JP2007527421A - 複素環式自壊的リンカーおよび結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬物部分をリガンドに連結するために有用な複素環式リンカー化合物、および上記リガンドによって標的される特定細胞または組織型において薬物が結合体から酵素的に切断される、薬物−リガンド結合体に関する。
標的抗癌治療薬は、従来の癌化学療法に比べて非特異的毒性を低下させ、効果を増大させるように設計される。このアプローチは、極めて強力な複合低分子治療薬を癌細胞に特異的に送達する、モノクローナル抗体の強力なターゲティング能力によって具体化される。毒性の問題に対処する試みとして、化学療法剤(薬物)は、高度の特異性で腫瘍細胞に結合して抗体−薬物結合体(ADC)または免疫結合体と称される化合物を形成する、抗体またはタンパク質レセプターリガンドなどの標的分子に結合された。免疫結合体は、細胞傷害性薬物を特定細胞表面抗原またはレセプターを過剰発現する腫瘍へと向けるので、理論上毒性は低いはずである。この戦略は、一部には大型抗体またはタンパク質レセプターリガンドに結合体化した場合細胞傷害性薬物が不活性になるかまたはより活性が低くなる傾向があるので、その成功は限られてきた。免疫結合体に関する有望な進歩が、腫瘍部位または腫瘍細胞の内部で切断されるリンカーを介して抗体に連結された細胞傷害性薬物に見られた。
本発明は、式Ia、IIaおよびIIIa:
ここで、
R7は、アミノ酸の側鎖であり、必要に応じて保護基で保護されており;
XおよびYは、独立して、Hであるか、Fmoc、Boc、トリフェニルメチルから選択される保護基を形成するか、またはN−ヒドロキシスクシンイミド、パラ−ニトロフェニルカルボネート、パラ−ニトロフェニルカルバメート、ペンタフルオロフェニル、ハロアセトアミドおよびマレイミドから選択される反応性官能基を形成し;そして
mは1、2、3、4、5または6である。
L−[An−Zm−X−D]p IV
のリガンド−薬物結合体化合物を提供し、ここで、
Lは、選択細胞集団を特異的に標的し得る細胞特異的リガンドであり;
Aはスペーサー単位であり;
Zはアミノ酸であり;
Xは、式I、IIおよびIIIから選択される複素環式自壊的部分であり;
Dは薬物部分であり;
mは1、2、3、4、5または6であり;
nは0または1であり;そして
pは1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の特定の実施形態を詳細に参照し、付属の構造および式においてそれらの例を示す。列挙した実施形態に関連して本発明を説明するが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に包含され得る全ての代替物、改変物および等価物を包含することが意図されている。
他に述べない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は以下の意味を有することが意図される。
「アルキニル」は、少なくとも1個の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、sp三重結合を有する、正常の、第二級、第三級または環状の炭素原子を含むC2−C18炭化水素部分である。アルキニルラジカルの例としては、アセチレニック(−C-≡CH)およびプロパルギル(−CH2C-≡CH)などの、但しこれらに限定されない、C2−C8炭化水素部分が挙げられる。
本発明は、選択細胞集団を標的することができるリガンドおよびリンカー部分によってリガンドに結合された薬物を含む新規薬物−リガンド結合体を提供する。リンカー部分は、薬物に結合した式I、IIまたはIIIの複素環式「自壊的部分」を含み、細胞内プロテアーゼによる加水分解時に、最終的に薬物が活性形態で結合体から遊離されるように薬物から自壊的部分を切断する反応を開始させるアミド基を組み込んでいる。リンカー部分は、自壊的部分と共有されるアミド結合でペプチドを切断する細胞内酵素、例えばカテプシンBなどのカテプシン、の基質である、自壊的部分に隣接するペプチド配列をさらに含む。リガンド分子は、抗体もしくはそのフラグメントなどの免疫反応性タンパク質、ボンベシンなどの非免疫反応性タンパク質またはペプチドリガンド、またはレクチンなどの細胞関連レセプターを認識する結合リガンド、またはアミン基(−NH2)、アルデヒド基(−CHO)、カルボキシル基(−COOH)もしくはスルフヒドリル基(−SH)などの反応性官能基を有するか、またはそのような官能基を含むように修飾され得る任意のタンパク質またはペプチドであり得る。スペーサー単位は、アミド、アミンまたはチオエーテル結合によってリガンドに連結される。薬物部分は、第一級アミン基または第二級アミン基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基などの、薬物から突き出た化学反応性官能基によってリンカーの自壊的部分に結合される。
L−[An−Zm−X−D]p IV
によって表され、
ここで、Lは、選択された細胞集団を特異的に標的することができる細胞特異的リガンドであり、Dは薬物部分であり、そして[A−Zm−X]はリンカーであり、ここで、Aは必要に応じてスペーサー単位として存在し(nは0または1である)、Zmは酵素的に切断可能なペプチド(アミノ酸)配列であり(mは1、2、3、4、5または6である)、そしてXは薬物部分Dおよび酵素的に切断可能なペプチド配列Zを結合する複素環式自壊的部分である。リガンド当りの薬物部分の数、すなわち薬物負荷値pは、1−約8である。複素環式自壊的基Xは、式I、IIおよびIII:
ここで、波線は、細胞特異的リガンドおよび薬物部分への共有結合部位を示し、ここで、
Uは、O、SまたはNR6であり;
Qは、CR4またはNであり;
V1、V2およびV3は、独立にCR4またはNであり、但し、式IIおよびIIIに関してQ、V1およびV2の少なくとも1個はNであり;
Tは、上記薬物部分から突き出たNH、NR6、OまたはSであり;
R1、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、―N(R5)3 +、C1−C8ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、C1−C8アルキル、C1−C8置換アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C1−C20複素環およびC1−C20置換複素環から独立して選択されるか、または一緒になって、R2およびR3は、カルボニル(=O)または3−7個の炭素原子のスピロ炭素環を形成し;そして
R5およびR6は、H、C1−C8アルキル、C1−C8置換アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C1−C20複素環およびC1−C20置換複素環から独立して選択され;
ここで、C1−C8置換アルキル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20置換アリールおよびC2−C20置換複素環は、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、−N(R5)3 +、C1−C8ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、C1−C8アルキルスルホネート、C1−C8アルキルアミノ、4−ジアルキルアミノピリジニウム、C1−C8アルキルヒドロキシル、C1−C8アルキルチオール、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8トリフルオロアルキル、C1−C8アルキル、C3−C12炭素環、C6−C20アリール、C2−C20複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネートおよびホスフェートから選択される1以上の置換基で独立して置換される。
本発明の薬物−リガンド結合体は、薬物部分および切断可能ペプチド配列部分に共有結合した複素環式自壊的部分(X)を用いる。自壊的部分は、2個の間隔をあけた化学的部分を正常に安定な分子へと共有結合することができ、上記の間隔をあけた化学的部分の1個を酵素切断によって分子から放出し、上記酵素切断後に、上記の間隔をあけた化学的部分の他方を二官能性化学基の残りの部分から自発的に切断して放出する、二官能性化学基と定義され得る。本発明に従って、自壊的部分は、その末端の1つで、直接的にまたはスペーサー単位を通して間接的に、アミド結合によってリガンドに共有結合され、そしてその他方の末端で、薬物から突き出た化学反応性部位(官能基)に共有結合される。自壊的部分による薬物の誘導体化は、薬物が切断されるまで、薬物を薬理学的により低い活性(例えばより低い毒性)にし得るかまたは活性でないものにし得る。
式IVの結合体において、各々のmは、独立して1、2、3、4、5または6である。例示的実施形態では、mは、それぞれ1個のアミノ酸、ジペプチドおよびトリペプチドアミノ酸単位を形成するために1、2または3であり得る。アミノ酸単位Zは、天然および非天然のアミノ酸から選択される。側鎖を有する炭素は、DまたはL(RまたはS)立体配置であり得る。アミノ酸単位Zは、アラニン、2−アミノ−2−シクロヘキシル酢酸、2−アミノ−2−フェニル酢酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ−アミノ酪酸、α,α−ジメチルγ−アミノ酪酸、β,β−ジメチルγ−アミノ酪酸、オルニチンおよびシトルリン(Cit)であり得る。アミノ酸単位Zは、必要に応じて、側鎖の反応性官能基が保護されている、保護された形態のアミノ酸を含む。保護されたアミノ酸試薬および中間体は周知であり、アセチル、ホルミル、トリフェニルメチル(トリチル)およびモノメトキシトリチル(MMT)で保護されたリシンを含む。他の保護されたアミノ酸単位としては、トシル基またはニトロ基で保護されたアルギニン、アセチル基またはホルミル基で保護されたオルニチンが挙げられる。
ここで、R7としては、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、フェニル、ベンジル、p−ヒドロキシベンジル、−CH2OH、−CH2SH、−CH2CH2OH、−CH2CH2SH、−CH(OH)CH3、−CH2SCH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CONH2、−CH2COOH、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2COOH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)3NH2、−(CH2)3NHCOCH3、−(CH2)3NHCHO、−(CH2)4NHC(=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)4NHCOCH3、−(CH2)4NHCHO、−(CH2)3NHCONH2、−(CH2)4NHCONH2、−CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2−ピリジルメチル−、3−ピリジルメチル−、4−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
例示的実施形態では、式IVの結合体は、必要に応じて、切断可能ペプチド(Zm)のN末端をリガンドLに結合する二価部分であるスペーサー単位「A」(すなわちnは1である)を組み込む。スペーサー単位は、切断可能ペプチド配列が切断酵素(例えばカテプシンB)に接触することおよび切断可能ペプチドを自壊的部分Xに連結するアミド結合の加水分解を可能にする長さである。スペーサー単位Aはアミド結合によってZmに共有結合される。あるいは、スペーサー単位は結合であり、リガンドLは自壊的部分Xに直接共有結合する。この場合、リガンドLおよび自壊的部分Xは、タンパク質分解の際に自壊的反応を開始させ、薬物Dを最終的に放出させるアミド結合を形成する。
ここで、R17は、(CH2)r、C3−C8カルボシクリル、O−(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボシクリル)、(C3−C8カルボシクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロシクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロシクリル)、−(C3−C8ヘテロシクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、および−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択され、rは、独立して1−10の範囲の整数である。L、Y、Z、X、Dおよびmは、上に定義したとおりである。
本発明の薬物結合体は、対応する薬物が有効であるために有効であり、リガンドに固有の、薬物をそれが特に有益である所望細胞へと輸送する能力に起因して卓越した効果および安全性を有する。さらに、本発明の結合体は、所定の生物学的応答を改変するために使用することができるので、薬物部分は伝統的化学治療薬に限定されると解釈されるべきではない。例えば薬物部分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。このようなタンパク質としては、例えば腫瘍壊死因子などのタンパク質が挙げられ得る。
ここで、R3は、NH2、OH、OCH3、NH(C1−C3アルキル)またはN(C1−C3アルキル)2であり;R4はOHまたはNH2であり;R5はメチルまたはチエニルであり;そしてR6は水素またはメチルまたはそれらのリン酸塩である。
R2およびR3を1個ずつ考慮する場合、R3はHであり、そしてR4およびR2の一方はエチルであり、他方はHまたはOHであり;R2およびR3を、それらが結合している炭素一緒になっている場合、それらはオキシラン環を形成し、その場合R4はエチルであり;R5は、水素、(C1−C3アルキル)−COまたはクロロ置換(C1−C3アルキル)−COである。本明細書中で使用する「C1−C3アルキル」は1−3個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味し;例としては、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
式Iの結合体の薬物部分(D)としては、ドラスタチンおよびそれらのペプチド類似体および誘導体、アウリスタチン(米国特許第5635483号;同第5780588号)が挙げられる。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管の動力学、GTP加水分解、ならびに核および細胞の分裂に干渉し(Woykeら、(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580−3584)、抗癌活性(米国特許第5663149号)および抗真菌活性(Pettitら、(1998)Antimicrob.Agents and Chemother.42:2961−2965)を有することが示された。ドラスタチンまたはアウリスタチンの薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合され得る(国際公開第02088172号)。
ここで、DEおよびDFの波線は、リンカーのA、WまたはYへの共有結合部位を示し、各々の位置で独立して:
R2は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−(C6−C20アリール)、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、C6−C20アリール、C1−C8アルキル−(C6−C20アリール)、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5は、Hおよびメチルから選択され;
またはR4とR5は結合して炭素環を形成し、式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から独立して選択され、nは、2、3、4、5および6から選択され;
R6は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、C6−C20アリール、C1−C8アルキル−(C6−C20アリール)、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から独立して選択され;
R9は、HおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10は、C6−C20アリールまたはC3−C8複素環から選択され;
Zは、O、S、NHまたはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11は、H、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは、1−1000の範囲の整数であり;
R13は、C2−C8アルキルであり;
R14は、HまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現例は、独立してH、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3Hまたは−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現例は、独立してH、C1−C8アルキルまたは−(CH2)n−COOHであり;
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−(C6−C20アリール)、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;そして
nは0−6の範囲の整数である。
式IVの化合物に関する薬物部分の別の有用なクラスは、カリケアマイシンのエン−ジインファミリー(米国特許第5053394号;米国特許第4970198号;米国特許第5079233号;米国特許第5773001号;米国特許第5606040号;米国特許第5739116号;米国特許第5264586号;米国特許第5384412号)およびエスペラマイシン(米国特許第5877296号)である。
式IVの結合体の薬物部分(D)は、構造:
ここで、波線は、式IVの化合物、例えば抗体薬物結合体(ADC)のリンカー(L)へのDの硫黄原子の共有結合を示す。Rは独立してHまたはC1−C6アルキルであり得る。アミド基を硫黄原子に結合するアルキレン鎖は、メタニル、エタニルまたはプロピルであり得、すなわちmは1、2または3である。
(a)簡単なカルボン酸を有するC−3エステル(米国特許第4248870号;同第4265814号;同第4308268号;同第4308269号;同第4309428号;同第4317821号;同第4322348号;および同第4331598号)、および
(b)N−メチル−L−アラニンの誘導体を有するC−3エステル(米国特許第4137230号および同第4260608号;およびKawaiら、(1984)Chem.Pharm.Bull.32:3441−3451)に分類され得る。(b)群のエステルは(a)群のエステルよりもはるかに細胞傷害性であることが見出された。
「リガンド」部分Lは、所定の標的細胞集団に結合するレセプターまたは他の受容部分と特異的に結合するかまたは反応的に関連するかまたは複合するいかなる分子もその範囲内に包含する。この細胞反応性分子は、遊離反応性スルフヒドリル(−SH)基、アミン(−NH2)基、アルデヒド(−CHO)基またはカルボキシル(−COOH)基によって結合体のリンカー部分に連結されるかまたはそのようなスルフヒドリル基、アミン基、アルデヒド基またはカルボキシル基を含むように修飾され得る。リガンドLは、治療活性薬物部分Dを、そのリガンドが反応する特定標的細胞集団へと送達するように働き、そのような細胞によって内在化されて、そこで活性薬物の放出のための酵素に暴露される。そのようなリガンド分子としては、高分子量タンパク質(例えば抗体)、より低分子量のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドリガンドおよび非ペプチド性リガンドが挙げられるが、これらに限定されない。
式IVのリガンドLが抗体である場合、抗体単位(Ab−)は、所定の標的細胞集団に関連するレセプター、抗原または他の受容成分と結合するかまたは反応的に関連するかまたは複合するいかなる単位の抗体(Ab)もその範囲内に包含する。抗体は、治療的にまたはさもなければ生物学的に改変しようとする細胞集団の部分と結合するか、複合するかまたは反応する任意のタンパク質またはタンパク質様分子であり得る。1つの局面では、抗体単位は、薬物部分を、その抗体単位が反応する特定標的細胞集団に送達するように働く。そのような抗体としては、全長抗体および抗体フラグメントなどの高分子量タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
(1)BMPR1B(骨形態発生タンパク質レセプターIB型、Genbank登録番号NM_001203)
ten Dijke,P.ら、Science 264(5155):101−104(1994),Oncogene 14(11):1377−1382(1997));国際公開第2004063362号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003134790−A1号(38−39ページ);国際公開第2002102235号(請求項13;296ページ);国際公開第2003055443号(91−92ページ);国際公開第200299122号(実施例2;528−530ページ);国際公開第2003029421号(請求項6);国際公開第2003024392号(請求項2;図112);国際公開第200298358号(請求項1;183ページ);国際公開第200254940号(100−101ページ);国際公開第200259377号(349−350ページ);国際公開第200230268号(請求項27;376ページ);国際公開第200148204号(実施例;図4)。
NP_001194骨形態発生タンパク質レセプターIB型/pid=NP_001194.1−
相互参照:MIM:603248;NP_001194.1;NM_001203_1。
Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2),283−288(1999),Nature 395(6699):288−291(1998),Gaugitsch,H.W.ら、(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267−11273);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200299074号(請求項19;127−129ページ);国際公開第200286443号(請求項27;222、393ページ);国際公開第2003003906号(請求項10;293ページ);国際公開第200264798号(請求項33;93−95ページ);国際公開第200014228号(請求項5;133−136ページ);米国特許出願公開第2003224454号(図3);国際公開第2003025138号(請求項12;150ページ);
NP_003477溶質キャリアファミリー7(陽イオンアミノ酸トランスポーター、y+系)、メンバー5/pid=NP_003477.3−Homo sapiens
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Cancer Res.61(15),5857−5860(2001),Hubert,R.S.ら、(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523−14528);国際公開第2004065577号(請求項6);国際公開第2004027049号(図1L);欧州特許第1394274号(実施例11);国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003157089号(実施例5);米国特許出願公開第2003185830号(実施例5);米国特許出願公開第200364397号(図2);国際公開第200289747号(実施例5;618−619ページ);国際公開第2003022995号(実施例9;図13A,実施例53;173ページ、実施例2;図2A);
NP_036581 前立腺の6回膜貫通型上皮抗原
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J.Biol.Chem.276(29):27371−27375(2001));国際公開第2004045553(請求項14);国際公開第200292836号(請求項6;図12);国際公開第200283866号(請求項15;116−121ページ);米国特許出願公開第2003124140号(実施例16);米国特許出願公開第2003091580号(請求項6);国際公開第200206317号(請求項6;400−408ページ);
相互参照:GI:34501467;AAK74120.3;AF361486_1。
Yamaguchi,N.ら、Biol.Chem.269(2),805−808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531−11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93(1):136−140(1996)、J.Biol.Chem.270(37):21984−21990(1995));国際公開第2003101283号(請求項14);国際公開第2002102235号(請求項13;287−288ページ);国際公開第2002101075号(請求項4;308−309ページ);国際公開第200271928号(320−321ページ);国際公開第9410312号(52−57ページ);
相互参照:MIM:601051;NP_005814.2;NM_005823_1。
J.Biol.Chem.277(22):19665−19672(2002),Genomics 62(2);281−284(1999),Feild,J.A.ら、(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578−582;国際公開第2004022778号(請求項2);欧州特許第1394274号(実施例11);国際公開第2002102235号(請求項13;326ページ);欧州特許第875569号(請求項1;17−19ページ);国際公開第200157188号(請求項20;329ページ);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第200175177号(請求項24;139−140ページ);
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Nagase T.ら、(2000)DNA Res.7(2):143−150);国際公開第2004000997号(請求項1);国際公開第2003003984号(請求項1);国際公開第200206339号(請求項1;50ページ);国際公開第200188133号(請求項1;41−43ページ、48−58ページ);国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003101400号(請求項11);
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(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子、Genbank登録番号AY358628);
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相互参照:GI:37182378;AAQ88991.1;AY358628_1。
Nakamuta M.ら、Biochem.Biophys.Res.Commun.177:34−39,1991;Ogawa Y.ら、Biochem.Biophys.Res.Commun.178:248−255,1991;Arai H.ら、Jpn.Circ.J.56,1303−1307,1992;Arai H.ら、J.Biol.Chem.268,3463−3470,1993;Sakamoto A.,Yanagisawa M.ら、Biochem.Biophys.Res.Commun.178,656−663,1991;Elshourbagy N.A.ら、J.Biol.Chem.268,3873−3879,1993;Haendler B.,ら、J.Cardiovasc.Pharmacol.20,S1−S4,1992;Tsutsumi M.ら、 Gene 228,43−49,1999;Strausberg R.L.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002;Bourgeois C.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116−3123,1997;Okamoto Y.ら、 Biol.Chem.272,21589−21596,1997;Verheij J.B.ら、Am.J.Med.Genet.108,223−225,2002;Hofstra R.M.W.ら、Eur.J.Hum.Genet.5,180−185,1997;Puffenberger E.G.ら、Cell 79,1257−1266,1994;Attie T.ら、Hum.Mol.Genet.4,2407−2409,1995;Auricchio A.ら、Hum.Mol.Genet.5:351−354,1996;Amiel J.ら、Hum.Mol.Genet.5,355−357,1996;Hofstra R.M.W.ら、Nat.Genet.12,445−447,1996;Svensson P.J.ら、Hum.Genet.103,145−148,1998;Fuchs S.ら、Mol.Med.7,115−124,2001;Pingault V.ら、(2002)Hum.Genet.111,198−206;国際公開第2004045516号(請求項1);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004040000(請求項151);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200261087号(図1);国際公開第2003016494号(図6);国際公開第2003025138号(請求項12;144ページ);国際公開第200198351号(請求項1;124−125ページ);欧州特許第522868号(請求項8;図2);国際公開第200177172号(請求項1;297−299ページ);米国特許出願公開第2003109676号;米国特許第6518404号(図3);米国特許第5773223号(請求項1a;31−34段);国際公開第2004001004号。
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Lab.Invest.82(11):1573−1582(2002);国際公開第2003087306号;米国特許出願公開第2003064397号(請求項1;図1);国際公開第2002272596号(請求項13;54−55ページ);国際公開第200172962号(請求項1;図4B);国際公開第2003104270号(請求項11);国際公開第2003104270号(請求項16);米国特許出願公開第2004005598号(請求項22);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003060612号(請求項12;図10);国際公開第200226822号(請求項23;図2);国際公開第200216429号(請求項12;図10);
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Xu,X.Z.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692−10697(2001),Cell 109(3):397−407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813−30820(2003);米国特許出願公開第2003143557号(請求項4);国際公開第200040614号(請求項14;100−103ページ);国際公開第200210382号(請求項1;図9A);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200230268号(請求項27;391ページ);米国特許出願公開第2003219806号(請求項4);国際公開第200162794号(請求項14;図1A−D);
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Ciccodicola,A.ら、EMBO J.8(7):1987−1991(1989)、Am.J.Hum.Genet.49(3):555−565(1991);米国特許出願公開第2003224411号(請求項1);国際公開第2003083041号(実施例1);国際公開第2003034984号(請求項12);国際公開第200288170号(請求項2;52−53ページ);国際公開第2003024392号(請求項2;図58);国際公開第200216413号(請求項1;94−95、105ページ);国際公開第200222808号(請求項2;図1);米国特許第5854399号(実施例2;17−18段);米国特許第5792616号(図2);
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Fujisakuら、(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118−2125;Weis J.J.ら、J.Exp.Med.167,1047−1066,1988;Moore M.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84,9194−9198,1987;Barel M.ら、Mol.Immunol.35,1025−1031,1998;Weis J.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639−5643,1986;Sinha S.K.ら、(1993)J.Immunol.150,5311−5320;国際公開第2004045520号(実施例4);米国特許出願公開第2004005538号(実施例1);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第2004045520号(実施例4);国際公開第9102536号(図9.1−9.9);国際公開第2004020595号(請求項1);
登録番号:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1。
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126−4131;Blood(2002)100(9):3068−3076、Mullerら、(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621−1625;国際公開第2004016225号(請求項2、図140);国際公開第2003087768号、米国特許出願公開第2004101874号(請求項1、102ページ);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第200278524号(実施例2);米国特許出願公開第2002150573号(請求項5、15ページ);米国特許第5644033号;国際公開第2003048202号(請求項1、306および309ページ);国際公開第99/558658号、米国特許第6534482号(請求項13、図17A/B);国際公開第200055351号(請求項11、1145−1146ページ);
相互参照:MIM:147245;NP_000617.1;NM_000626_1。
Genome Res.13(10):2265−2270(2003),Immunogenetics 54(2):87−95(2002),Blood 99(8):2662−2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772−9777(2001),Xu,M.J.ら、(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768−775;国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項5;図18D−1−18D−2);国際公開第2003097803号(請求項12);国際公開第2003089624号(請求項25);
相互参照:MIM:606509;NP_110391.2;NM_030764_1。
Coussens L.ら、Science(1985)230(4730):1132−1139;Yamamoto T.ら、Nature 319,230−234,1986;Semba K.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497−6501,1985;Swiercz J.M.ら、J.Cell.Biol.165,869−880,2004;Kuhns J.J.ら、J.Biol.Chem.274,36422−36427,1999;Cho H.−S.ら、Nature 421,756−760,2003;Ehsani A.ら、(1993)Genomics 15,426−429;国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004027049号(図1I);国際公開第2004009622号;国際公開第2003081210号;国際公開第2003089904号(請求項9);国際公開第2003016475号(請求項1);米国特許第2003118592号;国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第2003055439号(請求項29;図1A−B);国際公開第2003025228号(請求項37;図5C);国際公開第200222636号(実施例13;95−107ページ);国際公開第200212341号(請求項68;図7);国際公開第200213847号(71−74ページ);国際公開第200214503号(114−117ページ);国際公開第200153463号(請求項2;41−46ページ);国際公開第200141787号(15ページ);国際公開第200044899号(請求項52;図7);国際公開第200020579号(請求項3;図2);米国特許第5869445号(請求項3;31−38段);国際公開第9630514号(請求項2;56−61ページ);欧州特許第1439393号(請求項7);国際公開第2004043361号(請求項7);国際公開第2004022709号;国際公開第200100244号(実施例3;図4);
登録番号:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1。
Barnett T.ら、Genomics 3,59−66,1988;Tawaragi Y.ら、Biochem.Biophys.Res.Commun.150,89−96,1988;Strausberg R.L.,ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899−16903,2002;国際公開第2004063709号;欧州特許第1439393号(請求項7);国際公開第2004044178号(実施例4);国際公開第2004031238号;国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200286443号(請求項27;427ページ);国際公開第200260317号(請求項2);
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Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899−16903(2002);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200264798号(請求項33;85−87ページ);日本特許第05003790号(図6−8);国際公開第9946284号(図9);
相互参照:MIM:179780;AAH17023.1;BC017023_1。
Clark H.F.ら、Genome Res.13,2265−2270,2003;Mungall A.J.ら、Nature 425,805−811,2003;Blumberg H.ら、Cell 104,9−19,2001;Dumoutier L.ら、J.Immunol.167,3545−3549,2001;Parrish−Novak J.ら、J.Biol.Chem.277,47517−47523,2002;Pletnev S.ら、(2003)Biochemistry 42:12617−12624;Sheikh F.ら、(2004)J.Immunol.172,2006−2010;欧州特許第1394274号(実施例11);米国特許出願公開第2004005320号(実施例5);国際公開第2003029262号(74−75ページ);国際公開第2003002717号(請求項2;63ページ);国際公開第200222153号(45−47ページ);米国特許出願公開第2002042366号(20−21ページ);国際公開第200146261号(57−59ページ);国際公開第200146232号(63−65ページ);国際公開第9837193号(請求項1;55−59ページ);
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Gary S.C.ら、Gene 256,139−147,2000;Clark H.F.ら、Genome Res.13,2265−2270,2003;Strausberg R.L.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002;米国特許出願公開第2003186372号(請求項11);米国特許出願公開第2003186373号(請求項11);米国特許出願公開第2003119131号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119122号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119126号(請求項1);米国特許出願公開第2003119121号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119129号(請求項1);米国特許出願公開第2003119130号(請求項1);米国特許出願公開第2003119128号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119125号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200202634号(請求項1);
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、Genbank登録番号NM_004442)
Chan,J.およびWatt,V.M.,(1991)Oncogene 6(6),1057−1061;Oncogene(1995)10(5):897−905;Annu.Rev.Neurosci.21:309−345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177−244(2000);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200053216号(請求項1;41ページ);国際公開第2004065576号(請求項1);国際公開第2004020583号(請求項9);国際公開第2003004529号(128−132ページ);国際公開第200053216号(請求項1;42ページ);
相互参照:MIM:600997;NP_004433.2;NM_004442_1。
米国特許出願公開第20040101899号(請求項2);国際公開第2003104399号(請求項11);国際公開第2004000221号(図3);米国特許出願公開第2003165504号(請求項1);米国特許出願公開第2003124140号(実施例2);米国特許出願公開第2003065143号(図60);国際公開第2002102235号(請求項13;299ページ);米国特許出願公開第2003091580号(実施例2);国際公開第200210187号(請求項6;図10);国際公開第200194641号(請求項12;図7b);国際公開第200202624号(請求項13;図1A−1B);米国特許出願公開第2002034749号(請求項54;45−46ページ);国際公開第200206317号(実施例2;320−321ページ、請求項34;321−322ページ);国際公開第200271928号(468−469ページ);国際公開第200202587号(実施例1;図1);国際公開第200140269号(実施例3;190−192ページ);国際公開第200036107号(実施例2;205−207ページ);国際公開第2004053079号(請求項12);国際公開第2003004989号(請求項1);国際公開第200271928号(233−234、452−453ページ);国際公開第0116318号。
Reiter R.E.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735−1740,1998;Gu Z.ら、Oncogene 19,1288−1296,2000;Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783−788;国際公開第2004022709号;欧州特許第1394274号(実施例11);米国特許出願公開第2004018553号(請求項17);国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第200281646号(請求項1;164ページ);国際公開第2003003906号(請求項10;288ページ);国際公開第200140309号(実施例1;図17);米国特許出願公開第2001055751号(実施例1;図1b);国際公開第200032752号(請求項18;図1);国際公開第9851805号(請求項17;97ページ);国際公開第9851824号(請求項10;94ページ);国際公開第9840403号(請求項2;図1B);
登録番号:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1。
AAP14954 脂肪腫HMGIC融合パートナー様タンパク質/pid=AAP14954.1−Homo sapiens
種:Homo sapiens(ヒト)
国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003000842号(請求項1);国際公開第2003023013号(実施例3、請求項20);米国特許出願公開第2003194704号(請求項45);
相互参照:GI:30102449;AAP14954.1;AY260763_1。
NP_443177 BAFFレセプター/pid=NP_443177.1−Homo sapiens
Thompson,J.S.ら、Science 293(5537),2108−2111(2001);国際公開第2004058309号;国際公開第2004011611号;国際公開第2003045422号(実施例;32−33ページ);国際公開第2003014294号(請求項35;図6B);国際公開第2003035846号(請求項70;615−616ページ);国際公開第200294852号(136−137段);国際公開第200238766号(請求項3;133ページ);国際公開第200224909号(実施例3;図3);
相互参照:MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1。
Stamenkovic,I.およびSeed,B.、Nature 345(6270),74−77(1990);米国特許出願公開第2003157113号;米国特許出願公開第2003118592号;国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第2003072036号(請求項1;図1);国際公開第200278524号(実施例2);
相互参照:MIM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1。
国際公開第2003088808号、米国特許出願公開第20030228319号;国際公開第2003062401号(請求項9);米国特許出願公開第2002150573号(請求項4,13−14ページ);国際公開第9958658号(請求項13、図16);国際公開第9207574号(図1);米国特許第5644033号;Haら、(1992)J.Immunol.148(5):1526−1531;Muellerら、(1992)Eur.J.Biochem.22:1621−1625;Hashimotoら、(1994)Immunogenetics 40(4):287−295;Preud’hommeら、(1992)Clin.Exp.Immunol.90(1):141−146;Yuら、(1992)J.Immunol.148(2):633−637;Sakaguchiら、(1988)EMBO J.7(11):3457−3464。
国際公開第2004040000号;国際公開第2004015426号;米国特許出願公開第2003105292号(実施例2);米国特許第6555339号(実施例2);国際公開第200261087号(図1);国際公開第200157188号(請求項20、269ページ);国際公開第200172830号(12−13ページ);国際公開第200022129号(実施例1、152−153ページ、実施例2、254−256ページ);国際公開第9928468号(請求項1、38ページ);米国特許第5440021号(実施例2、49−52段);国際公開第9428931号(56−58ページ);国際公開第9217497号(請求項7、図5);Dobnerら、(1992)Eur.J.Immunol.22:2795−2799;Barellaら、(1995)Biochem.J.309:773−779。
Tonnelleら、(1985)EMBO J.4(11):2839−2847;Jonssonら、(1989)Immunogenetics 29(6):411−413;Beckら、(1992)J.Mol.Biol.228:433−441;Strausbergら、(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:16899−16903;Serveniusら、(1987)J.Biol.Chem.262:8759−8766;Beckら、(1996)J.Mol.Biol.255:1−13;Naruseら、(2002)Tissue Antigens 59:512−519;国際公開第9958658号(請求項13、図15);米国特許第6153408号(35−38段);米国特許第5976551号(168−170段);米国特許第6011146号(145−146段);Kasaharaら、(1989)Immunogenetics 30(1):66−68;Larhammarら、(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111−14119。
Leら、(1997)FEBS Lett.418(1−2);195−199;国際公開第2004047749号;国際公開第2003072035号(請求項10);Touchmanら、(2000)Genome Res.10:165−173;国際公開第200222660号(請求項20);国際公開第2003093444号(請求項1);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003029277号(82ページ)。
国際公開第2004042346号(請求項65);国際公開第2003026493号(51−52、57−58ページ);国際公開第200075655号(105−106ページ);Von Hoegenら、(1990)J.Immunol.144(12):4870−4877;Strausbergら、(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:16899−16903。
米国特許出願公開第2002193567号;国際公開第9707198号(請求項11、39−42ページ);Miuraら、(1996)Genomics 38(3):299−304;Miuraら、(1998)Blood 92:2815−2822;国際公開第2003083047号;国際公開第9744452号(請求項8、57−61ページ);国際公開第200012130号(24−26ページ)。
国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項6、図18E−1−18−E−2);Davisら、(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(17):9772−9777;国際公開第2003089624号(請求項8);欧州特許第1347046号(請求項1);国際公開第2003089624号(請求項7)。
国際公開第2003024392号(請求項2、図97);Nakayamaら、(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124−127;国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項3、図18B−1−18B−2);
腫瘍関連抗原を認識する、本発明における使用のための他の例示的モノクローナル抗体としては、以下の表IIに列挙するものが挙げられる。
本発明の薬物−リガンド結合体は、市販の試薬から確立された有機化学技術を用いて、複素環式自壊的部分を組み込んだペプチド配列で作られるリンカーを介して薬物部分DをリガンドLに結合することによって構築され得る。式Ia、IIaおよびIIIaの複素環式リンカー化合物は、式Iの薬物−リガンド結合体化合物を調製するために有用である。式Ia、IIaおよびIIIaの末端は、公知の合成手順を用いた一連の反応を通して薬物部分およびリガンドへの共有結合のために適切な保護基および反応性官能基(XおよびY)を有する。
ここで、
Uは、O、SまたはNR6であり;
Qは、CR4またはNであり;
V1、V2およびV3は、独立にCR4またはNであり、但し、式IIaおよびIIIaに関してQ、V1およびV2の少なくとも1個はNであり
R1、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、―N(R5)3 +、C1−C8ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、C1−C8アルキル、C1−C8置換アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C1−C20複素環およびC1−C20置換複素環から独立して選択されるか、または一緒になって、R2およびR3は、カルボニル(=O)または3−7個の炭素原子のスピロ炭素環を形成し;そして
R5およびR6は、H、C1−C8アルキル、C1−C8置換アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C1−C20複素環およびC1−C20置換複素環から独立して選択され;
ここで、C1−C8置換アルキル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20置換アリールおよびC2−C20置換複素環は、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、−N(R5)3 +、C1−C8ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、C1−C8アルキルスルホネート、C1−C8アルキルアミノ、4−ジアルキルアミノピリジニウム、C1−C8アルキルヒドロキシル、C1−C8アルキルチオール、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8トリフルオロアルキル、C1−C8アルキル、C3−C12炭素環、C6−C20アリール、C2−C20複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネートおよびホスフェートから選択される1つ以上の置換基で独立して置換され;
R7は、アミノ酸の側鎖であり、必要に応じて保護基で保護されており;
XおよびYは独立して、Hであるか;Fmoc、Boc、カルボベンズオキシ(CBz)、ベンジヒドリル、アリルオキシカルボニルおよびトリフェニルメチルから選択される保護基を形成するか;またはN−ヒドロキシスクシンイミド、パラ−ニトロフェニルカルボネート、パラ−ニトロフェニルカルバメート、ペンタフルオロフェニル、ハロアセトアミドおよびマレイミドから選択される反応性官能基を形成し;そして
mは1、2、3、4、5または6である。
特に異なる記載がない限り、重水素化DMSO中1H 300MHzで、Varian−300分光計でNMRを得た。全ての化学シフトはテトラメチルシランを参照する。質量スペクトルは、PE SCIEX,API 2000LC−MS分光計で決定した。有機溶媒中の溶液を、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒は、減圧下でBuchi回転エバポレーターでエバポレートさせた。ガラスで裏打ちしたシリカゲルプレート(Merck 60 F254)でTLCを実施し、UV光(254nm)によって成分を視覚化した。シリカゲル(Merck 230−400メッシュ)でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。
切断可能ペプチド単位および複素環式自壊的部分を有するモデル化合物ならびに式Iの結合体は、Grootら、(1999)J.Med.Chem.42(25):5277−5283の方法によって安定性および酵素的加水分解の反応速度論に関して試験し得る。
Claims (38)
- 式Ia、IIaおよびIIIa:
ここで、
Uは、O、SまたはNR6であり;
Qは、CR4またはNであり;
V1、V2およびV3は、独立にCR4またはNであり、但し、式IIaおよびIIIaに関してQ、V1およびV2の少なくとも1個はNであり;
R1、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、―N(R5)3 +、C1−C8ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、C1−C8アルキル、C1−C8置換アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C1−C20複素環およびC1−C20置換複素環から独立して選択されるか;または一緒になって、R2およびR3は、カルボニル(=O)または3−7個の炭素原子のスピロ炭素環を形成し;そして
R5およびR6は、H、C1−C8アルキル、C1−C8置換アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C1−C20複素環およびC1−C20置換複素環から独立して選択され;
ここで、C1−C8置換アルキル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20置換アリールおよびC2−C20置換複素環は、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、−N(R5)3 +、C1−C8ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、C1−C8アルキルスルホネート、C1−C8アルキルアミノ、4−ジアルキルアミノピリジニウム、C1−C8アルキルヒドロキシル、C1−C8アルキルチオール、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8トリフルオロアルキル、C1−C8アルキル、C3−C12炭素環、C6−C20アリール、C2−C20複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネートおよびホスフェートから選択される1つ以上の置換基で独立して置換され;
R7は、アミノ酸の側鎖であり、必要に応じて保護基で保護されており;
XおよびYは独立して、Hであるか;Fmoc、Boc、カルボベンズオキシ(CBz)、ベンジヒドリル、アリルオキシカルボニルおよびトリフェニルメチルから選択される保護基を形成するか;またはN−ヒドロキシスクシンイミド、パラ−ニトロフェニルカルボネート、パラ−ニトロフェニルカルバメート、ペンタフルオロフェニル、ハロアセトアミドおよびマレイミドから選択される反応性官能基を形成し;そして
mは、1、2、3、4、5または6である、
複素環式リンカー化合物。 - 式I、IIおよびIII:
ここで、波線は、該細胞特異的リガンドおよび該薬物部分への共有結合部位を示し、ここで、
Uは、O、SまたはNR6であり;
Qは、CR4またはNであり;
V1、V2およびV3は、独立にCR4またはNであり、但し、式IIおよびIIIに関してQ、V1およびV2の少なくとも1個はNであり;
Tは、該薬物部分から突き出たNH、NR6、OまたはSであり;
R1、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、―N(R5)3 +、C1−C8ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、C1−C8アルキル、C1−C8置換アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C1−C20複素環およびC1−C20置換複素環から独立して選択されるか、または一緒になって、R2およびR3は、カルボニル(=O)または3−7個の炭素原子のスピロ炭素環を形成し;そして
R5およびR6は、H、C1−C8アルキル、C1−C8置換アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C1−C20複素環およびC1−C20置換複素環から独立して選択され;
ここで、C1−C8置換アルキル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20置換アリールおよびC2−C20置換複素環は、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、−N(R5)3 +、C1−C8ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、C1−C8アルキルスルホネート、C1−C8アルキルアミノ、4−ジアルキルアミノピリジニウム、C1−C8アルキルヒドロキシル、C1−C8アルキルチオール、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8トリフルオロアルキル、C1−C8アルキル、C3−C12炭素環、C6−C20アリール、C2−C20複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネートおよびホスフェートから選択される1以上の置換基で独立して置換される、
薬物−リガンド結合体化合物。 - 式IV:
L−[An−Zm−X−D]p IV
を有する請求項4に記載の薬物−リガンド結合体化合物であって、
ここで、
Lは、細胞特異的リガンドであり;
Aは、スペーサー単位であり;
Zは、アミノ酸であり;
Xは、式I、IIおよびIIIから選択される複素環式自壊的部分であり;
Dは、薬物部分であり;
mは、1、2、3、4、5または6であり;
nは、0または1であり;そして
pは、1、2、3、4、5、6、7または8である;
薬物−リガンド結合体化合物。 - Xが式Iである、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがNであり、そしてUがSである、請求項6に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがCHであり、そしてUがOである、請求項6に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- R1がCF3である、請求項6に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- R1がHである、請求項6に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- TがNまたはNHである、請求項6に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- Xが式IIである、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがNであり;V1がCHであり;そしてV2がCHである、請求項12に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがCHであり;V1がCHであり;そしてV2がNである、請求項12に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがNであり;V1がCHであり;そしてV2がNである、請求項12に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがNであり;V1がNであり;そしてV2がNである、請求項12に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがNであり;V1がNであり;そしてV2がCHである、請求項12に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- TがNまたはNHである、請求項12に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- Xが式IIIである、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがNであり;そしてV1、V2およびV3が各々CHである、請求項19に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- QがCHであり;そしてV1、V2およびV3が各々CHである、請求項19に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- TがNまたはNHである、請求項19に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- mが1であり、そしてZが、アラニン、2−アミノ−2−シクロヘキシル酢酸、2−アミノ−2−フェニル酢酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ−アミノ酪酸、α,α−ジメチルγ−アミノ酪酸、β,β−ジメチルγ−アミノ酪酸、オルニチン、シトルリン、およびこれらの保護された形態から選択される、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- mが2であり、そしてZmが、グリシン−グリシン、アラニン−フェニルアラニン、フェニルアラニン−リシン、バリン−シトルリンおよびバリン−リシンから選択されるジペプチドである、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- mが3であり、そしてZmが、グリシン−グリシン−グリシン、グリシン−アラニン−フェニルアラニン、グリシン−フェニルアラニン−リシン、グリシン−バリン−シトルリンおよびグリシン−バリン−リシンから選択されるトリペプチドである、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- nが1であり、そしてAが、タンパク質、ペプチドまたは抗体であるLのCys残基に結合している、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- 請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物であって、ここで、nが1であり、そしてAが構造:
ここで、波線は、Lの硫黄原子およびZmへの共有結合部位を示し、そしてR17は、(CH2)r、C3−C8カルボシクリル、O(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボシクリル)、(C3−C8カルボシクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロシクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロシクリル)、−(C3−C8ヘテロシクリル)−(CH2)r、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、および−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択され、rは、独立して1−10の範囲の整数である、
薬物−リガンド結合体化合物。 - R17が、(CH2)5、(CH2)2、(CH2CH2O)2CH2、およびCH2CH2C(O)NH(CH2CH2O)2CH2から選択される、請求項27に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- nが1であり、そしてAが、4−(N−スクシンイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボニル、m−スクシンイミドベンゾイル、4−(p−スクシンイミドフェニル)ブチリル、4−(2−アセトアミド)ベンゾイル、3−チオプロピオニル、4−(1−チオエチル)−ベンゾイルおよび6−(3−チオプロピオニルアミド)−ヘキサノイルから選択される、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- Dがアウリスタチン薬物部分である、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- Dが、N8−アセチルスペルミジン、アクチノマイシン、9−アミノカンプトテシン、アミノプテリン、アンギジン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、酪酸、カリケアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、1−(2クロロエチル)−1,2−ジメタンスルホニルヒドラジド、シス−プラチン、ダウノルビシン、ジアセトキシペンチルドキソルビシン、1,8−ジヒドロキシ−ビシクロ[7.3.1]トリデカ−4,9−ジエン−2,6−ジイン−13−オン、ドキソルビシン、エスペラマイシン、エトポシド、マイタンシン、メイタンシノール、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン−C、マイトマイシン−A、モルホリノ−ドキソルビシン、レチノイン酸、タリソマイシン、タキソール、ビンブラスチンおよびビンクリスチン;ならびにこれらの異性体、塩形態および誘導体から選択される薬物部分である、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- Lが、以下の(1)−(35):
(1)BMPR1B(骨形態発生タンパク質レセプターIB型、Genbank登録番号NM_001203);
(2)E16(LAT1、SLC7A5、Genbank登録番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原、Genbank登録番号NM_012449);
(4)0772P(CA125、MUC16、Genbank登録番号AF361486);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増殖因子、メソテリン、Genbank登録番号NM_005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質キャリアファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター3b、Genbank登録番号NM_006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回のトロンボスポンジン反復(1型および1型様)、膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B、Genbank登録番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子、Genbank登録番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンB型レセプター、Genbank登録番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315、Genbank登録番号NM_017763);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原2、6回膜貫通型前立腺タンパク質、Genbank登録番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性レセプター潜在的陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、Genbank登録番号NM_017636);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌由来増殖因子、Genbank登録番号NP_003203またはNM_003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタイン−バーウイルスレセプター)またはHs.73792、Genbank登録番号M26004);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連β)、B29、Genbank登録番号NM_000626);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(ホスファターゼアンカータンパク質1aを含むSH2ドメイン)、SPAP1B、SPAP1C、Genbank登録番号NM_030764);
(17)HER2(Genbank登録番号M11730);
(18)NCA(Genbank登録番号M18728);
(19)MDP(Genbank登録番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbank登録番号AF184971);
(21)Brevican(Genbank登録番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbank登録番号NM_004442;)
(23)ASLG659(Genbank登録番号AX092328);
(24)PSCA(Genbank登録番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbank登録番号AY260763);
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子レセプター、BLySレセプター3、BR3、NP_443177.1);および
(27)CD22(B細胞レセプターCD22−Bアイソフォーム、NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連α、Igβ(CD79B)と共有結合的に相互作用し、IgM分子と共に表面上で複合体を形成するB細胞特異的タンパク質は、B細胞分化に関与するシグナルを伝達する)、Genbank登録番号NP_001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1、CXCL13ケモカインによって活性化されるGタンパク質共役レセプターは、リンパ球移動および体液性防御において機能し、HIV−2感染およびおそらくAIDS、リンパ腫、骨髄腫および白血病の発症に役割を果たす、Genbank登録番号NP_001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合して、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット、Genbank登録番号NP_002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド依存性イオンチャネル5、細胞外ATPによって開閉されるイオンチャネルは、シナプス伝達および神経発生に関与し得、欠損は特発性不安定膀胱の病態生理学に寄与し得る、Genbank登録番号NP_002552.2);
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2)、Genbank登録番号NP_001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質は、B細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は全身性エリテマトーデスを有する患者における疾患活性上昇に関連する、Genbank登録番号NP_005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター様タンパク質1、C2型Ig様ドメインおよびITAMドメインを含む免疫グロブリンFcドメインについての推定上のレセプターは、Bリンパ球分化において役割を有し得る、Genbank登録番号NP_443170.1);および
(35)IRTA2(おそらくB細胞発生とリンパ腫発生において役割を有する推定上の免疫レセプター、免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連2;トランスロケーションによる遺伝子の調節不全は一部のB細胞悪性疾患において生じる、Genbank登録番号NP_112571.1);
から選択される1以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する抗体である、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。 - 前記抗原がHER−2である、請求項32に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- Lが、ボンベシン、EDG、トランスフェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、IL−2、IL−6、TFG−α、TFG−β、VGF、インスリンおよびインスリン様増殖因子Iおよびインスリン様増殖因子IIからなる群より選択されるリガンドである、請求項5に記載の薬物−リガンド結合体化合物。
- 哺乳動物における腫瘍を処置する方法であって、該方法は、請求項4に記載の薬物−リガンド結合体化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該結合体のリガンドが腫瘍細胞に結合する、方法。
- 前記薬物−リガンド結合体化合物が前記腫瘍細胞に内在化される、請求項35に記載の方法。
- 細胞を死滅させる方法であって、該方法は、該細胞を請求項4に記載の薬物−リガンド結合体化合物と接触させる工程を包含し、該結合体化合物のリガンドが該細胞に結合する、方法。
- 前記薬物−リガンド結合体化合物が前記細胞に内在化される、請求項37に記載の方法。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011509244A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-24 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 脳の原発性神経腫瘍および神経膠腫における脳腫瘍幹細胞マーカーならびに診断および治療標的としてのcd24 |
JP2013542958A (ja) * | 2010-11-03 | 2013-11-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | アンサマイトシン誘導体を含む細胞傷害性剤 |
WO2017188346A1 (ja) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | 国立大学法人 東京大学 | マイクロファイバーを用いた血中循環細胞の捕捉及び回収用材料及び当該材料を用いる方法 |
JP2017533886A (ja) * | 2014-09-17 | 2017-11-16 | ザイムワークス インコーポレイティド | 細胞傷害性及び抗有糸分裂性化合物、ならびにその使用方法 |
KR20190072651A (ko) * | 2016-11-08 | 2019-06-25 | 난나 테라퓨틱스 리미티드 | 암호화된 태그리스 화학 라이브러리 |
Families Citing this family (456)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6136311A (en) | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
US7097840B2 (en) * | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
EP1243276A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
ATE446317T1 (de) | 2001-05-11 | 2009-11-15 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
US20110045005A1 (en) | 2001-10-19 | 2011-02-24 | Craig Crowley | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
US20090068178A1 (en) * | 2002-05-08 | 2009-03-12 | Genentech, Inc. | Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin |
ES2556641T3 (es) * | 2002-07-31 | 2016-01-19 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de fármacos y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
KR101438983B1 (ko) * | 2003-11-06 | 2014-09-05 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
BR122019000248B8 (pt) | 2004-03-23 | 2021-07-27 | Complex Biosystems Gmbh | reagente de ligador de pró-fármaco de cascata polimérico |
AU2005249490B2 (en) * | 2004-06-01 | 2010-07-29 | Genentech, Inc. | Antibody drug conjugates and methods |
WO2006132670A2 (en) * | 2004-11-12 | 2006-12-14 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus |
EP2319581B1 (en) | 2004-11-26 | 2015-02-25 | UCL Business PLC | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
EP3498289A1 (en) | 2005-07-07 | 2019-06-19 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus |
WO2007008848A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
US7750116B1 (en) * | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
EP1996716B1 (en) | 2006-03-20 | 2011-05-11 | The Regents of the University of California | Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting |
MX2008015132A (es) | 2006-05-30 | 2008-12-10 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos. |
US7985783B2 (en) * | 2006-09-21 | 2011-07-26 | The Regents Of The University Of California | Aldehyde tags, uses thereof in site-specific protein modification |
ES2636089T3 (es) | 2006-10-27 | 2017-10-05 | Genentech, Inc. | Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
WO2008091701A2 (en) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Dana-Farber Cancer Institute | Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease |
CA2676766A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Genentech, Inc. | Anti-robo4 antibodies and uses therefor |
JP5618549B2 (ja) | 2007-03-15 | 2014-11-05 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサーリサーチ リミテッド | Egfr抗体及びsrc阻害剤を用いる治療方法及び関連製剤 |
US9211358B2 (en) * | 2007-04-24 | 2015-12-15 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Dressing compositions and methods |
PT2176296E (pt) | 2007-07-16 | 2012-05-14 | Genentech Inc | Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização |
JP2010533495A (ja) | 2007-07-16 | 2010-10-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒト化CD79b抗体およびイムノコンジュゲートならびにそれらの使用 |
US20090035848A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | Robert Hickey | Moving bed biofilm reactor (mbbr) system for conversion of syngas components to liquid products |
JP5532486B2 (ja) | 2007-08-14 | 2014-06-25 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ | Egf受容体を標的とするモノクローナル抗体175ならびにその誘導体および用途 |
PL2187965T3 (pl) | 2007-08-17 | 2020-05-18 | Purdue Research Foundation | Koniugaty wiążący psma ligand-łącznik i sposoby ich zastosowania |
WO2009032949A2 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | The Regents Of The University Of California | High affinity anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting and detection |
EP3714906A1 (en) * | 2007-10-03 | 2020-09-30 | Cornell University | Treatment of proliferative disorders using radiolabelled antibodies to psma |
EP2078492A1 (de) * | 2008-01-11 | 2009-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Bandkassette für ein medizinisches Handgerät und Blutzuckermesssystem |
MY157403A (en) | 2008-01-31 | 2016-06-15 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
MX2010008635A (es) * | 2008-02-05 | 2010-12-21 | Arysta Lifescience North America Llc | Formulación sólida de compuesto activo con bajo punto de fusión. |
ES2545977T3 (es) | 2008-03-18 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Combinaciones de un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-HER2 y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso |
PL2842575T3 (pl) | 2008-03-18 | 2018-02-28 | Seattle Genetics, Inc. | Koniugaty aurystatyny lek łącznik |
US8852630B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-10-07 | Yale University | Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells |
EP2291659B1 (en) * | 2008-05-13 | 2015-09-16 | Yale University | Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells |
US20100069616A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-03-18 | The Regents Of The University Of California | Engineered antibody-nanoparticle conjugates |
WO2010096394A2 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Redwood Biosciences, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
EP2398504B1 (en) | 2009-02-17 | 2018-11-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
MX2011009220A (es) | 2009-03-05 | 2011-09-28 | Medarex Inc | Anticuerpos completamente humanos especificos para la molecula de adhesion celular 1. |
JP6132548B2 (ja) | 2009-04-01 | 2017-05-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗FcRH5抗体および免疫接合体および使用方法 |
WO2010115055A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
AU2010258888B2 (en) | 2009-06-08 | 2014-08-07 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
FR2947269B1 (fr) | 2009-06-29 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Nouveaux composes anticancereux |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
EP2642291B1 (en) | 2009-08-07 | 2015-10-07 | Ohmx Corporation | Enzyme triggered redox altering chemical elimination (E-trace) immunoassay |
US20110076232A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
MX354143B (es) | 2009-12-02 | 2018-02-14 | Imaginab Inc | Minicuerpos j591 y diacuerpos-cys para apuntar con especificidad de objetivo a un antígeno de membrana específico para próstata de humano (psma) y métodos para su uso. |
WO2011075185A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Oligasis | Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates |
KR20130004579A (ko) | 2010-02-23 | 2013-01-11 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US20120322741A1 (en) * | 2010-02-25 | 2012-12-20 | Purdue Research Foundation | Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using |
NZ602933A (en) | 2010-04-15 | 2014-09-26 | Seattle Genetics Inc | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
KR102416359B1 (ko) | 2010-04-15 | 2022-07-01 | 코디악 사이언시스 인코포레이티드 | 고분자량 쌍성이온-함유 중합체 |
WO2011130598A1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
BR112012026801B8 (pt) | 2010-04-15 | 2021-05-25 | Medimmune Ltd | conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento |
SG185430A1 (en) | 2010-06-03 | 2012-12-28 | Genentech Inc | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
MX336540B (es) | 2010-06-08 | 2016-01-22 | Genentech Inc | Conjugados y anticuerpos manipulados geneticamente con cisteina. |
EA028395B1 (ru) | 2010-10-06 | 2017-11-30 | Осера Терапьютикс, Инк. | Способы получения фенилацетата l-орнитина |
CA2813411C (en) * | 2010-11-05 | 2016-08-02 | Rinat Neuroscience Corporation | Engineered polypeptide conjugates and methods for making thereof using transglutaminase |
US8828678B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-09-09 | Enzo Life Sciences, Inc. | Self-immolative probes for enzyme activity detection |
UA115641C2 (uk) | 2010-12-20 | 2017-11-27 | Дженентек, Інк. | Виділене антитіло, яке зв'язує мезотелін, та імунокон'югат, що його містить |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
JP6162606B2 (ja) | 2011-01-14 | 2017-07-12 | レッドウッド バイオサイエンス, インコーポレイテッド | アルデヒド−タグ付き免疫グロブリンポリペプチド及びその使用方法 |
WO2012100078A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Ohmx Corporation | Enzyme triggered redox altering chemical elimination (e-trace) immmunoassay |
BR112013028890A2 (pt) | 2011-05-09 | 2017-01-31 | Univ Virginia Patent Foundation | composições e métodos para o tratamento de câncer |
EP2717898B1 (en) | 2011-06-10 | 2018-12-19 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Pro-coagulant compounds and methods of use thereof |
US9120858B2 (en) | 2011-07-22 | 2015-09-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Antibodies to the B12-transcobalamin receptor |
WO2013015821A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | The Research Foundation Of State University Of New York | Antibodies to the b12-transcobalamin receptor |
US20130058923A1 (en) * | 2011-08-03 | 2013-03-07 | Qun Huo | Biomolecular interactions and interaction products as biomarkers for detection, diagnosis, prognosis and predicting therapeutic responses of human diseases |
CA2849039C (en) | 2011-09-20 | 2018-09-18 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
ES2708699T3 (es) | 2011-09-29 | 2019-04-10 | Seattle Genetics Inc | Determinación de la masa intacta de compuestos de agentes conjugados con proteínas |
CA2850264C (en) | 2011-10-14 | 2019-11-05 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines |
AU2012322613B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-04-21 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
WO2013055990A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Seattle Genetics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
EA028457B1 (ru) | 2011-10-14 | 2017-11-30 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины |
US11135303B2 (en) | 2011-10-14 | 2021-10-05 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CA2851632A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Ohmx Corporation | Single, direct detection of hemoglobin a1c percentage using enzyme triggered redox altering chemical elimination (e-trace) immunoassay |
TW201325613A (zh) | 2011-10-28 | 2013-07-01 | Genentech Inc | 治療黑色素瘤之治療組合及方法 |
WO2013067349A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Ohmx Corporation | Novel chemistry used in biosensors |
EP2592103A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Adriacell S.p.A. | Polymer aldehyde derivatives |
CA2858806A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
EP2802669A1 (en) | 2012-01-09 | 2014-11-19 | Ohmx Corporation | Enzyme cascade methods for e-trace assay signal amplification |
TW201336851A (zh) | 2012-02-13 | 2013-09-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 烯二炔化合物,其共軛物及彼等之用途與方法 |
PE20190658A1 (es) | 2012-02-24 | 2019-05-08 | Abbvie Stemcentrx Llc | Moduladores y metodos de empleo novedosos |
WO2013130093A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Genentech, Inc. | Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
CN104470544B (zh) | 2012-05-01 | 2018-01-12 | 基因泰克公司 | 抗pmel17抗体和免疫缀合物 |
JP6192022B2 (ja) | 2012-05-21 | 2017-09-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗Ly6E抗体及びイムノコンジュゲート並びに使用方法 |
WO2013177481A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepines and conjugates thereof |
JP2015525222A (ja) | 2012-06-08 | 2015-09-03 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | キメラ性凝固因子 |
CA2875246A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Procoagulant compounds |
CA2874904A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies |
AR091700A1 (es) | 2012-07-09 | 2015-02-25 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b |
SG11201500087VA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies |
EP2869847B1 (en) | 2012-07-09 | 2017-12-06 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies |
US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
WO2014018886A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ohmx Corporation | Electronic measurements of monolayers following homogeneous reactions of their components |
EP2877851A1 (en) | 2012-07-27 | 2015-06-03 | Ohmx Corporation | Electric measurement of monolayers following pro-cleave detection of presence and activity of enzymes and other target analytes |
CA2880643A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Stealth Peptides International, Inc. | Methods for treatment of atherosclerosis |
CA2879665A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-etbr antibodies and immunoconjugates |
KR20150032886A (ko) | 2012-08-02 | 2015-03-30 | 제넨테크, 인크. | 항-etbr 항체 및 면역접합체 |
KR101974583B1 (ko) | 2012-08-29 | 2019-05-02 | 삼성전자주식회사 | 링커 폴리펩티드 및 이를 이용한 표적 물질 분석 방법 |
JP6392765B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-09-19 | エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーAdc Therapeutics Sa | ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体 |
CA2885305C (en) | 2012-10-12 | 2019-11-12 | Spirogen Sarl | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
MX364328B (es) | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina. |
EP2839860B1 (en) | 2012-10-12 | 2019-05-01 | MedImmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN105102003B (zh) | 2012-10-12 | 2019-03-05 | Adc疗法责任有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓-抗psma抗体结合物 |
EP2906297B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-12-06 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2014057114A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Adc Therapeutics Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates |
CA2887895C (en) | 2012-10-12 | 2019-10-29 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd19 antibody conjugates |
SI3470086T1 (sl) | 2012-10-12 | 2021-03-31 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
HUE038285T2 (hu) | 2012-10-23 | 2018-10-29 | Synaffix Bv | Módosított antitest, antitest-konjugátum és eljárás ezek elõállítására |
EP2916872B1 (en) | 2012-11-09 | 2019-02-27 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
SG10201706618UA (en) | 2012-11-15 | 2017-09-28 | Endocyte Inc | Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells |
EP2922818B1 (en) | 2012-11-24 | 2018-09-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
US9580553B2 (en) * | 2012-12-07 | 2017-02-28 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Thermally-activated self-immolative materials |
AU2013366493B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-08-24 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN105102455B (zh) | 2012-12-21 | 2018-05-25 | 荷商台医(有限合伙)公司 | 亲水性自消耗连接子及其缀合物 |
WO2014096365A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Spirogen Sàrl | Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases |
MX356698B (es) | 2013-02-14 | 2018-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de tubulisina, metodos para obtenerlos y uso. |
BR112015021965B1 (pt) | 2013-03-13 | 2022-05-03 | Medimmune Limited | Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica, uso dos mesmos para o tratamento de uma doença proliferativa e método de síntese dos ditos compostos |
JP6444902B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-12-26 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体 |
KR102057755B1 (ko) | 2013-03-13 | 2019-12-19 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트 |
JP2016514157A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | リガンド−治療薬コンジュゲートおよびケイ素ベースのリンカー |
BR112015022019A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-08-29 | Genentech Inc | Anticorpos isolados, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de anticorpos, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de indivíduos, de inibição da proliferação de células, de detecção de b7-h4 humano e de detecção de câncer |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
EP3590922A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-01-08 | Zymeworks Inc. | Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same |
US10611824B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Innate Pharma | Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies |
EP3613468A1 (en) | 2013-05-02 | 2020-02-26 | Glykos Finland Oy | Glycoprotein-toxic payload conjugates |
KR20160015227A (ko) | 2013-05-31 | 2016-02-12 | 제넨테크, 인크. | 항-세포벽 테이코산 항체 및 접합체 |
KR20160015286A (ko) | 2013-05-31 | 2016-02-12 | 제넨테크, 인크. | 항-세포벽 테이코산 항체 및 접합체 |
US10071169B2 (en) | 2013-06-20 | 2018-09-11 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
CN105517577A (zh) | 2013-06-21 | 2016-04-20 | 先天制药公司 | 多肽的酶促偶联 |
TWI725931B (zh) * | 2013-06-24 | 2021-05-01 | 美商建南德克公司 | 抗fcrh5抗體 |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
JP6521959B2 (ja) | 2013-07-31 | 2019-05-29 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | 操作されたポリペプチドコンジュゲート |
JP2016538318A (ja) | 2013-08-28 | 2016-12-08 | ステムセントリックス, インコーポレイテッド | 新規sez6モジュレーターおよび使用方法 |
WO2015038426A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Asana Biosciences, Llc | Self-immolative linkers containing mandelic acid derivatives, drug-ligand conjugates for targeted therapies and uses thereof |
AR097685A1 (es) | 2013-09-17 | 2016-04-06 | Genentech Inc | Métodos de uso de anticuerpos anti-lgr5 |
EP3054985B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-12-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP3054983B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US9956299B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-05-01 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2015057699A2 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Seattle Genetics, Inc. | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
EP3495355A1 (en) | 2013-10-18 | 2019-06-12 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer |
CN105658237B (zh) | 2013-10-21 | 2021-03-09 | 基因泰克公司 | 抗Ly6E抗体及使用方法 |
KR20160098328A (ko) | 2013-12-13 | 2016-08-18 | 제넨테크, 인크. | 항-cd33 항체 및 면역접합체 |
PE20210107A1 (es) | 2013-12-17 | 2021-01-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso |
SI3082878T1 (sl) * | 2013-12-19 | 2023-01-31 | Seagen Inc. | Metilen-karbamatni linkerji za uporabo s tarčnimi konjugati zdravila |
IL290330B2 (en) * | 2013-12-19 | 2023-09-01 | Seagen Inc | Methylene carbamate binders for use with drug-targeting conjugates |
SG10201805160UA (en) * | 2013-12-19 | 2018-08-30 | Seattle Genetics Inc | Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates |
ES2916722T3 (es) | 2013-12-27 | 2022-07-05 | Zymeworks Inc | Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de fármacos |
US9943606B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-04-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Dendritic polypeptide-based nanocarriers for the delivery of therapeutic agents |
JP2017505305A (ja) | 2014-01-24 | 2017-02-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗steap1抗体及びイムノコンジュゲートを使用する方法 |
EP3925951A1 (en) | 2014-01-24 | 2021-12-22 | SynAffix B.V. | Process for the cycloaddition of a(hetero)aryl 1,3-dipole compound with a (hetero)cycloalkyne |
EP3424537B1 (en) | 2014-02-03 | 2021-01-13 | Eidgenössiche Technische Hochschule Zürich | Small molecule drug conjugates |
ES2960619T3 (es) | 2014-02-28 | 2024-03-05 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación |
CA2940685C (en) | 2014-03-11 | 2023-10-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-egfrviii antibodies and uses thereof |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
KR20190072663A (ko) | 2014-04-25 | 2019-06-25 | 리나트 뉴로사이언스 코프. | 약물이 고도로 로딩된 항체-약물 접합체 |
BR112016027222A2 (pt) | 2014-05-22 | 2018-01-30 | Genentech Inc | anticorpos isolados, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de um indivíduo com um câncer, de inibição da proliferação de uma célula, de detecção de gpc3 humano e de detecção de um câncer |
US10576124B2 (en) | 2014-05-28 | 2020-03-03 | Stealth Biotherapeutics Corp | Therapeutic compositions including frataxin, lactoferrin, and mitochondrial energy generating enzymes, and uses thereof |
CA2950410A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | D. Travis Wilson | Therapeutic compositions including therapeutic small molecules and uses thereof |
US9737556B2 (en) | 2014-06-13 | 2017-08-22 | Trustees Of Tufts College | FAP-activated therapeutic agents, and uses related thereto |
WO2015192123A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Trustees Of Tufts College | Fap-activated therapeutic agents, and uses related thereto |
TWI695011B (zh) | 2014-06-18 | 2020-06-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 抗her2表位之單株抗體及其使用之方法 |
US9950077B2 (en) | 2014-06-20 | 2018-04-24 | Bioalliance C.V. | Anti-folate receptor alpha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof |
ES2785551T3 (es) | 2014-06-30 | 2020-10-07 | Glykos Finland Oy | Derivado de sacárido de una carga útil tóxica y sus conjugados con anticuerpos |
WO2016025539A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Ohmx Corporation | Enzyme triggered redox altering chemical elimination (-trace) assay with multiplexing capabilities |
RU2680238C2 (ru) | 2014-08-28 | 2019-02-18 | Пфайзер Инк. | Модулирующие стабильность линкеры для использования с конъюгатами антитело-лекарственное средство |
CA2959141A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Bioatla, Llc | Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells |
US10188746B2 (en) | 2014-09-10 | 2019-01-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
AU2015315007C1 (en) | 2014-09-11 | 2021-06-03 | Seagen Inc. | Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP3191521A2 (en) | 2014-09-12 | 2017-07-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
SI3191135T1 (sl) | 2014-09-12 | 2021-01-29 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 protitelesa in imunokonjugati |
CN113698488A (zh) | 2014-09-12 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
BR112017004953A2 (pt) | 2014-09-17 | 2017-12-05 | Genentech Inc | imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratamento e método de inibição da proliferação de uma célula |
PE20170905A1 (es) | 2014-09-17 | 2017-07-12 | Genentech Inc | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de anticuerpo-disulfuro de las mismas |
CA3069221C (en) | 2014-09-23 | 2023-04-04 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates |
KR102122463B1 (ko) | 2014-10-14 | 2020-06-15 | 할로자임, 아이엔씨 | 아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법 |
BR112017008945A2 (pt) | 2014-10-31 | 2018-01-16 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anticorpos anti-cs1 e conjugados fármaco- anticorpo |
US10077287B2 (en) | 2014-11-10 | 2018-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Tubulysin analogs and methods of making and use |
BR112017010761B1 (pt) | 2014-11-24 | 2022-10-18 | Ucl Business Plc | Tratamento de doenças associadas à ativação de célula estrelada hepática com o uso de terapias de redução de amônia |
CA2968447A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms |
MX2017007231A (es) | 2014-12-03 | 2017-11-08 | Genentech Inc | Conjugados de rifamicina y anticuerpos contra el staphylococcuss aureus y usos de estos. |
BR112017011325A2 (pt) | 2014-12-03 | 2020-07-21 | Genentech, Inc. | ?composto de conjugado anticorpo?antibiótico, composição, método de tratamento de uma infecção, método para matar staph aureus, processo para produzir o conjugado, kit para o tratamento de uma infecção, intermediários antibiótico-ligante e ligante-droga? |
SG11201704487XA (en) | 2014-12-04 | 2017-06-29 | Celgene Corp | Biomolecule conjugates |
CN113209306A (zh) | 2014-12-09 | 2021-08-06 | 艾伯维公司 | 具有细胞渗透性的bcl-xl抑制剂的抗体药物缀合物 |
BR112017012342A2 (pt) | 2014-12-09 | 2018-02-27 | Abbvie Inc | compostos inibitórios de bcl-xl e conjugados de anticorpo-fármaco incluindo os mesmos |
EP3229836B1 (en) | 2014-12-09 | 2019-11-13 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Human monoclonal antibodies against axl |
WO2016094509A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Bcl xl inhibitory compounds having low cell permeability and antibody drug conjugates including the same |
WO2016100834A2 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Ohmx Corporation | Competitive enzymatic assays |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
CA2973355A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using |
WO2016146833A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance |
CN113876962A (zh) | 2015-04-07 | 2022-01-04 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 纳米粒子免疫偶联物 |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506389D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
IL256079B2 (en) | 2015-06-16 | 2024-01-01 | Genentech Inc | Human antibodies with improved affinity to FCRH5 - and methods of use |
WO2017007796A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
AU2015242213A1 (en) | 2015-07-12 | 2018-03-08 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
KR20180050321A (ko) | 2015-08-07 | 2018-05-14 | 이미지냅 인코포레이티드 | 분자를 표적화하기 위한 항원 결합 구조체 |
EP3337473A4 (en) | 2015-08-18 | 2019-04-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | TREATMENT AND PREVENTION OF MUSCLE WOUND BY L-ORNITHIN IN COMBINATION WITH AT LEAST ONE PHENYL ACETATE AND PHENYL BUTYRATE |
ES2809125T3 (es) | 2015-09-23 | 2021-03-03 | Bristol Myers Squibb Co | Moléculas de armazón a base de fibronectina de unión a glipicano-3 |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
WO2017067944A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from triple negative breast cancer |
US10233212B2 (en) | 2015-11-03 | 2019-03-19 | Industrial Technology Research Institute | Compounds, linker-drugs and ligand-drug conjugates |
EP3383909B1 (en) | 2015-11-30 | 2020-06-17 | AbbVie Inc. | Anti-human lrrc15 antibody drug conjugates and methods for their use |
AU2016365117A1 (en) | 2015-11-30 | 2018-05-31 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-huLRRC15 antibody drug conjugates and methods for their use |
US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
CA3006000A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
CA3007644A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing or preventing growth of tumors resistant to egfr and/or erbb3 blockade |
TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身tgr5促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
EP3394096A1 (en) | 2015-12-21 | 2018-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Variant antibodies for site-specific conjugation |
BR112018013912A2 (pt) | 2016-01-08 | 2018-12-18 | Bioalliance C.V. | anticorpos tetravalentes anti-psgl-1 e usos dos mesmos |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
US11590239B2 (en) * | 2016-02-08 | 2023-02-28 | Synaffix B.V. | Antibody-conjugates with improved therapeutic index for targeting CD30 tumours and method for improving therapeutic index of antibody-conjugates |
US10874746B2 (en) | 2016-02-08 | 2020-12-29 | Synaffix B.V. | Sulfamide linkers for use in bioconjugates |
WO2017137456A1 (en) | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Synaffix B.V. | Bioconjugates containing sulfamide linkers for use in treatment |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
US11786603B2 (en) | 2016-02-26 | 2023-10-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Optimized transglutaminase site-specific antibody conjugation |
CN109310885B (zh) | 2016-03-15 | 2022-05-31 | 梅尔莎纳医疗公司 | NaPi2b靶向抗体-药物缀合物及其使用方法 |
WO2017162678A1 (en) | 2016-03-22 | 2017-09-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Humanized anti-claudin-1 antibodies and uses thereof |
MA43835A (fr) | 2016-03-25 | 2018-11-28 | Seattle Genetics Inc | Procédé de préparation de lieurs de médicaments pégylés et leurs intermédiaires |
EP3442574A4 (en) | 2016-04-15 | 2019-12-11 | MacroGenics, Inc. | NOVEL B7-H3 BINDING MOLECULES, THEIR ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES AND METHODS OF USE |
WO2017189432A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
US11352446B2 (en) | 2016-04-28 | 2022-06-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making multispecific antigen-binding molecules |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
TW202208441A (zh) | 2016-05-13 | 2022-03-01 | 美商拜奧亞特拉公司 | 抗-ror2抗體、抗體片段、其免疫結合物及其用途 |
SI3626273T1 (sl) | 2016-05-17 | 2021-04-30 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Konjugati protitelesa proti CMET in zdravila ter postopki za njihovo uporabo |
EP3468615A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-egfr antibody drug conjugates |
BR112018075644A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-04-09 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco |
US20200338209A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-10-29 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
EP3468993A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
CN109562170B (zh) | 2016-06-08 | 2023-01-13 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
CN116059201A (zh) | 2016-06-08 | 2023-05-05 | 艾伯维公司 | 抗egfr抗体药物偶联物 |
EP3458479B1 (en) | 2016-06-08 | 2020-11-04 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
BR112018075630A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-19 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo |
US20190153108A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-05-23 | Abbvie Inc. | Anti-egfr antibody drug conjugates |
JP2019522050A (ja) | 2016-06-17 | 2019-08-08 | マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. | 細胞の枯渇のための組成物および方法 |
WO2018004338A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation |
BR112019001945A2 (pt) | 2016-08-09 | 2019-05-07 | Seattle Genetics, Inc. | composição de conjugado de fármaco aglutinante, formulação farmaceuticamente aceitável, métodos para tratar uma doença ou afecção hiperproliferativa, para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerígena e para preparar uma composição de conjugado de fármaco aglutinado, e, composto |
JP7093767B2 (ja) | 2016-08-11 | 2022-06-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ及びその抗体コンジュゲート |
EP3500574B1 (en) | 2016-08-19 | 2021-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Seco-cyclopropapyrroloindole compounds, antibody-drug conjugates thereof, and methods of making and use |
US10941208B2 (en) | 2016-09-23 | 2021-03-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-MUC16 antibodies |
EA201990781A9 (ru) | 2016-09-23 | 2019-11-27 | Анти-steap2 антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство и биспецифические антигенсвязывающие молекулы, которые связывают steap2 и cd3, и их применение | |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
KR20190074292A (ko) * | 2016-10-18 | 2019-06-27 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드의 구제 경로 저해제의 표적화된 전달 |
EP3529269A2 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Invenra, Inc. | Antibody constructs |
US10398783B2 (en) | 2016-10-20 | 2019-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiproliferative compounds and conjugates made therefrom |
US11186635B2 (en) | 2016-10-25 | 2021-11-30 | Institut National De La Santé Et De La Recherché Médical (Inserm) | Monoclonal antibodies binding to the CD160 transmembrane isoform |
CN110099682B (zh) | 2016-11-14 | 2023-03-31 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 偶联连接体,含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用 |
TWI782930B (zh) | 2016-11-16 | 2022-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 抗met抗體,結合met之雙特異性抗原結合分子及其使用方法 |
EP4015532A1 (en) | 2016-11-21 | 2022-06-22 | cureab GmbH | Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates |
BR112019013107A2 (pt) | 2016-12-22 | 2019-12-17 | Univ Degli Studi Magna Graecia Catanzaro | anticorpos, molécula de ligação, receptor de antígeno quimérico, vetor de expressão, composição farmacêutica, linfócito, ácido nucleico, célula de hibridoma, método para a produção do anticorpo monoclonal e usos |
IL268058B2 (en) | 2017-01-20 | 2023-09-01 | Magenta Therapeutics Inc | Compositions and methods for depleting cd137 plus cells |
EP3574016A2 (en) | 2017-01-24 | 2019-12-04 | Innate Pharma | NKp46 BINDING AGENTS |
EP3577138A1 (en) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
JP6671555B2 (ja) | 2017-02-08 | 2020-03-25 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体 |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2018147960A1 (en) | 2017-02-08 | 2018-08-16 | Imaginab, Inc. | Extension sequences for diabodies |
WO2018146253A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway |
WO2018160538A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates |
AU2018237683A1 (en) | 2017-03-24 | 2019-10-31 | Seagen Inc. | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
TW201836647A (zh) | 2017-04-06 | 2018-10-16 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-prlr抗體藥物軛合物(adc)及其用途 |
JP2020517609A (ja) | 2017-04-18 | 2020-06-18 | メディミューン リミテッド | ピロロベンゾジアゼピン複合体 |
CA3057748A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate |
BR112019022445A2 (pt) | 2017-04-27 | 2020-05-12 | Seattle Genetics, Inc. | Composição de conjugado ligante-fármaco, formulação, método para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerosa ou causar apoptose em uma célula tumoral ou cancerosa, e, composto de conector de fármaco |
KR20200024145A (ko) | 2017-05-11 | 2020-03-06 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법 |
US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
WO2018229222A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
WO2018234843A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS WITH AGENTS CAPABLE OF INHIBITING THE ACTIVATION OF MOSES-ASSOCIATED INVARIANT T CELLS (MAIT) |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
WO2019034764A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Medimmune Limited | CONJUGATES OF PYRROLOBENZODIAZEPINE |
RU2020111503A (ru) | 2017-09-18 | 2021-10-20 | Сутро Биофарма, Инк. | Конъюгаты антитела к рецептору фолиевой кислоты альфа и их применение |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
WO2019104289A1 (en) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
EP3498293A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Treatment of monogenic diseases with an anti-cd45rc antibody |
EP3727463A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-28 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
CN112020519A (zh) | 2018-03-13 | 2020-12-01 | 酵活有限公司 | 抗her2双互补位抗体-药物偶联物及使用方法 |
EP3552631A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-16 | Inatherys | Antibody-drug conjugates and their uses for the treatment of cancer |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2019209811A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
WO2019212965A1 (en) | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies, and bispecific antigen-binding molecules that bind her2 and/or aplp2, conjugates, and uses thereof |
US20210308207A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-10-07 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability |
US20210299286A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-09-30 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield |
IL307925A (en) | 2018-05-07 | 2023-12-01 | Genmab As | Combination of an antibody against 1-PD and conjugation of a drug with an antibody against TF for use in the treatment of cancer |
EP3814379A4 (en) | 2018-05-07 | 2022-03-30 | Genmab A/S | METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF AN ANTI-PD-1 ANTIBODY AND AN ANTI-TISSUE FACTOR ANTIBODY-DRUG CONJUGATE |
JP2021523147A (ja) | 2018-05-09 | 2021-09-02 | レゲネロン ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 抗msr1抗体及びその使用方法 |
SG11202011232VA (en) | 2018-05-17 | 2020-12-30 | Regeneron Pharma | Anti-cd63 antibodies, conjugates, and uses thereof |
AU2019277094A1 (en) | 2018-05-29 | 2021-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified self-immolating moieties for use in prodrugs and conjugates and methods of using and making |
PE20210320A1 (es) | 2018-06-01 | 2021-02-16 | Novartis Ag | Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas |
CA3102349A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | King's College London | Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system |
CN112739340A (zh) | 2018-07-23 | 2021-04-30 | 美真达治疗公司 | 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途 |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
KR20210079278A (ko) | 2018-09-06 | 2021-06-29 | 시다라 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
WO2020058372A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy |
EP3626265A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-human cd45rc antibodies and uses thereof |
GB201817321D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Nanna Therapeutics Ltd | Microbeads for tagless encoded chemical library screening |
KR20210086671A (ko) | 2018-10-30 | 2021-07-08 | 젠맵 에이/에스 | 항-vegf 항체 및 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 |
US20220025058A1 (en) | 2018-11-06 | 2022-01-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
RS64205B1 (sr) | 2018-11-30 | 2023-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Antitelo koje sadrži c-terminalnu ekstenziju lakog lanca koja sadrži glutamin, njegovi konjugati, i postupci i primene |
AU2018451747A1 (en) | 2018-12-06 | 2021-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of diffuse large B-cell lymphoma comprising an anti-CD79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-CD20 antibody |
WO2020123275A1 (en) | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Genentech, Inc. | Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins |
JP2022512481A (ja) | 2018-12-12 | 2022-02-04 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トランスグルタミナーゼによるコンジュゲーションのための改変抗体、ならびにそのコンジュゲート、方法および用途 |
JP2022516408A (ja) | 2018-12-14 | 2022-02-28 | インセルム(インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル) | 単離されたMHC由来ヒトペプチドおよびCD8+CD45RClowTregの抑制機能を刺激し、かつ活性化するためのその使用 |
US11666658B2 (en) | 2018-12-21 | 2023-06-06 | Regeneran Pharmaceuticals, Inc. | Rifamycin analogs and antibody-drug conjugates thereof |
WO2020159983A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Rhode Island Council On Postsecondary Education | Phlip®-mediated intracellular delivery of immuno-stimulatory compounds |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
US20220040319A1 (en) | 2019-02-21 | 2022-02-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating ocular cancer using anti-met antibodies and bispecific antigen binding molecules that bind met |
SG11202109702QA (en) | 2019-03-21 | 2021-10-28 | Codiak Biosciences Inc | Extracellular vesicles for vaccine delivery |
MX2021011242A (es) | 2019-03-21 | 2022-01-19 | Codiak Biosciences Inc | Conjugados de vesícula extracelular y usos de estos. |
US20220387906A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-12-08 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
JP2022529583A (ja) | 2019-03-29 | 2022-06-23 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス-ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体 |
CN114008069A (zh) | 2019-04-17 | 2022-02-01 | 科迪亚克生物科学公司 | 外来体和aav的组合物 |
US20230135930A1 (en) | 2019-04-24 | 2023-05-04 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof |
ES2966473T3 (es) | 2019-04-26 | 2024-04-22 | Immunogen Inc | Derivados de camptotecina |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
KR20220007136A (ko) | 2019-05-14 | 2022-01-18 | 제넨테크, 인크. | 소포 림프종을 치료하기 위한 항-CD79b 면역접합체의 사용 방법 |
US20210139585A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-05-13 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
WO2020236797A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
WO2020245229A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Synaffix B.V. | Acetal-based cleavable linkers |
WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
GB201908128D0 (en) | 2019-06-07 | 2019-07-24 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2020252043A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Sutro Biopharma, Inc. | 5H-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINE-2,4-DIAMINO COMPOUNDS AND ANTIBODY CONJUGATES THEREOF |
CN114390929A (zh) * | 2019-06-13 | 2022-04-22 | 奇达拉治疗公司 | 用于治疗呼吸道合胞病毒的组合物及方法 |
JP2022536740A (ja) * | 2019-06-13 | 2022-08-18 | シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド | ヒト免疫不全ウイルスの治療のための組成物及び方法 |
IL289094A (en) | 2019-06-17 | 2022-02-01 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction |
WO2020257235A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Sutro Biopharma, Inc. | 1-(4-(aminomethyl)benzyl)-2-butyl-2h-pyrazolo[3,4-c]quinolin-4-amine derivatives and related compounds as toll-like receptor (tlr) 7/8 agonists, as well as antibody drug conjugates thereof for use in cancer therapy and diagnosis |
CA3143925A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds for fast and efficient click release |
IL289095A (en) | 2019-06-17 | 2022-02-01 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Activating components to cleave labels from biomolecules in vivo |
MX2022000045A (es) | 2019-06-26 | 2022-04-20 | Biorchestra Co Ltd | Nanoparticulas micelares y sus usos. |
EP3994158A1 (en) | 2019-07-03 | 2022-05-11 | Codiak BioSciences, Inc. | Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof |
PE20220563A1 (es) | 2019-07-10 | 2022-04-13 | Cybrexa 2 Inc | Conjugados peptidicos de citotoxinas como terapeuticos |
CN114302744A (zh) | 2019-07-10 | 2022-04-08 | 赛博克萨3公司 | 作为治疗剂的微管靶向剂的肽缀合物 |
CA3147890A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Immunesensor Therapeutics, Inc. | Antibody-sting agonist conjugates and their use in immunotherapy |
BR112022002406A2 (pt) | 2019-08-12 | 2022-07-19 | Purinomia Biotech Inc | Métodos e composições para promover e potencializar respostas imunes mediadas por célula t através do alvejamento de adcc de células que expressam cd39 |
WO2021030769A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles with nras antisense oligonucleotides |
CA3145924A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Yi Zhang | Extracellular vesicle linked to molecules and uses thereof |
US20230132093A1 (en) | 2019-08-14 | 2023-04-27 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-nlrp3 antagonist |
CA3147369A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Dalia BURZYN | Extracellular vesicle-aso constructs targeting cebp/beta |
EP4013872A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Codiak BioSciences, Inc. | Extracellular vesicles with antisense oligonucleotides targeting kras |
JP2022544289A (ja) | 2019-08-14 | 2022-10-17 | コディアック バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | Stat6を標的とする細胞外小胞-aso構築物 |
CN114340684A (zh) | 2019-09-16 | 2022-04-12 | 瑞泽恩制药公司 | 用于免疫pet成像的放射性标记的met结合蛋白 |
AR120079A1 (es) | 2019-09-19 | 2022-02-02 | Seattle Genetics Inc | Liberación selectiva de fármacos de conjugados internalizados de compuestos biológicamente activos |
US11814428B2 (en) | 2019-09-19 | 2023-11-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PTCRA antibody-drug conjugates and uses thereof |
US20220363776A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer |
CN114786731A (zh) | 2019-10-10 | 2022-07-22 | 科达制药股份有限公司 | 治疗眼部病症的方法 |
EP4045090A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
TW202131954A (zh) | 2019-11-07 | 2021-09-01 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 利用鉑類劑與抗組織因子抗體-藥物共軛體之組合來治療癌症之方法 |
CN115052890A (zh) | 2019-11-07 | 2022-09-13 | 展马博联合股份有限公司 | 使用抗pd-1抗体与抗组织因子抗体-药物偶联物的组合以治疗癌症的方法 |
AU2021205893A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-06-23 | Synthis Therapeutics, Inc. | ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof |
EP4090376A1 (en) | 2020-01-13 | 2022-11-23 | Synaffix B.V. | Via cycloaddition bilaterally functionalized antibodies |
JP2023510850A (ja) | 2020-01-13 | 2023-03-15 | シンアフィックス ビー.ブイ. | 付加環化を介して両側官能化された抗体 |
EP4096717A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-12-07 | Innate Pharma | Treatment of cancer |
DK3891138T3 (da) | 2020-02-12 | 2022-04-04 | Philochem Ag | Fibroblastaktiveringsproteinligander til målrettede indgivelsesanvendelser |
IL295312A (en) | 2020-02-28 | 2022-10-01 | Regeneron Pharma | Bispecific antigen binding molecules that bind her2 and methods of using them |
EP4114860A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
JP2023518414A (ja) | 2020-03-20 | 2023-05-01 | コディアック バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療のための細胞外小胞 |
EP4135775A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-02-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Diels-alder conjugation methods |
JP2023522930A (ja) | 2020-04-24 | 2023-06-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗CD79b免疫抱合体の使用方法 |
JP2023526282A (ja) | 2020-05-13 | 2023-06-21 | ボナム セラピューティクス,インク. | タンパク質複合体の組成物及びその使用方法 |
EP4153242B1 (en) | 2020-05-19 | 2024-05-15 | Les Laboratoires Servier | Para-amino-benzyl linkers, process for their preparation and their use in conjugates |
WO2021234110A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Institut Curie | Single domain antibodies and their use in cancer therapies |
EP4172141A1 (en) | 2020-06-26 | 2023-05-03 | Synaffix B.V. | Methods for the preparation of linker payload constructs |
AU2021299947A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-12-22 | Genmab A/S | Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer |
JP2023533011A (ja) | 2020-07-08 | 2023-08-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | N-1分岐イミダゾキノリン、そのコンジュゲート、及び方法 |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
US20230323299A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-10-12 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherch Médicale) | Population of treg cells functionally committed to exert a regulatory activity and their use for adoptive therapy |
WO2022043256A1 (en) | 2020-08-23 | 2022-03-03 | Cobiores Nv | Synergistic combinations of anticancer drugs linked to a tetrapeptidic moiety and immunotherapeutic agents |
CN112062855A (zh) | 2020-08-26 | 2020-12-11 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种含有衔接器的药物治疗剂的开发和应用 |
EP4213886A1 (en) | 2020-09-18 | 2023-07-26 | Araris Biotech AG | Transglutaminase conjugation method with amino acid-based linkers |
CA3193107A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
WO2022066928A2 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
EP4229090A1 (en) | 2020-10-16 | 2023-08-23 | Université d'Aix-Marseille | Anti-gpc4 single domain antibodies |
MX2023004434A (es) | 2020-10-22 | 2023-05-08 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-fgfr2 y metodos para usarlos. |
ES2963150T3 (es) | 2020-10-27 | 2024-03-25 | Elucida Oncology Inc | Procedimientos para funcionalizar nanopartículas |
WO2022094262A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Avacta Life Sciences Limited | Fap-activated serum extended half-life therapeutic conjugates |
IL302814A (en) | 2020-11-10 | 2023-07-01 | Regeneron Pharma | Conjugates of antibody and selenium |
WO2022103983A2 (en) | 2020-11-11 | 2022-05-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Fluorenylmethyloxycarbonyl and fluorenylmethylaminocarbonyl compounds, protein conjugates thereof, and methods for their use |
EP4251207A1 (en) | 2020-11-25 | 2023-10-04 | Innate Pharma | Treatment of cancer |
JP2023554377A (ja) | 2020-12-16 | 2023-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | N-1分岐イミダゾキノリン、そのコンジュゲート、及び方法 |
CA3201844A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | William W. Bachovchin | Fap-activated radiotheranostics, and uses related thereto |
CA3203072A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Andrea CASAZZA | Compounds comprising a tetrapeptidic moiety |
CN114685657A (zh) | 2020-12-31 | 2022-07-01 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种功能增强型抗体阻断剂的开发及其应用 |
CN117916271A (zh) | 2021-01-14 | 2024-04-19 | 居里研究所 | Her2单域抗体变体及其car |
UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022167664A1 (en) | 2021-02-07 | 2022-08-11 | Cobiores Nv | Compounds comprising a tetrapeptidic moiety |
CA3207999A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Samuele CAZZAMALLI | Bivalent fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications |
EP4043452A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-17 | Philochem AG | Bivalent fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications |
KR20230146603A (ko) | 2021-02-17 | 2023-10-19 | 론자 세일즈 아게 | 최적화 링커와 고정 모이어티를 통해 생물학적 활성 분자에 연결된 세포외 소포체 |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
WO2022187591A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
KR20230158006A (ko) | 2021-03-18 | 2023-11-17 | 씨젠 인크. | 생물학적 활성 화합물의 내재화된 접합체로부터의 선택적 약물 방출 |
BR112023018676A2 (pt) | 2021-03-18 | 2023-10-10 | Seagen Inc | Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco |
US20240175873A1 (en) | 2021-03-23 | 2024-05-30 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas |
WO2022214681A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma |
CN117396231A (zh) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 新基公司 | 使用抗BCMA抗体药物缀合物(ADC)与γ分泌酶抑制剂(GSI)的组合的组合疗法 |
WO2022234003A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Avacta Life Sciences Limited | Cd33 binding polypeptides with stefin a protein |
IL308351A (en) | 2021-05-12 | 2024-01-01 | Genentech Inc | Methods for using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma |
JP2024521450A (ja) * | 2021-06-09 | 2024-05-31 | ラディオネティクス オンコロジー,インク. | 非ペプチド標的治療およびその使用 |
AU2022324456A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-02-15 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
KR20240046524A (ko) | 2021-08-07 | 2024-04-09 | 제넨테크, 인크. | 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법 |
CA3230933A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses |
WO2023034569A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cmet antibodies and their uses |
WO2023041717A1 (en) | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Aboleris Pharma | Anti-human cd45rc binding domains and uses thereof |
TW202334196A (zh) | 2021-10-07 | 2023-09-01 | 英商阿法克塔生命科學有限公司 | Pd-l1結合多肽 |
WO2023057946A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Avacta Life Sciences Limited | Serum half-life extended pd-l1 binding polypeptides |
WO2023111726A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | 3M Innovative Properties Company | N-1 triazole substituted imidazoquinolines, conjugates thereof, and methods |
WO2023110937A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Depletion of nk cells for the treatment of adverse post-ischemic cardiac remodeling |
US20230277682A1 (en) | 2022-01-14 | 2023-09-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Verrucarin a derivatives and antibody drug conjugates thereof |
WO2023144379A1 (en) | 2022-01-30 | 2023-08-03 | Philochem Ag | High-affinity ligands of fibroblast activation protein for targeted delivery applications |
WO2023144303A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd38 as a biomarker and biotarget in t-cell lymphomas |
EP4314031B1 (en) | 2022-02-15 | 2024-03-13 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Masked il12 protein |
WO2023161291A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Araris Biotech Ag | Peptide linkers comprising two or more payloads |
US20230355792A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-11-09 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Methods of improving the therapeutic index |
WO2023198648A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the diagnosis and treatment of t-cell malignancies |
WO2023198874A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas |
TW202406934A (zh) | 2022-05-03 | 2024-02-16 | 美商建南德克公司 | 抗Ly6E抗體、免疫結合物及其用途 |
WO2023213960A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Genmab A/S | Methods of treating cancer with anti-tissue factor antibody-drug conjugates |
WO2023218243A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Avacta Life Sciences Limited | Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins |
WO2023227660A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Innate Pharma | Nectin-4 binding agents |
WO2024006542A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates |
WO2024020164A2 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Firefly Bio, Inc. | Glucocorticoid receptor agonists and conjugates thereof |
WO2024026490A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Sqz Biotechnologies Company | Polynucleotides encoding linked antigens and uses thereof |
WO2024052333A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Philochem Ag | Multivalent fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications |
WO2024052684A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | MyricX Pharma Limited | Antibody drug conjugate comprising nmt inhibitor and its use |
WO2024080872A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Strained bicyclononenes |
WO2024094827A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Philochem Ag | Carbonic anhydrase ix ligands for targeted delivery applications |
WO2024118785A2 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Tlr7 agonists and antibody-drug-conjugates thereof |
WO2024121632A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Crispr Therapeutics Ag | Use of anti-cd117 antibody drug conjugate (adc) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0770175A (ja) * | 1993-05-14 | 1995-03-14 | Bristol Myers Squibb Co | リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 |
WO1999061061A1 (fr) * | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composites medicamenteux |
JP2001501211A (ja) * | 1996-09-27 | 2001-01-30 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | 転移細胞への抗癌薬の輸送用加水分解性プロドラッグ |
WO2002083180A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-24 | Syntarga B.V. | Elongated and multiple spacers in activatible prodrugs |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0647450A1 (en) | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
PT648503E (pt) | 1993-09-22 | 2000-11-30 | Hoechst Ag | Pro-profarmacos, sua producao e utilizacao |
FR2713637B1 (fr) | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
US6218519B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-04-17 | Pro-Neuron, Inc. | Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections |
AU739028B2 (en) | 1996-09-27 | 2001-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells |
US6759509B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
US6268488B1 (en) | 1999-05-25 | 2001-07-31 | Barbas, Iii Carlos F. | Prodrug activation using catalytic antibodies |
CA2391534A1 (en) | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Drug Innovation & Design, Inc. | Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles |
US20040052793A1 (en) | 2001-02-22 | 2004-03-18 | Carter Paul J. | Caspase activivated prodrugs therapy |
US7097840B2 (en) * | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
US20040018194A1 (en) | 2000-11-28 | 2004-01-29 | Francisco Joseph A. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
US20080085283A1 (en) * | 2001-09-05 | 2008-04-10 | Levinson Arthur D | Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders |
US20040235068A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-11-25 | Levinson Arthur D. | Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
AU2003294210A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-05-04 | Seattle Genetics, Inc | Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders |
ES2556641T3 (es) * | 2002-07-31 | 2016-01-19 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de fármacos y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa |
US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
KR101438983B1 (ko) * | 2003-11-06 | 2014-09-05 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
US7754441B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-07-13 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
EP1696963A2 (en) * | 2003-12-24 | 2006-09-06 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
AU2005249490B2 (en) * | 2004-06-01 | 2010-07-29 | Genentech, Inc. | Antibody drug conjugates and methods |
PL1791565T3 (pl) * | 2004-09-23 | 2016-10-31 | Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty | |
US20070134243A1 (en) * | 2004-12-01 | 2007-06-14 | Gazzard Lewis J | Antibody drug conjugates and methods |
US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
-
2005
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- 2005-02-22 EP EP05714044A patent/EP1718667B1/en active Active
-
2007
- 2007-10-26 US US11/925,659 patent/US7754681B2/en active Active
-
2010
- 2010-04-21 US US12/764,821 patent/US7989434B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0770175A (ja) * | 1993-05-14 | 1995-03-14 | Bristol Myers Squibb Co | リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 |
JP2001501211A (ja) * | 1996-09-27 | 2001-01-30 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | 転移細胞への抗癌薬の輸送用加水分解性プロドラッグ |
WO1999061061A1 (fr) * | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composites medicamenteux |
WO2002083180A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-24 | Syntarga B.V. | Elongated and multiple spacers in activatible prodrugs |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011509244A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-24 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 脳の原発性神経腫瘍および神経膠腫における脳腫瘍幹細胞マーカーならびに診断および治療標的としてのcd24 |
JP2013542958A (ja) * | 2010-11-03 | 2013-11-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | アンサマイトシン誘導体を含む細胞傷害性剤 |
JP2017533886A (ja) * | 2014-09-17 | 2017-11-16 | ザイムワークス インコーポレイティド | 細胞傷害性及び抗有糸分裂性化合物、ならびにその使用方法 |
JP2021121590A (ja) * | 2014-09-17 | 2021-08-26 | ザイムワークス インコーポレイティド | 細胞傷害性及び抗有糸分裂性化合物、ならびにその使用方法 |
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