JPH10502401A - 非抗原性アミン誘導ポリマーおよびポリマー複合体 - Google Patents

非抗原性アミン誘導ポリマーおよびポリマー複合体

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JPH10502401A JP8503504A JP50350496A JPH10502401A JP H10502401 A JPH10502401 A JP H10502401A JP 8503504 A JP8503504 A JP 8503504A JP 50350496 A JP50350496 A JP 50350496A JP H10502401 A JPH10502401 A JP H10502401A
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Abstract

(57)【要約】 ｐＩ及び／又はｐＨを最適化を調製する部分を包含する実質的に非抗原性のポリマーが開示されている。このポリマーは、アミンをベースとしたポリマーの合成及び求核試薬と結合する活性ポリマーの形成に有用である。また、複合体並びにこの複合体を用いて調製及び治療する方法をも開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 非抗原性アミン誘導ポリマーおよびポリマー複合体 関連出願の相互参照 この出願は、1994年6月24日に出願された米国特許出願第08/265,593号の一部 継続出願である。発明の背景 １．発明の分野 本発明は、生物学的活性を有する物質のin vivoでの循環寿命を延ばすのに有 用なポリマーに関する。また、本発明は、このポリマーを用いて形成された複合 体にも関する。 ２．先行技術の説明 ペプチドまたはポリペプチドをポリ（エチレングリコール）ＰＥＧおよび類似 の水溶性ポリ（アルキレンオキシド）と結合するという最初の考え方は、米国特 許第4,179,337号に開示されているが、その開示を本明細書中に参考として組み 入れる。こうしたポリマーで修飾されたポリペプチドは免疫原性または抗原性の 低下を示し、修飾されていないものよりも長く血流中を循環する。 ポリ（アルキレンオキシド）を結合するために、ヒドロキシ末端基の一つを反 応性官能基に変換する。この過程は、しばしば「活性化」と称され、その生成物 は「活性ポリ（アルキレンオキシド）」と呼ばれる。他の実質的に非抗原性のポ リマーも同様に「活性化」され、または官能基化される。 活性ポリマーを、結合部位として機能する求核性官能基を有する治療薬と反応 させる。結合部位として通常使用される求核性官能基の一つは、リジンのイプシ ロン−アミノ基である。遊離のカルボキシル基、適当に活性化されたカルボニル 基、酸化された炭水化物部分、ヒドロキシル基およびメルカプト基も結合部位と して用いられている。 これまでのポリマー複合体に見られる欠点は、複合体が、非修飾タンパク質、 酵素などとは異なるｐＩを有することである。例えば、ポリマーがリジンのアミ ノ基と結合した結果、等電点が低下し、最適ｐＨ、すなわち最大の生物活性が認 められるｐＨが変化する。場合によっては、元のｐＩに戻すことが有益なことも あるし、または生理的ｐＨでの生物活性を最適にするためにポリマー複合体のｐ Ｉ値を変化させることが有益なこともある。 本発明はこのような問題を解決する。発明の要約 本発明の一つの態様において、下記の式を有するアミンをベースとしたポリマ ー中間体が与えられる： （Ｉ） Ｒ−Ｂ 式中、（Ｒ）は、水溶性で、実質的に非抗原性のポリマー残基であり、（Ｂ）は 好ましくは第二級アミンまたは第三級アミンである。適当な第二級アミンは下記 の式を有する： （II） −ＮＨ（ＣＨ2）nＸ 式中、 （ｎ）は１−１２までの整数（１、１２も含む）であり； ＸはＨ；ＯＨ；ＣＯ2Ｒ1（Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキル）；ハロゲン、アリ ール部分および複素芳香族部分からなる群から選択される。 適当な第三級アミンは下記から選択できる： 式中、 （ｍ）は０−１２までの整数（０、１２も含む）であり； （Ｘ）はＸはＨ；ＯＨ；ＣＯ2Ｒ1（Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキル）；ハロゲ ン，アリール部分および複素芳香族部分からなる群から選択され； （Ｙ）はＮまたはＣＨであり；及び （Ｚ）はＣ1-6アルキルである。 ポリマーは、約200から約100,000までの分子量を有するポリ（エチレングリ コール）のようなポリ（アルキレンオキシド）残基が望ましい。さらに、ポリマ ーは、Ｂ部分の反対側の（すなわち遠位の）末端をＣ1-4アルキル基で覆うこと が望ましい。 本発明の別の態様において、下記の式を有する本質的に非抗原性のポリマーが 与えられる： （VII） Ｒ−Ｂ'-Ｗ−Ｌ 式中、（Ｒ）は上記の定義のとおりであり；（Ｂ'）はＮＹ（Ｙは、ＨまたはＣ1 -6 アルキル若しくはシクロアルキル）であり；（Ｗ）はＣ1-6アルキルのような スペーサー基であり、（Ｌ）は求核試薬と結合する能力を有する官能基である。 本発明の別の態様は、本文において求核試薬と称される生物学的活性を有する 物質を含有するポリマー複合体、ならびに複合体の調製方法を包含する。発明の このような態様において、複合体は下記の式を有する： ［Ｒ−Ｂ'-Ｗ−Ｌ1］z−（求核試薬） 式中： （Ｒ），（Ｂ'）および（Ｗ）は上記で定義したとおりであり； （Ｌ1）は（Ｒ−Ｂ'-Ｗ）と求核試薬との共有結合を表し； （ｚ）は求核試薬に結合したポリマーの数を表す。 生物学的活性を有する物質は、合成されたか天然から単離されたかに関わらず 、タンパク質、ペプチド、酵素、医薬品または有機物部分を包含する。結合方法 は、置換反応を受ける能力を有する求核試薬、すなわち生物学的活性を有する物 質、を上記ポリマーと接触させることを包含する。反応は、生物学的活性の少な くとも一部は維持しつつ、結合を生じるのに十分な条件下で行われる。 また、本発明は、様々な疾病および健康状態を治療する方法をも包含する。こ の態様において、治療の必要な哺乳動物に、本発明のポリマーに結合するタンパ ク質、酵素、または有機物部分のような生物学的活性を有する物質を含有する複 合体の、有効な量が投与される。 本発明の主な利点の一つは、アミン誘導ポリマーによって、ｐＩおよび／また はｐＨを調整する効果が複合体に与えられることである。したがって、複合体に 包含される生物活性物質の等電点は、所望の値に調整することができる。このこ とは、従来の活性ポリマーで観察される影響、すなわち等電点の変化が観察され しばしば最適活性に悪影響を及ぼすこと、と対比されるべきである。 さらに、アミンを有する部分の一部分としてアニオン基を包含する本発明の態 様において、複合体のin vivoでの循環寿命は腎臓の濾過の減少によりさらに延 長される。図面の簡単な説明 第１図は、式（Ｉ）Ｒ−Ｂポリマー中間体並びに実施例１および３−６の化合 物を調製するために本発明にしたがって実施される合成法の概略図である。 第２図は、実施例２および７−９記載の化合物を調製するために本発明にした がって実施される合成法の概略図である。 第３図は、実施例１０−１１において実施される反応の概略図である。 第４図は、実施例１２−１６において実施される反応の概略図である。発明の詳細な説明 １．ポリマー残基 室温で水溶性のポリ（アルキレンオキシド）（ＰＡＯ）から本発明の活性ポリ マーを調製することが望ましい。メトキシポリ（エチレングリコール）（ｍＰＥ Ｇ）のようなモノ−置換ポリアルキレンオキシド誘導体、またはＣ1−Ｃ4末端基 を有するような他の適当なアルキル−置換ＰＡＯ誘導体がこのグループに含まれ る。モノメチルＰＥＧホモポリマーのような直鎖非抗原性ポリマーが望ましい。 他のポリ（エチレングリコール）ホモポリマーのような別のポリアルキレンオキ シド、ポリプロピレングリコール、他のアルキル−ポリ（エチレンオキシド）ブ ロック共重合体、およびポリ（アルキレンオキシド）のブロック共重合体のコポ リマーも有用である。国際公開番号WO95/11924を有する本願出願人のＰＣＴ国際 出願に開示されているような分岐鎖ＰＡＯも有用である。WO95/11924の開示を、 参考として本明細書中に組み入れる。 他の有用なポリマー物質は、デキストランのような物質、ポリビニルピロリド ン、ポリアクリルアミド、または他の類似の非免疫原性ポリマーを包含する。当 業者ならば、これらのポリマーを官能基化することも可能であり、それらが本発 明の範囲に包含されることが分かるであろう。上記は単に例示であって、ここで 使用するのに適した非抗原性ポリマーの種類を制限することを意図するものでは ない。 このように、（Ｒ）は水溶性で、実質的に非抗原性のポリマー残基である。（ Ｒ）がＰＥＧまたはｍＰＥＧである場合には、約200から約100,000ダルトンまで の分子量が望ましく；約1,000-50,000ダルトンの分子量がさらに望ましく、約2, 500-25,000ダルトンの分子量が最も望ましい。 ２．活性ポリマーのアミン部分 本発明の一つの態様において、アミンをベースとするポリマー中間体が提供さ れる。この中間体のアミン部分は、第二級、第三級または第四級アミン部分でも よく、式（Ｉ）において（Ｂ）として表される。しかしながら、第二級または第 三級アミンのいずれかを用いることが望ましい。 （Ｂ）として第二級アミンを選択する場合には、式（II）のアミンが望まし い： （II） −ＮＨ（ＣＨ2）nＸ 式中、 （ｎ）は１−１２までの整数（１、１２も含む）であり； ＸはＨ；ＯＨ；ＣＯ2Ｒ1（Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキル）；ハロゲン、アリー ル部分および複素芳香族部分からなる一群から選択される。 標準的な有機合成方法を用いてこのような第二級アミン部分を合成することが でき、または市販の試薬を用いてそれらを容易に得ることができる。このような 基準に合致した第二級アミンは、エタノールアミンのような第一級アミン、ベー タ−アラニンエチルエステル、パラメトキシベンジルアミンなどを包含するが、 それらに限定されない（Ｂ）として第三級アミンを望むならば、式（III）−（V I）のアミンが望ましい： 式中、 （ｍ）は０−１２までの整数（１、１２も含む）であり； （Ｘ）はＨ；ＯＨ；ＣＯ2Ｒ1（Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキル）；ハロゲン、 アリール部分および複素芳香族部分からなる群から選択され； （Ｙ）はＮまたはＣＨであり； （Ｚ）はＣ1-6アルキルである。 標準的な有機合成方法を用いてこの第三級アミン部分を合成することができ、 または市販品からそれらを容易に得ることができる。このような基準に合致した 第三級アミンは、Ｎ−メチルエタノールアミンのような第二級アミン、ピペリジ ン-3-メタノール、Ｎ−ヒドロキシプロピルピペラジン、サルコシンエチルエス テルなどを包含するが、それらに限定されない。 ３．ポリマー中間体の合成 従来の反応法を用いて、式（Ｉ）のポリマー中間体を合成することができる。 例えば、ｍＰＥＧ−ＣｌをAldrichから市販されているエタノールアミンまたは 他のあらゆる適当な第一級アミンと、水中、密閉容器内で、約６０℃の温度で反 応させて、第二級アミンポリマー中間体を形成することができる。 同様に、ｍＰＥＧ−Ｃｌを同様の条件下で、Ｎ−メチルエタノールアミンのよ うな第二級アミンと反応させて、第三級アミンポリマー中間体を形成することが できる。 本発明のさらに別の態様において、アミンを有する官能基（Ｂ）は、酸部分を 包含することができ、酸部分をアルキル部分の一部として包含することが望まし い。適当な酸は、スルホン酸塩、カルボン酸塩、およびホスホン酸塩を包含する がそれらに限定されない。実施例１２−１６に示すように、リジンまたはセリン のような三官能性スペーサー部分を、まず、ＰＥＧ−スクシンイミジルコハク酸 エステルまたはＰＥＧ−スクシンイミジル炭酸エステルのような活性ポリマーと 反応させる。つぎに、中間体の（Ｂ）部分の残存する官能基のうちの一つを修飾 することによって、アニオン基を付加する。クロロエタンスルホン酸ナトリウム 塩、ホスホン酸エステル若しくは塩、またはエチルブロモアセタートのような試 薬を使用することができる。（エチルブロモアセタートはまずカルボン酸エステ ルを形成し、次いで、けん化されて塩となる。）最後に、（Ｂ）の第三の官能基 が、下記第４節記載の脱離基（Ｌ）によって修飾される。 上記は、中間体を調製するために有用な合成法の単なる例示にすぎない。本発 明の意図から外れることなく、他の代わりとなる方法および試薬を使用すること ができると理解されるべきである。本質的に、個々の（Ｒ）および（Ｂ）は、求 核性官能基間の反応によって結合する。個々の（Ｒ）は適当に官能基化され、（ すなわちｍＰＥＧ−ＣｌのようなｍＰＥＧ−ハロゲン化物；ＰＥＧ−トシラート のようなＰＥＧスルホン酸エステルなど）、求核置換を受けて（Ｂ）と結合する 。ハロゲン化物またはスルホン酸エステルを用いたポリマーの官能基化は、当業 者にとって容易であり明白である。 ４．活性アミンをベースとした誘導ポリマー 本発明のまた別の態様において、上記の中間体は、生物学的活性を有する求核 試薬との結合に使用できる活性ポリマーの一部として包含される。ポリマーは下 記の式を有する： （VII） Ｒ−Ｂ'-Ｗ−Ｌ 式中、 （Ｒ）は水溶性の実質的に非抗原性のポリマー残基であり； （Ｂ'）はＮＹ（Ｙは、ＨまたはＣ1-6アルキル若しくはシクロアルキル）で あり； （Ｗ）はスペーサー基であり、 （Ｌ）は求核試薬と結合する能力を有する官能基である。 ポリマーの（Ｒ−Ｂ'）部分は、（Ｒ−Ｂ）に関する上記の記載と同様に調製す ることができる。 式（VII）の（Ｗ）部分は（Ｒ−Ｂ'）と脱離基（Ｌ）との間のスペーサー基を 表す。直鎖または分岐鎖の低級アルキルすなわちＣ1-4，アラルキル、アリール またはヘテロアリール基を使用できることが見い出された。これに関して、代わ りとなる（Ｗ）置換基は、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、置換フェ ニルエチル、フェニル、置換フェニル、チオフェン誘導体、ピリジン誘導体、ヒ ドロキシアニリン(hydroxyanaline)などを包含する。上記（Ｗ）置換基は、適当 な部分の例示であり、これらに限定されるものではないと理解されるべきである 。当業者は、上記と機能的に同等なものも（Ｗ）として当てはめられることを認 識するであろう。 スペーサーは、望ましくない副反応を防ぐために系の幾何配置を調整し、それ によって所望のポリマー−求核試薬複合体の収率を増加させる。 望ましいスペーサー基（Ｗ）は、 １．3-イソシアナートプロピオン酸エチル；および ２．2-アミノ酪酸エチル を包含する。 スペーサー基は市販されており、または標準的な実験法を用いて合成できる。 さらに、スペーサー基を簡単な求核または求電子置換反応によってポリマーの （Ｒ−Ｂ）部分に結合することができる。 式（VII）の部分（Ｌ）は、求核試薬との結合のために、本発明のアミンを ベースとしたポリマーを「活性化」する脱離基を表す。 （Ｌ）は以下から選択できる： Ｉ．下記のような、アミノ基と反応できる官能基： ａ）炭酸エステル、例えばｐ−ニトロフェニルまたはスクシンイミジル； ｂ）カルボニルイミダゾール ｃ）アズラクトン ｄ）環状イミドチオン； ｅ）イソシアナート若しくはイソチオシアナート；または ｆ）他の活性エステル。 II．下記のような、カルボキシル基および反応性カルボニル基と反応できる 官能基： ａ）第一級アミン；または ｂ）ヒドラジンおよびヒドラジド官能基、例えばアシルヒドラジド、カル バゼート(carbazate)、セミカルバゼート、チオカルバゼートなど。 III．不飽和マレイミドのような、メルカプト基と反応できる官能基。 ５．アミンをベースとした活性ポリマーの合成 従来の反応技法を用いて活性ポリマーを形成する。例えば、無水塩化メチレン 中、約２５℃の温度で、アルコール型の式（Ｉ）の中間体（Ｒ−Ｂ）または式（ VII）の中間体（Ｒ−Ｂ'-Ｗ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびジイソ プロピルカルボジイミド（いずれもAldrichから入手できる）と反応させること ができる。トルエン、ＴＨＦなどのような他の不活性有機溶媒を使用することも 可能で、温度範囲は１−１００℃まで適用できる。第二級および第三級アミン含 有活性ポリマーの両者について、合成反応の概略を第１−４図に示す。 ６．結合に適した生物学的に活性な物質 ポリマーと結合した求核試薬は「生物学的に活性」と記述される。しかしなが ら、この用語は、生理的活性または薬理的活性に限定されない。たとえば、酵素 を含有するような求核試薬複合体は、有機溶媒中で反応を触媒することができる 。同様に、コンカナバリンＡ、免疫グロブリンなどのようなタンパク質を含有す る本発明のポリマー複合体は、検査室診断としても有用である。すべてのこのよ うな複合体の重要な特徴は、修飾されない生物活性物質に関連する活性の少なく とも一部が維持されることである。 本発明の別の態様において、複合体は生物学的に活性であり、多数の治療へ適 用される。必要な生物活性物質を含有するポリマー複合体の有効量を投与するこ とによって、生物学的活性物質を包含する治療を必要とする哺乳動物を治療する ことができる。例えば、酵素補充療法または血液因子を必要とする哺乳動物に、 必要な物質を含有するポリマー複合体を与えることができる。発明において、治 療上有効な複合体の投与量は当業者に明白であろう。しかしながら、投与量は、 複合体中に存在する生物活性物質に基づいて算出されると考えられる。 本発明において関心のある生物学的活性を有する求核試薬は、タンパク質、ペ プチド、ポリペプチド、酵素、医薬品のような天然の有機分子および合成された 有機分子などを包含するが、それらに限定されない。 関心のある酵素は、炭水化物特異的酵素、タンパク質分解酵素、酸化還元酵素 、転移酵素、加水分解酵素、脱離酵素、異性化酵素および合成酵素を包含する。 関心のある酵素の例は、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナ ーゼ、アデノシンデアミナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、エンドトキシ ナーゼ、カタラーゼ、キモトリプシン、リパーゼ、ウリカーゼ、アデノシンジホ スファターゼ、チロシナーゼ、およびビリルビンオキシダーゼを包含するが、特 定の酵素に限定されない。関心のある炭水化物特異的酵素は、グルコースオキシ ダーゼ、グルコシダーゼ、ガラクトシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、グルク ロニダーゼなどを包含するが、特定の酵素に限定されない。 関心のあるタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドは、ヘモグロビン、血 清タンパク質（例えば第VII、第VIII、および第IX因子を包含する血液因子）、 免疫グロブリン、サイトカイン（例えばインターロイキン、α−、β−およびγ −イ ンターフェロン）、顆粒球コロニー刺激因子を包含するコロニー刺激因子、血小 板由来増殖因子並びにホスホリパーゼ−活性化タンパク質（ＰＬＡＰ）を包含す るがそれらに限定されない。一般的な生物学上または治療上興味のある他のタン パク質は、インスリン、レクチンやリシンのような植物タンパク質、腫瘍壊死因 子および関連の対立遺伝子、組織増殖因子（例えばＴＧＦαまたはＴＧＦβ）や 上皮増殖因子のような増殖因子、ホルモン、ソマトメジン、エリスロポイエチン 、色素性ホルモン、視床下部放出因子、抗利尿ホルモン、プロラクチン、絨毛性 ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲ ン活性化因子、などを包含する。関心のある免疫グロブリンは、ＩｇＧ，ＩｇＥ ，ＩｇＭ，ＩｇＡ，ＩｇＤおよびそれらのフラグメントを包含する。 インターロイキン、インターフェロンおよびコロニー刺激因子のようなある種 のタンパク質は、通常、組換え技術を利用した結果として、グリコシル化されな い形でも存在する。非グリコシル化型も本発明の生物学的に活性な求核試薬に包 含される。 また、本発明の生物学的に活性な求核試薬は、in vivoで生物活性を示すポリ ペプチドのあらゆる部分をも包含する。これは、アミノ酸配列、アンチセンス部 分など、抗体フラグメント、一本鎖結合抗原（例えば米国特許第4,946,778号参 照。その開示を参考として本文に組み入れる。）、抗体またはフラグメントの結 合を包含する結合分子、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、触媒抗体、 ヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドを包含する。 組織培養、動物起源からの抽出、または組換えＤＮＡ技法のような当業者に公 知の方法を用いて、タンパク質またはその部分を調製し、または単離することが できる。タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸配列などのトランスジェニックソ ースも考えられる。こうした物質は、トランスジェニック動物、すなわちマウス 、ブタ、ウシなどから得られ、この場合タンパク質は乳、血液または組織に発現 される。トランスジェニック昆虫およびバキュロウイルス発現系も、供給源とし て考えられる。さらに、変異型のタンパク質、例えば変異ＴＮＦおよび／または 変異インターフェロンも、本発明の範囲に包含される。 関心のある他のタンパク質は、ブタクサ、Ｅ抗原、ミツバチ毒液、ダニアレル ゲンなどのようなアレルゲンタンパク質である。しかしながら、有用な生物学的 に活性な求核試薬はタンパク質およびペプチドに限らない。本質的にあらゆる生 物学的に活性な化合物が本発明の範囲に包含される。医薬品、すなわち抗腫瘍剤 （たとえばタキソール、タキサン、カンプトテシン、アントラサイクリン、メト トレキサートなど）、心臓血管薬、抗腫瘍薬、抗感染症薬、抗不安薬、胃腸薬、 中枢神経系活性化剤、鎮痛剤、排卵誘発剤または避妊薬、抗炎症剤、ステロイド 剤、抗尿酸血症薬、心臓血管薬、血管拡張剤、血管収縮剤などのような化学療法 剤分子は、いずれも本発明のアミン含有ポリマーと結合することができる。 上記は、本発明のポリマーとの結合に適した生物学的活性を有する求核試薬の 例示である。特に言及されないが適当な求核基を有する生物学的活性物質も意図 され、本発明の範囲に包含されると理解されるべきである。 ７．生物学的に活性な複合体の合成 標準的な化学反応によって、一または二以上の活性ポリマーを生物学的に活性 な求核試薬に結合することができる。複合体は下記の式で表される： （VIII） ［Ｒ−Ｂ'-Ｗ−Ｌ1］z−（求核試薬） 式中： （Ｒ）は水溶性の実質的に非-抗原性のポリマー残基であり； （Ｂ'）はＮＹ（Ｙは、ＨまたはＣ1-6アルキル若しくはシクロアルキル）で あり； （Ｗ）はスペーサー部分であり、 （Ｌ1）は（Ｒ−Ｂ'-Ｗ）と求核試薬との間の共有結合を表し、及び （ｚ）は求核試薬に結合したポリマーの数を表す。 変数（ｚ）は生物学的に活性な求核試薬と結合したポリマー数を表す整数≧１で ある。（ｚ）の上限は、求核試薬の利用可能な結合部位の数、および当業者の求 めるポリマー結合の程度によって決まるであろう。公知の技法を用いて化学量論 的反応量を変化させることによって、結合程度を変更することができる。化学量 論的に過剰量の活性ポリマーを求核試薬と反応させることによって、一より多く のポリマーを求核試薬に結合することができる。 求核試薬のｐＨ必要条件に応じて、緩衝作用のある水性反応溶媒中で、生物学 的に活性な求核試薬を活性ポリマーと反応させることができる。反応の最適ｐＨ は一般に約６．５から約８．０の間であって、タンパク質性／ポリペプチド性物 質に関しては約７．４が望ましい。有機／化学療法薬部分を非−水系で反応させ ることもできる。求核試薬の安定性や反応効率などにとって最適な反応条件は、 当業者の水準の範囲内にある。望ましい温度範囲は、４℃から３７℃の間である 。反応溶媒の温度は、求核試薬が変性または分解する可能性のある温度を超える ことはできない。求核試薬を過剰量の活性ポリマーと反応させることが望ましい 。反応後、例えば、透析濾過、カラムクロマトグラフィー、それらの組み合わせ などによって、複合体を回収し、精製する。 本発明の活性化した非抗原性ポリマーは、生物学的に活性な物質との結合にお いて、特に最適ｐＩおよび／またはｐＨの変更が必要である場合には、新規で有 用な手段となることが容易に理解されるであろう。実施例 以下の実施例は限定的ではなく、本発明の特定の態様を実例として説明する。 すべての部および百分率は、特に言及しない限り重量基準であり、すべての温度 は摂氏である。実施例中のすべての合成物に付随する番号は、図面中の番号に対 応する。材料 約5,000の分子量を有するメトキシポリ（エチレングリコール）（ｍ−ＰＥＧ ）は、ユニオンカーバイド（Union Carbide）より購入した。すべてのポリエチ レングリコールは、特に言及しない限り、分子量5,000である。溶媒は、ウィス コンシン州ミルウォーキーのアルドリッチケミカル（Aldrich Chemical）から購 入した。調製されたそれぞれの生成物を、Ｃ-13 ＮＭＲで構造的に確認した。実施例１ ｍ−ＰＥＧ−Ｃｌ： 総量１kg（0.2mol）のｍ−ＰＥＧ−ＯＨを高真空下におき、およそ４時間後に 気体（Ｈ2Ｏ）の発生がやむまで、攪拌しながら70℃に加熱した。温度を50℃に 下げた後、100ml（1.4mol）の塩化チオニルを添加した。この混合物を窒素中70 ℃で一晩攪拌し、30℃に冷却して、エチルエーテルで滴定し、990g（収率99%） の生成物を得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ；ＣＨ2Ｃｌ，42.3。実施例２ ｍ−ＰＥＧピペリジンメタノール（７）： 水100ml中のｍ−ＰＥＧ−Ｃｌ25.0g(5.0mmol)および3-ピペリジンメタノール （６）5.75g(50mmol)の混合物を250mlポリプロピレン容器に入れた。容器を密閉 し、60℃の水浴中に48時間保持した後、室温まで冷却し、減圧蒸留によって溶媒 を除去した。残留物を2-プロパノールから再結晶し、生成物（７）を得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ；ＣＨ2（環）,23.94，26.47;ＣＨＣＨ2ＯＨ,37.56；Ｃ Ｈ2Ｎ，53.91，56.96，57.38；ＣＨ3Ｏ，57.93；ＣＨ2ＯＨ，65.05 。実施例３ ｍ−ＰＥＧピペラジンプロパノール（２）： 水100ml中のｍ−ＰＥＧ−Ｃｌ25.0g(5.0mmol)およびN-ヒドロキシプロピルピ ペラジン（１）7.2g(50mmol)の混合物を250mlポリプロピレン容器に入れた。容 器を密閉し、60℃の水浴中に48時間保持した後、室温まで冷却し、減圧蒸留によ って溶媒を除去した。残留物を2-プロパノールから再結晶し、24.5g（収率96%） の生成物（２）を得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ；ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ,26.8 ５；ＣＨ2Ｎ（環内），52.19，52.48；ＣＨ2Ｎ（環外）,56.66，56.81；ＣＨ3Ｏ ，57.90;ＣＨ2ＯＨ，62.18。実施例４ 化合物（３ａ）の合成 トルエン（240ml）中のｍＰＥＧ−ピペラジンプロパノール（２）（16g,3.1mm ol）を２時間共沸した後、トルエン100mlを除去した。その後、３−イソシアナ ートプロピオン酸エチル（1.34g,9.36mmol）および二ラウリン酸ジブチルスズ（ 0.99g,1.56mmol）を、室温でこの溶液に添加した。得られた混合物を、30分間60 ℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去し、得られた固形物を２−プロパノールから 再結晶して、96％の収率で（３ａ）を得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ；１ 3.43（ＯＣＨ2 ＣＨ3）；25.40（ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2）；33.63（ＣＨ2Ｃ）；35.73 （ＣＮＣＨ2）；51.56，52.19（ＣＨ2Ｎ環内）；53.92，56.61（ＣＨ2Ｎ環外） ； 58.11（ＯＣＨ3）；59-60（ＯＣＨ2ＣＨ3）；62.01（ＣＨ2ＯＣ）；155.62（ ＯＣＮ）；171.14（ＣＯＣ2Ｈ5）。実施例５ 化合物（３ｂ）の合成 化合物（３ａ）（15g，2.9mmol）をＨ2Ｏ（200ml）に溶解し、水酸化リチウム （733mg，125mmol）を添加した。その溶液を１８時間攪拌し、6N ＨＣｌを用い てｐＨを4.0 に調整した。水性溶液を塩化メチレンで抽出し、減圧下で溶媒を除 去した。得られた固形物をＣＨ2Ｃｌ2／エーテルから再結晶し、96.6%の収率で （３ｂ）を得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ； 24.21（ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2） ；33.49（ＣＨ2Ｃ）；35.94（ＮＨＣＨ2）；49.71，50.52（ＣＨ2Ｎ環内）；53. 29，55.79（ＣＨ2Ｎ環外）；58.12（ＯＣＨ3）；61.19（ＣＨ2ＯＣ）；155.49（ ＯＣＮ）；172.96（ＣＯＨ）。実施例６ Ａ．化合物（４）の合成 化合物３ｂ（14g，2.71mmol）を無水塩化メチレン（70ml）に溶解し、Ｎ−ヒ ドロキシスクシンイミド（619mg; 5.4mmol）および1'3 −ジイソプロピルカルボ ジイミド（683mg，5.42mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。 得られた固形物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を２−プロパノー ルから再結晶し、化合物（４）を94% の収率で得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3 ）δ；24.84（ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2,ＣＨ2，スクシンイミド）；30.94（ＣＨ2Ｃ）； 35.74（ＮＣＨ2）；49.84，49.98，50.05，50.74（ＣＨ2Ｎ環内）；53.29，55.9 0（ＣＨ2Ｎ環外）；58.15（ＯＣＨ3）；61.48（ＣＨ2ＯＣ）；155.56（ＣＮ）； 166.51（ＣＨ2ＣＯ）；168.73（Ｃスクシンイミド）． Ｂ．化合物（４）とベンジルアミンとの結合による化合物（５）の合成 ベンジルアミン（9μl）をＮＭＲチューブ内の化合物（４）(0.4g)のＣＤＣｌ3 溶液に添加した。得られた固形物を緩やかに加熱し、軽くたたいて溶解し、室 温で１８時間放置した。得られた溶液の13Ｃ ＮＭＲは生成物の形成を示す。こ のように、本発明のアミンをベースとしたポリマーは容易に求核試薬と反応し、 複合体を生成することが明らかである。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ； 24.6 7（ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2）；24.58（ＣＨ2遊離スクシンイミド）；34.87（ＣＨ2Ｃ） ；36.50（ＨＮＣＨ2）；42.31，42.81（ＣＨ2ベンジル）；50.76，51.18（ＣＨ2 Ｎ環内）；53.58，56.16（ＣＨ2Ｎ）；58.12（ＣＨ3Ｏ）；61.50（ＣＨ2ＯＣ） ；126.77〜138.11（Ｃベンゼン環）；155.67（ＣＮ）；170.77（ＣＨ2 ＣＯＮ） ；172.55（ＣＯ遊離スクシンイミド）．実施例７ 化合物（８ａ）の合成 ｍＰＥＧ−ピペリジンメタノール（７）(5g,1mmol)をトルエン(75ml)中で２時 間共沸した後、トルエン30mlを除去した。この溶液に、３−イソシアナートプロ ピオン酸エチル(421mg,2.9mmol)および二ラウリン酸ジブチルスズ（310mg,0.49m mol)を室温で添加し、得られた混合物を３０時間６０℃に加熱する。減圧下で溶 媒を除去し、得られた固形物を2-プロパノールから再結晶し、（８ａ）を91％の 収率で得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ；13.30（ＯＣＨ2 ＣＨ3）；23.32（ ＣＨ2環）;33.47（ＣＨ2Ｃ）；35.65（ＮＣＨ2）;34.75（ＣＨ2環）；53.37,56. 32（ＣＨ2Ｎ）;57.94（ＯＣＨ3）；59.42（ＯＣＨ2ＣＨ3）;66.17（ＣＨ2ＯＣ） ；155.49（ＣＮ）；170.92（ＣＨ2 ＣＯ）。実施例８ 化合物（８ｂ）の合成 化合物(８ａ)(4.5g,0.86mmol)をＨ2Ｏ（60ml）に溶解し、水酸化リチウム（21 6mg，5.15mmol）を添加した。その溶液を１８時間攪拌し、6N ＨＣｌを用いてｐ Ｈを4.0 に調整した。水性溶液を塩化メチレンで抽出し、減圧下で溶媒を除去し た。得られた固形物をＣＨ2Ｃｌ2／エーテル混合物から再結晶し、（８ｂ）を98 %の収率で得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ； 21.23，24.19（ＣＨ2環）； 32.95（ＣＨ2Ｃ）；133.88 （ＣＨ環）;36.12（ＮＣＨ2）；57.99（ＯＣＨ3） ；64.90（ＣＨ2ＯＣ）；155.27（ＯＣＮ）；173.56（Ｃ−ＯＨ）実施例９ Ａ．化合物（９）の合成 化合物（８ｂ）(2g,0.38mmol)を無水塩化メチレン(10ml)に溶解し、Ｎ−ヒド ロキシスクシンイミド（88.3mg,0.77mmol）および1,3 −ジイソプロピルカルボ ジイミド（96.7mg，0.77mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。 得られた固形物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を２−プロパノー ルから再結晶し、化合物（９）を88％の収率で得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3 ）δ；21.67,24.65（ＣＨ2環）；24.50（ＣＨ2スクシンイミド）；30.62（ＣＨ2 Ｃ）；33.36（ＣＨ環）；35.58（ＮＣＨ2）；52.64,54.98,55.06（ＣＨ2Ｎ）；5 7.94（ＯＣＨ3）；155.32（ＯＣＮ）；166.31（ＣＨ2ＣＯ）；168.60（スクシン イミド）。 Ｂ．化合物（９）とベンジルアミンとの結合による化合物（１０）の合成 ベンジルアミン（9.1μl）をＮＭＲチューブ内の化合物（９）(0.4g)のＣ Ｄ Ｃｌ3溶液に添加した。得られた固形物を緩やかに加熱し、軽くたたいて溶解し 、室温で１８時間放置した。得られた溶液の13Ｃ ＮＭＲは生成物（１０）の形 成を示す。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ； 21.80,21.49（ＣＨ2環）；24.39 （ＣＨ2スクシンイミド）；33.44（ＣＨ2Ｃ）；36.39（ＣＨ2Ｎ）；34.72（Ｃ Ｈ環）；42.08，42.65（ＣＨ2ベンジルアミン）；52.51,55.07,55.98（ＣＨ2Ｎ ）；57.91（ＯＣＨ3）；126.06〜138.03（Ｃベンゼン環）；155.53（ＯＣＮ）； 170.56（ＣＨ2 ＣＮ）；172.31（Ｃスクシンイミド）。実施例１０ ｍＰＥＧサルコシン（１２）の合成 ｍＰＥＧ-Ｃｌ(25g,4.98mmol)をＮ−メチルグリシン（サルコシン）（１１） のＮａＯＨ溶液（150ml,0.33M）に添加し、その混合物を密閉ポリプロピレン容 器に入れて、４日間７５℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、希塩 酸を用いてｐＨを6.0/6.5に調整した。この水性溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、溶 媒を減圧下で除去した。得られた固形物を2-プロパノールから再結晶して、化合 物（１２）を77％の収率で得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ；41.31（ＮＣ Ｈ3）；54.57（ＣＨ2Ｎ）；57.85（ＣＨ2Ｃ）；58.04（ＯＣＨ3）；167.98（Ｃ Ｏ）。実施例１１ Ａ．化合物（１３）の合成 ｍＰＥＧサルコシン（１２）（18g，3.55mmol）を無水塩化メチレン（90ml） に溶解し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（612mg,5.32mmol）およびジイソプロ ピルカルボジイミド（671mg，5.32mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩 攪拌した。得られた固形物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を２− プロパノールから再結晶し、化合物（１３）を94％の収率で得た。13Ｃ ＮＭＲ ：（ＣＤＣｌ3）δ；24.73（ＣＨ2スクシンイミド）；41.60（Ｎ-ＣＨ3）；54.5 7（ＮＣＨ2）；54.44（ＣＨ2Ｃ）；58.11（ＯＣＨ3）；165.13（ＣＯ）；168.48 （Ｃスクシンイミド）． Ｂ．化合物（１３）とベンジルアミンとの結合による化合物（１４）の合成 ベンジルアミン（41.45mg，0.39mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2(5ml)中の化合物（１ ３）(1g，0.19mmol)に添加した。反応混合物を室温で一晩放置した。溶媒を減圧 下で除去し、残留物を2-プロパノールから再結晶して、化合物（１４）を80％の 収率で得た。13Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ；41.94（ＮＣＨ3）；42.65（ＣＨ2 ベンジルアミン）；56.32（ＮＣＨ2）；58.12（ＯＣＨ3）；60.22（ＣＨ2Ｃ）； 126.32〜137.99（Ｃベンゼン環）；169.70（ＣＯ）。実施例１２ Ｎ−イプシロン−Ｂｏｃリジン（１５）(0.246g,1mmol)及びＰＥＧ5,000-Ｎ- ヒドロキシスクシンイミドエステル（１６）(5g,1mmol)をｐＨ８のホウ酸バッフ ァー（30ml）に添加する。この混合物を室温で約３時間攪拌した後、希塩酸で中 和する。この水性溶液をジクロロメタン(3x20ml)で抽出した。有機層を乾燥し（ 無水Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、79％の収率でＬ−リジンのＮ−イプシロ ン−tert.-ブトキシカルボニル−αＰＥＧカルバメート（１７）４．１ｇを得た 。実施例１３ Ｌ−リジンのＮ−イプシロン−tert.-ブトキシカルボニル−αＰＥＧカルバメ ート（１７）(5.2g;1.0mmol)をトリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（1:2,30 ml)に溶解し、室温で１時間放置する。その溶液を減圧で蒸発乾固させ、残留物 を無水エーテルで粉砕して濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、リジン− Ｎ−α−ＰＥＧカルバメート（１８）(3g,60％)を得た。実施例１４ 水20ml中のリジン−Ｎ−α−ＰＥＧカルバメート（１８）(5.1g,1mmol)とクロ ロエタンスルホン酸ナトリウム塩(1.84g,10mmol)との混合物を10mlポリプロピレ ン容器に入れる。容器を密閉し、６０℃の水浴中に４８時間保持し、その後室温 まで冷却して減圧蒸留によって溶媒を除去する。残留物を2-プロパノールから再 結晶して、化合物（１９）(5.5g,80％)を得た。実施例１５ 化合物（１９）(5.2g,1mmol)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(115mg,1mm ol)の無水ジクロロメタン溶液を氷水浴中で冷却し、ジイソプロピルカルボジイ ミド(0.126g,1mmol)を攪拌しながら添加する。この混合物を冷蔵庫中に一晩放置 する。溶媒を除去し、得られた固形物を2-プロパノールから再結晶して、4.3gの 生成物（２０）（収率80％）を得た。実施例１６ 以下の手順は、１０％ＮａＣｌ存在下で１８倍モル過剰のピペリジンｐＩＰＥ Ｇ（９）を用いた、ウシヘモグロビン（Ｈｂ）9.8 ％溶液の結合を詳述する。 ジャケット付きの反応容器（０℃）中でピペリジンｐＩＰＥＧ（９）1.461g,2 .842x10-4Mを2mlのｐＨ７．０リン酸バッファー(0.1M)に溶解し、１０分間攪拌 した。10mlのＨｂ溶液をピペットでとって別のジャケット付き反応容器（８℃） にＮａＣｌ2.3gとともに入れる。ｐＨを７．８に調整する。ｐＩＰＥＧ溶液をＨ ｂを入れた反応容器に添加し、その容器を2x0.5mlのpH7.0バッファーで洗浄する 。次に、その洗液をＨｂの容器に移す。7mlのpH7.8リン酸バッファーを添加し、 ｐＨを1.0N ＮａＯＨで７．８に調整する。反応混合液をｐＨは７．８に維持し たまま８℃で約２時間均等にゆっくりと攪拌する。 ２時間後、反応をシステインＨＣｌ(0.105g)およびグリシン溶液(2.25x10-4M) 124μlで終了させる。ｐＨを2N ＮａＯＨで７．８に調整する。なお、この複合 体は４−６℃の冷蔵庫に保存できる。 容易に認識されるように、本発明から逸脱することなく、請求の範囲に記載さ れるような非常に多くの上記特徴の変更および組み合わせを利用することが可能 である。こうした変更は、本発明の意図および範囲から逸脱すると考えるべきで なく、すべてのこうした変更は、下記の請求の範囲に包含されることを意図する 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/44 9356−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 16/00 47/48 9356−4Ｈ 17/14 Ｃ０７Ｋ 16/00 7824−4Ｊ Ｃ０８Ｆ 20/54 17/14 7824−4Ｊ 26/10 Ｃ０８Ｆ 20/54 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 26/10 9051−4Ｃ 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ペンドリ，アナプルナ アメリカ合衆国 07747 ニュージャージ ー州 マタワン，ウィンストン ドライブ 108番地 【要約の続き】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： （Ｉ） Ｒ−Ｂ （式中、 （Ｒ）は、水溶性で実質的に非抗原性のポリマー残基であり； （Ｂ）は第二級アミンまたは第三級アミンである） を含んでなる実質的に非抗原性のポリマー。 ２．前記第二級アミンが式： （II） −ＮＨ（ＣＨ2）nＸ （式中、 （ｎ）は１−１２までの整数（１、１２も含む）であり； （Ｘ）はＨ；ＯＨ；ＣＯ2Ｒ1（Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキル）；ハロゲン； アリール部分および複素芳香族部分からなる群から選択される） を含んでなる、請求項１記載のポリマー。 ３．前記第三級アミンが、 （式中、 （ｍ）は０−１２までの整数（０、１２も含む）であり； （Ｘ）はＨ；ＯＨ；ＣＯ2Ｒ1（Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキル）；ハロゲン； アリール部分および複素芳香族部分からなる群から選択され； （Ｙ）はＮまたはＣＨであり； （Ｚ）はＣ1-6アルキルである） からなる群から選択される式を含んでなる、請求項１記載のポリマー。 ４．前記ポリマーがポリ（アルキレンオキシド）残基である、請求項１記載のポ リマー。 ５．前記ポリ（アルキレンオキシド）残基が、前記（Ｂ）部分の反対側をＣ1-4 アルキル基で覆われる、請求項４記載のポリマー。 ６．前記ポリ（アルキレンオキシド）残基が、ポリ（エチレングリコール）ホモ ポリマー、アルキル化ポリ（エチレンオキシド）、およびポリ（アルキレンオキ シド）のブロック共重合体のコポリマーからなる群から選択される、請求項５記 載のポリマー。 ７．前記ポリ（アルキレンオキシド）が約200から約100,000までの分子量を有す る、請求項６記載のポリマー。 ８．前記ポリ（アルキレンオキシド）が約1,000から約50,000までの分子量を有 する、請求項７記載のポリマー。 ９．前記ポリ（エチレングリコール）ホモポリマーが約2,500から約25,000まで の分子量を有する、請求項８記載のポリマー。 １０．（Ｒ）がポリ（エチレングリコール）である、請求項５記載のポリマー。 １１．式： （VII） Ｒ−Ｂ'-Ｗ−Ｌ （式中、 （Ｒ）は水溶性で実質的に非抗原性のポリマー残基であり； （Ｂ'）はＮＹ（Ｙは、ＨまたはＣ1-6アルキル若しくはシクロアルキル）で あり； （Ｗ）はスペーサー部分であり、 （Ｌ）は求核試薬と結合する能力を有する官能基である） を含んでなる実質的に非抗原性のポリマー。 １２．前記第二級アミンが式： （II） ＮＨ−（ＣＨ2）nＸ （式中、 （ｎ）は１−１２までの整数（１、１２も含む）であり； （Ｘ）はＨ；ＯＨ；ＣＯ2Ｒ1（Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキル）；ハロゲン； アリール部分および複素芳香族部分からなる群から選択される） を含んでなる、請求項１１記載のポリマー。 １３．前記第三級アミンが、 （式中、 （ｍ）は１−１２までの整数（１、１２も含む）であり； （Ｘ）はＸはＨ；ＯＨ；ＣＯ2Ｒ1（Ｒ1はＨまたはＣ1-6アルキル）；ハロゲ ン、アリール部分および複素芳香族部分からなる群から選択され； （Ｙ）はＮまたはＣＨであり； （Ｚ）はＣ1-6アルキルである） 請求項１１記載のポリマー。 からなる群から選択される式を含んでなる、 １４．前記ポリマーがポリ（アルキレンオキシド）残基である、請求項１１記載 のポリマー。 １５．前記ポリ（アルキレンオキシド）残基が、前記（Ｂ'）部分の反対側をＣ1 -4 アルキル基で覆われる、請求項１４記載のポリマー。 １６．前記ポリ（アルキレンオキシド）残基が、ポリ（エチレングリコール）ホ モポリマー、アルキル化ポリ（エチレンオキシド）、およびポリ（アルキレンオ キシド）のブロック共重合体のコポリマーからなる群から選択される、請求項１ ４記載のポリマー。 １７．前記ポリ（アルキレンオキシド）が約200から約100,000までの分子量を有 する、請求項１６記載のポリマー。 １８．前記ポリ（アルキレンオキシド）が約1,000から約50,000までの分子量を 有する、請求項１７記載のポリマー。 １９．前記ポリ（エチレングリコール）ホモポリマーが約2,500から約25,000ま での分子量を有する、請求項１８記載のポリマー。 ２０．（Ｗ）が直鎖または分岐鎖のＣ1-4アルキル，アラルキル、アリールまた はヘテロアリール部分からなる群から選択される部分である、請求項１１記載の ポリマー。 ２１．前記部分（Ｗ）が3-イソシアナートプロピオン酸エチルおよび2-アミノ酪 酸エチルからなる群から選択される、請求項２０記載のポリマー。 ２２．（Ｌ）が、 アミノ基と反応できる官能基； カルボキシル基と反応できる官能基； 反応性カルボニル基と反応できる官能基；および メルカプト基と反応できる官能基、 からなる群から選択される部分である、請求項１１記載のポリマー。 ２３．（Ｌ）が炭酸スクシンイミジルまたは炭酸ｐ−ニトロフェニル活性エステ ルである、請求項２２記載のポリマー。 ２４．式： ［Ｒ−Ｂ'-Ｗ-Ｌ1］z−（求核試薬） （式中 （Ｒ）は水溶性で実質的に非抗原性のポリマー残基であり； （Ｂ'）はＮＹ（Ｙは、ＨまたはＣ1-6アルキル若しくはシクロアルキル）で あり； （Ｗ）はスペーサー部分であり、 （Ｌ1）は（Ｒ−Ｂ'-Ｗ）と求核試薬との間の共有結合を表し、 （ｚ）は求核試薬に結合したポリマーの数を表す） を含んでなる、ポリマー複合体。 ２５．Ｒがポリ（アルキレンオキシド）である、請求項２４の複合体。 ２６．前記ポリ（アルキレンオキシド）残基が前記共有結合（Ｌ1）の反対側を Ｃ1-4アルキル基で覆われる、請求項２５記載の複合体。 ２７．前記ポリ（アルキレンオキシド）が、ポリ（エチレングリコール）ホモポ リマー、アルキル化ポリ（エチレンオキシド）、およびポリ（アルキレンオキシ ド）のブロック共重合体のコポリマーからなる群から選択される、請求項２６記 載の複合体。 ２８．前記ポリ（エチレングリコール）ホモポリマーが約200から約100,000まで の分子量を有する、請求項２４記載の複合体。 ２９．前記ポリ（アルキレンオキシド）が約1,000から約50,000までの分子量を 有する、請求項２８記載の複合体。 ３０．前記ポリ（エチレングリコール）ホモポリマーが約2,500から約25,000ま での分子量を有する、請求項２９記載の複合体。 ３１．Ｒがポリ（エチレングリコール）ホモポリマーである、請求項２４記載の 複合体。 ３２．前記求核試薬がタンパク質、ペプチド、酵素およびポリペプチドからなる 群から選択される、請求項２４記載の複合体。 ３３．前記酵素がグルコセレブロシダーゼである、請求項３２記載の複合体。 ３４．前記タンパク質が抗体、モノクローナル抗体、抗体フラグメントおよび一 本鎖結合抗原からなる群から選択される、請求項３２記載の複合体。 ３５．前記求核試薬が抗腫瘍薬、抗感染症薬、抗不安薬、胃腸薬、中枢神経系活 性化剤、鎮痛剤、排卵誘発剤、避妊薬、抗炎症剤、ステロイド剤、抗尿酸血症薬 、心臓血管薬、血管拡張剤、血管収縮剤からなる群の一つである、請求項２４記 載の複合体。 ３６．前記抗腫瘍薬がタキソール、タキサン、カンプトテシン、アンスラサイク リン、メトトレキサートからなる群から選択される、請求項３５記載の複合体。 ３７．治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項２４記載のポリマー複合 体を投与することを含んでなる治療法。
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