JP6048973B2 - 抗体及びイムノコンジュゲートのイムノpetイメージング及びこれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は抗STEAP−1抗体及びそのイムノコンジュゲートに関する。本発明はさらに、抗STEAP−1抗体及びそのイムノコンジュゲートを使用する方法に関する。
(b) 蛍光標識、例えば希有土類キレート(ユウロピウムキレート)、FITC、5-カルボキシフルオレセイン、6カルボキシフルオレセインを含むフルオレセイン種;TAMRAを含むローダミン種;ダンシル;リサミン;シアニン;フィコエリトリン;テキサスレッド;及びこれらの類似体。蛍光標識は、例えば、上記のImmunologyのCurrent Protocolsに開示される技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光色素及び蛍光標識試薬には、Invitrogen/Molecular Probes (Eugene, OR)及びPierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL)から市販されているものが含まれる。
(c) 様々な酵素基質標識は利用可能であり、開示されてもいる(米国特許第4275149号)。一般に、酵素は、様々な技術を用いて測定することができる色素生産性基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光測光法で測定することができる基質の変色を触媒するかもしれない。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変えうる。蛍光の変化を定量化する技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、測定することができる(例えば化学ルミノメーターを用いて)か、又はエネルギーを蛍光受容基に与える光を発しうる。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4737456号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタルアジネジオン(dihydrophthalazinediones)、リンゴ酸酵素、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ(AP)、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ及びグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環のオキシダーゼ(例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートする技術は、O'Sullivan等, Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
(i) 基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆(例えば、オルソフェニレン(orthophenylene)ジアミン(OPD)又は3,3',5,5'テトラメチルのベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii) 色素生産性基質としてリン酸パラグラフ-ニトロフェニルを有するアルカリホスファターゼ(AP);及び
(iii) 色素生産性基質(例えばp-ニトロフェニル-β-D-ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質4-メチルウンベリフェリル(methylumbelliferyl)-β-D-ガラクトシダーゼを有するβ-D-ガラクトシダーゼ(β-D-Gal)。
一態様では、本発明の抗体はアルブミン結合タンパク質に融合される。血漿タンパク質結合は、生存が短い分子の薬物動態学的性質を向上させる有効な手段となりうる。アルブミンは血漿中で最も多いタンパク質である。血清アルブミン結合ペプチド類(ABP)は、組織取り込み、浸透及び拡散の変更を含む、融合した活性なドメインタンパク質の薬物動態を変えうる。これらの薬物動態学的パラメータは、適切な血清アルブミン結合ペプチド配列を特異的に選別することによって調製されうる(米国特許公開20040001827)。一連のアルブミン結合ペプチドは、ファージディスプレイスクリーニングによって同定された(Dennis等 (2002) "Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins" J Biol Chem. 277:35035-35043;国際公開第01/45746号)。本発明の化合物には、(i) Dennis等 (2002) J Biol Chem. 277:35035-35043 at Tables III and IV, page 35038、(ii) 米国特許公開20040001827の[0076] 配列番号9から22、及び(iii) 国際公開第01/45746号の12〜13頁に示されるABP配列が含まれ、これらの文献はすべて出典明記によって本明細書中に援用される。アルブミン結合(ABP)-Fabは、例えば、1:1の化学量比(1ABP/1Fab)で、Fab重鎖のC末端にアルブミン結合ペプチドを融合させることによって作製した。アルブミンとのこれらABP-Fabの会合により、抗体の半減期がウサギ及びマウスの25倍以上に増加したことが示された。したがって、上記の反応性のCys残基をこれらABP-Fabに導入し、細胞障害性剤と部位特異的にコンジュゲートさせた後にインビボ動物実験に用いることができる。
他の態様では、本発明は、化学療法剤、薬剤、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、糸状菌、植物又は動物由来の酵素活性性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの細胞毒性剤にコンジュゲートした抗体を含む、抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)を提供する。他の態様では、本発明はさらに、イムノコンジュゲートの使用方法を提供する。一態様では、イムノコンジュゲートは、細胞障害性剤又は検出可能な薬剤に共有結合して付着した前記いずれかの抗STEAP−1抗体を含む。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは一又は複数のメイタンシノイド分子にコンジュゲートしている本発明の抗体(完全長又は断片)を含んでなる。
ここで、波線は、抗体−薬剤コンジュゲートのリンカー(L)への薬剤の硫黄原子の共有結合を示す。DM1に対してSMCCにより連結したハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)が報告されている(国際公開第2005/037992号、これは出典明記によって本明細書中にその全体が特別に援用される)。本発明の抗体薬剤コンジュゲートは本明細書中に開示した手順に従って調製されうる。
ここで、Abは抗体であり、nは0、1又は2であり、そして、pは1、2、3又は4である。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、ドラスタチン又はドロスタチンペプチジル類似体及び誘導体、アウリスタチン(auristatin) (米国特許第5635483号;同第5780588号)にコンジュゲートした本発明の抗体を含んでなる。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解及び核と細胞の分割を妨げ(Woyke 等 (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584)、抗癌活性(米国特許第5663149号)及び抗真菌性活性(Pettit 等 (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン又はアウリスタチン薬剤成分は、ペプチジル薬剤分子のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端により抗体に接着しうる(国際公開第02/088172号)。
他の実施態様では、イムノコンジュゲートは、一又は複数のカリケアマイシン分子と結合した本発明の抗体を含んでなる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーはサブ-ピコモルの濃度で二重鎖DNA破壊を生じることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5712374号、同5714586号、同5739116号、同5767285号、同5770701号、同5770710号、同5773001号、同5877296号(全て、American Cyanamid Company)を参照のこと。使用可能なカリケアマイシンの構造類似体には、限定するものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG及びθI 1(Hinman等, Cancer Research, 53:3336-3342(1993)、Lode等 Cancer Research, 58:2925-2928(1998)及び上述したAmerican Cyanamidの米国特許)が含まれる。抗体が結合可能な他の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAは双方共、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。よって抗体媒介性インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞障害効果が大きく向上する。
本発明の抗体と結合可能な他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン及び5-フルオロウラシル、米国特許第5053394号、同5770710号に記載されており、集合的にLL-E33288複合体として公知の薬剤のファミリー、並びにエスペラマイシン(esperamicine)(米国特許第5877296号)が含まれる。
本発明の抗体薬剤コンジュゲート(ADC)において、抗体(Ab)を、リンカー(L)を介して、一つ以上の薬剤部分(D)、例えば抗体につき約1〜約20の薬剤部分にコンジュゲートする。一実施態様では、抗体一つ当たりの薬剤部分(D)の数が約1〜約5であり、別の実施態様では約2〜約6であり、別の実施態様では約2〜約5であり、別の実施態様では約3〜約4である。抗体一つ当たりの薬剤部分(D)の数は通常、抗体薬剤コンジュゲートの集団に含まれる全てのコンジュゲートの平均値であるので、抗体一つ当たりの薬剤部分(D)の数は整数でない場合もある。式IのADCはいくつかの手段、当業者に公知の有機化学反応、状態及び試薬を用いて調製されうる:(1) 共有結合の後に薬剤部分Dと反応してAb-Lを形成するための、二価のリンカー試薬を用いた抗体の求核基の反応;及び(2) 共有結合の後に抗体の求核基と反応してD-Lを形成するための、二価のリンカー試薬を用いた薬剤部分の求核基の反応、が含まれる。ADCを調製するための更なる方法は本願明細書中に記載される。
Ab−(L−D)P 式I
このとき、R2及びR6それぞれがメチルであり、R3及びR4それぞれがイソプロピルであり、R7がsec−ブチルであり、それぞれのR8がCH3、O−CH3、OH及びHから別々に選択され、R9がHであり、R10がアリールであり、Zが−O−又は−NH−であり、R11がH、C1−C8アルキル、又は−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH3であり、そして、R18が−C(R8)2−C(R8)2−アリールであり、
(d) pがおよそ1から8の範囲である。
を有し、このときAbは前記いずれかの抗STEAP−1抗体であり、Sは硫黄原子であり、pは2から5の範囲である。ある実施態様では、イムノコンジュゲートは、式
を有し、このときAbは前記いずれかの抗STEAP−1抗体であり、Sは硫黄原子であり、pはおよそ1からおよそ6、およそ2からおよそ5、およそ2からおよそ6、およそ2からおよそ4、およそ2からおよそ3、およそ3からおよそ4、およそ3からおよそ5、およそ3からおよそ6、およそ4からおよそ6の範囲である。
本発明の他の実施態様では、システイン改変抗体は、放射性核種、蛍光色素、バイオルミネセンスを誘発する基質成分、化学発光を誘発する基質成分、酵素、及び診断用、薬物動態用、治療用の適用の造影実験のための他の検出標識を有するシステインチオールによって標識されてもよい。一般に、標識されたシステイン改変抗体、すなわち「バイオマーカー」又は「プローブ」は、注入、灌流又は経口摂取によって生きている生物体、例えばヒト、げっ歯動物、又は他の小動物、灌流される臓器、又は組織試料に投与される。プローブの分布は経時的に検出され、画像に表される。
本発明のその他の実施態様において、89Zr系イムノPETの開発は、マウス及びヒトにおいて、標的の発現及び抗体の生体内分布測定を可能にしている:(Dijkers et al., Nature Vol. 87 Number 5 (May 2010)。標的の発現及び抗体の生体内分布の測定としてのイムノPETは、特に前立腺癌及び他の癌において、一次病巣対転移病巣についてADC標的の分布を決定することにおいて価値を有し得る。
本発明の他の態様では、上記の疾患の治療に有用な物質を具備する製造品又は「キット」が提供される。該製造品は容器と該容器上又は該容器に付随するラベル又はパッケージ挿入物を具備する。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などが含まれる。容器は、様々な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成されうる。容器は、症状を治療するために有効な抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針が貫通可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内投与溶液バッグでありうる)。組成物中の少なくとも一つの活性薬剤はADCである。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌などの選択された症状の治療に使用されることを示す。あるいは、もしくは付加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の(又は第三の)容器を更に具備してもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
ある態様では、前記いずれかのイムノコンジュゲートと薬学的に許容される担体とを含有する製薬的組成物が提供される。ある態様では、製薬的組成物を個体に投与することを含む、前立腺、肺、結腸、膀胱、又は卵巣の細胞増殖性疾患、或いはユーイング肉腫の治療方法が提供される。一実施態様では、前立腺、肺、結腸、膀胱、又は卵巣の癌、並びにユーイング肉腫といった細胞増殖性疾患は、原発性の前立腺、肺、結腸、膀胱、又は卵巣の癌、或いはユーイング肉腫の転移である。一実施態様では、細胞増殖性疾患は、細胞の表面上のSTEAP−1の発現増加と関係している。
STEAP−1に結合する単離された抗体が提供される。さらに、抗STEAP−1抗体を含んでなるイムノコンジュゲートが提供される。本発明の抗体及びイムノコンジュゲートは、例えば、STEAP−1の発現の変更、例えば発現の増加と関係している疾患の診断又は治療に有用である。ある実施態様では、本発明の抗体又はイムノコンジュゲートは、腫瘍又は癌などの細胞増殖性疾患の診断又は治療に有用である。ある実施態様では、STEAP−1は、前立腺、肺又は結腸の組織の腫瘍又は癌に発現される。ある実施態様では、本発明の抗体又はイムノコンジュゲートは、STEAP−1、例えば細胞表面上に発現されるSTEAP−1の検出に有用である。ある実施態様では、本発明の抗体又はイムノコンジュゲートは、前立腺、肺又は結腸組織の、正常細胞及び/又は腫瘍又は癌細胞の表面におけるSTEAP−1発現の検出に有用である。
本願明細書中に記載又は引用される技術及び手順は、一般に十分に理解されるものであり、当業者によって従来の方法論を用いて共通して実施されるものである。その例として、以下の文献に記載される方法論が広く利用されている。Sambrook 等, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel, 等 編集, (2003));the series METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames 及び G. R. Taylor 編集 (1995))、Harlow and Lane, 編集 (1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, and ANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney, 編集. (1987));Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, 編集, 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, 編集, 1998) Academic Press;Animal Cell Culture (R. I. Freshney), 編集, 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press;Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, 及び D. G. Newell, 編集, 1993-8) J. Wiley and Sons;Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir 及び C. C. Blackwell, 編集);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller 及び M. P. Calos, 編集, 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 等, 編集, 1994);Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan 等, 編集, 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley 及び Sons, 1999);Immunobiology (C. A. Janeway 及び P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: a practical approach (D. Catty., 編集, IRL Press, 1988-1989);Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd 及び C. Dean, 編集, Oxford University Press, 2000);Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow 及び D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti 及び J. D. Capra, 編集, Harwood Academic Publishers, 1995);及び Cancer: Principles and Practice of Oncology (V. T. DeVita 等, 編集, J.B. Lippincott Company, 1993)。89Zr Immuno-PET: Comphrehensive Procedures for the Production of 89Zr-Labeled Monoclonal Antibodies (Verel I., et al. J Nucl Med; 44:1271-1281, 2003)。
定義
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から同定され分離され及び/又は回収されたものである。その自然環境の汚染成分とは、抗体の研究、診断又は治療的な使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質が含まれる。ある実施態様では、タンパク質は、(1)例えばローリー法で測定した場合95%を超える抗体、ある実施態様では99重量%を超えるまで、(2)例えばスピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも15のN末端あるいは内部アミノ酸配列の残基を得るのに充分なほど、あるいは、(3)例えばクーマシーブルーあるいは銀染色を用いた非還元あるいは還元条件下でのSDS-PAGEにより均一になるまで十分なほど精製される。抗体の自然環境の少なくとも一の成分が存在しないため、単離された抗体には、組換え細胞内のインサイツでの抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離された抗体は少なくとも一の精製工程により調製される。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限りは、ここでの全ての%アミノ酸配列同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにALIGN-2コンピュータプログラムを用いて得られる。
ここで、フェニル基は置換されていなくても、限定するものではないが、−C1−C8 アルキル、−O−(C1−C8 アルキル)、−アリール、−C(O)R'、−OC(O)R'、−C(O)OR'、−C(O)NH2 、−C(O)NHR'、−C(O)N(R')2 −NHC(O)R'、−S(O)2R'、−S(O)R'、−OH、−ハロゲン、−N3 、−NH2、−NH(R')、−N(R')2、及び−CNを含む最大4つの基にて置換されてもよく、それぞれのR'は、H、−C1−C8アルキル及びアリールから個々に選択される。
リンカー成分:
MC=6-マレイミドカプロイル
Val−Cit又は「vc」=バリン−シトルリン(プロテアーゼにより切断可能なリンカーの例示的なジペプチド)
シトルリン=2-アミノ-5ウレイドペンタン酸
PAB=p-アミノベンジルオキシカルボニル(「自己犠牲(self immolative)」リンカー成分の例)
Me−Val−Cit=N−メチル−バリン−シトルリン(リンカーペプチド結合が、カテプシンBによる切断を阻害するように修飾されているもの)
MC(PEG)6−OH=マレイミドカプロイル−ポリエチレングリコール(抗体システインに結合しうる)
SPP=N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート
SPDP=N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート
SMCC=スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
IT=イミノチオラン
MMAE=モノメチルアウリスタチンE(MW718)
MMAF=薬剤のC末端にフェニルアラニンを有するアウリスタチンE(MMAE)の変異体(MW731.5)
MMAF−DMAEA=C末端のフェニルアラニンに対するアミド連結にDMAEA(ジメチルアミノエチルアミン)を有するMMAF(MW801.5)
MMAF−TEG=フェニルアラニンにエステル化したテトラエチレングリコールを有するMMAF
MMAF−NtBu=MMAFのC末端にアミドとして結合した、N-t-ブチル
DM1=N(2')-デアセチル-N(2')−(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン
DM3=N(2')-デアセチル-N2-(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン
DM4=N(2')-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-メイタンシン
STEAP−1に結合する抗体が提供される。抗STEAP−1抗体を含んでなるイムノコンジュゲートが提供される。本発明の抗体及びイムノコンジュゲートは、例えば、STEAP−1の発現の増加などの発現の変更と関係する疾患の診断や治療に有用である。ある実施態様では、本発明の抗体又はイムノコンジュゲートは、癌などの細胞増殖性疾患の診断や治療に有用である。
一態様では、本発明はSTEAP−1に結合する抗体を提供する。いくつかの実施態様では、ヒト及びカニクイザル(cyno)のSTEAP−1の成熟形態に結合する抗体が提供される。そのような実施態様では、ヒトのSTEAP−1の成熟形態は配列番号1(図1)のアミノ酸配列を有する。cyno STEAP−1は配列番号3(図1)のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施態様では、STEAP−1に対する抗体は、細胞表面に発現されるSTEAP−1の成熟形態に結合する。いくつかの実施態様では、細胞表面に発現されるSTEAP−1の成熟形態に結合する抗体は、細胞の成長を阻害する。いくつかの実施態様では、抗STEAP−1抗体は、細胞表面に発現されるSTEAP−1の成熟形態に結合して、細胞増殖を阻害する。ある実施態様では、抗STEAP−1抗体は、細胞表面に発現されるSTEAP−1の成熟形態と結合して、細胞死を誘導する。いくつかの実施態様では、抗STEAP−1抗体は、癌細胞の表面に発現されるSTEAP−1の成熟形態に結合する。いくつかの実施態様では、抗STEAP−1抗体は、同じ組織起源の正常細胞と比較して癌細胞の表面に過剰に発現されるSTEAP−1の成熟形態に結合する。いくつかの実施態様では、抗STEAP−1抗体は、細胞毒素又は検出可能な標識にコンジュゲートされ、細胞表面上のSTEAP−1に結合する。いくつかの実施態様では、抗体-毒素コンジュゲートは細胞の成長を阻害する。いくつかの実施態様では、抗体-検出可能な標識コンジュゲートは、その表面上にSTEAP−1を発現する細胞をインビトロ又はインビボで検出可能にする。
1.抗STEAP−1抗体の具体的な実施態様
一態様では、本発明は、図2Bの配列番号9又は10を含む重鎖可変ドメインを含んでなる抗STEAP−1抗体を提供する。一態様では、本発明は、図2Aの配列番号6を含む軽鎖可ドメインを含んでなる抗STEAP−1抗体を提供する。
本発明は抗体断片を包含する。抗体断片は、酵素消化などの古典的な手段や組み換え技術によって生成されうる。特定の場合では、全抗体よりも抗体断片の利用に利点がある。より小さいサイズの断片によりクリアランスが速くなり、固形腫瘍へのアクセスが改善されうる。ある抗体断片の概説については、Hudson等 (2003) Nat. Med. 9:129-134を参照。
本発明はヒト化抗体を包含する。非ヒト抗体をヒト化する様々な方法は従来からよく知られている。例えば、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的にはヒト抗体の該当する高頻度可変領域配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jonesほか, Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmannほか, Nature, 332:323-327 (1988)、Verhoeyenほか, Science, 239:1534-1536(1988))を使用して実施することができる。よって、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の該当する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4816567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくつかの高頻度可変領域残基及び場合によってはいくらかのFR残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
本発明のヒト抗STEAP−1抗体は、上記のように、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択したFvクローン可変ドメイン配列を公知のヒト定常ドメイン配列と結合することによって構築することができる。あるいは、本発明のヒトモノクローナル抗STEAP−1抗体は、ハイブリドーマ法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒトミエローマ及びマウス-ヒトヘテロミエローマ細胞株は、例えば、Kozbor, J. Immunol. 133, 3001(1984);Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp.51-63(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987);及びBoerner 等, J. Immunol., 147: 86 (1991)によって記載されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様では、二重特異性抗体はヒト又はヒト化の抗体である。ある実施態様では、結合特異性の一つはSTEAP−1に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある実施態様では、二重特異性抗体は、STEAP−1の2つの異なるエピトープに結合しうる。また、二重特異性抗体はSTEAP−1を発現する細胞に細胞障害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はSTEAP−1結合アーム及び細胞障害剤(例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。ある実施態様では、二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオにおいて、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。ある実施態様では、多価抗体は3からおよそ8の抗原結合部位を有する。このような一実施態様では、多価抗体は4つの抗原結合部位を含む(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも1つのポリペプチド鎖(例えば2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖(類)は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖(類)はVD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の一つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖(類)は:VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を有し得る。ここで多価抗体は、少なくとも2つ(例えば4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに有してもよい。ここで多価抗体は、例えば約2〜約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを有する。ここで考察される軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを有し、場合によってはCLドメインを更に有する。
いくつかの実施態様では、本発明の抗体は単一のドメイン抗体である。単一のドメイン抗体は、抗体のすべてないしは一部の重鎖可変ドメイン又はすべてないしは一部の軽鎖可変ドメインを含んでなる単一ポリペプチドである。ある実施態様では、単一のドメイン抗体は、ヒトの単一のドメイン抗体である(Domantis, Inc., Waltham, MA;例として米国特許第6248516号B1を参照)。一実施態様では、単一のドメイン抗体は、抗体のすべてないしは一部の重鎖可変ドメインからなる。
いくつかの実施態様では、ここに開示する抗体のアミノ酸配列の修飾を考える。例えば、抗体の結合親和性及び/又は生物学的特性を向上することができれば望ましい。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードする核酸に適切な変化を導入して、又はペプチド合成により調製される。そのような修飾は、抗体のアミノ酸配列内の残基の、例えば、欠失型、又は挿入或いは置換を含む。最終構成物が所望する特徴を有していれば、欠失、挿入又は置換をどのように組合せてもよい。アミノ酸変化は、配列ができるときに被検体の抗体アミノ酸配列に導入されうる。
(1) 無極性:Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M)
(2) 無電荷極性:Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q)
(3) 酸性:Asp (D), Glu (E)
(4) 塩基性:Lys (K), Arg (R), His(H)
(1) 疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2) 中性の親水性:cys、ser、thr、asn、gln;
(3) 酸性:asp、glu;
(4) 塩基性:his、lys、arg;
(5) 鎖配向に影響する残基:gly、pro; 及び
(6) 芳香族:trp、tyr、phe。
本発明の抗体は当該分野において知られ直ぐに利用できる更なる非タンパク質性部分を含むように更に修飾することができる。好ましくは、抗体の誘導体化に適した部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーかランダムコポリマー)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中におけるその安定性のために製造の際に有利であろう。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じでも異なった分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されるものではないが、その抗体誘導体が定まった条件下での治療に使用されるかどうか、改善される抗体の特定の性質又は機能を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
1.ハイブリドーマベースの方法
本発明の抗STEAP−1モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(米国特許第4816567号)によって作製することができる。
本発明の抗STEAP−1抗体は、所望の活性(一又は複数)を有する抗体についてスクリーニングするためにコンビナトリアルライブラリを用いて作製することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成して、所望の結合特性を有する抗体についてこのライブラリをスクリーニングするためには当分野で様々な方法が公知である。このような方法は、一般にMethods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等, ed., Human Press, Totowa, NJ)のHoogenboom等 (2001)に、ある実施態様では、Lee等 (2004) J. Mol. Biol. 340:1073-1093に記載される。
本発明の抗体の組み換え生成のために、コードする核酸を単離して、更なるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製ベクターに挿入する。抗体をコードするDNAは従来の手順で簡単に単離し、配列決定される(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いて)。多くのベクターが利用可能である。用いる宿主細胞にある程度依存してベクターを選択する。一般的に、宿主細胞は原核生物又は真核生物(一般的に哺乳動物)由来の細胞である。IgG、IgM、IgA、IgD及びIgE定常領域を含め、任意のアイソタイプの定常領域がこの目的のために使われてもよく、このような定常領域はヒト又は動物種の何れかから得られうることは理解されるであろう。
ベクターの構築
本発明の抗体のポリペプチド成分をコードしているポリヌクレオチド配列は標準的な組換え技術を使用して得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列はハイブリドーマ細胞のような抗体産生細胞から単離し配列決定することができる。あるいは、ポリヌクレオチドはヌクレオチド合成機又はPCR法を使用して合成することができる。ひとたび得られると、ポリペプチドをコードしている配列は原核生物宿主中で異種ポリヌクレオチドを複製し、発現することが可能な組換えベクター中に挿入される。当該分野において入手でき知られている多くのベクターを本発明の目的のために使用することができる。適切なベクターの選択は、主として、ベクターに挿入される核酸のサイズとベクターで形質転換される特定の宿主に依存する。各ベクターは、機能(異種性ポリヌクレオチドの増幅又は発現ないしその両方)及び属する特定の宿主細胞への適合性に応じて、様々な成分を含む。一般的に、限定するものではないが、ベクター成分には複製起源、選択マーカー遺伝子、プロモータ、リボゾーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種性核酸挿入及び転写終末配列が含まれる。
上述した発現ベクターで宿主細胞を形質転換又は形質移入し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するのに適するように修飾された通常の栄養培地中で培養する。
一実施態様では、本明細書中で産生した抗体タンパク質は、更なるアッセイや使用のために実質的に均一である調製物を得るためにさらに精製される。当分野で公知の標準的なタンパク質精製方法を用いることができる。以下の方法は好適な精製手順の例である:免疫親和性又はイオン交換カラムによる分画化、エタノール沈降法、逆相HPLC、シリカ又はDEAEなどの陽性交換樹脂によるクロマトグラフィ、クロマトフォーカシング、SDS−PAGE、硫酸アンモニウム沈降法及び、例えばSephadex G-75を用いたゲル濾過法。
一般的に、真核生物宿主細胞で用いるためのベクターは、以下の非限定的な成分の一以上を含む:シグナル配列、複製起点、一以上のマーカー遺伝子、エンハンサー因子、プロモータ及び転写終末因子。
真核生物の宿主細胞に用いるベクターは、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいは対象とするポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドを含んでいてもよい。選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものであってもよい。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。このような前駆体領域のDNAは、多価抗体をコードするDNAに読み取り枠を一致させて結合される。
一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である。例えば、SV40開始点は典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる。
発現及びクローニングベクターは、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)必要があれば栄養要求性欠陥を補い、又は(c)複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物体によって認識され対象のポリペプチド(例えば抗体)をコードする核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。真核生物のプロモーター配列が知られている。例えば、実質的に全ての真核生物の遺伝子が、転写開始部位からおよそ25ないし30塩基上流に見出されるATリッチ領域を有している。多数の遺伝子の転写開始位置から70ないし80塩基上流に見出される他の配列は、Nが任意のヌクレオチドであるCNCAAT領域である。大部分の真核生物遺伝子の3'末端には、コード配列の3'末端へのポリA尾部の付加に対するシグナルであるAATAAA配列がある。ある実施態様では、これらの配列のいずれか又は全ては真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
より高等の真核生物によるこの発明の抗体をコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーが含まれる。また、真核生物プロモーターの活性化のためのエンハンサー要素を記載している、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)も参照のこと。エンハンサーは、抗体ポリペプチドコード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、一般にはプロモーターから5'位に位置している。
また、真核生物宿主細胞に用いられる発現ベクターは、典型的には、転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含みうる。このような配列は、真核生物又はウイルスのDNA又はcDNAの5'、時には3'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、脊椎動物の宿主細胞を含む本明細書中に記載の高等真核生物細胞を含む。培養(組織培養)中での脊椎動物細胞の増殖は常套的な手順になっている。有用な哺乳動物宿主株化細胞の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株 (COS-7, ATCC CRL1651);ヒト胚腎臓株(293又は懸濁培養での増殖のためにサブクローン化された293細胞、Graham等, J. Gen Virol., 36:59 (1977));ハムスター乳児腎細胞(BHK, ATCC CCL10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO, Urlaub等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980));マウスのセルトリ細胞(TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980));サルの腎細胞 (CV1 ATCC CCL70); アフリカミドリザルの腎細胞(VERO-76, ATCC CRL-1587);ヒト子宮頸癌細胞 (HELA, ATCC CCL2);イヌ腎細胞 (MDCK, ATCC CCL34);バッファローラット肝細胞 (BRL3A, ATCC CRL1442);ヒト肺細胞 (W138, ATCC CCL75);ヒト肝細胞 (Hep G2, HB8065);マウス乳房腫瘍細胞 (MMT060562, ATCC CCL51);TRI細胞(Mather等, Annals N.Y. Acad. Sci., 383:44-68 (1982));MRC5細胞;FS4細胞;及びヒト肝癌株(HepG2)である。
本発明の抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM),(シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM),シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内で生成され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生成された場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去されうる。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はPelliconの限外濾過装置を用いて濃縮してもよい。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
また、本発明は、化学療法剤、薬剤、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、糸状菌、植物又は動物由来の酵素活性性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの一又は複数の細胞毒性剤にコンジュゲートした本発明の何れかの抗STEAP−1抗体を含む、イムノコンジュゲート(「抗体−薬剤コンジュゲート」又は「ADC」と交換可能に称される)を提供する。
本発明のイムノコンジュゲート(又は「抗体−薬剤コンジュゲート」(「ADC」))は、以下の式Iのものであり、任意のリンカー(L)を介して、一又は複数の薬剤部分(D)に抗STEAP−1抗体がコンジュゲート(すなわち共有結合)しているものである。
Ab−(L−D)P 式I
例示的なリンカーと薬剤成分を本明細書中において開示する。リンカーは、一又は複数のリンカー成分を含みうる。例示的なリンカー成分には、6-マレイミドカプロイル(「MC」)、マレイミドプロパノイル(「MP」)、バリン-シトルリン(「val-cit」又は「vc」)、アラニン-フェニルアラニン(「ala-phe」)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(「PAB」)、N-スクシンイミジル4(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(「SMCC」)、N-スクシンイミジル(4-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(「SIAB」)、及び一又は複数の反復単位(「EO」又は「PEO」)としてのエチレンオキシ−CH2CH2O−が含まれる。様々なリンカー成分が当分野で公知であり、そのいくつかを以下に記載する。
このとき、
−A−は、抗体(Ab)のシステインチオールに共有結合にて付着したストレッチャーユニットであり、
aは0又は1であり、
各々の−W−は、独立したアミノ酸ユニットであり、
wはそれぞれ、0から12の整数であり、
−Y−は、薬剤成分に共有結合にて付着したスペーサーユニットであり、そして、yは0、1又は2である。
ストレッチャユニット(−A−)は、存在する場合には、抗体ユニットをアミノ酸ユニット(−W−)に連結することができる。この点に関しては、抗体(Ab)は、ストレッチャーの求電性の官能基と結合することができる遊離システインチオール基を有する。天然ないし化学的操作のいずれにかによって抗体に存在することができる有用な官能基には、スルフヒドリル(−SH)、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、炭水化物のアノマー水酸基及びカルボキシルが含まれるがこれらに限定されるものではない。一態様では、抗体官能基はスルフヒドリル又はアミノである。スルフヒドリル基は、抗体の分子内ジスルフィド結合の還元によって生成されうる。あるいは、2-イミノチオラン(トラウトの試薬)又は他のスルフヒドリル生成試薬を用いて、抗体のリジン成分のアミノ基を反応させることによって、スルフヒドリル基を生成することができる。一実施態様では、抗体(Ab)は、ストレッチャーユニットの求電子性の官能基と結合することができる遊離したシステインチオール基を有する。式Iのコンジュゲートの例示的なストレッチャーユニットは、式II及び式IIIで示すものであり、このときAb、−W−、−Y−、−D、w及びyは前記に定義した通りであり、R17は、(CH2)r、C3−C8 カルボシクリル、O−(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8 カルボシクリル)、(C3−C8 カルボシクリル)−(CH2)r、C3−C8 ヘテロシクリル、(CH2)r−(C3−C8 ヘテロシクリル)、−(C3−C8 ヘテロシクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、及び−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択される二価の基であり、RbはH、C1−C6アルキル、フェニル又はベンジルであり、そして、rはそれぞれ、1から10の範囲の整数である。
他の実施態様では、リンカーは、分岐した多機能性リンカー成分を介して一より多い薬剤成分を抗体へ共有結合的に付着させるために樹枝状型である(Sun等 (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215;Sun等 (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-176;King (2002) Tetrahedron Letters 43:1987-1990)。樹枝状のリンカーは抗体に対する薬剤のモル比を増やす、すなわち負荷することができ、これはADCの力価に関連がある。したがって、システイン改変抗体は1つの反応性のシステインチオール基のみを有する場合、多くの薬剤成分が樹枝状のリンカーを介して付着されうる。
リンカーはアミノ酸残基を含んでいてもよい。アミノ酸ユニット(−Ww−)は、存在する場合には、抗体(Ab)を本発明のシステイン改変抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)の薬剤成分(D)に連結する。
このとき、R19は、ヒドロゲン、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CONH2、−CH2COOH、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2COOH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)3NH2、−(CH2)3NHCOCH3、−(CH2)3NHCHO、−(CH2)4NHC(=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)4NHCOCH3、−(CH2)4NHCHO、−(CH2)3NHCONH2、−(CH2)4NHCONH2、−CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-pyridylmethyl−、3−ピリジルメチル−、4-ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
であり、
R19が水素以外である場合に、R19が付着される炭素原子はキラルである。R19が付着される各々の炭素原子は、独立して(S)又は(R)配位又はラセミ混合物にある。したがって、アミノ酸ユニットは、鏡像異性的に純粋であるか、ラセミ性であるか、又はジアステレオ異性であってもよい。
スペーサユニット(−Yy−)は、存在する場合(y=1又は2)には、アミノ酸ユニットが存在する(w=1〜12)場合に、アミノ酸ユニット(−Ww−)を薬剤部分(D)に連結する。あるいは、アミノ酸ユニットがない場合には、スペーサーユニットはストレッチャーユニットを薬剤成分に連結する。アミノ酸ユニット及びストレッチャーユニットがともにない(w、y=0)場合には、スペーサーユニットも薬剤成分を抗体ユニットに連結する。スペーサーユニットは、自己犠牲型及び非自己犠牲型の2つの一般的なタイプである。非自己犠牲的なスペーサーユニットは、抗体−薬剤コンジュゲート又は薬剤成分−リンカーからアミノ酸ユニットが切断、特に酵素的に切断された後に、スペーサーユニットの一部ないしはすべてが薬剤成分に結合したままとなるものである。グリシン−グリシンスペーサーユニット又はグリシンスペーサーユニットを含むADCが腫瘍細胞関連プロテアーゼ、癌細胞関連プロテアーゼ又はリンパ球関連プロテアーゼによって酵素切断される場合、グリシン−グリシン−薬剤成分又はグリシン−薬剤成分がAb−Aa−Ww−から切断される。一実施態様では、独立した加水分解反応が標的細胞の中で起こり、グリシン−薬剤成分の結合が切断され、薬剤が遊離される。
このとき、Qは、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロ、又は−シアノであり、mは0〜4の範囲の整数であり、そして、pは1から4の範囲である。
他の実施態様では、リンカーLは、分岐状の、多機能リンカー成分により一又は複数の薬剤成分が抗体に共有結合するために樹枝型のリンカーであってもよい(Sun等 (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215;Sun等 (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768)。樹枝状のリンカーは抗体に対する薬剤のモル比を増す、すなわち負荷することができ、これはADCの力価に関連がある。したがって、システイン改変抗体は1つの反応性のシステインチオール基のみを有する場合、多くの薬剤成分が樹枝状のリンカーを介して付着されうる。分岐状の、樹枝状リンカーの例示的な実施態様には、2,6-ビス(ヒドロキシメチル)-p-クレゾール及び2,4,6-トリス(ヒドロキシメチル)-フェノールデンドリマーユニット(国際公開2004/01993;Szalai等 (2003) J. Amer. Chem. Soc. 125: 15688-15689;Shamis等 (2004) J. Amer. Chem. Soc. 126: 1726-1731;Amir等 (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42: 4494-4499)が含まれる。
2-(4-アミノベンジリデン)プロパン1,3-ジオールデンドリマーユニットを含み(国際公開2004/043493;de Groot等 (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42: 4490-4494)、Qは、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロ、又は−シアノであり、mは0〜4の範囲の整数であり、nは0又は1であり、そして、pは1から4の範囲である。
このとき、Xは以下のものであり、
Yは以下の通りであり、
そして、RはそれぞれH又はC1−C6アルキルであり、そして、nは1〜12である。
メイタンシン及びメイタンシノイド
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは一又は複数のメイタンシノイド分子と結合している本発明の抗体(完全長又は断片)を含んでなる。メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害するように作用する分裂阻害剤である。メイタンシンは、最初、東アフリカシラブMaytenus serrataから単離されたものである(米国特許第3896111号)。その後、ある種の微生物がメイタンシノイド類、例えばメイタンシノール及びC-3メイタンシノールエステルを生成することが発見された(米国特許第4151042号)。合成メイタンシノール及びその誘導体及び類似体は、例えば米国特許第4137230号;同4248870号;同4256746号;同4260608号;同4265814号;同4294757号;同4307016号;同4308268号;同4308269号;同4309428号;同4313946号;同4315929号;同4317821号;同4322348号;同4331598号;同4361650号;同4364866号;同4424219号;同4450254号;同4362663号;及び同4371533号に開示されている。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、ドラスタチン又はドロスタチンペプチジル類似体ないしは誘導体、例えばアウリスタチン(auristatin) (米国特許第5635483号;同第5780588号)にコンジュゲートした本発明の抗体を含んでなる。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解及び核と細胞の分割を妨げ(Woyke 等 (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584)、抗癌活性(米国特許第5663149号)及び抗真菌性活性(Pettit 等 (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン又はアウリスタチン薬剤成分は、ペプチジル薬剤分子のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端により抗体に接着しうる(国際公開第02/088172号)。
ここで、DE及びDFの波線は、独立して各々の位置で、抗体又は抗体−リンカー成分への共有結合部位を示す。
R2は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環式化合物、アリール、C1−C8アルキル-アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環式化合物)、C3−C8ヘテロ環及びC1−C8アルキル−(C3−C8ヘテロ環)から選択され、
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環式化合物、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環式化合物)、C3−C8ヘテロ環及びC1−C8アルキル−(C3−C8ヘテロ環)から選択され、
R5は、H及びメチルから選択され、
又はR4及びR5は共同で環状炭素を形成し、Ra及びRbがH、C1−C8アルキル及びC3−C8炭素環式化合物からそれぞれ選択される式−(CRaRb)n−を有し、nは2、3、4、5及び6から選択され、
R6は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R7は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環式化合物、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環式化合物)、C3−C8ヘテロ環及びC1−C8アルキル−(C3−C8ヘテロ環)から選択され、
各々のR8は、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環及びO−(C1−C8アルキル)からそれぞれ選択され、
R9は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R10は、アリール又はC3−C8ヘテロ環から選択され、
ZはO、S、NH、又はR12がC1−C8アルキルであるNR12であり、
R11は、H、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8ヘテロ環、−(R13O)m−R14、又は−(R13O)m−CH(R15)2から選択され、
mは、1〜1000の範囲の整数であり、
R13はC2−C8アルキルであり、
R14は、H又はC1−C8アルキルであり、
各々のR15の発生は、独立してH、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、又は−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり、
各々のR16の発生は、独立してH、C1−C8アルキル、又は−(CH2)n−COOHであり、
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2(C3−C8ヘテロ環)、及び−C(R8)2−C(R8)2(C3−C8炭素環式化合物)から選択され、そして、nは0から6の範囲の整数である。
薬剤ローディングは、式Iの分子において、抗体当たりの薬剤部分の平均数であり、pによって表される。薬剤ローディングは抗体当たり1〜20の薬剤部分(D)の範囲であってもよい。式IのADCには、1から20の薬剤部分の範囲でコンジュゲートされる抗体の集まりが含まれる。コンジュゲート反応からのADCの調製において抗体当たりの薬剤部分の平均数は、質量分析、ELISAアッセイ及びHPLCなどの従来の方法によって特徴付けられうる。pに関するADCの定量的分布も決定されうる。いくつかの場合では、pが他の薬剤ローディングを有するADCの一定の値である場合の均質なADCの分離、精製及び特徴づけは、逆相HPLC又は電気泳動などの手段によって達成されうる。
式IのADCは、当業者に公知の有機化学的反応、条件及び試薬を用いた様々な手段、例えば、(1) 共有結合によってAb−Lを形成するための二価のリンカーと抗体の求核基との反応とその後の薬剤部分Dとの反応、及び(2) 共有結合によってD−Lを形成するための二価のリンカーと薬剤部分の求核基との反応とその後の抗体の求核基との反応などによって調製されてもよい。後者の手段による式IのADCを調製するための例示的な方法は米国特許公開第2005-0238649号A1に記載されており、出典明記によって本明細書中に明確に援用される。
本発明の設定、選別及び調製方法により、さらに、求電子性の官能性と反応するシステイン改変抗STEAP−1抗体が可能である。これらの方法によりさらに、所定の設定した選択した部位に薬剤分子を有する抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)化合物などの抗体複合体化合物が可能である。抗体表面上の反応性のシステイン残基により、マレイミド又はハロアセチルなどのチオール反応基を介した薬剤成分の特異的なコンジュゲートが可能である。マレイミド基に対するCys残基のチオール官能基の求核反応性は、リジン残基のアミノ基又はN-末端アミノ基などのタンパク質内の任意の他のアミノ酸官能性の、およそ1000倍である。ヨードアセチル及びマレイミド試薬のチオール特異的官能性はアミン基と反応するが、より高いpH(>9.0)とより長い反応時間が必要である(Garman, 1997, Non-Radioactive Labelling: A Practical Approach, Academic Press, London)。タンパク質内の遊離チオールの量は、標準的なエルマンのアッセイによって推定されてもよい。免疫グロブリンMはジスルフィド結合五量体の例であるのに対し、免疫グロブリンGは、サブユニットを一緒に結合している内部ジスルフィド架橋を有するタンパク質の例である。このタンパク質では、ジチオトレイトール(DTT)又はselenol(Singh等 (2002) Anal. Biochem. 304:147-156)などの試薬によるジスルフィド結合の還元は、反応性の遊離チオールを生成するために必要である。この手法により、抗体立体構造及び抗原結合特異性が失われうる。
(a) システインによって親抗STEAP−1抗体の一又は複数のアミノ酸残基を置換する、そして、
(b) チオール反応性の試薬とシステイン改変抗体を反応させることによって、システイン改変抗STEAP−1抗体のチオール反応性を決定する
ことを含む方法によって調製される。
(a) 一又は複数のシステインアミノ酸を親抗STEAP−1抗体に導入して、システイン改変抗STEAP−1抗体を生成する、そして、
(b) チオール反応性の試薬によりシステイン改変抗体のチオール反応性を決定する
ことを含み、
このとき、システイン改変抗体は親抗体よりもチオール反応性の試薬と反応性が高いものである、システイン改変抗STEAP−1抗体を調製する(作製する)方法を提供する。
(i) システイン改変抗体をコードする核酸配列を突然変異誘発する、
(ii) システイン改変抗体を発現させる、そして、
(iii) システイン改変抗体を単離して、精製する
ことを含む。
また、システイン改変抗体を調製する方法の工程(b)は、
(i) システイン改変抗体をチオール反応性の親和性試薬と反応させ、親和性標識した、システイン改変抗体を生成させる、そして、
(ii) 親和性標識したシステイン改変抗体のキャプチャ培地への結合を測定する
ことを含んでもよい。
(a) 親抗体に一又は複数のシステインアミノ酸を導入して、システイン改変抗体を生成する、
(b) システイン改変抗体をチオール反応性の親和性試薬と反応させ、親和性標識した、システイン改変抗体を生成させる、そして、
(c) 親和性標識したシステイン改変抗体のキャプチャ培地への結合を測定する、そして、
(d) チオール反応性の試薬によりシステイン改変抗体のチオール反応性を決定する
ことを含む、チオール反応のために高い反応性を有し、対形成をしないシステインアミノ酸を有するシステイン改変抗体をスクリーニングする方法である。
(i) システイン改変抗体をコードする核酸配列を突然変異誘発する、
(ii) システイン改変抗体を発現させる、そして、
(iii) システイン改変抗体を単離して、精製する
ことを含んでもよい。
(i) システイン改変抗体をチオール反応性の親和性試薬と反応させ、親和性標識した、システイン改変抗体を生成させる、そして、
(ii) 親和性標識したシステイン改変抗体のキャプチャ培地への結合を測定する
ことを含んでもよい。
システイン改変抗STEAP−1抗体は部位特異的であり、チオール反応性の試薬と効率よくカップリングしうる。チオール反応性の試薬は、多機能性リンカー試薬、キャプチャ、すなわち親和性、標識試薬(例えばビオチン-リンカー試薬)、検出標識(例えば蛍光体試薬)、固相固定化試薬(例えばSEPHAROSETM、ポリスチレン又はガラス)、又は薬剤−リンカー中間生成物であってもよい。チオール反応性試薬の一例はN-エチルマレイミド(NEM)である。ある例示的な実施態様では、ビオチン-リンカー試薬とのThioFabの反応によりビオチン化されたThioFabが生じ、これによって改変されたシステイン残基の存在及び反応性が検出され、測定されうる。多機能リンカー試薬とのThioFabの反応により、薬剤成分試薬又は他の標識とさらに反応しうる官能化されたリンカーを有するThioFabが生じる。薬剤−リンカー中間生成物とのThioFabの反応により、ThioFab薬剤コンジュゲートが生じる。
システイン改変抗STEAP−1抗体とそのコンジュゲートは治療用及び/又は診断用の薬剤としての使用が明らかにされうる。本発明はさらに、STEAP−1関連疾患と関係する一又は複数の症状を予防するか、管理するか、治療するか又は、寛解する方法を提供する。特に、本発明は、癌、例えば前立腺癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌、卵巣癌、及びユーイング肉腫などの細胞増殖性疾患と関係する一又は複数の症状を予防するか、管理するか、治療するか又は、寛解する方法を提供する。本発明はまた更に、STEAP−1関連の疾患又はこのような疾患を発達させる素因を診断するための方法、並びに好ましくは細胞関連のSTEAP−1ポリペプチドを結合する抗体、及び抗体の抗原結合断片を同定するための方法を提供する。
式IのADCは、当業者に公知の有機化学的反応、条件及び試薬を用いた様々な手段、例えば、(1) システイン改変抗体のシステイン基をリンカー試薬と反応させて、共有結合によって抗体−リンカー中間生成物Ab−Lを形成させ、その後に薬剤成分Dと反応させる、及び(2) 薬剤成分の求核基をリンカー試薬と反応させて、共有結合によって薬剤−リンカー中間生成物D−Lを形成させ、その後にシステイン改変抗体のシステイン基と反応させる、などによって調製されてもよい。コンジュゲート方法(1)及び(2)は、様々なシステイン改変抗体、薬剤成分及びリンカーを用いて行い、式Iの抗体−薬剤コンジュゲートを調製してもよい。
抗体薬剤コンジュゲートの投与
本発明の抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)は、治療される症状に適切な任意の手段によって投与されてもよい。典型的にADCは、非経口的に、すなわち注入、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外投与される。
本発明の抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)を用いて、例えば腫瘍抗原の過剰発現に特徴がある様々な疾患ないしは疾病を治療することが考慮される。例示的な症状又は過剰増殖性疾患には、良性ないし悪性の腫瘍;白血病及びリンパ系の悪性腫瘍が含まれる。他には、神経系、神経膠、星状性、視床下部、腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、胚盤胞性、炎症性、血管形成性、及び、自己免疫性を含む免疫性の疾患が含まれる。他にも、前立腺癌、肺癌、及び結腸癌が含まれる。
本発明の抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)は、薬学的組合せ製剤又は併用療法としての用量投薬計画において、抗癌性質を有する少なくとも一つの追加の化合物を組み合わされてもよい。薬学的併用製剤又は用量投薬計画の少なくとも一つの追加の化合物は、それらが互いに悪影響を与えないように、併用のADCに対して相補的な活性を有するのが好ましい。
代謝産物が先行技術に対して新規性及び非自明性を有する限りにおいて、本明細書中に記載のADC化合物のインビボ代謝産物も、本発明の権利内である。このような生成物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、酵素切断などから生じうる。したがって、本発明は、代謝産物が生じるために十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される新規の自明でない化合物を包含する。
診断法と検出の方法
一態様では、本発明の抗STEAP−1抗体及びイムノコンジュゲートは、生体試料中のSTEAP−1の存在を検出するために有用である。本明細書中で用いる「検出する」なる用語は、定量的又は定性的な検出を包含する。ある実施態様では、生体試料は、細胞又は組織を含む。ある実施態様では、このような組織には、他の組織、例えば前立腺、肺及び結腸と比較して高いレベルでSTEAP−1を発現する正常及び/又は癌性組織が含まれる。
本発明の抗体ないしイムノコンジュゲートは、例えばインビトロ、エクスビボ、及びインビボの治療法で使われてもよい。一態様では、本発明は、STEAP−1へのイムノコンジュゲートの結合が許容される条件下で抗STEAP−1抗体ないしはそのイムノコンジュゲートに細胞を曝すことを含む、インビボ又はインビトロでの細胞の成長ないしは増殖を阻害するための方法を提供する。「細胞成長又は増殖を阻害する」ことは、細胞の成長ないしは増殖を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%又は100%低減することを意味し、細胞死を誘導することを含む。ある実施態様では、細胞は腫瘍細胞である。ある実施態様では、細胞は前立腺、肺、結腸、膀胱、又は卵巣の細胞、或いはユーイング肉腫の細胞である。ある実施態様では、細胞は、例えば本明細書中に例示したような異種移植片である。
本発明の抗STEAP−1抗体及びイムノコンジュゲートは、当分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的/化学的な性質及び/又は生物活性について特徴付けされうる。
一態様では、アッセイは、生物学的な活性を有する抗STEAP−1抗体ないしそのイムノコンジュゲートを同定するために提供される。生物学的な活性には、例えば、細胞成長又は増殖の阻害能(例えば「細胞殺傷」活性)、又はプログラムされた細胞死(アポトーシス)を含む細胞死誘導能が含まれうる。また、インビボ及び/又はインビトロでのこのような生物学的な活性を有する抗体ないしイムノコンジュゲートが提供される。
一態様では、抗STEAP−1抗体はその抗原結合活性について試験される。例えば、ある実施態様では、抗STEAP−1抗体は、細胞の表面に発現される外来性又は内在性のSTEAP−1に結合する能力について試験される。FACSアッセイが前記の試験に用いられてもよい。
抗体、抗体断片、VLドメイン又はVHドメインのアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子を、当分野で公知の様々な方法によって調製する。これらの方法には、限定するものではないが、天然源からの単離(天然に生じるアミノ酸配列変異体の場合)又は初期に調製された抗体、抗体断片、VLドメイン又はVHドメインの変異体ないしは非変異体の、オリゴヌクレオチド媒介(又は部位特異的)突然変異誘発、PCR突然変異誘発、及びカセット突然変異誘発による調製が含まれる。例えば、キュンケル法を用いた変異アミノ酸を有するアミノ酸置換のために、VH内、場合によって一又は複数のCDR内のVLの利用可能なアミノ酸位置をターゲットとすることによってライブラリを作製することができる。例えば、Kunkel等, Methods Enzymol. (1987), 154:367-382及び本明細書中の実施例を参照のこと。また、ランダム化配列の生成も以下の実施例に記載する。
G グアニン
A アデニン
T チミン
C シトシン
R(A又はG)
Y(C又はT)
M(A又はC)
K(G又はT)
S(C又はG)
W(A又はT)
H(A又はC又はT)
B(C又はG又はT)
V(A又はC又はG)
D(A又はG又はT)H
N(A又はC又はG又はT)
残基番号はカバットに従う(Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。一文字アミノ酸略記号を用いる。DNA縮重はIUBコードを用いて表す(N=A/C/G/T、D=A/G/T、V=A/C/G、B=C/G/T、H=A/C/T、=G/T K、M=A/C、R=A/G、S=G/C、W= A/T、=C/T Y)。
標準的な方法を用いて、M2−120.545を産生するハイブリドーマ細胞(本明細書において「マウス120」又は「mu120」と称する)から総RNAを抽出した。可変軽鎖(VL)および可変重鎖(VH)ドメインを、重鎖および軽鎖に対する変性プライマーによるRT−PCRを用いて増幅した。フォワードプライマーは、VLおよびVHの領域のN末端アミノ酸配列に特異的とした。それぞれLCおよびHCのリバースプライマーは、種間で高度に保存されている定常軽鎖(CL)および定常重鎖ドメイン1(CH1)の領域にアニールするように設定した。増幅されたVLおよびVHは、哺乳動物発現ベクタにクローンをつくられた。インサートのポリヌクレオチド配列は、慣例的な配列決定法を用いて決定した。M2−120.545(「mu120」) VLおよびVHのアミノ酸配列はそれぞれ図2Aおよび2Bに示す。
マウス120のヒト化の間に構築された変異体を、IgGの形態のタンパク質として又はファージ上にディスプレイされるFabとして評価した。
キュンケル突然変異誘発によってファージにディスプレイされるFabとして、ヒト化120変異体を生成した。リン酸化オリゴヌクレオチドを、50mM Tris pH7.5、10mM MgCl2中の300ngのキュンケルテンプレートに添加して、終体積を10μlにした。混合物を90℃で2分、50℃で5分アニールさせ、次いで氷上で冷ました。次いで、アニールさせたテンプレートに、0.5μlの10mM ATP、0.5μlの10mM dNTP(各々10mMのdATP、dCTP、dGTPおよびdTTP)、1μlの100mM DTT、1μlの 10×TMバッファ(0.5M トリスpH7.5、0.1M MgCl2)、80UのT4リガーゼ、及び4UのT7ポリメラーゼを添加して充填し、総量20μlにし、室温に2時間置いた。次いで充填してライゲートさせた生成物にてXL1−ブルー細胞(Stratagene)を形質転換した。DNA塩基配列決定法によって正しいクローンを同定した。
IgGとして発現されるヒト化変異体を、Steap1ポジティブ(293Steap1 NT LB50)及びネガティブ(293ベクターS408)細胞株を用いたFACS分析によって評価した。
プロテインG親和性クロマトグラフィにてIgGを精製した。親和性測定は、293STEAP-1 NT LB50細胞上のスキャッチャード分析によって行った。
マウス120可変ドメイン配列およびCDRアサインメントグラフト設定−
M2−120.545のヒト化のために用いるヒトアクセプターフレームワークは、コンセンサスヒトκIVLドメインおよびヒトサブグループIIIコンセンサスVHドメインに基づく。マウスM2−120.545のVLおよびVHドメインを、ヒトκIおよびサブグループIIIドメインとそれぞれ配列比較した。各々の相補性領域(CDR)を同定し、ヒトアクセプターフレームワークに移植して、ファージ上のFabとしてディスプレイされ、IgGとして発現されうるCDRグラフトを生成した。ヒト化抗STEAP-1抗体バージョン24可変領域の配列を図2Aおよび2Bに示す。ファージ上にディスプレイされる120−グラフトFab及び120−グラフトIgGを、FACS分析によって外因性STEAP-1発現細胞(293STEAP-1 NT LB50)への結合について試験した。120−グラフトIgGはSTEAP-1発現細胞に特異的に結合したが、120−グラフトIgGについて観察されるFACSシグナルは、結合親和性に欠損を示すキメラ120IgGについて観察されるシグナルよりも小さかった。また、120−グラフトIgGをディスプレイするファージは、STEAP-1発現細胞上でのみ観察されたFACSシグナルを生成した。この変化は、キメラ120IgGについて観察される変化よりも小さかった。120−グラフトIgGのスキャッチャード分析からも、結合親和性の有意な(およそ50倍)欠失が示された(120v.78についてはKD=36nM、120グラフトについてはKD=260nM)。
CDR構造及びVL:VHドメインパッキングに影響するおよそ30バーニア位置が同定されており、抗体のヒト化の際にはドナーとヒトフレームワーク間の位置での変化を考慮しなくてはならない(Foote, J. and Winter, G., J. Mol. Biol.224(2): 487-499 (1992))。マウスM2−120.545とコンセンサスヒトκI VLドメイン及びヒトサブグループIIIコンセンサスVHドメインとの配列比較を評価すると、VHドメイン内の6つの重要なバーニヤ位置:24、37、48、67、73、78での配列相違が明らかとなった(図2Bを参照)。これらの位置の影響を評価するために、マウスの残基を、ファージ上のFabのヒトコンセンサスサブグループIII VHドメインに、別々に導入した。ファージ上にディスプレイされる120−グラフトFabに対して以下の突然変異をそれぞれ行った:A24V(120.v24)、V37I(120.v37)、V48M(120.v48)、F67I(120.v67)およびL78F(120.v78)。N73Tは試験しなかった。各ファージ変異体は、ファージ上にディスプレイされる軽鎖に融合されるエピトープタグの力価によって決定される等量Fabディスプレイレベルに対して希釈により正規化し、STEAP−1発現細胞(293 STEAP−1 NT LB50)及び非発現(293ベクターS408)細胞のFACS分析によってSTEAP−1への結合について評価した。「2°」なる用語はFACS分析の二次抗体を指す。「α−120」なる用語はマウス120抗STEAP-1抗体を指す。「α−10H1」なる用語はコントロール抗体を指す。「24ファージ」、「37ファージ」などの用語は、ファージにディスプレイされる本明細書において開示されるヒト化抗STEAP-1変異体を指す。「Ch120ファージ」はファージ上にディスプレイされる120キメラを指し、「120.グラフトファージ」はファージにディスプレイされる120グラフトを指す。(図6)。それらのFabディスプレイレベルによる正規化したファージクローンの重要性は、異なるファージ力価(図6の7×1012ファージ/mlおよび図6の2×1011ファージ/ml)の120−グラフトのFACS分析により例証される。いったん低いファージ濃度に希釈すると、120−グラフトファージは観察可能なFACS変化を示さない。したがって、それらディスプレイレベルの異なるファージクローンの正規化は、Steap1についてのそれらの親和性相違を評価するための重要な処置であった。
表2:細胞表面STEAP−1に対する抗STEAP−1抗体結合親和性(Kd(nM))
抗STEAP−1抗体(本明細書において開示されるネイキッド抗体および抗体薬剤コンジュゲート)を特徴付けた、または、標準的な方法によって特徴付けてもよい。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、関連分野において公知の標準的な技術を用いて、Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980)において記述されるスキャッチャード分析によって決定されうる。またScatchard, G., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51: 660 (1947)も参照のこと。
抗STEAP−1アウリスタチンADCの産生−抗STEAP−1抗体マウス120.545、120キメラ、120グラフト、及びヒト化120フレームワーク変異体を以下の薬剤リンカー成分:spp−DM1、smcc−DM1、MC−vc−PAB−MMAE;MC−vc−PAB−MMAF;MC−MMAE、MC−MMAF、vc−MMAEおよびvc−MMAFにコンジュゲートさせることによって抗STEAP−1ADCを生成した。この薬剤とリンカー成分及び接着方法は、本明細書中、並びに2004年2月5日に公開の国際公開2004/010957、2005年9月9日公開の国際公開2006/034488、及びDoronina, S.O. et al., Nature Biotechnol. 21:778-784 (2003)において開示されている(これらの文献は出典明記によってその全体が援用される)。国際公開2004/010957に記載の方法論に従って標準的な方法を用いて、結合の前に、抗体をTCEPにて部分的に還元した。Doronina et al. (2003) Nat. Biotechnol. 21:778-784および米国公開特許2005/0238649A1に記載の方法論に従って標準的な方法を用いて、部分的に還元した抗体を上記の薬剤-リンカー成分にコンジュゲートした。簡単に言うと、部分的に還元した抗体を薬剤リンカー成分と組み合わせて、該成分をシステイン残基にコンジュゲートさせた。コンジュゲート反応を止め、ADCを精製した。各々のADCについての薬剤負荷(抗体当たりの薬剤成分の平均数)をHPLCにて測定した。本明細書中で用いる、ADCのリンカー−薬剤構成成分である 「−MC−vc−PAB−MMAE」又は「−MC−vc−PAB−MMAF」は「−vcMMAE」又は「−vcMMAF」と略されることもあり、構成成分である「−MC−MMAF」は「MCMMAF」又は「mcMMAF」と略されることもある。
インビボ及びインビトロでの腫瘍体積低減能についての毒素コンジュゲート抗STEAP−1モノクローナル抗体又は非コンジュゲート抗STEAP−1モノクローナル抗体の有効性を試験するために、以下のプロトコールを用いた。
3mg/kgのマウス抗STEAP−1 120−MC−vc−PAB−MMAEの投与は、前立腺腫瘍(LNCaP−Ner細胞)異種移植片モデルに有効であった。PBS及び抗gp120−MC−vc−PAB−MMAE(3mg/kg)をコントロールとして用いた。0、7および14日目に投与を行った。図8Aを参照。
インビトロ細胞殺傷アッセイを行って、抗STEAP−1薬剤コンジュゲートの、STEAP−1を発現する細胞の増殖の阻害及び/又は殺傷についての有効性を評価した。簡単に言うと、STEAP−1を発現する細胞を、96ウェルプレートにおよそ2,000個の細胞/ウェルで播き、2通り、抗体薬剤コンジュゲートにて24時間後に処理した。プレートは、37℃で5〜7日間インキュベートし、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率測定キット(Promega, Madison, WI, USA)にて反応させた。試験細胞には、PS5.4(外因性STEAP−1を発現するPC3細胞)、LB50(外因性STEAP−1を発現する293細胞)、ベクターのみを形質移入したPC3細胞、ベクターのみを形質移入した293細胞、および内因性STEAP−1を発現するLNCaP細胞が含まれる。試験された抗体薬剤コンジュゲートには、コントロール抗体−MC−MMAF、コントロール抗体−vc−MMAE、抗STEAP−1抗体120キメラ−vc−MMAE、抗STEAP−1抗体120−キメラ−MC−MMAF(2つの異なるロットの材料)、および抗STEAP-1抗体キメラ−vc−MMAFが含まれる。図14A−Eに結果を示す。
CHO細胞に発現する完全長のシステイン改変抗STEAP−1モノクローナル抗体(ThioMab)を、およそpH8.0の500mM ホウ酸ナトリウム及び500mM 塩化ナトリウムに溶解し、およそ50〜100倍過剰な1mM TCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンハイドロクロライド;Getz et al (1999) Anal. Biochem. Vol 273:73-80;Soltec Ventures, Beverly, MA)にて37℃でおよそ1〜2時間かけて還元する。還元したThioMabを希釈し、10mM 酢酸ナトリウム、pH5にてHiTrap Sカラムに流し、0.3M 塩化ナトリウムを含むPBSにて溶出する。溶出した還元ThioMabをpH7の2mMデヒドロアスコルビン酸(dhAA)にて3時間、又は2mM 硫酸銅水溶液(CuSO4)にて室温で終夜をかけて処理する。外気酸化も有効であるかもしれない。Sephadex G25樹脂に溶出することによってバッファを交換し、1mM DTPAを有するPBSにて溶出する。この溶液の280nmの吸光度から還元した抗体の濃度を決定し、DTNB(Aldrich, Milwaukee, WI)と反応させて412nmの吸光度を決定することによってチオールの濃度を決定することによってチオール/Ab値を確認する。
実施例5の還元及び再酸化の手順の後に、システイン改変抗STEAP抗体をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)バッファに溶解し、氷上で冷却する。マレイミドなどのチオール反応性官能基を有する、アウリスタチン薬剤リンカー中間生成物、例としてMC−MMAE (マレイミドカプロイル−モノメチル アウリスタチンE)、MC−MMAF、MC−val−cit−PAB−MMAE、又はMC−val−cit−PAB−MMAFの抗体当たりの改変システインと比較したときのおよそ1.5モル等価物をDMSOに溶解し、アセトニトリルと水にて希釈し、PBS中の冷却した還元、再酸化抗体に加える。およそ1時間後、過剰のマレイミドを加えて、反応を止め、任意の反応していない抗体チオール基をキャップする。遠心限外濾過によって反応混合物を濃縮し、システイン改変抗STEAP−1抗体薬剤コンジュゲートを精製し、PBSのG25樹脂により溶出して脱塩し、滅菌条件下にて0.2μmフィルターにより濾過し、貯蔵のために凍結する。
軽鎖V205Cthio hu120およびMC−MMAFのコンジュゲートによるthio human120−MC−MMAF;
重鎖A118Cthio hu120およびMC−MMAFのコンジュゲートによるthio human120−MC−MMAF;
軽鎖V205C thio hu120及びMC−val−cit−PAB−MMAEのコンジュゲートによるthio human120−MC−val−cit−PAB−MMAE;重鎖A118C thio hu120及びMC−val−cit−PAB−MMAEのコンジュゲートによるthio human120−MC−val−cit−PAB−MMAE。
上記のように調製したシステイン改変抗STEAP−1抗体薬剤コンジュゲート(TDC)をアッセイして、インビトロで親抗体の活性を保持したことを確認した。抗STEAP−1 TDC thio−human120−vc−PAB−MMAE(LCV205C)(huSteap1 TDC(L205C)vcEと略す)及びthio−human120−vc−PAB−MMAE(HCA118C)(huSteap1 TDC(HCA118C)vcEと略す)を、STEAP−1発現細胞(293 STEAP−1 NT LB50)及び非発現細胞(293ベクターS408)のFACS分析によって、STEAP−1への結合について評価した。「2nd only」なる用語はFACS分析の二次抗体を指す。TDCコントロール(vcE)及びADC stdコントロール(vcE)をそれぞれコントロール抗体thio及び非-thio vc-PAB-MMAE薬剤コンジュゲートとした。huSteap1 ADC(std)は、親ヒト抗STEAP−1抗体由来のvc-PAB-MMAE薬剤コンジュゲートである。示すように、TDCは、親huSteap1 ADCの変化と類似のFACS変化を示した。
インビボ前立腺癌異種移植片モデルを用いて、システイン改変抗STEAP−1 ADCの有効性を試験した。これらのモデル及び用いた試験プロトコールは、実施例4に記載のものと対応する。
改善した抗体発現レベルを得るように軽鎖及びフレームワーク領域がさらに修飾されている他のLC抗STEAP−1抗体変異体を調製した。
残基番号はカバットに従った(Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。一文字アミノ酸略号を用いる。DNA縮重はIUBコードを用いて表す(N=A/C/G/T、D=A/G/T、V=A/C/G、B=C/G/T、H=A/C/T、K=G/T、M=A/C、R=A/G、S=G/C、W=A/T、Y=C/T)。
SGIVおよび120.v24抗体をIgGとして発現させ、内因性STEAP−1を発現する、安定形質転換Steap1ポジティブ細胞株293Steap1 NT LB48、293Steap1 NT LB50、及び293Steap1 NT LB53、並びにLNCaP細胞を用いたFACS分析によって評価した(図28)。実施例1に記載のように細胞を調製した。5μg/mlの各IgGを加え、氷上に1時間置いた。遠心分離法によって試料をFACSバッファにて2回洗浄し、抗ヒトPEコンジュゲート(R-フィコエリトリンヤギ抗ヒトIgG Fcy断片、Jackson Immunoresearch)の1:200希釈物を加え、30分間置いた。遠心分離法によって試料をFACSバッファにて再度2回洗浄し、試料をFACSにて分析した。
STEAP−1に対する120.v24およびシモンズIV(「SGIV」)抗体の結合親和性を、標準的な方法に従ってスキャッチャード分析を用いて決定した。プロテインG親和性クロマトグラフィにてIgGを精製した。親和性測定は、2通りのPC−3−PS5.4、293−LB50およびLNCaP−BR細胞のスキャッチャード分析によって行った。LNCaP BR細胞および293.LB50細胞における120.v24およびSGIVのスキャッチャードプロットは、それぞれ図25および26に示す。PC−3−PS5.4、293−LB50及びLNCaP−BR細胞、並びに過渡的にSTEAP−1を発現する293細胞における、mu1789、mu120、Fcキメラ、ヒト化120.v24、thio−120.v24及びthio−SGIVについての平均結合親和性を比較した表を図27に示す。
(1) LS.VLVH1、残基42(「Q」)及び43(「P」)をそれぞれ「K」及び「A」に修飾した(配列番号:92)。
(2) LS.VLVH2、残基3(「V」)を「Q」に修飾し、残基42(「Q」)及び43(「P」)をそれぞれ「K」及び「A」に修飾し、残基85(「V」)を「T」に修飾した(配列番号:93)。
(3) LS.Q、残基3(「V」)を「Q」に修飾した(配列番号:94)。
(4) LS.CH1、残基15(「L」)を「V」に修飾し、残基83(「V」)を「F」に修飾した(配列番号:95)。
(1) ED.FW1、残基3(「Q」)を「V」に修飾し、残基9(「S」)を「D」に修飾し、残基12(「S」)を「A」に修飾し、残基13(「A」)を「V」に修飾し、残基15(「V」)を「L」に修飾し、残基17(「D」)を「E」に修飾し、残基19(「V」)を「A」に修飾し、そして残基22(「T」)を「N」に修飾した(配列番号:96)。
(2) ED.FW2、120.v24の残基42(「K」)及び43(「A」)をそれぞれ「Q」及び「P」に修飾した(配列番号:97)。
(3) ED.FW3、残基60(「S」)を「D」に修飾し、残基80(「P」)を「A」に修飾し、残基83(「F」)を「V」に修飾し、そして、残基85(「T」)を「V」に修飾した(配列番号:98)。
(4) ED.all、残基3(「Q」)を「V」に修飾し、残基9(「S」)を「D」に修飾し、残基12(「S」)を「A」に修飾し、残基13(「A」)を「V」に修飾し、残基15(「V」)を「L」に修飾し、残基17(「D」)を「E」に修飾し、残基19(「V」)を「A」に修飾し、残基22(「T」)を「N」に修飾し、120.v24の残基42(「K」)及び43(「A」)をそれぞれ「Q」及び「P」に修飾し、残基60(「S」)を「D」に修飾し、残基80(「P」)を「A」に修飾し、残基83(「F」)を「V」に修飾し、そして、残基85(「T」)を「V」に修飾した(配列番号:99)。
(5) ED.Pro、残基43(「A」)を「P」に修飾し、残基80(「P」)を「A」に修飾した(配列番号:100)。
(6) ED.pl、残基9(「S」)を「D」に修飾し、残基42(「K」)を「Q」に修飾し、残基60(「S」)を「D」に修飾した(配列番号:101)。
SGIV抗体の調製−
抗STEAP−1抗体バージョン24(120.v24)の可変領域の配列を図23および24(配列番号:91)に示す。部位特異的突然変異誘発を使用して、「シモンズIV」又は単に「SGIV」と称する他の変異体を、上記の標準的な突然変異誘発プロトコールを用いて調製した。図23および24は、SGIV軽鎖の配列をmu120抗体および120.v24の配列と整列配位させて示す。SGIV抗体の様々な生成物の力価を図29に示す。
細胞表面に発現されるSTEAP−1に対する両抗体(120.v24およびSGIV)の結合能を、FACを用いて測定した。外因性STEAP−1(293STEAP−1 LB48、293STEAP−1 LB50および293STEAP−1 LB53)又は内因性STEAP−1(LNCaP.Br)のいずれかを発現する細胞株に対する抗体結合を、2通り測定した。結果を図28にまとめる。図28に示すように、両抗体は、4つすべての細胞株のSTEAP-1を結合することが可能であった。
STEAP-1に対するSGIV及び120.v24の結合親和性を、スキャッチャード分析を用いて調べた。LNCaP BR細胞および293.LB 50細胞における120.v24およびSGIVのスキャッチャードプロットをそれぞれ図25および26に示す。PC−3−PS5.4、293−LB50およびLNCaP−BR細胞、並びに過渡的にSTEAP−1を発現する293細胞における、mu1789、mu120、Fcキメラ、ヒト化120.v24、thio−120.v24およびthio−SGIV抗体の平均結合親和性を比較する表を、図27に示す。結果から、293−LB50およびLNCaP.BR細胞における120.v24抗体の結合親和性がSGIV変異体の結合親和性のおおよそ1.5倍であることが示される。
ジルコニウム−89−抗STEAP−1 vc−MMAEイムノPETイメージングを、幾つかのマウス原発性前立腺腫瘍においてSTEAP−1 vc−MMAE発現レベルを測定するために行い、他の実証されたインビトロでの特性評価及び受容体発現の測定と比較して、マウスモデルにおける抗体の内在化および腫瘍の取り込みを評価した。インビボでの前立腺癌異種移植モデルが、抗STEAP−1 ADCの有効性をテストするために使用された。これらのモデルは、ヒト細胞株LNCaPを含んでいた(ATCC CRL−1740又は南部諸州研究学会(Southern Research Institute),バーミンガム、アラバマ州)。前立腺移植片モデルはLuCaP77及びLuCaP35Vを含んでいた(ワシントン大学,シアトル、ワシントン州)。各前立腺移植片モデルは、去勢された動物(アンドロゲン非依存性モデル、LuCAP35V)または去勢されていない動物(アンドロゲン依存モデル、LuCAP77)に逐次に移植することによって維持され、100μCiの89Zr−抗STEAP−1−vc−MMAEが投与され、4日後に撮像された。Lucap 96.1;Lucap 70;Lucap 77及びLucap 35V原発性腫瘍が評価され、インビトロでの特性評価に類似した結果を与えた[実施例4;図8−11を参照]。図30に示すように、89Zr−STEAP−1−vc−MMAEの取込みはLucap35Vで最高で、Lucap 96.1で最小であった[Lucap 96.1>Lucap 70>Lucap 77>Lucap 35V]。多週間にわたる有効性試験が、3日間の腫瘍取り込みの研究と並行して実行された[Lucap 35V:強い効力に相当する高度なSTEAP−1−vc−MMAEの取込みを示した;Lucap 70:中庸な取込み及び効力を示し、従って89ZrイムノPETは、抗体の組織レベルでの生体内分布を監視する非侵襲的方法を提供し、マウスからヒトに至るまで種を越えて使用することができる(Dijkers E.C. et al., Nature Volume 87 Number 5 (May 2010)に記載の転移性乳癌患者におけるハーセプチン2陽性病変で示される)。89Zr−イムノPETは腫瘍の飽和点を決定するために使用することができ、将来の薬物療法のための投薬レジメンのデザインを容易にしている。
Claims (8)
- STEAP−1タンパク質の存在を、該STEAP−1タンパク質を含むと疑われる転移性前立腺癌を有すると疑われる患者から得た生物学的試料において決定する方法であって、該方法が、該生物学的試料を89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体に曝露し、該生物学的試料における該89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体の該タンパク質への結合を決定することを含み、該89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体の該タンパク質への結合が、該生物学的試料における該STEAP−1タンパク質の存在を示す、方法。
- イムノPETイメージング法である、請求項1に記載の方法。
- STEAP−1タンパク質の存在を、該STEAP−1タンパク質を含むと疑われる転移性前立腺癌を有すると疑われる患者から得た生物学的試料において決定するためのキットであって、89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体を含むものであり、該生物学的試料が89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体に曝露され、該生物学的試料における該89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体の該タンパク質への結合が決定され、該89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体の該タンパク質への結合が、該生物学的試料における該STEAP−1タンパク質の存在を示す、キット。
- 患者がヒトである、請求項3に記載のキット。
- 89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体が100μCiの89Zr−抗STEAP−1抗体である、請求項1に記載の方法。
- 89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体がSTEAP−1に結合する抗体を含み、STEAP−1に結合する抗体が、配列番号9又は10のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号6のアミノ酸配列に少なくとも95%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項1に記載の方法。
- STEAP−1タンパク質の存在を、該STEAP−1タンパク質を含むと疑われる転移性前立腺癌を有すると疑われる患者から得た生物学的試料において決定するための組成物であって、 89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体を含む、組成物。
- 89ジルコニウム標識抗STEAP−1抗体がSTEAP−1に結合する抗体を含み、STEAP−1に結合する抗体が、配列番号9又は10のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号6のアミノ酸配列に少なくとも95%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項7に記載の組成物。
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