JP2016516010A - アマトキシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、C=O、C=、C=NR6及びCR7R8から選択され;
R2は、S=O、SO2、及びSから選択され;
R3は、NHR5及びOR5から選択され;
R4は、H、OR5、及びOC1−6−アルキルから選択され;
R6は、C1−6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
R7及びR8はそれぞれ独立に、H、C1−6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;ここで、
(i)R5はHであるか;
(ii)R5の一つは−Ln−Xであり、ここでLはリンカーであり、nは0及び1から選択され、Xは標的化部分と連結されてもよい化学部分であり、残りのR5はHであるか;或いは
(iii)R5の一つは−Ln−X*−Yであり、ここでLはリンカーであり、nは0及び1から選択され、Yは標的化部分であり、X*は、XとYの官能基との連結により生じる化学部分であり、残りのR5はHである)。
R2は、S=O、SO2、及びSから選択され;
R3は、NHR5及びOR5から選択され;
R4は、H、OR5、及びOC1−6−アルキルから選択され;
R6は、C1−6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
R7及びR8はそれぞれ独立に、H、C1−6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
ここで、R5の一つは−Ln−Xであり、Lはリンカーであり、nは0及び1から選択され、及びXは標的化部分と連結されてもよい化学部分であり、残りのR5はHである)
を、(i)N,N’−ジスクシニミジルカーボネート(DSC)、(ii)チオカルボキシル化試薬、特にチオホスゲン、1,1’−チオカルボキシルジイミダゾール又は1,1’−チオカルボキシルジ−2(1H)−ピリドン;(iii)イミノカルボキシル化試薬、特にイソシアニド二塩化物又はフェニルイソチオシアネート;或いは(iv)アルデヒド、ケトン又は非環式アセタールと反応させることを含む方法に関する。
R1は、C=O、C=、C=NR6及びCR7R8から選択され;
R2は、S=O、SO2、及びSから選択され;
R3は、NHR5及びOR5から選択され;
R4は、H、OR5、及びOC1-6−アルキルから選択され;
R6は、C1-6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
R7及びR8はそれぞれ独立に、H、C1-6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
ここで、
(i)各R5はHであるか;
(ii)R5の1つは−Ln−Xであり、ここでLはリンカーであり、nは0及び1から選択され、Xは標的化部分と連結されてもよい化学部分であり、残りのR5はHであるか;或いは
(iii)R5の1つは−Ln−X*−Yであり、ここでLはリンカーであり、nは0及び1から選択され、Yは標的化部分であり、X*は、XとYの官能基との連結により生じる化学部分であり、残りのR5はHである。
(i)R1に存在するか;
(ii)R3に存在するか;
(iii)R4に存在するか;或いは
(iv)R5に存在する。
アマトキシン側: −(CH2)2− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)3− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)4− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)5− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)6− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)7− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)8− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)9− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)10− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)11− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)12− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)16− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)2−S−S−(CH2)2− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)3−S−S−(CH2)2− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)2−S−S−(CH2)3− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)3−S−S−(CH2)3− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)4−S−S−(CH2)4− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)2−CMe2−S−S−(CH2)2− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)2−S−S−CMe2−(CH2)2− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)2−O−(CH2)2− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−標的結合部分側;
アマトキシン側: −CH2−C6H4−NH−Cit−Val−(CH2)6− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −CH2−C6H4−NH−Lys−Phe−(CH2)6− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −CH2−C6H4−NH−Val−Val−(CH2)6− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −CH2−C6H4−NH−Ile−Val−(CH2)6− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −CH2−C6H4−NH−His−Val−(CH2)6− 標的結合部分側;
アマトキシン側: −CH2−C6H4−NH−Met−Val−(CH2)6− 標的結合部分側;及び
アマトキシン側: −CH2−C6H4−NH−Asn−Lys−(CH2)6− 標的結合部分側
(i)抗体又はその抗原結合断片;
(ii)抗体様タンパク質;及び
(iii)核酸アプタマー
からなる群より選択される。
R2は、S=O、SO2、及びSから選択され;
R3は、NHR5及びOR5から選択され;
R4は、H、OR5、及びOC1-6−アルキルから選択され;
R6は、C1-6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
R7及びR8はそれぞれ独立に、H、C1-6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
そこにおいて、R5の1つは−Ln−Xであり、ここでLはリンカーであり、nは0及び1から選択され、Xは標的化部分と連結されてもよい化学部分であり、残りのR5はHである)
を、(i)N,N’−ジスクシニミジルカーボネート(DSC)、(ii)チオカルボキシル化試薬、特にチオホスゲン、1,1’−チオカルボキシルジイミダゾール又は1,1′−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドン;(iii)イミノカルボキシル化試薬、特にイソシアニド二塩化物又はフェニルイソチオシアネート;或いは(iv)アルデヒド、ケトン又は非環式アセタールと反応させることを含む。
1.1 6´−N−Boc−(6−アミノヘキシル)−α−アマニチン HDP30.0132の合成
1.1 トラスツズマブ−30.0643
1.15mg mgの既活性化アマトキシン−リンカー誘導体HDP30.0643を230μlの乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、3.33mlのリン酸緩衝食塩水(PBS、pH=7.4)中の6mg/ml抗体溶液に加えた。結果として得られた溶液を4℃で一晩振とうし、Sephadex G-25ゲル濾過(PD−10カラム;GEヘルスケア・ライフサイエンス)によって分けた。前もってPD−10カラムを5mlのPBS溶液、pH=7.4で6回洗浄した。複合体画分をブラッドフォード溶液によって検出し、合わせて1つの溶液にした。次に、その溶液を、Slide-A-Lyzerカセット(サーモサイエンティフィック;0.5〜3ml;20,000MWCO)で1LのPBS、pH7.4に対して4℃で一晩透析した。タンパク質濃度をRotiQuantアッセイ(Carl Roth社;ドイツ)によって求めた。Amicon Ultra Centrifugal Filters 50,000MWCO(ミリポア;4000rpmで遠心分離)でADC濃度を増加させ、最終的に3mg/mlに調整した。トラスツズマブのアマニチンペイロード(payload)は、A=280nm及びA=310nmでのUV吸収を決定することによって求めた。
2.00mgの既活性化アマトキシン−リンカー誘導体HDP30.1033を400μlの乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、2.62mlのリン酸緩衝食塩水(PBS、pH=7.4)中の10mg/ml抗体溶液に加えた。結果として得られた溶液を4℃で一晩振とうし、Sephadex G-25ゲル濾過(PD−10カラム;GEヘルスケア・ライフサイエンス)によって分けた。前もってPD−10カラムを5mlのPBS溶液、pH=7.4で6回洗浄した。複合体画分をブラッドフォード溶液によって検出し、合わせて1つの溶液にした。次に、その溶液を、Slide-A-Lyzerカセット(サーモサイエンティフィック;0.5〜3ml;20,000MWCO)で1LのPBS、pH7.4に対して4℃で一晩透析した。タンパク質濃度をRotiQuantアッセイ(Carl Roth社;ドイツ)によって求めた。Amicon Ultra Centrifugal Filters 50,000MWCO(ミリポア;4000rpmで遠心分離)でADC濃度を増加させ、最終的に3mg/mlに調整した。トラスツズマブのアマニチンペイロードは、A=280nm及びA=310nmでのUV吸収を決定することによって求めた。
2.00mgの既活性化アマトキシン−リンカー誘導体HDP30.1036を400μlの乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、2.57mlのリン酸緩衝食塩水(PBS、pH=7.4)中の10mg/ml抗体溶液に加えた。結果として得られた溶液を4℃で一晩振とうし、Sephadex G-25ゲル濾過(PD−10カラム;GEヘルスケア・ライフサイエンス)によって分けた。前もってPD−10カラムを5mlのPBS溶液、pH=7.4で6回洗浄した。複合体画分をブラッドフォード溶液によって検出し、合わせて1つの溶液にした。次に、その溶液を、Slide-A-Lyzerカセット(サーモサイエンティフィック;0.5〜3ml;20,000MWCO)で1LのPBS、pH7.4に対して4℃で一晩透析した。タンパク質濃度をRotiQuantアッセイ(Carl Roth社;ドイツ)によって求めた。Amicon Ultra Centrifugal Filters 50,000MWCO(ミリポア;4000rpmで遠心分離)でADC濃度を増加させ、最終的に3mg/mlに調整した。トラスツズマブのアマニチンペイロードは、A=280nm及びA=310nmでのUV吸収を決定することによって求めた。
0.90mgの既活性化アマトキシン−リンカー誘導体HDP30.1165を180μlの乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、2.00mlのリン酸緩衝食塩水(PBS、pH=7.4)中の5mg/ml抗体溶液に加えた。結果として得られた溶液を4℃で一晩振とうし、Sephadex G-25ゲル濾過(PD−10カラム;GEヘルスケア・ライフサイエンス)によって分けた。前もってPD−10カラムを5mlのPBS溶液、pH=7.4で6回洗浄した。複合体画分をブラッドフォード溶液によって検出し、合わせて1つの溶液にした。次に、その溶液を、Slide-A-Lyzerカセット(サーモサイエンティフィック;0.5〜3ml;20,000MWCO)で1LのPBS、pH7.4に対して4℃で一晩透析した。タンパク質濃度をRotiQuantアッセイ(Carl Roth社;ドイツ)によって求めた。Amicon Ultra Centrifugal Filters 50,000MWCO(ミリポア;4000rpmで遠心分離)でADC濃度を増加させ、最終的に3mg/mlに調整した。トラスツズマブのアマニチンペイロードは、A=280nm及びA=310nmでのUV吸収を決定することによって求めた。
HER2陽性腫瘍細胞株SK−OV−3(卵巣がん)、SKBR−3(乳癌)、及びJIMT−1(乳癌)、並びに化学発光BrdU取り込みアッセイ(ロシュ・ダイアグノスティックス)を用いて、トラスツズマブ−アマトキシン複合体の細胞毒性活性をインビトロで評価した。異なる濃度の複合体と37℃、5%CO2で72時間インキュベーションした後、、固定して透過性にした細胞を抗−BrdU−HRP抗体を用いてBMG Labtech Optimaマイクロプレートリーダーで測定することによって細胞生存度を決定した。用量反応曲線のEC50値を、グラフパッドプリズム4.0ソフトウェアで計算した。
6週齢の無傷(intact)の雌NMRI nu/nu胸腺欠損マウスを購入(Janvier社)し、無作為に各群8頭ずつ3群に分けた。5×106個のJIMT−1細胞を各マウスの側面に皮下注射した。腫瘍接種後14日目に、トラスツズマブ−アマトキシン複合体Her−30.0643[4.4]及びHer−30.1036[4.0]をアマニチンにして30μg/kg及び150μg/kgの投与量で1回静注した。一方、陰性対照には媒体(PBSバッファー)を注射した。腫瘍体積を記録した(図6を参照)。両複合体はともに抗腫瘍活性を示し、30μg及び150μg/kgで完全な腫瘍の減少をもたらした。
7週齢の無傷の雌NMRI nu/nu胸腺欠損マウスを購入(Janvier社)し、無作為に1群当たり3頭の3群に分けた。ハーセプチン−アマトキシン複合体Her−30.0643[4.4]及びHer−30.1036[4.0]を投与量300μg/kgで1回静注した。一方、陰性対照には媒体(PBSバッファー)を注射した。マウスの体重を記録した(図7を参照)。Her−30.0643[4.4]で処置した動物は全て、適用後9日以内に死亡した。一方、Her−30.1036[4.0]で処置した動物は全て、14日後、陰性対照群と同等の体重を示した。
Claims (18)
- 式Iのアマトキシン(amatoxin):
R1は、C=O、C=、C=NR6及びCR7R8から選択され;
R2は、S=O、SO2、及びSから選択され;
R3は、NHR5及びOR5から選択され;
R4は、H、OR5、及びOC1−6−アルキルから選択され;
R6は、C1−6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
R7及びR8はそれぞれ独立に、H、C1−6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;ここで、
(i)R5はHであるか;
(ii)R5の一つは−Ln−Xであり、ここでLはリンカーであり、nは0及び1から選択され、Xは標的化部分と連結されてもよい化学部分であり、残りのR5はHであるか;或いは
(iii)R5の一つは−Ln−X*−Yであり、ここでLはリンカーであり、nは0及び1から選択され、Yは標的化部分であり、X*は、XとYの官能基との連結により生じる化学部分であり、残りのR5はHである)。 - 前記Yの官能基がアミノ基である、請求項1(iii)に記載のアマトキシン。
- X*が尿素部分である、請求項2に記載のアマトキシン。
- −Ln−X*−Yである残基R5が、
(i)R1に存在するか;
(ii)R3に存在するか;
(iii)R4に存在するか;或いは
(iv)R5に存在する、
請求項1(iii)、2、及び3の何れか一項に記載のアマトキシン。 - アマトキシンは、α−アマニチン、β−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、又はこれらの塩若しくは類縁体から選択される、請求項1〜4の何れか一項に記載のアマトキシン。
- nが1であり、リンカーの長さが最大12原子長、特に2〜10原子長、より具体的には4〜9原子長、最も具体的には6〜8原子長である、請求項1(ii)、1(iii)、及び2〜5の何れか一項に記載のアマトキシン。
- 前記リンカーLが、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アラルキレン、又はヘテロアラルキレン基であり、ここでヘテロ原子はN、O、及びSから選択される1〜4のヘテロ原子でありであり、前記リンカーは任意により置換されていてもよい、請求項1(ii)、1(iii)、及び2〜6の何れか一項に記載のアマトキシン。
- 前記リンカーLが、ジスルフィド、エーテル、チオエーテル、アミン、エステル、カルボキサミド、ウレタン、及び尿素部分から選択される部分を含む、請求項1(ii)、1(iii)、及び2〜7の何れか一項に記載のアマトキシン。
- 標的結合部分が、腫瘍細胞に存在するエピトープに特異的に結合し、特に標的結合部分が、ヒト上皮成長因子受容体2(human epidermal 生育 factor receptor 2:HER2)のエピトープに特異的に結合する、請求項1(iii)及び2〜8の何れか一項に記載のアマトキシン。
- 前記標的結合部分が:
(i)抗体又はその抗原結合断片;
(ii)抗体様タンパク質;及び
(iii)核酸アプタマー
からなる群より選択される、請求項1(iii)及び2〜9の何れか一項に記載のアマトキシン。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、二特異性抗体(diabody)、四特異性抗体(tetrabody)、ナノボディ、キメラ抗体、脱免疫化(deimmunized)抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体から選択される、請求項10に記載のアマトキシン。
- 前記抗原結合断片が、Fab、F(ab’)2、Fd、Fv、単鎖Fv、及びジスルフィド連結Fvs(dsFv)からなる群より選択される、請求項10又は11に記載のアマトキシン。
- 薬剤として使用される、請求項1(iii)及び2〜12の何れか一項に記載のアマトキシン。
- 患者の癌の処置に使用され、特に前記癌が、乳癌、膵癌、胆管癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、腎臓癌、悪性メラノーマ、白血病、及び悪性リンパ腫からなる群より選択される、請求項1(iii)及び2〜12の何れか一項に記載のアマトキシン。
- 請求項1(iii)及び2〜12の何れか一項に記載のアマトキシンを含むと共に、更に一又は二以上の医薬的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、吸着剤、及び/又は保存剤を含む医薬組成物。
- Xがカルバミン酸誘導体−NH−C(O)−Zであり、ここでZは、標的結合部分の求核基により、特に標的結合部分の一級アミンにより、置換されてもよい脱離基である、請求項1(ii)に記載のアマトキシン。
- Zが、−tブチルオキシ、−スクシニミジルオキシ、−1−O−スクシニミジルオキシ−3−スルフォネート(−スルフォ−NHS)、−O−(4−ニトロフェニルオキシ)、−O−(3−ニトロフェニルオキシ)、−O−(2,4−ジニトロフェニルオキシ)、−O−(2,4−ジクロロ−6−ニトロフェニルオキシ)、−ペンタフルオロフェニルオキシ、−ペンタクロロフェニルオキシ、−O−(2,4,5−トリクロロフェニルオキシ)、−O−(3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)、−O−(エンド−1−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド−1−イル)、−1−フタルイミドイルオキシ、−1−ベンゾトリアゾリルオキシ、−1−(7−アザ−ベンゾトリアゾリル)オキシ、)、及び−N−イミダゾリルから選択される、請求項16に記載のアマトキシン。
- 請求項16又は17のアマトキシンを合成するための方法であって、
式IIのアマトキシン
R2は、S=O、SO2、及びSから選択され;
R3は、NHR5及びOR5から選択され;
R4は、H、OR5、及びOC1−6−アルキルから選択され;
R6は、C1−6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
R7及びR8はそれぞれ独立に、H、C1−6−アルキレン−R5、シクロアルキレン−R5、ヘテロシクロアルキレン−R5、アリーレン−R5、及びヘテロアリーレン−R5から選択され;
ここで、R5の一つは−Ln−Xであり、Lはリンカーであり、nは0及び1から選択され、及びXは標的化部分と連結されてもよい化学部分であり、残りのR5はHである)
を、(i)N,N’−ジスクシニミジルカーボネート(DSC)、(ii)チオカルボキシル化試薬、特にチオホスゲン、1,1’−チオカルボキシルジイミダゾール又は1,1’−チオカルボキシルジ−2(1H)−ピリドン;(iii)イミノカルボキシル化試薬、特にイソシアニド二塩化物又はフェニルイソチオシアネート;或いは(iv)アルデヒド、ケトン又は非環式アセタールと反応させることを含む方法。
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