JPH0848637A - メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 - Google Patents
メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体Info
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Abstract
ン一族およびそれらの誘導体のジスルフィドアナログ、
ならびにエスペラマイシンのような関連抗腫瘍構成物質
からの類似アナログから製造される担体−薬剤複合体。
この担体は、腫瘍細胞のような所望されない細胞集団を
標的とする抗体、成長因子、もしくはステロイドである
ことができる。完全な蛋白質担体、ならびにそれらの抗
原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作し
てあるそれらの等価物はこれらの複合体のターゲッティ
ング用部分に役立つ。本発明は、これらの複合体の合成
に必要な化合物、担体−薬剤複合体の適切な薬剤学的組
成物、およびそれらの利用法を含む。 【効果】 新規なターゲッティング抗腫瘍性物質が提供
される。
Description
ン(calicheamicin)一族およびそれらの
誘導体のジスルフィドアナログ、ならびにエスペラマイ
シン(esperamicin)のような関連抗腫瘍抗
生物質からの類似アナログから製造される担体−薬剤複
合体を開示する。この担体は、腫瘍細胞のような望しく
ない細胞集団を標的とする、抗体、成長因子、もしくは
ステロイドであることができる。完全な蛋白質担体、な
らびにそれらの抗原認識性断片、および化学的もしくは
遺伝子的に操作してあるそれらの等価物は、それらの複
合体のターゲッティング用部分に役立つ。本発明は、こ
れらの複合体の合成に必要な化合物、担体−薬剤複合体
の適切な薬剤学的組成物、およびそれらの利用法を含
む。
(Z1)=Z2]m [式中、Z3は、モノ−およびポリクローナル抗体、そ
れらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的
に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、お
よび化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等
価物[この場合、この蛋白質への共有結合は「m」のリ
シン側鎖との反応から形成されるアミドである]から選
択される蛋白質であるか、あるいはステロイド[この場
合、このステロイドへの共有結合はアミドもしくはエス
テルである]であり、mは、約0.1から15までの整
数であり、Alk1およびAlk2は独立に、ある結
合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−
C10)アルキレン鎖であり、Sp1は、ある結合、−
S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR’
−、−N(CH2CH2)2N−、もしくは−X−A
r’−Y−(CH2)n−Zであり、この式中、X、
Y、およびZは独立に、ある結合、−NR’−、−S
−、もしくは−O−であり、ただしn=0であるときは
YおよびZの内の少なくとも一つがある結合である必要
があり、そしてAr’は、(C1−C5)アルキル、
(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、
O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOO
R’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH
2)nCONHR’の内の一つ、二つ、もしくは三つの
基で場合によっては置換される1,2−、1,3−、も
しくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk1があ
る結合であるときはSp1もある結合になり、nは、0
から5までの整数であり、R’は、−OH、(C1−C
4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、もし
くは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A
−[この場合、A−は塩を完成させる薬剤学的に許容さ
れるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基によ
り場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の
(C1−C5)鎖であり、Sp2は、ある結合、−S
−、もしくは−O−であり、ただしAlk2がある結合
であるときはSp2もある結合になり、Z1は、H、
(C1−C5)アルキル、あるいは(C1−C5)アル
キル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONH
R’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCO
OR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(C
H2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれまで
に特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしくは
三つの基で場合によっては置換されるフェニルであり、
Arは、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アル
コキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCO
OR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nC
ONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換される1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェ
ニレンであるか、あるいは1,2−、1,3−、1,4
−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3
−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンである
か、あるいは
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2) nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしArがナフチリデンであ
るときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチア
ジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合にな
り、Z2はQ−Sp−SS−Wであり、この式中、W
は、
(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この
式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−
C10)アルキルもしくは(C1−C10)アルキレン基、
(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−ア
ルキル(C1−C5)基、あるいはヘテロアリールもしく
はヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、こ
の場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、
2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メ
チルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、
2−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリ
ル)、2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、
3−、5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、
4−、5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、ある
いは1−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8
−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよび
ヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒ
ドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級
(C1−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チ
オアルコキシ基により置換され、Spは、直鎖状もしく
は分岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二
価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、
二価もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもし
くはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリ
ール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−
C18)基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしく
はヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、
あるいは二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アル
キル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、
チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチ
ルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリ
ル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノク
マリニル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三
価の基である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジア
ルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキ
シ、もしくは低級(C1−C5)アルキルチド基により置
換されることがあり、そしてQは、=NHNCO−、=
NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH
−、もしくは=NO−である]の細胞障害性薬剤複合体
を含み、かつ抗腫瘍剤としてのその複合体の利用を含
む。
(Z1)=Z2]m [式中、Z1、Z2、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、お
よびAlk2はこれまでに特定されるものであり、Z
3は、ハロゲン、ヒドロキシ、OM{この場合、Mは塩
を完成させる金属である}、−N3、
ための中間体として有用な改変済みの薬剤に関連する。
(Z1)=Z2]m [式中、Z3は、ハロゲン、ヒドロキシ、OM[この場
合、Mは、塩を完成させる金属である]、−N3、
るいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキ
レン鎖であり、Sp1は、ある結合、−S−、−O−、
−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH
2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH2)
n−Zであり、この場合、X、Y、およびZは独立に、
ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてAr’
は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、CO
OR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S
(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、も
しくはS(CH2)nCONHR’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基により場合によっては置換される1,2
−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、た
だしAlk1がある結合であるときはSp1がある結合に
なり、nは、0から5までの整数であり、R’は、−O
H、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミ
ノ、もしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−
A-[この場合、A-は塩を完成している薬剤学的に許容
されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基に
より場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状
の(C1−C5)鎖であり、Arは、(C1−C6)アル
キル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、C
ONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)
nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくは
S(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこ
れまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される1,2−、
1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、ある
いは1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6
−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしく
は2,7−ナフチリデンであるか、あるいは
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしArがナフチリデンであ
るときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチア
ジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合にな
り、Sp2は、ある結合、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしAlk2がある結合であるとするとSp2はあ
る結合になり、Z1は、H、(C1−C5)アルキル、あ
るいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキ
シ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、
S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、
もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよび
R’はこれまでに特定されるものである]の内の一つ、
二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフ
ェニルであり、mは、1であり、ただしArが、不飽和
2,6−ナフチレン、あるいは(C1−C6)アルキル、
もしくは(C1−C5)アルコキシの内の一つの基で場合
によっては置換される1,3−もしくは1,4−フェニ
レンであり、かつAlk2がある結合であるときは、S
p1がある結合、−O−、もしくは−NHCO−ではな
くなる]の薬剤複合体を作成するのに有用なリンカーに
関連する。
0年代に公開されたため(G.Koehlerおよび
C.Milstein、”Nature”256、49
5(1975))、腫瘍に対する抗腫瘍剤の選択的ター
ゲッティングを達成するためにこれらの蛋白質を使用す
る数々の試みがなされてきた(例えば、Y.Ghose
およびA.H.Blair、”CRC Critica
l Rev. Drug Carrier Syste
ms”3、263(1987)、G.A.Koppe
l、”Bioconjugate Chem.”1,1
3(1990)、およびJ.Upeslacisおよび
L.Hinman、”Ann.Rep.Med.Che
m.”23、151(1988)、を参照せよ)。この
分野においては絶え間ない進歩が遂げられているもの
の、ほとんどの古典的な抗腫瘍剤は抗体複合体として産
生されており、これらは数々の理由により比較的有効性
が低いものとなってしまっている。この有効性の低さに
ついては、中でもその薬剤が作用部位において効率よく
放出されないことが原因となってその化学療法剤の効力
が失われ、そしてその利用性が乏しいものになってしま
っていることが理由となっている。
−E33288複合体として知られる有効な抗細菌およ
び抗腫瘍剤の一族が、米国特許第4,970,198号
(1990)において記載および特許請求されている。
それらの薬剤の内で最も有効なものはγ1 Iと表示され、
これは本明細書では単にガンマーとして引用される。こ
れらの化合物のジヒドロ誘導体は米国特許第5,03
7,651号(1991)において記載され、そしてN
−アシル化誘導体は米国特許第5,079,233号8
1992)において記載される。本発明においても有用
な関連化合物にはエスペラマイシン(esperami
cin)があり、これは、米国特許第4,675,18
7号(1987)、第4,539,203号、第4,5
55,162号、および欧州特許第289,030号に
おいて記載および特許請求される。これらの化合物全て
は適切なチオールと反応してジスルフィドを形成するこ
とができ、同時にヒドラジドもしくは類似の求核基のよ
うな官応基を誘導するメチルトリスルフィドを含む。カ
リケアマイシンとのこのような反応の例は米国特許第
5,053,394号に示されており、この特許は更に
カリケアマイシンのターゲッティング用形態も開示して
いる。既述の特許引用文献中の全情報は、引用すること
により本明細書に取り込まれる。担体分子との複合体の
合成に役立つ2つの化合物が米国特許第5,053,3
94号に開示および特許請求されており、それらを表1
に示す。
ドラジド 米国特許第5,053,394号には、ステロイド、成
長因子、抗体、抗体断片、およびそれらの遺伝子的もし
くは酵素的に操作してある等価物が担体分子として含ま
れており、今後これらを単数で、もしくは担体としての
一群として引用する。担体の本質的な特性は、所望され
ない細胞株に関連する抗原もしくはレセプターを認識す
る能力である。担体の例は米国特許第5,053,39
4号に示されており、そしてこのような担体も本発明に
適する。抗体である担体はほとんど全ての哺乳類種(例
えば、マウス、ヒト、イヌ等)から取得することがで
き、そして種々の方法(例えば、ハイブリドーマを介す
るマウス抗体、形質転換マウスからのハイブリドーマを
介するヒト抗体等)により作成することができる。
具体例は、Waldman社の抗体P67.6、A3
3、CT−M−01、および「抗−Tac」抗体であ
る。これらの抗体は本明細書においては適切である限り
2つの形態、すなわち「m」により表示されるマウス形
態(例えば、m−P67.6)、および「h」により表
示される遺伝子的に操作されたヒューマナイズド形態
(例えば、h−P67.6)で用いられる。ヒューマナ
イゼーションについての基本的な方法は、米国特許第
5,225,539号(1993)におけるWinte
r、および国際公開第91/09967号(1991)
におけるAdairにより開示されている。m−P6
7.6は、I.D.Bernstein et a
l.、”J.Clin.Invest.”79、115
3(1987)において開示されており、そしてCD3
3抗原を認識し、これは特定のヒト骨髄性腫瘍、具体的
には急性非リンパ性白血病に効果がある。
利用に特に適するある特別なh−P67.6の可変領域
のDNAコーディング配列および予想アミノ酸配列を示
す。この抗体についてのフレームワークは、Gottl
ieb et al.、”Biochemistry:
9,3115および3161(1970)に示されるヒ
トIgG4についてのEUフレームワークである。この
抗体は国際公開第91/09967号に記載される一般
方法を用いて調製した。チャートを参照すると、合成さ
れた重複オリゴヌクレオチド(Oligo L1からL
8まで)が二重下線で示されており、そしてPCR組み
立て法(国際公開第92/01059号を参照せよ)を
これらの配列に適用してある。この蛋白質のCDR領域
を一重下線で表示してあり、そしてマウス配列から取得
した他のアミノ酸を二重下線で示してある。この配列を
切り出してプラスミド内に挿入するために用いた制限部
位を配列の開始地点および終了地点に示してある。重鎖
の可変部分をプラスミドpMRR14(国際公開第93
/06231号)内にクローン化させてpAL63と表
示されるプラスミド(チャート3)を取得し、そして軽
鎖の可変部分をプラスミドpMRR15(チャート4)
内にクローン化させてpAL60(チャート5)を取得
した。プラスミドpMRR14とpMRR15とは各々
重鎖および軽鎖の不変領域を含み、そしてそのためpA
L63とpAL60とはp67.6の重鎖および軽鎖の
全配列を含んでいた。これらのプラスミドをCHO−L
761細胞内にコトランスフェクトさせてh−P67.
6産生株を作成し、この株からh−67.6を標準法に
より精製した。得られるh−P67.6は、免疫親和性
の約50%が失われるようにさせた状態でマウス抗体と
競合させながらHL60細胞に結合させた。この結合
を、可溶性CD33抗原を用いて予めインキュベートす
ることにより阻害した。
401482.4/0208615号において開示され
ており、そして多くのヒト充実性腫瘍、具体的には乳
癌、肺癌、および卵巣腫瘍に存在するポリ上皮ムチン
(polyepithelialmucin)(PE
M)抗原を認識する。この抗体のヒューマナイズド版、
すなわちh−CT−M−01が国際公開第93/062
31号(1993)に記載されている。抗体m−A33
は米国特許出願第327,765号、第673,153
号、および第671,132号に開示されており、そし
てこれは結腸癌細胞上に存在する糖蛋白質抗原を認識す
るマウス抗体である。この抗体のヒューマナイズド版、
すなわちh−A33が米国特許出願第9,315,24
9.4号に開示されている。抗−Tacは、T.A.W
aldman et al.、”J.Immuno
l.”126、1393(1981)において開示され
ており、そしてこれは異常な様式で活性化された白血病
細胞を初めとする、活性化されておりかつ機能的に成熟
したT細胞に見いだされるIL−2レセプターとの反応
性を示すマウス抗体である。
れる複合体の2つの基本タイプは、米国特許第4,67
1,968号に教示される方法を用いてその抗体のリシ
ン残基に結合させるものと酸化済み炭水化物残基に結合
するものである。米国特許第5.053.394号にお
いて開示されるリシン結合により、正常な生理学的条件
下での加水分解に対する安定性を示す複合体が産生され
る。炭水化物を基にする複合体はヒドラジドもしくは類
似誘導体からのヒドラゾンの形成を必要とし、この複合
体は所定の条件下においては加水分解に対する不安定性
を示し、そしてこのことが多くの場合においては利点と
なっている。複合体が標的細胞内に吸収された時点で薬
剤を放出させるには幾らかの不安定性が必要となること
がよくあるが、時期早尚な状態で抗体から薬剤が放出さ
れるのを回避させるには所定の度合いの安定性が重要と
なる。しかしながら、炭水化物を基にするこれらの複合
体には数々の欠点が存在する。第一に、この抗体の炭水
化物残基からアルデヒドを作成するには過ヨウ素酸塩を
用いる必要がある。抗体にはシステイン、シスチン、メ
チオニン、トリプトファン、もしくはチロシン残基が含
まれており、これらは抗体が正常に機能するのに必要な
ものである。しかしながら、同じこれらのアミノ酸が過
ヨウ素酸酸化に対して感受性を示すことがあり、そして
この抗体の抗原結合部位の一部分であるか、あるいはそ
の抗原結合部位付近にある構造的に重要な領域のいずれ
かであるアミノ酸に対してこのような酸化が生じる場合
には、その抗体の免疫親和性は有意に減少する可能性が
ある。複合体形成に炭水化物を使用することの第二の欠
点は、天然の糖およびヒドラジド誘導体から生じるヒド
ラゾンおよび関連構造の可変性である。ヒドラゾンの局
部構造が異なることが原因でヒドラゾンが異なる速度の
加水分解を受けるばかりでなく、水和種、ピペラジンな
どのような他の構造も生じる可能性がある。いずれの複
合体も至適活性にとって安定性が強すぎるかあるいは不
安定性が強すぎるかのいずれかである構造を含むことも
ある。
種類の抗癌剤を用いる、炭水化物を基にする複合体とリ
シンを基にする複合体の幾つかの特性を組み合わせる方
法の限られた例が存在する。Cullinanは米国特
許第5,006,652号および第5,094,849
号において、カルボン酸およびアルデヒドもしくはケト
機能性の両方を有する特定の二官能性化合物を、抗体の
リシンとビンカ(Vinca)アルカロイドのヒドラジ
ド誘導体との間のスペーサーとして使用することができ
ることを教示している一方で、Johnsonは米国特
許第5,028,697号および第5,144,012
号において、メトトレキサートアナログについての類似
技術を教示している。Sinam et al.も国際
公開第90/03401号において類似構築物を開示し
ている。これらのいずれの場合も、メチルトリスルフィ
ド抗腫瘍抗生物質、具体的にはカリケアマイシンもしく
はエスペラマイシンの複合体を調製するのにこの方法が
有用であることは証明してはいない。引用した特許はい
ずれも、ビンカアルカロイド、メトトレキサートアナロ
グ、もしくは他の薬剤のいずれかを用いて作成したこれ
らの構築物が、リシンを基にするもしくは炭水化物を基
にする複合体を用いて作成した複合体と比較して、その
生物学的特性が勝っているということは記載していな
い。
ー系を用いて作成した有効なメチルトリスルフィド抗腫
瘍抗生物質から製造した一連の複合体について記載する
が、この改善型リンカー系によっては、多くの場合にお
いて他の方法により作成された同一薬剤の複合体よりも
生物学的にかなり優れた複合体が製造される。
抗生物質から調製されるある薬剤の誘導体、具体的には
ヒドラジドおよび関連求核試薬に添加することができる
リンカーを使用する。このリンカーはシッフ塩基、具体
的にはヒドラゾンの形成のために一方の末端のカルボニ
ル基、および他方の末端のカルボン酸を必要とする。こ
のカルボン酸を活性化し、そしてその後に抗体もしくは
他のターゲッティング用蛋白質のリシン、あるいは所望
されない細胞集団を標的とする能力について選択されて
きた他のターゲッティング用薬剤のアミン、アルコー
ル、もしくは他の適切な求核基と反応させることができ
る。抗体という点では、これらの構築物はリシンを基に
する複合体と炭水化物を基にする複合体の両方の成分を
含んでいるが、これらの構築物は既に開示されている構
築物の欠点を克服するばかりでなく、加水分解安定性/
不安定性の至適量に合わせた「設計を行う」ためにその
リンカーの構造を変化させることによる微細調節を行う
ことができるという追加利点をも有する。このことによ
り、標的細胞に対する最大毒性をもたらし、同時に標的
でない細胞には最低毒性をもたらすことが可能になる。
このヒドラゾンの至適安定性/不安定性は、薬剤とター
ゲッティング剤との各組み合わせについて同一である必
要はない。
り、活性の喪失を伴わなず、炭水化物を基にする複合体
と比較すると予期せぬほど安定であるメチルトリスルフ
ィド抗腫瘍抗生物質の複合体が作成される。幾つかの事
例においてはこれらの複合体は、炭水化物を基にする方
法により作成された類似複合体と比較すると効力が10
0倍高く、そしてその上非標的細胞株に対する細胞障害
性が減少している。このことにより、標的細胞株と非標
的細胞株との間の最高10,000倍までの選択性を有
する複合体が生じる。
は、以下に示す式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2]m により表すことができる。
合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)
アルキレン鎖である。Sp1は、ある結合、−S−、−
O−、−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N
(CH2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−
(CH2)n−Zであり、この式中、nは0から5までの
整数であり、X、Y、およびZは独立に、ある結合、−
NR’−、−S−、もしくは−O−であり、そしてA
r’は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキ
シ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、
S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、
もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nはこれま
でに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基により場合によっては置換される1,2−、
1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただし
Alk1がある結合であるときはSp1がある結合にな
る。R’は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1
−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C
3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリアル
キルアンモニウム−A-[この場合、A-は塩を完成する
薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つもし
くは二つの基により場合によっては置換される分岐状も
しくは非分岐状の(C1−C5)鎖である。Sp2は、あ
る結合、−S−、もしくは−O−であり、ただしAlk
2がある結合であるときはSp2がある結合になる。Z3
はヒドロキシル基であり、そしてmは1である。
の組み合わせ、ならびに以下に論じる基Arは、カルボ
ン酸からのカルボニル基のスペーシングを考慮した上で
のものである。その上、Alk1およびSp1はカルボキ
シル基が活性化される際およびその後の両方に、カルボ
キシル基の反応性に影響を与えることがある。Alk2
とSp2とが一緒になってある結合を形成する場合に
は、Sp1基も、リンカーの他方の末端のカルボニル基
の反応性、およびそのカルボニル上での反応により形成
される産物の安定性に影響を与える。基R’を使用して
これらの化合物の溶解性および他の生理化学的特性に影
響を与えることが可能である。Alk1についての好ま
しい態様は(C2−C5)アルキルであり、そしてSp1
については酸素原子である。基Alk2とSp2とが一緒
になる場合についての好ましい態様は、ある結合であ
る。
は酸素原子である。基Z1は、H、(C1−C5)アルキ
ル、あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アル
コキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONH
R’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nお
よびR’はこれまでに特定されるものである]の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである。基Z1はカルボニル基の反応性、お
よびそのカルボニルでの反応により形成される生成物の
安定性に顕著な影響を及ぼす。Z1がアリールであり、
かつその生成物が例えばヒドラゾンである場合には、そ
のヒドラゾンは比較的安定であり、一方でZ1が水素で
ある場合には、中程度のレベルの安定性が得られ、そし
てZ1が(C1−C6)アルキルである場合には、比較的
安定性の低いヒドラゾンが形成される。先に記載したよ
うに、安定性は抗体から薬剤が時期尚早な状態で放出さ
れるのを回避するのに重要であるが、複合体がいったん
標的細胞内に吸収された際の薬剤の放出を可能にするた
めには幾分かの不安定性が必要である。Z1基について
の好ましい態様は(C1−C3)である。
−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH
2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(C
H2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONH
R’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるもの
である]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合に
よっては置換される1,2−、1,3−、もしくは1,
4−フェニレンであるか、あるいは1,2−、1,3
−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8
−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデ
ンであるか、あるいは
している結合である]であり、これら各々は、(C1−
C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−
C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCO
OR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S
(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONH
R’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、n
およびR’はこれまでに特定されるものである]の内の
一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては
置換される。
なってある結合を形成する場合には、カルボニルから得
られる生成物の安定性に重要な影響を及ぼす。Sp1と
Sp2との相対的な位置、およびAr上の追加置換基の
存在の両方を用いて、カルボニルから形成される生成物
の加水分解の際の挙動を微細に調節することができる。
Arについての好ましい態様は、1,2−、1,3−、
もしくは1,4−フェニレン、あるいは1,2−、1,
3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,
8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリ
デンである。
構造は、以下に記載するようなものである。
すなわちリンカー1、2、3、19、23、24、およ
び33を市販品として入手することができる。リンカー
20は、登録番号第5084−45−7号としてChe
mical Abstract Services社に
よりリストされている。7、8、10、13、14、1
5、16、17、20、21、25、28、30、およ
び31のような、それらの構造の一部分としてアリール
エーテルを含む多くのリンカーは、フェノール性ケトン
を4−ブロモ酪酸エチルのような求電子試薬と炭酸カリ
ウムのような適切な塩基を用いてN,N−ジメチルホル
ムアミドのような適切な溶媒中でアルキル化させ、そし
てその後にそのエステルを、例えばメタノール水溶液中
の水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなもの
での加水分解により、要求されるカルボン酸へと転化さ
せることにより作成することができる。この手法は、
5、6、9、11、18、もしくは27のようなリンカ
ーについて用いることもでき、この場合カルボニルはオ
レフィンもしくはアルコールのようなものでマスクさせ
た形態で製造の初期段階を通過させる。その後にカルボ
ニルを、それぞれオゾンもしくはクロロクロム酸ピリジ
ニウムでの酸化により実施例に記載される要領で後から
産生することができる。この方法は、より反応性の高い
カルボニルが最終リンカーに存在する場合には特に貴重
である。
リンカー26の製造におけるのと同じ要領でのマスク形
態で導入することができる。この場合には、フェノール
を5−ブロモ−1−ペンテンでアルキル化させ、そして
この酸を、オゾンとの反応、およびその後のクロロクロ
ム酸ピリジニウムとの反応により遊離させる。22もし
くは32のようなリンカーは、適切な第二級アミン(各
々ピペラジンもしくはフェノチアジン誘導体)を適切な
求電子試薬でアルキル化させ、そしてその後に既述の手
法に類似する要領で、後の段階で要求されるカルボン酸
を露出させることにより作成することができる。リンカ
ー12は、対応するケイ皮酸塩を水素で還元することに
より作成した。この反応によっては比較的不純な生成物
が取得されるものの、この粗生成混合物は要求されるヒ
ドラゾンへの転化に役立つものであり、いずれの副生成
物もアルデヒド基を含んでいないことがその理由であ
る。リンカー33、34、35、もしくは36のよう
な、より精巧な置換基を有する構造は、例えばエステル
を適切な求核試薬と反応させるか、あるいはヨウ化メチ
ルのような求電子試薬でアミンを第四級にすることによ
りより単純な構造から作成することができる。
載する複合体を形成することができる。
中、Z1、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAlk
2はこれまでに特定されるものである]を、構造W−S
S−Sp−Qの化合物[これ自体はメチルトリチオ抗腫
瘍抗生物質から取得され、そして式中、Wは、
(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この
式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−
C10)アルキルもしくは(C1−C10)アルキレン基、
(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−ア
ルキル(C1−C5)基、あるいはヘテロアリールもしく
はヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、こ
の場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、
2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メ
チルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、
2−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリ
ル)、2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、
3−、5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、
4−、5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、ある
いは1−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8
−イソキノリルとして特定され、全てのアリールおよび
ヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒ
ドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級
(C1−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チ
オアルコキシ基により置換され、Spは、直鎖状もしく
は分岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二
価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、
二価もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもし
くはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリ
ール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−
C18)基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしく
はヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、
あるいは二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アル
キル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、
チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチ
ルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリ
ル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノク
マリニル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三
価の基である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジア
ルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキ
シ、もしくは低級(C1−C5)アルキルチオ基により置
換されることがあり、そしてQは、H2NHNCO−、
H2NHNCS−、H2NHNCONH−、H2NHNC
SNH−、もしくはH2NO−である]と縮合させて構
造B[式中、Z1、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およ
びAlk2はこれまでに特定されるものであり、式中、
SpおよびWは先に特定されるものであり、Qは、=N
HNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=
NHNCSNH−、もしくは=NO−であり、そしてZ
3は−OHである]を生じる。
するが、これはメタノールもしくはエタノールのような
アルコール性溶媒中で特に効率がよい。この縮合反応
は、酸により触媒作用がもたらされる。リンカー自体の
カルボン酸は多くの場合においてこの反応の触媒作用を
行うのに十分なものであるが、約5%の酢酸のような適
合性酸触媒を添加すると多くの場合反応速度の改善の手
助けとなる。この反応の温度は、おおよその室温からそ
の溶媒の還流温度までであることができる。生成物は、
揮発性溶媒を除去し、そしてその混合物を、Bio−R
ad社から入手することができる改変型シリカゲルであ
るBioSil Aのような適切な媒質上でのクロマト
グラフィーにより精製することにより純粋形態で単離さ
れる。構造Bの生成物、およびこれらの化合物の更に進
んだ変換からの生成物は、Qとして特定される位置では
簡単に内部変換することができるシンおよびアンチ異性
体として存在し、そしてこれらの生成物は、これらの化
合物を調査する際の溶媒およびpHの厳密な条件に依存
して異なる水和形態を取ることがあるということを理解
すべきである。このような様々な物理学的形態も、本発
明の範囲内に含まれる。
酸を、これらの中間体と担体分子との複合体形成の準備
として活性化エステルへと転化させる。このような転化
によりZ3(構造B)が、ハロゲン、−N3、
キシル形態と、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドもしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミドの塩酸塩、およびN−ヒドロキシ
スクシンイミド、あるいは適合性である他のカルボキシ
ル活性化基のようなカップリング剤との、N,N−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくはアセ
トニトリルのような不活性溶媒中での反応により、これ
までに既述したN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
のような活性エステルの形成が誘導される。これらの活
性エステルは、揮発性溶媒の除去、およびBioSil
Aのような適切な媒質上でのクロマトグラフィーによ
り純粋形態で単離することができる。別法では、カップ
リング反応をポリマー性のカルボン酸で静止させ、濾過
し、そして有機溶媒を除去し、そしてこの粗生成物を更
に精製することなくこれ以降の段階に使用することがで
きる。この生成物は、
には特に有用である。
は、活性化エステル(構造C)とターゲッティング用分
子との、スキーム1に示される反応を必要とする。この
反応により構造Dの化合物が得られるが、式中、Z1、
Z2、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAlk2は
これまでに特定されるものであり、mは0.1から15
までであり、そしてZ3は、成長因子、またはモノ−も
しくはポリクローナル抗体のような蛋白質、それらの抗
原認識性断片、あるいは化学的もしくは遺伝子的に操作
してあるそれらの等価物、あるいはステロイドであり、
この場合、蛋白質への共有結合は、「m」のリシン側鎖
との反応により形成されるアミドであり、そしてステロ
イドへの共有結合はアミドもしくはエステルである。
を示すpH(pH〜7.4−8.5)のホウ酸、リン
酸、もしくはHEPESのような様々な適切な緩衝液中
で実施することができる。その後、この最終構築物を、
ゲル排除クロマトグラフィーのような適切な方法により
精製して未結合の薬剤および凝集物を除去して、単量体
の複合体を取得することができる。この一連の段階によ
り、本発明の実施例の項目にその詳細が記載される方法
Aが構成されている。
の複合体を構築するための別法も企画されている。
換し、そしてまずターゲッティング用分子と反応させて
から薬剤と反応させることができる。このような操作に
より構造Aが構造E[式中、Z1、Alk1、Sp1、A
r、Sp2、およびAlk2はこれまでに特定されるもの
であり、Z2は酸素原子であり、そしてZ3は、ハロゲ
ン、−N3、
せて構造Fを製造するが、式中、Z1、Alk1、S
p1、Ar、Sp2、およびAlk2はこれまでに特定さ
れるものであり、Z2は酸素原子であり、mは約1から
約10までであり、そしてZ3は、モノ−もしくはポリ
クローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学
的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、な
らびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作
してあるこれらの等価物から選択されるある蛋白質[こ
の場合、蛋白質への共有結合は「m」のリシン側鎖との
反応により形成されるアミドである]、あるいはステロ
イド[この場合、ステロイドへの共有結合はアミドもし
くはエステルである]である。
ーで修飾させたら、これを構造Q−Sp−SS−Wの化
合物[この化合物自体はメチルトリチオ抗腫瘍抗生物質
から取得し、そして式中、WおよびSpはこれまでに特
定されるものであり、そしてQは、H2NHNCO−、
H2NHNCS−、H2NHNCONH−、H2NHNC
SNH−、もしくはH2NO−である]と反応させて構
造Dの化合物(上述)を製造することができる。
により、本発明の実施例の項目における方法Bが構成さ
れている。類似する抗体−カルボニル構築物が、既述の
米国特許第5,144,012号において記載されてい
る。本明細書に実例として挙げられる大部分のリンカー
は新規のものであり、かつより広範囲の種類の構造およ
びそのためのより広範囲の安定性が実証されているとい
う利点を提供する。具体例として、本発明にとっては新
規のものであるアセトフェノンリンカーにより薬剤の加
水分解的放出特性がより良好である複合体が作成され、
そしてこの複合体は、本明細書において示される抗体例
と共に使用する場合にその有効性が一層高くなる。具体
的には、カリケアマイシン N−アセチル ガンマー
ヒドラジドと縮合させた4−ホルミルベンゼンプロピオ
ン酸もしくは4−アセチルベンゼン酪酸を用いてh−P
67.6から製造した2つの複合体(これら2つの複合
体は、図1の構造3の内、それぞれがZ1=−Hおよび
Z1=−CH3を有することのみが異なるに過ぎない)
は、それぞれインビトロでのIC50が1.0および0.
012ng/mLであり、そして特異性係数がそれぞれ
950および26,000である。アセトフェノンを基
にするリンカーはこの事例においては優れているように
思えるが、いずれかの特定のターゲッティング剤−薬剤
複合体についてどのリンカーが優れているかを予測する
ことは必ずしも簡単ではない。
いての、未修飾抗体と比較する場合の標的細胞株上の抗
原を認識する能力の測定、およびそれらの選択性および
細胞障害性効果の決定が含まれる。
合について、様々な濃度のテスト複合体を125I−ボル
トン ハンター(Bolton Hunter)試薬で
ラベル化した同一抗体の固定量と競合させる競合的結合
アッセイにおいて決定する。m−もしくはh−P67.
6については、HEL 92.1.7ヒト赤白血病細胞
[ATCC(American Type Cultu
re Colleciton)TIB 180]を10
7細胞/mLで用い、一方でCT−M−01については
細胞株A2780DDP(E.M.Newman、et
al.、”Biochem.Pharmacol.”3
7、443(1988))を用い、そしてm−もしくは
h−A33については細胞株COLO 205(ATC
C CCL 222)を用いる。標的細胞に対するラベ
ル化抗体の結合の50%阻害を取得するのに必要なテス
ト複合体の濃度を、50%阻害に必要なネガティブ抗体
の対照用調製物の濃度と比較する。
白質/mLに調節し、そして各々の6重試験用の4倍希
釈液を、各試料の合計7つの濃度について培地(5%の
熱不活化ウシ胎児血清を含むRPMI−1640)中で
調製する。対照抗体を同様の方法で希釈する。各希釈物
の0.05mLの分注を12×75mmのプラスチック
製試験管に移し、そして0.05mLの4μg/mLの
ラベル化対照抗体を添加する。この試験管を混合させ、
そして4℃で冷却する。その後0.1mLの冷却済み細
胞懸濁液を各試験管に添加する。すべての試験管を再度
混合させ、そして4℃で1時間インキュベートする。
めの対照が各アッセイに含まれている。最大結合は、
0.05mLの培地、0.05mLの125I−抗体、お
よび0.1mLの細胞を混合することにより決定し、一
方で非特異的結合は、0.05mLの500μg/mL
の未処理抗体、0.05mLのヨウ化抗体、および0.
1mLの細胞を混合することにより決定する。
各回毎に3mLの冷PBSを用いる遠心および再懸濁に
より2度洗浄する。この細胞を0.5mLのPBSに再
懸濁し、清浄な試験管に移し、そして放射活性をガンマ
ー計測器で決定する。
より算出する。
て得られる曲線から結合の50%阻害を生じる試料濃度
を内挿する。その後、各々のテスト済み複合体の相対的
免疫親和性を以下に示すように決定する。
陽性細胞および抗原−陰性細胞と共に1時間インキュベ
ートし、そして3日間培養するインビトロでのパルスア
ッセイにおいて決定する。生存率は、培養最後の24時
間の間の[3H]チミジン取り込みにより評定する。効
力測定の際、[3H]チミジン取り込みを50%阻害す
るのに必要なテスト複合体の濃度(IC50)を滴定曲線
から決定する。特異性は、P67.6、A33、および
m−CT−M−01について抗原−陽性細胞および抗原
−陰性細胞のIC50値を比較することにより決定する
か、あるいは同一薬剤と、h−CT−M−01複合体に
ついてはターゲッティング用でない抗体P67.6との
複合体、または抗−Tac複合体についてはMOPC−
21との複合体を用いることにより決定する。MOPC
−21(F.Melchers、”Biochem.
J.”119、765(1970))は、正常な状態で
生じていて生理学的に適合する抗原はいずれも認識しな
い抗体である。
−60ヒト前骨髄球白血病細胞(ATCC CCL 2
40)および抗原−陰性のRajiヒトバーキット(B
urkitt)白血病細胞(ATCC CCL 86)
を用い、一方でA33については、抗原−陽性のCOL
O 205細胞、および抗原−陰性のRaji細胞を用
い、そしてh−CT−M−01については、ZR−75
−1細胞(ATCCCRL 1500)を用いる。m−
CT−M−01については、抗原−陽性のA2780D
DP細胞および抗原−陰性のRaji細胞を用い、そし
てh−CT−M−01については、ZR−75−1細胞
(ATCC CRL 1500)を用いる。細胞を遠心
により回収し、計数し、そして〜106/mLの細胞濃
度で新鮮な培地(RPMI−1640+5%の熱不活化
ウシ胎児血清+抗生物質)中に再懸濁させる。
Lの薬剤等量に調節し、そして各々の試料の5重試験用
の10倍希釈液を、各試料の総計6つの濃度について培
地中で調製する。その上各試料セットと共に、培地対
照、ならびに薬剤対照としてのカリケアマイシン N−
アセチル ガンマーが含まれている。0.1mLの細胞
懸濁液の分注を0.1mLの試料を含む17×100m
mのプラスチック製試験管に添加し、一方で別の一連の
試験管を各細胞株用に調製する。これらの試験管の蓋を
緩く締め、そして空気中5%CO2の湿度雰囲気下、3
7℃で1時間インキュベートする。インキュベーション
終了時には細胞を、各回毎に8mLの培地を用いて遠心
および再懸濁により2回洗浄する。細胞ペレットを1m
Lの培地中に再懸濁させ、そして96−ウエルのマイク
ロタイタープレートで0.2mL/ウエルでの3重試験
用にプレート培養を行う。このプレートを先の要領で3
7℃で2日間インキュベートする。その後、0.1mL
の培地を各ウエルから取り除き、0.1μCiの
[3H]チミジンを含む0.1mLの新鮮な培地に入れ
替える。プレートをインキュベーターに戻してもう一日
間インキュベートする。プレートを凍結および解凍さ
せ、そして細胞をグラスファイバー製のフィルターマッ
ト上に回収する。取り込まれた[3H]チミジンの量を
液体シンチレーション係数法により決定する。
済みcpmの平均値を割り出し、そして[3H]チミジ
ン取り込みのパーセント阻害を以下に示す等式[式中、
阻害なし、および最大阻害についての値は、それぞれ培
地対照およびカリケアマイシン N−アセチル ガンマ
ーの最高濃度から取得する]により算出する。
て得られる曲線から[3H]チミジン取り込みの50%
阻害を生じる試料濃度(IC50)を内挿する。P67.
6、A33、およびm−CT−M−01複合体について
は、抗原−陽性細胞についての具体的な複合体の特異性
を、標的細胞に対するIC50への非標的細胞に対するI
C50の比率をとることにより算出する。同一の比率を遊
離の薬剤について算出する。その後その薬剤に対する2
つの細胞株の特異性の固有の違いを修正するために、各
試料の特異性係数を以下に示すように算出する。
ては以下に示すように、特異性係数をターゲッティング
用でない複合体とターゲッティング用複合体についての
IC50の比率として算出する。
5−8.2mm3の断片)を無胸腺マウス(ヌードマウ
ス)に皮下移植し、そしてテスト試料を、テスト群当た
り5匹のマウスおよび食塩水対照群当たり10匹のマウ
スを用い、腫瘍移植後2−3日目に開始するq4日×3
というスケジュールでの複数用量レベルで腹膜内(i
p)に接種する。腫瘍の容積は、Fowler社のウル
トラCALII電子カリパスを用いて腫瘍移植後最高4
2日まで毎週腫瘍の長さおよび幅を測定し、そして式:
mg腫瘍={長さ(mm)×幅(mm)}/2、を用い
て評定する。腫瘍成長阻害は、未処理対照と比較しての
処理済み動物の平均腫瘍容積の比率として算出し、そし
て「% T/C」として表現する。(0% T/Cは、
検出可能な腫瘍が存在しないことを示す。全ての対照動
物は簡単に測定することができる腫瘍を常時生じてい
る)。
ト白血病の骨髄細胞を、2ng/mLの薬剤等価物の存
在下でプレート培養する。形成されるコロニー数を計数
し、そしてCD−33抗原を認識しないh−CT−M−
01複合体からなる対照に対するパーセンテージとして
記録する。記録された全てのデータは、白血球細胞が良
好な抗原発現を示しかつこのような一般的な種類の治療
に対して良好な反応を示す一人の患者からの骨髄を用い
て作成した。
抹消血をテストした。様々な造血系統の細胞についての
前駆体細胞は、メチルセルロースのような半固形マトリ
ックス上で骨髄細胞および血液細胞を培養し、そして成
熟分化を遂げた細胞を含むコロニーの形成を観察するこ
とにより検出することができる。増殖して顆粒球もしく
はマクロマージ、あるいはその両方のコロニーを形成
し、そして顆粒球−マクロファージについてのコロニー
形成性単位(CFU−GM)と称される前駆体細胞が存
在する。幾つかのCFU−GMは7日以内にコロニーを
形成し(D7 CFU−GM)、幾つかのものはコロニ
ー形成に14日を必要とする(D14 CFU−GM)
[N.Jacobsen、et al.、”Bloo
d”52:221、(1978)、およびFerrer
o D et al.”Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA”80:4114、(198
3)]。抗−Tacで処理した血液細胞についてのD1
4 CFU−GMの増殖の阻害を、ターゲッティング用
でないMOPC 21複合体で処理したものと比較し
た。D14CFU−GMコロニー数を試料濃度に対して
プロットし、そして得られる曲線からD14 CFU−
GMコロニー増殖の50%阻害を生じる試料濃度を内挿
する。特異性は、ターゲッティング用複合体のIC50に
対するターゲッティング用でない複合体のIC50の比率
により測定する。正常な血液はCFU−GMコロニーを
生じず、そして正常な骨髄のD14 CFU−GMコロ
ニーは抗−Tac複合体によっては阻害されない。
および実施例に関して記載する。(製造物には本発明に
有用な化合物の合成法を記載されるが、その方法につい
ては既知の従来の技術が存在する。実施例には本発明に
とって有用であり、かつ新規である化合物の合成法が記
載される。)構造Aの合成(スキーム1およびスキーム2) 実施例1、化合物5 4−(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロピオン酸 4−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸(500mg、
3.1ミリモル)を、910mg(7.52ミリモル)
の臭化アリルと、実施例2に記載するのと同一の方法に
より反応させて610mg(82%)の2−プロペニル
−4−(2−プロペニルオキシ)−ベンゼンプロピオン
酸エステルを無色油状物として取得する。この生成物
は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。1
H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の生
成物と一致している。IR(neat)3450,174
0,1650,1610,1510cm-1。MS(CI
(低分解能))m/e 247(M+H)、229,2
15,187,175。C15H18O3についての質量分
析(計算値):C、73.15;H、7.37;(実測
値)C、73.09;H、6.74。
キシ)ベンゼンプロピオン酸エステル(271mg、
1.1ミリモル)を0.14mL(1.38ミリモル)
の10M水酸化ナトリウム溶液で、実施例2について記
載したのと同一の方法に従って処理して196mg(8
6%)の4−(2−プロペニルオキシ)ベンゼンプロピ
オン酸を白色粉末として取得する。この生成物は、更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。融点88−
89℃。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、
所望の生成物と一致している。IR(KBr)320
0,1720,1700,1610cm-1。MS(CI
(低分解能))m/e 207(M+H)、189,1
75,147。C12H14O3についての質量分析(計算
値):C、69.89;H、6.84;(実測値)C、
69.87;H、6.68。4−(2−プロペニルオキ
シ)ベンゼンプロピオン酸(120mg、0.58ミリ
モル)をオゾンで、実施例2について記載したのと同一
の方法により処理して100mg(82%)の4−(2
−オキシエトキシ)ベンゼンプロピオン酸を白色粉末と
して取得する。融点95−100℃。1H NMR(3
00MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一致して
いる。IR(KBr)3400,1740,1720,
1610cm-1。MS(CI(低分解能))m/e 2
07,191,179,165,149。
(7.24ミリモル)の3−ヒドロキシ−安息香酸、
3.0g(25.3ミリモル)の臭化アリル、および5
g(36.2ミリモル)の炭酸カリウムの混合物を室温
で12時間撹拌する。この混合物を20mLのエーテル
で希釈し、そして20mLの水で5回洗浄する。その後
有機層を20mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と20
mLの飽和塩酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有
機層を分離し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水さ
せる。この混合物を濾過し、そして有機溶液を減圧下で
濃縮して1.4g(88%)の3−(2−プロペニルオ
キシ)安息香酸の2−プロペニルエステルを無色透明の
油状物として取得する。この生成物は、更に精製を加え
ることなく次の反応に利用する。1H NMR(300
MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一致してい
る。IR(KBr)1720,1650,1600cm
-1。MS(CI(低分解能))m/e 219(M+
H)、203,175,161。C13H14O3について
の質量分析(計算値):C、71.54;H、6.4
7;(実測値)C、70.31;H、5.97。
。9mLのメタノール/水(3:2)中
の917mg(4.2ミリモル)の3−(2−プロペニ
ルオキシ)安息香酸の2−プロペニルエステルの溶液を
室温において、0.53mL(5.25ミリモル)の1
0M 水酸化ナトリウム溶液で処理する。この溶液を1
時間撹拌させ、その後に5mLの10%硫酸水素ナトリ
ウム溶液で酸性化させ、そして25mLの酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして減圧下で濃
縮して732mg(97%)の3−(2−プロペニルオ
キシ)安息香酸を白色粉末として取得する。この生成物
は、更に精製を加えることなく次の反応に利用する。融
点78−79℃。1H NMR(300MHz、CDC
l3)は、所望の生成物と一致している。IR(KB
r)3000,1690,1620。1590cm-1。
MS(CI(低分解能))m/e 179(M+H)、
161,135。C10H10O3についての質量分析(計
算値):C、67.41;H、5.66;(実測値)
C、67.37;H、5.59。
(1.68ミリモル)の3−(2−プロペニルオキシ)
安息香酸の溶液を−78℃に冷却する。青色が持続する
ようになるまでガラス管を通して気体を泡立たせながら
この溶液中にオゾンを導入する。その後アルゴン気流で
この溶液を除去し、そして1mLの硫化メチルを添加す
る。この溶液を20mLのエーテルで希釈し、そして水
で洗浄する。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム
に通し、その後に減圧下で濃縮して283mg(93
%)の3−(2−オキソエトキシ)安息香酸を無色の油
状物として取得する。この生成物は、更に精製を加える
ことなく次の反応に利用する。融点120−130℃。
1H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の生
成物と一致している。IR(KBr)3400,300
0,1680,1590cm-1。MS(CI(低分解
能))m/e 181(M+H)、163,139,1
19。
90g(6.61ミリモル)の4’−ヒドロキシアセト
フェノン、および1.93g(9.92ミリモル)の4
−ブロンモ酪酸エチルの溶液を48時間、2.74g
(19.8ミリモル)の炭酸カリウムおよび0.110
g(0.66ミリモル)のヨウ化カリウムと共に脱水条
件下で撹拌する。その後この反応混合物を減圧下で蒸発
させ、そして残渣をエーテルと水との間で分配する。有
機相を分離し、水で2度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を取
得する。これを暖めたエーテル−ヘキサン混合物から再
結晶させる。薄茶色の結晶を空気乾燥させると0.84
g(51%)の4−(4−アセチルフェノキシ)−酪酸
のエチルエステルが生じる。融点59−61℃。IR
(KBr)1740,1670cm-1。1H NMR
(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。MS
(FAB)m/e 251.1285△=−0.2mmμ
(M++H)。C14H18O4についての質量分析(計算
値):C、67.18;H、7.25;O、25.5
7;(実測値)C、67.16;H、7.16;O、2
5.68。
(4−アセチルフェノキシ)−酪酸のエチルエステル
(実施例1)の試料を撹拌しながら15mLのメタノー
ル/水(3:2)中に溶解する。その後、0.21g
(1.50ミリモル)の炭酸カリウムを添加し、そして
この反応物をアルゴン雰囲気下で18時間撹拌する。次
にこの反応混合物を引圧下で蒸発させ、そして残渣を2
0mLの0.1N水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。
この塩基性溶液をエーテルで洗浄し、水相を硫酸水素ナ
トリウムの添加により酸性化させ、そして得られる混合
物を酢酸エチルで抽出する。その後この溶液を硫酸マグ
ネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させると乳白
色固体が生じる。これを、等量のエーテルを添加しなが
ら酢酸エチルから結晶化させる。この操作により0.1
8g(80%)の4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸
を明薄茶色結晶として取得する。融点148−50℃。
IR(KBr)1730,1650cm-1。1H NM
R(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。M
S(FAB)m/e 223.0974△=−0.4mm
μ(M++H)。C12H14O4についての質量分析(計
算値):C、64.85;H、6.35;O、28.8
0;(実測値)C、64.61;H、6.36;O、2
9.03。
7ミリモル)を2.16g(11.05ミリモル)の4
−ブロモ酪酸エチル、3.06g(22.11ミリモ
ル)の炭酸カリウム、および触媒量(110mg、0.
74ミリモル)のヨウ化カリウムで、製造物3における
ものと同一の条件下で処理して黄色油状物を取得する。
ヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによる精製により、1.61gの4
−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸のエチルエステルを
薄黄色油状物として取得する。1H NMR(300M
Hz、CDCl3)は、所望の生成物と一致している。
IR(neat)1730,1700,1600,1580
cm-1。MS(CI(低分解能))m/e 237(M
+H)、191,115。
−ホルミルフェノキシ)酪酸のエチルエステルおよび8
50mg(6.15ミリモル)の炭酸カリウムの溶液を
6mLのメタノール/水(3:2)中、室温で8時間撹
拌する。その後この溶液を減圧下で濃縮する。残渣を1
0mLの0.1N水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、そ
して20mLのエーテルで洗浄する。水層を分離し、そ
して飽和塩酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水する。その後
この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して315m
gの4−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸を白色固体と
して取得する。この生成物は、更に精製を加えることな
く次の反応に利用する。融点62−63℃。1H NM
R(300MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一
致している。IR(KBr)3400,3000,17
00,1690,1590cm-1。MS(CI(低分解
能)) m/e 209(M+H)、191,123。
リモル)を1.73g(8.86ミリモル)の4−ブロ
モ酪酸エチル、3.34g(24.2ミリモル)の炭酸
カリウム、および触媒量(120mg、0.81ミリモ
ル)のヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載するのと同
一条件下で処理して1.73gの4−[4−(ヒドロキ
シメチル)フェノキシ]酪酸のエチルエステルを薄茶色
油状物(90%)として取得する。この生成物は、更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。1H NM
R(300MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一
致している。IR(neat)3400,1730,161
0,1580,1510cm-1。MS(CI)m/e
238,221,115。
[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酪酸のエチル
エステル、624.2mg(2.9ミリモル)のクロロ
クロム酸ピリジニウム、および触媒量の4Å分子篩の混
合物を2mLの塩化メチレン中、室温で3時間撹拌す
る。この混合物を20mLのエーテルで希釈し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して175mg(76%)の薄
黄色油状物を取得する。この油状物(150mg、0.
64ミリモル)を2.3mLのメタノール/水(3:
2)中に溶解し、そして307mg(2.22ミリモ
ル)の炭酸カリウムで、実施例4について記載した方法
に従って処理して100mg(75%)の4−(4−ホ
ルミルフェノキシ)酪酸を白色粉末として取得する。こ
の生成物は、更に精製を加えることなく次の反応に利用
する。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、
所望の生成物と一致している。IR(KBr)300
0,1740,1660cm-1。MS(CI(低分解
能))m/e 209(M+H)、191,123。
リモル)の4−ヒドロキシ−3−メチルアセトフェノン
を4−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。これにより
3.45g(98%)の4−(4−アセチル−2−メチ
ルフェノキシ)酪酸のエチルエステルを、引圧下、75
℃で乾燥させた後に金色油状物として取得する。IR
(neat)1740,1675cm-1。1H NMR(CD
Cl3)は、所望の生成物と一致している。MS(FA
B)m/e 265(M++H)。C15H20O4につい
ての質量分析(計算値):C、68.16:H、7.6
3;O、24.21;(実測値)C、67.92;H、
7.44;O、24.64。製造物3の方法に従って、
2.50g(9.46ミリモル)の4−(4−アセチル
−2−メチルフェノキシ)酪酸のエチルエステルをけん
化させて所望の化合物を固体として取得する。これを酢
酸エチル/エーテルから再結晶させると1.32g(5
9%)の4−(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)
酪酸が白色結晶として生じる。融点114−16℃。I
R(KBr)1730,1650cm-1。1H−NMR
(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。MS
(FAB)m/e 237(M++H)。C13H16O4に
ついての質量分析(計算値):C、66.08;H、
6.83;O、27.09;(実測値)C、65.8
8;H、6.92;O、27.20。
g、6.46ミリモル)を、1.73g(7.13ミリ
モル)の4−ブロモ酪酸エチル、2.69g(19.4
6ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(97.2
2mg、0.65ミリモル)のヨウ化ナトリウムで、製
造物3に記載される要領で処理して821mgの4−
[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェノキ]
酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物(47%)として
取得する。1H NMR(300MHz、CDCl3)
は、所望の生成物と一致している。IR(neat)350
0,1730,1620,1600cm-1。MS(CI
(低分解能))m/e 269(M+H)、251,2
23,195。
トキシフェノキ]酪酸のエチルエステル(431mg、
1.61ミリモル)を1.0g(4.8ミリモル)のク
ロロクロム酸ピリジニウムで、実施例5に記載される方
法により処理して280mg(65%)の4−(4−ホ
ルミル−2−メトキシフェノキシ)酪酸のエチルエステ
ルを無色油状物として取得する。1H NMR(300
MHz、CDCl3)は、所望の生成物と一致してい
る。IR(neat)1730,1690,1600,15
80cm-1。
キシ)酪酸のエチルエステル(240mg、0.90ミ
リモル)を3mLのメタノール/水(3:2)中に溶解
し、そして435mg(3.15ミリモル)の炭酸カリ
ウムで、実施例4について記載した方法に従って処理し
て125mg(58%)の4−(4−ホルミル−2−メ
トキシフェノキシ)酪酸を白色粉末として取得する。融
点143−148℃。1H NMR(300MHz、C
DCl3)は、所望の生成物と一致している。IR(K
Br)3575,3500,1720,1700,16
80,1600,1585cm-1。MS(CI(低分解
能))m/e 239(M+H)、221,207,1
53。
ル)の4−ホルミルケイ皮酸および32.61mgの酸
化プラチナの混合物を室温で一晩、風船により供給され
る水素雰囲気下で撹拌する。この混合物をシーライトを
通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣を0.1
Nの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてエーテルで
洗浄する。その後水層を酸性化させ、そして生成物を酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして硫酸マグネシウムに通して脱水させ
る。溶媒を減圧下で除去して、4−ホルミルフェニルプ
ロピオン酸と他の還元生成物との分離不可能な混合物を
取得する。この混合物は、性質決定を行うもしくは更に
精製を加えることなく次の反応に利用する。
酪酸 製造物3の方法を利用して、3.30g(18.41ミ
リモル)の3,4−ジメトキシ−5−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを4−ブロモ酪酸エチルでアルキル化させ
る。4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキ
シ)酪酸のエチルエステルを、60℃での高引圧下で乾
燥させた後に黄橙色油状物として取得する(5.45
g、100%)。IR(neat)1735,1690cm
-1。1H−NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一
致している。MS(FAB)m/e297(M++
H)。C15H20O6についての質量分析(計算値):
C、60.80;H、6.80;O、32.40;(実
測値)C、60.51;H、6.86;O、32.6
3。製造物3の方法に従い、4.70g(15.86ミ
リモル)の4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフ
ェノキシ)酪酸のエチルエステルの試料をけん化させて
所望の化合物をクリーム色固体として取得する。これを
酢酸エチル/エーテルから再結晶させると3.65g
(86%)の4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミル
フェノキシ)酪酸が乳白色結晶として生じる。融点90
−92℃。IR(KBr)1710,1690cm-1。
1H−NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一致し
ている。MS(FAB)m/e 269(M++H)。C
13H16O6についての質量分析(計算値):C、58.
20;H、6.01;O、35.79;(実測値)C、
58.10;H、6.09;O、35.81。
酪酸 製造物3の方法を利用して、2.61g(13.32ミ
リモル)の4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノー
ルを4−ブロモ酪酸エチルで処理する。このことによ
り、−70℃での高引圧下で乾燥させた後に茶色油状物
として所望の生成物を取得する。これをシリカゲルのカ
ラムでクロマトグラフにかけ、そしてエーテル/ヘキサ
ンの1:1混合物で溶出させると0.40g(10%)
の4−(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキ
シ)酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じる。
IR(neat)1735,1675cm-1。1H−NMR
(CDCl3)は、所望の生成物と一致している。MS
(FAB)m/e 311.1489△=+0.6mmμ
(M++H)。C16H22O6についての質量分析(計算
値):C、61.92;H、7.14;O、30.9
4;(実測値)C、61.48;H、7.04;O、3
1.48。
(0.577ミリモル)の4−(4−アセチル−2,6
−ジメトキシフェノキシ)−酪酸のエチルエステルを炭
酸カリウムで処理して乳白色固体を取得する。酢酸エチ
ル/エキサンからの再結晶により4−(4−アセチル−
2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸を白色結晶として
取得する(0.14g、88%)。融点122−24
℃。IR(KBr)1735,1660cm-1。1H−
NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一致してい
る。MS(FAB)m/e 283(M++H)。C14H
18O6についての質量分析(計算値):C、59.5
7;H、6.43;O、34.01;(実測値)C、5
9.34;H、6.40;O、34.26。
リモル)の4−ヒドロキシ−3−メトキシアセトフェノ
ンをアルキル化して固体を取得する。これを製造物3の
要領で再結晶させると3.23g(86%)の4−(4
−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸のエチルエ
ステルが白色結晶として生じる。融点53−55℃。I
R(KBr)1745,1675cm-1。1H−NMR
(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS
(FAB)m/e 281(M++H)。C15H20O5に
ついての質量分析値(計算値):C、64.27;H、
7.19;O、28.54、(実測値)C、64.2
6;H、7.05;O、28.69。
78ミリモル)の4−(4−アセチルー2−メトキシフ
ェノキシ)酪酸のエチルエステルをけん化する。これに
より、酢酸エチルから再結晶した後に4−(4−アセチ
ル−2−メトキシフェノキシ)酪酸を乳白色結晶として
取得する(1.61g、87%)。融点161−63
℃。IR(KBr)1720,1670cm-1。1H−
NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。
MS(FAB)m/e 253(M++H)。C13H16O
5についての質量分析値(計算値):C、61.90;
H、6.39;O、31.71、(実測値)C、61.
75;H、6.37;O、31.88。
リモル)を、2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中
の2.61g(13.4ミリモル)の4−ブロモ酪酸エ
チル、5.05g(36.5ミリモル)の炭酸カリウ
ム、および触媒量(182mg、1.22ミリモル)の
ヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載の要領で処理して
2.73gの4−[4−(3−オキソブチル)フェノキ
シ]酪酸のエチルエステルを薄茶色油状物として取得す
る(89%)。融点32−34℃。1H NMR(30
0MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致してい
る。IR(neat)1730,1720,1610,15
80,1510cm-1。MS(CI(低分解能))m/
e 279(M+H)、233,221。C16H22O4に
ついての質量分析値(計算値):C、69.04;H、
7.97、(実測値)C、68.33;H、7.68。
シ]酪酸のエチルエステル(716g、2.57ミリモ
ル)を5mLのメタノール/水(3:2)中に溶解し、
そして1.24g(9.0ミリモル)の炭酸カリウム
で、実施例4について記載の方法に従って処理して38
5mg(60%)の4−[4−(3−オキソブチル)フ
ェノキシ]酪酸を白色粉末として取得する。融点97−
99℃。1H NMR(300MHz、CDCl3)は所
望の生成物に一致している。IR(neat)1730,1
700,1620,1520cm-1。C14H18O4につ
いての質量分析値(計算値):C、67.18;H、
7.25、(実測値)C、66.55;H、7.09。
ル)の2−ヒドロキシ−4−メトキシアセトフェノンを
アルキル化させ、そして前述のように処理すると3.4
0g(91%)の4−(2−アセチル−5−メトキシフ
ェノキシ)酪酸のエチルエステルが黄色油状物として生
じる。IR(neat)1740,1665cm-1。1H−N
MR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。M
S(FAB)m/e 281(M+;H)。C15H20O5
についての質量分析値(計算値):C、64.27;
H;7.19;O、28.54、(実測値)C、64.
06;H、7.24;O、28.70。
(8.92ミリモル)の4−(2−アセチル−5−メト
キシフェノキシ)酪酸のエチルエステルを炭酸カリウム
で処理して白色固体を取得する。これを酢酸エチル/エ
ーテルから再結晶すると1.61g(71%)の4−
(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸が無色
結晶として生じる。融点127−29℃。IR(KB
r)1720,1655cm-1。1H−NMR(CDC
l3)は所望の生成物に一致している。MS(FAB)
m/e 253(M++H)。C13H16O5についての質
量分析値(計算値):C、61.90;H、6.39;
O、31.71、(実測値)C、61.82;H、6.
37;O、31.81。
ル)の3−(4−ヒドロキシフェニル−1−プロパノー
ル)を4−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この生
成物を高引圧下、70℃で乾燥させると4.70g(9
6%)の4−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノ
キシ]酪酸のエチルエステルが無色油状物として生じ
る。IR(neat)3400(br.),1735c
m-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致
している。MS(Cl)m/e 267(M++H)。C
15H22O4についての質量分析値(計算値):C、6
7.65;H、8.33;O、24.03、(実測値)
C、67.40;H、8.20;O、24.38。
。
5.51ミリモル)の4−[4−(3−ヒドロキシプロ
ピル)フェノキシ]酪酸のエチルエステルを炭酸カリウ
ムでけん化して固体を取得する。これを酢酸エチル−ヘ
キサン混合物から再結晶させて2.45g(66%)の
4−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]酪
酸を白色結晶として取得する。融点92−94℃。IR
(KBr)3420(br.)、1710cm-1。1H−
NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。
MS(Cl)m/e 239(M++H)。C13H18O4
についての質量分析値(計算値):C、65.53;
H、7.61;O、26.86、(実測値)C、65.
75;H、7.87;O、26.38。1.19g
(5.00ミリモル)の4−[4−(3−ヒドロキシプ
ロピル)フェノキシ]酪酸の試料を撹拌しながら250
mLの二塩化エメチレン中に溶解する。次に、3.77
g(17.49ミリモル)のクロロクロム酸ピリジニウ
ムを添加し、その混合物を4時間撹拌し、そしてその後
シーライトパッドを通して濾過する。その後この反応混
合物を等量のエーテルで希釈して塩を沈殿析出させる。
その後この混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、
そして濾液を蒸発させて茶色固体を取得する。この固体
をエーテル−ヘキサン混合物から再結晶させて、0.2
1g(18%)の4−[4−(3−オキソプロピル)フ
ェノキシ]酪酸を乳白色結晶として取得する。融点10
0−03℃。IR(KBr)1715cm-1。1H−N
MR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。M
S(CI)m/e 237(M++H)。C13H16O4に
ついての質量分析値(計算値):C、66.09;H、
6.83;O、27.09、(実測値)C、65.9
1;H、6.72;O、27.35。
実施例15、化合物20 4−[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキシ]酪
酸 3.42g(18.37ミリモル)の1−ヒドロキシ−
2−アセトナフトンの試料を製造物3に従ってアルキル
化する。この粗生成物を60℃の高引圧下で乾燥させて
5.21g(94%)の4−[(2−アセチル−1−ナ
フタレニル)−オキシ]酪酸のエチルエステルを金色液
体として取得する。IR(neat)1730,1665c
m-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致
している。MS(FAB)m/e 301(M++H)。
C18H20O4についての質量分析値(計算値):C、7
1.98;H、6.71;O、21.31、(実測値)
C、72.11;H、6.58;O、21.31。製造
物3の方法を利用して、2.84g(9.46ミリモ
ル)の4−[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキ
シ]酪酸のエチルエステルをけん化する。この粗生成物
を酢酸エチル/エーテルから再結晶させて1.15g
(45%)の4−[(2−アセチル−1−ナフタレニ
ル)オキシ]酪酸を金色結晶として取得する。融点10
4−06℃。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物
に一致している。IR(KBr)1720,1640c
m-1。C16H16O4についての質量分析値(計算値):
C、70.58;H、5.92;O、23.50、(実
測値)C、70.40;H、5.89;O、23.7
1。製造物16、化合物21 4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪
酸 製造物3の方法に従い、3.98g(18.41ミリモ
ル)の4−フルオロ−4’−ヒドロキシベンゾフェノン
を4−ブロモ酪酸エチルでアルキル化する。この黄色固
体粗生成物をエーテルから再結晶させて2.97g(4
9%)の4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノ
キシ]酪酸のエチルエステルを白色結晶として取得す
る。融点57−59℃。IR(KBr)1735,16
45cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生成物
に一致している。MS(FAB)m/e 311(M++
H)。C19H19O4Fについての質量分析値(計算
値):C、69.08;H、5.80;F、5.75;
O、19.37、(実測値)C、69.09;H、5.
62;F、5.95;O、19.34。
(1.45ミリモル)の4−[4−フルオロベンゾイ
ル)フェノキシ]酪酸のエチルエステルをけん化する。
この白色固体粗生成物をエーテル−ヘキサン混合物から
再結晶すると0.16g(36%)の4−[4−(4−
フルオロベンゾイル)フェノキシ]−酪酸が白色結晶と
して生じる。融点109−111℃。IR(KBr)1
735,1700,1640cm-1。1H−NMR(C
DCl3)は所望の生成物に一致している。MS(FA
B)m/e 303(M++H)。C17H15O4Fについ
ての質量分析値(計算値):C、67.54;H、5.
00;F、6.28;O、21.18、(実測値)C、
67.28;H、4.89;F;6.41;O、21.
42。実施例17、化合物22 4−(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジン吉草酸 4’−ピペラジノアセトフェノン(102mg)を1m
LのN,N−ジメチルホルムアミド中に溶解する。5−
ブロモ吉草酸メチル(0.077mL)および炭酸カリ
ウム(69mg)を添加した後、この混合物を室温で6
5時間撹拌する。TLC(10%MeOH/CH2C
l2)は、出発物質が残存せずに単一生成物のスポット
を示すはずである。この反応溶液を引圧下で蒸発させ
る。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で2度洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムに通して脱水させる。残渣を塩化メ
チレンに溶かし、水で2度洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ムに通して脱水する。溶媒の蒸発により137mgの4
−(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジン吉草酸の
メチルエステルを黄色結晶として取得し、この1H−N
MR(CDCl3)スペクトルは指定構造に一致する。
ラジン吉草酸のメチルエステル(15.3mg)を0.
1mLの水酸化カリウム溶液に懸濁させる(33.2m
g/mL)。100℃で150分間加熱した後には出発
物質は完全に溶解し、そしてTLC(10%MeOH/
CH2Cl2)により出発物質が存在していないことが示
される。0.2N HClの添加によりその反応溶液を
pH4に酸性化させた後、この水溶液を塩化メチレンで
抽出する。有機層を乾燥するまで蒸発させた後、残渣を
塩化メチレンに溶解し、そして濾過する。有機層の蒸発
により7mgの4−(4−アセチルフェニル)−1−ピ
ペラジン吉草酸を白色固体として取得する。1H−NM
R(CDCl3)スペクトルは指定構造に一致する。M
S(FAB)m/e 305(M++H)、327(M+
+Na)、348(M++2Na−H)。
ル)の3−クロロ−4−ヒドロキシベンンズアルデヒド
を既述の要領でアルキル化する。これにより4.65g
(93%)の4−(2−クロロ−4−ホルミルフェノキ
シ)酪酸のエチルエステルを橙色油状物として取得す
る。IR(neat)1730,1685cm-1。1H−N
MR(CDCl3)は所望の生成物に一致している。M
S(CI)m/e 271(M++H)。C13H15O4C
lについての質量分析値(計算値):C、57.68;
H、5.58;Cl、13.10;O、23.64、
(実測値)C、58.05;H、5.37;Cl、1
2.43;O、24.15。
3.00ミリモル)の4−(2−クロロ−4−ホルミル
フェノキシ)酪酸のエチルエステルをけん化して白色固
体を取得する。これを酢酸エチルから再結晶させて1.
78g(56%)の4−(2−クロロ−4−ホルミルフ
ェノキシ)酪酸を白色結晶として生じる。融点128−
31℃。IR(KBr)1730,1650cm-1。1
H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致してい
る。MS(CI)m/e 243(M++H)。C11H11
O4Clについての質量分析値(計算値):C、54.
45;H、4.57;Cl、14.61;O、26.3
7、(実測値)C、54.61;H、4.70;Cl、
14.25;O、26.42。実施例19、化合物26 5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)安息
香酸のメチルエステル 脱水条件下で、3.58g(18.41ミリモル)の5
−アセチルサリチル酸のメチルエステルを25mLの無
水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解する。この溶液
に3.07g(20.58ミリモル)の5−ブロモ−1
−ペンテン、6.83g(20.58ミリモル)の炭酸
カリウム、および0.246g(1.65ミリモル)の
ヨウ化カリウムを添加し、そしてこの反応混合物を周囲
の温度で24時間撹拌する。別の5−ブロモペンテンを
もう一回分この反応物に添加し、その後に先の他の2つ
の試薬をもう半回分ずつ添加し、そして撹拌を72時間
継続させる。その後この混合物を70℃の高引圧下で蒸
発させる。残渣をエーテル/水の間で分配し、そして有
機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そ
して引圧下で蒸発させると4.60g(95%)の5−
アセチル−2−(4−ペンテニルオキシ)安息香酸のメ
チルエステルが黄色液体として生じる。IR(neat)1
735,1710,1680cm-1。1H−NMR(C
DCl3)は所望の生成物に一致している。MS(FA
B)m/e 263(M++H)。C15H18O4について
の質量分析値(計算値):C、68.69;H、6.9
2;O、24.40、(実測値)C、68.60;H、
6.92;O、24.46。
−アセチル−2−(4−ペンテニルオキシ)安息香酸の
メチルエステルの試料をアルゴン雰囲気下で5mLの二
塩化メチレンに溶解し、そして撹拌しながらドライアイ
ス−アセトン槽中で−78℃に冷却する。次に、この溶
液が明青色に変化するまでオゾンガスを10分間通す。
その後0.5mLの硫化ジメチルを添加して反応を静止
させ、そして室温で2時間暖める。その後この混合物を
高引圧下で蒸発させるとアルデヒド粗生成物が油状物と
して生じ、これを「そのまま」第二段階に使用する。こ
れを5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、
そして1.02g(2.71ミリモル)の二塩酸ピリジ
ニウムを添加する。この反応混合物を密封し、そして2
0時間放置する。次に、これを50mLの水に注ぎ入
れ、エーテルで抽出し、そして有機相を再度水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、そして蒸発
させて油状結晶を取得する。これらを酢酸エチルとヘキ
サンとの混合物から再結晶させて0.109g(50
%)の5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキ
シ)安息香酸のメチルエステルを白色結晶として取得す
る。融点111−113℃。IR(KBr)1725,
1645cm-1。1H−NMR(CDCl3)は所望の生
成物に一致している。MS(FAB)m/e 281
(M++H)。C14H16O6についての質量分析値(計算
値):C、60.00;H、5.75;O、34.2
5、(実測値)C、59.96;H、5.75;O、3
4.27。製造物20、化合物27 4−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)酪酸 4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジルアルコール(1
g、5.91ミリモル)を1.44g(7.39ミリモ
ル)の4−ブロモ酪酸エチル、2.86g(20.69
ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量(88mg、
0.59ミリモル)のヨウ化ナトリウムで、製造物3に
記載する要領で処理して1.45gの4−[4−(ヒド
ロキシメチル)−2−ニトロフェノキシ]酪酸のエチル
エステルを薄黄色油状物として取得する(86%)。1
H−NMR(300MHz、CDCl3)は所望の生成
物に一致している。IR(neat)3400,1730,
1710,1630,1580cm-1。MS(CI)m
/e 284(M+H)、238。C13H17O6Nについ
ての質量分析値(計算値):C、55.12;H、6.
05、(実測値)C、55.36;H、6.03。
トロフェノキシ]酪酸のエチルエステル(300mg、
1.06ミリモル)を、799mg(3.71ミリモ
ル)のクロロクロム酸ピリジニウムで、実施例5に記載
の方法により処理して188mg(63%)の4−(4
−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)酪酸のエチルエス
テルを無色油状物として取得する。1H−NMR(30
0MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致してい
る。IR(neat)1730,1700,1610,15
70cm-1。MS(CI)m/e 282(M+H)。
シ)酪酸のエチルエステル(135mg、0.48ミリ
モル)を3mLのメタノール/水(3:2)に溶解し、
そして232mg(1.68ミリモル)の炭酸カリウム
で、実施例4について記載する方法に従って処理して8
4mg(69%)の4−(4−ホルミル−2−ニトロフ
ェノキシ)酪酸を黄色粉末として取得する。融点136
−139℃。1H−NMR(300MHz、CDCl3)
は所望の生成物に一致している。IR(KBr)340
0,1730,1700,1650,1600,157
0cm-1。MS(CI)m/e 254,236,22
4,208,196,168。
ル]−6−メトキシフェノキシ]酪酸 4’−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルアミ
ノ)アセトフェノン(500mg、1.84ミリモル)
を629mg(3.22ミリモル)の4−ブロモ酪酸エ
チル、764mg(5.53ミリモル)の炭酸カリウ
ム、および触媒量(182mg、1.22ミリモル)の
ヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載の要領で処理して
680mgの4−[2−[[(4−アセチルフェニル)
アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ]酪酸のエ
チルエステルを薄茶色油状物として取得する。1H−N
MR(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一
致している。IR(neat)3400,1730,166
0,1600cm-1。MS(CI)m/e 386(M
+H)、115。C22H27O5Nについての質量分析値
(計算値):C、68.55;H、7.06;N、3.
63、(実測値)C、68.27;H、6.81;N、
3.54。
アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ]酪酸のエ
チルエステル(250mg、0.65ミリモル)を5m
Lのメタノール/水(3:2)に溶解し、そして313
mg(2.27ミリモル)の炭酸カリウムで、実施例4
について記載の方法に従って処理して166mg(71
%)の4−[2−[[(4−アセチルフェニル)アミ
ノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ]酪酸を赤色固
体として取得する。融点85−95℃。1H−NMR
(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致し
ている。IR(KBr)3400,1720,163
0,1580cm-1。C20H23O5NNaについてのM
S(CI)m/e(計算値):380.1473、(実
測値)380.1482。358(M+H)、233,
223,221,136。
息香酸の1−(3−ブロモプロピル)エステル 36mLの二塩化メチレン中の0.744g(3.00
ミリモル)の5−アセチル−2−(4−ペンテニルオキ
シ)−安息香酸(実施例19)の溶液に対して、アルゴ
ン雰囲気下で撹拌しながら1.67g(12.0ミリモ
ル)の3−ブロモプロパノールを添加する。この後に
0.912g(9.0ミリモル)のトリエチルアミンお
よび1.66g(3.75ミリモル)のヘキサフルオロ
リン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウムを添加し、そしてこの反応
物を20時間撹拌する。その後この混合物を65℃の高
引圧下で蒸発させる。残渣をエーテルと水との間で分配
し、エーテル相を更に2度水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水させ、濾過し、そして蒸発させるとガム状物が
生じる。これをシリカゲルのカラムでクロマトグラフに
かけ、そして酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶出さ
せて0.80g(72%)の5−アセチル−2−(4−
ペンテニルオキシ)−安息香酸の1−(3−ブロモプロ
ピル)エステルを無色油状物として取得する。IR(ne
at)1730,1700,1680cm-1。1H−NM
R(CDCl3)は所望の生成物に一致している。MS
(FAB)m/e 369(M++H)。C17H21O4B
rについての質量分析値(計算値):C、55.30;
H、5.73;O、17.33;Br21.64、(実
測値)C、55.34;H、5.44;O、17.3
4;Br21.88。
(1.02ミリモル)の5−アセチル−2−(4−ペン
テニルオキシ)−安息香酸の1−(3−ブロモプロピ
ル)エステルをオゾン化し、そしてその後に二クロム酸
ピリジニウムで更に酸化させて部分的に結晶化している
無色ガム状物を取得するこれを、等量の酢酸エチルとヘ
キサンとの混合物から再結晶させると0.277g(7
0%)の5−アセチル−2−(3−カルボキシプロポキ
シ)−安息香酸の1−(3−ブロモプロピル)エステル
が白色結晶として生じる。融点103−05℃。IR
(KBr)1730,1645cm-1。1H−NMR
(CDCl3)は表題生成物に一致している。MS(C
I)m/e 389(M++H)。C16H19O6Brにつ
いての質量分析値(計算値):C、49.63;H、
4.95;O、24.79;Br、20.63、(実測
値)C、49.90;H、4.75;O、24.94;
Br、20.39。
トフェノンの溶液を730mg(15ミリモル)のシア
ン化ナトリウムの存在下で100℃で撹拌して暗色粘性
スラッジを取得する。この混合物を冷却させ、その後5
0mLの氷水に注ぎ入れ、そして6N HCl水溶液で
酸性化する。この酸性溶液を酢酸エチル(50mL×
2)で抽出し、そして有機層を合わせ、そして水で洗浄
する。その後この有機層を1.0Nの水酸化ナトリウム
水溶液で2度抽出する。塩基性の層をエーテルで1度洗
浄し、その後固体の硫酸水素ナトリウムで酸性化し、そ
して酢酸エチルで2度抽出する。この酢酸エチル層を合
わせ、その後10%の硫酸水素ナトリウム溶液および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネ
シウムに通して脱水させ、そして周囲の温度で減圧下で
濃縮して143mg(31%)の油状物を取得する。
メチルホルムアミドに溶解し、そして205mg(1.
05ミリモル)の4−ブロモ酪酸エチル、4.07g
(2.95ミリモル)の炭酸カリウム、および触媒量
(1.26mg、0.008ミリモル)のヨウ化ナトリ
ウムで、製造物3に記載の方法に従って処理して39g
の4−(4−アセチル−3−フルオロフェノキシ)酪酸
のエチルエステルを明茶色油状物として取得する(17
%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3)は所望
の生成物に一致している。C14H18O4FについてのM
S(CI(低分解能))m/e(計算値):269.1
189、(実測値)269.1191。
キシ)酪酸のエチルエステル(20mg、0.0745
ミリモル)を1mLのメタノール/水(3:2)中に溶
解し、そして30.91mg(0.22ミリモル)の炭
酸カリウムで、実施例4について記載の方法に従って処
理して14mg(82%)の4−(4−アセチル−3−
フルオロフェノキシ)酪酸を白色粉末として取得する。
融点110−111℃。1H−NMR(300MHz、
CDCl3)は所望の生成物に一致している。IR(K
Br)1710,1670,1610cm-1。C12H13
O4FNaについてのMS(CI(低分解能))m/e
(計算値):263.0695、(実測値)263.06
99。
を、1.79g(9.18ミリモル)の4−ブロモ酪酸
エチル、3.55g(25.71ミリモル)の炭酸カリ
ウム、および触媒量(11mg、0.07ミリモル)の
ヨウ化ナトリウムで、製造物3に記載の要領で処理して
1.84gの(2−アセチルフェノキシ)−酪酸のエチ
ルエステルを明黄色油状物として取得する(これは放置
すると固化する)。融点43−45℃。1H−NMR
(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致し
ている。IR(neat)1730,1660,1600c
m-1。MS(CI)m/e251(M+H)、232,
205。(2−アセチルフェノキシ)−酪酸のエチルエ
ステル(500mg、2.00ミリモル)を3mLのメ
タノール/水(3:2)に溶解し、そして828mg
(5.99ミリモル)の炭酸カリウムで、実施例4につ
いて記載する方法に従って処理して412mg(93
%)の(2−アセチルフェノキシ)−酪酸を白色粉末と
して取得する。1H−NMR(300MHz、CDC
l3)は所望の生成物に一致している。IR(KBr)
1710,1670,1590cm-1。C12H15O4N
についてのMS m/e(計算値):223.097
0、(実測値)223.0971。
ノイック酸 8mLのテトラヒドロフラン中の500mg(2.07
ミリモル)の2−アセチルフェノチアジンの溶液を−7
8℃に冷却し、そしてトルエン中の4.14mL(2.
07ミリモル)のカリウム ビス(トリメチルシリル)
アミドの0.5M溶液を添加する。5分後に、2mLの
テトラヒドロフラン中の[(6−ブロモヘキシル)オキ
シ]−(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシランの溶
液を添加し、そしてこの反応物を室温に暖める。この混
合物を25mLの酢酸エチルで希釈し、そして10%の
硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水し、そ
して減圧下で濃縮して暗色残渣を取得する。フラッシュ
クロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/酢酸エチル)
により318mg(33%)の1−[10−[6−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]ヘキシル]−10H−フェノチアジン−2−イル]
エタノンを暗色油状物として取得する。1H−NMR
(300MHz、CDCl3)は所望の生成物に一致し
ている。IR(neat)1680,1600,1560c
m-1。C26H37NO2SSiについてのMS m/e
(計算値):455.2314、(実測値)455.23
12。
0mg(0.33ミリモル)の1−[10−[6−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]ヘキシル]−10H−フェノチアジン−2−イル]
エタノンの溶液を、テトラヒドロフラン中の0.41m
L(0.41ミリモル)の1M フッ化テトラブチルア
ンモニウムで処理する。この反応物を室温で3時間撹拌
し、その後20mLの酢酸エチルで希釈する。有機層を
10%の硫酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウムに
通して脱水させ、そして減圧下で濃縮して114mgの
1−[10−(6−ヒドロキシヘキシル)−10H−フ
ェノチアジン−2−イル]エタノンを暗色油状物として
取得する。1H−NMR(300MHz、CDCl3)は
所望の生成物に一致している。IR(neat)3400,
1680,1590,1560cm-1。C20H23NO2
SについてのMS m/e(計算値)341.144
9、(実測値)341.1456。
ミド中の41mg(0.12ミリモル)の1−[10−
(6−ヒドロキシヘキシル)−10H−フェノチアジン
−2−イル]エタノンの溶液を、158mg(0.42
ミリモル)の二クロム酸ピリジニウムで処理し、そして
室温で12時間撹拌する。この混合物をエーテルで希釈
し。そして100mLのエーテルを用いながらシーライ
トのパッドを通して濾過する。この濾液を、10%の硫
酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で
連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウムに通して脱水
させ、そして減圧下で濃縮して10mg(23%)の2
−アセチル−10H−フェノチアジン−10−ヘキサン
酸を暗色残渣として取得する。1H−NMR(300M
Hz、CDCl3)は所望の生成物に一致している。M
S(CI)m/e 323(M++H)。
−(2−ジメチルアミノエチル)−ベンズアミド 0.140g(0.50ミリモル)の5−アセチル−2
−(3−カルボキシプロポキシ)−安息香酸のメチルエ
ステル(実施例19)の試料をスチーム槽で、5.49
mL(50.0ミリモル)のN,N−ジメチルエチレン
ジアミンと共に脱水条件下で5時間加熱する。この混合
物を20時間周囲の温度に冷まし、そして55℃の引圧
下で蒸発させる。得られる茶色ガム状物をエーテルで粉
砕し、そして残存する残渣を水に溶かし、そして塩酸で
酸性化する。その後これを酢酸エチルで抽出し、そして
この水溶液を引圧下で蒸発させるとガム状物が生じる。
次に、これを暖めたクロロホルムで粉砕し、そしてこの
溶液を蒸発させて茶色ガム状物を取得する。これを精製
用シリカゲルプレート上でのクロマトグラフにかけ、こ
のプレートをメタノールに対するクロロホルムの9/1
の混合物で溶出する。生成物のバンドをこのプレートか
ら切り出し、先の溶媒混合物で粉砕し、濾過し、そして
蒸発させると0.025g(15%)の5−アセチル−
2−(3−カルボキシプロポキシ)−N−(2−ジメチ
ルアミノエチル)−ベンズアミドが明茶色ガム状物とし
て生じる。MS(FAB)m/e 337.1753△=
+0.9mmμ(M++H)、359(M++Na)。1
H−NMR(CDCl3)は所望の生成物に一致してい
る。
−(2−トリメチルアミノエチル)−ベンズアミド(内
部塩) 2mLのメタノールおよび8mLのpH8.6のリン酸
緩衝液中の100mgの5−アセチル−2−(3−カル
ボキシプロポキシ)−N−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−ベンズアミドに0.5mLの硫酸ジメチルを添加
する。この反応物のpHを30分毎モニターし、そして
〜8.5のpHに戻す必要がある場合には0.1Nの水
酸化ナトリウムを添加する。4時間後にこの溶媒を引圧
下で除去し、そして生成物をクロロホルム中のメタノー
ル濃度勾配液を用いるBioSilAで精製して塩化5
−アセチル−2−(3−カルボメトキシプロポキシ)−
N−(2−トリメチルアミノエチル)−ベンズアミドを
取得し、これを引き続き次の段階に使用する。1H−N
MR(CDCl3):8.6ppm(1H,d)、8.
1ppm(1H,dd)、7.1ppm(1H,d)、
4.3ppm(2H,t)、4.0ppm(2H,br
t)、3.9ppm(2H,br s)、3.7ppm
(3H,s)、3.7ppm(1H,t)、3.3pp
m(9H,s)、2.1ppm(3H,s)、2.1p
pm(2H,t)、2.3ppm(2H,m)。
中に溶解し、そして過剰量の1N水酸化ナトリウムを用
いて周囲の温度で16時間処理する。有機共溶媒を引圧
下で除去し、そして残存する水溶液を1N HClで約
5のpHに酸性化する。その後この溶液を引圧下で蒸発
させてガラス状物を取得するが、これは放置すると結晶
化する。得られる5−アセチル−2−(3−カルボキシ
プロポキシ)−N−(2−トリメチルアミノエチル)ベ
ンズアミド(内部塩または分子内塩)は、更に精製する
ことなく使用することができる。MS(FAB)m/e
351(M++H)。
ル)−3−カルボキシアミドプロポキシ]安息香酸(内
部塩) 10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の1.16
gの5−アセチルサリチル酸のメチルエステルに、1g
のクロロ酢酸のメチルエステルおよび1.2gの炭酸カ
リウムを添加する。この混合物を周囲の温度で16時間
撹拌した後、この反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、そして水で一度、食塩水で二度洗浄する。酢酸エチ
ルを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして蒸発さ
せて5−アセチル−2−(カルボキシメトキシ)安息香
酸を粗生成物として取得する。−15℃でのメタノール
からの結晶化により0.6gの白色結晶を取得する。1
H−NMR(CDCl3):8.5ppm(1H,
d)、8.1ppm(1H,dd)、6.9ppm(1
H,d)、4.8ppm(2H,s)、4.0ppm
(3H,s)、3.8ppm(3H,s)、2.6pp
m(3H,s)。
−ジメチルエチレンジアミン中で、周囲の温度で16時
間撹拌する。その後この反応物を酢酸エチルおよび水で
希釈する。水層を酢酸エチルで5回抽出し、そして様々
な抽出物からの酢酸エチルを合わせ、硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、そして蒸発させて380mgの5−
アセチル−2−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−
3−カルボキシアミド−プロポキシ]安息香酸のメチル
エステルを、これ以降の利用について十分な純度を示す
黄色がかった油状物として取得する。1H−NMR(C
DCl3):8.6ppm(1H,d)、8.2ppm
(1H,dd)、8.1ppm(1H,br t)、7.
0ppm(1H,d)、4.7ppm(2H,s)、
4.0ppm(3H,s)、3.5ppm(2H,
q)、2.7ppm(3H,s)、2.6ppm(2
H,t)、2.3ppm(6H,s)。
ロホルム中の280mgの先の化合物に1mLのヨウ化
メチルを添加する。周囲の温度に3時間放置した後、揮
発性成分を除去する。1H−NMRにより、所望のヨウ
化5−アセチル−2−[N−(2−トリメチルアミノエ
チル)−3−カルボキシアミドプロポキシ]安息香酸の
メチルエステルの存在が示される。1H−NMR(CD
Cl3+CD3OD):8.8ppm(1H,br,
t)、8.6ppm(1H,d)、8.2ppm(1
H,dd)、7.1ppm(1H,d)、4.7ppm
(2H,s)、4.0ppm(3H,s)、3.9pp
m(2H,q)、3.8ppm(2H,t)、3.4
(9H,s)、2.6ppm(3H,s)。
解する。5等量の水酸化ナトリウムを、水中の5N溶液
として添加する。周囲の温度に5時間放置した後、希釈
したHClでpHを〜7.5に調節し、そして揮発性成
分を引圧下で除去して5−アセチル−2−[N−(2−
トリメチルアミノエチル)−3−カルボキシアミドプロ
ポキシ]安息香酸(内部塩)を含む粗生成物を取得す
る。MS(CI)m/e323(M++H)。
Q=H2NHN−)を、〜3−10等量のカルボニルリ
ンカー、および〜1−10%の酢酸もしくは他の適切な
酸触媒を含むアルコールもしくは他の適合性有機溶媒中
に溶解する。最少量の溶媒を用いると反応がより速くな
る。無水条件を用いると、縮合が平衡反応となるため最
高の結果がもたらされる。HPLCもしくは別法として
TLCにより反応が完結したことが示されるまで、〜2
0−60℃の温度でこの反応を進行させる。この反応に
は、リンカーおよび特異的反応条件に依存して、数時間
から一日もしくはそれを上回る日数が必要である。溶媒
を減圧下で除去し、そして粗生成物を、BioSil−
Aのような適切なシリカゲル上で、クロロホルムもしく
は酢酸エチルのいずれか中の0−20%メタノールの濃
度勾配液のような適切な溶媒系を用いて精製する。生成
物は構造段階用には十分な純度を示す。
ヒドラジドと縮合させた4−ホルミルフェノキシ酢酸
(1) HPLC保持時間:4.4分、 FAB MS:1641(M+H)、 最大UV吸収:291および305nm(酢酸エステ
ル)、1 H−NMR:図Iを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた4−ホルミル安息香酸(2) HPLC保持時間:5.2分、 FAB MS:1611(M+H)、 最大UV吸収:292および302nm(エタノー
ル)、1 H−NMR:図IIを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた4−ホルミル−3−メトキシ
フェノキシ酢酸(3) HPLC保持時間:4.7分、 FAB MS:1671(M+H)、 最大UV吸収:282、291、および325nm(エ
タノール)、1 H−NMR:図IIIを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた6−ホルミル−2−ナフトエ
酸(4) HPLC保持時間:6.1分、 FAB MS:1661(M+H)、 最大UV吸収:257、267、277、313、およ
び321nm(エタノール)、1 H−NMR:図IVを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた4−(2−オキソエトキシ)
ベンゼンプロピオン酸(5) HPLC保持時間:6.0分、 FAB MS:1669(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドと縮合させた3−(2−オキソエトキシ)
安息香酸(6) HPLC保持時間:5.5分、 FAB MS:1641(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチルフェノキ
シ)酪酸(7) HPLC保持時間:6.4分、 FAB MS:1683(M+H)、 最大UV吸収:285nm(エタノール)、1 H−NMR:図Vを参照せよ。
縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7) HPLC保持時間:6.2分、 最大UV吸収:285nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−(3−ホルミルフェノキ
シ)酪酸(8) HPLC保持時間:6.3分、 FAB MS:1669(M+H)。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−ホルミルフェノキ
シ)酪酸(9) HPLC保持時間:6.1分、 FAB MS:1669(M+H)、 最大UV吸収:291nm(エタノール)、1 H−NMR:図VIIを参照せよ。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチル−2−メ
チルフェノキシ)酪酸(10) HPLC保持時間:6.8分、 FAB MS:1697(M+H)。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−ホルミル−2−メ
トキシフェノキシ)酪酸(11) HPLC保持時間:5.5分、 FAB MS:1699(M+H)、 最大UV吸収:284、300、および316nm(ア
セトニトリル)。
ヒドラジドと縮合させた4−ホルミルベンゼンプロピ
オン酸(12) HPLC保持時間:5.6分、 FAB MS:1639(M+H)。
ヒドラジドと縮合させた4−(2,3−ジメトキシ−
5−ホルミルフェノキシ)酪酸(13) HPLC保持時間:5.8分、 FAB MS:1729(M+H)、 最大UV吸収:302nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチル−2,6
−ジメトキシフェノキシ)酪酸(14) HPLC保持時間:6.0分、 FAB MS:1743(M+H)、 最大UV吸収:287nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチル−2−メ
トキシフェノキシ)酪酸(15) HPLC保持時間:6.1分、 FAB MS:1713(M+H)、 最大UV吸収:284nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−[4−(3−オキシブチ
ル)フェノキシ]酪酸(16) HPLC保持時間:6.6分、 FAB MS:1611(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドと縮合させた4−(2−アセチル−5−メ
トキシフェノキシ)酪酸(17) HPLC保持時間:6.5分、 FAB MS:1713(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドと縮合させた4−[4−(3−オキソプロ
ピル)フェノキシ]酪酸(18) HPLC保持時間:9.8分、 FAB MS:1697(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドと縮合させた4−アセチルベンゼン酪酸
(19) HPLC保持時間:6.4分、 FAB MS:1667(M+H)、 最大UV吸収:281nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−[(2−アセチル−1−
ナフタレニル)オキシ]酪酸(20) HPLC保持時間:7.8分、 FAB MS:1733(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドと縮合させた4−[4−(4−フルオロベ
ンゾイル)フェノキシ]酪酸(21) HPLC保持時間:8.4分、 FAB MS:1763(M+H)、 最大UV吸収:284nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチルフェニ
ル)−1−ピペラジンペンタノイック酸(22) HPLC保持時間:5.0分、 FAB MS:1641(M+H)、 最大UV吸収:322nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた11−(4−アセチルフェノ
キシ)ウンデカノイック酸(23) HPLC保持時間:4.8分(65%アセトニトリル−
定組成)、 FAB MS:1781(M+H)、 最大UV吸収:286nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた5−[(4−アセチルフェニ
ル)アミノ]−5−オキソペンタノイック酸(24) HPLC保持時間:5.2分、 FAB MS:1710(M+H)、 最大UV吸収:295nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−(2−クロロ−4−ホル
ミルフェノキシ)酪酸(25) HPLC保持時間:6.5分、 FAB MS:1704(M+H)、 最大UV吸収:292nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた5−アセチル−2−(3−カ
ルボキシプロポキシ)安息香酸(26)のメチルエステ
ル HPLC保持時間:6.1分、 FAB MS:1741(M+H)、 最大UV吸収:285nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−ホルミル−2−ニ
トロフェノキシ)酪酸(27) HPLC保持時間:6.2分、 FAB MS:1741(M+H)、 最大UV吸収:294nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−[2−[[(4−アセチ
ルフェニル)アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキ
シ]酪酸(28) HPLC保持時間:7.7分、 FAB MS:1818(M+H)、 最大UV吸収:323nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−(4−アセチル−3−フ
ルオロフェノキシ)酪酸(30) HPLC保持時間:6.1分、 FAB MS:1701(M+H)、 最大UV吸収:273nm(エタノール)。
ヒドラジドと縮合させた4−(2−アセチルフェノキ
シ)酪酸(31) HPLC保持時間:6.1分、 FAB MS:1683(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドと縮合させた2−アセチル−10H−フェ
ノチアジン−10−ヘキサノイック酸(32) HPLC保持時間:6.2分、 FAB MS:1833(M+NH4)、 最大UV吸収:281nm、356nmには強力なショ
ルダー(CH3CN)。実施例61 カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドと縮合させた4−アセチルフェニル酢酸
(33) HPLC保持時間:5.0分、 FAB MS:1639(M+H)、 最大UV吸収:281nm(アセトニトリル)。
アセトニトリル、もしくは可溶性をよりよくするために
10−20%のN,N−ジメチルホルムアミドもしくは
テトラヒドロフランを含むアセトニトリルのような適切
な溶媒中に溶解し、そして〜2−5等量のN−ヒドロキ
シスクシンイミドおよび〜2−10等量の塩酸塩として
の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド(EDCI)を添加することによりOSu
エステル(Z3=N−スクシンイミジルオキシ)に転化
する。HPLCもしくは別法のTLCにより測定した際
に反応完了が示されるまで(これは通常1−8時間であ
る)、周囲の温度でこの反応を進行させる。その後、溶
媒を除去し、そして粗生成物を、BioSil−Aのよ
うな適切なシリカゲルで、クロロホルムもしくは酢酸エ
チルのいずれかの中の0−20%エタノールの濃度勾配
液のような適切な溶媒系を用いて精製する。その後、生
成物は、複合体形成段階にとっては十分な純度を示す。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−ホルミルフェノキシ酢酸(1) HPLC保持時間:6.5分。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−ホルミル安息香酸(2) HPLC保持時間:6.6分、 FAB MS:1708(M+H)、 最大UV吸収:310nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ酢
酸(3) HPLC保持時間:7.0分、 FAB MS:1768(M+H)、 最大UV吸収:279、288、および320nm(ア
セトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた6−ホルミル−2−ナフトエ酸(4) HPLC保持時間:7.4分、 FAB MS:1758(M+H)、 最大UV吸収:272、および323nm(エタノー
ル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロ
ピオン酸(5) HPLC保持時間:7.1分、 FAB MS:1766(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた3−(2−オキソエトキシ)安息香酸
(6) HPLC保持時間:7.7分、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸
(7) HPLC保持時間:7.5分、 FAB MS:1780(M+H)、 最大UV吸収:283nm(アセトニトリル)、1 H−NMR:図VIを参照せよ。
ヒドラジドの(1−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−
3−ピロリジンスルホン酸、一ナトリウム塩)エステル
(すなわち「スルホネート−N−ヒドロキシスクシンイ
ミド」とのエステル)と縮合させた4−(4−アセチル
フェノキシ)酪酸(7) HPLC保持時間:5.2分、 最大UV吸収:278nm(エタノール)。
N−ヒドロキシスクシンイミドエステルと縮合させた4
−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7) HPLC保持時間:7.6分、 最大UV吸収:283nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸
(8) HPLC保持時間:7.4分、 FAB MS:1766(M+H)、 最大UV吸収:283nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−ホルミルフェノキシ)酪酸
(9) HPLC保持時間:7.0分、 FAB MS:1766(M+H)、 最大UV吸収:289nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−アセチル−2−メチルフェノキ
シ)酪酸(10) HPLC保持時間:8.2分、 FAB MS:1794(M+H)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−ホルミル−2−メトキシフェノ
キシ)酪酸(11) HPLC保持時間:6.6分、 FAB MS:1796(M+H)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−ホルミルベンゼンプロピオン酸(1
2) HPLC保持時間:6.7分、 FAB MS:1736(M+H)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(2,3−ジメトキシ−5−ホルミル
フェノキシ)酪酸(13) HPLC保持時間:6.7分、 FAB MS:1826(M+H)、 最大UV吸収:298nm(エタノール)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−アセチル−2,6−ジメトキシ
フェノキシ)酪酸(14) HPLC保持時間:7.7分、 FAB MS:1840(M+H)、 最大UV吸収:286nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−アセチル−2−メトキシフェノ
キシ)酪酸(15) HPLC保持時間:7.2分、 FAB MS:1810(M+H)、 最大UV吸収:284nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−[4−(3−オキソブチル)フェノキ
シ]酪酸(16) HPLC保持時間:7.9分、 FAB MS:1808(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(2−アセチル−5−メトキシフェノ
キシ)酪酸(17) HPLC保持時間:7.4分、 FAB MS:1810(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−[4−(3−オキソプロピル)フェノ
キシ]酪酸(18) HPLC保持時間:13.1分、 FAB MS:1794(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−アセチルベンゼン酪酸(19) HPLC保持時間:7.7分。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−[(2−アセチル−1−ナフタレニ
ル)オキシ]酪酸(20) HPLC保持時間:9.4分、 FAB MS:1830(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−[4−(4−フルオロベンゾイル)フ
ェノキシ]酪酸(21) HPLC保持時間:9.3分、 FAB MS:1860(M+H)、 最大UV吸収:284nm(エタノール)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−アセチルフェニル)−1−ピペ
ラジンペンタノイック酸(22) HPLC保持時間:6.3分、 FAB MS:1863(M+H)、 最大UV吸収:306nm(1:1 アセトニトリル/
クロロホルム)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた11−(4−アセチルフェノキシ)ウンデ
カノイック酸(23) HPLC保持時間:15.5分、 FAB MS:1878(M+H)、 最大UV吸収:284nm(エタノール)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた5−[(4−アセチルフェニル)アミノ]
−5−オキソペンタノイック酸(24) HPLC保持時間:6.2分、 FAB MS:1807(M+H)、 最大UV吸収:292nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(2−クロロ−4−ホルミルフェノキ
シ)酪酸(25) HPLC保持時間:7.5分、 FAB MS:1800(M+H)、 最大UV吸収:290nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた5−アセチル−2−(3−カルボキシプロ
ポキシ)安息香酸(26)のメチルエステル HPLC保持時間:7.2分、 FAB MS:1838(M+H)、 最大UV吸収:284nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキ
シ)酪酸(27) HPLC保持時間:7.1分、 FAB MS:1811(M+H)、 最大UV吸収:293nm(エタノール)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−[2−[[(4−アセチルフェニル)
アミノ]メチル]−6−メトキシフェノキシ)酪酸(2
8) HPLC保持時間:9.2分、 FAB MS:1916(M+H)、 最大UV吸収:309nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(4−アセチル−3−フルオロフェノ
キシ)酪酸(30) HPLC保持時間:8.2分、 FAB MS:1798(M+H)、 最大UV吸収:270nm(エタノール)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−(2−アセチルフェノキシ)酪酸(3
1) HPLC保持時間:8.1分、 FAB MS:1780(M+H)、 最大UV吸収:なし。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた2−アセチル−10H−フェノチアジン−
10−ヘキサノイック酸(32) HPLC保持時間:8.3分、 FAB MS:1930(M+NH4)、 最大UV吸収:281nm(アセトニトリル)。
ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル
と縮合させた4−アセチルフェニル酢酸(33) HPLC保持時間:7.2分、 FAB MS:1736(M+H)、 最大UV吸収:280nm(アセトニトリル)。
のような適切な有機溶媒に溶解し、そして有機共溶媒の
濃度が〜10−30%になり、かつ〜2−10等量の活
性エステルを抗体のモル当たりに使用するように、pH
7.4のリン酸(50mM、100mM塩)のような適
切な緩衝液中の〜1−15mg/mLの抗体溶液にこれ
を添加する。複合体形成反応を周囲の温度で〜4−24
時間進行させる。この溶液を、必要に応じて半透膜の利
用により濃縮し、そしてSephacryl S−20
0ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィーに
より精製する。単量体分画をひとまとめにし、そして抗
体上の薬剤の積載量を、抗体については280nmで、
そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては333
nmもしくは他の適切な波長でのUV−VIS吸光度に
より評定する。
スクシンイミジルオキシ)として、それらを10−20
%のジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフランの
ような適切な溶媒中に溶解し、そして〜2−3等量のN
−ヒドロキシスクシンイミドおよび〜2−5等量の塩酸
塩としての1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド(EDCI)を添加することによ
り活性化する。TLCにより評定する際に反応の終結が
示されるまで(これは通常1−8時間である)、周囲の
温度でこの反応を進行させる。その後溶媒を除去し、そ
して粗生成物をBioSil−Aのような適切なシリカ
ゲルで、クロロホルム中の0−5%メタノールの濃度勾
配液のような適切な溶媒系を使用して精製する。生成物
は一般的には、酢酸エチル−ヘキサンの混合物もしくは
他の適切な溶媒からの再結晶により更に精製する。
した。
ド)調製物95 4−ホルミルフェノキシ酢酸(1)のN−ヒドロキシス
クシンイミドエステルCI MS:278(MH+)、N
MR(CDCl3+D6−DMSO):9.9ppm(1
H,s,CH=O)、7.9および7.1(各2H,
d,ArH)、5.2(2H,s,OCH2)、2.9
(4H,s,CH2CH2)。
−ヒドロキシスクシンイミドエステル CI MS:308(MH+)、NMR(CDCl3):
10.3ppm(1H,s,CH=O)、7.8(1
H,d,ArH)、6.6(1H,dt,ArH)、
6.55(1H,d,ArH)、5.1(2H,s,O
CH2)、3.95(3H,s,OCH3)、2.9(4
H,s,CH2CH2)。
ロキシスクシンイミドエステル CI MS:320(MH+)、NMR(CDCl3):
7.9および7.0(各2H,d,ArH)、4.2
(2H,s,OCH2)、2.9(6H,m,CH2CH
2+O=CCH2)、2.6(3H,s,O=CC
H3)、2.3(2H,m,CH2)。
ムアミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして
有機共溶媒の濃度が〜10−25%になり、かつ〜2−
20等量の活性エステルを抗体のモル当たりに使用する
ように、pH7.4のリン酸(50mM、100mM
塩)のような適切な緩衝液中の〜1−15mg/mLの
抗体溶液にこれを添加する。複合体形成反応を周囲の温
度で〜4−24時間進行させる。緩衝液を交換し、そし
て有機共溶媒および副産物を、pH5.5の酢酸塩緩衝
液(25mMの酢酸塩、100mMのNaCl)を用い
るPD−10のような脱塩カラムの利用により除去す
る。この溶液を必要に応じて半透膜の利用により濃縮
し、そしてこの生成物を更に精製を加えることなくこれ
以降の段階に使用する。抗体当たりに取り込まれたカル
ボニル基数は、通常、用いるOSuエステルの等量数の
約半分であり、そして所望であらば、p−ニトロフェニ
ルヒドラジンもしくは他の同等な方法を利用することに
より更に詳しく定量することができる。
ミドのような適切な有機溶媒により溶解し、そして有機
共溶媒の濃度が〜10−25%になりかつ〜2−15等
量のヒドラジドを抗体のモル当たりに使用するように、
pH の酢酸塩(50mM、100mM塩)のような
適切な緩衝液中〜1−15mg/mLの前段階からの抗
体−リンカー複合体(構造F)の溶液にこれを添加す
る。複合体形成反応を周囲の温度で〜4−24時間進行
させる。緩衝液を交換し、そして有機共溶媒および副産
物を、pH7.4の緩衝液(50mMのリン酸、100
mMのNaCl)を用いるPD−10のような脱塩カラ
ムの利用により除去する。この溶液を必要に応じて半透
膜の利用により濃縮し、そしてSephacrylS−
200ゲルのような標準サイズの排除クロマトグラフィ
ーにより精製する。単量体分画をひとまとめにし、そし
て抗体上の薬剤の積載量を、抗体については280nm
で、そしてカリケアマイシン ヒドラゾンについては3
33nmもしくは他の適切な波長でのUV−VIS吸光
度により評定する。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ホ
ルミルフェノキシ酢酸(1)の複合体 積載量:1.0M/M、 相対的
親和性:0.65、インビトロでのIC50:0.23n
g/mL、 特異性係数:1,600、インビボ:29
%T/C(2μg×3回投与−−5/5生存−28
日)、エックスビボ:95%阻害。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ホ
ルミルフェノキシ酢酸(1)の複合体 積載量:1.5M/M、 相対的
親和性:0.77、インビトロでのIC50:0.068
ng/mL、特異性係数:3,600、エックスビボ:
90%阻害。
ヒドラジドおよびm−CT−M−01と縮合させた4
−ホルミルフェノキシ酢酸(1)の複合体 積載量:2.0M/M、 相対的
親和性:0.84、インビトロでのIC50:1.5ng
/mL、 特異性係数:59。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ホ
ルミル安息香酸(2)の複合体 積載量:4.8M/M、 相対的
親和性:0.99、インビトロでのIC50:4.8ng
/mL、 特異性係数:>125、エックスビボ:6
3%阻害。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ホ
ルミル安息香酸(2)の複合体 積載量:4.0M/M、 相対的
親和性:1.05、インビトロでのIC50:4.0ng
/mL、 特異性係数:>125。
ヒドラジドおよびm−CT−M−01と縮合させた4
−ホルミル安息香酸(2)の複合体 積載量:2.3M/M、 相対的
親和性:0.90、インビトロでのIC50:5.6ng
/mL、 特異性係数:32。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ホ
ルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)の複合体 積載量:0.8M/M、 相対的
親和性:0.81、インビトロでのIC50:0.30n
g/mL、 特異性係数:375。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ホ
ルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)の複合体 積載量:0.9M/M、 相対的
親和性:0.76、インビトロでのIC50:0.12n
g/mL、 特異性係数:1,200、エックスビボ:
90%阻害。
ヒドラジドおよびm−CT−M−01と縮合させた4
−ホルミル−3−メトキシフェノキシ酢酸(3)の複合
体 積載量:2.1M/M、 相対的
親和性:0.88、インビトロでのIC50:5.6ng
/mL、 特異性係数:12。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた6−ホ
ルミル−2−ナフトエ酸(4)の複合体 積載量:2.0M/M、 相対的
親和性:0.73、インビトロでのIC50:0.047
ng/mL、特異性係数:675。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロピオン酸(5)の
複合体 積載量:1.1M/M、 相対的
親和性:1.09、インビトロでのIC50:2.22n
g/mL、 特異性係数:125。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(2−オキソエトキシ)ベンゼンプロピオン酸(5)の
複合体 積載量:0.6M/M、 相対的
親和性:1.11、インビトロでのIC50:0.45n
g/mL、 特異性係数:200、エックスビボ:71
%阻害。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた3−
(2−オキソエトキシ)安息香酸(6)の複合体 積載量:1.3M/M、 相対的
親和性:1.19、インビトロでのIC50:0.69n
g/mL、 特異性係数:100。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた3−
(2−オキソエトキシ)安息香酸(6)の複合体 積載量:0.8M/M、 相対的
親和性:1.91、インビトロでのIC50:0.32n
g/mL、 特異性係数:175。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体 積載量:2.7M/M、 相対的
親和性:0.75、インビトロでのIC50:0.098
ng/mL、特異性係数:6,400、インビボ:0%
T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、0
%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、
0%T/C(6μg×3回投与、5/5生存−28
日)、エックスビボ:96%阻害。
よびh−P67.6と縮合させた4−(4−アセチルフ
ェノキシ)酪酸(7)の複合体 積載量:3.2M/M、 相対的
親和性:0.78、インビトロでのIC50:0.001
ng/mL、特異性係数:10,000。実施例114(方法AもしくはB) カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体 積載量:1.7M/M、 相対的
親和性:0.96、インビトロでのIC50:0.017
ng/mL、特異性係数:29,500、インビボ:2
2%T/C(0.5μg×3回投与、5/5生存−28
日)、0%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−2
8日)、1%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−
28日)、0%T/C(6μg×3回投与、2/5生存
−28日)、エックスビボ:98%阻害。
ヒドラジドおよびh−CT−M−01と縮合させた4
−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体 積載量:3.4M/M、 相対的
親和性:未決定、インビトロでのIC50:0.048n
g/mL、特異性係数:6,200。
ヒドラジドおよびm−A33と縮合させた4−(4−
アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体 積載量:1.1M/M、 相対的
親和性:0.68、インビトロでのIC50:3.32n
g/mL、 特異性係数:0.72、インビボ:4%T
/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、5%
T/C(6μg×3回投与、5/5生存−28日)。
ヒドラジドおよびh−A33と縮合させた4−(4−
アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体 積載量:1.8M/M、 相対的
親和性:1.13、インビトロでのIC50:4.03n
g/mL、 特異性係数:0.96。
よびh−A33と縮合させた4−(4−アセチルフェノ
キシ)酪酸(7)の複合体 積載量:2.8M/M、 相対的
親和性:0.91、インビトロでのIC50:3.55n
g/mL、 特異性係数:2.6。
ヒドラジドおよび抗−Tacと縮合させた4−(4−
アセチルフェノキシ)酪酸(7)の複合体 積載量:2.1M/M、 相対的
親和性:未決定、インビトロでのIC50:0.004n
g/mL、特異性係数:250、エックスビボでのIC
50:1.0ng/mL、 特異性係数:100。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(3−ホルミルフェノキシ)酪酸(8)の複合体 積載量:1.7M/M、 相対的
親和性:1.00、インビトロでのIC50:0.38n
g/mL、 特異性係数:1,700。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−ホルミルフェノキシ)酪酸(9)の複合体 積載量:2.8M/M、 相対的
親和性:0.56、インビトロでのIC50:0.52n
g/mL、 特異性係数:2,900インビボ:12%
T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、9
%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28日)、
3%T/C(6μg×3回投与、4/5生存−28
日)、エックスビボ:98%阻害。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(4−ホルミルフェノキシ)酪酸(9)の複合体 積載量:1.8M/M、 相対的
親和性:0.70、インビトロでのIC50:0.087
ng/mL、特異性係数:11,000インビボ:17
%T/C(0.5μg×3回投与、5/5生存−28
日)、23%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−
28日)、9%T/C(3μg×3回投与、5/5生存
−28日)、0%T/C(6μg×3回投与、5/5生
存−28日)。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸(10)
の複合体 積載量:3.5M/M、 相対的
親和性:1.16、インビトロでのIC50:0.45n
g/mL、 特異性係数:2,900。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酪酸(10)
の複合体 積載量:1.6M/M、 相対的
親和性:1.07、インビトロでのIC50:0.041
ng/mL、特異性係数:5,100。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(1
1)の複合体 積載量:2.6M/M、 相対的
親和性:0.73、インビトロでのIC50:3.8ng
/mL、 特異性係数:575。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(1
1)の複合体 積載量:1.9M/M、 相対的
親和性:0.22、インビトロでのIC50:0.13n
g/mL、 特異性係数:1,800。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ホ
ルミルベンゼンプロピオン酸(12)の複合体 積載量:2.5M/M、 相対的
親和性:0.73、インビトロでのIC50:1.0ng
/mL、 特異性係数:950。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ホ
ルミルベンゼンプロピオン酸(12)の複合体 積載量:1.6M/M、 相対的
親和性:0.73、インビトロでのIC50:0.12n
g/mL、 特異性係数:2,000。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキシ)酪酸
(13)の複合体 積載量:1.0M/M、 相対的
親和性:1.16、インビトロでのIC50:1.1ng
/mL、 特異性係数:>375。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(2,3−ジメトキシ−5−ホルミルフェノキシ)酪酸
(13)の複合体 積載量:1.8M/M、 相対的
親和性:1.08、インビトロでのIC50:0.062
ng/mL、特異性係数:>9,800。実施例131(方法A) カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸
(14)の複合体 積載量:2.6M/M、 相対的
親和性:1.07、インビトロでのIC50:0.24n
g/mL、 特異性係数:>1,700。実施例132(方法A) カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチル−2,6−ジメトキシフェノキシ)酪酸
(14)の複合体 積載量:1.7M/M、 相対的
親和性:1.18、インビトロでのIC50:0.015
ng/mL、特異性係数:>40,500。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(1
5)の複合体 積載量:2.3M/M、 相対的
親和性:0.78、インビトロでのIC50:0.23n
g/mL、 特異性係数:875。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)酪酸(1
5)の複合体 積載量:1.7M/M、 相対的
親和性:0.80、インビトロでのIC50:0.029
ng/mL、特異性係数:13,500。実施例135(方法A) カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
[4−(3−オキソブチル)フェノキシ]酪酸(16)
の複合体 積載量:0.5M/M、 相対的
親和性:未決定、インビトロでのIC50:9ng/m
L、 特異性係数:2。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸(1
7)の複合体 積載量:2.3M/M、 相対的
親和性:0.98、インビトロでのIC50:0.088
ng/mL、特異性係数:1,100。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
(2−アセチル−5−メトキシフェノキシ)酪酸(1
7)の複合体 積載量:1.6M/M、 相対的
親和性:1.20、インビトロでのIC50:0.009
8ng/mL、特異性係数:21,500。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
[4−(3−オキソプロピル)フェノキシ]酪酸(1
8)の複合体 積載量:1.0M/M、 相対的
親和性:0.80、インビトロでのIC50:1.1ng
/mL、 特異性係数:80。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
[4−(3−オキソプロピル)フェノキシ]酪酸(1
8)の複合体 積載量:0.6M/M、 相対的
親和性:1.21、インビトロでのIC50:0.62n
g/mL、 特異性係数:90。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ア
セチルベンゼン酪酸(19)の複合体 積載量:2.6M/M、 相対的
親和性:0.50、インビトロでのIC50:0.012
ng/mL、 特異性係数:2,600インビボ:23
%T/C(0.5μg×3回投与、5/5生存−28
日)、10%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−
28日)、4%T/C(3μg×3回投与、4/5生存
−28日)、0%T/C(6μg×3回投与、2/5生
存−28日)、エックスビボ:99%阻害。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−ア
セチルベンゼン酪酸(19)の複合体 積載量:2.2M/M、 相対的
親和性:0.42、インビトロでのIC50:0.008
2ng/mL、特異性係数:31,500インビボ:2
1%T/C(0.5μg×3回投与、5/5生存−28
日)、25%T/C(1μg×3回投与、5/5生存−
28日)、0%T/C(3μg×3回投与、4/5生存
−28日)、0%T/C(6μg×3回投与、1/5生
存−28日)、エックスビボ:99%阻害。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキシ]酪酸
(20)の複合体 積載量:2.5M/M、 相対的
親和性:0.50、インビトロでのIC50:0.061
ng/mL、特異性係数:5,000インビボ:36%
T/C(1μg×3回投与、5/5生存−28日)、2
2%T/C(3μg×3回投与、5/5生存−28
日)、11%T/C(6μg×3回投与、4/5生存−
28日)、エックスビボ:76%阻害。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた4−
[(2−アセチル−1−ナフタレニル)オキシ]酪酸
(20)の複合体 積載量:1.8M/M、 相対的
親和性:0.66、インビトロでのIC50:0.006
7ng/mL、特異性係数:105,000。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪酸
(21)の複合体 積載量:2.5M/M、 相対的
親和性:0.67、インビトロでのIC50:99ng/
mL、 特異性係数:3。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
[4−(4−フルオロベンゾイル)フェノキシ]酪酸
(21)の複合体 積載量:1.8M/M、 相対的
親和性:0.76、インビトロでのIC50:63ng/
mL、 特異性係数:9。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジンペンタノイ
ック酸(22)の複合体 積載量:0.1M/M、 相対的
親和性:0.98、インビトロでのIC50:12ng/
mL、 特異性係数:2。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた11−
(4−アセチルフェノキシ)ウンデカノイック酸(2
3)の複合体 積載量:0.5M/M、 相対的
親和性:0.80、インビトロでのIC50:0.43n
g/mL、 特異性係数:175。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた11−
(4−アセチルフェノキシ)ウンデカノイック酸(2
3)の複合体 積載量:0.4M/M、 相対的
親和性:1.16、インビトロでのIC50:0.47n
g/mL、 特異性係数:125。
ヒドラジドおよびm−P67.6と縮合させた5−
[(4−アセチルフェノキシ)アミノ]−5−オキソペ
ンタノイック酸(24)の複合体 積載量:2.0M/M、 相対的
親和性:0.73、インビトロでのIC50:<0.00
5ng/mL、特異性係数:>1,200。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酪酸(25)
の複合体 積載量:2.0M/M、 相対的
親和性:0.31、インビトロでのIC50:0.007
1ng/mL、特異性係数:1,500。実施例151(方法A) カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた5−ア
セチル−2−(3−カルボキシプロポキシ)安息香酸
(26)の複合体 積載量:2.0M/M、 相対的
親和性:0.79、インビトロでのIC50:<0.00
5ng/mL、特異性係数:<9,600。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)酪酸(27)
の複合体 積載量:1.5M/M、 相対的
親和性:1.3、インビトロでのIC50:0.023n
g/mL、特異性係数:>4,500。実施例153(方法A) カリケアマイシン N−アセチル ガンマー ジメチル
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
[2−[[(4−アセチルフェニル)アミノ]メチル]
−6−メトキシフェノキシ]酪酸(28)の複合体 積載量:2.0M/M、 相対的
親和性:0.85、インビトロでのIC50:<0.00
5ng/mL、特異性係数:>5,000。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(4−アセチル−3−フルオロフェノキシ)酪酸(3
0)の複合体 積載量:1.5M/M、 相対的
親和性:1.01、インビトロでのIC50:0.005
ng/mL、特異性係数:4,800。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−
(2−アセチルフェノキシ)酪酸(31)の複合体 積載量:1.5M/M、 相対的
親和性:0.95、インビトロでのIC50:<0.00
5ng/mL、特異性係数:>7.000。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた2−ア
セチル−10H−フェノチアジン−10−ヘキサノイッ
ク酸(32)の複合体 積載量:1.5M/M、 相対的
親和性:1.25、インビトロでのIC50:0.021
ng/mL、特異性係数:2,300。
ヒドラジドおよびh−P67.6と縮合させた4−ア
セチルフェニル酢酸(33)の複合体 積載量:1.4M/M、 相対的
親和性:0.91、インビトロでのIC50:<0.00
5ng/mL、特異性係数:4,700。 記載される複合体は望ましくない細胞の増殖の阻害に役
立ち、このことは本発明の重要な一部分となっている。
従って本発明はまた、薬剤学的組成物、最も好ましくは
温血動物の体内への注入に適する非経口的組成物をも含
む。このような組成物は、薬品化学において共通に用い
られる方法により製剤される。これらの複合体は、生理
学的食塩水溶液および安全に非経口的投与を行うことが
できる他の水溶液のような生理学的に許容される液体中
に許容される状態で可溶化する。非経口投与のための生
成物は、使用直前の再構成のための固体、好ましくは凍
結乾燥形態で製剤および分散させられていることがよく
ある。このような製剤は本発明の組成物に役立つ。それ
らの製剤法は薬品化学者によりよく理解されており、一
般的にはそれらの製剤は、等張性を付与するための無機
塩と、再構成の際に乾燥調剤を迅速に溶解させるための
スクロースのような分散剤との混合物を含む。このよう
な製剤は、超純水もしくは生理学的に許容される緩衝液
を用いてその薬剤に基づく既知の濃度に再構成する。
ジュールは患者の症状を考慮した上で主治医が決定する
必要がある。
分割用量の形態で、しかも各一連の投与の間に数日もし
くは数週間の間隔を空けて投与するのが常となってい
る。これらの複合体は広い用量範囲にわたって効力を示
し、そして一週間当たりの用量は、通常約1から約1
0,000μg/m2までの薬剤、より好ましくは約1
0から約200μg/m2までの薬剤の範囲内に含まれ
るであろう。
りである。
(Z1)=Z2]m の細胞障害性薬剤複合体であって、式中、Z3は、モノ
−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断
片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれ
らの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは
遺伝子的に操作してあるそれらの等価物から選択される
蛋白質[この場合、この蛋白質への共有結合は「m」の
リシン側鎖との反応から形成されるアミドである]であ
るか、あるいはステロイド[この場合、このステロイド
への共有結合はアミドもしくはエステルである]であ
り、Alk1およびAlk2は独立に、ある結合、ある
いは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキ
レン鎖であり、Sp1は、ある結合、−S−、−O−、
−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH
2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH
2)n−Zであり、この式中、X、Y、およびZは独立
に、ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−で
あり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少な
くとも一つがある結合である必要があり、そしてAr’
は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキ
シ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレン
であり、ただしAlk1がある結合であるときはSp1
もある結合になり、nは、0から5までの整数であり、
R’は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−
C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C
3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリア
ルキルアンモニウム−A−[この場合、A−は塩を完成
させる薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一
つもしくは二つの基により場合によっては置換される分
岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、Ar
は、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキ
シ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、またはCOOR’、CONHR’、O(CH2)n
COOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)
nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’
[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものであ
る]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっ
ては置換される1,2−、1,3−、もしくは1,4−
フェニレンであるか、あるいは1,2−、1,3−、
1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、
2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンで
あるか、あるいは
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしArがナフチリデンであ
るとするとZ1は水素ではなく、そしてArがフェノチ
アジンであるとするとSp1は窒素にのみ連結する結合
になり、Sp2は、ある結合、−S−、もしくは−O−
であり、ただしAlk2がある結合であるときはSp2
がある結合になり、Z1は、H、(C1−C5)アルキ
ル、あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)
アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)
nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(C
H2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCON
HR’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるも
のである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合
によっては置換されるフェニルであり、Z2は、Q−S
p−SS−Wであり、この式中、Wは、
(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この
式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−
C10)アルキル、または(C1−C10)アルキレン基、
(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−ア
ルキル(C1−C5)基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、この
場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2
−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチ
ルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、2
−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、
2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、
5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、
5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、あるいは1
−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)ア
ルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基
により置換され、Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二
価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしくは三価
のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三
価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシク
ロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくは
ヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二価もし
くは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアル
キル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価もしく
は三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、この
場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチ
ルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オ
キサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、
N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくは
フェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合に
は、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級
(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級
(C1−C5)アルキルチオ基によりさらに置換されてい
てもよく、そしてQは、=NHNCO−、=NHNCS
−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、もしく
は=NHO−であり、mは、約0.1から15までの整
数である、上記細胞障害性薬剤複合体。
非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そして
Z1は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アル
コキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCO
OR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nC
ONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’は前記1に特定されるものである]の
内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置
換されるフェニルである、前記1に記載の細胞障害性薬
剤複合体。
非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そして
Z1は、H、もしくは(C1−C5)アルキルである、
前記1に記載の細胞障害性薬剤複合体。
ってある結合を形成し、そしてZ1は、H、もしくは
(C1−C5)アルキルである、前記1に記載の細胞障
害性薬剤複合体。
ってある結合を形成し、そしてZ1は、(C1−C5)
アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)
チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CO
NHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)n
COOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS
(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’は前記
1に特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換されるフェニルであ
る、前記1に記載の細胞障害性薬剤複合体。
−、−O−、−CONH−、−NHCO−、もしくは−
NR’[式中、nおよびR’は前記1に特定されるもの
であり、ただしAlk1がある結合であるとするとSp1
はある結合になる]である、前記2、前記3、前記4、
もしくは前記5に記載の細胞障害性薬剤複合体。
キル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、C
ONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)
nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくは
S(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’は前
記1に特定されるものである]の内の一つ、二つ、もし
くは三つの基で場合によっては置換される1,2−、
1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、ある
いは各々が(C1−C6)アルキル、(C1−C5)ア
ルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、またはCOOR’、CONHR’、O(C
H2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O
(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nC
ONHR’[式中、nおよびR’は前記1に特定される
ものである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場
合によっては置換される1,2−、1,3−、1,4
−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3
−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンである、
前記6に記載の細胞障害性薬剤複合体。
ローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的
もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、なら
びに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作し
てあるそれらの等価物であり、この蛋白質への共有結合
は「m」のリシン側鎖との反応から形成されるアミドで
ある、前記7に記載の細胞障害性薬剤複合体。
であり、この式中、Wは、
は前記1に特定されるものであり、そしてQは=NHN
CO−である、前記8に記載の細胞障害性薬剤複合体。
ルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、
CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(C
H2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、も
しくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよび
R’は前記1に特定されるものである]の内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される1,
2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、
Alk2とSp2とは一緒になってある結合を形成し、そ
してZ1は、H、もしくは(C1−C5)アルキルであ
る、前記9に記載の細胞障害性薬剤複合体。
lk1はC4アルキルであり、Arは1,4−フェニレン
であり、そしてZ1はC1アルキルである、前記10に記
載の細胞障害性薬剤複合体。
m−P67.6、h−もしくはm−CT−M−01、h
−もしくはm−A33、もしくは抗−Tacであり、そ
してZ2は、カリケアマイシン ガンマー ジメチル
ヒドラジド、もしくはカリケアマイシン N−アセチル
ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記11に
記載の細胞障害性薬剤複合体。
−01であり、そしてZ2は、カリケアマイシン N−
アセチル ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前
記12に記載の細胞障害性薬剤複合体。
6であり、そしてZ2は、カリケアマイシン N−アセ
チル ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記1
2に記載の細胞障害性薬剤複合体。
r−Sp2−Alk2−C(Z1)=Z2]mの化合物であっ
て、式中、Z3は、ハロゲン、ヒドロキシ、OM[この
場合、Mは塩を完成させる金属である]、−N3、
るいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキ
レン鎖であり、Sp1は、ある結合、−S−、−O−、
−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH
2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH2)
n−Zであり、この式中、X、Y、およびZは独立に、
ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてAr’
は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、CO
OR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S
(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、も
しくはS(CH2)nCONHR’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される1,2−、
1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただし
Alk1がある結合であるときはSp1がある結合にな
り、nは、0から5までの整数であり、R’は、−O
H、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミ
ノ、もしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−
A-[この場合、A-は塩を完成している薬剤学的に許容
されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基に
より場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状
の(C1−C5)であり、Arは、(C1−C6)アルキ
ル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、CO
NHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)n
COOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS
(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’は前記
1に特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換される1,2−、1,
3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは
1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、
1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは
2,7−ナフチリデンであるか、あるいは
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’は前記1に特定されるものである]の
内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっ
ては置換されており、ただしArがナフチリデンである
ときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチアジ
ンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合にな
り、Sp2は、ある結合、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしAlk2がある結合であるときはSp2があ
る結合になり、Z1は、H、(C1−C5)アルキル、
あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アル
コキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCO
OR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nC
ONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’は前記1に特定されるものである]の
内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置
換されるフェニルであり、Z2は、Q−Sp−SS−W
であり、この式中、Wは、
(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この
式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−
C10)アルキル、または(C1−C10)アルキレン基、
(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−ア
ルキル(C1−C5)基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、この
場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2
−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチ
ルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、2
−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、
2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、
5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、
5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、あるいは1
−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)ア
ルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基
により置換され、Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二
価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしくは三価
のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三
価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシク
ロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくは
ヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二価もし
くは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアル
キル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価もしく
は三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、この
場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチ
ルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オ
キサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、
N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくは
フェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合に
は、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級
(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級
(C1−C5)アルキルチオ基によりさらに置換されてい
てもよく、Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=
NHNCONH−、=NHNCSNH−、もしくは=N
HO−であり、そしてmは1である、上記化合物。
は非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そし
てZ1は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)ア
ルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nC
OOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)n
CONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’
[式中、nおよびR’は前記1に特定されるもである]
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換されるフェニルである、前記16に記載の化合物。
は非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そし
てZ1は、H、もしくは(C1−C5)アルキルである、
前記17に記載の化合物。
なってある結合を形成し、そしてZ1は、H、もしくは
(C1−C5)アルキルである、前記18に記載の化合
物。
なってある結合を形成し、そしてZ1は、(C1−
C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−
C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COO
R’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S
(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONH
R’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、n
およびR’は前記1に特定されるもである]の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである、前記19に記載の化合物。
−、−O−、−CONH−、−NHCO−、もしくは−
NR’であり、この式中、R’はこれまでに特定される
ものであり、ただしAlk1がある結合であるときはS
p1がある結合になる、前記17、前記18、前記1
9、もしくは前記20に記載の化合物。
ルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、
CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(C
H2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、も
しくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよび
R’は前記1に特定されるものである]の内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される1,
2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンである
か、あるいは各々が、(C1−C6)アルキル、(C1
−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、CONHR’、
O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOO
R’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH
2)nCONHR’[式中、nおよびR’は、前記1に
特定されるものである]の内の一つ、二つ、三つ、もし
くは四つの基で場合によっては置換される1,2−、
1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、
1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフ
チリデンである、前記21に記載の化合物。
Wであり、この式中、Wは、
は前記1に特定されるものであり、そしてQは=NHN
CO−である、前記22に記載の化合物。
なってある結合を形成し、Arは、(C1−C6)アル
キル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、C
ONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)
nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくは
S(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’は前
記1に特定されるものである]の内の一つ、二つ、もし
くは三つの基で場合によっては置換される1,2−、
1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、そして
Z1は、H、もしくは(C1−C5)アルキルである、前
記23に記載の化合物。
lk1はC4アルキルであり、Arは1,4−フェニレン
であり、そしてZ1はC1アルキルである、前記24に記
載の化合物。
ガンマー ジメチル ヒドラジド、もしくはカリケア
マイシン N−アセチル ガンマー ジメチル ヒドラ
ジドである、前記25に記載の化合物。
(Z1)=Z2]m の化合物であって、式中、Z3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、OM[この場合、Mは塩を完成させる金属であ
る]、−N3、
るいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキ
レン鎖であり、Sp1は、ある結合、−S−、−O−、
−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH
2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH2)
n−Zであり、この式中、X、Y、およびZは独立に、
ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてAr’
は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、CO
OR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S
(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、も
しくはS(CH2)nCONHR’の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基により場合によっては置換される1,2
−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、た
だしAlk1が、ある結合であるときはSp1がある結合
になり、nは、0から5までの整数であり、R’は、−
OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルア
ミノ、もしくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム
−A-[この場合、A-は塩を完成している薬剤学的に許
容されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基
により場合によって置換される分岐状もしくは非分岐状
の(C1−C5)鎖であり、Arは、(C1−C6)アル
キル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、C
ONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)
nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくは
S(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこ
れまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される1,2−、
1,3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、ある
いは1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6
−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしく
は2,7−ナフチリデンであるか、あるいは
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’は前記1に特定されるものである]の
内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっ
ては置換されており、ただしArがナフチリデンである
ときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチアジ
ンであるときはSp1が窒素にのみ連結している結合に
なり、Sp2は、ある結合、−S−、もしくは−O−で
あり、ただしAlk2がある結合であるときはSp2も
ある結合になり、Z1は、H、(C1−C5)アルキ
ル、あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)
アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)
nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(C
H2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCON
HR’[式中、nおよびR’は前記1に特定されるもの
である]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合に
よっては置換されるフェニルであり、Z2は酸素であ
り、そしてmは1であり、ただしArが、未置換の2,
6−ナフチレン、あるいは(C1−C6)アルキルもしく
は(C1−C5)アルコキシの内の一つの基で場合によっ
ては置換される1,3−もしくは1,4−フェニレンで
あり、かつAlk2がある結合であるときはSp1がある
結合、−O−、もしくは−NHCO−ではなくなる]上
記化合物。
は非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そし
てZ1は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)ア
ルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nC
OOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)n
CONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’
[式中、nおよびR’は前記27に特定されるもであ
る]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっ
ては置換されるフェニルである、前記28に記載の化合
物。
は非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖であり、そし
てZ1は、H、もしくは(C1−C5)アルキルである、
前記28に記載の化合物。
なってある結合を形成し、そしてZ1は、H、もしくは
(C1−C5)アルキルである、前記28に記載の化合
物。
なってある結合を形成し、そしてZ1は、(C1−
C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−
C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COO
R’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S
(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONH
R’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、n
およびR’は前記27に特定されるもである]の内の一
つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換され
るフェニルである、前記28に記載の化合物。
−、−O−、−CONH−、−NHCO−、もしくは−
NR’であり、この式中、R’はこれまでに特定される
ものであり、ただしAlk1がある結合であるとすると
Sp1はある結合になる、前記29、前記30、前記3
1、もしくは前記32に記載の化合物。
ルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チ
オアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、
CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(C
H2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、も
しくはS(CH2)nCONHR’の[式中、nおよび
R’は前記27に特定されるものである]内の一つ、二
つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される1,
2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレンである
か、あるいは各々が、(C1−C6)アルキル、(C1
−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、CONHR’、
O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOO
R’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH
2)nCONHR’[式中、nおよびR’は前記27に
特定されるものである]の内の一つ、二つ、三つ、もし
くは四つの基で場合によっては置換される1,2−、
1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、
1,8−、2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフ
チリデンである、前記33に記載の化合物。
なってある結合を形成し、Arは、(C1−C6)アル
キル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、C
ONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)
nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくは
S(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’は前
記27に特定されるものである]の内の一つ、二つ、も
しくは三つの基で場合によっては置換される1,2−、
1,3−、もしくは1,4−フェニレンであり、そして
Z1は、H、もしくは(C1−C5)アルキルである、前
記34に記載の化合物。
な媒質とを含んでなる、薬剤学的組成物。
非経口投与可能な媒質とを含んでなる、薬剤学的組成
物。
ことを含む、所望されない細胞の増殖を調節する方法。
患者に投与することを含む、所望されない細胞の増殖を
調節する方法。
細胞である、前記45もしくは46の方法。
よび約100mMのスクロースを含む、約7.4のpH
の約5mMのリン酸ナトリウム緩衝液中に溶解する複合
体の約1mg/mL溶液を凍結乾燥することにより取得
する、前記13もしくは14の複合体を含む、凍結乾燥
済み薬剤学的組成物。
(Z1)=Z2]m を製造するための方法であって、式中、Z2はQ−Sp
−SS−Wであり、そしてWは
(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、R5’は、水素、もしくは基RCO基であり、こ
の式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1
−C10)アルキルもしくは(C1−C10)アルキレン
基、(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール
−アルキル(C1−C5)基、あるいはヘテロアリールも
しくはヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であ
り、この場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フ
リル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−
(N−メチルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピ
リジル、2−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダ
ゾリル)、2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2
−、3−、5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3
−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、
あるいは1−、3−、4−、5−、6−、7−、もしく
は8−イソキノリルであり、全てのアリールおよびヘテ
ロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロ
キシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1
−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオア
ルコキシ基により置換され、Spは、直鎖状もしくは分
岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二価も
しくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価
もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもしくは
ヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール
−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C18)
基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテ
ロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、あるい
は二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アルキル基
であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニ
ル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミ
ダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イ
ソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニ
ル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基
である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジアルキル
アミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、も
しくは低級(C1−C5)アルキルチオ基により置換され
ることがあり、そしてQは、H2NHNCO−、H2NH
NCS−、H2NHNCONH−、H2NHNCSNH
−、もしくはH2NO−であり、Z2を、式 HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=O [式中、Alk1およびAlk2は独立に、ある結合、あ
るいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキ
レン鎖であり、Sp1は、ある結合、−S−、−O−、
−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH
2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH2)
n−Zであり、この式中、X、Y、およびZは独立に、
ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なく
とも一つがある結合である必要があり、そしてAr’
は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−C
OOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOO
R’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCO
NHR’、もしくは−S(CH2)nCONHR’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレン
であり、ただしAlk1がある結合であるときはSp1が
ある結合になり、nは、0から5までの整数であり、
R’は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−
C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−
C3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリア
ルキルアンモニウム−A-[この場合、A-は塩を完成さ
せる薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つ
もしくは二つの基により場合によっては置換される分岐
状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、Sp
2は、ある結合、−S−、もしくは−O−であり、ただ
しAlk2がある結合であるときはSp2がある結合にな
り、Z1は、H、(C1−C5)アルキル、あるいは(C1
−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C
4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COO
R’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−
S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONH
R’、もしくは−S(CH2)nCONHR’[式中、n
およびR’はこれまでに特定されるものである]の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れるフェニルであり、Arは、(C1−C6)アルキル、
(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、または−COOR’、−CON
HR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nC
OOR’、−O(CH2)nCONHR’、もしくは−S
(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれま
でに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換される1,2−、1,
3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは
1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、
1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは
2,7−ナフチリデンであるか、あるいは
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−
COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOO
R’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)n
CONHR’、もしくは−S(CH2)nCONHR’
[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものであ
る]の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合
によっては置換されており、ただしArがナフチリデン
であるときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノ
チアジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合
になる]の化合物と、約100℃を下回る沸点のアルコ
ール性溶媒中、約5%の酢酸もしくは他の類似の酸触媒
の存在下において約20−70℃下で約1−24時間反
応させ、そして式 HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2 [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
およびZ1はこれまでに特定されるものであり、ZはQ
−Sp−SS−Wであり、SpおよびWはこれまでに特
定されているものであり、そしてQは、=NHNCO
−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNC
SNH−、もしくは=NO−である]の中間体を単離
し、その後に式 HOCO−AlK1−Sp1−Ar−Sp2−AlK2−C
(Z1)=Z2 の化合物を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,
5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフ
ェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、もしくは他の適切な活性基と、DCC、ED
CI、もしくは他のカップリング剤の存在下において、
アセトニトリル、もしくは5−50%のDMFを含むア
セトニトリルのような不活性有機溶媒中で反応させて、
化合物 Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−
C(Z1)=Z2 [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
およびZ1はこれまでに特定されるものであり、Z
2は、Q−Sp−SS−Wであり、この式中、Spおよ
びWはこれまでに特定されるものであり、Qは、=NH
NCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=N
HNCSNH−、もしくは=NO−であり、そして
Z3’は、
そして最終的には化合物 Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−
C(Z1)=Z2 を、担体Z3[式中、Z3は、モノ−もしくはポリクロ
ーナル抗体、それらの抗原認識性断片、およびそれらの
化学的もしくは遺伝子的に操作してある等価物、ならび
に成長因子、およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に
操作してある等価物から選択される蛋白質である]と、
6.5と9.0との間のpHおよび4−40℃の温度の
水性緩衝溶液中で1−48時間反応させて、式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2]m [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
Z1、およびZ3はこれまでに特定されるものであり、
Z2はQ−Sp−SS−Wであり、この式中、Spおよ
びWはこれまでに特定されるものであり、Qは、=NH
NCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=N
HNCSNH−、もしくは=NO−であり、そしてm
は、約0.1から15までの整数である]の化合物を製
造することを含むか、あるいは式 HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(H)=O [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAl
k2はこれまでに特定されるものである]の化合物を、
N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テト
ラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4
−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、も
しくは他の適切な活性化用の基と、DCC、EDCI、
もしくは他のカップリング剤の存在下において、アセト
ニトリル、もしくは5−50%のDMFを含むアセトニ
トリルのような不活性有機溶媒中で反応させて、化合物 Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−
C(H)=O [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
およびZ3はこれまでに特定されるものである]を製造
し、そしてその後に化合物 Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−
C(H)=O を、担体Z3[式中、Z3はこれまでに特定されるもの
である]と、6.5と9.0との間のpHおよび4−4
0℃の温度の水性緩衝溶液中、1−48時間反応させ
て、式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(H)=O]m [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
Z3、およびmはこれまでに特定されるものである]の
化合物を製造し、そして最終的には化合物 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(H)=O]m を、式Z2[式中、Z2はQ−Sp−SS−Wであり、
この式中、SpおよびWはこれまでに特定されるもので
あり、そしてQは、H2NHNCO−、H2NHNCS
−、H2NHNCONH−、H2NHNCSNH−、も
しくはH2NO−である]の化合物と、4.0と6.0
との間のpHおよび4−40℃の温度の水性緩衝化溶液
中で1−48時間反応させて、式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(H)=Z2]m [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAl
k2、Z3、およびmはこれまでに特定されるものであ
り、Z2はQ−Sp−SS−Wであり、この場合、Sp
およびWはこれまでに特定されるものであり、そしてQ
は、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCON
H−、=NHNCSNH−、もしくは=NO−である]
の化合物を製造することによる、上記方法。
はある結合であり、Alk1は、ある結合、あるいは分
岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖で
あり、ただしAlk1がある結合であるとするとSp1は
ある結合になり、Z1は、(C1−C5)アルキルであ
り、そしてZ2は、カリケアマイシン N−アセチル
ガンマー ジメチル ヒドラジドである、前記10に記
載の細胞障害性薬剤複合体。
(Z1)=Z2]m [式中、Z3はヒューマナイズドP67.6(h−P6
7.6)であり、そしてmはゼロである]の蛋白質担
体。
ミノ酸配列。
ミノ酸配列。
限酵素地図。
制限酵素地図。
限酵素地図。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある4−ホルミルフ
ェノキシ酢酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図であ
る。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある4−ホルミル安
息香酸酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある4−ホルミル−
3−メトキシフェノキシ酢酸の陽子磁気共鳴スペクトル
を示す図である。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある6−ホルミル−
2−ナフトエ酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図であ
る。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある4−(4−ア
セチルフェノキシ)酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
ジメチル ヒドラジドのN−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルと縮合させてある4−(4−アセチルフェノ
キシ)酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示す図である。
ジメチル ヒドラジドと縮合させてある4−(4−ホ
ルミルフェノキシ)酪酸の陽子磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
Claims (4)
- 【請求項1】 式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2]m の細胞障害性薬剤複合体であって、式中、Z3は、モノ
−およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断
片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれ
らの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは
遺伝子的に操作してあるそれらの等価物から選択される
蛋白質[この場合、この蛋白質への共有結合は「m」の
リシン側鎖との反応から形成されるアミドである]であ
るか、あるいはステロイド[この場合、このステロイド
への共有結合はアミドもしくはエステルである]であ
り、Alk1およびAlk2は独立に、ある結合、ある
いは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキ
レン鎖であり、Sp1は、ある結合、−S−、−O−、
−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH
2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH
2)n−Zであり、この式中、X、Y、およびZは独立
に、ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−で
あり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少な
くとも一つがある結合である必要があり、そしてAr’
は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキ
シ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレン
であり、ただしAlk1がある結合であるときはSp1
もある結合になり、nは、0から5までの整数であり、
R’は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−
C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C
3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリア
ルキルアンモニウム−A−[この場合、A−は塩を完成
させる薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一
つもしくは二つの基により場合によっては置換される分
岐状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、Ar
は、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキ
シ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、またはCOOR’、CONHR’、O(CH2)n
COOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)
nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’
[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものであ
る]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっ
ては置換される1,2−、1,3−、もしくは1,4−
フェニレンであるか、あるいは1,2−、1,3−、
1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、
2,3−、2,6−、もしくは2,7−ナフチリデンで
あるか、あるいは 【化1】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしArがナフチリデンであ
るときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチア
ジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合にな
り、Sp2は、ある結合、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしAlk2がある結合であるときはSp2があ
る結合になり、Z1は、H、(C1−C5)アルキル、
あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アル
コキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCO
OR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nC
ONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換されるフェニルであり、Z2は、Q−Sp−SS−
Wであり、この式中、Wは、 【化2】 であり、R1は、 【化3】 、もしくはCH3であり、R2は、 【化4】 、もしくはHであり、R3は、 【化5】 、もしくはHであり、R4は、 【化6】 、もしくはHであり、R6もしくはR7は、H、もしくは 【化7】 であり、R5は、−CH3、−C2H5、もしくは−CH
(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この
式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−
C10)アルキル、または(C1−C10)アルキレン基、
(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−ア
ルキル(C1−C5)基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、この
場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2
−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチ
ルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、2
−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、
2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、
5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、
5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、あるいは1
−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)ア
ルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基
により置換されており、Spは、直鎖状もしくは分岐鎖
状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしく
は三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もし
くは三価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテ
ロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−も
しくはヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二
価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシク
ロアルキル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価
もしくは三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であ
り、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、
N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾ
リル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキ
ノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、
もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基であ
る場合には、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミ
ノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしく
は低級(C1−C5)アルキルチオ基によりさらに置換さ
れていてもよく、そしてQは、=NHNCO−、=NH
NCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、
もしくは=NHO−であり、mは、約0.1から15ま
での整数である、上記細胞障害性薬剤複合体。 - 【請求項2】 式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2]m の化合物であって、式中、Z3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、OM[この場合、Mは塩を完成させる金属であ
る]、−N3、 【化8】 Alk1およびAlk2は独立に、ある結合、あるいは分
岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキレン鎖で
あり、Sp1は、ある結合、−S−、−O−、−CON
H−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH2CH2)
2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH2)n−Zで
あり、この式中、X、Y、およびZは独立に、ある結
合、−NR’−、−S−、もしくは−O−であり、ただ
しn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つ
がある結合である必要があり、そしてAr’は、(C1
−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C
4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、
CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)n
COOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS
(CH2)nCONHR’の内の一つ、二つ、もしくは三
つの基で場合によっては置換される1,2−、1,3
−、もしくは1,4−フェニレンであり、ただしAlk
1がある結合であるときはSp1がある結合になり、n
は、0から5までの整数であり、R’は、−OH、(C
1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、もし
くは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A-[こ
の場合、A-は塩を完成している薬剤学的に許容される
アニオンである]の内の一つもしくは二つの基により場
合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の(C
1−C5)であり、Arは、(C1−C6)アルキル、
(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、CONH
R’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCO
OR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(C
H2)nCONHR’[式中、nおよびR’は請求項1
に特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしくは
三つの基で場合によっては置換される1,2−、1,3
−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは
1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、
1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは
2,7−ナフチリデンであるか、あるいは 【化9】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ま
たはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOO
R’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCO
NHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’は請求項1に特定されるものである]
の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によ
っては置換されており、ただしArがナフチリデンであ
るときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチア
ジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合にな
り、Sp2は、ある結合、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしAlk2がある結合であるときはSp2があ
る結合になり、Z1は、H、(C1−C5)アルキル、
あるいは(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アル
コキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCO
OR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nC
ONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式
中、nおよびR’は請求項1に特定されるものである]
の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては
置換されるフェニルであり、Z2は、Q−Sp−SS−
Wであり、この式中、Wは、 【化10】 であり、R1は、 【化11】 、もしくはCH3であり、R2は、 【化12】 、もしくはHであり、R3は、 【化13】 、もしくはHであり、R4は、 【化14】 、もしくはHであり、R6もしくはR7は、H、もしくは 【化15】 であり、R5は、−CH3、−C2H5、もしくは−CH
(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この
式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1−
C10)アルキル、または(C1−C10)アルキレン基、
(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール−ア
ルキル(C1−C5)基、またはヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であり、この
場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2
−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチ
ルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピリジル、2
−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、
2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、
5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、
5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、あるいは1
−、3−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−イソ
キノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリー
ルは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1−C3)ア
ルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオアルコキシ基
により置換され、Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二
価もしくは三価の(C1−C18)基、二価もしくは三価
のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三
価の(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシク
ロアルキル基、二価もしくは三価のアリール−もしくは
ヘテロアリール−アルキル(C1−C18)基、二価もし
くは三価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロアル
キル−アルキル(C1−C18)基、あるいは二価もしく
は三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、この
場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチ
ルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オ
キサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、
N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくは
フェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合に
は、Spは、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級
(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級
(C1−C5)アルキルチオ基によりさらに置換されてい
てもよく、Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=
NHNCONH−、=NHNCSNH−、もしくは=N
HO−であり、そしてmは1である、上記化合物。 - 【請求項3】 請求項1の複合体と非経口投与可能な媒
質とを含んでなる薬剤学的組成物。 - 【請求項4】 式Z2の化合物である標的誘導体 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2]m を製造するための方法であって、式中、Z2はQ−Sp
−SS−Wであり、そしてWは 【化16】 であり、R1は、 【化17】 、もしくはCH3であり、R2は、 【化18】 、もしくはHであり、R3は、 【化19】 、もしくはHであり、R4は、 【化20】 、もしくはHであり、R6もしくはR7は、H、もしくは 【化21】 であり、R5は、−CH3、−C2H5、もしくは−CH
(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子で
あり、R5’は、水素、もしくは基RCO基であり、こ
の式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1
−C10)アルキルもしくは(C1−C10)アルキレン
基、(C6−C11)アリール基、(C6−C11)アリール
−アルキル(C1−C5)基、あるいはヘテロアリールも
しくはヘテロアリール−アルキル(C1−C5)基であ
り、この場合、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フ
リル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−
(N−メチルピロリル)、2−、3−、もしくは4−ピ
リジル、2−、4−、もしくは5−(N−メチルイミダ
ゾリル)、2−、4−、もしくは5−オキサゾリル、2
−、3−、5−、もしくは6−ピリミジニル、2−、3
−、4−、5−、6−、7−、もしくは8−キノリル、
あるいは1−、3−、4−、5−、6−、7−、もしく
は8−イソキノリルであり、全てのアリールおよびヘテ
ロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロ
キシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1
−C3)アルコキシ、もしくは低級(C1−C5)チオア
ルコキシ基により置換され、Spは、直鎖状もしくは分
岐鎖状の二価もしくは三価の(C1−C18)基、二価も
しくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価
もしくは三価の(C3−C18)シクロアルキルもしくは
ヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール
−もしくはヘテロアリール−アルキル(C1−C18)
基、二価もしくは三価のシクロアルキル−もしくはヘテ
ロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、あるい
は二価もしくは三価の(C2−C18)不飽和アルキル基
であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニ
ル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミ
ダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イ
ソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニ
ル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基
である場合には、Spは、低級(C1−C5)ジアルキル
アミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、も
しくは低級(C1−C5)アルキルチオ基により置換され
ることがあり、そしてQは、H2NHNCO−、H2NH
NCS−、H2NHNCONH−、H2NHNCSNH
−、もしくはH2NO−であり、Z2を、式 HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=O [式中、Alk1およびAlk2は独立に、ある結合、あ
るいは分岐状もしくは非分岐状の(C1−C10)アルキ
レン鎖であり、Sp1は、ある結合、−S−、−O−、
−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH
2CH2)2N−、もしくは−X−Ar’−Y−(CH2)
n−Zであり、この式中、X、Y、およびZは独立に、
ある結合、−NR’−、−S−、もしくは−O−であ
り、ただしn=0であるとするとYおよびZの内の少な
くとも一つはある結合である必要があり、そしてAr’
は、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−C
OOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOO
R’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCO
NHR’、もしくは−S(CH2)nCONHR’の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れる1,2−、1,3−、もしくは1,4−フェニレン
であり、ただしAlk1がある結合であるときはSp1が
ある結合になり、nは、0から5までの整数であり、
R’は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−
C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−
C3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1−C3)トリア
ルキルアンモニウム−A-[この場合、A-は塩を完成さ
せる薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つ
もしくは二つの基により場合によっては置換される分岐
状もしくは非分岐状の(C1−C5)鎖であり、Sp
2は、ある結合、−S−、もしくは−O−であり、ただ
しAlk2がある結合であるときはSp2がある結合にな
り、Z1は、H、(C1−C5)アルキル、あるいは(C1
−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C
4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COO
R’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−
S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONH
R’、もしくは−S(CH2)nCONHR’[式中、n
およびR’はこれまでに特定されるものである]の内の
一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換さ
れるフェニルであり、Arは、(C1−C6)アルキル、
(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、または−COOR’、−CON
HR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nC
OOR’、−O(CH2)nCONHR’、もしくは−S
(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれま
でに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしく
は三つの基で場合によっては置換される1,2−、1,
3−、もしくは1,4−フェニレンであるか、あるいは
1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、
1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、もしくは
2,7−ナフチリデンであるか、あるいは 【化22】 であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、
(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、
(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−
COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOO
R’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)n
CONHR’、もしくは−S(CH2)nCONHR’
[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものであ
る]の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合
によっては置換されており、ただしArがナフチリデン
であるときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノ
チアジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合
になる]の化合物と、約100℃を下回る沸点のアルコ
ール性溶媒中、約5%の酢酸もしくは他の類似の酸触媒
の存在下において約20−70℃下で約1−24時間反
応させ、そして式 HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2 [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
およびZ1はこれまでに特定されるものであり、ZはQ
−Sp−SS−Wであり、SpおよびWはこれまでに特
定されているものであり、そしてQは、=NHNCO
−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNC
SNH−、もしくは=NO−である]の中間体を単離
し、その後に式 HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2 の化合物を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,
5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフ
ェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、もしくは他の適切な活性化用の基と、DC
C、EDCI、もしくは他のカップリング剤の存在下に
おいて、アセトニトリル、もしくは5−50%のDMF
を含むアセトニトリルのような不活性有機溶媒中で反応
させて、化合物 Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−
C(Z1)=Z2 [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
およびZ1はこれまでに特定されるものであり、Z
2は、Q−Sp−SS−Wであり、この式中、Spおよ
びWはこれまでに特定されるものであり、Qは、=NH
NCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=N
HNCSNH−、もしくは=NO−であり、そして
Z3’は、 【化23】 もしくは他の同等な酸活性化用の基である]を製造し、
そして最終的には化合物 Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−
C(Z1)=Z2 を、担体Z3[式中、Z3は、モノ−もしくはポリクロ
ーナル抗体、それらの抗原認識性断片、およびそれらの
化学的もしくは遺伝子的に操作してある等価物、ならび
に成長因子、およびそれらの化学的もしくは遺伝子的に
操作してある等価物から選択される蛋白質である]と、
6.5と9.0との間のpHおよび4−40℃の温度の
水性緩衝溶液中で1−48時間反応させて、式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(Z1)=Z2]m [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
Z1、およびZ3はこれまでに特定されるものであり、
Z2はQ−Sp−SS−Wであり、この式中、Spおよ
びWはこれまでに特定されるものであり、Qは、=NH
NCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=N
HNCSNH−、もしくは=NO−であり、そしてm
は、約0.1から15までの整数である]の化合物を製
造することを含むか、あるいは式 HOCO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(H)=O [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAl
k2はこれまでに特定されるものである]の化合物を、
N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テト
ラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4
−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、も
しくは他の適切な活性化用の基と、DCC、EDCI、
もしくは他のカップリング剤の存在下において、アセト
ニトリル、もしくは5−50%のDMFを含むアセトニ
トリルのような不活性有機溶媒中で反応させて、化合物 Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−
C(H)=O [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
およびZ3はこれまでに特定されるものである]を製造
し、そしてその後に化合物 Z3′CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−
C(H)=O を、担体Z3[式中、Z3はこれまでに特定されるもの
である]と、6.5と9.0との間のpHおよび4−4
0℃の温度の水性緩衝溶液中、1−48時間反応させ
て、式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(H)=O]m [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、Alk2、
Z3、およびmはこれまでに特定されるものである]の
化合物を製造し、そして最終的には化合物 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(H)=O]m を、式Z2[式中、Z2はQ−Sp−SS−Wであり、
この式中、SpおよびWはこれまでに特定されるもので
あり、そしてQは、H2NHNCO−、H2NHNCS
−、H2NHNCONH−、H2NHNCSNH−、も
しくはH2NO−である]の化合物と、4.0と6.0
との間のpHおよび4−40℃の温度の水性緩衝化溶液
中で1−48時間反応させて、式 Z3[CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C
(H)=Z2]m [式中、Alk1、Sp1、Ar、Sp2、およびAl
k2、Z3、およびmはこれまでに特定されるものであ
り、Z2はQ−Sp−SS−Wであり、この場合、Sp
およびWはこれまでに特定されるものであり、そしてQ
は、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCON
H−、=NHNCSNH−、もしくは=NO−である]
の化合物を製造することによる、上記方法。
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