JP2017533886A - 細胞傷害性及び抗有糸分裂性化合物、ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または、
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり、
Raは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rbは、C1−C6アルキルであり、
Rcは、Rd−C(CH3)2−であり、
Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、または、
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
(T)−(L)−(D)
II
(式中、(T)は標的部分であり、(L)は任意的なリンカーであり、(D)は、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、もしくはIkの化合物、またはその医薬的に許容される塩である。(D)は、(L)が存在する場合は(L)に、または、(L)が存在しない場合は(T)に共有結合する)の組成物を提供する。
特に明記しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び成句は、以下の意味を有することが意図される。商品名が本明細書で用いられる場合、出願人らは、独立して当該商品名の製品の処方、そのジェネリック医薬品、及び当該商品名の製品の活性医薬成分(複数可)を含むことを意図する。
可変要素(例えば、本明細書に記載の一般化学式(例えば、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Im、In、II、III、IV、V、VI、VII、及びVIII内に含まれる、例えば、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、R1、R2、R2a、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R4、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、X、Y、及びZ)によって表される化学基に関する実施形態のすべての組合せは、ありとあらゆる組合せが、かかる組合せが安定化合物(すなわち、単離でき、特性化でき、かつ生物活性を試験することができる化合物)をもたらす化合物を含む範囲で、まさに個別に明確に列挙されたかのように、本発明に具体的に包含される。さらに、かかる可変要素を説明する実施形態に記載される該化学基のすべての部分的組み合わせ、及び本明細書に記載の使用と医療適応のすべての部分的組み合わせはまた、まさにありとあらゆる化学基の部分的組み合わせ、及び使用と医学的適応の部分的組み合わせが個別にかつ明確に本明細書に列挙されたかのように、本発明に具体的に包含される。さらに、特定の実施形態及び/または請求項に、任意の特定のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、R1、R2、R2a、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R4、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、X、Y、またはZに対して置換基のリストが記載される場合、個々の置換基の各々は、該特定の実施形態及び/または請求項から削除され得ること、ならびに残りの置換基のリストは、本開示の範囲内にあるものと見なされることが理解される。
本明細書で「抗体」という用語は、最も広義で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び抗体フラグメントを、それらが所望の生物活性を示す限り、網羅する。「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子または完全長免疫グロブリン分子の機能的に活性な部分、すなわち、目的の標的抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子またはその一部を指す。本明細書に開示の免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、またはサブクラスのものでよい。該免疫グロブリンは任意の種由来のものでよい。一態様では、該免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。別の態様では、該抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、多重特異性(例えば、二重特異性)、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、線状抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、マキシボディ(maxibody)、ミニボディ(minibody)、Fv、Fabフラグメント、F(ab’)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fab発現ライブラリーによって産生されるフラグメント、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、CDR、及び標的抗原に免疫特異的に結合する上記いずれかのエピトープ結合フラグメントである。
(i)哺乳類において、特に、かかる哺乳類が該疾患に罹患しやすいがそれに罹患しているとまだ診断されていない場合に、該疾病もしくは病態の発症を予防すること、
(ii)該疾病もしくは病態を抑制すること、すなわち、その進行の停止すること、
(iii)該疾病もしくは病態の軽減すること、すなわち、該疾病もしくは疾患を退行させること、または
(iv)該疾病もしくは病態に起因する症状を軽減すること、すなわち、該基礎となる疾病もしくは病態に対処することなく疼痛を軽減すること、を含む。
式I:
R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり、
Raは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rbは、C1−C6アルキルであり、
Rcは、Rd−C(CH3)2−であり、
Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは、
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり、
Raは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rbは、C1−C6アルキルであり、
Rcは、Rd−C(CH3)2−であり、
Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは、
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R2は、C1−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり、
Raは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rbは、C1−C6アルキルであり、
Rcは、Rd−C(CH3)2−であり、
Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Xは存在しない)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Raは、H及びC1−C6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、RbはC1−C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、RcはRd−C(CH3)2−である。
いくつかの実施形態では、Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、R4は、H及びC1−C6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、H及びC1−C6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在しない。
いくつかの実施形態では、RbはC1−C6アルキルであり、かつRcはRd−C(CH3)2−である。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びC1−C6アルキルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びC1−C6アルキルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びC1−C6アルキルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びC1−C6アルキルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びC1−C6アルキルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニルから選択され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニルから選択され、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、または、Xは存在せず、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択される)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり、
Raは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rbは、C1−C6アルキルであり、
Rcは、Rd−C(CH3)2−であり、
Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、及び2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)から選択され、
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または、
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり、
Raは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rbは、C1−C6アルキルであり、
Rcは、Rd−C(CH3)2−であり、
Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R2は、C1−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)、2−メチル−1−(メチルアミノ)−2−フェニルプロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル、及び2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イルから選択され、
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、及び4−(メトキシカルボニル)フェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または、
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり、
Raは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rbは、C1−C6アルキルであり、
Rcは、Rd−C(CH3)2−であり、
Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換され、
但し、R1が2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルであり、かつR3がフェニルである場合、R2は、エチル、イソプロピル、n−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、及び2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)から選択され、
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
但し、R1が2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルであり、かつR3がフェニルである場合、R2は、エチル、イソプロピル、n−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)、2−メチル−1−(メチルアミノ)−2−フェニルプロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル、及び2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イルから選択され、
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、及び4−(メトキシカルボニル)フェニルから選択され、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
但し、R1が2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルであり、かつR3がフェニルである場合、R2は、エチル、イソプロピル、n−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R6は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または、
R6は、ReRfNCH(Rg)−であり、
Reは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rfは、C1−C6アルキルであり、
Rgは、Rh−C(CH3)2−であり、
Rhは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは、
Re及びRfは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R7は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R8は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R9は、H及びC1−C3アルキルから選択され、
R10は、C1−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Yは、−C(O)NHCH(CH2R11)−であるか、または、Yは存在せず、
R11は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R6は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)、2−メチル−1−(メチルアミノ)−2−フェニルプロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル、及び2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イルから選択され、
R7は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R8は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R9は、メチル、エチル、及びn−プロピルから選択され、
R10は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、及び4−(メトキシカルボニル)フェニルから選択され、
Yは、−C(O)NHCH(CH2R11)−であるか、または、Yは存在せず、
R11は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R6は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または、
R6は、ReRfNCH(Rg)−であり、
Reは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rfは、C1−C6アルキルであり、
Rgは、Rh−C(CH3)2−であり、
Rhは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは
Re及びRfは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R7は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R8は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R9は、H及びC1−C3アルキルから選択され、
R10は、C1−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Yは、−C(O)NHCH(CH2R11)−であるか、または、Yは存在せず、
R11は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R6は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)、2−メチル−1−(メチルアミノ)−2−フェニルプロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル、及び2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イルから選択され、
R7は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R8は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R9は、メチル、エチル、及びn−プロピルから選択され、
R10は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、及び4−(メトキシカルボニル)フェニルから選択され、
Yは、−C(O)NHCH(CH2R11)−であるか、または、Yは存在せず、
R11は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R12は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R12は、RiRjNCH(Rk)−であり、
Riは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rjは、C1−C6アルキルであり、
Rkは、Rm−C(CH3)2−であり、
Rmは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは
Ri及びRjは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R13は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R14は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R15は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Zは、−C(O)NHCH(CH2R16)−であるか、または、Zは存在せず、
R16は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換され、
但し、R12が2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルであり、R13がイソプロピルであり、R14がsec−ブチルであり、かつZが−C(O)NHCH(CH2Ph)−である場合、R15は、エチル、イソプロピル、n−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R12は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)、2−メチル−1−(メチルアミノ)−2−フェニルプロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル、及び2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イルから選択され、
R13は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R14は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R15は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、及び4−(メトキシカルボニル)フェニルから選択され、
Zは、−C(O)NHCH(CH2R16)−であるか、または、Zは存在せず、
R16は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
但し、R12が2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルであり、R13がイソプロピルであり、R14がsec−ブチルであり、かつZが−C(O)NHCH(CH2Ph)−である場合、R15は、エチル、イソプロピル、n−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R12は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R12は、RiRjNCH(Rk)−であり、
Riは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rjは、C1−C6アルキルであり、
Rkは、Rm−C(CH3)2−であり、
Rmは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは、
Ri及びRjは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R13は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R14は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R15は、C1−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R12は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)、2−メチル−1−(メチルアミノ)−2−フェニルプロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル、及び2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イルから選択され、
R13は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R14は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R15は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、及び4−(メトキシカルボニル)フェニルから選択される)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R12は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R12は、RiRjNCH(Rk)−であり、
Riは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rjは、C1−C6アルキルであり、
Rkは、Rm−C(CH3)2−であり、
Rmは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、もしくは
Ri及びRjは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R13は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R14は、C1−C6アルキルチオで任意に置換されるC2−C4アルキルであり、
R15は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R16は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換され、
但し、R12が2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルであり、R13がイソプロピルであり、R14がsec−ブチルであり、かつR16がフェニルである場合、R15は、エチル、イソプロピル、n−ブチル、及びフェニル以外のものとなる)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
R12は、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)、2−メチル−1−(メチルアミノ)−2−フェニルプロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル、及び2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イルから選択され、
R13は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R14は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、及び2−(メチルチオ)エチルから選択され、
R15は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、及び4−(メトキシカルボニル)フェニルから選択され、
R16は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
但し、R12が2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルであり、R13がイソプロピルであり、R14がsec−ブチルであり、かつR16がフェニルである場合、R15は、エチル、イソプロピル、n−ブチル、及びフェニル以外のものとなる)の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載の化合物は、複合体、例えば、抗体薬物複合体(ADC)を形成するのに使用され得る。したがって、本開示の1つの実施形態では、式II:
(T)−(L)−(D)
II
(式中、(T)は標的部分であり、(L)は任意的なリンカーであり、(D)は、式Iの化合物である)の複合体組成物を提供する。1つの実施形態では、(T)は抗体である。したがって、1つの実施形態では、抗体薬物複合体(ADC)は、式Iの化合物(D)を含む。
該対象の組成物の標的部分(T)は、所与の標的細胞集団に関連する受容体、抗原、またはその他の受容部分と結合する、または反応的に会合もしくは複合化する任意の単位の(T)を、その範囲内に含む。(T)は、標的化しようとする細胞集団の部分と結合、複合化、または反応する分子である。一態様において、該(T)は、該(T)が反応する特定の標的細胞集団に当該薬物(D)を供給するように作用する。かかる(T)としては、高分子量タンパク質、例えば、完全長抗体、抗体フラグメント、低分子量タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子(例えば、限定されないが、トランスフェリン)、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。
該対象の組成物は、任意に、さらにリンカー部分(L)を含む。(L)は、(D)と(T)とを繋げて複合体組成物T−L−Dを形成するために使用することができる二官能性化合物である。かかる複合体により、標的細胞(例えば、腫瘍細胞)に薬物を選択的に送達することができる。(L)としては、二価の置換基、例えば、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、−(CR2)nO(CR2)n−、すなわちアルキルオキシ(例えば、ポリエチレンオキシ、PEG、ポリメチレンオキシ)及びアルキルアミノ(例えば、ポリエチレンアミノ、Jeffamine(商標))の繰り返し単位等の部分、ならびに、スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、及びカプロアミドを含む二塩基酸のエステル及びアミドが挙げられる。
(T)−(L1)−(D1)
III
(式中、(T)は標的部分であり、(D1)は、以下の構造(IV):
R1及びXは、本明細書に記載の上記及び下記の通りであり、
R2aは、C2−C6アルキルジイル、アリールジイル、C4−C7シクロアルキルジイル、ヘテロアリールジイル、及びヘテロシクリルジイルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
(L1)−(T)は、以下の構造(V)
(AA)l−(AA)n−(L2)−(T)
V
を有し、式中、式IVのR2aに結合した−NH−基が式Vの(AA)lとペプチド結合(JPB)を形成し、該JPBは酵素的に切断可能であり、各AAは独立してアミノ酸であり、nは0〜25の整数であり、(L2)は任意にリンカー(L1)の残りの部分であり、(T)は該標的部分であり、(AA)l−(AA)nは一緒になって該JPBの酵素的切断を促進することが可能なアミノ酸配列を含む)の複合体組成物を提供する。
(D)は、本明細書に記載の式Iの化合物である。当業者であれば、本明細書に記載の化合物は、(L)との複合化反応、または(L)が存在しない場合は(T)との複合化反応、及び複合体(T)−(L)−(D)または(T)−(D)の形成を促進するために適切に修飾され得ることが認識されよう。(D)上の任意の結合点が使用され得る。1つの実施形態では、(D)のC末端が(T)−(L)−(D)複合体における該結合点を形成する。別の実施形態では、(D)のN末端が(T)−(L)−(D)複合体における該結合点を形成する。別の実施形態では、(D)の側鎖が(T)−(L)−(D)複合体における該結合点を形成する。
投与の目的で、本開示の化合物は、未加工の化学物質として投与されてもよく、または医薬組成物として処方されてもよい。本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。本明細書に記載の化合物は、該組成物中に、目的の特定の疾病または病態を治療するために有効な量で、例えば、好ましくは当該患者に対して許容される毒性で、がんまたは腫瘍の増殖を処理するために十分な量で存在する。本明細書に記載の化合物の活性は、当業者によって、例えば、以下の実施例で説明される通りに決定され得る。適切な濃度及び用量は、当業者によって容易に決定され得る。
合成スキームA
アミンを含む1,4−ジオキサンの攪拌懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸(1.1当量)を添加した。この反応混合物は、懸濁液から溶液に推移し、再度懸濁液に戻った。この反応の進行は、TLC及び/またはHPLC−MSで完了まで監視した。出発材料が完全に消費された後、この反応物をヘキサンまたはジエチルエーテルで希釈し、ブフナー漏斗で濾過し、得られた固体を減圧下乾燥させ、純粋なトリフルオロアセタミドを得た。
方法A:DCC/DMAPを介したN−アシルスルホンアミドの生成
酸を含むジクロロメタンの攪拌溶液に、スルホンアミド溶液(1.3当量、必要に応じてジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物に含有させる)を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.2当量)に続いてN,N−ジメチルアミノピリジン(1.2当量)を添加した。反応経過をHPLC−MSで監視し(通常16時間)、過剰な副産物はジエチルエーテルの添加で沈殿させることができた。固体を濾別により除去し、1:1のジエチルエーテル/ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは任意に分取HPLCで精製し、所望のN−アシルスルホンアミドを得た。
酸を含むジクロロメタン、酢酸エチル、またはそれらの混合物の攪拌溶液に、スルホンアミド溶液(1.3当量、必要に応じてジクロロメタン、酢酸エチルもしくはN,N−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物に含有させる)を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはEDCI(1.2当量)に続いてN,N−ジメチルアミノピリジン(1.2当量)を添加した。反応経過をHPLC−MSで監視し(通常16時間)、過剰な副産物はジエチルエーテルの添加で沈殿させることができた。固体を濾別により除去し、1:1のジエチルエーテル/ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは任意に分取HPLCで精製し、所望のN−アシルスルホンアミドを得た。
本手順は、ARKIVOC 2004 (xii), 14−22に記載のものから適応させた。
トリフルオロアセタミドを含む構築物を含有する1,4−ジオキサンまたはメタノールの溶液に、水酸化リチウム(10当量)及び水(10%v/v)を添加した。この反応物を室温で攪拌するか、または任意に50℃まで加熱した。反応経過をHPLC−MSで監視した。完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、この水層を必要に応じてpH調節し、続いてジクロロメタンまたは酢酸エチルで洗浄した。これらの有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応生成物は、「そのまま」使用したか、または必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
アミド/エステルを含む構築物を含有する1,4−ジオキサンまたはメタノールの溶液に、水酸化リチウム(10当量)及び水(10%v/v)を添加した。この反応物を室温で攪拌するか、または任意に50℃まで加熱した。反応経過をHPLC−MSで監視した。完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、この水層を必要に応じてpH調節し、続いてジクロロメタンまたは酢酸エチルで洗浄した。これらの有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応生成物は、「そのまま」使用したか、または必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
カルボン酸を含む必要最低限量の30%N,N−ジメチルホルムアミドの攪拌ジクロロメタンの溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.95当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.0当量)、アミン(0.33当量)、及び無水塩化銅(II)(1.0当量)を、各試薬の添加間に短い間隔を置いて順に添加した。室温で攪拌を継続し、反応の進行をHPLC−MSで監視した。完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相HPLCで精製し、所望のアミドを適切な純度で得た。
カルボン酸を含む必要最低限量のジクロロメタンもしくはN,N−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物の攪拌溶液に、0℃でHATU(1.05〜1.2当量)及びN,N−ジイソプロピルアミン(2〜4当量)または2,4,6−コリジン(2〜4当量)のいずれかを添加した。攪拌を短い誘導時間にわたって継続し(5〜20分)、この時点で、該反応物に、アミンを含むジクロロメタンの溶液を添加した。この反応物を室温まで加温し、進行をHPLC−MSで監視した。完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相HPLCで精製し、アミドを適切な純度で得た。
Fmocで保護されたペプチド構築物を20%のピペリジンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液に溶解させた。この反応経過をHPLC−MSで監視した。完了時、すべての揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製したか、または直接次のステップに用いた。
アミンを含む必要最低限量のN,N−ジメチルホルムアミドの溶液に、対応するN−ヒドロキシスクシンイミド含有エステル(1.5当量)及び任意にジイソプロピルアミン(2〜4当量)を添加した。この反応の進行をHPLC−MSで監視し(通常約16時間)、この時点ですべての揮発性物質を減圧下で除去した。この残渣をその後シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相HPLCのいずれかで精製し、所望のアミド生成物を得た。
Bocで保護された構築物を含むジクロロメタンの溶液に、10%v/vのトリフルオロ酢酸を添加した。反応経過をHPLC−MSで監視した。完了後、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。この残留物を逆相HPLC、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール/ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物からの沈殿のいずれかによって精製した。
Bocで保護されたアミンまたはt−Buエステルのジクロロメタン溶液に、10〜20%v/vのトリフルオロ酢酸を添加した。反応経過をHPLC−MSで監視した。完了後、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。この残留物を逆相HPLC、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール/ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物からの沈殿のいずれかによって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49 − 7.39 (m, 3H), 7.38 − 7.23 (m, 2H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.34 − 4.09 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.86 − 1.63 (m, 1H), 1.57 (dtd, J = 13.9, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 1.41 (dhept, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H). ). C26H32N4O6 計算値[M+H]+ 497.23.実測値[M+H]+ 497.19。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 6.74 (s, 2H), 3.87 − 3.72 (m, 4H), 3.72 − 3.62 (m, 10H), 2.73 − 2.64 (m, 2H). m/z C13H29NO7に対する計算値= 301.12.実測値[M+H]+ = 302.14。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 6.72 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 − 3.58 (m, 10H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (s, 4H), 1.32 − 1.19 (m, 2H). m/z C17H22N2O9に対する計算値= 398.13.実測値[M+H]+ = 399.15, [M+Na]+ = 421.14. Rf = 0.59 (10% (5% AcOH/MeOH)/10%ヘキサン/CH2Cl2)。
(R)−2−((R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタナミド)−5−ウレイドペンタン酸(Boc−VC−OH、0.600g、1.602mmol)を含むジクロロメタン(2.5mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を添加した。この反応の経過における出発材料の消費を、HPLCで監視し、その後減圧下で濃縮し、トルエンに再懸濁し、減圧下で濃縮し、高真空下で4時間放置した。生成物の一部(H−VC−OH.TFA、0.5g、1.287mmol)を1,4−ジオキサン(0.5mL)に懸濁し、MT−NHS(0.512g、1.287mmol)を一度に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.90mL、4当量)を添加し、この反応物を一夜攪拌した。この反応物を濃縮乾固し、得られた油をメタノールに溶解させ、その後分取HPLCで精製した。所望の画分の凍結乾燥により、表題化合物を、白色粉体(0.351g)として得た。
表題化合物を、WO2015095953A1に記載の手順に従って調製した。
還元される試料を含むメタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル、それらの混合物、または他の適切な溶媒のいずれかの溶液に、マグネチックスターラーを入れた。この攪拌溶液を含有するフラスコに、2方向ガス管アダプターを合わせ、減圧下で脱気し、窒素を装填した。この過程を3回繰り返した。10%Pd/Cを、反応物に対して典型的には10mol%パラジウムで、固体またはスラリーのいずれかで添加した。この容器を再度減圧下で脱気し、水素含有バルーンを装填した。この反応を完了までHPLC−MSで監視し、完了後、フィルター漏斗上のセライトパッドを介して濾過した。この濾液を減圧下濃縮し、そのまま使用したか、またはシリカゲルもしくは分取HPLCクロマトグラフィーで精製した。
3−(2−(2−(2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(実施例1.13)(2.28g、7.57mmol)を含むジクロロメタン(100mL)の攪拌溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.59g、1.1当量)及びペンタフルオロフェノール(1.53g、1.1当量)を添加した。この反応物を一夜攪拌し、この時点で出発材料が残っていないことをHPLC−MSが示した。(Rt=5.30分、490.4m/z、フル勾配)。この粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(約20mL)で希釈し、この混合物を分液漏斗に移した。この有機相をブライン(約50mL)で洗浄し、MgSO4上乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油を得た。この油を必要最低限量のジクロロメタンに溶解させて、100gの精製用シリカゲルカラム(Isolera、10〜100%のEtOAcを含むヘキサン溶液12カラム容積)に装填した。所望の材料を含む画分をプールし、減圧下で濃縮し、無色油(3.32g、94%)を得た。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.40 − 7.30 (m, 5H), 5.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 2.07 − 1.96 (m, 1H), 1.84 − 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 − 1.32 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). C27H44N2O6計算値m/z = 492.32実測値[M+H]+ = 515.8 [M+Na]+. Rf = 0.78 (50% EtOAc/ヘキサン)。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 − 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.38 − 2.20 (m, 2H), 2.13 − 2.05 (m, 1H), 1.81 − 1.62 (m, 1H), 1.51 − 1.43 (m, 10H), 1.33 (s, 1H), 1.18 − 0.89 (m, 15H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C26H51N3O5計算値m/z = 485.38実測値[M+Na]+ = 508.9. Rf = 0.36 (5% MeOH/CH2Cl2)。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 4.98 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.61 − 3.53 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 17.0, 9.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 2.31 − 2.26 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 1.97 − 1.85 (m, 1H), 1.29 − 1.24 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 − 1.01 (m, 6H), 1.01 − 0.95 (m, 6H), 0.90 − 0.81 (m, 1H), 0.77 (t, J = 6.9 Hz, 3H) C22H43N3O5計算値m/z = 429.32.実測値[M+H]+ = 430.8。
1H NMR (400 MHz,メタノール−d4) δ 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.51 − 3.39 (m, 1H), 3.33 − 3.14 (m, 2H), 2.64 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.06 − 1.68 (m, 4H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H). C17H22F3N3O5S計算値m/z = 437.12実測値[M+H]+ = 438.6。
化合物をJurkat及びHCC1954細胞株で試験し、それらの細胞傷害性を評価した。化合物を様々な濃度(30nM〜1000nM)から開始して、1:3で滴定した。対照の細胞毒素HTI−286(例えば、U.S.7,579,323参照)もまた、濃度30nMから開始して、全体的に1:3で滴定した。プレートは3日間インキュベートした。細胞の生存率は、30μL/ウェルの1×CellTiter−Glo試薬を用いて定量化した。対照の細胞毒素により、予想された濃度でJurkatを死滅させることに成功した。
化合物は、1つ以上のヒトT細胞白血病細胞株Jurkat(ATCC:TIB−152)、ヒト乳がん細胞株HCC1954(ATCC:CRL−2338)及びJIMT−1(DSMZ:ACC589)、ヒト膵臓細胞株BxPC−3(ATCC:CRL.1687)、ヒト卵巣腺がん細胞株SK−OV−3(ATCC:HTB−77)、ならびにヒト胃がん細胞株NCI−N87(ATCC:CRL.5822)で試験し、それらの細胞傷害性を評価した。
細胞株:ヒトT細胞白血病細胞株Jurkat(ATCC:TIB−152)、HCC1954(ATCC:CRL.2338)、ヒト膵臓細胞株:AsPC−1(ATCC:CRL−1682)、BxPC−3(ATCC:CRL.1687)、HPAF−II(ATCC:CRL.1997)、MiaPaCa2(ATCC:CRL.1420)、PANC−1(ATCC:CRL.1469)、Capan−1(ATCC:HTB−79)、Capan−2(ATCC:HTB−80)、及びヒト胃がん細胞株NCI−N87(ATCC:CRL.5822)、AML−193(ATCC:CRL.9589)、CCRF−CEM(ATCC:CCL−119)、DU145(ATCC:HTB−81)、PC−3(ATCC:CRL.1435)、A−431(ATCC:CRL.1555)、HT−29(ATCC:HTB−38)、A−172(ATCC:CRL.1620)、NCI−H358(ATCC:CRL.5807)、A549(ATCC:CCL−185)、Colo−205(ATCC:CCL−222)、MDA−MB−231(ATCC:HTB−26)、OVCAR−3(ATCC:HTB−161)、OV−90(ATCC:CRL.11732)、OE19(Sigma:96071721)、RT112/84(Sigma:85061106)。
1.代表的なリンカー
当業者によって認識されるように、複合体形成に用いられる具体的なリンカーは、結合形成に用いられる当該反応化合物の反応基によって決定されることになる。一例として、本発明の範囲内で、チオール部分を有する化合物を複合体形成に用いてもよい。いくつかの本発明の実施例では、市販の切断可能なリンカーであるスルホスクシンイミジル6−[3’−(2−ピリジルジチオ)プロピオンアミド]ヘキサノエート(スルホ−LC−SPDP:Thermo Pierceカタログ番号21650)及び非切断性リンカーであるスクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC:Thermo Pierceカタログ番号22360)が、抗体薬物複合化反応に使用される。この結合手順は、2つの主なステップ、すなわち1)抗体の第一級アミン基(リジン残基)と該リンカーのN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル部分との反応により、該抗体に該リンカーが組み込まれるステップ、及び2)組み込まれたマレイミド基(SMCC)または2−ピリジルジチオ基(LC−SPDP)とチオール含有化合物とを反応させるステップにより行われる。
抗体(Herceptin(登録商標))をリン酸カリウムpH8(スルホLC−SPDP)またはD−PBS(Invitrogen)pH7.4(SMCC)のどちらかで、5mg/mLに希釈する。この希釈抗体に、スルホLC−SPDPに対しては超純水を用い、SMCCに対しては無水N,N−ジメチルアセタミド(DMA)を用いて新たに溶解したリンカーを添加する。10〜14倍モル過剰なSMCC:抗体またはスルホLC−SPDP:抗体により、5〜7リンカー/抗体が組み込まれる。このリンカー−抗体「活性化」反応物を、28℃で2時間インキュベートする。このインキュベートの後、40kdaのZeba(商標)サイズ排除クロマトグラフィー/脱塩カラム(規模に応じてThermo Pierceカタログ番号87771または87772)を用いて、未反応のリンカーを各抗体試料から除去する。同じクロマトグラフィーステップ中、緩衝液を次の反応に備えて、リン酸緩衝液/EDTA pH6.5(LC−SPDP)、またはクエン酸緩衝液/EDTA pH5(SMCC)のいずれかと交換する。これら精製された調製物をその後、マイクロプレート適合BCAアッセイ(Thermo Pierceカタログ番号23225)を用いて、総タンパク質含量対抗体標準曲線についてアッセイする。リンカーの組み込みの程度を推定するため、過剰な(タンパク質濃度と比較して約10倍)システインでの小規模の反応を行う。10分間のインキュベート後、未反応のシステインを5,5−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)(エルマン試薬、Thermo Pierceカタログ番号22582)を用いて検出する。システイン標準曲線から濃度を補間することにより、リンカーの濃度は、用いたシステインの既知濃度から測定された値を減算することによって決定される。
該結合反応の第二のステップでは、該活性化抗体を、最初に該調製物をリン酸緩衝液/EDTA pH6.5(LC−SPDP)またはクエン酸緩衝液/EDTA pH5(SMCC)のいずれかを用いて2mg/mLに希釈することにより使用する。使用の前に、該チオール含有N−アシルスルホンアミド化合物を、TCEP−アガロースビーズを用いて還元し、該チオール基が、組み込まれたリンカーとの反応に確実に使用することができるように。要約すると、化合物をリン酸緩衝液/EDTA pH6.5を用いて5mMに希釈する。水溶解度に問題がある場合は、少量の37%HCl(1:300)を添加するが、これは、該化合物を5mMで可溶化するには十分である。TCEP−アガロースビーズ(Thermo Pierceカタログ番号77712)をリン酸緩衝液/EDTA/10%DMAで平衡化した後に使用する。該化合物の希釈物をTCEP−アガロースビーズとともに少なくとも0.5時間、または最長3時間回転させる。還元された化合物は、フィルターで遠心させて該TECP−アガロースを除去することによって収集する。還元及びチオール濃度の程度は、エルマン試薬を用いて測定する(システイン標準曲線と比較する)。次いで、これら還元されたチオール含有化合物を、先に測定したリンカー濃度と比較して約2倍のモル過剰で該活性化抗体試料に添加する。この結合反応の有効性を監視するため、「一夜(overnight)」複合化対照を、この複合化反応で用いるものと同じ希釈係数で、各化合物をリン酸緩衝液/EDTA pH6.5またはクエン酸緩衝液/EDTA pH5で希釈して調製する。残りの化合物のストックは−80℃で凍結する。これら反応物及び一夜対照は周囲温度で一夜インキュベートする。翌朝、凍結した化合物のストックを解凍し、正確に該「一夜」対照のように各化合物に対して別の対照を調製する。これが「新たな(fresh)」対照となる。エルマン試薬を用いて少量の各複合化反応物をこの一夜対照及び新たな化合物対照と比較する。反応していない化合物を、40kdaのZeba(商標)サイズ排除/脱塩カラムを用いてこれらADCから精製し、同じステップの間、該緩衝液をD−PBS pH7.4(Invitrogen)に交換する。これら精製ADCをその後、総タンパク質含量(BCAアッセイ、Pierce microBCAプロトコル)、抗原結合に対する相対的親和性(平衡天然結合)、及びHER2陰性細胞(Jurkat)と比較したHER2陽性細胞(HCC1954)の選択的細胞傷害性致死について分析する。
被験物質の添加前日、完全増殖培地を用いて、HCC1954細胞を、不透明96ウェル組織培養処理マイクロタイタープレートに2500細胞/100μL培地の密度で添加する。このHCC1954細胞を37℃/5%CO2で一夜インキュベートしてこの細胞をこのマイクロタイタープレートの表面に付着させる。被験物質の添加の日、HCC1954と同じ増殖培地を用いて、Jurkat細胞を別の96ウェルマイクロタイタープレートに2,500細胞/100μLで添加する。そのADC致死と、遊離化合物から得られるものを比較するため、該N−アシルスルホンアミド化合物を最初にジメチルスルホキシドまたはDMAを用いて系列希釈し、その後これら調製された希釈物を最終濃度の5倍の濃度で完全増殖培地に添加する。化合物をその後1:3で、8ステップによって滴定する。これらADCを試験するため、それらを直接増殖培地に最終濃度の5倍で希釈する。ADCをその後1:3で、8ステップによって滴定する。被験物質を含まない対照(増殖培地単独)は、各マイクロタイタープレートに含ませ、これを6通り行う。これら調製された化合物/ADC滴定液をHCC1954細胞とJurkat細胞の両方に添加し(25μL/ウェル)、これを3通り行う。これら細胞と滴定液を37℃/5%CO2で3夜インキュベートする。このインキュベート後、細胞生存率をCellTiter−Glo(登録商標)試薬を用い、調製したCellTiter−Glo(登録商標)30μLを各アッセイウェルに添加して測定する。このアッセイ試料を、暗所で少なくとも20分間インキュベートした後に、マイクロプレートルミノメーター(積分時間500ms)を用いて放出された発光を測定する。収集した相対発光単位(RLU)を、上記増殖培地単独の対照を用いて細胞傷害性%に変換する(細胞傷害性%=1−[ウェルRLU/平均培地単独対照RLU])。
エレクトロスプレーイオン化飛行時間型(EsiToF)質量分析計(MS)機器(QStar XL Hybrid四重極−TOF LC/MSMS、AB Sciex)を用いてこれらADCの分子量を測定し、薬物対抗体比(DAR)を評価する。このEsiToF MS機器は、エレクトロスプレーイオン化ターボスプレー源を装備している。データ収集は、正イオンモードで行い、これら試料の全イオン電流をAnalyst QS1.1ソフトウェアを用いて2,000m/z〜4,000m/zに及ぶ質量にわたって取得する。このイオン源は、イオンスプレーニードル電圧5.2KV、25(任意単位)の噴霧(ガス1)、カーテンガス30(任意単位)、デクラスタリング電位150V、及び温度150℃で作動する。このADC試験試料溶液をシリンジ及びシリンジポンプを用いた溶融シリカキャピラリーによる直接注入によって、5μL/分でこのイオン源に導入する。通常、DARは0〜4である。
すべてのADC試料を、EndoS(IgGZERO)(商標)エンドグリコシダーゼを用いて脱グリコシル化し、水で緩衝液交換した後にEsiToF−MS分析を行う。要約すると、元のADC試料を、リン酸ナトリウム緩衝液中で緩衝液交換のために100K MWCO Amicon濃縮器に通過させる。次いで、この緩衝液交換試料を、150mMのNaClを含むリン酸ナトリウムの切断緩衝液中、IgGZERO(商標)(1単位/1μgの抗体)で処理し、37℃で30分間インキュベートする。得られた脱グリコシル化ADCを、100K MWCO Amicon濃縮器を用いて再度水で緩衝液交換し、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル/水(50/50v/v%)溶液で、3.0μg/μLの濃度に希釈した後、分析を行う。
1.MCvcPABC−毒素からの抗体薬物複合体の調製、一般的方法
抗体(1〜10mg/mL)を含む25mMホウ酸ナトリウム、25mM塩化ナトリウム、1mMのDTPAの溶液(pH8.0)に、同じ緩衝液の新たに調製したストック(1〜10mM)に由来するTCEPを添加する(2.0〜3.0モル当量)。この溶液を十分に混合し、37℃で2時間インキュベートし、その後氷冷する。場合によっては、該還元抗体溶液を、さらに、1mMのDTPAを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水(最終タンパク質濃度2.0mg/mL)または氷冷25mMホウ酸ナトリウム、25mM塩化ナトリウム、1mMのDTPA(pH8.0)で希釈して最終タンパク質濃度1〜4mg/mLの溶液を得る。氷上に保存したこの還元タンパク質溶液に、10mMのDMSOストック溶液に由来する該マレイミド官能化毒素(10〜12モル当量)を添加する。この複合化反応物を直ちに反転させて完全に混合し、複合化を氷上で約1時間進行させ、その後リン酸緩衝生理食塩水または10mMクエン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウム、pH5.5であらかじめ平衡化させたZeba(商標)スピン脱塩カラム(40KDa MWCO、Peirce)に通過させて精製する。この溶出液をプールし、濾過滅菌(Steriflip(登録商標)、Millipore)し、4℃で保存する。この精製されたADCを、総タンパク質含量について分析する(ビシンコニン酸アッセイ、Pierce microBCAプロトコル、カタログ番号23225)。このADC生成物を還元及び非還元PAGE、HPLC−HIC、SEC、及びRP−UPLC−MSで特性化する。平均DAR及び薬物分布は、非還元PAGEを参照してHIC及びLC−MSデータを解釈することにより得られる。平均DARの推定値は、通常、3.5〜4.5の範囲である。抗原結合(平衡天然結合)に対するADCの相対的親和性は、記載(上記/下記)の通りに行う。この抗体薬物複合体の選択的細胞傷害性は、抗原陽性及び抗原陰性細胞株の両方を死滅させる試験によって評価する。
抗原陰性Jurkat細胞を上回る抗原陽性細胞株(HCC1954、NCI−N87、HPAF−II、及びBxPC−3細胞株を含む)の選択的殺傷を、調製された各複合体について説明する。要約すると、細胞をATCCから入手し、提供される製品シートに記載の通りに培養する。細胞を25,000細胞/mL(2,500細胞/ウェル)で、Costar3904黒色平底96ウェルプレートに播種する。接着細胞株の細胞は37℃/5%CO2雰囲気で一夜インキュベートして、これら細胞をこのマイクロタイタープレート表面に付着させるが、懸濁(Jurkat)細胞は使用の直前に播種する。ADCは、直接適切な細胞増殖培地で所望の最終濃度の5倍濃度で希釈する。その後、これらADCを、通常1:3で、8つのステップによって滴定する。被験物質を含まない対照(増殖培地単独)は、各マイクロタイタープレートに含ませ、これを6通り行う。これら調製されたADC滴定液をアッセイされる各細胞株に添加し(25μL/ウェル)、これを3通り行う。これら細胞と滴定液を37℃/5%CO2で3夜(Jurkat)及び5夜(他のすべての細胞株)インキュベートする。このインキュベート後、細胞生存率をCellTiter−Glo(登録商標)試薬を用い、調製したCellTiter−Glo(登録商標)30μLを各アッセイウェルに添加して測定する。これら混合物を暗所で少なくとも20分間インキュベートした後、マイクロプレートルミノメーター(積分時間500ms)を用いて放出された発光を測定する。収集した相対発光単位(RLU)を、上記増殖培地単独の対照を用いて細胞傷害性%に変換する(細胞傷害性%=1−[ウェルRLU/平均培地単独対照RLU])。データ(細胞傷害性%対ADC濃度(対数10(nM))をプロットし、非線形回帰法により、GraphPad Prismソフトウェアv.5.02を用いて分析し、EC50の推定値を得る。
毒素−リンカーの抗体への平均複合化度を、疎水性相互作用クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー−質量分析によって評価する。これらの技術は、Antibody Drug Conjugates,Methods in Molecular Biology vol.1045,2013.pp 275−284.L.Ducry,Ed.、及びAsish B. Chakraborty,Scott J.Berger and John C.Gebler,Characterization of an IgG1 Monoclonal Antibody and related Sub−structures by LC/ESI−TOF/MS:Application note,Waters Corporation.March 2007.720002107ENに記載されている。通常、DARは0〜4に及ぶ。
抗体薬物複合体に対して、Agilent 1100シリーズHPLCに接続されたTSKgel(登録商標)Butyl−NPRカラム(Tosoh Bioscience、内径4.6mm×35mm、粒径2.5μm)で疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を行う。試料を4mg/mLで、またはそれ以上で注入する(5μL)。必要な場合は、ADCを注入前にPALL Nanosep Omega遠心濃縮装置(品番OD010C34)を用いて濃縮する。直線勾配溶出法を用い、95%移動相A/5%移動相Bから開始し、5%移動相A/95%移動相Bに12分かけて移行させる(移動相A:1.5M硫酸アンモニウム+25mMリン酸ナトリウム、pH6.95、及び移動相B:25%イソプロパノール、75% 25mMリン酸ナトリウム、pH6.95)。未修飾の抗体の注入は、DAR=0のピークの同定手段を提供した。抗体は、280nmでの吸光度を基に検出される。
逆相超高速液体クロマトグラフィータンデムESI−QToF−質量分析(UPLC−ESI−QToF−MS)を用いて、ジチオスレイトールでの還元後の薬物複合体化の程度に関して抗体薬物複合体を特性化する。この特性化は、エレクトロスプレーイオン源が装備されたQuattro−Premier(商標)QToF質量分析計に連結したAcquity−UPLC(登録商標)(Hクラス)Bio(Waters Corporation)を用いて行う。還元ADC試料のUPLC分析は、PolymerX(商標)5u PR−1 100A、50×2.0mmカラム(Phenomenex,Inc.)、ならびに溶媒A:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸/ギ酸(10/90/0.1/0.1、v/v%)及び溶媒B:アセトニトリル/ギ酸(100/0.1、v/v)からなる移動相で、70℃で行う。還元ADC試料の成分は、溶媒A/溶媒B(80/20 v/v及び流量0.3mL/分から開始して、溶媒A/溶媒B(40/60、v/v)まで25分かけて勾配させ、その後溶媒A/溶媒B(10/90、v/v%)まで2分かけて勾配させる直線勾配で溶出し、その後平衡化して初期条件に戻す。合計実行時間は30分である。このESI−ToF MSの全イオン電流(TIC)データは、MassLynx(商標)データ収集ソフトウェア(Waters Corporation)を用い、500〜4,500m/zの範囲にわたって取得する。試料成分の質量データは正イオンVモードで取得し、ESI源は、源温度:150℃、脱溶媒和温度:350℃、脱溶媒和ガス:800L/h、試料コーン電圧:60V、キャピラリー電圧:3.0kV、脱溶媒和ガス:窒素、及び衝突ガス:アルゴンで作動する。各ピークの合計TIC質量スペクトルは、Maximum Entropy(商標)1(Max−Ent1)アルゴリズムによってデコンボリューションし、該ピーク成分の中性質量データを生成する。
軽鎖及び重鎖を生成するためのADC(約1μg/μL溶液)の抗体のジスルフィド結合の還元は、20mMのDTTを用いて60℃で20分間行う。UPLC/ESI−ToF−MS分析用に還元ADC試料の注入量5〜10μLを使用する。
1.マレイミド官能化薬物−リンカーからの抗体薬物複合体の調製、一般的方法
抗体(1〜10mg/mL)を含むリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)溶液に、同じ緩衝液の新たに調製したストック(1〜10mM)に由来するTCEPを添加した(2.0〜3.0モル当量)。この溶液を完全に混合し、37℃で2時間インキュベートし、氷冷した。場合によっては、該還元抗体溶液を、さらに、1mMのDTPAを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水で希釈して、最終タンパク質濃度1〜5mg/mLの溶液を得た。氷上に保存したこの還元タンパク質溶液に、10〜20mMのDMSOストック溶液に由来する該マレイミド官能化薬物−リンカー(8〜10モル当量)を添加した。この複合化反応物を直ちに反転させて完全に混合し、複合化を氷上で約1時間進行させ、その後リン酸緩衝生理食塩水であらかじめ平衡化させたZeba(商標)スピン脱塩カラム(40KDa MWCO、Peirce)に通過させて精製した。この溶出液をプールし、濾過滅菌(Steriflip(登録商標)、Millipore)し、4℃で保存した。この精製されたADCを、総タンパク質含量について分析した(ビシンコニン酸アッセイ、Pierce microBCAプロトコル、カタログ番号23225)。このADC生成物を還元及び非還元PAGE、HPLC−HIC、SEC、及びRP−UPLC−MSで特性化した。平均DAR及び薬物分布は、非還元PAGEを参照してHICとLC−MSデータを解釈することにより得た。平均DARの推定値は、通常、3.5〜4.2の範囲であった。抗原結合(平衡天然結合)に対するADCの相対的親和性は、記載(下記)の通りに行った。この抗体薬物複合体の選択的細胞傷害性は、細胞傷害性アッセイでの抗原陽性及び抗原陰性細胞株の両方を死滅させる試験によって評価した。
抗体薬物複合体は、ヒトT細胞白血病細胞株Jurkat(ATCC:TIB−152)、ヒト乳がん細胞株HCC1954(ATCC:CRL−2338)及びJIMT−1(DSMZ:ACC589)、ヒト卵巣腺がん細胞株SK−OV−3(ATCC:HTB−77)、ヒト胃がん細胞株NCI−N87(ATCC:CRL−5822)、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞株Karpas299(Health Protection Agency Culture Collections:06072604)、ならびにヒトバーキットリンパ腫細胞株Ramos(ATCC:CRL−1596)を含む培養細胞株での細胞傷害性について試験した。1つ以上の抗原陰性細胞株(トラスツズマブベースの複合体に対してJurkat、Karpas299、及びRamos、ブレンツキシマブ(cAC−10)及びリツキシマブベースの複合体に対してNCI−N87)を上回る抗原陽性細胞株(トラスツズマブベースの複合体に対してHCC1954、NCI−N87、SK−OV−3、及びJIMT−1細胞株、リツキシマブベースの複合体に対してRamos、ブレンツキシマブ(cAC−10)ベースの複合体に対してKarpas299を含む)の選択的殺傷は、調製された各複合体について説明された。要約すると、細胞を商業的供給源から入手し、提供される製品シートに記載の通りに培養した。細胞を25,000細胞/mL(2,500細胞/ウェル)で、Costar3904黒色平底96ウェルプレートに播種した。接着細胞株は37℃/5%CO2雰囲気で一夜インキュベートしてこれら細胞をこのマイクロタイタープレート表面に付着させたが、懸濁(Jurkat)細胞は使用の直前に播種した。ADCは、適切な細胞増殖培地に所望の最終最大濃度の5倍の濃度で直接希釈した。その後これらADCを、通常1:3で、8つのステップによって滴定した。被験物質を含まない対照(増殖培地単独)は、各マイクロタイタープレートに含ませ、これを6通り行った。これら調製されたADC滴定液をアッセイされる各細胞株にそれぞれ添加し(25μL/ウェル)、これを3通り行った。これら細胞及び滴定液を37℃/5%CO2で3夜(Jurkat)及び5夜(他のすべての細胞株)インキュベートした。このインキュベート後、細胞生存率をCellTiter−Glo(登録商標)を用い、調製したCellTiter−Glo(登録商標)試薬30μLを各アッセイウェルに添加して測定した。これら混合物を暗所で少なくとも20分間インキュベートした後に、マイクロプレートルミノメーター(積分時間500ms)を用いて放出された発光を測定した。収集した相対発光単位(RLU)を、上記増殖培地単独の対照を用いて細胞傷害性%に変換した(細胞傷害性%=1−[ウェルRLU/平均培地単独対照RLU])。データ(細胞傷害性%対ADC濃度(対数10(nM))をプロットし、GraphPad Prismソフトウェアv.5.02を用い、非線形回帰法(4パラメータ−可変勾配)用いて曲線に適合させ、EC50の推定値を得た。
毒素−リンカーの抗体への平均複合化度は、疎水性相互作用クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー−質量分析によって評価した。これらの技術は、Antibody Drug Conjugates,Methods in Molecular Biology vol.1045,2013.pp 275−284.L.Ducry, Ed.、及びAsish B.Chakraborty,Scott J.Berger and John C.Gebler,Characterization of an IgG1 Monoclonal Antibody and related Sub−structures by LC/ESI−TOF/MS:Application note,Waters Corporation.March 2007.720002107ENに記載されている。
抗体薬物複合体に対して、Agilent 1100シリーズHPLCに接続されたTSKgel(登録商標)Butyl−NPRカラム(Tosoh Bioscience、内径4.6mm×35mm、粒径2.5μm)で疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を行った。試料を4mg/mLで、またはそれ以上で注入した(5μL)。直線勾配溶出法を用い、95%移動相A/5%移動相Bから開始し、5%移動相A/95%移動相Bに12分かけて移行した(移動相A:1.5M硫酸アンモニウム+25mMリン酸ナトリウム、pH6.95、及び移動相B:25%イソプロパノール、75% 25mMリン酸ナトリウム、pH6.95)。同じ移動相成分を用いた代替勾配により、一部の複合体の分離が改良された。未修飾の抗体の注入は、DAR=0のピークの同定手段を提供した。抗体は、280nmでの吸光度を基に検出した。
逆相超高速液体クロマトグラフィータンデムESI−QToF−質量分析(UPLC−ESI−QToF−MS)を用いて、ジチオスレイトールでの還元後の薬物複合体化の程度に関して抗体薬物複合体を特性化した。この特性化は、エレクトロスプレーイオン源が装備されたQuattro−Premier(商標)QToF質量分析計に連結したAcquity−UPLC(登録商標)(Hクラス)Bio(Waters Corporation)を用いて行った。還元ADC試料のUPLC分析は、PolymerX(商標)5u PR−1 100A、50×2.0mmカラム(Phenomenex,Inc.)、ならびに溶媒A:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸/ギ酸(10/90/0.1/0.1、v/v%)及び溶媒B:アセトニトリル/ギ酸(100/0.1、v/v)からなる移動相にて70℃で行う。還元ADC試料の成分は、溶媒A/溶媒B(80/20 v/v及び流量0.3mL/分から開始し、溶媒A/溶媒B(40/60、v/v)まで25分かけて勾配させ、その後溶媒A/溶媒B(10/90、v/v%)まで2分かけて勾配させる直線勾配で溶出し、その後平衡化して初期条件に戻した。合計実行時間は30分であった。このESI−ToF MSの全イオン電流(TIC)データは、MassLynx(商標)データ収集ソフトウェア(Waters Corporation)を用い、500〜4,500m/zの範囲にわたって取得した。試料成分の質量データは正イオンVモードで取得し、ESI源は、源温度:150℃、脱溶媒和温度:350℃、脱溶媒和ガス:800L/h、試料コーン電圧:60V、キャピラリー電圧:3.0kV、脱溶媒和ガス:窒素、及び衝突ガス:アルゴンで作動した。各ピークの合計TIC質量スペクトルは、Maximum Entropy(商標)1(Max−Ent1)アルゴリズムによってデコンボリューションし、該ピーク成分の中性質量データを生成した。
軽鎖及び重鎖を生成するためのADC(約1μg/μL溶液)の抗体のジスルフィド結合の還元は、20mMのDTTを用いて60℃で20分間行った。UPLC/ESI−ToF−MS分析用に還元ADC試料の注入量5〜10μLを使用した。
抗体及びその複合体の結合は、平衡天然結合アッセイを用いてランク付けした。この実験を行い、トラスツズマブ及びトラスツズマブベースの抗体薬物複合体のMDA−MB−231細胞株(ATCC:HTB−26)への結合を比較した。MDA−MB−231細胞は、供給元によって提供される製品シートに記載の通りに培養した。細胞(約60%コンフルエント)をPBSで一度洗浄し、細胞解離緩衝液(Sigma 5914)を用いて培養フラスコから取り出し、その後細胞培地に再懸濁し、96ウェルV底プレート(Sartstedt 82.1583.001、ウェル当たり50000細胞)に移し、その後細胞をペレット化し(400×g、3分)、上清を処分した。抗体及び抗体薬物複合体を、氷冷細胞培地で、60μg/mLの開始濃度から1:3で滴定した。これらの滴定液(20μL)を用いて細胞ペレットを再懸濁し、その後細胞とともに平衡に達するまで一夜インキュベートした。未結合の抗体は、細胞の2回のペレット化及びFACS緩衝液(200μL、FBS1%を含むPBS pH7.4)での再懸濁、その後のペレット化及び2μg/mLのGt抗ヒトIgG−Fc−Alexa647(Jackson Immunoカタログ番号109−605−098)及び2.5μg/mLの7−アクチノマイシンD(Sigmaカタログ番号A9400)を含む同じ緩衝液(200μL)での再懸濁、ならびに氷上での30分間のインキュベートによって洗浄した。細胞を上記の通り洗浄し、50μLのFACS緩衝液に再懸濁し、フローサイトメトリー(BD Accuri)及び7−AAD陽性事象の除外によって分析した。4パラメータ及び可変勾配での非線形回帰分析を用いてデータに曲線を適合させるため、GraphPad Prismを用いた。代表的な相対的親和性のランク付け実験のデータを図6に示す。
実施例5及び6に記載のものと同様の方法を用い、以下のトラスツズマブADCを調製した。ここで、n=0、1、2、3、4、5、6、7、または8ある。nの平均は約4であった。
実施例6.1に記載のものと同様の方法を用い、以下の抗体薬物複合体を、トラスツズマブ(ハーセプチン、Roche)、リツキシマブ(リツキサン、Roche)、及びブレンツキシマブ(cAC−10)から調製した。ここで、nの平均が約4である。
T−MTvc−化合物5
被験物質を静脈内投与する。用量はほぼ最大耐性用量である。被験物質の1回の注射は、7日ごとに4反復/注射、または、1回の注射を7日ごとに3反復/注射で供給する。媒体:6.3%トレハロース、0.05%Tween(登録商標)20、20mMクエン酸緩衝液、pH5.0、4℃。
Harlan Laboratoriesから購入した7〜8週齢の雌の無胸腺ヌードマウスの背部に、実験0日目に、5×106のPC−3腫瘍細胞を皮下接種する。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定する。腫瘍のサイズが150〜200mm3に達した後、群間の平均腫瘍サイズを平衡させて動物を4つの処理群のうちの1つに割り当てる。動物をそれぞれの化合物で処理し、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日の腫瘍の測定を継続する。
PC−3ヒト前立腺腺がん細胞株はATCCから入手する(カタログ番号CRL−1435)。元のATCCバイアルから凍結し、マイコプラズマの検査で陰性反応を示し、実験用液体窒素タンクで維持した実験用ストックの凍結バイアルから細胞を開始する。継代数が3〜10であり、かつコンフルエンスが80〜90%である細胞培養物をインビボ試験用に採取する。細胞は、2mMのL−グルタミン及び10%FBSを補充したハムF12培地にて、37℃/5%CO2環境で増殖させる。細胞は、週に1度、分割比1:3〜1:6で継代培養して増殖させる。培地は週に1度更新する。
細胞を2mLの新鮮トリプシン/EDTA溶液(0.25%トリプシンとEDTA4Na)で1回簡単にすすぎ、その後、余分なトリプシン/EDTAを吸引する。次に、1.5mLのトリプシン/EDTAを添加し、そのフラスコを水平に置き、これらの細胞が確実にトリプシン/EDTAで覆われるようにする。その後、これら細胞を37℃で数分間インキュベートする。これら細胞を倒立顕微鏡下で観察してこの細胞層が分散されていることを確認し、その後新鮮な培地を添加し、50μLの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し(1:1)、これらの細胞をカウントし、Cellometer(登録商標)Auto T4を用いて細胞生存率を評価する。これら細胞を1,000rpmで7分間遠心分離し、その上清を吸引する。その後、これら細胞を増殖培地に再懸濁し、接種に適切な濃度にする。注入量は動物1匹当たり100μLである。
0日目に、イソフルラン麻酔下で、27/28ゲージの針を用いて、5.0×106腫瘍細胞を100μLの体積でマウスの背部に皮下移植する。
動物は、換気したケージに、1ケージ当たり2〜5匹入れて、12時間の明/暗サイクルで飼育する。動物には無菌の餌及び水を適宜与える。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行う。動物は無菌で取り扱い、ケージは10〜14日に1度交換する。
マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍増殖について観察する。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定する。腫瘍の体積は、長さ(L)が腫瘍の長軸である、式[L×W2]÷2に従って計算する。動物はまた、腫瘍測定時に計量する。腫瘍は最大800mm3まで成長させる。
各群の腫瘍体積を処理日数にわたってプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点(800mm3)に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中止した動物はすべて、この試験から完全に排除する。
腫瘍体積が700mm3以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析には寄与させない(最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より>2.0倍大きい場合の再発までの日数を除く)。
被験物質を1処理でのみ静脈内投与する。試験用量は3、7、及び12mg/kgである。媒体:20mMクエン酸ナトリウム、6.3%トレハロース、0.02%Tween(登録商標)20、pH5、4℃。
The Jackson Laboratoryから購入した7〜8週齢の76匹の雌NOD/SCIDガンママウス(NSG)(JAX(登録商標)Mice)の背下部に、実験0日目に、5×106のNCI−N87腫瘍細胞を含むマトリゲルを皮下接種する。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定する。腫瘍のサイズが150〜200mm3に達した後、群間の平均腫瘍サイズを平衡させて10の処理群のうちの1つに動物を割り当てる。動物をそれぞれの化合物で処理し、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日の腫瘍の測定を継続する。
NCI−N87ヒト胃がん細胞は、細胞傷害性療法を行う前に採取した高分化胃がんの肝転移に由来するものである。この腫瘍を無胸腺ヌードマウスにおける異種移植片として3代継代し、その後細胞株を樹立する。NCI−N87細胞は、ATCC(カタログ番号CRL−5822)から入手し、RADILでのマイコプラズマ及びマウスの病原体の検査で陰性反応を示している。
細胞を、Ca、Mgを含まないハンクス平衡塩類溶液で1回簡単にすすぐ。新鮮トリプシン/EDTA溶液(0.25%トリプシンとEDTA4Na)を添加し、そのフラスコを水平に置き、これらの細胞が確実にトリプシン/EDAで覆われるようにし、その後余分なトリプシン/EDTAを吸引する。これら細胞を37℃で数分間インキュベートする。この細胞層が分散されるまで細胞を倒立顕微鏡下で観察し、その後新鮮な培地を添加する。次に、50μLの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し(1:1)、これらの細胞をカウントし、生存率を血球計数器にて評価する。生存率は≧90%となるべきである。これら細胞を125RCF(1,000rpm)で7分間遠心分離し、その上清を吸引除去する。これら細胞を、冷増殖培地で所望の最終濃度の2倍の濃度に再懸濁する(100×106/mL)。この懸濁液をマトリゲルと混合する(1:1)(氷上)。得られた細胞懸濁液(50×106細胞/mL)を用い、5×106細胞を動物1匹あたり100μLの注入量で供給する。マトリゲルと接触するすべての機器(針、シリンジ、ピペットチップ)は、注入の前に冷却する。
接種の前に、各マウスの背下部領域を約2×2cmの面積にわたって剃毛し、アルコールで洗浄する。0日目に、イソフルラン麻酔下で、27/28ゲージの針を用いて、5.0×106腫瘍細胞を体積100μLでマウスの背部に皮下移植する。
動物は、換気したケージに、1ケージ当たり2〜5匹入れて、12時間の明/暗サイクルで飼育する。動物には無菌の餌及び水を適宜与える。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行う。動物は無菌で取り扱い、ケージは10〜14日に1度交換する。
マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍増殖について観察する。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定する。腫瘍の体積は、長さ(L)が腫瘍の長軸である、式[L×W2]÷2に従って計算する。動物はまた、腫瘍測定時に計量する。腫瘍は最大800mm3まで成長させる。
各群の腫瘍体積を処理日数にわたってプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点(800mm3)に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中止した動物はすべて、この試験から完全に排除する。
腫瘍体積が700mm3以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析には寄与させない(最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より>2.0倍大きい場合の再発までの日数を除く)。
被験物質を1投与3mg/kgで静脈内投与する。媒体:20mMクエン酸ナトリウム、6.3%トレハロース、0.02%Tween(登録商標)20、pH5。
The Jackson Laboratoryから購入した7〜8週齢の24匹の雌NOD/SCIDガンママウス(NSG)(JAX(登録商標)Mice)の背下部に、実験0日目に、5×106のNCI−N87腫瘍細胞を含むマトリゲルを皮下接種する。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定する。腫瘍のサイズが150〜200mm3に達した後、群間の平均腫瘍サイズを平衡させて、動物を3つの処理群のうちの1つに割り当てる。動物をそれぞれの化合物で処理し、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日の腫瘍の測定を継続する。
NCI−N87ヒト胃がん細胞は、細胞傷害性療法を行う前に採取した高分化胃がんの肝転移に由来するものである。この腫瘍を無胸腺ヌードマウスにおける異種移植片として3代継代し、その後細胞株を樹立する。NCI−N87細胞は、ATCCから入手し(カタログ番号CRL−5822、RADILでのマイコプラズマ及びマウスの病原体の検査で陰性反応を示している。
細胞を、Ca、Mgを含まないハンクス平衡塩類溶液で1回簡単にすすぐ。新鮮トリプシン/EDTA溶液(0.25%トリプシンとEDTA4Na)を添加し、そのフラスコを水平に置き、これらの細胞が確実にトリプシン/EDAで覆われるようにし、その後余分なトリプシン/EDTAを吸引する。これら細胞を37℃で数分間インキュベートする。細胞層が分散されるまで細胞を倒立顕微鏡下で観察し、その後新鮮な培地を添加する。次に、50μLの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し(1:1)、これらの細胞をカウントし、生存率を血球計数器にて評価する。生存率は≧90%となるべきである。これら細胞を125RCF(1,000rpm)で7分間遠心分離し、その上清を吸引除去する。これら細胞を、冷増殖培地で所望の最終濃度の2倍の濃度に再懸濁する(100×106/mL)。この懸濁液をマトリゲルと混合する(1:1)(氷上)。得られた細胞懸濁液(50×106細胞/mL)を用い、5×106細胞を動物1匹あたり100μLの注入量で供給する。マトリゲルと接触するすべての機器(針、シリンジ、ピペットチップ)は、注入の前に冷却する。
接種の前に、各マウスの背下部領域を約2×2cmの面積にわたって剃毛し、アルコールで洗浄する。0日目に、イソフルラン麻酔下で、27/28ゲージの針を用いて、5.0×106腫瘍細胞を体積100μLでマウスの背部に皮下移植する。
動物は、換気したケージに、1ケージ当たり2〜5匹入れて、12時間の明/暗サイクルで飼育する。動物には無菌の餌及び水を適宜与える。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行う。動物は無菌で取り扱い、ケージは10〜14日に1度交換する。
マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍増殖について観察する。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定する。腫瘍の体積は、長さ(L)が腫瘍の長軸である、式[L×W2]÷2に従って計算する。動物はまた、腫瘍測定時に計量する。腫瘍は最大800mm3まで成長させる。
各群の腫瘍体積を処理日数にわたってプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点(800mm3)に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中断した動物はすべて、この試験から完全に排除する。
腫瘍体積が700mm3以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析に寄与させない(最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より>2.0倍大きい場合の再発までの日数を除く)。
被験物質を1処理でのみ、5mg/kg静脈内投与した。媒体:カルシウムもマグネシウムも含まないリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4。
The Jackson Laboratoryから購入した7〜8週齢の雌NOD/SCIDガンママウス(NSG)(JAX(登録商標)Mice)の背下部に、実験0日目に、5×106のNCI−N87腫瘍細胞を含むマトリゲルを皮下接種した。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定した。腫瘍のサイズが150〜200mm3に達した後、群間の平均腫瘍サイズを平衡させて10の処理群のうちの1つに動物を割り当てた。動物をそれぞれの化合物で処理し、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日の腫瘍の測定を継続した。
NCI−N87ヒト胃がん細胞は、細胞傷害性療法を行う前に採取した高分化胃がんの肝転移に由来するものであった。この腫瘍を無胸腺ヌードマウスにおける異種移植片として3代継代し、その後細胞株を樹立した。NCI−N87細胞は、ATCCから入手し(カタログ番号CRL−5822)、RADILでのマイコプラズマ及びマウスの病原体の検査で陰性反応を示した。
細胞を、Ca、Mgを含まないハンクス平衡塩類溶液で1回簡単にすすいだ。新鮮トリプシン/EDTA溶液(0.25%トリプシンとEDTA4Na)を添加し、そのフラスコを水平に置き、これらの細胞が確実にトリプシン/EDAで覆われるようにし、その後余分なトリプシン/EDTAを吸引した。これら細胞を37℃で数分間インキュベートした。細胞層が分散されるまで細胞を倒立顕微鏡下で観察し、その後新鮮な培地を添加した。次に、50μLの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し(1:1)、これらの細胞をカウントし、生存率を血球計数器にて評価した。生存率は≧90%であった。これら細胞を125RCF(1,000rpm)で7分間遠心分離し、その上清を吸引除去した。これら細胞を、冷増殖培地に所望の最終濃度の2倍の濃度に再懸濁した(100×106/mL)。この懸濁液をマトリゲルと混合した(1:1)(氷上)。得られた細胞懸濁液(50×106細胞/mL)を用い、5×106細胞を動物1匹あたり100μLの注入量で供給した。マトリゲルと接触するすべての機器(針、シリンジ、ピペットチップ)は、注入の前に冷却した。
接種の前に、各マウスの背下部領域を約2×2cmの面積にわたって剃毛し、アルコールで洗浄した。0日目に、イソフルラン麻酔下で、27/28ゲージの針を用いて、5.0×106腫瘍細胞を体積100μLでマウスの背部に皮下移植した。
動物は、換気したケージに、1ケージ当たり2〜5匹入れて、12時間の明/暗サイクルで飼育する。動物には無菌の餌及び水を適宜与える。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行った。動物は無菌で取り扱い、ケージは10〜14日に1度交換した。
マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍増殖について観察した。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定した。腫瘍の体積は、長さ(L)が腫瘍の長軸である、式[L×W2]÷2に従って計算した。動物はまた、腫瘍測定時に計量した。腫瘍は最大800mm3まで成長させた。
特定の処理群の腫瘍体積を処理日数にわたって図7にプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点(800mm3)に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中止した動物はすべて、この試験から完全に排除した。
腫瘍体積が700mm3以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析には寄与させなかった(最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より>2.0倍大きい場合の再発までの日数を除く)。
被験物質を、21日目、25日目、29日目、及び33日目の4回にわたって1mg/kgで静脈内投与する。媒体:カルシウムもマグネシウムも含まないリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4。
Harlanから購入した雌C.B−17/IcrHsd−Prkdcscid(CB.17−SCID)マウスの背下部に、100万のKarpas299CD30発現腫瘍細胞株を皮下接種した。マウスを腫瘍増殖について毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に観察した。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定した。腫瘍の体積は、長さが腫瘍の長軸である、式[L×W2]÷2に従って計算した。動物はまた、腫瘍測定時に計量した。マウスは21日目に腫瘍体積に基づいて無作為化し、この時の平均腫瘍体積は141.32mm3であった。1群あたりのマウスは、無作為化の時点で6匹に減少させた。マウスは、21日目、25日目、29日目、及び33日目に、それぞれの化合物の4つの別々の静脈内ボーラス投与を受けるように計画し、腫瘍は、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定した。
1986年にT細胞非ホジキンリンパ腫の25歳男性の末梢血から樹立されたKarpas299ヒトT細胞リンパ腫細胞株、現在はCD30+未分化大細胞リンパ腫(ALCL)として分類されているもの、細胞は、NPM−ALK融合遺伝子を有する。Karpas299細胞は、健康保護局微生物株保存機関から入手した(カタログ番号06072604で、マイコプラズマの検査で陰性反応を示した)。
細胞を遠心分離し、Ca、Mgを含まないハンクス平衡塩類溶液で1回洗浄した。次に、50μLの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し(1:1)、これらの細胞をカウントし、生存率をCellometer Auto4にて評価した。生存率は≧90%であった。これら細胞を200gで7分間遠心分離し、その上清を吸引除去した。これら細胞を、sc接種用増殖培地に再懸濁した。得られた細胞懸濁液を用い、1×106細胞を50μLの体積で皮下に供給した。
接種の前に、各マウスの背下部領域を、約2×2cmの面積にわたって剃毛し、アルコールで洗浄した。0日目に、イソフルラン麻酔下で、27/28ゲージの針を用いて、1×106細胞を体積50μLでマウスの背部に皮下移植した。
動物は、換気したケージに1ケージ当たり3〜4匹入れて、12時間の明/暗サイクルで飼育した。動物には無菌の餌及び水を適宜与えた。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行った。動物は無菌で取り扱い、ケージは10〜14日に1度交換した。
マウスを、接種後11日目から平日に毎日、腫瘍増殖について観察した。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定した。腫瘍の体積は、長さ(mm)が腫瘍の長軸である、式[L×W2]÷2に従って計算した。動物はまた、腫瘍測定時(月曜日、水曜日、及び金曜日のみ)に計量した。薬物の投与後は、腫瘍を週3回、月曜日、水曜日、及び金曜日に測定した。腫瘍は最大800mm3まで成長させた。
各群の腫瘍体積を処理日数にわたって図8にプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点(800mm3)に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中止した動物はすべて、この試験から完全に排除した。
腫瘍体積が700mm3以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析には寄与させなかった(最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より>2.0倍大きい場合の再発までの日数を除く)。
被験物質を、0日目に単回静脈内投与した。被験物質処方:カルシウムもマグネシウムも含まないリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4。
43匹の雌Sprague−Dawley(001株)ラットを、Charles River Labsから購入し、試験の開始前に5日間の順応期間を設けた。被験物質を0日目に静脈内投与した。注射日の注射前、投与後少なくとも3日間毎日、その後は週3回、この試験の終点まで(好ましくは毎週月曜日、水曜日、及び金曜日)、かつ安楽死の直前に、動物体重を測定して臨床的観察を行った。22日目に、動物をCO2で安楽死させ、剖検を行った。異常観測はすべて写真撮影した。
動物は、換気したケージに、1ケージ当たり2〜3匹入れて12時間の明/暗サイクルで飼育した。動物には餌及び水を適宜与えた。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行った。ケージは週に1度交換した。処理の開始前に少なくとも5日間の順応期間を必須とした。詳細な身体診察及び体重測定をこの順応期間に行った。健康な動物のみをこの試験に使用した。すべての動物は尾の刺青によって識別した。ケージは、プロトコル番号、室番号、試験責任者、試験責任者の電話、種及び株、性別、体重、受入日、ならびに供給元についての情報付きの個別のカードで標識した。
動物を個別に計量し、必要量の被験物質を投与して、所定の投与量を投与した。
ラットに、ボーラス静脈内(IV)注射によって溶液を投与した。この投与溶液は、外側尾静脈を介して<23G針を用いて静脈内ボーラスにより投与した。7mL/kgの投与量は、注射日の1日前に測定した個体の体重に適応させたものであった。処理ラットを飼育ケージに戻し、止血が認められるまで監視した。
急性毒性影響の観察は、「注射後臨床観察記録」を用いて円滑に行い、罹患率を評価して投与の24時間後までの人道的終点の決定に役立てた。投与日の就労時間の終わり(投与後約6時間)に、動物が観察なしでは一夜放置できないレベルの臨床症状を示した場合、それらを安楽死させて毒性の終点に達したと見なしたか、または、それらが一夜放置しても安全と判断されるまで定期的に観察した。
10%FBSを補充したRMPI−1640培地で培養したJurkat細胞(ATCC)は、対数増殖状態で得た。体積950μL中、12ウェルの組織培養処理プレートに100万細胞/mlを播種した。化合物5の最終濃度が50nMになるように、化合物5を含む50μLの増殖培地で細胞を処理し、対照の細胞には50μLの増殖培地のみで処理した。細胞を加湿インキュベーター内で、37℃、5%CO2にて、24時間インキュベートした。インキュベート後、細胞を完全に再懸濁し、5mLのFACSチューブに移し、氷上で保存した。スウィングバケット遠心分離機で、4分間、450×gで細胞を遠心沈殿させ、1mLの氷冷PBSに再懸濁することにより、洗浄を2回行った。細胞をボルテックス下、3mLの氷冷100%エタノールの滴下によって固定し、直ちに4℃で1時間保存した。この1時間のインキュベートの間に、以下の染色溶液を氷冷PBS中で調製した。10μg/mlヨウ化プロピジウム、10U/ml RNAse 1f、及び0.05%Triton X−100。この1時間の固定インキュベート後、上記の通りに細胞を遠心沈殿させて1mLの氷冷PBSで2度洗浄することによって、エタノールを除去した。細胞は500μLの上記染色溶液に再懸濁し、室温で1時間インキュベートした。イベントはBD C6 HTFCサイトメーターで得、ゲーティングによってデブリ及びダブレットを除いた。ヒストグラムは、FCS Expressを用いて、FL−3の蛍光に対してイベントの番号をプロットして作成した。
Claims (51)
- 式I:
R1は、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または、
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり、
Raは、H及びC1−C6アルキルから選択され、
Rbは、C1−C6アルキルであり、
Rcは、Rd−C(CH3)2−であり、
Rdは、H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオから選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシはさらに、任意に、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基で置換されるか、または、
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Xは存在しない、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルキル及びハロから選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピル、1−アミノシクロペンチル、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、2−アミノプロパン−2−イル、1−アミノシクロへキシル、3−アミノオキセタン−3−イル、2−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、2−メチルピロリジン−2−イル、2−アミノ−3−メチルブタン−2−イル、2−アミノブタン−2−イル、2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、3−フルオロピロリジン−3−イル、1,2−ジメチルピロリジン−2−イル、及び2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が(R)−1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が(R)−2−メチル−1−(メチルアミノ)プロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、1−アミノシクロプロピル、4−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、tert−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、アリール及びアリール−C1−C6アルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びアミノ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、及びベンジルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が4−アミノベンジルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が4−(アミノメチル)ベンジルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が4−(アミノメチル)フェニルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が4−アミノフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がベンジルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 式Ia:
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びC1−C6アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Ia:
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Ib:
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3は、アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びC1−C6アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Ib:
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R3は、1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Id:
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びC1−C6アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Id:
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Ig:
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Ig:
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Ij:
R2は、C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノアリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Ij:
R2は、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トリル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トリル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニフェニル(4−methoxycarbonyphenyl)、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 以下:
(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(4−アミノフェニルスルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタナミド)−N,3−ジメチルブタナミド、及び
(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−((4−アミノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタナミド)−N,3−ジメチルブタナミドから選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 以下:
(R)−N−((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−((4−アミノフェニル)スルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1−イソプロピルピペリジン−2−カルボキサミド、
(S)−2−(2−アミノ−2−メチルプロパナミド)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−((4−アミノフェニル)スルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタナミド、
(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−((4−アミノフェニル)スルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)−3−フェニルブタナミド)ブタナミド、
(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−((4−アミノフェニル)スルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタナミド)ブタナミド、
(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−((4−(アミノメチル)フェニル)スルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタナミド)−N,3−ジメチルブタナミド、
(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((4−(アミノメチル)フェニル)メチル)スルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタナミド)−N,3−ジメチルブタナミド、
(S)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(4−(1−アミノシクロプロピル)フェニルスルホンアミド)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタナミド)−N,3−ジメチルブタナミド、
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−((フェニルメチル)スルホンアミド)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタナミド)ブタナミド、及び
メチル4−(N−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタナミド)−N,3−ジメチルブタナミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)スルファモイル)ベンゾエートから選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
- 哺乳類におけるがんの治療方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、有効量の請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類における腫瘍増殖の抑制方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、有効量の請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- がんを有する哺乳類の生存期間を延長する方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の医薬組成物を、前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類のがんの治療用薬剤の製造における使用。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類の腫瘍増殖の抑制用薬剤の製造における使用。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、がんを有する哺乳類の生存期間を延長するための薬剤の製造における使用。
- 治療によるヒトまたは動物体の処置方法に用いる、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の医薬組成物。
- 哺乳類のがん治療に用いる、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の医薬組成物。
- 哺乳類の腫瘍増殖の抑制に用いる、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の医薬組成物。
- がんを有する哺乳類の生存期間を延長するのに用いる、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の医薬組成物。
- 式II:
(T)−(L)−(D)
II
の組成物であって、式中、(T)は標的部分であり、(L)は任意的なリンカーであり、(D)は、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物である、前記組成物。 - 請求項40に記載の組成物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
- 哺乳類におけるがんの治療方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、有効量の請求項40に記載の組成物または請求項41に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類における腫瘍増殖の抑制方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、有効量の請求項40に記載の組成物または請求項41に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- がんを有する哺乳類の生存期間を延長する方法であって、有効量の請求項40に記載の組成物または請求項41に記載の医薬組成物を、前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
- 請求項40に記載の組成物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類のがんの治療用薬剤の製造における使用。
- 請求項40に記載の組成物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類の腫瘍増殖の抑制用薬剤の製造における使用。
- 請求項40に記載の組成物またはその医薬的に許容される塩の、がんを有する哺乳類の生存期間を延長するための薬剤の製造における使用。
- 治療によるヒトまたは動物体の処置方法に用いる、請求項40に記載の組成物または請求項41に記載の医薬組成物。
- 哺乳類のがん治療に用いる、請求項40に記載の組成物または請求項41に記載の医薬組成物。
- 哺乳類の腫瘍増殖の抑制に用いる、請求項40に記載の組成物または請求項41に記載の医薬組成物。
- がんを有する哺乳類の生存期間を延長するのに用いる、請求項40に記載の組成物または請求項41に記載の医薬組成物。
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