JP2007532882A - 抗体結合体の質量分析 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、質量分析法によって、抗体−薬物結合体を含む抗体結合体化合物、ならびにそれらのフラグメントおよび代謝産物を検出、分析、スクリーニング、特性解析、および定量するための方法に関する。本発明は、薬物動態試験のための質量分析サンプルを調製するための方法にさらに関する。
標的化された抗癌治療薬は、従来型の癌化学療法と比較して、非特異的毒性を減少させて有効性を高めるように設計される。このアプローチは、癌細胞に対して高力価の結合体化小分子治療薬を限定的に送達する、モノクローナル抗体の強力な標的化能力によって具現化される。抗体の薬物動態および生体内分布は、臨床におけるその使用が成功するかどうかを決定する際に重要な役割を果たす。ここで抗体は、作用部位へ送達されて、その目的を達成するために必要とされる長さの時間にわたってその場所に保持されなければならない。これらの抗体−薬物結合体のそのような薬物動態および毒性などの特性を評価するためには、血漿、尿、およびその他の生物学的サンプルからそれらを特性解析して定量できることが有用である。さらに、同一サンプルおよび同一クロマトグラフィー注入試料からこの方法における(抗体に結合体していない)遊離薬物を定量する能力もまた有用である。
(i)式I:
Ab−(L−D)p I
(式中、
Abは、抗体である;
Dは、薬物成分である;
Lは、Abへ共有結合しており、そしてDへ共有結合しているリンカーである;および
pは、1、2、3、4、5、6、7、または8である)
を有する抗体−薬物結合体化合物を提供する工程と、
(ii)前記抗体−薬物結合体化合物および必要に応じて式I(式中、pは0である)の抗体、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物と、生物学的起源とを接触させる工程と;
(iii)その生物学的起源から生物学的サンプルを採取する工程と;
(iv)分析サンプルを生成するためにその生物学的サンプルを処理する工程と;
(v)前記分析サンプルを分離媒体へ適用して、1つより多いサンプル構成成分の分離を行う工程であって、このとき分離されたサンプル構成成分が式I(式中、pは0、1、2、3、4、5、6、7、または8である)を有する抗体−薬物結合体化合物、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物を含む、工程と;
(vi)質量分析法によって1つ以上の分離されたサンプル構成成分の質量もしくは質量対電荷比を確定する工程と、
を包含する方法、を包含する。
ここで、本発明の特定の実施形態に対して、参照が詳細になされる。本発明の実施零は、添付の構造および式に図示されている。本発明を列挙した実施形態と組み合わせて記載するが、その列挙された実施形態は、本発明をその形態に限定することは意図されていないことが理解される。対して、本発明は、請求項によって規定された本発明の範囲内に含まれ得る全ての変更、修飾、および等価物を含み得るが意図されている。
他に記載しない限り、本明細書で使用した以下の用語および熟語は以下の意味を有することが意図されている:
本明細書で使用する用語「抗体」は、極めて広い意味で使用され、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例、二重特異性抗体)、および抗体フラグメントを包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、または他の種由来であり得る。
BocはN−(t−ブトキシカルボニル)、citはシトルリン(2−アミノ−5−ウレイドペンタン酸)、dapはドラプロイン、DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DCMはジクロロメタン、DEAはジエチルアミン、DEADはジエチルアゾジカルボキシレート、DEPCはジエチルホスホリルシアニデート、DIADはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、dilはドライソロイン、DMAPは4−ジメチルアミノピリジン、DMEはエチレングリコールジメチルエーテル(または1,2−ジメトキシエタン)、DMFはN,N−ジメチルホルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、doeはドラフェニン、dovはN,N−ジメチルバリン、DTNBは5,5’−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)、DTPAはジエチレントリアミンペンタ酢酸、DTTはジチオトレイトール、EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、EEDQは2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、ES−MSはエレクトロスプレー質量分析法、EtOAcは酢酸エチル、FmocはN−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)、glyはグリシン、HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HPLCは高圧液体クロマトグラフィー、ileはイソロイシン、lysはリシン、MeCN(CH3CN)はアセトニトリル、LC/MSは液体クロマトグラフィーおよび質量分析法、MeOHはメタノール、Mtrは4−アニシルジフェニルメチル(または4−メトキシトリチル)、norは(1S,2R)−(+)−ノルフェドリン、PBSはリン酸緩衝食塩液(pH7.4)、PEGはポリエチレングルコール、Phはフェニル、Pnpはp−ニトロフェニル、PyBropはブロモトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、SECはサイズ排除クロマトグラフィー、Suはスクシンイミド、TFAはトリフルオロ酢酸、TLCは薄層クロマトグラフィー、UVは紫外線、およびvalはバリンである。
抗体
式Iの抗体単位(Ab−)は、その範囲内に、受容体、抗原、または所定の標的細胞集団と結び付いている他の受容性成分と結合する、または反応性に結び付く、または複合体生成する抗体(Ab)の任意単位を含んでいる。抗体は、治療的、さもなければ生物学的に修飾しようとされる細胞集団の1成分に結合する、それと複合体生成する、またはそれと反応する任意のタンパク質もしくはタンパク質様分子であってよい。1つの態様では、抗体単位は、それと抗体単位が反応する特定の標的細胞集団へ薬物単位を送達するように作用する。そのような抗体には、全長抗体および抗体フラグメントなどの高分子量タンパク質が含まれるがそれらに限定されない。
腫瘍関連抗原(1)〜(35):
(1) BMPR1B(骨形態形成タンパク質受容体IB型、Genbankアクセッション番号NM_001203) ten Dijke, P., et al. Science 264(5155):101−104(1994), Oncogene 14(11):1377−1382(1997));WO2004063362(請求項2);WO2003042661(請求項12);US2003134790−A1(第38〜39頁);WO2002102235(請求項13;第296頁);WO2003055443(第91〜92頁);WO200299122(実施例2;第528〜530頁);WO2003029421(請求項6);WO2003024392(請求項2;図112);WO200298358(請求項1;第183頁);WO200254940(第100〜101頁);WO200259377(第349〜350頁);WO200230268(請求項27;第376頁);WO200148204(実施例;図4) NP_001194 bone morphogenetic protein receptor, type IB /pid=NP_001194.1−相互参照:MIM:603248;NP_00l194.1;NM_001203_1
(2) E16(LATl、SLC7A5、Genbankアクセッション番号NM_003486) Biochem. Biophys. Res. Commun. 255(2), 283−288(1999), Nature 395(6699):288−291(1998), Gaugitsch, H.W., et al. (1992) J. Biol. Chem. 267(16):11267−11273);WO2004048938(実施例2);WO2004032842(実施例IV);WO2003042661(請求項12);WO2003016475(請求項1);WO200278524(実施例2);WO200299074(請求項19;第127〜129);WO200286443(請求項27;第222頁、第393頁);WO2003003906(請求項10;第293頁);WO200264798(請求項33;第93〜95頁);WO200014228(請求項5;第133〜136頁);US2003224454(図3);WO2003025138(請求項12;第150頁);NP_003477 solute carrier family 7(cationic amino acid transporter, y+system), member 5 /pid=NP_003477.3 − Homo sapiens 相互参照:MIM:600182;NP_003477.3;NM_015923;NM_003486_1
(3) STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原、Genbankアクセッション番号NM_012449) Cancer Res. 61(15), 5857−5860(2001), Hubert, R.S., et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96(25):14523−14528);WO2004065577(請求項6);WO2004027049(図1L);EP1394274(実施例11);WO2004016225(請求項2);WO2003042661(請求項12);US2003157089(実施例5);US2003185830(実施例5);US2003064397(図2);WO200289747(実施例5;第618〜619頁);WO2003022995(実施例9;図13A、実施例53;第173頁、実施例2;図2A);NP_036581 six transmembrane epithelial antigen of the prostate 相互参照:MIM:604415;NP_036581.1;NM_012449_1
(4) 0772P(CA125、MUC16、Genbankアクセッション番号AF361486)J. Biol. Chem. 276(29):27371−27375(2001));WO2004045553(請求項14);WO200292836(請求項6;図12);WO200283866(請求項15;第116〜121);US2003124140(実施例16);US2003091580(請求項6);WO200206317(請求項6;第400〜408頁);相互参照:GI:34501467;AAK74120.3;AF361486_1
(5) MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球強化因子、メソテリン、Genbankアクセッション番号NM_005823)Yamaguchi, N., et al. Biol. Chem. 269(2), 805−808(1994), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96(20):11531−11536(1999), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93(l):136−140(1996), J. Biol. Chem. 270(37):21984−21990(1995));WO2003101283(請求項14);(WO2002102235(請求項13;第287−288号);WO2002101075(請求項4;第308〜309);WO200271928(第320〜321頁);WO9410312(第52〜57頁);相互参照:MIM:601051;NP_005814.2;NM_005823_1
(6) Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター3b、Genbankアクセッション番号NM_006424) J. Biol. Chem. 277(22):19665−19672(2002), Genomics 62(2):281−284(1999), Feild, J.A., et al. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258(3):578−582);WO2004022778(請求項2);EP1394274(実施例11);WO2002102235(請求項13;第326頁);EP875569(請求項1;第17〜19頁);WO200157188(請求項20;第329頁);WO2004032842(実施例IV);WO200175177(請求項24;第139〜140頁);相互参照:MIM:604217;NP_006415.1;NM_006424_1
(7) Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマホリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジン反復配列(1型および1型様)、膜貫通型ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン、(セマホリン)5B、Genbankアクセッション番号AB040878) Nagase T., et al. (2000) DNA Res. 7(2):143−150);WO2004000997(請求項1);WO2003003984(請求項1);WO200206339(請求項1;第50頁);WO200188133(請求項1;第41〜43頁、第48〜58頁);WO2003054152(請求項20);WO2003101400(請求項11);アクセッション番号:Q9P283;EMBL;AB040878;BAA95969.1. Genew;HGNC:10737;
(8) PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子、Genbankアクセッション番号AY358628);US2003129192(請求項2);US2004044180(請求項12);US2004044179(請求項11);US2003096961(請求項11);US2003232056(実施例5);WO2003105758(請求項12);US2003206918(実施例5);EP1347046(請求項1);WO2003025148(請求項20);相互参照:GI:37182378;AAQ88991.1;AY358628_1
(9) ETBR(エンドセリンB型受容体、Genbankアクセッション番号AY275463);Nakamuta M., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34−39, 1991;Ogawa Y., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 248−255, 1991;Arai H., et al. Jpn. Circ. J. 56, 1303−1307, 1992;Arai H., et al. J. Biol. Chem. 268, 3463−3470, 1993;Sakamoto A., Yanagisawa M., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656−663, 1991;Elshourbagy N.A., et al. J. Biol. Chem. 268, 3873−3879, 1993;Haendler B., et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, Sl−S4, 1992;Tsutsumi M., et al. Gene 228, 43−49, 1999;Strausberg R.L., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899−16903, 2002;Bourgeois C, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116−3123, 1997;Okamoto Y., et al. Biol. Chem. 272, 21589−21596, 1997;Verheij J.B., et al. Am. J. Med. Genet. 108, 223−225, 2002;Hofstra R.M.W., et al. Eur. J. Hum. Genet. 5, 180−185, 1997;Puffenberger E.G., et al. Cell 79, 1257−1266, 1994;Attie T., et al., Hum. Mol. Genet. 4, 2407−2409, 1995;Auricchio A., et al. Hum. Mol. Genet. 5:351−354, 1996;Amiel J., et al. Hum. Mol. Genet. 5, 355−357, 1996;Hofstra R.M.W., et al. Nat. Genet. 12, 445−447, 1996;Svensson P.J., et al. Hum. Genet. 103, 145−148, 1998;Fuchs S., et al. Mol. Med. 7, 115−124, 2001;Pingault V., et al. (2002) Hum. Genet. 111, 198−206;WO2004045516(請求項1);WO2004048938(実施例2);WO2004040000(請求項151);WO2003087768(請求項1);WO2003016475(請求項1);WO2003016475(請求項1);WO200261087(図1);WO2003016494(図6);WO2003025138(請求項12;第144頁);WO200198351(請求項1;第124〜125頁);EP522868(請求項8;図2);WO200177172(請求項1;第297〜299頁);US2003109676;US6518404(図3);US5773223(請求項1a;第31〜34段);WO2004001004;
(10) MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315、Genbankアクセッション番号NM_017763);WO2003104275(請求項1);WO2004046342(実施例2);WO2003042661(請求項12);WO2003083074(請求項14;第61頁);WO2003018621(請求項1);WO2003024392(請求項2;図93);WO200166689(実施例6);相互参照:Locus ID:54894;NP_060233.2;NM_017763_1
(11) STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原2、6回膜貫通型前立腺タンパク質、Genbankアクセッション番号AF455138) Lab. Invest. 82(11):1573−1582(2002));WO2003087306;US2003064397(請求項1;図1);WO200272596(請求項13;第54〜55頁);WO200172962(請求項1;図4B);WO2003104270(請求項11);WO2003104270(請求項16);US2004005598(請求項22);WO2003042661(請求項12);US2003060612(請求項12;図10);WO200226822(請求項23;図2);WO200216429(請求項12;図10);相互参照:GI:22655488;AAN04080.1;AF455138_1
(12) TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体潜在的カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、Genbankアクセッション番号NM_017636) Xu, X.Z., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98(19):10692−10697(2001), Cell 109(3):397−407(2002), J. Biol. Chem. 278(33):30813−30820(2003));US2003143557(請求項4);WO200040614(請求項14;第100〜103頁);WO200210382(請求項1;図9A);WO2003042661(請求項12);WO200230268(請求項27;第391頁);US2003219806(請求項4);WO200162794(請求項14;図1A−D);相互参照:MIM:606936;NP_060106.2;NM_017636_1
(13) CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌由来成長因子、Genbankアクセッション番号NP_003203またはNM_003212) Ciccodicola, A., et al. EMBO J. 8(7):1987−1991(1989), Am. J. Hum. Genet. 49(3):555−565(1991));US2003224411(請求項1);WO2003083041(実施例1);WO2003034984(請求項12);WO200288170(請求項2;第52〜53頁);WO2003024392(請求項2;図58);WO200216413(請求項1;第94〜95頁、第105頁);WO200222808(請求項2;図1);米国特許第5,854,399号(実施例2;第17〜18段);米国特許第5,792,616号(図2);相互参照:MIM:187395;NP_003203.1;NM_003212_1
(14) CD21(CR2(補体受容体2)またはC3DR(C3d/エプスタイン・バーウイルス受容体)またはHs.73792 Genbankアクセッション番号M26004) Fujisaku et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(4):2118−2125);Weis J.J., et al. J. Exp. Med. 167, 1047−1066, 1988;Moore M., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194−9198, 1987;Barel M., et al. Mol. Immunol. 35, 1025−1031, 1998;Weis J.J., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639−5643, 1986;Sinha S.K., et al. (1993) J. Immunol. 150, 5311−5320;WO2004045520(実施例4);US2004005538(実施例1);WO2003062401(請求項9);WO2004045520(実施例4);WO9102536(図9.1〜9.9);WO2004020595(請求項1);アクセッション番号:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1.
(15) CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連β)、B29、Genbankアクセッション番号NM_000626または11038674) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(2003) 100(7):4126−4131, Blood(2002) 100(9):3068−3076, Muller et al. (1992) Eur. J. Immunol. 22(6):1621−1625);WO2004016225(請求項2、図140);WO2003087768, US2004101874(請求項1、第102頁);WO2003062401(請求項9);WO200278524(実施例2);US2002150573(請求項5、第15頁);US5644033;WO2003048202(請求項1、第306および309頁);WO99/558658, US6534482(請求項13、図17A/B);WO200055351(請求項11、第1145〜1146頁);相互参照:MIM:147245;NP_000617.1;NM_000626_1
(16) FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(ホスファターゼアンカータンパク質1aを含有するSH2ドメイン)、SPAP1B、SPAP1C、Genbankアクセッション番号NM_030764) Genome Res. 13(10):2265−2270(2003), Immunogenetics 54(2):87−95(2002), Blood 99(8):2662−2669(2002), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98(17):9772−9777(2001), Xu, M.J., et al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280(3):768−775;WO2004016225(請求項2);WO2003077836;WO200138490(請求項5;図18D−1〜18D−2);WO2003097803(請求項12);WO2003089624(請求項25);相互参照:MIM:606509;NP_110391.2;NM_030764_1
(17) HER2(ErbB2、Genbankアクセッション番号M11730) Coussens L., et al. Science(1985) 230(4730):1132−1139);Yamamoto T., et al. Nature 319, 230−234, 1986;Semba K., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497−6501, 1985;Swiercz J.M., et al. J. Cell Biol. 165, 869−880, 2004;Kuhns J.J., et al. J. Biol. Chem. 274, 36422−36427, 1999;Cho H.−S., et al. Nature 421, 756−760, 2003;Ehsani A., et al. (1993) Genomics 15, 426−429;WO2004048938(実施例2);WO2004027049(図11);WO2004009622;WO2003081210;WO2003089904(請求項9);WO2003016475(請求項1);US2003118592;WO2003008537(請求項1);WO2003055439(請求項29;図1A〜B);WO2003025228(請求項37;図5C);WO200222636(実施例13;第95〜107頁);WO200212341(請求項68;図7);WO200213847(第71〜74頁);WO200214503(第114〜117頁);WO200153463(請求項2;第41〜46頁);WO200141787(第15頁);WO200044899(請求項52;図7);WO200020579(請求項3;図2);米国特許第5,869,445(請求項3;第31〜38段);WO9630514(請求項2;第56〜61頁);EP1439393(請求項7);WO2004043361(請求項7);WO2004022709;WO200100244(実施例3;図4);アクセッション番号:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1. EMBL;M11761;AAA35808.1.
(18) NCA(CEACAM6、Genbankアクセッション番号M18728);Barnett T., et al. Genomics 3, 59−66, 1988;Tawaragi Y., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89−96, 1988;Strausberg R.L., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899−16903, 2002;WO2004063709;EP1439393(請求項7);WO2004044178(実施例4);WO2004031238;WO2003042661(請求項12);WO200278524(実施例2);WO200286443(請求項27;第427頁);WO200260317(請求項2);アクセッション番号:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1. EMBL;M18728;
(19) MDP(DPEP1、Genbankアクセッション番号BC017023) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99(26):16899−16903(2002));WO2003016475(請求項1);WO200264798(請求項33;第85〜87頁);JP05003790(図6〜8);WO9946284(図9);相互参照:MIM:179780;AAH17023.1;BC017023_1
(20) IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7、Genbankアクセッション番号AF184971);Clark H.F., et al. Genome Res. 13, 2265−2270, 2003;Mungall A.J., et al. Nature 425, 805−811, 2003;Blumberg H., et al. Cell 104, 9−19, 2001;Dumoutier L., et al. J. Immunol. 167, 3545−3549, 2001;Parrish−Novak J., et al. J. Biol. Chem. 277, 47517−47523, 2002;Pletnev S., et al. (2003) Biochemistry 42:12617−12624;Sheikh F., et al. (2004) J. Immunol. 172, 2006−2010;EP1394274(実施例11);US2004005320(実施例5);WO2003029262(第74〜75頁);WO2003002717(請求項2;第63頁);WO200222153(第45〜47頁);US2002042366(第20〜21頁);WO200146261(第57〜59頁);WO200146232(第63〜65頁);WO9837193(請求項1;第55〜59頁);アクセッション番号:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AFl84971;AAF01320.1.
(21) Brevican(BCAN、BEHAB、Genbankアクセッション番号AF229053) Gary S.C., et al. Gene 256, 139−147, 2000;Clark H.F., et al. Genome Res. 13, 2265−2270, 2003;Strausberg R.L., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899−16903, 2002;US2003186372(請求項11);US2003186373(請求項11);US2003119131(請求項1;図52);US2003119122(請求項1;図52);US2003119126(請求項1);US2003119121(請求項1;図52);US2003119129(請求項1);US2003119130(請求項1);US2003119128(請求項1;図52);US2003119125(請求項1);WO2003016475(請求項1);WO200202634(請求項1);
(22) EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、Genbankアクセッション番号NM_004442) Chan, J. and Watt, V.M., Oncogene 6(6), 1057−1061(1991) Oncogene 10(5):897−905(1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309−345(1998), Int. Rev. Cytol. 196:177−244(2000));WO2003042661(請求項12);WO200053216(請求項1;第41頁);WO2004065576(請求項1);WO2004020583(請求項9);WO2003004529(第128〜132頁);WO200053216(請求項1;第42頁);相互参照:MIM:600997;NP_004433.2;NM_004442_1
(23) ASLG659(B7h、Genbankアクセッション番号AX092328) US20040101899(請求項2);WO2003104399(請求項11);WO2004000221(図3);US2003165504(請求項1);US2003124140(実施例2);US2003065143(図60);WO2002102235(請求項13;第299頁);US2003091580(実施例2);WO200210187(請求項6;図10);WO200194641(請求項12;図7b);WO200202624(請求項13;図1A〜1B);US2002034749(請求項54;第45〜46頁);WO200206317(実施例2;第320〜321頁、請求項34;第321〜322頁);WO200271928(第468〜469頁);WO200202587(実施例1;図1);WO200140269(実施例3;第190〜192頁);WO200036107(実施例2;第205〜207頁);WO2004053079(請求項12);WO2003004989(請求項1);WO200271928(第233〜234頁、第452〜453頁);WO0116318;
(24) PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体、Genbankアクセッション番号AJ297436) Reiter R.E., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735−1740, 1998;Gu Z., et al. Oncogene 19, 1288−1296, 2000;Biochem. Biophys. Res. Commun.(2000) 275(3):783−788;WO2004022709;EP1394274(実施例11);US2004018553(請求項17);WO2003008537(請求項1);WO200281646(請求項1;第164頁);WO2003003906(請求項10;第288頁);WO200140309(実施例1;図17);US2001055751(実施例1;図1b);WO200032752(請求項18;図1);WO9851805(請求項17;第97頁);WO9851824(請求項10;第94頁);WO9840403(請求項2;図IB);アクセッション番号:043653;EMBL;AF043498;AAC39607.1.
(25) GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);AAP14954、脂肪腫HMGIC融合パートナー様タンパク質/pid=AAP 14954.1 − ホモ・サピエンス種:ホモ・サピエンス(ヒト) WO2003054152(請求項20);WO2003000842(請求項1);WO2003023013(実施例3、請求項20);US2003194704(請求項45);相互参照:GI:30102449;AAP14954.1;AY260763_1
(26) BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、Genbankアクセッション番号NP_443177.1);NP_443177 BAFF受容体/pid=NP_443177.1 − Homo sapiens Thompson, J.S., et al. Science 293(5537), 2108−2111(2001);WO2004058309;WO2004011611;WO2003045422(実施例;第32〜33頁);WO2003014294(請求項35;図6B);WO2003035846(請求項70;第615〜616頁);WO200294852(第136〜137段);WO200238766(請求項3;第133頁);WO200224909(実施例3;図3);相互参照:MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1
(27) CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム、Genbankアクセッション番号NP−001762.1);Stamenkovic, I. and Seed, B., Nature 345(6270), 74−77(1990);US2003157113;US2003118592;WO2003062401(請求項9);WO2003072036(請求項1;図1);WO200278524(実施例2);相互参照:MIM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1
(28) CD79a(CD79A, CD79α、免疫グロブリン関連α、Igβ(CD79B)と共有的に相互作用してIg M分子と表面上で複合体を形成し、B細胞分化に含まれるシグナルを伝達するB細胞特異的タンパク質) PROTEIN SEQUENCE Full mpggpgv...dvqlekp(1..226;226 aa), pI:4.84, MW:25028 TM:2[P]Gene Chromosome:19q13.2、Genbankアクセッション番号NP_001774.10) WO2003088808, US20030228319;WO2003062401(請求項9);US2002150573(請求項4、第13〜14頁);WO9958658(請求項13、図16);WO9207574(図1);US5644033;Ha et al. (1992) J. Immunol. 148(5):1526−1531;Mueller et al. (1992) Eur. J. Biochem. 22:1621−1625;Hashimoto et al. (1994) Immunogenetics 40(4):287−295;Preud’homme et al. (1992) Clin. Exp. Immunol. 90(l):141−146;Yu et al. (1992) J. Immunol. 148(2) 633−637;Sakaguchi et al. (1988) EMBO J. 7(ll):3457−3464;
(29) CXCR5(Burkittリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走および体液防衛において機能し、HIV−2感染およびおそらくはAIDS、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発生において重要な役割を果たすGタンパク質結合受容体) PROTEIN SEQUENCE Full mnypltl...atslttf(1..372;372 aa), pI:8.54 MW:41959TM:7[P]Gene Chromosome:11q23.3、Genbankアクセッション番号NP_001707.1) WO2004040000;WO2004015426;US2003105292(実施例2);US6555339(実施例2);WO200261087(図1);WO200157188(請求項20、第269頁);WO200172830(第12〜13頁);WO200022129(実施例1、第152〜153頁、実施例2、第254〜256頁);WO9928468(請求項1、第38頁);US5440021(実施例2、第49〜52段);WO9428931(第56〜58頁);WO9217497(請求項7、図5);Dobner et al. (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795−2799;Barella et al. (1995) Biochem. J. 309:773−779;
(30) HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+ Tリンパ球へ提示するMHCクラスII分子のβサブユニット(Ia抗原)) PROTEIN SEQUENCE Full mgsgwvp...vllpqsc(1..273;273 aa, pI:6.56 MW:30820 TM:1[P]Gene Chromosome:6p21.3、Genbankアクセッション番号NP_002111.1) Tonnelle et al. (1985) EMBO J. 4(ll):2839−2847;Jonsson et al. (1989) Immunogenetics 29(6):411−413;Beck et al. (1992) J. Mol. Biol. 228:433−441;Strausberg et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899−16903;Servenius et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:8759−8766;Beck et al. (1996) J. Mol. Biol. 255:1−13;Naruse et al. (2002) Tissue Antigens 59:512−519;WO9958658(請求項13、図15);US6153408(第35〜38段);US5976551(第168〜170段);US6011146(第145〜146段);Kasahara et al. (1989) Immunogenetics 30(l):66−68;Larhammar et al. (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111−14119;
(31) P2X5(細胞外ATPによって作動するイオンチャネルであるプリン性受容体P2Xリガンド作動性イオンチャネル5は、シナプス伝達および神経発生に関与することがあり、欠損症は特発性排尿筋不安定性の病理生理学の原因となることがある) PROTEIN SEQUENCE Full mgqagck...lephrst(1..422;422 aa), pI:7.63, MW:47206 TM:1[P]Gene Chromosome:17pl3.3、Genbankアクセッション番号NP_002552.2) Le et al. (1997) FEBS Lett. 418(1−2):195−199;WO2004047749;WO2003072035(請求項10);Touchman et al. (2000) Genome Res. 10:165−173;WO200222660(請求項20);WO2003093444(請求項1);WO2003087768(請求項1);WO2003029277(第82頁);
(32) CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2) PROTEIN SEQUENCE Full maeaity...tafrfpd(1..359;359 aa), pI:8.66, MW:40225 TM:1[P]Gene Chromosome:9pl3.3、Genbankアクセッション番号NP_001773.1) WO2004042346(請求項65);WO2003026493(第51〜52頁、第57〜58頁);WO200075655(第105〜106頁);Von Hoegen et al. (1990) J. Immunol. 144(12):4870−4877;Strausberg et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899−16903;
(33) LY64(ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質であるリンパ球抗原64(RP105)は、B細胞の活性化およびアポトーシスを調節し、機能の消失は全身性紅斑性狼瘡を有する患者における疾患活動性の増加と関連している) PROTEIN SEQUENCE Full mafdvsc.rwkyqhi(1..661;661 aa), pI:6.20, MW:74147 TM:1[P]Gene Chromosome:5ql2、Genbankアクセッション番号NP_005573.1) US2002193567;WO9707198(請求項11、第39〜42頁);Miura et al. (1996) Genomics 38(3):299−304;Miura et al. (1998) Blood 92:2815−2822;WO2003083047;WO9744452(請求項8、第57〜61頁);WO200012130(第24〜26頁);
(34) FCRHl(C2型Ig様およびITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインに対する推定受容体であるFc受容体様タンパク質1は、Bリンパ球分化に役割を果たす可能性がある) PROTEIN SEQUENCE Full mlprlll...vdyedam(1..429;429 aa), pI:5.28, MW:46925 TM:1[P]Gene Chromosome:Iq21−1q22、Genbankアクセッション番号NP_443170.1) WO2003077836;WO200138490(請求項6、図18E−1〜18−E−2);Davis et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772−9777;WO2003089624(請求項8);EP1347046(請求項1);WO2003089624(請求項7);
(35) IRTA2(B細胞発生およびリンパ腫発生に役割を果たす可能性がある推定的免疫受容体である免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転位関連型2;転移による遺伝子の脱調節が一部のB細胞悪性腫瘍において発生する) PROTEIN SEQUENCE Full mllwvil...assaphr(1..977;977 aa), pI:6.88 MW:106468 TM:1[P]Gene Chromosome:1q21、Genbankアクセッション番号NP_112571.1) WO2003024392(請求項2、図97);Nakayama et al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124−127;WO2003077836;WO200138490(請求項3、図18B−1〜18B−2);
腫瘍関連抗原およびそれに対する特異的抗体に関する他の開示については、それらのすべてが全体として参照して本明細書に組み込まれる:WO04/045516(2004年6月3日);WO03/000113(2003年1月3日);WO02/016429(2002年2月28日);WO02/16581(2002年2月28日);WO03/024392(2003年3月27日);WO04/016225(2004年2月26日);WO01/40309(2001年6月7日)、および2003年11月17日に提出された米国仮特許出願第60/520842号の“COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TUMOR OF HEMATOPOIETIC ORIGIN”を参照されたい。
本発明の抗体は、システインチオールもしくはリシンアミノなどの反応性官能基を通して抗体へ共有結合させることのできる任意の標識成分と結合体化することができる(Singh et al.(2002)Anal.Biochem.304:147−15;Harlow E.およびLane,D.(1999)Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Springs Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Lundblad R.L.(1991)Chemical Reagents for Protein Modification,第2版、CRC Press,Boca Raton,FL)。結合された標識は、(i)検出可能なシグナルを提供するため;(ii)第2の標識と相互作用して、第1標識もしくは第2標識によって提供される検出可能なシグナルを修飾し、例えばFRET(蛍光共鳴エネルギー転移)を起こすため;(iii)抗原もしくはリガンドを用いて相互作用を安定化させるため、または結合親和性を増加させるため;(iv)電荷、疎水性、形状、または物理的パラメータによって移動度(例えば、電気泳動移動度)または細胞透過性に影響を及ぼすため、あるいは(v)リガンド親和性、抗体/抗原結合、またはイオン性複合体形成を調節するための捕捉成分を提供するために機能し得る。
(a)35S、14C、125I、3H、および131Iなどの放射性同位体。抗体は、Current Protocols in Immunology,第1巻および第2巻,Coligenら編、Wiley−Interscience,New York,New York,Pubs.(1991)に記載された技術を使用して、放射性同位体を含むか、または試薬が抗体の遺伝子組み換えシステインチオールと反応性である場合は放射性同位体と複合体形成できる試薬を用いて、標識され得る。
(b)希土類キレート剤(ユーロピウムキレート剤)もしくはフルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリトリンおよびテキサスレッドなどの蛍光標識が、利用可能である。蛍光標識は、例えばCurrent Protocols in Immunology(上記)に開示した技術およびMolecular Probes(Eugene、オレゴン州)からの蛍光標識試薬を用いて、ポリペプチド変異体へ結合体させることができる。
(c)複合体金属イオンと複合体形成できるDOTAまたはクラウンエーテルなどのキレート試薬(US2002/0006379)。
(d)様々な酵素−基質標識が、利用可能であるか、または開示されている(米国特許第4,275,149号)。この酵素は、一般に様々な技術を用いて測定できる色素産生基質の化学変化を触媒する。例えば、この酵素は、分光光度計によって測定できる基質内の変色を触媒することができる。または酵素は、基質の蛍光または化学発光を変化させることができる。蛍光における変化を定量するための技術は、上述されている。化学発光基質は、化学反応によって電気的に誘起され、その後で(例えば、化学照度計を使用して)測定できるか、または蛍光受容体へエネルギーを供与する光線を発光できる。酵素標識の例としては、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ(AP)、βガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカリドオキシダーゼ(例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環オキシダーゼ(ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼなど)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。酵素を抗体へ結合体させるための技術は、O’Sullivan et al.,Methods for the Preparation of Enzyme−Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay,Methods in Enzym.(J.Langone & H.Van Vunakis編),Academic press,New York,73:147−166(1981)に記載されている。
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)であり、ここで水素ペルオキシダーゼが色素前駆体(例えば、オルトフェニレンジアミン(OPD)または3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii)色素産生基質としてパラ−ニトロフェニルリン酸塩を有するアルカリホスファターゼ(AP);および
(iii)色素産生基質(例、p−ニトロフェニル−β−Dガラクトシダーゼ)または蛍光産生基質4−メチルウンベリフェリル−β−D−ガラクトシダーゼを有するβ−D−ガラクトシダーゼ(β−D−Gal)。
式Iの抗体−薬物結合体(ADC)の薬物成分(D)は、細胞毒性または細胞増殖抑制作用を有する任意の化合物、成分、または基を含んでいる。薬物成分は、ミクロチューブリン阻害剤、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、またはDNAインターカレーターとして機能できる化学療法薬を含んでいる。式Iの抗体−薬物結合体内の薬物成分は、他の作用機序を有する可能性があり、任意のそのような機序に限定されない。
(a)単純なカルボン酸を有するC−3エステル(米国特許第4,248,870号;第4,265,814号;第4,308,268号;第4,308,269号;第4,309,428号;第4,317,821号;第4,322,348号;および第4,331,598号)、および
(b)N−メチル−L−アラニンの誘導体を有するC−3エステル(米国特許第4,137,230号および第4,260,608号;およびKawai et al.,(1984)、Chem.Pharm.Bull.32:3441−3451)。(b)群のエステルは、(a)群のエステルよりはるかに細胞毒性であることが見いだされた。
R2は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−(C6−C20アリール)、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、C6−C20アリール、C1−C8アルキル−(C6−C20アリール)、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5は、Hおよびメチルから選択され;
またはR4およびR5は一緒に炭素環を形成して式−(CRaRb)n−(式中、RaおよびRbは、独立してH、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択される)を有し;
R6は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、C6−C20アリール、C1−C8アルキル−(C6−C20アリール)、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立してH、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10は、C6−C20アリールまたはC3−C8複素環から選択され;
Zは、O、S、NH、またはNR12(式中、R12はC1−C8アルキルである)であり;
R11は、H、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは、1〜1000の範囲内の整数であり;
R13は、C2−C8アルキルであり;
R14は、HまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各発生は、独立してH、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各発生は,独立してH、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−(C6−C20アリール)、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;そして
nは、0〜6の範囲内の整数である。
「リンカー」(L)は、1つ以上の薬物成分(D)および抗体単位(Ab)へ連結させて式Iの抗体−薬物結合体(ADC)を生成するために使用できる二官能または多官能成分である。抗体−薬物結合体(ADC)は、薬物および抗体へ結合させるために反応性官能基を有するリンカーを使用して簡便に調製できる。システインチオール、リシンアミノ、アスパラギン酸カルボン酸を含む抗体(Ab)の様々な官能基は、薬物成分または薬物−リンカー試薬の官能基との結合を生成することができる。
−Aa−Ww−Yy−
(式中、
Aは、抗体(Ab)のシステインチオールへ共有結合したストレッチャー単位(Stretcher unit)である;
aは、0または1である;
各Wは、独立してアミノ酸単位である;
wは、独立して0〜12の範囲内の整数である;
Yは、薬物成分へ共有結合したスペーサー単位である;および
yは、0、1または2である)を有する。
ストレッチャー単位(A)は、存在する場合は、抗体単位をアミノ酸単位(W)へ連結させることができる。これに関連して、抗体(Ab)は、ストレッチャー単位の求電子性官能基との結合を形成できる遊離システインチオール基を有する。本実施形態の例示的なストレッチャー単位は、式IIIaおよびIIIb(式中、Ab、W、Y、D、wおよびyは上記に定義したとおりであり、およびR17は、(CH2)r、C3−C8カルボシクリル、O−(CH2)r−、アリール、(CH2)r−アリール、アリール−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボシクリル)、(C3−C8カルボシクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロシクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロシクリル)、−(C3−C8ヘテロシクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−および−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−(式中、rは独立して1〜10の範囲内の整数である)から選択される二価ラジカルである)の大括弧内に記載されている。
存在する場合(y=1または2)、スペーサー単位(−Yy−)は、アミノ酸単位が存在する場合(w=1〜12)はアミノ酸単位(−Ww−)を薬物成分(D)へ連結させる。または、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しない場合にはストレッチャー単位を薬物成分へ連結させる。スペーサー単位は、さらにアミノ酸単位およびストレッチャー単位のいずれも存在しない場合(w、y=0)は、薬物成分を抗体単位へ連結させる。スペーサー単位には、自己犠牲的および非自己犠牲的の2つの一般的タイプがある。非自己犠牲的スペーサー単位は、スペーサー単位の一部または全部が抗体−薬物結合体または薬物成分−リンカーからのアミノ酸単位の開裂、特に酵素的開裂後に薬物成分に結合したままであるスペーサー単位である。グリシン−グリシンスペーサー単位またはグリシンスペーサー単位を含有するADCが腫瘍細胞関連プロテアーゼ、癌細胞関連プロテアーゼまたはリンパ球関連プロテアーゼによって酵素的開裂を受ける場合は、グリシン−グリシン−薬物成分またはグリシン−薬物成分はAb−Aa−Ww−から開裂される。1つの実施形態では、独立した加水分解反応が標的細胞内で発生し、グリシン−薬物成分結合を開裂させて薬物を遊離させる。
式IのADCの例示的な実施形態は、以下の構造および略称:
薬物負荷値は、式Iの分子内の1抗体当たりの薬物成分の平均数であるpによって表される。式IのADCの組成物には、1〜約8種の範囲内の薬物と結合体化抗体の収集物、すなわち混合物が含まれる。抗体と薬物成分との結合体化によるADCの各調製物は、抗体に結合した1つ以上の薬物を有する製剤分子の潜在的分布をもたらすか、または抗体が薬物成分に連結されていない場合は、p=0である。結合体化反応からのADCの調製物における1抗体当たりの薬物の平均数は、本発明の方法、すなわちLC/MSによって特性解析することができる。結合体化反応からのADCの調製物中の1抗体当たりの薬物の平均数は、本発明の方法、すなわちLC/MSによって特性解析することができる、そしてSanderson et al.(2005)、Clinical Cancer Res.11:843−852に記載されたように、遊離薬物のレベルを測定するためのカテプシンB開裂後のELISAアッセイによって、間接的に特性解析することができる。どちらの方法も1抗体当たりの薬物の平均数を提供するが、LC/MS法はインタクトな1抗体当たりのp(薬物)の分布、ならびに軽鎖フラグメントおよび重鎖フラグメントについてのさらなる情報を提供する。この重要な分布パラメーターは、ADC組成物の個別分子の分離ならびにそれらの特性解析および定量により、本発明の方法によって決定され得る。サンプルの構成要素の分離は、本方法の分離媒体工程および質量分析法工程の両方で行われる。本発明の方法の分離媒体工程の高分解能は、複雑な不均質ADCサンプルから分離されたサンプル構成成分の分離、精製、および定量を提供する。本発明の方法の質量分析法工程の高分解能および正確性は、分離されたサンプル構成成分の検出および定量を提供する。
本発明の抗体−薬物結合体(ADC)は、処置すべき状態にとって適切な任意の経路によって、生物学的起源と接触させるか、または生物学的起源に投与することができる。ADCは、代表的には哺乳動物へ、非経口的(すなわち、点滴、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下、および硬膜外)に投与される。式IのADCと接触させられ得る、すなわち投与され得る生物学的起源としては、(i)マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、またはヒトなどの哺乳動物;(ii)哺乳動物組織;および(iii)培養細胞、が挙げられる。生物学的サンプルは、生物学的起源から1回、または定期的、周期的、もしくは無作為間隔で採取される。生物学的サンプルとしては、(i)血液、胆汁、尿、または便;(ii)組織抽出物;および(iii)細胞培地、細胞溶解液、または細胞抽出物が挙げられる。
本発明の治療用抗体−薬物結合体(ADC)の薬学的処方物は、薬学的に受容可能な非経口キャリアを用いて、そして単位用量注射形態で、代表的には非経口投与、すなわちボーラス、静脈内、腫瘍内投与用に調製される。所望の純度を有する抗体−薬物結合体(ADC)は、凍結乾燥調製物または水溶液の形状で、任意で薬学的に受容可能な希釈剤、キャリア、賦形剤または安定剤と混合される(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980)第16版,Osol,A.編)。
本発明の範囲内には、本明細書に記載したADC化合物のインビボ代謝産物もまた、そのような代謝産物が先行技術に照らして新規かつ非自明である範囲で包含される。そのような代謝産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、酵素的開裂などの結果として生じ得る。したがって、本発明は、その代謝産物を産生するために十分な期間にわたって本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成される、新規かつ非自明な化合物を包含する。本発明の方法は、抗体、および分離されたサンプル構成成分である抗体−薬物結合体の代謝産物の、検出および特性解析をさらに包含する。
半減期、クリアランス、曲線下面積(AUC)、および分布容積を含む、哺乳動物における薬物動態(PK)を決定するための治療剤の循環レベルのモニタリングは、安全性/毒性限界および適切な投与レジメンを確定するために不可欠である(Welling,P.(1997)、Pharmacokinetics Processes,Mathematics,and Applications,第2版,American Chemical Society,Washington,DC)。バイオアベイラビリティは、通常は投与された用量のパーセンテージとして表示される、投与された化合物が投与された剤形から全身循環に到達する程度である。化合物の半減期は、化合物のピーク血漿濃度の50%が排泄または生体内変換(代謝)によって取り除かれるために必要な時間である。治療指数は、その化合物の所望の治療活性と望ましくない毒性副作用との間の選択性を表示する。本発明の方法からの薬物動態測定値は、抗体と抗体−薬物結合体(ADC)の吸収、分布、代謝、および排泄(ADME)を解明する。
生物学的起源への抗体−薬物結合体混合物の投与後に、式Iの抗体−薬物結合体化合物、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物を含む生物学的サンプルが採取される。生物学的サンプルは、シリンジまたはカニューラによる液体の抜去を含む、任意の手段によって採取できる。生物学的サンプルは、血液もしくは血清、血漿などの血液製剤、脳脊髄液もしくは他の体液、例えば唾液、尿、リンパ、胆汁、便、汗、または呼吸蒸気であり得る。
分析サンプルを生成するためには、1つより多いサンプル構成成分の分離を実行するために生物学的サンプルを分離媒体へ適用することができる。分離方法としては、親和性、クロマトグラフィー、および電気泳動法が挙げられる。親和性方法としては、親和性クロマトグラフィー、抗体/抗原免疫親和性、免疫親和性クロマトグラフィー、吸着、免疫吸着、および固定化親和性マトリックスが挙げられる。クロマトグラフィー法としては、HPLC、疎水的相互作用(HIC)、アニオン交換、カチオン交換、逆相、順相、イオン対逆相、薄層、およびサイズ排除が挙げられる。電気泳動法としては、一次元、スラブゲル、キャピラリー、ポリアクリルアミド、変性、天然、自由溶液、濾紙、二次元、等電集束、および勾配電圧が挙げられる。その他の分離方法としては:透析、遠心分離、磁気、磁気ビーズ、免疫磁気(WO2003087772)、沈殿、浮遊、沈降、免疫沈降、およびゲル濾過が挙げられる。
本発明の方法は、生物学的サンプルに由来する抗体混合物の分析に適している。ここでこの混合物の様々な化学的構成成分が、最初に、親和性またはクロマトグラフィーを含む1つ以上のプロセスによって単離、分離、または部分分離される。このプロセスは、構成成分を連続的に、またはバッチ法で溶出させるか、あるいは質量分析法によって直接的に検出されるようにする。フラグメント化、脱アミド化、グリコシル化、酸化、例えばN末端およびC末端の部分配列情報、二量体および凝集状態を含む抗体の様々な構造的特徴および特性は、質量分析から引き出すことができる。生物学的サンプル内の1つ以上の化学的構成成分は、投与される抗体−薬物結合体の配列、構造、および分子量が分かっているため、その正確な質量の測定によって高度に特異的方法で特性解析できる。
抗体などの相当に高分子量の化合物の質量は、大多数の質量分析計によって容易に決定できる質量対電荷比(m/z)で検出することができる(2000〜3000までの代表的なm/z範囲)。エレクトロスプレーイオン化質量分析ESI−MSは、特に、荷電、極性または塩基性化合物のために、そして優秀な検出限界で多荷電化合物を分析するために適合する。ESIは、150,000以上の分子量(MW)の抗体および抗体−薬物結合体などの大きな生体分子の検出および特性解析を可能にする。高質量イオンについては、代表的には一連の多荷電分子イオンが観察される。陽イオンについての分子量は、測定されたm/z比−カチオン(C+)の質量にそのイオン上の電荷数(n)を積算することによって決定される。
エレクトロスプレーイオン化(ESI)は、液体分離法(フロントエンド)ならびにMS/MS法(バックエンド)と適合する(“Electrospray Ionization Mass Spectrometry:Fundamentals,Instrumentation,and Applications”,Cole,R.B.編(1997)Wiley,New York)。ペプチド、タンパク質、または他の生体分子の希釈溶液は、シリンジポンプ、フローインジェクション、またはLC/MSによって質量分析計システムへ導入することができる。ESI−MSデータは、多数のスキャンを一緒に平均化する工程と、良好なピーク強度および形状を提供するためにデータを平滑化する工程とによって獲得することができる。低質量化合物については、観察された最も豊富なピークは、しばしば作製された陽イオン中の[M+H]+イオンおよび作製された陰イオン中の[M−H]−イオンである。二価および三価イオンならびに二量体もまた観察されることがある。二価陽イオンは、質量(MW+2C+)÷2(式中、MWは分子量であり、C+は、H+、Na+、またはNH4+などのイオン化カチオンである)で観察される。極めて低質量の化合物を除いて、検出されたイオンは多価である。ESIのソフトなイオン化状態のために、しばしば多価イオンが観察される。このため、単一分子量を表す高分子についてのESIスペクトルでは多数のm/zピークが観察される。分子量の計算は、2つの未知数を有する2つの方程式を解くか、または高分子の質量を自動的に計算できる供給業者からの逆重畳積分ソフトウェアを購入するかのいずれかによって遂行できる。
タンパク質エンベロープが移動する可能性が存在するため、クロマトグラフィーのために使用されるすべての溶媒は新しく生成され、観察された範囲内でスペクトルエンベロープの位置を解明するために溶出溶媒へ酸が添加される。100,000質量単位を超えるタンパク質については、ギ酸などの酸を、例えば溶媒A(水)およびB(アセトニトリル)の両方の溶出溶媒中において約0.1%(容量)で使用できる。100,000質量単位以下のタンパク質については、AおよびB溶媒の両方についてトリフルオロ酢酸(TFA)などの強酸を約0.05%(容量)で使用できる。酸、溶媒およびDPのパラメーターはインタクトなおよび還元された抗体のイオン化に影響を及ぼす。図1には、酸を還元する0.2%〜0.05%のイオン化作用が示されている。ギ酸の量が減少するにつれて、インタクトなグリコシル化抗体であるトラスツズマブは、より多数の電荷を取り上げ、エンベロープをさらに左へ、そしてm/zの観察された範囲(1800〜3000m/z)へ移動させる。図1における質量スペクトルCおよびDは、デクラスタリングポテンシャル(DP)電圧が30〜120Vから70〜190Vへ増加するにつれて、抗体上の電荷はよりさらに増加することを示している。従って、印加電圧、溶媒組成、およびイオン対合剤は、考慮および調整しなければならない因子である。
HPLC用アセトニトリルは、Burdick and Jackson(ミシガン州マスキーゴン)から購入した。ギ酸(FA)はMallinckrodt(ニュージャージー州フィリップスバーグ)から購入した。トリフルオロ酢酸(TFA)および1,4−ジチオ−DL−トレイトール(DTT)は、Avocado Research Chemicals Ltd.(マサチューセッツ州ワードヒル)から購入した。PNGaseF酵素は、Prozyme(カリフォルニア州サンリアンドロ)から購入した。PLRP−Sポリマーカラムは、Polymer Laboratories(マサチューセッツ州アマースト)から購入した。
本明細書に記載した本発明の実施形態のためには、Applied Biosystems(カリフォルニア州フォスターシティ)から購入したAPI 3000質量分析計を使用した。CTC HTS−PALオートサンプラーは、Leap Technologies(ニュージャージー州カールボロ)から購入した。Shimadzu高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)ポンプ(LC−10AD)およびシステムコントローラー(SCL−10A)は、Shimadzu Corporation(メリーランド州コロンビア)から購入した。Keystone Scientific ホットポケットカラムヒーターは、Thermo(メリーランド州ウォルサム)から購入した。スイッチング弁は、Valco Instruments Co.Inc.(テキサス州ヒューストン)から購入した。
逆相HPLC法は、PLRP−S 8μ、1000Å、2.0×50mm架橋結合ポリスチレン/ジビニル−ベンゼンカラムを用いて還元された抗体検出のために使用した。移動相AおよびBは、各々水およびアセトニトリル中の0.05% TFAから構成された。カラム温度を70℃へ加熱した。標準物質およびサンプル分析のために9分勾配を使用した:(0.0〜1.0分、500μL/分、0% B;1.0〜1.1分、500〜250μL/分、0〜30% B;1.0〜1.1分、250μL/分、30% B;1.1〜1.5分、250μL/分、30% B;1.5〜5.5分、250μL/分、30−50% B;5.5〜6.5分、250μL/分、50〜80% B;6.5〜7.5分、250μL/分、80% B;7.5〜7.6分、250μL/分、0% B;7.6〜9.0、250μL/分、0% B)。この方法のための注入量は、サンプルが希釈液であるために100〜300μLである。特性解析のための注入量は、10〜20μLであり得、一方膜サンプルのための注入量は200〜500μLであり得る。スイッチング弁(Valco Instruments,Co,Inc.、テキサス州ヒューストン)を使用してサンプル緩衝液は、廃棄物へ転換される(0.0〜1.8分間)。抗体の軽鎖(LC)、および重鎖(HC)は、各々およそ4.41および4.76分間で溶出する。
逆相HPLC法はPLRP−S 8μ、4000Å、2.0×50mm架橋結合ポリスチレン/ジビニル−ベンゼンカラムを用いてインタクトな抗体検出のために使用した。移動相AおよびBは、各々水およびアセトニトリル中の0.1% FAから構成された。カラム温度を70℃へ加熱した。8分勾配を標準物質およびサンプル分析のために使用した:(0.0〜2.5分、500μL/分、0% B;2.5〜3.5分、500μL/分、50% B;3.5〜5.0分、500μL/分、50〜100% B;5.0〜6.4分、500μL/分、100% B;6.4〜6.5分、500μL/分、100〜0% B;6.5〜8.0、500μL/分、0% B)。この方法のための注入量は10μLである。スイッチング弁はサンプル緩衝液を廃棄物へ転換させる(0.0〜2.5分間)。インタクトな抗体は約3.5分間で溶出する。
小タンパク質のためにはQ1スキャンモード(1200〜2500m/z、および高分子のためには1800〜3000m/z)を使用して全スキャンモードのためにAPI 3000上のデータを獲得した。デクラスタリングポテンシャル(DP)は、起源での流量溶液に依存して30〜120または70〜250ボルトへ傾斜した。以下の追加のパラメーターを使用した:ネブライザーガス(NEB)は12.0、カーテンガス(CUR)は10.0、イオンスプレー電圧(IS)は5500、温度(TEM)はカラム流量に依存して300〜500、集束ポテンシャル(FP)は400V、入口ポテンシャルは10.0V、およびデフレクター(DF)は−100Vであった。還元された抗体の単一イオン・モニタリング(SIM)法は、75VのDP電圧を使用した。
(免疫親和性クロマトグラフィーおよび逆相HPLCカラムスイッチング法)
ADCを分析して小分子薬物成分および代謝産物を定量するための、カラムスイッチング、免疫親和性/LC/MS法を使用した。質量分析計に導入する前に自動カラム洗浄およびスイッチングのためにはPROSPEKT−2(登録商標)機器(Chromatographic Specialties,Inc.、オンタリオ州ブロックビル)を使用した。免疫親和性/LC/MS法。免疫親和性/LC/MS法は、抗体結合体の親和性単離、遊離薬のオンラインSPE抽出、小分子の逆相分離を実施し、その後に結合体した抗体の逆相分離を含んでいる。免疫親和性カラム(遊離薬物を含有する)からの廃棄物の流れは、それが廃棄される前にC18 SPEカートリッジを通して方向付けられる。SPEカートリッジが溶出され、その間に血漿が親和性カラムから洗浄され、最後に親和性カラムが溶出される。2つのデータファイルは1回の血漿注入から注入され、インビボでの結合体化抗体のための貴重な定量データを提供する。
(免疫親和性膜の選択および逆相HPLC法)
生物学的サンプルを特性解析かつ定量するために免疫親和性膜(IAM)選択および逆相HPLC法が開発された(Mann,E.およびKadkhodayan,M.“Antibody Isolation and Quantitation using LC/MS and a Novel 96−Well Immunoaffinity Membrane”,52nd Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics,American Society for Mass Spectrometry,Nashville,TN,2004年5月23日〜27日)。96のサンプルの同時浄化を可能にする96ウェルフォーマットで、市販で入手できる親和性膜を使用した。膜の負荷、洗浄および溶出のために圧ゲージ(Aldrich)を装備した真空マニホールドを使用した。圧ゲージは全洗浄のための20psi、ならびに抗原の固定化、血漿サンプルの適用およびタンパク質溶出などの重要な工程のためには5psiで維持した。血漿などの生物学的サンプルを各ウェルに送達し、インキュベートし、洗浄し、そして0.2%トリフルオロ酢酸(TFA)を用いて、LC/MSによるサンプル分析のためにオートサンプラー内へ直接的に配置した2mLの四角形96ウェルプレート内へ送達した。
1)固定化のための抗原化合物の調製。当該の分析物を捕捉するために適切な抗原または抗体が選択され、そしてタンパク質は固定化の前に、(1M硫酸ナトリウムおよび0.1Mリン酸ナトリウム、pH=7.5)または(1Mクエン酸アンモニウムおよび0.1Mリン酸ナトリウム、pH=7.5)のどちらかの高塩溶液に転換させられなければならない。アザラクトン親和性膜を用いた反応効率は、pHが高くなるに伴って増加することがある(pH=9まで)。しかしタンパク質は高pHレベルでは不安定性であるため、7.5〜8.0のpHは反応性と安定性との間で最適な妥協である可能性がある。NAP 5、10または25カラム(Pharmacia)はサンプルを緩衝液交換するために使用される。タンパク質は、さらにまた最高の反応条件のために可能な最高濃度で維持されなければならない。
1)3M Empore(商標)親和性96−ウェル膜上の標的の捕捉。血漿中の標的タンパク質または抗体を捕捉するためには、固定化抗原/抗体を用いて調製された免疫親和性膜を使用する。溶液中の標的タンパク質/抗体は膜を用いて捕捉できるが、しかしウェルへの非特異的結合は問題となることがある。使用前に、1mL PBS(リン酸緩衝食塩液)を用いて各ウェルを洗浄する。標的タンパク質/抗体を含有する純粋の血漿または血清100μLを膜へ加える。膜を37℃で30分間インキュベートする。穏やかな真空(−10mmHg)を用いて膜を通してサンプルを吸引する。
(実施例3)
NANOMATE ESIチップ法
抗体−薬物結合体血漿サンプルを質量分析するための自動ナノエレクトロスプレーチップ法が開発された(Kadkhodayan,M.およびMann,E.“Rapid Antibody Characterization and Quantitation using Automated Chip−based Nanoelectrospray/MS”,52nd Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics,American Society for Mass Spectrometry,Nashville,TN,5月23〜27, 2004)。
(実施例4)
トラスツズマブおよびMC−MMAEの結合体化によるトラスツズマブーMC−MMAEの調製
500mMのホウ酸ナトリウムおよび500mMの塩化ナトリウム(pH8.0)中に溶解したトラスツズマブを過剰の100mMジチオトレイトール(DTT)で処理した。37℃で約30分間インキュベーションした後、Sephadex G25樹脂に通して溶出することで緩衝液を交換し、1mM DTPAを含むPBSを用いて溶出した。チオール/Ab値は、溶液の280nmでの吸光度およびDTNB(Aldrich、ワイオミング州ミルウォーキー)との反応によるチオール濃度からの還元された抗体濃度の決定および412nmでの吸光度の決定によってチェックした。PBS中に溶解した還元された抗体は氷上で冷却した。
(実施例5)
トラスツズマブおよびMC−MMAEの結合体化によるトラスツズマブーMC−MMAFの調製
トラスツズマブ−MC−MMAFは、実施例4の方法にしたがってトラスツズマブおよびMC−MMAFの結合体化によって調製した。
(実施例6)
トラスツズマブおよびMC−VAL−CIT−PAB−MMAEの結合体化によるトラスツズマブー−MC−VAL−CIT−PAB−MMAEの調製
トラスツズマブ−MC−val−cit−PAB−MMAEは、実施例4の方法にしたがってトラスツズマブおよびMC−val−cit−PAB−MMAEの結合体化によって調製した。
(実施例7)
トラスツズマブおよびMC−VAL−CIT−PAB−MMAFの結合体化によるトラスツズマブ−MC−VAL−CIT−PAB−MMAFの調製
トラスツズマブ−MC−val−cit−PAB−MMAFは、(“Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands”, US Ser. No. 10/983,340, filed Nov. 5, 2004)および実施例4の方法にしたがってトラスツズマブおよびMC−val−cit−PAB−MMAFの結合体化によって調製した。
(実施例8)
ラットにおけるトラスツズマブ−MC−VAL−CIT−PAB−MMAEの薬物動態試験
42匹の雌性Sprague−Dawley系ラット(各75〜80g)には、ビヒクル(第1群)、抗体−薬物結合体であるトラスツズマブ−MC−vc−PAB−MMAE(第2〜6群)、または遊離薬物であるモノメチルバリンオーリスタチン、MMAE(第7群)を投与した。第2および3群には、8.7MMAE/Trの平均薬物負荷を備えるTr−MC−val−cit−PAB−MMAEの調製物を投与した。第4、5および6群には、5.3MMAE/Trの平均薬物負荷を備えるTr−MC−val−cit−PAB−MMAEの調製物を投与した。ADCの用量は、薬物成分への匹敵する曝露を送達するように、すなわち第2および4群(840μgのMMAE/m2)、ならびに第3および5群(2105μgのMMAE/m2)に調整した。第6群は4209μgのMMAE/m2の最高用量を摂取した。
(実施例9)
ラットにおけるトラスツズマブ−MC−VAL−CIT−PAB−MMAFの薬物動態試験
Sprague−Dawley系ラット(各75〜80g)には、トラスツズマブ−MC−vc−PAB−MMAF(第1、2、3群)、または裸の、非結合体抗体トラスツズマブ(第4群)のHPLC単離系を各々投与した。第1群ラットは、HPLC生成した、2種の薬物/Ab結合体を摂取した。第1群ラットは、HPLC生成した、4種の薬物/Ab結合体を摂取した。第1群ラットは、HPLC生成した、6種の薬物/Ab結合体を摂取した。各ラットは、時点0に単回ボーラス注射を摂取した。
(実施例10)
カニクイザルの毒性/安全性
ラット薬物動態試験に類似して、カニクイザルをADCで処置し、その後に血漿サンプルの分析、ならびに肝酵素測定、そして様々な器官に及ぼす作用の検査および分析を実施した。肉眼的観察所見は、体重の変化ならびに病変および出血の徴候を含んでいた。臨床的病理学パラメーター(血清化学および血液学)、組織病理学、および剖検を投与された動物について実施した。
Claims (70)
- 抗体−薬物結合体化合物を検出するための方法であって、該方法は、以下:
(i)式I:
AB−(L−D)P I
を有する抗体−薬物結合体化合物を提供する工程であって、
式中、
Abは、抗体である;
Dは、薬物成分である;
Lは、Abへ共有結合され、かつDへ共有結合されているリンカーである;そして
pは、1、2、3、4、5、6、7、または8である、工程と;
(ii)該抗体−薬物結合体化合物および必要に応じて式I(式中、pは0である)の抗体またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物を、生物学的起源と接触させる工程と;
(iii)該生物学的起源から生物学的サンプルを採取する工程と;
(iv)分析サンプルを生成するために該生物学的サンプルを処理する工程と;
(v)1つより多いサンプル構成成分の分離を行うために、該分析サンプルを分離媒体へ塗布する工程であって、分離されたサンプル構成成分が式I(式中、pは0、1、2、3、4、5、6、7、または8である)を有する抗体−薬物結合体化合物またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物を含む、工程と;
(vi)質量分析法によって、1つ以上の分離されたサンプル構成成分の質量もしくは質量対電荷比を確定する工程と、を包含する方法。 - 工程(iii)、(iv)、および(v)を、1回以上繰り返す工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的起源が、哺乳動物、組織、および細胞培養物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、血液、胆汁、尿、または便である、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが血液であり、該血液が処理されて血漿を生成する、請求項4に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが血液であり、該血液が処理されて血清を生成する、請求項4に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、インビボ生物学的起源から採取される、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的起源が哺乳動物である、請求項7に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、マウス、ラット、イヌ、サル、およびヒトから選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、血液サンプルまたは排出物である、請求項7に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、インビトロ生物学的起源から採取される、請求項1に記載の方法。
- 前記インビトロ生物学的起源が、細胞、組織、および器官から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、調製する工程、固定化する工程、遠心分離、単離する工程、消化する工程、血球凝固を誘導もしくは防止する工程、加水分解工程、または精製工程によって処理される、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、免疫親和性膜選択によってさらに処理される、請求項13に記載の方法。
- 前記分析サンプルが、細胞溶解液、組織溶解液、または器官溶解液である、請求項1に記載の方法。
- 前記分析サンプルが変性させられる、請求項1に記載の方法。
- 前記分析サンプルが、ホルムアミド、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから選択される変性剤によって変性させられる、請求項16に記載の方法。
- 前記分析サンプルが、還元剤を用いて処理される、請求項1に記載の方法。
- 前記還元剤が、DTTまたはTCEPである、請求項18に記載の方法。
- 前記分析サンプルが、前記生物学的起源由来のサンプルを免疫親和性吸着剤と接触させる工程および該分析サンプルの溶出によって形成される、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫親和性吸着剤が、ポリスチレン、制御孔ガラス(controlled−pore−glass)、ガラス、シリカゲル、シリカ、ポリアクリルアミド、磁気ビーズ、ポリアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエチレンオキシ、アガロース、デキストラン、セルロース、ならびにそれらのコポリマー、混合物およびグラフトから選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫親和性吸着剤が、小粒子、ビーズ、膜、フリット、スライド、プレート、微細加工チップ、アルカンチオール−金層、および無孔表面から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫親和性吸着剤がアゾラクタム官能基を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫親和性吸着剤が多孔性ポリマーモノリスを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫親和性吸着剤が、収集リザバーと流体連絡している少なくとも1つの貫通チャネルを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫親和性吸着剤が、貫通容器内に構成されており、ここで前記生物学的起源由来のサンプルが、1つの端部もしくは開口部から導入され、そしてサンプルが別の端部もしくは開口部から溶出される、請求項25に記載の方法。
- 前記免疫親和性吸着剤が、各々が別個の収集レザバーと流体連絡している複数の貫通チャネル内に分配されている、請求項26に記載の方法。
- 前記容器およびリザバーが、12×8(列×行)の96マイクロタイターウェルフォーマット、または24×16(列×行)の384マイクロタイターウェルフォーマットで構成されている、請求項27に記載の方法。
- 前記免疫親和性吸着剤が、有機化合物、脂肪酸、阻害剤、タンパク質、ペプチド、酵素、補酵素、受容体、親和性タグ、核酸、抗体、抗原、ビオチン、アビジン、炭水化物、レクチン、色素、および分子認識に関係するタンパク質表面ドメインから選択される固定化リガンドを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記固定化リガンドが抗原である、請求項29に記載の方法。
- 脱グリコシル化試薬を用いて分析サンプルを処理する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記脱グリコシル化試薬がPNGaseFである、請求項1に記載の方法。
- 前記分析サンプルが分離媒体へ断続的に適用される、請求項1に記載の方法。
- 前記分析サンプルが分離媒体へ連続的に適用される、請求項1に記載の方法。
- 前記分離媒体がクロマトグラフィー支持体である、請求項1に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー支持体が逆相吸着剤である、請求項35に記載の方法。
- 前記逆相が、ポリスチレン、またはポリスチレンのグラフトもしくはコポリマーである、請求項36に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー支持体からの流出物が、質量分析法によって断続的に分析され、1つより多い分離かつ除去された前記構成成分の質量対電荷比を確定する、請求項35に記載の方法。
- 前記分離かつ除去された構成成分の質量対電荷比が、単一イオンモニタリング(SIM)質量分析法によって確定される、請求項1に記載の方法。
- 質量分析法によって1つ以上の分離されたサンプル構成成分を定量する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- サンプル構成成分が重鎖抗体フラグメントまたは軽鎖抗体フラグメントを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記重鎖抗体フラグメントまたは軽鎖抗体フラグメントが1つ以上の薬物成分をさらに含む、請求項41に記載の方法。
- Abが抗体フラグメントである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントが、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fvフラグメント、二重抗体、直鎖抗体、および一本鎖抗体分子から選択される、請求項43に記載の方法。
- Abが、ヒト化抗体huMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAb4D5−6、huMAb4D5−7およびhuMAb4D5−8からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- Abがヒト化抗体huMAb4D5−8である、請求項45に記載の方法。
- Abが抗ErbB2抗体である、請求項1に記載の方法。
- Abが、4D5エピトープへ結合する抗ErbB2抗体である、請求項47に記載の方法。
- 式Iを有する前記抗体−薬物結合体化合物、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物が、前記生物学的起源内の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体へ結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が、以下(1)〜(35):
(1) BMPR1B(骨形態形成タンパク質受容体IB型、Genbankアクセッション番号NM_001203);
(2) E16(LAT1、SLC7A5、Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3) STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原、Genbankアクセッション番号NM_012449);
(4) 0772P(CA125, MUC16、Genbankアクセッション番号AF361486);
(5) MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球促進因子、メソテリン、Genbankアクセッション番号NM_005823);
(6) Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質キャリアファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター3b、Genbankアクセッション番号NM_006424);
(7) Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマホリン5b Hlog、セマドメイン、7トロンボスポンジンリピート(1型および1型様)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)5B、Genbankアクセッション番号AB040878);
(8) PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子、Genbankアクセッション番号AY358628);
(9) ETBR(エンドセリンB型受容体、Genbankアクセッション番号AY275463);
(10) MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315、Genbankアクセッション番号NM_017763);
(11) STEAP2(HGNC_8639、IPCA−I、PCANAPl、STAMPl、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質、Genbankアクセッション番号AF455138);
(12) TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体潜在的カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、Genbankアクセッション番号NM_017636);
(13) CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌由来成長因子、Genbankアクセッション番号NP_003203またはNM_003212);
(14) CD21(CR2(補体受容体2)またはC3DR(C3d/エプスタイン・バーウイルス受容体)またはHs.73792 Genbankアクセッション番号M26004);
(15) CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連β)、B29、Genbankアクセッション番号NM_000626);
(16) FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA(リン酸アンカータンパク質1aを含有するSH2ドメイン)、SPAP1B、SPAP1C、Genbankアクセッション番号NM_030764);
(17) HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18) NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19) MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20) IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21) Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22) Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM_004442);
(23) ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24) PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25) GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763;
(26) BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、NP_443177.1);および
(27) CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム、NP−001762.1);
(28) CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連α、Igβ(CD79B)と共有結合的に相互作用して表面上にIgM分子との複合体を形成し、B細胞分化に関係するシグナルを伝達するB細胞特異的タンパク質、Genbankアクセッション番号NP_001774.1);
(29) CXCR5(Burkittリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および体液性防衛において機能し、HIV−2感染およびおそらくAIDS、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発生において役割を果たすGタンパク質結合受容体、Genbankアクセッション番号NP_001707.1);
(30) HLA−DOB(ペプチドに結合してそれらをCD4+Tリンパ球へ提示するMHCクラスII分子のβサブユニット(Ia抗原)、Genbankアクセッション番号NP_002111.1);
(31) P2X5(細胞外ATPによって作動させられるイオンチャネルであるプリン作動性受容体P2Xリガンド作動性イオンチャネル5は、シナプス伝達および神経組織発生に関係している可能性があり、欠損は特発性排尿筋不安定の病理生理学の原因となることがある、Genbankアクセッション番号NP_002552.2);
(32) CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP_001773.1);
(33) LY64(ロイシンリッチリピート(LRR)のI型膜タンパク質であるリンパ球抗原64(RP 105)は、B細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能の消失は全身性紅斑性狼瘡を有する患者における疾患活動性の上昇と関連している、Genbankアクセッション番号No.NP_005573.1);
(34) FCRH1(C2型Ig様およびITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインに対する推定受容体であるFc受容体様タンパク質1は、Bリンパ球分化に役割を果たす可能性がある、Genbankアクセッション番号NP_443170.1);および
(35) IRTA2(B細胞発生およびリンパ球発生において役割を果たす可能性がある推定免疫受容体である免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転位関連2;転位による遺伝子の調節不全が一部のB細胞悪性腫瘍において発生する、Genbankアクセッション番号NP_112571.1)、
から選択される1つ以上の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体へ結合する、請求項1に記載の方法。 - 前記抗体−薬物結合体化合物が、0.1〜10mg/kg(体重)の用量で哺乳動物へ投与される、請求項1に記載の方法。
- Lが、Abのアミノ、カルボキシル、またはチオール基へ共有結合している、請求項1に記載の方法。
- Lが、N−スクシンイミジル−4(2−ピリジルチオ)プロパノエート(SPDP)、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)およびN−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)から選択されるリンカー試薬から形成される、請求項1に記載の方法。
- Lが、マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、およびマレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−パラ−アミノベンジルオキシカルボニル(MC−vc−PAB)から選択される、請求項1に記載の方法。
- Dがオーリスタチンである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体−薬物結合体が、トラスツズマブ−MC−MMAFであり、分離されたサンプル構成成分が、約8178amuの質量を有する代謝産物である、請求項1に記載の方法。
- 前記代謝産物が、インビボ血漿サンプル由来の抗オーリスタチン抗体親和性膜上で捕捉される、請求項60に記載の方法。
- 哺乳動物中において化合物、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物の相対クリアランスを決定するために、抗体−薬物結合体化合物の混合物をスクリーニングするための方法であって、該方法は、以下:
(i)式I:
Ab−(L−D)p I
を有する抗体−薬物結合体化合物を提供する工程であって、
式中、
Abは、抗体である;
Dは、薬物成分である;
Lは、Abへ共有結合し、かつDへ共有結合しているリンカーである;そして
pは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
該混合物は、必要に応じて抗体、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物を含み、このとき、pは0である、工程と;
(ii)該混合物を哺乳動物へ投与する工程と;
(iii)該混合物が投与された哺乳動物から血液サンプルもしくは排出物を採取する工程と;
(iv)必要に応じて該血液サンプルもしくは排出物を処理し、分析サンプルを生成する工程と;
(v)該血液サンプル、排出物、もしくは分析サンプルを分離媒体へ適用し、1つより多いサンプル構成成分の分離を行う工程であって、このとき分離されたサンプル構成成分が式I(式中、pは0、1、2、3、4、5、6、7、または8である)を有する抗体−薬物結合体化合物、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物を含む、工程と;
(vi)質量分析法によって、1つ以上の分離されたサンプル構成成分の質量もしくは質量対電荷比を確定する工程と、
を包含する、方法。 - 前記哺乳動物が、マウス、ラット、イヌ、サル、およびヒトから選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記血液サンプルもしくは排出物が、前記分析サンプルを生成するために調製する工程、固定化する工程、単離する工程、消化する工程、加水分解する工程、または精製工程によって処理される、請求項62に記載の方法。
- 工程(iii)、(iv)、および(v)を、1回以上繰り返す工程をさらに包含する、請求項62に記載の方法。
- 化合物を検出するための方法であって、該方法は、以下:
(i)抗体−薬物結合体化合物の不均質混合物について質量分析法を実施する工程と;
(ii)該混合物の1つ以上の化合物、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物を検出する工程であって、このとき該抗体−薬物結合体化合物の不均質混合物が、式I:
Ab−(L−D)p I
式中、
Abは、抗体である;
Dは、薬物成分である;
Lは、Abへ共有結合し、かつDへ共有結合しているリンカーである;そして
該混合物は1つより大きい薬物負荷値pを有する化合物を包含し、pは1、2、3、4、5、6、7、または8であり得る、工程と、
を包含する、方法。 - 前記混合物の化合物の量が、選択的イオンモニタリング質量分析法によって決定される、請求項66に記載の方法。
- 質量分析法を実施する前に、前記混合物を還元剤と接触させる工程をさらに包含する、請求項66に記載の方法。
- 質量分析法を実施する前に、前記混合物を変性剤と接触させる工程をさらに包含する、請求項66に記載の方法。
- 抗体−薬物結合体化合物を検出するための方法であって:
(i)抗体結合体化合物を処理して分析サンプルを生成する工程であって、このとき該抗体結合体化合物が、リンカーによって薬物成分、蛍光色素成分、および親和性標識から選択される小分子成分へ共有結合された抗体を含む工程と;
(ii)分析サンプルを分離媒体へ適用し、1つ以上のサンプル構成成分の分離を行う工程であって、このとき分離されたサンプル構成成分が抗体結合体化合物、またはそれらのフラグメントもしくは代謝産物を含む工程と;
(iii)質量分析法によって、1つ以上の分離されたサンプル構成成分の質量もしくは質量対電荷比を確定する工程と、
を包含する、方法。
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