DE69528016T2 - Konjugate von Methyltrithio-Antitumormitteln und Zwischenprodukte für deren Herstellung - Google Patents
Konjugate von Methyltrithio-Antitumormitteln und Zwischenprodukte für deren HerstellungInfo
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Description
- Diese Erfindung beschreibt Träger-Arzneimittelkonjugate, welche aus Disulfid-Analoga der Calicheamicin-Famillie von wirkkräftigen Antitumor-Antibiotika und ihren Derivaten hergestellt werden, als auch ähnlichen Analoga aus verwandten Antitumor- Antibiotika, wie den Esperamicinen. Der Träger kann ein Antikörper, Wachstumsfaktor oder Steroid sein, welcher auf eine unerwünschte Population von Zellen, wie jene eines Tumors, zielt. Ganze Proteinträger, als auch ihre Antigen-erkennenden Fragmente und ihre chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücke sind für den zielenden Teil des Konjugats brauchbar. Diese Erfindung schließt Verbindungen ein, welche für die Synthese dieser Konjugate erforderlich sind, passende pharmazeutische Zusammensetzungen der Träger-Arzneimittelkonjugate und ihr Verfahren der Verwendung.
- Spezieller schließt ein Aspekt der Erfindung ein cytotoxisches Arzneimittelkonjugat der Formel:
- Z³[CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²]m ein, worin
- Z³ ein Protein darstellt, ausgewählt aus mono- und polyklonalen Antikörpern, ihren Antigen-erkennenden Fragmenten und ihren chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücken, und Wachstumsfaktoren und ihren chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücken, worin eine kovalente Bindung zu dem Protein ein Amid ist, gebildet aus Umsetzung mit "m"-Lysin-Seitenketten, oder ein Steroid, worin die kovalente Bindung zu dem Steroid ein Amid oder ein Ester ist;
- m von etwa 0,1 bis 15 ist;
- Alk¹ und Alk² unabhängig eine Bindung oder verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellen;
- Sp¹ eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar' -Y-(CH&sub2;)n-Z darstellt, worin X, Y und Z unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen, unter der Voraussetzung, dass wenn n = 0, dann muss mindestens eins von Y und Z eine Bindung darstellen und Ar' steht für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)CONHR' oder S(CH&sub2;)CONHR', unter der Voraussetzung, dass wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung darstellt;
- n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt;
- R' eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Kette darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen von -OH, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, (C&sub1;- C&sub3;)-Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)-Trialkylammonium-A&supmin; worin A&supmin; ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches ein Salz komplettiert;
- Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der Voraussetzung, dass wenn Alk² eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung darstellt;
- Z¹ für H, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie hierin vorher definiert sind;
- Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie oben definiert sind, oder ein 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7- Naphthyliden oder
- jedes Naphthyliden oder Phenothiazin gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)COOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, dass wenn Ar für Naphthyliden steht, Z¹ nicht für Wasserstoff steht, und unter der Voraussetzung, dass wenn Ar für Phenothiazin steht, Sp¹ eine nur an Stickstoff gebundene Bindung darstellt;
- Z² für Q-Sp-S-S-W steht, worin W für
- steht, R&sub1;
- oder CH&sub3; darstellt; R&sub2;
- oder H darstellt;
- R&sub3;
- oder H darstellt; R&sub4;
- oder H darstellt,
- R&sub6; oder R&sub7; für H oder
- stehen;
- R&sub5; für -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5; oder -CH(CH&sub3;)&sub2; steht; X ein Iod- oder Bromatom darstellt; R&sub5;' ein Wasserstoff oder die Gruppe RCO darstellt, worin R für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylengruppe, eine (C&sub6;-C&sub1;&sub1;)-Arylgruppe, eine (C&sub6;-C&sub1;&sub1;)-Arylalkyl(C&sub1;-C&sub5;)-gruppe oder eine Heteroacryl- oder Heteroarylalkyl-(C&sub1;-C&sub5;)-gruppe steht, worin Heteroaryl als 2- oder 3- Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-(N-Methylpyrrolyl), 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-(N-Methylimidazolyl), 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl definiert ist, alle Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, Halogen-, Nitro-, nied.-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy oder nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Thioalkoxygruppen;
- Sp einen gerad- oder verzweigtkettigen bivalenten oder trivalenten (C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-Rest, bivalenten oder trivalenten Aryl- oder Heteroarylrest, bivalenten oder trivalenten (C&sub3;-C&sub1;&sub8;)-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest, bivalenten oder trivalenten Aryloder Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest, bivalenten oder trivalenten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest oder bivalenten oder trivalenten (C&sub2;-C&sub1;&sub8;) ungesättigten Alkylrest darstellt, worin Heteroaryl für Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl, Pyridinyl, N-Methylimidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, N-Methylcarbazoyl, Aminocumarinyl oder Phenazinyl steht und worin, wenn Sp einen trivalenten Rest darstellt, Sp zusätzlich substituiert sein kann durch nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Dialkylamino-, nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy-, Hydroxy- oder nied.-(C&sub1;-C&sub5;)- Alkylthiogruppen; und
- Q für =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- oder =NO- steht und schließt die Verwendung der Konjugate als Antitumormittel ein.
- Ein zweiter Aspekt dieser Erfindung bezieht modifizierte Arzneimittel ein, welche als Zwischenstoffe zum Konstruieren von Konjugaten der Formel:
- Z³[CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²]m
- brauchbar sind, worin Z¹, Z², Alk¹, Sp¹, Ar, Sp² und Alk² wie hierin vorher definiert sind;
- Z³ Halogen, Hydroxy, OM worin M für ein Metall steht, welches ein Salz komplettiert, -N&sub3;,
- oder
- darstellt;
- und m für 1 steht.
- Ein dritter Aspekt dieser Erfindung bezieht Linker ein, welche zum Konstruieren von Arzneimittelkonjugaten der Formel
- Z³[CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²]
- brauchbar sind, worin Z³ Halogen, Hydroxy, OM worin M für ein Metall steht, welches ein Salz komplettiert, -N&sub3;,
- oder
- darstellt;
- Alk¹ und Alk² unabhängig eine Bindung oder verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette sind;
- Sp¹ eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar'-Y-(CH&sub2;)n-Z darstellt, worin X, Y und Z unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen, unter der Voraussetzung, dass wenn n = 0, dann muss mindestens eins von Y und Z eine Bindung darstellen und Ar' steht für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', unter der Voraussetzung, dass wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung darstellt;
- n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt;
- R' eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Kette darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen von -OH, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, (C&sub1;- C&sub3;)-Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)-Trialkylammonium -A&supmin;, worin A&supmin; ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches ein Salz komplettiert;
- Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie oben definiert sind, oder ein 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7- Naphthyliden oder
- jedes Naphthyliden oder Phenothiazin gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro odet COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, dass wenn Ar für Naphthyliden steht, Z¹ nicht für Wasserstoff steht, und unter der Voraussetzung, dass wenn Ar für Phenothiazin steht, Sp¹ eine nur mit Stickstoff verbundene Bindung darstellt;
- Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der Voraussetzung, dass wenn Alk² eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung darstellt;
- Z¹ für H, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR' steht, worin n und R' wie hierin vorher definiert sind;
- Z² für Sauerstoff steht; und
- m für 1 steht,
- unter der Voraussetzung, dass wenn Ar für nicht subsituiertes 2,6-Naphthylen oder 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder (C&sub1;- C&sub5;)-Alkoxy und Alk² eine Bindung darstellt, Sp¹ keine Bindung, -O- oder -NHCO- darstellt.
- Chart 1: DNA- und Aminosäuresequenzen für h-P67.6 leichte Kette.
- Chart 2: DNA- und Aminosäuresequenzen für h-P67.6 schwere Kette.
- Chart 3: Plasmid für h-P67.6 leichte Kette Expression.
- Chart 4: Plasmid für Insertion von h-P67.6 schwere Kette.
- Chart 5: Plasmid für h-P67.6 leichte Kette Expression.
- Fig. I: Das protonmagnetische Resonanzspektrum von 4-Formylphenoxyessigsäure, kondensiert mit Calicheamicin N-Acetyl-gamma- dimethylhydrazid.
- Fig. II: Das protonmagnetische Resonanzspektrum von 4-Formylbenzoesäure, kondensiert mit Calicheamicin N-Acetyl-gamma- dimethylhydrazid.
- Fig. III: Das protonmagnetische Resonanzspektrum von 4-Formyl-3- methoxyphenoxyessigsäure, kondensiert mit Calicheamicin N- Acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- Fig. IV: Das protonmagnetische Resonanzspektrum von 6-Formyl-2- naphtoesäure, kondensiert mit Calicheamicin N-Acetyl-gamma- dimethylhydrazid.
- Fig. V: Das protonmagnetische Resonanzspektrum von 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure, kondensiert mit Calicheamicin N-Acetylgamma-dimethylhydrazid.
- Fig. VI: Das protonmagnetische Resonanzspektrum von 4-(4- Acetylphenoxy)butansäure, kondensiert mit Calicheamicin N- Acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccinimidester.
- Fig. VII: Das protonmagnetische Resonanzspektrum von 4-(4- Formylphenoxy)butansäure, kondensiert mit Calicheamicin N- Acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- Seitdem die Entdeckung der Methodik zum Herstellen monoklonaler Antikörper in den 1970ern veröffentlicht wurde (G. Köhler und C. Milstein, "Nature" 256, 495 (1975), wurden zahlreiche Anstrengungen unternommen, diese Proteine zu verwenden, um selektives Zielen von Antitumormitteln auf Tumore zu erreichen. (z. B. siehe T. Ghose und A. H. Blair, "CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems" 3, 263 (1987), G. A. Koppel, "Bioconjugate Chem." 1, 13 (1990) und J. Upeslacis und L. Hinman, "Ann. Rep. Med. Chem." 23, 151 (1988).) Obwohl in diesem Bereich weiterhin Fortschritte gemacht werden, produzieren die meisten klassischen Antitumormittel Antikörperkonjugate, welche aus einer Vielzahl von Gründen relativ ineffektiv sind. Unter den Gründen für diese Ineffektivität ist der Mangel an Wirkkraft des chemotherapeutischen Mittels und seine schlechte Ausnutzung aufgrund das Mangels an effizienter Abgabe der Arznei an seiner Wirkungsstelle.
- Die wirkkräftige Familie der Antibakterien- und Antitumormittel, welche zusammenfassend als die Calicheamicine oder der LL-E33288-Komplex bekannt sind, werden in US-Patent Nr. 4970198 (1990) beschrieben und beansprucht. Der wirkkräftigste Wirkstoff wird mit γ&sub1;I bezeichnet, was hierin einfach als Gamma erwähnt wird. Die Dihydroderivate dieser Verbindungen werden in US- Patent Nr. 5037651 (1991) beschrieben und die N-acylierten Derivate werden in US-Patent Nr. 5079233 (1992) beschrieben. Verwandte Verbindungen, welche in dieser Erfindung ebenfalls brauchbar sind, schließen die Esperamicine ein, welche in US- Patent Nr. 4675187 (1987); 4539203; 4555162 (sic US-Patent Nr. 4554162) und Europäischem Patent Nr. 289030 beschrieben und beansprucht werden. Alle diese Verbindungen enthalten ein Methyltrisulfid, das mit passenden Thiolen umgesetzt werden kann, um Disulfide zu bilden, wobei zur gleichen Zeit eine funktionelle Gruppe, wie ein Hydrazid oder ähnliches Nukleophil, eingeführt wird. Beispiele für diese Umsetzung mit Calicheamicinen werden in US-Patent Nr. 5053394 angegeben, welches ebenfalls zielgerichtete Formen der Calicheamicine offenbart.
- Zwei Verbindungen, welche für die Synthese von Konjugaten mit Trägermolekülen brauchbar sind, wie in US-Patent Nr. 5053394 offenbart und beansprucht, werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- R&sub5;' = H Gamma-Dimethylhydrazid
- R&sub5;' = Ac N-Acetyl-gamma-dimethylhydrazid
- Als Trägermoleküle werden in US-Patent Nr. 5053394 (siehe auch EP 392384) Wachstumsfaktoren, Antikörper, Antikörperfragmente und ihre genetisch oder enzymatisch konstruierten Gegenstücke eingeschlossen, welche hiernach einzeln oder als Gruppe als Träger bezeichnet werden. Die wesentliche Eigenschaft des Trägers ist seine Fähigkeit, ein Antigen oder einen Rezeptor zu erkennen, welcher mit einer unerwünschten Zelllinie in Verbindung gebracht wird. Beispiele für Träger werden in US-Patent Nr. 5053394 angegeben und solche Träger sind auch in der vorliegenden Erfindung angemessen. Antikörperträger können von fast allen Säugetierarten stammen (z. B. Maus, Mensch, Hund usw.) und können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden (z. B. murine Antikörper durch Hybridomen, menschliche Antikörper durch Hybridomen von transgenetischen Mäusen usw.).
- Spezielle Beispiele für Träger, welche hierin beispielhaft dargestellt werden, sind die Antikörper P67.6, A33, CT-M-01 und der "Anti-Tac"-Antikörper von Waldman. Diese Antikörper werden hier in zwei Formen verwendet: einer murinen Form, bezeichnet durch ein "m" (z. B. m-P67.6) und einer genetisch konstruierten, humanisierten Form, bezeichnet durch ein "h" (z. B. h-P67.6), wann immer passend. Die Basistechnologie für Humanisierung wird durch Winter in US-Patent Nr. 5225539 (1993) und durch Adair in WO 91/09967 (1991) offenbart. m-P67.6 wird in I. D. Bernstein et al., "J. Clin. Invest." 79, 1153 (1987) offenbart und erkennt das CD33-Antigen, welches an bestimmten menschlichen Myeloid- Tumoren vorherrschend ist, insbesondere akuter, nicht-lymphocytischer Leukämie (ANLL).
- Chart 1 und Chart 2 zeigen die DNA-Kodierung und vorhergesagte Aminosäuresequenzen der variablen Bereiche eines bestimmten h-P67.6, der zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung besonders geeignet ist. Der Rahmen für diesen Antikörper ist der EU-Rahmen für menschliches IgG&sub4;, welcher in Gottlieb et al., "Biochemistry: 9, 3115 (sic 3155) und 3161 (1970) gezeigt wird. Der Antikörper wurde unter Verwendung der in WO 91/09967 beschriebenen, allgemeinen Strategie hergestellt.
- Mit Bezugnahme auf die Charts werden die überlappenden Oligonucleotide, die synthetisiert wurden (Oligo L1 bis L8) doppelt unterstrichen gezeigt und das PCR-Zusammensetzungsverfahren (cf. WO 92/01059) wurde auf diese Sequenzen angewendet. Die CDR- Bereiche des Proteins sind mit einfachen Unterstreichungen gekennzeichnet und andere Aminosäuren, die aus den murinen Sequenzen genommen wurden, werden mit einer doppelten Unterstreichung gezeigt. Die Restriktionsstellen, die verwendet wurden, um die Sequenzen in Plasmide zu spleißen, werden am Beginn und Ende der Sequenzen angezeigt. Der variable Teil der schweren Kette wurde in Plasmid pMRR14 geklont (WO 93/06231), um das mit pAL63 (Chart 3) bezeichnete Plasmid zu ergeben, und der variable Teil der leichten Kette wurden in Plasmid pMRR15 (Chart 4) geklont, um pAL60 (Chart 5) zu ergeben. Plasmide pMRR14 und pMRR15 enthielten jeweils die konstanten Bereiche der schweren und leichten Ketten und daher enthielten pAL63 und pAL60 vollständige Sequenzen für die schweren und leichten Ketten von P67.6. Die Plasmide wurden in CHO-L761-Zellen co-transferiert, um eine h-P67.6 herstellende Linie zu erzeugen, aus welcher das h-P67.6 durch Standardverfahren gereinigt wurde. Das sich ergebende h-P67.6 band an HL60-Zellen in Konkurrenz mit murinen Antikörpern mit etwa einem 50% Verlust der Immunaffinität. Diese Bindung wurde durch Pre-Inkubation mit löslichem CD33-Antigen gehemmt.
- Der Antikörper m-CT-M-14-01 wird in EP-86 401482.4/0208615 offenbart und erkennt das polyepitheliale Mucin-(PEM)-Antigen, welches auf vielen menschlichen festen Tumoren vorhanden ist, insbesondere von Brust, Lunge und den Eierstöcken. Die humanisierte Version dieses Antikörpers, h-CT-M-01, wird in WO 93/06231 (1993) beschrieben. Der Antikörper m-A33 wird in US- Patentanmeldung Seriennummern 327765; 673153 und 671132 offenbart (nun erteilt als US-Patente Nr. 5160723 und 5431897) und ist ein muriner Antikörper, welcher ein Glycoprotein-Antigen erkennt, welches an Dickdarmkrebszellen vorhanden ist. Die humanisierte Version dieses Antikörpers, h-A33, wird in UK-Patentanmeldung 9315249.4 offenbart.
- Anti-Tac wird in T. A. Waldmann et al., "J. Immunol." 126, 1393 (1981) offenbart und ist ein muriner Antikörper, welcher mit dem IL-2-Rezeptor reaktiv ist, der an aktivierten und funktionell reifen T-Zellen, einschließlich abnorm aktivierten Leukämiezellen gefunden wird.
- Die zwei in US-Patent Nr. 5053394 offenbarten Basistypen von Konjugaten sind jene, welche an die Lysin-Reste des Antikörpers gebunden werden und jene, welche an die oxidierten Kohlenhydratreste gebunden werden, und zwar unter Verwendung des in US-Patent Nr. 4671958 gelehrten Verfahrens. Lysin-Anbindung, wie sie in US-Patent Nr. 5053394 offenbart wird, produziert Konjugate, welche unter normalen physiologischen Bedingungen gegenüber Hydrolyse stabil sind. Die Kohlenhydrat-basierten Konjugate, welche die Bildung eines Hydrazon aus einem Hydrazid oder ähnlichem Derivat einbeziehen, sind unter bestimmten Bedingungen hydrolytisch instabil, und das ist in vielen Fällen ein Vorteil. Etwas Instabilität wird häufig gebraucht, um Abgabe des Arzneimittels zu erlauben, sobald das Konjugat in die Zielzelle internalisiert worden ist, aber ein gewisser Grad an Stabilität ist wichtig, um vorzeitige Abgabe des Arzneimittels aus dem Antikörper zu verhindern. Jedoch leiden diese Kohlenhydrat-basierten Konjugate unter verschiedenen Nachteilen. Zuerst ist es notwendig, Periodat zu verwenden, um Aldehyde aus den Kohlenhydratresten des Antikörpers zu erzeugen. Antikörper enthalten Cysteine, Cystine, Methionine, Tryptophane oder Tyrosin-Reste, welche zum ordentlichen Funktionieren des Antikörpers notwendig sind. Jedoch können diese gleichen Aminosäuren gegenüber Periodatoxidation empfindlich sein, und falls solch eine Oxidation einer Aminosäure zustößt, welche entweder ein Teil der Antigen-Bindungsstelle des Antikörpers oder ein strukturell wichtiger Bereich in der Nähe der Antigen-Bindungsstelle ist, kann seine Immunaffinität deutlich verringert werden. Ein zweiter Nachteil des Verwendens der Kohlenhydrate für Konjugation ist die Variabilität der Hydrazone und verwandter Strukturen, die aus den natürlich vorkommenden Zuckern und dem Hydrazidderivat erzeugt werden. Nicht nur sind die Hydrazone unterschiedlichen Hydrolyseraten aufgrund von Unterschiedenen in ihrer örtlichen Struktur unterworfen, sondern andere Strukturen, wie hydrierte Arten, Piperadine usw. können ebenfalls erzeugt werden. Jedes Konjugat kann Strukturen enthalten, die für optimale Wirkung entweder zu stabil oder zu labil sind.
- Begrenzte Beispiele dafür, wie man einige der Eigenschaften der Kohlenhydrat-basierten Konjugate und der Lysin-basierten Konjugate kombinieren kann, sind unter Verwendung anderer, weniger wirkkräftiger Klassen an Antikrebsmitteln erschienen. Cullinan in US-Patent Nr. 5006652 und 5094849 lehrt, dass bestimmte bifunktionelle Verbindungen, welche sowohl Carbonsäure, als auch Aldehyd- oder Keto-Funktionalität enthalten, als Abstandhalter zwischen den Lysinen von Antikörpern und Hydrazid-Derivaten des Vinca-Alkaloids verwendet werden können, während Johnson in US- Patent Nr. 5028697 und 5144012 ähnliche Technik für Methotrexat- Analoga lehrt. Sinam et al. offenbart ebenfalls ähnliche Konstrukte in WO-Patent Nr. 90/03401. In keinem dieser Fälle wird gezeigt, dass dies Verfahren zum Herstellen von Konjugaten der Methyltrisulfid-Antitumor-Antibiotika, insbesondere der Calicheamicine oder Esperamicine brauchbar ist. Die angeführten Patente zeigen nicht, dass die mit entweder den Vinca-Alkaloiden, den Methotrexat-Analoga oder anderen Mitteln hergestellten Konstrukte in ihrem biologischen Profil den Konjugaten überlegen sind, welche unter Verwendung Lysin-basierter oder Kohlenhydrat- basierter Konjugate hergestellt werden.
- Die vorliegende Erfindung beschreibt eine Serie an Konjugaten, welche aus den wirkkräftigen Methyltrisulfid-Antitumor- Antibiotika hergestellt werden, hergestellt mit einem verbesserten Linkersystem, das Konjugate ergibt, welche in vielen Fällen durch andere Verfahren hergestellten Konjugaten der gleichen Arzneimittel biologisch weit überlegen sind.
- Die Konjugate dieser Erfindung verwenden Linker, die zu einem Derivat eines Arzneimittels, insbesondere Hydraziden und verwandten Nucleophilen zugegeben werden können, welche aus den Methyltrisulfid enthaltenden Antitumor-Antibiotika hergestellt werden. Die Linker erfordern eine Carbonylgruppe an einem Ende zur Bildung einer Schiff-Base, insbesondere ein Hydrazon, und eine Carbonsäure am anderen Ende. Die Carbonsäure kann aktiviert und nachfolgend mit den Lysinen eines Antikörpers oder anderem zielenden Protein oder mit einem Amin, Alkohol oder anderem passenden Nucleophil an anderen zielenden Wirkstoffen umgesetzt werden, welche aufgrund ihrer Fähigkeit ausgewählt wurden, auf unerwünschte Zellpopulationen zu zielen. Diese Konstrukte, welche für Antikörper Elemente von sowohl den Lysin-basierten Konjugaten, als auch den Kohlenhydrat-basierten Konjugaten enthalten, überwinden nicht nur die Nachteile der vorher offenbarten Konstrukte, sondern haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie durch Variieren der Struktur des Linkers feingestimmt werden können, um die optimale Menge an hydrolytischer Stabilität/- Instabilität einzubauen. Dies kann maximale Toxizität gegenüber der Zielzellen bei minimaler Toxizität gegenüber den nicht- Zielzellen ergeben. Die optimale Hydrazon-Stabilität/Instabilität ist nicht notwendigerweise für jedes Arzneimittel und jede zielgerichtete Wirkstoffkombination gleich.
- Das Verfahren zum Konstruieren der in diesem Patent beschriebenen Konjugate erzeugt Konjugate der Methyltrisulfid- Antitumor-Antibiotika, welche bezogen auf die Kohlenhydrat- basierten Konjugate ohne Verlust an Aktivität unerwartet stabil sind. In einigen Fällen sind die Konjugate 100 Mal wirkkräftiger, als die entsprechenden durch das Kohlenhydrat-basierte Verfahren hergestellten Verfahren und zeigen zusätzlich reduzierte Cytotoxizität gegenüber nicht-Zielzelllinien. Dies ergibt Konjugate mit bis zu 10000-facher Selektivität zwischen den Ziel- und nicht-Ziel-Zelllinien.
- Die für die Konstruktion dieser Konjugate erforderlichen Linker können durch die folgende Formel dargestellt werden:
- Z³[CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²]m
- Alk¹ und Alk² stehen unabhängig für eine Bindung oder verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette. Sp¹ steht für eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder - X-Ar'-Y-(CH&sub2;)n-Z, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, X, Y und Z unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen und Ar' für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n wie hierin vorher definiert ist, unter der Voraussetzung, dass wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ ebenfalls eine Bindung darstellt. R' steht für eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Kette, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen von -OH, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub3;)-Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)- Trialkylammonium-A&supmin;, worin K ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches ein Salz komplettiert. Sp² steht für eine Bindung, -S- oder -O-, unter der Voraussetzung, dass wenn Alk² eine Bindung darstellt, Sp² ebenfalls eine Bindung darstellt. Z³ steht für eine Hydroxylgruppe und m steht für 1.
- Die Gruppen Alk¹, Sp¹, Alk² und Sp² in Kombination, als auch die unten diskutierte Gruppe Ar, erlauben Abstand halten der Carbonylgruppe von der Carbonsäure. Ferner können Alk¹ und Sp¹ die Reaktivität der Carboxylgruppe sowohl während, als auch nachdem sie aktiviert worden ist, beeinflussen. Wenn Alk² und Sp² zusammen eine Bindung darstellen, beeinflusst die Sp¹-Gruppe ebenfalls die Reaktivität der Carbonylgruppe am anderen Ende des Linkers und die Stabilität des aus Umsetzungen an dem Carbonyl gebildeten Produkts. Die Gruppe R' kann verwendet werden, um die Löslichkeit und andere biochemische Eigenschaften dieser Verbindungen zu beeinflussen. Eine bevorzugte Ausführungsform für Alk¹ ist (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylen, und für Sp¹ ist ein Sauerstoffatom. Eine bevorzugte Ausführungsform für die Gruppen Alk² und Sp² zusammen ist eine Bindung.
- Mit Bezugnahme auf die oben gezeigte Struktur steht die Gruppe Z² für ein Sauerstoffatom. Die Gruppe Z¹ steht für H, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)- Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)CONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie hierin vorher definiert sind. Die Gruppe Z¹ hat eine ausgesprochene Wirkung auf die Reaktivität der Carbonylgruppe und auf die Stabilität der aus Umsetzungen an dem Carbonyl gebildeten Produkte. Wenn Z¹ für Aryl steht und das Produkt zum Beispiel ein Hydrazon ist, ist das Hydrazon relativ stabil; wenn Z¹ für Wasserstoff steht, wird ein mittlerer Stabilitätsgrad erhalten und wenn Z¹ für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht, werden relativ weniger stabile Hydrazone gebildet. Wie früher angeführt ist Stabilität wichtig, um vorzeitige Abgabe des Arzneimittels aus dem Antikörper zu verhindern, aber etwas Stabilität wird gebraucht, um Abgabe des Arzneimittels zu erlauben, sobald das Konjugat in die Zielzellen internalisiert worden ist. Eine bevorzugte Ausführungsform für die Z¹-Gruppe ist (C&sub1; bis C&sub3;).
- Die Gruppe Ar steht für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie hierin vorher definiert sind, oder ein 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7-Naphthyliden oder
- worin Sp¹ eine nur an das Stickstoff des Phenothiazin gebundene Bindung darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie hierin vorher definiert sind.
- Die Wahl von Ar hat einen bedeutenden Einfluss auf die Stabilität der aus dem Carbonyl hergeleiteten Produkte, wenn Alk² und Sp² zusammen eine Bindung darstellen. Sowohl die relative Position von Sp¹ uns Sp² als auch die Anwesenheit von zusätzlichen Substituenten an Ar können verwendet werden, um das hydrolytische Verhalten des aus dem Carbonyl gebildeten Produkts feinzustimmen. Eine bevorzugte Ausführungsform für Ar ist 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen oder 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7-Naphthyliden.
- Die Strukturen von speziellen Beispielen von Linkem, welche in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind wie folgt:
- Nur ein paar der einfacheren dieser Linker sind im Handel erhältlich, also Linker 1, 2, 3, 19, 23, 24 und 33. Linker 20 wird durch die Chemical Abstract Services mit der Registriernummer 5084-45-7 gelistet. Viele Linker, welche Arylether als Teil ihrer Struktur enthalten, wie 7, 8, 10, 13, 14, 15 16, 17, 20, 21, 25, 28, 30 und 31 können durch Alkylieren eines phenolischen Ketons mit einem Elektrophil, wie Ethyl-4-brom-butyrat, unter Verwendung einer passenden Base, wie Kaliumcarbonat, in einem passenden Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, und dann Umwandeln des Esters in die benötigte Carbonsäure durch Hydrolyse mit zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat in wässerigem Methanol hergestellt werden. Diese Strategie kann auch mit Linkem wie 5, 6, 9, 11, 18 oder 27 verwendet werden, wo das Carbonyl durch die anfänglichen Schritte der Herstellung in einer maskierten Form, wie einem Olefin oder einem Alkohol, getragen wird. Das Carbonyl kann dann später, wie in den Beispielen beschrieben, durch Oxidation mit jeweils Ozon oder Pyridiniumchlorchromat erzeugt werden. Dieses Verfahren ist besonders wertvoll, wenn ein reaktiveres Carbonyl in dem Endlinker vorhanden ist.
- Wenn notwendig kann die benötigte Carbonsäure in einer maskierten Form, wie in der Herstellung von Linker 26 eingeführt werden. In diesem Fall wird das Phenol mit 5-Brom-1-penten alkyliert und die Säure wird durch Umsetzung mit Ozon, gefolgt von Pyridinium-chlorchromat-Oxidation aus dem Olefin befreit. Linker wie 22 oder 32 können durch Alkylieren eines passenden sekundären Amins (einem Piperazin- oder Phenothiazinderivat) mit einem passenden Elektrophil und dann Freilegen der benötigten Carbonsäure in einem späteren Schritt, ähnlich den vorher erwähnten Strategien hergestellt werden. Linker 12 wurde durch Reduktion des entsprechenden Cinnamats mit Wasserstoff hergestellt. Obwohl diese Umsetzung ein relativ unreines Produkt ergab, war das rohe Gemisch brauchbar zur Umwandlung in das benötigte Hydrazon, weil keines der Nebenprodukte Aldehydgruppen enthielt. Strukturen mit komplizierteren Substituenten, wie Linker 33, 34, 35 oder 36, können aus einfacheren Strukturen hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzen eines Esters mit einem passenden Nucleophil oder durch Quaternisieren eines Amins mit einem Elektrophil, wie Methyliodid.
- Die oben definierten Linker können wie folgt verwendet werden, um Konjugate zu bilden: Schema 1
- Mit Bezugnahme auf Schema 1 oben werden die Linker von Struktur A, worin Z¹, Alk¹, Sp¹, Ar, Sp² und Alk² wie hierin vorher definiert sind, mit einer Verbindung der Struktur W-S-S-Sp-Q kondensiert, welche selbst aus einem Methyltrithio-Antitumor- Antibiotikum hergeleitet wird, und worin W für
- steht, R&sub1; für
- oder CH&sub3; steht; R&sub2; für
- oder H steht, R&sub3; für
- oder H steht;
- R&sub4; für
- oder H steht;
- R&sub6; oder R&sub7; für H oder
- stehen;
- R&sub5; für -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5; oder -CH(CH&sub3;)&sub2; steht; X ein Iod- oder Bromatom darstellt; R&sub5;' ein Wasserstoff oder die Gruppe RCO darstellt, worin R für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylengruppe, eine (C&sub6;-C&sub1;&sub1;)-Arylgruppe, eine (C&sub6;-C&sub1;&sub1;)-Arylalkyl (C&sub1;-C&sub5;)-gruppe oder eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub5;)-gruppe steht, worin Heteroaryl als 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-(N-Methylpyrrolyl), 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-, 4- oder 5-(N- Methylimidazolyl), 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 3-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl definiert ist, alle Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, Halogen-, Nitro-, nied.-(C&sub1;- C&sub3;)-Alkoxy oder nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Thioalkoxygruppen;
- Sp einen grad- oder verzweigtkettigen bivalenten oder trivalenten (C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-Rest, bivalenten oder trivalenten Aryl- oder Heteroarylrest, bivalenten oder trivalenten (C&sub3;-C&sub1;&sub8;)-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest, bivalenten oder trivalenten Aryl- oder Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest, bivalenten oder trivalenten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest oder bivalenten oder trivalenten (C&sub2;-C&sub1;&sub8;) ungesättigten Alkylrest darstellt, worin Heteroaryl für Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl, Pyridinyl, N-Methylimidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, N-Methylcarbazoyl, Aminocumarinyl oder Phenazinyl steht und worin, wenn Sp einen trivalenten Rest darstellt, Sp zusätzlich substituiert sein kann durch nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Dialkylamino-, nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy-, Hydroxy- oder nied.-(C&sub1;-C&sub5;)- Alkylthiogruppen; und Q für H&sub2;NHNCO-, H&sub2;NHNCS-, H&sub2;NHNCONH-, H&sub2;NHNCSNH- oder H&sub2;NO- steht, um eine Verbindung der Struktur B herzustellen, worin Z¹, Alk¹, Sp¹, Ar, Sp² und Alk² wie hierin vorher definiert sind, Z² für Q-Sp-S-S-W steht, worin Sp und W wie hierin oben definiert sind, Q für =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- oder =NO- steht und Z³ für -OH steht.
- Die Kondensation kann in den meisten kompatiblen organischen Lösungsmitteln laufen gelassen werden, aber sie ist in alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol besonders effizient. Diese Kondensationsumsetzung ist Säure-katalysiert. Die Carbonsäure in den Linkem selbst ist in vielen Fällen ausreichend, diese Umsetzung zu katalysieren, aber Zugeben eines kompatiblen Säurekatalysators, wie etwa 5% Essigsäure hilft, die Umsetzungsrate in vielen Fällen zu verbessern. Die Temperatur dieser Umsetzung kann von etwa Umgebungstemperatur bis zu Rückflusstemperatur des Lösungsmittels betragen. Die Produkte werden in reiner Form durch Entfernen der flüchtigen Lösungsmittel und Reinigen des Gemisches durch Chromatographie an einem geeigneten Medium isoliert, wie BioSil ATM ein von Bio-Rad erhältliches modifiziertes Silica-Gel. Es sollte verstanden werden, dass die Produkte von Struktur B, als auch die Produkte aus den weiteren Umwandlungen dieser Verbindungen als leicht-interkonvertierte syn- und anti-Isomere an dem als Q definierten Ort vorkommen, und dass diese Produkte in unterschiedlichen hydrierten Formen vorkommen können, je nach genauen Bedingungen des Lösungsmittels und des pH, bei welchem diese Verbindungen untersucht werden. Solche differierenden physikalischen Formen sind ebenfalls innerhalb des Umfangs dieses Patents eingeschlossen.
- Die Carbonsäure von Struktur B (Z³ = -OH) wird als nächstes in einen aktivierten Ester umgewandelt in Vorbereitung für die Konjugation dieser Zwischenstoffe mit Trägermolekülen. Solche Transformationen wandeln Z³ (Struktur B) um in Halogen, -N&sub3;,
- Zum Beispiel führt Umsetzung der Carboxylform von Struktur B (Z³ = -OH) mit einem Kopplungsmittel wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und N-Hydroxysuccinimid oder einer anderen vergleichbaren Carboxyl-aktivierenden Gruppe in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril zu der Bildung eines aktivierten Esters, wie dem hierin beschriebenen N-Hydroxysuccinimidester. Diese aktiven Ester können durch Entfernung der flüchtigen Lösungsmittel und Chromatographie an einem passenden Medium wie BioSil ATM in reiner Form isoliert werden. Alternativ kann die Kopplungsumsetzung mit einer polymeren Carbonsäure gelöscht, filtriert und dann von organischen Lösungsmitteln gestrippt werden und das Rohprodukt kann in den folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet werden. Dies ist besonders brauchbar, falls der aktive Ester schwierig zu handhaben ist, so wie wenn
- Der letzte Schritt bei der Konstruktion der Konjugate dieses Patents bezieht die Umsetzung eines aktivierten Esters (Struktur C) mit einem zielenden Molekül ein, wie in Schema 1 gezeigt. Diese erzeugt eine Verbindung der Struktur D, worin Z¹, Z², Alk¹, Sp¹, Ar, Sp² und Alk² wie hierin vorher definiert sind, m für 0,1 bis 15 steht und 23 ein Protein darstellt, wie einen Wachstumsfaktor oder einen mono- oder polyklonalen Antikörper, ihre Antigen-erkennenden Fragmente oder ihre chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücke oder ein Steroid, worin eine kovalente Bindung an ein Protein ein Amid ist, gebildet aus Umsetzung mit "m"-Lysin-Seitenketten, und die kovalente Bindung an ein Steroid ein Amid oder ein Ester ist.
- Diese Konjunktionsumsetzung kann in verschiedenen passenden Puffern durchgeführt werden, wie Borat, Phosphat oder HEPES, bei leicht basischem pH (pH ~7,4 bis 8,5). Das Endkonstrukt kann dann durch passende Verfahren gereinigt werden, wie Gel- Exklusions-Chromatographie, um nicht gebundenes Arzneimittel und Aggregate zu entfernen, um monomere Konjugate zu erhalten. Aus dieser Schrittfolge besteht Verfahren A, wie in der Beispielsektion dieses Patents detaillierter beschrieben.
- Alternative Verfahren zum Konstruieren der Konjugate von Schema 1 werden ebenfalls in Erwägung gezogen, wie in Schema 2 gezeigt. Schema 2
- Zum Beispiel kann der Linker (Struktur A, wie oben definiert) in einen aktiven Ester umgewandelt werden und mit dem zielenden Molekül vor der Umsetzung mit dem Arzneimittel umgesetzt werden. Solche Manipulationen wandeln Struktur A in Struktur E um, worin Z¹, Alk¹, Sp¹, Ar, Sp² und Alk² wie hierin vorher definiert sind, Z² ein Sauerstoffatom darstellt und Z³ für Halogen, -N&sub3;,
- oder
- steht.
- Der aktivierte Ester wird dann mit dem Träger umgesetzt, um Struktur F herzustellen, worin Z¹, Alk¹, Sp¹, Ar, Sp² und Alk² wie hierin vorher definiert sind, Z² ein Sauerstoffatom darstellt und m etwa 1 bis etwa 20 ist und Z³ ein Protein darstellt, ausgewählt aus den mono- und polyklonalen Antikörpern, ihren Antigen-erkennenden Fragmenten und ihren chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücken und Wachstumsfaktoren und ihren chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücken, worin eine kovalente Bindung an das Protein ein Amid ist, gebildet aus Umsetzung mit "m"-Lysin-Seitenketten, oder ein Steroid, worin die kovalente Bindung an das Steroid ein Amid oder ein Ester ist.
- Sobald das zielende Molekül mit dem Linker modifiziert worden ist, kann es mit einer Verbindung der Struktur Q-Sp-S-S-W umgesetzt werden, welche selbst von einem Methyltrithio- Antitumor-Antibiotikum abgeleitet ist und worin W und Sp wie hierin vorher definiert sind, und Q für H&sub2;NHNCO-, H&sub2;NHNCS-, H&sub2;NHNCONH-, H&sub2;NHNCSNH- oder H&sub2;NO- steht, um eine Verbindung der Struktur D (vida supra) herzustellen.
- Aus dieser Schrittfolge in Schema 2 setzt sich Verfahren B in der Beispielsektion dieses Patents zusammen. Ähnliche Antikörper-Carbonylstrukturen werden vom oben erwähnten US-Patent Nr. 5144012 abgedeckt. Die meisten hierin beispielhaft dargestellten Linker sind neuartig und bieten den Vorteil, dass eine viel weitere Bandbreite an Strukturtypen und somit eine weitere Bandbreite an Stabilitäten gezeigt wird. Als besonderes Beispiel produzierten die Acetophenon-Linker, welche in diesem Patent neuartig sind, Konjugate mit besseren hydrolytischen Abgabeeigenschaften von Arzneimittel, und welche wirkkräftiger sind, wenn sie bei den hier gezeigten Beispielen für Antikörper verwendet werden. Insbesondere die zwei Konjugate, welche aus h- P67.6 unter Verwendung von 4-Formylbenzolpropansäure oder 4- Acetylbenzolbutansäure, kondensiert mit Calicheamicin N-Acetylgamma-hydrazid hergestellt werden (die zwei Konjugate unterscheiden sich nur durch jeweils Z¹ = -H und Z¹ = -CH&sub3; in Struktur 3 von Fig. 1), ergaben in vitro IC&sub5;&sub0;er von jeweils 1,0 und 0,012 ng/ml und Spezifitätindizes von 950 und 26000. Obwohl die Acetophenon-basierten Linker in diesem Fall als überlegen gesehen werden, ist es nicht notwendigerweise leicht vorherzusehen, welcher Linker für ein gegebenes Konstrukt aus zielendem Wirkstoff und Arzneimittel überlegen ist.
- Die Beurteilung der biologischen Eigenschaften der Konjugate schloss Messen ihrer Fähigkeit ein, das Antigen auf Zielzelllinien zu erkennen, bezogen auf den nicht modifizierten Antikörper, und Bestimmen ihrer Selektivität und ihrer cytotoxischen Potentiale, und zwar unter Verwendung der folgenden Verfahren:
- Relative Immunaffinitäten von Konjugaten werden in einem Wettbewerbs-Bindungstest bestimmt, in welchem es variierende Konzentrationen an Testkonjugaten erlaubt wird, mit einer festen Menge das gleichen Antikörpers, markiert mit dem ¹²&sup5;I-Bolton- Hunter-Reagens, um Bindung an eine feste Anzahl an Zellen zu konkurrieren. Für m- oder h-P67.6 werden HEL 92.1.7 menschliche Erythroleukämiezellen [ATCC (American Type Culture Collection) TIB 180] bei einer Konzentration von 10&sup7; Zellen/ml verwendet; für CT-M-01 wird Zelllinie A2780DDP (E. M. Newman, et al., "Biochem. Pharmacol." 37, 443 (1988)) verwendet; und für m- oder h- A33 wird Zelllinie COLO 205 (ATCC CCL 222) verwendet. Die Konzentration an Testkonjugat, welche benötigt wird, um 50% Hemmung von Bindung des markierten Antikörpers an Zielzellen zu erhalten, wird mit der Konzentration eines Referenzpräparats aus nativen Antikörpern verglichen, welche für 50% Hemmung erforderlich ist.
- Die Proben für die Tests werden an 300 ug Protein/ml in Medium angepasst und sechs serielle, vierfache Verdünnungen von jedem werden in Medium (RPMI-1640, enthaltend 5% durch Hitze inaktiviertes fötales Kalbserum) für insgesamt sieben Konzentrationen von jeder Probe hergestellt. Der Referenz-Antikörper wird auf gleiche Weise verdünnt. Eine Aliquote von 0,05 ml jeder Verdünnung wird auf ein 12 · 75 mm Kunststoffrohr übertragen und 0,05 ml an markiertem Referenz-Antikörper bei 4 ug/ml werden zugegeben. Die Röhren werden gemischt und bei 4ºC gekühlt. Dann werden 0,1 ml gekühlte Zellsuspension zu jedem Rohr zugegeben. Alle Röhren werde wieder gemischt und für 1 Std. bei 4ºC inkubiert.
- Kontrollen, um maximale Bindung und unspezifische Bindung zu bestimmen, werden in jedem Test eingeschlossen. Die Maximale Bindung wird durch Mischen von 0,05 ml Medium, 0,05 ml ¹²&sup5;I- Antikörper und 0,1 ml Zellen bestimmt; die unspezifische Bindung wird durch Mischen von 0,05 ml von 500 ug/ml an nativem Antikörper, 0,05 ml iodiertem Antikörper und 0,1 ml Zellen bestimmt.
- Am Ende der Inkubation werden die Zellen zweimal, durch Zentrifugation und Resuspendierung bei jedem Mal mit 3 ml kaltem PBS gewaschen. Die Zellen werden in 0,5 ml PBS resuspendiert, auf saubere Röhren übertragen und die Radioaktivität wird in einem Gamma-Zähler bestimmt.
- Die prozentuale Hemmung von Bindung wird durch die folgende Gleichung errechnet:
- %I = {[(cpmmaxbindung - cpmunspezifisch) - (cpmProbe - cpmunspezifisch)] + (cpmmaxbindung - cmpunspezifisch)} · 100
- Die prozentualen Hemmungswerte werden gegenüber Probenkonzentrationen geplottet und aus den sich ergebenden Kurven wird die Probenkonzentration, welche 50% Hemmung von Bindung (IC&sub5;&sub0;) ergibt, interpoliert. Die relative Immunaffinität von jedem getesteten Konjugat wird dann wie folgt bestimmt:
- Relative Immunaffinität = IC&sub5;&sub0; (Referenz) + IC&sub5;&sub0; (Probe)
- Cytotoxische Aktivitäten werden in einem in vitro Pulstest bestimmt, in welchem variierende Konzentrationen von Testkonjugat mit Antigen-positiven und Antigen-negativen Zellen für 1 Std. inkubiert, dann für drei Tage kultiviert werden. Die Lebensfähigkeit wird durch [³H]-Thymidin-Einschluss während der letzten 24 Stunden der Kultur bewertet. Als ein Maß für Wirkkraft wird die Konzentration an Testkonjugat, die benötigt wird, um [³H]-Thymidin-Einschluß. um 50% zu hemmen (IC&sub5;&sub0;) aus der Titrationskurve bestimmt. Die Spezifität wird durch Vergleichen von ICso-Werten an Antigen-positiven und Antigen-negativen Zellen für P67.6, A33 und m-CT-M-01, oder durch Verwendung eines Konjugats des gleichen Arzneimittels mit dem nicht zielenden Antikörper P67.6 für h-CT-M-01 Konjugate oder MOPC-21 für Anti-Tac- Konjugate bestimmt. MOPC-21 (F. Melchers, "Biochem. J." 119, 765 (1970)) ist ein Antikörper, welche ein normal auftretendes, physiologisch passendes Antigen nicht erkennt.
- Für P67.6 werden Antigen-positive HL-60 menschliche Promyelocytischen Leukämiezellen (ATCC CCL 240) und Antigen-negative Raji menschliche Burkitt Lymphomzellen (ATCC CCL 86) verwendet; für A33 werden Antigen-positive COLO 205 Zellen und Antigennegative Raji Zellen verwendet; und für h-CT-M-01 werden ZR-75-1 Zellen (ATCC CRL1500) verwendet. Für m-CT-M-01 werden Antigenpositive A2780DDP-Zellen und Antigen-negative Raji-Zellen verwendet, und für h-CT-M-01 werden ZR-75-1-Zellen (ATCC CRL1500) verwendet. Die Zellen werden durch Zentrifugation gesammelt, gezählt und in frischem Medium (RPMI-1640 + 5% durch Hitze inaktiviertes fötales Kalbserum + Antibiotika) bei einer Zellkonzentration von ~10&sup6;/ml resuspendiert.
- Proben zum Testen werden auf ~1 ug/ml Arzneimitteläquivalente in Medium nachjustiert und fünf serielle zehnfache Verdünnungen von jeder werden für insgesamt sechs Konzentrationen für jede Probe in Medium hergestellt. Zusätzlich wird mit jedem Probensatz eine Mediumkontrolle, als auch Calicheamicin-N-actyl- gamma als Arzneimittelkontrolle eingeschlossen. Eine Aliquote von 0,1 ml Zellsuspension wird zu 17 · 100 mm Kunststoffröhren zugegeben, welche 0,1 ml Probe enthalten; eine getrennte Röhrenserie wird für jede Zelllinie hergestellt. Die Röhren werden locker abgedeckt und für 1 Std. bei 37ºC in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO&sub2; in Luft inkubiert. Am Ende der Inkubation werden die Zellen zweimal durch Zentrifugation gewaschen und mit 8 ml Medium jedes Mal resuspendiert. Die Zellpellets werden in 1 ml Medium resuspendiert und dreifach in 96-Mulden Mikrotiterschalen 0,2 ml/Mulde aufgebracht. Die Schalen werden für 2 Tage bei 37ºC wie oben inkubiert. Dann werden 0,1 ml Medium aus jeder Mulde entfernt und mit 0,1 ml frischem Medium ersetzt, welches 0,1 uCi von [³H]-Thymidin enthält. Die Schalen werden für einen weiteren Tag in den Inkubator zurückgegeben. Die Schalen werden eingefroren und aufgetaut und die Zellen werden auf Glasfaser- Filtermatten geerntet. Die Menge an eingeschlossenem [³H]- Thymidin wird durch Flüssigkeits-Szintillationszählung bestimmt.
- Das gemessene cpm der dreifachen Kulturen von jeder Probenverdünnung wird gemittelt und die prozentuale Hemmung von [³H]- Thymidin-Einschluß wird durch die folgende Gleichung berechnet, wo die Werte für keine Hemmung und maximale Hemmung jeweils aus den Mediumkontrollen und der höchsten Konzentration an Calicheamicin-N-acetyl-gamma kommen:
- %I = {[(cpmkeine Hemmung - cpmmaxhemmung) - (cpmProbe - cpmmaxhemmung)] + (cpmkeine Hemmung - cpmmaxhemmung)} · 100
- Die prozentualen Hemmungswerte werden gegenüber Probenkonzentrationen geplottet und aus den sich ergebenden Kurven wird die Probenkonzentration interpoliert, die 50% Hemmung von [³H]- Thymidineinschluss (IC&sub5;&sub0;) ergibt. Für P67.6, A33 und m-CT-M-01 Konjugate wird die Spezifität von einem bestimmten Konjugat für Antigen-positive Zellen durch Bilden des Quotienten aus dem IC&sub5;&sub0; gegen nicht-Zielzellen und dem IC&sub5;&sub0; gegen Zielzellen errechnet.
- Der gleiche Quotient wird für das freie Arzneimittel errechnet. Dann wird, um inhärente Differenzen bei den Empfindsamkeiten der zwei Zelllinien gegenüber dem Arzneimittel zu korrigieren, der Spezifitätsindex für jede Probe wie folgt errechnet:
- Spezifitätsindex = [IC&sub5;&sub0; (probe an Antigen neg) - IC&sub5;&sub0; (Probe an Antigen pos] + [IC&sub5;&sub0; (Arzneimittel an Antigen neg) + IC&sub5;&sub0; (Arzneimittel an Antigen pos)]
- Für Konjugate von Anti-Tac oder h-CT-M-01 wird der Spezifitätsindex als der Quotient von IC&sub5;&sub0;ern für das nicht zielende Konjugat und das zielende Konjugat wie folgt errechnet:
- Spezifitätsindex = IC&sub5;&sub0; (nicht zielendes Konjugat) + IC&sub5;&sub0; (zielendes Konjugat)
- Menschliche Tumore (entweder ~10&sup7;-10&sup8; Zellen oder 5 bis 8-2 mm³ Fragmente von festen Tumoren) werden subkutan in athymische Mäuse (nackte Mäuse) implantiert und Testproben werden intraperitoneal (ip) bei mehreren Dosierungsgraden nach einem q 4 Tag · 3 Plan, beginnend 2-3 Tage nach der Tumorimplantation mit 5 Mäusen pro Testgruppe und 10 in der Kochsalzlösung-Kontrollgruppe inokuliert. Die Tumormasse wird durch Messen der Tumorlänge und -breite einmal wöchentlich bis zu 42 Tage nach Tumorimplantation mit einem Fowler ultra CAL II elektronischen Taster und unter Verwendung der Formel: mg Tumor = {Länge (mm) · Breite (mm)}/2 geschätzt. Die Tumorwachstumshemmung wird als der Quotient aus der gemittelten Tumormasse von behandelten Tieren im Vergleich mit unbehandelten Kontrollen errechnet und als "% T/C" ausgedrückt. (0% T/C impliziert keinen nachweisbaren Tumor. Alle Kontrolltiere entwickeln routinemäßig leicht messbaren Tumor.)
- Für P67.6 Konjugate werden menschliche Leukämie-Knochenmarkzellen, welche CD-33 positiv sind, in Gegenwart von 2 ng/ml Arzneimitteläquivalenten auf Schalen aufgebracht. Die Anzahl an Kolonien, welche sich bilden, werden gezählt und als der Prozent gegenüber einer Kontrolle angegeben, welche aus einem h-CT-M-01 Konjugat besteht, welche das CD-33 Antigen nicht erkennt. Alle angegebenen Daten wurden mit Knochenmark von einem Patienten erzeugt, dessen Leukämiezellen gute Antigen-Expression und gute Reaktion auf diese allgemeine Art der Behandlung hatten.
- Für Anti-Tac wurde peripheres Blut aus CML-Patienten getestet. Progenitorzellen für Zellen aus den verschiedenen hämatopoietischen Stämmen können durch Kultivieren von Knochenmarkzellen und Blutzellen in einer halbfesten Matrix, wie Methylzellulose, und Beobachten der Bildung von Kolonien, welche reife, differenzierte Zellen enthalten, nachgewiesen werden. Es gibt Progenitorzellen, die proliferieren, um Kolonien aus Granulocyten oder Makrophagen oder beidem zu bilden, welche Koloniebildende Einheiten für Granulocyten-Makrophagen (CFU-GM) genannt werden. Einige CFU-GM bilden innerhalb von sieben Tagen Kolonien (D7 CFU-GM); einige benötigen vierzehn Tage für die Koloniebildung (D14 CFU-GM) [N. Jacobsen et al., "Blood" 52: 221, (1978), und Ferrero D et al. "Proc. Natl. Acad. Sci. USA" 80: 4114, (1983)]. Hemmung des Wachstums von D14 CFU-GM an mit Anti-Tac behandelten Blutzellen wurden mit jenen verglichen, welche mit nicht zielgerichteten MOPC 21 Konjugaten behandelt worden waren. Die Anzahl an D14 CFU-GM Kolonien wird gegenüber Probenkonzentrationen geplottet und aus den sich ergebenden Kurven wird die Probenkonzentration, welche 50% Hemmung von D14 CFU-GM Kolonienwachstum ergibt, interpoliert. Die Spezifität wurde durch den Quotienten des IC&sub5;&sub0; des nicht zielenden Konjugats gegenüber dem IC&sub5;&sub0; des zielenden Konjugats gemessen. Normales Blut produziert keine CFU-GM Kolonien und normale Knochenmark D14 CFU-GM Kolonien werden nicht durch Anti-Tac Konjugate gehemmt.
- Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht eingrenzenden Herstellungen und Beispiele weiter beschrieben. (Herstellungen beschreiben die Synthesen von Verbindungen, welche in dieser Erfindung brauchbar sind, aber für welche es einen bekannten Stand der Technik gibt. Beispiele beschreiben die Synthesen von Verbindungen, welche in dieser Erfindung brauchbar und neuartig sind.)
- 4-Hydroxybenzolpropansäure (500 mg, 3,01 mmol) dürfen sich mit 910 mg (7,52 mmol) Allylbromid durch das gleiche Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben umsetzen, um 610 mg (82%) von 2- Propenyl-4-(2-propenyloxy)-benzolpropansäureester als ein farbloses Öl zu ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist mit dem gewünschten Produkt konsistent; IR (rein) 3450, 1740, 1650, 1610, 1510 cm&supmin;¹; MS (CI nied. Res) m/e 247 (M + H), 229, 215, 187, 175;
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O&sub3;: C, 73,15; H, 7,37 Gefunden: C, 73,09; H, 6,74.
- 2-Propenyl-4-(2-propenyloxy)benzolpropansäureester (271 mg, 1,1 mmol) wird mit 0,14 ml (1,38 mmol) von 10 M Natriumhydroxidlösung gemäß dem gleichen Verfahren behandelt, wie für Beispiel 2 beschrieben, um 196 mg (86%) von 4-(2-Propenyloxy)benzolpropansäure als ein weißes Pulver zu ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet: Fp. 88-89º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3200, 1720, 1700, 1610 cm&supmin;¹; MS (CI nied. Res) m/e 207 (M + H), 189, 175, 147;
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub3;: C, 69,89; H, 6,84; Gefunden: C, 69,87; H, 6,68.
- 4-(2-Propenyloxy)benzolpropansäure (120 mg, 0,58 mmol) werden mit Ozon durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren behandelt, um 100 mg (82%) von 4-(2-Oxoethoxy)benzolpropansäure als ein weißes Pulver zu ergeben: Fp. 95-100º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3400, 1740, 1720, 1610 cm&supmin;¹; MS (CI nied. Res) m/e 207, 191, 179, 165, 149.
- Ein Gemisch aus 1,0 g (7,24 mmol) von 3-Hydroxy-benzoesäure, 3,0 g (25,3 mmol) Allylbromid und 5 g (36,2 mmol) Kaliumcarbonat in 4 ml N,N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 12 Std. gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml Ether verdünnt und fünf Mal mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dann aufeinanderfolgend mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und die organische Lösung wird in vacuo konzentriert, um 1,4 g (88%) von 3-(2- Propenyloxy)benzoesäure, 2-Propenylester als ein klares, farbloses Öl zu ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 1720, 1650, 1600 cm&supmin;¹; MS (CI nied. Res) m/e 219 (M + H), 203, 175, 161; Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;O&sub3;: C, 71,54; H, 6,47; Gefunden: C, 70,31; H, 5,97.
- Eine Lösung aus 917 mg (4,2 mmol) von 3-(2-Propenyloxy)- benzoesäure, 2-Propenylester in 9 ml Methanol/Wasser (3 : 2) bei Raumtemperatur wird mit 0,53 ml (5,25 mmol) von 10 M Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Lösung darf sich für eine Std. rühren und wird dann mit 5 ml von 10% Natriumbisulfatlösung gesäuert und mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 732 mg (97%) von 3-(2-Propenyloxy)benzoesäure als ein weißes Pulver zu ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet; Fp. 78-79º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3000, 1690, 1620, 1590 cm&supmin;¹; MS (CI nied. Res) m/e 179 (M + H), 161, 135; Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;O&sub3;: C, 67,41; H, 5,66; Gefunden: C, 67,37; H, 5,59.
- Eine Lösung aus 300 mg (1,68 mmol) von 3-(2-Propenyloxy)- benzoesäure in 5 ml Methylenchlorid wird auf -78ºC gekühlt. Ozon wird durch Perlen lassen des Gases in die Lösung durch eine Glasröhre eingeführt, bis eine blaue Farbe bestehen bleibt. Die Lösung wird dann mit einem Strom aus Argon gespült und 1 ml Methylsulfid wird zugegeben. Die Lösung wird mit 20 ml Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und darf über Magnesiumsulfat stehen, wird dann in vacuo konzentriert, um 283 mg (93%) von 3-(2- Oxoethoxy)benzoesäure als ein farbloses Öl zu ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet: Fp. 120-130º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3400, 3000, 1680, 1590 cm&supmin;¹; MS (CI nied. res) m/e 181 (M + H), 163, 139, 119.
- Eine Lösung aus 0,90 g (6,61 mmol) 4'-Hydroxyacetophenon und 1,93 g (9,92 mmol) Ethyl-4-brombutyrat in 1,80 ml N,N- Dimethylformamid wird für 48 Std. unter trockenen Bedingungen mit 2,74 g (19,8 mmol) Kaliumcarbonat und 0,110 g (0,66 mmol) Kaliumiodid gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser wird aus einem warmen Ether-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Die beigen Kristalle werden luftgetrocknet und hinterlassen 0,84 g (51%) von 4-(4-Acetylphenoxy)-butansäure, Ethylester: Fp. 59-61ºC; IR (KBr) 1740, 1670 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 251,1285 Δ = -0,2 mmu (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;O&sub4;: C, 67,18; H, 7,25; O, 25,57: Gefunden: C, 67,16; H, 7,16; 0, 25,68.
- Eine Probe aus 0,25 g (1,00 mmol) von 4-(4-Acetylphenoxy)- butansäure, Ethylester (Beispiel 1) wird in 15 ml Methanol/- Wasser (3 : 2) unter Rühren gelöst. Dann werden 0,21 g (1,50 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und die Umsetzung wird für 18 Std. unter einer Argonatmosphäre gerührt. Als nächstens wird das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in 20 ml einer 0,1 N Lösung aus Natriumhydroxid gelöst. Diese basische Lösung wird mit Ether gewaschen, die wässerige Phase durch Zugabe von Natriumbisulfat gesäuert und das sich ergebende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Diese Lösung wird dann mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und hinterlässt einen von weiß abweichenden Feststoff. Dieser wird aus Ethylacetat mit der Zugabe eines gleichen Volumens an Ether kristallisiert. Dieses sieht 0,18 g (80%) von 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure als hellbeige Kristalle vor: Fp. 148-50ºC; IR (KBr) 1730, 1650 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 223,0974 Δ = -0,4 mmu (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub4;: C, 64,85; H, 6,35; O, 28,80. Gefunden: C, 64,61; H, 6,36; O, 29,03.
- 3-Hydroxybenzaldehyd (900 mg, 7,37 mmol) wird mit 2,16 g (11,05 mmol) Ethyl-4-brom-butyrat, 3,06 g (22,11 mmol) Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge (110 mg, 0,74 mmol) Natriumiodid unter den gleichen Bedingungen wie in Herstellung 3 behandelt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch Blitz- Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (10 : 1) ergibt 1,61 g eines 4-(3-Formylphenoxy)butansäure, Ethylesters als ein hellgelbes Öl. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 1730, 1700, 1600, 1580 cm&supmin;¹; MS (CI nied. Res) m/e 237 (M + H), 191, 115.
- Eine Lösung aus 385 mg (1,63 mmol) von 4-(3-Formylphenoxy)- butansäure, Ethylester und 850 mg (6,15 mmol) Kaliumcarbonat wird in 6 ml Methanol/Wasser (3 : 2) bei Raumtemperatur für 8 Std. gerührt. Die Lösung wird dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ml von 0,1 N Natriumhydroxidlösung gelöst und mit 20 ml Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Natriumbisulfat gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird dann filtriert und in vacuo konzentriert, um 315 mg 4-(3- Formylphenoxy)butansäure als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet. Fp. 62-63º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3400, 3000, 1700, 1690, 1590 cm&supmin;¹; MS (CI nied. Res) m/e 209 (M + H), 191, 123.
- 4-Hydroxybenzylalkohol (1 g, 8,06 mmol) wird mit 1,73 g (8,86 mmol) Ethyl-4-brom-butyrat, 3,34 g (24,2 mmol) von Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge (120 mg, 0,81 mmol) Natriumiodid unter den gleichen Bedingungen behandelt, wie in Herstellung 3 beschrieben, um 1,73 g von 4-[4-(Hydroxymethyl)- phenoxy]butansäure, Ethylester als ein hellbraunes Öl (90%) zu ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 3400, 1730, 1610, 1580, 1510 cm&supmin;¹; MS (CI) m/e 238, 221, 115.
- Ein Gemisch aus 230 mg (0,97 mmol) von 4-[4-(Hydroxymethyl)phenoxy]butansäure, Ethylester 624,2 mg (2,9 mmol) von Pyridiniumchlorchromat und eine katalytische Menge von 4 A Molekülsieb wird in 2 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml Ether verdünnt, filtriert und in vacuo konzentriert, um 175 mg (76%) eines hellgelben Öls zu ergeben. Das Öl (150 mg, 0,63 mmol) wird in 2,3 ml Methanol/Wasser (3 : 2) gelöst und mit 307 mg (2,22 mmol) Kaliumcarbonat gemäß dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, um 100 mg (75%) von 4-(4-Formylphenoxy)butansäure als ein weißes Pulver zu ergeben. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3000, 1740, 1660 cm&supmin;¹; MS (CI (nied. res)) m/e 209 (M + H), 191, 123.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 3 werden 2,00 g (13,32 mmol) von 4-Hydroxy-3-methylacetophenon mit Ethyl- 4-brombutyrat alkyliert. Dies erzeugt 3,45 g (98%) von 4-(4- Acetyl-2-methylphenoxy)butansäure, Ethylester als ein goldenes Öl, nach Trocknen bei 75ºC unter Vakuum: IR (rein) 1740, 1675 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; M5 (FAB) m/e 265 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub4;: C, 68,16; H, 7,63; O, 24,21: Gefunden: C, 67,92; H, 7,44; O, 24,64:
- Dem Verfahren von Herstellung 3 folgend werden 2,50 g (9,46 mmol) 4-(4-Acetyl-2-methylphenoxy)butansäure, Ethylester verseift, um die gewünschte Verbindung als einen Feststoff zu ergeben. Er wird aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert und hinterlässt 1,32 g (59%) von 4-(4-Acetyl-2-methylphenoxy)butansäure als weiße Kristalle: Fp. 114-16ºC; IR (KBr) 1730, 1650 cm&supmin;¹; ¹H- NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 237 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;O&sub4;: C, 66,08; H, 6,83; O, 27,09. Gefunden: C, 65,88; H, 6,92; O, 27,20.
- 4-Hydroxy-3-methoxybenzylalkohol (1 g, 6,49 mmol) wird mit 1,73 g (7,13 mmol) Ethyl-4-brombutyrat, 2,69 g (19,46 mmol) Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge (97,22 mg, 0,65 mmol) Natriumiodid wie in Herstellung 3 beschrieben behandelt, um 821 mg von 4-[4-(Hydroxymethyl)-2-methoxyphenoxy]butansäure, Ethylester als ein hellbraunes Öl (47%) zu ergeben. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 3500, 1730, 1620, 1600 cm&supmin;¹; MS (CI(nied. res)) m/e 269 (M + H), 251, 223, 195.
- 4-[4-(Hydroxymethyl)-2-methoxyphenoxy]butansäure, Ethylester (431 mg, 1,61 mmol) wird mit 1,0 g (4,8 mmol) Pyridiniumchlorchromat durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren gehandelt, um 280 mg (65%) von 4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)- butansäure, Ethylester als ein farbloses Öl zu ergeben. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist mit dem gewünschten Produkt konsistent; IR (rein) 1730, 1690, 1600, 1580 cm&supmin;¹.
- 4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)butansäure, Ethylester (240 mg, 0,90 mmol) wird in 3 ml Methanol/Wasser (3 : 2) gelöst und mit 435 mg (3,15 mmol) Kaliumcarbonat gemäß dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, um 125 mg (58%) von 4-(4- Formyl-2-methoxyphenoxy)butansäure als ein weißes Pulver zu ergeben: Fp. 143-148º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3575, 3500, 1720, 1700, 1680, 1600, 1585 cm&supmin;¹; MS (CI (nied. res)) m/e 239 (M + H), 221, 207, 153.
- Ein Gemisch aus 253 mg (1,44 mmol) von 4-Formylcinnamonsäure und 32,61 mg Platinoxid in 10 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von durch einen Ballon gelieferten Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in 0,1 N Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wird dann gesäuert und das Produkt wir mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um ein untrennbares Gemisch aus 4-Formylphenylpropansäure und anderen Reduktionsprodukten zu ergeben. Das Gemisch wird in der nächsten Umsetzung ohne Kennzeichnung oder weitere Reinigung verwendet.
- Unter Einsatz des Verfahrens von Herstellung 3 werden 3,30 g (18,41 mmol) von 3,4-Dimethoxy-5-hydroxybenzaldehyd mit Ethyl- 4-brombutyrat alkyliert. 4-(2,3-Dimethoxy-5-formylphenoxy)butansäure, Ethylester werden als ein gelb-oranges Öl nach Trocknen unter hohem Vakuum bei 60ºC erhalten (5,45 g, 100%); IR (rein) 1735, 1690 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 297 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub6;: C, 60,80; H, 6,80; O, 32,40. Gefunden: C, 60,51; H, 6,86; O, 32,63.
- Dem Verfahren von Herstellung 3 folgend wird eine Probe von 4,70 g (15,86 mmol) von 4-(2,3-Dimethoxy-5-formylphenoxy)butansäure, Ethylester verseift, was die gewünschte Verbindung als einen cremefarbenen Feststoff ergibt. Dieser wird aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert und hinterlässt 3,65 g (86%) von 4- (2,3-Dimethoxy-5-formylphenoxy)butansäure als von weiß abweichende Kristalle; Fp. 90-92ºC; IR (KBr) 1710, 1690 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 269 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;O&sub6;: C, 58,20; H, 6,01; O, 35,79. Gefunden: C, 58,10; H, 6,09; O, 35,81.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 3 werden 2,61 g (13,32 mmol) von 4-Acetyl-2,6-dimethoxyphenol mit Ethyl- 4-brombutyrat behandelt. Dies ergibt das gewünschte Produkt nach Trocknen bei -70ºC unter hohem Vakuum als ein braunes Öl. Dies wird an einer Säule von Silica-Gel chromatographiert und eluiert mit einem 1 : 1 Gemisch aus Ether/Hexan, was 0,40 g (10%) von 4- (4-Acetyl-2,6-dimethoxyphenoxy)butansäure, Ethylester als ein farbloses Öl hinterlässt: IR (rein) 1735, 1675 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 311, 1489 Δ = +0,6 mmu (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;O&sub6;: C, 61,92; H, 7,14; O, 30,94. Gefunden: C, 61,48; H, 7,04; O, 31,48.
- Dem Verfahren von Herstellung 3 folgend, werden 0,179 g (0,577 mmol) von 4-(4-Acetyl-2,6-dimethoxyphenoxy)-butansäure, Ethylester mit Kaliumcarbonat behandelt, was einen von weiß abweichenden Feststoff ergibt. Umkristallisation aus Ethylacetat/- Hexan ergibt 4-(4-Acetyl-2,6-dimethoxyphenoxy)butansäure als weiße Kristalle (0,14 g, 88%): Fp. 122-24ºC; IR (KBr) 1735, 1660 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; M5 (FAB) m/e 283 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;O&sub6;: C, 59,57; H, 6,43; O, 34,01. Gefunden: C, 59,34; H, 6,40; O, 34,26.
- Unter Einsatz des Verfahrens von Herstellung 3 werden 2,21 g (13,32 mmol) 4-Hydroxy-3-methoxyacetophenon alkyliert, wobei ein Feststoff hergestellt wird. Dieser wird wie in Herstellung 3 umkristallisiert, was 3,23 g (86%) von 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)butansäure, Ethylester als weiße Kristalle hinterlässt:
- Fp. 53-55ºC; IR (KBr) 1745, 1675 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 281 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub5;: C, 64,27; H, 7,19; O, 28,54. Gefunden: C, 64,26; H, 7,05; O, 28,69.
- Dem Verfahren von Herstellung 3 folgend werden 2,74 g (9,78 mmol) 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)butansäure, Ethylester verseift. Dies erzeugt 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)butansäure als von weiß abweichende Kristalle nach Umkristallisation aus Ethylacetat (1,61 g, 87%): Fp. 161-63ºC; IR (KBr) 1720, 1670 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 253 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;O&sub5;: C, 61,90; H, 6,39; O, 31,71. Gefunden: C, 61,75; H, 6,37; O, 31,88.
- 4-Hydroxybenzylaceton (2 g, 12,18 mmol) wird mit 2,61 g (13,4 mmol) Ethyl-4-brom-butyrat, 5,05 g (36,5 mmol) Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge (182 mg, 1,22 mmol) an Natriumiodid in 2 ml N,N-Dimethylformamid behandelt, wie in Herstellung 3 beschrieben, um 2,73 g 4-[4-(3-Oxobutyl)phenoxy]- butansäure, Ethylester als ein hellbraunes Öl (80%) zu ergeben: Fp. 32-34º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 1730, 1720, 1610, 1580, 1510 cm&supmin;¹; MS (CI (nied. res)) m/e 279 (M + H), 233, 221;
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;O&sub4;: C, 69,04; H, 7,97; Gefunden: C, 68,33; H, 7,68:
- 4-[4-(3-Oxobutyl)phenoxy]butansäure, Ethylester (716 mg, 2,57 mmol) wird in 5 ml Methanol/Wasser (3 : 2) gelöst und mit 1,24 g (9,0 mmol) Kaliumcarbonat gemäß dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, um 385 mg (60%) von 4-[4-(3- Oxobutyl)phenoxy]butansäure als ein weißes Pulver zu ergeben: Fp. 97-99º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 1730, 1700, 1620, 1520 cm&supmin;¹;
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;O&sub4;: C, 67,18; H, 7,25; Gefunden: C, 66,55; H, 7,09.
- Dem Verfahren von Herstellung 3 folgend, werden 2,21 g (13,32 mmol) 2-Hydroxy-4-methoxyacetophenon alkyliert und aufbereitet wie vorher, um 3,40 g (91%) von 4-(2-Acetyl-5-methoxyphenoxy)butansäure, Ethylester als ein gelbes Ol zu ergeben: IR (rein) 1740, 1665 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 281 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub5;: C, 64,27; H, 7,19; O, 28,54. Gefunden: C, 64,06; H, 7,24; O, 28,70.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 3 werden 2,50 g (8,92 mmol) von 4-(2-Acetyl-5-methoxyphenoxy)butansäure, Ethylester mit Kaliumcarbonat behandelt, was einen weißen Feststoff erzeugt. Dieser wird aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert, was 1,61 g (71%) von 4-(2-Acetyl-5-methoxyphenoxy)butansäure als farblose Kristalle ergibt: Fp. 127-29ºC; IR (KBr) 1720, 1655 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 253 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;O&sub5;: C, 61,90; H, 6,39; O, 31,71. Gefunden: C, 61,82; H, 6,37; O, 31,81.
- Dem Verfahren von Herstellung 3 folgend werden 2,80 g (18,41 mmol) 3-(4-Hydroxyphenyl-1-propanol) mit Ethyl-4- brombutyrat alkyliert. Das Produkt wird bei 70ºC unter hohem Vakuum getrocknet, was 4,70 g (96%) von 4-[4-(3-Hydroxypropyl)- phenoxy]butansäure, Ethylester als ein farbloses Öl ergibt: IR (rein) 3400 (br.), 1735 cm&supmin;¹, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (CI) m/e 267 (M&spplus; + H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;O&sub4;: C, 67,65; H, 8,33; O, 24,03. Gefunden: C, 67,40; H, 8,20; O, 24,38.
- Nach dem Verfahren von Herstellung 3 werden 4,13 g (15,51 mmol) 4-[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]butansäure, Ethylester mit Kaliumcarbonat verseift, um einen Feststoff herzustellen. Dieser wird aus einem Ethylacetat-Hexan-Gemisch umkristallisiert, was 2,45 g (66%) von 4-[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]butansäure als weiße Kristalle ergibt: Fp. 92-94ºC; IR (KBr) 3420 (br.), 1710 cm&supmin;¹; ¹H-MNR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (CI) m/e 239 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub4;: C, 65,53; H, 7,61; O, 26,86. Gefunden: C, 65,75; H, 7,87; O, 26,38.
- Eine Probe von 1,19 g (5,00 mmol) 4-[4-(3-Hydroxypropyl)- phenoxy]butansäure wird unter Rühren in 250 ml Methylendichlorid gelöst. Als nächstes werden 3,77 g (17,49 mmol) Pyridiniumchlorchromat zugegeben, das Gemisch wird für 4 Std. gerührt und dann durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Umsetzungsgemisch wird dann mit einem gleichen Volumen Ether verdünnt, wobei Salze ausfällen. Dieses Gemisch wird dann durch ein Silica-Gel-Kissen filtriert und das Filtrat eingedampft, was einen braunen Feststoff ergibt. Der Feststoff wird aus einem Ether-Hexan-Gemisch umkristallisiert, was 0,21 g (18%) von 4-[4-(3-Oxopropyl)- phenoxy]butansäure als von weiß abweichende Kristalle ergibt: Fp. 100-03ºC; IR (KBr) 1715 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist mit dem gewünschten Produkt konsistent; MS (CI) m/e 237 (M&spplus; + H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;O&sub4;: C, 66,09; H, 6,83; O, 27,09. Gefunden: C, 65,91; H, 6,72; O, 27,35.
- Eine 3,42 g (18,37 mmol) Probe von 1-Hydroxy-2-acetonapthon wird wie in Herstellung 3 alkyliert. Das Rohprodukt wird unter hohem Vakuum bei 60ºC getrocknet, um 5,21 g (94%) von 4-[(2- Acetyl-1-naphthalenyl)-oxy]butansäure, Ethylester als eine goldene Flüssigkeit zu ergeben: IR (rein) 1730, 1665 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 301 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub4;: C, 71,98; H, 6,71; O, 21,31. Gefunden: C, 72,11; H, 6,58; O, 21,31.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 3 werden 2,84 g (9,46 mmol) von 4-[(2-Acetyl-1-naphthalenyl)oxy]butansäure, Ethylester verseift. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert, um 1,15 g (45%) von 4-[(2-Acetyl-1- naphthalenyl)oxy]butansäure als goldene Kristalle zu ergeben: Fp. 104-06ºC; IR (KBr) 1720, 1640 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 273 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;O&sub4;: C, 70,58; H, 5,92; O, 23,50. Gefunden: C, 70,40; H, 5,89; O, 23,71.
- Dem Verfahren von Herstellung 3 folgend werden 3,98 g (18,41 mmol) 4-Fluor-4'-hydroxybenzophenon mit Ethyl4- brombutyrat alkyliert. Der rohe gelbe Feststoff wird aus Ether umkristallisiert, was 2,97 g (49%) 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)- phenoxy]butansäure, Ethylester als weiße Kristalle ergibt: Fp. 57-59ºC; IR (KBr) 1735, 1645 cm&supmin;¹; ¹HNMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 311 (M&spplus; + H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;O&sub4;F: C, 69,08; H, 5,80; F, 5,75; O, 19,37. Gefunden: C, 69,09; H, 5,62; F, 5,95; O, 19,34.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 3 werden 0,48 g (1,45 mmol) 4-[4-Fluorbenzoyl)phenoxy]butansäure, Ethylester verseift: Der rohe weiße Feststoff wird aus einem Ether- Hexan-Gemisch umkristallisiert, was 0,16 g (36%) 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]-butansäure als weiße Kristalle ergibt: Fp. 109- 111ºC; IR (KBr) 1735, 1700, 1640 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 303 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;O&sub4;F: C, 67,54; H, 5,00; F, 6,28; O, 21,18. Gefunden: C, 67,28; H, 4,89; F, 6,41; O, 21,42.
- 4'-Piperazinacetophenon (102 mg) wird in 1 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von Methyl-5-bromvalerat (0,077 ml) und Kaliumcarbonat (69 mg) wird das Gemisch bei Raumtemperatur für 65 Std. gerührt. TLC (10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) sollte einen einzelnen Produktfleck ohne rückständiges Ausgangsmaterial zeigen. Die Umsetzungslösung wird unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergibt 137 mg 4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinvaleriansäure, Methylester als gelbe Kristalle, deren ¹H NMR (CDCl&sub3;) Spektrum konsistent mit der zugewiesenen Struktur ist.
- 4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinvaleriansäure, Methylester (15,3 mg) wird in 0,1 ml Kaliumhydroxidlösung (33,2 mg/ml) suspendiert. Nach Erhitzen bei 100ºC für 150 min ist das Ausgangsmaterial vollständig gelöst und nach TLC (10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) abwesend. Nach säuern der Umsetzungslösung auf pH 4 durch Zugeben von 0,2 N HCl wird die wässerige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der organischen Schicht zu Trockenheit wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und filtriert. Eindampfen der organischen Schicht ergibt 7 mg von 4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinvaleriansäure als einen weißen Feststoff. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) Spektrum ist konsistent mit der zugewiesenen Struktur. MS (FAB) m/e 305 (M&spplus; + H)m 327 (M&spplus; + Na), 348 (M&spplus; + 2Na-H).
- Dem Verfahren von Herstellung 3 folgend werden 2,88 g (18,41 mmol) von 3-Chlor-4-hydroxybenzaldehyd wie vorher alkyliert. Dies erzeugt 4,65 g (93%) von 4-(2-Chlor-4-formylphenoxy)butansäure, Ethylester als ein oranges Öl: IR (rein) 1730, 1685 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (CI) m/e 271 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;O&sub4;Cl: C, 57,68; H, 5,58; Cl, 13,10; O, 23,64; Gefunden: C, 58,05; H, 5,37; Cl, 12,43; O, 24,15.
- Nach dem Verfahren von Herstellung 3 werden 3,52 g (13,00 mmol) von 4-(2-Chlor-4-formylphenoxy)butansäure, Ethylester verseift, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wird aus Ethylacetat umkristallisiert, was 1,78 g (56%) von 4-(2-Chlor-4- formylphenoxy)butansäure als weiße Kristalle ergibt: Fp. 128- 31ºC; IR (KBr) 1730, 1650 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (CI) m/e 243 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;O&sub4;Cl: C, 54,45; H, 4,57; Cl, 14,61; O, 26,37. Berechnet: C, 54,61; H, 4,70; Cl, 14,25; O, 26,42.
- Unter trockenen Bedingungen werden 3,58 g (18,41 mmol) von 5-Acetylsalicylsäure, Methylester in 25 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 3,07 g (20,58 mmol) 5-Brom-1-penten 6,83 (20,58 mmol) Kaliumcarbonat und 0,246 g (1,65 mmol) Kaliumiodid zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird für 24 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein weiterer Anteil an 5-Brompenten wird zu der Umsetzung zugegeben, gefolgt von einem halben Anteil der zwei anderen obigen Reagenzien und Rühren wird für 72 Std. fortgesetzt. Das Gemisch wird dann unter hohem Vakuum bei 70ºC eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Ether/Wasser aufgeteilt und die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 4,60 g (95%) von 5-Acetyl-2-(4-pentenyloxy)benzoesäure, Methylester als eine gelbe Flüssigkeit zu ergeben: IR (rein) 1735, 1710, 1680 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 263 (M&spplus; + H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O&sub4;: C, 68,69; H, 6,92; O, 24,40. Gefunden: C, 68,60; H, 6,92; O, 24,46.
- Eine Probe von 0,203 g (0,775 mmol) an 5-Acetyl-2-(2- pentenyloxy)benzoesäure, Methylester wird in 5 ml Methylendichlorid unter einer Argon-Atmosphäre gelöst und auf -78ºC in einem trockenen Eis-Acetonbad unter Rühren gekühlt. Als nächstes wird Ozongas durch diese Lösung für 10 Min. passiert, bis sie sich in eine leicht bläuliche Farbe verwandelt. Dann werden 0,5 ml Dimethylsulfid zugegeben, um die Umsetzung zu löschen, und sie darf sich für 2 Std. auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird dann unter hohem Vakuum eingedampft und hinterlässt das rohe Aldehydprodukt als ein Öl, welches "wie es ist" für den zweiten Schritt verwendet wird. Es wird in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 1,02 g (2,71 mmol) Pyridiniumdichromat werden zugegeben. Dieses Umsetzungsgemisch wird versiegelt und darf für 20 Std. stehen. Als nächstes wird es in 50 ml Wasser gegossen, mit Ether extrahiert und die organische Phase wird wiederum mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was ölige Kristalle ergibt. Diese werden aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, was 0,109 g (50%) von 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)benzoesäure, Methylester als weiße Kristalle ergibt: Fp. 111-113ºC; IR (KBr) 1725, 1645 cm&supmin;¹; ¹HNMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 281 (M&spplus; + H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub6;: C, 60,00; H, 5,75; O, 34,25. Gefunden: C, 59,96; H, 5,75; O, 34,27.
- 4-Hydroxy-3-nitrobenzylalkohol (1 g, 5,91 mmol) wird mit 1,44 g (7,39 mmol) Ethyl-4-brombutyrat, 2,86 g (20,69 mmol) Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge (88 mg, 0,59 mmol) Natriumiodid wie in Herstellung 3 beschrieben behandelt, um 1,45 g von 4-[4-(Hydroxymethyl)-2-nitrophenoxy]butansäure, Ethylester als ein hellgelbes Öl (86%) zu ergeben. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt. IR (rein) 3400, 1730, 1710, 1630, 1580 cm&supmin;¹; MS (CI) m/e 284 (M + H), 238;
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;O&sub6;N: C, 55,12; H, 6,05; Gefunden: C, 55,36; H, 6,03.
- 4-[4-(Hydroxymethyl)-2-nitrophenoxy]butansäure, Ethylester (300 mg, 1,06 mmol) werden mit 799 mg (3,71 mmol) Pyridiniumchlorchromat durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren behandelt, um 188 mg (83%) 4-(4-Formyl-2-nitrophenoxy)butansäure, Ethylester als ein farbloses Öl zu ergeben. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 1730, 1700, 1610, 1570 cm&supmin;¹; MS (CI) m/e 282 (M + H).
- 4-(4-Formyl-2-nitrophenoxy)butansäure, Ethylester (135 mg. 0,48 mmol) wird in 3 ml Methanol/Wasser (3 : 2) gelöst und mit 232 mg (1,68 mmol) Kaliumcarbonat gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, um 84 mg (69%) von 4-(4-Formyl-2- nitrophenoxy)butansäure als ein gelbes Pulver zu ergeben: Fp. 136-139º; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3400, 1730, 1700, 1650, 1600, 1570 cm&supmin;¹; MS (CI) m/e 254, 236, 224, 208, 196, 168.
- 4'-(2-Hydroxy-3-methoxybenzylamino)acetophenon (500 mg, 1,84 mmol) wird mit 629 mg (3,22 mmol) Ethyl-4-brombutyrat, 764 mg (5,53 mmol) Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge (182 mg, 1,22 mmol) Natriumiodid in 2 ml N,N-Dimethylformamid wie in Herstellung 3 beschrieben behandelt, um 680 mg von 4-[2-[[(4- Acetylphenyl)amino]methyl]-6-methoxyphenoxy]butansäure, Ethylester als ein hellbraunen Öl zu ergeben (95%). Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 3400, 1730, 1660, 1600, cm&supmin;¹; MS (CI) m/e 386 (M + H), 115;
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;O&sub5;N: C, 68,55; H, 7,06; N, 3,63; Gefunden: C, 68,27; H, 6,81; N, 3,54.
- 4-[2-[[(4Acetylphenyl)amino]methyl]-6-methoxy-phenoxy]- butansäure, Ethylester (250 mg, 0,65 mmol) wird in 5 ml Methanol/Wasser (3 : 2) gelöst und mit 313 mg (2,27 mmol) Kaliumcarbonat gemäß dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, um 166 mg (71%) von 4-[2-[[(4-Acetylphenyl)amino]-methyl]-6- methoxy-phenoxy]butansäure als einen rot gefärbten Feststoff zu ergeben: Fp. 85-95ºC; der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 3400, 1720, 1630, 1580 cm&supmin;¹; MS (CI) m/e berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;O&sub5;NNa: 380, 1473 Gefunden: 380,1482; 358
- (M + H), 233, 223, 221, 136.
- Zu einer Lösung aus 0,744 g (3,00 mmol) von 5-Acetyl-2-(4- pentenyloxy)benzoesäure (Beispiel 19) unter einer Argon- Atmosphäre unter Rühren in 36 ml Methylendichlorid werden 1,67 g (12,0 mmol) 3-Brompropanol zugegeben. Diesem folgen 0,912 g (9,0 mmol) Triethylamin und 1,66 g (3,75 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat und die Umsetzung wird für 20 Std. gerührt. Das Gemisch wird dann unter hohem Vakuum bei 65ºC eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser aufgeteilt, die Etherphase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Gummi zu ergeben. Dieses wird an einer Säule aus Silica-Gel chromatographiert und mit Ethylacetat/Hexan (1 : 2) eluiert, um 0,80 g (72%) von 5-Acetyl-2-(4-pentenyloxy)-benzoesäure, 1-(3-Brompropyl)-ester als ein farbloses Öl zu ergeben: IR (rein) 1730, 1700, 1680 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; MS (FAB) m/e 369 (M&spplus; + H).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;O&sub4;Br: C, 55,30; H, 5,73; O, 17,33; Br 21,64. Gefunden: C, 55,34; H, 5,44; O, 17,34; Br 21,88.
- Dem Verfahren von Beispiel 19 folgend werden 0,377 g (1,02 mmol) von 5-Acetyl-2-(4-pentenyloxy)-benzoesäure, 1-(3-Brompropyl)ester ozonisiert und dann mit Pyridiniumdichromat weiter oxidiert, was ein farbloses Gummi ergibt, welches teilweise kristallisiert. Dieses wird aus einem Gemisch aus gleichen Teilen an Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, was 0,277 g (70%) von 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)-benzoesäure, 1-(3-Brompropyl)- ester als weiße Kristalle ergibt: Fp. 103-05ºC, IR (KBr) 1730, 1645 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem Titelprodukt; MS (CI) m/e 389 (M&spplus; + H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;O&sub6;Br: C, 49,63; H, 4,95; O, 24,79; Br, 20,63. Gefunden: C, 49,63; H, 4,75; O, 24,94; Br, 20,39.
- Eine Lösung aus 2-Fluor-4-methoxyacetophenon in 5 ml DMSO wird bei 100ºC in Gegenwart von 730 mg (15 mmol) Natriumzyanid gerührt, um einen dunklen, viskösen Schlamm zu ergeben. Das Gemisch darf sich abkühlen, wird dann in 50 ml Eiswasser gegossen und mit 6 N wässeriger HCl gesäuert. Die saure Lösung wird mit Ethylacetat (50 ml · 2) gesäuert und die organischen Schichten werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dann zweimal mit 1,0 N wässeriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die basische Schicht wird einmal mit Ether gewaschen, dann mit festem Natriumbisulfat gesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, dann mit 10% Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo bei Umgebungstemperatur konzentriert, um 143 mg (31%) eines Öls zu ergeben.
- Das oben isolierte Öl wird in 1 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 205 mg (1,05 mmol) Ethyl-4-brombutyrat, 4,07 g (2,95 mmol) Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge (1,26 mg, 0,008 mmol) Natriumiodid gemäß dem in Herstellung 3 beschriebenen Verfahren behandelt, um 39 g von 4-(4-Acetyl-3- fluorphenoxy)butansäure, Ethylester als ein hellbraunes Öl (17%) zu ergeben. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist mit dem gewünschten Produkt konsistent; MS (CI (nied res)) m/e berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;O&sub4;F: 269,1189; Gefunden: 269,1191.
- 4-(4-Acetyl-3-fluorphenoxy)butansäure, Ethylester (20 mg, 0,0745 mmol) wird in 1 ml Methanol/Wasser (3 : 2) gelöst und mit 30,91 mg (0,22 mmol) Kaliumcarbonat gemäß dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, um 14 mg (82%) von 4-(4-Acetyl- 3-fluorphenoxy)butansäure als ein weißes Pulver zu ergeben: Fp. 110-111ºC; Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist mit dem gewünschten Produkt konsistent; IR (KBr) 1710, 1670, 1610 cm&supmin;¹; MS m/e berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;O&sub4;FNa: 263,0695, Gefunden: 263,0699.
- 2-Acetylphenol (1 g, 7,34 mmol) werden mit 1,79 g (9,18 mmol) Ethyl-4-brombutyrat, 3,55 g (25,71 mmol) Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge (11 mg, 0,07 mmol) Natriumiodid wie in Herstellung 3 beschrieben behandelt, um 1,84 g von (2- Acetylphenoxy)-buttersäure, Ethylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben, welches sich beim Stehen lassen verfestigte: Fp. 43- 45ºC; Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 1730, 1660, 1600 cm&supmin;¹; MS (CI) m/e 251 (M + H), 232, 205.
- (2-Acetylphenoxy)butansäure, Ethylester (500 mg, 2,00 mmol) werden in 3 ml Methanol/Wasser (3 : 2) gelöst und mit 828 mg (5,99 mmol) Kaliumcarbonat gemäß dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, um 412 mg (93%) von (2-Acetylphenoxy)- butansäure als ein weißes Pulver zu ergeben. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (KBr) 1710, 1670, 1590 cm&supmin;¹; MS m/e berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;O&sub4; : 223,0970. Gefunden: 223,0971.
- Eine Lösung aus 500 mg (2,07 mmol) von 2-Acetylphenothiazin in 8 ml Tetrahydrofuran wird auf -78ºC gekühlt und 4,14 ml (2,07 mmol) einer 0,5 M Lösung aus Kalium-bis(trimethylsilyl)amid in Toluol werden zugegeben. Nach fünf Minuten wird eine Lösung aus [(6-Bromhexyl)oxy]-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilan in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Umsetzung darf sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird mit 25 ml Ethylacetat verdünnt und mit 10% Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen dunkel gefärbten Rückstand zu ergeben. Blitz-Chromatographie (3 : 1 Hexan/Ethylacetat) sieht 318 mg (33%) von 1-[10-[6-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]- oxy]hexyl]-10H-phenothiazin-2-yl]ethanon als ein dunkel gefärbtes Öl vor. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 1680, 1600, 1560 cm&supmin;¹; MS m/e berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;NO&sub2;SSi: 455,2314, gefunden: 455,2312.
- Eine Lösung aus 150 mg (0,33 mmol) von 1-[10-[6-[[(1,1- Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]hexyl]-10H-phenothiazin-2- yl]ethanon in 0,6 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,41 ml (0,41 mmol) von 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Die Umsetzung wird für 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird aufeinanderfolgend mit 10% Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 114 mg von 1-[10-(6- Hydroxyhexyl)-10H-phenothiazin-2-yl]-ethanon als ein dunkles Öl zu ergeben. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt; IR (rein) 3400, 1680, 1590, 1560 xm&supmin;¹; MS m/e berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2;S: 341, 1449, gefunden: 341,1456.
- Eine Lösung aus 41 mg (0,12 mmol) von 1-[10-(6-Hydroxyhexyl)-10H-phenothiazin-2-yl]ethanon in 0,16 ml von N,N- Dimethylformamid wird mit 158 mg (0,42 mmol) Pyridiniumdichromat behandelt und bei Raumtemperatur für 12 Std. gerührt. Das Gemisch wird mit Ether verdünnt und durch ein Kissen aus Celite mit Hilfe von 100 ml Ether filtriert. Das Filtrat wird aufeinanderfolgend mit 10% Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 10 mg (23%) von 2-Acetyl-10H- phenothiazin-10-hexansäure als einen dunklen Rückstand zu ergeben. Der ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt. MS (CI) m/e 323 (M&spplus; + H).
- Eine Probe aus 0,140 g (0,50 mmol) 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)-benzoesäure, Methylester (Beispiel 19) wird auf einem Dampfbad unter trockenem Bedingungen mit 5,49 ml (50,0 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin für 5 Std. erhitzt. Das Gemisch darf sich für 20 Std. auf Umgebungstemperatur abkühlen und wurde unter Vakuum bei 55ºC eingedampft. Das hergestellte braune Gummi wird mit Ether pulverisiert und der verbleibende Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Salzsäure gesäuert. Dies wird dann mit Ethylacetat extrahiert und die wässerige Lösung wird unter Vakuum eingedampft, was ein Gummi ergibt. Es wird als nächstes mit heißem Chloroform pulverisiert und diese Lösung wird eingedampft, um ein braunes Glas zu ergeben. Dies wird an einer präparatorischen Silica-Gel-Schale, welche mit einem 9/1 Gemisch aus Chloroform zu Methanol eluiert ist, chromatographiert. Das Produktband wird von der Schale geschnitten, mit dem obigen Lösungsmittelgemisch pulverisiert, filtriert und eingedampft, was 0,025 g (15%) von 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)-N-(2-dimethylaminoethyl)-benzamid als ein hellbraunes Gummi ergibt: MS (FAB) m/e 337, 1753 Δ = +0,9 mmu (M&spplus; + H), 359 (M&spplus; + Na). ¹HNMR (CDCl&sub3;) ist konsistent mit dem gewünschten Produkt.
- Zu 100 mg von 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)-N-(2-dimethylaminoethyl)-benzamid in 2 ml Methanol und 8 ml pH 8,6 Phosphat- Puffer werden 0,5 ml Dimethylsulfat zugegeben. Der Umsetzungs-pH wird etwa alle 30 Min. überwacht und 0,1 N Natriumhydroxid wird wie erforderlich zugegeben, um den pH auf -8,5 zurückzubringen. Nach 4 Std. werden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Produkt wird an BioSil A mit einem Methanol-in-Chloroform- Gradienten gereinigt, um 5-Acetyl-2-(3-carbomethoxypropoxy)-N- (2-trimethylaminoethyl)-benzamid, Chlorid zu ergeben, welches zum nächsten Schritt weitergenommen wird. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,6 ppm (1H, d), 8,1 ppm (1H, dd), 7,1 ppm (1H, d), 4,3 ppm (2H, t), 4,0 ppm (2H, br t), 3,9 ppm (2H, br s), 3,7 ppm (3H, s), 3,7 ppm (1H, t), 3,3 ppm (9H, s), 2,1 ppm (3H, s), 2,1 ppm (2H, t), 2,3 ppm (2H, m).
- Das obige Produkt wird in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Natriumhydroxid für 16 Std. bei Umgebungstemperatur behandelt. Das organische Co-Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und die wässerige Lösung, welche verbleibt, wird mit 1 N HCl zu einem pH von etwa 5 gesäuert. Die Lösung wird dann unter Vakuum eingedampft, um ein Glas zu ergeben, welches beim Stehen lassen kristallisiert. Das sich ergebende 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)-N-(2-trimethylaminoethyl)- benzamid, innere Salz kann ohne weitere Reinigung verwendet werden. MS (FAB) m/e 351 (M&spplus; + H).
- Zu 1,16 g von 5-Acetylsalicylsäure, Methylester in 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 1 g Chloressigsäure, Methylester und 1,2 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nach Rühren dieses Gemisches bei Umgebungstemperatur für 16 Std. wird die Umsetzung filtriert, mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Ethylacetat wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 5-Acetyl-2- (carboxymethoxy)benzoesäure als Rohprodukt zu ergeben. Kristallisation aus Methanol bei -15ºC ergibt 0,6 g weiße Kristalle.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,5 ppm (1H, d), 8,1 ppm (1H, dd), 6,9 ppm (1H, d), 4,8 ppm (2H, s), 8,1 ppm (1H, dd), 6,9 ppm (1H, d), 4,8 ppm (2H, s), 4,0 ppm (3H, s), 3,8 ppm (3H, s), 2,6 ppm (3H, s).
- 450 mg des obigen Produkts werden in 1 ml N,N-Dimethylethylendiamin bei Umgebungstemperatur für 16 Std. gerührt. Die Umsetzung wird dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Wasserschicht wird fünfmal mit Ethylacetat extrahiert und das Ethylacetat aus den verschiedenen Extraktionen wird gepoolt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 380 mg 5-Acetyl-2-[N-(2-dimethylaminoethyl)-3-carboxamidopropoxy]- benzoesäure, Methylester als ein gelbliches Öl zu ergeben, welches für weitere Verwendung rein genug ist. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,6 ppm (1H, d), 8,2 ppm (1H, dd), 8,1 ppm (1H, br t), 7,0 ppm (1H, d) , 4,7 ppm (2H, s), 4,0 ppm (3H, s), 3,5 ppm (2H, q), 2,7 ppm (3H, s), 2,6 ppm (2H, t), 2,3 ppm (6H, s).
- Zu 280 mg der obigen Verbindung in 15 ml Methanol und 5 ml Chloroform wird 1 ml Methyliodid zugegeben. Nach 3 Std. bei Umgebungstemperatur werden die flüchtigen Bestandteile entfernt. ¹H-NMR zeigt die Gegenwart des gewünschten 5-Acetyl-2-[N-(2- trimethylaminoethyl)-3-carboxamidopropoxy]benzoesäure, Methylester, Iodid an. 1H-NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;oD): 8,8 ppm (1H, br t), 8,6 ppm (1H, d), 8,2 ppm (1H, dd), 7,1 ppm (1H, d), 4,7 ppm (2H, s), 4,0 ppm (3H, s), 3,9 ppm (2H, q), 3,8 ppm (2H, t), 3, 4 (9H, s), 2,6 ppm (3H, s).
- Die obige Verbindung wird in ~5 ml Methanol gelöst. Fünf Äquivalente Natriumhydroxid werden als 5 N Lösung in Wasser zugegeben. Nach 5 Std. bei Umgebungstemperatur wird der pH mit verdünnter HCl auf ~7,5 angepasst und die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, um ein Rohprodukt zu ergeben, welches 5-Acetyl-2-[N-(2-trimethylaminoethyl)-3-carboxamidpropoxy]- benzoesäure, inneres Salz enthält. MS (Ci) m/e 323 (M&spplus; + H).
- Das Arzneimittel-Hydrazidderivat (Q-Sp-S-S-W, worin Q= H&sub2;NHN-) wird in Alkohol oder anderem kompatiblem organischen Lösungsmittel gelöst, welches ~3 bis 10 Äquivalente des Carbonyl- Linkers und ~1-10% Essigsäure oder anderen passenden Säurekatalysator enthält. Eine minimale Menge an Lösungsmittel ergibt eine schnellere Umsetzung. Wasserfreie Bedingungen ergeben die besten Ergebnisse, da die Kondensation eine Äquilibrium-Umsetzung ist. Die Umsetzung darf bei einer Temperatur von ~20-60ºC fortschreiten, bis sie durch HPLC oder alternativ durch TLC vollständig ist. Dies benötigt ein paar Stunden bis zu einem Tag oder mehr, je nach Linker und den speziellen Umsetzungsbedingungen. Die Lösungsmittel werden in vacuo entfernt und das Rohprodukt wird an einem passenden Silica-Gel wie Biosil-ATM unter Verwendung eines passenden Lösungsmittelsystems gereinigt, wie einem Gradienten von 0 bis 20% Methanol in entweder Chloroform oder Ethylacetat. Die Produkte sind für nachfolgende Schritte ausreichend rein.
- 4-Formylphenoxyessigsäure (1), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 4,4 Min,
- FAB MS: 1641 (M + H)
- UV max bei 291 und 305 nm (Acetat),
- ¹H-NMR: Siehe Fig. I.
- 4-Formylbenzoesäure (2), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl- gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,2 Min,
- FAB MS: 1611 (M + H)
- UV max bei 292 und 302 nm (Ethanol),
- ¹H-NMR: Siehe Fig. II.
- 4-Formyl-3-methoxyphenoxyessigsäure (3), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 4,7 Min,
- FAB MS: 1671 (M + H)
- UV max bei 282, 291 und 325 nm (Ethanol),
- ¹H-NMR: Siehe Fig. III.
- 6-Formyl-2-naphtoesäure (4), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,1 Min,
- FAB MS: 1661 (M + H)
- UV max bei 257, 267, 277, 313 und 321 nm (Ethanol),
- ¹H-NMR: Siehe Fig. IV.
- 4-(2-Oxoethoxy)benzolpropansäure (5), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,0 Min,
- FAB MS: 1669 (M + H)
- UV - keine Maxima.
- 3-(2-Oxoethoxy)benzoesäure (6), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,5 Min,
- FAB MS: 1641 (M + H)
- UV - keine Maxima.
- 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,4 Min,
- FAB MS: 1683 (M + H)
- UV max bei 285 nm (Ethanol),
- ¹H-NMR: Siehe Fig. V.
- 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,2 Min,
- UV max bei 285 nm (Ethanol).
- 4-(3-Formylphenoxy)butansäure (8), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,3 Min,
- FAB MS: 1669 (M + H).
- 4-(4-Formylphenoxy)butansäure (9), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,1 Min,
- FAB MS: 1669 (M + H)
- UV max bei 291 nm (Ethanol),
- ¹H-NMR: Siehe Fig. VII.
- 4-(4-Acetyl-2-methylphenoxy)butansäure (10), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,8 Min,
- FAB MS: 1697 (M + H).
- 4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)butansäure (11), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,5 Min,
- FAB MS: 1699 (M + H)
- UV max bei 284, 300 und 316 nm (Acetonitril)
- 4-Formylbenzolpropansäure (12), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,6 Min,
- FAB MS: 1639 (M + H).
- 4-(2,3-Dimethoxy-5-formylphenoxy)butansäure (13), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,8 Min,
- FAB MS: 1729 (M + H)
- UV max bei 302 nm (Ethanol).
- 4-(4-Acetyl-2,6-dimethoxyphenoxy)butansäure (14), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,0 Min,
- FAB MS: 1743 (M + H)
- UV max bei 287 nm (Ethanol).
- 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)butansäure (15), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,1 Min,
- FAB MS: 1713 (M + H),
- UV max bei 284 nm (Ethanol).
- 4-[4-(3-Oxobutyl)phenoxy]butanessigsäure (16), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,6 Min,
- FAB MS: 1611 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 4-(2-Acetyl-5-methoxyphenoxy)butansäure (17), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,5 Min,
- FAB MS: 1713 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 4-[4-(3-Oxopropyl)phenoxy]butansäure (18), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 9,8 Min,
- FAB MS: 1697 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 4-Acetylbenzoelbutansäure (19), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,4 Min,
- FAB MS: 1667 (M + H),
- UV max bei 281 nm (Ethanol).
- 4-[(2-Acetyl-1-naphthalenyl)oxy]butansäure (20), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,8 Min,
- FAB MS: 1733 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]butansäure (21), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 8,4 Mm,
- FAB MS: 1763 (M + H),
- UV max bei 284 nm (Ethanol).
- 4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinpentansäure (22), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,0 Min,
- FAB MS: 1641 (M + H),
- UV max bei 322 nm (Ethanol).
- 11-(4-Acetylphenoxy)undecansäure (23), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 4,8 Min (65% Acetonitril-isokratisch),
- FAB MS: 1781 (M + H),
- UV max bei 286 nm (Ethanol).
- 5-[(4-Acetylphenyl)amino]-5-oxopentansäure (24), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,2 Min,
- FAB MS: 1710 (M + H),
- UV max bei 295 nm (Ethanol).
- 4-(2-Chlor-4-formylphenoxy)butansäure (25), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,5 Min,
- FAB MS: 1704 (M + H),
- UV max bei 292 nm (Ethanol).
- 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)benzoesäure (26), Methylester kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,1 Min,
- FAB MS: 1741 (M + H),
- UV max bei 285 nm (Ethanol).
- 4-(4-Formyl)-2-nitrophenoxy)butansäure (27), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,2 Min,
- FAB MS: 1741 (M + H),
- UV max bei 294 nm (Ethanol).
- 4-[2-[[(4-Acetylphenyl)amino]methyl]-6-methoxyphenoxy]butansäure (28), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,7 Min,
- FAB MS: 1818 (M + H),
- UV max bei 323 nm (Ethanol).
- 4-(4-Acetyl-3-fluorpheoxy)butansäure (30), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,1 Min,
- FAB MS: 1701 (M + H),
- UV max bei 273 nm (Ethanol).
- 4-(2-Acetlyphenoxy)butansäure (31), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,1 Min,
- FAB MS: 1683 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 2-Acetyl-10H-phenothiazin-10-hexansäure (32), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,2 Min,
- FAB MS: 1833 (M + NHQ),
- UV max bei 281, starke Schulter bei 356 nm (CH&sub3;CN).
- 4-Acetylphenylessigsäure (33), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,0 Min,
- FAB MS: 1639 (M + H),
- UV max bei 281 nm (Acetonitril).
- Die Carbonsäure-hydrazone, wie oben erhalten, werden in die OSu-Ester (Z³=N-Succinimidyloxy) umgewandelt, und zwar durch ihr Lösen in einem passenden Lösungsmittel wie Acetonitril oder Acetonitril, enthaltend 10-20% N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran für bessere Löslichkeit, und Zugeben von ~2-5 Äquivalenten von N-Hydroxysuccinimid und ~2-10 Äquivalenten von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDCI) als Hydrochloridsalz. Die Umsetzung darf sich bei Umgebungstemperatur fortsetzen, bis sie wie durch HPLC oder alternativ durch TLC gemessen vollständig ist, was üblicherweise 1 bis 8 Stunden dauert. Die Lösungsmittel werden dann entfernt und das Rohprodukt wird an einem passenden Silica-Gel wie Biosil-ATM unter Verwendung eines passenden Lösungsmittelsystems gereinigt, wie einem Gradienten von 0 bis 20% Methanol in entweder Chloroform oder Ethylacetat. Die Produkte sind dann für den Konjugationsschritt ausreichend rein.
- 4-Formylphenoxyessigsäure (1), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,5 Min.
- 4-Formylbenzoesäure (2), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl- gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,6 Min,
- FAB MS: 1708 (M + H),
- UV max bei 310 nm (Acetonitril).
- 4-Formyl-3-methoxyphenoxyessigsäure (3), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,0 Min,
- FAB MS: 1768 (M + H),
- UV max bei 279, 288 und 320 nm (Acetonitril).
- 6-Fomryl-2-naphthoesäure (4), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,4 Min,
- FAB MS: 1758 (M + H),
- UV max bei 272 und 323 nm (Ethanol).
- 4-(2-Oxoethoxy)benzolpropansäure (5), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,1 Min,
- FAB MS: 1766 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 3-(2-Oxoethoxy)benzoesäure (6), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7, 7 Min,
- UV - keine Maxima.
- 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,5 Min,
- FAB MS: 1780 (M + H),
- UV max bei 283 nm (Acetonitril),
- ¹H-NMR: Siehe Fig. VI.
- 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, (1-Hydroxy-2,5-dioxo-3- pyrrolidinsulfonsäure, Mononatriumsalz) Ester (also Ester mit "Sulfonato-N-hydroxysuccimid").
- HPLC-Durchlaufzeit: 5,2 Min,
- UV max bei 278 nm (Ethanol).
- 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,6 Min,
- UV max bei 283 nm (Acetonitril).
- 4-(3-Formylphenoxy)butansäure (8), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,4 Min,
- FAB MS: 1766 (M + H),
- UV max bei 283 nm (Acetonitril).
- 4-(4-Formylphenoxy)butansäure (9), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,0 Min,
- FAB MS: 1766 (M + H),
- UV max bei 289 nm (Acetonitril).
- 4-(4-Acetyl-2-methylphenoxy)butansäure (10), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 8,2 Min,
- FAB MS: 1794 (M + H).
- 4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)butansäure (11), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,6 Min,
- FAB MS: 1796 (M + H).
- 4-Formylbenzolpropansäure (12), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,7 Min,
- FAB MS: 1736 (M + H).
- 4-(2,3-Dimethoxy-5-formylphenoxy)butansäure (13), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,7 Min,
- FAB MS: 1826 (M + H),
- UV max bei 298 nm (Ethanol).
- 4-(4-Acetyl-2,6-dimethoxyphenoxy)butansäure (14), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,7 Min,
- FAB MS: 1840 (M + H),
- UV max bei 286 nm (Acetonitril).
- 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)butansäure (15), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,2 Min,
- FAB MS: 1810 (M + H),
- UV max bei 284 nm (Acetonitril).
- 4-[4-(3-Oxobutyl)phenoxy]butansäure (16), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,9 Min,
- FAB MS: 1808 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 4-(2-Acetyl-5-methoxyphenoxy)butansäure (17), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,4 Min,
- FAB MS: 1810 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 4-[4-(3-Oxopropyl)phenoxy]butansäure (18), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 13,1 Min,
- FAB MS: 1794 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 4-Acetylbenzolbutansäure (19), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,7 Min.
- 4-[(2-Acetyl-1-naphthalenyl)oxy]butansäure (20), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 9,4 Min,
- FAB MS: 1830 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]butansäure (21), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 9,3 Min,
- FAB MS: 1860 (M + H),
- UV max bei 284 nm (Ethanol).
- 4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinpentansäure (22), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,3 Min,
- FAB MS: 1863 (M + H),
- UV max bei 306 nm (1 : 1 Acetonitril/Chloroform).
- 11-(4-Acetylphenoxy)undecansäure (23), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 15,5 Min,
- FAB MS: 1878 (M + H),
- UV max bei 284 nm (Ethanol).
- 5-((4-Acetylphenyl)amino]-5-oxopentansäure (24), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 6,2 Min,
- FAB MS: 1807 (M + H),
- UV max bei 292 nm (Acetonitril).
- 4-(2-Chlor-4-formylphenoxy)butansäure (25), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,5 Min,
- FAB MS: 1800 (M + H),
- UV max bei 290 nm (Acetonitril).
- 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)benzoesäure (26), Methylester kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,2 Min,
- FAB MS: 1838 (M + H),
- UV max bei 284 nm (Acetonitril).
- 4-(4-Formyl-2-nitrophenoxy)butansäure (27), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,1 Min,
- FAB MS: 1811 (M + H),
- UV max bei 293 nm (Ethanol).
- 4-[2-[[(4-Acetylphenyl)amino]methyl]-6-methoxyphenoxy]butansäure (27), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 9,2 Min,
- FAB MS: 1916 (M + H),
- UV max bei 309 nm (Acetonitril).
- 4-(4-Acetyl-3-fluorphenoxy)butansäure (30), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 8,2 Min,
- FAB MS: 1798 (M + H),
- UV max bei 270 nm (Ethanol).
- 4-(2-Acetylphenoxy)butansäure (31), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 8,1 Min,
- FAB MS: 1780 (M + H),
- UV - keine Maxima.
- 2-Acetyl-10H-phenothiazin-10-hexansäure (32), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N- Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 8,3 Min,
- FAB MS: 1930 (M+NHQ),
- UV max bei 281 nm (Acetonitril).
- 4-Acetylphenylessigsäure (33), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid, N-Hydroxysuccimidester.
- HPLC-Durchlaufzeit: 7,2 Min,
- FAB MS: 1736 (M + H),
- UV max bei 280 nm (Acetonitril).
- Der aktivierte Ester von oben wird in einem passenden organischen Lösungsmittel gelöst, wie Dimethylformamid, und zu einer Lösung aus Antikörper bei ~1-15 mg/ml in einem passenden Puffer wie pH 7,4 Phosphat (50 mM, 100 mM Salz) zugegeben, so dass die Konzentration von organischem Co-Lösungsmittel ~10-30% beträgt und ~2-10 Äquivalente an aktivem Ester pro Mol Antikörper verwendet werden. Die Konjugationsumsetzung darf bei Raumtemperatur für ~4-24 Stunden fortfahren. Die Lösung wird durch die Verwendung ein halbdurchlässigen Membran, falls notwendig, konzentriert und durch Standard-Größenexklusionschromatographie, wie mit SephacrylTM S-200 Gel gereinigt. Die Monomerfraktionen werden gepoolt und die Ladung an Arzneimittel an dem Antikörper wird durch UV-VIS-Extinktion bei 280 nm für Antikörper und 333 nm oder einer anderen passenden Wellenlänge für die Calicheamicin- hydrazone geschätzt.
- Die Carbonsäuren der Abstandhalter werden als die OSu-Ester (Z³=N-Succinimidyloxy) durch ihr Lösen in einem passenden Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran aktiviert, welches 10-20% Dimethylformamid enthält, und Zugeben von ~2-3 Äquivalenten von N- Hydroxysuccinimid und ~2-5-Äquivalenten von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDCI) als das Hydrochloridsalz. Die Umsetzung darf sich bei Umgebungstemperatur fortsetzen, bis sie wie durch TLC bewertet vollständig ist, was üblicherweise 1 bis 8 Stunden dauert. Die Lösungsmittel werden dann entfernt und das Rohprodukt wird an passendem Silica-Gel, wie Biosil-ATM unter Verwendung eines passenden Lösungsmittelsystems, wie einem Gradient von 0 bis 5% Methanol in Chloroform gereinigt. Die Produkte werden im Allgemeinen durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat-Hexanen oder anderen passenden Lösungsmitteln weiter gereinigt.
- Die folgenden Herstellungen wurden durch das obige Verfahren durchgeführt:
- (SuOH=H-Hydroxysuccinimid)
- CI MS : 278 (MH&spplus;), MMR (CDCl&sub3; + D&sub6;-DMSO): 9,9 ppm (1H, s, CH=O), 7,9 und 7,1 (2H jeweils, d, ArH), 5,2 (2H, s, OCH&sub2;), 2,9 (4H, s, CH&sub2;CH&sub2;).
- CI MS : 308 (MH&spplus;), NMR (CDCl&sub3;): 10,3 ppm (1H, s, CH=O), 7,8 (1H, d, ArH), 6,6 (1H, dt, ArH), 6,55 (1H, d, ArH), 5,1 (2H, s, OCH&sub2;), 3, 95, (3H, s, OCH&sub3;), 2, 9 (4H, s, CH&sub2;CH&sub2;).
- CI MS : 320 (MH&spplus;), NMR (CDCl&sub3;): 7,9 und 7,0 (2H jeweils, d, ArH), 4,2 (2H, s, OCH&sub2;), 2,9 (6H, m, CH&sub2;CH&sub2; + O = CCH&sub2;), 2,6 (3H, s, O = CCH&sub3;), 2,3 (2H, m, CH&sub2;).
- Der aktivierte Ester von oben wird in einem passenden organischen Lösungsmittel gelöst, wie N,N-Dimethylformamid, und zu einer Lösung aus Antikörper bei ~1-15 mg/ml in einem passenden Puffer, wie pH 7,4 Phosphat (50 mM, 100 mM Salz) zugegeben, so dass die Konzentration an organischem Co-Lösungsmittel ~10-25% beträgt und ~2-20 Äquivalente an aktivem Ester pro Mol Antikörper verwendet werden. Die Konjugationsumsetzung darf bei Umgebungstemperatur für ~4-24 Stunden fortfahren. Der Puffer wird ausgetauscht und die organischen Co-Lösungsmittel und Nebenprodukte werden unter Verwendung einer Entsalzungssäule, wie PD-10 unter Verwendung von pH 5,5 Acetatpuffer (25 mM Acetat, 100 mM NaCl) entfernt. Die Lösung wird durch Verwendung einer halbdurchlässigen Membran konzentriert, falls notwendig, und das Produkt wird ohne weitere Reinigung für den folgenden Schritt verwendet. Die Anzahl an Carbonylgruppen, eingeschlossen pro Antikörper, beträgt üblicherweise etwa die Hälfte der Anzahl der verwendeten OSu-Ester und kann durch Verwendung von p-Nitrophenylhydrazin oder einem anderen vergleichbaren Verfahren falls gewünscht weiter quantifiziert werden.
- Das Arzneimittel-Hydrazidderivat wird in einem passenden organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid gelöst, und dann zu einer Lösung aus Antikörper-Linker-Konjugat (Struktur F) aus dem vorherigen Schritt bei ~1-15 mg/ml in einem passenden Puffer, wie pH Acetat (25 mM, 100 mM Salz) zugegeben, so dass die Konzentration an organischem Co-Lösungsmittel etwa ~10-15% beträgt und ~2-15 Äquivalente Hydrazid pro Mol Antikörper verwendet werden. Die Konjugationsumsetzung darf sich bei Umgebungstemperatur für ~4-24 Stunden fortsetzen. Der Puffer wird ausgetauscht und die organischen Co-Lösungsmittel und Nebenprodukte werden durch Verwendung einer Entsalzungssäule, wie einer PD-10 unter Verwendung von pH 7,4 Puffer (50 mM Phosphat, 100 mM NaCl) entfernt. Die Lösung wird durch Verwendung einer halbdurchlässigen Membran konzentriert, falls notwendig, und durch Standard- Größenexklusionschromatographie, wie mit SephacrylTM S-200 Gel gereinigt. Die Monomerfraktionen werden gepoolt und das Laden von Arzneimittel an dem Antikörper wird durch UV-VIS-Extinktion bei 280 nm für Antikörper und 333 nm oder einer anderen passenden Wellenlänge für die Calicheamicinhydrazone geschätzt.
- Konjugat aus 4-Formylphenoxyessigsäure (1), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,0 M/M Rel. Affinität: 0,65
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,23 ng/ml, Spez. Index: 1600,
- In vivo: 29% T/C (2 ug · 3 Dosen - 5/5 lebend-28d),
- Ex vivo: 95% Hemmung.
- Konjugat aus 4-Formylphenoxyessigsäure (1), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,5 M/M Rel. Affinität: 0,77,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,068 ng/ml, Spez. Index: 3600,
- Ex vivo: 9 0% Hemmung.
- Konjugat aus 4-Formylphenoxyessigsäure (1), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-CT-M-01.
- Ladung: 2,0 M/M Rel. Affinität: 0,84,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 1,5 ng /ml, Spez. Index: 59,
- Konjugat aus 4-Formylbenzoesäure (2), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 4,8 M/M Rel. Affinität: 0,99,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 4,8 ng/ml, Spez. Index: > 125,
- Ex vivo: 63% Hemmung.
- Konjugat aus 4-Formylbenzoesäure (2), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 4,0 M/M Rel. Affinität: 1,05,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 4,0 ng/ml, Spez. Index: > 125,
- Konjugat aus 4-Formylbenzoesäure (2), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-CT-M-01.
- Ladung: 2,3 M/M Rel. Affinität: 0,90,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 5,6 ng/ml, Spez. Index: 32.
- Konjugat aus 4-Formyl-3-methoxyphenoxyessigsäure (3), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 0,8 M/M Rel. Affinität: 0,81,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,30 ng/ml, Spez. Index: 375.
- Konjugat aus 4-Formyl-3-methoxyphenoxyessigsäure (3), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 0,9 M/M Rel. Affinität: 0,76,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,12 ng/ml, Spez. Index: 1200,
- Ex vivo: 90% Hemmung.
- Konjugat aus 4-Formyl-3-methoxyphenoxyessigsäure (3), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-CT-M-01.
- Ladung: 2,1 M/M Rel. Affinität: 0,88,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 5,6 ng/ml, Spez. Index: 12.
- Konjugat aus 6-Formyl-2-naphthonsäure (4), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 2,0 M/M Rel. Affinität: 0,73,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,047 ng/ml, Spez. Index: 675.
- Konjugat aus 4-(2-Oxoethoxy)benzolpropansäure (5), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h- P67.6.
- Ladung: 1,1 M/M Rel. Affinität: 1,09,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 2,22 ng/ml, Spez. Index: 125.
- Konjugat aus 4-(2-Oxoethoxy)benzolpropansäure (5), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m- P67.6.
- Ladung: 0,6 M/M Rel. Affinität: 1,11,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,45 ng/ml, Spez. Index: 200,
- Ex vivo: 71% Hemmung.
- Konjugat aus 4-(2-Oxoethoxy)benzoesäure (6), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,3 M/M Rel. Affinität: 1,19,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,69 ng/ml, Spez. Index: 100.
- Konjugat aus 3-(2-Oxoethoxy)benzoesäure (6), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 0,8 M/M Rel. Affinität: 1,91,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,32 ng/ml, Spez. Index: 175.
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,7 M/M Rel. Affinität: 0,75,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,098 ng/ml, Spez. Index: 6400,
- In vivo: 0% T/C (1 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 0% T/C (3 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 0% T/C (6 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- Ex vivo: 96% Hemmung.
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 3,2 M/M Rel. Affinität: 0,78,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,001 ng/ml, Spez. Index: 10000.
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,7 M/M Rel. Affinität: 0,96,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,017 ng/ml, Spez. Index: 29500,
- In vivo: 22% T/C (0,5 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 0% T/C (1 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 1% T/C (3 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 0% T/C (6 ug · 3 Dosen, 2/5 lebend-28d),
- Ex vivo: 98% Hemmung.
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-CT-M-01.
- Ladung: 3,4 M/M Rel. Affinität: nicht bestimmt,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,048 ng/ml, Spez. Index: 6200.
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenoxy) butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-A33.
- Ladung: 1,1 M/M Rel. Affinität: 0,68,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 3,32 ng/ml, Spez. Index: 0,72,
- In vivo: 4% T/C (3 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 5% T/C (6 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d).
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-A33.
- Ladung: 1,8 M/M Rel. Affinität: 1,13,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 4,03 ng/ml, Spez. Index: 0,96.
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-gamma-dimethylhydrazid und h-A33.
- Ladung: 2,8 M/M Rel. Affinität: 0,91,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 3,55 ng/ml, Spez. Index: 2,6.
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenoxy)butansäure (7), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und Anti-Tac.
- Ladung: 2,1 M/M Rel. Affinität: nicht bestimmt,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,004 ng/ml, Spez. Index: 250.
- Ex vivo: IC&sub5;&sub0;: 1,0 ng/ml, Spez. Index: 100.
- Konjugat aus 4-(3-formylphenoxy)butansäure (8), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,7 M/M Rel. Affinität: 1,00,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,38 ng/ml, Spez. Index: 1700.
- Konjugat aus 4-(4-Formylphenoxy)butansäure (9), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,8 M/M Rel. Affinität: 0,56,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,52 ng/ml, Spez. Index: 2900,
- In vivo: 12% T/C (1 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 9% T/C (3 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 3% T/C (6 ug · 3 Dosen, 4/5 lebend-28d),
- Ex vivo: 98% Hemmung.
- Konjugat aus 4-(4-Formylphenoxy)butansäure (9), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,8 M/M Rel. Affinität: 0,70,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,087 ng/ml, Spez. Index: 11000,
- In vivo: 17% T/C (0,5 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 23% T/C (1 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 9% T/C (3 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 0% T/C (6 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d).
- Konjugat aus 4-(4-Acetyl-2-methylphenoxy)butansäure (10), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 3,5 M/M Rel. Affinität: 1,16,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,45 ng/ml, Spez. Index: 2900.
- Konjugat aus 4-(4-Acetyl-2-methylphenoxy)butansäure (10), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,6 M/M Rel. Affinität: 1,07,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,041 ng/ml, Spez. Index: 5100.
- Konjugat aus 4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)butansäure (11), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,6 M/M Rel. Affinität: 0,73,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 3,8 ng/ml, Spez. Index: 575.
- Konjugat aus 4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)butansäure (11), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,9 M/M Rel. Affinität: 0,22,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,13 ng/ml, Spez. Index: 1800.
- Konjugat aus 4-Formylbenzolpropansäure (12), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,5 M/M Rel. Affinität: 0,73,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 1,0 ng/ml, Spez. Index: 950.
- Konjugat aus 4-Formylbenzolpropansäure (12), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,6 M/M Rel. Affinität: 0,73,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,12 ng/ml, Spez. Index: 2000.
- Konjugat aus 4-(2,3-Dimethoxy-5-formylphenoxy)butansäure (13), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,0 M/M Rel. Affinität: 1,16,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 1,1 ng/ml, Spez. Index: > 375.
- Konjugat aus 4-(2,3-Dimethoxy-5-formylphenoxy)butansäure (13), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,8 M/M Rel. Affinität: 1,08,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,062 ng/ml, Spez. Index: > 9800.
- Konjugat aus 4-(4-Acetyl-2,6-dimethoxyphenoxy)butansäure (14), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,6 M/M Rel. Affinität: 1,07,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,24 ng/ml, Spez. Index: > 1700.
- Konjugat aus 4-(4-Acetyl-2,6-dimethoxyphenoxy)butansäure (14), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,7 M/M Rel. Affinität: 1,18,
- In vitro IC&sub5;&sub0; : 0,0,15 ng/ml, Spez. Index: > 40500.
- Konjugat aus 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)butansäure (15), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,3 M/M Rel. Affinität: 0,78,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,23 ng/ml, Spez. Index: 875.
- Konjugat aus 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)butansäure (15), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,7 M/M Rel. Affinität: 0,80,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,029 ng/ml, Spez. Index: 13500.
- Konjugat aus 4-[4-(3-Oxobutyl)phenoxy]butansäure (16), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 0,5 M/M Rel. Affinität: nicht bestimmt,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 9 ng/ml, Spez. Index: 2.
- Konjugat aus 4-(2-Acetyl-5-methoxyphenoxy)butansäure (17), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,3 M/M Rel. Affinität: 0,98,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,088 ng/ml, Spez. Index: 1100.
- Konjugat aus 4-(2-Acetyl-5-methoxyphenoxy)butansäure (17), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,6 M/M Rel. Affinität: 1,20,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,098 ng/ml, Spez. Index: 21500.
- Konjugat aus 4-[4-(3-Oxopropyl)phenoxy]butansäure (18), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,0 M/M Rel. Affinität: 0,80,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 1,1 ng/ml, Spez. Index: 80.
- Konjugat aus 4-[4-(3-Oxopropyl)phenoxy]butansäure (18), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 0,6 M/M Rel. Affinität: 1,21,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,62 ng/ml, Spez. Index: 90.
- Konjugat aus 4-Acetylbenzolbutansäure (19), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,6 M/M Rel. Affinität: 0,50,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,012 ng/ml, Spez. Index: 2600,
- In vivo: 22% T/C (0,5 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 10% T/C (1 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 4% T/C (3 ug · 3 Dosen, 4/5 lebend-28d),
- 0% T/C (6 ug · 3 Dosen, 2/5 lebend-28d),
- Ex vivo: 99% Hemmung.
- Konjugat aus 4-Acetylbenzolbutansäure (19), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 2,2 M/M Rel. Affinität: 0,42, '
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,0082 ng/ml, Spez. Index: 31500,
- In vivo: 21% T/C (0,5 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 25% T/C (1 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 0% T/C (3 ug · 3 Dosen, 4/5 lebend-28d),
- 0% T/C (6 ug · 3 Dosen, 1/5 lebend-28d),
- Ex vivo: 99% Hemmung.
- Konjugat aus 4-[(2-Acetyl-1-naphthalenyl)oxy]butansäure (20), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,5 M/M Rel. Affinität: 0,50,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,061 ng/ml, Spez. Index: 5000,
- In vivo: 36% T/C (1 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 22% T/C (3 ug · 3 Dosen, 5/5 lebend-28d),
- 11% T/C (6 ug · 3 Dosen, 4/5 lebend-28d),
- Ex vivo: 76% Hemmung.
- Konjugat aus 4-[(2-Acetyl-1-naphthalenyl)oxy]butansäure (20), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 1,8 M/M Rel. Affinität: 0,66,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,0067 ng/ml, Spez. Index: 105000.
- Konjugat aus 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]butansäure (21), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,5 M/M Rel. Affinität: 0,67,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 99 ng/ml, Spez. Index: 3.
- Konjugat aus 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]butansäure (21), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,8 M/M Rel. Affinität: 0,76,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 63 ng/ml, Spez. Index: 9.
- Konjugat aus 4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinpentansäure (22), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 0,1 M/M Rel. Affinität: 0,98,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 12 ng/ml, Spez. Index: 2.
- Konjugat aus 11-(4-Acetylphenoxy)-undecansäure (23), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 0,5 M/M Rel. Affinität: 0,80,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,43 ng/ml, Spez. Index: 175.
- Konjugat aus 11-(4-Acetylphenoxy)-undecansäure (23), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 0,4 M/M Rel. Affinität: 1,16,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,47 ng/ml, Spez. Index: 125.
- Konjugat aus 5-[(4-Acetylphenyl)amino]-5-oxopentansäure (24), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und m-P67.6.
- Ladung: 2,0 M/M Rel. Affinität: 0,73,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: < 0,005 ng/ml, Spez. Index: > 1,200.
- Konjugat aus 4-(2-Chlor-4-formylphenoxy)butansäure (25), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,0 M/M Rel. Affinität: 0,31,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,0071 ng/ml, Spez. Index: 1500.
- Konjugat aus 5-Acetyl-2-(3-carboxypropoxy)benzoesäure (26), Methylester kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma- dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,0 M/M Rel. Affinität: 0,79,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: < 0,005 ng/ml, Spez. Index: > 9600.
- Konjugat aus 4-(4-Formyl-2-nitrophenoxy)butansäure (27), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,5 M/M Rel. Affinität: 1,3,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,023 ng/ml, Spez. Index: > 4500.
- Konjugat aus 4-(2-[[(4-Acetylphenyl)amino]methyl]-6- methoxyphenoxy]butansäure (28), kondensiert mit Calicheamicin-N- acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 2,0 M/M Rel. Affinität: 0,85,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: < 0,005 ng/ml, Spez. Index: > 5000.
- Konjugat aus 4-(4-Acetyl-3-fluorphenoxy)butansäure (30), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,5 M/M Rel. Affinität: 1,01,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,005 ng/ml, Spez. Index: 4800.
- Konjugat aus 4-(2-Acetylphenoxy)-butansäure (31), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h- P67.6.
- Ladung: 1,5 M/M Rel. Affinität: 0,95,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: < 0,005 ng/ml, Spez. Index: > 7000.
- Konjugat aus 2-Acetyl-10H-phenothiazin-10-hexansäure (32), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,5 M/M Rel. Affinität: 1,25,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: 0,021 ng/ml, Spez. Index: 2300.
- Konjugat aus 4-Acetylphenylessigsäure (33), kondensiert mit Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und h-P67.6.
- Ladung: 1,4 M/M Rel. Affinität: 0,91,
- In vitro IC&sub5;&sub0;: < 0,005 ng/ml, Spez. Index: 4700.
- Die beschriebenen Konjugate sind brauchbar zum Hemmen des Wachstums von unerwünschten Zellen, was ein wichtiger Teil der Erfindung ist. Entsprechend schließt die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, bevorzugterweise eine parenterale Zusammensetzung, welche zur Injektion in den Körper von warmblütigen Säugern geeignet ist. Solche Zusammensetzungen werden durch Verfahren formuliert, welche in der pharmazeutischen Industrie gewöhnlich verwendet werden. Die Konjugate sind in physiologisch annehmbaren Flüssigkeiten wie physiologischen Kochsalzlösungen und anderen wässerigen Lösungen annehmbar löslich, welche sicher parenteral verabreicht werden können.
- Produkte zur parenteralen Verabreichung werden häufig in fester, vorzugsweise gefriergetrockneter Form zur Rekonstituion direkt vor der Verwendung formuliert und vertrieben. Solche Formulierungen sind brauchbare Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Ihre Herstellung wird von pharmazeutischen Chemikern gut verstanden; im Allgemeinen umfassen sie Gemische aus anorganischen Salzen, um Isotonizität zu verleihen, und Dispersionsmittel wie Sucrose, um es dem getrockneten Präparat zu erlauben, sich bei Rekonstitution schnell zu lösen. Solche Formulierungen werden mit hochgradig gereinigtem Wasser oder physiologisch annehmbaren Puffern zu einer bekannten Konzentration rekonstituiert, basierend auf dem Arzneimittel.
- Die Erfindung sieht ebenfalls eine gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen des Wachstums von Zellen vor, welche durch Gefriertrocknen von etwa 1 mg/ml Lösung aus dem Konjugat, gelöst in etwa 5 mM Natriumphosphat-Puffer bei einem pH von etwa 7,4, enthaltend etwa 100 mM Natriumchlorid und etwa 100 mM Sucrose erhalten wird. Vorzugsweise stellt für das Konjugat, welches die Formel Z³[CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²]m hat, Z³ Antikörper h-CT-M-01 oder h-p67.6 dar; Alk¹ steht für C&sub4;- Alkylen; Sp¹ steht für -O-, Ar steht für 1,4-Phenylen; Alk² und Sp² bilden zusammen eine Bindung; Z¹ steht für C&sub1;-Alkyl; und Z² steht für Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid.
- Der optimale Dosierungs- und Verabreichungsplan von Konjugaten der Erfindung muss durch den behandelten Arzt in Anbetracht des Patientenzustands bestimmt werden.
- Es ist selbstverständlich üblich, cytotoxische Arzneimittel in Form von unterteilten Dosen mit Intervallen von Tagen oder Wochen zwischen jeder Dosenserie zu verabreichen. Die Konjugate sind über eine weite Dosierungsbandbreite wirksam und Dosierungen pro Woche werden üblicherweise in die Bandbreite von etwa 1 bis etwa 10000 ug/m² Arzneimittel fallen, bevorzugterweise in die Bandbreite von etwa 10 bis etwa 200 ug/m².
Claims (74)
1. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat der Formel:
Z³[CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²]m,
worin
Z³ ein Protein darstellt, ausgewählt aus mono- und
polyklonalen Antikörpern, ihren Antigen-erkennenden Fragmenten und
ihren chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücken, und
Wachstumsfaktoren und ihren chemisch oder genetisch
manipulierten Gegenstücken, worin eine kovalente Bindung zu dem Protein
ein Amid ist, gebildet aus Umsetzung mit "m"-Lysin-Seitenketten,
oder ein Steroid, worin die kovalente Bindung zu dem Steroid ein
Amid oder ein Ester ist;
Alk¹ und Alk² unabhängig eine Bindung oder verzweigte oder
unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellen;
Sp¹ eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar'-Y-(CH&sub2;)n-Z darstellt, worin X, Y und Z
unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen, unter
der Voraussetzung, dass wenn n = 0, dann muss mindestens eins
von Y und Z eine Bindung darstellen und Ar' steht für 1,2-, 1,3-
oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei
oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR',
O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', unter der Voraussetzung, dass
wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung darstellt;
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt;
R' eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Kette
darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen
von -OH, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, (C&sub1;-
C&sub3;)-Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)-Trialkylammonium-A&supmin;, worin A&supmin; ein
pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches ein Salz
komplettiert;
Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR',
CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder
S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie oben definiert sind, oder ein
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7-
Naphthyliden oder
jedes Naphthyliden oder Phenothiazin gegebenenfalls substituiert
mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-
C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR',
CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder
S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie oben definiert sind, unter der
Voraussetzung, dass wenn Ar für Naphthyliden steht, Z¹ nicht für
Wasserstoff steht, und unter der Voraussetzung, dass wenn Ar für
Phenothiazin steht, Sp¹ eine nur an Stickstoff gebundene Bindung
darstellt;
Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk² eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung
darstellt;
Z' für H, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder Phenyl steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)--Alkyl,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR',
O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin
n und R' wie oben definiert sind;
Z² für Q-Sp-S-S-W steht, worin W für
steht, R&sub1;
oder CH&sub3; darstellt; R&sub2;
oder H darstellt;
R&sub3;
oder H darstellt; R&sub4;
oder H darstellt,
R&sub6; oder R&sub7; für H oder
stehen;
R&sub5; für -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub2; oder -CH(CH&sub3;)&sub2; steht; X ein Iod- oder
Bromatom darstellt; R&sub5;' ein Wasserstoff oder die Gruppe RCO
darstellt, worin R für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes
(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylengruppe, eine (C&sub6;-C&sub1;&sub1;)-Arylgruppe,
eine (C&sub5;-C&sub1;&sub1;)-Arylalkyl(C&sub1;-C&sub5;)-gruppe oder eine Heteroaryl- oder
Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub5;)-gruppe steht, worin Heteroaryl für 2-
oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-(N-Methylpyrrolyl),
2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-(N-Methylimidazolyl), 2-, 4-
oder 5-Oxazolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7- oder 8-Chinolyl oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Isochinolyl steht, alles Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls
substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Carboxy-,
Halogen-, Nitro-, nied.-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy oder
nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Thioalkoxygruppen;
Sp einen grad- oder verzweigtkettigen bivalenten oder
trivalenten (C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-Rest, bivalenten oder trivalenten Aryl- oder
Heteroarylrest, bivalenten oder trivalenten (C&sub3;-C&sub1;&sub8;)-Cycloalkyl- oder
Heterocycloalkylrest, bivalenten oder trivalenten Aryl- oder
Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest, bivalenten oder trivalenten
Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest oder bivalenten
oder trivalenten (C&sub2;-C&sub1;&sub8;) ungesättigten Alkylrest darstellt, worin
Heteroaryl für Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl, Pyridinyl,
N-Methylimidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, N-
Methylcarbazoyl, Aminocumarinyl oder Phenazinyl steht und worin,
wenn Sp einen trivalenten Rest darstellt, Sp zusätzlich
substituiert sein kann durch nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Dialkylamino-, nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-
Alkoxy-, Hydroxy- oder nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthiogruppen; und
Q für =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- oder =NHO-
steht,
m von etwa 0,1 bis 15 ist.
2. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 1, worin
Alk² eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellt
und Z¹ für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert durch
eine, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR',
S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie
in Anspruch 1 definiert sind.
3. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 1, worin
Alk² und Sp² zusammen eine Bindung darstellen und Z¹ für H oder
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht.
4. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 1, worin
Sp¹ für ein Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- oder -NR', steht,
worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung
darstellt.
5. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 4, worin
Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR',
CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder
S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder Ar für ein 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-,
2,6- oder 2,7-Naphthyliden steht, jedes gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR',
CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder
S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie in Anspruch 1 definiert sind.
6. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 5, worin
Z³ ein Protein darstellt, ausgewählt aus mono- und polyklonalen
Antikörpern, ihren Antigen-erkennenden Fragmenten und ihren
chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücken, und
Wachstumsfaktoren und ihren chemisch oder genetisch manipulierten
Gegenstücken, worin eine kovalente Bindung zu dem Protein ein Amid
ist, gebildet aus Umsetzung mit "m"-Lysin-Seitenketten.
7. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 6, worin Z²
für Q-Sp-S-S-W steht, worin W für
steht, R&sub1;
darstellt; R&sub2;
oder H darstellt; R&sub4;
oder H darstellt, R&sub5;, X, R&sub5;', R und Sp wie in Anspruch 1 definiert
sind; und Q für =NHNCO- steht.
8. Cytotoxisches Arzneimitteikonjugat gemäß Anspruch 7, worin
Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR',
CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder
S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie in Anspruch 1 definiert sind,
Alk² und Sp² zusammen eine Bindung darstellen und Z¹ für H oder
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht.
9. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 8, worin
Sp¹ für -O- oder eine Bindung steht, Alk¹ für C&sub1; bis C&sub6; Alkylen
steht, Ar für 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer oder zwei Gruppen von (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)-
Alkoxy, Halogen, Nitro, COOR' oder CONHR', worin R' wie in
Anspruch 1 definiert ist, und Z¹ für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl steht.
10. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 9, worin
Z³ einen monoklonalen Antikörper darstellt, welcher das
CD33-Antigen erkennt, und Z² für Calicheamicin-gamma-dimethylhydrazid
oder Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
11. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 9, worin
Z³ einen monoklonalen Antikörper darstellt, welcher das
polyepitheliale Mucin-Antigen erkennt, und Z² für Calicheamicin-gamma-
dimethylhydrazid oder
Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
12. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 9, worin
Z³ einen monoklonalen Antikörper darstellt, welcher ein
Glycoprotein-Antigen erkennt, welches auf Dickdarmkrebszellen
vorhanden ist, und Z² für Calicheamicin-gamma-dimethylhydrazid oder
Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
13. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 9, worin
Z³ einen monoklonalen Antikörper darstellt, welcher den IL2-
Rezeptor erkennt, welcher auf Zellen gefunden wird, welche
ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus aktivierten und
funktionell reifen T-Zellen und abnormal aktivierten
Leukämiezellen, und Z² für Calicheamicin-gamma-dimethylhydrazid oder
Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
14. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 9, worin
Z³ Antikörper h- oder m-P67.6, h- oder m-CT-M-01, h- oder m-A33
oder Anti-Tac darstellt, und Z² für
Calicheamicin-gamma-dimethylhydrazid oder
Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
15. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 14, worin
Z³ Antikörper h-CT-M-01 darstellt und Z² für Calicheamicin-N-
acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
16. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 14, worin
Z³ Antikörper h-P67.6 darstellt und Z² für Calicheamicin-N-
acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
17. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 14, worin
Z³ Antikörper h-P67.6 darstellt, Z² für Calicheamicin-N-acetyl-
gamma-dimethylhydrazid steht, Sp¹ für -O- steht, Alk¹ für C&sub3;-
Alkylen steht, Ar für 1,4-Phenylen steht und Z¹ für C&sub1;-Alkyl
steht.
18. Cytotoxisches Arzneimittelkonjugat gemäß Anspruch 8, worin
Sp¹ für -O- oder eine Bindung steht, Alk¹ für eine Bindung oder
verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette steht, unter
der Voraussetzung, dass wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹
eine Bindung darstellt, Z¹ für (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht und Z² für
Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
19. Verbindung der Formel
Z³(CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²)
worin
Z³ Halogen, Hydroxy, OM worin M für ein Metall steht,
welches ein Salz komplettiert, -N&sub3;,
oder
darstellt;
Alk¹ und Alk² unabhängig eine Bindung oder verzweigte oder
unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette sind;
Sp¹ eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar'-Y-(CH&sub2;)n-Z darstellt, worin X, Y und Z
unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen, unter
der Voraussetzung, dass wenn n = 0, dann muss mindestens eins
von Y und Z eine Bindung darstellen und AR' steht für 1,2-, 1,3-
oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei
oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR',
O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', unter der Voraussetzung, dass
wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung darstellt;
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt;
R' eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Kette
darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen
von -OH, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, (C&sub1;-
C&sub3;)-Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)-Trialkylammonium -K, worin A ein
pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches ein Salz
komplettiert;
Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub9;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR',
CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder
S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie oben definiert sind, oder ein
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7-
Naphthyliden oder
jedes Naphthyliden oder Phenothiazin gegebenenfalls substituiert
mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-
C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR',
O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin
n und R' wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, dass
wenn Ar für Naphthyliden steht, Z¹ nicht für Wasserstoff steht,
und unter der Voraussetzung, dass wenn Ar für Phehothiazin
steht, Sp¹ eine nur mit Stickstoff verbundene Bindung darstellt;
Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung
darstellt;
Z' für H, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht oder Phenyl, gegebenenfalls
substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR',
O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR' steht,
worin n und R' wie oben definiert sind;
Z² für Q-Sp-S-S-W steht, worin W für
steht, R&sub1;
oder CH&sub3; darstellt; R&sub2;
oder H darstellt;
R&sub3;
oder H darstellt; R&sub4;
oder H darstellt;
R&sub6; oder R&sub7; für H oder
stehen;
R&sup5; für -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, oder -CH(CH&sub3;)&sub2; steht; X ein Iod- oder
Bromatom darstellt; R&sub5;' ein Wasserstoff oder die Gruppe RCO
darstellt, worin R für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes
(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylengruppe, eine (C&sub5;-C&sub1;&sub1;)-Arylgruppe,
eine (C&sub5;-C&sub1;&sub1;)-Arylalkyl (C&sub1;-C&sub5;)-gruppe oder eine Heteroaryl- oder
Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub5;)-gruppe steht, worin Heteroaryl für 2-
oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-(N-Methylpyrrolyl),
2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-(N-Methylimidazolyl), 2-, 4-
oder 5-Oxazolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7- oder 8-Chinolyl oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Isochinolyl steht, alles Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls
substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Carboxy-,
Halogen-, Nitro-, nied.-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy oder
nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Thioalkoxygruppen;
Sp einen grad- oder verzweigtkettigen bivalenten oder
trivalenten (C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-Rest, bivalenten oder trivalenten Aryl- oder
Heteroarylrest, bivalenten oder trivalenten (C&sub3;-C&sub1;&sub8;)-Cycloalkyl oder
Heterocycloalkylrest, bivalenten oder trivalenten Aryl- oder
Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest, bivalenten oder trivalenten
Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest oder bivalenten
oder trivalenten (C&sub2;-C&sub1;&sub8;) ungesättigten Alkylrest darstellt, worin
Heteroaryl für Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl, Pyridinyl,
N-Methylimidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, N-
Methylcarbazoyl, Aminocumarinyl oder Phenazinyl steht und worin,
wenn Sp einen trivalenten Rest darstellt, Sp zusätzlich
substituiert sein kann durch nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Dialkylamino-, nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-
Alkoxy-, Hydroxy- oder nied-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthiogruppen;
Q für =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- oder =NO-
steht.
20. Verbindung gemäß Anspruch 19, worin Z³ für Hydroxy,
oder
steht.
21. Verbindung gemäß Anspruch 20, worin Alk² eine verzweigte
oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellt und Z¹ für
Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei
Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy,
Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR',
O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR'.
22. Verbindung gemäß Anspruch 20, worin Alk² eine verzweigte
oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkylenkette darstellt und Z¹ für H oder
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht.
23. Verbindung gemäß Anspruch 20, worin Alk² und Sp² zusammen
eine Bindung darstellen und Z¹ für H oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht.
24. Verbindung gemäß Anspruch 20, worin Alk² und Sp² zusammen
eine Bindung darstellen und Z¹ für Phenyl steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR',
O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR'.
25. Verbindung gemäß Anspruch 20, worin Sp¹ eine Bindung, -S-,
-O-, -CONH-, -NHCO- oder -NR' darstellt, unter der Voraussetzung,
dass wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung darstellt.
26. Verbindung gemäß Anspruch 25, worin Ar für 1,2-, 1,3- oder
1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei
oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR',
S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR' oder ein 1,2-, 1,3-,
1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7-Naphthyliden
steht, jedes gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei, drei
oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR',
S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR'.
27. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin
Z² für Q-Sp-SS-W steht, worin W für
steht, R&sub1;
darstellt; R&sub2;
oder H darstellt; R&sub4;
oder H darstellt, R&sub5;, X, R&sub5;', R und Sp wie in Anspruch 19
definiert sind; und Q für =NHNCO- steht.
28. Verbindung gemäß Anspruch 27, worin Alk² und Sp² zusammen
eine Bindung darstellen, Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen
steht, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei
Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy,
Halogen, Nitro oder COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR',
O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR' und Z¹ für H oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl
steht.
29. Verbindung gemäß Anspruch 28, worin Sp¹ für -O- steht, Alk¹
für C&sub4;-Alkyl steht, Ar für 1,4-Phenylen steht und Z¹ für C&sub1;-Alkyl
steht.
30. Verbindung gemäß Anspruch 29, worin Z² Calicheamicin-gamma-
dimethylhydrazid oder Calicheamicin-N-acetyl-gamma-
dimethylhydrazid darstellt.
31. Verbindung der Formel:
Z³CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=0
worin Ar ein 1,2-, 1,8- oder 2,7-Naphthyliden oder
darstellt, jedes Naphthyliden oder Phenothiazin gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder
COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;) CONHR' oder
S(CH&sub2;)CONHR', worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5
darstellt und
R' eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Kette darstellt,
gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen von -OH,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub3;)-
Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)-Trialkylammonium-A&supmin;, worin A ein
pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches ein Salz
komplettiert, unter der Voraussetzung, dass wenn Ar Phenothiazin
darstellt, Sp¹ eine nur an Stickstoff gebundene Bindung
darstellt;
Z³ Halogen, Hydroxy, OM worin M für ein Metall steht,
welches ein Salz komplettiert, -N&sub3;,
oder
darstellt;
Alk¹ und Alk² unabhängig eine Bindung oder verzweigte oder
unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellen;
Sp¹ eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar'-Y-(CH&sub2;)n-Z darstellt, worin X, Y und Z
unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen, unter
der Voraussetzung, dass wenn n = 0, dann muss mindestens eins
von Y und Z eine Bindung darstellen und Ar' steht für 1,2-, 1,3-
oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei
oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR',
O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie hierin vorher
definiert sind, unter der Voraussetzung, dass wenn Alk¹ eine
Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung darstellt;
Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk² eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung
darstellt; und
Z¹ für H, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht oder Phenyl, gegebenenfalls
substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR',
O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR' steht,
worin n und R' wie hierin vorher definiert sind, unter der
Voraussetzung, dass wenn Ar für Naphthyliden steht, Z¹ nicht
Wasserstoff darstellt und unter der Voraussetzung, dass wenn Alk¹
eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung darstellt und Alk² keine
Bindung darstellt, dann Z¹ nicht C&sub1;-Alkyl darstellt.
32. Verbindung der Formel:
Z³CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=0
worin Ar 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen darstellt, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR',
CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder
S(CH&sub2;)nCONHR', worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt und
R' eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Kette darstellt,
gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen von -OH,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub3;)-
Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)-Trialkylammonium-A&supmin;, worin K ein
pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches ein Salz
komplettiert;
Z³ Halogen, Hydroxy, OM worin M für ein Metall steht,
welches ein Salz komplettiert, -N&sub3;,
oder
darstellt;
Alk¹ und Alk² unabhängig eine verzweigte oder unverzweigte
(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellen;
Sp¹ eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar'-Y-(CH&sub2;)n-Z darstellt, worin X, Y und Z
unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen, unter
der Voraussetzung, dass wenn n = 0, dann muss mindestens eins
von Y und Z eine Bindung darstellen und Ar' steht für 1,2-, 1,3-
oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei
oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR',
O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie hierin vorher
definiert sind;
Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der
Voraussetzung, dass Sp¹ und Sp² nicht gleichzeitig eine Bindung
darstellen; und
Z¹ für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einer,
zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-
Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR',
S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR' steht, worin n und
R' wie hierin vorher definiert sind.
33. Verbindung der Formel:
Z³CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=0
worin Ar 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen darstellt, gegebenenfalls
substituiert mit COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR',
O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR' und gegebenenfalls substituiert
mit einer oder zwei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen oder Nitro, worin n eine ganze Zahl 0
bis 5 darstellt und R' eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-
Kette darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine oder
zwei Gruppen von -OH, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen,
Nitro, (C&sub1;-C&sub3;)-Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)-Trialkylammonium-A&supmin;,
worin A&supmin; ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches
ein Salz komplettiert;
Z³ Halogen, Hydroxy, OM worin M für ein Metall steht,
welches ein Salz komplettiert, -N&sub3;,
oder
darstellt;
Alk¹ und Alk² unabhängig eine Bindung oder verzweigte oder
unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellen;
Sp¹ eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N (CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar'-Y-(CH&sub2;)n-Z darstellt, worin X, Y und Z
unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen, unter
der Voraussetzung, dass wenn n = 0, dann muss mindestens eins
von Y und Z eine Bindung darstellen und Ar' steht für 1,2-, 1,3-
oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei
oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub9;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR',
O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', unter der Voraussetzung, dass
wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung darstellt,
worin n und R' wie hierin vorher in (C) definiert sind, unter
der Voraussetzung, dass wenn Ar für 1,3- oder 1,4-Phenylen
steht, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe von (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy und Alk² eine Bindung darstellt, Sp¹
keine Bindung, -O- oder NHCO- darstellt;
Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk² eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung
darstellt; und
Z¹ für H oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht.
34. Verbindung der Formel:
Z³CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=0
worin Ar 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen darstellt, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen oder Nitro;
Z³ Halogen, Hydroxy, OM worin M für ein Metall steht,
welches ein Salz komplettiert, -N&sub3;,
oder
darstellt;
Alk¹ eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette
darstellt;
Alk² eine Bindung oder verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-
Alkylenkette darstellt;
Sp&sub1; -CONH- darstellt;
Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk² eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung
darstellt; und
Z¹ für H oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht;
unter der Voraussetzung, dass wenn Alk¹ für C&sub2; steht, Alk² eine
Bindung darstellt und Z¹ für C&sub1; steht, dann hat Ar mindestens
einen Substituenten, unter der Voraussetzung, dass wenn Alk¹ für C&sub2;
steht, Z¹ für H steht, Alk² eine Bindung darstellt und Ar für
1,4-Phenylen steht, dann hat Ar mindestens einen Substituenten,
und unter der Voraussetzung, dass wenn Alk¹ für C&sub3; steht, Z¹ für
C&sub1; steht, Alk² eine Bindung darstellt und Ar für 1,4-Phenylen
steht, dann hat Ar mindestens einen Substituenten.
35. Verbindung der Formel:
Z³CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=0
worin Ar 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen darstellt, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen oder Nitro;
Z³ Halogen, Hydroxy, OM worin M für ein Metall steht,
welches ein Salz komplettiert, -N&sub3;,
oder
darstellt;
Alk¹ eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette
darstellt;
Alk² eine Bindung oder verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-
Alkylenkette darstellt;
Sp¹ eine Bindung, -S-, -N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar'-Y-(CH&sub2;)n-Z
darstellt, worin X, Y und Z unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S-
oder -O- darstellen, unter der Voraussetzung, dass wenn n = 0,
dann muss mindestens eins von Y und Z eine Bindung darstellen
und Ar' steht für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR',
O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin
n und R' wie hierin vorher definiert sind;
Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk² eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung
darstellt; und
Z¹ für H oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht.
36. Verbindung gemäß Anspruch 31, worin Z¹ für H oder (C&sub1;-C&sub5;)-
Alkyl steht und Sp² und Alk² jeweils eine Bindung darstellen.
37. Verbindung gemäß Anspruch 36, worin Sp¹ eine Bindung, -S-,
-O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'- oder -N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- darstellt und Alk¹
eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette
darstellt.
38. Verbindung gemäß Anspruch 37, worin Ar ein nicht
substituiertes 1,2-, 1,8- oder 2,7-Naphthyliden oder
darstellt.
39. Verbindung gemäß Anspruch 32, worin Sp¹ eine Bindung, -S-,
-O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'- oder -N(CH&sub2;CH&sub2;)ZN- darstellt.
40. Verbindung gemäß Ansprüchen 33, 34 oder 35, worin Alk² und
Sp² jeweils eine Bindung darstellen.
41. Verbindung gemäß Anspruch 33, worin Alk¹ eine verzweigte
oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellt und Sp¹ eine
Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- darstellt
und Alk² und Sp² jeweils eine Bindung darstellen.
42. Verbindung gemäß Anspruch 39, worin Ar für nicht
substituiertes 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht und Z¹ nicht
substituiertes Phenyl darstellt.
43. Verbindung gemäß Anspruch 41, worin Ar für nicht
substituiertes 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht unds Z¹ (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl
darstellt.
44. Verbindung gemäß Anspruch 34, worin Alk² und Sp² jeweils
eine Bindung darstellen, Ar für nicht substituiertes 1,2- 1, 3 oder
1,4-Phenylen steht und Z¹(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl darstellt.
45. Verbindung gemäß Anspruch 35, worin Sp¹ für ein -S- oder -
N(CH&sub2;CH)&sub2;N- steht und Alk² und Sp² jeweils eine Bindung
darstellen.
46. Verbindung gemäß den Ansprüchen 39, 41 oder 45, worin Ar
für nicht substituiertes 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht.
47. Verbindung gemäß Anspruch 45, worin Ar für nicht
substituiertes 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht und Z¹ (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl
darstellt.
48. Verbindung gemäß Anspruch 34, worin Ar für nicht
substituiertes 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht und Alk² und Sp²
jeweils eine Bindung darstellen.
49. Verbindung gemäß den Ansprüchen 38, 42, 43, 44 oder 47,
worin Z³ Hydroxy,
darstellt.
50. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen des Wachstums
von Zellen, welche eine wirksame, Zellwachstum hemmende Menge
des Konjugats von Anspruch 1 und ein parenteral verabreichbares
Medium umfasst.
51. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen des Wachstums
von Zellen, welche eine wirksame Zellwachstum hemmende Menge des
Konjugats von Anspruch 15 oder 16 und parenteral verabreichbares
Medium umfasst.
52. Gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung zum
Hemmen des Wachstums von Zellen, welche ein Konjugat von Anspruch
15 oder 16 umfasst, welche durch Gefriertrocknen einer etwa 1
mg/ml Lösung des Konjugats, gelöst in etwa 5 mM Natriumphosphat-
Puffer bei einem pH von etwa 7, 4, enthaltend etwa 100 mM
Natriumchlorid und etwa 100 mM Sucrose, erhalten wird.
53. Verfahren zum Herstellen der anvisierten Derivate der
Formel Z³(CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²)m, worin
Z³ ein Protein darstellt, ausgewählt aus mono- und
polyklonalen Antikörpern, ihren Antigen-erkennenden Fragmenten und
ihren chemisch oder genetisch manipulierten Gegenstücken;
Alk¹ und Alk² unabhängig eine Bindung oder verzweigte oder
unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellen;
Sp¹ eine Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-,
-N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;N- oder -X-Ar' -Y- (CH&sub2;) n-Z darstellt, worin X, Y und Z
unabhängig eine Bindung, -NR'-, -S- oder -O- darstellen, unter
der Voraussetzung, dass wenn n = 0, dann muss mindestens eins
von Y und Z eine Bindung darstellen und Ar' steht für 1,2-, 1,3-
oder 1,4-Phenylen, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei
oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-
Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR',
S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp eine Bindung
darstellt;
n eine Ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt;
R' eine verzweigte oder unverzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Kette
darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen
von -OH, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sup4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, (C&sub1;-
C&sub3;)-Dialkylamino oder (C&sub1;-C&sub3;)-Trialkylammonium -A&supmin;, worin A&supmin; ein
pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, welches ein Salz
komplettiert;
Ar für 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR',
CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder
S(CH&sub2;)nCONHR', worin n und R' wie oben definiert sind, oder ein
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7-
Naphthyliden oder
jedes Naphthyliden oder Phenothiazin gegebenenfalls substituiert
mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-
C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR',
O(CH&sub2;) aCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', worin
n und R' wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, dass
wenn Ar für Naphthyliden steht, Z' nicht für Wasserstoff steht,
und unter der Voraussetzung, dass wenn Ar für Phenothiazin
steht, Sp¹ eine nur mit Stickstoff verbundene Bindung darstellt;
Sp² eine Bindung, -S- oder -O- darstellt, unter der
Voraussetzung, dass wenn Alk eine Bindung darstellt, Sp² eine Bindung
darstellt;
Z&sub1; für H, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder Phenyl steht, gegebenenfalls
substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR',
O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR' steht,
worin n und R' wie oben definiert sind;
Z² für Q-Sp-S-S-W steht, worin W für R
steht, R&sub1;
oder CH&sub3; darstellt; R&sub2;
oder H darstellt;
R&sub3;
oder H darstellt; R&sub4;
oder H darstellt,
R&sub6; oder R&sub7; für H oder
stehen;
R&sub5; für -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5; oder -CH(CH&sub3;)&sub2; steht; X ein Iod- oder
Bromatom darstellt; R&sub5;' ein Wasserstoff oder die Gruppe RCO
darstellt, worin R für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes
(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylengruppe, eine
(C&sub6;-C&sub1;&sub1;)-Arylgruppe, eine (C&sub6;-C&sub1;&sub1;)-Arylalkyl (C&sub1;-C&sub5;)-gruppe oder eine
Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub5;)-gruppe steht, worin Heteroaryl
für 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder
3-(N-Methylpyrrolyl), 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder
5-(N-Methylimidazolyl), 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Pyrimidinyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-Isochinolyl steht, alles Aryl und Heteroaryl
gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Amino-,
Carboxy-, Halogen-, Nitro-, nied.-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy oder nied.-(C&sub1;-
C&sub5;)-Thioalkoxygruppen;
Sp einen grad- oder verzweigtkettigen bivalenten oder
trivalenten (C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-Rest, bivalenten oder trivalenten Aryl- oder
Heteroarylrest, bivalenten oder trivalenten (C&sub3;-C&sub1;&sub8;)-Cycloalkyl-
oder Heterocycloalkylrest, bivalenten oder trivalenten Aryl-
oder Heteroaryl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest, bivalenten oder trivalenten
Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-(C&sub1;-C&sub1;&sub8;)-rest oder
bivalenten oder trivalenten (C&sub2;-C&sub1;&sub8;) ungesättigten Alkylrest
darstellt, worin Heteroaryl für Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl,
Pyridinyl, N-Methylimidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl,
Isochinolyl, N-Methylcarbazoyl, Aminocumarinyl oder Phenazinyl
steht und worin, wenn Sp einen trivalenten Rest darstellt, Sp
zusätzlich substituiert sein kann durch
nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Dialkylamino-, nied.-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy-, Hydroxy- oder
nied-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthiogruppen;
Q für =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH- oder =NO-
steht; und
m von etwa 0,1 bis 15 ist;
welches umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel
Z3'CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²
worin Alk¹, Sp¹, Ar, Sp², Alk², Z¹ und Z² wie oben definiert sind;
und Z3' für
oder
steht;
mit einem Träger Z³, worin Z¹ ein Protein darstellt, ausgewählt
aus mono- und polyklonalen Antikörpern, ihren
Antigen-erkennenden Fragmenten und ihren chemisch oder genetisch manipulierten
Gegenstücken, in einer wässerigen, gepufferten Lösung bei einem
pH von zwischen 6,5 und 9,0 und einer Temperatur von 4º bis 40ºC
für 1 bis 48 Stunden, um die anvisierten, oben definierten
Derivate der Formel
Z³CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²)m
zu erzeugten.
54. Verfahren, wie in Anspruch 53 beansprucht, worin die
Verbindung der Formel
Z3'CO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²
erzeugt wird durch:
(a) Umsetzen von H&sub2;Z&sub2; mit einer Verbindung der Formel
HOCO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²
in einem alkoholischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von
weniger als etwa 100ºC in Gegenwart von etwa 5% Essigsäure oder
einem Carbonsäurekatalysator bei etwa 20º bis 70ºC für etwa 1
bis 24 Stunden, worin Alk¹ und Alk², Sp¹, n, R', Sp², Z¹ und Ar
wie in Anspruch 53 definiert sind, um einen Zwischenstoff der
Formel
HOCO-Alk¹-Sp¹-Ar-Sp²-Alk²-C(Z¹)=Z²
herzustellen, worin Alk¹, Sp¹, Ar, Sp², Alk², Z¹ und Z² wie in
Anspruch 53 definiert sind;
(b) Isolieren des Zwischenstoffs von Schritt (a); und (c)
Umsetzen des isolierten Zwischenstoffs von Schritt (b) mit N-
Hydroxysuccinimid, 2,3,5,6-Tetrafluorphenol, Pentafluorphenol,
4-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder N-Hydroxysulfosuccinimid
in Gegenwart von DCC, EDCI oder anderem Carbodiimid in einem
inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder
Acetonitril, welches 5-50% DMF enthält.
55. Verfahren nach Anspruch 53 oder Anspruch 54, worin Alk² und
Sp² zusammen eine Bindung darstellen und Z¹ für H oder (C&sub1;-C&sub5;)-
Alkyl steht.
56. Verfahren nach Anspruch 54 oder Anspruch 55, worin Sp¹ eine
Bindung, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- oder -NR' darstellt, unter der
Voraussetzung, dass wenn Sp¹ eine Bindung darstellt, Alk¹ eine
Bindung darstellt.
57. Verfahren nach Anspruch 54 oder Anspruch 55, worin Ar für
1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls substituiert
mit einer, zwei oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-
Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR', CONHR',
O(CH&sub2;)nCOOR', S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR', oder
ein 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- oder
2,7-Naphthyliden, jedes gegebenenfalls substituiert mit einer,
zwei, drei oder vier Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkoxy, Halogen, Nitro, COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR',
S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR'.
58. Verfahren nach Anspruch 54 oder Anspruch 55, wobei eine
kovalente Bindung an das Z³-Protein ein Amid ist, gebildet aus
einer Umsetzung mit den Lysin-Seitenketten des Z³-Proteins.
59. Verfahren nach Anspruch 54 oder Anspruch 55, worin Z² für
Q-Sp-S-S-W steht und W für
steht, R¹
darstellt, R&sub2;
oder
H darstellt;
R&sub4;
oder H darstellt;
R&sub5;, X, R&sub5;', R und Sp wie in Anspruch 49 definiert sind und Q für
=NHNCO- steht.
60. Verfahren nach Anspruch 54, wobei das alkoholische
Lösungsmittel von Schritt (a) Methanol ist; der Carbonsäurekatalysator
von Schritt (a) 5% Essigsäure ist; der isolierte Zwischenstoff
von Schritt (b) in Schritt (c) mit N-Hydroxysuccinimid in
Gegenwart von EDCI in Acetonitril umgesetzt wird; und die wässerige
gepufferte Lösung von Schritt (d) Phosphatpuffer mit einem pH
von 7,4 bis 8,0 ist.
61. Verfahren nach Anspruch 60, wobei Z¹ für (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl
steht.
62. Verfahren nach Anspruch 61, wobei Ar für 1,2-, 1,3- oder
1,4-Phenylen steht, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei
oder drei Gruppen von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-
Thioalkoxy, Halogen, Nitro oder COOR', CONHR', O(CH&sub2;)nCOOR',
S(CH&sub2;)nCOOR', O(CH&sub2;)nCONHR' oder S(CH&sub2;)nCONHR'.
63. Verfahren nach Anspruch 62, wobei Sp¹ für -O- steht, Alk¹
für C&sub4;-Alkylen steht, Ar für 1,4-Phenylen steht und Z¹ für C&sub1;-
Alkyl steht.
64. Verfahren nach Anspruch 63, wobei Z³ für Antikörper h-
P67.6, h-CT-M-01, m-CT-M-01, h-A33, m-A33 oder Anti-Tac steht.
65. Verfahren nach Anspruch 64, wobei Z² für Calicheamicin-
gamma-dimethylhydrazid oder Calicheamicin-N-acetyl-gamma-
dimethylhydrazid steht.
66. Verfahren nach Anspruch 65, wobei Z³ für Antikörper h-CT-M-
01 steht und Z² für
Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
67. Verfahren nach Anspruch 65, wobei Z³ für Antikörper h-P67.6
steht und Z² für Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid
steht.
68. Verfahren nach Anspruch 57, wobei Sp¹ für -O- oder eine
Bindung steht; Alk¹ eine Bindung oder verzweigte oder
unverzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylenkette darstellt, unter der Voraussetzung,
dass wenn Alk¹ eine Bindung darstellt, Sp¹ eine Bindung
darstellt; Z¹ für (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht; und Z² für Calicheamicin-N-
acetyl-gamma-dimethylhydrazid steht.
69. Konjugat wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 beansprucht,
zur Verwendung zur Bekämpfung des Wachstums einer unerwünschten
Zelle in einem Säuger.
70. Verbindung zur Verwendung, wie in Anspruch 69 beansprucht,
wobei die unerwünschte Zelle eine Krebszelle ist.
71. Verbindung zur Verwendung, wie in Anspruch 70 beansprucht,
wobei der Krebs Brust-, Lungen- oder Eierstockkrebs oder
Leukämie ist.
72. Verwendung eines Konjugats, wie in einem der Ansprüche 1
bis 18 beansprucht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur
Bekämpfung des Wachstums einer unerwünschten Zelle in einem
Säuger.
73. Verwendung wie in Anspruch 72 beansprucht, wobei die
unerwünschte Zelle eine Krebszelle ist.
74. Verwendung wie in Anspruch 73 beansprucht, wobei der Krebs
Brust-, Lungen- oder Eierstockkrebs oder Leukämie ist.
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