JP2020510656A - 自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート - Google Patents
自己犠牲型ペプチドリンカーを有するメイタンシノイド誘導体及びそのコンジュゲート Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法119条(e)に基づき2017年2月28日出願の米国特許仮出願第62/465,118号、及び2017年3月31日出願の米国特許仮出願第62/480,209号の出願日の利益を請求する。上記参照出願のそれぞれの全内容が参照によって本明細書に援用される。
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2〜20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。
[式中、
L2’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。
[式中、
A’は、1個のアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。
[式中、
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1〜4アルキル)、−SO3H、−NR40R41R42 +、または−OH、ハロゲン、SO3HもしくはNR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
kは、1〜10の整数であり;
Aは、1個のアミノ酸または2〜20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。
本明細書で使用する場合、用語「処置すること」または「処置」は、対象の状態を改善する、または安定化するように、状態の症状、臨床的徴候、及び根底にある病理を反転させる、軽減する、または停止させることを含む。本明細書で使用する場合、当技術分野でよく理解されるように、「処置」は、臨床結果を含む有利な、または所望の結果を得るための手法である。有利な、または所望の臨床結果には、これに限定されないが、検出可能か、または検出不可能化に関わらず、状態、例えば、がんに関連する1つまたは複数の症状または状態の緩和、寛解、またはその進行の減速、疾患規模の縮小、疾患状態の安定化(すなわち、悪化させないこと)、疾患進行の遅延または減速、病態の改善または寛解、及び軽快(部分的でも全体的でも)が含まれ得る。「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存時間と比較して、生存時間が延長することも意味し得る。例示的な有利な臨床結果は、本明細書に記載される。
第1の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞傷害性化合物の1個または複数の分子に共有結合した本明細書に記載の細胞結合剤を含む、細胞結合剤−細胞傷害性薬物コンジュゲートを提供する。
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2〜20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜6アルキルであり(例えば、R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルである);
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、−(O−CH2−CH2)P−、または−(CH2−CH2−O)P−であり;
pは、0または1〜10の整数であり;
Wは、存在しないか、
JCBは、−C(=O)−、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
JAは、−C(=O)−であり;残りの変項は、第1の実施形態または第1、第2、第3、第4もしくは第5の具体的な実施形態において上記したとおりである。
JCBは、−C(=O)−、
残りの変項は、第6の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1〜4アルキル)、−SO3H、−NR40R41R42 +、または−OH、ハロゲン、−SO3H、−NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり;
s1は、CBAに接続している部位を示し、s3は、基Aに接続している部位を示し;
残りの変項は、第1の実施形態または第1、第2、第3、第4もしくは第5の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
Rx及びRyは、両方ともHであり;
l及びl1は、それぞれ独立に、1〜10の整数であり;
k1は、1〜12の整数(例えば、2、4、6、8、10または12)である]。
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、p1、n1、r1及びt1は、それぞれ独立に、1〜10の整数であり;
m2、n2、p2、r2及びt2は、それぞれ独立に、1〜19の整数であり;
t3は、1〜12の整数であり;
D1は、下式:
Aは、第8、第9、または第10の具体的な実施形態において上記したとおりである]。
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2〜10の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2〜19の整数であり;
t3は、2〜12の整数である(例えば、t3は、2、4、6、8、10または12である)]。
[式中、
Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Gly(より具体的には、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Gly)であり、
D1は、下式:
[式中、
Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり(より具体的には、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
D1は、下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体である]。
下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体である]。具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、(a)GYFMN(配列番号4)を含む重鎖CDR1;RIHPYDGDTFYNQXaa1FXaa2Xaa3(配列番号5)を含む重鎖CDR2;及びYDGSRAMDY(配列番号6)を含む重鎖CDR3;ならびに(b)KASQSVSFAGTSLMH(配列番号7)を含む軽鎖CDR1;RASNLEA(配列番号8)を含む軽鎖CDR2;及びQQSREYPYT(配列番号9)を含む軽鎖CDR3を含み;ここで、Xaa1は、K、Q、H、及びRから選択され;Xaa2は、Q、H、N、及びRから選択され;Xaa3は、G、E、T、S、A、及びVから選択される。好ましくは、重鎖CDR2配列は、RIHPYDGDTFYNQKFQG(配列番号10)を含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン及び配列番号15または配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号12または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。好ましくは、抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号13(huFOLRl)のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。別の具体的な実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、2010年4月7日にATCCに寄託され、ATCC寄託番号PTA−10772及びPTA−10773または10774を有するプラスミドDNAによってコードされる。WO2011/106528(参照によって本明細書に援用される)を参照されたい。
第2の態様では、本発明は、本明細書に記載のメイタンシノイド誘導体を提供する。
L2’−A−NH−CR1R2−S−L1−D(II)、
A’−NH−CR1R2−S−L1−D(III)、もしくは
L3−A−NH−CR1R2−S−L1−D(IV)
またはその薬学的に許容される塩によって表される
[式中、
L2’は、存在しないか、細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2〜20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜6アルキルであり(例えば、R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルである);
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数であり;
A’は、1個のアミノ酸残基または2〜20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1〜4アルキル)、−SO3H、−NR40R41R42 +、または−OH、ハロゲン、SO3HもしくはNR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
kは、1〜10の整数である]。
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、−(O−CH2−CH2)P−、または−(CH2−CH2−O)P−であり;
pは、0または1〜10の整数であり;
Wは、存在しないか、
JCB’は、−C(=O)OH−、−COE、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
X1は、ハロゲン(例えば、−Cl、−Brまたは−I)であり;
COEは、反応性エステルであり;
JAは、−C(=O)−であり;残りの変項は、第2の実施形態または第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21または第22の具体的な実施形態において上記したとおりである。
は、アルキレン、シクロアルキルアルキレン、またはアリーレンであり;Wは、存在しないか、または
JCB’は、−C(=O)OH、−COE、
残りの変項は、第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
残りの変項は、第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
残りの変項は、第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1〜4アルキル)、−SO3H、−NR40R41R42 +、または−OH、ハロゲン、−SO3H、NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり;
JCBは、−C(=O)OHまたは−COEであり;
残りの変項は、第2の実施形態または第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22または第23の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
Rx及びRyは両方とも、Hであり;
l及びl1は、それぞれ、1〜10の整数であり;
k1は、1〜12の整数である]。
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、p1及びt1は、それぞれ独立に、1〜10の整数であり;
m2、n2、r2、p2及びt2は、それぞれ独立に、1〜19の整数であり;
t3は、1〜12の整数である;
JCB’は、−C(=O)OHまたは−COEであり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20または第21の具体的な実施形態において上記したとおりである。
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2〜10の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2〜19の整数であり;
t3は、2〜12の整数である(例えば、t3は、2、4、6、8、10または12である)]。
[式中、
Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり(より具体的には、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである)、
JCB’は、−C(=O)OHまたは−COEであり;
D1は、下式:
[式中、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり(より具体的には、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである);
JCB’は、−C(=O)OHまたは−COEであり;
D1は、下式:
[式中、
D1は、下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m2は、それぞれ独立に、1〜19の整数であり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20もしくは第21の具体的な実施形態において上記したとおりである]。
A’は、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり(より具体的には、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
A’は、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり(より具体的には、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m3は、1〜10の整数であり;
m2は、1〜19の整数であり;
D1は、下式:
残りの変項は、第2の実施形態または第19、第20もしくは第21の具体的な実施形態において上記したとおりである]。より具体的な実施形態では、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである。別のより具体的な実施形態では、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである。
[式中、
Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり(より具体的には、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである)、
D1は、下式:
[式中、
Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり(より具体的には、Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである)、
D1は、下式:
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、変項Aによって表されるペプチド部分で結合が切断され、続いて、−NH−CR1R2−S−部分が自己犠牲を受けて、さらにメチル化されてもよいチオール基を有する遊離の細胞傷害性薬物を放出することを介して、遊離の細胞傷害性薬物(例えば、メイタンシノイド)を放出することができる。
D−L1−SZ0(V)
を対象とする
[式中、
L1は、スペーサーであり;
Z0は、HまたはMeであるが、ただし、Z0がHである場合、L1は、−C(=O)−(CH2)q−または−C(=O)−CH2−CH2−C(CH3)2−ではなく、ここで、qは、1〜3の整数であり;Z0がMeである場合、L1は、−C(=O)−(CH2)2−または−C(=O)−CH2−CH2−C(CH3)2−ではなく;D−L1−SHは、細胞傷害性薬物である]。
治療薬としての本発明のコンジュゲートの有効性は、適切な細胞結合剤を慎重に選択することに依存している。細胞結合剤は、ペプチド及び非ペプチドを含む、現在分かっている、またはこれから分かる任意の種類のものでよい。一般に、これらは、抗体(ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、特に、モノクローナル抗体など)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン(その細胞表面受容体、例えば、葉酸受容体に結合し得る葉酸など)、栄養素輸送分子(トランスフェリンなど)、または任意の他の細胞結合分子または物質であってよい。
本発明の細胞傷害性化合物及び細胞結合剤薬物コンジュゲートは、in vitroで様々ながん細胞系の成長を抑制する能力について評価することができる。例えば、ヒト絨毛上皮腫JEG−3細胞などの細胞系を使用して、これらの化合物及びコンジュゲートの細胞傷害性を評価することができる。評価すべき細胞を、化合物またはコンジュゲートに1〜5日間にわたって暴露し、細胞の生存率を既知の方法による直接アッセイで測定することができる。次いで、アッセイの結果から、IC50値を計算することができる。別法では、または加えて、in vitro細胞系感受性スクリーニング法、例えば、米国国立癌研究所によって説明される方法(Voskoglou−Nomikos et al.,2003,Clinical Cancer Res.9:42227−4239を参照されたい、参照によって本明細書に援用される)を、本発明の化合物またはコンジュゲートを用いた処置に対して感受性であり得るがんの種類を判定する指針の1つとして使用することができる。
本発明は、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、(及び/またはその溶媒和物、水和物、及び/または塩)、及び担体(薬学的に許容されるキャリア)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本発明はまた、本明細書に記載の新規のメイタンシノイド化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート、(及び/またはその溶媒和物、水和物、及び/または塩)、及び担体(薬学的に許容されるキャリア)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本組成物は、哺乳類(例えば、ヒト)において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置するために有用である。
本明細書に記載の細胞傷害性薬物はそれぞれ、得られる化合物が出発化合物の特異性及び/または活性をなおも保持するように修飾可能であることを、細胞傷害性薬物の当業者は容易に理解するであろう。これらの化合物の多くは、本明細書に記載の細胞傷害性薬物の代わりに使用可能であることも、当業者は理解するであろう。すなわち、本発明の細胞傷害性薬物は、本明細書に記載の化合物の類似体及び誘導体を含む。
FMoc−ペプチド−NH−CH2−OAc型の化合物は、FMoc−L−Ala−L−Ala−L−Ala−NH−CH2−OAcによって例示されるように調製した。
FMoc−L−Ala−L−Ala−L−Ala−NH−CH2−OAc(9a):FMoc−L−Ala−L−Ala−L−Ala−Gly−OH(500mg、0.979mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、それに、酢酸銅(II)(17.8mg、0.098mmol)及び酢酸(84μL、1.47mmol)を磁気撹拌しながらアルゴン下で添加した。固体が溶解したら、テトラ酢酸鉛(434mg、0.979mmol)を添加した。反応を60℃で20分間にわたって進行させ、次いで、C18、30ミクロン450gカラムカートリッジ上で、0.1%ギ酸及び125mL/分の流速で26分かけて5%〜55%の直線アセトニトリル勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固体178mg(収率34%)を得た。HRMS(M+Na)+計算値547.2163;実測値547.2160.1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.20 (qd, J = 7.5, 6.9, 4.2 Hz, 9H), 1.91 − 2.05 (m, 3H), 3.26 − 3.38 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 11.9, 10.7, 6.4 Hz, 5H), 5.07(ddd, J = 11.2, 6.9, 4.3 Hz, 2H), 7.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 7.82 − 8.08 (m, 4H), 8.84 (q, J = 7.1 Hz, 1H).
FMoc−ペプチド−NH−CH2−S−(CH2)n−CO2H型の化合物は、FMoc−L−Ala−L−Ala−L−Ala−NH−CH2−S−(CH2)5−CO2Hによって例示されるように調製した。
FMoc−L−アラニン(10g、32.1mmol)及びD−Ala−OtBu、HCl(7.00g、38.5mmol)をCH2Cl2(100ml)に溶解させ、COMU(20.63g、48.2mmol)及びDIPEA(11.22ml、64.2mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後に、反応物はUPLCによると完了を示し、これを2−MeTHF(50ml)で希釈し、10%クエン酸水溶液(2×100mL)、水(100mL)、続いてブライン(l00mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のFMoc−L−Ala−D−Ala−OtBuを得た。推定収率100%。
FMoc−EAla−DAla−OtBu(11.25g、25.7mmol)をTFA:水(95:5)(50ml)で処理した。反応を室温で、アルゴン雰囲気下で進行させた。4時間後に、反応物はUPLCによると完了を示し、これを、トルエン(25mL)で希釈し、同時蒸発させて(3回)、FMoc−L−Ala−D−Alaを得た。推定収率100%。
Z−L−Ala−ONHS(10g、31.2mmol)及びtert−ブチルグリシナート(6.28g、37.5mmol)をCH2Cl2(100ml)中に溶解させ、DIPEA(10.91ml、62.4mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後、UPLCは完了を示し、反応物を2−MeTHF(50mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Z−L−Ala−Gly−OtBuを得た。推定収率100%。
Z−Ala−Gly−OtBu(10.05g、29.9mmol)を95:5のMeOH:水(50ml)に溶解させ、還元装置のフラスコに移し、Pd/C(1.272g、11.95mmol)で処理した。還元装置のフラスコを振盪機上に置き、フラスコを振盪しながら、空気を真空によって除去した。水素をフラスコに30psiまで充填し、フラスコを2分間にわたって振盪し、水素を真空によって除去した。これをさらに2回繰り返した。水素をフラスコに30psiまで充填し、振盪した。4時間後に、UPLCは完了を示し、反応物を、セライトプラグを通して真空中で濾過し、2−MeTHF中に溶解させ、濃縮して、LAla−Gly−OtBuを得た。推定収率100%。
FMoc−LAla−D−ALa−OH(0.959g、2.508mmol)及びL−Ala−Gly−OtBu(0.718g、3.01mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解させ、COMU(1.181g、2.76mmol)及びDIPEA(0.876ml、5.02mmol)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。2時間後に、反応は完了を示した。反応物を濃縮してCH2Cl2を除去し、DMF2mLに再溶解させ、18コンビフラッシュによって直線勾配を用いて精製し、生成物を合わせてFMoc−L−Ala−D−Ala−L−Ala−Gly−OtBu(660mg、収率46%)を得た。
FMoc−LAla−DAla−LAla−GlyOtBu(200mg、0.353mmol)をTFA:水(95:5)(2ml)で処理した。反応をアルゴン下で、室温で進行させた。1時間後に、反応はUPLCによると、完了を示した。トルエン(1mL)で希釈し、トルエンと共に2回、同時蒸発させて、FMoc−L−Ala−D−Ala−L−Ala−Gly−OHを得た。推定収率100%。
FMoc−L−Ala−D−Ala−L−Ala−Gly−OH(2.65g、5.19mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、酢酸銅(II)(0.094g、0.519mmol)及び酢酸(0.446ml、7.79mmol)で処理し、すべての試薬が溶解したら、反応物をテトラ酢酸鉛(3.45g、7.785mmol)で処理した。反応物をアルゴン下で60℃で30分間にわたって進行させた。粗製の反応物をCombiflash Rf 200iによって、C18 450gカラムを用いて、125mL/分の流速で、溶媒として0.1%ギ酸及びアセトニトリルを含有する脱イオン水で、次のような勾配(時(分)、アセトニトリルパーセント)(0、5)(8、50)(26、55)を用いて精製した。所望の生成物は、11分の保持時間を有し、生成物画分をただちに、凍結及び凍結乾燥させて、FMoc−L−Ala−D−Ala−L−Ala−CH2−OAc(843mg、1.607mmol、収率31.0%)を得た。HRMS(M+Na)+計算値547.2163,実測値547.2167.1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.23 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 9H), 1.95 (s, 2H), 4.00 − 4.13 (m, 1H), 4.17 − 4.38 (m, 6H), 5.06 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 − 8.01 (m, 3H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
FMoc−ペプチド−NH−CH2−S−(CH2)n−CO2−DM型の化合物は、FMoc−L−Ala−L−Ala−L−Ala−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−DMによって例示されるように調製した。
H2N−ペプチド−NH−CH2−S−(CH2)n−CO2−DM型の化合物は、H2N−L−Ala−L−Ala−L−Ala−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−DMによって例示されるように調製した。
SPDB−ペプチド−NH−CH2−S−(CH2)n−CO2−DM型の化合物は、SPDB−L−Ala−L−Ala−L−Ala−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−DMによって例示されるように調製した。
HS−(CH2)3CO−ペプチド−NH−CH2−S−(CH2)n−CO2−DM型の化合物は、HS−(CH2)3CO−L−Ala−L−Ala−L−Ala−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−DMによって例示されるように調製した。
HOOC−(CH2)3−CO−ペプチド−NH−CH2−S−(CH2)n−CO2−DM型の化合物は、HOOC−(CH2)3−CO−L−Ala−D−Ala−L−Ala−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−DMによって例示されるように調製した。
H2N−L−Ala−D−Ala−L−Ala−CH2−S−(CH2)5−CO−DM(23mg、0.022mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、FMoc−アミノオキシ酢酸(14.09mg、0.045mmol)、及びEDC(8.62mg、0.045mmol)で処理した。反応を、室温で、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で3時間にわたって進行させた。粗製の物質をDMF中20%モルホリン(1mL)で処理し、2時間にわたって進行させた。粗製の物質を半分取HPLCによって、XDB−C18、21.2×5mm、5μmを用いて、0.1%ギ酸及び20ml/分で30分かけて5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を貯留し、ただちに凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体5.5mg(収率22%)を得た。HRMS(M+H)+計算値1095.4834,実測値1095.4795.1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 0.71 (s, 3H), 1.00 − 1.14 (m, 13H), 1.14 − 1.25 (m, 6H), 1.31 − 1.43 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.92 − 2.02 (m, 1H), 2.02 − 2.14 (m, 1H), 2.23 − 2.39 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.29 − 3.46 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.95 − 4.20 (m, 6H), 4.25 (p, J = 7.7, 7.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44 − 5.58 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.43 − 6.60 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
L−Ala−D−Ala−L−Ala−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−MayNMA(化合物I−la)(25mg、0.024mmol)と、Mal−アミド−PEG2−NHS(10.40mg、0.024mmol)との反応で、Mal−(CH2)2−PEG2−CO2−L−Ala−D−Ala−L−ALa−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−MayNMA(化合物I−3a)(14.1mg、10.58μmol、収率43.3%)を得た。
LRMS(M+H)+計算値1332.58,実測値1332.95.1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.71 (s, 4H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.07 − 1.14 (m, 15H), 1.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 11.8 Hz, 6H), 1.52 (s, 3H), 2.23 − 2.38 (m, 5H), 2.63 (s, 4H), 2.72 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.07 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.39 (s, 4H), 3.41 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.47 − 3.56 (m, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.95 − 4.08 (m, 2H), 4.08 − 4.19 (m, 3H), 4.41 − 4.51 (m, 1H), 5.23 − 5.31 (m, 1H), 5.44 − 5.54 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.46 − 6.50 (m, 2H), 6.54 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.88 − 8.00 (m, 2H), 8.01 − 8.08 (m, 2H), 8.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
L−Ala−D−Ala−L−Ala−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−MayNMA(化合物I−la)(25mg、0.024mmol)と、Mal−アミド−PEG4−NHS(12.55mg、0.024mmol)との反応で、Mal−(CH2)2−PEG4−CO2−L−Ala−D−Ala−L−ALa−NH−CH2−S−(CH2)5−CO−MayNMA Mal−PEG4−CO2−C6−LDL−DM(化合物I−3b)(22.3mg、0.016mmol、収率64.2%)を得た。
LRMS(M+H)+計算値1420.63,実測値1420.06.1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.71 (s, 4H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 − 1.16 (m, 14H), 1.19 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.31 − 1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 4H), 1.98 (s, 1H), 2.02 − 2.17 (m, 2H), 2.20 − 2.40 (m, 7H), 2.63 (s, 4H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.05 − 3.12 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.28 − 3.36 (m, 1H), 3.37 − 3.45 (m, 15H), 3.47 − 3.57 (m, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.94 − 4.08 (m, 2H), 4.12 (ddt, J = 14.5, 7.3, 3.6 Hz, 4H), 4.41 − 4.49 (m, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.45 − 5.55 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.42 − 6.60 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 − 8.00 (m, 2H), 8.00 − 8.09 (m, 2H), 8.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
DM−CO−(CH2)5−SH(24a):DM−Hストック溶液(1.5mL、0.100mmol)に、EDC(29mg、0.150mmol)及びDIPEA(17.5μL、0.100mmol)を磁気撹拌しながら、室温で10分間にわたって添加した。次いで、6−メルカプトヘキサン酸(13.8μL、0.100mmol)を添加した。30分後に、粗製の物質を半分取HPLCによって、XDB−C18、21.2×5mm、5μmを用いて、0.1%ギ酸及び20ml/分で30分かけて5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配を含む脱イオン水で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分をただちに合わせ、凍結させ、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体12mg(収率15%)を得た。HRMS(M+H)+計算値780.3291,実測値780.3281.1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.79 (s, 3H), 1.06 − 1.21 (m, 5H), 1.21 − 1.57 (m, 6H), 1.60 (s, 2H), 2.00 − 2.12 (m, 2H), 2.12 − 2.27 (m, 2H), 2.27 − 2.37 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.74 − 2.91 (m, 2H), 2.91 − 3.09 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.19 − 3.24 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.39 − 3.53 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.03 − 4.11 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.52 − 5.62 (m, 1H), 5.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.49 − 6.67 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
ADC(16a〜16i、17a〜17i、18a〜18i)を調製するためのメイタンシノイド溶液の調製
スルホ−GMBS及びチオール担持化合物(14a〜14j)のうちの1種を3:7の(50mMコハク酸ナトリウム、pH5.0:DMA)の溶液に溶解させて、それぞれ1.5mM及び1.9mMの濃度を得た。溶液を室温で30分間にわたって穏やかに撹拌し、次いで、過剰のチオールを、溶液を10分間にわたって穏やかに撹拌しながらN−エチルマレイミド(NEM)中で0.5mMにすることによってクエンチした。
15体積%のN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、pH8.0を含有する60mM EPPS中の抗体(2.5mg/mL)の溶液に、6.5モル当量のメイタンシノイド溶液を添加した。16時間後に、反応混合物を、NAP−G25カラムを用いて精製したが、そのカラムは予め平衡化させ、10mMコハク酸ナトリウム、pH5.5、250mMグリシン、0.5%スクロース、及び0.01%Tween−20バッファーで流した。Widdison W.et.al.J Med Chem(2006)49,4392−408において以前に記載されたように、精製コンジュゲートを分析して、抗体あたりのメイタンシノイドの比(MAR)、凝集コンジュゲートのパーセント、遊離メイタンシノイドレベル及び内毒素単位(EU)を決定した。すべてのコンジュゲートにおいて、タンパク質凝集物レベルは3%未満であり、遊離メイタンシノイドレベルは1%未満であり、内毒素レベルは0.2EU/mg未満であった。
コンジュゲーションの前に、sGMBS−LDL−DMを、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN−N−ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ−GMBS(図4中の化合物15)のストック溶液をDMA中のLDL−DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに1.5mMスルホ−GMBS及び1.95mM LDL−DMの最終濃度を得た。反応物を10分間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS−LDL−DM混合物を、300mM4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.0及び15%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にC242抗体を含有する溶液に、1molのC242抗体に対して7.5molスルホ−GMBS−LDL−DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
コンジュゲーションの前に、sGMBS−LDL−DMを、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN−N−ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ−GMBS(図4中の化合物15)のストック溶液をDMA中のLDL−DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに1.5mMスルホ−GMBS及び1.95mM LDL−DMの最終濃度を得た。反応物を10分間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS−LDL−DM混合物を、300mM4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.0及び15%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にML66抗体を含有する溶液に、1molのML66抗体に対して8.0molのスルホ−GMBS−LDL−DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
コンジュゲーションの前に、sGMBS−LDL−DM(図4中の化合物15)を、コハク酸バッファーpH5.0の存在下でN−N−ジメチルアセトアミド(DMA、SAFC)中のスルホ−GMBSのストック溶液をDMA中のLDL−DM(図3中の化合物14c)のストック溶液と混合することによって調製して、60/40有機/水溶液ならびに3mMスルホ−GMBS及び3.9mM LDL−DMの最終濃度を得た。反応物を2時間にわたって25℃でインキュベートした。粗製のsGMBS−LDL−DM混合物を、300mM4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.5及び10%DMA(v/v)の5倍溶液でスパイクされたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中にM9346A抗体を含有する溶液に、1molのM9346A抗体に対して9.5molのスルホ−GMBS−LDL−DMの最終比まで添加した。反応物を終夜、25℃でインキュベートした。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4(Life Technologies)中のM9346A−C442(442位にCysを組み込まれた抗葉酸抗体)を50モル当量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP、Sigma−Aldrich)で処理し、1時間にわたって37℃でインキュベートした。TCEPをNAP脱塩カラム(GE Healthcare)によって除去し、100モル当量のデヒドロアスコルビン酸(Sigma−Aldrich)を、PBS pH7.4、2mM EDTA(Sigma−Aldrich)中の精製還元M9346A−C442に添加し、90分から4時間までにわたって25℃でインキュベートした。還元し、再酸化させた抗体溶液をただちに、MalC5−LDL−DM(上で示した化合物I−2a)とコンジュゲートするために使用した。
抗原陽性細胞への裸の抗体またはADCの結合を、間接的免疫蛍光アッセイによってフローサイトメトリーを使用して評価した。細胞(1ウェルあたり5×104)を丸底96ウェルプレートにプレーティングし、4℃で3時間にわたって、2%(v/v)正常ヤギ血清(Sigma,St.、Louis、MO)を補充されたアルファ−MEM0.2mL中の試験物の系列希釈物と共にインキュベートした。各サンプルを3連でアッセイした。対照ウェルは試験物を含まなかった。次いで、細胞を冷(4℃)培地0.2mLで洗浄し、フルオレセイン標識ヤギ抗ヒト免疫グロブリンG(IgG)抗体で1時間にわたって4℃で染色した。細胞を再び培地で洗浄し、1%ホルムアルデヒド/PBS溶液中で固定し、FACS Caliburフローサイトメーター(BD Biosciences、San Jose、CA)を使用して分析した。
アッセイを平底96ウェルプレートで、各データポイントについて3連で行った。試験物を始めに完全細胞培養培地中で、5倍希釈列を使用して希釈し、100μLを各ウェルに添加した。最終濃度は典型的には、3×10−8M〜8×10−14Mの範囲であった。次いで、標的細胞を試験物に、完全培養培地100μL中、1ウェルあたり1,500〜3,000細胞で添加した。混合物を37℃で、加湿5%CO2インキュベーター内で5日間にわたってインキュベートした。残っている細胞の生存率を、WST−8(テトラゾリウム塩−8;2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−(2,4−ジスルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)ベースの比色アッセイによって、Cell Counting Kit−8(Dojindo Molecular Technologies,Inc.、Rockville、MD)を使用して決定した。WST−8をデヒドロゲナーゼによって生細胞中で還元させて、組織培養培地中に可溶性である黄色に着色されたホルマザン生成物を得る。ホルマザン色素の量は、生細胞の数に正比例する。WST−8を10%の最終体積まで添加し、プレートを37℃で加湿5%CO2インキュベーター内でさらに4時間にわたってインキュベートした。次いで、WST−8シグナルを、マイクロプレートプレートリーダーを使用して450nmの光学密度で測定した。生存率を、各処置サンプルの値を未処置対照の平均値で割ることによって計算し、試験物濃度に対して、片対数プロットで各処置についてプロットした。IC50値を、非線形回帰(曲線フィット)を用いて、GraphPad Prism v5プログラム(GraphPad Software、La Jolla、CA)で決定した。
ADCのin vivo有効性を、樹立異種移植片(H1703 250mm3)、HT−29(100mm3)またはNCI−H2110(100mm3)を担持するマウスで評価した。雌のSCIDマウスに、右側腹部で、血清非含有培地/マトリゲル中の所望の細胞型を皮下接種した。腫瘍を、指定サイズまで成長させた。次いで、動物を複数の群(1群あたり動物6匹)に無作為に分けた。対照マウスは、リン酸緩衝生理食塩水で処置した。マウスに、研究で示されたmg/kgレベルでADCを投与した。異種移植片モデルの投与量はすべて、コンジュゲートの抗体構成成分の重量に基づいた。すべての処置を、尾静脈静脈内注射によって投与した。腫瘍サイズを週2回、キャリパーを用いて三次元で測定し、腫瘍体積をmm3で表し、式V=1/2(長さ×幅×高さ)を使用して計算した。体重も、週2回測定した。
以前に記載されたように、関連図面に指定の抗原陽性細胞と抗原陰性細胞との比を使用して、様々な数の抗原陽性細胞の存在下で抗原陰性細胞の数が一定に保持されるバイスタンダー死滅アッセイを行った。抗原陰性細胞及び抗原陽性細胞が一定に保持されるこのアッセイを、次のとおり変化させた:3000EGFR+Ca9−22細胞を2000EGFR−MCF7細胞と混合し、細胞混合物を、0.66nMの示されているADCと共に4日間にわたってインキュベートした。WST−8アッセイを使用して、生細胞を定量化した。同じアッセイで、Ca9−22またはMCF7細胞に対するADCの細胞傷害性効力も評価した;すべてのADCがEGFR+Ca9−22細胞を同様のレベルで死滅させたが、抗原陽性細胞が添加されない限り、EGFR−MCF7細胞に対して影響を有さなかった。
FRα発現KB細胞を飽和量の17cコンジュゲートで24時間にわたって処置した。異化代謝産物含有培地を5mM NEMと共にインキュベートして、存在するいずれの遊離チオールにもキャップをし、次いで、予め結合させたプロテインA−抗メイタンシノイド抗体複合体によって捕捉した。異化代謝産物をアセトン抽出によって放出し、UHPLC/HRMSによって分析した。
本発明のコンジュゲートのin vivo有効性を、OV−90異種移植片を担持するマウスにおいて、実施例7に記載の手順と同様の手順を用いて評価した。
a.1200μg/kgのhuML66−GMBS−LAlaLAlaLAla−Immol−DM(16a)、huML66−GMBS−DAlaLAlaLAla−Immol−DM(16b)、huML66−GMBS−LAlaDAlaLAla−Immol−DM(16c)、huML66−GMBS−LAlaLAlaDAla−Immol−DM(16d)、及びhuML66−sSPDB− DM4(la)の耐容性を雌のCD−1マウスで試験した。
1.ビヒクル対照
2.huML66−GMBS−LAlaLAlaLAla−Immol−DM(16a)、1200μg/kg
3.huML66−GMBS−DAlaLAlaLAla−Immol−DM(16b)、1200μg/kg
4.huML66−GMBS−LAlaDAlaLAla−Immol−DM(16c)、1200μg/kg
5.huML66−GMBS−LAlaLAlaDAla−Immol−DM(16d)、1200μg/kg
6.huML66−sSPDB−DM4(la)、1200μg/kg
マウス30匹を体重によって6つの群(1群あたりマウス2匹)に無作為化した。体重は、24.4から27.5グラムの範囲であった(26.2±0.96、平均±SD)。各群のマウスを、毛皮の上の着色マークによって識別した。処置を到着後15日目に開始した。マウスに、個々の体重に基づきコンジュゲートを投与した。すべてのコンジュゲートまたはPBSの投与を、27ゲージ、1/2インチ針を備えた1.0mlシリンジで静脈内で実施した。所与の用量によって、処置を、2時間空けて2回の注射に分けた。マウスには、1回の注射あたり350μl超は不可能である。
1.ビヒクル対照
2.Movl9vl.6−GMBS−lAladAlalAla−Immol−DM、1250μg/kg
3.Movl9vl.6−GMBS−lAladAlalAla−Immol−DM、1000μg/kg
4.Movl9vl.6−GMBS−dAlalAla−PAB−DMl、1250μg/kg
マウス32匹を体重によって4つの群(1群あたりマウス8匹)に無作為化した。体重は、23.4から27.3グラムの範囲であった(25.5±1.02、平均±SD)。各群のマウスを、耳ノッチングによって識別した。処置を到着後8日目に開始した。マウスに、個々の体重に基づきコンジュゲートを投与した。すべてのコンジュゲートまたはPBS投与を、27ゲージ、1/2インチ針を備えた1.0mlシリンジで静脈内で実施した。所与の用量によって、処置を、2時間空けて2回の注射に分けた。マウスには、1回の注射あたり350μl超は不可能であった。
1.コンジュゲート17c
M−LDL−IMM−DM(コンジュゲート17c)及びM−SPDB−DM4の薬物動態を雌のCD−1マウスで評価した。マウスを体重に基づき、マウス6匹からなる2群に無作為に分配した。群Aのマウスに、尾静脈を介して、10mg/kgのM−LDL−IMM−DMの単回静脈内注射を与えた。群Bのマウスに、尾静脈を介して、10mg/kgのM−SPDB−DM4の単回静脈内注射を与えた。血液を2分、6、24、48、72、168、336、504、672及び840時間目に採取した。次いで、24時間内に2回より多くマウスから採血しないことを保証するために、マウスを順番に採血した。血液から血清を分離し、サンプルを、ELISAによる分析まで−80℃で凍結させた。全抗体及びADC ELISAをそれらのサンプルで行い、濃度対時間のプロットを図26に示す。総抗体ELISAで、少なくとも1つのメイタンシノイドを担持する抗体、さらにはメイタンシノイドが結合していない抗体を定量する。抗ヒトIgG抗体で捕捉することによって濃度を決定し、次いで、酵素標識抗ヒトIgG抗体を使用して定量する。ADC ELISAは、抗メイタンシノイド抗体を使用して、少なくとも1つの結合メイタンシノイドを担持するコンジュゲートを捕捉することを含み、次いで、コンジュゲートの抗体構成成分を捕捉し、酵素標識抗ヒトFC抗体で検出する。検出されるように、コンジュゲートは、少なくとも1つの共有結合メイタンシノイドを含有しなければならない。
CD−1マウスに、単回10mg/kg用量の26cまたはM9346A−C442−mal−SPDB−DM4を注射した。血液を注射後2分目、24時間目及び72時間目に採取した。葉酸受容体α−Fc融合タンパク質での親和性捕捉を用いて、ADCを血漿から精製し、サンプルをサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)及び質量分析法(MS)によって分析した。DMまたはDM4の喪失を時間に対する正規化分解パーセントとして測定し、図27にプロットしている。26cのin vivo安定性は、M9346A−C442−mal−SPDB−DM4よりも高く、2分時点(−0.2対7.3%)及び24時間時点(5.2対16.5%)で観察された少ない分解によって実証されたとおりである。M9346A−C442−mal−SPDB−DM4での72時間サンプル濃度は薄すぎて、正規化分解パーセント値を得ることができなかった。
Claims (170)
- 下式:
[式中、
CBは、細胞結合剤であり;
L2は、存在しないか、またはスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2〜20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。 - R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、請求項3に記載のコンジュゲート。
- R1及びR2が両方とも、Hである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- L1が、−L1’−C(=O)−であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、L1中の前記−C(=O)−部分が、Dに接続している、請求項1〜5のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- L1’が、C1〜10アルキレンである、請求項6に記載のコンジュゲート。
- L1が、−CR3R4−(CH2)1〜8−C(=O)−であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、請求項6に記載のコンジュゲート。
- L1が、−CR3R4−(CH2)3〜5−C(=O)−である、請求項8に記載のコンジュゲート。
- R3及びR4が両方とも、Meである、請求項8または9に記載のコンジュゲート。
- L1が、−(CH2)4〜6−C(=O)−である、請求項6に記載のコンジュゲート。
- L2が、次の構造式:
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、−(O−CH2−CH2)P−、または−(CH2−CH2−O)P−であり;
pは、0または1〜10の整数であり;
Wは、存在しないか、
ここで、s2’は、V、RAまたはJCBに接続している部位を示し、s3’は、RB、V’、RCまたはJAに接続している部位を示し;
JCBは、−C(=O)−、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
JAは、−C(=O)−である]。 - L2が、次の構造式:
RAが、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCが、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’が、それぞれ独立に、−(O−CH2−CH2)P−、または−(CH2−CH2−O)P−であり;
pが、0または1〜10の整数であり;
Wが、存在しないか、または
JCBが、−C(=O)−、
JAは、−C(=O)−である、請求項1〜12のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - pが0であり、RCが存在しない、請求項12または13に記載のコンジュゲート。
- JCBが、−C(=O)−または
- L2が、次の構造式:
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1〜4アルキル)、−SO3H、−NR40R41R42 +、または−OH、ハロゲン、−SO3Hもしくは−NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
l及びkは、それぞれ独立に、1〜10の整数であり;
s1は、前記細胞結合剤CBに接続している部位を示し、s3は、前記A基に接続している部位を示す]。 - Rx、Ry、Rx’及びRy’がすべて、Hである、請求項16に記載のコンジュゲート。
- l及びkは、それぞれ独立に、2〜6の整数である、請求項16または17に記載のコンジュゲート。
- L2が、次の構造式:
[式中、
Rx及びRyは、両方ともHであり;
l及びl1は、それぞれ、2〜6の整数であり;
k1は、1〜5の整数である]。 - Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項1〜19のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項20に記載のコンジュゲート。
- Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、−NH−CR1R2−S−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項1〜21のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- −NH−CR1R2−S−L1−Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、請求項1〜22のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- Aが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、D−Val−Ala、Val−Cit、D−Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、Gln−Val、Asn−Ala、Gln−Phe、Gln−Ala、D−Ala−Pro、及びD−Ala−tBu−Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−NH−CR1R2−S−L1−Dに接続している、請求項1〜19のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- Aが、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである、請求項24に記載のコンジュゲート。
- Dが、メイタンシノイドである、請求項1〜25のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- Dが、下式:
- Dが、下式:
- 下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、s1及びt1は、それぞれ独立に、1〜6の整数であり;
m2、n2、r2、s2及びt2は、それぞれ独立に、1〜7の整数であり;
t3は、1〜12の整数であり;
D1は、下式:
- D1が、下式:
- Aが、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである、請求項29または30に記載のコンジュゲート。
- m1、r1、n1及びm3が、それぞれ独立に、2〜4の整数であり;m2、n2及びr2が、それぞれ独立に、3〜5の整数である、請求項29〜31のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 下式:
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2〜6の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2〜5の整数であり;
t3は、2〜12の整数である]。 - R3及びR4が両方とも、Meである、請求項29〜33のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- R3及びR4が両方とも、Hである、請求項29〜33のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 下式:
[式中、
Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり、
D1は、下式:
- 下式:
[式中、D1は、下式:
- 前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する一本鎖抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、プロボディ、ナノボディ、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子、Bicycles(登録商標)ペプチド、またはペンタリンである、請求項1〜37のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、抗体またはその抗原結合断片である、請求項38に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、再表面化抗体またはその再表面化抗体断片である、請求項38に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗体断片である、請求項38に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、ヒト化抗体またはそのヒト化抗体断片である、請求項38に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、キメラ抗体またはそのキメラ抗体断片である、請求項38に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、抗葉酸受容体抗体もしくはその抗体断片、抗EGFR抗体もしくはその抗体断片、抗CD33抗体もしくはその抗体断片、抗CD19抗体もしくはその抗体断片、抗Mucl抗体もしくはその抗体断片、または抗CD37抗体もしくはその抗体断片である、請求項38に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、抗CD123抗体またはその抗体断片である、請求項38に記載のコンジュゲート。
- 前記抗CD123抗体またはその抗体断片が、a)配列番号33のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR1、配列番号34のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR3;ならびにb)配列番号36のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR1、配列番号37のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項45に記載のコンジュゲート。
- 前記抗CD123抗体またはその抗体断片が配列番号39のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号40のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項45に記載のコンジュゲート。
- 配列番号39のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がPhe(F)である、請求項47に記載のコンジュゲート。
- 配列番号39のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がVal(V)である、請求項47に記載のコンジュゲート。
- 前記抗CD123抗体が、配列番号42のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号43のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項45に記載のコンジュゲート。
- 前記抗CD123抗体が、配列番号44のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号43のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項45に記載のコンジュゲート。
- 配列番号42または配列番号44のN末端から2番目の残基であるX(またはXaa)がValである、請求項50または51に記載のコンジュゲート。
- 下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体であり;qは、1〜10の整数である]。 - 下式:
[式中、Abは、抗葉酸受容体抗体であり;qは、1〜10の整数である]。 - 前記抗葉酸受容体抗体が、(a)配列番号4のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1;配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2;及び配列番号6のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3;ならびに(b)配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1;配列番号10のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2;及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、請求項53または54に記載のコンジュゲート。
- 前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号15または配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項53または54に記載のコンジュゲート。
- 前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号12または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項53または54に記載のコンジュゲート。
- 前記抗葉酸受容体抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項53または54に記載のコンジュゲート。
- 前記抗葉酸受容体抗体が、ATCC寄託番号PTA−10772を有するプラスミドDNAによってコードされる重鎖及びATCC寄託番号PTA−10774を有するプラスミドDNAによってコードされる軽鎖を含む、請求項53または54に記載のコンジュゲート。
- 下式:
[式中、
L2 ’は、存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応部分を持つスペーサーであり;
Aは、1個のアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。 - R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、請求項60に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、請求項60に記載の化合物。
- R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、請求項60に記載の化合物。
- R1及びR2が両方とも、Hである、請求項60に記載の化合物。
- L1が、−L1’−C(=O)−であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、請求項60〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- L1’が、C1〜10アルキレンである、請求項65に記載の化合物。
- L1が、−CR3R4−(CH2)1〜8−C(=O)−であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、請求項65に記載の化合物。
- L1が、−CR3R4−(CH2)3〜5−C(=O)−である、請求項67に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Meである、請求項67または68に記載の化合物。
- L1が、−(CH2)4〜6−C(=O)−である、請求項66に記載の化合物。
- L2’が、次の構造式:
JCB’−RA−V−W−RB−V’−RC−JA−
によって表される、請求項60〜70のいずれか1項に記載の化合物
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、−(O−CH2−CH2)P−、または−(CH2−CH2−O)P−であり;
pは、0または1〜10の整数であり;
Wは、存在しないか、
ここで、s2’は、V、RAまたはJCB’に接続する部位を示し、s3’は、RB、V’、RCまたはJAに接続する部位を示し;
JCB’は、
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれの出現について独立に、Hまたはアルキルであり;
X1は、−Cl、−Brまたは−Iであり;
COEは、反応性エステルであり;
JAは、−C(=O)−である]。 - L2’が、次の構造式:
JCB’−RA−V−W−RB−V’−RC−JA−
によって表される、請求項60〜70のいずれか1項に記載の化合物
[式中、
RAは、アルキレン、シクロアルキルアルキレンまたはアリーレンであり;
RB及びRCは、それぞれ独立に、存在しないか、アルキレン、シクロアルキレン、またはアリーレンであり;
V及びV’は、それぞれ独立に、−(O−CH2−CH2)P−、または−(CH2−CH2−O)P−であり;
pは、0または1〜10の整数であり;
Wは、存在しないか、または
JCB’は
COEは、反応性エステルであり;
JAは、−C(=O)−である]。 - pが、0であり、RCが、存在しない、請求項71または72に記載の化合物。
- JCB’が、−C(=O)OH、−COEまたは
- L2’が、次の構造式:
[式中、
Rx、Ry、Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1〜4アルキル)、−SO3H、−NR40R41R42 +、または−OH、ハロゲン、−SO3Hもしくは−NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
l及びkは、1〜10の整数であり;
JCB’は、−C(=O)OHまたは−COEである]。 - Rx、Ry、Rx’及びRy’がすべて、Hである、請求項75に記載の化合物。
- l及びkがそれぞれ独立に、2〜6の整数である、請求項75または76に記載の化合物。
- L2’が、次の構造式:
[式中、
Rx及びRyは両方とも、Hであり;
l及びl1は、それぞれ、2〜6の整数であり;
k1は、1〜12の整数である]。 - Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項60〜78のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項79に記載の化合物。
- Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、−NH−CR1R2−S−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項60〜80のいずれか1項に記載の化合物。
- −NH−CR1R2−S−L1−Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、請求項60〜81のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、D−Val−Ala、Val−Cit、D−Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、Gln−Val、Asn−Ala、Gln−Phe、Gln−Ala、D−Ala−Pro、及びD−Ala−tBu−Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−NH−CR1R2−S−L1−Dに接続している、請求項60〜78のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである、請求項83に記載の化合物。
- Dが、メイタンシノイドである、請求項60〜84のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、下式:
- Dが、下式:
- 下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m1、m3、n1、r1、s1及びt1は、それぞれ独立に、1〜6の整数であり;
m2、n2、r2、s2及びt2は、それぞれ独立に、1〜7の整数であり;
t3は、1〜12の整数であり;
JCB’は、−C(=O)OHまたは−COEであり;
D1は、下式:
- Aが、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである、請求項88に記載の化合物。
- m1、r1、n1及びm3が、それぞれ独立に、2〜4の整数であり;m2、n2及びr2が、それぞれ独立に、3〜5の整数である、請求項88または89に記載の化合物。
- 下式:
[式中、
r1及びt1は、それぞれ、2〜6の整数であり;
r2及びt2は、それぞれ、2〜5の整数であり;
t3は、2〜12の整数である]。 - R3及びR4が両方とも、Meである、請求項88〜91のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Hである、請求項88〜91のいずれか1項に記載の化合物。
- 下式:
[式中、
Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり、
JCB’は、−C(=O)OHまたは−COEであり;
D1は、下式:
- 下式:
[式中、D1は、下式:
- −COEが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、請求項60〜95のいずれか1項に記載の化合物。
- −COEが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルである、請求項60〜95のいずれか1項に記載の化合物。
- 下式:
[式中、
A’は、1個のアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。 - R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、請求項98に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、請求項98に記載の化合物。
- R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、請求項100に記載の化合物。
- R1及びR2が両方とも、Hである、請求項98に記載の化合物。
- L1が、−L1’−C(=O)−であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、請求項98〜102のいずれか1項に記載の化合物。
- L1’が、C1〜10アルキレンである、請求項103に記載の化合物。
- L1が、−CR3R4−(CH2)1〜8−C(=O)−であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、請求項103に記載の化合物。
- L1が、−CR3R4−(CH2)3〜5−C(=O)−である、請求項105に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Meである、請求項105または106に記載の化合物。
- L1が、−(CH2)4〜6−C(=O)−である、請求項103に記載の化合物。
- A’が、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項98〜108のいずれか1項に記載の化合物。
- A’が、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項109に記載の化合物。
- A’が、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、−NH−CR1R2−S−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項98〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- −NH−CR1R2−S−L1−Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、請求項98〜111のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- A’が、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、D−Val−Ala、Val−Cit、D−Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、Gln−Val、Asn−Ala、Gln−Phe、Gln−Ala、D−Ala−Pro、及びD−Ala−tBu−Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−NH−CR1R2−S−L1−Dに接続している、請求項98〜108のいずれか1項に記載の化合物。
- A’が、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである、請求項113に記載の化合物。
- Dが、メイタンシノイドである、請求項98〜114のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、下式:
- Dが、下式:
- 下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m2は、1〜7の整数であり;
D1は、下式:
- D1が、下式:
- A’が、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである、請求項118または119に記載の化合物。
- m2が、3〜5の整数である、請求項118〜120のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Meである、請求項118〜121のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Hである、請求項118〜121のいずれか1項に記載の化合物。
- 下式:
[式中、
A’は、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり、
D1は、下式:
- D1が、下式:
- 下式:
[式中、
L3は、下式:
Rx’及びRy’は、それぞれの出現について独立に、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1〜4アルキル)、−SO3H、−NR40R41R42 +、または−OH、ハロゲン、−SO3Hもしくは−NR40R41R42 +で任意選択で置換されているC1〜4アルキルであり、ここで、R40、R41及びR42は、それぞれ独立に、HまたはC1〜4アルキルであり;
kは、1〜10の整数であり;
Aは、1個のアミノ酸残基または2〜20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり;
L1は、スペーサーであり;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物であり;
qは、1〜20の整数である]。 - R1及びR2のうちの少なくとも1個が、Hである、請求項126に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ独立に、HまたはMeである、請求項126に記載の化合物。
- R1及びR2のうちの一方が、Hであり、他方が、Meである、請求項128に記載の化合物。
- R1及びR2が両方とも、Hである、請求項126に記載の化合物。
- L1が、−L1’−C(=O)−であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンである、請求項126〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- L1’が、C1〜10アルキレンである、請求項131に記載の化合物。
- L1が、−CR3R4−(CH2)1〜8−C(=O)−であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、請求項131に記載の化合物。
- L1が、−CR3R4−(CH2)3〜5−C(=O)−である、請求項133に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Meである、請求項133または134に記載の化合物。
- L1が、−(CH2)4〜6−C(=O)−である、請求項131に記載の化合物。
- Rx’及びRy’が両方とも、Hである、請求項126〜136のいずれか1項に記載の化合物。
- kが、2〜6の整数である、請求項137に記載の化合物。
- kが、3である、請求項137に記載の化合物。
- Aが、プロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項126〜139のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、腫瘍組織で発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドである、請求項140に記載の化合物。
- Aが、それぞれ独立にLまたはD異性体としてのAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、−NH−CR1R2−S−L1−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項126〜141のいずれか1項に記載の化合物。
- −NH−CR1R2−S−L1−Dに接続しているアミノ酸が、Lアミノ酸である、請求項126〜142のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、D−Val−Ala、Val−Cit、D−Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、Gln−Val、Asn−Ala、Gln−Phe、Gln−Ala、D−Ala−Pro、及びD−Ala−tBu−Glyからなる群から選択され、ここで、各ペプチド中の第1のアミノ酸は、L2基に接続しており、各ペプチド中の最後のアミノ酸は、−NH−CR1R2−S−L1−Dに接続している、請求項126〜139のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである、請求項144に記載の化合物。
- Dが、メイタンシノイドである、請求項126〜145のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、下式:
- Dが、下式:
- 下式:
[式中、
R3及びR4は、それぞれ独立に、HまたはMeであり;
m3は、1〜6の整数であり;
m2は、1〜7の整数であり;
D1は、下式:
- Aが、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyである、請求項149に記載の化合物。
- m3が、2〜4の整数であり;m2が、3〜5の整数である、請求項149または150に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Meである、請求項149〜151のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Hである、請求項149〜151のいずれか1項に記載の化合物。
- 下式:
[式中、
Aは、Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Val−Ala、D−Val−Ala、D−Ala−Pro、またはD−Ala−tBu−Glyであり、
D1は、下式:
- D1が、下式:
- 下式:
D−L1−SZ0(V)
によって表される化合物
[式中、
L1は、スペーサーであり;
Z0は、HまたはMeであるが、ただし、Z0がHである場合、L1は、−C(=O)−(CH2)q−または−C(=O)−CH2−CH2−C(CH3)2−ではなく、ここで、qは、1〜3の整数であり;Z0がMeである場合、L1は、−C(=O)−(CH2)2−または−C(=O)−CH2−CH2−C(CH3)2−ではなく;
D−L1−SHは、細胞傷害性薬物である]。 - L1が、−L1’−C(=O)−であり;L1’が、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ここで、L1中の前記−C(=O)−部分がDに結合している、請求項156に記載の化合物。
- L1’が、C1〜10アルキレンである、請求項157に記載の化合物。
- L1が、−CR3R4−(CH2)1〜8−C(=O)−であり;R3及びR4が、それぞれ独立に、HまたはMeである、請求項157に記載の化合物。
- L1が、−CR3R4−(CH2)3〜5−C(=O)−である、請求項159に記載の化合物。
- R3及びR4が両方とも、Meである、請求項159または160に記載の化合物。
- L1が、−(CH2)4〜6−C(=O)−である、請求項157に記載の化合物。
- Dが、下式:
- Dが、下式:
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類において、異常な細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳類に、請求項1〜59のいずれか1項に記載のコンジュゲートの治療有効量を投与することを含む前記方法。
- がんを処置するための、請求項166に記載の方法。
- 前記がんが、腎臓癌、乳癌(例えば、三種陰性乳癌(TNBC))、結腸癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌)、頭頚部癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、睾丸癌、絨毛上皮腫、メルケル細胞癌、肉腫(例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫)、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、腹膜癌、ファロピウス管癌、子宮癌または白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽急性白血病(例えば、B−ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、及び慢性骨髄性白血病(CML))から選択される、請求項167に記載の方法。
- 前記がんが、乳癌、卵巣癌または腎臓がんである、請求項168に記載の方法。
- 前記がんが、子宮頸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜がん、またはファロピウス管癌である、請求項168に記載の方法。
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