CN1186442A - 制备单体卡利许霉素衍生物/载体的共轭物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备有较高药物负荷量/得率和减少凝集量的单体卡利许霉素衍生物/载体共轭物的方法。共轭物的制备是在溶液中约25℃至37℃培育卡利许霉素衍生物和蛋白质载体约15分钟至24小时,溶液包括非亲核,蛋白质相容的缓冲液,选自丙二醇,乙醇,DMSO,及其组合的助溶剂和至少包括一个C6－C18羧酸的添加剂,其pH范围约为4.0至8.5,和回收单体卡利许霉素衍生物/载体共轭物。共轭物还可在包括非亲核,蛋白质相容的缓冲液和助溶剂叔丁醇的溶液中培育卡利许霉素衍生物和蛋白质载体。

Description

制备单体卡利许霉素衍生物/载体的共轭物的方法
发明领域
本发明涉及一种制备单体卡利许霉素衍生物/载体的共轭物的方法。
发明背景
自从1970年代公开了发现制备单克隆抗体的方法(G.Kohler和C.Milstein；自然，256：495(1975))以来，人们曾作了许多尝试用这些蛋白质选择性地定向结合目标抗肿瘤试剂来抗肿瘤。(如见，T.Ghose和A.H.Blair，CRC关键Rev药物载体系统(CRC Critical Rev.Drug Carrier Systems)，3：263，1987，G.A.Koppel，生物共轭化学(Bioconjugate Chem.1：13，1990和J.Upeslacis和L.Hinman，Ann.Rep.Med.Chem.23：151，1988)。尽管该领域仍有进展，但是许多经典的抗肿瘤试剂由于多种原因而产生了效率相当低的抗体共轭物。低效率的一个原因是缺少化学治疗的效力。
有效的抗菌和抗肿瘤试剂类被称为卡利许霉素或LL-E33288混合物，在美国专利No.4,970,188(1990)中有所描述。最有效的试剂是命名为γl 1，这里只简单参照为γ。这些化合物含有一个甲基三硫化物，它可与合适的硫醇反应形成二硫键，同时加入一个有用于使卡利许霉素衍生物与载体连接的官能团如酰肼或其它官能团。这些与卡利许霉素反应的例子在美国专利No.5,053,394中有所描述，其中也公开了卡利许霉素的定向(靶向)形式。
限制上述共轭物的用途的因素是当可与载体共轭连接的卡利许霉素衍生物的量(即药物负荷量)增加时，它们易形成凝聚体。理想的是在载体上应有尽可能多的药物负荷，且其同时应保持对载体蛋白的亲和性，因为较高的药物负荷可提高共轭物的固有的效率。凝聚体必须在治疗过程中被除去，凝聚体的存在也将使这些共轭物的规模放大制备更困难，并降低产物的得率。因此，卡利许霉素在载体蛋白上的负荷量(药物负荷量)，在共轭反应中形成的凝聚体的量，以及最终可获得的纯化的单体共轭物的得率均有关联。因此，在较高的药物负荷量和最终单体的得率间必须通过调节加入共轭反应的起反应的卡利许霉素衍生物的量来进行折衷。
用欧洲专利No.0689845中描述的连接剂进行共轭反应时卡利许霉素共轭物有凝集趋势特别成问题。在这种情况下，生成的共轭物很大部分是以凝集的形式存在难以进行纯化以用于治疗给药。对于一些载体蛋白来说，除非小规模制备否则甚至不可能制成适中负荷的共轭物，因此，非常有必要有一种使胞毒药物如卡利许霉素与载体共轭结合以减少凝集量从而使药物负荷尽可能高且有合理的产物得率的方法。好的生物活性所需的实际药物负荷，在纯化过程中可完全除去的凝集量和最后可获得的共轭物的得率需要个别一一测定。
发明概要
本发明的卡利许霉素衍生物/载体共轭物有下列化学式
Pr(-X-S-S-W)m
其中：
Pr为一种蛋白质载体，
X是一种连接剂，它包括任何可与蛋白质载体反应的反应基团的产物，
W是通过除去天然存在的甲基三硫化物基团后形成的卡利许霉素基团；和
m是0.5至15的数。
本发明含制备有较高药物负荷/得率和减少凝集的单体卡利许霉素衍生物/载体的方法包括步骤：
(1)使卡利许霉素衍生物和蛋白质载体在一个非亲核的，蛋白质相容的，适当pH范围约为4.0至8.5的缓冲液中培育，溶液还包括(a)一个选自丙二醇，乙醇，DMSO，及其组合的一种助溶剂，和(b)一种至少包括一个C6-C18羧酸的添加剂，在约25℃至约37℃在其中培育约15分钟至约24小时；和
(2)纯化步骤(1)生成的共轭物以生产单体共轭物。
本发明制备有较高药物负荷/得率和减少凝集的单体卡利许霉素衍生物/载体的另一种方法包括步骤：
(1)使卡利许霉素衍生物和蛋白质载体在一个非亲核的，蛋白质相容的，适当pH范围约为4.0至8.5的缓冲液中培育，溶液还包括叔丁醇助溶剂，在其中培育在约25℃至约37℃进行约15分钟至约24小时；和
(2)纯化步骤(1)生成的共轭物以生产单体共轭物。
发明详细描述
本发明的共轭物包括一种用连接剂衍生的治疗试剂，连接剂包括任何与蛋白质靶载体反应的(活性)反应基团利用。特殊的助溶剂和添加剂可诱导形成这些共轭物的单体而不是凝集形式，并可允许有较高的药物负荷/得率而没有过多的凝集。单体形式有医疗价值。
载体
本发明的载体最好是蛋白质载体。载体分子包括生长因子，抗体，抗体片段，及其基因工程或酶工程生产的类似物，后面或以单独名称提及或总称为载体基团。载体必要的性质是它应能识别抗原或与不需要的细胞连接的受体。美国专利No.5,053,394给出了载体的例子，这些载体也适用于本发明。用于本发明的较佳的载体是人的或人化的抗体。
这里例举的具体的载体例子是抗体P67.6，A33，CT-M-01(也称为7F11C7)和Waldman的“antiTac”抗体。这些抗体在这里以两种型式使用：一种是鼠型，用“m”标明(如m-P67.6)，和另一种基因工程生产的人化型，其在合适情况下用“h”标明(如h-P67.6)。抗体人化的基础技术在Winter的美国专利No.5,225,539(1993)和Adair的PCT公开号WO 91/09967(1987)中公开。m-P67.6在I.D.Bernstein等人的临床研究杂志(J.Clin.Invest.)的79卷：1153页(1987)和I.D.Bernstein等人的免疫学杂志(J.Immunol.)128卷：867-881页(1992)中公开，它可识别CD33抗原该，抗原在某些人骨髓肿瘤占优势(很丰富)，特别是急性非淋巴细胞白血病(ANLL)。另一种可用的抗体是MOPC-21，它是一种非靶向性抗体，它的共轭物可用作显示另一种抗体共轭物的靶向作用的对照品。这种鼠型抗体公开在Melchers，F.，生物化学杂志(Biochem.J.)119卷：765-772页中。
欧洲专利申请号No.0689845公开了本发明最常采用的一种特殊的h-P67.6的DNA编码并预测了其不同部位的氨基酸顺序。该抗体的构架是人IgG4的EU构架，见Gottlieb等人的论文生物化学(Biochemistry)9卷：3115至3161页(1970)。抗体用PCT申请号No.WO91/09967中描述的常用方法制备。
欧洲专利申请号No.86401482.4/0208615中公开了抗体m-CT-M-01，它可识别许多人类固体肿瘤，特别是乳房，肺和卵巢肿瘤上的聚上皮细胞粘蛋白(PEM)抗原。在PCT公开号No.WO93/06231(1993)中描述了该抗体的人化型h-CT-M-01。在美国专利No.5,160,723和5,431,897中公开了抗体m-A33，它是一种可识别在结肠癌细胞上的糖蛋白抗原的鼠型抗体。PCT专利公开号No.WO94/13805(1994年6月23日)中公开了该抗体的人化型h-A33。在T.A.Waldman等人的论文免疫学杂志(J.Immunol.)126卷：1393页(1981)中公开了Anti-Tac，它是一种与激活的和有功能作用的成熟T细胞(其中包括激活的白血病细胞)上的IL-2受体反应的鼠型抗体。
治疗试剂
本发明适用的治疗试剂是结合到DNA上并破坏DNA的胞毒抗生素。较佳的胞毒试剂是甲基三硫化物抗肿瘤抗生素卡利许霉素。适用于本发明的卡利许霉素的例子公开在如美国专利No.5,503,394中。也可参见美国专利No.4,671,958；4,970,198；5,037,651和5,079,233。较佳的卡利许霉素是N-乙酰基γ卡利许霉素类的γ卡利许霉素。N-乙酰基γ卡利许霉素的共轭态的结构如下表示。
卡利许霉素衍生物/载体共轭物
本发明的共轭物有下列化学式
Pr(-X-S-S-W)m
其中：
Pr为一种蛋白质载体，
X是一种连接剂，它包括有任何可与蛋白质载体反应的反应基团的产物，
W是通过除去天然存在的甲基三硫化物基团后形成的卡利许霉素基团；和
m是0.5至15的数。
X最好有化学式Z-Sp，其中：
Sp是直链或支链的二价或三价(C1-C18)基团，二价或三价芳基或杂芳基团，二价或三价(C3-C18)的环烷基或杂环烷基基团，二价或三价的芳基-芳基或杂芳基-芳基(C1-C18)基团，二价或三价的环烷基-烷基或杂环烷基-烷基(C1-C18)基团或二价或三价(C2-C18)不饱和烷基基团，其中杂芳基最好是呋喃基，噻嗯基，N-甲基吡咯基，吡啶基(pyridinly)，N-甲基咪唑基，噁唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，N-甲基咔唑基，氨基香豆素基或吩嗪基，其中如果Sp是三价基团，Sp还可被低碳(C1-C5)二烷基氨基，低碳(C1-C5)烷氧基，羟基，或低碳(C1-C5)硫代烷基基团替代；和
Z是-NHC(＝O)-，-CH＝NNHC(＝O)-，-CH2NHNHC(＝O)-，-CH＝NNHC(＝O)NH-，-CH2NHNHC(＝O)NH-，-CH＝NNHC(＝S)NH-，-CH2NHNHC(＝S)NH-，-CH＝N-，-CH2NH-，-OC(＝O)-，-SS-，
Figure A9619445100141
或者X的化学式为
(CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)＝Q-Sp)
其中Alk1和Alk2各自代表一个键或有支链或无支链的(C1-C10)的亚烷基链；
Sp1是一个键，-S-，-O-，-CONH-，-NHCO-，-NR′-，-N(CH2CH2)2N-，或-X-Ar′-Y-(CH2)n-Z，其中X，Y，和Z各自为一个键，-NR′-，-S-或-O-，限制条件是当n＝0时，Y和Z中的至少一个为一个键，且Ar1是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，它可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，限制条件是当Alk1是一个键时，Sp1是一个键；
n是0至5间的整数；
R′是有支链或无支链的(C1-C5)链，它可任意被-OH，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，(C1-C3)二烷基氨基，或(C1-C3)三烷基铵-A-中的一个或两个基团取代，其中A-是药学上可接受的成盐阴离子；
Ar是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，它可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如前面所确定的，或Ar为1，2-，1，3-，1，4-，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，3-，2，6-，或2，7-亚萘基或每个亚萘基或吩噻嗪可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′-，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个，三个或四个基团取代，其中n和R′是如前面所确定的，限制条件是当Ar是吩噻嗪时，Sp1是一个仅与氮连接的键；
Sp2是一个键，-S-，或-O-，限制条件是当Alk2是一个键时，Sp2是一个键；
Z1是H，(C1-C5)烷基或苯基，它可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如前面所确定的；
Sp是直链或支链的二价或三价(C1-C18)基团，二价或三价芳基或杂芳基基团，二价或三价(C3-C18)的环烷基或杂环烷基基团，二价或三价的芳基-芳基或杂芳基-芳基(C1-C18)基团，二价或三价的环烷基-烷基或杂环烷基-烷基(C1-C18)基团或二价或三价(C2-C18)不饱和烷基基团，其中杂芳基最好是呋喃基，噻嗯基，N-甲基吡咯基，吡啶基(pyridinyl)，N-甲基咪唑基，噁唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，N-甲基咔唑基，氨基香豆素基或吩嗪基，其中如果Sp是三价基团，Sp还可被低碳(C1-C5)二烷基氨基，低碳(C1-C5)烷氧基，羟基，或低碳(C1-C5)硫代烷基基团替代；和
Q是＝NHNCO-，＝NHNCS-，＝NHNCONH-，＝NHNCSNH-，或＝NHO-。
其中较佳的是，Alk1是有支链或无支链(C1-C10)亚烷基链；Sp是一个键，-S-，-O-，-CONH-，-NHCO-或-NR′，其中R′如前面所确定的，限制条件是当Alk1是一个键时，Sp1是一个键；
Ar是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，它可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如前面所确定的，或Ar为1，2-，1，3-，1，4-，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，3-，2，6-，或2，7-亚萘基，每个亚萘基可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个，三个或四个基团取代；
Z1是(C1-C5)烷基或苯基，它可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代；
Alk2和Sp2同为一个键；和
Sp和Q如上面贴近部份所确定的。
卡利许霉素可以和如抗体上的赖氨酸残基连接。在美国专利No.5,053,394中公开的与赖氨酸的连接产生了在通常生理条件下对水解稳定的共轭物。
美国专利No.5,053,394也公开了一种共轭物一种亲核卡利许霉素衍生物，如酰肼，其可在弱酸性条件下与抗体上的高碘酸氧化的碳水化合物反应。这产生了一种席夫碱或其衍生物，如腙，如果需要它还可用如氰基氢硼化物还原以生成对水解稳定的共轭物。
欧洲专利申请号No.0689845公开了可与从卡利许霉素获得的亲核衍生物，特别是酰肼和相关的亲核试剂一起使用的其他连接剂。这些连接剂在一些场合(如，P67.6)下是有用的，当在药物和连接剂间的连接键可以水解时，可获得较好的活性。这些连接剂有两种官能团。一种基团通常是用于和载体反应的羧酸。当酸基团被适当激活后，它可与载体上的一个自由的氨基，如单克隆抗体载体的赖氨酸侧链上的氨基形成一个酰胺键。另一种官能团通常是羰基即醛基或酮基，它可与经适当修饰的治疗试剂反应。羰基基团可与药物上的酰肼基团反应生成一个腙键。该键在靶细胞上可水解释放共轭物中的治疗试剂。
本发明采用的最佳的双重官能团连接剂是4-(4-乙酰基苯氧基)丁酸(AcBut)，它可形成一个较佳的产物，其中共轭物(包括γ卡利许霉素或N-乙酰基γ卡利许霉素)通过与3-巯基-3-甲基丁酸酰肼，连接剂4-(4-乙酰基苯氧基)丁酸(AcBut)和人或人化的单克隆抗体靶载体反应而官能化。
单体共轭物
卡利许霉素的天然疏水性质使得在制备有医疗应用所必需的高药物负荷量和合理得率的单体共轭物的过程中产生了困难。连接剂如在欧洲专利申请号No.0689845中公开的AcBut连接剂增加了连接键的疏水性，并增加了治疗试剂和单克隆抗体(MoAb)间的共价间距，从而恶化了这个问题。
由于卡利许霉素的天然疏水性质，在较高的药物负荷量时产生了卡利许霉素/载体共轭物的凝集。为获得合理的单体产物量就必须限制药物负荷量。在一些情况下，如在欧洲专利申请号No.0689845中公开的共轭物，由于过度的凝集，因此采用美国专利No.5,053,394所公开条件的反应条件不能制成可用得率的有用于治疗用途的负荷量的共轭物。这些反应条件在共轭反应中用DMF作为助溶剂。因此需要有一种能有较高负荷量/得率而无凝集和无物质固有损失的方法。
人化载体包括(但不局限于)蛋白质，如这里用于寻靶胞毒治疗试剂的人或人化的单克隆抗体，如P67.6和其它在这里公开的人化单克隆抗体，对于这些人化载体采用一种非亲核，蛋白质相容的缓冲液可生成有较高药物负荷量/得率和减少凝集并有很好活性的单体卡利许霉素衍生物/载体共轭物，其中缓冲液含有(i)助溶剂丙二醇(PG)和(ii)至少包括一个C6-C18的羧酸的添加剂。较佳的酸为C7-C12酸，最佳的酸是辛酸(CA)。对于从OSu酯或其它比较活化的酯制备的共轭物的较佳的缓冲液是磷酸盐缓冲液(PBS)或N-2-羟乙基派嗪-N′-2-乙烷磺酸(Hepes缓冲液)，而对于从抗体的氧化碳水化合物制备的共轭物的较佳的缓冲液是乙酸钠。这些共轭反应所用的缓冲液不能含游离的氨基或亲核试剂。对于其它类型的共轭物的可接受的缓冲液可由该领域技术人员预先确定。或者，采用非亲核，蛋白质相容的含有叔丁醇而不含添加剂的缓冲液也可产生有较高药物负荷量/得率和减少凝集的单体卡利许霉素衍生物/载体。
所用助溶剂的量是单体共轭有效量，其可由该领域技术人员不预先做试验即可确定。添加剂的量是单体共轭物加强有效量。其也可由该领域技术人员不预先做试验即可确定。丙二醇(PG)加入量为总溶液体积的约10％至约60％，较佳的为约10％至约40％，最佳的为约30％，添加剂至少包括一个C6-C18的羧酸，较佳的为辛酸，其用量为约20mM至约100mM，较佳的为约40mM至约90mM，最佳的为约60mM*，添加剂加入共轭反应以产生有较高药物负荷量/得率和减少量凝集的单体卡利许霉素衍生物/载体。一些或所有的PG助溶剂用于将药物转移入共轭混合物中。当用于转移药物的助溶剂占共轭混合物总体积的10％或更少时，它可任意被乙醇或DMSO代替。
或者，C6-C18羧酸，较佳的为辛酸的浓度可增加至150-300mM，助溶剂降低至含1-10％的丙二醇，乙醇或DMSO，其较佳的为200mM辛酸和5％的丙二醇或乙醇。
另外，在共轭反应中可加入总溶液体积的约10％至约25％，最好为约15％的叔丁醇，以产生有较高药物负荷量/得率和减少量凝集的单体卡利许霉素衍生物/载体。
在前面的反应中，MoAb的浓度为约1至约15mg/ml，药物即AcBut卡利许霉素的浓度为约0.025至约1mg/ml。反应在PBS或醋酸缓冲液中进行，pH为约4.0至约8.5(它与制备的共轭物的类型有关)，温度为约室温(25℃)至约37℃，反应时间从15分钟至24小时。共轭物可用常规方法例如HPLC，FPLC或SEPHACRYL S-200TM回收纯化，纯化过的共轭物是单体形式的，它含有约2至约6摩尔/摩尔药物/MoAb、
助溶剂和/或添加剂的加入可改变缓冲液的pH值，因此需要调节溶液的pH至较佳的约4.0至8.5的pH范围。含有助溶剂和添加剂的缓冲液对于从OSu酯制备的共轭物的较佳pH值为7.0至8.5，或对于从抗体的氧化的碳水化合物制备的共轭物约为4.0至6.5。最佳的是，含有助溶剂和添加剂的缓冲液对于从OSu酯制备的共轭物的较佳pH值为7.7，或对于从抗体的氧化的碳水化合物制备的共轭物约为5.5。其它类型的共轭物的可接受的pH范围可很容易被该领域技术人员所确定。
对于各种鼠型单克隆抗体，采用含前述添加剂的其它组合可提高药物负荷量和单体共轭物的得率，应当理解任何具体的蛋白质载体对确切条件或添加剂的选择需要作些改动以达到最佳的效果。
较佳实施例的具体描述
本发明在下面还描述了具体的工作实施例，它用于进一步描述本发明而无限制意义。
实施例1
在DMF中的共轭反应：采用不同的DMF浓度，药物/蛋白质比例和缓冲液。
第一组是用不同的DMF浓度，药物/蛋白质比例和缓冲液对鼠和人的P67.6上的N-乙酰基γ卡利许霉素进行试验，其中N-乙酰基γ卡利许霉素通过3-巯基-3-甲基丁酸酰肼连接在连接剂4-(4-乙酰基苯氧基)丁酸上的反应而官能化并以OSc酯激活(这里称为AcBut卡利许霉素)。结果说明当药物负荷量为1.5-3摩尔药物/摩尔蛋白质时，由于物质凝集而有损失，这些“标准”的条件只产生得率20-30％的单体共轭物，因此需要改变条件。
在含4.5-5mg/mL蛋白质的PBS缓冲液的蛋白质溶液(50mM磷酸钠，100mMNaCl，pH7.4)中加入含6摩尔当量药物的DMF溶液(3.3mg/ml)，并再加入DMF至最后浓度为25％。将它在室温下轻微搅拌并培育过夜。然后对体积小于0.5mL用FPLC SuperoseTM或大体积用SEPHACRYL S-200TM以纯化共轭的蛋白质。
对于mP67.6(大批量)，结果在药物负荷量为1.9M/M时仅有32％的单体蛋白质得率。对于hP67.6，单体蛋白质得率在药物负荷量为2.9M/M时为26％。因此，尽管单体药物负荷量是可接受的，但是纯化困难及由于凝集而有物质损失所导致的低得率被认为不能用来进一步开发和放大。
进行一次药物负荷量对30％DMF内单体得率比较试验，用hP67.6中的pH7.4PBS中溶液以及各种当量(5-9.5M/M)的药物。所有的样品在室温下培育过夜，在PD10柱上用PBS交换，并用分光光度计分析蛋白质得率和药物负荷量。然后样品还用ZorbaxTM GF-250，在0.2M，pH7磷酸钠，及pH7.4用PBS中的SuperoseTM进行HPLC分析。然后在PBS中用FPLC SuperoseTM进行纯化。结果是：可获得的最大负荷量是3-3.5M/M，但得率相当低(＜20％)。
如上所述进行类似的负荷量测定，只是用Hepes缓冲液(100mM，pH7)代替PBS缓冲液。结果是：除了在柱上有凝集物沉淀析出或粘着外并无其它不同，因此在最后纯化中没有发现有凝集物。然后如上进行负荷量研究，但是在缓冲液中加入0.5M NaClO4。它用作药物的可能的增溶剂。结果是：没有明显的优点。
然后在Hepes缓冲液(50mM，pH7.4)中而不是PBS中进行一个附加的研究。结果是：无明显优点。
实施例2
人化抗体的优化试验
解离凝集物的实验
在这方面还没有发现比最初的方法有所改进。研究了导致凝集量减少的条件或许可增加药物负荷量和/或纯化单体更高的得率的可能性。所有迹象表明凝集的共轭物是可能由于疏水作用而非共价缔合的，假定研究它们的性质是有启发的。因此首先进行试验寻找可破坏已形成的凝集物的添加剂。假定任何具有这种活性的物质如果用于共轭反应时也可防止凝集(从而增加单体的得率)。所用试剂的选择根据是FDA已认可它们用作药物添加剂的安全性，它们使疏水物质增溶的有效性和/或它们与蛋白质的相容性。通过这些研究鉴定出三种有效的添加剂。
不同的添加剂的十二种排列变换被用来排除凝集。将hP67.6-AcBut卡利许霉素共轭纯化反应获得的含有～25％二聚物被的凝集物浓缩至0.7mg/ml蛋白质。在富含二聚物的hP67.6AcBut中加入等分的各种添加剂：PBS，0.3M甘氨酸，0.2M甘氨酸+2％麦芽糖，0.1M甘氨酸+0.1M组氨酸，1％Pluronic F-68，80mM辛酸，40mM辛酸+6mM N-乙酰基-色氨酸，1％苯甲醇，0.5％苯甲酸钠，33％丙二醇，和25％甘油。每份处理的等份在室温下培育过夜，然后用ZorbaxTM GF-250和SuperoseTM12用双检测器在280和333nm进行凝胶过滤HPLC分析。对于凝集物(或二聚物)对单体的比例和总的单体得率都进行分析。结果是：丙二醇(PG)，辛酸(CA)和甘油在减少二聚物而不减少蛋白质得率方面比其它添加剂好。它们可减少凝集物50-90％而其它添加剂基本上无影响。
实施例3
采用无凝集的添加剂的共轭反应
根据这些结果，在共轭反应中采用PG，CA和甘油。此外，还试验了异丙醇和叔丁醇。异丙醇和叔丁醇曾以低百分含量用作蛋白质的助溶剂而对蛋白质没有明显危害(个人观察)。
在25％PG，80mM CA，25％甘油，25％异丙醇(IPA)，25％叔丁醇，或25％PG+80mM CA存在时进行hP67.6与AcBut-卡利许霉素的共轭反应。所有反应均在含3.25mg/ml蛋白质(最终浓度)的PBS，pH7.4，6摩尔药物/摩尔MoAb中进行。所有反应与在25％DMF中进行的对照共轭反应比较，然而所有的测试溶液含有来自药物原料的～5％DMF。在25％PG或25％DMF中也进行4M/M药物的共轭反应以作对照。所有的样品在室温下培育过夜，在PD10柱上用PBS交换，并用分光光度计分析蛋白质得率和药物负荷量。然后样品还在ZorbaxTM和SuperoseTM上进行HPLC分析。在共轭反应后，共轭物在FPLC SuperoseTM上纯化。结果是：除甘油(低负荷量)外，所有的这些添加剂都是有利的。在共轭物得率，药物负荷量和减少凝集方面PG+CA是最佳的。
因此，下面进行一系列的CA和其它添加剂的组合的研究，PG浓度的优化和与叔丁醇直接比较。
如上所述由于PG中加入CA看上去提高了蛋白质得率，药物负荷量并减少了凝集，因此对hP67.6用PG，叔丁醇或异丙醇(均为25％)，及有或没有CA(80mM)进行共轭反应以观察CA是否能与其它添加剂协同加强作用。反应条件和分析方法如上，结果是：叔丁醇和CA在这些条件下是不相容的，而异丙醇在提高得率和减少凝集方面没有PG的效果好。
当所用PG为10，15或20％及CA是40或80mM时，进行共轭反应以优化PG+CA的反应条件。分析方法如上。结果是：20％PG和80mM的效果最佳，其形成3-3.8的负荷量，得率大于60％。结论：叔丁醇可有效地代替PG/CA，因此还要进行试验以确证这个结论并优化用叔丁醇时的条件。
对PBS中的hP67.6用5-20％的叔丁醇和6-10当量的药物进行共轭反应。结果是：10％的叔丁醇对于6当量的药物是足够的，产生的共轭物的负荷量为2.3M/M，在粗制产品中稍微有些凝集物。而用Hepes缓冲液代替PBS显示没有优点。
用20％丙二醇(PG)和80mM辛酸(CA)与15％叔丁醇进行共轭反应。每个样品用PBS中的6，9和12摩尔药物/摩尔hP67.6来测试。结果是：PG+CA的组合看上去更好，它以蛋白质得率表达有较高的负荷量，但是两种方法在负荷量降低时其得率几相同。
在这一点上，20％PG和80mM CA与15％叔丁醇相比是较佳的添加剂，但是两者均比原来的反应条件有了显著的改进。然而，叔丁醇对PBS中的蛋白质的pH无影响，而PG使pH从7.4降低至～6.9。这与下列观察有关，即叔丁醇的反应在1-3小时内结束，而PG/CA的反应需要过夜。
实施例4
用PG/CA，不同的pH进行共轭反应
在30％RG/80mM CA中进行一系列共轭反应但调节和不调节pH至7.4。同样，在无DMF下用25％至30％的叔丁醇进行共轭反应。结果是：pH的调节可更好地形成药物的掺入。
很明显，与在叔丁醇中的共轭反应相比，当pH重新调节至7.4时，PG+CA在形成有高负荷量的共轭物时其得率要高的多。对于～2M/M的负荷量来说，两种方法有相近的得率，但当在共轭反应中增加药物/蛋白质比例而增加负荷量(如负荷量为5M/M)时，用叔丁醇的反应的得率显著地降低至只有用PG/CA获得的的得率25％。
实施例5
大批量制备
现在进行大批量制备(用20-24mg蛋白质而不是试验规模的每个样品用0.5-1mg)。其目的是测定新的反应条件在规模放大时的适用性，以及在一定范围的药物载荷时制备共轭物。这些共轭物在体内对异种移植肿瘤进行测试以确证添加剂可产生有效的共轭物，且较高负荷量的共轭物比较低负荷量的共轭物更有效。
用仅4摩尔当量的药物和20％PG/80mM CA，5％DMF对hP67.6-AcBut进行大批量制备(用了30mg蛋白质)，pH调节至7.5。在这些条件下，形成的凝集物比原来的制备物要少的多。最终纯化的单体有1.9M/M药物，蛋白质得率为67％。
为获得较高的药物负荷量，进行同样的条件，只是共轭反应用9当量药物代替6当量药物。这只导致稍微高一点的凝集量，但是获得的单体共轭物的药物负荷量为3.2M/M，蛋白质当量只稍降低至～60％。
尽管大批量(30mg蛋白质)的制备比原来的结果提高很多，但是其仍比根据小批量的试验所预计的负荷量要低30-40％。现在怀疑是大批量试验中稍微增加的DMF引起了这个问题。因此，进行了许多小批量的对一定浓度范围的DMF的研究以证明这一点。
实施例6
共轭反应过程中少量的DMF的影响
在10％叔丁醇中，以4M/M药物，而DMF浓度分别为1％至7％进行共轭反应。这里药物原料储备液为10mg/ml DMF以使在共轭反应时有低的DMF浓度。结果是：DMF浓度增高将降低药物的结合。
用6.4M/M药物和30％PG/80mM CA进行小批量共轭反应，只是用0至8％的DMF对25％叔丁醇以及2％至8％的DMF比较。药物原料储备液用PG制备以更准确地控制DMF的浓度，结果是：在PG/CA和叔丁醇中DMF均增加了凝集(从而降低了单体得率)，且在PG/CA中的增加程度更大，因此再次发现PG/CA比叔丁醇的共轭反应要好。
不用DMF进行大批量的制备以证明小批量反应的结果。用30％PG/80mMCA和6.1M/M药物进行共轭反应。测试每等份，等份显示如同根据小批量所预计的那样，这些条件产生3.2M/M的负荷量，这证明应避免用DMF作为助溶剂。
再增加3当量药物进行这一共轭反应，它形成一个药物负荷量为4.4M/M的最终纯化单体，蛋白质得率为46％。
因此完成了三批大批量的制备，生成了药物负荷量为1.9，3.2和4.4摩尔药物/摩尔蛋白质的共轭物。对这些在体内和体外进行评估。PG和CA的组合是最佳的反应添加剂，DMF对反应不利。
实施例7
最终的优化
进行一系列的测试以确定最终的最优PG和CA浓度，最优的pH，加入的顺序和作为药物助溶剂的DMF替代物。
在30％PG/80 mM CA中进行小批量共轭反应，只是加入MoAb，PG，CA和在PG，EtOH或DMSO中制备的药物原料储备液的顺序不同。结果是：最佳的加入顺序为MoAb，然后是PG，然后是CA(调节pH)，然后是在PG中制备的药物原料储备液。EtOH和DMSO也可用来代替药物原料储备液中的PG。
用40，55，75，和80mM CA，均与25％PG进行共轭反应的研究。结果是：发现55mM CA在蛋白质得率和药物负荷量方面的效果最佳。
用40，50，60和70mM CA均与25％PG进行另一组共轭反应研究。结果是：发现60mM CA在蛋白质得率和药物负荷量方面的效果最佳。
用25％PG+80mM CA和0，2或4％DMF进行共轭反应研究。这用来观察低水平的DMF是否有害。结果是：没有很大差别，因此只有当其浓度大于4％时才成问题。
在共轭反应中采用不同速度的搅拌来进行共轭反应。结果是：没有差别。
将药物加入EtOH而不是PG中来进行共轭反应。结果是：与用PG中的药物相比没有显著变化。
用PG/CA和6M/M药物进行一系列共轭反应，只是变换pH从7.0至8.5值。通过检测反应物和水解产物(用RP-HPLC)来检测反应的进程和负荷量的水平。结果是：所有的试验显示pH越高，反应越快，其范围从在pH7时的12小时至pH8.5时的小于45分钟。因此可断定pH大于7.5时形成了最高的得率和负荷量。
用PG/CA添加剂利用同样的步骤进行AcBut卡利许霉素和其它两个人化的MoAb，CT-M-01和A33的共轭反应。对于这些人化的MoAb可获得与用人化的P67.6小批量和大批量生产相近的负荷量和得率。
实施例8
AcBut卡利许霉素与5mg的人化的CT-M-01单克隆抗体在25％丙二醇(PG)和80％辛酸存在时进行共轭反应。反应在室温下(25℃)反应过夜(约24小时)。产物用HPLC分析。
结果是：药物负荷量为1.9M/M的有75％单体。
实施例9
AcBut卡利许霉素与36.6mg的人化的hCT-M-01单克隆抗体在30％PG和60mM CA存在时进行共轭反应。反应在约25℃下反应2小时。产物用HPLC分析。
结果是：药物负荷量为2.2M/M的有60％单体。
实施例10
AcBut卡利许霉素与1mg的人化的A33MoAb在30％PG和60mM CA存在时进行共轭反应。
结果是：约有50％的药物负荷量为1.8M/M的单体得率。过去的试验显示由于hA33的共轭物有显著的凝集趋势，因此它是一种难以处理的蛋白质。
实施例11
AcBut卡利许霉素与50mg的hP67在200mM CA和5％乙醇(来自药物原料储备液)存在时进行共轭反应。在25℃下培育2小时。
结果是：有～95％的药物负荷量为2.1M/M的单体，蛋白质得率为65％。
发现当CA浓度显著增加且助溶剂减少时，可获得很好的结果。
实施例12
人化抗体的最终的过程
根据上面所有的结果，最终采用的将hP67.6与AcBut-卡利许霉素共轭的步骤推荐如下：采用五种原料储备液液：PBS(50mM磷酸钠，100mM NaCl，pH7.4)中的～6.Smg/ml的hP67.6，丙二醇(PG)，1MNaOH，pH7.4的PBS中的1M辛酸(CA)，和PG中的药物(～6mg/ml)。在共轭反应中最终的浓度为：30％PG(5％的PG来自药物原料储备液)，60mM CA，约4mg/ml的p67.6，和6摩尔药物/摩尔hP67.6。在hP67.6中加入PG并充分混合。加入CA并充分混合。或者加入CA至最终浓度为200mM，并通过加入药物(AcBut卡利许霉素)获得5％PG(或EtOH)。通过加入～10mlNaOH/ml溶液调节pH至7.7-7.8，然后加入药物并剧烈混合溶液。溶液在25℃下振荡培育3小时，然后通过Millex过滤器过滤以除去不溶物。然后纯化共轭物在PBS(pH7.4)的SEPHACRYL S-200TM用不超过～1％的负荷量凝胶过滤或，对于少量的小于0.5ml的共轭反应用PBS中的SuperoseTM12FPLC进行凝胶过滤。最终形成的单体(小于4％)共轭物蛋白质得率大于60％，药物负荷量大于2.5摩尔药物/摩尔蛋白质。
该过程对于三种测试的人化的MoAB，A33，CT-M-01和P67.6是有效的，它们分别是两种不同的同型异种(分别为IgG1，IgG4和IgG4)。
实施例13
鼠型抗体反应条件的优化
当用鼠型MoAB时采用同样的步骤，通过下面的实施例可发现，它比只用DMF作为助溶剂要有所改进，但是与人化抗体相比阻止凝集的效果一般较差。该结果对于不同的MoAb差别较大，这再一次说明对于不同的卡利许霉素/载体共轭物最佳的共轭反应步骤是不同的，但是本发明中各种常用过程在所有测试例中与只用DMF作为助溶剂获得的结果相比均有显著的提高。
用PG/CA进行共轭反应的上述的步骤生成了下列负荷量：
MoAb                                     负荷量(M/M)
Anti-Tac                                      0.7
M5/114                                        1.2
Campath II                                    1.4
MN-1                                          1.2
LC-1                                          1.0
LK-26                                         1.2
TH-69                                         1.0
 A33                                          1.1
蛋白质得率是适中的，在20至40％之间。当mA33与8M/M药物进行共轭反应时，单体的最终负荷量只有1.1-1.3M/M。由于叔丁醇是最佳的备用添加剂，因此负荷量为0.7m/M的anti-Tac共轭物在20％叔丁醇存在时再进行共轭反应。这增加了负荷量至2.0M/M，但是得率只有23％。
用PG+叔丁醇进行共轭反应
尽管PG/CA系统对于上述的MoAb只有较少提高，但叔丁醇/(t-Bu/PG)PG看上去是有希望的。下面的研究描述了用PG和叔丁醇的组合的共轭反应。这可得出结论PG/叔丁醇系统更适用于鼠型MoAb，而PG/CA更适用于所试的人化的MoAb。
用各种叔丁醇和PG浓度进行共轭反应。发现对于多种鼠型MoAb在AcBut卡利许霉素和叔丁醇存在时PG有助于使共轭反应溶液增溶(澄清)。当anti-Tac和20％叔丁醇，10％PG，和6M/M药物进行共轭反应时，最终的单体的药物负荷量为1.3M/M，得率为40％。当其和15％叔丁醇，15％PG，和6.7M/M药物进行共轭反应时，产物的药物负荷量为1.4M/M，得率为50％，其比前一个例子稍有提高，但是比在PG/CA中获得的0.7M/M负荷量和～20％得率要高的多。当采用相同条件，只是蛋白质浓度从～2增加至2.8mg/ml，最终的药物负荷量提高至2.2M/M。
对于mA33，它通常是一个难以处理的蛋白质，没有发现有可使其负荷量明显高于1.0M/M的反应条件，但是上述的叔丁醇和PG(和8M/M药物)的组合甚至在大批量生产中都可形成60％得率的共轭物。三种IgG1鼠型MoAb(假定其有相近的化学活性)MOPC，M44和M67，在基本相同的条件(15％叔丁醇，10-20％PG，6.7M/M药物)下进行共轭反应时，它们均形成负荷量为～1.0但得率在14-45％的单体。对于MOPC，将蛋白质浓度增加至2.8M/M(和anti-Tac一样)并用15％叔丁醇，20％PG缓冲液系统及8M/M药物时，可使药物负荷量增加至1.7M/M，得率至～50％。
鼠型抗体的最终的步骤
根据这一系列的共轭反应，对这些鼠型MoAb建议采用的步骤基本上与测试过的人化的MoAb的步骤不同。此外，对于测试过的不同的鼠型MoAb中获得的优化的蛋白质得率和药物负荷量有相当大的不同，这表示对于任何具体的蛋白质载体，需要有某种优化条件的方法以发现一种最佳的条件。
用pH7.4的PBS作为缓冲液，但是MoAb原料在4至5.5mg/ml。用叔丁醇作为附加的助溶剂，但是不用CA。药物原料(8-10mg/ml)制备在DMSO或DMF中。最终的反应条件是15％叔丁醇，～20％丙二醇(若要使溶液澄清则需更多)，2-4％DMSO(来自药物原料)和6-8摩尔药物/摩尔蛋白质。共轭反应在25℃下振荡培育3至20小时。纯化步骤如上述对人化的共轭物一样。最终蛋白质得率在25％至60％之间，药物负荷量根据具体的MoAb为1至2.2摩尔药物/摩尔MoAb。
实施例14
叔丁醇对于碳水化合物共轭物的作用
MOPC-21在pH5.5醋酸盐缓冲液中用15mM NaIO4在室温下氧化45分钟。然后缓冲液用新鲜的醋酸盐缓冲液替换以除去用过的氧化试剂。一部分氧化过的这种抗体用通过N-乙酰基γ-卡利许霉素与3-巯基-3-甲基丁酸(GAD)酰肼在15％DMF下反应生成的二硫化物来处理。第二部分用相同浓度的GAD在5％DMF和15％叔丁醇处理。两个反应均在室温下反应17小时。然后每个反应均将缓冲液改为pH7.4的PBS。用叔丁醇的共轭反应的凝集量比只用DMF的反应的凝集量要少(4.1％对7.3％)。用凝胶排阻色层分析纯化后，只用DMF反应的共轭物的负荷量为3.2M/M，有3％的残留凝集，而当叔丁醇存在时制备的共轭物的负荷量为5.1M/M，并且检测不到有残留凝集。
实施例15
PG/CA对于非水解性共轭物形成的影响
h-CT-M-01用二硫化物的OSu酯处理，其中二硫化物通过N-乙酰基γ-卡利许霉素和4-巯基-4-甲基戊酸在含15％DMF的Hepes缓冲液中反应产生。第二个共轭反应在30％PG和80mM CA而不是DMF中进行。两个反应均在室温下反应2小时。然后每个反应均将缓冲液改为pH7.4的PBS。尽管两个反应的凝集量(～2％)和负荷量(用DMF的3.95M/M相对于用PG+CA的4.12M/M)相当，但是在PG+CA存在时反应测得的得率更高(60％对50％)。
所述的所有专利，申请，论文，文献出版物和测试方法在这里均加上参改文献。
该领域技术人员可根据上述细节描述对本发明作各种变化。因此这类明显的变化均包括在附加的权利要求所完全认定的范围内。

Claims (34)

1.一种制备有较高药物负荷量/得率和减少凝集量的单体卡利许霉素衍生物/载体共轭物的方法，共轭物有化学式
Pr(-X-S-S-W)m
其中：
Pr为一种蛋白质载体，
X是一种连接剂，它包括有任何可与蛋白质载体反应的活性反应基团的产物，
W是通过除去天然存在的甲基三硫化物基团后形成的卡利许霉素基团；m是0.5至15的数，
所述方法包括步骤：
(1)使卡利许霉素衍生物和蛋白质载体在一个非亲核的，蛋白质相容的，pH范围约为4.0至8.5的缓冲液中培育，溶液还包括(a)一种选自丙二醇，乙醇，DMSO，及其组合的助溶剂，和(b)一种至少包括一个C6-C18羧酸的添加剂，其中培育在约25℃至约37℃进行约15分钟至约24小时；和
(2)纯化步骤(1)生成的共轭物以生产单体共轭物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中X有化学式Z-Sp，其中：
Sp是直链或支链的二价或三价(C1-C18)基团，二价或三价芳基或杂芳基团，二价或三价(C3-C18)的环烷基或杂环烷基基团，二价或三价的芳基-芳基或杂芳基-芳基(C1-C18)基团，二价或三价的环烷基-烷基或杂环烷基-烷基(C1-C18)基团或二价或三价(C2-C18)不饱和烷基基团，其中杂芳基最好是呋喃基，噻嗯基，N-甲基吡咯基，吡啶基，N-甲基咪唑基，噁唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，N-甲基咔唑基，氨基香豆素基，或吩嗪基和其中如果Sp是三价基团，Sp还可被低碳(C1-C5)二烷基氨基，低碳(C1-C5)烷氧基，羟基，或低碳(C1-C5)硫代烷基基团替代；和
Z是-NHC(＝O)-，-CH＝NNHC(＝O)-，-CH2NHNHC(＝O)-，-CH＝NNHC(＝O)NH-，-CH2NHNHC(＝O)NH-，-CH＝NNHC(＝S)NH-，-CH2NHNHC(＝S)NH-，-CH＝N-，-CH2NH-，-OC(＝O)-，-SS-，
3.根据权利要求1所述的方法，其中X有化学式
(CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)＝Q-Sp)
其中
Alk1和Alk2各自代表一个键或有支链或无支链的(C1-C10)的亚烷基链；
Sp1是一个键，-S-，-O-，-CONH-，-NHCO-，-NR′-，-N(CH2CH2)2N-，或-X-Ar′-Y-(CH2)n-Z其中X，Y，和Z各自为一个键，-NR′-，-S-或-O-，限制条件是当n＝0时，Y和Z中的至少一个须是一个键，且Ar′是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，它可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，限制条件是当Alk1是一个键时，Sp1是一个键；
n是0至5间的整数；
R′是有支链或无支链的(C1-C5)链，它可任意被-OH，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，(C1-C3)二烷基氨基，或(C1-C3)三烷基铵-A-中的一个或两个基团取代，其中A-是药物学上可接受的成盐阴离子；
Ar是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，它可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如上述所确定的，或Ar为1，2-，1，3-，1，4-，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，3-，2，6-，或2，7-亚萘基或每个亚萘基或吩噻嗪可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′-，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个，三个或四个基团取代，其中n和R′是如上述所确定的，限制条件是当Ar是吩噻嗪时，Sp1是一个仅与氮连接的键；
Sp2是一个键-S-，或-O-，限制条件是当Alk2是一个键时，Sp2是一个键；
Z1是H，(C1-C5)烷基或苯基，它可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如上；
Sp是直链或支链的二价或三价(C1-C18)基团，二价或三价芳基或杂芳基基团，二价或三价(C3-C18)的环烷基或杂环烷基基团，二价或三价的芳基-芳基或杂芳基-芳基(C1-C18)基团，二价或三价的环烷基-烷基或杂环烷基-烷基(C1-C18)基团或二价或三价(C2-C18)不饱和烷基基团，其中杂芳基最好是呋喃基，噻嗯基，N-甲基吡咯基，吡啶基，N-甲基咪唑基，噁唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，N-甲基咔唑基，氨基香豆素基或吩嗪基，其中如果Sp是三价基团，Sp还可被低碳(C1-C5)二烷基氨基，低碳(C1-C5)烷氧基，羟基，或低碳(C1-C5)硫代烷基基团替代；和
Q是＝NHNCO-，＝NHNCS-，＝NHNCONH-，＝NHNCSNH-，或＝NHO-。
4.根据权利要求3所述的方法，其中
Sp是一个键，-S-，-O-，-CONH-，-NHCO-或-NR′，其中n和R1如权利要求3所确定的，限制条件是当Alk1是一个键时，Sp1是一个键；
Ar是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，它可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如权利要求3所确定的，或Ar为1，2-，1，3-，1，4-，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，3-，2，6-，或2，7-亚萘基，每个亚萘基可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个，三个或四个基团取代；
Alk1是有支链或无支链(C1-C10)亚烷基链；
Z1是(C1-C5)烷基或苯基，它可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代；和
Alk2和Sp2同为一个键。
5.根据权利要求4所述的方法，其中Sp1为-O-，Alk1为C3亚烷基，Ar是1，4-亚苯基，和Z1是C1烷基。
6.根据权利要求3所述的方法，其中Q是＝NHNCO-和Sp是-CH2C(CH3)2-。
7.根据权利要求2所述的方法，其中Z是-NHC(＝O)-和Sp是-CH2CH2C(CH3)2-。
8.根据权利要求2所述的方法，其中Z是-CH＝NNHC(＝O)-和Sp是-CH2C(CH3)2-。
9.根据权利要求1所述的方法，其中卡利许霉素衍生物包括一种γ卡利许霉素或一种N-乙酰基γ卡利许霉素衍生物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中卡利许霉素衍生物在步骤(1)中含量为约0.025mg/ml至约1.0mg/ml。
11.根据权利要求1所述的方法，其中蛋白质载体包括一种人化的单克隆抗体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中人化的单克隆抗体在步骤(1)中的含量为约1mg/ml至约15mg/ml。
13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中的添加剂的量为20至300mM。
14.根据权利要求1所述的方法，其中助溶剂包括丙二醇，其含量为溶液体积的约10％至约60％。
15.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中的添加剂包括辛酸，其含量为约20mM至约100mM。
16.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中的助溶剂是丙二醇，其含量为溶液体积的30％，步骤(1)中的添加剂包括辛酸，其含量为60mM。
17.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中的助溶剂含量为溶液体积的xq1％至xq10％，步骤(1)中的添加剂包括辛酸，其含量为约150mM至约300mM。
18.根据权利要求17所述的方法，其中助溶剂是乙醇。
19.根据权利要求18所述的方法，其中乙醇在步骤(1)中的含量为溶液体积的5％，步骤(1)中的添加剂辛酸的含量为200mM。
20.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(1)中的助溶剂为丙二醇，其含量为溶液体积的5％，步骤(1)中的添加剂辛酸的含量为200mM。
21.一种制备有较高药物负荷量/得率和减少凝集量的单体卡利许霉素衍生物/载体共轭物的方法，共轭物有化学式
Pr(-X-S-S-W)m
其中：
Pr为一种蛋白质载体，
X是一种连接剂，它包括有任何可与蛋白质载体反应的活性反应基团的产物，
W是通过除去天然存在的甲基三硫化物基团后形成的卡利许霉素基团；m是0.5至15间的数，
所述方法包括步骤：
(1)使卡利许霉素衍生物和蛋白质载体在一个非亲核的，蛋白质相容的，pH范围约为4.0至8.5的缓冲液中培育，溶液还包括叔丁醇助溶剂，其中培育在约25℃至约37℃进行约15分钟至约24小时；和
(2)纯化步骤(1)生成的共轭物以生产单体共轭物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中X有化学式Z-Sp，其中：
Sp是直链或支链的二价或三价(C1-C18)基团，二价或三价芳基或杂芳基团，二价或三价(C3-C18)的环烷基或杂环烷基基团，二价或三价的芳基-芳基或杂芳基-芳基(C1-C18)基团，二价或三价的环烷基-烷基或杂环烷基-烷基(C1-C18)基团或二价或三价(C2-C18)不饱和烷基基团，其中杂芳基最好是呋喃基，噻嗯基，N-甲基吡咯基，吡啶基，N-甲基咪唑基，噁唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，N-甲基咔唑基，氨基香豆素基，或吩嗪基和其中如果Sp是三价基团，Sp还可被低碳(C1-C5)二烷基氨基，低碳(C1-C5)烷氧基，羟基，或低碳(C1-C5)硫代烷基基团替代；和
Z是-NHC(＝O)-，-CH＝NNHC(＝O)-，-CH2NHNHC(＝O)-，-CH＝NNHC(＝O)NH-，-CH2NHNHC(＝O)NH-，-CH＝NNHC(＝S)NH-，-CH2NHNHC(＝S)NH-，-CH＝N-，-CH2NH-，-OC(＝O)-，-SS-，
Figure A9619445100071
23.根据权利要求21所述的方法，其中X有化学式
(CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)＝Q-Sp)
其中
Alk1和Alk2各自代表一个键或有支链或无支链的(C1-C10)的亚烷基链；
Sp1是一个键，-S-，-O-，-CONH-，-NHCO-，-NR′-，-N(CH2CH2)2N-，或-X-Ar′-Y-(CH2)n-Z，其中X，Y，和Z各自为一个键，-NR′-，-S-或-O-，限制条件是当n＝0时，Y和Z中的至少一个须为一个键，且Ar′是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，其可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，限制条件是当Alk1是一个键时，Sp1是一个键；
n是0至5间的整数；
R′是有支链或无支链的(C1-C5)链，它可任意被-OH，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，(C1-C3)二烷基氨基，或(C1-C3)三烷基铵-A-中的一个或两个基团取代，其中A-是药物学上可接受的成盐阴离子；
Ar是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，它可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如上所确定的，或Ar为1，2-，1，3-，1，4-，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，3-，2，6-，或2，7-亚萘基或每个亚萘基或吩噻嗪可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′-，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个，三个或四个基团取代，其中n和R′是如上所确定的，限制条件是当Ar是亚萘基时，Z1不是氢，当Ar是吩噻嗪时，Sp1是一个仅与氮连接的键；
Sp2是一个键-S-，或-O-，限制条件是当Alk2是一个键时，Sp2是一个键；
Z1是H，(C1-C5)烷基或苯基，其可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如上所确定；
Sp是直链或支链的二价或三价(C1-C18)基团，二价或三价芳基或杂芳基基团，二价或三价(C3-C18)的环烷基或杂环烷基基团，二价或三价的芳基-芳基或杂芳基-芳基(C1-C18)基团，二价或三价的环烷基-烷基或杂环烷基-烷基(C1-C18)基团或二价或三价(C2-C18)不饱和烷基基团，其中杂芳基最好是呋喃基，噻嗯基，N-甲基吡咯基，吡啶基，N-甲基咪唑基，噁唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，N-甲基咔唑基，氨基香豆素基或吩嗪基，其中如果Sp是三价基团，Sp还可被低碳(C1-C5)二烷基氨基，低碳(C1-C5)烷氧基，羟基，或低碳(C1-C5)硫代烷基基团替代；和
Q是＝NHNCO-，＝NHNCS-，＝NHNCONH-，＝NHNCSNH-，或＝NHO-。
24.根据权利要求23所述的方法，其中
Sp′是一个键，-S-，-O-，-CONH-，-NHCO-或-NR′，其中n和R′如权利要求23所确定的，限制条件是当Alk1是一个键时，Sp1是一个键；
Ar是1，2-，1，3-，或1，4-亚苯基，它可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代，其中n和R′是如权利要求23所确定的，或Ar为1，2-，1，3-，1，4-，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，3-，2，6-，或2，7-亚萘基，每个亚萘基可任意被(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个，三个或四个基团取代；
Alk1是有支链或无支链(C1-C10)亚烷基链；
Z1是(C1-C5)烷基或苯基，它可任意被(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷氧基，卤素，硝基，-COOR′，-CONHR′，-O(CH2)nCOOR′，-S(CH2)nCOOR′，-O(CH2)nCONHR′，或-S(CH2)nCONHR′中的一个，两个或三个基团取代；和
Alk2和Sp2同为一个键。
25.根据权利要求24所述的方法，其中Sp1为-O-，Alk1为C3亚烷基，Ar是1，4-亚苯基，和Z1是C1烷基。
26.根据权利要求23所述的方法，其中Q是＝NHNCO-和Sp是-CH2C(CH3)2-。
27.根据权利要求22所述的方法，其中Z是-NHC(＝O)-和Sp是-CH2CH2C(CH3)2-。
28.根据权利要求22所述的方法，其中Z是-CH＝NNHC(＝O)-和Sp是-CH2C(CH3)2-。
29.根据权利要求21所述的方法，其中卡利许霉素衍生物包括一种γ卡利许霉素或一种N-乙酰基γ卡利许霉素衍生物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中卡利许霉素衍生物在步骤(1)中的含量为约0.025mg/ml至约1.0mg/ml。
31.根据权利要求21所述的方法，其中蛋白质载体包括一种人化的单克隆抗体。
32.根据权利要求31所述的方法，其中人化的单克隆抗体在步骤(1)中的含量为约1mg/ml至约15mg/ml。
33.根据权利要求21所述的方法，其中步骤(1)中叔丁醇的含量为溶液体积的约10％至约25％。
34.根据权利要求21所述的方法，其中步骤(1)中的叔丁醇的含量为溶液体积的15％。
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Families Citing this family (598)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050159591A1 (en) * 1999-06-02 2005-07-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CH694589A5 (de) 1999-06-25 2005-04-15 Genentech Inc Humanisierte Anti-ErbB2-Antikörper und Behandlung mit Anti-ErbB2-Antikörpern.
PL357939A1 (en) 2000-04-11 2004-08-09 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
CN101671335A (zh) * 2001-05-31 2010-03-17 梅达莱克斯公司 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂
IL158969A0 (en) 2001-06-01 2004-05-12 Cornell Res Foundation Inc Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
WO2003000113A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
JP2005536439A (ja) 2001-09-18 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断及び治療のための組成物と方法
WO2003088808A2 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
NZ556415A (en) 2002-01-02 2009-02-28 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of glioma tumor
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US8093357B2 (en) * 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
GB0210121D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
AU2015246156B2 (en) * 2002-05-02 2017-06-29 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
PL224150B1 (pl) 2002-05-02 2016-11-30 Wyeth Corp Kompozycja zawierająca koniugat leku obejmujący pochodne kalicheamycyny i przeciwciało, oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
DK2263691T3 (da) 2002-07-15 2012-10-22 Hoffmann La Roche Behandling af cancer med det rekombinante humaniserede monoklonale anti-ErbB2-antistof 2C4 (rhuMAb-2C4)
KR100960560B1 (ko) 2002-09-27 2010-06-03 젠코어 인코포레이티드 최적화된 Ｆｃ 변이체 및 그의 제조 방법
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
NZ544317A (en) 2003-07-08 2009-05-31 Genentech Inc IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
JP2007501011A (ja) * 2003-08-01 2007-01-25 ジェネンテック・インコーポレーテッド 制限多様性配列を有する結合型ポリペプチド
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
CA2747871C (en) 2003-11-17 2018-04-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
ZA200604864B (en) 2003-12-19 2007-10-31 Genentech Inc Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
TW200539855A (en) * 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
MXPA06011199A (es) * 2004-03-31 2007-04-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados.
NZ550934A (en) * 2004-05-19 2010-05-28 Medarex Inc Chemical linkers and conjugates thereof
RU2402548C2 (ru) * 2004-05-19 2010-10-27 Медарекс, Инк. Химические линкеры и их конъюгаты
WO2006019447A1 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Xencor, Inc. Optimized fc variants
KR101254815B1 (ko) 2004-07-20 2013-09-03 제넨테크, 인크. 안지오포이에틴-유사 4 단백질의 저해제, 배합물, 그의용도
BRPI0512482A (pt) 2004-07-26 2008-03-11 Genentech Inc método de identificação de uma substáncia inibidora candidata e molécula antagonista
US20060045877A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Goldmakher Viktor S Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
ES2555355T3 (es) 2004-09-03 2015-12-30 Genentech, Inc. Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP2332985A3 (en) 2004-11-12 2012-01-25 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8367805B2 (en) * 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) * 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK1841793T3 (da) 2005-01-07 2010-07-19 Diadexus Inc Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
EP1851250B1 (en) * 2005-02-18 2012-06-06 Medarex, Inc. Human monoclonal antibody to prostate specific membrane antigen (psma)
CN103251946A (zh) 2005-02-23 2013-08-21 健泰科生物技术公司 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活
WO2006096861A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs)
EP1868647A4 (en) 2005-03-24 2009-04-01 Millennium Pharm Inc OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE
JP2008535853A (ja) 2005-04-07 2008-09-04 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 癌関連遺伝子
WO2006110599A2 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
US7858843B2 (en) 2005-06-06 2010-12-28 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
US7557190B2 (en) 2005-07-08 2009-07-07 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
EP1922410A2 (en) 2005-08-15 2008-05-21 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
AU2006297126A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Methods and compositions for modulating immune tolerance
EP1931709B1 (en) 2005-10-03 2016-12-07 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
PL1940789T3 (pl) 2005-10-26 2012-04-30 Squibb & Sons Llc Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065
WO2007056441A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
WO2007081608A2 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US8957187B2 (en) * 2005-12-02 2015-02-17 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
EP1973951A2 (en) * 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
CN105859886A (zh) 2005-12-02 2016-08-17 健泰科生物技术公司 牵涉与il-22和il-22r结合的抗体的组合物和方法
WO2007067602A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
EP1973948B1 (en) 2005-12-15 2015-02-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
KR101589391B1 (ko) 2006-01-05 2016-01-29 제넨테크, 인크. 항-ｅｐｈｂ４ 항체 및 그의 사용 방법
CA2638821A1 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
TW200806685A (en) 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
WO2007103522A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric ephrin a1
ES2712942T3 (es) 2006-03-10 2019-05-16 Wyeth Llc Anticuerpos anti-5T4 y usos de los mismos
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP2389946A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
EP2614839A3 (en) 2006-04-05 2015-01-28 Genentech, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
JP2009541208A (ja) 2006-04-13 2009-11-26 ノバルティス・バクシーンズ・アンド・ダイアグノスティクス・インコーポレイテッド がんを処置し、診断しもしくは検出する方法
AU2007297565A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CN103030696B (zh) 2006-05-30 2016-09-28 健泰科生物技术公司 抗体和免疫偶联物及其用途
WO2008022152A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target cd19
EP2845912A1 (en) 2006-09-12 2015-03-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker
HUE034263T2 (en) 2006-10-27 2018-02-28 Genentech Inc Antibodies and immunoconjugates and their applications
JP5391073B2 (ja) 2006-11-27 2014-01-15 ディアデクサス インコーポレーテッド Ｏｖｒ１１０抗体組成物および使用方法
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
EP2468776A3 (en) 2007-02-09 2012-11-14 Genentech, Inc. Anti-Robo4 antibodies and uses therefor
EP2121667B1 (en) 2007-02-21 2016-06-08 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
SI2132573T1 (sl) 2007-03-02 2014-07-31 Genentech, Inc. Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3
JP2010521180A (ja) 2007-03-14 2010-06-24 ノバルティス アーゲー 癌を処置、診断または検出するためのａｐｃｄｄ１阻害剤
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
EP3392273A1 (en) 2007-05-30 2018-10-24 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
RU2557319C2 (ru) 2007-07-16 2015-07-20 Дженентек, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
SG183023A1 (en) 2007-07-16 2012-08-30 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
KR102225009B1 (ko) 2007-09-26 2021-03-08 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 정상영역 개변체
US20110033476A1 (en) * 2007-11-12 2011-02-10 Theraclone Sciences Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
WO2009064805A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Spaltudaq Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
CN101965366B (zh) * 2007-12-26 2016-04-27 生物测试股份公司 靶向cd138的免疫缀合物及其应用
WO2009080831A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Biotest Ag Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
SI2235059T1 (sl) 2007-12-26 2015-06-30 Xencor, Inc. Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn
EP2240516B1 (en) * 2007-12-26 2015-07-08 Biotest AG Methods and agents for improving targeting of cd138 expressing tumor cells
PL2801584T3 (pl) 2007-12-26 2019-12-31 Biotest Ag Środki mające za cel CD138 i ich zastosowania
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
WO2009099728A1 (en) 2008-01-31 2009-08-13 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
EP2257571B1 (en) 2008-03-10 2015-03-04 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus infections
JP6161233B2 (ja) * 2008-03-31 2017-07-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 喘息の治療及び診断のための組成物及び方法
CA3179151A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
ES2533480T3 (es) * 2008-05-16 2015-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Uso de biomarcadores para evaluar el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales con antagonistas de la integrina beta7
US8680020B2 (en) 2008-07-15 2014-03-25 Academia Sinica Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods
AR073717A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 de murino y humano, y metodos de uso
SG172219A1 (en) 2008-12-17 2011-07-28 Genentech Inc Hepatitis c virus combination therapy
SG2014012918A (en) 2009-02-11 2014-04-28 Novozymes Biopharma Dk As Albumin variants and conjugates
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
SG174378A1 (en) 2009-03-20 2011-10-28 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
KR101822663B1 (ko) 2009-03-25 2018-01-29 제넨테크, 인크. 항-ｆｇｆｒ３ 항체 및 그의 사용 방법
EP2411411B1 (en) 2009-03-25 2016-08-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof
RU2587621C2 (ru) 2009-04-01 2016-06-20 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
KR101431318B1 (ko) 2009-04-02 2014-08-20 로슈 글리카트 아게 전장 항체 및 단일쇄 ｆａｂ 단편을 포함하는 다중특이성 항체
KR20110138412A (ko) 2009-04-16 2011-12-27 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 항-ΤΝＦ-α 항체 및 그의 용도
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
CN102459340A (zh) * 2009-04-23 2012-05-16 特罗科隆科学有限公司 粒性白血细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(gm-csf)中和抗体
CA2939492C (en) 2009-05-13 2019-03-19 Genzyme Corporation Anti-human cd52 immunoglobulins
JP2012527473A (ja) 2009-05-20 2012-11-08 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
KR101763808B1 (ko) 2009-06-04 2017-08-16 노파르티스 아게 ＩｇＧ 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법
EP2443150B1 (en) 2009-06-17 2015-01-21 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
US20110027275A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Napoleone Ferrara Inhibition of tumor metastasis
JP5887270B2 (ja) 2009-09-02 2016-03-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄおよびその使用方法
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
AU2010296018B2 (en) 2009-09-16 2016-05-05 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
EP2488873B1 (en) 2009-10-16 2015-08-05 Novartis AG Biomarkers of tumor pharmacodynamic response
BR112012009245A2 (pt) * 2009-10-19 2019-09-24 Genentech Inc ''anticorpo,polinucleotídeo,celula hospedeira,método para fabricar um anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica e uso do anticorpo''
WO2011050194A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein
JP5814925B2 (ja) 2009-10-22 2015-11-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ヘプシン抗体及びその使用方法
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
ES2639056T3 (es) 2009-10-28 2017-10-25 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anticuerpos anti-EGFR y sus usos
RU2607374C2 (ru) 2009-10-30 2017-01-10 Новозаймс Байофарма Дк А/С Варианты альбумина
BR112012010153B1 (pt) 2009-11-05 2022-05-03 Genentech, Inc Método de produção de um anticorpo
MX2012006072A (es) 2009-11-30 2012-07-23 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores.
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
KR20120123299A (ko) 2009-12-04 2012-11-08 제넨테크, 인크. 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법
ES2722300T3 (es) 2009-12-10 2019-08-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso
EP2509626B1 (en) 2009-12-11 2016-02-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-vegf-c antibodies and methods using same
EP2513148B1 (en) 2009-12-16 2016-08-31 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-her2 antibodies and their uses
MY161868A (en) 2009-12-23 2017-05-15 Genentech Inc Anti-bv8 antibodies and uses thereof
WO2011089211A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Synimmune Gmbh Anti-cd133 antibodies and methods of using the same
EP2536748B1 (en) 2010-02-18 2014-08-20 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
KR20130004579A (ko) 2010-02-23 2013-01-11 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
CN102918060B (zh) 2010-03-05 2016-04-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗人csf-1r抗体及其用途
US9221910B2 (en) 2010-03-05 2015-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R
CN102822198B (zh) 2010-03-12 2016-08-31 艾伯维生物医疗股份有限公司 Ctla4蛋白和其用途
CN102906117B (zh) 2010-03-24 2016-04-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗lrp6抗体
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
WO2011124718A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Novozymes A/S Albumin derivatives and variants
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
BR112012027001A2 (pt) 2010-04-23 2016-07-19 Genentech Inc produção de proteínas heteromultiméricas
BR112012028010A2 (pt) 2010-05-03 2017-09-26 Genentech Inc anticorpo isolado, célula, ácido nucleíco isolado, método de identificação de um primeiro anticorpo que se liga a um epítopo antigênico tat425 ligado or um anticorpo, métodos de inibir o crescimento de uma célula, de tratamento terapêutico de determinação da presença de uma proteína de tat425 e de diagnóstico da presença de um tumor em um mamífero
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
HRP20171095T4 (hr) 2010-05-25 2022-07-22 F. Hoffmann - La Roche Ag Postupci pročišćavanja polipeptida
JP6048973B2 (ja) 2010-06-03 2016-12-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体及びイムノコンジュゲートのイムノｐｅｔイメージング及びこれらの使用方法
CA3220104A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
WO2011159980A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Genentech, Inc. Anti-axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
AU2011283694B2 (en) 2010-07-29 2017-04-13 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
BR112013002535A2 (pt) 2010-08-03 2019-09-24 Hoffmann La Roche biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll)
JP2013540701A (ja) 2010-08-12 2013-11-07 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法
EP2603525A1 (en) 2010-08-13 2013-06-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease
RU2584597C2 (ru) 2010-08-13 2016-05-20 Рош Гликарт Аг Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения
US9011847B2 (en) 2010-08-13 2015-04-21 Roche Glycart, AG Anti-FAP antibodies and methods of use
MX340558B (es) 2010-08-24 2016-07-14 F Hoffmann-La Roche Ag * Anticuerpos biespecificos que comprenden fragmento fv estabilizado con disulfuro.
SG187886A1 (en) 2010-08-31 2013-04-30 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
EP4226935A3 (en) 2010-08-31 2023-09-06 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
NZ607510A (en) 2010-09-10 2014-10-31 Apexigen Inc Anti-il-1 beta antibodies and methods of use
IL311145A (en) 2010-09-29 2024-04-01 Seagen Inc Antibody drug conjugates (ADC) binding to 191P4D12 proteins
US9228023B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer
DK2625197T3 (en) 2010-10-05 2016-10-03 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
EP3176184B1 (en) 2010-11-10 2020-02-19 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bace1 antibodies for neural disease immunotherapy
CN105175542B (zh) 2010-12-16 2018-12-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 与th2抑制相关的诊断和治疗
AU2011349443B2 (en) 2010-12-20 2015-12-24 Genentech, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
WO2012088313A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies and methods of use
EP2655413B1 (en) 2010-12-23 2019-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
RU2018108836A (ru) 2011-02-04 2019-03-14 Дженентек, Инк. ВАРИАНТЫ Fc И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
WO2012109624A2 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Zyngenia, Inc. Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
CN103687619A (zh) 2011-02-14 2014-03-26 特罗科隆科学有限公司 用于对流行性感冒进行治疗以及诊断的组合物以及方法
MX342810B (es) 2011-03-03 2016-10-13 Apexigen Inc Anticuerpos del receptor anti-interleucina-6 (anti-il-6) y sus metodos de uso.
EP2683740B1 (en) 2011-03-10 2018-07-04 Omeros Corporation Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
JP2014509591A (ja) 2011-03-15 2014-04-21 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
ES2692268T3 (es) 2011-03-29 2018-12-03 Roche Glycart Ag Variantes de Fc de anticuerpo
JP2014516511A (ja) 2011-04-07 2014-07-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｇｆｒ４抗体及び使用方法
CN103502273A (zh) 2011-04-20 2014-01-08 罗氏格黎卡特股份公司 用于pH依赖性通过血脑屏障的方法和构建体
WO2012149356A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Apexigen, Inc. Anti-cd40 antibodies and methods of use
ES2628385T3 (es) 2011-05-16 2017-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistas de FGFR1 y procedimientos de uso
WO2012162561A2 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
LT3415531T (lt) 2011-05-27 2023-09-25 Glaxo Group Limited Bcma (cd269/tnfrsf17) – surišantys baltymai
AR086823A1 (es) 2011-06-30 2014-01-22 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
AU2012295394B2 (en) 2011-08-12 2016-04-14 Omeros Corporation Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use
CA2842481A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Genentech, Inc. Inhibition of angiogenesis in refractory tumors
CA2842375A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Erica Jackson Neuregulin antibodies and uses thereof
US20130060011A1 (en) 2011-08-23 2013-03-07 Peter Bruenker Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use
WO2013026839A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
US8822651B2 (en) 2011-08-30 2014-09-02 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (HRV) antibodies
EP2756300A1 (en) 2011-09-15 2014-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of promoting differentiation
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
MX2014002996A (es) 2011-09-23 2014-05-28 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos.
BR112014008212A2 (pt) 2011-10-05 2017-06-13 Genentech Inc método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar
CA3182462A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
EA201490778A1 (ru) 2011-10-14 2014-09-30 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ HtrA1 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
EP2766028B1 (en) 2011-10-14 2017-08-16 F. Hoffmann-La Roche AG Peptide inhibitors of bace1
US9358250B2 (en) 2011-10-15 2016-06-07 Genentech, Inc. Methods of using SCD1 antagonists
AR088509A1 (es) 2011-10-28 2014-06-11 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma
CN104023804B (zh) 2011-11-02 2017-05-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 超载和洗脱层析
TWI571473B (zh) 2011-11-02 2017-02-21 埃派斯進有限公司 抗ｋｄｒ抗體及使用方法
US20140315817A1 (en) 2011-11-18 2014-10-23 Eleven Biotherapeutics, Inc. Variant serum albumin with improved half-life and other properties
RU2014124842A (ru) 2011-11-21 2015-12-27 Дженентек, Инк. Очистка анти-с-мет антител
EP2788030B1 (en) 2011-12-08 2018-06-20 Biotest AG Uses of immunoconjugates targeting cd138
WO2013087699A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
EP2793941A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
JP6684490B2 (ja) 2012-01-09 2020-04-22 ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート 超長相補性決定領域及びその使用
WO2013106489A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
AR089752A1 (es) 2012-01-18 2014-09-17 Genentech Inc Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso
MX2014008699A (es) 2012-01-18 2014-11-21 Genentech Inc Metodos para utilizar moduladores de fgf19.
BR112014019579A2 (pt) 2012-02-10 2019-10-15 Genentech, Inc Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero
BR112014019741A2 (pt) 2012-02-11 2020-12-22 Genentech, Inc Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado
RU2624128C2 (ru) 2012-02-15 2017-06-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Аффинная хроматография с применением fc-рецепторов
PL2825556T3 (pl) 2012-03-16 2018-10-31 Albumedix A/S Warianty albuminy
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
KR20150006000A (ko) 2012-05-01 2015-01-15 제넨테크, 인크. 항-pmel17 항체 및 면역접합체
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
CA2875096A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
EP2867254B1 (en) 2012-06-27 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
WO2014001324A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Hoffmann-La Roche Ag Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof
MX2014014065A (es) 2012-06-27 2015-02-04 Hoffmann La Roche Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas.
AU2013285422B2 (en) 2012-07-04 2017-04-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked antigen-antibody conjugates
JP6247287B2 (ja) 2012-07-04 2017-12-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ビオチン抗体および使用方法
JP6324376B2 (ja) 2012-07-04 2018-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗テオフィリン抗体および使用方法
AU2013288641B2 (en) 2012-07-13 2017-07-06 Roche Glycart Ag Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
AU2013306098A1 (en) 2012-08-18 2015-02-12 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
TR201900694T4 (tr) 2012-08-23 2019-02-21 Agensys Inc 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc).
AU2013318147B2 (en) 2012-09-19 2018-01-04 Abbvie Biotherapeutics Inc. Methods for identifying antibodies with reduced immunogenicity
RU2015117393A (ru) 2012-10-08 2016-12-10 Роше Гликарт Аг Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения
EP3925977A1 (en) 2012-10-30 2021-12-22 Apexigen, Inc. Anti-cd40 antibodies and methods of use
US10189906B2 (en) 2012-11-01 2019-01-29 Max-Delrück-Centrum Für Molekulare Medizin Antibody that binds CD269 (BCMA) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases
AU2013343667A1 (en) 2012-11-08 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag HER3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of HER3
CA2890766A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
TWI657095B (zh) 2012-11-13 2019-04-21 美商建南德克公司 抗血球凝集素抗體及使用方法
BR112015011011A2 (pt) 2012-11-15 2019-12-17 Genentech Inc cromatografia por troca de íon com gradiente de ph mediada por força iônica
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP3620473A1 (en) 2013-01-14 2020-03-11 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
EP2945969A1 (en) 2013-01-15 2015-11-25 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
JP2016512489A (ja) 2013-02-26 2016-04-28 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
EP2964260A2 (en) 2013-03-06 2016-01-13 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating and preventing cancer drug resistance
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
KR20150127199A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 항-b7-h4 항체 및 면역접합체
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
RU2661111C2 (ru) 2013-03-15 2018-07-11 Ац Иммуне С.А. Антитела к тау и способы применения
KR20150131177A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. 항-CRTh2 항체 및 그의 용도
MX2015012563A (es) 2013-03-15 2016-10-26 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos anti-cd25 y sus usos.
KR102561553B1 (ko) 2013-03-15 2023-07-31 젠코어 인코포레이티드 이형이량체 단백질
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014145000A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cd25 antibodies and their uses
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP3633377A1 (en) 2013-03-15 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
BR112015023203A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Constellation Pharmaceuticals Inc métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer.
SG10201706210WA (en) 2013-03-15 2017-09-28 Genentech Inc Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
CA2904528C (en) 2013-03-15 2021-01-19 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc variants
US10150800B2 (en) 2013-03-15 2018-12-11 Zyngenia, Inc. EGFR-binding modular recognition domains
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
WO2014177459A2 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
EP4324480A3 (en) 2013-05-20 2024-05-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
US10274466B2 (en) 2013-07-12 2019-04-30 Genentech, Inc. Elucidation of ion exchange chromatography input optimization
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CN111518199A (zh) 2013-07-18 2020-08-11 图鲁斯生物科学有限责任公司 具有超长互补决定区的人源化抗体
KR20160060634A (ko) 2013-08-01 2016-05-30 어젠시스 인코포레이티드 Ｃｄ37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(ａｄｃ)
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
JP6602765B2 (ja) 2013-09-05 2019-11-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド クロマトグラフィー再使用のための方法
EP3041484B1 (en) 2013-09-06 2021-03-03 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
EP3046940B1 (en) 2013-09-17 2019-07-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of using anti-lgr5 antibodies
PT3055331T (pt) 2013-10-11 2021-04-05 Oxford Bio Therapeutics Ltd Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro
MX2016004802A (es) 2013-10-18 2016-07-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso.
PE20161413A1 (es) 2013-11-04 2017-01-10 Stemcentrx Inc Conjugados de anticuerpo anti-efna4-farmaco
EA201691214A1 (ru) 2013-12-13 2016-12-30 Дженентек, Инк. Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты
BR112016013861A2 (pt) 2013-12-16 2017-10-10 Genentech Inc conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
BR112016013849A2 (pt) 2014-01-03 2017-10-10 Hoffmann La Roche conjugados de anticorpos biespecíficos antihapteno/antirreceptores da barreira hematoencefálica, seus usos, e formulação farmacêutica
EP3089759B1 (en) 2014-01-03 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates
RU2694981C2 (ru) 2014-01-03 2019-07-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения
AU2015206370A1 (en) 2014-01-16 2016-07-07 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2015112909A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
WO2015120075A2 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CA2936565C (en) 2014-02-12 2020-08-11 Genentech, Inc. Anti-jagged1 antibodies and methods of use
BR112016018980A2 (pt) 2014-02-21 2017-10-10 Genentech Inc método de tratamento de um distúrbio, anticorpo multiespecífico, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, métodos de produzir um anticorpo, de produção de uma metade de anticorpo ou de um anticorpo multiespecífico e de produção de um anticorpo multiespecífico, imunoconjugado e formulação farmacêutica
PT3122757T (pt) 2014-02-28 2023-11-03 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação
CA2941687A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Genentech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
PE20211798A1 (es) 2014-03-21 2021-09-13 Abbvie Inc Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
TWI687428B (zh) 2014-03-27 2020-03-11 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
UA119167C2 (uk) 2014-03-28 2019-05-10 Зенкор, Інк. Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3
LT3126394T (lt) 2014-03-31 2020-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai
MX2016012779A (es) 2014-03-31 2017-04-27 Genentech Inc Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40.
BR112016022910A2 (pt) 2014-04-11 2017-10-17 Medimmune Llc anticorpos contra her2 biespecíficos
KR102603417B1 (ko) 2014-05-06 2023-11-20 제넨테크, 인크. 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산
CA2946662A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Genentech, Inc. Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates
CA2944717A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Genentech, Inc. Mit biomarkers and methods using the same
KR102576850B1 (ko) 2014-05-27 2023-09-11 아카데미아 시니카 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법
US10005847B2 (en) 2014-05-27 2018-06-26 Academia Sinica Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof
KR20170003720A (ko) 2014-05-27 2017-01-09 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
CA2950433A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
JP2017517552A (ja) 2014-06-13 2017-06-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗癌剤耐性の治療及び防止方法
MX2016015280A (es) 2014-06-26 2017-03-03 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-bromodesoxiuridina(brdu) y metodos de uso.
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
AU2015292326A1 (en) 2014-07-24 2017-02-23 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
US20170260261A1 (en) 2014-08-28 2017-09-14 Bioatla, Llc Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells
JP6899321B2 (ja) 2014-09-08 2021-07-07 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 糖脂質を使用するヒトｉＮＫＴ細胞活性化
JP6943760B2 (ja) 2014-09-12 2021-10-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ４抗体及び免疫複合体
CA2958479A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
US9518118B2 (en) 2014-09-12 2016-12-13 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates
CN107108724A (zh) 2014-09-12 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 半胱氨酸改造抗体和缀合物
AU2015320678B2 (en) 2014-09-23 2021-07-22 Genentech, Inc. Method of using anti-CD79b immunoconjugates
JP6863888B2 (ja) 2014-10-01 2021-04-21 メディミューン，エルエルシー ポリペプチドをコンジュゲートさせる方法
CN107074938A (zh) 2014-10-16 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法
JP2017537891A (ja) 2014-10-31 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１７ａ及びｉｌ−１７ｆ交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
WO2016073789A2 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
LT3215528T (lt) 2014-11-06 2019-10-25 Hoffmann La Roche Fc srities variantai su modifikuota fcrn jungtimi ir naudojimo būdai
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
AU2015346460A1 (en) 2014-11-10 2017-03-23 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
JP6859259B2 (ja) 2014-11-19 2021-04-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＢＡＣＥｌに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用
JP6993228B2 (ja) 2014-11-19 2022-03-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体／抗ｂａｃｅ１多重特異性抗体および使用方法
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
CN107406512A (zh) 2014-11-26 2017-11-28 Xencor公司 结合cd3和cd38的异二聚体抗体
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
EP3223845B1 (en) 2014-11-26 2021-05-19 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
AR102918A1 (es) 2014-12-05 2017-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
BR112017011234A2 (pt) 2014-12-10 2018-03-27 Genentech Inc anticorpos contra receptor da barreira hematoencefálica e métodos de uso
KR102515796B1 (ko) 2014-12-19 2023-03-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-c5 항체 및 그의 사용 방법
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2016115559A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
CN107428823B (zh) 2015-01-22 2021-10-26 中外制药株式会社 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法
TWI710571B (zh) 2015-01-24 2020-11-21 中央研究院 腫瘤標記及其使用方法
AU2015378564A1 (en) 2015-01-24 2017-07-13 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
EP3253784B1 (en) 2015-02-04 2020-05-06 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MX2017008978A (es) 2015-02-05 2017-10-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos que comprenden un dominio de union al antigeno dependiente de la concentracion ionica, variantes de la region fc, antiocuerpor de union a interleucina 8 (il-8) y usos de los mismos.
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
JP7044553B2 (ja) 2015-04-24 2022-03-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法
CA2980189A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP4238994A3 (en) 2015-05-11 2024-02-07 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of treating lupus nephritis
LT3294770T (lt) 2015-05-12 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai
CA2987403A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
EP3302563A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP2018526972A (ja) 2015-06-16 2018-09-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３抗体及び使用方法
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
JP6871874B2 (ja) 2015-06-16 2021-05-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＦｃＲＨ５に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法
WO2016205531A2 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-her2 antibodies and methods of use
PE20221007A1 (es) 2015-06-24 2022-06-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada
CA2989936A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Genentech, Inc. Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
EP3319936A4 (en) 2015-07-12 2019-02-06 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
EA201890434A1 (ru) 2015-08-05 2018-10-31 Янссен Байотек, Инк. Антитела к cd154 и способы их применения
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
CA2989966C (en) 2015-08-20 2024-04-30 Albumedix A/S Albumin variants and conjugates
BR112018005737A2 (pt) 2015-09-23 2018-10-09 Genentech Inc anticorpos, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo, para reduzir ou inibir a angiogênese, para tratar um distúrbio associado à angiogênese, para inibir a permeabilidade vascular, composição, conjugado de anticorpo, proteína de fusão, para identificar uma alteração de resíduos, utilização do anticorpo, utilização do conjugado e utilização da proteína
EP3662930A1 (en) 2015-09-24 2020-06-10 AbVitro LLC Hiv antibody compositions and methods of use
JP6764474B2 (ja) 2015-09-25 2020-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体及び使用方法
WO2017059243A2 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Janssen Biotech, Inc. Agonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use
EP3356411B1 (en) 2015-10-02 2021-06-30 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
CN114031689A (zh) 2015-10-02 2022-02-11 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017055443A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd1 antibodies and methods of use
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA45326A (fr) * 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
WO2017075229A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Genentech, Inc. Hinge modified antibody fragments and methods of making
AU2016348391A1 (en) 2015-11-03 2018-05-17 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses
CN108602884A (zh) 2015-11-08 2018-09-28 豪夫迈·罗氏有限公司 筛选多特异性抗体的方法
KR20180085800A (ko) 2015-12-07 2018-07-27 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
BR112018003984A2 (pt) 2015-12-09 2018-09-25 Hoffmann La Roche anticorpos
PE20181402A1 (es) 2015-12-18 2018-09-07 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso
JP7438662B2 (ja) 2016-01-25 2024-02-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔ細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法
EP3407914A4 (en) 2016-01-27 2019-08-07 MedImmune, LLC METHOD FOR OBTAINING ANTIBODIES WITH DEFINED GLYCOSILATION PATTERN
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
KR20180119632A (ko) 2016-02-29 2018-11-02 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
TW201808978A (zh) 2016-03-08 2018-03-16 中央研究院 N-聚醣及其陣列之模組化合成方法
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
US10961311B2 (en) 2016-04-15 2021-03-30 Macrogenics, Inc. B7-H3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof
JP2019521641A (ja) 2016-04-15 2019-08-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんを監視及び治療するための方法
US11149088B2 (en) 2016-04-15 2021-10-19 Bioatla, Inc. Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
RU2018141360A (ru) 2016-05-02 2020-06-03 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Contorsbody - одноцепочечный связывающий мишень агент
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
WO2017194441A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modified anti-tenascin antibodies and methods of use
LT3455261T (lt) 2016-05-13 2022-11-10 Bioatla, Inc. Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas
JP7022080B2 (ja) 2016-05-27 2022-02-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 部位特異的抗体－薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
CN110603266A (zh) 2016-06-02 2019-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
HUE064454T2 (hu) 2016-06-08 2024-03-28 Xencor Inc IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal
BR112018075653A2 (pt) 2016-06-08 2019-08-27 Abbvie Inc anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco
CN116284404A (zh) 2016-06-08 2023-06-23 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
JP2019521973A (ja) 2016-06-08 2019-08-08 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂｈ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
MX2018015272A (es) 2016-06-08 2019-08-12 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
CN109562169A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
MA45255A (fr) 2016-06-14 2019-04-17 Xencor Inc Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques
AU2017290086A1 (en) 2016-06-28 2019-01-24 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
JP7062640B2 (ja) 2016-07-29 2022-05-06 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９抗体に対する抗イディオタイプ抗体
US11066479B2 (en) 2016-08-02 2021-07-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
US11053308B2 (en) 2016-08-05 2021-07-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for treating IL-8-related diseases
MX2019001572A (es) 2016-08-15 2019-08-29 Genentech Inc Método de cromatografía para cuantificar un tensioactivo no iónico en una composición que comprende el tensioactivo no iónico y un polipéptido.
CN109963868B (zh) 2016-08-22 2023-11-14 醣基生医股份有限公司 抗体、结合片段及使用方法
EP3504239B1 (en) 2016-08-25 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
JP6976315B2 (ja) 2016-09-19 2021-12-08 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー
MX2019003934A (es) 2016-10-06 2019-07-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
SG11201903302UA (en) 2016-10-14 2019-05-30 Xencor Inc Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
JP7138350B2 (ja) 2016-11-14 2022-09-16 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子－薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法
CN109923128A (zh) 2016-11-15 2019-06-21 基因泰克公司 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
US11697680B2 (en) 2016-11-21 2023-07-11 Cureab Gmbh Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates
US11236171B2 (en) 2016-12-21 2022-02-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof
EP3558360A1 (en) 2016-12-22 2019-10-30 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
EP3580240A1 (en) 2017-02-10 2019-12-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
BR112019022515A2 (pt) 2017-04-27 2020-06-16 Tesaro, Inc. Agentes de anticorpo direcionados contra o gene 3 de ativação linfocitária (lag-3) e usos dos mesmos
EP3625256A1 (en) 2017-05-19 2020-03-25 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy
AR111963A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Univ California Método y moléculas
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
CA3066953A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use
JP2020529832A (ja) 2017-06-30 2020-10-15 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
JP7232190B2 (ja) 2017-10-20 2023-03-02 中外製薬株式会社 細胞への分子の取り込みを測定する方法
JP7438942B2 (ja) 2017-10-30 2024-02-27 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 単一特異性抗体から多重特異性抗体をインビボ生成させるための方法
BR112020008031A2 (pt) 2017-11-01 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica
EP3703688A2 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019086394A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag The compbody - a multivalent target binder
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CA3082383A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
WO2019125732A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Xencor, Inc. Engineered il-2 fc fusion proteins
US11667713B2 (en) 2017-12-28 2023-06-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cytotoxicity-inducing therapeutic agent
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
MA51793A (fr) 2018-02-08 2020-12-16 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
CN112119090B (zh) 2018-03-15 2023-01-13 中外制药株式会社 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法
EP3778639A4 (en) 2018-04-02 2021-06-09 Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. ANTIBODIES BINDING TO LYMPHOCYTAIR ACTIVATION GENE 3 (LAG-3) AND ITS USE
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
CN112437777A (zh) 2018-04-18 2021-03-02 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白
US11524991B2 (en) 2018-04-18 2022-12-13 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
AU2019271149B2 (en) 2018-05-14 2023-07-13 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof
JP7460609B2 (ja) 2018-05-14 2024-04-02 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 活性化可能なインターロイキン－２ポリペプチド及びその使用方法
EP3802609A2 (en) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech, Inc. Psma binding agents and uses thereof
WO2020010079A2 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Amgen Inc. Anti-steap1 antigen-binding protein
WO2020014482A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof
US20210292428A1 (en) 2018-08-08 2021-09-23 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
BR112021002037A2 (pt) 2018-08-10 2021-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha molécula de ligação de antígeno anti-cd137 e uso da mesma
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2020069398A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Akrevia Therapeutics Inc. Masked cytokine polypeptides
CA3115096A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
MX2021006573A (es) 2018-12-06 2021-07-15 Genentech Inc Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20.
AR117453A1 (es) 2018-12-20 2021-08-04 Genentech Inc Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
CA3123050A1 (en) 2018-12-26 2020-07-02 City Of Hope Activatable masked anti-ctla4 binding proteins
WO2020146182A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
EP3883971A1 (en) 2019-01-22 2021-09-29 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
CN113329763A (zh) 2019-01-22 2021-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 免疫球蛋白a抗体以及制备和使用方法
JPWO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2021-12-02 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
AU2020228383A1 (en) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies
EP3930850A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
WO2020214963A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Genentech, Inc. Antibody potency assay
KR20220002899A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-psma/cd3 항체로 전립선암을 치료하는 방법
MX2021012692A (es) 2019-04-19 2021-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso.
BR112021022815A2 (pt) 2019-05-14 2021-12-28 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina
MX2021013766A (es) 2019-05-14 2022-02-21 Werewolf Therapeutics Inc Restos de separacion y metodos de uso de los mismos.
WO2020230834A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
TW202112799A (zh) 2019-06-05 2021-04-01 美商建南德克公司 過載層析管柱之再生方法
SG11202112307YA (en) 2019-07-10 2021-12-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Claudin-6 binding molecules and uses thereof
US20220267452A1 (en) 2019-07-12 2022-08-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor
CN114555116A (zh) 2019-09-27 2022-05-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
CN114945386A (zh) 2019-10-18 2022-08-26 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法
JP2022552875A (ja) 2019-10-22 2022-12-20 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 多様な固形腫瘍を処置するためのｂ７ｈ３（ｃｄ２７６）を標的とする高親和性ナノボディ
MX2022005400A (es) 2019-11-06 2022-05-24 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos.
CN115916817A (zh) 2019-12-06 2023-04-04 朱诺治疗学股份有限公司 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法
EP4069742A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
EP4041769A1 (en) 2019-12-12 2022-08-17 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
MX2022007158A (es) 2019-12-13 2022-07-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso.
US20230058982A1 (en) 2019-12-27 2023-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ctla-4 antibody and use thereof
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
PE20230252A1 (es) 2020-03-13 2023-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos
CN117510630A (zh) 2020-03-19 2024-02-06 基因泰克公司 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
BR112022021441A2 (pt) 2020-04-24 2022-12-13 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
EP4165415A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
AU2021293507A1 (en) 2020-06-18 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists
JP2023535302A (ja) 2020-07-13 2023-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法
CN115917313A (zh) 2020-07-29 2023-04-04 中外制药株式会社 非放射性物质标记的药剂的药代动力学的测定方法
EP4192868A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2022031948A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
MX2023001440A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Genentech Inc Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso.
AU2021358031A1 (en) 2020-10-05 2023-05-04 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022093745A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
US20240000846A1 (en) 2020-10-27 2024-01-04 Vor Biopharma Inc. Compositions and methods for treating hematopoietic malignancy
KR20230100732A (ko) 2020-11-04 2023-07-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여
IL302217A (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates
EP4240492A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2022162518A2 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022187270A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022192403A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
WO2022232612A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
JP2024509664A (ja) 2021-04-30 2024-03-05 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による治療のための投薬
EP4330282A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
CA3218170A1 (en) 2021-05-12 2022-11-17 Jamie Harue HIRATA Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
WO2022244838A1 (ja) 2021-05-19 2022-11-24 中外製薬株式会社 分子のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を予測する方法
CN117396513A (zh) 2021-05-28 2024-01-12 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 治疗癌症的联合疗法
WO2022255440A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
EP4352099A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
JP7472405B2 (ja) 2021-06-25 2024-04-22 中外製薬株式会社 抗ｃｔｌａ－４抗体
EP4361176A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Use of anti-ctla-4 antibody
US11807685B2 (en) 2021-08-05 2023-11-07 The Uab Research Foundation Anti-CD47 antibody and uses thereof
TW202337499A (zh) 2021-08-07 2023-10-01 美商建南德克公司 使用抗ｃｄ７９ｂ免疫結合物治療瀰漫性大ｂ細胞淋巴瘤之方法
IL311070A (en) 2021-08-27 2024-04-01 Janssen Biotech Inc Anti-PSMA antibodies and uses thereof
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
CA3233953A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Matthew Bruce Combination therapies for treating cancer
WO2023058723A1 (ja) 2021-10-08 2023-04-13 中外製薬株式会社 プレフィルドシリンジ製剤の調製方法
US20230227545A1 (en) 2022-01-07 2023-07-20 Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. Materials and methods of il-1beta binding proteins
WO2023180353A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
WO2023192622A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2024517042A (ja) 2022-04-13 2024-04-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の薬学的組成物及び使用方法
WO2023201299A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
US20230346862A1 (en) 2022-05-02 2023-11-02 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating - bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023245105A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Genentech, Inc. Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024073751A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Vor Biopharma Inc. Methods and compositions for gene modification and enrichment
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
CA1203164A (en) * 1982-03-09 1986-04-15 Thomas J. Mckearn Antibody conjugates
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4466951A (en) * 1982-11-12 1984-08-21 University Of California Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
EP0174816B1 (en) * 1984-09-10 1990-05-23 Ajinomoto Co., Inc. Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same
US4970198A (en) * 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5160723A (en) * 1985-04-19 1992-11-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
US5431897A (en) * 1985-04-19 1995-07-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein
FR2584293B1 (fr) * 1985-07-04 1989-03-17 Ire Celltarg Sa Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5037651A (en) * 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
DE3735871A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Schoeller F Jun Gmbh Co Kg Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung
ES2061586T3 (es) * 1987-10-30 1994-12-16 American Cyanamid Co Analogos disulfuricos de agentes antitumorales ll-e33288.
US5053394A (en) * 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
US5094849A (en) * 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
IL93733A (en) * 1989-04-14 1996-01-19 American Cyanamid Co History of Dissolved Drug Sulphides Antibacterial and Antibacterial, Prepared from Compounds Containing Methyl-Thriteo Groups and Their Target Form
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5155210A (en) * 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
GB9120467D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
DE69331735T2 (de) * 1992-12-10 2002-09-26 Celltech Therapeutics Ltd Gegen das A33 Antigen gerichtete Humanisierte Antikörper
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
IN182139B (zh) 1999-01-09
ZA964614B (en) 1997-12-04
CZ393997A3 (cs) 1998-03-18
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TW419377B (en) 2001-01-21
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ES2160818T3 (es) 2001-11-16
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GR3036930T3 (en) 2002-01-31
IL118565A (en) 2004-06-20
EP0837698A1 (en) 1998-04-29
HK1016871A1 (en) 1999-11-12
CA2223329A1 (en) 1996-12-19
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AR002360A1 (es) 1998-03-11
AU5742396A (en) 1996-12-30
WO1996040261A1 (en) 1996-12-19
DK0837698T3 (da) 2001-11-12
HUP9901351A3 (en) 2000-02-28
MX9709316A (es) 1998-02-28
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BR9608564A (pt) 1999-07-06
HUP9901351A2 (hu) 1999-08-30
PT837698E (pt) 2001-12-28
JPH11508232A (ja) 1999-07-21
CY2355B1 (en) 2004-06-04
NO975706D0 (no) 1997-12-05
CN1094063C (zh) 2002-11-13
NO324609B1 (no) 2007-11-26

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