JP2019522050A - 細胞の枯渇のための組成物および方法 - Google Patents
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-
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-
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-
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Abstract
Description
アミノ酸配列SYYMH(配列番号1)を有するCDR-H1;
アミノ酸配列IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号2)を有するCDR-H2;
アミノ酸配列GVGAHDAFDI(配列番号3)またはVVAAAVADY(配列番号4)を有するCDR-H3;
アミノ酸配列RSSQSLLHSNGNNYLD(配列番号5)またはRSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号6)を有するCDR-L1;
アミノ酸配列LGSNRAS(配列番号7)を有するCDR-L2;および
アミノ酸配列MQGTHPAIS(配列番号8)またはMQSLQTPFT(配列番号9)を有するCDR-L3。
アミノ酸配列SYAIS(配列番号10)を有するCDR-H1;
アミノ酸配列GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号11)を有するCDR-H2;
アミノ酸配列FALFGFREQAFDI(配列番号12)を有するCDR-H3;
アミノ酸配列RASQSISSYLN(配列番号13)を有するCDR-L1;
アミノ酸配列AASSLQS(配列番号14)を有するCDR-L2;および
アミノ酸配列QQSYSTPFT(配列番号15)を有するCDR-L3。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD45(CD45ROなど)、CD135、CD34、CD90、および/またはCD110に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位である]。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD45(CD45ROなど)、CD135、CD34、CD90、および/またはCD110に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり;ならびに
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD45(CD45ROなど)、CD135、CD34、CD90、および/またはCD110に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり;ならびに
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
REおよびRE'は、それぞれ独立して、任意に置換されたC1-C6アルキレン-RC、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン-RC、任意に置換されたC2-C6アルケニレン-RC、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン-RC、任意に置換されたC2-C6アルキニレン-RC、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン-RC、任意に置換されたシクロアルキレン-RC、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン-RC、任意に置換されたアリーレン-RC、または任意に置換されたヘテロアリーレン-RCである]。
式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCおよびRDは、それぞれ上記で定義した通りである。
式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、RC、またはORDであり;
R6およびR7は、それぞれHであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。
式中、R1は、H、OH、またはORAであり;
R2は、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R5はORCであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3はRCであり;
R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R5は、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、またはRCであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
R2は、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3、R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R5はORCであり;
R8は、OHまたはNH2であり;ならびに
R9は、HまたはOHである。
R3はRCであり;
R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R5は、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8は、OHまたはNH2であり;ならびに
R9は、HまたはOHである。
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4は、ORC、またはRCであり;
R5は、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8は、OHまたはNH2であり;ならびに
R9は、HまたはOHである。
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8は、ORCまたはNHRCであり;ならびに
R9は、HまたはOHである。
a.アミノ酸配列SYAMS(配列番号16)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列AISGSGGSTFYADSVRG(配列番号17)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列EVMGPIFFDY(配列番号18)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSIISSALA(配列番号19)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列GASSRAT(配列番号20)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQYGSTPLT(配列番号21)を有するCDR-L3。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
R2は、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R5はORCであり;
R8は、OHまたはNH2であり;ならびに
R9は、HまたはOHである。
R3はRCであり;
R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R5は、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8は、OHまたはNH2であり;ならびに
R9は、HまたはOHである。
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4は、ORC、またはRCであり;
R5は、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8は、OHまたはNH2であり;ならびに
R9は、HまたはOHである。
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8は、ORCまたはNHRCであり;ならびに
R9は、HまたはOHである。
a.アミノ酸配列SYYMH(配列番号1)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号2)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列GVGAHDAFDI(配列番号3)またはVVAAAVADY(配列番号4)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RSSQSLLHSNGNNYLD(配列番号5)またはRSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号6)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列LGSNRAS(配列番号7)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列MQGTHPAIS(配列番号8)またはMQSLQTPFT(配列番号9)を有するCDR-L3。
a.アミノ酸配列SYAIS(配列番号10)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号11)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列FALFGFREQAFDI(配列番号12)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSISSYLN(配列番号13)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列AASSLQS(配列番号14)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQSYSTPFT(配列番号15)を有するCDR-L3。
a.アミノ酸配列SYYMH(配列番号1)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号2)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列GVGAHDAFDI(配列番号3)またはVVAAAVADY(配列番号4)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RSSQSLLHSNGNNYLD(配列番号5)またはRSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号6)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列LGSNRAS(配列番号7)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列MQGTHPAIS(配列番号8)またはMQSLQTPFT(配列番号9)を有するCDR-L3。
a.アミノ酸配列SYAIS(配列番号10)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号11)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列FALFGFREQAFDI(配列番号12)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSISSYLN(配列番号13)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列AASSLQS(配列番号14)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQSYSTPFT(配列番号15)を有するCDR-L3。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、記載されている値の上下10%以内の値を指す。例えば、用語「約5nM」は、4.5nM〜5.5nMの範囲を示す。
R2は、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、HまたはRDであり;
R4は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、またはORDであり;
R9は、H、OH、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;ならびに
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
R2は、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、HまたはRDであり;
R4は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、またはORDであり;
R9は、H、OH、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;ならびに
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
R2は、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、HまたはRDであり;
R4は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORD、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、またはORDであり;
R9は、H、OH、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;ならびに
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
本発明は、以下の発見に一部基づいている:CD45、CD135、CD34、CD90、またはCD110に結合することができる抗体、その抗原結合フラグメント、およびリガンドを治療剤として使用し、(i)これらの抗原のうちの1つ以上を発現する細胞を特徴とするがんおよび自己免疫疾患を直接治療することができ、ならびに(ii)移植治療を必要とする患者における移植された造血幹細胞の生着を促進することができる。これらの治療活性は、例えば、抗体、その抗原結合フラグメント、および/またはリガンドの、がん細胞、自己免疫細胞、または造血幹細胞などの細胞の表面上に発現される前述の抗原のうちの1つ以上への結合と、それに続く細胞死の誘導とによって引き起こされ得る。内因性造血幹細胞の枯渇は、移植された造血幹細胞がホーミングすることができるニッチを提供し、それに続く生産的な造血を確立することができる。このようにして、移植された造血幹細胞は、本明細書に記載の幹細胞障害を患っているヒト患者などの患者にうまく生着することができる。以下の節では、これらの抗原の各々、ならびにこれらの標的に結合することができる抗体およびその抗原結合フラグメントについて説明する。
アイソフォームCD45ROに結合することができるものを含む、ヒトCD45に結合することができる抗体および抗原結合フラグメント(mRNA NCBI参照配列:NM_080921.3、タンパク質NCBI参照配列:NP_563578.2)を、本明細書に開示の組成物および方法と併せて使用し、例えば、造血幹細胞移植治療を必要とする患者における造血幹細胞移植片の生着を促進することができる。CD45の複数のアイソフォームは、一次転写物中の34個のエクソンの選択的スプライシングから生じる。エクソン4、5、6、および潜在的に7のスプライシングは、複数のCD45変異を引き起こす。選択的エキソン発現は、下記の表1に記載のCD45アイソフォームにおいて観察される。
本発明は、CD135に結合することができる抗体およびその抗原結合フラグメント(Flt2およびFlt3とも呼ばれる)を治療剤として使用し、がんおよび自己免疫疾患を直接治療することができ、ならびに移植治療を必要とする患者における移植造血幹細胞の生着を促進することができるという発見に一部基づいている。さらに、ヒトFlt3リガンドなどのCD135に結合するリガンドを使用して、がんおよび自己免疫疾患を直接治療することができ、ならびに移植治療を必要とする患者における移植造血幹細胞の生着を促進することができることが発見された。ヒトFlt3リガンドなどのこれらのリガンドは、例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を促進するために、Fcドメインなどのエフェクタードメインに共有結合することができる。
a.アミノ酸配列SYYMH(配列番号1)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号2)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列GVGAHDAFDI(配列番号3)またはVVAAAVADY(配列番号4)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RSSQSLLHSNGNNYLD(配列番号5)またはRSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号6)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列LGSNRAS(配列番号7)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列MQGTHPAIS(配列番号8)またはMQSLQTPFT(配列番号9)を有するCDR-L3。
a.アミノ酸配列SYAIS(配列番号10)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号11)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列FALFGFREQAFDI(配列番号12)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSISSYLN(配列番号13)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列AASSLQS(配列番号14)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQSYSTPFT(配列番号15)を有するCDR-L3。
a.アミノ酸配列SYWMH(配列番号22)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列EIDPSDSYKDYNQKFK(配列番号23)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列AITTTPFDF(配列番号24)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSISNNLH(配列番号25)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列YASQSIS(配列番号26)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQSNTWPYT(配列番号27)を有するCDR-L3。
a.アミノ酸配列NYGLH(配列番号28)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列VIWSGGSTDYNAAFIS(配列番号29)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列KGGIYYANHYYAMDY(配列番号30)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYM(配列番号31)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列GASTRES(配列番号32)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QNDHSYPLT(配列番号33)を有するCDR-L3。
ヒトCD34(mRNA NCBI参照配列:NM_001025109.1、タンパク質NCBI参照配列:NP_001020280.1)に結合することができる抗体および抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用することができる。有意な割合の集団においてCD34のコード領域または細胞外ドメインに影響を及ぼす多型の理解は、まだ確立されていない。それらの細胞質尾部の長さが異なる(長いおよび短い)CD34の2つのアイソフォームがある。近年、長いアイソフォームを使用して、免疫原として使用することができるCD34を発現する安定な細胞株が生成された(例えば、Adv. Pharm. Bull. 5:69-75, 2015を参照)。CD34、例えばCD34の長いアイソフォームなどは、CD34に結合することができ、例えばがんおよび自己免疫疾患の治療に適した抗体およびその抗原結合フラグメントを同定するための免疫原として使用することができ、ならびに造血幹細胞移植治療の前のコンディショニング剤としての使用もできる。
ヒトCD90に結合することができる抗体およびその抗原結合フラグメントを、本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用することができる。造血幹細胞は、ヒト臍帯血のLin-CD34+CD38-CD90+CD45RA-画分が富化されて造血幹細胞を含むと報告されているため、CD90を発現することが示されている(例えば、Majeti et al., Cell Stem Cell 1:635-645, 2007を参照、その開示は、造血幹細胞によるCD90の発現に関するものとして参照により本明細書に組み込まれる)。この細胞表面抗原に結合することができる抗体および抗原結合フラグメントは、免疫化ならびに下記のファージディスプレイおよび細胞ベースのディスプレイプラットフォームを含むin vitro選択技術などの、当該技術分野で知られているおよび本明細書に記載の技術を用いて産生され得る。
ヒトCD110に結合することができる抗体およびその抗原結合フラグメント(c-mplおよび血小板受容体(TPO)とも呼ばれる)を、本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用することができる。造血幹細胞はCD110を発現することが示されており、CD110の発現は、造血幹細胞の機能的潜在能力と相関し、造血幹細胞が分化して造血系列に成長するにつれて減少する(例えば、Ninos et al., J. Transl. Med. 4:9, 2006を参照し、その開示は、造血幹細胞によるCD110の発現に関するものとして参照により本明細書に組み込まれる)。この細胞表面抗原に結合することができる抗体および抗原結合フラグメントは、免疫化ならびに下記のファージディスプレイおよび細胞ベースのディスプレイプラットフォームを含むin vitro選択技術などの、当該技術分野で知られているおよび本明細書に記載の技術を用いて育てられ得る。
本明細書に記載の方法と併せて使用するための抗体およびリガンドには、Fcドメインを含むかまたは欠く抗体フラグメントなどの上記の抗体の変異体、ならびに本明細書に記載の抗体、抗体フラグメント、またはリガンドの1つ以上もしくは全てのCDRまたはその等価領域を含む、本明細書に記載の非ヒト抗体のヒト化変異体および抗体様タンパク質足場(例えば、10Fn3ドメイン)が挙げられる。前述の抗体の例示的な抗原結合フラグメントには、とりわけ、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質足場、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムジ-scFvが挙げられる。
本明細書に記載の方法を使用して、当業の内科医は、がんもしくは自己免疫疾患について患者を治療することができ、または造血幹細胞移植治療の前に、本明細書に記載の1つ以上の抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドを投与することによって患者をコンディショニングすることができる。例えば、内科医は、CD45(例えば、CD45RO)を認識して結合する抗体、その抗原結合フラグメント、もしくはリガンドを、単独で、またはCD135を認識して結合する抗体、その抗原結合フラグメント、もしくはリガンド、CD34を認識して結合する抗体、その抗原結合フラグメント、もしくはリガンド、CD90を認識して結合する抗体、その抗原結合フラグメント、もしくはリガンド、ならびに/またはCD110を認識して結合する抗体、その抗原結合フラグメント、もしくはリガンドと併用して投与することによって、がんもしくは自己免疫疾患を治療するか、または造血幹細胞移植治療のために患者をコンディショニングしてもよい。併用療法のための投薬計画は、2つ以上の上記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドの逐次投与を含み得、例えば、第1の抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドを指定された時点で患者に投与し、その後第2の抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドを患者に後の時点で、例えば、合わせた治療用量の薬物動態プロファイルが最適化されるように投与する。本明細書に記載の1つ以上の造血幹細胞抗原にそれぞれ結合する2つ以上の抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドは、患者(例えば、ヒト患者)に同時に投与することができ、単一の医薬組成物中で互いに混合してもよく、または異なる時間に投与してもよい(例えば、互いに1〜24時間以内、例えば、互いに1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、またはそれ以上の時間以内)。
CD45(例えば、CD45RO)、CD135、CD34、CD90、およびCD110に結合することができる分子についての抗体、抗体フラグメント、およびリガンドライブラリーのハイスループットスクリーニングのための方法を使用し、がん、自己免疫疾患を治療するのと、本明細書に記載のように造血幹細胞療法を必要とする患者(例えば、ヒト患者)をコンディショニングするのとに有用な親和性成熟抗体を同定することができる。そのような方法には、とりわけファージディスプレイ、細菌ディスプレイ、酵母ディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、リボソームディスプレイ、mRNAディスプレイ、およびcDNAディスプレイなどの当該技術分野で知られているin vitroディスプレイ技術が挙げられる。生物学的に関連のある分子に結合するリガンドを単離するためのファージディスプレイの使用は、例えば、Felici et al., Biotechnol. Annual Rev. 1:149-183, 1995;Katz, Annual Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26:27-45, 1997;およびHoogenboom et al., Immunotechnology 4:1-20, 1998にレビューされており、これらの各々の開示は、in vitroディスプレイ技術に関するものとして参照により本明細書に組み込まれる。Kay, Perspect. Drug Discovery Des. 2:251-268, 1995およびKay et al., Mol. Divers. 1:139-140, 1996に記載されているように、細胞表面抗原に結合するポリペプチドを選択するために、ランダム化コンビナトリアルペプチドライブラリーが構築されており、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見に関するものとして参照により本明細書に組み込まれる。多量体タンパク質などのタンパク質は、機能的分子として首尾よくファージディスプレイされている(例えば、EP 0349578;EP 4527839;およびEP 0589877、ならびにChiswell and McCafferty, Trends Biotechnol. 10:80-84 1992を参照し、それらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイ技術の使用に関するものとして参照により本明細書に組み込まれる)。さらに、FabフラグメントおよびscFVフラグメントなどの機能的抗体フラグメントは、in vitroディスプレイフォーマットで発現されている(例えば、McCafferty et al., Nature 348:552- 554, 1990;Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7978-7982, 1991;およびClackson et al., Nature 352:624-628, 1991を参照し、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイ技術の使用に関するものとして参照により本明細書に組み込まれる)。これらの技術は、とりわけ、造血幹細胞抗原に結合する抗体(例えば、CD45(例えば、CD45RO)、CD135、CD34、CD90、およびCD110)の親和性を同定および改善するために使用することができ、それは次いで、造血幹細胞移植治療を必要とする患者(例えば、ヒト患者)における内因性造血幹細胞を枯渇させるために使用することができる。
(サイトトキシン)
本明細書に記載の抗体、その抗原結合フラグメント、およびリガンド(例えば、CD45(CD45ROなど)、CD135、CD34、CD90、および/またはCD110を認識して結合する抗体、抗原結合フラグメント、およびリガンド)を、例えば、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、α-アマニチンなどのアマトキシン、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、もしくはそれらの変異体などの細胞毒素、または本明細書に記載のもしくは当該技術分野で知られている別の細胞傷害性化合物にコンジュゲートすることができ、例えば、その目的は、本明細書に記載のがんもしくは自己免疫疾患を治療するため、または、造血幹細胞移植療法を必要とする患者(例えば、ヒト患者)に投与した際に内因性造血幹細胞の枯渇を促進するためである。いくつかの実施形態では、細胞傷害性分子は、抗体、抗原結合フラグメント、またはリガンドの細胞取り込み後に細胞毒素がその細胞内標的にアクセスして内因性造血細胞死を媒介し得るように、取り込まれる抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドにコンジュゲートされる。本明細書に記載の組成物および方法と共に使用するのに適した細胞毒素には、当該技術分野で知られているものの中でもとりわけ、DNA挿入剤(例えばアントラサイクリン)、紡錘体装置を破壊することができる薬剤(例えばビンカアルカロイド、メイタンシン、メイタンシノイド、およびそれらの誘導体)、RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、α-アマニチンなどのアマトキシンおよびそれらの誘導体)、タンパク質生合成を破壊することができる薬剤(例えば、サポリンおよびリシンA鎖などのrRNA N-グリコシダーゼ活性を示す薬剤)が挙げられる。
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD45(CD45ROなど)、CD135、CD34、CD90、および/またはCD110に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位である]。
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD45(CD45ROなど)、CD135、CD34、CD90、および/またはCD110に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり;ならびに
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1-C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2-C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2-C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1-C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2-C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンなどのリンカーであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD45(CD45ROなど)、CD135、CD34、CD90、および/またはCD110に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり;ならびに
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
REおよびRE'は、それぞれ独立して、任意に置換されたC1-C6アルキレン-RC、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン-RC、任意に置換されたC2-C6アルケニレン-RC、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン-RC、任意に置換されたC2-C6アルキニレン-RC、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン-RC、任意に置換されたシクロアルキレン-RC、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン-RC、任意に置換されたアリーレン-RC、または任意に置換されたヘテロアリーレン-RCである]。
式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCおよびRDは、それぞれ上記で定義した通りである。
式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、RC、またはORDであり;
R6およびR7は、それぞれHであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。
式中、R1は、H、OH、またはORAであり;
R2は、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R5はORCであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3はRCであり;
R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R5は、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、またはRCであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、RCは、上記で定義した通りである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173号および第9,399,681号、ならびに米国特許出願公開第2016/0089450号に記載されており、その各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[式中、Xが、S、SO、またはSO2であり;
R1が、H、または抗体もしくはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり;
R2が、H、または抗体もしくはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり;ならびに
ここで、R1がHである場合、R2はリンカーであり、R2がHである場合、R1はリンカーである]。
さまざまなリンカーを使用して、本明細書に記載の抗体、抗原結合フラグメント、およびリガンド(例えば、CD45(CD45ROなど)、CD135、CD34、CD90、および/またはCD110を認識して結合する抗体、その抗原結合フラグメント、ならびにリガンド)を細胞傷害性分子とコンジュゲートさせることができる。リンカーには、例えば、酵素加水分解、光分解、酸性条件下での加水分解、塩基性条件下での加水分解、酸化、ジスルフィド還元、求核開裂、または有機金属開裂によって開裂され得るものが挙げられる(例えば、Leriche et al., Bioorg. Med. Chem., 20:571-582, 2012を参照し、その開示は、共有結合コンジュゲーションに適したリンカーに関するものとして参照により本明細書に組み込まれる)。薬物-抗体コンジュゲートおよび薬物-リガンドコンジュゲートの合成に有用なリンカーの例には、とりわけ、マイケル受容体(例えば、マレイミド)、活性化エステル、電子不足カルボニル化合物、およびアルデヒドなどの、抗体または抗原結合フラグメント内に存在する、アミンまたはチオール部位などの求核置換基との反応に適している求電子剤を含むものが含まれる。例えば、薬物-抗体コンジュゲートおよび薬物-リガンドコンジュゲートの合成に適したリンカーとしては、限定されないが、とりわけ、4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-L-カルボン酸スクシンイミジル(SMCC)、N-スクシンイミジルヨードアセタート(SIA)、スルホ-SMCC、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(MBS)、スルホ-MBS、およびスクシンイミジルヨードアセタートが挙げられ、例えば、Liu et al., 18:690-697, 1979に記載されており、その開示は、化学的コンジュゲーション用リンカーに関するものとして、参照により本明細書に組み込まれる。追加のリンカーには、アウリスタチンなどの微小管破壊剤のコンジュゲーションに特に有用である非開裂性マレイミドカプロイルリンカーが挙げられ、Doronina et al., Bioconjugate Chem. 17:14-24, 2006に記載されており、その開示は、化学的コンジュゲーション用のリンカーに関するものとして参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の薬物-抗体コンジュゲートおよび薬物-リガンドコンジュゲートの合成に適した追加のリンカーには、1,6-脱離プロセスによって細胞毒素を放出することができるもの、例えば、p-アミノベンジルアルコール(PABC)、6-マレイミドヘキサン酸、pH感受性炭酸塩、およびJain et al., Pharm. Res. 32:3526-3540, 2015に記載の他の試薬が挙げられ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されるように、造血幹細胞移植治療を、治療を必要としている被験体に、1つ以上の血球型を増殖または再増殖するように適用することができる。造血幹細胞は、通常多能性を示し、したがって、顆粒球(例えば前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、血小板(例えば、巨核球、血小板産生巨核球、血小板)、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、小膠細胞、破骨細胞、およびリンパ球(例えば、NK細胞、B細胞およびT細胞)を含むが、これらに限定されない複数の異なる血系列に分化することができる。造血幹細胞はさらに自己複製することができ、したがって母細胞と同等の可能性を有する娘細胞を生じさせることができ、移植レシピエントに再導入され、そこでそれらが造血幹細胞ニッチにホーミングし、生産的かつ持続的な造血を回復させる能力も特徴とする。
本明細書に記載の抗体、その抗原結合フラグメント、およびリガンドを、患者(例えば、がん、自己免疫疾患に罹患している、または造血幹細胞移植治療を必要としているヒト患者)にさまざまな剤形で投与することができる。例えば、本明細書に記載の抗体、その抗原結合フラグメント、およびリガンドを、がん、自己免疫疾患に罹患している患者、または造血幹細胞移植治療を必要とする患者に、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液などの水溶液の形態で投与することができる。本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用される薬学的に許容される賦形剤には、粘度調整剤が挙げられる。水溶液は、当該技術分野で知られている技術を用いて滅菌することができる。
本明細書に開示の方法によれば、造血幹細胞移植治療の前に外来性造血幹細胞移植片の生着を促進するように、当業の内科医はヒト患者などの患者をコンディショニングすることができる。この目的のために、当業の内科医は、造血幹細胞によって発現される抗原に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばCD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント(例えば、CD45ROに結合する抗体またはその抗原結合フラグメント)などをヒト患者に投与することができる。抗体を、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている細胞傷害性分子などの毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD45抗体またはその抗原結合フラグメント(抗CD45RO抗体またはその抗原結合フラグメントなど)を、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、α-アマニチンなどのアマトキシン、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、インドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体などの細胞毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。このコンジュゲーションは、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合フラグメント、または薬物-抗体コンジュゲートをその後患者に、例えば静脈内投与によって、外因性造血幹細胞(自家、同系、または同種異系造血幹細胞など)の患者への移植の前に投与することができる。
本明細書に開示の方法を使用して、当業の内科医は、造血幹細胞移植治療を必要とするヒト患者に、造血幹細胞によって発現される抗原に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばCD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントなどを投与することができる。このようにして、造血幹細胞移植片の生着を促進するように、内因性造血幹細胞の集団を、外因性造血幹細胞移植片の投与前に枯渇させることができる。抗体を、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている細胞傷害性分子などの毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD135抗体またはその抗原結合フラグメントを、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、α-アマニチンなどのアマトキシン、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、インドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体などの細胞毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。このコンジュゲーションは、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合フラグメント、または薬物-抗体コンジュゲートをその後患者に、例えば静脈内投与によって、外因性造血幹細胞(自家、同系、または同種異系造血幹細胞など)の患者への移植の前に投与することができる。
本明細書に開示の方法を使用して、当業の内科医は、造血幹細胞移植治療を必要とするヒト患者に、造血幹細胞によって発現される抗原に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばCD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントなどを投与することができる。このようにして、造血幹細胞移植片の生着を促進するように、内因性造血幹細胞の集団を、外因性造血幹細胞移植片の投与前に枯渇させることができる。抗体を、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている細胞傷害性分子などの毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD34抗体またはその抗原結合フラグメントを、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、α-アマニチンなどのアマトキシン、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、インドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体などの細胞毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。このコンジュゲーションは、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合フラグメント、または薬物-抗体コンジュゲートをその後患者に、例えば静脈内投与によって、外因性造血幹細胞(自家、同系、または同種異系造血幹細胞など)の患者への移植の前に投与することができる。
本明細書に開示の方法を使用して、当業の内科医は、造血幹細胞移植治療を必要とするヒト患者に、造血幹細胞によって発現される抗原に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばCD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントなどを投与することができる。このようにして、造血幹細胞移植片の生着を促進するように、内因性造血幹細胞の集団を、外因性造血幹細胞移植片の投与前に枯渇させることができる。抗体を、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている細胞傷害性分子などの毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD90抗体またはその抗原結合フラグメント(抗GNNK+CD90抗体またはその抗原結合フラグメントなど)を、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、α-アマニチンなどのアマトキシン、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、インドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体などの細胞毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。このコンジュゲーションは、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合フラグメント、または薬物-抗体コンジュゲートをその後患者に、例えば静脈内投与によって、外因性造血幹細胞(自家、同系、または同種異系造血幹細胞など)の患者への移植の前に投与することができる。
本明細書に開示の方法を使用して、当業の内科医は、造血幹細胞移植治療を必要とするヒト患者に、造血幹細胞によって発現される抗原に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばCD110に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントなどを投与することができる。このようにして、造血幹細胞移植片の生着を促進するように、内因性造血幹細胞の集団を、外因性造血幹細胞移植片の投与前に枯渇させることができる。抗体を、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている細胞傷害性分子などの毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。例えば、抗CD110抗体またはその抗原結合フラグメントを、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、α-アマニチンなどのアマトキシン、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、インドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体などの細胞毒素に共有結合でコンジュゲートさせることができる。このコンジュゲーションは、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている共有結合形成技術を使用して実施することができる。抗体、その抗原結合フラグメント、または薬物-抗体コンジュゲートをその後患者に、例えば静脈内投与によって、外因性造血幹細胞(自家、同系、または同種異系造血幹細胞など)の患者への移植の前に投与することができる。
本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用する抗CD45(例えば、抗CD45RO)、抗CD135、抗CD34、抗CD90、または抗CD110抗体のin vitro進化のための例示的な方法は、ファージディスプレイである。ファージディスプレイライブラリーは、抗体のCDRまたは抗体様足場の類似領域(例えば、10Fn3ドメインのBC、CD、およびDEループ)のコード配列内に設計された一連の突然変異または変異を作ることによって、作製することができる。これらの変異が導入される鋳型抗体をコードする配列は、例えば、ナイーブヒト生殖細胞系配列であり得る。これらの突然変異は、当該技術分野で知られている標準的な変異誘発技術を用いて行われ得る。したがって、各突然変異配列は、1つ以上のアミノ酸変異を除いて鋳型に対応する抗体をコードする。レトロウイルスおよびファージディスプレイベクターは、当該技術分野で知られている標準的なベクター構築技術を用いて操作され得る。適合性タンパク質発現ベクターと共にP3ファージディスプレイベクターを用いて、抗体多様化のためのファージディスプレイベクターを作製することができる。
CD45(例えばCD45RO)、CD135、CD34、CD90、またはCD110に結合する非ヒト抗体は、例えば、以下の手順に従ってヒト化することができる。コンセンサスヒト抗体重鎖および軽鎖配列は、当該技術分野で知られている(例えば、「VBASE」ヒト生殖細胞系配列データベース;Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91 -3242, 1991;Tomlinson et al., J. Mol. Biol. 227:776-798, 1992;およびCox et al.. Eur. J. Immunol. 24:827- 836, 1994を参照し、それらの各々の開示は、コンセンサスヒト抗体重鎖および軽鎖配列に関するものとして、参照により本明細書に組み込まれる)。確立された手順を使用して、当業者は、コンセンサス抗体配列の可変ドメインフレームワーク残基およびCDRを同定することができる(例えば、配列アラインメントにより)。ヒト化抗体を産生するために、コンセンサスヒト抗体の重鎖および/または軽鎖可変ドメインの1つ以上のCDRを、本明細書に記載のようにCD45(例えばCD45RO)、CD135、CD135、CD34、CD90、またはCD110に結合する非ヒト抗体の1つ以上の対応するCDRで置換することができる。このCDR交換は、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で知られている遺伝子編集技術を使用して実施することができる。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMSWVRQAPGKGLEWVAVISENGSDTYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGGAVSYFDVWGQGTLVTVSS(配列番号34)および軽鎖可変ドメインDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSLPYTFGQGTKVEIKRT(配列番号35)を含み、米国特許第6,054,297号で同定されており、その開示は、ヒト抗体コンセンサス配列に関するものとして、参照により本明細書に組み込まれる。上記配列中のCDRは、太字で示されている。
抗CD45抗体-薬物コンジュゲートがCD45+Reh細胞を殺す能力を調べるために、さまざまなアイソタイプの一連の抗CD45モノクローナル抗体Ab1、Ab2、およびAb3をサポリンコンジュゲートFabフラグメントに結合させ、続いてCD45+Reh細胞と共に3日間インキュベートした。陰性対照として、アイソタイプが一致した抗体-サポリンコンジュゲートをAb1、Ab2、およびAb3のそれぞれについて作製し、これらをCD45+Reh細胞と共に同じく3日間インキュベートした。次いで細胞生存率をCellTiter-Glo(商標)アッセイを用いて評価した。図1に示されるように、さまざまな抗体-サポリンコンジュゲートが、異なる効力でCD45+Reh細胞を殺すことができ、それぞれが用量依存的にCD45+Reh細胞株を枯渇させることができた。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの独立した刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (231)
- ヒト患者におけるCD45RO+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD45ROに結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与する工程を含む、方法。
- 造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるCD45RO+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD45ROに結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を、前記患者が造血幹細胞を含む移植片を受ける前に投与する工程を含む、方法。
- ヒト患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程を含む方法であって、前記患者が、CD45ROに結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD45RO+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で予め投与されている、方法。
- a.ヒト患者に、CD45ROに結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD45RO+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で投与する工程と;
b.続いて、前記患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程
とを含む、方法。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト患者におけるCD135+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD135に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- 造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるCD135+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD135に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を、前記患者が造血幹細胞を含む移植片を受ける前に投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- ヒト患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程を含む方法であって、前記患者が、CD135に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD135+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で予め投与されており、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- a.ヒト患者に、CD135に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD135+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で投与する工程と;
b.続いて、前記患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程
とを含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、以下の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法:
a.アミノ酸配列SYYMH(配列番号1)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号2)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列GVGAHDAFDI(配列番号3)またはVVAAAVADY(配列番号4)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RSSQSLLHSNGNNYLD(配列番号5)またはRSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号6)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列LGSNRAS(配列番号7)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列MQGTHPAIS(配列番号8)またはMQSLQTPFT(配列番号9)を有するCDR-L3。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、以下のCDRを含む、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法:
a.アミノ酸配列SYAIS(配列番号10)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号11)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列FALFGFREQAFDI(配列番号12)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSISSYLN(配列番号13)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列AASSLQS(配列番号14)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQSYSTPFT(配列番号15)を有するCDR-L3。 - ヒト患者におけるCD135+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD135に結合することができるヒトFlt3リガンド、またはそのフラグメントの有効量を投与する工程を含む、方法。
- 造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるCD135+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD135に結合することができるヒトFlt3リガンド、またはそのフラグメントの有効量を、前記患者が造血幹細胞を含む移植片を受ける前に投与する工程を含む、方法。
- ヒト患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程を含む方法であって、前記患者が、CD135に結合することができるヒトFlt3リガンド、またはそのフラグメントを、前記患者におけるCD135+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で予め投与されている、方法。
- a.ヒト患者に、CD135に結合することができるヒトFlt3リガンド、またはそのフラグメントを、前記患者におけるCD135+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で投与する工程と;
b.続いて、前記患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程
とを含む、方法。 - 前記ヒトFlt3リガンドまたはそのフラグメントが、Fcドメインに共有結合している、請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトFlt3リガンドまたはそのフラグメントのN末端が、前記Fcドメインに共有結合している、請求項16に記載の方法。
- 前記ヒトFlt3リガンドまたはそのフラグメントのC末端が、前記Fcドメインに共有結合している、請求項16に記載の方法。
- 前記Fcドメインが、細胞毒素に共有結合している、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトFlt3リガンドまたはそのフラグメントが、細胞毒素に共有結合している、請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトFlt3リガンドまたはそのフラグメントのN末端が、前記細胞毒素に共有結合している、請求項20に記載の方法。
- 前記ヒトFlt3リガンドまたはそのフラグメントのC末端が、前記細胞毒素に共有結合している、請求項20に記載の方法。
- 前記細胞毒素が、Fcドメインに共有結合している、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトFlt3リガンドまたはそのフラグメントが、1つの部位で前記細胞毒素に共有結合し、異なる部位でFcドメインに共有結合している、請求項20に記載の方法。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプFcドメインである、請求項16〜19、23、および24のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト患者におけるCD34+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD34に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- 造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるCD34+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD34に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を、前記患者が造血幹細胞を含む移植片を受ける前に投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- ヒト患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程を含む方法であって、前記患者が、CD34に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD34+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で予め投与されており、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- a.ヒト患者に、CD34に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD34+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で投与する工程と;
b.続いて、前記患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程
とを含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。 - ヒト患者におけるCD90+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD90に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- 造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるCD90+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD90に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を、前記患者が造血幹細胞を含む移植片を受ける前に投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- ヒト患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程を含む方法であって、前記患者が、CD90に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD90+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で予め投与されており、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- a.ヒト患者に、CD90に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD90+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で投与する工程と;
b.続いて、前記患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程
とを含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。 - ヒト患者におけるCD110+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD110に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- 造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるCD110+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD110に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を、前記患者が造血幹細胞を含む移植片を受ける前に投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- ヒト患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程を含む方法であって、前記患者が、CD110に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD110+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で予め投与されており、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- a.ヒト患者に、CD110に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD110+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で投与する工程と;
b.続いて、前記患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程
とを含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。 - 前記細胞毒素が、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体からなる群より選択される、請求項5〜11および19〜37のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト患者におけるCD45+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD45に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体からなる群より選択される細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- 造血幹細胞移植を必要とするヒト患者におけるCD45+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記患者に、CD45に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を、前記患者が造血幹細胞を含む移植片を受ける前に投与する工程を含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体からなる群より選択される細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- ヒト患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程を含む方法であって、前記患者が、CD45に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD45+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で予め投与されており、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体からなる群より選択される細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。
- a.ヒト患者に、CD45に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントを、前記患者におけるCD45+細胞の集団を枯渇させるのに十分な量で投与する工程と;
b.続いて、前記患者に、造血幹細胞を含む移植片を投与する工程
とを含み、ここで、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deBouganin、ジフテリア毒素、サポリン、メイタンシン、メイタンシノイド、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN-38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらの変異体からなる群より選択される細胞毒素にコンジュゲートしている、方法。 - 細胞毒素にコンジュゲートした前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドが、式Ab-Amで表され、式中、Abが前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドであり、Amが式(I)で表されるアマトキシンである、請求項5〜11および19〜42のいずれか一項に記載の方法:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - Amが、式(IA)で表されるアマトキシンである、請求項43に記載の方法。
- Amが、式(IB)で表されるアマトキシンである、請求項43に記載の方法。
- RAおよびRBが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成する、請求項44または45に記載の方法:
REおよびRE'は、それぞれ独立して、任意に置換されたC1-C6アルキレン-RC、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン-RC、任意に置換されたC2-C6アルケニレン-RC、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン-RC、任意に置換されたC2-C6アルキニレン-RC、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン-RC、任意に置換されたシクロアルキレン-RC、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン-RC、任意に置換されたアリーレン-RC、または任意に置換されたヘテロアリーレン-RCである]。 - RAおよびRBが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成する、請求項46に記載の方法:
- R1が、H、OH、またはORAであり;
R2が、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3、R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5がORCであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項44または45に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3がRCであり;
R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項44または45に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、H、OH、ORC、またはRCであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項44または45に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8が、ORCまたはNHRCであり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項44または45に記載の方法。 - 細胞毒素にコンジュゲートした前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドが、式Ab-Amで表され、式中、Abが前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドであり、Amが式(II)で表されるアマトキシンである、請求項5〜11および19〜42のいずれか一項に記載の方法:
R1が、H、または前記抗体もしくはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり;ならびに
R2が、H、または前記抗体もしくはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり;
ここで、R1がHである場合、R2は前記リンカーであり、R2がHである場合、R1は前記リンカーである]。 - 前記細胞毒素が、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである、請求項5〜11および19〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞毒素が、モノメチルアウリスタチンEおよびモノメチルアウリスタチンFからなる群より選択されるアウリスタチンである、請求項5〜11および19〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞毒素が、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択されるアントラサイクリンである、請求項5〜11および19〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質足場、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムジscFVからなる群より選択される、請求項1〜11および26〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgEからなる群より選択されるアイソタイプを有する、請求項1〜11および26〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドが、前記患者への投与後に、がん細胞、自己免疫細胞、または造血幹細胞に取り込まれる、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドが、がん細胞、自己免疫細胞、または造血幹細胞の壊死を促進することができる、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドが、前記患者への投与の際に、1つ以上の補体タンパク質を前記造血幹細胞に補充することができる、請求項2〜5、7〜11、13〜25、27〜29、31〜33、35〜38、および40〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞を含む前記移植片が、前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはリガンドの濃度が前記患者の血液から実質的に除去された後に患者に投与される、請求項2〜5、7〜11、13〜25、27〜29、31〜33、35〜38、および40〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞またはその子孫が、前記造血幹細胞を前記患者に移植してから2日以上後に、造血幹細胞の機能的能力を維持している、請求項2〜5、7〜11、13〜25、27〜29、31〜33、35〜38、および40〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞またはその子孫が、前記造血幹細胞を前記患者に移植した後に、造血組織に局在化することおよび/または造血を回復させることができる、請求項2〜5、7〜11、13〜25、27〜29、31〜33、35〜38、および40〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者への移植の際に、前記造血幹細胞が、巨核球、血小板、血小板、赤血球、肥満細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、小膠細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、およびBリンパ球からなる群より選択される細胞集団の回復を引き起こす、請求項2〜5、7〜11、13〜25、27〜29、31〜33、35〜38、および40〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が幹細胞障害に罹患している、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が異常ヘモグロビン症障害に罹患している、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異常ヘモグロビン症障害が、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、およびウィスコット-アルドリッチ症候群からなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記異常ヘモグロビン症障害がファンコニ貧血である、請求項66に記載の方法。
- 前記異常ヘモグロビン症障害が再生不良性貧血である、請求項66に記載の方法。
- 前記異常ヘモグロビン症障害が鎌状赤血球貧血である、請求項66に記載の方法。
- 前記異常ヘモグロビン症障害がサラセミアである、請求項66に記載の方法。
- 前記患者が骨髄異形成障害に罹患している、請求項1〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が免疫不全障害に罹患している、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫不全障害が先天性免疫不全である、請求項73に記載の方法。
- 前記免疫不全障害が後天性免疫不全である、請求項73に記載の方法。
- 前記後天性免疫不全が、ヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群である、請求項75に記載の方法。
- 前記患者が代謝障害に罹患している、請求項1〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記代謝障害が、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴリピドーシス、および異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される、請求項77に記載の方法。
- 前記患者が、がんに罹患している、請求項1〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および神経芽細胞腫からなる群より選択される、請求項79に記載の方法。
- 前記がんが、血液がんである、請求項79に記載の方法。
- 前記がんが、急性骨髄性白血病である、請求項79に記載の方法。
- 前記がんが、急性リンパ性白血病である、請求項79に記載の方法。
- 前記がんが、慢性骨髄性白血病である、請求項79に記載の方法。
- 前記がんが、慢性リンパ性白血病である、請求項79に記載の方法。
- 前記がんが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項79に記載の方法。
- 前記がんが、非ホジキンリンパ腫である、請求項79に記載の方法。
- 前記患者が、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック・東症候群、遺伝性リンパ組織球増多症、大理石骨病、骨形成不全症、蓄積症、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および若年性関節リウマチからなる群より選択される障害に罹患している、請求項1〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が自己免疫疾患に罹患している、請求項1〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、以下からなる群より選択される、請求項89に記載の方法:多発性硬化症、ヒト全身性狼瘡、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬の治療、1型真性糖尿病、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、全身性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳炎、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャガス病、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病-疱疹状皮膚炎、寒冷凝集素症、CREST症候群、ドゴー病、円板状狼瘡、自律神経失調症、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症-線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性および/または急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgA神経障害、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合結合組織病、重症筋無力症、神経性筋緊張症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフパーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰痛、ならびにウェゲナー肉芽腫症。
- 前記自己免疫障害が強皮症である、請求項89に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が多発性硬化症である、請求項89に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が潰瘍性大腸炎である、請求項89に記載の方法。
- 前記自己免疫障害がクローン病である、請求項89に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が1型糖尿病である、請求項89に記載の方法。
- 前記方法が前記障害またはがんを治療する、請求項65〜95のいずれか一項に記載の方法。
- CD45+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記集団を式Ab-Amで表されるコンジュゲートの有効量と接触させる工程を含み、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Amがアマトキシンである、方法。
- Amが、式(IA)で表される、請求項97に記載の方法:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - Amが、式(IB)で表される、請求項97に記載の方法:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメイン内のシステイン残基を介して前記アマトキシンにコンジュゲートしている、請求項97に記載の方法。
- 前記システイン残基が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメインにおける突然変異によって導入される、請求項100に記載の方法。
- 前記システイン残基が、Cys118、Cys239、およびCys265からなる群より選択される、請求項101に記載の方法。
- 前記システイン残基が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメインに天然に存在する、請求項100に記載の方法。
- 前記FcドメインがIgG Fcドメインであり、前記システイン残基がCys261、Cys321、Cys367、およびCys425からなる群より選択される、請求項103に記載の方法。
- R1が、H、OH、またはORAであり;
R2が、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3、R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5がORCであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項98または99に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3がRCであり;
R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項98または99に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4が、ORC、またはRCであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項98または99に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8が、ORCまたはNHRCであり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項98または99に記載の方法。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD45+細胞によって取り込まれる、請求項97に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、約0.1pM〜約1μMのKdでCD45に結合する、請求項97に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、約9×10-2M-1s-1〜約1×102M-1s-1のkonでCD45に結合する、請求項97に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD45の第2の抗体またはその抗原結合フラグメントへの結合を競合的に阻害し、前記第2の抗体またはその抗原結合フラグメントが、以下の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項97に記載の方法:
a.アミノ酸配列SYAMS(配列番号16)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列AISGSGGSTFYADSVRG(配列番号17)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列EVMGPIFFDY(配列番号18)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSIISSALA(配列番号19)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列GASSRAT(配列番号20)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQYGSTPLT(配列番号21)を有するCDR-L3。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質足場、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムジscFVからなる群より選択される、請求項97に記載の方法。
- 式Ab-Amで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Amがアマトキシンである、コンジュゲート。
- Amが、式(IA)で表される、請求項114に記載のコンジュゲート:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - Amが、式(IB)で表される、請求項114に記載のコンジュゲート:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメイン内のシステイン残基を介して前記アマトキシンにコンジュゲートしている、請求項114に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメインにおける突然変異によって導入される、請求項117に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、Cys118、Cys239、およびCys265からなる群より選択される、請求項118に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメインに天然に存在する、請求項117に記載のコンジュゲート。
- 前記FcドメインがIgG Fcドメインであり、前記システイン残基がCys261、Cys321、Cys367、およびCys425からなる群より選択される、請求項120に記載のコンジュゲート。
- R1が、H、OH、またはORAであり;
R2が、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3、R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5がORCであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項115または116に記載のコンジュゲート。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3がRCであり;
R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項115または116に記載のコンジュゲート。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4が、ORC、またはRCであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項115または116に記載のコンジュゲート。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8が、ORCまたはNHRCであり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項115または116に記載のコンジュゲート。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD45+細胞によって取り込まれる、請求項114に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、約0.1pM〜約1μMのKdでCD45に結合する、請求項114に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、約9×10-2M-1s-1〜約1×102M-1s-1のkonでCD45に結合する、請求項114に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD45の第2の抗体またはその抗原結合フラグメントへの結合を競合的に阻害し、前記第2の抗体またはその抗原結合フラグメントが、以下の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項114に記載のコンジュゲート:
a.アミノ酸配列SYAMS(配列番号16)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列AISGSGGSTFYADSVRG(配列番号17)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列EVMGPIFFDY(配列番号18)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSIISSALA(配列番号19)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列GASSRAT(配列番号20)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQYGSTPLT(配列番号21)を有するCDR-L3。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質足場、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムジscFVからなる群より選択される、請求項114に記載のコンジュゲート。
- CD135+細胞の集団を枯渇させる方法であって、前記集団を式Ab-Amで表されるコンジュゲートの有効量と接触させる工程を含み、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Amがアマトキシンである、方法。
- Amが、式(IA)で表される、請求項131に記載の方法:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - Amが、式(IB)で表される、請求項131に記載の方法:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメイン内のシステイン残基を介して前記アマトキシンにコンジュゲートしている、請求項131に記載の方法。
- 前記システイン残基が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメインにおける突然変異によって導入される、請求項134に記載の方法。
- 前記システイン残基が、Cys118、Cys239、およびCys265からなる群より選択される、請求項135に記載の方法。
- 前記システイン残基が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメインに天然に存在する、請求項134に記載の方法。
- 前記FcドメインがIgG Fcドメインであり、前記システイン残基がCys261、Cys321、Cys367、およびCys425からなる群より選択される、請求項137に記載の方法。
- R1が、H、OH、またはORAであり;
R2が、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3、R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5がORCであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項132または133に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3がRCであり;
R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項132または133に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4が、ORC、またはRCであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項132または133に記載の方法。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8が、ORCまたはNHRCであり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項132または133に記載の方法。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD135+細胞によって取り込まれる、請求項131に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、約0.1pM〜約1μMのKdでCD135に結合する、請求項131に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、約9×10-2M-1s-1〜約1×102M-1s-1のkonでCD135に結合する、請求項131に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD135の第2の抗体またはその抗原結合フラグメントへの結合を競合的に阻害し、前記第2の抗体またはその抗原結合フラグメントが、以下の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項131に記載の方法:
a.アミノ酸配列SYYMH(配列番号1)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号2)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列GVGAHDAFDI(配列番号3)またはVVAAAVADY(配列番号4)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RSSQSLLHSNGNNYLD(配列番号5)またはRSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号6)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列LGSNRAS(配列番号7)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列MQGTHPAIS(配列番号8)またはMQSLQTPFT(配列番号9)を有するCDR-L3。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD135の第2の抗体またはその抗原結合フラグメントへの結合を競合的に阻害し、前記第2の抗体またはその抗原結合フラグメントが、以下の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項131に記載の方法:
a.アミノ酸配列SYAIS(配列番号10)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号11)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列FALFGFREQAFDI(配列番号12)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSISSYLN(配列番号13)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列AASSLQS(配列番号14)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQSYSTPFT(配列番号15)を有するCDR-L3。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質足場、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムジscFVからなる群より選択される、請求項131に記載の方法。
- 式Ab-Amで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Amがアマトキシンである、コンジュゲート。
- Amが、式(IA)で表される、請求項149に記載のコンジュゲート:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - Amが、式(IB)で表される、請求項149に記載のコンジュゲート:
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、-S-、-S(O)-、または-SO2-であり;
RCは、-L-Zであり;
RDは、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたC1-C6アルキレン、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2-C6アルケニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2-C6アルキニレン、任意に置換されたC2-C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的部位であり、
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメイン内のシステイン残基を介して前記アマトキシンにコンジュゲートしている、請求項149に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメインにおける突然変異によって導入される、請求項152に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、Cys118、Cys239、およびCys265からなる群より選択される、請求項153に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントのFcドメインに天然に存在する、請求項152に記載のコンジュゲート。
- 前記FcドメインがIgG Fcドメインであり、前記システイン残基がCys261、Cys321、Cys367、およびCys425からなる群より選択される、請求項155に記載のコンジュゲート。
- R1が、H、OH、またはORAであり;
R2が、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3、R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5がORCであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項150または151に記載のコンジュゲート。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3がRCであり;
R4、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項150または151に記載のコンジュゲート。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4が、ORC、またはRCであり;
R5が、H、OH、またはOC1-C6アルキルであり;
R8が、OHまたはNH2であり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項150または151に記載のコンジュゲート。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7が、それぞれHであり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8が、ORCまたはNHRCであり;ならびに
R9が、HまたはOHである、請求項150または151に記載のコンジュゲート。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD135+細胞によって取り込まれる、請求項149に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、約0.1pM〜約1μMのKdでCD135に結合する、請求項149に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、約9×10-2M-1s-1〜約1×102M-1s-1のkonでCD135に結合する、請求項149に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD135の第2の抗体またはその抗原結合フラグメントへの結合を競合的に阻害し、前記第2の抗体またはその抗原結合フラグメントが、以下の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項149に記載のコンジュゲート:
a.アミノ酸配列SYYMH(配列番号1)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列IINPSGGSTSYAQKFQG(配列番号2)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列GVGAHDAFDI(配列番号3)またはVVAAAVADY(配列番号4)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RSSQSLLHSNGNNYLD(配列番号5)またはRSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号6)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列LGSNRAS(配列番号7)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列MQGTHPAIS(配列番号8)またはMQSLQTPFT(配列番号9)を有するCDR-L3。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CD135の第2の抗体またはその抗原結合フラグメントへの結合を競合的に阻害し、前記第2の抗体またはその抗原結合フラグメントが、以下の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項149に記載のコンジュゲート:
a.アミノ酸配列SYAIS(配列番号10)を有するCDR-H1;
b.アミノ酸配列GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号11)を有するCDR-H2;
c.アミノ酸配列FALFGFREQAFDI(配列番号12)を有するCDR-H3;
d.アミノ酸配列RASQSISSYLN(配列番号13)を有するCDR-L1;
e.アミノ酸配列AASSLQS(配列番号14)を有するCDR-L2;および
f.アミノ酸配列QQSYSTPFT(配列番号15)を有するCDR-L3。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質足場、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムジscFVからなる群より選択される、請求項149に記載のコンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがシュードモナス外毒素Aである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、CyがdeBouganinである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがジフテリア毒素である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがサポリンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがメイタンシンまたはメイタンシノイドである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがアウリスタチンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがアントラサイクリンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがカリケアマイシンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがイリノテカンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、CyがSN-38である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがデュオカルマイシンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがピロロベンゾジアゼピンまたはピロロベンゾジアゼピン二量体である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD45に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがインドリノベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピン二量体である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがシュードモナス外毒素Aである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、CyがdeBouganinである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがジフテリア毒素である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがサポリンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがメイタンシンまたはメイタンシノイドである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがアウリスタチンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがアントラサイクリンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがカリケアマイシンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがイリノテカンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、CyがSN-38である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがデュオカルマイシンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがピロロベンゾジアゼピンまたはピロロベンゾジアゼピン二量体である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD135に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがインドリノベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピン二量体である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがシュードモナス外毒素Aである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、CyがdeBouganinである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがジフテリア毒素である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがサポリンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがメイタンシンまたはメイタンシノイドである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがアウリスタチンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがアントラサイクリンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがカリケアマイシンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがイリノテカンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、CyがSN-38である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがデュオカルマイシンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがピロロベンゾジアゼピンまたはピロロベンゾジアゼピン二量体である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD34に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがインドリノベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピン二量体である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがシュードモナス外毒素Aである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、CyがdeBouganinである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがジフテリア毒素である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがサポリンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがメイタンシンまたはメイタンシノイドである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがアウリスタチンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがアントラサイクリンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがカリケアマイシンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがイリノテカンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、CyがSN-38である、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがデュオカルマイシンである、コンジュゲート。
- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD90に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがピロロベンゾジアゼピンまたはピロロベンゾジアゼピン二量体である、コンジュゲート。
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- 式Ab-Cyで表されるコンジュゲートであって、式中、Abが、CD110に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Cyがサポリンである、コンジュゲート。
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