KR20000067963A - 티올 술폰 메탈로프로테아제 저해제 - Google Patents

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하인츠로버트엠.
미시케브렌트브이.
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Abstract

본 발명은 프로테이나아제(프로테아제) 저해제에 관한 것이고, 더 상세히는 매트릭스 메탈로프로테이나아제 13(MMP-13)에 대한 티올 술폰 저해제, 프로테이나아제 저해제의 조성물, 프로테이나아제 저해제의 합성을 위한 중간물질, 프로테이나아제 저해제의 조제 방법, 그리고 MMP-13에 관한 병리학적 매트릭스 메탈로프로테이나아제 활성과 관련한 병리학적 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

티올 술폰 메탈로프로테아제 저해제{THIOL SULFONE METALLOPROTEASE INHIBITORS}
결합조직, 세포외 매트릭스 성분 및 기저막은 모든 포유동물에 필요한 구성요소이다. 이러한 구성요소는 인간 및 기타 포유동물을 포함하는 생물학적 시스템에 강직성, 분화, 부착 및, 어떤 경우에는, 탄성을 제공하는 생물학적 물질이다. 결합조직 구성요소에는, 예를들면, 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 및 라미닌이 포함된다. 이러한 생화학물질은 피부, 골, 치아, 힘줄, 연골, 기저막, 혈관, 각막 및 초자체액 등의 구조를 구성하거나 또는 그 구성요소이다.
정상적인 조건 하에서, 결합조직 교체 및/또는 회복 과정은 조절되고 평형상태에 있다. 어떠한 이유로든 이러한 균형이 무너지면 수많은 질환 상태가 발생하게 된다. 평형을 무너지게 한 효소를 저해하면 이러한 조직 분해에 대한 제어 메커니즘이 제공되고 따라서 이러한 질환을 치료할 수 있게 한다.
결합조직 또는 결합조직 구성요소의 붕괴는 정주(resident) 조직 세포 및/또는 침입 염증세포 또는 종양세포로부터 방출된 프로테이나제 효소의 작용에 의해 수행된다. 이러한 기능에 관련된 효소의 주된 부류는 아연 메탈로프로테이나제(메탈로프로테아제)류이다.
메탈로프로테아제 효소는 통상적인 사용에서 몇가지 서로 다른 이름을 갖는 효소들의 집합으로 나뉠 수 있다. 그 예로는 다음을 들 수 있다: 콜라게나제 I(MMP-1, 결합조직형성세포 콜라게나제; EC 3.4.24.3); 콜라게나제 II(MMP-8, 중성친화성 콜라게나제; EC 3.4.24.34); 콜라게나제 III(MMP-13), 스트로멜리신 1(MMP-3; EC 3.4.24.17), 스트로멜리신 2(MMP-10; EC 3.4.24.22), 프로테오글리카나제, 마트릴리신(MMP-7), 젤라티나제 A(MMP-2, 72kDa 젤라티나제, 기저막 콜라게나제; EC 3.4.24.24), 젤라티나제 B(MMP-9, 92kDa 젤라티나제; EC 3.4.24.35), 스트로멜리신 3(MMP-11), 메탈로엘라스타제(MMP-12, HME, 인간 대식세포 엘라스타제) 그리고 막 MMP(MMP-14). MMP는 Matrix Metalloprotease를 나타내는 약어 또는 두문자어이며, 뒤에 첨부된 숫자는 MMP군의 특정 부류들 사이에서 구별하기 위한 것이다.
메탈로프로테아제에 의한 결합조직의 제어되지 않는 파괴는 많은 병리학적 질환의 특징이다. 그 예로는 류머티즘성 관절염, 골관절염, 패혈증성 관절염; 각막, 표피 또는 위 궤양형성; 종양 전이, 침입 또는 맥관형성; 치주질환; 단백뇨증; 알츠하이머질환; 관상동맥혈전증 및 골질환을 들 수 있다. 불완전한 손상 회복 과정도 역시 발생한다. 이렇게 되면 부적절한 부상 치료로 인해 불완전한 회복, 유착 및 반흔을 야기하게 된다. 이러한 후자의 결점들은 외관손상 및/또는 수술 후의 유착과 같은 영구적인 불구를 일으킬 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테아제는 또한 종양괴사인자(TNF)의 생합성과 관련이 있고, TNF 및 관련 화합물의 생성 또는 작용을 저해하는 것은 중요한 임상질환 치료 메커니즘이다. 예를 들면, TNF-α는 현재 28kD세포와 관련된 분자로서 초기에 생성된다고 여겨지는 시토킨이다. 이것은 시험관내에서 그리고 생체내에서 다수의 유해한 효과를 매개할 수 있는 활성 17kD 형태로서 방출된다. 예를 들면, TNF는 염증, 류머티즘성 관절염, 자가면역질환, 다발성 경화, 이식편거부반응, 유섬유성 질환, 암, 전염병, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌막염, 열병, 건선, 허혈성 재관류후 손상, 울혈성심부전, 출혈, 응고, 과산소폐포손상, 방사선손상 그리고 감염 및 패혈증과 함께 그리고 패혈성 쇼크 및 혈역학적 쇼크와 같은 쇼크 중에 나타나는 것과 같은 급성기반응의 효과를 유발하고 그리고/또는 그 효과가 나타나는 데 일조한다. 활성 TNF의 만성적인 방출은 악액질 및 식욕부진을 유발할 수 있다. TNF는 치명적일 수 있다.
TNF-α 전환효소는 활성 TNF-α의 형성에 관련된 메탈로프로테이나제이다. TNF-α 전환효소를 저해하면 활성 TNF-α의 생성을 저해한다. MMP의 활성과 TNF-α의 생성을 모두 저해하는 화합물은 WIPO 국제공개 No. WO 94/24140, WO 94/02466 및 WO 97/20824에 개시되어 있다. 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제 등의 MMP를 억제하는 화합물은 TNF의 방출을 저해하는 것으로 알려져 있다(Gearing et al. Nature 376, 555-557(1994), McGeehan et al., Nature 376, 558-561(1994)). 효과적인 MMP 및 TNF-α 전환효소 저해제는 여전히 요구되고 있다.
MMP는 포유동물 내의 다른 생화학적 작용에도 관련된다. 배란의 제어, 분만후 자궁퇴축, 이식, APP(β-아밀로이드 전구체 단백질)의 아밀로이드 페스트로의 분할 그리고 α1-프로테아제 저해제(α1-PI)의 불활성화를 예로 들 수 있다. 이러한 메탈로프로테아제의 저해는 수정률의 제어와 알츠하이머질환의 치료 또는 예방을 가능하게 한다. 게다가, 내인성 또는 투여된 세린 프로테아제 저해 약제 또는 α1-PI 등의 생화학물질의 수준을 증가시키고 유지하는 것은 기종, 폐질환, 염증성 질환 등의 질환 그리고 피부 또는 장기의 신축성 및 탄력성의 상실 등의 노환을 치료 및 예방하는 것을 지원한다.
선택된 MMP의 저해는 또한 다른 경우에서도 바람직하다. 암의 치료 및/또는 전이의 저해 및/또는 맥관형성의 저해는 질환의 치료에 대한 접근법의 예들로서, 스트로멜리신, 젤라티나제, 또는 콜라게나제 III의 선택적 저해는 특히 콜라게나제 I(MMP-1)과 비교했을 때 상대적으로 가장 중요한 효소 또는 억제해야할 효소들이다. 콜라게나제 I을 저해하지 않는 약제는 우수한 치료 프로파일을 가질 수 있다. 골관절염, 염증이 발생한 관절 내에서의 연골분해는 자극받은 연골세포 등의 세포로부터 방출된 MMP-13에 의해 적어도 부분적으로 유발된다고 여겨지는 또다른 유행성 질환은, MMP-13을 저해하는 작용 형태를 갖는 약제의 투여에 의해 가장 잘 치료될 수 일다. 예를 들면, Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97: 761-768(1996) 및 Reboul et al., J. Clin. Invest., 97: 2011-2019(1996)을 참조한다.
메탈로프로테아제의 저해제는 공지되어 있다. 그 예로는 메탈로프로테이나제의 조직 저해제(TIMP), α2-마크로글로불린 및 이것들의 유사체 또는 유도체 등과 같은 자연생화학물질을 들 수 있다. 이것들은 메탈로프로테아제와 불활성 복합체를 형성하는 고분자량 단백질 분자들이다. 메탈로프로테아제를 저해하는 보다 작은 펩티드형 화합물들이 다수 개시되어 있다. 메르캅토아미드 펩티딜 유도체는 시험관내에서 그리고 생체내에서 ACE 저해를 보였다. 안지오텐신 전환 효소(ACE)는 포유동물 내에서 안지오텐신 II, 효능있는 승압물질의 생성을 돕고, 이러한 효소의 저해는 혈압의 강하로 이어진다. 티올기를 포함하는 아미드 또는 펩티딜 아미드계 메탈로프로테아제(MMP) 저해제는, 예를 들면, WO 95/12389, WO 96/11209 및 미국특허 4,595,700에 개시되어 있는 바와 같이 공지되어 있다.
효소의 MMP군 중의 공지의 효소를 저해하는 화합물은 그 군의 다른 효소들 및 발견될 새로운 효소들을 저해할 수 있다고 인식되어 있다. 그러므로, 당업자는 본 발명의 신규 저해제는 공지의 효소 및 새로운 MMP 효소가 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명은 프로테이나제(프로테아제) 저해제, 더 구체적으로는 매트릭스 메탈로프로테이나제에 대한 티올 술폰 저해제, 프로테이나아제 저해제 조성물, 프로테이나제 저해제를 합성하기 위한 중간체, 프로테이나제 저해제를 제조하기 위한 방법, 그리고 병리학적 매트릭스 메탈로프로테이나제와 관련된 병리학적 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제와 관련된 질환을 앓는 포유동물을 치료하기 위한 방법, 그리고 MMP-13의 활성을 특히 저해하는 분자에 관한 것이다.
그러므로, 간단히 말해서, 본 발명의 한 구체예는, 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 그러한 질환을 앓는 숙주에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 투여된 효소 저해제의 구조는 아래의 화학식 I, II 또는 III
또는
(여기에서 x 및 y는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, W는 산소 또는 황을 나타낸다) 중 하나에 해당한다.
R10기는 알킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아랄킬, 아미노알킬, 헤테로아릴 및 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬기이고, 질소 상의 치환기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R1기는 저해제의 SO2부분에 연결되고, 아릴(탄소환) 또는 헤테로아릴기이다. SO2-연결된 치환기는, 아랄카노일알킬, 아릴카르보닐알킬, 아랄킬아릴, 아릴옥시알킬아릴, 아랄콕시아릴, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 알킬티오아릴, 아릴티오알킬, 알킬티오아랄킬, 아랄킬티오알킬, 또는 아랄킬티오아릴기, 이들 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰일 수 있으며, 그리고 탄소환 또는 복소환 고리일 수 있는 5- 또는 6-원 아릴 고리를 2개 또는 3개 포함하는 축합고리구조를 가질 수 있다. SO2-연결된 치환기는 바람직하게는, 단일-고리 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄콕시알킬, 또는 아릴옥시알킬기와 같이 단일의 방향족 고리를 갖는 아릴 또는 복소환(헤테로아릴) 고리이다. R1을 구성하는 아릴(탄소환) 및 헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나, 또는 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 히드록시, 티올, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아랄킬, 아릴카르복사미도, 헤테로아릴카르복사미도, 아조아릴, 아조헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알킬아미노, 헤테로아랄콕시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄킬아미노, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬아미노, 복소환, 헤테로아릴, 아릴아조, 히드록시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알카노일, 아릴카르보닐, 아랄카노일, 알카노일옥시, 아랄카노일옥시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시알콕시아릴, 아릴티오알킬티오아릴, 아릴옥시알킬티오아릴, 아릴티오알콕시아릴, 히드록시카르보닐알콕시, 히드록시카르보닐알킬티오, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알킬티오, 아미노, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄카노일아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄카노일아미노, 그리고 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬 중에서부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고, 이 때 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소와 거기에 붙은 2개의 치환기는 함께 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R2및 R3치환기는 독립적으로, 수소(히드리도), 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알키닐알킬, 알케닐알킬, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아랄콕시알킬, 아미노알킬, 알콕시알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐아랄킬, 또는 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬기일 수 있고, 이 때 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R2및 또 다른 치환기(즉, R2및 R4, 또는 R2및 R6또는 R2및 R8)는 그것들이 결합되는 원자와 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성한다.
R5및 R4기는 독립적으로 선택된다. 이들 치환기들은 수소(히드리도), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노카르보닐 또는 아미노카르보닐알킬기일 수 있고, 이 때 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께, 1개의 헤테로원자를 추가적으로 포함할 수 있는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R5및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R4및 R8는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성한다.
R7및 R6치환기들 또한 독립적으로 선택된다. R7및 R6치환기들은 R5및 R4를 구성하는 치환기일 수 있거나, 또는 R6및 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R6및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하거나(상기와 같음), 또는 R6및 R8은 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R7및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성한다.
R9및 R8치환기들도 또한 독립적으로 선택된다. R9및 R8치환기들은 또한 R3및 R4를 구성하는 치환기일 수 있거나, 또는 R8및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 6- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R9및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R8및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R8및 R6은 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리(상기와 같음)를 형성한다.
상기 정의에 대한 규정은 어떠한 탄소원자도 같은 자리에서 둘 이상의 술프히드릴기로 치환되지 않는다는 것이다. 덧붙여, 화학식 III의 별표가 붙은 치환기 "R"기, "y*" 및 "x*"는 별표가 붙지 않은 "R"기, "x" 및 "y"와 동일하거나 또는 상이하다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I, II 및 III의 분자들의 보다 바람직한 하위-집합에 관한 것이다. 여기서, x는 0이어서 R8및 R9, 그리고 그들이 결합한 탄소 원자는 존재하지 않고, y가 1이어서 메르캅토기가 R6치환기 라디칼을 갖는 탄소원자에 직접 결합되고, 존재시에, 화학식 I-III의 R7라디칼은 R3, R4, 및 R5같이 히드리도이다. 여기서, 또한, R1은 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 치환된 아릴(탄소환 아릴), 또는 치환된 헤테로아릴기;즉, R1은 축합 고리 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 외의 다른 것이고, 화학식 III의 화합물은 호모다이머이다. 이러한 바람직한 화합물들은 아래의 화학식 Ia, IIa 및 IIIa로 표시되고, 치환기 "R"기 및 W는 이하에서 논한다.
가장 바람직한 실시에서, 예상되는 저해제 화합물은 화학식 I, II, 및 III의 화합물의 또다른 하위-집합을 구성한다. 여기서, 화학식 I-III의 R3, R4및 R5는 히드리도이고, 고리 내에 같이 같이 결합되어 있지 않다면 R2및 R6중 단지 하나만이 존재하고, SO2-연결된 R1치환기는 4-치환된 페닐기(PhR11)이고, W는 O이다. 이들 가장 바람직한 화합물들은 하기의 화학식 Ib, IIb, 및 IIIb에 의해 묘사된다. 묘사된 "R" 기의 특성은 이하에서 논한다.
본 발명의 몇몇 이점과 유리한 점 중에는, 매트릭스 메탈로프로테이나아제 활성의 저해제로서 유효한 화합물 및 조성물을 제공한다는 것, 결합조직의 조절되지 않는 파괴를 수반하는 질환 및 질병에 포함된 메탈로프로테이나아제의 저해에 효과적인 그러한 화합물 및 조성물의 제공한다는 것이 있다.
더 상세하게는, 본 발명의 이점은, 예를 들어, 류마티스양관절염, 골관절염, 패혈성 관절염, 각막의, 표피의, 또는 위의 궤양형성, 종양의 전이, 침입, 또는 맥관 형성, 치주질환, 단백뇨, 알츠하이머 질환, 관상동맥 혈전증, 및 골질환과 같은 병적 상태와 관련한 메탈로프로테이나아제, 특히 MMP-13을 저해하는 데 효과적인 화합물 및 조성물을 제공한다는 점이다.
본 발명의 한 강점은 그러한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다는 점이다. 또 다른 이점은 비정상적 매트릭스 메탈로프로테이나아제 활성과 관련한 병적 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다는 점이다.
또다른 강점은, 그러한 질병에 관련된 메탈로프로테이나아제, MMP-13를 선택적으로 저해함으로써, 정상적인 신체 기능을 위해 필요하거나 바람직한 활성을 갖는 다른 프로테이나아제의 저해로부터 생기는 부작용을 최소화하면서 그러한 병적 상태를 치료하는 데 효과적인 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다는 점이다.
본 발명의 더 이상의 이점 및 강점은 다음의 개시로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명에 따르면, 어떤 티올 술폰이, 결합조직의 조절되지 않거나 병적인 파괴와 관련되어 있다고 생각되는 매트릭스 메탈로프로테이나아제("MMPs")의 저해에 효과적이라는 것이 발견되었다. 특히, 이들 어떤 티오술폰아미드는, 존재할 경우 조직을 파괴할 수 있고 또는 비정상적인 양 또는 농도로 생성되어 병리학적 활성을 보일 수 있는 콜라게나아제 III(MMP-13)의 저해에 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
더욱이, 이들 티올 술폰류 중 다수가, 조직 교체 및 복구와 같은 정상적인 신체적 기능에 중요한 콜라게나아제들의 과도한 저해 없이, MMP-13뿐만 아니라 질환 상태와 관련된 다른 MMP의 저해에 선택적이라는 것이 발견되었다. 더 상세하게는, 본 발명에 유용한 특히 바람직한 티올 설폰은, MMP-1에 대해 최소한의 제한된 영향을 미치면서, MMP-13에 대하여는 선택적으로 MMP-13 저해에 특히 활성을 갖는다. 이 점은 이하에서 더 상세히 논할 것이며 몇가지 실시예에서 예시될 것이다.
본 발명의 한 구체예는 병적인 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련한 질환을 앓는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 상기 상태를 갖는 숙주에게 투여하는 것을 포함한다. 투여되는 효소 저해제는 아래 화학식 I, II, 또는 III 중 하나의 구조에 해당한다.
(화학식 I)
(화학식 II)
(화학식 III)
여기에서, x 및 y는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
W는 산소 또는 황이고;
예상되는 R10기는 알킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아랄킬, 아미노알킬, 헤테로아릴, 그리고 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬기인데, 여기서 질소 상의 치환기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 및 알카노일로 이루어진 군에서 선택되며, 또는 질소 및 거기에 붙은 두 개의 치환기는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
예상되는 R1기는 저해제의 SO2부분에 연결되고, 아릴(탄소환) 또는 헤테로아릴기이다. SO2-연결된 치환기는 아랄카노일알킬, 아릴카르보닐알킬, 아랄킬아릴, 아릴옥시알킬아릴, 아랄콕시아릴, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 알킬티오아릴, 아릴티오알킬, 알킬티오아랄킬, 아랄킬티오알킬, 또는 아랄킬티오아릴기, 이들 티오 치환기 중 어떤 것의 설폭시드 또는 술폰, 알킬티오알킬일 수 있고, 그리고 두개 또는 세개의 5- 또는 6-원 아릴 고리(탄소환 또는 복소환 고리일 수 있다)를 포함하는 축합 고리 구조를 가질 수 있다. SO2-연결된 치환기는 바람직하게는 단일-고리 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄콕시알킬, 또는 헤테로아릴옥시알킬기와 같이 단일의 방향족 고리를 갖는 아릴 또는 복소환(헤테로아릴) 고리이다. R1을 구성할 수 있는 아릴(탄소환) 및 헤테로아릴 치환기는, 치환되지 않거나 또는 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 히드록시, 티올, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아랄킬, 아릴카르복사미도, 헤테로아릴카르복사미도, 아조아릴, 아조헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알킬아미노, 헤테로아랄콕시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄킬아미노, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬아미노, 복소환, 헤테로아릴, 아릴아조, 히드록시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알카노일, 아릴카르보닐, 아랄카노일, 알카노일옥시, 아랄카노일옥시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시알콕시아릴, 아릴티오알킬티오아릴, 아릴옥시알킬티오아릴, 아릴티오알콕시아릴, 히드록시카르보닐알콕시, 히드록시카르보닐알킬티오, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알킬티오, 아미노, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄카노일아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄카노일아미노, 및 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되는데, 여기서, 질소상의 치환기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 및 알카노일로 이루어진 군에서 선택되며, 질소 및 거기에 붙은 두 개의 치환기는 함께 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
예상되는 R2및 R3치환기는 독립적으로 수소(히드리도), 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알키닐알킬, 알케닐알킬, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아랄콕시알킬, 아미노알킬, 알콕시알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐아랄킬, 또는 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬기일 수 있으며, 여기에서 질소 상의 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일로 이루어진 군에서 선택되며, 또는 R2및 다른 치환체(R2및 R4, 또는 R2및 R6, 또는 R2및 R8)는 이것들이 부착된 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성한다.
예상되는 R4및 R5기는 독립적으로 선택된다. 이들 치환기는 수소(히드리도), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 티오 치환기 중 어느 것의 설폭시드 또는 술폰, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노카르보닐 또는 아미노카르보닐알킬기일 수 있으며, 여기에서 질소 상의 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 붙은 두 개의 치환기가 함께, 하나의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R4는 그것들이 붙은 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리(상기와 같이)를 형성하거나, 또는 R4및 R5는 그것들이 붙은 원자들과 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R4및 R8은 그것들이 붙은 원자들과 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성한다.
R6및 R7치환기는 또한 독립적으로 선택된다. R6및 R7치환기는 R4및 R5를 구성하는 치환기일 수 있으며, 또는 R6및 R4는 이들이 붙어 있는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R6및 R2는 그것이 붙어 있는 원자들과 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하거나(상기와 같이), 또는 R6및 R8은 그것들이 붙어 있는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, R6및 R7은 그것들이 붙어 있는 원자들과 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성한다.
예상되는 R8및 R9치환기 또한 독립적으로 선택된다. R8및 R9치환기는 또한 R3및 R4를 구성하는 치환기일 수 있으며, 또는 R8및 R2는 그것들이 붙어 있는 원자들과 함께 6- 내지 8-원 고리를 형성하거나(상기와 같이), 또는 R8및 R9는 그것들이 붙어 있는 원자들과 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R8및 R4는 그것들이 붙어 있는 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리(상기와 같이)를 형성하거나, 또는 R8및 R6은 그것들이 붙어 있는 원자와 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성한다(상기와 같이).
상기 정의에 대해서는, 어떠한 탄소 원자도 같은 자리에서 둘 이상의 술프히드릴기로 치환되지 않는다는 것을 참작한다. 추가로, 화학식 III의 별표가 된 치환기(R*), "y*" 및 "x*"는, 별표가 되지 않은 "R"기, "y", 및 "x"와 같거나 또는 다르다.
일반적으로 바람직함이 증가하는 순서로, 다음 문단들은 각각의 R1을 가장 유리하게 구성할 수 있는 치환체와 W, x, 및 y를 함께 요약한다.
R1은 다음 치환체:C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C10아킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오중 하나 이상에 의해 치환된, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
R1은 다음 치환체:C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴카르복사미도, 헤테로아릴카르복사미도, 아릴아조, 헤테로아릴아조, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오의 치환기 중 하나 이상에 의해 치환된, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내는데, 여기서 각각의 고리-포함 치환체 그 자체는 단일의 고리를 포함한다.
R1은 파라-위치(4-위치)에서 다음 치환체:C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴카르복사미도, 헤테로아릴카르복사미도, 아릴아조, 헤테로아릴아조, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 중 하나로 치환된, 6-원 치환된 아릴 고리를 나타내는데, 여기에서 치환체 그 자체를 함유하는 각 고리는 단일의 고리를 포함한다.
R1은 4- 또는 파라-위치에서, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴카르복사미도, 아릴아조, 아릴옥시, 아릴티오 및 아릴로 치환된, 6-원 치환된 아릴 고리를 나타내는데, 여기에서 각각의 고리-포함 치환체 그 자체는 단일의 고리를 포함한다.
R1은 치환된 페닐을 나타내는데, 여기에서 페닐 고리는 파라-위치에서, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소아밀, 에톡시, n-프로필옥시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소부톡시, 페녹시, 티오페녹시(페닐티오), 페닐, 아조페닐, 또는 벤즈아미도에 의해 치환되고, 이 때 파라-치환된 R1페닐 치환기는 그 자체가 수소 외 5개 원자 이하의 사슬 또는 한 개의 원자를 포함하는 파라-치환기를 선택적으로 포함할 수 있으며, 또는 메타- 및 파라 위치에서 메틸렌디옥시 부분에 의해 치환된다.
바람직한 R2및 R3:
R2및 R3는 독립적으로 수소(히드리도), C1-C6알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 고리 내에 4-8 탄소를 갖고 알킬 사슬 내에 1-3 탄소를 갖는 시클로알킬알킬, 고리 내에 4-8 원자가 있고 이 원자들 중 하나 또는 둘은 질소, 산소, 또는 황일 수 있고 알킬 사슬은 1-3 탄소를 포함하는 헤테로시클로알킬알킬, 히드록시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노 및 이-치환된 아미노에 의해 치환된 C1-C5알킬이며, 여기에서 질소 상의 치환기는 C1-C4알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로부터 선택되며, 또는 여기에서 두 개의 치환기와 그것들이 붙어 있는 질소가 함께 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R2및 R3는 독립적으로, 수소(히드리도), C1-C6알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 고리 내에 4-8 탄소를 갖고 알킬 사슬 내에 1-3 탄소를 갖는 시클로알킬알킬, 고리 내에 4-8 원자가 있고 이 원자들 중 하나 또는 둘은 질소, 산소, 또는 황일 수 있고 알킬 사슬은 1-3 탄소를 포함하는 헤테로시클로알킬알킬이다.
R2는 수소(히드리도) 또는 C1-C6알킬을 나타내고, 그리고 R3는 수소를 나타낸다.
R2는 수소(히드리도), 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸을 나타내고, R3는 수소이다.
R2는 수소(히드리도), 벤질, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 또는 5-티아졸릴메틸이고, R3는 수소이다.
바람직한 R4및 R5:
R4및 R5는 독립적으로 수소(히드리도) 히드록시, 아미노, 알카노일아미노, 아랄카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, 아랄킬 아릴 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 또는 알킬시클로알킬이다.
R4및 R5는 독립적으로 수소(히드리도) 히드록시, 아미노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 C1-C6알킬이다.
R4및 R5는 독립적으로 수소(히드리도) 히드록시, 또는 아미노이다.
R4및 R5는 독립적으로 수소(히드리도) 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
R4및 R5는 독립적으로 수소(히드리도) 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R4및 R5는 독립적으로 수소(히드리도) 벤질, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸 또는 5-티아졸릴메틸이다.
R4및 R5는 독립적으로 수소(히드리도) 알카노일아미노, 아랄카노일아미노, 또는 헤테로아릴카르보닐아미노이다.
R4및 R5는 둘다 수소(히드리도)이다.
바람직한 R6및 R7:
R6및 R7은 독립적으로는 히드리도 또는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, C1-C6알킬기, 카르복실기, C1-C6알콕시 카르보닐기, 아미노 C1-C6알카노일기, 카르복사미드기로부터 선택되는 라디칼인데, 여기서 아미도 질소는 (i) 치환되지 않거나 또는 (ii) 아미노, 일-치환된 아미노 또는 2-치환된 아미노에 의해 치환된 C1-C4알킬로 치환되고, 여기에서 아미노 질소 상의 치환기는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 여기에서 두 개의 아미노 질소 치환기와 그것들이 결합된 질소는 함께, 질소, 산소, 또는 황인 0 또는 하나의 추가의 헤테로 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 (iii) 아미도 질소는 아미노산의 아민이다.
R6및 R7은 독립적으로 수소 및 히드록시카르보닐이다.
R6및 R7은 독립적으로 수소, 아릴, 및 헤테로아릴이다.
R6및 R7은 독립적으로 수소, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬이다.
R6및 R7은 독립적으로 수소, 벤질, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸 또는 5-티아졸릴메틸이다.
R6및 R7은 둘다 수소이다.
R7은 수소(히드리도)이고 R6은 C1-C6알킬기, 카르복실기, 카르복사미드기인데, 여기서 아미도 질소는 (i) 치환되지 않거나 또는 (ii) 아미노, 일-치환된 아미노 또는 2-치환된 아미노에 의해 치환된 C1-C4알킬로 치환되고, 여기에서 질소 상의 치환기는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로부터 선택되거나, 또는 여기에서 두 개의 치환기와 그것들이 결합된 질소는 질소, 산소, 또는 황인 0 또는 하나의 추가의 헤테로 원자들을 포함하는, 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 (iii) 아미도 질소는 아미노산 C1-C6알콕시 카르보닐 또는 아미노 C1-C6알카노일기의 아민이거나, 또는 R2및 R6은 그들이 결합한 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 이들 후자의 고리 화합물은 이하에서 따로 논한다.
바람직한 R8및 R9:
R8및 R9는 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이다.
R8및 R9는 독립적으로 수소 및 히드록시카르보닐이다.
R8및 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬이다.
R8및 R9는 독립적으로 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
R8및 R9는 독립적으로 수소, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이다.
R8및 R9는 독립적으로 수소, 벤질, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸 또는 5-티아졸릴메틸이다.
R8및 R9는 둘다 수소이다.
바람직한 R10:
R10은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 헤테로아릴, 아미노알킬, N-일치환된 아미노알킬, 및 N,N-이치환된 아미노알킬인데, 여기서 질소상의 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 두 개의 치환기와 그것들이 붙어 있는 질소는 함께 취하여질 때 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R10은 알킬, 아릴, 알콕시, 헤테로아릴, 아미노알킬, N-일치환된 아미노알킬, 및 N,N-이치환된 아미노알킬이며, 여기서, 질소상의 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 두 개의 치환기와 그것들이 붙어 있는 질소는 함께 취하여질 때 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R10은 C1-C6알킬, 아릴, 알콕시, 또는 헤테로아릴이다.
R10은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 또는 이소부틸이다.
R10은 3- 내지 8-원 시클로알킬 고리이다.
R10은 시클로헥실 및 시클로펜틸이다.
R10은 단일 고리를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R10은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 또는 3-티오펜-3-일이다.
R10은 C1-C6알콕시이다.
R10은 메톡시 및 에톡시이다.
별표가 된 치환기 R*, y*, 및 x*는 바람직하게는 별표가 되지 않은 치환기, R, y, 및 x와 같아서, 화학식 III의 화합물은 호모디머이다.
특히 바람직한 실시에서는, 3개의 탄소 원자의 사슬이 SO2-연결된 R1치환기의 SO2부분과 메르캡토기를 분리하여 x는 0이 되도록 하고 y는 1이 되도록 한다. SO2-연결된 R1치환기는 5- 또는 6-원 단일-고리인 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이다;즉, 아릴 또는 헤테로아릴기는 축합 고리 라디칼이 아니고, 그 자체가 하나의 다른 단일 고리의 아릴 또는 헤테로아릴기로, 또는 2 내지 약 7의 탄소 원자 사슬을 포함하는 알킬 또는 알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시[C6H5-S-]기, 페닐아지도 [C6H5-N2-]기 또는 벤즈아미도 [-NHC(O)C6H5]기로 치환된 것이다. SO2-연결된 단일-고리의 아릴 또는 헤테로아릴 R1기는, 6-원 고리일 때는 그 자신의 4-위치에서 치환되고, 5-원 고리일 때는 그 자신의 3-위치에서 치환된다.
R1기의 치환기 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴, 페녹시, 티에닐, 티오페녹시, 페닐아조 또는 벤즈아미도기는 치환되지 않거나 그 자체가 4-위치에서, 그리고 가끔은 6-원소로된 고리일 때는 3- 및 4-위치에서 모두, 또는 5-원 고리일 때에는 3-위치에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴 명명법에서 사용되는 형식화된 고리의 숫자붙이기 위치와 대조적으로, 여기에서 논해지는 고리의 4- 및 3-위치는 치환기 결합의 자리로부터 번호가 붙여진다. 여기서, 할로겐 부분과 같은 단일 원자, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 카르복시에틸기와 같이 수소 이외의 약 1 내지 5개의 원자의 사슬을 포함하는 치환체가 사용될 수 있다. 예가 되는 치환된 SO2-연결된 R1치환기는 비페닐, 4-페녹시페닐, 4-티오페녹시페닐, 4-부톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-펜틸페닐, 4-(4'-디메틸아미노페닐)아조페닐, 4-(3,4-메틸렌디옥시)페녹시 및 2-[(2-피리딜)-5-티에닐]이 포함된다.
그것의 가장 긴 원자 사슬을 따라 검토할 때, 고리 구조 또는 치환기 내에는 더 많은 원자들이 존재할 수 있지만, 그 자신의 치환체를 포함하는 R1치환체는 6 탄소 원자의 포화 사슬보다 더 길고 약 18 탄소 원자의 포화 사슬보다는 짧은, 바람직하게는 약 12 탄소 원자의 총길이를 갖는다. 이 길이 요구는 다음에서 더 논한다.
더 일반적으로, 그리고 그것이 구성된 특정 부분으로부터 떨어져서 살펴보면, 특히 바람직한 R1라디칼(기 또는 부분)은 예를 들어, 4-에틸페닐 또는 4-메톡시페닐과 같은 펜틸기의 대략의 길이보다 더 긴 길이를 갖는다. 그러한 R1라디칼 또한 스테아릴(옥타데실)기의 길이보다 더 짧은 길이를 갖는다. 말하자면, 특히 바람직한 R1기는, 포화된 6 탄소 사슬의 대략의 길이보다 더 길고, 포화된 18 탄소 사슬의 길이보다는 더 짧은 길이를 갖는 라디칼이라는 것이다. 더 바람직하게는, 라디칼은 헥실기보다 더 길고 라우릴기보다 더 짧은 길이를 갖는다.
라디칼 사슬 길이는, 라디칼에서 가장 긴 선형 원자 사슬을 따라서 측정되고, 사슬 내의 각 원자는 계산하기 쉽게 하기 위하여 탄소로 추정한다. 그러한 길이들은 공개된 결합각, 결합 길이, 및 원자 반지름을 이용하여, 필요하다면, 엇갈린(staggered) 사슬을 그려보고 측정함으로써, 또는 결합각, 결합 길이, 및 원자 반경이 허용가능하고 공개된 값인, 상업적으로 입수가능한 키트를 이용하는 모델을 세워서 쉽게 측정할 수 있다. 예를 들어, 페닐기는 약 부틸기의 길이를 갖는다. 상기 언급한 측정 방법이 바람직하지만, 라디칼 길이는 또한, 모든 원자는 포화 탄소의 결합길이를 가진다는 것, 불포화 결합은 포화 결합과 같은 길이를 가진다는 것, 그리고 불포화 결합에 대한 결합각은 포화 결합에 대한 각과 동일하다는 것으로 추정함으로써 다소 덜 정확하게 측정될 수도 있다.
추가로, 특히 바람직한 R1기는, 6-원 고리의 SO2-결합된 1-위치와 4-위치를 관통하여 그려진, 또는 5-원 고리의 SO2-결합 위치와 치환기-결합된 3- 또는 5-위치를 관통하여 그려진 축에 대하여 회전될 때, 회전하는 축을 가로지르는 방향으로 가장 폭이 넓은 치수가 약 한 개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리의 너비를 갖게 되는 삼차원 부피를 갖는다.
이들 길이 및 넓이에 대한 요구의 결과, 4-(페닐)페닐[비페닐], 4-(4'-메톡시페닐)페닐, 4-(페녹시)페닐, 4-(티오페닐)페닐[4-(페닐티오)페닐], 4-(아조페닐)페닐 및 4-(벤즈아미도)페닐과 같은 R1치환기는 특히 바람직한 R1치환기이다. 그들 치환기들은 또한 그들 자신이, SO2기로부터의 두 번째 고리 내에서, 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다의 위치에서, 수소를 제외하고 5 원자이하의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환체 또는 단일 원자로 치환될 수 있다.
상기한 방법에 유용한, 특히 바람직한 MMP-13 저해제 화합물의 한 하위-집합은 아래의 화학식 Ia, IIa, 및 IIIa에 의해 묘사된 구조를 갖는다.
(화학식 Ia)
(화학식 IIa)
또는,
(화학식 IIIa)
여기에서 유용한, 상기의 특히 바람직한 MMP-13 저해제 화합물에서, R1은 직접 상기와 같이 묘사된다. W는 바람직하게는 이들 화합물 내에서 산소(O)이지만 황(S)일 수도 있다. R10은 상기에서 논한 바와 같지만, 바람직하게는 단일 고리 또는 C1-C6알콕시를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴이다.
R2및 R3는 히드리도, C1-C6알킬, 알킬 사슬 내에 1-3 탄소를 갖는 단일-고리 아랄킬 또는 헤테로아랄킬, 고리 내에 4-8 탄소를 갖고, 알킬 사슬 내에 1-3 탄소를 갖는 시클로알킬알킬, 그리고, 4-8 원자가 고리 내에 있고, 그 원자들 중 하나 또는 둘은 질소, 산소, 또는 황이고, 알킬 사슬은 1-3 탄소를 함유하는 헤테로시클로알킬알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼이거나 또는 여기서 R2및 R6는 그것들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
R6는 C1-C6알킬기, 카르복실기, C1-C6알콕시 카르보닐기, 아미노 C1-C6알카노일기, 카르복사미드기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼인데, 여기서 아미도 질소는 (i) 치환되지 않거나 또는 (ii) 아미노, 일-치환된 아미노 또는 2-치환된 아미노에 의해 치환된 C1-C4알킬로 치환되고, 이 때 아미노 질소 상의 치환기는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 여기에서 두 개의 아미노 질소 치환기와 그것들이 결합된 질소는 함께, 질소, 산소, 또는 황인 0 또는 하나의 추가의 헤테로 원자를 포함하는, 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, (iii) 아미도 질소는 아미노산의 아민이다. R2및 R6는 또한 상기한 바와 같이, 그것들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다. 6-원 고리가 바람직하고, 그 고리는 방향성일 수 있다.
상기한 방법에서 유용한 가장 바람직한 MMP-13 저해제 하위-집합 화합물들은 하기의 화학식 Ib, IIb, 및 IIIb에 의해 묘사되는 구조에 해당하는 것들이다.
(화학식 Ib)
(화학식 IIb)
또는,
(화학식 IIIb)
화학식 Ib, IIb, 또는 IIIb의 저해제 화합물에서, R2및 R6는, R2및 R6가 그것들이 결합된 원자와 함께 5-원 또는 6-원 고리를 형성하지 않는다면, R2또는 R6중 단지 어느 한 쪽만이 존재한다는 점을 제외하고는 위에서 논한 바와 같다. R10또한 상기에서 논한 바와 같다. PhR11기의 페닐 고리(Ph)는 그 파라-위치에서, 또다른 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있는 R11기에 의해 치환되거나, 또는 C2-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시[C6H5-S-]기, 페닐아지도[C6H5-N2-]기 또는 벤즈아미도[-HNC(O)C6H5]기로 치환된다. 가장 바람직한 저해제 화합물의 한 구체예에서는, R11치환기는 페녹시이고, 그 자체가 그 자신의 파라-위치에서, 할로겐, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬기, 디메틸아미노기, C1-C3알킬 카르복실기, C1-C3알킬카르보닐 C1-C4알콕시기 및 C1-C3알킬 카르복사미도기로 구성된 군에서 선택되는 부분으로 치환되거나, 또는 메타- 및 파라-위치에서 메틸렌디옥시기에 의해 치환된다.
R2및 R6가 그것들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 화합물들은 아래의 화학식 IVa, IVb, Va, 및 Vb에 해당한다.
다음의 바람직한 형태들이 화학식 IVa, IVb, Va, 및 Vb의 저해제 화합물에 적용된다.
바람직한 R1:
R1은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼; 그들 티오 치환기 중 어떤 것의 술폰 또는 설폭시드이다. 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나, 둘, 또는 세 개의 위치에서 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C10알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로, 시클로알킬, 아미노, 알카노일아미노, 아랄카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄카노일, 헤테로아릴카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
R1은 C1-C10알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내는데, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 다음의 치환기들:C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C10알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 다음의 치환기들;C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다.
R1은 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 다음의 치환기들;C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄목시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 또는 벤즈아미도 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다.
R1은 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환된다.
R1은 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소아밀, 티옥시, n-프로필옥시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소부톡시에 의해 치환된다.
R1은 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-부톡시, n-펜틸옥시, 이소부톡시에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 아릴옥시, 페닐, 페닐아조, 벤즈아미도 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 페녹시기에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 페닐에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 C1-C6알킬티오에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 메틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 아릴티오 및 헤테로아릴티오에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 페닐티오에 의해 치환된다.
바람직한 R10:
R10은 알킬, 아릴, 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아미노알킬, N-일치환된 아미노알킬 및 N,N-이치환된 아미노알킬로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고, 여기에서 질소 상의 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 및 알카노일로부터 선택되고, 또는 두 개의 치환기 및 그것들이 붙어 있는 질소는 함께 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R10은 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알콕시, 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
R10은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 또는 이소부틸을 나타낸다.
R10은 3- 내지 8-원 시클로알킬 고리를 나타낸다.
R20은 시클로헥실 및 시클로펜틸을 나타낸다.
R10은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
R10은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 3-티오펜-3-일을 나타낸다.
R10은 C1-C6알콕시를 나타낸다.
R10은 메톡시 및 에톡시를 나타낸다.
저해제 화합물인 화학식 IVa, IVb, Va, 및 Vb의 특히 바람직한 그리고 가장 바람직한 R1및 R10치환기는, 화학식 Ia-IIIa 및 Ib-IIIb 각각의 화합물에 대하여 위에서 논하여진 바대로이다.
R4및 R6또는 R6및 R8가 그것들이 붙어 있는 원자와 함께 6-원 고리를 형성하는 화합물들의 또다른 기는, 형성된 고리가 방향성인 것들이다. 예가 되는 화합물들은 하기와 같이 화학식 VIa, VIb, VIIa, 및 VIIb에 해당하는 화합물들이다. 이들 화학식들 중에서, 화학식 VIa 및 VIb의 저해제 화합물들은, y가 0이고 x가 1인 화학식 I 및 II의 화합물들이며, 반면에 화학식 VIIa 및 VIIb의 화합물들은 y가 1이고 x가 1인 화학식 I 및 II의 화합물들이다.
다음의 바람직한 형태들을 상기의 화학식의 바람직한 화합물들에 적용한다.
바람직한 R1:
R1은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼; 그들 티오 치환기 중 어떤 것의 술폰 또는 설폭시드이다. 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나, 둘, 또는 세 개의 위치에서 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C10알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로, 시클로알킬, 아미노, 알카노일아미노, 아랄카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄카노일, 헤테로아릴카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
R1은 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬인 라디칼이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 다음의 치환기:C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C10알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 다음의 치환기들;C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 다음 치환기들;C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 중 하나에 의해 선택적으로 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소아밀, t-부톡시, n-프로필옥시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소부톡시에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-부톡시, n-펜틸옥시, 이소부톡시에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 페녹시기에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 페닐에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 C1내지 C6알킬티오에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 메틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 아릴티오 및 헤테로아릴티오에 의해 치환된다.
R1은 단일-고리 아릴인 라디칼이며, 여기서 아릴은 파라-위치에서 페닐티오에 의해 치환된다.
바람직한 R10:
R10은 알킬, 아릴, 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아미노알킬, N-일치환된 아미노알킬 및 N,N-이치환된 아미노알킬로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고, 여기에서 질소 상의 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 및 알카노일로부터 선택되고, 또는 두 개의 치환기 및 그것들이 붙어 있는 질소는 함께 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R10은 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알콕시, 또는 헤테로아릴인 라디칼이다.
R10은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 또는 이소부틸인 라디칼이다.
R10은 3- 내지 8-원 시클로알킬 고리인 라디칼이다.
R10은 시클로헥실 및 시클로펜틸인 라디칼이다.
R10은 아릴 또는 헤테로아릴인 라디칼이다.
R10은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 또는 3-티오펜-3-일인 라디칼이다.
R10은 C1-C6알콕시인 라디칼이다.
R10은 메톡시 및 에톡시인 라디칼이다.
저해제 화합물인 화학식 VIa, VIb, VIIa, 및 VIIb의 특히 바람직한 그리고 가장 바람직한 R1및 R10치환기는, 화학식 Ia-IIIa 및 Ib-IIIb 각각의 화합물에 대하여 위에서 논하여진 바대로이다.
여기에 기재된 화합물들은 그 화합물들이 MMP-13의 활성을 저해할 수 있다는 점에서 여기에 기재된 방법에 유용하다. 특히 바람직한 화합물은 이하에서 논하여지는 생체외 분석에서 약 1000nm이하의 IC50값으로써 효소를 저해한다. 가장 바람직한 화합물은 이 분석에서 약 30nm 이하의IC50값을 나타내며, 어떤 화합물들은 약 1nm 이하의 값을 보인다.
덧붙여, 이들 특히 바람직하고 가장 바람직한 화합물들 중 다수는, MMP-13에 대하여 고도의 활성을 가지면서, MMP-1에 대한 저해 활성의 선택성 또한 보인다. 즉, 많은 화합물들이 MMP-1에 대한 생체 외 분석에서 거의 또는 전혀 저해를 보이지 않으므로 IC50값은 MMP-1에 대하여는 종종 수천 내지 10,000nm 보다 크게 나타난다. MMP-1 및 MMP-13에 대한 예가 되는 IC50값의 비(IC50MMP-1/IC50MMP-13)는 약 5 내지 약 25,000의 범위일 수 있으며, 가장 바람직한 화합물들은 약 500 내지 약 25,000의 비를 보인다. 몇몇 예가 되는 화합물들에 대한 저해 데이터는 이하의 표에서 제공된다.
예상되는 저해제 화합물은, 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련한 질환을 갖는 마우스, 랫트, 토끼, 개, 말, 원숭이, 침팬지, 또는 사람과 같은 영장류와 같은 숙주 포유동물을 치료하는데 사용된다.
메탈로프로테아제의 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 상태의 치료에, 예상되는 메탈로프로테아제 저해제 화합물을 이용하는 것이 또한 생각되어질 수 있다. 그러한 질환 상태의 예에는, TNF-α 전환효소의 활성에 의해 영향을 받는 질환이다. 그러한 질환 상태의 예는 급성기반응성 쇼크 및 패혈증, 혈액응고 반응, 출혈 및 심혈관 작용, 발열 및 염증, 식욕부진 및 악액질 등이 있다.
병리학적 매트릭스 메탈로프로테이나아제 활성과 관련한 질환 상태의 치료시에, 예상되는 MMP 저해제 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유래되는 아민 염 형태로 사용될 수 있다. 예가 되는 염은, 다음:아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로요오디드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 언데카노에이트 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
또한 염기성 질소-함유기는, 염화, 브롬화, 및 요오드화 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 염화, 브롬화, 및 요오드화 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴과 같은 긴 사슬 할라이드, 브롬화 벤질 및 페네틸과 같은 아랄킬 할라이드, 그리고 향상된 수용성을 제공하는 그 외의 것들과 같은 그러한 작용제로써 4원화(quaternized)할 수 있다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 그럼으로써 원하는 대로 얻어진다. 염은 원하는 산과 염기성 화합물을 조합함으로써 형성된다.
본 발명에서 유용한 다른 산 화합물들도 염을 형성할 수 있다. 예가 되는 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염이나, 또는 유기 염기와의 염, 또는 염기성 4차 암모늄 염이 포함된다.
어떤 경우에는, 염들은 또한 본 발명의 화합물들의 단리, 정제 또는 용해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
단일 투여로 또는 나누어진 투여로 숙주 포유 동물에 투여되는 총 일일 투여량은, 예를 들면 하루에 0.001 내지 30mg/kg체중, 더 일반적으로는 0.01 내지 10mg의 양일 수 있다. 투여 단위 조성물은, 일일투여량이 되는 그러한 양을 포함하거나, 또는 그것을 여러번으로 나누어서 조제한 것들을 포함할 수 있다. 적절한 투여량은 하루에 여러번의 하위-투여량으로 나누어서 투여될 수 있다. 하루에 여러번의 투여는 총 일일 투여량을 증가시킬 수도 있는데, 이는 약을 처방하는 사람에 의해 요구되어야 한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로써 질환 상태를 치료하기 위한 투여 양생법은, 환자의 유형, 나이, 체중, 성별, 음식섭취 및 약물 상태, 질환의 심한 정도, 투여의 경로, 채용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약물동력학 및 독물학적 프로파일과 같은 약리학적 고려사항, 약물 송달 시스템이 이용되는지 여부, 그리고 화합물이 약물 조합의 일부로서 투여되는지 여부를 포함하는 다양한 인자들에 따라서 선택되어야 한다. 그러므로, 실질적으로 채용되는 투여 양생법은 매우 넓게 다양화될 수 있고, 따라서 상기에서 설명한 바람직한 투여 양생법으로부터 벗어날 수도 있다.
본 발명에서 유용한 화합물은 약제학적 조성물로서 조제될 수 있다. 그러한 조성물은, 원하는 바에 따라 통상의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조약, 및 부형제를 함유하는 단위 투여 조제물 내에서, 경구로, 비경구적으로, 흡입 살포에 의해, 직장으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소적 투여는 또한 경피적 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피적 투여의 이용을 수반할 수 있다. 여기에서 사용되는 "비경구"라는 용어는, 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 흉골내주사, 또는 주입기술을 포함한다. 약물의 조제는, 예를 들어, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975와, Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980에서 논하여져 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균된 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액이, 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하는 공지된 기술에 의해서 조제될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 용액과 같이 무독성이며 비경구적으로 허용가능한 희석액이나 용매 내의 멸균된 주사가능 용액이나 현탁액일 수 있다. 채용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매는 물, 링거 용액, 및 등장의 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정된 오일은 통상 용매 및 현탁화 매질로서 채용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하여 어떠한 혼합 고정된 오일도 채용될 수 있다. 부가적으로, 올레산과 같은 지방산도 주사가능 제제로 사용될 수 있다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비-이온성 세제를 포함하는 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜등이 사용될 수 있다. 위에서 논한 바와 같은 습윤제와 용매의 혼합물 또한 유용하다.
약물의 직장내 투여를 위한 좌약은, 평상시의 온도에서는 고체이지만 직장 내 온도에서는 액체가 되고 따라서 직장 내에서 녹아서 약물을 방출하게 되는, 코코아 버터, 합성 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함할 수 있다. 그러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은, 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조약과 통상적으로 조합된다. 만약 경구적으로 투여된다면, 그 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알카노 산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있으며, 그리고 나서 편리한 투여를 위하여 정제화되거나 또는 캡슐화될 수 있다. 그러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 내의 활성 화합물의 분산에 제공될 수 있는 방출조절된 조제물을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 구연산나트륨, 탄산 마그네슘 또는 칼슘, 중탄산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 부가적으로 장용코팅으로써 제조될 수 있다.
치료의 목적을 위하여, 비경구적 투여용 조제물은 수성 또는 비-수성 등장 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 조제물 내의 사용에 있어서 언급되어진 담체 또는 희석제를 하나 이상 갖는, 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 그 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화 나트륨, 및/또는 다양한 버퍼 내에 용해될 수 있다. 이외의 다른 보조약 및 투여의 방식은 약제학 분야에서 널리 잘 알려져 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태에는, 물과 같이 당해 기술분야에서 상식적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는, 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르가 포함할 수 있다. 그러한 조성물들은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제와 같은 보조약, 감미제, 향미료, 및 향료를 포함할 수 있다.
담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생산해 낼 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 포유동물 숙주에 따라서, 그리고 투여의 구체적 방식에 따라서 달라진다.
본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물들에 대한 전구약물 (prodrug)로서의 역할을 할 수 있다. 전구약물은, 생물학적 시스템에 의해 생체 내 또는 생체 외에서, 활성 유도체 또는 유도체들로 화학적으로 전환될 수 있는 약물이다. 본 발명에서의 한 예는, 화학식 II(IIa 또는 IIb)의 약물로서, 여기서 아실기가 가수분해되면 화학식 I(Ia 또는 Ib)의 화합물로 된다. 추가의 예는 본 발명의 이황화물이 그것의 티올 생성물로 환원되거나 또는 어떤 경우에는 활성 혼합 이황화물로 전환되는 경우이다.
하기의 표 1부터 표 40까지는 본 발명의 방법에 유용한 몇몇 화합물들을 나타낸다. 화합물들의 각 군은, 일반식(들)과, 그에 이어서 그 일반 구조에서 명시된 위치에 붙을 수 있는 다양한 치환기를 구성하는 일련의 바람직한 부분 또는 기들에 의해 예시되어 있다. R1및 R2등과 같은 일반 기호는 위에서 정의한 대로이다. 이 시스템은 화학적 의사전달 분야에서 주지되어 있으며, 과학 논문 및 발표에서 널리 사용된다. 예를 들어, 표 2에서, R1은 표의 나머지 부분에 나타난 R1에 대해 치환할 수 있는 구조적 변수를 갖는 가변성 기이다. 본 발명에서의 사용을 위해 제조될 수 있는 30개의 서로 다른 화합물을 비-한정적인 방법으로 표시하는데 사용되는 30개의 R1기(수소 포함)가 나타나 있다.
분자 및 기의 기술에 있어서, 분자 서술자들은 조합되어 구조적 기를 기술하는 단어 또는 구를 만들거나 또는 조합되어 구조적 기를 기술한다. 그러한 서술자들은 본 문헌에서 사용된다. 공통적이고 예시적인 예는 아랄킬(또는 아릴알킬), 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아랄콕시알콕시카르보닐 등의 용어를 포함할 수 있다. 후자의 서술자 아랄콕시알콕시카르보닐로 둘러싸인 화합물의 특정한 예는 C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O)- 이고, C6H5-는 페닐이다. 구조적 기는 본 분야의 1개 이상의 서술적인 단어 또는 구를 갖는데, 예를 들면, 헤테로아릴옥시알킬카르보닐은 또한 헤테로아릴옥시알칸오일로 명명될 수 있다. 이러한 조합들은 위에서 본 발명의 화합물 및 조성물을 기술하는데 사용되고, 그 이상의 예는 아래에 기술된다. 다음의 목록은 모든 내용을 철저하게 기술하려는 것이 아니고, 그러한 단어 또는 구의 그 이상의 예시적인 예를 제공하려는 것이다.
여기에서 사용되는 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 그리고 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분기쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 등을 들 수 있다.
용어 " 알켄일"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 이상의 이중 결합을 갖고, 2개 내지 약 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 그리고 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분기쇄 탄화수소를 의미한다. 적합한 알켄일 라디칼의 예로는 에텐일(비닐), 2-프로펜일, 3-프로펜일, 1,4-펜타디엔일, 1,4-부타디엔일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 데켄일 등을 들 수 있다.
용어 "알킨일"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 이상의 3중결합을 갖고 2개 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 그리고 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킨일 라디칼의 예로는 에틴일, 2-프로핀일, 3-프로핀일, 데킨일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일 등을 들 수 있다.
용어 "카르보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, -C(=O)- 기를 의미하고 남아 있는 2개의 결합(원자가)은 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "티올" 또는 "술프히드릴"은, 단독으로 또는 조합되어, -SH 기를 의미한다. 용어 "티올" 또는 "티아"는, 단독으로 또는 조합되어, 티아에테르기, 즉 에테르 산소가 황 원자로 치환된 에테르기를 의미한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어, 아민 또는 NH2기를 의미하고, 반면에 용어 모노-치환된 아미노는, 단독으로 또는 조합되어, 1개의 수소 원자는 치환기로 치환된, 치환된 아민 -N(H)(치환기)기를 의미하고, 디치환된 아민은 -N(치환기)2를 의미하고 아미노기의 2개의 수소 원자가 독립적으로 선택된 치환기들로 치환된다.
아민, 아미노기 및 아미드는 아미노 질소의 치환도에 따라서 1차( I°), 2차( II°) 또는 3차( III°) 또는 치환되지 않은, 모노-치환된 또는 디-치환된이라고 나타낼 수 있다. 4차 아민(암모늄)( IV°)은 양으로 대전되고 반대 이온을 동반하는 4개의 치환기[-N+(치환기)4]를 갖는 질소를 의미하고, 반면에 N-옥시드는 1개의 치환기가 산소라는 것을 의미하고, 이 기는 [-N+(치환기)3-O-]로 나타내는데; 즉, 전하는 내부적으로 보상된다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 조합되어, -C-삼중 결합-N(-C/N)기를 의미한다. 용어 "아지도"는, 단독으로 또는 조합되어, -N-삼중결합-N(-N/N)기를 의미한다. 용어 "히드록실"은, 단독으로 또는 조합되어, -OH 기를 의미한다. 용어 "니트로"는, 단독으로 또는 조합되어, -NO2기를 의미한다. 용어 "아조"는, 단독으로 또는 조합되어, -N=N- 기를 의미하고, 말단 위치에서의 결합이 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "히드라지노"는, 단독으로 또는 조합되어, -NH-NH- 기를 의미하고, 표시된 남아 있는 2개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다. 히드라지노기의 수소 원자는 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고, 질소 원자는 산부가염을 형성하거나 또는 4차화될 수 있다.
용어 "술포닐"은, 단독으로 또는 조합되어, -SO2- 기를 의미하고, 표시된 남아 있는 2개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "술폭시도"는, 단독으로 또는 조합되어, -SO- 기를 의미하고, 남아 있는 2개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "술폰"은, 단독으로 또는 조합되어, -SO2- 기를 의미하고, 표시된 남아 있는 2개의 결합(원자가)은 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "술핀아미도"는, 단독으로 또는 조합되어, -SON= 기를 의미하고, 남아 있는 3개의 표시된 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "술피드"는, 단독으로 또는 조합되어, -S-N= 기를 의미하고, 남아 있는 2개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"은, 단독으로 또는 조합되어, 알킬 에테르 라디칼을 의미하고, 용어 알킬은 상기와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
용어 "시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 포함하는 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "시클로알킬알킬"은 3개 내지 약 8개, 바람직하게는 3개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 라디칼로 치환된 상기와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합되어, 5- 또는 6-원 방향족 고리를 포함하는 부분, 또는 모든 탄소 원자를 고리 내에 갖고 있는 2개 또는 3개의 고리를 포함하는 축합 고리계, 즉 탄소고리형 아릴 라디칼, 또는 황, 산소 및 질소와 같은 헤테로원자를 1개 이상 고리(들) 내에 포함하는 헤테로아릴 라티칼을 의미한다. 전형적인 탄소고리형 아릴 라디칼로는 페닐, 인덴일 및 나프틸 라디칼을 들 수 있다. 그러한 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 기의 예로는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 피롤일, 이미다졸일(예를 들면, 이미다졸-4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일 등), 피라졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 트리아졸일, 옥사졸일, 옥사디아조일, 티아졸일, 티아디아조일, 인돌일(예를들면, 2-인돌일등), 퀴놀린일(예를 들면, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 1-옥시도-2-퀴놀린일 등), 이소퀴놀린일(예를 들면, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 등), 테트라히드로퀴놀린일(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀일 등), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일 등), 퀴녹살린일, β-카르볼린일, 2-벤조푸란카르보닐, 벤조티오페닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일 등을 들 수 있다.
페닐, p-톨일, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등의 아릴 고리기는 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 등으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 운반한다.
용어 "아랄킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개의 수소 원자가 벤질, 2-페닐에틸 등의 상기와 같은 아릴 라디칼로 치환된 상기와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "아랄콕시카르보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 용어 "아랄킬"이 상기와 같은 의미를 갖는 화학식 -C(O)-O-아랄킬의 라디칼을 의미한다. 아랄콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐이다.
용어 "아릴옥시"는, 용어 아릴이 상기와 같은 의미를 갖는 화학식 아릴-O-의 라디칼을 의미한다.
용어 "알칸오일" 또는 "알킬카르보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하는데, 그 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 들 수 있다.
용어 "시클로알킬카르보닐"은, 시클로프로판카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 아다만탄카르보닐 등의 단일고리형 또는 가교 시클로알칸카르복실산으로부터 유도된, 또는 예를 들면, 선택적으로 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일 등의 알칸오일아미노로 치환된 벤즈-축합 단일고리형 시클로알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다.
용어 "아랄칸오일" 또는 "아랄킬카르보닐"은, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노히드로신나모일, 4-메톡시히드로신나모일 등의 아릴-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다.
용어 "아로일" 또는 "아릴카르보닐"은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예로는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일 등의 방향족 카르복실산, 선택적으로 치환된 벤조산 또는 나프토산을 들 수 있다.
헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로옥시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로알킬기 등의 헤테로고리형(헤테로시클로) 또는 헤테로시클로알킬 부분은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화된 또는 부분 포화된 단일고리형, 2고리형 또는 3고리형 헤테로고리이다. 그러한 부분은 선택적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등으로 1개 이상의 탄소 원자 상에서, 그리고/또는 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알칸오일, 아릴 또는 아릴알킬로 2차 질소원자(즉, -NH-) 상에서 또는 옥시도 및 탄소 원자를 통해 부착된 것에 의해 3차 질소 원자(즉, =N-) 상에서 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬알콕시카르보닐"은 화학식 시클로알킬알킬-O-CO-의 아실기를 의미하고, 시클로알킬알킬이 상기와 같은 의미를 갖는다. 용어 "아릴옥시알칸오일"은 화학식 아릴-O-알칸오일의 아실 라디칼을 의미하고, 아릴 및 알칸오일이 상기와 같은 의미를 갖는다. 용어 "헤테로시클로옥시카르보닐"은 화학식 헤테로시클로-O-CO-를 갖는 아실기를 의미하고, 헤테로시클로가 상기와 같다. 용어 "헤테로시클로알칸오일"은 화학식 헤테로시클로-치환된 알칸 카르복실산의 아실 라디칼이고, 헤테로시클로가 상기와 같은 의미를 갖는다. 용어 "헤테로시클로알콕시카르보닐"은 화학식 헤테로시클로-치환된 알칸-O-CO-의 아실기를 의미하고, 헤테로시클로가 상기와 같은 의미를 갖는다. 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐"은 화학식 헤테로아릴-O-CO-로 나타내는 아실 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴이 상기와 같은 의미를 갖는다.
용어 "아미노카르보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 아미노-치환된 카르복실산(카르복스아미드)으로부터 유도된 아미노-치환된 카르보닐(카르바모일)기를 의미하고, 아미노기는 수소, 그리고 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선택된 치환기를 포함하는 1차 또는 2차 아미노(아미도 질소)기일 수 있다.
용어 "아미노알칸오일"은 아미노-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미하고, 아미노기는 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 독립적으로 선택된 치환기를 포함하는 1차 또는 2차 아미노기일 수 있다.
용어 "할로겐"은 플루오르화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 의미한다. 용어 "할로알킬"은 상기와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고, 1개 이상의 수소가 할로겐으로 치환된다. 그러한 할로알킬 라디칼의 예로는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 들 수 있다.
용어 "퍼플루오로알킬"은 알킬기를 의미하고, 각각의 수소가 플루오르 원자로 치환되어 있다. 그러한 퍼플루오로알킬기의 예는, 상기 트리플루오로메틸 외에, 퍼플루오로부틸, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로도데실 및 퍼플루오로데실이다.
용어 "방향족 고리"는 치환된-방향족 고리 술폰, 또는 치환된-방향족 고리 술폭시드와 같은 화합물 내에서 상기와 같은 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
뒤에 나오는 반응식에서 사용되는 M은 할로겐, 인산염 에스테르 또는 황산염 에스테르와 같은 이탈기를 나타낸다.
유용한 화합물의 제조
반응식 1에서 7은, 본 발명에 유용한 화합물, 예를 들어 화학식 I-III, Ia-IIIa, 또는 Ib-IIIb의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 화학적 변환의 실시예로써 그 과정을 예시하고 있다. 반응식에 나타난 R1에서 R10까지의 기는 본 문서에서 미리 정의되었다.
본 논의는, 철저히 규명하려는 의도가 아니며, 도시된 화합물들을 얻기 위하여 부가적 또는 대안적 방법, 조건, 반응물 또는 시스템들이 통상의 기술을 가진 화학자에 의해 확인되고 사용될 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있다. 광학적으로 활성을 갖는 것은 물론, 광학적으로 활성을 갖지 않는 이성질체들에는 예를 들어, RS 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 신 이성질체, 안티 이성질체 등이 포함된다.
이들 합성은 여기에서 논하여지는 모든 반응으로써 원하는 바에 따라 수행될 수 있다. 당해 기술분야의 기술자들에게 공지된 선택된 반응들은 건조 공기와 같이 건조한 분위기 하에서 수행되기도 하고 반면에, 다른 합성 단계, 예를 들어, 수성 산 또는 염기 에스테르 또는 아미드 가수분해는 실험실 공기와 접촉하는 반응 용액과 함께 수행된다.
반응식 1
반응식 1의 첫 번째 반응은, 티올인 화합물 1과 불포화 알데히드(R6가 H일 때) 또는 케톤인 화합물 2가 미카엘 반응을 하여 술피드 알데히드 또는 케톤인 화합물 3을 형성하는 반응이다. 불포화 에스테르, 아미드 및 산 또한 역시, 해당하는 술피드 에스테르, 아미드, 또는 산이 제조되는 미카엘 반응의 기질이다.
미카엘 반응은 어떤 염기의 촉매량의 사용에 의해, 또는 염기 일 당량 또는 그 이상으로써 수행하여, 또는 추가의 시약의 사용에 의해 염기-매개될 수 있다. 택일적으로, 티올 시약은 전-형성된(preformed) 티올 염기염일 수 있다.
사용될 수 있는 염기에는 예를 들어 수산화 나트륨, 칼륨, 리튬, 또는 마그네슘과 같은 금속 수산화물; 산화 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 또는 마그네슘과 같은 산화물; 탄산 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 또는 마그네슘 등과 같은 탄산 금속; 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 중탄산 금속; 알킬 아민, 아릴알킬, 아민, 알킬아릴알킬 아민, 복소환 아민 또는 헤테로아릴아민과 같은 부자유(hindered) 1차 유기 아민 또는 2차 3차 유기 아민; 수산화암모늄 또는 4차 수산화암모늄 등이 포함된다.
비-한정적 실시예로서, 반응식 1에서 미카엘 반응의 염기 매개체로서 사용될 수 있는 그러한 아민에는, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 디이소프로필아민, 메틸디이소프로필아민, 디아자비시클로노난, 트리벤질아민, 디메틸벤질아민, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N-에틸피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 퀴놀린, 테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로노난 등이 포함될 수 있다.
염기 매개체로서 사용될 수 있는 (보통 아민 및 물로부터 만들어지는) 수산화 암모늄의 비-한정적 실시예에는, 수산화 암모늄, 수산화 트리에틸암모늄, 수산화 트리메틸암모늄, 수산화 메틸디이소프로필암모늄, 수산화 트리벤질암모늄, 수산화 디메틸벤질암모늄, 수산화 N-메틸모르폴리늄, 수산화 N,N'-디메틸피페라지늄, 수산화 N-에틸피페리디늄 등이 포함될 수 있다.
염기 매개체로서 사용될 수 있는 4차 수산화 암모늄의 비-한정적 실시예에는, 수산화 테트라에틸암모늄, 수산화 테트라메틸암모늄, 수산화 디메틸디이소프로필암모늄, 수산화 메틸디아자비시클로노닐암모늄, 수산화 메틸트리벤질암모늄, 수산화 N,N-디메틸모르폴리늄, 수산화 N,N,N',N'-테트라메틸피페라지늄, 및 수산화 N-에틸-N'-헥실피페리디늄 등이 포함될 수 있다.
수소화 칼슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 리튬, 나트륨 메톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 칼슘 에톡시드, 마그네슘 에톡시드, 나트륨 아미드, 포타슘 디이소프로필 아미드 등과 같은 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜화합물 역시 염기 매개체로서의 사용에 적절한 시약일 수 있다.
메틸 리튬, 페닐 리튬, tert-부틸 리튬, 리튬 아세틸리드 또는 부틸 리튬과 같은 알킬 또는 아릴 리튬 시약, 브롬화 메틸마그네슘 또는 염화 메틸마그네슘과 같은 그리그나드 시약, 디메틸카드뮴과 같은 유기카드뮴 시약 등과 같은 유기금속 탈양성자화제 역시 티올레이트 염 형성을 유발하거나 그 반응을 촉매하기 위한 염기로서 역할을 할 수 있다.
4차 수산화 암모늄 또는 혼합된 염들 역시 상 전이 커플링을 보조하는 데 또는 상 전이 시약으로서 역할을 하는 데에 유용하다.
반응 매질은 단일 용매, 같은 부류 또는 다른 부류의 혼합 용매일 수 있고, 또는 단일 또는 혼합 용매 시스템 내에서 시약으로 역할을 할 수 있다. 용매는 양성자성, 비-양성자성, 또는 쌍극성 비양자성일 수 있다.
미카엘 반응을 위한 양성자성 용매의 비-한정성 실시예에는, 물, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH;변성된, 95% 또는 무수), 이소프로판올 등이 포함될 수 있다. 전형적인 비-양성자성 용매에는, 아세톤, 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르(TBME), 크실렌, 톨루엔, 또는 벤젠과 같은 방향성 용매, 아세트산 에틸(EA), 아세트산 메틸, 아세트산 부틸, 트리클로로에탄, 염화메틸렌, 이염화에틸렌(EDC), 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산 등이 포함된다. 쌍극성 비양성자성 용매에는, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAc), 아세토니트릴, 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드 (HMPA), 니트로메탄, 테트라메틸우레아, N-메틸피롤리돈 등이 포함된다.
미카엘 반응을 위한 용매로서 또는 혼합 용매 시스템의 일부분으로서 사용될 수 있는 시약의 비-한정적 실시예에는, 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 구연산, 숙신산, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리딘, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 본 발명의 생성물을 만들기 위한 에스테르 또는 아미드 또는 티올을 만들기 위한 아민 또는 알콜 등과 같은 유기 또는 무기 일- 또는 다-양성자성 산 또는 염기가 포함된다.
실온 또는 그 이하, 또는 적당한 따뜻함(-10℃에서 60℃)은 미카엘 반응의 바람직한 온도이다. 원한다면, 반응 온도는 약 -76℃에서 반응 용매 또는 용매들의 환류점까지일 수 있다.
미카엘 반응의 생성물인 친전자체, 술피드 화합물 3은, 2 당량의 산화제를 사용하는 일 단계(one step)로써 화합물 7의 술폰으로 산화될 수 있다. 이 방법에서의 산화제에 대한 비-한정적 실시예에는 퍼옥시모노설페이트(OXONER), 과산화수소, 메타-클로로과벤조산, 과벤조산, 과캄포르산, 과아세트산, 과락트산, 과산화 tert-부틸, tert-부틸 히드로퍼옥시드, 차아염소산 tert-부틸, 차아염소산 나트륨, 차아염소산, 메타-과요오드산 나트륨, 과요오드산 등이 포함된다.
순수하거나 혼합된 양성자성, 비-양성자성, 쌍극성 비양성자성 용매는 메탄올/물과 같은 산화 반응에 사용될 수 있다.
산화는 약 -78℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 그리고 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
술폰의 제조는 또한 이 단계(two step) 과정을 통하여 수행될 수도 있는데, 이때 첫 번째 단계에서 화합물 6의 설폭시드가 제조된다. 술피드로 시작하는 설폭시드의 합성은, 약 0℃의 바람직한 온도로써, 상기 산화제 중 하나의 단지 약 1 당량의 사용을 요구한다.
보호된 티올기의 사용은 선택성의 보조제로서, 그리고 보통의 공간적 및 전자적 인자의 이용에 관한 보충물로서, 당해 기술분야의 기술자에 의해 요구될 수도 있다. 미카엘 반응에서의 사용에 관해 상기에 나열된 용매들은, 약 -10℃ 내지 약 30℃의 반응 온도로써, 바람직한 메탄올 또는 메탄올/물과 함께 이러한 선택적 설폭시드 제조에 사용될 수 있다. 가스가 제거된 용매와 함께 또는 그러한 용매 없이 불활성 가스 분위기 하에서 반응을 수행하는 것은, 보다 활성적인 산화제의 경우에 바람직할 수 있지만 꼭 요구되는 것은 아니다.
형성된 설폭시드인 화합물 6 또는 화합물 9는 그리고 나서 원한다면 상기에서 논하여진 산화 과정을 이용함으로써 설폭시드를 먼저 단리하고 특징화하여 또는 하지 않고 술폰으로 산화할 수 있다. 부가적으로, 광학적으로 활성인 설폭시드는 과캄포르산과 같은 광학적으로 활성인 산화제를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1은 또한 화합물 3을 알콜 화합물 4로 전환하는 것을 예시한다. 화합물 3은 알데히드(R6가 H일 때) 또는 케톤일 수 있으며, 또는 어떤 경우에는 산(R6가 O일 때), 에스테르(R6가 OR일 때), 또는 아미드(R6가 N일 때)일 수 있다. 이 전환을 위한 유용한 방법은 친전자성 화합물 3을, 리튬 시약, 마그네슘 시약(그리그나드 시약), 아연 시약, 카드뮴 시약, 나트륨 시약 또는 칼륨 시약과 같은 유기금속 시약으로 처리하는 방법이다. H가 산소 상에서 요구되는 경우, 카르보닐 화합물은 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등의 사용과 같은 주지된 방법에 의해 환원될 수 있다. 이러한 카르보닐 화합물과 유기금속 시약과의 반응은, 당해 기술분야에서 주지되어 있어서, 화합물 4와 같은 알콜을 생성하거나, 또는 시약 및 출발 물질에 따라서 새로운 카르보닐 화합물을 생성한다.
이러한 전환 반응은, 보통 불활성 비-극성 또는 쌍극성 비양자성 용매 또는 용매 혼합물 내에서, 약 -80℃ 내지 약 50℃의 온도에서, N2또는 Ar과 같은 불활성 분위기 하에서 행해진다. 알콜 화합물 4는, 상기에 개시된 방법을 사용하여, 화합물 7과 같은 술폰으로, 또는 화합물 6과 같은 설폭시드로 산화될 수 있다. 이 알콜은 또한 화합물 5와 같은 술피드 유도체로 전환될 수 있는데, 여기서 W는 산소 또는 황이다. 상기에 대한 비-한정적 실시예는 티오아세테이트 [-S(C=O)CH3] 또는 디티오아세테이트 기[-S(C=S)CH3]이다.
반응식 1에서 화합물 7에서 8로, 6에서 9로, 또는 4에서 5로의 전환은 활성화된 아조 방법에 의해 수행될 수 있는데, 이 때 트리페닐 포스핀과 같은 포스핀, 그리고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)와 같은 아조 화합물, 및 출발 알콜을 티올카르복실산 또는 디티오카르복실산으로 처리한다. 이 반응은, 약 -40℃ 내지 약 실온에서, 염화 메틸렌, THF 또는 상기에서 나열된 그 외 것들과 같은 불활성 용매 내에서, 불활성 분위기 하에서 보통 수행된다.
반응식 2
반응식 2는, 히드록실 활성화 또는 치환을 거쳐서 진행하여 중간 화합물 10(술피드), 11(술폰) 또는 12(설폭시드)를 제공하는 대안적인 방법을 사용하여, 화합물 7에서 8로, 6에서 9로, 또는 4에서 5로의 동일한 전체적인 전환을 나타낸다.
반응식들 중에, M은 할로겐화물(Cl, Br, I), 플루오르화물(방향성), 토실레이트(OTs), 메실레이트(OMs) 및 트리플레이트(OTf) 기 등과 같은 기를 나타낸다. M은 또한 -SH(티올)와 같은 기를 나타내거나 또는 염기로 처리한 후 또는 전-형성된 염인 -S-(티올레이트)기를 나타낸다. 비티올류는, HCl, HBr, 염화 티오닐 또는 브롬화 티오닐, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 토실클로리드 또는 염화 메탄술포닐 등으로 처리하는 것과 같은 표준 방법에 의해 알콜로부터 제조한다. 히드록실 활성화 또는 치환 반응은 보통 약 -25℃의 온도 내지 용매 환류점의 온도에서, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서에서 수행된다.
용매 또는 용매 혼합물은 시약 및 다른 조건에 따라서 넓게 변할 수 있으며,앞에서 나열된 극성 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 또는 이들 용매들의 혼합물을 포함할 수 있다. 어떠한 경우에는, 트리에틸 아민, 피리딘, 또는 다른 비-반응성 염기와 같은 염기는, 시약 및/또는 용매 및/또는 공용매(cosolvent)로서 역할을 할 수 있다. 설페이트 에스테르 및/또는 유기 할라이드의 제조는 당해 기술 분야에서 주지되어 있다.
어떤 경우, 이러한 반응식들 내의 반응에서는, 분자의 다른 부분에서 반응성 중심이기를 원하지 않는 위치에 보호기가 사용된다. 그러한 보호기에는 아실기, 카르바모일기, 에테르, 알콕시알킬 에테르, 시클로알킬옥시 에테르, 아릴알킬기, 실릴기와 삼치환된 실릴기 등이 포함될 수 있다. 그러한 보호기의 예에는 아세틸, THP, 벤질, 벤조일, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 또는 MEM기가 포함된다. 보호기의 제거는 물론, 그러한 보호되는 화합물의 제조는 당해 기술분야에서 주지되어 있다.
반응식 2 내의 화합물 10, 11 및 12의 반응은, 화합물 5, 8, 및 9의 제조에 있어서 두 번째 단계를 나타낸다. 황-함유 화합물의 이러한 합성 방법;즉, SN2류의 반응의 사용은 보통 친핵성 치환이라고 불리워진다.
친핵성 이분자 치환반응(SN2)은, M기가 티올 화합물 또는 티올 화합물의 염에 의해 치환되어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 생성하거나 또는 화학식 II가 I로 전환하는 것을 통해 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계에서 예시되어 있다. 반대의 과정도 또한 가능하다. 화학식 I 및 II의 화합물은 또한 화학식 III의 화합물의 제조에서는 중간물질이다. 화학식 III의 화합물은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환될 수 있다.
티올 화합물 또는 그 염의 비-한정적인 실시예에는, 황화수소(H2S), 황화 나트륨(NaSH), 티올아세트산[HS(C=O)CH3], 티올아세트산 나트륨[NaS(C=O)CH3], 디티올아세트산[HS(C=S)CH3], 및 디티올아세트산 나트륨[NaS(C=S)CH3]이 있다. 티올류는 반응식들의 다른 부분에 나타나 있다.
반응식 1에 따라 논의되는 미카엘 반응에서와 같이, 티올 음이온은 전-형성된 염으로부터 형성될 수 있고, 또는 그 염은 그 자리에서 염기의 첨가반응을 통하여 형성될 수 있다. 반응식 1의 미카엘 반응에 대해 논의된 염기 및 용매가 이 단계에서 적용될 수 있다. 바람직한 염기는 3차 아민과 같이 부자유스러워서, 2 단계 반응에서 티올레이트 음이온과의 경쟁이 최소화되는 염기이다. 상기에서 논한 용매, 용매 혼합물, 또는 용매/시약 혼합물도 만족스럽지만, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 아세토니트릴 등과 같은 비-양성자성 또는 쌍극성 비양성자성 용매들이 바람직한 류의 예이다. 염기는 시약으로서는 물론 용매로서도 또한 사용될 수 있다. 상기 용매들이 혼합물, 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기와 용매와의 혼합물 또한 유용하다. 역시, 친핵성 치환 반응을 수반하는 과정은 당해 기술분야에서 주지된 것이다.
반응식 2에 예시된 일반화된 산화/환원 순서 또한 당해 기술분야에서 주지된 것이다. 바람직하게는 상기한 바와 같이 수성인 염기에 의한 가수분해반응, C=W기와 유기금속 시약과의 반응, 또는 환원적 제거는, 화학식 I의 -SH(티올) 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 1 또는 2에 그 자체는 나타나 있지 않은 이 티올 화합물은 원한다면 그 후 예를 들어, 공기, 산소, 히포할라이드 시약, 소디움 플럼바이트, 또는 상기에서 나열한 산화제를 사용하여 산화할 수 있다. 산화할 수 없는 용매와 염기성 또는 약간 염기성 pH 값이 바람직하고, 반응의 분위기는 공기 또는 상기에서 언급한 다른 가스일 수 있다. 바람직한 온도는 0℃ 내지 40℃이지만, 더 높거나 낮은 온도도 사용될 수 있다. 만약 출발물질이 다른 구조를 갖는다면, 혼합된 이황화물이 만들어질 수도 있다.
생체 외에서 산화 과정의 역과정은, 디술피드 결합의 화학식 II의 티올로의 환원과 이어서 HO(C=W)R10의 유도체와 같은 시약으로써의 아실화를 요구한다. 그러한 유도체는, 펩티드 및 단백질 합성과 아미노산 커플링 또는 콘쥬게이션 분야를 포함한 당해 기술분야에서 주지된 활성화 시약을 사용하여 조제되는, 활성화된 카르보닐 화합물일 수 있다. 그러한 활성화 시약의 실시예는, 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 옥시염화 인, HOBT(히드록시벤조트리아졸), 이소부틸클로로포름산염, 카르보디이미드, 아조디카르복실산염 화합물 등이며, 이들 모두는 당해 기술 분야에서 주지되고 입증되어 있다. 이황화물의 해당 티올로의 환원은 예를 들어, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 알루미늄, 금속 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드 등과 같은 수소화물 시약으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응식 3
반응식 3은 본 발명의 생성물 및 중간물질의 제조에 대한 대안적인 순서를 예시하고 있다. 화합물 1과 같은 티올은 알파-치환된 알데히드, 케톤, 산, 산 염, 에스테르, 또는 아미드와 반응할 수 있고, 이 때 M은 알파 치환기이다. 이 SN2반응은 앞서 논하였듯이 바람직하게는 허용가능한 온도 범위의 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 이 반응은 황화물 화합물 17을 생성하고, 이것은 환원되거나 또는 유기금속 시약으로 처리되어 알콜 화합물 18을 생성할 수 있다. 양자의 방법은 모두 상기에서 논하였다.
화합물 18은, 또한 예를 들어, 에폭시드 화합물 19로 전환되고, 티올레이트 음이온(R1S-)을 이용하는 SN2과정을 거쳐서 고리-열림될 수 있는, 이중 결합을 포함하는 공급원에 의하여 만들어질 수 있다. 이 경우, 그 시약은 황화 수소 음이온(HS-)일 수 있고, 그 생성물은 그 후 예를 들어 R1-M 시약과 반응하여 2 단계 과정을 거쳐 화합물 18을 형성할 수 있다. 이러한 과정들은 앞서 나온 반응식과 관련하여 제시되어 있다.
단계 4는 알콜의 설폭시드 또는 술폰으로의 전환을 나타내며, 이어서 활성화된 중간물질 화합물 23 및 24의 제조가 나타나 있다. 이들 두 화합물들은 그리고 나서 화학식 I(Ia 또는 Ib)(M이 -SH로 전환) 또는 화학식 II(IIa 또는 IIb)의 화합물로 직접 전환하거나, 또는 가수분해 또는 환원[-S(C=W)R10기가 -SH로 환원] 과정을 거쳐서, 화학식 II(IIa 또는 IIb)로 전환하고 그리고 나서 화학식 I(Ia 또는 Ib)로 다시 전환할 수 있다. 이들 과정들은 앞서 소개하였다. 같은 과정이 화합물 22 및 25와 같은 황화물에서 사용되어, 반응 화살표에 의해 나타난 바와 같이 산화(상기에서 언급)에 의해 술폰 화합물 26 또는 설폭시드 화합물 27이 생성될 수 있다는 것을 주의하자.
반응식 4
반응식 4는 티올기로부터 본 발명의 화합물을 생성하는데 사용될 수 있는 방법을 예시한다. 화합물 28 및 화합물 33은 모두 이중 결합을 포함한다. 그 이중 결합은, 상기에서 언급된 바와 같이 사용될 수 있는 에폭시드로 전환될 수 있다.
과산화수소, 과아세트산, 과트리플루오로아세트산과 같은 시약들이 에폭시드로의 직접적인 전환을 달성할 수 있는 반면에, 차아염소산 나트륨, 차아염소산과 같은 할로히드린은, 원하는 경우, 부자유 염기로써 에폭시드로 전환될 수 있는 중간물질 히드록시할라이드를 생성하는데 사용될 수 있다. 히포할라이드 화합물은 원한다면 먼저 히드록시 황화물 화합물로 전환될 수 있다. 그리고 나서, 만약 히드록시기가 먼저 보호되었거나 또는 보호된 티올 기로 전환되었다면 상기 할라이드는 유기금속 시약으로 전환될 수 있다.
단계 2는, 예를 들어 반응식 3의 단계 3의 방법을 직접 사용하여, 에폭시드를 보호된 티올로 전환하는 것을 보여준다. 그 히드록시기는 앞서 논하였듯이 할라이드(M 기)로 전환될 수 있고, 그리고나서 유기금속 시약으로 전환된다. 상기에서 논한 바와 같이 제조된 중간물질 에폭시드 화합물 34에 유기금속 시약을 첨가하면 수산화물 유도체 화합물(35)이 생성된다.
앞의 전환은 단계 7부터 9까지에 걸쳐서 반복되어, 화학식 II의 본 발명의 화합물, 그리고 가수분해와 산화 후에 화학식 I 및/또는 III의 화합물의 생성물들을 생성한다. M 유도체 화합물 36의 제조, R1S- 결합의 형성, 그리고 설폭시드 화합물 38(n=1) 또는 술폰 화합물 38(n=2)로의 산화는, 상기의 몇몇 부분에서 소개된 과정들이다.
반응식 5
화합물 22는 반응식 3에 나타난 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이것은, 화학식 I-III, Ia-IIIa 또는 Ib-IIIb의 화합물의 가장자리의 R1S-결합으로부터 출발하는 대안적 합성 경로를 더 예시하는 반응식 5에서 출발물질로서 역할을 한다. 한 과정에서, 활성화된 M-탄소 결합은, 에폭시드 화합물 29과 반응하는 유기금속 시약 화합물 39로 전환된다. 두 개의 추가의 뼈대 탄소 원자를 포함하는 생성물인 알콜 화합물 40은 활성화된 중간물질 화합물 41(탄소-M 결합 형성)로 전환되고, 이것은 SN2방식으로 예를 들어, 황화 나트륨, 또는 티오아세트산 나트륨, 또는 상기에서 논한 다른 시약들과 반응하여 화합물 37을 생성한다. 이 중간물질 또는 전-약물은 그리고 나서, 계속되는 반응식 5에 나타난 것처럼 한 단계 또는 두 단계로써, 보호된 화합물 38로 산화할 수 있다. 화합물 38은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물로 환원되거나 가수분해될 수 있다.
당해 기술 분야의 기술자는, 본 반응식의 왼쪽에 나타나 있듯이 설폭시드 또는 술폰으로의 전환을 미리 형성하는 것을 또한 선택할 수도 있을 것이다.
이 경우에, 산화된 황- 및 M-함유 중간물질 화합물 42은 유기금속 시약 화합물 43로 전환되고, 이것은 에폭시드 화합물 29과 반응한다. 생성된 화합물 44은 그리고 나서 또다른 M-함유 중간물질 화합물 45로 전환되고, 이것은 앞에서와 같이 SN2반응을 거쳐서 반응하여 화합물 38을 형성한다.
반응식 6
반응식 6은, 본 발명에 유용한 화학식 I-III, Ia-IIIa 또는 Ib-IIIb의 화합물의 제조를 더 예시한다.
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, M, W 및 -금속은 앞서 정의한 바와 같다. R2는 R2의 하위 집합인 R2-M2로써 앞서 정의한 바와 같으며, 이때 R2기는 친전자성 시약의 일부이다. 친전자성 시약에서 M2는 할라이드(F, Cl, Br, I)로서, 또는 토실레이트, 트리플레이트, 또는 메실레이트와 같은 유기황산염으로서 역할을 한다. M2친전자성 시약의 또다른 유형은 에스테르, 아미드, 무수물, 산 할라이드, 혼합된 무수물, 알데히드, 케톤, 탄산염, 카르바메이트, 우레아, 설포닐 할라이드, 설포닉 에스테르 등에 의해 나타난다.
단계 1은 예를 들어 반응식 2에서 논한바와 같은 친전자성 치환(SN2) 반응을 나타낸다. 화합물 46과 같은 형성된 황화물은 앞선 반응식에서 논한바와 같이 하나 또는 두 단계로써 쉽게 산화되어 여기서 나타난 술폰 화합물 47을 형성할 수 있다. 설포닐 기에 대한 알파 수소를 제거하여 화합물 48과 같은 음이온 중간물질을 생성한다. 수소 제거는 상기에서 논한 바와 같은 강염기의 사용을 통하여 달성된다. 이러한 염기들은 보통 부자유 그리그나드 시약, tert-부틸 리튬과 같은 리튬 알킬, 수소화 칼륨과 같은 수소화물, 나트륨 아미드와 같은 금속 아미드 등과 같은 유기금속 염기 또는 수소화물 염기이다. 음이온 형성은 보통 약 -100℃ 내지 약 30℃의 온도에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기하에서 수행된다. 바람직한 온도 범위는 약 -80℃ 내지 약 0℃이다.
상기 반응들에 대한 용매는 보통 중성 비-양성자성 용매, 쌍극성 비양성자성 용매, 또는 그 혼합물이나 혼합물의 일부이다. 암모니아나 아민 역시 특히, 예를 들어 나트륨 아미드 또는 나트륨 디이소프로필 아미드로써 사용될 수 있다.
일단 음이온을 만들 수 있다면, 단계 4가 수행되어 화합물 50을 생성할 수 있다. 단계 4에 나타난 친전자성 첨가 반응 또는 SN2의 유형은 상기에서 이미 논하였다. 알킬화제에는 에폭시드, 할라이드, 설페이트 에스테르 등이 포함된다. 아릴 플루오로 화합물 역시 이 무리에 속할 수 있다. 다양한 이중 결합 화합물에 대한 친전자성 첨가반응 역시 당해 기술분야에서 주지된, 기를 첨가하는 상식적인 방법이다. 시약에는, 상기한 바와 같이 에스테르, 아미드, 무수물, 산 할라이드, 혼합된 무수물, 케톤, 알데히드, 탄산염, 카르바메이트, 우레아, 술포닐 할라이드, 술폰산 에스테르 등이 포함될 수 있다. 일반적으로, 이들 반응은 음이온 형성과 같은 용매 내에서, 같은 분위기 하에서, 그리고 같은 온도에서 수행된다. 당해 기술분야에서 공지되었듯이, 친전자성 시약과의 반응보다 더 높거나 낮은 온도에서 음이온 형성을 수행하는 것이 바람직할 수도 있다. 당해 기술분야의 기술자는, 주지된 바와 같이, 출발물질의 특성, 제거되는 양성자의 산도, 그리고 친전자성 시약의 활성에 따라서, 음이온 형성에 대한 온도와 친전자성 시약과의 반응에 대한 온도를 선택한다. 암모니아 및 아민은 종종 음이온 제조에 이어서 제거되는 용매이다.
화합물 50은 그리고 나서, 히드록실기를 티올 또는 티올레이트로 변환시키는 것에 대해 앞서 논하여진 과정에 따라 화합물 51로 변환될 수 있다. 따라서 반응식 2에서 화합물 6 또는 7을 화합물 12 또는 11로 변환시키는 것에 대해 묘사된 것처럼, 화합물 50은 화합물 52로 변환될 수 있다. 화합물 52와 황화 나트륨 또는 황화 수소 나트륨과의 반응은 화합물 55를 형성하는데 이용될 수 있다. 유사하게, 활성화된 아조 커플링은 화합물 50을 화합물 51로 변환시키는데 사용될 수 있다. 생성 화합물 51 및 53은 화학식 II, IIa, 또는 IIb, 그리고 I, Ia, 또는 Ib 각각의 화합물의 하위집합이다.
반응식 7
상기의 표 13 내지 19에 나타난 유형의 R6치환기를 갖는 티올 술폰은, 반응식 7에 나타난 것처럼 고리-열림 첨가 반응을 거쳐서 합성될 수 있다. 티올 화합물 1은 2,4-디히드록시부타노산 무수물(α-히드록시-γ-부티로락톤) 51과 반응하여, 술피드기로부터 3 탄소 떨어진 곳에 히드록시기를 갖고, R6치환기 -COOH를 갖는 황화물, 화합물 52를 생성한다. 이 반응은, 미카엘 반응과 실질적으로 동일한 용매 및 반응 조건을 사용하여, 반응식 1의 미카엘 반응에 유용한 것으로 기재된 염기-매개물질을 촉매량 또는 당량 사용함으로써 염기-매개될 수 있다. 황화물 화합물 52를 술폰 화합물 53으로 산화하는 것은, 상기 반응식 1에서 미카엘 반응 생성물에 대해 설명된 바와 같이, 한 단계 또는 두 단계 과정에 의해 수행될 수 있다.
알파 히드록실기는, 반응식 2에 나타난 히드록실 활성화 또는 치환 과정을 이용하여 티올기로 전환될 수 있는데, 이 때 이탈기 M은 친핵성 치환 반응에서 티올기에 의해 치환된다. -COOH R6치환기 화합물 53은, 알파 히드록실기가 티올기로 전환하기 전 또는 후에 유도체화될 수 있다. 티올 형성 이전의 유도체화 반응은 반응식 7에 나타나 있다. -COOH R6치환기는 당해 기술분야에서 주지된 방법에 의해, 바람직하게는 염기 매개를 이용하는 방법에 의해, 에스테르화 또는 아미드화로써 유도체화될 수 있다. N-(2-아미노에틸)모르폴린으로써 화합물 53을 화합물 54로 아미드화하는 것은 반응식 7에 나타나 있고, 뒤이어 히드록실 활성화 또는 치환에 의해 화합물 55를 형성한다. 본 발명의 화합물은, 화합물 55의 친핵성 치환에 의해, 그리고 이어지는 생성물의 가수분해에 의해 화합물 56을 형성함으로써 만들어질 수 있다.
반응식 7에 나타난 반응 순서에 의해 제조되는 화합물의 합성예에서, 초기의 티올-함유 화합물 1은 하기에서 예시하는 바와 같이 제조될 수 있으며, 이 때 티올 화합물 1의 R1은 4-(벤즈아미도)-페닐이다.
5% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 중의 클로로트리페닐메탄(염화 트리틸; 5.00g, 39.94mmol) 용액에, 4-아미노티오페놀(9.28g, 33.28mmol) 용액을 한방울씩, 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반한다. 그리고 나서 그 혼합물을 물로 희석시키고, 2.5N NaOH로 중화한다. 유기 층을 물로 더 세척하고, 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 그리고 나서 얻어진 노란색 고체를 디에틸 에테르와 함께 가루로 빻아서, 트리틸-보호된 4-아미노티오페놀레이트(10.2g, 69%)를 회색 고체로서 얻었다(m/z = 368(M+H)).
디클로로메탄 중의 트리틸-보호된 4-아미노티오페놀레이트(10.2g, 27.70 mmol) 및 트리에틸아민(5.70mL, 41.55mmol) 용액에, 염화 벤조일(3.54mL, 30.47 mmol)을 가하였다. 실온에서 1 시간 후, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 그리고 나서 그 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 그리고 나서 얻어진 고체를 디에틸 에테르와 함께 가루로 빻아서, 트리틸-보호된 4-(벤즈아미도)-티오페놀레이트(23.9g, 99%)를 흰색 고체로서 얻었다 (m/z = 472(M+H)).
디클로로메탄 중의 트리틸-보호된 4-(벤즈아미도)-티오페놀레이트(7.82g, 16.58mmol) 용액에, 트리이소프로필실란(16.98mL, 82.91mmol)과 트리플루오로아세트산(25mL)을 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 농축한다. 헥산을 첨가하고 얻어진 고체를 수집하여 탈-보호된 4-(벤즈아미도)-티오페놀(3.69g, 97%)을 노란색 고체로서 얻었다(m/z = 230(M+H)). 4-(페녹시)-티오페놀을 유사한 방식으로 만들 수 있다.
앞서 언급한 단계들은 반응식 1부터 반응식 7의 부분으로서 소개되었다. 이들 반응식들에서 사용된 용어 및 반응, 활성화된 아조 커플링, 친전자성 치환, 친핵성치환 및 가수분해등은 당해 기술 분야에서 주지된 것들이다.
상기에서 언급된 화학 반응들은 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제조에 가장 넓게 적용되는 관점에서 개시되었다. 때때로, 반응들은, 개시된 범위 내에 포함된 각 화합물에 묘사된대로 적용할 수 없을 수도 있고, 특정 경우에는 안전하지 않을 수도 있다. 이러한 일이 일어나는 화합물들을 당해 기술 분야의 기술자들에게 쉽게 인식될 수 있을 것이다. 그러한 모든 경우에, 반응들은 당해 기술 분야의 기술자들에게 공지된 통상의 개조에 의해, 예를 들어, 방해기의 적절한 보호에 의해, 대안적인 통상의 시약으로 바꿈으로써, 또는 반응 조건의 틀에 박힌 개조 등에 의해 성공적으로 수행될 수 있으며, 또는 여기에 개시된 외의 반응들이나 통상의 반응들이 본 발명의 해당 화합물의 제조에 적용될 수 있을 것이다. 모든 제조 방법에서, 모든 출발 물질은 공지되었거나 공지된 출발물질로부터 쉽게 제조될 수 있다.
더 상세한 설명이 없어도, 본 기술분야의 기술자는 선행한 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있을 것이라고 생각된다. 그러므로 다음의 바람직한 특정 구체예는 단지 예시로서 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 명세서의 나머지 부분을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: (R,S) 1-[(4-메톡시페닐)-술포닐]프로판-2-티올의 제조
부분 A: 자기 교반 막대 및 N2주입구를 구비한 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 3.4g p-메톡시벤젠티올, 1.95mL (R,S)-프로필렌 옥시드(1.15 당량), 60mL MeOH 중의 370mg 탄산 칼륨(1.15 당량)을 채웠다. 반응물을 실온에서 30분 간 교반하였고, 이 때 HPLC 분석은 출발 물질을 나타내지 않았다. 반응물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 황화물을 125mL MeOH 및 100mL H2O 내에 용해시키고, 45g(3.0 당량) OXONER과 반응시켰다. 그 반응물을 하룻밤 동안 교반하고, 여과하고, 그리고 그 여액을 원래 부피의 1/2로 농축하였다. 그 반응 혼합물을 아세트산 에틸과 물 사이에 분배하고, 유기상은 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 그리고 나서 진공에서 농축하여, 5.0g의 (R,S) 1-[(4-메톡시페닐)설포닐]프로판 -2-올로 하였다.
부분 B: 자기 교반 막대 및 질소 주입구를 구비한 250mL 둥근 바닥 플라스크를 1.3 g 알콜, 40 mL THF 중의 1.63 트리페닐포스핀(1.1 당량)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 1.25 mL DIAD를 가하였다. 2분후에 0.42mL 티오아세트산을 가하고 그 반응물을 1시간 교반하였다. 표준 작업후에 반응 혼합물을 실리카겔(30% 에틸 아세테이트/헥산, 50% 에틸 아세테이트/헥산)에서 크로마토그래피 분석하고 대부분의 올레핀 및 올레핀으로 오염된 원하는 알콜 100 mg의 분획을 얻었다. 이 물질은 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
부분 C: 자기 교반 막대 및 질소 주입구를 구비한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 15 mL MeOH 내 부분 B에서의 조 생성물로 채웠다. 여기에 1.5 mL 25% 수성 수산화 암모늄을 가했다. 반응물을 2시간 교반하고 드라이 아이스로 급냉하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고,유기상은 진공에서 농축하여 75 mg 조 오일을 얻었다. 실리카 겔(100% MeCl)에서의 플래시 크래마토그래피로 15g 순수한 (R,S)1-[{4-메톡시페닐}술포닐]프로판-2-티올을 얻었다.
실시예 2: (R,S)-4-[(4-메톡시페닐)-술포닐]부탄-2-티올의 제조
부분 A: 무수 DMF 250mL 내 25.0g(178mmol)의 4-메톡시벤젠티올의 용액에 16.4mL(18.5g, 196mmol)의 3-클로로-1-프로판올을 가하였다. 용액을 통하여 질소가스를 15분간 기포로 가하고, 74.0g (535mM)의 분말 탄산칼륨을 가하였다. 16 시간후 DMF를 진공에서 제거하고, 에틸아세테이트와 물을 가하고, 유기층을 분리하고 소금물로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 다음 반응의 사용에 적절한 조 황화물을 얻었다.
부분 B: 800 mL 메탄올과 160mL 물중의 부분 A의 황화물의 용액에 351g 포타시움 퍼옥시모노설페이트(OXONER)를 가했다. 15 시간후 반응물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올로 세척하고 여액을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 물을 가하고, 층을 분리시키고, 수층을 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물들을 합하고 포화 중탄산 나트륨 용액 및 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-올, m/e=??(M+H) 로 확인된 40.0g 조생성물을 얻었다.
부분 C: 0℃에서 25mL 메틸렌클로라이드 내 12.1mL(8.8g, 87mmol)의 트리에틸아민 및 부분 B에서의 5.0g (22mmol)의 4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1-올의 용액에 25mL DMSO 내 13.8g (87mmol) 삼산화황-피리딘 복합체 용액을 가하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 300mL 얼음에 가하고, 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하고 물, 5% 황산수소칼륨 용액 및 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 다음 반응을 위하여 적당한 4.1g의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-알을 얻었다.
부분 D: 자기 교반 막대, 부가 깔대기, 및 질소 주입구를 구비한 100mL 둥근 바닥 플라스크를 15 mL TFH 내 Et2O(2.0당량)내 3.0M MeMgBr 2.87mL로 채웠다. 반응물은 0℃로 냉각되고 5mL THF 내 부분 C의 조 알데히드 1.0g의 용액을 점적으로 가하였다. 1시간후 0℃에서 반응물을 수성 포화 염화암모늄으로 급냉하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 수성 KHSO4사이에 분배하고 유기상을 포화 중탄산나트륨및 소금물로 세척하고 진공에서 농축하여 조 알콜을 얻었다. 실리카 겔(50% 에틸 아세테이트-헥산, 100% 에틸 아세테이트)에 대한 플래시 크래마토그래피로 360mg 순수한 (R,S)-4-[(4-메톡시페닐)]-술포닐]부탄-2-올을 얻었다.
부분 E: 자기 교반 막대 및 질소 주입구를 구비한 100mL 둥근 바닥 플라스크를 5mL THF중의 부분 D의 알콜 360mg으로 채웠다. 용액은 0℃까지 냉각하고 444mg 트리페닐포스핀(1.15당량)과 반응시키고, 0.27mL DEAD(1.15당량)와 반응시켰다. 5분간 교반한 후, 그 반응물을 0.12mL 티오아세트산으로 처리하였다. 그 반응물을 1 시간 동안 교반하고 그리고 나서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 -78℃에서 5mL MeCl2내에서 슬러리화하고 여과하여 불순물을 제거하고, 그리고 그 여액을 실리카겔(30% 아세트산 에틸-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 90% 순수한 티오아세트산염 200mg을 얻고 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
부분 F: 자기 교반 막대 및 질소 주입구를 구비한 100mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH 20mL 중의 부분 E로부터 나온 조 티오아세트산염 200mg을 채웠다. 그 용액을 0℃로 냉각하고 2.0 당량 NaOMe를 가하였다. 20분 후, 그 반응물을 아세트산 에틸과 H20 사이에 분배하였다. 유기상을 진공 내에서 건조하고 농축시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카겔(100% MeCl2내지 10% 아세트산 에틸-MeCl2) 상에서 크로마토그래피하여 87mg의 순수한 (R,S)-4-[(4-메톡시페닐)-술포닐]부탄-2-티올을 수득하였다.
실시예 3 : 3-[(4-메톡시페닐)-설포닐]-2(S)-메틸프로판티올의 제조
부분 A: 자기 교반 막대 및 질소 주입구를 구비한 250mL 둥근 바닥 플라스크에, 60mL MeOH 중의 1,3g의 3-브로모-2(S)-메틸프로판올, 2.28mL의 p-메톡시벤젠티올, 7.7g의 탄산 칼륨(3.0 당량)을 채웠다. 6 시간 후 실온에서 HPLC 분석을 한 결과 완결된 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축하고, 그 잔류물을 아세트산 에틸-H2O 사이에 분배하였다.
유기상을 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 조 황화물을 수득하였다. 황화물을 150mL MeOH 내에 용해시키고, 150mL H20 중의 36g(3.0 당량) OXONER의 슬러리에 가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였고, 그리고나서 여과하고, 원래 부피의 1/2이 될 때까지 농축하였다. 아세트산 에틸 추출 후, 진공에서 농축한 뒤, 2.9g의 순수한 3-[(4-메톡시페닐)설포닐]-2(S)-메틸프로판올을 얻었다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 50mL THF중의 2.9g 3-[{4-메톡시페닐}술포닐]-2(S)-메틸프로판올로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 3.42g 트리페닐포스핀(1.15 당량) 그리고나서 2.1mL DEAD(1.15 당량)으로 채웠다. 5 분동안 교반한 후에 반응물을 0.85mL 티오아세트산으로 처리하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 -78℃에서 25mL MeCl2에서 슬러리로 만들고 여과하여 불순물을 제거하였고 여액을 실리카겔(50% Et2O-H/ 80% Et2O-H)상에서 크로마토그래피하여 2.0g의 순수한 티오아세테이트를 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 35mL MeOH중의 1.2g 티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH에서 1.0mL 25% NaOMe로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 조생성물로 농축하였다. 실리카겔(50% 에틸 아세테이트-헥산)상에서의 크로마토그래피는 400mg의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2(S)-메틸프로판-티올을 수득하였다.
실시예 4: 3-[(4-{3-페닐프로필옥시)-페닐}술포닐]-프로판티올의 제조
부분 A: 무수 DMF 100mL중의 4-히드록시벤젠티올 10.0g(79mmol)의 용액에 3-클로로-1-프로판올 7.3mL (8.2g, 87mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 33.0g(238mM)을 첨가하였다. 17시간 후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물, m/z=183(M-H) 16g을 수득하였다.
부분 B: 무수 DMF 20mL중의 부분 A로부터의 생성물 2g(10.6mmol)의 용액에, 분말화된 탄산칼륨 4.5g(31.8mmol)을 첨가하고, 1-브로모-3-페닐프로판 2.1g (10.6mM)을 이어서 첨가하였다. 24 시간후에, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 100mL MeOH에 용해시키고 80mL H2O중의 20g OXONER에 첨가된 조생성물 3.3g을 수득하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였고, 여과하고 농축하여 1/2부피가 되었다. 에틸 아세테이트로의 추출에 이어서 건조하고 진공에서 농축하여 술폰 알콜 3.3g을 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 50mL THF중의 부분 B로부터의 3.6g 알코올로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 2.8g 트리페닐포스핀 그리고나서 1.7mL DEAD로 채웠다. 5 분동안 교반한 후에 반응물을 0.8mL 티오아세트산으로 처리하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 -78℃에서 25mL MeCl2에서 슬러리로 만들고 여과하여 불순물을 제거하였고 여액을 실리카겔(30% 에틸아세테이트-헥산/ 50% 에틸아세테이트-헥산)상에서 크로마토그래피하여 1.4g의 순수한 티오아세테이트를 수득하였다.
부분 D: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 50mL MeOH중의 655mg 티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH중의 25% NaOMe 1.1mL로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 조생성물로 농축하였다. 실리카겔(50% 에틸 아세테이트-헥산)상에서의 크로마토그래피는 420mg의 순수한 3-[(4-(3-페닐프로필옥시)페닐)술포닐]-프로판티올을 수득하였다.
실시예 5:
의 제조
부분 A: 무수 DMF 50mL중의 실시예 4 부분 A로부터의 생성물 2.1g의 용액에, 분말화된 탄산칼륨 4.75g(3당량)을 첨가하고, t-부틸 브로모 아세테이트 2.25g을 이어서 첨가하였다. 4시간후에, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 80mL MeCl2에 용해시키고 8.2g MCPBA(2.5 당량)와 반응하는 조생성물 3.4g을 수득하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였고, 황산 나트륨으로 급냉하고, 포화 중탄산 나트륨으로 2번 세척하였다. 유기상을 CELITER을 통해 여과하고 건조하여 진공에서 농축하여 알루미나(10 % 에탄올-에틸 아세테이트)의 짧은 플러그를 통해 여과한 조 술폰알콜 3.9g을 산출하고 MCPBA를 제거하여 3.5g의 순수한 생성물을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 50mL THF중의 부분 A로부터의 3.5g 알코올로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 2.8g 트리페닐포스핀 그리고나서 1.67mL DEAD로 채웠다. 5 분동안 교반한 후에 반응물을 0.76mL 티오아세트산으로 처리하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 -78℃에서 15mL MeCl2내에서 슬러리로 만들고 여과하여 불순물을 제거하였고 여액을 실리카겔(30% 에틸아세테이트-헥산/ 50% 에틸아세테이트-헥산)상에서 크로마토그래피하여 2.1g의 순수한 티오아세테이트를 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 15mL MeOH중의 382mg 티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH중의 25% NaOMe 0.46mL로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 조생성물로 농축하였다. 실리카겔(50% 에틸 아세테이트-헥산)상에서의 크로마토그래피는 250mg의 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 6:
의 제조
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 10mL 4NHCl-디옥산중의 실시예 5 부분 B로부터의 1.65g 티오아세테이트로 채웠다. 반응물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 진공에서 농축하고 뒤이어 Et2O 분쇄로 1.0g의 순수한 산을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 15mL MeOH중의 382mg 티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH중의 0.39mL (3.0당량) 25% NaOMe로 처리하였다. 15분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 65-35 티올 대 디술피드의 혼합물인 조생성물로 농축하였다.
실시예 7: (R,S) 트랜스-3-[(4-메톡시페닐)술포닐]시클로헥산티올의 제조
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 가스를 제거한 50mL MeOH중의 4.6g 시클로헥세논, 6.7g p-메톡시 벤젠티올로 채웠다. 6.8g 트리에틸아민을 교반하는 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 30분동안 교반하였고 진공에서 농축하여 트리에틸아민을 제거하였다. 조생성물을 65mL MeOH에 용해시켰고, 0℃로 냉각하여 3.6g NaBH4로 조심스럽게 처리하였다. 반응물을 0℃에서 90분 동안 교반하였고 1N HCl로 급냉하여 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고 건조시켜 진공에서 조생성물로 농축하고 200mL MeOH에 용해시키고 200mL H2O중의 86g OXONER의 슬러리에 첨가하였다. 4시간 후에 HPLC분석은 완성된 반응물 및 반응혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 원래 부피의 1/2로 하였다는 것을 나타내었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 알코올의 3:1의 부분입체이성질체 혼합물 8.9g을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 20mL THF중의 부분 A로부터의 1.2g 알코올로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 1.16g 트리페닐포스핀 그리고나서 0.7mL DEAD로 채웠다. 5 분동안 교반한 후에 반응물을 0.35mL 티오아세트산으로 처리하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. HPLC 분석은 부분입체이성질체 6:1의 비율을 나타내었다. 잔여물을 -78℃에서 10mL MeCl2에서 슬러리로 만들고 여과하여 불순물을 제거하였고 여액을 실리카겔(30% 에틸아세테이트-헥산/ 50% 에틸아세테이트-헥산)상에서 크로마토그래피하여 HPLC로 분석하여 부분입체이성질체 〉30:1 비율로 발견된 0.4g의 순수한 티오아세테이트를 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 15mL MeOH중의 395mg 티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH에서 0.78mL 25% NaOMe로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 농축하여 320mg의 순수한 (R,S)-3-[(4-메톡시페닐)술포닐]시클로헥산티올을 산출하였고, 이것의 300MHz 프로톤 NMR은 술폰과 티올사이에서 트랜스 관계를 암시하였다.
실시예 8: (R,S) 3-부틸-3-[(4-메톡시페닐)술포닐]시클로헥산티올의 제조
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 25mL THF중의 실시예 7 부분 A로부터의 2.5g 알코올로 채웠다.
용액을 -78℃로 냉각시키고 2.65mL(2.5당량) DMPU로 그리고나서 헥산에서 10MnBuLi 1.93mL(2.2당량)로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 30분동안 교반하고나서 0.94mL 브롬화 부틸로 반응시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조하고 진공에서 크로마토그래피(70% 에틸 아세테이트-헥산)된 조생성물로 농축하여 더 빠르게 움직이는 이성질체 120mg 및 더 느리게 움직이는 이성질체 480mg을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 8mL THF중의 부분 A로부터의 0.48g 알코올로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 0.41g 트리페닐포스핀 그리고나서 0.25mL DEAD로 채웠다. 5 분동안 교반한 후에 반응물을 0.12mL 티오아세트산으로 처리하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 -78℃에서 5mL MeCl2에서 슬러리로 만들고 여과하여 불순물을 제거하였고 여액을 실리카겔(25% 에틸아세테이트-헥산/ 50% 에틸아세테이트-헥산)상에서 크로마토그래피하여 올레핀으로 오염된 티오아세테이트 132mg을 수득하였다.
조티오아세테이트를 더 이상의 정제없이 사용하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4mL MeOH중의 132mg 조티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH중의 0.14mL 25% NaOMe로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 조추출물로 농축하여 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트-헥산)하여 55mg 티올을 수득하였다.
실시예 9:
의 제조
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 가스를 제거한 75mL MeOH중의 5.2g 시클로펜테네논, 8.9g p-메톡시 벤젠티올로 채웠다. 8.9mL 트리에틸아민을 교반하는 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 30분동안 교반하였고 진공에서 농축하여 트리에틸아민을 제거하였다. 조생성물을 100mL MeOH에 용해하였고, 0℃로 냉각하여 4.8g NaBH4로 조심스럽게 처리하였다. 반응물을 0℃에서 90분 동안 교반하였고 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고 건조시켜 진공에서 250mL MeOH에 용해시키고 250mL H2O중의 117g OXONER의 슬러리로 첨가된 조생성물 14.8g으로 농축하였다. 12시간 후에 HPLC분석은 완성된 반응물과 반응혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 원래 부피의 1/2로 하였다는 것을 나타내었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 알코올의 3:1의 부분입체이성질체 혼합물 15.5g을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 50mL THF중의 부분 A로부터의 3.0g 알코올로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 3.0g 트리페닐포스핀 그리고나서 1.78mL DEAD로 채웠다. 5 분동안 교반한 후에 반응물을 0.98mL 티오아세트산으로 처리하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 -78℃에서 20mL MeCl2에서 슬러리로 만들고 여과하여 불순물을 제거하였고 여액을 실리카겔(30% 에틸아세테이트-헥산/ 50% 에틸아세테이트-헥산)상에서 크로마토그래피하여 HPLC에 의해 분석되어 부분입체이성질체 2.6:1 비율로 발견된 티오아세테이트 780mg을 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 15mL MeOH중의 780mg 티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH중의 0.78mL 25% NaOMe로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 농축하여 더 이상의 정제를 거치지 않는 500mg 조티올을 수득하였다.
실시예 10: (R,S)-메틸-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-메르켑토부타노에이트의 제조
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 MeCl235mL중의 1.0g 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-알로 채웠다. 반응물을 0℃로 냉각하여 트리메틸실릴 시아나이드 700mg(1.2당량) 및 브롬화아연 1.1g (1.1 당량)으로 충전하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하였고 에틸아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 잔여물을 5mL 아세트산 및 6N HCl 15mL로 처리하였고 환류하에 3시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하였고 에틸아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 조히드록시산(435mg)을 MeOH 15mL에 용해시키고 티오닐 클로라이드 0.18mL로 처리하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하였고 에틸아세테이트-H2O사이에 분배하였다. 조에스테르를 실리카겔(50% 에틸아세테이트-헥산/ 100% 에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 순수한 (R,S)-메틸-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-히드록시부타노에이트 360mg을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 5mL THF중의 부분 A로부터의 250mg 알코올로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 250mg 트리페닐포스핀 그리고나서 0.14mL DEAD로 채웠다. 5 분동안 교반한 후에 반응물을 0.1mL 티오아세트산으로 처리하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 -78℃에서 5mL MeCl2에서 슬러리로 만들고 여과하여 불순물을 제거하였고 여액을 실리카겔(30% 에틸아세테이트-헥산/ 50% 에틸아세테이트-헥산)상에서 크로마토그래피하여 순수한 오일 100mg을 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 10mL MeOH중의 100mg 티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH중의 0.2mL 25% NaOMe로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 농축하여 70mg의 조티올을 산출하여 MeCl2로 실리카겔의 플러그를 통해 여과하여 순수한 (R,S)-메틸-4-[(4-메톡시페닐)-술포닐]-2-메르캅토부타노에이트 45mg을 수득하였다.
실시예 11: (R,S)-3-[(4-메톡시벤질)-술포닐]프로판 티올의 제조
부분 A: 무수 DMF의 40mL중의 벤질메르캅탄 4.1g의 용액에 3-클로로-1-프로판올 3.0g을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 8.7g을 첨가하였다. 16시간 후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 100mL MeOH에 용해시키고 100mL H2O에서 58g(3.0당량) OXONER의 슬러리에 첨가된 장미색 액체 5.6g을 수득하였다. 반응물을 3시간동안 교반하였고, 여과하고 농축하여 원래부피의 1/2로 하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조하여 진공에서 농축하여 흰색 고체 3.55g을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 10mL THF중의 부분 A로부터의 1.0g 알코올로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 1.25g 트리페닐포스핀 그리고나서 0.82mL DEAD로 채웠다. 5 분동안 교반한 후에 반응물을 0.36mL 티오아세트산으로 처리하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 -78℃에서 10mL MeCl2에서 슬러리로 만들고 여과하여 불순물을 제거하였고 여액을 실리카겔(50% 에틸아세테이트-헥산)상에서 크로마토그래피하여 순수한 오일 210mg을 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 3mL MeOH중의 210mg 티오아세테이트로 채웠다. 반응혼합물을 MeOH중의 0.5mL NH4OH로 처리하였다. 60분 후에 반응물을 1N HCl로 급냉하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 진공에서 농축하여 조티올 170mg을 산출하여 Et2O로 분쇄하여 순수한 티올 150mg을 수득하였다.
실시예 12: 3-[(4-메톡시페닐)-술포닐]프로판-1-올의 제조
부분 A: 무수 DMF 100mL중의 4-메톡시벤젠티올 7.1g(50mmol)의 용액에 3-클로로-1-프로판올 4.4mL(5.0g, 53mmol)를 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 21.0g(151mM)을 첨가하였다. 30분후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 10.3g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 200mL 및 물 20mL중의 부분 A로부터의 생성물 10.0g(50mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 93g(151mmol)을 첨가하였다. 2시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 결합하고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-프로판-1-올, m/z=237(M+Li) 11.8g을 수득하였다.
실시예 13: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-프로판-1-티올의 제조
부분 A: 0℃에서 메틸렌 클로라이드 20mL중의 실시예 13으로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-올 2.8g(9mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.3mL(1.0g, 9mmol)을 첨가하였고 뒤이어 메탄술포닐 클로라이드 0.7mL(1.0g, 9mM)를 첨가하였다. 16시간 후에, 반응물을 진공에서 농축하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 5% 황산 수소 칼륨 용액, 포화된 중탄산 나트륨용액, 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 2.7g을 수득하였다.
부분 B: 무수 DMF 20mL중의 부분 A로부터의 생성물 2.8g(9mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.4mL(1.0g, 10mmol) 및 티올아세트산 0.7mL(0.8g, 10mM)를 첨가하였다. 16시간후에, 반응물을 여과하였고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 5% 황산 수소 칼륨 용액, 포화된 중탄산 나트륨용액, 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 2.6g을 수득하였다. 이것을 20%-40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=295(M+Li) 1.8g을 수득하였다.
부분 C: 무수 DMF 20mL중의 부분 B로부터의 티오아세테이트 0.9g(3mmol)의 용액에 금속나트륨 0.3g(12mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 드라이아이스로 급냉하였고, 에틸아세테이트 및 5% 황산수소 나트륨을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 0.5g을 수득하였다. 이것을 20%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐] -프로판-1-티올, m/z=253(M+Li) 0.4g을 수득하였다.
실시예 14: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2R-메틸프로판-1-티올의 제조
부분 A: 무수 DMF 100mL중의 4-메톡시벤젠티올 4.4g(31mmol)의 용액에 (R)-(-)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올 3.4mL (5.0g,33mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 12.9g(93mM)을 첨가하였다. 1시간후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 7.4g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 150mL 및 물 15mL중의 부분 A로부터의 생성물 6.6g(31mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 67g(108mmol)을 첨가하였다. 3시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 결합하고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 7.3g을 수득하였다. 이것을 20%-60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2R-메틸프로판-1-올, m/z=251 (M+Li) 5.9g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 100mL중의 부분 B 로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2R-메틸프로판-1-올 5.9g(24mmol) 및 트리페닐포스핀 6.9g(26mmol)의 용액에, 디이소프로필아조디카르복실레이트 4.2mL(4.3g, 21mmol)을 첨가하고, 이어서 5분후에, 티오아세트산 1.9mL(2.0g, 26mM)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 20%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 8.6g을 수득하였고 다시 메틸렌클로라이드를 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=309(M+Li) 4.0g을 수득하였다.
부분 D: 무수 메탄올 40mL중의 부분 C로부터의 티오아세테이트 1.4g(5mmol)의 용액에 금속나트륨 0.4g(17mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 드라이아이스로 급냉하였고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 이것을 15%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2R-메틸프로판-1-티올, m/z=267(M+Li) 0.6g을 수득하였다.
실시예 15: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸프로판-1-티올의 제조.
부분 A: 무수 DMF의 50mL중의 4-메톡시벤젠티올 5.0g(36mmol)의 용액에 3-브로모-2,2-디메틸-1-프로판올 4.6mL (6.3g,37mmol)를 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 14.8g(107mM)을 첨가하였다. 67시간후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 8.4g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 150mL 및 물 15mL중의 부분 A로부터의 생성물 8.1g(36mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 77g(125mmol)을 첨가하였다. 3시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 8.3g을 수득하였다. 이것을 20%-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸프로판-1-올, m/z=265(M+Li) 6.6g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 80mL중의 부분 B 로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸프로판-1-올 5.0g(19mmol) 및 트리페닐포스핀 5.6g(21mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 3.4mL(3.7g, 21mmol)을 첨가하고, 이어서 5분후에, 티오아세트산 1.5mL(1.6g, 21mM)를 첨가하였다. 16시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 15%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=334(M+NH4) 3.9g을 수득하였다.
부분 D: 무수 메탄올 60mL중의 부분 C로부터의 티오아세테이트 2.0g(6mmol)의 용액에 금속나트륨 0.5g(23mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.7g을 수득하였다. 이것을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸프로판-1-티올, m/z=292(M+NH4) 1.3g을 수득하였다.
실시예 16: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-펜탄-1-티올의 제조.
부분 A: 질소하에 -70℃에서 무수 THF 60mL중의 실시예 13으로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-올 4.6g (20mmol) 및 DMPU 6mL 용액에 헥산중의 n-부틸리튬의 10.0M 용액 5.8mL(2.8g,44mmol)를 첨가하였다. -70℃에서 30분동안 교반한 후에, 1-브로모에탄 1.6mL(2.4g, 22mmol)를 첨가하였다. 2시간후에, 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 염화암모늄 용액 25mL를 첨가하고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 3유기 추출물을 결합하고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 4g을 수득하였다. 이것을 40%-55% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-펜탄-1-올, m/z=265(M+Li) 2.4g을 수득하였다.
부분 B: 0℃에서 무수 THF 100mL중의 트리페닐포스핀 3.1g(12mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 1.9mL(2.0g, 12mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에, 부분 A로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-펜탄-1-올 2.4g(9mmol) 및 티오아세트산 0.9mL(0.9g, 12mM)의 용액을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 15%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=323(M+Li) 1.5g을 수득하였다.
부분 C: 무수 메탄올 20mL중의 부분 B로부터의 티오아세테이트 1.5g(5mmol)의 용액에 금속나트륨 0.4g(18mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.4g을 수득하였다. 이것을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-펜탄-1-티올, m/z=281(M+Li) 0.6g을 수득하였다.
실시예 17: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-도데칸-1-티올의 제조.
부분 A: 질소하에 -70℃에서 무수 THF 100mL중의 실시예 13으로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-올 4.7g (20mmol) 및 DMPU 6mL 용액에, 헥산에서 n-부틸리튬의 10.0M 용액 5.9mL(2.9g,45mmol)를 첨가하였다. -70℃에서 30분동안 교반한 후에, 1-브로모노난 4.3mL(4.7g, 22mmol)를 첨가하였다. 16시간후에, 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 염화암모늄 용액 25mL를 첨가하고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 11g을 수득하였다. 이것을 30%-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-도데칸-1-올, m/z=363(M+Li) 4.2g을 수득하였다.
부분 B: 0℃에서 무수 THF 100mL중의 부분 A로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-도데칸-1-올 4.2g(12mmol) 및 트리페닐포스핀 4.6g(18mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 2.8mL(3.1g, 18mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에, 티오아세트산 1.3mL(1.3g, 18mM)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 5%-15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=421(M+Li) 4.3g을 수득하였다.
부분 C: 무수 메탄올 25mL중의 부분 B로부터의 티오아세테이트 2.0g(5mmol)의 용액에 금속나트륨 0.4g(18mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.7g을 수득하였다. 이것을 5%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-도데칸-1-티올, m/z=379(M+Li) 1.2g을 수득하였다.
실시예 18: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-페닐부탄-1-티올의 제조.
부분 A: 질소하에 -70℃에서 무수 THF 100mL중의 실시예 13으로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-올 5.0g (22mmol) 및 DMPU 6mL 용액에, 헥산중의 10.0M n-부틸리튬의 용액 5.7mL(2.8g,43mmol)를 첨가하였다. -70℃에서 30분동안 교반한 후에, 벤질브로마이드 2.3mL(3.3g, 20mmol)를 첨가하였다. 18시간후에, 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 염화암모늄 용액 25mL를 첨가하고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 이것을 35%-45% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-페닐부탄-1-올, m/z=327(M+Li) 5.3g을 수득하였다.
부분 B: 0℃에서 무수 THF 100mL중의 부분 A로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-페닐부탄-1-올 5.3g(17mmol) 및 트리페닐포스핀 6.5g(25mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 3.9mL(4.3g, 25mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에, 티오아세트산 1.8mL(1.9g, 25mM)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 15%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=385(M+Li) 5.5g을 수득하였다.
부분 C: 무수 메탄올 35mL중의 부분 B로부터의 티오아세테이트 2.9g(8mmol)의 용액에 금속나트륨 0.7g(29mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.9g을 수득하였다. 이것을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-페닐부탄-1-티올, m/z=343(M+Li) 1.6g을 수득하였다.
실시예 19: 3-[(4-메톡시페닐)-술포닐]-부탄-1-티올의 제조.
부분 A: 0℃에서 메탄올 30mL중의 4-메톡시벤젠티올 2.6g(18mmol)의 용액에 메틸 메타크릴레이트 2.2mL (2.0g,20mmol)를 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 트리에틸아민 2.8mL (2.1g,20mmol)를 첨가하였다. 4.5시간후에, 메탄올 20mL 및 물 10mL를 첨가하였고 이어서 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 36g(59mmol)을 첨가하였다. 65시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 4.1g을 수득하였다. 이것을 25%-35% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-부탄산, m/z=279(M+Li) 3.5g을 수득하였다.
부분 B: 질소하에 0℃에서 무수 THF 50mL중의 부분 A로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-부탄산 3.5g(13mmol) 용액에, THF중의 1.0M 리튬알루미늄 하이드라이드 14.2mL(0.5g, 13mmol)를 첨가하였다. 1.5시간후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고 물 0.6mL를 첨가하고 이어서 2.5N 수산화나트륨 용액 0.6mL 및 물 1.8mL를 첨가하고, 반응물을 여과하였고, 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 5% 시트르산 용액을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)-술포닐]부탄-1-올, m/z=251(M+Li) 2.7g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 50mL중의 부분 B로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-부탄-1-올 2.7g(11mmol) 및 트리페닐포스핀 3.6g(14mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 2.2mL(2.4g, 14mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에, 티오아세트산 1.0mL(1.1g, 14mM)를 첨가하였다. 18시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 15%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)-술포닐]부탄-1-티오아세테이트, m/z=303(M+H) 2.8g을 수득하였다.
부분 D: 무수 메탄올 40mL중의 부분 C로부터의 3-[(4-메톡시페닐)-술포닐]부탄-1-티오아세테이트 2.8g(9mmol)의 용액에 금속나트륨 0.8g(34mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 이것을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-부탄-1-티올, m/z=261(M+H) 1.8g을 수득하였다.
실시예 20: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]헥산-1-티올의 제조.
부분 A: 0℃에서 메탄올 40mL중의 4-메톡시벤젠티올 2.8g(20mmol) 용액에, 메틸 트랜스-2-헥세노에이트 2.6g(20mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 트리에틸아민 3.0mL (2.2g,21mmol)을 첨가하였다. 16시간동안 반응물을 환류온도에서 가열하고 그리고나서 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여 유기층을 분리하고 5% 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 5.1g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 50mL 및 물 10mL에서 부분 A로부터의 생성물의 용액 5.1g (17mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 40g(65mmol)을 첨가하였다. 2시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 5.8g을 수득하였다. 이것을 15%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]헥산산, m/z=307(M+Li) 4.4g을 수득하였다.
부분 C: 질소하에 0℃에서 무수 THF 50mL중의 부분 B로부터의 메틸3-[(4-메톡시페닐)술포닐]헥산산 4.4g(15mmol) 용액에, THF에서 1.0M 리튬알루미늄 하이드라이드 16.2mL(0.6g, 15mmol)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고 물 0.6mL를 첨가하고 이어서 2.5N 수산화나트륨 용액 0.6mL 및 물 1.8mL를 첨가하고, 반응물을 여과하였고, 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 5% 시트르산 용액을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]헥산-1-올, m/z=273(M+H) 3.6g을 수득하였다.
부분 D: 0℃에서 무수 THF 50mL중의 부분 C로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]헥산-1-올 3.6g(12mmol) 및 트리페닐포스핀 3.8g(15mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 2.3mL(2.6g, 15mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에, 티오아세트산 1.1mL(1.1g, 15mM)를 첨가하였다. 15시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 10%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트 m/z=331(M+H) 3.3g을 수득하였다.
부분 E: 무수 메탄올 40mL중의 부분 D로부터의 티오아세테이트 2.0g(6mmol)의 용액에 금속나트륨 0.5g(23mmol)을 첨가하였다. 2시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 이것을 5%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]헥산-1-티올, m/z=289(M+H) 1.0g을 수득하였다.
실시예 21: 3-[(4-메톡시페닐)-술포닐]-3-페닐프로판-1-티올의 제조.
부분 A: 0℃에서 메탄올 40mL중의 4-메톡시벤젠티올 3.0g(21mmol) 용액에, 메틸 트랜스신나메이트 3.5g(21mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 트리에틸아민 3.1mL (2.3g,22mM)을 첨가하였다. 16시간동안 반응물을 환류온도에서 가열하고 그리고나서 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 5% 시트르산 용액을 첨가하여 유기층을 분리하고, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 6.5g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 100mL 및 물 20mL중의 부분 A로부터의 생성물 6.5g(21mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 42g(68mmol)을 첨가하였다. 19시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 6.5g을 수득하였다. 이것을 20%-35% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-페닐프로판산, m/z=341(M+Li) 6.1g을 수득하였다.
부분 C: 질소하에 0℃에서 무수 THF 60mL중의 부분 B로부터의 메틸3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-페닐프로판산 5.0g(15mmol) 용액에, THF중의 1.0M 리튬알루미늄 하이드라이드 16.4mL(0.6g, 15mmol)를 첨가하였다. 2시간후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고 물 1.2mL를 첨가하고 이어서 2.5N 수산화나트륨 용액 1.2mL 및 물 3.6mL를 첨가하고, 반응물을 여과하였고, 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 5% 시트르산 용액을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-페닐프로판-1-올, m/z=313(M+Li) 3.9g을 수득하였다.
부분 D: 0℃에서 무수 THF 50mL중의 트리페닐포스핀 3.7g(14mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 2.2mL(2.4g, 14mmol)를 첨가하고, 이어서 30분후에,부분 C로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-페닐프로판-1-올 3.9g(13mmol)용액 및 티오아세트산 1.0mL(1.1g, 14mM)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 15%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트 m/z=371(M+Li) 2.9g을 수득하였다.
부분 E: 무수 메탄올 60mL중의 부분 D로부터의 티오아세테이트 2.0g(5mmol)의 용액에 금속나트륨 0.5g(21mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.8g을 수득하였다. 이것을 15%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-페닐프로판-1-티올, m/z=329(M+Li) 1.1g을 수득하였다.
실시예 22: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-옥탄-1-티올의 제조.
부분 A: 0℃에서 메탄올 40mL중의 4-메톡시벤젠티올 2.7g(19mmol) 용액에, 메틸 트랜스-2-옥테노에이트 3.0g(19mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 트리에틸아민 2.8mL (2.0g,20mM)을 첨가하였다. 16시간동안 반응물을 환류온도에서 가열하고 그리고나서 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 5% 시트르산 용액을 첨가하여 유기층을 분리하고, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 5.7g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 120mL 및 물 20mL중의 부분 A로부터의 생성물 5.7g(19mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 38g(62mmol)을 첨가하였다. 18시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 5.5g을 수득하였다. 이것을 15%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 다음 반응에 적합한 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-옥탄산, 4.4g을 수득하였다.
부분 C: 질소하에 0℃에서 무수 THF 60mL중의 부분 B로부터의 메틸3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-옥탄산 4.4g(13mmol) 용액에, THF에서 1.0M 리튬알루미늄 하이드라이드 14.6mL(0.5g, 13mmol)를 첨가하였다. 2시간후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 0.5mL를 첨가하고 이어서 2.5N 수산화나트륨 용액 0.5mL 및 물 1.5mL를 첨가하고, 반응물을 여과하였고, 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 5% 시트르산 용액을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)-술포닐]-옥탄-1-올, m/z=307(M+Li) 3.3g을 수득하였다.
부분 D: 0℃에서 무수 THF 50mL중의 트리페닐포스핀 3.6g(14mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 2.2mL(2.4g, 14mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에,부분 C로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-옥탄-1-올 3.3g(11mmol)용액 및 티오아세트산 1.0mL(1.0g, 14mM)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트 m/z=365(M+Li) 2.4g을 수득하였다.
부분 E: 무수 메탄올 25mL중의 부분 D로부터의 티오아세테이트 2.0g(6mmol)의 용액에 금속나트륨 0.5g(21mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.7g을 수득하였다. 이것을 10%-15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-옥탄-1-티올, m/z=323(M+Li) 1.0g을 수득하였다.
실시예 23: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-헵탄-3-티올의 제조.
부분 A: 0℃에서 염화메틸렌 25mL중의 실시예 13으로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-프로판-1-올 5.0g(22mmol) 및 트리에틸아민 12.1mL (8.8g, 87mmol) 용액에, 25mL DMSO중의 황 트리옥사이드-피리딘 복합체 13.8g(87mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간후에, 반응혼합물에 얼음 300mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하고, 물, 5% 황산수소 칼륨 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-알 4.1g을 수득하였다.
부분 B: 0℃에서 THF중의 2.0M 부틸마그네슘 클로라이드 용액 22.3mL (4.3g, 37mM) 용액에, THF 30mL중의 부분 A로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-알 4.1g(18mmol)을 첨가하였다. 3시간후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고 포화된 염화암모늄 용액 40mL를 첨가하고 이어서 에틸아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고 5% 황산수소 칼륨 용액, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 4.7g을 수득하였다. 이것을 30%-40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-헵탄-3-올, m/z=324(M+NH4) 3.1g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 50mL중의 부분 B로부터의 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-헵탄-3-올 3.1g(11mmol)용액 및 트리페닐포스핀 6.0g(23mmole)에, 디에틸아조디카르복실레이트 3.6mL(4.0g, 23mmol)를 첨가하고 이어서 1시간후에, 티오아세트산 1.7mL(1.7g, 23mM)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하고 잔여물을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 다음 반응에 적합한 티오아세테이트 1.2g을 수득하였다.
부분 D: 무수 메탄올 40mL중의 부분 C로부터의 티오아세테이트 1.2g(3mmol)의 용액에 금속나트륨 0.3g(13mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 0.9g을 수득하였다. 조생성물을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-헵탄-3-티올, m/z=303(M+H) 0.6g을 수득하였다.
실시예 24: 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1-페닐프로판-1-티올의 제조.
부분 A: 0℃에서 염화메틸렌 25mL중의 실시예 13으로부터의 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-프로판-1-올 5.2g(23mmol) 및 트리에틸아민 12.6mL (9.1g, 90mmol) 용액에, 25mL DMSO중의 삼산화황-피리딘 복합체 14.4g(90mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간후에, 반응혼합물에 얼음 200mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하고, 물, 5% 황산수소 칼륨 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-알 4.9g을 수득하였다.
부분 B: 0℃에서 THF중의 2.0M 페닐마그네슘 클로라이드 용액 11.4mL (3.2g,23mM)에, THF 20mL중의 부분 A로부터 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-알 2.6g(11mmol)을 첨가하였다. 1.5시간후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액 20mL를 첨가하고 이어서 에틸아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고 5% 황산수소 칼륨 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 2.7g을 수득하였다. 이것을 35%-40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1-페닐프로판-1-올, m/z=324(M+NH4) 1.7g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 40mL중의 부분 B로부터의 생성물 1.7g(6mmol)용액 및 트리페닐포스핀 3.1g(12mmole)에, 디에틸아조디카르복실레이트 1.8mL(2.0g, 12mmol)를 첨가하고 이어서 1시간후에, 티오아세트산 0.9mL(0.9g, 12mM)를 첨가하였다. 16시간후에, 반응물을 농축하고 잔여물을 15%-35% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 다음 반응에 적합한 티오아세테이트 0.8g을 수득하였다.
부분 D: 무수 메탄올 15mL중의 부분 C로부터의 티오아세테이트 0.8g(2mmol)의 용액에 금속나트륨 0.2g(8mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 0.5g을 수득하였다. 이것을 10%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1-페닐프로판-1-티올, m/z=340(M+NH4) 0.2g을 수득하였다.
실시예 26: 4-[(4-메톡시페닐)술포닐]부탄-1-티올의 제조.
부분 A: 무수 DMF 50mL중의 4-메톡시벤젠티올 5.0g(36mmol)의 용액에 3-클로로-1-프로판올 4.4mL (4.8g,44mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 17.3g(125mM)을 첨가하였다. 66시간후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 8.2g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 250mL 및 물 20mL중의 부분 A로부터의 생성물 7.6g(36mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 77g(125mmol)을 첨가하였다. 16시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 8.3g을 수득하였다. 이것을 50%-80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-부탄-1-올, m/z=251(M+Li) 5.8g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 80mL중의 부분 B로부터의 4-[(4-메톡시페닐)술포닐]부탄-1-올 5.0g 및 트리페닐포스핀 5.9g(23mmol)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 3.5mL(3.9g, 23mmol)을 첨가하고, 이어서 5분후에, 티오아세트산 1.6mL(1.7g, 23mM)를 첨가하였다. 65시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 20%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=320(M+NH4) 3.9g을 수득하였다.
부분 D: 무수 메탄올 60mL중의 부분 C로부터의 티오아세테이트 2.0g(7mmol)의 용액에 금속나트륨 0.6g(24mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.7g을 수득하였다. 이것을 15%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 4-[(4-메톡시페닐)술포닐]부탄-1-티올, m/z=267(M+Li) 1.3g을 수득하였다.
실시예 26: 3-[(4-부톡시페닐)-술포닐]프로판-1-올의 제조.
부분 A: 무수 DMF 100mL중의 4-메톡시벤젠티올 10.0g(79mmol)의 용액에 3-클로로-1-프로판올 7.3mL (8.2g,87mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 33.0g(238mM)을 첨가하였다. 17시간후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 조생성물, m/z=183(M+H) 16g을 수득하였다.
부분 B: 무수 DMF 20mL중의 부분 A로부터의 3g(16mmol)의 용액에 분말화된 탄산칼륨 6.8g(49mmol)을 첨가하고 이어서 1-브로모부탄 3.3g(24mM)을 첨가하였다. 65시간후에, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 m/z=247 (M+Li) 3.9g을 수득하였다.
부분 C: 메탄올 50mL 및 물 10mL중의 부분 B로부터의 생성물 3.9g(16mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 32g(52mmol)을 첨가하였다. 16시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 3-[(4-부톡시페닐)술포닐]-프로판 -1-올, m/z=279(M+Li)로서 식별되는 생성물 4.3g을 수득하였다.
실시예 27: 3-[(4-부톡시페닐)-술포닐]프로판-1-올의 제조.
부분 A: 0℃에서 무수 THF 50mL중의 실시예 27로부터의 3-[(4-부톡시페닐)술포닐]프로판-1-올 4.3g(16mmol) 및 트리페닐포스핀 5.1g(19mmole) 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 3.1mL(3.4g, 19mmol)를 첨가하고 이어서 15분후에, 티오아세트산 1.4mL(1.5g, 19mM)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하고 잔여물을 10%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=348(M+NH4) 4.4g을 수득하였다.
부분 B: 무수 메탄올 40mL중의 부분 A로부터의 티오아세테이트 2.0g(6mmol)의 용액에 금속나트륨 0.5g(22mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 이것을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판-1-티올, m/z=289(M+H) 1.3g을 수득하였다.
실시예 28: 3-[(4-부톡시페닐)-술포닐]-4-페닐부탄-1-티올의 제조.
부분 A: 질소하에 -70℃에서 무수 THF 100mL중의 실시예 26으로부터의 3-[(4-부톡시페닐)술포닐]프로판-1-올 4.0g (15mmol) 및 DMPU 6mL 용액에, 헥산중의 10.0M n-부틸리튬의 용액 3.9mL(1.9g,29mmol)를 첨가하였다. -70℃에서 30분동안 교반한 후에, 벤질브로마이드 1.6mL(2.3g, 13mmol)를 첨가하였다. 15시간후에, 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액 25mL를 첨가하였다. 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 8.4g을 수득하였다. 이것을 25%-35% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-부톡시페닐)술포닐]-4-페닐부탄-1-올, 4.3g을 수득하였다.
부분 B: 0℃에서 무수 THF 100mL중의 부분 A로부터의 3-[(4-부톡시페닐)술포닐]-4-페닐부탄-1-올 4.3g(12mmol) 및 트리페닐포스핀 4.7g(18mmole)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 2.8mL(3.1g, 18mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에, 티오아세트산 1.3mL(1.4g, 18mM)를 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 10%-15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트 4.1g을 수득하였다.
부분 C: 무수 메탄올 30mL중의 부분 B로부터의 티오아세테이트 2.0g(5mmol)의 용액에 금속나트륨 0.4g(18mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.9g을 수득하였다. 이것을 5%-15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-부톡시페닐)술포닐]-4-페닐부탄-1-티올 1.2g을 수득하였다.
실시예 29: 3-[(4-프로폭시페닐)-술포닐]프로판티올의 제조.
부분 A: 무수 DMF 100mL중의 4-메톡시벤젠티올 10.0g(79mmol)의 용액에 3-클로로-1-프로판올 7.3mL (8.2g,87mmol)을 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 33.0g(238mM)을 첨가하였다. 17시간후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 순수한 생성물, m/z=183(M-H) 16.1g을 수득하였다.
부분 B: 무수 DMF 20mL중의 부분 A로부터의 화합물 2.8g(15mmol)의 용액에 분말화된 탄산칼륨 6.3g(46mmol)을 첨가하고 이어서 1-브로모프로판 2.8g(23mM)을 첨가하였다. 16시간후에, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 3.4g, m/z=233(M+Li) 3.4g을 수득하였다.
부분 C: 메탄올 50mL 및 물 10mL중의 부분 B로부터의 화합물 3.4g(16mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 31g(51mmol)을 첨가하였다. 18시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 3-[(4-프로폭시페닐)술포닐]-프로판-1-올, m/z=259(M+H) 3.9g을 수득하였다.
부분 D: 0℃에서 무수 THF 50mL중의 부분 C로부터의 3-[(4-프로폭시페닐)술포닐]프로판-1-올 3.9g(15mmol) 및 트리페닐포스핀 4.9g(19mmole)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 2.9mL(3.2g, 19mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에, 티오아세트산 1.4mL(1.4g, 19mM)를 첨가하였다. 2시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 15%-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=334(M+NH4) 4.1g을 수득하였다.
부분 E: 무수 메탄올 40mL중의 부분 D로부터의 티오아세테이트 2.0g(6mmol)의 용액에 금속나트륨 0.6g(23mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl 용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 이것을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-프로폭시페닐)술포닐]프로판-1-티올, m/z=275(M+H) 1.2g을 수득하였다.
실시예 30: 3-(페닐술포닐)프로판-1-티올의 제조.
부분 A: 무수 DMF 50mL중의 티오페놀 3.0g(27mmol)의 용액에 3-클로로-1-프로판올 2.4mL (2.7g,28mmol)를 첨가하였다. 질소가스를 용액을 통해 15분동안 기포를 발생시킨 후, 분말화된 탄산칼륨 11.3g(81mM)을 첨가하였다. 1시간후에, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 염수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 다음 반응에 적합한 생성물 4.6g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 80mL 및 물 20mL중의 부분 A로부터의 생성물 4.6g(27mmol)의 용액에 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 53g(87mmol)을 첨가하였다. 65시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 3-(페닐술포닐)프로판-1-올, m/e=207(M+H) 4.7g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 50mL중의 부분 B로부터의 3-(페닐술포닐)프로판-1-올 4.7g(24mmol) 및 트리페닐포스핀 7.6g(29mmole)의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 4.6mL(5.0g, 29mmol)를 첨가하고, 이어서 15분후에, 티오아세트산 2.1mL(2.2g, 29mM)를 첨가하였다. 1.5시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 10%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 티오아세테이트, m/z=265(M+Li) 4.3g을 수득하였다.
부분 D: 무수 메탄올 40mL중의 부분 C로부터의 티오아세테이트 2.0g(8mmol)의 용액에 금속나트륨 0.7g(29mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 반응물을 냉각시켰고, 1N HCl용액을 첨가하고, 뒤이어 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조생성물 1.6g을 수득하였다. 이것을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-(페닐술포닐)프로판-1-티올, m/z=217 (M+H) 0.9g을 수득하였다.
실시예 31:
의 제조.
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 가스를 제거한 35mL MeOH중의 1.0g 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 1.5g p-메톡시 벤젠티올로 채웠다. 1.5mL 트리에틸아민을 교반하는 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 30분동안 교반하였고 진공에서 농축하여 트리에틸아민을 제거하였다. 조생성물을 35mL MeCl2에서 용해하였고, 7.6g MCPBA로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였고 2당량 아황산나트륨으로 급냉하였다. 반응혼합물을 MeCl2및 물로 희석하였다.
유기상을 10% 수성의 수산화암모늄, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 더 이상의 정제없이 사용되는 락톤 대 히드록시 메틸에스테르를 80:20의 비율로 2.5g을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100mL 둥근 바닥 플라스크를 15mL MeOH중의 부분 A로부터의 2.5g의 조생성물, 40% 수성 메틸아민(20당량) 12.8mL로 채웠다. 반응물을 1 시간동안 교반하고나서 진공에서 농축하고 크로마토그래피(100% 에틸아세테이트 / 10% 메탄올-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 순수한 아미드 1.8g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 30mL중의 부분 B로부터의 히드록시아미드 1.8g 및 트리페닐포스핀 1.65g의 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 1.0mL를 첨가하고, 이어서 5분후에, 티오아세트산 0.5mL를 첨가하였다. 1.5시간후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 75%-100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 트리페닐포스핀옥사이드로 오염된 조티오아세테이트 1.8g을 수득하였다. 이 조물질 500mg을 메탄올중의 메톡사이드 나트륨 2당량으로 보호를 해제하였다. 20분후에, 1N HCl로 반응물을 냉각시켰고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 진공에서 조생성물로 농축하였다. 예비 눈금 역상 HPLC에 의해 정제를 수행하여 순수한 티올을 수득하였다.
실시예 32: N-[1-(메르캅토메틸)-2-[(4-메톡시페닐)술포닐]에틸]아세트아미드의 제조.
부분 A: 메탄올 400mL중의 N-아세틸-데히드로알라닌메틸에스테르의 교반된, 가스(N2)를 제거한 용액(20g,139mmol)에 4-메톡시티오페놀(19.5g,139mmol)을 첨가하였고 이어서 트리에틸아민 14.0g(140mmol)을 첨가하고 결과로서 생성되는 용액을 2시간동안 교반하였다. 결과로서 생성되는 N-아세틸-β-(4-메톡시티오-페닐)-D,L-알라닌 메틸에스테르를 그 자리에서 메탄올 800mL, 물 160mL, 이어서 OXONER(250g, 417mmol)을 첨가하여 그 자리에서 산화시켰다. 현탁액을 3시간동안 교반시키고 프릿화된 유리 부흐너 깔대기를 통해 여과하였다. 여액을 회전증발에 의해 농축하여 농축된 물질을 에틸아세테이트 및 중탄산나트륨사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 흰색 고체로 하고 차가운 에틸아세테이트로 분쇄하고 여과하여 N-아세틸-β-(4-메톡시페닐술포닐)-D,L-알라닌 메틸에스테르 28.5g을 수득하였다.
부분 B: 무수 테트라히드로푸란 20mL중의 N-아세틸-β-(4-메톡시페닐술포닐)-D,L-알라닌 메틸의 얼음 냉각되고 교반된 용액(1.6g,5mmol)에, 디에틸에테르중의 1M 리튬알루미늄 하이드라이드 용액(5mL,5mmol)을 첨가하였다. 20분후에, 후속 현탁액을 2.5M 수성 수산화나트륨 용액 2mL를 첨가하여 급냉하였다. 결과로서 생성되는 현탁액을 CELITER을 통해 여과하고 여액을 회전증발에 의해 농축하여 N-[1-(히드록시메틸)-2-[(4-메톡시페닐)술포닐]에틸]아세트아미드 530mg을 수득하였다.
부분 C: 질소 분위기하에 트리페닐포스핀(471mg,1.8mmol) 및 N-[1-(히드록시메틸)-2-[(4-메톡시페닐)술포닐]에틸]아세트아미드를 테트라히드로푸란 15mL에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이것에 디에틸디아조카르복실레이트(313mg,1.8mmol)를 첨가하고 이어서 티오아세트산(140mg,1.8mmol)을 첨가하여 용액을 2시간동안 교반하였다. 결과로서 생성되는 순수한 용액을 회전 증발에 의해 농축하고 용리제로서 에틸아세테이트중의 15% 메탄올을 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 거치게하여 동등한 몰비율로 트리페닐포스핀 옥사이드 및 원하는 N-[1-(티오아세틸메틸)-2-[(4-메톡시페닐)-술포닐]에틸]아세트아미드를 제조하였다. 이 혼합물을 메탄올 10mL에 용해하고 이것에 메탄올중의 25% 메톡사이드 나트륨 1mL를 첨가하여 이것을 30분동안 교반하였다. 용액을 1N 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 결과로서 생성되는 유기물을 농축하고 역상 C18크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[1-(메르캅토메틸)-2-[(4-메톡시페닐)-술포닐]에틸]아세트아미드, m/e=310 (M+Li) 150mg을 수득하였다.
실시예 33: 2-R,S-(N-카르보벤질옥시글리실)아미노-3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로판티올의 제조.
부분 A: 농 염산 125mL 및 차가운 아세트산 125mL중의 N-아세틸-β-(4-메톡시페닐술포닐)-D,L-알라닌 메틸 에스테르(18.13g, 57mmol)의 용액을 질소분위기하에서 여러 시간동안 환류시켰다. 내용물을 회전 증발에 의해 농축시켜 건조 톨루엔에서 슬러리로 만들고 여과된 조고체를 산출하여 백색 결정 고체로서 β-(4-메톡시페닐술포닐)-D,L-알라닌 히드로클로라이드 14.3g을 수득하였다.
부분 B: 건조 메탄올 200mL중의 β-(4-메톡시페닐술포닐)-D,L-알라닌 하이드로클로라이드(8.87g,30mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 티오닐 클로라이드(10.7g, 90mmol)를 20분에 걸쳐 적하하여 첨가하고 용액을 질소 분위기하에서 밤새동안 환류시켰다. 내용물을 실온으로 냉각시키고 회전증발에 의해 농축시키고 에테르로 분쇄시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 β-(4-메톡시페닐술포닐)-D,L-알라닌 메틸에스테르 히드로클로라이드 6.2g을 수득하였다.
부분 C: 질소분위기하에서 테트라히드로푸란중의 β-(4-메톡시페닐술포닐)-D,L-알라닌 메틸에스테르 히드로클로라이드(6.2g,20mmol)의 얼음 냉각되고 교반된 용액에, 테트라히드로푸란중의 리튬알루미늄 하이드라이드(20mL,20mmol) 용액을 적하하여 첨가하였다. 2시간후에, 얼음 냉각된 용액을 10% 수산화나트륨 5mL를 첨가하여 조심스럽게 급냉하였고 결과로서 생성되는 현탁액을 CELITER을 통해 여과하였다. 여액을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 β-(4-메톡시페닐)-술포닐)-D,L-알라닌올 2.7g을 수득하였다.
부분 D: β-(4-메톡시페닐)-술포닐)-D,L-알라닌올(2.4g,10mmol)을 히드록시벤조트리아졸(2.0g, 15mmol), EDC(2.0g, 10mmol) 및 N-카르보벤질옥시글리신(2.0g, 10mmol)을 함유하는 디메틸포름아미드 및 트리에틸아민 1.5g의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 결과로서 생성되는 용액을 오일로 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트 및 포화된 중탄산나트륨사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 조물질을 수득하여 용리제로서 에틸아세테이트에서 5% 메탄올을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-R,S-(N-카르보벤질옥시-글리실)아미노-3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로판올 850mg을 수득하였다.
부분 E: 무수 테트라히드로푸란 50mL중의 2-R,S-(N-카르보벤질옥시-글리실)아미노-3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로판올(650mg, 1.97mmol)의 얼음 냉각되고 교반된 용액에, 트리페닐포스핀(525mg, 2.0mmol)을 첨가하고 이어서 디에틸디아조카르복실레이트(348mg, 2.0mmol)를 첨가하고 그리고 나서 티오아세트산(150mg, 2.0mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 여러시간동안 교반하였다. 조혼합물을 회전 증발기상에서 농축하고 용리제로서 100% 에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 거쳐서 2-R,S-(N-카르보벤질옥시-글리실)아미노-3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로판티올, m/e=459(M+Li) 600mg을 백색고체로서 수득하였다.
실시예 34: 1-[(4-메톡시페닐)-술포닐]에탄-2-티올의 제조.
부분 A: 무수 DMF 100mL중의 2-클로로에탄올 5.0mL (6.0g,74.9mmol)의 용액에 4-메톡시벤젠티올 8.7mL (10.0g,71.3mmol)를 첨가하였다. 질소가스를 5분동안 퍼징한 후, 분말화된 탄산칼륨 31.0g(224mmol)을 첨가하였다. 반응온도가 상승하기 시작하면, 반응물을 얼음욕에서 냉각시키고, 그리고나서 15분 후에 제거하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 원하는 생성물 (4-메톡시페닐)(2-히드록시에틸)술피드, m/e=184(M+H) 11.85g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 240mL 및 물 24mL중의 부분 A로부터의 조생성물 11.85g (64mmol)의 용액에 OXONER118.6g(193mmol)을 첨가하자마자, 온도가 상승하기 시작하였고 반응물을 따뜻하게 하여 15분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 고체를 여과하였고, 메탄올로 세척하였고 여액을 휘발분을 빼내어 에틸아세테이트에서 재용해하였다. 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하여, 용매를 제거하여 원하는 1-[(4-메톡시페닐)-술포닐]에탄-2-올, m/e= 323(M+Li) 12.8g을 수득하였다.
부분 C: 0℃에서 무수 THF 45mL중의 부분 B로부터의 생성물 2.0g(9.2mmol) 및 트리페닐포스핀 2.67g(10.2mmole)의 용액에, 디이소프로필아조디카르복실레이트 2.0mL(10.2mmol)를 첨가하고, 이어서 티오아세트산 0.73mL(10.2mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15시간동안 교반한 후에, 반응물을 농축하였고 잔류물을 10%-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정된 원하는 생성물 2.5g을 산출하여 원하는 생성물 m/e=381(M+Li) 0.55g을 수득하였다.
부분 D: 상기 무수 메탄올 5mL중의 부분 C로부터의 생성물 0.54g(1.95mmol)의 현탁액에 메탄올에서 25중량% 메톡사이드나트륨 1.6mL(7.0mmol)를 첨가하였다. 30분후에, 용액을 얼음에서 냉각시켰고, 2% 염산을 첨가하였다. 에틸아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 원하는 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]에탄-2-티올, m/e=239(M+Li) 0.30g을 수득하였다.
실시예 35: 3-[(4-페닐티오)페닐술포닐]프로판-1-티올의 제조.
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 TMF 80mL중의 10g p-플루오로티오페놀 및 8.1g 3-클로로-1-프로판올로 채웠다. 이것에 K2CO332.4g을 첨가하였고 반응물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트-H2O 사이에서 분할하고 건조하여 진공에서 농축하여 순수한 생성물 14.5g을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 70mL DMF중의 부분 A로부터의 생성물 6.0g, 티오페놀 4.2 mL(1.5당량) 및 K2CO311.4g(3당량)으로 채웠다. 반응물을 70℃로 4시간동안 가열하고나서 에틸아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 1N HCl, 염수로 세척하고 건조하여, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트-헥산)로 흰색 고체 6.5g을 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 6mL MeCl2중의 3-[(4-페닐티오)페닐술포닐]프로판올 0.31g, MsCl(1.25당량) 0.1mL, 및 NEt30.2mL로 채웠다. 반응혼합물을 20 분동안 교반하였고 그리고나서 진공에서 농축하고 에틸아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시켰고 건조 DMF 5mL에서 용해시키고 티오아세테이트 칼륨(1당량) 114mg과 반응시켰다. 반응혼합물을 24시간동안 교반하고 나서 에틸아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 1N KHSO4, 염수로 세척하고 건조하여, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트-헥산)로 오렌지오일 195mg을 수득하였다.
부분 D: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 부분 C로부터의 생성물 190mg, MeOH중의 25% NaOMe 0.2mL(3당량) 및 5mL MeOH로 채웠다. 반응물을 30분동안 교반하였고 1N HCl로 급냉하였고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-H2O 사이에서 분할하고,건조하여 진공에서 농축하였다. HPLC는 생성물 대 이황화물의 비율이 1:1이라는 것을 나타내었다. 실리카겔상에서의 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트-헥산)는 40mg의 순수한 3-[(4-페닐티오)페닐술포닐]프로판-1-티올을 수득하였다.
실시예 36: 3-[(4-페녹시)페닐-술포닐]프로판-1-티올의 제조.
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 TMF 80mL중의 10g p-플루오로티오페놀 및 8.1g 3-클로로-1-프로판올로 채웠다. 이것에 K2CO332.4g을 첨가하였고 반응물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트-H2O 사이에서 분할하고 건조하여 진공에서 농축하여 순수한 생성물 14.5g을 수득하였다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 부분 A로부터의 생성물 7.9g, 페놀 5.1g, 및 75mL 건조 DMF중의 K2CO315.1g으로 채웠다. 반응물을 80℃로 24시간동안 가열하고나서 진공에서 농축하고 잔여물을 에틸아세테이트-H2O 사이에 분배하고 건조하여, 진공에서 농축시켜 적색 액체 12.3g을 수득하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(30% 내지 60% 에틸 아세테이트-헥산)로 64% 흰색 고체 6.8g을 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 35mL 건조 THF중의 부분 B로부터의 생성물 1.63g로 채웠다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 1.83g 트리페닐포스핀, 1.2g DEAD로 채우고 5분동안 교반한 후에 0.5g 티오아세트산으로 채웠다. 반응물을 20분동안 교반하고나서 진공에서 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(30% 내지 60% 에틸 아세테이트-헥산)로 생성물 1.45g을 수득하였다. 디에틸 에테르로부터의 결정화는 백색고체 900mg을 수득하였다.
부분 D: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 부분 C로부터의 생성물 870mg, MeOH중의 25% NaOMe 1.6mL(3당량), 및 25mL MeOH로 채웠다. 반응물을 30분동안 교반하였고 드라이아이스로 급냉하였고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하고,건조하여 진공에서 농축하여 흰색의 3-[(4-프로폭시페닐)술포닐]프로판-1-티올 40mg을 수득하였다.
실시예 37: 3-[(4-페닐)-페닐술포닐]프로판-1-티올의 제조.
부분 A: 에틸렌글리콜디메틸 에테르 75mL중의 3-(4-브로모벤젠)술포닐 프로판올 2.80g(10mmol)의 교반된 용액에, 페닐보론산 1.35g(11.15mmol)을 첨가하였고 이어서 2M 수성 탄산세슘 25mL를 첨가하고, 이어서 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 1.0g(1mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 48시간동안 교반하였다. 결과로서 생성되는 두 가지 상의 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 물 2×200mL로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 용리제로서 2:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 흑색오일로 농축하여 순수한 오일로서 1.6g, 60% 수율의 3-[(4-페닐)페닐술포닐-프로판올을 수득하였다.
부분 B: 건조 테트라히드로푸란 25mL중의 3-[(4-페닐)페닐술포닐-프로판올 1.6g(5.8mmol) 및 트리페닐포스핀 1.65g(6.3mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 주사기로 디에틸아조디카르복실레이트 1.0g(6.3mmol)을 첨가하고 이어서 티오아세트산 500mg (6.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간에 걸쳐 교반하고 결과로서 생성되는 용액을 회전 증발에 의해 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 1.93g을 수득하였다.
부분 C: 메탄올 10mL중의 부분 B로부터의 생성물 1.33g(3.99mmol)의 현탁액에 메탄올중의 25중량% 메톡사이드나트륨 3mL를 첨가하고 고체를 5분동안 용해하였다. 30분후에, 실온에서 반응물을 1N 수성 염산 50mL를 첨가하여 급냉시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였고 황산 마그네숨으로 건조하여, 여과하고 농축하여 3-[(4-페닐)페닐술포닐]프로판-1-티올, m/e=293(M+H)로 식별되는 백색고체 930mg을 수득하였다.
실시예 38: (R,S)트랜스-3-[(페닐티오)페닐술포닐]시클로헥산티올의 제조.
부분 A: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 가스를 제거한 50mL MeOH중의 5g p-플루오로티오페놀 3.75g 시클로헥세논으로 채웠다. 이것에 5.5mL 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 60mL MeOH에서 용해하였고 1.6g (1.2당량)NaBH4로 처리하였다. 반응혼합물을 0℃에서 90분동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축된 HCl로 급냉하였고, 진공에서 MeOH를 제거하도록 농축하였고 에틸 아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고 진공에서 조황화물 알콜로 농축하고 160mL MeOH/10mL H2O에 현탁시키고 72g(3당량) OXONER과 반응시켰다. 현탁액을 65℃로 가열하고 확실하게 균질하게 하였다. 반응물을 8시간동안 교반하고나서 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-H2O 사이에서 분할하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 진한 오일 9.5g을 수득하였다. HPLC는 부분입체이성질체 비율 78:18을 나타내었다.
부분 B: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 부분 A로부터의 생성물 2.0g, 티오페놀 0.87mL(1.1당량), 및 70mL DMF중의 K2CO33.2g(3당량)으로 채웠다. 반응물을 70℃로 4시간동안 가열하고나서 에틸아세테이트 -H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 1N HCl, 염수로 세척하고 건조하여, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트-헥산)로 순수한 (R,S) 트랜스-3-[((4-페닐티오)페닐)술포닐]시클로헥사놀 1.7g을 수득하였다.
부분 C: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 MeCl2중의 (R,S)트랜스-3-[((4-페닐티오)페닐)술포닐]시클로헥산올 1.7g, MsCl(1.25당량) 0.4mL, 및 NEt31.0mL로 채웠다. 반응물을 20 분동안 교반하였고 그리고나서 진공에서 농축하고 에틸아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 진공에서 농축시켰고 건조 DMF 10mL에서 용해시키고 티오아세테이트 칼륨(10당량) 6.5g과 반응시켰다. 반응혼합물을 70℃로 4시간동안 가열하고 나서 에틸아세테이트-H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 1N KHSO4, 염수로 세척하고 건조하여, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트-헥산)로 오렌지오일 1.1g을 수득하였다.
부분 D: 자석 교반 막대와 N2입구를 장치한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 부분 C로부터의 생성물 1.0g, MeOH중의 25% NaOMe 1.7mL(3당량) 및 25mL MeOH로 채웠다. 반응물을 30분동안 교반하였고 드라이아이스로 급냉하였고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-H2O 사이에서 분할하고, 건조하여 진공에서 조티올로 농축시켰다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트-헥산)는 0.9g의 순수한 (R,S)트랜스-3-[(4-페닐티오)페닐술포닐]-시클로헥산티올 을 수득하였다.
실시예 39: N1-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-1술파닐프로필-3-모르폴리노프로판아미드의 제조.
부분 A: 무수 DMF의 80mL중의 4-플루오로티오페놀 10g(78mmol) 및 3-클로로-1-프로판올 8g(86mM)의 용액을 질소로 20분동안 퍼징하고 탄산칼륨 32g(234mM)으로 처리하였다. 1시간후에, 반응혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고 유기층을 염수로(3번) 세척하고, 건조하여(MgSO4), 농축하여 조생성물 16g을 수득하였다. 조생성물을 30-45% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-플루오로페닐)티오]프로판-1-올, m/z=203(M+NH4) 12g을 수득하였다.
부분 B: 메탄올 300mL 및 물 60mL중의 부분 A로부터 3-[(4-플루오로페닐)티오]프로판-1-올 16g(78mmol)의 용액을 퍼옥시모노술페이트 칼륨(OXONER) 168g (273mmol)로 처리하였다. 72시간후에, 반응물을 여과하였고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였고 여액을 진공에서 농축하여 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로(2번) 추출하였다. 세 유기 추출물을 합하고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 순수한 3-[(플루오로페닐)술포닐]프로판-1-올, m/z=225(M+Li) 13g을 수득하였다.
부분 C: 무수 THF 100mL중의 부분 B로부터의 3-[(4-플루오로페닐)술포닐]프로판-1-올 13g(58mmol) 및 페놀 16g(175mM)의 용액을 질소로 30분동안 퍼징하고 탄산칼륨 24g(175mM)으로 처리하였다. 24시간후에, 반응혼합물을 진공에서 농축하여 잔여물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고 유기층을 1N HCl 용액, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 조생성물 29g을 수득하였다. 이것을 30-45% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 3-[(4-페녹시페닐)술포닐]프로판-1-올, m/z=299(M+Li) 12g을 수득하였다.
부분 D: 무수 CH2Cl260mL중의 부분 C로부터의 3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-프로판-1-올 13g(44mmol)의 차가운 용액을 트리에틸아민 25mL (18g, 178mM)로 처리하였다. 그리고나서 반응혼합물을 30분에 걸쳐 첨가된 메틸술폭시드 60mL중의 피리딘-SO3복합체 28g(178mM)로 처리하였다. 1시간동안 교반한 후에, 반응혼합물에 얼음 500mL를 붓고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 5% KHSO4용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조하여(MgSO4), 농축하여 다음 반응에 적합한 3-[(4-페녹시페닐)술포닐]프로판-1-알 13g을 수득하였다.
부분 E: CH2Cl2150mL중의 부분 D로부터의 3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-프로판 -1-알 13g(44mmol)의 차가운 용액을 트리메틸실릴시아나이드(TMSCN) 8.9mL (6.6g, 67mM)로 처리하고 이어서 브롬화아연 15.0g(67mM)으로 처리하였다. 18시간후에, 추가의 TMSCN 및 브롬화아연을 첨가하여 반응을 완결하도록 하였다. 반응물을 진공에서 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트 및 2N HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 조생성물 13.7g을 수득하였다. 이것을 25-40% 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 다음 반응에 적합한 1-히드록시-3-[(3-페녹시벤질)술포닐]프로필시아나이드 9g을 수득하였다.
부분 F: 차가운 아세트산 25mL중의 부분 E로부터의 1-히드록시-3-[(3-페녹시벤질)술포닐]프로필시아나이드 9g(28mmol)의 용액을 농축된 HCl 100mL로 처리하고 90℃에서 2시간동안 오일욕에 놓아 두었다. 반응물을 진공에서 농축하고 톨루엔(1×) 및 아세토니트릴(2×)의 분취량을 조생성물에 첨가하고 농축하였다. 진공하에서 P2O5로 건조시켜 다음 반응에 적합한 2-히드록시-4-[(3-페녹시벤질)술포닐]부탄산 7.1g을 수득하였다.
부분 G: 무수 DMF 15mL중의 부분 F로부터의 2-히드록시-4-[(3-페녹시벤질)술포닐]부탄산 3.4g(10mmol) 및 HOBT 2.1g(15mM)의 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 EDC 2.3g(12mM)로 처리하였다. 2시간후에, 반응물을 무수 DMF 5mL에서 4-(2-아미노에틸)모르포린 1.5g(12mM) 및 N-메틸모르폴린 3.3mL(3.1g, 30mM)의 용액으로 처리하였다. 66시간동안 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축하였고 잔여물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 조생성물 3.5g을 수득하였다. 조생성물을 5% 메탄올/에틸 아세테이트 이어서 20% 에탄올/THF를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 다음 반응에 적합한 N1-(2-모르폴리노에틸)-2-히드록시-4-[(3-페녹시벤질)술포닐]부탄아미드 2.1g을 수득하였다.
부분 H: 무수 CH2Cl255mL중의 부분 G로부터의 N1-(2-모르폴리노에틸)-2-히드록시-4-[(3-페녹시벤질)술포닐]부탄아미드 2.1g(5mmol)을 메탄술포닐클로라이드 0.5mL (0.8g, 7mM), 이어서 트리에틸아민 1.0mL (0.7g, 7mM)로 처리하였다. 1시간후에 반응물을 진공에서 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화된 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(1×)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 다음 반응에 적합한 1-[(2-모르폴리노에틸)아미노]-카르보닐-3-[(3-페녹시벤질)술포닐]프로필 메탄술포네이트 2.5g을 수득하였다.
부분 I: 무수 DMF 20mL중의 부분 H로부터의 1-[(2-모르포리노에틸)아미노]카르보닐-3-[(3-페녹시벤질)술포닐]프로필 메탄술포네이트 2.5g(5mmol)을 티오아세테이트 칼륨 0.8g(7mM)로 처리하였다. 1시간후에, 반응물을 에틸아세테이트 및 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수로(3×) 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 조생성물 2.4g을 수득하였다. 이것을 1-3% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 다음 반응에 적합한 1-[(2-모르폴리노에틸)-아미노]카르보닐-3-[(3-페녹시벤질)술포닐]프로필 에탄티오에이트 1.8g을 수득하였다.
부분 J: 무수 메탄올 8mL중의 부분 I로부터의 1-[(2-모르폴리노에틸)-아미노]카르보닐-3-[(3-페녹시벤질)술포닐]프로필 에탄티오에이트 1.0g의 냉각된 용액을 금속 나트륨 0.05g(2mmol) 및 무수메탄올 2mL로부터 새로 제조된 메톡사이드나트륨 용액으로 처리하였다. 1시간후에, 반응물을 드라이아이스로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 (1×) 추출하였다. 유기층들을 합하고 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 조생성물 0.7g을 수득하였다. 20-30% 아세토니트릴/물로 역상 HPLC를 사용하여 정제를 행하였다. 이온 교환 처리로 유리염기를 얻었고 CH3CN에서 농 HCl용액을 사용하여 염산염으로 전환시켰다. 농축하여 순수한 N1-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-1-술파닐프로필-3-모르폴리노프로판아미드, m/z=465(M+H) 0.6g을 수득하였다.
실시예 40부터 실시예 103을 상기에 나타낸 과정에 의해 제조하고 다음 "실시예 표"에서 표로 나타낸다.
실시예 104: 생체 외 메탈로프로테아제 저해
실시예 1 내지 39에서 기재된 방법으로 제조된 대부분의 화합물들은 생체 외 분석으로써 활성 시험을 하였다. Knight 외., FEBS Lett. 296(3): 263(1992)의 과정에 따라 하였다. 간략하게 말하면, 4-아미노페닐 메르큐릭 아세테이트 또는 트립신 활성화된 MMP를, 저해제 화합물의 농도를 변화시키면서, 실온에서 5분간 인큐베이트하였다(0.02% 2-메르캡토에탄올을 티올 화합물에 대한 완충액에 가하고 5분 또는 하룻밤동안 인큐베이션).
보다 구체적으로, 재조합 사람 MMP-13 및 MMP-1 효소를 발명자들의 사용 실험실에서 제조하였다. MMP-13은 프로 효소로서 바큘로바이러스에서 발현하고 헤파린 아가로스 칼럼상에서 먼저 정제하고 나서 킬레이팅 염화아연 칼럼상에서 정제하였다. 프로 효소를 분석에 사용하기 위해 APMA로 활성화하였다. 트랜스펙션 HT-1080에서 발현된 MMP-1을 미주리 세인트 루이스에 있는 와싱턴 유니버시티의 하워드 웰구스 박사(Dr. Howard Welgus)가 제공하였다. 또한 효소를 APMA를 사용하여 활성화시킨 다음에 히드록삼산 칼럼상에서 정제하였다.
효소 기질은 다음 서열, 즉 MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2(여기서, MCA는 메톡시쿠마린이고 Dpa는 3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐 알라닌이다)을 갖는 메톡시쿠마린 함유 폴리펩티드이다. 이 기질은 M-1895 제품으로서 베이켐(Baychem)으로부터 시중 구입가능하다.
분석에 사용된 완충액은 pH 7.5에서 100mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 10mM CaCl2및 0.05% 폴리에틸렌글리콜(23) 라우릴에테르를 함유하였다. 분석은 실온에서 수행하고 1%의 최종 농도의 디메틸술폭시드(DMSO)를 저해제 화합물을 용해하는데 사용하였다.
DMSO/완충액 용액중 분석된 저해제 화합물을 microfluorTM 백색 플레이트 (Dynatech)를 사용하여 대조표준으로서 저해제가 없는 DMSO/완충액 동량과 비교하였다. 저해제 또는 대조표준 용액을 10분동안 플레이트에서 유지하고 기질을 4uM의 최종 농도를 제공하기 위해 가하였다.
저해제 활성의 부재하에, 형광원 펩티드를 gly-leu 펩티드 결합에서 절단하고 큰 형광원 펩티드를 2,4-디니트로페닐 퀀칭제로부터 분리하여 형광 감도를 증가시켰다(415nm에서 328nm/발광에서의 여기). 저해율을 Perkin Elmer L550 플레이트 판독기를 사용하여 저해제 농도의 염수로서 형광 감도의 감소로 측정하였다. IC50값은 이들 값으로부터 계산하였다. 3자리 유효숫자의 대해 IC50으로 보고된 결과를 하기의 저해율 표에 기재한다.
저해율 표
실시예 hMMP 13 (nM) hMMP 1 (nM)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 400 33 475 100 400 〉10,000 22 1300 500 15 〉10,000 70 190 700 4 210 0.6 200 7 1500 0.5 45 48 700 40 1.5 55 900 35 70 42 200 3 0.6 170 0.4 0.2 4000 8000 〉10,000 〉10,000 〉10,000 〉10,000 1000 〉10,000 〉10,000 4000 〉10,000 8000 6500 〉10,000 600 〉10,000 60 7000 1500 〉10,000 1100 〉10,000 3500 〉10,000 〉10,000 9000 10,000 〉10,000 4750 4000 900 8000 〉10,000 2400 〉10,000 〉10,000 370
생체내에서의 맥관형성 분석
혈관생성의 연구는 신혈관 반응의 자극 및 저해에 대한 신뢰성이 있고 재생가능한 모델에 의존한다. 각막 마이크로포켓 분석은 그러한 마우스의 각막에서의 맥관형성 모델을 제공한다. A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, et al., Investigative Ophthalmology ＆ Visual Science, July 1996, Vol. 37, No. 8 참조.
이 분석에서, bFGF 및 수크랄페이트를 함유하는 균일한 크기인 HydronTM 펠릿을 제조하고 관자놀이 가장자리에 인접해 있는 기질 마우스 각막에 외과수술로 이식하였다. 펠릿을 재조합 bFGF 10μg, 수크랄페이트 10mg 및 에탄올중 12% HydronTM 10μl 함유 멸균한 식염수 20μl의 현탁액을 제조함으로써 형성하였다. 다음에 슬러리를 멸균한 나일론 메시 10×10mm 조각에 부착시켰다. 건조시킨 후에, 메시의 나일론 섬유를 분리하여 펠릿을 방출하였다.
각막 포켓을 7주된 C57Bl/6 암컷 마우스를 마취시킨 다음에 정밀과학기구사제 핀셋으로 눈을 돌출시켜 제조하였다. 해부용 현미경을 사용하여, 약 0.6mm 길이인 중심의 기질내 선형 각막절제술을 측면 직장 근육의 유착에 평행한 #15 외과수술용 블레이드로 수행하였다. 변형된 백내장용 메스를 사용하여 라멜라 마이크로포켓을 관자놀이 가장자리에 대해 절개하였다. 포켓을 관자놀이 가장자리 1.0mm내로 연장하였다. 단일 펠릿을 정밀과학기구사제 핀셋으로 포켓의 기부에서 각막 표면위에 놓았다. 다음에 펠릿을 포켓의 관자놀이 끝으로 나아가게 하였다. 다음에 항생물질 연고를 눈에 도포하였다.
분석동안에 매일 마우스에 투여하였다. 동물의 투여량은 화합물의 생체이용률 및 전체 효능에 의거하였다. 실시예 218의 화합물의 경우에, 투여량은 50mg/kg 비드, 포(bid, po)였다. 각막 기질의 신혈관신생은 약 3일째에 시작하고 5일이 될 때까지 분석된 화합물의 영향하에서 계속하게 하였다. 5일째에, 맥관형성의 정도는 슬릿 램프 현미경으로 신혈관 진행을 관찰함으로써 점수를 매겼다.
마우스를 마취시키고 연구된 눈을 다시 돌출시켰다. 가장자리 혈관 망상조직으로부터 펠릿까지 연장해 있는 신혈관신생의 최대 혈관 길이를 측정하였다. 또한, 신혈관신생의 접촉해 있는 원주지대를 클록시간으로 측정하고, 호의 30도는 1클록시간과 동일하다. 맥관형성의 면적은 다음과 같이 계산하였다.
여기서 혈관길이는 밀리미터로 측정한다.
다음에 연구된 마우스를 대조표준 마우스와 비교하고 신혈관신생의 면적 차이를 기록하였다. 실시예 218의 화합물은 37% 저해율을 나타내었고, 반면 비이클 대조표준은 0% 저해율을 나타내었다.
상술로부터, 많은 변형 및 변경이 본 발명의 새로운 개념의 참된 사상 및 범위를 벗어나지 않고 달성될 수 있음이 관찰될 것이다. 제시된 특정 실시예에 대한 제한이 없도록 의도 또는 추찰되어야 한다는 것을 이해한다. 본 개시는 청구범위의 범위내에 있는 모든 그러한 변형이 첨부된 청구범위에 의해 커버되도록 의도된다.

Claims (26)

  1. 다음의 화학식에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제 화합물.
    (화학식 Ia)
    (화학식 IIa)
    (화학식 IIIa)
    여기에서, R1은 대략 펜틸기보다 더 길고 스테아릴기보다 더 짧은 길이를 갖는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며, 6-원 고리의 SO2-결합된 1-위치와 4-위치를 관통하여 그려진, 또는 5-원 고리의 SO2-결합 위치와 치환기-결합된 3- 또는 5-위치를 관통하여 그려진 축에 대하여 회전될 때 회전하는 축을 가로지르는 방향으로 가장 폭이 넓은 치수가 약 한 개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리의 너비를 갖게 되는 삼차원 부피를 가지며;
    R2및 R3는 히드리도, C1-C6알킬, 알킬 사슬 내에 1-3 탄소를 갖는 단일-고리 아랄킬 또는 헤테로아랄킬, 고리 내에 4-8 탄소를 갖고 알킬 사슬 내에 1-3 탄소를 갖는 시클로알킬알킬, 그리고 고리 내에 4-8 원자가 있고, 그 원자들 중 하나 또는 둘이 질소, 산소, 또는 황이고, 그리고 알킬 사슬은 1-3 탄소를 포함하는 헤테로시클로알킬알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼이며, 또는 R2및 R6은 그것들이 결합된 원자들과 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하며;
    R6은 C1-C6알킬기, 카르복실기, C1-C6알콕시 카르보닐기, 아미노 C1-C6알카노일기, 카르복사미드기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이며, 여기에서, 아미도 질소는 (i) 치환되지 않거나, (ii) 아미노, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노에 의해 치환된 C1-C4알킬로 치환되는데, 여기에서 아미노 질소상의 치환기는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 여기에서, 두 개의 아미노 질소 치환기와 그것들이 결합된 질소는 함께, 질소, 산소, 또는 황인 0 또는 하나의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 (iii) 아미도 질소는 아미노산의 아민이고,
    W는 산소(O) 또는 황(S)이고; 그리고
    R10은 단일 고리 또는 C1-C6알콕시를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 헥실기보다 크고, 라우릴기보다 짧은 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은 5- 또는 6-원인 단일-고리 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 그리고 6-원 고리일 때는 그 자신의 4-위치에서, 그리고 5-원 고리일 때는 그 자신의 3-위치에서, 하나의 다른 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기, C2-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기 및 벤즈아미도기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 그 자체가 치환되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 Ph가 4-위치에서 R11로 치환된 페닐인 PhR11이고, 상기 R11은 그 자체가 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다에서 수소를 제외하고 5 원자 이하의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환기 또는 단일 원자로 치환된 페녹시기인 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  5. 다음 화학식에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제.
    (화학식 Ib)
    (화학식 IIb)
    또는
    (화학식 IIIb)
    여기에서, Ph는 4-위치에서 R11로 치환된 페닐이고;
    R11은 C1-C6알콕시, C3-C6알킬, 페녹시, 티오페녹시, 벤즈아미도, 페닐아조, 및 페닐 부분으로 구성된 군에서 선택되는 치환기이고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬기, 고리 내에 5 또는 6 원자와, 산소 또는 질소인 0 또는 하나의 추가의 헤테로원자를 갖는 C2-C3알킬 시클로아미노기, 아미도 질소가 치환되지 않거나 또는 C2-C3알킬 또는 벤질 라디칼로 일- 또는 이-치환된 C1-C6아미노카르보닐기, 그리고 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하는 단일 헤테로아릴 고리를 갖는 C1-C4알킬헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R6는 그것들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    R6는 C1-C6알킬기, 카르복실기, C1-C6알콕시 카르보닐기, 아미노 C1-C6알카노일기, 카르복사미드기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이며, 이때 아미도 질소는 (i) 치환되지 않거나 또는 (ii) 아미노, 일-치환된 아미노, 또는 이-치환된 아미노에 의해 치환된 C1-C4알킬로 치환되고, 이때 아미노 질소상의 치환기는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 두 개의 아미노 질소 치환기와 그것들이 결합된 질소가 함께, 질소, 산소, 또는 황인 0 또는 하나의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 또는 (iii) 아미도 질소는 아미노산의 아민이고; 그리고
    R10은 C1-C6알콕시, 또는 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    단, R2및 R6가 그것들이 결합한 원자들과 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하지 않는다면, R2나 R6중 단지 어느 한 쪽만이 존재한다.
  6. 제 5 항에 있어서, R10은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 3-티오펜-3-일, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, R11치환기는, 그 자신의 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다에서 단일 원자로 또는 수소를 제외하고 5 원자 이하의 가장 긴 사슬을 함유하는 치환기로 그 자신이 치환된 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 R11치환기는 페녹시이고, 그 자신의 파라-위치에서, 할로겐, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬기, 디메틸아미노기, C1-C3알킬 카르복실기, C1-C3알킬카르보닐 C1-C4알콕시기 및 C1-C3알킬 카르복사미도기로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 치환되고, 또는 메타 및 파라 위치에서 메틸렌디옥시기로 치환되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  9. 다음 화학식에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제.
    (화학식 IVa)
    (화학식 IVb)
    (화학식 Va)
    (화학식 IVb)
    여기에서, R1은 포화 6 탄소 사슬보다 더 길고 포화 18 탄소 사슬보다 더 짧은 길이를 갖는 아릴 라디칼이고, 또한 6-원 고리의 SO2-결합된 1-위치와 4-위치를 관통하여 그려진, 또는 5-원 고리의 SO2-결합 위치와 치환기-결합된 3- 또는 5-위치를 관통하여 그려진 축에 대하여 회전될 때 회전하는 축을 가로지르는 방향으로 가장 폭이 넓은 치수가 약 한 개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리의 너비를 갖게 되는 삼차원 부피를 가지며; 그리고
    R10은 단일 고리 또는 C1-C6알콕시를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  10. 제 9 항에 있어서, R1은 5- 또는 6-원인 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 그리고 6-원 고리일 때는 그 자신의 4-위치에서, 그리고 5-원 고리일 때는 그 자신의 3-위치에서, 하나의 다른 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기, C2-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기 및 벤즈아미도기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 그 자체가 치환되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R1은 Ph가 4-위치에서 R11로 치환된 페닐인 PhR11이고, 상기 R11은 그 자체가 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다에서 수소를 제외하고 5 원자 이하의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환기 또는 단일 원자로 치환된 페녹시기인 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서, R11은 C1-C6알콕시, C3-C6알킬, 페녹시, 티오페녹시, 벤즈아미도, 페닐아조, 및 페닐 부분으로 구성된 군에서 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R11치환기는 그 자체가 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다에서 수소를 제외하고 5 원자 이하의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환기 또는 단일 원자로 치환된 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  14. 다음의 화학식에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제.
    (화학식 VIa)
    (화학식 VIb)
    (화학식 VIIa)
    (화학식 VIIb)
    여기에서, R1은 포화 6 탄소 사슬보다 더 길고 포화 18 탄소 사슬보다 더 짧은 길이를 갖는 아릴 라디칼이고, 또한 6-원 고리의 SO2-결합된 1-위치와 4-위치를 관통하여 그려진, 또는 5-원 고리의 SO2-결합 위치와 치환기-결합된 3- 또는 5-위치를 관통하여 그려진 축에 대하여 회전될 때 회전하는 축을 가로지르는 방향으로 가장 폭이 넓은 치수가 약 한 개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리의 너비를 갖게 되는 삼차원 부피를 가지며; 그리고
    R10은 단일 고리 또는 C1-C6알콕시를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  15. 제 14 항에 있어서, R1은 5- 또는 6-원인 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 그리고 6-원 고리일 때는 그 자신의 4-위치에서, 그리고 5-원 고리일 때는 그 자신의 3-위치에서, 하나의 다른 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기, C2-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기 및 벤즈아미도기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 그 자체가 치환되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 R1은 Ph가 4-위치에서 R11로 치환된 페닐인 PhR11이고, 상기 R11치환기는 그 자체가 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다에서 수소를 제외하고 5 원자 이하의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환기 또는 단일 원자로 치환된 페녹시기인 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 R11페녹시 치환기는 그 자체가, C1-C6알콕시, C3-C6알킬, 페녹시, 메틸렌디옥시, 티오페녹시, 벤즈아미도, 페닐아조, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 치환되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, R10은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 3-티오펜-3-일, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  19. 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련한 상태를 가진 포유동물 숙주에게 유효한 양의 메탈로프로테아제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 상기의 상태를 지닌 숙주 포유동물을 치료하는 방법에 있어서, 상기 메탈로프로테아제 저해제는 다음 화학식 I, II 또는 III에 해당하는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 I)
    (화학식 II)
    또는
    (화학식 III)
    여기에서, x 및 y는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    W는 산소 또는 황이고;
    별표가 된 R*기, y*또는 x*는 별표가 되지 않은 R, y, 또는 x와 같거나 또는 다르고;
    R10은 알킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아랄킬, 아미노알킬, 헤테로아릴, 그리고 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬로 구성된 군에서 선택되며, 이 때 질소 상의 치환기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 및 알카노일로 구성된 군에서 선택되거나 또는 질소 및 거기에 붙은 두 개의 치환기가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R1은 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, 아랄콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄카노일알킬, 아릴카르보닐알킬, 아랄킬아릴, 아릴옥시알킬아릴, 아랄콕시아릴, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 알킬티오아릴, 아릴티오알킬, 알킬티오아랄킬, 아랄킬티오알킬, 및 아랄킬티오아릴로 구성된 군에서 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴 치환기, 상기 티오 치환기 중 어떤 것의 설폭시드 또는 술폰, 그리고, 아릴, 헤테로아릴, 탄소환 및 복소환으로 구성된 군에서 선택되는 둘 이상의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 축합 고리 구조이고, 상기 R1의 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는, 할로, C2-C10알킬, C1-C10알콕시, 니트로, 티올, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알킬아미노, 헤테로아랄콕시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄킬아미노, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬아미노, 복소환, 헤테로아릴, 아릴아조, 히드록시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알카노일, 아릴카르보닐, 아랄카노일, 알카노일옥시, 아랄카노일옥시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시알콕시아릴, 아릴티오알킬티오아릴, 아릴옥시알킬티오아릴, 아릴티오알콕시아릴, 히드록시카르보닐알콕시, 히드록시카르보닐알킬티오, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알킬티오, 아미노, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄카노일아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄카노일아미노, 및 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 시아노, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 히드록시이며, 이 때 아미노 질소 상의 치환기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 및 알카노일로 구성된 군으로부터 선택되거나 또는 질소 및 거기에 붙은 두 개의 치환기가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    R2및 R3은 독립적으로 히드리도, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알키닐알킬, 알케닐알킬, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아랄콕시알킬, 아미노알킬, 알콕시알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐아랄킬, 또는 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노알킬기로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 아미노 질소 상의 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일로 이루어진 군에서 선택되며, 또는 R3는 히드리도이고 R2와 또다른 치환기(R4, R6, 및 R8로 이루어진 군에서 선택됨)는 이것들이 결합된 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하며;
    R4및 R5는 독립적으로 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 상기 티오 치환기 중 어느 것의 설폭시드 또는 술폰, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 그리고 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노카르보닐 또는 아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며, 여기에서 아미노 질소 상의 치환체는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R5는 히드리도이고 R4와 또다른 치환기(R2, R6, 및 R8로 구성된 군에서 선택됨)는 그것들이 결합된 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 독립적으로 히드리도, C1-C6알킬기, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 상기 티오 치환기 중 어느 것의 설폭시드 또는 술폰, 카르복실기, C1-C6알콕시 카르보닐기, 아미노 C1-C6알카노일기, 카르복사미드기로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기에서 아미도 질소는 (i) 치환되지 않거나 또는 (ii) 아미노, 일-치환된 아미노, 또는 이-치환된 아미노로 치환된 C1-C4알킬로 치환되고, 아미노 질소 상의 치환기는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로 구성된 군에서 선택되거나 또는 두 개의 아미노 질소 치환기와 그것들이 결합된 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 0 또는 하나의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 (iii) 아미도 질소는 아미노산의 아민이며, 또는 R7히드리도이고 R6와 또다른 치환기(R2, R4, 및 R8로 구성된 군에서 선택됨)는 그것들이 결합된 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고;
    R8및 R9는 독립적으로 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 상기 티오 치환기 중 어느 것의 설폭시드 또는 술폰, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 그리고 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 아미노카르보닐 또는 아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고 이 때 아미노 질소 상의 치환기는 독립적으로 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알카노일 중에서 선택되며, 또는 R9는 히드리도이고 R8및 또다른 치환기(R2, R4, 및 R6로 이루어진 군에서 선택됨)는 그것들이 결합된 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고;
    탄소 원자는 같은 자리에서 하나 이상의 술프히드릴기로 치환되지 않는 것을 조건으로 한다.
  20. 제 19 항에 있어서, x는 0이고 y는 1인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R4, R5, 및 R7은 각각 히드리도이고;
    R1은 대략 펜틸기보다 더 길고 스테아릴기보다 더 짧은 길이를 갖는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 그리고 6-원 고리의 SO2-결합된 1-위치와 4-위치를 관통하여 그려진, 또는 5-원 고리의 SO2-결합 위치와 치환기-결합된 3- 또는 5-위치를 관통하여 그려진 축에 대하여 회전될 때 회전하는 축을 가로지르는 방향으로 가장 폭이 넓은 치수가 약 한 개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리의 너비를 갖게 되는 삼차원 부피를 가지며;
    R2및 R3는 히드리도, C1-C6알킬, 알킬 사슬 내에 1-3 탄소를 갖는 단일-고리 아랄킬 또는 헤테로아랄킬, 고리 내에 4-8 탄소를 갖고 알킬 사슬 내에 1-3 탄소를 갖는 시클로알킬알킬, 그리고 고리 내에 4-8 원자가 있고, 그 원자들 중 하나 또는 둘이 질소, 산소, 또는 황이고, 그리고 알킬 사슬은 1-3 탄소를 포함하는 헤테로시클로알킬알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 라디칼이며, 또는 R2및 R6은 그것들이 결합된 원자들과 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하며;
    R6은 C1-C6알킬기, 카르복실기, C1-C6알콕시 카르보닐기, 아미노 C1-C6알카노일기, 카르복사미드기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이며, 여기에서, 아미도 질소는 (i) 치환되지 않거나, (ii) 아미노, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노에 의해 치환된 C1-C4알킬로 치환되는데, 여기에서 아미노 질소 상의 치환기는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 여기에서, 두 개의 아미노 질소 치환기와 그것들이 결합된 질소는 함께, 질소, 산소, 또는 황인 0 또는 하나의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 (iii) 아미도 질소는 아미노산의 아민이고,
    W는 산소(O) 또는 황(S)이고; 그리고
    R10은 단일 고리 또는 C1-C6알콕시를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, R1은 5- 또는 6-원인 단일-고리 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 그리고 6-원 고리일 때는 그 자신의 4-위치에서, 그리고 5-원 고리일 때는 그 자신의 3-위치에서, 하나의 다른 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기, C2-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기 및 벤즈아미도기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 그 자체가 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 R1은 Ph가 4-위치에서 R11로 치환된 페닐인 PhR11이고, 상기 R11치환기는 그 자체가 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다에서 수소를 제외하고 5 원자 이하의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환기 또는 단일 원자로 치환된 페녹시기인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련한 상태를 가진 포유동물 숙주에게 유효한 양의 메탈로프로테아제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 상기의 상태를 지닌 숙주 포유동물을 치료하는 방법에 있어서, 상기 메탈로프로테아제 저해제는 다음 화학식에 해당하는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 Ib)
    (화학식 IIb)
    또는
    (화학식 IIIb)
    여기에서, Ph는 4-위치에서 R11로 치환된 페닐이고;
    R11은 C1-C6알콕시, C3-C6알킬, 페녹시, 티오페녹시, 벤즈아미도, 페닐아조, 및 페닐 부분으로 구성된 군에서 선택되는 치환기이고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬기, 고리 내에 5 또는 6 원자와, 산소 또는 질소인 0 또는 하나의 추가의 헤테로원자를 갖는 C2-C3알킬 시클로아미노기, 아미도 질소가 치환되지 않거나 또는 C2-C3알킬 또는 벤질 라디칼로 일- 또는 이-치환된 C1-C6아미노카르보닐기, 그리고 하나 또는 두 개의 질소 원자를 포함하는 단일 헤테로아릴 고리를 갖는 C1-C4알킬헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R6는 그것들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    R6는 C1-C6알킬기, 카르복실기, C1-C6알콕시 카르보닐기, 아미노 C1-C6알카노일기, 카르복사미드기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이며, 이 때 아미도 질소는 (i) 치환되지 않거나 또는 (ii) 아미노, 일-치환된 아미노, 또는 이-치환된 아미노에 의해 치환된 C1-C4알킬로 치환되고, 이 때 아미노 질소 상의 치환기는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알카노일기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 두 개의 아미노 질소 치환기와 그것들이 결합된 질소가 함께, 질소, 산소, 또는 황인 0 또는 하나의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 복소환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 또는 (iii) 아미도 질소는 아미노산의 아민이고; 그리고
    R10은 C1-C6알콕시, 또는 단일-고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    단, R2및 R6가 그것들이 결합한 원자들과 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하지 않는다면, R2나 R6중 단지 어느 한 쪽만이 존재한다.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 R11치환기는 그 자체가 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다에서, 수소를 제외하고 5 원자 이하의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환기 또는 단일 원자로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 R11치환기는 페녹시이고, 그 자신의 파라-위치에서, 할로겐, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬기, 디메틸아미노기, C1-C3알킬 카르복실기, C1-C3알킬카르보닐 C1-C4알콕시기 및 C1-C3알킬 카르복사미도기로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 치환되고, 또는 메타 및 파라 위치에서 메틸렌디옥시기로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
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