KR20220101147A - 활성화가능한 사이토카인 폴리펩티드 및 이의 사용 방법 - Google Patents
활성화가능한 사이토카인 폴리펩티드 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 관심있는 사이토카인의 조건부 활성 변이체인 융합 단백질을 특징으로 한다. 일 양태에서, 본 발명의 전장 폴리펩티드는 이들이 기능적 사이토카인 폴리펩티드를 함유하더라도 감소되거나 최소의 사이토카인-수용체 활성화 활성을 갖는다. 예컨대, 차단 모이어티에 접합하는 링커, 예컨대, 입체 차단 폴리펩티드의 절단에 의한, 활성 사이토카인에 대한 서열의 활성화시, 사이토카인은 수용체에 결합하고, 시그널링에 영향을 미칠 수 있다. 전형적으로, 융합 단백질은 종양 미세환경에서 사이토카인으로부터 절단될 수 있는 생체내 반감기 연장 요소를 추가로 포함한다.
Description
본 출원은 2019 년 11 월 14 일에 출원된 미국 가출원 제62/935,605호의 이익을 주장하며, 이의 전체 교시는 본원에 참조로 원용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록이 함유하며, 그 전체가 참조로 본원에 원용된다. 2020 년 11 월 12 일에 생성된 상기 ASCII 사본은 761146_000146_SL.txt로 명명되고 2,974,211 바이트의 크기이다.
덜-얽매인 전구체로부터 성숙한 면역적격 림프 세포의 발달, 이들의 후속 항원-유도된 면역 반응, 및 이들 및 원치않은 자가반응성 반응의 억압은 매우 의존적이고, 공통 γ-쇄 (γc) 패밀리 (Rochman et al., 2009) 및 IL-12, 18 및 23을 포함하는 패밀리 구성원에서 수용체를 활용하는 사이토카인 (인터류킨-2 [IL-2], IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 포함)에 의해 조절된다. IL-2는 Treg 세포의 흉선 발달에 필수적이고, 성숙한 말초 Treg 및 항원-활성화된 기존 T 세포의 여러 주요 양태을 결정적으로 조절한다. 생체외에서 이의 강력한 T 세포 성장 인자 활성으로 인해, IL-2는 부분적으로 광범위하게 연구되었는데, 이는 이 활성이 예컨대, 암 및 AIDS-HIV 환자에서 면역을 직접적으로 상승시키기 위한 잠재적 수단을 제공하거나, 원치않은 반응, 예컨대, 이식 거부 및 자가면역 질환을 길항하는 표적을 제공하기 때문이다. IL-2를 이용한 생체외 연구가 이들 연구에 대한 확실한 근거를 제공하였지만, 생체내 IL-2의 기능은 IL-2-결핍 마우스에 처음 예시된 바와 같이 분명히 훨씬 더 복잡하며, 여기서 면역력의 결핍이 없는 급속한 치명적인 자가면역 증후군이 관찰되었다 (Sadlack et al., 1993,1995). IL-2Rα (Il2ra) 및 IL-2Rβ (Il2rb)를 코딩하는 유전자가 개별적으로 절제되었을 때 나중에 유사한 관찰이 이루어졌다 (Suzuki et al., 1995; Willerford et al., 1995).
본 발명은 면역 상승 또는 하강 조절에 의존하는 암 및 기타 질환의 치료에 사용하기 위한 조건부 활성 및/또는 표적화된 사이토카인을 지칭한다. 예를 들어, 일부 사이토카인의 항종양 활성은 잘 알려져 있고 설명되어 있으며, 일부 사이토카인은 이미 인간에서 치료적으로 사용되었다. 사이토카인, 예컨대, 인터류킨-2 (IL-2) 및 인터페론 α (IFNα)는 상이한 유형의 종양, 예컨대, 콩팥 전이성 암종, 모발 세포 백혈병, 카포시 육종, 흑색종 및 다발성 골수종 등을 갖는 환자에서 양성 항종양 활성을 나타냈다. IFNβ, 종양 괴사 인자 (TNF)α, TNFβ, IL-1, 4, 6, 12, 15 및 CSF와 같은 다른 사이토카인은 일부 유형의 종양에 대해 특정 항종양 활성을 나타냈으며, 따라서 추가 연구의 대상이다.
요약
본원은 치료적 단백질, 단백질을 코딩하는 핵산 (예컨대, DNA, RNA, mRNA), 및 질환 또는 장애, 예컨대, 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응 및 이식편-대-숙주 질환 등의 치료를 위해 단백질 및 핵산을 사용하는 조성물 및 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 융합 단백질은 서열번호 193-271 중 어느 하나의 아미노산 서열이다. 본원에 개시된 특정 융합 단백질은 ACP200-208, ACP211, ACP213-ACP215, ACP240-ACP245, ACP247, ACP284-ACP292, ACP296-ACP300, ACP302-ACP306, ACP309-ACP314, ACP336-ACP359, ACP371-ACP379, ACP383-ACP434, ACP439-ACP447, 또는 ACP451-ACP471로서 지칭된다. 본 개시내용은 또한 융합 단백질을 코딩하는 핵산 (예컨대, DNA, RNA, mRNA), 융합 단백질을 제조하는 방법, 융합 단백질을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 2 개 이상의 융합 단백질의 조합 및 다른 치료제와 조합된 하나 이상의 융합 단백질을 포함하여 암을 치료하기 위한 융합 단백질을 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명은 관심 있는 사이토카인의 조건부 활성 변이체인 융합 단백질을 특징으로 한다. 특히 관심 있는 사이토카인은 IL-2, IL-12 및 IFN을 포함한다. 일 양태에서, 발명의 전장 폴리펩티드는 이들이 기능적 사이토카인 폴리펩티드를 함유하더라도 감소되거나 최소의 사이토카인-수용체 활성화 활성을 갖는다. 예컨대, 차단 모이어티, 예컨대, 입체 차단 폴리펩티드에 접합하는 링커의 절단에 의한, 활성 사이토카인에 대한 서열의 활성화시, 사이토카인, 예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, IFN알파, IFN베타, IFN감마, TNF알파, 림프독소, TGF-베타1, TGF베타2, TGF베타3, GM-CSF, CXCL10, CCL19, CCL20, CCL21, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 기능적 단편 또는 뮤테인 또는 기능적 변이체 또는 서브유닛은 이의 수용체에 결합하고 시그널링에 영향을 미칠 수 있다. 원하는 경우, 전장 폴리펩티드는 또한 추가적인 유리한 특성을 제공하는 차단 폴리펩티드 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 전장 폴리펩티드는 또한 혈청 반감기를 연장하고/하거나 전장 폴리펩티드를 원하는 사이토카인 활성 부위로 표적화하는 차단 폴리펩티드 모이어티를 함유할 수 있다. 대안적으로, 전장 융합 폴리펩티드는 차단 폴리펩티드 모이어티와 구별되는 혈청 반감기 연장 요소 및/또는 표적화 도메인을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 융합 단백질은 생체내 순환 반감기를 연장할 수 있는 하나 이상의 요소 또는 도메인을 함유한다. 바람직하게는, 이 요소는 원하는 신체 위치에서 효소적으로 제거되어 (예컨대, 종양 미세환경에서 프로테아제 절단), 자연 발생 페이로드 분자와 실질적으로 유사한 페이로드 분자 (예컨대, IL2, IL-12, IFNb 또는 IFNa)에 대한 약동학 특성을 복원한다. 융합 단백질은 원하는 세포 또는 조직으로 표적화될 수 있다.
융합 폴리펩티드는 전형적으로 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D], 임의로 반감기 연장 모이어티 [H], 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커를 포함한다. 사이토카인 폴리펩티드 및 차단 모이어티 및 존재하는 경우 임의적 반감기 연장 요소는 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고, 융합 폴리펩티드는 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 예컨대, 융합 폴리펩티드의 사이토카인-수용체 활성화 활성은 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생성되는 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 폴리펩티드의 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적다. 일부 바람직한 융합 폴리펩티드는 하기 화학식 (I) - (VI) 중 하나이며:
[A]-[L1]-[H]-[L2]-[D] (I);
[D]-[L2]-[H]-[L1]-[A] (II);
[A]-[L1]-[D]-[L2]-[H] (III);
[H]-[L2]-[D]-[L1]-[A] (IV);
[H]-[L1]-[A]-[L2']-[D] (V);
[D]-[L1]-[A]-[L2']-[H] (VI);
여기서 A는 사이토카인 폴리펩티드이고, D는 차단 모이어티이고, H는 반감기 연장 모이어티이고, L1은 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이고, L2는 임의로 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이며, L2'는 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이다. L1 및 L2 또는 L1 및 L2'는 원하는 바와 같이 동일한 또는 상이한 아미노산 서열 및 또는 프로테아제-절단 부위 (L2가 프로테아제-절단가능한 경우)를 가질 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 융합 단백질은 IL-12, IL-2 또는 IFN의 조건부 활성 변이체이다. 실시양태에서, 융합 단백질은 IL-2 폴리펩티드를 함유할 수 있다. IL-2 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608 및 636-646의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646로서 개시된 융합 단백질은 ACP289-ACP292, ACP296-ACP302, WW0301, ACP304-ACP306, ACP309-ACP313, WW0353, ACP414, ACP336-ACP398, WW0472-WW0477, ACP406-ACP426, ACP439-ACP447, ACP451-ACP471, WW0729, WW0734-WW0792, ACP101, ACP293-ACP295, ACP316-ACP335, ACP427-ACP438 및 ACP448-ACP450로서 본원에 지칭된다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 362의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 348의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 580의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 융합 단백질은 IL-12를 함유할 수 있다. IL-12 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 서열번호 368-371, 434-440, 453-519 또는 523-538 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 368-371, 434-440, 453-519 또는 523-538로서 개시된 융합 단백질은 ACP240-ACP245, ACP247, ACP285-ACP288, WW0641, WW0649-WW0652, WW0662-WW0725, WW0765-WW0772 및 WW0796-WW0803로서 본원에 지칭된다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 424의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 428의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 541의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 556의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 560의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 568의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 573의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 융합 단백질은 IFN을 함유한다. IFN 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 서열번호 421-430 및 539-578 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 421-430 및 539-578로서 개시된 융합 단백질은 ACP200-ACP209, WW0644-WW0648, WW0781-WW0786, WW0815-WW0822, WW0831-WW0834, WW0737-WW0748 및 WW0787-WW0790로서 본원에 지칭될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 융합 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드 쇄에 공유적으로 또는 비-공유적으로 결합될 수 있다. 예를 들어, 융합 폴리펩티드는 이량체화 (즉, 이량체를 형성)할 수 있거나, 융합 폴리펩티드의 일부는 예를 들어, 사이토카인 폴리펩티드 또는 혈청 알부민에 대한 기능적 결합 부위를 형성하기 위해 다른 폴리펩티드와 회합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드 쇄 및 융합 폴리펩티드 상의 차단 모이어티는 상보적이며, 융합 폴리펩티드에 함유된 사이토카인 폴리펩티드에 대해 특이성을 갖는 기능적 결합 부위를 함께 형성한다. 융합 폴리펩티드 및 상보적 제2 폴리펩티드의 차단 모이어티에 의해 형성될 수 있는 예시적인 기능적 결합 부위는 항체의 항원 결합 부위, 예컨대, 항체의 Fab 단편 또는 이의 일부를 포함한다. 예를 들어, 사이토카인에 결합하는 Fab의 하나의 쇄는 융합 폴리펩티드의 차단 모이어티, 예컨대, VH-CH1일 수 있으며, 상보적 VL-CL은 제2 폴리펩티드의 일부일 수 있다. 이러한 상황에서, 융합 단백질의 차단 모이어티, 즉, VH-CH1 및 상보적 VL-CL을 포함하는 제2 폴리펩티드는 회합하여, 융합 단백질 내에 함유된 사이토카인 폴리펩티드 (예컨대, IL-2, IL-12, IFN알파, IFN베타)에 대한 특이성을 갖는 기능적 결합 부위를 형성하고 사이토카인 폴리펩티드 활성을 약독화시킬 수 있다.
실시양태에서, IL-2 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 제2 폴리펩티드 쇄에 공유적으로 또는 비공유적으로 결합될 수 있다. 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263, 264 또는 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항체 경쇄 VL-CL을 함유할 수 있다. 이러한 제2 폴리펩티드는 예컨대, 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582에 함유된 바와 같은 융합 단백질 내에 함유된 상보적 VH-CH1 폴리펩티드와 결합할 수 있다. 서열번호 263, 264 및 333으로서 개시된 제2 폴리펩티드 쇄는 WW0523 (ACP381), WW0524 (ACP382) 또는 WW0556 (ACP414)로서 본원에 지칭될 수 있다.
실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있으며, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263, 264 또는 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582로서 개시된 융합 폴리펩티드는 WW0520 (ACP378), WW0521 (ACP379), WW0548 (ACP406), WW0621 (ACP457), WW0729, WW0735 또는 WW0736으로서 지칭될 수 있으며, 서열번호 263, 264 및 333으로서 개시된 제2 폴리펩티드 쇄는 WW0523 (ACP381), WW0524 (ACP382) 또는 WW0556 (ACP414)으로서 본원에 지칭될 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 362의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 362의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 362의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드는 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 579의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 579의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 579의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 581을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 581을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 581을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 582를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 582를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 582를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 표적화는 또한 원하는 표적에 결합하는 차단 폴리펩티드 모이어티의 작용을 통해, 또는 표적화 도메인을 통해 달성된다. 바람직한 표적 상의 표적 항원 (예를 들어, 종양-특이적 항원)을 인식하는 도메인은 절단가능한 또는 비-절단가능한 링커를 통해 사이토카인에 부착될 수 있다. 비-절단가능한 링커에 의해 부착되는 경우, 표적화 도메인은 종양에서 사이토카인을 보유하는 데 추가로 도움이 될 수 있으며, 이는 잔류 도메인으로 간주될 수 있다. 표적화 도메인은 반드시 페이로드 분자에 직접 연결될 필요는 없으며, 융합 단백질의 다른 요소에 직접 연결될 수 있다. 표적화 도메인이 절단가능한 링커를 통해 부착된 경우 특히 그렇다.
일 양태에서 사이토카인 폴리펩티드, 또는 기능적 단편, 이의 뮤테인, 이의 기능적 변이체 또는 이의 서브유닛, 및 차단 모이어티, 예컨대, 입체 차단 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 제공한다. 차단 모이어티는 직접적으로 또는 링커를 통해 사이토카인 폴리펩티드에 융합되고, 융합 부위 또는 링커에서 또는 그 근처에서 또는 차단 모이어티에서 융합 폴리펩티드의 절단 (예컨대, 프로테아제 매개된 절단)에 의해 사이토카인 폴리펩티드로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 사이토카인 폴리펩티드가 프로테아제 절단 부위를 함유하는 링커를 통해 차단 모이어티에 융합될 때, 사이토카인 폴리펩티드는 링커의 프로테아제 매개된 절단시에 차단 모이어티로부터 방출되고 이의 수용체에 결합할 수 있다. 링커는 예를 들어, 종양 미세환경에서 원하는 사이토카인 활성의 부위에서 절단되도록 설계되어, 오프-표적 사이토카인 활성을 피하고 사이토카인 요법의 전반적인 독성을 감소시킨다.
차단 모이어티는 또한 혈청 반감기 연장 요소로서 기능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 별개의 혈청 반감기 연장 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 표적화 도메인을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 혈청 반감기 연장 요소는 수용성 폴리펩티드, 예컨대, 임의로 분지형 또는 다중-아암형 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 전장 인간 혈청 알부민 (HSA), 또는 FcRn, Fc 단편, 또는 FcRn에 직접 결합하거나 인간 혈청 알부민에 결합하는 나노바디에 대한 결합을 보존하는 단편이다.
혈청 반감기 연장 요소에 더하여, 본원에 기재된 약학 조성물은 바람직하게는 단일 표적 항원 상의 하나 이상의 표적 항원 또는 하나 이상의 영역에 결합하는 적어도 하나 이상의 표적화 도메인을 포함한다. 본 발명의 폴리펩티드 작제물은 예를 들어, 질환-특이적 미세환경에서 또는 프로테아제 절단 부위에서 대상체의 혈액에서 절단되고, 표적화 도메인(들)은 표적 세포 상의 표적 항원에 결합할 것임이 본원에서 고려된다. 적어도 하나의 표적 항원은 질환, 장애 또는 병태에 관련되고/되거나 이와 연관된다. 예시적인 표적 항원은 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환과 연관된 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 항원은 세포 표면 분자, 예컨대, 단백질, 지질 또는 다당류이다. 일부 실시양태에서, 표적 항원은 종양 세포, 바이러스 감염된 세포, 박테리아 감염된 세포, 손상된 적혈구, 동맥 플라크 세포 또는 섬유성 조직 세포 상에 있다.
표적 항원은 일부 경우에, 질환에 걸린 세포 또는 조직, 예를 들어, 종양 또는 암 세포의 표면 상에 발현된다. 종양에 대한 표적 항원은 섬유아세포 활성화 단백질 알파 (FAPa), 영양막 당단백질 (5T4), 종양-연관된 칼슘 신호 전달인자 2 (Trop2), 피브로넥틴 EDB (EDB-FN), 피브로넥틴 EIIIB 도메인, CGS-2, EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, c-Met, FOLR1, FAP 및 CEA를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 개시된 약학 조성물은 또한 질환에 걸린 세포 또는 조직 상에 발현되는 것으로 알려진 2 개의 상이한 표적 항원에 결합하는 2 개의 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질을 포함한다. 항원 결합 도메인의 예시적인 쌍은 EGFR/CEA, EpCAM/CEA 및 HER-2/HER-3을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 표적화 폴리펩티드는 표적 항원에 특이적으로 결합하는 scFv, VH 도메인, VL 도메인, 비-Ig 도메인, 또는 리간드를 독립적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 폴리펩티드는 세포 표면 분자에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적화 폴리펩티드는 종양 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적화 폴리펩티드는 EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, cMet, CEA 및 FOLR1 중 하나 이상으로부터 선택된 종양 항원에 특이적이고 독립적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적화 폴리펩티드는 2 개의 상이한 항원에 특이적이고 독립적으로 결합하며, 여기서 적어도 하나의 항원은 EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, cMet, CEA 및 FOLR1로부터 선택된 종양 항원이다. 일부 실시양태에서, 표적화 폴리펩티드는 잔류 도메인의 역할을 하고, 비-절단가능한 링커를 통해 사이토카인에 부착된다.
본원에 기재된 바와 같이, 사이토카인 차단 모이어티는 사이토카인에 결합하여, 사이토카인의 동족 수용체의 활성화를 차단할 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 조건부 활성 단백질을 코딩하는 핵산, 예컨대, DNA, RNA, mRNA, 뿐만 아니라 이러한 핵산을 함유하는 벡터 및 숙주 세포에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 조건부 활성 단백질, 조건부 활성 단백질을 코딩하는 핵산, 및 이러한 핵산을 함유하는 벡터 및 숙주 세포를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 전형적으로, 약학 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 함유한다.
개시내용은 또한 조건부 활성 단백질, 조건부 활성 단백질을 코딩하는 핵산, 이러한 핵산을 함유하는 벡터 또는 숙주 세포, 및 전술한 것 중 임의의 것의 약학 조성물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 치료적 방법에 관한 것이다. 전형적으로, 대상체는 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환을 갖거나, 이의 발달의 위험이 있다.
개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한, 조건부 활성 단백질, 조건부 활성 단백질을 코딩하는 핵산, 이러한 핵산을 함유하는 벡터 또는 숙주 세포, 및 전술한 것 중 임의의 것의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 전형적으로, 대상체는 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환을 갖거나, 이의 발달의 위험이 있다.
개시내용은 또한 질환, 예컨대, 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 조건부 활성 단백질, 조건부 활성 단백질을 코딩하는 핵산, 이러한 핵산을 함유하는 벡터 또는 숙주 세포의 용도에 관한 것이다.
도 1a-1e는 HSA의 존재 하에 HEK블루 IL-2 리포터 검정에서 IL-2 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 정사각형은 미컷팅된 IL-2 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하며, 삼각형은 컷팅된 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 IL-2의 활성을 묘사한다. 각각의 IL-12에 대한 EC50. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 도 1a-1e는 또한 각각의 IL-2 폴리펩티드에 대한 단백질 절단 검정의 결과를 묘사한다. 테스트된 및 묘사된 작제물은 WW0475 (도 1a), WW0517 (도 1b), WW0548/556 (도 1c), WW0735/523 (도 1d), 및 WW0621/523 (도 1e)을 포함한다. 도 1f는 비-절단가능한 대조군 WW0729/523의 활성을 도시하는 그래프이다. 도 1f는 또한 비-절단가능한 대조군에 대한 단백질 절단 검정의 결과를 묘사한다.
도 2a-2l은 IL-2 루시퍼라제 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 닫힌 정사각형은 미컷팅된 IL-2 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 열린 정사각형은 컷팅된 IL-2 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 (인간 IL-2)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값은 표 (인간 IL-2)에 도시된다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 테스트된 및 묘사된 작제물은 WW0521/WW0556 (도 2a), WW0521/WW0524 (도 2b), WW0521/WW0523 (도 2c), WW0520/WW0524 (도 2d), WW0517 (도 2e), WW0516 (도 2f), WW0417 (도 2g), WW0317 (도 2h), WW0317 (도 2i), 및 WW0520/WW0523 (도 2j), WW0621/WW0523 (도 2k), WW0048 (도 2l)을 포함한다.
도 3a-3j는 IL-2 T-아세포 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 정사각형은 미컷팅된 IL-2 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 인간 IL-2의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 작제물 테스트 및 묘사된 작제물은 WW0317 (도 3a), WW0516 (도 3b), WW0354 (도 3c), WW0517 (도 3d), WW0621/0523 (도 3e), WW0521/524 (도 3f), WW0520/0523 (도 3g), WW0729/523 (도 3h) 및 WW0735/523 (도 31), WW0520/524 (도 3j)를 포함한다.
도 4a-4g는 WW0475, WW0520/0523, WW0548/0524, WW0548/0556, WW0517, WW0621/0523 및 WW0619를 분석한 결과를 도시하는 그래프이다. 동계 MC38 마우스 종양 모델에서 IL-2 융합 단백질. 각각의 그래프는 표시된 바와 같이 각각의 융합 단백질의 상이한 용량으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피 (평균+/- SEM)를 도시한다. 데이터는 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따른 종양 부피가 저하함을 도시한다.
도 5a-5c는 도 4a-4g에 도시된 데이터에 상응하는 MC38 마우스 동계 모델에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 스파이더 플롯이다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피이다. 도 5a는 비히클 처리 및 융합 단백질 WW0517 및 WW0520/523에 상응하는 데이터를 함유한다. 도 5b는 융합 단백질 WW0548/0524, WW0548/0556 및 WW0475를 이용한 처리에 상응하는 데이터를 함유한다. 도 5c는 융합 단백질 WW0619 및 WW0621/0523을 이용한 처리에 상응하는 데이터를 함유한다.
도 6a-6c는 도 5a-5c에 도시된 데이터에 상응하는 MC38 마우스 동계 모델에서 체중에 대한 융합 단백질의 영향을 도시하는 일련의 스파이더 플롯이다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스의 시간 경과에 따른 체중이다. 도 6a는 비히클 처리 및 융합 단백질 WW0517 및 WW0520/523에 상응하는 데이터를 함유한다. 도 6b는 융합 단백질 WW0548/0524, WW0548/0556 및 WW0475를 이용한 처리에 상응하는 데이터를 함유한다. 도 6c는 융합 단백질 WW0619 및 WW0621/0523을 이용한 처리에 상응하는 데이터를 함유한다.
도 7a-7q는 HEK블루 IL-12 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 7a-7q는 인간 p40/뮤린 p35 IL-12 또는 인간 IL-12 융합 단백질과 키메라 IL-12 (마우스 p35/인간 p40) 또는 재조합 인간 IL-12 (대조군)의 비교에서 IL-12/STAT4 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다.
도 8a-8d는 IL 12 T-아세포 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 8a-8d는 인간 p40/뮤린 p35 IL12 또는 인간 IL12 융합 단백질과 대조군, 키메라 IL-12 (인간 p40/뮤린 p35 IL12) 또는 재조합 인간 IL12의 비교에서 IL-12 시그널링의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 키메라 IL-12 또는 재조합 인간 IL-12의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다.
도 9a-9c는 IL-12 루시퍼라제 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 9a-9b는 인간 p40/뮤린 p35 IL-12 융합 단백질과 재조합 인간 IL-12 (대조군)의 비교에서 IL-12 시그널링의 활성화를 묘사한다. 도 9c는 인간 IL-12 (인간 p40/인간 p35 IL-12) 융합 단백질과 재조합 인간 IL12의 비교에서 IL-12 시그널링의 활성화를 묘사한다. 닫힌 정사각형은 미컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 열린 정사각형은 컷팅된 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다.
도 10a-10j는 B16-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 10a-10j는 마우스 IFNα 융합 단백질과 마우스 IFNα (대조군)의 비교에서 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 (마우스 IFNα)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 도 10a-10j는 또한 각각의 IFNα 융합 단백질에 대한 단백질 절단 검정의 결과를 묘사한다. 각각의 IFNα 융합 단백질은 절단된 형태 및 절단되지 않은 형태 둘 모두의 SDS-PAGE 겔에서 실행되었다. 겔에서 볼 수 있는 바와 같이, 절단이 완료되었다.
도 11a-11b는 프로테아제 절단 전후에 인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질에 대해 수행된 HEK-블루 IL-12 리포터 검정의 결과를 묘사하는 그래프이다. 작제물 ACP35 (도 11a) 및 ACP34 (도 11b)를 테스트하였다. 시약 QUANTI-블루® (InvivoGen)를 사용하여 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성의 정량화에 기반하여 분석을 수행하였다. 결과는 IL12 단백질 융합 단백질이 활성임을 확인한다.
도 12a-12f는 MMP9에 의한 절단 전후의 4 개의 IL-12 융합 단백질의 HEK-블루 검정의 결과를 묘사하는 일련의 그래프를 도시한다. 시약 QUANTI-블루 (InvivoGen)를 사용하여 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성의 정량화에 기반하여 분석을 수행하였다. 데이터는 전체 융합 단백질에서보다 절단된 IL12에서 더 큰 활성을 도시한다. 테스트된 작제물은 ACP06 (도 12a), ACP07 (도 12c), ACP08 (도 12b), ACP09 (도 12d), ACP10 (도 12e), ACP11 (도 12f)이었다.
도 13은 단백질 절단 검정의 결과를 도시한다. 융합 단백질 ACP11은 절단된 형태 및 절단되지 않은 형태 둘 모두의 SDS-PAGE 겔에서 실행되었다. 겔에서 볼 수 있는 바와 같이, 절단이 완료되었다.
도 14는 유도성 사이토카인 단백질의 비-제한적인 예를 묘사하는 개략도이며, 여기서 작제물은 사이토카인의 2 개의 서브유닛 사이에 부착된 링커의 프로테아제 절단시 활성화된다.
도 15a-15d는 프로테아제 절단 전후에 인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질에 대해 수행된 HEK-블루 검정으로부터의 결과를 묘사하는 그래프이다. 결과는 IL12 단백질 융합 단백질이 활성임을 확인한다. 각각의 증식 검정은 HSA와 함께 또는 HSA 없이 수행되었다.
도 16a-16f는 WEHI279 세포 생존 검정을 사용하여 마우스 IFNγ 대조군의 활성과 비교한 예시적인 IFNγ 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 각각의 검정은 HSA를 함유하거나 (+HSA) HSA를 함유하지 않는 (-HSA) 배지로 수행되었다. 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더를 포함하고, 융합 단백질의 절단되지 않은 버전 및 MMP9 프로테아제 절단된 버전 둘 모두가 각각의 검정에 사용되었다.
도 17a-17f는 B16 리포터 검정을 사용한 마우스 IFNγ 대조군의 활성과 비교한 예시적인 IFNγ 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 각각의 검정은 HSA를 함유하거나 (+HSA) HSA를 함유하지 않는 (-HSA) 배지로 수행되었다. 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더를 포함하고, 융합 단백질의 절단되지 않은 버전 및 MMP9 프로테아제 절단된 버전 둘 모두가 각각의 검정에 사용되었다.
도 18a-18b는 실시예 2에 기재된 바와 같이, 단백질 절단 검정의 결과를 도시한다. 2 개의 작제물, ACP31 (IFN-α 융합 단백질; 도 18a) 및 ACP55 (IFN-γ 융합 단백질; 18b)는 절단된 형태 및 절단되지 않은 형태 둘 모두의 SDS-PAGE 겔 상에서 실행되었다. 겔에서 볼 수 있는 바와 같이, 절단이 완료되었다.
도 19a-19b는 B16 리포터 검정을 사용한 프로테아제 절단 전후의 예시적인 IFNγ 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프 (도 19a 및 19b)이다. 각각의 검정은 HSA를 함유하는 배양 배지로 수행되었으며, 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더를 포함한다. 융합 단백질의 절단되지 않은 버전 및 MMP9 프로테아제 절단된 버전 둘 모두가 각각의 검정에 사용되었다.
도 20a-20b는 B16 리포터 검정을 사용한 절단 전후의 예시적인 IFNα 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프 (도 20a 및 도 20b)이다. 각각의 검정은 HSA를 함유하는 배지로 수행되었으며, 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더를 포함한다. 융합 단백질의 절단되지 않은 버전 및 MMP9 프로테아제 절단된 버전 둘 모두가 각각의 검정에 사용되었다.
도 21a-21d는 MC38 세포주를 사용한 종양 성장 연구의 결과를 묘사하는 일련의 그래프이다. 도 21a-c는 상이한 투약 수준 및 일정 (ug=마이크로그램, BID=1 일 2 회, BIW=주 2 회, QW=매주)을 사용하여 복강내 (IP) 주사될 때 종양 성장에 대한 IFNγ 및 IFNγ 융합 단백질의 효과를 도시한다. 도 21d는 종양 성장에 대한 IFNγ 및 IL-2의 종양내 (IT) 주사의 효과를 도시한다.
도 22a-22b는 B16 리포터 검정을 사용한 절단되지 않은 융합 단백질의 활성과 비교하여 MMP9 프로테아제에 의해 절단된 예시적인 IFNγ 융합 단백질 (ACP51 (도 22a) 및 ACP52 (도 22b))의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더 및 종양 표적화 도메인을 포함한다.
도 23a-23b는 B16 리포터 검정을 사용한 절단되지 않은 융합 단백질의 활성과 비교하여 MMP9 프로테아제에 의해 절단된 예시적인 IFNγ 융합 단백질 (ACP53 및 ACP54)의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 각각의 융합 단백질은 알부민에 직접 융합된 IFNγ를 포함한다.
도 24a-24d는 IL-2 융합 단백질 및 재조합 인간 IL2 (Rec hIL-2)에 대해 수행된 HEK-블루 IL-2 리포터 검정으로부터의 결과를 묘사하는 그래프이다. 시약 QUANTI-블루 (InvivoGen)를 사용하여 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성의 정량화에 기반하여 분석을 수행하였다. 도 24a는 알부민이 있거나 없는 IL-2 작제물 ACP132 및 ACP 133의 결과를 도시한다. 도 24b는 절단된 및 절단되지 않은 IL-2 작제물 ACP 16의 결과를 도시한다. 절단된 및 절단되지 않은 형태의 ACP 16의 단백질 절단 검정의 결과를 또한 묘사한다. 도 24c는 절단된 및 절단되지 않은 형태의 IL-2 작제물 ACP 153의 결과를 도시한다. 단백질 절단 검정의 결과를 또한 묘사한다. 도 24d는 야생형 사이토카인, 무손상 융합 단백질, 및 프로테아제-절단된 융합 단백질을 사용한 HEK-블루 IL-2 검정으로부터의 결과를 예시한다.
도 25a 및 25b는 HSA의 존재 하의 HEK블루 IL-2 리포터 검정에서 ACP16 (도 25a) 및 ACP124 (도 25b)의 분석을 도시하는 2 개의 그래프이다. 원은 미컷팅된 폴리펩티드의 활성을 묘사하고; 정사각형은 컷팅된 폴리펩티드의 활성을 묘사한다. 도 25c는 CTLL-2 증식 검정의 결과를 도시하는 그래프이다. CTLL2 세포 (ATCC)를 40 mg/ml의 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 500,000 개의 세포/웰의 농도로 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 활성화가능한 hIL2의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 ACP 16의 활성을 테스트하였다. 절단된 활성화가능한 hIL2는 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성되었다. CellTiter-Glo (Promega) 발광-기반 세포 생존력 검정을 사용하여 세포 활성을 판정하였다. 원은 무손상 융합 단백질을 묘사하고, 정사각형은 프로테아제-절단된 융합 단백질을 묘사한다.
도 26a-26c는 HEK블루 IL-12 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 26a는 ACP11 (인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질)과 ACP04 (음성 대조군)의 비교에서 IL-12/STAT4 활성화를 묘사한다. 도 26b는 ACP91 (키메라 IL-12 융합 단백질)의 분석을 도시하는 그래프이다. 정사각형은 미컷팅된 ACP91 폴리펩티드의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 폴리펩티드 (ACP91 + MMP9)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 도 26c는 ACP136 (키메라 IL-12 융합 단백질)의 분석을 도시하는 그래프이다. 정사각형은 미컷팅된 ACP136 폴리펩티드의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 폴리펩티드 (ACP136 + MMP9)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표 삽입물에 도시된다.
도 27a-27f는 절단된 마우스 IFNα1 폴리펩티드 ACP31 (도 27a), ACP125 (도 27b), ACP126 (도 27c)이 B16-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 활성임을 도시하는 일련의 그래프이다.
도 28a-28n은 B16 IFNγ 리포터 검정에서 ACP56 (도 28a), ACP57 (도 28b), ACP58 (도 28c), ACP59 (도 28d), ACP60 (도 28e), ACP61 + HSA (도 28f), ACP30 + HSA (도 28g), ACP73 (도 28h), ACP70 + HSA (도 28i), ACP71 (도 28j), ACP72 (도 28k), ACP 73 (도 28l), ACP74 (도 28m), 및 ACP75 (도 28n)의 활성을 묘사하는 일련의 그래프이다. 각각의 융합체는 컷팅 (정사각형) 및 미컷팅되었을 때 (원) 활성에 대해 테스트되었다.
도 29a-29b는 종양 이종이식 모델에서 ACP31 (마우스 IFNα1 융합 단백질) 및 ACP11 (인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질)을 분석한 결과를 도시하는 2 개의 그래프이다. 도 29a는 33 μg의 ACP31 (원), 110 μg의 ACP31 (삼각형), 330 μg의 ACP31 (마름모꼴) 및 대조군으로서 1 μg의 뮤린 야생형 IFNα1 (점선, 정사각형) 및 10 μg의 mIFNα1 (점선, 작은 원)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 큰 열린 원으로 표시된다. 데이터는 ACP31로 처리된 마우스에서 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따라 종양 부피가 저하함을 도시한다. 도 29b는 17.5 μg의 ACP11 (정사각형), 175 μg의 ACP31 (삼각형), 525 μg의 ACP31 (원) 및 대조군으로서 2 μg의 ACP04 (점선, 삼각형) 및 10 μg의 ACP04 (점선, 마름모꼴)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 큰 열린 원으로 표시된다. 데이터는 ACP11 및 ACP04 (인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질) 둘 모두로 처리된 마우스에서 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따라 종양 부피가 저하함을 도시한다.
도 30a-30f는 각각 비히클 단독 (도 30a), 2 μg의 ACP04 (도 30b), 10 μg의 ACP04 (도 30C), 17.5 μg의 ACP11 (도 30D), 175 μg의 ACP1 1 (도 30e), 및 525 μg의 ACP11 (도 30f)로 처리된 마우스에서 마우스 이종이식 종양 모델에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시하는 일련의 스파게티 플롯이다. 각각의 라인은 단일 마우스를 나타낸다.
도 31a-31c는 종양 이종이식 모델에서 ACP16 및 ACP124를 분석한 결과를 도시하는 3 개의 그래프이다. 도 31a는 4.4 μg의 ACP16 (정사각형), 17 μg의 ACP16 (삼각형), 70 μg의 ACP16 (하향 삼각형), 232 μg의 ACP16 (어두운 원) 및 비교기로서 12 μg의 야생형 IL-2 (점선, 삼각형) 및 36 μg의 야생형 IL-2 (점선, 마름모꼴로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 큰 열린 원으로 표시된다. 데이터는 더 고농도에서 ACP16으로 처리된 마우스에서 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따라 종양 부피가 저하함을 도시한다. 도 31b는 17 μg의 ACP124 (정사각형), 70 μg의 ACP124 (삼각형), 230 μg의 ACP124 (하향 삼각형) 및 700 μg의 ACP124로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 큰 열린 원으로 표시된다. 도 31c는 17 μg의 ACP16 (삼각형), 70 μg의 ACP16 (원), 232 μg의 ACP16 (어두운 원), 및 비교기로서 17 μg의 ACP124 (점선, 삼각형), 70 μg의 ACP124 (점선, 마름모꼴), 230 μg의 ACP124 (점선, 마름모꼴)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 어두운 하향 삼각형으로 표시된다. 데이터는 ACP16으로 처리되었지만 ACP124로는 처리되지 않은 마우스에서 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따라 종양 부피가 저하함을 도시한다.
도 32a-32b는 도 31에 도시된 데이터에 상응하는 MC38 마우스 이종이식 모델에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 스파게티 플롯이다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스이다.
도 33은 대조군 마우스 (열린 원) 및 AP16-처리된 마우스 (정사각형)에서 종양 성장을 나타내는 마우스 이종이식 모델에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시하는 그래프이다.
도 34a-34d는 절단가능한 융합 단백질로 처리한 후 시간 경과에 따른 마우스의 생존을 도시하는 일련의 생존 플롯이다. 도 34a는 비히클 단독 (회색 선), 17 μg의 ACP16 (진한 선) 및 17 μg의 ACP124 (점선)로 처리된 마우스에 대한 데이터를 도시한다. 도 34b는 비히클 단독 (회색 선), 70 μg의 ACP16 (진한 선) 및 70 μg의 ACP124 (점선)로 처리된 마우스에 대한 데이터를 도시한다. 도 34c는 비히클 단독 (회색 선), 232 μg의 ACP16 (진한 선) 및 230 μg의 ACP124 (점선)로 처리된 마우스에 대한 데이터를 도시한다. 도 34d는 비히클 단독 (회색 선), 232 μg의 ACP16 (진한 선) 및 700 μg의 ACP124 (점선)로 처리된 마우스에 대한 데이터를 도시한다.
도 35는 MC38 마우스 이종이식 모델에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 스파게티 플롯이다. 모든 마우스 그룹에 APC132의 최고 3 회의 용량을 제외하고 총 4 회의 용량을 제공하였으며, 여기서 치명적인 독성을 1 주/2 회의 용량 후에 검출하였다. 비히클 단독 (상단), 17, 55, 70 및 230 μg의 ACP16 (상단 전체 행), 9, 28, 36 및 119 μg의 ACP132 (가운데 전체 행) 및 13, 42, 54 및 177 μg의 ACP21 (하단 전체 행)이 도시된다. 플롯의 각각의 선은 개별 동물을 나타낸다.
도 36a-36h는 HEK-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 36a-36h는 인간 IFNα 융합 단백질과 대조군 (인간 IFNα)의 비교에서 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 (인간 IFNα)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 결과는 IFNα 융합 단백질이 활성이고 유도성임을 확인한다. 도 36a-36h는 또한 각각의 IFNα 융합 단백질에 대한 단백질 절단 검정의 결과를 묘사한다. 각각의 IFNα 융합 단백질은 절단된 형태 및 절단되지 않은 형태 둘 모두의 SDS-PAGE 겔에서 실행되었다. 겔에서 볼 수 있는 바와 같이, 절단이 완료되었다.
도 37a-37d는 HEK-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 37a-37b는 마우스 IFNβ 융합 단백질과 대조군 (마우스 IFNβ)의 비교에서 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 도 37c-37d는 인간 IFNβ 융합 단백질과 대조군 (인간 IFNβ)의 비교에서 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNβ 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNβ 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 결과는 IFNβ 융합 단백질이 활성이고 유도성임을 확인한다.
도 38a-38c는 인간 PBMC 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 38a-38c는 인간 IFNα 융합 단백질과 대조군 (인간 IFNα)의 비교에서 IFNα 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 인간 IFNα의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. CXCL-10 (IP-10)의 정량화에 기반하여 분석을 수행하였다. 결과는 IFNα 융합 단백질이 활성이고 유도성임을 확인한다.
도 39a-39g는 동계 MC38 마우스 종양 모델에서 IFN 융합 단백질을 분석한 결과이다. 도 39a는 369 μg의 WW0610 (정사각형), 553 μg의 WW0610 (아래쪽 삼각형), 830 μg의 WW0610 (위쪽 삼각형) 및 1,245 μg의 WW0610 (원)으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다. 도 39b는 1,231 μg의 WW0815 (정사각형), 1,845 μg의 WW0815 (아래쪽 삼각형), 2,770 μg의 WW0815 (위쪽 삼각형) 및 4,154 μg의 WW0815 (원)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다. 도 39c는 4.6 μg의 WW0644 (정사각형), 9.3 μg의 WW0644 (아래쪽 삼각형), 19 μg의 WW0644 (위쪽 삼각형) 및 37 μg의 WW0644 (원)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다. 도 39d는 31 μg의 WW0816 (정사각형), 62 μg의 WW0816 (아래쪽 삼각형), 123 μg의 WW0816 (위쪽 삼각형) 및 247 μg의 WW0816 (원)으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다. 도 39e는 110 μg의 WW0609 (정사각형), 830 μg의 WW0609 (아래쪽 삼각형) 및 1,320 μg의 WW0609 (위쪽 삼각형)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 도 39f는 110 μg의 WW0610 (정사각형), 830 μg의 WW0610 (아래쪽 삼각형) 및 1,320 μg의 WW0610 (위쪽 삼각형)으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 도 39g는 0.3 μg의 WW0643 (정사각형), 1.5 μg의 WW0643 (아래쪽 삼각형), 7.5 μg의 WW0643 (위쪽 삼각형) 및 37.5 μg의 WW0643 (마름모꼴)으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다.
도 40a-40g는 도 39a-39g의 데이터에 상응하는 MC38 이종이식 모델에서 융합 단백질의 활성을 보여주는 일련의 스파이더 플롯을 도시한다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피이다.
도 41a-41g는 도 39a-39g의 IFN 융합 단백질로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 체중 퍼센트를 도시한다.
도 42a-42e는 B16 IFN 리포터 검정의 결과를 도시한다. 관심있는 유도성 인터페론 작제물을 절단 전후에 테스트하였다. 관련 야생형 IFN을 대조군으로서 테스트하였다.
도 43은 ACP16, ACP10, ACP11의 결합 데이터를 도시한다.
도 44a-44d는 사이토카인 융합 단백질 작제물 ACP243, ACP244, ACP243, ACP244, 및 ACP247의 활성을 묘사한다.
도 45는 비히클, IL-12, ACP11 또는 ACP10으로 처리하는 동안에 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주는 일련의 스파이더 플롯을 도시한다.
도 46a-46d, 47a-47d, 48a, A8b, A9a-49i, 50a, 50b 및 51a-51c는 사이토카인 융합 단백질 작제물로 처리된 마우스에 대한 데이터 (종양 부피 및/또는 체중)를 도시한다.
도 52a-52n, 53a 및 53b는 사이토카인 융합 단백질 작제물의 활성을 묘사한다.
도 54a-54n은 컷팅된 단백질, 미컷팅된 단백질 및 대조군으로서 IL2를 비교한 증식 검정의 결과를 도시한다.
도 55a-55n은 프로테아제 절단이 있거나 없는 작제물의 활성을 비교한 Hek블루 IL2 리포터 검정의 결과를 도시하며; IL-2는 대조군으로서 포함된다.
도 56, 57a-57d, 58, 59a-59z는 사이토카인 융합 단백질 작제물의 활성을 묘사한다.
도 60a-60g는 도 41a-41g에 도시된 데이터에 상응하는 MC38 마우스 이종이식 모델에서 체중에 대한 IFN 융합 단백질의 영향을 나타내는 일련의 스파이더 플롯을 도시한다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스에 대한 시간 경과에 따른 체중이다.
도 61a-61b는 B16-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 61a는 알부민의 존재 및 부재 하에 작제물 WW0609에 대한 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 도 61b는 알부민의 존재 및 부재 하에 작제물 WW0643에 대한 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 (마우스 IFNα)의 활동을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다.
도 2a-2l은 IL-2 루시퍼라제 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 닫힌 정사각형은 미컷팅된 IL-2 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 열린 정사각형은 컷팅된 IL-2 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 (인간 IL-2)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값은 표 (인간 IL-2)에 도시된다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 테스트된 및 묘사된 작제물은 WW0521/WW0556 (도 2a), WW0521/WW0524 (도 2b), WW0521/WW0523 (도 2c), WW0520/WW0524 (도 2d), WW0517 (도 2e), WW0516 (도 2f), WW0417 (도 2g), WW0317 (도 2h), WW0317 (도 2i), 및 WW0520/WW0523 (도 2j), WW0621/WW0523 (도 2k), WW0048 (도 2l)을 포함한다.
도 3a-3j는 IL-2 T-아세포 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 정사각형은 미컷팅된 IL-2 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 인간 IL-2의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 작제물 테스트 및 묘사된 작제물은 WW0317 (도 3a), WW0516 (도 3b), WW0354 (도 3c), WW0517 (도 3d), WW0621/0523 (도 3e), WW0521/524 (도 3f), WW0520/0523 (도 3g), WW0729/523 (도 3h) 및 WW0735/523 (도 31), WW0520/524 (도 3j)를 포함한다.
도 4a-4g는 WW0475, WW0520/0523, WW0548/0524, WW0548/0556, WW0517, WW0621/0523 및 WW0619를 분석한 결과를 도시하는 그래프이다. 동계 MC38 마우스 종양 모델에서 IL-2 융합 단백질. 각각의 그래프는 표시된 바와 같이 각각의 융합 단백질의 상이한 용량으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피 (평균+/- SEM)를 도시한다. 데이터는 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따른 종양 부피가 저하함을 도시한다.
도 5a-5c는 도 4a-4g에 도시된 데이터에 상응하는 MC38 마우스 동계 모델에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 스파이더 플롯이다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피이다. 도 5a는 비히클 처리 및 융합 단백질 WW0517 및 WW0520/523에 상응하는 데이터를 함유한다. 도 5b는 융합 단백질 WW0548/0524, WW0548/0556 및 WW0475를 이용한 처리에 상응하는 데이터를 함유한다. 도 5c는 융합 단백질 WW0619 및 WW0621/0523을 이용한 처리에 상응하는 데이터를 함유한다.
도 6a-6c는 도 5a-5c에 도시된 데이터에 상응하는 MC38 마우스 동계 모델에서 체중에 대한 융합 단백질의 영향을 도시하는 일련의 스파이더 플롯이다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스의 시간 경과에 따른 체중이다. 도 6a는 비히클 처리 및 융합 단백질 WW0517 및 WW0520/523에 상응하는 데이터를 함유한다. 도 6b는 융합 단백질 WW0548/0524, WW0548/0556 및 WW0475를 이용한 처리에 상응하는 데이터를 함유한다. 도 6c는 융합 단백질 WW0619 및 WW0621/0523을 이용한 처리에 상응하는 데이터를 함유한다.
도 7a-7q는 HEK블루 IL-12 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 7a-7q는 인간 p40/뮤린 p35 IL-12 또는 인간 IL-12 융합 단백질과 키메라 IL-12 (마우스 p35/인간 p40) 또는 재조합 인간 IL-12 (대조군)의 비교에서 IL-12/STAT4 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다.
도 8a-8d는 IL 12 T-아세포 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 8a-8d는 인간 p40/뮤린 p35 IL12 또는 인간 IL12 융합 단백질과 대조군, 키메라 IL-12 (인간 p40/뮤린 p35 IL12) 또는 재조합 인간 IL12의 비교에서 IL-12 시그널링의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 키메라 IL-12 또는 재조합 인간 IL-12의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다.
도 9a-9c는 IL-12 루시퍼라제 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 9a-9b는 인간 p40/뮤린 p35 IL-12 융합 단백질과 재조합 인간 IL-12 (대조군)의 비교에서 IL-12 시그널링의 활성화를 묘사한다. 도 9c는 인간 IL-12 (인간 p40/인간 p35 IL-12) 융합 단백질과 재조합 인간 IL12의 비교에서 IL-12 시그널링의 활성화를 묘사한다. 닫힌 정사각형은 미컷팅된 IL-12 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 열린 정사각형은 컷팅된 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다.
도 10a-10j는 B16-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 10a-10j는 마우스 IFNα 융합 단백질과 마우스 IFNα (대조군)의 비교에서 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 (마우스 IFNα)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 도 10a-10j는 또한 각각의 IFNα 융합 단백질에 대한 단백질 절단 검정의 결과를 묘사한다. 각각의 IFNα 융합 단백질은 절단된 형태 및 절단되지 않은 형태 둘 모두의 SDS-PAGE 겔에서 실행되었다. 겔에서 볼 수 있는 바와 같이, 절단이 완료되었다.
도 11a-11b는 프로테아제 절단 전후에 인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질에 대해 수행된 HEK-블루 IL-12 리포터 검정의 결과를 묘사하는 그래프이다. 작제물 ACP35 (도 11a) 및 ACP34 (도 11b)를 테스트하였다. 시약 QUANTI-블루® (InvivoGen)를 사용하여 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성의 정량화에 기반하여 분석을 수행하였다. 결과는 IL12 단백질 융합 단백질이 활성임을 확인한다.
도 12a-12f는 MMP9에 의한 절단 전후의 4 개의 IL-12 융합 단백질의 HEK-블루 검정의 결과를 묘사하는 일련의 그래프를 도시한다. 시약 QUANTI-블루 (InvivoGen)를 사용하여 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성의 정량화에 기반하여 분석을 수행하였다. 데이터는 전체 융합 단백질에서보다 절단된 IL12에서 더 큰 활성을 도시한다. 테스트된 작제물은 ACP06 (도 12a), ACP07 (도 12c), ACP08 (도 12b), ACP09 (도 12d), ACP10 (도 12e), ACP11 (도 12f)이었다.
도 13은 단백질 절단 검정의 결과를 도시한다. 융합 단백질 ACP11은 절단된 형태 및 절단되지 않은 형태 둘 모두의 SDS-PAGE 겔에서 실행되었다. 겔에서 볼 수 있는 바와 같이, 절단이 완료되었다.
도 14는 유도성 사이토카인 단백질의 비-제한적인 예를 묘사하는 개략도이며, 여기서 작제물은 사이토카인의 2 개의 서브유닛 사이에 부착된 링커의 프로테아제 절단시 활성화된다.
도 15a-15d는 프로테아제 절단 전후에 인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질에 대해 수행된 HEK-블루 검정으로부터의 결과를 묘사하는 그래프이다. 결과는 IL12 단백질 융합 단백질이 활성임을 확인한다. 각각의 증식 검정은 HSA와 함께 또는 HSA 없이 수행되었다.
도 16a-16f는 WEHI279 세포 생존 검정을 사용하여 마우스 IFNγ 대조군의 활성과 비교한 예시적인 IFNγ 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 각각의 검정은 HSA를 함유하거나 (+HSA) HSA를 함유하지 않는 (-HSA) 배지로 수행되었다. 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더를 포함하고, 융합 단백질의 절단되지 않은 버전 및 MMP9 프로테아제 절단된 버전 둘 모두가 각각의 검정에 사용되었다.
도 17a-17f는 B16 리포터 검정을 사용한 마우스 IFNγ 대조군의 활성과 비교한 예시적인 IFNγ 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 각각의 검정은 HSA를 함유하거나 (+HSA) HSA를 함유하지 않는 (-HSA) 배지로 수행되었다. 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더를 포함하고, 융합 단백질의 절단되지 않은 버전 및 MMP9 프로테아제 절단된 버전 둘 모두가 각각의 검정에 사용되었다.
도 18a-18b는 실시예 2에 기재된 바와 같이, 단백질 절단 검정의 결과를 도시한다. 2 개의 작제물, ACP31 (IFN-α 융합 단백질; 도 18a) 및 ACP55 (IFN-γ 융합 단백질; 18b)는 절단된 형태 및 절단되지 않은 형태 둘 모두의 SDS-PAGE 겔 상에서 실행되었다. 겔에서 볼 수 있는 바와 같이, 절단이 완료되었다.
도 19a-19b는 B16 리포터 검정을 사용한 프로테아제 절단 전후의 예시적인 IFNγ 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프 (도 19a 및 19b)이다. 각각의 검정은 HSA를 함유하는 배양 배지로 수행되었으며, 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더를 포함한다. 융합 단백질의 절단되지 않은 버전 및 MMP9 프로테아제 절단된 버전 둘 모두가 각각의 검정에 사용되었다.
도 20a-20b는 B16 리포터 검정을 사용한 절단 전후의 예시적인 IFNα 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프 (도 20a 및 도 20b)이다. 각각의 검정은 HSA를 함유하는 배지로 수행되었으며, 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더를 포함한다. 융합 단백질의 절단되지 않은 버전 및 MMP9 프로테아제 절단된 버전 둘 모두가 각각의 검정에 사용되었다.
도 21a-21d는 MC38 세포주를 사용한 종양 성장 연구의 결과를 묘사하는 일련의 그래프이다. 도 21a-c는 상이한 투약 수준 및 일정 (ug=마이크로그램, BID=1 일 2 회, BIW=주 2 회, QW=매주)을 사용하여 복강내 (IP) 주사될 때 종양 성장에 대한 IFNγ 및 IFNγ 융합 단백질의 효과를 도시한다. 도 21d는 종양 성장에 대한 IFNγ 및 IL-2의 종양내 (IT) 주사의 효과를 도시한다.
도 22a-22b는 B16 리포터 검정을 사용한 절단되지 않은 융합 단백질의 활성과 비교하여 MMP9 프로테아제에 의해 절단된 예시적인 IFNγ 융합 단백질 (ACP51 (도 22a) 및 ACP52 (도 22b))의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 각각의 융합 단백질은 항-HSA 바인더 및 종양 표적화 도메인을 포함한다.
도 23a-23b는 B16 리포터 검정을 사용한 절단되지 않은 융합 단백질의 활성과 비교하여 MMP9 프로테아제에 의해 절단된 예시적인 IFNγ 융합 단백질 (ACP53 및 ACP54)의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 각각의 융합 단백질은 알부민에 직접 융합된 IFNγ를 포함한다.
도 24a-24d는 IL-2 융합 단백질 및 재조합 인간 IL2 (Rec hIL-2)에 대해 수행된 HEK-블루 IL-2 리포터 검정으로부터의 결과를 묘사하는 그래프이다. 시약 QUANTI-블루 (InvivoGen)를 사용하여 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성의 정량화에 기반하여 분석을 수행하였다. 도 24a는 알부민이 있거나 없는 IL-2 작제물 ACP132 및 ACP 133의 결과를 도시한다. 도 24b는 절단된 및 절단되지 않은 IL-2 작제물 ACP 16의 결과를 도시한다. 절단된 및 절단되지 않은 형태의 ACP 16의 단백질 절단 검정의 결과를 또한 묘사한다. 도 24c는 절단된 및 절단되지 않은 형태의 IL-2 작제물 ACP 153의 결과를 도시한다. 단백질 절단 검정의 결과를 또한 묘사한다. 도 24d는 야생형 사이토카인, 무손상 융합 단백질, 및 프로테아제-절단된 융합 단백질을 사용한 HEK-블루 IL-2 검정으로부터의 결과를 예시한다.
도 25a 및 25b는 HSA의 존재 하의 HEK블루 IL-2 리포터 검정에서 ACP16 (도 25a) 및 ACP124 (도 25b)의 분석을 도시하는 2 개의 그래프이다. 원은 미컷팅된 폴리펩티드의 활성을 묘사하고; 정사각형은 컷팅된 폴리펩티드의 활성을 묘사한다. 도 25c는 CTLL-2 증식 검정의 결과를 도시하는 그래프이다. CTLL2 세포 (ATCC)를 40 mg/ml의 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 500,000 개의 세포/웰의 농도로 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 활성화가능한 hIL2의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 ACP 16의 활성을 테스트하였다. 절단된 활성화가능한 hIL2는 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성되었다. CellTiter-Glo (Promega) 발광-기반 세포 생존력 검정을 사용하여 세포 활성을 판정하였다. 원은 무손상 융합 단백질을 묘사하고, 정사각형은 프로테아제-절단된 융합 단백질을 묘사한다.
도 26a-26c는 HEK블루 IL-12 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 26a는 ACP11 (인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질)과 ACP04 (음성 대조군)의 비교에서 IL-12/STAT4 활성화를 묘사한다. 도 26b는 ACP91 (키메라 IL-12 융합 단백질)의 분석을 도시하는 그래프이다. 정사각형은 미컷팅된 ACP91 폴리펩티드의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 폴리펩티드 (ACP91 + MMP9)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 도 26c는 ACP136 (키메라 IL-12 융합 단백질)의 분석을 도시하는 그래프이다. 정사각형은 미컷팅된 ACP136 폴리펩티드의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 폴리펩티드 (ACP136 + MMP9)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표 삽입물에 도시된다.
도 27a-27f는 절단된 마우스 IFNα1 폴리펩티드 ACP31 (도 27a), ACP125 (도 27b), ACP126 (도 27c)이 B16-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 활성임을 도시하는 일련의 그래프이다.
도 28a-28n은 B16 IFNγ 리포터 검정에서 ACP56 (도 28a), ACP57 (도 28b), ACP58 (도 28c), ACP59 (도 28d), ACP60 (도 28e), ACP61 + HSA (도 28f), ACP30 + HSA (도 28g), ACP73 (도 28h), ACP70 + HSA (도 28i), ACP71 (도 28j), ACP72 (도 28k), ACP 73 (도 28l), ACP74 (도 28m), 및 ACP75 (도 28n)의 활성을 묘사하는 일련의 그래프이다. 각각의 융합체는 컷팅 (정사각형) 및 미컷팅되었을 때 (원) 활성에 대해 테스트되었다.
도 29a-29b는 종양 이종이식 모델에서 ACP31 (마우스 IFNα1 융합 단백질) 및 ACP11 (인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질)을 분석한 결과를 도시하는 2 개의 그래프이다. 도 29a는 33 μg의 ACP31 (원), 110 μg의 ACP31 (삼각형), 330 μg의 ACP31 (마름모꼴) 및 대조군으로서 1 μg의 뮤린 야생형 IFNα1 (점선, 정사각형) 및 10 μg의 mIFNα1 (점선, 작은 원)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 큰 열린 원으로 표시된다. 데이터는 ACP31로 처리된 마우스에서 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따라 종양 부피가 저하함을 도시한다. 도 29b는 17.5 μg의 ACP11 (정사각형), 175 μg의 ACP31 (삼각형), 525 μg의 ACP31 (원) 및 대조군으로서 2 μg의 ACP04 (점선, 삼각형) 및 10 μg의 ACP04 (점선, 마름모꼴)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 큰 열린 원으로 표시된다. 데이터는 ACP11 및 ACP04 (인간 p40/뮤린 p35 IL12 융합 단백질) 둘 모두로 처리된 마우스에서 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따라 종양 부피가 저하함을 도시한다.
도 30a-30f는 각각 비히클 단독 (도 30a), 2 μg의 ACP04 (도 30b), 10 μg의 ACP04 (도 30C), 17.5 μg의 ACP11 (도 30D), 175 μg의 ACP1 1 (도 30e), 및 525 μg의 ACP11 (도 30f)로 처리된 마우스에서 마우스 이종이식 종양 모델에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시하는 일련의 스파게티 플롯이다. 각각의 라인은 단일 마우스를 나타낸다.
도 31a-31c는 종양 이종이식 모델에서 ACP16 및 ACP124를 분석한 결과를 도시하는 3 개의 그래프이다. 도 31a는 4.4 μg의 ACP16 (정사각형), 17 μg의 ACP16 (삼각형), 70 μg의 ACP16 (하향 삼각형), 232 μg의 ACP16 (어두운 원) 및 비교기로서 12 μg의 야생형 IL-2 (점선, 삼각형) 및 36 μg의 야생형 IL-2 (점선, 마름모꼴로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 큰 열린 원으로 표시된다. 데이터는 더 고농도에서 ACP16으로 처리된 마우스에서 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따라 종양 부피가 저하함을 도시한다. 도 31b는 17 μg의 ACP124 (정사각형), 70 μg의 ACP124 (삼각형), 230 μg의 ACP124 (하향 삼각형) 및 700 μg의 ACP124로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 큰 열린 원으로 표시된다. 도 31c는 17 μg의 ACP16 (삼각형), 70 μg의 ACP16 (원), 232 μg의 ACP16 (어두운 원), 및 비교기로서 17 μg의 ACP124 (점선, 삼각형), 70 μg의 ACP124 (점선, 마름모꼴), 230 μg의 ACP124 (점선, 마름모꼴)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 어두운 하향 삼각형으로 표시된다. 데이터는 ACP16으로 처리되었지만 ACP124로는 처리되지 않은 마우스에서 용량-의존적 방식으로 시간 경과에 따라 종양 부피가 저하함을 도시한다.
도 32a-32b는 도 31에 도시된 데이터에 상응하는 MC38 마우스 이종이식 모델에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 스파게티 플롯이다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스이다.
도 33은 대조군 마우스 (열린 원) 및 AP16-처리된 마우스 (정사각형)에서 종양 성장을 나타내는 마우스 이종이식 모델에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시하는 그래프이다.
도 34a-34d는 절단가능한 융합 단백질로 처리한 후 시간 경과에 따른 마우스의 생존을 도시하는 일련의 생존 플롯이다. 도 34a는 비히클 단독 (회색 선), 17 μg의 ACP16 (진한 선) 및 17 μg의 ACP124 (점선)로 처리된 마우스에 대한 데이터를 도시한다. 도 34b는 비히클 단독 (회색 선), 70 μg의 ACP16 (진한 선) 및 70 μg의 ACP124 (점선)로 처리된 마우스에 대한 데이터를 도시한다. 도 34c는 비히클 단독 (회색 선), 232 μg의 ACP16 (진한 선) 및 230 μg의 ACP124 (점선)로 처리된 마우스에 대한 데이터를 도시한다. 도 34d는 비히클 단독 (회색 선), 232 μg의 ACP16 (진한 선) 및 700 μg의 ACP124 (점선)로 처리된 마우스에 대한 데이터를 도시한다.
도 35는 MC38 마우스 이종이식 모델에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 스파게티 플롯이다. 모든 마우스 그룹에 APC132의 최고 3 회의 용량을 제외하고 총 4 회의 용량을 제공하였으며, 여기서 치명적인 독성을 1 주/2 회의 용량 후에 검출하였다. 비히클 단독 (상단), 17, 55, 70 및 230 μg의 ACP16 (상단 전체 행), 9, 28, 36 및 119 μg의 ACP132 (가운데 전체 행) 및 13, 42, 54 및 177 μg의 ACP21 (하단 전체 행)이 도시된다. 플롯의 각각의 선은 개별 동물을 나타낸다.
도 36a-36h는 HEK-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 36a-36h는 인간 IFNα 융합 단백질과 대조군 (인간 IFNα)의 비교에서 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 (인간 IFNα)의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 결과는 IFNα 융합 단백질이 활성이고 유도성임을 확인한다. 도 36a-36h는 또한 각각의 IFNα 융합 단백질에 대한 단백질 절단 검정의 결과를 묘사한다. 각각의 IFNα 융합 단백질은 절단된 형태 및 절단되지 않은 형태 둘 모두의 SDS-PAGE 겔에서 실행되었다. 겔에서 볼 수 있는 바와 같이, 절단이 완료되었다.
도 37a-37d는 HEK-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 37a-37b는 마우스 IFNβ 융합 단백질과 대조군 (마우스 IFNβ)의 비교에서 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 도 37c-37d는 인간 IFNβ 융합 단백질과 대조군 (인간 IFNβ)의 비교에서 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNβ 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNβ 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. 결과는 IFNβ 융합 단백질이 활성이고 유도성임을 확인한다.
도 38a-38c는 인간 PBMC 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 38a-38c는 인간 IFNα 융합 단백질과 대조군 (인간 IFNα)의 비교에서 IFNα 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 인간 IFNα의 활성을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다. CXCL-10 (IP-10)의 정량화에 기반하여 분석을 수행하였다. 결과는 IFNα 융합 단백질이 활성이고 유도성임을 확인한다.
도 39a-39g는 동계 MC38 마우스 종양 모델에서 IFN 융합 단백질을 분석한 결과이다. 도 39a는 369 μg의 WW0610 (정사각형), 553 μg의 WW0610 (아래쪽 삼각형), 830 μg의 WW0610 (위쪽 삼각형) 및 1,245 μg의 WW0610 (원)으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다. 도 39b는 1,231 μg의 WW0815 (정사각형), 1,845 μg의 WW0815 (아래쪽 삼각형), 2,770 μg의 WW0815 (위쪽 삼각형) 및 4,154 μg의 WW0815 (원)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다. 도 39c는 4.6 μg의 WW0644 (정사각형), 9.3 μg의 WW0644 (아래쪽 삼각형), 19 μg의 WW0644 (위쪽 삼각형) 및 37 μg의 WW0644 (원)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다. 도 39d는 31 μg의 WW0816 (정사각형), 62 μg의 WW0816 (아래쪽 삼각형), 123 μg의 WW0816 (위쪽 삼각형) 및 247 μg의 WW0816 (원)으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다. 도 39e는 110 μg의 WW0609 (정사각형), 830 μg의 WW0609 (아래쪽 삼각형) 및 1,320 μg의 WW0609 (위쪽 삼각형)로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 도 39f는 110 μg의 WW0610 (정사각형), 830 μg의 WW0610 (아래쪽 삼각형) 및 1,320 μg의 WW0610 (위쪽 삼각형)으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 도 39g는 0.3 μg의 WW0643 (정사각형), 1.5 μg의 WW0643 (아래쪽 삼각형), 7.5 μg의 WW0643 (위쪽 삼각형) 및 37.5 μg의 WW0643 (마름모꼴)으로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 종양 부피를 도시한다. 비히클 단독은 흑색 원으로 표시된다.
도 40a-40g는 도 39a-39g의 데이터에 상응하는 MC38 이종이식 모델에서 융합 단백질의 활성을 보여주는 일련의 스파이더 플롯을 도시한다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피이다.
도 41a-41g는 도 39a-39g의 IFN 융합 단백질로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 평균값 체중 퍼센트를 도시한다.
도 42a-42e는 B16 IFN 리포터 검정의 결과를 도시한다. 관심있는 유도성 인터페론 작제물을 절단 전후에 테스트하였다. 관련 야생형 IFN을 대조군으로서 테스트하였다.
도 43은 ACP16, ACP10, ACP11의 결합 데이터를 도시한다.
도 44a-44d는 사이토카인 융합 단백질 작제물 ACP243, ACP244, ACP243, ACP244, 및 ACP247의 활성을 묘사한다.
도 45는 비히클, IL-12, ACP11 또는 ACP10으로 처리하는 동안에 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주는 일련의 스파이더 플롯을 도시한다.
도 46a-46d, 47a-47d, 48a, A8b, A9a-49i, 50a, 50b 및 51a-51c는 사이토카인 융합 단백질 작제물로 처리된 마우스에 대한 데이터 (종양 부피 및/또는 체중)를 도시한다.
도 52a-52n, 53a 및 53b는 사이토카인 융합 단백질 작제물의 활성을 묘사한다.
도 54a-54n은 컷팅된 단백질, 미컷팅된 단백질 및 대조군으로서 IL2를 비교한 증식 검정의 결과를 도시한다.
도 55a-55n은 프로테아제 절단이 있거나 없는 작제물의 활성을 비교한 Hek블루 IL2 리포터 검정의 결과를 도시하며; IL-2는 대조군으로서 포함된다.
도 56, 57a-57d, 58, 59a-59z는 사이토카인 융합 단백질 작제물의 활성을 묘사한다.
도 60a-60g는 도 41a-41g에 도시된 데이터에 상응하는 MC38 마우스 이종이식 모델에서 체중에 대한 IFN 융합 단백질의 영향을 나타내는 일련의 스파이더 플롯을 도시한다. 플롯의 각각의 선은 단일 마우스에 대한 시간 경과에 따른 체중이다.
도 61a-61b는 B16-블루 IFN-α/β 리포터 검정에서 융합 단백질의 활성을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 61a는 알부민의 존재 및 부재 하에 작제물 WW0609에 대한 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 도 61b는 알부민의 존재 및 부재 하에 작제물 WW0643에 대한 IFN-α/β 경로의 활성화를 묘사한다. 정사각형은 미컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (무손상)의 활성을 묘사하고, 삼각형은 컷팅된 IFNα 폴리펩티드 (절단된)의 활성을 묘사한다. 원은 대조군 (마우스 IFNα)의 활동을 묘사한다. 각각에 대한 EC50 값이 표에 도시된다.
본원은 유도성 사이토카인을 포함하는 작제물을 조작하고 사용하기 위한 방법 및 조성물을 개시한다. 사이토카인은 이들을 종양학에 대한 유망한 치료제로 간주되도록 하는 강력한 면역 작용제이다. 그러나, 사이토카인은 매우 좁은 치료적 윈도우를 갖는 것으로 판명되었다. 사이토카인은 짧은 혈청 반감기를 가지며, 또한 매우 강력한 것으로 간주된다. 결과적으로, 사이토카인의 치료적 투여는 바람직하지 않은 전신 효과 및 독성을 생산하였다. 이들은 사이토카인 작용의 의도된 부위 (예컨대, 종양)에서 원하는 수준의 사이토카인을 달성하기 위해 다량의 사이토카인을 투여할 필요성으로 인해 악화되었다. 불행히도, 사이토카인의 생물학 및 이들의 활성을 효과적으로 표적화 및 제어하는 것에 대한 불능으로 인해, 사이토카인은 종양의 치료에서 기대하던 임상적 이점을 달성하지 못하였다.
본원은 종양학에서 사이토카인의 임상적 사용을 심각하게 제한하는 독성 및 짧은 반감기 문제를 극복하는 융합 단백질을 개시한다. 융합 단백질은 수용체 작용제 활성을 갖는 사이토카인 폴리펩티드를 함유한다. 그러나, 융합 단백질의 맥락에서, 사이토카인 수용체 작용제 활성이 약독화되고, 순환 반감기가 연장된다. 융합 단백질은 원하는 사이토카인 활성 부위 (예컨대, 종양)와 연관된 프로테아제에 의해 절단되는 프로테아제 절단 부위를 포함하며, 전형적으로 원하는 활성의 부위에서 풍부하거나 선택적으로 존재한다. 따라서, 융합 단백질은 원하는 활성 부위, 예컨대, 종양 미세환경으로 사이토카인 활성을 실질적으로 제한하기 위해 원하는 활성 부위에서 우선적으로 (또는 선택적으로) 및 효율적으로 절단된다. 원하는 활성 부위, 예컨대, 종양 미세환경에서 프로테아제 절단은 융합 단백질보다 사이토카인 수용체 작용제로서 훨씬 더 활성인 (전형적으로 융합 단백질보다 적어도 약 100 배 더 활성인) 융합 단백질로부터 사이토카인의 형태를 방출한다. 융합 단백질의 절단시 방출되는 사이토카인의 형태는 전형적으로 짧은 반감기를 가지며, 이는 종종 자연 발생 사이토카인의 반감기와 실질적으로 유사하여 사이토카인 활성을 종양 미세환경에 추가로 제한한다. 융합 단백질의 반감기가 연장되더라도, 순환하는 융합 단백질이 약독화되어 활성 사이토카인이 종양 미세환경에 표적화되기 때문에 독성이 극적으로 감소하거나 제거된다. 본원에 기재된 융합 단백질은 처음으로 사이토카인의 효과적인 치료적 용량을 투여하여 종양 미세환경에 실질적으로 제한된 사이토카인의 활성으로 종양을 치료할 수 있게 하고, 사이토카인의 원치않은 전신 효과 및 독성을 극적으로 감소시키거나 제거한다.
본원에 개시된 융합 단백질은 전형적으로 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D], 임의로 반감기 연장 모이어티 [H], 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커를 포함한다. 사이토카인 폴리펩티드 및 차단 모이어티 및 존재하는 경우 임의적 반감기 연장 요소는 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고, 융합 폴리펩티드는 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 예컨대, 융합 폴리펩티드의 사이토카인-수용체 활성화 활성은 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생산되는 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 폴리펩티드의 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적다. 일부 바람직한 융합 폴리펩티드는 하기 화학식 (I)-(VI) 중 하나이며:
[A]-[L1]-[H]-[L2]-[D] (I);
[D]-[L2]-[H]-[L1]-[A] (II);
[A]-[L1]-[D]-[L2]-[H] (III);
[H]-[L2]-[D]-[L1]-[A] (IV);
[H]-[L1]-[A]-[L2']-[D] (V);
[D]-[L1]-[A]-[L2']-[H] (VI);
여기서 [A]는 사이토카인 폴리펩티드이고, [D]는 차단 모이어티이고, [H]는 반감기 연장 모이어티이고, [L1]은 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이고, [L2]는 임의로 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이며, [L2']은 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이다. [L1] 및 [L2] 또는 [L1] 및 [L2']은 원하는 바와 같이 동일한 또는 상이한 아미노산 서열 및 또는 프로테아제-절단 부위 (L2가 프로테아제-절단가능한 경우)를 가질 수 있다.
본 개시내용은 추가로 유도성 융합 단백질 및 추가적인 치료제, 뿐만 아니라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 및 이러한 융합 단백질을 제조하기 위한 재조합 발현 벡터 및 숙주 셀(sell)을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한 본원은 질환, 병태 및 장애의 치료에 개시된 융합 단백질을 사용하는 방법을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 기타 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에 정의되고, 본원에서 이러한 정의의 포함은 반드시 당업계에서 일반적으로 이해되는 것과의 상이함을 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기재된 또는 참조된 기술 및 절차는 일반적으로 잘 이해되며, 당업자에 의해 통상적인 방법론, 예컨대, 예를 들어, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed. (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY에 기재된 널리 활용되는 분자 클로닝 방법론을 사용하여 일반적으로 사용된다. 적절한 경우, 상업적으로 이용가능한 키트 및 시약의 사용을 포함하는 절차는 달리 언급하지 않는 한 일반적으로 제조자-정의된 프로토콜 및 조건에 따라 수행된다.
"사이토카인"은 특히 면역계의 세포에 의해 분비되고 면역계의 조정제인 면역조절 단백질 (예컨대, 인터류킨 또는 인터페론)의 클래스 중 임의의 것을 지칭하는 잘 알려진 기술 용어이다. 본원에 개시된 융합 단백질에 사용될 수 있는 사이토카인 폴리펩티드는 형질전환 성장 인자, 예컨대, TGF-α 및 TGF-β (예컨대, TGF베타1, TGF베타2, TGF베타3); 인터페론, 예컨대, 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터페론-카파 및 인터페론-오메가; 인터류킨, 예컨대, IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21 및 IL-25; 종양 괴사 인자, 예컨대, 종양 괴사 인자 알파 및 림프독소; 케모카인 (예컨대, C-X-C 모티프 케모카인 10 (CXCL10), CCL19, CCL20, CCL21) 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CS), 뿐만 아니라 사이토카인에 대한 동족 수용체를 활성화하는 이러한 폴리펩티드의 단편 (즉, 전술한 것의 기능적 단편)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "케모카인"은 근처 반 응성 세포에서 지시된 주화성을 유도하는 능력을 갖는 작은 사이토카인의 패밀리 중 임의의 것을 지칭하는 기술 용어이다.
사이토카인은 빈번하게 단 몇 분 또는 몇 시간인 짧은 혈청 반감기를 갖는 것으로 잘 알려져 있다. 혈청 반감기를 연장하지만 수용체 작용제 활성을 보유하도록 의도된 변경된 아미노산 서열을 갖는 사이토카인의 형태조차도 전형적으로 또한 짧은 혈청 반감기를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "짧은-반감기 사이토카인"은 대상체의 혈청에서 순환하는 실질적으로 단기의 반감기, 예컨대, 10 분 미만, 15 분 미만, 30 분 미만, 60 분 미만, 90 분 미만, 120 분 미만, 240 분 미만 또는 480 분 미만인 혈청 반감기를 갖는 사이토카인을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 짧은 반감기 사이토카인은 대상체의 신체에서 통상의 반감기보다 더 긴 반감기를 달성하기 위해 이들의 서열이 변형되지 않은 사이토카인, 및 혈청 반감기를 연장하지만 수용체 작용제 활성을 보유하도록 의도된 변경된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 이 후자의 경우는 이종 단백질 도메인, 예컨대, 진정한 반감기 연장 요소, 예컨대, 혈청 알부민의 첨가를 포함하는 것을 의미하지 않는다.
"소르타제"는 표적 단백질 또는 펩티드에 임베딩되거나 말단에 부착된 카복실-말단 분류 신호를 인식하고 절단함으로써 단백질을 변형시키는 트랜스펩티다제이다. 소르타제 A는 표적 단백질 상의 Thr 및 Gly 잔기 사이의 LPXTG 모티프 (서열번호 442)(여기서 X는 임의의 표준 아미노산임)의 절단을 촉매하고, Thr 잔기의 효소 상의 활성 부위 Cys 잔기로의 일시적 부착으로 효소-티오아실 중간체를 형성한다. 트랜스펩티드화를 완료하고 펩티드-단량체 접합체를 생성하기 위해, N-말단 친핵성 그룹, 전형적으로 올리고글리신 모티프를 갖는 생체분자는 중간체를 공격하여, 소르타제 A를 대체하고 두 분자를 접합한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입체 차단제"는 다른 모이어티, 예컨대, 링커를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 사이토카인 폴리펩티드에, 예를 들어, 키메라 폴리펩티드 (융합 단백질)의 형태로 공유적으로 결합될 수 있지만, 그렇지 않으면 사이토카인 폴리펩티드에 공유적으로 결합하지 않는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 모이어티를 지칭한다. 입체 차단제는 예를 들어, 정전기, 소수성, 이온성 또는 수소 결합을 통해 사이토카인 폴리펩티드에 비-공유적으로 결합할 수 있다. 입체 차단제는 전형적으로 사이토카인 모이어티에 대한 이의 근접성 및 비교 크기로 인해 사이토카인 모이어티의 활성을 억제 또는 차단한다. 입체 차단제는 또한 큰 단백질 결합 파트너의 동원에 의해 차단할 수 있다. 이의 예는 혈청 알부민에 결합하는 항체이며; 항체 자체는 활성화 또는 결합을 자체적으로 차단할만큼 충분히 크거나 크지 않을 수 있지만, 알부민의 동원은 충분한 입체 차단을 허용한다.
본원에 사용되고 기재된 바와 같이, "반감기 연장 요소"는 예를 들어, (예컨대, 콩팥 여과 컷오프 초과가 되도록) 이의 크기, 형상, 유체역학적 반경, 전하, 또는 흡수, 생체분포, 대사 및 제거의 매개변수를 변경함으로써 혈청 반감기를 증가시키고 pK를 개선시키는 키메라 폴리펩티드의 일부이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성화가능한," "활성화," "유도하다" 및 "유도성"은 단백질, 즉, 융합 단백질의 일부인 사이토카인이 이의 수용체에 결합하고 융합 단백질로부터 추가적인 요소의 절단시 활성을 발효시키는 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "플라스미드" 또는 "바이러스 벡터"는 개시된 핵산을 분해 없이 세포로 수송하고 이것이 전달된 세포에서 핵산 분자 및/또는 폴리펩티드의 발현을 산출하는 프로모터를 포함하는 제제이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 펩티드 결합에 의해 연결된 2 개 이상의 아미노산을 의미하기 위해 광범위하게 사용된다. 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드는 또한 아미노산 서열을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 폴리펩티드는 분자를 포함하는 아미노산의 특정 크기 또는 수를 제안하기 위해 본원에 사용되지 않으며, 본 발명의 펩티드는 최대 여러 아미노산 잔기 또는 그 초과를 함유할 수 있다는 것을 인식해야 한다.
전체적으로 사용된 바와 같이, "대상체"는 척추동물, 보다 구체적으로 포유류 (예컨대, 인간, 말, 고양이, 개, 소, 돼지, 양, 염소, 마우스, 토끼, 랫트 및 기니피그), 새, 파충류, 양서류, 어류 및 임의의 기타 동물일 수 있다. 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 수컷이든 암컷이든 성체 및 신생아 대상체를 다루는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 질환 또는 장애 (예컨대, 암)를 갖는 대상체를 지칭할 수 있다. 용어 환자 또는 대상체는 인간 및 수의학 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 질환 또는 병태의 영향 또는 질환 또는 병태의 증상을 감소시키는 방법을 지칭한다. 따라서, 개시된 방법에서, 치료는 확립된 질환 또는 병태의 중증도 또는 질환 또는 병태의 증상에서 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 실질적으로 완전한 감소를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 질환을 치료하는 방법은 대조군과 비교하여 대상체에서 질환의 하나 이상의 증상에서 10%의 감소가 있는 경우 치료인 것으로 간주된다. 따라서, 감소는 천연 또는 대조군 수준과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 10% 내지 100% 사이의 임의의 감소 퍼센트일 수 있다. 치료가 반드시 질환, 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상의 치유 또는 완전한 절제를 지칭하는 것은 아니라는 것이 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 및 이의 "예방"은, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병 또는 악화를 억제하거나 지연시키는 작용, 예를 들어, 대상체가 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 나타내는 것을 시작하기 전 또는 이와 거의 동시에 발생하는, 키메라 폴리펩티드 또는 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "저하하는", "감소시키는" 또는 "억제하는"에 대한 언급은 적합한 대조군 수준과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 그 초과의 변화를 포함한다. 이러한 용어는 기능 또는 특성, 예컨대, 작용제 활성의 완전한 제거를 포함할 수 있으나, 반드시 포함하지 않을 수 있다.
"약독화된 사이토카인 수용체 작용제"는 사이토카인 수용체의 자연 발생 작용제와 비교하여 저하된 수용체 작용제 활성을 갖는 사이토카인 수용체 작용제이다. 약독화된 사이토카인 작용제는 수용체의 자연 발생 작용제와 비교하여 적어도 약 10 배, 적어도 약 50 배, 적어도 약 100 배, 적어도 약 250 배, 적어도 약 500 배, 적어도 약 1000 배 또는 그 미만의 작용제 활성을 가질 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질이 "약독화된" 또는 "약독화된 활성"을 갖는 것으로서 기재될 때, 융합 단백질은 약독화된 사이토카인 수용체 작용제임을 의미한다.
"무손상 융합 단백질"은 예를 들어, 프로테아제 절단에 의해 제거된 도메인이 그 안에 없는 융합 단백질이다. 도메인은 프로테아제 절단 또는 기타 효소 활성에 의해 제거가능할 수 있지만, 융합 단백질이 "무손상" 경우에 이는 발생하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 "모이어티"는 해당 분자 내에서 별도의 기능을 갖는 분자의 일부를 지칭하고, 해당 기능은 다른 분자의 맥락에서 해당 모이어티에 의해 수행될 수 있다. 모이어티는 특정 기능을 갖는 화학적 엔티티 또는 특정 기능을 갖는 생물학적 분자의 일부일 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질 내의 "차단 모이어티"는 융합 폴리펩티드의 일부 또는 전부의 활성을 차단할 수 있는 융합 단백질의 일부이다. 이것은 단백질 도메인, 예컨대, 혈청 알부민일 수 있다. 차단은 입체 차단제 또는 특이적 차단제에 의해 수행될 수 있다. 입체 차단제는 특이적 결합을 기반으로 하지 않고 크기 및 위치에 따라 차단한다; 일 예는 혈청 알부민이다. 특이적 차단제는 차단되어지는 모이어티와의 특이적 상호작용으로 인해 차단한다. 특이적 차단제는 특정 사이토카인 또는 활성 도메인에 맞게 테일러링되어야 하며; 입체 차단제는 충분히 크면 페이로드와 관계없이 사용될 수 있다. 원하는 경우, 본원에 기재된 융합 단백질에 혼입된 차단 모이어티는 다른 폴리펩티드와 회합하여, 특이적 결합 도메인을 생성할 수 있다. 예를 들어, 항체의 사이토카인 결합 단편이 차단 모이어티로서 사용되는 경우, 융합 폴리펩티드는 차단 모이어티로서 사이토카인에 특이적인 scFv를 포함할 수 있거나, 융합 폴리펩티드는 차단 모이어티로서 Fab의 절반, 예를 들어, VH-CH1 또는 VL-CL를 포함할 수 있으며, 이는 상보적 쇄 VL-CL 또는 VH-CH1과 각자 회합하여, 사이토카인에 특이적으로 결합하는 Fab 단편을 형성할 수 있다. 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 차단 모이어티는 융합 단백질의 활성을 직접적으로 또는 차단 모이어티가 다른 폴리펩티드와 회합할 때 차단할 수 있다. 예를 들어, 항-HSA scFv가 HSA에 결합할 때, 또는 VH-CH1 폴리펩티드가 상보적 VL-CL 폴리펩티드와 회합한 다음, 사이토카인 폴리펩티드에 결합할 때.
일반적으로, 사이토카인의 치료적 용도는 이들의 전신 독성에 의해 크게 제한된다. 예를 들어, TNF는 원래 일부 종양의 출혈성 괴사를 유도하는 역량, 및 상이한 종양성 계통에 대한 생체외 세포독성 효과에 대해 발견되었지만, 후속적으로 강력한 전-염증성 활성을 갖는 것으로 입증되어, 과잉생산 병태의 경우, 인체에 위험하게 영향을 미칠 수 있다. 전신 독성은 인간에서 약리학적으로 활성인 양의 사이토카인을 사용하는 데 있어 근본적인 문제이므로, 이들의 치료적 효험을 유지하면서 이 클래스의 생물학적 이펙터의 독성 효과를 줄이는 것을 목표로 하는 신규 유도체 및 치료적 전략이 현재 평가 중에 있다.
IL-2는 면역계에서 자극 및 조절 기능 둘 모두를 발휘하고, 공통 γ 쇄 (γc) 사이토카인 패밀리의 다른 구성원과 함께 면역 항상성에 대한 중심이다. IL-2는 IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122) 및 IL-2Rγ (γc, CD132) 쇄로 이루어진 삼량체 수용체 또는 이량체 βγ IL-2R (1, 3)로 이루어진 IL-2 수용체 (IL-2R)에 결합함으로써 이의 작용을 매개한다. 두 IL-2R 변이체는 IL-2 결합시 신호를 전송할 수 있다. 그러나, 삼량체 αβγ IL-2R은 이량체 βγ IL-2R (3)보다 IL-2에 대해 약 10-100 배 더 높은 친화도를 가지며, 이는 CD25가 수용체에 대한 IL-2의 고-친화도 결합을 부여하지만 신호 전달에 중요한 것은 아니다. 삼량체 IL-2R은 활성화된 T 세포 및 CD4+ 포크헤드 박스 P3 (FoxP3)+ T 조절 세포 (Treg) 상에서 발견되며, 이는 생체외 및 생체내에서 IL-2에 대해 감수성이다. 반대로, 항원-경험 (기억) CD8+, CD44 고기억-표현형 (MP) CD8+ 및 자연 살해 (NK) 세포에는 높은 수준의 이량체 βγ IL-2R이 부여되고, 이들 세포는 또한 생체외 및 생체내에서 IL-2에 격렬하게 반응한다.
고-친화도 IL-2R의 발현은 T 세포가 생체내에서 일시적으로 이용가능한 IL-2의 저 농도에 반응하도록 하는 데 중요하다. IL-2Rα 발현은 나이브 및 기억 T 세포에서 부재하나, 항원 활성화 후에 유도된다. IL-2Rβ는 NK, NKT 및 기억 CD8+ T 세포에 의해 구성적으로 발현되지만 항원 활성화 후 나이브 T 세포 상에서 또한 유도된다. γc는 훨씬 덜 엄격하게 조절되고 모든 림프 세포에 의해 구성적으로 발현된다. 고-친화도 IL-2R이 항원에 의해 유도되면, IL-2R 시그널링은 Il2ra 전사의 Stat5-의존적 조절을 통해 부분적으로 IL-2Rα의 발현을 상향조절한다 (Kim et al., 2001). 이 과정은 IL-2의 공급원이 남아있는 동안 고-친화도 IL-2R의 발현을 유지하고 IL-2 시그널링을 지속시키는 메커니즘을 나타낸다.
IL-2는 극성 주변부에 의해 둘러싸인 큰 소수성 결합 표면을 통해 IL-2Rα에 의해 포획되어 빠른 온-오프 결합 동역학으로 상대적으로 약한 상호작용 (Kd 10-8 M)을 초래한다. 그러나, IL-2Rα-IL-2 이원 복합체는 IL-2 및 IL-2Rβ 사이의 뚜렷한 극성 상호작용을 통해 IL-2Rβ와의 회합을 촉진하는 IL-2에서 매우 작은 입체형태적 변화를 야기한다. IL2/α/β 삼량체 복합체의 슈도-고 친화도 (즉, Kd ~ 300 pM)는 Ciardelli의 데이터에 의해 도시된 바와 같이 삼량체 복합체가 α 쇄 단독 (Kd = 10 nM) 또는 β 쇄 단독 (Kd = 450 nM)에 결합된 어느 하나의 IL2보다 더 안정적임을 분명히 나타낸다. 어쨌든, IL2/α/β 삼량체는 그 다음 시그널링을 할 수 있는 4차 복합체로 γ 쇄를 동원하며, 이는 γ 쇄에 대한 IL2-결합된 β 쇄 상의 큰 복합체 결합 부위에 의해 용이하게 된다.
다시 말해, 그 다음, 삼원 IL-2Rα-IL-2Rβ-IL-2 복합체는 IL-2와의 약한 상호작용 및 IL-2Rβ와의 강한 상호작용을 통해 γc를 동원하여, 안정한 4차 고-친화도 IL-2R (10 pM인 Kd 10-11 M)을 생산한다. 고-친화도 4차 IL-2-IL-2R 복합체의 형성은 각자 IL-2Rβ 및 γc와 연관된 티로신 키나제 Jak1 및 Jak3을 통한 신호 전달을 야기한다 (Nelson and Willerford, 1998). 4차 IL-2-IL-2R 복합체는 빠르게 내재화되며, 여기서 IL-2, IL-2Rβ 및 γc는 빠르게 분해되지만 IL-2Rα는 세포 표면으로 재활용된다 (Hmar et al., 1995; Yu and Malek, 2001). 따라서, 지속적인 IL2R 시그널링을 필요로 하는 이들 기능적 활성은 IL-2Rα와 인게이지하고(engage) 추가적인 IL-2-IL-2R 시그널링 복합체를 형성하기 위해 계속된 IL-2의 공급원을 필요로 한다.
사이토카인의 4-알파-나선 번들 패밀리의 다른 구성원인, 인터류킨-15 (IL-15)가 또한 암의 치료를 위한 면역조절제로서 부상하였다. IL-15는 항원-제시 수지상 세포, 단핵구 및 대식세포 상에서 발현되는 IL-15Rα를 통해 처음으로 포획된다. IL-15는 광범위한 활성을 나타내고, IL-15/IL-2-R-β (CD122) 및 공통 γ 쇄 (CD132)를 통한 시그널링을 통해 T, B 및 자연 살해 (NK) 세포의 분화 및 증식을 유도한다. 이는 또한 CD8+ T 세포의 세포용해성 활성을 향상시키고, 장기-지속하는 항원-경험 CD8+ CD44 기억 T 세포를 유도한다. IL-15는 B 세포에 의한 분화 및 면역글로불린 합성을 자극하고, 수지상 세포의 성숙을 유도한다. 이는 면역억압성 T 조절 세포 (Treg)를 자극하지 않는다. 따라서, 종양 미세-환경에서 IL-15 활성을 선택적으로 상승시키는 것은 선천성 및 특이적 면역을 향상시키고 종양과 싸울 수 있다 (Waldmann et al., 2012). IL-15는 공통 수용체 구성요소 (IL-2R/15Rβ-γc)를 통해 IL-2-유사 방식으로 T 세포 증식을 자극하고 JAK1/JAK3 및 STAT3/STAT5를 통해 시그널링하는 능력에 대해 처음으로 식별되었다. IL-2와 마찬가지로, IL-15는 활성화된 CD4-CD8-, CD4+CD8+, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 자극할 뿐만 아니라 세포독성 T-림프구의 유도 및 NK 세포의 생성, 증식 및 활성화를 용이하게 하는 것으로 나타났다 (Waldmann et al., 1999). 그러나, 포크헤드 박스 P3 (FOXP3)-발현 CD4+CD25+ Treg 세포를 유지하고 주변부에서 이들 세포의 잔류에 필요한 IL-2와 달리, IL-15는 Treg에 거의 영향을 미치지 않는다 (Berger et al., 2009). 이것은 FOXP3-발현 CD4+CD25+ Treg가 이펙터 T 세포를 억제하여, 종양에 대해 지시된 것들을 포함한 면역 반응을 억제하기 때문에 중요하다. IL-2는 또한 자기-반응성 T 세포의 제거를 야기하는 과정인 활성화 유도된 세포 사멸 (AICD)을 개시하는 데 중요한 역할을 하는 반면, IL-15는 T 세포에 대한 항-아폽토시스 인자이다 (Marks-Konczalik et al., 2000). HIV 펩티드 백신과 공동-전달된 IL-15는 항원-특이적 CD8+ T 세포의 장수(longevity)를 촉진하고 TRAIL-매개된 아폽토시스를 차단함으로써 CD4+ T 세포 결핍을 극복하는 것으로 나타났다 (Oh et al., 2008). 더욱이, IL-15는 CD8+CD44hi 기억 T 세포의 장기간 유지를 촉진한다 (Kanegane et al., 1996).
T 및 NK 세포 발달에 대한 IL-15 및 IL-15Rα의 중요성은 IL-15Rα-/- 및 IL-15-/- 마우스의 표현형에 의해 더욱 강조된다. 녹아웃 마우스는 총 CD8+ T 세포의 저하된 수를 입증하고, 기억-표현형 CD8+ T 세포, NK 세포, NK/T 세포 및 장 상피내 림프구의 일부 서브세트가 결핍되어, IL-15가 이들 세포의 서브세트에 필수적인 양성 항상성 기능을 제공함을 나타낸다 (Lodolce et al., 1996; Kennedy et al., 1998). 이들 녹아웃 마우스의 2 개의 균주의 표현형의 유사성은 생리학적으로 관련된 IL-15 신호를 유지하는 데 있어 IL-15Rα의 중요성을 시사한다.
IL-15는 T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포의 표면 상에 표시된 IL-15Rβγc 복합체에 대한 IL-15 수용체 알파-쇄에 의해 트랜스로 제시된다 (Han et al., 2011). IL-15Ra-쇄는 샤페론 단백질의 역할을 하고, 안정화시키고, IL-15 활성을 증가시킨다 (Desbois et al., 2016). 외인성 IL-15는 암 환자에서 빈번히 하향조절되는 IL-15Ra에 대한 이의 의존성으로 인해 암을 갖는 환자에게 제한된 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, IL-15에 링커를 통해 커플링된 IL15Ra의 스시+ 도메인으로 구성된 융합 단백질 RLI가 IL15 요법에 대한 대안적인 접근법으로서 제시되었다 (Bessard et al., 2009). 가용성 IL-15/IL-15Rα 복합체의 투여는 IL-15 혈청 반감기 및 생체내 생체이용률을 크게 향상시킨다는 것이 밝혀졌다 (Stoklasek et al., 2010).
T 및 NK 세포에 대한 영향 외에도, IL-15는 또한 면역계의 다른 구성요소에 대해 여러 가지 영향을 미친다. IL-15는 아폽토시스로부터 호중구를 보호하고, 식균작용을 조정하고, IL-8 및 IL-1R 길항제의 분비를 자극한다. 이는 JAK2, p38 및 ERK1/2 MAPK, Syk 키나제 및 NF-kB 전사 인자의 활성화를 통해 기능한다 (Pelletier et al., 2002). 비만 세포에서, IL-15는 성장 인자 및 아폽토시스의 억제제로서 작용할 수 있다. 이들 세포에서 IL-15는 γc 결합을 요구 없이 JAK2/STAT5 경로를 활성화한다 (Tagaya et al., 1996). IL-15는 또한 B 림프구 증식 및 분화를 유도하고, 면역글로불린 분비를 증가시킨다 (Armitage et al., 1995). 이는 또한 Fas-매개된 아폽토시스를 방지하고, CD4-도움의 부분적으로 독립적인 항체 반응의 유도를 허용한다 (Demerci et al., 2004; Steel et al., 2010). 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포는 IL-15를 효과적으로 전사 및 번역한다. 이들은 또한 IL-15 자극에 반응한다. 대식세포는 식균작용을 증가시키고 IL-8, IL-12 및 MCP-1 발현을 유도하고 IL-6, IL-8 및 TNF α를 분비함으로써 반응한다 (Budagian et al., 2006). IL-15와 함께 항온처리된 수지상 세포는 증가된 CD83, CD86, CD40 및 MHC 클래스 II 발현으로 성숙을 입증하고, 또한 아폽토시스에 대해 저항성이고, 향상된 인터페론-γ 분비를 나타낸다 (Anguille et al., 2009).
IL-15는 또한 근세포, 지방세포, 내피 및 신경 세포를 포함한 비-혈액학적 세포에 영향을 미치는 것으로 나타났다. IL-15는 근육에 동화작용 효과를 가지며, 근육 세포 분화를 지지할 수 있다 (Quinn et al., 1995). 이는 근세포 및 근육 섬유를 자극하여, 수축성 단백질을 축적하고 암-관련 악액질을 갖는 랫트에서의 근육 소모를 늦출 수 있다 (Figueras et al., 2004). IL-15는 또한 혈관신생을 자극하고 (Angiolillo et al., 1997), 미세아교세포 성장 및 생존을 유도하는 것으로 나타났다 (Hanisch et al., 1997).
또한 IL-2/IL-15 패밀리의 인터류킨-7 (IL-7)은 잘-특성화된 다면발현성 사이토카인이고, 간질 세포, 상피 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 평활근 세포 및 케라티노사이트에 의해 발현되고, 활성화에 이어, 수지상 세포에 의해 발현된다 (Alpdogan et al., 2005). 이는 원래 전구체 B 림프구의 성장 및 분화 인자로서 설명되었지만, 후속 연구에서는 IL-7이 T-림프구 발달 및 분화에 결정적으로 관여한다는 것을 보여주었다. 인터류킨-7 시그널링은 최적의 CD8 T-세포 기능, 항상성 및 기억의 확립에 필수적이며 (Schluns et al., 2000); 이는 대부분의 T-세포 서브세트의 생존에 필요하고, 이의 발현은 T-세포 수를 조절하는데 중요한 것으로 제안되었다.
IL-7은 IL-7Rα 및 γc를 포함하는 이량체 수용체에 결합하여, T 및 B 세포의 세포외 기질 리모델링, 발달 및 항상성에 근본적인 역할을 하는 삼원 복합체를 형성한다 (Mazzucchelli and Durum, 2007). IL-7Rα는 또한 교차-반응하여, 흉선 간질 림포포이에틴 (TSLP) 및 이의 수용체 (TSLPR)와 삼원 복합체를 형성하고, TSLP 경로를 활성화하여, 인간에서 T 및 수지상 세포 증식을 초래하고 마우스에서 추가의 B 세포 발달을 초래한다 (Leonard, 2002). 따라서, 복합체에 의해 활성화된 시그널링 캐스케이드의 엄격한 조절은 정상적인 세포 기능에 중요하다. IL-7Rα 엑토도메인에서의 돌연변이에 의해 유발된 IL-7 경로의 과소-자극은 T 및 B 세포 발달을 억제하여, 중증의 조합된 면역결핍 (SCID)의 형태를 갖는 환자를 초래한다 (Giliani et al., 2005; Puel et al., 1998).
IL-7은 세포독성 화학요법 후 암 환자에서 면역 재구성을 항샹시키는 데 잠재적인 역할을 한다. IL-7 요법은 면역 재구성을 향상시키고, 심지어 소수의 최근 흉선 이민자(emigrant)의 말초 확장을 용이하게 함으로써 더욱이 제한된 흉선 기능을 증강시킬 수 있다. 따라서, IL-7 요법은 세포독성 화학요법에 의해 고갈된 환자의 면역계를 잠재적으로 복구시킬 수 있다 (Capitini et al., 2010).
인터류킨-12 (IL-12)는 2 개의 별도로 코딩된 서브유닛 (p35 및 p40)의 디설파이드-연결된 이종이량체이며, 이는 공유적으로 연결되어, 소위 생체활성 이종이량체 (p70) 분자를 제공한다 (Lieschke et al., 1997; Jana et al., 2014). 이종이량체 (IL-12 및 IL-23)를 형성하는 것과 별도로, p40 서브유닛은 또한 단량체 (p40) 및 동종이량체 (p402)로서 분비된다. p35를 p40 서브유닛에 연접하는 링커를 이용한 단일 쇄로서 이종이량체의 합성은 이종이량체의 완전한 생물학적 활성을 보존한다는 것이 당업계에 알려져 있다. IL-12는 감염에 대한 초기 염증성 반응 및 Th1 세포의 생성에 중요한 역할을 하며, 이는 세포-매개된 면역에 유리하다. IL-12의 과잉생산은 다수의 자가면역 염증성 질환 (예컨대, MS, 관절염, 제1형 당뇨병)의 발병기전에 관여하기 때문에 숙주에게 위험할 수 있다는 것으로 밝혀졌다.
IL-12 수용체 (IL-12R)는 활성화된 T-세포 및 자연 살해 세포의 표면 상에 발현된 IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2 쇄로 이루어진 이종이량체 복합체이다 (Trinchieri et al., 2003). IL-12Rβ1 쇄는 IL-12p40 서브유닛에 결합하는 반면, IL-12Rβ2와 회합된 IL-12p35는 세포내 시그널링 능력을 부여한다 (Benson et al., 2011). IL-12R을 통한 신호 전달은 야누스 키나제 (Jak2) 및 티로신 키나제 (Tyk2)의 인산화를 유도하여, 신호 전달인자 및 전사 활성화제 (STAT)1, STAT3, STAT4 및 STAT5를 인산화 및 활성화한다. IL-12의 특이적 세포 효과는 주로 STAT4의 활성화에 기인한다. IL-12는 Th1 표현형에 대한 CD4+ T-세포 분화를 포함하여 IL-12의 많은 전염증성 활성을 매개하는 사이토카인, 특히, 인터페론 (IFN)γ를 생산하도록 자연 살해 및 T-세포를 유도한다 (Montepaone et al., 2014).
조절 T 세포는 면역계의 활성화를 능동적으로 억압하고 병리적 자기-반응성 및 이에 따른 자가면역 질환을 예방한다. 자가면역 질환의 치료를 위한 조절 T 세포를 선택적으로 활성화하는 약물 및 방법을 개발하는 것이 집중적인 연구의 주제이며, 염증 부위에 활성 인터류킨을 선택적으로 전달할 수 있는 본 발명의 개발까지는 주로 성공하지 못했다. 조절 T 세포 (Treg)는 다른 면역 세포의 활성을 억압하는 CD4+CD25+ T 세포의 하나의 클래스이다. Treg는 면역계 항상성의 중심이며, 자기-항원에 대한 내성을 유지하고 외부 항원에 대한 면역 반응을 조정하는 데 중요한 역할을 한다. 제1형 당뇨병 (T1D), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 및 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)을 포함한 다중 자가면역 및 염증성 질환은 Treg 세포 수 또는 Treg 기능의 결핍을 갖는 것으로 나타났다.
결과적으로, Treg 세포의 수 및/또는 기능을 상승시키는 요법의 개발에 큰 관심이 있다. 조사중인 자가면역 질환에 대한 하나의 치료 접근법은 자가유래, 엑스 비보-확장된 Treg 세포의 이식이다 (Tang, Q., et al., 2013, Cold Spring Harb. Perspect. Med., 3:1-15). 이 접근법은 질환의 동물 모델을 치료하고 여러 초기 단계의 인간 임상 시험에서 유망한 것으로 나타났지만, 이는 환자 자신의 T 세포를 이용한 맞춤 치료를 필요로 하고 침습적이며 기술적으로 복잡하다. 다른 접근법은 저 용량 인터류킨-2 (IL-2)를 이용한 치료이다. Treg 세포는 서브유닛 IL2Rα (CD25), IL2Rβ (CD122) 및 IL2Rγ (CD132)로 구성된 고 친화도 IL-2 수용체인, IL2Rαβγ의 높은 구성적 수준을 특징적으로 발현하고, Treg 세포 성장은 IL-2에 의존적인 것으로 나타났다 (Malek, T.R., et al., 2010, Immunity, 33:153-65).
반대로, 면역 활성화는 IL-2를 사용하여 또한 달성되었고, 재조합 IL-2 (프로류킨®)는 특정 암 치료를 위해 승인되었다. 고-용량 IL-2는 전체 생존에 대해 장기간 영향을 미치는 전이성 흑색종 및 전이성 신장 세포 암종을 갖는 환자의 치료에 사용된다.
만성 GVHD (Koreth, J., et al., 2011, N Engl J Med., 365:2055-66) 및 HCV-연관된 자가면역 혈관염 환자 (Saadoun, D., et al., 2011, N Engl J Med., 365:2067-77)의 저-용량 IL-2 치료의 임상 시험은 증가된 Treg 수준 및 임상적 효험의 징후를 입증하였다. 다중 다른 자가면역 및 염증성 질환에서 IL-2의 효험을 조사하는 새로운 임상 시험이 개시되었다. 소위 저 용량 IL-2를 사용하는 이론적 근거는 비활성화된 상태에서 고 친화도 수용체를 발현하지 않는 다른 T 세포를 이탈시키면서 Treg 상에서 구성적으로 발현되는 삼량체 IL-2 수용체의 높은 IL-2 친화도를 활용하는 것이었다. 이들 시험에 사용된 IL-2의 재조합 형태인 알데스류킨 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 Prometheus Laboratories에 의해 프로류킨®으로서 판매됨)은 높은 독성과 연관이 있다. 알데스류킨은 고 용량에서 전이성 흑색종 및 전이성 신장암의 치료용으로 승인되었지만, 이의 부작용이 너무 중증이어서, 이의 사용은 집중 치유를 받을 수 있는 병원 환경에서만 권고된다 (웹 주소: www.proleukin.com/assets/pdf/proleukin.pdf).
자가면역 질환에서 IL-2의 임상 시험은 Treg 세포가 이들의 IL2R 알파의 발현에 기인하여 다른 많은 면역 세포 유형보다 더 저농도의 IL-2에 반응하기 때문에, Treg 세포를 표적화하기 위해 IL-2의 더 저용량을 사용하였다 (Klatzmann D, 2015 Nat Rev Immunol. 15:283-94). 그러나, 이들의 더 저용량으로도 안전성 및 내약성 이슈를 초래하였고, 사용된 치료는 만성적으로 또는 간헐적 5-일 치료 과정에서 매일 피하 주사를 사용하였다. 따라서, Treg 세포 수 및 기능을 강화하고, IL-2보다 더 특이적으로 Treg 세포를 표적화하고, 더 안전하고 보다 용인가능하며, 덜 빈번하게 투여되는 자가면역 질환 요법에 대한 필요성이 있다.
자가면역 질환에 대한 IL-2-기반 요법의 치료적 지수를 개선하기 위해 제시된 한 가지 접근법은 다른 면역 세포에 비해 Treg 세포에 대해 선택적인 IL-2의 변이체를 사용하는 것이다. IL-2 수용체는 T 세포, NK 세포, 호산구 및 단핵구를 포함한 다양한 상이한 면역 세포 유형에서 발현되고, 이 광범위한 발현 패턴은 면역계에 대한 다면발현 효과 및 높은 전신 독성에 기여할 가능성이 있다. 특히, 활성화된 T 이펙터 세포는 폐 상피 세포와 마찬가지로 IL2Rαβγ를 발현한다. 그러나, T 이펙터 세포를 활성화하는 것은 면역 반응을 하향-조정하고 제어하는 목표에 직접적으로 반대되며, 폐 상피 세포를 활성화하는 것은 폐 부종을 포함한 IL-2의 알려진 용량-제한 부작용을 야기한다. 실제로, 고-용량 IL-2 면역요법의 주요 부작용은 혈관 누출 증후군 (VLS)이며, 이는 기관, 예컨대, 폐 및 간에 혈관내 체액의 축적을 야기하며, 후속적으로 폐 부종 및 간 세포 손상을 야기한다. IL-2의 회수 이외의 VLS의 치료는 없다. 그러나, 저-용량 IL-2 양생법은 최적이 아닌 치료적 결과를 희생하면서 VLS를 피하기 위해 환자에서 테스트되었다.
문헌에 따르면, VLS는 IL-2-활성화된 NK 세포로부터 전염증성 사이토카인의 방출에 의해 유발되는 것으로 여겨진다. 그러나, 폐 부종은 폐 내피 세포에 대한 IL-2의 직접 결합으로부터 초래하며, 이는 기능적 αβγ IL-2R의 낮은 수준 내지 중간 수준을 발현한다는 일부 증거가 있다. 그리고, IL-2와 폐 내피 세포의 상호작용과 연관된 폐 부종은 CD25-결핍 숙주 마우스에서 CD25에 대한 결합을 항-CD25 단클론 항체 (mAb)로 차단하거나, CD122-특이적 IL-2/항-IL-2 mAb (IL-2/mAb) 복합체의 사용에 의해 철폐되었고, 따라서 VLS를 예방한다.
IL-2 이외의 인터류킨 사이토카인을 이용한 치료는 더 제한적이었다. IL-15는 IL-2의 것과 유사한 면역 세포 자극 활성을 나타내지만 동일한 억제 효과가 없으므로, 유망한 면역치료제 후보가 된다. 전이성 악성 흑색종 또는 신장 세포 암의 치료를 위한 재조합 인간 IL-15의 임상 시험은 면역 세포 분포, 증식 및 활성화에서 눈에 띄는 변화를 입증하였고, 잠재적인 항종양 활성을 시사하였다 (Conlon et al., 2014). IL-15는 현재 다양한 형태의 암을 치료하기 위해 임상 시험 중이다. 그러나, IL-15 요법은 원치않은 독성 효과, 예컨대, 특정 백혈병, 이식편-대-숙주 질환, 저혈압, 혈소판감소증 및 간 부상을 악화시키는 것과 연관이 있는 것으로 알려져 있다. (Mishra A., et al., Cancer Cell, 2012, 22(5):645-55; Alpdogan O. et al., Blood, 2005, 105(2):866-73; Conlon KC et al., J Clin Oncol, 2015, 33(1):74-82.)
IL-7은 흉선에서 림프구 발달을 촉진하고 주변부에서 나이브 및 기억 T 세포 항상성의 생존을 유지한다. 게다가, 이는 림프절 (LN)의 기관형성 및 이차 림프 기관 (SLO)에 동원된 활성화된 T 세포의 유지에 중요하다 (Gao et al., 2015). IL-7의 임상 시험에서, FoxP3 발현에 의해 모니터링된 바와 같이 조절 T 세포 수에서 유의한 증가 없이, IL-7을 받은 환자는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두에서 증가를 보였다 (Sportes et al., 2008). 2006 년, 2008 년 및 2010 년에 보고된 임상 시험에서, 상이한 종류의 암, 예컨대, 전이성 흑색종 또는 육종을 갖는 환자에 상이한 용량의 IL-7을 피하 주사하였다. 일시적인 열 및 경미한 홍반을 제외한 독성이 거의 나타나지 않았다. CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두의 순환 수준은 유의하게 증가하였고, Treg의 수는 감소하였다. TCR 레퍼토리 다양성은 IL-7 요법 후 증가하였다. 그러나, IL-7의 항-종양 활성은 잘 평가되지 않았다 (Gao et al., 2015). 결과는 IL-7 요법이 면역 반응을 향상시키고 확장시킬 수 있다는 것을 시사한다.
IL-12는 다면발현성 사이토카인이며, 이의 작용은 선천성 면역 및 적응성 면역 사이의 상호연접을 생성한다. IL-12는 PMA-유도된 EBV-형질전환된 B-세포주로부터 분비된 인자로서 처음 설명되었다. 이의 작용에 기반하여, IL-12는 세포독성 림프구 성숙 인자 및 자연 살해 세포 자극 인자로서 지정되었다. 선천성 면역 및 적응성 면역을 브릿징하고 항암 방어의 자연 메커니즘을 조정하는 사이토카인인 IFNγ의 생산을 강력하게 자극하는 것에 기인하여, IL-12는 인간에서 종양 면역요법에 대한 이상적인 후보로 여겨졌다. 그러나, 임상 조사에서 IL-12의 전신 투여와 연관된 중증의 부작용 및 이 사이토카인의 매우 좁은 치료적 지수는 암 환자에서 이 사이토카인의 사용에 대한 열의를 현저하게 누그러뜨렸다 (Lasek et al., 2014). 사이토카인의 전달이 종양-표적화되는 IL-12 요법에 대한 접근법은 IL-12 요법의 이전 이슈 중 일부를 감소시킬 수 있으며, 현재 암에 대한 임상 시험 중이다.
IL-2R에 결합하고 치료적으로 면역 반응을 조정하는 작용제로서 IL-2의 직접 사용은 잘-문서화된 치료적 위험, 예컨대, 이의 짧은 혈청 반감기 및 높은 독성으로 인해 문제가 있었다. 이들 위험은 또한 다른 사이토카인의 치료적 개발 및 사용을 제한하였다. 이들 위험을 줄이는 새로운 형태의 사이토카인이 요구된다. 본원은 IL-2 및 IL-15 및 다른 사이토카인, 사이토카인의 기능적 단편 및 뮤테인, 변이체 및 사이토카인의 서브유닛뿐만 아니라 이들 위험을 해결하고 필요한 면역조정 치료제를 제공하도록 설계된 조건부 활성 사이토카인을 포함하는 조성물 및 방법을 개시한다.
본 발명은 직접적인 IL-2 요법 및 다른 사이토카인을 사용하는, 예를 들어, 사이토카인 차단 모이어티, 예컨대, 입체 차단 폴리펩티드, 혈청 반감기 연장 폴리펩티드, 표적화 폴리펩티드, 프로테아제 절단가능한 링커를 포함하는 연결 폴리펩티드, 및 이의 조합을 사용하는 요법의 단점을 해결하도록 설계되었다. 인터류킨 (예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 IL-23), 인터페론 (IFN알파, IFN베타 및 IFN감마를 포함하는 IFN), 종양 괴사 인자 (예컨대, TNF알파, 림프독소), 변환 성장 인자 (예컨대, TGF베타1, TGF베타2, TGF베타3), 케모카인 (C-X-C 모티프 케모카인 10 (CXCL10), CCL19, CCL20, CCL21) 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CS)를 포함한 사이토카인은 환자에 투여될 때 매우 강력하다. 본원에 사용된 바와 같이, "케모카인"은 근처의 반응성 세포에서 지시된 화학주성을 유도하는 능력을 갖는 작은 사이토카인의 패밀리를 의미한다. 사이토카인은 강력한 요법을 제공할 수 있지만, 임상적으로 제어하기 어렵고 사이토카인의 임상적 사용을 제한하는 원하지 않은 효과를 동반한다. 본 개시내용은 감소된 또는 제거된 원하지 않은 효과를 갖는 환자에 사용될 수 있는 새로운 형태의 사이토카인에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 상응하는 사이토카인과 비교하여 저하된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 갖는 사이토카인 또는 사이토카인의 활성 단편 또는 뮤테인을 함유하는 키메라 폴리펩티드 (융합 단백질), 융합 단백질을 코딩하는 핵산 및 전술한 것의 약학 제형을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 그러나, 선택된 조건 하에서 또는 선택된 생물학적 환경 하에 키메라 폴리펩티드는 종종 상응하는 자연 발생 사이토카인과 동일한 또는 더 높은 효능으로 이들의 동족 수용체를 활성 화한다. 본원에 기재된 바와 같이, 이것은 전형적으로 사이토카인 활성의 원하는 부위 (예컨대, 염증 부위 또는 종양)에 존재하는 것들과 같은 선택된 조건 하에서가 아니라 일반적인 조건 하에서 사이토카인, 이의 활성 단편 또는 뮤테인의 수용체 활성화 기능을 차단 또는 억제하는 사이토카인 차단 모이어티를 사용하여 달성된다.
키메라 폴리펩티드 및 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 재조합 DNA 기술, 합성 화학 또는 이들 기술의 조합을 사용하여 제조될 수 있으며, 적합한 발현 시스템에서, 예컨대, CHO 세포에서 발현될 수 있다. 키메라 폴리펩티드는 예를 들어, 합성 또는 반-합성 화학 기술 등을 사용하여 적합한 핵산의 발현에 의해 유사하게 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 차단 모이어티는 소르타제-매개된 컨쥬게이션을 통해 사이토카인 폴리펩티드에 부착될 수 있다. "소르타제"는 표적 단백질 또는 펩티드에 임베딩되거나 말단에 부착된 카복실-말단 분류 신호를 인식하고 절단함으로써 단백질을 변형시키는 트랜스펩티다제이다. 소르타제 A는 표적 단백질 상의 Thr 및 Gly 잔기 사이의 LPXTG 모티프 (서열번호 442)(여기서 X는 임의의 표준 아미노산임)의 절단을 촉매하고, Thr 잔기의 효소 상의 활성 부위 Cys 잔기로의 일시적 부착으로 효소-티오아실 중간체를 형성한다. 트랜스펩티드화를 완료하고 펩티드-단량체 접합체를 생성하기 위해, N-말단 친핵성 그룹, 전형적으로 올리고글리신 모티프를 갖는 생체분자는 중간체를 공격하여, 소르타제 A를 대체하고 두 분자를 접합한다.
사이토카인-차단 모이어티 융합 단백질을 형성하기 위해, 사이토카인 폴리펩티드는 먼저 폴리글리신 서열을 갖는 N-말단에서, 또는 대안적으로 LPXTG 모티프 (서열번호 442)를 갖는 C-말단에서 태깅된다. 차단 모이어티 또는 다른 요소는 태깅된 폴리펩티드에 대한 수용자 부위로서 역할을 하는 각자의 펩티드가 부착되어 있다. N-말단을 통해 부착된 LPXTG (서열번호 442) 수용자 펩티드를 운반하는 도메인에 대한 컨쥬게이션을 위해, 폴리펩티드는 N-말단 폴리-글리신 스트레치로 태깅될 것이다. C-말단을 통해 부착된 폴리-글리신 펩티드를 운반하는 도메인에 대한 컨쥬게이션을 위해, 폴리펩티드는 LPXTG (서열번호 442) 소르타제 인식 서열을 갖는 이의 C-말단에서 태깅될 것이다. 폴리-글리신 및 LPXTG (서열번호 442) 서열을 인식하는 소르타제는 중합체-펩티드 및 태깅된 폴리펩티드 사이에 펩티드 결합을 형성할 것이다. 소르타제 반응은 중간체로서 글리신 잔기를 절단 제거하고 실온에서 발생한다.
차단 모이어티에 의해 유발된 억제를 제거하거나 감소시키기 위해 다양한 메커니즘이 활용될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 사이토카인 및 사이토카인 차단 모이어티 사이에 또는 사이토카인 차단 모이어티 내에 위치한 프로테아제 절단 부위를 포함하는 프로테아제 절단가능한 링커를 포함하는, 사이토카인 모이어티 및 차단 모이어티, 예컨대, 입체 차단 모이어티를 포함할 수 있다. 프로테아제 절단 부위가 절단될 때, 차단 모이어티는 사이토카인에서 해리될 수 있고, 이어서 사이토카인은 사이토카인 수용체를 활성화할 수 있다. 사이토카인 모이어티는 또한 관련 사이토카인에서 발견되는 에피토프에 결합하는 특이적 차단 모이어티, 예컨대, 항체에 의해 차단될 수 있다.
임의의 적합한 링커가 사용될 수 있다. 예를 들어, 링커는 글리신-글리신, 소르타제-인식 모티프, 또는 소르타제-인식 모티프 및 펩티드 서열 (Gly4Ser)n (서열번호 443) 또는 (Gly3Ser)n (서열번호 444)을 포함할 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 전형적으로, 소르타제-인식 모티프는 펩티드 서열 LPXTG (서열번호 442)를 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 공유 연결은 사이토카인 폴리펩티드의 C-말단에 부착된 반응성 리신 잔기, 및 차단제 또는 다른 도메인의 N-말단에 부착된 반응성 아스파르트산 사이에 있다. 다른 실시양태에서, 공유 연결은 사이토카인 폴리펩티드의 N-말단에 부착된 반응성 아스파르트산 잔기, 및 상기 차단제 또는 다른 도메인의 C-말단에 부착된 반응성 리신 잔기 사이에 있다.
따라서, 본원에 상세히 기재된 바와 같이, 사용된 사이토카인 차단 모이어티는 입체 차단제일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "입체 차단제"는 다른 모이어티, 예컨대, 링커를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 사이토카인 폴리펩티드에, 예를 들어, 키메라 폴리펩티드 (융합 단백질)의 형태로 공유적으로 결합될 수 있지만, 그렇지 않으면 사이토카인 폴리펩티드에 공유적으로 결합하지 않는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 모이어티를 지칭한다. 입체 차단제는 예를 들어, 정전기, 소수성, 이온성 또는 수소 결합을 통해 사이토카인 폴리펩티드에 비-공유적으로 결합할 수 있다. 입체 차단제는 전형적으로 사이토카인 모이어티에 대한 이의 근접성 및 비교 크기로 인해 사이토카인 모이어티의 활성을 억제 또는 차단한다. 사이토카인 모이어티의 입체적 억제는 입체 차단제로부터 사이토카인 모이어티를 공간적으로 분리함으로써, 예컨대, 입체 차단제 및 사이토카인 폴리펩티드 사이의 부위에서 입체 차단제 및 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질을 효소적으로 절단함으로써 제거될 수 있다.
본원에 더 상세히 기재된 바와 같이, 차단 기능은 약학 조성물에서의 추가적인 기능적 구성요소, 예컨대, 표적화 도메인, 혈청 반감기 연장 요소 및 프로테아제-절단가능한 연결 폴리펩티드의 존재와 조합될 수 있거나 이에 기인할 수 있다. 예를 들어, 혈청 반감기 연장 폴리펩티드가 또한 입체 차단제일 수 있다.
본 발명의 전체 범주의 간결한 개시내용을 제시하기 위해, 본 발명의 양태는 예시적인 사이토카인으로서 사이토카인 IL-2를 사용하여 상세하게 설명된다. 그러나, 본 발명 및 본 개시내용은 IL-2로 제한되지 않는다. 개시된 방법, 폴리펩티드 및 핵산을 포함하는 본 개시내용이 다른 사이토카인, 단편, 변이체, 사이토카인 서브유닛 및 뮤테인, 예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 IL-23, IFN알파, IFN베타, IFN감마, TNF알파, 림프독소, TGF-베타1, TGF베타2, TGF베타3, GM-CSF, CXCL10, CCL19, CCL20, CCL21 및 전술한 것 중 임의의 것의 기능적 단편 또는 뮤테인의 사용을 적절하게 설명하고 가능하게 한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 개시된 융합 단백질에 사용하기 위한 바람직한 사이토카인은 IL-2, IL-12, IFN알파, IFN베타, IFN감마, 뮤테인, 기능적 변이체, 및 전술한 것 중 임의의 것의 기능적 단편 또는 서브유닛이다. 예를 들어, 사이토카인 IL-12 사이토카인은 p35 서브유닛, p40 서브유닛, 이종이량체일 수 있다.
다양한 요소는 원하는 IL-2 활성 부위에서 우선적으로 IL-2의 전달 및 활성을 보장하고 혈청 반감기 연장 전략에 우선적으로 연결된 차단 및/또는 표적화 전략을 통해 인터류킨에 대한 전신 노출을 심각하게 제한한다. 이 혈청 반감기 연장 전략에서, 인터류킨의 차단된 버전은 연장된 시간 (우선적으로 1-2 주 이상) 동안 순환하지만 활성화된 버전은 인터류킨의 전형적인 혈청 반감기를 갖는다.
혈청 반감기 연장된 버전에 비교하여, 정맥내 투여된 IL-2의 혈청 반감기는 평균값 크기의 성인에서 ~15 L의 큰 전체 신체 세포외 공간으로의 분포에 기인하여 단지 ~10 분이다. 후속적으로, IL-2는 ~2.5 시간의 반감기로 콩팥에 의해 대사된다. (Smith, K. "Interleukin 2 immunotherapy." Therapeutic Immunology 240 (2001)). 다른 측정에 의해, IL-2는 정맥내 투여의 경우 85 분 및 피하 투여의 경우 3.3 시간의 매우 짧은 혈장 반감기를 갖는다 (Kirchner, G. I., et al., 1998, Br J Clin Pharmacol. 46:5-10). 본 발명의 일부 실시양태에서, 반감기 연장 요소는 (예컨대, 염증-특이적 또는 종양-특이적 프로테아제에 의해) 작용 부위에서 절단되는 링커를 통해 인터류킨에 연결되어, 원하는 부위에서 인터류킨의 전체 활성을 방출하고 또한 절단되지 않은 버전의 반감기 연장으로부터 이를 분리시킨다. 이러한 실시양태에서, 완전 활성 및 유리 인터류킨은 매우 상이한 약동학 (pK) 특성 - 몇 주가 아니라 몇 시간의 반감기를 가질 것이다. 또한, 활성 사이토카인에 대한 노출은 원하는 사이토카인 활성의 부위 (예컨대, 염증 부위 또는 종양) 및 활성 사이토카인에 대한 전신 노출로 제한되며, 연관된 독성 및 부작용이 감소된다.
본 발명에 구상된 다른 사이토카인은 IL-2와 유사한 약리학 (예컨대, Blood 2011 117:4787-4795; doi: doi.org/10.1182/blood-2010-10-311456에 의해 보고된 바와 같은 IL-15)을 가지며, 따라서, 본 발명의 설계는 이들 제제를 직접적으로 사용하는 단점을 해결하고, 연장된 반감기를 가질 수 있고/있거나 원하는 활성의 부위 (예컨대, 염증 부위 또는 종양)에 표적화될 수 있는 키메라 폴리펩티드를 제공한다.
원하는 경우, IL-2는 예를 들어, Treg 또는 Teff를 선택적으로 활성화하도록 상응하는 야생형 IL-2의 것과 상이한 친화도로 일반적으로 IL-2R 복합체에 또는 특이적으로 3 개의 IL-2R 서브유닛 중 하나에 결합하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 야생형 IL-2와 비교하여 Il-2 수용체의 이량체 베타/감마 형태에 비해 IL-2 수용체의 삼량체 형태에 대해 더 높은 친화도를 갖는 것으로 언급된 IL-2 폴리펩티드는 서열번호 1 (Uniprot 수탁 번호 P60568-1을 갖는 인간 IL-2의 아미노산 21-153을 포함하는 성숙한 IL-2 단백질)과 관련하여 다음의 돌연변이 세트 중 하나를 포함하는 아미노산을 가질 수 있다: (a) K64R, V69A 및 Q74P; (b) V69A, Q74P 및 T101A; (c) V69A, Q74P 및 I128T; (d) N30D, V69A, Q74P 및 F103S; (e) K49E, V69A, A73V 및 K76E; (f) V69A, Q74P, T101A 및 T133N; (g) N30S, V69A, Q74P 및 I128A; (h) V69A, Q74P, N88D 및 S99P; (i) N30S, V69A, Q74P 및 I128T; (j) K9T, Q11R, K35R, V69A 및 Q74P; (k) A1T, M46L, K49R, E61D, V69A 및 H79R; (l) K48E, E68D, N71T, N90H, F103S 및 I114V; (m) S4P, T10A, Q11R, V69A, Q74P, N88D 및 T133A; (n) E15K, N30S Y31H, K35R, K48E, V69A, Q74P 및 I92T; (o) N30S, E68D, V69A, N71A, Q74P, S75P, K76R 및 N90H; (p) N30S, Y31C, T37A, V69A, A73V, Q74P, H79R 및 I128T; (q) N26D, N29S, N30S, K54R, E67G, V69A, Q74P 및 I92T; (r) K8R, Q13R, N26D, N30T, K35R, T37R, V69A, Q74P 및 I92T; 및 (s) N29S, Y31H, K35R, T37A, K48E, V69A, N71R, Q74P, N88D 및 I89V. 이 접근법은 또한 인터류킨 (예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23), 인터페론 (IFN알파, IFN베타 및 IFN감마를 포함하는 IFN), 종양 괴사 인자 (예컨대, TNF알파, 림프독소), 변환 성장 인자 (예컨대, TGF베타1, TGF베타2, TGF베타3) 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CS)를 포함한 다른 사이토카인의 뮤테인을 제조하기 위해 적용될 수 있다. 예를 들어, 동족 수용체에 대해 원하는 결합 친화도를 갖는 뮤테인이 제조될 수 있다.
위에 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 돌연변이 IL-2 폴리펩티드 중 임의의 것은 기재된 서열을 포함할 수 있으며; 이들은 또한 기재된 서열로 제한될 수 있고 그렇지 않으면 서열번호 1과 동일할 수 있다. 게다가, 본원에 개시된 돌연변이 IL-2 폴리펩티드 중 임의의 것은 위치 125에서 시스테인 잔기의 다른 잔기 (예컨대, 세린)로의 치환을 임의로 포함할 수 있고/있거나 임의로 서열번호 1의 위치 1에서 알라닌 잔기의 결실을 포함할 수 있다.
IL-2 기반 요법의 치료적 지수를 개선하는 다른 접근법은 Treg 세포를 최대한으로 활성화하기 위해 분자의 약동학을 최적화하는 것이다. IL-2 작용의 초기 연구는 생체외에서 인간 T 세포 증식의 IL-2 자극이 IL-2의 유효 농도에 대한 최소 5-6 시간의 노출을 필요로 한다는 것을 입증하였다 (Cantrell, D. A., et al., 1984, Science, 224: 1312-1316). 인간 환자에 투여된 경우, IL-2는 정맥내 투여의 경우 85 분 및 피하 투여의 경우 3.3 시간의 매우 짧은 혈장 반감기를 갖는다 (Kirchner, G. I., et al., 1998, Br J Clin Pharmacol. 46:5-10). 이의 짧은 반감기 때문에, 필요한 지속기간 동안 T 세포 증식을 자극하는 데 필요한 수준으로 또는 초과로 순환하는 IL-2를 유지하는 것은 Treg 세포에 대한 EC50을 유의하게 초과하는 피크 IL-2 수준을 초래하는 고 용량을 필요로 하거나 빈번한 투여를 필요로 할 것이다. 이들 높은 IL-2 피크 수준은 IL2Rβγ 수용체를 활성화할 수 있으며, 다른 의도하지 않은 효과 또는 유해 효과, 예를 들어, 위에 언급된 바와 같은 VLS를 가질 수 있다. IL-2 유사체, 또는 IL-2보다 더 긴 순환 반감기를 갖는, FcRn 수용체에 결합할 수 있는 도메인에 부착된 IL-2를 갖는 다기능적 단백질은 IL-2보다 더 저용량으로, 및 더 낮은 피크 수준으로 명시된 기간 동안 표적 약물 농도를 달성할 수 있다. 따라서, 이러한 IL-2 유사체는 Treg 세포를 효과적으로 자극하기 위해 IL-2보다 더 저용량 또는 덜 빈번한 투여를 필요로 할 것이다. IL-2 약물의 덜 빈번한 피하 투여는 또한 환자에 대해 더 용인가능할 것이다. 이들 특성화를 갖는 치료제는 임상적으로 개선된 약리학적 효험, 감소된 독성 및 요법에 대한 개선된 환자 순응도로 해석될 것이다. 대안적으로, IL-2 또는 IL-2의 뮤테인 (본원에서, "IL-2*")은 의도된 작용 부위 (예컨대, 염증 부위 또는 종양)에 선택적으로 표적화될 수 있다. 이 표적화는 절단되는 IL-2 (또는 뮤테인)의 차단제를 포함하는 투여된 제제에 대한 도메인의 첨가를 포함하는 여러 전략 중 하나 또는 표적화 도메인 또는 두 가지의 조합에 의해 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-2* 부분적 작용제는 원하는 표적에 따라 더 높거나 더 낮은 친화도로 결합하도록 테일러링될 수 있으며; 예를 들어, IL-2*는 다른 수용체가 아닌 수용체 서브유닛 중 하나에 향상된 친화도로 결합하도록 조작될 수 있다. 전체 작용제 또는 완전한 길항제와 달리 이들 유형의 부분적 작용제는 원하지 않은 특성에 대한 역치를 충족하지 않으면서 원하는 기능적 특성을 이끌어 내는 진폭으로 시그널링 특성을 조율하는 능력을 제공한다. 부분적 작용제의 차등적 활성을 고려할 때, IL-2 변이체의 레퍼토리는 거의 완전한 작용성(agonism) 내지 부분적 작용성에서 완전한 길항작용에 이르기까지 훨씬 더 미세한 정도의 독특한 시그널링 활성을 나타내도록 조작될 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-2*는 IL-2Rα에 대해 변경된 친화도를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL-2*는 야생형 IL-2보다 IL-2Rα에 대해 더 높은 친화도를 갖는다. 다른 실시양태에서, IL-2*는 IL-2Rβ에 대해 변경된 친화도를 갖는다. 일 실시양태에서, IL-2*는 IL-2Rβ, 예컨대, IL-2Rβ의 N-말단에 대한 향상된 결합 친화도를 가지며, 이는 IL-2Rα에 대한 기능적 요구사항을 제거한다. 다른 실시양태에서, IL-2Rβ에 대한 증가된 결합 친화도를 갖지만 IL-2Rγ에 대한 저하된 결합을 나타내고, 이에 의해 IL-2Rβγ 이종이량체화 및 시그널링에 결함이 있는 IL-2*가 생성된다.
하기에 보다 상세히 기재되는 차단 모이어티는 또한 하나 이상의 수용체에 대한 결합 또는 이의 활성화에 유리하도록 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 차단 모이어티는 IL-2Rβγ 결합 또는 활성화가 차단되지만 IL-2Rα 결합 또는 활성화는 바뀌지 않도록 첨가된다. 다른 실시양태에서, 차단 모이어티는 IL-2Rα 결합 또는 활성화가 감소되도록 첨가된다. 다른 실시양태에서, 차단 모이어티는 3 개의 수용체 모두에 대한 결합 및 또는 이의 활성화가 억제되도록 첨가된다. 이 차단은 특정 환경에서 차단 모이어티의 제거에 의해, 예를 들어, 하나 이상의 차단 모이어티를 사이토카인에 연결하는 링커의 단백질분해적 절단에 의해 경감가능할 수 있다.
다른 사이토카인을 개선하기 위해, 특히, 면역자극제로서 사용하기 위해, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 유사한 접근법이 적용될 수 있다. 예를 들어, 이 양태에서, 사이토카인 (예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 IL-23, IFN알파, IFN베타 및 IFN감마, TNF알파, 림프독소, TGF베타1, TGF베타2, TGF베타3 GM-CSF, CXCL10, CCL19, CCL20 및 CCL21의 약동학 및/또는 약력학은 원하는 활성 부위에서 그러나 바람직하게는 전신적으로가 아닌 부위에서, 예컨대, 종양에서 이펙터 세포 (예컨대, 효과 T 세포, NK 세포) 및/또는 세포독성 면역 반응 촉진 세포 (예컨대, 수지상 세포 성숙을 유도함)를 최대로 활성화하도록 테일러링될 수 있다.
따라서, 본원은 적어도 하나의 사이토카인 폴리펩티드, 예컨대, 인터류킨 (예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23), 인터페론 (IFN알파, IFN베타 및 IFN감마를 포함하는 IFN), 종양 괴사 인자 (예컨대, TNF알파, 림프독소), 변환 성장 인자 (예컨대, TGF베타1, TGF베타2, TGF베타3), 케모카인 (예컨대, CXCL10, CCL19, CCL20, CCL21) 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CS) 또는 전술한 것 중 임의의 것의 기능적 단편 또는 뮤테인을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 폴리펩티드는 또한 전형적으로 적어도 하나의 링커 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 특정 실시양태에서 내인성 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 일 실시양태에서, 링커는 HSSKLQ (서열번호 25), GPLGVRG (서열번호 445), IPVSLRSG (서열번호 446), VPLSLYSG (서열번호 447), 또는 SGESPAYYTA (서열번호 448)를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 차단 모이어티, 예컨대, 인터류킨 폴리펩티드의 활성을 차단할 수 있는 입체 차단 폴리펩티드 모이어티를 추가로 함유한다. 예를 들어, 차단 모이어티는 인간 혈청 알부민 (HSA) 결합 도메인 또는 임의로 분지형 또는 다중-아암형 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 약학 조성물은 제1 사이토카인 폴리펩티드 또는 이의 단편, 및 차단 모이어티, 예컨대, 입체 차단 폴리펩티드 모이어티를 포함하며, 여기서 차단 모이어티는 사이토카인 수용체에 대한 사이토카인 폴리펩티드의 활성을 차단하고, 여기서 특정 실시양태에서 차단 모이어티는 프로테아제 절단가능한 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인 활성의 차단 및 감소는 인터류킨 도메인의 N 또는 C 말단에 매우 짧은 링커를 갖는 추가적인 도메인을 부착함으로써 간단히 달성된다. 이러한 실시양태에서, 차단은 차단제를 인터류킨에 테더링하는 차단 모이어티 또는 짧은 링커의 프로테아제 소화에 의해 경감되는 것으로 예상된다. 도메인이 클립핑되거나 방출되면, 이는 더 이상 사이토카인 활성의 차단을 달성할 수 없을 것이다.
약학 조성물, 예컨대, 키메라 폴리펩티드는 동일한 사이토카인 폴리펩티드 또는 상이한 사이토카인 폴리펩티드일 수 있는 2 개 이상의 사이토카인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2 개 이상의 상이한 유형의 사이토카인은 상보적 기능을 갖는다. 일부 예에서, 제1 사이토카인은 IL-2이고 제2 사이토카인은 IL-12이다. 일부 실시양태에서, 2 개 이상의 상이한 유형의 사이토카인 폴리펩티드 각각은 다른 사이토카인 폴리펩티드의 활성을 조정하는 활성을 갖는다. 2 개의 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 키메라 폴리펩티드의 일부 예에서, 제1 사이토카인 폴리펩티드는 T-세포 활성화이고, 제2 사이토카인 폴리펩티드는 비-T-세포-활성화이다. 2 개의 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 키메라 폴리펩티드의 일부 예에서, 제1 사이토카인은 화학유인물질, 예컨대, CXCL10이고, 제2 사이토카인은 면역 세포 활성화제이다.
바람직하게는, 본원에 개시된 융합 단백질에 포함되는 사이토카인 폴리펩티드 (기능적 단편을 포함함)는 수용체 결합 친화도 및 특이성 또는 혈청 반감기를 비롯하여 자연 발생 사이토카인의 특성을 변경하도록 돌연변이되거나 조작되지 않는다. 그러나, 예를 들어, 클로닝을 용이하게 하고 원하는 발현 수준을 달성하기 위해 자연 발생 (야생형을 포함함) 사이토카인으로부터 아미노산 서열의 변화가 허용가능하다.
차단 모이어티
차단 모이어티는 이의 수용체에 결합하고/하거나 활성화하는 사이토카인의 능력을 억제하는 임의의 모이어티일 수 있다. 차단 모이어티는 사이토카인에 대해 입체적으로 차단하고/하거나 비공유적으로 결합함으로써 이의 수용체에 결합하고/하거나 활성화하는 사이토카인의 능력을 억제할 수 있다. 적합한 차단 모이어티의 예는 사이토카인의 동족 수용체의 전장 또는 사이토카인-결합 단편 또는 뮤테인을 포함한다. 사이토카인에 결합하는 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 단일-도메인 항체, 예컨대, 중쇄 가변 도메인 (VH), 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 낙타-유형 나노바디의 가변 도메인 (VHH) 및 dAb 등을 포함하는 항체 및 이의 단편이 또한 사용될 수 있다. 사이토카인에 결합하는 다른 적합한 항원-결합 도메인이 또한 사용될 수 있으며, 항체 결합 및/또는 구조를 모방하는 비-면역글로불린 단백질, 예컨대, 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠(kunitz) 도메인 펩티드, 모노바디, 및 다른 조작된 스캐폴드, 예컨대, SpA, GroEL, 피브로넥틴, 리포칼린 및 CTLA4 스캐폴드에 기반한 결합 도메인을 포함한다. 적합한 차단 폴리펩티드의 추가 예는 이의 동족 수용체에 대한 사이토카인의 결합을 입체적으로 억제하거나 차단하는 폴리펩티드를 포함한다. 유리하게는, 이러한 모이어티는 또한 반감기 연장 요소로서 기능할 수 있다. 수용성 중합체에 대한 컨쥬게이션에 의해 변형된 펩티드, 예컨대, PEG는 사이토카인의 이의 수용체에 대한 결합을 입체적으로 억제하거나 방지할 수 있다. 긴 혈청 반감기를 갖는 폴리펩티드 또는 이의 단편, 예컨대, 혈청 알부민 (인간 혈청 알부민), 면역글로불린 Fc 및 트랜스페린 등뿐만 아니라 이러한 폴리펩티드의 단편 및 뮤테인이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 긴 혈청 반감기를 갖는 단백질, 예컨대, HSA, 면역글로불린 또는 트랜스페린, 또는 원형질 막으로 재활용되는 수용체, 예컨대, FcRn 또는 트랜스페린 수용체에 결합하는 항체 및 항원-결합 도메인은 또한 특히 이들의 항원에 결합할 때 사이토카인을 억제할 수 있다. 이러한 항원-결합 폴리펩티드의 예는 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 단일-도메인 항체, 예컨대, 중쇄 가변 도메인 (VH), 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 낙타-유형 나노바디의 가변 도메인 (VHH) 및 dAb 등을 포함한다. 사이토카인에 결합하는 다른 적합한 항원-결합 도메인이 또한 사용될 수 있으며, 항체 결합 및/또는 구조를 모방하는 비-면역글로불린 단백질, 예컨대, 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디, 및 다른 조작된 스캐폴드, 예컨대, SpA, GroEL, 피브로넥틴, 리포칼린 및 CTLA4 스캐폴드에 기반한 결합 도메인을 포함한다.
예시적인 예에서, IL-2가 키메라 폴리펩티드에서 사이토카인인 경우, 차단 모이어티는 IL-2 수용체의 알파 쇄 (IL-2Rα) 또는 베타 (IL-2Rβ) 또는 IL-2 수용체의 감마 쇄 (IL-2Rγ), 항-IL-2 단일-도메인 항체 (dAb) 또는 scFv, Fab, 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 및 항-HSA dAb 또는 scFv 등의 전장 또는 단편 또는 뮤테인일 수 있다. 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 사이토카인 폴리펩티드의 활성을 약독화시키기 위해 항체 단편이 사용되는 경우, 융합 단백질의 차단 모이어티는 단일 쇄 항체 결합 단편, 예컨대, scFv일 수 있다. 차단 모이어티는 또한 사이토카인 폴리펩티드에 결합하는 항체 결합 부위를 형성하기 위해 제2 폴리펩티드 상의 상보적 VL-CL과 회합하는 2 개의 쇄 항원 결합 단편의 절반, 예컨대, VH-CH1일 수 있다.
생체내 반감기 연장 요소
바람직하게는, 키메라 폴리펩티드는 생체내 반감기 연장 요소를 포함한다. 자연적으로 짧은 반감기를 갖는 치료적 분자의 생체내 반감기를 증가시키는 것은 유효성을 희생하지 않고 더 수용가능하고 관리가능한 투약 양생법을 가능하게 한다. 본원에 사용된 바와 같이, "반감기 연장 요소"는 생체내 반감기를 증가시키고, 예를 들어, (예컨대, 콩팥 여과 컷오프 초과가 되도록) 이의 크기, 형상, 유체역학적 반경, 전하, 또는 흡수, 생체분포, 대사 및 제거의 매개변수를 변경함으로써 pK를 개선하는 키메라 폴리펩티드의 일부이다. 폴리펩티드의 pK를 개선하는 예시적인 방법은 리소좀에서 분해되기 보다는 세포의 원형질 막으로 재활용되는 수용체, 예컨대, 내피 세포 상의 FcRn 수용체 및 트랜스페린 수용체에 결합하는 폴리펩티드 쇄에서 요소의 발현에 의한 것이다. 3 개의 유형의 단백질, 예컨대, 인간 IgG, HSA (또는 단편) 및 트랜스페린은 단지 이들의 크기만으로 예측되는 것보다 인간 혈청에서 훨씬 더 오래 지속하며, 이는 리소좀에서 분해되기보다 재활용되는 수용체에 결합하는 이들의 능력의 기능이다. FcRn 결합을 보유하는 이들 단백질 또는 이들의 단편은 일상적으로 다른 폴리펩티드에 연결되어, 이들의 혈청 반감기를 연장한다. 일 실시양태에서, 반감기 연장 요소는 인간 혈청 알부민 (HSA) 결합 도메인이다. HSA (서열번호 2)는 또한 약학 조성물에 직접적으로 결합되거나 짧은 링커를 통해 결합될 수 있다. HSA의 단편이 또한 사용될 수 있다. HSA 및 이의 단편은 차단 모이어티 및 반감기 연장 요소 둘 모두로서 기능할 수 있다. 인간 IgG 및 Fc 단편이 또한 유사한 기능을 수행할 수 있다.
혈청 반감기 연장 요소는 또한 긴 혈청 반감기를 갖는 단백질, 예컨대, 혈청 알부민 및 트랜스페린 등에 결합하는 항원-결합 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 폴리펩티드의 예는 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 단일-도메인 항체, 예컨대, 중쇄 가변 도메인 (VH), 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 낙타-유형 나노바디의 가변 도메인 (VHH) 및 dAb 등을 포함하는 항체 및 이의 단편을 포함한다. 다른 적합한 항원-결합 도메인은 항체 결합 및/또는 구조를 모방하는 비-면역글로불린 단백질, 예컨대, 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디, 및 다른 조작된 스캐폴드, 예컨대, SpA, GroEL, 피브로넥틴, 리포칼린 및 CTLA4 스캐폴드에 기반한 결합 도메인을 포함한다. 항원-결합 폴리펩티드의 추가 예는 원하는 수용체에 대한 리간드, 수용체의 리간드-결합 부분, 렉틴 및 하나 이상의 표적 항원에 결합하거나 회합하는 펩티드를 포함한다.
일부 바람직한 혈청 반감기 연장 요소는 상보성 결정 영역 (CDR) 및 임의로 비-CDR 루프를 포함하는 폴리펩티드이다. 유리하게는, 이러한 혈청 반감기 연장 요소는 사이토카인의 혈청 반감기를 연장할 수 있고, 또한 (예컨대, 입체 차단, 비-공유 상호작용 또는 이의 조합을 통해) 사이토카인의 억제제로서 및/또는 표적화 도메인으로서 기능할 수 있다. 일부 예에서, 혈청 반감기 연장 요소는 항체 구조 및/또는 결합 활성을 모방하는 면역글로불린 분자 (Ig 분자) 또는 조작된 단백질 스캐폴드로부터 유래된 도메인이다. Ig는 임의의 클래스 또는 서브클래스 (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 등)일 수 있다. Ig 분자의 폴리펩티드 쇄는 루프에 의해 연결된 일련의 평행한 베타 가닥으로 접힌다. 가변 영역에서, 루프 중 3 개는 분자의 항원 결합 특이성을 결정하는 "상보성 결정 영역" (CDR)을 구성한다. IgG 분자는 디설파이드 결합에 의해 상호-연접된 적어도 2 개의 중쇄 (H) 및 2 개의 경쇄 (L), 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3 개의 도메인을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)이라고 불리는 더 보존된 영역이 산재되어 있는, 서열이 초가변성이고/이거나 항원 인식에 관여하고/하거나 통상적으로 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 불리는 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단까지 다음의 순서로 배열된 3 개의 CDR 및 4 개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열의 적어도 일부 또는 전부는 본원에 기재된 결합 모이어티의 "비-CDR 루프"의 일부이다. 면역글로불린 분자의 가변 도메인은 2 개의 시트로 배열된 여러 베타 가닥을 갖는다. 경쇄 및 중쇄 면역글로불린 둘 모두의 가변 도메인은 3 개의 초가변성 루프 또는 상보성-결정 영역 (CDR)을 함유한다. V 도메인의 3 개의 CDR (CDR1, CDR2, CDR3)은 베타 배럴의 하나의 단부에 클러스터된다. CDR은 면역글로불린 접힘의 베타 가닥 B-C, C'-C" 및 F-G를 연접하는 루프인 반면, 면역글로불린 접힘의 베타 가닥 AB, CC', C"-D 및 E-F를 연접하는 하단 루프 및 면역글로불린 접힘의 D-E 가닥을 연접하는 상부 루프는 비-CDR 루프이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, CH1, CH2 또는 CH3인 불변 도메인의 적어도 일부 아미노산 잔기는 본원에 기재된 결합 모이어티의 "비-CDR 루프"의 일부이다. 비-CDR 루프는 일부 실시양태에서 Ig 또는 Ig-유사 분자의 C1-세트 도메인의 AB, CD, EF 및 DE 루프; Ig 또는 Ig-유사 분자의 C2-세트 도메인의 AB, CC', EF, FG, BC 및 EC' 루프; Ig 또는 Ig-유사 분자의 I (중간체)-세트 도메인의 DE, BD, GF, A(A1A2)B 및 EF 루프 중 하나 이상을 포함한다.
가변 도메인 내에서, CDR은 항원 인식 및 결합을 담당하는 것으로 여겨지는 반면, FR 잔기는 CDR에 대한 스캐폴드로 간주된다. 그러나, 특정 경우에, FR 잔기 중 일부는 항원 인식 및 결합에 중요한 역할을 한다. Ag 결합에 영향을 미치는 프레임워크 영역 잔기는 2 개의 범주로 나뉜다. 제1은 항원과 접촉하는 FR 잔기이므로 결합 부위의 일부이며, 이들 잔기 중 일부는 서열상 CDR과 가깝다. 다른 잔기는 서열상 CDR로부터 멀리 떨어져 있지만, 분자의 3-D 구조, 예컨대, 중쇄의 루프에서 매우 근접한 것들이다.
결합 모이어티는 임의의 종류의 폴리펩티드이다. 예를 들어, 특정 경우에 결합 모이어티는 자연 펩티드, 합성 펩티드, 또는 피브로넥틴 스캐폴드, 또는 조작된 벌크 혈청 단백질이다. 벌크 혈청 단백질은 예를 들어, 알부민, 피브리노겐 또는 글로불린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 모이어티는 조작된 스캐폴드이다. 조작된 스캐폴드는 예를 들어, sdAb, scFv, Fab, VHH, 피브로넥틴 유형 III 도메인, (Halaby et al., 1999. Prot Eng 12(7):563-571에 시사된 바와 같은) 면역글로불린-유사 스캐폴드, DARPin, 시스틴 매듭 펩티드, 리포칼린, 3-나선 번들 스캐폴드, 단백질 G-관련된 알부민-결합 모듈, 또는 DNA 또는 RNA 압타머 스캐폴드를 포함한다.
일부 경우에, 혈청 반감기 연장 요소는 벌크 혈청 단백질에 대한 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 벌크 혈청 단백질에 대한 결합 부위를 제공한다. 벌크 혈청 단백질은 일부 예에서, 글로불린, 알부민, 트랜스페린, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, IgA 단량체, 인자 XIII, 피브리노겐, IgE, 또는 오량체 IgM이다. 일부 실시양태에서, CDR은 면역글로불린 경쇄, 예컨대, Igκ 유리 경쇄 또는 Igλ 유리 경쇄에 대한 결합 부위를 형성한다.
혈청 반감기 연장 요소는 비제한적으로 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인을 포함하는 결합 도메인 중 임의의 유형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합 모이어티는 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 단일-도메인 항체, 예컨대, 중쇄 가변 도메인 (VH), 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 낙타 유래된 나노바디의 가변 도메인 (VHH)이다. 다른 실시양태에서, 결합 모이어티는 비-Ig 결합 도메인, 즉, 항체 모방체, 예컨대, 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드 및 모노바디이다.
다른 실시양태에서, 혈청 반감기 연장 요소는 수용성 중합체 또는 수용성 중합체에 컨쥬게이션된 펩티드, 예컨대, PEG일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "PEG", "폴리에틸렌 글리콜" 및 "폴리(에틸렌 글리콜)"은 상호교환가능하며 임의의 비펩티드성 수용성 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함한다. 용어 "PEG"는 또한 ―OCH2CH2― 반복 서브유닛의 대부분, 즉, 다시 말해 50% 초과를 함유하는 중합체를 의미한다. 특이적 형태와 관련하여, PEG는 하기에 보다 상세히 기재될 구조 또는 기하구조, 예컨대, "분지형," "선형," "분기형," 및 "다기능적" 등뿐만 아니라 임의의 수의 다양한 분자량을 가질 수 있다. PEG는 특정 구조로 제한되지 않고 선형 (예컨대, 단부 캡핑된, 예컨대, 알콕시 PEG 또는 이기능적 PEG), 분지형 또는 다중-아암의 (예컨대, 분기형 PEG 또는 폴리올 코어에 부착된 PEG), 수지상 (또는 별) 아키텍처일 수 있으며, 각각은 하나 이상의 분해가능한 연결이 있거나 없다. 게다가, PEG의 내부 구조는 임의의 수의 상이한 반복 패턴으로 조직화될 수 있으며, 동종중합체, 교호 공중합체, 무작위 공중합체, 블록 공중합체, 교호 삼중합체, 무작위 삼중합체 및 블록 삼중합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. PEG는 임의의 적합한 방법을 통해 폴리펩티드 및 펩티드에 컨쥬게이션될 수 있다. 전형적으로, 반응성 PEG 유도체, 예컨대, N-하이드록시석신아미딜 에스테르 PEG는 아민, 설프하이드릴, 카복실산 또는 하이드록실 기능기, 예컨대, 시스테인, 리신, 아스파라긴, 글루타민, 테오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산 및 글루탐산을 함유하는 측쇄를 갖는 아미노산을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드와 반응한다.
표적화 및 잔류 도메인
특정 적용의 경우, 작제물이 신체의 원하는 위치에 존재하는 시간의 양을 최대화하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 키메라 폴리펩티드 (융합 단백질)에 하나의 추가 도메인을 포함하여 신체 내에서 이의 움직임에 영향을 미침으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 키메라 핵산은 폴리펩티드를 신체의 위치, 예컨대, 종양 세포 또는 염증 부위로 지시하는 도메인을 코딩할 수 있으며; 이 도메인은 "표적화 도메인"이라고 불리고/불리거나 신체의 위치, 예컨대, 종양 세포 또는 염증 부위에 폴리펩티드를 보유하는 도메인을 코딩하며; 이 도메인은 "잔류 도메인"이라고 불린다. 일부 실시양태에서 도메인은 표적화 및 잔류 도메인 둘 모두로서 기능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화 도메인 및/또는 잔류 도메인은 프로테아제-풍부 환경에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 코딩된 표적화 도메인 및/또는 잔류 도메인은 조절 T 세포 (Treg)에 대해 특이적이며, 예를 들어, CCR4 또는 CD39 수용체를 표적화한다. 다른 적합한 표적화 및/또는 잔류 도메인은 염증이 생긴 조직에서 과발현되는 동족 리간드를 갖는 것들, 예컨대, IL-1 수용체 또는 IL-6 수용체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 적합한 표적화 및/또는 잔류 도메인은 종양 조직에서 과발현되는 동족 리간드를 갖는 것들, 예컨대, Epcam, CEA 또는 메조텔린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 도메인은 (예컨대, 염증 또는 암 특이적 프로테아제에 의해) 작용 부위에서 절단되는 링커를 통해 인터류킨에 연결되어, 원하는 부위에서 인터류킨 전체 활성을 방출한다. 일부 실시양태에서, 표적화 및/또는 잔류 도메인은 (예컨대, 염증 또는 암 특이적 프로테아제에 의해) 작용 부위에서 절단되지 않는 링커를 통해 인터류킨에 연결되어, 사이토카인이 원하는 부위에 남아있게 한다.
선정된 항원은 일부 경우에, 질환의 세포 또는 조직, 예를 들어, 종양 또는 암 세포의 표면 상에 발현된다. 종양 표적화 및 잔류에 유용한 항원은 EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, c-Met, FOLR1 및 CEA를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 개시된 약학 조성물은 또한 질환의 세포 또는 조직 상에 발현되는 것으로 알려진 2 개의 상이한 표적 항원에 결합하는 2 개의 표적화 및/또는 잔류 도메인을 포함하는 단백질을 포함한다. 항원 결합 도메인의 예시적인 쌍은 EGFR/CEA, EpCAM/CEA 및 HER-2/HER-3을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
적합한 표적화 및/또는 잔류 도메인은 항원-결합 도메인, 예컨대, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 단일-도메인 항체, 예컨대, 중쇄 가변 도메인 (VH), 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 낙타-유형 나노바디의 가변 도메인 (VHH) 및 dAb 등을 포함하는 항체 및 이의 단편을 포함한다. 다른 적합한 항원-결합 도메인은 항체 결합 및/또는 구조를 모방하는 비-면역글로불린 단백질, 예컨대, 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디 및 다른 조작된 스캐폴드, 예컨대, SpA, GroEL, 피브로넥틴, 리포칼린 및 CTLA4 스캐폴드에 기반한 결합 도메인을 포함한다. 항원-결합 폴리펩티드의 추가 예는 원하는 수용체에 대한 리간드, 수용체의 리간드-결합 부분, 렉틴 및 하나 이상의 표적 항원에 결합하거나 회합되는 펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적화 및/또는 잔류 도메인은 세포 표면 분자에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적화 및/또는 잔류 도메인은 종양 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적화 폴리펩티드는 섬유아세포 활성화 단백질 알파 (FAPa), 세포영양막 당단백질 (5T4), 종양-연관된 칼슘 신호 전달인자 2 (Trop2), 피브로넥틴 EDB (EDB-FN), 피브로넥틴 EIIIB 도메인, CGS-2, EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, cMet, CEA 및 FOLR1 중 적어도 하나로부터 선택된 종양 항원에 특이적으로 및 독립적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적화 폴리펩티드는 2 개의 상이한 항원에 특이적으로 및 독립적으로 결합하고, 여기서 항원 중 적어도 하나는 EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, cMet, CEA 및 FOLR1로부터 선택된 종양 항원이다.
표적화 및/또는 잔류 항원은 종양 세포 상에 발현된 종양 항원일 수 있다. 종양 항원은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, c-Met, FOLR1, PSMA, CD38, BCMA 및 CEA. 5T4, AFP, B7-H3, 카드헤린-6, CAIX, CD117, CD123, CD138, CD166, CD19, CD20, CD205, CD22, CD30, CD33, CD352, CD37, CD44, CD52, CD56, CD70, CD71, CD74, CD79b, DLL3, EphA2, FAP, FGFR2, FGFR3, GPC3, gpA33, FLT-3, gpNMB, HPV-16 E6, HPV-16 E7, ITGA2, ITGA3, SLC39A6, MAGE, 메조텔린, Muc1, Muc16, NaPi2b, 넥틴-4, P-카드헤린, NY-ESO-1, PRLR, PSCA, PTK7, ROR1, SLC44A4, SLTRK5, SLTRK6, STEAP1, TIM1, Trop2, WT1을 포함한다.
표적화 및/또는 잔류 항원은 면역 체크포인트 단백질일 수 있다. 면역 체크포인트 단백질의 예는 CD27, CD137, 2B4, TIGIT, CD155, ICOS, HVEM, CD40L, LIGHT, TIM-1, OX40, DNAM-1, PD-L1, PD1, PD-L2, CTLA-4, CD8, CD40, CEACAM1, CD48, CD70, A2AR, CD39, CD73, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO1, IDO2, TDO, KIR, LAG-3, TIM-3 또는 VISTA를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
표적화 및/또는 잔류 항원은 세포 표면 분자, 예컨대, 단백질, 지질 또는 다당류일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화 및/또는 잔류 항원은 종양 세포, 바이러스 감염된 세포, 박테리아 감염된 세포, 손상된 적혈구, 동맥 플라크 세포, 염증이 있는 또는 섬유성 조직 세포 상에 있다. 표적화 및/또는 잔류 항원은 면역 반응 조정제를 포함할 수 있다. 면역 반응 조정제의 예는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터류킨 2 (IL-2), 인터류킨 3 (IL-3), 인터류킨 12 (IL-12), 인터류킨 15 (IL-15), B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), GITRL, CD3 또는 GITR을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
표적화 및/또는 잔류 항원은 사이토카인 수용체일 수 있다. 사이토카인 수용체의 예는 유형 I 사이토카인 수용체, 예컨대, GM-CSF 수용체, G-CSF 수용체, 유형 I IL 수용체, Epo 수용체, LIF 수용체, CNTF 수용체, TPO 수용체; 유형 II 사이토카인 수용체, 예컨대, IFN-알파 수용체 (IFNAR1, IFNAR2), IFB-베타 수용체, IFN-감마 수용체 (IFNGR1, IFNGR2), 유형 II IL 수용체; 케모카인 수용체, 예컨대, CC 케모카인 수용체, CXC 케모카인 수용체, CX3C 케모카인 수용체, XC 케모카인 수용체; 종양 괴사 수용체 슈퍼패밀리 수용체, 예컨대, TNFRSF5/CD40, TNFRSF8/CD30, TNFRSF7/CD27, TNFRSF1A/TNFR1/CD120a, TNFRSF1B / TNFR2 / CD120b; TGF-베타 수용체, 예컨대, TGF-베타 수용체 1, TGF-베타 수용체 2; Ig 슈퍼 패밀리 수용체, 예컨대, IL-1 수용체, CSF-1R, PDGFR (PDGFRA, PDGFRB), SCFR을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
링커
위에 언급된 바와 같이, 약학 조성물은 하나 이상의 링커 서열을 포함한다. 링커 서열은 예를 들어, 차단 모이어티가 사이토카인 폴리펩티드의 활성을 억제할 수 있도록 폴리펩티드 사이에 가요성을 제공하는 역할을 한다. 링커 서열은 사이토카인 폴리펩티드, 혈청 반감기 연장 요소 및/또는 차단 모이어티 중 임의의 것 또는 전부 사이에 위치될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 링커는 프로테아제 절단가능하고, (하나 이상의) 원하는 프로테아제에 대한 (하나 이상의) 절단 부위를 함유한다. 바람직하게는, 원하는 프로테아제는 원하는 사이토카인 활성 부위 (예컨대, 종양 미세환경)에서 풍부화되거나 선택적으로 발현된다. 따라서, 융합 단백질은 원하는 사이토카인 활성 부위에서 우선적으로 또는 선택적으로 절단된다.
적합한 링커는 상이한 길이, 예컨대, 1 개의 아미노산 (예컨대, Gly) 내지 20 개의 아미노산, 2 개의 아미노산 내지 15 개의 아미노산, 4 개의 아미노산 내지 10 개의 아미노산, 아미노산 내지 9 개의 아미노산, 6 개의 아미노산 내지 8 개의 아미노산, 또는 7 개의 아미노산 내지 8 개의 아미노산을 포함한, 3 개의 아미노산 내지 12 개의 아미노산일 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60 개의 아미노산일 수 있다.
약학 조성물의 구성요소의 배향은 주로 설계 선정의 문제이며, 다중 배향이 가능하고 모두가 본 개시내용에 포함되도록 의도된다는 것이 인식된다. 예를 들어, 차단 모이어티는 사이토카인 폴리펩티드에 대해 C-말단으로 또는 N-말단으로 위치될 수 있다.
질환의 세포 또는 조직과 연관된 것으로 알려진 프로테아제는 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 아스파라긴 펩티드 리아제, 혈청 프로테아제, 카텝신, 카텝신 B, 카텝신 C, 카텝신 D, 카텝신 E, 카텝신 K, 카텝신 L, 칼리크레인, hK1, hK10, hK15, 플라스민, 콜라게나제, 유형 IV 콜라게나제, 스트로멜리신, 인자 Xa, 키모트립신-유사 프로테아제, 트립신-유사 프로테아제, 엘라스타제-유사 프로테아제, 서브틸리신-유사 프로테아제, 액티니다인, 브로멜라인, 칼파인, 카스파제, 카스파제-3, Mirl-CP, 파파인, HIV-1 프로테아제, HSV 프로테아제, CMV 프로테아제, 키모신, 레닌, 펩신, 매트립타제, 레구마인, 플라스멥신, 네펜테신, 메탈로엑소펩티다제, 메탈로엔도펩티다제, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), MMP1, MMP2, MMP3, MMP8, MMP9, MMP13, MMP11, MMP14, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 (uPA), 엔테로키나제, 전립선-특이적 항원 (PSA, hK3), 인터류킨-1β 전환 효소, 트롬빈, FAP (FAP-a), 디펩티딜 펩티다제, 메프린, 그랜자임 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV/CD26)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 키메라 핵산 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 절단할 수 있는 프로테아제는 예를 들어, 전립선 특이적 항원 (PSA), 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), A 디신티그린 및 메탈로프로테이나제 (ADAM), 플라스미노겐 활성화제, 카텝신, 카스파제, 종양 세포 표면 프로테아제 및 엘라스타제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. MMP는 예를 들어, 매트릭스 메탈로프로테이나제 2 (MMP2) 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제 9 (MMP9)일 수 있다.
본원에 개시된 방법에 유용한 프로테아제는 표 1에 제시되어 있고, 예시적인 프로테아제 및 이들의 절단 부위는 표 1a에 제시되어 있다:
표 1. 염증 및 암과 관련된 프로테아제
표 1a: 예시적인 프로테아제 및 프로테아제 인식 서열
본원은 폴리펩티드 서열을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이들의 단편을 포함한, 모든 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질과 마찬가지로, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 성질 또는 기능을 변경하지 않는 키메라 폴리펩티드의 아미노산 서열에서 추가적인 변형 (아미노산 서열 변이체)이 발생할 수 있음이 이해된다. 이러한 변형은 보존적 아미노산 치환을 포함하며, 하기에 보다 상세히 논의된다.
본원에 제공된 조성물은 원하는 기능을 갖는다. 조성물은 적어도 사이토카인 폴리펩티드, 예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IFNa 또는 IFNγ, 또는 케모카인, 예컨대, CXCL10, CCL19, CCL20, CCL21, 차단 모이어티, 예컨대, 입체 차단 폴리펩티드, 및 임의적 혈청 반감기 연장 요소, 및 임의적 표적화 폴리펩티드를 포함하며, 조성물에서 각각의 폴리펩티드를 연접하는 하나 이상의 링커를 포함한다. 제1 폴리펩티드, 예컨대, IL-2 뮤테인은 활성제가 되도록 제공된다. 차단 모이어티는 인터류킨의 활성을 차단하기 위해 제공된다. 링커 폴리펩티드, 예컨대, 프로테아제 절단가능한 폴리펩티드는 활성제의 의도된 표적에서 특이적으로 발현되는 프로테아제에 의해 절단되도록 제공된다. 임의로, 차단 모이어티는 인터류킨 폴리펩티드에 결합함으로써 제1 폴리펩티드의 활성을 차단한다. 일부 실시양태에서, 차단 모이어티, 예컨대, 입체 차단 펩티드는 (예컨대, 염증-특이적 또는 종양-특이적 프로테아제에 의해) 작용 부위에서 절단되는 프로테아제-절단가능한 링커를 통해 인터류킨에 연결되어, 원하는 부위에서 사이토카인 전체 활성을 방출한다.
프로테아제 절단 부위는 자연 발생 프로테아제 절단 부위 또는 인공적으로 조작된 프로테아제 절단 부위일 수 있다. 인공적으로 조작된 프로테아제 절단 부위는 절단이 발생할 원하는 환경, 예컨대, 종양에 특이적인 하나 초과의 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 프로테아제 절단 부위는 적어도 하나의 프로테아제, 적어도 2 개의 프로테아제, 적어도 3 개의 프로테아제 또는 적어도 4 개의 프로테아제에 의해 절단될 수 있다.
일부 실시양태에서, 링커는 글리신-글리신, 소르타제-인식 모티프, 또는 소르타제-인식 모티프 및 펩티드 서열 (Gly4Ser)n (서열번호 443) 또는 (Gly3Ser)n (서열번호 444)을 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일 실시양태에서, 소르타제-인식 모티프는 펩티드 서열 LPXTG (서열번호 442)를 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. 일 실시양태에서, 공유 연결은 사이토카인 폴리펩티드의 C-말단에 부착된 반응성 리신 잔기, 및 차단 모이어티 또는 다른 모이어티의 N-말단에 부착된 반응성 아스파르트산 사이에 있다. 일 실시양태에서, 공유 연결은 사이토카인 폴리펩티드의 N-말단에 부착된 반응성 아스파르트산 잔기, 및 차단 모이어티 또는 다른 모이어티의 C-말단에 부착된 반응성 리신 잔기 사이에 있다.
절단 및 유도성
본원에 기재된 바와 같이, 융합 단백질의 맥락에서 사이토카인 폴리펩티드의 활성은 약독화되고, 원하는 활성 부위, 예컨대, 종양 미세환경에서 프로테아제 절단은 융합 단백질보다 사이토카인 수용체 작용제로서 훨씬 더 활성인 융합 단백질로부터 사이토카인의 형태를 방출한다. 예를 들어, 융합 폴리펩티드의 사이토카인-수용체 활성화 (작용제) 활성은 별개의 분자 엔티티로서 사이토카인 폴리펩티드의 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배, 적어도 약 50 배, 적어도 약 적어도 100 배, 적어도 약 250 배, 적어도 약 500 배, 또는 적어도 약 1000 배 더 적을 수 있다. 융합 단백질의 일부인 사이토카인 폴리펩티드는 사이토카인 폴리펩티드와 실질적으로 동일하고 추가적인 아미노산을 실질적으로 포함하지 않으며 다른 분자와 (공유 또는 비-공유 결합에 의해) 회합되지 않은 아미노산을 함유할 때 별개의 분자 엔티티로서 존재한다. 필요한 경우, 별개의 분자 엔티티로서 사이토카인 폴리펩티드는 발현 및/또는 정제를 돕기 위해 일부 추가적인 아미노산 서열, 예컨대, 태그 또는 짧은 서열을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 융합 폴리펩티드의 사이토카인-수용체 활성화 (작용제) 활성은 융합 단백질에서 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생산되는 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 폴리펩티드의 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배, 적어도 약 50 배, 적어도 약 100 배, 적어도 약 250 배, 적어도 약 500 배, 또는 적어도 약 1000 배 더 적다. 다시 말해, 융합 단백질에서 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생산되는 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 폴리펩티드의 사이토카인 수용체 활성화 (작용제) 활성은 융합 단백질의 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배, 적어도 약 50 배, 적어도 약 100 배, 적어도 약 250 배, 적어도 약 500 배, 또는 적어도 약 1000 배 더 크다.
폴리펩티드 변이체 및 아미노산 치환
본원에 기재된 폴리펩티드는 상응하는 자연 발생 단백질 (예컨대, IL-2, IL-15, HSA)의 동일한 아미노산 서열을 갖거나 원하는 기능이 유지되는 한 자연 발생 단백질과 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있는 구성요소 (예컨대, 사이토카인, 차단 모이어티)를 포함할 수 있다. 개시된 단백질 및 이를 코딩하는 핵산의 임의의 알려진 변형 및 유도체 또는 발생할 수 있는 것들을 정의하는 한 가지 방법은 알려진 특이적 참조 서열에 대한 동일성의 관점에서 서열 변이체를 정의하는 것을 통해서 된다는 것을 이해한다. 구체적으로 본원에 제공된 키메라 폴리펩티드에 대해 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 퍼센트의 동일성을 갖는 폴리펩티드 및 핵산을 개시한다. 예를 들어, 본원에 기재된 핵산 또는 폴리펩티드 중 임의의 것의 서열에 대해 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 퍼센트의 동일성을 갖는 폴리펩티드 또는 핵산을 제공한다. 당업자는 2 개의 폴리펩티드 또는 2 개의 핵산의 동일성을 결정하는 방법을 용이하게 이해한다. 예를 들어, 동일성은 동일성이 이의 최고 수준이 되도록 2 개의 서열을 정렬한 후에 계산될 수 있다.
동일성을 계산하는 다른 방법은 공개된 알고리즘에 의해 수행될 수 있다. 비교를 위한 최적의 서열 정렬은 Smith and Waterman Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)의 로컬 동일성 알고리즘에 의해, Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)의 동일성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)의 유사성 방법에 대한 연구에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 구현 (GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.)에 의해 또는 검사에 의해 실시될 수 있다.
핵산에 대한 동일한 유형의 동일성은 예를 들어, 적어도 핵산 정렬과 관련된 재료에 대해 참고로서 본원에 원용되는 Zuker, Science 244:48-52 (1989); Jaeger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:7706-7710 (1989); Jaeger et al., Methods Enzymol. 183:281-306 (1989)에 개시된 알고리즘에 의해 수득될 수 있다. 방법 중 임의의 것이 전형적으로 사용될 수 있고 특정 예에서 이들 다양한 방법의 결과가 상이할 수 있음이 이해되지만, 당업자는 이들 방법 중 적어도 하나로 동일성이 발견되는지, 서열이 명시된 동일성을 가지는 것으로 언급되고 본원에 개시될 수 있는지 여부를 이해한다.
단백질 변형은 아미노산 서열 변형을 포함한다. 아미노산 서열에서의 변형은 (예컨대, 유전적 다형성으로 인한) 대립유전자 변이로서 자연적으로 발생할 수 있거나, (예컨대, 자외선에 대한 노출에 의한) 환경적 영향으로 인해 발생할 수 있거나, (예컨대, 클로닝된 DNA 서열의 돌연변이유발에 의한) 인간 개입, 예컨대, 유도된 점, 결실, 삽입 및 치환 돌연변이에 의해 생산될 수 있다. 이들 변형은 아미노산 서열의 변화를 초래하거나, 침묵 돌연변이를 제공하거나, 제한 부위를 변형시키거나, 다른 특이적 돌연변이를 제공할 수 있다. 아미노산 서열 변형은 전형적으로 치환, 삽입 또는 결실 변형의 3 개의 클래스 중 하나 이상에 속한다. 삽입은 아미노 및/또는 카복실 말단 융합체뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 삽입은 통상적으로 아미노 또는 카복실 말단 융합체의 삽입보다 더 적은 삽입, 예를 들어, 대략 1 내지 4 개의 잔기일 것이다. 결실은 단백질 서열로부터 하나 이상의 아미노산 잔기의 제거를 특징으로 한다. 전형적으로, 단백질 분자 내의 임의의 하나의 부위에서 약 2 내지 6 개 이하의 잔기가 결실된다. 아미노산 치환은 전형적으로 단일 잔기의 것이지만, 한 번에 다수의 상이한 위치에서 발생할 수 있으며; 삽입은 일반적으로 대략 약 1 내지 10 개의 아미노산 잔기일 것이며; 결실은 약 1 내지 30 개의 잔기의 범위일 것이다. 결실 또는 삽입은 바람직하게는 인접한 쌍, 즉, 2 개의 잔기의 결실 또는 2 개의 잔기의 삽입으로 이루어진다. 치환, 결실, 삽입 또는 이의 임의의 조합을 조합하여, 최종 작제물에 도달할 수 있다. 돌연변이는 리딩 프레임 밖으로 서열을 배치하지 않아야 하고, 바람직하게는 이차 mRNA 구조를 생산할 수 있는 상보적 영역을 생성하지 않을 것이다. 치환 변형은 적어도 하나의 잔기가 제거되고 이의 위치에 상이한 잔기가 삽입된 것이다. 이러한 치환은 일반적으로 다음의 표 2에 따라 이루어지고, 보존적 치환으로서 지칭된다.
표 2. 예시적인 아미노산 치환
특이적 아미노산 치환을 포함하는 변형은 알려진 방법에 의해 이루어진다. 예를 들어, 변형은 폴리펩티드를 코딩하는 DNA에서 뉴클레오티드의 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 이루어지고, 이에 의해 변형을 코딩하는 DNA를 생산하고, 이후 재조합 세포 배양물에서 DNA를 발현시킨다. 알려진 서열을 갖는 DNA의 미리결정된 부위에서 치환 돌연변이를 만드는 기술, 예를 들어, M13 프라이머 돌연변이유발 및 PCR 돌연변이유발이 잘 알려져 있다.
변형은 결합을 최적화하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 상보성 결정 영역 (CDR) 내부에 무작위 돌연변이를 도입함으로써 scFv의 결합을 변경하기 위해 친화도 성숙 기술이 사용될 수 있다. 이러한 무작위 돌연변이는 방사선, 화학적 돌연변이원 또는 실수-유발 PCR을 포함하는 다양한 기술을 사용하여 도입될 수 있다. 예를 들어, 파지 디스플레이를 사용하여 다중 라운드의 돌연변이 및 선택이 수행될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 및 키메라 폴리펩티드를 생산하기 위한 및 치료적 목적을 위한 이러한 핵산의 사용에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 및 RNA 분자 (예컨대, mRNA, 자기-복제 RNA) 및 이러한 DNA 및 RNA 분자의 치료적 용도를 포함한다.
예시적인 조성물
본 발명의 예시적인 융합 단백질은 다양한 배향으로 위에 기재된 요소를 조합한다. 이 섹션에 기재된 배향은 예로서 의미되고 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
일부 실시양태에서, 융합 단백질은 사이토카인, 차단 모이어티 및 반감기 연장 요소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 반감기 연장 요소 및 차단 모이어티 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 차단 모이어티 및 반감기 연장 요소에 대해 N-말단이다. 이러한 일부 실시양태에서, 사이토카인은 차단 모이어티에 근접하며; 이러한 일부 실시양태에서, 사이토카인은 반감기 연장 요소에 근접하다. 절단시 사이토카인이 활성일 수 있도록 적어도 하나의 프로테아제-절단가능한 링커가 모든 실시양태에 포함되어야 한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 차단 모이어티 및 반감기 연장 요소에 대해 C-말단이다. 추가적인 요소는 절단가능한 링커, 비-절단가능한 링커 또는 직접 융합에 의해 서로 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 사용된 차단 도메인은 반감기를 연장할 수 있고, 사이토카인은 2 개의 이러한 차단 도메인 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 2 개의 차단 도메인 사이에 위치하며, 이 중 하나는 반감기를 연장할 수 있다.
일부 실시양태에서, 2 개의 사이토카인이 동일한 작제물에 포함된다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 각각 2 개의 차단 도메인 (한 분자에서 총 3 개)에 연접되어, 2 개의 사이토카인 도메인 사이에 차단 도메인을 갖는다. 일부 실시양태에서, 약동학적 속성을 최적화하기 위해 하나 이상의 추가적인 반감기 연장 도메인이 포함될 수 있다. 일부 경우에, 이량체화를 용이하게 하기 위해 2 개의 동일한 사이토카인을 포함하는 것이 유익하다. 이량체로 작용하는 사이토카인의 예는 IFN이다.
일부 실시양태에서, 3 개의 사이토카인이 동일한 작제물에 포함된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이토카인은 2 개의 사이토카인 사이의 차단 도메인 대신에 다른 2 개를 차단하는 기능을 할 수 있다.
융합 단백질에 사용하기에 바람직한 반감기 연장 요소는 인간 혈청 알부민 (HSA), 혈청 알부민에 결합하는 항체 또는 항체 단편 (예컨대, scFV, dAb), 인간 또는 인간화된 IgG, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 단편이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 차단 모이어티는 인간 혈청 알부민 (HSA), 또는 혈청 알부민에 결합하는 항체 또는 항체 단편, 사이토카인에 결합하고 사이토카인 수용체, 다른 사이토카인의 활성화 또는 결합의 활성화를 방지하는 항체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 단편이다. 추가적인 표적화 도메인을 포함하는 바람직한 실시양태에서, 표적화 도메인은 암 세포의 표면에 풍부한 세포 표면 단백질, 예컨대, EpCAM, FOLR1 및 피브로넥틴에 결합하는 항체이다.
실시양태에서, 융합 단백질은 IL-2 폴리펩티드를 함유할 수 있다. IL-2 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608 및 636-646 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608 및 636-646로서 개시된 융합 단백질은 또한 ACP289-ACP292, ACP296-ACP302, WW0301, ACP304-ACP306, ACP309-ACP313, WW0353, ACP414, ACP336-ACP398, WW0472-WW0477, ACP406-ACP426, ACP439-ACP447, ACP451-ACP471, WW0729, WW0734-WW0792, ACP101, ACP293-ACP295, ACP316-ACP335, ACP427-ACP438 및 ACP448-ACP450로서 본원에 지칭된다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 362의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 348의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 580의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 융합 단백질은 IL-12 폴리펩티드를 함유할 수 있다. IL-12 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 서열번호 368-371, 434-440, 453-519 또는 523-538 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 368-371, 434-440, 453-519 또는 523-538로서 개시된 융합 단백질은 ACP240-ACP245, ACP247, ACP285-ACP288, WW0641, WW0649-WW0652, WW0662-WW0725, WW0765-WW0772 및 WW0796-WW0803로서 본원에 지칭된다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 466의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 484의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 융합 단백질은 IFN (예컨대, IFN감마, IFN알파, IFN베타) 폴리펩티드를 함유한다. 일부 예에서, IFN 폴리펩티드는 IFN알파 또는 IFN베타이다. IFN 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 서열번호 421-430 및 539-578의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 421-430 및 539-578로서 개시된 융합 단백질은 ACP200-ACP209, WW0644-WW0648, WW0781-WW0786, WW0815-WW0822, WW0831-WW0834, WW0737-WW0748 및 WW0787-WW0790로서 본원에 지칭될 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 421의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 428의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 541의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 558의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 서열번호 577의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 융합 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드 쇄에 공유적으로 또는 비-공유적으로 결합될 수 있다. 예를 들어, 융합 폴리펩티드는 이량체화 (즉, 이량체를 형성)할 수 있거나, 융합 폴리펩티드의 일부는 예를 들어, 사이토카인 폴리펩티드 또는 혈청 알부민에 대한 기능적 결합 부위를 형성하기 위해 다른 폴리펩티드와 회합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드 쇄 및 융합 폴리펩티드 상의 차단 모이어티는 상보적이며, 융합 폴리펩티드에 함유된 사이토카인 폴리펩티드에 대해 특이성을 갖는 기능적 결합 부위를 함께 형성한다. 융합 폴리펩티드 및 상보적 제2 폴리펩티드의 차단 모이어티에 의해 형성될 수 있는 예시적인 기능적 결합 부위는 항체의 항원 결합 부위, 예컨대, 항체의 Fab 단편 또는 이의 일부를 포함한다. 예를 들어, 사이토카인에 결합하는 Fab의 하나의 쇄는 융합 폴리펩티드의 차단 모이어티, 예컨대, VH-CH1일 수 있고, 상보적 VL-CL은 제2 폴리펩티드의 일부일 수 있다. 이러한 상황에서, 융합 단백질의 차단 모이어티, 즉, VH-CH1 및 상보적 VL-CL을 포함하는 제2 폴리펩티드는 회합하여, 융합 단백질 내에 함유된 사이토카인 폴리펩티드 (예컨대, IL-2, IL-12, IFN알파, IFN베타)에 대한 특이성을 갖는 기능적 결합 부위를 형성하고, 사이토카인 폴리펩티드 활성을 약독화시킬 수 있다. 차단 모이어티의 적어도 일부는 제2 폴리펩티드 쇄 상에 있을 수 있고, 융합 폴리펩티드 상의 차단 모이어티와 회합하는 차단 모이어티의 적어도 일부를 포함할 수 있다.
실시양태에서, IL-2 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 제2 폴리펩티드 쇄에 공유적으로 또는 비공유적으로 결합될 수 있다. 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263, 264 또는 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항체 경쇄 VL-CL을 함유할 수 있다. 이러한 제2 폴리펩티드는 예컨대, 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582 내에 함유된 바와 같은 융합 단백질 내에 함유된 상보적 VH-CH1 폴리펩티드와 결합할 수 있다. 서열번호 263, 264 및 333로서 개시된 제2 폴리펩티드 쇄는 WW0523 (ACP381), WW0524 (ACP382) 또는 WW0556 (ACP414)로서 본원에 지칭될 수 있다.
실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있으며, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263, 264 또는 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582로서 개시된 융합 폴리펩티드는 WW0520 (ACP378), WW0521 (ACP379), WW0548 (ACP406), WW0621 (ACP457), WW0729, WW0735 또는 WW0736로서 지칭될 수 있으며, 서열번호 263, 264 및 333로서 개시된 제2 폴리펩티드 쇄는 WW0523 (ACP381), WW0524 (ACP382) 또는 WW0556 (ACP414)로서 본원에 지칭될 수 있다.
예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 362의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 362의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 362의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 363의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드는 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 579의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 579의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 579의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 581을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 581을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 581을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 582를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 263을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 582를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 264를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 서열번호 582를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 333을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
치료 방법 및 약학 조성물
본 개시내용은 또한 바람직하게는 면역조절제 또는 항-암제인 다른 치료제와 임의로 조합하여, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 암 치료에서 임의로 다른 치료제와 조합된, 이러한 약학 조성물, 및 하나 이상의 융합 단백질의 용도에 관한 것이다.
본원에 개시된 치료적 조합은 예를 들어, IL-2 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질, IL-12 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질, 또는 IFN 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질을 포함할 수 있다. 2 개 이상의 융합 단백질을 사용하는 요법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 치료적 조합은 IL-2 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질 및 IL-12 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질, IL-2 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질 및 IFN 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질, IL-12 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질 및 IFN 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 치료적 조합은 융합 폴리펩티드 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D], 임의로 반감기 연장 모이어티 [H], 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커를 포함할 수 있으며; 여기서 사이토카인 폴리펩티드 및 차단 모이어티 및 존재하는 경우 임의적 반감기 연장 요소는 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고, 융합 폴리펩티드는 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 여기서 융합 폴리펩티드의 사이토카인-수용체 활성화 활성은 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생산되는 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 폴리펩티드의 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적다. 융합 폴리펩티드는 하기 화학식을 가지며:
[A]-[L1]-[H]-[L2]-[D] (I);
[D]-[L2]-[H]-[L1]-[A] (II);
[A]-[L1]-[D]-[L2]-[H] (III);
[H]-[L2]-[D]-[L1]-[A] (IV);
[H]-[L1]-[A]-[L2']-[D] (V);
[D]-[L1]-[A]-[L2']-[H] (VI);
여기서 [A]는 사이토카인 폴리펩티드이고, [D]는 차단 모이어티이고, [H]는 반감기 연장 모이어티이고, [L1]은 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이고, [L2]는 임의로 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이며, [L2']은 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이다.
치료적 조성물은 각각 제2 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D] 임의로 반감기 연장 요소 [H]; 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커 [L]중 적어도 하나를 포함하는 제2 융합 폴리펩티드를 포함할 수 있으며; 여기서 사이토카인 폴리펩티드 및 사이토카인 차단 모이어티 및 존재하는 경우 임의적 반감기 연장 요소는 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고, 융합 폴리펩티드는 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 여기서 융합 폴리펩티드의 사이토카인-수용체 활성화 활성은 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생산되는 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 폴리펩티드의 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적다. 제2 융합 폴리펩티드는 하기 화학식을 가질 수 있으며:
[A]-[L1]-[H]-[L2]-[D] (I);
[D]-[L2]-[H]-[L1]-[A] (II);
[A]-[L1]-[D]-[L2]-[H] (III);
[H]-[L2]-[D]-[L1]-[A] (IV);
[H]-[L1]-[A]-[L2']-[D] (V);
[D]-[L1]-[A]-[L2']-[H] (VI);
여기서 [A]는 사이토카인 폴리펩티드이고, [D]는 차단 모이어티이고, [H]는 반감기 연장 모이어티이고, [L1]은 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이고, [L2]는 임의로 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이며, [L2']은 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이다.
본원에 개시된 치료적 조합은 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355- 365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 포함하는 제1 융합 단백질, 및 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 단백질을 포함할 수 있다. 제1 융합 단백질 및 제2 융합 단백질은 상이한 것이 바람직하다. 일부 바람직한 실시양태에서, 치료적 조합은 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제1 융합 단백질, 및 서열번호 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 단백질을 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 치료적 조합은 서열번호 368-371, 434-440, 453-519 또는 523-538로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제1 융합 단백질, 및 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 636-646, 579-608, 421-430 및 539-578로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 단백질을 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 치료적 조합은 서열번호 421-430 및 539-578로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제1 융합 단백질, 및 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 단백질을 포함한다.
본원에 개시된 치료적 조합은 제2 폴리펩티드 쇄 및 치료제에 공유적으로 또는 비-공유적으로 결합된 제1 융합 단백질을 포함할 수 있다. 치료적 조합은 (i) 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 융합 폴리펩티드, 및 서열번호 263, 264 또는 333의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄, 및 (ii) 제2 치료제를 포함할 수 있으며, 여기서 제2 치료제는 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430, 539-578 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 폴리펩티드이다. 제1 융합 단백질 및 제2 융합 단백질은 동일하지 않은 것이 바람직하다.
실시양태에서, 치료적 조합은 추가적인 치료제 (예컨대, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개 이상의 치료제)를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 치료적 조합은 2 개 이상의 융합 단백질 및 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 암을 치료하기 위한 제제를 포함할 수 있다.
다른 예시적인 치료제는 화학요법제 (예컨대, 아드리아마이신, 세루비딘, 블레오마이신, 알케란, 벨반, 온코빈, 플루오로우라실, 티오테파, 메토트렉세이트, 비산트렌, 노안트론, 티구아닌, 시타리빈, 프로카라비진), 면역-종양학 제제 (예컨대, 항-PD-L1, 항-CTLA4, 항-PD-1, 항-CD47, 항-GD2, VEGF 억제제), 항체-약물 접합체, 세포 요법 (예컨대, CAR-T, T-세포 요법), 종양용해성 바이러스, 방사선 요법 및/또는 소 분자를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
사용될 수 있는 항-암제의 비-제한적인 예는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터류킨 II (재조합 인터류킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프로라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데데파; 미틴도마이드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈졸리딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드를 포함한다.
따라서, 본 개시내용은 화학요법제, 예컨대, 아드리아마이신, 세루비딘, 블레오마이신, 알케란, 벨반, 온코빈, 플루오로우라실, 티오테파, 메토트렉세이트, 비산트렌, 노안트론, 티구아닌, 시타리빈, 프로카라비진과 조합된 본원에 개시된 융합 단백질 (예컨대, IL-2 폴리펩티드, 및 IL-12 폴리펩티드 또는 IFN 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질) 중 임의의 것의 치료적 조합에 관한 것이다. 본 개시내용은 항체-약물 접합체와 조합된 본원에 개시된 융합 단백질 (예컨대, IL-2 폴리펩티드, 및 IL-12 폴리펩티드 또는 IFN 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질) 중 임의의 것의 치료적 조합에 관한 것이다. 암 요법에 사용하기에 적합한 다양한 항체 약물 접합체는 잘 알려져 있으며, 전형적으로 종양 세포 상에 우선적으로 발현되거나 높은 수준으로 발현되는 세포 항원에 결합하는 항체, 및 세포독성 약물을 포함한다. 본 개시내용은 세포 요법, 예컨대, CAR-T 또는 T-세포 요법과 조합된 본원에 개시된 융합 단백질 (예컨대, IL-2 폴리펩티드, 및 IL-12 폴리펩티드, 또는 IFN 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질) 중 임의의 것의 치료적 조합에 관한 것이다. 본 개시내용은 종양용해성 바이러스와 조합된 본원에 개시된 융합 단백질 (예컨대, IL-2 폴리펩티드, 및 IL-12 폴리펩티드, 또는 IFN 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질)의 치료적 조합에 관한 것이다. 예시적인 종양용해성 바이러스는 종양용해성 아데노바이러스, 유형 1 단순 포진 바이러스 (HSV), 폴리오바이러스, 홍역 바이러스 (MV), 뉴캐슬 질환 바이러스 (NDV), 레오바이러스, 수포성 구내염 바이러스 (VSV) 및 지카 바이러스를 포함한다. 본 개시내용은 방사선 요법, 예컨대, 외부 빔 방사선 또는 내부 요법 방사선 요법과 조합된 본원에 개시된 융합 단백질 (예컨대, IL-2 폴리펩티드, 및 IL-12 폴리펩티드, 또는 IFN 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질) 중 임의의 것의 치료적 조합에 관한 것이다.
본 개시내용은 사이토카인 (예컨대, IL-2, IL-15), 신호 유도 억제제 (예컨대, BRAF 억제제 또는 MEK 억제제), 체크포인트 억제제 (예컨대, PDL-1, PD-1, CTLA-4), c-met 억제제, 키나제 억제제 (예컨대, VGEF 억제제), 프로테아좀 억제제, mTOR 억제제, 혈관신생 억제제와 조합된 본원에 개시된 융합 단백질 (예컨대, IL-2 폴리펩티드, 및 IL-12 폴리펩티드, 또는 IFN 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질) 중 임의의 것의 치료적 조합에 관한 것이다. 실시양태에서, 본원에 개시된 융합 단백질 (예컨대, IL-2 폴리펩티드, 및 IL-12 폴리펩티드, 또는 IFN 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질) 중 어느 하나는 항-PD-L1 제제 또는 항-PD-1 제제와 조합될 수 있다. 예시적인 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, INCMGA00012, AMP-224 및 AMP-514를 포함하나, 이에 제한되지 않는다). 실시양태에서, 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질은 체크포인트 억제제, 예컨대, PDL-1, PD-1 또는 CTL-4와 조합될 수 있다.
질환 또는 장애, 예컨대, 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역학적 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응 또는 이식편-대-숙주 질환을 갖거나 이가 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 본원에 개시된 방법은 바람직하게는 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용된다. 전형적으로 약학 조성물로서 투여되는 본원에 개시된 바와 같은 융합 단백질의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 방법. 일부 실시양태에서, 본 방법은 이러한 질환 또는 장애를 갖거나 이가 발달할 위험이 있는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 약학 조성물은 바람직하게는 염증 부위 또는 종양에서 활성화되는 차단된 사이토카인, 이의 단편, 변이체, 서브유닛 또는 뮤테인을 포함한다. 일 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 사이토카인 폴리펩티드, 이의 단편 또는 뮤테인 및 혈청 반감기 연장 요소를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 사이토카인 폴리펩티드, 이의 변이체, 서브유닛, 단편 또는 뮤테인 및 차단 모이어티, 예컨대, 입체 차단 폴리펩티드를 포함하며, 여기서 입체 차단 폴리펩티드는 사이토카인 폴리펩티드, 이의 단편 또는 뮤테인의 활성을 입체적으로 차단할 수 있다. 다른 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 사이토카인 폴리펩티드, 이의 단편 또는 뮤테인, 차단 모이어티 및 혈청 반감기 연장 요소를 포함한다.
염증은 병원체, 손상된 세포 또는 자극제와 같은 유해한 자극에 대한 신체 조직의 복잡한 생물학적 반응의 일부이고, 면역 세포, 혈관 및 분자 매개체와 관련된 보호 반응이다. 염증의 기능은 세포 부상의 초기 원인을 제거하고, 원래의 상해 및 염증 과정으로부터 손상된 괴사 세포 및 조직을 소거하고, 조직 복구를 개시하는 것이다. 염증은 증상 또는 질환, 예컨대, 암, 죽상경화증, 알레르기, 근병증, HIV, 비만 또는 자가면역 질환과 같은 감염으로 인해 발생할 수 있다. 자가면역 질환은 자기-항원에 대한 비정상적인 면역 반응으로 인해 발생하는 만성 병태이다. 본원에 개시된 폴리펩티드로 치료될 수 있는 자가면역 질환은 루푸스, 셀리악 질환, 진성 당뇨병 유형 1, 그레이브스 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 류마티스성 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
약학 조성물은 적어도 하나의 프로테아제-절단가능한 링커 서열을 포함할 수 있다. 링커 서열은 각각의 폴리펩티드가 제1 폴리펩티드의 활성을 억제할 수 있도록 폴리펩티드 사이에 가요성을 제공하는 역할을 한다. 링커 서열은 사이토카인 폴리펩티드, 이의 단편 또는 뮤테인, 차단 모이어티 및 혈청 반감기 연장 요소 중 임의의 것 또는 전부 사이에 위치될 수 있다. 임의로, 조성물은 2, 3, 4 또는 5 개의 링커 서열을 포함한다. 2, 3 또는 4 개의 링커 서열인 링커 서열은 동일하거나 상이한 링커 서열일 수 있다. 일 실시양태에서, 링커 서열은 GGGGS (서열번호 449), GSGSGS (서열번호 450) 또는 G(SGGG)2SGGT (서열번호 451)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 링커는 HSSKLQ (서열번호 25), GPLGVRG (서열번호 445), IPVSLRSG (서열번호 446), VPLSLYSG (서열번호 447) 및 SGESPAYYTA (서열번호 448)로 이루어진 군으로부터 선택된 프로테아제-절단가능한 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 칼리크레인, 트롬빈, 키마제, 카복시펩티다제 A, 카텝신 G, 엘라스타제, PR-3, 그랜자임 M, 칼파인, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 플라스미노겐 활성화제, 카텝신, 카스파제, 트립타제 또는 종양 세포 표면 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단된다.
적합한 링커는 상이한 길이, 예컨대, 1 개의 아미노산 (예컨대, Gly) 내지 20 개의 아미노산, 2 개의 아미노산 내지 15 개의 아미노산, 4 개의 아미노산 내지 10 개의 아미노산, 아미노산 내지 9 개의 아미노산, 6 개의 아미노산 내지 8 개의 아미노산 또는 7 개의 아미노산 내지 8 개의 아미노산을 포함하는, 3 개의 아미노산 내지 12 개의 아미노산일 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60 개의 아미노산일 수 있다.
암을 갖거나 이가 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 본 방법은 전형적으로 약학 조성물로서 투여되는 본원에 개시된 바와 같은 키메라 폴리펩티드 (융합 단백질)의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 암을 갖거나 이가 발달할 위험이 있는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 약학 조성물은 바람직하게는 종양 부위에서 활성화되는 차단된 사이토카인, 이의 단편 또는 뮤테인을 포함한다.
본원에 개시된 방법은 혈액학적 악성종양, 고형 종양, 육종, 암종, 및 기타 고형 및 비-고형 종양을 비롯한 임의의 적합한 암에 사용될 수 있다. 예시적인 적합한 암은 예를 들어, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 기저 세포 암종, 뇌종양, 담관암, 방광암, 골암, 유방암, 기관지 종양, 알려지지 않은 원발성 기원의 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 척색종, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 유관암종, 배아성 종양, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 감각신경아세포종, 섬유성 조직구종, 유잉 육종, 눈암, 생식 세포 종양, 볼낭암(ballbladder cancer), 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 임신성 영양막 질환, 신경교종, 두경부암, 간세포암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 콩팥암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 입술 및 구강암, 간암, 소엽성 상피내암, 폐암, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, NUT 유전자 관여된 정중선 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 비강 및 측비동암, 비인두암, 신경아세포종, 비-소 세포 폐암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐 아세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포암, 신우 및 요관암, 망막아세포종, 횡문근 종양, 침샘암, 세자리 증후군, 피부암, 소 세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 척수 종양, 위암, T-세포 림프종, 기형 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 질암, 외음부암 및 윌름스 종양을 포함한다.
바람직하게는, 종양은 고형 종양이다. 결장암, 폐암, 흑색종, 육종, 신장 세포 암종 및 유방암이 특히 관심 대상이다.
본 방법은 암을 치료하기 위한 하나 이상의 추가적인 제제, 예컨대, 본원에 기재된 하나 이상의 사이토카인 융합 단백질, 화학요법제 (예컨대, 아드리아마이신, 세루비딘, 블레오마이신, 알케란, 벨반, 온코빈, 플루오로우라실, 티오테파, 메토트렉세이트, 비산트렌, 노안트론, 티구아닌, 시타리빈, 프로카라비진), 면역-종양학 제제 (예컨대, 항-PD-L1, 항-CTLA4, 항-PD-1, 항-CD47, 항-GD2, VEGF 억제제), 세포 요법 (예컨대, CAR-T, T-세포 요법), 종양용해성 바이러스 및 방사선 요법 등의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
실시양태에서, 본원에 기재된 융합 단백질은 유도성인 하나 이상의 추가적인 사이토카인 융합 단백질과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 IL-2 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 IL-12 폴리펩티드, IFN 폴리펩티드, 상이한 IL-2 폴리펩티드 또는 이들의 조합을 함유하는 융합 단백질과 함께 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 IL-12 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 IL-2 폴리펩티드, IFN 폴리펩티드, 상이한 IL-12 폴리펩티드 또는 이들의 조합을 함유하는 융합 단백질과 함께 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 IFN 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질은 IL-2 폴리펩티드, IL-12 폴리펩티드, 상이한 IFN 폴리펩티드, 또는 이들의 조합을 함유하는 융합 단백질과 함께 투여될 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608 및 636-646 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 융합 단백질은 서열번호 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제2의 상이한 융합 단백질과 함께 투여될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 368-371, 434-440, 453-519 또는 523-538 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 융합 단백질은 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 421-430 및 539-578 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제2의 상이한 융합 단백질과 함께 투여될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 서열번호 421-430 및 539-578 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제1 융합 단백질은 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538 또는 이들의 조합 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 제2의 상이한 융합 단백질과 함께 투여될 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 유도성 사이토카인 융합 단백질과 조합하여 투여될 수 있는 추가의 예시적인 제제는 사이토카인 (예컨대, IL-2, IL-15), 신호 유도 억제제 (예컨대, BRAF 억제제 또는 MEK 억제제), 체크포인트 억제제 (예컨대, PDL-1, PD-1, CTLA-4), c-met 억제제, 키나제 억제제 (예컨대, VGEF 억제제), 프로테아좀 억제제, mTOR 억제제, 혈관신생 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 면역-종양학 제제는 항-PD-L1 제제 또는 항-PD-1이다. 예시적인 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, INCMGA00012, AMP-224 및 AMP-514를 포함하나, 이에 제한되지 않는다). 실시양태에서, 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578로서 개시된 융합 단백질은 체크-포인트 억제제, 예컨대, PDL-1, PD-1 또는 CTL-4와 조합하여 투여될 수 있다.
본원은 키메라 폴리펩티드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 제형 또는 조성물을 제공한다. 본원에 제공된 조성물은 생체외 또는 생체내 투여에 적합하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 생물학적으로 또는 달리는 바람직하지 않지 않은 재료를 의미하며, 즉, 재료는 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 이것이 함유된 약학 제형 또는 조성물의 다른 구성요소와 유해한 방식으로 상호작용하는 것 없이 대상체에 투여된다. 담체는 활성 성분의 분해를 최소화하고 대상체에서 부작용을 최소화하도록 선택된다.
적합한 담체 및 이들의 제형은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21stEdition, David B. Troy, ed., Lippicott Williams & Wilkins (2005)에 기재되어 있다. 전형적으로, 제형이 원하는 경우 고장성 또는 저장성일 수 있지만, 제형을 등장성으로 만들기 위해 적절한 양의 약학적으로-허용가능한 염이 제형에 사용된다. 약학적으로-허용가능한 담체의 예는 멸균수, 식염수, 링거 용액과 같은 완충 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용액의 pH는 일반적으로 약 5 내지 약 8 또는 약 7 내지 7.5이다. 다른 담체는 면역원성 폴리펩티드를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 지속 방출 제제를 포함한다. 매트릭스는 성형품의 형태, 예컨대, 필름, 리포솜 또는 마이크로입자의 형태이다. 예를 들어, 투여 경로 및 투여되는 조성물의 농도에 따라 특정 담체가 더 바람직할 수 있다. 담체는 인간 또는 다른 대상체에 대한 키메라 폴리펩티드 또는 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 투여에 적합한 것들이다.
약학 제형 또는 조성물은 국소적 또는 전신적 치료가 바람직한지 여부 및 치료되는 부위에 따라 많은 방식으로 투여된다. 조성물은 국부, 경구, 비경구, 정맥내, 관절-내, 복강내, 근육내, 피하, 공동내, 경피, 간내, 두개내로, 분무/흡입, 또는 기관지경을 통한 설치를 포함하는 여러 투여 경로 중 임의의 것을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 종양내, 관절-내, 척추강내 등을 포함하여 국소로 (비-전신적으로) 투여된다.
비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대, 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트이다. 수성 담체는 식염수 및 완충 배지를 비롯한, 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 젖산 링거 또는 고정 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 및 전해질 보충제 (예컨대, 링거 덱스트로스에 기반한 것들) 등을 포함한다. 보존제 및 기타 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 항미생물제, 항-산화제, 킬레이팅제 및 불활성 가스 등이 임의로 존재한다.
국부 투여용 제형은 연고, 로션, 크림, 젤, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함한다. 통상적인 약학 담체, 수성, 분말 또는 유성 염기, 및 증점제 등이 임의로 필요하거나 바람직하다.
경구 투여용 조성물은 분말 또는 과립, 물 또는 비-수성 배지 중의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 샤쉐(sachet) 또는 테이블(table)을 포함한다. 증점제, 향료, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 바인더가 임의로 바람직하다.
임의로, 키메라 폴리펩티드 또는 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 벡터에 의해 투여된다. 예를 들어, 발현 벡터를 통해 생체외 또는 생체내에서 핵산 분자 및/또는 폴리펩티드를 세포에 전달하는 데 사용될 수 있는 다수의 조성물 및 방법이 있다. 이들 방법 및 조성물은 크게 바이러스 기반 전달 시스템 및 비-바이러스 기반 전달 시스템인, 2 개의 클래스로 나눌 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기에 용이하게 적응가능하다. 이러한 조성물 및 방법은 생체외 또는 생체내에서 세포를 형질주입 또는 형질도입하기 위해, 예를 들어, 코딩된 키메라 폴리펩티드를 발현하고 바람직하게는 분비하는 세포주를 생산하거나 핵산을 대상체에 치료적으로 전달하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 키메라 핵산의 구성요소는 전형적으로 융합 단백질을 코딩하기 위해 프레임 내에서 작동가능하게 연결된다.
본원에 사용된 바와 같이, 플라스미드 또는 바이러스 벡터는 개시된 핵산을 분해 없이 세포로 수송하는 제제이고, 이것이 전달되는 세포에서 핵산 분자 및/또는 폴리펩티드의 발현을 산출하는 프로모터를 포함한다. 바이러스 벡터는 예를 들어, 아데노바이러스, 아데노-연관된 바이러스, 헤르페스 바이러스, 백시니아 바이러스, 폴리오 바이러스, 신드비스 및 HIV 백본을 갖는 이들 바이러스를 포함하는 기타 RNA 바이러스이다. 또한 벡터로서 사용하기에 적합하게 만드는 이들 바이러스의 특성을 공유하는 임의의 바이러스 패밀리가 바람직하다. 일반적으로 레트로바이러스 벡터는 Coffin et al., Retroviruses, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1997)에 기재되어 있으며, 이는 벡터 및 이들의 제조 방법에 대해 본원에 참조로 원용된다. 복제-결함 아데노바이러스의 작제가 기재되어 있다 (Berkner et al., J. Virol. 61:1213-20 (1987); Massie et al., Mol. Cell. Biol. 6:2872-83 (1986); Haj-Ahmad et al., J. Virol. 57:267-74 (1986); Davidson et al., J. Virol. 61:1226-39 (1987); Zhang et al., BioTechniques 15:868-72 (1993)). 벡터로서 이들 바이러스의 이익 및 사용은 이들이 초기 감염된 세포 내에서 복제할 수 있지만 새로운 감염성 바이러스 입자를 형성할 수 없기 때문에 이들이 다른 세포 유형으로 확산될 수 있는 범위가 제한된다는 점이다. 재조합 아데노바이러스는 기도 상피, 간세포, 혈관 내피, CNS 실질조직 및 다수의 기타 조직 부위에 대한 직접 생체내 전달 후 고 효율을 달성하는 것으로 나타났다. 다른 유용한 시스템은 예를 들어, 복제 및 숙주-제한 비-복제 백시니아 바이러스 벡터를 포함한다.
제공된 폴리펩티드 및/또는 핵산 분자는 바이러스 유사 입자를 통해 전달될 수 있다. 바이러스 유사 입자 (VLP)는 바이러스의 구조 단백질로부터 유래된 바이러스 단백질(들)로 이루어진다. 바이러스 유사 입자를 제조하고 사용하는 방법은 예를 들어, Garcea and Gissmann, Current Opinion in Biotechnology 15:513-7 (2004)에 기재되어 있다.
제공된 폴리펩티드는 서브바이러스 치밀소체 (DB)에 의해 전달될 수 있다. DB는 막 융합에 의해 단백질을 표적 세포로 수송한다. DB를 제조하고 사용하는 방법은 예를 들어, Pepperl-Klindworth et al., Gene Therapy 10:278-84 (2003)에 기재되어 있다.
제공된 폴리펩티드는 피막 응집체에 의해 전달될 수 있다. 피막 응집체의 제조 및 사용 방법은 국제 공개공보 WO 2006/110728호에 기재되어 있다.
비-바이러스 기반 전달 방법은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자 및 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함할 수 있으며, 여기서 핵산은 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결된다. 적합한 벡터 백본은, 예를 들어, 당업계에 일상적으로 사용되는 것들, 예컨대, 플라스미드, 인공 염색체, BAC, YAC 또는 PAC를 포함한다. Novagen (위스콘신주 매디슨 소재), Clonetech (캘리포니아주 팔알토 소재), Stratagene (캘리포니아주 라호야 소재) 및 Invitrogen/Life Technologies (캘리포니아주 칼스배드 소재)와 같은 이러한 회사로부터 수많은 벡터 및 발현 시스템이 상업적으로 이용가능하다. 벡터는 전형적으로 하나 이상의 조절 영역을 함유한다. 조절 영역은 제한 없이, 프로모터 서열, 인핸서 서열, 반응 요소, 단백질 인식 부위, 유도성 요소, 단백질 결합 서열, 5' 및 3' 비번역된 영역 (UTR), 전사 출발 부위, 종결 서열, 폴리아데닐화 서열 및 인트론을 포함한다. 이러한 벡터는 또한 적합한 숙주 세포, 예컨대, CHO 세포의 발현에 의해 키메라 폴리펩티드를 제조하는데 사용될 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서 벡터로부터 전사를 제어하는 바람직한 프로모터는 다양한 공급원, 예를 들어, 바이러스, 예컨대, 폴리오마, 유인원 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스, 및 가장 바람직하게는 사이토메갈로바이러스 (CMV)의 게놈으로부터, 또는 이종 포유동물 프로모터, 예컨대, β-액틴 프로모터 또는 EF1α 프로모터로부터, 또는 하이브리드 또는 키메라 프로모터 (예컨대, β-액틴 프로모터에 융합된 CMV 프로모터)로부터 수득될 수 있다. 물론, 숙주 세포 또는 관련된 종으로부터의 프로모터가 또한 본원에 유용하다.
인핸서는 일반적으로 전사 출발 부위로부터 비 고정된 거리에서 기능하고 전사 유닛에 대해 5' 또는 3'일 수 있는 DNA의 서열을 지칭한다. 더욱이, 인핸서는 코딩 서열 자체 내에서뿐만 아니라 인트론 내에 있을 수 있다. 이들은 일반적으로 10 내지 300 염기쌍 (bp)의 길이이고, cis로 기능한다. 인핸서는 일반적으로 근처 프로모터로부터 전사를 증가시키는 기능을 한다. 인핸서는 또한 전사의 조절을 매개하는 반응 요소를 함유할 수 있다. 포유동물 유전자 (글로빈, 엘라스타제, 알부민, 태아단백질 및 인슐린)로부터의 많은 인핸서 서열이 알려져 있지만, 전형적으로 일반적인 발현을 위해 진핵 세포 바이러스로부터의 인핸서를 사용할 것이다. 바람직한 예는 복제 기점의 후반부에 있는 SV40 인핸서, 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 후반부에 있는 폴리오마 인핸서 및 아데노바이러스 인핸서이다.
프로모터 및/또는 인핸서는 유도성일 수 있다 (예컨대, 화학적 또는 물리적으로 조절됨). 화학적으로 조절되는 프로모터 및/또는 인핸서는 예를 들어, 알콜, 테트라사이클린, 스테로이드 또는 금속의 존재에 의해 조절될 수 있다. 물리적으로 조절되는 프로모터 및/또는 인핸서는 예를 들어, 환경 인자, 예컨대, 온도 및 광에 의해 조절될 수 있다. 임의로, 프로모터 및/또는 인핸서 영역은 전사될 전사 유닛의 영역의 발현을 최대화하기 위해 구성적 프로모터 및/또는 인핸서로서 작용할 수 있다. 특정 벡터에서, 프로모터 및/또는 인핸서 영역은 세포 유형 특이적 방식으로 활성일 수 있다. 임의로, 특정 벡터에서, 프로모터 및/또는 인핸서 영역은 세포 유형과 무관하게 모든 진핵 세포에서 활성일 수 있다. 이 유형의 바람직한 프로모터는 CMV 프로모터, SV40 프로모터, β-액틴 프로모터, EF1α 프로모터 및 레트로바이러스 긴 말단 반복부 (LTR)이다.
벡터는 또한 예를 들어, 복제의 기점 및/또는 마커를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 세포에 선택가능한 표현형, 예컨대, 항생제 저항성을 부여할 수 있다. 마커 생성물은 벡터가 세포에 전달되었는지 여부 및 전달되면 발현되는지 여부를 결정하는 데 사용된다. 포유동물 세포에 대한 선택가능한 마커의 예는 디하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR), 티미딘 키나제, 네오마이신, 네오마이신 유사체 G418, 하이그로마이신, 퓨로마이신 및 블라스티시딘이다. 이러한 선택가능한 마커가 포유동물 숙주 세포로 성공적으로 전달될 때, 형질전환된 포유동물 숙주 세포는 선택적 압력 하에 놓이는 경우 생존할 수 있다. 다른 마커의 예는 예를 들어, 대장균 lacZ 유전자, 녹색 형광 단백질 (GFP) 및 루시퍼라제를 포함한다. 또한, 발현 벡터는 발현된 폴리펩티드의 조작 또는 검출 (예컨대, 정제 또는 국소화)을 용이하게 하도록 설계된 태그 서열을 포함할 수 있다. 태그 서열, 예컨대, GFP, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST), 폴리히스티딘, c-myc, 헤마글루티닌 또는 FLAG™ 태그 (Kodak; 코네티컷주 뉴 헤이번 소재) 서열은 전형적으로 코딩된 폴리펩티드와의 융합체로서 발현된다. 이러한 태그는 카복실 또는 아미노 말단을 포함하여 폴리펩티드 내의 어느 곳에나 삽입될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 펩티드 결합에 의해 연결된 2 개 이상의 아미노산을 의미하기 위해 광범위하게 사용된다. 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드는 또한 아미노산 서열을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 폴리펩티드는 분자를 포함하는 아미노산의 특정 크기 또는 수를 제안하기 위해 본원에 사용되지 않으며, 본 발명의 펩티드는 최대 여러 아미노산 잔기 또는 그 초과를 함유할 수 있다는 것을 인식해야 한다. 전체적으로 사용된 바와 같이, 대상체는 척추동물, 보다 구체적으로 포유류 (예컨대, 인간, 말, 고양이, 개, 소, 돼지, 양, 염소, 마우스, 토끼, 랫트 및 기니피그), 새, 파충류, 양서류, 어류 및 임의의 기타 동물일 수 있다. 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 수컷이든 암컷이든 성체 및 신생아 대상체를 다루는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 바와 같이, 환자 또는 대상체는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 질환 또는 장애 (예컨대, 암)를 갖는 대상체를 지칭할 수 있다. 용어 환자 또는 대상체는 인간 및 수의학 대상체를 포함한다.
질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 대상체는 질환 또는 장애에 유전적으로 소인이 있을 수 있으며, 예컨대, 가족력을 갖거나 질환 또는 장애를 유발하는 유전자에 돌연변이를 갖거나, 질환 또는 장애의 조기 징후 또는 증상을 나타낼 수 있다. 현재 질환 또는 장애를 갖는 대상체는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 가지고 있고, 질환 또는 장애로 진단되었을 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 예방적 및 치료적 치료 둘 모두에 유용하다. 예방적 사용을 위해, 본원에 기재된 키메라 폴리펩티드 또는 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 키메라 핵산 서열의 치료적 유효량은 발병 이전 (예컨대, 암 또는 염증의 명백한 징후 전) 또는 조기 발병 동안 (예컨대, 암 또는 염증의 초기 징후 및 증상시)에 대상체에 투여된다. 예방적 투여는 암 또는 염증의 증상의 소견 전 며칠 내지 몇 년 동안 발생할 수 있다. 예를 들어, 암에 대한 유전적 소인이 있는 것으로 진단된 대상체의 예방적 치료에 예방적 투여가 사용될 수 있다. 치료적 치료는 암 또는 염증 (예컨대, 자가면역 질환)의 진단 또는 발달 후 본원에 기재된 키메라 폴리펩티드 또는 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 예방적 사용은 또한 염증이 예상되는 환자가 치료, 예컨대, 화학요법을 받고 있는 경우에도 적용할 수 있다.
본원에 교시된 방법에 따르면, 대상체에 유효량의 제제 (예컨대, 키메라 폴리펩티드)가 투여된다. 용어 유효량 및 유효 투여량은 상호교환적으로 사용된다. 용어 유효량은 원하는 생리적 반응을 생산하는 데 필요한 임의의 양으로서 정의된다. 제제를 투여하기 위한 유효량 및 일정은 경험적으로 결정될 수 있으며, 이러한 결정을 내리는 것은 당업계의 기술 내에 있다. 투여를 위한 투여량 범위는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상이 영향을 받는 (예컨대, 감소되거나 지연되는) 원하는 효과를 생산하기에 충분히 큰 범위이다. 투여량은 실질적인 유해 부작용, 예컨대, 원치않은 교차-반응, 및 아나필락시스 반응 등을 유발할 정도로 커서는 안된다. 일반적으로, 투여량은 연령, 병태, 성별, 질환 유형, 질환 또는 장애의 정도, 투여 경로, 또는 다른 약물이 양생법에 포함되는지 여부에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 임의의 금기사항이 있는 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 다양할 수 있으며, 하루 또는 며칠 동안 매일 하나 이상의 용량의 투여로 투여될 수 있다. 주어진 클래스의 의약품에 대한 적절한 투여량에 대한 지침은 문헌에서 찾아 볼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 치료, 치료하다 또는 치료하는은 질환 또는 병태의 영향 또는 질환 또는 병태의 증상을 감소시키는 방법을 지칭한다. 따라서, 개시된 방법에서, 치료는 확립된 질환 또는 병태의 중증도 또는 질환 또는 병태의 증상에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 감소를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 질환을 치료하는 방법은 대조군과 비교하여 대상체에서 질환의 하나 이상의 증상에서 10%의 감소가 있는 경우, 치료인 것으로 간주된다. 따라서, 감소는 천연 또는 대조군 수준과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 10% 내지 100% 사이의 임의의 감소 퍼센트일 수 있다. 치료가 반드시 질환, 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상의 치유 또는 완전한 절제를 지칭하는 것은 아니라는 것이 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 질환 또는 장애를 예방하다, 예방하는 및 이의 예방은, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병 또는 악화를 억제하거나 지연시키는 작용, 예를 들어, 대상체가 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 나타내는 것을 시작하기 전 또는 이와 거의 동시에 발생하는, 키메라 폴리펩티드 또는 키메라 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 저하하는, 감소시키는 또는 억제하는에 대한 언급은 대조군 수준과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과의 변화를 포함한다. 이러한 용어는 완전한 제거를 포함할 수 있으나, 반드시 포함하지 않을 수 있다.
IL2Rβγ에 비해 IL2Rαβγ에 대해 선택적인 IL-2 변이체가 개발되었다 (Shanafelt, A. B., et al., 2000, Nat Biotechnol.18: 1197-202; Cassell, D. J., et. al., 2002, Curr Pharm Des., 8:2171-83). 이들 변이체는 IL2RB에 대한 이의 친화도를 감소시키는 아미노산 치환을 갖는다. IL-2는 IL2RG에 대해 검출가능하지 않은 친화도를 갖기 때문에, 이들 변이체는 결과적으로 IL2Rβγ 수용체 복합체에 대한 감소된 친화도 및 IL2Rβγ-발현 세포를 활성화하는 감소된 능력을 갖지만, IL2RA에 결합하는 능력 및 IL2Rαβγ 수용체 복합체에 결합하고 활성화하는 능력을 보유한다.
이들 변이체 중 하나인, IL2/N88R (Bay 50-4798)은 IL2Rβγ-발현 NK 세포가 독성에 대한 주요 기여자라는 가설에 기반하여, 면역계 자극제로서 IL-2의 저-독성 버전으로서 임상적으로 테스트되었다. Bay 50-4798은 NK 세포에 비해 활성화된 T 세포의 증식을 선택적으로 자극하는 것으로 나타났고, 암 환자 (Margolin, K., et. al., 2007, Clin Cancer Res., 13:3312-9) 및 HIV 환자 (Davey, R. T., et. al., 2008, J Interferon Cytokine Res., 28:89-100)에서 I/II상 임상 시험에서 평가되었다. 이들 임상 시험은 Bay 50-4798이 알데스류킨보다 상당히 더 안전하고 더 용인가능할 수 있다는 것을 나타냈고, 또한 Treg 세포에 풍부한 세포 집단인, CD4+CD25+ T 세포의 수준을 증가시켰다는 것을 나타냈다. 이들 시험에 후속적으로, 해당 분야에서의 연구는 Treg 세포의 동일성을 보다 완전히 확립하였고, Treg 세포가 IL2Rαβγ를 선택적으로 발현한다는 것을 입증하였다 (Malek, T. R., et al., 2010, Immunity, 33:153-65에서 검토됨).
또한, 천연 Il-2에 비해 CD25 쇄에 대한 친화도를 선택적으로 변경하는 돌연변이체가 제조될 수 있다.
IL-2는 일반적으로 IL-2R 복합체 또는 IL-2Rα 서브유닛에, 상응하는 야생형 IL-2 또는 현재 이용가능한 돌연변이체 (위치 125에서 시스테인 잔기가 세린 잔기로 대체되기 때문에, C125S로서 지칭됨)의 것과 상이한 친화도로 특이적으로 결합하는 돌연변이체를 생산하도록 조작될 수 있다.
따라서, 본 발명은 야생형 IL-2와 적어도 80% 동일한 (예컨대, 85, 87, 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일) 아미노산 서열을 포함하는 돌연변이체 인터류킨-2 (IL-2*) 폴리펩티드를 특징으로 하고, WT IL-2와 비교하여 이량체 IL-2 수용체에 비해 IL-2 삼량체 수용체에 더 크게 결합한다. 전형적으로, 뮤테인은 또한 야생형 IL-2가 IL-2Rα에 결합하는 친화도보다 더 큰 친화도로 IL-2 수용체 α 서브유닛 (IL-2Rα)에 결합할 것이다. 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드 내의 아미노산 서열은 보존적 또는 비-보존적 치환으로 간주될 수 있는 하나 이상의 아미노산 치환을 함유 (또는 단지 함유)하기 때문에 서열번호 1 (UniProtKB 수탁 번호 P60568)과 다를 수 있다. 비-자연 발생 아미노산이 또한 포함될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 잔기의 함유 및 첨가 및/또는 결실로 인해 서열번호 1 ("참조" 서열로 간주될 수 있음)과 다를 수 있다. 보다 구체적으로, 아미노산 서열은 서열번호 1의 다음의 위치 중 적어도 하나의 돌연변이로 인해 서열번호 1의 것과 상이할 수 있다: 1, 4, 8, 9, 10, 11, 13, 15, 26, 29, 30, 31, 35, 37, 46, 48, 49, 54, 61, 64, 67, 68, 69, 71, 73, 74, 75, 76, 79, 88, 89, 90, 92, 99, 101, 103, 114, 125, 128 또는 133 (또는 이들의 조합). 언급된 바와 같이, 이들 위치 중 최소 하나만이 변경될 수 있으며, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 개 이상 (최대 모두를 포함함)의 위치가 변경될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열은 위치 69 및 74 및 추가로 위치 30, 35 및 128 중 하나 이상에서 서열번호 1과 상이할 수 있다. 아미노산 서열은 또한 다음의 위치 세트 중 하나에서 (참조로 본원에 원용된, US 7569215호에 개시된 바와 같이) 서열번호 2와 상이할 수 있다: (a) 위치 64, 69 및 74; (b) 위치 69, 74 및 101; (c) 위치 69, 74 및 128; (d) 위치 30, 69, 74 및 103; (e) 위치 49, 69, 73 및 76; (f) 위치 69, 74, 101 및 133; (g) 위치 30, 69, 74 및 128; (h) 위치 69, 74, 88 및 99; (i) 위치 30, 69, 74 및 128; (j) 위치 9, 11, 35, 69 및 74; (k) 위치 1, 46, 49, 61, 69 및 79; (l) 위치 48, 68, 71, 90, 103 및 114; (m) 위치 4, 10, 11, 69, 74, 88 및 133; (n) 위치 15, 30 31, 35, 48, 69, 74 및 92; (O) 위치 30, 68, 69, 71, 74, 75, 76 및 90; (p) 위치 30, 31, 37, 69, 73, 74, 79 및 128; (q) 위치 26, 29, 30, 54, 67, 69, 74 및 92; (r) 위치 8, 13, 26, 30, 35, 37, 69, 74 및 92; 및 (s) 위치 29, 31, 35, 37, 48, 69, 71, 74, 88 및 89. 이들 위치에서의 돌연변이 이외에, 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드의 아미노산 서열은 달리 서열번호 1과 동일할 수 있다. 특이적 치환과 관련하여, 아미노산 서열은 다음의 돌연변이 중 하나 이상을 갖기 때문에 서열번호 1과 상이할 수 있다: AIT, S4P, K8R, K9T, T10A, Q11R, Q13R, E15K, N26D, N29S, N30S, N30D, N30T, Y31H, Y31C, K35R, T37A, T37R, M46L, K48E, K49R, K49E, K54R, E61D, K64R, E67G, E68D, V69A, N71T, N71A, N71R, A73V, Q74P, S75P, K76E, K76R, H79R, N88D, I89V, N90H, I92T, S99P, T101A, F103S, I114V, I128T, I128A, T133A 또는 T133N. 본 발명자들의 명명법은 과학 문헌의 명명법과 일치하며, 여기서 야생형 또는 참조 서열에서 아미노산의 단일 문자 코드 다음에 서열 내 이의 위치가 뒤따르고, 그 다음에 대체되는 아미노산의 단일 문자 코드가 뒤따른다. 따라서, A1T는 위치 1의 알라닌 잔기의 트레오닌으로의 치환을 지정한다. 본 발명의 범주 내의 다른 돌연변이체 폴리펩티드는 V69 (예컨대, A) 및 Q74 (예컨대, P)에서 치환을 갖는 서열번호 2의 돌연변이체를 포함하는 것들을 포함한다. 예를 들어, 아미노산 서열은 서열번호 2에 대해 다음의 돌연변이 세트 중 하나를 포함할 수 있다: (a) K64R, V69A, 및 Q74P; (b) V69A, Q74P, 및 T101A; (c) V69A, Q74P, 및 I128T; (d) N30D, V69A, Q74P, 및 F103S; (e) K49E, V69A, A73V, 및 K76E; (f) V69A, Q74P, T101A, 및 T133N; (g) N30S, V69A, Q74P, 및 I128A; (h) V69A, Q74P, N88D, 및 S99P; (i) N30S, V69A, Q74P, 및 I128T; (j) K9T, Q11R, K35R, V69A, 및 Q74P; (k) AIT, M46L, K49R, E61D, V69A, 및 H79R; (1) K48E, E68D, N71T, N90H, F103S, 및 I114V; (m) S4P, T10A, Q11R, V69A, Q74P, N88D, 및 T133A; (n) E15K, N30S Y31H, K35R, K48E, V69A, Q74P, 및 I92T; (o) N30S, E68D, V69A, N71A, Q74P, S75P, K76R, 및 N90H; (p) N30S, Y31C, T37A, V69A, A73V, Q74P, H79R, 및 I128T; (q) N26D, N29S, N30S, K54R, E67G, V69A, Q74P, 및 I92T; (r) K8R, Q13R, N26D, N30T, K35R, T37R, V69A, Q74P, 및 I92T; 및 (s) N29S, Y31H, K35R, T37A, K48E, V69A, N71R, Q74P, N88D, 및 I89V. 서열번호 2는 US 7569215호에 개시되어 있으며, 이는 본 발명에 사용될 수 있는 예시적인 IL-2 폴리펩티드 서열로서 본원에 참조로 원용된다.
위에 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드 중 임의의 것은 기재된 서열을 포함할 수 있으며; 이들은 또한 기재된 서열로 제한될 수 있고 그렇지 않으면 서열번호 1과 동일하다. 게다가, 본원에 기재된 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드 중 임의의 것은 위치 125에서 시스테인 잔기의 다른 잔기 (예컨대, 세린)로의 치환을 임의로 포함할 수 있고/있거나 서열번호 1의 위치 1에서 알라닌 잔기의 결실을 임의로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드는 약 28 nM 미만 (예컨대, 약 25 nM 미만; 약 5 nM 미만; 약 1 nM; 약 500 pM 미만; 또는 약 100 pM 미만)의 Kd로 IL-2Rα 서브유닛에 결합할 수 있다. 보다 구체적으로, 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드는 1.0 nM 미만 (예컨대, 약 0.8, 0.6, 0.4 또는 0.2 nM)의 친화도 평형 상수를 가질 수 있다. 친화도는 또한 IL-2Rα 서브유닛 또는 IL-2 수용체 복합체 (예컨대, 세포의 표면 상에 발현된 복합체 또는 그렇지 않으면 막 결합된 복합체)로부터의 상대적 해리 속도로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드는 예컨대, IL-2Rα로부터, 야생형 폴리펩티드 또는 IL-2 기반 치료제, 예컨대, IL-2*에 비해 저하된 속도로 해리될 수 있다. 대안적으로, 친화도는 IL-2* 폴리펩티드가 예를 들어, IL-2R을 발현하는 세포의 표면에서 지속되는 시간 또는 평균 시간으로 특징화될 수 있다. 예를 들어, IL-2* 폴리펩티드는 적어도 약 2, 5, 10, 50, 100 또는 250 시간 (또는 그 초과) 동안 수용체에 지속될 수 있다.
개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있거나, 이와 함께 사용될 수 있거나, 이의 제조에 사용될 수 있거나, 이의 생성물인 재료, 조성물 및 구성요소가 개시된다. 이들 및 다른 재료가 본원에 개시되어 있으며, 이들 재료의 조합, 서브세트, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합 및 순열의 구체적 참조는 명시적으로 개시되지 않을 수 있고, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 설명된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 방법이 개시되고 논의되고, 방법을 포함하여 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 방법의 각각 및 모든 조합 및 순열, 및 가능한 변형은 구체적으로 반대로 표시되지 않는 한 구체적으로 고려된다. 마찬가지로, 이들의 임의의 서브세트 또는 조합이 또한 구체적으로 고려되고 개시된다. 이 개념은 개시된 조성물을 사용하는 방법의 단계를 비제한적으로 포함하는 본 개시내용의 모든 양태에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가적인 단계가 있는 경우, 이들 추가적인 단계 각각은 개시된 방법의 임의의 특이적 방법 단계 또는 방법 단계의 조합으로 수행될 수 있고, 각각의 이러한 조합 또는 조합의 서브세트가 구체적으로 고려되고 개시된 것으로 간주되어야 한다는 것이 이해된다.
본원에 인용된 공개물 및 이들이 인용된 자료는 그 전체가 본원에 구체적으로 참조로 원용된다
실시예
다음은 본 발명의 방법 및 조성물의 예이다. 본원에 제공된 일반적인 설명을 고려할 때, 다양한 다른 실시양태가 실시될 수 있다는 것으로 이해된다.
실시예 1: ELISA에 의한 융합 단백질에서 IL-2, IL-2 뮤테인, IL-2Rα 및 IL-2Rγ의 검출
IL-2 뮤테인을 상업적으로 이용가능한 항체, 예컨대, 항-IL-2 단클론 (JES6-1A12) (BD Pharmingen; 캘리포니아주 산호세 소재)으로 검출하였다. 양성 대조군은 단클론 항체가 사이토카인 또는 뮤테인을 인식하는지 여부를 나타내는 데 사용되었다. IL-2Rα 및 IL-2Rγ 쇄에 대한 항체를 또한 사용하였다. 96-웰 플레이트의 웰은 PBS 중의 항체 (2.5 μg/mL)로 코팅하였다. 웰을 0.2% Tween®20 (PBS-M-Tw)을 갖는 PBS 중의 5% 무-지방 우유로 차단하고, 융합 단백질을 37℃에서 1-2 시간 동안 첨가하였다. 세척 후, 항-IL-2 비오틴-표지된 항체, 예컨대, JES5H4 (BD Pharmingen)를 첨가하고, 결합을 스트렙아비딘 HRP (Southern Biotechnology Associates; 앨라바마주 버밍엄 소재)를 사용하여 검출하였다. ELISA 플레이트를 0.1M 시트레이트 pH 4.5 및 0.04% H2O2 중의 50 μl의 O-페닐렌디아민 (OPD) (Sigma-Aldrich)을 첨가하여 전개하고, 50 μl/웰 2N H2SO4를 첨가하여 중단시키고, 490 nm에서 흡광도를 판독하였다.
실시예 2: MMP9 프로테아제에 의한 융합 단백질의 프로테아제 절단
당업자는 단백질 절단 검정을 설정하는 방법에 익숙할 것이다. 1xPBS pH 7.4 중의 100 ug의 단백질을 1 ug의 활성 MMP9 (Sigma 카탈로그 번호 SAE0078-50 또는 Enzo 카탈로그 BML-SE360)로 절단하고, 최대 16 시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 소화된 단백질을 후속적으로 기능 검정에 사용하거나, 테스트 전에 -80℃에 보관하였다. 절단의 정도를 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 SDS PAGE에 의해 모니터링하였다. 도 10, 13, 18a, 18b, 24b, 24c 및 27a에 도시된 바와 같이, MMP9 프로테아제에 의한 융합 단백질의 완전한 절단을 나타내었다.
실시예 3: CTLL-2 검정
CTLL2 세포 (ATCC)를 40 mg/ml의 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 500,000 개의 세포/웰의 농도로 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 재조합 hIL2 또는 활성화가능한 hIL2의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 hIL2의 활성을 테스트하였다. 절단된 활성화가능한 hIL2를 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. 세포 활성을 CellTiter-Glo (Promega) 발광-기반 세포 생존력 검정을 사용하여 판정하였다.
실시예 4: IL-2/IL-2Rα/IL-2Rγ 키메라 폴리펩티드의 프로테아제 절단은 항체 및 생물학적으로 활성인 IL-2 뮤테인에 대한 증가된 접근성을 초래한다
IL-2 뮤테인 융합 단백질은 프로테아제, 예컨대, PSA를 이용한 절단 전후에 생화학적으로 특징화되었다. 면역블롯 분석은 융합 단백질이 PSA에 의해 절단될 수 있고, PSA로 샘플을 처리한 후 항-IL-2 항체와 반응성인 대략 20 kDa의 예측된 저 분자량 절단 생성물의 세기가 증가함을 보여줄 것이다. 절단의 정도는 PSA의 양뿐만 아니라 항온처리의 시간에 의존한다. 흥미롭게도, ELISA에 의한 PSA 처리 전후에 융합 단백질이 분석될 때, PSA 절단 후 IL-2의 분명한 양이 증가하는 것으로 밝혀졌다. 이 실험에서, 작제물에 따라, 이 샌드위치 ELISA를 사용하여 검출된 IL-2의 분명한 양에서의 대략 2 또는 4-배 증가가 있으며, 이는 항체 결합이 무손상 융합 단백질에서 부분적으로 방해됨을 시사한다. 동일한 샘플의 분취량을 또한 성장 및 생존을 위해 IL-2가 필요한 CTLL-2 세포주를 사용하여 PSA 처리 후 분석하고, 비색 MTT 검정을 사용하여 세포의 생존력을 확인할 수 있다. 이 검정에서, 상층액을 더 많이 희석할수록, 생물학적으로 활성인 IL-2를 더 많이 함유하고, PSA 절단 후 생물학적으로 활성인 IL-2의 양이 증가하였다. IL-2 뮤테인 증가의 양은 PSA 절단 후 항-IL-2 항체와 반응성인 대략 20 kDa의 예측된 저 분자량 절단 단편에서의 증가, 항체 접근성에서의 증가, 및 가장 중요하게는, 생물학적으로 활성인 IL-2 뮤테인의 양의 증가가 있다는 것을 제시할 것이다.
실시예 5. 프로테아제 활성화된 융합 단백질의 생체내 전달은 저하된 종양 성장을 초래한다
키메라 폴리펩티드를 생체내에서 생물학적 효과를 가질 수 있는지 여부를 결정하기 위해 검사하였다. 이들 실험을 위해 복강내로 주사된 종양 세포가, 장막에서 발견된 일련의 조직화된 면역 응집체인 유백색 반점에 신속하고 우선적으로 부착하고 초기에 성장하는 시스템을 사용하였다 (Gerber et al., Am. J. Pathol. 169:1739-52 (2006)). 이 시스템은 융합 단백질이 복강내로 다중 회 전달될 수 있고 해리된 장막의 세포를 검사함으로써 종양 성장을 분석할 수 있기 때문에 융합 단백질 치료가 종양 성장에 미치는 영향을 검사하는 편리한 방법을 제공한다. 이들 실험을 위해, 생체외 MMP2 및 MMP9 둘 모두를 발현하는 빠르게 성장하는 종양 세포주인 콜론 38 세포주를 사용할 수 있다. 장막의 조직은 일반적으로 상대적으로 적은 양의 MMP2 및 MMP9를 발현하지만, 콜론 38 종양이 장막 상에 존재할 때, MMP 수준은 증가한다. 이 종양 모델을 사용하여, 종양 성장에 영향을 미치는 IL-2 뮤테인 융합 단백질의 능력을 검사하였다. 콜론 38 세포를 복강내로 주사하여, 1 일 동안 부착 및 성장시킨 다음, 복막내로 융합 단백질로 매일 처리하였다. 7 일차에, 동물을 희생시키고, 유세포 분석 및 콜로니-형성 검정을 사용하여 종양 성장에 대해 장막을 검사하였다.
실시예 6: CD20을 표적화하는 예시적인 활성화가능한 IL2 단백질의 작제
활성화가능한 IL2 도메인의 생성
종양 또는 종양 세포에 존재하는 CD20 폴리펩티드에 결합할 수 있는 IL-2 폴리펩티드를 다음과 같이 생산하였다. 다음의 핵산 서열을 함유하는 핵산을 생산하였다: (1) IFNγ 폴리펩티드 서열을 코딩하는 핵산 서열 및 (2) 하나 이상의 폴리펩티드 링커. 활성화가능한 인터류킨 플라스미드 작제물은 임의적 Flag, His 또는 기타 친화도 태그를 가질 수 있으며, 이를 HEK293 또는 기타 적합한 인간 또는 포유동물 세포주로 전기천공시키고, 정제하였다. 검증 검정은 프로테아제의 존재 하에 IFNγ 자극에 반응성인 T 세포를 사용하는 T 세포 활성화 검정을 포함한다.
scFv CD20 결합 도메인의 생성
CD20은 B-림프구 상에 존재하는 세포 표면 단백질 중 하나이다. CD20 항원은 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)의 90% 초과의 것들을 포함하여 정상 및 악성 사전-B 및 성숙 B 림프구에서 발견된다. 항원은 조혈 줄기 세포, 활성화된 B 림프구 (혈장 세포) 및 정상 조직에는 부재하다. 이와 같이, 다음의 주로 뮤린 기원의 몇 가지 항체를 기재하였다: 1F5, 2B8/C2B8, 2H7 및 1H4.
따라서, 인간 또는 인간화된 항-CD20 항체를 활성화가능한 인터류킨 단백질의 CD20 결합 도메인에 대한 scFv 서열을 생성하는 데 사용하였다. 인간 또는 인간화된 VL 및 VH 도메인을 코딩하는 DNA 서열을 수득하고, 작제물에 대한 코돈을 임의로 호모 사피엔스로부터의 세포에서의 발현을 위해 최적화하였다. VL 및 VH 도메인이 scFv에 나타나는 순서는 다양하며 (즉, VL-VH 또는 VH-VL 배향), "G4S" (서열번호 449) 또는 "G4S" (서열번호 449) 서브유닛 (G4S)3 (서열번호 452)의 3 개의 카피를 가변 도메인에 연접하여, scFv 도메인을 생성하였다. 항-CD20 scFv 플라스미드 작제물은 임의적 Flag, His 또는 기타 친화도 태그를 가질 수 있으며, 이를 HEK293 또는 기타 적합한 인간 또는 포유동물 세포주로 전기천공시키고, 정제하였다. 검증 검정은 FACS에 의한 결합 분석, 프로테온을 사용한 운동 분석 및 CD20-발현 세포의 염색을 포함한다.
활성화가능한 IL2 단백질을 코딩하는 DNA 발현 작제물의 클로닝
프로테아제 절단 부위 도메인을 갖는 활성화가능한 IL2 작제물을 사용하여, 항-CD20 scFv 도메인 및 혈청 반감기 연장 요소 (예컨대, HSA 결합 펩티드 또는 VH 도메인)와 조합하여 활성화가능한 인터류킨 단백질을 작제하였다. CHO 세포에서 활성화가능한 인터류킨 단백질의 발현을 위해, 모든 단백질 도메인의 코딩 서열을 포유동물 발현 벡터 시스템에 클로닝하였다. 간단히 말해서, 펩티드 링커 L1 및 L2와 함께 활성화가능한 인터류킨 도메인, 혈청 반감기 연장 요소 및 CD20 결합 도메인을 코딩하는 유전자 서열을 개별적으로 합성하고 서브클로닝하였다. 이어서, 생성된 작제물을 CD20 결합 도메인 ―L1 ― IL2 서브유닛 1 ―L2 ― 프로테아제 절단 도메인 ―L3 ― IL2 서브유닛 2 ―L4 ― 항-CD20 scFv ―L5 ― 혈청 반감기 연장 요소의 순서로 함께 결찰하여, 최종 작제물을 산출하였다. 모든 발현 작제물을, 각자 단백질 분비 및 정제를 용이하게 하기 위해 N-말단 신호 펩티드 및 C-말단 헥사히스티딘 (6xHis)-태그 (서열번호 354)에 대한 코딩 서열을 함유하도록 설계하였다.
안정적으로 형질주입된 CHO 세포에서 활성화가능한 IL2 단백질의 발현
CHO-K1 차이니즈 햄스터 난소 세포 (ATCC, CCL-61)의 유도체인 CHO 세포 발현 시스템 (Flp-In®, Life Technologies) (Kao and Puck, Proc. Natl. Acad Sci USA 1968;60(4):1275-81)을 사용하였다. 접착 세포를 Life Technologies에 의해 제공된 표준 세포 배양 프로토콜에 따라 계대배양하였다.
현탁액에서의 성장에 대한 적응을 위해, 세포를 조직 배양 플라스크로부터 떼어내고, 무-혈청 배지에 넣었다. 현탁액-적응된 세포를 10% DMSO를 갖는 배지에서 동결보존하였다.
분비된 활성화가능한 인터류킨 단백질을 안정적으로 발현하는 재조합 CHO 세포주를 현탁액-적응된 세포의 형질주입에 의해 생성하였다. 항생제 하이그로마이신 B를 이용한 선택 동안에, 생존 세포 밀도를 1 주에 2 회 측정하고, 세포를 원심분리하고, 0.1x106 개의 생존 세포/mL의 최대 밀도로 신선한 선택 배지에 재현탁하였다. 활성화가능한 인터류킨 단백질을 안정적으로 발현하는 세포 풀을 세포가 진탕 플라스크에서 표준 배양 배지로 이동하는 시점에서 2-3 주의 선택 후 회수하였다. 재조합 분비된 단백질의 발현을 단백질 겔 전기영동 또는 유세포 분석을 수행함에 의해 확인하였다. 안정한 세포 풀을 DMSO 함유 배지에서 동결보존하였다.
활성화가능한 IL2 단백질을 세포 배양 상층액으로의 분비에 의해 안정적으로 형질주입된 CHO 세포주의 10-일 유가식 배양물에서 생산하였다. 세포 배양 상층액을 전형적으로 >75%의 배양 생존력에서 10 일 후에 수확하였다. 격일로 생산 배양물로부터 샘플을 수집하고, 세포 밀도 및 생존력을 판정하였다. 수확 일에, 세포 배양 상층액을 추가 사용 전에 원심분리 및 진공 여과에 의해 세정하였다.
세포 배양 상층액에서 단백질 발현 역가 및 생성물 무결성을 SDS-PAGE에 의해 분석하였다.
활성화가능한 IL2 단백질의 정제
활성화가능한 IL2 단백질을 2-단계 절차로 CHO 세포 배양 상층액으로부터 정제하였다. 작제물을 제1 단계에서 친화도 크로마토그래피를 수행한 다음, 제2 단계에서 Superdex 200에 대한 분취 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 수행하였다. 샘플을 완충액-교환하고, 한외여과에 의해 >1 mg/mL의 전형적인 농도로 농축하였다. 최종 샘플의 순도 및 균질성 (전형적으로 >90%)을 환원 및 비-환원 조건 하에서 SDS PAGE에 의해 판정한 다음, 각자 항-HSA 또는 항 이디오타입 항체를 사용한 면역블롯팅뿐만 아니라 분석적 SEC에 의해 판정하였다. 정제된 단백질을 사용시까지 -80℃에서 분취량으로 보관하였다.
실시예 7: 유세포 분석에 의한 항원 친화도의 결정
실시예 6의 활성화가능한 인터류킨 단백질을 인간 CD20+ 세포 및 시노몰구스 CD20+ 세포에 대한 결합 친화도에 대해 테스트하였다.
CD20+ 세포를 실시예 1의 활성화가능한 인터류킨 단백질 및 적어도 하나의 프로테아제의 연속 희석액 100 μL와 함께 항온처리하였다. FACS 완충액으로 3 회 세척한 후, 세포를 얼음에서 45 분 동안 동일한 완충액에서 0.1 mL의 10 μg/mL 마우스 단클론 항-이디오타입 항체와 함께 항온처리하였다. 제2 세척 주기 후, 세포를 이전과 동일한 조건 하에서 0.1 mL의 15 μg/mL FITC-컨쥬게이션된 염소 항-마우스 IgG 항체와 함께 항온처리하였다. 대조군으로서, 세포를 활성화가능한 IL2 단백질 없이 항-His IgG에 이어 FITC-컨쥬게이션된 염소 항-마우스 IgG 항체와 함께 항온처리하였다. 그 다음, 세포를 다시 세척하고, 사멸 세포를 배제하기 위해 2 μg/mL의 프로피듐 아이오다이드 (PI)를 함유하는 0.2 mL의 FACS 완충액에 재현탁하였다. 1x104 개의 살아있는 세포의 형광을 MXP 소프트웨어를 사용하는 Beckman-Coulter FC500 MPL 유세포 분석기 (Beckman-Coulter, 독일 크레펠트 소재) 또는 Incyte 소프트웨어를 사용하는 Millipore Guava EasyCyte 유세포 분석기 (Merck Millipore, 독일 슈발바흐 소재)를 사용하여 측정하였다. 세포 샘플의 평균 형광 세기를 CXP 소프트웨어 (Beckman-Coulter, 독일 크레펠트 소재) 또는 Incyte 소프트웨어 (Merck Millipore, 독일 슈발바흐 소재)를 사용하여 계산하였다. 2차 및 3차 시약으로만 염색된 세포의 형광 세기 값을 뺀 후 값을 사용하여, GraphPad Prism (Window용 버전 6.00, GraphPad 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재)의 단일-부위 결합 (쌍곡선)에 대한 방정식으로 KD 값을 계산하였다.
CD20 결합 및 교차반응성을 인간 CD20+ 종양 세포주에서 판정하였다. 교차반응성의 KD 비율을 재조합 인간 또는 재조합 시노몰구스 항원을 발현하는 CHO 세포주에서 결정된 KD 값을 사용하여 계산하였다.
실시예 8: 세포독성 검정
실시예 6의 활성화가능한 인터류킨 단백질을 CD20+ 표적 세포에 대한 면역 반응의 매개에 대해 생체외에서 평가하였다.
형광 표지된 CD20+ REC-1 세포 (맨틀 세포 림프종 세포주, ATCC CRL-3004)를 무작위 공여자의 단리된 PBMC 또는 이펙터 세포로서 CB15 T-세포 (표준화된 T-세포주)와 함께 실시예 5의 활성화가능한 IL2 단백질 및 적어도 하나의 프로테아제의 존재 하에 항온처리하였다. 가습된 항온처리기에서 37℃에서 4 시간 동안 항온처리한 후, 표적 세포로부터 상층액으로의 형광 염료의 방출을 분광형광계에서 결정하였다. 실시예 1의 활성화가능한 IL2 단백질 없이 항온처리된 표적 세포 및 항온처리의 말기에 사포닌의 첨가에 의해 완전히 용해된 표적 세포는 각자 음성 및 양성 대조군으로서 역할을 한다.
측정된 잔존 살아있는 표적 세포에 기반하여, 특이적 세포 용해 백분율을 다음 공식에 따라 계산하였다: [1-(살아있는 표적(샘플)의 수/살아있는 표적(자발적)의 수)] x 100%. 시그모이달 용량 반응 곡선 및 EC50 값을 GraphPad 소프트웨어를 사용하는 비-선형 회귀/4-매개변수 로지스틱 핏팅에 의해 계산하였다. 주어진 항체 농도에 대해 수득된 용해 값을 사용하여, Prism 소프트웨어를 사용하는 4 개의 매개변수 로지스틱 핏팅 분석에 의해 시그모이달 용량-반응 곡선을 계산하였다.
실시예 9: 활성화가능한 인터류킨 단백질의 약동학
실시예 6의 활성화가능한 인터류킨 단백질을 동물 연구에서 반감기 제거에 대해 평가하였다.
활성화가능한 IL2 단백질을 복재 정맥에 0.5 mg/kg의 볼루스 주사로서 시노몰구스 원숭이에 투여하였다. 다른 시노몰구스 원숭이 그룹은 비슷한 크기의 IL2 작제물을 받았지만, 혈청 반감기 연장 요소는 결여되었다. 제3 및 제4 그룹은 각자 혈청 반감기 연장 요소를 포함하는 IL2 작제물, 및 CD20 및 혈청 반감기 연장 요소를 포함하는 사이토카인을 받았고, 둘 모두는 활성화가능한 인터류킨 단백질과 크기가 비슷하다. 각각의 테스트 그룹은 5 마리의 원숭이로 이루어진다. 혈청 샘플을 표시된 시점에서 취해, 연속적으로 희석하고, 단백질의 농도를 CD20에 대한 결합 ELISA를 사용하여 결정하였다.
테스트 물품 혈장 농도를 사용하여 약동학적 분석을 수행하였다. 각각의 테스트 물품에 대한 그룹 평균 혈장 데이터는 투약-후 시간에 대해 플롯팅될 때 다중-지수 프로파일에 합치한다. 데이터는 분배 및 제거 단계에 대한 볼루스 유입 및 1-차 속도 상수가 있는 표준 2-구획 모델에 핏팅된다. i.v. 투여에 대한 데이터의 최적 핏팅을 위한 일반 방정식은 다음과 같으며: c(t) = Ae-αt + Be-βt, 여기서 c(t)는 시간 t에서의 혈장 농도이고, A 및 B는 Y-축 상의 절편이고, α 및 β는 각자 분포 및 제거 단계에 대한 명백한 1-차 속도 상수이다. α-단계는 청소율의 초기 단계이며 동물의 모든 세포외액으로 단백질의 분포를 반영하는 반면, 붕괴 곡선의 제2 또는 β-단계 부분은 진정한 혈장 청소율을 나타낸다. 이러한 방정식을 핏팅하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, A = D/V(α-k21)/(α-β), B = D/V(β-k21)/(α-β), α 및 β (α>β인 경우)는 이차 방정식: r2+(k12+k21+k10)r+k21k10=0의 근이며, V = 분포의 부피, k10 = 제거율, k12 = 구획 1에서 구획 2로의 수송 속도 및 k21 = 구획 2에서 구획 1로의 수송 속도, 및 D = 투여된 용량의 추정된 매개변수를 사용한다.
데이터 분석: 농도 대 시간 프로파일의 그래프를 KaleidaGraph (KaleidaGraph™ V. 3.09 Copyright 1986-1997. Synergy 소프트웨어. 펜실베이니아주 레딩 소재)를 사용하여 작성하였다. 보고가능 미만 (LTR)으로서 보고된 값은 PK 분석에 포함되지 않고 그래프로 표시되지 않는다. 약동학적 매개변수를 WinNonlin 소프트웨어 (WinNonlin® Professional V. 3.1 WinNonlin™ Copyright 1998-1999. Pharsight Corporation. 캘리포니아주 마운틴뷰 소재)를 사용한 구획 분석에 의해 결정하였다. 약동학적 매개변수를 Ritschel W A and Kearns G L, 1999, IN: Handbook Of Basic Pharmacokinetics Including Clinical Applications, 5th edition, American Pharmaceutical Assoc., Washington, D.C에 설명된 바와 같이 산정하였다.
실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질은 혈청 반감기 연장 요소가 결여된 단백질에 비해 개선된 약동학적 매개변수, 예컨대, 제거 반감기의 증가를 갖는 것으로 예상된다.
실시예 10: 이종이식 종양 모델
실시예 6의 활성화가능한 IL2 단백질을 이종이식 모델에서 평가하였다.
암컷 면역-결핍 NOD/scid 마우스를 아-치사(sub-lethally) 조사 (2 Gy)하고, 오른쪽 등쪽 옆구리에 4x106 개의 Ramos RA1 세포를 피하로 접종하였다. 종양이 100 내지 200 mm3에 도달할 때, 동물을 3 개의 처리군으로 할당하였다. 그룹 2 및 3 (각각 8 마리 동물)에 1.5x107 개의 활성화된 인간 T-세포를 복강내 주사하였다. 3 일 후, 그룹 3으로부터의 동물을 실시예 1의 50 μg의 활성화가능한 인터류킨 단백질의 총 9 회의 정맥내 용량 (qdx9d)으로 후속적으로 처리하였다. 그룹 1 및 2를 오직 비히클만으로 처리하였다. 체중 및 종양 부피를 30 일 동안 결정하였다.
실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질로 처리된 동물은 각자의 비히클-처리된 대조군에 비해 종양 성장에서 통계적으로 유의한 지연을 가질 것으로 예상된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에서 많은 변동, 변화 및 치환이 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물이 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.
실시예 11: 마우스 IFNγ WEHI 세포 생존 검정
WEHI279 세포 (ATCC)를 1.5% 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 25,000 개의 세포/웰의 농도로 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃및 5% CO2에서 72 시간 동안 재조합 mIFNγ 또는 유도성 mIFNγ의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 유도성 mIFNγ의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 mIFNg를 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. CellTiter-Glo (Promega) 발광-기반 세포 생존력 검정을 사용하여 세포 생존을 판정하였다. 절단된 유도성 mIFNg 분자에 대한 EC50 값은 절단되지 않은 유도성 mIFNg 분자보다 적어도 100 배 더 강력하였다. 도 16a-16f에 도시된 바와 같이, 배양 배지가 인간 혈청 알부민을 함유하는 검정에서 더 큰 유도성이 나타났다.
실시예 12: 마우스 IFNγ B16 리포터 및 마우스 IFNα/β B16 리포터 세포 검정
B16-블루 IFNγ 세포 (InvivoGen)를 1.5% 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 75,000 개의 세포/웰의 농도로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 24 시간 동안 재조합 mIFNγ 또는 유도성 mIFNγ의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 유도성 mIFNγ의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 mIFNγ를 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. 상층액을 수확하고, SEAP 활성화를 QUANTI-블루 시약 (InvivoGen)을 첨가하고, 37℃에서 2 시간 동안 항온처리하고, 620 nm에서 흡광도를 측정함으로써 판정하였다. 결과는 도 17a-17f, 19a, 19b, 22a, 22b, 23a, 23b, 및 28a-28n에 도시되어 있다. 이 실험을 B16-블루 IFNα/β 세포를 사용하여 IFNα 융합 단백질에 대해 반복하였다. 절단된 유도성 mIFNα 분자에 대한 EC50 값은 절단되지 않은 유도성 mIFNα 분자보다 적어도 100 배 더 강력하였다.
B16-블루 IFN-α/β 세포 (InvivoGen)를 15 mg/ml의 마우스 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 75,000 개의 세포/웰의 밀도로 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 20-24 시간 동안 재조합 마우스 IFNα (또는 IFNβ) 및 활성화가능한 마우스 IFNα (또는 IFNβ)의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 IFNα (또는 IFNβ)의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 IFNα (또는 IFNβ)를 활성 재조합 프로테아제와의 항온처리에 의해 생성하였다. IFNα (또는 IFNβ)를 사용한 B16-블루 IFN-α/β 세포의 자극은 ISRE-ISG54-SEAP 리포터로부터 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP)의 발현을 유도한다. IFNα (또는 IFNβ) 활성을 비색 기반 검정인 시약 QUANTI-블루 (InvivoGen)를 사용하여 SEAP 활성의 정량화에 의해 판정하였다. 결과는 도 10a-10j에 도시되어 있다.
실시예 13. 프로테아제 활성화된 융합 단백질의 생체내 전달은 저하된 종양 성장을 초래한다
키메라 폴리펩티드를 생체내에서 생물학적 효과를 가질 수 있는지 여부를 결정하기 위해 검사하였다. 이들 실험을 위해 복강내로 주사된 종양 세포가, 장막에서 발견된 일련의 조직화된 면역 응집체인 유백색 반점에 신속하고 우선적으로 부착하고 초기에 성장하는 시스템을 사용하였다 (Gerber et al., Am. J. Pathol. 169:1739-52 (2006)). 이 시스템은 융합 단백질이 복강내로 다중 회 전달될 수 있고 해리된 장막의 세포를 검사함으로써 종양 성장을 분석할 수 있기 때문에 융합 단백질 치료가 종양 성장에 미치는 영향을 검사하는 편리한 방법을 제공한다. 이들 실험을 위해, 생체외 MMP2 및 MMP9 둘 모두를 발현하는 빠르게 성장하는 종양 세포주인 콜론 38 세포주를 사용할 수 있다. 장막의 조직은 일반적으로 상대적으로 적은 양의 MMP2 및 MMP9를 발현하지만, 콜론 38 종양이 장막 상에 존재할 때, MMP 수준은 증가한다. 이 종양 모델을 사용하여, 종양 성장에 영향을 미치는 IFN 융합 단백질의 능력을 검사하였다. 콜론 38 세포를 복강내로 주사하여, 1 일 동안 부착 및 성장시킨 다음, 복막내로 융합 단백질로 매일 처리하였다. 7 일차에, 동물을 희생시키고, 유세포 분석 및 콜로니-형성 검정을 사용하여 종양 성장에 대해 장막을 검사하였다.
실시예 13b: 키메라 폴리펩티드를 생체내 생물학적 효과를 결정하기 위해 검사하였다. 생체외에서 MMP9를 발현하는 빠르게 성장하는 결장 선암종 세포주인 MC38 세포주를 사용하였다. 이 종양 모델을 사용하여, 종양 성장에 영향을 미치는 IFNγ 융합 단백질의 능력을 검사하였다. MC38 세포를 피하 주사하여, 10-14 일 동안 성장시킨 다음, 융합 단백질을 주 2 회 복강내 처리하여 총 4 회 용량을 도 21a-21c에 나타낸 수준으로 처리하였다. 비교자로서, 야생형 mIFNγ를 표시된 용량 수준으로 5 일 온/2 일 오프 일정으로 2 주 동안 매일 2 회 투여하였다 (총 10 회의 용량). 종양 성장 및 체중을 2 주 동안 매주 대략 2 회 모니터링하였다.
실시예 14: CD20을 표적화하는 예시적인 IFNγ 단백질의 작제
활성화가능한 사이토카인 도메인의 생성
종양 또는 종양 세포에 존재하는 CD20 폴리펩티드에 결합할 수 있는 IFNγ 폴리펩티드를 다음과 같이 생산하였다. 다음의 핵산 서열을 함유하는 핵산을 생산하였다: (1) IFNγ 폴리펩티드 서열을 코딩하는 핵산 서열 및 (2) 하나 이상의 폴리펩티드 링커. 활성화가능한 IFNγ 플라스미드 작제물은 임의적 Flag, His 또는 기타 친화도 태그를 가질 수 있으며, 이를 HEK293 또는 기타 적합한 인간 또는 포유동물 세포주로 전기천공시키고, 정제하였다. 검증 검정은 프로테아제의 존재 하에 IFNγ 자극에 반응성인 T 세포를 사용하는 T 세포 활성화 검정을 포함한다.
scFv CD20 결합 도메인의 생성
CD20은 B-림프구 상에 존재하는 세포 표면 단백질 중 하나이다. CD20 항원은 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)의 90% 초과의 것들을 포함하여 정상 및 악성 사전-B 및 성숙 B 림프구에서 발견된다. 항원은 조혈 줄기 세포, 활성화된 B 림프구 (혈장 세포) 및 정상 조직에는 부재하다. 이와 같이, 다음의 주로 뮤린 기원의 몇 가지 항체를 기재하였다: 1F5, 2B8/C2B8, 2H7 및 1H4.
따라서, 인간 또는 인간화된 항-CD20 항체를 활성화가능한 IFNγ 단백질의 CD20 결합 도메인에 대한 scFv 서열을 생성하는 데 사용하였다. 인간 또는 인간화된 VL 및 VH 도메인을 코딩하는 DNA 서열을 수득하고, 작제물에 대한 코돈을 임의로 호모 사피엔스로부터의 세포에서의 발현을 위해 최적화하였다. VL 및 VH 도메인이 scFv에 나타나는 순서는 다양하며 (즉, VL-VH 또는 VH-VL 배향), "G4S" (서열번호 449) 또는 "G4S" (서열번호 449) 서브유닛 (G4S)3 (서열번호 452)의 3 개의 카피를 가변 도메인에 연접하여, scFv 도메인을 생성하였다. 항-CD20 scFv 플라스미드 작제물은 임의적 Flag, His 또는 기타 친화도 태그를 가질 수 있으며, 이를 HEK293 또는 기타 적합한 인간 또는 포유동물 세포주로 전기천공시키고, 정제하였다. 검증 검정은 FACS에 의한 결합 분석, 프로테온을 사용한 운동 분석 및 CD20-발현 세포의 염색을 포함한다.
활성화가능한 IFNγ 단백질을 코딩하는 DNA 발현 작제물의 클로닝
프로테아제 절단 부위 도메인을 갖는 활성화가능한 IFNγ 작제물을 사용하여, 항-CD20 scFv 도메인 및 조직화된 도메인을 갖는 혈청 반감기 연장 요소 (예컨대, HSA 결합 펩티드 또는 VH 도메인)와 조합하여 활성화가능한 IFNγ 단백질을 작제하였다. CHO 세포에서 활성화가능한 IFNγ 단백질의 발현을 위해, 모든 단백질 도메인의 코딩 서열을 포유동물 발현 벡터 시스템에 클로닝하였다. 간단히 말해서, 펩티드 링커 L1 및 L2와 함께 활성화가능한 IFNγ 도메인, 혈청 반감기 연장 요소 및 CD20 결합 도메인을 코딩하는 유전자 서열을 개별적으로 합성하고 서브클로닝하였다. 이어서, 생성된 작제물을 CD20 결합 도메인 ―L1 ― IFNγ 서브유닛 1 ―L2 ― 프로테아제 절단 도메인 ―L3 ― IFNγ 서브유닛2 ―L4 ― 항-CD20 scFv ―L5 ― 혈청 반감기 연장 요소의 순서로 함께 결찰하여, 최종 작제물을 산출하였다. 모든 발현 작제물을, 각자 단백질 분비 및 정제를 용이하게 하기 위해 N-말단 신호 펩티드 및 C-말단 헥사히스티딘 (6xHis)-태그 (서열번호 354)에 대한 코딩 서열을 함유하도록 설계하였다.
안정적으로 형질주입된 CHO 세포에서 활성화가능한 IFNγ 단백질의 발현
CHO-K1 차이니즈 햄스터 난소 세포 (ATCC, CCL-61)의 유도체인 CHO 세포 발현 시스템 (Flp-In®, Life Technologies) (Kao and Puck, Proc. Natl. Acad Sci USA 1968;60(4):1275-81)을 사용하였다. 접착 세포를 Life Technologies에 의해 제공된 표준 세포 배양 프로토콜에 따라 계대배양하였다.
현탁액에서의 성장에 대한 적응을 위해, 세포를 조직 배양 플라스크로부터 떼어내고, 무-혈청 배지에 넣었다. 현탁액-적응된 세포를 10% DMSO를 갖는 배지에서 동결보존하였다.
분비된 활성화가능한 IFNγ 단백질을 안정적으로 발현하는 재조합 CHO 세포주를 현탁액-적응된 세포의 형질주입에 의해 생성하였다. 항생제 하이그로마이신 B를 이용한 선택 동안에, 생존 세포 밀도를 1 주에 2 회 측정하고, 세포를 원심분리하고, 0.1x106 개의 생존 세포/mL의 최대 밀도로 신선한 선택 배지에 재현탁하였다. 활성화가능한 IFNγ 단백질을 안정적으로 발현하는 세포 풀을 세포가 진탕 플라스크에서 표준 배양 배지로 이동하는 시점에서 2-3 주의 선택 후 회수하였다. 재조합 분비된 단백질의 발현을 단백질 겔 전기영동 또는 유세포 분석을 수행함에 의해 확인하였다. 안정한 세포 풀을 DMSO 함유 배지에서 동결보존하였다.
활성화가능한 IFNγ 단백질을 세포 배양 상층액으로의 분비에 의해 안정적으로 형질주입된 CHO 세포주의 10-일 유가식 배양물에서 생산하였다. 세포 배양 상층액을 전형적으로 >75%의 배양 생존력에서 10 일 후에 수확하였다. 격일로 생산 배양물로부터 샘플을 수집하고, 세포 밀도 및 생존력을 판정하였다. 수확 일에, 세포 배양 상층액을 추가 사용 전에 원심분리 및 진공 여과에 의해 세정하였다.
세포 배양 상층액에서 단백질 발현 역가 및 생성물 무결성을 SDS-PAGE에 의해 분석하였다.
활성화가능한 IFNγ 단백질의 정제
활성화가능한 IFNγ 단백질을 2-단계 절차로 CHO 세포 배양 상층액으로부터 정제하였다. 작제물을 제1 단계에서 친화도 크로마토그래피를 수행한 다음, 제2 단계에서 Superdex 200에 대한 분취 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 수행하였다. 샘플을 완충액-교환하고, 한외여과에 의해 >1 mg/mL의 전형적인 농도로 농축하였다. 최종 샘플의 순도 및 균질성 (전형적으로 >90%)을 환원 및 비-환원 조건 하에서 SDS PAGE에 의해 판정한 다음, 각자 항-HSA 또는 항 이디오타입 항체를 사용한 면역블롯팅뿐만 아니라 분석적 SEC에 의해 판정하였다. 정제된 단백질을 사용시까지 -80℃에서 분취량으로 보관하였다.
실시예 15: 유세포 분석에 의한 항원 친화도의 결정
실시예 1의 활성화가능한 IFNγ 단백질을 인간 CD20+ 세포 및 시노몰구스 CD20+ 세포에 대한 결합 친화도에 대해 테스트하였다.
CD20+ 세포를 실시예 1의 활성화가능한 IFNγ 단백질 및 적어도 하나의 프로테아제의 연속 희석액 100 μL와 함께 항온처리하였다. FACS 완충액으로 3 회 세척한 후, 세포를 얼음에서 45 분 동안 동일한 완충액에서 0.1 mL의 10 μg/mL 마우스 단클론 항-이디오타입 항체와 함께 항온처리하였다. 제2 세척 주기 후, 세포를 이전과 동일한 조건 하에서 0.1 mL의 15 μg/mL FITC-컨쥬게이션된 염소 항-마우스 IgG 항체와 함께 항온처리하였다. 대조군으로서, 세포를 활성화가능한 IFNγ 단백질 없이 항-His IgG에 이어 FITC-컨쥬게이션된 염소 항-마우스 IgG 항체와 함께 항온처리하였다. 그 다음, 세포를 다시 세척하고, 사멸 세포를 배제하기 위해 2 μg/mL의 프로피듐 아이오다이드 (PI)를 함유하는 0.2 mL의 FACS 완충액에 재현탁하였다. 1x104 개의 살아있는 세포의 형광을 MXP 소프트웨어를 사용하는 Beckman-Coulter FC500 MPL 유세포 분석기 (Beckman-Coulter, 독일 크레펠트 소재) 또는 Incyte 소프트웨어를 사용하는 Millipore Guava EasyCyte 유세포 분석기 (Merck Millipore, 독일 슈발바흐 소재)를 사용하여 측정하였다. 세포 샘플의 평균 형광 세기를 CXP 소프트웨어 (Beckman-Coulter, 독일 크레펠트 소재) 또는 Incyte 소프트웨어 (Merck Millipore, 독일 슈발바흐 소재)를 사용하여 계산하였다. 2차 및 3차 시약으로만 염색된 세포의 형광 세기 값을 뺀 후 값을 사용하여, GraphPad Prism (Window용 버전 6.00, GraphPad 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재)의 단일-부위 결합 (쌍곡선)에 대한 방정식으로 KD 값을 계산하였다.
CD20 결합 및 교차반응성을 인간 CD20+ 종양 세포주에서 판정하였다. 교차반응성의 KD 비율을 재조합 인간 또는 재조합 시노몰구스 항원을 발현하는 CHO 세포주에서 결정된 KD 값을 사용하여 계산하였다.
실시예 16: 세포독성 검정
실시예 5의 활성화가능한 IFNγ 단백질을 CD20+ 표적 세포에 대한 면역 반응의 매개에 대해 생체외에서 평가하였다.
형광 표지된 CD20+ REC-1 세포 (맨틀 세포 림프종 세포주, ATCC CRL-3004)를 무작위 공여자의 단리된 PBMC 또는 이펙터 세포로서 CB15 T-세포 (표준화된 T-세포주)와 함께 실시예 5의 활성화가능한 IFNγ 단백질 및 적어도 하나의 프로테아제의 존재 하에 항온처리하였다. 가습된 항온처리기에서 37℃에서 4 시간 동안 항온처리한 후, 표적 세포로부터 상층액으로의 형광 염료의 방출을 분광형광계에서 결정하였다. 실시예 5의 활성화가능한 IFNγ 단백질 없이 항온처리된 표적 세포 및 항온처리의 말기에 사포닌의 첨가에 의해 완전히 용해된 표적 세포는 각자 음성 및 양성 대조군으로서 역할을 한다.
측정된 잔존 살아있는 표적 세포에 기반하여, 특이적 세포 용해 백분율을 다음 공식에 따라 계산하였다: [1-(살아있는 표적(샘플)의 수/살아있는 표적(자발적)의 수)] x 100%. 시그모이달 용량 반응 곡선 및 EC50 값을 GraphPad 소프트웨어를 사용하는 비-선형 회귀/4-매개변수 로지스틱 핏팅에 의해 계산하였다. 주어진 항체 농도에 대해 수득된 용해 값을 사용하여, Prism 소프트웨어를 사용하는 4 개의 매개변수 로지스틱 핏팅 분석에 의해 시그모이달 용량-반응 곡선을 계산하였다.
실시예 17: 활성화가능한 IFNγ 단백질의 약동학
실시예 5의 활성화가능한 IFNγ 단백질을 동물 연구에서 반감기 제거에 대해 평가하였다.
활성화가능한 IFNγ 단백질을 복재 정맥에 0.5 mg/kg의 볼루스 주사로서 시노몰구스 원숭이에 투여하였다. 다른 시노몰구스 원숭이 그룹은 비슷한 크기의 사이토카인을 받았지만, 혈청 반감기 연장 요소는 결여되었다. 제3 및 제4 그룹은 각자 혈청 반감기 연장 요소를 포함하는 사이토카인, 및 CD20 및 혈청 반감기 연장 요소를 포함하는 사이토카인을 받았고, 둘 모두는 활성화가능한 IFNγ 단백질과 크기가 비슷하다. 각각의 테스트 그룹은 5 마리의 원숭이로 이루어진다. 혈청 샘플을 표시된 시점에서 취해, 연속적으로 희석하고, 단백질의 농도를 CD20에 대한 결합 ELISA를 사용하여 결정하였다.
테스트 물품 혈장 농도를 사용하여 약동학적 분석을 수행하였다. 각각의 테스트 물품에 대한 그룹 평균 혈장 데이터는 투약-후 시간에 대해 플롯팅될 때 다중-지수 프로파일에 합치한다. 데이터는 분배 및 제거 단계에 대한 볼루스 유입 및 1-차 속도 상수가 있는 표준 2-구획 모델에 핏팅된다. i.v. 투여에 대한 데이터의 최적 핏팅을 위한 일반 방정식은 다음과 같으며: c(t) = Ae-αt + Be-βt, 여기서 c(t)는 시간 t에서의 혈장 농도이고, A 및 B는 Y-축 상의 절편이고, α 및 β는 각자 분포 및 제거 단계에 대한 명백한 1-차 속도 상수이다. α-단계는 청소율의 초기 단계이며 동물의 모든 세포외액으로 단백질의 분포를 반영하는 반면, 붕괴 곡선의 제2 또는 β-단계 부분은 진정한 혈장 청소율을 나타낸다. 이러한 방정식을 핏팅하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, A = D/V(α-k21)/(α-β), B = D/V(β-k21)/(α-β), α 및 β (α>β인 경우)는 이차 방정식: r2+(k12+k21+k10)r+k21k10=0의 근이며, V = 분포의 부피, k10 = 제거율, k12 = 구획 1에서 구획 2로의 수송 속도 및 k21 = 구획 2에서 구획 1로의 수송 속도, 및 D = 투여된 용량의 추정된 매개변수를 사용한다.
데이터 분석: 농도 대 시간 프로파일의 그래프를 KaleidaGraph (KaleidaGraph™ V. 3.09 Copyright 1986-1997. Synergy 소프트웨어. 펜실베이니아주 레딩 소재)를 사용하여 작성하였다. 보고가능 미만 (LTR)으로서 보고된 값은 PK 분석에 포함되지 않고 그래프로 표시되지 않는다. 약동학적 매개변수를 WinNonlin 소프트웨어 (WinNonlin®Professional V. 3.1 WinNonlin™ Copyright 1998-1999. Pharsight Corporation. 캘리포니아주 마운틴뷰 소재)를 사용한 구획 분석에 의해 결정하였다. 약동학적 매개변수를 Ritschel W A and Kearns G L, 1999, IN: Handbook Of Basic Pharmacokinetics Including Clinical Applications, 5th edition, American Pharmaceutical Assoc., Washington, D.C에 설명된 바와 같이 산정하였다.
실시예 5의 활성화가능한 IFNγ 단백질은 혈청 반감기 연장 요소가 결여된 단백질에 비해 개선된 약동학적 매개변수, 예컨대, 제거 반감기의 증가를 갖는 것으로 예상된다.
실시예 18: 이종이식 종양 모델
실시예 5의 활성화가능한 IFNγ 단백질을 이종이식 모델에서 평가하였다.
암컷 면역-결핍 NOD/scid 마우스를 아-치사 조사 (2 Gy)하고, 오른쪽 등쪽 옆구리에 4x106 개의 Ramos RA1 세포를 피하로 접종하였다. 종양이 100 내지 200 mm3에 도달할 때, 동물을 3 개의 처리군으로 할당하였다. 그룹 2 및 3 (각각 8 마리 동물)에 1.5x107 개의 활성화된 인간 T-세포를 복강내 주사하였다. 3 일 후, 그룹 3으로부터의 동물을 실시예 5의 50 μg의 활성화가능한 IFNγ 단백질의 총 9 회의 정맥내 용량 (qdx9d)으로 후속적으로 처리하였다. 그룹 1 및 2를 오직 비히클만으로 처리하였다. 체중 및 종양 부피를 30 일 동안 결정하였다.
실시예 5의 활성화가능한 IFNγ 단백질로 처리된 동물은 각자의 비히클-처리된 대조군에 비해 종양 성장에서 통계적으로 유의한 지연을 가질 것으로 예상된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에서 많은 변동, 변화 및 치환이 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물이 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.
실시예 19: HEK-블루 검정
HEK-블루 IL12 세포 (InvivoGen)를 15 또는 40 mg/ml의 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 50,000 개의 세포/웰의 농도로 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 20-24 시간 동안 재조합 hIL12, 키메라 IL12 (마우스 p35/인간 p40) 또는 활성화가능한 hIL12의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 hIL12의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 hIL12를 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. IL12 활성을 비색 기반 검정인 시약 QUANTI-블루 (InvivoGen)를 사용하여 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성의 정량화에 의해 판정하였다. 결과는 도 7a-7q, 11a-11b, 12a-12f, 15a-15d 및 26a-26d에 도시되어 있다.
HEK-블루 IL2 세포 (InvivoGen)를 15-40 mg/ml의 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 50,000 세포/웰 농도의 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 24 시간 동안 재조합 hIL12 또는 활성화가능한 hIL12의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 hIL2의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 hIL2를 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. IL12 활성을 비색 기반 검정인 시약 QUANTI-블루 (InvivoGen)를 사용하여 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성의 정량화에 의해 판정하였다. 예시적인 결과는 도 1a-1f 및 도 24a-24d에 도시되어 있다.
HEK-블루 IFN-a/b 세포 (InvivoGen)를 15 mg/ml의 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 50,000 개의 세포/웰의 밀도로 현탁액으로 플레이팅하고, 37oC 및 5% CO2에서 20-24 시간 동안 재조합 인간 IFNa (또는 IFNb) 및 활성화가능한 인간 IFNa (또는 IFNb)의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 IFNa (또는 IFNb)의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 IFNa (또는 IFNb)를 활성 재조합 프로테아제와의 항온처리에 의해 생성하였다. IFNα (또는 IFNβ)를 사용한 HEK-블루 IFN-α/β세포의 자극은 ISG54-SEAP 리포터로부터 분비된 알칼라인 포스파타제 (SEAP)의 발현을 유도한다. IFNα (또는 IFNβ) 활성을 비색 기반 검정인 시약 QUANTI-블루 (InvivoGen)를 사용하여 SEAP 활성의 정량화에 의해 판정하였다. 결과는 도 36a-36h에 도시되어 있다.
실시예 20: 비장세포 T-아세포 검정
T-아세포를 PHA와의 6-일 항온처리 및 재조합 hIL12와의 24 시간 항온처리로 뮤린 비장세포로부터 유도하였다. 그런 다음, T아세포를 40 mg/ml의 인간 혈청 알부민 (HSA)이 있거나 없는 배양 배지에 200,000 개의 세포/웰의 농도로 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 재조합 hIL12 또는 키메라 IL 12 (마우스 p35/인간 p40) 또는 마우스 IL12의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 IL12 융합 단백질의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 hIL12를 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. IL12 활성을 mlFNγ 알파 ELISA를 사용하여 IFNγ 생산의 다운스트림 정량화에 의해 판정하였다.
실시예 21:
프로테아제 활성화된 융합 단백질의 생체내 전달은 저하된 종양 성장을 초래한다
키메라 폴리펩티드를 생체내에서 생물학적 효과를 가질 수 있는지 여부를 결정하기 위해 검사하였다. 이들 실험을 위해 복강내로 주사된 종양 세포가, 장막에서 발견된 일련의 조직화된 면역 응집체인 유백색 반점에 신속하고 우선적으로 부착하고 초기에 성장하는 시스템을 사용하였다 (Gerber et al., Am. J. Pathol. 169:1739-52 (2006)). 이 시스템은 융합 단백질이 복강내로 다중 회 전달될 수 있고 해리된 장막의 세포를 검사함으로써 종양 성장을 분석할 수 있기 때문에 융합 단백질 치료가 종양 성장에 미치는 영향을 검사하는 편리한 방법을 제공한다. 이들 실험을 위해, 생체외 MMP2 및 MMP9 둘 모두를 발현하는 빠르게 성장하는 종양 세포주인 콜론 38 세포주를 사용할 수 있다. 장막의 조직은 일반적으로 상대적으로 적은 양의 MMP2 및 MMP9를 발현하지만, 콜론 38 종양이 장막 상에 존재할 때, MMP 수준은 증가한다. 이 종양 모델을 사용하여, 종양 성장에 영향을 미치는 IL-2 뮤테인 융합 단백질의 능력을 검사하였다. 콜론 38 세포를 복강내로 주사하여, 1 일 동안 부착 및 성장시킨 다음, 복막내로 융합 단백질로 매일 처리하였다. 7 일차에, 동물을 희생시키고, 유세포 분석 및 콜로니-형성 검정을 사용하여 종양 성장에 대해 장막을 검사하였다.
실시예 22: CD20을 표적화하는 예시적인 활성화가능한 인터류킨 단백질의 작제
활성화가능한 인터류킨 도메인의 생성
인간 IL-12p35 쇄 정규 서열은 Uniprot 수탁 번호 P29459이다. 인간 IL-12p40 쇄 정규 서열은 Uniprot 수탁 번호 P29460이다. IL-12p35 및 IL-12p40을 발현 작제물에 클로닝하였다. 프로테아제 절단 부위는 IL-12p35 및 IL-12p40 도메인 사이에 포함된다. 종양 또는 종양 세포에 존재하는 CD20 폴리펩티드에 결합할 수 있는 IL-12 폴리펩티드를 다음과 같이 생산하였다. 다음의 핵산 서열을 함유하는 핵산을 생산하였다: (1) IFNγ 폴리펩티드 서열을 코딩하는 핵산 서열 및 (2) 하나 이상의 폴리펩티드 링커. 활성화가능한 인터류킨 플라스미드 작제물은 임의적 Flag, His 또는 기타 친화도 태그를 가질 수 있으며, 이를 HEK293 또는 기타 적합한 인간 또는 포유동물 세포주로 전기천공시키고, 정제하였다. 검증 검정은 프로테아제의 존재 하에 IL-12 자극에 반응성인 T 세포를 사용하는 T 세포 활성화 검정을 포함한다.
scFv CD20 결합 도메인의 생성
CD20은 B-림프구 상에 존재하는 세포 표면 단백질 중 하나이다. CD20 항원은 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)의 90% 초과의 것들을 포함하여 정상 및 악성 사전-B 및 성숙 B 림프구에서 발견된다. 항원은 조혈 줄기 세포, 활성화된 B 림프구 (혈장 세포) 및 정상 조직에는 부재하다. 이와 같이, 다음의 주로 뮤린 기원의 몇 가지 항체를 기재하였다: 1F5, 2B8/C2B8, 2H7 및 1H4.
따라서, 인간 또는 인간화된 항-CD20 항체를 활성화가능한 인터류킨 단백질의 CD20 결합 도메인에 대한 scFv 서열을 생성하는 데 사용하였다. 인간 또는 인간화된 VL 및 VH 도메인을 코딩하는 DNA 서열을 수득하고, 작제물에 대한 코돈을 임의로 호모 사피엔스로부터의 세포에서의 발현을 위해 최적화하였다. VL 및 VH 도메인이 scFv에 나타나는 순서는 다양하며 (즉, VL-VH 또는 VH-VL 배향), "G4S" (서열번호 449) 또는 "G4S" (서열번호 449) 서브유닛 (G4S)3 (서열번호 452)의 3 개의 카피를 가변 도메인에 연접하여, scFv 도메인을 생성하였다. 항-CD20 scFv 플라스미드 작제물은 임의적 Flag, His 또는 기타 친화도 태그를 가질 수 있으며, 이를 HEK293 또는 기타 적합한 인간 또는 포유동물 세포주로 전기천공시키고, 정제하였다. 검증 검정은 FACS에 의한 결합 분석, 프로테온을 사용한 운동 분석 및 CD20-발현 세포의 염색을 포함한다.
활성화가능한 인터류킨 단백질을 코딩하는 DNA 발현 작제물의 클로닝
프로테아제 절단 부위 도메인을 갖는 활성화가능한 인터류킨 작제물을 사용하여, 항-CD20 scFv 도메인 및 혈청 반감기 연장 요소 (예컨대, HSA 결합 펩티드 또는 VH 도메인)와 조합하여 활성화가능한 인터류킨 단백질을 작제하였다. CHO 세포에서 활성화가능한 인터류킨 단백질의 발현을 위해, 모든 단백질 도메인의 코딩 서열을 포유동물 발현 벡터 시스템에 클로닝하였다. 간단히 말해서, 펩티드 링커 L1 및 L2와 함께 활성화가능한 인터류킨 도메인, 혈청 반감기 연장 요소 및 CD20 결합 도메인을 코딩하는 유전자 서열을 개별적으로 합성하고 서브클로닝하였다. 이어서, 생성된 작제물을 CD20 결합 도메인 ―L1 ― IL-12p35 ―L2 ― 프로테아제 절단 도메인 ―L3 ― IL-12p40 ―L4 ― 항-CD20 scFv ―L5 ― 혈청 반감기 연장 요소의 순서로 함께 결찰하여, 최종 작제물을 산출하였다. 모든 발현 작제물을, 각자 단백질 분비 및 정제를 용이하게 하기 위해 N-말단 신호 펩티드 및 C-말단 헥사히스티딘 (6xHis)-태그 (서열번호 354)에 대한 코딩 서열을 함유하도록 설계하였다.
안정적으로 형질주입된 CHO 세포에서 활성화가능한 인터류킨 단백질의 발현
CHO-K1 차이니즈 햄스터 난소 세포 (ATCC, CCL-61)의 유도체인 CHO 세포 발현 시스템 (Flp-In®, Life Technologies) (Kao and Puck, Proc. Natl. Acad Sci USA 1968;60(4):1275-81)을 사용하였다. 접착 세포를 Life Technologies에 의해 제공된 표준 세포 배양 프로토콜에 따라 계대배양하였다.
현탁액에서의 성장에 대한 적응을 위해, 세포를 조직 배양 플라스크로부터 떼어내고, 무-혈청 배지에 넣었다. 현탁액-적응된 세포를 10% DMSO를 갖는 배지에서 동결보존하였다.
분비된 활성화가능한 인터류킨 단백질을 안정적으로 발현하는 재조합 CHO 세포주를 현탁액-적응된 세포의 형질주입에 의해 생성하였다. 항생제 하이그로마이신 B를 이용한 선택 동안에, 생존 세포 밀도를 1 주에 2 회 측정하고, 세포를 원심분리하고, 0.1x106 개의 생존 세포/mL의 최대 밀도로 신선한 선택 배지에 재현탁하였다. 활성화가능한 인터류킨 단백질을 안정적으로 발현하는 세포 풀을 세포가 진탕 플라스크에서 표준 배양 배지로 이동하는 시점에서 2-3 주의 선택 후 회수하였다. 재조합 분비된 단백질의 발현을 단백질 겔 전기영동 또는 유세포 분석을 수행함에 의해 확인하였다. 안정한 세포 풀을 DMSO 함유 배지에서 동결보존하였다.
활성화가능한 인터류킨 단백질을 세포 배양 상층액으로의 분비에 의해 안정적으로 형질주입된 CHO 세포주의 10-일 유가식 배양물에서 생산하였다. 세포 배양 상층액을 전형적으로 >75%의 배양 생존력에서 10 일 후에 수확하였다. 격일로 생산 배양물로부터 샘플을 수집하고, 세포 밀도 및 생존력을 판정하였다. 수확 일에, 세포 배양 상층액을 추가 사용 전에 원심분리 및 진공 여과에 의해 세정하였다.
세포 배양 상층액에서 단백질 발현 역가 및 생성물 무결성을 SDS-PAGE에 의해 분석하였다.
활성화가능한 인터류킨 단백질의 정제
활성화가능한 인터류킨 단백질을 2-단계 절차로 CHO 세포 배양 상층액으로부터 정제하였다. 작제물을 제1 단계에서 친화도 크로마토그래피를 수행한 다음, 제2 단계에서 Superdex 200에 대한 분취 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 수행하였다. 샘플을 완충액-교환하고, 한외여과에 의해 >1 mg/mL의 전형적인 농도로 농축하였다. 최종 샘플의 순도 및 균질성 (전형적으로 >90%)을 환원 및 비-환원 조건 하에서 SDS PAGE에 의해 판정한 다음, 각자 항-HSA 또는 항 이디오타입 항체를 사용한 면역블롯팅뿐만 아니라 분석적 SEC에 의해 판정하였다. 정제된 단백질을 사용시까지 -80℃에서 분취량으로 보관하였다.
실시예 23:
유세포 분석에 의한 항원 친화도의 결정
실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질을 인간 CD20+ 세포 및 시노몰구스 CD20+ 세포에 대한 결합 친화도에 대해 테스트하였다.
CD20+ 세포를 실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질 및 적어도 하나의 프로테아제의 연속 희석액 100 μL와 함께 항온처리하였다. FACS 완충액으로 3 회 세척한 후, 세포를 얼음에서 45 분 동안 동일한 완충액에서 0.1 mL의 10 μg/mL 마우스 단클론 항-이디오타입 항체와 함께 항온처리하였다. 제2 세척 주기 후, 세포를 이전과 동일한 조건 하에서 0.1 mL의 15 μg/mL FITC-컨쥬게이션된 염소 항-마우스 IgG 항체와 함께 항온처리하였다. 대조군으로서, 세포를 활성화가능한 인터류킨 단백질 없이 항-His IgG에 이어 FITC-컨쥬게이션된 염소 항-마우스 IgG 항체와 함께 항온처리하였다. 그 다음, 세포를 다시 세척하고, 사멸 세포를 배제하기 위해 2 μg/mL의 프로피듐 아이오다이드 (PI)를 함유하는 0.2 mL의 FACS 완충액에 재현탁하였다. 1x104 개의 살아있는 세포의 형광을 MXP 소프트웨어를 사용하는 Beckman-Coulter FC500 MPL 유세포 분석기 (Beckman-Coulter, 독일 크레펠트 소재) 또는 Incyte 소프트웨어를 사용하는 Millipore Guava EasyCyte 유세포 분석기 (Merck Millipore, 독일 슈발바흐 소재)를 사용하여 측정하였다. 세포 샘플의 평균 형광 세기를 CXP 소프트웨어 (Beckman-Coulter, 독일 크레펠트 소재) 또는 Incyte 소프트웨어 (Merck Millipore, 독일 슈발바흐 소재)를 사용하여 계산하였다. 2차 및 3차 시약으로만 염색된 세포의 형광 세기 값을 뺀 후 값을 사용하여, GraphPad Prism (Window용 버전 6.00, GraphPad 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재)의 단일-부위 결합 (쌍곡선)에 대한 방정식으로 KD 값을 계산하였다.
CD20 결합 및 교차반응성을 인간 CD20+ 종양 세포주에서 판정하였다. 교차반응성의 KD 비율을 재조합 인간 또는 재조합 시노몰구스 항원을 발현하는 CHO 세포주에서 결정된 KD 값을 사용하여 계산하였다.
실시예 24: 세포독성 검정
실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질을 CD20+ 표적 세포에 대한 면역 반응의 매개에 대해 생체외에서 평가하였다.
형광 표지된 CD20+ REC-1 세포 (맨틀 세포 림프종 세포주, ATCC CRL-3004)를 무작위 공여자의 단리된 PBMC 또는 이펙터 세포로서 CB15 T-세포 (표준화된 T-세포주)와 함께 실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질 및 적어도 하나의 프로테아제의 존재 하에 항온처리하였다. 가습된 항온처리기에서 37℃에서 4 시간 동안 항온처리한 후, 표적 세포로부터 상층액으로의 형광 염료의 방출을 분광형광계에서 결정하였다. 실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질 없이 항온처리된 표적 세포 및 항온처리의 말기에 사포닌의 첨가에 의해 완전히 용해된 표적 세포는 각자 음성 및 양성 대조군으로서 역할을 한다.
측정된 잔존 살아있는 표적 세포에 기반하여, 특이적 세포 용해 백분율을 다음 공식에 따라 계산하였다: [1-(살아있는 표적(샘플)의 수/살아있는 표적(자발적)의 수)] x 100%. 시그모이달 용량 반응 곡선 및 EC50 값을 GraphPad 소프트 웨어를 사용하는 비-선형 회귀/4-매개변수 로지스틱 핏팅에 의해 계산하였다. 주어진 항체 농도에 대해 수득된 용해 값을 사용하여, Prism 소프트웨어를 사용하는 4 개의 매개변수 로지스틱 핏팅 분석에 의해 시그모이달 용량-반응 곡선을 계산하였다.
실시예 25: 활성화가능한 인터류킨 단백질의 약동학
실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질을 동물 연구에서 반감기 제거에 대해 평가하였다.
활성화가능한 인터류킨 단백질을 복재 정맥에 0.5 mg/kg의 볼루스 주사로서 시노몰구스 원숭이에 투여하였다. 다른 시노몰구스 원숭이 그룹은 비슷한 크기의 사이토카인을 받았지만, 혈청 반감기 연장 요소는 결여되었다. 제3 및 제4 그룹은 각자 혈청 반감기 연장 요소를 포함하는 사이토카인, 및 CD20 및 혈청 반감기 연장 요소를 포함하는 사이토카인을 받았고, 둘 모두는 활성화가능한 인터류킨 단백질과 크기가 비슷하다. 각각의 테스트 그룹은 5 마리의 원숭이로 이루어진다. 혈청 샘플을 표시된 시점에서 취해, 연속적으로 희석하고, 단백질의 농도를 CD20에 대한 결합 ELISA를 사용하여 결정하였다.
테스트 물품 혈장 농도를 사용하여 약동학적 분석을 수행하였다. 각각의 테스트 물품에 대한 그룹 평균 혈장 데이터는 투약-후 시간에 대해 플롯팅될 때 다중-지수 프로파일에 합치한다. 데이터는 분배 및 제거 단계에 대한 볼루스 유입 및 1-차 속도 상수가 있는 표준 2-구획 모델에 핏팅된다. i.v. 투여에 대한 데이터의 최적 핏팅을 위한 일반 방정식은 다음과 같으며: c(t) = Ae-αt + Be-βt, 여기서 c(t)는 시간 t에서의 혈장 농도이고, A 및 B는 Y-축 상의 절편이고, α 및 β는 각자 분포 및 제거 단계에 대한 명백한 1-차 속도 상수이다. α-단계는 청소율의 초기 단계이며 동물의 모든 세포외액으로 단백질의 분포를 반영하는 반면, 붕괴 곡선의 제2 또는 β-단계 부분은 진정한 혈장 청소율을 나타낸다. 이러한 방정식을 핏팅하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, A = D/V(α-k21)/(α-β), B = D/V(β-k21)/(α-β), α 및 β (α>β인 경우)는 이차 방정식: r2+(k12+k21+k10)r+k21k10=0의 근이며, V = 분포의 부피, k10 = 제거율, k12 = 구획 1에서 구획 2로의 수송 속도 및 k21 = 구획 2에서 구획 1로의 수송 속도, 및 D = 투여된 용량의 추정된 매개변수를 사용한다.
데이터 분석: 농도 대 시간 프로파일의 그래프를 KaleidaGraph (KaleidaGraph™ V. 3.09 Copyright 1986-1997. Synergy 소프트웨어. 펜실베이니아주 레딩 소재)를 사용하여 작성하였다. 보고가능 미만 (LTR)으로서 보고된 값은 PK 분석에 포함되지 않고 그래프로 표시되지 않는다. 약동학적 매개변수를 WinNonlin 소프트웨어 (WinNonlin®Professional V. 3.1 WinNonlin™ Copyright 1998-1999. Pharsight Corporation. 캘리포니아주 마운틴뷰 소재)를 사용한 구획 분석에 의해 결정하였다. 약동학적 매개변수를 Ritschel W A and Kearns G L, 1999, IN: Handbook Of Basic Pharmacokinetics Including Clinical Applications, 5th edition, American Pharmaceutical Assoc., Washington, D.C에 설명된 바와 같이 산정하였다.
실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질은 혈청 반감기 연장 요소가 결여된 단백질에 비해 개선된 약동학적 매개변수, 예컨대, 제거 반감기의 증가를 갖는 것으로 예상된다.
실시예 26: 이종이식 종양 모델
실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질을 이종이식 모델에서 평가하였다.
암컷 면역-결핍 NOD/scid 마우스를 아-치사(sub-lethally) 조사 (2 Gy)하고, 오른쪽 등쪽 옆구리에 4x106 개의 Ramos RA1 세포를 피하로 접종하였다. 종양이 100 내지 200 mm3에 도달할 때, 동물을 3 개의 처리군으로 할당하였다. 그룹 2 및 3 (각각 8 마리 동물)에 1.5x107 개의 활성화된 인간 T-세포를 복강내 주사하였다. 3 일 후, 그룹 3으로부터의 동물을 실시예 5의 50 μg의 활성화가능한 인터류킨 단백질의 총 9 회의 정맥내 용량 (qdx9d)으로 후속적으로 처리하였다. 그룹 1 및 2를 오직 비히클만으로 처리하였다. 체중 및 종양 부피를 30 일 동안 결정하였다.
실시예 5의 활성화가능한 인터류킨 단백질로 처리된 동물은 각자의 비히클-처리된 대조군에 비해 종양 성장에서 통계적으로 유의한 지연을 가질 것으로 예상된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에서 많은 변동, 변화 및 치환이 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물이 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.
실시예 27: MC38 실험
생체외에서 MMP9를 발현하는 빠르게 성장하는 결장 선암종 세포주인 MC38 세포주를 사용하였다. 이 종양 모델을 사용하여, 융합 단백질이 종양 성장에 영향을 미치는 능력을 검사하였다.
실시예 27a: MC38 IL-2POC
제제 및 치료:
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. 308 CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다.
결과는 도 35에 도시되어 있다.
실시예 27b: MC38 IL-2 POC. ACP16, ACP124 및 ACP130을 이용한 치료
제제 및
치료:
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. 308 CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다.
결과는 도 31a-31c 및 도 32b-32c에 도시되어 있다. 생존 곡선은 도 34a-34d에 도시되어 있다.
실시예 27c: MC38 IFNa 및 IL-12
제제 및 치료:
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. 308 CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1000 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다. 결과는 도 29a-29b 및 30에 도시되어 있다.
실시예 27d: ACP16, ACP132 및 ACP21을 이용한 치료
제제 및 치료:
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 3x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. ACP16을 17, 55, 70 또는 230 μg/동물로 투약하였고; ACP132를 9, 28, 36 또는 119 ug/동물로 투약하였고; ACP21을 13, 42, 54 또는 177 μg/동물로 투약하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다. 결과는 도 35에 도시되어 있다.
실시예 27e: MC38 재챌린지
실시예 27b의 치유된 마우스 (ACP16-처리됨)에 종양 이식을 재챌린지하여, 항-종양 기억이 초기 치료로부터 확립되었는지 여부를 결정하였다.
제제 및 치료:
절차:
세포 이식을 위해 마우스를 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. 연구의 이 부분은 이식 당일 (1 일차)에 시작하였다. 그룹 1은 옆구리에 피하로 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포를 설정된 33 CR 암컷 C57BL/6 마우스로 이루어졌다. 그룹 2-6은 왼쪽 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정된 33 CR 암컷 C57BL/6 마우스로 이루어졌다. 이전 MC38 실험 (실시예 27b)으로부터의 종양을 각각의 동물의 오른쪽 옆구리에 이식하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 개시시 대조군 마우스의 연령은 4 내지 17 주령이었다. 이 마우스는 이전 MC38 실험 (실시예 27b)의 마우스와 연령이 매칭하였다. 재챌린지 동안에 활성제의 투약이 발생하지 않았다. 체중은 캘리퍼스 측정과 마찬가지로 종료 때까지 격주로 수행하였다. 임의의 유해 반응 또는 사멸은 즉시 보고되었다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 가능한 경우 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켰다. 결과는 도 33에 도시되어 있다.
실시예 27f: ACP10, ACP11을 이용한 치료
제제 및 치료:
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. ACP11을 175 또는 300 μg/동물로 투약하였고; ACP10을 5, 10, 43 또는 172 ug/동물로 투약하였고; IL-12-HM-WTI를 5 또는 20 ug/동물로 투약하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다. 결과는 도 45 및 도 46a-46d에 도시되어 있다.
실시예 27g: ACP16, APC153, ACP155, ACP156 및 ACP292를 이용한 치료
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. ACP16을 17, 55 또는 230 μg/동물로 투약하였고; ACP153, ACP155 및 ACP156을 55 또는 230 μg/동물로 투약하였고; ACP292를 45 또는 186 μg/동물로 투약하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다. 결과는 도 49a-49i에 도시되어 있다.
실시예 27h: ACP16, APC302 및 ACP314를 이용한 치료
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. ACP16을 55 또는 230 μg/동물로 투약하였고; ACP302를 33, 106, 442 또는 1344 ug/동물로 투약하였고; ACP314를 21, 68, 283 또는 861 μg/동물로 투약하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다. 결과는 도 50a-50b에 도시되어 있다.
실시예 27i: ACP339를 이용한 치료
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. ACP339를 55, 230 또는 700 μg/동물로 투약하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다. 결과는 도 51a-51c에 도시되어 있다.
실시예 28: CT26 실험
생체외에서 MMP9를 발현하는 빠르게 성장하는 결장 선암종 세포주인 CT26 세포주를 사용하였다. 이 종양 모델을 사용하여, 융합 단백질이 종양 성장에 영향을 미치는 능력을 검사하였다.
실시예 28a: ACP16 단독 또는 항-PD1 항체와 조합된 치료
제제 및 치료:
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. CR 암컷 BALB/c 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 CT26 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. ACP16을 200 μg/동물의 항-PD-1 항체 (RMP1-14)를 포함하여 또는 없이 70, 230 또는 500 μg/동물로 투약하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다. 결과는 도 47a-47d 및 도 48a-48b에 도시되어 있다.
실시예 29. 인간 T아세포 검정
IL-2 T-아세포 검정 . 사전-자극된 T 세포 (T-아세포)를 사용하여, 유도성 IL-2 융합 단백질의 활성을 판정하였다. T-아세포를 PHA와 함께 3-일 동안 항온처리하여 인간 PBMC로부터 유도하였다. 그런 다음, T아세포를 X-VIVO 배양 배지 (인간 혈청 알부민 함유)에 50,000 또는 75,000 개의 세포/웰의 농도의 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 재조합 IL-2 융합 단백질 또는 인간 IL-2의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 IL-2 융합 단백질의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 IL-2를 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. IL-2 활성을 CellTiter-Glo를 이용하여 증식을 측정함으로써 판정하였다. 예시적인 결과는 도 3a-3i에 도시되어 있다.
IL-12 T-아세포 검정 . T-아세포를 72 시간 동안 PHA 자극을 통해 인간 PBMC로부터 유도하였다. 그런 다음, T-아세포를 세척하고, 사용 전에 동결시켰다. 검정을 위해, T-아세포를 해동하고, 인간 알부민을 함유하는 배양 배지에 100,000 개의 세포/웰의 현탁액으로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 재조합 hIL12 또는 키메라 IL12 (마우스 p35/인간 p40) 인듀카인 또는 hIL12 인듀카인의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 IL12 융합 단백질의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 hIL12를 활성 MMP9 효소와의 항온처리에 의해 생성하였다. IL12 활성을 hIFNγ 알파-LISA 키트를 사용하여 상층액에서 IFNγ 생성물의 정량화에 의해 판정하였다. 예시적인 결과는 도 8a-8d에 도시되어 있다.
실시예 30. 루시퍼라제 리포터 분석
"해동 및 사용" 형식의 제조업체로부터 구매한 IL-2 루시퍼라제 리포터 세포 (Promega)를 제조업체의 지시에 따라 플레이팅하고, 37oC 및 5% CO2에서 6 시간 동안 재조합 hIL-2 또는 활성화가능한 hIL-2의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 IL-2의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 IL-2를 활성 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. IL-2 활성을 Bio-Gio™ 시약 (Promega)을 사용하여 루시퍼라제 활성의 정량화에 의해 판정하였으며, 이는 발광 판독에 의한 루시퍼라제 활성의 측정을 허용한다. 결과는 도 2a-2j에 도시되어 있다.
"해동 및 사용" 형식의 제조업체로부터 구매한 IL12 루시퍼라제 리포터 세포 (Promega)를 제조업체의 지시에 따라 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 6 시간 동안 재조합 hIL12 또는 활성화가능한 hIL12의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 IL12의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 IL12를 MMP9와의 항온처리에 의해 생성하였다. IL12 활성을 Bio-Gio™ 시약 (Promega)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 정량화에 의해 판정하였으며, 이는 발광 판독에 의한 루시퍼라제 활성의 측정을 허용한다. 결과는 도 9a-9c에 도시되어 있다.
실시예 31. MC38 실험
제제 및 치료
절차:
마우스를 세포의 이식을 위해 이소플루란으로 마취시켜, 궤양을 감소시켰다. 308 CR 암컷 C57BL/6 마우스를 옆구리에 sc로의 0% Matrigel 중의 5x105 개의 MC38 종양 세포로 설정하였다. 세포 주사 부피는 0.1 mL/마우스였다. 출발 일에서의 마우스의 연령은 8 내지 12 주령이었다. 종양이 100 - 150 mm3의 평균 크기에 도달하고 치료를 시작할 때 쌍 매칭을 수행하였다. 체중을 개시시에 얻은 다음, 격주로 종료까지 얻었다. 캘리퍼스 측정을 격주로 종료까지 수행하였다. 임의의 유해 반응은 즉시 보고되도록 하였다. >30%의 체중 손실 또는 >25%의 체중 손실의 3 회의 연속 측정의 단일 관찰을 갖는 임의의 개별 동물을 안락사시켰다. >20%의 평균 체중 손실 또는 >10% 사망률을 갖는 임의의 그룹은 투약을 중단하였으며: 그룹을 안락사하지 않았고, 회복을 허용하였다. >20% 체중 손실을 갖는 그룹 내에서, 개별 체중 손실 엔드포인트에 이르게 된 개체를 안락사시켰다. 그룹 치료와 관련된 체중 손실이 원래 체중의 10% 이내로 회복되는 경우, 더 적은 용량 또는 덜 빈번한 투약 일정으로 투약을 재개하였다. 비-치료 체중 % 회복에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용되었다. 엔드포인트는 종양 성장 지연 (TGD)이었다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 실험의 엔드포인트는 1500 mm3의 종양 부피 또는 45 일 중 먼저 도래하는 것이었다. 반응자는 더 오래 추적되었다. 엔드포인트에 도달하는 경우, 동물을 안락사시켜야 한다. 결과는 도 4-6에 도시되어 있다.
샘플 융합 단백질 작제물은 표 3에 상세히 기재되어 있다. 표 3에서, "L"은 "링커"의 약자이며, "cleav. link."는 "절단가능한 링커"의 약어이다. 다른 약어 "mIFNg"는 마우스 인터페론 감마 (IFNg)를 나타내고; "h알부민"은 인간 혈청 알부민 (HSA)을 나타내며; "m알부민"은 마우스 혈청 알부민을 나타낸다.
실시예 32. 인간 인터페론 PBMC 검정
인간 PBMC를 건강한 공여자로부터 수득된 혈액으로부터 단리하였다. 단리 후, PBMC를 검정이 수행될 때까지 동결보존하였다. 검정을 위해, PBMC를 해동하고, 1.5%의 인간 혈청 알부민이 보충된 X-비보 배지에 100,000 개의 세포/웰의 현탁액으로 플레이팅하였다. 96 웰 둥근 바닥 플레이트를 검정에 사용하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 48 시간 동안 재조합 인간 IFNα 및 활성화가능한 인간 IFNα의 희석 시리즈로 자극하였다. 절단되지 않은 및 절단된 활성화가능한 IFNα의 활성을 테스트하였다. 절단된 유도성 IFNα를 활성 재조합 프로테아제와의 항온처리에 의해 생성하였다. PBMC 상층액을 수집하고, 생산된 CXCL-10 (IP-10)의 양을 알파LISA를 반응 척도로서 사용하여 정량화하였다. 결과는 도 38a-38c에 도시되어 있다.
표 3: 작제물 순열 표 (서열번호 354로서 개시된 "6xHis")
서열 표
참조에 의한 통합
본원에 인용된 모든 특허 및 비-특허 공개공보의 전체 개시내용은 각각 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 원용된다.
다른 실시양태
위에 제시된 개시내용은 독립적인 유용성을 갖는 다중 별개의 발명을 포함할 수 있다. 이들 발명 각각이 바람직한 형태(들)로 개시되었지만, 수많은 변동이 가능하기 때문에 본원에 개시되고 예시된 이의 구체적인 실시양태는 제한적인 의미로 고려되어서는 안된다. 본 발명의 주제는 본원에 개시된 다양한 요소, 특징, 기능 및/또는 특성의 모든 신규하고 불명확한 조합 및 하위조합을 포함한다. 다음의 청구범위는 특히 신규하고 불명료한 것으로서 간주되는 특정 조합 및 하위조합을 지적한다. 특징, 기능, 요소 및/또는 특성의 다른 조합 및 하위조합으로 구현된 발명은 본 출원, 본 출원으로부터 우선권을 주장하는 출원, 또는 관련 출원에서 청구될 수 있다. 상이한 발명에 관한 것이든 동일한 발명에 관한 것이든, 및 원래의 청구범위와 비교하여 범주가 더 넓거나, 더 좁거나, 동등하거나, 상이한지 여부에 관계없이 이러한 청구범위는 또한 본 개시내용의 발명의 주제 내에 포함된 것으로 간주된다.
SEQUENCE LISTING
<110> WEREWOLF THERAPEUTICS, INC.
<120> ACTIVATABLE CYTOKINE POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF
<130> 761146.000146
<140>
<141>
<150> 62/935,605
<151> 2019-11-14
<160> 647
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 153
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
145 150
<210> 2
<211> 609
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala
20 25 30
His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu
35 40 45
Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val
50 55 60
Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
85 90 95
Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln
115 120 125
His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val
130 135 140
Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys
145 150 155 160
Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
165 170 175
Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys
180 185 190
Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu
195 200 205
Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Gly Leu Lys Cys
210 215 220
Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val
225 230 235 240
Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser
245 250 255
Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly
260 265 270
Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
275 280 285
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu
290 295 300
Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp
305 310 315 320
Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Gly Ser
325 330 335
Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly
340 345 350
Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val
355 360 365
Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys
370 375 380
Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu
385 390 395 400
Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys
405 410 415
Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu
420 425 430
Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val
435 440 445
Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His
450 455 460
Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Cys Leu Ser Val Phe
465 470 475 480
Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg
485 490 495
Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Gly Arg Pro Cys Phe
500 505 510
Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
515 520 525
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu
530 535 540
Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys
545 550 555 560
Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala
565 570 575
Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe
580 585 590
Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly
595 600 605
Leu
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP7 cleavage domain sequence"
<400> 3
Lys Arg Ala Leu Gly Leu Pro Gly
1 5
<210> 4
<211> 40
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP7 cleavage domain sequence"
<400> 4
Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Pro Leu Ala Leu Trp Arg Ser Asp Arg Asp Arg Asp Arg Asp Arg
20 25 30
Asp Arg Asp Arg Asp Arg Asp Arg
35 40
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP9 cleavage domain sequence"
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> /replace="Thr"
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> /replace="Ile"
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> /replace="Thr"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 5
Pro Arg Ser Leu Ser
1 5
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP9 cleavage domain sequence"
<400> 6
Leu Glu Ala Thr Ala
1 5
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP11 cleavage domain sequence"
<400> 7
Gly Gly Ala Ala Asn Leu Val Arg Gly Gly
1 5 10
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP14 cleavage domain sequence"
<400> 8
Ser Gly Arg Ile Gly Phe Leu Arg Thr Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP cleavage domain sequence"
<400> 9
Pro Leu Gly Leu Ala Gly
1 5
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP cleavage domain sequence"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any amino acid
<400> 10
Pro Leu Gly Leu Ala Xaa
1 5
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP cleavage domain sequence"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Cys(me)
<400> 11
Pro Leu Gly Xaa Ala Gly
1 5
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP cleavage domain sequence"
<400> 12
Glu Ser Pro Ala Tyr Tyr Thr Ala
1 5
<210> 13
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP cleavage domain sequence"
<400> 13
Arg Leu Gln Leu Lys Leu
1 5
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP cleavage domain sequence"
<400> 14
Arg Leu Gln Leu Lys Ala Cys
1 5
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
MMP2, MMP9, MMP14 cleavage domain sequence"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cit
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Hof
<400> 15
Glu Pro Xaa Gly Xaa Tyr Leu
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Urokinase plasminogen activator (uPA) cleavage domain"
sequence
<400> 16
Ser Gly Arg Ser Ala
1 5
<210> 17
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Urokinase plasminogen activator (uPA) cleavage domain"
sequence
<400> 17
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 18
<211> 5
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Urokinase plasminogen activator (uPA) cleavage domain"
sequence
<400> 18
Gly Gly Gly Arg Arg
1 5
<210> 19
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Lysosomal Enzyme cleavage domain sequence"
<400> 19
Gly Phe Leu Gly
1
<210> 20
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Lysosomal Enzyme cleavage domain sequence"
<400> 20
Ala Leu Ala Leu
1
<210> 21
<211> 2
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Lysosomal Enzyme cleavage domain sequence"
<400> 21
Phe Lys
1
<210> 22
<211> 3
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Cathepsin B cleavage domain sequence"
<400> 22
Asn Leu Leu
1
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Cathepsin D cleavage domain sequence"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cys(Et)
<400> 23
Pro Ile Xaa Phe Phe
1 5
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Cathepsin K cleavage domain sequence"
<400> 24
Gly Gly Pro Arg Gly Leu Pro Gly
1 5
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prostate Specific Antigen cleavage domain sequence"
<400> 25
His Ser Ser Lys Leu Gln
1 5
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prostate Specific Antigen cleavage domain sequence"
<400> 26
His Ser Ser Lys Leu Gln Leu
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prostate Specific Antigen cleavage domain sequence"
<400> 27
His Ser Ser Lys Leu Gln Glu Asp Ala
1 5
<210> 28
<211> 10
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Herpes Simplex Virus Protease cleavage domain"
sequence
<400> 28
Leu Val Leu Ala Ser Ser Ser Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 29
<211> 10
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
HIV Protease cleavage domain sequence"
<400> 29
Gly Val Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val Gly
1 5 10
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
CMV Protease cleavage domain sequence"
<400> 30
Gly Val Val Gln Ala Ser Cys Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 31
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Thrombin cleavage domain sequence"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 2-carboxy piperdine
<400> 31
Phe Xaa Arg Ser
1
<210> 32
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Thrombin cleavage domain sequence"
<400> 32
Asp Pro Arg Ser Phe Leu
1 5
<210> 33
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Thrombin cleavage domain sequence"
<400> 33
Pro Pro Arg Ser Phe Leu
1 5
<210> 34
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Caspase-3 cleavage domain sequence"
<400> 34
Asp Glu Val Asp
1
<210> 35
<211> 5
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Caspase-3 cleavage domain sequence"
<400> 35
Asp Glu Val Asp Pro
1 5
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Caspase-3 cleavage domain sequence"
<400> 36
Lys Gly Ser Gly Asp Val Glu Gly
1 5
<210> 37
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Interleukin 1-beta converting enzyme cleavage domain"
sequence
<400> 37
Gly Trp Glu His Asp Gly
1 5
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Enterokinase cleavage domain sequence"
<400> 38
Glu Asp Asp Asp Asp Lys Ala
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
FAP cleavage domain sequence"
<400> 39
Lys Gln Glu Gln Asn Pro Gly Ser Thr
1 5
<210> 40
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Kallikrein 2 cleavage domain sequence"
<400> 40
Gly Lys Ala Phe Arg Arg
1 5
<210> 41
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Plasmin cleavage domain sequence"
<400> 41
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 42
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Plasmin cleavage domain sequence"
<400> 42
Asp Val Leu Lys
1
<210> 43
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Plasmin cleavage domain sequence"
<400> 43
Asp Ala Phe Lys
1
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Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu
145 150 155 160
Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro
165 170 175
Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val
180 185 190
Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu
195 200 205
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Leu Tyr Ala Gln Pro
225 230 235 240
Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu
245 250 255
Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn
260 265 270
Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met
275 280 285
Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu
290 295 300
Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe
305 310 315 320
His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu
325 330 335
Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu
340 345 350
Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln
355 360 365
Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Leu Tyr Ala
405 410 415
Gln Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
420 425 430
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile
435 440 445
Phe Ser Ala Asn Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
450 455 460
Leu Glu Leu Val Ala Val Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala
465 470 475 480
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
485 490 495
Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
500 505 510
Tyr Tyr Cys Met Tyr Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Thr Pro Asn Asp Tyr
515 520 525
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
530 535
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<211> 538
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu
1 5 10 15
Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr
20 25 30
Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys
35 40 45
Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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210 215 220
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225 230 235 240
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355 360 365
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370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Leu Tyr Ala
405 410 415
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420 425 430
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ile
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Leu Tyr Ala Gln Pro
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Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp
130 135 140
Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr
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Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val
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Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp
180 185 190
Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser
195 200 205
Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile
210 215 220
Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu
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Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile
245 250 255
Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp
260 265 270
Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val
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Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp
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Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val
305 310 315 320
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325 330 335
Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys
340 345 350
Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp
355 360 365
Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln
370 375 380
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385 390 395 400
Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val
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Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser
420 425 430
Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
435 440 445
Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro Ala Arg Cys Leu Ser
450 455 460
Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp Met Val Lys Thr Ala
465 470 475 480
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485 490 495
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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915 920 925
Ser Ser
930
Claims (68)
- 약학 조성물로서,
(i) 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D], 임의로 반감기 연장 모이어티 [H] 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커를 포함하는 융합 폴리펩티드; 및
(ii) 제2 치료제를 포함하며;
상기 사이토카인 폴리펩티드 및 차단 모이어티 및 존재하는 경우 임의적 반감기 연장 요소는 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고 융합 폴리펩티드는 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 상기 융합 폴리펩티드의 사이토카인-수용체 활성화 활성은 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생성되는 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 폴리펩티드의 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적은, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 사이토카인 폴리펩티드가 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, TGF, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, TNF, TGF베타, CXCL10, CCL19, CCL20, CCL21, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인, 변이체, 활성 단편 또는 서브유닛으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 사이토카인 폴리펩티드가 IL-2, IL-12, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인, 변이체, 활성 단편 또는 서브유닛인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 융합 폴리펩티드가 하기 화학식을 가지며:
[A]-[L1]-[H]-[L2]-[D]
[D]-[L2]-[H]-[L1]-[A]
[A]-[L1]-[D]-[L2]-[H]
[H]-[L2]-[D]-[L1]-[A]
[H]-[L1]-[A]-[L2']-[D]
[D]-[L1]-[A]-[L2']-[H]
여기서 [A]가 사이토카인 폴리펩티드이고, [D]가 차단 모이어티이고, [H]가 반감기 연장 모이어티이고, [L1]이 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이고, [L2]가 임의로 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이며, [L2']가 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 각각 제2 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D], 임의로 반감기 연장 요소 [H] 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커 [L] 중 적어도 하나를 포함하는 제2 융합 폴리펩티드이고;
상기 사이토카인 폴리펩티드 및 상기 사이토카인 차단 모이어티 및 존재하는 경우 상기 임의적 반감기 연장 요소가 상기 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고 상기 융합 폴리펩티드가 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 상기 융합 폴리펩티드의 상기 사이토카인-수용체 활성화 활성이 상기 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생성되는 상기 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 상기 폴리펩티드의 상기 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적은, 약학 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 제2 사이토카인 폴리펩티드가 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, TGF, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, TNF, TGF베타, CXCL10, CCL19, CCL20, CCL21, 이들의 뮤테인 및 이들의 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 제2 사이토카인 폴리펩티드가 IL-2, IL-12, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편인, 약학 조성물. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 융합 폴리펩티드가 하기 화학식을 가지며:
[A]-[L1]-[H]-[L2]-[D]
[D]-[L2]-[H]-[L1]-[A]
[A]-[L1]-[D]-[L2]-[H]
[H]-[L2]-[D]-[L1]-[A]
[H]-[L1]-[A]-[L2']-[D]
[D]-[L1]-[A]-[L2']-[H]
여기서 [A]가 사이토카인 폴리펩티드이고, [D]가 차단 모이어티이고, [H]가 반감기 연장 모이어티이고, [L1]이 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이고, [L2]가 임의로 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이며, [L2']이 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 IL-2 폴리펩티드를 포함하고, 상기 제2 융합 폴리펩티드가 상이한 IL-2 폴리펩티드, IL-12 폴리펩티드, 인터페론 알파 폴리펩티드, 인터페론 베타 폴리펩티드, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 IL-12 폴리펩티드를 포함하고, 상기 제2 융합 폴리펩티드가 상이한 IL-12 폴리펩티드, IL-2 폴리펩티드, 인터페론 알파 폴리펩티드, 인터페론 베타 폴리펩티드, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 인터페론 알파 폴리펩티드 또는 인터페론 베타 폴리펩티드를 포함하고, 상기 제2 융합 폴리펩티드가 상이한 인터페론 알파 폴리펩티드, 상이한 인터페론 베타 폴리펩티드, IL-2 폴리펩티드, IL-12 폴리펩티드, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
추가적인 제3 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 암을 치료하기 위한 제제인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 면역조절제인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 화학요법제, 방사선 요법, 면역요법제, T 세포 작용제 사이토카인, CAR-T, 항체-약물 접합체 또는 종양용해성 바이러스 요법인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커가 칼리크레인, 트롬빈, 키마제, 카복시펩티다제 A, 카텝신 G, 카텝신 L, 엘라스타제, PR-3, 그랜자임 M, 칼페인, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), ADAM, FAP, 카텝신 L, 플라스미노겐 활성화제, 카텝신, 카스파제, 트립타제 및 종양 세포 표면 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 서열을 독립적으로 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반감기 연장 요소가 혈청 알부민 결합 도메인, 혈청 알부민, 트랜스페린, 또는 면역글로불린 Fc, 또는 이들의 단편을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 차단 요소가 상기 사이토카인 폴리펩티드에 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 융합 폴리펩티드가 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 단백질이고, 상기 제2 융합 단백질이 동일하지 않은, 약학 조성물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 융합 폴리펩티드가 제2 폴리펩티드에 공유적으로 또는 비공유적으로 결합되는, 약학 조성물. - 제21항에 있어서,
상기 제2 폴리펩티드 쇄 및 상기 융합 폴리펩티드의 상기 차단 모이어티가 상보적이며, 함께 기능적 결합 부위를 형성하는, 약학 조성물. - 제22항에 있어서,
상기 기능적 결합 부위가 상기 융합 폴리펩티드 내에 함유된 상기 사이토카인 폴리펩티드에 대해 특이성을 갖는, 약학 조성물. - 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 기능적 결합 부위가 항체의 Fab 단편인, 약학 조성물. - 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 이량체화되는, 약학 조성물. - 약학 조성물로서,
(i) 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제1 융합 폴리펩티드, 및 (ii) 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430, 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 폴리펩티드를 포함하며;
상기 제1 융합 폴리펩티드 및 상기 제2 융합 폴리펩티드는 동일하지 않은, 약학 조성물. - 약학 조성물로서,
(i) 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 263, 264 또는 333의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 서열을 포함하는 제1 융합 폴리펩티드, 및 (ii) 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430, 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 폴리펩티드인 제2 치료제를 포함하며;
상기 제1 융합 폴리펩티드 및 상기 제2 융합 폴리펩티드는 동일하지 않은, 약학 조성물. - 융합 폴리펩티드로서,
서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 및 636-646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 및 636-646에 대해 적어도 약 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 폴리펩티드. - 제16항에 있어서,
상기 융합 폴리펩티드가 서열번호 272, 286, 362, 336, 348, 363, 또는 580으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 폴리펩티드. - 제2 폴리펩티드에 공유적으로 또는 비-공유적으로 결합된 제1 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드로서,
상기 제1 폴리펩티드는 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581, 또는 582로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581, 또는 582에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 제2 폴리펩티드 서열은 서열번호 263, 264, 또는 333의 아미노산 서열 또는 서열번호 263, 264, 또는 333에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩티드. - 융합 폴리펩티드로서,
서열번호 368-371, 434-440, 453-519, 및 523-538로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 368-371, 434-440, 453-519, 및 523-538에 대해 적어도 약 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 폴리펩티드. - 융합 폴리펩티드로서,
서열번호 421-430, 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 421-430, 및 539-578에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 폴리펩티드. - 제33항에 있어서,
상기 융합 폴리펩티드가 서열번호 424, 428, 541, 556, 560, 568, 또는 573으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 폴리펩티드. - 암 또는 암과 연관된 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 상기 약학 조성물 또는 하나 이상의 융합 폴리펩티드를 이들을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제27항 또는 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항의 상기 융합 폴리펩티드를 코딩하는, 핵산.
- 제35항의 상기 핵산을 포함하는, 벡터.
- 제36항의 상기 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
- 약학 조성물의 제조 방법으로서,
제37항의 상기 숙주 세포를 상기 융합 폴리펩티드의 발현 및 수집에 적합한 조건으로 배양하는 단계를 포함하는 것인, 방법. - 조합으로서,
(i) 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D], 임의로 반감기 연장 모이어티 [H] 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커를 포함하는 융합 폴리펩티드의 치료적 유효량; 및 (ii) 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 제2 치료제의 치료적 유효량을 포함하며;
상기 사이토카인 폴리펩티드 및 상기 사이토카인 차단 모이어티 및 존재하는 경우 상기 임의적 반감기 연장 요소는 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고 상기 융합 폴리펩티드는 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 상기 융합 폴리펩티드의 상기 사이토카인-수용체 활성화 활성은 상기 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생성되는 상기 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 상기 폴리펩티드의 상기 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적은, 조합. - 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
(i) 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D], 임의로 반감기 연장 모이어티 [H] 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커를 포함하는 융합 폴리펩티드의 치료적 유효량; 및 (ii) 제2 치료제의 치료적 유효량을 이들을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하며;
상기 사이토카인 폴리펩티드 및 상기 사이토카인 차단 모이어티 및 존재하는 경우 상기 임의적 반감기 연장 요소는 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고 융합 폴리펩티드는 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 상기 융합 폴리펩티드의 상기 사이토카인-수용체 활성화 활성은 상기 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생성되는 상기 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 상기 폴리펩티드의 상기 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적은 것인, 방법. - 제39항 또는 제40항에 있어서,
상기 사이토카인 폴리펩티드가 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, TGF, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, TNF, TGF베타, CXCL10, CCL19, CCL20, CCL21, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제41항에 있어서,
상기 사이토카인 폴리펩티드가 IL-2, IL-12, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인, 변이체, 활성 단편 또는 서브유닛인 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 융합 폴리펩티드가 하기 화학식을 가지며:
[A]-[L1]-[H]-[L2]-[D]
[D]-[L2]-[H]-[L1]-[A]
[A]-[L1]-[D]-[L2]-[H]
[H]-[L2]-[D]-[L1]-[A]
[H]-[L1]-[A]-[L2']-[D]
[D]-[L1]-[A]-[L2']-[H]
여기서 A가 사이토카인 폴리펩티드이고, D가 차단 모이어티이고, H가 반감기 연장 모이어티이고, L1이 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이고, L2가 임의로 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이며, L2'이 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커인 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 사이토카인 폴리펩티드 [A], 차단 모이어티 [D], 임의로 반감기 연장 모이어티 [H] 및 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커를 포함하는 제2 융합 폴리펩티드이고;
상기 사이토카인 폴리펩티드 및 상기 사이토카인 차단 모이어티 및 존재하는 경우 상기 임의적 반감기 연장 요소가 상기 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커에 의해 작동가능하게 연결되고 상기 융합 폴리펩티드가 약독화된 사이토카인 수용체 활성화 활성을 가지며, 상기 융합 폴리펩티드의 상기 사이토카인-수용체 활성화 활성이 상기 프로테아제 절단가능한 링커의 절단에 의해 생성되는 상기 사이토카인 폴리펩티드를 함유하는 상기 폴리펩티드의 상기 사이토카인 수용체 활성화 활성보다 적어도 약 10 배 더 적은 것인, 용도 또는 방법. - 제44항에 있어서,
상기 제2 사이토카인 폴리펩티드가 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, TGF, IFN 알파, IFN 베타, IFN 감마, TNF, TGF베타, CXCL10, CCL19, CCL20, CCL21, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인, 변이체, 활성 단편 또는 서브유닛으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도 또는 방법. - 제45항에 있어서,
상기 사이토카인 폴리펩티드가 IL-2, IL-12, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편인 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 융합 폴리펩티드가 하기 화학식을 가지며:
[A]-[L1]-[H]-[L2]-[D]
[D]-[L2]-[H]-[L1]-[A]
[A]-[L1]-[D]-[L2]-[H]
[H]-[L2]-[D]-[L1]-[A]
[H]-[L1]-[A]-[L2']-[D]
[D]-[L1]-[A]-[L2']-[H]
여기서 A가 사이토카인 폴리펩티드이고, D가 차단 모이어티이고, H가 반감기 연장 모이어티이고, L1이 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이고, L2가 임의로 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커이며, L2'이 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커인 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 IL-2 폴리펩티드를 포함하고, 상기 제2 융합 폴리펩티드가 상이한 IL-2 폴리펩티드, IL-12 폴리펩티드, 인터페론 알파 폴리펩티드, 인터페론 베타 폴리펩티드, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편을 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 IL-12 폴리펩티드를 포함하고, 상기 제2 융합 폴리펩티드가 상이한 IL-12 폴리펩티드, IL-2 폴리펩티드, IFN알파 폴리펩티드, 인터페론 베타 폴리펩티드, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편을 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 인터페론 알파 폴리펩티드 또는 IFN 베타 폴리펩티드를 포함하고, 제2 융합 폴리펩티드가 상이한 인터페론 알파 폴리펩티드, 상이한 인터페론 베타 폴리펩티드, IL-2 폴리펩티드, IL-12 폴리펩티드, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 뮤테인 또는 활성 단편을 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
추가적인 제3 치료제를 추가로 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 암을 치료하기 위한 제제인 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 면역조절제인 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 화학요법제, 방사선 요법, 면역요법제, T 세포 작용제 사이토카인, CAR-T, 항체-약물 접합체 또는 종양용해성 바이러스 요법인 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 프로테아제-절단가능한 폴리펩티드 링커가 칼리크레인, 트롬빈, 키마제, 카복시펩티다제 A, 카텝신 G, 카텝신 L, 엘라스타제, PR-3, 그랜자임 M, 칼페인, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), ADAM, FAP, 카텝신 L, 플라스미노겐 활성화제, 카텝신, 카스파제, 트립타제 및 종양 세포 표면 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 서열을 독립적으로 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반감기 연장 요소가 혈청 알부민 결합 도메인, 혈청 알부민, 트랜스페린, 또는 면역글로불린 Fc, 또는 이들의 단편을 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사이토카인 차단 모이어티가 상기 사이토카인 폴리펩티드에 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430, 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 치료제가 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430, 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355- 365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430, 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 포함하고, 상기 제2 치료제가 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 636-646, 579-608, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430, 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 융합 폴리펩티드 및 상기 제2 치료제가 상이한 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 제2 폴리펩티드 쇄에 공유적으로 또는 비공유적으로 결합되는 것인, 용도 또는 방법. - 제61항에 있어서,
상기 제2 폴리펩티드 쇄 및 상기 융합 폴리펩티드의 상기 차단 모이어티가 상보적이며, 함께 기능적 결합 부위를 형성하는 것인, 용도 또는 방법. - 제62항에 있어서,
상기 기능적 결합 부위가 상기 융합 폴리펩티드 내에 함유된 상기 사이토카인 폴리펩티드에 대해 특이성을 갖는 것인, 용도 또는 방법. - 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 기능적 결합 부위가 항체의 Fab 단편인 것인, 용도 또는 방법. - 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 이량체화되는 것인, 용도 또는 방법. - 제39항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 융합 폴리펩티드가 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하고, 상기 제1 폴리펩티드가 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 제2 폴리펩티드 서열이 서열번호 263, 264 또는 333의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 방법 또는 용도. - 제39항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 서열번호 362, 363, 325, 286, 579, 581 또는 582로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 263, 264 또는 333의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 서열을 포함하는 제1 융합 폴리펩티드, 및 (ii) 서열번호 257-300, 302-317, 325-353, 355-365, 366, 372-381, 383-385, 388-420, 579-608, 636-646, 368-371, 434-440, 453-519, 523-538, 421-430, 및 539-578로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 제2 융합 폴리펩티드인 제2 치료제를 포함하며; 상기 제1 융합 폴리펩티드 및 상기 제2 융합 폴리펩티드가 동일하지 않은 것인, 방법 또는 용도. - 제39항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암이 흑색종, 신장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 콩팥암, 췌장암, 뇌암, 방광암 또는 폐암인 것인, 용도 또는 방법.
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