JP2019218350A - クロスリンカーおよびそれらの使用 - Google Patents
クロスリンカーおよびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019218350A JP2019218350A JP2019124902A JP2019124902A JP2019218350A JP 2019218350 A JP2019218350 A JP 2019218350A JP 2019124902 A JP2019124902 A JP 2019124902A JP 2019124902 A JP2019124902 A JP 2019124902A JP 2019218350 A JP2019218350 A JP 2019218350A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- branched
- straight
- conjugate
- charged
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C(O*)=O)N(C)C(**)=O Chemical compound CC(C(O*)=O)N(C)C(**)=O 0.000 description 12
- JAPMJSVZDUYFKL-ZBHICJROSA-N C1C2[C@H]1CCC2 Chemical compound C1C2[C@H]1CCC2 JAPMJSVZDUYFKL-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- MLMAIEMZOWFDON-IHWYPQMZSA-N CC(/C=C\C(N(CC(CC(O)=O)S(O)(=O)=O)O)=O)=O Chemical compound CC(/C=C\C(N(CC(CC(O)=O)S(O)(=O)=O)O)=O)=O MLMAIEMZOWFDON-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- AGCGMWQDTUENLC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CCC(C(NCC(NCC(N)=O)=O)=O)NC(CCCN(C(C=C1)=O)C1=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CCC(C(NCC(NCC(N)=O)=O)=O)NC(CCCN(C(C=C1)=O)C1=O)=O)=O AGCGMWQDTUENLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZYQSOZPLMJFX-UHFFFAOYSA-N COC(C(CCBr)S(O)(=O)=O)=O Chemical compound COC(C(CCBr)S(O)(=O)=O)=O ZMZYQSOZPLMJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBSFNOAJPFKSP-UHFFFAOYSA-N NC(CNC(CNC(C(CCC(O)=O)NC(CCCN(C(C=C1)=O)C1=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound NC(CNC(CNC(C(CCC(O)=O)NC(CCCN(C(C=C1)=O)C1=O)=O)=O)=O)=O ULBSFNOAJPFKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSUAQIDXWYPBE-UHFFFAOYSA-N NCC(CC(O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound NCC(CC(O)=O)S(O)(=O)=O FFSUAQIDXWYPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURKCMUHFMWEJS-UHFFFAOYSA-N NCCC(C(O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound NCCC(C(O)=O)S(O)(=O)=O QURKCMUHFMWEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIGXGWDUXOBPIO-UHFFFAOYSA-N OC(C=C1)NC1=O Chemical compound OC(C=C1)NC1=O CIGXGWDUXOBPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZNKVCUXGOBJT-UHFFFAOYSA-N OC(CCC1=O)N1O Chemical compound OC(CCC1=O)N1O QBZNKVCUXGOBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
63,304号;J. Carlsson et al. 173 Biochem. J. 723-737 (1978);Goff D. A., Carroll, S. F. 1 BioConjugate Chem. 381-386 (1990);L. Delprino et al. 82 J. Pharm. Sci. 506-512 (1993);S. Arpicco et al., 8 BioConjugate Chem 327-337 (1997))。
国特許第5,208,020号、第5,416,064号;第5,475,092号、第5,585,499号、第6,436,931号、第6,372,738号、および第6,340,701号;R.V.J. Chari et al., 52 Cancer Res. 127-131 (1992))。これら
のコンジュゲートでは、まず細胞結合剤を二官能性薬剤、例えばSPDP、SPPまたはSMCCにより修飾して活性なジスルフィドまたはマレイミド部分を導入する。チオールを含む細胞毒性薬物との反応は、細胞結合剤、例えばモノクローナル抗体および薬物がジスルフィド結合またはチオエーテル結合を通して連結されたコンジュゲートを与える。
Y’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し;
Qはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、陰イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、および陽イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;ならびに
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、または陰イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、および陽イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13から選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基である。
CBは細胞結合剤を表し;
Dはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、陰イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、陽イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;ならびに
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、または陰イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、陽イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13から選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OC
H2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり;
Yはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し;qは1から20までの整数を表す。
[09] さらに別の観点において、本発明は式(IV)の修飾された薬物を提供し、ここで薬物、Dは、細胞結合剤と反応することができる基であるY’をまだ有しているクロスリンカーと反応する:
[10] 本発明はさらに式(II)の細胞結合剤薬物コンジュゲートを作る方法に関し、ここでその薬物は荷電またはプロ荷電リンカーを通して細胞結合剤に連結する。
[12] 本発明は式(IV)の修飾された薬物を作る方法にも関し、ここでその薬物は荷電またはプロ荷電リンカーと反応する。
組成物(例えば医薬組成物)を含む。本発明は、コンジュゲートまたはその誘導体(および/またはそれらの溶媒和物、水和物および/または塩類)およびキャリヤー(医薬的に許容できるキャリヤー)を含み、さらに第2の療法薬を含む組成物(例えば医薬組成物)も含む。本組成物は、哺乳類(例えばヒト)において異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置するのに有用である。
[61] 本発明の荷電したクロスリンカーを生成するための合成経路を図1〜49において示す。プロ荷電部分を有するリンカーを生成するための合成経路を図50、52、および54において示す。図51、53および55は、それぞれのプロ荷電リンカーと薬物とモノクローナル抗体のそれぞれのコンジュゲートおよびどのようにこれらのコンジュゲートが標的細胞内で代謝されて荷電した代謝産物を与えるであろうかを示す。そのクロスリンカーは3種類の要素を有する:a)荷電した、またはこれらのリンカーを用いているコンジュゲートが細胞内で代謝される際に荷電した状態になるであろう置換基。その電荷は陰イオン性、例えば、それらに限定されるわけではないが、カルボキシレート、スルホネートもしくはホスフェート、または陽イオン性、例えば、それらに限定されるわけではないが、第三級、第四級、もしくは第一級アミンもしくは窒素を含む複素環のどちらかであろう、b)細胞結合剤と反応することができる基、例えばN−ヒドロキシスクシンイミド
(N−hydroxysuccimimide)エステル、マレイミド基、ハロアセチル基、およびヒドラジド、ならびにc)薬物と反応することができる基、例えば、それらに限定されるわけではないが、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、およびヒドラジド。その荷電またはプロ荷電置換基は、本明細書で記述される方法により導入することができる。例えば、スルホネートの電荷は、まず商業的に入手可能なハロエステル化合物をチオアセテートで処理してチオアセチル化合物を生成し、続いてそのチオアセチル基を過酸化水素を用いて酸化してスルホネート基にすることにより導入することができる。ホスフェートを含むクロスリンカーは、本明細書で記述される方法により合成することができる。まず、望まれる反応性の基、例えば、それらに限定されるわけではないが、チオール、マレイミド、ハロアセチルおよびヒドラジドを、図6〜10において示した反応により導入し、続いてホスフェートエステルを加水分解してホスフェートを有する荷電したクロスリンカーを与える。正に荷電した第四級アミン置換基は、アミンのα,β−不飽和ケトンとの反応によりクロスリンカー中に導入することができる(例えば図13および37を参照)。あるいは、荷電したアミン置換基は、選択されたアミンまたは窒素を含む複素環を用いてハロゲンを置き換えることにより導入することができる。
Qはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した薬物の連結を可能にする官能基を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、陰イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、陽イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、または陰イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−
、CO2 −、および陽イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13から選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基である。
−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。別のより好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネートであり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Qはジスルフィド、マレイミドまたはハロアセチル部分であり、Y’はマレイミド部分またはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。さらにもっと好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネートであり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Qはピリジルジチオまたはニトロピリジルジチオ基、マレイミドまたはハロアセチル部分であり、Y’はN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
[70] 荷電またはプロ荷電クロスリンカーを用いて、高い数(>6)の薬物分子を導入することができる。限定的で無い例において、図57は、本発明の荷電したクロスリンカーを用いて調製された細胞結合剤−薬物コンジュゲートが高い効力を示すことを例証している。加えて、高い数の薬物分子の連結の後でさえもそのコンジュゲートは標的細胞に対して非常に効力が強いが非標的細胞に対しては遥かに効力が弱いため、その効力は標的選択的である(例えば図58を参照)。図59において例証されているように、質量スペクトル分析はその薬物が細胞結合剤に荷電したクロスリンカーを通して共有結合により連結されていることを示している。
Dはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結された薬物を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、陰イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、陽イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝または環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、または陰イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、陽イオン、例えば、それらに限定されるわけでは無いが、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13から選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり;
Yはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し;qは1から20までの整数を表す。
される荷電した置換基であり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Dはマイタンシノイド、CC−1065類似体またはピロロベンゾジアゼピン二量体である。別のより好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネートであり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Dはジスルフィド、チオエステル、もしくはチオエーテル結合を通して連結されたマイタンシノイド、CC−1065類似体またはピロロベンゾジアゼピン二量体である。さらにもっと好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネートであり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Qはマイタンシノイド、CC−1065類似体、またはタキサンである。
応することができる官能性を有する式(IV)の修飾された薬物を与えることができる。例えば、チオールを含む薬物は、マレイミド置換基を有する式(I)の荷電またはプロ荷電クロスリンカーと水性緩衝液中で中性pHにおいて反応して、チオエーテル結合を通してその荷電したリンカーにつながった薬物を与えることができる。チオールを含む薬物は、ピリジルジチオ部分を有する荷電したリンカーとのジスルフィド交換を経て、ジスルフィド結合を通してその荷電したクロスリンカーに結合した修飾された薬物を与えることができる。ヒドロキシル基を有する薬物は、ハロゲンを有する荷電またはプロ荷電クロスリンカーと穏やかな塩基の存在下で反応してエーテル結合を有する修飾された薬物を与えることができる。ヒドロキシル基を含む薬物は、カルボキシル基を有する式(I)の荷電したクロスリンカーと脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で縮合してエステル結合を与えることができる。アミノ基を含む薬物は、同様に式(I)の荷電またはプロ荷電クロスリンカー上のカルボキシル基との縮合を経てアミド結合を与えることができる。
[81] 本発明のクロスリンカーとの反応により修飾された細胞結合剤は好ましくは式(III)により表され:
[82] 好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネート、ホスフェート、カルボキシルまたはトリアルキルアンモニウムから選択される荷電した置換基であり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Qはジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル基、またはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり、Yはチオエーテル、アミド、またはジスルフィドである。別のより好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネートであり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Qはジスルフィド、マレイミドまたはハロアセチル部分であり、Yはチオエーテル、アミド、またはジスルフィドである。さらにもっと好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネートであり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Qはピリジルジチオまたはニトロピリジルジチオ基であり、Yはチオエーテル、アミド、またはジスルフィドである。
とができる。
[89] 本発明のクロスリンカーとの反応により修飾された細胞毒性薬物は、好ましくは式(IV)により表され:
[90] 好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネート、ホスフェート、カルボキシルまたはトリアルキルアンモニウムから選択される荷電した置換基であり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1
であり、Y’はジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル基、またはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。別のより好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネートであり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Y’はマレイミド部分またはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。さらにもっと好ましい態様において、R1、R2、R3、R4、R9、R10の内の1個はスルホネートであり、残りはHであり、l、gおよびmはそれぞれ0であり、n=1であり、Y’はN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
[94] 本発明のコンジュゲートおよび修飾された細胞結合剤を構成する細胞結合剤は、
現在既知である、または既知になったあらゆる種類のものであってよく、ペプチド類および非ペプチド類を含む。その細胞結合剤は、特異的または非特異的な方式のどちらかで細胞に結合することができるあらゆる化合物であってよい。一般に、これらは抗体(特にモノクローナル抗体および抗体断片)、adnectin類(米国公開番号:20070082365)、インターフェロン類、リンフォカイン類、ホルモン類、成長因子類、ビタミン類、栄養素輸送分子類(例えばトランスフェリン)、またはあらゆる他の細胞結合性の分子または物質であることができる。
P);インターフェロン、例えばインターフェロン−アルファ、−ベータ、および−ガンマ;コロニー刺激因子類(CSFs)、例えばM−CSF、GM−CSF、およびG−CSF;インターロイキン類(ILs)、例えばIL−1〜IL−10;スーパーオキシドジスムターゼ;T細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;例えばHIVのエンベロープの一部のようなウイルス抗原;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン類(addressins);調節タンパク質;インテグリン類、例えばCD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA−4、EpCAMおよびVCAM;腫瘍関連抗原、例えばHER2、HER3またはHER4受容体;ならびに上記で列挙したポリペプチドの内のいずれかの断片。
−表面再構成抗体(米国特許第5,639,641号);
−次のものから選択されるが、それらに限定されない、ヒト化、または完全なヒトの抗体:huMy9−6、huB4、huC242、huN901、DS6、CD38、IGF−IR、CNTO 95、B−B4、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ビバツズマブ(bivatuzumab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、およびリツキシマブ(rituximab)(例えば米国特許第5,639,641号、第5,665,357号;および第7,342,110号、米国仮特許出願第60/424,332号、国際特許出願WO 02/16,401、米国特許公開番号20060045877、米国特許公開番号20060127407、米国特許公開番号20050118183、Pedersen et al., (1994) J. Mol. Biol. 235, 959-973、Roguska et al., (1994) Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol 91, 969-973、上記、Colomer et al., Cancer Invest., 19: 49-56 (2001)、Heider et al., Eur. J. Cancer, 31A: 2385-2391 (1995)、Welt et al., J. Clin. Oncol., 12: 1193-1203 (1994)、およびMaloney et al., Blood, 90: 2188-2195 (1997)を参照);ならびに −抗体のエピトープ結合断片、例えばsFv、Fab、Fab’、およびF(ab’)2(Parham, J. Immunol. 131:2895-2902 (1983); Spring et al, J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al, Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960))。
−アンキリンリピートタンパク質(DARPin類;Zahnd et al., J. Biol. Chem., 281, 46, 35167-35175, (2006); Binz, H.K., Amstutz, P. & Pluckthun, A. (2005) Nature Biotechnology, 23, 1257-1268)または例えば米国特許公開番号20070238667;米国特許第7,101,675号;およびWO/2007/147213;WO/2007/062466)において記述されているアンキリン様リピートタンパク質もしくは合成ペプチド;
−インターフェロン類(例えばα、β、γ);
−リンフォカイン類、例えばIL−2、IL−3、IL−4、IL−6;
−ホルモン類、例えばインスリン、TRH(サイロトロピン放出ホルモン類)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、ステロイドホルモン類、例えばアンドロゲン類およびエストロゲン類;
−ビタミン類、例えば葉酸;
−成長因子類およびコロニー刺激因子類、例えばEGF、TGF−α、G−CSF、M−CSFおよびGM−CSF(Burgess, Immunology Today 5:155-158 (1984));ならびに
−トランスフェリン(O’Keefe et al, J. Biol. Chem. 260:932-937 (1985))。
つかったCD33抗原に特異的なマウスIgG2a抗体であり(Roy et al. Blood 77:2404-2412 (1991))、AMLの患者を処置するのに用いることができる。同様に、モノクローナル抗体抗B4はマウスIgG1であり、それはB細胞上のCD19抗原に結合し(Nadler et al, J. Immunol. 131:244-250 (1983))、標的細胞がB細胞、または非ホジキンリンパ腫もしくは慢性リンパ芽球性白血病におけるようなこの抗原を発現する罹病細胞である場合に用いることができる。同様に、抗体N901は、小細胞肺癌腫細胞上で、および神経内分泌由来の他の腫瘍の細胞上で見つかったCD56に結合するマウスのモノクローナルIgG1抗体であり(Roy et al. J. Nat. Cancer Inst. 88:1136-1145 (1996))
、C242抗体はCanAg抗原に結合し、ペルツズマブ、トラスツズマブはHER2/neuに結合し、抗EGF受容体抗体である。
胞に対する細胞結合剤として用いることができる。活性化されたT細胞に結合するIL−2は、移植片拒絶の予防に、移植片対宿主疾患の療法および予防に、ならびに急性T細胞
白血病の処置に用いることができる。メラニン細胞に結合するMSHは、メラノーマの処置に用いることができる。卵巣癌および他の癌で発現している葉酸受容体を標的とする葉酸も適切な細胞結合剤である。
またはアンドロゲン(またはアンドロゲン類似体)を細胞結合剤として用いてうまく標的とすることができる。
[103] 本発明において用いることができる薬物には、化学療法薬が含まれる。“化学
療法薬”は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法薬の例には次のものが含まれる:アルキル化剤、例えばチオテパ(thiotepa)およびシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));アルキルスルホネート類、例えばブスルファン(busulfan)、インプロスルファン(improsulfan)およびピポスルファン(piposulfan);アジリジン類(aziridines)、例えばベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン(carboquone)、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa);エチレンイミン類およびメチルアメラミン類(methylamelamines)、アルトレタミン(altretamine)、トリエチレンメラミン(triethylenemelamine)、トリエチレンホスホルアミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホルアミド(triethylenethiophosphaoramide)およびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含む;アセトゲニン類(acetogenins)(特にブラタシン(bullatacin)およびブラタシノン(bullatacinone));カンプトテシン(camptothecin)(合成類似体であるトポテカンを含む);ブリオスタチン(bryostatin);カリスタチン(callystatin);CC−1065(そのアドゼレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)およびビゼレシン(bizelesin)合成類似体を含む);クリプトフィシン類(cryptophycins)(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン(dolastatin);デュオカルマイシン(duocarmycin)(その合成類似体であるKW−2189およびCBI−TMIを含む));エレウテロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン(pancratistatin);サルコディクチン(sarcodictyin);スポンジスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル(chlorambucil)、クロルナファジン(chlornaphazine)、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン(estramustine)、イホスファミド(ifosfamide)、メクロレタミン(mechlorethamine)、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン(melphalan)、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロホスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素類(nitrosureas)、例えばカルムスチン(carmustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン(nimustine)、ラニムスチン(ranimustine);抗生物質、例えばエネジイン(enediyne)抗生物質(例えばカリケアマイシン(calicheamicin)、特に、カリケアマイシンガンマ1およびカリケアマイシンシータI、例えばAngew Chem Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994)を参照;ダイネマイシン(dynemicin)、ダイネマイシンAを含む;エスペラマイシン(esperamicin);ならびに、ネオカルジノスタチンクロモフォア(neocarzinostatin chromophore)および関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質クロ
モモフォア類)、アクラシノマイシン類(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン(azaserine)、ブレオマイシン類(bleomycins)、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin);クロモマイシン類(chromomycins)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、デトルビシン(detorubicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン(epirubicin)、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン(idarubicin)、マルセロマイシン(marcellomycin)、ナイトマイシン類(nitomycins)、ミコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン類(olivomycins)、ペプロマイシン(peplomycin)、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン(streptonigrin)、ストレプトゾシン(streptozocin)、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス(ubenimex)、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin);代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えばフルダラビン(fludarabine)、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン(doxifluridine)、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU;アンドロゲン類、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎薬(anti−adrenals)、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充薬、例えばフロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド(aldophosphamide glycoside);アミノレブリン酸;アムサクリン(amsacrine);ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン(bisantrene);エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン(demecolcine);ジアジコン(diaziquone);エルフォミチン(elfomithine);エリプチニウムアセテート(elliptinium acetate);エポチロン(epothilone);エトグルシド(etoglucid);硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン(lentinan);ロニダミン(lonidamine);マイタンシノイド類、例えばマイタンシン(maytansine)およびアンサミトシン類(ansamitocins);ミトグアゾン(mitoguazone);ミトキサントロン(mitoxantrone);モピダモール(mopidamol);ニトラクリン(nitracrine);ペントスタチン(pentostatin);フェナメット(phenamet);ピラルビシン(pirarubicin);ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン(sizofiran);スピロゲルマニウム(spirogermanium);テヌアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジクオン(triaziquone);2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(trichothecenes)、(特にT−2トキシン、ベラクリン(verracurin)A、ロリジン(roridin)Aおよびアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール(mitobron
itol);ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(arabinoside)(“Ara−C”);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド類(taxoids)、例えばパクリタキセル(paclitaxel)(TAXOL(登録商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology、ニュージャージー州プリンストン)およびドキセタキセル(doxetaxel)(TAXOTERE(登録商標)
、Rhone−Poulenc Rorer、フランス、アントニー);クロラムブシル;ゲムシタビン(gemcitabine);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;プラチナ類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(vinorelbine);ナベルビン(navelbine);ノバントロン(novantrone);テニポシド(teniposide);ダウノマイシン(daunomycin);アミノプテリン;ゼローダ(xeloda);イバンドロネート(ibandronate);CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオミチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン(capecitabine);ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体。腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば次のものもこの定義に含まれる:例えばタモキシフェン、ラロキシフェン(raloxifene)、アロマターゼを阻害する4(5)−イミダゾール類、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストン(onapristone)、およびトレミフェン(toremifene)(ファレストン(Fareston))を含む抗エストロゲン薬;ならびに抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、ロイプロリド(leuprolide)、およびゴセレリン(goserelin);siRNAならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体。本発明と共に用いることができる他の化学療法薬が、米国公開番号20080171040または米国公開番号20080305044において開示されており、それらをそのまま援用する。
さい分子の薬物”は、本明細書において、例えば100〜1500、より適切には120から1200まで、好ましくは200から1000までの分子量を有していてよい、および典型的には約1000未満の分子量を有する有機、無機、または有機金属化合物を指して広く用いられる。本発明の小さい分子の薬物は、約1000未満の分子量を有するオリゴペプチドおよび他の生体分子を含む。小さい分子の薬物は当分野において、例えばとりわけWO05058367A2、欧州特許出願第85901495号および第8590319号において、ならびに米国特許第4,956,303号においてよく特性付けされており、それらをそのまま援用する。
薬物である。本発明には、既知の薬物および既知になる可能性がある薬物が含まれる。特に好ましい小さい分子の薬物には細胞毒性薬剤が含まれる。
る、またはある方式で細胞の生存度を減少させるあらゆる化合物であってよく、ここでそれぞれの細胞毒性薬剤はチオール部分を含む。
065化合物、ダウノルビシン化合物およびドキソルビシン化合物、ピロロベンゾジアゼピン二量体類、カリケアマイシン類である。アウリスタチン類ならびにその類似体および誘導体、そのいくつかを下記で記述する。
の範囲内に含まれる。例えば、siRNA類は本発明のクロスリンカーに、オリゴヌクレオチド類の修飾に関して一般的に用いられる方法により連結させることができる(例えば、米国特許公開20050107325および20070213292を参照)。従って、その3’または5’−ホスホラミダイト(phosphoromidite)の形のsiRNAはヒドロキシル官能性を有するクロスリンカーの1つの末端と反応してsiRNAとクロスリンカーの間にエステル結合を与える。同様に、siRNAホスホラミダイトと末端アミノ基を有するクロスリンカーの反応は、結果としてそのクロスリンカーのsiRNAへのアミンを通した連結をもたらす。siRNAは米国特許公開番号:20070275465、20070213292、20070185050、20070161595、20070054279、20060287260、20060035254、20060008822、20050288244、20050176667において詳細に記述されており、それらをそのまま本明細書に援用する。
[109] 本発明において用いることができるマイタンシノイド類は当分野で周知であり
、既知の方法に従って天然の源から単離する、または既知の方法に従って合成により調製することができる。
ol)およびマイタンシノール類似体が含まれる。適切なマイタンシノール類似体の例には、修飾された芳香環を有するマイタンシノール類似体および他の位置に修飾を有するマイタンシノール類似体が含まれる。
次のものが含まれる:
(1)C−19−脱クロロ(米国特許第4,256,746号)(アンサミトシンP2のLAH還元により調製される);
(2)C−20−ヒドロキシ(またはC−20−脱メチル)+/−C−19−脱クロロ(米国特許第4,361,650号および第4,307,016号)(ストレプトマイセス(Streptomyces)またはアクチノマイセス(Actinomyces)を用いる脱メチルまたはLAHを用いる脱塩素により調製される);および
(3)C−20−脱メトキシ、C−20−アシルオキシ(−OCOR)、+/−脱クロロ(米国特許第4,294,757号)(アシルクロリド類を用いるアシル化により調製される)。
のものが含まれる:
(1)C−9−SH(米国特許第4,424,219号)(マイタンシノールのH2SまたはP2S5との反応により調製される);
(2)C−14−アルコキシメチル(脱メトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号);
(3)C−14−ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル(CH2OHまたはCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(ノカルジア(Nocardia)から調製される);
(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ス
トレプトマイセスによるマイタンシノールの変換により調製される);
(5)C−15−メトキシ(米国特許第4,313,946号および第4,315,929号)(トレビア・ヌーディフロラ(Trewia nudiflora)から単離された);
(6)C−18−N−脱メチル(米国特許第4,362,663号および第4,322,348号)(ストレプトマイセスによるマイタンシノールの脱メチルにより調製される);
(7)4,5−脱オキシ(米国特許第4,371,533号)(マイタンシノールの3塩化チタン/LAH還元により調製される)。
第5,208,020号、第5,416,064号、および米国特許出願番号20040235840において完全に開示されている。
有するマイタンシノイド類は、全て有用であると予想される。C−3位が好ましく、マイタンシノールのC−3位が特に好ましい。N−メチル−アラニンを含むC−3チオール部分マイタンシノイド、およびN−メチル−システインを含むC−3チオール部分マイタンシノイド、ならびにそれぞれの類似体も好ましい。
ンシノイド誘導体の具体的な例は、式M1、M2、M3、M6およびM7により表される。
lは1から10までの整数であり;および
mayはマイタンシノイドである。
R1およびR2はH、CH3またはCH2CH3であり、同じまたは異なっていてよく;
mは0、1、2または3であり;ならびに
mayはマイタンシノイドである。
nは3から8までの整数であり;および
mayはマイタンシノイドである。
lは1、2または3であり;
Y0はClまたはHであり;および
X3はHまたはCH3である。
R1、R2、R3、R4はH、CH3またはCH2CH3であり、同じまたは異なっていてよく;
mは0、1、2または3であり;および
mayはマイタンシノイドである。
タンシノイド誘導体の具体的な例は、式M4およびM5により表される。
oは1、2または3であり;
pは0〜10の整数であり;および
mayはマイタンシノイドである。
oは1、2または3であり;
qは0から10までの整数であり;
Y0はClまたはHであり;および
X3はHまたはCH3である。
[117] 本発明に従う細胞毒性薬剤はタキサンであってもよい。
[118] 本発明において用いることができるタキサン類は、チオール部分を含むように
修飾されている。本発明において有用ないくつかのタキサン類は、下記に示した式T1を有する:
[120] 態様(1)、(2)、(3)、および(4)において、R1、R1’およびR
1’’は同じまたは異なっており、それらはH、電子求引基、例えばF、NO2、CN、Cl、CHF2、もしくはCF3または電子供与基、例えば−OCH3、−OCH2CH3、−NR7R8、−OR9であり、ここでR7およびR8は同じまたは異なっており、それらは1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル基または1〜10個の炭素原子を有する単純な、もしくは置換されたアリールである。好ましくは、R7およびR8に関する炭素原子の数は1〜4である。また、好ましくはR7およびR8は同じである。好ましい−NR7R8基の例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、およびジブチルアミノが含まれ、ここでそのブチル部分は第一級、第二級、第三級またはイソブチルのいずれかである。R9は1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキルである。
[122] また、好ましくは、R1はメタ位にあり、R1’およびR1’’はHまたはO
CH3である。
炭素原子を有する複素環式、直鎖、分枝、もしくは環状エステルまたは1個から10個までの炭素原子を有する複素環式、直鎖、分枝、もしくは環状エーテルまたは式−CONR10R11のカルバメートであり、ここでR10およびR11は同じまたは異なっており、それらはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3〜10個の原子を有する分枝もしくは環状アルキル、または6〜10個の炭素原子を有する単純な、もしくは置換されたアリールである。エステル類に関して、好ましい例には−COCH2CH3および−COCH2CH2CH3が含まれる。エーテル類に関して、好ましい例には−CH2CH3および−CH2CH2CH3が含まれる。カルバメート類に関して、好ましい例には−CONHCH2CH3、−CONHCH2CH2CH3、−CO−モルホリノ、−CO−ピペラジノ、−CO−ピペリジノ、または−CO−N−メチルピペラジノが含まれる。
[125] 態様(1)、(3)および(4)におけるR3はアリールであり、または1〜
10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキルであり、好ましくは−CH2CH(CH3)2である。
[127] 4種類全ての態様におけるR4は−OC(CH3)3または−C6H5である
。
記の態様(1)、(2)および(4)に関するR2に関するものと同じ定義を有する。
[129] 態様(3)におけるR5およびR6は同じまたは異なっており、上記の態様(
1)、(2)および(4)に関するR2に関するものと同じ定義を有する。
2に関するものと同じ定義を有し、R6はチオール部分である。
[131] チオールを含む部分の導入に好ましい位置はR2およびR5であり、R2が最
も好ましい。
ることができる。当業者は適切な側鎖をすぐに同定することができる。チオール部分の具体的な例には次のものが含まれる:−(CH2)nSH、−CO(CH2)nSH、−(CH2)nCH(CH3)SH、−CO(CH2)nCH(CH3)SH、−(CH2)nC(CH3)2SH、−CO(CH2)nC(CH3)2SH、−CONR12(CH2)nSH、−CONR12(CH2)nCH(CH3)SH、または−CONR12(CH2)nC(CH3)2SH、−CO−モルホリノ−XSH、−CO−ピペラジノ−XSH、−CO−ピペリジノ−XSH、および−CO−N−メチルピペラジノ−XSH、ここで
Xは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルまたは分枝アルキルである。
nは0〜10の整数である。
びヘキシルが含まれる。
[134] 分枝アルキル類の例には、イソプロピル、イソブチル、sec.−ブチル、t
ert.−ブチル、イソペンチルおよび1−エチル−プロピルが含まれる。
よびシクロヘキシルが含まれる。
[136] 単純なアリール類の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
ばCl、Br、F、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基、カルボン酸基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換された、上記で記述したアリール類のようなアリール類が含まれる。
あり、それはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、ピロリル(pyrrollyl)、ピリジル、フリルおよびチオフェンを含む。
る。その合成のための出発物質は、商業的に入手可能である10−デアセチルバッカチンIII(10−deacetylbaccatin III)である。様々な置換基を導
入するための化学がいくつかの刊行物において記述されている(Ojima et al, J. Med. Chem. 39:3889-3896 (1996); Ojima et al., J. Med. Chem. 40:267-278 (1997); Ojima et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96:4256-4261 (1999);米国特許第5,475,011
号および米国特許第5,811,452号)。
合物が得られるまで変更することができる。さらに、そのフェニル環上の置換の程度は、望まれる毒性を達成するために変更することができる。すなわち、そのフェニル環は、望まれる毒性を得るための別の手段を提供する1個以上の置換基(例えば、フェニル環のモノ−、ジ−、またはトリ−置換)を有することができる。当業者はR1に関する適切な化学的部分およびR1に関する適切な位置を、型にはまった実験のみを用いて決定することができる。
における置換は親であるタキサンと比較してその効力を増大させるとは予想されない。典型的には、異なる位置(オルト、メタおよびパラ)に置換基を有する少数の代表的なタキサン類が最初に調製され、インビトロでの細胞毒性に関して評価されるであろう。
て導入することができる。様々なヒドロキシル基を保護する一方で望まれる1個を反応させる化学は、以前に記述されている(例えば上記で引用した参考文献を参照)。その置換基は、単に遊離のヒドロキシル基をジスルフィドを含むエーテル、ジスルフィドを含むエステル、またはジスルフィドを含むカルバメートに変換することにより導入される。この変換は下記のようにして達成される。望まれるヒドロキシル基を、上記のOjima et al. (1999)において記述されたように、テトラヒドロフラン中での−40℃における商業的に
入手できる試薬であるヘキサメチルジシラザンリチウム(1.2当量)を用いる処理により脱プロトン化する。次いで、得られたアルコキシド陰イオンを過剰量のジハロ化合物、例えばジブロモエタンと反応させてハロエーテルを得る。そのハロゲンのチオールによる置換(チオ酢酸カリウムとの反応および穏やかな塩基またはヒドロキシルアミンを用いる処理による)は、望まれるチオールを含むタキサンを与えるであろう。
ピオニルクロリドとの反応により直接エステル化してブロモエステルを得ることができる。チオ酢酸カリウムを用いた処理および上記のようなさらなる処理によるそのブロモ基の置換は、チオールを含むタキサンエステルを与えるであろう。好ましいタキソイド類は、米国特許第6,340,701号;第6,372,738号;第6,436,931号;第6,596,757号;第6,706,708号;第7,008,942号;第7,217,819号および第7,276,499号において記述されているタキソイド類である。
[144] 本発明に従う細胞毒性薬剤はCC−1065類似体であってもよい。
[145] 本発明によると、CC−1065類似体はAサブユニットおよびBまたはB−
Cサブユニットを含む。Aサブユニットは、その天然の閉環したシクロプロピル型である、もしくはその開環したクロロメチル型であるCPI(シクロプロパピロロインドール単位)であり、または閉環したシクロプロピル型もしくは開環したクロロメチル型の、密接に関連したCBI単位(シクロプロピルベンゾインドール単位)である。CC−1065類似体のBおよびCサブユニットは非常に類似しており、それらは2−カルボキシ−インドールおよび2−カルボキシ−ベンゾフラン誘導体である。活性のために、CC−1065の類似体は少なくとも1個のその2−カルボキシ−インドールサブユニットまたは2−
カルボキシ−ベンゾフランサブユニットを必要とするが、2個のサブユニット(すなわちB−C)はその類似体をより強力なものにする。天然のCC−1065から、および公表された類似体(例えば、Warpehoski et al, J. Med. Chem. 31:590-603(1988), D. Boger
et al., J. Org. Chem; 66; 6654-6661, 2001;米国特許第5,739,350号;第6
,060,608号;第6,310,209号)から明らかであるように、BおよびCサブユニットは、インドールまたはベンゾフラン環上の異なる位置に異なる置換基を有することもできる。
の第2級アミノ基からのアミド結合を通して式F−1のBサブユニットまたは式F−3もしくはF−7のB−CサブユニットのどちらかのC−2カルボキシ基に共有結合により連結された次の式A−1{CPI(シクロプロピル型)}、A−2{CPI(クロロメチル型)}、A−3{CBI(シクロプロピル型)}、およびA−4{CBI(クロロメチル型)}のAサブユニットの内のいずれかであることができる。
ここで、式F−1においてR4はチオール部分であり、式F−3においてRまたはR4の一方はチオール部分であり、式F−7においてR’またはR4の一方はチオールを含む部分であり;RまたはR’がチオール部分である場合、同じまたは異なっていてよいR1〜R6は水素、C1〜C3直鎖アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、第一級アミノ、第二級アミノ、第三級アミノ、またはアミドであり;R4がチオール部分である場合、同じまたは異なっていてよいR、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素、C1〜C3直鎖アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、第一級アミノ、第二級アミノ、第三級アミノ、またはアミドであり、R’はNH2、アルキル、O−アルキル、第一級アミノ、第二級アミノ、第三級アミノ、またはアミドである。加えて、A−2およびA−4サブユニット中の塩素原子は別の適切なハロゲンで置き換えることができる。
はそれぞれ水素である。別の好ましい態様において、RおよびR’はチオール部分であり、R1〜R6はそれぞれ水素である。
NHCOC6H4(CH2)lSH、または−O(CH2)lSHであり、R’は−(CH2)lSH、−NH(CH2)lSHまたは−O(CH2)lSHであり、ここでlは1〜10の整数である。
ンが含まれる。
[150] 第二級アミンの例には、ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルプロピ
ルアミンが含まれる。
−イソプロピル−メチルアミンが含まれる。
[152] アミド基の例には、N−メチルアセトアミド、N−メチル−プロピオンアミド
、N−アセトアミド、およびN−プロピオンアミドが含まれる。
oup)では無い場合、C1〜C5直鎖または分枝アルキルが含まれる。
[154] R’により表されるO−アルキルの例には、R’が連結基では無い場合、アル
キル部分がC1〜C5直鎖または分枝アルキルである化合物が含まれる。
修飾を含むそれらの調製、合成での調製、または両方の組み合わせに関する方法は、十分
に記述されている(例えば米国特許第5,475,092号、第5,585,499号および第5,846,545号を参照)。好ましいCC−1065類似体は、米国特許第5,475,092号;第5,585,499号;第5,846,545号;6,534,660号;第6,586,618号;第6,756,397号および第7,049,316号において記述されているCC−1065類似体である。
[156] 本発明に従う細胞毒性薬剤は、ダウノルビシン類似体またはドキソルビシン類
似体であってもよい。
ように修飾されていることができる。
[158] 本発明において有用な修飾されたドキソルビシン/ダウノルビシン類似体は、
下記に示した式D1を有する:
XはHまたはOHであり;
YはOまたはNR2であり、ここでR2は1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルであり;
Rはチオール部分、H、または1〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルであり;および
R’はチオール部分、H、または−OR1であり、ここでR1は1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルであり;
RおよびR’は同時にチオール部分では無いという条件がある。
、R’は−Oである。
[160] 特に好ましい態様において、チオール部分は−(CH2)nSH、−O(CH
2)nSH、−(CH2)nCH(CH3)SH、−O(CH2)nCH(CH3)SH、−(CH2)nC(CH3)2SH、または−O(CH2)nC(CH3)2SHであり、ここでnは0〜10の整数である。
は分枝アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、およびその8種類の異性体の配列(arrangements)のいずれかであるペンチルが含まれる。
[163] 直鎖アルキル類の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよ
びヘキシルが含まれる。
ert.−ブチル、イソペンチルおよび1−エチル−プロピルが含まれる。
[165] RまたはR’のどちらも連結基ではない場合、その位置にある置換基は、望ま
れる毒性の化合物が得られるまで変更することができる。高い毒性は、72時間の曝露時間の際に1×10−12〜1×10−9Mの範囲の培養された癌細胞に対するIC50を有するものと定義される。置換基の代表的な例は、H、上記のようなアルキル、およびO−アルキルである。当業者は、RおよびR’に関する適切な化学的部分を、型にはまった実験のみを用いて決定することができる。
れ、一方で水素は親であるダウノルビシンと比較してその効力を増大させるとは予想されず、様々な位置に置換基を有する類似体が最初に調製され、インビトロでの細胞毒性に関して評価されるであろう。
似体は、WO 01/38318において記述されている。その修飾されたドキソルビシン/ダウノルビシン類似体は、既知の方法に従って合成することができる(例えば米国特許第5,146,064号参照)。
スタチンEFP(AEFP)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)を含み、それらは米国特許第5,635,483号、Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, pp. 921-932 (2004); U.S. Application Number 11/134826、米国特許公開番号20060074008、2006022925において記述されている。
二量体類が含まれる(米国特許第7,049,311号;第7,067,511号;第6,951,853号;第7,189,710号;第6,884,799号;第6,660,856号。
[170] 細胞毒性薬剤の当業者は、本明細書で記述された細胞毒性薬剤のそれぞれを、
結果として得られる化合物が出発化合物の特異性および/または活性をなお維持しているような方式で修飾することができることをすぐに理解するであろう。当業者は、これらの化合物の多くを本明細書で記述された細胞毒性薬剤の代わりに用いることができることも理解するであろう。従って、本発明の細胞毒性薬剤には本明細書で記述された化合物の類似体および誘導体が含まれる。
[171] この発明の細胞結合剤薬物コンジュゲート(例えば免疫コンジュゲート類)は
、他の化学療法薬との組み合わせで用いることもできる。その化学療法薬は、上記で列挙されている、または米国特許第7,303,749号において記述されている。
患者を処置するために、および/または選択された細胞集団の増殖を調節するために、インビトロ、インビボおよび/またはエキソビボで投与することができ、それは例えば次のものを含む:肺、血液、血漿、乳房、結腸、前立腺、腎臓、膵臓、脳、骨、卵巣、精巣、およびリンパ器官の癌;自己免疫疾患、例えば全身性狼瘡、リウマチ性関節炎、および多発性硬化症;移植片拒絶、例えば腎移植片拒絶、肝移植片拒絶、肺移植片拒絶、心移植片拒絶、および骨髄移植片拒絶;移植片対宿主疾患;ウイルス感染症、例えばCMV感染、HIV感染、およびAIDS;ならびに寄生虫感染症、例えばジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症および同様のもの。好ましくは、本発明の免疫コンジュゲート類および化学療法剤は、患者における癌を処置するために、および/または癌細胞の増殖を調節するためにインビトロ、インビボおよび/またはエキソビボで投与され、それは例えば次のものを含む:血液、血漿、肺、乳房、結腸、前立腺、腎臓、膵臓、脳、骨、卵巣、精巣、およびリンパ器官の癌;より好ましくは、肺、結腸、前立腺、血漿、血液または結腸癌。
えば、多発性骨髄腫の細胞集団、例えばMOLP−8細胞、OPM2細胞、H929細胞、および同様のもの)の増殖を阻害すること、それが分裂してより多くの細胞を生じるのを阻害すること;例えば処置していない細胞と比較して細胞分裂の増大の速度を低減すること;選択された細胞集団を殺すこと;および/または選択された細胞集団(例えば癌細胞)が転移するのを防ぐことが含まれる。選択された細胞集団の増殖は、インビトロ、インビボ、またはエキソビボで調節することができる。
ゲート類)は、インビトロ、インビボ、またはエキソビボで投与することができる。細胞結合剤薬物コンジュゲート(例えば免疫コンジュゲート類)は、適切な医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、および/または賦形剤と共に用いることができ、それらは周知であり、当業者は臨床状況を根拠として(as clinical situation warrants)それらを決定することができる。適切なキャリヤー、希釈剤、および/または賦形剤の例には次のものが含まれる:(1)ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、pH約6.5、それは約1mg/ml〜25mg/mlのヒト血清アルブミンを含むであろう、(2)0.9%生理食塩水(0.9% w/v NaCl)、および(3)5%(w/v)デキストロース。
で、より好ましくは静脈内で投与されてよい。非経口投与に関して、その化合物または組成物は水性または非水性の無菌の溶液、懸濁液または乳濁液であることができる。プロピレングリコール、植物油および注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルを溶媒またはビヒクルとして用いることができる。その組成物は、アジュバント、乳化剤または分散剤を含むこともできる
[176] その組成物は、滅菌水またはいずれかの他の注射可能な無菌の媒体中で溶解ま
たは分散させることができる無菌の固体組成物の形であることもできる。
ート類)の“療法上有効量”は、選択された細胞集団の増殖を調節する、および/または患者の疾患を処置するための投薬計画を指し、それは患者の年齢、体重、性別、食事および医学的条件、その疾患の重症度、投与の経路、ならびに薬理学的な考慮すべき事柄、例えば用いられる個々の化合物の活性、有効性、薬物動態学的および毒物学的プロフィールを含む様々な要素に従って選択される。“療法上有効量”は、標準的な医学的テキスト、例えばPhysicians Desk Reference 2004を参照すること
により決定することもできる。患者は好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。患者は男性または女性であり、乳児、小児または成人であることができる。
プロトコルの例は、次のようなものである。そのコンジュゲートは、約5日間毎日、約5日間のそれぞれの日に静脈内、大量瞬時投与(bolus)のどちらかとして、または約5日間の継続的な注入として与えることができる。
。別の代替案として、そのコンジュゲートは2または3週間ごとに1回投与することができる。大量瞬時投与量は、約50〜約400mlの通常の生理食塩水中で与えられ、それに約5〜約10mlのヒト血清アルブミンを添加することができる。継続的な注入は、24時間の期間ごとに約250〜約500mlの通常の生理食塩水中で与えられ、それに約25〜約50mlのヒト血清アルブミンを添加することができる。投薬量は1人あたり静脈内で約10pg〜約1000mg/kgであろう(約100ng〜約100mg/kgの範囲)。
。当業者は投与の経路、賦形剤、希釈剤、投薬量、および時間に関する具体的な臨床プロトコルを臨床状況を根拠として決定することができる。
含む本発明の医薬的化合物および/または組成物の成分の1種類以上が入った1個以上の入れ物を含む医薬的キットも提供する。そのキットは、例えば、他の化合物および/または組成物、その化合物および/または組成物を投与するための道具(単数又は複数)、および医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を統制する政府機関により規定された形で書かれた説明書を含んでいることもできる。
細胞の異常な増殖により特性付けられる障害(例えば癌)を処置する、またはその重症度を低下させるのに有用な医薬の製造のために用いることもできるであろう。
で既知であり、Physician’s Desk Reference(PDR)のような文献において記述されている。PDRは様々な癌の処置において用いられてきた薬剤の投薬量を開示している。療法上有効であるこれらの前記の化学療法薬およびコンジュゲートの投与計画および投薬量は、処置される個々の癌、その疾患の程度および当分野の熟練した医師に馴染みの他の要素に依存すると考えられ、医師はそれを決定することができる。例えば、Physician’s Desk Referenceの2006年版は、Taxotere(p2947参照)はチューブリン脱重合の阻害剤であり;ドキソルビシン(p786参照)、Doxil(p3302参照)およびオキサリプラチン(oxaliplatin)(p2908参照)はDNAと相互作用する薬剤であり、イリノテカル(Irinotecal)(p2602参照)はトポイソメラーゼI阻害剤であり、Erbitux(p937参照)およびTarceva(p2470参照)は上皮成長因子受容体と相互作用することを開示している。PDRの内容を、特にそのまま本明細書に援用する。当業者は、PDRを見直して、下記のパラメーターの内の1種類以上を用いて、この発明の教えに従って用いることができる化学療法薬およびコンジュゲートの投与計画および投薬量を決定することができる。これらのパラメーターは次のものを含む:
1.総合的な索引
a)製造業者による
b)製品(会社の、または商標登録された薬物の名前による)
c)カテゴリー索引(例えば、“抗ヒスタミン剤”、“DNAアルキル化剤”タキサン類等)
d)属による/化学的な索引(商標ではない一般的な薬物名)
2.投薬の色のイメージ
3.FDAのラベル付け(labeling)と一致する製品情報
a)化学的な情報
b)機能/作用
c)適応および禁忌
d)試験研究、副作用、警告。
特にそのまま援用する。
記しない限り、全てのパーセントおよび比率は体積によるものである。
実施例1:材料および方法
メチル 2−(アセチルチオ)−4−ブロモブタノエート
のメチル 2,4−ジブロモブタノエートに、8.5ml(48.9mmol)のDIPEAおよび50mlの乾燥THF中の2.75ml(38.5mmol)のチオール酢酸の混合物を、1.5時間で滴加した。−20℃で一夜、次いで0℃で2時間、Arの下で攪拌した後、混合物を濃縮し、EtAc/ヘキサンで希釈し、1.0M NaH2PO4で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー(1:12〜1:10 EtAc/ヘキサン)で精製して、9.5g(96%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 4.38 (1H, t, J = 7.1Hz), 3.74 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.57
〜 2.47 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36 〜 2.21 (m, 1H); 13C NMR 193.24, 171.36, 53.15, 44.45, 34.67, 30.46, 29.46; MS m/z+ 276.9 (M+Na), 278.9 (M+2+Na)。
チオ)−4−ブロモブタノエートに、40mlの過酸化水素(水中35%)を添加した。
混合物を一夜攪拌し、次いで蒸発させ、水で希釈し、NaHCO3で中和し、1:1ヘキサン/EtAcで洗浄した。水溶液を蒸発させ、メタノール中で溶解し、濃縮し、メタノール/トルエンを用いて結晶化すると、8.6g(収率90%)の表題化合物が得られた。m.p.=288〜293(分解);1H NMR (D2O) 4.12 (dd, 1H, J = 4.8, 9.3 Hz),
3.83 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.54 (m, 2H); 13C NMR 172.16, 66.73, 55.66, 33.39, 32.70; MS m/z- 260.8 (M-1)。
トキシ−1−オキソブタン−2−スルホン酸に、100mlのTHF中の3.0mlのチオ酢酸および9.0mlのDIPEAを添加した。混合物を一夜攪拌し、次いで70℃で1時間還流し、蒸発させ、NaHCO3でpH7に中和した後3×100mlの水を用いて共蒸発させた(co−evaporated)。混合物をメタノール中で再溶解し、セライトを通して濾過し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィーにより、CH3OH/CH2Cl2/HCOOH 37.5:250:1〜50:250:1)を用いて溶離して精製すると4.4g(収率90%)の表題化合物が得られた。1H NMR(D2O) 3.95 (dd, 1H, J = 4.1, 10.3 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.22 (dd, 2H, J = 7.4, 14.9 Hz), 2.39 (s, 3H); 13C NMR 203.88, 172.91, 67.32, 56.17, 29.04, 20.61; MS m/z- 254.8 (M-H)。
1−メトキシ−1−オキソブタン−2−スルホン酸に、50mlの3M NaOHを添加した。Arの下で3時間攪拌した後、混合物をArの下で1M H2PO4を用いてpH7.2に中和した。混合物を、200mlのDMA中の10.0g(32.2mmol)の1,2−ビス(5−ニトロピリジン−2−イル)ジスルファンの溶液に滴加した。Arの下で4時間攪拌した後、混合物を濃縮し、水で希釈し、濾過し、蒸発させ、C−18 4.0×20cmカラムを用いて、水/メタノール(95:5)で溶離して精製すると、3.1g(収率75%)の表題化合物が得られた。m.p.=288〜291℃(分解)
1H NMR (DMF-d7) 9.29 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.63 (dd, 1H, J = 2.7, 8.9 Hz), 8.17
(d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.73 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.22〜3.17 (m, 1H), 3.15〜3.10 (m, 1H), 2.41〜2.33 (m, 2H); 13C NMR 170.92, 169.10, 146.04, 143.67, 133.65, 120.72, 64.22, 37.82, 29.26; MS m/z- 352.8 (M-H)。
ン−2−イル)ジスルファニル)−2−スルホブタン酸に、130mg(1.13mmol)のNHSおよび480mg(2.50mmol)のEDCを添加した。混合物をArの下で一夜攪拌し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上で、CH2CH2/CH3OH/HCOOH(10000:1000:1〜10000:1500:1)で溶離して精製すると、227mg(収率82%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6) 9.25 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 2.5, 8.9 Hz), 8.04 (t, 1H, J = 8.0 + 8.9 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 4.9, 9.7 Hz), 3.13〜3.12 (m, 2H), 2.76 (s, 4H), 2.36〜2.30 (m, 1H), 2.25〜2.21 (m, 1H); 13C NMR 166.96, 165.01, 144.93, 142.26, 132.63,
119.61, 61.00, 35.03, 29.30, 25.39; MS m/z- 449.8 (M-H)。
)のメチル 2,4−ジブロモブタノエートに、8.5ml(48.9mmol)のDIPEAおよび50mlの乾燥THF中の2.75ml(38.5mmol)のチオール酢酸の混合物を、1.5時間で滴加した。−20℃で一夜、次いで0℃で2時間、Arの下で攪拌した後、混合物を濃縮し、EtAc/ヘキサンで希釈し、1.0M NaH2PO4で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー(1:12〜1:10 EtAc/ヘキサン)で精製して、9.5g(96%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 4.38 (1H, t, J = 7.1Hz), 3.74 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.57〜2.47 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36〜2.21 (m, 1H); 13C NMR 193.24, 171.36, 53.15, 44.45, 34.67, 30.46, 29.46; MS m/z+ 276.9 (M+Na), 278.9 (M+2+Na)。
チオ)−4−ブロモブタノエートに、40mlの過酸化水素(水中35%)を添加した。混合物を一夜攪拌し、次いで蒸発させ、水で希釈し、NaHCO3で中和し、1:1ヘキサン/EtAcで洗浄した。水溶液を蒸発させ、メタノール中で溶解し、濃縮し、メタノール/トルエンを用いて結晶化すると、8.6g(収率90%)の表題化合物が得られた。m.p.=288〜293(分解);1H NMR (D2O) 4.12 (dd, 1H, J = 4.8, 9.3 Hz),
3.83 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.54 (m, 2H); 13C NMR 172.16, 66.73, 55.66, 33.39, 32.70; MS m/z- 260.8 (M-1)。
トキシ−1−オキソブタン−2−スルホン酸に、100mlのTHF中の3.0mlのチオ酢酸および9.0mlのDIPEAを添加した。混合物を一夜攪拌し、次いで70℃で1時間還流し、蒸発させ、NaHCO3でpH7に中和した後3×100mlの水を用いて共蒸発させた。混合物をメタノール中で再溶解し、セライトを通して濾過し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィーにより、CH3OH/CH2Cl2/HCOOH 37.5:250:1〜50:250:1)を用いて溶離して精製すると4.4g(収率90%)の表題化合物が得られた。1H NMR(D2O) 3.95 (dd, 1H, J = 4.1, 10.3 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.22 (dd, 2H, J = 7.4, 14.9 Hz), 2.39 (s, 3H); 13C NMR 203.88, 172.91, 67.32, 56.17, 29.04, 20.61; MS m/z- 254.8 (M-H)。4−((5−ニトロピリ
ジン−2−イル)ジスルファニル)−2−スルホブタン酸
1−メトキシ−1−オキソブタン−2−スルホン酸に、50mlの3M NaOHを添加した。Arの下で3時間攪拌した後、混合物をArの下で1M H2PO4を用いてpH7.2に中和した。混合物を、200mlのDMA中の10.0g(32.2mmol)の1,2−ビス(5−ニトロピリジン−2−イル)ジスルファンの溶液に滴加した。Arの下で4時間攪拌した後、混合物を濃縮し、水で希釈し、濾過し、蒸発させ、C−18 4.0×20cmカラムを用いて、水/メタノール(95:5)で溶離して精製すると、3.1g(収率75%)の表題化合物が得られた。m.p.=288〜291℃(分解)
1H NMR (DMF-d7) 9.29 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.63 (dd, 1H, J = 2.7, 8.9 Hz), 8.17
(d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.73 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.22〜3.17 (m, 1H), 3.15〜3.10 (m, 1H), 2.41〜2.33 (m, 2H); 13C NMR 170.92, 169.10, 146.04, 143.67, 133.65, 120.72, 64.22, 37.82, 29.26; MS m/z- 352.8 (M-H)。
ン−2−イル)ジスルファニル)−2−スルホブタン酸に、130mg(1.13mmol)のNHSおよび480mg(2.50mmol)のEDCを添加した。混合物をArの下で一夜攪拌し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上で、CH2CH2/CH3OH/HCOOH(10000:1000:1〜10000:1500:1)で溶離して精製すると、227mg(収率82%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6) 9.25 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 2.5, 8.9 Hz), 8.04 (t, 1H, J = 8.0 + 8.9 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 4.9, 9.7 Hz), 3.13〜3.12 (m, 2H), 2.76 (s, 4H), 2.36〜2.30 (m, 1H), 2.25〜2.21 (m, 1H); 13C NMR 166.96, 165.01, 144.93, 142.26, 132.63,
119.61, 61.00, 35.03, 29.30, 25.39; MS m/z- 449.8 (M-H)。
オキソブタン−2−スルホン酸を、100mlの0.5M NaOH溶液に添加した。Arの下で3時間撹拌した後、混合物を約50mlまで濃縮し、Arの下で1M H2PO4を用いてpH7.2に中和した。混合物を、60mlのDMA中の4.0g(18.1mmol)の2,2’−ジチオジピリジンの溶液に滴加した。Arの下で4時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水で希釈し、濾過し、蒸発させ、C−18 4.0×20cmカラムを用いて、水/メタノール(99:1〜90:10)で溶離して精製すると、1.32g(収率73%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMF-d7) 8.39 (dd, 1H, J = 3.5, 4.8 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 5.2, 9.4 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.28 (m, 2H); 13C NMR 172.60, 159.16, 148.93, 138.09, 121.03, 119.38, 67.49, 36.39, 28.666; MS m/z- 307.8 (M-H)。
ルジスルファニル)−2−スルホブタン酸に、300mg(2.60mmol)のNHSおよび800mg(4.16mmol)のEDCを添加した。混合物をArの下で一夜攪拌し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上で、CH2CH2/CH3OH/HCOOH(10000:1000:1〜10000:1500:1)で溶離して精製すると、720mg(収率80%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6) 8.40 (dd, 1H, J
= 3.5, 4.7 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H, J = 5.1, 9.4 Hz), 2.94〜2.90 (m, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.31〜2.27 (m, 2H); 13C NMR 168.16, 161.11, 147.91, 139.22, 121.63, 119.31, 66.80, 36.30, 28.36, 25.42; MS m/z- 404.9 (M-H)。
)に、フラン(5.5ml,75.6mmol)を添加した。混合物を1Lのオートクレーブボンベ(autoclave bomb)の中で100℃において8時間加熱した。ボンベを室温まで冷まし、中の固体をメタノールですすぎ、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン中で結晶化すると、8.4g(99%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMF-d7): 11.08 (s, 1H) (NH), 6.60 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). 13C NMR 178.84, 137.69, 82.00, 49.92. MS m/z+ 188.4 (MW + Na)。
(3,6−endoxo−Δ−tetrahydrophthalhide)(0.80g,4.85mmol)に、K2CO3(1.4g,10.13mmol)およびKI(0.19g,1.14mmol)を添加した。Arの下で1時間攪拌した後、DMA(10ml)中のメチル 4−ブロモ−2−スルホ−ブチレート(0.98g,3.77mmol)を添加した。混合物をArの下で一夜攪拌し、蒸発させ、メタノール中1%HAc
中で再溶解し、濾過し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィーにより、1:5:0.01〜1:4:0.01 CH3OH/CH2Cl2/HAcで溶離して精製すると、0.98(75%)gの表題化合物が得られた。1H NMR (DMF-d7): 6.59 (m, 2H), 5.16 (dd,
2H, J = 0.8, 7.8 Hz), 3.65-3.63 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.83 (m, 2H). 13C NMR 172.94, 162.86, 137.68, 81.98, 52.39, 49.91, 48.58, 36.01, 21.97. MS
m/z- 343.9 (MW - H)。
2PO4、pH7.0中のメチル 4−N−(3,6−エンドオキソ−Δ−テトラヒドロフタリド)−2−スルホ−ブチレート(0.30g,0.87mmol)を120〜140℃で4時間加熱した。反応時間の間、5×10mlの水を徐々に添加して反応体積をおよそ15mlに保った。混合物を濃縮して乾燥させ、SiO2クロマトグラフィーにより、1:5:0.01〜1:4:0.01 CH3OH/CH2Cl2/HAcで溶離して精製すると、0.230g(95%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMF-d7): 6.60 (s, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.43 (m, 2H); 13C NMR 171.59,
164.96, 136.10, 66.20, 51.71, 34.82, 22.10. MS m/z- 276.6 (MW - H)。
07g,4.11mmol)およびアジ化ナトリウム(0.70g(10.7mmol)を、一夜攪拌した。混合物を蒸発させ、SiO2クロマトグラフィーにより、1:5:0.01 CH3OH/CH2Cl2/HAcで溶離して精製し、CH3OH/トルエン/ヘキサンを用いて結晶化すると、1.00g(95%)の表題化合物が得られた。m.p=267〜272℃(分解)。1H NMR (DMF-d7): 12.06 (br, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H, J = 5.4, 8.9 Hz), 3.47 (m, 2H), 2.24 (m, 2H). 13C NMR 171.10, 64.29, 52.24, 50.64, 21.35. ESI MS m/z+ 267.9 (M + 2Na-H), m/z- 222.0 (M-H). HRMS m/z- (C5H9N3O5S -H) 計算値222.0185、実測値222.0179。
4−アジド−2−スルホ−ブチレート(1.00g,4.08mmol)を、100℃で8時間加熱した。混合物を蒸発させ、3×50mlの水で共蒸発させ、水/アセトンを用いて結晶化すると、1.0g(99%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMF-d7): 3.60 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.24 (m, 2H). 13C NMR 170.96, 63.04, 50.66, 29.12. ESI MS m/z- 207.7 (MW -H); HRMS m/z- (C4H7N3O5S -H) 計算値208.0028、実測値208.0021。
ml)およびPd/C(110mg,10%Pd,50%水に基づく)を、250ml水素化振とうボトルの中に入れた。ボトル中の空気をバキュームにより吸い出した後、20psiの水素をボトルの中に入れた。混合物を8時間振とうし、次いでセライトを通して濾過し、DMFで洗浄し、蒸発させ、乾燥DMFを用いて共蒸発させると、476mg(91% HCl塩)の表題生成物が得られた。ESI MS m/z- 181.8 (MW -H)。この生成物
を、それ以上精製せずに直接用いた。
(476mg,2.16mmol)に、無水マレイン酸(232mg,2.36mmol)を添加した。混合物をArの下で一夜攪拌し、蒸発させ、自分で詰めた(self packed)c−18、Φ1.0×25cmカラム上で、水で溶離して精製した。生成物を含んでいた画分を集め、蒸発させ、H2O/アセトンを用いて結晶化すると、552mg(91%)の表題生成物が得られた。1H NMR (DMF-d7): 9.70 (br, 1H), 6.73 (d, 1H,
J = 12.8 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 3.69 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.27 (m, 2H). 13C NMR 171.47, 167.32, 165.87, 135.44, 133.07, 63.82, 39.13, 27.62. ESI MS m/z- 279.8 (MW -H); HRMS m/z- (C8H11NO8S -H) 計算値280.0127、実測値280.0121。
4−(3−カルボキシ−3−スルホプロピルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン酸(310mg,1.10mmol)を加熱した。温度が80℃に達した後、HMDS(ヘキサメチルジシラザン)(1.40ml,6.71mmol)およびZnCl2(1.85ml、ジエチルエーテル中1.0M、1.85mmol)を添加した。混合物を115〜125℃まで続けて加熱し、ディーン・スタークトラップを通してトルエンを集めた。反応混合物を120℃で6時間流した(fluxed)。この期間の間、2×20mlの乾燥トルエンを添加して混合物の体積をおよそ8〜10mlに保った。次いで混合物を冷却し、1mlの1:10 HCl(濃縮)/CH3OHを添加し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上でCH3OH/CH2Cl2/HAc(1:5:0.01〜1:4:0.01)で溶離して精製すると、260mg(92%)の表題生成物が得られた。1H NMR (DMF-d7): 10.83(br, 1H), 6.95 (s, 2H) , 1H, J = 12.8 Hz), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.27 (m, 2H). 13C NMR 173.61, 172.04, 135.47, 64.18, 37.1, 27.89. ESI MS m/z- 261.8 (MW -H). HRMS m/z- (C8H9NO7S -H) 計算値262.0021、実測値262.0027。
mg,0.99mmol)を、NHS(220mg,1.91mmol)およびEDC(500mg,2.60mmol)に添加した。混合物をArの下で一夜攪拌し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上でCH2CH2/CH3OH/HAc(10000:1000:1〜10000:2000:1)で溶離して精製し、次いでDMA/EtAc/ヘキサンを用いて結晶化すると、285mg(収率81%)の表題化合物が得られた。1H
NMR (DMF-d7) 6.99 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.34(m, 2H); 13C NMR 171.97, 171.82, 166.64, 135.58, 62.00, 36.66, 26.62; ESI MS m/z- 358.9 (M-H); HRMS m/z- (C12H12N2O9S -H) 計算値359.0185、実測値359.0178。
mmol)の溶液に、メチル 4−ブロモクロトネート(5.00ml,85%,36.10mmol)を添加した。−20℃で30分間攪拌した後、混合物を0℃で4時間攪拌
し、蒸発させ、EtAc/ヘキサン(1:1)で懸濁し、濾過し、蒸発させ、SiO2カラム上でEtAc/ヘキサン(1:25〜1:10)で溶離してクロマトグラフィー精製し、4.08g(80%)の表題生成物に関するHRMSを得た。1H NMR (CDCl3) 6.88 (m, 1H), 6.06 (ddd, 1H, J -= 1.7, 3.4, 15.6 Hz), 3.97 (dd, 2H, J = 1.2, 4.96 Hz), 3.73 (s, 3H); 13C NMR 166.23, 140.86, 123.49, 51.95, 51.36; ESI MS m/z+ 182.5 (M+ Na + H2O); HRMS m/z+ (C5H7N3O2+ H2O + Na) 計算値182.0542、実測値182.0548。
ノエート(4.00g,28.37mmol)の溶液に、60mlのTHF中のチオール酢酸(3.0ml,42.09mmol)およびDIPEA(8.0ml,45.92mmol)の混合物を、20分間で添加した。0℃で1時間攪拌した後、混合物を室温で一夜攪拌し、蒸発させ、CH2Cl2中で再溶解し、NaHCO3(飽和)および1M NaH2PO4/NaCl(飽和)、pH4でそれぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、SiO2カラム上でEtAc/ヘキサン(1:8〜1:4)で溶離してクロマトグラフィー精製し、4.98g(81%)の表題生成物に関するHRMSを得た。1H NMR (CDCl3) 3.66 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H, J = 7.5, 12.7 Hz), 3.31 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (DMF-d7) 192.20, 172.48, 56.56, 53.60, 51.31, 34.58, 30.56; ESI MS m/z+ 240.0 (M+ Na), 255.9 (M+ K); HRMS m/z+ (C7H11N3O3S+ Na) 計算値240.0419、実測値240.0415。
(4.00g,18.43mmol)に、25mlのH2O2(30%)を添加した。混合物を一夜攪拌し、蒸発させ、EtOH/トルエンを用いて共蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上でCH3OH/CH2Cl2/HAc(100:800:1〜100:500:1)で溶離して精製すると、3.85(93%)gの表題化合物が得られた。1H NMR (CD3OD) 3.78 (dd, 1H, J = 5.0, 12.7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H, J = 7.5,
12.7 Hz), 3.33 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H, J = 5.6, 16.5 Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 7.5,
16.5 Hz); 13C NMR (DMF-d7) 173.37, 57.31, 52.54, 52.49, 34.51; ESI MS m/z- 221.7 (M+ H)。
−2−スルホン酸(3.80g,17.04mmol)に、8.0mlのHAcを添加した。混合物を120℃で一夜還流し、蒸発させ、水、EtOH、EtOH/トルエンを用いてそれぞれ共蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上でCH3OH/CH2Cl2/HAc(100:500:1〜100:400:1)で溶離して精製すると、3.02(85%)gの表題化合物が得られた。1H NMR (CD3OD) 3.77 (dd, 1H, J = 5.1, 12.8 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 7.0, 12.8 Hz), 3.31 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H, J = 4.7, 16.7 Hz), 2.51 (dd, 1H, J = 8.4, 16.7 Hz); 13C NMR (DMF-d7) 173.98, 67.50, 59.78, 27.82;
ESI MS m/z- 207.7 (M -H)。
g,14.35mmol)、150mlのメタノールおよび0.32gのPd/C(10%Pd,50%水(wet))を入れた。空気を吸い出した後、30psiのH2を導入し、混合物を一夜振とうし、セライトを通して濾過し、蒸発させ、乾燥EtOHを用いて共蒸発させると、約2.50g(95%)の4−アミノ−3−スルホブタン酸が得られた。1H NMR (CD3OD) 3.24 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H, J = 2.6, 16.5 Hz), 2.33 (dd, 1H, J = 10.1, 16.5 Hz), ESI MS m/z- 181.60 (M-H)。得られた化合物は不安定であり、それ以上精製せずに直接用いた。
3.66mmol)の溶液に、無水マレイン酸(1.48g,15.10mmol)を添加し、混合物を一夜攪拌し、蒸発させ、C−18カラム(2×30cm)上で、水中1%HAcで溶離して精製し、MeOH/アセトン/トルエンを用いて結晶化すると、3.34g(83%)の(Z)−4−(3−カルボキシ−2−スルホプロピルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン酸が得られた。1H NMR (CD3OD) 6.33 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 5.8, 14.0 Hz), 3.54 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H, J = 4.9, 16.8 Hz), 2.39 (m, 1H); 13C NMR 173.52, 168.68, 167.98,
135.59, 127.79, 57.31, 40.56, 34.52; ESI MS m/z- 279.7 (M -H)。
−(3−カルボキシ−2−スルホプロピルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン酸(450mg,1.60mmol)を加熱した。温度が80℃に達した後、HMDS(ヘキサメチルジシラザン,1.80ml,8.63mmol,)およびZnCl2(3.2ml、ジエチルエーテル中1.0M)を添加した。混合物を115〜125℃まで続けて加熱し、ディーン・スタークトラップを通してトルエンを集めた。反応混合物を120℃で6時間流した。この期間の間、2×20mlの乾燥トルエンを添加して混合物の体積をおよそ8〜10mlに保った。次いで混合物を冷却し、1mlの1:10 HCl(濃縮)/CH3OHを添加し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上で1:5:0.01 CH3OH/CH2Cl2/HAcで溶離して精製すると、315mg(75%)の表題生成物が得られた。1H NMR (DMF-d7) 6.96 (s, 2H), 4.04 (dd, 1H, J = 4.3, 13.8 Hz), 3.47 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 7.4, 14.7Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 3.3 , 16.8 Hz), 2.35 (dd, 1H, J = 8.1, 16.9 Hz); 13C NMR 173.58, 172.18, 135.54, 54.61, 40.24, 32.43, ESI MS m/z- 261.70 (M -H)。
3−スルホブタン酸(110mg,0.418mmol)、EDC(240mg,1.25mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(58mg,0.504mmol)を、10mlのDMA中で一夜攪拌し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー上でCH3OH/CH2Cl2/HAc(100:900:1〜100:600:1)で溶離して精製すると、112mg(75%)の表題生成物が得られた。1H NMR (DMF-d7) 6.93 (s, 2H), 4.06 (dd, 1H, J = 4.8, 13.1 Hz), 3.80 (dd, 1H, J = 10.7, 13.9 Hz), 3.35 (dd,
1H J = 3.3, 17.8 Hz), 3.25 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J = 2.2, 16.4 Hz), 2.87 (m, 4H); 13C NMR 172.27, 170.88, 169.29, 135.55, 55.28, 40.22, 32.69, 26.66; ESI MS m/z- 261.70 (M -H)。
ート(5.01g,40.00mmol)に、20mlのTHF中のチオール酢酸(5.0ml,70.15mmol)およびDIPEA(16.0ml,92.03mmol)の溶液を30分間で添加した。反応物を−20℃で4時間、次いで室温で一夜保った。混合物を濃縮し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー(1:4 EtAC/ヘキサン)により精製すると、5.22g(65%)の表題化合物が得られた。Rf=0.25(1:4 EtAC/ヘキサン);1H NMR (CDCl3), 4.44 (m, 1H), 4.11 (dd, 2H, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.38 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C
NMR 194.12, 173.21, 119.82, 61.35, 33.52, 30.08, 14.62; MS m/z+ 225.9 (MW + Na), m/z- 201.7 (MW-H)。
ート(2.00g,9.95mmol)に、H2O2(12ml,30%)を添加した。混合物を一夜攪拌し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー上でメタノール/ジクロロメタン/酢酸(1:8:0.01〜1:5:0.01)で溶離して精製すると、1.72g(84%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO), 4.63 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H,
J = 7.1, 14.3 Hz), 3.27 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C NMR 173.15, 113.85, 61.38, 48.32, 26.33, 14.15; MS m/z- 205.7 (MW-H)。
ン酸(2.50g,12.06mmol)、エタノール(80ml)、新しく濾過したラネーニッケル(0.40g)およびBOC無水物(3.30g,15.12mmol)を入れた。ボトル内部の空気をバキュームにより吸い出した後、20psiの水素をボトルに導入した。ボトルを一夜振とうし、セライトを通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー上でメタノール/ジクロロメタン/酢酸(1:6:0.01)で溶離して精製すると、3.18g(85%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO), 6.82 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (dd, 2H, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 4.2, 13.4 Hz), 3.36 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C NMR 173.35, 155.72, 80.44, 62.05, 52.55, 41.61, 34.50, 28.85, 14.52; MS m/z- 309.8 (MW-H)。
カルボニルアミノ)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−スルホン酸(402mg,1.29mmol)に、水酸化リチウム一水和物(2.0g,47.6mmol)を添加した。混合物をArの下で一夜攪拌し、濃縮し、C−18カラム(2×30cm)上で、100%水から水中10%メタノールまでで溶離して精製すると、328mg(90%)の表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO), 6.78 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H,
J = 4.2, 13.4 Hz), 3.41 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR 174.21, 155.82, 79.85, 59.95, 42.06, 32.52, 28.88, 14.55; ESI MS 281.8 (M-H)。
mg,1.13mmol)を、HCl(濃縮)/ジオキサン(1:4,15ml)の混合物中で30分間攪拌し、蒸発させ、EtOH/トルエン(1:1,4×20ml)を用いて共蒸発させ、乾燥させた。乾燥した物質に無水マレイン酸(121mg,1.23mmol)およびDMA(20ml)を添加し、混合物を一夜攪拌し、蒸発させ、C−18カラムを通し、水で溶離し、EtOH/ヘキサンを用いて結晶化すると、263mg(83%)の表題化合物が得られた。ESI MS 279.8 (M- H)。そのNMRデータは、4−アジド
−3−スルホブタン酸を用いる経路を通ったものと同じである。
9.1mmol)、炭酸水素ナトリウム(3.28g,39.1mmol)およびヨードメタン(13ml,209mmol)を、乾燥メタノール(100ml)中で一夜攪拌し、セライトを通して濾過し、蒸発させ、SiO2カラム上でMeOH/CH2Cl2/HAc(1:5:0.01)で溶離して精製し、EtOH/ヘキサンを用いて結晶化すると、5.25g(84%)の表題生成物が得られた。mp 228〜231℃。1H NMR (CD
3OD) 4.27 (m, 1H), 3.25 (s, 9H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.26 (m, 1H); 13C NMR 168.97, 75.06, 53.25, 30.85, 16.46; ESI MS m/z+ 160.0 (M+)。
ムアセテート(2g,9.13mmol)を、75mlの1M NaOH(75ml H2O中3g NaOH)中で45分間攪拌した。4M H3PO4でpH7.4に中和し、濃縮し、200mlのMeOH中の1,2−ジ(ピリジン−2−イル)ジスルファン(11g,49.9mmol)に添加した。混合物を一夜攪拌し、EtAcで抽出した。水溶液を蒸発させ、MeOHで懸濁し、塩を濾過し、蒸発させ、C−18カラム(2cm×30cm)上で水/メタノール(100水〜20%メタノール/水)で溶離して精製すると、2.6g(75%)の表題生成物が得られた。ESI MS m/z+ 309.1 (M +Na-H)。
[222] 8mg/mL抗体、15倍モル過剰のスルホリンカー(DMA中約30mMの
ストック溶液)において、huC242をスルホリンカーにより修飾する。反応は、DMAを含む(5% v/v)100mM NaPi、pH8.0の緩衝液中で、25℃において15、30、120、および200分間実施する。修飾されたhuC242を、G25カラムにより、50mM NaPi、50mM NaCl、および2mM EDTA、pH6.5を用いて精製して、過剰なスルホリンカーを除去した。
[223] そのアッセイおよびスペクトルの測定は、100mM NaPi、pH7.5
中で室温において実施した。1モルのhuC242抗体につき放出されるSpy−NO2のモル比を、試料のA280、次いでDTT(50μLの1M DTT/試料のmL)の添加の後の試料のA394の増大を測定することにより計算した。DTTにより放出された2−メルカプトピリジンの濃度は、14,205M−1cm−1のε394nmを用いて計算される。次いで、抗体の濃度は、DTT添加の前に測定された全A280nmからSpy−NO2の280nmにおける吸光度の寄与(DTT後のA394nm×3344/14205)を引算した後に217,560M−1cm−1のε280nmを用いて計算することができる。次いで、Spy−NO2:Abのモル比を計算することができる。huC242のmg/mL(g/L)濃度は、147,000g/モルの分子量を用いて計算される。
[224] 修飾されたhuC242を、Spy−NO2に対して1.7倍モル過剰のDM
4(DM4ストックのSH濃度に基づく)と反応させた。反応は50mM NaPi、50mM NaCl、2mM EDTA、pH6.5およびDMA(5% v/v)中2.5mg/mL抗体で実施する。DM4の添加の後、反応物を25℃で約20時間保温した。最終的なコンジュゲートを、G25カラムにより、10mMヒスチジン、130mMグリシン、5%スクロース、pH5.5を用いて精製して、過剰なDM4薬物を除去した。
[225] huC242およびDM4は共にそれぞれの構成要素を別々に測定するのに用
いられる2種類の波長、すなわち280および252nmを吸収する。huC242に関する280nmにおける吸光係数は217,560、DM4に関する280nmにおける吸光係数は5180M−1である。huC242およびDM4の252nm/280nmの吸光度の比はそれぞれ0.368および5.05である。濃度は次の方程式を用いて計算された:
[226] 修飾は、pH8.0、緩衝液Aおよび5% DMAにおいて室温で90分間行
われ、抗体濃度は7mg/mLである。修飾された抗体を、NAPカラムにより、緩衝液A pH6.5を用いて精製した。コンジュゲーションは、5〜10% DMAを含む緩衝液A、pH6.5において、室温で一夜行った(down)。薬物対リンカー比は、添加された薬物の総量に依存して1.3から1.7の範囲であった。
[227] SPPまたはSSNPPリンカーをエタノール中でおおよそ10mMの濃度で
溶解した。抗体を、緩衝液A(50mM KPi、50mM NaCl、2mM EDT
A、pH6.5)中に透析した。リンカー反応に関して、抗体は8mg/mlであり、7当量のリンカーを5%(v/v)エタノールの存在下で攪拌しながら添加した。反応を周囲温度で90分間進行させた。未反応のリンカーを抗体から、示したようにpH6.5の緩衝液Aまたは100mM NaClを含む150mMリン酸カリウム緩衝液、pH7.4で平衡化したSephadex G25カラムを用いるSephadex G25ゲル濾過により除去した。SPPリンカーに関して、修飾の程度は下記のような50mM DTTを用いるピリジン−2−チオンの放出および343nmにおける吸光度の測定により評価された(遊離のピリジン−2−チオンに関してε343=8080M−1cm−1)。SSNPPに関して、修飾は325nmにおける吸光度の測定により直接評価された(抗体に連結された4−ニトロピリジル−2−ジチオ基に関してε325=10,964M−1cm−1)。コンジュゲーション反応のため、チオールを含む薬物(DM1またはDC4のどちらか)をDMA(N,N−ジメチルアセトアミド)中でおおよそ10mMの濃度で溶解した。薬物(示したように、抗体あたりのリンカー分子の数と比較して0.8〜1.7倍モル過剰)を、緩衝液A(pH6.5またはpH7.4)中2.5mg/mlの濃度である抗体に、攪拌しながらゆっくりと添加し、DMAの終濃度は3%(v/v)であった。その反応を、周囲温度において示した時間の間進行させた。薬物とコンジュゲートした抗体を、緩衝液B(PBS、pH6.5)で平衡化したSephadex G25カラムを用いて精製した。DMLに関して、抗体に対する薬物のコンジュゲーションの程度を、下記のようにコンジュゲートのA252およびA280を測定することにより評価した。類似のアプローチをDC4に関して用いた(下記参照)。
[228] 抗体1モルにつき放出されるピリジン−2−チオンのモル比は、試料のA28
0、次いでDTT(50μLの1M DTT/試料のmL)の添加の後の試料のA343の増大を測定することにより計算される。DTTにより放出されたピリジン−2−チオンの濃度は、8080M−1cm−1のε343を用いて計算される。次いで、抗体の濃度は、DTT添加の前に測定された全A280nmからピリジン−2−チオンの280nmにおける吸光度の寄与(DTT後のA343nm×5100/8080)を引算した後に194,712M−1cm−1のε280を用いて計算することができる。次いで、ピリジン−2−チオン:Abのモル比を計算することができる。Abのmg/mL(g/L)濃度は、147,000g/モルの分子量を用いて計算される。
[229] 抗体1モルにつき連結された4−ニトロピリジル−2−ジチオ基のモル比は、
DTT処理無しの試料のA280およびA325を測定することにより計算される。抗体に結合した4−ニトロピリジル−2−ジチオ基の数は、10,964M−1cm−1のε325nmを用いて計算される。次いで、抗体の濃度は、測定された全A280nmから5−ニトロピリジル−2−ジチオ基の280nmにおける吸光度の寄与(A325nm×3344/10964)を引算した後に194,712M−1cm−1のε280nmを用いて計算することができる。次いで、4−ニトロピリジル−2−ジチオ基:Abのモル比を計算することができる。Abのmg/mL(g/L)濃度は、147,000g/モルの分子量を用いて計算される。
[230] AbおよびDM1は共に、それぞれの構成要素を別々に測定するのに用いられ
る2種類の波長、すなわち280および252nmを吸収する。その構成要素は、それぞれの波長におけるそれぞれの構成要素の寄与を説明する次の代数式を用いて定量される(CAbはAbのモル濃度であり、CDはDM1のモル濃度である):
1)全A280=194,712CAb+5,700CD
2)全A252=(194,712×0.37)CAb+(4.7×5,700)CD
それぞれの方程式をCAbに関して解く:
いてCAbに関して解く。次いで、DM1:Abの比率を計算することができる。抗体のmg/mL(g/L)濃度は、147,000g/モルの分子量を用いて計算され、DM1の濃度は736.5g/モル(連結されたDM1)の分子量を用いて計算される。
[232] 表1において示されているように、コンジュゲーションの効率は、SSNPP
がクロスリンカーとして用いられる反応において、SPPを用いる反応と比較して増進される。そのパーセント効率は、抗体あたりのDM1に関する値を抗体あたりのリンカーに関する値により割った比を100倍することにより計算された。SSNPPを用いたN901抗体のコンジュゲーションは、結果としてpH6.5および7.4の両方において93%のクロスリンク効率をもたらした。これらの実験におけるSPPを用いたN901のコンジュゲーションの効率は、pH6.5において70%およびpH7.4において77%であった。SSNPPによる効率の増大は、目標のDM1対抗体比を、低減された数のリンカー分子を用いて修飾された抗体を用いて達成することができることを示している。事実、SSNPPを用いて導入された抗体あたり4.2個の(5−ニトロピリジル−2−ジチオ)−基を有する抗体調製物を用いた最終的なコンジュゲートにおいて、SPPを用いて導入された5.6個のピリジル−2−ジチオ基を有する抗体と比較して、類似の薬物対抗体比(4.3)が達成された(表2)。従って、同程度のコンジュゲーション結果を得るのに必要な薬物の量は、これらの条件下で、SSNPPで修飾された抗体に関して、SPPで修飾された抗体よりも25%少なかった。SSNPPによる効率の増大の、さらなる利益の可能性は、低減されたモル過剰量のDM1をコンジュゲーション反応において用いてよいことである。その反応におけるある範囲の薬物の当量(0.8〜1.7倍過剰)とのコンジュゲーション後の抗体あたりのDM1の比率の比較は、1.1倍モル過剰はSSNPPクロスリンカーを用いた100%のコンジュゲーション効率を達成するのに十分であることを示している(図7)。DM1とSSNPPまたはSPPを用いて修飾された抗体の反応の時間経過の比較は、例えば図8において示されている。それぞれの場合において、修飾された抗体を、組み込まれたリンカー1モルあたり1.1倍モル過剰のDM1で処理した。SSNPPで修飾された抗体を用いた反応は、SPPで修飾された抗体を
用いた反応よりもかなり速い(図8)。1.7倍のモル過剰ですら、SPPを用いて類似の効率を達成するのに十分ではない。SPPの代わりにSSNPPをクロスリンカーとして用いる場合、1)より低いモル過剰のDM1および2)抗体あたりより少ないリンカーを用いる能力は、目標のDM1対抗体比を達成するのに必要な薬物の量を50%も減らすことを可能にする。
ゲートの単量体的特徴における、およびその抗体コンジュゲートと関係するコンジュゲートしていない(遊離の)薬物の量における妥協無しに成し遂げられる。単量体、二量体、三量体、またはより高い分子量の集合体(aggregates)の量を決定するために、SEC分析が用いられる。表1に示したように、どちらのリンカーを用いても、単量体が90%を超える典型的な結果が得られた。コンジュゲートしていない薬物のレベルを、コンジュゲート試料の逆相HPCL分析により測定した。それぞれの反応に関する遊離の薬物のパーセントは2%未満であった。加えて、SSNPPを用いると、SPPと比較してより短いコンジュゲーション反応時間が可能であり(米国特許第6,913,748号)、それはコンジュゲーション反応において必要な有機溶媒に長くさらされることに影響を受けやすい一部の抗体の喪失を減少させる可能性がある。より短い反応時間は、コンジュゲーションの間の競合する副反応であるDM1の二量体化による薬物の喪失も減少させるはずである。結果として得られる収率の増大および副反応の低減は、DM1の必要量の低減にさらに貢献するはずである。
、異なる薬物をその抗体にコンジュゲートさせる際にも観察され、これはこの新規のリンカー試薬の広い適用可能性を示している。N901抗体をDNAアルキル化剤、DC4、CC−1065類似体とコンジュゲートする際の、SSNPPおよびSPPを用いたコンジュゲーション効率の比較が、例えば表3において示されている。2時間までにSSNPPクロスリンク試薬を用いた反応は完了したが、一方でSPP試薬を用いた反応は2時間までに73%の完了度しか示さず、2時間を過ぎても薬物のかなりの組み込みを示した(18時間後に91%)。大きく延長された反応時間のみが100%の完了度に至る可能性がある。
[235] スルホネート基を含むチオエーテルおよびジスルフィドリンカー類を有する抗
体−マイタンシノイドコンジュゲートの細胞毒性作用は、典型的には癌細胞をそのコンジュゲートと共に4〜5日間継続的に培養した後にWST−8細胞生存度アッセイを用いて評価された。抗原を発現する癌細胞(ウェルあたり約1000〜5000細胞)を96ウェルプレートにおいてウシ胎仔血清を含む通常の増殖培地中で、様々な濃度の抗体−マイタンシノイドコンジュゲートと共に約5日間培養した。次いでWST−8試薬を添加し、約2〜5時間後に、プレートの吸光度を450nmにおいて測定した。生存の割合をコンジュゲート濃度に対してプロットし、そのコンジュゲートのIC50値(50%の細胞を殺す濃度)を決定した。
ホネートを含むジスルフィド結合したリンカーを有する抗CanAg(huC242)−マイタンシノイドコンジュゲート(huC242−スルホ−SPDB−DM4)の、3.3マイタンシノイド/Abを有するコンジュゲートと比較した、CanAg陽性COLO205およびCOLO205−MDR細胞に対する細胞毒性の増進を示す。高いマイタンシノイド類のロードを有するコンジュゲートの効力は、8個までのマイタンシノイド分子
による抗体の装飾は標的のCOLO205細胞へのそのコンジュゲートの結合に影響を与えなかったことを示している。
イタンシノイドコンジュゲートの、CanAg抗原陽性COLO205−MDR細胞に対する細胞毒性活性を示す。ジスルフィドリンカー中のスルホネート基の存在は、これらの多剤耐性細胞に対するコンジュゲートの効力を著しく増進させた。スルホネートで連結されたコンジュゲートのその増進された効力は新しい発見であり、療法的適用に関して非常に期待できる可能性がある。
イタンシノイドコンジュゲートの、EpCAM抗原陽性COLO205−MDR細胞に対する細胞毒性活性を示す。ジスルフィドリンカー中のスルホネート基の存在は、これらの多剤耐性細胞に対するコンジュゲートの効力を著しく増進させた。スルホネートで連結されたコンジュゲートのその増進された効力は新しい発見であり、療法的適用に関して非常に期待できる可能性がある。
イタンシノイドコンジュゲートの、EpCAM抗原陽性HCT細胞に対する細胞毒性活性を示す。ジスルフィドリンカー中のスルホネート基の存在は、これらの多剤耐性細胞に対するコンジュゲートの効力を著しく増進させた。スルホネートで連結されたコンジュゲートのその増進された効力は新しい発見であり、療法的適用に関して非常に期待できる可能性がある。
イタンシノイドコンジュゲートの、EpCAM抗原陽性COLO205−MDR細胞に対する細胞毒性活性を示す。チオエーテルリンカー中のスルホネート基の存在は、これらの多剤耐性細胞に対するコンジュゲートの効力を著しく増進させた。スルホネートで連結されたコンジュゲートのその増進された効力は新しい発見であり、療法的適用に関して非常に期待できる可能性がある。
[241] B38.1−SPDB−DM4およびB38.1−スルホ−SPDB−DM4
コンジュゲートの抗腫瘍作用を、ヒト結腸癌腫の異種移植片モデルであるCOLO205およびP糖タンパク質を過剰発現するように設計されたCOLO205−MDRにおいて評価した。その細胞をSCIDマウスの右肩の下の領域中に皮下注射した。その腫瘍の体積がおおよそ200mm3の大きさに達した時に、そのマウスを腫瘍の体積によりランダム化し、3個のグループに分けた。それぞれのグループをB38.1−SPDB−DM4(10mgコンジュゲートタンパク質/kg)、B38.1−スルホ−SPDB−DM4(10mgコンジュゲートタンパク質/kg)またはリン酸緩衝生理食塩水(ヒビクル対照)のいずれかの1回の静脈内大量瞬時投与で処理した。腫瘍の成長を、週に2回腫瘍の大きさを測定することにより監視した。腫瘍の大きさは、次の式により計算された:長さ×幅×高さ×1/2。
らかのコンジュゲートを用いた処理は、結果として腫瘍の成長の有意な遅延をもたらした。B38.1−スルホ−SPDB−DM4はこのヒト結腸癌の異種移植片モデルにおいてB38.1−スルホ−SPDB−DM4よりも有効であった。
ンジュゲートを用いた処理は、結果として腫瘍の成長の有意な遅延をもたらした。B38.1−スルホ−SPDB−DM4で処理された6匹の動物の内の2匹は、完全な腫瘍の退縮を示した。従って、このモデルにおいてB38.1−スルホ−SPDB−DM4はB38.1−スルホ−SPDB−DM4よりも有意に有効であった。
Z−Gly−Gly−Gly−β−Ala−OtBu
3g(4.0mmol)のtert−ブチル−3−アミノプロピオネート、0.651g(4.25mmol)のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび0.81g(4.23mmol)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、50mLフラスコの中に量り取り、次いで20mLのジメチルホルムアミド中で窒素雰囲気下での電磁式攪拌により溶解した。3時間後、反応混合物を5mL部分において5.0cm×25cm C18カラムを用いた逆相HPLCにより精製した。カラムを100mL/分で、0.3%ギ酸、5%アセトニトリルを含む脱イオン水で10分間、続いて5%アセトニトリルから90%アセトニトリルまでの15分間の直線勾配を用いて流した(run)。生成物の画分(19分の保持時間)を合わせ、真空下でのロータリーエバポレーションにより溶媒を除去すると、1.35g(75%)の表題化合物が得られた。1H NMR
(d6-DMSO) 8.16 (t, J = 5.2 Hz,1H), 8.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.4 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J =
6.4 Hz, 4H), 3.25 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (d6-DMSO) 170.45, 169.61, 169.00, 168.63, 156.49, 136.94, 128.30, 127.76, 127.69, 79.89, 65.51, 43.56, 42.10, 41.90, 34.89, 34.78, 27.70. HRMS ( M +Na+)
計算値473.2012 実測値473.1995。
OtBuを、250mLパールシェーカー(parr shaker)フラスコ中で80mLの95:5 メタノール:脱イオン水中で溶解し、それに0.12gの炭素上10%パラジウムを添加した。そのフラスコを水素雰囲気下(42PSI)で7時間振とうした。混合物をセライト濾過助剤を通して真空濾過し、濾液を真空下でのロータリーエバポレーションにより濃縮すると、0.88g(96%)の表題化合物が得られた。1H NMR (d6-DMSO) 8.12 (t, J = 1.6Hz 2H), 8.08 (t, J =1.6 Hz, 1H), 3.75 (s,2H), 3.64 (d, J = 5.9 2H), 3.28 (bs, 2H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (d6-DMSO) 173.38, 170.46, 169.18, 168.70, 79.8
9, 44.65, 41.95, 34.88, 34.78, 27.71. HRMS (M + H+) 計算値317.1825、実測値317.1801。
−1H−ピロール−1−イル)ブタン酸、800mg(0.2.8mmol)のtert−ブチル 3−(2−(2−(2−アミノアセトアミド)アセトアミド)アセトアミド)プロパノエートおよび583mg(3.0mmol)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、12mLのジメチルホルムアミド中で溶解し、3時間攪拌した。反応混合物を、4つの同量の部分において、5.0cm×25cm
C18カラムを用いた逆相HPLCにより精製した。カラムを100mL/分で、0.3%ギ酸および5%アセトニトリルを含む脱イオン水で10分間、続いて5%アセトニトリルから33%アセトニトリルまでの13分間の直線勾配により溶離した。生成物の画分(21分の保持時間)を合わせ、真空下でのロータリーエバポレーションにより溶媒を除去すると、832mg(62%)の表題化合物が得られた。1H NMR (d6-DMSO) 8.10-8.16
(m, 2H), 8.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.0 - 7.15(m, 1H), 3.747 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.8, 2H), 3.1-3.33 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.348 (t, J = 6.8, 2H), 2.132 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (d6-DMSO) 171.80, 170.98, 170.39, 169.48, 168.96, 168.56, 134.37, 79.83, 42.05, 41.83, 37.38, 34.82, 34.71, 32.26, 27.83, 23.95. HRMS (M +
Na+) 計算値504.2070 実測値504.2046。
−β−Ala−OtBuを、9.0mlの95:5 トリフルオロ酢酸:脱イオン水中で溶解し(disolved)、3時間電磁式攪拌した。真空下でのロータリーエバポレーションにより溶媒を除去すると、730mg(100%)の表題化合物が得られた。1H NMR (d6-DMSO) 12.1 (bs, 1H), 8.05-8.20 (m, 3H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H,), 2.14 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H). 13C NMR (d6-DMSO) 172.70, 171.83, 171.01, 169.50, 168.99,
168.51, 134.38, 42.07, 41.84, 36.75, 34.70, 33.69, 32.28, 23.97 HRMS (M + Na+) 計算値448.1444 実測値448.1465。
−β−Ala−OH、72mg(0.376mmol)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩および66mg(0.575mmol)のN−ヒドロキシスクシンイミドを、1.0mLのジメチルホルムアミド中で、電磁式攪拌により溶解した(disolved)。2時間後、反応混合物を2つの同量の部分において1.9cm×10cm C8カラムを用いる逆相HPLCにより精製した。カラムを18mL/分で、0.3%ギ酸および5%1,4−ジオキサンを含む脱イオン水で3分間、続いて5%1,4−ジオキサンから30%1,4−ジオキサンまでの15分間の直線勾配により溶離した。生成物の画分(保持時間6.5分)をフラスコ中に集め、ドライアイスアセトン浴中で急速凍結させた。周囲温度における凍結乾燥により溶媒を除去すると、40mg(42%)の表題化合物が得られた。1H NMR (d6-DMSO) 8.08-8.11 (m, 3H), 7.99 (t, J = 6.4 Hz,1H), 7.00 (s, 2H), 3.6-3.75 (m, 6H), 3.0-3.2 (m, 4H), 2.84 ( s, 4H), 2.13 (t, J = 7.6 Hz), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H). HRMS (M + Na+) 計算値545.1608 実測値545.1638。
Glu(OtBu)−OH、1.3g(8.49mmol)のヒドロキシベンゾトリアゾール、1.3g(7.76mmol)のH−Gly−GlyNH2、および1.52g(7.93mmol)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩に添加した。2.5ml(14.3mmol)のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を一夜攪拌した。反応混合物を、3つの同量の部分において、分取5cm×25cm C18 HPLCカラムへの直接注入により精製した。カラムを100mL/分で、0.3%ギ酸および5%アセトニトリルを含む脱イオン水で10分間、続いて5%アセトニトリルから90%アセトニトリルまでの15分間の直線勾配を用いて流した(run)。生成物の画分(保持時間18〜20分)を合わせ、真空下でのロータリーエバポレーションにより溶媒を除去すると、2.9g(83%)の表題化合物が得られた。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (q, J = 4.9, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.35 (d, J = 6.8, 1H), 5.08 (d, J = 12.0, 1H), 4.98 (d, J = 12.2, 1H), 4.20 (dd, J = 12.9, 7.6, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.83 (d, J = 5.0, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 6.9, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.79, 171.65, 170.82, 168.87, 163.04, 156.08, 136.86, 128.31, 127.74, 79.64, 65.58, 53.96, 42.17, 41.81, 31.25, 27.73,
27.01。
NH2を、250mLガラスPARR水素化シェーカーフラスコ(flak)中の40mlの95:5 メタノール:脱イオン水中で溶解した。222mgの10%炭素上パラジウムをフラスコに添加し、内容物を水素(40PSI)の下で4時間振とうして水素化した。混合物をセライト濾過助剤を通して真空濾過し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を濾液から除去すると、640mg(94%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.03 (s, 1H), 3.75 (d, J = 3.3, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.30 - 3.22 (m, J = 3.6, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.9, 2H), 1.84 (td, J = 13.6,
7.4, 1H), 1.63 (td, J = 15.0, 7.5, 1H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, MeOD)
δ 176.53, 174.24, 172.00, 170.32, 81.82, 55.21, 43.64, 43.16, 40.44, 32.31, 30.45, 28.41. HRMS (M + H+) 計算値317.1825 実測値317.1800。
NH2、372mg(2.03mmol)のMal−Gaba−OHおよび430mg(2.24mmol)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、4.5mlのジメチルホルムアミドおよび800μLのジクロロメタン中で溶解した。反応物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物を、2つの同量の部分において、分取5cm×25cm C18 HPLCカラムへの直接注入により精製した。カラムを100mL/分で、0.3%ギ酸および5%アセトニトリルを含む脱イオン水で10分間、続いて5%アセトニトリルから90%アセトニトリルまでの15分間の直線勾配を用いて流した(run)。生成物の画分(保持時間17.4〜19.2分)を合わせ、真空下でのロータリーエバポレーションにより溶媒を除去すると、2.9g(83%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J = 5.7, 1H), 8.06 (d, J
= 7.4, 1H), 7.99 (t, J = 5.8, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 13.4, 7.9, 1H), 3.70 (d, J = 5.7, 2H), 3.62 (d, J = 5.8, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H),
2.23 (t, J = 8.0, 2H), 2.12 (dd, J = 8.1, 6.4, 2H), 1.87 (dt, J = 14.2, 7.9, 1H), 1.70 (dt, J = 13.7, 6.8, 2H), 1.38 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.12, 171.77, 171.65, 171.03, 170.79, 168.89, 134.43, 79.62, 52.02, 42.14, 41.81, 36
.80, 32.29, 31.22, 27.73, 26.95, 24.02. HRMS (M + Na+) 計算値504.2070 実測値504.2053。
−Gly−Gly−NH2を、5mlの95:5トリフルオロ酢酸:脱イオン水中で溶解し、2時間電磁式攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残留物を6mLアセトニトリル+1.5mLトルエン中で回収して(taken up)懸濁液を得た。溶媒を懸濁液から真空下でのロータリーエバポレーションにより蒸発させると、92mg(100%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.99 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.2, 5.7, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.8, 2H), 2.26 (t, J = 7.8, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 13.7, 7.4, 1H), 1.73
(dt, J = 14.2, 7.5, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.76, 171.72, 170.99, 170.70, 168.81, 134.37, 52.00, 41.97, 41.63, 36.75, 32.19, 29.95, 26.79, 23.93。
−Gly−NH2、75mg(0.65mmol)のN−ヒドロキシスクシンイミドおよび110mg(0.57mmol)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、1mlのジメチルホルムアミド中で3時間電磁式攪拌した。粗製の反応混合物を、3つの同量の部分において、1.9cm×10cm C8カラムへの直接注入により精製した。カラムを18mL/分で、0.3%ギ酸および5%1,4−ジオキサンを含む脱イオン水で3分間、続いて5%1,4−ジオキサンから30%1,4−ジオキサンまでの18分間の直線勾配を用いて流した。生成物の画分(保持時間7.3分)をフラスコ中に集め、ドライアイス/アセトン浴中で急速凍結させた。凍結した物質を合わせて凍結乾燥すると、80mg(70%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (t, J = 5.4, 1H), 8.13 (d, J = 7.3, 1H), 8.03 (t, J = 5.6, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 13.7, 6.5, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (d, J = 5.7, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.8, 2H), 2.81
(s, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 9.1, 6.2, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H),
1.88 (dt, J = 17.0, 7.5, 1H), 1.73 (dd, J = 14.0, 6.9, 2H). HRMS (M + Na+) 計算値545.1608 実測値545.1627。
メタノール中の3−アミノジヒドロチオフェン−2(3H)−オン塩酸塩(213)(1.0g,6.51mmol)およびホルムアルデヒド(3ml,40.3mmol)に、シアノ水素化ほう素ナトリウム(sodium cynoboronhydride)(0.409g,6.51mmol)を5つの部分で1時間で添加した。2時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、EtAc中で再溶解し、1M NaH2PO4で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2カラムにより、MeOH/DCM(1:30)で溶離して精製すると、0.812g(86%)の表題化合物が得られた。1H
NMR (CDCl3) 3.49 (dd, 1H, J = 6.3, 12.1 Hz), 3.24 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.21 (m, 1H); 13C NMR 206.58, 73.24, 41.62, 27.47, 25.51; ESI MS m/z+146.0 (M +H), 168.0 (M +Na)。
[255] 3−(ジメチルアミノ)ジヒドロチオフェン−2(3H)−オン(217)(
0.95g,6.54mmol)を、15mLの0.5M NaOHおよび10mlのメタノール溶液中で30分間攪拌し、H3PO4でpH7.2に中和し、50mlのメタノール中の1,2−ジ(ピリジン−2−イル)ジスルファン(5.76g,26.2mmol)を添加した。混合物を一夜攪拌し、濃縮し、EtAcで洗浄し、水溶液をC−18カラム上に入れ、0.01%ギ酸中5%メタノールから0.01%ギ酸中30%メタノールまで溶離して表題生成物を得た(368mg,収率20.65%)。1H NMR (CDl3OD) 8.31 (dd, 1H, J = 0.7, 4.7 Hz), 7.77 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H, J = 0.8, 5.8 Hz), 3.22
(m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.05 (m, 2H); 13C NMR 175.00, 161.28, 150.46, 139.40, 122.60, 121.49, 71.20, 42.46, 36.29, 29.88; ESI MS m/z+ 272.9 (M + H), 295.0 (M+Na)。
[256] 2−(ジメチルアミノ)−4−(ピリジン−2−イルジスルファニル)ブタン
酸(218)(92mg,0.338mmol)、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(65mg,0.565mmol)およびEDC(185mg,0.965mmol)を、3mlのDMA中で50℃において一夜攪拌した。混合物を蒸発させ、SiO2カラム上で1:10〜1:4のメタノール/CH2Cl2で溶離して精製すると、43mg(35%)の表題生成物が得られた。1H NMR (CDl3OD) 8.40 (m, 1H), 7.83 (m, 2H),
7.22 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.66 (s, 6H), 1.98 (m, 2H); 13C NMR 177.21, 161.78, 161.12, 150.68, 139.37, 122.70, 121.66, 70.80, 44.16, 43.15, 36.06, 27.38; ESI MS m/z+ 369.2 (M + H)。
[257] 次のストック溶液を用いた:DMA中39.6mM DM1;(2)CX1−
1リンカーのDMA中17.8mM溶液;(3)2mM EDTAを含む200mMコハク酸緩衝液、pH5.0。抗体に対して8、12または16の間の当量のリンカーを含む反応混合物を、90%リン酸緩衝液pH6.5)/10%DMA中4mg/mlの抗体の溶液に添加し、25℃、pH5.0で2時間反応させ、続いてDM1と反応させた。
衡化したG25カラムを用いて分離した。精製されたコンジュゲートを25℃で2日間保ち、あらゆる不安定な薬物の連結を加水分解させ、次いでそのコンジュゲートを、PBS中で一夜、次いで10mMヒスチジン/130mMグリシン緩衝液pH5.5(1×o/n)中で透析して遊離の薬物からさらに精製した。透析したコンジュゲートを0.2umフィルターを用いて濾過し、UV/Visにより分析して、マイタンシノイドおよび抗体に関する252および280nmにおける既知の吸光係数を用いてAbあたりのマイタンシノイドの数を計算した。回収率は約70%であり、それぞれのコンジュゲートに関して測定されたマイタンシノイド/抗体の数は、用いられたリンカーの過剰度に依存して3.7から6.8までの範囲であった。
[259] ヒト化抗体C242の、3H標識DM4との荷電したスルホ−Malリンカー
コンジュゲート(3.5および6.4DM4/Ab)の、CD−1マウスにおける血漿薬物動態を、抗体ELISAにより、および3Hの計数により分析した(図72)。3.5および6.4D/Aを有するAb−スルホ−Mal−[3H]−DM4コンジュゲートを、それぞれ12.9および7.9mg/kg(抗体の用量)で静脈内投与した。血漿試料の抗体価を(ヤギ抗huIgG抗体を用いた捕捉およびロバ抗huIgG抗体−ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートを用いた検出に基づく)ELISAにより、および3Hの計数(シンチレーション計数)により測定した。図72Aは、ELISAによる、および3Hの計数による、コンジュゲート濃度のこれら2種類の測定が、それぞれのコンジュゲートに関して類似の値を示したことを示している。3.5および6.4D/Aの抗体−スルホ−Mal−DM4コンジュゲートは両方とも4週間にわたって優れた血漿安定性を示し、半減期はそれぞれおおよそ14.9日および9.7日であり、それはコンジュゲートしていない抗体に関するおおよそ11.8日の半減期に類似している。2種類のAb−スルホ−Mal−DM4コンジュゲートのDM4/Ab比(最初は3.5および6.4D/A)も、血漿循環中での4週間にわたって、重要なことに比較的高い6.4D/Aのロードにおいてさえも安定であった(図72B)。12mg/kgで投与された、類似した4.2D/Aのロードを有する、SMCCで連結されたhuC242 Ab−SMCC−DM1コンジュゲートに関する半減期の12.6日(AUC=25910時間μg/mL)と比較して、12.9mg/kgで投与された、3.5D/Aのロードを有する、スルホ−Malで連結されたhuC242 Ab−スルホ−Mal−DM4コンジュゲートの半減期は14.9日(AUC=38449時間μg/mL)であり、このようにSMCCコンジュゲートのそれを超えて大きく向上した(図38B)。
[態様1]
式(II)の細胞結合剤−薬物コンジュゲートであって、
CBは細胞結合剤を表し;
Dはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝または環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはSO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり;
Yはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し;
qは1から20までの整数を表す]
である、前記コンジュゲート。
[態様2]
Dがチオテパ;シクロホスファミド(CYTOXAN(商標));ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンから選択されるアルキルスルホネート類;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパから選択されるアジリジン類;エチレンイミン類;およびメチルアメラミン類(methylamelamines);ブラタシンおよびブラタシノンから選択されるアセトゲニン類;カンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065;CC−1065のアドゼレシン、カルゼレシンまたはビゼレシン合成類似体;クリプトフィシン類;ドラスタチン;デュオカルマイシン;デュオカルマイシンのKW−2189またはCBI−TMI合成類似体;エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードから選択されるナイトロジェンマスタード類;ニトロソ尿素類(nitrosureas)、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えばエネジイン抗生物質(例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ1およびカリケアマイシンシータI;ダイネマイシン、ダイネマイシンAを含む;エスペラマイシン;ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質クロモモフォア類、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン類(nitomycins)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)から選択される代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートから選択される葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン選択されるプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FUから選択されるピリミジン類似体;カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンから選択されるアンドロゲン類;抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;フロリン酸から選択される葉酸補充薬;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォミチン(elfomithine);エリプチニウムアセテート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;マイタンシンおよびアンサミトシン類から選択されるマイタンシノイド類;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;T−2トキシン、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジンから選択されるトリコテセン類;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(“Ara−C”);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン類;クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチンおよびカルボプラチンから選択されるプラチナ類似体;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオミチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する4(5)−イミダゾール類、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(ファレストン)を含む抗エストロゲン薬;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンから選択される抗アンドロゲン薬から選択される抗ホルモン剤、siRNAまたはその組み合わせ;ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、態様1に記載のコンジュゲート。
[態様3]
Dがマイタンシノイド類、CC−1065類似体、モルホリノドキソルビシン、タキサン類、カリケアマイシン類、アウリスタチン類、ピロロベンゾジアゼピン二量体、siRNAまたはその組み合わせ、および上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、態様1または2に記載のコンジュゲート。
[態様4]
細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生生物感染細胞、自己免疫細胞、活性化された細胞、骨髄細胞、活性化されたT細胞、B細胞、またはメラニン細胞、IGF−IR、CanAg、EGFR、EphA2受容体、MUC1、MUC16、VEGF、TF、MY9、抗B4、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD11a、CD18、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD79、CD105、CD138、EphA受容体類、EphB受容体類、EGFr、EGFRvIII、HER2/neu、HER3、メソテリン、cripto、アルファvベータ3、インテグリン、アルファvベータ5インテグリン、アルファvベータ6インテグリン、Apo2、およびC242抗原の内の1種類以上を発現する細胞;ならびにインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、または葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、態様1に記載のコンジュゲート。
[態様5]
細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を模倣するadnectin類、DARPin類、リンフォカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、態様1に記載のコンジュゲート。
[態様6]
抗体が表面再構成(resurfaced)抗体、表面再構成単鎖抗体、またはその表面再構成抗体断片である、態様5に記載のコンジュゲート。
[態様7]
抗体がそれらのモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体断片である、態様5に記載のコンジュゲート。
[態様8]
抗体がそれらのヒト抗体、ヒト化抗体もしくは表面再構成抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である、態様5に記載のコンジュゲート。
[態様9]
抗体がそれらのキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片である、態様5に記載のコンジュゲート。
[態様10]
抗体がMy9−6、B4、C242、N901、DS6、EpCAM、EphA2受容体、CD38、IGF−IR、CNTO 95、B−B4、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、ペルツズマブ、またはリツキシマブである、態様8に記載のコンジュゲート。
[態様11]
腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、態様4に記載のコンジュゲート。
[態様12]
腫瘍を処置する方法であって、処置を必要とする対象に療法上有効量の態様1に記載のコンジュゲートを投与することを含む、前記方法。
[態様13]
式(I)により表されるクロスリンカーであって、
Y’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し;
Qはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはSO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;ならびに
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基である]
である、前記クロスリンカー。
[態様14]
式(III)の化合物であって:
CBは細胞結合剤を表し;
Qはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはSO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり;
ならびに
Yはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し;
qは1から20までの整数を表す]
である、前記化合物。
[態様15]
式(IV)の化合物であって:
Y’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し;
Dはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはSO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13から選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;ならびに
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基である]
である、前記化合物。
[態様16]
有効量の態様1に記載のコンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
Claims (16)
- 式(II)の細胞結合剤−薬物コンジュゲートであって、
CBは細胞結合剤を表し;
Dはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝または環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはSO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり;
Yはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し;qは1から20までの整数を表す]
である、前記コンジュゲート。 - Dがチオテパ;シクロホスファミド(CYTOXAN(商標));ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンから選択されるアルキルスルホネート類;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパから選択されるアジリジン類;エチレンイミン類;およびメチルアメラミン類(methylamelamines);ブラタシンおよびブラタシノンから選択されるアセトゲニン類;カンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065;CC−1065のアドゼレシン、カルゼレシンまたはビゼレシン合成類似体;クリプトフィシン類;ドラスタチン;デュオカルマイシン;デュオカルマイシンのKW−2189またはCBI−TMI合成類似体;エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードから選択されるナイトロジェンマスタード類;ニトロソ尿素類(nitrosureas)、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えばエネジイン抗生物質(例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ1およびカリケアマイシンシータI;ダイネマイシン、ダイネマイシンAを含む;エスペラマイシン;ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質クロモモフォア類、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン類(nitomycins)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)から選択される代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートから選択される葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン選択されるプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FUから選択されるピリミジン類似体;カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンから選択されるアンドロゲン類;抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;フロリン酸から選択される葉酸補充薬;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォミチン(elfomithine);エリプチニウムアセテート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;マイタンシンおよびアンサミトシン類から選択されるマイタンシノイド類;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;T−2トキシン、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジンから選択されるトリコテセン類;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(“Ara−C”);シクロホスファミド;チオテ
パ;タキサン類;クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチンおよびカルボプラチンから選択されるプラチナ類似体;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオミチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する4(5)−イミダゾール類、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(ファレストン)を含む抗エストロゲン薬;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンから選択される抗アンドロゲン薬から選択される抗ホルモン剤、siRNAまたはその組み合わせ;ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。 - Dがマイタンシノイド類、CC−1065類似体、モルホリノドキソルビシン、タキサン類、カリケアマイシン類、アウリスタチン類、ピロロベンゾジアゼピン二量体、siRNAまたはその組み合わせ、および上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、請求項1または2に記載のコンジュゲート。
- 細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生生物感染細胞、自己免疫細胞、活性化された細胞、骨髄細胞、活性化されたT細胞、B細胞、またはメラニン細胞、IGF−IR、CanAg、EGFR、EphA2受容体、MUC1、MUC16、VEGF、TF、MY9、抗B4、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD11a、CD18、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD79、CD105、CD138、EphA受容体類、EphB受容体類、EGFr、EGFRvIII、HER2/neu、HER3、メソテリン、cripto、アルファvベータ3、インテグリン、アルファvベータ5インテグリン、アルファvベータ6インテグリン、Apo2、およびC242抗原の内の1種類以上を発現する細胞;ならびにインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、または葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を模倣するadnectin類、DARPin類、リンフォカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 抗体が表面再構成(resurfaced)抗体、表面再構成単鎖抗体、またはその表面再構成抗体断片である、請求項5に記載のコンジュゲート。
- 抗体がそれらのモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体断片である、請求項5に記載のコンジュゲート。
- 抗体がそれらのヒト抗体、ヒト化抗体もしくは表面再構成抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である、請求項5に記載のコンジュゲート。
- 抗体がそれらのキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片
である、請求項5に記載のコンジュゲート。 - 抗体がMy9−6、B4、C242、N901、DS6、EpCAM、EphA2受容体、CD38、IGF−IR、CNTO 95、B−B4、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、ペルツズマブ、またはリツキシマブである、請求項8に記載のコンジュゲート。
- 腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 腫瘍を処置する方法であって、処置を必要とする対象に療法上有効量の請求項1に記載のコンジュゲートを投与することを含む、前記方法。
- 式(I)により表されるクロスリンカーであって、
Y’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し;
Qはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはSO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;ならびに
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基である]である、前記クロスリンカー。 - 式(III)の化合物であって:
CBは細胞結合剤を表し;
Qはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはSO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む
複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり;ならびに
Yはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し;qは1から20までの整数を表す]
である、前記化合物。 - 式(IV)の化合物であって:
Y’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し;
Dはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、SO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、N+R11R12R13およびX−N+R11R12R13から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで:
R11、R12およびR13は同じまたは異なっており、それはH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Xはフェニルまたは1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し;
l、mおよびnは0または1から4までの整数であり;
Aはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはSO3 −、X−SO3 −、OPO3 2−、X−OPO3 2−、PO3 2−、X−PO3 2−、CO2 −、窒素を含む複素環、N+R11R12R13もしくはX−N+R11R12R13から選択される荷電した置換基であり、ここでXは上記と同じ定義を有し、ここでgは0または1であり;ならびに
Zは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、またはF1−E1−P−E2−F2単位であり、ここでE1およびE2は同じもしくは異なっており、それはC=O、O、もしくはNR14であり、ここでR14はH、1個から6個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、3個から6個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、2個から6個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり;Pは2〜20アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでE1もしくはE2は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の1つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ;ならびにF1およびF2は同じもしくは異なっており、それは式(OCH2CH2)pの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでpは0もしくは2から約1000までの整数であり、ZがF1−E1−P−E2−F2では無いならば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基であり、またはgが1である場合、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10の内の少なくとも1個は荷電した置換基である]である、前記化合物。 - 有効量の請求項1に記載のコンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021114005A JP2021176864A (ja) | 2008-04-30 | 2021-07-09 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2022209429A JP2023036868A (ja) | 2008-04-30 | 2022-12-27 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4929108P | 2008-04-30 | 2008-04-30 | |
US61/049,291 | 2008-04-30 | ||
US14796609P | 2009-01-28 | 2009-01-28 | |
US61/147,966 | 2009-01-28 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017244961A Division JP2018090587A (ja) | 2008-04-30 | 2017-12-21 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021114005A Division JP2021176864A (ja) | 2008-04-30 | 2021-07-09 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019218350A true JP2019218350A (ja) | 2019-12-26 |
Family
ID=41255419
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011507634A Active JP5769616B2 (ja) | 2008-04-30 | 2009-04-30 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2015016626A Active JP6021963B2 (ja) | 2008-04-30 | 2015-01-30 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2016196097A Active JP6267304B2 (ja) | 2008-04-30 | 2016-10-04 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2017244961A Pending JP2018090587A (ja) | 2008-04-30 | 2017-12-21 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2019124902A Pending JP2019218350A (ja) | 2008-04-30 | 2019-07-04 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2021114005A Pending JP2021176864A (ja) | 2008-04-30 | 2021-07-09 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2022209429A Pending JP2023036868A (ja) | 2008-04-30 | 2022-12-27 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011507634A Active JP5769616B2 (ja) | 2008-04-30 | 2009-04-30 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2015016626A Active JP6021963B2 (ja) | 2008-04-30 | 2015-01-30 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2016196097A Active JP6267304B2 (ja) | 2008-04-30 | 2016-10-04 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2017244961A Pending JP2018090587A (ja) | 2008-04-30 | 2017-12-21 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021114005A Pending JP2021176864A (ja) | 2008-04-30 | 2021-07-09 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
JP2022209429A Pending JP2023036868A (ja) | 2008-04-30 | 2022-12-27 | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8236319B2 (ja) |
EP (2) | EP2281006B1 (ja) |
JP (7) | JP5769616B2 (ja) |
KR (11) | KR101985885B1 (ja) |
CN (3) | CN102076717B (ja) |
AU (1) | AU2009243010B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0910746B8 (ja) |
CA (1) | CA2722696C (ja) |
DK (1) | DK2281006T3 (ja) |
ES (1) | ES2648122T3 (ja) |
HK (1) | HK1246695A1 (ja) |
HR (1) | HRP20171612T2 (ja) |
HU (1) | HUE034763T2 (ja) |
IL (3) | IL208936B (ja) |
LT (1) | LT2281006T (ja) |
MX (3) | MX347442B (ja) |
MY (3) | MY186725A (ja) |
NO (1) | NO2281006T3 (ja) |
NZ (2) | NZ588884A (ja) |
PL (1) | PL2281006T3 (ja) |
PT (1) | PT2281006T (ja) |
RU (1) | RU2503687C2 (ja) |
SG (1) | SG189811A1 (ja) |
SI (1) | SI2281006T1 (ja) |
WO (1) | WO2009134977A1 (ja) |
Families Citing this family (184)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
ES2552281T3 (es) | 2001-05-11 | 2015-11-26 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Proteínas de unión específica y usos de las mismas |
US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
US20110166319A1 (en) * | 2005-02-11 | 2011-07-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing purified drug conjugates |
AU2006283726C1 (en) | 2005-08-24 | 2015-05-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing maytansinoid antibody conjugates |
US9090693B2 (en) | 2007-01-25 | 2015-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute | Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease |
MX2009009782A (es) | 2007-03-15 | 2010-09-10 | Ludwig Inst Cancer Res | Metodo de tratamiento que utiliza anticuerpos egfr e inhibidores de src y formulaciones relacionadas. |
JP5779350B2 (ja) | 2007-03-27 | 2015-09-16 | シー レーン バイオテクノロジーズ, エルエルシー | 抗体代替軽鎖配列を含む構築物およびライブラリー |
US8895610B1 (en) | 2007-05-18 | 2014-11-25 | Heldi Kay | Platinum (IV) compounds targeting zinc finger domains |
RU2523909C2 (ru) | 2007-06-25 | 2014-07-27 | Эндосайт, Инк. | Конъюгаты, содержащие гидрофильные спейсеры линкеров |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
WO2009023265A1 (en) | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Ludwig Institute For Cancer Research | Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof |
US9345739B2 (en) * | 2007-11-08 | 2016-05-24 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases |
US8236319B2 (en) | 2008-04-30 | 2012-08-07 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers and their uses |
HUE035798T2 (en) | 2008-11-03 | 2018-05-28 | Syntarga Bv | CC-1065 analogues and conjugates |
UY32560A (es) * | 2009-04-29 | 2010-11-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos |
US20120128671A1 (en) | 2009-05-13 | 2012-05-24 | Lawrence Horowitz | Neutralizing molecules to influenza viruses |
ES2726945T3 (es) | 2009-06-03 | 2019-10-10 | Immunogen Inc | Métodos de conjugación |
FR2947269B1 (fr) | 2009-06-29 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Nouveaux composes anticancereux |
US8765432B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-01 | Oligasis, Llc | Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates |
CN102933231B (zh) | 2010-02-10 | 2015-07-29 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
TW202348631A (zh) * | 2010-02-24 | 2023-12-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | 葉酸受體1抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途 |
CN102971012B (zh) | 2010-03-12 | 2016-05-04 | 伊缪诺金公司 | Cd37结合分子及其免疫缀合物 |
AU2011239434B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-04-30 | Kodiak Sciences Inc. | High molecular weight zwitterion-containing polymers |
KR101738203B1 (ko) * | 2010-04-15 | 2017-05-19 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트 |
UA112291C2 (uk) | 2010-04-21 | 2016-08-25 | Синтарґа Б.В. | Кон'югати аналогів cc-1065 і біфункціональні лінкери |
FR2963007B1 (fr) | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
WO2012019024A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Immunogen, Inc. | Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof |
WO2012027745A1 (en) * | 2010-08-27 | 2012-03-01 | University Of Miami | Treatment of renal diseases |
CN103298489A (zh) | 2010-10-29 | 2013-09-11 | 伊缪诺金公司 | 新型egfr结合分子及其免疫偶联物 |
EP2632947A4 (en) | 2010-10-29 | 2015-03-18 | Immunogen Inc | NON-ANTAGONIST MOLECULES BINDING TO THE EGF RECEPTOR AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF |
SG10202005580RA (en) * | 2010-12-09 | 2020-07-29 | Immunogen Inc | Methods for the preparation of charged crosslinkers |
MX346635B (es) | 2011-02-15 | 2017-03-27 | Immunogen Inc | Derivados citotoxicos de la benzodiazepina. |
ME03353B (me) | 2011-03-29 | 2019-10-20 | Immunogen Inc | Priprema konjugata antitela i majtanzinoida jednostepenim postupkom |
WO2012135517A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Immunogen, Inc. | Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process |
CN103596590A (zh) | 2011-04-01 | 2014-02-19 | 伊缪诺金公司 | Cd37结合分子及其免疫缀合物 |
HUE036172T2 (hu) | 2011-04-01 | 2018-06-28 | Immunogen Inc | Eljárások a hatékonyság növelésére a FOLR1 rákkezelésénél |
US20120282282A1 (en) * | 2011-04-04 | 2012-11-08 | Immunogen, Inc. | Methods for Decreasing Ocular Toxicity of Antibody Drug Conjugates |
WO2012177837A2 (en) * | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Immunogen, Inc. | Novel maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof |
EP2736928B1 (en) | 2011-07-28 | 2019-01-09 | i2 Pharmaceuticals, Inc. | Sur-binding proteins against erbb3 |
MX353958B (es) | 2011-09-22 | 2018-02-07 | Amgen Inc | Proteinas de union al antigeno cd27l. |
EP2750713B1 (en) * | 2011-10-14 | 2015-09-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
KR20140105765A (ko) | 2011-11-21 | 2014-09-02 | 이뮤노젠 아이엔씨 | EGfr 항체 세포독성제 접합체에 의한 EGfr 치료에 내성을 나타내는 종양의 치료 방법 |
EP2793940B1 (en) | 2011-12-22 | 2018-11-14 | i2 Pharmaceuticals, Inc. | Surrogate binding proteins |
WO2013109994A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Surrobody cojugates |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
KR102433686B1 (ko) | 2012-05-15 | 2022-08-19 | 씨젠 인크. | 자가-안정화 링커 접합체 |
JO3623B1 (ar) | 2012-05-18 | 2020-08-27 | Amgen Inc | البروتينات المرتبطة بمولد المستضاد st2 |
CN104797267A (zh) | 2012-06-26 | 2015-07-22 | 德玛医药 | 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法 |
NZ726258A (en) | 2012-08-31 | 2019-07-26 | Immunogen Inc | Antibodies and uses thereof to detect folate receptor 1 |
NZ707091A (en) | 2012-10-04 | 2018-12-21 | Immunogen Inc | Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates |
WO2014055842A1 (en) * | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Immunogen, Inc. | Process for preparing stable antibody maytansinoid conjugates |
NZ746440A (en) | 2012-10-11 | 2019-11-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Glycinamide derivatives and production methods thereof |
HUE045435T2 (hu) | 2012-10-12 | 2019-12-30 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinek és konjugátumaik |
WO2014061277A1 (ja) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | 第一三共株式会社 | 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体-薬物コンジュゲート |
WO2014070957A1 (en) * | 2012-10-30 | 2014-05-08 | Esperance Pharmaceuticals, Inc. | Antibody/drug conjugates and methods of use |
WO2014079886A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Sanofi | Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof |
US10131682B2 (en) | 2012-11-24 | 2018-11-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
ES2728936T3 (es) | 2013-01-25 | 2019-10-29 | Amgen Inc | Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma |
JP6423804B2 (ja) | 2013-02-28 | 2018-11-14 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体 |
WO2014134457A2 (en) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
JP6494533B2 (ja) * | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
US9415118B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-08-16 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
EA027910B1 (ru) | 2013-03-13 | 2017-09-29 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины и их конъюгаты |
JP6340019B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-06-06 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
MY174813A (en) | 2013-03-15 | 2020-05-16 | Zymeworks Inc | Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same |
CN105007950B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-15 | 诺华股份有限公司 | 抗体药物缀合物 |
MY183572A (en) | 2013-03-15 | 2021-02-26 | Regeneron Pharma | Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses |
CN105492011A (zh) | 2013-04-08 | 2016-04-13 | 丹尼斯·M·布朗 | 不理想给药化学化合物的治疗增效 |
EA201592285A1 (ru) | 2013-05-30 | 2016-05-31 | Байоджен Ма Инк. | Антигенсвязывающие белки к рецептору онкостатина м |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
CN105764501A (zh) | 2013-07-26 | 2016-07-13 | 现代化制药公司 | 改善比生群治疗效益的组合物 |
KR102585409B1 (ko) | 2013-08-30 | 2023-10-05 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 엽산 수용체 1의 검출을 위한 항체 및 분석 |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
JP6684216B2 (ja) | 2013-09-05 | 2020-04-22 | ザ ジャクソン ラボラトリーThe Jackson Laboratory | Rna−クロマチン相互作用分析のための組成物およびその使用 |
NZ718766A (en) | 2013-10-08 | 2020-02-28 | Immunogen Inc | Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens |
TWI541022B (zh) * | 2013-12-18 | 2016-07-11 | 應克隆公司 | 針對纖維母細胞生長因子受體-3(fgfr3)之化合物及治療方法 |
SG11201604758PA (en) * | 2013-12-23 | 2016-07-28 | Bayer Pharma AG | Antibody drug conjugates (adcs) with kinesin spindel protein (ksp) |
AU2014371934B2 (en) | 2013-12-25 | 2020-01-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-TROP2 antibody-drug conjugate |
CA2935077C (en) | 2013-12-27 | 2022-03-15 | Geoffrey C. Winters | Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates |
SG11201605605SA (en) | 2014-01-10 | 2016-08-30 | Synthon Biopharmaceuticals Bv | Method for purifying cys-linked antibody-drug conjugates |
EP3973995A1 (en) * | 2014-01-31 | 2022-03-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her2 antibody-drug conjugate |
US10464955B2 (en) * | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
NZ722668A (en) | 2014-04-10 | 2024-02-23 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Anti-her3 antibody-drug conjugate |
JP6612738B2 (ja) | 2014-04-10 | 2019-11-27 | 第一三共株式会社 | 抗her2抗体−薬物コンジュゲート |
EP3160513B1 (en) | 2014-06-30 | 2020-02-12 | Glykos Finland Oy | Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof |
TN2016000577A1 (en) | 2014-08-12 | 2018-04-04 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates |
KR102626976B1 (ko) | 2014-09-02 | 2024-01-18 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 |
ES2815353T3 (es) | 2014-09-03 | 2021-03-29 | Immunogen Inc | Derivados de benzodiazepina citotóxicos |
JP2017527562A (ja) | 2014-09-03 | 2017-09-21 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体 |
PL3191502T3 (pl) | 2014-09-11 | 2021-11-08 | Seagen Inc. | Ukierunkowane dostarczanie substancji leczniczych zawierających aminę trzeciorzędową |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
DK3194421T3 (da) | 2014-09-17 | 2022-02-14 | Zymeworks Inc | Cytotoksiske og antimitotiske forbindelser samt fremgangsmåder til anvendelse heraf |
JP6831783B2 (ja) | 2014-11-14 | 2021-02-17 | ノバルティス アーゲー | 抗体薬物コンジュゲート |
EA039794B1 (ru) | 2014-12-04 | 2022-03-15 | Селджин Корпорейшн | Конъюгаты биомолекул |
CN113876962A (zh) | 2015-04-07 | 2022-01-04 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 纳米粒子免疫偶联物 |
US10568852B2 (en) | 2015-05-22 | 2020-02-25 | Helmholtz Zentrum Munchen - Deutsches Forschungszentrum Fur Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) | Combination compositions and their use in methods for treating obesity and obesity-related disorders |
TW201711702A (zh) | 2015-06-04 | 2017-04-01 | 應克隆公司 | 使用針對纖維母細胞生長因子受體3(fgfr3)之化合物的療法 |
SG10202108116SA (en) | 2015-06-08 | 2021-08-30 | Debiopharm International S A | Anti-cd37 immunoconjugate and anti-cd20 antibody combinations |
WO2016203432A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
LT3313845T (lt) | 2015-06-29 | 2020-12-10 | Immunogen, Inc. | Cisteino inžinerijos antikūnų konjugatai |
KR20180021723A (ko) | 2015-06-29 | 2018-03-05 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항체-약물 콘주게이트의 선택적 제조 방법 |
US9873708B2 (en) | 2015-07-21 | 2018-01-23 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP3331569A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Gamamabs Pharma | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
BR112018003147A2 (pt) | 2015-08-28 | 2018-09-18 | Debiopharm International S.A. | anticorpos e testes para detecção de cd37 |
EP3349796A4 (en) | 2015-09-17 | 2019-05-29 | ImmunoGen, Inc. | THERAPEUTIC COMBINATIONS COMPRISING ANTI-FOLR1 IMMUNOCONJUGATES |
JP2018535655A (ja) | 2015-09-29 | 2018-12-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | Asgr阻害剤 |
JP2019501139A (ja) | 2015-11-25 | 2019-01-17 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 医薬製剤及びその使用 |
US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
AU2016363013B2 (en) | 2015-12-04 | 2022-03-10 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
CA3027103A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
WO2017214456A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
CN109563167A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
WO2017214335A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
CN115317603A (zh) | 2016-07-07 | 2022-11-11 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 抗体佐剂缀合物 |
MA45945A (fr) | 2016-08-09 | 2019-06-19 | Seattle Genetics Inc | Conjugués de médicaments avec des lieurs auto-stabilisants, aux propriétés physiochimiques améliorées |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
IL291810A (en) | 2016-10-18 | 2022-06-01 | Seagen Inc | Targeted administration of nicotinamide adenine dinucleotide reductase pathway inhibitors |
JP2020510608A (ja) | 2016-11-02 | 2020-04-09 | デビオファーム インターナショナル, エス. アー. | 抗cd37イムノコンジュゲート療法を改善するための方法 |
TWI755450B (zh) | 2016-11-23 | 2022-02-21 | 美商伊繆諾金公司 | 苯二氮平衍生物之選擇性磺化 |
WO2018110515A1 (ja) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | 第一三共株式会社 | 抗体-薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ |
DK3558391T3 (da) | 2016-12-23 | 2022-05-09 | Immunogen Inc | Immunkonjugater med adam9 som mål og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
TW201825515A (zh) | 2017-01-04 | 2018-07-16 | 美商伊繆諾金公司 | Met抗體以及其免疫結合物及用途 |
MX2019008059A (es) | 2017-01-17 | 2019-12-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anticuerpo anti-gpr20 y conjugado de anticuerpo-medicamento anti-gpr20. |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
JP6671555B2 (ja) | 2017-02-08 | 2020-03-25 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体 |
EP3590534A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-23 | Kinki University | METHOD OF TREATMENT OF EGFR-TKI RESISTANT NON-SMALL CELL LUNG CANCER BY ADMINISTRATION OF ANTI-3-ANTIBODY ACTIVE CONJUGATE |
JP7106560B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-07-26 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
AU2018255876B2 (en) | 2017-04-18 | 2020-04-30 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
WO2018195243A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
SG11201909563VA (en) | 2017-04-27 | 2019-11-28 | Seattle Genetics Inc | Quaternized nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway inhibitor conjugates |
AR113224A1 (es) | 2017-04-28 | 2020-02-19 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo que comprenden un agonista de sting |
US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
TWI794230B (zh) | 2017-05-15 | 2023-03-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗cdh6抗體及抗cdh6抗體-藥物結合物、以及其製造方法 |
KR102270107B1 (ko) | 2017-08-18 | 2021-06-30 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 컨쥬게이트 |
CN111051330A (zh) | 2017-08-31 | 2020-04-21 | 第一三共株式会社 | 抗体-药物缀合物的改进制备方法 |
US11318212B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-05-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
WO2019133652A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP3794041B1 (en) | 2018-05-18 | 2023-07-12 | Glycotope GmbH | Anti-muc1 antibody |
SG11202012257VA (en) | 2018-06-26 | 2021-01-28 | Immunogen Inc | Immunoconjugates targeting adam9 and methods of use thereof |
WO2020014306A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
US20220072144A1 (en) | 2018-09-20 | 2022-03-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Treatment of her3-mutated cancer by administration of anti-her3 antibody-drug conjugate |
TW202029980A (zh) | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
WO2020089815A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Antibody conjugates comprising sting agonist |
WO2020092617A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody conjugates comprising sting agonists |
WO2020190725A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
WO2020191342A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 antibodies and drug conjugates |
CN113661172A (zh) | 2019-03-29 | 2021-11-16 | 伊缪诺金公司 | 用于抑制异常细胞生长或治疗增生性疾病的细胞毒性双苯并二氮杂䓬衍生物及其与细胞结合剂的缀合物 |
EP3946464B1 (en) | 2019-03-29 | 2022-08-31 | MedImmune Limited | Compounds and conjugates thereof |
LT3958977T (lt) | 2019-04-26 | 2023-12-27 | Immunogen, Inc. | Kamptotecino dariniai |
WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
US20220233708A1 (en) * | 2019-06-28 | 2022-07-28 | Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibody-drug conjugate, intermediate thereof, preparation method therefor and application thereof |
CA3157509A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
CN111116904A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-05-08 | 华东师范大学 | 一种含苯硼酸修饰的含氟高分子材料及其在蛋白质胞内递送中的应用 |
EP3875118A4 (en) | 2019-12-18 | 2022-04-27 | National University Corporation Okayama University | USE OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND ANTIBODIES FOR DRUG DELIVERY |
CN111039981B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-10-04 | 上海科技大学 | 一种化合物、及其盐或溶剂合物及其应用 |
CN115551552A (zh) | 2020-02-25 | 2022-12-30 | 祐方有限公司 | 喜树碱衍生物及其缀合物 |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
WO2022010797A2 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Bionecure Therapeutics, Inc. | Novel maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer |
AU2021307257A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-03-09 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
AU2021370647A1 (en) | 2020-10-27 | 2023-06-08 | Elucida Oncology, Inc. | Folate receptor targeted nanoparticle drug conjugates and uses thereof |
EP4251648A2 (en) | 2020-11-24 | 2023-10-04 | Novartis AG | Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof |
CN117642185A (zh) | 2020-12-23 | 2024-03-01 | 路德维希-马克西米利安慕尼黑大学 | 改进的cd30靶向抗体药物偶联物及其用途 |
UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
US20220378929A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-12-01 | MediBoston Limted | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
WO2023083919A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Tubulis Gmbh | Conjugates comprising a phosphorus (v) and a camptothecin moiety |
WO2023083900A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Tubulis Gmbh | Conjugates comprising a phosphorus (v) and a drug moiety |
US20240108744A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-04-04 | Mediboston Limited | Auristatin derivatives and conjugates thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0770175A (ja) * | 1993-05-14 | 1995-03-14 | Bristol Myers Squibb Co | リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 |
JP2004531544A (ja) * | 2001-04-30 | 2004-10-14 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | ペンタペプチド化合物及びそれに関する使用 |
Family Cites Families (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3420876A (en) * | 1966-09-27 | 1969-01-07 | Kaken Kagaku Kk | Process for preparing 1-amino-3-carboxypropane-2-sulfonic acid |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
FR2430943A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Toyo Jozo Kk | Nouveaux derives disulfures |
JPS6058232B2 (ja) * | 1978-07-13 | 1985-12-19 | 東洋醸造株式会社 | 新規なジスルフイド誘導体 |
US4258193A (en) | 1978-07-13 | 1981-03-24 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | Disulfide derivatives having S--S exchange reactivity |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
US4563304A (en) | 1981-02-27 | 1986-01-07 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
FR2546163B1 (fr) * | 1983-05-16 | 1987-10-09 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives acyles hydrosolubles de peptides ou d'amino-acides, leur preparation et leur application |
US4956303A (en) | 1986-04-28 | 1990-09-11 | Antibody Technology Limited | Secondary antibodies against complexes of small molecules and binding partners therefor, their preparation, and their use in diagnostic methods |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
FR2656555B1 (fr) | 1989-12-29 | 1994-10-28 | Serimer | Systeme mecanique de guidage automatique d'une ou plusieurs torches d'une unite de soudage a l'arc. |
CA2078118C (en) | 1990-04-25 | 1999-11-16 | Paul A. Aristoff | Cc-1065 analogs |
US5137877B1 (en) * | 1990-05-14 | 1996-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production |
US5219564A (en) * | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
WO1992000748A1 (en) * | 1990-07-06 | 1992-01-23 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5525491A (en) * | 1991-02-27 | 1996-06-11 | Creative Biomolecules, Inc. | Serine-rich peptide linkers |
DK1024191T3 (da) | 1991-12-02 | 2008-12-08 | Medical Res Council | Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker |
ES2149768T3 (es) | 1992-03-25 | 2000-11-16 | Immunogen Inc | Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065. |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
DE4325824A1 (de) | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Homopolymerisaten des Ethylens oder Copolymerisaten des Ethylens |
GB9320575D0 (en) | 1993-10-06 | 1993-11-24 | Amp Gmbh | Coaxial connector having improved locking mechanism |
IL111748A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Zeneca Ltd | Proteins |
US5738846A (en) * | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
US6355780B1 (en) | 1995-02-22 | 2002-03-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Antibodies to the death domain motifs of regulatory proteins |
SG50747A1 (en) * | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
NZ332960A (en) | 1996-05-31 | 2000-05-26 | Scripps Research Inst | tetrahydro-cyclopropan[c]benz[e]-indol-4-one and tetrahydro-cyclopropan[c]benzo[e]-indole derivatives and medicaments |
AU739028B2 (en) * | 1996-09-27 | 2001-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells |
JP2001501211A (ja) * | 1996-09-27 | 2001-01-30 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | 転移細胞への抗癌薬の輸送用加水分解性プロドラッグ |
US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
CA2297070A1 (en) | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Morphosys Ag | Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex |
JP2001525382A (ja) | 1997-12-08 | 2001-12-11 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | Cc−1065/デュオカルマイシン類似体の合成 |
US6251382B1 (en) * | 1998-04-17 | 2001-06-26 | Enzon, Inc. | Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates |
US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
DK1109812T3 (da) | 1998-08-27 | 2005-09-05 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepiner |
US7115396B2 (en) | 1998-12-10 | 2006-10-03 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
US7303749B1 (en) | 1999-10-01 | 2007-12-04 | Immunogen Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
AU765588C (en) | 1999-11-24 | 2004-12-16 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
US6333410B1 (en) | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
US6596503B1 (en) | 2000-08-18 | 2003-07-22 | East Carolina University | Monoclonal antibody DS6, tumor-associated antigen CA6, and methods of use thereof |
FI113809B (fi) | 2000-11-01 | 2004-06-15 | Rafsec Oy | Menetelmä älytarran valmistamiseksi sekä älytarra |
US7767802B2 (en) | 2001-01-09 | 2010-08-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US6716821B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
DE10202419A1 (de) | 2002-01-22 | 2003-08-07 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines durch eine Chromosomen-Aberration entstandenen Zielgens |
US6660856B2 (en) | 2002-03-08 | 2003-12-09 | Kaohsiung Medical University | Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues |
US6534660B1 (en) | 2002-04-05 | 2003-03-18 | Immunogen, Inc. | CC-1065 analog synthesis |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
US20050158370A1 (en) * | 2002-04-08 | 2005-07-21 | Amura Therapeutics Limited | Charge-balanced chemoselective linkers |
HUE030806T2 (hu) * | 2002-05-02 | 2017-05-29 | Wyeth Holdings Llc | Calicheamicin származék-hordozó konjugátumok |
US6596757B1 (en) | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
EP1545613B9 (en) | 2002-07-31 | 2012-01-25 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
EP1542723B1 (en) * | 2002-08-16 | 2011-02-23 | ImmunoGen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
MXPA05004712A (es) | 2002-11-07 | 2005-11-23 | Immunogen Inc | Anticuerpos anti-cd33 y metodo para tratamiento de leucemia mieloide aguda utilizando los mismos. |
WO2004054622A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
WO2004087717A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof |
EP2669377A3 (en) | 2003-04-17 | 2015-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Modified iRNA agents |
US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
US7595306B2 (en) | 2003-06-09 | 2009-09-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Method of treating neurodegenerative disease |
DK3604537T3 (da) | 2003-06-13 | 2022-02-28 | Alnylam Europe Ag | Dobbeltstrenget ribonukleinsyre med forøget effektivitet i en organisme |
AU2004258955C1 (en) * | 2003-07-21 | 2012-07-26 | Immunogen, Inc. | A CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
EP1514561A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-16 | Philogen S.p.A. | Targeting of tumor vasculature using radiolabelled antibody L19 against fibronectin ED-B |
NZ594834A (en) | 2003-12-16 | 2013-03-28 | Nektar Therapeutics | Method of preparing PEGylated protein molecules |
US7189710B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-03-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | C2-fluoro pyrrolo [2,1−c][1,4]benzodiazepine dimers |
US6951853B1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-04 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing pyrrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepine hybrids |
WO2005096789A2 (en) | 2004-04-12 | 2005-10-20 | Georgia Tech Research Corporation | Methods and compositions for imaging and biomedical applications |
WO2006078278A2 (en) | 2004-04-27 | 2006-07-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a 2-arylpropyl moiety |
EP1750776A2 (en) | 2004-04-30 | 2007-02-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Oligonucleotides comprising a c5-modified pyrimidine |
NZ551180A (en) | 2004-06-01 | 2009-10-30 | Genentech Inc | Antibody drug conjugates and methods |
EP1789553B1 (en) | 2004-06-30 | 2014-03-26 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage |
WO2006093526A2 (en) | 2004-07-21 | 2006-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising a modified or non-natural nucleobase |
JP4193771B2 (ja) | 2004-07-27 | 2008-12-10 | セイコーエプソン株式会社 | 階調電圧発生回路及び駆動回路 |
AU2005330637B2 (en) | 2004-08-04 | 2012-09-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising a ligand tethered to a modified or non-natural nucleobase |
CA2486285C (en) | 2004-08-30 | 2017-03-07 | Viktor S. Goldmakher | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
EP1791565B1 (en) * | 2004-09-23 | 2016-04-20 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2006065533A2 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-22 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
HUE025449T2 (en) | 2004-12-09 | 2016-04-28 | Janssen Biotech Inc | Immunoconjugates against Integrin, a method for their preparation and use |
CN102603770A (zh) * | 2005-04-15 | 2012-07-25 | 免疫基因公司 | 消除肿瘤中的异质或混合细胞群体 |
US7669219B2 (en) * | 2005-04-15 | 2010-02-23 | Microsoft Corporation | Synchronized media experience |
US20070213292A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-09-13 | The Rockefeller University | Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof |
AU2006283726C1 (en) * | 2005-08-24 | 2015-05-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing maytansinoid antibody conjugates |
US8623356B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-01-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents |
EP1996612A4 (en) | 2006-03-03 | 2010-10-20 | Univ Kingston | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
EP2047252B1 (en) | 2006-06-22 | 2013-01-23 | Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research | Structure of the insulin receptor ectodomain |
DE102006035083A1 (de) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | medac Gesellschaft für klinische Spezialgeräte mbH | Proteinbindende Methotrexat-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
US8236319B2 (en) | 2008-04-30 | 2012-08-07 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers and their uses |
SG189817A1 (en) | 2008-04-30 | 2013-05-31 | Immunogen Inc | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
MX2010013833A (es) | 2008-06-16 | 2011-02-15 | Immunogen Inc | Nuevos efectos sinergisticos. |
TW202348631A (zh) * | 2010-02-24 | 2023-12-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | 葉酸受體1抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途 |
CN102971012B (zh) * | 2010-03-12 | 2016-05-04 | 伊缪诺金公司 | Cd37结合分子及其免疫缀合物 |
-
2009
- 2009-04-30 US US12/433,604 patent/US8236319B2/en active Active
- 2009-04-30 MX MX2014002587A patent/MX347442B/es unknown
- 2009-04-30 SI SI200931755T patent/SI2281006T1/sl unknown
- 2009-04-30 KR KR1020187023847A patent/KR101985885B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-30 WO PCT/US2009/042267 patent/WO2009134977A1/en active Application Filing
- 2009-04-30 KR KR1020207014337A patent/KR20200058590A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-30 KR KR1020167012866A patent/KR101764081B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-30 EP EP09739779.8A patent/EP2281006B1/en active Active
- 2009-04-30 KR KR1020227007353A patent/KR20220035504A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-30 PL PL09739779T patent/PL2281006T3/pl unknown
- 2009-04-30 KR KR1020197015397A patent/KR102114915B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-30 EP EP17181981.6A patent/EP3266469A3/en active Pending
- 2009-04-30 NZ NZ588884A patent/NZ588884A/xx unknown
- 2009-04-30 KR KR1020107026849A patent/KR101764927B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-30 MY MYPI2016000060A patent/MY186725A/en unknown
- 2009-04-30 NZ NZ610239A patent/NZ610239A/en unknown
- 2009-04-30 NO NO09739779A patent/NO2281006T3/no unknown
- 2009-04-30 CN CN200980125288.2A patent/CN102076717B/zh active Active
- 2009-04-30 KR KR1020217024975A patent/KR20210100223A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-30 PT PT97397798T patent/PT2281006T/pt unknown
- 2009-04-30 LT LTEP09739779.8T patent/LT2281006T/lt unknown
- 2009-04-30 CN CN201410749122.0A patent/CN104524590B/zh active Active
- 2009-04-30 JP JP2011507634A patent/JP5769616B2/ja active Active
- 2009-04-30 RU RU2010148743/04A patent/RU2503687C2/ru active
- 2009-04-30 KR KR1020217000204A patent/KR20210005318A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-30 MX MX2017000162A patent/MX359706B/es unknown
- 2009-04-30 KR KR1020177021215A patent/KR101892411B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-30 KR KR1020227043110A patent/KR20230003298A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-30 SG SG2013030671A patent/SG189811A1/en unknown
- 2009-04-30 AU AU2009243010A patent/AU2009243010B2/en active Active
- 2009-04-30 HU HUE09739779A patent/HUE034763T2/en unknown
- 2009-04-30 CA CA2722696A patent/CA2722696C/en active Active
- 2009-04-30 DK DK09739779.8T patent/DK2281006T3/da active
- 2009-04-30 BR BRPI0910746A patent/BRPI0910746B8/pt active IP Right Grant
- 2009-04-30 ES ES09739779.8T patent/ES2648122T3/es active Active
- 2009-04-30 CN CN201410754003.4A patent/CN104524592B/zh active Active
- 2009-04-30 KR KR1020237031373A patent/KR20230133952A/ko active Application Filing
- 2009-04-30 MX MX2010011807A patent/MX2010011807A/es active IP Right Grant
- 2009-04-30 MY MYPI2010005030A patent/MY157165A/en unknown
- 2009-04-30 MY MYPI2021001270A patent/MY197840A/en unknown
-
2010
- 2010-10-26 IL IL208936A patent/IL208936B/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-07-05 US US13/542,126 patent/US8613930B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-14 US US14/080,377 patent/US9061995B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-30 JP JP2015016626A patent/JP6021963B2/ja active Active
- 2015-05-15 US US14/713,419 patent/US9498541B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-04 JP JP2016196097A patent/JP6267304B2/ja active Active
- 2016-10-14 US US15/293,579 patent/US20170157264A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-10-24 HR HRP20171612TT patent/HRP20171612T2/hr unknown
- 2017-12-21 JP JP2017244961A patent/JP2018090587A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-05 US US15/911,571 patent/US10494431B2/en active Active
- 2018-05-18 HK HK18106522.4A patent/HK1246695A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-05 IL IL264672A patent/IL264672B/en active IP Right Grant
- 2019-07-04 JP JP2019124902A patent/JP2019218350A/ja active Pending
- 2019-10-14 US US16/601,065 patent/US11046762B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-13 IL IL283205A patent/IL283205A/en unknown
- 2021-07-09 JP JP2021114005A patent/JP2021176864A/ja active Pending
-
2022
- 2022-12-27 JP JP2022209429A patent/JP2023036868A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0770175A (ja) * | 1993-05-14 | 1995-03-14 | Bristol Myers Squibb Co | リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 |
JP2004531544A (ja) * | 2001-04-30 | 2004-10-14 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | ペンタペプチド化合物及びそれに関する使用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 16(2006) 5093-5096, JPN6020027874, ISSN: 0004462750 * |
CHEMMEDCHEM, 2008, 3(1), 20-53, JPN6020027873, January 2008 (2008-01-01), ISSN: 0004462749 * |
J. ORG. CHEM. 2007, 72, 5968-5972, JPN6020027875, ISSN: 0004462751 * |
ORG. BIOMOL. CHEM., vol. 4, JPN6013062311, 2006, pages 1413 - 1419, ISSN: 0004462752 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6267304B2 (ja) | クロスリンカーおよびそれらの使用 | |
AU2021202063B2 (en) | Cross-linkers and their uses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190708 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190802 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200730 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201029 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210311 |