JP7106560B2 - 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート - Google Patents
自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート Download PDFInfo
- Publication number
- JP7106560B2 JP7106560B2 JP2019546401A JP2019546401A JP7106560B2 JP 7106560 B2 JP7106560 B2 JP 7106560B2 JP 2019546401 A JP2019546401 A JP 2019546401A JP 2019546401 A JP2019546401 A JP 2019546401A JP 7106560 B2 JP7106560 B2 JP 7106560B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ala
- val
- antibody
- integer
- phe
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 252
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 202
- -1 D-Val-Ala Chemical compound 0.000 claims description 184
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 99
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 85
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 67
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 67
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims description 65
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 64
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 62
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 62
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 55
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 54
- HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 54
- 108010017893 alanyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 48
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 32
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 29
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 claims description 29
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 claims description 29
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 29
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims description 29
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 26
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 19
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 9
- KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N 0.000 claims description 8
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 8
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 8
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 8
- LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 8
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 8
- SJUXYGVRSGTPMC-IMJSIDKUSA-N Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 8
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 8
- FAQVCWVVIYYWRR-WHFBIAKZSA-N Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FAQVCWVVIYYWRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 8
- VHLZDSUANXBJHW-QWRGUYRKSA-N Gln-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VHLZDSUANXBJHW-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 8
- MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims description 8
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 claims description 8
- YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 8
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 claims description 8
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 8
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 8
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 8
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 claims description 8
- QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 8
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 8
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 8
- 108010054982 alanyl-leucyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 claims description 8
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 claims description 8
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 8
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 claims description 8
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 claims description 8
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 241000097082 Isomerala Species 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025321 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017426 precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 4
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 claims 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 240
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 122
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 82
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 81
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 80
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 39
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 37
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 28
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 22
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 20
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 19
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 18
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 18
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 18
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 18
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 17
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 16
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 16
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 16
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 13
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 13
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 11
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 11
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 11
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 11
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 10
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N HEPPS Chemical compound OCCN1CCN(CCCS(O)(=O)=O)CC1 OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 7
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 7
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 102000053180 human FOLR1 Human genes 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 5
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 4
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 4
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 4
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000677856 Stenotrophomonas maltophilia (strain K279a) Actin-binding protein Smlt3054 Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical group OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 3
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 101100476210 Caenorhabditis elegans rnt-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 3
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 3
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 2
- WGMMKWFUXPMTRW-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[(2-bromoacetyl)amino]propanoate Chemical compound BrCC(=O)NCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WGMMKWFUXPMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC(C)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYRHFNOWKMCHQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-formylbenzoate Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VHYRHFNOWKMCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVRLFABOQXZUJX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(C)N1C(=O)C=CC1=O RVRLFABOQXZUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AASYSXRGODIQGY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(CCCCC)N1C(=O)C=CC1=O AASYSXRGODIQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGVWDRVQIYUSRA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethyldisulfanyl]ethyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CCSSCCN1C(=O)C=CC1=O SGVWDRVQIYUSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYRLCJMMJQUBY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCC1=CC=C(N2C(C=CC2=O)=O)C=C1 VHYRLCJMMJQUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- CMNQZZPAVNBESS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCS CMNQZZPAVNBESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100033668 Cartilage matrix protein Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 2
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000897042 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 2
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 2
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 2
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 2
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101100293261 Mus musculus Naa15 gene Proteins 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 101150082943 NAT1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021969 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 108010051611 Signal Recognition Particle Proteins 0.000 description 2
- 102000013598 Signal recognition particle Human genes 0.000 description 2
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical group [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 102000029752 retinol binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000053 retinol binding Proteins 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical group [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HHSGWIABCIVPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 HHSGWIABCIVPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYDWWCHNVBFJG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-hydrazinylpyridine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(NN)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O KVYDWWCHNVBFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JBFQOLHAGBKPTP-NZATWWQASA-N (2s)-2-[[(2s)-4-carboxy-2-[[3-carboxy-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]propanoyl]amino]butanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN JBFQOLHAGBKPTP-NZATWWQASA-N 0.000 description 1
- LTDQGCFMTVHZKP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(4,6-dimethoxy-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methanone Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 LTDQGCFMTVHZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-1-oxo-4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butane-2-sulfonic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(S(=O)(=O)O)CCSSC1=CC=CC=N1 FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJBTKQBKFMEHH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)-2,3-dihydroxybutyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC(O)C(O)CN1C(=O)C=CC1=O VNJBTKQBKFMEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVQHWMSQLWSC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O LCZVQHWMSQLWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXSHAKLDCERGU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CCCCN1C(=O)C=CC1=O WXXSHAKLDCERGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]methyl]phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C(N2C(C=CC2=O)=O)C=C1 XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWHAVGHJSKQCHH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O NWHAVGHJSKQCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WMFWAPDMFMXTSG-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazolidin-1-yl-4,5-dihydroimidazole Chemical compound C1CCNN1N1C=NCC1 WMFWAPDMFMXTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJSYWFYCJWIKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-(4-formylphenoxy)acetic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(C(=O)O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 YVJSYWFYCJWIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWDQCSBZQVISPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)amino]-4-(2-iodoacetyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(=O)CI)C=C1NN1C(=O)CCC1=O OWDQCSBZQVISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEYLBRFUKIQMM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;dichloromethane Chemical compound ClCCl.NCCO XHEYLBRFUKIQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FYKCKCYYMXDNHZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)S(O)(=O)=O FYKCKCYYMXDNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGPSBHTJZUPKU-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)C1=CC=CC=C1 WIGPSBHTJZUPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- MZFQJBMXUXJUHF-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CNCC2CC21 MZFQJBMXUXJUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDKBRARKFPIC-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoic acid;1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O HBEDKBRARKFPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 102100036526 Anoctamin-7 Human genes 0.000 description 1
- 101710170230 Antimicrobial peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 1
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100029756 Cadherin-6 Human genes 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036369 Carbonic anhydrase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 101150073536 FET3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031512 Fc receptor-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031513 Fc receptor-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108090001101 Hepsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004989 Hepsin Human genes 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000928370 Homo sapiens Anoctamin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000777387 Homo sapiens C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000794604 Homo sapiens Cadherin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000714525 Homo sapiens Carbonic anhydrase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001018382 Homo sapiens Cartilage matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000846913 Homo sapiens Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000846910 Homo sapiens Fc receptor-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000846909 Homo sapiens Fc receptor-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001063456 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000721757 Homo sapiens Olfactory receptor 51E2 Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000831949 Homo sapiens Receptor for retinol uptake STRA6 Proteins 0.000 description 1
- 101000835984 Homo sapiens SLIT and NTRK-like protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000798702 Homo sapiens Transmembrane protease serine 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical group NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710180643 Leishmanolysin Proteins 0.000 description 1
- 102100031036 Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010009254 Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000051089 Melanotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 108700038051 Melanotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101001018381 Mus musculus Cartilage matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- LMSMREVZQWXONY-UHFFFAOYSA-N N-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-6-hydrazinylpyridine-3-carboxamide propan-2-ylidenehydrazine Chemical compound CC(C)=NN.C1=NC(NN)=CC=C1C(=O)NN1C(=O)CCC1=O LMSMREVZQWXONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035486 Nectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710043865 Nectin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 102100025128 Olfactory receptor 51E2 Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 108010002519 Prolactin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029000 Prolactin receptor Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100024235 Receptor for retinol uptake STRA6 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102400000834 Relaxin A chain Human genes 0.000 description 1
- 101800000074 Relaxin A chain Proteins 0.000 description 1
- 102400000610 Relaxin B chain Human genes 0.000 description 1
- 101710109558 Relaxin B chain Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102100025504 SLIT and NTRK-like protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036494 Testisin Human genes 0.000 description 1
- 108050003829 Testisin Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032471 Transmembrane protease serine 4 Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003761 Vitamin B9 Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003811 acetone extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UDZYPUDNTBQXGK-UHFFFAOYSA-N amino-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)azanium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound N[NH2+]N1C(=O)CCC1=O.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 UDZYPUDNTBQXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 108700001680 des-(1-3)- insulin-like growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005414 dithiopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010033706 glycylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N homocysteine thiolactone Chemical compound NC1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 108010089256 lysyl-aspartyl-glutamyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 108010032563 oligopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- BNIXVQGCZULYKV-UHFFFAOYSA-N pentachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)(Cl)Cl BNIXVQGCZULYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GFKSKVCFBACPGK-UHFFFAOYSA-N terephthalic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GFKSKVCFBACPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHVYFBSLOMRCU-RXMQYKEDSA-N tert-butyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)OC(C)(C)C TZHVYFBSLOMRCU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108010042974 transforming growth factor beta4 Proteins 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019159 vitamin B9 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011727 vitamin B9 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000035029 vitamin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005463 vitamin receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Substances [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
- A61K47/6831—Fungal toxins, e.g. alpha sarcine, mitogillin, zinniol or restrictocin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本出願は、米国特許法119条(e)に基づき2017年2月28日出願の米国特許仮出願第62/465,118号、及び2017年3月31日出願の米国特許仮出願第62/480,209号の出願日の利益を請求する。上記参照出願のそれぞれの全内容が参照によって本明細書に援用される。
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[式中、
L2’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[式中、
A’は、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[式中、
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、SO3HもしくはNR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
kは、1~10の整数であり;
Aは、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
本明細書で使用する場合、用語「処置すること」または「処置」は、対象の状態を改善する、または安定化するように、状態の症状、臨床的徴候、及び根底にある病理を反転させる、軽減する、または停止させることを含む。本明細書で使用する場合、当技術分野でよく理解されるように、「処置」は、臨床結果を含む有利な、または所望の結果を得るための手法である。有利な、または所望の臨床結果には、これに限定されないが、検出可能か、または検出不可能化に関わらず、状態、例えば、がんに関連する1つまたは複数の症状または状態の緩和、寛解、またはその進行の減速、疾患規模の縮小、疾患状態の安定化(すなわち、悪化させないこと)、疾患進行の遅延または減速、病態の改善または寛解、及び軽快(部分的でも全体的でも)が含まれ得る。「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存時間と比較して、生存時間が延長することも意味し得る。例示的な有利な臨床結果は、本明細書に記載される。
第1の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞傷害性化合物の1個または複数の分子に共有結合した本明細書に記載の細胞結合剤を含む、細胞結合剤-細胞傷害性薬物コンジュゲートを提供する。
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~6アルキルであり(例えば、R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルである);
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、
JCBは、-C(=O)-、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
JAは、-C(=O)-であり;残りの変項は、第1の実施形態または第1、第2、第3、第4もしくは第5の具体的な実施形態において上記したとおりである。
JCBは、-C(=O)-、
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3H、-NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
s1は、CBAに接続している部位を示し、s3は、基Aに接続している部位を示し;
残りの変項は、第1の実施形態または第1、第2、第3、第4もしくは第5の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
Rx及びRyは、両方ともHであり;
l及びl1は、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
k1は、1~12の整数(例えば、2、4、6、8、10または12)である]。
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、p1、n1、r1及びt1は、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
m2、n2、p2、r2及びt2は、それぞれ独立に、1~19の整数であり;
t3は、1~12の整数であり;
D1は、下式:
Aは、第8、第9、または第10の具体的な実施形態において上記したとおりである]。
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2~10の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2~19の整数であり;
t3は、2~12の整数である(例えば、t3は、2、4、6、8、10または12である)]。
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Gly(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Gly)であり、
D1は、下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体である]。具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、(a)GYFMN(配列番号4)を含む重鎖CDR1;RIHPYDGDTFYNQXaa1FXaa2Xaa3(配列番号5)を含む重鎖CDR2;及びYDGSRAMDY(配列番号6)を含む重鎖CDR3;ならびに(b)KASQSVSFAGTSLMH(配列番号7)を含む軽鎖CDR1;RASNLEA(配列番号8)を含む軽鎖CDR2;及びQQSREYPYT(配列番号9)を含む軽鎖CDR3を含み;ここで、Xaa1は、K、Q、H、及びRから選択され;Xaa2は、Q、H、N、及びRから選択され;Xaa3は、G、E、T、S、A、及びVから選択される。好ましくは、重鎖CDR2配列は、RIHPYDGDTFYNQKFQG(配列番号10)を含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン及び配列番号15または配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号12または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。好ましくは、抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号13(huFOLRl)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、2010年4月7日にATCCに寄託され、ATCC寄託番号PTA-10772及びPTA-10773または10774を有するプラスミドDNAによってコードされる。WO2011/106528(参照によって本明細書に援用される)を参照されたい。
第2の態様では、本発明は、本明細書に記載のメイタンシノイド誘導体を提供する。
L2’-A-NH-CR1R2-S-L1-D(II)、
A’-NH-CR1R2-S-L1-D(III)、もしくは
L3-A-NH-CR1R2-S-L1-D(IV)
またはその薬学的に許容される塩によって表される
[式中、
L2’は、存在しないか、細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~6アルキルであり(例えば、R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルである);
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数であり;
A’は、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、SO3HもしくはNR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
kは、1~10の整数である]。
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、
JCB’は、-C(=O)OH-、-COE、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
X1は、ハロゲン(例えば、-Cl、-Brまたは-I)であり;
COEは、反応性エステルであり;
JAは、-C(=O)-であり;残りの変項は、第2の実施形態または第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21または第22の具体的な実施形態において上記したとおりである。
は、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、またはアリーレンであり;Wは、存在しないか、または
JCB’は、-C(=O)OH、-COE、
残りの変項は、第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
残りの変項は、第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3H、NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
JCBは、-C(=O)OHまたは-COEであり;
残りの変項は、第2の実施形態または第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22または第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、p1及びt1は、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
m2、n2、r2、p2及びt2は、それぞれ独立に、1~19の整数であり;
t3は、1~12の整数である;
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20または第21の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2~10の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2~19の整数であり;
t3は、2~12の整数である(例えば、t3は、2、4、6、8、10または12である)]。
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
[式中、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである);
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m2は、それぞれ独立に、1~19の整数であり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20もしくは第21の具体的な実施形態において上記したとおりである]。
A’は、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
A’は、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m3は、1~10の整数であり;
m2は、1~19の整数であり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20もしくは第21の具体的な実施形態において上記したとおりである]。より具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。別のより具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、変項Aによって表されるペプチド部分で結合が切断され、続いて、-NH-CR1R2-S-部分が自己犠牲を受けて、さらにメチル化されてもよいチオール基を有する遊離の細胞傷害性薬物を放出することを介して、遊離の細胞傷害性薬物(例えば、メイタンシノイド)を放出することができる。
D-L1-SZ0(V)
を対象とする
[式中、
L1は、スペーサーであり;
Z0は、HまたはMeであるが、ただし、Z0がHである場合、L1は、-C(=O)-(CH2)q-または-C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-ではなく、ここで、qは、1~3の整数であり;Z0がMeである場合、L1は、-C(=O)-(CH2)2-または-C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-ではなく;D-L1-SHは、細胞傷害性薬物である]。
治療薬としての本発明のコンジュゲートの有効性は、適切な細胞結合剤を慎重に選択することに依存している。細胞結合剤は、ペプチド及び非ペプチドを含む、現在分かっている、またはこれから分かる任意の種類のものでよい。一般に、これらは、抗体(ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、特に、モノクローナル抗体など)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン(その細胞表面受容体、例えば、葉酸受容体に結合し得る葉酸など)、栄養素輸送分子(トランスフェリンなど)、または任意の他の細胞結合分子または物質であってよい。
本発明の細胞傷害性化合物及び細胞結合剤薬物コンジュゲートは、in vitroで様々ながん細胞系の成長を抑制する能力について評価することができる。例えば、ヒト絨毛上皮腫JEG-3細胞などの細胞系を使用して、これらの化合物及びコンジュゲートの細胞傷害性を評価することができる。評価すべき細胞を、化合物またはコンジュゲートに1~5日間にわたって暴露し、細胞の生存率を既知の方法による直接アッセイで測定することができる。次いで、アッセイの結果から、IC50値を計算することができる。別法では、または加えて、in vitro細胞系感受性スクリーニング法、例えば、米国国立癌研究所によって説明される方法(Voskoglou-Nomikos et al.,2003,Clinical Cancer Res.9:42227-4239を参照されたい、参照によって本明細書に援用される)を、本発明の化合物またはコンジュゲートを用いた処置に対して感受性であり得るがんの種類を判定する指針の1つとして使用することができる。
本発明は、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、(及び/またはその溶媒和物、水和物、及び/または塩)、及び担体(薬学的に許容されるキャリア)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本発明はまた、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、(及び/またはその溶媒和物、水和物、及び/または塩)、及び担体(薬学的に許容されるキャリア)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本組成物は、哺乳類(例えば、ヒト)において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置するために有用である。
本明細書に記載の細胞傷害性薬物はそれぞれ、得られる化合物が出発化合物の特異性及び/または活性をなおも保持するように修飾可能であることを、細胞傷害性薬物の当業者は容易に理解するであろう。これらの化合物の多くは、本明細書に記載の細胞傷害性薬物の代わりに使用可能であることも、当業者は理解するであろう。すなわち、本発明の細胞傷害性薬物は、本明細書に記載の化合物の類似体及び誘導体を含む。
FMoc-ペプチド-NH-CH2-OAc型の化合物は、FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-OAcによって例示されるように調製した。
FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-OAc(9a):FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-Gly-OH(500mg、0.979mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、それに、酢酸銅(II)(17.8mg、0.098mmol)及び酢酸(84μL、1.47mmol)を磁気撹拌しながらアルゴン下で添加した。固体が溶解したら、テトラ酢酸鉛(434mg、0.979mmol)を添加した。反応を60℃で20分間にわたって進行させ、次いで、C18、30ミクロン450gカラムカートリッジ上で、0.1%ギ酸及び125mL/分の流速で26分かけて5%~55%の直線アセトニトリル勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固体178mg(収率34%)を得た。HRMS(M+Na)+計算値547.2163;実測値547.2160.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (qd, J = 7.5, 6.9, 4.2 Hz, 9H), 1.91 - 2.05 (m, 3H), 3.26 - 3.38 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 11.9, 10.7, 6.4 Hz, 5H), 5.07(ddd, J = 11.2, 6.9, 4.3 Hz, 2H), 7.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 7.82 - 8.08 (m, 4H), 8.84 (q, J = 7.1 Hz, 1H).
FMoc-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2H型の化合物は、FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO2Hによって例示されるように調製した。
FMoc-L-アラニン(10g、32.1mmol)及びD-Ala-OtBu、HCl(7.00g、38.5mmol)をCH2Cl2(100ml)に溶解させ、COMU(20.63g、48.2mmol)及びDIPEA(11.22ml、64.2mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後に、反応物はUPLCによると完了を示し、これを2-MeTHF(50ml)で希釈し、10%クエン酸水溶液(2×100mL)、水(100mL)、続いてブライン(l00mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のFMoc-L-Ala-D-Ala-OtBuを得た。推定収率100%。
FMoc-EAla-DAla-OtBu(11.25g、25.7mmol)をTFA:水(95:5)(50ml)で処理した。反応を室温で、アルゴン雰囲気下で進行させた。4時間後に、反応物はUPLCによると完了を示し、これを、トルエン(25mL)で希釈し、同時蒸発させて(3回)、FMoc-L-Ala-D-Alaを得た。推定収率100%。
Z-L-Ala-ONHS(10g、31.2mmol)及びtert-ブチルグリシナート(6.28g、37.5mmol)をCH2Cl2(100ml)中に溶解させ、DIPEA(10.91ml、62.4mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後、UPLCは完了を示し、反応物を2-MeTHF(50mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Z-L-Ala-Gly-OtBuを得た。推定収率100%。
Z-Ala-Gly-OtBu(10.05g、29.9mmol)を95:5のMeOH:水(50ml)に溶解させ、還元装置のフラスコに移し、Pd/C(1.272g、11.95mmol)で処理した。還元装置のフラスコを振盪機上に置き、フラスコを振盪しながら、空気を真空によって除去した。水素をフラスコに30psiまで充填し、フラスコを2分間にわたって振盪し、水素を真空によって除去した。これをさらに2回繰り返した。水素をフラスコに30psiまで充填し、振盪した。4時間後に、UPLCは完了を示し、反応物を、セライトプラグを通して真空中で濾過し、2-MeTHF中に溶解させ、濃縮して、LAla-Gly-OtBuを得た。推定収率100%。
FMoc-LAla-D-ALa-OH(0.959g、2.508mmol)及びL-Ala-Gly-OtBu(0.718g、3.01mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解させ、COMU(1.181g、2.76mmol)及びDIPEA(0.876ml、5.02mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後に、反応は完了を示した。反応物を濃縮してCH2Cl2を除去し、DMF2mLに再溶解させ、18コンビフラッシュによって直線勾配を用いて精製し、生成物を合わせてFMoc-L-Ala-D-Ala-L-Ala-Gly-OtBu(660mg、収率46%)を得た。
FMoc-LAla-DAla-LAla-GlyOtBu(200mg、0.353mmol)をTFA:水(95:5)(2ml)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。1時間後に、反応はUPLCによると、完了を示した。トルエン(1mL)で希釈し、トルエンと共に2回、同時蒸発させて、FMoc-L-Ala-D-Ala-L-Ala-Gly-OHを得た。推定収率100%。
FMoc-L-Ala-D-Ala-L-Ala-Gly-OH(2.65g、5.19mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、酢酸銅(II)(0.094g、0.519mmol)及び酢酸(0.446ml、7.79mmol)で処理し、すべての試薬が溶解したら、反応物をテトラ酢酸鉛(3.45g、7.785mmol)で処理した。反応物をアルゴン下で60℃で30分間にわたって進行させた。粗製の反応物をCombiflash Rf 200iによって、C18 450gカラムを用いて、125mL/分の流速で、溶媒として0.1%ギ酸及びアセトニトリルを含有する脱イオン水で、次のような勾配(時(分)、アセトニトリルパーセント)(0、5)(8、50)(26、55)を用いて精製した。所望の生成物は、11分の保持時間を有し、生成物画分をただちに、凍結及び凍結乾燥させて、FMoc-L-Ala-D-Ala-L-Ala-CH2-OAc(843mg、1.607mmol、収率31.0%)を得た。HRMS(M+Na)+計算値547.2163,実測値547.2167.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 9H), 1.95 (s, 2H), 4.00 - 4.13 (m, 1H), 4.17 - 4.38 (m, 6H), 5.06 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 - 8.01 (m, 3H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
FMoc-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
H2N-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、H2N-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
SPDB-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、SPDB-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
HS-(CH2)3CO-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、HS-(CH2)3CO-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
HOOC-(CH2)3-CO-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、HOOC-(CH2)3-CO-L-Ala-D-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
H2N-L-Ala-D-Ala-L-Ala-CH2-S-(CH2)5-CO-DM(23mg、0.022mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、FMoc-アミノオキシ酢酸(14.09mg、0.045mmol)、及びEDC(8.62mg、0.045mmol)で処理した。反応を、室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で3時間にわたって進行させた。粗製の物質をDMF中20%モルホリン(1mL)で処理し、2時間にわたって進行させた。粗製の物質を半分取HPLCによって、XDB-C18、21.2×5mm、5μmを用いて、0.1%ギ酸及び20ml/分で30分かけて5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を貯留し、ただちに凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体5.5mg(収率22%)を得た。HRMS(M+H)+計算値1095.4834,実測値1095.4795.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 3H), 1.00 - 1.14 (m, 13H), 1.14 - 1.25 (m, 6H), 1.31 - 1.43 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.92 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.29 - 3.46 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.95 - 4.20 (m, 6H), 4.25 (p, J = 7.7, 7.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.58 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.43 - 6.60 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
L-Ala-D-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA(化合物I-la)(25mg、0.024mmol)と、Mal-アミド-PEG2-NHS(10.40mg、0.024mmol)との反応で、Mal-(CH2)2-PEG2-CO2-L-Ala-D-Ala-L-ALa-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA(化合物I-3a)(14.1mg、10.58μmol、収率43.3%)を得た。
LRMS(M+H)+計算値1332.58,実測値1332.95.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 4H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.07 - 1.14 (m, 15H), 1.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 11.8 Hz, 6H), 1.52 (s, 3H), 2.23 - 2.38 (m, 5H), 2.63 (s, 4H), 2.72 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.07 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.39 (s, 4H), 3.41 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.95 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 3H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 5.23 - 5.31 (m, 1H), 5.44 - 5.54 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.46 - 6.50 (m, 2H), 6.54 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 2H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
L-Ala-D-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA(化合物I-la)(25mg、0.024mmol)と、Mal-アミド-PEG4-NHS(12.55mg、0.024mmol)との反応で、Mal-(CH2)2-PEG4-CO2-L-Ala-D-Ala-L-ALa-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA Mal-PEG4-CO2-C6-LDL-DM(化合物I-3b)(22.3mg、0.016mmol、収率64.2%)を得た。
LRMS(M+H)+計算値1420.63,実測値1420.06.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 4H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 - 1.16 (m, 14H), 1.19 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.31 - 1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 4H), 1.98 (s, 1H), 2.02 - 2.17 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 7H), 2.63 (s, 4H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.05 - 3.12 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.28 - 3.36 (m, 1H), 3.37 - 3.45 (m, 15H), 3.47 - 3.57 (m, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.94 - 4.08 (m, 2H), 4.12 (ddt, J = 14.5, 7.3, 3.6 Hz, 4H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.42 - 6.60 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 8.09 (m, 2H), 8.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
DM-CO-(CH2)5-SH(24a):DM-Hストック溶液(1.5mL、0.100mmol)に、EDC(29mg、0.150mmol)及びDIPEA(17.5μL、0.100mmol)を磁気撹拌しながら、室温で10分間にわたって添加した。次いで、6-メルカプトヘキサン酸(13.8μL、0.100mmol)を添加した。30分後に、粗製の物質を半分取HPLCによって、XDB-C18、21.2×5mm、5μmを用いて、0.1%ギ酸及び20ml/分で30分かけて5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分をただちに合わせ、凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体12mg(収率15%)を得た。HRMS(M+H)+計算値780.3291,実測値780.3281.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (s, 3H), 1.06 - 1.21 (m, 5H), 1.21 - 1.57 (m, 6H), 1.60 (s, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.74 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 3.09 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.19 - 3.24 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.39 - 3.53 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.03 - 4.11 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.52 - 5.62 (m, 1H), 5.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.49 - 6.67 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
ADC(16a~16i、17a~17i、18a~18i)を調製するためのメイタンシノイド溶液の調製
スルホ-GMBS及びチオール担持化合物(14a~14j)のうちの1種を3:7の(50mMコハク酸ナトリウム、pH5.0:DMA)の溶液に溶解させて、それぞれ1.5mM及び1.9mMの濃度を得た。溶液を室温で30分間にわたって穏やかに撹拌し、次いで、過剰のチオールを、溶液を10分間にわたって穏やかに撹拌しながらN-エチルマレイミド(NEM)中で0.5mMにすることによってクエンチした。
15体積%のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、pH8.0を含有する60mM EPPS中の抗体(2.5mg/mL)の溶液に、6.5モル当量のメイタンシノイド溶液を添加した。16時間後に、反応混合物を、NAP-G25カラムを用いて精製したが、そのカラムは予め平衡化させ、10mMコハク酸ナトリウム、pH5.5、250mMグリシン、0.5%スクロース、及び0.01%Tween-20バッファーで流した。Widdison W.et.al.J Med Chem(2006)49,4392-408において以前に記載されたように、精製コンジュゲートを分析して、抗体あたりのメイタンシノイドの比(MAR)、凝集コンジュゲートのパーセント、遊離メイタンシノイドレベル及び内毒素単位(EU)を決定した。すべてのコンジュゲートにおいて、タンパク質凝集物レベルは3%未満であり、遊離メイタンシノイドレベルは1%未満であり、内毒素レベルは0.2EU/mg未満であった。
コンジュゲーションの前に、sGMBS-LDL-DMを、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN-N-ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ-GMBS(図4中の化合物15)のストック溶液をDMA中のLDL-DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに1.5mMスルホ-GMBS及び1.95mM LDL-DMの最終濃度を得た。反応物を10分間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS-LDL-DM混合物を、300mM4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.0及び15%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にC242抗体を含有する溶液に、1molのC242抗体に対して7.5molスルホ-GMBS-LDL-DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
コンジュゲーションの前に、sGMBS-LDL-DMを、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN-N-ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ-GMBS(図4中の化合物15)のストック溶液をDMA中のLDL-DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに1.5mMスルホ-GMBS及び1.95mM LDL-DMの最終濃度を得た。反応物を10分間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS-LDL-DM混合物を、300mM4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.0及び15%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にML66抗体を含有する溶液に、1molのML66抗体に対して8.0molのスルホ-GMBS-LDL-DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
コンジュゲーションの前に、sGMBS-LDL-DM(図4中の化合物15)を、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN-N-ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ-GMBSのストック溶液をDMA中のLDL-DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに3mMスルホ-GMBS及び3.9mM LDL-DMの最終濃度を得た。反応物を2時間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS-LDL-DM混合物を、300mM4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.5及び10%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にM9346A抗体を含有する溶液に、1molのM9346A抗体に対して9.5molのスルホ-GMBS-LDL-DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4(Life Technologies)中のM9346A-C442(442位にCysを組み込まれた抗葉酸抗体)を50モル当量のトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP、Sigma-Aldrich)で処理し、1時間にわたって37℃でインキュベートした。TCEPをNAP脱塩カラム(GE Healthcare)によって除去し、100モル当量のデヒドロアスコルビン酸(Sigma-Aldrich)を、PBS pH7.4、2mM EDTA(Sigma-Aldrich)中の精製還元M9346A-C442に添加し、90分から4時間までにわたって25℃でインキュベートした。還元し、再酸化させた抗体溶液をただちに、MalC5-LDL-DM(上で示した化合物I-2a)とコンジュゲートするために使用した。
抗原陽性細胞への裸の抗体またはADCの結合を、間接的免疫蛍光アッセイによってフローサイトメトリーを使用して評価した。細胞(1ウェルあたり5×104)を丸底96ウェルプレートにプレーティングし、4℃で3時間にわたって、2%(v/v)正常ヤギ血清(Sigma,St.、Louis、MO)を補充されたアルファ-MEM0.2mL中の試験物の系列希釈物と共にインキュベートした。各サンプルを3連でアッセイした。対照ウェルは試験物を含まなかった。次いで、細胞を冷(4℃)培地0.2mLで洗浄し、フルオレセイン標識ヤギ抗ヒト免疫グロブリンG(IgG)抗体で1時間にわたって4℃で染色した。細胞を再び培地で洗浄し、1%ホルムアルデヒド/PBS溶液中で固定し、FACS Caliburフローサイトメーター(BD Biosciences、San Jose、CA)を使用して分析した。
アッセイを平底96ウェルプレートで、各データポイントについて3連で行った。試験物を始めに完全細胞培養培地中で、5倍希釈列を使用して希釈し、100μLを各ウェルに添加した。最終濃度は典型的には、3×10-8M~8×10-14Mの範囲であった。次いで、標的細胞を試験物に、完全培養培地100μL中、1ウェルあたり1,500~3,000細胞で添加した。混合物を37℃で、加湿5%CO2インキュベーター内で5日間にわたってインキュベートした。残っている細胞の生存率を、WST-8(テトラゾリウム塩-8;2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)ベースの比色アッセイによって、Cell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies,Inc.、Rockville、MD)を使用して決定した。WST-8をデヒドロゲナーゼによって生細胞中で還元させて、組織培養培地中に可溶性である黄色に着色されたホルマザン生成物を得る。ホルマザン色素の量は、生細胞の数に正比例する。WST-8を10%の最終体積まで添加し、プレートを37℃で加湿5%CO2インキュベーター内でさらに4時間にわたってインキュベートした。次いで、WST-8シグナルを、マイクロプレートプレートリーダーを使用して450nmの光学密度で測定した。生存率を、各処置サンプルの値を未処置対照の平均値で割ることによって計算し、試験物濃度に対して、片対数プロットで各処置についてプロットした。IC50値を、非線形回帰(曲線フィット)を用いて、GraphPad Prism v5プログラム(GraphPad Software、La Jolla、CA)で決定した。
ADCのin vivo有効性を、樹立異種移植片(H1703 250mm3)、HT-29(100mm3)またはNCI-H2110(100mm3)を担持するマウスで評価した。雌のSCIDマウスに、右側腹部で、血清非含有培地/マトリゲル中の所望の細胞型を皮下接種した。腫瘍を、指定サイズまで成長させた。次いで、動物を複数の群(1群あたり動物6匹)に無作為に分けた。対照マウスは、リン酸緩衝生理食塩水で処置した。マウスに、研究で示されたmg/kgレベルでADCを投与した。異種移植片モデルの投与量はすべて、コンジュゲートの抗体構成成分の重量に基づいた。すべての処置を、尾静脈静脈内注射によって投与した。腫瘍サイズを週2回、キャリパーを用いて三次元で測定し、腫瘍体積をmm3で表し、式V=1/2(長さ×幅×高さ)を使用して計算した。体重も、週2回測定した。
以前に記載されたように、関連図面に指定の抗原陽性細胞と抗原陰性細胞との比を使用して、様々な数の抗原陽性細胞の存在下で抗原陰性細胞の数が一定に保持されるバイスタンダー死滅アッセイを行った。抗原陰性細胞及び抗原陽性細胞が一定に保持されるこのアッセイを、次のとおり変化させた:3000EGFR+Ca9-22細胞を2000EGFR-MCF7細胞と混合し、細胞混合物を、0.66nMの示されているADCと共に4日間にわたってインキュベートした。WST-8アッセイを使用して、生細胞を定量化した。同じアッセイで、Ca9-22またはMCF7細胞に対するADCの細胞傷害性効力も評価した;すべてのADCがEGFR+Ca9-22細胞を同様のレベルで死滅させたが、抗原陽性細胞が添加されない限り、EGFR-MCF7細胞に対して影響を有さなかった。
FRα発現KB細胞を飽和量の17cコンジュゲートで24時間にわたって処置した。異化代謝産物含有培地を5mM NEMと共にインキュベートして、存在するいずれの遊離チオールにもキャップをし、次いで、予め結合させたプロテインA-抗メイタンシノイド抗体複合体によって捕捉した。異化代謝産物をアセトン抽出によって放出し、UHPLC/HRMSによって分析した。
本発明のコンジュゲートのin vivo有効性を、OV-90異種移植片を担持するマウスにおいて、実施例7に記載の手順と同様の手順を用いて評価した。
a.1200μg/kgのhuML66-GMBS-LAlaLAlaLAla-Immol-DM(16a)、huML66-GMBS-DAlaLAlaLAla-Immol-DM(16b)、huML66-GMBS-LAlaDAlaLAla-Immol-DM(16c)、huML66-GMBS-LAlaLAlaDAla-Immol-DM(16d)、及びhuML66-sSPDB- DM4(la)の耐容性を雌のCD-1マウスで試験した。
1.ビヒクル対照
2.huML66-GMBS-LAlaLAlaLAla-Immol-DM(16a)、1200μg/kg
3.huML66-GMBS-DAlaLAlaLAla-Immol-DM(16b)、1200μg/kg
4.huML66-GMBS-LAlaDAlaLAla-Immol-DM(16c)、1200μg/kg
5.huML66-GMBS-LAlaLAlaDAla-Immol-DM(16d)、1200μg/kg
6.huML66-sSPDB-DM4(la)、1200μg/kg
マウス30匹を体重によって6つの群(1群あたりマウス2匹)に無作為化した。体重は、24.4から27.5グラムの範囲であった(26.2±0.96、平均±SD)。各群のマウスを、毛皮の上の着色マークによって識別した。処置を到着後15日目に開始した。マウスに、個々の体重に基づきコンジュゲートを投与した。すべてのコンジュゲートまたはPBSの投与を、27ゲージ、1/2インチ針を備えた1.0mlシリンジで静脈内で実施した。所与の用量によって、処置を、2時間空けて2回の注射に分けた。マウスには、1回の注射あたり350μl超は不可能である。
1.ビヒクル対照
2.Movl9vl.6-GMBS-lAladAlalAla-Immol-DM、1250μg/kg
3.Movl9vl.6-GMBS-lAladAlalAla-Immol-DM、1000μg/kg
4.Movl9vl.6-GMBS-dAlalAla-PAB-DMl、1250μg/kg
マウス32匹を体重によって4つの群(1群あたりマウス8匹)に無作為化した。体重は、23.4から27.3グラムの範囲であった(25.5±1.02、平均±SD)。各群のマウスを、耳ノッチングによって識別した。処置を到着後8日目に開始した。マウスに、個々の体重に基づきコンジュゲートを投与した。すべてのコンジュゲートまたはPBS投与を、27ゲージ、1/2インチ針を備えた1.0mlシリンジで静脈内で実施した。所与の用量によって、処置を、2時間空けて2回の注射に分けた。マウスには、1回の注射あたり350μl超は不可能であった。
1.コンジュゲート17c
M-LDL-IMM-DM(コンジュゲート17c)及びM-SPDB-DM4の薬物動態を雌のCD-1マウスで評価した。マウスを体重に基づき、マウス6匹からなる2群に無作為に分配した。群Aのマウスに、尾静脈を介して、10mg/kgのM-LDL-IMM-DMの単回静脈内注射を与えた。群Bのマウスに、尾静脈を介して、10mg/kgのM-SPDB-DM4の単回静脈内注射を与えた。血液を2分、6、24、48、72、168、336、504、672及び840時間目に採取した。次いで、24時間内に2回より多くマウスから採血しないことを保証するために、マウスを順番に採血した。血液から血清を分離し、サンプルを、ELISAによる分析まで-80℃で凍結させた。全抗体及びADC ELISAをそれらのサンプルで行い、濃度対時間のプロットを図26に示す。総抗体ELISAで、少なくとも1つのメイタンシノイドを担持する抗体、さらにはメイタンシノイドが結合していない抗体を定量する。抗ヒトIgG抗体で捕捉することによって濃度を決定し、次いで、酵素標識抗ヒトIgG抗体を使用して定量する。ADC ELISAは、抗メイタンシノイド抗体を使用して、少なくとも1つの結合メイタンシノイドを担持するコンジュゲートを捕捉することを含み、次いで、コンジュゲートの抗体構成成分を捕捉し、酵素標識抗ヒトFC抗体で検出する。検出されるように、コンジュゲートは、少なくとも1つの共有結合メイタンシノイドを含有しなければならない。
CD-1マウスに、単回10mg/kg用量の26cまたはM9346A-C442-
mal-SPDB-DM4を注射した。血液を注射後2分目、24時間目及び72時間目
に採取した。葉酸受容体α-Fc融合タンパク質での親和性捕捉を用いて、ADCを血漿
から精製し、サンプルをサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)及び質量分析法(MS
)によって分析した。DMまたはDM4の喪失を時間に対する正規化分解パーセントとし
て測定し、図27にプロットしている。26cのin vivo安定性は、M9346A
-C442-mal-SPDB-DM4よりも高く、2分時点(-0.2対7.3%)及
び24時間時点(5.2対16.5%)で観察された少ない分解によって実証されたとお
りである。M9346A-C442-mal-SPDB-DM4での72時間サンプル濃
度は薄すぎて、正規化分解パーセント値を得ることができなかった。
[1]
下式:
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[2]
R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、[1]に記載のコンジュゲート。
[3]
R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、[1]に記載のコンジュゲート。
[4]
R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、[3]に記載のコンジュゲート。
[5]
R1及びR2が両方とも、Hである、[1]に記載のコンジュゲート。
[6]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、L1中の前記-C(=O)-部分が、Dに接続している、[1]~[5]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[7]
L1’が、C1~10アルキレンである、[6]に記載のコンジュゲート。
[8]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[6]に記載のコンジュゲート。
[9]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[8]に記載のコンジュゲート。
[10]
R3及びR4が両方とも、Meである、[8]または[9]に記載のコンジュゲート。
[11]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[6]に記載のコンジュゲート。
[12]
L2が、次の構造式:
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、
ここで、s2’は、V、RAまたはJCBに接続している部位を示し、s3’は、RB、V’、RCまたはJAに接続している部位を示し;
JCBは、-C(=O)-、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
JAは、-C(=O)-である]。
[13]
L2が、次の構造式:
RAが、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCが、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’が、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pが、0または1~10の整数であり;
Wが、存在しないか、または
JCBが、-C(=O)-、
JAは、-C(=O)-である、[1]~[12]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[14]
pが0であり、RCが存在しない、[12]または[13]に記載のコンジュゲート。
[15]
JCBが、-C(=O)-または
[16]
L2が、次の構造式:
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3Hもしくは-NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
s1は、前記細胞結合剤CBに接続している部位を示し、s3は、前記A基に接続している部位を示す]。
[17]
Rx、Ry、Rx’及びRy’がすべて、Hである、[16]に記載のコンジュゲート。
[18]
l及びkは、それぞれ独立に、2~6の整数である、[16]または[17]に記載のコンジュゲート。
[19]
L2が、次の構造式:
[式中、
Rx及びRyは、両方ともHであり;
l及びl1は、それぞれ、2~6の整数であり;
k1は、1~5の整数である]。
[20]
Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[1]~[19]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[21]
Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[20]に記載のコンジュゲート。
[22]
Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、[1]~[21]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[23]
-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、[1]~[22]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[24]
Aが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続している、[1]~[19]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[25]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[24]に記載のコンジュゲート。
[26]
Dが、メイタンシノイドである、[1]~[25]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[27]
Dが、下式:
[28]
Dが、下式:
[29]
下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、s1及びt1は、それぞれ独立に、1~6の整数であり;
m2、n2、r2、s2及びt2は、それぞれ独立に、1~7の整数であり;
t3は、1~12の整数であり;
D1は、下式:
[30]
D1が、下式:
[31]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[29]または[30]に記載のコンジュゲート。
[32]
m1、r1、n1及びm3が、それぞれ独立に、2~4の整数であり;m2、n2及びr2が、それぞれ独立に、3~5の整数である、[29]~[31]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[33]
下式:
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2~6の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2~5の整数であり;
t3は、2~12の整数である]。
[34]
R3及びR4が両方とも、Meである、[29]~[33]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[35]
R3及びR4が両方とも、Hである、[29]~[33]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[36]
下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
D1は、下式:
[37]
下式:
[式中、D1は、下式:
[38]
前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する一本鎖抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、ナノボディ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子、Bicycles(登録商標)ペプチド、またはペンタリンである[1]~[37]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[39]
前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[40]
前記細胞結合剤が、再表面化抗体またはその再表面化抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[41]
前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[42]
前記細胞結合剤が、ヒト化抗体またはそのヒト化抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[43]
前記細胞結合剤が、キメラ抗体またはそのキメラ抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[44]
前記細胞結合剤が、抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗EGFR抗体もしくはその抗体断片、抗CD33抗体もしくはその抗体断片、抗CD19抗体もしくはその抗体断片、抗Mucl抗体もしくはその抗体断片、または抗CD37抗体もしくはその抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[45]
前記細胞結合剤が、抗CD123抗体またはその抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[46]
前記抗CD123抗体またはその抗体断片が、a)配列番号33のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR1、配列番号34のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR3;ならびにb)配列番号36のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR1、配列番号37のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR3を含む、[45]に記載のコンジュゲート。
[47]
前記抗CD123抗体またはその抗体断片が配列番号39のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号40のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、[45]に記載のコンジュゲート。
[48]
配列番号39のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がPhe(F)である、[47]に記載のコンジュゲート。
[49]
配列番号39のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がVal(V)である、[47]に記載のコンジュゲート。
[50]
前記抗CD123抗体が、配列番号42のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号43のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、[45]に記載のコンジュゲート。
[51]
前記抗CD123抗体が、配列番号44のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号43のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、[45]に記載のコンジュゲート。
[52]
配列番号42または配列番号44のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がValである、[50]または[51]に記載のコンジュゲート。
[53]
下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体であり;qは、1~10の整数である]。
[54]
下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体であり;qは、1~10の整数である]。
[55]
前記抗葉酸受容体抗体が、(a)配列番号4のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;及び配列番号6のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3;ならびに(b)配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;配列番号10のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[56]
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号15または配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[57]
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号12または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[58]
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[59]
前記抗葉酸受容体抗体が、ATCC寄託番号PTA-10772を有するプラスミドDNAによってコードされる重鎖及びATCC寄託番号PTA-10774を有するプラスミドDNAによってコードされる軽鎖を含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[60]
下式:
[式中、
L2 ’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[61]
R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、[60]に記載の化合物。
[62]
R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、[60]に記載の化合物。
[63]
R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、[60]に記載の化合物。
[64]
R1及びR2が両方とも、Hである、[60]に記載の化合物。
[65]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、[60]~[64]のいずれか1項に記載の化合物。
[66]
L1’が、C1~10アルキレンである、[65]に記載の化合物。
[67]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[65]に記載の化合物。
[68]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[67]に記載の化合物。
[69]
R3及びR4が両方とも、Meである、[67]または[68]に記載の化合物。
[70]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[66]に記載の化合物。
[71]
L2’が、次の構造式:
JCB’-RA-V-W-RB-V’-RC-JA-
によって表される、[60]~[70]のいずれか1項に記載の化合物
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、
ここで、s2’は、V、RAまたはJCB’に接続する部位を示し、s3’は、RB、V’、RCまたはJAに接続する部位を示し;
JCB’は、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
X1は、-Cl、-Brまたは-Iであり;
COEは、反応性エステルであり;
JAは、-C(=O)-である]。
[72]
L2’が、次の構造式:
JCB’-RA-V-W-RB-V’-RC-JA-
によって表される、[60]~[70]のいずれか1項に記載の化合物
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、または
JCB’は
COEは、反応性エステルであり;
JAは、-C(=O)-である]。
[73]
pが、0であり、RCが、存在しない、[71]または[72]に記載の化合物。
[74]
JCB’が、-C(=O)OH、-COEまたは
[75]
L2’が、次の構造式:
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3Hもしくは-NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
l及びkは、1~10の整数であり;
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEである]。
[76]
Rx、Ry、Rx’及びRy’がすべて、Hである、[75]に記載の化合物。
[77]
l及びkがそれぞれ独立に、2~6の整数である、[75]または[76]に記載の化合物。
[78]
L2’が、次の構造式:
[式中、
Rx及びRyは両方とも、Hであり;
l及びl1は、それぞれ、2~6の整数であり;
k1は、1~12の整数である]。
[79]
Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[60]~[78]のいずれか1項に記載の化合物。
[80]
Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[79]に記載の化合物。
[81]
Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、[60]~[80]のいずれか1項に記載の化合物。
[82]
-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、[60]~[81]のいずれか1項に記載の化合物。
[83]
Aが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続している、[60]~[78]のいずれか1項に記載の化合物。
[84]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[83]に記載の化合物。
[85]
Dが、メイタンシノイドである、[60]~[84]のいずれか1項に記載の化合物。
[86]
Dが、下式:
[87]
Dが、下式:
[88]
下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、s1及びt1は、それぞれ独立に、1~6の整数であり;
m2、n2、r2、s2及びt2は、それぞれ独立に、1~7の整数であり;
t3は、1~12の整数であり;
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
[89]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[88]に記載の化合物。
[90]
m1、r1、n1及びm3が、それぞれ独立に、2~4の整数であり;m2、n2及びr2が、それぞれ独立に、3~5の整数である、[88]または[89]に記載の化合物。
[91]
下式:
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2~6の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2~5の整数であり;
t3は、2~12の整数である]。
[92]
R3及びR4が両方とも、Meである、[88]~[91]のいずれか1項に記載の化合物。
[93]
R3及びR4が両方とも、Hである、[88]~[91]のいずれか1項に記載の化合物。
[94]
下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
[95]
下式:
[式中、D1は、下式:
[96]
-COEが、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)エステル、スルホ-テトラフルオロフェニル(例えば、4-スルホ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、[60]~[95]のいずれか1項に記載の化合物。
[97]
-COEが、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはN-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルである、[60]~[95]のいずれか1項に記載の化合物。
[98]
下式:
[式中、
A’は、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[99]
R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、[98]に記載の化合物。
[100]
R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、[98]に記載の化合物。
[101]
R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、[100]に記載の化合物。
[102]
R1及びR2が両方とも、Hである、[98]に記載の化合物。
[103]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、[98]~[102]のいずれか1項に記載の化合物。
[104]
L1’が、C1~10アルキレンである、[103]に記載の化合物。
[105]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[103]に記載の化合物。
[106]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[105]に記載の化合物。
[107]
R3及びR4が両方とも、Meである、[105]または[106]に記載の化合物。
[108]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[103]に記載の化合物。
[109]
A’が、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[98]~[108]のいずれか1項に記載の化合物。
[110]
A’が、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[109]に記載の化合物。
[111]
A’が、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、[98]~[110]のいずれか1項に記載の化合物。
[112]
-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、[98]~[111]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[113]
A’が、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続している、[98]~[108]のいずれか1項に記載の化合物。
[114]
A’が、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[113]に記載の化合物。
[115]
Dが、メイタンシノイドである、[98]~[114]のいずれか1項に記載の化合物。
[116]
Dが、下式:
[117]
Dが、下式:
[118]
下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m2は、1~7の整数であり;
D1は、下式:
[119]
D1が、下式:
[120]
A’が、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[118]または[119]に記載の化合物。
[121]
m2が、3~5の整数である、[118]~[120]のいずれか1項に記載の化合物。
[122]
R3及びR4が両方とも、Meである、[118]~[121]のいずれか1項に記載の化合物。
[123]
R3及びR4が両方とも、Hである、[118]~[121]のいずれか1項に記載の化合物。
[124]
下式:
[式中、
A’は、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
D1は、下式:
[125]
D1が、下式:
[126]
下式:
[式中、
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3Hもしくは-NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
kは、1~10の整数であり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[127]
R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、[126]に記載の化合物。
[128]
R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、[126]に記載の化合物。
[129]
R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、[128]に記載の化合物。
[130]
R1及びR2が両方とも、Hである、[126]に記載の化合物。
[131]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、[126]~[130]のいずれか1項に記載の化合物。
[132]
L1’が、C1~10アルキレンである、[131]に記載の化合物。
[133]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[131]に記載の化合物。
[134]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[133]に記載の化合物。
[135]
R3及びR4が両方とも、Meである、[133]または[134]に記載の化合物。
[136]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[131]に記載の化合物。
[137]
Rx’及びRy’が両方とも、Hである、[126]~[136]のいずれか1項に記載の化合物。
[138]
kが、2~6の整数である、[137]に記載の化合物。
[139]
kが、3である、[137]に記載の化合物。
[140]
Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[126]~[139]のいずれか1項に記載の化合物。
[141]
Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[140]に記載の化合物。
[142]
Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、[126]~[141]のいずれか1項に記載の化合物。
[143]
-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、[126]~[142]のいずれか1項に記載の化合物。
[144]
Aが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続している、[126]~[139]のいずれか1項に記載の化合物。
[145]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[144]に記載の化合物。
[146]
Dが、メイタンシノイドである、請求項126~145のいずれか1項に記載の化合物。
[147]
Dが、下式:
[148]
Dが、下式:
[149]
下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m3は、1~6の整数であり;
m2は、1~7の整数であり;
D1は、下式:
[150]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[149]に記載の化合物。
[151]
m3が、2~4の整数であり;m2が、3~5の整数である、[149]または[150]に記載の化合物。
[152]
R3及びR4が両方とも、Meである、[149]~[151]のいずれか1項に記載の化合物。
[153]
R3及びR4が両方とも、Hである、[149]~[151]のいずれか1項に記載の化合物。
[154]
下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
D1は、下式:
[155]
D1が、下式:
[156]
下式:
D-L1-SZ0(V)
によって表される化合物
[式中、
L1は、スペーサーであり;
Z0は、HまたはMeであるが、ただし、Z0がHである場合、L1は、-C(=O)-(CH2)q-または-C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-ではなく、ここで、qは、1~3の整数であり;Z0がMeである場合、L1は、-C(=O)-(CH2)2-または-C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-ではなく;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物である]。
[157]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、L1中の前記-C(=O)-部分がDに結合している、[156]に記載の化合物。
[158]
L1’が、C1~10アルキレンである、[157]に記載の化合物。
[159]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[157]に記載の化合物。
[160]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[159]に記載の化合物。
[161]
R3及びR4が両方とも、Meである、[159]または[160]に記載の化合物。
[162]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[157]に記載の化合物。
[163]
Dが、下式:
[164]
Dが、下式:
[165]
[1]~[59]のいずれか1項に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[166]
哺乳類において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳類に、[1]~[59]のいずれか1項に記載のコンジュゲートの治療有効量を投与することを含む前記方法。
[167]
がんを処置するための、[166]に記載の方法。
[168]
前記がんが、腎臓癌、乳癌(例えば、三種陰性乳癌(TNBC))、結腸癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌)、頭頚部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、睾丸癌、絨毛上皮腫、メルケル細胞癌、肉腫(例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫)、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、腹膜癌、ファロピウス管癌、子宮癌または白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽急性白血病(例えば、B-ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、及び慢性骨髄性白血病(CML))から選択される、請求項167に記載の方法。
[169]
前記がんが、乳癌、卵巣癌または腎臓がんである、[168]に記載の方法。
[170]
前記がんが、子宮頸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜がん、またはファロピウス管癌である、[168]に記載の方法。
Claims (32)
- 下式:
[式中、
CBは、細胞結合剤であり、該細胞結合剤は抗体またはその抗原結合断片であり;
L2は、下式:
[式中、
s1は、前記細胞結合剤CBに接続している部位を示し、s3は、前記A基に接続している部位を示し;
Rx及びRyは、両方ともHであり;
l及びl1は、それぞれ、1~10の整数であり;
k1は、1~12の整数である]:;
Aは、2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり、プロテアーゼによって切断可能であり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、-L1’-C(=O)-であり、ここでL1’は、アルキレンまたはシクロアルキレンであり;そしてここで、L1中の-C(=O)-基は、Dに接続していて;
qは、1~20の整数であり;
Dは、化式
- (i)R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hであるか;
(ii)R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeであるか;
(iii)R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meであるか;あるいは
(iv)R1及びR2が両方とも、Hである、
請求項1に記載のコンジュゲート。 - (i)L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeであり、ここでL1中の-C(=O)-基は、Dに接続しているか;あるいは
(ii)L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-であり、ここでL1中の-C(=O)-基は、Dに接続している、
請求項1又は2に記載のコンジュゲート。 - (i)Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドであるか;
(ii)Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドであるか;
(iii)Aが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているか;あるいは
(iv)Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、
請求項1~3のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、請求項6に記載のコンジュゲート。
- r1が、2~4の整数であり;r2が、3~5の整数である、請求項6又は7に記載のコンジュゲート。
- R3及びR4が両方とも、Meであるか、あるいは、R3及びR4が両方とも、Hである、請求項6~8のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が:
(i)再表面化抗体もしくはその再表面化抗体断片、ヒト化抗体もしくはそのヒト化抗体断片、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する一本鎖抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、またはナノボディであるか;
(ii)再表面化抗体もしくはその再表面化抗体断片、モノクローナル抗体もしくはそのモノクローナル抗体断片、ヒト化抗体もしくはそのヒト化抗体断片、またはキメラ抗体もしくはそのキメラ抗体断片であるか;あるいは
(iii)抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗EGFR抗体もしくはその抗体断片、抗CD33抗体もしくはその抗体断片、抗CD19抗体もしくはその抗体断片、抗Mucl抗体もしくはその抗体断片、抗CD37抗体もしくはその抗体断片、または抗CD123抗体もしくはその抗体断片である、
請求項1~13のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - (i)R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hであるか;
(ii)R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeであるか;
(iii)R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meであるか;あるいは
(iv)R1及びR2が両方とも、Hである、
請求項15に記載の化合物。 - (i)L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeであり、ここでL1中の-C(=O)-基は、Dに接続しているか;あるいは
(ii)L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-であり、ここでL1中の-C(=O)-基は、Dに接続している、
請求項15または16に記載の化合物。 - (i)Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドであるか;
(ii)Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドであるか;
(iii)Aが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているか;あるいは
(iv)Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、
請求項15~17のいずれか1項に記載の化合物。 - Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、請求項20に記載の化合物。
- r1が、2~4の整数であり;r2が、3~5の整数である、請求項20または21に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Meであるか、あるいは、R3及びR4が両方とも、Hである、請求項20~22のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 哺乳類において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法における使用のための医薬組成物であって、請求項1~14のいずれか1項に記載のコンジュゲートを含む、前記医薬組成物。
- 方法ががんを処置するための方法である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、腎臓癌、乳癌(例えば、三種陰性乳癌(TNBC))、結腸癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌)、頭頚部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、睾丸癌、絨毛上皮腫、メルケル細胞癌、肉腫(例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫)、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、腹膜癌、ファロピウス管癌、子宮癌または白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽急性白血病(例えば、B-ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、及び慢性骨髄性白血病(CML))から選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、非小細胞肺癌、TNBC、胃癌、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項31に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022112146A JP2022137200A (ja) | 2017-02-28 | 2022-07-13 | 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762465118P | 2017-02-28 | 2017-02-28 | |
US62/465,118 | 2017-02-28 | ||
US201762480209P | 2017-03-31 | 2017-03-31 | |
US62/480,209 | 2017-03-31 | ||
PCT/US2018/019874 WO2018160539A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-02-27 | Maytansinoid derivatives with self-immolative peptide linkers and conjugates thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022112146A Division JP2022137200A (ja) | 2017-02-28 | 2022-07-13 | 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020510656A JP2020510656A (ja) | 2020-04-09 |
JP2020510656A5 JP2020510656A5 (ja) | 2021-04-08 |
JP7106560B2 true JP7106560B2 (ja) | 2022-07-26 |
Family
ID=61617182
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019546401A Active JP7106560B2 (ja) | 2017-02-28 | 2018-02-27 | 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート |
JP2022112146A Pending JP2022137200A (ja) | 2017-02-28 | 2022-07-13 | 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022112146A Pending JP2022137200A (ja) | 2017-02-28 | 2022-07-13 | 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10792372B2 (ja) |
EP (1) | EP3589328A1 (ja) |
JP (2) | JP7106560B2 (ja) |
KR (2) | KR102681168B1 (ja) |
CN (3) | CN110366431B (ja) |
AU (1) | AU2018229277A1 (ja) |
CA (1) | CA3054608A1 (ja) |
IL (3) | IL298414A (ja) |
MA (1) | MA47815A (ja) |
RU (2) | RU2022101392A (ja) |
SG (2) | SG10202109376YA (ja) |
TW (2) | TW202320794A (ja) |
WO (1) | WO2018160539A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL281714B2 (en) | 2011-04-01 | 2023-11-01 | Immunogen Inc | Methods for increasing the effectiveness of FOLR1 cancer therapy |
WO2018089373A2 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Steroids and protein-conjugates thereof |
WO2020014306A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
CN111228508B (zh) * | 2018-11-29 | 2023-02-17 | 暨南大学 | 一种多靶点抗肿瘤的多肽药物偶联物及其制备方法与应用 |
AU2020240310A1 (en) * | 2019-03-21 | 2021-10-07 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cell-binding agent-drug conjugates |
US11396543B2 (en) * | 2019-04-29 | 2022-07-26 | Immunogen, Inc. | Biparatopic FR-α antibodies and immunoconjugates |
WO2024059263A1 (en) * | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Immunogen, Inc. | Methods for preparing maytansinoid derivatives with self-immolative peptide linkers |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016036794A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
JP2016511637A (ja) | 2013-02-08 | 2016-04-21 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIrm,Llc | イムノコンジュゲートを調製する修飾抗体のための特定部位 |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2010129A (en) | 1934-09-26 | 1935-08-06 | Ingersoll Rand Co | Valve assembly |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US20080152586A1 (en) | 1992-09-25 | 2008-06-26 | Avipep Pty Limited | High avidity polyvalent and polyspecific reagents |
US6355780B1 (en) | 1995-02-22 | 2002-03-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Antibodies to the death domain motifs of regulatory proteins |
CA2260859A1 (en) | 1996-07-22 | 1998-01-29 | Monsanto Company | Thiol sulfone metalloprotease inhibitors |
CA2297070A1 (en) | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Morphosys Ag | Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex |
US7115396B2 (en) | 1998-12-10 | 2006-10-03 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
JP2003514903A (ja) | 1999-11-24 | 2003-04-22 | イムノージェン インコーポレーテッド | タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 |
AU2001272761A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-30 | Mitsubishi Pharma Corporation | Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products |
US7417130B2 (en) | 2000-09-08 | 2008-08-26 | University Of Zurich | Collection of repeat proteins comprising repeat modules |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US20030109682A1 (en) * | 2001-09-07 | 2003-06-12 | Daniel Santi | Maytansines and maytansine conjugates |
EP3184539A3 (en) | 2001-10-23 | 2017-09-13 | PSMA Development Company L.L.C. | Psma antibodies |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
CA2494074A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
AU2003259163B2 (en) | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
JP5354835B2 (ja) | 2002-11-07 | 2013-11-27 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 抗cd33抗体、及びそれを用いた急性骨髄性白血病の治療方法 |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
ES2559670T3 (es) | 2003-05-20 | 2016-02-15 | Immunogen, Inc. | Agentes citotóxicos mejorados que comprenden nuevos maitansinoides |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
US7834155B2 (en) | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
DK1660513T5 (da) | 2003-07-21 | 2011-07-18 | Immunogen Inc | CA6 antigen-specifikt, cytotoksisk konjugat og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US8039588B2 (en) | 2004-05-21 | 2011-10-18 | The Uab Research Foundation | Variable lymphocyte receptors |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
EP1817341A2 (en) | 2004-11-29 | 2007-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
US8846577B2 (en) | 2005-07-08 | 2014-09-30 | University Of Zurich | Phage display using cotranslational translocation of fusion polypeptides |
AU2005335743A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Immunogen, Inc. | A CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
JP5102772B2 (ja) | 2005-11-29 | 2012-12-19 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | デミボディ:二量体化活性化治療剤 |
WO2007098611A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-07 | Queen's University At Kingston | Compositions for treatment of cancer |
EP2446904B1 (en) | 2006-05-30 | 2015-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-CD22 antibodies, their immunoconjugates and uses thereof |
WO2007147213A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Structure of the insulin receptor ectodomain |
CA2700391A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-04-02 | University Of Zuerich | Designed armadillo repeat proteins |
CN104524590B (zh) | 2008-04-30 | 2019-06-21 | 伊缪诺金公司 | 交联剂和它们的用途 |
JP2011523628A (ja) | 2008-04-30 | 2011-08-18 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー |
MX2011004550A (es) | 2008-10-31 | 2011-07-20 | Centocor Ortho Biotech Inc | Composiciones de de supercóntigos a base de dominios de fibronectina tipo iii, métodos y usos. |
GB0913775D0 (en) | 2009-08-06 | 2009-09-16 | Medical Res Council | Multispecific peptides |
JP5873335B2 (ja) | 2009-02-12 | 2016-03-01 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | フィブロネクチンiii型ドメインに基づくスカフォールド組成物、方法及び使用 |
SG181814A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them 2 |
KR102287474B1 (ko) | 2010-02-24 | 2021-08-06 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도 |
MY177062A (en) | 2010-03-12 | 2020-09-03 | Debiopharm Int Sa | Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof |
EP4115911A1 (en) | 2010-04-30 | 2023-01-11 | Janssen Biotech, Inc. | Stabilized fibronectin domain compositions, methods and uses |
AU2011320314B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-08-06 | Immunogen, Inc. | Novel EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof |
EP2632947A4 (en) | 2010-10-29 | 2015-03-18 | Immunogen Inc | NON-ANTAGONIST MOLECULES BINDING TO THE EGF RECEPTOR AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF |
EA201991268A3 (ru) * | 2011-03-29 | 2020-01-31 | Иммуноджен, Инк. | Получение конъюгатов "майтансиноид-антитело" одностадийным способом |
IL281714B2 (en) | 2011-04-01 | 2023-11-01 | Immunogen Inc | Methods for increasing the effectiveness of FOLR1 cancer therapy |
CN103648532A (zh) * | 2011-06-21 | 2014-03-19 | 伊缪诺金公司 | 具有肽连接子的新型美登木素生物碱衍生物及其偶联物 |
CN103333179B (zh) * | 2012-12-21 | 2017-06-16 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 类美登素衍生物及其制备方法和用途 |
EP2988786A4 (en) * | 2013-04-22 | 2016-12-21 | Avelas Biosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR SELECTIVE DRUG DELIVERY |
WO2015038426A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Asana Biosciences, Llc | Self-immolative linkers containing mandelic acid derivatives, drug-ligand conjugates for targeted therapies and uses thereof |
WO2015095755A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Seattle Genetics, Inc. | Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates |
CA2947484C (en) * | 2014-06-06 | 2023-05-09 | Redwood Bioscience, Inc. | Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
JP2018502149A (ja) * | 2014-12-08 | 2018-01-25 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドSorrento Therapeutics, Inc. | c−Met抗体薬物コンジュゲート |
US10077313B2 (en) | 2015-06-29 | 2018-09-18 | Immunogen, Inc. | Anti-CD123 antibodies and conjugates and derivatives thereof |
WO2020014306A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
-
2018
- 2018-02-27 RU RU2022101392A patent/RU2022101392A/ru unknown
- 2018-02-27 KR KR1020197028438A patent/KR102681168B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-27 SG SG10202109376Y patent/SG10202109376YA/en unknown
- 2018-02-27 TW TW111136421A patent/TW202320794A/zh unknown
- 2018-02-27 WO PCT/US2018/019874 patent/WO2018160539A1/en unknown
- 2018-02-27 CN CN201880014407.6A patent/CN110366431B/zh active Active
- 2018-02-27 AU AU2018229277A patent/AU2018229277A1/en active Pending
- 2018-02-27 RU RU2019129839A patent/RU2765098C2/ru active
- 2018-02-27 CA CA3054608A patent/CA3054608A1/en active Pending
- 2018-02-27 TW TW107106660A patent/TWI781145B/zh active
- 2018-02-27 CN CN202310795254.6A patent/CN116785450A/zh active Pending
- 2018-02-27 EP EP18710275.1A patent/EP3589328A1/en active Pending
- 2018-02-27 MA MA047815A patent/MA47815A/fr unknown
- 2018-02-27 US US15/906,416 patent/US10792372B2/en active Active
- 2018-02-27 KR KR1020247021821A patent/KR20240110082A/ko active Application Filing
- 2018-02-27 CN CN202310795458.XA patent/CN116785451A/zh active Pending
- 2018-02-27 JP JP2019546401A patent/JP7106560B2/ja active Active
- 2018-02-27 IL IL298414A patent/IL298414A/en unknown
- 2018-02-27 SG SG11201907693VA patent/SG11201907693VA/en unknown
-
2019
- 2019-08-26 IL IL268921A patent/IL268921B/en unknown
- 2019-11-22 US US16/692,743 patent/US11135308B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-19 US US17/406,326 patent/US20220111067A1/en active Pending
-
2022
- 2022-02-17 IL IL290698A patent/IL290698B2/en unknown
- 2022-07-13 JP JP2022112146A patent/JP2022137200A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016511637A (ja) | 2013-02-08 | 2016-04-21 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIrm,Llc | イムノコンジュゲートを調製する修飾抗体のための特定部位 |
WO2016036794A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11732038B2 (en) | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents | |
JP7106560B2 (ja) | 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート | |
EP4316524A2 (en) | Camptothecin derivatives | |
US9381256B2 (en) | Cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
US20240197898A1 (en) | SUBSTITUTED BENZO[5,6][1,4]DIAZEPINO[1,2-a]INDOLES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS | |
US20180346488A1 (en) | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210226 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210226 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211018 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220601 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220615 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220713 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7106560 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |