JP2022137200A - 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート - Google Patents
自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法119条(e)に基づき2017年2月28日出願の米国特許仮出願第62/465,118号、及び2017年3月31日出願の米国特許仮出願第62/480,209号の出願日の利益を請求する。上記参照出願のそれぞれの全内容が参照によって本明細書に援用される。
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[式中、
L2’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[式中、
A’は、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[式中、
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、SO3HもしくはNR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
kは、1~10の整数であり;
Aは、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
及び炎症性疾患などの状態の処置に有用である。
本明細書で使用する場合、用語「処置すること」または「処置」は、対象の状態を改善する、または安定化するように、状態の症状、臨床的徴候、及び根底にある病理を反転させる、軽減する、または停止させることを含む。本明細書で使用する場合、当技術分野でよく理解されるように、「処置」は、臨床結果を含む有利な、または所望の結果を得るための手法である。有利な、または所望の臨床結果には、これに限定されないが、検出可能か、または検出不可能化に関わらず、状態、例えば、がんに関連する1つまたは複数の症状または状態の緩和、寛解、またはその進行の減速、疾患規模の縮小、疾患状態の安定化(すなわち、悪化させないこと)、疾患進行の遅延または減速、病態の改善または寛解、及び軽快(部分的でも全体的でも)が含まれ得る。「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存時間と比較して、生存時間が延長することも意味し得る。例示的な有利な臨床結果は、本明細書に記載される。
に、細胞に(例えば、細胞表面リガンド上で)結合する、または細胞に随伴する、もしくは近接するリガンドに結合することができる化合物を指す。特定の実施形態では、細胞または細胞上もしくは細胞近くのリガンドへの結合は特異的である。CBAには、ペプチド及び非ペプチドが含まれ得る。
またはビニレン(-CH=CH-)、アリレン(-CH2CH=CH-)などが含まれる。好ましくは、アルケニレンは、2~10個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルケニレンは、2~4個の炭素原子を有する。
ノン及び1,1-ジオキソ-チオモルホリンである。
任意選択の置換基によって置換されていない置換可能な置換基、及び/または(3)任意選択の置換基のうちの1個または複数によって置換されている置換可能な置換基が含まれ得る。
合剤に連結しているその誘導体を指す。
Approach to Targeted Drug Delivery,”Directed Drug Delivery,Borchardt et al.,(ed.),pp.247-267,Humana Press(1985)を参照されたい。本発明のプロドラッグには、これに限定されないが、より活性な細胞傷害性遊離薬物に変換され得るエステル含有プロドラッグ、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、D-アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、任意選択で置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意選択で置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、5-フルオロシトシン及び他の5-フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞傷害性薬物の例には、これに限定されないが、上記のような本発明の化合物及び化学療法薬が含まれる。
塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩(「メシラート」)、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の介在を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に2個以上の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、1個または複数の荷電原子及び/または1個または複数の対イオンを有することができる。
は複数のがん細胞、及び/または良性または前がん細胞を含む。
Dictionaries Inc.,New York,1999を参照されたい)。例えば、チオエーテル結合を介しての連結を可能にする二官能性架橋剤には、マレイミド基を導入するためのN-スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシラート(SMCC)、またはヨードアセチル基を導入するためのN-スクシンイミジル-4-(ヨードアセチル)-アミノベンゾアート(SIAB)が含まれる。細胞結合剤にマレイミド基またはハロアセチル基を導入する他の二官能性架橋剤は、当技術分野でよく知られており(米国特許出願公開第2008/0050310号、同第20050169933号を参照されたい、Pierce Biotechnology Inc.P.O.Box 117,Rockland,IL 61105,USAから入手可能)、それらには、これに限定されないが、ビス-マレイミドポリエチレングリコール(BMPEO)、BM(PEO)2、BM(PEO)3、N-(β-マレイミドプロピルオキシ)スクシンイミドエステル(BMPS)、γ-マレイミド酪酸N-スクシンイミジルエステル(GMBS)、ε-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(EMCS)、5-マレイミド吉草酸NHS、HBVS、SMCCの「長鎖」類似体(LC-SMCC)であるN-スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシ-(6-アミドカプロアート)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、4-(4-N-マレイミドフェニル)-酪酸ヒドラジドまたはHCl塩(MPBH)、N-スクシンイミジル3-(ブロモアセトアミド)プロピオナート(SBAP)、N-スクシンイミジルヨードアセタート(SIA)、κ-マレイミドウンデカン酸N-スクシンイミジルエステル(KMUA)、N-スクシンイミジル4-(p-マレイミドフェニル)-ブチラート(SMPB)、スクシンイミジル-6-(β-マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノアート(SMPH)、スクシンイミジル-(4-ビニルスルホニル)ベンゾアート(SVSB)、ジチオビス-マレイミドエタン(DTME)、1,4-ビス-マレイミドブタン(BMB)、1,4-ビスマレイミジル-2,3-ジヒドロキシブタン(BMDB)、ビス-マレイミドヘキサン(BMH)、ビス-マレイミドエタン(BMOE)、スルホスクシンイミジル4-(N-マレイミド-メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(スルホ-SMCC)、スルホスクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾアート(スルホ-SIAB)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル(スルホ-MBS)、N-(γ-マレイミドブチリルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-GMBS)、N-(ε-マレイミドカプロイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-EMCS)、N-(κ-マレイミドウンデカノイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-KMUS)、及びスルホスクシンイミジル4-(p-マレイミドフェニル)ブチラート(スルホ-SMPB)が含まれる。
ンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)2-スルホブタノアート(スルホ-SPDB)が含まれる。ジスルフィド基を導入するために用いられることができる他の二官能性架橋剤が、当技術分野で知られており、米国特許第6,913,748号、第6,716,821号ならびに米国特許出願公開第20090274713号及び同第20100129314号において開示されており、そのすべてが参照によって本明細書に援用される。別法では、チオール基を導入する架橋剤、例えば2-イミノチオラン、ホモシステインチオラクトンまたはS-アセチルコハク酸無水物を使用することもできる。
と同じ基本的化学構造を保持する。使用することができるアミノ酸の1種は特に、シトルリンであり、これは、アルギニンの誘導体であり、肝臓における尿素の生成に関係している。アミノ酸模倣物質は、アミノ酸の一般化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。用語「非天然アミノ酸」は、上記の20種の天然に存在するアミノ酸の「D」立体化学型を示すことが意図されている。さらに、非天然アミノ酸という用語には、天然アミノ酸の同族体またはそれらのD異性体、及び天然アミノ酸の合成修飾形態が含まれることが理解される。合成修飾形態には、これに限定されないが、2個までの炭素原子によって短縮または延長された側鎖を有するアミノ酸、任意選択で置換されているアリール基を含むアミノ酸、及びハロゲン化基、好ましくはハロゲン化アルキル及びアリール基を含むアミノ酸、また、N置換アミノ酸、例えば、N-メチル-アラニンが含まれる。アミノ酸またはペプチドは、アミノ酸またはペプチドの末端アミンまたは末端カルボン酸を介して、リンカー/スペーサーまたは細胞結合剤に結合することができる。アミノ酸は、限定ではないが、システインのチオール基などの側鎖反応性基、リシンのイプシロンアミンリシンまたはセリンもしくはトレオニンの側鎖ヒドロキシルを介して、リンカー/スペーサーまたは細胞結合剤に結合することもできる。
4);Thornberry,Meth.Enzymol.244:615(1994);Weber et al.Meth.Enzymol.244:595(1994);Smith et al.Meth.Enzymol.244:412(1994);Bouvier et al.Meth.Enzymol.248:614(1995),Hardy et al,in AMYLOID PROTEIN PRECURSOR
IN DEVELOPMENT,AGING,AND ALZHEIMER’S DISEASE,ed.Masters et al.pp.190-198(1994)を参照されたい。
第1の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞傷害性化合物の1個または複数の分子に共有結合した本明細書に記載の細胞結合剤を含む、細胞結合剤-細胞傷害性薬物コンジュゲートを提供する。
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~6アルキルであり(例えば、R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルである);
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
O)-であり;R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;残りの変項は、第1の実施形態または第1の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、R3及びR4は両方とも、Meである。別のより具体的な実施形態では、R3及びR4は両方とも、Hである。
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、
JCBは、-C(=O)-、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
JAは、-C(=O)-であり;残りの変項は、第1の実施形態または第1、第2、第3、第4もしくは第5の具体的な実施形態において上記したとおりである。
JCBは、-C(=O)-、
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3H、-NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
s1は、CBAに接続している部位を示し、s3は、基Aに接続している部位を示し;
残りの変項は、第1の実施形態または第1、第2、第3、第4もしくは第5の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
Rx及びRyは、両方ともHであり;
l及びl1は、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
k1は、1~12の整数(例えば、2、4、6、8、10または12)である]。
a-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しており;残りの変項は、第1の実施形態または第1、第2、第3、第4、第5、第6もしくは第7の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。別のより具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、p1、n1、r1及びt1は、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
m2、n2、p2、r2及びt2は、それぞれ独立に、1~19の整数であり;
t3は、1~12の整数であり;
D1は、下式:
Aは、第8、第9、または第10の具体的な実施形態において上記したとおりである]。
、2~4の整数であり;m2、p2、n2及びr2は、それぞれ独立に、3~5の整数である。より具体的な実施形態では、m1、m3、p1、n1、r1及びt1は、それぞれ独立に、2~10の整数である。より具体的な実施形態では、m1、m3、p1、n1、r1及びt1は、それぞれ独立に、3~6の整数である。
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2~10の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2~19の整数であり;
t3は、2~12の整数である(例えば、t3は、2、4、6、8、10または12である)]。
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Gly(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Gly)であり、
D1は、下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-A
la-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
くはその抗体断片、抗EGFR抗体もしくはその抗体断片、抗CD33抗体もしくはその抗体断片、抗CD19抗体もしくはその抗体断片、抗Mucl抗体もしくはその抗体断片、または抗CD37抗体もしくはその抗体断片である。
下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体である]。具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、(a)GYFMN(配列番号4)を含む重鎖CDR1;RIHPYDGDTFYNQXaa1FXaa2Xaa3(配列番号5)を含む重鎖CDR2;及びYDGSRAMDY(配列番号6)を含む重鎖CDR3;ならびに(b)KASQSVSFAGTSLMH(配列番号7)を含む軽鎖CDR1;RASNLEA(配列番号8)を含む軽鎖CDR2;及びQQSREYPYT(配列番号9)を含む軽鎖CDR3を含み;ここで、Xaa1は、K、Q、H、及びRから選択され;Xaa2は、Q、H、N、及びRから選択され;Xaa3は、G、E、T、S、A、及びVから選択される。好ましくは、重鎖CDR2配列は、RIHPYDGDTFYNQKFQG(配列番号10)を含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン及び配列番号15または配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号12または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。好ましくは、抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号13(huFOLRl)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、2010年4月7日にATCCに寄託され、ATCC寄託番号PTA-10772及びPTA-10773または10774を有するプラスミドDNAによってコードされる。WO2011/106528(参照によって本明細書に援用される)を参照されたい。
1~8、または2~5の整数である。Cysチオール基を介して細胞傷害性薬物に共有結合しているコンジュゲートでの一部の実施形態では、qは、1または2である。一実施形態では、qは、2である。
第2の態様では、本発明は、本明細書に記載のメイタンシノイド誘導体を提供する。
L2’-A-NH-CR1R2-S-L1-D(II)、
A’-NH-CR1R2-S-L1-D(III)、もしくは
L3-A-NH-CR1R2-S-L1-D(IV)
またはその薬学的に許容される塩によって表される
[式中、
L2’は、存在しないか、細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~6アルキルであり(例えば、R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルである);
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数であり;
A’は、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、SO3HもしくはNR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
kは、1~10の整数である]。
Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しており;残りの変項は、第2の実施形態または第14、第15、第16、第17もしくは第18の具体的な実施形態において上記したとおりである。より具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。別のより具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、
JCB’は、-C(=O)OH-、-COE、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
X1は、ハロゲン(例えば、-Cl、-Brまたは-I)であり;
COEは、反応性エステルであり;
JAは、-C(=O)-であり;残りの変項は、第2の実施形態または第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21または第22の具体的な実施形態において上記したとおりである。
は、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、またはアリーレンであり;Wは、存在しないか、または
JCB’は、-C(=O)OH、-COE、
残りの変項は、第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
残りの変項は、第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3H、NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
JCBは、-C(=O)OHまたは-COEであり;
残りの変項は、第2の実施形態または第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22または第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、p1及びt1は、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
m2、n2、r2、p2及びt2は、それぞれ独立に、1~19の整数であり;
t3は、1~12の整数である;
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20または第21の具体的な実施形態において上記したとおりである。
、r2は、4であり、r1は、4である。より具体的な実施形態では、r2は、4であり、かつr1は、5である。より具体的な実施形態では、r2は、4であり、かつr1は、6である。
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2~10の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2~19の整数であり;
t3は、2~12の整数である(例えば、t3は、2、4、6、8、10または12である)]。
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
[式中、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである);
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m2は、それぞれ独立に、1~19の整数であり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20もしくは第21の具体的な実施形態において上記したとおりである]。
la、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。なおより具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。
A’は、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
A’は、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m3は、1~10の整数であり;
m2は、1~19の整数であり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20もしくは第21の具体的な実施形態において上記したとおりである]。より具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。別のより具体的な実施形態では、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである。
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり(より具体的には、Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである)、
D1は、下式:
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、変項Aによって表されるペプチド部分で結合が切断され、続いて、-NH-CR1R2-S-部分が自己犠牲を受けて、さらにメチル化されてもよいチオール基を有する遊離の細胞傷害性薬物を放出することを介して、遊離の細胞傷害性薬物(例えば、メイタンシノイド)を放出することができる。
D-L1-SZ0(V)
を対象とする
[式中、
L1は、スペーサーであり;
Z0は、HまたはMeであるが、ただし、Z0がHである場合、L1は、-C(=O)-(CH2)q-または-C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-ではなく、ここで、qは、1~3の整数であり;Z0がMeである場合、L1は、-C(=O)-(CH2)2-または-C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-ではなく;D-L1-SHは、細胞傷害性薬物である]。
キレンである。別のより具体的な実施形態では、L1’は、C1~20アルキレンである。
治療薬としての本発明のコンジュゲートの有効性は、適切な細胞結合剤を慎重に選択することに依存している。細胞結合剤は、ペプチド及び非ペプチドを含む、現在分かっている、またはこれから分かる任意の種類のものでよい。一般に、これらは、抗体(ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、特に、モノクローナル抗体など)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン(その細胞表面受容体、例えば、葉酸受容体に結合し得る葉酸など)、栄養素輸送分子(トランスフェリンなど)、または任意の他の細胞結合分子または物質であってよい。
体断片(または「抗原結合部分」)である。具体的な実施形態では、ヒト化抗体は、huMy9-6または別の関連抗体であり、これらは、米国特許第7,342,110号及び同第7,557,189号に記載されている。別の具体的な実施形態では、ヒト化抗体は、WO2011/106528及び米国特許第8557966号、同第9133275号、同第9598490号、同第9657100号、同第9670278号、同第9670279号及び同第9670280号に記載されている抗葉酸受容体抗体である。これらすべての出願の教示が、その全体で参照によって本明細書に援用される。
ds in Enzymol.502,293-319(2012)、及び他の細胞結合分子または物質が含まれ得る。
シドジスムターゼ;T細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;ウイルス抗原(例えば、HIVの外被の一部);輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン;調節タンパク質;インテグリン(例えば、CD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA-4、及びVCAM);腫瘍関連抗原(例えば、HER2、HER3、及びHER4受容体);エンドグリン;c-Met;c-kit;1GF1R;PSGR;NGEP;PSMA;PSCA;TMEFF2;LGR5;B7H4;TROP-2、DLL-3、CDH6、AXL、SLITRK6、ENPP3、BCMA、組織因子、CD352、ならびに前述のポリペプチドのいずれかの断片が含まれ得る。
al.,Nature 341:544-546,1989)(この断片は、VHドメインからなる)、ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)が含まれる(これらに限定されない)。特定の実施形態では、抗原結合部分は、sdAb(単一ドメイン
抗体)である。
al.,Proc.Nat1.Acad.Sci.USA 90:6444-6448,1993;Poljak et al.,Structure 2:1121-1123,1994を参照されたい)。ダイアボディは、二重特異性であっても一重特異性であってもよい。ダイアボディは、対応するscFvより最大で40倍低い解離定数を有する、すなわち、標的に対してさらによって高い親和性を有することが示されている。
ディの各scFvは、同一の、または異なる結合特性を有してもよく、また、それぞれ独立して、N末端VHを有してもN末端VLを有してもよい。
る(例えば、疾患微小環境に豊富なまたは特異的なプロテアーゼによるプロテアーゼ切断によって)完全な組換えのマスクされたモノクローナル抗体である。Desnoyers
et al.,Sci Transl. Med.,5:207,144,2013を参照されたい。同様なマスキング技術を、本明細書に記載の任意の抗体またはその抗原結合部分に使用することができる。
ol.Cancer.Ther.(2009)8(5):1312-1318を参照されたい)に由来するペプチドであってもよい。
ボディは、94のアミノ酸からなり、分子量が約10kDaである。モノボディは、ヒトフィブロネクチン、より詳細にはヒトフィブロネクチンの10番目の細胞外III型ドメインの構造に基づいており、このドメインは、抗体可変ドメインと同様な構造を有しており、バレルを形成する7つのベータシートを有し、かつ3つの相補性決定領域に対応して各側に3つの露出したループを有する。BCループ(第2ベータシートと第3ベータシートとの間)及びFGループ(第6ベータシートと第7ベータシートとの間)を修飾することによって、様々なタンパク質に対する特異性を持つモノボディを調整することができる。
抗体またはその抗原結合断片であり、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号12または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。好ましくは、抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む(hu FOLR1)。一部の実施形態では、hu FOLR1(huMovl9)の重鎖配列は、配列番号11の最後のグリシンの後に、C末端リシンを含む。
軽鎖可変領域(LCVR)配列を含み、好ましくはCD33と特異的に結合する。
素酸ナトリウムである。
本発明の細胞傷害性化合物及び細胞結合剤薬物コンジュゲートは、in vitroで様々ながん細胞系の成長を抑制する能力について評価することができる。例えば、ヒト絨毛上皮腫JEG-3細胞などの細胞系を使用して、これらの化合物及びコンジュゲートの細胞傷害性を評価することができる。評価すべき細胞を、化合物またはコンジュゲートに1~5日間にわたって暴露し、細胞の生存率を既知の方法による直接アッセイで測定することができる。次いで、アッセイの結果から、IC50値を計算することができる。別法では、または加えて、in vitro細胞系感受性スクリーニング法、例えば、米国国立癌研究所によって説明される方法(Voskoglou-Nomikos et al.,2003,Clinical Cancer Res.9:42227-4239を参照されたい、参照によって本明細書に援用される)を、本発明の化合物またはコンジュゲートを用いた処置に対して感受性であり得るがんの種類を判定する指針の1つとして使用することができる。
本発明は、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、(及び/またはその溶媒和物、水和物、及び/または塩)、及び担体(薬学的に許容されるキャリア)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本発明はまた、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、(及び/またはその溶媒和物、水和物、及び/または塩)、及び担体(薬学的に許容されるキャリア)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本組成物は、哺乳類(例えば、ヒト)において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置するために有用である。
従って、骨髄細胞を血清含有媒体で洗浄し、静脈から患者に戻す。患者が、骨髄の採取時から処置済細胞の再注入時までの間に、他の処置、例えば一連の切除化学療法または全身照射などを受ける場合は、処置した骨髄細胞を、標準医療器具を用いて液体窒素中で凍結保存する。
本明細書に記載の細胞傷害性薬物はそれぞれ、得られる化合物が出発化合物の特異性及び/または活性をなおも保持するように修飾可能であることを、細胞傷害性薬物の当業者は容易に理解するであろう。これらの化合物の多くは、本明細書に記載の細胞傷害性薬物の代わりに使用可能であることも、当業者は理解するであろう。すなわち、本発明の細胞傷害性薬物は、本明細書に記載の化合物の類似体及び誘導体を含む。
ウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を回転蒸発によって、真空下で、蒸発浴を加熱することなく、その体積の1/4まで濃縮し、精製は行わなかった。溶液の濃度を、反応で使用したメイタンシノールのミリモル(1.77mmol)を体積(150mL)で割ることによって推定して、DM-Hストック溶液(0.06mmol/mL)を得た。ストック溶液のアリコットをただちに分配し、次いで、反応において使用したか、または-80℃のフリーザー内で貯蔵し、次いで、必要なときに解凍した。
FMoc-ペプチド-NH-CH2-OAc型の化合物は、FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-OAcによって例示されるように調製した。
FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-OAc(9a):FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-Gly-OH(500mg、0.979mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、それに、酢酸銅(II)(17.8mg、0.098mmol)及び酢酸(84μL、1.47mmol)を磁気撹拌しながらアルゴン下で添加した。固体が溶解したら、テトラ酢酸鉛(434mg、0.979mmol)を添加した。反応を60℃で20分間にわたって進行させ、次いで、C18、30ミクロン450gカラムカートリッジ上で、0.1%ギ酸及び125mL/分の流速で26分かけて5%~55%の直線アセトニトリル勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固体178mg(収率34%)を得た。HRMS(M+Na)+計算値547.2163;実測値547.2160.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (qd, J = 7.5, 6.9, 4.2 Hz, 9H), 1.91 - 2.05 (m, 3H), 3.26 - 3.38 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 11.9, 10.7, 6.4 Hz, 5H), 5.07(
ddd, J = 11.2, 6.9, 4.3 Hz, 2H), 7.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 (
t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 7.5, 7.0 Hz,
2H), 7.82 - 8.08 (m, 4H), 8.84 (q, J = 7.1 Hz
, 1H).
2H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 - 8.01 (m, 3H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
7 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.34 (m, 5H), 5.00 - 5.16 (m, 2H), 7.33 (td, J
= 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz,
2H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7
.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (t
, J = 6.9 Hz, 1H).
97 (s, 3H), 3.96 - 4.15 (m, 1H), 4.17 - 4.36
(m, 5H), 5.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H),
7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.07 (s, 2H), 8.86 (s, 1H).
z, DMSO-d6) δ 1.13 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 6H),
1.89 (s, 3H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.29 (m, 4H), 4.95 - 5.08 (m, 2H), 7.26 (t,
J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H
), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
z, DMSO-d6) δ 1.21 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 6H),
1.96 (s, 3H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.36 (m, 4H), 5.05 - 5.14 (m, 2H), 7.26 - 7
.38 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 (
d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 8.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
z, DMSO-d6) δ 1.14 (dd, J = 7.1, 3.3 Hz, 6H),
1.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.09 - 4.2
7 (m, 5H), 4.95 - 5.10 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 3H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7
.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
FMoc-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2H型の化合物は、FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO2Hによって例示されるように調製した。
O2H(10a):6-メルカプトヘキサン酸(287μL、2.07mmol)を1:4のTFA:ジクロロメタン(5mL)の溶液に溶解させ、次いで、FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-OAc(178mg、0.339mmol)を含有するバイアルに添加した。反応を磁気撹拌しながらアルゴン雰囲気下で室温で20分間にわたって進行させた。粗製の物質を真空下で濃縮し、最小体積のDMFに再溶解させ、C18、30ミクロン30gカートリッジ上で、0.1%ギ酸を含有し、35mL/分で13分かけて5%~95%のアセトニトリルの直線勾配を伴う脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固体200mg(収率96%)を得た。HRMS(M+H)+計算値613.2690;実測値613.2686.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20
(dt, J = 7.1, 4.9 Hz, 10H), 1.31 (tt, J = 10.1, 6.0 Hz, 2H), 1.49 (dq, J = 12.5, 7.4 Hz, 4
H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H),4.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.30 (m, 7H), 7.33 (td, J = 7
.4, 1.2 Hz, 2H), 7.42 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 2
H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.0
Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.94 - 8.07 (m, 2H), 8.44 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
= 7.5 Hz, 4H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.30 (m, 6H), 6.29 (s
, 2H), 7.34 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 7.42 (t, J =
7.4 Hz, 3H), 7.63 - 7.78 (m, 1H), 7.85 (d, J
= 7.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 8.37 - 8.46 (m, 1H).
(m, 10H), 1.34 (q, J = 3.4 Hz, 5H), 2.24 (s,
2H), 2.44 (s, 2H), 4.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H),
4.16 - 4.35 (m, 8H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
, 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.0 H
z, 1H), 7.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H
), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 8.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 11.98 (s,
1H).
9 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H
), 8.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 6H), 1.16 - 1.25 (m, 2H), 1.32 - 1.47
(m, 4H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 2
H), 3.99 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.27 (m, 6H), 7.26 (t, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.35 (t,
J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H
), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 6.2
Hz, 1H), 11.82 (s, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 7H), 1.17 - 1.26 (m, 2H), 1.32 - 1.48
(m, 5H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.99 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.26 (m, 7H), 7.26 (t,
J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H
), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 8.28 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
7.3 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.97 - 4.10 (m, 1H), 4.13 - 4.34 (m, 7H), 7.33 (t, J
= 7.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57
(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H)
, 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.5 H
z, 1H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H
), 12.06 (s, 1H).
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 6H), 2.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 4H), 4.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2
H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7
Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 12.22 (s, 1H).
FMoc-L-アラニン(10g、32.1mmol)及びD-Ala-OtBu、HCl(7.00g、38.5mmol)をCH2Cl2(100ml)に溶解させ、COMU(20.63g、48.2mmol)及びDIPEA(11.22ml、64.2mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後に、反応物はUPLCによると完了を示し、これを2-MeTHF(50ml)で希釈し、10%クエン酸水溶液(2×100mL)、水(100mL)、続いてブライン(l00mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のFMoc-L-Ala-D-Ala-OtBuを得た。推定収率100%。
FMoc-EAla-DAla-OtBu(11.25g、25.7mmol)をTFA:水(95:5)(50ml)で処理した。反応を室温で、アルゴン雰囲気下で進行させた。4時間後に、反応物はUPLCによると完了を示し、これを、トルエン(25mL)で希釈し、同時蒸発させて(3回)、FMoc-L-Ala-D-Alaを得た。推定収率100%。
Z-L-Ala-ONHS(10g、31.2mmol)及びtert-ブチルグリシナート(6.28g、37.5mmol)をCH2Cl2(100ml)中に溶解させ、DIPEA(10.91ml、62.4mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後、UPLCは完了を示し、反応物を2-MeTHF(50mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Z-L-Ala-Gly-OtBuを得た。推定収率100%。
Z-Ala-Gly-OtBu(10.05g、29.9mmol)を95:5のMeOH:水(50ml)に溶解させ、還元装置のフラスコに移し、Pd/C(1.272g、11.95mmol)で処理した。還元装置のフラスコを振盪機上に置き、フラスコを振盪しながら、空気を真空によって除去した。水素をフラスコに30psiまで充填し、フラスコを2分間にわたって振盪し、水素を真空によって除去した。これをさらに2回繰り返した。水素をフラスコに30psiまで充填し、振盪した。4時間後に、UPLCは完了を示し、反応物を、セライトプラグを通して真空中で濾過し、2-MeTHF中に溶解させ、濃縮して、LAla-Gly-OtBuを得た。推定収率100%。
FMoc-LAla-D-ALa-OH(0.959g、2.508mmol)及びL-Ala-Gly-OtBu(0.718g、3.01mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解させ、COMU(1.181g、2.76mmol)及びDIPEA(0.876ml、5.02mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後に、反応は完了を示した。反応物を濃縮してCH2Cl2を除去し、DMF2mLに再溶解させ、18コンビフラッシュによって直線勾配を用いて精製し、生成物を合わせてFMoc-L-Ala-D-Ala-L-Ala-Gly-OtBu(660mg、収率46%)を得た。
FMoc-LAla-DAla-LAla-GlyOtBu(200mg、0.353mmol)をTFA:水(95:5)(2ml)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。1時間後に、反応はUPLCによると、完了を示した。トルエン(1mL)で希釈し、トルエンと共に2回、同時蒸発させて、FMoc-L-Ala-D-Ala-L-Ala-Gly-OHを得た。推定収率100%。
FMoc-L-Ala-D-Ala-L-Ala-Gly-OH(2.65g、5.19mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、酢酸銅(II)(0.094g、0.519mmol)及び酢酸(0.446ml、7.79mmol)で処理し、すべての試薬が溶解したら、反応物をテトラ酢酸鉛(3.45g、7.785mmol)で処理した。反応物をアルゴン下で60℃で30分間にわたって進行させた。粗製の反応物をCombiflash Rf 200iによって、C18 450gカラムを用いて、125mL/分の流速で、溶媒として0.1%ギ酸及びアセトニトリルを含有する脱イオン水で、次のような勾配(時(分)、アセトニトリルパーセント)(0、5)(8、50)(26、55)を用いて精製した。所望の生成物は、11分の保持時間を有し、生成物画分をただちに、凍結及び凍結乾燥させて、FMoc-L-Ala-D-Ala-L-Ala-CH2-OAc(843mg、1.607mmol、収率31.0%)を得た。HRMS(M+Na)+計算値547.2163,実測値547.2167.1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 9H), 1.95 (s, 2H), 4.00 - 4.13 (m, 1H), 4.17 -
4.38 (m, 6H), 5.06 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz
, 2H), 7.85 - 8.01 (m, 3H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
FMoc-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、FMoc-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
6.4 Hz, 3H), 1.14 - 1.22 (m, 12H), 1.22 - 1.30 (m, 3H), 1.35 - 1.49 (m, 4H), 1.50 - 1.55 (
m, 1H), 1.59 (s, 3H), 2.00 - 2.07 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 15.6, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.40 (dtd, J = 17.0, 7.9, 7.0, 4.9 Hz, 3H), 2.69 (s,
3H), 2.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H),
3.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.43
(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H
), 3.92 (s, 3H), 4.08 (ddd, J = 20.8, 10.8, 5.0 Hz, 3H), 4.14 - 4.24 (m, 4H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 4.52 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H),
5.34 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 14.7,
9.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.50 - 6.66 (m, 3
H), 6.88 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7
.33 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H
).
3H), 1.14 (dd, J = 14.6, 6.5 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 10H), 1.33 - 1.57 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.
44 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.80 (d, J = 9.7 Hz
, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.14 - 3.28 (m, 5H), 3.37 - 3.55 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.98 - 4.16 (
m, 3H), 4.20 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 7H), 4.52
(d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H
), 5.57 (dd, J = 14.7, 9.0 Hz, 1H), 5.92 (s,
1H), 6.46 - 6.72 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 7.17
(s, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.60 - 7.75 (m, 4H), 7.80 - 7.
93 (m, 4H), 8.12 (t, 1H), 8.29 (d, J = 6.9 Hz
, 1H).
2.56 (m, 11H), 2.62 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.6
8 - 2.87 (m, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 4H), 3.09 - 3.22 (m, 7H), 3.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.33
- 3.50 (m, 2H), 3.73 - 3.89 (m, 4H), 3.92 - 4
.07 (m, 2H), 4.07 - 4.25 (m, 2H), 4.45 (dd, J
= 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.55 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.33 - 6
.66 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 7.03 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.43 (m, 2H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.85 (m, 1H).
Hz, 11H), 1.59 (s, 3H), 1.99 - 2.22 (m, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
, 2.69 (s, 3H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.0
8 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.39 - 3.52 (m, 3H),
3.92 (s, 3H), 3.99 - 4.40 (m, 4H), 4.52 (d,
J = 11.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 14.5, 9.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H),
6.53 - 6.64 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.17 (d, J
= 1.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.42
(t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H)
, 7.72 (s, 3H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.9
9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
06 - 1.34 (m, 13H), 1.36 - 1.54 (m, 4H), 1.60
(s, 2H), 1.88 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.23 (m
, 1H), 2.31 - 2.51 (m, 13H), 2.71 (s, 3H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.26 (s
, 4H), 3.33 - 3.66 (m, 3H), 3.98 - 4.32 (m, 4
H), 4.53 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.35 (q,
J = 6.7 Hz, 1H), 5.49 - 5.65 (m, 1H), 6.51 -
6.67 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.8
Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1
H), 8.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
.00 - 1.22 (m, 13H), 1.28 - 1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.91 - 2.14 (m, 1H), 2.26 (t, J= 1
.9 Hz, 5H), 2.48 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.62 (s
, 3H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.10 - 3.21 (m, 5H), 3.28 - 3.47 (m, 2H), 3.86 (
d, J = 6.7 Hz, 4H), 3.93 - 4.25 (m, 10H), 4.3
7 - 4.54 (m, 1H), 5.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.56 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.31 - 6.66
(m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1
H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J
= 7.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.89
(d, J = 7.3 Hz, 1H).
, 1H), 1.46 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H
), 1.62 - 1.90 (m, 1H), 1.99 - 2.07 (m, 1H),
2.08 (s, 2H), 2.18 - 2.43 (m, 1H), 2.50 - 2.59 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.73 - 2.83 (m, 1H),
3.10 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.38 - 3.55 (m,
2H), 3.91 (s, 3H), 3.99 - 4.13 (m, 4H), 4.12 - 4.35 (m, 7H), 4.52 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1
H), 5.34 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.48 - 5.65 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.48 - 6.70 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H),
7.89 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz
, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 - 8.38 (m, 1H), 8.41 (s, 1H).
08 - 1.21 (m, 12H), 1.24 (d, J = 13.9 Hz, 1H)
, 1.38 - 1.52 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.99 - 2
.09 (m, 1H), 2.33 - 2.44 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 14.4, 8.6 Hz, 2H), 3.08 (s,
3H), 3.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H),
3.46 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.0
0 - 4.13 (m, 3H), 4.13 - 4.34 (m, 5H), 4.52 (
dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 5.91
(s, 1H), 6.55 (dd, J = 7.4, 5.7 Hz, 3H), 6.87
(s, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (tt, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (tt, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H)
, 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 6.3 H
z, 1H).
H2N-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、H2N-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
, DMSO-d6) δ 0.78 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 H
z, 3H), 1.13 - 1.21 (m, 10H), 1.21 - 1.31 (m,
3H), 1.37 - 1.50 (m, 4H), 1.51 - 1.57 (m, 1H
), 1.59 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz,
1H), 2.15 (ddd, J = 15.9, 8.7, 6.0 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H),
2.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.21
(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.33-3.5
5 (m, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.01 - 4.33 (m, 5H),
4.52 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.34 (q, J =
6.7 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 14.6, 9.0 Hz, 1H)
, 5.95 (s, 1H), 6.48 - 6.65 (m, 3H), 6.89 (s,
1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7
.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.40 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
6 (m, 10H), 1.19 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.50 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.97 (d, J = 13.3
Hz, 1H), 2.01 - 2.21 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2
.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.02 (
s, 3H), 3.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.4
8 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 - 4.23 (m, 7H),
4.45 (dd, J = 13.1 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.8
Hz, 1H), 5.41 - 5.58 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.39 - 6.63 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.36 (t, J = 6.2 Hz, 1
H).
1.52 (s, 3H), 1.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.0
2 - 2.22 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 17.2, 9.5 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 4H),
2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.10 - 3.24 (m, 6H), 3.32 - 3.50 (m, 2H), 3.86 (s,
3H), 3.95 - 4.18 (m, 4H), 4.45 (dd, J = 12.1
, 2.6 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.44 - 5.55 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.42 - 6.59 (m,
4H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.36
(t, J = 6.3 Hz, 1H).
1.30 - 1.49 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 2.24 - 2.
41 (m, 2H), 2.44 (d, J = 1.8 Hz, 16H), 2.63 (
s, 2H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H
), 3.08 - 3.21 (m, 4H), 3.32 - 3.49 (m, 2H),
3.86 (s, 3H), 3.92 - 4.23 (m, 3H), 4.45 (d, J
= 11.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.57 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.41 - 6.66 (
m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H
), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.
35 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (s, 3H), 1.06
- 1.34 (m, 13H), 1.36 - 1.54 (m, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.88 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.23 (m, 1
H), 2.31 - 2.51 (m, 13H), 2.71 (s, 3H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.26 (s, 4
H), 3.33 - 3.66 (m, 3H), 3.98 - 4.32 (m, 4H),
4.53 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.35 (q, J =
6.7 Hz, 1H), 5.49 - 5.65 (m, 1H), 6.51 - 6.6
7 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H),
8.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 3H), 1.00
- 1.13 (m, 11H), 1.19 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 1.
29 - 1.45 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.92 - 2.03
(m, 1H), 2.07 (dd, J = 15.7, 8.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.07 - 3.32 (m, 14H), 3.34 - 3.47 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 -
4.21 (m, 4H), 4.45 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 14.7, 9.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.40 - 6.61 (m,
3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
8.41 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 3H), 0.96
- 1.14 (m, 14H), 1.19 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 1.
38 (q, J = 10.5, 7.0 Hz, 5H), 1.52 (s, 3H), 1
.88 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.18 (m, 1H), 2.22
- 2.41 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.63 (s, 3H),
2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.08
- 3.22 (m, 4H), 3.34 - 3.48 (m, 2H), 3.86 (s,
4H), 3.95 - 4.23 (m, 5H), 4.45 (dd, J = 11.9
, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.60 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.40 - 6.65 (m,
4H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12
(d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.40 - 1.51 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 2.41 (ddt, J = 18.6, 10.1, 5.4 Hz,
1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.76
- 2.90 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.33 (q, J = 6.9 Hz
, 1H), 3.39 - 3.64 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.0
3 - 4.16 (m, 2H), 4.24 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.51 - 5.64 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.49 - 6.62 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (t
, J = 6.3 Hz, 1H).
SPDB-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、SPDB-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 - 1.21 (m, 10H)
, 1.22 - 1.30 (m, 3H), 1.44 (qd, J = 10.2, 4.
5 Hz, 5H), 1.50 - 1.56 (m, 1H), 1.59 (s, 3H),
1.84 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 14.4,
2.7 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 15.8, 8.6, 5.9 H
z, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (dtdd,
J = 18.1, 13.2, 8.1, 4.7 Hz, 3H), 2.70 (s, 3
H), 2.76 - 2.86 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.9
2 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.19 (h, J = 6.6 Hz, 4H), 4.52 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 14.7, 9.0 Hz,
1H), 5.92 (s, 1H), 6.49 - 6.66 (m, 3H), 6.85
- 6.97 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dt,
J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.91 (m, 2H), 8.
00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1
H), 8.33 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
J = 7.4 Hz, 7H), 2.26 (t, J = 1.9 Hz, 4H), 2.
48 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.65 (m, 3H), 2
.65 - 2.77 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.13 (d, J
= 12.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.32 - 3.47 (m,
2H), 3.86 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 3.93 - 4.11 (m, 3H), 4.18 (t, J = 11.2 Hz, 7H), 4.39 - 4.50 (m, 1H), 5.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.50 (dd,
J = 14.7, 8.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.37 - 6
.61 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 H
z, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
.14 (m, 2H), 2.13 - 2.22 (m, 2H), 2.27 - 2.40
(m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.69 - 2.84 (m, 4H),
3.02 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.18
(s, 3H), 3.32 - 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H),
3.95 - 4.07 (m, 2H), 4.07 - 4.19 (m, 4H), 4.45 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7
Hz, 1H), 5.44 - 5.55 (m, 1H), 5.85 (s, 1H),
6.42 - 6.59 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2, 2.
7 Hz, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 1H), 7.88 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.09 (d
, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8
.37 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H).
= 3.3 Hz, 3H), 0.98 - 1.28 (m, 22H), 1.30 - 1.46 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.78 (q, J = 7.1 H
z, 2H), 1.86 - 2.16 (m, 2H), 2.19 (q, J = 7.4
, 5.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.
55 (m, 4H), 2.64 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.92 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 3.14 (d, J = 12.0
Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.31 - 3.48 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.97 - 4.30 (m, 7H), 4.46 (dd, J
= 11.8, 3.2 Hz, 1H), 5.24 - 5.36 (m, 1H), 5.
45 - 5.62 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.40 - 6.65
(m, 3H), 6.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 12.1, 6.1, 4.9 Hz
, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 7
.95 - 8.04 (m, 2H), 8.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.47 (m, 1H).
08 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 15H), 1.15 - 1.25 (
m, 3H), 1.28 - 1.44 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.77 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.40 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.68 - 2.80 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.3 Hz
, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95 - 4.16 (m, 5H), 4.45 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H),
5.44 - 5.56 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 - 6.60 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.65 - 7.79 (m, 2H), 8.06 - 8.16 (m, 2H), 8.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 1H).
2 - 1.13 (m, 12H), 1.14 - 1.25 (m, 3H), 1.31
- 1.44 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.77 (p, J = 7.
3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 14.3, 2.7 Hz, 1H), 2.
02 - 2.13 (m, 1H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.40 (m, 3H), 2.43 (m, J = 3.2 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.69 - 2.80 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H),
3.39 (dd, J = 21.0, 10.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96 - 4.18 (m, 5H), 4.45 (dd, J = 12.1, 2
.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 - 6.60 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.
16 (t, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.71 - 7.79 (m, 1H), 8.02 - 8.15 (m,
2H), 8.28 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4
.8, 1.7 Hz, 1H).
2 - 1.16 (m, 13H), 1.14 - 1.25 (m, 3H), 1.28
- 1.49 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.77 (p, J = 7.
2 Hz, 2H), 1.92 - 2.14 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 2.46 - 2.54
(m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.65 - 2.85 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.03 - 3.16 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.28 - 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95 -
4.20 (m, 5H), 4.45 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H)
, 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.55 (m, 1H), 5.82 - 5.88 (m, 1H), 6.42 - 6.59 (m, 3H),
6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14
- 7.20 (m, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7
.80 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (
d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 6.3 Hz, 1H),
8.35 - 8.40 (m, 1H).
1H), 2.26 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 2.50 (d, J =
5.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.79 (m, 7H), 3.05 (d, J
= 3.8 Hz, 3H), 3.18 (s, 5H), 3.29 - 3.46 (m,
3H), 3.86 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 4.00 (s, 3H),
4.05 - 4.24 (m, 4H), 4.33 - 4.54 (m, 1H), 5.17 - 5.38 (m, 1H), 5.39 - 5.58 (m, 1H), 5.85 (
s, 1H), 6.29 - 6.58 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.04 - 7.19 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.14 - 8.39 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
z, 1H), 1.46 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.6
3 (m, 3H), 1.85 (ddd, J = 14.4, 9.0, 5.1 Hz,
2H), 2.00 (ddd, J = 14.7, 9.3, 5.4 Hz, 9H), 2.24 (dt, J = 10.8, 5.0 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 10.7, 7.2, 5.7 Hz,
9H), 3.10 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.20 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 10.7, 10.0, 3.
8 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 4.02 - 4.25 (m, 6H), 4.49 - 4.57 (m, 1H), 5.28 - 5.37
(m, 1H), 5.53 - 5.62 (m, 1H), 5.92 (d, J = 3.
6 Hz, 1H), 6.57 (q, J = 5.4, 4.5 Hz, 3H), 6.8
5 - 6.93 (m, 1H), 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25 (dq, J = 8.0, 4.9 Hz, 6H), 7.72 - 7.87 (m, 11H), 8.16 (dt, J = 15.4, 4.9 Hz, 2H), 8.45 (tt, J = 9.9, 5.9 Hz, 6H).
HS-(CH2)3CO-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、HS-(CH2)3CO-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
CH2)5-CO-DM(14a):SPDB-L-Ala-L-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DM(38mg、0.031mmol)をDMSO(1mL)に溶解させ、これに、100mMリン酸カリウム、2mM EDTA(pH7.5)バッファー(1mL)中のDTT(19mg、0.12mmol)の溶液を添加した。反応を室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン下で、1時間にわたって進行させた。粗製の反応物をC18、30ミクロン、30gカートリッジ上で、0.1%ギ酸及び35分かけて5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分をただちに凍結及び凍結乾燥させて、白色の固体18.2mg(収率52.5%)を得た。HRMS(M+H)+計算値1124.4809;実測値1124.4798.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 - 1.21 (m, 10H), 1.22 - 1.30 (m, 3H), 1.37 - 1.50 (m, 5H), 1.51 - 1.57 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.74 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.
24 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.38 (t
d, J = 7.1, 4.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz,
2H), 2.70 (s, 3H), 2.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
3.09 (s, 3H), 3.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25
(s, 3H), 3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.08 (ddd, J = 21.6, 11.4, 4.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.28 (m, 4H)
, 4.52 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 14.7, 9.0 Hz, 1H
), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.66 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7
.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz,
1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (
s, 3H), 3.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.4
7 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (td, J = 10.4,
9.7, 4.3 Hz, 2H), 4.04 - 4.16 (m, 5H), 4.45 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.43 - 5.56 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.38 - 6.61 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (t
, J = 6.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8
.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
,実測値1146.4553.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 3H), 0.99 - 1.26 (m, 21H), 1.31 - 1.45 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.67 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.24 (m, 4H), 2.25 - 2.46 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d,
J = 9.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.32 - 3.51 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.96 - 4.18 (m, 7H), 4.45 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5
.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.63 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.37 - 6.59 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J
= 7.3 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 3.39 (dd, J = 21.4, 10.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 - 4.24 (m, 6H), 4.45 (dd, J = 12.0, 2
.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.57 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.37 - 6.65 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.
89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 - 8.05 (m, 2H), 8.26 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
2.23 (m, 4H), 2.22 - 2.41 (m, 5H), 2.63 (s,
3H), 2.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H),
3.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.32
- 3.46 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 - 4.20 (m
, 6H), 4.45 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.27
(q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.58 (m, 1H), 5.8
5 (s, 1H), 6.42 - 6.60 (m, 3H), 6.81 (s, 1H),
7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz
, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (t, J =
6.3 Hz, 1H).
3H), 1.02 - 1.14 (m, 13H), 1.19 (t, J = 9.7 H
z, 3H), 1.31 - 1.43 (m, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.67 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.22 (m, 4H), 2.34 - 2.39 (m, 4H), 2.63
(s, 3H), 2.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.19 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 - 4.20 (m, 6H), 4.45 (d, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.56 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.40 - 6.61 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (s, 1H),
8.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz
, 1H), 8.29 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
, 3H), 1.02 - 1.15 (m, 13H), 1.14 - 1.24 (m,
3H), 1.30 - 1.45 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 1.67 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 - 2.01 (m, 1H), 2.0
1 - 2.24 (m, 4H), 2.27 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.42 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.7
Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.10 - 3.21 (m, 4H), 3.33 - 3.46 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 - 4.18
(m, 6H), 4.45 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.
27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.55 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.42 - 6.59 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.5
Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
(m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.74 (p, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78 - 1.93 (m, 1H), 2.14 - 2.33 (m, 4H),
2.41 - 2.49 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.80 (d,
J = 9.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 21.3,
10.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 4.03 - 4.13 (m,
3H), 4.13 - 4.25 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 12.0,
2.8 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 -
5.64 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.47 - 6.69 (m,
4H), 6.88 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H),
7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 6
.3 Hz, 1H).
969,実測値1011.3961.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 9H), 1.25 (d, J = 13.0
Hz, 1H), 1.40 - 1.51 (m, 2H), 1.59 (s, 3H),
1.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 - 2.08 (m, 1H)
, 2.23 (dt, J = 16.8, 7.6 Hz, 3H), 2.43 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 2.72 (s,
3H), 2.76 - 2.88 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (s,
3H), 3.39 - 3.54 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 - 4.26 (m, 5H), 4.53 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1
H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.49 - 5.63 (m, 1H), 5.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.62 (m
, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
, 8.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 H
z, 1H), 8.41 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
HOOC-(CH2)3-CO-ペプチド-NH-CH2-S-(CH2)n-CO2-DM型の化合物は、HOOC-(CH2)3-CO-L-Ala-D-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-DMによって例示されるように調製した。
δ 0.71 (s, 3H), 0.92 - 1.27 (m, 20H), 1.26 -
1.48 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.63 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 1.83 - 2.20 (m, 7H), 2.23 - 2.41 (m,
5H), 2.63 (s, 4H), 2.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.91 - 4.24 (m, 7H), 4.45 (d, J = 11.8 Hz
, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.57 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.32 - 6.66 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.06 (t, J = 9.1 Hz
, 2H), 8.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H
).
(s, 3H), 0.97 - 1.14 (m, 13H), 1.14 - 1.26 (m, 3H), 1.28 - 1.45 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.6
2 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 - 2.00 (m, 1H), 2.08 (dt, J = 13.1, 7.4 Hz, 6H), 2.25 - 2.41 (m
, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
, 3.02 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.31 - 3.48 (m,
2H), 3.86 (s, 3H), 3.93 - 4.19 (m, 6H), 4.45
(dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.8
Hz, 1H), 5.43 - 5.58 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.40 - 6.61 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H),
11.94 (s, 1H).
δ 0.78 (s, 3H), 1.04 - 1.32 (m, 16H), 1.45 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.69 (p, J =
7.2 Hz, 3H), 1.77 - 1.95 (m, 1H), 1.99 - 2.0
7 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 4H), 2.20 - 2.39 (
m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.40 (d, J = 21.0 Hz, 8H), 3.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.93 (s
, 3H), 4.02 - 4.27 (m, 6H), 4.48 - 4.61 (m, 1
H), 5.34 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.65 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.50 - 6.71 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4
Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
1.52 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 - 2.12 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.2
2 - 2.39 (m, 3H), 2.62 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 2.73 (d, J = 10.5 Hz, 5H), 3.02 (s, 3H), 3.18
(s, 3H), 3.32 - 3.47 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 - 4.19 (m, 6H), 4.45 (dd, J = 12.0, 2.8 H
z, 1H), 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.42 - 5.57 (m, 1H), 5.82 - 5.87 (m, 1H), 6.41 - 6.60 (m,
4H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 6
.3 Hz, 1H).
H2N-L-Ala-D-Ala-L-Ala-CH2-S-(CH2)5-CO-DM(23mg、0.022mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、FMoc-アミノオキシ酢酸(14.09mg、0.045mmol)、及びEDC(8.62mg、0.045mmol)で処理した。反応を、室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で3時間にわたって進行させた。粗製の物質をDMF中20%モルホリン(1mL)で処理し、2時間にわたって進行させた。粗製の物質を半分取HPLCによって、XDB-C18、21.2×5mm、5μmを用いて、0.1%ギ酸及び20ml/分で30分かけて5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を貯留し、ただちに凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体5.5mg(収率22%)を得た。HRMS(M+H)+計算値1095.4834,実測値1095.4795.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ
0.71 (s, 3H), 1.00 - 1.14 (m, 13H), 1.14 - 1.25 (m, 6H), 1.31 - 1.43 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.92 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2
.23 - 2.39 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J
= 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.
5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.29 - 3.46 (m, 3H),
3.86 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.95 - 4.20 (m, 6H), 4.25 (p, J = 7.7, 7.2 Hz, 1H)
, 4.45 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.58 (m, 1H), 5.85 (s,
1H), 6.30 (s, 2H), 6.43 - 6.60 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
CH2)3-CO-DM(22i):HRMS(M+H)+計算値1067.4521,実測値1067.4484.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 3H), 1.01 - 1.26 (m, 18H), 1.30 - 1.46
(m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.55 - 1.69 (m, 1H),
1.69 - 1.84 (m, 1H), 1.97 (d, J = 14.4, 2.8 H
z, 1H), 2.15 - 2.31 (m, 1H), 2.56 - 2.61 (m,
1H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
3.04 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.18
(s, 3H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.42 (dd
, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (d
, J = 2.3 Hz, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 3H), 4.06 -
4.17 (m, 2H), 4.15 - 4.35 (m, 2H), 4.45 (dd,
J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1
H), 5.44 - 5.56 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.42 - 6.61 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.2
Hz, 1H), 8.22 - 8.40 (m, 1H).
(s, 3H), 1.02 - 1.14 (m, 15H), 1.16 - 1.25 (m, 3H), 1.30 - 1.44 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.6
Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 3.33 - 3.46 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86 (
s, 3H), 3.95 - 4.17 (m, 7H), 4.45 (dd, J = 12
.0, 2.9 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.
44 - 5.56 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.39 - 6.64
(m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.92 (s
, 2H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J =
7.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (
d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 6.3 Hz, 1H),
8.43 (s, 1H).
(s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 - 1.1
4 (m, 14H), 1.15 - 1.25 (m, 3H), 1.39 (t, J = 9.2 Hz, 10H), 1.52 (s, 3H), 2.01 (t, J = 7.6
Hz, 3H), 2.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.3
8 (m, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H),
2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.29 (t,
J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.
42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 4.15 (m, 4H), 4.41 - 4.48
(m, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.46 - 5.54 (m, 1H), 5.82 - 5.88 (m, 1H), 6.47 - 6.50 (
m, 2H), 6.54 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1
H), 6.92 (s, 2H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7
.86 - 7.93 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (d, J=
7.4 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA
L-Ala-D-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA(化合物I-la)(25mg、0.024mmol)と、Mal-アミド-PEG2-NHS(10.40mg、0.024mmol)との反応で、Mal-(CH2)2-PEG2-CO2-L-Ala-D-Ala-L-ALa-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA(化合物I-3a)(14.1mg、10.58μmol、収率43.3%)を得た。
LRMS(M+H)+計算値1332.58,実測値1332.95.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 4H), 1.05 (d, J =
6.3 Hz, 4H), 1.07 - 1.14 (m, 15H), 1.18 (d,
J = 9.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 11.8 Hz, 6H), 1.52 (s, 3H), 2.23 - 2.38 (m, 5H), 2.63 (s, 4H), 2.72 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.07
(q, J= 5.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.39 (s, 4
H), 3.41 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.95 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 3H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 5.23 - 5
.31 (m, 1H), 5.44 - 5.54 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.46 - 6.50 (m, 2H), 6.54 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.12 (s, 1H
), 7.88 - 8.00 (m, 2H), 8.01 - 8.08 (m, 2H),
8.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
L-Ala-D-Ala-L-Ala-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA(化合物I-la)(25mg、0.024mmol)と、Mal-アミド-PEG4-NHS(12.55mg、0.024mmol)との反応で、Mal-(CH2)2-PEG4-CO2-L-Ala-D-Ala-L-ALa-NH-CH2-S-(CH2)5-CO-MayNMA Mal-PEG4-CO2-C6-LDL-DM(化合物I-3b)(22.3mg、0.016mmol、収率64.2%)を得た。
LRMS(M+H)+計算値1420.63,実測値1420.06.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (s, 4H), 1.05 (d, J =
6.4 Hz, 3H), 1.07 - 1.16 (m, 14H), 1.19 (t,
J = 8.1 Hz, 2H), 1.31 - 1.50 (m, 2H), 1.52 (s
, 4H), 1.98 (s, 1H), 2.02 - 2.17 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 7H), 2.63 (s, 4H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.05 - 3.12 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.28 - 3.36 (m, 1H), 3.37 - 3
.45 (m, 15H), 3.47 - 3.57 (m, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.94 - 4.08 (m, 2H), 4.12 (ddt, J = 14.5,
7.3, 3.6 Hz, 4H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 5.27
(q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.55 (m, 1H), 5.8
6 (s, 1H), 6.42 - 6.60 (m, 4H), 6.83 (s, 1H),
6.94 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 8.09 (m, 2H), 8.26 (t,
J = 6.2 Hz, 1H).
DM-CO-(CH2)5-SH(24a):DM-Hストック溶液(1.5mL、0.100mmol)に、EDC(29mg、0.150mmol)及びDIPEA(17.5μL、0.100mmol)を磁気撹拌しながら、室温で10分間にわたって添加した。次いで、6-メルカプトヘキサン酸(13.8μL、0.100mmol)を添加した。30分後に、粗製の物質を半分取HPLCによって、XDB-C18、21.2×5mm、5μmを用いて、0.1%ギ酸及び20ml/分で30分かけて5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分をただちに合わせ、凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体12mg(収率15%)を得た。HRMS(M+H)+計算値780.3291,実測値780.3281.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (s, 3H),
1.06 - 1.21 (m, 5H), 1.21 - 1.57 (m, 6H), 1.
60 (s, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.27
(m, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.74 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 3.09
(m, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.19 - 3.24 (m, 2H),
3.26 (s, 3H), 3.39 - 3.53 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.03 - 4.11 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 12.0,
2.9 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.52 - 5.62 (m, 1H), 5.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.49
- 6.67 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.
8 Hz, 1H).
3 (m, 6H), 1.13 - 1.27 (m, 3H), 1.27 - 1.50 (
m, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.27
(m, 2H), 2.27 - 2.41 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.10 - 3.22 (m, 5H), 3.33 - 3.49 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 - 4.06 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 12.1,
2.8 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.56 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.42 - 6.62 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
12 (m, 7H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.31 - 1.45
(m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 14.2, 2.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.31 (
m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.68 - 2.81 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.34 (d, J = 12.4 H
z, 1H), 3.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H
), 4.00 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.
41 - 5.52 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 - 6.53
(m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1
H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 1H),
7.66 - 7.76 (m, 1H), 8.31 - 8.39 (m, 1H).
6 Hz, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.18 (s, 3H),
3.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.0 H
z, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.93 - 4.08 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, 1H),
5.42 - 5.58 (m, 1H), 5.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H)
, 6.40 - 6.61 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d,
J = 1.8 Hz, 1H).
1.78 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.91 - 2.05 (m,
1H), 2.18 - 2.31 (m, 1H), 2.33 - 2.41 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.0
5 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 3.33 - 3.48 (m, 2H),
3.86 (s, 3H), 4.00 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.4
5 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 6.7
Hz, 1H), 5.43 - 5.57 (m, 1H), 5.85 (s, 1H),
6.41 - 6.62 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
ADC(16a~16i、17a~17i、18a~18i)を調製するためのメイタンシノイド溶液の調製
スルホ-GMBS及びチオール担持化合物(14a~14j)のうちの1種を3:7の(50mMコハク酸ナトリウム、pH5.0:DMA)の溶液に溶解させて、それぞれ1.5mM及び1.9mMの濃度を得た。溶液を室温で30分間にわたって穏やかに撹拌し、次いで、過剰のチオールを、溶液を10分間にわたって穏やかに撹拌しながらN-エチルマレイミド(NEM)中で0.5mMにすることによってクエンチした。
15体積%のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、pH8.0を含有する60mM EPPS中の抗体(2.5mg/mL)の溶液に、6.5モル当量のメイタンシノイド溶液を添加した。16時間後に、反応混合物を、NAP-G25カラムを用いて精製したが、そのカラムは予め平衡化させ、10mMコハク酸ナトリウム、pH5.5、250mMグリシン、0.5%スクロース、及び0.01%Tween-20バッファーで流した。Widdison W.et.al.J Med Chem(2006)49,4392-408において以前に記載されたように、精製コンジュゲートを分析して、抗体あたりのメイタンシノイドの比(MAR)、凝集コンジュゲートのパーセント、遊離メイタンシノイドレベル及び内毒素単位(EU)を決定した。すべてのコンジュゲートにおいて、タンパク質凝集物レベルは3%未満であり、遊離メイタンシノイドレベルは1%未満であり、内毒素レベルは0.2EU/mg未満であった。
.al.,Bioconjugate Chem.,(2015),26,2261-2278に記載のとおり調製した。
コンジュゲーションの前に、sGMBS-LDL-DMを、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN-N-ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ-GMBS(図4中の化合物15)のストック溶液をDMA中のLDL-DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに1.5mMスルホ-GMBS及び1.95mM LDL-DMの最終濃度を得た。反応物を10分間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS-LDL-DM混合物を、300mM4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.0及び15%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にC242抗体を含有する溶液に、1molのC242抗体に対して7.5molスルホ-GMBS-LDL-DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
コンジュゲーションの前に、sGMBS-LDL-DMを、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN-N-ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ-GMBS(図4中の化合物15)のストック溶液をDMA中のLDL-DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに1.5mMスルホ-GMBS及び1.95mM LDL-DMの最終濃度を得た。反応物を10分間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS-LDL-DM混合物を、300mM4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.0及び15%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にML66抗体を含有する溶液に、1molのML66抗体に対して8.0molのスルホ-GMBS-LDL-DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
コンジュゲーションの前に、sGMBS-LDL-DM(図4中の化合物15)を、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN-N-ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ-GMBSのストック溶液をDMA中のLDL-DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに3mMスルホ-GMBS及び3.9mM LDL-DMの最終濃度を得た。反応物を2時間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS-LDL-DM混合物を、300mM4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.5及び10%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にM9346A抗体を含有する溶液に、1molのM9346A抗体に対して9.5molのスルホ-GMBS-LDL-DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4(Life Technologies)中のM9346A-C442(442位にCysを組み込まれた抗葉酸抗体)を50モル当量のトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP、Sigma-Aldrich)で処理し、1時間にわたって37℃でインキュベートした。TCEPをNAP脱塩カラム(GE Healthcare)によって除去し、100モル当量のデヒドロアスコルビン酸(Sigma-Aldrich)を、PBS pH7.4、2mM EDTA(Sigma-Aldrich)中の精製還元M9346A-C442に添加し、90分から4時間までにわたって25℃でインキュベートした。還元し、再酸化させた抗体溶液をただちに、MalC5-LDL-DM(上で示した化合物I-2a)とコンジュゲートするために使用した。
抗原陽性細胞への裸の抗体またはADCの結合を、間接的免疫蛍光アッセイによってフローサイトメトリーを使用して評価した。細胞(1ウェルあたり5×104)を丸底96ウェルプレートにプレーティングし、4℃で3時間にわたって、2%(v/v)正常ヤギ血清(Sigma,St.、Louis、MO)を補充されたアルファ-MEM0.2mL中の試験物の系列希釈物と共にインキュベートした。各サンプルを3連でアッセイした。対照ウェルは試験物を含まなかった。次いで、細胞を冷(4℃)培地0.2mLで洗浄し、フルオレセイン標識ヤギ抗ヒト免疫グロブリンG(IgG)抗体で1時間にわたって4℃で染色した。細胞を再び培地で洗浄し、1%ホルムアルデヒド/PBS溶液中で固定し、FACS Caliburフローサイトメーター(BD Biosciences、San Jose、CA)を使用して分析した。
アッセイを平底96ウェルプレートで、各データポイントについて3連で行った。試験物を始めに完全細胞培養培地中で、5倍希釈列を使用して希釈し、100μLを各ウェルに添加した。最終濃度は典型的には、3×10-8M~8×10-14Mの範囲であった。次いで、標的細胞を試験物に、完全培養培地100μL中、1ウェルあたり1,500~3,000細胞で添加した。混合物を37℃で、加湿5%CO2インキュベーター内で5日間にわたってインキュベートした。残っている細胞の生存率を、WST-8(テトラゾリウム塩-8;2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)ベースの比色アッセイによって、Cell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies,Inc.、Rockville、MD)を使用して決定した。WST-8をデヒドロゲナーゼによって生細胞中で還元させて、組織培養培地中に可溶性である黄色に着色されたホルマザン生成物を得る。ホルマザン色素の量は、生細胞の数に正比例する。WST-8を10%の最終体積まで添加し、プレートを37℃で加湿5%CO2インキュベーター内でさらに4時間にわたってインキュベートした。次いで、WST-8シグナルを、マイクロプレートプレートリーダーを使用して450nmの光学密度で測定した。生存率を、各処置サンプルの値を未処置対照の平均値で割ることによって計算し、試験物濃度に対して、片対数プロットで各処置についてプロットした。IC50値を、非線形回帰(曲線フィット)を用いて、GraphPad Prism v5プログラム(GraphPad Software、La Jolla、CA)で決定した。
ADCのin vivo有効性を、樹立異種移植片(H1703 250mm3)、HT-29(100mm3)またはNCI-H2110(100mm3)を担持するマウスで評価した。雌のSCIDマウスに、右側腹部で、血清非含有培地/マトリゲル中の所望の細胞型を皮下接種した。腫瘍を、指定サイズまで成長させた。次いで、動物を複数の群(1群あたり動物6匹)に無作為に分けた。対照マウスは、リン酸緩衝生理食塩水で処置した。マウスに、研究で示されたmg/kgレベルでADCを投与した。異種移植片モデルの投与量はすべて、コンジュゲートの抗体構成成分の重量に基づいた。すべての処置を、尾静脈静脈内注射によって投与した。腫瘍サイズを週2回、キャリパーを用いて三次元で測定し、腫瘍体積をmm3で表し、式V=1/2(長さ×幅×高さ)を使用して計算した。体重も、週2回測定した。
in vivoマウスモデルにおいて、H1703(図10)、HT-29(図11A及び11B)、NCI-H2110(図12)異種移植片腫瘍に対して高度に活性である。コンジュゲート17cは、ペプチドアニリノメイタンシノイドコンジュゲートと比較して、忍容性が良好である(図13を参照されたい)。
以前に記載されたように、関連図面に指定の抗原陽性細胞と抗原陰性細胞との比を使用して、様々な数の抗原陽性細胞の存在下で抗原陰性細胞の数が一定に保持されるバイスタンダー死滅アッセイを行った。抗原陰性細胞及び抗原陽性細胞が一定に保持されるこのアッセイを、次のとおり変化させた:3000EGFR+Ca9-22細胞を2000EGFR-MCF7細胞と混合し、細胞混合物を、0.66nMの示されているADCと共に4日間にわたってインキュベートした。WST-8アッセイを使用して、生細胞を定量化した。同じアッセイで、Ca9-22またはMCF7細胞に対するADCの細胞傷害性効力も評価した;すべてのADCがEGFR+Ca9-22細胞を同様のレベルで死滅させたが、抗原陽性細胞が添加されない限り、EGFR-MCF7細胞に対して影響を有さなかった。
FRα発現KB細胞を飽和量の17cコンジュゲートで24時間にわたって処置した。異化代謝産物含有培地を5mM NEMと共にインキュベートして、存在するいずれの遊離チオールにもキャップをし、次いで、予め結合させたプロテインA-抗メイタンシノイド抗体複合体によって捕捉した。異化代謝産物をアセトン抽出によって放出し、UHPLC/HRMSによって分析した。
are activated in targeted cancer cells by lysosomal degradation and linker-dependent intracellular processing.Cancer Res 2006;66(8):4426-33を参照されたい)によって、コンジュゲート18c(抗CanAg-LDL-DM)をCOLO205細胞と共にインキュベートし、続いて、細胞を溶解させ、すべてのジスルフィド結合を還元させ、生じたチオールに、N-エチルマレイミドでキャップをした。非処置対照も行ったが、その際は、COLO205細胞を、コンジュゲートで処置せずに溶解させ、ジスルフィド結合を還元させ、次いで、生じたチオールに、N-エチルマレイミドでキャップをした。両方のサンプルをUPLC/MSによって、Pos、Negについて設定されたThermo Q-Exactive質量分析計を使用して分析し、DDA Top-10 MS/MS検出を、Waters UPLC BEH C8、1.8マイクロメートル、100×2.1mmカラムを備えたDionex UltiMate 3000 UPLCと直列させた。カラムコンパートメントを30℃に設定し、uv検出器を252nmに設定した。注入体積は40μLであった。カラムを、0.1%ギ酸を含有する脱イオン水、0.35mL/分の流速で20分かけて0.1%ギ酸を含有するアセトニトリルの20%から100%への直線勾配、続く、0.1%ギ酸を含有する100%アセトニトリルでの10分間にわたるフラッシュで溶離した。図19に示されているとおり、上のUPLCトレースは、いずれのコンジュゲートにも暴露されなかったCOLO205細胞からのDTT及びNEM処置細胞溶解産物のものである。下のUPLCトレースは、コンジュゲート18cで処置されたCOLO205細胞からのDTT及びNEM処置細胞溶解産物のものである。12.73分の保持時間ピークは、実験室で作製されたCH3S(CH2)5CO-DM化合物(化合物25a)と同じ保持時間及び質量スペクトルを有した。
本発明のコンジュゲートのin vivo有効性を、OV-90異種移植片を担持するマウスにおいて、実施例7に記載の手順と同様の手順を用いて評価した。
a.1200μg/kgのhuML66-GMBS-LAlaLAlaLAla-Immol-DM(16a)、huML66-GMBS-DAlaLAlaLAla-Immol-DM(16b)、huML66-GMBS-LAlaDAlaLAla-Immol-DM(16c)、huML66-GMBS-LAlaLAlaDAla-Immol-DM(16d)、及びhuML66-sSPDB- DM4(la)の耐容性を雌のCD-1マウスで試験した。
1.ビヒクル対照
2.huML66-GMBS-LAlaLAlaLAla-Immol-DM(16a)、1200μg/kg
3.huML66-GMBS-DAlaLAlaLAla-Immol-DM(16b)、1200μg/kg
4.huML66-GMBS-LAlaDAlaLAla-Immol-DM(16c)、1200μg/kg
5.huML66-GMBS-LAlaLAlaDAla-Immol-DM(16d)、1200μg/kg
6.huML66-sSPDB-DM4(la)、1200μg/kg
マウス30匹を体重によって6つの群(1群あたりマウス2匹)に無作為化した。体重は、24.4から27.5グラムの範囲であった(26.2±0.96、平均±SD)。各群のマウスを、毛皮の上の着色マークによって識別した。処置を到着後15日目に開始した。マウスに、個々の体重に基づきコンジュゲートを投与した。すべてのコンジュゲートまたはPBSの投与を、27ゲージ、1/2インチ針を備えた1.0mlシリンジで静
脈内で実施した。所与の用量によって、処置を、2時間空けて2回の注射に分けた。マウスには、1回の注射あたり350μl超は不可能である。
1.ビヒクル対照
2.Movl9vl.6-GMBS-lAladAlalAla-Immol-DM、1250μg/kg
3.Movl9vl.6-GMBS-lAladAlalAla-Immol-DM、1000μg/kg
4.Movl9vl.6-GMBS-dAlalAla-PAB-DMl、1250μg/kg
マウス32匹を体重によって4つの群(1群あたりマウス8匹)に無作為化した。体重は、23.4から27.3グラムの範囲であった(25.5±1.02、平均±SD)。各群のマウスを、耳ノッチングによって識別した。処置を到着後8日目に開始した。マウスに、個々の体重に基づきコンジュゲートを投与した。すべてのコンジュゲートまたはPBS投与を、27ゲージ、1/2インチ針を備えた1.0mlシリンジで静脈内で実施した。所与の用量によって、処置を、2時間空けて2回の注射に分けた。マウスには、1回の注射あたり350μl超は不可能であった。
1.コンジュゲート17c
M-LDL-IMM-DM(コンジュゲート17c)及びM-SPDB-DM4の薬物動態を雌のCD-1マウスで評価した。マウスを体重に基づき、マウス6匹からなる2群に無作為に分配した。群Aのマウスに、尾静脈を介して、10mg/kgのM-LDL-IMM-DMの単回静脈内注射を与えた。群Bのマウスに、尾静脈を介して、10mg/
kgのM-SPDB-DM4の単回静脈内注射を与えた。血液を2分、6、24、48、72、168、336、504、672及び840時間目に採取した。次いで、24時間内に2回より多くマウスから採血しないことを保証するために、マウスを順番に採血した。血液から血清を分離し、サンプルを、ELISAによる分析まで-80℃で凍結させた。全抗体及びADC ELISAをそれらのサンプルで行い、濃度対時間のプロットを図26に示す。総抗体ELISAで、少なくとも1つのメイタンシノイドを担持する抗体、さらにはメイタンシノイドが結合していない抗体を定量する。抗ヒトIgG抗体で捕捉することによって濃度を決定し、次いで、酵素標識抗ヒトIgG抗体を使用して定量する。ADC ELISAは、抗メイタンシノイド抗体を使用して、少なくとも1つの結合メイタンシノイドを担持するコンジュゲートを捕捉することを含み、次いで、コンジュゲートの抗体構成成分を捕捉し、酵素標識抗ヒトFC抗体で検出する。検出されるように、コンジュゲートは、少なくとも1つの共有結合メイタンシノイドを含有しなければならない。
CD-1マウスに、単回10mg/kg用量の26cまたはM9346A-C442-mal-SPDB-DM4を注射した。血液を注射後2分目、24時間目及び72時間目に採取した。葉酸受容体α-Fc融合タンパク質での親和性捕捉を用いて、ADCを血漿から精製し、サンプルをサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)及び質量分析法(MS)によって分析した。DMまたはDM4の喪失を時間に対する正規化分解パーセントとして測定し、図27にプロットしている。26cのin vivo安定性は、M9346A-C442-mal-SPDB-DM4よりも高く、2分時点(-0.2対7.3%)及び24時間時点(5.2対16.5%)で観察された少ない分解によって実証されたとおりである。M9346A-C442-mal-SPDB-DM4での72時間サンプル濃度は薄すぎて、正規化分解パーセント値を得ることができなかった。
[1]
下式:
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[2]
R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、[1]に記載のコンジュゲート。
[3]
R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、[1]に記載のコンジュゲート。
[4]
R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、[3]に記載のコンジュゲート。
[5]
R1及びR2が両方とも、Hである、[1]に記載のコンジュゲート。
[6]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、L1中の前記-C(=O)-部分が、Dに接続している、[1]~[5]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[7]
L1’が、C1~10アルキレンである、[6]に記載のコンジュゲート。
[8]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[6]に記載のコンジュゲート。
[9]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[8]に記載のコンジュゲート。
[10]
R3及びR4が両方とも、Meである、[8]または[9]に記載のコンジュゲート。[11]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[6]に記載のコンジュゲート。[12]
L2が、次の構造式:
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、
ここで、s2’は、V、RAまたはJCBに接続している部位を示し、s3’は、RB、V’、RCまたはJAに接続している部位を示し;
JCBは、-C(=O)-、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
JAは、-C(=O)-である]。
[13]
L2が、次の構造式:
RAが、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCが、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’が、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pが、0または1~10の整数であり;
Wが、存在しないか、または
JCBが、-C(=O)-、
JAは、-C(=O)-である、[1]~[12]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[14]
pが0であり、RCが存在しない、[12]または[13]に記載のコンジュゲート。[15]
JCBが、-C(=O)-または
[16]
L2が、次の構造式:
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3Hもしくは-NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1~10の整数であり;
s1は、前記細胞結合剤CBに接続している部位を示し、s3は、前記A基に接続している部位を示す]。
[17]
Rx、Ry、Rx’及びRy’がすべて、Hである、[16]に記載のコンジュゲート。
[18]
l及びkは、それぞれ独立に、2~6の整数である、[16]または[17]に記載のコンジュゲート。
[19]
L2が、次の構造式:
[式中、
Rx及びRyは、両方ともHであり;
l及びl1は、それぞれ、2~6の整数であり;
k1は、1~5の整数である]。
[20]
Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[1]~[19]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[21]
Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[20]に記載のコンジュゲート。
[22]
Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、[1]~[21]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[23]
-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、[1]~[22]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[24]
Aが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペ
プチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続している、[1]~[19]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[25]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[24]に記載のコンジュゲート。
[26]
Dが、メイタンシノイドである、[1]~[25]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[27]
Dが、下式:
[28]
Dが、下式:
[29]
下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、s1及びt1は、それぞれ独立に、1~6の整数であり;
m2、n2、r2、s2及びt2は、それぞれ独立に、1~7の整数であり;
t3は、1~12の整数であり;
D1は、下式:
[30]
D1が、下式:
[31]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[29]または[30]に記載のコンジュゲート。
[32]
m1、r1、n1及びm3が、それぞれ独立に、2~4の整数であり;m2、n2及びr2が、それぞれ独立に、3~5の整数である、[29]~[31]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[33]
下式:
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2~6の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2~5の整数であり;
t3は、2~12の整数である]。
[34]
R3及びR4が両方とも、Meである、[29]~[33]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[35]
R3及びR4が両方とも、Hである、[29]~[33]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[36]
下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
D1は、下式:
[37]
下式:
[式中、D1は、下式:
[38]
前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する一本鎖抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、ナノボディ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子、Bicycles(登録商標)ペプチド、またはペンタリンである[1]~[37]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[39]
前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[40]
前記細胞結合剤が、再表面化抗体またはその再表面化抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[41]
前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[42]
前記細胞結合剤が、ヒト化抗体またはそのヒト化抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[43]
前記細胞結合剤が、キメラ抗体またはそのキメラ抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[44]
前記細胞結合剤が、抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗EGFR抗体もしくはその抗体断片、抗CD33抗体もしくはその抗体断片、抗CD19抗体もしくはその抗体断片、抗Mucl抗体もしくはその抗体断片、または抗CD37抗体もしくはその抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[45]
前記細胞結合剤が、抗CD123抗体またはその抗体断片である、[38]に記載のコンジュゲート。
[46]
前記抗CD123抗体またはその抗体断片が、a)配列番号33のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR1、配列番号34のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR3;ならびにb)配列番号36のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR1、配列番号37のアミノ酸配列を有す
る軽鎖可変領域CDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR3を含む、[45]に記載のコンジュゲート。
[47]
前記抗CD123抗体またはその抗体断片が配列番号39のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号40のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、[45]に記載のコンジュゲート。
[48]
配列番号39のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がPhe(F)である、[47]に記載のコンジュゲート。
[49]
配列番号39のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がVal(V)である、[47]に記載のコンジュゲート。
[50]
前記抗CD123抗体が、配列番号42のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号43のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、[45]に記載のコンジュゲート。
[51]
前記抗CD123抗体が、配列番号44のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号43のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、[45]に記載のコンジュゲート。
[52]
配列番号42または配列番号44のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がValである、[50]または[51]に記載のコンジュゲート。
[53]
下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体であり;qは、1~10の整数である]。
[54]
下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体であり;qは、1~10の整数である]。
[55]
前記抗葉酸受容体抗体が、(a)配列番号4のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;及び配列番号6のアミノ酸配列を有する
重鎖CDR3;ならびに(b)配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;配列番号10のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[56]
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号15または配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[57]
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号12または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[58]
前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。[59]
前記抗葉酸受容体抗体が、ATCC寄託番号PTA-10772を有するプラスミドDNAによってコードされる重鎖及びATCC寄託番号PTA-10774を有するプラスミドDNAによってコードされる軽鎖を含む、[53]または[54]に記載のコンジュゲート。
[60]
下式:
[式中、
L2 ’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[61]
R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、[60]に記載の化合物。
[62]
R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、[60]に記載の化合物。
[63]
R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、[60]に記載の化合物。
[64]
R1及びR2が両方とも、Hである、[60]に記載の化合物。
[65]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、[60]~[64]のいずれか1項に記載の化合物。
[66]
L1’が、C1~10アルキレンである、[65]に記載の化合物。
[67]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、そ
れぞれ独立に、HまたはMeである、[65]に記載の化合物。
[68]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[67]に記載の化合物。
[69]
R3及びR4が両方とも、Meである、[67]または[68]に記載の化合物。
[70]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[66]に記載の化合物。
[71]
L2’が、次の構造式:
JCB’-RA-V-W-RB-V’-RC-JA-
によって表される、[60]~[70]のいずれか1項に記載の化合物
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、
ここで、s2’は、V、RAまたはJCB’に接続する部位を示し、s3’は、RB、V’、RCまたはJAに接続する部位を示し;
JCB’は、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
X1は、-Cl、-Brまたは-Iであり;
COEは、反応性エステルであり;
JAは、-C(=O)-である]。
[72]
L2’が、次の構造式:
JCB’-RA-V-W-RB-V’-RC-JA-
によって表される、[60]~[70]のいずれか1項に記載の化合物
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、-(O-CH2-CH2)P-、または-(CH2-CH2-O)P-であり;
pは、0または1~10の整数であり;
Wは、存在しないか、または
JCB’は
COEは、反応性エステルであり;
JAは、-C(=O)-である]。
[73]
pが、0であり、RCが、存在しない、[71]または[72]に記載の化合物。
[74]
JCB’が、-C(=O)OH、-COEまたは
[75]
L2’が、次の構造式:
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3Hもしくは-NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
l及びkは、1~10の整数であり;
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEである]。
[76]
Rx、Ry、Rx’及びRy’がすべて、Hである、[75]に記載の化合物。
[77]
l及びkがそれぞれ独立に、2~6の整数である、[75]または[76]に記載の化合物。
[78]
L2’が、次の構造式:
[式中、
Rx及びRyは両方とも、Hであり;
l及びl1は、それぞれ、2~6の整数であり;
k1は、1~12の整数である]。
[79]
Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[60]~[78]のいずれか1項に記載の化合物。
[80]
Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[79]に記載の化合物。
[81]
Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、[60]~[80]のいずれか1項に記載の化合物。
[82]
-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、[60]~[81]のいずれか1項に記載の化合物。
[83]
Aが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は
、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続している、[60]~[78]のいずれか1項に記載の化合物。
[84]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[83]に記載の化合物。
[85]
Dが、メイタンシノイドである、[60]~[84]のいずれか1項に記載の化合物。[86]
Dが、下式:
[87]
Dが、下式:
[88]
下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、s1及びt1は、それぞれ独立に、1~6の整数であり;
m2、n2、r2、s2及びt2は、それぞれ独立に、1~7の整数であり;
t3は、1~12の整数であり;
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
[89]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[88]に記載の化合物。
[90]
m1、r1、n1及びm3が、それぞれ独立に、2~4の整数であり;m2、n2及びr2が、それぞれ独立に、3~5の整数である、[88]または[89]に記載の化合物。
[91]
下式:
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2~6の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2~5の整数であり;
t3は、2~12の整数である]。
[92]
R3及びR4が両方とも、Meである、[88]~[91]のいずれか1項に記載の化合物。
[93]
R3及びR4が両方とも、Hである、[88]~[91]のいずれか1項に記載の化合物。
[94]
下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
JCB’は、-C(=O)OHまたは-COEであり;
D1は、下式:
[95]
下式:
[式中、D1は、下式:
[96]
-COEが、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)エステル、スルホ-テトラフルオロフェニル(例えば、4-スルホ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、[60]~[95]のいずれか1項に記載の化合物。
[97]
-COEが、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはN-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルである、[60]~[95]のいずれか1項に記載の化合物。
[98]
下式:
[式中、
A’は、1個のアミノ酸または2~20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[99]
R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、[98]に記載の化合物。
[100]
R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、[98]に記載の化合物。
[101]
R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、[100]に記載の化合物。
[102]
R1及びR2が両方とも、Hである、[98]に記載の化合物。
[103]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、[98]~[102]のいずれか1項に記載の化合物。
[104]
L1’が、C1~10アルキレンである、[103]に記載の化合物。
[105]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[103]に記載の化合物。
[106]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[105]に記載の化合物。
[107]
R3及びR4が両方とも、Meである、[105]または[106]に記載の化合物。[108]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[103]に記載の化合物。
[109]
A’が、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[98]~[108]のいずれか1項に記載の化合物。
[110]
A’が、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[109]に記載の化合物。
[111]
A’が、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、[98]~[110]のいずれか1項に記載の化合物。
[112]
-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、[98]~[111]のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
[113]
A’が、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続している、[98]~[108]のいずれか1項に記載の化合物。
[114]
A’が、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[113]に記載の化合物。
[115]
Dが、メイタンシノイドである、[98]~[114]のいずれか1項に記載の化合物
。
[116]
Dが、下式:
[117]
Dが、下式:
[118]
下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m2は、1~7の整数であり;
D1は、下式:
[119]
D1が、下式:
[120]
A’が、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[118]または[119]に記載の化合物。
[121]
m2が、3~5の整数である、[118]~[120]のいずれか1項に記載の化合物。
[122]
R3及びR4が両方とも、Meである、[118]~[121]のいずれか1項に記載の化合物。
[123]
R3及びR4が両方とも、Hである、[118]~[121]のいずれか1項に記載の化合物。
[124]
下式:
[式中、
A’は、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
D1は、下式:
[125]
D1が、下式:
[126]
下式:
[式中、
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、-OH、ハロゲン、-O-(C1~4アルキル)、-SO3H、-NR40R41R42 +、または-OH、ハロゲン、-SO3Hもしくは-NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1~4アルキルであり;
kは、1~10の整数であり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1~3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1~20の整数である]。
[127]
R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、[126]に記載の化合物。
[128]
R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、[126]に記載の化合物。
[129]
R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、[128]に記載の化合物。
[130]
R1及びR2が両方とも、Hである、[126]に記載の化合物。
[131]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、[126]~[130]のいずれか1項に記載の化合物。
[132]
L1’が、C1~10アルキレンである、[131]に記載の化合物。
[133]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[131]に記載の化合物。
[134]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[133]に記載の化合物。
[135]
R3及びR4が両方とも、Meである、[133]または[134]に記載の化合物。[136]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[131]に記載の化合物。
[137]
Rx’及びRy’が両方とも、Hである、[126]~[136]のいずれか1項に記載の化合物。
[138]
kが、2~6の整数である、[137]に記載の化合物。
[139]
kが、3である、[137]に記載の化合物。
[140]
Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[126]~[139]のいずれか1項に記載の化合物。
[141]
Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、[140]に記載の化合物。
[142]
Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ-Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、-NH-CR1R2-S-L1-Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、[126]~[141]のいずれか1項に記載の化合物。
[143]
-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、[126]~[142]のいずれか1項に記載の化合物。
[144]
Aが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、D-Val-Ala、Val-Cit、D-Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号2)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号3)、Val-Arg、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe、Gln-Ala、D-Ala-Pro、及びD-Ala-tBu-Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は
、-NH-CR1R2-S-L1-Dに接続している、[126]~[139]のいずれか1項に記載の化合物。
[145]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[144]に記載の化合物。
[146]
Dが、メイタンシノイドである、請求項126~145のいずれか1項に記載の化合物。
[147]
Dが、下式:
[148]
Dが、下式:
[149]
下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m3は、1~6の整数であり;
m2は、1~7の整数であり;
D1は、下式:
[150]
Aが、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyである、[149]に記載の化合物。
[151]
m3が、2~4の整数であり;m2が、3~5の整数である、[149]または[150]に記載の化合物。
[152]
R3及びR4が両方とも、Meである、[149]~[151]のいずれか1項に記載の化合物。
[153]
R3及びR4が両方とも、Hである、[149]~[151]のいずれか1項に記載の化合物。
[154]
下式:
[式中、
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
D1は、下式:
[155]
D1が、下式:
[156]
下式:
D-L1-SZ0(V)
によって表される化合物
[式中、
L1は、スペーサーであり;
Z0は、HまたはMeであるが、ただし、Z0がHである場合、L1は、-C(=O)-(CH2)q-または-C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-ではなく、ここで、qは、1~3の整数であり;Z0がMeである場合、L1は、-C(=O)-(CH2)2-または-C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-ではなく;
D-L1-SHは、細胞傷害性薬物である]。
[157]
L1が、-L1’-C(=O)-であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、L1中の前記-C(=O)-部分がDに結合している、[156]に記載の化合物。
[158]
L1’が、C1~10アルキレンである、[157]に記載の化合物。
[159]
L1が、-CR3R4-(CH2)1~8-C(=O)-であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、[157]に記載の化合物。
[160]
L1が、-CR3R4-(CH2)3~5-C(=O)-である、[159]に記載の化合物。
[161]
R3及びR4が両方とも、Meである、[159]または[160]に記載の化合物。[162]
L1が、-(CH2)4~6-C(=O)-である、[157]に記載の化合物。
[163]
Dが、下式:
[164]
Dが、下式:
[165]
[1]~[59]のいずれか1項に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[166]
哺乳類において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳類に、[1]~[59]のいずれか1項に記載のコンジュゲートの治療有効量を投与することを含む前記方法。
[167]
がんを処置するための、[166]に記載の方法。
[168]
前記がんが、腎臓癌、乳癌(例えば、三種陰性乳癌(TNBC))、結腸癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌)、頭頚部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、睾丸癌、絨毛上皮腫、メルケル細胞癌、肉腫(例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫)、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、腹膜癌、ファロピウス管癌、子宮癌または白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽急性白血病(例えば、B-ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、及び慢性骨髄性白血病(CML))から選択される、請求項167に記載の方法。
[169]
前記がんが、乳癌、卵巣癌または腎臓がんである、[168]に記載の方法。
[170]
前記がんが、子宮頸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜がん、またはファロピウス管癌であ
る、[168]に記載の方法。
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