 280 285
Ї еи Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сп Сп Спу Авп 290 295 00 маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Спи Аа Геи Нів Авп Ні Туг ТНг 305 з10 315 з20
Сіп Гуз б5егІ и Бег І ви бег Рго Сіу Гув 325 330 «210» 89 «2115 330 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Константна область людського ЇдДе1 0265А «400» 89
Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз 401 5 10 15 зЗег Тпг Зег Сіу Сіу Тнг Аа Аа І єи Сіпу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг 20 25 Зо
Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп Зег Спу Аа Геи ТНг Зег 35 40 45
Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 60 50
Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80
Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 55 85 90 95
Гуз МаїЇ Спи Рго Гуз 5ег Суз Авр І уз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Сув 100 105 110
Рго Аїа Рго Сім Геи Геи СПу Спу Рго Зег Маї Рпеє ГГ еи Рне Рго Рго бо 115 120 125
Гуз Рго Гу Авр ТНиг Геи Ме! Ше 5ег Ага Тиг Рго Сім Ма! ТАиг Сув 130 135 140
Маї Маї Маї Ага Маї 5ег Ні Спи Авр Рго Сіи Ма! Гу Рне Авп Тр 145 150 155 160
Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Спи 165 170 175 сій Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Ма! 5ег Ма! Геи Тиг Ма! І єи 180 185 190
Ніз Сп Авр Тгр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп 195 200 205
І уз Аа І єм Рго Аїа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе 5ег І уз Аа Гуз СПу 210 215 220 ап Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг ТНиг І єи Рго Рго Зег Агу Спи Спи 225 230 235 240
Меї Тиг Гуз Авп ап Маї з5ег І еи ТНг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рпе Туг 245 250 255
Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгр Спи Зег Азп Стпу СіІп Рго Сі Авп 260 265 270
Авп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї І єи Азр 5ег Азр Сіу бег Рне Рпє 275 280 285
Ї еи Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сп Сп Спу Авп 290 295 00
Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Спи Ага ГГ еи Нів Авп Ні Туг ТНг 305 з10 315 з20
Сіп Гуз б5егІ и Бег І ви бег Рго Сіу Гув 325 330 «2105» 90 «2115 330 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Константна область людського ЇДе1 М297А «4005» 90
Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз 1 5 10 15 зЗег Тпг Зег Сіу Сіу Тнг Аа Аа І єи Сіпу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг 20 25 Зо
Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп Зег Спу Аа Геи ТНг Зег 35 40 45
Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег бо 50 55 60
Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80
Тупіе Сув Авп Маї Авп Нізв Гуз Рго Зег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95
Гуз МаїЇ Спи Рго Гуз 5ег Суз Авр І уз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Сув 100 105 110
Рго Аїа Рго Сім Геи Геи СПу Спу Рго Зег Ма! Рпе ГГ еи РнНе Рго Рго 115 120 125
Гуз Рго Гу Авр ТНиг Геи Ме! Ше 5ег Ага Тиг Рго Сім Ма! ТАиг Сув 130 135 140
Маї Маї Маї Ар Маї Зег Нів Спи Авр Рго Сі Маї Гуз РНе Авп Ттр 145 150 155 160
Туг Маї Азр Сіу Маї Сіи Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Си 165 170 175 сій Сп Туг Аа 5ег ТНг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тиг Маї Гей 180 185 190
Ніз Сп Авр Тгр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп 195 200 205
І уз Аа І єм Рго Аїа Рго Пе Спи Гуз Тит Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спу 210 215 220
Сіп Рго Аго Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Сім Спи 225 230 235 240
Меї Тиг Гуз Авп ап Маї 5ег І еи ТНг Суз Геи Ма! Гуз Спіу Рпе Туг 245 250 255
Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгр Спи Зег Азп Стпу СіІп Рго Сі Авп 260 265 270
Авп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Сіу 5ег Рне Ріє 275 280 285
Ї еи Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сп Сп Спу Авп 290 295 00
Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Спи Аїйа ГІ еи Ні Авп Нів Туг ТНг 305 з10 315 з20
Сп Гуз Бегі єи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 325 330 «2105 91 «2115 326 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Константна область людського д2 60
«4005 91
Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єи Аа Рго Суз 5ег Ага 1 5 10 15 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 Зо
Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп Зег Спу Аа Геи ТНг Зег 35 40 45
Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег Спу І ей Туг Зег 50 55 60
Гей Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго бег Зег Азп Рпе Сту Тиг Сп ТНг 65 70 75 80
Туг Тиг Суз Авзп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз 85 90 95
Тниг Маї си Ага Гуз Суз Суз Маї Спи Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго 100 105 110
Рго Маї Аа Сіу Рго 5ег Маї Рне Гей Рне Рго Рто Гуз Рго І уз Агвр 115 120 125
ТАгГ єи Ме! Пе 5ег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Ма! Ма! Азр 130 135 140
Маї Зег Ніз Сіи Авр Рго Спи Маї Сіп Рне Авп Ттгр Туг Ма! Авр Спу 145 150 155 160 маї Сі Маї Нів Авзп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Аг Спи Спи Сп Рпе Авп 165 170 175
З5 зЗег ТНг РНє Агу Маї Маї 5ег Ма! І єи Тнг Маї Маї Ніз Сіп Авр Ттр 180 185 190
Ї еи Авп ау Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп І уз Спу І еи Рго 195 200 205
Аа Рго Пе Спи Гуз Тнг Пе Зег Гуз ТНиг Гуз Спіу Сіп Рго Агу Сім 210 215 220
Рго СіІп Маї Туг ТНг І єи Рго Рго 5ег Агу Сім С1іи Меї ТНг Гуз Авп 225 230 235 240
Сп Маї Зег І єи Тнг Суз І єи Маї І уз Спіу Рне Туг Рго 5ег Авр Іе 245 250 255
Аа Маї Сіи Тгтр Сім Зег Авп Стпу Сп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТАг 260 265 270
ТАг Рго Рго Меї І єи Азвр 5ег Азр Сіу 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз 275 280 285
Ї еи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Агу Ттр Сп Суп Сіу Авп Маї Рне Зег Сув 290 295 00
Зег Ма! Меї Ніз Си Аа Гей Ні Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз 5ег І єи 60 305 310 315 з20 зег І ви 5ег Рго Спу Гув «-2105» 92 «2115 377 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Константна область людського ДЗ «-4005» 92
Аа бег Тит Гуз Спіу Рго 5ег Маї РНе Рго І єм Аа Рго Суз Зег Аг9 1 5 10 15 зЗег Тпг Зег Сіу Сіу Тнг Аа Аа І єи Сіпу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг
Зо 20
Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп Зег Спу Аа Геи ТНг Зег
Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 25 50 55 бо
Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80
Зо Туг Тиг Суз Авп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95
Аго Маї Сім Геи Гуз ТАг Рго І ви Спіу Авр ТАг Тиг Ні Тиг Сувз Рго 100 105 110
З5
Ага Суз Рго Спи Рго Гуз Зег Суз Авр ТНг Рго Рго Рго Суз Рго Аг9 115 120 125
Сузв Рго Сім Рго Гуз бег Сувз Авр ТНг Рго Рго Рго Суз Рго Агу Суб 40 130 135 140
Рго Сіи Рго Гуз Зег Суз Авр ТНг Ріо Рго Рго Суз Рго Агу Сув Рго 145 150 155 160 45 Аа Рго Сі І єи І єи Спу Спіу Рго бег Маї РНе І єи РнНе Рго Рго І ув 165 170 175
Рго Гуз Авр Тпг І еи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї 180 185 190
Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Сіп Ріє Гуз Тгр Туг 195 200 205 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Сім Спи 210 215 220
Сіп Туг Азп Зег ТНг РНе Ага Маї Маї 5ег Маї Геи ТАг Ма! Геи Нів 225 230 235 240
Сіп Авр Тгр І єи Авп су Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп ГГ ув бо 245 250 255
Аа І єи Рго Аа Рго Пе Спи Гуз Тит Пе бег Гуз ТНг І ув Спу Сп 260 265 270
Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг Г еи Рго Рго 5ег Агу Сім Сім Меї 275 280 285
ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 290 295 00 зЗег А5р Іе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Зег Спіу Сп Рго Сіи Авп Авп 305 310 315 з20
Туг Азп Тит Тнг Рго Рго Меї І єи Авр бЗег Авр Сіу бег РНе РнНе І еи 325 330 335
Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз 5ег Ага Ттр Сп Сп Спу Авп Пе 340 345 350
РНе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І єи Ні Авп Агу РНе ТАг Сп 355 360 365
Гуз Зег І еи Зег І єи Зег Рго Спу Гув 370 375 «2105» 93 «2115 327 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність
Зо «220» «223» Константна область людського Ідс4 (дикий тип) «4005» 93
Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єи Аа Рго Суз 5ег Аг9 1 5 10 15 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Азр Туг 20 25 Зо
Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авзп Зег Спу Аа І єи Тиг Зег 35 40 45 ау Маї Ні5 Тиг РНе Рго Аїа Маї І еи Сп бег 5ег СПУ І ви Туг зег 60
Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи СПу ТАиг Гуз ТНг 65 70 75 80 50
Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95
Аго Маї Сім Зег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго Зег Сув Рго Аа Рго 55 100 105 110
Сім Рне І єи Спу Сіу Рго 5ег Маї РНе І єи Рне Рго Рго ГІ уз Рго ГІ ув 115 120 125
Авр ТНг І єи Меї Пе 5Зег Агу Тнг Рго Спи Ма! Тнг Суз Маї Ма! Маї бо 130 135 140
Ар Маї бЗег Сп Сім Авр Рго Спи Маї Сп Рне Азп Тр Туг Ма! Азр 145 150 155 160 ау Маї Сіш Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Спи СПми Сіп Рпе 165 170 175
Авп бег ТНиг Туг Агу Маї Маї Зег Маї І єи Тнг Ма! І еи Ні Сип Ар 180 185 190
Тр Геи Авп Сіу Гуз Сім Туг Гуз Суз ГІ уз Ма! Зег Авп Гуз Су І еи 195 200 205
Рго Зег Зег Пе Спи Гуз ТАг Пе Зег Гуз Ага Гуз Спу Сп Рго Агд 210 215 220
Сім Рго Сіп Маї Тут Тиг Геи Рго Рго Зег Сп Спи См Меї Тк Гуз 225 230 235 240
Ап Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Ар 245 250 255
Пе Аїа Маї Сіи Тгтр Спи Зег Азп Спу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз 260 265 270
Тиг Тниг Ріо Рго Маї І еи Авр Зег А5р Су Зег Рпе Рне ГІ єи Туг Зег 275 280 285
Аго ГІ еи Тнг Маї Азр Гуз Зег Аго Тгтр Сп Спи СпПу Авп Маї Ріє Зег 290 295 00
Сув Зег Ма! Меї Ніз Си Аїа ГГ еи Нів Авп Ні Туг Тиг Сип Гув 5ег 305 з10 315 з20
Геи Зегі єи бег Рго Сіу Гув 325 «210» 94 «2115 327 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Константна область людського д54 (мутант шарнирної області 5241Р) «4005» 94
Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго І єи Айїа Рго Суз Зег Аг9 1 5 10 15 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Азр Туг 20 25 Зо
Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп Зег Су Аа І ви Тит Зег 35 40 45
Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 50 55 60
Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тит Гуз ТНг 60 65 70 75 80
Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95
Ага Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Ріо Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго 100 105 110
Сім Рне І єи Спу Сіу Рго 5ег Маї РНе І єи Рне Рго Рго ГІ уз Рго ГІ ув 115 120 125
Авр ТНг І єи Меї Пе 5Зег Аг9у Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Ма! Маї 130 135 140
Ар Маї бЗег Сп Сім Авр Рго Спи Маї Сп Рне Азп Тр Туг Ма! Азр (145 150 155 160
Сіу Ма! Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Аг Спи Спи СПп Ре 165 170 175
Авп б5ег ТНиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! І єи Тниг Ма! Геи Ні Сіп Азр 180 185 190
Тр Геи Авп Сіу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз С1пу І еи 195 200 205
Рго Зег Зег Пе Спи Гуз ТАг Пе Зег Гуз Ага Гуз Спу Сп Рго Агд 210 215 220
Сім Рго Сіп Маї Тут Тиг Геи Рго Рго Зег Сип Спи Сім Меї Ти Гуз 225 230 235 240
Ап Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Ар 245 250 255
Пе Аїа Маї Сіи Тгр Спи Зег Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз 260 265 270
Тиг Тниг Ріо Рго Маї І еи Авр Зег А5р Су Зег Рпе Рне ГІ єи Туг Зег 275 280 285
Аго ГІ еи Тнг Маї Азр Гуз Зег Аго Тгтр Сп Спи СпПу Авп Маї Ріє Зег 290 295 00
Сув Зег Ма! Меї Ніз Си Аїа ГГ еи Нів Авп Ні Туг Тиг Сип Гув 5ег 305 310 315 з20
Ї еи Зег І єи Зег Рго Сіпу Гув 325 «2105» 95 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг каппа людини «4005» 95
Агу Тнг Маї Аа Аа Рго 5ег Ма! Рне Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи 601 5 10 15
Сіп Гей Гу5 Зег Спіу Тниг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Г еи Авп Авп Ре 20 25 Зо
ТугРіо Аг Сім Аа Гуз Маї Сип Тр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп 35 40 45 зЗег Сіу Азп бег Сп Спи бег Ма! Тиг Сіи Сп Авр 5ег І уз Авр 5ег 50 55 60
ТАг Туг Зег І еи бег бег ТНг І єи ТНг І єи 5ег Гуз Аа Азр Туг Си 65 70 75 80
Гуз Ні Гуз Маї Туг Аіа Суз Спи Маї ТНиг Ні Сп Сіу Геи 5ег Зег 85 90 95
Рго Маї Тит Гуз бег Рне Авп Аг Спу Спи Суб 100 105 «210» 96 «-2115 106 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг лямбда людини «4005» 96
Зо Стпу Сп Рго Гуз АЇа Аа Рго 5ег Маї ТНг І єи Рне Рго Рго 5ег 5ег 1 5 10 15
Сі Сім Гей Сіп Айа Авп Гуз Аа ТНг І еи Маї Суз І еи Пе бег Авр 20 25 Зо
Рпе Туг Рго Сту Айа Ма! Тниг Маї Ага Тгтр Гуз Аа Авр 5ег Зег Рго 35 40 45 маї Гуз АІа Сіу Маї Спи Тиг ТА Тне Рго Зег Гуз Суп 5ег Авп Авп 50 55 бо
Гуз Туг Аа Аа 5ег 5ег ТугІ єи Зег Геи ТАг Рго Сім Сп Тгр Гуз 65 70 75 80 зЗег Ні Ага 5ег Туг Зег Суз Сп Маї Тнг Ні Спи Спіу бег Тнг Ма! 85 90 95
Сім Гуз ТАг Маї Аіа Рго ТАиг Спи Суб Зег 100 105 «2105» 97 «2115» 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВКД ТІСІТ людини «4005» 97
Меї Меї Тнг Спу ТАг Пе Сім Тнг Тиг Спу Авп Пе 5ег Аа Спи Гув 601 5 10 15
Спу Спіу Зег Пе Пе І єи Сіп Суз Ніз І єи Зег 5ег ТНг ТНг Аа Сп 20 25 Зо
Ма! Тнг Сп Маї Азп Тгтр Спи Сп Сп Авр Сп І єи І єи Аа Пе Сувз 35 40 45
Азп Аа Азр І єи Сту Тр Ніз Пе 5ег Рго 5ег Ре Гуз Авр Аго Маї 50 55 60
Аа Рго Су Рго СПУ Геи Спу Гей Тиг І еи Сп Бег ГГ еи ТНг Маї Авп 65 70 75 80
Азр Тиг ау Сім Туг Рне Суз Іе Туг Ні Тниг Туг Рго Авр СІу ТНг 85 90 95
Туг Тиг ау Ага Пе Ре І єи Спи Маї Геи Спи Зег Зег Маї Аа Спи 100 105 110
Ніз Спу Аа Агу РНе Сп Пе Рго 115 120 «2105» 98 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВКД ТІСІТ яванського макака
Зо -4005» 98
Меї Меї Тнг Спу ТАг Пе Сім Тнг Тиг Стпу Авп Пе 5ег Аїа Гуз Гуз 1 5 10 15
З5
Спу Спіу Зег Ма! Пе І єи Сп Суз Нів І єи Зег бег ТНиг Меї Аа Сіп 20 25 Зо маї Тиг Сп Маї Авп Тгтр Сім Сп Нів Авр Нів Зег І єи І ви Аа Пе 35 40 45
Агу Авзп Аа Сі І еи Спу Тр Ніз Пе Туг Рго Аа Рне Гуз Авр Аг9 50 55 60 маї Аа Рго Сіу Рго Спу Гей Су І єи Тнг І ви Сп бег І ви ТНг Меї 65 70 75 80
Авзп Ар Тиг Ссіу Сім Туг Рне Суз Тиг Туг Ні Тнг Туг Рго Азр Спу 85 90 95
Тиг Туг Ага Сіу Ага Іе Рне І єи См Маї Геи Спи Зег Зег Ма! Аіа 100 105 110
Сім Нів Зег Аа Ага РНе Сп Пе Рго 115 120 «210» 99 «2115 316 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» ВКД РУВ людини «4005» 99
Азр Маї Маї Маї Сіп Аа Рго Тнг Сп Маї Рго Спу Рне Гей Спіу Азр 1 5 10 15 зЗег Ма! ТНг І єи Ро Суз ТугІ єи Сп Маї Рго Азп Меї Сіи Ма! Тег 20 25 Зо
Ні Маї Зег Сп Геи ТНг Тгр Аа Ага Ні Сіу Спи Зег Спу Зег Меї 35 40 45
Аа Маї Ре Ніз Сип Тнг Сп СпПу Рго Зег Туг Зег Сім Зег Гуз Аг9 50 55 бо
Ї еи Спи РНе Маї Аїа Аа Ага І єи Сту Аа Си І єи Ага Авп Аа 5Зег 65 70 75 80
Ї еи Агу Меї РнНе Су І еи Агу Маї Си Авзр Спи Спу Азп Тут Тит Суз 85 90 95
Ї еи Рне Маї Тнг Рне Рго Сіп Спу бег Агу 5ег Маї Авр Іе Тгр І єи 100 105 110
Агоу Ма! Геи Айа Гуз Рго Сіп Авп ТНг Аа Сіи Маї Сп Гуз Ма! Сіл 115 120 125
Зо
Ї еи Тиг слу Спи Рго Маї Рго Меї Аїа Агу Суз Ма! Зег Тиг Сіу Спу 130 135 140
Ага Рго Рго Аа Сіп Пе ТНг Тр Ні бег Авр І єи Спу Спу Меї Рго 145 150 155 160
Азп Тпг 5ег Сп Маї Рго Спіу Рпе Геи Зег Спу Тнг Ма! Тиг Маї ТНг 165 170 175 зегі еи Тр І І єи Маї Рго 5ег Зег Сп Ма! Азр Стпу Гуз Авп Маї 180 185 190
ТАг Суз Гуз Ма! Спи Ні Спи бег Рнеє Сім ГГ ув Рго Сп І єи І єи ТАг 195 200 205
Маї Авп І єи Тнг Ма! Туг Туг Рго Рго Спи Маї 5ег Пе Зег СіІу Туг 210 215 220
Азр Авп Авп Тр Туг Ге Спу Сіп Авп Си Аа ТНг ГГ еи ТНг Суз Авр 00225 230 235 240
Аа Ага 5ег Авп Рго Сім Рго Тиг Спіу Туг Авп Тгтр Зег Тиг ТАг Меї 245 250 255 ау Рго Геи Рго Рго РНе Аїа Маї Аа Сіп Спу Аїа Сп Ге ГІ єи Пе 260 265 270
Аг Рго Маї Авр Гуз Рго Пе Авп ТНг Тнг Геи Пе Сув Авп Маї Тиг 275 280 285 60
Азп Аа І єм Сіу Аа Агу Сіп Аа Сіи І еи Тиг Маї СіІп Ма! Гув Спи 290 295 00
Сіу Рго Рго 5ег Сім Ні Зег Сіу Меї 5ег Ага Авп 305 310 315 -2105 100 «2115 121 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СРА.9.018 «400» 100
Сп Маї Сій І єи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сій Рго Спіу Спу 1 5 10 15 зЗегІ еи Ага Геи бЗег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рне Тнг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Ніз Тгр Маї Аг Сп Айа Рго Сіпу Гуз Спу І еи Спи Тр Маї 35 40 45
Аа РНе Іе Агу Туг Азр Стпу 5ег Авп Гуз Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Сіи Меї І єи Маї Сип Азвр Туг Туг Туг Меї Азр Маї Тр Спу 100 105 110
Сіп Сіу ТАг Тнг Ма! Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 101 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 101
Сіу Рпе Тит Рне 5ег Зег Туг Спу 1 5 «2105» 102 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» млСОВа2
«4005» 102
Пе Аго Туг А5р Су Зег Авп ГГ ув 1 5 -2105 103 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 103
Аа І уз Сіи Меї І єи Маї Сип Авр Туг Туг Туг Меї Азр Маї 1 5 10 «210» 104 «211» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 104 ап Маї Сип Геи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 зо
Сіу Меї Ніз Тгр Маї Аг Сп Айа Рго Сіпу Гуз Спу І еи Спи Тр Маї 35 40 45
Аа РНе Іе Агу Туг Азр Стпу 5ег Авп Гуз Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Сім Меї І єи Маї Сіп Авр Туг Туг Туг Меї Авр Маї Тгтр Спу 100 105 110
Сп Спу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рне Рго Гей Аїа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег СПм Зег ТНг Аа 130 135 140
Аа Геи Сіу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І и Тнг бег Стпу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа бо 165 170 175 ма! І еи Сп бег Зег Су І еи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Зег Зег ЗегІ еи Спу Тпг Гуз ТНг Туг Тнг Суз Авп Маї Авр Ні 195 200 205
Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Су 210 215 220
Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Рне І еи Спіу Спу Рго Зег 225 230 235 240
Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І и Меї Пе 5ег Ага 245 250 255
ТАг Рго Сіи Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго 260 265 270 си Маї Сип Рне Авп Тр Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Ні5 Авп Аа 275 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Спи СП Сп Ре Авп 5ег Тнг Туг Агу Маї Маї 290 295 00 зег Ма! І єм Тниг Маї! І єи Ніз Сип Авр Тгр Геи Авзп Стпу Гуз Спи Туг 305 з10 315 з20
Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Су І еи Рго бег 5ег Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335
Пе Бег Гуз Аа Гуз СПу Сп Рго Ага Спи Рго Сіп Маї Туг Тиг Гей 340 345 350
Рго Рго бег Сіп Сіи Спи Меї Тнг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз 355 360 365
Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Сіи Тгтр Спи Зег 370 375 380
Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тег Тйг Рго Рго Ма! І еи Авр 385 390 395 400 зЗег Авр Сіу бЗег РНе Рпє ГГ єи Туг Зег Аго І єи Тнг Маї Авр Гуз Бег 405 до 415
Ага9 Тр Сп Си Спу Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа 420 425 430
Геи Нів Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Зег ГГ еи Зег І ви Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 -2105 105 «2115 113 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) 60
«400» 105
Азр Маї Ма! Меї Тнг Сп 5ег Рго Гей 5ег І єи Рго Маї бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Рго Аа 5ег Пе бег Суз Агу 5ег бег Сп Авп І еи І єи Ні Агу 20 25 Зо
Азп сту Пе Авп Туг І єи Авп Тгр Туг Геи Сп Гуз Рго Спу Сп бег 35 40 45
Рго Сп І єи Геи Пе Туг Тр Сіу Зег Азп Аго Аа 5ег Сіпу Маї Рго 50 55 60
Авр Ага Рпе 5ег Спу 5ег СПу Зег Сіу ТНг Авр Ріе ТНг Геи Гуз Пе 65 70 75 80 зег Агу Ма! Сім Аа Спи Ар Маї Спу Ма! Туг Туг Сувз Меї СіІп Спу 85 90 95
Ї еи СіІп Пе Рго Рго Тниг Рне Сіу Сип Спу ТНг І уз Маї Авр Іе ГІ уз 100 105 110
Аг9 -2105 106 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 106
Сіп Авп І єи Ге Нів Агу Авп Су Пе Авп Туг 1 5 10 -2105» 107 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 107
Ттраїузег 1 -2105 108 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ бо
«400» 108
Меї Сіп Су І ви Сп Пе Рго Рго ТНг 1 5 -2105» 109 «2115 219 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 109
Азр Маї Ма! Меї Тнг Сп 5ег Рго І ви 5ег І єи Рго Маї Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Рго Аа 5ег Пе бег Суз Агу 5ег бег Сп Авп І еи І єи Ні Агу 20 25 Зо
Азп сту Пе Авп Туг Гей Авп Тгр Туг ГГ еи Сп Гу Рго Спіу Сп Зег 35 40 45
Рго Сп І єи Геи Пе Туг Тр Сіу Зег Азп Аго Аа 5ег Сіпу Маї Рго 50 55 60
Азр Агу Ре 5Бег Спу 5ег Спу 5ег Спу ТАИг Авр РНе ТнНг І еи Гуз Пе 65 70 75 80
Зо зЗег Агу Маї Сіи АІа Сім Ар Маї Спіу Ма! Туг Туг Суз Меї СіІп Спу 85 90 95
Ї еи СіІп Пе Рго Рго Тиг Рне Сіу Сіп Спу ТНг І уз Маї Авр Іе Гуз 100 105 110
Агу Тнг Маї Аа Аа Рго 5ег Маї Рне Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Си 115 120 125
Сіп Гей Гуз бег Спу ТНг Айва 5ег Маї Ма! Суз І ей Гей Авп Азп Ріе 130 135 140
Туг Рго Ага Си Аїа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа Г еи Сп 145 150 155 160 зЗег Сіу Азп бег Сп Спи бег Ма! Тиг Сіи Сп Авр 5ег І уз Авр 5ег 165 170 175
ТАг Туг ЗегІ єи бег бег ТНг І єи ТНг І єи 5ег Гуз Аіа Авр Туг См 180 185 190
Гуз Ні Гуз Маї Туг Аіа Суз Спи Маї ТНиг Ні Сп Сіу Геи 5ег Зег 195 200 205
Рго Ма! Тиг Гуз бег РНе Авп Агу Сіу Спи Суб 210 215 «210» 110 «2115 121 бо «212» Білок
-213» Штгтучна послідовність «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СРА.9.027 «400» 110
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зЗег І ви Ага І еи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Ре ТНиг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ма! Пе 5ег Туг Азр Сіу 5ег Азп І уз Туг Туг АІа Азр 5ег Маї 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сіп Сіу ТАг Тнг Ма! Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105 111 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 111
Сіу Рпе Тит Рне 5ег Зег Туг Аа 1 5 «2105 112 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 112
Ме бег Туг Авр Сту 5ег Авп ГГ ув 1 5 «2105 113 «2115 14 бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» МСОоВЗ «4005» 113
Аа Ага Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Авр Маї 1 5 10 «210» 114 «211» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 114
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спу Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Спу Ага 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Маї Пе 5ег Туг Авр Сіу Зег Азп Гуз Туг Туг АІа Авр 5ег Маї 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Рпе ТНг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег ГГ ув Авзп ТНг Гей Туг 65 70 75 80
З5
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аг Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сп Спу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рне Рго І ви Аа Рго Суз 5ег Ага 5ег Тиг Зег СПИ Зег ТАг Аіа 130 135 140
Аа Геи Сіу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І и Тнг бег Стпу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа 165 170 175 ма! І еи Сп бег Зег Су І еи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго бег Зег 5ег І ви Спіу Ти Гуз Тнг Туг Тнг Сувз Азп Маї Авр Ніб 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Спу бо 210 215 220
Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Рне І еи Спіу Спу Рго Зег 225 230 235 240
Маї РНе І єи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг Геи Меї Пе Зег Ага 245 250 255
ТАг Рго Сіи Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго 260 265 270
Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа 275 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Спи СП Сп Ре Авп 5ег Тнг Туг Агу Маї Маї 290 295 00 зег Ма! І єм Тниг Маї! І єи Ніз Сип Авр Тгр Геи Авп Сіу Гуз Спи Туг 305 з10 315 320
Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Су І еи Рго бег 5ег Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335
Пе Бег Гуз Аа Гуз СПу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Маї Туг Тиг Гей 340 345 350
Рго Рго бег Сіп Сіи Спи Меї Тнг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз 355 360 365
Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сіи Зег 370 375 380
Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тег Тйг Рго Рго Ма! І еи Авр 385 390 395 400
Бег Азр Спу 5ег Рпе РНе Геи Туг 5ег Ага І єи ТНиг Маї А5р Гуз 5ег 405 до 415
Ага9 Тр Сп Си Спу Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа 420 425 430
І еи Нів Авп Ніз Тут Тиг Сп Гув Бег ГГ еи 5ег І еи Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 -2105 115 «2115 111 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005 115
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 1 5 10 15
Аг Маї Тпиг Пе Зег Су5 Зег Спу Зег Зег Зег Азп Меї Сіу Аг Ага 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи бо 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег 50 55 60 ау зег ап бег СІу ТНг 5ег Аа Зег І еи ТНг Пе бег Стпу І еи Сп 65 70 75 80 зег Сім Авр Си Аа Спи Туг Рпе Суз Аїа Маї Тр Авр Азр 5ег І єи 85 90 95 зЗег Зегі ви Сп Геи СПу Сіу Спу ТНг Сп І еи Аа Маї Геи Спу 100 105 110 «210» 116 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВІ1 «4005» 116 зЗег Зег Азп Меї аїпу Ага Аго Рго 1 5 «2105» 117 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСрВ2 «400» 117 зЗег Сп Авп 4 «210» 118 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 118
Аа Маї Тгтр Авр Авр 56ег І єи 5ег Бе! І ви Сп 1 5 10 «210» 119 «211» 216 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг бо
«400» 119
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 1 5 10 15
Аг Маї Тпиг Пе Зег Су5 Зег Спу Зег Зег Зег Азп Меї Сіу Аг Ага 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 65 70 75 80 зег Сім Авр Си Аа Спи Туг Рпе Суз Аїа Маї Тр Авр Азр 5ег І єи 85 90 95 зЗег Зегі ви СіІп Гей СПу Спу Спу ТАг Сп І єи Аа Маї Геи Спу Сп 100 105 110
Рго Гуз Аа Аїа Рго 5ег Ма! Тниг Геи Рне Рго Рго Зег Зег СПми СПИ 115 120 125
Ї еи Сп Аїа Авп Гуз Аа ТнНг І єм Маї Суз І єи Пе Зег Авр Ре Туг 130 135 140
Рго Сту Аа Маї Тнг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз 145 150 155 160
Аа Сіу Ма! Спи Тк Тнг Тнг Рго 5ег Гув Сіп 5ег Авп Авп Гуз Туг 165 170 175
З5
Аа Аа 5ег Зег ТугІ єи 5ег І еи Тниг Рго Сім Сіп Тгр Гуз Зег Нів 180 185 190
Ага бег Туг Зег Суз Сп Маї Тниг Ні Спи Спіу Зег Тиг Ма! Спи Гуз 195 200 205
ТАг Маї Аа Ро Тнг Спи Сувз 5ег 210 215 «210» 120 «2115 121 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СРА.9.049 «400» 120 ам Маї Сіп Геи Ма! Спи Тиг спу Спіу Спу Геи Пе Стп Рго Сну Ага 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо 60
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ма! Пе 5ег Туг Азр Сіу 5ег Азп І уз Туг Туг АІа Азр 5ег Маї 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сіп Сіу ТАг Тнг Ма! Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105 121 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «б23» МАСОВІ «4005» 121
Сіу Рпе Тит Рне 5ег Зег Туг Аа
Зо 1 5 «2105» 122 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «400» 122
Пе Бег Туг А5р Сіу Зег Авп Гуз 1 5 «2105» 123 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 123
Аа Ага Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг Су Меї Авр Маї 1 5 10 «210» 124 «211» 448 бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 124
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аа Аа бег СПу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ма! Пе Зег Туг А5р Сіу Зег Авп Гуз Туг Туг Аіа А5р 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп з5ег І еи Аг Аїа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сп Спу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рне Рго Гей Аїа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег СПм Зег ТНг Аа 130 135 140
Ааї єи Спу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг Рнє Рго Сім Рго Маї Тниг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І и Тнг бег Стпу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа 165 170 175 маї Геи СіІп Зег Зег Спу І еи Туг Зег І еи 5ег Зег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Бег Зег Зег І ви Спу ТАиг Гуз Тиг Туг Тиг Сувз Авп Маї Авр Нів 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Спу 210 215 220
Рго Рго Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім РНе Геи Спу Спу Рго Зег 225 230 235 240
Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І еи Меї Пе Зег Аг9 245 250 255
ТАг Рго Сіи Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго 260 265 270
Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа бо 275 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Спи СП Сп Ре Авп 5ег Тнг Туг Агу Маї Маї 290 295 00 зе МаїЇ Г єи Тнг Маї І еи Ні Сип Авр Ттр Гей Авп сапу Гуз Спи Туг 305 з10 315 з20
Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Су І еи Рго бег 5ег Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335
Пе Бег Гуз Аа Гуз СПу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Маї Туг Тиг Гей 340 345 350
Рго Рго Зег Сп Сіи Си Меї Тиг Гуз Авп Сп Ма! Зег І ви Тиг Сув 355 360 365
Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сіи Зег 370 375 380
Авп алу Сп Рго Сім Авбп Авп Туг Гуз ТНг ТНг Рго Рго Маї І еи Авр 385 390 395 400 зЗег Авр Сіу Зег РНе Ріє І єм Туг Зег Агу І еи Тнг Маї Авр Гуз Бег 405 до 415
Аг9 Тр Сп Си Спу Авп Маї Рне 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз См Аа 420 425 430
І еи Нів Авп Ніз Тут Тиг Сп Гув Бег ГГ еи 5ег І еи Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 «2105 125 «2115 111 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005 125
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 1 5 10 15
Агу Маї Тиг Пе Зег Сув5 Бег Спіу Бег Зег Зег Азп Меї Спу Аго Ага 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Ар Агоу РПе 5ег 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 65 70 75 80 зЗег Сім Авр Си Аа Спи Туг Рпе Суз Аїа Маї Ттр Авр Авр 5егіІ еи 85 90 95
Рпе бегі еи Ї еи ЇЇ ви Спу Спу Спу Тнг Сп Гей Айа Ма! І ви Спу бо 100 105 110
«210» 126 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 126 зЗег Зег Азп Меї аїпу Ага Аго Рго 1 5 «2105» 127 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 127 зегаїйпАвп 1 «2105» 128 «2115 11
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 128
Аа Ма! Тгр Авр Авр з5ег І ви РНе 5ег І єи Гей 1 5 10 «210» 129 «2115» 216 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 129
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 1 5 10 15
Аг Маї Тпиг Пе Зег Су5 Зег Спу Зег Зег Зег Азп Меї Сіу Аг Ага 20 25 30
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег бо 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 65 70 75 80 зегаи А5р Сім Аа Си Туг Ріє Суз Аа Маї Тгтр Авр Авр 5ег І ви 85 90 95
Рпе Зегі єи Гей Геи СПу Спу Спу ТАг Сп І еи Айа Маї Г еи Спу Сп 100 105 110
Рго Гуз Аа Аїа Рго 5ег Ма! Тниг Геи Рне Рго Рго Зег Зег СПми СПИ 115 120 125
Ї еи Сп Аїа Авп Гуз Аа ТнНг І єм Маї Суз І єи Пе Зег Авр Ре Туг 130 135 140
Рго Сту Аа Ма! Тнг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Г ув 145 150 155 160
Аа Су Ма! Спи Тнг Тиг Тиг Рго Зег Гуз Сіп 5ег Авп Авп Гуз Туг 165 170 175
Аа Аа 5ег Зег ТугІ єи 5ег І еи Тниг Рго Сім Сп Тгр Гуз ЗБег Ніб 180 185 190
Ага бег Туг Зег Суз Сп Маї Тниг Ні Спи Спіу Зег Тиг Ма! Спи Гуз 195 200 205
ТАг Маї Аа Ро Тнг Спи Сувз 5ег 210 215 -2105 130 «2115 121 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СРА.9.057 «400» 130
Сп Маї Стій Ї ви Сіп СП бег Спу Рго Сту І єи Маї Гуз Рго бег Спи 1 5 10 15
ТИН єи ЗегіІ еи Тнг Сувз ТНг Ма! бЗег Спу Спу бег Пе Зег бег Зег 20 25 Зо зЗег Туг Туг Ттр Су Тгр Пе Аго Сп Рго Рго Спу Гуз Спу І еи Спи 35 40 45
Тер Пе Стпу 5ег Пе Туг Туг Зег Спу Зег Тниг Туг Туг Авп Рго зЗег 50 55 60
Ї еи Гуз Зег Агу Ма! Тит Пе Зег Ма! Азр ТНг Зег Гуз Авзп Сп Ріе 65 70 75 80 зег і єи Гуз І єи 5ег Зег Ма! ТАг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95
Сув Аа Ага Сп Спу Айа Аа Аа Сіу Авзп Рго Ріє Азр Іе Ттр Сіу бо 100 105 110
Сіп Сіу Тк Меї ма! Тиг Ма! Зег Зег 115 120 «210» 131 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ1 «400» 131 сапу Спу бег Пе бег Зег бег Зег Туг Туг 1 5 10 «2105 132 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» УлСОвВа2 «4005 132
Пе Туг Тут Зег Спу Зег ТНг 1 5
Зо -2105 133 -2115 13 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСОоВЗ «4005» 133
Аа Ага Сп Сту Айа Аїа Аа Сіу Авзп Рго РНе Азр Іе 1 5 10 «2105» 134 «211» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (ІщИ4(5241Р)) «4005» 134
Сп Маї Стій Ї ви Сіп СП бег Спу Рго Сту І єи Маї Гуз Рго бег Спи 1 5 10 15
ТАгІ єи Зег Гей Тнг Суз Тнг Ма! Зег Спу Спу бег Пе Зег бег Зег 20 25 Зо зЗег Туг Туг Ттр Су Тгр Пе Аго Сп Рго Рго Спу Гуз Спу І еи Спи бо 35 40 45
Тер Пе Стпу 5ег Пе Туг Туг Зег Спу Зег Тниг Туг Туг Авп Рго зЗег 50 55 60
Гей Гуз бег Агу Ма! Тит Пе Зег Ма! Авр ТНг Зег Гуз Авзп Сп Ріе 65 70 75 80 зег і єи Гуз І єи 5ег Зег Ма! ТАг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95
Сув Аа Ага Сп Спу Айа Аа Аа Сіу Авзп Рго Ріє Азр Іе Ттр Сіу 100 105 110
Сп Счіу Тнг Меї Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа Зег ТНг І уз Спу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рне Рго Гей Аїа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег СПм Зег ТНг Аа 130 135 140
Аа єи Спу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг Рнє Рго Сім Рго Маї Тниг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І и Тнг бег Стпу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа 165 170 175 ма! І еи Сп бег Зег Су І еи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Бег Зег Зег І ви Спу ТАиг Гуз Тиг Туг Тиг Сувз Авп Маї Авр Нів 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Спу 210 215 220
Рго Рго Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім РНе Геи Спу Спу Рго Зег 225 230 235 240
Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І еи Меї Пе Зег Аг9 245 250 255
ТАг Рго Сіи Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго 260 265 270
Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр Сту Маї Спи Маї Ні Авзп Аа 275 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Рне Азп 5ег ТНг Туг Агу Маї Маї 290 295 00
Зег Ма І єи Тниг Ма! ГГ еи Ні Сіп Авр Ттр І еи Авп сту Гуз Спи Туг 305 з10 315 з20
Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Су І еи Рго бег 5ег Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335
Пе Бег Гуз Аа Гуз СПу Сп Рго Ага Спи Рго Сп Маї Туг ТНиг І еи 340 345 350
Рго Рго Зег Сп Сіи Си Меї Тиг Гуз Авп Сп Ма! Зег І ви Тиг Сув бо 355 360 365
Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Ттр Спи Зег 370 375 380
Авп Су Сіп Рго Спи Авп Авзп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго Маї І еи А5р 385 390 395 400 зЗег Авр Сіу Зег РНе Ріє І єм Туг Зег Аго І єи ТНиг Маї А5р Гуз Бег 405 до 415
Ага9 Тр Сп Си Спу Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа 420 425 430
І еи Нів Авп Ніз Тут Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І єи Зег Рго Сіпу Гув 435 440 445 -2105 135 «2115 111 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 135
Сіп Зег Ма! Г єи Тиг Сп Рго Рго 5ег Маї Зег Спу ТНг Рго Спу Сип 1 5 10 15
Аго Маї Тит Ше Зег Сув Бег Спу 5ег Зег 5ег Авп Пе Сіу 5ег Авп 20 25 Зо
Ре Маї Туг Тгр Ні Сп Стій Геи Тит сту Тнг Аа Рго Гуз Гец Ї еи
З5
Пе Туг Ага Авп ТАг Сп Агу Рго 5ег Спу Ма! Рго Авр Аг Рпє 5ег 60
Сіу Зег Гуз Зег Сіу Тиг Бег Аа 5ег Гей Аа Пе СПу Спу Г еи Аго 40 (65 70 75 80 зЗег Сім Авр Си Айа Авр Туг Туг Суз Аа ТНг Тгр Ар Авр 5ег І ей 85 90 95 45 зе Аа Ттр Маї Рпе Спу Счу Спу ТНг Гуз І ви ТНиг Маї І еи Спу 100 105 110 -2105 136 «2115» 8 50 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 55 «400» 136 зЗег Зег Авп Пе Спіу 5ег Азп Рпе 1 5 60
-2105 137 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 137
Ага Ап ТНг 4 -2105 138 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 138
Аа ТНиг Тгр Авр Авр з5ег І еи 5ег Аа Тгр Маї 11 5 10 2105» 139 «2115 216 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005» 139
Сіп Зег Ма! Г єи Тиг Сп Рго Рго 5ег Ма! Зег Спу ТНг Рго Спу Сіп 1 5 10 15
Аго Маї Тит Ше Зег Су Бег Спу 5ег Зег 5ег Авп Пе Сіу 5ег Авп 20 25 Зо
Ре Маї Туг Тгр Ні Сип Сип Геи Тит Спу Тнг Аа Рго Гуз Гей Ї еи 35 40 45
Пе Туг Ага Авп ТАг Сп Агу Рго 5ег Спу Ма! Рго Авр Аг Рпє 5ег 60
Сіу Зег Гуз Зег Спу Тиг Зег Аа 5ег Гей Аа Пе СПу Спу І еи Ага 50 (65 70 75 80 зЗег Сім Авр Си Айа Авр Туг Туг Суз Аа ТНг Тгр Ар Авр 5ег І ей 85 90 95 55 зе Аа Ттр Ма! Ре Спу Спу Спу Тиг Гуз Гей ТНг Ма! Геи Спу Сп 100 105 110
Рго Гуз Аа Аїа Рго 5ег Ма! Тниг Геи Рне Рго Рго Зег Зег СПми СПИ 115 120 125 60
Ї еи Сп Аїа Авп Гуз Аа ТнНг І єи Маї Суз ГГ еи Пе Зег Авр Рпе Туг 130 135 140
Рго Сту Аа Маї Тнг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз 145 150 155 160
Аа Сіу Ма! Спи Тк Тнг Тнг Рго 5ег Гуз Сп 5ег Авп Авп І уз Туг 165 170 175
Аа Аіа 5ег бег ТугГ еи Зег І ви Тиг Рго Спи Сп Тр Гуз 5Бег Ніб 180 185 190
Агу Зег Туг Зег Суз Сп Ма! Тниг Ні Спи Спу Зег ТАг Ма! Спи Гув 195 200 205
ТАг Маї Аа Ро Тнг Спи Сувз 5ег 210 215 «210» 140 20. «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 25 «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СРА.9.059 «400» 140
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк сту Спчу Спу Гей Пе Сіп Рго Сіу Спу 30 1 5 10 15 зЗег І ей Ага І єи бег Суз Аа Аа бег Сіу Рне Тнг Маї Зег 5ег Авзп
Зо
Туг Меї Зег Тгр Маї Агу Сіп Аа Рго Сіу Гуз Спу І еи Спи Тр Маї 35 40 45 зег Ма! Пе Туг Зег СПу Спу Зег ТАг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї І ув 50 55 60
Сіу Агу Рпе ТА Пе 5ег Агу Авр Авп зе" Гуз Азп ТНгГеи Туг Гей 65 70 75 80
Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Аго Стпу Аа Ага Туг Зег Туг Спу Сп Туг Рго Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
ТАгІ еи Маї Тниг Маї Зег Зег 115 «2105 141 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 60
«4005» 141
Сіу Ре Тиг Маї 5ег Зег Авп Туг 1 5 «2105» 142 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «400» 142
Пе Туг Зег Сіу Спу Зег ТНг 1 5 «210» 143 -2115 13 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «г23» МСОВЗ «400» 143
Аа Агу Сіу Аа Аго Туг Зег Туг Сіу Сп Туг Рго Туг 1 5 10 «210» 144 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 144
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк сту Спчу Спу Гей Пе Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15
Бегі єи Аг І єи бег Суз Аа Аа бег Сіу Рне ТНг Маї Зег бЗег Авп 20 25 Зо
Туг Меї Зег Тгр Маї Ага Сп Айа Рго Сіу Гуз С1пу І еи Сім Тр Маї 35 40 45 зег Ма! Пе Туг Зег СПу Спу Зег ТАг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї І ув 50 55 60
Сіу Агу Рпе ТА Пе 5ег Агу Авр Авп зе" Гуз Азп ТНгГеи Туг Гей 65 70 75 80
Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Аго Стпу Аа Ага Туг Зег Туг Спу Сп Туг Рго Туг Тгтр Спу Сп Спу бо 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аїіа Рго Суз 5ег Ага 5ег Тиг бЗег СІи бег ТНг Аа Аїйа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205
Зег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Спи Гув Тиг Пе Зег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І ви Маї 355 360 365
Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Тер Спи бег Азп Сіу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Азр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Айа ГГ еи Нів бо 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 145 «-2115 109 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 145
Авр Пе Сп Гей ТНг Сп Бег Рго Зег РНе І єи Зег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тиг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Ні Авр Іе 5ег Зег І еи
Зо 20
Рпеє 5ег Тгтр Туг ап Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе
Туг Авіа Аа 5ег Тиг Гей Сп ТАг Спу Маї Рго 5ег Ага РНе Зег Спу 25 50 55 60 зЗег Аіа бег Спу Тиг Спи Рпе Тнг І єи Тни Пе Зег 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80
Зо Сім А5р Ре Айа Тнг Туг Туг Суз І єи Сіп І ей Авр 5ег РНе Рго ТНг 85 90 95
Тер Тиг РНе Стпу Сіп Спу ТНиг Гуз Маї Спи Пе Гуз Аг9 100 105 35 «2105» 146 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність 40 «220» «223» МСОВІ1 «400» 146 45
Нів Азвр Іе 5ег 5ег І єи 1 5 «2105» 147 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ2 «4005» 147
Аа Аа 5ег бо 1
«210» 148 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 148
Ї еи Сп І єи Авр Зег РНе Рго Тнг Тр Тиг 1 5 10 «210» 149 «2115 215 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 149
Ав5р Пе Сіп Гей ТНг Сп Бег Рго Зег РНе І єи 5ег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тиг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Ні Авр Пе 5ег 5ег І еи 20 25 Зо
Зо
Рпеє 5ег Тгтр Туг ап Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе
Туг Авіа Аа 5ег Тиг Гей Сп ТАг Спу Маї Рго 5ег Агу Рне Зег Спу 35 50 55 60 зЗег Аіа бег Спу Тиг Спи Рпе Тнг І єи Тни Пе Зег 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80 40 Сім А5р Ре Айа Тнг Туг Туг Суз І єи Сп Ї еи Азр бег Рнпє Рго ТНг 85 90 95
Тр Тиг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз Ма! Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аіа 100 105 110 45
Аа Рго 5ег Маї РНе Іе РНе Рго Рго 5ег Азр Си Сіп І ей Гуз бег 115 120 125
Сіу ТНг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи І еи Авп Авп РНе Туг Рго Ага Си 130 135 140
Аа Гуз Маї Сіп Ттр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп Зег СПу Авп 5ег 145 150 155 160 ап Спи Бег Ма! Тиг Спи Сіп Авр зЗег Гуз Авр 5ег ТАг Туг Зег Гей 165 170 175 зег Зег ТАг І еи ТНг Геи Зег І уз Аіа Азр Туг Сім Гуз Ніз ГІ уз Маї 180 185 190 60
Туг Аіа Суз Спи Маї Тниг Ні Сп Сіу Геи 5ег Зег Рго Ма! Тнг Гуз 195 200 205
Зег Рпє Азп Аг Сіу Сіи Суз 210 215 2105 150 «2115 121 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СРА.9.083 «4005» 150
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи Зег Суз Аа Аа 5Зег Сіу Ріпе Тниг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Маї Іе Зег Туг А5р Су ТНг Рго Маї Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сіп Сіу ТАг Тнг Ма! Тнг Маї Зег Зег 115 120 -2105 151 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005 151
Сіу Рпе Тит Рне 5ег Зег Туг Аа 1 5 «-2105 152 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» млСОВа2
«4005 152
Пе Бег Туг А5р Су ТНг Рго Маї 1 5 -2105 153 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 153
Аа Ага Авр Рго ГГ еи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Авр Маї 1 5 10 «2105 154 «211» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005 154 си Маї Сіп Геи Ма! Спи Тиг спіу Сіу Спу Геи Пе Сіп Рго Сіу Аг9 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
З5
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї
Аа Ма! Пе Зег Туг А5р Су ТНг Рго Маї Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї 40 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Рпе Тнг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег ГГ ув Авзп ТНг Гей Туг 65 70 75 80 45 Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Авр Рго Г єи Рго І єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сп Спу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рне Рго ГГ еи Аїа Рго Суз 5ег Ага 5ег Тиг Зег СПм Зег ТНг Аа 130 135 140
Аа Геи Сіу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І и Тнг бег Стпу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа бо 165 170 175 ма! І еи Сп бег Зег Су І еи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Зег Зег ЗегІ еи Спу Тпг Гуз ТНг Туг Тнг Суз Авп Маї Авр Ні 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Спу 210 215 220
Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Рне І еи Спіу Спу Рго Зег 225 230 235 240
Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І еи Меї Пе Зег Аг9 245 250 255
ТАг Рго Сіи Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго 260 265 270 си Маї Сип Ріє Авп Тр Туг Маї Азр Сту Маї Спи Маї Ні Авп Аа 275 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Спи СП Сп Ре Авп 5ег Тнг Туг Агу Маї Маї 290 295 00 зег Ма! І єм Тниг Маї! І єи Ніз Сип Авр Тгр Геи Авп Сіу Гуз Спи Туг 305 з10 315 320
Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Су І еи Рго бег 5ег Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335
Пе Бег Гуз Аа Гуз СПу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Маї Туг Тиг Гей 340 345 350
Рго Рго бег Сіп Сіи Спи Меї Тнг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз 355 360 365
Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сіи Зег 370 375 380
Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тег Тйг Рго Рго Ма! І еи Авр 385 390 395 400 зЗег Авр Сіу Зег РНе Ріє І єм Туг Зег Агу І еи Тнг Маї Авр Гуз Бег 405 410 415
Ага9 Тр Сп Си Спу Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа 420 425 430
Геи Нів Авп Ні Туг Тиг Сп Гув ЗегГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 -2105 155 «2115 111 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) 60
«4005» 155
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 1 5 10 15
Аг Маї Тпиг Пе Зег Су5 Зег Спу Зег Зег Зег Азп Меї Сіу Аг Ага 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 65 70 75 80 зЗег Сім Авр Си Аа Спи Туг Рпе Суз Аїа Маї Тр Авр Спу Авр Ага 85 90 95
Аг Зег І єи Сип Гей Спу Спу Спу Тнг Сп Гей Аа Ма! І еи Су 100 105 110 -2105 156 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 0 «223» мМСОВІ1 «400» 156 зЗег Зег Азп Меї аїпу Ага Аго Рго 1 5 -2105 157 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 157 зег Сп Авп 4 «210» 158 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 158
Аа Маї Тгр Азр Сіу Авр Аг Ага з5ег ГГ еи Сп 601 5 10
«2105 159 «2115» 216 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 159
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 1 5 10 15
Аго Маї Тиг Пе Зег Сув5 Бег Спу 5ег Зег Зег Азп Меї Саіу Аг Ага
Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи 35 40 45 20
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 25 (65 70 75 80 зЗег Сім Авр Си Аа Спи Туг Рпе Суз Аїа Маї Тр Авр Спу Авр Ага 85 90 95
Ага бегі єи Сіп ей Сіу Спу Спу ТАг Сп Ї єи Айа Маї! І єи Спу Стп 100 105 110
Рго Гуз Аа Аїа Рго 5ег Ма! Тниг Геи Рне Рго Рго Зег Зег СПми СПИ 115 120 125
З5
Ї еи Сп Аїа Авп Гуз Аа ТнНг І єм Маї Суз І єи Пе Зег Авр Ре Туг 130 135 140
Рго Сту Аа Маї Тнг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз (145 150 155 160
Аа Сіу Ма! Спи Тк Тнг Тнг Рго 5ег Гув Сіп 5ег Авп Авп Гуз Туг 165 170 175
Аа Аа 5ег бег ТугГеи Зег І ви Тиг Рго Сім СіІп Тр Гуз 5ег Ніб 180 185 190
Ага бег Туг Зег Суз Сп Маї Тниг Ні Спи Спіу Зег Тиг Ма! Спи Гуз 195 200 205
ТАг Маї Аа Ро Тнг Спи Сувз 5ег 210 215 -2105» 160 «2115 121 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» бо «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СРА.9.086
«400» 160
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тр Маї Аго Сп Аа Рго Спу Гуз СПу Гей Спи Тгр Маї 35 40 45
Аа Ма! Пе Зег Туг АІа Спу Спи Маї Гуз Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
СІп Спу Тнг ТАг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 161 «2115» 8
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1
З5 «400» 161
Сіу Рпе Тит Рне 5ег Зег Туг Аа 1 5 «2105» 162 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 162
Пе бег Туг АІа Спу Спи Маї Гув 1 5 -2105 163 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» мСОВЗ
«400» 163
Аа Ага Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг Су Меї Авр Маї 1 5 10 «210» 164 «211» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005» 164
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зег ем Ага Геи бЗег Суз Аа Аа 5Зег Сіу Рпе Тнг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ма! Пе Зег Туг АІа Спу Спи Маї Гуз Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сп Спу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рне Рго Гей Аїа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег СПм Зег ТНг Аа 130 135 140
Аа Геи Сіу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І и Тнг бег Стпу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа 165 170 175
Ма! Геи Сп 5ег Зег Спу І еи Туг Зег І еи 5ег Зег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго бег Зег 5ег І ви Спіу Ти Гуз Тнг Туг Тнг Сувз Азп Маї Авр Ніб 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Спу 210 215 220
Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Рне І еи Спіу Спу Рго Зег 60 00225 230 235 240
Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І еи Меї Пе Зег Аг9 245 250 255
ТАгРго Си Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго 260 265 270
Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа 275 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Спи СП Сп Ре Авп 5ег Тнг Туг Агу Маї Маї 290 295 00 зег Ма! І єм Тниг Маї! І єи Ніз Сип Авр Тгр Геи Авп Сіу Гуз Спи Туг 305 310 315 з20
Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Су І еи Рго бег 5ег Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335
Пе 5ег І уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Спи Рго Сіп Маї Туг ТНг І єи 340 345 350
Рго Рго бег Сіп Сіи Спи Меї Тнг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз 355 360 365
Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сіи Зег 370 375 380
Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тег Тйг Рго Рго Ма! І еи Авр 385 390 395 400 зЗег Авр Сіу Зег РНе Ріє І єм Туг Зег Агу І еи Тнг Маї Авр Гуз Бег 405 до 415
Аго Тр ап Спи Спу Авп Маї Ре Зег Суз Зег Ма! Меї Ні Сім Аа 420 425 430
І еи Нів Авп Ніз Тут Тиг Сп Гув Бег ГГ еи 5ег І еи Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 -2105 165 «2115 111 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 165
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 1 5 10 15
Ага Маї Тит Пе бег Суз Зег Сіу Зег бег Зег Азп Меї Сіу Ага Аг9 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Ар Аг РПе 5ег бо 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 65 70 75 80 зег Си А5р Сім Аа Спи Туг Рпє Суз Аїа Маї Тгтр Авр Авр Іе Спу 85 90 95
Аго Ма! Геи Сп Ї ви Спу СЧу Спу ТАг Сп І еи Аа Ма! Геи Спу 100 105 110 -2105» 166 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ1 «400» 166 зЗег Зег Азп Меї аїпу Ага Аго Рго 1 5 -2105» 167 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ2 «4005» 167 зег Сп Авп 1 -2105» 168 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 168
Аа Маї Ттр Авр Авр Іе Сту Агу Маї І єи Сп 1 5 10 «210» 169 «211» 216 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 169
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп бо 1 5 10 15
Ага Маї Тит Пе бег Суз Зег Сіу Зег бег Зег Азп Меї Сіу Аг Аго 20 25 зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 65 70 75 80 зег Сім Авр Си Аа Сіи Туг Рпе Суз Аїа Маї Тгтр Авр Авр Пе Спу 85 90 95
Аго Маї Геи Сп Ї ви СЧу СЧу Спу ТАг Сп Гей Аа Маї Геи Спу Сп 100 105 110
Рго Гуз Аа Аа Рго 5ег Маї ТНг І єи РНе Рго Рго 5ег Зег Спи Спи 115 120 125
Ї еи Сп Аїа Авп Гуз Аа ТнНг І єм Маї Суз І єи Пе Зег Авр Ре Туг 130 135 140
Рго Сту Аа Ма! Тнг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Ма! Гув 145 150 155 160
Аа Сіу Ма! Спи Тк Тнг Тнг Рго 5ег Гув Сіп 5ег Авп Авп Гуз Туг 165 170 175
Аа Аа бег 5ег Туг І єи Зег І ей ТНг Рго Спи Сіп Тер Гуз 5ег Нів 180 185 190
Ага бег Туг Зег Суз Сп Маї Тниг Ні Спи Спіу Зег Тиг Ма! Спи Гуз 195 200 205
ТАг Маї Аа Ро Тнг Спи Сувз 5ег 210 215 -2105» 170 «2115 121 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СРА.9.089 «4005» 170
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ма! Ме Зег Туг А5р Ага ТНг Рго Маї Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї бо 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сіп Сіу ТАг Тнг Ма! Тнг Маї Зег Зег 115 120 -2105 171 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МАСОВІ «4005 171
Сіу Рпе Тит Рне 5ег Зег Туг Аа 1 5 -2105 172 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005 172
Пе Бег Туг А5р Агу ТНг Рго Маї 1 5 -2105 173 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005 173
Аа Ага Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг Су Меї Авр Маї 1 5 10 «2105» 174 «211» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) 60
«4005 174
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ма! Ме Зег Туг А5р Ага ТНг Рго Маї Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп з5ег І еи Аг Аїа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сп Спу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рне Рго Гей Аїа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег СПм Зег ТНг Аа 130 135 140
Ааї єи Спу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг Рнє Рго Сім Рго Маї Тниг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І и Тнг бег Стпу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа 165 170 175
З5 маї Геи СіІп Зег Зег Спу І еи Туг Зег І еи 5ег Зег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Бег Зег Зег І ви Спу ТАиг Гуз Тиг Туг Тиг Сувз Авп Маї Авр Нів 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Спу 210 215 220
Рго Рго Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім РНе Геи Спу Спу Рго Зег 225 230 235 240
Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І еи Меї Пе Зег Аг9 245 250 255
ТАг Рго Сіи Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго 260 265 270
Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа 275 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Рне Азп 5ег ТНг Туг Агу Маї Маї 290 295 00 зег Ма! І єм Тнг Маї! І єи Ніз Сип Авр Тгр Геи Авп Сіу Гуз Сім Туг 60 305 з10 315 з20
Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Су І еи Рго бег 5ег Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335
Пе 5ег І уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Спи Рго СіІп Ма! Тук ТНг І ей 340 345 350
Рго Рго бег Сіп Сіи Спи Меї Тнг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз 355 360 365
Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег 370 375 380
Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тег Тйг Рго Рго Ма! І еи Авр 385 390 395 400 зЗег Авр Сіу Зег РНе Ріє І єм Туг Зег Агу І єи ТНиг Маї А5р Гуз Бег 405 до 415
Аг Тр ап Спи Спу Авп Маї Ре Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз СПи Аа 420 425 430
І еи Нів Авп Ніз Тут Тиг Сп Гув Бег І еи Зег І ви Зег Рго Спу Гув 435 440 445 -2105 175 «2115 111 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність
Зо «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005 175
Сіп Зег Аіа І єи ТНг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спіу Авп Рго Спу Сип 1 5 10 15
Аг Маї Тпиг Пе Зег Су5 Зег Спу Зег Зег Зег Азп Меї Сіу Аг Ага 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Стпу Тниг Айа Рго Гуз І єи Гей 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг Зег Аа 5ег І єи Тнг Пе бЗег Спу І єи Сп 65 70 75 80 50 зЗег СІ Авр Си АІа Спи Туг Рне Суз Аа ТНг Тр Азр Авр 5ег і єи 85 90 95
Рго Ага І єи Авзп Рпе Спіу Спу Спу Тнг Гуз Геи Аа Ма! І еи Спу 55 100 105 110 -2105 176 «2115» 8 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» МСОВ1 «4005» 176 зЗег Зег Азп Меї аїпу Ага Аго Рго 1 5 -2105 177 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 177
Зегаїйп Авп 1 -2105 178 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ
Зо «4005 178
Аа ТНиг Тгр Авр Авр з5ег І еи Рго Аг І еи Авп 1 5 10 -2105» 179 «2115» 216 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005» 179
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 1 5 10 15
Аг Маї Тпиг Пе Зег Су5 Зег Спу Зег Зег Зег Азп Меї Сіу Аг Ага 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Аа Рго Гуз І єи Ї еи 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи Тиг Пе 5ег Сіу І єи Сп 65 70 75 80 бо зЗег СІ Авр Си АІа Спи Туг Рне Суз Аа ТНг Тр Азр Авр 5ег і єи 85 90 95
Рго Аго І єи Азп Рпе Стпу Спу Спу Тк Гуз І еи Аа Маї І ви Спу Сп 100 105 110
Рго Гуз Аа Аїа Рго 5ег Ма! Тниг Геи Рне Рго Рго Зег Зег СПми СПИ 115 120 125
Ї еи Сп Аїа Авп Гуз Аа Тнг І єм Маї Суз І єи Пе Зег Азр Рпе Туг 130 135 140
Рго Сту Аа Маї Тнг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз 145 150 155 160
Аа Сіу Ма! Спи Тк Тнг Тнг Рго 5ег Гуз Сп 5ег Авп Авп І уз Туг 165 170 175
Аа Аа бег 5ег Туг І єи Зег І еи ТНг Рго Спи Сіп Тер Гуз 5ег Нів 180 185 190
Агу Зег Туг Зег Суз Сп Ма! Тит Ніз Спи Спу Зег ТАг Ма! Спи Гув 195 200 205
ТНг Маї АІа Ро Тнг Сім Суз 5ег 210 215 -2105» 180 «2115 121
Зо «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СРА.9.093
З5 «400» 180
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ма! Пе Зег Туг СПми СпПу Авр Ага Гуз Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 60 50 Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 55
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сіп Сіу ТАг Тнг Ма! Тнг Маї Зег Зег бо 115 120
«2105» 181 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 181
Сіу Рпе Тит Рне 5ег Зег Туг Аа 1 5 «2105» 182 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОва2 «400» 182
Пе бег Туг Спи Спіу Ар Аго ГГ ув 1 5 -2105» 183 «2115 14
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ
З5 «400» 183
Аа Ага Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг Су Меї Авр Маї 1 5 10 40 «210» 184 «211» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність 45 «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 184 50
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сп Рго Сіу Аг 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 55 20 25 Зо
Аа Меї Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Стпу Гуз Спу Геи Сім Тгр Маї
Аа Ма! Пе Зег Туг СПми СпПу Авр Ага Гуз Туг Туг Аа Авр 5ег Маї бо 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Авр Рго Геи Рго Г єм Ні Туг Туг СПу Меї Азр Маї Ттр Су 100 105 110
Сп Спу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рне Рго Гей Аїа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег СПм Зег ТНг Аа 130 135 140
Аа Геи Сіу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160 зЗег Тр Азп 5ег Су Аа І и Тнг бег Стпу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа 165 170 175 ма! І еи Сп бег Зег Су І еи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго бег Зег 5ег І ви Спіу Ти Гуз Тнг Туг Тнг Сув Азп Маї Авр Нів 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Спу 210 215 220
Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Ре І еи Спу СПІу Рго 5ег 225 230 235 240
Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І еи Меї Пе Зег Аг9 245 250 255
ТАг Рго Сіи Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Ро 260 265 270
Сім Маї Сіп Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа 275 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Спи СП Сп Ре Авп 5ег ТНг Туг Агу Маї Маї 290 295 00 зег Ма! І єм Тниг Маї! І єи Ніз Сип Авр Тгр Геи Авп Сіу Гуз Спи Туг 305 310 315 з20
Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Су І єи Рго бег 5ег Пе Спи ГГ ув ТАг 325 330 335
Пе Бег Гуз Аа Гуз СПу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Маї Туг Тиг Гей 340 345 350
Рго Рго бег Сіп Сім Спи Меї Тнг Гуз Авп Сп Маї Зег І ви Тнг Сув 355 360 365
Ї еи Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сіи Зег бо 370 375 380
Азп Стпу Сп Рго Сім Авп Авп Тут Гуз ТНг Тйг Рго Рго Маї І еи А5р 385 390 395 400 зег А5р Су Зег Ре РнНе Г єи Туг Зег Ага Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег 405 до 415
Ага9 Тр Сп Сім Спу Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа 420 425 430
І еи Нів Авп Ніз Тут Тиг Сп Гув Бег ГГ еи 5ег І еи Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 -2105» 185 15. «2115 111 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 185
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп 11 5 10 15
Аг Маї Тпиг Пе Зег Су5 Зег Спу Зег Зег Зег Азп Меї Сіу Аг Ага 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Спу Маї Рго Азр Аг Рпє 5ег 60
З5
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 65 70 75 80 зег Сім Авр Си Аа Спи Туг Рпе Суз Аа Тнг Тр Авр Авр 5ег ТИг 40 85 90 95
Рго Ніз Спу Ма! Рпе Спу Спу Спу ТНг Гуз Гей Аа Маї І еи Спу 100 105 110 45 -2105» 186 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність 50 «220» «223» МСОВІ1 «400» 186 55 Зег Зег А5п Меї ау Аг Аго Рго 1 5 -2105» 187 «2115 З бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» МСрВ2 «4005» 187 зег Сп Авп 4 -2105» 188 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 188
Аа ТНиг Тгр Авр Авр 5ег Тнг Рго Ніз Спу Маї 1 5 10 -2105» 189 25. «2115» 216 «212» Білок -213» Штучна послідовність «220»
Зо «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 189
Сіп Зег Аа І єи Тнг Сп Рго Ага 5ег Аа Зег Спу Авп Рго Сіпу Сп (1 5 10 15
Аг Маї Тпиг Пе Зег Су5 Зег Спу Зег Зег Зег Азп Меї Спіу Аго Ага 20 25 Зо
Рго Маї Авп Тр Туг Сп Сп Пе Рго Спу Тнг Айа Рго Гуз І єи І єи 35 40 45
Пе Туг Зег Сп Авп Сп Агу Рго 5ег Сіу Маї Рго Авр Аг РПе 5ег 50 55 60
Спу бБег Сп бег Спу ТНг 5ег Аа 5ег І єи ТНг Пе бег Сіу Гей Сп 65 70 75 80 зЗег Сім Авр Си Аа Спи Туг Рпе Суз Аа Тнг Тр Авр Авр 5ег ТНиг 85 90 95
Рго Ні Спу Ма! Рпе Спу Спу Спу ТНг Гуз ГГ еи Аа Маї Г еи СПу Сіл 100 105 110
Рго Гуз Аа Аа Рго 5ег Маї ТНг І єи Рне Рго Рго 5ег Зег Спи СПИ 115 120 125
Ї еи Сп Аїа Авп Гуз Аа ТнНг І єм Маї Суз І єи Пе Зег Авр Ре Туг 130 135 140 60
Рго Сту Аа Маї Тнг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз 145 150 155 160
Аа Сіу Ма! Спи Тк Тнг Тнг Рго 5ег Гув Сіп 5ег Авп Авп Гуз Туг 165 170 175
Аа Аа бег бег ТугІ єи Зег І еи ТНг Рго Спи Сіп Тер Гуз 5ег Нів 180 185 190
Аг Бег Туг Зег Суз Сп Ма! Тнг Ніз Спи СПу 5ег Тиг Ма! Спи Гув 195 200 205
ТАг Маї Аа Ро Тнг Спи Сувз 5ег 210 215 -2105» 190 «2115 118 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СРА.9.101 «400» 190
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Тк Спту Спчу Спу Гей Пе Сіп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗег І ей Ага І єи бег Суз Аа Аа бег Сіу Рне Тнг Маї Зег 5ег Авзп 20 25 Зо
Туг Меї Зег Тгр Маї Ага Сп Аїа Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тер Маї 35 Бег Ма Ме Туг Зег Спу Спу Зег Тиг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї Гуз 60
Сіу Агу Рпе ТА Пе 5ег Агу Авр Авп з5ег Гуз Авп ТА І єи Туг І єи 65 70 75 80 40
Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Аго Саму Аа Рго І еи Рпє Сту Сіп Туг Рго Туг Тр Сіу Сп Спу ТНг 45 100 105 110
Ї еи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 50 «210» 191 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» МСОВ1 «400» 191
Сіу Ре Тниг Маї 5ег Зег Авп Туг бо 1 5
«2105» 192 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 192
Пе Туг Зег Сіу Спу Зег ТНг 1 5 -2105» 193 «-2115 12 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 193
Аа Аг Сіу Аа Рго І єи Рпе Стпу Сп Туг Рго Туг 1 5 10 «210» 194 «211» 445
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 194
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк сту Спчу Спу Гей Пе Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег І ей Ага І єи бег Суз Аа Аа бег Сіу Рне Тнг Маї Зег 5ег Авзп 20 25 Зо
Туг Меї Зег Тгр Маї Ага Сп Айа Рго Сіу Гуз С1пу І еи Сім Тр Маї 35 40 45 зег Ма! Пе Туг Зег СПу Спу Зег ТАг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї І ув 60 50 сапу Ага Ре Тпг Пе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авп ТНг І єи Туг І еи 65 70 75 80
Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95 55
Аго Саму Аа Рго І еи Рпє Су Сіп Туг Рго Туг Ттр Сіу Сип СІу ТНг 100 105 110
Ї еи Маї Тниг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго бо 115 120 125
Ї еи Аа Рго Суз 5ег Ага Зег Тиг Зег СП Зег ТНг Аа Аа ГГ еи Спу 130 135 140
Сувз І єи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег Ттр А5п 145 150 155 160 зЗег Спіу Аа І еи ТАг Зег Сіу Маї Ні Тнг Ріє Рго Аа Маї І ви Сип 165 170 175
Зег Бег Спу І ей Туг 5ег І ви бег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 5ег 180 185 190 зЗегІ ви Спу Тиг Гуз Тиг Тут Тиг Суз Авп Маї Авр Нів Гуз Рго 5ег 195 200 205
Азп Тпг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Спи Бег Гуз Туг Спу Рго Рго Сув 210 215 220
Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи РНе І єи Сіу Спу Рго 5ег Маї Рне І еи 225 230 235 240
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Іе Зег Агу Тиг Рго Си 245 250 255 маї Тиг Суз Маї Ма! Маї Азр Маї Зег Сп Сім Авр Рго Сім Маї Сип 260 265 270
Рпє Авп Тр Туг Ма! Азр Сіу Маї Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз 275 280 285
Рго Агд Сім Спи Сіп Рне Авп 5ег ТАг Туг Агу Маї Маї 5ег Маї Гей 290 295 00
ТА гМаї Г еи Ніз Сіп Авр Тгр Геи Авп Спу Гуз Спи Туг Гуз Сув Гуз 305 з10 315 з20 маї Зег Авп Гуз СПУ ГГ еи Рго Бег Зег Пе Спи Гу ТНг Пе Бег Гуз 325 330 335
Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг ГГ еи Рго Рго Зег 340 345 350
Сіп Си си Меї Тнг Гуз Азп ап Маї 5ег І еи Тнг Суз Геи Маї Г ув 355 360 365
Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Тер Спи Зег Авп Стпу Сп 370 375 380
Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Ар Спу 385 390 395 400 зЗег Рпе РНе ГГ еи Туг 5ег Ага ГГ еи ТАг Маї Авр Гуз Зег Аг Ттр Сп 405 до 415
Сім Спіу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І єи Ні Авзп 420 425 430
Ні Тут Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І еи Зег Рго Спу Гув бо 435 440 445
-2105» 195 «-2115 109 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 195
Азр Пе Сип Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа Зег Маї СПу 1 5 10 15
Ар Ага Маї ТАг Пе Тнг Суз Ага Аїйа 5ег Нів Аа Іе Аа 5ег І єи
Зо
Рпе 5ег Тгтр Туг ап Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І еи ГГ єи Пе 35 40 45 20
Туг Авіа Аа 5ег Тиг Гей Сп ТАг Спу Маї Рго 5ег Агу Рне Зег Спу 50 55 60 зЗег Аіа бег Спу Тиг Спи Рпе Тнг І єи Тни Пе Зег 5ег І еи Сп Рго 25 (65 70 75 80
Сім А5р Ре Айа Тнг Туг Туг Суз І єи Сп Ї еи Азр бег Рнпє Рго ТНг 85 90 95
Тер Ти РНе Стпу Сіп Спу ТАг Гуз Маї Сім Пе Гуз Ага 100 105 -2105» 196 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ1 «400» 196
Ні Айа Іе Аа 5ег І ей 1 5 -2105» 197 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ2 «4005» 197
Аа Аа 5ег 4 -2105» 198 60 -2115 10
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 198
Ї еи Сп І єи Авр Зег РНе Рго Тнг Тр Тиг 101 5 10 -2105» 199 «2115 215 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 199
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
А5р Ага Маї ТАг Пе Тнг Суз Ага Аїа 5ег Нів Аа Іе Аа 5ег І єи 20 25 Зо
Рпеє 5ег Тгтр Туг ап Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе
Зо
Туг Авіа Аа 5ег Тиг Гей Сп ТАг Спу Маї Рго 5ег Агу Рне Зег Спу 60 зЗег Аа Зег Спу Тиг Сім Ре ТНиг Гей Тнг Пе 5ег Зег ГГ еи Сп Рго 35 65 70 75 80
Сім А5р Ре Айа Тнг Туг Туг Суз І єи Сп Ї еи Азр бег Рнпє Рго ТНг 85 90 95 40 Тер Ти РНе Сіу Сіп Спу Тнг Гуз Маї Сім Пе Гуз Аго Тнг Маї Аа 100 105 110
Аа Рго 5ег Маї РНе Іе РНе Рго Рго 5ег Азр Си Сіп І ей Гуз бег 115 120 125 45
Сіу ТНг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи І еи Авп Авп РНе Туг Рго Ага Си 130 135 140
Аа Гуз Маї Сіп Ттр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп Зег СПу Авп 5ег 50 145 150 155 160
Сп Сім бег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНиг Туг 5ег І єи 165 170 175 55 Безе ТП еи ТНгІ єи Зег Гуз Аа Авр Туг Сти Гуз Нів Гуз Маї 180 185 190
Туг Аіа Суз Спи Маї Тниг Ні Сп Сіу Геи 5ег Зег Рго Ма! Тнг Гуз 195 200 205 60
Зег Рпє Азп Аг Сіу Сіи Суз 210 215 «2105» 200 «211» 118 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СРА.9.103 «400» 200
Сім Маї Сіп Г еи Маї Спи Тк сту Спу Спу Гей Пе Сп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗег І ей Ага І єи бег Суз Аа Аа бег Сіу Рне Тнг Маї Зег 5ег Авзп
Зо 20 Туг Меї 5ег Тр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз СИУу І еи СИП Тер Маї 35 40 45 зег Ма! Пе Туг Зег СПу Спу Зег ТАг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї І ув 50 55 60 25
Сіу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп ТНг І єи Туг Гей 65 70 75 80
Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Аго Сму Аа Агу Рго Авп Сіу Сп Туг Рго Туг Ттр Спу Сп СІу ТАг 100 105 110
Ї еи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 «2105» 201 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ1 «400» 201
Сіу Ре Тиг Маї 5ег Зег Авп Туг 1 5 «210» 202 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСрва2 «400» 202 бо
Пе Туг Зег Сіу Спу Зег ТНг 1 5 -2105 203 «-2115 12 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВЗ «400» 203
Аа Аго Су Аа Агу Рго Авп Сіу Сп Туг Рго Туг 15. 1 5 10 «210» 204 «211» 445 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 204
Сім Маї Сіп Г еи Ма! Спи Тк сту Спчу Спу Гей Пе Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15
Бегі єи Аг І єи бег Суз Аа Аа бег Сіу Рне ТНг Маї Зег бЗег Авп 20 25 зо
Туг Меї Зег Тгр Маї Ага Сп Айа Рго Сіу Гуз С1пу І еи Сім Тр Маї 35 зег Ма! Пе Туг Зег СПу Спу Зег ТАг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї І ув 60
Сіу Агу Рпе ТА Пе 5ег Агу Авр Авп зе" Гуз Азп ТНгГеи Туг Гей 40 (65 70 75 80
Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95 45 Агу Су Аа Агу Рго Авп су Сп Туг Рго Туг Ттр Спіу Сип СІу ТНг 100 105 110
Ї еи Маї Тниг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго 115 120 125 50
Ї еи Аа Рго Суз 5ег Ага Зег Тиг Зег СП Зег ТНг Аа Аа ГГ еи Спу 130 135 140
Сувз І єи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї Зег Ттр Авп 55 145 150 155 160 зЗег Спіу Аа І еи ТАг Зег Сіу Маї Ні Тнг Ріє Рго Аа Маї І ви Сип 165 170 175
Зег Бег Спу І ей Туг 5ег І ви бег 5ег Маї Ма! Тиг Маї Рго Зег 5ег бо 180 185 190 зЗегІ ви Спу Тиг Гуз Тиг Тут Тиг Суз Авп Маї Авр Нів Гуз Рго 5ег 195 200 205
Авп Туз Маї Авр Гуз Аго Маї Спи 5ег Гу Туг Спу Рго Рго Сув 210 215 220
Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи РНе І єи Сіу Спу Рго 5ег Маї Рне І еи 225 230 235 240
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Іе 5ег Агу Тнг Рго Спи 245 250 255 маї Тиг Суз Маї Ма! Маї Азр Маї Зег Сп Сім Авр Рго Сім Маї Сип 260 265 270
Рпє Авп Тр Туг Маї Азр Сіу Маї Си Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг ГГ ув 275 280 285
Рго Агд Сім Спи Сіп Рне Авп 5ег ТАг Туг Агу Маї Маї 5ег Маї Гей 290 295 00
ТАг Маї І еи Ні Сіп Авр Тр І єи Азп Су І уз Спи Туг Гуз Суз ГГ ув 305 з10 315 з20 маї Зег Авп Гуз СПУ ГГ еи Рго Бег Зег Пе Спи Гу ТНг Пе Бег Гуз 325 330 335
Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг ГГ еи Рго Рго 5ег 340 345 350
Сіп Си си Меї Тнг Гуз Азп ап Маї 5ег І еи Тнг Суз Геи Маї Г ув 355 360 365
Спу Рпе Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Тер Спи бег Азп Спу Сп 370 375 380
Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Ар Спу 385 390 395 400 зЗег Рпе РНе Г еи Туг 5ег Ага ГГ еи ТАг Маї Авр Гуз 5ег Ага Ттр Сп 405 до 415
Сім Спіу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І єи Ні Авзп 420 425 430
Ні Тут Тиг Сп Гув Зег І еи Зег І еи Зег Рго Спу Гуз 435 440 445 «210» 205 «2115 109 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 205
Азр Іе Сп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Ре ГІ еи 5ег Аа 5ег Ма! СПУ 601 5 10 15
Азр Аг Маї Тпг Пе Тнг Суз Аг Аа 5ег Ні5 Спу Пе Гуз Зег І єи 20 25 Зо
Рпеє 5ег Тгтр Туг ап Сип Гуз Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи Геи Пе 35 40 45
Туг Авіа Аа 5ег Тиг Гей Сп ТАг Спу Маї Рго 5ег Агу Рне Зег Спу 50 55 60 зЗег Аіа бег Сіу Тиг Си Рпе Тнг І єи Тни Пе Зег 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80
Сім А5р Ре Айа Тнг Туг Туг Суз І єи Сп Ї еи Азр бег Рнпє Рго ТНг 85 90 95
Тер Тиг Рпе Стпу Сіп Спу ТНиг Гуз Маї Спи Пе Гуз Аг9 100 105 «210» 206 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ1 «400» 206
Ніз Сіу Пе Гуз 5ег І еи 1 5 -2105» 207 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ2 «4005» 207
Аа Аа 5ег 4 -210» 208 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 208
Ї еи Сп І єи Авр Зег РНе Рго Тнг Тр Тиг 1 5 10 «210» 209 60 «2115 215
«212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 209
Азр Іе Сп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Ре ГІ ви Зег Аа 5ег Ма! СПУ 101 5 10 15
Азр Аг Маї Тпг Пе Тнг Суз Аг Аа 5ег Ні5 Спу Пе Гуз Зег І єи 20 25 Зо
Рпеє 5ег Тгтр Туг ап Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Авіа Аа 5ег Тиг Гей Сп ТАг Спу Маї Рго 5ег Агу Рне Зег Спу 50 55 60 зЗег Аіа бег Спу Тиг Спи Рпе Тнг І єи Тни Пе Зег 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80
Сім А5р Ре Айа Тнг Туг Туг Суз І єи Сп Ї еи Азр бег Рнпє Рго ТНг 85 90 95
Тр Тиг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз Ма! Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аіа 100 105 110
Аа Рго 5ег Маї РНе Іе РНе Рго Рго 5ег Авр Спи Сіп І еи Гув Зег 115 120 125
Сіу ТНг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи І еи Авп Авп РНе Туг Рго Ага Си 130 135 140
Аа Гуз Маї Сіп Ттр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп Зег СПу Авп 5ег 145 150 155 160
Сп Сім бег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНиг Туг 5ег І єи 165 170 175 зег Зег ТАг І еи ТНг Геи Зег І уз Аіа Азр Туг Сім Гуз Ніз ГІ уз Маї 180 185 190
Туг Аіа Суз Спи Маї ТАг Ні Сип Спу Геи Зег Зег Рго Ма! Тнг Гуз 195 200 205
Зег Рпє Азп Аг Сіу Сіи Суз 210 215 «210» 210 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) клону 3106 «400» 210 бо
Спи Маї Сій Ї ви Сп Стій бег Спу Ро Сім Гей Ма! Гуз Рго Спу бег 1 5 10 15 зЗег Ма! І уз Меї 5ег Суз І уз Аіа бег Спу Туг Тнг Рне 5ег 5ег Туг 20 25 Зо маї Меї Ніз Ттр Ма! Гуз Сіп Гуз Рго Спу Спп Су Геи Сім Тр Пе 35 40 45 сапу Туг Пе Авр Рго Туг Авп Азвр Су Аа Гуз Туг Авзп Сім Г ув Рпе 50 55 60
Гуз Стпу Гуз Аа ТНАг І єи ТНиг бег Авр Гуз бег 5ег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи ТНг бег Сім Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Сіпу Спіу Рго Туг Спу Тр Туг Рне Азвр Маї Ттр Сіу Аа Спу 100 105 110
Тиг Тиг Маї Тнг мМаї 5ег Зег 115 «2105» 211 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МСОВ1 «4005» 211
Спу Туг Тиг Рне 5ег 5ег Туг Ма! 1 5 «2105 212 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 212
Пе Ар Рго Туг Азп Авр ау Аа 1 5 «2105» 213 «-2115 12 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 213 бо
Аа Ага Сіу Спіу Рго Туг Спу Тр Туг РНне Азвр Маї 1 5 10 «2105» 214 00о«й11» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 214
Спи Маї Сій Ї ви Сп Стій бег Спу Ро Сім Гей Ма! Гуз Рго Спу бег 15. 1 5 10 15 зЗег Ма! Гу Меї 5ег Суз Гуз Аіа Зег СПу Туг ТАг Рне Зег 5ег Туг
Зо 20 Маї Меї Ніз Тер Ма! Гуз Сп Гуз Рго Сіу Сіп Сіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Тут Пе Ар Рго Туг Авзп Авр ау Ага Гуз Туг Авп Спи Гуз Рпе 50 55 60 25
Гуз Стпу Гуз Аа ТНАг І єи ТНиг бег Авр Гуз бег 5ег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Тнг бЗег Сім Азвр 5ег Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Сіпу Спіу Рго Туг Спу Тр Туг Рне Азвр Маї Ттр Сіу Аа Спу 100 105 110
ТА г ТАг Маї Тнг Маї бег 5ег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рне 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рнє Рго Сі Ро Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190
БегЗегі єи Спу ТП Гуз Тиг Туг Тиг Су Авп Маї Авр Нів ГГ ув Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго бо 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270 ап Ре Авп Тр Туг Маї Авр Су Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Зег ап Спи Спи Меї Тниг Гуз Авп Сп Маї Зег І еи ТАиг Суз І єи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 4о5 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз 5ег І єи Зег І еи 5ег Рго Су І ув 435 440 445 -2105 215 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005 215
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Аа 5ег ГГ еи Зег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15
Сім Тег Маї Тнг Пе ТАг Суз Аго Аа 5ег Сім Нів Пе Туг 5ег Туг 20 25 зо
Ї еи Зег Ттр Туг ап Сип Гув Сип Спу Гу Зег Рго Сп І єи Геи Маї 35 40 45
Туг Авп Айа Гуз ТНг Гей Аа Сім Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Бег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНг Сп РНе зе" І єи Гуз Пе Авп 5ег ГІ ви Сип Рго 60 65 70 75 80 сій Авр РНе Сіу Тиг Туг Туг Сув Сп Нів Ніз Ре Сіпу 5ег Рго І ви 85 90 95
ТАгРНе Сту Аа Стпу Тниг ТАг ГГ еи Спи ГГ еи Гув 100 105 «210» 216 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 216
Сім Нів Пе Туг Зег Туг 1 5 -2105» 217 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 217
Зо
Авп Аа ГІ уз 4 «210» 218 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 218
Сп Нів Ні Рне Сіу Зег Рго І еи ТНг 1 5 «210» 219 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 219
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Аа 5ег ГГ еи Зег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15
Сім Тег Маї Тнг Пе ТАг Суз Аго Аа 5ег Сім Нів Пе Туг 5ег Туг бо 20 25 Зо
Ї еи бег Тгтр Туг Сп Сп Гуз Сп Спу Гуз бег Рго Сп І єи І єи Маї 35 40 45
ТугАвп Аа Гуз ТНг І еи Аа Сім Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Су 50 55 60
Зег Сіу Зег СПУ Тиг Сп Рне 5ег І еи І уз Пе Авп 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Сіу Тиг Туг Туг Сув Сп Нів Ніз Ре Сіпу 5ег Рго І ви 85 90 95
Тиг Рпе ау Аа Сіу ТАг ТНг Геи Спи Ї єи Гуз Аг Тнг Маї Айа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Агу Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНг Туг Зег І єи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Ма! ТНг Гуз 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «210» 220 «-2115 130 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мі) клону 22052 «400» 220
Сп Маї Ніз І єи Сип Спи Зег С1іу Рго Сіу І еи Ма! І ув Рго Зег СПИ 1 5 10 15
ТАгІ єи Зег Гей Тнг Суз Тнг Ма! Зег Спу Спу 5ег Маї бег Зег Спу 20 25 зо
Пе Туг Туг Тгтр Зег Тгр ІПе Ага Сіп Рго Рго Спу Гуз Спу Геи Сім 35 40 45
Тер Пе Стпу Туг Пе Тук Туг Зег Сіу Зег ТНг Азп Туг Авп Рго 5ег 50 55 60
Ї еи Гуз Зег Агу Ма! Тит Пе Зег Ма! Азр ТНг Зег Гуз Авзп Сп Ріе 60/65 70 75 80 зег і єи Гуз І єи 5ег Зег Ма! ТАг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95
Суз Аа Агу Авр Туг Туг Маї Зег Спу Авп Туг Туг Авп Маї Азр Туг 100 105 110
Туг Рне РНе Су Маї Авр Маї Тгтр Сіу Сип Спу Тик Тнг Маї Тнг Маї 115 120 125 зег зег 130 «2105» 221 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МАСОВІ «4005» 221
Сіу Спу Зег Маї Зег Зег Спу Пе Туг Туг 11 5 10 «2105» 222 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 222
Пе Туг Тут Зег Спу Зег ТНг 1 5 «210» 223 «2115 22 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 223
Аа Агу Ар Туг Туг Ма! Зег Спу Азп Туг Туг Азп Маї Авр Туг Туг 1 5 10 15
Рпе Ре ау Маї Авр Маї 20 «210» 224 «2115» 457 «212» Білок 213» Штучна послідовність 60
«223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 224
Сп Маї Ніз І єи Сип Спи Зег С1іу Рго Сіу І еи Ма! І ув Рго Зег СПИ 1 5 10 15
ТАгІ єи Зег Гей Тнг Суз Тнг Ма! Зег Спу Спу 5ег Маї бег Зег Спу 20 25 зо
Пе Туг Туг Тгтр Зег Тгр ІПе Ага Сіп Рго Рго Спу Гуз Спу Геи Сім 35 40 45
Тер е Сіу Тут Пе Туг Туг Зег Спу Зег Тиг Авп Туг Авзп Рго Зег 50 55 60
Ї еи Гуз Зег Агу Ма! Тит Пе Зег Ма! Азр ТНг Зег Гуз Авзп Сп Ріе 65 70 75 80 зег і єи Гуз І єи 5ег Зег Ма! ТАг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95
Сув Аа Аго Азр Туг Туг Ма! Зег Спіу Азп Туг Туг Азп Маї Авр Туг 100 105 110
Туг Рне РНе Су Маї Авр Маї Тгтр Сіу Сип Спу Тик Тнг Маї Тнг Маї 115 120 125
Бег Зег Аа бег ТНг Гуз Спіу Рго Зег Маї РНне Рго І єи АйЇа Рго Су 130 135 140 зЗег Агу бег Тпг Зег Сім 5ег ТНг Аа Айа І єи Спіу Суз І еи Маї І ув 145 150 155 160
З5
Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тиг Маї 5ег Тр Авп 5ег Су Ага І єи 165 170 175
Тпиг Зег Сіпу Маї Ні5 Тнг Рне Рго Аїа Маї І єи Сіпп Зег Бег Спу І еи 180 185 190
Туг зег Геи Зег Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго Зег Зег Зег І еи СПУ ТНг 195 200 205
Гуз Тиг Тут ТНг Суз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї 210 215 220
Азр Гуз Аго Маї Спи Зег Гуз Туг Сіу Рго Рго Сув Рго Рго Сув Рго 225 230 235 240
Аа Рго Сім Ре Геи Спу Спу Рго 5ег Маї Рне Геи Ре Рго Рго Гуз 245 250 255
Рго Гуз Авр Тпг І еи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї 260 265 270
Маї Маї Азр Маї 5ег Сіп СП Авр Рго Сім Маї Сп Рпє Авп Тр Туг 275 280 285 маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сіи Сі бо 290 295 00
Сіп Рне Авп 5ег ТНиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І єи Тниг Ма! І еи Нів 305 з10 315 з20 ап А5р Тр Гей Авп ау Гуз СПм Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп ГГ ув 325 330 335
Су Г єи Рго Зег Бег Пе Спи Гу ТНг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Сіу Сп 340 345 350
Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТАг І еи Рго Рго Зег Сіп Сім Си Меї 355 360 365
ТАг Гуз Азп Сп Маї 5ег І и Тнг Суз І єи Ма! Гуз Спу Рне Туг Рго 370 375 380 зег Авр Іе АїІа Маї Сіи Ттр Спи Зег Азп Спу Сип Рго Сім Авп Авп 385 390 395 400
ТугГув Тиг ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5Зег Азр Сіпу 5ег Ре Ре І єи 405 до 415
Туг Зег Ага Геи ТНг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгр Сп Сім Сіу Авп Маї 420 425 430
Рпе бег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І єи Ні Авп Нів Туг ТАг Сп 435 440 445
Гуз зег І еи 5ег І еи Зег Рго Сіу Гуз 450 455 «-2105» 225 «2115 109 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005 225
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Агу Аа ТНг І єи 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5ег Ма! Зег Зег Туг 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Сп Айа Рго Аго І єи Геи Пе 35 40 45
Туг Авр Аа 5ег Азп Аго Аа Тпг Сіу Пе Рго Аїа Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І еи Спи Рго 65 70 75 80
Сім Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Суп Сп Ага 5ег Авп Тр Рго Рго 85 90 95
Ї еи Рпе Тиг Ріє Сіу Рго Стпу ТНг Гуз Маї Авр Пе ГГ ув бо 100 105
«210» 226 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 226
Сіп Зег Ма! Зег Зег Туг 1 5 «2105» 227 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 227
Ав5р Аа бег 1 «210» 228 «2115 11
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 228
Сіп Сп Ага 5ег Авп Тр Рго Рго І єи Рпе ТНг 1 5 10 «210» 229 «2115» 216 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 229
Сі Пе МаїЇ Геи Тиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Аа Тиг ГГ еи 5ег Суз Агу Аїа 5ег Сп Зег Ма! Зег Зег Туг 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Сп Айа Рго Аго І єи Геи Пе 35 40 45
Туг Авр Аа 5ег Азп Аго Аа Тпг С1у Пе Рго Аїа Ага РНе 5ег Спу бо 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І еи Спи Рго 65 70 75 80 ам А5р РНе Аа Маї Туг Туг Сувз Сип Сп Агу бег Авп Тр Рго Рго 85 90 95
Ї еи Рпе Тиг Ріє Сту Рго Стпу Тниг Гуз Маї Азвр Іе Гуз Агу Тнг Маї 100 105 110
Аа Аа Ро 5ег Маї РНе Іе РнНе Рго Рго 5ег Азр Си Сіп І ей Г ув 115 120 125 зЗег Сіу ТНг Аа 5ег Маї Маї Суз І еи І єи Авп Авп РнНе Туг Рго Аг9 130 135 140
Сім Аа Гуз Маї Сп Тер Гуз Маї Авр Авп Аа ГІ ви Сп 5ег Спіу Авп 145 150 155 160
Зег ап Спи Зег Ма! Тиг Си Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тиг Туг Зег 165 170 175
Ї єм бег Зеї ТНгіІ єи ТНг І єи 5ег І уз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів І ув 180 185 190 маї Туг Аа Суз Сіи Маї Тнг Ні Сіп Спу І єи бег Зег Рго Маї ТНг 195 200 205
Гуз Зег Рпє Азп Аг Сіу Спи Сув 210 215 «2105» 230 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СНА.9.536.1 «400» 230
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зе Маї Гуз Ма! Зег Сувз Гуз Аа Зег Спу Тут Тк Рпе Тиг Спи Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Сип Сіу Геи Спи Тур Меї 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Сту Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Аг 5ег СПУ Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Ттр Спу Сп Спу бо 100 105 110
Тип єи Маї Тнг Маї Зег 5ег 00«2105» 231 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ1 «4005» 231 ау Туг Тит Ріє Тпг Сім Туг ТНг І и Нів 1 5 10 «2105 232 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСрва2 «4005» 232
Спу Пе Авзп Рго Азп Азп Сту Спіу ТНг бег 1 5 10
Зо «2105» 233 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВвЗ «4005» 233 зЗег Сіу Туг Туг Азр Туг Зег РНеє Аа Туг 1 5 10 «2105» 234 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005» 234
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіпу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Ма! Бег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг Тиг Ре Тниг Сім Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Стпу Сип Спу Геи Спи Тгтр Меї бо 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сп слу Ага Маї ТАиг Меї ТАг Агу Авр Тнг 5ег ТНиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Аг 5ег СПУ Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз Зег Агу Зег Тпг Зег Си Зег ТАг Ага Аа І єи 130 135 140 ау Суз І єи Маї Гуз Авр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Ттр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тиг РнНе Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег ЗегіІ ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аїйа Рго Сіи РНе Геи Спу СпПу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї бо 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380 ап Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг Тнг Рго Рго Маї І еи Авр Зег А5р 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 410 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «-2105» 235 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 235
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Ага Аа 5ег СіІп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 Зо маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе
З5
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 40 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 85 90 95 45 ТАг Ре Стпу Сп Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 -2105» 236 «2115 11 50 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 55 «400» 236
Аг Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа Маї Маї 1 5 10 60
«2105» 237 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 237 зЗег Рго 5ег Туг Аго Туг ТНг 1 5 -2105» 238 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 238
Сіп Сп Ні Туг Зег Тиг Рго Рпе ТНг 1 5 «2105» 239 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 239
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Ар Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Ага Аа 5ег СіІп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 Зо маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 50 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 85 90 95 55 ТНг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз ГГ еи Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125 60
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Аго Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175
Зег ТигГеи ТАг І єи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів Гуз Ма! Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «210» 240 20. «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 25 «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.536.3 «400» 240
Сіп Маї Сип І и Маї Сип Зег Спу Аа Сім Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аіа 30 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Зег Сувз Гуз Тиг Зег Су Туг Тег Рпе Тнг Сім Туг
Зо
ТАг ей Ніз Тр Маї Аг Сп Аа Рго Спу СПп Спу Гей Спи Тгр Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Маї Азр Тпг Зег Тиг Зег Тниг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сім І єи Зег 5ег І еи Агу 5ег Сім Авр ТАг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Азр Туг Зег Ріє Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
ТАгІ еи Маї Тниг Маї Зег Зег 115 «2105» 241 «2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 60
«4005» 241
Сіу Туг Тиг РНе Тнг Сім Тук Тнг Гей Нів 1 5 10 «2105» 242 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «400» 242
Спу Пе Авзп Рго Азп Азп Сту Спіу ТНг бег 1 5 10 «2105» 243 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «г23» МСОВЗ «400» 243 зЗег Сіу Туг Туг Азр Туг Зег РНеє Аа Туг 1 5 10 «210» 244 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 244
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зе Маї Гуз Ма! Зег Сув5 Гу5 Тиг Зег Спу Тут ТАиг Рпе Тнг Сім Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сп Гу Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Маї Азр Тпг Зег Тиг Зег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу бо 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аїіа Рго Суз 5ег Ага 5ег Тиг бЗег СІи бег ТНг Аа Аїйа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сі Рго Маї Тнг Ма! Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи бег Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205
Зег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи 5ег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І ви Ме! Пе Зег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сіу Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Тер Спи бег Азп Сіу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів бо 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 245 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 245
Авр Пе Сіп Меї Тниг Сп Зег Рго Зег Зег І ви 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа
Зо 20 маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 25 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сім Ав5р Ре Аа ТАпг Туг Туг Суз Сіп Сп Нів Туг Зег ТНг Рго Рпе 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105
З5 «210» 246 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 246
Ага Аа 5ег Сп Ар Маї Гуз Авзп Аїа Маї Маї 1 5 10 «2105» 247 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ2 «4005» 247 зЗег Рго 5ег Туг Аго Туг ТНг бо 1 5
«210» 248 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 248
Сіп Сп Ні Туг Зег Тиг Рго Рпе ТНг 1 5 «210» 249 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 249
Ав5р Пе Сп Меї Тнг Сп Зег Рго Зег Зег І єи 5ег Аа бег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 Зо
Зо маї Маї Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Су Гуз Аїа Рго Гуз І ви І єи Пе
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 35 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80 40 ами Ав5р Ре Аа Тиг Туг Туг Суз Сп Сп Нів Туг Зег ТНг Рго Рпе 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110 45
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160 сам Зег Ма! Тиг Си Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг Туг Зег Геи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190 60
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105» 250 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СНА.9.536.4 «4005» 250
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Маї Гуз Ма! Зег Су Гув Тиг Зег СПу Туг Тит Ріє Тнг Сім Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Сту Спу Тиг Зег Туг Аа Сп Гу Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Маї Азр Тпг Зег Тиг Зег Тиг Ма! Туг зо 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Сіу бег Спу Туг Туг Авр Туг Зег РНе Аа Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Маї бЗег Зег 115 «2105 251 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005 251
Сіу Туг Тиг РНе Тнг Сім Тук Тнг Гей Нів 1 5 10 «-2105 252 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» млСОВа2
«4005 252
Сіу Пе Авп Рго Авп Авп сту Спу Тит Зег 1 5 10 «2105» 253 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 253 зЗег Сіу Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг 1 5 10 «2105» 254 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005» 254 ап Маї Сіп ГГ еи Маї Сп Зег Спу Аа Сім Ма! Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Зег Сувз Гуз Тиг Зег Су Туг Тег Рпе Тнг Сім Туг 20 25 Зо
З5
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Сіу Геи Спи Тер Пе
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 40 50 55 бо
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Маї Азр Тпг Зег Тиг Зег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80 45 Меї Сі І ви Бег Зег І єи Агу 5ег СІм Авр ТАг Аа Маї! Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Авр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сіп СПу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аїіа Рго Суз 5ег Ага 5ег Тиг бЗег СіІи Зег ТНг Аа Аїа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї Гей бо 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зегзег еи Спу Ти Гуз Тнг Туг Тиг Сув Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши РНе І еи Сіу Спу Рго 5ег Ма! Рпе 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сп См Авр Рго Сім Маї 260 265 270 ап Рпе Авп Тр Туг Маї Азр Су Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи См Сіп Ре Азп Зег ТНг Туг Ага Маї Ма! 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз С1пу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Бег ап Сім Спи Меї ТНиг Гуз Авп Сп Маї Зег І еи ТАиг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ні Туг Тпг Сп Гув Зег І еи Зег І єи Зег Рго Спу Гув 435 440 445 «2105» 255 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) 60
«4005» 255
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 Зо маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Рпе Тнг РНе Тнг Пе 5ег 5ег Маї СІп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «-2105» 256 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 0 «223» мМСОВІ1 «400» 256
Аг Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа Маї Маї (1 5 10 «-2105» 257 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 257 зЗег Рго 5ег Туг Аго Туг ТНг 1 5 «2105» 258 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 258
Сіп Сп Ні Туг Зег Тиг Рго Рпе ТНг бо 1 5
«2105» 259 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 259
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Агу Айїа 5ег Сіп Авр Маї Гуз Авп Аїа
Зо маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45 20
Туг Зег Рго 5ег Туг Аго Туг Тниг Сіу Маї Рго 5ег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Рпе Тнг РНе Тнг Пе 5ег 5ег Маї СІп Рго 25 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сувз Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 85 90 95
ТАг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз ГГ еи Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Іе РнНе Рго Рго 5ег Авр Спи Сіп Ге Гуз Зег Сіу 115 120 125
З5
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Аго Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сіп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи Сп бег Сіу Авп бег Сп (145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175
Бе ТигГеи ТАг І єи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 -2105» 260 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» бо «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.536.5
«400» 260
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіпу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Сувз Гув Тиг Зег СпПу Тут Тит Ріє Тнг Сім Туг 20 25 Зо
ТАгГ еи Ніз Тр Маї Агу Сп Аа Рго Стпу Сп Спу І еи См Тр Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Маї Азр Тпг Зег Тниг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Авр Туг Зег Ре Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
ТНгІ еи Маї Тниг Маї Зег Зег 115 «2105» 261 -2115 10
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 261
Сіу Тут Тиг Ре Тнг Сім Тугк Тнг Гей Нів 1 5 10 «2105» 262 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «400» 262
Спу Пе Авзп Рго Азп Азп Сту Спіу ТНг бег 1 5 10 -2105 263 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» мСОВЗ
«4005» 263 зЗег Сіу Туг Туг Азр Туг Зег РНеє Аа Туг 1 5 10 «210» 264 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 264
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Маї Гуз Пе 5ег Суз Гуз ТНг Зег Сіу Тук ТНг Ре Тниг Спи Туг 20 25 зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Маї Азр Тпг Зег Тиг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Сіу бег Спу Туг Туг Авр Туг Зег РНе Аа Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї бЗег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рне 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Ма! Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175 ап бег Зег Спу І єи Туг Зег І єи бег Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 60 00225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І єи Меї Пе Зег Агу Тнг Рго 245 250 255 ам Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азвр Маї 5ег Сп Сіи Авр Рго Сім Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр Гей Авп Су Гуз Спи Туг Г ув Сув 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СПу Сип Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг І еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спиши Тгтр Спи Бег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ре Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415 ап Сі Спу Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сіи Апа І єи Ніб 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «-2105» 265 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 265
Азр Пе Сип Меї Тнг Сп Зег Рго Зег Зег І єи Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 Зо маї Ма! Тгр Туг Сп СІп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І ви І еи Пе 35 40 45
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу бо 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Рне ТНг І єи Тни Пе Зег 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80 ам А5р Ре Аа Тиг Туг Туг Су Сп Сп Нів Туг Зег ТНг Рго Рпе 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «210» 266 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ1 «400» 266
Аг Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа Маї Маї 1 5 10 «2105» 267 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мова «4005» 267 зЗег Рго 5ег Туг Аго Туг ТНг 1 5 «-210» 268 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 268
Сіп Сп Ні Туг Зег Тиг Рго Рпе ТНг 1 5 «210» 269 «211» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 269
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа Зег Ма! Су бо 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 Зо
Маї Маї Тгтр Туг Сп Сп Гуз Рго Слпу Гуз Аа Рго Гуз І еи Гей Пе 35 40 45
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНг Азр Ре ТнНг І єи Тнг Пе 5ег 5ег І еи Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тнг Гуз І еи Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Ма! РНе Іе Рне Рго Рго 5ег Азр Сім Сп І єи Гуз бег Спу 115 120 125
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви Геи Авп Авп Рпє Туг Рго Агу Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Сув5 Спи Маї Тниг Ні Сіп Сіу І еи 5ег Зег Рго Ма! Ти Гуз Зег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «-2105» 270 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СНА.9.536.6 «4005» 270
Сіп Маї Сип І еи Маї Сип Зег Слпу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Спу Аіа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Сувз Гув Тиг Зег СпПу Тут Тит Ріє Тнг Сім Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе бо 50 55 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Маї Азр Тпг Зег Тиг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Зег І єи Агу бЗег Спи Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
Тип єи Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 «2105 271 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МАСОВІ «4005 271
Сіу Туг Тиг РНе Тнг Сім Тук Тнг Гей Нів 1 5 10 «-2105 272 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» УлСОвВа2 «4005» 272
Спу Пе Авзп Рго Азп Азп Сту Спіу ТНг бег 1 5 10 «-2105» 273 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВвЗ «4005 273
Зег ау Туг Туг А5р Туг Зег РНе Аа Туг 1 5 10 «2105» 274 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Ідас4(5241Р)) бо
«4005» 274
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Сувз Гув Тиг Зег СпПу Тут Тит Ріє Тнг Сім Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60 ап слу Агу Айва ТнНг І єи Тниг Маї Авр Тнг Зег ТНг Зег Тниг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140 ау Суз І єи Ма! Гуз Азр Туг Рнє Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
З5
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нів Гув Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Суз Ріо Рго Суз Рго Аа Рго Сіи РНе І еи Спіу Спіу Рго бег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго Сім Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Агу Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 60 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Спи Гуз Тиг Пе Зег 325 330 335
І уз АІа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Тут ТНг І ей Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Азп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тиг ТНг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415 ап Спи Спу Авп Маї Рпе бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїйа І єи Ніб 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «-2105 275 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність
Зо «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005 275
З5
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег СіІп Авр Маї Гуз Авп Аїа 40 20 25 Зо маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 45 ТугЗег Рго 5ег Туг Агу Туг Тиг Сіу Маї Рго 5ег Агу РНе 5ег Спу 60
Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Рпе Тнг РНе Тнг Пе 5ег 5ег Маї СІп Рго 65 70 75 80 50 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 55 100 105 -2105 276 «2115 11 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» МСОВ1 «400» 276
Аг Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа Маї Маї 1 5 10 «2105» 277 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 277
Зег Рго Бег Туг Ага Тут ТНг 1 5 «-2105» 278 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ
Зо «4005 278
Сіп Сп Ні Туг Зег Тиг Рго Рпе ТНг 1 5 «2105» 279 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005» 279
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Авп Аа 20 25 Зо маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг ТНиг Сіу Маї Рго Зег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Рпе Тнг РНе Тнг Пе 5ег 5ег Маї СІп Рго 65 70 75 80 бо сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сувз Сип Сп Ні Туг Зег ТНг Рго Рпе 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Ар Си Сп Гей Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Авіа 5ег Маї Ма! Суз І еи Гей Авзп Азп РпНе Туг Рго Ага Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи Сп бег Спіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аа Ар Туг Сі Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 -2105» 280 «2115» 119
Зо «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.536.7
З5 «400» 280
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Сувз Гув Тиг Зег СпПу Тут Тит Ріє Тнг Сім Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 60 50 ап Сспу Агу Айва ТнНг І єи Тниг Маї Авр Гуз Зег ТНг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 55
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег бо 115
«2105» 281 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 281
Сіу Тут Тиг РНе Тнг Сім Тук ТНг Гей Нів 1 5 10 «2105» 282 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «400» 282
Спу Пе Авзп Рго Азп Азп Сту Спіу ТНг бег 1 5 10 «210» 283 -2115 10
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 283 зЗег Сіу Туг Туг Азр Туг Зег РНеє Аа Туг 1 5 10 «210» 284 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 284
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Сувз Гув Тиг Зег СпПу Тут Тит Ріє Тнг Сім Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе бо 50 55 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Маї Авр Гуз 5ег Тиг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Зег І єи Агу бег Сі Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Авп бег Стпу Аа І єи ТНиг Зег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї Гей 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Айа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг Гуз Суб 305 з10 315 з20
Гуз Маї Зег Авп І уз СПУ І еи Рго бег Бег Пе Спиши Гуз ТНиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг ТАг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Ттр Сім 5ег Авп Спу бо 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400 ау бег Рпе Ре Геи Туг Зег Ага ГІ еи ТНг Маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег Геи Зег І ви Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 -2105» 285 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 285
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа Зег Маї Су 11 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 Зо
Маї Маї Тгтр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи Гей Пе
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 60
З5
Зег Сіу Зег Сіу ТНг Азр Рнпе ТНг І єи Тнг Пе 5ег 5ег І ви Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 40 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 45 -2105» 286 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність 50 «220» «223» МСОВ1 «400» 286 55 Агу Аа б5ег Сп Авр Маї Гуз Авп Аїа Маї Маї 1 5 10 -2105» 287 «2115 7 бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» МСрВ2 «4005» 287 зЗег Рго 5ег Туг Аго Туг ТНг 1 5 -2105» 288 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 288
Сіп Сп Ні Туг Зег Тиг Рго Рпе ТНг 1 5 -2105» 289 25. «2115» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220»
Зо «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 289
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу (1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 Зо
Маї Маї Тгтр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго Зег Ма! Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Си Сіп Гей Гув Зег Спу 115 120 125
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Ага Сім Аа 130 135 140 60
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І єи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ніз Сп Су І єи бег Зег Рго Маї ТНг Гуз 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105» 290 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мі) СНА.9.536.8 «400» 290
Сіп Маї Сип І еи Маї Сип Зег Слпу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Спу Аіа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Сувз Гув Тиг Зег СпПу Тут Тит Ріє Тнг Сім Туг 20 25 зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе
З5 Спу Спу Пе Авп Рго Авп Авзп Су Спу ТАг Зег Туг Аа Сіп Гув Рпе 60
Сіп Спу Агу Айа Тиг Геи Тнг Маї Авр Гуз 5ег Тиг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80 40
Меї Сім І єи Зег 5ег І еи Агу 5ег Сім Авр ТАг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 45 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 50 «210» 291 «2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» МСОВ1 «400» 291
Сіу Туг Тиг РНе Тнг Сім Тук Тнг Гей Нів 601 5 10
«210» 292 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 292
Спу Пе Авзп Рго Азп Азп Сту Спіу ТНг бег 1 5 10 -2105» 293 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 293 зЗегаїу Туг Туг А5р Туг Зег РНе Аа Туг 1 5 10 «210» 294 «211» 446
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 294
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Сувз Гув Тиг Зег СпПу Тут Тит Ріє Тнг Сім Туг 20 25 Зо
ТигГеи Нів Тгтр Маї Ага Сп Аїа Рго Стпу Сіп Спіу Геи Спи Тер Пе 35 40 45
Сіу Спу Пе Авп Рго Авп Авп Стпу Спу Тит Зег Туг Аа Сіп Гуз Рпе 60 50 ап Сспу Агу Айва ТнНг І єи Тниг Маї Авр Гуз Зег ТНг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 55
Аа Сіу Зег Спу Туг Туг Азр Туг Зег РНе Аа Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе бо 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140 ау сСувзі єм Ма! Гуз Авзр Туг Рнє Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аїйа Рго Сіи РНе Геи Спу СпПу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Геи Азр Зег А5р 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Ага ГГ еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз бо 435 440 445
«-2105» 295 «2115 107 «212» Білок 213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 295
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Ага Айа 5ег СіІп Авр Маї Гуз Авп Аа
Зо маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45 20
Туг Зег Рго Зег Туг Ага Туг Тиг Стпу Маї Рго 5ег Агу РНе 5ег Су 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Рпе Тнг РНе Тнг Пе 5ег 5ег Маї СІп Рго 25 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сувз Сип Сп Ні Туг Зег ТНг Рго Ріе 85 90 95
ТАг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 -2105» 296 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМІСОВ1 «400» 296
Аг Аа 5ег Сп Авр Маї Гуз Азп Аїа Маї Маї 1 5 10 «2105» 297 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 297 зЗег Рго 5ег Туг Аго Туг ТНг 1 5 -2105» 298 бо «2115» 9
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 298
Сіп Сп Ні Туг Зег Тиг Рго Рпе ТНг 1 5 «2105» 299 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 299
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тниг Суз Ага Аа 5ег СіІп Авр Маї Гуз Азп Аїа 20 25 зо маї Ма! Ттр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе
Зо
Туг Зег Рго 5ег Туг Агу Туг Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 60
Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр Рпе Тнг РНе Тнг Пе 5ег 5ег Маї СІп Рго 35 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Ні Туг Зег Тег Рго Ріе 85 90 95 40 ТАг РНе Стпу Сп Спу ТАг Гуз ГГ еи Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125 45
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Аго Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп бег Сп 50 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 55 зе ТпгГеи ТАгІ єи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Ні Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205 60
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз «210» 300 «211» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.560.1 «400» 300
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 15. 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Авп Туг
Зо 20 ау Меї Азп Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Сіу Сп Спу Геи Спи Тер Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60 25
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Аг Сіу Авп сту Туг Туг Ма! Спу Меї Азвр Туг Ттр Сіу Сип СІу 100 105 110
ТА гІ еи Маї Тниг Маї Зег Зег 115 -2105 З01 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 301
Сіу Тут Тиг Рне Тнг Авп Туг Спу Меї Авп 1 5 10 -2105 302 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 302 бо
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 «2105» 303 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВЗ «4005» 303
Сіу Азп сту Туг Туг Ма! Спцу Меї Азвр Туг 15. 1 5 10 «2105 304 «2115» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005» 304
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп Зег Спіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
ЗБег Маї Гуз Ма! Зег Сув Гуз АІа Зег Спу Туг Тег Ре Тнг Азп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аго ап Аїа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Тгтр Меї 35
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 60
Сіп Спу Агу Маї Тнг Меї Тнг Агу Авр Тнг 5ег Тиг 5ег Тиг Ма! Туг 40 (65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 45 Аа Агу Сіу Авп Стпу Туг Туг Маї Спу Меї Азвр Туг Ттр Сіу Сип СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125 50
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 55 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег бо 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зег Авп ТАг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Сузв Рго Аа Рго Сім РНе Геи Спіу Спіу Рго Зег Маї Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Тер Спи бег Азп Сіу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 -2105 305 «2115 109 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 305
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 601 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тнг Суз Агу Зег 5ег Тиг Сіу Аа Ма! Тит Тнг Зег 20 25 Зо
Авп Ні Аіа Авп Ттр Ре Сп Сп Гуз Рго Спу Сіп Айїа Рго Аг Тиг 35 40 45
Ї ем Пе Туг Спу Тиг Авп Сіу Агу Сіу 5ег Тгр ТНиг Рго АйЇа Агу Рпе 50 55 60
Зег Сіу Зегі еи І ей Стпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг І єи бег СПу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Ма! І еи 100 105 «2105» 306 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 306
Агу 5ег Зег ТНг Стпу Аа Маї Тнг Тниг 5ег Авп Нів Аа Авп 1 5 10 -2105 307 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «400» 307
Сіу Тиг Авзп сту Агу Спу ег 1 5 «2105» 308 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 308
Ага Гей Тгр РНе 5ег Авп Ніз Ттр Маї 1 5 «210» 309 60 0о«2115» 214
«212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 309
Сп Аа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Ма! Зег Рго Спіу Спу 101 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тнг Суз Агу Зег 5ег Тиг Сіу Аа Ма! Тит Тнг Зег
Зо 15. Авп Нів Авіа Авп Тгр Ре Сп Сіп Гуз Рго СПу Сіп Айа Рго Ага ТНг 35 40 45
Ї ем Пе Туг Спу Тиг Авп Сіу Агу Сіу 5ег Тгр ТНиг Рго АйЇа Агу Рпе 50 55 60 20
Зег Сіу Зегі еи І ей Стпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг І єи бег Сіу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 25 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тниг Ма! Геи Сп Рго Гув 100 105 110
Аа Аа Рго 5ег Маї ТНг І єи Рпє Рго Ро 5ег Зег Спи Сі Гей Сп 115 120 125
Аа Авп І уз Аа Тнг І єи Маї Суз І єи Пе бег Азр Рнеє Туг Рго Сіу 130 135 140
Аа Ма! Тиг Маї Ага Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 маї Сім ТНг Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп І уз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег ГГ еи ТНг Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190
ТугЗег Суз Сп Маї Тнг Ніз Спи Спу Зег ТАг Ма! Сім Гуз Тнг Маї 195 200 205
Аа Рго Тиг Спи Суз 5ег 210 -2105» 310 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.560.3 «400» 310 бо
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Авп Туг 20 25 30
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45 сапу Тер Пе Авп Тнг Туг ТАиг Спу Си Рго ТАг Туг Аа Сп Гуз Ре 50 55 60
Сіп Спу Аг Маї Ти Меї Тнг І еи Авр ТАг 5ег Тиг Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105» 311 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МСОВ1 «4005 311 спі у Туг Тег Ріє Тиг Азп Туг Спу Меї Авп 1 5 10 «2105» 912 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОва2 «4005» 912
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 -2105 313 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 313 бо
Сіу Азп сту Туг Туг Ма! Спцу Меї Азвр Туг 1 5 10 «210» 314 00о«й11» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 314
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 15. 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Авп Туг
Зо 20 ау Меї Азп Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Сіу Сп Спу Геи Спи Тер Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60 25
Сіп Спу Аг Маї Ти Меї Тнг І еи Авр ТАг 5ег Тиг Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА гІ еи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Ре 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190
БегЗегі єи Спу ТП Гуз Тиг Туг Тиг Су Авп Маї Авр Нів ГГ ув Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго бо 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270 ап Ре Авп Тр Туг Маї Авр Су Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Ма! 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Спи Гув ТАг Пе Зег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Зег ап Спи Спи Меї Тниг Гуз Авп Сп Маї Зег І еи Тнг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа ГГ еи Нів 420 425 430
Авп Ні Туг Тпг Сп Гув Зег І еи Зег І єи Зег Рго Спу Гув 435 440 445 -2105 315 «2115 109 «212» Білок -213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 315
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Су Аа Ма! Тнг Тниг Зег 20 25 Зо
Авп Ні Аа Авп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Спу Сп Аа Рне Агу Спу 35 40 45
І ей Пе Агу Спу Тнг Авп Су Агу Сіпу Зег Тгр Тнг Рго Аа Ага Рпе 50 55 60 зЗег Сіу Зегі еи І еи Сіпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бег Спу Аа 60 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа І еи Тгтр Рне Зег Авп 85 90 95
Ні5 Ттр МаїЇ Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І єи Тнг Ма! І еи 100 105 -2105 316 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 316
Сіу Зег Зег Тиг Сту Аа Маї Тнг Тниг 5ег Авп Ні Аа Авп 1 5 10 -2105 317 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 317
Зо
Сіу Тиг Авзп сту Агу Спу ег 1 5 -2105» 318 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 318
Ага Гей Тгр РНе 5ег Авп Ніз Ттр Маї 1 5 -2105» 319 «211» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005 319
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег Тиг апу Аа Ма! Тнг Тниг 5ег бо 20 25 Зо
Авп Ні АЇа Авп Ттр Маї Сіп СіІп Гуз Рго Спу Сіп Аіа Рпе Аг Спу 35 40 45
Гей Ше Агу Спу Тиг Авп ау Аг Сіпу Зег Тр Тнг Рго Аа Ага Рпе 50 55 60 зЗег Сіу Зегі еи І еи Сіпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа ГГ еи Тр РНе 5ег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Маї Геи Сп Рго Гув 100 105 110
Аа Аа Рго 5ег Маї ТНг Геи Рне Рго Рго 5бег 5ег СПми СПИ Гей Сп 115 120 125
Аа Авп І уз Аа Тнг І єи Маї Суз І єи Пе Зег Авр Рнеє Туг Рго Спу 130 135 140
Аа Ма! Тнг Маї Ага Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 маї Сім ТНг Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп Гуз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег ГГ еи ТНг Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190
Туг Зег Суз Сп Ма! Тит Ніз Спи СПу Зег ТАг Ма! Сім Гуз Тнг Маї 195 200 205
Аа Рго Тиг Сіи Суз 5ег 210 «-2105 320 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СНА.9.560.4 «400» 320
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Спу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аго ап Аїа Рго Спу Сип СПу Геи СП Тер Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60
Сіп Спу Аг Маї Тнг Меї ТНг І еи Авр ТАг Зег Тиг Зег Тнг Аа Туг 60 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 зег Ага ау Авп Сіу Туг Туг Ма! Спу Меї Азвр Туг Тгр Сіу Сип Спу 100 105 110
Тип єи Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 «2105 321 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ1 «4005» 321
Сіу Тут Тиг Ре Тнг Авп Туг Спу Меї Авзп 1 5 10 «2105 322 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ2 «4005» 322
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 «2105 323 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВвЗ «4005» 323
Сіу Азп сту Туг Туг Ма! Спцу Меї Азвр Туг 1 5 10 «2105» 324 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Ідс4(5241Р)) «400» 324
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа бо 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї Бег Суз Гуз Аа бег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Авп Туг 20 25 зо ау Меї Азп Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Сіу Сип Спіу Геи Спи Тер Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60
Сіп Спу Аг Маї Ти Меї Тнг І еи Авр ТАг 5ег Тиг Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Ро 5ег 180 185 190 0 Бегзегі єи Спу ТП Гуз Тиг Туг Тиг Су Авп Маї Авр Нів ГГ ув Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг СПу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І єи Меї Пе Зег Агу Тнг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
Сп Рпе Авп Тр Туг Маї Азр Су Маї Сім Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр Гей Авп Сту Гуз Спи Туг ГГ ув Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег бо 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Спи Рго Сп Маї Туг ТНиг І еи Рго Рго 340 345 350 зегаїп Сім Спи Меї Тнг Гуз Авп іп Маї Зег ГГ еи ТАг Суз І єи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Спиши Тгтр Спи БЗег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне Г єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ні Туг Тнг Сп Гуз 5ег І єи Зег І еи бег Рго Су І ув 435 440 445 «-2105 325 «-2115 109 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі)
Зо «4005» 325
Сп Аа Маї Ма! Тнг Сп Спи Ро 5ег І єи Тниг Ма! Зег Рго Спіу СПу 1 5 10 15
З5
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Спу Аа Ма! Тит Тнг Бег 20 25 Зо
Авп Ні Аа Азп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Стпу Сп Аа Рне Агу Спу 35 40 45
І ей Пе Агу Спу Тиг Авп Су Агу Спіу Зег Спу Маї Рго АІа Агу Рпе 50 55 60
Бег Су бегі єи І ви Спу Сіпу ГГ уз Аа Аа І еи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Ма! І еи 100 105 «-2105 326 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» мМІСОВІ1
«4005» 326
Сіу Зег Зег Тиг Сту Аа Маї Тнг Тниг 5ег Авп Ні Аа Авп 1 5 10 «2105 327 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 327
Сіу Тиг Авзп сту Агу Спу ег 1 5 «2105 328 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 328
Аа еи Тгр Ре 5ег Авп Ні Тгр Маї 1 5 «2105» 329 «211» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 329
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Спу Аа Ма! Тит Тнг Бег 20 25 Зо
Авп Ні Аа Авп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Стпу Сп Аа Рне Агу Спу 35 40 45
І ей Пе Агу Спу Тиг Авп Су Агу Спіу Зег Спу Маї Рго АІа Агу Рпе 50 55 60
Бе Сіу бегі си І єи Спу Су ГГ уз Айва Аа І еи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 85 90 95 бо
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Маї Геи Сп Рго Гув 100 105 110
Аа Аа Рго 5ег Ма! Тнг Геи Рне Рго Рго 5ег 5ег СіПм СПИ Гей Сп 115 120 125
Аа Авп І уз Аа Тнг І єи Маї Суз І єи Пе Зег Авр Рнеє Туг Рго Спу 130 135 140
Аа Маї Тниг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег Зег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 маї Сім ТНг Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп Гуз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег ГГ еи ТНг Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190
Туг Зег Суз Сп Ма! Тит Ніз Спи СПу Зег ТАг Ма! Сім Гуз Тнг Маї 195 200 205
Аа Рго Тиг Спи Суз 5ег 210 «2105» 330 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність
Зо «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СНА.9.560.5 «400» 330 ап Маї Сіп ГГ еи Маї Сп Зег Спу Аа Сім Ма! Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спіу Туг ТНиг Рне ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Сім Рго Тнг Туг Аа Сп Гув Ріе 60
Сіп Спу Агу Рне Тиг Рпе Тпг Геи Авр ТНг Зег ТНг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80 50 Ї єи Спи Пе бег Зег І єи Агу Зег Сіи Азвр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110 55
Тиг Ге Маї Тнг Маї бЗег Зег 115 «2105 331 бо -2115 10
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МАСОВІ «4005» 331
Сіу Тут Тиг Рне Тнг Авп Туг Спу Меї Авп 101 5 10 «-2105 332 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 332
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 «2105» 333 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МСОоВЗ «4005» 333 сапу Авп Су Туг Туг Ма! Спу Меї Авр Туг 1 5 10 «2105 334 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 334
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї І уз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг ТНг Рпе ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аго ап Аїа Рго Спу Сип СПу Геи Сім Тер Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Рне Тиг Рпе Тпг Геи Авр ТНг Зег ТНг Зег Тиг Аа Туг 60 65 70 75 80
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 зег Ага ау Авп Сіу Туг Туг Ма! Спу Меї Авр Туг Тгр Сіу Сип Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Спи Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр (145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїйа Маї Гей 165 170 175 ап бег Зег Спу І єи Туг Зег І єи бег Зег Маї Ма! Тнг Маї Ро 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз Тнг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши РНе І ви Спу Спу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Си Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Ар Маї Зег Сп Сім Авр Рго Сім Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Ага Спи Спи Сіп Ре Азп Зег Тнг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
І уз АІа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Тут ТНг І ей Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 60 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415 ап Сі Спу Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Апа І єи Ніб 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 335 «-2115 109 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 335
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Спу Аа Ма! Тит Тнг Бег 20 25 Зо
Авп Ні Аа Авп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Спу Сп Аа Рне Агу Спу 35 40 45
І ей Пе Агу Спу Тнг Авп Су Агу Сіпу Зег Тгр ТНг Рго Аа Ага Ре 50 55 60 зЗег Сіу Зегі еи І еи Сіпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Ма! І еи 100 105 «2105» 336 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 336
Сіу Зег Зег Тиг Сту Аа Маї Тнг Тниг 5ег Авп Ні Аа Авп 1 5 10 «2105» 337 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» МСрВ2 «400» 337 ау ТНг Авп Сіу Агу Сіу Зег 1 5 «2105» 338 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 338
Ага Гей Тгр РНе 5ег Авп Ніз Ттр Маї 1 5 «210» 339 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 339
Зо
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Спу Аа Ма! Тит Тнг Бег 20 25 Зо
Авп Ні Аа Авп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Спу Сп Аа Рне Агу Спу 35 40 45
І ей Пе Агу Спу Тнг Авп Су Агу Сіпу Зег Тгр ТНг Рго Аа Ага Ре 50 55 60 зЗег Сіу Зегі еи І еи Сіпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Маї Геи Сп Рго Гув 100 105 110
Аа Аа Рго 5ег Ма! Тнг Геи Рне Рго Рго 5ег 5ег СіПм СПИ Гей Сп 115 120 125
Аа Авп уз Аа ТНг ГІ еи Маї Суз І еи Пе Зег Азр Рпе Туг Рго Спу 130 135 140
Аа Ма! Тиг Маї Ага Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 бо маї Сім ТНг Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп Гуз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег ГГ еи ТНг Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190
Туг Зег Суз Сп Ма! Тит Ніз Спи СПу Зег ТАг Ма! Сім Гуз Тнг Маї 195 200 205
Аа Рго Тиг Спи Суз Зег 210 «2105 340 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СНА.9.560.6 «400» 340
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг ТНг Рпе ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 60 35 Сп Спу Агу Рпе Тнг РНе Тнг І єи Авр Тнг 5ег Тиг 5ег ТАг Аїа Туг 65 70 75 80
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 40 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 45 115 «2105 ЗА -2115 10 «212» Білок 50 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 55 «400» 341
Сіу Тут Тиг Рне Тнг Авп Туг Спу Меї Авп 1 5 10 60 0о«2105» 342
-2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 342
Тер Пе Авп Тпг Туг Тиг спу Спи Рго Тйг 1 5 10 «-2105 343 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 343
Сіу Азп сту Туг Туг Ма! Спцу Меї Азвр Туг 1 5 10 «210» 344 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 344
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спіу Туг ТНг Рне ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45 ау Тер Пе Авп ТНг Туг Тиг Сіу Спи Рго Тиг Туг Аа Сіп Гуз Рпе 60
Сіп Спу Агу Рне Тиг Рпе Тпг Геи Авр ТНг Зег ТНг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80 50
Ї єи Спи Пе бег Зег І єи Агу Зег Сіи Азвр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 55 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Ма! Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи бо 130 135 140
Спу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рнє Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Авп бег Сіу Аа І єи ТАг Зег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї Гей 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 оо
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї Зег Авп І уз СПУ І еи Рго бег Бег Пе Спиши Гуз ТНиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400 сту Зег Рпе Ре Г еи Туг 5ег Ага І єи ТНиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105 345 60 0о«2115» 109
«212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мп) «4005» 345
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Спу Аа Ма! Тит Тнг Бег 20 25 30
Авп Нів Аа Авп Тр Маї Сп Сп Гуз Рго Спу Сіп Аа РНе Ага Спу 35 40 45
І ей Пе Агу Спу Тиг Авп Су Агу Спіу Зег Спу Маї Рго АІа Агу Рпе 50 55 60 зЗег Сіу Зегі еи І еи Сіпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Ма! І еи 100 105 «2105» 346 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 346
Спіу бег Зег ТНиг Сіпу Аа Маї Тнк Тнг Зег Авп Ні Аа Авзп 1 5 10 «2105 347 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 347
Сіу Тиг Авзп сту Агу Спу ег 1 5 «2105» 348 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо
«223» МСОВЗ «400» 348
Ага Гей Тгр РНе 5ег Авп Ніз Ттр Маї 1 5 «2105» 349 «2115» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 349
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 201 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Спу Аа Ма! Тит Тнг Бег зо 25 Авп Нів Аа Авп Тгр Маї Сп Сп Гуз Рго Спу Спп Аа РНе Ага Стпу
І ей Пе Агу Спу Тиг Авп Су Агу Спіу Зег Спу Маї Рго АІа Агу Рпе 60
Зо зЗег Сіу Зегі еи І еи Сіпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 35 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Маї Геи Сп Рго Гув 100 105 110 40 Аа Аа Рго 5ег Маї ТНг І єи Рпє Рго Ро 5ег Зег Спи Сі Гей Сп 115 120 125
Аа Авп І уз Аа Тнг І єи Маї Суз І єи Пе Зег Авр Рнеє Туг Рго Спу 130 135 140 45
Аа Ма! Тиг Маї Ага Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Су 145 150 155 160 маї Сім ТНг Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп Гуз Туг Аа Аа 50 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег Геи ТНг Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Ага зег 180 185 190 55 ТугЗег Суз Сп Маї Тк Ніз Спи Спу бЗег ТАг Ма! Сім Гуз Тнг Маї 195 200 205
Аа Рго Тиг Спи Суз 5ег 210 бо
«2105» 350 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.560.7 «4005» 350
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг ТНг Рпе ТНг Авп Туг
Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45 20 ау Тер Пе Авп Тнг Туг ТАиг Спу Сіи Рго ТАг Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Рне Тиг Рне Тпг ГГ еи Авр Аїа 5ег Тнг 5ег ТНиг Аа Туг 65 70 75 80 25
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 0«2105 351 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005 351 сапу Туг ТНг Ріє Тиг Азп Туг Спу Меї Авп 1 5 10 «-2105 352 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 352
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 бо
«2105» 353 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 353
Сіу Азп сту Туг Туг Ма! Спцу Меї Азвр Туг 1 5 10 «2105 354 15. «2115» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда(5241Р)) «400» 354
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп Зег Спіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 11 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг ТНг Рпе ТНг Авп Туг 20 25 Зо
Спу Меї Азп Тгр Маї Агу Сп Аа Рго Сіу Сп Спу Гей Спи Ттр Меї
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 60
З5
Сіп Спу Агу Рне Тиг Рпе Тпг Геи Авр ТНг Зег ТНг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 40 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110 45 ТНгІ еи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Ре 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140 50
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 55 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго бо 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сузв Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи РНе І ви СПу СПу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380 ап Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Геи Авр Зег Азр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 355 «2115 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «-4005 355
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Спу Аа Ма! Тит Тнг Бег бо 20 25 Зо
Авп Ні Аа Авп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Спу Сп Аа Рне Агу Спу 35 40 45
Гей Ше Агу Спу Тнг Авп ау Агу сіу Зег Тр ТНг Рго Аа Ага Ріпе 50 55 бо
Зег Сіу Зегі еи І еи Стпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бЗег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Ма! І еи 100 105 «2105» 356 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 356
Сіу Зег Зег Тиг Сту Аа Маї Тнг Тниг 5ег Авп Ні Аа Авп 1 5 10
Зо «-2105 357 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 357 ау Тиг Авп Су Аг Сіу Зег 1 5 «2105» 358 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 358
Ага Гей Тгр РНе 5ег Авп Ніз Ттр Маї 1 5 «210» 359 «2115» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність бо
«223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 359
Сп Аа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Ма! Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Спу Аа Ма! Тит Тнг Бег 20 25 Зо
Авп Ні Аа Авп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Спу Сп Аа Рне Агу Сіу 35 40 45
І ей Пе Агу Спу Тнг Авп Су Агу Сіпу Зег Тгр ТНг Рго Аа Ага Ре 50 55 60
Зег Сіу Зегі еи І еи Стпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа Геи Тгтр РНе Зег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тниг Ма! Геи Сп Рго Гув 100 105 110
Аа Аа Рго 5ег Ма! Тнг Геи Рне Рго Рго 5ег 5ег СіПм СПИ Гей Сп 115 120 125
Аа Авп уз Ага ТНг ГІ еи Маї Суз І еи Пе 5ег А5р РНе Туг Рго Спу 130 135 140
Аа Ма! Тиг Маї Ага Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 маї Сім ТНг Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп І уз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег ГГ еи ТНг Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190
Туг Зег Суз Сп Ма! Тиг Ні Спи Спу Зег ТАиг Ма! Спи Гуз Тнг Маї 195 200 205
Аа Рго Тиг Сім Суз Зег 210 «210» 360 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.560.8 «400» 360
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 бо зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг ТНг Рпе ТНг Авп Туг 20 25 зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60
Сп Спу Агу Рпе Тниг РНе Тнг І єи Авр Аа 5ег Тпг Зег Тнг Аа Туг 65 70 75 80
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105 361 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1
Зо «-4005 361
Сіу Тут Тиг Рне Тнг Авп Туг Спу Меї Авп 1 5 10 0о«2105» 362 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОва2 «4005» 362
Тер е Авп Тпг Тут Тиг спу Спи Рго ТАг 1 5 10 «2105» 363 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 363
Сіу Азп сту Туг Туг Ма! Спцу Меї Азвр Туг 1 5 10 60
«2105» 364 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 364
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг ТНг Рпе ТНг Авп Туг
Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45 20 ау Тер Пе Авп Тнг Туг ТАиг Спу Сіи Рго ТАг Туг Аа Сіп Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу Рне Тиг Рне Тпг ГГ еи Авр Аїа 5ег Тнг 5ег ТНиг Аа Туг 65 70 75 80 25
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 зЗег Агу Сіу Азп Спу Туг Туг Маї Спу Меї Агр Туг Ттр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аїіа Рго Суз 5ег Ага 5ег Тиг бЗег СІи бег ТНг Аа Аїйа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205
Бег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї бо 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гув Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп 5ег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Ма! 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Спи Гув ТАг Пе Зег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тиг Суз І ви Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа ГГ еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 -2105 365 «2115 109 «212» Білок -213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 365 ап Аа Маї Маї Тиг Сип Спи Рго Зег Геи ТАг Маї Зег Рго СПу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег ТАг Су Аа Ма! Тнг Тниг Зег 20 25 Зо
Авп Ні Аа Авп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Спу Сп Аа Рне Агу Спу 35 40 45
Ї ем Пе Агу Спу Тнг Авп сту Агу Спіу Зег Сіу Маї Рго АЇа Агу Рпе 50 55 60 зЗег Сіу Зегі еи І еи Сіпу Спу Гуз Аа Аа І єи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа І еи Тгтр Рне Зег Авп бо 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Ма! І еи 100 105 «2105» 366 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ1 «400» 366
Спу бег Зег ТНиг Сіпу Аа Маї Тнк Тнг Зег Авп Ні Аа Авзп 1 5 10 -2105» 367 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ2 «-4005» 367
Сіу Тиг Авзп сту Агу Спу ег 1 5
Зо «2105 368 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 368
Ага Гей Тгр РНе 5ег Авп Ніз Ттр Маї 1 5 «2105» 369 45. «2115» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 369
Сп Айїа Маї Ма! Тнг Сп Сім Рго 5ег І єи Тниг Маї Зег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Тпиг Ма! ТАг ГГ єи Тиг Суз Спу Зег Зег Тиг ау Аа Ма! Тнг Тниг 5ег 20 25 зо
Авп Ні Аа Авп Тр Маї Сип Сп І ув Рго Спу Сп Аа Рне Агу Спу 60 35 40 45
І еи Пе Агу Спу Тнг Авп су Агу Спу Зег Спу Маї Рго АЇа Агу Рпе 50 55 60
Бегаїу бегі си І єи Спу Сіпу ГГ уз Айва Аа І еи Тнг Пе бег Спу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Сув Аа ГГ еи Тр РНе 5ег Авп 85 90 95
Ні Тгтр Маї Рне Спу Спу Спу ТАг Гуз І еи Тнг Маї Геи Сп Рго Гув 100 105 110
Аа Аа Рго 5ег Маї ТНг Геи Рне Рго Рго 5бег 5ег СПми СПИ Гей Сп 115 120 125
Аа Авп І уз Аа Тнг І єи Маї Суз І єи Пе Зег Авр Рнеє Туг Рго Спу 130 135 140
Аа Маї Тнг Маї Ада Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 маї Сім ТНг Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп Гуз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег ГГ еи ТНг Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190
Туг Зег Суз Сп Ма! Тит Ніз Спи СПу Зег ТАг Ма! Сім Гуз Тнг Маї 195 200 205
Аа Рго Тиг Спи Суз 5ег 210 0«2105» 370 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.546.1 «400» 370
Си Маї Сіп Геи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сп Рго Счу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тер Маї 35 40 45 зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І ув Азп ТНг Гей Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз бо 85 90 95
Аа Ага Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг Аа Меї Авр Туг Ттр Спу Сп Спу 100 105 110
ТАгІ и Маї Тниг Маї Зег Зег 115 -2105 371 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВІ1 -4005 371
Сіу Рпе Тит Рпе 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «-2105 372 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСОрВа «-4005 372
Зо
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10 «-2105 373 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВЗ «4005» 373
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «2105 374 «2115» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005» 374
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг бо 20 25 30
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45 зе ТНгПе бег Сіу СПпу Спу ТНиг Азп ТНг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Ага Тр Гени І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азвр Туг Ттр Сіу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Ро 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205
Бег Авп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І єи Меї Пе Зег Агу Тнг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр Гей Авп Сту Гуз Спи Туг ГГ ув Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Аг Спи Рго Сп Маї Туг ТНиг І еи Рго Рго бо 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Ма! Спи Тгр Спи бег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єм Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег Геи Зег І еи Зег Рго Сіу Гуз 435 440 445 «2105» 375 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 375
Авбр Пе Сп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І єи 5ег Аа бег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр 20 25 Зо
З5
Ї еи Тиг Тгтр Туг ап Сп Гуз Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи ГГ еи Пе
Туг Гуз Аа 5ег Авп І єи Ні Тиг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 40 50 55 бо зЗег Сіу Зег Спу Тиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80 45 Сім А5р Ре Аа ТАпг Туг Туг Суз Сіп Сп пу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Стпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гуз 100 105 «-2105 376 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 376 60
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи Тиг 1 5 10 -2105 377 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ2 «4005 377
І уз АІа бег Авп І єи Нів ТНг 1 5 «-2105 378 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 378
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «2105» 379 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 379
Авр Пе Сіп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І еи 5ег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг ап Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І еи Гей Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І єи Ні Тиг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе 5ег 5ег І еи Сп Рго 65 70 75 80
Сім Ав5р Ре Аа ТАг Туг Туг Суз Сіп Сп пу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу ТНг Маї Аа Аа 100 105 110 60
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І єи І єи Азп Азп Рне Туг Рго Аг9 Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160 спи Бег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНг Туг зег Гей Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув Зег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «210» 380 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.1 «400» 380
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15
Бегі еи Ага Геи Зег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рне Тниг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45 зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр ей ГГ еи Зег Туг Туг Аа Меї Ар Туг Ттр Спу Сп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 -2105 381 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо
«223» МСОВ1 «4005» 381
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «-2105» 382 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» мМСОВ2 «400» 382
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 201 5 10 «2105» 383 -2115 10 «212» Білок 25 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ 30 «400» 383
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 35 0«2105» 384 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність 40 «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 384 45 Си Маї Сіп Геи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг
Зо 50
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз бо 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тниг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго Зег Ма! Ре 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190
ЗегЗегі єи Спу Ти Гуз Тиг Туг Тиг Су Авп Маї Авр Нів ГГ ув Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши РНеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рпеє 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго Сім Маї 260 265 270
Сп Рпе Авп Тр Туг Маї Азр Су Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авп Зег ТНг Туг Ага Маї Ма! 5ег Ма! 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз Су І єи Рго Зег 5ег Пе Спи Гуз ТАг Пе Зег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 0 Бег ап Спи Спи Меї ТНиг Гуз Авп Сп Ма! Зег І еи Тниг Суз ГІ еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тиг ТНг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр бо 4о5 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїа ГГ еи Нів 420 425 430
Авп Ні Туг Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І ви Зег Рго Стпу Гув 435 440 445 «210» 385 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 385
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег СіІп Авп Пе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І єи Ніз Тиг Стпу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60
Бег Сіу бег Сіу Тиг Азр РНе Тнг Гей Тнг Пе 5ег Зег І еи Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп СПу стіп бег Туг Рго Туг 85 90 95
З5
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «210» 386 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВІ1 «400» 386
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи Тиг 1 5 10 -2105» 387 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ2 60 «4005» 387
Зоо
І уз АІа бег Авп І єи Нів ТНг 1 5 «210» 388 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 388 ап Сп Спу Сп Зег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «210» 389 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 389
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Зо
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Азп Маї Ттр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І єи Ні ТАиг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Су 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сип 5ег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сіп Гей Гув Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи Сп бег Спіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 бо зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аа Ар Туг Сі Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105» 390 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.2 «400» 390 си Маї Сіп Геи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Спу ТНг Авп ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105 391 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МАСОВІ «4005» 391
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «-2105 392 -2115 10 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» млСОВа2 «400» 392
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10 «2105» 393 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 393
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «2105» 394 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р))
Зо «400» 394
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Спу ТНг Авп ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 60 145 150 155 160
ЗОЗ
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175 ап бег Зег Спу І єи Туг Зег І єи бег Зег Маї Ма! Тнг Маї Ро 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255 си Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї 5ег Сп Сіи Авр Рго Сім Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи ТугІ уз Суб 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз АІа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг І єи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Сім 5ег Авп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аго Тр 405 до 415 ап Сі Спу Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сіи Апа І єи Ніб 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег Геи Зег І ви Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 «210» 395 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність 60
«223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 395
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа Зег Ма! Су 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг ап Сип Гуз Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи Геи Пе 35 40 45
ТугГуз Аа бег Авп Г еи Ні Тнг Стпу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНг Азр Ре ТнНг І єи Тнг Пе 5ег 5ег І еи Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре атпу Сип Спу ТАг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 «210» 396 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 396
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи Тиг 1 5 10 «2105» 397 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «400» 397
І уз АІа бег Авп І єи Нів ТНг 1 5 «210» 398 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ бо
«400» 398
Сіп Сп пу Сп Зег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «210» 399 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 399
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
ТугГузв Аа бег Авп ГГ еи Ні Тиг Стпу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80
Зо сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТНг Авіа 5ег Маї Ма! Суз І еи Гей Азп Азп РпПе Туг Рго Агу Сім Аїа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНг Туг Зег І єи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Ма! ТНг Гуз 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105» 400 «2115» 119 бо «212» Білок
-213» Штгтучна послідовність «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (ми) СНА.9.547.3 «400» 400
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 зо
Пе Меї зег Ттр Маї Аг Сіп Аа Рго Стпу Гуз СПУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45 зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп з5ег І еи Аг Аїа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «210» 401 «2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВІ1 «4005» 401
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «2105» 402 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСОрВа «400» 402
ТА Пе бЗег Сіу Спу Спу Тиг Авп ТАг Туг 1 5 10 -2105 403 -2115 10 бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» МСОоВЗ «400» 403
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «210» 404 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 404
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Бег Ти Пе бег СПу Сіу Спу Тнг Азп ТАг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аїіа Рго Суз 5ег Ага 5ег Тиг бЗег СІи бег ТНг Аа Аїйа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго бо 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї Зег Авп І уз СПУ І еи Рго бег Бег Пе Спиши Гуз ТНиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Авр Зег Азр 385 390 395 400 /Спіу Зег Рпе Ре Г еи Туг 5ег Ага І єи ТНиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тр 405 до 415
Сіп Спи Су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Г еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «-2105» 405 «2115 107 «212» Білок 213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 405
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сип Авп ЇІе Авп Маї Тр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе бо 35 40 45 зо9
Туг Гуз Аа 5ег Авп І єи Ні Тиг Спу Маї Рго 5ег Агу РНе 5ег Су 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп бег Туг Ріо Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «-2105» 406 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МОВІ «400» 406
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи Тиг 1 5 10 2105» 407 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ2 «400» 407
І уз АІа бег Авп І єи Нів ТНг 1 5 -2105» 408 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 408
Сп Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг ТНг 1 5 «210» 409 «211» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг бо
«400» 409
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сип Авп Іе Авп Маї Ттр 20 25 зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І єи Ні Тиг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140
Зо Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175
З5 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Ма! Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105» 410 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.4 «400» 410 ам Маї Сіп Геи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо 60
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Спу ТНг Авп ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105» 411 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «б23» МАСОВІ «400» 411
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «2105» 412 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 412
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10 «2105» 413 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 413
Пре еи 5ег Туг Туг Аа Меї Авр Туг 1 5 10 «210» 414 «211» 446 бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 414
Сім Маї Сіп І еи Маї Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сип Рго СПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Спу ТНг Авп ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп 5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
З5 ау Суз І єи Ма! Гуз Азр Туг Рнє Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аїйа Рго Сіи РНе Геи Спу СпПу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг бо 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Гей Тнг Маї І еи Ні Сіп Авр Тр І єи Авп Су І уз Спи Туг Гуз Суз 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380 ап Рго Си Авзп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Геи Авр Зег Азр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 -2105 415 «2115 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «-4005 415
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Іе Тиг Пе Тниг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Іе Азп Маї Тр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І єи Ні Тиг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу Тит Авр РНе ТНг ГГ еи ТНг Пе 5ег Зег І єеи Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув бо 100 105
«210» 416 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 416
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи Тиг 1 5 10 «2105» 417 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 417
І уз АІа бег Авп І єи Нів ТНг 1 5 «210» 418 «2115» 9
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 418
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «210» 419 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 419
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сип Авп Іе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І єи Ні Тиг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу бо 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 ам А5р РНе Аа Тиг Туг Туг Сув Сп Сіп пу Сіп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім бег Ма! Тиг Сім Сіп Авр Зег І уз Азр 5ег ТНиг Туг бег І єи Бег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «210» 420 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.6 «400» 420
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15
Зегеи Ага Геи Зег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рне Тнг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45 зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу бо 100 105 110
Тип єи Маї Тнг Маї Зег 5ег «210» 421 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ1 «400» 421 ау Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «2105» 422 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» УлСОвВа2 «4005» 422
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10
Зо «210» 423 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСОоВЗ «400» 423
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «210» 424 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (ІщИа4(5241Р)) «400» 424
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аа Аа бег Спіу Ре Тиг Рне 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї бо 35 40 45 зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Ага Ре ТНг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140 ау Суз І ви Маї Гуз Авр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Ттр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аїйа Рго Сіи РНе Геи Спу СпПу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 оо
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї бо 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380 ап Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг Тнг Рго Рго Маї І еи Авр Зег А5р 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 425 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 425
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тнг Суз Ага Аа 5ег Сіп Авп Пе Авп Маї Ттр 20 25 зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе
З5
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 40 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95 45 ТАг Ре Стпу Сп Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 «210» 426 «2115 11 50 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 55 «400» 426
Аг Аа 5ег Сіп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи ТНг 1 5 10 60
«2105» 427 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 427
Гуз АІа 5ег І ув 5ег Ні ТНг 1 5 «210» 428 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 428
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «210» 429 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 429
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТАг Пе Тнг Суз Ага Аа 5ег Сіп Авп Пе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 50 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95 55 ТНг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз ГГ еи Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125 60
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175
Зег ТигГеи ТАг І єи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів Гуз Ма! Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105» 430 20. «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 25 «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.7 «400» 430
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 30 1 5 10 15 зЗег І ви Ага І еи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Ре ТНиг Рне Зег Зег Туг
Зо
Пе Меї зег Ттр Маї Аг Сіп Аа Рго Стпу Гуз СПУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Спу ТНг Авп ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТАгІ еи Маї Тниг Маї Зег Зег 115 «210» 431 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 бо
«400» 431
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «210» 432 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «400» 432
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10 -2105 433 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «г23» МСОВЗ «400» 433
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «210» 434 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 434
Сім Ма! Сип Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15
Зегеи Ага Геи Зег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рне Тнг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аа Рго СІу Гуз Спу І єи Спи Тер Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Спу ТНг Авп ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг Гей Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг Аа Меї Ар Туг Ттр Спу Сп Спу бо 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аїіа Рго Суз бЗег Агу бег Тиг Зег СІи бег ТНг Аа Аїйа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тиг РнНе Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег ЗегіІ ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205
Зег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго Зег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Тер Спи бег Азп Сіу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 410 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів бо 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «-2105 435 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 435
Авр Пе Сіп Меї Тниг Сп Зег Рго Зег Зег І ви 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр
Зо 20
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 25 50 55 бо зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сім Ав5р Ре Аа ТАг Туг Туг Суз Сіп Сп пу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «-2105» 436 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 436
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи Тиг 1 5 10 «2105» 437 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ2 «4005» 437
Гуз АІа 5ег І ув 5ег Ні ТНг бо 1 5
-2105» 438 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 438
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «2105» 439 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 439
Ав5р Пе Сіп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І ви 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр 20 25 Зо
Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 35 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 40 ами Авр Ре Аа ТАпг Туг Туг Суз Сіп Сп пу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110 45
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Аго Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160 сам Зег Ма! Тиг Си Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг Туг Зег Геи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190 60
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «210» 440 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.8 «400» 440
Сім Маї Сип Г еи Ма! Спи Зег Спу Спу Спу Гей Маї Сп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗегІ еи Ага Геи бЗег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рне Тнг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тр Маї Агу Сіп Аа Рго Сту Гуз СПУ І еи Сім Тр Маї 35 40 45 зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Рпе ТНг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег ГГ ув Авзп ТНг Гей Туг зо 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
АїаГуз Тр єи Геи 5ег Туг Туг Аа Меї Ар Туг Ттр Спу Сп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105» 441 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ1 «400» 441
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «2105» 442 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» млСОВа2
«400» 442
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10 «210» 443 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 443
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «210» 444 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 444
Си Маї Сіп Геи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спу Рпе ТНиг Рне 5ег Зег Туг 20 25 Зо
З5
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї 40 50 55 бо
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80 45 Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг АЇа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рнє Рго Сі Рго Маї Тнг Ма! Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи бо 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи бег Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зегзег еи Спу Ти Гуз Тнг Туг Тиг Сув Авзп Маї Авр Нів ГГ ув Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І ви Ме! Пе Зег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270 ап Рпе Авп Тр Туг Маї Азр Су Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Бег ап СПи Спи Меї ТНиг Гуз Авп Сп Маї Зег І еи ТАиг Суз І єи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ні Туг Тпг Сп Гув Зег І еи Зег І єи Зег Рго Спу Гув 435 440 445 «2105» 445 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) 60
«4005» 445
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сип Авп Іе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «210» 446 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 0 «223» мМСОВІ1 «400» 446
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи ТНг (1 5 10 «210» 447 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 447
Гуз АІа 5ег І ув 5ег Ні ТНг 1 5 «210» 448 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 448
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг бо 1 5
«210» 449 «2115 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 449
Азр Пе Сип Меї Тнг Сп Зег Рго Зег Зег І єи Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Ар Ага Іе Тиг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Іе Азп Маї Тр
Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг ап Сп Гуз Рго Стпу Гуз Айа Рго Гуз І єи ГГ еи Пе 35 40 45 20
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Спу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І ви Сіп Рго 25 (65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Стпу Сп Спу ТАг Гуз ГГ еи Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
З5
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Аго Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп (145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175
Бе ТигГеи ТАг І єи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105» 450 «2115 119 «212» Білок 213» Штгтучна послідовність «220» бо «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.9
«400» 450
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї зег Ттр Маї Аг Сіп Аа Рго Стпу Гуз СПУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Слу ТНг Азп ТНг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Ар Тнг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТНгІ еи Маї Тниг Маї Зег Зег 115 «2105 451 -2115 10
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1
З5 «4005» 451
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «2105 452 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005 452
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10 «2105 453 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» мСОВЗ
«400» 453
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «2105» 454 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005» 454
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зЗегІ еи Ага Геи бЗег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рне Тнг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Спу ТНг Авп ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
АїаГуз Тр ецй ГГ еи Зег Туг Туг Аа Меї Ар Туг Ттр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТНг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї Гей 165 170 175 ап бег Зег Спу І єи Туг Зег І єи бег Зег Маї Ма! Тнг Маї Ро 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНг Гуз ТНг Туг ТНиг Суз Авп Маї Авр Нів Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши РНе І еи Сіу Спу Рго 5ег Ма! Рпе 60 00225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255 ам Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї Зег Сип Сім Авр Рго Сіи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи См Сіп Ре Азп Зег ТНг Туг Ага Маї Ма! 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз С1пу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зЗег Сп Пи сти Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415 ап Сі Спу Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сіи Апа І єи Ніб 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 455 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 455
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сип Авп Іе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
Ї еи Тиг Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Спу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу бо 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 ам А5р РНе Аа Тиг Туг Туг Сув Сп Сіп пу Сіп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105» 456 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ1 «400» 456
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи Тиг 1 5 10 «2105» 457 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ2 «4005» 457
Гуз АІа 5ег І ув 5ег Ні ТНг 1 5 «2105» 458 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 458
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «210» 459 «211» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 459
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу бо 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
Гей ТНг Тгр Туг Сп Сп Гуз Рго Слу Гуз Айа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Нів Тиг Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Су 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп СПу Стіп Бег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго бег Ма! РНе Іе Рне Рго Рго 5ег Авр Сім Сп І єи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140
Гуз Ма! Сіп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи Сп бег Сіу Авп бег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Сув5 Спи Маї Тниг Ні Сіп Сіу І еи 5ег Зег Рго Ма! Ти Гуз Зег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 -2105» 460 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.541.1 «400» 460
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї І уз Гуз Рго Сіпу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз ГГ уз Аа б5ег Спу Туг Тиг Пе Тиг Азп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аго ап Аїа Рго Спу Сіп СПу Геи СП Тгтр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе бо 50 55 60
Сіп Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Агу Авр Тпг 5ег ТАг Зег ТАг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Зег І єи Агу бег Сі Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95
Аа Аг Ссіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Авр Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «210» 461 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МАСОВІ «400» 461
Сіу Тут Тиг Пе Тиг Азп Туг СЧу Меї Авп 11 5 10 «210» 462 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСОрВа «4005» 462
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 «-2105» 463 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 463 сапу Авп Су Авп Рго І єи Спу Меї Азр Туг 1 5 10 «210» 464 «2115» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) бо
«400» 464
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз ГГ уз Аа б5ег Спу Туг Тиг Пе Тиг Азп Туг 20 25 зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60 ап Спу Агу Маї Тиг Меї Тнг Агу Авр ТНг Зег ТНг Зег Тиг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Агод Сіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Авр Туг Ттр Спу Сіп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140 ау Суз І єи Ма! Гуз Азр Туг Рнє Рго Сім Рго Маї Тнг Ма! Зег Тгтр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
З5
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Ро 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Суз Ріо Рго Суз Рго Аа Рго Сіи РНе І еи Сіу Спіу Рго 5ег Ма! Рпе 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І єи Меї Пе Зег Агу Тнг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр Гей Авп Су Гуз Спи Туг Г ув Сув 60 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз АІа Гуз Спу Сп Рго Ага Сі Рго Сіп Маї Тук ТНг Гей Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Спиши Тгтр Спи БЗег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415 ап Спи Спу Авп Маї Рпе бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа Г еи Ніб 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег Геи Зег І еи Зег Рго Сіу Гуз 435 440 445 -2105» 465 «-2115 106 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність
Зо «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 465
З5
Сі Пе Маї Геи Тит Сп Зег Рго Ага ТнНг І еи 5ег І єи Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Айа Тнг Геи Зег Су Сіу Авп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 40 20 25 Зо
Туг Ттр Туг ап Сп Гуз Рго Спу Сп Аа Рго Ага ГГ єи І еи Пе Туг 45 Авр ТАг Зег Гуз Гей Аа 5ег Су Пе Рго Аа Агу Рне 5ег Спу Зег 60 сСіу Зег Сіу Тит А5р Ріе Тнг Геи ТАг Пе Зег Бе" І єи Сім Рго Спи 65 70 75 80 50
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сп Спу ТНг Гуз Гей Сіи Пе Гув 55 100 105 «-2105» 466 «2115 10 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» МСОВ1 «400» 466
Сіу Азп ау Авп Рго І еи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 «-2105» 467 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 467
Авр ТАг Зег Гуз Гей Аа 5ег 1 5 -2105 468 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ
Зо «400» 468
Рпе Сип Спу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 1 5
З5 «-2105» 469 «2115 213 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність 40 «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 469 45
Сі Пе Маї Геи Тит Сп Зег Рго Ага ТНг І еи Зег І єи Зег Рго Су 1 5 10 15
Сім Ага Айа Тнг Геи Зег Су Сіу Авп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 50 20 25 Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Айїа Рго Ага Г єи І еи Пе Туг 55 Авр ТАг Зег Гуз І ей Аа 5ег Су Пе Рго Аа Агу Рне 5ег Спу Зег 60 сСіу Зег Спу Тиг Азр РНе Тнг Геи ТАг Пе Зег Зег І еи Спи Рго Сі 65 70 75 80 60
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу ТНг Гуз Геи Си Пе Гуз Агу Тнг Маї Айїа Аа Рго 100 105 110 зЗег Ма! Рне Пе Рне Рго Рго 5ег Ар Спи Сп І еи Гуз бЗег Спу ТАг 115 120 125
Аа бег Маї МаїЇ Суз І еи Г еи Авп Авзп Ре Туг Рго Ага Си Аа Гуз 130 135 140 маї Сіп Тер Гуз Маї Авр Авзп Аа І єи Сп Зег Спіу Авп 5ег Сп Спи 145 150 155 160 зЗег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег І уз Авр 5ег ТНг Туг 5ег І єи бег Бег 165 170 175
ТигГеи Тит ем 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг Аа 180 185 190
Суз Сіи Маї Тниг Ні5 Сип Спу Геи Бег Зег Рго Ма! Тиг Гуз Зег Рпе 195 200 205
Авп Агу Сіу Спи Сувз 210 «2105» 470 «2115» 119
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СНА.9.541.3
З5 «4005» 470
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз ГГ уз Аа б5ег Спу Туг Тиг Пе Тиг Азп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 60 50 Сп Спу Агу Ре Тниг Меї Тпг Геи Ар ТНпг Зег Тиг Зег Тниг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 55
Аа Ага Сіу Авп Спу Авп Рго І єи Спу Меї Авр Туг Ттр Спу Сип Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег бо 115
«2105 471 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005 471
Сіу Тут Тиг Пе Тиг Авп Туг СЧПу Меї Авзп 1 5 10 «2105 472 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005 472
Пере Авп Тпг Туг Тиг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 «2105» 473 -2115 10
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 473
Сіу Азп ау Авп Рго І еи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 «2105» 474 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005» 474
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз ГІ уз Аа бег Спу Туг ТАг Пе Тнг Азп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Сім Рго Тнг Туг Аа Сп Гув Ріе бо 50 55 60
Сіп Спу Агу Рне ТНиг Меї Тнг Геи Авр Тнг Зег Тниг 5ег ТНиг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Зег І єи Агу бег Сі Авр ТНг Айа Маї Туг Туг Суб 85 90 95
Аа Агод Сіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Авр Туг Ттр Спу Сіп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Ма! Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рнє Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Авп бег Стпу Аа І єи ТНиг Зег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї Гей 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 оо
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї Зег Авп І уз СПУ І еи Рго бег Бег Пе Спиши Гуз ТНиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу бо 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400 ау бег Рпе Рпе Геи Туг Зег Ага ГГ еи ТНиг Маї Авр Гуз зЗег Ага Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 475 «2115» 106 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мп) «4005 475
Ст Пе Маї І єи Тнг Сп бег Рго Аа ТНг І єи 5ег І єи Зег Рго Спу 11 5 10 15
Сім Ага Айа Тнг Геи Зег Су Сіу Авп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 20 25 зо
Тут Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Ага Геи І єи Пе Туг
Азр Тнг Зег Гуз І еи Аа 5ег Стпу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спу Зег 60
З5
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ єи ТАг Пе Зег Зег І еи Спи Рго Си 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 40 85 90 95
Рпе Спу Сп Спу ТНг Гуз Гей Сіи Пе Гув 100 105 45 «-2105» 476 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність 50 «220» «223» МСОВІ1 «4005» 476 55 Сапу Авп Су Авп Рго І єи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 «2105» 477 «2115 7 бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» МСрВ2 «4005» 477
Азр Тиг 5ег Гуз І еи Аа 5ег 1 5 «2105» 478 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 478
Рпе Сип Спу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 1 5 «2105» 479 25. «2115 213 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220»
Зо «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005» 479
Сп Пе Маї І еи Тнг Сп Зег Рго Аа ТНг І єи 5ег І єи Зег Рго Спу (1 5 10 15
Сім Ага Айа Тнг Геи Зег Су Сіу Авп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 20 25 Зо
Туг Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сту Сп Аа Рго Ага Геи І єи Пе Туг 35 40 45
Азр Тнг Зег Гуз І еи Аа 5ег Стпу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спу Зег 50 55 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ єи ТАг Пе Зег Зег І еи Спи Рго Си 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу ТНг Гуз Геи Си Пе Гуз Аг ТАг Маї Аа Аа Рго 100 105 110
Зег Ма! РНе Іе РНе Рго Рго 5ег Авр Сіи Сп Гей Г ув Зег Спіу ТНг 115 120 125
Аа 5ег Маї Ма! Суз І єи І еи Азп Азп РнНе Туг Рго Агу Спи Аїа І ув 130 135 140 60 маї Сіп Тер Гуз Маї Авр Авзп Аа І єи Сп Зег Спіу Авп 5ег Сп Спи 145 150 155 160 зЗег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І ви Зег Зег 165 170 175
ТАгІ єи ТНг І єи 5ег І уз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів І уз Ма! Туг Аа 180 185 190
Сувз Спи Маї Тнк Ні Сіп Спу І єи бег Зег Рго Ма! ТНг Гуз Зег Рпе 195 200 205
Азп Аг спу Спи Сув 210 «-2105» 480 «2115 119 «212» Білок 213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.541.4 «400» 480
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз ГГ уз Аа бег Сіу Туг ТАг Пе Тнг Азп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 сапу Тер Пе Авп ТНг Туг Тиг Спу Спи Рго Тиг Туг Аа Сіп Гуз Рне 60
Сіп Спу Агу Рне ТНиг Меї Тнг Геи Авр Тнг Зег Тниг 5ег ТНиг Маї Туг 65 70 75 80 40
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агод Сіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Авр Туг Ттр Спу Сіп Спу 45 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 50 «210» 481 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» МСОВ1 «400» 481
Сіу Тут Тиг Пе Тиг Авп Туг СЧПу Меї Авзп 601 5 10
«210» 482 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «400» 482
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 «-2105» 483 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «400» 483 ау Авп Су Авп Рго І єи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 «210» 484 «211» 446
Зо «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 484
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз ГГ уз Аа б5ег Спу Туг Тиг Пе Тиг Азп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 60 50 Сп Спу Агу Ре Тнг Меї Тпг Геи Ар ТНпг Зег Тиг Зег Тниг Ма! Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 55
Аа Ага Сіу Авп Спу Авп Рго І єи Спу Меї Авр Туг Ттр Спіу Сп Спіу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе бо 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5Зег Агу Зег Тиг Зег Си Бег ТНг Аа Аа І єи 130 135 140 ау сСувзі єм Ма! Гуз Авзр Туг Рнє Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа Маї Гей 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нів Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Айа Рго Сіи РНе І ви СПу Су Рго 5ег Ма! Ре 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Сп См Авр Рго Сім Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Сім Сіп Ре Авп Зег ТНг Туг Ага Маї Ма! 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз С1пу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп Спи Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380 ап Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТНг Рго Рго Маї Геи Авр Зег Азр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз бо 435 440 445
«-2105» 485 «-2115 106 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 485
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15 ам Ага Аа ТНиг І єи 5ег Сув СПіу Авп Су Авп Рго І ви СЧу Меї Азр
Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Ага ГІ єи Тр Пе Туг 35 40 45 20
Азр Тиг зЗег Гуз І еи Аа 5ег Сіпу Маї Рго Аа Агу Рне 5ег Сіу Зег 50 55 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ єи ТАг Пе Зег Зег І еи Спи Рго Си 25 (65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сп Спу ТНг Гуз Гей Сіи Пе Гув 100 105 «-2105» 486 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 486
Сіу Азп ау Авп Рго І еи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 «-2105» 487 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 487
Азр Тиг 5ег Гуз Геи Аа 5ег 1 5 -2105» 488 бо «2115» 9
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 488
Рпе Сип Спу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 1 5 «2105» 489 «2115 213 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 489
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
См Ага Аа ТНг І еи бег Сув Спіу Азп Стпу Авп Рго І ви Спіу Меї Азр 20 25 Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Ага ГІ єи Тр Пе Туг
Зо
Азр Тиг Зег Гуз І еи Аа 5ег Сіпу Маї Рго Аа Агу Рпе 5Бег Спіу Зег 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ єи ТАг Пе Зег Зег І еи Спи Рго Си 35 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Су Рпе Сіп Спу Зег СПУ Туг Рго ГГ еи ТНг 85 90 95 40 Рпе Спу Сіп Спу ТНг Гуз Геи Си Пе Гуз Аг ТАг Маї Аа Аа Рго 100 105 110 зЗег Ма! Ріє ЇІе Рпє Рго Рго Зег Ар Сім Спіп і еи Гуз Зег СПУ ТНг 115 120 125 45
Аа 5ег Маї Ма! Суз І єи І еи Азп Азп РнНе Туг Рго Агу Спи Аїа І ув 130 135 140 маї Сіп Тер Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп Зег Спу Авп 5ег Сп Спи 50 145 150 155 160 зЗег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І ви Зег Зег 165 170 175 55 ТАгТГеи ТнгГ еи Зег Гуз Аа Азвр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг Аіа 180 185 190
Сувз Спи Маї Тнк Ні Сіп Спу І єи бег Зег Рго Ма! ТНг Гуз Зег Рпе 195 200 205 60
Азп Агу ау СПм Сув «210» 490 «211» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.541.5 «400» 490
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 15. 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Бег Суз ГГ уз Аа б5ег Спу Туг Тиг Пе Тиг Азп Туг
Зо 20 ау Меї Азп Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Сіу Сп Спу Геи Спи Тер Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60 25
Сіп Спу Агу Рне ТНиг Меї Тнг Геи Авр Тнг Зег Тниг 5ег ТНиг Маї Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95
Аа Аг Ссіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Авр Туг Ттр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА гІ еи Маї Тниг Маї Зег Зег 115 «210» 491 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 491
Сіу Тут Тиг Пе Тиг Авп Туг СЧу Меї Авп 1 5 10 «210» 492 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «400» 492 бо
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 -2105» 493 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВЗ «400» 493
Сіу Азп ау Авп Рго І еи Спу Меї Ар Туг 15. 1 5 10 «210» 494 «2115» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 494
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
ЗБег Маї Гуз Ма! Зег Сув Гуз Аа 5ег СПу Туг Тк Пе Тнг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 60
Сіп Спу Агу Рне ТНиг Меї Тнг Геи Авр Тнг Зег Тниг 5ег ТНиг Маї Туг 40 (65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи Ага бег Сім Авр ТНг Аа Маї Тут Туг Суз 85 90 95 45 Аа Агу Сіу Авп Спу Авп Рго ГІ еи Сіу Меї Ар Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125 50
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 55 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег бо 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зег Авп ТАг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Айа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи ТугІГ уз Суб 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг ТАг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Тгр Си Зег Авп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи Тнг Маї Авр Гуз Зег Аго Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег Геи Зег І ви Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 «210» 495 «-2115 106 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «400» 495
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи 5ег І еи Зег Рго Спу 601 5 10 15
Сім Ага Маї Тнг Меї Зег Суз Сіу Авзп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 20 25 Зо
ТупТтр Тугаїп Сп Гуз Рго Стпу Сп Аа Рго Аг Г єи Тгр Пе Туг 35 40 45
Азр Тиг зЗег Гуз І еи Аа 5ег Сіпу Маї Рго Аа Агу Рне 5ег Сіу Зег 50 55 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ еи ТАг Пе Зег Зег Меї Сім Рго Спи 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 -2105» 496 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 496 спу Авп Су Авп Рго І єи Спу Меї Азр Туг 1 5 10 «2105» 497 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «400» 497
Азр Тиг 5ег Гуз І еи Аа 5ег 1 5 -2105» 498 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 498
Рпе Сип Спу Зег Спу Туг Рго Гей ТнНг 1 5 «2105» 499 60 0о«2115» 213
«212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 499
Ст Пе Маї І єи Тнг Сп бег Рго Аа ТНг І єи 5ег І єи Зег Рго Спу 101 5 10 15
Сім Ага Маї Тнг Меї Зег Суз Сіу Авзп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 20 25 Зо
Туг Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Ага Геи Ттр Пе Туг 35 40 45
Азр Тиг зЗег Гуз І еи Аа 5ег Сіпу Маї Рго Аа Агу Рне 5ег Сіу Зег 50 55 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ єи ТАг Пе Зег Зег Меї Спи Рго Си 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу ТНг Гуз Геи Си Пе Гуз Аг ТАг Маї Аа Аа Рго 100 105 110
ЗБег Ма! РНе Іе РНе Рго Рго 5ег Авр Сіи Сп Гей Г ув Зег Спіу ТНг 115 120 125
Аа 5ег Маї Ма! Суз І єи І еи Азп Азп РнНе Туг Рго Агу Спи Аїа І ув 130 135 140
З5 маї Сіп Тер Гуз Маї Авр Авзп Аа І єи Сп Зег Спіу Авп 5ег Сп Спи 145 150 155 160 зЗег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І єи Зег Зег 165 170 175
ТигГеи Тит ем 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг Аа 180 185 190
Суз Спи Маї Тнк Ні Сп Спу І єи бег Зег Рго Маї ТНг Гуз бЗег РНе 195 200 205
Азп Аг спу Спи Сув 210 «210» 500 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.541.6 «400» 500 60
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа 5ег Спу Туг Ти Пе ТНиг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45 сапу Тер Пе Авп Тнг Туг ТАиг Спу Си Рго ТАг Туг Аа Сп Гуз Ре 50 55 60
Сіп Сіу Агу РНе ТАг Пе Тиг Геи Авр Тнг 5ег Тниг Зег Тниг Ма! Туг 65 70 75 80
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агод Сіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Авр Туг Ттр Спу Сіп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105 501 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МСОВ1 «4005» 501
З5 сапу Туг Ти Пе Тиг Авп Туг Спу Меї Авп 1 5 10 -2105 502 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 502
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Сім Рго ТНг 1 5 10 «2105» 503 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 503 бо
Сіу Азп ау Авп Рго І еи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 «2105 504 00«й11» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «400» 504
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 15. 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа 5ег Спіу Туг Ти Пе Тиг Авп Туг
Зо 20 ау Меї Азп Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Сіу Сп Спу Геи Спи Тер Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Авп Тнг Туг Тиг Спу Сім Рго Тнг Туг Аа Сп Гу5 Ріе 50 55 60 25
Сіп Сіу Агу РНе ТАг Пе Тиг Геи Авр Тнг 5ег Тниг Зег Тниг Ма! Туг 65 70 75 80
Ї еєи Спи Пе бег Зег І еи Агу бег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агод Сіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Авр Туг Ттр Спу Сіп Спу 100 105 110
ТА гІ еи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Ре 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190
БегЗегі єи Спу ТП Гуз Тиг Туг Тиг Су Авп Маї Авр Нів ГГ ув Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго бо 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270 ап Ре Авп Тр Туг Маї Авр Су Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 оо
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Зег ап Спи Спи Меї Тниг Гуз Авп Сп Маї Зег І еи ТАиг Суз І єи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 4о5 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ні Туг Тпг Сп Гув Зег І еи Зег І єи Зег Рго Спу Гув 435 440 445 «2105» 505 «-2115 106 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005 505
Ст Пе Маї І єи Тнг Сп бег Рго Аа ТНг І єи 5ег І єи Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Айа Тнг Геи Зег Су Сіу Авп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 20 25 Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Айїа Рго Ага Г еи І еи Пе Туг 35 40 45
Азр Тнг Зег Гуз І еи Аа 5ег Стпу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спу Зег 50 55 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ єи ТАг Пе Зег Зег І еи Спи Рго Си 60 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сп Спу ТНг Гуз Гей Сіи Пе Гув 100 105 «210» 506 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 506
Сіу Азп ау Авп Рго ГГ еи Стпу Меї Авр Туг 1 5 10 -2105 507 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «400» 507
Зо
Азр Тиг 5ег Гуз І еи Аа 5ег 1 5 «2105» 508 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 508
Рпе Сип Спу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 1 5 «2105» 509 «2115 213 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «-4005 509
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Айа Тнг Геи Зег Су Сіу Авп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр бо 20 25 Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Айїа Рго Ага Г еи І еи Пе Туг 35 40 45
Ав5р ТНг зе" Гуз І ви Аа 5ег Сіу Пе Рго Аа Агу Ріє Зег Спіу Зег 50 55 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ єи ТАг Пе Зег Зег І еи Спи Рго Си 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу ТНг Гуз Геи Си Пе Гуз Аг ТАг Маї Аа Аа Рго 100 105 110 зЗег Ма! Ріє ЇІе Рпє Рго Рго 5ег Авр Си Сп І еи Гув 5ег СПУ ТНг 115 120 125
Аа 5ег Маї Ма! Суз І єи І еи Азп Азп РнНе Туг Рго Агу Спи Аїа І ув 130 135 140 маї Сіп Тер Гуз Маї Авр Авзп Аа І єи Сп Зег Спіу Авп 5ег Сп Спи 145 150 155 160 зЗег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І ви Зег Зег 165 170 175
ТАгІ єи ТНг І єи 5ег І уз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів І уз Ма! Туг Аа 180 185 190
Сувз Спи Маї Тнк Ні Сіп Спу І єи бег Зег Рго Ма! ТНг Гуз Зег Рпе 195 200 205
Ав5п Агу Сіу Спи Сувз 210 -2105 510 «2115» 119 «212» Білок -213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.541.7 «400» 510
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг Ти Пе ТАг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Тут Тиг Спу Сім Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60
Сіп Сіу Агу РНе ТАг Пе Тиг Геи Авр Тнг 5ег Тниг Зег Тниг Ма! Туг 60 65 70 75 80
Ї єи Спи Пе бег Зег І єи Агу Зег Сіи Азвр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агд Ссіу Авп Су Авп Рго І ви Слпу Меї Авр Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
Тип єи Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 -2105 511 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ1 -4005 511
Сіу Тут Тиг Пе Тиг Авп Туг СЧПу Меї Авзп 1 5 10 -2105 512 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВ2 -4005 512
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 -2105 513 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мСОВвЗ «4005 513
Сіу Азп ау Авп Рго І еи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 «2105» 514 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005 514
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї І уз Гуз Рго Сіу Аа бо 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа 5ег Спу Туг Ти Пе ТНиг Авп Туг 20 25 Зо ау Меї Азп Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Сіу Сіп Спіу Геи Спи Тгр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60
Сіп Спу Агу РНе ТАг Пе Тиг Геи Авр Тнг 5ег Тниг 5ег Тниг Маї Туг 65 70 75 80
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аг Ссіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Авр Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Спи Зег ТНг Аа Аа І ви 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїйа Маї Гей 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 0 Бегзегі єи Спу Ти Гуз Тнг Туг Тиг Сув Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши РНе І ви Спу Спу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Сп См Авр Рго Спи Маї 260 265 270
Сп Рпе Авп Тр Туг Маї Азр Су Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Ага Спи Спи Сіп Ре Азп Зег Тнг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег бо 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зегаїп Сім Спи Меї Тнг Гуз Авп іп Маї Зег ГГ еи ТАг Суз І єи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ні Туг Тнг Сп Гуз 5ег І єи Зег І еи 5ег Рго Су І ув 435 440 445 -2105 515 «-2115 106 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі)
Зо «4005» 515
Ст Пе Маї І єи Тнг Сп бег Рго Аа ТНг І єи 5ег І єи Зег Рго Спу 1 5 10 15
З5
Сім Ага Айа Тнг Геи Зег Су Сіу Авп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 20 25 Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Ага ГІ єи Тр Пе Туг 35 40 45
Азр Тиг зЗег Гуз І еи Аа 5ег Сіпу Маї Рго Аа Агу Рне 5ег Сіу Зег 50 55 60 сапу Зег Спу Тиг Авр Туг ТигГеи Тнг Пе Зег Бе І еи Сім Рго Сіи 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сп Спу ТНг Гуз Гей Сіи Пе Гув 100 105 -2105 516 «2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 0о«223» мМІСОВІ1
«400» 516
Сіу Азп ау Авп Рго І еи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 -2105 517 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 517
Азр Тиг 5ег Гуз І еи Аа 5ег 1 5 -2105 518 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 518
Ре ап Спу Бег Спу Туг Рго І єи ТНг 1 5 -2105 519 «2115 213 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 519
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Айа Тнг Геи Зег Су Сіу Азп ау Авп Рго І еи СПу Меї Азр 20 25 Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Ага ГІ єи Тр Пе Туг 35 40 45
Азр Тиг зЗег Гуз І еи Аа 5ег Су Маї Рго Аа Агу Ре 5Бег Спу Зег 50 55 60
Спіу бБег Спу ТАиг Авр Туг ТНг І єи Тне Пе Зег 5ег І ви Спи Рго Сіи 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Сувз Рпе Сип Спу Зег Спу Туг Рго ГГ еи ТНг 85 90 95 60
Рпе Спу Сіп Спу ТНг Гуз Геи Си Пе Гуз Аг ТАг Маї Аа Аа Рго 100 105 110 зЗег Ма! Ріє Пе Ре Рго Рго 5ег Авр Сім Сип ГГ еи Гуз 5Бег СПУ ТНг 115 120 125
Аа 5ег Маї Ма! Суз І єи І еи Азп Азп РнНе Туг Рго Агу Спи Аїа І ув 130 135 140
Маї Сіп Тер Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп бег Спіу Авп 5ег Сп Си 145 150 155 160 зЗег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І ви Зег Зег 165 170 175
ТАгІ єи ТНг І єи 5ег І уз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів І уз Ма! Туг Аа 180 185 190
Сувз Спи Маї Тнк Ні Сіп Спу І єи бег Зег Рго Ма! ТНг Гуз Зег Рпе 195 200 205
Азп Аг спу Спи Сув 210 «-2105 520 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність
Зо «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.541.8 «400» 520 ап Маї Сіп ГГ еи Маї Сп Зег Спу Аа Сім Ма! Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа 5ег Спу Туг Ти Пе ТНиг Авп Туг 20 25 Зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 60
Сіп Спу Агу РНе ТАг Пе Тиг Геи Авр Тнг 5ег Тниг Зег Тниг Маї Туг 65 70 75 80 50 Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аг Ссіпу Авп Су Авп Рго І еи Спіу Меї Ар Туг Ттр Спу Сп Спу 100 105 110 55
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105 521 бо -2115 10
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МАСОВІ «4005 521
Сіу Тут Тиг Пе Тиг Азп Туг СЧу Меї Авп 101 5 10 «-2105 522 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005 522
Тер Пе Авп ТАг Туг Тнг Спу Спи Рго ТНг 1 5 10 «-2105 523 «2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МСОоВЗ «4005» 523 сапу Авп Су Авп Рго І єи Спу Меї Азр Туг 1 5 10 «2105» 524 «211» 446 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС (Іда4(5241Р)) «4005 524
Сп Маї Сій І єи Маї Сіп бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа 5ег Спу Туг Ти Пе ТНиг Авп Туг 20 25 зо
Сіу Меї Авп Тр Маї Аг ап Аа Рго Спу Сип СПу Геи Спи Ттр Меї 35 40 45
Сіу Тгр Пе Азп Тнг Туг Тиг Спу Спи Рго Тнг Туг Аіа Сп Гу5 Рпе 50 55 60
Сіп Сіу Агу РНе ТАг Пе Тиг Геи Авр Тнг 5ег Тниг Зег Тниг Ма! Туг 60/65 70 75 80
Ї еєи Спи Пе бег Зег І ей Агу бег СІи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агд Ссіу Авп Су Авп Рго І ви Слпу Меї Авр Туг Тгр Спу Сп Спу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр (145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175 ап бег Зег Спу І єи Туг Зег І єи бег Зег Маї Ма! Тнг Маї Ро 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу Тнг Рго 245 250 255
Си Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї 5ег Сп Сіи Авр Рго Сім Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз СИП Туг Г ув Суб 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз АІа Гуз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Тук Тиг Гей Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сім Бег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 60 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу ГГ еи Тниг Маї Авр Гуз Зег Ага Тр 405 до 415 ап Сі Спу Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Апа І єи Ніб 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гув Бег Геи Зег І еи Зег Рго Сіу Гуз 435 440 445 «-2105 525 «-2115 106 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 525
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи 5ег І еи Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Маї Тнг Меї Зег Суз Сіу Авзп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 20 25 Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Стпу Сп Ага Рго Ага Г єи Ттр Іе Туг 35 40 45
Авр ТАг Зег Гуз І ей Аа 5ег Спу Маї Рго Аіа Агу Рпе Зег СПу зег 50 55 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ еи ТАг Пе Зег Зег Меї Сім Рго Спи 65 70 75 80
З5
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сп Спу ТНг Гуз Гей Сіи Пе Гув 100 105 «-2105 526 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «-4005 526
Сіу Азп ау Авп Рго І еи Спу Меї Ар Туг 1 5 10 «2105» 527 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» МСрВ2 «4005 527
Ав5р Тпг Зег Гуз І еи Аа 5ег 1 5 «-2105 528 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 528
Рпе Сип Спу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 1 5 «2105 529 «2115 213 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 529
Зо
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Маї Тнг Меї Зег Суз Сіу Авзп Спу Авп Рго Гей Спіу Меї Азр 20 25 Зо
Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Ага ГІ єи Тр Пе Туг 35 40 45
Авр ТАг Зег Гуз І еи Аа 5ег Стпу Маї Рго Аіа Агу Рпе Зег СПу зег 50 55 60
Сіу Зег Спу ТНг Азр Туг Тиг ГГ єи ТАг Пе Зег Зег Меї Спи Рго Си 65 70 75 80
Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суб Рпе Сіп Сіу Зег Спу Туг Рго Гей ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу ТНг Гуз Геи Си Пе Гуз Аг Тиг Маї Аа Аа Рго 100 105 110 зЗег Ма! Ріє ЇІе Рпє Рго Рго 5ег Авр Си Сп І еи Гув 5ег СПУ ТНг 115 120 125
Аа бег Маї Маї Суз І еи І еи Авп Авп Ре Туг Рго Аго Сім Аа ГГ ув 130 135 140 маї Сіп Тер Гуз Маї Авр Авзп Аа І єи Сп Зег Спіу Авп 5ег Сп Спи 145 150 155 160 60 зЗег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег І уз Авр 5ег ТНиг Туг 5ег І єи Зег 5ег 165 170 175
ТигГеи Тит ем 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг Аа 180 185 190
Суз Сіи Маї Тниг Ні Сіп Спу І еи Зег Зег Рго Ма! Тиг Гуз Зег Рпе 195 200 205
Авп Агу Сіу Спи Сувз 210 «210» 530 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.10 «4005» 530
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї зег Ттр Маї Аг Сіп Аа Рго Стпу Гуз СПУ І еи Сім Тгр Маї зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 60 35 Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп з5ег І еи Аг Аїа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95 40
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 45 115 «2105 531 -2115 10 «212» Білок 50 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВІ1 55 «4005 531
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 60 0о«2105» 532
-2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 532
ТА" Пе бЗег Сіу пу Спу Тиг Авп ТАг Туг 1 5 10 «2105» 533 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 533
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «2105 534 «211» 446 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність
Зо «220» 223» Повнорозмірний НС «400» 534
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз АйЇа Аа 5ег Спу Рне Тиг Рне 5ег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Бе Ти Ше Зег Сіу Спіу Спу Тнг Азп ТАг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80 50
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 55 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи бо 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Авп бег Сіу Аа І єи ТАг Зег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї Гей 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 оо
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї Зег Авп І уз СПУ І еи Рго бег Бег Пе Спиши Гуз ТНиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400 сту Зег Рпе Ре Г еи Туг 5ег Ага І єи ТНиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 535 бо «2115 107
«212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 535
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 101 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр 20 25 Зо
Ї еи Зег Ттр Туг ап Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз Гей І ви Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105
Зо -2105 536 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 536
Агу Аа б5ег Сп Авп Пе Авп Маї Ттр Геи Зег 1 5 10 -2105 537 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 537
Гуз АІа 5ег І ув 5ег Ні ТНг 1 5 «2105» 538 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо
«223» МСОВЗ «4005» 538
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «210» 539 «2115» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 539
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 201 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр
Зо 25 Ї еи Зег Ттр Туг ап Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз Гей І ви Пе
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 60
Зо зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 35 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110 40 Рго Бег Ма! Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Си Сіп Гей Гув Зег Спу 115 120 125
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Аго Сім Аа 130 135 140 45
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 50 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190 55 Аа Сув5 Спи Маї Тниг Ні Сіп Сіу І еи 5ег Зег Рго Ма! Ти Гуз Зег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 60
«2105 540 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (ми) СНА.9.547.11 «400» 540
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг
Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45 20 Бе Ти Ше Бег СПу Спу Спу Тнг Азп ТАг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80 25
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 0«2105» 541 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005 541 ау Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «2105 542 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005 542
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10 бо
«-2105 543 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МлСОоВЗ «4005» 543
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 «2105 544 15. «2115» 446 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС «4005 544
Сім Ма! Сип Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сіп Рго Счу Спу 11 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї зег Ттр Маї Аг Сіп Аа Рго Стпу Гуз Спу І еи Спи Тр Маї зег ТП Пе Зег Спіу Спу Спу ТАг Авзп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 60
З5
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп 5ег Гуз Авзп ТНг Гей Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 40 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг Аа Меї Ар Туг Ттр Спу Сп Спу 100 105 110 45 ТНгІ еи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Ре 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5Зег Агу Зег Тпг Бег Сіи Зег ТАг Ага Аа І єи 130 135 140 50
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тиг РнНе Рго Аїа Маї І єи 55 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Спу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго бо 195 200 205 зЗег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Агу Маї Сіи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сузв Рго Ріо Суз Рго Аа Рго Сіи РНе І ви СПу СПу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 320
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спу 370 375 380 ап Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Геи Авр Зег Азр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 410 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105 545 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «-4005 545
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сип Авп Іе Авп Маї Ттр бо 20 25 Зо
Ї еи Зег Ттр Туг ап Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз Гей І ви Пе 35 40 45
ТугГуз Аа 5ег Гуз 5ег Нів Тиг Сіу Маї Рго 5ег Агу Рне Зег Спу 50 55 бо зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «-2105 546 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «400» 546
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи 5ег 1 5 10 «2105» 547 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 547
Гуз Аа 5ег ГГ ув 5ег Ні ТНг 1 5 «-2105 548 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 548
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «2105 549 «2115» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність бо
«223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 549
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сп Авп Іе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
Ї еи Зег Ттр Туг ап Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз Гей І ви Пе 35 40 45
ТугГуз Аа Зег Гуз Зег Нів Тиг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа бег Маї Ма! Суз І еи Гей Авзп Азп РПе Туг Рго Ага Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
З5
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «2105» 550 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.12 «4005» 550
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу СпПу Спу Гей Маї Сп Рго Спу Спу 1 5 10 15 60 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аа Рго Стпу Гуз СПУ Ї еи Спи Тер Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Спу ТНг Авп ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Рпе Тнг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег ГГ ув Авзп ТНг Гей Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр еи ГГ еи 5ег Туг Туг Аа Меї Авр Туг Ттр Сіу Сп Спу 100 105 110
Тиг Ге Маї Тнг Ма! бег Зег 115 «2105 551 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1
Зо «4005 551
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 «-2105 552 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 552
ТАпПШе бЗег Сіу Спу Спу Тиг Авп ТАг Туг 1 5 10 «2105» 553 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 553
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Авр Туг 1 5 10 бо
«2105 554 «211» 446 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 223» Повнорозмірний НС «4005» 554
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг
Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45 20 Аа ТП Ше бег Сіу Спу Спу ТНиг Авп Тнг Туг Туг Аіа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80 25
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї бЗег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго бег Ма! Рне 115 120 125
Рго І єи Аїіа Рго Суз 5ег Ага 5ег Тиг бЗег СІи бег ТНг Аа Аїйа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Ма! Зег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205
Бег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи 5ег Гуз Туг Спу Рго Ріо 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши Рнеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І єи Меї Пе Зег Агу Тнг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5Зег Сип Спи Авр Рго Спи Маї бо 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Ар ау Маї Сім Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
Гув Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авзп 5ег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ні Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І ув Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Спу І єи Рго Зег 5ег Пе Сім Гув Тиг Пе 5ег 325 330 335
Гуз Аіа Гуз Спу Сп Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг Г еи Рго Рго 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тниг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спіу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи Бег Азп Спу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Ар 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105 555 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005 555
Авр ІПе Сіп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І єи 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр 20 25 Зо
Ї еи Зег Ттр Туг ап Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз Гей І ви Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг бо 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105» 556 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 556
Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Ттр Геи Зег 1 5 10 «2105» 557 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005» 557
Гуз АІа 5ег І ув 5ег Ні ТНг 1 5
Зо «2105» 558 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 558
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5 «2105» 559 «2115» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005» 559
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І єи Зег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Сп Авп Пе Авзп Маї Тр 20 25 Зо
Ї еи Зег Ттр Туг Сп Сип Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І ви І еи Пе бо 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тниг Сіу Маї Рго Зег Агу РНе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр РНе Тнг І єи Тнг Пе 5ег 5ег І ви Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Аа Тнг Туг Туг Сув Сип Сп Спу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип СПу ТАг Гуз Геи Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Аа 5ег Маї Маї Суз І еи Ї еи Азп Авп Рне Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 -2105 560 «2115» 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (м) СНА.9.547.13 «400» 560
Си Маї Сіп Геи Маї Спи Зег Сіу Спу Спу Гей Маї Сп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНиг Рне Зег Зег Туг 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Аа Тиг Пе Зег Сіу Сіу Слу ТНг Авп ТНг Туг Туг Ага Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз бо 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТАгІ и Маї Тниг Маї Зег Зег 115 -2105 561 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВІ1 «4005» 561
Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Пе Меї Зег 1 5 10 -2105 562 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСОрВа «4005» 562
Зо
Тпиг Пе Зег Спу Спу Спу ТАг Авп ТНг Туг 1 5 10 «2105» 563 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВЗ «4005» 563
Тр Ге І єи Зег Туг Туг АІа Меї Азвр Туг 1 5 10 «2105» 564 «2115» 446 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 223» Повнорозмірний НС «-4005 564
Сім Ма! Сіп Г еи Ма! Спи Зег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СпПу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг бо 20 25 Зо
Пе Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сту Гуз Спу І єи Сім Тр Маї 35 40 45
Аа Ти Пе бег Спу Спу Спу ТАг Авп Тнг Туг Туг Аа Ар 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Гуз Тр Геиц І єи 5ег Туг Туг АІа Меї Азр Туг Тгр Сіу Сп СІу 100 105 110
ТА єи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Суз 5ег Агу 5ег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи 130 135 140
Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тр 145 150 155 160
Азп Зег ау Аа І єи Тиг Зег Спу Маї Ні Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи 165 170 175
Сіп бег бЗег Су І єи Туг Зег І еи 5ег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190 зЗег Зегі ви Сіу ТНиг Гуз ТНг Туг ТНиг Сувз Авп Маї Авр Нізв Гуз Рго 195 200 205
Бег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Аго Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіши РНеє І єи Спіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне 225 230 235 240
І еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг І ви Ме! Пе 5ег Агу ТАг Рго 245 250 255
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Сп Спи Авр Рго Сім Маї 260 265 270
СіІп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аїйа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Агу Спи Спи Сіп Ре Авп Зег ТНг Туг Ага Маї Ма! 5ег Ма! 290 295 00
Ї еи Тниг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр І єи Азп Су Гуз Спи Туг І уз Сув 305 з10 315 з20
Гуз Маї бег Авп І уз Су І єи Рго Зег 5ег Пе Спи Гуз ТАг Пе Зег 325 330 335
Гуз Аа Гуз СпПу Сип Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго бо 340 345 350 зег Сп СПИ Си Меї ТАг Гуз Авп Сіп Маї Зег І єи Тиг Суз І еи Маї 355 360 365
Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Ма! Спи Тер Спи бег Азп Сіу 370 375 380
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тиг ТНг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр 385 390 395 400
Сіу Зег Ріє Рне І єи Туг Зег Агу І еи ТНг Маї Авр Гуз Зег Аг9 Тр 405 до 415
Сіп Спи су Авп Маї Рпе Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїа ГГ еи Нів 420 425 430
Авп Ніз Туг Тиг ап Гуз Бег ГГ еи Зег ГГ еи Зег Рго Спіу Гуз 435 440 445 «2105» 565 «2115 107 «212» Білок -213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 565
Авбр Пе Сп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І еи 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сп Авп Іе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
З5
Ї еи Зег Ттр Туг ап Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз Гей І ви Пе
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тиг Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Су 40 50 55 бо зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80 45 Сім Авр Ре Аа ТАпг Туг Туг Суз Сіп Сип Сіу Сип Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре Сатпу Сип Спу ТАг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105» 566 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 566 60
Аг Аа 5ег Сп Авп ЇІе Авп Маї Тр Геи 5ег 1 5 10 -2105 567 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ2 «400» 567
Гуз АІа 5ег І ув 5ег Ні ТНг 1 5 «2105» 568 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «400» 568
Сіп Сп СПУ Сп 5ег Туг Рго Тут ТНг 1 5
Зо -2105 569 «2115 214 «212» Білок 213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005» 569
Авр Пе Сіп Меї ТНг Сп Зег Рго Зег Зег І ви 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Азр Ага Іе Тнг Пе ТАг Су Агу Аа 5ег Сип Авп Іе Авп Маї Ттр 20 25 Зо
Ї еи Зег Ттр Туг ап Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз Гей І ви Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Гуз Зег Ні Тиг Стпу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І и Сп Рго 65 70 75 80
Сім Ав5р Ре Аа ТАпг Туг Туг Суз Сіп Сп пу Сп Зег Туг Рго Туг 85 90 95
Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Аа 100 105 110 60
Рго Зег Маї Ре Пе РнНе Рго Рго 5ег Азр Спи Сіп Гей Гуз Зег Спу 115 120 125
Тиг Айва 5ег Маї Маї Суз І ви І еи Авп Авп РнНе Туг Рго Аго Сім Аа 130 135 140
Гуз Ма! Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи Сп бег Спіу Авп 5ег Сп 145 150 155 160 спи Бег Ма! Тиг Сім Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег ТНг Туг Зег ГГ еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Ар Туг Сі Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп С1пу І еи Бег Зег Рго Маї Тиг Гув 5ег 195 200 205
Ре Авзп Агу Сіу Спи Суз 210 «-2105 570 «2115 117 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) СНА.9.543
Зо «-4005 570
Сім Ма! Сіп Геи Сп Сіпп Бег СПу Рго Сім І еи Ма! Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Бег Ме! Гуз Пе бег Суз Гуз Аіа Зег Спу Туг 5ег Рпе Тиг Сіу Туг 20 25 Зо
ТАг Меї Азп Тр Маї Ага Сіп 5ег Нів Сіу І ув Авп І еи Си Тгр І єи 35 40 45
СУ Г єи Пе РНе Рго Туг Авп Сіу Спу Тиг 5ег Туг Азп Сп Авп Ре 50 55 60
Гуз Стпу Гуз Аа ТНг І єи Тнг Маї Азр Тнг бег Зег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім І еи ЇГ еи Зег ГГ еи Тнг 5ег Маї Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аг Сіу Маї Агу Ріє Аїа І еи Авр Туг Ттр Спу Сіп Спу Тиг Зег 100 105 110 маї Зег Ма! Зег Зег 115 -2105 571 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність 60
«223» мСОВ1 -4005 571
Сіу Туг Зег Рпе Тниг Стпу Туг ТНг Меї Авп 1 5 10 «-2105 572 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» мМСОВ2 «-4005 572
І еи Пе Рне Рго Туг Авп Стпу Спу ТАг Зег 1 5 10 «-2105 573 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ
Зо «-4005 573
Сіу Маї Аг Рне Аа І єи Азр Туг 1 5 0 «2105» 574 -2115» 388 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 223» Повнорозмірний НС «4005 574
Си МаїЇ Сип Гей Сіп Сіп Зег Спу Рго Сім І еи Маї Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Меї Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа бег Сіу Туг Зег Рпе Тиг Стпу Туг 20 25 Зо
ТАг Меї Азп Тр Маї Ага Сіп 5ег Нів Сіпу Гуз Авп І еи Си Тр І єи 35 40 45
СУ Г єи Пе РНе Рго Туг Авп Сіу Спу Тиг 5ег Туг Азп Сп Авп Ре 50 55 60
Гуз Стпу Гуз Аа ТНг І єи Тнг Ма! Авр Тнг Зег 5ег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи І єи Зег Гей ТНг Зег Маї Азр 5ег Аа Маї Тут Туг Суз бо 85 90 95
Аа Ага Сіу Маї Агу Ріє Ага Геи Авр Туг Ттр Сіу Сп Сіу ТАг Зег 100 105 110
Маї Зег Маї Бег Зег Аа Гуз ТНг ТАг Рго Рго 5ег Маї Туг Рго Гей 115 120 125
Аа Рго Сіу бег Аа Аа Сіп Тнг Азп 5ег Меї Маї Тнг І єи Спіу Сувз 130 135 140
Ї еи Ма! Гуз Спу Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тиг Маї Тниг Тер Авп 5ег 145 150 155 160
Спу Бег І єи Зег бег Спу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа Ма! І єи Сп б5ег 165 170 175
Азр І єи Тут ТНг Гей 5ег Зег 5ег Ма! Тнг Ма! Ро 5ег 5ег Тег Тр 180 185 190
Рго бег Сіи Тнг Маї Тиг Су Авп Маї Аїа Ні Рго Аа 5ег 5ег ТНг 195 200 205
Гуз Маї Азр І уз І уз Пе Маї Рго Агу Азр Суз Сіу Суз І уз Рго Сувз 210 215 220
Пе Суз Тнг Маї Рго Спи Маї 5ег Зег Ма! Ре Іе Рне Рго Рго ГГ ув 225 230 235 240
Рго Гуз Авр Маї І еи Тит Пе ТАг Гей Тнг Рго Гуз Маї Тиг Су Маї 245 250 255
Ммаї Маї Авр Іе Зег Гуз Авр Ар Рго Сім Маї Сіп РНе 5ег Тр Рпе 260 265 270 маї Азр Азр Маї Сі Маї Ні Тнг Аіа Сп Тнг Сп Рго Агу Спи Спи 275 280 285
Сіп Ре Авп 5ег ТНг РНеє Агу 5ег Маї Зег Сім І еи Рго Пе Меї Нів 290 295 00
Сп Авр Тр І єи Авзп ау І уз Спи РНе Гуз Суз Агу Маї Авп 5ег Аа 305 з10 315 з20
Аа РНе Рго Аїа Рго Пе Сіи Гув ТАг Пе Зег Гуз ТАг Гуз Спіу Аг9 325 330 335
Рго Гуз Аа Рго Сіп Маї Туг Тнг Пе Рго Рго Рго Гуз Сім Сіп Меї 340 345 350
Аа І уз Авр І уз Маї бегІ ви Тиг Суз Меї Пе ТНг Азр Рне Рне Рго 355 360 365
Сім Авр Пе Тнг Маї Спи Тер Сіп Тгтр Авзп Сіу Сп Рго Аа Сім Авп 370 375 380
Туг Гуз Азп ТНг 385 «2105» 575 60 0о«2115 112
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 575
Азр Маї Ма! Меї Тиг Сіп ТАг Рго І єи Зег ГГ еи Рго Маї Зег Рнпе Спу 1 5 10 15
Азр Сп Маї 5ег Пе бег Сув Агу Зег Зег Сп 5ег І ей АІа Авп 5ег 20 25 Зо
Тугаїу Авп Тиг Туг Г еи Зег Тгр Туг Геи Нів Гув Рго Спіу Сип Зег 35 40 45
Рго СіІп І єи І єи Пе Тук Спи Пе бег Азп Агу РНе 5ег Сіпу Маї Рго 50 55 60
Азр Агу Ре Зег Спу 5ег Спу 5ег Спу Тиг Авр РНе ТНг Геи Авп Іе 65 70 75 80 зег ТП Пе Гуз Рго Сіи Авр І єи СПу Меї Туг Туг Суз І еи Сп Спу 85 90 95
Тиг Ні Сіп Рго Ттр Тпг Рпе Сту Спу Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 110
Зо «-2105 576 «2115 16 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 576
Ага бег Зег Сп бЗег І еи Аа Авп 5ег Туг Сіу Азп ТНг Туг І єи 5ег 1 5 10 15 «2105 577 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 577
Сім Пе бег Азп Агу Рпе 5ег 1 5 -2105 578 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо
«223» МСОВЗ «4005» 578
Їеи Сп Спу ТАК Ні Сіп Рго Тр ТНг 1 5 «2105 579 «2115» 219 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг «4005» 579
Азр Маї Ма! Меї Тнг Сіп ТНг Рго І єи 5ег ГГ еи Рго Маї Зег Рне Спу 201 5 10 15
Азр Сп Маї 5ег Пе бег Сув Агу Зег Зег Сп 5ег І ей АІа Авп 5ег
Зо 25 Тугаїу Авп ТНг Туг Геи Зег Тгр ТугГеи Нів Гув Рго Спу Сп зег
Рго СіІп І єи І єи Пе Тук Спи Пе бег Азп Агу РНе 5ег Сіпу Маї Рго 60
Зо
Азр Агу Ре Зег Спу 5ег Спу 5ег Спу Тиг Авр РНе ТНг І еи Авп Пе 65 70 75 80 зЗег ТА Пе Гуз Рго Сі Авр І єи Сіу Меї Туг Туг Сувз І ви Сп Спіу 35 85 90 95
Тиг Ні Сіп Рго Ттр Тпг Рпе Сту Спу Спу ТНг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 110 40 Агу Аа Авр Айа Аа Рго Тнг Маї Зег Пе Рне Рго Рго 5ег Зег Си 115 120 125
Сіп Гей ТНг Зег СпПу Спу Аа Зег Маї Ма! Сув Ре І еи Авп Авп Ре 130 135 140 45
Туг Рго Гуз Авр Іе Авп Маї Гуз Тгр Гуз Пе Ар Сіу бег Спи Ага 145 150 155 160
Сп Азп Сту Маї І єи Авп 5ег Тгр ТНг Авр Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег 50 165 170 175
ТАг Туг Зег Меї 5Зег 5ег ТНг І єи ТНг І єи ТАг Гуз Авр Спи Туг Спи 180 185 190 55 Аг Ні Авп 5ег Туг ТНг Суз Сім Аа ТАг Нів Гув Тиг 5ег ТАг Зег 195 200 205
Рго Іе Маї Гуз 5ег Рне Авп Ага Авп Си Су 210 215 60
«210» 580 «2115 119 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мп) клона 3106 «400» 580
Спи Маї Сій Ї ви Сп Стій бег Спу Ро Сім Гей Ма! Гуз Рго Спу бег 1 5 10 15 зЗег Ма! Гу Меї 5ег Суз ГГ уз Аіа Зег Спу Туг Тиг Рпе 5ег 5ег Туг
Зо маї Меї Ніз Ттр Ма! Гуз Сіп Гуз Рго Спу Спп Су Геи Сім Тр Пе 35 40 45 20 ау Туг Пе Авр Рго Туг Авп Азвр ау Аа Гуз Туг Авп Сім Г ув Рпе 50 55 60
Гуз Стпу Гуз Аа ТНАг І єи ТНиг бег Авр Гуз бег 5ег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 25
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи ТНг бег Сім Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Аго Сіпу Спіу Рго Туг Спу Тр Туг Рне Азвр Маї Ттр Сіу Аа Спу 100 105 110
Тиг Тиг Маї Тнг мМаї 5ег Зег 115 «2105» 581 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ1 «4005» 581
Спу Туг Тиг Рне 5ег 5ег Туг Ма! 1 5 -2105 582 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» млСОВа2 «4005» 582
Пе Ар Рго Туг Азп Авр ау Аа 1 5 бо
«2105» 583 «-2115 12 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 583
Аа Ага Сіу Спіу Рго Туг Спу Тр Туг РНне Азвр Маї 1 5 10 «2105 584 «2115» 443 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний НС «400» 584
Стми Маї Сій Ї ви Сп Спй бег Спу Ро Сім Гей Ма! Гуз Рго Спу бег 11 5 10 15 зЗег Ма! Гу Меї 5ег Суз ГГ уз Аіа Зег Спу Туг Тиг Рпе 5ег 5ег Туг 20 25 Зо
Маї Меї Ніз Тер Ма! Гуз Сп Гуз Рго Сіу Сіп Спу Геи Спи Тгр Пе
Сіу Тут Пе Ар Рго Туг Авзп Авр ау Аїа Гуз Туг Авп Си Г ув Рпе 60
З5
Гуз Стпу Гуз Аа ТНАг І єи ТНиг бег Авр Гуз бег Зег Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи Зег 5ег І єи ТНг бег Сім Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Суз 40 85 90 95
Аа Аго Сіпу Спіу Рго Туг Спу Тр Туг Рне Азр Маї Ттр Сіу Аа Су 100 105 110 45 ТАгТАг Маї Тнг Маї Зег 5ег Ага Гуз Тнг Тнг Рго Рго Зег Ма! Туг 115 120 125
Рго І єи Аа Рго Стіу Зег Аа Аа Сп Тиг Авп 5ег Меї Маї Тиг Гей 130 135 140 50
Спу Суз І еи Маї І уз Спіу Туг Рне Рго Си Рго Маї Тнг Маї Тик Тр 145 150 155 160
Авп Зег Спу Зег І еи 5ег Зег Сіу Ма! Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї І єи 55 165 170 175
Сіп Зег Авр І еи Туг ТАг І еи 5ег Зег 5ег Маї ТНиг Маї Рго Зег Зег 180 185 190
Тиг Тер Ро 5ег Сім ТНиг Ма! Тнг Суз Авп Маї Ага Ні Рго Аа 5ег бо 195 200 205 зЗег ТП Гуз Маї Авр Гуз Гуз Іе Маї Рго Агу Азр Суз Спу Сув ГГ ув 210 215 220
Рго Суз Іе Суз ТНг Маї Рго Спи Маї Зег 5ег Ма! РНе Іе РНе Рго 225 230 235 240
Рго Гуз Рго Гуз Азр Маї І єи Ти Пе Ти Геи ТНг Рго Гуз Маї ТНг 245 250 255
Суз Маї Ма! Ма! Ар Іе 5ег І уз Авр Ар Рго Спи Маї Сіп Рне бег 260 265 270
Тер Ре Маї Авр Азр Маї Сім Маї Ні5 Тнг Аа Сіп ТАг Сіп Рго Ага 275 280 285 сій Си Сп Рпе Авп 5ег Тиг Рне Агу 5ег Маї Зег Сім І єи Рго Пе 290 295 00
Меї Ніз Сіп Авр Тр Геи Авп ау Гуз СіПм Ре Гуз Суз Агу Маї Авп 305 з10 315 з20 зЗег Аа Аа РНе Рго Аїа Рго Пе Сіи Гуз ТАг Пе Зег Гуз Тит Гув 325 330 335
Сіу Аго Рго Гуз Айа Рго Сіп Маї Туг ТАг Пе Рго Рго Рго Гуз Сіи 340 345 350
Сіп Меї Аа Гуз Авр Гуз Маї Зег І єи Тиг Суз Меї Пе Тиг Азр Рпе 355 360 365
Рпє Рго Си Авр Пе Тнг Маї Спи Тгр Сп Тгр Авп сту Сіп Рго Аа 370 375 380 сам Авп Туг Гуз Азп ТНг Сп Рго Пе Меї Азвр ТНиг Авр Спу 5ег Туг 385 390 395 400
РНе Маї Туг 5ег Гуз І еи Авп Маї Сіп І уз Зег Авп Тр Спи Аа Спу 405 до 415
Азп Тпиг РНе Тниг Суз Зег Ма! Г еи Ні Спи Сіу Г еи Ні Авп Нів Нів 420 425 430
ТАиг ам Гуз 5ег І еи Зег Нів бег Рго Су ГГ ув 435 440 «2105» 585 «2115 107 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «-4005 585
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Аа 5ег ГГ еи Зег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15
Сім Тег Маї Тнг Пе ТАг Суз Аго Аа 5ег Сім Нів Пе Туг 5ег Туг бо 20 25 Зо
Ї еи бег Тгтр Туг Сп Сп Гуз Сп Спу Гуз бег Рго Сп І єи І єи Маї 35 40 45
ТугАвп Аа Гуз ТНг І еи Аа Сім Спу Маї Рго 5ег Ага РНе 5ег Су 50 55 бо
Зег Сіу Зег СПУ Тиг Сп Рне 5ег І еи І уз Пе Авп 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Сіу Тиг Туг Туг Сув Сп Нів Ніз Ре Сіпу 5ег Рго І ви 85 90 95
Тиг РНе ау Аа Сіу Тиг ТНг Геи Сім Гей Гув 100 105 «2105» 586 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» мМСОВ1 «400» 586
Сім Нів Пе Туг Зег Туг 1 5
Зо -2105 587 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВ2 «400» 587
Авп Аа ГГ ув 1 «2105» 588 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 588
Сп Ні Ні Рне СаіПу Зег Рго І еи ТНг 1 5 «210» 589 «211» 214 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність бо
«223» Повнорозмірний легкий ланцюг «400» 589
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Аа 5ег ГГ еи Зег Аа Зег Ма! Спу 1 5 10 15
Сім Тег Маї Тнг Пе ТАг Суз Аго Аа 5ег Сім Нів Пе Туг 5ег Туг 20 25 Зо
Ї еи бег Тгтр Туг Сп Сп Гуз Сп Спу Гуз бег Рго Сп І єи І єи Маї 35 40 45
Туг Авп Айа Гуз ТНг І еи Аа Сім Спу Маї Рго Зег Ага РНе 5ег Су 50 55 60
Зег Сіу Зег СПУ Тиг Сп Рне 5ег І еи І уз Пе Авп 5ег І єи Сп Рго 65 70 75 80 сій Авр РНе Сіу Тиг Туг Туг Сув Сп Нів Ніз Ре Сіпу 5ег Рго І ви 85 90 95
Тиг РНе ау Аа Сіу ТАиг ТНг Геи Си Г еи Гуз Агу Аа Ар Аа Аа 100 105 110
Рго Тнг Маї 5ег Пе Рне Рго Рго 5ег Зег Спи Сіп Гей ТНг Зег Спу 115 120 125 сапу Авіа бег Маї Ма! Суз РНе І ви Авп Авп Рне Туг Рго Гуз Азр Іе 130 135 140
Азп Маї Гуз Тр Гуз Пе Авр Сіу Зег Сім Агу Сп Авзп Спу Маї Гей 145 150 155 160
З5
Авп Зег Тр Тиг Авр Сп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНг Туг Зег Меї Зег 165 170 175 зЗег ТП єи ТигГеи Тнг Гуз Азр Сти Туг Сім Агу Ні Авп Зег Туг 180 185 190
Тпиг Суз Сім Аа ТНг Ніз Гуз Тиг Зег ТАг Зег Рго Іе Маї Гуз Зег 195 200 205
Ре Авп Ага Авп Сім Су 210 «210» 590 «2115 130 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен важкого ланцюга (мі) клона 22052 «400» 590
Сп Маї Ніз І єи Сип Спи Зег С1іу Рго Сіу І еи Ма! І ув Рго Зег СПИ 1 5 10 15 60
ТАгІ єи Зег Гей Тнг Суз Тнг Ма! Зег Спу Спу 5ег Маї бег Зег Спу 20 25 Зо
Пе Туг Туг Тгтр Зег Тгр ІПе Ага Сіп Рго Рго Спу Гуз Спу Геи Сім 35 40 45
Тер Пе Стпу Туг Пе Тук Туг Зег Сіу Зег ТНг Азп Туг Авп Рго 5ег 50 55 60
Ї еи Гуз Зег Агу Ма! Тит Пе Зег Ма! Азр ТНг Зег Гуз Авзп Сп Ріе 65 70 75 80 зег і єи Гуз І єи 5ег Зег Ма! ТАг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95
Сув Аа Аго Азр Туг Туг Ма! Зег Спіу Азп Туг Туг Азп Маї Авр Туг 100 105 110
Туг Рне РНе Су Маї Авр Маї Тгтр Сіу Сип Спу Тик Тнг Маї Тнг Маї 115 120 125 зЗег Бег 130 «2105 591 -2115 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МСОВІ1 «4005» 591
Спу Спу бег Ма! Зег Зег Спу Пе Туг Туг 1 5 10 «-2105 592 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» лСОрВа «4005» 592
Пе Туг Тут Зег Спу Зег ТНг 1 5 «2105» 593 «2115 22 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОоВЗ «4005» 593 60
Аа Агу Ар Туг Туг Ма! Зег Спу Авп Туг Туг Азп Маї Авр Туг Туг 1 5 10 15
Рпе Ре ау Маї Авр Маї 20 «2105 594 «2115» 454 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» 223» Повнорозмірний НС «4005» 594
Сп Маї Ніз І єи Сип Спи Зег С1іу Рго Сіу І еи Ма! І ув Рго Зег СПИ 1 5 10 15
Тип є Зег І еи ТНг Суз Тнг Ма! Зег Спу Спіу 5ег Маї бег Зег Спу 20 25 Зо
Пе Туг Туг Тгтр Зег Тгр ІПе Ага Сіп Рго Рго Спу Гуз Спу Геи Сім 35 40 45
Тер Пе Стпу Туг Пе Тук Туг Зег Спу Зег ТНг Азп Туг Авп Рго Зег 50 55 60
Ї еи Гуз Зег Агу Ма! Тит Пе Зег Ма! Азр ТНг Зег Гуз Авзп Сп Ріе 65 70 75 80 зег і єи Гуз І єи 5ег Зег Ма! ТАг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95
Суз Аа Агу Авр Туг Туг Ма! Зег Спу Авп Туг Туг Авп Маї Азр Туг 100 105 110
Туг Рне РНе Су Маї Авр Маї Тгтр Сіу Сип Спу Тик Тнг Маї Тнг Маї 115 120 125 зЗег Зег Аіа Гуз Тит Тнг Рго Рго 5ег Маї Туг Рго І єи Аа Рго Спу 130 135 140 зЗег Аа АІа Сп ТАиг Азп бег Меї Маї ТНг І ви Спу Суз І єи Ма! І уз 145 150 155 160
Сіу Тут Ре Рго Сіи Рго Маї Тниг Ма! Тнг Ттр Авп 5ег Сіу зег І еи 165 170 175
Бег Зег Спу Маї Ні5 Тиг Рне Рго Аїа Маї І єи Сіп Зег Авр ГІ еи Туг 180 185 190
ТАгІ єи Зег 5ег бег Ма! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ТНиг Тр Ро бЗег Си 195 200 205
ТАг Маї Тнг Суз Азп Маї Ага Ні Рго Аа 5ег 5ег ТНг Гуз Ма! Азр 210 215 220
І уз І уз Пе Маї Рго Ага Азр Суз СіІу Суз І уз Рго Суз Пе Сув ТНг 60 00225 230 235 240 маї Рго Сіи Маї Зег 5ег Ма! РНе Іе РнНе Рго Рго І уз Рго І уз Авр 245 250 255
Ма Геи Тпиг Пе Тнг І єи Тнг Рго Гуз Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! А5р 260 265 270
Пе Бег Гуз Авзр Авр Рго Сім Маї Сіп Рне 5ег Ттр РНне Маї Азр Авр 275 280 285 маї Сі Маї Ні Тниг Аа Сп Тпг Сіп Рго Агу Спи СПИ Сп Ре Авп 290 295 00 зЗег ТПг РНеє Агу 5ег Маї Зег Сім І еи Рго Пе Меї Ніз Сп Авр Тр 305 з10 315 320
Ї еи Авп ау Гуз Сім Ріє Гуз Суз Агу Маї Авп 5ег Аа Аа Рне Рго 325 330 335
Аа Рго Пе Спи Гуз ТНг Пе Зег Гуз ТНг Гуз Спу Аг Рго Гуз Аа 340 345 350
Рго Сп Маї Туг ТАг Пе Рго Рго Рго Гуз Спи Сіп Меї Аїа Гуз Авр 355 36о 365
Гуз Ма! Зег І еи Тиг Сувз Меї Пе ТНг Азр Ре Рне Рго Спи Авр Пе 370 375 380
Тниг Маї спи Тер Сіп Тгтр Авзп Сту Сп Рго Аа Сім Авп Туг Гуз Авп 385 390 395 400
Тиг ап Рго Пе Меї Авр Тиг Авр ау Зег Туг Рне Маї Туг 5ег Гув 405 до 415
Ї еи Азп Маї Сіп Гув Зег Авп Ттр Си Аа Спу Азп Тиг Ре ТАиг Сув 420 425 430 зег Ма! І єм Ніз Спи Су Г еи Ні Авп Нів Ніз ТНг Спи Гуз Зег І ви 435 440 445 зЗег Ні 5ег Рго Сіу Гуз 450 «210» 595 «2115 109 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Варіабельний домен легкого ланцюга (мі) «4005» 595
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Агу Айа Тиг ГГ еи 5ег Суз Агу Аїа 5ег СіІп Зег Ма! Зег Зег Туг 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Сп Айа Рго Аго І єи Геи Пе бо 35 40 45
Туг Авр Аа 5ег Азп Аго Аа Тпг С1у Пе Рго Аїа Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І еи Спи Рго 65 70 75 80
Сім Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Суп Сп Ага 5ег Авп Тр Ріо Рго 85 90 95
Ї еи Рпе Тиг Ріє Сіу Рго Стпу ТНг Гуз Маї Авр Пе ГГ ув 100 105 «2105» 596 -2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВІ1 «400» 596
Сіп Зег Ма! Зег Зег Туг 1 5 «2105 597 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСрВ2 «4005 597
Азр Аа 5ег 4 «2105» 598 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МСОВЗ «4005» 598
Сп ап Агу 5ег Авп Тр Рго Рго І еи Рпе ТНг 1 5 10 «210» 599 «2115» 216 «212» Білок -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Повнорозмірний легкий ланцюг бо
«400» 599
Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Ага Аа Тиг ГГ еи 5ег Суз Агу Аїа 5ег Сп Зег Ма! Зег Зег Туг 20 25 Зо
Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Сп Айа Рго Аго І єи Геи Пе 35 40 45
Туг Авр Аа 5ег Азп Аго Аа Тпг С1у Пе Рго Аїа Ага РНе 5ег Спу 50 55 60 зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І еи Спи Рго 65 70 75 80
Сім Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Сп Ага 5ег Авп Тр Рго Рго 85 90 95
Ї еи Рпе Тиг Ріє Сіу Рго Стпу Тнг Гуз Маї Авр Іе Гуз Агу Аа А5р 100 105 110
Аа Аа Рго Тниг Маї 5ег Пе РНе Рго Рго Зег 5ег СПми Сп Гей ТНг 115 120 125 зЗег Сіу Сіу Аа 5ег Маї Ма! Сувз Рне Геи Авп Азп РНе Туг Рго ГГ ув 130 135 140
Авбр Іе Авп Маї Гуз Тгр Гуз Пе Ар Сіу бег СІи Агу Сп Авп Спу 145 150 155 160 маї Геи Авп 5ег Тр Тиг Авр Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тиг Туг Зег 165 170 175
З5
Меї Зег Зег ТАиг І еи Тиг Гей Тнг Гуз Азр Сім Туг Си Агу Ні Авп 180 185 190 зЗег Туг Тиг Суз Сі Аа Тнг Нів Гуз Тнг Зег ТНг Зег Рго Пе Маї 195 200 205
Гуз Зег Рпє Азп Агу Авп Спи Суз 210 215 «2105» 600 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовності СОВА СРА9У.086 «400» 600 аїу Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг Аіа 1 5 «2105» 601 «2115» 8 бо «212» Білок
213» Штучна послідовність «223» Послідовності СОВА СРА9У.086 «400» 601
Пе бег Туг АІа Стпу Спи Маї ГГ ув 1 5 «-2105» 602 «-2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Послідовності СОВА СРАЗ.086 «4005» 602
Аа Агу Авр Рго Геи Рго Г єи Ні Туг Туг СПу Меї Авр Маї 1 5 10 «2105» 603 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020»
Зо «223» Послідовності СОВА СРА9У.086 «400» 603 зЗег Зег Азп Меї аїпу Ага Аго Рго 1 5 «-210» 604 «2115 З «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Послідовності СОВА СРАЗ.086 «400» 604
Зег Сп Авп 4
БО «210» 605 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Послідовності СОВА СРАЗ.086 «400» 605
Аа Маї Ттр Авр Авр Іе Сту Агу Маї І єи Сп бо 1 5 10
«210» 606 «-2115 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Послідовності СОВА СРАЗ.086 «400» 606 зЗег Туг Аіа Меї Ніб 1 5 «210» 607 «-2115 17 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Послідовності СОВА СРА9У.086 «400» 607
МаПШе 5ег Туг АІа Спу Спи Маї Гуз Туг Туг АІа Авр 5ег Маї Гуз 1 5 10 15 спіу «210» 608 «-2115 12 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020» «223» Послідовності СОВА СРАЗ.086 «400» 608
Ар Ро ГІ еи Рго І єи Ніз Туг Туг Су Меї Ар Маї 1 5 10 «210» 609 «-2115 13 «212» Білок 213» Штучна послідовність «2020»
БО «223» Послідовності СОВА СРАЗ.086 «400» 609 зЗег Сіу Зег Зег Зег Авп Меї ау Агу Ага Рго Маї Авп 1 5 10 «-2105» 610 «-2115 7 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» Послідовності СОВА СРАЗ9.086 «4005» 610 зег Сп Авп Сп Агу Рго Зег 1 5 «210» 611 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовності СОВА СРАЗ9.086 «400» 611
Аа Маї Тр Ар Азр Іе Сіу Аг Ма! Гей Сп 1 5 10 «2105» 612 «2115 326 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Еталонна послідовність МСВІ: МР. 076975
Зо «4005» 612
Меї Агу Тиг Сім Аа Сіп Маї Рго Аїйа І єи Сіп Рго Рго Спи Рго Спу 1 5 10 15
З5
Ї ви Спи Спіу Аа Меї Су Ні Ага ТНг ГГ еи Маї Геи Рго Тгр Маї Гей 20 25 Зо
Ї еи ТНгІ єи Суз Маї Тниг Аіа Спу Тнг Рго Сім Маї Ттр Маї сп Маї 35 40 45
Ага Меї Сіи Аа Тнг Си І еи Зег бег Рпе ТНг Пе Агу Суз Спу Рне 50 55 60
Гей Ссіу Зег Спу Бег Пе 5ег І еи Маї Тниг Ма! Зег Ттр Спу Спу Рго 65 70 75 80
Азп Стпу Аа Спу Спу Тниг ТАг ГГ еи Аа Маї І єи Ні Рго Спи Агу Спіу 85 90 95
Пе Аго Сп Тгр Аїа Рго Аїа Ага Сп Аїа Ага Тгр Сім Тиг Сп Бег 100 105 110 зег Пе Зег І єи Пе Геи Спи Сіу Зег Сіу Аа 5ег Зег Рго Суз Аа 115 120 125
Азп Тпиг ТАг Рпе Суз Суз Гуз РНе Аїа Зег Ре Рго Сім Спу Зег Тр 130 135 140
Сім Аа Сувз Спу 5ег ГГ еи Рго Рго 5ег 5ег Авр Рго Су І єи 5ег Аа 60 145 150 155 160
Рго Рго Тнг Рго Аїа Рго Іе І єи Ага Аїа Авр І єи Аа Су Пе І ей 165 170 175 ау Маї бЗег СПУ Маї І єи І еи Рне Сіу Суз Маї Туг І єи І єи Нів І ей 180 185 190
І еи Агу Ага Нів Гуз Нів Аг Рго Аїа Рго Ага ГІ ви Сп Рго 5ег Ага 195 200 205
Тниг Зег Рго Сп Аа Рго Ага Аїа Аг Аїа Тгр Аа Рго 5ег Сіп Аа 210 215 220 зег Сп Айїа Ага Г еи Ніз Маї Рго Туг Аа ТНг Пе Авзп ТНг Зег Сув щДЦ225 230 235 240
Аг Рго Аа Тнг ГГ еи Авр ТнНг Аа Нів Рго Ні СПу Спу Рго Зег Тр 245 250 255
Тер Аа 5ег І ви Рго ТНг Ні Айа Аа Ніз Агу Рго Сіп Спу Рго Аа 260 265 270
Аа Тр Аа 5ег Тнг Рго Іе Рго Аїа Агу Сіпу 5ег Ре Маї Зег Маї 275 280 285
Сім Авп Су І єи Туг Аа Сп Аа Спіу Спи Агу Рго Рго Нів Тиг Спу 290 295 оо
Рго Сіу Гей ТНг І єи Рне Рго Авр Рго Ага ау Рго Аг Аа Меї Сі 305 З10 315 з20
Сіу Рго І єи Стпу Ма! Аг9 з2г5

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Композиція, що містить антигензв'язуючий домен, який зв'язується з ТІСІТ людини (5ЕО ІЮ МО: 97), яка містить: а) варіабельний домен важкого ланцюга, що містить зХЕО ІЮ МО: 160; та р) варіабельний домен легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 165.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана композиція являє собою антитіло, що містить: а) важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, причому вказаний МН містить ЗЕО ІЮ МО: 160; та р) легкий ланцюг, що містить М-МС, причому вказаний Мі містить БЕО ІЮ МО: 165, а МС являє собою каппа або лямбда.
3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вказана послідовність СНІ1-шарнір-СН2-СНЗ вибрана з ІдДС1, Ідс2 та Ідс4 людини та їх варіантів.
4. Композиція за п. 2 або 3, яка відрізняється тим, що вказаний важкий ланцюг має 5ЕО ІЮ МО: БО 164, і вказаний легкий ланцюг має 5ЕО ІЮО МО: 169.
5. Композиція за будь-яким з пп. 2-4, яка додатково містить друге антитіло, яке зв'язується з рецепторним білком контрольної точки людини.
6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що вказане друге антитіло зв'язує РО-1 людини.
7. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що вказане друге антитіло зв'язує РУКІС людини.
8. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що амінокислотна послідовність РУКІС людини являє собою 5ЕО ІЮ МО: 2.
9. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що вказане друге антитіло містить антигензв'язуючий домен, що містить варіабельний домен важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 5, та варіабельний домен легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 10.
10. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що важкий ланцюг вказаного другого антитіла має ЗЕО ІЮО МО: 9, а легкий ланцюг вказаного другого антитіла має 5ЕО ІЮ МО: 14.
11. Композиція з нуклеїнових кислот, яка містить: а) першу нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний домен важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 160; і р) другу нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельний домен легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 165.
12. Композиція нуклеїнової кислоти за п. 11, яка відрізняється тим, що вказана перша нуклеїнова кислота кодує важкий ланцюг, що містить МН-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ, причому вказаний МН містить 5ЕО ІЮ МО: 160; а вказана друга нуклеїнова кислота кодує легкий ланцюг, що містить МІ-МС, причому вказаний МІ. містить ЗЕО ІО МО: 165, а МС являє собою лямбда- домен.
13. Композиція вектора експресії, що містить перший вектор експресії, що містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 11 або 12, і другий вектор експресії, що містить вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 11 або 12, відповідно.
14. Композиція вектора експресії, що містить вектор експресії, що містить вказану першу нуклеїнову кислоту за п. 11 або 12 і вказану другу нуклеїнову кислоту за п. 11 або 12, відповідно.
15. Клітина-хазяїн, що містить вказану композицію вектора експресії за п. 13 або 14.
16. Спосіб одержання антитіла до ТІСІТ, що включає: а) культивування зазначеної клітини-хазяїна за п. 15 в умовах, що дозволяють експресію вказаного антитіла; та Ю) виділення зазначеного антитіла.
17. Спосіб терапії раку шляхом активації Т-клітин, що включає введення композиції за будь- яким з пп. 1-10. КУРКУ пюшвенн. М педекухкнацнніх Гюспущеніть БУРИ ремнн. ще ЗВИКНЕ ОХ ПЕОРЕОКУІМН ЕХ: ЖЕ УВК НИВА В КК ЗВУКИ ВЕНЕНА РАВ РОКУ МИ ВАК АУХ ВВ КІ ІБН ВЕ: Пекцлужюканють УВУ зхкниНя, ЯМУ ТІСЕЧМНОРІХИЯЯ (У ГКМТОКУНІЯ ух вка ваза ВеЕМіЯ МДЕ ВОК ДАТІ АСУ КВ ВОК ЖК КВН ВАНН В ВВ ТНК ВАДА МВА ІВКО ОО МО Транемембранний білок РУК птодеми Етапланна посуовнть МОВ ОМ ОТО З гпевааж помер ема пок ую КВКоУвю прут КАМ БІ св кекк клликикво пах Пекіна вра инох снів Зі каже МОСННЮ сдия ес ррзеюова прсрера пав 185 кН всуВ ВНТ КО тр зо дв ред ан юзоеаих ру: ЗАВ тоже ви Вдкенаи КЕЛИХ зливом влкекокнах кіуванеко ЗК вЕЯаеВВ ровленате Крит І5ББС ПО МО: 15)
Фіг.
ть кеди ЇМ теадеяня ЗНАТИ ІМЕ ЛОВ, вбЗмпуїини ллоохух при змбчепеимиу сСБЦіксш шидісихі спол КК тм Ви Ки ви и КУ ИМЯ МЕД МЕИя мрлеи У ММ МІЛА ЕХДЕКИ ВОВКИ ТИНУ КУ ЕТ еВ ЖІ ОДЕСА РАМНИКУУМ НИКОМ АВМ ІВ УК І ЕБАТЕРЕОДТВИКТ ВІВ АНИНМКУВ ТКА ИКВИВААІ НВО АККХХ ПЕКЖЕОУЮХ ЮНИХ КМИН КН ЕЕ В КЕ ПУВ тими КК К ВК МЛОСТІ МРТ У ВККСУ КАВИ КУМКОЄ ВМР АЕТНЕ УЖЕ ЕЕ КУКА ЕК КВК ИЕ УЖЕ ЖУ КЕКВ ПЕКИ МТВ ЕК У зер стру ЇВ МОЗ) Делі ізиекма БУ пеодкнях «где МЛ УМ ИИХ, і сей хм «елопіх ехо хчМ ГИ ЗшА ІК ЗАВИВлІЖщКІМИ ФМАЧАТКЕХ АР ла БЖФАИЛХ АЛІ ФУ ЕТ УУМ УЛУХХЕ хлвАШИХІ: МОКМАКІЛИВЕТЕУНІ КК ДЕКАНАТ КВК В Ті ЛОТЕ ошрУМЕЕНиЕОУАЕЕИИМАТ уки ЛА А ЕВ АТІВЬНОІЛУЖИКУТЮ ЕЕ КУМЛЕ УМ МІ АКТ К УВК У АТАКИ ВИ САЖ МЕМ ЖИРНИМ ИЕВУХІЛИЕН КК ВЕК ІК Е ВМ Х ЕК ІЛИДУУКИМИКРТ ХМ Е ТЕКУ М У КУТИ ВОМУ УЖЕ ХІВШНОА КНТ І АРІ ККАЛ К В ОВК В ЕН Е ЕТ КУКИ, РЕШОІУТАМКМІМ ДОВ У У УВО ТК ОКОМ КОТА ВВЕ МАЕ КІ ВМ ЕМВ РЕ ВЕЧЕМО ПЕОМ ВІКІ тур тр пд : : : : М : : ! : : п : : : Н : : : ' : : ий : І : : : : : ї Н : пої : : : : : : : : Н : до: : І : Н : : : ! ; : Мк І моні Ж: Кох їж о їш іш ої їт БЖ оіш Той : т НУ : : : інш ! : : Ж: ток Бо: ОО пЖ5в5Б В рої БО: ї Ії : Ї ' іх : : : НН ї НУ : : : НЕ АНЯ : ' ' о. ОІВ : го 1 ж шЕМВ І 1 РОЇК: ї Ех ' Ї : п шМош З Ж і : ! Не : хО0К Бої ота хжшо З 1 КоОд0ЕК ї 1 : : : ЖЖ : : : о: т Е : : : іш їх ! : : НН 11 : ї : ХЕ ш і : : хо. хо : ї : виш Н : ! НО: ОІВ : ї : І : : і Ж. ОХ ! БО РОО ЕВ р: рон: ї НЯ : : : Не НЯ ї : : БО: ОО : НН г. РО Ж і. ї 1 : : : іш ху Ух і : Н МО: ї Не : ї : ід ко : : ' о: х Ох : : : Еш Т ї : ї з: Ох : ОО 1Ж КЕ р: БОБ: ОТЖЕ : 10 1Е ЕВ г. Фі. ОК : ї : пЕшБлиЖ іх ї : : І: ВО Ж 1 ІщА Жим х г. РО: ОО І1Ж : : : ПИ М Е : : і о: І : : пд гої БОЖЕ. хо Ж : ОО Іми Би У г. БОБ К. О1Ж ОР: ІщЕ ВК І г. БО ї ПЕ : : : ПИТИ ОКОКО їх ї : ї о: ов 1 ЕЕ ВЕВ В 100 Ох БОР БЕЖ БО: БО: ї НЯ : : : Ж ом цЕ : : : хо: ї г Н : : ЕМ й : : : БЕ: ї п : : : ЕХ : ї ! о: ї Кк Н : : іш ОА Н : ї і 1 ох Бог іх хАВ 1 БОБ: т хх, : : : Ж ло ТЕ : ї : пл: ї Я ! : : ххх ї : Н ТО І Еш: : : ЖЖ Ох МОХ. І і Н Ж ши ї По: : : ЖЕ Ах ! : : пОЖ Ол їх ЕК: о: вв жш НИ РО НЕК їх ЕІ ОО ТЕЖК УМО р РО ї ЗОЇ : : БЕК їх ї : Н іш ож І ОВ І : : ЕК : : : пЖовох: ОО: : : ОВ І : : : ІК: ї ПММ: ї : МЕ Ки А : : І НУ т ТЕЖ: у : ПП Ж Оу І і : : МИХ ОПЕК 11 ВВ І Ії У ї : шк Ж : : ї ПЕЖО В Мі 5 01 ЕВ гої ро ї ж. : : іш М: БОБ ОЖІЕ : : : і Кі ОВО ІЕЕ КАЖИМЕ БОР РО ї щі : ї пк мої : : БК т ОА : : ЕЕ Ж ІД Мої : ! Пи Ж: ї ОКО: І ї ПАМ Во: : : ЖІ ЕІ її БЕЖОИМИХ о: ГО щЕЕ ї КН ї : ПОВЕ ої : : ід МОЗ ї шок: : ж а шУКщ ЩЕ шо: : : м: ІІ КО ОО 1 ХЕ ЕМ И КО: БО п: ї "З КОМ М ОО, С: І і шо ІБ: : пОІЖЕВХ я І : їмо БЕ ЩА ж ІВх ї. ї Ж О1хкЕХМЕЮКІЇ ОА ЖЖ ЕОМ. ВОК : ОНЕВІдІ ідо ЩО ІВ 21шШ 20Ж хм ВРХ КО: : мо ди - ІОВ МО ОБЖ ОО НЕ Е ЖІ ІМ ІЕЕ: ПЕЧЕ ЖЕ: шоп ІМ що 0 15 15 пш АОМВКОМОІ1Ох щро ЖК ОО гЕ ЗБ ОІ1Ж БОС МІЖ 1801 1ЖОМИ МОЇМ ОПОВ ЇМ гй ОХ ОА ОКО ХОМ ІМ по її ОБ 0 ЕЖЦИ ЕН ї : : : Н ї : : ' НЕ : Я 1013 Тк РЕЖ ї ЖЖ ї х ї Ге ї х хх ї я в ВІЖ: Ох ББЖ М ІВ ОВЕН іш ох і ТЕ, т 1 : МОЇМ КВ Іш Іх ТХЖЕі о і ВХ щ ІВ 0 ЖЕБІЖМ Ж 1 15 ТЕБЕ КО Ж ЖК: щ ід ЩІ ОБ ОБРІЗ ТЕО І ОРЕ ВОІВ С Ж РИХ БЖ РЕ Ж ЖК: Пулюя вит іттнііт твіти інт
Мо: БОР : НИНІ НН : ПОЇ р ї : ГЕО: і ! пої Бо: : : : Зх НИ : пої : І : ї : ї ї Н ! : пої іш ої 1 Її : Н ї : : .: Мо ОО ІМ й 1єш 1 іш | : РОІХ РОБ ТЕ Вих св НИ НИ У: РОЗ Бо Р ОсЕБХВА Їх ТЕ: ЖЕ. і 1 : Ї : ЖІ | : : хо: ТО : ТТ ОсФАВВШЕ ІВ 1: кі ОІВ : : : п Н Е : ПО БОБОВІ ОО: ОК. ОсЕ гої: ЛЕК В ЕЕ ОБУ І. Н 1 : : : ПЕОМ ОХ ї : : НН ї101х г: : ВЖК ОВ їх РОТА їх КОР: ОФаЕжЕВ ІВ Її. ЖІ ТОВ БОБ БУХ с р: 5 І: : п : : : ХК Ж ї : і 15 : і Н ЕМО ! ї Н ЕІ : 1 ! : : ІЕЕ Ж ко оО І ї ї : ІК І 100: Н : : ІЕЕ ОК | ї : ПЕ: НН : І : ЖЕ ш Н ї : ші Н п : : : пад ІК Ї ї : п: : НЯ : І Н Пп ОшЖООІ : І : хх : БОР ОРОВЕБІ Я 1. МЕЖ: : Не : : : ЕМО Е : МОЇ В 10: ЖЕВЖЕ БОР О: БІ Ох : : Н КЕ х 1Е Н І : Ж: : 1 : : : пах ї ї : СЕ І : ПЕ : : : ПА й Ї ї : ді : ЕЕ : : : УЖ Ї ї : У І РО ПЕ БО Я БУ У 115 і їОІЖ : : : ХМ І | І : І НИШНУ : : : при ОАЕ | І ! шко : 1 : : : у І М ї : І: : їх : : Н ЕОМ ДВО хх ї ї : І Ро : : : КН Н Е : НН Н НК І : і пк І ! ї І Мо: РО Н : І Пе ВЕ | І : НЕ: Оп ! : Н ПИ ОО т : Ві БОР ВЕ ІВ: КВ : 1 : : : шим І М ї : БЕЖ РОБ РО ОР ООЖАБЕЖ х ОВО: їх. : 1 Н : : Еш ІВ : В Н ПЕОМ : 1 : : : ПОПОВ 1 ї ї : НЯНЯ ОІВ : БО ВЕЕ сх ГОР їЕж Ех ОІВ ші : : и В ! ї Н ІЖОжОЖІ Н Ж І ! ПОМ ЖМ 1 і ї : пі РО г: : ВЕЖ ІВ їх :ОТЕЕ: Бо ОР ЕК 1Е ОВО: ОозЕЖЕ : І КН : : ПЕРО ОО о 1 Н ї : ЗО : НЕО : : ПЕКЛО ї ї : божі роБЖ І РО БА ОВО: 125 : ГЕО : Н ПНО ТЕ: Ї ї : щи Ж Н НН І : ТЕ КОЖ Х : І і Мо РО1Ж І: : пивом їх ОТЖЕ КІ РОЖе їжа иУх | ЕОР ОО ЩщЕ Рв 10 РОБ РОЗЖЕЯ БОЖІ Її ОВ ШЕ ОРЕ ро: : ПЕКИ МК і: їж БОБІВ | ОО 1Е Ж ВР: : АКА ЖЕ І ОЇ ОБ Оп ОА: о: ПЕ ШЕ М я ї ОО 1ЖшЖ Ей ОБ: ої о вшщЕБУте БОБ ОР ОКЕЖ
ОЕМ. : : І шк ІВ | Е : ЕХ ВІ ЦО: : : МОМ ОО МІМ Н ї Н НЕО ІОВ І : її Еш | Е Н Ж, ІБР о: 00155 ЕМ Е ї0:0х МОЖ ІВ Ж: : ОКА ЗЕ ВІ: РО
ІБК. 10 ОБУ БЕИЕ ЩО ПЕК ІБ ОББОЕ ФОН ОЮЬКХМЖЕМІ ОБОХ БІБІК ОО це І1Ж ІШОВ ХПІщОМЕ КщІ т ОТ МІ 8 ЗОВ В ВО Оси 35 ОК ЖК 4 ВМО 1Ж ОКО І ЕВ М ЗО: МО КИ що й Я ОІ1Х ОП ОБЖ о А МО М ВТ Я М МОБ ОБОХ Ж: : ММ Мне ТОМ ОХ І мі : ї : : їж : ролети ої, жі : : ЕХ : НИ г : м ів іх: : : хх тд Е : 5 : Віші и 00 Ж її Ж: З І ГТ с вух НН В ІВІЖЕВІХ ХО Ж ІБ 101,0 185. я 11 ЖЖ ОВ 15:15 ІЖЕВІХ ОВ СБ ЖОІІЖВЛТЮ ОТ ї Ха ІДЕ ОО ЖЖ. ВОІЖ ОХ 1 ОГО ОВ ВЕК: ск У «й СЕВЕ них Знознтмани званні запозна тих х : що Ж С ; :
х. ВК» са х - --- ЩЕ щ Ке Се МОЖ са 7 ХХ сок ЗО М ї М Х 5 . и ЗК З ВОК 5 Я З Ж МЕ ЗХ ЗО МО З М З ОС ЗМО У З ЗХ В У Я ще з М м ск. М я З З Ж З З 5 м схоах ВО ЗХ З М, Ваши КОХ З МК Б-я ї З МО Б ОКО ВК шо ех ЗО ех в є М А ЗО З ЗК М І щи М ее «Кг З С ОК ли СХ МОУ У Ж СХ х її ї МО М З ЗУ ЗО ЗХ ЩО М 5 МО ІМ ЗМО ЗХ М С ОО ОК 5 5 ЗО за ІВ. ОО Я се ОХ СО С» З БЕ ЗУ - ІБ М Ве ОО В МЕ МЕ 5 Б І М Б У а З ЗУ МУ М ЗХ ЗХ Е СХ ОО ЗК ЩО М ЗЕ ОО ик ше КУ ЖК Б ЩЕ МК НЕ В Ки ОБ БИ Б БО ОХ З ЗХ а Ми Я а о о ЯМОК З З С 5 СС Я ОХ мое щи ЗЕ А ох М и ме з ї сонна до у ооо ОВК З З в ак НК КК ' а ак І КК ща ко ше ей ве КЗ Я Кк Ки щи З х Ж у 7 К КО их г дю з ух ще и ши І ох
Я. шко Шк З З ША о М Ко що ек Я Я а КК хи СИС як Кг М Май к Цивьовеве да УМО мен лена Ак до РН ЕТО вакклм
Денне СЕБЕ нзаанЕ Зелених а ж я й Ж ща кі ї Ж 1 и і ка и З З ВУ ех. т - як ХХ к їх с
З х. М У З х М З ох г ХК Ма М М Б 5 ЗО БМ ЗМУ Ж 3 Ж и ЗО М М ще В Б Б до КУ ЕІ З М М З З Б 5 5 яЖ ЕЕ І З БМ З Ж ЗМ М М М - ВХ У кон А МА АК М ЗК М МИ З - і ВЕ ж а З Б БОМ ЗБ БІ Я БМ БА її 55 ще жа М З ЯМ ММ М ме БМ Б М Б ОО В ЗБ Б Б Б ее щи МБ Б Б - КБ Б НК ЗІ БОМ ОМ ЗБ БЕ БОБ З ЗО Ка о СО ОО Б Б Б З З З М З в КЕ МЕ М ше МОВ З ЗО М ОО Вк Б М З ЩО 5 БЖ БМ БМ БЕ ЕЕ Б М Ме М БМБУ5 Б МО Я МО ек Б З ак М ММ З З З З ВХ І 5 Б Б М МБ Ж Б Ж ЕЕ Є ВА ВВАНЕ КВ ЯБЮ В В нн анквя «М. я ша ж ок о Ко Ко а о о ок аа в Ко и шк а и ВК Я що си жо вод ФУ ке А? - і що дя ж У г Ж х вс вки Ж й ак ак ак а а а о ах яд у доку ях Оу ох її і Я МО ще мом їх їх я» ЛК зі ще же «жуки МОЖ ФУ возокх злігвевн ик дк ТИЖНІ НІ ваза банк ев Ощ І МЕЖЕр БЕК ' : : ї т і іахвКх ОЦЕ НК я зх І коню : Не : КАК, НК Іще на ТЗ МЕНЯ, Е І : ІК ВАТ і : : : : : Гори виття ти м и аланін ТІНІ ТАЖ ІА НЯ ! : ї : : : : ї : : ЖЖ щИ ІМК ПЕ 1 ї : : : : ї : : 1. : Н ГЕКЖ ХВ. ІЕЕ ивм МИХ : НенКК : : : : : ї І т ї НЯМ 13 ня ІЩЕ і і : : : кала 13 І НЕД ї ! : і : : : : Н Тимко пен ік гад Н ІІЕЖЛТЕ и: ТХІх ТИ і ! : : : і : ; : : Н пла ЗЖ І ТІ ! : ї : : : : : і : і : 14 : БІБЖТ ПЗ ШЕ 1 : : ї : : : : ї : т. ї паща Ж Ім І : : З : ї ї Кк ОТЖЕ пек 1 ож нюх! : І : : ! то їх. Б ти І ОЕКАТАХ ід ТК ця : НИ ! і : : і : : і : Н : : Н спа ТА Ж ТЕ : : і : І і : і : : ї : пок Кухе Та тки ї РМК ЛЕ ТБЖх ЗУ: О ї : і : : ї : і : : : Тодегке тк ках Таж НЕ ї ЕК ЖЕ ІК СУ ї : і і ! : : Н : : : ПИВА УУ КБежниеви ГЕ : БЕК ВКК Ї : : : : ї І одтукичим ни : : нич і. ОМИНУВ ТЕХ І ВК с : ї : : : : і : : ї ОА Х КВ :ЩЕ 1Ж ї ОО СК 1 І : ЕН КА СА ІН З : ІОНЕЯВ а МН а Я
ОНА ЛОЮ З ІЩЕ х : і ї : ї : ! : х . тич З БЕН ЗА 1 І : і ї : ї : ! ї Н ї : СНД ІМТ Іа хв ! і ї : Її і і хе ххх ач І жах їх Н ТКА ТКО Я ІАЕ Іа і ' ї : ї : Їжак ж ї ; їх ха : РЕВА п ! БЕК 15 і ; ї : : ; ї і ї і овали ЕЗИ | КЕ хе Е : ї ї : Н ї 7 Н ТЕБА ТМ ТЕ ще ЖЕ : ; ї Її ї І гу по жав їж ї ТКА ІА МІХ І і : ї ї : і ї і ї ; дек м жил лк «у. ка : ТЕМА БМ РІК Я : : : і : ї теж ки ААУ МАЛА ХАЛАТА ЮА Мини
Фіг. 58 КЕНЕ СО Женожва: МК оатня КТ вки й Ак КАНІЖ ВЕЦСКИДО ВИДНО ЗО МОБКК ЖКОМННВ мющичи мини ха Ми щея мох децкі ЗАКК, ща о ЕК ЩЦЕМЕВ, ОВЕН 7 Кук: б Беви: митне Якима сту зежоки ХОМ М ЯКАЯ МЕЖ ним Випити Кх ІНАМН ВЕ ЗЕ щи вакІвнеи пЕЗКуюаЬ ТВА НЕ імени ВЕБ МЕ лупа ПЕК ще зх ЗА Ву Меокурчяжк о Везетве На З ЗЛЕ ЕК Зечормжнх лклКИКе ВО зло 55 ще Зате НЕЖКТИКИх ІЩАМНЯА ЗХ БУ Нехкуркдняє Мет ПОМ в ЗАВ В М МАЕ СНАУ ОХ ще М хх ШеУ Ма ОО БІЗ Зм. МЕТРО есть НЕК На ІВ ІДЕ ХЛ Мкехлумаано 0 Женлукаку
МНалаа 5 Х Ку мя ЗХ СНАХ в вх В КЕН МОЗ ТКВКЬ сна ах т а Незмлуванях бежева ХНА ОВ вл Меячриваеак белетманмь Нетмлувджь сил ЩЕ ЗАВ ТЕ їп хай ная ом КУ БУ в ща «НАМ МК ЗЕ я Жезктуваня: Беж» НАЗК ЕС З Ж хх Ки кстулакае сват ж АХ 15 нак ВЗ НАВ БМ ХЛ іл ІЛ ВЕЖ «НМ А З й 1 ХО сна а я ВМ Жктнраим бекзтуюмекь ча зщ їх їдЇ «5 ками Веснпусакь На Ж МА яЖУ ТИНИ КеМКТуВІе ЗА З 43 ЗЕ Жемпрннех: Жезвсеююь сна за З З лу 135 ща ХНА АЖ КУ м Жикамиме Весна» сназае о іде аа фетитннннь Вехеуваене
Фіг. 68
Внтетіла пін сив СНАУ Кене ву СА БІВ ЛАВ Ка З343 НАВ ЕЯ БМ СНАУ ВИ? Немає сМНА У ІВ ІВ ау. З «НАУК роми СНАдЛЗ Немає Ку
ЧНГ. ТА СнНалоля НееаиКв СУК Я МУ НА ТУЯ вда Фіг в тою А ТВ Я оо. . Е З і Е жу 3 ккд Зх Ух 1 св ЗКУ У ШИ о. ко а и пе | т що І вже СО ХХ пожих ї плід ї УМХ Кк в СО ЗЕД втім ан жан - шо ЕЕ ЕЕ. як ВО З се о ОБ І ВО З Сх і ше І бе І і. ОХ З ЗВ МУ іх У з МВ ОК ПО КО ще й. о. й. , ХО ПО З ОК х ЗО Ії Вон ХХ МК КК КО М чн НВК смереко о Я. в «У : ще ву С Й га х мо Ж гук: я я хо Ж Є щ я г « Кв жк ЖЕ М Кай се ще Ох не я пе ОО яко
У. Й бр . Ще ще - че ще Фк
Фіг. ВА зх Я-й КЕНЕ 1 й ! чащь Ж ЗІ г 3 о "У Бе пе її ех кт о - еод К КУ | І с -О щЩГ о. да: : її н тя її рок ж ОО . Кос ух еко и що . з я ВХ ї Я ее ш . й. и її п. . Я ТОК КО ЗО ОК
ЩЕ . ща о КО . ОБ я. о г Б о В о. шк. . З М В У ш. Ме У ВУ З о . .
ОО . й. шк.
ЗЕ. СО БО . Ж. І МО МОУ Ох ш У КЕ ЗОВ ОК ОК о. ХО о ще о є Ох о о . . 5 о. МК зе Кк у потен ВКВДВВ В хя Щ. Я а ке «лу о к 7 дя К бе ші я т я І я 2 я де ее - ще г а ве й ще х щх су Ко оо ек с
Чнг. 8 АВ я ще ЕК т що пе в 9 5 НИ ев та В і. ши ї її. да с М ІБК ЖЕ Я : ще . . я и ШЕ І ЩЕ ща ах ; ЗХ . ХХ Я о соя ; ЗК ХХ ІВШЮ КО що : Я.
І Я. і 221 її. х ЖК лячнх У ВЕ ща . що я й Ох КИ в Ще я КІ к й Ковш я Ж Ж Ж їх о Ка
Фіг. ЗА з п 5 сх М Кі у З - і. пи що У ж г в ї п Зшння ще В З ща я хе КУ с Щщк і Б 3 за се Є с . 5 . е. : ї с У що У КЕ . вче ща ЗУ ЩО б і. її. НЕО сх В -- ОХ. ; Я КК «еВ Кз я я в А я ща о й
Фіг. 38 5: Я їх ще їх ке ИКе Я ще шо «Ж ях І Х ект ї і. тях з. п Ко УК ; її й 1 Ж ВО і її. З. Ж й С С і спо й І і 5 я а З І. ще їх м Ке З . я що 7 щк с ї Я КЗ Ка що о ї я й оОщ ; - а й ву Б і; д й КВ о о Яка «ЕЕ Й ож сх ОЯ я
Фіг. Є ЗО: х тей З звер З гі ша. і й Й МТ жу СО де і. 5 З ще ще Ж З стен В с Ще ШЕ я й я «Фіг. ЗО я і с. ЩЕ Ян Ж Н пе ОН я ї а КК Я я. СЯ т ЗК . шічи во о Мо Ве і. еВ єн ЗУ ЕЕ дшюу Ах чх З. я ЗЕ М В ше її. - В С : я о. АХ мо ЗВ м З . я. ВН У У . Же УК МК о ЕХ ХІН ши Еш Ех ПЕ БВ З і ви КА ХК З М п о ж 5 . .
ГУ. У я УМ М Е - ВО АХ скнеднко НВ ; М ХК ли. шк ЩЕ ле ке и ос оон Ж ди М я Я ЯКО о че й о я п Кя ще Ух СОН я М Кози ке
Фіг. ЗЕ Же ЕЕ ЗБ. «то и це т жо Ес .. дн З ек ї. 5 В пе х. ЕВ " с ТУ: Б ВЕ. З й ТБ Я М М КК сш Я і щ М . ЕК ДОН КОХ М ОБ с ТП ВК За МЕ НЕ СО ТО ОО МУ М 5 ЩО В В . . 5 Ж З бе п ВЕ. ших ОХ МК М КЕ КЕ ж ІБ СО КОЖ НЕ З х ПЕ дк Кок Шо о вх а ще шко а Ки Ж ще ще Ж я а Бе я дк Фіг ЗЕ й і! ! 4 і З ВХ. х їх й ; : 3 й шкі . З -: жу Мо кв і. ко 1 АХ се і МК : Її вх ї і ка ЗВ я Б. 7 ХВ. - зм КЗ З я 1 5: ЗА « в В В Кох КН ДО КО. . зе ТЯ о ХК є і: Є М Б в В в . т ПО ж ККЗ СУ СОУ ВХ МО в 5 8 Ї о У ПЕ х ДК З БК ДОЗ МК Я ЗХ в 1 МОЄ ВО В т З що 3 ; ножу у а КЕ. - ЩЕ у сш Ей. КЕ. ОК. 0 щі. с. п ЗУ Б КУ І З У хв В МК 3 МО ЩЕ М щ В З МАЯ. Іо М С КУ о. І Ве І ОК Б З З 3 щи ШЕ. ж ЗК КУ М СК В ВУ ЗХ КК шо щі. 1 В КК ВХ ОЗ С м р Ох М ККЗ В ОХ і Ух : ще У М ща Б. ж : ККЗ С КУ. З що ях і Бр КО аа й Як що икой ТНК до во Як КО Я БО ЖЕ жи а ї 7 КЕ МК хх ой «Ух дЕ Ку Бе я Кк во Я МА. -ї Бі СОЯ Ко а хм де ще х - Ж КІ ЯКО я Я її КВ ОВ в ОА дн т ше Б светрі Вих В З стуще 1 За : са «ци ж гі ї шо - в ще я Е л. Ії ї с х. сх ПИ ще ї ЕК т З МЕ т "Е нх 5 ; ЕК В Б БО ХЕ мае г хо В ВЕ» ще ня В п М Би БЖ У ОО . МВ БО М ЗК. кві ще вх З о с. я З . й ШЕ. її. ре ІБ В: ОБ МЕ МО ВАХ ЩО МОУ ОВ 5: МУ М КХ Ї Ко у ще 5 Б 5 М Б о о У «СІВ З З Б ше Її ВО МЕ ія З В. МОТО З ща БО МО М КО ха ни ж в. І В З «ВЕ КЕ С КОМ 5 ІБК 5 ЕЕ ех КО С . У п І КОХ ЗК В К З ще МО ІВ МОУ КЕ Дак КОХ ХУ КОМ. В МО Б ІБ ВХ І З З ОО ПО 5 я Б І Б
М . ше й. І. У ВО ХК. ЗХ Я я я М
В. ОВ ШЕ: ВХ В. М В скани КМ з ояо ОКО; МІ Б х І З» Хо тела 5 КО ж ще ОО ие , сх 7 й ЗО БЕНК КЦЕЕ ок кукюськК І ШК ши У дк ОО а ак Я ях я Ж яко я рей дей ЩЕ Я ще Ж х й ях Тео - КУ я я Я Є ще а М 7 Ко Ж яко МО я дк ех я А ОО ще У Е дак - і КЕ Б дО І Е че пня ня нянятяняях с Бе Ж Ж ке ж кюлжннянн няння тик че Я х мм ни пив Ж т
Фіг. ТОБ
Гуманімаєанз послідевність МН нта А ій Гітенційна гукевнізованая посуовністе, що базується ка акцекатормояку марках ІТ ЗНУ Я 04 АВМ ЛОЮ вузначенняї ЩЕУК-Чи І СУОМУУЄЗВЕ ТАТ АНУ КІМ КИ КАМИ ВІКИ ТІ ВОВК Кр вла УА ТОК ІЕЕ ЩО ОЩ: ЗК ОО: Леднуюуз діяяха Тем пс ляжІ Км а УТ Гексаксттуєтуюх сш їТлоОМО: ЕВ ї ках 8 Му Зо за чо У та ха за сем їх дл 35 за ак Кн та Ва оо ЗЕ оо г БЕ »ю шк ві З з хх хв пах ее вав ай МИЛІ МТКМу ВИ ких ПРУТІВ МК МУШОК АНЕОХ МТУ ТУНИЯХ УТУКЖМИКА ТІ АТВИМ ЦИТ М ДДТ ВЕ Кох жя х ЖЖ ж У х ших ЮК хо я Кох іс ЛДУФК ЗАНУККЕАУУКУВИКАХ ЗККМІБТХМИ МТРДАРІВОКИТІ дІМсЕЦОВтТЗ ХМК МУРУ рми ит ПРЕ: ИДМеДУХОАЙУККИ МУКИ ЕК УМАК МУСЦЦЕЛЬВМКМ ШІЖБВУКОЗОВО ЗОВ УМТ ЛО Ве МЕТА КОА ПИЛИ Ол лОЖОдЖУКК джек ЖЖ ВУМАВ ТНИХ ХК ОДУ ЮК и Ми Ина праєнО Оу аКУиЕов шко АЖ Мой ищой ши ВИККЕЦЯИ ТВІТИ К ТАТА УК ВИДИ мЕЗаНУ дме ТЕКЕ УК сКАХ ЗУКЕТВМІК ЗОВ иТЬКио ХТИБЕЖКА СЕК сва Тіт АЕМИЬА ЗОВНІ ТАУУ ТОК У її її хе Ко 130 і2ї яиж. іК жави ВЕ БПЕУАНКАНИУ ДОЛІ УНЕ ШУ ТУ МАЕ ї к ТАН УвсаємеМі ям ЖЕО ЛО РК ТИ ! ПЕЛЯМ: ОБИКУЛАХМИОХ Мосптужечня Мх ої Мо: В В птІішнІ ОМОХУДЕМАМИХ ХОПТКУУХУЕВ СЕЦО Ді ФІ: і ВІН ОДОЖТАВМАМВУ БОТИ ХУВВ ФО ТОБ Ох пла ЖАН БОДМТМЬУТТХИ ЛЕК ДЛ ОД Я з ЖЕ КЕ заміни дезкідькщнкк СКУ, Фіг. МА Гуєаніпененя посгідоюність Мі антитіпю СНАЯЕ Позницішна гурманів піжлючнесте. мо балуєтостя но Мецисусркому кара ПИТ ШК ЯВИ покра . ПІОМІСОКОВиЧа М ПТ МІНЕТ ККАЛ ТУ МАЗУТ КИ ВИК Трупи КК Пуда У теЕ чякб оц Баг аз дедвкуєча іль сх люптлс коп теІчтноокІмію се лом я ї6 23 ха ха Ж ях т ах Ох ди хе 2 зп БУ. т пу що М її. ве М вужі Мом кож вив мовІ т пір ерНІНІВУЧКУТТІВІ ХОВСМЕУЮМОМ МОРОК МУЖШЕКХ ПУКМУК У Ну ВК ІРНОДЕКМИ ОК жк щу УЖ В. ПІОЖМЛБОСЗЕТКЕЕУЦОМУТІВІ ХУМаМІБВУКИМ МУСШВЕОЖОВИВОСХ АВМУНФИ МУКМИЙМ УМ КУМ МУКИ ТЯМ СУМІ ИТО ВУЮТЬ УУОСуко тек оМіІК ВИУМЬЯВ СТМИЕООВМ ККУ пИгА НИМ г ПБУКЕДЕ ПІПЕУЙКРМУІЕМЕУаНКИКІКІ: ХУКЕВМІУОМУВ МОЮ ЕЛЕТЬИгХ КАВА ЬХ СУКМЕУУ МИ ТУГУ ВК КО пліЙЩЯ 00 ІДИ ТИХІ и ТО МУВХМАУВУЮ ПУТОЛЕТЕВИОтУ БАЖЛЬКУ ЗУРПИТОНОНЖ У он оу тих ей їх хх и х с вм їде ли ЗЕ що ря дужку оцет ти (ща тлом МО І ІЕУТ Ж ДДОУЛТВИ БМ ЛУ Ух ай і Живі ООКЯХІКЕТ УПуУЛТЕФНІВ ЕВ; ле ІЙ зІтаця шиткштКУТ МОМ ЛІК ЗБММ ТИ що : ПЕОБАХ СБУЖАТЕСТ УЧОТКЬКУК ОТ М Ота л "о фмаки двамідуюанмях МЕЧ . о хо Зам бпкиленеХ тому ому КН Фу. 11 Гусанізонани послідевнн ть ІЗ зечтлв СИНА Позечцівно гума ювака поплівленіт», я базуйтстьий вкцестеорному варкає КУТ КМУ АВ ТУ ДІ Же ЖЕ, й УА ВКРИТИ Т КК КТ УМА КЕ АУОАУИ ЖИТ МІКС КТК ТММ У ЕЕВесЕС УМОВ ідо М ОМО: ВЕ ткядихюче ДдійвНиВ МУК «ОшШИЕІТСНМЦЯЖЬМЕМХуВИ рим ІМИ. (Б ЛИ МУ; фі 1 хост ж хв зх «3 я Б ча ях З
А 5. 5 ай З У х ко ти за сюс Б Момот з домо ож ле п шпон тод лю їх помоБох тпаМо Б ж зл МЖК СлКоМи ТАКІ КН шиВЕТюКеИМ ХУКОКпВнКи фе УПЦ ТКУМКУЦТ Ми Ту к ж й А я. хх жил Же хо х. ххх ло їй ДУМИ УК ПюьЬц ятТУТЕиМИ ТОМАТА М ІМЕН ТЕ ХК ОКОМ МОВО НУЛЕМ ШУФУУШНОДКИВИ ТАКУ ВОК ФЕВЕТНКИЯМ МУКАХ НИСХМх ЗЕМЕОИКТ ПТК МОЛИМУМ МОУ км о У пВЗЯМІ ШИХКОтВМ УКВ Уют ЗЕАТОМУВІХ МУВОВЄССІВИОО МАЮЖИНИУ УМО МОНА ВМ ит ТУ Ах, ВВЗСЖНА ЩУСТЖИВТЛККУуСь КІВ ОХАБТМУвІМ пУБИМРОликкиИ УТЯРОВУШІЖ ХЕ ТОЦАТУВАМІКІВТАУМАО ВОМ ТЕХ. ІХМІБІМО ПУСТО ЕУАКУКИМІКУ ЖЕК ХОБІ КОМІ ВУ ЧЕНІ ТАКОМУ БТЕПЛКЕТІ ТКУ ХВ, х їх г х у т хеч хо дл зв І УЖ ло ВАТВФТМКАХУ КОМІ УКТЕА БУВ МО Ж о гісзєко бЗбаліювей ха ДО ЛИ ХО ї МУІДЖЕМІ КЕТНИТКТАЖ ЖІ ТІ ГеКИ ОМА меми пЗІЖЕМ: БЕЖТБЮКИУДУ ОКИС УЮУ СО т Мав І ЛВУВУМЛА ККТКОРВЕАТ УПА ТИУУМИХ ІЛ ЩОМО 4 ї МІДХІМЕ ФИТКИТЕМТАХ ЗМО ТИКЬ ЖИ ЛЬ БИ: д; й о бакіндезкідуваєеки СА Зафіни скхолення трептивену: ХР . Філ
Гуманіхованя пові, в " " повпідояність Мі. шити ЄВА КВ я Готенкцювну гуманізавака послу н ік пт Ге в послідов ть. ЩО базаибться ха ПЕРЕВ КАСИ свита паюттрюву меог ТЯ УСИК ВЕК КВ АКК і Кт хів АКК ТАКЕ ВСУ РЕУ ВН МЕТА : тдкуюча дшуанка НО ПЛИСАЯЖІ ТОБІ УТІК т синю і ііжтродотюмх (ВшШо ПРОВЕ В о : ІТСКАЛИЗІКМКІОКК КО КАЕКА ТЕХ КАТЕ ЕЕ ІЕЕ НЕ В СУК МАВ КК КЕ НК Ж : Й ХІДДНЮЄЖОВ п 10 Ме: ВВЕ «ва т 29 з3 ні та хо 25 й хе її ха пенні в в ТВ з й я я й певідннх з кни шим с їх то щИиХ 4 ху З й пику лих Що Кк ш ВУ ВЕЛИ ЗЕОИКЕУих. ПУ БАЖІКВ х в не х Ан ПОМЕТУН В ЗИ п ше ще Вей пІЧЕТОК ПЕК Тор КАЖОТ ІТИ пед нннВКт о певна ТІВ МНИМ МН о песни АвилУкнтя Мету ю ААЕШАЦЕ ПеТЕККЕтИДКО КИ жа жо хв Ух КЕ ТЕ ВК ОКИКИЕ. ХаОостАУХ овен вдеТит петкетовово тот оон т З ПУХ ТЯКАКМХ ТИКЕНЖНЯКЕ Ат КЕНО Вот тт ХРЕБе МТК т ЗАШОКІМ МАЕ СТ ЕЕ Крах с. Клея хо че -к ши в ЗЕ ще Щ МЕ й о о І ОХ й ай Прнннувтх іонних овКо закжьі.вУ сю ЕВтТРе сидоту ши пбоя: ловчехе лют НВ, влжИьа КОБНМЕКІХ МОлмеУнКІх ОТ Жим ; че сЖШнІх п ім ОО х дана квацідуванни пів, еквипюцнх спорах ЯМ
ФГ. Іо фер ношниних Гввіняк ср Нв птн ! сна анізована ПОН ОАВУККВАНУКУ ВК о СКТЕТ ТЕТ кт У завів ча пах С. ях АЖ. ІЕМ Ви дитин нн снасея пи жи МОКАВОУЕЦУЄВИЧА УКОАКИХИ ВАМИ - п | певен по АУП АКИ ЕН ЮК ПИКА НК У ОВ АК Я" ітніну УГАККОКІАЕМАМНУ ОТ А І Гумані зна ОО ТЕКН ИН АУ - Глен ня ПЕКЛИЛаАННАКУКЕРО КУКА уменіюван Ще чук КАТКИ жк не ОКО АК АЖ КАВОЮ УИМ АКА НА НКИ ВЕНА сит ! ВИ чу і МЕ Кі, соб, г пек к рин КК Ка У. ТУ КАВОТ А - | шків Кінь А) ур КІН
2. Кв ОАБЕМКІЛАМАМНЮТ АНУ ГУ МАЯКИ - о ШИ те танізов ване ПИВО ЕККРОСАВУКІСКАНКО (Древня МТМ ІАЗУКІСКАБИХ ТЕКУ НАВС ВЕК меч СКД Кот и ' ПИЛІ ВЕ ТАМУУСАВКОМТАВ, Т ІКНІ КА УХУ. ЯЕЕВИ п іде УС АВЕОКТАЮМАМЦУЮТИМТІ а ОЧКИ ге сн ВОЮ ШИ Пдуиананямя АНА АОКЕРААШЮ ! сизалаун ще УСЕ АБУВКРНАМУМОСЕ АВС КЕ ВЖВІМУ са ух І АТЛАЙНМЕТАТАХ ск шк ВОСКЛЕВ КЕНЕ КИ А ОКО БАКА ХЕ В ІВАРВНще І ТАТА В ЕПТАУУЄАННОКІ ож ву ки кю ООфИУКЕНННИК ! ре АККИКТАВМАМНУ УЮ пику САМО ТАКИ уманізована ПлЛОМИМРАККЕ й х ТУПО КР АНУ ВА свАляя У ПОМ ТОВР ВАТУ ВЕКУ НТКУ КИ ЮЮ опяЕжні ЗУЄ БЕК я. мн и ОВО Би | ГУООМЕ ВС ОСЮЧТТ ЕК АРКА МСАБИУРЕВККОМОЇ докт вн оче Що оківння пен тки ГсвАЛВ МЕ ПОМ ВЕНАХ УЕНУТСВУВКВ ХЕ АККВМ СВАЛЕУВ 0 ОУЛОХЬОЕКОВАУТ Ух ПСВУККВІХЕМК У У ООКЕСВАРЕМАУБАТНІ, яз І ж ОВСОКАТУ ХО ОЦІ РУТ те ООКРОКАВЕМЛУСА ІЧ АСОУЄЗКОМВОМ спсІитю и ОККО ех ТЕМ ей | евноня КК " У Туманімнана 0 ПМКННЯНИКА Ту нізоз на Р тм я іх аз ух суне нізове те МОМ ТОБРВЕІЖАНУСВИ УТ КУМ АЮ ЧИНИ осеейконо ПК КОВТУН АЖУСОКРОКАВ ЖУК аа | ТЕКЕОРЕОРСТУУ СОВКИ ТООКВОКАВКН АДМ АБОСНВЕВОКО ' а НС яю УА ЕМНОАКЮУ КОНК КАН пе | пвоюлюва пен ТК 7 ши пдв постави Гуманізована АНЯ КИЕВ трек Кт /гуканізов що 1 ААУ КК Ак жи др, поки оБАсвеув КОЛОВОМИ ККЕПАНУКУКАНОУ ВХ УКОЛИ знак ВА НИ х ТМ ОТяї Гек ШЕ Ж ща Тек м чек У р ше : | у ЕїТУ у ДЕ М НЕ КТ КЕ ден а 7 Ем я ЗДУ ХАЦКЕ І М : ЯМ НКоТау ту АНЕТТИ ТАТ ек ко ЕК БИ кх Ша ПАВЛЕНКА УК ше пеки В ШИ ЩЕ з ча ! РК ко СЕТ лик А СОКІВ ї Манів , ЩО км. БАК УККВОСАКУКУ МК АКИУАТКУЄНВ ВКА мекв тво хво ТО Кт; ВІхІЖТУ МК В ВАК ААУ АНОКТНОЕ АК ГОР КК кН ! ; : МЕ ЗЕ АУУЧ АКОТ А Тв КЕКВ ТАНК ' Гумзнізована СТЕК КУП САБУККВ 7 : ЕФ АТАКА ККУ КЕ НЕ ' 8 З; ПУСКУ АКРОАУК УВК ЗІКАРІМ У УКИОХ долю. дум лАСІУТУТАУМИ Я яСКІЗНУАРІМУМЕХУАОАРОСОСЕУ ММ ЕО М реналвх хТЕТА УМ ВУЄ ТА У РУ УКОДРОС ВЕУ КОЗьО ОС УАОЮ ! низ ! и ВЕ АМС АКЖКУНК ТЕКИ ГЕО МНРО МНН ТАКО ПМ рсья ВАШІМ ЖЕК НИКА 00000000 Р Гуманізовка КОТОВ ВЕ І г ль зе на ! СО дл І шум и МИ ее ще НЯ ККРПХУУКУМ ЕТО АКЕЕ МУКАХ са, вул АПККТХТАУМЕ В во в во оо А КЕОКОВКУХОХ ! ! ША ЯК АУПІУГАУУТ СТАНОВ НУК КУ КОЮ ОВНА зт о еваюнога АКНЕ КВТ ши і Гуманізови: ПІМОМТОВИМН ВА і; сована 1 ІНОМТОВРАН ВАДУ ТНК ія АЛДИ ро ЗАУВАЖУ їх Валя ко ІЛ ХНОЕ ду У ! РОК АБОКДВ У КУ ХКЕОК. РК ТЕ Я ХК, ! МАН ЖАКЕТ НКМХВ злам УНМаг ВУБАЖЕКНТОУРКЧНЮВИМ дя | пе А Ов ва ПРАХ Ве їв | ЗАМ і , : доня іо МО: тумани ом ВВЕ (Дреніювана 000 ПЮМОК ЕМЕКАХУСОКВУТТСКАКОКУЮІАУАЖКООК ВЕЖТЬ вппена КОЖ НОКЛЬКАСК АЕН Ко | МЕЦКАТУУСЬОМЖМУВУ ТВ СНУТКТ ЗЖРОКАРКАСТТЬВ ФЕКНТОУБЧАНЬОВЕМ п | о мопщаени 1ТАЖІКИТОУРЯАРМОВОВО сиза ' й В і шеЗпмоста) дно фіг. 125 нин
Шев 000 бюдідювнеяю 00000000 І Гуманізована ТУ ЦУСОАКУККРОАЕУКУЧСКАВЦКТ ІМ КОЖУХ КЕКС ПІСНА ЗУН СООВУТМІКОІВІВТУ УМ ХВАТ АУУ УС АВРУУ ОКАКЖОЮСТ ЕТУВЕ і пвЗІНИ: : Ї : ї Виоожото; ї І туманіована ПОМ УВСАКУКККОАКУК У КАВУ ЕК УКОАРНКНИ КН УВО ІМ У ЛЮК З ІСНАЛАМН АЖ ОДУ КМІАЮТУТЕТУ ЄМ ВМ ЧЕТ УХ УС АЗК КОВКА КОТИ ТУ ВІ і пвхНОННВ : Ї ! й ї звер вет ї ІГуманюована СОУС УКЕРОАКУЮМ КАВИ ТЯ КУЛО В УКОАРОООЦОУ КАЛОВІ АСКИ СНАУ ССВАЧТЕТАТЕЯТУТАХМЕ АВ АХЕИТАУУ УА ОВУ КАК УТУВЕ : т вазони : ; ! І ВЕФІр Метт Ї І туменіиювама 00 МЕМ ТОК ХАНУВОКУТНЕ КАК ВА УАК КРОК АРККЯ У АЕТЕН ТОК БУКРЕВ ННЯ: ІСНАЛЕУВ ІВ ПЕТЛІ ОКО КатуУ СОВКИ КК і
1їж. і ! ВЗН Ї : 00000000 І Гумзнізована ТОНУ ОКВКМ Каву СКАОХУВІААЖКООККОКаАРКАСТИ АЗІКНТОУВУКЕНІВОМНК СВАЛЯВІ ОО пЕЛЛІБУВВЕОВАТХ У ОНР КПТ і й і : БУ ї (ВЕБИЮ МУ ;
Фіг. 120 Гуманівзовані ОМА 7 УМАНІ, пари зате СНАЛЛМ В Кв: У сії химерний УНН жимернив ВЕБ БЗ1НН ВА снеобон язковий ВеЕХ-З НС ІВНУ Нат53 БЕН ВЗЕБЕН ВІЗІЯ БЕН ВЕЖІ илІЖ5 БЗІВН ВІКНО Авт НАСТОЮ ун У «ві Химанний У жир К У ЛУЇ БІЧНІ ВІЗА НЬІ несхннаковийи!
В.Я ваз ІНН: ЗВ НЕ вх. 1-3 ваза Зав НЕЯ Анти СНАУ МЯ З КЕ: У СІВ Хименник УМ химерний У. НА ЗІЗ ІВНІ ВІК Схрехопво ЗНО пазк НН Ваза НЕХ п» ванн ВАЗА
Фіг. 15 нн и ОН НЄ 00000 Кен 000 НОЮ Ве Не мс во зззЗБвщгщф'г г ццщцщ о 'цщцщТцщцщчтчцчтт т Є ОНА Ян т БОЯО 0 сМетестовані с Нетевняані нас ЗІ Її : ЗО Бе овеютююавії 0 Ме тестевані с ОСНА ЯОЄ Нет о Мечзестевані 3 00бОУ о Медеотовані о не зеовжані ОВНА В НВ Я не лемовань о Нетеєтеввні па ННЯ па а ВО З ї Нелестовані - зо Вактевхвхані 5 ваз З Я Ва о нелеєваюви 00 Нетеювані З АН а з В сснАна 00 БВ ВВ НН ВВ сна Ба. 00О1МВ ОЗ 005 5ЯКМО 00 Неветовані Метестованоої Метестовані с ЕНа а ожив ВВ АВ Не естован с о Ме теотовані З НА с В НО 0 он вестоваві ооо Метестовані бив пом ЕК КВ Ме тестенан т Ме несвовані с шиАЇКВЕ СЕ ДО 0012 ЯАБОУ о Метестювеві о 0 Нелеехювані тва НЕ Б 00001 ов) Нетесювані о Нетювані обнАтяВнО БВ 0015 В : сЕНАЛяЯВ вай 0 В вя 8 1:38. ; ! сват : лк А ї ща : Я ; Местестовані ще Не теотовані ' ОКНАЛВЯЕ 0 Я о ВЖЕ. 00 Я о НеТефйов оо Мезестовано бала и В СВО о пееновен осо Нетествано а ен а І
Фіг. 14 с пиши: пива с пн плат з ко ее : сНАЦВ о ЗА ! пт ВАН ян а НА я п НАВ юн ВВ а НН 0 ПО ЕнаА аю т В ж а а а А БВ о НАВ ВВ п НАЕК ! ОО СВАлМА : ненав сво : она : «боб : : свА зва : : сна 185 :
Фіг. 5 п АН 00000000 ОБОВ ННЯ 00000000 МОНО 5555 оо ЖВАВО. у в 16 о киш и Вам. в: ко : чт НО моряля и ВЖК ' А ВОК т Ва. Б. їй І п ВА и В В По ЕВАШНВЯЕ ВВ ВК ша ее и НО потовк в В сон Б ВН Мн нан ом НН вам в
Фіг. 16
ПОШТИ МЕО: ДОЩ ЕК ПЕ ІК ТК ТЕЛ КТК ЕК КВК, ЩЕ ПНОЗІНОВЕ. Кеш кі Вли ку ЕЕ УБЕКАИМИ КК К КК ОН КУА КК ли ТЕХ ен НН я ее я ХЕОКПДН Од М мих нх ТЕКИ КВК КВ УКВ АТЕМУМЕИЕА АТ ЕЕЛРАКНК й сож В ЮК Ки ЖЮ о КИ ЕЕ ВЕЖ Кия ж пою М У ж ПКЖХ ЩЕ КУ, КЕ ВДЕ ІФИВЕЕДНИМ ТИ КО АНІ СТЕЖИВ КК КЕКВ ХЛ НОВІ УМХ Е лик СЕДИХ ВЕ МТ КЕКВ КЕКВ ДВ КН ХЕ І КІВ ВЕВ Кн в В В я Ж ПШИЖІД КИМ і Медлли ема ФЕКуММ и КД НЕК КОМ ЕК МКК 7 ФеююУВуююи Ву юю юка уюво кукі вику кри КА АЮЖАХ МОЛ ЕТТЬ КМ БЕШЕЖИ А УМК Ми Кох МЕККА ВУХ ТУРІВ ВЕ ШЕ пипушт т о Кік діри и еевНО ВЕСНИ. вия утишЕтТіКиХ ЕСЕ МОВІ, Відповідно я покрито
Фіг. 17 ії во мой ШК дищжекнностеюютюєкеся ке і КЕ міт тя | Ж зей ї Ку ее ш КЕ Ж її Ж ож же ву денс ЕЕ дек 7 зай ДИВ Концентрація, нії
Фіг. І8А хх МЕ І
Ж . Ж Я, окон енекюфокасвов вівновнівв сов ШЕ - зі . ї і шах Е як Я бе. . ДВ центра І КЕ СІ В Концентрація;
ОРАТІВ М 1 : я хай Е ру З : и с ДД фуссснсосюеоосмуесогогесегосес есте Е В Ж я Ввицвранкія;
Фіг. ТС І вто я Ж о 5 це Еш Концентрація» ні
Фіг. 180 СР Е | дження Ж сих ух ПОН яння г ї ке сне кр - Е Дня Ж же щ ск жк уж ьо Кк ке Я В в В Концентрацінь ній
Фіг. 18Е
БРАК Е ї Е с нн нн ЕЕ Ї І Ше Ж: г 7 шо БЕ й З я В Конкентраців ній хріг. 18 ння ни: 00000000 ббанськимо о бппбпний 0 еОВСс 2-3 ннняяннннняяяянннннНнЯсу ян тА ОХ жк юниюм т и плн ннннжженяяяяяяяя ї пляж яння кт юю яння п - ОКЕАНІ У їх й
Фіг. 193 ТА -е НЕК ВРУ з25опо ! Ве Бихідні ЧЕК яка ' Шок ж КОСУ БОЮЮ» др фртттттсняі - Я звовоч; Є Ж «о що БІВ Концентозція антитлатнм)
Фіг. 20д шо -к НЕК НЕУКЄ 1258004 яВ- Бихідні НЕК ОО -е ї 0 МО ши нання Щ Шен че ваоо- В а еВ ння Концентраців знтитіма «нм
Фіг. 2065 шк яв СМАТЛІВА БОЮ -Щ- етив Водяні з З т - Зоо 5 рамнннн онко нсоосесесонеЙ зо се дм уюьх нс таро Гете ке ; Др ефеоеонт есте кн дня А А А РІК КАН Кін В 25 ща 55 о концентоація антитеза ТНЗ
Фіг. ТА ково «Во ізатиг 4009. шк Гая | | динниннуненнесннннякаенннте тен БО за а у зро» ще В, ой В ЗК в 2 «0 80 во Кочментрація антиткла іч)
Фіг. 218 че САТ КВУ яБ0Оя вк вно ; я САТ. ТВ Я ізотвп і Шен нов в нене Бо я ! подолали скани щ дефолт др нннтннннн ЩЕ о ЖОВ А ОО ВВ Хенцентеація антитіла (НМ
Фіг. 22 ОКО «ев су Якмю- 2 аа т ЕІ ш ТК Є вою й ее і пос ЕНН В інкплапалкикААААА ут В 0 Я Бо Во Канцентрація амтитита (нм
Фіг. 23А ЗБК «ве вурі сРУВКХ оон зе Вихідні ЕХО ЗОН» 4 ддююєткжеті окуліст пекн тт тектткті тіні що НКЮ» ди а Ме ї ш і зво а . А Ї осссссосссссофій СКАЖААЖк или й В вен КО що ве Концентрація антитіа (М
Фіг. 2385 ее НАСТЯ т ї о ізоти де КІ у ОО оон ов ле тони поаннофсннннсо ВВ Ф ї х во У їх й Веде нн дурити фісннжетатус чех ї З зо Бе Концентрація антитіла нім)
Фіг. 24А ВБОВУ же я є во пн і-3 с ще м лен нні Кс за чо» піддон НЕ В кв яко «ве ПАСТ МА : «В ее т осетер т кт орки Ві З зе о ко Концентрація антитіл сні
Чнг. 248 яко САЛО Фо ее ОНАЗ О-НЕ Е ' о Котип «- др с ; М х ж Ж ОА ї ЩЕ м ш ; з Кн я дн У Етно Я о ЕК ерессонтткокточенн Концентрація актитіла МІ
Янг. БАД
2 оч - САЛА ме «В зотип с Ж « ян х оба джено В еккллвв ЩО НК, он 0 одер ен Бо Коран» е рн В кю Ба Ж Е2ЗЇ Кз З з дети зесххкетсстюухх хисту ус о фест етично уче 4 яв тов Концентрація антена (нм
Фіг. 2585 0 ендонваівеній еАЗ яна ЗВ СНЕННЯ ння ІНАУ ве кон ютвваної ; ї ' 7 :
«че. 236 чех х ! е г п : х тА е Ж зр а Як ду КТ СЯ А ож з В у Я щі Ко 2 й і Ї У ії Ж як ж а б і ж і с ЗІ т і ж їх Ех ем ев фе юю мив жів ех еф ей Ж АЖ ф тю ки. їй кт, ОЗ . ве йо Г о ї ії іа Е х са З ше а і : Щек 3 Зк ! о шщ б ря | Б . В ! ТЯ рі ! | :
Її . і і ; | . я ажуюьткя ря «й ден ння лофт р кмин, щей «А кн ; щ - ; ОМ а АК Яд о я Ат А Ф оо ря ща яю ща
Фіг. 27А жать я ВЕ Що , ее В, 3 х ! ЖЖ, чі, "як і за З жо ї за, ав Я ; та. ох ЖІ я я Я соня ПОДІЯ шк ін З шин ие Є ко ув ГІ В, шІшн Пр я ОО ОБ ше ЕЕ : : тоне ї 3 ГЕ з 1 ! Ка х як шу С кож ой М а аа аж Яги ває зу ММ жд Се - ще КО я я о че СНе-З ОКТа вихідні СО ОоКкТа ВРУ;
Фіг. 278
7 ї. з, ча ц- і сей з ро ск а ва ГІ ше НЕ Не ШЕ М я Яку | ; ; : -е. «е тех кт тих т т -щ їі : : 1 І З Як ши ши ше НІ 0000 і ; | і 1 шини ВІ ЕЕ Ех Е | їі Е і ! КО її ЕК ї і і В ши ші шЕшиш ЯДРА дн нта нн сеукткенятнт тннн пеня М тунн я «ке з М і -. те їх У я її ле У «і «и К Кі: «я «8 о У з ще г «У Ежи
Фіг. 28А Донор є А ! «ко КК і яке Ї Ї х і пен ще і чої ї : я «ка і» 11 що і шко М лях Е Її щі Б: їх; . БК ну се ж лек є ск же т иютєти ї ія 4 ї Е Зав рт ГНЕ т ї і р З х : т ! Еш ї і я 4 Ії З ї і ї і Е 1 ши ши ши ши шин ши ше У ншшяшешшш ї м ЩЕ НЕ А У з тк я що а ее як Й щи ча я? , ек «У Кеш ак ай му Б Кк се в ее 7 а «ее Ки
Фіг. 2885 з онов 2 Донор З Денор 2 КО ззваж «ех БТ яв і КО Зо0и ї ! «а Ех 8 і -ї зе й ї ких я в Ж | о Ва нет 5. ЗЕ щи - - вна Я. «і . о і | ї Ба . в р ЕК Кая - З пе і хо аафіри рних хе Олю а ме ше ШИ кни шИ зни я бр няні ХНН ГЕ . ЕЕ М ШЕ ен нене ен. оку «ов шк Я хе Є од АХ УА У яко що вх ке - ХУ їх я г
Фіг. 286 8 г 1005 - ! щ З : а стр ї . ж в. А ! т в,
Б й. | а зв ща ЕКВУ ОК св де и. е а Бора вв ГЕ ї а Ту я і с, " ке де х в ЕЕ ек 2 хе Б сан деепісенс скроні е ща ооо хо р я Ак зх й ту . ! о ще й м нг. 295 : ж ЖЕ чиї ж за ЩІ ї есе пееннн Ясен М ; ни
ЖЖ. ВК ря НАВИ фут гот стече кет сн ченні чететеннуннн й ї ка У Я ОООвЕ йитижівк, ЕМ
Фіг. З0А
Деноюв тв: й Е і ї йо з ж ЕКЗ й що пленер т крите От ж Яку -
з . з Е М з: ІК ЖИВ жк СВК МВ Б САЛЯМІ р ВО г остео деккктнк кі овюєеккттекикх ект у тую ОЙ ї ще Ома Антитіпо; Мій
Фіг. ЗВ. Ва: люк в ке Донор я оон ЯвВ Є зх щі як НАВАН ЩО ее ве де ї пре» я не ех. й ст Кх ак я и Е ГЕ де 7 ж М З 3 потен мет кс в вв дня нт я ОКО МО ме Автатіпо, мМ днг. З Бр ее снютяеі 0 Денор 3 щі Я СНАХ ВАХ о В с СНАОЯ - КВ ей . ЩО дк дикстВкиюттті Всі ЖЕ 5 й ма ЕЕ Дж БЖ Є як я х. т. ДЕ ше ої одн КАК КН ОО росяее 7 Її ков ї ДІ нн нвютянкнтк. -ї ВХ 3 Зк: ХЕ. ЗА УК Автитіло, ні
Фіг. ЗО : ПЕВ ВО 5 рок : Бу МІК зе 5 00 ЩЕ ЮР ОС щ пек я п дюни АЖ ОМ ка а : тва ВЕ Ше ОВ ши ше з дахи в КОХА Мои Ка ши ше Кох ож
Фіг. ЯТА о Аве : . са я ЖЖ. у А як, зн ще: ВК Ж в шко і Може «83 УКВ ї зах ЖК жуаж ник о ж щі и ЗЕ: т ЗМ ст: ж МА ЖІ зах УЗ поде сдшдо де Жр Я їі с 5 ЕХ вне В ен ен КЕ ЕК о ВИ -- 3. МО ЗО о 30 Б ек В; ЗУ: ЩО З ЕЕ ша ВОНО око Ну а. що ВВ М С Б о Ще 53 5. КО КО ВОК Б ЗУ ОО СДІК ЗХ В ОА КО В М ОЗ ГАЗ М ОХ З У ті 8 З ЖЖ Б КО М : ЖЕ 5 Б м КО КЗ В З ЕЕ А а : ЕІ БО У БУ КОТ В В Р. ВЗ Б ОХ Ж о я а са НЕ КВК КВ сечх ХХ ВИ УМОВ ОК ак и Ба Ка о о ов шк де Ко с Я Жак о Ж СК А ОО КИ НИ ОО ! т Ах.
Фіг. ЗВ А ; ях ! ті-явкя що -х зе КК аквх Б З Ов | і з зі їх Ж Що У вих Мк. о пух 87 Е і зак КК кВ ЖАН ча ще ЩА ща В Би воно явній З ЕЕ я Ми ХК. . ЛО що х ще й Ж за ЕК 5 : 5 МК а ВАХ жо Б м. її. ОО В Ах і. и ЕВ Б о Ке 55 о МЕТО КОХ : 5 МОХ ВНІ ХУ ЕЕ хх 5 о ПО я СУХ ОС ВО явір ХО: Он ВХ Ок ЗХ НК х З М В В ТЕ 5 о 3 ЗО М: ОХ КЗ
Ж. шо її щі. ЗК КБ ОХ Мох Я ОО КЕ й : МОЗ ЗХ 5 ЕХ З хе хе ЗУ г РУХ З У ЯК З оВМЬЕВ ХК ОК В В. м ОХ що М 5 щи Зх ЗУ Ку Ше о ВОК жо Ед В ВХ ВЕТКСВЯКЕ У, но ВЕ ВАК ЯНВ, Же я Я ож ак ак КВК ай кН о ХЕ Ж к ож - мох як й ще 7 ву Є ОК я
Янг. ЗС вно Я хо ; Бей Е шої ЕК , х о ля а : я І5а ї в вс ї Й у їж і Женни п Моз ще Му БЕ Ов КЗ
Бь . нн ше ОВ КЕ Дредннннндння ння няння рт сх соя ок М х щока ВЗА ТЯ що НН - і Я родин ек ї мк ехклюн МО що дан Ж ї І ше Не Її п ФА нннтдлтннтятттттнннях ел я о К ко М Я ТОВ -к го реОЯУ ех Що ї дней Ж ЯКО Ор женй ОО но хх ї ж : Дрбохотодгосюютюютсоок юю 8 ой Кз ХЕ я га ж
Фіг. 32С кома ОЗ п Зм : ДЯ ев ої ши - ро де 1 ВО б З ТМ фено : дуети Дука яки т я ОХ ку х хх мона ів т Ба Ед ЯК, іо Бема Е со Н Е : жо зи ВИБК ООЖЕТ зе 4 ле 3 фесовех ща Тоня 85 оснучинтнтятнртняя «КК же З ЩЕ ї мен пи. Ява га ще ОК У : Е ; і ще ї г їх і ев НЕ дяк: В ж ; Ї о фрехомх рОЖЕВ роде Денне учення а У а Б
ВОМ ПЕ Я Зі ОКО Вядю . х ї ен х КУ х їх. Е лес ж м я ГЕЙ жу З Й і ит : ще ЗЕ : Ще Ой б Кей ка а «Е сг. 325 зав М ВІК ТВ ЗБ ЕЄ ст М зо ЯКО зей ВОЮ МЕ ше Под КЕ дремтннння фрбтртннннтттння ооо ЕК Ку й ока й й
Фіг. 32 сне» 345 ЕЕ чав ї У ВЕ : я с ШЕ чек каш ше щХ : шк іі Ко. Ко я її : ; З Ж ДО рт х р жння як рр Бек Я : і За р 3 : і ї і : ше 10 ТІ ! і ван Мом адхі рога : : : 3 Ківі | шин ще Ті гіжі НИ ; !
11. нини ШИ, 1 пиши ДН нні Мвт убік ад нн віх ік дак к Я з. Кх АЖ ї « є ЖЕ Кот ат « я я ко Я се ах «о й я є
Фіг. З3А
Ен Ценор ЖИ а Не з і : в я к ші ЗК ооо ГВ М сю, : Ж. 1 їж Вс щен ПЕН п ММЗ щк їні Рі ще 5 Фе я і |і ! жор. ШІ дан рр ня п. их ; ів рі рі ІС ЗВ ня пиши , ож Е ши ше й НК сш ни ши шш Зі сеї Кі ї 4 їі ЩІ - ІЙ Брі ДБК оертовосоовоосодессо осо дюсюреєсо нн нерест нсесереге енд нретннвн х яні я з А КЗ Мо ще де ех а зе м Фк Ф | я ох не - ся КУ с
Фіг. 3368 ве «Б х : вк ж ї це во сво З ча і з МОЖ х мк : кої ї 05 і ї; ве тр ТЕ а В фх я їх полк «Беж пф ефяжея їх рек че зх У : . Кк 4 її су Вб яю кн сні ев шо 00 Ж Кк я ще МЕ ЩО У КУ В А « - ке зей ек а до
Фіг. ЗА Доверае Зх ї Е зате 3 5 ре з ї кН г Зах | їжі і Ж ще чо І пшео М НЕ КО Б ввко В кн ре ВА Кук жо (вон Мод Я САУ ХХ сх Я р о о КА т я Ой дя я (Зіг. 548
: ря, ще пептий 0 БВ одну НЕ ва у ЩЕ з. Не спека Ше , - с Я з Зк з че з Й ше х ї нин БО | вктавеція З Секреція ОЕНВ - со В ; Я покірні те іві вм, а) т св тоди Я с ши й С дип УВО ен
Фіг. 35 я Бо юю юю ПоКреККв нк оНК КВН. св Дриннкь 5 нік ва дян обер С ї и оно сере
ЩО. ТМ марні
Фіг. ЗА тат З іон винен Я ні «не и сбнвни ШИ Сб он МК обнеМА; Син лнг. Зв
ВАМ й : 7 ї вою в аю нта йдє НМ рве Майже ер Інні
Фіг. ЗБС Середнез 4 ТТН. 200- за о - пон жін во з. Ге ПЕНЯ ж ї ;
тов. ние ши нн 3 і і щу ше шінн 5 55 б зм нн ов ж | -к рис шо. я ше Ї ооо хе ковкою Б я 4 «б оо
Фіг. 37 тка ан І й « т ВКМ оон йо ОЗ ; ДА зе нн че З Ж ст щох І и " жо На я х Щ Ковх - як 4 Ж ок онук фени кьокн орних ре ! » дою КЗ ЗНА ДВ хдооохюлювуоспре ор он та зрехн честі тт ща Я з ке ЗК Концентрація Ат (а НМ)
Фіг. ЗА тА я ї . ди мя З НЕ - и на я В. - сон Я Я он В
Ж в. од 5 е М Ше Во : їх шо Ж ро Ж й ж я денкжекек кі ухили Мох ; К-т, ї ЕЕ «фотку ну Етикет ЖУК ва ї у. ню КЕ Концентрація Ат й од німі
Фіг. ЗБ Пептедім с ен 5 «5 БА 3 НОТА ІВ З і ВГ : ; ї : ї ї У шугісь о. се пожх пози зи дрекажох У с ОЖНЕ БАК Б М ОМ ММ х 4 дихеехже кут тлятнттт фея тк фнкньнн МАМУ ЖАН АААААТАК з сс - . к їх с КУ - І: тако бл жі В а че В зей зво У зе ї ОА ЯДО тан ле Ії765 о зн. : ОК З є хе ІВ 0 Я ї хек НВ ня снення сееженння інф клнюння свинини: У ву ік 1оожжв жа ве щи Її ща я точи х ! ТНК тн ам ою ї «5 І Ва і : док щк пи зеевннннЯ дал пт докт сикоккко кітчу Вот ко ххх то тк сіянки кто весно
Фіг. ЗА і Ди и те тт ре з сут ї Е «лиж ша Її сг. 00 де | з зай оса сія ! З я. : ЕООШМЮ Ж О СО ЕОМ НМ ї Е : рр нн нн ння Н Її свя: З зав Я ав Її чадя ИН Дреектятнннтннтянннх со ет ятесенечкснесе росу кет ; ТЕ зва же Х жур ВХ ! ЕЕ ТН.; ї дек З еще В Ак ої зош опа Мк о Об ААУ о зх і ї пах. ї сад В тк : х з пи : о ОЖМУ їй 0 135 5 : вив рення» секковкюння ; З Хорні ї й ї гі. ; Х Е 5
ОН. їм її в о м 5 книжковою ся доки КК ЛО КА Ло КК Кужжу Е Я : ЕМ» її 6 0 816 15 о. І; ше Зі35 21 і : сек ккивкті хх ж уфюєенк я еккеюееетен 3 ї ож дом : К . ЕН ОО ожшке її Б сх: ОО К їв об ою 5) Кидати ііі КІВ КОЖ ЖКОК ЖАХ КАК СКК САМОК КА КАТ оКя ек хни кт й і. з
Фіг. 398 рт ЕК дують г ХЕ МК ТАЖ АМКУ АЙ Ки ЖЖ ря ж я КК УХА ух ет ЕЇчН ї кад слжтьиє З. дж Ж рек В ил ї ШЕ:
Пет. ! а за аа НеБОї еще о сБаВ : Тобою | Е ; ї ЩЕ дя диню І : ож 0 тю » їх сн ЖАКА ЖУК Мф ЖК Кая жемкожятжи жи У я. ох З і Тв. осях очася в МОВИ нення ! ояшМУ 25 0 НБН 195 085 МУ О ІТК о дди три тт нн тт ванн отрода о е 0 ово 3 зон во ВО р. Жак у 5 Уха ї ЖЖ Ж я Х вищ КЕ Тех ВИЗ ! ся птн піку с Ух дражьх 3 й ї уко ; щ Ще фея - х осн ккжжжжжькк км фа рес тисн окттннх нен ютектчьтьн. я ' ДЕ тю ож Ж в й Мах ЗМ тити ЗКУ Кк її тб ок Лех БО ; НО ї с, М Я к Ж: Ко Й 5 ; х крок кк жк кн кит си : пло ГОЖНОВИ чом! змо ді со ле ошлне я вах вуж тт тк ДО тт КВ оку то ек ники 4 . Я сля і оз її В їТ НК Її яр й зді В тА ух і : Ов ро і а ЮК ЗА ж та Кк У» і 4. ти ек : а - ій вен пек юке ее ве няння па АРЖТИ Дню нення з кет Соки хе Во ру ХХ чим В си й ; з ! ЕЕ Іа 1 Ів Та СО в я В НИ ко мк чккжжжюютя дж У АфІКААЖКЯ ЖХАМАККАЖЮЮК соки жуу я ще. . й : о МО і ! Кк Б ве 7 з - М поря меш Усяке ання кю киянка нути ван її щу шину З оБоще в за се і кої ! ТУ 1 я Її ІК З 5 ОХ Ї ЗУ і В 1 5 З у В ж ! І а ї ідженютитеннно нонкеесннт питна ння стен : контент
Фіг. 39 Т хлітичи сно КІЗ : і с З Ежен и Я хх туя й В. 7 ЖК 0 7 КОКО й Мо І ту я чи В КМЗ т ; : ж З З ВОК ВЕ а НК ЕК . с я ї г - ЩЕ ОД се Мох ща «ріг. Од ся где ех кед ро ШАБО ОКІ о Псевдо Важ: . і кВ і ВИК ї з КЕНІЯ ї Мк ЖЕ Е Ро | й М М їх Ер т Пл т п ї Пт ЕНКЯ тя 5 ЯЦИК Е І ПИШИ ДТ ї ЕЕ хів з ре яку Ед т кер код Ен Ж ї Ї ї к Я я т її ДЕ г їх АНТ РУумЕ о «ріг. 408 ме вщдповдакнКи демо УВИХ « сяк я ! шу т ІЗ ЩО 0 ТИ титининхитиня член й ж ї - їх Б з со аиняи поне ї хуй Й У
Б.Я доки шо ее що и и вет я я а с -к ще
Фіг. 4Т1А бВідповідаюєчии донор ке - кю х Ж сх і пох х в -ЖЕ, ж Бош ве : а : як !
Фіг. ТВ
ЗК мене ат и ж НИ ПКУ КУМ ХК КК ОКУ КАК НК ЖК ов ме Ко сало Ж в я СЕ з х у ща : ї с в ща я пе ЖІ фнкюожюоюя 17 ЙБ дев ї т Ко УКВ. ОО ЗБ: ЖЖ з ї йо» ж 5 МН шк Ж їх Ж а ТО І с х жо ВЕНЕНЕ Я і Бк р Б Що ще с . ТК оркестр Ж уовюраннкстяхи МКУ х Сх до жо ЖЖ ко ШК я ОО ях ЖЖ ж є Ж КОКО 7 пфасвенех вах Мк ях С мий ка коси ККУ ЖК КАШКИ В МЕ жов т п Кох. ха : Су ї т те кої лу З по З хи С Ох жо «КЕ ко Я як я Мої шої З о дООлЕ оц ОК Мт Ох з ха фо Х УК
В Я. за ї її В 8 й 5 пк ЕК ї В як ї Ж. Ж бо 5 7 змен. : і. З Ск рлукмкмн З х. х Хе Я а ГК ОО ож з енер кенкенвт сонна "фоннжка вну хек Жретмн се в ж Ж Е - ОЕ Ж Ж. ЖОжОх ще Я жо Ж
Фіг. 42А х ; Ж ; В ди о ха Б
7 . З УК І ШОК ж й : ня : кс З Я У Ж дк КЕ Е Вк й г ж ОН ЕК : ! КЗ З Івін с М! Ве з 5 У ВК КО КК Ка Ж Є з ск ЖК. ее сш. а Ох Я з у ЕМ сани РУХ КОЖ КК НЕ ЖК ХУ З ІМЯ У ; а КОКО КО У КК ще ІІ с | 1 що КО о С НЕ АХ ес ес В я М ой айноняк Обман Є 000 х ВО ЖІЖ й ж жже : Зоо фе Я вик їх
Я Ж.
Фіг. 428 яко т кеВ мк з но си я . -- біти жене Кк я нина жжжюех ! А «че є у ще сом ше Є є
Фіг. А 2 кв: Ж
Я І. пк клинх присвя, Кх а | я «ее Як Ж їз ВК й кі вк кожінкче вк жк Кен вк ж ж сю одн ж нс зв кін т о ки ше й «ие з» рев юна реве За й: же з ще. як си де ие т кеЖе рей й шою кава т т-во ВО що де кі КЕ 5 денний Ж ще фіовннеиной - ще ж і дреннньненнс ще Вковіетеняетоя. . ле ру в: КЕ є Ей а ва ребдо чан та - ЖК ще а Б Ше я ОВО; Ка зві ки в се ди їх й слюжВ овен КО вн яв ков і вот др клежутк ж кннкжьо Те свй в щі м С : (і й ЕЕ є й т с Я
Фіг. 43С ту; : спра дтде о поко . З зи ге те Зав я КІЛеХКХЬ ї Таку уаютннтяк КБУ, ве НжЕі со «весен пен КОАННЕ тенета ЕН суден сени фа Ж сни фія и отити ВАВ НКВВЯ Ед ЗО шо ЗМ ЗНЯ і КОЛОНИ от о ВЕНЮВЮВ ІІ 0 о вох БОлохо БЖ, КМ ВЕ ие коор ЕВюЕ 3 ОБО оч оо ЗБЕ Могли Тихо оба і г ояж О «Ж її як і ВО оо Коен МОХ У БО тов ЯКО ОСЯХ. З ї 2 КК феноли ДУБА КАХ Алан КОД ен уумкалнкиля кину нка лк ладна унинтняня Покер ОК Ох СЖО00ОЕКх З Кк 1 БОБИ То о ВККНЕ КО М Ом З св ЕК Зк і пи КИ тя й с певним вимо же їх мк 1 схе пиши юне вв ДО Е я | їх і : Пет іо их і «ух Ї 1хе і ! рев ВН їв Є Ех Ж : й кими В БОояк й я Не ІН і т уенвоввв тю і ож Ко вЕ | Кк ї ї Б і зе хие | Х че : «Ех ох ща
' 3. п : х і : с МКК ВХ Гоше Я «КК ОО дж і І пл їх екв З - - г. яеже 7 Ше ех х пи а ! сх ВЕ НЕ ях. і Би ДВК ВМ КО З РО і ре т 7 й хі г. т т Ще їх 5 КИДОК х Ак ів щЕ Кох мо БОМ м : МПД о одеввеенон ще їОосж Коовк | Що шж ; нин них вевовнк шкі яко с ШК ши Кол пдлн тт ДНЯ Ко Од КОМ цк | КЕ З І Вол ДТИИ т дит . х з МУК и : лиш Ст Змити юки у і ПІДЕ ОЛИВИ ИЙ чна їв : я Зі : Ж ПУ: / БИ : : рн І пох лов ре роко Мк її ца Кз 00ОЩЕ ї ' ПИ, ул цк с КЕ тих Фрі о КЕ: п і : ше СО ДВОЮ ВКМ ЕК КЕ БУ ВЖЕ | оо МВ, Ї ї. Тло важко а Я ох, ТО сх ОК ож І ; надаю ЛКК дн ен дюн ння ді нина Мінін і ОСПООМую хі о ЕВКНЯМ КОЮ и па В с ! типо пана на ве якщо ООЖ РО ! Ї и ТНПУ и лили т ТЕХ 3. В ї т 7 Оля Ме ' То лиоиоо еМуюв ек ов ПО КЕ Мк 5 Ук І путі п Во Ж юр Рош ож і пелена нт ЕВ В СВК пауюхюнюння няння стік нний З кнукююнннняї ПТО НЕТ й я аж ТВ ї тт денмваною З яв ОБО в ЗОВ . іжкакє ОБ'нкО Ом з щ- і . іде Ею Ві | толь ЩО Ії як і пари Ж. Е мо ї Н Я ї т Піх кнаах ВЕБ ЬК В ок нні мере нене ер рення іжях Ко ВЕК і ї Ше І їх ї і т ; . а. . ' тху. 1 й . ри : ТАНКеЯНК БОЖІ о і й -З ії КВ і . : Кк щ . г 3 т ї К Гл ОВ КВК ККЗ ІЯК і В Еш як : пил он ев еВ ик1 І ЕЕ ле и - пк кумекя тилу СХ ах й Фа Е їх соку,
Фіг. 44 З Клиївни їі Антемле І І ВЗ і ЗВ пеУВех ІКАО еВ і та хе Її НЕК НЕУВК З СНАХ МІ і щяБ іа яЯ І 1 ка ХНА 1. і как ШО нетто Зк й ГОнАХВІВ НУ БА ТОК КК ХУ он пу АЖ МЖК ккд УК КК ха ляжте - -
«г. БА та відб зотип чу зни кре. їй Я щ я САКЕ ВІСН «а мо ізотий . шк КЕ СИ КАХ хе і як РА ТБ ОД че фреза сни дк як як вк ЗК Кі зна хи а я вх чне ки Ж ВХ В зе в во жо
Фнг. 5 що вк ча піадсЯ вотип дж я СОВА О2І КвОЯ Ж ях ПОМ ізоти й є и «я СНАТЛЦЬМІ не сно шк вжсжкнк ЮК БЕ ЗА, Ва ЯК ЖЕ Ж ЗК ЯЙ ІА как п ишшн в зо За БВ Во Концентрація антитіла (НМ
Фіг. 456 ? Е | й Ж ТВ І? «фе ТІСТТ-Бе людини 200004 я Бупадіє-Ні Ії в й в Концентрація протеїну (мкг/мл)
Фіг. 46Д вл ав. : Е зай іш. іди в тва чл З ефек еф ку фо лоркнвее в. пвничннньня СЕБЕ
Фіг. 4583 і І ще ВІВ ОК | с З оди ві : си ВК У, т в зх ПКС ура «00 фа о. би ув дня ж ще і б ї ке ВЕУ що | Кк ще АВЯ0І нк і й ЩЕ о у жав БУК г т 5 се сля кни у БІ Кв З а КО Но
Чи. ТА
Б. Носій ті поза х 1 а 4 гу і С КЕ зай ЩІ таза ян зася і Й че ОН чо. ІІ те Й зе й їй 7 ! зв: | / Її Я і 0 бро Х я 7 тах щі Ме е 1а58- і п. зго Е зах 5 ї й ячЕ х за ЇЇ, ій г 5 зав: І й М 1 т у ів й и тах Щ її Ті Бе І і Є ДВ и зе Б Я зер ИЙ ві ДИ з т за 50-а да. А зяб яв ОЗ жо ща ДЕ де це яке в ак МАХ ит я ямах я яко за зва ; ї ; і ІеУ те й В Ї/ НІ зу ! І во пом у я 5 вве Й 5 а їК ваве Її та й Зк Її ; ій | т Лі ват КК ЯНВ ж. де уже со НКИ ва вав и но В унльрлнуанну ВК руху, Ко пжуихнх. ЗОВ що ше зіаео яв ЗЕ за дО ще ЯКО де де де
Фіг. В б.
с. . - зи що Обов рнтун ек РОЗ вх ск СО щура - уко же нрожОо Щур. ж їх їв. ета І, шо 7 РОМ їй с ж о одеснннююс як В м б ан ВВ ЖОВ Б 5 ня ; -- АБО х Шк: ї гу Е ! фроюннні 5 КІ Ко а а 5 Час
Фіг. 27
ТЕО ча : тв | і я за» вив Кк ДНО щура т Е я ОА Я Я О щура КІ КК: с як . Ей о се Боян сн ВЕК В у ри 7 даний Ж пол з З т З Во о де
«нг. ЗА
В. анти РЕЯ ТЕН піл епос ов яеЖу : і і ск Жнн Її Ї зе ГІ і Й 1758. В ! і зх Шу : г І! зво Ї / 5 м 11 бу ве НИ, вом 1 Й за Й те г зва у ос р з ДИ дно зво ше кОЯя ВИЙ това Якою оз на во нок дів Де що . анти РН ТАТ Я анти-Р СТАТ АВ ззва зано. І й зво ЕЕ рен и зт ЖЯ ї та. і і Ї «хв й і З чу , р запа» у і; КІ яю і Е тЕЕ УЖ її тво М п і ій І Й ї ЗК НЕК й за. А Я а ді х то нана ще Швес Яио ча За ЗБ 4б В ОКО ХК О«НЕ Зе ше пів лю Ме
Фіг. 488 б. т ІК дл» соскою юс в рек ї З Ех: м пн ові ж З дня зе: пд Ю АЗОВ ВУД ТЕ З У 3 . : рак г і Щі ек РШ-тя Мо ща 3 З шк У Я Ж і нн ше що зе ЕН 1 40 ка у Ж ж АВ ОВ у ще и що. клею х і її не РОТА Х й я дя 5 | фу ВНОВЕ А М
З. т щі 50 Час
Фіг. 48 ді Аі-ЯВя пове Важках панцих: змінокислотна поспідовність МКМ УР ТУТ АСУНИ УМ АК КРОСУ МИС АБСХ ГИ ТАН КОЦТТОТМ ЕТО НАРСМаМТКУМСКЕЕКИКАТЕ ТУКА ТВ УА КАКАО ВПУ ГУБАСТТАРЯЄ ТВ АРОСОМТИМИ МОСК ЕС МССЯ
Фіг. 49А В) ва ап ОКХ Вареюон ламдюг НК послідовиють КО АВТОАСТЕЕ КТ ІСТЕРИК СТО ПА КАНТ ОКА СН ОККО ОСА ПОКАССАС СНО ТОВОСТОВОВ АВК ПСО ОВО Па АКОНІТ ТЕАСАЕНТВ ЕТ ЕН ПО А ОО А АКА ОВС ТСН СЯ. БАЛТА АТ НОСТІ АМЕРОКМУ ТАСТАЛА ТТ АСДАТО МАН ПОДАНА ВАТТА САС АКА АСК ВА АКА АСТОАВОСКН КТ ВКОСТКОСАСТН АГ АСТЕНІЇ ма лавка СТАВОК ПОЕТ а ОТ АСВ ТОСКОВОТОАСТСТО СА КЕОСТСМСВАСООС зве МОВ
Фіг. 498 с АВ-У ВО аомМ Кістузній тур з за : віщо Мегии ланую змінсниспотна посльзовнить МЕН АУУЦ ОА УРЦЯ ВИНУ ПКМУ ОМА КОХ ЗУ АГА КУМ АМ РЕКС АНР СВО ТЛ ОРУДАВОБАТ УСС КВЕНЧ ТО АК ЯКО НО МОВО
Фіг. 490 гврячя що ЕТ СН БЕНКЯ Пегеме лан ДМК послідевнеть який вика и У и Кеудюру ту ку еле в Ех Іс АСВС ОА АС ТОСТ ОСТАТОСМУ СТОК ТС ТСН АН ВТ БАКА типи и мире ІК вк хо ЕК Уа жит а пас ПОТ КК ЕС КАК ВИ АСВ АКВА ТС МАШК АЮ вче ви и ви кохав в в перу й руси кв ки я й кий КЕ АД ди од ака ААС ТЕО ПТ АМХАСТАТАА ТОМ ОКА КО КАС АСЕАН КАСА АЦСК рин чан ана ана а аа ач на а о пня АлАТ СА ТАС ОСА СТ А ОО ОА ОО ПАТОКИ СТВО ТАК СТСАССАТ ЗАС МОТО САС ТАТА ОСА АССТАТ ТАС палетки В ЕС ттуту тичиди в вт ЗІ ЩА Мер сваха АТО КОСОВА ТОО ТС СНО ВвАВО пЗаА ВА СЕК О МЕК ВХ з езуде кладки Уолт ет са ет зе: Конестантна діпжнюз хі людини (ЗЕ ОО МОЯ АЕКЕШССЕУКЕВАВОИпКИТВОПИ АОС КОАТУУ ММ ВО и УТУЕШОМК МЕ А МЖК ОККО им Кв ЕКеКТ ЗЕТРЕМТОУМОУЮИВОИИВУККМВУвОо ВАК ВККоМа Тов УВО КО долу М о МАВ Є ДУ У КД АТ ТЕ УТА РИМ Ж. СА у ДУ Кокоу в Ж Хот т А У КК Дек одк их МУКА ОРБАРІККТІВКАЮЦИКЕ ЕВИТЕТЕКТОККЕКІ КК МЕККА Ж І МЖК МУТНІ А ТЕМНУ ТОВ. Сех сви, г ях тож же 9 ск з я с Константа дитямка ді СеЗоА пюдини ЗЕ НО МВВ ХаТКОрЕУКВЬКОВОКН тост ВКОТРЕ товки Тов ВУ УТУВБИНОТТК ТОМУ КУКИ ТОВАРОВ ТІ вЕтТвКУТСУУУНиреКокиМЖУУпосУвВеМВАКІМВЕБКОУВОТІВУВУ УВІ ОККО Б шУТОМНКВІВЖЕЖІяККТКАКОЕВЕВИУУ СЕКТ МВ МАКтТЕВЕУБ ЛЕВ КТМИКВиЖ УКВ МНЕАТИМНКТОМВОВАНІ КК,
же . с сттяквичяя Ї. че ке кі в Константа ділянка дО МТА, людини (МБО І МСС жк» о А ЕЕ КУКА ЕЕ ТТМУрЕО ТОК СКУКВЕКИНеКУСКНУКРКСПКІНВСРВСРАВНІОПЕЕУ КР КРКрТВМІ ПЕТРЕМТСУЄУЦУВНВМОКоКЕМЕ МИНУВ КК Ту УМО КУКИ ЖК ЕАЕІБКТ МАЕ ЕЕ КУТУ БИК мУктТуКЕВрИОаквикшКитТУ КМ ому МУКА К.,
є. . . т і. свненнв з "а КК, йо Константма діпянка іде людини (БО ОО КСО ЗАСПІВАТИ ААУ МОТО ТУиОаОТУТ АМС АЕВМУ УТТКЕМЕКИ ІМУННА ВІТОТВОКОМЕЕЕШКЕКВІТЕ ОВТ шУТКУЧУ ПОМПИ ЕМ У ХМК КЕЕ ККУ ВЕКУ КУ МИМО ХОТБАБІБКТІУПКТКО ЦВК вИКИЕМТиНОО МУКУ АЖ КоВЕММУ КЕ тво ЕВКХвКОУУ МЕ ТЕН КБ ИК Константнае ділянка МОЗ людини ЗБОЮ МОЗ ЕК И АСКОЕ АМКУ НН ІВ Х Клум сиве и и ма ви НК Тер ве у І Мих тв и І р І А Ех УЖЕ ТЕМНЕ ОМС Твен ЕЕ ЕКЕМПУ ЕС ПУКВЕевЕВКІ МЕМ У У ПУЕ УЕЖуУХУНМеиТКЕККАСХНИиВУу У им МОМ ВІ ЕТ Та КТК таж ЕВЕКМТКУ ВЕ Ес МЕТА Тео СЕВиМич Тем КАК тУПпКЗЕЖЦВІВ ЗОМ АВНКЕТО ВНОГО
Конетантна доня І людини дикий талі ЦО МОЯ ше КоЕ Ки ТАКУ ТЕ У ОА УНІ У УКмЕшОИ КІТ У ККАЛ ВЕСТ УУУ ПУ КОЕКУСИМЖХ ПИ НМаК и ипижОЕМеХви пу ТУПО КЕНОРЕКІВКТІНКАКООВВЕВОУ ТОР КОКОС КУ рНОЇ УЖНУ ВОЗСЮМИ УК ТТРЕВНВІНІЗККМУВВЕТУЮКОВМО Те Как Ум Не ЕТ оУК ВАХ
Конеотантна ділянка вк людина 52 шарнівний мутанти (ЗЕ М МО КЕКВ и иВУ А ШИНУ УМО ТМ КВЕМЕК ик Е ВЕГО ЕВ АЖВІЛУТМЕВКИ
-
ТЕМТТУМУММУЖСКОЕВУЮЕМЕ УТ МНВК ЕКО УТІК КА МЕП ТІЛКАКиЕрВОХТИКЕПОКМТККСУ Ми БІТИ, дтаргеИеоМеКоуОВМТУвЕКиОоЕсииНиМКЕИКиИК
Легкки пануює каппе людини СОБОЮ МОВ
КТУВАВЕСЕТЕКЕКОЦ КОТУ МЕ ЕК АМУДЕКУТ КМАКТЕВОКОТ В еЕБТЬТВОКАСВКЦКУЬСВУ КОСУ КО ЕМЕОХ сер труд ря . круті Її ж
Легкий ланцюг пямбда людини 95 ОО МОБ пООРЕОБЕяУТЬЕРЕЕКК ОМАН ЕХ ОЛИВОК ЕКО КА ВИХ» КО МОХУ ЕН ТУ ТУТ вив тя сексі КВК ФІ у у
КЕ ЕМ пен ГЕО МЕС
МОРЕ ЕХАЄ КИМ КАМИ В А МТК М ЕК ВНД ТИСК КУБИ ТЕ КТК КК піших: ХІТ І КІ ЖЕТИХ КК ККдМ АН ОМКу я
ПІК НИ фріежі, Я с вожрра с і
ТЕТ ЕСО яканського Мекка ЗЕ ЕЕ МОВ ВМО ЕКГИКІ ВАНОСТІ У УМ НИКА ОКН І ВАНІ Ха Ку ВИТКИ АВНЕВНИІЕ
- в ха ик ЕЗЕ ЕЗЕУ са УЖ
УК ЕС плюдкчя ЧЕ НЕК
ПІДУ ТИ ФУ КТУІК ПОКИ.
Пл ИН ТтИ Кт диких у А У пи МЕ ом м КЕ и ІК ШКЕУЖКУМТ КМУ ЕЕ ВЕЖА ОЕМ У ТКУ УТ КИУМА ТАМ АА В АНА М ВУХ Х ВАНІ БЕМВИТиМЕСЬКМЕЦМЕТІвЕМТЕв и Кв ТА МЕМ ДІТИ оно лоравіІттривнтриВО пок суне МБТІ ТУУУВИКУНІН ИМЕНИ ВИМОВУ ВЕУ СТІ СУТІ Ки КМ пи Вин ен м м в ї ї Пи ЗВ Не визначено : : ї ПРА її Не визначене : 3 спр 14 Не вихначеное ї жна а аа нн ; : 1 сад А 5 Ме викон : ї І кеАЗАНЯ 118 Ін: визначен : ї 4 СРАВАНЯ 3 Не: вмсначения ї і КРАВОї 18 ІМ ввеннавчевко фанат тт тн тт нт ! ї і- т У сяк : 1 СВААЯ 44 Не визначена : фння тити ти ТТ ТТ я Тит тити ит т пох м щу до ! є СВАЗЛЮВУ за не визначене Ї Х КВАЗЛУУ 11 БНх вижначено ! Ж КеАЛНЬ 5 Ме векжваченоия : я СРАЛЮВ З Не вихначено х Ук УЖЕ ро она и Ї Х ВАДУ З 5 Не вихначене : й ПРА? 13 Ме визначана : дви кв тт вт т НЕ и и Її Е ток, 53 Ж Е ї Сі 2. Ме: веукенечено ї дини педа к іден дату дтннли палав кітч куп тя жая пкт тт кати пт нн нта Ех з ку сх до ие Ї ЗХ и и 3 Че вуканечено ! ї Ї Ї ув кни - пн Ї й СА ЛНХ ща Не кизначено Кн дпа потчтчнчнн ше сон дня ння ; Дт тет т тет тенти ї с МЕДОМ У в : ут т п прп уд пп тут тт чт тт у Ан тут ет я тт т т птететтето : 4 СВАВЛЮЯ ЩО як х Ї й САЛА 130 Ж
КАНА Ето Х Що саме Паслідовнють поза Ок о. 20000002 22000000001. 4000020. 2.- 4-44... --- 44.4 ---------- 4-44. --.--------. х . а - щ ут тлі и вия. пиши зали ухи Кит ую ат Варізбепений дохо ВИМЕНІ ОРЕЛ АХААЗНЕ ЕВ АНУ АРОКО ОКА ЕМВ МЕ У М КЕ ЛЕВКО І В ї І важка им І МЕНА ТаАХ т сао ВЕНУ Оу Тит : ! Фо однини дтп ітоттітттттітттттітініітттітттіінттітттттітититтитііттнттнн ГУНКБК; ШЕРЕКТА т ї ! часом УАЗКМЕ ІІ ТУБсека БВОРІР:ЯУУМОУ 1363 ! однин опт піт питний С повнотою РЕЛЕ зкеба ПР ЯК КЕ ККУ НЯ В КА ЕМ ЛК ВСВ КАК К ЕК ЕНх ЗБ і І вся МАЖЕНАКЕИТ АХ ДЕПРІРІ НУК У МНТУ КОР АРОЗАТТ ВН ВАШ ИІУКОУКРЕРУТИМММ і : ОА ТМЕУНІКРА ТУ ТМ ЗИМ ТУРКИ ОТИТУ МИ НЕВУ МТ ККУ РЕСОБО КАРЕН СК РиРЕ ! Е ГКБТИМІ АЕС УУ УПОР ААУ УНМА КІВ СНУ МЕ НОМ МОоКЕКСКУиМК І і САРЖКПОКАКСЦЕВІР ОТ СЕ ЕМ КМ ТОК ОЕК ИН АМЕ АВ ОЕВВУК ТВі ЗМ Е НВ. І : ПОрКИ ВО ЕМС ОМ ЕМ МИ ПІКИ НК ї Івахнюк | ПХАЮ НІНО ЗИМА НМАУ ОРЕТАРКН ПУОМОНРЗОЮ ВОК ЕТ КАТЕМОВК ЗЯВ ! ГЛИЮМ ЛАК ОБЛ ЕРА АОС ЗНУ ДЕ ОК : ї ! і ярих ЗАММЛСВКЕ 1355 і ї ї , ІхСОВу м АТ ! у ! ! Мк юю нюх юю фею юю ук ке як КК кукі кер ю юні ЧК а ТЕ ї Є Прволезцірких ПЕМИКНАЛОМО НУ ММ ДУЕТ АРК ЗЕ МЕ НВК ЗАЗ ТВНЕЮНЕ З ІОВ і ї лица жом ! ВЕБЕР ВУХ ТВЕН АУНУКАВАЧЬТ ЕРІЕЧЕКАМКАТ СО КТ ХаМ УДК МОР УКАЧЕ Її і
С... ТПОДКОВННК ААУ МІНЕТ НЕК КАТ КОВ : З
Фіг. БЗА СсРАЗ.вВ3 ї Ща саме І Послідовність ІКНО и ї І і І Кит ул ци нами ак бю х Варзітнкх пове І КУСОК МО ВАВ ПАМ УК АРОМЕАЕАМ ОТУТ ВОКРЕМНТМНХ 1 а ВВР ТЕНТ І МВХАКПТ АТ САВА И У ТТ те і фетру отити тот Уа ТРУ м їз й ' і ГАС ОВУжиеУ іа ТНК ГАЖАН НУЄ ра ї і. 1 І ферит нла о атаку ван п кн лук А ува кл А а и мя ли пам У дн тут тва Мк тк пи валаитьня вт нлняннняня Ї ПовкопоммірняІИ УМИСЛУ ДРОВ УЗА ТЕЗ КАМ ОАЛУНСАРЕКК КАМ АК КЕН КМТ І МК І ПЕСВВАУВРИ 0 МЕДАБОТАМ Є АВ НУ КОВТАТИ ВЕАНТКЕР УКР КРОВ ЕТВЕУ ТАМ СУК ТЕРЕРМ І МТА Н і І УЗАЦТЬБУНТКВАу УМ МОУ ТУ ТОМУ СКАТ КУПУ ЕЕ АКЕЕ У ЕРКК ! : | РКЦ РАЕС СВОЮ УДЕМ РУ ОВУ НАВ ЕЕ СКК ТІМ ДЮ КІТ КОКУяМ І : | ПМП МЕК ПК АКЕОР АЕРО ТРУ ЗСКЕМТ КАНВІ СІК РРО АЕС ЕК МО РЕеМУКТ ТРУНІ ВНУТ | І кижвніек, Екіць; вве : І їдете ТЕН Е ВЕС ВН АННУ ОВЕС : І і Варарелнкй домен | СУТО КОАНОМРДНУ ТТ Я ММ НУМО ІМКВ МІУ НЕК ЛЕ В ІЛНАУХО ЛеМа АХ | БЕРЕЖЕ АМ ОСІ МАМО і Панна м ііі нм ми ім мамам а нііла мана налам ніна і ГК ГЕЖМЕяЛР Гі 1 ї ' : ТО: сш тут і мовХ й і? І і жака ! УРН УНМіХ тю фіотннтнттттттнтттннт тні тт тт вт тт т фев Го Поехндцнркмй ОСКАР ПЛКЯ ВАМ БСК МУ ТАККА ВО АУВО РІВ ОВ ОА ТЕ тя5е І : - кг дути АКА еік геготи пачимгм ВКА КОТ Ки КИМАУЯ М с пу сктедам анна 1 ! Ї нем лен | ЕАХУ СТУ ОВО ЮК ЕТЦ АУДИ КАВЕЕАИ ЕРА ЗЕГИАЮКАМ УСІМ УВУ ТХ ДАЛИ УВУ 1 00000011.) КТТУВЛУТВИМКУААНЗУ В ТРЕОМЮМ НКУ МТВ МТК ТАТ ЕК : '
Фіг. ЗВ
СНА. В.Б 13 У Щесвме Р Постідавнсте ТЗН ї ї : Н Да пчтчччччталчнлчялчтл чл лляна лляна чатя сля тччала налякала і Вамабальний домен ТЕКУ КК МИХ БЕЗ СААЗ У ТАКОМУ АРМ ЕК ТАК НІК 1 555 І І важкою пакним ТРУДА МО ВАК АХ АК У КАМІН ТУ : ! ! : : ' З ЗННХ І ОЕРГУХУЮАЄ І ВЕ ! і ; : ДМ І п Тюте і Б і : ! КК КДД КАМ КАК АМКУ КУКА КА КАК А Ки іУасояа : едішжтоних т ЗБ і ; Ї Зугзненячтхяхатнтчхіаххіні фехачхунінінчікаххаатн нят натітакиничиіж іні няіатхіітнатах и нтті тя кіхж кінчити іти ніх яні кіна іат татів нтт тіж іканчкнтннтнитиї 1 Пютоженрнян ВИ ГЕ ЕУСНЛАЕИСНВ І КАМИ ПЕЗСААВЗЕТ ЕВ М ЛЯГАВ А ОСТ КУ ОКО ВТК І 5ня ! і Ера дмМсаАЕАУУУСАК УМА СЕНУВ УТУЗАЗТККЕЗКЕР АРГ ОВЕН АЛІ УКОХРЕВУТЧН ї ї СИ ах лу и Фе М ОА ВМ аж ки ван и, У атак Оки ж р у а жир я КУ і у ї ! З І ММ Оа ТИМ ТВА МАМУ ТИМ КТУТОВК НКТ ККУ ВАВНЕССВУВЕ І З І РЕКЕКОТІАЛІВВІВЕУ ТМ УС МДЕПЕЕУДЕМу УСБУ УМА ТКА КЕН УВУ ТЕ НМ КЕ КМ і ЕОНКСЦЕОЕКТЕ КАК ВЕР В ЕК ВЕРСТКА ЕЕ ВОМУ КТ ТЕ ВО КеЕКИк ' у : п ГУК ЕОМ КУ КНЕДІ ВКМ УК УНОК : І КИ ши ши ЕН І Вовіжвевсмй домен З СОТИХ МІ ВІТ ВАЗУ ДИ УА КК АРК МУКА АХЕНІ ЗК РУК ЕТ ХВ ІВ і іковуслеююта ля; ПОРИ АТМ МК КУТ КК ВЖК : 1 ї : ' ові ТАБУ ЖАХ : ЗБ Ї ТАКО ТХАХКІНІ І БАХ і КИДДУД У М ока от АКА КА КАХ МАМА КА КА КА АК КА ААКА КЛАДКА АКАД КАК КАК ККАЛ АКА КА КА КААКАКА КАНА КААКА МА КА КАХ КАМ КАК КА НКАКААА АКА КА КАААМА дк кнАХАХАНАКААНЯ зУКИХХ ОСОБ Тв : вав ! Е : : фуючнятутт ую уют юю дитя уми жмут ям ж ек кит ми июля нмжя яю яким юю ти юю тя жк І Повждюнкрчий ОО ПКВИТОХРУВМ У ОВ АЮ МУ У ОКО КАЙКИМ УКАЗИ ЕВ Р ИВ : БО ї джин пенциу ТКОРсБЕАТУ У УВК ЕС КАВА РЕМ ВЕС КОТ ВЕС ВУ РЕАК СА КУНА СМ ! 1000002000........2ЕУМТЕДО КПК НКИ ОКО СТЕКНКУ тя ви Ка вАНЕЄ 00000000
Фіг. 53А Б я ва аа КК ВУ ее КК: я и 00 ВНВОБОшШТнаЄвивення ВШ Оле і 40 пило п ї ' : ! | ї : ї КЕР, Їж моток ск вжо окт . ї с ВМмав ЗЛА Той пів. і і І і і і і і ї САЛО КУ ГОЛКУ | топи. Н ї ! Ії і | і Е : те зе . ї КАСУ ОО Зав т ям . ї з 1 дунняляжт няння кжлянажкя кяжиня как як кю КК км ек ЖК АНА Же лах Кен кининитої свя жу і хів козу з с 3 ОКРАОО ОМ Не! сббпмеітовмМ о : ; 1 Ї ! і 2 і ! : І ення кв су сх КЗ вч Кен каК КН АНТ КТЕД ТЕРОР Т ТЕСТ осеоенкя чн осналяав 0 І2МО/ЛеОї16 І Во пюмаововМ ! ! і ї ; ) і 3 ред теннт нннннненннн няня Ентер нят ци Кн няння анкета няння етно синннннниї жен КА ож езууи Я си ї По сСна ля ОБУ Те | злами М і. ' і ! і Е х і ї фунт тютюн тр тн ння тет коханки яки ислккікн снах канянк СНАУ Блума мне нМї ' Е і ї
. | і ! : ій Ба лову в ме ди че доти щи 3 пснАма | ПІВ | Те ВАМ. і ) Ї ! і Н їх хо же ви хе ох Ще Й ЩІ 1 пснАлааЇ | ІЗ ЯОІ 0 таопюмавоваМ : : ї ! Н ї І 1 ун сжяннндя нят няно жж ння Дяк КАК АХ фо АК А АК А А Кока ннкнннння рій ж ж дж у кут ях поро чи ї над ОБУ. зніс. : : і і нн а а п нн и нн
Фіг. 54
Б
0. ан Мо М в 00000 інтервал набниження І ВУце УМА, ЛАМИ М: ! | і і Е і : УДК ех ет т и о м Кк : су тика м, 4 и х І В аль Ме: надійне ! Е І кон : ! | І наближення і Кодеву ж шк пора о: Укус т в ї КВАС ї МИШІ І мА НАУ п і І ! ШИ: І Ї Гек ве я номен н пулу вд НМ ОВ її шк КВ я Ко жееі ям І «БА МІК ЗМО ВН : ше ; і Е І ї і г Н х ї . це у і СвАЗОБІ | БЗАНОВО 000 Немавлеизування 2 я : у ї ! Е ! і і ; і : кож ло ву лу дз жи . я ог г «КЕ Бона аа ВАНОЇ ВВЕ. ' Е І : і г ї : 1 : ї т вет нини ти ши ки ин карав ях оку й ую іх кох «ле Ж ї снА ЗА | ТЗ Е совно. ! : : І : : у і : ібнапказ коза Ж как в : і киалва ЯЗ За нмМаВеНМ о. ! : ! : Е ' | : 1 г : нн нн нн нн товако а КЕ Хлор аск хх. г о иттух ГОМНАЛЕВАЮ БАЛА тан аМ ! Ї І і г , : З яз дог жи Ко ж г сн . св, сви ко ї іПСНАЛЕяЯХ АВ 1 нм аВО М : ї я х їх ! Е ; : і : І ; попере нетканий сер КЕ У тки їі Ж «5 Ж ї НАВ ЛОТ | ТЯМ.
Фіг. 55 ТО пюдини ТЕЗИ яванського вакаха ТТ ми ЗА: к, їх Же к їх Хе к Б Же ЗМ НО Км ІК ідея їдкі па м п СУКЯ ее лір. ВОК СиМежх КИКя ЗМ ВдЯ-ОХ пМЕ ТРА ВІКУ АВК О 158 щМ-1 слу Кия п ВХ ЖехВ В СРАСНМВИ ЗяйЕМ МАЛЕ лах ялеирих Клеї МА ТНАВАК ВЕНА «ЯКЕ Яр ДЯКА ТВЕН жа ЕЛ ве сналкхах яанеку: ен 0 БовеИ шлчечЕ люте лоякло ван свя зняв гав ЯКОЮ ідню ЗДА жк сна дляя кох дак ХВ ЗЛОМ злак вав дн тодувсяни ПИКА заз павля калі 123 ганок ЗЛаКАО Мемає рез ане ЗК маки кАетнеКя ЗІЗ зеДк МИ зе'єдчваНня СНАВАЮ ЗФЕН ЗБЕ ЗаяМЕЛІ аабнмию ам о БІЖАЯ не ВЕ зІЗЕНх ми ЯНА ЗяаЕЧ их ЖЕ ян вм ТВМН тара ак Комплюзєка не з яде
Фіг. 56
БРУК-ттавс Зв'язування ОБ МЕНвихідні МЕ ж ЩІ. . А - и Ж Ех сяк Во ш 15 З че й й ЩІ нн онко» пнонпореннюньнниньнн З щ що вс Рука нм Ко ВМ Мона М ні Наближення спабка хороше
Фіг. ТА ПРУВ-НІКе Зв'язування ОЕ МЕвихідніМРїЇ ЗО: що ОО т ж ї : ці ооо. шин у К х шЕ й й 5 ще Я ІРАДВАКСЇ (НМ КО ТОМ НМ -Яя ВО нм Наближення спав «Чнг. В
Фо . ; Р» Я х З «а У В ВлнМмат о | бЗнМмаеАт | 000 сам мАх ! ! 3 Б М М око ох ДАК з ооо ох ее око До ен орі, Б ТОВ : Ва тах аа | тду Ні тах 1 і г ЖЕК У пе «уд їх як с Женеві: ві Ж ні зе Мі ЖИ і ї з КРАЮ так ОВ отак жа тах а Її г і : : і Блшк ди ТК : ВКАОБАМНЯ тах іх так У тах М ; З : 5 і іш хи "Ме сюогьсх КК «І і : САМ ОЗУ тах КМ ї тах кр тах Я : : ; Во ос сс осссс сс Виносити титан шення титани
Фіг. 58 о МК Вин: 3335 КК КН НИ НН АН НАВ Я ЕВМЗ6 ізо: й. : ! ї ! і : : ! : і 5 і штеллинттннтяттиттятиянинитн кн нля няття ит или няннняяяї Я ЗМ пазл пе і ЕВЖЯ ! ЗК Ів: пом і і ї : ; і : і
1 . х х ї . ї : Козу оф тет тет еттіетстй реак і ЗВИКНЕ і Іде і . ! й ї і ! і : і : і ї ! Ї свід ва ТЗ Нога т у 78 1 р геть рЯЖРЕМУ. І ї ж і і і ї і ! : і фухєєчєкєсххіхскстккєєктюєкик Шххюхкєехк ххх кикх ких схккєххухєххчуххикиккк Реналь ! звіоуалі пжх і ; ' ЕІ : Й | . : пре ун в рема року МИ кМ МУ МЖК : : ї З і і : і : ! ї ; втулці : і ї і : ' І !
ж х щ я. ех я "-е Зону Ве п | сомфоне ай а ЯН Е се щ Е ща ї Е о Ж | ' РОК а Й Е І ЕН з ї З ї : Ко ! Ш ! «ве В і Е : хонйщеке т ; і : Я їхїх і
Ман. ши Кобея необ соскобнккнодкнні кн фон феном носфннінонуння да ХУ ДЕ ях да Мам Ко ев а ня - Ко їХ ху с ча «Біг. 60 «вк з лу сваво Щ РАЗИ ка. -й- Антитілю ТЗІТ щі СНИ -а- БО ізотий Ж ещі 5 щк її З і не Мово г З жі вет Б й кі и 7 З зав лу В Же М фо А і я о і в
Ве. і т с ної Х З ча й я д | Ко «фік Ко р бБбеювкеюкяу 2 сосен пенні тут срчсттня ФК знтдпкртт хе китяві т й влучні тони а я за БІ ЗХ КМ ї мАтінМ) чо ЩА Ат (НАМ) М М пРАЗАКО ВМ о БВ Ва рев в й: ав, щ гі де хі ші . СНИ Й я І іш де : и се пай ШЕ Ї Б ШІ й й - ИЙ ява дні ей як 80 Був, і бю каву Злі я Ж ж ! денну нндеттрннчентю ОГО ЖК увлалююяя онов вве, МА х У Я і Т й мат інМу яд дв мех ім зААХ НАВ) «ріг. 81
- Ка т | й ще ж ; Чаї | в я ще Кк х і щі ті ; «в ! : З - т жі ї пе с і | в нини я х ві | ре : | Щ | шин Ком : І і : їж ї їх Е з 3 Ї ї З : щоках Мо охо Я - з ах ні ДИ «е «к Ко сг. 62 о АТО тю СНАУ сна свл яв пдбг жене в - в дн ши Жзюві я я ж и я ді : бо вбрання 00 нічні Еш «он тк нння йо ней фреон отця . Бер яаьяя м 4 че зе чада «і 4 в чо ЗЕ У денненкетттн явір жені ню МАХ (еВ мАг ім з . кт м в тінні бНАЯЗ ку Й шо з За в вм - СТЕКЛО СД: 5 ЕЕ
Хв. ; КЕ й сві х х | ! ше е. ; пені ди Ж ; ; . ї їх ор дя Во | " зав я кі с ван за сис нкї ві 4 в оф у ува фйюняа і ВЕ яна о ін 7 тя 7 х й дю т ех сте теж їх тю ет вул її 3 т що їжа я і т за матем уже мі ЖАтіяМ «ріг. 83
Дамов 210 Донор 2 Доножа . передова Серет Девюденн нттттй зе іастуні Я ще а ПК на пох 7 що жиє А. . щш с кн пе неже т т АКА КК оноконтнннн свЕДВДІЯ ТТ сват ПИ Прпеннлен кни АЖЯЙ не СБК сення маних грав тр свхвоу КК я зва ТИКИ . ШРАМ ги М а Ооллириоютн І Ош нят еВАЗДЕНІ ТИ ТВАЯВ полотняний пед яв ке КУМ, пика КК. . КОХ пн ЩЕ свя «нама ШК сикя ми КК свв Вр днавжні пк о Ки ПЕКИ сндяки - вав ще сек СТО аа ння СНАВЕН стннениннв дян ТТ УВК пиниппт патини ЄМ шнюжая ЗТ НК стю тв вс ть ж ть ль тьтьсю ж льл тел плследед лелеки учи вд нн вав нн ВК нин ши НН ВН ни де, КОСІ ОИИ ТО ее Ну Ки пи птн ВН снннчкнкнньнния ялини вих нн ВЕН стерти вежа Мт важно В ПОСПОСОПААТА нення я еотоотют етос я ІТТ Мото інш ї те ща щи 50 Уж 8 ще ще а ІЕМу Чигйягі МУ (пил Му (люлі (ріг. БА Донор Донов ях тк: Кен ст Голи МЮСЕ їотин ВЕК аа» ПО Боже ЕКО фун фони ат, Міо дин, данних, РУКХ ЖИ "ВЕТО срувов ККЗ ТУКА, " ВЕБ ввання в ак ПД нен м Кв Ак омквов СРАЯН КО Кс еве с ок пк дра они ПРАЗАНУ ВАК ВА я РАК ЕЕ КА вт су шю МКУ я пав Ина вдо А В Ктоннев: КВВЛАЯН онов нова: пНАВЕН Ес прю пвавачи кивОВОННННО не кан яру ФК З Й В у лили упо долота нн Ж, ОНИ В КЕКВ ння нин сна ВК вн вю скид о в ОК о КВ ВЕК еова кидала нн нд жа ооо ЕН ЕВ НЕ коток ПАК ВВЕ» яви ещ ков Кс не НВ НК ОО квоввввх ПАК ово ОО КовевЕ нн с ЗЕД евро ве о 8ю вюшО нЕк 57 ще мне во Б ЗЕ; пе Тему пп Донор ау салити те Фухжнкінінюнням,
ех. Коен МД хата "ПЕОККККЕК ї иа ке ек ВИНЕН КК ВИМИ о н дик куки юю ви ня кидки В КН КОКО Дутіки ук ЕМВ ЕН ЕНН УНК ЖК ВЕК аоокаввкв ня пМАЖВЕ сова сода А Нв а вАНЕ ОККО рн й в Не БУ ЗЕРЕу (пе
Фіг. 85 им нн ВНУ ДОНЮ тет нини о ТЕН... КОМБАТ СКНЕСНАВНеН 0 нн повне що ПРАННЯ . ШИ Що С НЯ РА МБО ІА ЕНАяМЕ нн В ВАВЕЯМ ння нн 2Я --- КВАВЛЕКМІ ші тс 8! ІМК нн нн НЯНИ
Фіг. 86 ї | | . а і | . обнкеі внкіжканвнні няння КН кі нан інки ЗАККААК КАК КК АК КК ККУ КК КАХ . км х я , ння щі - ще ЩЕ | | ще пет він Крот ОК у о МИ ванн ЕВ мен 0 Б о ово
Фіг. 67 ї з ЗІВА Кі КОМУ КОХ : ПЕСНАЗЛМ 5 ! ІЕС В Ко зесмаАнеУВ і | ЗЕРАЛНВІ НО : іс ях І ї хек ; свсна аа? ОО завада І узхсна Ко хз сНАВяИ с асриюій на : : ; іатснававя заснквї і зевавлувНЯ : УСТАВ; Її х ї Я ї КО і ТІСТА їх ЗесМАЛЯЯХ МЕМ МХ Ю полк ВАДУ ВН хі . ізЕснАВя ЮК . х ззснаАвкоВ ЯК бах вУднЕя Підетий орбіт оюоювкюю ї зхвсна а КО х ІасНА ЗОЇ ЗаснАЬВ І Коня Терон ї Зісгок дан ТІСНУ? ХВ см : «АВК: КЕ гзсмалва Вавмов-ня т " " : Верде Рня ї : І ОТ АУдеи Ку зовАЯВЕНА : : І ВАС НА Ве скан Ня : : ан МмНя З : : ОО ЗСРАЗІИНЬМО : «Фіг. 58 КРАВ ФА ще и Зла ВДВ я щ як м тк. кр; аж Шк т а попперттннннннок я ні - - 5 і р! ї то мя же ' ! ! фірмами жеуеки жів віоє срср жоврюжжвтуєвчн п жі - око в Сать як й В пд ве вок Кос ячадт паю уекднявне т ев НМТ ей Бебяни й ва ус вно оувнаіЯ Звбекюве інн Жінесня мова кін» Кебтаячнн яукдейвриня Кіаанняк йдяйе бики Й СВАЗМИІ са ще Вувадів ЕЕ ! і я ВОВИХ я : ! з Вих ЕЕ песня А - АН иетрювствосссну ян ї , і | ЕЕ. як ха щі -кі і Ж, й дриль нн, подано Мо акновдюютювитюючихва, здоро вання, 2 Кк т їх 1 І ж 75 Е З ж Фе х ч - пики і зних зойк різки Як Кене КЕЙ він Кухненає вада КА Кеонанак пф Кене врвня т Мою Й
Фіг. 59 СА КВ сво яке ща Зрін ж : 1 пуйтенно ! : Здаю ЗВЖК родний ухчньння дати с . ще ее СЕ х ? рт 5 їз їжи щі їж їже Бо текти о фхкскмнлккндянн Ж. р жк асемеуюююююєююмеюу ффексооковоюсюююютсвх, г Ж ж жо жо ж ж МИ ЖЖ жх века Мавела ЕВ мешкання: зківеуая ВОВК МАЯ аа фе ТЕ НА Бе Вик аа тема ом х Зенон Хемемннки ВОК р ВАНН Зак САНВОЇ сВАХНИ? З ке я --е ще А ЗХ: сек. ї ! | дек ию щі мк ; з х ок їв, Мен сн ів фускеетинях 3 . ук улккюєеююю їз м. . ї т М однккукклжфм НВжлладлналкня. рок чнклкктюмх Мрдчллклнкчнкнкючу ї кОм і Ж 5 5 жк х во ДАК мама хих мкс: меж за кий вх внідн ан Бра ви кн Ж ковани Тов кравежиянх Зенона Вени й «Фіг. 70
А ОККО ерРАЗНИВМИ вик ване хх ях. ха оо с жк і в 1 х І тю ; аю з ВО жі КВ ВА енретевесєнтняя ЯК дтуткєнтсснях г й з ВЕЖ цех їх НІ т : К сії Коля, УК Кк фол дрся Ак «В докоіонюмеююююкнняя кож оз юю. ав од охж М З шок і я ов кож ж Гевко з'єзван я ВОК ум к ля Те на вляуаанн і ГУ ОВ зв мання Ве В, СЕАЗОВЬ БЕАДОМ ВИЗ виде же зЖе. хх ЧІ КО РО дня Хонва Я у т щу Ро дифинннняжняутьмя хо уві , ех сн - зак дитя вк др ЩО й ро у бохо ЕЕ йо Боно КЕ м і і ше засо ов ню Меню, обкл х хх їх хе їх ХЕ чо іа Я Кк ю» . хе ок х. й жо - те Ви: мив: Веди анмв ТАНЕ влевкеи кі ТАК: юри ЖЕ диг. 71 Людський донор 321 Людсьний денср ЗУ Людський донор 334 ком тегу хо пе ккд жи і ях зх « і -й. ЦТК ВИК і Ж - дае ї яю ЦКДИЖІ Я ком ж шк Ж ой кві ва ско ПЕЛДМ ! хом Ох ї е як дЖх і Х г . ок і С ж НЄ Ще я й Ж сюх ді дк ї Ж ТЯ ян Укоукеїкиху шк ї Її і Й й Е жк : ї У зику ї 7 де Ка Я ; ; пк й, кож 1 о бливо диякон ! я пМмосщі їх 7 о ох по ам Мах х промВ ох чем ом да ї чом бах ІМАХИОІВТ ЗБ яру Ни ВМ Гог) зв якункани ВХ Видеєвят з язуваняхі, КЯ є ОВЕН ВН КНЕ АК ря о ВОМОВ НК. НН Ми І ОСВАЛОВІ ВАЗ вої ваз з сввзн ще о оо вд і СНАУ ОЗ Од Я оснаванда За 1 3813 С ВММм о 0093 34 в ВМ оо в ві
Фіг. 72 данор : ввавський маках Донор яВуч : ская ввазнсежимй Жака ? як, ; ї шк в МВВ АЛКОВИ ї з у х я кв о й. прик ле КРАНОВЕ - ! я 5: І - я ТВАЖЛОВ ї- ї сит дощ ай саке; х : хо ще 5 Су я яке СИАНВЯ
З х. Ї о ще 7 вик й у 5 дова Як яковни ; Ж ля Бо огих ож -е я я ДЖ ї ит х й Я ді с Контент з Еш зщ ее з З ; ї ; у я Зо , Зою з: З Я мАТКОВНИт ЗВ язуВаВНАї, вай з А увавнаї на іметксвйт зв'язування; Ма її г МІШШИШЕНИШИ НН ПИ ППП я фе я тА СА Ва ие ОО ша НН ПИ КАХ КК Вс и дош Кк ШЕ КЕ І КО : тт тт ВАЗУ. ; пле вл В: ї | і сек ялаЗз : зі їз т в І Зк : І і : СБАЬНЯ. ря І : а щу : ук р С ! : і печу у я уч ух Ден яю у уч чну уч чу я я яки
Фіг. 73 ЕМО нн нн сх ноя 332 Ка ве пе КОЖ ОаВД и ММК ой ПЕ ОВ, пе її. о КК рн В ОК Я ЕК її ПЕ ше ВМО я й ВМ 61 хе Пе ЕК Кн НН дв У : : ї ОККО Я КК Ки м і РАВ і вах і «а їх ж М КК ї МУК кг об 112 я с 7 ПКЕЕ ЕК ек і і ; ! 1 синпадна кНетика. баян о рада оЗ НЕ З фанти нні і нні ттетнофнн і : : вин : ї смАВЦЕЕ Таж ро 15 т пи - стен фня і Е і я на | Єкладна кінетика рам 13 тил - фетр нти нини линнннннттннвя ' і 7 ' Її лтАвло і зах Еайвоя НЕ з Петя тенти рати нннактнннинтянит пяжжнтння і ї і реж ев ря Твою вм 15 Три дян КЕ ділян нн ікло ! І ї : ' р рою і СКК пк тя їх кт п руд нв ох кон октттнн я ї Ї ! пи ПЕВ ІОВ. Е Мівмак дв якувяння ' і пентететнеюнт оф енюнтяттятнтят Ши 1 ї : ' 1 Тсндясотт зако Ех СЯ Ка т яр Вр : рено роках ВІН Е-ВЕ Ве іявЕнУ: ВВ їх Ї - м ї і : ! ажени пої пе К мімаа в'язання ! : поженя Мох ка ігяакнх Прлєвя ве ке пет няння | | ! 1 ; іш Т Мемає ха ввувниня 1 І усестнтятіотонев оте ння ; і і і п вке Малеча: Хор ї перу тт т реттттттртя і я млохч паж п Із дея лем Мгжх к Пити Й і Ї її г аж о свее о? КЕ. Некве хн'язувзня З зепесеунетнтх о тнктннннятннн ши Ш. і : | і ши : го пи 1 шт - «Фіг. 74
В а й я ча СРАВДВЕ - ся х ху ши що з в т Зк й Б Я я як ОНАЗ щ я. «ак СНАВЧІ Я Жир ях уча ВЕ ва» й й «в. ВНВ ЗА, ЛИ че ВМЗ В п діє вна А ї ля в -ее Зжкпащів пФ ха ще а їх ди Ж Ж и т У ж ХО » яв а с а х х дон «Ас х соски . Яд щі ІЗ 1 З Зк іматнсайт зв'язування нм МИШЕЙ ШИПИ ИНА пи В ПАНТЕОН АТ МОУ ИН С ХК ШПИПИНИИИИ НИК НН нн 1 1 - ї : ТО БРАЛА ша і їли : З упдлилклтадтті тт ДА А А Ас ТД Алея ДА пня чно РО СРАЗАВВ а ї ля : фунти дитяти ех кетчуп не пали мнечяннжлятяітктой ЗНА ая Мр існавняатаяі ба : ї ї І: : Ва ! пдь : ле : фе клнкчнтсне дже денну паля тя места дяофнья паси пчдя ченанчнно : - : в і чок : і вМмоВ : В 5 й : Тоінеітннтнннтннтнт Мінні
Фіг. 75 БУ скан - пра й свв? етіхтнх 5 жк Хо Ж же сан ВЕСТ Т КН що ОЗ що т вих х ! Во: 5 ! - вже Ж хі З є к ока 5 1 тах ВО похо Еш 1 кЕ ї М В. ех ЕЕ: 5 З якої як й З а ів й я якої й ж і В ж ЗЕ Ех ! БК кн я пн Ко Б ж й що щі Ве і Б хх В і ен - ! Нею У З зони щЕ фот ув з т вести ев, т Ве пфрутуувдех я ЯК ВВ Ж З НАВ - Бидя шо, ШшОФОК: ЖК НЕ ші я Е -сой М кі ний Ки Я. ж ГОНИ Ж і Те ж 2 В з Во а що Я З ТО ухилу БУ ї Я іх ЩО спфінннтніннтттннттнт жести: ШКО дрреєоннтннюння рою нонскнтнннкс по БО ВК ОО 5 5 ОО ЗМО Ж ЖЖ же ПКТ їж КМ фік. 76
Ру вувувуво ооо ох Ї рн МС клина Еш ЕК а ОХ ве ввовоо о ВА КК Ж Б» ТОК я ут катине -о ОБООСЕНА ги. х Тк ВВ КОХ М МОВНЕ БМ в 0 ЖК в у ень, я НАУ скит Су вен ииві СМ еевецанучні м МЕ хе дк ЗСЗНКНІ ТЕМ СВ Зкга тини в. еко Кен ; ; : лам з вища Рапе 0504 клітнни ТК - зу пфржксжеик у ткі хе Ка ї и я петкесе їх « плете сет ; її т ОО і Я ден жав і. х 11 : Гі ві се вв ши ши - Бр ЩЕ й ши шишишише шк х х У Н : і Же ж : : З : | Я ! | 1 | ! ОО День дек фр рані нанні х рові г: БР РЕ 1 Її БІ хі 14 ! я ЕЕ Її пиши ше пиши ТЕБЕ: ШИ: БЕ нини шишишише пиши х ГУ Ії У ї я ї : : і і нини !
. Н Я : З нини шишишиши 1 їі 3 їх : : 3 ГЕ іон втеч кондснікбнннйч щі х геол ві коре їли ти - є х зе є кеди ше се щу сх З Е ! мая ко ОО А М я І і в Ок щі з ї- нет : сен Е Н і п В. : й і нн ня 1 бонорафв В еовЕВЕВВ т Дн екон ! "вав ж о я ї Я. І ї СЯ опт ка о . В пдруюнненнон По я ЗІ іеза влив В ШЕ РАВ щи я Ше роти 5 п М : стік ВХ ан М нау о п» к ко хх я ПІ В - щи За по ПНЯ По З фунннннтнннннннннннннженннннтт ша КУ Ве о Корони --- а я НА Я | а хх ДАІ я Ко денно В Ес ; ів п ОВО Ннья) Тк Х що КБ п ; ІБК Б ва і ї у З учи КК КК : пеня НВ НОЯ ШИ вве ши гаМмОЗ Бе. т 3 : Ме ох ПІБ 2 З лднчн КО ЦОМЕ; Ко ХКХКХ ОА но ; ИН
Фіг. 77
ЩО Монатератя ЕІ Комо з 2884 ОСЄНАТВІВА т вх є о до . що н . Е зві вт і. - с що - я с ге ще І З ОСИ МОХ ж - а. щ о о нн нини в нини я шш ши ші ю де ців дії з яз їх ши ше и НИ НН БА я і є т ' | "дено А бі) Донор й (пе) фонового нн порок ооо сРавою во с їдою Кн нон вн ! КЛЕМИ ОО : снАваНЯ Ж бнаозная о Мов п. ши снення ПН ння сг. 78
СОЯ РУК проти ТЕНТ Я тео ву вели Е "
о в. я з га вм М г я Шон ня
МОЛ. й з 4 В тет есте Са РУК проти ПОТ не пед. во Ф ве ОоЖи в в Ж в : ї «ех ех й З 8 Я с ага т Я. зе Ба зі ад ак а Б а З Я з а тв сову сг. 9 д НОВ читав НК я зе Ї ку ке у зак УОЮ АЦЕ кі Е - -ї тир Кк па ва «які | І че пов ву " ТЕХ ся і р рах ще МУК жи Ж яю й 00ое ето че а СЕ С вам я ! ток донна і ос Ви тних Мудаки 8 5 че 35 з де витати ук ще поп но ста Петр иЄЕВу мом, : хво ; Зо ! ї ! і юн ' і Ф- ї г ш-- т ск ї т Ж Ваши ТЯ В за і зі г; о вві т : їх З. і / ; Ж, шо їх х ї х ї З 5 ї ї ЖЕ т 2 Е кої я, га ! Е ї їй Е і М гдурі дк очки о ї з Ж дикі Б ! Й що шо ї їх З доші ди ко Тон і й і ж х і - Ще та і Сі ї У, ї СО пет тр ше оенвм дісаіья Вже я ов Ко зх ва як Ж 5 б ках во ся жажх ці де де Ех
В. Попопооо ооо ооо ооо оон о попа ооо опор попа оо попав опо опо о воно п ія 5:55 5 є Ф ДБ КОКО Ко Кв НК о сх КВ о кое яко ши пот пеконя о ЕС вн ее В М в и и о и І се Биживаність » ві фен зкх Ех Вот КУ Бонн хе кккяу нео ТВ К ККУ ж п . І | ! -е ВМТ КО ЯО? ш З флттякий я і і У їі ке с: І: і ща Дребіюеютекрттекюєтюстююттуютєюєтюєєтюєєтужєьєстюєєюєтсюєдесь їх 18 хо ца час тріг. 80
Клітина-мішщшень: Мен-424 ракові кпіеани Я клітини: др ЯЮ специфнчні СВ крім «Б і і ВЖЕ. змі З о ї - З ОБ Е СК дан Е.І У МК ж кт Бай ОХ ех Ь ше Кох я н- ЗЕ ОО 55 5 В ВЕ Ох МО ЗК Ок Ох ОО і З СЯ ОХ З щи 5 З З КО З ОХ БО - М ЗУ С ОХ ря яко: ок ово «щу АК РУ с че Куетевнаниини: ГЕВВ: КОМ, ДеВОВІ Дует Енітица ах КОКО ракові ки. З клени СВО сиецчне СОВ У купини ел МУ спека ОКХ вне ях їщОч рек ! УРЕК, в Х зе п | КЗ КО щі ВАРя ВО ж зх ОО о
2. З ми Кк Ко х ях Зх Ж ще . ж І - Ж Кк . сх де і ух о 5 ках г КАТУКУКО ЖИКИ хЕ г СХ Ме Я а ня 5 М В че зяея 0 8 БЖ КО ОБО воа ве а «би М ке Ве - о по р о КО МН КО І МЕ ОМ ОБ Ж БОБ ЗО ни ния. п ши в и ж Я ой Ах к оо еко як « «а Я « ще я з я Ф Ах з Фо що я ще до ук же ці «Фе НЯ
«г. 8 з а ШЕ й ше : і АЙ І їв г й В оннннстнння ел х Док нплллалляяннялянняняй ні ВО, фен ння ку в ї Тквітини р ВОК шо 0000 веною хх Ж ї - МОЖ ї : і КЕ Я ! -й КУ ' мА 0 ЕК КА Ї я КК ЗХ ; т КК Я : і БО КЕ : В в і х « щи ТЯ хх. 2 КИ М БУ ж «ж НЕ ви тет ваз як г. 82А ву: ру ВО Нд-вг 3 5 4 : у КІ ! : х : ї 5 ко я ВВ дв ше: вв й ЕВ ННЯ чити ох ВЕ СовгО5 і я ї і ше ! . : і й 2 кі 1 -і І: ! кі ї ; м ГНЕ ННЯ РОБ низь 1. і. рії : ї в ВН " г ' Ше х 1 ! т х : х ЯК ї 5 : . ;х ' І х ! НН го Ку «КУ одн зі тн Я я днях мож хм м Не М» шо ай м о КА -4 дян Ве х го х ЗБЕ: 1 | МЕ їі | С: ня : : пн я чн мн Брно лю ру ї І | У ті Н : і : 5 ТК Равс ВО пр . Бр КБ : Е В 3 гу ї рої її їх : і МОБ РОБ високі З роя роя оо Б ЗК ни СЬО сія с нен
Фіг. 8255 рапс два ВЧИВ сметана Нозов я Донор 355 Донор Докор 156 я зшох то: чж ху я тк їх і не і е ще - ! шко Ж до с се сво Ж Фо як шов і шо Ж зх ВЗ я перен Х як КО ВВ Ж би Б ВО | ЩЕ ЕОМ С у. Бе ща я Еш ща в-щ Її бод. Е іш її ше. ЕН " о нені ше с. її. С Я Ко оо Ко ож СЕЗ НЯ ооо ооо ок Ж 7 ОД СННЙ ши Я Кй У ж я є й Ес Ж а Ж а е з. КЗ я І є ж
«о. ей ж У
Фіг. 820 а в Є Бо Як ВО; ОЕ о; Ж хх Е ї ха зії ї : ; Ж ду ; : - о - 7 | і 1 т, і щі З о бе «3 гЗ се 5. з і КУ ШК з х 151, а шк ві З ЯКЕ ІВ
Ве. Ж й ва БВ я у. Б, т : мини ШЕ Б. их Яке, Як б. з Еч. Ха аа гам кавакако аа З ї 3 2 З КО З УК - с ОК ОКУ Трноютвююи У и и ШЕ Ше й Е Е ЕХ їх 1 сФдя юн функ Муки МОВ р. М На хи шилитЕУНИХИМВ ФЕИИИИМИИМИ ОИИЛМИЙИИИИИХ, у : і з? ВИ Б не Жов як БІ щі ОО Ж : З й ЕЕ. я М ек: 11 : ЗВ Ж ОВ с Ї; БК: Ох Я я КО ОО: кре я ЩЕ Ще , М ння Я КІ кі в ще хх | вік о їх і і : 17 Ж ГУ х хо сої я фр дюни пружин и ва ен з Е духу фе де - ВШ ИВН, ж ве ра ОО тав і 3 11 Я Я о ня фени Мкбдинями Мофавея КАНОНИ 5 яке Мена шо Вівняі Яке Лева ЗИ мія Вега шив щ н х З щі Ж Ж; ще. хз в оож . ; киш : чию В Б хе, В ивя в в ЩЕ к тов Ві в у В чадо ж тая Б и ай те» ж: СН ин Нео «ВК Ох Що вреннадйюннксю В жк МІ я р: Коли соя й зд я З Ов 5 ї Її зх З унтустутд ртуттю Ге реееерерететнея Зобоунюдть песен сення уже ЕК Ух. ОК із ху ях 2 х щЯ МИ ня ОА, ОС оч Митч Ве ее; м щу ' ! їн Ве
Фіг. 83 х БОНН КК А січня? Мк ж КОКО і, Хичание коків Ж пек них: ОКХ У де Бікоамию зх МиЧЯК о кнйож а Вже о: ОВО МО ех Ди ог ЧО ох мч . З з КЕ І У ФУ ' нишш ЕЕ У ї х т их : ХК М «1 х У : ; 41 Ї ХХ КК ПК СУ : ---о з ; МОБ ах ож ! х ї МКУ КК - І З щ вом ВОМ Е | ее вою і о. с я Кожні 1 1 КОХ КВ Е То 0. п ан і х Ох Ол т, ля т МКУ ПК КЕ ї Ж КК 5 ж дішеанни ОВ ОО М по-еї вин ин М НН ЦО ОХ кю мем дуття А ос щу т хо Ж аб КК а Й КК я БК а иа а а Я я м М Ж й шк ох дв Кк КВ І я з и я й й ня о й КК я КЕ ФУ а ох товщ я х си й ог ей ож я - Ж УК пк и «ЖЕ ТАКО ЗАМ ТО с ПАХ кЛиНК . З ; х х н ; х ї Й сива . м ж Щ- ож РОЖС гащоех « Й що щі У ЯН Ж й. я ще Ж є ше ги т БЕ ее Бе у, у ВХ д В й ж ТЕ еВ ах ЕВ Ежи с ж Ен хв Ен я з ЗЕ Ковка ВЕ шия ЕЕ я фен ий ТЕ І и 5 к зви М афекти ЗХ др тт т дженні хатах явннтяня ПОЕЕК ак я Ме я сб ЖК КИ М ее З я Я ща - ККУ МО А щи КОН Яох дО ша я Кс 7 я ТА Фа ик Я пе і: ПОКИ хр заотуже ам оя з А шевех ше ідміх би пе т жах Я у т пок мире що " 7 - т - м Е тити тив Жомему яр ее Тра М болю реж кт ОО о я к і їх г: шо фРмшхИх а н Кк НИ жі я З жо і зі п? М РО В У М Ом хо ок КД Тяю три фі мона, КР хе її ВЕ водо вв Пір Р ХХ здо т тет В в у хх Мах КТ Ж. Жди ЩЕ її о Е і ЖК Пуск ник о в ПЕ Ок я шив БД ниж ВК сил нт фр сумо хі КК Же диню Момент ав нен Есе Бесн св в веК Ен НЯ хі су ВОДІ В, ДЕ неви репо Ме Зх чя КМТ юн еп КЕН пен ВИ ТУВАВЯК І ЗМІ її : УЖ кала хни Метт Б конк Ми ВЕ НН її о фишнх ж ле її зву г НЕ ННЯ То фрмих Ж КЕ ши ЗЕ КЕ ік Тож ХЕ С коту то00Оїх . кох М є її з : ' ї 5 «Кг пої тот це хг ше ВЕ я При Й ібн Пд ДМК ренти - о Проби нти МеВ ИЦІЙ Вероні сіло тної ЗЕ певну ші В ее шр: ІЯ Лвкоюі тк оо жменя Кт ІЗ НА Ж п ШИХ оку мюМі т г Теж. жо. 24 ш ж хо ТО лм КІ, Кн теки у М Її: г е : Фо тин ДТ ТТ ти Кен ї ГІ. : І КР ке что Не За рення ти це ШЕ к Ж й рен Едннте Ву В ЛИЖ б... В ЕД Ку 15 х ШКО Тон КУ ХО пз. зе тн ВМО піджаки До тент пл шк У ТЕЖ пт вфе нон ПИ юка Мне ту «Мокін ив ун БМВ ТИНИ БМММШИИИХ он В ПК ВАВ ВЯ ся ку - ми тржишинхсицЕпииицику що тю до 0000 Мета. песня . я х ї как людсевх . седек оо ясТіЕтиК ких ов ща сл здивеекя Пенн КК При НЕ КНОМОУКИ УК рими братки пох Кс укуси " КИОМИУЖ КИ іоримюьЕки я
Фіг. 84
Її ВІ; ВГ ет : чі жо ж х с і ' : ї ее ; і ПЕК онов ж о. ж кожні тА ! ; Є пвноннннкекох попе ї знов яко коня ро с ! ' ни ії жін з ж. т" шин г шк ї і т і брід сі вод й І о : ; шо ; Во ШК ко ей з та шу ТУв деку Й Е бдиденцю пен
-. фр Я К Ї вч В їх кох х епехувий Ківенн ї ОБ М хе ! рення, г ОВ ехо х огні: 1 ! ОО? Ж ГА І що іх 1. 1-х ЕЕ КЗ КУ І Б З 5 ЗУ тлу Шен пе З КЗ І 5 хе 5 ЗУ фен тдннтнннн і я о І . ж . ! | З РУ х : щ ; ; х їх хх і ї АК ! кб Тдка 85 є пише , Щі тя КО пояс ЕЕ І їх і Середовище АнеОЯЮ Ї й | | ї | .
Фіг. 85 в Б ї ха і фе М іже ОК Я й вакра в її ж че. Хокей Твен УЮ Ок ; СЕ ї М. | нк з Я Не і Іде МеЖИЄ х Пункт У ж ! В ша | зам: А) : - КО КовдемвнвКНнвеь К ЗУ ВЕУ АКТИ ЖК и як що ї со нКхеео ЯК... яке З НЯ ККУ Е онов ек Кер В си з че т : З МІЖ хе г Є БІ з - її | З же я. що ЩІ Ж їж МК ще і і. я с З
КО. . ЖІ В В і і. Я и ня . КОЖ бовусвюснк,, і са і й Б. ок й ШИ КІ Уж х ща Ж 5 ! КІ | І ЩІ. й у г : у же І. . 1. БО я Е ї Б с КЗ і вк Ж х Ко ЖЕ ак Ж. ; : що я «г ож хе Кік шурю Я я ОН Сак Кожен а - КІ : Ж х К не мк а ке їх Ко Як 2 й я ї. ск знан, З Я с ХВНКВИВЕ ВАКВХ НІ , 5 пеня са ДВ ОЗ КІ і 5 РО ї п З я «Ех М КІ. Еш ше. у ЩЕ що з Ен : і: З: її Не ії і і ЦЗ Я зх ухх і он ще КЕ І. п ЗБ ех і в парті ОВО КК Б І Щі СН, а ; 1 Ж Ех і ще М ЕОР ї | Ж Бк ШЕ КУ З КУ З М ущ ш ї п знана сива й соня ве СВД свое яв 5 я з й й ї. Кс ву НЕ мур ООЖОЇ г; я ТУ -- МА ня ї ХЕ НЕ В 1 Ко : З ррреви, ши Щі й а ї зон РН ф ва я пев ж не Н паці як ще ще ск вв Б пи Щ "ях | я 5 Є С. й що Ж в че ла я щі: Б й. що Ж не У і. ЖЖ 15 СЕ В я ШО М її Я 1 Ук во І Ми у В 1 ХУ БЕ МЖК КО іще А, і. Е і і. С Б це по п В в. мае их Тех ві х Б КЕ аг КЕ ще. КЕ о ле Кутя я, шк шк ек З Я я Є 1 ПО, я їаи ОК Я. В г Я ян шк є ЕК К Я є щи у Вік. 86 г
Х к є і з Ге кн 5 Я рж Ку ще я я ож НВ в ! щ х й і 1 ! й: ; «їй «НЯ ККЯ 1 5 я у Зі чаш їх зи Я 3 ? Ж Кв Ж ви д "ме С в г й ж ке Я ше Кепіронк Е Ї нн с ї Е; і ; о ші 8 хі я ві я з щі я Кк ще щи; ще тету ж з, дих ков ях я хх х Її Її Ж ; Я Її й п ТТ МБО р ке, Ор сн ній у й Є ЕК по ш М ВК Жовта Тева з тепер
Фіг. 87 жо фу в Що ж вик? МЕН «дк ше я зЕКВ, / - 18. як М й Ж ажкв і Я хв З і 4, їх Її зок че» й Е хе й ї Зк ДЖ. і! ші Ан ай Би дк тів ди 5 окон ун зне я 7 нт она М сіно блюз ит нина Ко ». з й В Ві кеВ КН кої аа їв ПЕВ БУВ я Е с | в жткаРіалв пива я паху а дезая ві тен ай зу каз як ку ! Беха Вхн зак аа : ях ЖК ще жи і щи ме Її м бе зей НИ - і 5 зн і ! как КИ о» / каз і У Кс снвнй й ків я з в Яак лев нон зо еетеетьня сив ах в ДО: піків нан пс ДВ пік випив пухіння ща : пк ї шк з КЕ Є Ж чех ооо я -коуж ен, нн денні е ж Ж : кк ї її ! КЕ я Х нії х се З онов ! КЕ ве БО й Ше Ш т . х ! Е н КЕ З ох : 5 ши ши ше ШИ. Ж Трон с Жені ої З ЕУ . З Я і: х в х КЗ о ХХ м: : ТЕ г. бе що Во ож? ЖЕО Ж я ка Же Ж дах Що б зве Кк вв Я ВЕОВ зок КЕ я 5 хет - ж В ям, БО їх и 8 т Кк їх я фреон со зх вес це ся ай КЕ. Є Ж чаї З Е и . Ж хиач і що й і. і ЖЕ вх - і ї КЗ пек ! : ; м | ! дн ! 5 ще Я я хх | 5. . ! Бек ат ве НЯ: Ж в ж М т и як ЯКО МН що як и Який Ж ве оку Як РН вх
Фіг. 88
А в бксвен|совенк моз зн ! їв ше и а ЩІ а й в а ор. зе ВТК їй ва в і: Коеорниров: ану, Б . Я я С 0 Б а кю жав; ше , что акоілюнея З чи: ак певних єн Ро РО Кв НО ее я 5 й ЩО жо Е зб ОК Е Бо с ях ОО я Ж Дод Е і й за фев ви жит ж й зе так М ВІ ще ; лях вино 5 фдоосттлантннви - Зо | р як г і, Е жави зеена пот «нав танеаню і» ; и їн / : с ман ; ї» ін щ Є ві Кк і кй Е, се З а жави нех как ажя Ех ке жвава Ж с Ж в «Фіг. 89 вв ру; понесе зання ФО кінні: Ве зе с ви Б Ж Зк : ! Кі я ж в 5 ! ій ол у а ; ь КЕ С що знав ї Ж х ! и А зе СЯ, ен т Я З хх КТ ж Я і в з х 4 . з і | до кое екв ловля яня Та « пе а У у а з Де СУВетувція КИНЕ Є Е с Я Кяени Тло По г ж я Б НЯ ше це (8 з" хх. хх: - ше ше щ щ Бе ї - й шк 5 ж . а Б 0 я о ше 1 Ж и я шо і ЩЕ й «ех Б ви Во ою ЗВ ЗЯЖея че Зап раку ЖЕ т ЕД й є зако рало зів Ген ооо» Зх ба у я Ко нин ура ях І в ) з ІЙ - щу ЗК я В -ЖХ У оз я Ка т і з. з с я Как ож. ца А Корок ефек фе КА дпннднннннкх ТК дккнцнннння «ВЕ ння - З З Е сова х дежеи Ши кох як «ВЕ: М г ще СЕ Я щанава пазакинх кое БІ п . й і. КНННН сш Я, Я аю ПИТ КЕ ВК
Фіг. 90
Ан о НОБРУНЯ нн мишки ВО БЕ і пу ке 5 ВЕБ ке ПО п.
її. а. М ВК ее х ;
ши. хх ТК МБщще КЕ х З х : о. М я що г
Фіг. 9
КМСТН КІВНенних, Є : В Я Е прямахише В Бреєтрй. Є Е ШЕ ї шШЯУНОК ; мата : Нирка В Пегевя Я Мечнях о СК те сек ана х КК ск жк Я СКК оче КЕ «о В Ко | | п ! -й й с ї у З З З КЕ в ; : Її шию и ; ! ; с в о ; два ; кі їх я КОЖ Ж ? і З ; КЕ шо о в З ї | і ЩЕ Е -е : ко Же Х З я ; " КЕ У Е ее З | З ; З КЕ ще що шах : х за. ; зо З Е , о КК до ВХ ККД -оощ | Я | ї о я-к МЕ ; | З Е ЕОМ З З ; с с Я З КЕ ко ОосЯ з : х х Я З Е що шов Же ск її ши Мк Е ік З де Пай Кв КОМ Я ок КЕ Ж ох о хо КО З Е гі фухихф муки УК УК УК Ук УК ик ДУМКУ фу онов вух зеетневнновнтавння невнесення веннтевннях нн ЕЕ ; ХО С а Ос з БО. хо Ж ОК - ХЕ кк : ж Е се Ж Ж РУК експресія КЕКВ МЕ о. По х З с З ОО а ЕНН оМенодитн Вб ерекжннне ОН з
Фіг. 32 В й Бе вве беж Ку В У ПО Бе З вдмеряр,и їй і я ТЕ сю у ї Гі ж г ТЕР і В ж Жов і во ВЕ жо кю т їв щі БІ ВОЖ фо рої 3 шо БК СЕЗ ВК ОБ сх З щуюю Кі х 7 КЗ дв У ; Мо ї 3 ІК ще и Я се щохоМ ї Є ПЕ п ХЕ БО БУ рем юн КЕТІ я КІ м ТІ ; я АК кат ухуютьи МК однини КУ нати в «ЖК 10 ККМВУЇ о Ж ЛИКЕАІВКЯ: с З Ясіихі Ж Звкянаі с СКК ІВІКНЕ ВІЧІ шої Б ох Ед З шо чБЇ КЗ їжі і ОЇ Ех ОКО ж ї ОБ Ек ОКО : США тю 14 ОО Ж дю ПЕ ах і КІ є ІЧЕ фев Ї СЯ їж : т пок ннннннии м м ники Вежі ДМ еелюююююютююютн й С АлаллААЛАд ЛАТ КА лллдАХАЛАЛАЯ ОО КО м флллллллкдхлни РУ КА дл даль ОТ вк Тержж и 000 МЖК ОЕМ З Прі 1 ВИК БОБ ою г ЩЕ і Р жмвтїх В: і о пох ї ка ї т ОК ких г БІВ Ки ЕЕ і Ов ІК Ех 5 жк ще : з ї Сон ї з КЗ З пк УК ення ек нянь «ік Кен ФО ООМЖАфЛ диєнюєюютиих МЕДУ Коєнєєєєтттий МАЕ ФГ ПК є хх ; 5 БА З іх і х ІЗ х Х у втру дидиед і ОБО юр Ф шк - с. чн яка х в оо Ексвресів РУ на ТАМ і крукисть експресії Експрес КУВЬУ натаміхратнютьексиус
Фіг. 83 й В Те: тая вк: ; , ї ї ! ї з Я ї. ї : ше 1 Кдіпенявінів: | й ї . Х ЇО жегоокюкюкююх ДЕ Щі ї х ЩО : ї к х є ЩЕ хх щ док ш ШЕ ей м зопашішиї 10 БЕ ВАРУМИ 5 їх МОЖ Бо ВК А Ж Бех Ж : х СТ КЕ ї п КЕ Я кре вен і В З Ж жи х з ПОВ БЕН 00 ОО роя я те ік ши г: Боня т-е й г ОЗ аж Кот пера зла Уауне ЖЕНЕ Є в Донор 234 Я ЕЕЖ клини ТОЗОЖТ ялепжчи З зр КВИЖеВА яко 1 хе ОдриІхАВЕ Вау ах ДИКУДУ Я ж веж ВЗ ше у ск хво ОК в шві и ще Кз Ф я сонну с Ж х що ж а ре у оон 5 сн Б «Ж ж ви Не х Б щи» я я Б я У ее як дич тннндя Жок ії З же . МОМ ок Бед ду Ку ж я Ж огеееетодуттттттттвнняю ях до ї Ж а а я ж ж Е и: ще сібткнино яру Жкутесттрєююююює єкт сютеююю Дуда капа кох медуюююютьккрюєььюььн 4804 отчет тнжретеннннкр зе Я и Ж жи Я ма г х В ок шу пи тю Аня (НА Аннхгілеінх ї сш ов 7 Антизіло А) у
Фіг. 94 д В Е. в Зкезваа Е В ЗНОВ АВ нав Не ЕВ РАІ ВЕ ЗМИВ ЯКУ Ме ЕК сей СТБажкхх чі й що є ї ме - ЖЕ я ж хх « з а Б : ха й Я а ОБ ї Я ей Ж «ва БЕ ЖК я Бі З ок ХВ 3 щи Ж ОЖНК К Кк ї ї ії КУ НИ Не о і 2 ; ; Ж М тд Н ї я. х У Х ж : -й Ж шк і ех беж хі Я й | й хх да Х 5 БО ЕК Ж 1 з ж ОХ Б ОЖо ш жею Божою З ще шк В а вах нн І х вок З нн Я БВ В рив ми ее ил т х Ф В Бк з Я ЗЕ В Ж АХ ско скоокощва ЯК в Кк 5 зах як и ИН з зав бак ши КЕ з Ж з ж я вих пек як сце ой Бе Я Ж 0 ож ою тв ВВ як до Ж г х МН зок ж З ї х ї Ж ї. Щек ще ж Во Б кл я о За же ї Ще осо М Фо Ома Ж що еК ке Ка я : Кая оку кн З
Ж З. х ї ЗШ ях : КЗ В Її З ке є ; ях ОВ їх я | жи З Ж Ж : ї З ї Я КОХ ї ! ї Я і ї Я де х ОК 00 жавних в Фіг. За м й скине се пог Грозний: люзгрє УВС я - ще З Ж ха їх Х Х х ї КЕ х п Напри вектор -к й дже шк я ї- одини БУ ск ко в пннюннюннюннюннюннюнннсннсннснннннньн Мн ВДЕ В В Ки нов кннюннюннюйнйнйнйнннмннннннннннннннннннкннюйнкйнйнннння, ще яко ве «в Спесоредккана РН" кода делекія Конан пак Гехіу 7 НЕ ; знав ій ще Хокартний покух їні Я с : вуений поки Рід КЕтоп пек НхяяХ (МЕ пак дюдеці тів " В ща став певен кокос ї - 5 че г з ї х 7 ї ї ях Ех ї ї я т ; г : ї й. Х ху що сте Направачний ревтоу іх Ко о НН з с Оіхкесвоковина ВР яка дехея Некоутннй ведете ЩоЯ сов
Фіг. 96
-щ шок -« Кі км ж ЕВ вже і я ві ж чех ГОДУ щи Ви м а о В ях яки яку і КО - в: їж Ж З пси й шо ж ч ЧО. а ж ек "а вч ше 75 Фряко шк БІ Є ш-ж ї СХ КУ лиєкюює ик єєяя ВЕ у ууу ун ща з - А - Кз ще см . дк їх Ек Як КО КА о ее КЕ че і ой ся ких Ка з 5 КІ «а ж Я Коа і З я ох Х в са з в ш- з М Же є ак п а о а я Ук Ж ; СЕ « У. М щої з т Ж Же сяк х я ж я хол «ШЇ кн в мг 2. -шх що Я оже ожж як кої З еко що д ї - в кох т ха З В ж їКУ т . С - Ол, ВЕ тт ВК Ж уче ірееетесуютя жан ди Ем я я 5 й яко КА оож оо» а Є ЖК ше шу я а й я й Е я й ї ке й Що У т КЗ Ж У , й У Е я Е ж ж й г. ої | ж же у жк ЖІ їх че що : ху І в хі ж ду В : я зи З і «ех ту хв є її 7 ї - «Е вет я ма - я "т Кок С ї Тож їх ІВ ЖЖ сту Ж ях м зе ш і ж ря Хей й ще х стю Ж бунт тт ще ер тт З Ії щи г» МО й « с й у я я о А : я «и я у г. жу З ще а й я, х , уж ЕЕ а Ж леж ши хі х к зе В щ Е бю КОХ ТЯ ож щЕ ! Кк я з ков - ще й я фе ооо щ ще - А Й - Ж - й КУ в
Фіг. 57 хх ї хі І: за ж ні т Як х що Х шо о жк х Чо х кі ро ї ху щі Е ех я У хі ке Ж. о ех що в - ж ;
шо. «г х м чок « «і зе ХК х х! Ух х : КЕ жк ! з с з і» кою : Я ошв нн п 5 Кот думи денне я. ї Ж зх й с КЕ: А х ій с Ко ооо з В щі вза Ко Й я Я в Ба че с у Я з продовження «ріг. 97 во ) . ке " Ж Е я, ж РЕ тю : зв ВО щен сх І ? у ж дна нн Ук . ї і о ? Гея у - т. ХК од Ж я се г х ще Ж Ж я і Ж СЕ "і й . я Ж о ш же є т паї ши ші й й з они я БЕ : я ся ккмнююююкькфккккююююккккююькимнхкючьм УЮ фукжжжв с ск жкжжжж ОО х сопеооюх Мак зго знак звик Дудайчюе СХ іреж ме: же Зекох Деюатян о Жебр соже схоу» жу Дукаі з ФК Ве о З же фр них жо ко юка Знаком ю сюхмк ЗБК ж м х г ! ї 1 о шк Е Б " се " ж яко з ЗЕ ше Б Ж Ж ; З шу і з «х с їз І че З я з що В " їй ЛИ ; ж еВ ооо г: Ж тре ' Ж інф Б г ях ак Ж Я жо і й : спе з ХО Кроссскююссссюссююєссоюсссююсссююсскююссх СХ ЯК ; 5 МЕН сне ж. жене Вкакає Ярі Же ек Знає ДОМЕН Жбрк Же ва ва ДЕ МКМ» жи Ж ою ДНК век ЯКО зх Ка еко ХО ж М сх Зх: Й щ ; ік . іє Я ї ! х | ; х
Ж . Жак і я В Е : ї чх гу хе Ще я о. б аж ї 5 . пк ж т ї | ; в. я хе -о Жов КЕ ок ко ї жа та З й в т. я з . ст,ж о Х ї Жов б ее еею ДЕУЕНЕ Бк особ» жо бив ДКЖАЕТИх ВЕК Ве ко еще Диво ЯБЕАіВ НеЖ же ЗХ Я Же зва еко же ЗвУКНЮ ек ня З ве
ЧнЕ. 6 й ДеановЯ Данор 72 Донор 234 зм «з ех Ем т ЕЕ т Е Ві | ВІ йй | г що г я ще ЕІ ін С Гі і гі С рі шо І хї ї ' х 3 Ко Ж ШЕ Я кі Ж ГШ ко! 1: щ- хе Б щі - С ше і не Я і Ті
В п. Те НЕННЯ ве ов ЕН : р: і : БО Бі РР: хі : рої ко : Рі ші БЕБІ І шо ї ПИ оц : БЕ о ІЗ Кі і НЕ ШИН РР |і ТБ бстчуєст сно Воіскоідекев ів 4 2 ЗК 43451. Ки и | я я є ЖЖ о Ко о оо « К ш б «7 7 хх ех - ж я я Ко ж ож кож Ж У Ж ж Є х х й вс В Данора Донор 72 Донор 234 "х Шк Бк кї ж! я хі а Же х кі п Во я- щ Ж і НН Кш ! С ща НЕ Ж - З КО ХО ЕН кі КРИ тої жі - іі жі РІ Ж неї ж Ж НОМ Ж ом рр шої ' д і тт хі ЗЕ: пох і пью З тай Кіа пт ї 1 ТЕ ї Мом те МА І Рі М. - ЕНН се Іі Б ОО ПЕ ши ще щі її жо : РЕ У ке 11 пох 1 о. І КО О.А р рії От - 1 що : БОІ о г МЕ ЧНУ С -к КІ: ші : ЕЕ і рр ЕЕ 7 ї о 0А.І1 : ОїІ т 1 ! ТЕ Її о Дклллклхлліа ОКХ ум «Кіма АТ ую злкаах мзжіАЕ й ко КК Є яд Кок КЗ є «г г с я - «т - « є « Кох Ко КОЖ хх хх К є з Х
Фіг. 59 З их. | які я МІ СНАУ ВВ свА Ва СНАСТІ іо зе: З З З : : З в оваз я Ве 4 СЕ х і Е | , Е ; Ех З ВЕ . х З нд 5 сх хвй : ; Ж кві : 8 хо і в «8 т . я А х | щ А : Ж Ж с яко я р ха ЕЕ «ек : Мі «
МВ. : " ЩЕ Ж от ав З х з З З НИ жа ї т ЗЕ Ж 1 її 15 Гдаратена канценурація хнтУт НА; іЗагзякна концкнтовців литі НК
Фіг. ню ТОК тжлідовністе СПА ОВО ом ЕД ес До рев: ШК ЕЕ ЕЕ КАК КАВОВЕ ЕН ВАМ М МО КИЕВЕ ПЕ ВВ ЕВ ВК ЕВ ОВ ВО ОК КОКС КОНЯ ЗЖАМН УІХТАСЕУКУЧАВМКО | ОРІ НЖМИУМ | кеБамманНиРУМ | ЗМК РАнМаннмиХ іх митр! ХиБж: Ба мевов Рука можог іЕСНІВ МОКОВЬ (КО Ме (БЕ о ЕН мед
Фіг. 101
UAA201902564A 2016-08-17 2017-08-17 Композиція, що містить антигензв’язуючий домен, який зв'язується з tigit людини UA126802C2 (uk)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662376334P 2016-08-17 2016-08-17
US201662376335P 2016-08-17 2016-08-17
US201662417217P 2016-11-03 2016-11-03
US201762477974P 2017-03-28 2017-03-28
US201762513775P 2017-06-01 2017-06-01
US201762513916P 2017-06-01 2017-06-01
US201762513771P 2017-06-01 2017-06-01
US201762538561P 2017-07-28 2017-07-28
PCT/IB2017/001256 WO2018033798A1 (en) 2016-08-17 2017-08-17 Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126802C2 true UA126802C2 (uk) 2023-02-08

Family

ID=60302413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201902564A UA126802C2 (uk) 2016-08-17 2017-08-17 Композиція, що містить антигензв’язуючий домен, який зв'язується з tigit людини

Country Status (25)

Country Link
US (6) US10751415B2 (uk)
EP (2) EP3347379B9 (uk)
JP (3) JP7068275B2 (uk)
KR (3) KR102450208B1 (uk)
CN (2) CN112274637A (uk)
AU (2) AU2017313405B2 (uk)
BR (1) BR112019003129A2 (uk)
CA (1) CA3032331A1 (uk)
CL (1) CL2019000424A1 (uk)
CO (1) CO2019001980A2 (uk)
CY (1) CY1122653T1 (uk)
DK (1) DK3347379T5 (uk)
ES (1) ES2774320T3 (uk)
HR (1) HRP20200189T1 (uk)
HU (1) HUE048313T2 (uk)
IL (2) IL301682A (uk)
LT (1) LT3347379T (uk)
MX (3) MX2019001878A (uk)
MY (1) MY194032A (uk)
PL (1) PL3347379T3 (uk)
PT (1) PT3347379T (uk)
SG (1) SG11201901077RA (uk)
SI (1) SI3347379T1 (uk)
UA (1) UA126802C2 (uk)
WO (1) WO2018033798A1 (uk)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3295951T3 (pl) 2015-02-19 2020-10-05 Compugen Ltd. Przeciwciała anty-pvrig i sposoby ich zastosowania
WO2016134335A2 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Compugen Ltd. Pvrig polypeptides and methods of treatment
EP3297672B1 (en) 2015-05-21 2021-09-01 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
DK3347379T5 (da) * 2016-08-17 2020-06-15 Compugen Ltd Anti-tigit-antistoffer, anti-pvrig-antistoffer og kombinationer deraf
TWI805582B (zh) 2017-05-01 2023-06-21 美商艾吉納斯公司 抗ｔｉｇｉｔ抗體類和使用彼等之方法
CA3063359A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
EP3630180A1 (en) * 2017-06-01 2020-04-08 Compugen Ltd. Triple combination antibody therapies
TWI803523B (zh) 2017-09-29 2023-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ抗體、其抗原結合片段及醫藥用途
JP7066837B2 (ja) 2017-10-13 2022-05-13 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｂ細胞成熟抗原結合タンパク質
EP3697435A1 (en) * 2017-10-20 2020-08-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods of immunotherapy targeting tigit and/or cd112r or comprising cd226 overexpression
JP2021519298A (ja) 2018-03-27 2021-08-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 紫外線シグナルを使用した力価のリアルタイムモニタリング
US20190382477A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-19 Compugen Ltd. Anti-pvrig/anti-tigit bispecific antibodies and methods of use
KR20210032488A (ko) * 2018-07-20 2021-03-24 서피스 온콜로지, 인크. 항-cd112r 조성물 및 방법
CN108948182A (zh) * 2018-07-25 2018-12-07 中国人民解放军第四军医大学 Tigit-ecd重组蛋白抗同种异体免疫排斥反应的应用
CN112638944A (zh) 2018-08-23 2021-04-09 西进公司 抗tigit抗体
WO2020069028A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
CN113614109A (zh) 2018-12-21 2021-11-05 Ose免疫疗法公司 双功能抗pd-1/il-7分子
WO2020165374A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecule comprising il-15ra
WO2020172658A1 (en) 2019-02-24 2020-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating a protein
JP2022532930A (ja) 2019-05-23 2022-07-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞培養培地をモニターする方法
TWI760751B (zh) 2019-05-29 2022-04-11 美商美國禮來大藥廠 Tigit及pd-1/tigit-結合分子
EP3976832A1 (en) * 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
JP2022537053A (ja) * 2019-06-21 2022-08-23 シングル セル テクノロジー， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体
AU2020314129A1 (en) * 2019-07-15 2022-02-24 Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. Anti-tigit antibodies and application thereof
CN114615993A (zh) * 2019-07-29 2022-06-10 康姆普根有限公司 抗pvrig抗体制剂及其用途
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
CN112625130B (zh) 2019-09-24 2023-08-29 财团法人工业技术研究院 抗-tigit抗体及使用之方法
US20230057899A1 (en) 2019-12-05 2023-02-23 Compugen Ltd. Anti-pvrig and anti-tigit antibodies for enhanced nk-cell based tumor killing
WO2021122866A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecules comprising an il-7 variant
WO2021180205A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pvrig结合蛋白及其医药用途
CN113563470B (zh) * 2020-04-29 2023-02-10 广州昂科免疫生物技术有限公司 结合tigit抗原的抗体及其制备方法与应用
EP4147053A1 (en) 2020-05-07 2023-03-15 Institut Curie Antxr1 as a biomarker of immunosuppressive fibroblast populations and its use for predicting response to immunotherapy
US11820824B2 (en) 2020-06-02 2023-11-21 Arcus Biosciences, Inc. Antibodies to TIGIT
TW202200616A (zh) 2020-06-18 2022-01-01 美商建南德克公司 使用抗tigit抗體及pd-1軸結合拮抗劑之治療
MX2023000197A (es) 2020-07-07 2023-02-22 BioNTech SE Arn terapeutico para el cancer positivo para vph.
TW202216778A (zh) * 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
WO2022047309A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Maxim Biomedical, Inc. Devices and methods for detecting viral infection
KR20230080460A (ko) 2020-10-05 2023-06-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 단백질을 농축시키는 방법
CN112433055A (zh) * 2020-11-04 2021-03-02 上海药明生物技术有限公司 一种基于报告基因方法检测pvrig抗体的生物学活性的方法
WO2022112198A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Worldwide Innovative Network Method to select the optimal immune checkpoint therapies
WO2022111612A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02 信达生物制药(苏州)有限公司 包含抗tigit/pd-1双特异性抗体的制剂及其制备方法和用途
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022148781A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Institut Curie Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors
EP4284516A1 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Compugen Ltd. Anti-pvrig antibodies formulations and uses thereof
WO2022165275A2 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1-antibodies
AU2022219332A1 (en) * 2021-02-09 2023-09-21 Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. Anti-cd112r antibody and use thereof
CN114984227A (zh) * 2021-03-02 2022-09-02 百奥泰生物制药股份有限公司 抗tigit抗体在联合用药中的应用
CN114989300A (zh) * 2021-03-02 2022-09-02 百奥泰生物制药股份有限公司 抗tigit抗体在治疗肿瘤或癌症中的应用
CN115925917A (zh) * 2021-03-08 2023-04-07 合肥天港免疫药物有限公司 抗pvrig蛋白抗体或抗体片段及其用途
WO2022214652A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
AU2022253351A1 (en) 2021-04-09 2023-10-12 Ose Immunotherapeutics New scaffold for bifunctional molecules with improved properties
AR125488A1 (es) * 2021-04-30 2023-07-19 Medimmune Llc Proteínas de unión biespecíficas de pd-1 y de tigit, y usos de las mismas
AR125753A1 (es) 2021-05-04 2023-08-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-tigit, anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos
WO2022242663A1 (en) * 2021-05-18 2022-11-24 Suzhou Kanova Biopharmaceutical Co., Ltd. Anti-tigit antibodies and their use
WO2022258049A1 (en) * 2021-06-10 2022-12-15 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animal with human or chimeric pvrig
CN115466327A (zh) * 2021-06-10 2022-12-13 北京天广实生物技术股份有限公司 结合tigit的抗体及其用途
CN117980328A (zh) * 2021-07-02 2024-05-03 来凯医药科技(上海)有限公司 活化的肝星状细胞（hsc）的消耗及其用途
KR20240046323A (ko) 2021-07-13 2024-04-08 비온테크 에스이 암에 대한 병용 요법에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제
JP2024527049A (ja) 2021-07-28 2024-07-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんを治療するための方法及び組成物
EP4378954A1 (en) * 2021-07-30 2024-06-05 Shandong Simcere Biopharmaceutical Co., Ltd. Anti-pvrig/anti-tigit bispecific antibody and application
TWI842044B (zh) * 2021-08-06 2024-05-11 大陸商山東先聲生物製藥有限公司 抗pvrig/抗tigit雙特異性抗體和應用
CA3228504A1 (en) * 2021-08-09 2023-02-16 Tianhang ZHAI Anti-tigit antibody and use thereof
WO2023040935A1 (zh) * 2021-09-15 2023-03-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含抗pvrig/tigit双特异性抗体的药物组合物
WO2023040940A1 (zh) * 2021-09-15 2023-03-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pvrig/tigit结合蛋白联合免疫检查点抑制剂用于治疗癌症
CA3231320A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Zhiliang CAO Protein specifically binding to pd-1 and pharmaceutical use thereof
CN115838424A (zh) * 2021-09-22 2023-03-24 上海康岱生物医药技术股份有限公司 靶向tigit的单克隆抗体
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
CN116355095A (zh) * 2021-12-27 2023-06-30 上海健信生物医药科技有限公司 靶向tigit的抗体和双特异性抗体及其应用
WO2023137161A1 (en) * 2022-01-14 2023-07-20 Amgen Inc. Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1
WO2023149978A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Mereo Biopharma 5, Inc. Cancer biomarkers and cancer treatments
WO2023161448A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-31 Abnomx Bv Human-like target-binding proteins
CN114644711A (zh) * 2022-03-07 2022-06-21 南京诺艾新生物技术有限公司 重组抗人pvrig抗体及应用
WO2023173011A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Transient expression of therapeutic proteins
TW202409083A (zh) 2022-05-02 2024-03-01 美商阿克思生物科學有限公司 抗-tigit抗體及其用途
WO2023230532A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Compugen Ltd. Anti-tigit antibody formulation
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023236980A1 (zh) * 2022-06-08 2023-12-14 山东先声生物制药有限公司 一种pvrig/tigit双特异性抗体药物组合物及其用途
WO2024003360A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Institut Curie Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma
WO2024028386A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Ose Immunotherapeutics Multifunctional molecule directed against cd28
WO2024032700A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Beigene, Ltd. Anti-pvrig antibodies and methods of use
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors
WO2024153182A1 (zh) * 2023-01-19 2024-07-25 山东先声生物制药有限公司 抗pvrig/抗tigit双特异性抗体在治疗恶性肿瘤中的用途
WO2024200826A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticle targeted at activated immune cells for the expression of immune cell inhibiting molecule and use thereof
WO2024200823A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticle targeted at activated immune cells for the expression of immune cell enhancing molecule and use thereof
CN117964762A (zh) * 2023-12-22 2024-05-03 华润生物医药有限公司 抗pvrig抗体及其用途

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
WO1992022653A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US7368531B2 (en) 1997-03-07 2008-05-06 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
EP0915987A2 (en) 1997-04-21 1999-05-19 Donlar Corporation POLY-($g(a)-L-ASPARTIC ACID), POLY-($g(a)-L-GLUTAMIC ACID) AND COPOLYMERS OF L-ASP AND L-GLU, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
KR20060067983A (ko) 1999-01-15 2006-06-20 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
AU3393900A (en) 1999-03-05 2000-09-21 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human secretory proteins
US20030224379A1 (en) 2000-01-21 2003-12-04 Tang Y. Tom Novel nucleic acids and polypeptides
US7449443B2 (en) 2000-03-23 2008-11-11 California Institute Of Technology Method for stabilization of proteins using non-natural amino acids
US6586207B2 (en) 2000-05-26 2003-07-01 California Institute Of Technology Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues
AU2002337935B2 (en) 2001-10-25 2008-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
EP1490677A4 (en) 2002-02-27 2006-01-18 California Inst Of Techn COMPUTER METHOD FOR DESIGNING ENZYMES FOR THE INCORPORATION OF AMINO ACID ANALOGUES INTO PROTEINS
WO2003085107A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cellules à génome modifié
DE60335552D1 (de) 2002-09-11 2011-02-10 Genentech Inc Neue zusammensetzung und verfahren zur behandlung von immunerkrankungen
AU2003295328A1 (en) 2002-10-02 2004-04-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2004058805A2 (en) 2002-12-26 2004-07-15 Asahi Kasei Pharma Corporation T cell activating gene
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
SG176455A1 (en) 2003-10-09 2011-12-29 Ambrx Inc Polymer derivatives
US7288638B2 (en) 2003-10-10 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fully human antibodies against human 4-1BB
US8906676B2 (en) 2004-02-02 2014-12-09 Ambrx, Inc. Modified human four helical bundle polypeptides and their uses
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
EP3683230A1 (en) 2005-05-12 2020-07-22 ZymoGenetics, Inc. Compositions and methods for modulating immune responses
EP2004682A2 (en) 2006-04-13 2008-12-24 Zymogenetics, Inc. Tetramerizing polypeptides and methods of use
EP2007806A2 (en) 2006-04-13 2008-12-31 ZymoGenetics, Inc. Tetramerizing polypeptides and methods of use
AU2007284651B2 (en) 2006-08-09 2014-03-20 Institute For Systems Biology Organ-specific proteins and methods of their use
WO2008044754A1 (fr) 2006-10-06 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent prophylactique ou thérapeutique pour le cancer
SG10201402815VA (en) 2008-04-09 2014-09-26 Genentech Inc Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
CN102308212A (zh) 2008-12-04 2012-01-04 加利福尼亚大学董事会 用于确定前列腺癌诊断和预后的材料和方法
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
BRPI1008692B8 (pt) 2009-02-17 2021-05-25 Ucb Biopharma Sprl anticorpo antagonista tendo especificidade para ox40 humano, sequência de dna isolado, vetor de clonagem ou de expressão, célula hospedeira, processo para a produção do referido anticorpo, composição farmacêutica, uso do 5 referido anticorpo e proteína de fusão
KR20120090037A (ko) 2009-07-31 2012-08-16 메다렉스, 인코포레이티드 Ｂｔｌａ에 대한 완전 인간 항체
US20110217297A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Koo Foundation Sun Yat-Sen Cancer Center Methods for classifying and treating breast cancers
US20120213771A1 (en) 2010-04-13 2012-08-23 Celldex Therapeutics Inc. Antibodies that bind human cd27 and uses thereof
WO2011130434A2 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Celldex Therapeutics Inc. Antibodies that bind human cd27 and uses thereof
US20140045915A1 (en) 2010-08-31 2014-02-13 The General Hospital Corporation Cancer-related biological materials in microvesicles
DK2614082T3 (en) 2010-09-09 2018-11-26 Pfizer 4-1BB BINDING MOLECULES
US8962804B2 (en) 2010-10-08 2015-02-24 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
WO2012129488A2 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Virginia Commonwealth University Gene signatures associated with rejection or recurrence of cancer
WO2012156515A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Molecular analysis of acute myeloid leukemia
WO2012178128A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Oncocyte Corporation Methods and compositions for the treatment and diagnosis of cancer
US8841418B2 (en) 2011-07-01 2014-09-23 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to TIM3
JP2015520192A (ja) 2012-06-06 2015-07-16 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｉｐｐｏ経路を調節する結合剤およびその使用
CN103073644B (zh) * 2012-12-31 2014-03-12 中国科学技术大学 特异性抗小鼠tigit的单克隆抗体及其制备方法、鉴定及应用
KR101763352B1 (ko) 2013-03-15 2017-07-31 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 항­ｌａｇ­3 결합 단백질
US9873740B2 (en) 2013-07-16 2018-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and TIGIT inhibitors
CA2946513C (en) 2014-07-23 2018-11-20 Ihi Corporation Method of manufacturing ni alloy part
CN113583131B (zh) * 2014-08-19 2024-09-03 默沙东有限责任公司 抗tigit抗体
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
CN107250157B (zh) 2014-11-21 2021-06-29 百时美施贵宝公司 包含修饰的重链恒定区的抗体
SG11201705063VA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Bristol Myers Squibb Co Antibodies to tigit
PL3295951T3 (pl) 2015-02-19 2020-10-05 Compugen Ltd. Przeciwciała anty-pvrig i sposoby ich zastosowania
WO2016134335A2 (en) * 2015-02-19 2016-08-25 Compugen Ltd. Pvrig polypeptides and methods of treatment
CN107922484A (zh) 2015-03-06 2018-04-17 索伦托治疗有限公司 结合tim3的抗体治疗剂
EP3268037B1 (en) 2015-03-09 2022-08-31 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
TWI715587B (zh) * 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
JO3620B1 (ar) 2015-08-05 2020-08-27 Amgen Res Munich Gmbh مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم
EP3344657A1 (en) 2015-09-02 2018-07-11 The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for modulating t-cell mediated immune response
TWI811892B (zh) 2015-09-25 2023-08-11 美商建南德克公司 抗tigit抗體及使用方法
RU2020124191A (ru) 2015-10-01 2020-08-27 Потенза Терапевтикс, Инк. Анти-tigit антиген-связывающие белки и способы их применения
WO2018017864A2 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pvrig-binding agents and uses thereof
DK3347379T5 (da) * 2016-08-17 2020-06-15 Compugen Ltd Anti-tigit-antistoffer, anti-pvrig-antistoffer og kombinationer deraf
EP3630180A1 (en) * 2017-06-01 2020-04-08 Compugen Ltd. Triple combination antibody therapies

Also Published As

Publication number Publication date
EP3617232A1 (en) 2020-03-04
CN110088132A (zh) 2019-08-02
IL264654B2 (en) 2023-09-01
US10124061B2 (en) 2018-11-13
BR112019003129A2 (pt) 2019-07-09
AU2017313405B2 (en) 2024-09-26
AU2024219621A1 (en) 2024-10-03
HUE048313T2 (hu) 2020-07-28
US20180305456A1 (en) 2018-10-25
JP7068275B2 (ja) 2022-05-16
US10213505B2 (en) 2019-02-26
US20240139318A1 (en) 2024-05-02
KR102450208B1 (ko) 2022-10-05
KR102585976B1 (ko) 2023-10-05
WO2018033798A1 (en) 2018-02-22
IL301682A (en) 2023-05-01
CO2019001980A2 (es) 2019-03-08
MX2021006237A (es) 2021-08-11
SG11201901077RA (en) 2019-03-28
JP2019533984A (ja) 2019-11-28
US11701424B2 (en) 2023-07-18
CL2019000424A1 (es) 2019-07-05
CN110088132B (zh) 2020-10-27
JP2022115922A (ja) 2022-08-09
CY1122653T1 (el) 2021-05-05
US20180280506A1 (en) 2018-10-04
MX2019001878A (es) 2019-07-01
HRP20200189T1 (hr) 2020-05-01
PL3347379T3 (pl) 2020-05-18
IL264654A (uk) 2019-03-31
KR20190039421A (ko) 2019-04-11
SI3347379T1 (sl) 2020-04-30
EP3347379B9 (en) 2020-03-25
MY194032A (en) 2022-11-09
DK3347379T3 (da) 2020-02-17
IL264654B1 (en) 2023-05-01
EP3347379B1 (en) 2019-11-06
CN112274637A (zh) 2021-01-29
PT3347379T (pt) 2020-02-18
JP2024099553A (ja) 2024-07-25
US20240075137A1 (en) 2024-03-07
MX2021006235A (es) 2021-08-11
CA3032331A1 (en) 2018-02-22
US20210000952A1 (en) 2021-01-07
ES2774320T9 (es) 2020-07-21
KR20230145510A (ko) 2023-10-17
ES2774320T3 (es) 2020-07-20
KR20220041246A (ko) 2022-03-31
US10751415B2 (en) 2020-08-25
US20180169238A1 (en) 2018-06-21
AU2017313405A1 (en) 2019-02-28
EP3347379A1 (en) 2018-07-18
LT3347379T (lt) 2020-05-11
DK3347379T5 (da) 2020-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126802C2 (uk) Композиція, що містить антигензв’язуючий домен, який зв'язується з tigit людини
RU2765410C2 (ru) Способы лечения рака, включающие связывающие tigit агенты
CN108350082B (zh) Pd-l1抗体及其用途
RU2725811C1 (ru) Антитела против 4-1bb человека и их применение
US12054543B2 (en) CLDN 18.2-specific monoclonal antibodies and methods of use thereof
CN109071666B (zh) 人脊髓灰质炎病毒受体(pvr)特异性抗体
UA128387C2 (uk) Антитіло до lag3
CN107207593A (zh) 抗pd‑1抗体及其使用方法
CN109715667A (zh) 抗-gprc5d抗体、结合gprc5d和cd3的双特异性抗原结合分子及其用途
SA518390904B1 (ar) مستقبلات مولد مضاد خيمرية تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل وطرق لاستخدامها
KR20210013165A (ko) GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
AU2014339900A1 (en) Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof
CN102119174A (zh) 使用治疗性抗体的组合物和方法
EA030182B1 (ru) Антитела, специфические для кадгерина-17
JP2022547850A (ja) 抗ｔｉｇｉｔ免疫阻害剤及び応用
ES2744936T3 (es) Método para evaluar el efecto terapéutico de un agente antineoplásico que tiene un anticuerpo anti-CD4 como principio activo
CN113621061A (zh) Lag-3单克隆抗体或其抗原结合片段及相关用途
EA040773B1 (ru) Анти-tigit антитела, анти-pvrig антитела и их комбинации
MXPA06000841A (es) Metodos y composiciones para aumentar la eficiencia de anticuerpos terapeuticos que utilizan compuestos para potenciar celulas nk