JP5969458B2 - アルブミン誘導体及び変異体 - Google Patents
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Description
「変異体」(variant)という語には、本発明に係るアルブミン誘導体の融合タンパク質であって、化学的手段による改変ではない誘導体も含まれる。
「誘導体」という語と「変異体」という語とは、相互交換可能に使用される場合と、そうでない場合とがある。
ヒト6CKineタンパク質、ヒトAct-2タンパク質、ヒト脂質生成阻害因子、ヒトB細胞刺激因子−2受容体、ヒトβ−ケモカインH1305(MCP-2)、ヒトC-CケモカインDGWCC、ヒトCCケモカインELCタンパク質、ヒトCC型ケモカインインターロイキンC、ヒトCCC3タンパク質、ヒトCCF18ケモカイン、ヒトCC型ケモカインタンパク質、名称SLC(secondary lymphoid chemokine:二次リンパケモカイン)、ヒトケモカインβ-8短小型、ヒトケモカインC10、ヒトケモカインCC-2、ヒトケモカインCC-3、ヒトケモカインCCR-2、ヒトケモカインCkβ-7、ヒトケモカインENA-78、ヒトケモカインエオタキシン、ヒトケモカインGROα、ヒトケモカインGROα、ヒトケモカインGROβ、ヒトケモカインHCC-1、ヒトケモカインHCC-1、ヒトケモカインI-309、ヒトケモカインIP-10、ヒトケモカインL105_3、ヒトケモカインL105_7、ヒトケモカインMIG、ヒトケモカインMIG-βタンパク質、ヒトケモカインMIP-1α、ヒトケモカインMIP1β、ヒトケモカインMIP-3α、ヒトケモカインMIP-3β、ヒトケモカインPF4、ヒトケモカインタンパク質331D5、ヒトケモカインタンパク質61164、ヒトケモカイン受容体CXCR3、ヒトケモカインSDF1α、ヒトケモカインSDF1β、ヒトケモカインZSIG-35、ヒトChr19Kineタンパク質、ヒトCKβ-9、ヒトCKβ-9、ヒトCX3C 111アミノ酸ケモカイン、ヒトDNAX インターロイキン-40、ヒトDVic-1 C-Cケモカイン、ヒトEDIRF Iタンパク質配列、ヒトEDIRF IIタンパク質配列、ヒト好酸球CC型ケモカインエオタキシン、ヒト好酸球発現型ケモカイン(eosinophil-expressed chemokine:EEC)、ヒト速収縮骨格筋トロポニンC、ヒト速収縮骨格筋トロポニンI、ヒト速収縮骨格筋トロポニンサブユニットC、ヒト速収縮骨格筋トロポニンサブユニットIタンパク質、ヒト速収縮骨格筋トロポニンサブユニットT、ヒト速収縮骨格筋トロポニンT、ヒト胎児脾臓発現型ケモカイン、FSEC、ヒトGM−CSF受容体、ヒトgro-αケモカイン、ヒトgro-βケモカイン、ヒトgro-γケモカイン、ヒトIL−16タンパク質、ヒトIL−1RD10タンパク質配列、ヒトIL−1RD9、ヒトIL−5受容体α鎖、ヒトIL−6受容体、ヒトIL−8受容体タンパク質hIL8RA、ヒトIL−8受容体タンパク質hIL8RB、ヒトIL−9受容体タンパク質、ヒトIL−9受容体タンパク質変異体#3、ヒトIL−9受容体タンパク質変異体断片、ヒトIL−9受容体タンパク質変異体断片#3、ヒトインターロイキン1δ、ヒトインターロイキン10、ヒトインターロイキン10、ヒトインターロイキン18、ヒトインターロイキン18誘導体、ヒトインターロイキン−1β前駆体、ヒトインターロイキン−1β前駆体、ヒトインターロイキン−1受容体補助タンパク質、ヒトインターロイキン−1受容体アンタゴニストβ、ヒトインターロイキン−1タイプ3受容体、ヒトインターロイキン−10(前駆体)、ヒトインターロイキン−10(前駆体)、ヒトインターロイキン−11受容体、ヒトインターロイキン−12 40kDサブユニット、ヒトインターロイキン−12 β-1受容体、ヒトインターロイキン−12 β-2受容体、ヒトインターロイキン−12 p35タンパク質、ヒトインターロイキン−12 p40タンパク質、ヒトインターロイキン−12受容体、ヒトインターロイキン−13 α受容体、ヒトインターロイキン−13 β受容体、ヒトインターロイキン−15、クローンP1由来ヒトインターロイキン−15受容体、ヒトインターロイキン−17受容体、ヒトインターロイキン−18タンパク質(IL−18)、ヒトインターロイキン−3、ヒトインターロイキン−3受容体、ヒトインターロイキン−3変異体、ヒトインターロイキン−4受容体、ヒトインターロイキン−5、ヒトインターロイキン−6、ヒトインターロイキン−7、ヒトインターロイキン−7、ヒトインターロイキン−8(IL−8)、ヒト細胞内IL−1受容体アンタゴニスト、ヒトIP−10及びHIV−1 gp120 超可変領域融合タンパク質、ヒトIP−10及びヒトMuc-1コアエピトープ(VNT)融合タンパク質、ヒト肝臓及び活性化調節ケモカイン(liver and activation regulated chemokine:LARC)、ヒトLkn-1全長及び成熟タンパク質、ヒト乳房関連ケモカイン(mammary associated chemokine:MACK)タンパク質全長及び成熟体、ヒト成熟ケモカインCkβ-7、ヒト成熟gro-α、ヒト成熟gro-γポリペプチド(敗血症治療用)、ヒトMCP-3及びヒトMuc-1コアエピトープ(VNT)融合タンパク質、ヒトMI10タンパク質、ヒトMI1Aタンパク質、ヒト単球走化性因子hMCP-1、ヒト単球走化性因子hMCP-3、ヒト単球走化性前駆タンパク質(monocyte chemotactic proprotein:MCPP)配列、ヒトニューロタクチン(neurotactin)ケモカイン様ドメイン、ヒト非ELR CXCケモカインH174、ヒト非ELR CXCケモカインIP10、ヒト非ELR CXCケモカインMig、ヒトPAI-1ミュータント、IL−16活性を有するヒトタンパク質、IL−16活性を有するヒトタンパク質、ヒト二次リンパケモカイン(secondary lymphoid chemokine:SLC)、ヒトSISDタンパク質、ヒトSTCP-1、ヒト間質細胞由来ケモカイン、SDF-1、ヒトT細胞混合リンパ球反応性発現型ケモカイン(T cell mixed lymphocyte reaction expressed chemokine:TMEC)、ヒト胸腺及び活性化調節サイトカイン(thymus and activation regulated cytokine:TARC)、ヒト胸腺発現型、ヒトTNF−α、ヒトTNF−α、ヒトTNF−β(LT-α)、ヒトタイプCCケモカインエオタキシン3タンパク質配列、ヒトタイプIIインターロイキン−1受容体、ヒト野生型インターロイキン−4(hIL−4)タンパク質、ヒトZCHEMO-8タンパク質、ヒト化抗VEGF抗体及びその断片、ヒト化抗VEGF抗体及びその断片、
ヒアルロニダーゼ、ICE 10kDサブユニット、ICE 20kDサブユニット、ICE 22kDサブユニット、イズロン酸-2-スルファターゼ、イズロニダーゼ、IL−1α、IL−1β、IL−1阻害剤(IL−1i)、IL−1成熟体、IL−10受容体、IL−11、IL−11、IL−12 p40サブユニット、IL−13、IL−14、IL−15、IL−15受容体、IL−17、IL−17受容体、Il−17受容体、Il−17受容体、IL−19、IL−1i断片、IL1−受容体アンタゴニスト、IL−21(TIF)、IL−3含有融合タンパク質、IL−3ミュータントタンパク質、IL−3変異体、IL−3変異体、IL−4、IL−4ムテイン(mutein)、IL−4ムテインY124G、IL−4ムテインY124X、IL−4ムテイン類、Il−5受容体、IL−6、Il−6受容体、IL−7受容体クローン、IL−8受容体、IL−9成熟タンパク質変異体(Met117バージョン)、免疫グロブリン若しくは免疫グロブリン系分子又は何れかの断片(例えば小モジュール免疫薬(商標)(small modular immunopharmaceutical:SMIP)又はdAb、Fab'断片、F(ab')2、scAb、scFv又はscFv断片)、例えば(これに限定されるものではないが)プラスミノーゲン、インフルエンザワクチン、インヒビンα、インヒビンβ、インシュリン、インシュリン様増殖因子、インテグリンMab、インターαトリプシン阻害剤、インターαトリプシン阻害剤、インターフェロンγ誘導性タンパク質(IP-10)、インターフェロン類(例えばインターフェロンα種及び亜種、インターフェロンβ種及び亜種、インターフェロンγ種及び亜種等)、インターフェロン(例えばインターフェロンα種及び亜種、インターフェロンβ種及び亜種、インターフェロンγ種及び亜種等)、インターロイキン6、インターロイキン8(IL−8)受容体、インターロイキン8受容体B、インターロイキン−1α、インターロイキン−2受容体アソシエートdタンパク質p43、インターロイキン−3、インターロイキン−4ムテイン、インターロイキン−8(IL−8)タンパク質、インターロイキン−9、インターロイキン−9(IL−9)成熟タンパク質(Thr117バージョン)、インターロイキン(例えばIL10、IL11及びIL2等)、インターロイキンs(例えばIL10、IL11及びIL2等)、日本脳炎ワクチン、カリクレイン阻害剤、ケラチノサイト増殖因子、クニッツ(Kunitz)ドメインタンパク質(例えばアプロチニン、アミロイド前駆体タンパク質及び国際公開第03/066824号に記載のもの等、アルブミン融合の有無によらず)、クニッツドメインタンパク質(例えばアプロチニン、アミロイド前駆体タンパク質及び国際公開第03/066824号に記載のもの等、アルブミン融合の有無によらず)、LACI、ラクトフェリン、潜在型TGF−β結合タンパク質II、レプチン、肝臓発現型ケモカイン−1(LVEC−1)、肝臓発現型ケモカイン−2(LVEC−2)、LT−α、LT−β、黄体化ホルモン、ライム病(Lyme)ワクチン、リンホタクチン(Lymphotactin)、マクロファージ由来ケモカインアナログMDC(n+1)、マクロファージ由来ケモカインアナログMDC−eyfy、マクロファージ由来ケモカインアナログMDC−yl、マクロファージ由来ケモカイン、MDC、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、マスピン;プロテアーゼ阻害剤5、MCP−1受容体、MCP−1a、MCP−1b、MCP−3、MCP−4受容体、M−CSF、メラノーマ阻害タンパク質、膜結合タンパク質、Met117ヒトインターロイキン9、MIP−3α、MIP−3β、MIP−γ、MIRAP、修飾型ランテス(Modified Rantes)、モノクローナル抗体、MP52、ミュータントインターロイキン6 S176R、筋原線維収縮性タンパク質トロポニンI、ナトリウム利尿ペプチド、神経増殖因子−β、神経増殖因子−β2、ニューロピリン(Neuropilin)−1、ニューロピリン−2、ニューロタクチン(Neurotactin)、ニューロトロフィン(Neurotrophin)−3、ニューロトロフィン−4、ニューロトロフィン−4a、ニューロトロフィン−4b、ニューロトロフィン−4c、ニューロトロフィン−4d、好中球活性化ペプチド−2(Neutrophil activating peptide-2:NAP−2)、NOGO−66受容体、NOGO−A、NOGO−B、NOGO−C、新規β-ケモカイン、名称PTEC、N末端修飾ケモカインGroHEK/hSDF-1α、N末端修飾型ケモカインGroHEK/hSDF-1β、N末端修飾型ケモカインmet-hSDF-1α、N末端修飾型ケモカインmet-hSDF-1β、OPGL、骨原性タンパク質−1;OP−1;BMP−7、骨原性タンパク質−2、OX40;ACT−4、OX40L、オキシトシン(ニューロフィジンI)、副甲状腺ホルモン、パッチ型、パッチ型−2、PDGF−D、百日咳トキソイド、下垂体発現型ケモカイン(Pituitary expressed chemokine:PGEC)、胎盤増殖因子、胎盤増殖因子−2、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1;PAI-1、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−2;PAI−2、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−2;PAI−2、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子Bv-sis、血小板由来増殖因子前駆体A、血小板由来増殖因子前駆体B、血小板Mab、血小板由来内皮細胞増殖因子(PD−ECGF)、血小板由来増殖因子A鎖、血小板由来増殖因子B鎖、敗血症治療用ポリペプチド、プレプロアポリポタンパク質「ミラノ」(milano)変異体、プレプロアポリポタンパク質「パリ」(paris)変異体、プレトロンビン、霊長類CCケモカイン「ILINCK」、霊長類CXCケモカイン「IBICK」、プロインシュリン、プロラクチン、プロラクチン2、プロサプチド(prosaptide)、プロテアーゼ阻害ペプチド、タンパク質C、タンパク質S、プロトロンビン、プロウロキナーゼ、RANTES、RANTES 8-68、RANTES 9-68、RANTESペプチド、RANTES受容体、組換インターロイキン-16、レジスチン(Resistin)、レストリクトシン(restrictocin)、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤、リシン(ricin)、ロタウイルスワクチン、RSV Mab、サポリン、サルシン(sarcin)、分泌及び膜貫通ポリペプチド、分泌及び膜貫通ポリペプチド、血清コリンエステラーゼ、血清タンパク質(例えば血液凝固因子等)、溶解性BMP受容体キナーゼタンパク質−3、溶解性VEGF受容体、幹細胞阻害因子、ブドウ球菌(Straphylococcus)ワクチン、間質由来因子−1α、間質由来因子−1β、サブスタンスP(タキキニン)、T1249ペプチド、T20ペプチド、T4エンドヌクレアーゼ、TACI、Tarc、TGF−β1、TGF−β2、Thr117ヒトインターロイキン9、トロンビン、トロンボポエチン、トロンボポエチン誘導体1、トロンボポエチン誘導体2、トロンボポエチン誘導体3、トロンボポエチン誘導体4、トロンボポエチン誘導体5、トロンボポエチン誘導体6、トロンボポエチン誘導体7、胸腺発現型ケモカイン(Thymus expressed chemokine:TECK)、甲状腺刺激ホルモン、ダニ抗凝固ペプチド、Tim-1タンパク質、TNF−α前駆体、TNF−R、TNF−RII;TNF p75受容体;デス(Death)受容体、tPA、トランスフェリン、形質転換増殖因子β、トロポニンペプチド、切断型単球走化性タンパク質2(6−76)、切断型単球走化性タンパク質2(6−76)、切断型RANTESタンパク質(3−68)、腫瘍壊死因子、尿酸オキシダーゼ、ウロキナーゼ、バソプレッシン(ニューロフィジンII)、VEGF R-3;flt-4、VEGF受容体;KDR;flk-1、VEGF-110、VEGF−121、VEGF−138、VEGF−145、VEGF−162、VEGF−165、VEGF−182、VEGF−189、VEGF−206、VEGF−D、VEGF−E;VEGF−X、フォン・ヴィルブラント因子、野生型単球走化性タンパク質2、野生型単球走化性タンパク質2、ZTGF−β9を含んでもよい。
、ベサノイド(Vesanoid)(登録商標)、ビアドゥール(Viadur)(商標)、ビダーザ(Vidaza)(登録商標)、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン(Vinblastine Sulfate)、ビンカサール・Pfs(Vincasar Pfs)(登録商標)、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、VLB、VM−26、ボリノスタット(Vorinostat)、VP−16、ヴューモン(Vumon)(登録商標)、ゼローダ(Xeloda)(登録商標)、ザノサール(Zanosar)(登録商標)、ゼバリン(Zevalin)(商標)、ザインカード(Zinecard)(登録商標)、ゾラデックス(登録商標)、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ(登録商標);放射性医薬、例えば炭素−11、炭素−14、クロム−51、コバルト−57、コバルト−58、エルビウム−169、フッ素−18、ガリウム−67、金−198、インジウム−111、インジウム−113m、ヨウ素−123、ヨウ素−125、ヨウ素−131、鉄−59、クリプトン−81m、窒素-13、酸素-15、リン-32、レニウム-186、ルビジウム-82、サマリウム-153、セレン-75、ストロンチウム-89、テクネチウム-99m、タリウム-201、トリチウム、キセノン-127、キセノン-133、イットリウム-90;及び/又は造影剤、例えばガドリニウム、マグネタイト、マンガン、テクネチウム、I125、I131、P32、T1201、イオパミドール、PET〜FDGを含んでもよい。
(同一残基数 × 100)/(アラインメント長 − アラインメント中のギャップ総数)
に従い算出される。
(同一デオキシリボヌクレオチド数 × 100)/(アラインメント長 − アラインメント中のギャップ総数)
に従い算出される。
本発明のアルブミン誘導体、断片、又はその変異体は、当業者に周知の技術を使用して調製され得る。1つの便利な方法は、親アルブミン、その断片又はHSAドメインIII誘導体、断片、若しくはその変異体を含む融合ポリペプチドをコードする核酸をクローニングすることによる。ポリヌクレオチドは、誘導体又は変異体の発現を提供するためのさまざまな方法について操作されてもよい。ベクター内へのその挿入の前にポリヌクレオチドの操作は、発現ベクターに依拠することが望ましい又は必要であってもよい。組換DNA方法を利用するポリヌクレオチドを修飾するための技術は、当該技術分野において周知である。
(a)ELISA:
ウェルを、100−0.045μg/mlの範囲の濃度を有するPBSにより希釈したHSA又は変異体により被覆し、4℃で一晩インキュベートし、そして次に、4%スキムミルク(Acumedia)により室温で1時間ブロックした。次に、ウェルを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)/0.005% TWEEN20(PBS/T)pH6.0により4度洗浄し、続いて、4%スキムミルク PBS/0.005% TWEEN20(PBS/T)pH6.0で希釈した、ヤギ由来のHRPコンジュゲートポリクローナル抗GST(1:5000;GE Healthcare)と共にプレインキュベートしたGST融合shFcRn(0.5μg/ml(FEBS J. 2008 Aug;275(16):4097-110))を、個々のウェルに添加し、そして室温で1.5時間インキュベートし、続いてPBS/T(pH 6.0)により4度、洗浄した。100μlの基質TMB(Calbiochem)を個々のウェルに添加し、そして45分間インキュベートし、続いて0.25M HClを100μl添加した。吸光度を、Sunrise TECAN分光光度計(TECAN, Maennedorf, Switzerland)を用いて450nmで測定した。同じELISAをPBS/T(pH 7.4)により反復した。
SPR実験をBiacore 3000装置(GE Healthcare)を用いて実施した。CM5センサーチップの流動細胞を、shFcRn-GST(〜1400−5000RU)により、メーカー提供のプロトコールに記載のアミンカップリング化学を用いて、カップリングした。このカップリングは、10mM 酢酸ナトリウムpH5.0(GE Healthcare)中、10μg/mlのタンパク質の注入により実施した。リン酸緩衝液(67mMのリン酸緩衝液、0.15M NaCl、0.005% TWEEN20(pH6.0))を、実行緩衝液及び希釈緩衝液として使用した。表面の再生を、pH7.4でのHBS−EP緩衝液(0.01M HEPES、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005% 界面活性剤P20)(Biacore AB)の注入を用いて行った。固定されたshFcRn-GSTへの結合に関しては、1.0〜0.5μMの個々のHSA誘導体又は変異体を、25℃で一定の流速(40μl/ml)で前記表面上に注入した。何れの実験でも、データをゼロ点調整し、参照細胞を減算した。データ評価を、BIAevaluation 4.1ソフトウエア(BIAcore AB)を用いて実施した。
mFcRnForw 5-ATT ATG AAT TCA TGG GGA TGC CAC TGC CCT GG-3
mFcRnRev 5-ATA TAC TCG AGT AGG TCC ACA GTG AGA GGC TG-3
標準分子生物学手法、例えばSambrook, J. and D. W. Russell, 2001. Molecular Cloning: a laboratory manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Yに記載されるそれらの手法を、全体を通じて使用した。
プラスミドを、特にことわらない限り、表2及び表3に要約する。完全長ウサギ(配列番号14)及びマウスアルブミン(配列番号9)の発現のためのプラスミドを次の通りに調製した。PRB1プロモーターの3’領域、修飾された融合リーダー配列、ウサギ又はマウスアルブミンをコードするDNA、及びmADHtの5′領域を含むBfrI/SphI合成DNAフラグメント(2.087kb)を、遺伝子アセンブリー(GeneArt AG, Germany)により生成した。人工SphI部位を、天然に存在するBfrI部位の上流に直接付加し、続くクローニングを補助した。合成SphI DNAフラグメントをpCR-script (Agilent Technologies)中にクローン化し、pDB3248及びpDB3429を生成した。pDB2541(PRB1プラモーター、修飾された融合リーダー及びHSAをコードするDNA、並びにmADHtを含むサブクローニングプラスミド)を、BfrI/SphIにより消化し、HSA、及びPRB1及びそれを端に有するmADHtターミネーターの一部をコードする遺伝子を除いた。このDNAを、pDB3248及びpDB3429から類似BfrI/SphI断片に置換し、それぞれpDB3256及びpDB3435を生成した。pDB3256及びpDB3435をNotIにより消化し、そして2.989kbの生成物をそれぞれ、NotI消化pSAC35(欧州特許出願第286424号に開示され、及びSleep, D., et al. (1991) Bio/Technology 9, 183 - 187により記載される;それぞれ引用により本明細書中に組み込まれる)中に連結し、それぞれpDB3257及びpDB3442を生成した。
最初のHSA DI+DIII発現プラスミド/酵母株を、マウス及びウサギDI+DIII発現コンストラクトについて本明細書中に記載される方法を用いて、PCR及びインビボクローニングにより生成した。オリゴヌクレオチドxAP032/xAP058(表5)及びxAP059/xAP033(表5)を用いて、それぞれ、PCRフラグメント1及び2を生成した(鋳型DNAとしてpDB2244(国際公開第00/44772号に記載される)を用いる)。得られる株を、8822と命名した。
HSA DII+DIII及びその変異体のための発現プラスミドを次の通りにして生成した。HSA DII+DIII発現カセット(すなわち、PRB1プロモーター、融合リーダー及びHSA DII+DIIIをコードするDNA、及びmADHt)を含むpDB2202をNgoMIV/AvrIIにより消化し、そして1.407kbのフラグメントを、Qiagen ゲル抽出キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製した。NgoMIV/AvrII断片を、NgoMIV/AvrII消化pDB3927(国際公開第2010/092135号に記載される)、pDB4010、pDB4110及びpDB4184(引用により本明細書中に組み込まれる国際特許出願/欧州特許出願第10/066572号に記載される)中に連結し、それぞれpDB4386、pDB4482、pDB4387及びpDB4388を生成した。pDB4386−pDB4388及びpDB4482をNsiI/PvnIにより消化し、DNAをQiagen PCT精製キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製した。個々のNsiI/PvuI消化プラスミドDNA及びAcc65I/BamHI消化pDB3936によるS.セレビシエBXP10 cir0の同時形質転換を包含する方法により、最終発現プラスミドを、インビボで生成した。
PCRを用いて、HSA DIIIをコードする649bpのフラグメントを生成し、成熟アルブミンタンパク質配列の位置573に対応するコドンで変更を行い、その結果、フェニルアラニンがリシンの代わりに組み込まれ、そして前記断片の発現プラスミドpDB4284中へのクローン化を可能にするよう前記断片を適合した(引用により本明細書に組み込まれる国際特許出願/欧州特許出願第10/066572号に記載される)。特に、これはオリゴヌクレオチドxAP260及びxAP253(表5)及び鋳型DNAとしてのプラスミドpDB3927(国際公開第2010/092135号の記載される)を用いて達成された。PCR断片を、Qiagen PCR精製キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製し、BglII/Bsu36Iにより消化し、その後、消化したDNAを、Qiagen PCR精製キットを用いて精製した。精製されたBglII/Bsu36I断片を、BglII/Bsu36I消化pDB4284中に連結し、pDB4460を生成した。
HSA DIII+DIII及びその変異体のための発現カセットを含むプラスミドを次の通りにして生成した。オリゴヌクレオチドxAP323/xAP324(表5)を用いてのPCRを用いて、pDB4282、pDB4283及びpDB4284(引用により本明細書に組み込まれる国際特許出願/欧州特許出願第10/066572号に記載される)由来の636bpのDNA断片を増幅した。PCR断片を、Qiagen PCR精製キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製し、BglII/HindIIIにより消化し、Qiagen PCR精製キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製し、その後、BglII/HindIII消化pDB4284(引用により本明細書に組み込まれる国際特許出願/欧州特許出願第10/066572号に記載される)中に連結した。得られたプラスミドを、pDB4489−pDB4491と命名した。
HSA DIII E492G+DIII E492G発現カセットを含むプラスミドを次の通りにして調製した。PRB1プロモーターの3′領域、FIVSI修飾されたインベルターゼリーダー及びHSA DIII E492G+DIII E492GをコードするDNA、及びmADHtの5′領域を含む1.488kbの合成DNA断片を、遺伝子アセンブリー(DNA2.0、USA)により生成した。合成PstI/PacI断片を、PstI/PacI消化pDB4181(引用により本明細書に組み込まれる国際特許出願/欧州特許出願第10/066572号に記載される)中に連結し、pDB4112を生成した。pDB4112をBstEII/BsrBIにより消化し、Qiagen PCT精製キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製し、その後、その100ngを、100ngのAcc65I/BamHI消化pDB3936(引用により本明細書に組み込まれる国際公開第2010/092135号に記載される)と共に混合し、そしてそれを用いて、S.セレビシエ株B cir0を直接的に形質転換した。
HSA DIII+DI及びDIII+DIIのための発現カセットを含むプラスミドを次の通りにして生成した。オリゴヌクレオチド対xAP290/xAP291及びxAP292/xAP293(表5)を用いて、それぞれHSA DI(PCR断片=616bp)及びHSA DII (PCR生成物=628bp)をコードするDNAを、鋳型DNAとしてpDB3927(国際特許出願第2010/092135号に記載される)を用いて、PCR増幅した。両PCR断片を、Bsu36I/HindIIIにより消化し、Qiagen PCT精製キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製し、次にBsu36I/HindIII消化pDB4478中に連結し、pDB4487及びpDB4488を生成した。pDB4487及びpDB4488をNsiI/PvuIにより消化し、DNAをQiagen PCT精製キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製し、次に、Acc65I/BamHI消化pDB3936と共に用い、S.セレビシエ株B cir0を直接的に形質転換した。
HSA DIII+DIII+DIII(すなわち、三重ドメインIII)のための発現コンストラクトを次の通りにして調製した:HSA DIIIをコードするDNAを含む615bpのBsu36I DNA断片をpDB4527から得、そしてBsu36I消化pDB4522中に連結し、pDB4534を生成した。pDB4534をNsiI/PvuIにより消化し、DNAをQiagen PCT精製キットを用いて、メーカーの説明書に従って精製し、次に、Acc65I/BamHI消化pDB3936と共に用い、S.セレビシエ株B cir0を直接的に形質転換した。
S.セレビシエ株を、YEPDプレート(1%(w/v)酵母抽出物、2%(w/v)バクトペプトン、2%(w/v)グルコース、1.5%寒天)上に画線培養し、そして形質転換の前、30℃で4日間、増殖した。1μgの完全なプラスミド(すなわち、環状プラスミド)、又はギャップ修復のためのBstEII/BsrBI又はNsiI/PvuI消化HSA変異体又はHSA変異体融合体含有プラスミド及びAcc65I/BomHI消化pDB3936(100ng)を用いて(等モル濃度で)、改良されたリチウムアセテート法を用いるSigma Yeast Transformationキット(Sigma yeast transformation キット, YEAST-1, プロトコール2; Ito 等. (1983) J. Bacteriol., 153, 16; Elble, (1992) Biotechniques, 13, 18)により、S. セレビシエを形質転換した。前記プロトコールを、ヒートショックの前、室温で4時間、前記形質転換物をインキュベートすることにより、わずかに変更した。ヒートショックに続いて、細胞を手短に遠心分離し、その後、1M ソルビトール 200μlに再懸濁し、次にBMMD寒天プレート上に展開した。BMMDの組成はSleep et al., (2001), Yeast, 18, 403に記載される。プレートを30℃で4日間インキュベートし、その後、個々のコロニーを、新しいBMMDプレート上にパッチした。酵母株番号を、表1に詳述する。
BMMD(レシピ、アミノ酸及び硫酸アンモニウムを有さない0.17%(w/v)の酵母窒素塩基(Difco)、37.8mM 硫酸アンモニウム、29mM クエン酸、142mM オルトリン酸水素ニナトリウム二水和物pH6.5、2%(w/v)グルコース)培地(10cml)に、個々の酵母株を接種し、そして200rpmでのオービタル振盪下で、30℃で96時間、増殖した。個々の開始培養物のアリコート(4ml)を用いて、2×200mlのBMMD培地を接種し、そして200mrpmでのオービタル振盪下で、30℃で36時間、増殖した。細胞を、GF-Dプレフィルター(Whatman)を備えた0.2μm 真空フィルター膜(Stericup, Millipore)を用いた濾過により回収し、上清液を精製のために取得した。
取得された培養物上清液を、トランスメンブラン圧20psi及び循環速度180ml・分-1で、Omega 10KD(0.093sq.m2)フィルター(LV Centramate(商標)カセット, Pall Filtron)を備えたPall Filtron LVシステムを用いた接線流濾過(Tangential Flow Filtration)を用いて濃縮した。
振盪フラスコ(培養物上清液又は濃縮培養物上清液の何れか)から、アルブミン親和性マトリックス(AlbuPure(登録商標)- ProMetic BioSciences, Inc.)を用いた単一クロマトグラフィー工程を用いて、アルブミン誘導体、変異体及びその融合体を精製した。クロマトグラフィーは常時一定線速度240cm/時で実施した。培養物上清液又は濃縮された培養物上清液を、50mM 酢酸ナトリウム(pH5.3)で前平衡化された層高6cm、2.0mlの充填層に負荷した。負荷後、カラムを10カラム体積(CV)の平衡化緩衝液、次に50mM 酢酸アンモニウム(pH8.0)(10CV)で洗浄した。生成物を、50mM 酢酸アンモニウム、10mM オクタノエート(pH8.0)、50mM 酢酸アンモニウム、30mM オクタン酸ナトリウム(pH8.0)、50mM 酢酸アンモニウム、100mM オクタン酸ナトリウム(pH8.0)、又は200mM チオシアン酸カリウムのいずれかにより溶出した。カラムを、0.5M NaOH(3cv)及び20mM NaOH(3.5cv)で清浄した。個々のアルブミン変異体からの溶出物画分を濃縮し、そして任意のダイアフィルトレーションカップ(Sartorius)を備えたVivaspin20 10,000MWCO PESを用いて、10体積のトリス緩衝溶液(25mM トリス、150mM NaCl、2mM KCl、pH7.4)に対してダイアフィルトレートした。精製されたアルブミン変異体を、下記のようにして(セクション(j))、GP−HPLCにより定量化した。
−10L発酵
形質転換体を、10LのSartorius Biostat C発酵器を用い、30℃で流加発酵(fed-batch fermentation)として培養した。pHをモニターし、そしてアンモニア又は硫酸の添加により適切に調節した。アンモニアをまた、培養物のための窒素源として利用した。溶解酸素レベルをモニターし、撹拌速度に反映させて、20%以上の飽和レベルを維持した。接種物を緩衝化最少培地を含む振盪フラスコにおいて増殖した。バッチ相に関しては、培養物を、2%(w/v)スクロースを含む発酵培地(発酵器体積の約50%)中に接種した。供給段階は、溶解酸素レベルの急激な上昇により自動的に開始した。供給速度を所定の名目増殖速度に調節することにより、スクロースを増殖制限濃度に維持した。供給物の構成は50%(w/v)スクロースを含む発酵培地であった。何れもCollins(Collins, S.H., (1990) Production of secreted proteins in yeast, in: T.J.R. Harris (Ed.) Protein production by biotechnology, Elsevier, London, pp. 61-77)に記載のとおりである。
形質転換体を、流加発酵として培養した。流加発酵を、30℃で2LのPierre Guerin Tryton発酵器において実施した。pHをモニターし、そしてアンモニア又は硫酸の添加により適切に調節した。アンモニアをまた、培養物のための窒素源として利用した。溶解酸素レベルをモニターし、撹拌速度に反映させて、20%以上の飽和レベルを維持した。接種物を緩衝化最少培地を含む振盪フラスコにおいて増殖した。バッチ相に関しては、培養物を、2%(w/v)スクロースを含む発酵培地(発酵器体積の約50%)中に接種した。供給段階は、酸素消費レベルの急激な上昇により自動的に開始した。供給速度を所定の名目増殖速度に調節することにより、スクロースを増殖制限濃度に維持した。供給物の構成は50%(w/v)スクロースを含む発酵培地であった。何れもCollins(Collins, S.H., (1990) Production of secreted proteins in yeast, in: T.J.R. Harris (Ed.) Protein production by biotechnology, Elsevier, London, pp. 61-77)に記載のとおりである。
アルブミン誘導体及びその融合体を、Sorvall RC 3C 遠心分離機(DuPont)を用いての遠心分離による分離の後、高細胞密度流加発酵上清液から精製した。培養物上清液を、上記のようにして、注文合成されたアルブミン親和性マトリックス(AlbuPure(登録商標)- ProMetic BioSciences, Inc.)を充填した層高11cm、充填層22mlのカラムを通してクロマトグラフィー処理した。生成物を、120cm/時の流速で、上記溶出緩衝液を用いて溶出した。溶出物画分をGP−HPLC(下記)により、及び純度についての還元性SDS−PAGEにより分析した。個々のアルブミン変異体からの溶出物画分を、GP−HPLC(下記のようにして)及び還元性SDS−PAGEにより評価し、そして必要なら、さらに、Sephacryl S200(GE Healthcare)により充填された、層高90cm×充填層488mlのカラムを用いて実施し、そしてトリス緩衝溶液(25mM トリス、150mM NaCl、2mM KCl、pH7.4)において4ml/分で行われる調製用ゲル濾過により分離した。AlbuPure(登録商標)又はAlbuPure(登録商標)の何れか及びSephacryl S200クロマトグラフィーからの溶出物画分を、任意のダイアフィルトレーションカップ(Sartorius)を備えたVivaspin20 10,000MWCO PES、又は20psiのトランスメンブラン圧及び180ml/分の再循環速度を伴って、Omega 10KD (0.093sq.m2)フィルター (LV CentramateTM cassette, Pall Filtron)を固定したPall Filtron LVシステムを用いてのタンジェンシャルフロー濾過のいずれかを用いて濃縮した。Albupure(登録商標)クロマトグラフィーのみ由来するそれらの溶出物に関して、濃縮の後、ダイアフィルトレーションを、10体積のトリス緩衝溶液(25mM トリス、150mM NaCl、2mM KCl,pH7.4)に対して実施した。精製したアルブミン変異体を、下記のようにして、GP−HPLCにより定量化した。
精製したアルブミン誘導体、変異体、融合体及びそのコンジュゲートを、次の通りにしてGP−HPLC及び定量化により分析した。長さ7.8mm id×300mmのTSK G3000SWXLカラム(Tosoh Bioscience)及び長さ6.0mm id×40mmのTSK SWガードカラム(Tosoh Bioscience)に、それぞれ25μlを注入した。サンプルを、25mM リン酸ナトリウム、100mM 硫酸ナトリウム、 0.05% (w/v) アジ化ナトリウム、pH7.0、1ml/分でクロマトグラフィー処理した。サンプルを、280nmのUV検出により、ピーク面積に基づき、既知濃度(10mg/ml)の組換ヒトアルブミン標準を基準として定量化し、相対的消衰係数を補正した。
アルブミン及びその誘導体及び変異体を、上記のようにして(セクション(g)及び(i))、精製し、濃縮し、そしてトリス緩衝溶液(TBS)(pH7.2−7.3)による緩衝液交換を行った。
フルオレセイン−5−マレイミド(Thermo Scientific;F5M)を、ジメチルホルムアミドに溶解し、1.25mg/mlの最終濃度を得た。次に、これをさらに、18ml PBS(約6.5のpHに調節されている)に希釈した。HSA DI+DIII変異体を添加し、最終混合物において約20倍の最終モル過剰を得た。次に、これらのサンプルをインキュベートし、暗室において4℃で一晩コンジュゲートさせることにより、F5M上のマレイミド基を、両アルブミン種に存在する遊離スルフィドリルと優先的に反応させた。
アルブミン誘導体若しくは変異体又は断片の結合を実証するために、以下のコンストラクトを、HSAから開始して生成した。見出し「突然変異/コンストラクト」下に引用される位置は、配列番号31における位置を言及する。
3種の確立されたFcRn結合アッセイ、すなわちELISA、SPR及びDynabead結合アッセイを用いた。前記アッセイ間には次の主な差異が存在する:
ELISAシステムにおいては、HSAをウェルに直接、被覆し、そして可溶性hFcRn(shFcRn)−GSTを溶液で添加するが、SPRアッセイにおいては、shFcRn−GSTをCM5チップに固定し、HSAを溶液で注入する。pHは、両システムにおいて変更可能である。
FcRn Dynabead結合アッセイは、ストレプタビジンカップリングビーズ上に捕獲される部位特異的ビオチニル化shFcRnに基づく。GSTタグ化HSAを溶液で添加し、そして結合をニワトリHRPコンジュゲート抗GST Abを用いて検出する。
次のドメインスワップ誘導体を、前記方法セクション(上記)に従って生成した:
HSA1/2−RSA3 :HSA(ヒト血清アルブミン)ドメインI及びII及 びRSA(ウサギ血清アルブミン)ドメインIII
RSA1/2−HSA3 :RSAドメインI及びII及びHSAドメインIII
SSA1/2−HSA3 :SSA(ヒツジ血清アルブミン)ドメインI及びII 及びHSAドメインIII
HSA1/2−SSA3 :HSAドメインI及びII及びSSAドメインIII
HSA1/2−MSA3 :HSAドメインI及びII及びMSA(マウス血清ア ルブミン)ドメインIII
MSA1/2−HSA3 :MSAドメインI及びII及びHSAドメインIII。
HSA誘導体DI+DIII及びその融合体(表10)を、前記方法セクション(上記)に従って調製した。
HSA DII+DIII及びその融合体(表11)を、前記方法セクション(上記)に従って調製した。SPR分析及び解釈を、実施例4に従って実施した。
分子(表13)を、前記方法セクション(上記)に従って調製した。SPR分析及び判断を実施例4に従って実施した。
HRPを、前記方法(上記)に従ってアルブミン誘導体にコンジュゲートし、アルブミン変異体(表14)を形成した。分子をGP−HPLC(結果未記載)及び非還元性SDS−PAGE(図9)により分析し、分子が予測される分子量のものであり、そして従って、コンジュゲーションが生じ、所望する分子を生成したことを確認した。SPR分析及び判断を、実施例4に従って実施した。
HSA DII+DIII及びHSA DII+DIII K573Pに対して遺伝学的に融合するIL−1ra(表15)を、前記方法セクション(上記)に従って調製した。SPR分析及び判断を、実施例4に従って実施した。
HSA誘導体及びその融合体(表16)を、前記方法セクション(上記)に従って調製した。SPR分析及び解釈を、実施例4に従って実施した。
(i)IL−1ra融合体:DIII D550N+DIII D550N−IL−1ra、DIII K573P+DIII K573P−IL−1ra、wt DIII−IL−1ra(最高→最低親和性);
(ii)scFv融合体:DIII K573P+DIII K573P−scFv、D550N+DIII D550N−scFv wt DIII−scFv(最高→最低親和性)。
コンジュゲートHSA誘導体及び変異体(表17)を、前記方法セクション(上記)に従って調製した。分子を、GP−HPLC(結果未記載)及び非還元性SDS−PAGE(図16)により分析した。コンジュゲーションを、コンジュゲートDI+DIII wt及び変異体のUV可視化により確認した。SPR分析及び判断を、実施例4に従って実施した。
コンジュゲートHSA誘導体(表18)、を、前記方法セクション(上記)に従って調製した。分子を、GP−HPLC(結果未記載)及び非還元性SDS−PAGE(図16)により分析した。コンジュゲーションを、コンジュゲートDI+DIII wt+DIII wtのUV可視化により確認した。SPR分析及び判断を実施例4に従って実施した。
HSA誘導体(表19)を、前記方法セクション(上)に従って調製した。SPR分析及び判断を、実施例4に従って実施した。
wtアルブミン種及びそのDI+DIII誘導体(表20)を、前記方法セクション(上)に従って調製した。SPR分析及び判断を、実施例4に従って実施した。
Claims (16)
- アルブミン誘導体若しくは変異体、その断片、或いは、前記アルブミン誘導体若しくは変異体又はその断片を含む融合ポリペプチドであって、前記アルブミン誘導体若しくは変異体又はその断片は、
(i)ヒト血清アルブミン(human serum albumin:HSA)ドメインIIIに対して少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFcRn結合活性を有する、第1のアルブミンドメインIII又はその誘導体若しくは変異体、及び、
(ii)ヒト血清アルブミン(HSA)ドメインIIIに対して少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFcRn結合活性を有する、第2のアルブミンドメインIII又はその誘導体若しくは変異体
からなる、アルブミン誘導体若しくは変異体、その断片又は融合ポリペプチド。 - 前記の第1及び/又は第2のアルブミンドメインIII又はその誘導体若しくは変異体が、各々独立に、ヒト血清アルブミン、霊長類血清アルブミン、ウサギ血清アルブミン、齧歯類血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ウマ類血清アルブミン、ヤギ血清アルブミン、ヒツジ血清アルブミン、イヌ血清アルブミン、モルモット血清アルブミン、ニワトリ血清アルブミン、並びにブタ血清アルブミンの何れかに由来する、請求項1に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片又は融合ポリペプチド。
- 前記の第1及び/又は第2のアルブミンドメインIII又はその誘導体若しくは変異体が、配列番号31又は配列番号1のドメインIIIに対して、少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1又は2に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片又は融合ポリペプチド。
- 前記のドメインIII又はその誘導体若しくは変異体が、配列番号31又は配列番号1のアミノ酸381〜585に対して、少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項3に記載のアルブミン誘導体又は変異体、その断片又は融合ポリペプチド。
- 前記のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片、又は融合ポリペプチドが、2コピーのヒト血清アルブミンドメインIIIからなる分子から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項1〜4の何れか一項に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片、又は融合ポリペプチド。
- 少なくとも1のドメインIIIが、配列番号31又は配列番号1のアミノ酸573、500、550、417、440、464、490、492、493、494、495、496、499、501、503、504、505、506、510、535、536、537、538、540、541、542、574、575、577、578、579、580、581、582及び584から選択される位置に対応する位置に、1又は2以上の置換を含む、請求項1〜5の何れか一項に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片又は融合ポリペプチド。
- 上記1又は2以上の置換が、K573P, Y, W, H, F, V, I, T, N, S, G, M, C, A, E, Q, R, L, D, K500E, G, D, A, S, C, P, H, F, N, W, T, M, Y, V, Q, L, I, R, Q417A, H440A, H464Q, E492G. D494N,Q,A, E495Q,A, T496A, D494E+Q417H, D494N+T496A, E492G+V493P, P499A, E501A,Q, N503H,K, H510Q, H535Q, K536A, P537A, K538A, K541G,D, D550E,N, E492G+K573P,A,又はE492G/N503H/K573Pから選択される、請求項6に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片又は融合ポリペプチド。
- 1又は2以上のチオール基を分子の表面に形成する1又は2以上の更なる変異を含む、請求項1〜7の何れかに記載のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片又は融合ポリペプチド。
- 配列番号31又は配列番号1のL585C, D1C, A2C, D562C, A364C, A504C, E505C, T79C, E86C, D129C, D549C, A581C, D121C, E82C, S270C, A578C, L585LC, D1DC, A2AC, D562DC, A364AC, A504AC, E505EC, T79TC, E86EC, D129DC, D549DC, A581AC, D121DC, E82EC, S270SC, S579AC, C360*, C316*, C75*, C168*, C558*, C361*, C91*, C124*, C169*及びC567*に対応する置換からなる群より選択される置換を有する、請求項8に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片又は融合ポリペプチド。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体又はその断片と、前記アルブミン誘導体若しくは変異体又はその断片に結合した、治療部分とを含むコンジュゲート。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体、その断片、或いは、前記アルブミン誘導体若しくは変異体又はその断片を含むか、前記アルブミン誘導体若しくは変異体又はその断片からなる融合ポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項11の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載のアルブミン誘導体若しくは変異体又はその断片、或いは、前記アルブミン誘導体若しくは変異体又はその断片を含む融合ポリペプチド又はアソシエートを含む組成物。
- (i)天然HSA、及び/又は、天然HSAを含む融合ポリペプチド、コンジュゲート、アソシエート、又は組成物よりも長い血漿中半減期を有するか、(ii)天然HSA、及び/又は、天然HSAを含む融合ポリペプチド、コンジュゲート、アソシエート、又は組成物よりも短い血漿中半減期を有する、請求項1〜13の何れか一項に記載のアルブミン変異体若しくは誘導体、その融合ポリペプチド、コンジュゲート、アソシエート、又は組成物、或いは、前記変異体、誘導体又は融合ポリペプチドをコードする核酸又は宿主細胞。
- (i)天然HSAを含むアルブミン融合ポリペプチド、コンジュゲート、アソシエート、又は組成物よりも長い血漿中半減期を有するか、(ii)天然HSAを含むアルブミン融合ポリペプチド、コンジュゲート、アソシエート、又は組成物よりも短い血漿中半減期を有する、請求項1〜14の何れか一項に記載のアルブミン変異体若しくは誘導体、その融合ポリペプチド、コンジュゲート、アソシエート、又は組成物、或いは、前記融合ポリペプチドをコードする核酸又は宿主細胞。
- 前記の融合ポリペプチド、コンジュゲート、又はアソシエートが、
(i)4−1BBリガンド、5−ヘリックス、ヒトC−Cケモカイン、ヒトL105ケモカイン、γ−インターフェロン(MIG)により誘導されるモノカイン、部分CXCR4Bタンパク質、血小板塩基性タンパク質(platelet basic protein:PBP)、α1−抗トリプシン、ACRP−30ホモログ、補体成分C1q C、アデノイド発現型ケモカイン(Adenoid-expressed chemokine:ADEC)、酸性線維芽細胞成長因子(acidic fibroblast growth factor:aFGF)、線維芽細胞成長因子1(fibroblast growth factor:FGF−1)、アンジオポエイチン成長因子(angiopoeitin growth factor:AGF)、アルブミン、アンギオスタチン、炭疽菌ワクチン、コラプシン(collapsin)特異抗体、アンチスタシン(antistasin)、抗TGFβファミリー抗体、抗トロンビンIII、アジポネクチン-30(adiponectin:ACRP−30)、ファモキシン(Famoxin)、アポリポタンパク質種、アリールスルファターゼB、b57タンパク質、B細胞成熟抗原(B-cell maturation antigen:BCMA)、Β−トロンボグロブリンタンパク質(β−TG)、塩基性線維芽細胞成長因子(basic fibroblast growth factor:bFGF)、線維芽細胞成長因子2(fibroblast growth factor 2:FGF2)、血液凝固因子、骨形態形成タンパク質(bone morphogenetic protein:BMP)プロセシング酵素フーリン(Furin)、骨形態形成タンパク質10(bone morphogenetic protein 10:BMP−10)、骨形態形成タンパク質12(bone morphogenetic protein 12:BMP−12)、骨形態形成タンパク質15(bone morphogenetic protein 15:BMP−15)、骨形態形成タンパク質17(bone morphogenetic protein 17:BMP−17)、骨形態形成タンパク質18(bone morphogenetic protein 18:BMP−18)、骨形態形成タンパク質2B(bone morphogenetic protein 2B:BMP−2B)、骨形態形成タンパク質4(bone morphogenetic protein:BMP−4)、骨形態形成タンパク質5(bone morphogenetic protein:BMP−5)、骨形態形成タンパク質6(bone morphogenetic protein:BMP−6)、骨形態形成タンパク質9(bone morphogenetic protein:BMP−9)、骨形態形成タンパク質−2、カルシトニン、カルパイン−10a、カルパイン−10b、カルパイン−10c、ガンワクチン、カルボキシペプチダーゼ、C−Cケモカイン、MCP2、CCR5変異体、CCR7、CD11a Mab、CD137、CD20 Mab、CD27、CD27L、CD30、CD30リガンド、CD33免疫毒素、CD40、CD40L、CD52 Mab、ケルベロス(Cerebus)タンパク質、ケモカインhIL−8、ケモカインhMCP1、ケモカインhMCP1a、ケモカインhMCP1b、ケモカインhMCP2、ケモカインhMCP3、ケモカインhSDF1b、ケモカインMCP−4、ケモカインTECK及びTECK変異体、ケモカイン様タンパク質IL−8M1全長及び成熟体、ケモカイン様タンパク質IL−8M10全長及び成熟体、ケモカイン様タンパク質IL−8M3、ケモカイン様タンパク質IL−8M8全長及び成熟体、ケモカイン様タンパク質IL−8M9全長及び成熟体、ケモカイン様タンパク質PF4−414全長及び成熟体、ケモカイン様タンパク質PF4−426全長及び成熟体、ケモカイン様タンパク質PF4−M2全長及び成熟体、コレラワクチン、コンドロモジュリン様タンパク質、c−kitリガンド、幹細胞因子(stem cell factor:SCF)、マスト細胞増殖因子(mast cell growth factor:MGF)、線維肉腫由来幹細胞因子、毛様体神経栄養因子(ciliary neurotropic factor:CNTF)及びその断片、CNTFAx15’(Axokine)、凝固因子(前駆体及び活性体)、コラーゲン、補体C5 Mab、CTAA16.88 Mab、結合組織活性化タンパク質−III(connective tissue activating peptide III:CTAP−III)、抗細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4免疫グロブリン(anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 immunoglobulin:CTLA4−Ig)、CXC3、CXCケモカイン受容体3、シアノビリン(cyanovirin)−N、ダーベポエチン、デオキシリボヌクレアーゼ(deoxyribonuclease:Dnase)、エクトジスプラシンA受容体(ectodysplastin A receptor:EDAR)、EGF受容体Mab(monoclonal antibody for epidermal growth factor receptor:EGF receptor Mab)、エンドスタチン(Endostatin)、エオタキシン、上皮好中球活性化タンパク質−78(ENA-78)、エリトロポエチン(EPO)受容体、エリトロポエチン(EPO)及びEPO模倣物、ユートロピン(Eutropin)、エクソダス(exodus)タンパク質、第IX因子、第VII因子、第VIII因子、第X因子及び第XIII因子、FASリガンド阻害タンパク質(DcR3)、FasL、線維芽細胞成長因子(fibroblast growth factor:FGF)、線維芽細胞成長因子12(fibroblast growth factor 12:FGF−12)、線維芽細胞増殖因子相同因子(Fibroblast growth factor homologous factor)−1、線維芽細胞成長因子15(fibroblast growth factor 15:FGF−15)、線維芽細胞成長因子16(fibroblast growth factor 16:FGF−16)、線維芽細胞成長因子18(fibroblast growth factor 18:FGF−18)、線維芽細胞成長因子3(fibroblast growth factor 3:FGF−3, INT−2)、線維芽細胞成長因子4(fibroblast growth factor 4:FGF−4)、ゲロニン(gelonin)、線維芽細胞成長因子5(fibroblast growth factor 5:FGF-5)、線維芽細胞成長因子6(fibroblast growth factor 6:FGF−6)、ヘパリン結合性分泌形質転換因子(Heparin binding secreted transforming factor)−2、線維芽細胞成長因子8(fibroblast growth factor 8:FGF−8)、線維芽細胞成長因子9(fibroblast growth factor 9:FGF−9)、グリア活性化因子、フィブリノゲン、flt-1、flt-3 リガンド、卵胞刺激ホルモンαサブユニット、卵胞刺激ホルモンβサブユニット、ホリトロピン、フラクタルカイン(Fractalkine)、断片化筋原線維タンパク質トロポニンI(fragment. myofibrillar protein トロポニンI)、卵胞刺激ホルモン(follicle stimulating hormone:FSH)、ガラクトシダーゼ、ガレクチン−4、顆粒球コロニー刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor:G−CSF)、増殖分化因子1(growth differentiation factor-1:GDF−1)、遺伝子療法薬、グリオーマ由来増殖因子、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、グルコセレブロシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコシダーゼ、グリコデリン(Glycodelin)−A、プロゲステロン関連子宮内膜タンパク質、ゴナドトロピン、顆粒球走化性タンパク質−2(Granulocyte chemotactic protein-2:GCP−2)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(granulocyte/macrophage-colony stimulating factor:GM−CSF)、成長ホルモン、増殖関連オンコジーン−α(Growth related oncogene-alpha:GRO−α)、増殖関連オンコジーン−β(GRO−β)、増殖関連オンコジーン−γ(GRO−γ)、ヒトアポリポタンパク質(human apolipoprotein-4:hAPO-4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー19(tumor necrosis factor receptor superfamily, member 19:TROY)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(human chronionic gonadotropin:hCG)、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ワクチン、HER2受容体Mab、ヒルジン(hirudin)、HIV gp120、HIV gp41、HIV阻害ペプチド、HIV−1プロテアーゼ阻害剤、ヒトパピローマウイルス(human papilloma virus:HPV)ワクチン、ヒト6CKineタンパク質、ヒトAct−2タンパク質、ヒト脂質生成阻害因子、ヒトB細胞刺激因子−2受容体、ヒトβ−ケモカインH1305(MCP−2)、ヒトC−CケモカインDGWCC、ヒトCCケモカインEBI1リガンドケモカイン(ELC)タンパク質、ヒトCC型ケモカインインターロイキンC、ヒトCCC3タンパク質、ヒトCCF18ケモカイン、ヒトCC型ケモカインタンパク質、二次リンパケモカイン(secondary lymphoid chemokine:SLC)、ヒトケモカインβ−8短小型、ヒトケモカインC10、ヒトケモカインCC−2、ヒトケモカインCC−3、ヒトケモカインCCR−2、ヒトケモカインCkβ−7、ヒトケモカインENA−78、ヒトケモカインHCC−1、ヒトケモカインI−309、ヒトケモカインIP−10、ヒトケモカインL105_3、ヒトケモカインL105_7、ヒトケモカインMIG−βタンパク質、ヒトケモカインMIP−1α、ヒトケモカインMIP1β、ヒトケモカインMIP−3α、ヒトケモカインMIP−3β、ヒトケモカインPF4、ヒトケモカインタンパク質331D5、ヒトケモカインタンパク質61164、ヒトケモカイン受容体CXCR3、ヒトケモカインSDF1α、ヒトケモカインSDF1β、ヒトケモカインZSIG−35、ヒトChr19Kineタンパク質、ヒトCKβ−9、ヒトCX3C 111アミノ酸ケモカイン、ヒトDNAX インターロイキン−40、ヒトDVic−1 C−Cケモカイン、ヒトEDIRF Iタンパク質配列、ヒトEDIRF IIタンパク質配列、ヒト好酸球発現型ケモカイン(eosinophil-expressed chemokine:EEC)、ヒト速収縮骨格筋トロポニンC、ヒト速収縮骨格筋トロポニンI、ヒト速収縮骨格筋トロポニンサブユニットT、ヒト胎児脾臓発現型ケモカイン、ヒトGM−CSF受容体、ヒトgro-αケモカイン、ヒトgro-βケモカイン、ヒトgro-γケモカイン、ヒトIL−16タンパク質、ヒトIL−1RD10タンパク質配列、ヒトIL−1RD9、ヒトIL−5受容体α鎖、ヒトIL−6受容体、ヒトIL−8受容体タンパク質hIL8RA、ヒトIL−8受容体タンパク質hIL8RB、ヒトIL−9受容体タンパク質、ヒトIL−9受容体タンパク質変異体#3、ヒトIL−9受容体タンパク質変異体断片、ヒトIL−9受容体タンパク質変異体断片#3、ヒトインターロイキン1δ、ヒトインターロイキン10、ヒトインターロイキン18、ヒトインターロイキン18誘導体、ヒトインターロイキン−1β前駆体、ヒトインターロイキン−1受容体補助タンパク質、ヒトインターロイキン−1受容体アンタゴニストβ、ヒトインターロイキン−1タイプ3受容体、ヒトインターロイキン−10(前駆体)、ヒトインターロイキン−11受容体、ヒトインターロイキン−12 40kDサブユニット、ヒトインターロイキン−12 β−1受容体、ヒトインターロイキン−12 β−2受容体、ヒトインターロイキン−12 p35タンパク質、ヒトインターロイキン−12 p40タンパク質、ヒトインターロイキン−12受容体、ヒトインターロイキン−13 α受容体、ヒトインターロイキン−13 β受容体、ヒトインターロイキン−15、クローンP1由来ヒトインターロイキン−15受容体、ヒトインターロイキン−17受容体、ヒトインターロイキン−3、ヒトインターロイキン−3受容体、ヒトインターロイキン−4受容体、ヒトインターロイキン−5、ヒトインターロイキン−7、ヒトインターロイキン−8(IL−8)、ヒト細胞内IL−1受容体アンタゴニスト、ヒトIP−10及びHIV−1 gp120 超可変領域融合タンパク質、ヒトIP−10及びヒトMuc-1コアエピトープ(VNT)融合タンパク質、ヒト肝臓及び活性化調節ケモカイン(liver and activation regulated chemokine:LARC)、ヒトLkn−1全長及び成熟タンパク質、ヒト乳房関連ケモカイン(mammary associated chemokine:MACK)タンパク質全長及
び成熟体、ヒト成熟ケモカインCkβ−7、ヒト成熟gro−α、ヒト成熟gro−γポリペプチド(敗血症治療用)、ヒトMCP−3及びヒトMuc−1コアエピトープ(VNT)融合タンパク質、ヒトMI10タンパク質、ヒトMI1Aタンパク質、ヒト単球走化性因子hMCP−1、ヒト単球走化性因子hMCP−3、ヒト単球走化性前駆タンパク質(monocyte chemotactic proprotein:MCPP)配列、ヒトニューロタクチン(neurotactin)ケモカイン様ドメイン、ヒト非ELR CXCケモカインH174、ヒト非ELR CXCケモカインIP10、ヒト非ELR CXCケモカインMig、ヒトPAI−1ミュータント、ヒト二次リンパケモカイン(secondary lymphoid chemokine:SLC)、ヒトSISDタンパク質、ヒトSTCP−1、ヒト間質細胞由来ケモカイン、SDF-1、ヒトT細胞混合リンパ球反応性発現型ケモカイン(T cell mixed lymphocyte reaction expressed chemokine:TMEC)、ヒト胸腺及び活性化調節サイトカイン(thymus and activation regulated cytokine:TARC)、ヒト胸腺発現型、ヒト腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor:TNF)−α、ヒトTNF−β(LT-α)、ヒトタイプCCケモカインエオタキシン3タンパク質配列、ヒトタイプIIインターロイキン−1受容体、ヒト野生型インターロイキン−4(hIL−4)タンパク質、ヒトZCHEMO−8タンパク質、ヒト化抗血管上皮成長因子(vascular endothelial growth factor:VEGF)抗体及びその断片、ヒアルロニダーゼ、インターロイキン1β転換酵素(interleukin-1 beta converting enzyme:ICE)10kDサブユニット、ICE 20kDサブユニット、ICE 22kDサブユニット、イズロン酸-2-スルファターゼ、イズロニダーゼ、IL−1α、IL−1β、IL−1阻害剤(IL−1i)、IL−1成熟体、IL−10受容体、IL−11、IL−12 p40サブユニット、IL−13、IL−14、IL−15、IL−15受容体、IL−17、Il−17受容体、IL−19、IL−1i断片、IL1−受容体アンタゴニスト、IL−21(TIF)、IL−3含有融合タンパク質、IL−3変異体、IL−4、IL−4ムテイン(mutein)、IL−4ムテインY124G、IL−4ムテインY124X、Il−5受容体、IL−6、Il−6受容体、IL−7受容体クローン、IL−8受容体、IL−9成熟タンパク質変異体(Met117バージョン)、免疫グロブリン若しくは免疫グロブリン系分子又はそのdAb、Fab’断片、F(ab’)2、scAb、scFv又はscFv断片、プラスミノーゲン、インフルエンザワクチン、インヒビンα、インヒビンβ、インシュリン、インシュリン様増殖因子、インテグリンMab、インターαトリプシン阻害剤、インターフェロンγ誘導性タンパク質(IP−10)、インターフェロン、インターロイキン6、インターロイキン8(IL−8)受容体、インターロイキン8受容体B、インターロイキン−1α、インターロイキン−2受容体関連タンパク質p43、インターロイキン−3、インターロイキン−8(IL−8)タンパク質、インターロイキン−9、インターロイキン−9(IL−9)成熟タンパク質(Thr117バージョン)、インターロイキン、日本脳炎ワクチン、カリクレイン阻害剤、ケラチノサイト増殖因子、クニッツ(Kunitz)ドメインタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質(アルブミン融合の有無によらず)、LACI、ラクトフェリン、潜在型TGF−β結合タンパク質II、レプチン、肝臓発現型ケモカイン−1(LVEC−1)、肝臓発現型ケモカイン−2(LVEC−2)、LT−α、LT−β、黄体化ホルモン、ライム病(Lyme)ワクチン、リンホタクチン(Lymphotactin)、マクロファージ由来ケモカインアナログMDC(n+1)、マクロファージ由来ケモカインアナログMDC−eyfy、マクロファージ由来ケモカインアナログMDC−yl、マクロファージ由来ケモカイン、マスピン、プロテアーゼ阻害剤5、MCP−1受容体、MCP−1a、MCP−1b、MCP−3、MCP−4受容体、M−CSF、メラノーマ阻害タンパク質、膜結合タンパク質、Met117ヒトインターロイキン9、MIP−3α、MIP−3β、MIP−γ、ミルタザピン(MIRAP)、修飾型ランテス(Modified Rantes)、モノクローナル抗体、プレドニソン(MP52)、ミュータントインターロイキン6 S176R、筋原線維収縮性タンパク質トロポニンI、ナトリウム利尿ペプチド、神経増殖因子−β、神経増殖因子−β2、ニューロピリン(Neuropilin)−1、ニューロピリン−2、ニューロタクチン(Neurotactin)、ニューロトロフィン(Neurotrophin)−3、ニューロトロフィン−4、ニューロトロフィン−4a、ニューロトロフィン−4b、ニューロトロフィン−4c、ニューロトロフィン−4d、好中球活性化ペプチド−2(Neutrophil activating peptide-2:NAP−2)、NOGO−66受容体、NOGO−A、NOGO−B、NOGO−C、新規β−ケモカインPTEC、N末端修飾ケモカインGroHEK/hSDF−1α、N末端修飾型ケモカインGroHEK/hSDF−1β、N末端修飾型ケモカインmet−hSDF−1α、N末端修飾型ケモカインmet−hSDF−1β、オステオプロテゲリンリガンド(osteoprotegerin ligand:OPGL)、骨原性タンパク質−1、OP−1、骨形態形成タンパク質7(bone morphogenetic protein:BMP−7)、骨原性タンパク質−2、OX40、OX40L、オキシトシン(ニューロフィジンI)、副甲状腺ホルモン、パッチ型、パッチ型−2、PDGF−D、百日咳トキソイド、下垂体発現型ケモカイン(Pituitary expressed chemokine:PGEC)、胎盤増殖因子、胎盤増殖因子−2、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−2、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子Bv−sis、血小板由来増殖因子前駆体A、血小板由来増殖因子前駆体B、血小板Mab、血小板由来内皮細胞増殖因子(PD−ECGF)、血小板由来増殖因子A鎖、血小板由来増殖因子B鎖、敗血症治療用ポリペプチド、プレプロアポリポタンパク質「ミラノ」(milano)変異体、プレプロアポリポタンパク質「パリ」(paris)変異体、プレトロンビン、霊長類CCケモカイン「ILINCK」、霊長類CXCケモカイン「IBICK」、プロインシュリン、プロラクチン、プロラクチン2、プロサプチド(prosaptide)、プロテアーゼ阻害ペプチド、タンパク質C、タンパク質S、プロトロンビン、プロウロキナーゼ、RANTES 8−68、RANTES 9−68、RANTESペプチド、RANTES受容体、組換インターロイキン−16、レジスチン(Resistin)、レストリクトシン(restrictocin)、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤、リシン(ricin)、ロタウイルスワクチン、RSV Mab、サポリン、サルシン(sarcin)、分泌及び膜貫通ポリペプチド、血清コリンエステラーゼ、血清タンパク質、溶解性BMP受容体キナーゼタンパク質−3、溶解性VEGF受容体、幹細胞阻害因子、ブドウ球菌(Straphylococcus)ワクチン、間質由来因子−1α、間質由来因子−1β、サブスタンスP(タキキニン)、T1249ペプチド、T20ペプチド、T4エンドヌクレアーゼ、プロタチキニン1(protachykinin:TACI)、胸腺及び活性化調節ケモカイン(Thymus and activation regulated chemokine:Tarc)、TGF−β1、TGF−β2、Thr117ヒトインターロイキン9、トロンビン、トロンボポエチン、トロンボポエチン誘導体1、トロンボポエチン誘導体2、トロンボポエチン誘導体3、トロンボポエチン誘導体4、トロンボポエチン誘導体5、トロンボポエチン誘導体6、トロンボポエチン誘導体7、胸腺発現型ケモカイン(Thymus expressed chemokine:TECK)、甲状腺刺激ホルモン、ダニ抗凝固ペプチド、Tim−1タンパク質、TNF−α前駆体、TNF−R、TNF−RII、TNF p75受容体、デス(Death)受容体、組織プラスミノーゲン活性化因子(tissue prasminogen activator:tPA)、トランスフェリン、形質転換増殖因子β、トロポニンペプチド、切断型単球走化性タンパク質2(6−76)、切断型RANTESタンパク質(3−68)、腫瘍壊死因子、尿酸オキシダーゼ、ウロキナーゼ、バソプレッシン(ニューロフィジンII)、血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor:VEGF)R−3、flt−4、VEGF受容体、KDR、flk−1、VEGF−110、VEGF−121、VEGF−138、VEGF−145、VEGF−162、VEGF−165、VEGF−182、VEGF−189、VEGF−206、VEGF−D、VEGF−E、VEGF−X、フォン・ヴィルブラント因子、野生型単球走化性タンパク質2、ZTGF−β9、
(ii)13−シス−レチノイン酸、2−クロロデオキシアデノシン、5−アザシチジン(Azacitidine)、アクチノマイシン−D、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン(Alitretinoin)、アルトレタミン(Altretamine)、アミホスチン(Amifostine)、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、カルメット・ゲラン桿菌(Bacillus Calmette-Guerin:BCG)、ベバシズマブ(Bevacizumab)、ベキサロテン、ビカルタミド(Bicalutamide)、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルマスティン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、コルチゾン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダーベポエチンα、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン(Decitabine)、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、デクスラゾキサン(Dexrazoxane)、ダカルバジン(Dacarbazine:DIC)、ドセタキセル、ドキソルビシン(Doxorubicin)、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フロクスウリジン(Floxuridine)、フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン(Fluoxymesterone)、フルタミド(Flutamide)、フォリン酸、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン(Gemtuzumab ozogamicin)、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα、インターフェロンα−2b(PEGコンジュゲート)、インターロイキン−2、イリノテカン、イソトレチノイン、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイプロリド、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メスナ(Mesna)、メトトレキサート(MTX)、メチルプレドニゾロン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネララビン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン(Oxaliplatin)、パクリタキセル、パミドロネート、PEGインターフェロン、PEG−L−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、サリドマイド、チオホスホアミド(phosphoamide)、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベクティビックス(Vectibix)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット(Vorinostat)、ゾレドロン酸、炭素−11、炭素−14、クロム−51、コバルト−57、コバルト−58、エルビウム−169、フッ素−18、ガリウム−67、金−198、インジウム−111、インジウム−113m、ヨウ素−123、ヨウ素−125、ヨウ素−131、鉄−59、クリプトン−81m、窒素−13、酸素−15、リン−32、レニウム−186、ルビジウム−82、サマリウム−153、セレン−75、ストロンチウム−89、テクネチウム−99m、タリウム−201、トリチウム、キセノン−127、キセノン−133、イットリウム−90、及び/又は
(iii)ガドリニウム、マグネタイト、マンガン、テクネチウム、I125、I131、P32、TI201、イオパミドール、陽電子放出断層撮影フルオロデオキシグルコース(positron emission tomography fluorodeoxyglucose:PET−FDG)
から選択される1又は2以上の部分を有する、請求項1〜15の何れか一項に記載のアルブミン変異体若しくは誘導体、その融合ポリペプチド、コンジュゲート、アソシエート、又は組成物、或いは、前記融合ポリペプチドをコードする核酸又は宿主細胞。
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