JPH0770175A - リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 - Google Patents

リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体

Info

Publication number
JPH0770175A
JPH0770175A JP6101389A JP10138994A JPH0770175A JP H0770175 A JPH0770175 A JP H0770175A JP 6101389 A JP6101389 A JP 6101389A JP 10138994 A JP10138994 A JP 10138994A JP H0770175 A JPH0770175 A JP H0770175A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
compound according
doxorubicin
group
relaxed
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6101389A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3645283B2 (ja
Inventor
Raymond Armand Firestone
アルマンド ファイアーストーン レイモンド
Gene Michael Dubowchik
マイケル ダバウチック ジーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22042014&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0770175(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH0770175A publication Critical patent/JPH0770175A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3645283B2 publication Critical patent/JP3645283B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な医薬−リガンド結合体の提供。 【構成】 蛋白質ペプチドリンカー及びコネクターを介
して医薬成がリガンドに結合している医薬成分−リガン
ド結合体、前記結合体の製法、有害細胞の成長抑制方
法、薬剤及びその中間体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬剤リガンド接合体を提
供するものであり、そのリガンドはタンパク質ペプチド
スペシファイヤー（protein peptide specifier)、カル
ボキシルアシル単位および自己犠牲スペーサーで構成さ
れたペプチドリンカーを通じて薬剤成分に連結されてお
り、またこの接合体はリソソーム酵素によって活性化さ
れる。
【０００２】
【従来の技術】担体もしくはリンカー部分および薬剤部
分からなる二連化合物（bipartate compound) は公知で
ある。これらの化合物は腫瘍関連抗原に対する免疫接合
体を形成するのに重要である。しかし、場合によっては
二連化合物は、その抗体が薬剤に連結する結合の固有の
性質のため、または所望の標的酵素による該結合の加水
分解反応を阻害する薬剤部分の電子的もしくは立体構造
的特徴のために不安定である（Katzenellenbogen, J. A
mer. Chem. Soc., 24 巻、 479〜480 頁、1981年) 。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、リガンド、
薬剤およびペプチドリンカーで構成され、腫瘍の部位に
おいて選択的に活性化しうる腫瘍特異的薬剤リガンド接
合体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の薬剤リガンド接
合体は、少なくとも一つの薬剤分子、選択された細胞集
団を標的とすることができるリガンド、ならびにカルボ
キシルアシルおよびタンパク質ペプチドスペシファイヤ
ーを含有するペプチドリンカーを含有している。またこ
のペプチドリンカーはタンパク質ペプチド配列と薬剤間
に間隔をおく自己犠牲スペーサーを含有していてもよ
い。
【０００５】このリガンドは、チオエーテル含有リンカ
ー単位のアームを通じてカルボキシルアシル単位に連結
され、このチオエーテル結合はこのリガンドのスルフヒ
ドリル基の反応によって形成される。好ましい実施態様
では、標的化リガンド（targeting ligand) はチオエー
テルの共有結合によってペプチドリンカーに直接連結さ
れている。本発明の一つの態様によって、腫瘍の部位に
おいて選択的に活性化しうる薬剤接合体が提供される。
本発明の別の態様によれば、一つ以上の腫瘍関連酵素に
よる薬剤活性化酵素開裂反応に対する高度に選択的な基
質である腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。
【０００６】本発明のさらに他の態様によって、その活
性化酵素が、腫瘍の近傍に細胞障害レベルの遊離薬剤を
生成させるのに充分な量で、腫瘍中に存在している酵素
である、腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。本発明の
他の態様によって、腫瘍特異性がリガンドからしか生じ
ない腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。本発明の他の
態様によれば、血液中の偶然的（ａｄｒａｎｔｉｔｉｏ
ｕｓ）プロテアーゼ類に対して安定な腫瘍特異的薬剤接
合体が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、
活性化された薬剤より毒性がかなり低い、前記態様によ
る腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。
【０００７】他の態様で、本発明は前記薬剤接合体の製
造方法、および医薬組成物、および癌のような疾病を治
療する際のような生物学的プロセスの変異が要望される
標的細胞に接合体を送達させる方法を提供するものであ
る。また本発明は、温血動物に本発明の薬剤リガンド接
合体を投与することによって該温血動物の腫瘍細胞の部
位に活性抗腫瘍薬剤を送達させる方法を提供するもので
ある。一つの実施態様では、その薬剤部分はアントラシ
クリン抗生物質であり、リガンドは抗体であり、Ａはｐ
−アミノベンジル−カルバモイルであり、ＹはＰｈｅで
あり、ＺはＬｙｓであり、ならびにｎは５である。
【０００８】好ましい一つの実施態様では、そのアント
ラシクリンの薬剤部分はドクソルビシンであり、リガン
ド部分はキメラ抗体であり、Ａはｐ−アミノベンジル−
カルバモイルであり、ＹはＰｈｅであり、ＺはＬｙｓで
あり、ならびにｎは５である。他の好ましい実施態様で
は、その薬剤部分はタクソールであり、リガンドは抗体
であり、ＹはＰｈｅであり、ＺはＬｙｓであり、ならび
にｎは５である。
【０００９】他の好ましい実施態様では、薬剤部分がマ
イトマイシンＣであり、リガンドは抗体であり、ＹはＰ
ｈｅであり、ＺはＬｙｓであり、ならびにｎは５であ
る。本発明の上記およびその外の態様は、タンパク質ペ
プチド配列および自己犠牲スペーサーで構成されたペプ
チドリンカーを通じてリガンドに連結される抗腫瘍剤
を、その薬理学的活性を阻害するのに適正な反応性部位
で誘導体化して、該抗腫瘍剤を薬理学的に不活性なペプ
チド誘導体の接合体に変換することによって達成するこ
とができる。
【００１０】このペプチドリンカーは、上記ペプチド誘
導体を、カテプシンＢ，ＣもしくはＤのような一つ以上
のリソソームプロテアーゼによる薬剤活性化酵素開裂反
応に対する選択基質になるように特異的に調製されたア
ミノ酸残基配列をもっている。この酵素開裂反応によっ
て、ペプチドリンカー部分が薬剤接合体から除去され、
抗腫瘍剤が薬理学的に活性な形態で選択的に腫瘍部位に
検出される。
【００１１】薬剤を放出するのに単純な酸加水分解反応
に依存しているリガンド薬剤リンカーと比べると、本発
明の新規な方法は、血液中でのリンカーの加水分解反応
が早すぎることが原因の全身毒性が著しく小さいので、
一層多量の薬剤が腫瘍部位に送達され、ならびに本発明
の方法によれば貯蔵寿命が長くなりかつ接合体の取扱い
条件が簡単になる。
【００１２】本発明の薬剤リガンド接合体は、二連接合
体類および遊離の薬剤よりも全身毒性が著しく少ない。
本発明の接合体は、選択された標的細胞集団を治療する
特異性と治療薬剤活性の両方を保持している。またこれ
らの接合体は、医薬として容認できる担体、希釈剤もし
くは賦形剤とともに、医薬として有効な量の下記式
（Ｉ）で表される化合物を含有するような医薬組成物に
使用することができる。
【００１３】図１は、Ｌ２９８７肺系、Ａ２７８０卵巣
系、およびＨＣＴ１１６結腸系内でのＢＲ９６の発現を
示す。図２は、ＢＲ９６−ドクソルビシン接合体と未接
合ドクソルビシンの効力を示す。以下の詳細な説明は本
発明を一層充分に理解するために提供するものである。
【００１４】本発明は、選択された細胞集団を標的にす
ることができるリガンド、およびそのリガンドにペプチ
ドリンカーによって連結された薬剤で構成された新規な
薬剤リガンド接合体を提供するものである。そのペプチ
ドリンカーは、カルボキシルアシル単位とタンパク質ペ
プチド配列で構成されている。またこのペプチドリンカ
ーは、薬剤とタンパク質ペプチド配列の間に間隔を設け
る自己犠牲スペーサーを含有してもよい。
【００１５】本発明に用いるリガンド分子は、抗体もし
くはそのフラグメントのような免疫反応性タンパク質、
ボンベシンのような非免疫反応性のタンパク質もしくは
ペプチドのリガンド、レクチンのごとき細胞関連受容体
を認識する結合リガンド、または反応性スルフヒドリル
基（−ＳＨ）をもっているかもしくはこのようなスルフ
ヒドリル基を含有するよう修飾することができるいずれ
のタンパク質もしくはペプチドでもよい。本発明に用い
るカルボキシルアシル単位は上記リガンドにチオエーテ
ル結合によって連結され、薬剤は、第一級もしくは第二
級のアミン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキ
シル、アルデヒドまたはケトンから選択される官能基を
通じてリンカーに連結される。本発明の接合体は、下記
式（Ｉ）：
【００１６】
【化２６】 （式中、Ｄは薬剤部分であり；Ｌはリガンドであり；Ａ
はカルボキシルアシル単位であり；Ｙはアミノ酸であ
り；Ｚはアミノ酸であり；Ｘは自己犠牲スペーサーであ
り；Ｗは自己犠牲スペーサーであり；ｍは１，２，３，
４，５または６の整数であり；ｎはゼロまたは１の整数
である）で表される。
【００１７】本発明をより充分に理解するために、薬
剤、リガンド、ペプチドおよびスペーサーを別々に考察
する。接合体の合成についてはその次に説明する。下記
の詳細な説明と特許請求の範囲において、使用される略
語と命名法はアミノ酸とペプチドの化学において標準の
ものであり、かつ引用されるアミノ酸はすべて、特にこ
とわらない限りＬ形であることは分かるであろう。
【００１８】本願で用いる略語は特にことわらない限り
以下のとおりである。 ＡｃＯＨ：酢酸；Ａｌａ：Ｌ−アラニン；Ａｌｌｏｃ：
アリルオキシカルボニル；Ａｒｇ：Ｌ−アルギニン；Ｂ
ｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｃｉｔ：Ｌ−シト
ルリン；ＤＢＵ：ジアゾビシクロウンデセン；ＤＣＣ：
ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＩ：直接化学イ
オン化；ＯＣＵ：ジシクロヘキシル尿素；ＤＩＥＡ：ジ
イソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルア
ミノピリジン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
【００１９】ＤＯＸ：ドクソルビシン；ＤＴＴ：ジチオ
トレイトール；ＥＥＤＱ：Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン：ＥＣＯＡｃ；
酢酸エチル；ＦＡＢ：高速原子衝撃；Ｆmoc ：フルオレ
ニルメトキシカルボニル；ＧＡＢＡ：ｒ−アミノ酪酸；
Ｇｌｙ：グリシン；ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール；ＨＲＭＳ：高分解質量分光法；ＬＤＬ：低
密度リポタンパク質；ＩＬｅ：Ｌ−イソロイシン；Ｌｅ
ｕ：Ｌ−ロイシン；Ｌｙｓ：Ｌ−リジン；ＭＣ：６−マ
レイミドカプロイル；
【００２０】ＭＭＡ：マイトマイシンＡ；ＭＭＣ：マイ
トマイシンＣ：Ｍｔｒ：４−メトキシトリチル；ＮＨ
Ｓ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチ
ルピロリジノン；ＰＡＢＣ：ｐ−アミノベンジル−カル
バモイル；ＰＡＢ−ＯＨ：ｐ−アミノベンジルアルコー
ル；Ｐｈｅ；Ｌ−フェニルアラニン；ＰＮＰ：ｐ−ニト
ロフェノール；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テ
トラヒドロフラン；Ｔｒｐ：Ｌ−トリプトファン；Ｖａ
１：Ｌ−バリン；Ｚ：ベンジルオキシカルボニル。
【００２１】ペプチドリンカー 本発明のペプチドリンカーは、カルボキシルアシル単位
およびタンパク質ペプチド配列で構成されている。また
リンカーは、薬剤とタンパク質ペプチド配列との間に間
隔を設ける自己犠牲スペーサーを含有していてもよい。
式Ｉの接合体において、ペプチドリンカーは“Ａ−Ｙ−
Ｚ−Ｘ−Ｗ”で表され、その“Ａ”はカルボキシルアシ
ル単位であり、“Ｙ”と“Ｚ”は各々アミノ酸でありと
もにタンパク質ペプチド配列を形成し、および“Ｘ”と
“Ｗ”はタンパク質ペプチドと薬剤との間に間隔を設け
る別個の自己犠牲スペーサーである。
【００２２】タンパク質ペプチド配列 式Ｉの接合体に
おいて、Ｙは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン
およびプロリンからなる群から選択される少なくとも一
つのアミノ酸であり、フェニルアラニンもしくはバリン
が好ましく；ならびにＺは、リジン、アセチルもしくは
ホルミルで保護されたリジン、アルギニン、トシルもし
くはニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オ
ルニチン、アセチルもしくはホルミルで保護されたオル
ニチンおよびシトルリンからなる群から選択される少な
くとも一つのアミノ酸であり、リジンもしくはシトルリ
ンが好ましい。
【００２３】アミノ酸残基配列は、得られたペプチド誘
導体の薬剤接合体から、一つ以上の腫瘍関連プロテアー
ゼによって、選択的に酵素によって開裂されるように特
異的に調製される。ペプチドリンカーのアミノ酸残基連
鎖の長さは、ジペプチドの長さ〜テトラペプチドの長さ
の範囲が好ましい。しかし、８個のアミノ酸残基のよう
な長いペプチドリンカーも適切に使用できることは理解
されるであろう。
【００２４】代表的なペプチドリンカーグループの下記
群を、本発明の接合体をさらに説明するために挙げる。 Ｐｈｅ−Ｌｙｓ，Ｖａｌ−Ｌｙｓ，Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｙｓ，Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ，Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−
Ｌｙｓ，Ａｌａ−Ｌｙｓ，Ｖａｌ−Ｃｉｔ，Ｐｈｅ−Ｃ
ｉｔ，Ｌｅｕ−Ｃｉｔ，Ｉｌｅ−Ｃｉｔ，Ｔｒｐ−Ｃｉ
ｔ，Ｐｈｅ−Ａｌａ，Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙ，Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ，Ｐｈｅ−Ｎg −
ｔｏｓｙｌ−Ａｒｇ、およびＰｈｅ−Ｎg −ニトロ−Ａ
ｒｇ．ペプチド配列の好ましい実施態様の特定の例とし
ては、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ，Ｖａｌ−Ｌｙｓ，Ｖａｌ−Ｃｉ
ｔ、およびＤ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓが挙げられ
る。
【００２５】本発明に用いるのに適切な多数の特定のペ
プチドリンカー分子は、特定の腫瘍関連プロテアーゼに
よる酵素開裂反応に対するその選択性を設計し最適化す
ることができる。本発明に使用するのに好ましいペプチ
ドリンカーは、そのプロテアーゼ類であるカテプシン
Ｂ，ＣおよびＤに対して最適化されているリンカーであ
る。カテプシンＢは、pH５．３において（３７℃），
（ｔ１／２＝３．０時間）でＤＯＸを接合体から放出す
ることを示した。
【００２６】スペーサー 本発明の薬剤接合体は、薬剤
部分とタンパク質ペプチド部分間に間隔を設けこれらと
共有結合する中間の自己犠牲スペーサーの部分を使用し
てもよい。自己犠牲スペーサーは、二つの間隔をおいた
化学的部分と共有結合を行い通常安定な三連分子にする
ことができる二官能性化学的部分として定義することが
でき、酵素開裂反応によって上記三連分子から、前記の
間隔をおいた化学的部分の一つを放出し、前記酵素開裂
反応に続いて、該分子の残りの部分から前記の間隔をお
いた化学的部分の他方を自発的に開裂させて放出する。
【００２７】本発明によれば、その自己犠牲スペーサー
は、その十分の末端がタンパク質ペプチド部分に共有結
合され、そして他方の末端が、誘導体化されると薬理活
性が阻害される薬剤部分の化学的反応性部位に共有結合
され、その結果、上記のタンパク質ペプチド部分と薬剤
部分の間に間隔が設けられるとともに両部分と共有結合
されて三連分子が形成され、その三連分子は標的酵素が
不在の場合は安定で薬理学的に不活性であるが、スペー
サー部分とタンパク質ペプチド部分を共有結合している
結合部において前記標的酵素によって酵素的に開裂可能
で、開裂されるとタンパク質ペプチド部分を三連分子か
ら放出する。
【００２８】次にこのような酵素による開裂反応によっ
て、スペーサー部分の自己犠牲特性が活性化され、スペ
ーサー部分を薬剤部分に共有結合させている結合の自然
開裂反応が開始され、その結果薬剤が薬理学的に活性な
形態で放出される。式Ｉの接合体において、Ｘは薬剤部
分とアミノ酸の間に間隔を設けかつ両者と共有結合して
いるスペーサー部分であり、そのスペーサーはＴ部分を
通じて薬剤部分に連結され、かつ下記の式：
【００２９】
【化２７】 （式中、ＴはＯ，ＮまたはＳである）、 −ＨＮ−Ｒ′−ＣＯＴ （IV） （式中ではＯ，ＮまたはＳであり、およびＲ′はＣ1 −
Ｃ5 アルキルである）、
【００３０】
【化２８】 （J. Med. Chem., 27巻、1447頁 1984年)(式中、Ｔは
Ｏ，ＮまたはＳであり、およびＲ2 はＨまたはＣ1 −Ｃ
5 アルキルである）、もしくは
【００３１】
【化２９】 で表され；またはＷは式（VII):
【００３２】
【化３０】 （式中、ＴはＯ，ＳまたはＮである）で表されるスペー
サー部分である。“Ｃ1 −Ｃ5 アルキル”という用語は
ここで用いる場合、特にことわらない限り１〜５個の炭
素原子を含有する分枝鎖または直鎖の炭化水素連鎖を含
むことを意味し、限定されないが、メチル、エチル、イ
ソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
ル、ｎ−ブチルなどが含まれる。本発明に使用するのに
適切な好ましいスペーサー部分は、下記式(IIIａ）：
【００３３】
【化３１】 で表されるＰＡＢＣである。本発明に用いるのに適切な
他の好ましいスペーサー部分は、下記式（IVａ）：
【００３４】
【化３２】 で表されるＧＡＢＡである。本発明に用いるのに適切な
さらに他の好ましいスペーサー部分は下記式（IVｂ）：
【００３５】
【化３３】 で表されるα，α−ジメチルＧＡＢＡである。本発明に
用いるのに適切な他の好ましいスペーサー部分は、下記
式（IVｃ）：
【００３６】
【化３４】 で表されるβ，β−ジメチルＧＡＢＡである。カルボキシルアシル単位 式（Ｉ）の接合体において、
カルボキシルアシル単位“Ａ”は、リガンド由来の硫黄
原子を通じて、リガンドに連結されている。本発明の接
合体の代表例は下記式（IXａ）、（IXｂ）、（IXｃ）、
（IXｄ）および（IXｅ）で表される化合物であり、これ
らの式中“Ａ”は括弧内の化合物である。式（IXａ）：
【００３７】
【化３５】 （式中、ｑは１〜１０であり、およびＬ，Ｙ，Ｚ，Ｘ，
Ｗ，Ｄ，ｎおよびｍは前記定義と同じである）で表され
る化合物；式（IXｂ）：
【００３８】
【化３６】 （式中、Ｌ，Ｙ，Ｚ，Ｘ，Ｗ，Ｄ，ｎおよびｍは前記定
義と同一である）で表され、４−（Ｎ−マレイミドメチ
ル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸スクシンイミジ
ル（ＳＭＣＣ）（Pierce Catalog p. E-15, 1992年) か
ら製造される化合物；式（IXｃ）：
【００３９】
【化３７】 （式中、Ｌ，Ｙ，Ｚ，Ｘ，Ｗ，Ｄ，ｎおよびｍは前記定
義と同一である）で表され、ｍ−マレイミドベンゾイル
−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）
（Pierce Catalog p. E-16, 1992年) から製造される化
合物；式（IXｄ）：
【００４０】
【化３８】 （式中、Ｌ，Ｙ，Ｚ，Ｘ，Ｗ，Ｄ，ｎおよびｍは前記定
義と同一である）で表され、４−（ｐ−マレイミドフェ
ニル）酪酸スクシンイミジル（ＳＭＰＢ）（Pierce Cat
alog p. E-18, 1992年) から製造される化合物；式（IX
ｅ）：
【００４１】
【化３９】 （式中、Ｌ，Ｙ，Ｚ，Ｘ，Ｗ，Ｄ，ｎおよびｍは前記定
義と同一である）で表され、（４−ヨードアセチル）ア
ミノ安息香酸Ｎ−スクシンイミジル（ＳＩＡＢ）（Pier
ce Catalog p. E-17, 1992年) から製造される化合物；
またはＡはペプチドに連結し、かつリガンド由来の硫黄
原子およびカルボキシルアシル単位由来の硫黄原子を通
じてリガンドに連結されジチオ結合を形成する化合物で
ある。本発明の接合体の代表例は下記式（Ｘａ），（Ｘ
ｂ）および（Ｘｃ）で表される化合物である。式（Ｘ
ａ）：
【００４２】
【化４０】 （式中、Ｌ，Ｙ，Ｚ，Ｘ，Ｗ，Ｄ，ｎおよびｍは前記定
義と同一である）で表され、３−（２−ピリジルジチ
オ）プロピオン酸Ｎ−スクシンイミジル（ＳＰＤＰ）
（Pierce Catalog p. E-13, 1992年) から製造される化
合物；式（Ｘｂ）：
【００４３】
【化４１】 （式中、Ｌ，Ｙ，Ｚ，Ｘ，Ｗ，Ｄ，ｎおよびｍは前記定
義と同一である）で表され、４−スクシンイミジルオキ
シカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチ
オ）−トルエン（ＳＭＰＴ）（Pierce Catalog p. E-1
2, 1992年) から製造される化合物；および式（Ｘ
ｃ）：
【００４４】
【化４２】 （式中、Ｌ，Ｙ，Ｚ，Ｘ，Ｗ，Ｄ，ｎおよびｍは前記定
義と同一である）で表され、長い連鎖のＳＰＤＰ（Pier
ce Catalog p. E-14, 1992年) から製造される化合物；
である。
【００４５】薬剤 本発明の薬剤接合体は、薬剤が特に有用な場所にある所
望の細胞に薬剤を運ぶリガンド独得の性能のため、対応
する薬剤が有効でかつ優れた効力を有する通常の目的に
有効である。さらに本発明の接合体は与えられた生物学
的応答を修飾するのに使用できるので、その薬剤部分は
古典的な化学治療剤に限定されないと考えられる。例え
ばその薬剤部分は所望の生物活性を有するタンパク質ま
たはポリペプチドでもよい。このようなタンパク質とし
ては例えば腫瘍壊死因子のようなタンパク質がある。
【００４６】本発明に用いる好ましい薬剤は細胞障害性
薬剤、特にガンの治療に用いられる薬剤である。このよ
うな薬剤としては、一般にＤＮＡ損傷剤類、代謝拮抗物
質類、天然産物およびその類似体がある。好ましいクラ
スの細胞障害性薬剤としては、例えばジヒドロ葉酸レダ
クターゼ阻害剤およびチミジルシンターゼ阻害剤のよう
な酵素阻害剤；ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ開裂剤、トポイソ
メラーゼ阻害剤、アントラシクリン群の薬剤、ビンカ薬
剤（Ｖｉｎｃａ ｄｒｕｇ）、マイトマイシン類、ブレ
オマイシン類、細胞障害性ヌクレオシド類、プテリジン
群の薬剤、ジイネン類（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）、ポドフィ
ロトキシン類、分化誘導剤類およびタクソール類があ
る。
【００４７】これらのクラスの中で特に有用なものは、
例えば、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメ
トトレキセート、５−フルオロウラシル、６−メルカプ
トプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、ロイ
ロシン、ロイロシデイン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｅｉｎ
ｅ）、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビ
シン、マイトマイシンＣ、マイトマイシンＡ、カルミノ
マイシン、アミノプテリン、タリソマイシン（ｔａｌｌ
ｙｓｏｍｙｃｉｎ）、ポドフィロトキシンおよびポドフ
ィロトキシンの誘導体例えばエトポシドもしくはエトポ
シド誘導体、ビンブラスチン、ビンクレスチン、ビンデ
シン、タクソール、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）
レチノイン酸、酪酸、Ｎ8 −アセチルスペルミジン、カ
ンプトテシン、およびその類似体である。
【００４８】先に述べたように、当該技術分野の当業者
は、本発明の接合体を製造するのに、その化合物の反応
を一層便利にするために化学的修飾を行って所望の化合
物にすることができる。式Ｉの接合体において、Ｄはそ
の骨格に側鎖を有する薬剤部分であり、薬剤の骨格は化
学的に反応性の官能基によってタンパク質ペプチドリン
カーに結合されている。そして前記官能基は第一級もし
くは二級のアミン、ヒドロキル、スルフヒドリル、カル
ボキシル、アルデヒドまたはケトンからなる群から選択
される。
【００４９】前記のアミノ含有薬剤の代表例はマイトマ
イシンＣ、マイトマイシンＡ、ダウノルビシン、ドクソ
ルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオ
マイシン、９−アミノカンプトテシン、Ｎ8 −アセチル
スペルミジン、１−（２−クロロエチル）−１，２−ジ
メタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、シタラ
ビンおよびその誘導体である。
【００５０】前記のアルコール基を含有する薬剤の代表
例は、エトポシド、カンプトテシン、タクソール、エス
ペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、１，８−ジ
ヒドロキシ−ビシクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−９
−ジエン−２，６−ジイン−１３−オン（米国特許第
５，１９８，５６０号）、ポドフィロトキシン、アング
イジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、モルホリン−ドクソルビシン、ｎ−（５，
５−ジアセトキシ−ペンチル）ドクソルビシンおよびそ
の誘導体である。
【００５１】前記のスルフヒドリルを含有する薬剤の代
表例はエスペラマイシンと６−メルカプトリンおよびそ
の誘導体である。前記のカルボキシルを含有する薬剤の
代表例は、メトトレキセート、カンプトテシン（そのラ
クトン環を開いた形態）、酪酸、レチノイン酸およびそ
の誘導体である。
【００５２】前記のアルデヒドおよびケトンを含有する
薬剤の代表例は、アングイジンおよびドクソルビシンの
ごときアントラシクリン類、ならびにその誘導体であ
る。本発明の薬剤として用いる非常に好ましい群の細胞
障害性薬剤としては下記式で表される薬剤が含まれる。
下記式（１）で表されるマイトマイシン群：
【００５３】
【化４３】 （式中、Ｒ1 は水素またはメチルであり；Ｒ2 は−ＮＨ
2 ，−ＯＣＨ3 ，−Ｏ（ＣＨ2 ）2 ＯＨ，−ＮＨ（ＣＨ
2 ）2 ＳＳ（ＣＨ2 ）2 ＮＨＡｃ，−ＮＨＣＨ−Ｃ≡Ｃ
Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ2 ）2 ＳＳ（Ｃ 6 Ｈ4 ）ＮＯ2 ，−Ｏ
（ＣＨ2 ）2 ＳＳ（ＣＨ2 ）2 ＯＨ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ
ＯＣＨ3 ，−ＮＨ（Ｃ6 Ｈ4 ）ＯＨ，−ＮＨ（ＣＨ2 ）
2 ＳＳ（ＣＨ2 ）2 ＮＨＣＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ（Ｎ
Ｈ2 ）ＣＯＯＨ、
【００５４】
【化４４】
【００５５】下記式（２）で表されるブレオマイシン
群：
【００５６】
【化４５】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ 3 アルキル）アミノ、Ｃ4 −Ｃ
6 ポリメチレンアミノ、
【００５７】
【化４６】 下記式（３）で表されるメトトレキセート群：
【００５８】
【化４７】 （式中、Ｒ1 はアミノまたはヒドロキシであり；Ｒ2 は
水素またはメチルであり；Ｒ3 は水素、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素であり；Ｒ4 はヒドロキシまたはその
カルボン酸の塩を完成する部分である）。下記式（４）
で表されるメルファラン：
【００５９】
【化４８】 下記式（５）で表される６−メルカプトプリン：
【００６０】
【化４９】 下記式（６）で表されるシトシンアラビノシド：
【００６１】
【化５０】 下記式（７）で表されるポドフィロトキシン類：
【００６２】
【化５１】 〔式中、Ｒ2 は水素原子であり；Ｒ1 は水素原子または
【００６３】
【化５２】 （式中、Ｒ3 はＮＨ2 ，ＯＨ，ＯＣＨ3 ，ＮＨ（Ｃ1 −
Ｃ3 アルキル）もしくはＮ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）2 で
ありＲ4 はＯＨもしくはＮＨ2 であり；Ｒ5 はメチルも
しくはチエニルであり；Ｒ6 は水素もしくはメチルであ
る）〕、ならびにそのリン酸塩。こゝで用いられる場合
“Ｃ1 −Ｃ3 アルキル”という用語は、１〜３個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝差の炭素連鎖を意味し、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピ
ルが挙げられる。下記式（８）で表されるビンカアルカ
ロイド薬剤群：
【００６４】
【化５３】 （式中、Ｒ1 はＨ，ＣＨ3 またはＣＨＯであり；Ｒ2 と
Ｒ3 は単独で結合している場合、Ｒ3 はＨであり、かつ
Ｒ4 とＲ2 のうちの一方はエチルで他方はＨまたはＯＨ
であり；Ｒ2 とＲ3 はそれが結合している炭素によって
結合している場合、オキシラン環を形成し、この場合Ｒ
4 はエチルであり；Ｒ5 は水素、（Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル）−ＣＯまたは塩素で置換された（Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル）−ＣＯである）。“Ｃ1 −Ｃ3 アルキル”という用
語は、こゝで用いられる場合、１〜３個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖の炭素連鎖を意味し、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルがあ
る。下記式（９）で表されるジフルオロヌクレオシド
類：
【００６５】
【化５４】 〔式中、Ｒ1 は下記式のうちの一つの塩基である
【００６６】
【化５５】 （式中、Ｒ2 は水素、メチル、臭素、フッ素、塩素また
はヨウ素であり；Ｒ3 は−ＯＨまたは−ＮＨ2 であり；
Ｒ4 は水素、臭素、塩素またはヨウ素である）〕。下記
式（１０）で表されるタクソール類：
【００６７】
【化５６】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシであり；Ｒ2 は水素またはヒ
ドロキシであり；Ｒ2 ′は水素またはフッ素であり；Ｒ
3 は水素、ヒドロキシまたはアセトキシであり；Ｒ4 は
アリール、置換アリール、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アル
ケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはｔ−ブトキシであり；
Ｒ5 はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アル
キニルまたは−Ｚ−Ｒ 6 であり；Ｚは直接結合、Ｃ1-6
アルキルまたはＣ2-6 アルケニルであり；Ｒ6 はアリー
ル、置換アリール、Ｃ3-6 シクロアルキル、チエニルま
たはフリルである）。
【００６８】こゝで用いられる場合、“アルキル”とい
う用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖の飽和炭素連鎖を意味し、例としてはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ
ｅｃ−ペンチル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシルが
ある。“アルケニル”という用語は、少なくとも一つの
炭素−炭素二重結合および２〜６個の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝鎖の炭素連鎖を意味し、例えばエテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、ペンテニル、およびヘキセニルがある。
【００６９】“アルキニル”という用語は、少なくとも
一つの炭素−炭素三重結合および２〜６個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素連鎖を意味し、例えば
エチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルが
挙げられる。“アリール”という用語は、６〜１０個の
炭素原子を有する芳香族の炭化水素を意味し、例として
はフェニルおよびナフチルがある。“置換アリール”と
いう用語は、Ｃ1-6 アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ
1-6 アルコキシ、アリール、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6
アルカノイル、ニトロ、アミノおよびアミドから選択さ
れる少なくとも１個の基で置換されたアリールを意味す
る。下記式（１１）で表されるアングイジン類：
【００７０】
【化５７】 （式中、Ｒ1 はＯＨまたはＯであり；Ｒ2 はＨまたはＯ
である） アングイジンは、エステルまたはヒドラゾンとして、Ｃ
−３，Ｃ−４，Ｃ−８またはＣ−１５の位置で標的にな
る。下記式（１２）で表されるアントラシクリン抗生物
質（１２）
【００７１】
【化５８】 （式中、Ｒ1 は−ＣＨ3 ，−ＣＨ2 ＯＨ，−ＣＨ2 ＯＣ
Ｏ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 または−ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ（ＯＣ
2 Ｈ5 ）2 であり；Ｒ2 は−ＯＣＨ3 ，−ＯＨまたは−
Ｈであり；Ｒ3 は−ＮＨ2 ，−ＮＨＣＯＣＦ3 ，４−モ
ルホリニル、３−シアノ−４−モルホリニル、１−ピペ
リジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンジル
アミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン、１−
シアノ−２−メトキシエチルアミン、またはＮＨ−（Ｃ
Ｈ2 ）4 −ＣＨ（ＯＡｃ）2 であり；Ｒ4 は−ＯＨ，−
ＯＴＨＰまたは−Ｈであり；およびＲ5 は−ＯＨまたは
−Ｈであるが但しＲ4 が−ＯＨまたは−ＯＴＨＰの場合
Ｒ 5 は−ＯＨではない）。
【００７２】構造式（１２）には、当該技術分野で異な
る一般名または通称名で呼ばれている薬剤または薬剤の
誘導体である化合物が含まれていることは当該技術分野
の当業者には分かっていることである。下記の表Ｉに多
数のアントラシクリン薬剤およびそれらの一般名もしく
は通称名を示すがこれらの薬剤は本発明に用いるのに特
に好ましいものである。
【００７３】表Ｉに示す化合物のうち、最も好ましい薬
剤は、ドクソルビシンである。ドクソルビシン（本願で
は“ＤＯＸ”と呼ぶこともある）は、式（１）（式中、
Ｒ1が−ＣＨ2 ＯＨであり、Ｒ3 が−ＯＣＨ3 であり、
Ｒ4 が−ＮＨ2 であり、Ｒ5が−ＯＨであり、およびＲ
6 が−Ｈである）で表されるアントラシクリンである。
【００７４】
【表１】
【００７５】最も好ましい薬剤は、タクソール、マイト
マイシンＣ、および上記の式（１２）で表されるアント
ラシクリン抗生物質である。リガンド “リガンド”という用語は、その適用範囲内に、所定の
標的細胞集団に付随する受容体もしくは他の受容部分
と、特異的に結合するかまたは反応で結合するかまたは
複合体を形成するあらゆる分子を含んでいる。
【００７６】この細胞反応性分子は、本発明の接合体中
で薬剤がリンカーを通じて連結されているが、治療上ま
たは生物学上修飾しようとして求めている細胞集団と結
合し、複合体を形成しまたは反応し、および遊離の反応
性スルフヒドリル（−ＳＨ）基をもっているかまたはか
ようなスルフヒドリル基を含有するよう修飾可能ないず
れの分子であってもよい。
【００７７】この細胞反応性分子は、治療上活性な薬剤
部分を、リガンドが反応する特定の標的細胞集団に送達
する働きをする。かような分子には、限定されないが、
例えば抗体のような高分子量のタンパク質、低分子量の
タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドのリガンド
および非ペプチドのリガンドが含まれる。
【００７８】本発明の接合体を形成させるのに用いるこ
とができる非免疫反応性のタンパク質、ポリペプチドま
たはペプチドのリガンドとしては、限定されないが、ト
ランスフェリン、表皮増殖因子（“ＥＧＦ”）、ボンベ
シン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由
来増殖因子、ＩＬ−２，ＩＬ−６、腫瘍増殖因子（“Ｔ
ＧＦ”）例えばＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β、ワクシニ
ア増殖因子（“ＶＧＦ”）、インシュリンおよびインシ
ュリン様増殖因子ＩおよびIIがある。非ペプチドリガン
ドには、例えば炭水化物類、レクチン類、および低密度
リポタンパク質由来のアポタンパク質が含まれる。
【００７９】免疫反応性リガンドには、抗原認識免疫グ
ロブリン（“抗体”とも呼ばれる）またはその抗原認識
フラグメントが含まれる。特に好ましい免疫グロブリン
は、腫瘍関連抗原を認識できる免疫グロブリンである。
“免疫グロブリン”という用語は本願で用いる場合、Ｉ
ｇＧ，ＩｇＡ，ＩｇＭ，ＩｇＤ、またはＩｇＥのような
認識されるクラスまたはサブクラスの免疫グロブリンを
意味する。免疫グロブリンのＩｇＧのクラス内にある免
疫グロブリンが好ましい。この免疫グロブリンはいずれ
の種からでも誘導することができる。しかしこの免疫グ
ロブリンはヒト、スズミまたウサギが起源のものが好ま
しい。さらにこの免疫グロブリンはポリクローナルもし
くはモノクローナルでもよいがモノクローナルが好まし
い。
【００８０】先に述べたように、当該技術分野の当業者
は、本発明には抗原を認識する免疫グロブリンフラグメ
ントの使用も含まれることは分かるであろう。このよう
な免疫グロブリンのフラグメントとしては例えばＦａ
ｂ′，Ｆ（ａｂ′）2 ，ＦｖまたはＦａｂのフラグメン
トまたは他の抗原認識免疫グロブリンのフラグメントが
ある。このような免疫グロブリンのフラグメントは、例
えばタンパク質分解酵素による消化により、例えばペプ
シンもしくはパパインによる消化、還元的アルキル化ま
たは組換え法によって製造することができる。
【００８１】このような免疫グロブリンフラグメントの
製造方法とその原料は当該技術分野の当業者にとって公
知である（一般に、Parham, J. Immunology, 131巻、28
95頁、1983年；Lamoy;ら、J. Immunological Methods,
56巻、 235頁、1983年；Parham、上記文献、53巻、 133
頁、1982年；および Matthewら、上記文献、50巻、 239
頁、1982年参照）。
【００８２】その免疫グロブリンは“キメラ抗体”（こ
の用語は当該技術分野では知られている）でもよい。ま
たこの免疫グロブリンは“二官能性”の抗体または“ハ
イブリッド”の抗体でもよい。すなわちその抗体は、腫
瘍関連抗原のような一つの抗原部位に対して特異性を有
する一つのアームを有し、一方他方のアームは異なる標
的例えばハプテン（ハプテンは抗原を有する腫瘍細胞に
対し致命的な試薬であるかまたはこのハプテンにはこの
ような試薬が結合される）を認識する。
【００８３】あるいは、この二官能性抗体は、各アーム
が、治療上または生物学上修飾すべき細胞の腫瘍関連抗
原の異なるエピトープに対して特異性を有する抗体であ
る。いずれにしろ、ハイブリッド抗体は二重の特異性を
有し、好ましくは、選択されたハプテンに対して特異的
な一つ以上の結合部位、または標的抗原例えば腫瘍関連
抗原、感染性微生物または他の疾患状態に対して特異的
な一つ以上の結合部位をもっている。
【００８４】生物学的二官能性抗体は例えばヨーロッパ
特許願公開ＥＰＡ第０１０５３６０号に記載されてお
り、当該技術分野の当業者はこれを参照している。この
ようなハイブリッドまたは二官能性の抗体は、すでに述
べたように、生物学的に細胞融合法によって、または化
学的に特に架橋剤もしくはジスルフィド架橋形成剤によ
って誘導することができ、全抗体および／またはそのフ
ラグメントを含有させることができる。
【００８５】かようなハイブリッド抗体を得る方法は、
例えば１９８３年１０月２７日に公開されたＰＣＴ特許
願公開第Ｗ０８３／０３６７９号および１９８７年４月
８日に公開されたヨーロッパ特許願公開ＥＰＡ第０２１
７５７７号に開示されており、この両文献は本願に援用
するものである。特に好ましい二官能性抗体は、生物学
的に“ポリドーマ（ｐｏｌｙｄｏｍａ）”または“クア
ドローマ（ｑｕａｄｒｏｍａ）”から製造される抗体
か、またはビス−（マレイミド）−メチルエーテル
（“ＢＭＭＥ”）のような架橋剤もしくは当該技術分野
の当業者によく知られている他の架橋剤によって合成で
製造される抗体である。
【００８６】さらにその免疫グロブリンは一本鎖の抗体
（“ＳＣＡ”）でもよい。これらは、Ｌ鎖の可変領域
（“ＶL ”）とＨ鎖の可変領域（“ＶH ”）がペプチド
橋またはジスルフィド結合によって結合されている一本
鎖のＦV フラグメント（“SCＦＶ”）で構成されてい
る。また免疫グロブリンは、抗原結合活性を有する一本
鎖のＶH 領域（ｄＡｂｓ）で構成されていてもよい（例
えばG. Winter およびC. Milstein, Nature, 349巻、 2
95頁、1991年；R. Glockshuberら、Biochemistry,29
巻、1362頁、1990年；およびE. S. Wardら、Nature, 3
41巻、 544頁、1989年参照）。
【００８７】本発明に用いるのに特に好ましいのはキメ
ラモノクローナル抗体であるが、腫瘍関連抗原に対して
特異性を有するキメラ抗体が好ましい。用語“キメラ抗
体”は本願で用いられる場合、可変領域すなわち一つの
起源もしくは種由来の結合領域、および他の起源もしく
は種由来の定常領域の少なくとも一部分を含有し、通常
組換えＤＮＡ法によって製造されるモノクローナル抗体
を意味する。
【００８８】ネズミの可変領域とヒトの定常領域を含有
するキメラ抗体は本発明のある種の用途特にヒトの治療
に特に好ましい。というのはこのような抗体は容易に製
造することが可能でかつ純粋なネズミのモノクローナル
抗体より免疫原性が低いからである。かようなネズミ／
ヒトキメラ抗体は、ネズミの免疫グロブリンの可変領域
をコードするＤＮＡセグメントおよびヒトの免疫グロブ
リンの定常領域をコードするＤＮＡセグメントを含有す
る免疫グロブリン遺伝子を発現させて得られる産物であ
る。
【００８９】本発明に含まれる他の形態のキメラ抗体は
そのクラスもしくはサブクラスが修飾されたかまたは元
の抗体のそれから変更された抗体である。またこのよう
な“キメラ”抗体は“クラススイッチ抗体”と呼ばれ
る。キメラ抗体の製造方法としては、当該技術分野で現
在公知の通常の組換えＤＮＡ法および遺伝子移入法（ge
ne transtection technique)がある (例えばMorrison,
S. L. ら、Proc. Nat'l.Acad. Sci., 81巻、6851頁、1
984年参照）。
【００９０】“キメラ抗体”という用語には、“人間化
された抗体（humanized antibody)”、すなわち枠組み
構造領域または“相補性決定領域（ＣＤＲ）”が修飾さ
れて、親の免疫グロブリンと比べて異なる特異性を有す
る免疫グロブリンのＣＤＲを有する抗体の概念が含まれ
ている。好ましい実施態様ではネズミのＣＤＲをヒト抗
体の枠組み構造領域にグラフトして“人間化された抗
体”が調製される（例えば、L. Riechmannら、Nature,
332巻、 323頁、1988年；M. S. Neuberger ら、Natur
e, 314巻、 268頁、1985年参照）。
【００９１】特に好ましいＣＤＲは、二官能性のキメラ
抗体に対する前記抗原を認識する配列を示すＣＤＲであ
る。読者は、本願に援用されるヨーロッパ特許願公開Ｅ
ＰＡ第０２３９４００号（１９８７年９月３０日付けで
公開）のＣＤＲで修飾された抗体についての教示を参照
されたい。
【００９２】当該技術分野の当業者は、上記のキメラ抗
体または人間化された抗体は免疫原性が低く、かつ上記
の二官能性抗体は特に治療に用いる場合に融通性がある
という利点を有する二官能性キメラ抗体を製造できるこ
とは分かるであろう。このような二官能性キメラ抗体
は、例えば上記タイプの架橋剤および／または組換え法
を用いて化学的合成法によって合成することができる。
いずれにしろ、本発明は、二官能性、キメラ、二官能性
キメラ、人間化または抗原認識性のフラグメントまたは
その誘導体にかかわらず、抗体の特定の製造方法によっ
て適用範囲が限定されないとみなすべきである。
【００９３】さらに本発明は、活性タンパク質〔例えば
この種の酵素はNewberger らのＰＣＴ特許願公開第Ｗ０
８６／０１５３３号（１９８６年３月１３日に公開）に
開示されている〕を融合された免疫グロブリン（上記の
ような）または免疫グロブリンのフラグメントもその適
用範囲に含んでいる。なおかような産物の開示事項は本
願に援用するものである。
【００９４】また先に述べた“二官能性”、“融合”、
“キメラ”（人間化されたものを含む）および“二官能
性キメラ”（人間化されたものを含む）の抗体構造体
も、その個々の体系内に、抗原認識フラグメントを有す
る構造体を含有している。当該技術分野の当業者であれ
ば分かるように、このようなフラグメントは、二官能
性、キメラ、人間化された、または二官能性キメラの完
全な抗体（intact antibody)を伝統的な酵素開裂法に付
して製造することができる。
【００９５】しかし、完全抗体が、含有されている構造
体の性質が原因でかような開裂反応を受けることができ
ない場合、上記構造体は、出発物質として免疫グロブリ
ンのフラグメントを用いて製造してもよい。または組換
え法を用いる場合、そのＤＮＡ配列自体は、発現された
ときに、化学的もしくは生物学的な手段によって生体内
もしくは生体外で結合させて所望の最終の完全免疫グロ
ブリンの“フラグメント”を製造できる所望の“フラグ
メント”をコードするよう調整することができる。した
がって用語“フラグメント”はこの状態で用いられる。
【００９６】さらに先に述べたように、本発明に用いら
れる免疫グロブリン（抗体）またはそのフラグメントは
実際にはポリクローナルもしくはモノクローナルでもよ
い。しかしモノクローナル抗体が好ましい免疫グロブリ
ンである。このようなポリクローナル抗体またはモノク
ローナル抗体の製造法は当該技術分野の当業者にとって
公知であり、これら当業者は勿論、本発明に用いること
ができる有用な免疫グロブリンを充分に製造することが
できる（例えば、G. Kohler およびC. Milstein, Natur
e, 256巻、 495頁、1975年参照）。
【００９７】さらにハイブリドーマ類および／またはか
ようなハイブリドーマによって製造されるモノクローナ
ル抗体であって本発明を実施するのに有用なものは、米
国、メリーランド州２０８５２、ロックビル、パークロ
ーン・ドライブ１２３０１に所在するAmerican Type Cu
lture Collection (“ＡＴＣＣ”）のような出所から公
けに入手可能であり、または例えば米国、インディアナ
州４６２５０、インディアナポリス、私書箱５０８１６
のBoehringer-Mannheim Biochemicals社から商業的に入
手できる。
【００９８】本発明に使用するのに特に好ましいモノク
ローナル抗体は、腫瘍関連抗原を認識するモノクローナ
ル抗体である。かようなモノクローナル抗体としては、
限定されないが下記のものが含まれる。
【００９９】
【表２】
【０１００】
【表３】
【０１０１】
【表４】
【０１０２】
【表５】
【０１０３】最も好ましい実施態様では、リガンド含有
接合体はキメラ抗体ＢＲ９６すなわち“ＣｈｉＢＲ９
６”から誘導される。そしてキメラ抗体は、１９９１年
１月１０日に公開されたＰＣＴ特許願公開第Ｗ０９１／
００２９５号に相当する、１９９０年６月２６日付出願
の米国特許願第０７／５４４，２４６号に開示されてい
る。ＣｈｉＢＲ９６は、インターナライズする（ｉｎｔ
ｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）ネズミ／ヒトキメラ抗体であ
り、さきに述べたように、乳癌、肺癌、結腸癌および卵
巣癌由来の細胞のようなヒト癌細胞によって発現される
フコシル化ルイスＹ抗原に対して反応性である。
【０１０４】ＣｈｉＢＲ９６として特定された、ハイブ
リドーマを発現するキメラＢＲ９６は、ブダペスト条約
の規定に基づいて、１９９０年５月２３日付けで、米
国、メリーランド州２０８５２、ロックビル、パークロ
ーン・ドライブ１２３０１に所在のAmerican Type Cult
ure Collection (“ＡＴＣＣ”）に寄託された。このハ
イブリドーマの試料は、受託番号ＡＴＣＣ ＨＢ１０４
６０で入手できる。ＣｈｉＢＲ９６は、部分的にその起
源の親のＢＲ９６から誘導される。
【０１０５】このハイブリドーマと発現するＢＲ９６
は、ブダペスト条約の規定に基いて、１９８９年２月２
１日付けでＡＴＣＣに寄託され、受託番号ＨＢ１００３
６で入手できる。所望のハイブリドーマを培養し、生成
した抗体は当該技術分野で公知の標準方法を用い細胞培
養物の上澄み液から単離される（例えば "Monoclonal H
ybridoma Antibodies: Techniques and Applications",
Hurell 編集、CRC Press 社、1982年参照）。したがっ
て、“免疫グロブリン”または“抗体”という用語が本
願で用いられる場合、その意味には、上記の免疫グロブ
リン／抗体の形態または構造体すべてが含まれる。
【０１０６】接合体の製造 本発明の接合体は、リソソームプロテアーゼのカテプシ
ンＢ，ＣおよびＤで開裂されうるペプチド配列と、自己
犠牲スペーサーとで構成されたリンカーを通じて、薬剤
部分を抗体に連結することによって構築することができ
る。本発明の化合物の製造方法は、リン酸緩衝液または
ＰＢＳに抗体を溶解した溶液を、ジチオトレイトール
（ＤＴＴ）の溶液で、窒素雰囲気下、２５〜４５℃にて
約１〜１０時間処理する方法である。
【０１０７】次にその溶液を窒素雰囲気下、流出液中に
ＳＨ基がなくなるまでリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に対
してダイアフィルトレーションにかけるが、ダイアフィ
ルトレーション細胞の大きさと溶液の容積によって３０
分〜１２時間行われる。次に０±１０℃にて１５分間〜
８時間、蒸留水中、適正な量のペプチド−ＰＡＢＣ−薬
剤〔ＭａｂのＳＨ基の数（エルマン滴定法によって測
定）に基づいた量〕で処理する。
【０１０８】生成した溶液を室温下、約２４時間ＰＢＳ
に対して透析させ、次いで濾過し、濾液をＢｉｏｂｅａ
ｄとともに室温下で１５分間〜８時間振盪し、続いても
う一回濾過を行う。スキーム１〜１１は、ペプチド配
列、自己犠牲スペーサーおよび抗体への結合部分を含有
するリンカーの最適特性を決定するため、カテプシンＢ
で試験したモデル化合物の合成を示す。
【０１０９】スキーム１２は抗体担体に接合されるリン
カー化合物ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ
（５０）の合成を示す。Ｆmoc −ＰｈｅのＮＨＳ活性エ
ステル（４３）を、有機／水性溶媒混合物中でＮε−Ｍ
ｔｒ−Ｌｙｓ（４２）にカップリングさせてジペプチド
Ｆmoc −Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ（４４）を得
た。次にこの生成物を、ＥＥＤＱを用いてｐ−アミノベ
ンジルアルコールにカップリングさせてアルコール４５
を得た。
【０１１０】そのＦmoc 基をジエチルアミンを用いて除
去し、次いで遊離Ｎ末端のＰｈｅをＭＣ−ＮＨＳにカッ
プリングさせてマレイミドペプチドアルコール４７を得
た。ビス−ｐ−ニトロフェニルカーボネートを付加して
活性化されたカーボネート４８を得て、そのｐ−ニトロ
フェニル基を、ＮＭＰ中にて室温下ＤＯＸで置換した。
生成した基質のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−
ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（４９）を、ＣＨ2 Ｃｌ2 中で１時間
ジクロロ酢酸／アニソールで処理することによって定量
的収率で脱保護を行って５０を得た。
【０１１１】スキーム１３は、ＭＭＣ含有リンカー化合
物ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＭＭＣ（５２）の
活性化カーボネート４８からの合成を示す。ＭＭＣのア
ジリジン部分の窒素は、４８のｐ−ニトロフェノールを
直接置換するのに充分なほど求核性でないが、１０倍過
剰のＨＯＢＣの存在下では、対応するＨＯＢＣの活性エ
ステルがいくらか生成してＭＭＣと反応するのに充分に
活性になる。ＭＭＣの酸に対する感受性のため、５１の
脱保護にはジクロロ酢酸の代わりにクロロ酢酸を使用す
る。
【０１１２】スキーム１４はタクソール含有リンカー化
合物ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−７−タクソール
（５５）の製造を示す。マレイミドペプチドアルコール
４７を２′−Ｍｔｒ−タクソール−７−クロロホーメー
ト（５３から製造される）で処理してＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎ
ε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−７−タクソール（５
４）を得た。これをクロロ酢酸で脱保護して５５を得
た。スキーム１５はシトルリン含有リンカー化合物ＭＣ
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（６２）の合成を
示す。この合成は４９について先に述べたのとほゞ同様
にして実施されかつ側鎖の脱保護は不要である。
【０１１３】スキーム１６は、酵素で開裂される部位
を、かさだかの抗体から離して移動させるように設計さ
れた、付加アミノカプロイルスペーサーを含有するリン
カー化合物の製造を示す。ＭＣ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（７２）を、５０および５５を
合成する際に使用したのとほぼ同一の方法を使用して製
造した。スキーム１７は、ＰＡＢＣの代わりにＧＡＢＡ
スペーサーを含有するＭＭＣ含有リンカー化合物ＭＣ−
Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ−ＭＭＣ（７８）の合成を示
す。この化合物は上記５２について記載したのとほゞ同
様にして製造した。
【０１１４】スキーム１８は、コルチゾンの潜在性プロ
テアーゼ活性前駆物質のＺ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−コルチゾ
ン（８１）の合成を示す。この前駆物質は、ＭＣ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（５０）について記載し
たのとほゞ同様にして製造した。スキーム１９は、タク
ソールの活性前駆物質のタクソール−２′−エチルカー
ボネートを含有するリンカー化合物の合成を示す。
【０１１５】
【化５９】
【０１１６】
【化６０】
【０１１７】
【化６１】
【０１１８】
【化６２】
【０１１９】
【化６３】
【０１２０】
【化６４】
【０１２１】
【化６５】
【０１２２】
【化６６】
【０１２３】
【化６７】
【０１２４】
【化６８】
【０１２５】
【化６９】
【０１２６】
【化７０】
【０１２７】
【化７１】
【０１２８】
【化７２】
【０１２９】
【化７３】
【０１３０】
【化７４】
【０１３１】
【化７５】
【０１３２】
【化７６】
【０１３３】
【化７７】
【０１３４】
【化７８】
【０１３５】
【化７９】
【０１３６】
【化８０】
【０１３７】
【化８１】
【０１３８】
【化８２】
【０１３９】
【化８３】
【０１４０】生物活性 生物活性を決定するべく、本発明の代表的接合体をイン
ビトロ及びインビボの両方で試験した。これらの試験に
おいて、細胞障害薬物の接合体の潜在能を、ヒトのガン
由来の細胞に対するこの接合体の細胞障害性を測定する
ことによって決定した。以下では、使用した代表的試験
及び得られた結果について記述する。当業者であれば、
望ましい抗原を発現するあらゆる腫瘍系統が、以下の分
析で使用されている特定の腫瘍系統に代わって利用でき
るものであるということを認識するであろう。
【０１４１】試験Ｉ遊離ＤＯＸのカテプシンＢ放出 pH５．０の酢酸塩緩衝液（２５mM＋１mMのＥＤＴＡ）を
用いて１mlになるまで３００μｌの上述の接合体溶液を
希釈し、最終的に５．３のpHを与えた。この溶液を約３
７℃でインキュベートする一方で６μｌのカテプシンＢ
溶液（以下の２参照）を２μｌの活性化溶液（以下２参
照）を用いて室温で約１５分間インキュベートした。次
に酵素溶液をpH５．３の接合体溶液で処理し、混合物を
約３７℃でインキュベートさせた。２５μｌのアリコー
トを定期的に除去し、５０μｌの低温メタノールで希釈
してタンパク質を沈降させた。
【０１４２】試料を遠心分離して液体をＨＰＬＣ（Ｃ−
１８カラム；８０：２０のメタノール／pH２．８ギ酸ト
リエチルアンモニウム緩衝液；１ml／分；４９５mnの検
出波長）内に注入した。既知の濃度のＤＯＸを注入する
ことによってピーク部域を較正した。遊離ＤＯＸの放出
の半減期は、理論的なＤＯＸ放出の９３％が相殺された
状態で約３時間と決定された（遊離ＤＯＸのいくらかは
タンパク質と共に沈降してしまう可能性がある）。
【０１４３】試験IIヒトの血漿の安定性 採取されたばかりのヒトの血漿を用いて１mlとなるまで
３００μｌの接合体溶液を希釈し混合物を約３７℃でイ
ンキュベートした。２５μｌのアリコートを定期的に除
去し５０μｌの低温メタノールを用いて希釈した。試料
を遠心分離し、液体をＨＰＬＣ（条件は上述の通り）内
に注入した。別々の血漿試料を数分間１％及び２％の理
論上の遊離ＤＯＸ放出を伴ってインキュベートし、同じ
要領で処理した。遊離ＤＯＸはこれらのレベルで成功裡
に検出され数量化された。７．５時間にわたり血漿中の
接合体からはいかなる遊離ＤＯＸも検出されなかった
（半減期＞３７５時間）。
【０１４４】試験IIIＺ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸのカテプシンＢ
マスキング除去 １mlのpH５．０の酢酸塩緩衝液（２５mMの酢酸塩＋１mM
のＥＤＴＡ）の中にウシの脾臓カテプシンＢ（Sigma, E
C3.4.22.1, MW ca, 40,000）（１０単位）を溶解させ、
おおよそ１３．７Ｍの溶液を得た。室温で約１５分間、
活性化溶液１２μｌ（３０mMのジチオトレイトール及び
１５mMのＥＤＴＡ）を用いて６μｌの酵素溶液をインキ
ュベートした。
【０１４５】これに、約３７℃ですでにインキュベート
されたpH５．０の酢酸塩緩衝液（１mMのＥＤＴＡを伴う
２５mMの酢酸塩）２mlを加え、それに続いてメタノール
内のＺ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸの１０mM溶
液８μｌを加えた（〔基質〕＝４０μＭ、〔カテプシン
Ｂ〕＝Ｃａ，４１nM）。混合物を約３７℃でインキュベ
ートしアリコートを定期的に除去しＨＰＬＣ（Ｃ−１８
カラム；８０：２０のメタノール／pH２．８ギ酸トリエ
チルアンモニウム（５０mM）緩衝液；１ml／分；４９５
mnの検出波長）内に注入した。遊離ＤＯＸの放出の半減
期は７〜９分と決定された。
【０１４６】試験IVヒトの血漿の安定性 採取されたばかりのヒトの血漿１mlの中にＺ−Ｐｈｅ−
Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸの１０ml溶液４μｌを溶解さ
せた。アリコート（５０μｌ）を定期的に除去し、低温
メタノール（１００μｌ）で希釈した。試料を遠心分離
し、結果として得られた液体をＨＰＬＣ内に注入した
（条件は上述のとおり）。基質から１％の理論的放出を
得るべく、別の血漿試料に対し充分なＤＯＸを付加し
た。これは、同じ方法を用いて成功裡に検出された。７
時間にわたり血漿中のＺ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−
ＤＯＸから、いかなる遊離ＤＯＸも検出されなかった
（半減期＞３５０時間）。
【０１４７】試験Ｖ材料と方法 ヒト腫瘍細胞系統。Ｌ２９３７は、I. Hellstrom (Bris
tol-Myers Squibb、シアトル、USA)から入手した肺の腺
ガン系統である。ＨＣＴ１１６結腸直腸腫瘍系統は、M.
Brattain (Baylor Inst., TX)から得られた。Ａ２７８
０は、K. Scanlon(National Cancer Institute)から入
手した卵巣ガン腫系統である。
【０１４８】結合検定：結合検定は、間接免疫螢光測定
法により行なわれた。簡単に言うと、標的細胞を、ＰＢ
Ｓ中のトリプシン／ＥＤＴＡ（GIBCO, Grand Island, N
Y)を用いて対数期において収穫した。１％のウシ血清ア
ルブミン（BSA, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)
を含むＰＢＳ中で２度細胞を洗浄し、１％のＢＳＡと
０．１％のＮａＮ3 を含むＰＢＳ中で１×１０7 ／mlと
なるよう再懸濁させた。細胞（０．１ml）をさまざまな
抗体（４０μｇ MAb／mlで０．１ml）と混合し、約４℃
で約４５分間インキュベートした。適切な濃度のウサギ
抗ヒトＩｇＧ（Cappel Laboratories, Cochranuille, P
A, Fab' ２フラグメント）０．１mlの中で細胞を２度洗
浄して再懸濁させた。
【０１４９】約４℃で約３０分間細胞をインキュベート
し、２度洗浄し、ＣｏｕｌｔｅｒＥＰＩＣ Ｓ７５３螢
光活性化細胞選択機上で分析するまで氷上に保持した。
データは螢光強度（ＦＩ）すなわち特異的抗体から対照
抗体を引いたものの平均チャンネル数として表現されて
いる。 インビトロ細胞障害性検定：トリプシン−ＥＤＴＡ（GI
BCO, Grand Island, NY)を用いてヒトガン腫細胞の単層
培養を収穫し、細胞を係数し、１０％の熱不活性化ウシ
胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ−１０％
ＦＣＳ）内で１×１０5 ／mlとなるまで再懸濁させた。
【０１５０】９６ウエルのマイクロタイタープレートの
各ウエルに細胞（０．１ml／ウエル）を付加し、５％の
ＣＯ2 の加湿大気内で約３７℃で一晩インキュベートし
た。プレートから培地を除去し、ウエルに対しＤＯＸ又
はＭＡｂ−ＤＯＸ接合体の階段希釈液を付加した。希釈
は全て４倍で行なった。５％ＣＯ2 の加湿大気中で約３
７℃で約２時間、細胞をＤＯＸ又はＭＡｂ−ＤＯＸ接合
体に露呈させた。
【０１５１】次にプレートを遠心分離させ（２００×
ｇ，５分）、薬物又は接合体を除去し、細胞をＲＰＭＩ
−１０％ＦＣＳで３度洗浄した。さらに４８時間、ＲＰ
ＭＩ−１０％ＦＣＳ（３７℃，５％ＣＯ2 ）内で細胞を
培養した。この時点で、１ウエルあたり１．０ｕＣｉの
3Ｈ−チミジン（New England Nuclear, Boston, MA)を
用いて約２時間細胞をパルスさせた。グラスファイバー
マット（Skatron Instruments, Inc., Sterling, VA)上
で細胞を収穫し、乾燥させ、フィルタ結合した 3Ｈ放射
能を測定した（β−プレートシンチレーションカウン
タ、Pharmacia LKBBiotechnology, Piscataway, NJ)。
3Ｈ−チミジン摂取の阻害は、未処理の対照の平均ＣＰ
Ｍのものと処理済み試料の平均ＣＰＭを比較することに
よって決定された。
【０１５２】結果 結合検定：直接免疫螢光測定法を用いてＢＲ９６抗原の
発現について、Ｌ２９８７，Ａ２７８０及びＨＣＴ１１
６のヒトガン腫系統を評価した。図１に示されているよ
うに、Ｌ２９８７肺系統は、最大密度のＢＲ９６抗原
（ＦＩ＝１７２．８）を発現し（ＦＩ＝１７２．８）、
Ａ２７８０卵巣系統はより低い密度で（ＦＩ＝１０３．
２）ＢＲ９６を発現し、ＨＣＴ１１６結腸系統はＢＲ９
６抗原を有意な量発現しなかった（ＦＩ＝０）。
【０１５３】ＢＲ９６−ＤＯＸペプチド結合接合体：Ｌ
２９８７，Ａ２７８０、及びＨＣＴ１１６ヒトガン腫系
統に対して並行してＢＲ９６−ＤＯＸペプチド免疫接合
体のインビトロ潜在能を評価した。上述のように、これ
らの細胞はさまざまな密度のＢＲ９６抗原を発現する
（Ｌ２９８７＞Ａ２７８０＞ＨＣＴ１１６）。未接合の
ドキソルビシンも同様に評価した。図２に示されている
ように、ＢＲ９６−ＤＯＸ接合体の潜在能は、Ｌ２９８
７肺系統に対して未接合ＤＯＸのものと同等であった。
ＢＲ９６−ＤＯＸ接合体は、Ａ２７８０卵巣系統に対し
て未接合ＤＯＸよりも潜在能が約５０分の１低かった。
【０１５４】ＢＲ９６−ＤＯＸ接合体は、抗原−陰性Ｈ
ＣＴ１１６系統に対して活性をもたなかった。しかしな
がら、示されているようにこの系統は未接合ＤＯＸに対
し感受性を有していた。これらのデータは、ＢＲ９６−
ＤＯＸ接合体のインビトロ潜在能とＢＲ９６抗原のエピ
トープ密度の間の直接的関係を立証している。要約する
と、ＢＲ９６−ＤＯＸ接合体はインビトロで抗原特異的
細胞障害性を示し、接合体の潜在能はさまざまな細胞系
統によって発現されるＢＲ９６抗原の密度に関係づけら
れる。
【０１５５】試験VI Ｌ２９８７ヒト肺ガン腫異種移植片に対して、ＢＲ９６
−ＰＥＰ−ＤＯＸ接合体（ＭＲ＝４．４１）をインビボ
で評価した（表１）。腫瘍移植から１４日目、腫瘍の大
きさが約７５mm3 となった時点で療法を開始した。ＢＲ
９６−ＰＥＰ−ＤＯＸは活性で、注入１回につき１．２
５〜２０mg／kg等量のＤＯＸの用量で許容された。この
最初の実験では、これ以上の用量は評価しなかった。表
１に示す通り、ＢＲ９６−ＰＥＰ−ＤＯＸ接合体は、１
回の注入につき２．５mg／kg当量のＤＯＸ以上の用量
で、最適化されたＤＯＸよりもはるかに高い活性を有し
ていた。
【０１５６】１．２５mg／kgの割合で投与されたＢＲ９
６−ＰＥＰ−ＤＯＸ接合体の活性は、８mg／kgの割合で
投与された未接合ＤＯＸの活性と類似していた。これら
のデータは、ＢＲ９６−ＰＥＰ−ＤＯＸ接合体のインビ
ボ潜在能がＢＭＳ−１８２２４８のものに類似している
ことを示唆している。非結合（ＩｇＧ−ＰＥＰ−ＤＯ
Ｘ）接合体を調製できるようになった時点で直ちに、抗
原特異的抗腫瘍活性についてペプチド−ＤＯＸ接合体が
評価されることになる。
【０１５７】
【表６】
【０１５８】上述の試験の結果として、本発明の化合物
がきわめて有効な抗腫瘍剤であることがわかる。これら
の化合物は、ＭＡｂにより認識される抗原を高レベルで
発現する細胞が効果的に殺され；比較的抗原の少ない細
胞がより低い効率で殺され；抗原の無い細胞が殺されな
いという事実によって示されるように、接着したＭＡｂ
ＢＲ９６がターゲティング成分であるような特異的ター
ゲティングメカニズムを介してインビトロで腫瘍細胞を
殺す。
【０１５９】３つの細胞型は全てＤＯＸに対する感受性
を有するため、これらの結果は、さまざまな細胞系統に
対するＤＯＸの毒性差からではなく細胞に対する差別的
結合後のＤＯＸの放出から生じるものにちがいない。本
発明のメカニズムは、リソソームタンパク質分解酵素で
あるカテプシンＢがペプチドリンカー及び完全免疫接合
体の両方から急速に遊離ＤＯＸを放出するという発見事
実により裏づけられている。
【０１６０】ヒトの血液中の外来性タンパク質分解酵素
はペプチドリンカー又は完全免疫接合体のいずれからも
ＤＯＸを放出しないことから、免疫接合体が遊離ＤＯＸ
を途中で放出することなく無傷で人間の体内の腫瘍に到
達すると推論することが可能である。最終的に、腫瘍を
もつマウスにおけるインビボ実験は、本発明の免疫接合
体が、遊離ＤＯＸに比べて宿主に対する毒性が少なく潜
在能がより大きい状態で、抗原陽性腫瘍の緩解を生成す
るということを示している。
【０１６１】従って、本発明の１実施態様においては、
療法的に有効な量又は生物学的機能を修正する量の化学
式（Ｉ）の接合体を、それを必要としている温血動物に
投与することを含む、腫瘍性疾患の治療のための方法が
提供されている。ここで理解できるように、使用される
特定の接合体は、治療すべき疾病の状態又は修正すべき
生物学的系によって左右される。特に、当業者であれ
ば、疾病の治療に対する特異性をもつか又は望ましい生
物学的機能を修正することのできる化学式（Ｉ）の接合
体を調製するため特定のリガンド及び薬物を選択するこ
とができるだろう。
【０１６２】この目的のために特に好ましい接合体は、
薬物成分がドキソルビシンでありリガンド部分がＢＲ９
６、キメラＢＲ９６及びその抗原認識フラグメントから
成るグループの中から選択されている免疫接合体であ
る。この実施態様のための最も好ましいリガンドはキメ
ラＢＲ９６及びその抗原認識フラグメントである。もう
１つの実施態様においては、前述のように、化学式
（Ｉ）の化合物を調製するための方法が提供されてい
る。
【０１６３】本発明の接合体は、化学式（Ｉ）の接合体
及びそのための賦形剤又は希釈剤である薬学的に受容可
能な担体を含む薬学製剤の形で患者に投与される。ここ
で使用する「薬学的に受容可能な」というのは、例えば
ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌ、ネコ又はその
他の哺乳動物ならびにトリその他の動物を含む温血動物
の治療又は診断において役立つような作用物質のことで
ある。
【０１６４】好ましい投与様式は、特に静脈内、筋内、
皮下、腹腔内又はリンパ管内経路といった非経口的なも
のである。このような製剤は、当業者にとっては親しみ
のある担体、希釈剤又は賦形剤を用いて調製されうる。
この点に関しては、例えば、Osol etalにより編集され
たMack Publishing Company のRemington's Pharmaceut
ical Sciences 、16版、1980年を参照されたい。このよ
うな組成物には、例えばヒト血清アルブミンといった血
清タンパク質、リン酸塩といった緩衝液又は緩衝物質、
その他の塩又は電解質などが含まれうる。
【０１６５】適切な希釈剤としては、例えば、無菌水、
等張性食塩水、希デキストロース水、多価アルコール又
はこのようなアルコールの混合物例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含
まれうる。製剤には、フェネチルアルコール、メチル及
びプロピルパラベン、チメロサールなどが含まれうる。
望ましい場合には、製剤にはメタ重亜硫酸ナトリウム又
は重亜硫酸ナトリウムといった酸化防止剤を０．０５〜
約０．２０重量パーセント含まれていてもよい。
【０１６６】静脈内投与のためには、この製剤は好まし
くは、患者に投与される量が望まれる接合体約１〜約２
５０ｇとなるような形で調製されることになる。好まし
くは、投与量は、接合体約４ｇ〜約２５ｇの範囲内とな
る。本発明の接合体は、治療すべき疾病の状態又は修正
すべき生物学的効果、接合体投与方法、患者の年令、体
重及び状態ならびに治療にあたる医師により決定される
べきその他の要因といった要因に応じて異なる広い用量
範囲にわたって有効である。従って、与えられたあらゆ
る患者に対する投与量は、個別ベースで決定されなくて
はならない。
【０１６７】本明細書に挙げる全ての出版物は、本出願
が関係する技術分野の当業者の技術レベルを示すもので
ある。各々の出版物は、それが引用される場所での参照
指示により本書中に個別に内含されている。当業者であ
れば、以下の調製物及び例において特定の試薬及び反応
条件が概略的に示されているものの、本発明の精神及び
範囲が包含することになる修正を加えることも可能であ
るということが理解できるだろう。従って以下の調製物
及び例は、本発明をさらに詳しく説明する目的で提供さ
れるものである。
【０１６８】実施例１ アリル−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（１）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のアリルアルコール（０．５m
l、７．３５mol ）を室温においてｐ−ニトロフェニル
クロロホルメート（１．４８２ｇ、１当量）で処理し
た。これにＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のピリジン（０．６
ml、１当量）を１０分かけて滴々添加した。室温におい
て約５時間後、この混合物を１５％クエン酸、水および
ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、濃厚
な淡黄色油が得られた。これをシリカのクロマトグラフ
ィーにかけ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離
すると、生成物が灰色の結晶質固体として得られた
（１．５４２ｇ、９４％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．７８（２Ｈ，ｄ，
ＣＨ2 −Ｏ），５．４０（２Ｈ，ｑ，ビニルＣＨ2 ），
５．９９（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），７．３７および
８．２６（４Ｈ，２ｘｄ，ｐｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）：２
２４（ＭＨ）+ ； 分析 、 Ｃ10Ｈ9 ＮＯ5 についての計算値：Ｃ−５３．８２，Ｈ
−４．０６，Ｎ−６．２８； 実測値： Ｃ−５３．７３，Ｈ
−４．０３，Ｎ−６．２３．
【０１６９】実施例２ Ｎα−Ｂｏｃ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ（２）の製造 水（５０ml）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（８．４４１４ｇ、３
４．２７mol ）およびＮａ2 ＣＯ3 （２．８８ｇ、１当
量）の溶液を、ＤＭＥ（５０ml）中のアリル−ｐ−ニト
ロフェニルカーボネート（１）（７．６４９ｇ、１当
量）に室温において添加した。この混合物を室温におい
て一夜撹伴し、次いで水（８０ml）を添加し、そしてこ
の混合物をエーテル（３×５０ml）で抽出した。水性層
を１０％クエン酸でpH２の酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ
（３×８０ml）で抽出した。一緒にした有機成分を水お
よびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、
白色固体が得られた。これをエーテルで処理し、そして
生ずる混合物を約１５分間超音波処理してｐ−ニトロフ
ェニルを溶解し、次いで固体（１０．３０３ｇ、９１
％）を濾過により集め、そしてエーテルで反復洗浄し
た。
【０１７０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．４１（９Ｈ，Ｓ、ｔ−Ｂｕ），１．４９お
よび１．７０（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），３．１３
（２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 ），４．２５（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ），４．５２（２Ｈ，ｄ，アリル Ｏ−Ｃ
Ｈ2 ），５．２４（２Ｈ，ｑ，ビニル ＣＨ2 ），５．
８７（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ）；ＭＳ（ＤＣＩ）：３
３１（ＭＨ+ ），２７５（ＭＨ+−Ｃ4 Ｈ8 ）．
【０１７１】実施例３ Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＴＦＡ（３）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ml）中のＮα−Ｂｏｃ−Ｎε−アロ
ク−Ｌｙｓ（２）（９．９４ｇ、３０mmol）を、室温に
おいてＴＦＡ（１９ml）で処理した。この混合物を短時
間超音波処理し、次いで約一時間撹伴した。この溶液を
約４０℃において蒸発させ、そして生ずる黄色ガムをエ
ーテル（７５ml）で粉砕すると、白色固体が得られた
（８．５８ｇ、８３％）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：δ１．４６および１．８７
（４Ｈおよび２Ｈそれぞれ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），
３．１１（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），３．８０（１Ｈ，
ｔ，Ｌｙｓ ＣＨ），４．５１（２Ｈ，ｂｒｓ，アリル
Ｏ−ＣＨ2 ），５．２２（２Ｈ，ｑ，ビニル Ｃ
Ｈ2 ），５．９０（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ）：ＭＳ
（ＤＣＩ）：２３１（ＭＨ）+ ； 分析、 Ｃ12Ｈ19Ｎ2 Ｏ6 Ｆ3 についての計算値：Ｃ４１．８
６，Ｈ−５．５６，Ｎ−８．１４； 実測値： Ｃ４２．３０，
Ｈ−５．５２，Ｎ−８．２９．
【０１７２】実施例４ Ｚ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（４）の製造 ＴＨＦ（５０ml）中のＺ−Ｐｈｅ（１１．３ｇ，３６．
８５mmol）およびＮＨＳ（４．４５ｇ、１．１当量）
を、約０℃においてＤＣＣ（７．９８ｇ、１．０５当
量）で処理した。数分後、重質白色沈殿が現れた。この
混合物を室温に放温し、そして約１６時間撹伴した。固
体のＤＣＵ副生物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。
生ずる濃厚な無色の油をＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ml）中に溶
解した。この混合物を１時間放置し、次いで濾過してさ
らにＤＣＵを除去した。濾液を蒸発させ、そして生ずる
無色のガラスを約３時間真空乾燥すると、泡状固体（１
４．０２３ｇ、９６％）が得られ、これをそれ以上精製
しないで使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ２．８８
（４Ｈ，Ｓ，ＮＨＳ ＣＨ2 ），３．２７（２Ｈ，ｍ，
Ｐｈｅ ＣＨ2 ），４．７０（１Ｈ，ｍ，ＰｈｅＣ
Ｈ），５．１３（２Ｈ，ｓ，Ｚ ＣＨ2 ），７．２７
（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）．
【０１７３】実施例５ Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ（５）製造 ＤＭＥ（３０ml）中のＺ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（４）（２．
７８３ｇ、７．０２１mmol）を、室温において水（３０
ml）中のＮε−アロク−Ｌｙｓ−ＴＦＡ（２．５４ｇ、
１．０５当量）の溶液で処理した。この混合物を室温に
おいて２日間激しく撹伴した。少量のＤＣＵを濾過によ
り除去し、そして濾液を水で希釈し、次いで１５％クエ
ン酸でpH３に酸性化した。生ずる混合物をＥｔＯＡｃ
（３×８０ml）で抽出し、そして一緒にした有機層を水
およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる
と、ガラス状固体が得られた。これをエーテル（１５０
ml）で処理し、超音波処理し、そして水浴（５０℃）中
で加熱した。冷却すると、白色固体の生成物（２．７９
ｇ、７８％）を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ１．２
５，１．４３，１．７４および１．８１（６Ｈ，ｍ，Ｌ
ｙｓ ＣＨ2 ），３．００（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 ），３．０８（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），４．４３
（２Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ），４．４８（２Ｈ，ｄ，ａｌ
ｌｙｌｉｃ Ｏ−ＣＨ2 ），５．０２（２Ｈ，ｍ，Ｚ，
ＣＨ2 ），５．２０（２Ｈ，ｑ，ビニル ＣＨ2 ），
５．８４（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），７．２２（１０
Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：５１２（ＭＨ+ ），
５３４（Ｍ＋Ｎａ）+ ，５５６（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ27Ｈ33Ｎ3 Ｏ7 についての計算値：Ｃ−６３．３９，
Ｈ−６．５０，Ｎ−８．２１； 実測値： Ｃ−６２．９８，
Ｈ−６．４８，Ｎ−８．２１．
【０１７４】実施例６ Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ
（６） ＴＨＦ（１０ml）中のＺ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙ
ｓ（５）（５２４．７mg、１．０２６mmol）およびｐ−
アミノベンジルアルコール（１３３mg、１．０５当量）
を、室温においてＥＥＤＱ（２６６．３mg、１．０５当
量）で処理した。この混合物を室温において約１６時間
撹伴した。この混合物を約３０℃において蒸発乾固し、
そして残留物をエーテル（１５ml）で粉砕した。生ずる
白色固体の生成物（５９１．６mg，９４％）を濾過によ
り集め、そしてエーテルで洗浄した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ１．２
５，１．４２，１．５９および１．７７（６Ｈ，ｍ，Ｌ
ｙｓ ＣＨ2 ），２．９７（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 ），３．０６（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），４．３７
（２Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＨ），４．４６
（２Ｈ，ｄ，アリル Ｏ−ＣＨ2 ），４．５５（２Ｈ，
ｓ，Ｐｈ−ＣＨ 2 −ＯＨ），４．９８（２Ｈ，ｍ，Ｚ，
ＣＨ2 ），５．１８（２Ｈ，ｑ，ビニル ＣＨ2 ），
５．８１（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ）７．０８および
７．４３（４Ｈ，２ｘｄ，ＰＡＢ Ｐｈ），７．１１お
よび７．２３（１０Ｈ，ｍ，ＺおよびＰｈｅ Ｐｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）：６１７（ＭＨ+ ），６３９（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ ，６５５（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ34Ｈ40Ｎ4 Ｏ7 についての計算値：Ｃ−６６．２２，
Ｈ−６．５４，Ｎ−９．０８； 実測値： Ｃ−６５．７２，Ｈ
−６．４３，Ｎ−８．９２．
【０１７５】実施例７ Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ
（７）の製造 乾燥ＴＨＦ（８ml）中のＺ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（６）（２６９．６mg、４３７．２
μmol ）を、室温においてｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルメート（１０６mg、１．２当量）およびピリジン（４
２．５μｌ、１２当量）で処理した。約６時間後、ＴＬ
Ｃ（シリカ；２５：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）は
完結を示した。ＥｔＯＡｃ（２５ml）および１０％クエ
ン酸（２５ml）を添加した。有機層を水およびブライン
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、黄色固体が得
られ、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、３
０：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨで溶離すると、灰色
の固体として生成物が得られた（２９７．４mg、８７
％）。
【０１７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．２４，１．４２，１．５９および１．７８
（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），２．９７（２Ｈ，ｍ，
Ｎ−ＣＨ2），３．０４（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 ），４．３８（２Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓ Ｃ
Ｈ），４．４６（２Ｈ，ｄ，アリル Ｏ−ＣＨ2 ），
５．０１（２Ｈ，ｓ，Ｚ，ＣＨ2 ），５．１７（２Ｈ，
ｑ，ビニル ＣＨ2 ），５．２１（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ
ＣＨ2 −Ｏ）、５．３７および５．８０（各１Ｈ，ｍ，
ＰｈｅおよびＬｙｓ ＮＨ），５．８３（１Ｈ，ｍ，ビ
ニル ＣＨ）７．１１および７．５６（４Ｈ，２ｘｄ，
ＰＡＢ Ｐｈ），７．１３および７．２５（１０Ｈ，
ｍ，ＰｈｅおよびＺ Ｐｈ），７．３５および８．１０
（各２Ｈ，ｄ，ＰＮＰ Ｐｈ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：７８２（Ｍ
Ｈ+ ），８０４（Ｍ＋Ｎａ）+ ，８２０（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ41Ｈ43Ｎ5 Ｏ11についての計算値：Ｃ−６２．９９，
Ｈ−５．５４，Ｎ−８．９６； 実測値： Ｃ−６２．７５，
Ｈ−５．４９，Ｎ−８．８６．
【０１７７】実施例８ Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ
（８）の製造 ＮＭＰ（８ml）中のＺ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ
−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（７）（３３７．２mg、４３１．３
μmol ）およびＤＯＸ−ＨＣｌ（２７５．２mg、１．１
当量）を、室温においてトリエチルアミン（６．６μ
ｌ、１当量）で処理した。この混合物を暗所で約２日間
放置した。次いでこの混合物を１０％イソプロピルアル
コール／ＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、そして水
（３×１００ml）およびブラインで洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させると、オレンジ色固体が得られた。これを
シリカのクロマトグラフィーにかけ、１）２５：１およ
び２）１５：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨで溶離する
と、オレンジ色固体として生成物が得られた（４９６．
３mg、９７％）。
【０１７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．１８（３Ｈ，ｄ，糖 ＣＨ3），１．２
２，１．３８，１．５６および１．７７（６Ｈ，ｍ，Ｌ
ｙｓ ＣＨ2），１．７４（２Ｈ，ｍ，Ｄ−環−Ｃ
Ｈ2 ），２．２３（２Ｈ，ｍ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），２．
９５（２Ｈ，ｍ，糖 ＣＨ2 ），３．０２（２Ｈ，ｍ，
Ｎ−ＣＨ2），３．５３（１Ｈ，ｓ，糖，ＨＯ−Ｃ
Ｈ），３．８０（１Ｈ，ｍ，糖−ＨＮ−ＣＨ），３．９
９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），４．０６（１Ｈ，ｍ，糖
ＣＨ3 −ＣＨ），４．３９（２Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬ
ｙｓ ＣＨ），４．４３（２Ｈ，ｄ，アリル Ｏ−ＣＨ
2 ），４．７０（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 −Ｏ），
４．８９（２Ｈ，ｍ，Ｚ ＣＨ2 ），４．９２（１Ｈ，
ｍ，アノマーのＣＨ），４．９６（２Ｈ，ｄ，ＣＯ−Ｃ
Ｈ 2 −ＯＨ），５．１５（２Ｈ，ｑ，ビニル ＣＨ2）
５．１１，５．３９，（各１Ｈ、ｓ，ＯＨ），５．４１
（１Ｈ，ｂｒ，ＤＯＸＰｈ−ＣＨ），５．６０および
５．９２（各１Ｈ、ｍ，アミド ＮＨ），５．７９（１
Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），７．０８および７．２３（１
０Ｈ，ｍ、ＰｈｅおよびＺ Ｐｈ），７．１３および
７．４０（４Ｈ，２ｘｄ、ＰＡＢ Ｐｈ），７．５０，
７．６８および７．９０（各１Ｈ，ｍ，ＤＯＸ Ｐ
ｈ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）：１２０９（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１２２４（Ｍ＋
Ｋ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ62Ｈ67Ｎ5 Ｏ19につい
ての正確な質量計算値：１１８６．４５０９；実測値：
１１８６．４４６３．
【０１７９】実施例９ Ｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ−ＨＣｌ（９）
の製造 乾燥ＴＨＦ（１ml）中のＺ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ （８）（３４．９mg、２９．
４μmol ）および（ＰＰｈ3 ）2 ＰｄＣｌ2 （０．６m
g、３％）を、アルゴン雰囲気下に室温において、酢酸
（３．５μｌ、２当量）で処理し、次いでＢｕ3 ＳｎＨ
（１０μｌ、１．２当量）で処理した。この混合物を室
温において約１．５時間撹伴し、次いでエーテル（６０
μｌ、２当量）中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。この混合
物をフリーザー中で約１時間貯蔵し、次いで粗製オレン
ジ色固体を濾過により集め、そしてエーテルで反復洗浄
した。固体をガラスフリットを通して５：１ ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨで洗浄し、次いで濾液を蒸発させた。
残留物をメタノール（５ml）中で超音波処理して出来る
だけ多く溶解し、次いで濾過して不溶性赤色副生物を除
去した。濾液を蒸発させると、オレンジ色−赤色固体が
得られた（２５．１mg、７５％）。
【０１８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．１８（２Ｈ，ｄ，糖 ＣＨ3），１．３
４，１．６５，および１．７３（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｃ
Ｈ2 ），２．１４（２Ｈ，ｍ，糖 ＣＨ2 ），２．８１
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 −ＮＨ3+），３．７６（１Ｈ，ｍ，
糖 ＨＯ−ＣＨ），３．９８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），
４．０５（１Ｈ，ｍ，ＨＮ−ＣＨ），４．３８および
４．４５（各１Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＨ），
４．６７（２Ｈ，ｓ ＣＯ−ＣＨ 2 −ＯＨ），４．８５
（１Ｈ，ｍ，アノマーのＣＨ），７．０４および７．２
０（１０Ｈ，ｍ，ＺおよびＰｈｅ Ｐｈ），７．１４お
よび７．４３（４Ｈ，ｍ，ＰＡＢ Ｐｈ），７．３０，
７．６９および７．９２（各１Ｈ、ｍ、ＤＯＸ Ｐ
ｈ）；ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，１５cmカラム，８：２ Ｍ
ｅＯＨ／５０mM Ｅｔ3 Ｎ−ＨＣＯ2 Ｈ緩衝液（pH２．
８），１ml／分，４９５nm）：単一のピーク、保持時間
７．１−７．２分；ＭＳ（ＦＡＢ）：１１０２（Ｍ
Ｈ+ ），１１２４（Ｍ＋Ｎａ）+ ；ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：Ｃ58Ｈ64Ｎ5 Ｏ17についての正確な質量計算値：
１１０２．４２９７；実測値：１１０２．４２６０．
【０１８１】実施例１０ Ｚ−Ｖａｌ−ＮＨＳ（１０）の製造 ＴＨＦ（２０ml）中のＺ−Ｖａｌ（６９９．４mg、２．
７８mmol）およびＮＨＳ（３５２．４mg、１．１当量）
を約０℃においてＤＣＣ（６３２mg、１．１当量）で処
理した。反応混合物をＺ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（４）につい
て前述したように仕上げると、生成物がガラス状固体と
して得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程にお
いて使用した。1 Ｈ−ＮＭＲδ１．０３（６Ｈ，２ｘｄ，Ｖａｌ ＣＨ
3 ），２．３１（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ），
２．８２（４Ｈ、ｓ、ＮＨＳ ＣＨ2 ），４．６５（１
Ｈ、ＡＢ Ｑ，Ｖａｌ ＣＯ−ＣＨ），５．１２（２
Ｈ，ｓ，Ｚ ＣＨ2），５．３０（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），
７．３４（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）．
【０１８２】実施例１１ Ｚ−Ｖａｌ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ（１１）の製造 ＤＭＥ（３０ml）中のＺ−Ｖａｌ−ＮＨＳ（１０）（約
２．７８mmol）を水、（２０ml）中のＮε−アロク−Ｌ
ｙｓ−ＴＦＡ（３）（９５８．３mg、１当量）およびＮ
ａＨＣＯ3 （４６８mg、２当量）の溶液に添加した。反
応混合物をＺ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ（５）に
ついて前述したように仕上げると、生成物が白色固体と
して得られた（１．２８５５ｇ，定量的）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ０．８９
（６Ｈ、２ｘｄ，ＶａｌＣＨ3 ），１．３０，１．４
２，１．６２および１．８１（６Ｈ，ｍ、Ｌｙｓ、ＣＨ
2 ），２．０３（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ），
３．０７（２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 ），３．９２
（１Ｈ，ＡＢ ｑ，Ｌｙｓ ＣＨ），４．４２（１Ｈ，
ｍ，Ｖａｌ ＣＯ−ＣＨ），４．４９（２Ｈ，ｄ，アリ
ル Ｏ−ＣＨ 2 ），５．０６（２Ｈ，ｓ，Ｚ Ｃ
Ｈ2 ），５．１９（２Ｈ，ｑ，ビニル ＣＨ 2 ），５．
８２（１Ｈ，ｍ，ビニル，ＣＨ），７．２８（５Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：９４９（ＭＨ+ ），９７
１（Ｍ＋Ｎａ）+ ，９８７（Ｍ＋ｋ）+； 分析、 Ｃ23Ｈ33Ｎ3 Ｏ7 についての計算値：Ｃ−５９．６０，
Ｈ−７．１８，Ｎ−９．０７； 実測値： Ｃ−５９．９４，
Ｈ−７．３１，Ｎ−８．９０．
【０１８３】実施例１２ Ｚ−Ｖａｌ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（１
２）の製造 ＴＨＦ（２０ml）中のＺ−Ｖａｌ−Ｎｅ−アロク−Ｌｙ
ｓ（１１）（５８７．９mg、１．２７mmol）およびｐ−
アミノベンジルアルコール（１７２mg、１．１当量）
を、室温においてＥＥＤＱ（３４５mg、１．１当量）で
処理した。この混合物を室温において１６時間撹伴し
た。Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ
（６）について前述したように仕上げると、生成物が白
色固体として得られた（５９１．０mg、８２％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ０．８６
（６Ｈ，ｍ，Ｖａｌ，ＣＨ 3 ），１．２４−１．６７
（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ，ＣＨ2 ），２．０３（ｍ，１Ｈ，
Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ），３．０８（２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ
−Ｎ−ＣＨ2 ），４．００（１Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｃ
Ｈ），４．４７（３Ｈ，ｍ，Ｖａｌ，ＣＯ−ＣＨ（およ
びアリル Ｏ−ＣＨ2 ），４．５７（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ
−ＣＨ 2 −ＯＨ）５．０５（２Ｈ，ｓ，Ｚ，ＣＨ2 ），
５．１９（２Ｈ，ｑ，ビニル ＣＨ2 ），５．８１（１
Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），７．２６および７．４３（４
Ｈ，ｍ，ＰＡＢ Ｐｈ），７．３０（５Ｈ，ｓ，Ｚ Ｐ
ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：５６９（ＭＨ）+ ，５９１（Ｍ
＋Ｎａ）+ ，６０７（Ｍ＋ｋ）+ ； 分析、 Ｃ30Ｈ40Ｎ4 Ｏ7 −１／２Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ
−６２．３８，Ｈ−７．１５，Ｎ−９．７０； 実測値： Ｃ
−６２．４０，Ｈ−７．２２，Ｎ−９．７９．
【０１８４】実施例１３ Ｚ−Ｖａｌ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ
（１３）の製造 ＣＨ２Ｃ１２（１５ml）中のＺ−Ｖａｌ−Ｎε−アロク
−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（１２）（２９７．４mg、２．
５当量）およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメート
（２６４mg、２．５当量）を、室温においてピリジン
（１０６μｌ、２．５当量）で処理した。この混合物を
室温おいて約１６時間撹伴した。Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎε−ア
ロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（７）について前述し
たように仕上げると、白色固体として生成物が得られた
（２７１．０mg、７１％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ０．９１
（６Ｈ，ｍ，Ｖａｌ，ＣＨ 3 ），１．３３−１．８７
（６Ｈ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｖａ
ｌ ＣＨ3 −ＣＨ），３．０８（２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ，Ｎ
−ＣＨ2 ），３．９５（１Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ），
４．４１（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＯ−ＣＨ），４．４８
（２Ｈ，ｄ，アリル Ｏ−ＣＨ2 ），５．０６（２Ｈ，
ｓ，Ｚ，ＣＨ2 ），５．１７（２Ｈ，ｑ，ビニル ＣＨ
2 ），５．２０（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ 2 ），５．８
２（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），７．２３および７．５
８（４Ｈ，ｍ，ＰＡＢ Ｐｈ），７．３０（５Ｈ，ｍ，
Ｚ，Ｐｈ），７．３８および８．３１（４Ｈ，ｍ，ＰＮ
Ｐ Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：７３４（ＭＨ）+ ，７５
６（Ｍ＋Ｎａ）+ ，７７２（Ｍ＋ｋ）+ ；Ｃ37Ｈ44Ｎ5
Ｏ11についての正確な質量計算値：７３４．３０３７；
実測値７３４．３０３６．
【０１８５】実施例１４ Ｚ−Ｖａｌ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ
（１４）の製造 ＮＭＰ（１２ml）中のＺ−Ｖａｌ−Ｎε−アロク−Ｌｙ
ｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（１３）（２６０．０mg，３５４
μmol ）およびＤＯＸ−ＨＣＬ（２１６mg、１．０５当
量）を、室温においてトリエチルアミン（５２μｌ）で
処理した。この混合物を暗所で２日間放置した。Ｚ−Ｐ
ｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（８）
について前述したように仕上げると、オレンジ色固体と
して生成物が得られた。（２７８．０mg、６９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ０．８３
（６Ｈ，ｍ Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．１８（３Ｈ，ｄ，
糖 ＣＨ3 ），１．２９，１．４１，１．６３および
１．７９（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ，ＣＨ2 ），１．７２（２
Ｈ，ｍ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），１．９８（１Ｈ，ｍ，Ｖａ
ｌ ＣＨ3 −ＣＨ），２．１４（２Ｈ，Ｄ−環 Ｃ
Ｈ2 ），３．０３（２Ｈ，ｑ，糖 ＣＨ2 ），３．０２
（２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ，Ｎ−ＣＨ2 ），３．５２（１Ｈ，
ｍ，糖 ＨＯ−ＣＨ）３．７６，（１Ｈ，ｍ，糖 Ｎ−
ＣＨ），３．９４（１Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ），３．９
９（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｖ
ａｌ ＣＯ−ＣＨ），４．４２（２Ｈ，ｄ，アリル Ｏ
−ＣＨ2 ），４．６９（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），
４．８８（２Ｈ，ｍ，Ｚ ＣＨ2 ），５．０１（２Ｈ，
ｄ，ＣＯ−ＣＨ 2 −ＯＨ），５．１４（２Ｈ，ｑ，ビニ
ル ＣＨ2 ），５．１８（１Ｈ−ｍ、アノマーのＣ
Ｈ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ，ＤＯＸ Ｐｈ−ＣＨ），
５．８０（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），７．１３および
７．４０（４Ｈ，ＰＡＢ Ｐｈ），７．２６（５Ｈ，
ｓ，Ｚ Ｐｈ），７．３２，７．７０および７．９３
（各１Ｈ，ｍ，ＤＯＸＰｈ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ，
ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）１１６０（Ｍ＋Ｎａ）
+ ，１１７６（Ｍ＋Ｋ）+ ；Ｃ58Ｈ67Ｎ5 Ｏ19について
の正確な質量計算値：１１６０．４３２８；実測値１１
６０．４３５８．
【０１８６】実施例１５ Ｚ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ−ＨＣｌ（１
５）の製造 ＴＨＦ（２ml）中のＺ−Ｖａｌ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ
−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（１４）（８４．３mg，７４．０６
μmol ）を、アルゴン雰囲気下に室温において、Ｐｄ
（ＰＰｈ3 ）4 （アルゴン雰囲気下のＴＨＦ（１ml）中
のＰｄ2 ｄｂａ3（４．７mg，５．１３μmol ）および
ＰＰｈ3 （１３．５mg、１０当量）の溶液の２２０μ
ｌ）、酢酸（１１μｌ、２．５当量）および水素化トリ
ブチル錫（３０μｌ，１．５当量）で処理した。この混
合物を室温において暗所で約１時間撹伴し、その時間の
間にオレンジ色固体が形成し始めた。この混合物をエー
テル（２ml）で希釈し、次いでエーテル（１ml）中の１
Ｍ ＨＣｌで希釈し、次いでさらにエーテル（２５ml）
で希釈した。生ずる懸濁液を短時間超音波処理し、次い
で濾過した。オレンジ色固体をエーテルで反復して洗浄
し、次いで５：１ ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ中に溶解
した。これにセライト（約２ｇ）を低下し、そして溶媒
を蒸発させた。生ずる固体をセライトのカラムの上部に
乾式負荷した（１００：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
中のスラリーから）。このカラムを１）１００：１およ
び２）１０：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨで溶離する
と、オレンジ色固体として生成物が得られた（５８．５
mg、７２．４％）。
【０１８７】1Ｈ−ＮＭＲ（選択したピーク）（ＣＤＣ
ｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ（アリルのピークの損失）０．
８３（６Ｈ，ｍ、Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．２０（３Ｈ，
ｄ，糖ＣＨ3 ），２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3
−ＣＨ），４．０１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），７．１
０−７．５７（９Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．３２，７．７２
および７．９１（各１Ｈ，ｍ，ＤＯＸ Ｐｈ）；ＨＰＬ
Ｃ（Ｃ−１８，１５cmカラム，８：２ ＭｅＯＨ／５０
mM Ｅｔ3 Ｎ−ＨＣＯ2 Ｈ緩衝液（pH２．８），１ml／
分，４９５nm）：単一のピーク、保持時間６．１−６．
４分；ＭＳ（ＦＡＢ）１０５４（ＭＨ）+ ；Ｃ54Ｈ64Ｎ
5 Ｏ17についての正確な質量計算値：１０５４．４２９
７；実測値：１０５４．４２８３．
【０１８８】実施例１６ アロク−Ｄ−Ｐｈｅ（１６）の製造 水（３０ml）の中のＤ−Ｐｈｅ（２．０２０３ｇ、１
２．２９mmol）およびＮａＨＣＯ3 （１．０８ｇ、１．
０５当量）を、ＤＭＥ（３０ml）中のジアリルジカーボ
ネート（２．１３ml、１．０５当量）で処理した。この
混合物を室温において１６時間撹伴し、次いで１５％ク
エン酸中に注いだ。生ずる懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１
００ml）で抽出した。一緒にした有機層を水（３×１０
０ml）およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せると、無色の泡が得られ、これは次の工程を実施する
ために十分に純粋であった。（３．００２ｇ、９８
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ３．１３
（２Ｈ，ＡＢ ｑ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），４．５２（２
Ｈ，ｄ，ＣＨ2 −Ｏ），４．６４（１Ｈ，ｑ，Ｐｈｅ
ＣＨ），５．２０（２Ｈ，ｑ，ビニル ＣＨ2 ），５．
８５（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），７．２１（５Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ）：２５０（ＭＨ） + ，１９
２（Ｍ−Ｃ３Ｈ５０）+ ； 分析、 Ｃ13Ｈ15ＮＯ4 −Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ−５８．
４２，Ｈ−６．４０，Ｎ−５．２４； 実測値： Ｃ−５８．
８１，Ｈ−５．８７，Ｎ−５．３６．
【０１８９】実施例１７ アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（１７）の製造 約０℃のＣＨ2 Ｃｌ2 中のアロク−Ｄ−Ｐｈｅ（１６）
（３．００２ｇ、１２．０４mmol）を、ＤＣＣ（２．７
３３ｇ、１．１当量）で処理した。氷浴を室温に放温
し、そしてこの混合物を室温において約１６時間撹伴し
た。Ｚ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（４）について前述したように
仕上げると、無色の泡として生成物が得られ、これをそ
れ以上精製しないで使用した（４．０４５ｇ、９７
％）。
【０１９０】実施例１８ アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（１８）の製造 ＤＭＥ（３０ml）中のアロク−Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（１
７）（１．７６５４ｇ、５．１０mmol）を、室温におい
て、水（２０ml）中のＰｈｅ（１．２６３ｇ、１．５当
量）およびＮａＨＣＯ3 （６４２．３mg、１．５当量）
で処理した。この混合物を室温において約１６時間撹伴
した。次いで、この混合物を１５％クエン酸（１００m
l）中に注ぎ、そして生ずる懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×
１００ml）で抽出した。一緒にした有機層を水（３×）
およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発さ
せると、無色のガラスが得られた。これにエーテル（３
０ml）を添加し、そしてこの混合物を室温において約１
５分間超音波処理し、次いでフリーザーの中に約１時間
貯蔵した。。固体の生成物を濾過により集め、そしてエ
ーテルで洗浄した（１．６９７３ｇ、８４％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ２．８３
−３．１６（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−ＣＨ 2 ），４．４５（２
Ｈ，ｄ，ＣＨ2 −Ｏ），４．６３および４．８９（各１
Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ），５．２１（２Ｈ，ｑ，ビニル Ｃ
Ｈ2 ），５．８１（１Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），６．９
３−７．３４（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）：
３９７（ＭＨ）+ ； 分析、 Ｃ22Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 についての計算値：Ｃ−６６．６５，
Ｈ−６．１０，Ｎ−７．０７； 実測値： Ｃ−６６．４２，
Ｈ−６．１９，Ｎ−７．０９．
【０１９１】実施例１９ アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（１９）の製造 ０℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ml）中のアロク−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｐｈｅ（１８）（１．０１５１ｇ、２．６０mmol）お
よびＮＨＳ（３２４．２mg）、１．１当量）をＤＣＣ
（５５５mg、１．０５当量）で処理した。氷浴を室温に
放温して、そしてこの混合物を約１８時間撹伴した。固
体のＤＣＵを濾過により除去し、そして溶媒を蒸発させ
た。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてこの溶液を
水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させると、白色固体が得られ、これをそれ以上精製し
ないで使用した。（１．２８９７ｇ、１００％）。
【０１９２】実施例２０ アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ
（２０）の製造 ＤＭＥ（４０ml）中のアロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎ
ＨＳ（１９）（１．２８９７ｇ、２．６１mmol）を、水
（２０ml）中のＮε−アロク−Ｌｙｓ−ＴＦＡ（９４５
mg、１．０５当量）およびＮａＨＣＨ3 （４６１mg、
２．１当量）の溶液を添加した。この混合物を室温にお
いて約１６時間激しく撹伴した。アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｐｈｅ（１８）について前述したように仕上げると、粗
製の白色固体が得られた。これをエーテル中に懸濁さ
せ、そして約４０℃に数分間加熱した。次いでこの混合
物を約４℃において約２時間貯蔵し、そして濾過して白
色固体の生成物を取り出し、これを冷エーテルで洗浄し
た（１．２０４６ｇ、７６％）。
【０１９３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．２１−１．９４（６Ｈ，４ｘｍ，Ｌｙｓ
ＣＨ2 ），２．７９および２．９１（各２Ｈ，ｍ，Ｐｈ
ｅ ＣＨ2），３．０８（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），
４．２９（１Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ），４．３８および
４．５９（各１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ），４．４５およ
び４．５３（各２Ｈ，ｄ，アリル Ｏ−ＣＨ2 ），５．
２０（４Ｈ，ｍ，ビニル，ＣＨ 2 ），５．８５（２Ｈ，
ｍ，ビニル ＣＨ），７．０６−７．２７（１０Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：６０９（ＭＨ）+ ，６３
１（Ｍ＋Ｎａ）+ ，６４７（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ32Ｈ40Ｎ4 Ｏ8 についての計算値：Ｃ−６３．１４，
Ｈ−６．６２，Ｎ−９．２０； 実測値： Ｃ−６３．０５，
Ｈ−６．７８，Ｎ−９．２５．
【０１９４】実施例２１ アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−
ＰＡＢ−ＯＨ（２１）の製造 ＴＨＦ（１２ml）中のアロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎ
ε−アロク−Ｌｙｓ（２０）（６１６．８mg、１．０１
３mmol）およびｐ−アミノベンジルアルコール（１３
７．３mg、１．１当量）を、室温においてＥＥＤＱ（２
７６mg、１．１当量）で処理した。この混合物を室温に
おいて約１８時間撹伴した。Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎｅ−アロク
−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（６）について前述したように
仕上げると、白色固体として生成物が得られた（６８
５．７mg、９５％）。
【０１９５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．２０−１．９８（６Ｈ，４ｘｍ，Ｌｙｓ
ＣＨ2 ），２．９５（４Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），
３．０８（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），４．２５（２Ｈ，
ＡＢ ｑ，アリル Ｏ−ＣＨ2 ），４．４９（２Ｈ，
ｄ，アリル Ｏ−ＣＨ2 ），４．５７（２Ｈ，ｓ，ＰＡ
Ｂ，ＣＨ 2 ），５．１５（４Ｈ，ｍ，ビニル Ｃ
Ｈ2 ），５．６２および５．８７（各１Ｈ，ｍ，ビニル
ＣＨ），６．９６および７．５４（各 ２Ｈ，ｍ，Ｐ
ＡＢ Ｐｈ），７．０６−７．３１（１０Ｈ，ｍ，Ｐ
ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：７１４（ＭＨ）+ ，７３６（Ｍ
＋Ｎａ）+ ，７５２（Ｍ＋Ｋ）+ ；Ｃ39Ｈ48Ｎ5 Ｏ8 に
ついての正確な質量計算値：７１４．３５０３；実測
値：７１４．３４９４； 分析、 Ｃ39Ｈ47Ｎ5 Ｏ8 −Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ−６
４．０１，Ｈ−６．７５，Ｎ−９．５７； 実測値： Ｃ−６
４．３９，Ｈ−６．６３，Ｎ−９．５４．
【０１９６】実施例２２ アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−
ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（２２）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ml）中のアロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（２１）（１
４０．１mg、１．５当量）を、室温において乾燥ピリジ
ン（５６．２μｌ、１．５当量）で処理した。Ｚ−Ｐｈ
ｅ−Ｎｅ−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（７）に
ついて前述したように仕上げると、白色固体として生成
物が得られた（３７９．０mg、９３％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ１．２０
−２．００（６Ｈ，４ｘｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），２．９
７（４Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．１０（２Ｈ，
ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），４．２１（２Ｈ，ＡＢ ｑ，アリル
Ｏ−ＣＨ2 ），４．３０，４．５２および４．６７
（各１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ），４．４９（２Ｈ，ｄ，アリ
ル Ｏ−ＣＨ2 ），５．１０（２Ｈ，ｍ，ビニル，ＣＨ
2 ），５．２２（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ，ＣＨ2 ），５．５
８および５．８７（各１Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ），６．９
３および７．６６（各２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ Ｐｈ），７．
０４−７．２５（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）７．３２および
８．０４（各２Ｈ，ｍ，ＰＮＰＰｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：８７９（ＭＨ）+ ，９０１（Ｍ＋Ｎａ）+ ，９１
７（Ｍ＋Ｋ）+ ；Ｃ46Ｈ51Ｎ6 Ｏ12：についての正確な
質量計算値：８７９．３５６５；実測値：８７９．３５
３３；
【０１９７】実施例２３ アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−
ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（２３）の製造 ＮＭＰ（１０ml）中のアロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎ
ε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（２２）（３７
９．０mg、４３１．２mmol）およびＤＯＸ−ＨＣｌ（２
６２．６mg、１．０５当量）を、室温においてトリエチ
ルアミン（６３ml、１．０５当量）で処理した。この混
合物を暗所で室温において２日間貯蔵し、次いで１０％
イソプロピルアルコール／ＥｔＯＡｃ（１５０ml）で希
釈した。生ずる溶液を水（４×）およびブラインで洗浄
し、濾過して少量のオレンジ色固体の副生物を除去し、
次いで蒸発させると、オレンジ色固体が得られた。これ
をシリカのクロマトグラフィーにかけ、１）３０：１お
よび２）１５：１ ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨで溶離す
ると、オレンジ色固体として生成物が得られた（４１
８．８mg、７６％）。
【０１９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．２１（３Ｈ，ｄ，糖 ＣＨ3），１．２８
−１．９６（６Ｈ，４ｘｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），１．７
６（２Ｈ，ｍ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），２．１８（Ｄ−環
ＣＨ2 ），２．８７（２Ｈ，ｍ，糖ＣＨ2 ），３．０５
（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），３．５５（１Ｈ，ｓ，糖
ＨＯ−ＣＨ），３．７８（１Ｈ，ｍ，糖 Ｎ−ＣＨ），
３．９９（３Ｈ，ｓ ＣＨ 3 −Ｏ），４．１０（１Ｈ，
ｍ，糖，ＣＨ3 −ＣＨ），４．２６（２Ｈ，ｍ，アリル
Ｏ−ＣＨ2 ），４．４０，（３Ｈ，ｍ，ＣＯ−Ｃ
Ｈ），４．４５（２Ｈ，ｄ，アリル Ｏ−ＣＨ2 ），
４．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＣＨ 2 −ＯＨ），４．８９
（２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．１６（４Ｈ，ｍ，
ビニル，ＣＨ2 ），５．２０（１Ｈ，ｓ，アノマーのＣ
Ｈ），５．４１（１Ｈ，ｓ，ＤＯＸ Ｐｈ−ＣＨ），
５．５２および５．８０（各 １Ｈ，ｍ，ビニル Ｃ
Ｈ），６．８５−７．５２（１４Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．
３２，７．７２および７．９７（各１Ｈ，ｍ，ＤＯＸ
Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ- ）：１２８２．４（ＭＨ）- ；
Ｃ67Ｈ74Ｎ 6 Ｏ20Ｎａについての正確な質量計算値：１
３０５．４８５６；実測値：１３０５．４８７７．
【０１９９】実施例２４ Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ−２Ｈ
Ｃｌ（２４）の製造 脱気した２：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（４ml）中
のアロク−ＤＯＸ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（２３）（１６４．０mg、１２
７．８μmol ）を、室温においてアルゴン雰囲気下に、
酢酸（３７μｌ、５当量）で処理し、次いで４６０μｌ
のＰｄ（ＰＰＨ3 ）4 の溶液（脱気したＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＯＨ（１ml）中のＰｄ2 ｄｂａ3 （６．４mg）お
よびＰＰｈ3 （１８mg））で処理した。これにトリエチ
ルシラン（６１μｌ、３当量）を添加し、そしてこの混
合物を暗所で室温において約１６時間撹伴した。溶媒を
ロトバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）（４０℃）で除去し、そし
てオレンジ色のガラス状残留物をエーテル（２ml）およ
びエーテル（１ml）中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。これ
を数分間超音波処理した。生ずるオレンジ色固体を濾過
により集め、次いで水の中に出来るだけ多く取った。不
溶性物質を濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。残留物
をセライトのクロマトグラフィーにかけ、１）５０：
１、２）１２：１、および３）５：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＯＨで溶離した。第１溶媒系は非帯電の物質で溶
離し、第２は単一に帯電した（モノ脱保護された）物質
で溶離し、そして生成物は第３溶媒の中に溶離された
（１００．４mg、６６％）。
【０２００】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．１２（３Ｈ，ｄ，糖 ＣＨ3），１．００
−１．９０（８Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 およびＤ−環
ＣＨ2 ），２．０７（２Ｈ，ｍ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），
２．５５−３．１６（８Ｈ，ｍ，+ Ｈ 3 Ｎ−ＣＨ 2 糖
ＣＨ2 ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．４５（１Ｈ，ｓ，糖
ＨＯ−ＣＨ），３．７０（１Ｈ，ｍ，糖 Ｎ−Ｃ
Ｈ），３．９０（３Ｈ，ｓ Ｏ−ＣＨ3 ），４．２１，
４．３３および４．４３（各 １Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ）
４．６１（２Ｈ，ｓ ＣＯ−ＣＨ 2 −ＯＨ），４．８０
（２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2），５．１２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，アノマーのＣＨ），５．３３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＤＯ
Ｘ Ｐｈ−ＣＨ），６．８０−７．９０（１７Ｈ，ｍ，
Ｐｈ）；ＨＰＬＣ：（Ｃ−１８，１５cm カラム，８：
２ ＭｅＯＨ／５０mM Ｅｔ3 Ｎ−ＨＣＯ2 Ｈ緩衝液
（pH２．８），１ml／分，４９５nm）：単一のピーク、
保持時間５．５−５．８分；ＭＳ（ＦＡＢ- ）：１１１
４．６（ＭＨ）- ．
【０２０１】実施例２５ Ｚ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ（２６）の製造 ＤＭＥ（２５ml）中のＺ−Ｖａｌ−ＮＨＳ（１０）
（２．９８ｇ、８．５６６mmol）の溶液に、室温におい
て水（２５ml）中のシトルリン（２．２５ｇ、１．５当
量）およびＮａＨＣＯ3 （１．０８ｇ、１．５当量）お
よびＮａＨＣＯ3 （１．０８ｇ、１．５当量）の溶液を
添加した。この混合物を２日間激しく撹伴した。２mlの
飽和ＮａＨＣＨ3 を含有する水（２０ml）を添加し、そ
してこの混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして１０％Ｈ
ＣｌでpH３に酸性化した。生ずる懸濁液を１０％ブチル
アルコール／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にし
た有機層を乾燥し、そして蒸発させると、白色固体が得
られた（３．３９ｇ、９７％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ０．７３
（６Ｈ，ｑ，Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．３１，１．４６お
よび１．６３（４Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＨ2 ），１．８７
（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ），２．８８（２
Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2），３．７２（１Ｈ，ＡＢ ｑ，Ｃ
ｉｔ ＣＨ），４．１７（１Ｈ，ｍ，ＶａｌＣＯＣ
Ｈ），４．８６（２Ｈ，ｓ，Ｚ ＣＨ2 ），７．１０
（５Ｈ，ｍ，Ｚ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：４０９（Ｍ
Ｈ）+ ，４３１（Ｍ＋Ｎａ）+ ，４４７（Ｍ＋Ｋ）+ ；
Ｃ19Ｈ29Ｎ4 Ｏ6 についての正確な質量計算値：４０
９．２０８７；実測値：４０９．２０８６．
【０２０２】実施例２６ Ｚ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（２７）の製造 ＴＨＦ（１０ml）中のＺ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ（２６）
（１．０３９７ｇ、２．５４５mmol）およびｐ−アミノ
ベンジルアルコール（４７０．２mg、１．５当量）を、
室温においてＥＥＤＱ（９４４．２mg、１．５当量）で
処理した。この混合物を室温において約１６時間撹伴
し、次いで１０％イソプロピルアルコール／ＥｔＯＡｃ
（１００ml）で希釈した。これを１０％クエン酸、およ
びブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。淡黄色
固体残留物をエーテル中で１５分間超音波処理し、そし
て粗製の固体生成物を濾過により集めた（９５４．２m
g、７３％）。 （２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ，ＣＨ2 ），４．９５）（２Ｈ，
ｍ，Ｚ ＣＨ2 ），７．０８−７．４０（９Ｈ，ｍ，Ｐ
ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：５１４（ＭＨ）+ ，５３６（Ｍ
＋Ｎａ）+ ，５５２（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ26Ｈ35Ｎ5 Ｏ6 −Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ−５
８．７４，Ｈ−７．０１．Ｎ−１３．１７； 実測値： Ｃ−５
９．０１，Ｈ−６．６２，Ｎ−１３．１７．
【０２０３】実施例２７ Ｚ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（２８）の製造 ＴＨＦ（１０ml）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （５ml）中のＺ−
Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＯＨ（２７）（３８３．０
mg、７４５．７μmol ）およびｐ−ニトロフェニルクロ
ロホルメート（２２５．５mg、１．５当量）を、室温に
おいてピリジン（９１μｌ、１．５当量）で処理した。
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎｅ−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ
（７）について前述したように仕上げると、粗製の淡黄
色固体が得られ、これをシリカのクロマトグラフィーに
かけ、１）３０：１および２）１２：１ ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨで溶離すると、灰色の固体として生成物が
得られた（４４０．３mg、８７％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ０．８８
（６Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．４２，１．６１お
よび１．８０（４Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＨ2 ），２．０２
（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ），３．０８（２
Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2），３．９９（１Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ
ＣＨ），４．５１（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＯＣＨ），
５．００（２Ｈ，ｍ，Ｚ ＣＨ2 ），７．２０−７．５
７（９Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．３０および８．２０（各２
Ｈ，ｍ，ＰＮＰ Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：６７９（Ｍ
Ｈ）+ ，７０１（Ｍ＋Ｎａ）+ ，７１７（Ｍ＋Ｋ）+ ；
Ｃ33Ｈ39Ｎ6 Ｏ10についての正確な質量計算値：６７
９．２７２８；実測値：６７９．２７２０．
【０２０４】実施例２８ Ｚ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（２９）の製造 ＮＭＰ（５ml）中のＺ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−Ｐ
ＮＰ（２８）（１２６．９mg、１８７μmol ）およびＤ
ＯＸ−ＨＣｌ（１１９．３mg、１．１当量）を、室温に
おいてトリエチルアミン（２９μｌ、１．１当量）で処
理した。この混合物を暗所で室温において２日間撹伴し
た。アロク−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙ
ｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（２３）について前述したように
仕上げると、粗製のオレンジ色固体が得られた。これを
シリカのクロマトグラフィーにかけ、１）１２：１、
２）８：１、および３）５：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3
ＯＨで溶離すると、赤色−オレンジ色固体として生成物
が得られた（１５８．０mg、７８％）。
【０２０５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ０．７４（６Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．
０７（３Ｈ，ｄ，糖 ＣＨ3 ），１．２８−１．８８
（４Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＨ2 ），１．６４および２．０
８（各２Ｈ，ｍ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），１．８８（１Ｈ，
ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ），２．８７（２Ｈ，ｍ，糖
ＣＨ 2 ），３．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，糖 ＨＯ−Ｃ
Ｈ），３．９５（１Ｈ，ｍ，糖Ｎ−ＣＨ），４．１１
（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），４．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＯ
−ＣＨ）４．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＣＨ 2 −ＯＨ），
４．７８（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ）４．９０（２
Ｈ，ｓ，Ｚ ＣＨ2 ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ，アノ
マーのＣＨ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＤＯＸ Ｐｈ
−ＣＨ），７．００−７．８６（１２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），
９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰＡＢ ＮＨ）；ＨＰＬＣ：
（Ｃ−１８，１５cmカラム），８：２ ＭｅＯＨ／５０
mM Ｅｔ3 Ｎ−ＨＣＯ2 Ｈ緩衝液（pH２．８），１ml／
分，４９５nm）：単一のピーク、保持時間３．６５−
３．７５分；ＭＳ，（ＦＡＢ- ）：１０８２．８
（Ｍ- ）；Ｃ54Ｈ 63Ｎ6 Ｏ18についての正確な質量計算
値：１０８３．４１９９；実測値１０８３．４１６１．
【０２０６】実施例２９ Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−２′−
タキソール（３０）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のタキソール（１５．８mg、１
８．５μmol ）およびＺ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙ
ｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（７）（１４．５mg、１当量）
を、室温においてＤＭＡＰ（２．５mg、１当量）で処理
した。室温において２日後、ＴＬＣ（シリカ；２５：１
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）は完結を示した。ＥｔＯ
Ａｃ（２５ml）を添加し、そしてこの混合物を１０％ク
エン酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せると、淡黄色ガラスが得られた。これをシリカのクロ
マトグラフィーにかけ、３０：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨで溶離すると、無色のガラスが得られた（２６．
１mg、９４％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（選択したピーク）：δ１．１３，１．２
３，１．６８および１．８１（各３Ｈ，ｓ，トキソール
ＣＨ3 ），２．２０および２．４６（各３Ｈ，ｓ，Ａ
ｃ，ＣＨ3 ），３．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＯＮ−Ｃ
Ｈ2 ），４．２５（２Ｈ，ＡＢ ｑ，Ｃ−２０ Ｃ
Ｈ2 ），４．４７（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７ ＣＨ），４．５
２（２Ｈ，ｄ，アロク Ｏ−ＣＨ2 ），４．９７（２
Ｈ，ｍ Ｚ ＣＨ2 ），５．０５（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ
ＣＨ2 ），５．１２（２Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ2），
５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２′ＣＨ），５．８８（１
Ｈ，ｍ，ビニル ＣＨ），７．１０−８．１７（２９
Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８．５９（１Ｈ，ｓ，ＰＡＢＣＮ
Ｈ）；ＭＳ （イオンスプレー）：１４９６．８（Ｍ
Ｈ）+ ，１５１９．６（Ｍ＋Ｎａ）+ ；Ｃ82Ｈ89Ｎ5 Ｏ
22についての正確な質量計算値：１４９６．６０７８；
実測値：１４９６．６０８２．
【０２０７】実施例３０ Ｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−２′−タキソール−Ｈ
Ｃｌ（３１）の製造 乾燥ＴＨＦ（１ml）中のＺ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢＣ−２′−タキソール（３０）（１８．１
mg、１２．０９μmol ）を、室温においてアルゴン雰囲
気下に、ＡｃＯＨ（１．７μｌ、２．５当量）Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ3 ）4 （乾燥ＴＨＦ（１ml）中のＰｄ2 ｄｂａ
3 （６．２mg、６．７７μmol ）およびＰＰＱｈ3 （１
７．８mg、１０当量）の溶液の４５μｌ）、およびＢｕ
3 ＳｎＨ（５μｌ、１．５当量）で処理した。約３０分
後、さらにＢｕ3 ＳｎＨ（５μｌ）を添加した。約３０
分後、エーテル（５ml）および次いでエーテル（１ml）
中の１Ｍ ＨＣｌを添加した。生ずる懸濁液を数分間超
音波処理し、そして白色固体を濾過により集め、そして
反復してエーテルで洗浄した（１４．３７mg、８２
％）。
【０２０８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
（選択したピーク）：δ（アリルピークの損失）２．９
８（２Ｈ，ｍ，+ Ｈ3 Ｎ−ＣＨ 2 ），４．２７（２Ｈ，
ＡＢｑ，Ｃ−２０ ＣＨ2 ），４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｃ
−７ ＣＨ），５．０２（２Ｈ，ｍ，Ｚ ＣＨ2 ），
５．０９（２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），７．０６−
８．２０（２９Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＨＰＬＣ：（Ｃ−１
８，１５cmカラム），８：２ＭｅＯＨ／５０mM Ｅｔ3
Ｎ−ＨＣＯ2 Ｈ緩衝液（pH２．８），１ml／分，２３０
nm）：単一のピーク、保持時間４．８分，（６：４ Ｍ
ｅＣＮ／５０mM Ｅｔ3 Ｎ−ＨＣＯ２Ｈ緩衝液（pH２．
８））：単一のピーク、保持時間：９．６分；ＭＳ（イ
オンスプレー）：１４１３．２（ＭＨ）+ ；Ｃ78Ｈ86Ｎ
5 Ｏ20についての正確な質量計算値：１４１２．５８６
６；実測値１４１２．５８８３．
【０２０９】実施例３１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（３２）の製造 約０℃のＴＨＦ（５５ml）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ（５．４
２５７ｇ、２０．４５mmol）およびＮＨＳ（２．３５４
ｇ、１当量）をＤＣＣ（４．２２ｇ、１当量）で処理し
た。氷溶を溶融させ、そしてこの混合物を室温において
約１６時間撹伴した。固体のＤＣＵを濾過し、そして濾
液を蒸発させると、白色固体が得られ、これをそれ以上
精製しないで使用した（７．２６２４ｇ、９８％）。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ１．３９（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），
２．８５（４Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨＳ ＣＨ2 ），３．２２
（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），４．９４（１Ｈ，ｍ，
ＣＨ），７．２９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）．
【０２１０】実施例３２ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（３３）の製
造 水（５０ml）およびＤＭＥ（２０ml）中のＮε−Ｆｍｏ
ｃ−Ｌｙｓ（３．０６５１ｇ、８．３２mmol）およびＮ
ａＨＣＯ3 （７６９mg、１．１当量）を、室温において
ＤＭＥ（４０ml）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（３２）
（３．０１５ｇ、１当量）の溶液で処理した。この混合
物を室温において約１８時間激しく撹伴し、次いでＥｔ
ＯＡｃ（１００ml）および１０％クエン酸で希釈した。
水性層をＥｔＯＡｃ（５０ml）で抽出した。一緒にした
有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させると、淡黄色固体が得られた。これをエ
ーテル中に溶解し、そして少量の未溶解の濾過により除
去した。濾液を蒸発乾固し、そして淡黄色泡状残留物を
真空乾燥した（５．０８８１ｇ、９９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ１．３
０，１．４８，１．６７および１．８５（６Ｈ，ｍ，Ｌ
ｙｓ ＣＨ2 ），１．３５（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），
３．０１（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．１２（２
Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｆｍｏｃ
ＣＨ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），
４．４１および４．５０（各１Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ），
７．１２−７．７７（１３Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：６１６（ＭＨ）+ ，６３８（Ｍ＋Ｎａ）+ ，６５
４（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ35Ｈ41Ｎ3 Ｏ7 についての計算値：Ｃ−６８．２７，
Ｈ−６．７１，Ｎ−６．８２； 実測値： Ｃ−６８．１３，
Ｈ−６．８４，Ｎ−６．４４．
【０２１１】実施例３３ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−Ｏ
Ｈ（３４）の製造 ＴＨＦ（５０ml）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ
−Ｌｙｓ（３３）（４．８２０７ｇ、７．８３mmol）お
よびｐ−アミノベンジルアルコール（１．０６１ｇ、
１．１当量）を、室温においてＥＥＤＱ（２．１３ｇ、
１．１当量）で処理した。この混合物を室温において約
１６時間撹伴した。Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎε−アロク−Ｌｙｓ
−ＰＡＢ−ＯＨ（６）について前述したように仕上げる
と、灰色の固体として生成物が得られた（４．４５７９
ｇ、７９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）：δ１．２
８，１．４８，１．６３および１．８４（６Ｈ，ｍ，Ｌ
ｙｓ ＣＨ2 ），１．３３（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），
３．００（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．１１（２
Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｆｍｏｃ
ＣＨ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），
４．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ），４．５７（２Ｈ，
ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），７．０８−７．７５（１７Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：７２１（ＭＨ）+ ，７４
３（Ｍ＋Ｎａ）+ ，７５９（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ42Ｈ48Ｎ4 Ｏ7 −１／２Ｈ2 Ｏ：についての計算値：
Ｃ−６９．１２，Ｈ−６．７７，Ｎ−７．６８； 実測値：
Ｃ−６８．９６，Ｈ−６．８７，Ｎ−７．６４．
【０２１２】実施例３４ ２′−Ｆｍｏｃ−タキソール（３５）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ml）中のタキソール（１３４．６mg、
１５７．６μmol ）およびＦｍｏｃ−ＮＨＳ（５８．５
mg、１．１当量）を、室温においてＤＭＡＰ（１９．３
mg、１当量）で処理した。室温において５日後、ＴＬＣ
（シリカ；２５：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ）は完
結を示した。ＥｔＯＡｃ（５０ml）を添加し、そしてこ
の混合物を１０％クエン酸、水、ブラインで洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグ
ラフィーにかけ、３５：１ ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
で溶離すると、無色のガラスとして生成物が得られた
（１６．５mg、９８％）。 ３Ｈ，ｓ，Ｃ−１６，Ｃ−１７およびＣ−１９ Ｃ
Ｈ3 ），１．９２（３Ｈ，ｓ，Ｃ−１８ ＣＨ3 ），
１．８７および２．５２（２Ｈ，ｍ，Ｃ−６ Ｃ
Ｈ2 ），２．２２および２．４４（各３Ｈ，ｓ，Ａｃ，
ＣＨ3 ）２．４１（２Ｈ，ｍ，Ｃ−１４ ＣＨ2 ），
２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｃ−７ ＯＨ），３．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｃ−３ ＣＨ），４．２８−４．５１（６Ｈ，
ｍ，Ｃ−２０ ＣＨ2 ，Ｃ−７ ＣＨ，Ｆｍｏｃ ＣＨ
およびＣＨ2 ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ−５ Ｃ
Ｈ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２′ＣＨ），５．６９
（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２ ＣＨ），６．０３（１Ｈ，ｍ，Ｃ
−３′ＣＨ），６．３０（１Ｈ，ｓ，Ｃ−１０ＣＨ），
６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｃ−１３ ＣＨ），６．９９（１
Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．２２−８．２０（２３Ｈ，ｍ，Ｐ
ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：１０７６（ＭＨ）+ ，１０９８
（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１１１４（Ｍ＋Ｋ）+ ；Ｃ26Ｈ62ＮＯ
16についての正確な質量計算値：１０７６．４０６９；
実測値１０７６．４０３１．
【０２１３】実施例３５ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−
７−タキソール−２′−Ｆｍｏｃ（３６）の製造 乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１ml）中の２′−Ｆｍｏｃ−タキソ
ール（３５）（１１２．１mg、９０．３μmol ）を、ア
ルゴン雰囲気下に約０℃において、ピリジン（８μｌ、
１．１当量）およびジホスゲン（６．５μｌ、０．６当
量）で処理した。約４０分後、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１ml）／
ピリジン（０．２ml）中のＢｏｃ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（６５．１mg、１当量）およびＤＭ
ＡＰ（０．５mg）を添加した。この混合物を約０℃にお
いて約３０分間撹伴し、次いで室温において約４分間撹
伴した。次いでＥｔＯＡｃ（３０ml）を添加し、そして
この溶液を１０％クエン酸（２×）、水およびブライン
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、白色固体が得
られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、３
０：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨで溶離すると、無色
のガラスとして生成物が得られた（８１．７mg、５０
％、３つの生成物を含有する画分の２つは２′−Ｆｍｏ
ｃ−タキソールで汚染されていた）。
【０２１４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．１９，１．２２，および１．８０（各３
Ｈ，ｓ，Ｃ−１６，Ｃ−１７およびＣ−１９ Ｃ
Ｈ3 ），１．１０−１．９０（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ
2 ），１．３８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．８２およ
び２．５４（各１Ｈ，ｍ，Ｃ−６ ＣＨ2 ），２．０５
（３Ｈ，ｓ，Ｃ−１８ ＣＨ3 ），２．２３および２．
４２（各１Ｈ，ｍ，Ｃ−１４ ＣＨ2），２．１８およ
び２．４７（各３Ｈ，ｓ，Ａｃ ＣＨ3 ），３．０９
（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．１９（２Ｈ，ｍ，
Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ−３
ＣＨ），４．１５−４．５２（７Ｈ，ｍ，Ｐｈｅおよび
Ｌｙｓ ＣＯ−ＣＨ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 およびＣＨ，Ｃ
−２０ ＣＨ2 ），４．９８（１Ｈ，ｍ，Ｃ−５ Ｃ
Ｈ），５．１４（２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２′ＣＨ），５．５５（１Ｈ，ｍ，
Ｃ−７ ＣＨ），５．６９（１Ｈ，ｍ，Ｃ−２ Ｃ
Ｈ），６．０２（１Ｈ，ｍ，Ｃ−３′ＣＨ），６．２９
（１Ｈ，ｍ，Ｃ−１３ ＣＨ），６．４１（１Ｈ，ｓ，
Ｃ−１０ ＣＨ），６．９６−８．１８（４０Ｈ，ｍ，
Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：１８２３（ＭＨ） + ，１８４
６（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１８６２（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２１５】実施例３６ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−７−タキソール−
ＨＣｌ（３７）の製造 ＴＨＦ（２ml）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−
Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−７−タキソール−２′−Ｆｍｏｃ
（３６）（７４．６mg、４０．９５μmol ）を、室温に
おいてＴＨＦ（２ml）中の２％ＤＢＵで処理した。室温
において約６分後、エーテル（２５ml）を添加し、そし
て生ずる白色固体を濾過により集め、そしてエーテルで
洗浄した。固体をエーテル（５ml）中に懸濁させ、そし
てエーテル（２ml）中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。約２
分後、固体を濾過し、そしてエーテルでよく洗浄した。
固体をＬＨ−２０脂肪親和性セファデックスのクロマト
グラフィーにかけ、１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ
で溶離すると、無色のガラスとして生成物が得られた
（３５．６mg、９０％）。
【０２１６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．１３，１．１９，および１．７８（各３
Ｈ，ｓ，Ｃ−１６，Ｃ−１７およびＣ−１９ Ｃ
Ｈ3 ），１．３７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．１０−
１．９０（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），１．８６およ
び２．５４（各１Ｈ，ｍ，Ｃ−６ ＣＨ2 ），２．０５
（３Ｈ，ｓ，Ｃ−１８ ＣＨ3 ），２．１６および２．
３８（各３Ｈ，ｓ，Ａｃ ＣＨ3 ），２．９７（２Ｈ，
ｍ，+ Ｈ3 Ｎ−ＣＨ 2 ），３．１２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ
ＣＨ 2 ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｃ−３ ＣＨ），
４．２４（２Ｈ，ｍ，Ｃ−２０ＣＨ2 ），４．４５およ
び４．６８（各１Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＯ−
ＣＨ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｃ−２′ＣＨ），
４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｃ−５ ＣＨ），５．１２（２
Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．４８（１Ｈ，ｍ，Ｃ−
７ ＣＨ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２ ＣＨ），
５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｃ−３′ＣＨ）６．１２（１Ｈ，
ｍ，Ｃ−１３ ＣＨ），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ｃ−１０
ＣＨ），７．０８−８．１２（２４Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；
ＨＰＬＣ：（Ｃ−１８，１５cmカラム，８：２ ＭｅＯ
Ｈ／５０mM Ｅｔ3 Ｎ−ＨＣＯ2 Ｈ緩衝液（pH２．
８），１ml／分，２３０nm）：単一のピーク、保持時
間：７．１−７．３分；ＭＳ（イオンスプレー）：１３
７９．２（ＭＨ）+ ；Ｃ75Ｈ88Ｎ5 Ｏ20についての正確
な質量計算値：１３７８．６０２３；実測値１３７８．
６０４３．
【０２１７】実施例３７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−
Ｃｌ（３８）の製造 ピリジン（０．５ml）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中の
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−Ｏ
Ｈ（３４）（２１１．２mg、２９３μmol ）を、−４２
℃においてアルゴン雰囲気下に、ジホスゲン（２１．２
μｌ、０．６当量）で処理した。この混合物を約−４２
℃において約２０分間撹伴し、その時間の間に固体のピ
リジニウム塩酸塩が溶液の中から沈殿した。この溶液を
直ちに使用した。
【０２１８】実施例３８ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−
ＭＭＣ（３９）の製造 約−４２℃のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ
−ＰＡＢＣ−Ｃｌ（３８）の上の溶液に、ＮＭＰ（１m
l）中のＭＭＣ（１１８．０mg、１．２当量）を添加し
た。冷却浴を室温に徐々に放温し、そしてこの混合物を
暗所で室温において約１２時間撹伴した。この混合物を
１０％イソプロピルアルコール／ＥｔＯＡｃ（５０ml）
で希釈した。有機層を水（３×）およびブラインで洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させると、紫色−褐色の残留物
が得られた。これを１mmのシリカの調製用プレート上の
クロマトグラフィーにかけ、１２：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ 3 ＯＨで溶離すると、淡紫色固体として生成物が得
られた（１０８．０mg、３４％）。
【０２１９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．２１，１．４３，１．６１および１．８１
（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），１．３２（９Ｈ，ｓ，
ｔ−Ｂｕ），２．１０（３Ｈ，ｓ，ＭＭＣ ＣＨ3 ），
２．９９（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ，ＣＨ 2 ），３．１１（２
Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 ），３．１４（３Ｈ，ｓ，
Ｏ−ＣＨ3 ），３．２０−３．５０（３Ｈ，ｍ，Ｃ−１
およびＣ−２ ＣＨ，およびＣ−３ ＣＨ），３．６２
（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−９ ＣＨ）４．１８（１Ｈ，ｔ，
Ｆｍｏｃ ＣＨ），４．２２および４．８９（各１Ｈ，
ＡＢｑ，Ｃ−１０ ＣＨ2 ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｆ
ｍｏｃ ＣＨ2 ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｃ−３ Ｃ
Ｈ），４．４５（２Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＯ
−ＣＨ）、５．０１（２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），
７．０５−７．９０（１７Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：１０８２（ＭＨ）+ ，１１０３（Ｍ＋Ｎａ）+ ，
１１１９（Ｍ＋Ｋ）+ ；Ｃ58Ｈ64Ｎ8 Ｏ13Ｎａについて
の正確な質量計算値：１１０３．４４９１；実測値１１
０３．４４５１．
【０２２０】実施例３９ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＭＭＣ−ＨＣｌ
（４０）の製造 ＴＨＦ（１ml）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−
Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＭＭＣ（３９）（１１．２mg、１
０．３６μmol ）を、ＴＨＦ（１ml）中の２％ＤＢＵで
処理した。微細な紫色固体がゆっくり形成した。約５分
後、体積をロトバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）（浴温３０℃）
上で約１mlに減少させ、そしてエーテル（１０ml）を添
加した。生ずる固体を濾過により集め、そしてエーテル
で洗浄した。固体をエーテル（２ml）中に懸濁させ、そ
してエーテル（３ml）中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。約
２分後、固体を濾過し、エーテルでよく洗浄し、次いで
ＣＨ 2 Ｃｌ2 （２ml）で粉砕した。生ずる固体を濾過に
より集め、そしてＣＨ2 Ｃｌ 2 で洗浄した（９．１mg、
９８％）。
【０２２１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．２０−
１．９０（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ、ＣＨ2 ），１．９４（３
Ｈ，ｓ，ＭＭＣ ＣＨ3 ），２．８３（２Ｈ，ｍ，+ Ｈ
3 Ｎ−ＣＨ 2 ），２．９８（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 ），３．１３（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），３．２０
−３．７０（４Ｈ，ｍ，Ｃ−１およびＣ−２ ＣＨ，Ｃ
−３ ＣＨおよびＡＢｑ，Ｃ−９ＣＨ），４．１４およ
び４．８２（各１Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−１０ ＣＨ）４．２
５−４．５２（３Ｈ，ｍ、ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＯ−
ＣＨおよびＣ−３ ＣＨ），４．９７（２Ｈ，ｍ，ＰＡ
Ｂ ＣＨ2 ）、７．１２（５Ｈ，ｂｒｓ，ＰｈｅＰ
ｈ），７．２３および．７．５０（各２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ
Ｐｈ）；ＨＰＬＣ：（Ｃ−１８，１５cmカラム，６
５：３５ ＭｅＯＨ／５０mM Ｅｔ3 Ｎ−ＨＣＯ2 Ｈ
緩衝液（pH２．８），１ml／分，３６５nm）：単一のピ
ーク、保持時間：４．１−４．３分；ＭＳ（ＦＡＢ）：
８５９（ＭＨ）+ ，８８１（Ｍ＋Ｎａ） + ，８９７（Ｍ
＋Ｋ）+ ；Ｃ43Ｈ55Ｎ8 Ｏ11についての正確な質量計算
値：８５９．３９９０；実測値８５９．３９８０．
【０２２２】実施例４０ Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ（４１）の製造 Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（１４．８４０ｇ、４０．２８
mmol）を室温においてアルゴン雰囲気下に乾燥ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２００ml）中に懸濁させた。塩化トリメチルシリ
ル（１０．９ml、２当量）を激しく撹伴しながら添加
し、そしてこ混合物を約１時間還流加熱し、次いで約０
℃に冷却した。ＤＩＥＡ（１４．０ml、２当量）を添加
し、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ml）中の塩化ｐ−アニシ
ルジフェニルメチル（１３．０６１ｇ、１．０５当量）
を添加した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温に
おいて約２時間撹伴した。メタノール（８．２ml、５当
量）を添加し、そして１時間撹伴し、次いで溶媒を蒸発
させた。残留物を酢酸エチルとpH５緩衝液（ビフタレー
ト）との間に分配した。この有機層を水およびブライン
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、淡いオレンジ
色のガムが得られた。これをＣＨ2 Ｃｌ2 でフラッシュ
し、そして真空乾燥させると、泡が得られ、これをそれ
以上精製しないで使用した（２５．６９３ｇ、９９
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３０および１．６８
（２Ｈ，および４Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），２．４５
（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3 ），４．０５−４．４０（４Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ Ｃ
Ｈ2 およびＣＨ，ＣＯ−ＣＨ），６．８１（２Ｈ，ｄ，
ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．１５−７．７７（２０
Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６４１（ＭＨ）+ ，６
６３（Ｍ＋Ｎａ）+ ，６７９（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２２３】実施例４１ Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ（４２）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ml）中のＮα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｍ
ｔｒ−Ｌｙｓ（４１）（１０．００６ｇ、１５．６１５
mmol）を室温においてジエチルアミン（４０ml）で処理
した。この混合物を室温において約２４時間撹伴し、次
いで溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 （３
×１００ml）でフラッシュした。淡黄色残留物をエーテ
ルで粉砕した。生ずる懸濁液を数分間超音波処理し、そ
して固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして
数時間真空乾燥させた（６．１９１ｇ、９５％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ１．３４，
１．５７および１．７２（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ、Ｃ
Ｈ2 ），２．０５（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），３．３８
（１Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3 ），３．７１（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−Ｃ
Ｈ），７．０３−７．４０（１２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）４１９．２（ＭＨ）+ ，４４１．４（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ ，４５７．４（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２２４】実施例４２ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（４３）の製造 約０℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）中のＦｍｏｃ−Ｐｈ
ｅ（５．１０４３ｇ、１３．１７mmol）およびＮＨＳ
（１．５９２ｇ、１．０５当量）をＤＣＣ（２．８５４
ｇ、１．０５当量）で処理した。氷浴を室温に放温し、
そしてこの混合物を約１４時間撹伴した。ＤＣＵ副生物
を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。生ずる
粗製の生成物の無色のガラスをそれ以上精製しないで使
用した。
【０２２５】実施例４３ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ（４４）の製
造 水（１００ml）およびＤＭＥ（５０ml）中のＮε−Ｍｔ
ｒ−Ｌｙｓ（４２）（４．６８６ｇ、１１．２０mmol）
およびＮａＨＣＯ3 （９４１．０mg、１当量）の懸濁液
を、ＤＭＥ（５０ml）中のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ
（４３）（１１．２０mmol）の溶液で処理した。次い
で、ＴＨＦ（２５ml）を添加して溶解を促進させた。こ
の混合物を室温において約２日間撹伴し、次いで出来る
だけ多くのロトバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）（浴温３０℃）
上で除去した。生ずるガム状懸濁液を酢酸エチルとpH５
緩衝液との間に分配した。有機相を水およびブラインで
洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、淡黄色泡が得ら
れた。これをＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）でフラッシュし
た。ＴＬＣは生成物がかなり純粋であることを示し、そ
してそれをそれ以上精製しないで使用した（８．５５９
ｇ、９７％）。
【０２２６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．１０−１．９３（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ、ＣＨ2 ），
２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｎ−ＣＨ2 ），３．００（２Ｈ，
ｍ，Ｐｈｅ，ＣＨ2 ），３．７１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ
3 ），４．０２−４．４８（５Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ，ＣＨ
2 およびＣＨ，ＣＯ−ＣＨ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｍ
ｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．００−７．７５（２５Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）７８８．２（ＭＨ）+ ，８
１０．４（Ｍ＋Ｎａ）+ ，８２６．４（Ｍ＋Ｋ） + ； 分析、 Ｃ50Ｈ49Ｎ3 Ｏ6 −Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ−７
４．５１，Ｈ−６．３８，Ｎ−５．２１； 実測値： Ｃ−７
４．１７，Ｈ−６．５７，Ｎ−５．４１．
【０２２７】実施例４４ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−Ｏ
Ｈ（４５）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）中のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε
−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ（４４）（７．７２８ｇ、９．８０８
mmol）およびｐ−アミノベンジルアルコール（１．４５
０ｇ、１．２当量）を、室温においてＥＥＤＱ（３．６
４０ｇ，１．５当量）で処理した。この混合物を室温に
おいて約２０時間撹伴し、次いで溶媒を蒸発させた（約
３０℃の水浴）。固体の残留物をエーテル（２００ml）
で粉砕し、そして生ずる懸濁液を約１５分間超音波処理
し、そして室温において約２時間放置した。生ずる固体
を濾過により集め、エーテルでよく洗浄し、そして真空
乾燥させた（７．６１４０ｇ、８７％）。
【０２２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ０．９８−１．９１（６Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＨ2 ），
２．０６（２Ｈ，ｔ，Ｎ−ＣＨ2 ），２．９７（２Ｈ，
ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．７１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ
3 ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｆｍｏｃ−ＣＨ），４．２
０−４．４１（４Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 およびＣＯ
−ＣＨ），４．５９（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），
６．７２（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．０
０−７．７３（２９Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）８
９１．４（ＭＨ）+ ，９１６．７（Ｍ＋Ｎａ）+ ，９３
１（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ57Ｈ56Ｎ4 Ｏ6 −Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ−７
５．１４，Ｈ−６．４２，Ｎ−６．１５； 実測値： Ｃ−７
５．２５，Ｈ−６．０２，Ｎ−６．４９．
【０２２９】実施例４５ Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（４６）
の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （３５ml）中のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−
Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（４５）（４．２８５７
ｇ、４．８０mmol）を、室温においてジエチルアミン
（５０ml）で処理した。この混合物を短時間超音波処理
し、そして室温においてにおいて４時間撹伴し、その後
出発物質はＴＬＣにより観察されなかった。溶媒を蒸発
させ、そして残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 でフラッシュし、そ
してシリカのクロマトグラフィーにかけ、１）２％メタ
ノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 、２）３％メタノール／ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 、および３）４％メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離
すると、、無色の泡として生成物が得られた（２．２３
０ｇ、６９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２６−２．００（６
Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ、ＣＨ2），２．１２（２Ｈ，ｔ，Ｎ−
ＣＨ2 ），２．７５および３．２１（各１Ｈ，ＡＢｑ，
Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．６８（１Ｈ，ＡＢｑ、Ｐｈｅ
ＣＯ−ＣＨ），３．７６（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），
４．４２（１Ｈ，ｑ，Ｌｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．６６
（２Ｈ，ｂｒｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），６．７９（２Ｈ，
ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．１０−７．４２（２
１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．８１（１Ｈ，ｄ，アミド Ｎ
Ｈ），８．７１（１Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）６９３．４（Ｍ＋Ｎａ）+ ，７０９（Ｍ＋
Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ42Ｈ46Ｎ4 Ｏ4 −１／２Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ
−７４．２０，Ｈ−６．９７，Ｎ−８．２４； 実測値： Ｃ
−７４．２８，Ｈ−７．００，Ｎ−８．３４．
【０２３０】実施例４６ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ
（４７）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ml）中のＰｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙ
ｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（４６）（４４８．１mg、０．６６８
mmol）およびＤＩＥＡ（０．１２８ml、１．１当量）
を、室温においてＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のＭＣ−ＮＨ
Ｓ（２３０．４mg、１．１２当量）で処理した。この混
合物を室温において３日間撹伴した。酢酸エチル（６０
ml）を添加し、そしてこの混合物をpH５緩衝液（２
×）、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させた。残留物をエーテル（６０ml）で粉砕し、そして
生ずる固体を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄し
た（５６３．８mg、９８％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０５−１．９６（１
２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル ＣＨ2 ），２．０
７（２Ｈ，ｔ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 ），２．１８（２
Ｈ，ｔ，ＣＯ−ＣＨ2 ），３．０２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ
ＣＨ2 ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｍ−ＣＨ2 ），３．７
１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），４．６４（３Ｈ，ｓ，お
よびｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 およびＬｙｓ ＣＯ−ＣＨ），
４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｐｈｅ ＣＯ−ＣＨ），６．６１
（２Ｈ，ｓ，Ｍ ＣＨ），６．７１（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯ
Ｐｈ Ｏ−ＣＨ），６．８９（１Ｈ，ｍ，アミド Ｎ
Ｈ），７．００−７．５５（２１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８．
９７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
８６４（ＭＨ）+ ，８８６（Ｍ＋Ｎａ）+ ，９０２．４
（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２３１】実施例４７ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮ
Ｐ（４８）の製造 ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ
（４７）（６７９．３mg、０．７８６mmol）およびビス
−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（１．１９６当量）
を、アルゴン雰囲気下に室温において、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （２５ml）中に溶解し、そしてＤＩＥＡ（０．４１１
ml、３当量）で処理した。３日後、ＴＬＣは完結を示し
た。体積をロトバプで約５mlに減少し、そしてpH５緩衝
液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。生ずる固体をエーテル（８０ml）で粉砕し、そし
て固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そしてシ
リカのクロマトグラフィーにかけ、１）１：１および
２）８：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離する（試料を
８：１酢酸エチル／ヘキサンの最小量中でカラムに負荷
した）と、淡黄色ガラスとして生成物が得られた（６７
０．７mg、８３％）。
【０２３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１０−
１．９５（１２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル ＣＨ
2 ），２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 ），
２．１３（２Ｈ，ｔ，ＣＯ−ＣＨ2 ），３．０４（２
Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｍ−
ＣＨ2 ），３．７２（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），４．５
８（１Ｈ，ｑ，Ｌｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．８６（１
Ｈ，ｑ，Ｐｈｅ ＣＯ−ＣＨ），５．２７（２Ｈ，ｓ，
ＰＡＢ ＣＨ2 ），６．５８（１Ｈ，ｄ，アミド、Ｎ
Ｈ），６．６１（２Ｈ，ｓ、Ｍ ＣＨ），６．７２（２
Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．０３−７．６２
（２７Ｈ，ｍ，ＰｈおよびＮＨ），８．２２（２Ｈ，
ｄ，ＰＮＰ ＣＨ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ、ＰＡＢ
ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）１０２９（ＭＨ）+ ，１０５
１．５（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１０６９．４（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２３３】実施例４８ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯ
Ｘ（４９）の製造 ＮＭＰ（５ml）中のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙ
ｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（４８）（１２６．６mg、０．１
２３mmol）およびＤＯＸ−ＨＣｌ（７１．３mg、１当
量）を、室温においてＤＩＥＡ（２１．４μｌ、１当
量）で処理した。室温において暗所で２日間放置した
後、この混合物を酢酸エチル（６０ml）で希釈し、水
（４×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、
１）２５：１および２０：１ ＣＨ2 Ｃｌ 2 ／メタノー
ルで溶離すると、オレンジ色ガラスとして生成物が得ら
れた（１４９．０mg、８５％）。
【０２３４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１０−
１．９５（１４Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル ＣＨ
2 ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），１．２７（３Ｈ，ｄ，糖 ＣＨ
3 ），２．１０（４Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ，Ｎ−ＣＨ2 および
カプロイルＣＯ−ＣＨ2 ），２．２３（２Ｈ，ｍ，Ｄ−
環 ＣＨ2 ），３．０３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 ），３．２０（２Ｈ、ｍ，糖 ＣＨ2 ），３．４１
（２Ｈ，ｔ，Ｍ−ＣＨ2 ），３．６７（１Ｈ，ｂｒｓ，
糖 ＨＯ−ＣＨ），３．７７（３Ｈ，ｓ，Ｍｔｒ Ｏ−
ＣＨ3 ），４．０８（３Ｈ，ｓ、ＤＯＸ Ｏ−Ｃ
Ｈ3 ），４．１３（糖 Ｎ−ＣＨ3 ），４．４０（１
Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＯ−ＣＨ），４．５６（２Ｈ，ｍ，
Ｌｙｓ，ＣＯ−ＣＨおよび糖 ＣＨ3 −ＣＨ），４．７
６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯ−ＣＨ 2 −ＯＨ），４．９９
（２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，アノマー ＣＨ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＤＯ
Ｘ Ｐｈ−ＣＨ），５．１８，６．０２および６．３８
（各１Ｈ，ｍ，ＮＨ），６．６２（２Ｈ，ｓ，Ｍ Ｃ
Ｈ），６．７７（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），
７．００−７．６０（２２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．７８お
よび８．０３（各１Ｈ，ｍ，ＤＯＸ ＰｈＣＨ），８．
２２（１Ｈ，ｂｒｓ、ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
１４３３．８（ＭＨ）+ ，１４５６．０（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ ，１４７１．８（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２３５】実施例４９ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ・Ｃｌ2 ＣＨ
ＣＯ2 Ｈ（５０）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ml）およびアニソール（８．７３m
l、１００当量）中のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（４９）（１．１５２０ｇ、
０．８０４mmol）の溶液を、ジクロロ酢酸（０．６６３
ml、１０当量）で処理した。約１時間後、酢酸エチル
（８０ml）を添加し、そして生ずる懸濁液をフリーザー
の中に約１．５時間貯蔵した。固体を濾過により集め、
酢酸エチルで洗浄し、そして真空乾燥した。濾液をロト
バプ（約２７℃の浴）上で約３０mlに濃縮し、次いでエ
ーテル（５０ml）を添加した。生ずる懸濁液をフリーザ
ーの中に約１時間貯蔵し、次いで濾過した。オレンジ色
固体をＣＨ２Ｃ１２で反復粉砕し、次いで真空乾燥した
（１．００９２ｇ、９７％）。
【０２３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．１０−１．９０（１４Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプ
ロイル ＣＨ2 ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），１．２１（３Ｈ，
ｄ，糖ＣＨ3 ），２．１０（２Ｈ，ｔ，カプロイルＣＯ
−ＣＨ2 ），２．２０（２Ｈ，ｍ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），
２．８８（２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 ），３．０２
（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．１２（２Ｈ，ｍ，
糖 ＣＨ2 ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｍ−ＣＨ2 ），
３．５２（１Ｈ，ｂｒｓ，糖 ＨＯ−ＣＨ），３．７９
（１Ｈ，ｍ，，糖 ＮＨ−ＣＨ）４．０２（３Ｈ，ｓ，
ＤＯＸ Ｏ−ＣＨ 3 ），４．１０（１Ｈ，ｍ，糖 ＣＨ
3 −ＣＨ），４．４３および４．５４（各１Ｈ，ｍ，Ｐ
ｈｅおよびＬｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．７２（２Ｈ，
ｓ，ＤＯＸＣＯ−ＣＨ 2 −ＯＨ），４．９２（２Ｈ，
ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ，アノ
マーのＣＨ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＤＯＸ Ｐｈ
−ＣＨ−Ｏ−糖），５．８４（１Ｈ，ｓ，Ｃｌ2 Ｃ
Ｈ），６．６７（２Ｈ，ｓ，Ｍ，ＣＨ），７．１０（５
Ｈ，ｂｒｓ、Ｐｈｅ Ｐｈ），７．２１および７．４８
（各２Ｈ，ｄ，ＰＡＢ Ｐｈ），７．３８，７．７７お
よび７．９９（各１Ｈ，ｄ，ｔ，およびｄ，それぞれＤ
ＯＸ Ｐｈ）；ＨＰＬＣ：（Ｃ−１８，１５cmカラム，
８：２ メタノール／５０mM トリエチルアンモニウム
緩衝液（pH２．８），１ml／分，４９５nm）：単一のピ
ーク、保持時間：４．４−４．５分；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ- ）：１１５９（Ｍ−Ｈ）- ；Ｃ60Ｈ68Ｎ6 Ｏ18Ｎａ
についての正確な質量計算値：１１８３．４４８８；実
測値１１８３．４４５７．
【０２３７】実施例５０ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＭＭ
Ｃ（５１）の製造 ＮＭＰ（５ml）の中のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（４８）（１６０．４mg、０．
１５５９mmol）、ＨＯＢＴ（２１１．０mg、１０当量）
およびＭＭＣ（５７．３mg、１．１当量）の撹伴した混
合物を、室温においてＤＩＥＡ（０．２７１ml、１０当
量）で処理した。室温において約１４時間後、酢酸エチ
ル（１００ml）を添加し、そしてこの混合物をpH５緩衝
液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、
１）２５：１および２）２０：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタ
ノールで溶離すると、紫色ガラスとして生成物が得られ
た（１３６．２mg、７１％）。
【０２３８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０８−
１．９０（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），１．７３（３Ｈ，
ｓ，ＭＭＣ ＣＨ3 ），２．１０（４Ｈ，Ｍ，Ｌｙｓ，
Ｎ−ＣＨ 2 およびＣＯ−ＣＨ2 ），３．０５（２Ｈ，
ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．１８（３Ｈ，ｓ，ＭＭＣ
Ｏ−ＣＨ3 ），３．２３−３．５０（５Ｈ，ｍ，Ｃ−
１，Ｃ−２およびＣ−３ ＣＨおよびＭ−ＣＨ2 ），
３．６３（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−９ＣＨ），３．７４（３
Ｈ，ｓ，Ｍｔｒ Ｏ−ＣＨ3 ），４．２８および４．９
０（各１Ｈ，ｔおよびＡＢｑ、Ｃ−１０ ＣＨ2 ），
４．４１（２Ｈ，ｄ，およびｍ，Ｃ−３ ＣＨおよびＰ
ｈｅ ＣＯ−ＣＨ）４．７１（１Ｈ，ｍ，ＬｙｓＣＯ−
ＣＨ），５．０１（２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．
０９（１Ｈ，ｂｒｓ，アミド ＮＨ）５．３０（４Ｈ，
ｂｒｓ，ＮＨ2 ），６．３１および６．８８（各１Ｈ，
ｄ，アミドＮＨ），６．６３（２Ｈ，ｓ，Ｍ ＣＨ）
６．７６（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．０
６−７．５７（２１Ｈ，ｍ、Ｐｈ），８．８１（１Ｈ，
ｂｒｓ，ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）１２４６．５
（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１２６２．３（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２３９】実施例５１ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＭＭＣ・ＣｌＣＨ2
ＣＯ2 Ｈ（５２）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ml）およびアニソール（０．６０４m
l、１００当量）中のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌ
ｙｓ−ＰＡＢＣ−ＭＭＣ（５１）（６８．１mg、５５．
６μmol ）の撹伴した溶液を、クロロ酢酸（ＣＨ2 Ｃｌ
2 中の１Ｍ、０．５６ml、１０当量）で処理した。紫色
の沈殿が徐々に形成した。３時間後、エーテル（５ml）
を添加した。生ずる固体を濾過により集め、そしてエー
テルおよびＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄し、次いでメタノール中
に溶解した。ＨＰＬＣはそれが＞９５％の純度であるこ
とを示した（４４．７mg、７４％）。
【０２４０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．１１，１．４０，１．６３および１．７７（１２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），２．０９（２Ｈ，ｔ，ＣＯ−Ｃ
Ｈ2 ），３．０２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ，ＣＨ2 ）、３．
１３（３Ｈ，ｓ，ＭＭＣ Ｏ−ＣＨ 3 ），３．２３−
３．５０（５Ｈ，ｍ，Ｃ−１，Ｃ−２およびＣ−３ Ｃ
ＨおよびＭ−ＣＨ2 ），３．５６（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−
９ ＣＨ），３．９２（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣｌＣＨ2 ），
４．１３および４．８２（各１Ｈ，ｔおよびＡＢｑ，Ｃ
−１０ ＣＨ2 ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｃ−３ Ｃ
Ｈ），４．４１（１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ，ＣＯ−ＣＨ）４．
６５（１Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．９９（２
Ｈ，ｑ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），６．６３（２Ｈ，ｓ，Ｍ
ＣＨ），７．１０（５Ｈ，ｂｒｓ，Ｐｈｅ Ｐｈ），
７．２２および７．４８（各２Ｈ，ｄ，ＰＡＢＰｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）９５２．３（ＭＨ）+ ，９７４（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ ，９９０．３（Ｍ＋Ｋ）+ ；ＨＰＬＣ：（Ｃ−１
８，１５cmカラム，６５：３５メタノール／５０mMトリ
エチルアンモニウム緩衝液（pH２．８），１ml／分，３
６０nm）：単一のピーク、保持時間：２．８４分。
【０２４１】実施例５２ ２′−メトキシトリチル−タキソール（５３）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１４ml）中のタキソール（０．５１ｇ、
０．５９７mmol）および塩化ｐ−メトキシトリチル
（４．６３ｇ、２５当量）の撹伴した溶液を、窒素雰囲
気下に室温において、ピリジン（１．２３ml、２５当
量）で処理した。室温において約１６時間後、溶媒を蒸
発させ、そして残留物を酢酸エチル中に溶解した。この
溶液を冷pH５緩衝液（２×１００ml）、水およびブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリ
カのクロマトグラフィーにかけ、３％メタノール／ＣＨ
2 Ｃｌ2 で溶離すると、白色固体として生成物が得られ
た（４８２mg、７２％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１１，１．１７，お
よび１．５５（各３Ｈ，ｓ，Ｃ−１６，Ｃ−１７および
Ｃ−１９ＣＨ3 ），１．６７（３Ｈ、ｓ、Ｃ−１８ Ｃ
Ｈ3 ），１．９０および２．５４（２Ｈ，ｍ、Ｃ−６
ＣＨ2 ），２．２６および２．５１（各３Ｈ，ｓ，Ａｃ
ＣＨ3 ），２．５４（２Ｈ，ｍ，Ｃ−１４ Ｃ
Ｈ2 ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｃ−３ ＣＨ），３．７
８（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），４．２１（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｃ−２０ ＣＨ2 ），４．４１（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７
ＣＨ），４．６３（１Ｈ、ｄ，Ｃ−２′ ＣＨ），
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｃ−５ ＣＨ），５．６２（１
Ｈ，ｄ，Ｃ−２ ＣＨ），５．７０（２Ｈ，ｍ，Ｃ−１
３およびＣ−３′ＣＨ），６．２２（１Ｈ，ｓ，Ｃ−１
０ ＣＨ），６．７４（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−Ｃ
Ｈ）７．０９−７．６０（２３Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．８
０および８．０９（各２Ｈ，ｄ，Ｂｚ Ｏ−ＣＨ）ＭＳ
（ＦＡＢ）１１４８（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１１６４（Ｍ＋
Ｋ）+ ．
【０２４２】実施例５３ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−７−
タキソール−２′−Ｍｔｒ（５４）の製造 乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ml）中の２′−メトキシトリチル
−タキソール（２１８．８mg、０．１９４mmol）を、ア
ルゴン雰囲気下に約０℃においてＤＩＥＡ（３４μｌ、
１当量）、ピリジン（１５．７μｌ、１当量）で処理
し、次いでジホスゲン（１２μｌ、０．５当量）で処理
した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温において
約１時間撹伴し、次いで約０℃に再冷却した。ＭＣ−Ｐ
ｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（４７）
（１６７．９mg、１当量）を乾燥ＣＨ 2 Ｃｌ2 （６ml）
でフラッシュし、真空乾燥し、次いで乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2
（２ml）およびＤＩＥＡ（３４μｌ、１当量）中に溶解
した。この溶液を注射器で粗製のクロロホルメートに約
０℃において添加した。約１０分後、氷浴を除去し、そ
してこの混合物を室温において約１８時間撹伴した。こ
の混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてpH５緩衝液、水
およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、１）２：
１ ＣＨ2 Ｃｌ2／酢酸エチル、２）１：１酢酸エチル
／ＣＨ2 Ｃｌ2 ，３）４：酢酸エチル／ＣＨ2 Ｃｌ2 お
よび４）酢酸エチルで溶離すると、無色のガラスとして
生成物（２３７．９mg、６１％）が、未反応の出発物質
と一緒に得られた。
【０２４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１３，
１．１６および１．５７（各３Ｈ，ｓ，Ｃ−１６，Ｃ−
１７およびＣ−１９ ＣＨ3 ），１．１０−１．８０
（１２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル ＣＨ2 ），
１．８８および２．６１（各１Ｈ，ｍ，Ｃ−６ Ｃ
Ｈ2 ），１．７８（３Ｈ，ｓ，Ｃ−１８ ＣＨ3 ），
２．１０（４Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ，Ｎ−ＣＨ2 およびカプロ
イルＣＯ−ＣＨ2 ），２．１７および２．２９（各３
Ｈ、ｓ，Ａｃ ＣＨ3 ），３．０６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ
ＣＨ 2 ），３．４２（２Ｈ，ｔ，カプロイル Ｎ−Ｃ
Ｈ2 ），３．７５および３．７８（各３Ｈ，ｓ，Ｏ−Ｃ
Ｈ3 ）、３．８２（１Ｈ，ｍ，Ｃ−３ ＣＨ），４．２
１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−２０ ＣＨ2 ），４．４２およ
び４．７０（各１Ｈ，ｑ，ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＯ−
ＣＨ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２′ＣＨ），４．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｃ−５ ＣＨ），５．１９（２Ｈ，ｑ，
ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．５９（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７Ｃ
Ｈ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２ ＣＨ），５．７２
（２Ｈ，ｍ，Ｃ−３′ＣＨおよびＣ−１３ＣＨ），６．
１７および６．６０（各１Ｈ、ｂｒｄ，アミド Ｎ
Ｈ），６．３２（１Ｈ，ｓ，Ｃ−１０ ＣＨ），６．６
４（２Ｈ，ｓ，Ｍ ＣＨ），６．７７（４Ｈ，ｍ，Ｍｅ
ＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．０５−７．６２（４４Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）、７．８０および８．０６（各２Ｈ，ｄ，Ｂ
ｚ Ｏ−ＣＨ），８．３７（１Ｈ、ｂｒｓ，ＰＡＢ Ｎ
Ｈ）．
【０２４４】実施例５４ ＭＣ−Ｐｈｅ−ＰＡＢＣ−７−タキソール・ＣｌＣＨ2
ＣＯ2 Ｈ（５５）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （４．５ml）およびアニソール（１．０５
ml、１００当量）のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙ
ｓ−ＰＡＢＣ−７−タキソール−２′−Ｍｔｒ５４（１
９４．８mg、０．０９７mmol）の撹伴した溶液を、クロ
ロ酢酸）ＣＨ 2 Ｃｌ2 中の１Ｍ、０．９７ml、１０当
量）で処理した。生ずる固体を濾過により集め、そして
エーテルで洗浄した。
【０２４５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１３，
１．２０および１．７２（各３Ｈ，ｓ，Ｃ−１６，Ｃ−
１７，およびＣ−１９ ＣＨ3 ），１．１０−１．９０
（１２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル ＣＨ2 ，２．
１３および２．３３（各３Ｈ，ｓ，Ａｃ ＣＨ3 ），
２．９６（２Ｈ，ｍ， +Ｈ3 Ｎ−ＣＨ 2 ），３．０５
（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．３８（２Ｈ，ｍ，
カプロイル Ｎ−ＣＨ2 ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｃ−
３ ＣＨ），４．２１（２Ｈ，ｍ，Ｃ−２０ Ｃ
Ｈ2），４．５０および４．６１（各１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ
およびＬｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．７７（１Ｈ、ｂｒ
ｓ，Ｃ−２′ＣＨ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｃ−５ Ｃ
Ｈ），５．１０（２Ｈ，ｍ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．４
２（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７ＣＨ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｃ
−２ ＣＨ），５．７１（１Ｈ，ｍ，Ｃ−３′ＣＨ），
６．１１（１Ｈ，ｍ，Ｃ−１３ ＣＨ）６．３０（１
Ｈ，ｓ，Ｃ−１３ＣＨ），６．７３（２Ｈ、ｓ、Ｍ，Ｃ
Ｈ）７．００−８．２０（２４Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＨＰＬ
Ｃ（Ｃ−１８，１５cmカラム，７：３アセトニトリル／
５０mMトリエチルアンモニウム緩衝液（pH２．８），１
ml／分，２５０nm）：単一のピーク、保持時間２．９１
分；ＭＳ（ＦＡＢ）１４７１．６（ＭＨ+ ），１５０
９．５，（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１５１１．８（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２４６】実施例５５ Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＮＨＳ（５６）の製造 ＴＨＦ（５０ml）中のＦｍｏｃ−Ｖａｌ（５．０６０
ｇ、１４．９１mmol）およびＮＨＳ（１．７２ｇ、１当
量）を０℃においてＤＣＣ（３．０８０ｇ、１当量）で
処理した。この混合物を室温において約１６時間撹伴
し、次いで固体のＤＣＵ副生物を濾過し、そしてＴＨＦ
で洗浄した。溶媒をロトバプで除去し、そして生ずる無
色のガラス状固体をそれ以上精製しないで次の工程にお
いて使用した。
【０２４７】実施例５６ Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ（５７）の製造 ＤＭＥ（４０ml）中のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＮＨＳ（５
６）（１４．９１mmol）を、水（６０ml）中のＬ−シト
ルリン（２．７４３ｇ、１．０５当量）およびＮａＨＣ
Ｏ3 （１．３１５ｇ、１．０５当量）の溶液に添加し
た。ＴＨＦ（２０ml）を添加して溶解を促進し、そして
この混合物を室温において約１６時間撹伴した。水性ク
エン酸（１５％、７５ml）を添加し、そしてこの混合物
を１０％イソプロパノール／酢酸エチル（２×１００m
l）で抽出した。固体の生成物は沈殿し始めたが、有機
層とともに残った。この懸濁液を水（２×１５０ml）で
洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。生ずる白色固体を約
５時間真空乾燥し、次いでエーテル（８０ml）で処理し
た。超音波処理および粉砕後、白色固体の生成物を濾過
により集めた（５．８００７ｇ、７８％）。
【０２４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．８
７（６Ｈ，ｑ，Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．４０，１．５９
および１．６９（４Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＨ2 ），１．９
７（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ），２．９４（２
Ｈ，ｑ，Ｃｉｔ Ｎ−ＣＨ2 ），３．９２（１Ｈ，ｔ、
Ｆｍｏｃ ＣＨ），４．１０−４．３５（２Ｈ，ｍ，Ｖ
ａｌおよびＣｉｔ ＣＯ−ＣＨ），４．２３（２Ｈ，
ｔ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），５．３７（２Ｈ，ｂｒｓ，Ｃ
ｉｔ ＮＨ2 ），５．９２（１Ｈ，ｔ，Ｃｉｔ、Ｎ
Ｈ），７．２８−７．９０（８Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８．１
５（１Ｈ，ｄ，アミドＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４９７
（ＭＨ）+ ，５１９（Ｍ＋Ｎａ）+ ，５３５（Ｍ＋Ｋ）
+ ；Ｃ26Ｈ33Ｎ4 Ｏ6 についての正確な質量計算値：４
９７．２４００；実測値：４９７．２３９４； 分析、 Ｃ26Ｈ32Ｎ4 Ｏ6 についての計算値：Ｃ−６２．８９，
Ｈ−６．５０，Ｎ−１１．２８； 実測値： Ｃ−６２．９２，
Ｈ−６．６７，Ｎ−１１．０７．
【０２４９】実施例５７ Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（５８）の製
造 ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール（３５ml）中のＦｍｏｃ−Ｖ
ａｌ−Ｃｉｔ（５７）（１．０４４３ｇ，２．１０３mm
ol）およびｐ−アミノベンジルアルコール（５１８．０
mg、２当量）をＥＥＤＱ（（１．０４０２ｇ、２当量）
で処理した。この混合物を暗所で室温において約１．５
日間撹伴した。溶媒をロトバプ（浴温４０℃）上で除去
し、そして白色固体の残留物をエーテル（７５ml）で粉
砕した。生ずる懸濁液を約５分間超音波処理し、次いで
約３０分間放置した。この固体を濾過により集め、そし
てエーテルで反復洗浄した（１．００７０ｇ、８０
％）。
【０２５０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．８
８（６Ｈ，ｔ，Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．４１および１．
６５（４Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＨ2 ），２．００（１Ｈ，
ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ），２．９９（２Ｈ，ｍ，Ｃ
ｉｔ Ｎ−ＣＨ2 ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｆｍｏｃ
ＣＨ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），
４．１９−４．５０（２Ｈ、ｍ、ＶａｌおよびＣｉｔ
ＣＯ−ＣＨ），４．４３（２Ｈ，ｄ，ＰＡＢ Ｃ
Ｈ2 ），５．１１（１Ｈ，ｔ，ＰＡＢ ＯＨ），５．４
２（２Ｈ，ｂｒｓ，Ｃｉｔ ＮＨ2 ），５．９８（１
Ｈ，ｔ，Ｃｉｔ ＮＨ），７．１５−７．９２（１２
Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８．１２（１Ｈ，ｄ，アミド Ｎ
Ｈ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）６０２（ＭＨ）+，６２４（Ｍ＋Ｎａ）+ ，
６４０（Ｍ＋Ｋ）+ ；Ｃ33Ｈ40Ｎ5 Ｏ6 についての正確
な質量計算値：６０２．２９７９：実測値：６０２．２
９７７；分析 、 Ｃ33Ｈ39Ｎ5 Ｏ6 についての計算値：Ｃ−６５．８７，
Ｈ−６．５３，Ｎ−１１．６４； 実測値： Ｃ−６５．６１，
Ｈ−６．４９，Ｎ−１１．７３．
【０２５１】実施例５８ Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（５９）の製造 ＮＭＰ（４ml）中のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ
−ＯＨ（５８）（２４５．２mg、４０７．５μmol ）を
ジエチルアミン（０．８ml）で処理した。この混合物を
室温において約１６時間放置し、次いで溶媒をロトバプ
（浴温４０℃）上で除去した。濃厚な油状残留物をＣＨ
2 Ｃｌ2 （１５ml）で処理した。引っ掻きおよび超音波
処理後、最初に形成したガムは固体となり、これを濾過
により集め、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄した（１４１．
６mg、９２％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．８２（６Ｈ，２
ｘｄ，Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．３９，１．５９および
１．６６（４Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＨ2 ），１．９２（１
Ｈ，ｍ，Ｖａｌ，ＣＨ3 −ＣＨ），２．９８（１Ｈ，
ｍ，Ｖａｌ ＣＯ−ＣＨ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｖａ
ｌ ＮＨ2 ），４．４５（２Ｈ，ｄ，ＰＡＢＣＨ2 ），
４．４８（１Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ，ＣＯ−ＣＨ），５．１０
（１Ｈ，ｂｒｔ，ＰＡＢ ＯＨ），５．４１（２Ｈ，ｂ
ｒｓ，Ｃｉｔ ＮＨ2 ），５．９９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｃ
ｉｔ ＮＨ），７．２１および７．５２（各２Ｈ，ｄ，
ＰＡＢＰｈ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，アミド Ｎ
Ｈ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰＡＢ ＮＨ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）３８０（ＭＨ）+ ，４０２（Ｍ＋Ｎ
ａ）+，４１８（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２５２】実施例５９ ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（６０）の製造 ＮＭＰ（５ml）中のＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（５
９）（１３６．８mg，３６０．５μmol ）およびＭＣ−
ＮＨＳ（１２２．３mg、１．１当量）を、室温において
約１６時間放置した。ＮＭＰをロトバプ（浴温４０℃）
上で除去し、そして濃厚な油状残留物をエーテル（２０
ml）で粉砕した。固体の生成物を濾過により集め、そし
てエーテルで反復洗浄した（２０５．７mg、９９．６
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．８２（６Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｖａｌ ＣＨ3 ），１．１０−１．９０（１０
Ｈ，ｍ，Ｃｉｔおよびカプロイル ＣＨ2 ），１．９２
（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ，ＣＨ3 −ＣＨ），２．１６（２
Ｈ，ｔ，カプロイルＣＯ−ＣＨ2 ），２．９８（２Ｈ，
ｍ，Ｃｉｔ Ｎ−ＣＨ2 ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｍ−
ＣＨ2 ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｖａｌ ＣＯ−Ｃ
Ｈ），４．３８（１Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＯ−ＣＨ），
４．４２（２Ｈ、ｂｒｄ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．１０
（１Ｈ，ｂｒｔ，ＰＡＢ ＯＨ），５．４２（２Ｈ，ｂ
ｒｓ，ＣｉｔＮＨ2 ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｃｉ
ｔ ＮＨ），６．９９（２Ｈ，ｓ，Ｍ ＣＨ），７．２
１および７．５２（各２Ｈ、ｄ、ＰＡＢ Ｐｈ），７．
８２および８．０７（各１Ｈ，ｄ，アミド ＮＨ）９．
９０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰＡＢＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５
７３（ＭＨ）+ ，５９５（Ｍ＋Ｎａ）+ ，６１１（Ｍ＋
Ｋ）+ ；Ｃ28Ｈ41Ｎ6 Ｏ7 についての正確な質量計算
値：５７３．３０３７；実測値５７３．３０１６．
【０２５３】実施例６０ ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（６１）の製
造 ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（６０）（１１
２．４mg、１９６．３μmol ）を、アルゴン雰囲気下に
室温において、乾燥ピリジン（３ml）中に溶解した。こ
の溶液を約０℃に冷却し、そしてｐ−ニトロフェニルク
ロロホルメート（１１９mg、３当量）を一度に添加し
た。約０℃において約１０分後、氷浴を除去し、そして
この混合物を室温において約２時間撹伴した。酢酸エチ
ル（５０ml）および１５％クエン酸（７５ml）を添加し
た。有機相をさらにクエン酸：水およびブラインで洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させると、淡黄色ガムが得られ
た。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、１）２
０：１および２）１５：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール
で溶離すると、白色固体として生成物が得られた（２
１．５mg、１５％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ０．９０
（６Ｈ，ｄ，Ｖａｌ，ＣＨ 3 ），１．１６−１．９５
（１０Ｈ，ｍ，Ｃｉｔおよびカプロイル ＣＨ2 ），
２．１２（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＨ3 −ＣＨ）、２．２
３（２Ｈ，ｔ，カプロイルＣＯ−ＣＨ2 ），３．１７
（２Ｈ、ｍ，Ｃｉｔ Ｎ−ＣＨ2 ），３．４８（２Ｈ，
ｔ，Ｍ−ＣＨ2 ），４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ ＣＯ
−ＣＨ），４．５９（１Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＯ−Ｃ
Ｈ），５．２２（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），６．６
６（２Ｈ，ｓ，Ｍ，ＣＨ），６．９１および７．７９
（各１Ｈ，ｄ，アミド ＮＨ）、７．３４および７．６
０（各２Ｈ，ｄ，ＰＡＢ Ｐｈ），７．３４および８．
２３（各２Ｈ，ｄ，ＰＮＰ Ｐｈ），９．４９（１Ｈ，
ｂｒｓ，ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）７３８（Ｍ
Ｈ）+ ，７６０（Ｍ＋Ｎａ）+ ，７７６（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２５４】実施例６１ ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（６２）の製
造 ＮＭＰ（１．５ml）中のＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ
Ｃ−ＰＮＰ（６１）（２１．２mg、２８．７μmol ）お
よびＤＯＸ−ＨＣｌ（１８．３mg、１．１当量）を室温
においてジイソプロピルエチルアミン（５．５μｌ、
１．１当量）で処理した。この混合物を暗所で室温にお
いて２日間放置し、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ml）を添
加した。微細な沈殿が形成した。この懸濁液をフリーザ
ーの中に一夜貯蔵し、次いでオレンジ色固体を濾過によ
り集め、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄した。ＴＬＣは、多
少の生成物が母液の中に密に動く不純物の大部分と一緒
に残留することを示した。粗製の固体をシリカのクロマ
トグラフィーにかけ、１）１５：１、２）１０：１およ
び３）５：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノールで溶離する
（試料を２：１の最小量中に溶解して負荷した）とオレ
ンジ色固体として生成物が得られた（２２．４mg、６８
％）。
【０２５５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｖａｌ ＣＨ 3 ），１．１８
（３Ｈ，ｄ，糖 ＣＨ3 ），１．２０−１．８６（１２
Ｈ，ｍ，Ｃｉｔおよびカプロイル ＣＨ2 ，Ｄ−環 Ｃ
Ｈ2 ），１．９３（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ，ＣＨ3 −Ｃ
Ｈ），２．１２（２Ｈ，ｍ，Ｄ−環 ＣＨ2 ）２．１７
（２Ｈ，ｔ、カプロイル ＣＯ−ＣＨ2 ），２．９０−
３．２０（４Ｈ，ｑおよびｍ，糖 ＣＨ2 およびＣｉｔ
Ｎ−ＣＨ2 ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｍ−ＣＨ2 ），
３．５０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＯ−ＣＨ）３．９８（３
Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ
ＣＯ−ＣＨ），４．０５（１Ｈ、ｍ、糖 ＣＨ3 −Ｃ
Ｈ），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｃｉｔ ＣＯ−ＣＨ），
４．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＣＨ 2 −ＯＨ），４．８８
（２Ｈ，ｑ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，アノマーのＣＨ），５．３９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＤＯ
Ｘ Ｐｈ−ＣＨ），６．６２（２Ｈ，ｓ，Ｍ ＣＨ），
７．１３および７．４２（各２Ｈ，ｄ，ＰＡＢ Ｐｈ）
７．３２，７．７１および７．９２（各１Ｈ；ｄ，ｔお
よびｄ；ＤＯＸ Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）１１４１
（Ｍ）+ 、１１６４．６（Ｍ＋Ｎａ）+，１１８０（Ｍ
＋Ｋ）+ ；Ｃ56Ｈ67Ｎ7 Ｏ19Ｎａについての正確な質量
計算値：１１６４．４３８９；実測値１１６４．４３６
３．
【０２５６】実施例６２ Ｎ−Ｂｏｃ−アミノカプロン酸（６３）の製造 水（５０ml）中の６−アミノカプロン酸（５．２３３１
ｇ、３９．８９mmol）およびＮａＨＣＯ3 （３．３５１
４ｇ、１当量）を、ｄ−ｔ−ブチルジカーボネート
（９．５８ｇ、１．１当量）で処理した。この混合物を
室温において一夜撹伴し、次いで水（１５０ml）および
飽和ＮａＨＣＯ3 （５ml）を添加した。この溶液をエー
テル（５ml）で洗浄し、次いで固体クエン酸（１０ｇ）
を添加すると、油状懸濁液が得られた。これを酢酸エチ
ル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を水およびブ
ラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、無色の
油が得られ、これは真空下に固化した（９．２３ｇ、定
量的）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１０−１．５５
（６Ｈ，ｍ，カプロイルＣＨ2 ），１．３３（９Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ），２．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ 2 ），
２．８８（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ），６．７７（１Ｈ，
ｍ，ＮＨ）；ＭＳ（ＤＣＩ）２３２（ＭＨ）+ ，１７６
（ＭＨ，Ｃ4 Ｈ9 ）+ ； 分析、 Ｃ11Ｈ21ＮＯ4 についての計算値：Ｃ−５７．１２，Ｈ
−９．１５，Ｎ−６．０６； 実測値： Ｃ−５７．１１，Ｈ
−９．２２，Ｎ−６．０９．
【０２５７】実施例６３ Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨＳ（６４）の製造 ＴＨＦ（７５ml）中のＮ−Ｂｏｃ−アミノカプロン酸
（６３）（９．２３ｇ，３９．９mmol）およびＮＨＳ
（５．０５ｇ、１．１当量）をＤＣＣ（９．０５ｇ，
１．１当量）で処理した。この混合物を室温において約
１６時間撹伴し、そして固体のＤＣＵ副生物を濾過し
た。濾液を蒸発させると、濃厚な油が得られ，これをＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （１５０ml）中に溶解した。約１時間放置
し、さらにＤＣＵを濾過した。濾液を再び蒸発させ、そ
して濃厚な油状残留物を真空乾燥すると、それは徐々に
固化した。この生成物をそれ以上精製しないで使用した
（１３．０５２ｇ、９９．６％）。
【０２５８】実施例６４ Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ（６５）の製造 ＤＭＥ（１００ml）中のＢｏｃ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨＳ（６
５）の溶液を、室温において水（１００ml）中のＬ−Ｐ
ｈｅ（６．９３０ｇ、１．１当量）およびＮａＨＣＯ3
（３．５２４ｇ、１．１当量）の溶液を添加した。ＴＨ
Ｆ（３０ml）を添加して溶解度を増加させた。この混合
物を室温において約１６時間撹伴し、次いで１５％クエ
ン酸（１００ml）を添加した。この懸濁液を１０％イソ
プロパノール／酢酸エチル（３×８０ml）で抽出し、そ
して一緒にした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させると、白色固体が得られた。これ
をエーテルで粉砕し、そして生ずる白色固体を濾過によ
り集め、そしてエーテルで洗浄した（１２．１２２ｇ、
８４％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ），δ１．０９および
１．３０（６Ｈ，ｍ，カプロイル ＣＨ2 ），１．３８
（９Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），１．８０−２．２５（２Ｈ，
ｍ，ＣＯ−ＣＨ2 ），２．８２（４Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 およびＮ−ＣＨ2），４．５２（１Ｈ，ｍ，ＣＯ−
ＣＨ），６．７３（１Ｈ，ｍ，ＮＨ），７．２０（５
Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）３７９（ＭＨ）+ ，３
２３（ＭＨ−Ｃ4Ｈ9 ）+ ，２７９（ＭＨ−Ｃ5 Ｈ9 Ｏ
2 ）+ ； 分析、 Ｃ20Ｈ30Ｎ2 Ｏ5 についての計算値：Ｃ−６３．４７，
Ｈ−７．９９，Ｎ−７．４０； 実測値： Ｃ−６３．３７，
Ｈ−８．０５，Ｎ−７．７６．
【０２５９】実施例６５ Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−ＮＨＳ（６６）の製造 ＴＨＦ（１００ml）中のＢｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ（６
５）（１１．５２７ｇ、３０．４６mmol）およびＮＨＳ
（３．８６ｇ、１．１当量）およびＮＨＳ（３．８６
ｇ、１．１当量）を、約０℃においてＤＣＣ ８６．９
１３ｇ，１．１当量）で処理した。この混合物を室温に
おいて約１６時間撹伴し、そしてＢｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｎ
ＨＳ（６４）について前述したように仕上げると、無色
のガラスとして生成物が得られ、これをそれ以上精製し
ないで使用した（１４．３６９ｇ、９９．２％）。
【０２６０】実施例６６ Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ
（６７）の製造 ＤＭＥ（１００ml）中のＢｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎ
ＨＳ（６６）（１４．３６９ｇ、３０．２２mmol）を、
水（５０mg）およびＤＭＥ（５０ml）中のＮε−Ｆｍｏ
ｃ−Ｌｙｓ（１１．２２２ｇ、１当量）およびＮａＨＣ
Ｏ3 （２．５６０ｇ、１当量）の溶液に添加した。この
混合物を室温において約１６時間撹伴し、次いで１５％
クエン酸（１５０ml）および１０％イソプロパノール／
酢酸エチル（２５０ml）を添加した。水性相をさらに１
０％イソプロパノール／酢酸エチル（２×１００ml）で
抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させると、灰色の固体が得られた。これ
をエーテルで粉砕し、そして白色固体の生成物を濾過に
より集め、そしてエーテルで洗浄した（１７．８４２
ｇ、８１％）。
【０２６１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．００−１．９２（１２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプ
ロイル ＣＨ2 ），１．４２（９Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），
２．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ2 ）２．９６（２Ｈ，
ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．１０（２Ｈ，ｍ，カプロイ
ル Ｎ−ＣＨ2 ），３．３１（２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｎ−
ＣＨ2 ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｆｍｏｃ ＣＨ），
４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），４．４６お
よび４．７１（各１Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＯ
−ＣＨ），７．１０−７．８０（１３Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）７２９（ＭＨ）+ ，７５１（Ｍ＋Ｎａ）
+ ，７６７（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ41Ｈ52Ｎ4 Ｏ8 −Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ−６
５．９３，Ｈ−７．３２，Ｎ−７．６６； 実測値： Ｃ−６
６．０７，Ｈ−７．３２，Ｎ−７．６６．
【０２６２】実施例６７ Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−
ＰＡＢ−ＯＨ（６８）の製造 ＴＨＦ（１００ml）中のＢｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎ
ε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（６７）（１５．７１６ｇ、２
１．５６mmol）およびｐ−アミノベンジルアルコール
（３．９８３ｇ、１．５当量）を、室温においてＥＥＤ
Ｑ（８．００ｇ、１．５当量）で処理した。この混合物
を室温において約１６時間撹伴し、次いで蒸発乾固した
（水浴の温度３０℃）。残留物をエーテル（１００ml）
で粉砕し、そして白色固体の生成物を濾過により集め、
そしてエーテルで洗浄した（１６．４５３ｇ、９２
％）。
【０２６３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．９
０−１．８０（１２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル
ＣＨ2 ），１．３５（９Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．００
（２Ｈ，ｔ，ＣＯ−ＣＨ2 ），２．６６−３．０７（６
Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 およびＰｈｅＣＨ2 ），４．１９
（１Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ ＣＨ），４．２３（２Ｈ，ｄ，
Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），４．３６および４．５８（各１
Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓＣＯ−ＣＨ），４．４１
（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），７．１０−８．２２
（１７Ｈ，ｍ，Ｐｈ），９．９４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰＡ
Ｂ ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）８３４（ＭＨ）+ ，８５６
（Ｍ＋Ｎａ）+ ，８７２（Ｍ＋Ｋ）+ ； 分析、 Ｃ58Ｈ59Ｎ5 Ｏ8 −１／２Ｈ2 Ｏについての計算値：Ｃ
−６８．３９，Ｈ−７．１７，Ｎ−８．３１； 実測値： Ｃ
−６８．１８，Ｈ−７．１２，Ｎ−８．４２．
【０２６４】実施例６８ ＭＣ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−Ｐ
ＡＢ−ＯＨ（６９）の製造 Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−
ＰＡＢ−ＯＨ（６０）（２．１３２３ｇ、２．８６０mm
ol）を２：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＦＡ（３０ml）中に溶
解した。この混合物を室温において約１５時間撹伴し、
次いで約１時間放置した。溶媒を蒸発させ、そして残留
油を約１時間真空乾燥した。エーテル（７５ml）を添加
し、そしてそれが固化するまで、油を引っ掻いた。この
固体を濾液により集め、エーテルで洗浄し、そして数時
間真空乾燥した。次いでそれを３：１ＤＭＥ／水（４０
ml）中に溶解し、そしてＤＭＥ（２０ml）中のＭＣ−Ｎ
ＨＳ（７８８．２mg、１当量）の溶液および固体のＮａ
ＨＣＯ3 （５４０mg、２．５当量）で処理した。この混
合物を室温において約１６時間撹伴した。出来るだけ多
くのＤＭＥをロトバプ（浴温３０℃）上で除去すると、
ガム状固体（究極的に固化した）が水中に残った。この
固体を濾液し、水で洗浄し、そして真空乾燥した。それ
をエーテル（２５ml）で粉砕し、そして固体の生成物を
濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した（１．４２
８３ｇ、６０％）。
【０２６５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．００−１．９０（１８Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプ
ロイル ＣＨ2 ）２．０７（４Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2
およびＣＯ−ＣＨ2 ），２．２２（２Ｈ，ｔ，ＣＯ−Ｃ
Ｈ2 ），３．０５（４Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 およ
びカプロイル Ｎ−ＣＨ2 ），３．４１（２Ｈ，ｍ，Ｍ
−ＣＨ2 ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｆｍｏｃ ＣＨ）
４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），４．３８お
よび４．６３（各１Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓＣＯ−
ＣＨ），４．５２（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），５．
６１（２Ｈ，ｓ，ＭＣＨ），６．９６−７．７１（１７
Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）９２７．５（Ｍ
Ｈ）+ ，９４９．３（Ｍ＋Ｎａ）+ ，９６５．３（Ｍ＋
Ｋ）+ ；Ｃ53Ｈ63Ｎ6 Ｏ9 についての正確な質量計算
値；９２７．４６５７；実測値：９２７．４６４２．
【０２６６】実施例６９ ＭＣ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−Ｐ
ＡＢＣ−ＰＮＰ（７０）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ml）中のＭＣ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−
Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（６９）（１．
３７８３ｇ、１．４８７mmol）およびｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（４４９．５ｇ、１．５当量）を、
室温においてピリジン（０．１８ml、１．５当量）で処
理した。この懸濁液を室温において約３０分間超音波処
理し、次いで約１６時間撹伴した。さらにｐ−ニトロフ
ェニルクロロホルメート（１５０mg、０．５当量）およ
びピリジン（０．０６ml、０．５当量）を添加し、そし
てこの混合物を約３０分間超音波処理し、そして約４時
間撹伴した。ＭＳ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ
（６１）について前述したように仕上げると、ガム状固
体として生成物が得られた。これをシリカのクロマトグ
ラフィーにかけ、１）３５：１、２）２５：１および
３）２０：１ ＣＨ2Ｃｌ2 ／メタノールで溶離する
と、淡黄色ガラスとして生成物が得られた（５９３．１
mg、０．５４３mmol）。
【０２６７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．１０−１．９５（１８Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプ
ロイル ＣＨ2 ）２．１２（４Ｈ，ｍ，カプロイル Ｃ
Ｏ−ＣＨ2 ），３．００（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 ），３．１１（４Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル
Ｎ−ＣＨ2 ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｍ−ＣＨ2 ），
４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｆｍｏｃ ＣＨ）４．３２（２
Ｈ，ｄ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），４．３９および４．６３
（各１Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＯ−ＣＨ），
５．１８（２Ｈ，ｓ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），６．６３（２
Ｈ，ｓ，Ｍ ＣＨ），７．００−８．２５（２１Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：１１１４（Ｍ＋Ｎ
ａ） + ，１１３０（Ｍ＋Ｋ）+ ；Ｃ60Ｈ66Ｎ7 Ｏ13につ
いての正確な質量計算値；１０９２．４７１９；実測
値：１０９２．４６８０．
【０２６８】実施例７０ ＭＣ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−Ｐ
ＡＢＣ−ＤＯＸ（７１）の製造 ＮＭＰ（１６ml）中のＭＣ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（７０）（３８
２．８mg、０．３５０mmol）およびＤＯＸ−ＨＣｌ（２
１３mg、１．０５当量）を、ジイソプロピルエチルアミ
ン（６１μｌ、１当量）で処理した。この混合物を２日
間放置した。ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ
（６２）について前述したように仕上げると、オレンジ
色ガラスとして生成物が得られた（２９３．１mg、５６
％）。
【０２６９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．００−１．８５（２０Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプ
ロイル ＣＨ2 ，Ｄ−環 ＣＨ2 ），１．２１（３Ｈ，
ｄ，糖ＣＨ3 ），２．０９（４Ｈ，ｍ，カプロイル Ｃ
Ｏ−ＣＨ2 ），２．１７（２Ｈ，ｍ，Ｄ−環 Ｃ
Ｈ2 ），２．８０−３．２７（８Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよび
カプロイル Ｎ−ＣＨ2 ，糖 ＣＨ2 ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 ）３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｍ−ＣＨ2 ），３．５３
（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＯ−ＣＨ），３．７８（１Ｈ，ｍ，
糖Ｎ−ＣＨ），３．９９（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），
４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｆｍｏｃ ＣＨおよび糖 ＣＨ3
−ＣＨ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 ），
４．３３および４．５７（各１Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬ
ｙｓ ＣＯ−ＣＨ）、４．７１（２Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＣＨ
2 −ＯＨ），４．８９（２Ｈ，ｑ，ＰＡＢ ＣＨ2 ），
５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，アノマーのＣＨ），５．４２
（１Ｈ，ｂｒｓ，ＤＯＸ Ｐｈ−ＣＨ），６．６０（２
Ｈ，ｓ，Ｍ ＣＨ），６．９０−８．００（２０Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）１５１９（Ｍ＋Ｎａ）+ ，
１５３４（Ｍ＋Ｋ）+ ；Ｃ81Ｈ89Ｎ7 Ｏ21Ｎａについて
の正確な質量計算値：１５１８．６００９；実測値：１
５１８．５９６２．
【０２７０】実施例７１ ＭＣ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ・
ＨＣｌ（７２）の製造 ＮＭＰ（０．３ml）中のＭＣ−ＮＨ−Ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε
−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（７１）（９
５．２mg、６３．６μmol ）をＴＨＦ（１０ml）で希釈
し、次いで撹伴しながら、ＴＨＦ（１０ml）中の２％Ｄ
ＢＵで処理した。約４５秒後、エーテル（４０ml）を添
加し、そして生ずる青色の固体を濾過により集め、そし
てエーテルで洗浄した。この固体をエーテル（１０ml）
中に懸濁させ、そしてエーテル（１０ml）中の１Ｍ Ｈ
Ｃｌで処理した。数分後、オレンジ色固体を濾過し、エ
ーテルで反復洗浄し、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ml）で
粉砕した。生ずるオレンジ色−赤色固体を濾過により集
め、ＬＨ−２０脂肪親和性セファデックスのクロマトグ
ラフィーにかけ、１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノールで
溶離した。生成物を含有する画分を一緒にし、そしてＬ
Ｈ−２０の再クロマトグラフィーにかけると、オレンジ
色ガラスとして生成物が得られ、ＨＰＬＣにより示され
るように少量の汚染物質を含有した。（４０．２mg、４
８．２％）．
【０２７１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）
δ（選抜したピーク）１．００−１．９５（２３Ｈ，
ｍ，糖 ＣＨ3 Ｌｙｓおよびカプロイル ＣＨ2 ，Ｄ
−環 ＣＨ2 ），２．００−２．４０（６Ｈ，ｍ，カプ
ロイル ＣＯ−ＣＨ2 およびＤ−環 ＣＨ2 ），２．
９６（２Ｈ，ｍ， +Ｈ3 Ｎ−ＣＨ 2 ），４．０５（３
Ｈ，ｓ、Ｏ−ＣＨ3 ），４．７２（２Ｈ、ｓ，ＣＯ−Ｃ
Ｈ 2 −ＯＨ），４．９３（２Ｈ，ｂｒｓ、ＰＡＢ ＣＨ
2 ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，アノマーのＣＨ），
５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＤＯＸ Ｐｈ−ＣＨ），６．
６３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＭＣＨ），６．９０−８．２０
（１２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）．
【０２７２】実施例７２ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＮＨＳ（７
３）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （４０ml）中のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−
Ｍｔｒ−Ｌｙｓ（４４）（１．８８７３ｇ、２．４０mm
ol）およびＮＨＳ（３０３．２mg、１．１当量）の撹伴
した混合物を、約０℃においてＤＣＣ（５４３．６mg、
１．１当量）で処理した。室温において約２４時間後、
ＤＣＵを濾過し、そして濾液を酢酸エチル中に取った。
これを水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィー
にかけ、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。生成
物の大部分はカラム上で分解した（４７２．５mg、２２
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．００−１．９８（６
Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），２．０１（２Ｈ，ｔ−Ｎ−Ｃ
Ｈ2 ），２．７７（４Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨＳ ＣＨ2 ），
３．０９（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．７６（３
Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ），４．１０−４．５１（４Ｈ，
ｍ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 およびＣＨ，Ｐｈｅ ＣＯ−Ｃ
Ｈ），４．８３（１Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＯ−ＣＨ），
５．４８および６．４１（各１Ｈ，ｍ，ＮＨ），６．７
９（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．０６−
７．８０（２５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）．
【０２７３】実施例７３ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ
（７４）の製造 ＤＭＥ（２５ml）中のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ
−Ｌｙｓ−ＮＨＳ（７３）（４７２．５mg、０．５３４
mmol）を、室温において水（１５ml）中のＧＡＢＡ（８
３mg、１．５当量およびＮａＨＣＯ3 （６７mg、１．５
当量）の撹伴した溶液に添加した。室温において約１６
時間後、出来るだけ多くのＤＭＥをロトバプで除去し、
そして生ずる懸濁液を酢酸エチルとpH５緩衝液との間に
分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕し、そ
して生ずる白色固体を濾過により集めた（３８７．０m
g、８３％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ０．９６−１．９９（８
Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），２．１０−２．４２（４Ｈ，ｍ，Ｌ
ｙｓ Ｎ−ＣＨ2 およびＣＯ−ＣＨ2 ），３．０３（２
Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．２２（２Ｈ，ｍ，ＧＡ
ＢＡ Ｎ−ＣＨ2），４．０３−４．６６（５Ｈ，ｍ，
Ｆｍｏｃ ＣＨ2 およびＣＨ，ＣＯ−ＣＨ），６．７８
（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．００−７．
７７（２５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）８９５（Ｍ
＋Ｎａ）+ ，９１１（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２７４】実施例７４ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ−
ＭＭＣ（７５）の製造 ＮＭＰ（３ml）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （３ml）中のＦｍｏ
ｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ（７４）
（２９６．９mg、０．３４０mmol）、ＨＯＢｔ（４６m
g、１当量）およびＭＭＣ（１１９．４mg、１０．５当
量）の撹伴した混合物を、室温においてＤＣＣ（７７．
２mg、１．１当量）で処理した。室温において１４時間
後、酢酸エチルを添加し、そして溶液を水（３×）およ
びブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留
物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、２５：１ Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／メタノールで溶離すると、紫色ガラスとし
て生成物が得られた（３０３．１mg、７５％）。
【０２７５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ０．９７−
１．９０（８Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），１．７１（３Ｈ，ｓ，
ＭＭＣ ＣＨ3 ），２．０８（２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｎ−
ＣＨ2），２．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ2 ），２．
９９（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ ＣＨ 2 ），３．１２（２Ｈ，
ｍ，ＧＡＢＡ Ｎ−ＣＨ2 ），３．２０（３Ｈ，ｓ，Ｍ
ＭＣ Ｏ−ＣＨ3 ），３．２８−３．５５（３Ｈ，ｍ，
Ｃ−１，Ｃ−２およびＣ−３ ＣＨ），３．６８（１
Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−９ ＣＨ），３．７３（３Ｈ，ｓ，Ｍ
ｔｒ Ｏ−ＣＨ3 ），４．０４−４．５１および４．６
４（７Ｈ，ｍ，Ｆｍｏｃ ＣＨ2 およびＣＨ，Ｃ−１０
ＣＨ2 ，ＣＯ−ＣＨ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ
2 ），５．３８，５．４９，５．７０および６．６７
（各１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），６．７９（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯ
Ｐｈ Ｏ−ＣＨ），７．０３−７．７８（２５Ｈ，ｍ，
Ｐｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）１１８９．８（ＭＨ）+ ，１２
１１（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１２２７．５（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２７６】実施例７５ Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ−ＭＭＣ（７
６）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍ
ｔｒ−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ−ＭＭＣ（７５）（２３６．１
mg、０．１９８mmol）を、室温においてジエチルアミン
（２ml）で処理した。約３時間後、溶媒を蒸発させ、そ
して残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ml）でフラッシュし
た。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、１）
２５：１および２）１５：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノー
ルで溶離すると、紫色ガラスとして生成物が得られた
（１５７．４mg、８２％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１５−１．８３（８
Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），１．７７（３Ｈ，ｓ，ＭＭＣ ＣＨ
3 ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2），
２．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＯ−ＣＨ2 ），２．６９および
３．２１（各１Ｈ，，ＡＢｑ，Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．
１９（３Ｈ，ｓ，ＭＭＣ Ｏ−ＣＨ3 ），３．２０−
３．５３（５Ｈ，ｍ，ＧＡＢＡ Ｎ−ＣＨ2 ，Ｃ−１，
Ｃ−２およびＣ−３ ＣＨ），３．４８（２Ｈ ｂｒ
ｓ，ＮＨ2 ），３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｃ−９ ＣＨおよ
びＰｈｅ ＣＯ−ＣＨ），３．７６（３Ｈ，ｓ，Ｍｔｒ
Ｏ−ＣＨ 3 ），４．０９および４．８２（各１Ｈ，
ｔ，およびＡＢｑ，Ｃ−１０ ＣＨ2），４．２９（１
Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．４１（１Ｈ，ｄ，
Ｃ−３ＣＨ），５．２９（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2 ），
６．６０（１Ｈ，ｂｒｔ，ＧＡＢＡ ＮＨ），６．７９
（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．１０−７．
４８（１７Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．７２（１Ｈ，ｄ，アミ
ド ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）９６７．４（ＭＨ）+ ，９
８９．２（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１００５．３（Ｍ＋Ｋ）+ ．
【０２７７】実施例７６ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ−ＭＭ
Ｃ（７７）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ml）中のＰｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌ
ｙｓ−ＧＡＢＡ−ＭＭＣ（７６）（１０８．９mg、０．
１１３mmol）の溶液を、ＭＣ−ＮＨＳ（０．１２４mmo
l）に添加した。この混合物を室温において３日間撹伴
し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をシリカのクロマ
トグラフィーにかけ、１）２０：１および２）１５：１
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノールで溶離すると、紫色ガラス
として生成物が得られた（７５．８mg、５８％）。
【０２７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０５−
１．９０（１４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），１．７６（３Ｈ，
ｓ，ＭＭＣ ＣＨ3 ），２．０７（４Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ
Ｎ−ＣＨ 2 およびカプロイル ＣＯ−ＣＨ2 ），２．４
９（２Ｈ，ｍ，ＧＡＢＡ ＣＯ−ＣＨ2 ），２．９８お
よび３．２０（各１Ｈ，ＡＢｑ，Ｐｈｅ，ＣＨ2 ），
３．１９（２Ｈ，ｍ，ＧＡＢＡ Ｎ−ＣＨ2 ），３．２
３（３Ｈ，ｓ，ＭＭＣ Ｏ−ＣＨ3 ），３．３３（２
Ｈ，ｔ，Ｍ−ＣＨ2 ），３．２０−３．５３（３Ｈ，
ｍ，Ｃ−１，Ｃ−２およびＣ−３ ＣＨ），３．６８
（１Ｈ ，ＡＢｑ，Ｃ−９ＣＨ），３．７８（３Ｈ，
ｓ，Ｍｔｒ Ｏ−ＣＨ3 ），４．１１および４．６２
（各１Ｈ，ｔおよびＡＢｑ，Ｃ−１０ ＣＨ2 ），４．
２４（１Ｈ，ｍ，ＬｙｓＣＯ−ＣＨ），４．４９（１
Ｈ，ｄ，Ｃ−３ ＣＨ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ
2 ），６．２７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），６．６７（２Ｈ，
ｓ，Ｍ ＣＨ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｔ，ＮＨ），
６．８０（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ−ＣＨ），７．１
０−７．４７（１７Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．１９（１Ｈ，
ｄ，ＮＨ）．
【０２７９】実施例７７ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ−ＭＭＣ・ＣｌＣＨ2
ＣＯ2 Ｈ（７８）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ
−Ｌｙｓ−ＧＡＢＡ−ＭＭＣ（７７）（４３．２mg、３
７．３μmol ）をアニソール（０．４０５ml、１００当
量）およびクロロ酢酸（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１Ｍ、０．４
０ml、１１当量）で処理した。約３時間後、エーテル
（５ml）を添加し、そしてこの混合物をフリーザーの中
に約１時間貯蔵した。生ずる固体を濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 で粉砕した（３
６．１mg、９９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ）δ１．０３−
１．８２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），１．７１（３Ｈ，ｓ，
ＭＭＣ ＣＨ3 ），２．０８（２Ｈ，ｔ，カプロイル
ＣＯ−ＣＨ2 ），２．４０（２Ｈ，ｂｒｔ，ＧＡＢＡ
ＣＯ−ＣＨ2 ），２．８３（４Ｈ，ｍ，ＧＡＢＡ Ｎ−
ＣＨ2 およびＮ+ −ＣＨ2 ），３．３９（２Ｈ、ｔ，Ｍ
−ＣＨ2 ），３．５９（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ−９ Ｃ
Ｈ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｃ−１０ ＣＨ2 ），４．
１８（１Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．４２（１
Ｈ，ｄ，Ｃ−３ ＣＨ），４．６７（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ
ＣＯ−ＣＨおよびＣ−１０ ＣＨ2 ），６．６３（２
Ｈ，ｓ，Ｍ ＣＨ），７．１７（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；Ｈ
ＰＬＣ：（Ｃ−１８，１５cm カラム，６５：３５メタ
ノール／５０mM トリエチルアンモニウム緩衝液（pH
２．８）１ml／分，３６０nm）：単一のピーク、保持時
間：２．１９分．
【０２８０】実施例７８ タキソール−２′−エチルカーボネート−７−クロロホ
ルメート（８３）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ml）中のタキソール−２′−エチルカ
ーボネート（８２）の撹伴した溶液を、アルゴン雰囲気
下に０℃において、ピリジン（１３．５μｌ、１当量）
で処理し、そしてジホスゲン（１０．０μｌ、０．５当
量）で処理した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室
温において約１時間撹伴し、次いで０℃に再冷却し、そ
して直ちに使用した。
【０２８１】実施例７９ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−７−
タキソール−２′−エチルカーボネート（８４）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （４ml）中のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍｔｒ
−Ｌｙｓ−ＰＡＢ−ＯＨ（１４３．９mg、０．１６６５
mmol）の溶液を、約０℃においてタキソール−２′−エ
チルカーボネート−７−クロロホルメート（８３）
（０．１６６５mmol）の上の溶液に０℃において添加し
た。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温において約
３時間撹伴した。次いで酢酸エチルを添加し、そしてこ
の溶液をpH５緩衝液、水およびブラインで洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させると、無色のガラスが得られ、これ
をシリカのクロマトグラフィーにかけ、１）２：１およ
び２）１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチルで溶離する
と、無色のガラスとして生成物が得られた（２５１．０
mg、８３％）。
【０２８２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１６，
１．２１および１．７８（各３Ｈ，ｓ，Ｃ−１６，Ｃ−
１７およびＣ−１９ ＣＨ3 ）１．１０−１．９０（１
２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル ＣＨ2 ），１．３
１（３Ｈ，ｔ，エチル ＣＨ3），１．９１および２．
６０（各１Ｈ，ｍ，Ｃ−６ ＣＨ2 ），２．０４（３
Ｈ，ｓ，Ｃ−１８ ＣＨ3 ），２．１２（４Ｈ，ｔ，Ｌ
ｙｓ Ｎ−ＣＨ2 およびカプロイル ＣＯ−ＣＨ2 ）、
２．１８および２．４８（各３Ｈ，ｓ、Ａｃ Ｃ
Ｈ 3 ），２．２２および２．４０（各１Ｈ，ｍ，Ｃ−１
４ ＣＨ2 ），３．０３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ Ｃ
Ｈ2 ），３．４２（２Ｈ、ｔ，カプロイル Ｎ−Ｃ
Ｈ2 ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｃ−３ ＣＨ）４．２９
（２Ｈ，ｍ，Ｃ−２０ ＣＨ2），４．２１（２Ｈ，
ｑ，エチル ＣＨ2 ），４．４６および４．７２（各１
Ｈ，ｍ，ＰｈｅおよびＬｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｃ−５ ＣＨ），５．１６（２Ｈ，ｑ，Ｐ
ＡＢ ＣＨ2 ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２′ＣＨ）
５．５６（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７ ＣＨ），５．７０（１
Ｈ，ｄ，Ｃ−２ ＣＨ）５．９７（１Ｈ，ｍ，Ｃ−３′
ＣＨ），６．２６（１Ｈ，ｍ，Ｃ−１３ ＣＨ），６．
４０（１Ｈ，ｓ，Ｃ−１０ ＣＨ），６．６５（２Ｈ，
ｓ，Ｍ ＣＨ），６．７８（２Ｈ，ｄ，ＭｅＯＰｈ Ｏ
−ＣＨ），６．９８および７．６０（各１Ｈ，ｄ，Ｎ
Ｈ），７．０４−８．２０（３１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８．
３８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰＡＢ ＮＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
１８３７．２（Ｍ＋Ｎａ）+ ，１８５３．５（Ｍ＋Ｋ）
+ ．
【０２８３】実施例８０ ＭＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−７−タキソール−
２′−エチルカーボネート・ＣｌＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ（８
５）の製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 （３．５ml）中のＭＣ−Ｐｈｅ−Ｎε−Ｍ
ｔｒ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−７−タキソール−２′−エチ
ルカーボネート（８４）（８０．２mg、４４．２μmol
）の撹伴した溶液を、アニソール（０．４８mg，１０
０当量）およびクロロ酢酸（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１Ｍ、
０．４４２ml、１０当量）で処理した。約３時間後、エ
ーテル（１５ml）を添加し、そしてこの混合物をフリー
ザーの中に約２時間貯蔵した。生ずる白色固体を濾過に
より集め、そしてエーテルで洗浄した（７２．２mg、９
９％）。
【０２８４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．１６，
１．２０および１．８０（各３Ｈ，ｓ，Ｃ−１６，Ｃ−
１７およびＣ−１９ ＣＨ3 ）１．１０−１．９０（１
２Ｈ，ｍ，Ｌｙｓおよびカプロイル ＣＨ2 ），１．３
０（３Ｈ，ｔ，エチル ＣＨ3），１．９１および２．
５８（各１Ｈ，ｍ，Ｃ−６ ＣＨ2 ），２．０２（３
Ｈ，ｓ，Ｃ−１８ ＣＨ3 ），２．１３（２Ｈ，ｍ、カ
プロイル ＣＯ−ＣＨ2 ），２．１７および２．４５
（各３Ｈ，ｓ，Ａｃ ＣＨ3 ），２．２０および２．３
９（各１Ｈ，ｍ，Ｃ、１４ ＣＨ2 ），２．９７（２
Ｈ，ｍ，Ｌｙｓ Ｎ−ＣＨ2 ），３．０１（２Ｈ，ｍ，
Ｐｈｅ ＣＨ2 ），３．４２（２Ｈ，ｔ，カプロイル
Ｎ−ＣＨ2 ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｃ−３ ＣＨ）
４．２９（４Ｈ，ｍ，Ｃ−２０ ＣＨ2 およびエチル
ＣＨ2 ），４．５６および４．８３（各１Ｈ，ｍ，Ｐｈ
ｅおよびＬｙｓ ＣＯ−ＣＨ），４．９５（１Ｈ，ｄ，
Ｃ−５ ＣＨ），５．１７（２Ｈ，ｑ，ＰＡＢ Ｃ
Ｈ2 ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｃ−２′ＣＨ），５．５
４（１Ｈ，ｍ，Ｃ−７ ＣＨ），５．６９（１Ｈ，ｄ，
Ｃ−２ ＣＨ），５．９７（１Ｈ，ｍ，Ｃ−３′Ｃ
Ｈ），６．２９（１Ｈ，ｍ，Ｃ−１３ＣＨ），６．４１
（１Ｈ，ｓ，Ｃ−１０ ＣＨ），６．６６（２Ｈ，ｓ，
Ｍ ＣＨ）、６．９８および８．３９（各１Ｈ，ｄ，Ｎ
Ｈ），７．０８−８．１４（１９Ｈ，ｍ，Ｐｈ），９．
２５（１Ｈ，ｂｒｓ、ＰＡＢ ＮＨ）．
【０２８５】実施例８１ 接合体の合成 ０．１２Ｍのリン酸カリカム緩衝液中のｍＡｂ ＢＲ９
６（１０．４６mg／ml、６．５４×１０-5Ｍ；紫外線吸
収により２８０nmにおいて決定した濃度、１mg／mlのｍ
Ａｂは１．４吸収単位に等しい）を、アルゴン雰囲気下
に約３７℃において約３時間、１０ｍＭのジチオスレイ
トール（ＤＴＴ）の新しく調製した溶液（０．５２３m
l）で処理した。この溶液をアミコン（Ａｍｉｃｏｎ）
セルに移し、そして流出液がＳＨ基を含まなくなるまで
リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に対してダイアフィルトレー
ションした（エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）試薬）。ｍＡｂ
およびＳＨ基の濃度を決定した（それぞれ、１０．１１
mg／ml（６．３２×１０-5Ｍ）および４．４８×１０-4
Ｍ、７．０１のＳＨ／ｍＡｂのモル比（ＭＲ）を表
す）。この溶液を蒸留水（１．２ml）中のＭＣ−Ｐｈｅ
−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸ（５mg／ml、４．７７×１
０-3Ｍで処理し、次いで約４℃において一夜放置した。
この溶液を透析管に移し、そして１リットルのＰＢＳに
対して３回約４℃において約２４時間透析した。この接
合体の溶液をミレックス（Ｍｉｌｌｅｘ）−ＧＶ ０．
２２μｍフィルターユニット（リミポア・コーポレイシ
ョン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ，））を通して濾
過し、そして濾液をバイオ（Ｂｉｏ）−ビーズ（バイオ
・ラド・ラボラトリーズ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｓｅ））とともに数時間おだやかに震盪し、
次いでミリベックス（Ｍｉｌｌｉｖｅｘｘ）−ＧＶユニ
ットでさらに濾過した。ＤＯＸの濃度を紫外線吸収から
４９５nmにおいて決定し（ε＝８０３０，２８３μｍ、
１６４μｇ／ml）そしてｍＡｂの濃度を２８０nmにおい
て決定し、次の式に従い２８０nmにおけるＤＯＸの吸収
について補正した：
【０２８６】
【数１】 ここでＡは記録した波長において観察された吸収であ
る。
【０２８７】実施例８２ 適当な溶媒中のＰｈｅ−（Ｎε−Ｍｔｒ）Ｌｙｓ−ＰＡ
ＢＣ−ＤＯＸの溶液を、等しい量のＮ−スクシニミジル
ｐ−（ヨードアセトアミド）ベンゾエートで処理する。
この溶液を約３０℃に約１時間保持し、次いで溶媒を減
圧下に蒸発させる。保護基ＭＴＲをペプチドから通常の
方法で除去し、そしてヨードアセチル化ペプチドを水ま
たは有機水混和性溶媒中に既知の濃度に溶解する。適当
量のこの溶液をＰＢＳ中のチール化ｍＡｂ ＢＲ９６の
溶液に添加して、ｍＡｂの中に発生したすべてのチール
基と反応させる。この溶液を約４℃に約１時間保持し、
次いで大きさ排除カラムのクロマトグラフィーにかけ
て、低分子量成分を接合体から排除する。最後に、この
接合体溶液を少量のバイオ−ビーズ（Ｂｉｏ−Ｂｅａｄ
ｓ）とともに数時間震盪し、次いで０．２２ミクロンの
フィルターを通して濾過する。ｍＡｂおよびＤＯＸの濃
度を、それぞれ、２８０nmおよび４９５nmにおけるそれ
らの吸収から決定し、そしてｍＡｂに対する薬物のＭＲ
を計算する。
【０２８８】実施例８３ 適当な溶媒中のＰｈｅ−（Ｎε−Ｍｔｒ）Ｌｙｓ−ＰＡ
ＢＣ−ＤＯＸの溶液を、等しい量のＮ−スクシニミジル
−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤ
Ｐ）で処理する。この溶液を約３０℃に約１時間保持
し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。保護基ＭＴＲを
ペプチドから通常の方法で除去し、そしてペプチドを水
または有機水混和性溶媒中に既知の濃度に溶解する。適
当量のこの溶液ＰＢＳ中のチール化ｍＡｂ ＢＲ９６の
溶液に添加して、ｍＡｂの中に発生したすべてのチール
基と反応させる。この溶液を約４℃に１時間保持し、次
いで大きさ排除カラムのクロマトグラフィーにかけて、
低分子量成分を接合体から排除する。最後に、この接合
体溶液を少量のバイオ−ビーズ（Ｂｉｏ−Ｂｅａｄｓ）
とともに数時間震盪し、次いで０．２２ミクロンのフィ
ルターを通して濾過する。ｍＡｂおよびＤＯＸの濃度
を、それぞれ２８０nmおよび４９５nmにおけるそれぞれ
の吸収から決定し、そしてｍＡｂに対する薬物のＭＲを
計算する。
【０２８９】本発明を特定の実施例、材料およびデータ
を参照して説明した。当業者は認識するように、本発明
の種々の面の使用および製造のために別の手段を利用す
ることができる。このような別の手段は次の請求の範囲
により規定される本発明の意図および精神の中に包含さ
れると解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、Ｌ２９８７肺系、Ａ２７８０卵巣系、
およびＨＣＴ１１６結腸系内でのＢＲ９６の発現を示
す。
【図２】図２は、ＢＲ９６−ドクソルビシン接合体と未
接合ドクソルビシンの効力を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/48 Ｚ Ｃ０７Ｋ 14/52 14/54 14/575 14/595 // Ｃ１２Ｎ 9/50 9152−4Ｂ Ｃ０７Ｋ 101:02 (72)発明者 ジーン マイケル ダバウチック アメリカ合衆国，コネチカット 06455, ミドルフィールド，スプリング ストリー ト 65

Claims (286)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｌはリガンドであり；Ａはカルボン酸アシルユ
    ニットであり；Ｙはアミノ酸であり；Ｚはアミノ酸であ
    り；Ｘ及びＷはそれぞれスペーサであり；Ｄは、その主
    鎖に付加された、第１または第２アミン、ヒドロキシル
    基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、アルデヒドま
    たはケトンから成るグループから選択された化学反応性
    官能基を有する医薬成分であり；ｎは整数０または１で
    あり；ｍは整数１，２，３，４，５または６である）で
    表わされる化合物。
  2. 【請求項２】 Ｙがアラニン、バリン、ロイシン、イソ
    ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトフ
    ァン及びプロリンから成るグループから選択されたアミ
    ノ酸である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚがリジン、アセチルもしくはホルミル
    で保護されたリジン、アルギニン、トシルもしくはニト
    ロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチ
    ン、アセチルもしくはホルミルで保護されたオルニチ
    ン、及びシトルリンから成るグループから選択されたア
    ミノ酸である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙ−Ｚ基がフェニルアラニン−リジンで
    ある請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙ−Ｚ基がバリン−シトルリンである請
    求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙ−Ｚ基がバリン−リジンである請求項
    １に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙがフェニルアラニンである請求項２に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｙがバリンである請求項２に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｚがリジンである請求項３に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｚがシトルリンである請求項３に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｄが細胞傷害薬である請求項１に記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｄが細胞傷害薬である請求項２に記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｄが細胞傷害薬である請求項３に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｄが細胞傷害薬である請求項４に記載
    の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｄが細胞傷害薬である請求項５に記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｄが細胞傷害薬である請求項６に記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｄがマイトマイシン−Ｃ、マイトマイ
    シン−Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、Ｎ−
    （５，５−ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、ア
    ミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９
    −アミノカンプテシン、Ｎ8 −アセチルスペルミジン、
    １−（２−クロロエチル）−１，２−ジメタンスルホニ
    ルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導体か
    ら成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分であ
    る請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｄがマイトマイシン−Ｃ、マイトマイ
    シン−Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、Ｎ−
    （５，５−ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、ア
    ミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９
    −アミノカンプテシン、Ｎ8 −アセチルスペルミジン、
    １−（２−クロロエチル）−１，２−ジメタンスルホニ
    ルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導体か
    ら成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分であ
    る請求項２に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｄがマイトマイシン−Ｃ、マイトマイ
    シン−Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、Ｎ−
    （５，５−ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、ア
    ミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９
    −アミノカンプテシン、Ｎ8 −アセチルスペルミジン、
    １−（２−クロロエチル）−１，２−ジメタンスルホニ
    ルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導体か
    ら成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分であ
    る請求項３に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｄがマイトマイシン−Ｃ、マイトマイ
    シン−Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、Ｎ−
    （５，５−ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、ア
    ミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９
    −アミノカンプトテシン、Ｎ8 −アセチルスペルミジ
    ン、１−（２−クロロエチル）−１，２−ジメタンスル
    ホニルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導
    体から成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分
    である請求項４に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｄがマイトマイシン−Ｃ、マイトマイ
    シン−Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、Ｎ−
    （５，５−ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、ア
    ミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９
    −アミノカンプトテシン、Ｎ8 −アセチルスペルミジ
    ン、１−（２−クロロエチル）−１，２−ジメタンスル
    ホニルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導
    体から成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分
    である請求項５に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｄがマイトマイシン−Ｃ、マイトマイ
    シン−Ａ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、Ｎ−
    （５，５−ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、ア
    ミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９
    −アミノカンプトテシン、Ｎ8 −アセチルスペルミジ
    ン、１−（２−クロロエチル）−１，２−ジメタンスル
    ホニルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導
    体から成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分
    である請求項６に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｄがドキソルビシンである請求項１７
    に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｄがドキソルビシンである請求項１８
    に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｄがドキソルビシンである請求項１９
    に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｄがドキソルビシンである請求項２０
    に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｄがドキソルビシンである請求項２１
    に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｄがドキソルビシンである請求項２２
    に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｄがマイトマイシン−Ｃである請求項
    １７に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｄがマイトマイシン−Ｃである請求項
    １８に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｄがマイトマイシン−Ｃである請求項
    １９に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｄがマイトマイシン−Ｃである請求項
    ２０に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｄがマイトマイシン−Ｃである請求項
    ２１に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｄがマイトマイシン−Ｃである請求項
    ２２に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｄがマイトマイシン−Ａである請求項
    １７に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｄがマイトマイシン−Ａである請求項
    １８に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｄがマイトマイシン−Ａである請求項
    １９に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｄがマイトマイシン−Ａである請求項
    ２０に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｄがマイトマイシン−Ａである請求項
    ２１に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｄがマイトマイシン−Ａである請求項
    ２２に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｄがタリソマイシンである請求項１７
    に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｄがタリソマイシンである請求項１８
    に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｄがタリソマイシンである請求項１９
    に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｄがタリソマイシンである請求項２０
    に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｄがタリソマイシンである請求項２１
    に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｄがタリソマイシンである請求項２２
    に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項１７に記載の化合
    物。
  48. 【請求項４８】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項１８に記載の化合
    物。
  49. 【請求項４９】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項１９に記載の化合
    物。
  50. 【請求項５０】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項２０に記載の化合
    物。
  51. 【請求項５１】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項２１に記載の化合
    物。
  52. 【請求項５２】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項２２に記載の化合
    物。
  53. 【請求項５３】 Ｄがエトポシド、カンプトテシン、タ
    クソール、エスペラミシン、１，８−ジヒドロキシ−ビ
    シクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジ
    イン−１３−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モル
    ホリン−ドキソルビシン、Ｎ−（５，５−ジアセトキシ
    ペンチル）ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラ
    スチン及びこれらの誘導体から成るグループから選択さ
    れた水酸基含有医薬成分である請求項１に記載の化合
    物。
  54. 【請求項５４】 Ｄがエトポシド、カンプトテシン、タ
    クソール、エスペラミシン、１，８−ジヒドロキシ−ビ
    シクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジ
    イン−１３−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モル
    ホリン−ドキソルビシン、Ｎ−（５，５−ジアセトキシ
    ペンチル）ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラ
    スチン及びこれらの誘導体から成るグループから選択さ
    れた水酸基含有医薬成分である請求項２に記載の化合
    物。
  55. 【請求項５５】 Ｄがエトポシド、カンプトテシン、タ
    クソール、エスペラミジン、１，８−ジヒドロキシ−ビ
    シクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジ
    イン−１３−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モル
    ホリン−ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラス
    チン及びこれらの誘導体から成るグループから選択され
    た水酸基含有医薬成分である請求項３に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｄがエトポシド、カンプトテシン、タ
    クソール、エスペラミジン、１，８−ジヒドロキシ−ビ
    シクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジ
    イン−１３−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モル
    ホリン−ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラス
    チン及びこれらの誘導体から成るグループから選択され
    た水酸基含有医薬成分である請求項４に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｄがエトポシド、カンプトテシン、タ
    クソール、エスペラミジン、１，８−ジヒドロキシ−ビ
    シクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジ
    イン−１３−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モル
    ホリン−ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラス
    チン及びこれらの誘導体から成るグループから選択され
    た水酸基含有医薬成分である請求項５に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｄがエトポシド、カンプトテシン、タ
    クソール、エスペラミジン、１，８−ジヒドロキシ−ビ
    シクロ〔７．３．１〕トリデカ−４−エン−２，６−ジ
    イン−１３−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モル
    ホリン−ドキソルビシン、及びこれらの誘導体から成る
    グループから選択された水酸基含有医薬成分である請求
    項６に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｄがタキソールである請求項５３に記
    載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｄがタキソールである請求項５４に記
    載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｄがタキソールである請求項５５に記
    載の化合物。
  62. 【請求項６２】 Ｄがタキソールである請求項５６に記
    載の化合物。
  63. 【請求項６３】 Ｄがタキソールである請求項５７に記
    載の化合物。
  64. 【請求項６４】 Ｄがタキソールである請求項５８に記
    載の化合物。
  65. 【請求項６５】 Ｄがエトポシドである請求項５３に記
    載の化合物。
  66. 【請求項６６】 Ｄがエトポシドである請求項５４に記
    載の化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｄがエトポシドである請求項５５に記
    載の化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｄがエトポシドである請求項５６に記
    載の化合物。
  69. 【請求項６９】 Ｄがエトポシドである請求項５７に記
    載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Ｄがエトポシドである請求項５８に記
    載の化合物。
  71. 【請求項７１】 Ｄがモルホリノ−ドキソルビシンであ
    る請求項５３に記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 Ｄがモルホリノ−ドキソルビシンであ
    る請求項５４に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 Ｄがモルホリノ−ドキソルビシンであ
    る請求項５５に記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 Ｄがモルホリノ−ドキソルビシンであ
    る請求項５６に記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 Ｄがモルホリノ−ドキソルビシンであ
    る請求項５７に記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 Ｄがモルホリノ−ドキソルビシンであ
    る請求項５８に記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項５３に記載の化合
    物。
  78. 【請求項７８】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項５４に記載の化合
    物。
  79. 【請求項７９】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項５５に記載の化合
    物。
  80. 【請求項８０】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項５６に記載の化合
    物。
  81. 【請求項８１】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項５７に記載の化合
    物。
  82. 【請求項８２】 ＤがＮ−（５，５−ジアセトキシペン
    チル）ドキソルビシンである請求項５８に記載の化合
    物。
  83. 【請求項８３】 Ｄがエスペラミシン、６−メルカプト
    プリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択
    されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項１に記
    載の化合物。
  84. 【請求項８４】 Ｄがエスペラミシン、６−メルカプト
    プリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択
    されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項２に記
    載の化合物。
  85. 【請求項８５】 Ｄがエスペラミシン、６−メルカプト
    プリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択
    されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項３に記
    載の化合物。
  86. 【請求項８６】 Ｄがエスペラミシン、６−メルカプト
    プリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択
    されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項４に記
    載の化合物。
  87. 【請求項８７】 Ｄがエスペラミシン、６−メルカプト
    プリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択
    されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項５に記
    載の化合物。
  88. 【請求項８８】 Ｄがエスペラミシン、６−メルカプト
    プリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択
    されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項６に記
    載の化合物。
  89. 【請求項８９】 Ｄがメトトレキサート、カンプトテシ
    ン（開環形状のラクトン）、酪酸、レチノイン酸、及び
    これらの誘導体から成るグループから選択されたカルボ
    キシル含有医薬成分である請求項１に記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 Ｄがメトトレキサート、カンプトテシ
    ン（開環形状のラクトン）、酪酸、レチノイン酸、及び
    これらの誘導体から成るグループから選択されたカルボ
    キシル含有医薬成分である請求項２に記載の化合物。
  91. 【請求項９１】 Ｄがメトトレキサート、カンプトテシ
    ン（開環形状のラクトン）、酪酸、レチノイン酸、及び
    これらの誘導体から成るグループから選択されたカルボ
    キシル含有医薬成分である請求項３に記載の化合物。
  92. 【請求項９２】 Ｄがメトトレキサート、カンプトテシ
    ン（開環形状のラクトン）、酪酸、レチノイン酸、及び
    これらの誘導体から成るグループから選択されたカルボ
    キシル含有医薬成分である請求項４に記載の化合物。
  93. 【請求項９３】 Ｄがメトトレキサート、カンプトテシ
    ン（開環形状のラクトン）、酪酸、レチノイン酸、及び
    これらの誘導体から成るグループから選択されたカルボ
    キシル含有医薬成分である請求項５に記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 Ｄがメトトレキサート、カンプトテシ
    ン（開環形状のラクトン）、酪酸、レチノイン酸、及び
    これらの誘導体から成るグループから選択されたカルボ
    キシル含有医薬成分である請求項６に記載の化合物。
  95. 【請求項９５】 Ｄがカンプトテシンである請求項８９
    に記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 Ｄがカンプトテシンである請求項９０
    に記載の化合物。
  97. 【請求項９７】 Ｄがカンプトテシンである請求項９１
    に記載の化合物。
  98. 【請求項９８】 Ｄがカンプトテシンである請求項９２
    に記載の化合物。
  99. 【請求項９９】 Ｄがカンプトテシンである請求項９３
    に記載の化合物。
  100. 【請求項１００】 Ｄがカンプトテシンである請求項９
    ４に記載の化合物。
  101. 【請求項１０１】 Ｄがアルデヒド含有医薬成分である
    請求項１に記載の化合物。
  102. 【請求項１０２】 Ｄがアルデヒド含有医薬成分である
    請求項２に記載の化合物。
  103. 【請求項１０３】 Ｄがアルデヒド含有医薬成分である
    請求項３に記載の化合物。
  104. 【請求項１０４】 Ｄがアルデヒド含有医薬成分である
    請求項４に記載の化合物。
  105. 【請求項１０５】 Ｄがアルデヒド含有医薬成分である
    請求項５に記載の化合物。
  106. 【請求項１０６】 Ｄがアルデヒド含有医薬成分である
    請求項６に記載の化合物。
  107. 【請求項１０７】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １０１に記載の化合物。
  108. 【請求項１０８】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １０２に記載の化合物。
  109. 【請求項１０９】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １０３に記載の化合物。
  110. 【請求項１１０】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １０４に記載の化合物。
  111. 【請求項１１１】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １０５に記載の化合物。
  112. 【請求項１１２】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １０６に記載の化合物。
  113. 【請求項１１３】 Ｄがケトン含有医薬成分である請求
    項１に記載の化合物。
  114. 【請求項１１４】 Ｄがケトン含有医薬成分である請求
    項２に記載の化合物。
  115. 【請求項１１５】 Ｄがケトン含有医薬成分である請求
    項３に記載の化合物。
  116. 【請求項１１６】 Ｄがケトン含有医薬成分である請求
    項４に記載の化合物。
  117. 【請求項１１７】 Ｄがケトン含有医薬成分である請求
    項５に記載の化合物。
  118. 【請求項１１８】 Ｄがケトン含有医薬成分である請求
    項６に記載の化合物。
  119. 【請求項１１９】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １１３に記載の化合物。
  120. 【請求項１２０】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １１４に記載の化合物。
  121. 【請求項１２１】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １１５に記載の化合物。
  122. 【請求項１２２】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １１６に記載の化合物。
  123. 【請求項１２３】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １１７に記載の化合物。
  124. 【請求項１２４】 Ｄがアントラシクリンである請求項
    １１８に記載の化合物。
  125. 【請求項１２５】 Ｌが免疫グロブリンまたはそのフラ
    グメントである請求項１に記載の化合物。
  126. 【請求項１２６】 Ｌが免疫グロブリンまたはそのフラ
    グメントである請求項２に記載の化合物。
  127. 【請求項１２７】 Ｌが免疫グロブリンまたはそのフラ
    グメントである請求項３に記載の化合物。
  128. 【請求項１２８】 Ｌが免疫グロブリンまたはそのフラ
    グメントである請求項４に記載の化合物。
  129. 【請求項１２９】 Ｌが免疫グロブリンまたはそのフラ
    グメントである請求項５に記載の化合物。
  130. 【請求項１３０】 Ｌが免疫グロブリンまたはそのフラ
    グメントである請求項６に記載の化合物。
  131. 【請求項１３１】 ＬがＢＲ９６，ＢＲ６４，Ｌ６、リ
    ラックスＢＲ９６、リラックスＢＲ６４、リラックスＬ
    ６、キメラＢＲ９６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、リ
    ラックス・キメラＢＲ９６、リラックス・キメラＢＲ６
    ４、リラックス・キメラＬ６；及びこれらのフラグメン
    トから成るグループから選択された免疫グロブリンであ
    る請求項１２５に記載の化合物。
  132. 【請求項１３２】 ＬがＢＲ９６，ＢＲ６４，Ｌ６、リ
    ラックスＢＲ９６、リラックスＢＲ６４、リラックスＬ
    ６、キメラＢＲ９６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、リ
    ラックス・キメラＢＲ９６、リラックス・キメラＢＲ６
    ４、リラックス・キメラＬ６；及びこれらのフラグメン
    トから成るグループから選択された免疫グロブリンであ
    る請求項１２６に記載の化合物。
  133. 【請求項１３３】 ＬがＢＲ９６，ＢＲ６４，Ｌ６、リ
    ラックスＢＲ９６、リラックスＢＲ６４、リラックスＬ
    ６、キメラＢＲ９６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、リ
    ラックス・キメラＢＲ９６、リラックス・キメラＢＲ６
    ４、リラックス・キメラＬ６；及びこれらのフラグメン
    トから成るグループから選択された免疫グロブリンであ
    る請求項１２７に記載の化合物。
  134. 【請求項１３４】 ＬがＢＲ９６，ＢＲ６４，Ｌ６、リ
    ラックスＢＲ９６、リラックスＢＲ６４、リラックスＬ
    ６、キメラＢＲ９６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、リ
    ラックス・キメラＢＲ９６、リラックス・キメラＢＲ６
    ４、リラックス・キメラＬ６；及びこれらのフラグメン
    トから成るグループから選択された免疫グロブリンであ
    る請求項１２８に記載の化合物。
  135. 【請求項１３５】 ＬがＢＲ９６，ＢＲ６４，Ｌ６、リ
    ラックスＢＲ９６、リラックスＢＲ６４、リラックスＬ
    ６、キメラＢＲ９６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、リ
    ラックス・キメラＢＲ９６、リラックス・キメラＢＲ６
    ４、リラックス・キメラＬ６；及びこれらのフラグメン
    トから成るグループから選択された免疫グロブリンであ
    る請求項１２９に記載の化合物。
  136. 【請求項１３６】 ＬがＢＲ９６，ＢＲ６４，Ｌ６、リ
    ラックスＢＲ９６、リラックスＢＲ６４、リラックスＬ
    ６、キメラＢＲ９６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、リ
    ラックス・キメラＢＲ９６、リラックス・キメラＢＲ６
    ４、リラックス・キメラＬ６；及びこれらのフラグメン
    トから成るグループから選択された免疫グロブリンであ
    る請求項１３０に記載の化合物。
  137. 【請求項１３７】 ＬがキメラＢＲ９６、リラックス・
    キメラＢＲ９６；またはこれらのフラグメントである請
    求項１３１に記載の化合物。
  138. 【請求項１３８】 ＬがキメラＢＲ９６、リラックス・
    キメラＢＲ９６；またはこれらのフラグメントである請
    求項１３２に記載の化合物。
  139. 【請求項１３９】 ＬがキメラＢＲ９６、リラックス・
    キメラＢＲ９６；またはこれらのフラグメントである請
    求項１３３に記載の化合物。
  140. 【請求項１４０】 ＬがキメラＢＲ９６、リラックス・
    キメラＢＲ９６；またはこれらのフラグメントである請
    求項１３４に記載の化合物。
  141. 【請求項１４１】 ＬがキメラＢＲ９６、リラックス・
    キメラＢＲ９６；またはこれらのフラグメントである請
    求項１３５に記載の化合物。
  142. 【請求項１４２】 ＬがキメラＢＲ９６、リラックス・
    キメラＢＲ９６；またはこれらのフラグメントである請
    求項１３６に記載の化合物。
  143. 【請求項１４３】 Ｌがボンベシン、ＥＤＧ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２，ＩＬ−６，ＴＦＧ−α，Ｔ
    ＦＧ−β，ＶＧＦ、インシュリン及びインシュリン状発
    育因子Ｉ及びIIから成るグループから選択されたリガン
    ドである請求項１に記載の化合物。
  144. 【請求項１４４】 Ｌがボンベシン、ＥＤＧ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２，ＩＬ−６，ＴＦＧ−α，Ｔ
    ＦＧ−β，ＶＧＥ、インシュリン及びインシュリン状発
    育因子Ｉ及びIIから成るグループから選択されたリガン
    ドである請求項２に記載の化合物。
  145. 【請求項１４５】 Ｌがボンベシン、ＥＤＧ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２，ＩＬ−６，ＴＦＧ−α，Ｔ
    ＦＧ−β，ＶＧＥ、インシュリン及びインシュリン状発
    育因子Ｉ及びIIから成るグループから選択されたリガン
    ドである請求項３に記載の化合物。
  146. 【請求項１４６】 Ｌがボンベシン、ＥＤＧ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２，ＩＬ−６，ＴＦＧ−α，Ｔ
    ＦＧ−β，ＶＧＥ、インシュリン及びインシュリン状発
    育因子Ｉ及びIIから成るグループから選択されたリガン
    ドである請求項４に記載の化合物。
  147. 【請求項１４７】 Ｌがボンベシン、ＥＤＧ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２，ＩＬ−６，ＴＦＧ−α，Ｔ
    ＦＧ−β，ＶＧＥ、インシュリン及びインシュリン状発
    育因子Ｉ及びIIから成るグループから選択されたリガン
    ドである請求項５に記載の化合物。
  148. 【請求項１４８】 Ｌがボンベシン、ＥＤＧ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２，ＩＬ−６，ＴＦＧ−α，Ｔ
    ＦＧ−β，ＶＧＥ、インシュリン及びインシュリン状発
    育因子Ｉ及びIIから成るグループから選択されたリガン
    ドである請求項６に記載の化合物。
  149. 【請求項１４９】 Ｌが炭化水素、レクチン、及び低密
    度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループか
    ら選択されたリガンドである請求項１に記載の化合物。
  150. 【請求項１５０】 Ｌが炭化水素、レクチン、及び低密
    度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループか
    ら選択されたリガンドである請求項２に記載の化合物。
  151. 【請求項１５１】 Ｌが炭化水素、レクチン、及び低密
    度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループか
    ら選択されたリガンドである請求項３に記載の化合物。
  152. 【請求項１５２】 Ｌが炭化水素、レクチン、及び低密
    度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループか
    ら選択されたリガンドである請求項４に記載の化合物。
  153. 【請求項１５３】 Ｌが炭化水素、レクチン、及び低密
    度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループか
    ら選択されたリガンドである請求項５に記載の化合物。
  154. 【請求項１５４】 Ｌが炭化水素、レクチン、及び低密
    度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループか
    ら選択されたリガンドである請求項６に記載の化合物。
  155. 【請求項１５５】 ＴがＯ，ＮまたはＳであるとして、
    Ｘが式： 【化２】 で表わされる化合物である請求項１に記載の化合物。
  156. 【請求項１５６】 ＴがＯ，ＮまたはＳであるとして、
    Ｘが式： 【化３】 で表わされる化合物である請求項２に記載の化合物。
  157. 【請求項１５７】 ＴがＯ，ＮまたはＳであるとして、
    Ｘが式： 【化４】 で表わされる化合物である請求項３に記載の化合物。
  158. 【請求項１５８】 ＴがＯ，ＮまたはＳであるとして、
    Ｘが式： 【化５】 で表わされる化合物である請求項４に記載の化合物。
  159. 【請求項１５９】 ＴがＯ，ＮまたはＳであるとして、
    Ｘが式： 【化６】 で表わされる化合物である請求項５に記載の化合物。
  160. 【請求項１６０】 ＴがＯ，ＮまたはＳであるとして、
    Ｘが式： 【化７】 で表わされる化合物である請求項６に記載の化合物。
  161. 【請求項１６１】 Ｘがｐ−アミノベンジル−カルバモ
    イルである請求項１５５に記載の化合物。
  162. 【請求項１６２】 Ｘがｐ−アミノベンジル−カルバモ
    イルである請求項１５６に記載の化合物。
  163. 【請求項１６３】 Ｘがｐ−アミノベンジル−カルバモ
    イルである請求項１５７に記載の化合物。
  164. 【請求項１６４】 Ｘがｐ−アミノベンジル−カルバモ
    イルである請求項１５８に記載の化合物。
  165. 【請求項１６５】 Ｘがｐ−アミノベンジル−カルバモ
    イルである請求項１５９に記載の化合物。
  166. 【請求項１６６】 Ｘがｐ−アミノベンジル−カルバモ
    イルである請求項１６０に記載の化合物。
  167. 【請求項１６７】 Ｒ1 がＣ1 −Ｃ5 アルキル、Ｔが
    Ｏ，ＮまたはＳであるとして、Ｘが式： −ＨＮ−Ｒ1 −ＣＯＴ で表わされる化合物である請求項１に記載の化合物。
  168. 【請求項１６８】 Ｒ1 がＣ1 −Ｃ5 アルキル、Ｔが
    Ｏ，ＮまたはＳであるとして、Ｘが式： −ＨＮ−Ｒ1 −ＣＯＴ で表わされる化合物である請求項２に記載の化合物。
  169. 【請求項１６９】 Ｒ1 がＣ1 −Ｃ5 アルキル、Ｔが
    Ｏ，ＮまたはＳであるとして、Ｘが式： −ＨＮ−Ｒ1 −ＣＯＴ で表わされる化合物である請求項３に記載の化合物。
  170. 【請求項１７０】 Ｒ1 がＣ1 −Ｃ5 アルキル、Ｔが
    Ｏ，ＮまたはＳであるとして、Ｘが式： −ＨＮ−Ｒ1 −ＣＯＴ で表わされる化合物である請求項４に記載の化合物。
  171. 【請求項１７１】 Ｒ1 がＣ1 −Ｃ5 アルキル、Ｔが
    Ｏ，ＮまたはＳであるとして、Ｘが式： −ＨＮ−Ｒ1 −ＣＯＴ で表わされる化合物である請求項５に記載の化合物。
  172. 【請求項１７２】 Ｒ1 がＣ1 −Ｃ5 アルキル、Ｔが
    Ｏ，ＮまたはＳであるとして、Ｘが式： −ＨＮ−Ｒ1 −ＣＯＴ で表わされる化合物である請求項６に記載の化合物。
  173. 【請求項１７３】 Ｘがγ−アミノ酪酸である請求項１
    ６７に記載の化合物。
  174. 【請求項１７４】 Ｘがγ−アミノ酪酸である請求項１
    ６８に記載の化合物。
  175. 【請求項１７５】 Ｘがγ−アミノ酪酸である請求項１
    ６９に記載の化合物。
  176. 【請求項１７６】 Ｘがγ−アミノ酪酸である請求項１
    ７０に記載の化合物。
  177. 【請求項１７７】 Ｘがγ−アミノ酪酸である請求項１
    ７１に記載の化合物。
  178. 【請求項１７８】 Ｘがγ−アミノ酪酸である請求項１
    ７２に記載の化合物。
  179. 【請求項１７９】 Ｘがα，α−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１６７に記載の化合物。
  180. 【請求項１８０】 Ｘがα，α−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１６８に記載の化合物。
  181. 【請求項１８１】 Ｘがα，α−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１６９に記載の化合物。
  182. 【請求項１８２】 Ｘがα，α−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１７０に記載の化合物。
  183. 【請求項１８３】 Ｘがα，α−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１７１に記載の化合物。
  184. 【請求項１８４】 Ｘがα，α−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１７２に記載の化合物。
  185. 【請求項１８５】 Ｘがβ，β−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１６７に記載の化合物。
  186. 【請求項１８６】 Ｘがβ，β−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１６８に記載の化合物。
  187. 【請求項１８７】 Ｘがβ，β−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１６９に記載の化合物。
  188. 【請求項１８８】 Ｘがβ，β−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１７０に記載の化合物。
  189. 【請求項１８９】 Ｘがβ，β−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１７１に記載の化合物。
  190. 【請求項１９０】 Ｘがβ，β−ジメチルγ−アミノ酪
    酸である請求項１７２に記載の化合物。
  191. 【請求項１９１】 ＴがＯ，ＮまたはＳであり、Ｒ2 が
    ＨまたはＣ1 −Ｃ5アルキルであるとして、Ｘが式： 【化８】 で表わされる化合物である請求項１に記載の化合物。
  192. 【請求項１９２】 ＴがＯ，ＮまたはＳであり、Ｒ2 が
    ＨまたはＣ1 −Ｃ5アルキルであるとして、Ｘが式： 【化９】 で表わされる化合物である請求項２に記載の化合物。
  193. 【請求項１９３】 ＴがＯ，ＮまたはＳであり、Ｒ2 が
    ＨまたはＣ1 −Ｃ5アルキルであるとして、Ｘが式： 【化１０】 で表わされる化合物である請求項３に記載の化合物。
  194. 【請求項１９４】 ＴがＯ，ＮまたはＳであり、Ｒ2 が
    ＨまたはＣ1 −Ｃ5アルキルであるとして、Ｘが式： 【化１１】 で表わされる化合物である請求項４に記載の化合物。
  195. 【請求項１９５】 ＴがＯ，ＮまたはＳであり、Ｒ2 が
    ＨまたはＣ1 −Ｃ5アルキルであるとして、Ｘが式： 【化１２】 で表わされる化合物である請求項５に記載の化合物。
  196. 【請求項１９６】 ＴがＯ，ＮまたはＳであり、Ｒ2 が
    ＨまたはＣ1 −Ｃ5アルキルであるとして、Ｘが式： 【化１３】 で表わされる化合物である請求項６に記載の化合物。
  197. 【請求項１９７】 ＴがＯ，ＳまたはＮであるとして、
    Ｗが： 【化１４】 である請求項１に記載の化合物。
  198. 【請求項１９８】 ＴがＯ，ＳまたはＮであるとして、
    Ｗが： 【化１５】 である請求項２に記載の化合物。
  199. 【請求項１９９】 ＴがＯ，ＳまたはＮであるとして、
    Ｗが： 【化１６】 である請求項３に記載の化合物。
  200. 【請求項２００】 ＴがＯ，ＳまたはＮであるとして、
    Ｗが： 【化１７】 である請求項４に記載の化合物。
  201. 【請求項２０１】 ＴがＯ，ＳまたはＮであるとして、
    Ｗが： 【化１８】 である請求項５に記載の化合物。
  202. 【請求項２０２】 ＴがＯ，ＳまたはＮであるとして、
    Ｗが： 【化１９】 である請求項６に記載の化合物。
  203. 【請求項２０３】 ｑが１−１０であるとして、Ａが： 【化２０】 である請求項１に記載の化合物。
  204. 【請求項２０４】 ｑが１−１０であるとして、Ａが： 【化２１】 である請求項２に記載の化合物。
  205. 【請求項２０５】 ｑが１−１０であるとして、Ａが： 【化２２】 である請求項３に記載の化合物。
  206. 【請求項２０６】 ｑが１−１０であるとして、Ａが： 【化２３】 である請求項４に記載の化合物。
  207. 【請求項２０７】 ｑが１−１０であるとして、Ａが： 【化２４】 である請求項５に記載の化合物。
  208. 【請求項２０８】 ｑが１−１０であるとして、Ａが： 【化２５】 である請求項６に記載の化合物。
  209. 【請求項２０９】 Ａが４−（Ｎ−コハク酸イミドメチ
    ル）シクロヘキサン−１−カルボニルである請求項１に
    記載の化合物。
  210. 【請求項２１０】 Ａが４−（Ｎ−コハク酸イミドメチ
    ル）シクロヘキサン−１−カルボニルである請求項２に
    記載の化合物。
  211. 【請求項２１１】 Ａが４−（Ｎ−コハク酸イミドメチ
    ル）シクロヘキサン−１−カルボニルである請求項３に
    記載の化合物。
  212. 【請求項２１２】 Ａが４−（Ｎ−コハク酸イミドメチ
    ル）シクロヘキサン−１−カルボニルである請求項４に
    記載の化合物。
  213. 【請求項２１３】 Ａが４−（Ｎ−コハク酸イミドメチ
    ル）シクロヘキサン−１−カルボニルである請求項５に
    記載の化合物。
  214. 【請求項２１４】 Ａが４−（Ｎ−コハク酸イミドメチ
    ル）シクロヘキサン−１−カルボニルである請求項６に
    記載の化合物。
  215. 【請求項２１５】 Ａがｍ−コハク酸イミドベンゾイル
    である請求項１に記載の化合物。
  216. 【請求項２１６】 Ａがｍ−コハク酸イミドベンゾイル
    である請求項２に記載の化合物。
  217. 【請求項２１７】 Ａがｍ−コハク酸イミドベンゾイル
    である請求項３に記載の化合物。
  218. 【請求項２１８】 Ａがｍ−コハク酸イミドベンゾイル
    である請求項４に記載の化合物。
  219. 【請求項２１９】 Ａがｍ−コハク酸イミドベンゾイル
    である請求項５に記載の化合物。
  220. 【請求項２２０】 Ａがｍ−コハク酸イミドベンゾイル
    である請求項６に記載の化合物。
  221. 【請求項２２１】 Ａが４−（ｐ−コハク酸イミドフェ
    ニル）ブチリルである請求項１に記載の化合物。
  222. 【請求項２２２】 Ａが４−（ｐ−コハク酸イミドフェ
    ニル）ブチリルである請求項２に記載の化合物。
  223. 【請求項２２３】 Ａが４−（ｐ−コハク酸イミドフェ
    ニル）ブチリルである請求項３に記載の化合物。
  224. 【請求項２２４】 Ａが４−（ｐ−コハク酸イミドフェ
    ニル）ブチリルである請求項４に記載の化合物。
  225. 【請求項２２５】 Ａが４−（ｐ−コハク酸イミドフェ
    ニル）ブチリルである請求項５に記載の化合物。
  226. 【請求項２２６】 Ａが４−（ｐ−コハク酸イミドフェ
    ニル）ブチリルである請求項６に記載の化合物。
  227. 【請求項２２７】 Ａが４−（２−アセトアミド）ベン
    ゾイルである請求項１に記載の化合物。
  228. 【請求項２２８】 Ａが４−（２−アセトアミド）ベン
    ゾイルである請求項２に記載の化合物。
  229. 【請求項２２９】 Ａが４−（２−アセトアミド）ベン
    ゾイルである請求項３に記載の化合物。
  230. 【請求項２３０】 Ａが４−（２−アセトアミド）ベン
    ゾイルである請求項４に記載の化合物。
  231. 【請求項２３１】 Ａが４−（２−アセトアミド）ベン
    ゾイルである請求項５に記載の化合物。
  232. 【請求項２３２】 Ａが４−（２−アセトアミド）ベン
    ゾイルである請求項６に記載の化合物。
  233. 【請求項２３３】 Ａが３−チオプロピオニルである請
    求項１に記載の化合物。
  234. 【請求項２３４】 Ａが３−チオプロピオニルである請
    求項２に記載の化合物。
  235. 【請求項２３５】 Ａが３−チオプロピオニルである請
    求項３に記載の化合物。
  236. 【請求項２３６】 Ａが３−チオプロピオニルである請
    求項４に記載の化合物。
  237. 【請求項２３７】 Ａが３−チオプロピオニルである請
    求項５に記載の化合物。
  238. 【請求項２３８】 Ａが３−チオプロピオニルである請
    求項６に記載の化合物。
  239. 【請求項２３９】 Ａが４−（１−チオエチル）−ベン
    ゾイルである請求項１に記載の化合物。
  240. 【請求項２４０】 Ａが４−（１−チオエチル）−ベン
    ゾイルである請求項２に記載の化合物。
  241. 【請求項２４１】 Ａが４−（１−チオエチル）−ベン
    ゾイルである請求項３に記載の化合物。
  242. 【請求項２４２】 Ａが４−（１−チオエチル）−ベン
    ゾイルである請求項４に記載の化合物。
  243. 【請求項２４３】 Ａが４−（１−チオエチル）−ベン
    ゾイルである請求項５に記載の化合物。
  244. 【請求項２４４】 Ａが４−（１−チオエチル）−ベン
    ゾイルである請求項６に記載の化合物。
  245. 【請求項２４５】 Ａが６−（３−チオプロピオニルア
    ミド）−ヘキサノイルである請求項１に記載の化合物。
  246. 【請求項２４６】 Ａが６−（３−チオプロピオニルア
    ミド）−ヘキサノイルである請求項２に記載の化合物。
  247. 【請求項２４７】 Ａが６−（３−チオプロピオニルア
    ミド）−ヘキサノイルである請求項３に記載の化合物。
  248. 【請求項２４８】 Ａが６−（３−チオプロピオニルア
    ミド）−ヘキサノイルである請求項４に記載の化合物。
  249. 【請求項２４９】 Ａが６−（３−チオプロピオニルア
    ミド）−ヘキサノイルである請求項５に記載の化合物。
  250. 【請求項２５０】 Ａが６−（３−チオプロピオニルア
    ミド）−ヘキサノイルである請求項６に記載の化合物。
  251. 【請求項２５１】 ＢＲ９６−コハク酸イミドカプロイ
    ル−フェニルアラニン−リジン−ｐ−アミノベンジル−
    カルバモイル−ドキソルビシンである請求項１に記載の
    化合物。
  252. 【請求項２５２】 ＢＲ９６−コハク酸イミドカプロイ
    ル−バリン−リジン−ｐ−アミノベンジル−カルバモイ
    ル−ドキソルビシンである請求項１に記載の化合物。
  253. 【請求項２５３】 ＢＲ９６−コハク酸イミドカプロイ
    ル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジル−カルバ
    モイル−ドキソルビシンである請求項１に記載の化合
    物。
  254. 【請求項２５４】 ＢＲ９６−コハク酸イミドカプロイ
    ル−フェニルアラニン−リジン−ｐ−アミノベンジル−
    カルバモイル−２′−タクソールである請求項１に記載
    の化合物。
  255. 【請求項２５５】 ＢＲ９６−コハク酸イミドカプロイ
    ル−フェニルアラニン−リジン−ｐ−アミノベンジル−
    カルバモイル−７−タクソールである請求項１に記載の
    化合物。
  256. 【請求項２５６】 ＢＲ９６−コハク酸イミドカプロイ
    ル−フェニルアラニン−リジン−ｐ−アミノベンジル−
    カルバモイル−マイトマイシン−Ｃである請求項１に記
    載の化合物。
  257. 【請求項２５７】 ＢＲ９６−コハク酸イミドカプロイ
    ル−フェニルアラニン−リジン−γ−アミノ酪酸−マイ
    トマイシン−Ｃである請求項１に記載の化合物。
  258. 【請求項２５８】 請求項１に記載の化合物と薬学的に
    許容できる基剤を含んで成る薬剤。
  259. 【請求項２５９】 請求項１に記載の化合物を患者に投
    与して有害な細胞の成長を抑制する方法。
  260. 【請求項２６０】 有害な細胞が癌細胞である請求項２
    ５９に記載の方法。
  261. 【請求項２６１】 腫瘍を抑制するのに有効な量の請求
    項１に記載の化合物を治療を要する温血動物に投与する
    ことを特徴とする治療方法。
  262. 【請求項２６２】患者またはサンプルの所要部位に薬剤
    を命中させる方法において、患者に請求項１に記載の化
    合物を投与するか、またはサンプルを請求項１に記載の
    化合物と接触させる前記方法。
  263. 【請求項２６３】 マレイン酸イミドカプロイル−フェ
    ニルアラニル−リジン−ｐ−アミノベンジル−カルバモ
    イル−ドキソルビシンの製法において、 （ａ）Ｎα−９−フルオレニルメトキシカルバモイル−
    リジンの塩化メチレン懸濁液を窒素雰囲気、室温におい
    て塩化トリメチルシリルで処理し、この混合物を約１時
    間に亘り還流させながら加熱し、０℃まで冷却し、水を
    加えたのち、ジイソプロピルエチルアミン及び塩化ｐ−
    アニスジフェニルメチルを添加することによってＮα−
    ９−フルオレニルメトキシカルバモイル−Ｎε−ｐ−メ
    トキシトリチル−リジンを生成させ、酢酸エチルで抽出
    し、溶媒を蒸発させ； （ｂ）約４ないし２４時間に亘り室温でジエチルアミン
    の塩化メチレン溶液で処理したのち溶媒を蒸発させ、エ
    ーテルと練り合わせることによりＮα−９−フルオレニ
    ルメトキシカルバモイル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル
    −リジンから保護基を除去してＮε−ｐ−メトキシトリ
    チル−リジンを生成させ； （ｃ）９−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニ
    ルアラニンを室温で約１２ないし２４時間に亘りジシク
    ロヘキシルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシスクシン
    イミドの塩化メチレン溶液で処理し、濾過することによ
    ってジシクロヘキシルウレア副生成物を除去し、溶媒を
    蒸発させることにより９−フルオレニルメトキシカルバ
    モイル−フェニルアラニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
    ミドを調製し； （ｄ）塩基１当量の存在において室温で約１２時間ない
    し２日間に亘り、１，２−ジメトキシエタン及び水の混
    合物中でＮε−ｐ−メトキシトリチル−リジンと９−フ
    ルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−
    Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとを結合させたのち、こ
    の混合物を酸性化し、酢酸エチルで生成物９−フルオレ
    ニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−Ｎε−
    ｐ−メトキシトリチル−リジンを抽出し； （ｅ）室温で約１２ないし２４時間に亘りｐ−アミノベ
    ンジルアルコール及び２−エトキシ−１−エトキシカル
    ボニル−１，２−ジヒドロキノリンの塩化メチレン溶液
    で９−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルア
    ラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リジンを処理し
    たのち、溶媒を蒸発させ、エーテルと練り合わせること
    によって９−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェ
    ニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リシル−
    アミノベンジルアルコールを調製し； （ｆ）室温で約４ないし１６時間に亘りジエチルアミン
    の塩化メチレン溶液で処理したのち、溶媒を蒸発させ、
    シリカを吸着媒として残留物をフラッシュクロマトグラ
    フィー処理し、２ないし４％メタノール／塩化メチレン
    で溶離することによって９−フルオレニルメトキシカル
    バモイル−フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリ
    チル−リシル−ｐ−アミノベンジルアルコールから保護
    基を除去してフェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシト
    リチル−リシル−ｐ−アミノベンジルアルコールを生成
    させ； （ｇ）塩基１当量の存在においてマレイン酸イミドカプ
    ロイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの塩化メチレ
    ン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタ
    ン溶液で１ないし３日間に亘り、フェニルアラニル−Ｎ
    ε−ｐ−メトキシトリチル−リシル−ｐ−アミノベンジ
    ルアルコールを処理したのち、水を加え、エーテルと練
    り合わせることによってマレイン酸イミドカプロイル−
    フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リシ
    ル−ｐ−アミノベンジルアルコールを調製し； （ｈ）３ないし５当量のビス−ｐ−ニトロフェニルカー
    ボネート及びジイソプロピルエチルアミンの塩化メチレ
    ン溶液で２ないし５日間に亘り室温でマレイン酸イミド
    カプロイル−フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシト
    リチル−リシル−ｐ−アミノベンジルアルコールを処理
    したのち、水を加え、シリカゲルを吸着媒としてフラッ
    シュクロマトグラフィー処理し、１：１ないし８：１の
    エチルアセテート／ヘキサンで溶離することによってマ
    レイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Ｎε−
    ｐ−メトキシトリチル−リシル−ｐ−アミノベンジル−
    ｐ−ニトロフェニルカーボネートを生成させ； （ｉ）室温で２ないし４日間に亘りＮ−メチルピロリジ
    ノン中でマレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニ
    ル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リシル−ｐ−アミノ
    ベンジル−ｐ−ニトロフェニルカーボネートをドキソル
    ビシンと結合させたのち、水を加え、シリカゲルを吸着
    媒としてフラッシュクロマトグラフィー処理し、２５：
    １ないし２０：１の塩化メチレン／メタノールで溶離す
    ることによってマレイン酸イミドカプロイル−フェニル
    アラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リシル−ｐ−
    アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシンを生成さ
    せ； （ｊ）室温で１ないし６時間に亘り腸イオンスカベンジ
    ャーの存在において酸（ＨＡ）の塩化メチレン溶液で処
    理することによってリジン保護基を除去したのち、酢酸
    エチルまたはエーテルを添加することにより生成物マレ
    イン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−
    ｐ−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシン・ジ
    クロロ酢酸を沈殿させ、濾過によって回収するステップ
    から成ることを特徴とするマレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−リジン−ｐ−アミノベンジル−カ
    ルバモイル−ドキソルビシンの製法。
  264. 【請求項２６４】 マレイン酸イミドカプロイル−フェ
    ニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リシル−
    ｐ−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシンから
    保護基を除去する工程が１０当量のジクロロ酢酸及び１
    ００当量のアニソールの塩化メチレン溶液で１ないし３
    時間に亘って処理したのち、酢酸エチルで生成物マレイ
    ン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−ｐ
    −アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシン・ジク
    ロロ酢酸を沈殿させるステップから成る請求項２６３に
    記載の製法。
  265. 【請求項２６５】 マレイン酸イミドカプロイル−フェ
    ニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リシル−
    ｐ−アミノベンジルカルバモイル−７−タクソール−
    ２′−ｐ−メトキシトリチルエーテルから保護基を除去
    する工程が１０当量のクロロ酢酸及び１００当量のアニ
    ソールの塩化メチレン溶液で３ないし６時間に亘って処
    理したのち、エーテルで生成物マレイン酸イミドカプロ
    イル−フェニルアラニル−リシル−ｐ−アミノベンジル
    カルバモイル−７−タクソール・クロロ酢酸を沈殿させ
    るステップから成る請求項２６３に記載の製法。
  266. 【請求項２６６】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−リシル−ｐ−アミノベンジルカル
    バモイル−ドキソルビシン・ジクロロ酢酸。
  267. 【請求項２６７】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −バリニル−シトルリル−ｐ−アミノベンジルカルバモ
    イル−ドキソルビシン。
  268. 【請求項２６８】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−リシル−ｐ−アミノベンジルカル
    バモイル−７−タクソール・クロロ酢酸。
  269. 【請求項２６９】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニアラニル−リシル−ｐ−アミノベンジルカルバ
    モイル−７−タクソール−２′−エチルカーボネート・
    クロロ酢酸。
  270. 【請求項２７０】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−リシル−ｐ−アミノベンジルカル
    バモイル−・マイトマイシンＣ・クロロ酢酸。
  271. 【請求項２７１】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−リシル−γ−アミノブチリル・マ
    イトマシンＣ・クロロ酢酸。
  272. 【請求項２７２】 中間体フェニルアラニル−Ｎε−ｐ
    −メトキシトリチル−リシル−ｐ−アミノベンジルアル
    コール。
  273. 【請求項２７３】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リ
    シル−ｐ−アミノベンジルアルコール。
  274. 【請求項２７４】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リ
    シル−ｐ−アミノベンジル−ｐ−ニトロフェニルカーボ
    ネート。
  275. 【請求項２７５】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リ
    シル−ｐ−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシ
    ン。
  276. 【請求項２７６】 中間体９−フルオレニルメトキシカ
    ルバモイルフェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリ
    チル−リシル−ｐ−アミノベンジルアルコール。
  277. 【請求項２７７】 中間体バリニル−シトルリル−ｐ−
    アミノベンジルアルコール。
  278. 【請求項２７８】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −バリニル−シトルリル−ｐ−アミノベンジルアルコー
    ル。
  279. 【請求項２７９】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −バリニル−シトルリル−ｐ−アミノベンジル−ｐ−ニ
    トロフェニルカーボネート。
  280. 【請求項２８０】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リ
    シル−ｐ−アミノベンジルカルバモイル−７−タクソー
    ル−２′−ｐ−メトキシトリチルエーテル。
  281. 【請求項２８１】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リ
    シル−ｐ−アミノベンジルカルバモイル−７−タクソー
    ル−２′−エチルカーボネート。
  282. 【請求項２８２】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リ
    シル−ｐ−アミノベンジルカルバモイル−マイトマシン
    Ｃ。
  283. 【請求項２８３】 中間体９−フルオレニルメトキシカ
    ルバモイル−フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシト
    リチル−リシル−γ−アミノ酪酸。
  284. 【請求項２８４】 中間体９−フルオレニルメトキシカ
    ルバモイル−フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシト
    リチル−リシル−γ−アミノブチリル−マイトマイシン
    Ｃ。
  285. 【請求項２８５】 中間体フェニルアラニル−Ｎε−ｐ
    −メトキシトリチル−リシル−γ−アミノブチリル−マ
    イトマイシンＣ。
  286. 【請求項２８６】 中間体マレイン酸イミドカプロイル
    −フェニルアラニル−Ｎε−ｐ−メトキシトリチル−リ
    シル−γ−アミノブチリル−マイトマイシンＣ。
JP10138994A 1993-05-14 1994-05-16 リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 Expired - Lifetime JP3645283B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US062366 1993-05-14
US08/062,366 US6214345B1 (en) 1993-05-14 1993-05-14 Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0770175A true JPH0770175A (ja) 1995-03-14
JP3645283B2 JP3645283B2 (ja) 2005-05-11

Family

ID=22042014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10138994A Expired - Lifetime JP3645283B2 (ja) 1993-05-14 1994-05-16 リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6214345B1 (ja)
EP (1) EP0624377B1 (ja)
JP (1) JP3645283B2 (ja)
CN (1) CN1117760C (ja)
AT (1) ATE212236T1 (ja)
AU (1) AU687795B2 (ja)
CA (1) CA2123363C (ja)
CZ (1) CZ118794A3 (ja)
DE (1) DE69429689T2 (ja)
DK (1) DK0624377T3 (ja)
ES (1) ES2170755T3 (ja)
FI (1) FI116038B (ja)
HU (1) HU224351B1 (ja)
MX (1) MX9403570A (ja)
NO (1) NO315162B1 (ja)
NZ (1) NZ260512A (ja)
PT (1) PT624377E (ja)
RU (1) RU94016384A (ja)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025729A1 (fr) * 1997-11-18 1999-05-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composes possedant une activite antitumorale
JP2002537347A (ja) * 1999-02-24 2002-11-05 ザ ユーエイビー リサーチ ファンデイション 癌の標的付けられた治療のためのテキサン誘導体
JP2003501485A (ja) * 1999-06-10 2003-01-14 ケイテーベー ツモルフォルシュングスゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 担体−薬物複合体
JP2007527421A (ja) * 2004-02-23 2007-09-27 ジェネンテック・インコーポレーテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
JP2009531325A (ja) * 2006-03-23 2009-09-03 イムノメディックス，インク． カンプトテシン結合部分
JP4560210B2 (ja) * 1998-05-22 2010-10-13 第一三共株式会社 薬物複合体
JP2016000723A (ja) * 2014-05-23 2016-01-07 日本化薬株式会社 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途
JP2017502047A (ja) * 2013-12-27 2017-01-19 ザイムワークス インコーポレイティド 薬物結合体のためのスルホンアミド含有連結系
JP2017521486A (ja) * 2014-06-03 2017-08-03 ジアリー・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＪｉａｒａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ペプチド−薬物複合体
JP2018090587A (ja) * 2008-04-30 2018-06-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド クロスリンカーおよびそれらの使用

Families Citing this family (651)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1140495A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing thioether conjugates
US5658592A (en) * 1994-05-13 1997-08-19 Kuraray Co., Ltd. Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5843903A (en) * 1995-11-27 1998-12-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Targeted cytotoxic anthracycline analogs
DK0871490T3 (da) * 1995-12-22 2003-07-07 Bristol Myers Squibb Co Forgrenede hydrazonlinkere
ATE310538T1 (de) 1996-04-15 2005-12-15 Asahi Chemical Ind Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan- verbindungen oder steroiden
US6368598B1 (en) * 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
EP0961619A4 (en) * 1996-09-27 2001-09-26 Bristol Myers Squibb Co HYDROLYSABLE DRUGS FOR THE RELEASE OF ANTI-CANCER DRUGS IN METASTATIC CELLS
AU4459297A (en) * 1996-09-30 1998-04-24 Bayer Aktiengesellschaft Glycoconjugates from modified camptothecin derivates (20-o-linkage)
DE19640207A1 (de) * 1996-09-30 1998-04-02 Bayer Ag Glycokonjugate von modifizierten Camptothecin-Derivaten (A- oder B-Ring-Verknüpfung)
US5980883A (en) * 1996-10-02 1999-11-09 Kuraray Co., Ltd. Polymer gel for medical use
CA2264610A1 (en) 1996-11-05 1998-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
ID23424A (id) * 1997-05-14 2000-04-20 Bayer Ag Glikokonjugat dari 20(s)-kamptotesin
GB9724838D0 (en) * 1997-11-26 1998-01-21 Franks Christopher R Compositions
US6204279B1 (en) * 1998-06-03 2001-03-20 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Peptidomimetic efflux pump inhibitors
WO1999037667A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
EA003790B1 (ru) 1998-10-30 2003-10-30 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение сдлс и способ его измерения
US6613879B1 (en) * 1999-05-14 2003-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg FAP-activated anti-tumour compounds
WO2000069472A2 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
NZ517772A (en) 1999-11-24 2004-03-26 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
DE10012120A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-27 Ktb Tumorforschungs Gmbh Therapeutische und diagnostische Ligandensysteme mit Transportmolekülbindenden Eigenschaften und diese enthaltende Arzneimittel
ES2261399T3 (es) 2000-04-26 2006-11-16 Oregon Health Sciences University Administracion de un compuesto quimioprotector que contiene tiol.
WO2001098286A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
CA2420897A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 Oregon Health And Science University Chemoprotectant for gastric toxicity
US20040018194A1 (en) * 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
US20070258987A1 (en) * 2000-11-28 2007-11-08 Seattle Genetics, Inc. Recombinant Anti-Cd30 Antibodies and Uses Thereof
EP1243276A1 (en) * 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
IL157993A0 (en) 2001-03-23 2004-03-28 Napro Biotherapeutics Inc Molecular conjugates for use in cancer treatment and methods for the preparation thereof
WO2002078597A2 (en) * 2001-04-01 2002-10-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Weizmann Institute Of Science Oral absorbed drugs
US7589180B2 (en) 2001-05-11 2009-09-15 Abbott Laboratories Inc. Specific binding proteins and uses thereof
US20110313230A1 (en) 2001-05-11 2011-12-22 Terrance Grant Johns Specific binding proteins and uses thereof
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
CN101671335A (zh) * 2001-05-31 2010-03-17 梅达莱克斯公司 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
AU2002356844C1 (en) 2001-10-23 2010-03-04 Amgen Fremont Inc. PSMA antibodies and protein multimers
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
WO2003073988A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 A & D Bioscience, Inc. Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US8361464B2 (en) 2002-03-01 2013-01-29 Immunomedics, Inc. Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy
SG108837A1 (en) * 2002-03-11 2005-02-28 Pi Eta Consulting Co Pte Ltd An enterprise knowledge and information acquisition, management and communications system with intelligent user interfaces
WO2003079980A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 A & D Bioscience, Inc. Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof
US20050233949A1 (en) * 2002-04-12 2005-10-20 Holick Michael F Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and cancer chemotherapeutic agents/boron neutron capture therapy agents, and uses thereof
WO2003086475A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof
EP1549323A2 (en) * 2002-05-07 2005-07-06 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
PT1545613E (pt) * 2002-07-31 2011-09-27 Seattle Genetics Inc Conjugados de auristatina e sua utilização para tratamento do cancro, de uma doença autoimune ou de uma doença infecciosa
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
CA2494074A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
EP1572242B1 (en) 2002-12-13 2014-04-16 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
US20080025989A1 (en) 2003-02-20 2008-01-31 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
CA2516455C (en) 2003-02-20 2012-05-01 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
JP4578470B2 (ja) 2003-04-22 2010-11-10 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ ソマトスタチンベクター
US20040219097A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Composition useful for the diagnosis, imaging and treatment of tumors
US20040219102A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Compositions for drug delivery
US20040219099A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Method for the treatment of tumors
US20040219103A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Methods useful for the diagnosis, imaging and treatment of tumors
US20040220121A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Methods for drug delivery
US20040219104A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Methods for treatment of tumors
US20040220390A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Composition useful for the treatment of tumors
US20040219101A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Composition useful for treatment of tumors
US20040219100A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Composition useful for the treatment of tumors
US20040220085A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Compositions for nucleic acid delivery
US20040220084A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Jasbir Sandhu Methods for nucleic acid delivery
US7232805B2 (en) * 2003-09-10 2007-06-19 Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
SG10201701737XA (en) * 2003-11-06 2017-04-27 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
RU2402548C2 (ru) * 2004-05-19 2010-10-27 Медарекс, Инк. Химические линкеры и их конъюгаты
CN1997402B (zh) * 2004-05-19 2014-04-02 梅达雷克斯有限责任公司 化学连接基团及其缀合物
NZ550934A (en) * 2004-05-19 2010-05-28 Medarex Inc Chemical linkers and conjugates thereof
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
US7541330B2 (en) * 2004-06-15 2009-06-02 Kosan Biosciences Incorporated Conjugates with reduced adverse systemic effects
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
US8337838B2 (en) * 2004-10-15 2012-12-25 Seattle Genetics, Inc. Anti-CD70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders
US7641903B2 (en) * 2004-10-15 2010-01-05 Seattle Genetics, Inc. Anti-CD70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders
JP5222559B2 (ja) * 2004-10-15 2013-06-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 癌および免疫障害の処置および予防のための抗ｃｄ７０抗体ならびにその使用
EP1817336B1 (en) * 2004-11-12 2019-01-09 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus
EP2305716B1 (en) 2004-11-30 2014-10-22 Celldex Therapeutics, Inc. Antibodies directed to gpnmb and uses thereof
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
WO2006068232A1 (ja) 2004-12-22 2006-06-29 Sapporo Medical University 線維化抑制のための薬物担体および薬物担体キット
EP1851250B1 (en) * 2005-02-18 2012-06-06 Medarex, Inc. Human monoclonal antibody to prostate specific membrane antigen (psma)
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
AU2006236225C1 (en) 2005-04-19 2013-05-02 Seagen Inc. Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof
WO2006135371A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Kosan Biosciences Incorporated Conjugates with reduced adverse systemic effects
AU2006262231B2 (en) * 2005-06-20 2013-01-24 Psma Development Company, Llc PSMA antibody-drug conjugates
JP5171621B2 (ja) 2005-07-07 2013-03-27 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド フェニルアラニン側鎖修飾をｃ末端に有するモノメチルバリン化合物
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
EP1926757B1 (en) * 2005-09-14 2012-02-22 UCB Pharma, S.A. Antibody-comb polymer conjugate
NZ566982A (en) * 2005-09-26 2011-06-30 Medarex Inc Duocarmycin drug conjugates
ES2527961T3 (es) * 2005-09-26 2015-02-02 Medarex, L.L.C. Anticuerpos monoclonales humanos para CD70
PL1940789T3 (pl) 2005-10-26 2012-04-30 Squibb & Sons Llc Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065
US8404650B2 (en) * 2005-10-28 2013-03-26 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods of treating cancer with doxazolidine and prodrugs thereof
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
AU2007211104A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 University Of Mississippi Medical Center Thermally-targeted delivery of medicaments, including doxorubicin
US7750116B1 (en) * 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
CN103030696B (zh) 2006-05-30 2016-09-28 健泰科生物技术公司 抗体和免疫偶联物及其用途
GB0619291D0 (en) 2006-09-29 2006-11-08 Ucb Sa Altered antibodies
ES2523915T5 (es) 2006-12-01 2022-05-26 Seagen Inc Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos
ES2678060T3 (es) 2006-12-01 2018-08-08 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Anticuerpos, en particular, anticuerpos humanos, que se unen a CD22 y usos de los mismos
CL2007003622A1 (es) 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
MX2009006277A (es) 2006-12-14 2009-07-24 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos.
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
MX338185B (es) * 2007-01-25 2016-04-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Uso de anticuerpos anti-egfr en el tratamiento de enfermedad mediada por egfr mutante.
EP2121667B1 (en) 2007-02-21 2016-06-08 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
WO2008115404A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-25 Ludwing Institute For Cancer Research Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
EP2152312B1 (en) 2007-05-16 2014-12-31 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Low-viscous anthracycline formulation
RU2557319C2 (ru) 2007-07-16 2015-07-20 Дженентек, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
SG183023A1 (en) 2007-07-16 2012-08-30 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
EP2188311B1 (en) 2007-08-14 2016-10-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof
US8865875B2 (en) 2007-08-22 2014-10-21 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions
CA2698812A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Nitto Denko Corporation Drug carriers
PL2195017T3 (pl) 2007-10-01 2015-03-31 Bristol Myers Squibb Co Ludzkie antyciała, które wiążą mezotelinę i ich zastosowania
JP5496897B2 (ja) 2007-10-04 2014-05-21 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｂ７ファミリーメンバーのｚＢ７Ｈ６ならびに関連する組成物および方法
JP5727786B2 (ja) 2007-10-19 2015-06-03 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド Ｃｄ１９結合性物質およびその使用
ES2450755T3 (es) * 2007-10-19 2014-03-25 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-TENB2 modificados por ingeniería genética con cisteína, y conjugados de anticuerpo y fármaco
CA2705486C (en) 2007-11-19 2019-04-02 Celera Corporation Lung cancer markers and uses thereof
AR069746A1 (es) * 2007-11-30 2010-02-17 Medarex Inc Conjugados de anticuerpos anti- rg-1
CN102083460A (zh) 2008-01-18 2011-06-01 米迪缪尼有限公司 用于位点特异性偶联的半胱氨酸工程化抗体
WO2009099728A1 (en) 2008-01-31 2009-08-13 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US8609105B2 (en) 2008-03-18 2013-12-17 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates
US8163551B2 (en) 2008-05-02 2012-04-24 Seattle Genetics, Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
EP2727606A3 (en) 2008-09-08 2015-09-23 Psma Development Company, L.L.C. Compounds for killing psma-expressing, taxane-resistant cancer cells
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
PL3903829T3 (pl) 2009-02-13 2023-08-14 Immunomedics, Inc. Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo
JP5816558B2 (ja) 2009-03-05 2015-11-18 メダレックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＭｅｄａｒｅｘ， Ｌ．Ｌ．Ｃ． Ｃａｄｍ１に特異的な完全ヒト抗体
RU2587621C2 (ru) 2009-04-01 2016-06-20 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
LT2437790T (lt) 2009-06-03 2019-06-10 Immunogen, Inc. Konjugavimo būdai
US20120213705A1 (en) 2009-06-22 2012-08-23 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
WO2011047083A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Oxford Biotherapeutics Ltd. Antibodies against epha10
EA201792376A3 (ru) 2009-10-23 2018-08-31 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Молекулы анти-gcc антитела и соответствующие композиции и способы
KR20120123299A (ko) 2009-12-04 2012-11-08 제넨테크, 인크. 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법
WO2011070443A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Monoclonal antibodies that bind b7h6 and uses thereof
AU2011213609B2 (en) 2010-02-08 2016-11-03 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 161P2F10B proteins
KR20130004579A (ko) * 2010-02-23 2013-01-11 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
US20110256157A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP2789622B1 (en) 2010-04-15 2017-03-01 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
CA3220104A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
LT2580243T (lt) 2010-06-09 2020-01-27 Genmab A/S Antikūnai prieš žmogaus cd38
CA2802782C (en) 2010-06-15 2018-03-13 Genmab A/S Human antibody drug conjugates against tissue factor
AU2011283694B2 (en) 2010-07-29 2017-04-13 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
IL311145A (en) 2010-09-29 2024-04-01 Seagen Inc Antibody drug conjugates (ADC) binding to 191P4D12 proteins
US9228023B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer
ES2730941T7 (es) 2010-10-22 2020-05-27 Seattle Genetics Inc Efectos sinérgicos entre los conjugados de conjugados anticuerpo-fármaco a base de auristatina e inhibidores de la ruta PI3K-AKT-mTOR
RS55843B1 (sr) 2010-12-06 2017-08-31 Seattle Genetics Inc Humanizovana antitela za liv-1 i upotreba istih u lečenju kancera
MX341118B (es) * 2010-12-29 2016-08-09 Arrowhead Res Corp Cojugados de suministro de polinucleotidos in vivo que tienen acoplamientos sensibles a enzima.
ES2605990T3 (es) * 2010-12-29 2017-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugados de molécula pequeña para la administración intracelular de ácidos nucleicos
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
EP2678037B1 (en) 2011-02-25 2014-12-03 Lonza Ltd Branched linker for protein drug conjugates
CN104906592B (zh) * 2011-02-25 2017-11-03 广州南沙龙沙有限公司 用于蛋白质药物偶联物的支链联接体
WO2012135440A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University Auristatin tyramine phosphate salts and auristatin aminoquinoline derivatives and prodrugs thereof
JP6177231B2 (ja) 2011-04-20 2017-08-09 ゲンマブ エー／エス Ｈｅｒ２に対する二重特異性抗体
LT3415531T (lt) 2011-05-27 2023-09-25 Glaxo Group Limited Bcma (cd269/tnfrsf17) – surišantys baltymai
UA112434C2 (uk) 2011-05-27 2016-09-12 Ґлаксо Ґруп Лімітед Антигензв'язувальний білок, який специфічно зв'язується з всма
JP6209159B2 (ja) * 2011-06-21 2017-10-04 イミュノジェン・インコーポレーテッド ペプチドリンカーを有する新規メイタンシノイド誘導体およびその結合体
AU2015224535B2 (en) * 2011-06-21 2017-07-20 Immunogen, Inc. Novel maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof
PE20140756A1 (es) 2011-06-28 2014-07-04 Oxford Biotherapeutics Ltd Anticuerpos que se unen a bst1
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
CA2849039C (en) 2011-09-20 2018-09-18 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CA3182462A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
SI2750713T1 (sl) 2011-10-14 2016-01-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
BR112014008981A2 (pt) 2011-10-14 2017-05-02 Spirogen Sàrl pirrolobenzodiazepinas
JP6393617B2 (ja) 2011-10-14 2018-09-19 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
EP3309162A1 (en) 2011-10-14 2018-04-18 Seattle Genetics, Inc. Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
KR102052774B1 (ko) 2011-11-04 2019-12-04 자임워크스 인코포레이티드 Ｆｃ 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계
PT3327027T (pt) 2011-11-17 2021-02-15 Pfizer Péptidos citotóxicos e seus conjugados de anticorpos e fármacos
CA3111357A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
EP2804873A4 (en) * 2012-01-18 2015-12-23 Raymond A Firestone COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND DISEASES AND DISORDERS ASSOCIATED WITH INFLAMMATION
US20150011736A1 (en) 2012-01-20 2015-01-08 Sea Lane Biotechnologies, Llc Binding molecule conjugates
TW201336851A (zh) 2012-02-13 2013-09-16 必治妥美雅史谷比公司 烯二炔化合物，其共軛物及彼等之用途與方法
US20150335761A1 (en) * 2012-02-16 2015-11-26 Raymond Firestone Compositions and methods for contraception
EP2817338B1 (en) 2012-02-24 2017-07-26 AbbVie Stemcentrx LLC Dll3 modulators and methods of use
KR101541764B1 (ko) 2012-02-24 2015-08-05 (주)알테오젠 시스테인 잔기를 포함하는 모티프가 결합된 변형항체, 상기 변형항체를 포함하는 변형항체-약물 접합체 및 그 제조방법
CA2865415C (en) 2012-02-24 2022-06-21 Stem Centrx, Inc. Anti sez6 antibodies and methods of use
WO2013130093A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds
EP2822970A1 (en) 2012-03-08 2015-01-14 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US20140079636A1 (en) 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
KR20150006000A (ko) 2012-05-01 2015-01-15 제넨테크, 인크. 항-pmel17 항체 및 면역접합체
US9884127B2 (en) 2012-05-15 2018-02-06 Concortis Biosystems, Corp. Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof
CA3131619A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Seagen Inc. Self-stabilizing linker conjugates
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
EA201491947A1 (ru) 2012-05-21 2015-05-29 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты к ly6e и способы применения
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
EP2869845B1 (en) 2012-07-06 2019-08-28 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
EP3632462A1 (en) 2012-07-06 2020-04-08 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
SG11201500093TA (en) 2012-07-09 2015-02-27 Genentech Inc Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies
SG11201500142RA (en) 2012-07-09 2015-02-27 Genentech Inc Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies
SG11201500096YA (en) 2012-07-09 2015-02-27 Genentech Inc Immunoconjugates comprising anti - cd79b antibodies
AU2013288929A1 (en) 2012-07-09 2014-12-04 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-CD22 antibodies
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
AR093227A1 (es) 2012-08-02 2015-05-27 Genentech Inc Inmunoconjugados y anticuerpos contra el receptor de endotelina b (anti-etbr)
CN104717979A (zh) 2012-08-02 2015-06-17 基因泰克公司 抗etbr抗体和免疫偶联物
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
TR201900694T4 (tr) 2012-08-23 2019-02-21 Agensys Inc 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc).
BR122021014365B1 (pt) 2012-10-11 2022-07-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Conjugado de anticorpo-fármaco, fármacos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, e uso
ES2660029T3 (es) 2012-10-12 2018-03-20 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas
MX364326B (es) 2012-10-12 2019-04-23 Medimmune Ltd Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina - anti-psma.
WO2014057122A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
CN104837502B (zh) 2012-10-12 2018-08-10 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
CN105102068B (zh) 2012-10-12 2018-06-01 Adc疗法责任有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓-抗体结合物
DK2906298T3 (en) 2012-10-12 2018-12-17 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
AU2013328673B2 (en) 2012-10-12 2017-07-13 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
KR20150083994A (ko) 2012-10-12 2015-07-21 스피로즌 살 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
EP2906250B1 (en) 2012-10-12 2018-05-30 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
WO2014061277A1 (ja) 2012-10-19 2014-04-24 第一三共株式会社 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体－薬物コンジュゲート
US9556192B2 (en) 2012-10-30 2017-01-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Functionalized 9-bromo-camptothecin derivatives
SI2917195T1 (en) 2012-11-05 2018-04-30 Pfizer Inc. Spliceostatin analogues
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
EP2928503B1 (en) 2012-12-10 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Conjugates of auristatin compounds
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
BR112015013444B1 (pt) 2012-12-13 2022-11-01 Immunomedics, Inc Uso de um imunoconjugado
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US9107960B2 (en) 2012-12-13 2015-08-18 Immunimedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
RU2019105549A (ru) 2012-12-21 2019-03-28 Биоэллаенс К. В. Гидрофильные саморазрушающиеся линкеры и их конъюгаты
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
ES2658888T5 (es) 2012-12-21 2021-10-19 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas
KR101597101B1 (ko) * 2013-01-03 2016-02-25 (주)셀트리온 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물
KR101597100B1 (ko) * 2013-01-03 2016-02-25 (주)셀트리온 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물
JP6262768B2 (ja) 2013-01-03 2018-01-17 セルトリオン， インク． 抗体−リンカー−薬物結合体、その製造方法およびそれを含む抗癌剤組成物
KR101597105B1 (ko) * 2013-01-03 2016-02-25 (주)셀트리온 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물
KR101597110B1 (ko) * 2013-01-03 2016-02-25 (주)셀트리온 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물
AU2013372331A1 (en) 2013-01-10 2015-07-23 Genmab B.V. Human IgG1 Fc region variants and uses thereof
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
EP3620473A1 (en) 2013-01-14 2020-03-11 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP2945969A1 (en) 2013-01-15 2015-11-25 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US8877202B2 (en) 2013-02-07 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Pro-drug form (P2PDOX) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer
KR102215954B1 (ko) 2013-02-14 2021-02-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 튜부리신 화합물, 그의 제조 및 사용 방법
KR20160037130A (ko) 2013-02-22 2016-04-05 스템센트알엑스 인코포레이티드 신규한 항체 접합체 및 이의 용도
ITUD20130024A1 (it) 2013-02-22 2014-08-23 Carlo Galli Aptameri per la realizzazione di dispositivi biomedicali impiantabili in tessuto e relativo metodo
US9649390B2 (en) 2013-03-13 2017-05-16 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP6444902B2 (ja) 2013-03-13 2018-12-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体
CA2901941C (en) 2013-03-13 2020-04-07 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
KR20150127199A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 항-b7-h4 항체 및 면역접합체
US9789209B2 (en) 2013-03-14 2017-10-17 The Regents Of The University Of California, Berke Activatable membrane-interacting peptides and methods of use
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
KR20220041957A (ko) 2013-03-15 2022-04-01 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 항-egfr 항체 약물 접합체 제형
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
KR102561553B1 (ko) 2013-03-15 2023-07-31 젠코어 인코포레이티드 이형이량체 단백질
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
SG10201800313UA (en) 2013-03-15 2018-02-27 Abbvie Inc Antibody drug conjugate (adc) purification
MX368258B (es) 2013-03-15 2019-09-25 Zymeworks Inc Compuestos citotoxicos y antimitoticos y metodos de uso de los mismos.
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
JP2016520586A (ja) 2013-05-08 2016-07-14 ザイムワークス，インコーポレイテッド 二重特異性ｈｅｒ２およびｈｅｒ３抗原結合性構築物
MA38686A1 (fr) 2013-05-31 2017-10-31 Genentech Inc Anticorps anti-acide téichoïque de la paroi cellulaire et conjugués associés
EP3004161B1 (en) 2013-05-31 2019-10-02 Genentech, Inc. Anti-wall teichoic antibodies and conjugates
US9517276B2 (en) 2013-06-04 2016-12-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for conjugating activatable antibodies
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
KR20160060634A (ko) 2013-08-01 2016-05-30 어젠시스 인코포레이티드 Ｃｄ37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(ａｄｃ)
SG11201601005XA (en) 2013-08-12 2016-03-30 Genentech Inc 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
CN105848671B (zh) 2013-08-28 2019-12-13 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 位点特异性抗体缀合方法和组合物
WO2015031541A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stem Centrx, Inc. Novel sez6 modulators and methods of use
WO2015038649A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
JP6282745B2 (ja) 2013-09-12 2018-02-21 ハロザイム インコーポレイテッド 修飾抗上皮成長因子受容体抗体およびその使用法
WO2015038426A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Asana Biosciences, Llc Self-immolative linkers containing mandelic acid derivatives, drug-ligand conjugates for targeted therapies and uses thereof
EP3046940B1 (en) 2013-09-17 2019-07-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of using anti-lgr5 antibodies
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
PT3055331T (pt) 2013-10-11 2021-04-05 Oxford Bio Therapeutics Ltd Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro
JP6502931B2 (ja) 2013-10-11 2019-04-17 アメリカ合衆国 Ｔｅｍ８抗体およびその使用
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CA2934030A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
MX2021008464A (es) 2013-10-15 2023-03-03 Seattle Genetics Inc Farmaco-enlazadores modificados con polietilenglicol para la farmacocinetica mejorada de conjugados de ligando-farmaco.
WO2015057250A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Psma Development Company, Llc Combination therapies with psma ligand conjugates
JP6908964B2 (ja) 2013-10-18 2021-07-28 ピーエスエムエー ディベロップメント カンパニー，エルエルシー Ｐｓｍａリガンドコンジュゲートによる併用療法
CN105658237B (zh) 2013-10-21 2021-03-09 基因泰克公司 抗Ly6E抗体及使用方法
WO2015066053A2 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
WO2015069922A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
AU2014348552A1 (en) 2013-11-13 2016-06-02 Zymeworks Inc. Monovalent antigen binding constructs targeting EGFR and/or HER2 and uses thereof
EP3071237A1 (en) 2013-11-21 2016-09-28 Genmab A/S Antibody-drug conjugate lyophilised formulation
US10457976B2 (en) 2013-11-25 2019-10-29 Seattle Genetics, Inc. Preparing antibodies from CHO cell cultures for conjugation
EA201691214A1 (ru) 2013-12-13 2016-12-30 Дженентек, Инк. Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты
CA2929565A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
EP3082874A2 (en) 2013-12-16 2016-10-26 Genentech, Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
EA033456B1 (ru) 2013-12-16 2019-10-31 Genentech Inc Конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидомиметические линкеры
BR112016013861A2 (pt) 2013-12-16 2017-10-10 Genentech Inc conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica
PL3088419T3 (pl) 2013-12-25 2019-03-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Koniugat lek-przeciwciało anty-trop2
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
ES2916873T3 (es) 2014-01-10 2022-07-06 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones para inmunoterapia
WO2015112909A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
JP2017505777A (ja) 2014-01-29 2017-02-23 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレーション 標的化治療薬
CA2928794C (en) 2014-01-31 2019-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her2 antibody-drug conjugate
JP2017514143A (ja) 2014-02-21 2017-06-01 アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー メラノーマに使用するための抗ｄｌｌ３抗体および薬物コンジュゲート
PT3122757T (pt) 2014-02-28 2023-11-03 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação
WO2015134464A2 (en) 2014-03-03 2015-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
EP3131586A4 (en) 2014-03-18 2017-10-25 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
PE20211798A1 (es) 2014-03-21 2021-09-13 Abbvie Inc Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr
UA119167C2 (uk) 2014-03-28 2019-05-10 Зенкор, Інк. Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3
US10550190B2 (en) 2014-04-04 2020-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates
KR102186027B1 (ko) 2014-04-10 2020-12-03 다이이치 산쿄 유럽 게엠베하 항her3 항체-약물 콘주게이트
EP3130608B1 (en) 2014-04-10 2019-09-04 Daiichi Sankyo Co., Ltd. (anti-her2 antibody)-drug conjugate
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
KR102238032B1 (ko) 2014-04-30 2021-04-08 화이자 인코포레이티드 항-ptk7 항체-약물 접합체
CA2946662A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Genentech, Inc. Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
AU2015276821A1 (en) 2014-06-20 2017-01-12 Abgenomics International Inc. Anti-folate receptor aplha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof
ES2785551T3 (es) 2014-06-30 2020-10-07 Glykos Finland Oy Derivado de sacárido de una carga útil tóxica y sus conjugados con anticuerpos
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
MX370807B (es) 2014-07-11 2020-01-08 Genmab As Anticuerpos que se unen a axl.
JP6956630B2 (ja) 2014-07-24 2021-11-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬剤の少なくとも１つのトリスルフィド結合を含むタンパク質中のチオール部分へのコンジュゲーション方法
AU2015292326A1 (en) 2014-07-24 2017-02-23 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US20170260261A1 (en) 2014-08-28 2017-09-14 Bioatla, Llc Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells
KR102051503B1 (ko) 2014-08-28 2019-12-03 화이자 인코포레이티드 항체 약물 접합체에 사용하기 위한 안정성-조정 링커
US10188746B2 (en) 2014-09-10 2019-01-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
KR20170053648A (ko) 2014-09-11 2017-05-16 시애틀 지네틱스, 인크. 삼차 아민-함유 약물 물질의 표적화된 전달
CN107108724A (zh) 2014-09-12 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 半胱氨酸改造抗体和缀合物
CA2958479A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP6943760B2 (ja) 2014-09-12 2021-10-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ４抗体及び免疫複合体
US9518118B2 (en) 2014-09-12 2016-12-13 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates
KR20170055521A (ko) 2014-09-17 2017-05-19 제넨테크, 인크. 항-her2 항체를 포함하는 면역콘주게이트
HUE057768T2 (hu) 2014-09-17 2022-06-28 Zymeworks Inc Citotoxikus és antimitotikus vegyületek és azok alkalmazásának módszerei
AU2015320678B2 (en) 2014-09-23 2021-07-22 Genentech, Inc. Method of using anti-CD79b immunoconjugates
US20170312290A1 (en) 2014-11-05 2017-11-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
RS61431B1 (sr) 2014-11-19 2021-03-31 Axon Neuroscience Se Humanizovana antitela na tau u alchajmerovoj bolesti
CN106170303B (zh) * 2014-11-20 2019-10-25 法罗斯根有限公司 通过半胱天冬酶激活的前体药物
US10780096B2 (en) 2014-11-25 2020-09-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN107406512A (zh) 2014-11-26 2017-11-28 Xencor公司 结合cd3和cd38的异二聚体抗体
EP3223845B1 (en) 2014-11-26 2021-05-19 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
EP3226911A1 (en) 2014-12-03 2017-10-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugates and uses thereof
EP3226908A1 (en) 2014-12-03 2017-10-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugates and uses thereof
JP6752204B2 (ja) * 2014-12-03 2020-09-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 四級アミン化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
CN107231804B (zh) 2015-01-14 2019-11-26 百时美施贵宝公司 亚杂芳基桥连苯并二氮杂*二聚体、其缀合物及制备和使用方法
JP6871858B2 (ja) 2015-01-28 2021-05-19 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 抗体薬物コンジュゲート
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
TW201702260A (zh) 2015-03-05 2017-01-16 賽倫斯有限責任公司 環肽類似物及其共軛物
CN107614010A (zh) 2015-03-09 2018-01-19 艾更斯司股份有限公司 结合至flt3蛋白的抗体药物偶联物(adc)
US10842882B2 (en) 2015-03-09 2020-11-24 Heidelberg Pharma Gmbh Amatoxin-antibody conjugates
EP3069734A1 (en) 2015-03-17 2016-09-21 Exiris S.r.l. Cryptophycin-based antibody-drug conjugates with novel self-immolative linkers
US10548989B2 (en) 2015-04-07 2020-02-04 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Nanoparticle immunoconjugates
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
JP6746845B2 (ja) 2015-04-22 2020-08-26 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 循環ｔｒｏｐ−２陽性癌細胞の単離、検出、診断及び／または特徴付け
EP3091033A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 Gamamabs Pharma Anti-human-her3 antibodies and uses thereof
CA2984499A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Biologically cleavable tetrapeptide linking agents
US10639329B2 (en) 2015-06-12 2020-05-05 Lentigen Technology, Inc. Method to treat cancer with engineered T-cells
CN108064246A (zh) 2015-06-15 2018-05-22 基因泰克公司 抗体和免疫结合物
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
WO2017002776A1 (ja) 2015-06-29 2017-01-05 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートの選択的製造方法
EP3316885B1 (en) 2015-07-01 2021-06-23 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
ES2784685T3 (es) 2015-07-10 2020-09-29 Genmab As Productos conjugados de anticuerpo-fármaco específicos de AXL para el tratamiento del cáncer
EP3319936A4 (en) 2015-07-12 2019-02-06 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
JP6928354B2 (ja) 2015-07-24 2021-09-01 ペティット，ジョージ，ロバート クインスタチン化合物
WO2017044803A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Service Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
EP3359191A4 (en) 2015-10-05 2019-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODY-PEPTIDE CONJUGATES HAVING AGONIST ACTIVITY AT GLUCAGON AND PEPTIDE-1 RECEPTORS SIMILAR TO GLUCAGON
EP3359194A4 (en) 2015-10-06 2019-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATE FOR ANTI-INFLAMMATORY APPLICATIONS
WO2017062748A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
WO2017062820A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Miltenyi Biotec Technology, Inc. Chimeric antigen receptors and methods of use
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
WO2017067944A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from triple negative breast cancer
AU2016363013B2 (en) 2015-12-04 2022-03-10 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
KR20180085800A (ko) 2015-12-07 2018-07-27 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체
RU2766000C2 (ru) 2016-01-08 2022-02-07 АльтруБио Инк. Четырехвалентные антитела к psgl-1 и их применения
WO2017121867A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Genmab A/S Formulation for antibody and drug conjugate thereof
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2017132103A2 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds
WO2017134547A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Pfizer Inc. Tubulysin analogs and methods for their preparation
US20170224837A1 (en) 2016-02-10 2017-08-10 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US11191821B2 (en) 2016-02-27 2021-12-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide vaccine formulations and use thereof for inducing an immune response
US20190060473A1 (en) * 2016-02-29 2019-02-28 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Hsp90 inhibitor drug conjugates
PE20181953A1 (es) 2016-03-02 2018-12-17 Eisai Randd Man Co Ltd Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso
WO2017151947A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 George Robert Pettit 4-azapodophylotoxins compounds
EP3222292A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-27 Heidelberg Pharma GmbH Amanitin conjugates
MA45324A (fr) 2016-03-15 2019-01-23 Seattle Genetics Inc Polythérapie utilisant un adc-liv1 et un agent chimiothérapeutique
US10947317B2 (en) 2016-03-15 2021-03-16 Mersana Therapeutics, Inc. NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2017161206A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Halozyme, Inc. Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use
CN107216392A (zh) * 2016-03-17 2017-09-29 华东师范大学 蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物及其制备方法和应用
KR102640157B1 (ko) 2016-03-22 2024-02-27 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 인간화 항-클라우딘-1 항체 및 이의 용도
KR102626498B1 (ko) 2016-03-25 2024-01-19 씨젠 인크. 페길화된 약물-링커 및 그의 중간체의 제조를 위한 공정
US10961311B2 (en) 2016-04-15 2021-03-30 Macrogenics, Inc. B7-H3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof
US11149088B2 (en) 2016-04-15 2021-10-19 Bioatla, Inc. Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
CA3021098A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
US11016085B2 (en) 2016-04-25 2021-05-25 The Johns Hopkins University ZNT8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
AU2017257254B2 (en) 2016-04-27 2022-02-24 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-Trop-2-SN-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
LT3455261T (lt) 2016-05-13 2022-11-10 Bioatla, Inc. Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas
EP3458101B1 (en) 2016-05-20 2020-12-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Protac antibody conjugates and methods of use
WO2017214024A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Genentech, Inc. Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
CN116284404A (zh) 2016-06-08 2023-06-23 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
BR112018075653A2 (pt) 2016-06-08 2019-08-27 Abbvie Inc anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco
JP2019521973A (ja) 2016-06-08 2019-08-08 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂｈ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
CN109562169A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
MX2018015272A (es) 2016-06-08 2019-08-12 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
MA45255A (fr) 2016-06-14 2019-04-17 Xencor Inc Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques
WO2017219025A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of cells
AU2017290086A1 (en) 2016-06-28 2019-01-24 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
US11479601B2 (en) 2016-06-29 2022-10-25 The Regents Of The University Of California Antibodies specific to Sonic Hedgehog and method of use thereof
DK3478284T3 (da) 2016-06-29 2023-12-04 Univ California Forbindelser og sammensætninger til behandling af cancer
EP3493853A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Pfizer Inc Heteroaryl sulfone-based conjugation handles, methods for their preparation, and their use in synthesizing antibody drug conjugates
MX2019001302A (es) 2016-08-09 2019-06-12 Seattle Genetics Inc Conjugados de farmaco con enlazadores autoestabilizantes que tienen propiedades fisioquimicas mejoradas.
KR102493853B1 (ko) 2016-08-19 2023-01-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세코-시클로프로파피롤로인돌 화합물, 그의 항체-약물 접합체, 및 제조 및 사용 방법
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
WO2018045245A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
CN109843922B (zh) 2016-09-02 2023-10-03 莱蒂恩技术公司 用DuoCAR治疗癌症的组合物和方法
JP7050770B2 (ja) 2016-10-05 2022-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗体薬物コンジュゲートの調製方法
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
SG11201903302UA (en) 2016-10-14 2019-05-30 Xencor Inc Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments
CN109843334A (zh) 2016-10-18 2019-06-04 西雅图基因公司 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂的靶向递送
WO2018075842A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Condensed benzodiazepine derivatives and conjugates made therefrom
US11186635B2 (en) 2016-10-25 2021-11-30 Institut National De La Santé Et De La Recherché Médical (Inserm) Monoclonal antibodies binding to the CD160 transmembrane isoform
CN110461868A (zh) 2016-11-01 2019-11-15 根马布私人有限公司 多肽变体及其用途
JP7138350B2 (ja) 2016-11-14 2022-09-16 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子－薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法
US11697680B2 (en) 2016-11-21 2023-07-11 Cureab Gmbh Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates
EP3552626A4 (en) 2016-12-12 2020-06-10 Daiichi Sankyo Company, Limited ASSOCIATION OF AN ANTIBODY DRUG CONJUGATE AND AN IMMUNE CONTROL POINT INHIBITOR
AU2017380099A1 (en) 2016-12-23 2019-06-13 Heidelberg Pharma Research Gmbh Amanitin antibody conjugates
US10183993B2 (en) 2017-01-09 2019-01-22 Lentigen Technology Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-mesothelin immunotherapy
WO2018135501A1 (ja) 2017-01-17 2018-07-26 第一三共株式会社 抗ｇｐｒ２０抗体及び抗ｇｐｒ２０抗体－薬物コンジュゲート
CA3050085A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Juno Therapeutics Gmbh Cell surface conjugates and related cell compositions and methods
IL268058B2 (en) 2017-01-20 2023-09-01 Magenta Therapeutics Inc Compositions and methods for depleting cd137 plus cells
AU2018213823A1 (en) 2017-01-24 2019-06-27 Innate Pharma NKp46 binding agents
MX2019008773A (es) 2017-01-24 2019-09-18 Pfizer Derivados de caliqueamicina y conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos.
WO2018141959A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
RS61795B1 (sr) 2017-02-08 2021-06-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin antitela
US11471538B2 (en) 2017-02-10 2022-10-18 INSERM (Institut National de la Santéet de la Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the MAPK pathway
US20180271996A1 (en) 2017-02-28 2018-09-27 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
WO2018159582A1 (ja) 2017-02-28 2018-09-07 学校法人近畿大学 抗ｈｅｒ３抗体－薬物コンジュゲート投与によるｅｇｆｒ－ｔｋｉ抵抗性の非小細胞肺癌の治療方法
CN110392697A (zh) 2017-03-02 2019-10-29 国家医疗保健研究所 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP3601356A1 (en) 2017-03-24 2020-02-05 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy
CA3056134A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Seattle Genetics, Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
US10918734B2 (en) 2017-03-27 2021-02-16 Immunomedics, Inc. Treatment of high Trop-2 expressing triple negative breast cancer (TNBC) with sacituzumab govitecan (IMMU-132) overcomes homologous recombination repair (HRR) rescue mediated by Rad51
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
JP2020515629A (ja) 2017-04-04 2020-05-28 アヴィディア テクノロジーズ， インコーポレイテッド 免疫応答を誘導するためのペプチドベースのワクチン、それらの製造方法および使用
WO2018187791A1 (en) 2017-04-07 2018-10-11 Juno Therapeutics, Inc Engineered cells expressing prostate-specific membrane antigen (psma) or a modified form thereof and related methods
JP2020517609A (ja) 2017-04-18 2020-06-18 メディミューン リミテッド ピロロベンゾジアゼピン複合体
CA3064697A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates
BR112019021880A2 (pt) 2017-04-20 2020-06-02 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinação com conjugado anticorpo anti-axl-droga
TW201904613A (zh) 2017-04-27 2019-02-01 美商西雅圖遺傳學公司 季鹼化菸鹼醯胺腺二核苷酸補救合成抑制劑結合物
AU2018259856A1 (en) 2017-04-28 2019-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Compound having substance that has affinity for soluble protein, cleavable moiety, and reactive group, or salt thereof
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
TW202330036A (zh) 2017-05-15 2023-08-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之製造方法
WO2018229222A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
CN110799194A (zh) 2017-06-20 2020-02-14 马德里加尔制药公司 包含靶向治疗剂的联合疗法
CN111511364A (zh) 2017-06-20 2020-08-07 马德里加尔制药公司 靶向治疗剂
EP3641802A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of fibrosis with agents capable of inhibiting the activation of mucosal-associated invariant t (mait) cells
JP2020529832A (ja) 2017-06-30 2020-10-15 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質
WO2019014044A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 The Johns Hopkins University ZNT8 AUTO-ANTIGEN BASED ON PROTEOLIPOSOMES FOR THE DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES
CN111183156A (zh) 2017-07-31 2020-05-19 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd19/cd20免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
WO2019034764A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Medimmune Limited CONJUGATES OF PYRROLOBENZODIAZEPINE
US11318212B2 (en) 2017-08-31 2022-05-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing antibody-drug conjugate
AU2018327171B2 (en) 2017-08-31 2023-03-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Improved method for producing antibody-drug conjugate
US10501539B2 (en) 2017-09-15 2019-12-10 Lentigen Technology Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19 immunotherapy
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
EP3697426B1 (en) 2017-10-16 2023-07-26 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd22 immunotherapy
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CA3082383A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
CN111417408B (zh) 2017-11-30 2024-04-23 思进公司 药物接头化合物的制备方法
EP3724225A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3498293A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Treatment of monogenic diseases with an anti-cd45rc antibody
WO2019125732A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Xencor, Inc. Engineered il-2 fc fusion proteins
CN111954677A (zh) 2017-12-20 2020-11-17 莱蒂恩技术公司 用于用免疫治疗来治疗hiv/aids的组合物和方法
MA51666A (fr) 2018-01-24 2020-12-02 Genmab Bv Variants polypeptidiques et leurs utilisations
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
IL277049B2 (en) 2018-03-13 2024-02-01 Zymeworks Bc Inc Conjugates of biparatopic anti-HER2 antibody and drug and methods of use
WO2019180150A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for modulating innate lymphoid cell activity, antibody drug conjugates and uses in therapy
MA52135A (fr) 2018-03-23 2021-01-27 Seagen Inc Utilisation de conjugués anticorps-médicament comprenant des agents de rupture de tubuline pour traiter une tumeur solide
BR112020018868A2 (pt) 2018-03-28 2021-01-26 Axon Neuroscience Se métodos baseados em anticorpo para detectar e tratar doença de alzheimer
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
EP3552631A1 (en) 2018-04-10 2019-10-16 Inatherys Antibody-drug conjugates and their uses for the treatment of cancer
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP2021521202A (ja) 2018-04-13 2021-08-26 ハイデルベルク ファルマ リサーチ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固形腫瘍の治療のための標的化されたアマトキシン複合体
US11524991B2 (en) 2018-04-18 2022-12-13 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
CN112437777A (zh) 2018-04-18 2021-03-02 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
JP2021523158A (ja) 2018-05-07 2021-09-02 ゲンマブ エー／エス 抗ｐｄ−１抗体と抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
BR112020022642A2 (pt) 2018-05-07 2021-02-17 Genmab A/S método para tratar câncer em um indivíduo, e, estojo
US20210187118A1 (en) 2018-05-18 2021-06-24 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Anti-muc1 antibody-drug conjugate
AU2019272844A1 (en) 2018-05-22 2021-01-21 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Improved methods of manufacturing peptide-based vaccines
CN112188902A (zh) 2018-05-29 2021-01-05 百时美施贵宝公司 用于前药和缀合物的经修饰的自消灭部分以及使用和制造方法
CN112218663A (zh) 2018-06-01 2021-01-12 卫材R&D管理有限公司 剪接调节抗体-药物缀合物及其使用方法
AU2019285353A1 (en) 2018-06-14 2021-01-07 Ajinomoto Co., Inc. Compound comprising substance having affinity for antibody, cleavage site and reactive group, or salt thereof
CA3103151A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Ajinomoto Co., Inc. Compound having affinity substance to antibody and bioorthogonal functional group, or salt thereof
GB201809746D0 (en) 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations
WO2020010079A2 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Amgen Inc. Anti-steap1 antigen-binding protein
US11168141B2 (en) 2018-08-02 2021-11-09 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
SG11202100934PA (en) 2018-08-02 2021-02-25 Dyne Therapeutics Inc Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
CA3108289A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
US11911484B2 (en) 2018-08-02 2024-02-27 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
JP2022511337A (ja) 2018-09-19 2022-01-31 インサーム （インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシェ メディカル） 免疫チェックポイント治療に抵抗性のある癌の治療のための方法および医薬組成物
CN113260630B (zh) 2018-09-20 2024-05-24 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd123免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
CN112912109A (zh) 2018-09-20 2021-06-04 第一三共株式会社 通过施用抗her3抗体-药物缀合物治疗her3-突变的癌症
EP3626265A1 (en) 2018-09-21 2020-03-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-human cd45rc antibodies and uses thereof
JP2022502043A (ja) 2018-09-26 2022-01-11 レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッドLentigen Technology, Inc. 抗ｃｄ１９／ｃｄ２２免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法
CA3115096A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
AU2019355926A1 (en) 2018-10-03 2021-04-22 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Aromatic ring substituted amphiphilic polymers as drug delivery systems
CA3115110A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use
TW202034958A (zh) 2018-10-30 2020-10-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
JPWO2020090979A1 (ja) 2018-10-31 2021-09-24 味の素株式会社 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩
US20220025058A1 (en) 2018-11-06 2022-01-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells
AU2019387377A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD38 immunotherapy
MX2021006573A (es) 2018-12-06 2021-07-15 Genentech Inc Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20.
TW202039007A (zh) 2018-12-13 2020-11-01 日商衛材R&D企管股份有限公司 荷伯希二烯(herboxidiene)剪接調節抗體-藥物結合物及其使用方法
WO2020120786A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
AU2020219732A1 (en) 2019-02-05 2021-08-05 Seagen Inc. Anti-CD228 antibodies and antibody-drug conjugates
EP3930850A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
US11969443B2 (en) 2019-03-06 2024-04-30 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with self-driving chimeric antigen receptors
JP2022528020A (ja) 2019-03-19 2022-06-07 フンダシオ プリバダ インスティトゥト ディンベスティガシオ オンコロジカ デ バル エブロン 癌の治療のための併用療法
JP2022527151A (ja) 2019-03-20 2022-05-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア クローディン６抗体及び薬物複合体
WO2020191344A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
AU2020260131A1 (en) 2019-04-17 2021-11-18 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Compositions and methods of manufacturing star polymers for ligand display and/or drug delivery
AU2020263959A1 (en) 2019-04-24 2021-11-25 Heidelberg Pharma Research Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
BR112021022815A2 (pt) 2019-05-14 2021-12-28 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina
CN114364801B (zh) 2019-05-30 2024-04-19 莱蒂恩技术公司 用于用抗bcma免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN110339181A (zh) * 2019-07-02 2019-10-18 中国药科大学 一种基于点击反应的pH响应型纳米制剂及其制法和应用
WO2021003297A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
US20210047425A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells
JP2022550816A (ja) 2019-10-04 2022-12-05 シージェン インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体および抗体－薬物コンジュゲート
EP4037710A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
CN114945386A (zh) 2019-10-18 2022-08-26 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法
EP3812008A1 (en) 2019-10-23 2021-04-28 Gamamabs Pharma Amh-competitive antagonist antibody
MX2022005222A (es) 2019-11-07 2022-06-08 Genmab As Metodos para tratar el cancer con una combinacion de un anticuerpo anti muerte programada 1 (pd-1) y un conjugado de anticuerpo anti factor tisular-farmaco.
TW202131954A (zh) 2019-11-07 2021-09-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 利用鉑類劑與抗組織因子抗體－藥物共軛體之組合來治療癌症之方法
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
TW202138388A (zh) 2019-12-30 2021-10-16 美商西根公司 以非海藻糖苷化抗－ｃｄ７０抗體治療癌症之方法
WO2021142086A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
WO2021151984A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Innate Pharma Treatment of cancer
BR112022021441A2 (pt) 2020-04-24 2022-12-13 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits
EP4149558A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
EP3909612A1 (en) 2020-05-12 2021-11-17 Life Science Inkubator Betriebs GmbH & Co. KG Composition of nanoparticles
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
CA3182333A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Institut Curie Single domain antibodies and their use in cancer therapies
JP2023528412A (ja) 2020-06-05 2023-07-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗ｂｃｍａ抗体－薬物コンジュゲート及び使用方法
JPWO2021251358A1 (ja) 2020-06-09 2021-12-16
AU2021296423A1 (en) 2020-06-22 2023-02-02 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with TSLPR-CD19 or TSLPR-CD22 immunotherapy
AU2021299947A1 (en) 2020-06-29 2022-12-22 Genmab A/S Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
TW202216212A (zh) 2020-07-17 2022-05-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之製造方法
CA3188649A1 (en) 2020-07-21 2022-01-27 Genentech, Inc. Antibody-conjugated chemical inducers of degradation of brm and methods thereof
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
US20230323299A1 (en) 2020-08-03 2023-10-12 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherch Médicale) Population of treg cells functionally committed to exert a regulatory activity and their use for adoptive therapy
TW202221034A (zh) 2020-08-04 2022-06-01 美商西根公司 抗ｃｄ２２８抗體和抗體－藥物共軛體
WO2022043256A1 (en) 2020-08-23 2022-03-03 Cobiores Nv Synergistic combinations of anticancer drugs linked to a tetrapeptidic moiety and immunotherapeutic agents
CN112062855A (zh) 2020-08-26 2020-12-11 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种含有衔接器的药物治疗剂的开发和应用
CA3193273A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
EP3970752A1 (en) 2020-09-17 2022-03-23 Merck Patent GmbH Molecules with solubility tag and related methods
AU2021347147A1 (en) 2020-09-22 2023-05-18 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Compositions and methods of manufacturing amphiphilic block copolymers that form nanoparticles in situ
WO2022079270A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Université D'aix-Marseille Anti-gpc4 single domain antibodies
CA3195623A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Geoffrey Martin Lynn Star polymer drug conjugates
ES2963003T3 (es) 2020-10-27 2024-03-22 Elucida Oncology Inc Conjugados de nanopartículas y fármacos dirigidos a receptor de folato y usos de los mismos
CA3171093A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 Dina SCHNEIDER Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd22 immunotherapy
CN114524878A (zh) 2020-11-23 2022-05-24 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种双特异性抗体及其用途
KR20230112656A (ko) 2020-11-25 2023-07-27 이나뜨 파르마 에스.에이. 암의 치료
CN114573703A (zh) 2020-12-02 2022-06-03 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种t细胞衔接器治疗剂的开发和应用
CN114573702A (zh) 2020-12-02 2022-06-03 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种新型肿瘤衔接器治疗药物的开发和应用
EP4015004A1 (en) 2020-12-18 2022-06-22 Phi Pharma SA Proteoglycan specific branched peptides
JP2023554520A (ja) 2020-12-22 2023-12-27 コビオレス エヌヴイ テトラペプチド部分を含む化合物
CN114685657A (zh) 2020-12-31 2022-07-01 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种功能增强型抗体阻断剂的开发及其应用
EP4277934A1 (en) 2021-01-14 2023-11-22 Institut Curie Her2 single domain antibodies variants and cars thereof
CN116829573A (zh) 2021-01-18 2023-09-29 味之素株式会社 化合物或其盐、及由它们得到的抗体
EP4279502A1 (en) 2021-01-18 2023-11-22 Ajinomoto Co., Inc. Compound or salt thereof, and antibody obtained therefrom
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2022167664A1 (en) 2021-02-07 2022-08-11 Cobiores Nv Compounds comprising a tetrapeptidic moiety
JP2024506381A (ja) 2021-02-16 2024-02-13 ヴァクシテック ノース アメリカ， インコーポレイテッド 両親媒性ペプチドに基づく自己集合ナノ粒子
WO2022192403A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
CA3212822A1 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Ajinomoto Co., Inc. Compound or salt thereof, and antibody obtained by using the same
WO2022196675A1 (ja) 2021-03-16 2022-09-22 味の素株式会社 複合体またはその塩、およびその製造方法
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
WO2022200303A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas
EP4321180A1 (en) 2021-03-30 2024-02-14 LegoChem Biosciences, Inc. Antibody-drug conjugate including antibody against human cldn18.2, and use thereof
WO2022214681A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
EP4319820A1 (en) 2021-04-10 2024-02-14 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
EP4079327A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-26 Centaurus Polytherapeutics Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
CA3218170A1 (en) 2021-05-12 2022-11-17 Jamie Harue HIRATA Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
BR112023023831A2 (pt) 2021-05-26 2024-01-30 Oxford Biotherapeutics Ltd Métodos, combinação farmacêutica, anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
US11633498B2 (en) 2021-07-09 2023-04-25 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US11969475B2 (en) 2021-07-09 2024-04-30 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
US11771776B2 (en) 2021-07-09 2023-10-03 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
US11638761B2 (en) 2021-07-09 2023-05-02 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy
US11672872B2 (en) 2021-07-09 2023-06-13 Dyne Therapeutics, Inc. Anti-transferrin receptor antibody and uses thereof
TW202337499A (zh) 2021-08-07 2023-10-01 美商建南德克公司 使用抗ｃｄ７９ｂ免疫結合物治療瀰漫性大ｂ細胞淋巴瘤之方法
JPWO2023033129A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09
CA3231944A1 (en) 2021-09-16 2023-03-23 Carole GUILLONNEAU Anti-human cd45rc binding domains and uses thereof
CA3234692A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Ajinomoto Co., Inc. Conjugate of antibody and functional substance or salt thereof, and antibody derivative and compound used in production of the same or salts thereof
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CA3230395A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Unichem Laboratories Limited Lectin-drug conjugates
WO2023089314A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Oxford Biotherapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2023092099A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Ardeagen Corporation Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2023110937A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Depletion of nk cells for the treatment of adverse post-ischemic cardiac remodeling
WO2023111350A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 3B Pharmaceuticals Gmbh Carbonic anhydrase ix ligands
AR128331A1 (es) 2022-01-26 2024-04-17 Genentech Inc Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpos y métodos de estos
WO2023144303A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd38 as a biomarker and biotarget in t-cell lymphomas
US20230338424A1 (en) 2022-03-02 2023-10-26 Lentigen Technology, Inc. Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy
US11590169B1 (en) 2022-03-02 2023-02-28 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy
US20230355792A1 (en) 2022-04-07 2023-11-09 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index
WO2023198648A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the diagnosis and treatment of t-cell malignancies
WO2023198874A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas
US11931421B2 (en) 2022-04-15 2024-03-19 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy
TW202406934A (zh) 2022-05-03 2024-02-16 美商建南德克公司 抗Ｌｙ６Ｅ抗體、免疫結合物及其用途
WO2023213960A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Genmab A/S Methods of treating cancer with anti-tissue factor antibody-drug conjugates
WO2023227660A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Innate Pharma Nectin-4 binding agents
WO2024003310A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the diagnosis and treatment of acute lymphoblastic leukemia
WO2024018046A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Garp as a biomarker and biotarget in t-cell malignancies
WO2024026107A2 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Lentigen Technology, Inc. Chimeric antigen receptor therapies for treating solid tumors
WO2024023283A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Lrrc33 as a biomarker and biotarget in cutaneous t-cell lymphomas
US20240075142A1 (en) 2022-08-26 2024-03-07 Lentigen Technology, Inc. Compositions and Methods for Treating Cancer with Fully Human Anti-CD20/CD19 Immunotherapy
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024079192A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Cd81 as a biomarker and biotarget in t-cell malignancies
WO2024092030A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Self-assembling nanoparticles
WO2024089013A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Peptomyc, S.L. Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024092028A2 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Combination treatment regimes for treating cancer
WO2024097816A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Seagen Inc. Anti-avb6 antibodies and antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
WO2024108178A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Genentech, Inc. Signal amplification and multiplexing using mass tags for ia-lc-ms/ms based assays

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4867973A (en) 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
JPS59116232A (ja) * 1982-12-24 1984-07-05 Teijin Ltd 細胞毒性複合体及びその製造法
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
IN165717B (ja) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
EP0329184A3 (en) * 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5057301A (en) 1988-04-06 1991-10-15 Neorx Corporation Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents
US5094849A (en) 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5144012A (en) 1988-08-08 1992-09-01 Eli Lilly And Company Cytotoxic drug conjugates
US5169933A (en) 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
DE68919366T2 (de) 1988-09-30 1995-05-18 Neorx Corp Spaltbare linker zur reduzierung der akkumulierung von immunokonjugaten in nicht-zielorganen.
DE68924783T2 (de) 1988-09-30 1996-03-28 Neorx Corp Wässrige additivsysteme, verfahren und polymerteilchen.
US5045451A (en) * 1988-10-26 1991-09-03 Board Of Regents Methods for screening antibodies for use as immunotoxins
US5013547A (en) * 1989-02-07 1991-05-07 Erbamont, Inc. Anticancer drug - antibody conjugates and method for preparing same
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5198560A (en) 1990-04-27 1993-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Cytotoxic bicyclo[7.3.1]tridec-4-ene-2,6-diyne compounds and process for the preparation thereof
US5155210A (en) 1990-09-11 1992-10-13 Brunswick Corporation Methods of conjugating actinomycin d
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025729A1 (fr) * 1997-11-18 1999-05-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composes possedant une activite antitumorale
JP4560210B2 (ja) * 1998-05-22 2010-10-13 第一三共株式会社 薬物複合体
JP2002537347A (ja) * 1999-02-24 2002-11-05 ザ ユーエイビー リサーチ ファンデイション 癌の標的付けられた治療のためのテキサン誘導体
JP4808846B2 (ja) * 1999-02-24 2011-11-02 ザ ユーエイビー リサーチ ファンデイション 癌の標的付けられた治療のためのタキサン誘導体
JP2003501485A (ja) * 1999-06-10 2003-01-14 ケイテーベー ツモルフォルシュングスゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 担体−薬物複合体
JP2007527421A (ja) * 2004-02-23 2007-09-27 ジェネンテック・インコーポレーテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
JP2009531325A (ja) * 2006-03-23 2009-09-03 イムノメディックス，インク． カンプトテシン結合部分
JP2018090587A (ja) * 2008-04-30 2018-06-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド クロスリンカーおよびそれらの使用
JP2019218350A (ja) * 2008-04-30 2019-12-26 イミュノジェン・インコーポレーテッド クロスリンカーおよびそれらの使用
US11046762B2 (en) 2008-04-30 2021-06-29 Immunogen, Inc. Cross-linkers and their uses
JP2021176864A (ja) * 2008-04-30 2021-11-11 イミュノジェン・インコーポレーテッド クロスリンカーおよびそれらの使用
JP2017502047A (ja) * 2013-12-27 2017-01-19 ザイムワークス インコーポレイティド 薬物結合体のためのスルホンアミド含有連結系
JP2019172710A (ja) * 2013-12-27 2019-10-10 ザイムワークス インコーポレイティド 薬物結合体のためのスルホンアミド含有連結系
JP2016000723A (ja) * 2014-05-23 2016-01-07 日本化薬株式会社 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途
JP2017521486A (ja) * 2014-06-03 2017-08-03 ジアリー・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＪｉａｒａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ペプチド−薬物複合体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0624377A2 (en) 1994-11-17
EP0624377A3 (en) 1995-11-15
NO941819L (no) 1994-11-15
FI942237A (fi) 1994-11-15
ES2170755T3 (es) 2002-08-16
ATE212236T1 (de) 2002-02-15
AU687795B2 (en) 1998-03-05
CA2123363A1 (en) 1994-11-15
FI942237A0 (fi) 1994-05-13
CA2123363C (en) 2005-04-12
RU94016384A (ru) 1996-11-10
HU224351B1 (hu) 2005-08-29
MX9403570A (es) 1995-01-31
FI116038B (fi) 2005-09-15
DE69429689D1 (de) 2002-03-14
AU6302694A (en) 1994-11-17
CZ118794A3 (en) 1994-11-16
JP3645283B2 (ja) 2005-05-11
HUT66485A (en) 1994-11-28
DK0624377T3 (da) 2002-05-06
PT624377E (pt) 2002-07-31
CN1117760C (zh) 2003-08-13
NZ260512A (en) 1996-09-25
US6214345B1 (en) 2001-04-10
HU9401507D0 (en) 1994-09-28
EP0624377B1 (en) 2002-01-23
NO315162B1 (no) 2003-07-21
DE69429689T2 (de) 2002-10-17
NO941819D0 (no) 1994-05-13
CN1100426A (zh) 1995-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3645283B2 (ja) リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体
US6759509B1 (en) Branched peptide linkers
US5556623A (en) Antibody-drug conjugates
KR101823526B1 (ko) 유도형질로 활성화되는 다기능성 항암제 전구체, 이의 제조방법 및 이의 용도
US6512101B1 (en) Branched hydrazone linkers
EP0294294B1 (en) Amine derivatives of anthracycline antibiotics
CN106029083B (zh) 亲水性抗体-药物偶联物
CA1303524C (en) Drug-monoclonal antibody conjugates
CA2264610A1 (en) Branched peptide linkers
AU666903B2 (en) Thioether conjugates
EP0457250B1 (en) Novel bifunctional linking compounds, conjugates and methods for their production
WO2019034177A1 (zh) 具有两种不同药物的抗体药物偶联物
US20030083263A1 (en) Pentapeptide compounds and uses related thereto
US20130324706A1 (en) Branched Linker for Protein Drug Conjugates
CN104379168A (zh) 药物偶联物,偶联方法,及其用途
AU619614B2 (en) Antibody-drug conjugates
US20220023438A1 (en) Sulfomaleimide-based linkers and corresponding conjugates
JP2004501106A (ja) アミノ薬物の複合体
CA2121990A1 (en) Antibody-drug conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040316

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20040615

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20040625

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040916

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20050104

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20050203

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080210

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090210

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090210

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100210

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100210

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110210

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120210

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130210

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140210

Year of fee payment: 9

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term