KR100408376B1 - 메틸트리티오항암제의약물컨쥬게이트,이의제조방법및이의합성을위한중간체,및 이를 함유하는 제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 칼리케아미신종의 유효 항암 항생제 및 그 유도체의 이황화물 동족체, 및 에스페로아미신과 같은 관련 항암 항생제로부터의 유사 동족체로부터 제조된 부형제-약물 컨쥬게이트 (conjugate)를 기제한다. 상기 부형제는 종양의 증식과 같은 바람직하지 않은 세포의 증식을 타겟하는 항체, 성장 인자, 또는 스테로이드일 수 있다. 단백질 부형제 전체 뿐 아니라 그의 항원-인식 단편 및 그의 화학적 또는 유전학적 처리 대응부가 컨쥬게이트의 타겟팅 부분으로 이용될 수 있다. 본 발명은 상기 컨쥬게이트의 합성에 요구되는 화합물, 부형제-약물 컨쥬게이트의 적당한 제약학적 조성물 및 그의 사용 방법을 포함한다.

Description

메틸트리티오 항암제의 약물 컨쥬게이트, 이의 제조 방법 및 이의 합성을 위한 중간체, 및 이를 함유하는 제약학적 조성물
본 발명은 칼리케아미신 종의 유효 항암 항생제 및 그 유도체의 이황화물 동족체, 및 에스페르아미신과 같은 관련 항암 항생제로부터의 유사 동족체로부터 제조된 부형제-약물 컨쥬게이트 (conjugate)를 기재한다. 상기 부형제는 종양의 증식과 같은 바람직하지 않은 세포의 증식을 타겟하는 항체, 성장 인자, 또는 스테로이드일 수 있다. 단백질 부형제 전체 뿐 아니라 그의 항원-인식 단편 및 그의 화학적으로 또는 유전학적으로 조작된 상대물이 컨쥬게이트의 타겟 부분에 대해 유용할 수 있다. 본 발명은 상기 컨쥬게이트의 합성에 요구되는 화합물, 부형제-약물 컨쥬게이트의 적당한 제약학적 조성물 및 그의 사용 방법을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 제 1면은 하기 일반식의 세포독성 약물 컨쥬게이트를 포함하고, 항암제로서 상기 컨쥬게이트의 사용을 포함한다:
상기식에서
Z3는 모노- 및 폴리클로날 항체, 그의 항원-인식 단편, 및 그의 화학적으로 또는 유전학적으로 조작된 상대물, 및 성장 인자 및 그의 화학적으로 또는 유전학적으로 조작된 상대물로부터 선택된 단백질(이때, 단백질에 대한 공유 결합은 "m" 라이신 측쇄와의 반응으로부터 형성된 아미드임), 또는 스테로이드 (이때, 스테로이드에 대한 공유 결합은 아미드 또는 에스테르임) 이고;
m 은 약 0.1 - 15이고;
Alk1및 Alk2는 각각 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이고;
Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z 로서, 이때 X,Y, 및 Z 는 각각 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O- 이며, 단 n=0 이면 Y 및 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar' 은 (C1-C5) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1,2 또는 3개의 기로 임의로치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, 단 Alk1이 결합일 때 Sp1또한 결합이고;
n 은 0-5의 정수이고;
R' 은 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3)트리알킬암모늄 -A-(이때, A-는 염을 이루는 제약학적 허용가능 음이온임) 중 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 분지 또는 비분지 (C1-C5) 사슬이고;
Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이며, 단 Alk2가 결합일 때 Sp2또한 결합이고;
Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' (이때, n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1,2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐, (C1-C8) 알킬 또는 H 이고;
Ar 은 (C1-C5) 알킬 (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR', (이때, n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음) 중 1,2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-,2,3-, 2,6-, 또는 2,7- 나프틸리덴 또는
으로서, 상기 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR',(이때, n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1,2,3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며, 단 Ar 이 나프틸리덴이면 Z' 은 수소가 아니고, 단 Ar 이 페노티아진이면 Sp1은 질소에만 연결된 결합이고;
Z2는 Q-Sp-SS-W 이며, 이때 W 는
R5는 -C3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고; X 는 요오드 또는 브롬 원자이고; R5'은 수소 또는 RCO 기로서, 이때 R은 수소, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알킬렌기, (C6-C11)아릴기, (C6-C11)아릴-알킬 (C1-C5)기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5)기 (여기서 헤테로아릴은 2-, 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의됨)로서, 이때 모든 아릴 및 헤테로아릴기는 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급 (C1-C3) 알콕시, 또는 저급 (C1-C5)티오알콕시기 하나 이상에 의해 임의로 치환되고;
Sp 는 직쇄 또는 분지쇄 이가 또는 삼가 (C1-C18)라디칼, 이가 또는 삼가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 이가 또는 삼가 (C3-C18)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 이가 또는 삼가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18)라디칼, 이가 또는 삼가 시클로알킬-또는 헤테로시클로알킬-알킬 (C1-C18)라디칼, 또는 이가 또는 삼가 (C2-C18)불포화 알킬 라디칼이며, 이때 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp 가 삼가 라디칼이면 이는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 히드록시 또는 저급 (C1-C5)알킬티오기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH-, 또는 =NO- 이다.
본 발명의 제 2 면은 컨쥬게이트를 구성하는 중간체로서 유용한 하기 일반식의 변형 약물을 포함한다:
상기식에서, Z1, Z2, Alk1, Sp1, Ar, Sp2, 및 Alk2는 상기 정의된 바와 같고;
Z3는 할로겐, 히드록시, OM (이때 M은 염을 이루는 금속임), -N3,
m은 1 이다.
본 발명의 제 3 면은 약물 컨쥬게이트 구성에 유용한 하기 일반식의 링키를 포함한다:
상기식에서,
Z3는 할로겐, 히드록시, OM (이때 M은 염을 이루는 금속임), -N3,
Alk1및 Alk2는 각각 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이고;
Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -H(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z 로서, 이때 X,Y, 및 Z 는 각각 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O- 이며, 단 n=0 이면 Y 및 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar' 은 (C1-C5) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1,2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 페닐렌이며, 단 Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이고;
n 은 0-5의 정수이고;
R' 은 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3)트리알킬암모늄 -A-(이때, A-는 염을 이루는 제약학적 허용가능 음 이온임) 중 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 분지 또는 비분지 (C1-C5) 사슬이고;
Ar 은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' (이때, n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1,2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7- 나프틸리덴 또는
으로서, 상기 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(이때, n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1,2,3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며, 단 Ar 이 나프틸리덴이면 Z'은 수소가 아니고, Ar 이 페노티아진이면 Sp1은 질소에만 연결된 결합이고;
Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이며, 단 Alk2가 결합일 때 Sp2는 결합이고;
Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(이때, n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1,2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐, (C1-C5) 알킬 또는 H 이고;
Z2는 산소이고;
m 은 1 이며, 단 Ar 이 비치환 2,6-나프틸렌이거나, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C5)알콕시 중 1 개의 기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고, Alk2가 결합이면, Sp1은 결합, -O-, 또는 -NHCO-가 아니다.
모노클로날 항체 생산 방법에 대한 발견은 1970년대에 공개되었고 (G. Kohler 및 C. Milstein, "Nature" 256, 495 (1975)), 종양에 대한 항종양제의 선택적 표적화를 성취하기 위해 이들 단백질을 사용하고자 하는 무수한 시도가 있었다. (예컨대, T. Ghose 및 A. H. Blair, "CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems" 3, 263 (1987), G.A. Koppel, "Bioconjugate Chem." 1, 13 (1990), 및 J. Upeslacis 및 L. Hinman, "Ann. Rep. Med. Chem." 23, 151 (1988) 참조.) 이 분야가 계속 진보하여 왔지만 가장 고전적인 항종양제는 다양한 이유때문에 비교적 효과적이지 않은 항체 컨쥬게이트를 생산한다. 상기 효과적이지 못한 이유 중의 하나는 작용 부위에서 약제가 효율적으로 방출되지 못함으로 인해 화학치료제의 효능의 결여되며이용도가 불량해진다는 것이다.
총체적으로 칼리케마신 또는 LL-E33288 복합체로서 공지된, 항균 및 항종양제로 효능있는 군이 미국 특허 제 4,970,198호에 서술되었고 청구되었다 (1990). 이 제제의 최대 효능은1I로 명명되었고, 이는 본원에서 간단하게 감마로 언급된다. 이들 화합물의 디히드로 유도체는 미국 특허 제 5,037,651호 (1991)에 기재되어 있고 N-아실화 유도체는 미국 특허 제 5,079,233호(1992)에 기재되어 있다. 또한 본 발명에서 유용한 관련 화합물은 미국 특허 번호 4,675,187(1987); 4,539,203; 4,554,162; 및 유럽 특허 289,030에 기재되고 청구된 에스페라미신을 포함한다. 이들 화합물 모두는 적당한 티올과 반응하여 이황화물을 형성하고 동시에 히드라지드 또는 유사한 친핵체와 같은 기능기를 도입할 수 있는 메틸트리설파이드를 함유한다. 칼리케미신과의 이 반응의 실례는 미국특허 5,053,394에 제공되어 있고 이는 또한 칼리케미신의 타켓팅된 형태를 기재하고 있다. 상기 언급된 특허 인용문에서의 모든 정보는 본원에 참고로 병합된다. 미국 특허 제5,053,394호에 기재되고 청구된 바의, 부형제 분자와 컨쥬게이트의 합성에 유용한 두 개의 화합물이 표 1에 도시된다.
표 1
R5'= H 감마 디메틸 히드라지드
R5'= Ac N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드
미국 특허 제5,053,394호에서 부형제 분자로서 스테로이드, 성장인자, 항체, 항체 분절, 및 그들의 유전학적으로 또는 효소학적으로 조작된 상대물을 포함하며 이는 후에 단독으로 또는 일군으로서 부형제로 불린다. 부형제의 본질적인 성질은 원치않는 세포계와 관련된 항원 또는 수용체를 인식하는 능력이다. 부형제의 실례는 미국 특허 제5,053,394호에 제공되고 상기 부형제는 또한 본 발명에 적당하다. 항체 부형제는 거의 모든 포유동물 종 (예컨대, 생쥐, 사람, 개등)로부터 유래될 수 있고 다양한 방법 (예컨대, 하이브리도마에 의한 쥐 항체, 유전자변이 생쥐로부터의 하이브리도마에 의한 사람 항체 등)에 의해 생산될 수 있다.
본원에 예시된 부형제의 구체적 실례는 항체 P67.6, A33, CT-C-01 및 윌드만의 "안티-Tac" 항체이다. 이들 항체는 본원에서 두가지 형태 : "m"으로 명명된 쥐 형태 (예컨대 m-P67.6) 및 "h"로 명명된 유전학적으로 조작된 사람화된 형태 (예컨대, h-P67.6)를 적당한 경우에 사용한다. 사람화를 위한 기초 기술은 윈터에 의해미국 특허 5,225,539 (1993)에 그리고 애디어에 의해 WO 91/09967 (1991)에 기재되어 있다. m-P67.6은 I.D. Bernsteint et al., "J. Clin. Invest." 79, 1153 (1987)에 기재되어 있고 특정 사람 골수 종양, 특히 급성 비-임파성 백혈병((ANLL)에 대해 효과적인 CD33항원을 인식한다.
도표 1 및 도표 2 는 본 발명에서 사용하기에 특히 적당한 하나의 특정 h-P67.6의 가변 영역의 예측 아미노산 서열 및 DNA 코딩을 도시한다. 이 항체에 대한 구성은 Gottlieb et al., "Biochemistry : 9,3155 및 3161 (1970)에 도시된 사람 IgG4에 대한 EU 구성이다. 이 항원은 WO 91/09967에 서술된 일반 계획을 사용하여 제조했다. 이 도표들에 대하여, 합성된 중첩 올리고뉴클레오티드 (올리고 L1 내지 L8)이 이중선으로 밑줄되어 있고 PCR 조립 절차 (참조 WO 92/01059)를 이들 서열에 적용시켰다. 이 단백질의 CDR 영역은 단일선으로 밑줄되어 있고 쥐 서열로부터 취해진 기타 아미노산은 이중 선으로 밑줄되어 있다. 이 서열을 플라스미드 내로 삽입하는데 사용된 제한 부위는 서열의 처음 및 말단에 표시된다. 긴(heavy) 사슬의 가변 영역을 플라스미드 pMRR14 (WO 93/06231)내로 클로닝시켜 플라스미드 명칭 pAL63 (도표 3)를 얻었고 짧은 (light) 사슬의 가변 영역을 플라스미드 pMRR15 (도표 4)내로 클로닝시켜 pAL60 (도표 5)를 얻었다. 플라스미드 pMRR14 및 pMRR15는 각각 긴 및 짧은 사슬의 항구적 영역을 함유하고 따라서 pAL63 및 pAL60은 P67.6 긴 및 짧은 사슬에 대해 완전한 서열을 함유했다. 이 플라스미드를 CHO-L761 세포내로 코트랜스펙션시켜 h-P67.6 생산계(producing line)를 생성하고 이로부터 표준 기술에 의해 h-P67.6을 정제했다. 결과생성된 h-P67.6은 약 50%의 면역친화도 손실로써 쥐 항체와 경쟁하는 HL60 세포에 결합했다. 이 결합은 가용성 CD33 항원과의 예비-인큐베이션에 의해 억제되었다.
항체 m-CT-M-01은 유럽 공고 제 0208615 호에 기재되어 있고 사람의 다양한 종양, 특히 유방, 폐 및 자궁에 존재하는 다상피 점액소(PEM) 항원을 인식한다. 이 항체, h-CT-M-01의 사람화된 변형은 PCT 공고 번호 WO 93/06231 (1993)에 기재되어 있다. 항원 m-A33은 미국 특허 제 5,160,723 및 5,431,897호에 기재되어 있고 콜론 암 세포상에 존재하는 당단백질 항원을 인식하는 쥐 항체이다. 이 항체의 사람화된 변형물, h-A33는 영국 특허 제 2,278,357 호에 기재되어있다. 안티-Tac는 T.A. Waldman et al., "J. Immunol." 126,1393 (1981)에 기재되어 있고 비정상적으로 활성화된 백혈병 세포를 포함하는 활성화된 및 기능적으로 성숙된 T 세포상에서 발견된 IL-2 수용체와 반응성인 쥐 항체이다.
미국 특허 제 5,053,394호에 기재된 두 개의 기초 콘쥬게이트 유형은 항체의 라이신 잔기에 부착되는 것들 및 미국 특허 제 4,671,958호에 기재된 방법을 사용하여 산화된 탄수화물 잔기에 부착된 것들이다. 미국 특허 제5,053,394호에 기재되어 있는 바의 라이신 부착은 정상의 생리학적인 조건하에 가수분해에 대해 안정한 컨쥬게이트를 생산한다. 히드라지드 또는 유사한 유도체로부터의 히드라존의 형성을 포함하는 탄수화물-기재 컨쥬게이트는 특정 조건하에서 가수분해에 안정하지 않고 이는 많은 경우에 이점이 있다. 일단 컨쥬게이트가 타겟 세포내로 내화되면 약제의 방출을 허용하기 위한 약간의 불안정성이 종종 필요하나, 항체로부터 약제의 조기 방출을 막기위해 어느 정도의 안정성이 중요하다. 그러나, 이들 탄소화물-기재 컨쥬게이트는 다양한 단점들로 어려움을 겪는다. 먼저, 항체의 탄수화물 잔기로부터 알데히드를 생성하는 과요오드산염을 사용하는 것이 필수적이다. 항체는 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 트립토판 또는 티로신잔기를 포함하며, 이들은 항체가 적당한 기능을 하는데 필수적이다. 그러나, 상기 아미노산은 과요오드산염 산화에 감수성일 수 있고, 이러한 산화가 항체의 항원 결합 부위의 일부 또는 항원 결합 부위에 가까운 구조적으로 중요한 영역인 아미노산에서 일어난다면, 그의 면역친화도는 유의하게 감소될 수 있다. 콘쥬게이션을 위해 탄수화물을 사용하는 것을 두 번째 단점은 히드라존 및 천연-발생 당 및 히드라진 유도체로부터 발생되는 관련 구조물의 변이가능성이다. 국부적 구조의 차이 때문에 상이한 가수분해 속도로 히드라존이 적용될 뿐만아니라 수화된 종들, 피페라딘 등과 같은 기타 구조도 발생 될 수 있다. 임의의 하나의 컨쥬게이트는 지나치게 안정하거나 최적 활성에 대해 지나치게 불안정한 구조들을 함유할 수 있다.
탄소화물-기재 컨쥬게이트 및 라이신-기재 컨쥬게이트의 몇가지 성질을 합하는 방법의 제한된 실례가 항암제의 기타 덜 효능있는 부류를 사용하여 등장하였다. 미국 특허 제5,006,652호 및 제 5,094,849호에서 Cullinan 는 카르복시산 및 알데히드 모두 또는 케토 관능가를 함유하는 특정 이관능성 화합물이 항체의 라이신과 빈카 알카로이드의 히드라지드 유도체 사이의 스페이서로서 사용될 수 있음을 기재하고 있는 한편, 미국 특허 제5,028,697호 및 제5,144,012호에서 Johnson은 매토트레세이트 동족체에 대한 유사한 기술을 기재하고 있다. 또는 Sinam 일동은 WO 특허 제90/03401호에서 유사한 작제물을 기재하고 있다. 이들 경우중 어느 것도 이 방법이 메틸트리설파이드 항종양 항생제, 특히 칼리케미신 또는 에스페라미신의 컨쥬게이트 제조에 유용함을 입증하지 못했다. 언급된 특허는 빈카 알카로이드, 메토트레세이트 동족체 또는 기타 제제로써 제조된 이들 작제물이 라이신-기재 또는 탄수화물-기재 컨쥬게이트를 사용하여 제조된 컨쥬게이트에 대해 생물학적 특성이 우수하다는 것을 입증하지 못했다.
본 발명은 많은 경우에 다른 방법에 의해 제조된 상기 약제의 컨쥬게이트에 대해 생물학적으로 매우 우수한 컨쥬게이트를 제공하는 개선된 링커 계로써 제조된 효능있는 메틸트리설파이드 항종양 항생제로부터 제조된 일련 컨쥬게이트를 서술한다.
본 발명의 컨쥬게이트는 항종양 항생제를 함유하는 메틸트리설파이드로부터 제조된, 약제, 특히 히드라지드 및 관련 친핵체의 유도체에 첨가될 수 있는 링커를 사용한다. 이 링커는 시프(Schiff) 염기, 구체적으로 히드라존의 형성을 위해 한말단상에 카르보닐기 및 다른 말단에 카르복실 산을 필요로 한다. 카르복실 산은 활성화될 수 있고 차후에 항원 또는 기타 타겟 단백질의 라이신과 또는 원하지 않는 세포 집단을 타겟으로 하는 그들의 능력에 따라 선택된 기타 타켓팅제상의 기타 적당한 친핵체, 알콜 또는 아민과 반응 할 수 있다. 항체에 대해 라이신-기재 컨쥬게이트 및 탄수화물-기재 컨쥬게이트 모두의 요소를 함유하는 이들 작제물은 앞서 기재된 작제물의 단점을 극복할 뿐만아니라 가수분해 안정성/불안정성의 최적 양을 "고안하도록" 링커의 구조를 변화시킴으로써 미세하게 조정될 수 있다는 부가적인 장점을 가지고 있다. 상기는 비-타겟 세포에는 최소 독성을, 타겟 세포에는 최대독성을 초래할 수 있다. 최적 히드라존 안정성/불안정성이 각각의 약제 및 타겟 약품 컨쥬게이트에 대해 동등한 것이 필수적이지는 않다.
본 특허에 기재된 컨쥬게이트를 제조하는 방법은 탄화수소 기재된 컨쥬게이트에 대해 예기치 않게 활성의 손실없이 안정한 메틸트리설파이드 항종양 항생제의 컨쥬게이트를 생성한다. 몇몇 경우에서, 상기 컨쥬게이트는 탄화수소-기재된 방법으로 제조된 상응하는 컨쥬게이트 보다 100배 더 강력하며, 부가로 비-타겟 세포 선에 대해 감소된 독성을 나타낸다. 이로써 타겟 및 비-타겟 세포계 사이에 10,000-배 이하의 선택성을 지닌 컨쥬게이트가 생성된다.
상기 컨쥬게이트의 제조에 필요한 링커는 하기 일반식으로 나타낼 수 있다 :
Alk1및 Alk2는 각각 결합 또는 분지되거나 분지되지않은 (C1-C10)알킬렌 사슬이다. Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z 이고, 이때 n은 0-5의 정수이고, X, Y, Z는 개별적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O- 이고, Ar'는 (C1-C5) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 트리알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2, 또는 3개이 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, 이때 n은 상기 정의된 바와 같고, 단, Alk1이 결합일 때, Sp1또한 결합이다. R'는 -OH, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3) 트리알킬암모늄-A-중 1 또는 2개 기로 임의로 치환된 분지되거나 분지되지않은 (C1-C5) 사슬이며, 이때 A-는 염을 형성시키는 제약학적으로 허용가능한 음이온이다. Sp2는 결합, -S- 또는 -O- 이고, 단, Alk2가 결합일 때, Sp2또한 결합이다. Z3는 히드록실기이고, m은 1 이다.
조합시 Alk1, Sp1, Alk2및 Sp2기 뿐만 아니라, 하기 논의된 Ar 기는 카르복실기로부터 카르보닐 기가 분리되게한다. 더욱이, Alk1및 Sp1은 상기가 활성화되는 동안 및 후에도 카르복실 기의 반응성에 영향을 미칠 수 있다. Alk2및 Sp2가 모두 결합일 때, 또한 Sp1기는 링커의 다른 말단상의 카르보닐기의 반응성 및 카르보닐에서 반응으로부터 형성된 생성물의 안정성에 영향을 미친다. R' 기는 사용되어 상기 화합물의 용해도 및 다른 물리화학적 특성에 영향을 미친다. Alk1에 대한 바람직한 구체예는 (C2-C5) 알킬렌이고, Sp1에 대한 것은 산소 원자이다. Alk2및 Sp2기 모두에 대한 바람직한 구체예는 결합이다.
상기 제시된 구조를 참고하면, Z2기는 산소 원자이다. Z1기는 H; (C1-C5) 알킬; 또는 (C1-C5) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1,2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이며; 이때, n 및 R'는 상기 정의된 바와 같다. Z1기는 카르보닐 기의 반응성 및 카르보닐에서 반응으로부터 형성된 생성물의 안정성에 대해 탁월한 효과를 가진다. Z1이 아릴이고 생성물이 예를 들면 히드라존일 때, 히드라존이 비교적 안정하며; Z1이 수소일 때, 중간 수준의 안정성이 얻어지며, Z1이 (C1-C6) 알킬일 때, 비교적 적은 안정성의 히드라존이 형성된다. 앞서 서술한 바와 같이, 안정성은 항체로부터 약제의 조기 방출을 방지하기위해 중요하나 몇몇 안정성은 일단 컨쥬게이트가 타겟 세포내로 내부화되면 약제를 방출시키기 위해 필요하다. Z1기의 바람직한 구체예는 (C1-C3) 이다.
Ar 기는 (C1-C6) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중의 1, 2, 또는 3개 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌 (이때 n 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)이거나, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-,2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴 또는
이고, 이때, Sp1결합만이 페노티아진의 질소에 연결되고, 상기는 (C1-C6) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고, 이때 n 및 R'는 상기 정의된 바와 같다 ;
Ar의 선택은 Alk2및 Sp2가 모두 결합일 때 카르보닐로부터 유도된 생성물의 안정성에 중대한 영향을 미친다. 비교 위치 Sp1및 Sp2모두 뿐만 아니라 Ar 상에 부가의 치환체의 존재는 카르보닐로부터 형성된 생성물의 가수분해적 행동을 미세 조정하는데 사용할 수 있다. Ar에 대한 바람직한 구체예가 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌, 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이다.
본 발명에서 유용한 링커의 특정 예의 구조는 하기와 같다:
상기 링커 중 몇몇 보다 단순한 것, 즉 링커 1, 2, 3, 19, 23, 24, 및 33가 상업적으로 사용가능하다. 링커 20은 등록 번호 5084-45-7로 Chemical Abstract Services에 의해 기재된다. 링커 구조의 일부분으로 아릴 에테르를 함유하는 많은 링커, 예를 들면, 7, 8, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 25, 28, 30, 및 31은 적합한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸 포름아미드 내, 적합한 염기, 예를 들면 탄산 칼륨을 사용하여 친전자체, 예를 들면 에틸 4-브로모부티레이트로 페놀성 케톤을 알킬화시키고나서, 수성 메탄올내에서, 예를 들면 수산화 나트륨 또는 탄산 칼륨으로 가수분해시켜 에스테르를 필요한 카르복실 산으로 전환시켜 제조할 수 있다. 상기 방법은 또한 5, 6, 9, 11, 18, 또는 27과 같은 링커에 대해서도 사용할 수 있고, 이때 카르보닐은 보호된 형태, 예를 들면 올레핀 또는 알콜로 제조하는 초기 단계를 통해 실시한다. 그리고나서, 카르보닐은 실시예에 기재된 바와 같이, 각각 오존 또는 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 후에 제조할 수 있다. 상기 절차는 보다 반응성인 카르보닐이 최종 링커에 존재할 때 특히 유용하다.
필요하면, 요구된 카르복실산은 링커 26의 제조시에서와 같이 보호된 형태로 도입할 수 있다. 상기 경우에, 페놀을 5-브로모-1-펜텐으로 알킬화시키고, 산을 오존으로 반응시키고, 이어서 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 올레핀으로부터 유리시킨다. 링커, 예를 들면 22 또는 32는 적합한 이차 아민 (각각 피페라진 또는 페노티아진 유도체)을 적합한 친전자체로 알킬화시키고나서, 이전에 언급한 계획과 유사한 후기 단계에서 요구된 카르복실산에 노출시켜 제조할 수 있다. 링커(12)를 상응하는 신나메이트를 수소로 환원시켜 제조했다. 상기 반응이 비교적 불순한 생성물을 제공했음에도 불구하고, 미정제 혼합물은 부산물 중 어느것도 알데히드 기를 함유하지 않았으므로 필요한 히드라존으로의 전환에 유용했다. 보다 동화된 치환체, 예를 들면 링커 33, 34, 35, 또는 36 의 구조는 예를 들면, 에스테르를 적합한 친전자체로 반응시키거나, 아민을 친전자체, 예를 들면 요오드화 메틸로 4차화시켜 보다 단순한 구조로부터 제조할 수 있다. 상기 정의된 링커를 사용하여, 하기와 같이 컨쥬게이트를 형성할 수 있다:
상기 도식 1을 참고로, Z1, Alk1, Sp1, Ar, Sp2, 및 Alk2가 앞서 정의된 바와 같은 구조 A의 링커는 그 자체가 메틸트리티오 항암 항생제로 부터 유래되는 구조Q-Sp-SS-W 의 화합물과 축합되고, 이때 W는
R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고 ; X는 요오드 또는 브롬 원자이고; R5'는 수소 또는 기 RCO 로서, (여기서, R은 수소, 분지 또는 비분지 (C1-C10) 알킬 또는 (C1-C10) 알킬렌기, (C6-C11) 아릴기, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기, (여기서, 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2-, 4-, 또는5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀린, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의됨)이고, 이때 모든 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급 (C1-C3) 알콕시, 또는 저급 (C1-C5) 티오알콕시기에 의해 임의로 치환되고: Sp는 직 또는 분지-쇄 2가 또는 3가 (C1-C18)라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 - 또는 헤테로아릴- 알킬(C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬 - 또는 헤테로시클로알킬- 알킬 (C1-C18)라디칼 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 이때 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노코우마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이면, 그것은 저급 (C1-C5) 디알킬아미노, 저급 (C1-C5) 알콕시, 히드록시, 또는 저급 (C1-C5) 알킬티오기에 의해 임의로 치환될 수 있고 ; Q는 H2NHNCO-, H2NHNCS-, H2NHNCONH-, H2NHNCSNH-, 또는 H2NO- 이어서, 구조 B의 화합물 (여기서, Z1, Alk1, Sp1, Ar, Sp2, 및 Alk2는 상기 정의된 바와 같고, Z2는 Q-Sp-SS-W (이때, Sp 및 W는 상기 정의된 바와 같고, Q는 = NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH-, 또는 =NO- 임)이며, Z3는 -OH 임)을 생성한다.
축합은 가장 적합한 유기 용매내에서 실행될 수 있으나, 특히 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜 용매내에서 효과적이다. 이 축합 반응은 산으로 촉매화된다. 링커 자체내 카르복실산은 이 반응을 촉매작용시키기 위해 많은 경우에 충분하나, 약 5% 아세트산 같은 적합한 산 촉매를 첨가하면 많은 경우에 반응 속도를 개선시키는 것을 도울 수 있다. 이 반응의 온도는 약 주위 온도에서 용매의 환류 온도까지 일 수 있다. 휘발성 용매를 제거하고 Bio-Rad사로 부터 구입가능한 변형 실리카겔인 BIOSIL ATM은 적합한 매질상에 크로마토그래피에 의해 혼합물을 정제함으로써 생성물은 순수한 형태로 분리된다. 구조 B의 생성물 뿐만 아니라 이들 화합물의 부가의 변형으로 부터의 생성물은 Q 로서 정의된 위치에서 쉽게-상호 전환되는 신(Syn) 및 안티(anti) 이성질체로서 존재하고 이들 생성물은 용매의 정확한 조건 및 이들 화합물이 시험되는 pH에 의존하여, 다른 수화된 형태로 존재할 수 있음은 물론이다. 상기 다른 물리적 형태를 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
다음에, 구조 B(Z3=-OH)의 카르복실산은 부형제 분자와 이들 중간체의 컨쥬게이션을 위한 제조에서 활성 에스테르로 전환된다. 상기 변형은 Z3(구조 B)를 할로겐, -N3,
로 전환시킨다.
예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴 같은 불활성 용매내에서 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 N-히드록시숙신이미드 또는 다른 필적할만한 카르복실-활성화기 같은 커플링제와 구조식 B(Z3=-OH)의 카르복실 형태를 반응시켜, 본원에서 서술된 N-히드록시숙신이미드 같은 활성화된 에스테르를 생성한다. 이들 활성 에스테는 휘발성 용매의 제거 및 BIOSIL ATM같은 적당한 매질 상의 크로마토그래피에 의해 순수한 형태로 단리될 수 있다. 대안적으로, 커플링 반응은 중합성 카르복실산으로 켄칭되고, 여과되고, 유기 용매로 스트리핑될 수 있고, 조 생성물은 부가의 정제없이 하기 단계에서 사용될 수 있다. 이는
일때와 같이, 활성 에스테르가 취급하기 어려울 때 특별히 유용하다.
본 특허의 컨쥬게이트의 구성에 있어서 마지막 단계는 도식 1 에서 보이는 바와 같이 타겟팅 분자와 활성 에스테르(구조 C)의 반응을 포함한다. 이는 구조 D의 화합물을 생성하고, 여기서, Z1, Z2, Alk1, Sp1, Ar, Sp2, 및 Alk2는 앞서 정의된 바와 같고, m은 0.1-15 이고, Z3는 성장 인자 또는 모노 -또는 폴리클로날 항체 같은 단백질, 그들의 항원-인식 단편, 또는 그들의 화학적으로 또는 유전학적으로 조작된 상대물 또는 스테로이드이며, 이때 단백질에 대한 공유 결합은 "m" 라이신 촉매와의 반응으로 부터 형성된 아미드이고, 스테로이드에 대한 공유 결합은 아미드 또는 에스테르이다.
이 컨쥬게이션 반응은 약한 염기성 pH (pH ∼ 7.4 - 8.5)에서 붕산염, 인산염, 또는 HEPES 같은 여러 가지 적당한 완충액내에서 수행될 수 있다. 그리고나서, 최종 조성물은 겔-베타 크로마토그래피 같은 적당한 방법에 의해 정제되어, 단량체 컨쥬게이트를 생성하기위해 비부착된 약제 및 응집물을 제거할 수 있다. 단계의 이 순서는 본 특허의 실시예 부분에서 보다 상세히 서술되는 방법 A를 구성한다.
도식 1의 컨쥬게이트를 구성하기 위한 대안적 방법은 또한 도식 2에서 보이는 바와 같이 숙고된다:
예를 들면, 링커 (상기 정의된 구조물 A)는 활성 에스테르로 전환되고 약제와 반응하기 전 타겟 분자로 반응할 수 있다. 상기 조작은 구조 A를 구조 E로 전환시킬 수 있는데, 이때 Z1, Alk1, Sp1, Ar, Sp2, 및 Alk2는 상기 정의된 바와 같고, Z2는 산소 원자이고, Z3은 수소, -N3,
이다.
그리고나서 활성 에스테르는 부형제와 반응하여 구조 F를 생성하는데 이때 Z1, Alk1, Sp1, Ar, Sp2, 및 Alk2는 상기 정의된 바와 같고, Z2는 산소 원자이고, m은 약 1 - 약 20 이고, Z3은 모노- 및 폴리클로날 항체, 그들의 항원-인식 단편, 및 그들의 화학적으로 또는 유전적으로 조작된 상대물 및 성장 인자 및 그들의 화학적으로 또는 유전적으로 조작된 상대물로 부터 선택된 단백질, (이때 단백질에 대한 공유 결합은 "m" 라이신 측쇄와의 반응으로 부터 형성된 아미드 임) 또는, 스테로이드, (이때, 스테로이드에 대한 공유 결합은 아미드 또는 에스테르임)이다.
일단 타겟 분자가 링커 의해 변형되면, 상기는 그 자체가 메틸 트리티오 항종양성 항생물질로 부터 유도된 구조식 Q-Sp-SS-W 의 화합물과 반응하여 구조식 D의 화합물을 생성할 수 있는데, 식에서 W 및 Sp는 상기 정의된 바와 같고, Q는 H2NHNCO-, H2NHNCS-, H2NHNCONH-, H2NHNCSNH- 또는 H2NO- 이다.
도식 2 내 단계의 상기 순서는 본 특허의 실시예 영역에서 방법 B를 구성한다. 유사한 항체-카르보닐 구성이 상기 언급된 미합중국 특허 제 5,144,012호에 서술되어 있다. 본 원에 예시된 대부분의 링커는 신규하고 훨씬 광범위한 구조 유형 및 그에 따른 보다 넓은 안정성 범위를 입증하는 잇점을 제공한다. 구체적인 실시예로서, 본 특허에서 신규한 아세토페논 링커는 약제의 보다 우수한 가수분해 방출 특성을 갖는 컨쥬게이트를 생성했고 본원에 제시된 항체의 예들과 사용될 때 보다 강력하다. 구체적으로, 칼리치아미신 N-아세틸 감마 히드라지드와 축합된 4-아세틸 벤젠부탄산 또는 4-포르밀벤젠프로판산을 사용하여 h-P67.6 으로 부터 제조된 두개의 컨쥬게이트 (두 컨쥬게이트는 단지 제 1도의 구조식 3에서 각각 Z1=-H 및 Z1=-CH3인 것만이 다르다)는 각각 1.0 및 0.012 ng/mL의 생체외 IC50및 950 및 26,000의 특이 지수를 초래했다. 아세토페논 기재 링커가 상기 경우에 더 우수한 것으로 관찰되지만, 어느 링커가 임의의 주어진 타겟팅제-약제 구성에 대해 우수한지를 예견하기란 반드시 쉽지는 않다.
생물학적 특징
컨쥬게이트의 생물학적 특성 평가는 변형되지 않은 항체에 대한, 타겟 세포계 상 항원을 인식하는 그들의 능력을 측정하고 그들의 선택성 및 세포 독성 잠재성을 결정하는 것을 포함한다.
면역친화성 평가
컨쥬게이트의 상대적인 면역친화성은 여러 가지 농도의 검사 컨쥬게이트를 고정된 수의 세포에 결합하는 것에 대해125I-Bolton Hunter 시약으로 라벨링된 같은 항체의 고정된 양과 경쟁시키는 경쟁적인 결합 평가에서 결정한다. m- 또는 h-p67.6 에 대해서는, HEL 92. 1. 7 사람 적백혈병 세포 [ATCD (미국모식균 배양 수집, American Type Culture Collection) TIB 180]을 107개 세포/mL의 농도로 사용하고; CT-M-01에 대해서는 세포 계 A2780D에 (E. M. Newman 일동, "Biochem. Pharmacol." 37, 443(1988)을 사용하고; 및 m- 또는 h-A33에 대해서는, 세포 계 COLO 205 (ATCC CCL 222)를 사용한다. 라벨링된 항체를 타겟 세포에 결합시키는데 있어서 50% 억제를 얻는데 요구되는 검사 컨쥬게이트의 농도는 50% 억제를 위해 요구되는 천연 항체의 참고 제조물의 농도와 비교된다.
평가를 위한 샘플을 매질내 ∼300㎍ 단백질/mL로 조정하고 각각에 대한 6개 연속 4배 희석물을 매질 (5% 열-불활화 태 송아지 혈청을 함유한 RPMI-1640)로 제조하여, 각 샘플에 대해 전체 7개의 농도를 얻는다. 참고 항체를 같은 방식으로 희석한다. 각 희석액의 분액 0.05 mL를 12 ×75mm 플라스틱 튜브에 옮기고 4㎍/mL의 라벨링된 참고 항체 0.05 mL를 첨가한다. 튜브를 혼합하고 4℃에서 냉각시킨다. 그리고나서 냉각된 세포 현탁액 0.1 mL를 각 튜브에 첨가한다. 모든 튜브를 다시 혼합하고, 4℃에서 1시간 동안 항온처리한다.
최대 결합 및 비-특이적 결합을 결정하기 위한 대조군이 각 평가에 포함된다. 최대 결합은 매질 0.05 mL,125-I-항체 0.05 mL, 및 세포 0.1 mL를 혼합하여 결정하고; 비-특이적 결합은 500 ㎍/mL 천연 항체 0.05 mL, 요오드화 항체 0.05 mL, 및 세포 0.1 mL를 혼합하여 결정한다.
인큐베이션의 말렵에, 세포를 매회 차가운 PBS 3mL를 사용하며 원심 분리하고 재현탁함으로써 2회 세척한다. 세포를 PBS 0.5 mL에 재현탁 시키고, 깨끗한 튜브에 옮기고, 감마선 계수기로 방사능을 결정했다.
결합의 억제 %는 하기 방정식에 의해 계산한다 :
억제 % 값을 샘플 농도에 대해 도표화하고, 결과 얻어지는 곡선으로 부터 결합의 50% 억제를 초래하는 샘플 농도 (IC50)를 삽입한다. 그리고나서 검사된 각 컨쥬게이트의 면역친화성은 하기와 같이 결정한다 :
생체외 세포독성 평가
세포독성 활성은 생체외 펄스 분석으로 결정되는데 상기에서 여러 가지 농도의 검사 컨쥬게이트를 항원-양성 및 항원-음성 세포와 함께 1시간동안 인큐베이션 시키고나서, 3일 동안 배양한다. 최종 배양 24시간 동안 [3H] 티미딘 병합을 억제하는데 요구되는 검사 컨쥬게이트의 농도(IC50)는 적정 곡선으로 부터 결정한다. 특이성은 P67.6, A33 및 m-CT-M-01 에 대한 항원-양성 및 항원-음성 세포상 IC50값을 비교하거나 또는 h-CT-M-01 컨쥬게이트에 대한 비-타겟팅화 항체 P67.6 또는 안티=Tac 컨쥬게이트에 대한 MOPE-21와 같은 약제의 컨쥬게이트를 사용하여 결정한다. MOPC-21(F. Melchers, "Biochem. J." 119, 765 (1970))은 임의의 정상적으로 발생하는, 생리학적으로 관련있는 항원을 인식하지 못하는 항체이다.
P67.6의 경우 항원-양성 HL-60 사람 전골수구 백혈병 세포(ATCC CCL 240) 및 항원-음성 라지(Raji)사람 버컷(Burkitt) 임파종 세포(ATCC CCL 86)을 사용하고; A33의 경우, 항원-양성 COLO 205 세포 및 항원-음성 라지 세포를 사용하고; 및 h-CT-M-01 의 경우 ZR-75-1 세포 (ATCC CRL 1500)를 사용한다. m-CT-M-01의 경우 항원-양성 A2780D에 세포 및 항원-음성 라지 세포를 사용하고, h-CT-M-01의 경우, ZR-75-1 세포(ATCC CRL 1500)를 사용한다. 세포를 원심분리하여 수집하고, 카운팅하고 새 매질(RPMI-1640+5% 열-불활화 태 송아지 혈청+항생제)내 ∼ 106/mL의 세포 농도로 재현탁시킨다.
평가를 위한 샘플을 매질 내 약제 당량 ∼ 1㎍/mL로 재조정하고 5개의 연속적인 10-배 희석물 각각을 매질로 제조하여 각 샘플에 대해 전체 6개 농도를 얻는다. 부가로, 약제 대조군으로서 칼리치아미신 N-아세틸 감마와 함께 매질 대조군이 각 샘플 셋트에 포함된다. 세포 현탁액 0.1 mL의 분취량을 샘플 0.1 mL를 함유한 17×100 mm 플라스틱 튜브에 첨가하고; 튜브의 각 세포계에 대해 따로 따로 일련의 튜브를 제조한다. 튜브를 헐겁게 마개로 막고 공기내 5% CO2의 습한 분위기에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 말렵에, 세포를 2회 원심 분리하고 매회 매질 8ml에 재현탁시켜 세척한다. 세포 펠렛을 매질 1ml내 재현탁시키고 0.2ml/웰로 96-웰 마이크로 적정 플레이트내 3개씩 플레이팅한다. 플레이트를 상기에서와 같이 37℃에서 2일 동안 인큐베이션시킨다. 그리고나서 매질 0.1ml를 각 웰로 부터 회수하고[3H]티미딘 0.1μCi를 함유한 새 매질 0.1ml로 대체한다. 플레이트를 1일 더 인큐베이션시킨다. 플레이트를 냉동시키고 해동시키고, 세포를 유리 섬유 필터 매트상에 회수한다. 병합된 [3H] 티미딘의 양을 액체 신틸레이션 카운팅에 의해 결정한다.
각 샘플 희석물의 3개 배양물에 대한 측정 cpm을 평균하고 [3H]티미딘 병합 억제 %를 하기 방정식에 의해 계산하는데, 이때 무억제 및 최대억제에 대한 값은각각 매질 대조군 및 갈리케아미신 N-아세틸 감마의 최고 농도에서 부터 얻는다 ;
억제 %값을 샘플 농도에 대해 도표화하고, 결과 얻은 곡선으로 부터 [3H]티미딘 병합 50% 억제 (IC50) 를 초래하는 샘플농도를 표시한다. P67.6, A33, 및 m-CT-M-이 컨쥬게이트의 경우, 항원-양성 세포에 대한 특정 컨쥬게이트의 특이성은 비-타겟 세포에 대한 IC50대 타겟 세포에 대한 IC50의 비를 구하여 계산한다. 약제가 없는 경우 같은 비율이 계산된다. 그리고나서, 약제에 대한 두 세포계의 민감성 고유 차이를 보정하기 위해, 각 샘플에 대한 특수 지수를 하기와 같이 계산한다.
특이 지수 =
안티-Tac 또는 h-CT-M-01의 컨쥬게이트 경우, 특이 지수는 하기와 같이 비-타겟팅된 컨쥬게이트 및 타겟팅된 컨쥬게이트에 대한 IC50의 비율로서 계산한다:
특이 지수=
생체내 항종양 평가
인간 종양(∼107- 108개 세포 또는 5-8 개의 충실성 종양 (크기 2 mm2) 단편)을 실질적으로 의식 소실 쥐(누드 쥐)에 이식하고 검사 샘플을 충분한 4일×2 스케쥴로 소량 사용량 수준으로 복강내(ip) 접종하고, 종양 이식 2-3일 후에 검사군 당 5마리 쥐 및 생리 식염수 대조군내 10마리 쥐를 사용하여 시작한다. 종양 덩어리를 종양 이식 후 42일까지 매주 1회 Fowler ultra CLA II 전자 캘리퍼로 하기 식을 사용하여 종양 길이 및 너비를 측정하여 평가한다. 종양 mg={길이(mm)×너비(mm)}/2. 종양 증식 억제는 미처리 대조군과 비교된 처리된 동물의 평균 종양 덩어리 비율로서 계산하고 "% T/C"로서 표현한다. (0% T/C는 종양이 관찰되지 않은 것을 의미한다. 모든 대조군 동물은 순차적으로 쉽게 측정가능한 종양을 전개시킨다).
콜로니 형성의 생체외 억제
P67.6 컨쥬게이트의 경우, CD-33 양성인 인간 백혈병 뼈 골수 세포를 2ng/mL 약제 당량 존재하에 플레이팅한다. 형성된 다수의 콜로니를 카운팅하고 CD-33 항원을 인식하지 않는 H-CT-M-o1 컨쥬게이트로 구성되는 대조군에 대한 백분율로서 보고한다. 보고된 모든 데이터는 그의 백혈병 세포가 우수한 항원 발현 및 상기 일반적인 유형의 처리에 대한 우수한 반응을 보이는 한 환자로부터 얻은 뼈 골수를 사용하여 조사했다.
안티-Tac의 경우, CML 환자로부터 얻은 말초혈을 검사했다. 다양한 조혈제종의 세포를 위한 시세포는 메틸셀룰로스와 같은 반고형 매트릭스 내에 뼈골수 세포 및 혈세포를 배양하고 숙성 변이 세포를 함유한 콜로니의 형성을 관찰하여 추적할 수 있다. 증식하여 과립구 또는 마크로파지 또는 모두의 콜로니를 형성하는, 과립구-마크로파지를 위한 콜로니- 형성 유닛 (CFU-GM)으로 불리는 시세포가 있다. 몇몇 CFU-GM의 7일 내에 콜로니를 형성하고 (D7 CFU-GM); 몇몇은 콜로니 형성을 위해 14일을 필요로한다(D14-CFU-GM)[N, Jacobsen 일동, "혈액(Blood)" 52 : 221, (1978) 및 Ferrero D 일동 "Proc. Natl. Acad. Sci. USA" 80 : 4114, (1983)]. 안티-Tac으로 처리된 혈액 세포상 D14 CFU-GM의 증식 억제를 비-타겟팅된 MOPC 21 컨쥬게이트로 처리한 혈액세포와 비교했다. D14 CFU-GM 콜로니의 수를 샘플 농도에 대해 도표화하고, 결과 얻은 곡선으로부터 D14 CFU-GM 콜로니 증식의 50% 억제를 초래하는 샘플 농도를 구한다. 타겟팅된 컨쥬게이트의 IC50에 대한 비-타겟팅된 컨쥬게이트의 IC50의 비로써 특이성을 측정했다. 정상 혈액은 CFU-GM 콜로니를 생성하지 않고 정상 뼈 골수 D14 CFU-GM 콜로니는 안티-Tac 컨쥬게이트에 의해 억제되지 않는다.
본 발명은 하기 무-제한 제조 및 실시예로 부가로 서술된다(제조는 본 발명에 유용한 화합물의 합성을 서술하는데 상기는 공지된 선행기술을 포함한다).
실시예는 본 발명에 대해 유용하며 신규한 화합물의 합성법을 설명한다.
구조 A의 합성 (계획 1 및 계획 2)
실시예 1, 화합물 5
4-(2-옥소에톡시)벤젠프로판산
4-히드록시벤젠프로판산 (500 mg, 3.01 mmol)을 실시예 2에 서술되어진 것과 같은 방법으로 아릴 브로마이드 910 mg (7.52 mmol)와 반응시켜 무색 오일의 2-프로페닐-4-(2-프로페닐옥시)-벤젠프로판 에스테르 610 mg (82%)를 얻는다. 상기 생성물은 부가의 정제없이 다음 반응에서 사용된다.
2-프로페닐-4-(2-프로페닐옥시)벤젠프로판 에스테르 (271 mg, 1.1 mmol)을 실시예 2에 서술되어진 것과 같은 방법에 따라 10 M 수산화나트륨 용액 0.14 ml(1.38 mmol)으로 처리하여 흰색 분말의 4-(2-프로페닐옥시)벤젠프로판산 196 mg(86%)을 얻는다. 상기 생성물은 부가의 정제없이 다음 반응에서 사용된다. m.p.
4-(2-프로페닐옥시)벤젠프로판산 (120g, 0.58 mmol)을 실시예 2에 서술되어진 것과 같은 방법에 의해 오존으로 처리하여 흰색 분말의 4-(2-프로페닐옥시)벤젠
실시예 2, 화합물 6
3-(2-옥소에톡시)벤조산
N,N-디메틸포름아미드 4 ml 내 3-히드록시-벤조산 1.0 g (7.24 mmol), 아릴브로마이드 3.0 g (25.3 mmol) 및 탄산칼륨 5 g (36.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에테르 20 ml 로 희석시키고 및 물 20 ml 로 5번 세척한다. 그 다음에 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 20 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 20 ml로 연속하여 세척한다. 유기상을 분리시키고 황화마그네슘상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 유기용액을 진공하에서 농축시켜 깨끗한 무색 오일의 3-(20프로페닐옥시)벤조산, 2-프로페닐 에스테르를 얻는다. 상기 생성물은
메탄올/물 (3 : 2) 9 ml 내 3-(2-프로페닐옥시)벤조산 917 mg (4.2 mmol), 2-프로페닐 에스테르의 용액을 실온에서 10 M 수산화나트륨 용액 0.53 ml (5.25 mmol)로 처리한다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하고나서 10% 중황산 나트륨 용액 5 ml로 산성화시키고 에틸 에세테이트 25 ml 로 추출한다. 상기의 유기상을 염화나트륨 포화 수용액을 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 및 감압하에서 농축시켜 흰색 분말의 3-(2-프로페닐옥시)벤조산 732 mg (97%)를 얻는다. 상기
메틸렌 클로라이드 5 ml 내 3-(2-프로페닐옥시)벤조산 300 mg (1.68 mmol)의 용액은 -78℃ 로 냉각시킨다. 오존을 유리관을 통하여 푸른색이 지속될 때까지 용액내로 버블링하여 혼입한다. 그리고나서 용액을 아르곤 스트림으로 깨끗이 하고 메틸 설파이드 1 ml를 첨가한다. 상기 용액을 에테르 20 ml로 희석하고 물로 세척한다. 유기상을 분리시키고 황화 마그네슘상에 방치하고 진공하에서 농축시켜 무색오일의 3-(2-옥소에톡시)벤조산 283 mg (93%)를 얻는다. 상기 생성물은 부가의
제조 3, 화합물 7
4-(4-아세틸페녹시)부탄산
N,N-디메틸포름아미드 1.80 ml 내 4'-히드록시아세토페논 0.90 g (6.61 mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트 1.93 g (9.92 mmol)의 용액을 건조 분위기하에 탄산칼륨 2.74 g (19.8 mmol) 및 요오드화 칼륨 0.110 g (0.66 mmol)을 첨가하여 48 시간동안 교반한다. 그리고나서 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 및 잔류물을 에테르 및 물로 분배시킨다. 유기상을 분리시키고, 물로 3번 세척하고, 황화 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 및 진공하에서 증발시켜서 갈색 고체를 얻는다. 상기를 따뜻한 에테르-헥산 혼합물에서 재결정한다. 베이지색 결정을 공기중건조시켜서 4-(4-아세틸페녹시)-부탄산, 에틸 에스테르 0.84 g (51%)을 얻는
4-(4-아세틸페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 (실시예 1) 샘플 0.25 g (1.00 mmol)을 교반하면서 메탄올/물 (3 : 2) 15 ml에 용해시킨다. 그리고나서 탄산칼륨 0.21 g (1.50 mmol)을 첨가하고 반응물을 아르곤 분위기하에서 18시간 동안 교반시킨다. 다음으로, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 0.1N 수산화나트륨 20 ml 에 용해시킨다. 상기 염기성 용액을 에테르로 세척하고, 수성상을 중황산나트륨을 가하여 산성화시키고, 및 상기 결과 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 그리고나서 상기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 회색빛을 띠는 흰색 고체를 얻는다. 상기를 같은 부피의 에테르를 첨가한 에틸 아세테이트에서 재결정시킨다. 상기는 밝은 베이지색 결정의 4-(4-아세틸
제조 4, 화합물 8
4-(3-포르밀페녹시)부탄산
3-히드록시벤즈알데히드 (900 mg, 7.37 mmol)을 제조 3과 같은 조건하에서 에틸 4-브로모-부티레이트 2.16 g (11.05 mmol), 탄산칼륨 3.06 g (22.11 mmol) 및 요오드화 나트륨의 촉매량 (110 mg, 0.74 mmol)으로 처리하여 노란색오일을 얻는다. 헥산/에틸 아세테이트 (10 : 1)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 오일의 4-(3-포르밀페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 1.61 g을 얻는다.
메탄올/물 (3 : 2) 6 mol 내 4-(3-포르밀페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 385 mg (1.63 mmol) 및 탄산칼륨 850 mg (6.15 mmol)을 실온에서 8시간동안 교반시킨다. 그리고나서 상기 용액을 진공하에서 건조시킨다. 잔류물을 0.1N 수산화 나트륨 10 ml 로 용해시킨 후 에테르 20 ml로 세척한다. 수성상을 분리시켜서 중황산나트륨으로 산성화하고 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고나서 황산 마그네슘에서 건조시킨다. 그리고나서 혼합물을 여과하여 진공하에서 농축시켜 흰색 고체의 4-(3-포르밀페녹시)부탄산 315 mg을 얻
제조 5, 화합물 9
4-(4-포르밀페녹시)부탄산
4-히드록시벤질 알콜 (1 g, 8.06 mmol)을 제조 3에 서술되어진 것과 같은 조건하에서 에틸 4-브로모-부티레이트 1.73 g (8.86 mmol), 탄산 나트륨 3.34 g(24.2 mmol) 및 요오드화 나트륨의 촉매량 (120 mg, 0.81 mmol)으로 처리하여 밝은 갈색 오일의 4-[4-(히드록시메틸)페녹시]부탄산, 에틸 에스테르 1.73g (90%) 을 얻
메틸렌 클로라이드 2 ml 내 4-[4-(히드록시메틸)페녹시]부탄산, 에틸 에스테르 230 mg (0.97 mmol), 피리디늄 클로로크로메이트 624.2 mg (2.9 mmol) 및 4Å 분자체의 촉매량의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에테르 20 ml 로 희석시키고, 여과시키고, 진공하에서 건조시켜 밝은 노란색 오일 175 mg(76%)를 얻는다. 상기 오일을 (150 mg, 0.63 mmol) 실시예 4에 서술된 방법에 따라 메탄올/물 (3 : 2) 2.3 ml 에 용해시키고 탄산칼륨 307 mg (2.22 mmol)로 처리하여 흰색 분말의 4-(4-포르밀페녹시)부탄산 100 mg (75%)를 얻는다. 생성물은 부
제조 6, 화합물 10
4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부탄산
제조 3의 방법을 사용하여, 4-히드록시-3-메틸 아세토페논 2.00 g (13.32 mmol)을 에틸 4-브로모부티레이트로 알킬화 시킨다. 상기는 진공하에서 75℃로 건조시킨 후 황금색오일의 4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 3.45 g
제조 3의 방법에 의해, 4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 2.50 g (9.46 mmol)을 비누화시켜 원하는 화합물을 고체로서 얻는다. 상기를 에틸 아세테이트/에테르에서 재결정시켜 흰색 결정의 4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부탄산
제조 7, 화합물 11
4-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)부탄산
4-히드록시-3-메톡시벤질 알콜 (1g, 6.49 mmol)을 제조 3에 서술된 바와 같이 에틸 4-브로모부티레이트 1.73 g (7.13 mmol), 탄산 칼륨 2.69 g (19.46 mmol) 및 요오드화 나트륨의 촉매량 (97.22 mg, 0.65 mmol)로 처리하여 밝은 갈색 오일의 4-[4-(히드록시메틸)-2-메톡시페녹시]부탄산, 에틸 에스테르 821 mg (47%) 을 얻는
4-(4-히드록시메틸)-2-메톡시페녹시]부탄산, 에틸 에스테르 (431 mg, 1.61 mmol)을 실시예 5에 서술된 방법에 의해 피리디늄 클로로메이트 1.0 g (4.8 mmol)으로 처리하여 무색 오일의 4-(4-포르밀)-2-메톡시페녹시)부탄산, 에틸 에스테르
메탄올/물 (3 : 2) 3 ml 내 4-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)부탄산, 에틸에스테르 (240 mg, 0.90 mmol)을 용해시키고 실시예 4에 서술된 방법에 따라 탄산칼륨 435 mg (3.15 mmol)을 처리하여 흰색 분말의 4-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)부탄산
제조 8, 화합물 12
4-포르밀벤젠프로판 산
실온에서, 벨룬에 의해 공급되는 수소 분위기하에서 메탄올 10 mg 내 4-포르밀신남산 253 mg (1.44 mmol) 및 산화백금 32.61 mg의 혼합물을 밤새 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 및 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 0.1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고 에테르로 세척한다. 그리고나서 수성상을 산성화시키고 및 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 및 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 4-포르밀페닐프로판산 및 다른 환원 생성물의 분리할 수 없는 혼합물을 얻는다. 혼합물은 특징 조사 또는 부가의 정제없이 다음 반응에 사용된다.
제조 9, 화합물 13
4-(2,3-디메톡시-5-포르밀페녹시)부탄산
제조 3의 방법을 이용하여, 3,4-디메톡시-5-히드록시 벤즈알데히드 3.30 g(18.41 mmol)을 에틸 4-브로모부티레이트로 알킬화시킨다. 60℃, 고진공하에서 건조한 후에 노란-오렌지색 오일의 4-(2,3-디메톡시-5-포르밀페녹시)부탄산, 에틸 에
제조 3의 방법에 따라, 샘플 4-(2,3-디메톡시-5-포르밀페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 4.70 g (15.86 mmol)을 비누화시켜 크림색 고체의 원하는 화합물을 얻는다. 상기를 에틸 아세테이트/에테르에성 재결정하여 회색빛의 횐색 결정의 4-(2,3-디메톡시-5-포르밀 페녹시)부탄산 3.65 g (86%)를 얻는다. m.p. 90-92° ;
제조 10, 화합물 14
4-(4-아세틸-2,6-디메톡시페녹시)부탄산
제조 3의 방법을 사용하여 4-아세틸-2,6-디메톡시페놀 2.61 g (13.32 mmol)을 에틸 4-브로모부티레이트로 처리한다. 상기를 고진공, -70℃ 에서 건조시킨후 갈색 오일의 원하는 생성물을 얻는다. 상기를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고에테르/헥산의 1 : 1 혼합물로 용리하여 무색 오일의 4-(4-아세틸-2,6-디메톡시
제조 3의 방법에 따라, 4-(4-아세틸-2,6-디메톡시페녹시)-부탄산, 에틸 에스테르 0.179 g (0.577 mmol)를 탄산칼륨으로 처리하여, 회색빛 횐색 고체를 얻는다. 에틸 아세테이트/핵산에서 재결정하여 흰색 결정의 4-(4-아세틸-2,6-디메톡시페녹
제조 11, 화합물 15
4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부탄산
제조 3의 방법을 이용하여, 4-히드록시-3-메톡시 아세토페논 2.21 g (13.32 mmol)을 알킬화하여, 고체를 얻는다. 상기를 제조 3에서와 같이 재결정하여 흰색 결정의 4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 3.23 g (86%)를 얻는
제조 3의 방법을 따라, 4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 2.74 g (9.78 mmol)을 비누화시킨다. 상기를 에틸 아세테이트에서 재결정한 후에 회색빛 흰색 결정의 4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시) 부탄산 (1.61 g, 87%)을 얻는다.
제조 12, 화합물 16
4-[4-(3-옥소부틸)페녹시]부탄산
제조 3에 서술된 바와 같이 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 내에서 4-히드록시벤질 아세톤 (2g, 12.18 mmol)을 에틸 4-브로모-부티레이트 2.61 g (13.4 mmol), 탄산 칼륨 5.05 g (36.5 mmol) 및 요오드화 나트륨의 촉매량 (182mg, 1.22 mmol)으로 처리하여 밝은 갈색 오일 4-[4-(3-옥소부틸)페녹시]-부탄, 에틸 에스테르 2.73 g
4-[4-(3-옥소부틸)페녹시]부탄산, 에틸 에스테르 (716 mg, 2.57 mmol)을 메탄올/물 (3 : 2) 5 ml 에 용해시키고 실시예 4에 서술된 방법에 따라 탄산칼륨
실시예 13, 화합물 17
4-(2-아세틸-5-메톡시페녹시)부탄산
제조 3의 방법에 따라, 2-히드록시-4-메톡시 아세토페논 2.21 g (13.32 mmol)을 알킬화시키고 상술한 바와 같이 작업하여 노란색 오일의 4-(2-아세틸-5-메
제조 3의 방법을 사용하여, 4-(2-아세틸-5-메톡시페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 2.50g (8.92 mmol)를 탄산 칼륨으로 처리하여 흰색 고체를 얻는다. 상기를 에틸/아세테이트/에테르로 재결정하여 무색결정의 4-(2-아세틸-5-메톡시페녹시)부
제조 14, 화합물 18
4-[4-(3-옥소프로필)페녹시]부탄산
제조 3의 방법에 따라, 3-(4-히드록시페닐-1-프로판올) 2.80 g (18.41 mmol)을 에틸 4-브로모부티레이트로 알킬화시킨다. 상기 생성물을 고진공하에서, 70℃에서 건조시켜 무색 오일의 4-[4-(3-히드록시프로필) 페녹시]부탄산, 에틸 에스테
제조 3의 방법에 따라, 4-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]부탄산, 에틸에스테르 4.13 g (15.51 mmol)를 탄산 칼륨으로 비누화시켜 고체를 얻는다. 상기를 에틸 아세테이트-헥산 혼합물에서 재결정하여 흰색 결정의 4-[4-(3-히드록시프로필)페녹
샘플 메틸렌 디클로라이드 250 ml 에 4-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]부탄산 1.19 g (5.00 mmol)을 용해시킨다. 다음에, 피리디늄 클로로크로메이트 3.77 g(17.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 교반하고, 그리고나서 셀라이드 패드를 통해 여과한다. 그리고나서 반응 혼합물을 동부피의 에테르로 희석시켜, 염을 침전시킨다. 그리고나서 상기 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 및여액을 증발시켜서 갈색 고체를 얻는다. 고체를 에테르-헥산 혼합물로 부터 재결정하여 회색빛-흰색 결정의 4-[4-(3-옥소프로필)페녹시]부탄산 0.21 (18%)를 얻는
실시예 15, 화합물 20
4-[(2-아세틸-1-나트탈레닐)옥시]부탄산
제조 3과 같이 1-히드록시-2-아세토나프톤의 샘플 3.42 g (18.37 mmol)을 알킬화시킨다. 미정제한 생성물을 60℃ 고진공하에서 건조시켜 황금색 액체의 4-[(2-아세틸-1-나프탈레닐)-옥시]부탄산, 에틸 에스테르 5.21 g (94%) 를 얻는다.
제조 3의 방법을 사용하여, 4-[(2-아세틸-1-나프탈레닐)옥시]부탄산, 에틸 에스테르 2.84 g (9.46 mmol) 를 비누화시킨다. 미정제한 생성물을 에틸 아세테이트/에테르로 재결정하여 황금색 결정의 4-[(2-아세틸-1-나프탈레닐)옥시]부탄산
제조 16, 화합물 21
4-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]부탄산
제조 3의 방법에 따라, 4-플루오로-4'-히드록시벤조페논 3.98 g (18.41 nmol)을 에틸 4-브로모부티레이트로 알킬화시킨다. 미정제 노란색 고체생성물을 에테르에서 재결정하여 흰색 결정의 4-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]부탐산, 에틸
제조 3의 방법을 사용하여, 4-[4-(플루오로 벤조일)페녹시]부탄산, 에틸에스테르 0.48 g (1.45 mmol)을 비누화시킨다. 미정제 흰색 고체 생성물을 에테르-헥산 혼합물에서 재결정하여 흰색 결정의 4-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]-부탄산
실시예 17, 화합물 22
4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진발레르산
4'-피페라지노 아세토페논 (102 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 1 mL 내 용해시킨다. 메틸 5-브로모발레이트 (0.077 mL) 및 탄산 칼륨 (69 mg)을 첨가한 후에, 혼합물을 65 시간동안 실온에서 교반시킨다. TLC (10% MeOH/CH2Cl2)는 출발 물질 잔류물 없이 단일 생성물 점을 나타낸다. 반응 용액을 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌내 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 황산 나트륨 하에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 황색 고체로 4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진발레르산, 메틸 에스테르 137 mg 을 얻는데, 상기의1H-NMR (CDCl3) 스펙트럼은 지정된 구조와 동일하다.
4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진발레르산, 메틸 에스테르 (15.3 mg)을 수산화칼륨 용액 0.1 mL (33.2 mg/mL)내 분산시킨다. 150분 동안 100℃ 에서 가열시킨 후, 출발 물질을 완전히 용해시키고, TLC (10% MeOH/CH2Cl2)로 제거시킨다. 0.2N HCl을 첨가하여 반응 용액을 pH 4로 산성화시킨 후, 유기층을 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 염화 메틸렌 내 용해시키고, 여과한다. 유기 층을 증발시켜
제조 18, 화합물 25
4-(2-클로로-4-포르밀페녹시)부탄산
제조 3의 처리 이후, 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 2.88 g(18.41 mmol)을 상기와 같이 알킬화시킨다. 이로써 4-(2-클로로-4-포르밀페녹시)부티르산, 에
제조 3의 방법 이후에 4-(2-클로로-4-포르밀페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 3.52 g (13.00 mmol)을 비누화시켜 흰색 고체를 얻는다. 상기를 아세트산 에틸로부터 재결정화시켜 4-(2-클로로-4-포르밀페녹시)부탄산 1.78 g (56%)를 흰색 고체
실시예 19, 화합물 26
5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)벤조산, 메틸 에스테르
건조 조건하에, 5-아세틸살리실산, 메틸 에스테르 3.58 g (18.41 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 내에 용해시킨다. 상기 용액에 5-브로모-1-펜텐 3.07 g(20.58 mmol), 탄산 칼륨 6.83 g (20.58 mmol), 및 요오드화 칼륨 0.246 g (1.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변온도에서 24시간동안 교반시킨다. 다른 부분의 5-브로모펜텐, 이어서 상기의 다른 2가지 시약 1/2 을 반응에 첨가하고, 72시간 동안 교반을 계속한다. 그리고나서 혼합물을 고 진공하에 70℃ 에서 증발시킨다.잔류물을 에테르/물 사이에 분배하고, 유기상을 분리시키고 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과시키고 진공하에서 증발시켜 5-아세틸-2-(4-펜테닐옥시)벤조산,
5-아세틸-2-(4-펜테닐옥시)벤조산, 메틸 에스테르 0.203 g (0.775 mmol)의 샘플을 아르곤 분위기하에 이염화 메틸렌 5 mL 내 용해시키고, 건조 빙상 아세톤 욕내 -78℃로 교반시키며 냉각시킨다. 다음, 상기 용액이 엷은 파랑색으로 변할 때까지, 오존 기체를 10분 동안 상기 용액을 통과시킨다. 그리고나서, 황화디메틸 0.5 mL를 첨가하여 반응을 ㅋ칭시키고, 상기를 2시간동안 실온으로 덥힌다. 그리고나서, 혼합물을 고 진공하에서 증발시키고, 제 2 단계 동안 "현상태로" 사용되는 오일로서 미정제 아데히드 생성물을 얻는다. 상기를 N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 용해시키고, 이 크롬산 피리디늄 1.02 g (2.71 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 밀봉하고 20시간동안 방치한다. 다음에, 물 50 ml를 붓고, 에테르로 추출하고, 다시 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 오일성의 결정을 얻는다. 상기를 아세트산 에틸 및 헥산의 혼합물로 부터재결정화시키고, 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)벤조산, 메틸 에스테르
제조 20, 화합물 27
4-(4-포르밀-2-니트로페녹시)부탄산
4-히드록시-3-니트로벤질 알콜 (1g, 5.91 mmol)을 에틸 4-브로모부티레이트 1.44 g (7.39 mmol), 탄산칼륨 2.86 g (20.69 mmol) 및 요오드화 나트륨 촉매량 (88 mg, .59 mmol)과 제조 3에 기재된 바와 같이 처리하여, 4-[4-(히드록시메틸 2-니트로페녹시]부탄산, 에틸 에스테르 1.45 g (86%) 을 엷은 노란색 오일로 얻는다.
4-[4-(히드록시메틸) 2-니트로페녹시]부탄산, 에틸 에스테르 (300 mg, 1.06 mmol)을 실시예 5에 기재된 절차에 의해 염화크롬산 피리디늄 799 mg (3.71 mmol)로 처리하여 4-(4-포르밀-2-니트로페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 188 mg (63%)를
4-(4-포르밀-2-니트로페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 (135 mg, 0.48 mmol)을메탄올/물 (3 : 2) 3 mL 에 용해시키고, 실시예 4에 기재된 절차에 따라 탄산 칼륨 232 mg (1.68 mmol)로 처리하여 4-(4-포르밀-2-니트로페녹시)부탄산 84 mg (69%)을
실시예 21, 화합물 28
4-[2-[[(4-아세틸페닐)아미노]메틸]-6-메톡시페녹시]부탄산
제조 3에 기재된 바와 같이 4'-(2-히드록시-3-메톡시벤질아미노)아세토페논 (500 mg, 1.84 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 2 mL 내 에틸 4-브로모부티레이트 629 mg (3.22 mmol), 탄산칼륨 764 mg (5.53 mmol) 및 요오드화나트륨 촉매량 (182 mg, 1.22 mmol)으로 처리하여 4-[2-[[(4-아세틸페닐)아미노]메틸]-6-메톡시페녹시]
4-[2-[[(4-아세틸페닐)아미노]메틸]-6-메톡시페녹시]부탄산, 에틸 에스테르 (250 mg, 0.65 mmol)을 메탄올/물(3 : 2) 5 ml 내 용해시키고, 실시예 4에 기재된 절차에 따라 탄산 칼륨 313 mg (2.27 mmol)로 처리하여, 4-[2-[[(4-아세틸페닐)아미노]메틸]-6-메톡시페녹시]부탄산 166 mg (71%)을 적색 고체로 얻는다 : 융점
실시예 22, 화합물 29
5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)-벤조산, 1-(3-브로모프로필)에스테르
이염화 메틸렌 36 mL 내, 교반시키며, 아르곤 분위기하에 3-브로모프로판올 1.67 g (12.0 mmol)을 5-아세틸-2-(4-판테닐옥시)-벤조산 0.744g (3.00 mmol) (실시예 19)의 용액에 첨가한다. 이어서 트리에틸아민 0.912 g (9.0 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 1.66 g(3.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20시간동안 교반시킨다. 그리고나서, 혼합물을 고진공하에 65℃ 에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르 및 물 사이에 분배하고, 에테르 상을 물로 2회 이상 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 검(gum)을 얻는다. 상기를 아세트산 에틸/헥산 (1 : 2)로 용리시키며 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시켜 5-아세틸-2-(4-펜테닐옥시)-벤조산, 1-(3-브로
실시예 19의 절차에 따라서, 5-아세틸-2-(4-펜테닐옥시)벤조산, 1-(3-브로모프로필)에스테르 0.377 g (1.02 mmol)을 오존화시키고나서, 부가로 이 크롬산 피리디늄으로 산화시켜 부분적으로 결정화된 무색 검을 생성한다. 상기를 동일 분량의 아세트산 에틸 및 헥산 혼합물로부터 재결정화시켜, 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)-벤조산, 1-(3-브로모프로필) 에스테르 0.277 g (70%)를 흰색 결정으로 얻는다
제조 23, 화합물 30
4-(4-아세틸-3-플루오로페녹시)부탄산
DMSO 5 mL 내 2-플루오로-4-메톡시아세토페논의 용액을 시안화 나트륨 730 mg (15 mmol)의 존재하에 100℃에서 교반시켜, 어두운 점성 슬러지를 얻는다. 혼합물을 냉각시키고나서, 얼음물 50 mL에 붓고, 6N수성 HCl로 산성화시킨다. 산성 용액을 아세트산 에틸(50 mL×2)로 추출하고 유기층을 합하고 물로 세척한다. 그리고나서, 유기층을 1.0N 수산화나트륨 수용액으로 2회 추출한다. 염기 층을 에테르로 1회 세척하고나서, 중황산 나트륨 고체로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 2회 추출한다. 아세트산 에틸 층을 합하고나서 10% 중황산 나트륨 용액 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 주변 온도에서 진공하에서 농축시켜 오일 143 mg (31%)를 얻는다.
상기 단리된 오일을 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 내에 용해시키고, 제조 3에 기재된 절차에 따라 에틸 4-브로모부티레이트 205 mg (1.05 mmol), 탄산칼륨 4.07g(2.95 mmol), 요오드화 나트륨 촉매량(1.26 mg, 0.008 mmol)으로 처리하여 4-(4-아세틸-3-플루오로페녹시)부탄산, 에틸 에스테르 39g (17%)을 엷은 갈색 오일(17%)
4-(4-아세틸-3-플루오로페녹시 부탄산, 에틸 에스테르 (20 mg 0.0745 mmol)을 메탄올/물(3 : 2) 1ml 내 용해시키고 실시예 4에 기재된 절차에 따라 탄산 칼륨 30.91 mg (0.22 mmol)으로 처리하여 4-(4-아세틸-3-플루오로페녹시)부탄산 14
실시예 24, 화합물 31
(2-아세틸페녹시)부탄산
2-아세틸페놀(1g, 7.34 mmol)을 제조 3에 기재된 바와 같이 에틸 4-브로모부티레이트 1.79 g (9.18 mmol), 탄산칼륨 3.55 g (25.71 mmol) 및 촉매량의 요오드화 나트륨 (11 mg, 0.07 mmol)로 처리하여, (2-아세틸페녹시)부탄산, 에틸 에스테
(2-아세틸페녹시)부탄산, 에틸 에스테르(500 mg, 2.00 mmol)을 메탄올/물 (3 : 2) 3 mL내 용해시키고 실시예 4에 기재된 절차에 따라 탄산 칼륨 828 mg (5.99mmol)으로 처리하여 (2-아세틸페녹시)부탄산 412 mg (93%)를 흰색 분말로 얻는다 :
실시예 25, 화합물 32
2-아세틸-10H-페노티아진-10-헥산산
테트라히드로푸란 8 mL 내 2-아세틸페노티아진 500 mg (2.07 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 톨루엔내 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 0.5M 용액 4.14 mL(2.07 mmol)을 첨가한다. 5분 후에 테트라히드로푸란 2 mL 내 [(6-브로모헥실)옥시]-(1,1-디메틸에틸) 디메틸 실란의 용액을 첨가하고, 실온으로 덥힌다. 혼합물을 아세트산 에틸 25 ml 로 희석시키고 및 10% 중황산 나트륨 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고나서, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜서 어두운색의 잔류물을 얻는다. 플래시 크로마토그래피 (3 : 1 헥산/에틸 아세테이트)로 어두운색 오일의 1-[10-[6-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]헥실-10H-페
테트라히드로푸란 0.6 ml 내의 1-[10-[6-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]헥실-10H-페노티아진-2-일]에타논 150 mg (0.33 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란내 1M 테트라-부틸암모늄 플루오라이드 0.41 ml (0.41 mmol)로 처리한다. 반응 물을 실온에서 3시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 20 ml 로 희석시킨다. 유기상을 10% 중황산 나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고 나서, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 및 진공하에서 농축시켜서 짙은 오일의
N,N-디메틸포름아미드 0.16 ml 내 1-[10-(6-히드록시헥실)-10H-페노티아진-2-일]에타논 41 mg (0.12 mmol)의 용액을 피리디늄 디크로메이트 158 mg (0.42 mmol)로 처리하고 12시간동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 에테르로 희석시키고 및 에테르 100 ml로 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 10% 중황산 나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 연속하여 세척하고나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 및 진공하에서 농축시켜 짙은 잔류물의 2-아세틸-10H-페노티아진-10-헥산
실시예 26, 화합물 34
5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)-N-(2-디메틸아미노에틸)-벤조아미드
샘플 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)-벤조산, 메틸 에스테르(실시예 19) 0.140 g (0.50 mmol)을 N,N-디메틸에틸렌디아민 5.49 ml (50.0 mmol)과 건조 조건하에서 5시간동안 스팀 배쓰에서 가열한다. 혼합물을 20시간동안 주변 온도로 냉각시키고 및 55℃의 진공하에서 증발시킨다. 갈색 검(gum)을 에테르로 배산시키고, 남은 잔류물을 물에 용해시키고 염산으로 산성화시킨다. 그리고나서 상기를 에틸아세테이트로 추출하고, 진공하에서 수용액을 증발시켜 검(gum)을 얻는다. 상기를 뜨거운 클로로포름으로 배산시키고 상기 용액을 증발시켜 갈색 유리를 얻는다. 상기를 준비한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 상기를 클로로포름 대 메탄올 9/1 혼합물로 용출시킨다. 생성물 밴드를 판으로부터 잘라내고, 상기 용매 혼합물로 배산시키고, 여과시키고 중발시켜서 밝은 갈색 검(gum)의 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)-N-(2-디메틸아미노에틸)-벤즈아미드 0.025 g (15%)를 얻는다.
실시예 27, 화합물 35
5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)-N-(2-트리메틸아미노에틸)-벤즈아미드, 내부염
메탄올 2 ml 및 pH 8.6 인산염 완충용액 (8 mL) 내 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)-N-(2-디메틸아미노에틸)-벤즈아미드 100 mg 에 디메틸설페이트 0.5 ml를 첨가한다. 반응 pH를 약 매 30분마다 관찰하고 pH~8.5로 귀환시킬 필요가 있을 때 0.1N 수산화나트륨을 첨가한다. 4시간 후에 진공하에서 용매를 제거하고 생성물을 클로로포름내 메탄올 구배로 BIOSIL A상에서 정제하여 5-아세틸-2-(3-카르보메톡시프로폭시)-N-(2-트리메틸아미노에틸)-벤즈아미드를 얻었고, 상기의 염화물은
상기의 생성물을 테트라히드로푸란 2 mL에 용해시키고 및 주변온도에서 16 시간동안 1N 수산화나트륨 과량으로 처리한다. 유기상의 보조용매를 진공하에서 제거하고 남은 수용액을 pH 약 5 까지 1 N 염산으로 산성화시킨다. 그리고나서, 용액을 진공하에서 증발시켜 방치시 결정화되는 유리질을 얻는다. 생성되는 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)-N-(2-트리메틸아미노에틸)벤즈아미드, 내부염은 부가의 정제없이 사용할 수 있다. MS (FAB) m/e 351 (M++H).
실시예 28, 화합물 36
5-아세틸-2-[N-(2-디메틸아미노에틸)-3-카르복스아미도프로폭시]벤조산, 내부염
N,N-디메틸포름아미드 10 mL 내 5-아세틸살리실산, 메틸 에스테르 1.16 g에 클로로아세트산, 메틸 에스테르 1g 및 탄산칼륨 1.2 g을 첨가한다. 상기 혼합물을 16시간동안 주변 온도에서 교반시키고나서 반응물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 및 물로 1회, 브라인으로 2회 세척한다. 에틸 아세테이트를 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 및 증발시켜서 미정제 생성물의 5-아세틸-2-(카르복시메톡시)벤조산을 얻는다. -15℃에서 메탄올로부터 결정화하여 흰색 결정
주변온도에서 상기 생성물 450 mg을 N,N-디메틸 에틸렌디아민 1 mL 내에서 16시간동안 교반시킨다. 그리고나서 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시킨다. 물층을 에틸 아세테이트로 5번 추출하고 다양한 추출물로부터의 에틸 아세테이트를 모아서, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 및 증발시켜 노란색을 띤 오일인 5-아세틸-2-[N-(2-디메틸아미노에틸)-3-카르복스아미도프로폭시]벤조산,
메탄올 15 ml 및 클로로포름 5 ml 내 상기 화합물 280 mg에 요오드화메틸 1 ml를 첨가하였다. 주변온도에서의 3시간 후에 휘발성분이 제거되었다. 1H-NMR은 원하는 5-아세틸-2-[N-(2-트리메틸아미노에틸)-3-카르복스아미도프로폭시]벤조산,
상기 화합물을 메탄올 ∼5ml에 용해시킨다. 물내의 5N 용액으로써 수산화나트륨 5 당량을 첨가한다. 5시간 후에 주변온도에서 희석 염산으로 ∼7.5 까지 pH를 조절하고 진공하에서 휘발성분을 제거하여 5-아세틸-2-[N-(2-트리메틸아미노에틸)-3-카르복스아미도프로폭시]벤조산, 내부염을 함유한 미정제 생성물을 얻는다.
구조 B (계획 1)의 합성
일반적 방법
약제-히드라지드 유도체 (Q-SP-SS-W, 상기에서 Q=H2NHN-)를 알콜 또는 카르보닐 링커 ∼3 에서 10 당량 및 ∼1-10% 아세트산 또는 다른 적합한 산 촉매를 함유하는 적합 유기 용매에 용해시킨다. 최소 용매 양으로 보다 빠른 반응을 얻는다. 축합이 평형 반응이기 때문에 무수물 조건으로 최상의 결과를 얻는다. 반응은 HPLC 또는 대안적으로 TLC에 의해 종결될 때까지 -20∼60℃의 온도에서 반응을 진행시킨다. 상기는 링커 및 특별한 반응 조건에 의존하여 몇시간내지 하루 이상을 필요로한다. 용매는 진공하에 제거시키고 및 미정제 생성물은 예컨대 BIOSIL ATM과 같은 적합한 실리카 겔 상에서, 예컨대 클로로포름 또는 에틸아세테이트 내의 0 에서 20% 메탄올의 구배와 같은 적합한 용매 시스템을 사용하여 정제한다. 생성물은 후속 단계를 위해 충분하게 순수하다.
실시예 29
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-포르밀페녹시아세트산 (1)
HPLC 체류 시간 : 4.4 분,
FAB MS : 1641 (M+H),
291 및 305 nm (아세테이트) 에서의 최대 UV,
1H-NMR : 제 I 도 참고.
제조 30
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-포르밀벤조산(2)
HPLC 체류 시간 : 5.2 분,
FAB MS : 1611 (M+H),
292 및 302 nm (에탄올) 에서의 최대 UV,
1H-NMR : 제 II 도 참고.
제조 31
칼리케마이신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-포르밀-3-메톡시 페녹시아세트산 (3)
HPLC 체류 시간 : 4.7 분,
FAB MS : 1671 (M+H),
282, 291 및 325 nm (에탄올) 에서의 최대 UV,
1H-NMR : 제 III 도 참고.
제조 32
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 6-포르밀-2-나프트산 (4)
HPLC 체류 시간 : 6.1 분,
FAB MS : 1661 (M+H),
257, 267, 277, 313, 및 321 nm (에탄올) 에서의 최대 UV,
1H-NMR : 제 IV 도 참고.
제조 33
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(2-옥소에톡시)벤젠프로판산 (5)
HPLC 체류 시간 : 6.0 분,
FAB MS : 1669 (M+H),
UV-최대 없음.
제조 34
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 3-(2-옥소에톡시)벤조산 (6)
HPLC 체류 시간 : 5.5 분,
FAB MS : 1641 (M+H),
UV-최대 없음.
제조 35
칼리케마이신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-아세틸페녹시)북탄산 (7)
HPLC 체류 시간 : 6.4 분,
FAB MS : 1683 (M+H),
285 nm (에탄올) 에서의 최대 UV,
1H-NMR : 제 V 도 참고.
제조 36
칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드와 축합된4-(4-아세틸페녹시)부탄산(7)
HPLC 체류 시간 : 6.2 분,
285 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
제조 37
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(3-포르밀페녹시)부탄산(8)
HPLC 체류 시간 : 6.3 분,
FAB MS : 1669 (M+H).
제조 38
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-포르밀페녹시)부탄산 (9)
HPLC 체류 시간 : 6.1 분,
FAB MS : 1669 (M+H),
291 nm (에탄올) 에서의 최대 UV,
1H-NMR : 제 VII 도 참고.
제조 39
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부탄산 (10)
HPLC 체류 시간 : 6.8 분,
FAB MS : 1697 (M+H).
실시예 40
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)부탄산 (11)
HPLC 체류 시간 : 5.5 분,
FAB MS : 1669 (M+H),
284, 300, 및 316 nm (아세토니트릴)에서의 최대 UV.
실시예 41
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-포르말벤젠프로판산 (12)
HPLC 체류 시간 : 5.6 분,
FAB MS : 1639 (M+H).
실시예 42
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(2,3-디메톡시-5-포르밀페녹시)부탄산 (13)
HPLC 체류 시간 : 5.8 분,
FAB MS : 1729 (M+H),
302 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 43
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-아세틸-2,6-디메톡시페녹시)부탄산 (14)
HPLC 체류 시간 : 6.0 분,
FAB MS : 1743 (M+H),
287 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 44
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부탄산 (15)
HPLC 체류 시간 : 6.1 분,
FAB MS : 1713 (M+H),
284 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 45
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-[4-(3-옥소부틸)페녹시]부타노의 아세트산 (16)
HPLC 체류 시간 : 6.6 분,
FAB MS : 1611 (M+H),
UV-최대 없음
실시예 46
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(2-아세틸-5-메톡시페녹시)부탄산 (17)
HPLC 체류 시간 : 6.5 분,
FAB MS : 1713 (M+H),
UV-최대 없음.
실시예 47
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-[4-(3-옥소프로필)페녹시]부탄산 (18)
HPLC 체류 시간 : 9.8 분,
FAB MS : 1697 (M+H),
UV-최대 없음.
실시예 48
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-아세틸벤젠부탄산 (19)
HPLC 체류 시간 : 6.4 분,
FAB MS : 1667 (M+H),
281 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 49
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-[(2-아세틸-1-나프탈레닐)옥시]부탄산 (20)
HPLC 체류 시간 : 7.8 분,
FAB MS : 1733 (M+H),
UV-최대 없음.
실시예 50
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]부탄산 (21)
HPLC 체류 시간 : 8.4 분,
FAB MS : 1763 (M+H),
284 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 51
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진펜탄산 (22)
HPLC 체류 시간 : 5.0 분,
FAB MS : 1641 (M+H),
322 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 52
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 11-(4-아세틸페녹시)운데칸산 (23)
HPLC 체류 시간 : 4.8 분 (65% 아세토니트릴-이소크래틱),
FAB MS : 1781 (M+H),
286 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 53
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 5-[(4-아세틸페닐)아미노]-5-옥소펜탄산 (24)
HPLC 체류 시간 : 5.2 분,
FAB MS : 1710 (M+H),
295 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 54
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(2-클로로-4-포르밀페녹시)부탄산 (25)
HPLC 체류 시간 : 6.5 분,
FAB MS : 1704 (M+H),
292 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 55
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)벤조산 (26)
HPLC 체류 시간 : 6.1 분,
FAB MS : 1741 (M+H),
285 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 56
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-포르밀-2-니트로페녹시)부탄산 (27)
HPLC 체류 시간 : 6.2 분,
FAB MS : 1741 (M+H),
294 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 57
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-2-[[(4-아세틸페닐)아미노]메틸]-6-메톡시페녹시]부탄산 (28)
HPLC 체류 시간 : 7.7 분,
FAB MS : 1818 (M+H),
323 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 58
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-아세틸-3-플루오로페녹시)부탄산 (30)
HPLC 체류 시간 : 6.1 분,
FAB MS : 1701 (M+H),
273 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 59
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(2-아세틸페녹시)부탄산 (31)
HPLC 체류 시간 : 6.1 분,
FAB MS : 1683 (M+H),
UV-최대 없음.
실시예 60
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 2-아세틸-10H-페노티아진-10-헥산 산 (32)
HPLC 체류 시간 : 6.2 분,
FAB MS : 1833 (M+NH4),
281 nm에서 최대 UV, 356 nm (CH3CN)에서 강한 쇼울더 (shoulder)
실시예 61
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-아세틸페닐아세트산 (33)
HPLC 체류 시간 : 5.0 분,
FAB MS : 1639 (M+H),
281 nm (아세토니트릴) 에서의 최대 UV.
구조 C의 합성 (계획 1)
일반 절차
상기 얻어진 것과 같은 카르복실산-히드라존을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 10-20% N,N-디메틸포르아미드를 함유한 아세토니트릴 또는 더 용이한 가용화를 위해 테트라히드로푸란내에 용해시키고, 히드로클로라이드 염으로서 N-히드록시숙신이미드 ∼2-5 당량 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI) ∼2-10 당량을 첨가함으로써 상기 카르복실산-히드라존을 OSu 에스테르(Z3=N-숙신이미딜옥시)로 전환시킨다. HPLC에 의해 또는 대안적으로 TLC 에 의해 측정했을 때, 반응이 완결될 때까지 (보통 1-8 시간) 주변 온도에서 반응을 진행시킨다. 그리고나서 용매를 제거하고 미정제 생성물을 적합한 용매 시스템, 예컨대 클로로포름 또는 에틸 아세테이트내 0-20% 메탄올 구배를 사용하여, 적합한 실리카 겔, 예컨대 BIOSIL ATM상에 정제한다. 그러면 생성물은 공액 단계를 위해 충분히 순수하다.
실시예 62
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시이미드 에스테르와 축합된 4-포르밀페녹시 아세트산 (1)
HPLC 체류 시간 : 6.5 분.
실시예 63
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-포르밀 벤조산 (2)
HPLC 체류 시간 : 6.6 분,
FAB MS : 1708 (M+H),
310 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 64
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-포르밀-3-메톡시페녹시 아세트산 (3)
HPLC 체류 시간 : 7.0 분,
FAB MS : 1768 (M+H),
279, 288 및 320 nm (아세토니트릴) 에서의 최대 UV.
실시예 65
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 6-포르밀-2-나프트산 (4)
HPLC 체류 시간 : 7.4 분,
FAB MS : 1758 (M+H),
272 및 323 nm (에탄올) 에서의 최대 UV.
실시예 66
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(2-옥소에톡시)벤젠 프로판산 (5)
HPLC 체류 시간 : 7.1 분,
FAB MS : 1766 (M+H),
UV-최대 없음.
실시예 67
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 3-(2-옥소에톡시) 벤조산 (6)
HPLC 체류 시간 : 7.7 분,
UV-최대 없음.
실시예 68A
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)
HPLC 체류 시간 : 7.5 분,
FAB MS : 1780 (M+H),
283 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
1H-NMR : 제 VI 도 참조.
실시예 68B
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, (1-히드록시-2,5-디옥소-3-피롤리딘 설폰산, 일나트륨 염)에스테르 (즉 "설포나토-N-히드록시숙시미드"를 가진 에스테르)와 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)
HPLC 체류 시간 : 5.2 분,
278 nm (에탄올)에서 최대 UV.
실시예 69
칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)
HPLC 체류 시간 : 7.6 분,
283 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 70
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(3-포르밀페녹시)부탄산 (8)
HPLC 체류 시간 : 7.4 분,
FAB MS : 1766 (M+H),
283 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 71
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-포르밀페녹시)부탄산 (9)
HPLC 체류 시간 : 7.0 분,
FAB MS : 1766 (M+H),
289 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 72
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부탄산 (10)
HPLC 체류 시간 : 8.2 분,
FAB MS : 1794 (M+H),
실시예 73
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-포르밀-2-메틸페녹시)부탄산 (11)
HPLC 체류 시간 : 6.6 분,
FAB MS : 1796 (M+H),
실시예 74
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-포르밀벤젠 프로판산 (12)
HPLC 체류 시간 : 6.7 분,
FAB MS : 1736 (M+H),
실시예 75
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(2,3-디메톡시-5-포르밀페녹시)부탄산 (13)
HPLC 체류 시간 : 6.7 분,
FAB MS : 1826 (M+H),
298 nm (에탄올)에서 최대 UV.
실시예 76
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-아세틸-2,6-디메톡시페녹시)부탄산 (14)
HPLC 체류 시간 : 7.7 분,
FAB MS : 1840 (M+H),
286 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 77
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부탄산 (15)
HPLC 체류 시간 : 7.2 분,
FAB MS : 1810 (M+H),
284 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 78
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-[4-(3-옥소부틸)페녹시]부탄산 (16)
HPLC 체류 시간 : 7.9 분,
FAB MS : 1808 (M+H)
UV-최대 없음.
실시예 79
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(2-아세틸-5-메톡시페녹시)부탄산 (17)
HPLC 체류 시간 : 7.4 분,
FAB MS : 1810 (M+H)
UV-최대 없음.
실시예 80
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-[4-(3-옥소프로필)페녹시]부탄산 (18)
HPLC 체류 시간 : 13.1 분,
FAB MS : 1794 (M+H)
UV-최대 없음.
실시예 81
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-아세틸벤젠 부탄산 (19)
HPLC 체류 시간 : 7.7 분.
실시예 82
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-[(2-아세틸-1-나프탈에닐)옥시]부탄산 (20)
HPLC 체류 시간 ; 9.4 분,
FAB MS : 1830 (M+H)
UV-최대 없음.
실시예 83
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]부탄산 (21)
HPLC 체류 시간 : 9.3 분,
FAB MS : 1860 (M+H)
284 nm (에탄올)에서 최대 UV.
실시예 84
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진펜탄산 (22)
HPLC 체류 시간 : 6.3 분,
FAB MS : 1863 (M+H)
306 nm (1 : 1 아세토니트릴/클로로포름)에서 최대 UV.
실시예 85
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 11-(4-아세틸페녹시)운데칸산 (23)
HPLC 체류 시간 : 15.5 분,
FAB MS : 1878 (M+H)
284 nm (에탄올)에서 최대 UV.
실시예 86
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 5-[(4-아세틸페닐)아미노]-5-옥소펜탄산 (24)
HPLC 체류 시간 : 6.2 분,
FAB MS : 1807 (M+H)
292 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 87
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(2-클로로-4-포르밀페녹시)부탄산 (25)
HPLC 체류 시간 : 7.5 분,
FAB MS : 1800 (M+H)
290 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 88
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)벤조산 (26), 메틸 에스테르.
HPLC 체류 시간 : 7.2 분,
FAB MS : 1838 (M+H)
284 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 89
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-포르밀-2-니트로페녹시)부탄산 (27)
HPLC 체류 시간 : 7.1 분,
FAB MS : 1811 (M+H)
293 nm (에탄올)에서 최대 UV.
실시예 90
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-[2-[[(4-아세틸페닐)아미노]메틸]-6-메톡시페녹시]부탄산 (28)
HPLC 체류 시간 : 9.2 분,
FAB MS : 1916 (M+H)
309 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 91
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(4-아세틸-3-플루오로페녹시)부탄산 (30)
HPLC 체류 시간 : 8.2 분
FAB MS : 1798 (M+H)
270 nm (에탄올)에서 최대 UV.
실시예 92
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-(2-아세틸페녹시)부탄산 (31)
HPLC 체류 시간 : 8.1 분,
FAB MS : 1780 (M+H)
UV-최대 없음.
실시예 93
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 2-아세틸-10H-페노티아진-10-헥산 산 (32)
HPLC 체류 시간 : 8.3 분,
FAB MS : 1930 (M+MH4)
281 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
실시예 94
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙시미드 에스테르와 축합된 4-아세틸페닐 아세트산 (33)
HPLC 체류 시간 : 7.2 분,
FAB MS : 1736 (M+N)
280 nm (아세토니트릴)에서 최대 UV.
구조 D의 합성(방법 A-계획 1)
일반 절차
상기로부터의 활성화된 에스테르를 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 내에 용해시키고 적합한 완충제, 예컨대 pH 7.4의 인산염 (50 mM, 100 mM 염) ∼1-15 mg/mL 에서 항체 용액에 첨가하여 유기 보조-용매 농도가 ∼10-30% 이고 항체 몰당 활성 에스테르 ∼2-10 당량을 사용하도록 한다. 컨쥬게이트 반응을 ~ 4-24 시간 동안 주변 온도에서 진행시킨다. 필요하다면, 용액을 반투과성 막을 사용하여 농축시키고 표준 크기-배제 크로마토그래피에 의해, 예컨대 SEPHACRYLTMS-200 겔을 사용하여 정제한다. 단량체 분율을 모으고 항체 상 약제의 적재를 항체에 대해서는 280 mm 에서 및 칼리케아미신 히드라존에 대해서는 333 nm 에서 또는 다른 적합한 파장에서 UV-VIS 흡광도에 의해 추정한다.
구조 E의 합성 (계획 2)
일반 절차
스페이서의 카르복실산을 적합한 용매, 예컨대 10~20% 디메틸포름아미드를 함유한 테트라히드로푸란 내 용해시키고, 히드로클로라이드 염으로서 N-히드록시숙신이미드 ∼2-3 당량 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) ∼2-5 당량을 첨가함으로써 OSu 에스테르 (Z3=N-숙신이미딜옥시)로서 활성화시킨다. TLC 에 의해 평가했을 때, 보통 반응이 완결될 때까지 (보통 1-8 시간) 주변 온도에서 반응을 진행시킨다. 그리고나서 용매를 제거하고 미정제 생성물을 적합한 용매 시스템, 예컨대 클로포름 내 0-5% 메탄올 구배를 사용하여, 적합한 실리카 겔, 예컨대 BIOSIL ATM상에 정제한다. 생성물은 일반적으로 에틸 아세테이트-헥산 또는 다른 적합한 용매의 혼합물로부터 재결정화시켜 더 정제한다.
하기 제제(제조)는 상기 방법에 의해 만들어진다 :
(SuOH=N-히드록시숙신이미드)
제조 95
4-포르밀페녹시 아세트산 (1), N-히드록시숙신이미드 에스테르.
제조 96
4-포르밀-3-메톡시페녹시 아세트산 (1), N-히드록시숙신이미드 에스테르.
제조 97
4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7), N-히드록시숙신이미드 에스테르. CI MS :
구조 F의 합성(계획 2)
일반 절차
상기로부터의 활성화된 에스테르를 적합한 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 내에 용해시키고, 적합한 완충제, 예컨대 pH의 7.4 인산염 (50 mM, 100 mM 염) 내 ∼1-15 mg/mL 에서 항체 용액에 첨가하여 유기 보조-용매의 농도가 ∼ 10-25% 이고 항체 몰당 활성 에스테르∼2-20 당량을 사용하도록 한다. 컨쥬게이트 반응을 ∼4-24 시간 동안 주변 온도에서 진행시킨다. 완충제를 교환하고 유기 보조-용매 및 부산물을 pH 5.5의 아세테이트 완충제 (25 mM 아세테이트, 100 mM NaCl)를 사용하여 PD-10과 같은 탈염(desalting) 칼럼을 사용하여 제거한다. 필요하다면, 용액을 반투과성 막을 사용하여 농축시키고, 생성물을 하기 단계를 위해 부가의 정제없이 사용한다. 항체 당 도입된 카르보닐 기의 수는 보통 사용된 OSu 에스테르 당량의 약 반이고 요망된다면, p-니트로페닐 히드라진 또는 다른 필적할만한 방법을 사용하여 더욱더 정량화할 수 있다.
구조 D의 합성(방법 B-계획 2)
일반 절차
약제 히드라지드 유도체를 적합한 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 내 용해시키고, 적합한 완충제, 예컨대 pH 아세테이트 (25 mM, 100 mM 염) 내 ~ 1-15 mg/mL 에서 선행 단계로부터의 항체-링커 컨쥬게이트 (구조 F) 용액에 첨가하여 유기 보조-용매의 농도가 ∼10-15% 이고 항체 몰당 히드라지드 ∼2-15 당량을 사용하도록 한다. 컨쥬게이트 반응을 ∼4-24 시간 동안 주변 온도에서 진행시킨다. 완충제를 교환하고 유기 보조-용매 및 부-산물을 pH 7.4의 완충제 (50 mM 인산염, 100 mM NaCl)를 사용하여 PD-10과 같은 탈염 칼럼을 사용하여 제거한다. 필요하다면, 용액을 반투과성 막을 사용하여 농축시키고, 표준 크기-배제 크로마토그래피에 의해, 예컨대 SEPHACRYLTMS-200 겔을 사용하여 정제한다. 단량체 분율을 모으고 항체 상 약제의 적재를 항체에 대해서는 280 mm 에서 그리고 칼리케마이신 히드라존에 대해서는 333 nm 에서 또는 다른 적합한 파장에서 UV-VIS 흡광도에 의해 추정한다.
실시예 98 (방법 A 및 B)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-포르밀페녹시 아세트산 (1)의 컨쥬게이트.
실시예 99 (방법 A 및 B)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-포르밀페녹시 아세트산 (1)의 컨쥬게이트.
실시예 100 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-CT-M-01과 축합된 4-포르밀페녹시 아세트산 (1)의 컨쥬게이트.
실시예 101 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-포르밀 벤조산 (2)의 컨쥬게이트.
실시예 102 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-포르밀 벤조산 (2)의 컨쥬게이트.
실시예 103 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-CT-M-01과 축합된 4-포르밀 벤조산 (2)의 컨쥬케이트.
실시예 104 (방법 A 및 B)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-포르밀-3-메톡시페녹시 아세트산 (3)의 컨쥬케이트.
실시예 105 (방법 A 및 B)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-포르밀-3-메톡시페녹시 아세트산 (3)의 컨쥬케이트.
실시예 106 (방법 A 및 B)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-CT-M-01과 축합된 4-포르밀-3-메톡시페녹시 아세트산 (3)의 컨쥬케이트.
실시예 107(방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 6-포르밀-2-나프트산 (4)의 컨쥬게이트.
실시예 108 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(2-옥소에톡시)벤젠프로판산 (5)의 컨쥬케이트.
실시예 109 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(2-옥소에톡시)벤젠 프로판산 (5)의 컨쥬게이트.
실시예 110 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 3-(2-옥소에톡시)벤조산 (6)의 컨쥬케이트.
실시예 111 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 3-(2-옥소에톡시)벤조산 (6)의 컨쥬게이트.
실시예 112 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)의 컨쥬케이트.
실시예 113 (방법 A)
칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)의 컨쥬게이트.
실시예 114 (방법 A 또는 B)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)의 컨쥬게이트.
실시예 115 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-CT-M-01과 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)의 컨쥬케이트.
실시예 116 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-A33과 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)의 컨쥬케이트.
실시예 117 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-A33과 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)의 컨쥬게이트.
실시예 118 (방법 A)
칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드 및 h-A33과 축합된 4-(4-아세틸 페녹시)부탄산 (7)의 컨쥬케이트.
실시예 119 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 안티-Tac과 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산 (7)의 컨쥬게이트.
실시예 120 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(3-포르밀페녹시)부탄산 (8)의 컨쥬케이트.
실시예 121 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-포르밀페녹시)부탄산 (9)의 컨쥬케이트.
실시예 122 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(4-포르밀페녹시)부탄산 (9)의 컨쥬게이트.
실시예 123 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부탄산 (10)의 컨쥬케이트.
실시예 124 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부탄산 (10)의 컨쥬게이트.
실시예 125 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)부탄산 (11)의 컨쥬케이트.
실시예 126 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)부탄산 (11)의 컨쥬게이트.
실시예 127 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메털 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-포르밀벤젠 프로판산 (12)의 컨쥬케이트.
실시예 128 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-포르밀벤젠프로판산 (12)의 컨쥬게이트.
실시예 129 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(2,3-디메톡시-5-포르밀페녹시)부탄산 (13)의 컨쥬케이트.
실시예 130 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(2,3-디메톡시-5-포르밀페녹시)부탄산 (13)의 컨쥬게이트.
실시예 131 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸-2,6-디메톡시페녹시)부탄산 (14)의 컨쥬케이트.
실시예 132 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸-2,6-디메톡시페녹시)부탄산 (14)의 컨쥬게이트.
실시예 133 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부탄산 (15)의 컨쥬케이트.
실시예 134 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부탄산 (15)의 컨쥬게이트.
실시예 135 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-[4-(3-옥소부틸)페녹시]부탄산 (16)의 컨쥬케이트.
실시예 136 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(2-아세틸-5-메톡시페녹시]부탄산 (17)의 컨쥬게이트.
실시예 137 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-(2-아세틸-5-메톡시페녹시]부탄산 (17)의 컨쥬게이트.
실시예 138 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-[4-(3-옥소프로필)페녹시]부탄산 (18)의 컨쥬케이트.
실시예 139 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-[4-(3-옥소프로필)페녹시]부탄산 (18)의 컨쥬게이트.
실시예 140 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-아세틸벤젠부탄산 (19)의 컨쥬케이트.
실시예 141 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-아세틸벤젠부탄산 (19)의 컨쥬게이트.
실시예 142 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-[(2-아세틸-1-나프탈에닐)옥시]부탄산 (20)의 컨쥬게이트.
실시예 143 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 4-[(2-아세틸-1-나프탈에닐)옥시]부탄산 (20)의 컨쥬게이트.
실시예 144 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]부탄산 (21)의 컨쥬게이트.
실시예 145 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]부탄산 (21)의 컨쥬케이트.
실시예 146 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진 펜탄산 (22)의 컨쥬게이트.
실시예 147 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 11-(4-아세틸페녹시)운데칸산 (23)의 컨쥬게이트.
실시예 148 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 11-(4-아세틸페녹시)운데칸산 (23)의 컨쥬게이트.
실시예 149 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 m-P67.6과 축합된 5-[(4-아세틸페닐)아미노]-5-옥소펜탄산 (24)의 컨쥬게이트.
실시예 150 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(2-클로로-4-포르밀페녹시)부탄산 (25)의 컨쥬게이트.
실시예 151 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 5-아세틸-2-(3-카르복시프로폭시)벤조산 (26)의 컨쥬게이트.
실시예 152 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-포르밀-2-니트로페녹시)부탄산 (27)의 컨쥬게이트.
실시예 153 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-[2-[[4-아세틸페닐)아미노]메틸]-6-메톡시페녹시]부탄산 (28)의 컨쥬케이트.
실시예 154 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(4-아세틸-3-플루오로페녹시)-부탄산 (30)의 컨쥬게이트.
실시예 155 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-(2-아세틸페녹시)부탄산 (31)의 컨쥬케이트.
실시예 156 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 2-아세틸-10H-페노티아진-10-헥산 산 (32)의 컨쥬게이트.
실시예 157 (방법 A)
칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드 및 h-P67.6과 축합된 4-아세틸페닐 아세트산 (33)의 컨쥬케이트.
설명된 컨쥬게이트는 본 발명의 중요한 부분인 원하지 않는 세포의 성장을 억제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 제약학적 조성물, 보다 바람직하게 온혈 포유동물의 신체에 주사하기에 적합한 비경구적 조성물을 포함한다. 상기 조성물들은 제약 화학에서 보통 사용되는 방법에 의해 배합된다. 상기 컨쥬게이트는 생리학적으로 허용가능한 유체, 예컨대 생리학적 살린 용액 및 안전하게 비경구적으로 투여될 수 있는 다른 수용액 내 용해할 수 있다.
비경구 투여를 위한 생성물이, 사용 전에 즉각적으로 재조성을 위해 고체 내; 바람직하게 동결건조된 형태로 종종 배합되고 분배된다. 상기 제제는 본 발명의 유용한 조성물이다. 상기 제제 는 제약 화학자에게 익히 공지되고 있고; 일반적으로, 등장성을 제공하는 무기염 및 수크로스 같은 분산제의 혼합물로 구성되어 건조된 제제를 재구성할시에 빨리 용해되게 한다. 상기 배합물은 약제에 근거하여, 매우 정제된 물 또는 생리학적으로 허용가능한 완충제를 사용하여 공지된 농도까지 재조정된다.
세포 성장을 억제하기 위해 바람직한 동결 건조 제약학적 조성물은 약 100 mM 염화 나트륨 및 약 100 mM 수크로스를 함유하는 pH 약 7.4의 약 5 mM 인산 나트륨 완충액내에 용해된 컨쥬게이트 약 1 mg/mL 용액을 동결-건조시켜 얻는다. 일반식 Z3[CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)=Z2]m을 갖는 컨쥬케이트의 경우에는, Z3가 바람직하게는 항체 h-CT-M-01 또는 h-P67.6이고; Alk1이 바람직하게는 C4알킬렌 사슬이고; Sp1은 바람직하게는 -O-이고; Ar은 바람직하게는 1,4-페닐렌이고, Alk2및 Sp2는 바람직하게는 함께 결합이고, Z1은 바람직하는 C1알킬이고, Z2는 바람직하게는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸히드라지드이다.
본 발명의 컨쥬게이트의 최적 복용량 및 투여 계획은 환자의 상태에 따라 치료 의사에 의해 결정되어야만 한다.
물론, 각각 일련의 투여 사이에 일 또는 주의 시간간격을 가지고 분할 투여의 형태로 세포독소의 약제를 투여하는 것이 일반적이다. 컨쥬케이트는 광범위한 투여에 효과적이고, 주당 투여는 보통 약을 1- 약 10,000 ㎍/m2범위내, 보다 바람직하게 약 10 - 약 200 ㎍/m2범위내에 해당될 것이다.
도표 1은 h-p67.6 짧은 사슬 (light chain)에 대한 DNA 및 아미노산 서열을 나타내고,
도표 2는 h-p67.6 긴사슬 (heavy chain)에 대한 DNA 및 아미노산 서열을 나타내고,
도표 3은 h-p67.6 긴사슬 발현용 플라스미드를 나타내고,
도표 4는 h-p67.6 긴사슬 삽입용 플라스미드를 나타내고,
도표 5는 h-p67.6 짧은 사슬 발현용 플라스미드를 나타낸다.
제 I도는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-포르밀페녹시아세트산의 양성자 자기 공명 스펙트럼을 나타내고,
제 II 도는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-포르밀벤조산의 양성자 자기 공명 스펙트럼을 나타내고,
제 III 도는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-포르밀-3-메톡시페녹시아세트산의 양성자 자기 공명 스펙트럼을 나타내고,
제 IV도는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 6-포르밀-2-나트토산의 양성자 자기 공명 스펙트럼을 나타내고,
제 V 도는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산의 양성자 자기 공명 스펙트럼을 나타내고,
제 VI 도는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드, N-히드록시숙신이미드 에스테르와 축합된 4-(4-아세틸페녹시)부탄산의 양성자 자기 공명 스펙트럼을 나타내고,
제 VII 도는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합된 4-(4-포르밀페녹시)부탄산의 양성자 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.

Claims (64)

  1. 하기 일반식의 세포독성 약물 컨쥬게이트(conjugate)로서,
    상기 식에서,
    Z3는 모노- 및 폴리클로날 항체, 그의 항원-인식 단편 및 성장 인자로부터 선택된 단백질(상기 단백질에 대한 공유 결합은 라이신 측쇄와의 반응으로부터 형성된 아미드임), 또는 스테로이드 (상기 스테로이드에 대한 공유 결합은 아미드 또는 에스테르임) 이고;
    Alk1및 Alk2는 독립적으로 결합(bond)이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이며;
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHOO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이고, 상기 X, Y, 및 Z 는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이며, 단 n=0 이면 Y 및 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'은 (C1-C6) 알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1,2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, 단 Alk1이 결합이면 Sp1은 결합이고;
    n은 0-5의 정수이며;
    R'은 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3)트리알킬암모늄-A-(상기 A-는 염을 이루는 제약학적 허용가능한 음이온임) 중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 분지 또는 비분지(C1-C5)사슬이고;
    Ar은 (C1-C6) 알킬 (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR', (상기 n은 R'은 상기 정의된 바와 같음) 중, 1,2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3- 또는 1,4- 페닐렌이거나, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴 또는
    으로서, 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진(phenothiazine)은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR',O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 상기 정의된 바와 같음)중 1,2,3 또는 4개의 기로 치환되거나 치환되지 아니하고, 단 Ar 이 나프틸리덴이면 Z'은 수소가 아니고, Ar이 페노티아진이면 Sp1은 질소에만 연결된 결합이며;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, Alk2가 결합이면 Sp2는 결합이고;
    Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 상기 정의된 바와 같음)중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐, (C1-C5) 알킬 또는 H이고;
    Z2는 Q-Sp-SS-W 이며, 상기 W는
    R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고; X는 요오드 또는 브롬 원자이며; R5은 수소 또는 RCO 기이고, 상기 R은 수소, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알킬렌기, (C6-C11)아릴기, (C6-C11)아릴-알킬(C1-C6)기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬(C1-C5)기 (여기서 헤테로아릴은 2-, 또는 3-푸릴, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-,3-,5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴 임)로서, 상기 모든 아릴 및 헤테로아릴기는 하나 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급(C1-C3)알콕시, 또는 저급(C1-C5)티오알콕시기에 의해 치환되거나 치환되지 아니하며;
    Sp는 직쇄 또는 분지쇄 이가 또는 삼가 (C1-C8)라디칼, 이가 또는 삼가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 이가 또는 삼가 (C3-C18)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬라디칼, 이가 또는 삼가 아릴-또는 헤테로아릴-알킬(C1-C8)라디칼, 이가 또는 삼가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-알킬(C1-C18)라디칼, 또는 이가 또는 삼가(C2-C18)불포화 알킬 라디칼이고, 이때 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지릴이며, 상기 Sp 가 삼가 라디칼이면 Sp 는 저급(C1-C5)디알킬아미노, 저급(C1-C5)알콕시, 히드록시, 또는 저급(C1-C6)알킬티오기에 의해 부가로 치환될 수 있고;
    Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH-, 또는 =NHO- 이고,
    m은 0.1 - 15인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  2. 제 1 항에 있어서, Alk2는 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이고, Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 제 1 항에 정의된 바와 같음)중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치횐되지 아니한 페닐인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  3. 제 1 항에 있어서, Alk2및 Sp2는 함께 결합이고, Z1은 H 또는 (C1-C5)알킬인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  4. 제 1 항에 있어서, Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NR' 이고, 상기 R'은 제 1항에 정의된 바와 같으며, 단 Alk1이 결합이면 Sp1은 결합인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  5. 제 4항에 있어서, Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 제 1항에 정의된 바와 같음)중, 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3- 또는 1,4- 페닐렌이거나, 또는 Ar 은 각각 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(이때 n 및 R'은 제 1항에 정의된 바와 같음)으로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7- 나프틸리덴인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  6. 제 5 항에 있어서, Z3는 모노- 및 폴리클로날 항체, 그의 항원-인식 단편, 및 성장인자로부터 선택된 단백질(이때, 단백질에 대한 공유 결합은 라이신 측쇄와의 반응으로부터 형성된 아미드임)인 세포독성약물 컨쥬게이트.
  7. 제 5 항에 있어서, Z2는 Q-Sp-S-S-W 이고, 이때 W는
    상기 R5, X, R5', R, 및 Sp는 제 1항에 정의된 바와 같고; Q는 =NHNCO- 인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  8. 제 7 항에 있어서, Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 제 1 항에 정의된 바와 같음)중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3- 또는 1,4- 페닐렌이고, Alk2와 Sp2는 함께 결합이고, Z1은 H 또는 (C1-C5)알킬인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  9. 제 8 항에 있어서, Sp1은 -O- 또는 결합이고, Alk1은 C1-C6알킬렌이며, Ar은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐, 니트로, COOR' 또는 CONHR' (상기 R'은 제 1항에 정의된 바와 같음)중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이고, Z1은 (C1-C3) 알킬인 세포독성 약물 컨쥬케이트.
  10. 제 9 항에 있어서, Z3는 CD33 항원을 인식하는 모노클로날 항체이고, Z2는 칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드 또는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  11. 제 9항에 있어서, Z3는 다상피 점액소 항원을 인식하는 모노 클로날 항체이고, Z2는 칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드 또는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  12. 제 9 항에 있어서, Z3는 콜론 암 세포상에 존재하는 당 단백질 항원을 인식하는 모노클로날 항체이고, Z2는 칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드 또는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  13. 제 9 항에 있어서, Z3는 비정상적으로 활성화된 백혈병 세포 및 활성화된 및 기능적으로 성축된 T 세포로 이루어진 군에서 선택된 세포상에서 발견된 IL2 수용체를 인식하는 모노클로날 항체이고, Z2는 칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드 또는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  14. 제 9항에 있어서, Z3는 h- 또는 m-P67.6, h- 또는 m-CT-M-01, h- 또는 m-A33, 또는 안티-Tac이고, Z2는 칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드 또는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  15. 제 14 항에 있어서, Z3는 항체 h-CT-M-01이고, Z2는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  16. 제 14 항에 있어서, Z3는 항체 h-CT-M-01이고, Z2는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  17. 제 14 항에 있어서, Z3는 항체 h-P67.6이고, Z2는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드이며, Sp1은 -O-이고, Alk1은 C3알킬렌이며, Ar은 1,4-페닐렌이고, Z1은 C1알킬인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  18. 제 8 항에 있어서, Sp1은 -O-또는 결합이고, Alk1은 결합 또는 분지되거나 비분지된 (C1-C10)알킬렌 사슬이며, 단 Alk1이 결합이면, Sp1은 결합이고, Z1은 (C1-C5)알킬이며, Z2는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 세포독성 약물 컨쥬게이트.
  19. 하기 일반식의 화합물로서:
    상기 식에서,
    Z3는 할로겐, 히드록시, OM(이때 M은 염을 이루는 금속임), -N3,
    Alk1및 Alk2는 각각 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이며;
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이고, 상기 X, Y, 및 Z 는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이며, 단 n=0 이면 Y 및 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고, Ar'은 (C1-C6) 알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 페닐렌이며, 단 Alk1이 결합이면 Sp1은 결합이고;
    n은 0-5의 정수이며;
    R'은 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3)트리알킬암모늄-A-(상기 A-는 염을 이루는 제약학적 허용가능한 음이온임) 중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 분지 또는 비분지(C1-C5)사슬이고;
    Ar은 (C1-C6)알킬 (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 상기 정의된 바와 같음)중, 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3- 또는 1,4- 페닐렌이거나, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴, 또는
    으로서, 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 상기 정의된 바와 같음)중 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 치환되지 아니하고, 단 Ar이 나프틸리덴이면 Z1은 수소가 아니고, Ar이 페노티아진이면 Sp1은 질소에만 연결된 결합이며;
    SP2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, Alk2가 결합이면 Sp2는 결합이고;
    Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 상기 정의된 바와 같음)중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐, (C1-C5) 알킬 또는 H이고;
    Z2는 Q-Sp-SS-W 이며, 상기 W는
    R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고; X 는 요오드 또는 브롬 원자이며; R5'은 수소 또는 RCO기이고, 상기 R은 수소, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알킬렌기, (C6-C11)아릴기, (C6-C11)아릴-알킬(C1-C5)기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬(C1-C5)기(여기서 헤테로아릴은 2-또는 3-푸릴, 2-또는 3-티에닐,2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴 임)로서, 상기 모든 아릴 및 헤테로아릴기는 하나이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급(C1-C3)알콕시, 또는 저급 (C1-C5)티오알콕시기에 의해 치환되거나 치환되지 아니하며;
    Sp는 직쇄 또는 분지쇄 이가 또는 삼가 (C1-C8)라디칼, 이가 또는 삼가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 이가 또는 삼가 (C3-C18)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 이가 또는 삼가 아릴-또는 헤테로아릴-알킬(C1-C8)라디칼, 이가 또는 삼가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-알킬 (C1-C18)라디칼, 또는 이가 또는 삼가 (C2-C18)불포화 알킬 라디칼이고, 이때 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지릴이며, 상기 Sp 가 삼가 라디칼이면 Sp 는 저급(C1-C5)디알킬아미노, 저급(C1-C5)알콕시, 히드록시, 또는 저급(C1-C5)알킬티오기에 의해 부가로 치환될 수 있고;
    Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH-, 또는 =NO-인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, Z3는 히드록시,
  21. 제 20 항에 있어서, Alk2는 분지 또는 비분지 Z1은 (C1-C10)알킬렌 사슬이고, Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐인 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서, Alk2는 분지 또는 비분지 Z1은 (C1-C10)알킬렌 사슬이고, Z1은 H 또는 (C1-C5) 알킬인 화합물.
  23. 제 20 항에 있어서, Alk2및 Sp2는 함께 결합이고, Z1은 H 또는 (C1-C5)알킬인 화합물.
  24. 제 20 항에 있어서, Alk2및 Sp2는 함께 결합이고, Z1은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐인 화합물.
  25. 제 20 항에 있어서, Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NR'이며, 단 Alk1이 결합이면 Sp1은 결합인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3- 또는 1,4- 페닐렌이거나, 각각 (C1-C6) 알킬 (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7- 나프틸리덴인 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, Z2는 Q-Sp-SS-W이고, 상기 W는
    R5, X, R5', R' 및 Sp는 제 19항에 정의된 바와 같으며;
    Q는 =NHNCO- 인 화합물.
  28. 제 26 항에 있어서, Alk2및 Sp2는 함께 결합이고,
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며,
    Z1은 H 또는 (C1-C5)알킬인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, Sp1은 -O-이고, Alk1은 C4알킬이고, Ar은 1,4-페닐렌이고, Z1은 C1알킬인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, Z2는 칼리케아미신 감마 디메틸 히드라지드 또는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드인 화합물.
  31. 하기 일반식의 화합물로서:
    상기 식에서,
    (A) Ar은 1,2-, 1,8-, 또는 2,7-나프틸리덴 또는
    로서, 상기 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n은 0 내지 5의 정수이고, R'는 -OH,(C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3)트리알킬암모늄-A-(상기 A-는 염을 이루는 제약학적 허용가능 음이온 임) 중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 분지 또는 비분지(C1-C5)사슬이며, 단 Ar이 페노티아진이면 Sp1은 질소에만 연결된 결합이고;
    Z3는 할로겐, 히드록시, OM (이때 M은 염을 이루는 금속임), -N3,
    Alk1및 Alk2는 독립적으로 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이고;
    SP1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z로서, 상기 X, Y, 및 Z 는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단 n=0 이면 Y 및 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하며, Ar'은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'은 상기 정의된 바와 같음) 중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-또는 1,4-페닐렌이고, 단 Alk1이 결합이면 Sp1은 결합이며;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, 단 Alk2가 결합이면 Sp2는 결합이고;
    Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' (상기 n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐, (C1-C5)알킬 또는 H이고, 단 Ar이 나프틸리덴이면 Z1은 수소가 아니고, Alk1이 결합이고 Sp2가 결합이며 Alk2가 결합이 아니면, Z1은 C1알킬이 아니며; 또는
    (B) Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로,COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR' 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n은 0 내지 5의 정수이고, R'는 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3)트리알킬암모늄-A-(상기 A-는 염을 이루는 제약학적 허용가능 음이온임) 중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 분지 또는 비분지 (C1-C5) 사슬이고;
    Z3는 할로겐, 히드록시, OM (이때 M은 염을 이루는 금속임), -N3,
    Alk1및 Alk2는 독립적으로 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이며;
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z 로서, 상기 X, Y, 및 Z 는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-, 이며, 단 n=0 이면 Y 및 Z중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R' 은 상기 (B)에서 정의된 바와 같음) 중 1,2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-또는 1,4-페닐렌이고;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, 단 Sp1및 Sp2가 둘다 동시에 결합은 아니며;
    Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R' 은 상기 (B)에서 정의된 바와 같음)중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐이고; 또는
    (C) Ar은 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'로 치환되고, (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로 중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 페닐렌(상기 n은 0 내지 5의 정수이고 R'는 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3)트리알킬암모늄-A-(상기 A-는 염을 이루는 제약학적 허용가능 음이온임) 중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 분지 또는 비분지 (C1-C5) 사슬임)이고;
    Z3는 할로겐, 히드록시, OM(이때 M은 염을 이루는 금속임), -N3,
    Alk1및 Alk2는 각각 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이며;
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z로서, 상기 X, Y, 및 Z 는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단 n=0이면 Y 및 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 1,4-페닐렌이며, 단 Alk1이 결합이면 Sp1은 결합이고(상기 n 및 R' 은 상기 (C)에서 정의된 바와 같음), Ar이 (C1-C6)알킬 또는(C1-C5)알콕시로 치환되거나 치환되지 아니한 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이고 AlK2가 결합이면 Sp1은 결합, -O-, -NHCO-가 아니고;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, 단 Alk2가 결합이면 Sp2는 결합이며;
    Z1은 H 또는 (C1-C5)알킬이고; 또는
    (D) Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐 또는 니트로 중 1,2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이고,
    Z3는 할로겐, 히드록시, OM (이때 M은 염을 이루는 금속임), -N3,
    Alk1은 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이며;
    Alk2는 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이고;
    Sp1은 -CONH-이며;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, 단 Alk1이 결합이면 Sp2는 결합이고;
    Z1은 H 또는(C1-C5)알킬이고, 단 Alk1이 C2이고 Alk2가 결합이고 Z1은 C1이면 Ar은 하나이상의 치환체를 가지며, Alk1이 C2이고 Z1은 H이며 Alk2는 결합이고 Ar은 1,4-페닐렌이면 Ar은 하나이상의 치환체를 가지고, Alk1이 C3이고 Z1은 C1이며 Alk2는 결합이고 Ar은 1,4-페닐렌이면 Ar은 하나이상의 치환체를 가지며; 또는
    (E) Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐 또는 니트로 중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이고,
    Z3는 할로겐, 히드록시, OM (이때 M은 염을 이루는 금속임), -N3,
    Alk1은 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이며;
    Alk2는 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이고;
    Sp1은 -S-, N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z로서, 상기, X, Y, 및 Z는 독립적으로 -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단 n=0 이면 Y 및 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하며, Ar'은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R'는 상기 (E)에서 정의된 바와 같음) 중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며,
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, 단 Alk2가 결합이면 Sp2는 결합이고;
    Z1은 H 또는 (C1-C5)알킬인 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, (A)에서 Z1은 H 또는 (C1-C5)알킬이고 Sp2및 Alk2은 각각 결합인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서, Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'- 또는N(CH2CH2)2N-이고, Alk1은 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬인 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서, Ar은 비치환된 1,2-, 1,8-, 또는 2,7-나프틸리덴 또는
  35. 제 31항에 있어서, (B)에서 Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, N(CH2CH2)2N-인 화합물.
  36. 제 31항에 있어서, (C), (D) 또는 (E)에서 Alk2및 Sp2는 각각 결합인 화합물.
  37. 제 31항에 있어서, (C)에서 Alk1은 분지 또는 비분지( C1-C10)알킬렌 사슬이고, Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, N(CH2CH2)2N-이며, Alk2및 Sp2는 각각 결합인 화합물.
  38. 제 35 항에 있어서, Ar은 비치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이고 Z1은 비치환된 페닐인 화합물.
  39. 제 37 항에 있어서, Ar은 비치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이고 Z1은 (C1-C5)알킬인 화합물.
  40. 제 31 항에 있어서, (D)에서 Alk2및 Sp2는 각각 결합이고, Ar은 비치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, Z1은 (C1-C6)알킬인 화합물.
  41. 제 31 항에 있어서, (E)에서 Sp1은 -S-, N(CH2CH2)2N-이고, Alk2및 Sp2는 각각 결합인 화합물.
  42. 제 35, 37 또는 41 항에 있어서, Ar은 비치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 페닐렌인 화합물.
  43. 제 41 항에 있어서, Ar은 비치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고, Z1은(C1-C5)알킬인 화합물.
  44. 제 31 항에 있어서, (D)에서 Ar은 비치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이고, Alk2및 Sp2는 각각 결합인 화합물.
  45. 제 34, 38, 39, 40 및 43 항 중 임의의 한 항에 있어서, Z3는 히드록시,인 화합물.
  46. 종양세포의 성장을 억제하는 데에 유효한 양의 제 1항의 컨쥬게이트 및 비경구-투여 매질을 포함하는, 종양세포 성장 억제용 제약학적 조성물.
  47. 종양세포 성장을 억제하는 데어 유효한 양의 제 15 또는 16 항의 컨쥬게이트 및 비경구-투여 매질을 포함하는, 종양세포 성장 억제용 제약학적 조성물.
  48. 100 mM 염화 나트륨 및 100 mM 수크로스를 함유하는 pH 7.4의 5
    mM 인산 나트륨 완충액내에 용해된 컨쥬게이트 1 mg/mL 용액을 동결-건조시켜 얻은, 제 15 또는 16 항의 컨쥬게이트를 포함하는 종양세포 성장 억제용 동결-건조 제약학적 조성물.
  49. 하기 일반식의 화합물의 타겟 유도체:
    (상기 식에서,
    Z3는 모노- 및 폴리클로날 항체 및 그의 항원-인식 단편로부터 선택된 단백질이고;
    Alk1및 Alk2는 독립적으로 결합이거나, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이며,
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이고서, 상기 X, Y, 및 Z는 각각 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이며, 단 n=0 이면 Y 및 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, 단 Alk1이 결합이면 Sp1은 결합이고;
    n은 0 내지 5의 정수이며;
    R'는 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로 (C1-C3)디알킬아미노, 또는 (C1-C3)트리알킬암모늄-A-(상기 A-는 염을 이루는 제약학적 허용가능 음이온임) 중 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 분지 또는 비분지(C1-C5) 사슬이고,
    Ar은 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(이때 n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1,2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴 또는
    로서, 상기 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR',S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 a 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1,2,3 또는 4개의 기로 치환되거나 치환되지 아니하고, 단 Ar이 나프틸리덴이면 Z'은 수소가 아니고, Ar이 페노티아진이면 Sp1은 질소에만 연결된 결합이며;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, 단 Alk2가 결합이면 Sp2는 결합이고;
    Z1은 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR'(상기 n 및 R' 은 상기 정의된 바와 같음)중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐, (C1-C5)알킬 또는 H이고;
    Z2는 Z2는 Q-Sp-S-S-W이며, 상기 W는
    R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고; X 는 요오드 또는 브롬 원자이며; R5'은 수소 또는 RCO기로서, 상기 R은 수소, 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알릴렌기, (C6-C11)아릴기, (C6-C11)아릴-알킬(C1-C5)기, 또는 헤로아릴 또는 헤테로아릴-알킬(C1-C5)기(여기서 헤테로아릴을 2-, 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는-3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의됨)로서, 상기 모든 아릴 및 헤테로아릴기는 하나이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급(C1-C3)알콕시, 또는 저급(C1-C5)티오알콕시기에 의해 치환되거나 치환되지 아니하며;
    Sp는 직쇄 또는 분지쇄 이가 또는 삼가 (C1-C18)라디칼, 이가 또는 삼가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 이가 또는 삼가 (C3-C18)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 이가 또는 삼가 아릴-또는 헤테로아릴-알킬(C1-C18)라디칼, 이가 또는 삼가시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-알킬(C1-C18)라디칼 또는 이가 또는 삼가 (C2-C18)불포화 알킬 라디칼이고, 이때 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 삼가 라디칼이면 Sp는 저급(C1-C5)디알킬아미노, 저급(C1-C5)알콕시, 히드록시 또는 저급(C1-C5)알킬티오기에 의해 치환되거나 치환되지 아니할 수 있고;
    Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH=, 또는 =NO-이며;
    m은 0.1 내지 15이다)의 제조방법으로서,
    하기 일반식의 화합물:
    (상기 식에서 Alk1, Sp1, Ar, Sp2, Alk2, Z1및 Z2는 상기 정의된 바와 같고, Z3'는
    Z3(Z3는 모노- 및 폴리클로날 항체 및 그의 항원-인식 단편으로부터 선택된 단백질 임)와 pH 6.5 내지 9.0 및 4° 내지 40℃의 온도의 완충액내에서 1 내지 48시간 동안 반응시켜 상기 정의된 하기 일반식의 화합물의 타겟 유도체를 제조하는 방법:
  50. 제 49 항에 있어서, 하기 일반식의 화합물을:
    (a) H2Z2를 100℃ 미만의 끓는점을 갖는 알콜 용매내 5% 아세트산 또는 카르복실산 촉매의 존재하에 20° 내지 70℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 하기 일반식의 화합물:
    (상기 식에서 Alk1, Alk2, Sp1, n, R', Sp2, Z1및 Ar은 제 49항에서 정의된 바와 같음)과 반응시켜 하기 일반식의 중간체:
    (상기 식에서 Alk1, Sp1, Ar, Alk2, Z1및 Z2는 제 49항에서 정의된 바와 같음)을 생성하는 단계;
    (b) (a) 단계의 중간체를 분리하는 단계; 및
    (c) (b) 단계의 분리된 중간체를 아세토니트릴 또는 5-50%DMF를 함유한 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매내 DCC, EDCI, 또는 기타의 카보디이미드의 존재하에서 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시설포숙신이미데인과 반응시키는 단계에 의해 제조하는 방법.
  51. 제 49 또는 50 항에 있어서, Alk2및 Sp2는 함께 결합이고, Z1은 H 또는 (C1-C5)알킬인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, Sp1은 결합, -S-, -O-, -NHCO-, 또는 -NR' 이며, 단 Sp1이 결합일 때 Alk1이 결합인 방법.
  53. 제 52항에 있어서, Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 1,4-페닐렌이거나, (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, 또는 COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nHCONHR' 중 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴인 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, Z3단백질에 대한 공유 결합이 Z3단백질의 라이신 측쇄와의 반응으로부터 형성된 아미드인 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, Z2가 Z2는 Q-Sp-S-S-W 이며, 상기 W는
    R5, X, R5', R 및 Sp 는 제 49 항에서 정의된 바와 같고, Q는 =NHNCO-인 방법.
  56. 제 50 항에 있어서 (a) 단계의 알콜 용매는 메탄올이고; (a) 단계의 카르복실산은 5% 아세트산이며; (b) 단계의 분리된 중간체는 (c) 단계에서 아세토니트릴내 EDCI의 존재하에 N-히드록시숙신이미드와 반응하고, 완충액은 pH 7.4 내지 8.0의 인산 완충액인 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, Z1은 (C1-C5)알킬인 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, COOR', CONHR', O(CH2)nCOOR', S(CH2)nCOOR', O(CH2)nCONHR', 또는 S(CH2)nCONHR' 중 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌인 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, Sp1은 -O-이고, Alk1은 C4알킬렌이au, Ar은 1,4-페닐렌이고, Z1은 C1알킬인 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, Z3는 항체 h-P67.6, h-CT-M-01, m-CT-M-01, h-A33, m-A33 또는 안티-Tac인 방법.
  61. 제60항에 있어서, Z2는 칼리케아미신 감마 디메틸히드라지드 또는 칼리케마이신 N-아세틸 감마 디메틸히드라지드인 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, Z3는 항체 h-CT-M-01이고 Z2는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸히드라지드인 방법.
  63. 제 61항에 있어서, Z3는 항체 h-P67.6이고, Z2는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸히드라지드인 방법.
  64. 제 53 항에 있어서, Sp1은 -O- 또는 결합이고; Alk1은 결합 또는 분지 또는 비분지 (C1-C10)알킬렌 사슬이며, 단 Alk1은 결합이면, Sp1은 결합이며; Z1은 (C1-C5)알킬이고; Z2는 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸히드라지드인 방법.
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