MXPA01008568A - Inhibidor del acido sulfonhidroxamico aromatico de metaloproteasa. - Google Patents

Inhibidor del acido sulfonhidroxamico aromatico de metaloproteasa.

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MXPA01008568A
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alkyl
aryl
heteroaryl
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MXPA01008568A
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Thomas E Barta
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Searle & Co
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Abstract

Se describe un procedimiento de tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un acido sulfona hidroxamico aromatico que exhibe una excelente actividad inhibidora de una o mas enzimas de metaloproteasa de matriz (MMP), tales como MMP-2, MMP-9 y MMP-13, mientras exhibe substancialmente menos inhibicion por lo menos de MMP-1 a un huesped que tenga una condicion asociada con la actividad patologica de metaloproteasa de matriz. Tambien se describen compuestos inhibidores de metaloproteasa que tienen aquellas actividades, procedimientos para la fabricacion de dichos compuestos y composiciones farmaceuticas que utilizan un inhibidor.

Description

ACIDO SULFONA HIDROXAMICO AROMÁTICO QUE INHIBIDOR DE METALOPROTEASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a inhibidores de proteinasa (proteasa), y más particularmente, al uso de compuestos de ácido sulfona hidroxámico que, entre otros, son inhibidores selectivos de metaloproteinasas de matriz en un procedimiento para tratar condiciones asociadas con actividad de metaloproteinasa de matriz patológica, los mismos inhibidores selectivos, composiciones de inhibidores de proteinasa, intermediarios para la síntesis de inhibidores de proteinasa, y procedimientos para la preparación de inhibidores de proteinasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tejido conectivo, constituyentes de matriz extracelular y membranas de base son componentes requeridos de todos los mamíferos. Estos componentes son los materiales biológicos que proporcionan rigidez, diferenciación, uniones y, en algunos casos, elasticidad a sistemas biológicos incluyendo seres humanos y otros animales. Los componentes de tejidos conectivos incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos bioquímicos forman, o son componentes de estructuras, tales como la piel, huesos, dientes, tendones, cartílagos, membrana de base, vasos sanguíneos, cornea y humor vitreo. Bajo condiciones normales, los procedimientos renovación y/o reparación del tejido conectivo son controlados y están en equilibrio. La pérdida de este equilibrio por cualquier razón conduce a un número de estados de enfermedad. La inhibición de la enzima responsable de la pérdida del equilibrio proporciona un mecanismo de control para esta descomposición de tejido y, por lo tanto, un tratamiento para estas enfermedades. La degradación del tejido conectivo o componentes del tejido conectivo se realiza a través de la acción de enzimas de proteinasa liberadas desde células de tejido residente y/o que invaden células inflamatorias o tumorales. Una clase principal de enzimas involucradas en esta función son las metaloproteinasas de zinc (metaloproteasas). Las enzimas de metaloproteasa se dividen en clases con algunos miembros teniendo varios diferentes nombres en uso común. Los ejemplos son: colagenasa I (MMP-1 , colagenasa de fibroblasto; EC 3.4.24.3); colagenasa II (MMP-8, colagenasa de neutrófilo; EC 3.4.24.34), colagenasa lll (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), estromelisina 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglicanasa, matrilisina (MMP-7), gelatinasa A (MMP-2, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa de membrana de base; EC 3.4.24.24), gelatinasa B (MMP-9, gelatinasa de 92 kDa; EC 3.4.24.35), estromelisina 3 (MMP-11), metaloelastasa (MMP-12, HME, elastasa de macrófago humana) y MMP de membrana (MMP-14). La MMP es una abreviatura o acrónimo que representa el término metaloproteasa de matriz con los números anexados proporcionando diferenciación entre miembros específicos del grupo MMP. La ruptura no controlada del tejido conectivo a través de metaloproteasas es una característica de muchas condiciones patológicas. Los ejemplos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica; ulceración córnea, epidérmica o gástrica; metástasis de tumos, invasión o angiogénesis; enfermedad periodontal; proteinuria; enfermedad de Alzheimer; trombosis coronaria y enfermedad de huesos. También pueden ocurrir procesos de reparación de daño defectuosos. Esto puede producir una curación inapropiada de heridas conduciendo a reparaciones adhesiones y cicatrización débiles. Estos últimos defectos pueden conducir a desfiguraciones y/o incapacidades permanentes como con adhesiones posteriores a la cirugía. Las metaloproteasas también están involucradas en la biosíntesis de necrosis tumoral (TNF), y la inhibición de la producción o acción del factor TNF y compuestos relacionados es un mecanismo de tratamiento de enfermedad clínica importante. El TNF-a, por ejemplo, es una citosina que en la actualidad se cree que es producida inicialmente como una molécula asociada con célula de 28 kD. Es liberada como una forma activa de 17 kD que puede mediar un gran número de efectos dañinos ¡n vitro e in vivo. Por ejemplo, el factor TNF puede ocasionar y/o contribuir a los efectos de inflamación, artritis reumatoide, enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, rechazo de injerto, enfermedad fibrótica, cáncer, enfermedades infecciosas, malaria, infección micobacteriana, meningitis, fiebre, psoriasis, efectos cardiovasculares/pulmonares tales como daño por reperfusión post-isquémico, falla cardiaca congestiva, hemorragia, coagulación, daño alveolar hiperóxico, daño por radiación y respuestas de fase agudas como aquellas vistas con infecciones y sepsis y durante choque o ataque tal como choque séptico y choque hemodinámico. La liberación crónica del factor TNF activo puede ocasionar caquexia y anorexia. El factor TNF puede ser letal, y el facto TNF puede ayudar al control del crecimiento de células tumorales. La convertasa de TNF-a es una metaloproteasa involucrada en la formación de TNF-a soluble. La inhibición de convertasa de TNF-a (TACE) inhibe la producción de TNF-a activos. Los compuestos que inhiben tanto la actividad de MMPs como la producción de TNF-a han sido descritos en las publicaciones internacionales de WIPO Nos. WO 94/24140, WO 94/02466 y WO 97/20824. Los compuestos que inhiben MMPs tales como colagenasa, estromelisina y gelatinasa, han mostrado inhibir la liberación de TNF (Gearing y otros, Nature 376, 555-557 (1994), McGeehan y otros, Nature 376, 558-561 (1994)). Existe la necesidad de inhibidores efectivos de MMP. También existe la necesidad de agentes efectivos para inhibir convertasa de TNF-a. Las MMPs están involucradas en otros procesos bioquímicos también en mamíferos. Aquí se incluyen el control de ovulación, involución uterina después del parto, posiblemente implantación, escisión de APP (Proteína Precursora ß-amiloide) para la placa amiloide e inactivación del inhibidor de a-i-proteasa (ai-PI). La inhibición de estas metaloproteasas permite el control de fertilidad y el tratamiento o prevención de enfermedad de Alzheimer. Además, el incremento y mantenimiento de los niveles de un fármaco o bioquímico inhibidor de proteasa de cerina endógeno o administrado, tal como a PI, apoya el tratamiento y prevención de enfermedades tales como enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias y enfermedades de la vejez tales como pérdida del estiramiento y elasticidad de piel u órganos. La inhibición de MMPs seleccionados también puede ser deseable en otros casos. El tratamiento de cáncer y/o inhibición de metástasis y/o inhibición de angiogénesis son ejemplos de aspectos para el tratamiento de enfermedades en donde la inhibición selectiva de estromelisina, gelatinasa A o B, o colagenasa lll parece ser la enzima o enzimas relativamente más importantes para inhibir especialmente cuando se comparan con colagenasa I (MMP-1). Un fármaco que no inhibe colagenasa I puede tener un perfil terapéutico superior. La osteoartritis, otra enfermedad frecuente en donde se cree que la degradación del cartílago en articulaciones inflamadas es por lo menos parcialmente causada por MMP-13 liberada de células tales como condorcitos estimulados, se puede tratar mejor a través de la administración de fármacos en donde uno de sus medios de acción es la inhibición de MMP-13. Ver, por ejemplo, Mitchell y otros, J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996) y Reboul y otros, J. Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996). Los inhibidores de metaloproteasas son conocidos. Los ejemplos incluyen bioquímicos naturales como inhibidores de tejido de metaloproteinasas (TIMPs), a2-macroglobulina y sus análogos o derivados. Estos inhibidores endógenos son moléculas de proteína de alto peso molecular que forman complejos inactivos con metaloproteasa. Un número de compuestos de tipo péptido más pequeños que inhiben metaloproteasas ha sido descrito. Los derivados de peptidilo de mercaptoamida han mostrado inhibición de ACE in vitro e in vivo. La enzima de conversión de angiotensina (ACE) ayuda en la protección de angiotensina II, una potente substancia presora en mamíferos y la inhibición de esta enzima conduce a la reducción de presión sanguínea. Los inhibidores de amida que contienen un grupo tiol o de metaloproteasa a base de peptidil amida (MMP) son conocidos, y se muestran en, por ejemplo, WO 95/12389, WO 96/11209 y patente de E. U. A. 4,595, 700. Los inhibidores de MMP que contienen un grupo hidroxamato se describen en un número de solicitudes de patentes publicadas tales como WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 y EP 0 780 386 que describen compuestos de estructura de cadena de carbono, y WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 y WO 96/06074 que describen hidroxamatos que tienen una estructura de cadena de peptidilo o estructuras de cadena peptidomiméticas, como lo presenta el artículo de Schwartz y otros, Progr. Med Chem., 29:271-334 (1992), y aquellos de Rasmussen y otros, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) y Denis y otros, Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997). Un posible problema asociado con inhibidores conocidos de MMP es que tales compuestos por lo general exhiben los mismos efectos inhibidores o efectos similares contra cada una de las enzimas de MMP. Por ejemplo, el hidroxamato peptidomimético conocido como batimastat se reporta que exhibe valores de IC50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nanomolares (nM) contra cada uno de MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, y MMP-9. El marimastat, otro hidroxamato peptidomimético se reportó como otro inhibidor de MMP de amplio espectro con un espectro inhibidor de enzima muy similar al batimastat, excepto que marimastat exhibió un valor de IC5o contra MMP-3 de 230 nM. Rasmussen y otros, Pharmacol. Ther., 75(1 ): 69-75 (1997). El análisis meta de datos a partir de estudios de la fase l/ll utilizando marimastat en pacientes con cánceres tumorales sólidos refractarios al tratamiento, rápidamente progresivos, avanzados (colorectal, pancreático, ovárico, prostético) indicó una reducción relacionada con la dosis en el incremento de antígenos específicos de cáncer utilizados como marcadores substitutos para actividad biológica. Aunque el marimastat exhibió alguna medida de eficacia a través de estos marcadores, se observaron efectos laterales tóxicos. La toxicidad relacionada con fármaco más común del marimastat en aquellos ensayos clínicos fue dolor y rigidez músculo esquelética, por lo general comenzando en pequeñas articulaciones en las manos, extendiéndose hacia los brazos, y hombros. Una corta dosificación de 1-3 semanas seguida por reducción de dosis permite que el tratamiento continúe. Rasmussen y otros, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Se cree que la falta de carácter específico del efecto inhibidor entre las MMPs puede ser la causa de ese efecto. La solicitud internacional WO 98/38163, publicada el 3 de septiembre de 1998, describe un gran grupo de inhibidores que contienen hidroxamato para inhibir MMPs y TACE. Los compuestos de WO 98/38163 contienen uno o dos substituyentes adyacentes a la funcionalidad hidroxamato y un substituyente que puede ser un grupo sulfonilo aromático adyacente a aquellos uno o dos substituyentes. La solicitud internacional WO 98/37877, publicada el 3 de septiembre de 1998, describe compuestos que contienen un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, adyacente a la funcionalidad hidroxamato y pueden contener un grupo sulfonilo aromático adyacente al anillo heterocíclico. Aunque muchos de los inhibidores de MMP conocidos, tales como batimastat, marimastat y los hidroxamatos de WO 98/37877 y WO 98/38163, exhiben un amplio espectro de actividad contra MMPs, aquellos compuestos no son particularmente selectivos en su actividad inhibidora. Esta falta de selectividad puede ser la causa del dolor y rigidez músculo esquelético observado con su uso. Además, puede ser terapéuticamente ventajoso utilizar un medicamento que sea selectivo en su actividad según comparado con un material generalmente activo, de manera que el tratamiento pueda ser más estrechamente diseñado para la condición patológica presentada por el mamífero huésped. La descripción que sigue presenta un procedimiento para tratar un mamífero huésped que tiene una condición asociada con la actividad de metaloproteasa de matriz patológica que utiliza un compuesto que inhibe selectivamente una o más MMPs, aunque exhiba menos actividad contra por lo menos MMP-1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un procedimiento de tratamiento que comprende administrar un inhibidor de ácido sulfona hidroxámico que inhibe metaloproteasa, en una cantidad efectiva, a un mamífero huésped que tiene una condición asociada con actividad patológica por metaloproteasa. Una molécula contemplada, entre otros, exhibe una excelente actividad inhibidora de una o más enzimas de metaloproteasa de matriz (MMP), tales como MMP-2, MMP9 y MMP-13, mientras que exhibe substancialmente menos inhibición en por lo menos MMP-1. Por "substancialmente menos" significa que un compuesto contemplado exhibe una relación de valor de IC50 contra una o ambas MMP-2, MMP9 o MMP-13 según comparado con su valor de IC50 contra MMP-1 , por ejemplo, IC50 MMP-2:IC5o MMP-1 , que es menor que aproximadamente 1 :10, de preferencia menor que aproximadamente 1 :100, y muy preferiblemente menor que aproximadamente 1 :1000 en el ensayo de inhibición in vitro utilizado más adelante. La invención también se refiere a compuestos particulares que selectivamente inhiben la actividad de uno o más de MMP-2, MMP-9 y MMP- 13, mientras exhiben substancialmente menos inhibición a por lo menos MMP-1 , así como a una composición que contiene dicho inhibidor de MMP como ingrediente activo. La invención también ser refiere a intermediarios para la preparación de una molécula de ácido sulfona hidroxámico aromático y a un procedimiento para preparar una molécula de ácido sulfona hidroxámico aromático. En resumen, una modalidad de la presente invención está dirigida a un procedimiento de tratamiento que comprende administrar un inhibidor de ácido sulfona hidroxámico aromático que inhibe metaloproteasa que selectivamente inhibe la actividad de metaloproteasa de matriz como se presenta anteriormente, en una cantidad efectiva, a un mamífero huésped que tiene una condición asociada con actividad patológica de metaloproteasa. El inhibidor de enzima administrado corresponde en estructura a la fórmula (I), que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: I en donde: R1 y R2 ambos son hídrido, o R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos heterogéneos en el anillo que son oxígeno, azufre o nitrógeno.
R3 en la fórmula I es un radical arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. Cuando R3 es un radical arilo o heteroarilo substituido, un substituyente contemplado se selecciona del grupo que consiste de un radical arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, heteroaralcoxi, aralcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcanoilalquilo, arilcarbonilalquilo, aralquilarilo, ariloxialquilarilo, aralcoxiarilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, alquiltioarilo, ariltioalquilo, alquiltioaralquilo, aralquiltioalquilo, aralquiltioarilo, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, y una estructura de anillo fusionado comprendiendo dos o más anillos de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, carbocíclico y heterocíclico. El substituyente unido al radical arilo o heteroarilo en donde el radical R3 está compuesto de sí mismo, puede ser substituido con uno o más substituyentes; es decir, el substituyente que substituye está opcionalmente substituido. Cuando ese radical arilo o heteroarilo está substituido, la porción de substitución (grupo, substituyente, o radical) por si misma está substituida, el último substituyente nombrado independientemente se selecciona del grupo que consiste de ciano, perfluoroalquilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, haloalquilo, trifluorometilalquilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, aralquilo, arilo, arilcarbonilamino, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, heteroaralcoxi, heteroaralquiltio, aralcoxi, aralquiltio, aralquilamino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcanoilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, alcanoiloxi, aralcanoiloxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alquiltio, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxialcoxiarilo, ariltioalquiltioarilo, ariloxialquiltioarilo, ariltioalcoxiarilo, hidroxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalquiltio, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquiltio, amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido, o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, araicanoilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralcanoilo y alcanoilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que contienen de cero a dos átomos heterogéneos adicionales que son nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho anillo por sí mismo está (a) no substituido o (b) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo arilo, alquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, heterocicloalquilo benzofusionado, hidroxialcoxialquilo, aralcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicloalcoxi benzofusionado, cicloalquilcarbonilo benzofusionado, heterocicloalquilcabonilo, y cicloalquilcarbonilo, carbonilamino en donde el carbonilamino nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) es la amina que reacciona del un aminoácido, o (iii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, cicloalquilo, aralquilo, trifluorometilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado, y alquilamino-alquilo N,N-dialquil substituido o (iv) el carboxamido nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo juntos forman un anillo heterociclo, heteroarilo o heterocicloalquilo benzofusionado de 5 a 8 miembros, que por sí mismo está no substituido o substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos substituyentes que independientemente se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, y un grupo aminoalquilo, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo y alcanoilo o (iii) en donde el aminoalquilo nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros. En la práctica preferida, R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 6 miembros. Un radical R3 preferiblemente tiene una longitud que es mayor que aquella se un grupo fenilo [cadena a - (CH2)4C- .3] y muy preferiblemente mayor que aproximadamente el del un grupo hexilo [ cadena a - (CH2)5CH3]. Un radical R3 preferiblemente tiene una longitud que es menor que aquella del grupo icosilo [cadena a - y muy preferiblemente una longitud que es menor que aquella de un grupo estearilo [cadena a - (CH2)?7CH3]. Un grupo R3 preferido contiene dos o más anillos de 5 o 6 miembros. Un grupo R3 contemplado, cuando gira alrededor de un eje extraído a través de la posición 1 unida a SO2 y la posición 4 unida al substituyente de un anillo de 6 miembros o la posición 1 unida a SO2 y la posición 3 o 4 unida al substituyente de un anillo de 5 miembros, define un volumen tridimensional, cuya dimensión más ancha tiene la anchura en una dirección transversal a aquella del eje de rotación de aproximadamente un anillo furanilo a aproximadamente dos anillos fenilo. También se prefiere que un radical R3 sea un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo que sea de 5 o 6 miembros, y por sí mismo esté substituido en su propia posición 4 cuando sea un anillo de 6 miembros, o en su propia posición 3 o 4 cuando sea un anillo de 5 miembros con un substituyente opcionalmente substituido, seleccionado del grupo que consiste de un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo, un grupo alquilo de 13 a 14 átomos de carbono, un grupo N-piperidilo, un grupo N-piperazilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo 4-tiopiridilo, un grupo fenilazo y un grupo benzamido. El substituyente del grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros por sí mismo puede ser substituido como se definió anteriormente. Un compuesto preferido para utilizarse en un procedimiento contemplado tiene una estructura que corresponde a la fórmula II, que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: en donde: R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R15 en donde W es O u S y R15 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (¡ii) en donde el aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 1 a 8 miembros; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 y NS(O)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ¡lustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbonil o de 6 átomos de carbono, heterocicloiminocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquíltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hídroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados dei grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquílo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonílaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡í) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralqullo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R 1 sea hidroxi; R12 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquílo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquiio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y G-A-R-E-Y es un substituyente que preferiblemente tiene una longitud mayor que aquella de un grupo pentilo, y muy preferiblemente tiene una longitud mayor que aquella de un grupo hexilo. El substituyente G-A-R-E-Y preferiblemente tiene una longitud que es menor que aquella de un grupo icosilo, y muy preferiblemente es menor que aquella de un grupo estearilo. En este substituyente: G es un grupo arilo o heteroarilo; A se selecciona del grupo que consiste de (1) -O-; (2) -S-; (3) -NR17-; (4) -CO-N(R17) o -N(R17)-CO-, en donde R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; (5) -CO-O- o -O-CO-; (6) -O-CO-O-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -NH-CO-O- o -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; y (13) -CS-N(R18)- o -N(R18)-CS-, en donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo; o (14) A está ausente y G está unido directamente a R; R es una porción seleccionada del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cícloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y heterocicloalquiltioalquilo, en donde el substituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroaicoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxicarbonílalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y alcoxicarbonilo y R es diferente de alquilo o alcoxialquilo cuando A es -O- o -S-; E se selecciona del grupo que consiste de: (1) -CO(R19)- o -(R19)CO-, en donde R 9 es un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo; (2) -CONH- o -HNCO-; y (3) -CO-; (4) -SO2-R19 o R19SO2-; (5) -SO2-; (6) -NH-SO2- o -SO2-NH-; o (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; e Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitro, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y aminoalquílo y en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alcanoilo, halógeno, nitro, aralquilo, arilo, alcoxi, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de un grupo hídrido, alquilo, y aralquilo. Un compuesto particularmente preferido para utilizarse en el procedimiento contemplado corresponde en estructura a la fórmula lll, que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: m, n, p, X, Z, Y y R14 son como se definieron anteriormente para la fórmula II, y el radical R3 que se define más adelante es un subgrupo de los substituyentes G-A-R-E-Y previamente discutidos. De esta manera, R3 es un radical que está compuesto de un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo que es de 5 o 6 miembros, y por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros, y en su propia posición 3 o 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo tiofenoxi, 4-clorofenox¡, 3-clorofenoxi, 4-metoxifenox¡, 3-benzodioxol-5-iloxi, 3,4-dimetilfenoxi, 4-fIuorofenoxi, 4-fluorotiofenoxi, fenoxi, 4-trifluorometoxi-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 4-(trifluorometiltio)-fenoxi, 4-(trifluorometiltio)-tiofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-¡sopropoxifenoxi, 4-¡sopropilfenoxi, (2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi, 4-(1 H-imidazol-1-iI)fenoxi, 4-cloro-3-metilfenox¡, 3-metilfenoxí, 4-etoxifenox¡, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-metilfenox¡, 4-fluoro-3-clorofenoxi, 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenox¡, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-ciclopentilfenoxi, 4-bromo-3-metilfenoxi, 4-bromofenoxi, 4-metiltiofenoxi, 4-fenilfenoxi, 4-benzilfenoxi, 6-quinoliniloxi, 4-amino-3-metilfenoxi, 3-metoxifenoxi, 5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftaleniloxi, 3-hidroximetilfenoxi, N-piperidilo, N-piperazinilo y 4-benziloxifenoxi. Un compuesto particularmente más preferido para utilizarse en procedimiento contemplado tiene una estructura que corresponde a la fórmula IV, que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: IV en donde R3 es como se definió anteriormente para la fórmula I, muy preferiblemente como se definió para la fórmula II (en donde este grupo R3 es el substituyente G-A-R-E-Y), y muy preferiblemente como se definió para la fórmula lll, y Z se selecciona del grupo que consiste de O, S, NR6, SO, SO2, y NSO2R7, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, bencilo, benzoilo, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono y NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, o NR8R9-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, en donde R8 y R9 son independientemente hídrido, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono o arilalcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, o NR8R9 juntos forman un anillo heterocíclico conteniendo de 5 a 8 átomos en el anillo; y R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquílo de 1 a 6 átomos de carbono.
Otro grupo aún más preferido de compuestos para utilizarse en un procedimiento contemplado corresponde en estructura a la fórmula V, que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: Z es como se definió previamente en la fórmula IV; W y Q son independientemente oxígeno (O), NR6 o azufre (S), y R6 es como se definió en la fórmula IV; y q es cero o uno, de manera que cuando q sea cero, el grupo trifluorometilo esté unido directamente al anillo fenilo presentado. El uso de un compuesto de las fórmulas l-IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de esos compuestos, está contemplado en el procedimiento anteriormente descrito. Además, los compuestos de las fórmulas II, lll, IV y V, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son compuestos contemplados en esta invención. La presente invención también contempla un precursor o compuesto intermediario que es útil para preparar un compuesto de las fórmulas l-V. Dicho compuesto intermediario corresponde en estructura a la fórmula VI, que se presenta a continuación: VI en donde m, n, p, X, Z e Y son como se definieron anteriormente para la fórmula II, G es cero, 1 o 2, y R24 es R3 como se definió en las fórmulas I, lll o IV, es el substituyente G-A-R-E-Y de la fórmula II (fórmula VIA) o es R3, un grupo arilo o heteroarilo que está substituido con un reactivo substituyente de acoplamiento para acoplarse con otra porción (fórmula VIB), tal como un grupo saliente nucleofílicamente desplazable, D.
VIA VIB Los grupos salientes nucleofílícamente desplazables ilustrativos, D, incluyen un grupo halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), nitro, azido, fenilsulfóxído, ariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono o arilsulfonato, y un grupo amonio trisubstituido en donde los tres substituyentes son independientemente arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R20 es (a) -O-R21, en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NH-O-R22,, en donde R22 es un grupo protector selectivamente remóvible tal como un grupo 2-tetrahidropíranílo, bencilo, p-metoxibencilo (MOZ), carbonilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, sililo trisubstituido o un grupo o-nitrofenilo, resina de síntesis de péptido y similares, en donde el grupo sililo trisubstituido está substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (c) -NH-O-R14, en donde R14 es un hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R25, en donde W es O (oxo) o S (tioxo) , y R25 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo nitrógeno de 1 a 6 átomos de carbono y los dos substituyentes unidos ai mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o (d) -NR26R27, en donde R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoaiquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno ¡lustrado forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo de cero a un átomo heterogéneo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre. Un intermediario precursor particularmente preferido para un compuesto intermediario de la fórmula VI es un compuesto intermediario de la fórmula Vil: vp en donde m, n, p, g, X, Z, Y, D y R >20 son como se definieron anteriormente para la fórmula VI.
Entre los varios beneficios y ventajas de la presente invención se encuentra la provisión de compuestos y composiciones efectivas como inhibidores de la actividad de metaloproteinasa de matriz, la provisión de tales compuestos y composiciones que son efectivos para la inhibición de metaloproteinasas implicadas en enfermedades y trastornos que involucran la ruptura no controlada del tejido conectivo. Más particularmente, un beneficio de esta invención es la provisión de un compuesto y composición efectivos para inhibir selectivamente ciertas metaloproteinasas, tales como una o ambas de MMP-2, MMP-9 y MMP-13, asociadas con condiciones patológicas tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, ulceración córnea, epidérmica o gástrica, metástasis tumoral, invasión o angiogénesis, enfermedad periodontal, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, trombosis coronaria y enfermedad de huesos. Una ventaja de la invención es la provisión de compuestos, composiciones y métodos efectivos para el tratamiento de tales condiciones patológicas a través de la inhibición selectiva de una metaloproteinasa, tal como MMP-2, MMP-9 o MMP-13, asociada con tales condiciones de efectos laterales mínimos que resultan de la inhibición de otras metaloproteinasas, tales como MMP-1 , cuya actividad es necesaria o deseable para la función normal del cuerpo. Otra ventaja más de la invención es la provisión de un procedimiento para preparar tales compuestos.
Otro beneficio es la provisión de un método para el tratamiento de una condición patológica asociada con una actividad anormal de la metaloproteinasa de matriz. Otra ventaja de la invención es la provisión de un procedimiento para preparar tales composiciones. Otros beneficios más y ventajas de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que ciertos ácidos sulfona hidroxámicos aromáticos son efectivos para la inhibición de metaloproteinasas de matriz ("MMPs") que se cree que están asociadas con la ruptura no controlada o de otra manera patológica del tejido conectivo. En particular, se ha encontrado que cierto sulfona hidroxámicos aromáticos son efectivos para la inhibición de una o ambas MMP-2, MMP-9 y MMP-13, las cuales pueden ser particularmente destructivas para tejidos si están presentes o se generan en cantidad o concentraciones anormales, y de esta manera exhiben una actividad patológica. Dentro de la actividad patológica se incluye la asistencia de tumores y células tumorales en el proceso de penetración en la membrana de base, y desarrollo de un nuevo suministro sanguíneo o uno mejorado, es decir, angiogénesis. Además, se ha descubierto que estos sulfona hidroxámico aromático son selectivos en la inhibición de una o más MMP-2, MMP-9 y MMP-13 sin la inhibición excesiva de otras colagenazas esenciales para la función normal del cuerpo tales como renovación y reparación de tejido. Más particularmente, se ha encontrado que un sulfona hidroxámico aromático contemplado de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es particularmente activo para inhibir una o más MMP-2, MMP-9 y MMP-13 en un ensayo in vitro que es un pronóstico de actividad in vivo. Además, aunque siendo selectivo para una o más MMP-2 MMP-9 y MMP-13, un hidroxamato de sulfona aromático contemplado o su sal, tiene un efecto inhibidor in vitro, limitado o mínimo, sobre MMP-1. De esta manera, existe una diferencia substancial en la actividad de un compuesto utilizado en un procedimiento contemplado hacia una o más de MMP-2, MMP-9 y MMP-13 y MMP-1. Esta diferencia substancial fue analizada utilizando el ensayo de inhibición in vitro discutido en los ejemplos. Una diferencia substancial en actividad corresponde a un compuesto que exhibe un valor de IC50 contra una o más de MMP-2, MMP-9 y MMP-13 que es aproximadamente 0.1 veces a aquel del compuesto contra MMP-1 , y muy preferiblemente 0.01 veces que aquel contra MMP-1 , y muy preferiblemente 0.001 veces que aquel contra MMP-1 , o más. En realidad, algunos compuestos exhiben diferencias en selectividad medidas por los valores de IC50 que exceden los límites del ensayo en un número de 100,000 veces. Estas selectividades se ilustran en los cuadros de inhibición que se presentan más adelante.
Considerándolo en forma diferente, un compuesto contemplado puede inhibir la actividad de MMP-2 comparado con MMP-9 o MMP-13 y MMP-1. Similarmente, un compuesto contemplado puede inhibir la actividad de MMP-13 y MMP-2, mientras que exhiba menos inhibición contra MMP-1 y MMP-9. Además, un compuesto contemplado puede inhibir la actividad de una enzima de MMP, mientras tiene un efecto menor sobre la liberación de factor de necrosis tumoral. Las ventajas de la selectividad de un compuesto contemplado pueden ser apreciadas sin desear estar ligado por teoría, considerando los usos terapéuticos de los compuestos. Por ejemplo, la inhibición de MMP-1 es sugerida como indeseable debido a su papel como una enzima de mantenimiento, ayudando a mantener la renovación y reparación normal del tejido conectivo. La inhibición de MMP-1 puede conducir a toxicidades o efectos laterales tales como deterioro y dolor de articulaciones o tejido conectivo. Por otro lado, se ha sugerido que la MMP-13 está íntimamente involucrada en la destrucción de componentes de articulaciones en enfermedades tales como osteoartritis, de esta manera, la inhibición potente y selectiva de MMP-13 comparada con la inhibición de MMP-1 , es altamente deseable, ya que un inhibidor de MMP-13 puede tener un efecto positivo sobre el progreso de la enfermedad en un paciente además de tener un efecto anti-inflamatorío. La inhibición de MMP-2 y MMP-9 puede ser deseable para la inhibición de crecimiento de tumor, metástasis, invasión y/o angiogénesis. Un perfil de inhibición selectiva de MMP-2 y MMP-9 con relación a MMP-1 puede proporcionar una ventaja terapéutica. Otra ventaja más de un compuesto contemplado es la selectividad con respecto a la liberación de factor de necrosis tumoral y/o liberación de receptor de factor de necrosis tumoral que proporciona el médico con otro factor para ayudar a seleccionar el mejor fármaco para un paciente particular. Aunque no se desea que esté unido por teoría, se cree que existen varios factores para que este tipo de selectividad sea considerada. El primero es que la presencia del factor de necrosis tumoral puede ser deseable para el control de cáncer en el organismo, siempre que el factor TNF no esté presente en un exceso tóxico. De esta manera, la inhibición no controlada de la liberación del TNF puede ser contra productiva y en realidad puede considerarse un efecto lateral adverso a un en pacientes con cáncer. Además, la selectividad con respecto a la inhibición de la liberación del receptor de factor de necrosis tumoral también puede ser deseable. La presencia de ese factor puede ser deseable para mantener un nivel controlado de necrosis tumoral en el mamífero, uniendo el exceso de TNF. Un compuesto inhibidor de MMP selectivo contemplado útil en un procedimiento contemplado puede ser administrado a través de varias rutas y proporcionar niveles terapéuticos adecuados en la sangre del inhibidor enzimáticamente activo. Un compuesto puede ser administrado, por ejemplo, a través de rutas oral (IG, PO) o intravenosa (IV). La administración oral es ventajosa sí el paciente es ambulante, no está hospitalizado, físicamente es capaz de y suficientemente es responsable de tomar fármacos a los intervalos requeridos. Esto es verdadero aún si la persona está siendo tratada con más de un fármaco para una o más enfermedades. Por otro lado, la administración intravenosa del fármaco es una ventaja en un hospital, en donde la dosis y de esta manera los niveles en la sangre pueden ser controlados muy bien. Un inhibidor contemplado también puede ser formulado para administración IM si se desea. Esta ruta de administración puede ser deseable para la administración de profármacos o suministro regular de fármacos a pacientes que están ya sea físicamente débiles o que tienen un bajo registro de queja o requieren de constantes niveles de fármaco en la sangre. De esta manera, en una modalidad, la presente invención está dirigida a un procedimiento de tratamiento que comprende administrar un inhibidor de ácido sulfona hidroxámico aromático que inhibe metaloproteasa, contemplado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva a un animal huésped que tiene una condición asociada con actividad patológica por metaloproteasa de matriz. Un compuesto inhibidor que comprende hidroxamato de sulfona aromático contemplado útil en dicho procedimiento inhibe la actividad de una o más de MMP-2, MMP-9 y MMP13 y exhibe substancialmente menos actividad inhibidora contra por lo menos MMP-1 en el ensayo in vitro observado anteriormente y discutido con detalle más adelante. Un compuesto inhibidor que comprende hidroxamato de sulfona aromático para utilizarse en el procedimiento contemplado corresponde en estructura a la fórmula I, que se presenta a continuación: en donde: En una modalidad, R1 y R2 ambos son hídrido. En otra modalidad, R y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos heterogéneos en el anillo que son oxígeno, azufre o nitrógeno. Se prefiere que R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos formen un anillo de 5 a 8 miembros que contenga uno o dos átomos heterogéneos en el anillo, aunque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo 1 , 2 o 3 átomos heterogéneos. El anillo heterocíclico por sí mismo también puede esta substituido con hasta 6 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos que comprendan otro anillo carbocíclico o heterocíclíco de 5 a 8 miembros, un grupo amino, o que contengan uno o dos grupos oxo (carbonílo). R3 en la fórmula I es un radical arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. Ese radical R3 se selecciona del grupo que consiste de un radical arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, aralcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcanoilalquílo, arilcarbonilalquilo, aralquilarilo, ariloxialquilarilo, aralcoxíarilo, arilazoarilo, arílhidrazinoarilo, alquíltioarilo, ariltioalquilo, alquiltíoaralqullo, aralquiltioalquílo, aralquiltioarilo, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, y una estructura de anillo fusionado comprendiendo dos o más anillos de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, carbocíclico y heterocíclico. El substituyente del cual R3 está compuesto por sí mismo está no substituido o substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo ciano, perfluoroalquílo, trifluorometilalquilo, hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, aralquilo, arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaralquilo, cicloalquílo, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi, cicloalquiltío, heteroaralcoxi, heteroaralquiltio, aralcoxi, aralquiltio, aralquilamino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcanoilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, alcanoiloxi, aralcanoiloxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alquiltio, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxíalcoxiarilo, ariltioalquiltioarilo, ariloxialquiltioarilo, ariltioalcoxiarilo, hidroxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalquiltio, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquiltio, amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido, o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquílo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralcanoilo y alcanoilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que contienen de cero a dos átomos heterogéneos adicionales que son nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho anillo por sí mismo está (a) no substituido o (b) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo arilo, alquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxicarbonílo, hidroxialquilo, trifluorometilo, heterocicloalquilo benzofusionado, hidroxialcoxialquilo, aralcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicloalcoxi benzofusionado, cicloalquilcarbonilo benzofusionado, heterocicloalquilcabonilo, y cicloalquilcarbonilo, carbonilamino en donde ei carbonilamino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) es la amina que reacciona del un aminoácido, o (iii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, hidroxíalquilo, hidroxiheteroaralquilo, cicloalquilo, aralquilo, trifluorometilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado, y alquilamino-alquilo N,N-diaIquil substituido o (iv) el carboxamido nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo juntos forman un anillo heterociclo, heteroarilo o heterocicloalquilo benzofusionado de 5 a 8 miembros, que por sí mismo está no substituido o substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que independientemente se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, y un grupo aminoalquilo, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo y alcanoilo o (iii) en donde el aminoalquilo nitrógeno y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterocíclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros. Un compuesto de la fórmula I también puede ser utilizado en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El radical R3 preferiblemente tiene una longitud que es mayor que aquella se un grupo fenilo [cadena a - (CH2)4CH3j y muy preferiblemente mayor que aproximadamente el del un grupo hexilo [ cadena a - (CH2)5CH3]. Un radical R3 preferiblemente tiene una longitud que es menor que aquella del grupo eicosilo [cadena a - (CH2)?9CH3] y muy preferiblemente una longitud que es menor que aquella de un grupo estearilo [cadena a - (CH2)i7CH3]. Cuando gira alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 unida a S02 y la posición 4 unida al substituyente del anillo de 6 miembros o la posición 1 unida a SO2 y la posición 3 o 4 unida al substituyente de un anillo de 5 miembros, un radical R3 contemplado define un volumen tridimensional cuya dimensión más ancha tiene la anchura de aproximadamente un anillo furanilo a aproximadamente dos anillos fenilo en una dirección transversal a ese eje de rotación. En donde el radical R3 enlazado a SO2 es 4-fenoxifenilo para propósitos de ilustración, un compuesto contemplado puede ser visto como un derivado de fenoxifenilsulfona de la N-hidroxicarboxamida con un anillo de 5 a 8 miembros. Por lo tanto, los compuestos ilustrativos que pueden ser nombrados son: N-hidroxi-1-metil-[4-(fenoxifenilsulfonil)]-4-píperid¡ncarboxamida. N-hidroxi-[4-(fenoxifenilsulfonil)]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N-hidroxi-1-metil-[2,6-d¡oxo-4-(fenoxifenilsulfonil)]-4-piperidincarboxamida, N-hidroxi-2,2-dimetil-[5-(fenoxifenilsulfon¡l)]-1 ,3-dioxano-5-carboxamida, N-hidroxi-1 ,2-dimetil-6-oxo-[4-(fenoxifenilsulfon¡l)]-4-piperidincarboxamida, N-hidrox¡-2,2,6,6,tetrametil-[4-(fenoxifenilsulfonil)]-4-piperidincarboxamida, N-h¡droxi-1 ,3-dimetil-[5-(fenoxifenilsulfonil)]-hexahidro-5-pirimidincarboxam¡da, 2-amino-N-hidroxi-[5-(fenoxifen¡lsulfonil)]-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-5-pírimidincarboxamida, N-hidroxi-1 ,1-dioxo-[4-(fenoxifenilsulfonil)]-1 (?6),2,6-tiadiz¡nan-4-carboxamida, N-hidroxi-2-oxo-[5-(fenoxifenilsulfonil)]-hexahidro-5-pirimidincarboxamida, N-hidroxi-[2-(fenoxifenilsulfonil)]tetrahidro-2-furancarboxamida, N-hidroxi-1-metil-[2-(fenoxifenilsulfonil)]-2-pirrolidincarboxamida, N-h¡drox¡-2-met¡l-[4-(fenoxifenilsulfonil)]-4-piperidincarboxam¡da, N-hidroxi-[3-(fenoxifenilsulfon¡l)]-8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-carboxamida, N-hidroxi-1 ,1-dioxo-[4-(fenoxifenilsulfonil)]-hexahidro-1-(lambda6)-tiopiran-4-carboxamida, N-hidrox¡-[3-(fenoxifenilsulfonil)]tetrahidro-3-furancarboxamida, N-hidroxí-fS-ífenoxifenilsulfonilJj-S-pirrolidincarboxamida, Monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-(feniltio)sulfonil]-1 -(2-propiniI)-4-piperidincarboxamida, Monoetansulfonato de N-hidroxi-4-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-1 -(2-propinil)-4-piperidincarboxamida, Tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-[(trifluorometil]fenoxi]fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida, Clorhidrato de N-hidroxi-1-(4-p¡rid¡nilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil]-sulfonil]-4-piperidincarboxamida, Diclorhidrato de N-hidroxi-1 -(3-p¡ridinilmetil)-4-[[4-[4-trifluorometil)fenoxi]fenil]-sulfonil]-4-piperidíncarboxamida, Diclorhidrato de N-hidroxi-1 -(2-p¡rid¡n¡lmet¡l)-4-[[4-[4-(trifluoromet¡l)fenoxi]fenil]-sulfonil]-4-píperidincarboxamida, Díclorhidrato de hidroxi-1 -(3-pir¡din¡lmet¡l)-4-[[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil]-sulfonil]-4-piperidincarboxamida, Monoclorhidrato de N-hidroxi-1 -(2-metoxietil)-4-[[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]- fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida, Monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-[[4-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenoxi]-fenil]sulfonil)-4-piperidincarboxamida, Monoclorhidrato de N-hidroxi-1 -[2-metoxietil)-4-[[4-[4-[(trifluorometil)tio]fenoxi]-fenil]sulfonilj-4-piperidincarboxamida, Monoclorhidrato de 1-cicIopropil-N-hídrox¡-4-[[4-[4-(trifluoro-met¡l)fenoxi]fenil]- 4-piperidincarboxamida, y similares. Varios grupos R1 y R2 ilustrativos que juntos forman un anillo heterocíclíco contemplado se muestran en los cuadros que se presentan más adelante, así como en las descripciones de aquellos anillos de 5 a 8 miembros en los ejemplos específicos, así como varios compuestos de ácido sulfon hidroxámico aromáticos contemplados. En una práctica más preferida, R1 y R2 de la fórmula I junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros que contiene 1 , 2 o 3 átomos heterogéneos. Muy preferiblemente, el anillo es un anillo de 6 miembros que contiene un átomo heterogéneo localizado en la posición 4 con relación a la posición en donde el grupo SO2 está unido. Otros compuestos preferidos para utilizarse en un proceso contemplado corresponden en estructura a una o más de las fórmulas II, lll, IV o V, las cuales se discuten más adelante. En una modalidad, un compuesto preferido utilizado en un procedimiento contemplado tiene una estructura que corresponde a la fórmula II, que se presenta a continuación: en donde: R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R15 en donde W es O o S y R15 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 1 a 8 miembros; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O), NR6, O, S, S(O), S(0)2 y NS(0)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ilustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxíalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amínocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariíiminocarbonílo de 6 átomos de carbono, heterocicloímínocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxícarbonilo, NR8R9-alquílcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R 1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquílo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R 1, o R8 y R 0 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquílo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y G-A-R-E-Y es un substituyente que preferiblemente tiene una longitud mayor que aquella de un grupo pentilo, y muy preferiblemente tiene una longitud mayor que aquella de un grupo hexilo. El substituyente G-A-R-E-Y preferiblemente tiene una longitud que es menor que aquella de un grupo icosilo, y muy preferiblemente es menor que aquella de un grupo estearilo. En este substituyente: G es un grupo arilo o heteroarilo; A se selecciona del grupo que consiste de (1) -O-; (2) -S-; (3) -N17-; (4) -CO-N(R17) o -N(R17)-CO-, en donde R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; (5) -CO-O- o -O-CO-; (6) -0-C0-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -CsC-; (10) -NH-CO-O- o -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; y (13) -CS-N(R18)- o -N(R18)-CS-, en donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo; o (14) A está ausente y G está unido directamente a R; R es una porción seleccionada del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y heterocicloalquiltioalquilo, en donde el substituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitro, hídroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y alcoxicarbonilo y R es diferente de alquilo o alcoxialqullo cuando A es -O- o -S-; E se selecciona del grupo que consiste de: (1) -CO(R19)- o -(R1é)CO-, en donde R19 es un grupo heterocicloalquilo o cícloalquilo; (2) -CONH- o -HNCO-; y (3) -CO-; (4) -SO2-R19 o R19SO2-; (5) -S02-; (6) -NH-SO2- o -S02-NH-; o (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; y Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, haloalqullo, arilo, aralquílo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitro, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquílo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alcanoilo, halógeno, nitro, nitrilo, haloalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, o amino, en donde el amlno nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de un grupo hídrido, alquilo, y aralquilo. El substituyente -G-A-R-E-Y preferiblemente contiene dos a cuatro anillos carbocíclícos o heterocíclicos, incluyendo el grupo arilo o heteroarilo, G. Muy preferiblemente, cada uno de estos anillos es de 6 miembros. Las preferencias separadas adicionales para un compuesto de la fórmula II: (a) que A sea -O- o -S-, (b) R sea un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, (c) E esté ausente y (d) Y se seleccione del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y perfluoroaiquiltio. Un compuesto más preferido para utilizarse en un procedimiento contemplado tiene una estructura que corresponde a la fórmula lll, que se presenta a continuación: En donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo que es de 5 o 6 miembros, y por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros, y en su propia posición 3 o 4 cuando es un anillo de 5 miembros, con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo tiofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-metoxif enoxi, 3-benzodioxol-5-iloxi, 3,4-dimetilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fluorotiofenoxi, fenoxi, 4-trifluorometoxifenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 4-(trifluorometilt¡o)fenoxi, 4-(trifluorometiltio)-tiofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-isopropoxifenox¡, 4-isopropilfenoxi, (2-metíl-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi, 4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi> 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-etoxifenox¡, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3- metilfenoxi, 4-fluoro-3-clorofenoxi, 4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)fenoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-ciclopentilfenoxi, 4-bromo-3-metilfenoxi, 4-bromofenoxi, 4-metiltiofenoxi, 4-fenilfenoxi, 4-benzilfenox¡, 6-quinoliniloxi, 4-amino-3-metilfenoxi, 3-metoxifenox¡, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaieniloxi, 3-hidroximetilfenoxi, y 4-benziloxifenoxi. R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R15 en donde W es O u S y R15 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquílo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 1 a 8 miembros; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 y NS(O)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona dei grupo que consiste de NR6C(0), NR6S(0), NR6S(0)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ilustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbónilo de 6 átomos de carbono, heterocicloiminocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltío de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoíio de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonílo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo amínoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxíalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tíoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxíalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxícarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencílo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otra vez, el uso de un compuesto de la fórmula lll como una sal farmacéuticamente aceptable también está contemplado. Las preferencias relacionadas con un compuesto de la fórmula II también se aplican a un compuesto de la fórmula II e incluyen los siguientes, las cuales son independientemente preferidas: (a) la suma de m + n + p + = 1 o 2, y muy preferiblemente 2; (b) Z es O, S o NR6; (c) R6 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; (d) m = n = cero, p = 1 , e Y es NR6. Otra preferencia para un compuesto de ambas fórmulas II y lll es que R14 sea hídrido, o que cuando W de la forma de profármaco C(W)R15 sea O y R1d sea un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o ariloxi. Un compuesto aún muy preferido para utilizarse en un procedimiento contemplado corresponde en estructura a la fórmula IV, que se presenta a continuación: IV en donde R3 es como se definió anteriormente para las fórmulas I, lll y muy preferiblemente como se definió para la fórmula II (en donde este grupo R3 es el substituyente G-A-R-E-Y), y muy preferiblemente como se definió para la fórmula lll, y Z se selecciona del grupo que consiste de O, S, NR6, SO, SO2, y NS02R7, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, bencilo, benzoilo, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, carboxíalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono y NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, o NR8R9-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, en donde R8 y R9 son independientemente hídrido, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono o arilalcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, o NR8R9 juntos forman un anillo heterocíclico conteniendo de 5 a 8 átomos en el anillo; y R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinílo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Muy preferiblemente, Z es O o NR6. Aquí también, el uso de un compuesto de la fórmula IV como una sal farmacéuticamente aceptable también se contempla. Un grupo aún muy preferido de los compuestos contemplados para utilizarse en un procedimiento contemplado corresponde en estructura a la fórmula V, que se presenta a continuación: en donde: Z es como se definió previamente en la fórmula IV; W y Q son independientemente oxígeno (O), NR6 o azufre (S), y R6 es como se definió en la fórmula IV; y q es cero o uno, de manera que cuando q sea cero, Q esté ausente y el grupo trifluorometilo esté unido directamente al anillo fenilo presentado. Aquí otra vez, se contempla el uso de un compuesto de la fórmuia IV como una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos particularmente preferidos dentro del grupo definido por la fórmula V tienen las fórmulas estructurales mostradas a continuación. 20 También particularmente preferidos son los siguientes compuestos: Varios compuestos particularmente preferidos cuyas estructuras corresponden a las fórmulas I a la V se ilustran en los cuadros y ejemplos provistos más adelante. Como se observó anteriormente, los compuestos de las fórmulas II, lll, IV y V, y sus sales farmacéuticamente aceptables por sí mismos son compuestos contemplados de la invención. En una práctica preferida, el radical R3 enlazado, SO2 es un grupo arilo o heteroarilo que es un anillo individual de 5 o 6 miembros que por sí mismo está substituido con otro grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo o, con un grupo alquilo o alcoxi teniendo una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 16 átomos de carbono (y muy preferiblemente una longitud de hasta aproximadamente 14 átomos de carbono), un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi [CßHs-S-], un grupo fenilazo [C6H5-N2-], un grupo N-píperidilo [C5H10N-], un grupo N-piperazilo [NC4H9N-] o un grupo benzamido [-NHC(O)C6H5]. El grupo R3 de arilo o heteroarilo de un solo anillo enlazado a SO2 aquí está substituido en su propia posición 4, cuando es un anillo de 6 miembros, y en su propia posición 3 o 4 cuando es un anillo de 5 miembros. El grupo arilo o heteroarilo enlazado a SO2 de un radical R3 preferiblemente por sí mismo está substituido en la posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros o la posición 3 o 4 cuando es un anillo de 5 miembros. Un substituyente particularmente preferido es un grupo, de un solo anillo, arilo o heteroarilo, fenoxi, tiofenoxi, fenilazo, N-piperidilo, N-piperazilo o benzamido, que está no substituido o por si mismo puede ser substituido. Las posiciones 4 y 3 de los anillos discutidos aquí son enumeradas a partir de los sitios de unión del substituyente según comparado con posiciones de numeración de anillo formalizado utilizadas en la nomenclatura de heteroarilo, como se discute aquí más adelante. Aquí, los átomos individuales tales como porciones de halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo) o substituyentes que contienen uno a una longitud de cadena de aproximadamente 5 átomos que no son hidrógeno tales como grupos fenilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxí, trifluorotiometilo o carboxietilo, son preferidos, aunque los substituyentes más largos pueden ser adaptados a una longitud de un total de un grupo icosilo. Los radicales R3 enlazados a SO2 ilustrativos, substituidos, particularmente preferidos incluyen 4-(fenil)fenil [bifenílo], 4-(4'-metoxifenil)- fenílo, 4-(fenoxi)fenilo, 4-(tiofenil)fenilo [4-(feniltio)fenilo], 4-(azofenil)fenilo, 4-^'-trífluorometiltiojfenoxijfenilo, 4-[(4,-trifluorometiltlo)tiofenil]fenilo, 4-[(4'-trifluorometil)fenoxi]fenilo, 4-[(4,-trifluorometil)tiofenil]fenilo, 4-[(4'-trifluorometoxi)fenoxi]fenilo, 4-[(4'-trifluorometoxí)t¡ofenil]fenilo, 4-[(4'-fenil)N-piperidiljfenílo, 4-[(4'-acetil)N-piperaz¡l]fen¡lo y 4-(benzamido)fenilo. Puesto que un radical arilo o heteroarilo enlazado a SO2 contemplado de un grupo R3 por sí mismo preferiblemente está substituido con un anillo de 6 miembros, se utilizan dos sistemas de nomenclatura conjuntamente aquí para facilitar el entendimiento de las posiciones substituyentes. El primer sistema utiliza números de posición para el anillo directamente unido al grupo SO2, mientras que el segundo sistema utiliza orto, meta o para, para la posición de uno o más substituyentes de un anillo de 6 miembros unido a un radical arilo o heteroarilo enlazado a SO2. Aunque la nomenclatura posicional de orto, meta y para normalmente no es utilizada con sistemas de anillo alifáticos, se cree que se entiende más fácilmente describir los compuestos de la presente cuando se utilizan junto con el sistema numérico para el primer anillo unido al grupo SO2. Cuando un radical R3 es distinto de un anillo de 6 miembros, las posiciones substituyentes se enumeran a partir de la posición de enlace al anillo aromático o heteroaromático. Se utiliza una nomenclatura química formal para nombrar compuestos particulares. De esta manera, la posición 1 de un grupo arilo o heteroarilo enlazado a SO2 discutido anteriormente es la posición en donde el grupo S02 está unido al anillo. Las posiciones 4 y 3 de los anillos discutidas aquí, son enumeradas a partir de los sitios de unión de substituyente a partir del enlace SO2 según comparado con posiciones de numeración de anillo formalizados utilizados en la nomenclatura de heteroarílo. Cuando se examina a lo largo de su cadena más larga de átomos, un radical R3 incluyendo su propio substituyente tiene una longitud total que es mayor que una cadena saturada de 5 átomos de carbono (un grupo pentllo), y preferiblemente tiene una longitud mayor que aquella de una cadena saturada de 6 átomos de carbono (un grupo hexilo); es decir, una longitud de aproximadamente una cadena de heptilo o más larga. Un radical R3 también tiene una longitud que es menor que aquella de una cadena saturada de aproximadamente 20 átomos de carbono [un grupo icosilo (el icosilo antiguamente se llamaba eicosilo)] y muy preferiblemente alrededor de 18 átomos de carbono (un grupo estearilo). Muy preferiblemente, la longitud de R3 es de aproximadamente aquella de una cadena de 8 a aproximadamente 12 átomos de carbono, aunque mucho más átomos pueden estar presentes en las estructuras de anillo o substituyente. Este requerimiento de longitud se discute más adelante. En forma más general, y además de las porciones específicas a partir de las cuales se construye, un radical R3 (grupo o porción) tiene una longitud que es mayor que aquella de un grupo pentilo. Dicho radical R3 también tiene una longitud que es menor que aquella de un grupo icosilo (didecilo). Es decir que R3 es un radical que tiene una longitud mínima mayor que una cadena saturada de 5 átomos de carbono, y de preferencia mayor que un grupo hexilo, pero es más corta que la longitud de una cadena satura de 20 átomos de carbono, y de preferencia más corta que una cadena de 18 carbonos. Muy preferiblemente, R3 tiene una longitud mayor que aquella de un grupo octilo y menor que aquella de un grupo laurilo. Más específicamente, un grupo R3 tiene una longitud mínima de un grupo hexilo solamente cuando ese substituyente está compuesto de dos anillos que pueden ser fusionados o simplemente unidos de manera covalente en conjunto a través de unión exocíclica. Cuando R3 no contiene dos anillos enlazados o fusionados, por ejemplo, cuando un radical R3 incluye un alquilo, o segundo, tercero o cuarto substituyente de anillo, R3 tiene una longitud que es mayor que aquella de un grupo hexilo. Ejemplos de dichos grupos R3 de dos anillos son un grupo 2-naftilo o un grupo 2-quinolinílo (cada uno con una longitud de cadena de 6 carbonos) y 8-purinilo (con una longitud de cadena de 5 átomos de carbono). Sin desear que esté ligado por teoría, se cree que la presencia de múltiples anillos en R3 mejora la selectividad del perfil inhibidor de la actividad de enzima. Las longitudes de cadena del radical son medidas a lo largo de la cadena de átomo lineal más larga en el radical, siguiendo los átomos de estructura alrededor de un anillo en donde es necesario. Cada átomo en la cadena, por ejemplo, carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno, se presume que es un carbono para facilitar el cálculo. Dichas longitudes pueden ser fácilmente determinadas utilizando ángulos de unión publicados, longitudes de unión y radios atómicos, según sea necesario, para trazar y medir una cadena deseada, usualmente al tresbolillo, o desarrollando modelos utilizando equipos comercíalmente disponibles cuyos ángulos de unión, longitudes y radios atómicos están de acuerdo con valores publicados aceptados. Con menos exactitud, también se pueden determinar longitudes de radical (substituyentes) asumiendo que todos los átomos tienen un carbono saturado de longitudes unidas, esas uniones no saturadas tienen las mismas longitudes como las uniones saturadas y esos ángulos unidos para uniones no saturadas son ¡guales a aquellos para uniones saturadas, aunque se prefieren los modos de medición anteriormente mencionados. Por ejemplo, un grupo fenilo o piridilo tiene una longitud de una cadena de 4 carbonos, como lo está un grupo propoxi, mientras que un grupo bifenilo tiene una longitud de aproximadamente una cadena de 8 carbonos utilizando dicho modo de medición. Además, un grupo R3 cuando gira alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 unida a S02 y la posición 4 de un anillo de 6 miembros o la posición unida a SO2 y la posición 3 o 4 unida al substituyente de un anillo de 5 miembros, define un volumen tridimensional, cuya dimensión más ancha tiene la anchura de aproximadamente un anillo furanilo a aproximadamente dos anillos fenilo, en una dirección transversal a la del eje de rotación. De esta manera, un substituyente 2-naftilo o un substituyente 8-purinilo es un grupo R3 apropiadamente dimensionado, cuando se examina utilizando el criterio de anchura rotacional anterior, así como los criterios discutidos anteriormente. Por otro lado, un grupo 1 -naftilo o un grupo 7- o 9-purinilo es demasiado ancho después de la rotación y se excluye de ser un grupo R3. Como una consecuencia de estos requerimientos de longitud y anchura, los radicales R3 tales como 4-(fenil)fenil [bifenilo], 4-(4'-metoxifenil)-fenílo, 4-(fenoxi)fenílo, 4-(tiofenil)fenilo [4-(feniltio)fenilo], 4-(azofenil)fenilo, 4-^'-trífluorometiltiojfenoxijfenilo, 4-[(4,-trifluorometiltio)tiofenil]fenilo, 4-[(4'-trifluorometíl)fenoxi]fen¡lo, 4-[(4'-trifluorometil)tiofen¡l]fenilo, 4-[(4'-trifluorometoxi)fenoxi]fenilo, 4-[(4'-tr¡fluorometoxi)tiofenil]fenilo, 4-[(4'-feníl)N-piperídíljfenilo, 4-[(4,-acetil)N-piperazil]fenilo y 4-(benzamido)fenilo, son radicales R3 particularmente preferidos. Aquellos substituyentes por sí mismos también pueden ser substituidos en el segundo anillo a partir del grupo SO2 en la posición meta- o para-, o ambas con un átomo individual o un substituyente conteniendo una longitud de cadena más larga que preferiblemente es de hasta 5 átomos, excluyendo hidrógeno. Sin desear que esté ligado por teoría, la longitud de un substituyente de radical R3 unido al grupo SO2 se cree que juega un papel importante en toda la actividad de un compuesto inhibidor contemplado contra enzimas MMP, en general. La longitud del grupo radical de R3 también parece jugar un papel importante en la actividad selectiva de un compuesto inhibidor contra enzimas particulares de MMP. En una práctica particularmente preferida, R3 es un grupo PhR23, en donde Ph es fenilo. El anillo fenilo (Ph) de un grupo Ph23 es substituido en su posición para- (posición 4) por un grupo R23 que puede ser otro grupo arilo o heteroarilo de anillo individual, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi [C6H5-S-], un grupo fenilazo [C6H5-N2-], o un grupo benzamido [-NHC(0)C6H5]. En una modalidad de un compuesto inhibidor de hidroxamato de sulfona aromático particularmente preferido, un substituyente R23 es fenoxi y por sí mismo está substituido en su propia posición para con una porción que se selecciona del grupo que consiste de un halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dimetilamino, un grupo carboxil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo trifluorometiltío, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluorometilo y un grupo carboxamido-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o está substituido en las posiciones meta-y para- a través de un grupo metilenodioxí. Se debe entender que cualquier substituyente R23 puede ser substituido con una porción a partir de la lista anterior. Dicha substitución en la posición para- es preferida. La presente invención también contempla un compuesto que corresponde en estructura a la fórmula VI, que se presenta a continuación, que es útil para preparar un compuesto de las fórmulas l-V, así como un compuesto activo inhibidor de MMP y como una forma de profármaco de un inhibidor.
VI en donde g es cero, 1 o 2; R20 es (a) -O-R21, en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NH-O-R22, en donde R22 es un grupo protector selectivamente removible tal como un grupo 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-metoxibencilo (MOZ) carbonilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, sililo trisubstituido o un grupo o-nitrofenilo, resina de síntesis de péptido y similares, en donde el grupo sililo trisubstituido está substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (c) -NH-O-R14, en donde R14 es un hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R25, en donde W es O (oxo) o S (tioxo) , y R25 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo nitrógeno de 1 a 6 átomos de carbono y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o (d) -NR26R27, en donde R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno ilustrado forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo de 0 a 1 átomo heterogéneo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O), NR6, O, S, S(O), S(0)2 y NS(0)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ilustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialqullo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbonilo de 6 átomos de carbono, heterocícloiminocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxícarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonílo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amínoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arílo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilclcloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxícarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometílaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10 y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxíalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltíoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquílo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquílo de 1 a 6 átomos de carbono; y R24 es R3 como se definió en las fórmula I, lll, IV o es un substituyente G-A-R-E-Y de la fórmula II (fórmula VIA). Alternativamente, R24 es R a la 3', un grupo arilo o heteroarilo que está substituido con un reactivo substituyente de acoplamiento para acoplarse con otra porción (fórmula VIB), tal como un grupo saliente nucleofílicamente desplazable, D.
VIA VIB Los grupos salientes nucleofílicamente desplazables ilustrativos, D, incluyen un grupo halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono o arílsulfonato, y un grupo amonio trisubstituido en donde los tres substituyentes son independientemente arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los substituyentes de acoplamiento adicionales incluye, sin limitación, un grupo hidroxilo y un grupo amino que puede ser acoplado con porciones que contienen carbonilo para formar esteres, uretanos, carbonatos, amidas y ureas. Similarmente, un substituyente de acoplamiento carboxilo puede ser utilizado para formar un ß éster, tioéster o amida. De esta manera, un substituyente de acoplamiento es útil para convertir un grupo arilo o heteroarilo que contiene el substituyente de acoplamiento a un substituyente tal como un substituyente G-A-R-E-Y discutido anteriormente a través de la formación de un enlace covalente. Un compuesto de la fórmula VI puede ser acoplado con otra porción en el substituyente de acoplamiento R3' para formar un compuesto cuyo grupo R3 recientemente formado es aquel de las fórmulas I, lll, IV o -G-A-R-E-Y. Ejemplos de tales acoplamientos son el desplazamiento nucleofílico para formar éteres y tioéteres, así como la formación de enlaces de éster, amida, urea, carbonato, uretano y enlaces similares. Más particularmente, cuando un grupo R20 es -O-R21, R21 seleccionándose del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un catión farmacéuticamente aceptable, se define un compuesto de ácido carboxílico o éster precursor que pueda ser fácilmente transformado a un ácido hidroxámico, como se ¡lustra en los diversos ejemplos más adelante. Cuando un grupo R20 es -NH-O-R22, en donde R22 es un grupo protector selectivamente removible, tal como un grupo 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-metoxíbencilo (MOZ), carbonilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o sililo trisubstituido, o un grupo o-nitrofenilo, o una resina de síntesis de péptido o similar, un intermediario sintético es típicamente definido. En estos compuestos, un grupo sililo tribustituido es substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una mezcla de los mismos, tal como un grupo trimetilsililo, dimetilísopropilsililo, trietilsililo, trifenilsililo, t-butildimetilsílilo, difenilmetílsililo, tribencilsililo, y similares. Los grupos protectores de sililo trisubstituido y sus usos se discuten en varios lugares en Greene y otros, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2o. Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1991). Una resina de síntesis de péptido contemplada es un soporte de fase sólida conocido como una así llamada resina de péptido de Merrifield que está adaptada para la síntesis y liberación selectiva de derivados de ácido hidroxámico ya que está comercialmente disponible de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Una resina de síntesis de péptido ilustrativa así adaptada y su uso en la síntesis de derivados de ácido hidroxámico se discute por Floyd y otros, Tetrahedron Let., 37(44):8048-8048 (1996). Un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP) protector es un grupo protector selectivamente removible, particularmente preferido. Un compuesto de hidroxamato THP-protegido contemplado de la fórmula Vil puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto precursor de ácido carboxílico de la fórmula Vil [en donde R20 es -O-R21 y R21 es un grupo hídrido] en agua con O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina en presencia de N-metilmorfolina, hidrato de N-hidroxibenzotriazol y una carbodiimida soluble en agua tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida. El grupo THP protector es fácilmente removible en una solución ácido acuosa tal como una mezcla acuosa tal como una mezcla acuosa de ácido p-toluensulfónico HCl y acetonitrilo o metanol. Un compuesto protegido con THP ilustrativo corresponde en estructura a la fórmula VIIB, que se presenta a continuación, en donde m, n, p, g, X, Z, Y, y D son como se definieron previamente. Cuando R20 es -NR26R27, y R26 y R7 son como se definieron anteriormente, se puede utilizar un compuesto amida como un intermediario precursor y sorprendentemente como un compuesto inhibidor de MMP. R26 y R27 ambos preferiblemente son hídrido. Cuando un grupo R20 es -NH-O-R14, y R14 es hídrido, o un catión farmacéuticamente aceptable, se define un ácido hidroxámico o hidroxamato activo. Cuando un grupo R20 -NH-O-R14, y R14 es un grupo C(W)R25, como se definió anteriormente, se define una forma de profármaco del ácido hidroxámico que puede formar una forma de ácido hidroxámico o hidroxamato del inhibidor in situ. Un intermediario precursor particularmente preferido para un compuesto intermediario de la fórmula VI es un compuesto intermediario de la fórmula VII, que se presenta a continuación: en donde m, n, p, g, X, Z, Y, D y R20 son como se definieron anteriormente para la fórmula VI.
Con respecto a un compuesto de cada una de las fórmula VI y Vil, la letra "g" en subíndice se utiliza para mostrar el estado de oxidación del átomo de azufre. Cuando g es cero, el azufre no está oxidado, y el compuesto ilustrado típicamente es el producto de reacción de sulfuro de un sinton que contiene azufre como se ¡lustra en los ejemplos más adelante. Cuando g es 1 , el azufre es oxidado a un sulfóxido, mientras que cuando g es 2, el azufre es oxidado a una sulfona como también se ilustra más adelante. Un compuesto de las fórmulas VI o Vil, en donde g es cero o 1, por sí mismo típicamente es un intermediario en la formación de un compuesto similar, en donde g es 2 y el intermediario es una sulfona preferida. Un intermediario preferido corresponde en estructura a la fórmula VI IA que se presenta a continuación, en donde R20, X, Y, Z, m, n, p y D son como se definieron previamente.
V?A En las descripciones escritas de moléculas y grupos, se pueden combinar descripciones moleculares para producir palabras o frases que describan frases estructurales o se combinan para describir grupos estructurales. Dichas descripciones se utilizan en este documento. Ejemplos ilustrativos comunes incluyen los términos tales como aralquilo (arilalquilo), heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralcoxialcoxicarbonilo, y similares. Un ejemplo específico de un compuesto marcado con la última descripción aralcoxialcoxicarbonilo es C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=0)-, en donde C6Hd- es fenilo. También se debe observar que un grupo estructural puede tener más de una palabra o frase descriptiva en la técnica, por ejemplo, el heteroariloxialquilcarbonilo también puede ser denominado heteroariloxialcanoilo. Dichas combinaciones se utilizan en la presente en la descripción de los procedimientos, compuestos y composiciones de esta invención y ejemplos que se describen más adelante. La siguiente lista no está destinada a ser exhaustiva, pero proporciona ejemplos ilustrativos de palabras o frases (términos) que se utilizan en la presente. Como se utiliza en la presenta, el término "alquilo", sólo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena recta o cadena ramificada conteniendo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo, y similares. El término "alquenilo" sólo o en combinación, representa un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada teniendo uno o más dobles enlaces y conteniendo de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono, de preferencia de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo (vinilo), 2- propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadienilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, decenilo, y similares. El término "alquinilo", sólo o en combinación, representa un radical hidrocarburo de cadena recta teniendo uno o más triples enlaces y conteniendo aproximadamente 18 átomos de carbono, de preferencia de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares. El término "carbonilo" u "oxo", sólo o en combinación, representa un grupo -C(=O)-, en donde los enlaces restantes (valencia) pueden ser independientemente substituidos. El término carbonilo también está destinado a abarcar un grupo carbonilo hidratado -C(OH)2-. El término "tiol" o "sulfhidrilo", sólo o en combinación, representa un grupo -SH. El término "tio" o "tia", sólo o en combinación, representa un grupo tiaéter, es decir, un grupo éter en donde el éter oxígeno está reemplazado por un átomo de azufre. El término "amino" sólo o en combinación, representa una amina o grupo -NH2, mientras que el término amino substituido, sólo o en combinación, represente un grupo amina substituida-N(H) (substituyente), en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado con un substituyente, y amina disubstituida representa un -N(substituyente)2, en donde dos átomos de hidrógeno del grupo amino están reemplazados con grupos substituyentes independientemente seleccionados. Los grupos aminas, amino y amidas son compuestos que pueden ser designados como primarios (Io), secundarios (IIo) o terciarios (IIIo) o no substituidos, monosubstituidos o N,N-disubstituidos dependiendo del grado de substitución del amino nitrógeno. Amina cuaternaria (amonio) (IVo) representa un nitrógeno con cuatro substituyentes [-N+(substituyente)4] es decir positivamente cargados y acompañados por un contraion, mientras N-óxido significa un substituyente que es oxígeno y el grupo está representado como [-N+(substituyente)3-O-]; es decir, las cargas están internamente compensadas. El término "ciano", sólo o en combinación, representa un grupo -C-triple enlace-N (-C=N, nitrilo. El término "azido", sólo o en combinación, representa un grupo N-triple enlace-N (-N=N). El término "hidroxilo", sólo o en combinación, representa un grupo -OH. El término "nitro", sólo o en combinación, representa un grupo -NO2. El término "azo", sólo o en combinación, representa un grupo N=N, en donde los enlaces en las posiciones terminales pueden ser independientemente substituidos. El término "hidrazino", sólo o en combinación, representa un grupo -NH-NH-, en donde los dos enlaces restantes ilustrados (valencias) pueden ser independientemente substituidos. Los átomos de hidrógeno del grupo hidrazino pueden ser reemplazos, independientemente, con substituyentes y los átomos de nitrógeno puede formar sales de adición de ácido o ser cuaternizados. El término "sulfonilo", sólo o en combinación, representa un grupo -SO2-, en donde los dos enlaces restantes ilustrados (valencia) pueden ser independientemente substituidos. El término "sulfóxido" sólo o en combinación, representa un grupo -SO- en donde dos enlaces restantes (valencia) pueden ser independientemente substituidos. El término "sulfona", sólo o en combinación, representa un grupo -SO2-, en donde los dos enlaces restantes ilustrados (valencia) pueden ser independientemente substituidos. El término "sulfenamida", sólo o en combinación, representa un grupo -SON= en donde los tres enlaces ilustrados restantes (valencia) pueden ser independientemente substituidos. El término "sulfuro" sólo o en combinación, representa un grupo -S-, en donde los dos enlaces restantes (valencia) pueden ser independientemente substituidos. El término "alcoxi", sólo o en combinación, representa un radical aquiléter, en donde el término alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de radicales alquiléter adecuados incluyen metoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, y similares. El término "cicloalquilo", sólo o en combinación, representa un radical alquilo cíclico que contiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El término "cícloalquilalquílo" representa un radical alquilo como se definió anteriormente, que está substituido por un radical cicloalquilo que contiene de 3 a aproximadamente 8, de preferencia de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. Una porción heterocíclíca (heterociclo) o heterociclo de un grupo heterociclocarbonilo, heterociclooxicarbonílo, heterocicloalcoxicarbonilo, o heterocicloalquilo, o similares, es un heterociclo monocíclíco, bicíclico o tricíclico, saturado, o parcialmente no saturado que contiene uno o más átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Dicha porción puede ser opcionalmente substituida sobre uno o más átomos de carbono de anillo a través de halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, o similares, y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) del anillo por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, arilo o arilalquilo, o sobre un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) a través de óxido y que está unido a través de un átomo de carbono. El átomo de nitrógeno terciario con tres substituyentes también puede unirse para formar un grupo N-óxido [=N(O)-]. El término "arilo" sólo o en combinación, representa una porción que contiene un anillo aromático carbocíclico de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo fusionado conteniendo dos o tres anillos que todos tienen átomos de carbono en el anillo, es decir, un radical arilo carbocíclico. Los radicales arilo carbocíclicos ilustrativos incluyen radicales fenílo, indenilo y naftilo. El término "heteroarilo", sólo o en combinación representa una porción que contiene un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un sistema de anillo fusionado (radical) conteniendo 2 o 3 anillos que tienen átomos de carbono y también uno o más átomos heterogéneos en el aníllo(s) tal como azufre, oxígeno y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heterocíclicos o heteroarilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imídazolilo (por ejemplo, imidazol-4-ilo, 1-benciloxicarbon¡lim¡dazol-4-ilo, y similares), pirazolilo, piridinilo, N-óxido de piridilo, pirazínilo, pirimidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, tienil-S-óxido, triazolilo, oxazolilo, oxadiazoilo, tiazolilo, tiadiazoilo, indolílo (por ejemplo, 2-indolilo, y similares), quinolinilo, (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-óxído-2-quinolinílo, y similares), ¡soquinolinilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinílo, y similares), tetrahidroquinolinilo (por ejemplo 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-quinoIílo, y similares), 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolínilo, y similares), quinoxalinilo, ß-carbolinilo, 2-benzofurancarbonilo, benzotiofenilo, 1-,2-,4-, o 5-bencimidazoIilo, y radiales similares.
Cuando un radical arilo o heteroarilo es una porción de substitución (grupo, substituyente, o radical), por sí mismo puede ser substituido, el substituyente del último nombre independientemente se selecciona del grupo que consiste de ciano, perfluoroalquilo, trifluorometoxí, trifluorometiltío, haloalquilo, trifluorometilalquilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, halo, aiquilo, alcoxi, nitro, tiol, hidrocarbonilo, ariloxi, ariltio, aralquilo, arilo, arilcarbonilamino, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaralquílo, cicloalquilo, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, heteroaralcoxi, heteroaralquiltio, aralcoxi, aralquiltio, aralquilamino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcanoilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, alcanoiloxi, aralcanoiloxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alquiltio, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxíalcoxiarilo, ariltioalquiltioarilo, ariloxialquiltioarilo, ariltioalcoxiarilo, hidroxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalquíltio, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquiltio, amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido, o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, heteroarílcarbonilo, heteroaralcanoilo y alcanoilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que contienen de 0 a 2 átomos heterogéneos adicionales que son nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho anillo por sí mismo está (a) no substituido o (b) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo arilo, alquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, heterocicloalquilo benzofusionado, hidroxíalcoxialquilo, aralcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, ariloxícarbonilo, heterocicloalcoxi benzofusionado, cicloalquilcarbonilo benzofusionado, heterocicloalquilcabonilo, y cicloalquilcarbonilo, carbonilamino en donde el carbonilamino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) es la amina que reacciona del un aminoácido, o (iii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, cicloalquilo, aralquilo, trifluorometilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado, y alquilamino-alquilo N,N-dialquil substituido o (iv) el carboxamido nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo juntos forman un anillo heterociclo, heteroarilo o heterocicloalquilo benzofusionado de 5 a 8 miembros, que por sí mismo está no substituido o substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos substituyentes que independientemente se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, y un grupo aminoalquilo, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonílo y alcanoilo o (iii) en donde el aminoalquílo nitrógeno y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros. El término "aralquilo", sólo o en combinación, representa un radical alquilo como se definió anteriormente, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un radical arilo como se definió anteriormente, tal como bencilo, 2-fenietilo, y similares. El término "aralcoxicarbonilo", sólo o en combinación, representa un radical de la fórmula aralquilo- O-C(O)-, en donde le término "aralquilo" tiene la importancia dada anteriormente. Un ejemplo de un radical aralcoxícarbonilo es benciloxicarbonilo. El término "ariloxi" representa un radical de la fórmula arílo-O-, en donde el término arilo tiene la importancia dada anteriormente. El radical fenoxi es un radical ariloxi ilustrativo. Los términos "heteroaralquilo" y "heteroariloxi", representan radicales estructuralmente similares a aralquilo y ariloxí que se forman a partir de radicales heteroarilo. Ejemplos de radicales incluyen 4-picolinilo y 2-pirimidinoxi, respectivamente. Los términos "alcanoilo", o "alquilcarbonilo", solos o en combinación, representa un radical acilo derivado de un ácido alcancarboxílico, ejemplos del cual incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, y similares. El término "cicloalquilcarbonilo" representa un grupo acllo derivado de un ácido cicloalcancarboxílico monocíclico o en puente, tal como ciclopropancarbonilo, ciclohexancarbonilo, adamantancarbonilo, y similares, o de ácido cicloalcancarboxílico monocíclico fusionado con benz- que está opcionalmente substituido por, por ejemplo, alcanoilamino, tal como 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo, 2-acetamido-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo. Los términos "aralcanoilo" o "aralquilcarbonilo" representan un radical acilo derivado de un ácido alcancarboxílico substituido con arilo, tal como fenilacetilo, 3-fenilpropioníl (hidrocínamoilo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidroxinamoilo, y similares. Los términos "aroílo" o "arilcarbonilo" representan un radical acilo derivado de un ácido carboxílico aromático. Ejemplos de dichos radicales incluyen ácidos carboxílicos aromáticos, un ácido benzoico o naftoico opcionalmente substituido, tal como benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4- carboxibenzoilo, 4-(benzíloxicarbonilo)bénzoilo, 1 -naftoilo, 2-naftoilo, 6-carbox¡-2 naftoilo, 6-(benziloxicarbonilo)-2-naftoilo, 3-bencíloxi-2-naftoilo, 3-hidroxi-2-naftoilo, 3-(benciloxíformamido)-2-naftoilo, y similares. El término "cicloalquilalcoxicarbonilo" representa un grupo acilo de la fórmula cicloalquilalquil-O-CO-, en donde el cícloalquilo tiene el significado dado anteriormente. El término "ariloxialcanoilo" representa un radical acilo de la fórmula aríl-O-alcanoilo, en donde arilo y alcanoilo tienen el significado dado anteriormente. El término "heterocíclooxicarbonilo" representa un grupo acilo teniendo la fórmula heterocícIo-O-CO-, en donde heterociclo es como se definió anteriormente. El término "heterocicloalcanoilo" es un radical acilo de la fórmula ácido alcancarboxílico heterociclo substituido, en donde el heterociclo tiene el significado dado anteriormente. El término "heterocicloalcoxicarbonilo" representa un radical acilo de la fórmula alcan-O-CO-heterocíclo substituido, en donde el heterociclo tiene el significado dado anteriormente. El término "heteroariloxicarbonilo" representa un radical acilo representado por la fórmula heteroaril-O-CO-, en donde el heteroarilo tiene el significado dado anteriormente. El término "aminocarbonilo" (carboxamida) sólo o en combinación, representa un grupo carbonilo amino-substituido (carbamoilo) derivado de un amina que reacciona con un ácido carboxílíco, en donde el grupo amino (amido nitrógeno) está no substituido (-NH2) o un grupo amino primario o secundario, substituido, conteniendo uno o dos substituyentes seleccionados que consiste de hidrógeno, radicales alquilo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y similares, como se estableció anteriormente. Un hídroxamato es una N-hidroxicarboxamida. El término "aminoalcanoilo" representa un grupo acilo derivado de un ácido alcancarboxílico amino-substituido, en donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario o secundario conteniendo substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquílo, cícloalquílalquio, y similares. El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" representa un radical alquilo teniendo el significado dado anteriormente, en donde uno más hidrógenos son reemplazados con un halógeno. Ejemplos de dichos radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 ,1 ,1 -trifluoroetilo, y similares. El término "perfluoroalquilo" representa un grupo alquilo, en donde cada hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de flúor. Ejemplos de dichos grupos perfluoroalquilo, además del trifluorometilo anterior, son perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo, y perfluorodecilo. El término "perfluoroalcoxi" sólo en combinación, representa un radical perfluoroalquil éter, en donde el término perfluoroalquiio es como se definió anteriormente. Ejemplos de dichos grupos perfluoroalcoxi, además de trifluorometoxi (F3C-0-), son perfluorobutoxi, perfluoroisopropoxi, perfluorododecoxi y perfluorodecoxí.
El término "perfluoroalquiltio'' sólo o en combinación, representa el perfluoroalquil tioéter, en donde el término perfluoroalquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de tales grupos perfluoroalquíltio, además del trifluorometiltio (F3C-S-), son perfluorobutiltio, perfluoroisopropiltio, perfluorododeciltío y perfluorodeciltio. El término "anillo aromático" en combinaciones tales como sulfona de anillo aromático substituido o sulfóxido de anillo aromático substituido, representa arilo o heteroarilo, como se definió anteriormente. El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en forma objetiva aquí para representar que el nombre modificado es apropiado para utilizarse en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos. Los iones metálicos muy preferidos incluyen, pero no se limitan a, sales de metal alcalino apropiadas (grupo la), sales de metal alcalinotérreo (grupo lia) y otros ¡ones metálicos fisiológicamente aceptables. Los iones ilustrativos incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Los ¡ónicos orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trietilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloro procaína, colina, dietanolamina, etilenodiamína, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos farmacéuticamente aceptables ilustrativos incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítríco, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y similares. "M" utilizado en los esquemas de reacción que se presentan más adelante, representa un grupo saliente tal como halógeno, fosfato éster o sulfato éster.
Preparación de Compuestos Útiles Los Esquemas A al C y los Esquemas 1 al 19, que se presentan a continuación, ¡lustran procedimientos químicos y transformaciones que pueden ser útiles para la preparación de los compuestos útiles en esta invención; es decir, los compuestos de las fórmulas I, II, lll, IV y V e inhibidores cíclicos similares. Además, la preparación de los compuestos de la fórmula VI y la fórmula Vil está ilustrada. Se pueden utilizar compuestos de la fórmula VI y la fórmula Vil como intermediarios en la preparación de los compuestos de las fórmulas I, II, lll, IV y V, o profármacos o inhibidores de MMP. En los Esquemas A al C, el símbolo J independientemente representa R20 y otros grupos sintéticamente útiles tales como amidas, cloruros de ácido, anhídridos mixtos, y similares. La n es 0, 1 o 2 y se prefiere que sea 1 o 2 en el Esquema C. El valor de n de estos esquemas corresponde a g en las fórmulas VI y Vil, y es 0, 1 o 2. El símbolo m es 1 o 2. El símbolo R es independientemente 1 , 2 o 3. El símbolo P representa un grupo protector que también puede ser un miembro del grupo R6. En el Esquema A, por simpleza y claridad de ilustración, se ilustran isómeros posicionales con un enlace a través del anillo en una forma estándar. Los últimos Esquemas típicamente sólo muestran un isómero posicional, pero los isómeros posicionales están representados por estas estructuras y reacciones en una forma consistente con las fórmulas I, II, lll, IV, V, VI, Vil anteriores. Similarmente, el símbolo B representa O, S, SO, SO2 y NR6. Los símbolos C y C independientemente son grupos electrofílícos o grupos capaces de participar en una reacción de condensación. Aquí se debe observar que el anillo de 6 miembros se muestra sólo para propósitos ilustrativos, pero los procedimientos y/o reactivos son aplicables a y representan combinaciones para permitir la preparación de anillos de 5 a 8 miembros. Las estructuras en los Esquemas 1 a 19 también se muestran con compuestos que representan los otros compuestos de esta invención. El anillo aromático en el Esquema C es arilo o heteroarilo. Las porciones -A-R-E-Y son como se definieron anteriormente. Las reacciones ilustradas que implican un átomo de nitrógeno espiroheterocíclico pueden no ser aplicables a aquellos compuestos con azufre u oxígeno.
ESQUEMA A El Esquema A muestra en el paso 1 , la reducción de un compuesto heteroarilo de un derivado carboxilo. En general, el primer producto es un heterociclo de amina que contiene hidrógeno en donde el material de partida es aromático o un heterociclo que contiene R6 cuando un heterociclo parcialmente ¡nsaturado es el material de partida. El compuesto 2 puede ser tratado en diversas formas dependiendo de las necesidades del químico. En el paso 2, el nitrógeno puede ser protegido preparando, por ejemplo, un derivado carbobenzoxi (Z) o ter-butoxicarbonilo. Dichas acilaciones pueden ser realizadas a través de métodos bien conocidos en el campo, especialmente en el campo de síntesis de aminoácido y péptidos. El procedimiento de acilación con reactivos que contienen un grupo carboxilo o un grupo activado o un grupo sulfonilo activado para preparar los compuestos contemplados se realiza de la misma manera. Ejemplos de tales grupos de acilación son carbonil azidas, halogenuros, anhídridos, anhídridos mixtos, derivados de carbodiimida u otros grupos de éster activado menos tradicionales, tales como el derivado de hidroxibenzotriazol. Estas acilaciones pueden ser realizadas en presencia de una base, incluyendo bases moderadas tales como trietílamina o N-etilmorfolína, si se desea. La preparación de algunos reactivos de éster activado y su uso para preparar otros compuestos útiles en esta invención se discute más adelante. Se debe recalcar que los grupos que constituyen P y que sirven como un grupo protector selectivamente removibles también pueden ser incluidos como parte del grupo R6.
El paso 4 del Esquema A muestra la alquilación o acilación del compuesto 2 para producir el compuesto 5. El procedimiento de acilación y alquilación es como se discute en la presente. En el paso 5, el grupo J puede ser cambiado si se desea. Un ejemplo de dicho cambio es el intercambio de un éster para una conversión de hidroxamato THP-protegido de un hidroxamato THP-protegido a un hidroxamato o conversión de un ácido a un hidroxamato protegido o similares. Los pasos 3, 7 y 8 muestran la preparación de derivados que contienen azufre de los compuestos o intermediarios contemplados de estos compuestos. El material de partida para los pasos anteriores (por ejemplo, compuestos 2, 5 y 6) puede ser tratado con una base para desprotonar el carbono-alfa a la función carbonilo. Este anión puede hacerse reaccionar con un electrófilo de azufre para producir una sulfona, sulfóxído o sulfuro. Dichos electrófilos pueden ser de la forma de, por ejemplo, R24S-SR24, R24SO2C-?, R24Sd, R^SOCí, R24S(0)-SR24 y similares, en donde R24 es como se definió anteriormente o es un material que contiene arilo o heteroarilo, azufre conteniendo un substituyente de acoplamiento, R3', que se puede utilizar para preparar uno de los grupos que contiene R24. La preparación del anión requiere de una base y una base fuerte puede ser requerida tal como una de las amidas de metal, hidruros o alquilos discutidos aquí. Los solventes son no próticos, y se prefieren los solventes apróticos dipoiares junto con una atmósfera inerte. Los esquemas subsecuentes usualmente utilizan R3 para el grupo R24 para facilitar la ilustración.
Se debe observar que estos procedimientos producen sulfuros (tioéteres), sulfóxidos o sulfonas dependiendo del material de partida. Además, los sulfuros pueden ser oxidados a sulfóxidos o sulfonas, y los sulfóxidos pueden ser oxidados a sus derivados de sulfona correspondiente. La elección en la posición de la secuencia sintética para cambiar el estado de oxidación del azufre, así como la decisión para cambiar el estado de oxidación, está bajo el control del químico experto en técnica. Más adelante se discuten métodos para oxidar azufre. El Esquema A, paso 6, 9, 10 y 12 independientemente ilustran la interconversión de los grupos dentro de J. Ejemplos de dichas interconversiones incluyen el intercambio de un éster para ácido hidroxámico o derivado de ácido hidroxámico, la conversión de un ácido carboxílico a un derivado de carbonilo activado o a un ácido hidroxámico o derivado de ácido hidroxámico (profármaco o derivado protegido), o la remoción de un grupo protector de un derivado de hidroxamato. La preparación de compuestos de carbonilo activado, su reacción con nucleófilos tales como ácido hídroxámico, hidroxamatos protegidos o profármacos de ácido hidroxámico se discute más adelante como la conversión de derivados de ácido hidroxámico protegidos a ácidos hidroxámicos. La preparación de, por ejemplo, productos derivados, hidroxibenzotriazol/carbodiimida, se discute en la presente. La preparación o hidrólisis de esteres, amidas, derivados de amida, cloruros de ácido, anhídridos de ácido, anhídridos mixtos, y similares, son métodos sintéticos bien conocidos en la técnica, que no se discuten con detalle aquí. El paso 6 ilustra la conversión del compuesto 4 al compuesto 9, primero sin ser convertido al compuesto 7. ESQUEMA B Paso 5 O (O)n HONH tt B' 6 El Esquema B ilustra un método alternativo para preparar los compuestos contemplados. El reactivo mostrado anteriormente, la flecha en el paso 1 , es un reactivo con dos grupos activos además de los átomos heterogéneos (B) observados anteriormente. Aquí otra vez, el reactivo particular ¡lustrado fue seleccionado para permitir una ilustración clara de la reacción, pero también está destinado a representar reactivos que permiten la preparación de la posición del átomo heterogéneo, y compuestos con un tamaño de anillo de 5, 7 y 8 miembros. Estos reactivos fácilmente se seleccionan por aquellos expertos en la técnica. C y C en este reactivo de paso 1 , son independientemente un electrófilo o un grupo que se convierte a un electrófilo. Dichos grupos incluyen halogenuros, esteres de ácido sulfónico, epóxidos, tioepóxidos, grupos hidroxilo, y similares. Este reactivo se hace reaccionar con un anión nucleofílico de un azufre conteniendo el compuesto carbonilo tal como el compuesto 1. El anión se forma a través de la desprotonación del compuesto 1 y los ejemplos de bases adecuadas para dicha desprotonación se discuten más adelante. El tratamiento con el reactivo electrofílico anterior se realiza bajo condiciones de alquilación bien conocidas en la técnica y se discuten aquí. El producto de esta reacción puede ser ya sea el compuesto 2 o el compuesto 3; es decir, la reacción puede ser realizada como un procedimiento de recipiente o de dos pasos, según sea requerido. El paso 3 ilustra la interconversión de grupos J, si se desea, como se discutió anteriormente para el Esquema A. El paso 4 utiliza el reactivo en donde C, por ejemplo, representa un nucleófilo, como se discutió anteriormente y C representa un electrófilo o un nucleófilo tal como hidroxilo, tiol o R6-amino. Se observa que C puede ser, independientemente, un nucleófilo o un electrófilo cuando m es 2; es decir, los grupos C no se requiere que sean iguales cuando m es 2. Cuando m es 2, el tratamiento con un segundo molde base proporciona al experto químico con una preparación alternativa del compuesto 5. Cuando C es hidroxilo, tiol, o R6 y m es 2, el experto en la técnica puede condensar el compuesto 4 con, por ejemplo, un aldehido o cetona, bajo condiciones reductivas o con subsecuente reducción para formar un compuesto contemplado. Como se describió anteriormente, el compuesto en donde m es 2 puede hacerse en un paso (procedimiento de un recipiente) o dos pasos, permitiendo así que la selección de tener el reactivo(s) del químico sea la misma (un recipiente) o diferente (dos pasos). El Esquema B también ilustra las interconversiones de los grupos dentro de J, el estado de oxidación del azufre y grupos sobre nitrógeno; es decir, R6 para proporcionar los compuestos contemplados. Estos métodos y procedimientos se discutieron anteriormente para las reacciones del Esquema A.
ESQUEMA C Paso 2 El Esquema C ¡lustra el desplazamiento nucleofílico de un grupo D como se definió aquí. Esta reacción se realiza en una forma similar a las reacciones de desplazamiento discutidas aquí. La selección del estado de oxidación del azufre se hace a través de cualquier experto en la técnica, pero se prefieren grupos sulfóxido o sulfona, y la sulfona es la muy preferida. El desplazamiento puede realizarse ya sea antes o después del metileno después de que el grupo carbonilo reacciona para formar un grupo espiro heterocíclíco. Los pasos 1 , 2 y 3 también ¡lustran que aunque el desplazamiento nucleofílíco puede realizarse con un nucleófilo (Un), el producto de esta reacción puede ser modificado a través de métodos bien conocidos en el campo y como se muestra aquí para proporcionar el grupo -A- R-E-Y como se definió aquí anteriormente. Una ilustración no limitante de dicho procedimiento está provista cuando P es fluoruro. El grupo saliente de fluoruro puede ser directamente desplazado con el anión de 4-trifluorometilfenol, 4-trifluorometoxifenol, 4-trifluorometiltiofenol, y similares, para proporcionar un compuesto contemplado. Esto es un procedimiento de un recipiente a partir del compuesto 4. Otros compuestos incluidos en -A-R-E-Y pueden ser preparados desplazando el grupo saliente de fluoruro con amoniaco para proporcionar una amina, la cual después puede ser adiada a través de métodos discutidos con, por ejemplo, cloruro de 4-trífluorometilbenzoilo, para formar otro compuesto de producto contemplado. La función R6 puede ser cambiada y/o modificada adicionalmente en compuestos o en los pasos en los Esquemas según se desee o se requiera por algún experto en la técnica para preparar los compuestos contemplados. La interconversión de grupos funcionales de doble propósito, tales como grupos protectores cortos o largos a otros grupos R6 ha sido mencionada. Muchas otras conversiones de rutina y/o útiles, incluyendo la preparación de intermediarios sintéticos, son bien conocidos en la técnica. Algunos ejemplos no limitantes de dichas conversiones o reacciones incluyen: reducciones, reacciones de desplazamiento/substitución nucleofíllca; intercambio o preparación de ácidos carboxílico o sulfónico, amidas, esteres, halogenuros ácidos, anhídridos mixtos, y similares; reacciones de desplazamiento/substitución electrofílíca, oxidaciones; conversiones de anillo/cadena, reacciones de abertura de anillo, reacciones de condensación incluyendo aquellas que involucran grupos sulfonilo o carbonilo, y/o enlaces de carbono-hidrógeno influenciados por cualquiera o ambos de estos grupos. La selección de métodos de preparación o métodos de conversión de los compuestos contemplados y el orden de la reacción(es) se hace a través de algún experto en la técnica. Se espera que si una secuencia o método particular pruebe ser indeseable entonces una alternativa será seleccionada y utilizada. Se incluye la selección de preparar/agregar los grupos en un solo paso utilizando una estrategia de inhibidor convergente o preparando el grupo R6 final siguiendo una estrategia escalonada. De esta manera, en general, las selecciones del material de partida y selecciones de reacción pueden variar como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Usualmente, ningún grupo individual de condiciones es limitante, ya que se pueden aplicar variaciones según sea requerido. Las condiciones también son seleccionadas según se desee para adecuar un propósito específico tal como preparaciones a pequeña escala o preparaciones a gran escala. En cualquier caso, el uso de materiales menos seguros o ambientalmente menos seguros o reactivos, es usualmente reducido al mínimo. Ejemplos de dichos materiales son diazometano, éter dietílico, sales de metal pesado, sulfuro de dimetilo, cloroformo, benceno, y similares. Estas reacciones pueden ser realizadas bajo una atmósfera inerte seca tal como un nitrógeno o argón, si se desea. Las reacciones seleccionadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, pueden ser realizadas bajo una atmósfera seca tal como aire seco, mientras que otros pasos sintéticos, por ejemplo, hidrólisis de ácido acuoso o de éster de base o de mida, pueden ser realizados bajo aire de laboratorio. Además, algunos procedimientos de estas síntesis pueden ser realizados en un aparato de presión a presiones por arriba de, igual a o por debajo de presión atmosférica. El uso de dicho aparato ayuda en el control de reactivos gaseosos tales como hidrógeno, amoníaco, trimetílamina, metilamina, oxígeno y similares, y también ayuda a prevenir la fuga de aire o humedad hacia una reacción en progreso. Esta discusión no está destinada a ser exhaustiva y fácilmente se observa que métodos adicionales o alternativos, así como condiciones, reacciones o sistemas pueden ser identificados o usados por el químico experto en la técnica. Las reacciones ¡lustradas usualmente se realizan a una temperatura de entre -25°C al reflujo del solvente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. El solvente o mezcla del solvente puede variar ampliamente dependiendo de los reactivos y otras condiciones, y pueden incluir solventes apróticos polares o dipolares como los listados o mezclas de estos solventes. Las reacciones pueden ser realizadas a temperaturas más bajas tales como la temperatura de hielo seco/acetona o nitrógeno líquido, si se desea, para realizar las reacciones como metalaciones o formaciones de anión utilizando bases fuertes. En algunos casos, las aminas, tales como trietílamina, piridina u otras bases no reactivas pueden servir como reactivos y/o solventes, y/o cosolventes. En algunos casos, en estas reacciones y otras reacciones en estos esquemas, se pueden utilizar grupos protectores para mantener o retener grupos en otras partes de una molécula(s) en sitios que no son centros reactivos deseados. Ejemplos de dichos grupos que los expertos en la técnica pueden mantener o retener, incluyen aminas, otros hidroxilos, tioles, ácidos y similares. Dichos grupos protectores pueden incluir grupos acilo, grupos arilalquílo, grupos carbamoilo, éteres, alcoxialquil éteres, cicloalquiloxi éteres, grupos arilalquilo, grupos sililo incluyendo grupos sililo trisubstituido, grupos éster, y similares. Ejemplos de dichos grupos protectores incluyen acetilo, trifluoroacetilo, tetrahidropirano (THP), bencilo, ter-butoxicarbonilo (BOC o TBOC), benziloxicarbonilo (Z o CBZ), ter-butildimetilsililo, (TBDMS) o metoxietoximetileno (MEM). La preparación de dichos compuestos protegidos así como su remoción es bien conocida en la técnica. Los grupos protectores también pueden ser usados como substituyentes en los compuestos contemplados cuya utilidad es como un fármaco en lugar de ser un intermediario sintético. Muchas reacciones o procesos implican bases que pueden actuar como reactivos, agentes de desprotonación, purgadores de ácido, reactivos formadores de sal, solventes, co-solventes, y similares. Las bases que pueden ser utilizadas incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metal tales como hidróxido de sodio, de potasio, de litio, de cesio o de magnesio, óxidos tales como aquellos de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, carbonatos de metal tales como aquellos de sodio, potasio, litio, cesio, calcio o magnesio, bicarbonatos de metal tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, aminas orgánicas primaria (Io), secundaria (IIo) o terciaria (IIIo), tales como alquilaminas, arilalquilaminas, alquilarilalquilaminas, aminas heterocíclicas o amina heteroarilaminas, hidróxidos de amonio o hidróxidos de amonio cuaternarios. Como ejemplos no limitantes, dichas aminas pueden incluir trietilamina, trimetílamina, diisopropilamína, metildiisopropilamina, diazabiciclononano, tribencilamina, dimetilbencílamina, morfolina, N-metílmorfolina, N,N'-dimetilpiperazina, N-etílpiperidina, 1 ,1 ,5,5-tetrametilpiperidina, dimetilaminopiridina, piridina, quinolina, tetrametiletilenodiamina, y similares. Ejemplos no limitantes de hidróxido de amonio, usualmente hechos de aminas y agua, pueden incluir hidróxido de amonio, hidróxido de trietilamonio, hidróxido de trimetilamonio, hidróxido de metildiisopropilamonio, hidróxido de tribencilamonio, hidróxido de dimetilbencilamonio, hidróxido de morfolino, hidróxido de N-metilmorfolinio, hídróxido de N.N'-dimetilpiperazinio, hídróxido de N-metilpiperidinio, y similares. Como ejemplos no limitantes, los hidróxidos de amonio cuaternario pueden incluir hidróxido de tetraetilamonio, hídróxido de tetraetilamonio, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de dimetildiisopropilamonio, hidróxido de bencilmetildíisopropilamonio, hidróxido de metildiazabiciclononilamonio, hidróxido de metiltribencilamonio, hidróxido de N,N-dimetilmorfolinio, hidróxido de N,N,N',N'-tetrametilpiperazinio, e hidróxido de N-etil-N'-hexilpiperidinio, y similares.
Los hidruros de metal, amidas o alcolatos tales como hidruro de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, etóxido de calcio, etóxido de magnesio, amida de sodio, diisopropilamida de potasio, y similares, también pueden ser reactivos adecuados. Los agentes de desprotonación organometálicos tales como reactivos de alquil o aril litio tales como litio metílico, litio fenílico, litio terbutílico, acetiluro de litio o litio butílico, reactivos de Grignard tales como bromuro de metil magnesio o cloruro de metilmagnesio, los reactivos de órganocadmio tales como dimetil cadmio y similares, también pueden servir como bases para ocasionar la formación de sal o la catalización de la reacción. Los hidróxidos de amonio cuaternario o sales mixtas también son útiles para ayudar a los acoplamientos de transferencia de fase o servir como reactivos de transferencia de fase. Las bases farmacéuticamente aceptables pueden hacerse reaccionar con ácidos para formar las sales farmacéuticamente aceptables, contempladas. Se debe observar que se pueden utilizar bases ópticamente activas para ser sales ópticamente activas, las cuales pueden ser usadas para resoluciones ópticas. En general, los medios de reacción pueden comprender un solvente individual, solventes mixtos del mismo o diferentes clases o servir como un reactivo en un sistema de solvente individual o mixto. Los solventes pueden ser prótico, no prótico, o aprótico dipolar. Ejemplos no limitantes de solventes próticos incluyen agua, metanol (MeOH), desnaturalizado o puro al 95% o etanol absoluto, isopropanol, y similares. Los solventes no próticos típicos incluyen acetona, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico, éter ter-butilmetílico (TBME), aromáticos tales como xileno, tolueno o benceno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), hexano, heptano, isooctano, ciciohexano, y similares. Los solventes apróticos dipolares incluyen compuestos tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), acetonitrilo, DMSO, triamida de hexametilfósforo (HMPA), nitrometano, tetrametilurea, N-metilpirrolidona, y similares. Ejemplos no limitantes de reactivos que pueden ser utilizados como solventes o como parte de un sistema de solvente mixto incluyen ácidos orgánicos o inorgánicos, mono o multi-próticos o bases tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, pirazina, piperazina, piridina, hidróxído de potasio, hidróxido de sodio, alcoholes o aminas para hacer esteres o amidas o tioles para hacer productos contemplados, y similares. La preparación de los compuestos contemplados aquí puede requerir de la oxidación del nitrógeno o azufre a derivados de N-óxido o sulfóxidos o sulfonas. Los reactivos para este procedimiento pueden incluir, en un ejemplo no limitante, peroximonosulfato (OXONE®), peróxido de hidrógeno, ácido meta-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido pérláctíco, peróxido de ter-butilo, hipoclorito de ter-butilo, hipoclorito de sodio, ácido hipocloroso, metaperiodato de sodio, ácido periódico, y similares, con los agentes más débiles siendo muy útiles para la preparación de sulfonas y sulfóxidos. Los solventes próticos, no próticos, dipolares apróticos, ya sea puros o mixtos o mezclados, pueden ser seleccionados de, por ejemplo, metanol/agua. La oxidación puede ser realizada a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, y normalmente se selecciona de una escala de -10°C a aproximadamente 40°C. Los sulfóxidos se preparan mejor utilizando un equivalente de agente de oxidación. Esto puede ser deseable en el caso de agentes oxidantes más activos, pero no se requiere, que las reacciones sean realizadas bajo una atmósfera de gas inerte con o sin solvente desgasificado. Se debe observar que la oxidación de sulfuros a sulfonas puede realizarse en un paso o dos pasos a través del sulfóxido según se desee por el químico. La reducción es un procedimiento bien conocido en la técnica con un método útil siendo la hidrogenación. En tales casos (reducción catalítica), puede existir un catalizador de metal tal como Rh, Pd, Pt, Ni, o similares, con o sin un soporte adicional tal como carbono, carbonato de bario, y similares. Los solventes pueden ser solventes próticos o no próticos puros o solventes mixtos, según se requiera. Las reducciones pueden ser realizadas a presión atmosférica a una presión de múltiples atmósferas con una presión atmosférica de aproximadamente 2.812 kg/cm2 (kg/cm2) preferida o presiones muy altas en un equipo de hidrogenación especial bien conocido en la técnica. La alquilación reductiva de aminas o compuestos de metileno activo también es un método útil para preparar compuestos. Dichas alquilaciones pueden ser realizadas bajo condiciones de hidrogenación reductiva según presentado anteriormente utilizando, por ejemplo, aldehidos o cetonas. Los reactivos de transferencia de hidruro tales como cíano borohidruro de sodio, hidruro de aluminio, hidruro de litio-aluminio, borano, borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, y similares, también son útiles como reactivos para la alquilación reductiva. Los grupos acilo pueden ser reducidos en una forma similar para producir amina substituida. Los métodos alternativos de alquilación de carbono o nitrógeno son alquílación directa. Dicha alquilación, como es bien conocido en la técnica, puede ser realizada a través del tratamiento de un carbono activado conteniendo por lo menos un hidrógeno con una base para formar el anión correspondiente, agregando un reactivo electrofílico y permitiendo que la reacción de SN2 prosiga. Una amina que será alquilada es tratada similarmente, excepto que la desprotonación puede no ser requerida. Los electrófilos incluyen derivados de halógeno, esteres de sulfonato, epóxidos, y similares. Las bases y solventes para reacciones de alquilación son aquellas discutidas anteriormente. Las bases preferidas son aquellas que están impedidas de manera que se reduce al mínimo la competencia con el electrófilo. Las bases preferidas adicionales son hidruros de metal, aniones de amida o bases organometálicas tales como litio N-butílico. Los solventes, mezclas de solventes o mezclas de solvente/reactivo discutidas son satisfactorias pero los solventes no próticos o apróticos dipolares tales como acetona, acetonitrilo, DMF, y similares, son ejemplos de clases preferidas. Los ácidos son utilizados en muchas reacciones durante las varias síntesis. Por ejemplo, la remoción del grupo protector THP para producir el ácido hidroxámico. El ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico mono, di o tri-prótico. Ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido carbónico, ácido de fósforo, ácido p-toluensulfónico, ácido triflurometansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido difluoroacétíco, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2,6-dimetilbencensulfónico, ácido tricloroacético, ácido nitrobenzoico, ácido dinitrobenzoíco, ácido trinitrobenzoico, y similares. También pueden ser ácidos Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, pentafluoro de antimonio, y similares. También se pueden utilizar ácidos en un solvente prótico para hidrolizar esteres, amidas, y similares, así como para catalizar reacciones de intercambio. La reacción de un ácido carboxílico protegido como un éster o amida a un ácido hidroxámico o derivado de ácido hidroxámico tal como un grupo O-arilalquil éter u O-cicloalcoxialquil éter, es útil. En el caso en el que se utilice hidroxilamina, el tratamiento de un éster o amida con uno o más equivalentes del clorhidrato de hidroxilamina a temperatura ambiente o por arriba, en un solvente o solventes, usualmente prótico o parcialmente prótico, tales como aquellos listados anteriormente, pueden proporcionar un ácido hidroxámico directamente. Este procedimiento de intercambio además puede ser catalizado a través de la adición de ácido adicional. Alternativamente, se puede utilizar una base tal como una sal de un alcohol utilizado como un solvente, por ejemplo, metóxido de sodio en metanol, para formar hidroxilamina a partir de clorhidrato de hidroxilamina in situ, la cual puede intercambiarse con un éster o amida. Como se mencionó anteriormente, el intercambio puede ser realizado con una hidroxilamína protegida tal como tetrahidropiranílhidroxiamina (THPONH2), bencilhidroxilamina (BnONH2), y similares, en donde los compuestos tales como aquellos mostrados en los Esquemas A, B y C que son tetrahidropiranilo (THP) o derivados de ácido hidroxámico de bencilo (Bn) son los productos. La remoción de los grupos protectores cuando se desea, por ejemplo, después de transformaciones adicionales en otra parte de la molécula o después de almacenamiento, se logra a través de métodos estándares bien conocidos en la técnica tales como hidrólisis de ácido del grupo THP como se discutió anteriormente, o la remoción reductiva del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador de metal tal como paladio, platino, paladio sobre carbono, o níquel. En el caso en donde R20 es hidroxilo, es decir, en donde el intermediario sea un ácido carboxílico, se pueden utilizar reacciones de acoplamiento estándares. Por ejemplo, el ácido puede ser convertido a un cloruro de ácido, anhídrido mixto o éster activado tal como hidroxobenzotriazol y tratado con hldroxilamina o una hidroxilamlna protegida en presencia de una base no competitiva para el compuesto acilado con nitrógeno. Este es el mismo producto discutido anteriormente. Los acoplamientos de esta naturaleza son bien conocidos en la técnica y especialmente en la técnica relacionada con química de péptido y aminoácido. Una amida de esta invención, ya sea utilizada como un fármaco o como un grupo protector, se prepara a través del tratamiento de un halogenuro de ácido, anhídrido, anhídrido mixto o éster activo con una amina primaria, amina secundaria o amoniaco, o sus equivalentes. Estas reacciones de acoplamiento estándares son bien conocidas en la técnica y se discuten en cualquier parte aquí. Un método alternativo para preparar amidas es a través del intercambio de, por ejemplo, un grupo alcoxícarbonilo (éster) o aminocarbonilo (amida) para una amina o amina diferente según sea requerido. Los procedimientos de intercambio de éster son especialmente útiles cuando se utilizan aminas menos impedidas, incluyendo amoniaco, para hacer las amidas correspondientes de esta invención. Además, se pueden preparar amidas a partir de ácidos hidroxámicos o compuestos de ácido hidroxámico protegidos a través de reducciones catalíticas o procedimientos enzimáticos in vivo o in vitro. Por ejemplo, la reducción catalítica de compuestos de ácido O-bencílhidroxámico se sabe que produce relaciones variables de amida y ácido hidroxámico dependiendo del catalizador utilizado así como de otras condiciones de reacción tales como solvente, temperatura, presión de gas hidrógeno, y similares.
Los compuestos contemplados en la presente pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos, enantiómeros, diaestereoisómeros, así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas. Un compuesto también puede existir en otras formas isoméricas tales como isómeros orto, meta y para, isómeros cis y trans, isómeros syn y anti, isómeros E y Z, isómeros tautoméricos, isómeros alfa y beta, isómeros axiales y ecuatoriales, e isómeros debido a rotación impedida. Un isómero puede existir en equilibrio con otro isómero en un mamífero o un sistema de prueba. Dicho compuesto también puede existir como un sistema de equilibrio isomérico con un solvente o agua, por ejemplo, como una cetona o aldehido hidratado, como es bien conocido en la técnica. Todos los isómeros son incluidos como compuestos de esta invención. Las reacciones químicas descritas anteriormente en general son descritas en términos de su aplicación más amplia para la preparación de los compuestos de esta invención, ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables como se describe a cada compuesto incluido dentro del alcance descrito. Los compuestos para los cuales esto ocurre fácilmente serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica. En tales casos, cualquiera de las reacciones puede ser exitosamente realizada a través de modificaciones convencionales conocidas por aquellos expertos en el campo, por ejemplo, a través de protección apropiada de grupos de interferencia, cambiando a reactivos convencionales alternativos, a través de modificación rutinaria de condiciones de reacción, y similares, u otras reacciones aquí descritas o de otra manera convencionales, son aplicables para la preparación de los compuestos correspondientes que están contemplados.
ESQUEMA 1 Oxone ESQUEMA 2 u HS 3 / DMF MeO A' ^-Br XXO K2C0 MeO. Y"-S' o¿A¿ O> °? 10 ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 ESQUEMA 6 ESQUEMA 7 Oxano, THF, agua o Oxapo, CH3OH, agua ESQUEMA 8 Oxano, THF, agua o Oxano, CH3?H,agua ESQUEMA 9 ESQUEMA 10 ESQUEMA 11 ESQUEMA 12 ESQUEMA 13 15 ESQUEMA 14 m?yy —°l* MCPBA ESQUEMA 15 1) EDC, HOBt, DMF 2) aa NH2OH ESQUEMA 16 D ?OH.H30AcCN 2) EDe.HOBT.DMF H2NOH ESQUEMA 17 1) ED C-HOBT.DMF HjNOH a 20 ESQUEMA 18 p-TsOH (1 ßq) p-TsOH (1 ßq) , MCPBA MCPBA ÉSQUE A 19 Del Cuadro 1 al Cuadro 150, que se presentan a continuación, muestran varios compuestos inhibidores de ácido sulfona hidroxámico aromático o fórmulas estructurales, contemplados, que ¡lustran grupos substituyentes. Cada grupo de compuestos se ¡lustra a través de una fórmula genérica, o fórmulas, seguido por una serie de porciones o grupos preferidos que constituyen varios substituyentes que pueden ser unidos en la posición claramente mostrada en la estructura genérica. Los símbolos del substituyente, por ejemplo, R1 y R2 y R3, son como se muestran en cada Cuadro, y típicamente no son aquellos usados anteriormente. Se muestran uno o dos enlaces (líneas onduladas) con aquellos substituyentes para indicar las posiciones respectivas de unión en el compuesto ¡lustrado. Este sistema es bien conocido en la técnica de comunicación química y es ampliamente utilizado en documentos y presentaciones científicas. Por ejemplo, en el Cuadro 2, R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos son el grupo variable con las entidades estructurales que pueden substituir para R1 y R2 en conjunto como se muestra en el resto de ese Cuadro.
CUADRO 1 x:; CUADRO 2 20 CUADRO 3 y RJ CUADRO 4 CUADRO 5 -J CUADRO 6 CUADRO 7 » - *1 CUADRO 8 s RJ CUADRO 9 -RJ 14 21 r J ^ y°O CUADRO 10 s vx CUADRÓ 11 -•' CUADRO 12 CUADRO 13 CUADRO 14 -RJ CJUADRQ 15 CUADRO 16 12 19 ?T3 ?r°? ^^ N 13 20 °UC L-rF, y°O CUADRO 17 -R¿ CUADRO 18 -RJ CUADRO 19 s R» CUADRO 20 CUADRO 21 CUADRO 22 _r R3 CUADRO 23 12 19 y0y^ ?y°O ?ys?y. N 13 20 s R3 CUADRO 25 sl CUADRO 26 s R3 16 CUADRO 27 20 CUADRO 28 CUADRO 29 .RJ CUADRO 30 CUADRO 31 -Rá CUADRO 32 -R3 CUADRO 33 CUADRO 34 .R3 CUADRO 35 _r R3 CUADRO 36 XXX °?ya OX 14 21 XrüX CF! Xr°?? x° ) CUADRÓ 37 .R3 CUADRO 38 CUADRO 39 -RJ CUADRO 40 dUADRÓ 41 -R3 CUADRÓ 42 J R3 20 CUADRÓ 43 15 ^o ?y?ra xyx 4 CH3 ]1 18 Xr°ti XXX jQfX 13 20 ?ra CCHH? Ta XX 14 21 -Os^ CF C r"4 Xr°t? r°O CUADRÓ 44 CUADRO 45 -R3 CUADRÓ 46 y R3 CUADRO 47 CUADRO 48 CUADRO 49 CUADRÓ 50 CUADRÓ 51 CUADRÓ 52 CUADRO 53 CUADRÓ 54 CUADRÓ 55 CUADRO 56 20 CUADRO 57 12 19 r T r0 cri 13 20 14 21 ?y°y^ ?r°t? xxx CUADRÓ 58 .R3 CUADRO 59 CUADRO 60 RJ CUADRO 61 y CUADRO 62 -RJ CUADRO 62. y3 CUADRO 64 y3 XXX XXX CUADRO 65 _r R3 CUADRO 66 -• R3 CUADRÓ 67 .R3 CUADRÓ 68 -RJ CUADRO 69 CUADRO 70 -r1 CUADRO 71 .R3 14 21 XXX XX XXX CUADRO 72 s R3 CUADRO 73 .R3 CUADRO 74 y R3 CUADRO 75 CUADRO 76 .R3 CUADRO 77 CUADRO 78 j ¿X XX 14 21 XXCT XX CUADRO 79 .R3 CUADRO 80 -R3 CUADRO 81 .R3 CUADRO 82 CUADRO 83 CUADRO 84 -r R3 CUADRO 85 XXCT Cr, XX CUADRO 86 CUADRO 87 CUADRO 88 .R3 CJUADRO 89 CUADRO 90 CUADRO 91 CUADRO 92 crF. XX CUADRO 93 y CUADRO 94 -• R3 CUADRO 95 CUADRO 96 CUADRO 97 -R3 CUADRO 98 _r R3 CUADRÓ 99 XXC UFr, XX CUADRO 100 .R3 CUADRO 101 j R3 CUADRO 102 CUADRO 103 CUADRO 104 -RJ CUADRO A 05 y R3 CUADRO 106 14 21 XX XXCT v-r, XX CUADRO 107 J R3 CUADRO 108 y R3 CUADRO 109 -/• RJ CUADRO 110 CUADRO 111 .R3 CUADRO 112 s¡ CUADRO 113 14 21 XXCFí xxcF XX CJJADRO 114 .R3 CUADRO 115 CUADRO 116 CUADRO 117 CUADRO 118 14 21 XXCF3 XXCTf3 XX CUADRO 120 rR3 CUADRO 121 -/• R' CUADRO 122 s R3 CUADRO 123 y CUADRO 124 CUADRO 125 o -jyy^ CUADRO 126 CUADRO 127 13 20 X Y, XX xx 14 21 XXCT XX CUADRO 128 iX XXCT XX CUADRO 129 CUADRO 130 20 CUADRO 131 CUADRO 132 CUADRO 133 CUADRO 134 CUADRO 135 CUADRO 136 CUADRO 137 CUADRO 138 20 CUADRO 139 CUADRO 140 CUADRO 141 CUADRO 142 20 CUADRO 143 15 CUADRO 144 CUADRO 145 CUADRO 146 15 CUADRO 147 15 CUADRO 148 15 CUADRO 149 CUAD RO 150 Un compuesto inhibidor contemplado se utiliza para tratar un mamífero huésped tal como un ratón, rata, conejo, perro, caballo, primates tales como monos, chimpancés o seres humanos, que tengan una condición asociada con la actividad patológica de metaloproteasa de matriz. También se contempla el uso similar de un compuesto inhibidor de metaloproteasa en el tratamiento de un estado de enfermedad que puede ser afectado por la actividad de metaloproteasas tales como convertasa de TNF-a. Los ejemplos de dichos estados de enfermedad son las respuestas de fase aguda de choque y sepsis, respuestas de coagulación, hemorragia y efectos cardiovasculares, fiebre e inflamación, anorexia y caquexia. Para tratar una condición de enfermedad asociada con la actividad patológica de metaloproteinasa de matriz, se puede utilizar un compuesto inhibidor de MMP de la presente, cuando sea apropiado, en la forma de una sal de amina farmacéuticamente aceptable derivada de un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de sales de ácido incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodeciisulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, piruvato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. También, un grupo que contiene nitrógeno básico puede ser cuaternizado con agentes tales como alquilo inferior, halogenuros, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos, tales como dimetil, dietil, dibutil y diamilsulfatos, halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, halogenuros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros para proporcionar una solubilidad mejorada en el agua. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersable en agua o en aceite, según se desea. Las sales en forma combinando los compuestos básicos con el ácido deseado. Otros compuestos útiles en esta invención que son ácidos también pueden formar sales. Los ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas o sales de amonio cuaternario básico. En algunos casos, las sales también pueden ser utilizadas como un auxiliar en el aislamiento, purificación o resolución de los compuestos de esta invención. La dosis diaria total administrada a un mamífero huésped en dosis individuales o divididas puede ser en cantidades de, por ejemplo, 0.001 a 30 mg/kg del peso del cuerpo diariamente, o más usualmente de 0.01 a 10 « mg. Las composiciones de dosis unitaria pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. Una dosis adecuada puede ser administrada, en subdosis múltiples por día. Las dosis múltiples por día también pueden incrementar el total de dosis diario, si esto se desea por la persona que prescribe el fármaco. El régimen de dosis para el tratamiento de una condición de enfermedad con un compuesto y/o composición de esta invención se selecciona con una variedad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de suministro de fármaco y si el compuesto es administrado como parte de una combinación de fármaco. De esta manera, el régimen de dosis en realidad empleado puede variar ampliamente, y, por lo tanto, puede desviarse del régimen de dosis preferido establecido anteriormente. Un compuesto útil en la presente invención puede ser formulado como una composición farmacéutica. Dicha composición entonces puede ser administrada oralmente, parenteralmente, a través de aspersión por inhalación, rectal o tópicamente, en formulaciones de dosis unitaria conteniendo vehículos, auxiliares y portadores convencionales, farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, según se desee. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosa, intramuscular, intraestenal, o técnicas de infusión. La formulación del fármaco se discute en, por ejemplo Hoover, John E., Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 y Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosaqe Forms. Marcel Decker, New York, N. Y., 1980. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles, pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran el agua, solución de Ringer, y una solución de cloruro de sodio isotónico. Demás, convencionalmente son empleados aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como oleico, encuentran uso en la preparación de productos inyectables. Se pueden utilizar dimetilacetamida, agentes tensoactivos incluyendo detergentes iónicos y no ¡ónicos, glicoles polietilénicos. También son útiles mezclas de solventes y agentes humectantes tales como aquellos discutidos anteriormente. Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden ser preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao, mono, di o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos y glicoles polietilénicos que son vendidos a temperaturas ordinarias pero son líquidos a la temperatura del recto y por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. • Las formas de dosis sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólidas, los compuestos de esta invención son ordinariamente combinados con uno o más auxiliares apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administra per os, un compuesto inhibidor de hidroximato de sulfona aromático contemplado puede ser mezclado con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil esteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después formarse en tabletas o encapsularse para administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como se proporciona en una dispersión de un compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH tales como citrato de sodio, carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Además, se pueden preparar tabletas y pildoras con cubiertas entéricas. Para propósitos terapéuticos, las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos o granulos estériles teniendo uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para utilizarse en las formulaciones para administración oral. Un inhibidor de hidroximato de sulfona contemplado puede ser disuelto en agua, glicol polietilénico, glicol propilénico, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o varios reguladores de pH. Otros auxiliares y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, conteniendo diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como agua. Dichas composiciones también comprenden auxiliares, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, y edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosis varía dependiendo del mamífero huésped tratado y del modo particular de administración.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CAVO LA INVENCIÓN Sin más elaboración, se cree algún experto en la técnica, puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención a su grado más amplio. Las siguientes modalidades específicas preferidas, por lo tanto, van a ser construidas como meramente ilustrativas, y no como limitantes del resto de la descripción en ninguna manera.
Ejemplo 1: Preparación de N-hidroxi-2-[(4-fenoxifenil)sulfonil]acetamida Parte A: A una solución de hidrato de ácido 3-bromopirúvico (1.95 g, 11.7 mmoles) enfriada 0°C en 50 ml de metanol se le agregó 4-(fenoxi)bencentiol (2.35 g, 11.7 mmoles). La solución se agitó durante 15 minutos seguido por concentración al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y H O y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el sulfuro crudo como un sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional. Parte B: A una solución del sulfuro crudo de la parte A (1.2 g, <2.6 mmoles) en metanol/H2O enfriada a 0°C se agregó Oxone® (3.5 g, 5.72 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora después seguido por la remoción del exceso de Oxone® a través de filtración. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración al vacío, el residuo resultante se disolvió en metanol y se agregó cloruro de tionilo (1.9 ml, 26 mmoles). La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona como un sólido (350 mg, 44%). MS (Cl) MH+ calculado para C15H14O5S: 307, se encontró 307.
Parte C: A una solución de la sulfona (350 mg, 1.1 mmoles) en 2 ml de metanol y 2 ml de THF (THF) se agregó 50% de h hidroxilamina acuosa (1 ml). La solución se agitó durante la noche. La titulación con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (270 mg, 77%). Pureza de HPLC: >97%. MS (Cl) MH+ calculado para C H?3NO5S: 308, se encontró 308.
Ejemplo 2: Preparación de N-hidroxi-2-metil-2-[(4-fenoxifenil)sulfonil]- propanamida Parte A: A una solución de 4-(fenoxi)bencentiol (3.8 g, 18.8 mmoles) en 60 ml de metanol enfriada a 0°C se agregó bromoacetato de t-butilo (2.8 ml, 18.8 mmoles) y trietilamina (2.6 ml, 19.0 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el sulfuro como un aceite. A una solución del sulfuro en 85 ml de diclorometano se agregó ácido m-cloroperbenzoico (13.8 g, 43.2 mmoles) durante 15 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió a través de la adición de Na2SO3 acuoso. Después de 30 minutos, la solución se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con 25% de hidroxilamina acuosa, 1 N de HCl, NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona como un sólido blanco (4.0 g, 68%). Parte B: A una solución de la sulfona de la parte A (3.2 g, 9.2 mmoles) en 65 ml de THF enfriado a 0°C se agregó hidruro de sodio (730 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 18.4 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó gota a gota yoduro de metilo (2.28 ml, 36.8 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con H2O y se concentró al vacío. El residuo acuoso se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con H2O y se secó sobre Na2SO4. La concentración al vacío proporcionó el compuesto dimetilo como un sólido blanquecino (3.2 g, 92%). Pureza de HPLC: 95%. Parte C: A una solución del compuesto dimetilo de la parte B (3.2 g, 8.5 mmoles) en 10 ml de anisol se le agregaron 30 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó durante 30 minutos. La concentración al vacío, seguido por titulación (éter etílico), proporcionó el ácido como un sólido blanco (750 mg, 28%). Pureza de HPLC: 99%. MS (Cl) MH+ calculado para C16H16O5S: 321 , se encontró 321. Parte D: A una solución del ácido de la parte C (723 mg, 2.26 mmoles) en DMF (DMF; 4.5 ml) se le agregó N-hidroxibenzotriazol*H2O (HOBT; 366 mg, 2.71 mmoles y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC; 476 mg, 2.49 mmoles). Después, la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y se agregó 50% de hidroxilamina acuosa (0.40 ml, 6.8 mmoles). Después de 15 minutos, la solución se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó Na2SO . La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O) proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca (434 mg, 57%). Pureza de HPLC: 99%. MS (Cl) M+Li+ calculado para C16H17N050: 342, se encontró 342.
Ejemplo 3: Preparación de ácido 4-[(hidroxiamino)carbonil]-4-[(fenoxifenil)- sulfonil]-1-piperidincarboxílico de éster 1 ,1-dimetiletílico Parte A: Una solución de 4-(fenoxi)bencentiol (2.03 g, 10.0 mmoles) en DMSO (DMSO; 20 ml) se calentó a 65°C durante 5 horas. La solución permaneció a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y NaCI saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el disulfuro como un aceite amarillo (2.3 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: a una solución de isonipecotato de etilo (15.7 g, 0.1 moles) en 100 ml de THF se le agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (21.8 g, 0.1 moles) en 5 ml de THF, gota a gota, durante 20 minutos. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir un aceite ligero. El aceite se filtró a través de gel de sílice (7:3 de acetato de etilo/hexano) y se concentró al vacío para dar el compuesto BOC-piperidina (26.2 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite transparente, incoloro. Parte C: A una solución de la diisopropilarnina (2.8 ml, 20 mmoles) en 30 ml de THF, enfriada a -75°C, se le agregó gota a gota litio n-butílico (12.5 ml, 20 mmoles). Después de 15 minutos, el compuesto de BOC-piperidina de la parte B (2.6 g, 10 mmoles) en 10 ml de THF se agregó gota a gota. Después de 1.5 horas, la solución se enfrió a -60°C y el disulfuro de la parte A (2.0 g, 10 mmoles) en 7 ml de THF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un aceite (1.8 g, 40%). Parte D: A una solución del sulfuro de la parte C (1.8 g, 3.95 mmoles) en 75 ml de diclorometano, enfriada a 0°C, se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (1.7 g, 7.9 mmoles). La solución se agitó durante 1.5 horas seguido por la dilución con H20 y la extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con 10% de Na2SO , H2O, y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona como un sólido (1.15 g, 59%). Parte E: A una solución de la sulfona de la parte D (800 mg, 1.63 mmoles) en 9 ml de THF y 9 ml de etanol se le agregó NaOH (654 mg, 16.3 mmoles) en 3 ml de H20. La solución se calentó a 65°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en H2O. Después de la acidificación con 2 N de HCl a un pH de 4, la solución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el ácido como una espuma blanca (790 mg, rendimiento cuantitativo). Análisis calculado para C23H27NO7S: C, 59.86; H, 5.90; N, 3.04; S, 6.95. Se encontró: C, 59.49; H, 6.37; N, 2.81 ; S, 6.59. Parte F: A una solución del ácido de la parte G (730 mg, 1.58 mmoles) en 9 ml de DMF se le agregó HOBT (256 mg, 1.90 mmoles) seguido por EDC (424 mg, 2.21 mmoles), 4-metilmorfolina (0.521 ml, 4.7 mmoles) y 50% de hidroxilamina acuosa (1.04 ml, 15.8 mmoles). La soiución se agitó durante 20 horas y se agregaron N-hidroxibenzotriazoUH2O (256 mg), 424 mg de EDC y 50% de hidroxilamina acuosa (1.04 ml), adicionales. Después de 24 horas más de agitación, la solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (460 mg, 61%). Pureza HPLC: >99%. Análisis calculado para C23H26N2O7S: C, 57.97; H, 5.92; N, 5.88; S, 6.73. Se encontró C, 57.95; H, 6.02; N, 5.81 ; S, 6.85.
Ejemplo 4: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[(4- fenoxifenil)sulfonil]-4-piperid¡ncarboxamida.
Parte A: Una solución de 4-(fenoxi)bencentiol (2.03 g, 10.0 mmoles) en 20 ml de DMSO se calentó a 65°C durante 5 horas. La solución permaneció a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y NaCI saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el disulfuro como un aceite amarillo (2.3 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: a una solución de isonipecotato de etilo (15.7 g, 0.1 moles) en 100 ml de THF se le agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (21.8 g, 0.1 moles) en 5 ml de THF, gota a gota, durante 20 minutos. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir un aceite ligero. El aceite se filtró a través de gel de sílice (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) y se concentró al vacío para dar el compuesto BOC-piperidina como un aceite transparente, incoloro (26.2 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución de la diisopropilamina (2.8 ml, 20 mmoles) en 30 ml de THF, enfriada a -75°C, se le agregó gota a gota litio n-butílico (12.5 ml, 20 mmoles). Después de 15 minutos, el compuesto de BOC-piperidina de la parte B (2.6 g, 10 mmoles) en 10 ml de THF, se agregó gota a gota. Después de 1.5 horas, la solución se enfrió a -60°C y se agregó el disulfuro de la parte A (2.0 g, 10 mmoles) en 7 ml de THF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre gel sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un aceite (1.8 g, 40%). Parte D: A una solución del sulfuro de la parte C (1.8 g, 3.95 mmoles) en 75 ml de diclorometano, enfriada a 0°C, se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (1.7 g, 7.9 mmoles). La solución se agitó durante 1.5 horas seguido por la dilución con H2O y la extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con 10% de Na2SO3, H2O, y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona como un sólido (1.15 g, 59%). Parte E: A una solución de la sulfona de la parte D (800 mg, 1.63 mmoles) en 9 ml de THF y 9 ml de etanol se le agregó NaOH (654 mg, 16.3 mmoles) en 3 ml de H2O. La solución se calentó a 65°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en H2O. Después de la acidificación con 2 N de HCl a un pH de 4, la solución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el ácido como una espuma blanca (790 mg, rendimiento cuantitativo). Análisis calculado para C23H27NO7S: C, 59.86; H, 5.90; N, 3.04; S, 6.95. Se encontró: C, 59.49; H, 6.37; N, 2.81 ; S, 6.59. Parte F: A una solución del ácido de la parte G (730 mg, 1.58 mmoles) en 9 ml de DMF se le agregó HOBT (256 mg, 1.90 mmoles) seguido por EDC (424 mg, 2.21 mmoles), 4-metilmorfolina (0.521 ml, 4.7 mmoles) y 50% de hidroxilamina acuosa (1.04 ml, 15.8 mmoles). La solución se agitó durante 20 horas y se agregaron 256 mg de HOBT, 424 mg de EDC y 50% de hidroxilamina acuosa (1.04 ml), adicionales. Después de 24 horas más de agitación, la solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La HPLC de fase inversa (acetonitrilo/H2O) proporcionó el hidroxamato como un sólido blanco (460 mg, 61 %). La pureza de HPLC: >99%. Análisis calculado para C23H28N2O7S: C, 57.97; H, 5.92; N, 5.88; S, 6.73. Se encontró C, 57.95; H, 6.02; N, 5.81 ; S, 6.85. Parte G: A una solución del hidroxamato de la parte F (385 mg, 0.808 mmoles) en 25 ml de acetato de etilo, enfriada a 0°C, se hizo burbujear gas HCl durante 5 minutos. Después de reposar durante 30 minutos, la solución se concentró al vacío. La titulación con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (330 mg, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C18H2oN2O5S: 377, se encontró 377. HRMS calculado para C?8H2oN2O5S: 377.1171 , se encontró 377.1171. Análisis calculado para C?8H20N2O5S»1.1HCU0.25H2O: C, 51.35; H, 5.17; N, 6.65; S, 7.62; Cl, 9.26. Se encontró: C, 51.58; H, 5.09; N, 6.55; S, 8.02; Cl, 9.09.
Ejemplo 5: Preparación de (E) N-hidroxi-2-[(4-fenoxifeniI)sulfonil]-3-fenil-2- propenamida Parte A: A una solución de 4-(fenoxi)bencentiol (5.00 g, 24.7 mmoles) en 100 ml de metano enfriada a 0°C, se le agregó bromoacetato de t-butilo (3.99 ml, 24.7 mmoles). Después de la adición de trietilamina (3.60 ml, 25.8 mmoles), la solución se agitó durante 40 minutos. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20 y NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La concentración al vacío proporcionó el sulfuro como un aceite (7.9 g, rendimiento cuantitativo).
Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (7.9 g, 24.7 mmoles) en 180 ml de metanol y 20 ml de H2O, se agregó Oxone® (38.4 g, 62.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 22 horas. La mezcla se acidificó a un pH de 4 con 2.5 N de NaOH y se decantó para remover las sales ¡nsolubles. El producto decantado se concentró a la mitad del volumen y se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con H20 y NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona como un sólido amarillo (5.79 g, 67%). Parte C: A una solución de la sulfona de la parte B (2.5064 g, 7.20 mmoles) y benzaldehído (0.748 ml, 7.36 mmoles) en 20 ml de benceno se le agregaron 0.15 ml de ácido acético y 0.05 ml de piperidina. La solución se calentó a reflujo durante 2 horas y el condensado se recogió a través de una trampa de Dean-Stark. Después de 1.5 horas más de reflujo, la solución se regresó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) seguido por la titulación (éter etílico/hexano) proporcionó la sulfona insaturada como un sólido blanco (1.97 g, 73%). Pureza HPLC: >98%. Parte D: A una solución de la sulfona no saturada de la parte C (0.5053 g, 1.16 mmoles) se le hizo burbujear gas HCl durante 1 hora. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20 y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío proporcionó el ácido como un aceite (0.41 g, 93%).
Parte E: A una solución del ácido de la parte D (461 mg, 1.21 mmoles) se le agregaron 3.0 ml de cloruro de tionilo y la solución se calentó a 100°C durante 1 hora. La concentración al vacío proporcionó el cloruro ácido como un aceite ámbar (380 mg, 79%). Parte F: A una solución del cloruro de ácido de la parte E (380 mg, 0.95 mmoles) en 20 ml de THF, se le agregó 50% de hidroxilamina acuosa (1.7 ml, 9.5 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 1 hora. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H2O y NaCI saturado, y se secó sobre Na2SO4- La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O) seguido por titulación (éter dietílico/hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (131 mg, 35%). Pureza HPLC: >97%.
Ejemplo 6: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[(4- fenoxifenil)sulfonil]-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Parte A: Una solución de 4-(fenoxi)bencentiol (2.03 g, 10.0 mmoles) en 20 ml de DMSO se calentó a 65°C durante 5 horas. La solución permaneció a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y NaCI saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el disulfuro como un aceite amarillo (2.3 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: a una solución de isonipecotato de etilo (15.7 g, 0.1 moles) en 100 ml de THF se le agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (21.8 g, 0.1 moles) en 5 ml de THF, gota a gota, durante 20 minutos. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir un aceite ligero. El aceite se filtró a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se concentró al vacío para dar el compuesto BOC-piperidina como un aceite transparente, incoloro (26.2 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución de la diisopropilamina (2.8 ml, 20 mmoles) en 30 ml de THF, enfriada a -78°C, se le agregó gota a gota litio n-butílico (12.5 ml, 20 mmoles). Después de 15 minutos, el compuesto de BOC-piperidina de la parte B (2.6 g, 10 mmoles) en 10 ml de THF, se agregó gota a gota. Después de 1.5 horas, la solución se enfrió a -60°C y se agregó el disulfuro de la parte A (2.0 g, 10 mmoles) en 7 ml de THF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre gel sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un aceite (1.8 g, 40%). Parte D: A una solución del sulfuro de la parte C (1.8 g, 3.95 mmoles) en 75 ml de diclorometano, enfriada a 0°C, se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (1.7 g, 7.9 mmoles). La solución se agitó durante 1.5 horas seguido por la dilución con H2O y la extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con 10% de Na2SO4, H2O, y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona como un sólido (1.15 g, 59%). Parte E: A una solución de la sulfona de la parte D (3.56 g, 7.0 mmoles) en 100 ml de acetato de etilo, enfriada a 0°C, se hizo burbujear gas HCl durante 5 minutos. La concentración al vacío seguido por titulación con éter dietílico proporcionó la sal de clorhidrato de amina como un sólido blanco (3.5 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C2oH23NOsS: 390, se encontró: 390. Parte F: A una solución de la sal de clorhidrato de amina de la parte E (2.6 g, 6 mmoles) y K2CO3 (1.66 g, 12 mmoles) en 50 ml de DMF se le agregó bromuro de propargilo (892 mg, 6 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano, proporcionó la propargilamina como un sólido blanco (2.15 g, 82%). Parte G: A una solución de la propargilamina de la parte F (2.15 g, 5 mmoles) en 30 ml de THF y 30 ml de etanol, se le agregó NaOH (2.0 g, 50 mmoles) y la solución se calentó a 65°C durante 48 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 5. La filtración de vacío del precipitado resultado proporcionó el ácido como un sólido blanco (2.04 g, rendimiento cuantitativo) Parte H: A una solución del ácido de la parte G (559 mg, 1.4 mmoles) en 5 ml de diclorometano se le agregó trietilamina (0.585 ml, 4.2 mmoles) y 50% de hidroxilamina acuosa (0.925 ml, 14.0 mmoles) seguido por hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio (PyBroP®; 718 mg, 1.54 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con diclorometano* La capa orgánica se lavó con NaCI y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía de fase (inversa sobre sílice, acetonitrilo/H2O) proporciona el hidroxamato como un sólido blanco (140 mg, 25%). Análisis calculado para C2?N22N2O5S: C, 60.85; H, 5.37; N, 6.76; S, 7.74. Se encontró: C, 60.47; H, 5.35; N, 6.61 ; S, 7.46. Parte I: A una solución del hidroxamato de la parte H (121 mg, 0.292 mmoles) en 2 ml de metanol, enfriada a 0°C, se le agregó cloruro de acetilo (0.228 ml, 0.321 mmoles) en 1 ml de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución se concentró bajo una corriente de N2. La titulación con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (107 mg, 81 %). Análisis calculado para C^Hz-N OsS-HChO.S^O: C, 55.27; H, 5.21 ; N, 6.14. Se encontró: C, 54.90; H, 5.37; N, 6.07.
Ejemplo 7: Preparación de N-[4-[[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]sulfonil]fenil] benzamida Parte A: A una suspensión de ácido 2-(4-aminofeniltio)acético (20.00 g, 0.109 mmoles) en 100 ml de metanol, enfriada a 0°C, se le agregó cloruro de tionilo (24.0 ml, 0.327 mmoles), gota a gota. Se agregaron 100 ml más de metano y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en H2O y se neutralizó con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO4. La concentración al vacío proporcionó el éster metílico como un aceite de color púrpura oscuro (22.75 g, rendimiento cuantitativo). La pureza de HPLC: 99%. Parte B: A una solución del éster dietílico de la parte A (5.00 g, 25.35 mmoles) y trietilamina (7.07 ml, 50.70 mmoles) en 50 ml de diclorometano se le agregó cloruro de benzoilo (3.24 ml, 27.89 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo, THF y H2O. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío proporcionó la benzamida como un sólido púrpura (7.06 g, 92%). Pureza HPLC 98%. MS (Cl) M+Li+ calculado para C?6H15NO3S: 308, se encontró 308. Parte C: A una solución de la benzamida de la parte B (4.00 g, 13.27 mmoles) en 100 ml de THF y 10 ml de H2O, enfriada a 0°C, se le agregó Oxone® (monopersulfato de potasio; 24.47 g, 39.81 mmoles). La lechada se agitó durante la noche (aproximadamente 18 horas) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para remover Oxone® en exceso y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCI saturado, y después se secó sobre Na2SO . La concentración al vacío proporcionó la sulfona como un sólido de color rosa (4.11 g, 93%). Pureza HPLC: 98%. MS (Cl) M+Li+ calculado para C?6H?5NO5S: 340, se encontró 340. Parte D: A una solución de la sulfona de la parte C (400 mg, 1.2 mmoles) en 9 ml de THF se agregó 50% de hidroxilamina acuosa (5.0 ml). La solución se agitó durante 8 horas y se concentró al vacío. La concentración con éter etílico caliente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino (348 mg, 78%). Pureza HPLC: 97%. MS (Cl) MH+ calculado para C17H N2O5S: 335, se encontró 335.
Ejemplo 8: Preparación de monoclorhidrato de N-[4-[[2-(hidroxilamino)-2- oxo-1 -(piperidin-4-il)etil]sulfonil]-fenil]-benzamida Parte A: A una solución de dietanolamina (22.16 g, 0.211 moles) en 100 ml de THF enfriada a 0°C, se le agregó dicarbonato de di-t-butilo (46.0 g, 0.211 moles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se filtró a través de una almohadilla de sílice (5% de metanol/95% de diclorometano) para proporcionar el diol como un aceite claro (45.06 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C9H19O4S: 206, se encontró 206. Parte B: A una suspensión de ácido 2-(4-aminofeniltio)acético (20.00 g, 0.109 mmoles) en 100 ml de metanol, enfriada a 0°C, se agregó gota a gota cloruro de tionilo (24.0 ml, 0.327 mmoles). Después se agregaron 100 ml más de metanol, la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas. La composición se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en H2O, y se neutralizó con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2S04. La concentración al vacío proporcionó el éster metílico como un aceite de color púrpura oscuro (22.75 g, rendimiento cuantitativo). Puraza HPLC: 99%. Parte C: A una solución de éster dietílico de la parte B (5.00 g, 25.35 mmoles) y trietilamina (7.07 ml, 50.70 mmoles) en 50 ml de diclorometano se agregó cloruro de benzoilo (3.24 ml, 27.89 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo, THF y H2O. La capa orgánica se lavó con H20, NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío proporcionó la benzamida como un sólido color púrpura (7.06 g, 92%). Pureza HPLC: 98%. Parte D: A una solución de la benzamida de la parte C (4.00 g, 13.27 mmoles) en 100 ml de THF y 10 ml de H O enfriada a 0°C, se le agregó Oxone® (24.47 g, 39.81 mmoles). La lechada se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para remover el exceso de Oxone® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20 y NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La concentración al vacío proporcionó la sulfona como un sólido rosa (4.11 g, 93%). Pureza HPLC: 98%. Parte E: A una solución del tiol de la parte A (1.03 g, 5.00 mmoles) y el éster dietílico de la parte D (2.00 g, 6.00 mmoles) en 100 ml de THF se le agregó la 1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (5.05 g, 20.00 mmoles). A esta lechada se le agregó trimetilfosfina (20.00 ml de una solución de 1.0 M en THF, 20.00 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se calentó a 40°C durante 18 horas. Después, la lechada regresó a temperatura ambiente, se agregó éter etílico y los sólidos insolubles se removieron a través de filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H20 y NaCI saturado, y después se secó sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto de piperidina como un sólido amarillo (600 mg, 24%). MS(CI) MH+ calculado para C25H30N2O7S: 503, se encontró 503. Parte F: A una solución de I compuesto de piperidina de la parte E (950 mg, 1.89 mmoles) en 10 ml de THF se le agregó silanolato de potasio (970 mg, 7.56 mmoles) y la solución se agitó a temperatura»ambiente durante 72 horas. La solución se diluyó con H20, se acidificó a un pH de 2 con 1 M de HCl, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO4. La concentración al vacío proporcionó el ácido como un sólido amarillo (772 mg, 84%). Parte G: A una solución del ácido de la parte F (772 mg, 1.48 mmoles) en 9 ml de DMF se le agregó HOBT (240 mg, 1.77 mmoles), 4-metilmorfolina (0.488 ml, 4.44 mmoles), O-tetrahidropiranil hidroxiamina (538 mg, 4.54 mmoles) y EDC (397 mg, 2.07 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la hidroxilamina protegida como un sólido blanco (608 mg, 70%). Pureza HPLC: >99%. Parte H: A una solución de la hidroxilamina protegida de la parte G (596 g, 1.01 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se le agregó 4 M de HCl en dioxano (2.50 ml, 10.14 mmoles) y la solución se agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente. La titulación con éter etílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (433 mg, 98%). Pureza HPLC: 98%. MS (Cl) MH+ calculado para C19H21N3?5S: 404, se encontró 404.
Ejemplo 9: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4- (feniltio)fenil]sulfonil]-1-(2-propil)-4-piperidincarboxamida.
Parte A: A una solución de ¡sonipecotato de etilo (15.7 g, 0.1 moles) en 100 ml de THF se le agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (21.8 g, 0.1 moles) en 5 ml de THF, gota a gota, durante 20 minutos. La solución se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas) a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir un aceite ligero. El aceite se filtró a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se concentró al vacío para dar el compuesto BOC-piperidina (26.2 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite transparente, incoloro. Parte B: Una solución de 4-fluorotiofenol (50.29 g, 390 mmoles) en 500 ml de DMSO se calentó a 65°C durante 6 horas. La reacción se extinguió en hielo húmedo y el sólido resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el disulfuro como un sólido blanco (34.4 g, 68.9%). Parte C: A una solución del compuesto BOC-piperidina de la parte A (16 g, 62 mmoles) en 300 ml de THF, enfriada a -50°C, se le agregó diisopropilamida de litio (41.33 ml, 74 mmoles) y la solución se agitó durante 1.5 horas a 0°C. A esta solución se le agregó el disulfuro de la parte B (15.77 g, 62 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se extinguió con la adición de H2O y la solución se concentró al vacío. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con 0.5 N de KOH, H2O y NaCI saturado. La cromatografía (sobre sílice, hexano/acetato de etilo) proporcionó el sulfuro como un aceite (18.0 g, 75%). Parte D: A una solución del disulfuro de la parte C (16.5 g, 43 mmoles) en 500 ml de diclorometano enfriada a 0°C, se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (18.0 g, 86 mmoles) y la solución se agitó durante 20 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con 10% de Na2S03) H20 y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó la sulfona como un sólido (10.7 g, 60%).
Parte E: A una solución de la sulfona de la parte D (10 g, 24.0 mmoles) en 250 ml de acetato de etilo se hizo burbujear gas HCl durante 10 minutos seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La concentración al vacío proporcionó la sal de clorhidrato de amina como un sólido blanco (7.27 g, 86%). Parte F: a una solución de la sal de clorhidrato de amina de la parte E (5.98 g, 17.0 mmoles) en 120 ml de DMF se le agregó carbonato de potasio (4.7 g, 34.0 mmoles) seguido por bromuro de propargilo (2.02 g, 17.0 mmoles) y la solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O, y la capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la propargilamina como un aceite amarillo (5.2 g, 85%). Parte G: A una solución de la propargilamina de la parte F en 15 ml de DMF se le agregó tiofenol (0.80 ml, 7.78 mmoles) y CsCO3 (2.79 g, 8.56 mmoles) y la solución se calentó a 70°C durante 6 horas. La solución se dividió entre éter etílico y H2O. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto S-fenoxifenilo como un aceite (1.95 g, 56%). Parte H: A una solución del S-fenoxifenilo de la parte G (1.81 g, 4.06 mmoles) en 21 ml de etanol y 3.5 ml de H2O se le agregó KOH (1.37 g, 24.5 mmoles) y la solución se calentó a 105°C durante 4.5 horas. La solución se acidificó a un valor de pH de 1 con una solución de HCl concentrado y después se concentró para proporcionar el ácido como un residuo amarillo que se utilizó sin purificación adicional (1.82 g). Parte I: A una solución del ácido de la parte H (1.82 g, 4.06 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo se le agregó O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (723 mg, 6.17 mmoles) y trietilamina (0.67 ml, 4.86 mmoles). A esta solución agitada se le agregó EDC (1.18 g, 6.17 mmoles) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se dividió entre H2O y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, NaHC03 saturado y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (1.32 g, 63%). Parte J: A una solución del hidroxamato protegido de la parte I (9.65 g, 18.7 mmoles) en 148 ml de metanol enfriada a 0°C, se agregó a cloruro de acetilo (4.0 ml, 56.2 mmoles), y la solución se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La concentración al vacío fue seguida por titulación con éter dietílico y proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (8.10 g, 94%). MS (Cl) MH+ calculado para C2?H22N2O4S2: 431 , se encontró 431.
Ejemplo 10: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(1 ,3-benzodioxol-5- iloxi)fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida.
Parte A: A una solución de la propargilamina del Ejemplo 9, parte F (7.0 g, 19.8 mmoles) en 30 ml de DMF se le agregaron sesamol (5.52 g, 40 mmoles) y carbonato de potasio (5.52 g, 40 mmoles), y la solución se calentó a 85°C durante 48 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un aceite (9.38 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (2.72 g, 5.92 mmoles) en 30 ml de etanol y 5 ml de H2O se le agregó hidróxido de potasio (2.0 g, 36 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se acidificó a un pH de 3 con HCl concentrado. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 30 ml de acetonitrilo. A es solución se le agregó O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.05 g, 9.0 mmoles), trietilamina (1 ml) y EDC (1.72 g, 9.0 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un aceite (2.86 g, 93%). Parte C: A una solución del hidroxamato protegido de la parte B (2.86 g, 5.27 mmoles) en 40 ml de metanol se le agregó cloruro de acetilo (1.13 ml, 15.8 mmoles) y la solución se agitó durante 3 horas. La solución se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O (HCl)) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (2.2 g, 84%). MS (Cl) MH+ calculado para C22H22N2O7S: 459, se encontró 459.
Ejemplo 11 : Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4- fenil-1-piperidinil)fenil]sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida.
Parte A: A una solución de Na (8.97 g, 390 mmoles) en 1 litro de metanol a 0°C se le agregó 4-fluorotiofenol (50 g, 390 mmoles) y cloroacetato de metilo (34.2 ml, 390 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se filtró para remover sales y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el sulfuro como un aceite incoloro (75.85 g, 97%). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (75.85 g, 380 mmoles) en 1 L de metano y 100 ml de metano se agregó Oxone® (720 g, 1.17 moles), y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró para remover el exceso de sales y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H2O, NaHCO3 saturado y NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó la sulfona como un sólido blanco (82.74 g, 94%). Parte C: a una solución de la sulfona de la parte B (28.5 g, 123 mmoles) en 200 ml de N.N-dimetilacetamida se le agregaron carbonato de potasio (37.3 g, 270 mmoles), éter bis-(2-bromoetílico) (19.3 ml, 147 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (750 mg, 6 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (1.98 g, 6 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se vació a 300 ml de 1 N de HCl y el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto de tetrahidropirano como un sólido beige (28.74 g, 77%). Parte D: A una solución del compuesto de tetrahidropirano de la parte C (1.21 g, 4.0 mmoles) en 10 ml de DMSO se le agregaron Cs2CO3 (3.26 g, 10.0 mmoles) y 4-fenilpiperidina (640 mg, 4.0 mrnoles), y la solución se calentó a 90°C durante 2 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con 5% de KHSO4 acuoso, NaHCO3 saturado, y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó la amina como un sólido blanco (1.2 g, 67%). Parte E: A una solución de la amina de la parte D (815 mg, 1.84 mmoles) en 5 ml de metanol y 5 ml de THF se le agregó 50% de NaOH acuoso (2 ml) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con H2O y se acidificó a un valor de pH de 7. El precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido como un sólido blanco (680 mg, 86%). Parte F: A una solución del ácido de la parte E (620 mg, 1.44 mmoles) en 10 ml de diclorometano y 3 ml de DMF se le agregaron PyBroP (810 mg, 1.73 mmoles), N-metilmorfolina (0.5 ml, 4.3 mmoles) y O-tetrahidro-2H-piran-2-iI-hidroxilamina (190 mg, 1.59 mmoles) y la solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20 y NaCI saturado, y después se secó sobre Na2S?4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (630 mg, 83%). MS (Cl) MH+ calculado para C28H26N2O6S: 529, se encontró 529. Parte G: A una solución del hidroxamato protegido de la parte F (600 mg, 1.14 mmoles) en 1.5 ml de dioxano y 1.5 de metanol se agregó 4 N de HCl en 1.5 ml de dioxano, y la solución se agitó durante 2 horas. La solución se vació en éter dietílico y el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color beige (500 mg, 91 %). MS (Cl) M+Li+ calculado para C23H28N2O5S: 445, se encontró 445.
Ejemplo 12: Preparación de 1-acetil-N-hidroxi-4-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sulfona del Ejemplo 6, parte D (2.75 g, 5.6 mmoles) en 10 ml de THF y 10 ml de etanol se le agregó NaOH (2.25 g, 56 mmoles), y la solución se calentó a 70°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío, el residuo se disolvió en H2O y se extrajo con éter etílico. La solución acuosa se acidificó a un valor de pH de 2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el ácido crudo como un sólido. Una solución del ácido en 6 ml de diclorometano y 6 ml de ácido trifluoroacético se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La concentración al vacío proporcionó la sal de clorhidrato de amina como un sólido (2.3 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución de la sal de clorhidrato de amina de la parte A (2.3 g, < 5.6 mmoles) en 10 ml de acetona y 10 ml de H2O enfriada a 0°C, se le agregaron trietilamina (1.17 ml, 8.4 mmoles) y cloruro de acetilo (0.60 ml, 8.4 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío para remover la acetona y la solución acuosa se extrajo con éter etílico. La capa acuosa se acidificó a un valor de pH de 2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y la concentración al vacío proporcionó el compuesto N-acetilo como un sólido blanco (1.5 g, 65.2%). » Parte C: A una solución del compuesto N-acetilo de la parte B (0.6 g, 1.49 mmoles) en 10 ml de DMF se le agregaron EDC (401 mg, 2.1 mmoles) seguido por 50% de hidroxilamina acuosa (0.9 ml) y 4-metilmorfolina (0.7 ml, 6.4 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (101 mg, 16%). MS (Cl) MH+ calculado para C20H22N2O6S: 419, se encontró 419.
Ejemplo 13: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(ciclohexiltio)- fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propil)-4-piperidincarboxamida.
Parte A: A una solución de la propargilamina del Ejemplo 9, parte F (6.5 g, 18.4 mmoles) en 10 ml de DMF se le agregaron carbonato de potasio (3.81 g, 27.6 mmoles) y ciclohexilmercaptan (3.37 ml, 27.6 mmoles). La solución se calentó a 100°C durante 6.5 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, hexano/acetato de etilo) proporcionó el sulfuro como un aceite amarillo (6.05 g, 73%). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte B (612 mg, 1.4 mmoles) en 8.4 ml de etanol y 1.4 ml de H2O se agregó hidróxido de potasio (470 mg, 8.4 mmoles), y la solución se llevó a reflujo durante 3 horas. La solución se acidificó a un valor de pH de 3 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 10 ml de acetonitrilo, y a esta solución se le agregaron O-tetrahidro-2H-piran-2-iI-hidroxilamina (230 mg, 2.0 mmoles) y 0.5 ml de trietilamina seguido por EDC (380 mg, 2.0 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un aceite (246 mg, 34%). Parte C: A una solución del hidroxamato protegido de la parte B (246 mg, 0.47 mmoles) en 4 ml de metanol se le agregó cloruro de acetilo (0.11 ml, 1.5 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrarse al vacío, la cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O (HCl)) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (223 mg, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 14: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-metil-4- [(fenoxifenil)sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sulfona del Ejemplo 6, parte D (2.67 g, 5.5 mmoles) en 5 ml de diclorometano se agregaron 5 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se tituló con éter dietílico para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético de la amina cruda. A una solución de la sal de amina cruda en 10 ml de metanol se le agregaron formaldehído (37% de solución acuosa, 2.0 ml, 27.5 mmoles) y boran piridina (2.2 ml, 22 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H2O y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el compuesto N-metilo como un aceite amarillo (2.17 g, 98%). Parte B: A una solución del compuesto N-metilo de la parte A (2.17 g, 5.4 mmoles) en 10 ml de etanol y 10 ml de THF se agregó NaOH (2.0 g, 50 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a -65°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O y se extrajo con éter etílico. La solución acuosa se acidificó a un valor de pH de 2 y el sólido resultante se recogió a través de filtración al vació para proporcionar el ácido como un sólido blanco (1.8 g, 90%). Parte C: A una solución del ácido de la parte B (0.5 g, 1.3 mmoles) en 10 ml de DMF se agregaron EDC (1.06 g, 5.5 mmoles) seguido por O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (490 mg, 4.2 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.76 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vació y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H20 y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vació proporcionó el hidroxamato protegido crudo. A una solución del hidroxamato crudo en 10 ml de metanol se le agregó cloruro de acetilo (0.28 ml, 3.9 mmoles), y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre gel de sílice, acetonitrilo/H2O (0.0125% de HCl)) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (261 mg, 46%). MS (Cl) MH+ calculado para C?9H22N2O5S: 391 , se encontró 391.
Ejemplo 15: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-(4- metoxifenoxi)fenil]sulfonil]-1-(2-propinil)-4-p¡peridincarboxamida Parte A: A una solución de la propargil amina del Ejemplo 9, parte F (2.00 g, 5.66 mmoles) en 10 ml de DMF se agregaron carbonato de cesio (4.7 g, 14.5 mmoles) y 4-metoxitiofenol (1.80 g, 14.5 mmoles), y la solución se calentó a 95°C durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1 N de NaOH y NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto fenoxi como un sólido (2.67 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución del compuesto fenoxi de la parte A (2.40 g, 5.25 mmoles) en 30 ml de etanoi y 6 ml de H20 se agregó hidróxido de potasio (2.0 g, 31.37 mmoles), y la solución se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se acidificó con HCl concentrado a un valor de pH de 3 y el residuo se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido crudo que se realizó sin purificación adicional. Parte C: a una solución del ácido de la parte B (2.25 g, 5.25 mmoles) en 30 ml de acetonitrilo se agregaron 1 ml de trietilamina y O-tetrahidro-2H-piral-2-il-hidroxilamina (1.34 g, 9.00 mmoles). Después, la solución se agitó durante 15 minutos, se agregó EDC (1.72 g, 9.0 mmoles) a la soiución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vació y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con NaHCO3 saturado, H2O y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (0.93 g, 33%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (0.93 g, 1.7 mmoles) en 15 ml de metanol se agregó cloruro de acetilo (0.36 ml, 5.1 mmoles) y la solución se agitó durante 3 horas. La solución se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (650 mg, 82%). Análisis calculado para C22H24N2O6S HCl: C, 54.84; H, 5.24; N, 5.82; S, 6.67; Cl, 6.67. Se encontró: C, 53.10; H, 5.07; N, 5.59; S, 7.04; Cl, 6.32. Ejemplo 16: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(4-butoxi-1- piperidinil)fenil]sulfonil]-tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4- carboxamida Parte A: A una solución del compuesto de tetrahidropirano del Ejemplo 11 , parte C (1.95 g, 6.46 mmoles) en 25 ml de DMSO se agregaron Cs2CO3 (7.4 g, 22.6 mmoles) y 4-butoxipiperidina (1.25 g, 6.46 mmoles), y la solución se calentó a 90°C durante 1 hora. La solución se extinguió con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5% de KHSO4 acuoso, NaHCO3 saturado y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/diclorometano) proporcionó la amina como un aceite amarillo (1.85 g, 65%). Parte B: A una solución de la amina de la parte A (1.65 g, 3.76 mmoles) en 10 ml de THF se agregó trimetilsilanolato de potasio (530 mg, 4.13 mmoles), y la solución se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo crudo se utilizó como en la siguiente reacción. Parte C: A una solución del ácido crudo de la parte B (1.74 g, 3.76 mmoles) en 10 ml de diclorometano se agregaron (2.10 g, 4.51 mmoles), N-metilmorfolina (1.24 ml, 11.3 mmoles) y 0-tetrahidro-2H-piran-2-il- hidroxilamina (484 mg, 4.14 mmoles), y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/metanol) proporcionó el hidroxamato protegido como un aceite incoloro (1.5 g, 76% sobre dos pasos). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (1.25 g, 2.4 mmoles) en 3 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en 3 ml de dioxano, y la solución se agitó durante 15 minutos. Después, se agregaron 3 ,_a__ 10 ml de metanol, y la solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución se vació en éter etílico y el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vació para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.0 g, 88%). MS (Cl) MH+ calculado para C21H32N2O6S: 441 , se encontró 441. 15 • Ejemplo 17: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-[(4- fenoxifenil)sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sal de clorhidrato de amina del Ejemplo 6, parte E (2.13 g, 5.0 mmoles) en 25 ml de metanol se agregaron tamices moleculares de 3A, ácido acético (2.86 ml, 50 mmoles) y la solución se agitó durante 5 minutos. A esta solución se agregó ((l-etoxiciclopropil)oxi)-trimetilsilano (6.08 ml, 30 mmoles) seguido por cianoborohidruro de sodio (1.41 g, 22.0 mmoles), y la solución se calentó a reflujo durante 18 horas. El exceso de sales y tamices se recogió a través de filtración y el filtrado se recogió al vació. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1 N de NaOH, H2O y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la ciclopropilamina como un sólido blanco (1.90 g, 86%). Parte B: A una solución de la ciclopropil amina de la parte A (1.9 g, 4.2 mmoles) en 12 ml de THF y 12 ml de etanol se agregó NaOH (1.71 g, 4.3 mmoles) en 10 ml de H2O, y la solución se calentó a 62°C durante 20 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con H2O y se acidificó a un valor de pH de 5 con 1 N de HCl. El sólido resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido como un sólido blanco (1.49 g, 82%). MS (Cl) MH+ calculado para C21H23NO5S: 402, se encontró 402. HRMS calculado para C21H23NO5S: 402.1375, se encontró 402.1350. Parte C: A una solución del ácido de la parte C (1.49 g, 3.4 mmoles) en 50 ml de diclorometano se agregó trietilamina (1.42 ml, 10.21 mmoles) seguido por 50% de hidroxilamina acuosa (2.25 ml, 34.0 mmoles) y PyBroP (3.17 g, 6.8 mmoles), y la solución se agitó durante 72 horas. La mezcla se diluyó con H2O y la capa orgánica se separó, se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vació seguido por cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O proporcionó el hidroxamato. La sal de clorhidrato se preparó disolviendo la base libre (830 mg, 2.0 mmoles) en 20 ml de metanol, seguido por la adición de cloruro de acetilo (0.17 ml, 2.0 mmoles). La solución se agitó durante 10 minutos a 0°C. El sólido blanco resultante se recogió a través de filtración al vació y se lavó con éter etílico frío para proporcionar el compuesto del título (595 mg, 66%). HRMS calculado para C2?H24N2O5S: 416.1407, se encontró 416.1398. Análisis calculado para C21H24N205S: C, 55.68; H, 5.56; N, 6.18; S, 7.08; Cl, 7.83. Se encontró: C, 55.39; H, 5.72; N, 6.15; S, 7.29; Cl, 8.17.
Ejemplo 18: Preparación de N-hidroxi-1-(metilsulfonil)-4-(fenoxifenil)-sulfonil]- 4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sal de clorhidrato de amina del Ejemplo 6, parte E (1.06 g, 2.5 mmoles) en 10 ml de diclorometano se agregaron trietilamina (0.76 ml, 5.5 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.23 ml, 3.0 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la metansulfonamida como un sólido (2.1 g, 58%). Parte B: A una solución de la metansulfonamida de la parte A (2.0 g, 4.15 mmoles) en 12 ml de metanol y 12 ml de H2O se agregó NaOH (1.66 g, 41.5 mmoles), y la solución se calentó a 65°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y la solución acuosa restante se acidificó a un valor de pH de 4. La solución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el ácido como una espuma amarilla (1.46 g, 80%).
Parte C: A una solución del ácido de la parte B (1.46 g, 3.38 mmoles) en 50 ml de diclorometano se agregaron trietilamina (1.41 ml, 10.1 mmoles), 50% de hidroxilamina acuosa (2.2 ml, 33.8 mmoles) y PyBroP (3.16 g, 6.76 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se diluyó con H2O y la capa orgánica se separó y se lavó con NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía de fase inversa (sobre sílices, acetonitrilo/H2?) seguido por titulación con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (160 mg, 11 %). Análisis calculado para C19H22N2O7S2: C, 50.21 ; H, 4.88; N, 6.16; S, 14.11. Se encontró: C, 48.72; H, 5.36; N, 5.61 ; S, 12.81.
Ejemplo 19: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[-4(ciclohexiltio)- feniI]sulfonil]-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida.
Parte A: A una solución de la sulfona del Ejemplo 9, parte D (10.1 g, 24.0 mmoles) en 20 ml de DMF se agregaron K2CO3 (5.0 g, 36.0 mmoles) y ciclohexilmercaptan (4.4 ml, 36.0 mmoles), y la solución se calentó a 85°C durante 6.5 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O.
La capa orgánica se lavó con NaCI y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un aceite (8.2 g, 67%). Parte B: A una solución del sulfuro (2.32 g, 4.5 mmoles) en 10 ml de etanol y 10 ml de THF se agregó NaOH (1.81 g, 45 mmoles) en 10 ml de • 5 H2O, y la solución se calentó a 65°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un valor de pH de 2. La solución se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó el ácido como un sólido blanco (830 mg, 38%). 10 Parte C: A una solución del ácido de la parte B (2.0 g, 4.0 mmoles) en 25 ml de diclorometano se agregaron N-metilmorfolina (1.32 ml, 12.0 mmoles), PyBroP (2.12 g, 2.12 mmoles) y 50% de hidroxilamina acuosa (2.6 ml, 40 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H2O y las capas se separaron. La capa 15 orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó el hidroxamato como un sólido blanco (1.4 g, 70%). Parte D: A una solución del hidroxamato de la parte C (1.31 g, 2.63 mmoles) en 70 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C se hizo burbujear 20 gas HCl durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O (HCl)) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (278 mg, 33%). Análisis calculado para C?8H26N2O4S2: C, 49.70; H, 6.26; N, 6.44; S, 14.74; Cl, 8.15. Se encontró: C, 48.99; H, 6.34; N, 6.24; S, 14.66; Cl, 8.56.
Ejemplo 20: Preparación de diclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-fenil- 1-piperazinil)fenil]sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto de tetrahidropirano del Ejemplo 11 , parte C (1.96 g, 6.5 mmoles) en 20 ml de DMSO se agregaron Cs2CO3 (4.9 g, 15 mmoles) y 4-fenilpiperazina (1.1 ml, 7.15 mmoles), y la solución se calentó a 90°C durante 45 minutos. La solución se extinguió a través de la adición de H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5% de KHSO4 acuoso, NaHCO3 saturado y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó la amina como un sólido beige (1.7 g, 59%). Parte B: A una solución de la amina de la parte A (1.5 g, 3.38 mmoles) en 20 ml de THF se agregó trimetilsilanolato de potasio (480 mg, 3.72 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La concentración al vacío proporcionó la sal de ácido crudo que se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Paso C: A una solución de la sal de ácido de la parte B (1.58 g, 3.38 mmoles) en 10 ml de diclorometano y 3 ml de DMF se agregaron PyBroP (1.89 g, 4.06 mmoles), N-metilmorfolina (1.1 ml, 10.1 mmoles) y O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (435 mg, 3.72 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O y la capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, diclorometano/metanol) proporcionó el hidroxamato protegido como una espuma blanca (1.7 g, 95% en dos pasos). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (1.28 g, 2.4 mmoles) en 5 ml de dioxano y 5 ml de metanol se agregaron 4N de HCl en 5 ml de dioxano, y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se vació en éter etílico y el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (900 mg, 73%). MS (Cl) MH+ calculado para C22H27N3O5S: 446, se encontró 446.
Ejemplo 21 : Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(ciclohexiltio)- fenil]sulfonil]-1-ciclopropil)-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida.
Parte A: A una solución de la sulfona del Ejemplo 9, parte D (10.1 g, 24.0 mmoles) en 20 ml de DMF se agregaron K2CO3 (5.0 g, 36.0 mmoles) y ciciohexilmercaptan (4.4 ml, 36.0 mmoles), y la sßlución se calentó a 85°C durante 6.5 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un aceite (8.2 g, 67%). Parte B: Se hizo burbujear gas HCl durante 30 minutos a una solución del sulfuro de la parte B (8.2 g, 17.0 mmoles) en 100 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C. La solución se concentró al vacío para proporcionar la amina como un sólido blanco (5.99 g, 79%). MS (Cl) MH+ calculado para C20H29NO4S: 412, se encontró 412. Parte C: A una solución de la amina de la parte B (2.24 g, 5.0 mmoles) en 20 ml de metanol se agregó ácido acético (2.86 ml, 50 mmoles) seguido por (1-etoxiciclopropil) oxitrimetilsilano (6.03 ml, 30 mmoles) y borohidruro de sodio (1.41 g, 22.5 mmoles), y la solución se llevó a reflujo durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 N de NaOH, H20 y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la ciclopropilamina como un sólido blanco (1.97 g, 87%). Parte D: a una solución de la ciclopropilamina de la parte C (1.9 g, 4.2 mmoles) en 10 ml de etanol y 10 ml de THF se agregó NaOH (1.68 g, 41.0 mmoles) en 10 mi de H20, y la solución se calentó a 68°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un valor de pH de 2. El sólido resultante se recogió y se lavó con éter etílico para proporcionar el ácido como un sólido blanco (1.61 g, 81 %). HRMS calculado para C21H29NO4S2: 424.1616, se encontró 424.1615. Parte E: A una solución del ácido de la parte D (1.61 g, 3.0 mmoles) en 30 ml de diclorometano se agregaron N-metilmorfolina (1.0 g, 9.0 mmoles), PyBroP (1.54 g, 3.3 mmoles) y 50% de hidroxilamina acuosa (2.0 ml, 30 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O, la capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración a través de una almohadilla de sílice (acetato de etilo/metanol) dio el hidroxamato como un sólido blanco (1.07 g, 80%). Parte F: A una soiución del hidroxamato de la parte F (1.07 g, 2.5 mmoles) en 2 ml de metanol frío se agregó cloruro de acetilo (0.27 ml, 3.6 mmoles), y la solución se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H20 (HCl)) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (245 mg, 21 %).
Ejemplo 22: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-[(4- fluorofenil)tio]fenil]sulfonil]-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sulfona del Ejemplo 9, parte D (6.0 g, 14.4 mmoles) en 30 ml de DMF se agregaron carbonato de potasio (2.39 mg, 17.3 mmoles) y 4-fluorotiofenol (3.0 ml, 28.1 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1 N de NaOH y NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un sólido (6.6 g, 87%). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (6.6 g, 12.6 mmoles) en 90 ml de etanol y 20 ml de H2O se agregó hidróxido de sodio (5.04 g, 126 mmoles), y la solución se calentó a 70°C durante 18 horas. La mezcla se acidificó a un valor de pH de 4 y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/etanol) proporcionó el ácido sólido (4.8 g, 79%). Parte C: A una solución del ácido de la parte B (4.8 g, 10.0 mmoles) en 30 ml de DMF en 30 ml de DMF se agregó 4-metilmorfolina (3.03 g, 30.0 mmoles) seguido por O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (7.45 g, 50.0 mmoles) y PyBroP (5.59 g, 12.0 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura amiente. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20 y NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (4.0 g, 67%). Parte D: Se hizo burbujear gas HCl durante 5 minutos a una solución del hidroxamato protegido de la parte D (4.0 g, 6.7 mmoles) en 120 ml de acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El sólido resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.90 g, 64%). MS (Cl) MH+ calculado para C?8Hi9N204S2F: 411 , se encontró 411.
Ejemplo 23: Preparación de diclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-[4-(1H-imidazol-1- il)fenoxi]fenil]sulfonil]-1-(2-propil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sal de clorhidrato de amina del Ejemplo 9, parte F (3.00 g, 8.49 mmoles) en 13 ml de DMF se agregaron K2CO3 (2.35 g, 17.0 mmoles) y 4-(¡midazol-1-il)fenol (2.72 g, 17.0 mmoles), y la solución se calentó a 85°C durante 64 horas. La solución se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, cloroformo/metanol) proporcionó el éster etílico como una espuma blanca (2.36 g, 56%). Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (2.36 g, 5.33 mmoles) en 2.8 ml de etanol y 4.6 ml de H2O se agregó KOH (1.80 g, 32.1 mmoles), y la solución se calentó a 100°C durante 4.5 horas. La solución se acidificó a un valor de pH de 1 con una solución de HCl concentrado y después se concentró para proporcionar el ácido como un sólido color canela que se utilizó sin purificación adicional (2.87 g). Parte C: a una solución del ácido de la parte B (2.87 g, 5.33 mmoles) en 24 ml de acetonitrilo se agregaron O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (870 mg, 7.45 mmoles), EDC (1.43 g, 7.45 mmoles y N-metilmorfolina (1.21 ml, 11.0 mmoles) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (cloroformo, metano) proporcionó la hidroxilamina protegida como un sólido blanco (1.62 g, 53%). Parte D: a una solución de la hidroxilamina protegida de la parte C (1.60 g, 2.83 mmoles) en 23 ml de metanol se agregó cloruro de acetilo (0.61 ml, 8.52 mmoles), y la solución se agitó durante 1 hofa. La solución se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (975 mg, 62%). MS (Cl) MH+ calculado para C24H25N4?5S: 481 , se encontró 481. Análisis calculado para C24H25N4O5S 2HCI: C, 52.08; H, 4.73; N, 10.12; S, 5.79; Cl, 12.81. Se encontró: C, 51.59; H, 4.84; N, 10.93; S, 5.51 ; Cl, 11.98.
Ejemplo 24: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-[(4-fluorofenil)tiofenil]- sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la propargilamina del Ejemplo 9, parte F (4.06 g, 11.49 mmoles) en 20 ml de DMF se agregó carbonato de potasio (3.18 g, 22.98 mmoles) y 4-fluorotiofenol (2.95 g, 22.98 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 N de NaOH y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un sólido (4.46 g, 84%). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (4.46 g, 9.7 mmoles) en 90 ml de tetrahidropirano, 30 ml de H2O y 30 ml de etanol se agregó NaOH (3.86 g, 97.0 mmoles), y la solución se calentó a 65°C durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en H2O y se acidificó a un valor de pH de 4 con 2 N de HCl. El residuo resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido como un sólido blanco (4.0 g, 95%). Parte C: A una solución del ácido de la parte B (4.0 g, 9.2 mmoles) en 50 ml de DMF y 4-metilmorfolina (2.8 g, 27.7 mmoles) se agregó 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (6.88 g, 46.1 mmoles) y PyBroP (5.16 g, 11.1 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con H2O y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (2.8 g, 56%). Parte D: Se hizo burbujear gas HCl durante 10 minutos a una solución de la amina protegida de la parte C (2.8 g, 5.1 mmoles) en 100 ml de acetato de etilo, y la solución después se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío y el sólido se recristalizó (etanol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido banco (1.12 g, 45%). MS (Cl) MH+ calculado para C2.H2?N2?4S2F: 449, se encontró 449.
Ejemplo 25: Preparación de 4-[[4-[(4-clorofenil)-tio]fenil]sulfonil]tetrahidro-N- hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto de tetrahidropirano del Ejemplo 11 , parte C (8.0 g, 26.5 mmoles) en 250 ml de THF se agregó trimetilsilanolato de potasio (10.2 g, 79.5 mmoles), y la solución de agitó durante 1.5 horas. La reacción se extinguió a través de la adición de H20, se acidificó a un valor de pH de 2.5, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La concentración al vació proporcionó la sal de ácido como un sólido blanco (5.78 g, 76%). Parte B: A una solución de ácido de la parte A (5.4 g, 18.7 mmoles) en 35 ml de DMF se agregaron HOBT (3.04 g, 22.5 mmoles), N-metilmorfolina (6.2 ml, 56.2 mmoles), O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (6.8 g, 58.1 mmoles) y EDC (5.0 g, 26.2 mmoles) y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío, el residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O y la capa orgánica se lavó con 5% de KHSO4 acuoso, H2O, NaHCO3 saturado y NaCI saturado, y después se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (6.34 g, 87%). Parte C: A una solución de p-clorotiofenol (2.71 g, 18.7 mmoles) en 10 ml de DMF se agregó K2CO3 (2.6 g, 18.7 mmoles), seguido por el hidroxamato protegido de la parte B (2.9 g, 7.5 mmoles), y la solución se calentó a 75°C durante 5 horas. La solución se concentró al vacío, el residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O, y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado, y se secó sobre Na2S?4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/metano) proporcionó el sulfuro como una espuma blanca (3.56 g, 93%). MS (Cl) MH+ calculado para C23H26CINO6S2: 512, se encontró 512.
Parte D: A una solución del sulfuro de la parte C (3.5 g, 6.8 mmoles) en 10 ml de dioxano se agregó 4N de HCl en 10 ml de dioxano. Después de 10 minutos de agitación, se agregaron 10 ml de metanol con agitación continua durante 1 hora. La solución se concentró al vacío. La recristalización (acetona/hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (2.4 g, 83%). MS (Cl) MH+ calculado para C18H18CIN05S: 428, se encontró 428.
Ejemplo 26: Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4- (1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi]-fenil]-sulfonil]-2H-piran-4- carboxamida Parte A: A una solución del hidroxamato protegido del Ejemplo 25, parte B (2.9 g, 7.5 mmoles) en 10 ml de DMF se agregó 4-(1-,2,4-triazol-1-il)fenol (2.47 g, 15 mmoles) en 5 ml de DMF, seguido por Cs2CO3 (7.33 g, 22.5 mmoles), y la solución se calentó a 95°C durante 5 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SO . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/metanol). Proporcionó el fenol como un sólido blanco (3.16 g, 80%).
Parte B: A una solución del fenol de la parte A (2.8 g, 5.3 mmoles) en 10 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en 10 de dioxano. Después de 5 minutos de agitación, se agregaron 10 ml de metanol y se continuó la agitación durante 1 hora. La solución después se vació a éter dietílico, y el precipitado resultante se recogió a través del filtración al vació para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.44 g, 96%). MS (Cl) MH+ calculado para C2oH20N4O6S: 445, se encontró 415.
Ejemplo 27: Preparación de monoclorhidrato de 1 -ciclopropil-4-[[4-[(4- fluorofenil)tio]fenil]sulfonil]-N-hidrox¡-4-piperidincarboxamida Parte A: Se hizo burbujear gas HCl durante 7 minutos a una solución del sulfuro del Ejemplo 9, parte D (7.06 g, 13.5 mmoles) en 150 ml de acetato de etilo, y la solución se agitó durante 15 minutos a 0°C. La solución se concentró al vacío para proporcionar la amina como un sólido blanco (6.43 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución de la amina de la parte A (6.4 g, 13.9 mmoles) en 65 ml de metanol se agregó ácido acético (7.96 ml, 139 mmoles) y una ganancia de tamices moleculares 3A. a esta mezcla se le agregó (1- etoxiciclopropil)-oxitrimetilsilano (16.8 ml, 84 mmoles) seguido por cianoborohidruro de sodio (3.9 g, 62 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El 5 residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H2O, 2 N de NaOH y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración a través de una almohadilla de sílice (hexano/acetato de etilo) proporcionó la ciclopropilamina como un sólido blanco (6.49 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución de la ciclopropilamina de la parte B (6.4 10 g, 13.8 mmoles) en 30 ml de etanol y 30 ml de THF se agregó NaOH (5.5 g, • 138 mmoles) en 23 ml de H2O, y la solución se calentó a 65°C durante 12 horas. La solución se concentró al vacío y la capa acuosa se acidificó al un valor de pH de 2 con 2 N de HCl. El precipitado blanco resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el ácido como un sólido blanco (5.2 g, 15 87%). MS (Ci) MH+ calculado para C21H22NO4S2F: 436, se encontró 436. Parte D: A una solución del ácido de la parte C (2.27 g, 5.2 mmoles) en 60 ml de DMF se agregó HOBT (845 mg, 6.2 mmoles) seguido • por N-metilmorfolina (1.71 ml, 15.6 mmoles), EDC (1.40 g, 7.28 mmoles) y O- tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (913 mg, 7.8 mmoles), y la solución se 20 agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. L solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con H2O y Cal saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, hexano/acetato de etilo) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (1.95 g, 70%). Parte E: A una solución del hidroxamato protegido de la parte D (3.2 g, 6.0 mmoles) en 100 ml de metanol frío se agregó cloruro de acetilo (1.3 ml, 18.0 mmoles) en 30 ml de metanol, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se tituló con éter etílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.86 g, 98%). MS (Cl) MH+ calculado para C2?H23N2O4S2F: 451 , se encontró 451. Análisis calculado para C2?H23N2O4S2F 0.25H2O HCl: C, 51.32, H, 5.02; N, 5.70; S, 13.05; Cl, 7.21. Se encontró: C, 50.99; H, 4.91 ; N, 5.65; S, 10 13.16; Cl, 7.83. • Ejemplo 28: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4- (feniltio)fenil]sulfonil]-1-(2-propenil)-4-piperidincarboxamida 20 Parte A: A una solución de sal de clorhidrato de amina del Ejemplo 9, parte E (4.78 g, 10.8 mmoles) en 25 ml de DMF se agregaron K2CO3 (2.98 g, 21.6 mmoles) y bromuro de alilo (0.935 mí, 10.8 mmoies), y la solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O, y la capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración a través de una almohadilla de sílice (hexano/acetato de etilo) proporcionó la alil amina como un aceite (4.80 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución de la alil amina de la parte A (4.8 g, 10.8 mmoles) en 25 ml de etanol y 25 ml de THF se agregó NaOH (4.3 g, 108 mmoles) en 20 ml de H2O, y la solución se calentó a 65°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con H2O. La solución acuosa se acidificó a un valor de pH de 3. El precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido como un sólido beige (4.1 g, 84%). MS (Cl) MH+ calculado para C21H23NO4S2: 418, se encontró 418. Parte C: A una solución del ácido de la parte B (4.1 g, 9.0 mmoles) en 90 ml de DMF se agregó HOBT (1.46 g, 11.0 mmoles) seguido por N-metilmorfolina (2.97 ml, 2.7 mmoles), O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.58 g, 13.5 mmoles) y EDC (2.42 g, 13.0 mmoles), y la solución se agitó durante 72 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con H20 y NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó la hidroxilamina protegida como un sólido blanco (4.11 g, 88%). Parte D: A una solución de la hidroxilamina protegida de la parte C (4.11 g, 8.0 mmoles) en 100 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C se agregó cloruro de acetilo (1.71 ml, 24.0 mmoles), y la solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y la titulación con éter etílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (3.53 g, 95%). Análisis calculado para C21H24N2?4S2 HCl 0.5H2O: C, 52.76; H, 5.48; N, 5.86; S, 13.42; Cl, 7.42. Se encontró: C, 52.57; H, 5.69; N, 6.29; S, 12.59; Cl, 7.80.
Ejemplo 29: Preparación de monoclorhidrato de 1-(ciclopropilmetil)-N-hidroxi- 4-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sal de clorhidrato de amina del Ejemplo 6, parte E (2.13 g, 5.0 mmoles) en 10 ml de DMF se agregaron K2CO3 (1.4 g, 10.0 mmoles) y bromometilciclopropano (0.48 ml, 5.0 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O, la capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la ciclopropilmetilamina sólida (2.09 g, 91 %). Parte B: A una solución de la ciclopropilmetilamina de la parte A (2.0 g, 4.4 mmoles) en 12 ml de etanol y 12 ml de THF se agregó NaOH (1.75 g, 44 mmoles) en 10 ml de H20, y la solución se calentó a 65°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un valor de pH de 5. El precipitado resultante se recogió a través de filtración al vació para proporcionar el ácido como un sólido blanco (1.58 g, 79%). HRMS calculado para C22H25N05S: 414.1375, se encontró 414.1334. Parte C: A una solución del ácido de la parte B (1.58 g, 3.5 mmoles) en 50 ml de diclorometano se agregó trietilamina (1.46 ml, 10.5 mmoles) seguido por 50% de hidroxilamina acuosa (2.3 ml, 35 mmoles) y PyBroP (3.26 g, 6.99 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se lavó con H2O y NaCI saturado, y se secó » sobre sulfato de magnesio. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O) proporcionó el hidroxamato como un sólido blanco (3.2 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: A una solución del hidroxamato de la parte C (1.5 g, 3.5 mmoles) en 20 ml de metanol frío se agregó cloruro de acetilo (0.25 ml, 3.5 mmoles) en 5 ml de metanol y la solución se agitó a 0°C durante 15 minutos. Después de que la solución se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente, se concentró al vacío. La titulación con éter etílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (229 mg, 7%).
Ejemplo 30: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4- [(4-fenoxifenil)-sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sal de clorhidrato de amina de la parte E, Ejemplo 6 (2.5 g, 5.87 mmoles) y K2CO3 (1.6 g, 11.57 mmoles) en 25 ml de N,N-d¡metilformamida se le agregó éter 2-bromoetilmetílico (0.66 ml, 7.0 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la N.N-dimetilformamida se evaporó bajo alto vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Mg2S04. La concentración al vacío proporcionó la metoxil etil amina como un gel amarillo claro (2.63 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución de la metoxil etil amina de la parte A (2.63 g, 5.87 mmoles) en 18 ml de tetrahidrofurano y 18 ml de etanol se le agregó NaOH (2.1 g, 5.25 mmoles) en 6 ml de agua. La solución se calentó a reflujo durante 12 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter (2x100 ml) y se acidificó a un calor de pH de 2. La filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el ácido como un sólido blanco (2.4 g, rendimiento cuantitativo).
Parte C: A una solución del ácido de la parte B (2.0 g, 4.33 mmoles), también conteniendo N-metilmorfolina (1.8 ml, 16.4 mmoles), y O-tetrahidro-2H-piran-il-hidroxilamina (0.767 g, 6.44 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se le agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3.1 g, 16.2 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y se secó sobre Mg2SÜ4. La concentración al vacío proporcionó la amida como una espuma blanquecina (1.60 g, 71.1 %). Parte D: A una solución de la amida de la parte C (1.58 g, 3.05 mmoles) en 20 ml de metanol enfriada a 0°C se agregó cloruro de acetilo (0.65 ml, 9.15 mmoles) y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La solución se concentró y la cromatografía de fase inversa (sobre sílice de C-18, acetonitrilo/H2O con 0.01% de HCl) proporcionó la sal de HCl de hidroxamato como un sólido blanco (0.65 g, 45.5%). Análisis calculado para C2?H26N206S. HCI.0.75H2O: C, 52.06; H, 5.93; N, 5.78; S, 6.62. Se encontró: C, 51.94; H, 5.67; N, 5.91 ; S, 6.66. HSMS calculado para C2?H26N2O6S: 435:1590, se encontró 435.1571.
Ejemplo 31 : Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[(4- fenoxifenil)sulfonil]-1-[1-pirrol¡dinilacetil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sulfona de la parte D, Ejemplo 6 (2.75 g, 5.6 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de etanol se agregó NaOH (2.25 g, 56 mmoles) en 20 ml de H20, y la solución se calentó a 70°C durante 20 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo seco se disolvió en H2O. La capa acuosa se extrajo con éter y se acidificó a un pH de 2 seguido por la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron de nuevo con H20 y se secaron sobre Mg2S04. La concentración al vacío proporcionó el ácido BOC como una espuma blanca (2.3 g, 88.8%). Parte B: A una solución del ácido BOC de la parte A (2.3 g, 4.98 mmoles) en 6 ml de diclorometano se agregó ácido trifluoroacético (6 ml, 77.8 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración al vació proporcionó la amina como una espuma blanca (2.44 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A la solución de la amina de la parte B (2.4 g., 4.9 mmoles) y trietilamina (3.5 ml, 24.4 mmoles) en 15 ml de acetona y 15 ml de H2O se agregó cloruro de cloroacetilo (1.2 ml, 14.7 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la acetona se evaporó y la capa acuosa se acidificó a un pH de 2. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Mg2S?4. La concentración al vacío proporcionó la cloroacetilamida como un gel amarillo claro (2.78 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: A la solución de la cloroacetilamida de la parte C (2.78 g, 4.93 mmoles) y K2CO3 (5 g, 36 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregó pirrolidina (3 ml, 36 mmoles). La solución después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la N,N-dimetilformamida se evaporó bajo alto vacío y la cromatografía de fase inversa (sobre sílice C-18, acetonitrilo/H2O con 0.01 % de HCl) proporcionó la pirrolidinacetilamida (0.25 g, 10.7%). Parte E: A una solución de la pirrolidinacetilamida de la parte D (0.25 g, 0.53 mmoles), también conteniendo N-metilmorfolina (0.14 ml, 1.27 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.17 g, 1.2 mmoles) y 0-tetrahidro-2H-piran-il-hidroxilamina (0.15 g, 1.26 mmoles) en 4 ml de N,N-dimetilformamida se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.23 g, 1.2 mmoles). La solución después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, H2O y se secó sobre Mg2SO . La concentración al vacío proporcionó la THP amida como una espuma blanca (0.25 g, 83.3%). Parte F: A una solución de la amida de la parte E (0.25 g, 0.437 mmoles) en 4 ml de metanol enfriado a 0°C, se agregó cloruro de acetilo (0.075 ml, 1.05 mmoles, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución se concentró y la cromatografía de fase inversa (sobre sílice de C-18, acetonitrilo/H2O con 0.01 % de HCl) proporcionó la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (80 mg, 29%). Análisis calculado para C24H29N3O6S. HCI.0.9H2O: c, 53.36; h, 5.98; n, 7.78. Se encontró: C, 53.61 ; H, 5.71 ; N, 7.94. HSMS calculado para C24H29N3O6S: 488.1855, se encontró 488.1835.
Ejemplo 32: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- (feniltio)fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: Una solución de 4-fIuorotiofenol (50.29 g, 0.39 mmoles) en 500 ml de sulfóxido de dimetilo se calentó a 65°C durante 5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua de hielo vigorosamente agitada. El precipitado se filtró y se lavó dos veces con agua. El secado bajo alto vacío proporcionó el disulfuro como un aceite amarillo (34.39 g, 68.9%) a temperatura ambiente.
Parte B: Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (21.8 g, 0.1 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano, se agregó gota a gota durante 20 minutos a una solución de isonipecotato de etilo (15.7 g, 0.1 moles) en 100 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas) a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir un aceite ligero. El aceite se filtró a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se concentró al vacío para dar el compuesto BOC- piperidina como un aceite transparente, incoloro (26.2 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución del compuesto BOC-piperidina de la parte B (15.96 g, 62 mmoles) en 300 ml de tetrahidrofurano, enfriada a -40°C, se le agregó diisopropilamida de litio (4.33 ml, 74 mmojes). La solución después se agitó a -40°C durante 1 hora y a 0°C durante media hora. Después, la solución se enfrió a -40°C a través y el disulfuro de la parte A (15.77 g, 62 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano, fue agregada. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H 0 y NaCI saturado y se secó sobre MgSO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro como un aceite (18 g, 75%). Parte D: A una solución del sulfuro de la parte C (16.5 g, 43 mmoles) en 500 ml de diclorometano enfriada a 0°C, se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (18.5 g, 107 mmoles). Después de 2 horas, la solución se diluyó con diclorometano y se lavó con 1 N de KOH, H2O y se secó sobre MgS04.La concentración al vacío proporcionó la sulfona como un sólido (21 g, rendimiento cuantitativo). Parte E: a una solución de la sulfona (40 g, 96 mmoles) de la parte D y K2C03 en polvo (26 g, 188 mmoles) en 200 ml de N,N-dimetiiformamida enfriada a 0°C, se le agregó tiolfenol (19.8 ml, 192 mmoles), y la composición resultante después se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Esa solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó feniltiofenil BOC-sulfona como un sólido blanco (44.34 g, 91 %). Parte F: A una solución de la fenil tiofenil Boc-sulfona de la parte E (8.6 g, 17 mmoles) en 30 ml de diclorometano enfriada a 0°C, se le agregó ácido trifluoroacético (TFA; 30 ml), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La concentración al vacío proporcionó la sal de TFA de amina como un gel amarillo claro (8.7 g, rendimiento cuantitativo). Parte G: A una solución de la sal de TFA de amina de la parte F (6 g, 11.9 mmoles) se le agregó ácido acético (6.8 ml, 119 mmoles). Después de 5 minutos de agitar a temperatura ambiente, se agregó (1-etoxilciclopropil)oxitriometilsilano (14.3 ml, 71.4 mmoles) seguido 5 minutos después por la adición de hidrato de cianoborano de sodio (3.35 g, 53.55 mmoles). Después, la solución se calentó a reflujo durante 18 horas. El metano se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, H2O y se secó sobre Mg2SO4. La concentración al vacío dio la ciclopropilamina como un polvo blanquecino (4.9 g, 92.6%). Parte H: A una solución de la ciclopropilamina de la Parte G (4.88 g, 10.95 mmoles) en 12.5 ml de tetrahidrofurano y 12.5 ml de etanol se le agregó NaOH (4.3 g, 100 mmoles) en 25 ml de agua. La solución después se calentó a 50-55°C durante 12 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó a un pH de 2 y la concentración al vacío proporcionó el ácido como un sólido blanco junto con Cal en la mezcla. A una solución de esta mezcla en 50 ml de acetonitrilo se le agregaron O-tetrahidropironilamina (1.95 g, 16.3 mmoles), N-metilmorfolina (2.4 ml, 21.9 mmoles), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3.14 g, 16.3 mmoles) en secuencia. La solución después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y se secó sobre Mg2S04. La concentración al vacío proporcionó la tetrahidropironilamida (THP) como un sólido blanco (3.0 g, 53.1 %). Parte I: A una solución de la THP amida de la parte H (3. g, 5.8 mmoles) en 45 ml de metanol enfriada a 0°C, se le agregó cloruro de acetilo (1.5 ml, 21.1 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La filtración al vacío del precipitado proporcionó la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (1.844 g, 68.3%). Análisis calculado para C21H24N2O4S2. HCl: C, 53.78; H, 5.37; N, 5.97; S, 13.67. Se encontró: C, 53.40; H, 5.26; N, 5.95; S, 13.68.
Ejemplo 33: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-metil-4-[[4- (feniltio)fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sal de TFA de amina de la parte F, Ejemplo 32 (2.67 g, 5.14 mmoles) y 37% del formaldehído en solución acuosa (2.0 ml, 25.7 mmoles) en 20 ml de metanol se le agregó boran piridina (2.6 ml, 25.7 mmoles) a temperatura ambiente. La solución después se filtró a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó para destruir el exceso de reactivo. El metanol se evaporó y el residuo se dividió entre una solución acuosa de NaHC03 y acetato de etilo. La capa acuosa de NaHC03 se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y se secaron sobre Mg2SO . La concentración al vacío dio la metilamina como una espuma blanquecina (1.6 g, 76%). Parte B: A una solución de la metilamina de la parte A (1.63 g, 3.88 mmoles) en 20 ml de etanol se le agregó KOH (1.31 g, 23.2 mmoles) en 4 ml de agua, y la solución resultante se calentó a 50°C durante 8 horas, 70°C durante 4 horas y se filtró a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó y se concentró al vacío proporcionando el ácido como un sólido blanco, junto con NaCI en la mezcla. A una solución de esta mezcla en 50 m de N,N-dimetilformamida se le agregó O-tetrahidropironilamina (0.92 g, 7.76 mmoles), N-metilmorfolina (1.05 ml, 7.76 mmoles), y 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-et¡lcabodiim¡da (1.5 g, 7.76 mmoles) en secuencia. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se concentró a alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado H20 se secó sobre Mg2S04. La concentración al vacío y la cromatografía (gel de sílica, diclorometano/metanol) proporcionó la THP amida como un sólido blanco (0.46 g, 24.2%). Parte C: A una solución de la THP amida de la parte B (0.22 g, 0.45 mmoles) en 5 ml de metano, enfriada a 0°C, se le agregó cloruro de acetilo (0.096 ml, 13.5 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró al vacío y la cromatografía de fase inversa sobre sílice de C-18, acetonitrilo/H2O con 0.01 % de HCl) proporcionó la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (0.12 g, 60.6%). HSMS calculado para C19H22N2?4S2: 407.1099, se encontró 407.1105.
Ejemplo 34: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(1-metiletil)-4-[[4- (feniItio)fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de BOC-sulfona de la parte E, Ejemplo 32 (11.19 g, 22.12 mmoles) en 150 ml de acetato de etilo, enfriada a 0°C, se 10 hizo burbujear gas HCl durante 20 minutos. La solución se agitó a la misma temperatura durante otros 40 minutos. La concentración al vgclo y la titulación con éter proporcionó la sal de clorhidrato de amina (9.88 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución de la sal de clorhidrato de amina de la 15 parte A (4.7 g, 10.6 mmoles), trietilamina (2.0 ml, 14.4 mmoles) y acetona (2.0 ml, 27.2 mmoles) en 100 ml de diclorometano, se le agregaron triacetoxi I borohidruro de sodio (5.7 g, 26.9 mmoles) seguido por ácido acético (1.5 ml, 26.9 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 18 horas y después se dividió en 1 N de NaOH y éter. La capa acuosa se 20 extrajo con éter y las capas orgánicas combinada se lavaron con 1 N de NaOH, H20 y se secaron sobre Mg2S?4. La concentración al vacío proporcionó la isopropilamina como una espuma blanca (4.58 g, 96.2%). Parte C: A una solución de la ¡sopropilamina de la parte B (4.58 g, 10.2 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de etanol se le agregó NaOH (2.1 g, 5.25 mmoles) en 20 ml de agua. La solución se calentó a 60°C durante 13.5 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó y se concentró al vacío proporcionando el ácido como un sólido blanco junto con NaCI en la mezcla. A una solución de esta mezcla en 75 ml de N,N-dimetilformamida se le agregaron 1-hidroxibenzotriazol (1.94 g, 14.4 mmoles), O-tetrahidropironilamina (1.8 g, 15.1 mmoles), N-metilmorfolina (3.37 ml, 30.7 mmoles), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2.74 g, 14.3 mmoles) en secuencia. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se concentró en alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCÓ3 saturado, H20 y se secó sobre Mg2S04. La concentración al vacío y la cromatografía (sílice, diclorometano/metanol) proporcionando la THP amida como un sólido blanco (3.78 g, 71.3%). Parte D: A una solución de la THP amida de la parte C (1.15 g, 2.2 mmoles) en 20 ml de metanol se le agregó cloruro de acetilo (0.096 ml, 13.5 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución se concentró al vacío y la cromatografía de fase inversa (sobre sílice de C-18, acetonitrilo/H20 con 0.01 % de HCl) proporcionó la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (0.69 g, 66.3%). Análisis calculado para C21H26N204S2: HCI.H20: C, 5158; H, 5.98; N, 5.73; S, 13.11. Se encontró: C, 51.76; H, 5.47; N, 5.72; S, 12.68.
Ejemplo 35: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxi)-4-([- (feniltio)fenil]-sulfoniI]-4-piperid¡ncarboxamida Parte A: A la solución de la sal de clorhidrato de amina de la parte A, Ejemplo 34 (4.3 g, 9.43 mmoles) y K2CO3 (2.62 g, 19.0 mmoles) en 40 ml de N,N-dimetilformamida se le agregó éter 2-bromoetilmetílico (1.9 ml, 20.2 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después la N,N-dimetilformamida se evaporó bajo alto vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Mg2SO4. La concentración al vacío proporcionó la metoxiletilamina como una espuma blanca (4.26 g, 95.3%). Parte B: A una solución de la metoxiletilamina de la parte A (4.26 g, 9.2 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de etanol se le agregó NaOH (3.7 g, 92.5 mmoles) en 9 ml de agua. La solución resultante se calentó a 60°C durante 12 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter (2x100 ml) y se acidificó a un pH=2. La filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el ácido como un sólido blanco (3.5 g, 87.5%). Parte C: A una solución del ácido de la parte B (3.4 g, 7.8 mmoles), también conteniendo N-metilmorfolina (2.6 ml, 23.4 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (3.16 g, 23.4 mmoles), y O-tetrahidro-2H-piran-2-ol-hidroxilamina (1.85 g, 15.5 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se le agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (4.47 g, 23.4 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, H2O y se secó sobre Mg2SO4. La concentración al vacío proporcionó la amida como un sólido blanquecino (2.98 g, 71.5%). Parte D A una solución de la amida de la parte C (2.98 g, 5.6 mmoles) en 40 ml de metano enfriada a 0°C se agregó cloruro de acetilo (1.19 ml, 16.8 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró y la cromatografía de fase inversa (sobre sílice de C-18, acetonitrilo/H20 con 0.01 % de HCl) proporcionó la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (2.29 g, 84,6%). Análisis calculado para C21H26N2O6S. HCl .0.9H2O: C, 50.12; H, 5.77; N, 5.57; S, 12.74. Se encontró: C, 50.41 ; H, 5.85; N, 5.73; S, 12.83.
Ejemplo 36: Preparación de monoclorhidrato de 1-acetil-N-hidroxi-4-[[4- (feniltio)fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la fenil tiofenil BOC-sulfona de la parte E, Ejemplo 32 (7, 1.29 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de etanol se agregó NaOH (5.1 g, 12.9 mmoles) en 50 ml de H2O. La solución se calentó a reflujo durante 20 horas. En el enfriamiento, la solución se concentró al vacío y el residuo seco se disolvió en H2O. La capa acuosa se extrajo con éter y se acidificó a un pH de 2 seguido por la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron otra vez con H2O y se secaron sobre Mg2SO4. La concentración al vacío proporcionó el BOC-ácido como una espuma blanca (3.9 g, 60%). Parte B: A una solución de BOC-ácido de la parte A (2.3 g, 4.98 mmoles) en 6 ml de diclorometano, se agregó ácido trifluoroacético (6 ml, 77.8 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración al vacío proporcionó la amina como una espuma blanca (2.44 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución de la amina de la parte B (5.0 g, 12.08 mmoles) y trietilamina (8.7 g, 60.4 mmoles) en 20 ml de acetona y 20 ml de H20 enfriada a 0o, se le agregó cloruro de acetilo (4.6 ml, 36 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La acetona se evaporó y la capa acuosa se acidificó a un pH de 2. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre Mg2S?4. La concentración al vacío proporcionó la acetil amida como una espuma de color amarillo claro (5 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: A una solución de acetil amida de la parte C (5 g, 11.9 mmoles), también conteniendo N-metilmorfolina (5.3 ml, 47.6 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (4.8 g, 35.7 mmoles) y O-tetrahidro-2H-piran-il-hidroxilamina (2.8 g, 23.5 mmoles) en 50 ml de N,N-dimetilformamida se le agregó clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (6.8 g, 35.7 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, KHSO4, H2O y se secó sobre Mg2S?4. La concentración al vacío proporcionó la THP amida como una espuma blanca (6.07 g, 98.2%). Parte E: A una solución de la THP amida de la parte D (6.07 g, 11.7 mmoles) en 100 ml de metanol, enfriada a 0°C, se agregó cloruro de acetilo (2.5 ml, 35.1 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró y la cromatografía (sobre sílice, metanol/diclorometano) proporcionó la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (3.3 g, 65%). Análisis calculado para C24H29N306S. HCl. 0.9H2O: C, 53.36; H, 5.98; N, 7.78. Se encontró: C, 53.61 ; H, 5.71 ; N, 7.94. HSMS calculado para C24H29N3O6S: 488.1855, se encontró 488.1835.
Ejemplo 37: Preparación de monoclorhidrato de 1-acetil-4-[[4-(1 ,3- benzodioxol-5-iloxi)fenil]sulfonil]-N-hidroxi-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sulfona de la parte D, Ejemplo 32 (25 g, 67.3 mmoles) y K2CO3 en polvo (23.3 g, 16.9 mmoles) en N,N-dimetilformamida, se agregó sesamol (23.24 g, 16.8 mmoles) a temperatura ambiente, y la solución se calentó a 90°C durante 24 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, H20 y se secó sobre MgS04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sesamol-BOC-sulfona como una espuma blanca (33.6 g, 93.6%). Parte B: A una solución de la sesamol-BOC-sulfona de la parte E (29.31 g, 54.93 mmoles) en 60 ml de etanol y 60 ml de tetrahidrofurano se le agregó NaOH (21.97 g, 544 mmoles) a partir de un embudo de adición durante 20 minutos a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 60°C durante 9 horas, después a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter y se acidificó a un pH de 2. Después se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y se secaron sobre MgSO4- La concentración al vacío proporcionó el ácido como un sólido blanco (25.3, 91 %). Parte C: Se hizo burbujear gas HCl en una solución del ácido de la parte F (20.3 g, 40.15 mmoles) en acetato de etilo enfriada a 0°C. Después de 1.5 horas, la filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó la sal de clorhidrato de amina como un sólido blanco (16 g, 93.6%). Parte D: A la solución de la sal de clorhidrato de amina de la parte G (8.1 g, 19.01 mmoles) y trietilamina (13.2 ml, 95.05 mmoles) en 150 mi de acetona y 150 ml de H20, enfriada a 0°C, se agregó cloruro de acetilo (5.4 ml, 76 mmoles). La solución se filtró a temperatura ambiente durante 18 horas. La acetona se evaporó y la capa acuosa se acidificó a un pH de 2. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre Mg2SÜ4. La concentración al vacío proporcionó la acetil amida como una espuma de color amarillo claro (9.24 g, rendimiento cuantitativo). Parte E: A la solución de la acetil amida de la parte D (9.1 g, 20.23 mmoles), N-metilmorfolina (6.7 ml, 61. mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (8.2 g, 60 mmoles) y 0-tetrahidro-2H-il-hidroxilamina (4.85 g, 40 mmoles) en 40 ml de N,N-dimetilformamida se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (11.65 g, 60 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución después se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03, KHSO4, H2O y se secó sobre Mg2SO4. La concentración al vacío y la cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la THP amida como una espuma blanca (10 g, 89.7%). Parte F: A una solución de 4N de HCl en 20 ml de dioxano se le agregó una solución de la amida de la parte E (5.0 g, 9.1 mmoles) en 5 ml de metanol y 15 ml de dioxano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (3.3 g, 65%). Análisis calculado para C21H22N2O8S. HCl: C, 54.34; %.15; N, 5.49; S, 6.43. Se encontró: C, 54.54; H, 4.79; N, 6.06; S, 6.93. HSMS calculado para C2?H22N208S: 463.1175, se encontró 463.118.
Ejemplo 38: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(3,4-d i metoxif enoxi) fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Parte A: Se hizo burbujear gas HCl en una solución de la sulfona de la parte D, Ejemplo 32 (10 g, 24 mmoles) en acetato de etilo enfriado a 0°C. Después de 4 horas, la filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó la sal de clorhidrato de amina como un sólido blanco (7.27 g, 86%). Parte B: A una solución de la sal de clorhidrato de amina de la parte A (5.98 g, 17 mmoles) y K2C03 en polvo (4.7 g, 34 mmoles) en 120 ml de N,N-dimetilformamida se agregó bromuro de propargilo (2.022 g, 17 mmoles) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H20, NaCI saturado y se secó sobre Mg2S0 . La concentración al vacío y la cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la propargilamina como un sólido blanco (5.2 g, 86%). Parte C: A una solución de la propargilamina de la parte B (8 g, 22.63 mmoles) y K2CO3 en polvo (8.8 g, 56.6 mmoles) en 150 ml de N,N- dimetilformamida se agregó 3,4-dimetoxifenol (6.98 g, 45 mmoles) a temperatura ambiente. La composición se calentó a 90°C durante 36 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, H2O y se secó sobre MgSO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la fenoxi propargilamina como un gel amarillo claro (10 g, 90.9%). Parte D: Una solución de NaOH (8.2 g, 200 mmoles) en 30 ml de H20 a partir de un embudo de adición se le agregó una solución de la fenoxi propargilamina de la parte C (10 g, 20.5 mmoles) en 15 ml de etanol y 15 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La solución resultante después se calentó a 60°C durante 48 horas y a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter y se acidificó a un pH de 2. la filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó el ácido como un sólido blanco (9.4 g, rendimiento cuantitativo). Parte E: A una solución del ácido de la parte D (9.4 g, 20.5 mmoles), N-metil morfolina (6.8 ml, 62 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (8.3 g, 60 mmoles) y O-tetrahidro-2H-piran-il-hidroxilamina (4.8 g, 40 mmoles) en 50 ml de N,N-dimetilformamida se le agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilam¡no)propil]-3-etilcarbodiimida (11.7 g, 60 mmoles). La solución resultante después se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de tilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, H2O y se secó sobre Mg2S04. La concentración al vacío y la cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la THP amida como una espuma blanca (10 g, 89.7%). Parte F: A una solución de 4 N de HCl en dioxano (38 ml, 152 mmoles) se le agregó una solución de la amida de la parte E (8.5 g, 15.2 mmoles) en 8 ml de metano y 24 ml de dioxano. La composición resultante se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. La concentración al vacío y la titulación con éter proporcionaron la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (7.7 g, rendimiento cuantitativo). HSMS calculado para C23H26N2O7S: 475.1461 , se encontró 475.1539.
Ejemplo 39: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(3,5-dimetoxifenoxi) fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propinil)-4-p¡peridincarboxamida Parte A: A una solución de la propargilamina de la parte B, Ejemplo 38 (2 g, 5.6 mmoles) y K2C03 en polvo (1.9 g, 13.7 mmoles) en 20 ml de N.N-dimetilformamida se le agregó 3,5-dimetoxifenol (2.18 g, 13.7 mmoles) a temperatura ambiente. La composición resultante se calentó a 90°C durante 36 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, H20 y se secó sobre MgS04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la fenoxi propargilamina como un gel amarillo claro (2.76 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución de la fenoxi propargilamina de la parte A (2.75 g, 5.6 mmoles) en 5 ml de etanol y 5 ml de tetrahidrofurano se le agregó NaOH (2.3 g, 56 mmoles) en 10 ml de H20 a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter y se acidificó a un pH de 2. La filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó el ácido como un sólido blanco (2 g, 77.2%). Parte C: A una solución del ácido de la parte B (2 g, 4.3 mmoles), también conteniendo N-metilmorfolina (1.9 ml, 17.2 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (1.74 g, 13.2 mmoles) y O-tetrahidro-2H-piran-il-hidroxilamina (1.02 g, 8.6 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se le agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2.47 g, 12.9 mmoles). La composición resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y se secó sobre Mg2S?4. La concentración al vacío y la cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la THP amida como una espuma blanca (2.4 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: a una solución de 4 N de HCl en dioxano (13 ml, 52 mmoles) se agregó una solución de THP amida de la parte C (2.43 g, 4.35 mmoles) en 2 ml de metanol y 6 ml de dioxano, y la composición se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. La filtración al vacío del precipitado y el lavado con éter proporcionaron la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (1.25 g, 56.3%). Análisis calculado para C23H26N207S. 1.5 HCl: C, 52.20; H, 5.24; N, 5.29. Se encontró: C, 52.00; H, 5.05; N, 5.17.
Ejemplo 40: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(1 ,3-benzodioxol-5- iloxi)fenil]suIfonil]-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del compuesto de ácido N-BOC-carboxílico de la parte B, Ejemplo 37 (1.25 g, 2.47 mmoles), N-metilmorfolina (1.00 g, 9.89 mmoles) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.40 g, 2.96 mmoles) en 8 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente, se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.616 g, 3.21 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó una solución de 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.39 g, 3.33 mmoles) en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Después de 2 días, la solución de color amarillo pálido se concentró al vacío para proveer un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (3X) y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración proveyó un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (20/80) para proveer el hidroxamato THP-protegido como un aceite (1.54 g, 100%). Parte B: A una solución del hidroxamato THP-protegido de la parte A (1.49 g, 2.46 mmoles) en 9 ml de dioxano y 3 ml de metanol se agregó 4 N de HCl en dioxano (10 ml, 40 mmoles). Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, la suspensión se trató con 15 ml de éter dietílico y se filtró para proveer el hidroxamato del título (1.00 g, 89%) como un polvo incoloro. MS (Cl MH+ calculado para C?gH2oN2S07: 421 , se encontró 421. Análisis calculado para C?9H20N2SO7. HCl: C, 49.95; H, 4.63; N, 6.13; Cl, 7.76; S, 7.02. Se encontró: C, 49.82; H, 4.60; N, 5.98; Cl, 17.38; S, 7.10.
Ejemplo 41 : Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-(3- met¡lfenoxi)fenil]sulfonil]-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la propargilamina de la parte F, Ejemplo 9 (8.0 g, 22.6 mmoles) y K2C03 en 30 ml de N,N-dimetilformamida se agregó m-cresol (3.5 g, 33.9 mmoles) y la solución se agitó a 90°C durante 18 horas. La solución se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre MgS04. La cromatografía (sobre sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto 3-metil-fenoxifenilo como un sólido (10.3 g, 98%). Cale. MS para C24H28NS05441.1688, se encontró 442.1697. Parte B: A una solución del compuesto 3-metilfenoxifenilo de la parte A (10.3 g, 22.0 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de etanol se le agregó NaOH (8.9 g, 22.3 mmoles) y la solución se calentó a 65°C durante 24 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 3. La filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el ácido como un sólido blanco (9.0 g, 91 %). MS calculado para C^H^NSOs = 414.1375. Se encontró = 414.1389. Parte C: A una solución del ácido de la parte B (9.0 g, 19.5 mmoles) se le agregó 1 -hidroxibenzotriazol (3.24 g, 23.9 mmoles), N-metilmorfolina (6.58 ml, 59.9 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-il-hidroxilamina (3.5 g, 29.9 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodümida (5.35 g, 27.9 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgSO . La cromatografía (sobre sílice, eluyendo con 40% de acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido deseado como un sólido (6.9 g, 67%). Análisis calculado para C2 H33N2S06: 0.1 H20: C, 62.92, H, 6.49, N, 5.43, S, 6.23. Se encontró: C, 62.69, H, 6.47, N, 5.57, S, 6.33. Calculado MS para C27H33N2S06: 513.2059. Se encontró 513.2071. Parte D: A una solución del hidroxamato THP-protegido de la parte C (6.4 g, 12.5 mmoles) en 56 ml de dioxano y 19 ml de metanol se agregó 4 N HCI/40 ml de dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró al vacío. La titulación con éter etílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (5.66 g, 97.4%). Calculado MS para C22H24N2S05+1 : 429.1484. Se encontró M+1 : 429.1493.
Ejemplo 42: Preparación de 4-[[4-(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)fenil]sulfonil]-N- hidroxi-1-(metilsulfonil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sulfona de la parte D, Ejemplo 32 (25 g, 67.3 mmoles) en N,N-dimetilformamida se le agregó carbonato de potasio (23.3 g, 0.169 moles) y sesamol (23.2 g, 0.164 moles). La solución se sumergió en un baño de aceite a 90°C y se agitó durante 25 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución, y la fase orgánica se lavó con agua, 1 N de NaOH y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (15/85) proporcionó el éster etílico como un aceite (29.3 g, 82%). Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (29.3 g, 54.93 mmoles) en 60 ml de etanol y 60 ml de tetrahidrofurano se le agregó una solución de NaOH (21.9 g, 0.549 moles) en 120 ml de agua y la solución se calentó a 65°C durante 10 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 3. La solución se extrajo con acetato de etilo. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar el ácido como una espuma amarilla (25.6 g, 92.1 %). Parte C: A una solución del ácido de la parte B (20.3 g, 40.15 mmoles) en acetato de etilo a 0°C, se hizo burbujear gas HCl durante 20 minutos. La solución se agitó a 0o durante 1.5 horas. El precipitado formado se filtró y se lavó con éter para dar el clorhidrato de amina como un sólido blanco (16.0 g, 93.5%). Parte D: A una solución del clorhidrato de amina de la parte C (7.5 g, 17.0 mmoles) en 200 ml de cloruro de metileno se agregó cloruro de metan sulfonilo (2.0 g, 25.0 moles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se lavó con agua y NaCI saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío para proporcionar el ácido como un sólido blanco (6.97 g, 85%). Parte E: a una solución del ácido de la parte D (7.37 g, 15.0 mmoles se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (2.43 g, 18.0 mmoles), N-metilmorfolina (4.94 ml, 45.0 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-il-hidroxilamina (2.65 g, 22.5 mmoles), seguido por clorhidrato de 1-3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (4.02 g, 21.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS?4. La cromatografía (sobre sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido deseado como un sólido (7.54 g, 85%). Parte F: A una solución del hidroxamato THP-protegido de la parte E (6.32 g, 10.8 mmoles) en 75 ml de dioxano y 25 ml de metanol se agregó 4 N de HCl/dioxano (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró al vacío. La titulación con éter etílico proporcionó el compuesto del título. La cromatografía (sobre sílice, 5% de metanol/acetato de etilo) proporcionó el hidroxamato como un sólido blanco (4.32 g, 80%). Calculado MS para C22H22N2S209+1 499.0845. Se encontró 499.0848.
Ejemplo 43: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(3,4-dimetilfenoxil) fenil]sulfonil]-N-h¡droxi-1-(2-propinil)-4-p¡peridincarboxamida Parte A: Una mezcla del compuesto fluoro de la parte F, Ejemplo 9 (2.0 g, 5.66 mmoles), 3,4-dimetilfenol (2.0 g, 16.5 mmoles), y carbonato de potasio (2.3 g, 16.5 mmoles) en 15 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 90°C durante la noche (alrededor de 18 horas) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de color café se concentró al vacío y se purificó a través de cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 3,4-dimetilfenoxi fenilo como un aceite amarillo, transparente (2.0 g, 79% de rendimiento). Análisis calculado para C25H29NO5S: c, 65.91 ; H, 6.42; N, 3.04; S, 7.04. Se encontró: C, 65.76; H, 6.37; N, 3.03; S, 7.00. Parte B: Una soiución del compuesto 3,4-dimetilfenoxi fenilo de la parte A (2.0, 4.93 mmoles) e hidróxido de potasio (1.7 g, 29.7 mmoles) en una mezcla de 25% de etanol y 4 ml de agua se agitó a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió con un baño de hielo, subsecuentemente se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, y se concentró a un residuo crudo. El residuo crudo, 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.88 g, 7.50 mmoles), trietilamina (0.81 ml, 5.81 mmoles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en 24 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de bicarbonato de sodio saturado, agua y una solución de sal saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el filtrado, como el hidroxamato THP-protegido, se concentró a una espuma de color amarillo. Parte C: el hidroxamato THP-protegido (920 mg, 1.75 mmoles) de la parte B se disolvió en 16 ml de metanol. Se agregó cloruro de acetilo (0.37 ml, 5.3 mmoles). Después de 3 horas, la concentración seguida por HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (611 mg, 79%). MS (El) MH+ calculado para C23H26N205S: 443, se encontró 443.
Ejemplo 44: Preparación de monoclorhidrato de ácido 4-[[4-(4-clorofenil) tiolfenil]sulfonil]-1 -(propinil)-4-piperidincar boxílico, y monoclorhidrato de 4-[[4-(4-clorofenil)tiolfenil]sulfonil]-N-hidroxi- 1-(propinil)-4-piperidincarboxamida Parte A: Una mezcla del compuesto de fluoro de la parte F, Ejemplo 9 (2.0 g, 5.66 mmoles), 4-clorotiofenol (1.0 g, 6.94 mmoles), y carbonato de potasio (1.1 g, 8.00 mmoles) en 12 ml de N,N-dimetilformamida se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de sal saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para proveer un aceite amarillo. El aceite se purificó a través de cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) para proveer el compuesto 4-clorofeniltiolfenilo como un sólido blanco (2.0 g, 75% de rendimiento). Análisis calculado para C23H24N04S2C?: C, 57.791 ; H, 5.06; N, 2.93; S, 13.42; Cl, 7.42. Se encontró: C, 57.57; H, 5.11 ; N, 2.94; S, 13.19; Cl, 7.73. Parte B: El compuesto de clorofeniltiolfenilo de la parte A (2.04 g, 4.27 mmoles) se diluyó con 30 ml de etanol y 5 ml de agua. Se agregó hidróxido de potasio (1.55 g, 27.7 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de completar la reacción, la solución se enfrió y se acidificó a un pH de 1-3 con clorhidrato concentrado. El solvente se removió a través de evaporación giratoria y el residuo se hizo azeotrópico para sequedad a través de la adición repetida de acetonitrilo. El clorhidrato de ácido además se secó en una línea de vacío, después se llevó a través de la reacción de acoplamiento. La saponificación se presume que es cuantitativa. Parte C: el clorhidrato de ácido carboxílico del paso previo (4.27 mmoles) se suspendió en 20 ml de acetonitrilo. Se agregaron alrededor de 1.0 ml de N-metilmorfolina, seguido por 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-h¡droxilamina (585 mg, 5 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcabodi¡mida (EDC; 955 mg, 5 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas), después el solvente se removió a través de evaporación giratoria, el residuo se diluyó con una solución de 50 ml de NaHC03 medio saturada, y el producto se extrajo en acetato de etilo (2x100 ml) en este ejemplo, una emulsión intratable complicó la recuperación del compuesto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron a través de sílice, se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice de vaporización instantánea, acetato de etilo/hexano) para proveer, en concentración, el hidroxamato O-THP-protegido del título (162 mg, 7%, a partir de éter) como una espuma. MS (El) MH+ calculado para C2?H22N2?4S2CI: 450, se encontró 450. Ya que la recuperación de masas fue pobre, la torta de filtro de sílice se extrajo con 1 :1 de metanol:acetato de etilo para proveer monoclorhidrato de ácido 4-[[4-(4-clorofenil)tiolfenil]sulfonil]-1-(propinil)-4-piperidincarboxílico (540 mg, 26%). Parte D: el hidroxamato O-THP-protegido de la parte C (441 mg, 0.80 mmoles) se disolvió en 2 ml de metanol. Se agregó cloruro de acetilo (2.0 ml, 3 mmoles). Después de 3 horas, la concentración seguida por HPLC de fase inversa ofreció el compuesto hidroxamato del título como un sólido rosa (162 mg, 44%). MS (El) MH+ calculado para C21H22N204S2: 465, se encontró 465.
Ejemplo 45: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(ciclopentiltio)- fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Parte A: La propargilamina de la parte F, Ejemplo 9 (3.05 g, 8.5 mmoles) se combinó con K2CO3 (1.38 g, 10 mmoles), 6 ml de N,N-dimetilformamida y ciclopentilmercaptano (1.02 ml, 10 mmoles). La mezcla se calentó a 80° durante 4 horas y a 95° durante 2.5 horas, verificando a través de TLC. El procesamiento acuoso se logró utilizando 10 ml de agua y acetato de etilo (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se cromatografiaron (sílice de vaporización instantánea; eluyente acetato de etilo/hexano) para proveer el compuesto ciclopentilmercaptilo como un aceite (3.2 g, 86%). Parte B: el compuesto ciclopentilmercaptilo de la parte A (3.12 g, 7.13 mmoles) se diluyó con 50 ml de etanol y 8 ml de agua. Se agregó hidróxido de potasio (2.59 g, 46.3 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3.5 horas. Después de completar la reacción, la solución se enfrió y se acidificó a un pH de 1-3 con clorhidrato concentrado. El solvente se removió a través de evaporación giratoria y el residuo se hizo un azeótropo a sequedad a través de la adición repetida de acetonitrilo. El clorhidrato de ácido carboxílico además se secó sobre una línea de vacío, después se llevó como tal a través de la reacción de acoplamiento. La saponificación se presume que es cuantitativa. Parte C: El clorhidrato de ácido carboxílico de la parte B (7.13 mmoles) se suspendió en 50 ml de acetonitrilo. Se agregaron aproximadamente 2.0 ml de N-metilmorfolina, seguido por 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.05 g, 9 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó EDC (1.72 g, 9 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas), después el solvente se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se diluyó con una solución de 50 ml de NaHC03 medio saturada, y el producto se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron a través de sílice, se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice de vaporización instantánea, acetato de etilo/hexano) para proveer, en concentración, el hidroxamato O-THP-protegido (2.0 g, 51 %, a partir de éster) como una espuma. Parte D: El hidroxamato O-THP-protegido de la parte D (2.00 g, 3.95 mmoles) se disolvió en 16 ml de metanol. Se agregó durante 2 minutos cloruro de acetilo (0.86 ml, 12 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se concentró con la adición repetida de cloroformo y acetonitrilo para efectuar el secado. El compuesto del título se precipitó como un sólido blanco (1.77 g, 98%). MS (El) MH+ calculado para C20H26N2O4S2: 422, se encontró 422. Ejemplo 47: Preparación de 1 -óxido de N-hidroxi-4-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-1- (2-propinil)-4-piperidincarboxamida, y N-hidroxi-4-[[4- (fenilsulfinil)-fenil]sulfonil-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (57-86%, 120 mg) a una solución de N-hidroxi-4-[[4-(feniltio)fenil]-sulfonil]-1 -(2-propinil)-4- piperidincarboxamida (compuesto del título, Ejemplo 9) (215 mg, 0.5 mmoles) en 5 ml de metanol a 0°C. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después de 16 horas la mezcla se hizo pasar a través de un filtro de mieras y se concentró. La HPLC de fase inversa (Delta Pak 50 X 300 mm; 15 micron C?8 100 Angstrom; método de gradiente de 30 minutos empezando con HCl diluido (0.5 ml/4 litros: acetonitrilo, 80:20, finalizando con 50:50) separó 5 componentes principales. El primero y segundo picos de la columna ofrecieron, después de la concentración, 14 (6%) y 16 mg (7%) de los dos compuestos, los cuales fueron asignados como diaestereómeros de N-hidroxi-4-[[4-(fenilsulfinil)-fenil]sulfonil-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida en una base de sus espectros de NMR. El tercer pico fue indefinido. El cuarto pico fue asignado a través de NMR como 1 -óxido de N-hidrox¡-((4-(feniltio)feniI]sulfonil]-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida (147 mg, 66%). MS (El) MH+ calculado para C2?H22N205S2: 447, se encontró 447. El último pico contuvo 73 mg del ácido 3-clorobenzoico recuperado.
Ejemplo 48: Preparación de N-hidroxi-2,2-dimetil-5-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-1 ,3- dioxano-4-carboxamida Parte A: Se preparó una solución de metóxido de sodio reciente agregando lentamente esferas de sodio lavadas con hexano (9.4 g, 410 mmoles) a 1.0 litros de metano a 0°C. A esta solución enfriada se le agregó 4-fluorotiofenol (50.0 g, 390 mmoles) seguido por 2-cloroacetato de metilo (42.3 g, 390 mmoles). Después de calentar a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas). El metanol se removió al vacío y el residuo se recogió en 300 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2x-200 ml) y se secó sobre MgS04. La concentración proveyó el producto de sulfuro de éster metílico como un aceite transparente (71.8 g, 92%). Parte B: A una solución del producto de sulfuro de éster metílico de la parte A (71.8 g, 358 mmoles) en 70% de metanol/H20 (1.0 litros) se agregó lentamente Oxone™ (660 g, 1.08 moles). La mezcla se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas) a temperatura ambiente. El exceso de Oxone™ fue filtrado y el metanol se removió a partir del filtrado al vacío. La solución acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (3X300 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2x-300 ml) y se secaron sobre MgSO4. La concentración proveyó el producto de sulfona como un aceite de color canela (82 g, 98%). Parte C: A una lechada preparada de bicarbonato de potasio (1.0 g, 9.8 mmoles) en 37% de una solución de formaldehído se le agregó el producto de sulfona de la parte B (28.6 g, 123 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora y después se agregó una solución saturada de 20 ml de sulfato de sodio. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con éter dietílico (4x-100 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el producto de sulfona diol como un aceite transparente (15.3 g, 42%). Parte D: El producto de sulfona diol de la parte C (1.3 g, 4.5 mmoles) se disolvió en 40 ml de acetona junto 2,2-dimetoxipropano (1.1 ml, 9.0 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.03 mg, 0.14 mmoles) y la composición resultante se llevó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se neutralizó con Na2C03 sólido (pH aproximadamente 7), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de cloroformo y se lavó con agua (2x-30 ml). El secado sobre MgS0 y la concentración dieron el producto dimetil cetal como un aceite opaco (1.4 g, 94%). Parte E: Se agregaron fenol (0.6 g, 6.3 mmoles) y carbonato de cesio (2.0 g, 6.3 mmoles) a una solución del producto de dimetil cetal (1.4 g, 4.2 mmoles) de la parte D en 20 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se calentó a 90°C durante 5 horas, se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (4x-100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (1x-100 ml) y agua (1x-100 ml). La concentración proveyó el fenol-O-fenol dimetil cetal como un aceite café oscuro (1.51 g, 88%). Parte F: A una solución del producto fenol-O-fenol dimetil cetal (1.5 g, 3.4 mmoles) de la parte E en 10 ml de tetrahidrofurano se le agregó una solución de hidróxido de litio acuosa (0.34 g, 14.8 mmoles, en 5 ml de H2O). La reacción se agitó durante 2 horas y después se diluyó con 15 ml de agua y se acidificó a través de 30% de HCl acuoso a un pH de 3. La solución acida se extrajo con éter dietílico (3x-100 mi). El secado sobre MgSO4 y la concentración proveyeron el producto de ácido carboxílico como un aceite café (1.5 g, rendimiento cuantitativo). Parte G: A una solución del producto de ácido carboxílico de la parte F (1.3 g, 3.3 mmoles) e hidrato de N-hidroxibenzotriazol (0.54 g, 4.0 mmoles) en 15 ml de DMF se le agregó 4-metilmorfoIina (1.67 g, 16.5 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.2 g, 10.2 mmoles), y EDC (0.88 g, 4.6 mmoles), respectivamente. Después de agitar durante la noche, la DMF se removió al vació y el residuo se recogió en acetato de etilo/agua (1 :1 , 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1x-20 ml) y agua (1x-20 ml) y se secó sobre MgSO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proveyó el producto hidroxilamina THP-protegida como un sólido blanco (0.36 g, 22%), así como el sub-producto descarboxilado (0.27 g, 24%). Parte H: A una solución del producto de hidroxilamina THP-protegida de la parte G (0.36 g, 0.73 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó 4 N de HCl en 2 ml de dioxano. La reacción se agitó durante 5 minutos y después los solventes se removieron al vacío. La cromatografía (fase inversa C-18, acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.13 g, 44%). MS (FAB) M+H calculado para C?9H2?N07S: 408, se encontró 408.
Ejemplo 49: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]- 2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución de 2-cloroacetato de metilo (322 g, 2.96 moles) en 1.0 litros de N, N-dimetilacetamida se agregaron tiofenol (400 g, 3.12 moles) y carbonato de potasio (408 g, 2.96 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente (alrededor de 18 horas). Después de diluir una cantidad mínima de 800 ml de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x-1 litro). Las capas orgánicas se lavaron con agua (1x-800 ml), se secaron sobre MgS04, y se concentraron para proveer el producto de sulfuro como un aceite transparente (614 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (75.85 g, 0.38 moles) en 1000 ml de metanol se agregaron 100 ml de agua y Oxone® (720 g, 1.17 mmoles) a 20°C. Se observó una exoterma a 67°C. Después de 2 horas, la reacción se filtró y la torta se lavó bien con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío para dar la sulfona como un sólido cristalino (82.74 g, 94%). Parte C: A una solución de la sulfona de la parte B (60.0 g, 258 mmoles) en 350 ml de DMA se agregó el dibromoetiltioéter (76.9 g, 310 mmoles), seguido por carbonato de potasio (78.3 g, 568 mmoles). La mezcla se agitó 5 minutos antes de agregar cantidades catalíticas de 4-dimetilaminopiridina y bromuro de tetrabutilamonio. La reacción se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas), después de lo cual se vació a una solución de agitación de 10% de HCl acuoso (2.5 litros). El precipitado resultante se filtró y se lavó con hexano para remover el exceso de tioéter. El secado al vacío durante la noche (alrededor de 18 horas) produjo el metiléster-tiopiran-Ph-p-F como un polvo amarillo (76.1 g, 93%). Parte D: A una solución del metiléster tiopiran -Ph-p-F- de la parte C (4.0 g, 12.6 mmoles) en 25 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de cesio (6.1 g, 18.9 mmoles) y tiofenol (2.1 g, 18.9 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a 90°C. La mezcla se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3x-100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (1x-75 ml) y agua (1x-75 ml) y después se secaron sobre MgS04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster fenil-S-fenilmetílico como un sólido amarillento (3.6 g, 71 %). Parte E: Se agregó trimetilsilonato de potasio (1.24 g, 9.7 mmoles) a una solución del éster fenil-S-fenilmetílico de la parte D (3.6 g, 8.8 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó 2-3 horas a temperatura ambiente o hasta que se desarrolló un precipitado sólido. Después de completar la hidrólisis, se agregó N-metilmorfolina (2.9 ml, 26.4 mmoles) seguido por PyBrop (4.9 g, 10.6 mmoles). La solución se agitó durante 10 minutos. Se agregó hidroxilamina acuosa (0.32 g, 9.7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. Después de completar, el solvente se removió al vacío. La cromatografía (fase inversa C-18, acetonitrilo/agua) del residuo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.82 g, 23%). MS (FAB) M+H calculado para C18Hi9N04S3: 410, se encontró 410.
Ejemplo 50: Preparación de 4-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-tetrahidro-N-[(tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi]-2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: Se agregaron tiofenol (400 g, 3.12 moles) y carbonato de potasio (408 g, 2.96 moles) a una solución de 2-cloracetato de metilo (322 g, 2.96 moles) en 1.0 litros de N, N-dimetilacetamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas). Después de diluir con una cantidad mínima de 800 ml de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x1 L). Las capas orgánicas se lavaron con agua (1x800 ml), se secaron sobre MgS04, y se concentraron para proveer el producto de sulfuro como un aceite transparente (614 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (75.85 g, 0.38 mmoles) en 1000 ml de metanol se agregó 100 ml de agua y Oxone® (720 g, 1.17 moles) a 20°C. Se observó una exoterma a 67°C. Después de 2 horas, la reacción se filtró y la torta se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar la metiléster sulfona como un sólido cristalino (82.74 g, 94%). Parte C: A una solución del producto metiléster sulfona de ia parte B (60.0 g, 258 mmoles) en 350 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó 2,2-dibromoetiltioéter (76.9 g, 319 mmoles) seguido por carbonato de potasio (78.2 g, 568 mmoles). La mezcla se agitó 5 minutos antes de agregar cantidades catalíticas de 4-dimetilaminopiridina y bromuro de tetrabutilamonio. La reacción se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas), después de lo cual se vació a una solución de agitación de 10% de HCl acuoso (2.5 litros). El precipitado resultante se filtró y se lavó con hexano para remover el exceso de tioéter. El secado al vacío durante la noche (alrededor de 18 horas) produjo el tiopiran metil éster como un polvo amarillo (76.1 g, 93%). Parte D: A una solución de tiopiran metil éster de la parte C (30.0 g, 94 mmoles) en 250 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilonato de potasio (28.9 g, 226 mmoles). La mezcla se agitó durante 2-3 horas a temperatura ambiente o hasta que se desarrolló un precipitado sólido. Después de completar la hidrólisis, el solvente se removió al vacío. Se agregaron 200 ml de agua y la mezcla se lavó con éter dietílico (1x-200 ml). La capa acuosa se enfrió a 0°C y se agregó lentamente 10% de HCl acuoso hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió y se secó al vacío con pentóxido de fósforo para proveer el ácido tiopirancarboxílico como un sólido amarillo (17.8 g, 62%). Parte E: A una solución del ácido tiopirancarboxílico de la parte D (17.8 g, 58.5 mmoles) en 100 ml de N,N-dimetilformamida se agregó N-metilmorfolina (19.3 ml, 176 mmoles) seguido por hidrato de N-hidroxibenzotriazol (9.5 g, 70.2 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (10.3 g, 87.8 mmoles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida (16.8 g, 87.8 mmoles). La mezcla se agitó 3 horas y después se diluyó con 100 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x-200 ml). Las capas orgánicas se lavaron con una solución de carbonato de potasio saturado acuoso (1x-200 ml), 1 % de HCl acuoso, y salmuera (1x-200 ml). El secado sobre MgS04 y la concentración al vacío proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanquecino (30.8 g, rendimiento cuantitativo). MS (FAB) M+H calculado para C17H22FNO5S2: 404, se encontró 404.
Ejemplo 51 : Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[(4-metoxifenil)tio]fenil] sulfonil]-2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 50 (6.0 g, 14.9 mmoles) en 25 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó 4- metoxitiofenol (2.5 g, 17.8 ml), seguido por carbonato de potasio (6.2 g, 44.7 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (4x-100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2x-50 ml) y se secaron sobre MgS?4.
• La concentración al vacío proporcionó el producto fenil-S-pfenil-OMe THP- protegido como un sólido amarillento (9.2 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución del producto -fenil-S-pfenil-OMe THP- protegido de la parte A (9.2 g, 14.9 mmoles) en dioxano, se agregó lentamente 4 N de HCl en 10 ml de dioxano. Después de agitar durante la 10 noche (alrededor de 18 horas), el solvente se removió. La cromatografía en el • residuo resultante (fase inversa C-18, acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1.84 g, 28.3%). MS (FAB) M+H calculado para C19H2?N05S3: 440, se encontró 440. 15 Ejemplo 52: Preparación de 1 ,1-dióxido de tetrahidro-N-hidroxi-4-[(4- feniltio)fenil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 50 (13.0 g, 24.5 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno enfriada a 0°C se agregó lentamente 50-60% de ácido m-cloroperbenzoico (17.1 g, 49.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C seguido por 3 horas adicionales a medida que la temperatura llegaba a condiciones ambientales. Se agregaron 200 ml de agua y la mezcla se neutralizó con 10% de hidróxido de amonio (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (1x-200 ml) y se secó sobre MgS04. La concentración al vacío proporcionó un aceite de color naranja (3.5 g, 33%). La solución de agua/10% de hidróxido de amonio se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x-400 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró para proveer el compuesto sulfona-tiopiran-p-F-protegido con THP como una espuma naranja (6.1 g, 57%). Parte B: A una solución de la sulfona-tiopiran-p-F THP protegida de la parte A (9.6 g, 22 mmoles) en 120 ml de N, N-dimetilacetamida se le agregó tiofenol (2.9 g, 26.4 ml), seguido por carbonato de potasio (9.1 g, 66 mmoles). La reacción se calentó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (4x-100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2x-50 ml) y se secaron sobre MgS0 . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proveyó el producto fenil-S-fenilo THP-protegido como un sólido naranja (5.1 g, 43%). Parte C: A una solución del producto -fenil-S-fenilo THP-protegido de la parte B (5.1 g, 9.4 mmoles) en dioxano se agregó lentamente 4 N de HCl en 10 ml de dioxano. Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el solvente se removió. La cromatografía del residuo resultante (fase inversa C-18, acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título como un sólido de color rosa (1.2 g, 29%). MS (FAB) M+H calculado para C18H19N06S3: 442, SE ENCONTRÓ 442.
Ejemplo 53: Preparación de monoclorhidrato de 1 ,1-dióxido de tetrahidro-N- hidroxi-4-[[4-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenoxi]-fenil]-suIfonil]-2H- tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 50 (13.0 g, 24.5 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno enfriada a 0°C, se agregó lentamente 50-60% de ácido m-cloroperbenzoico (17.1 g, 49.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C seguido por 3 horas más a medida que la temperatura alcanzaba condiciones ambientales. Se agregaron 200 ml de agua y la mezcla se neutralizó con 10% de hidróxido de amonio (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (1x-200 ml) y se secó sobre MgS04. La concentración al vacío proporcionó un aceite de color naranja (3.5 g, 33%). La solución de agua/10% de hidróxido de amonio se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x-400 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS?4 y se concentró para proveer la sulfona- tiopiran-p-F THP-protegida como una espuma naranja (6.1 g, 57%). Parte B: A una solución de la sulfona-tiopiran-p-F THP-protegida de la parte A (6.0 g, 13.8 mmoles) en 25 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenol (4.4 g, 27.5 mmoles), seguido por carbonato de cesio (13.4 g, 41.4 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (4x-100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2x-50 ml) y se secaron sobre MgSÜ4. La concentración proveyó el producto de fenil-O-fenil triazol THP-protegido como un sólido de color canela (9.7 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución del producto fenil-O-fenil triazol THP-protegido de la parte B (8.0 g, 13.8 mmoles) en 40 ml de acetonitrilo se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido de color canela (1.3 g, 18%). MS (FAB) M+H calculado para C20H2?CIN4O7S2: 493, se encontró 493.
Ejemplo 54: Preparación de monoclorhidrato de 1 ,1-dióxido de 4-[[4-[4-(2-aminoetil))-fenoxi]fenil]sulfonil]tetrahidro-N-h¡droxi-2H-t¡opiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 50 (13.0 g, 24.5 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno enfriada a 0°C se agregó lentamente 50-60% de ácido m-cloroperbenzoico (17.1 g, 49.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C seguido por 3 horas a medida que la temperatura alcanzó condiciones ambientales. Se agregaron 200 ml de agua y la mezcla se neutralizó con 10% de hidróxido de amonio (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (1x-200 ml) y se secó sobre MgSO . La concentración al vacío proporcionó un aceite de color naranja (3.5 g, 33%). La solución de agua/10% de hidróxido de amonio se saturó con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x-400 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró para proveer la sulfona-tiopiran-p-F THP-protegida como una espuma de color naranja (6.1 g, 57%). Parte B: A una solución déla sulfona-tiopiran-p-F THP-protegida de la parte A (6.0 g, 13.8 mmoles) en 25 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó tiramina (3.8 g, 28 mmoles) seguido por carbonato de cesio (13.6 g, 42 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 5 horas. La remoción de la N, N-dimetilacetamida al vacío proporcionó un aceite café (20 g). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua proporcionó el producto de tiramina THP-protegida como un aceite de color canela (1.0 g, 13%). Parte C: A una solución del producto de tiramina THP-protegida de la parte B (1.0 g, 1.8 mmoles) en 40 ml de acetonitrilo se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido de color canela (0.9 g, 99%). MS (FAB) M+H calculado para C20H25CIN2O7S2: 469, se encontró 469.
Ejemplo 55: Preparación de 4-[(4-fluorofenil)-sulfonil]tetrahidro-N-[(tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: En un equipo de secado bajo nitrógeno, se agregó metal de sodio (8.97 g, 0.39 moles) a 1000 ml de metanol a 2°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, en ese tiempo el sodio se disolvió. La solución se enfrió a 5°C y se agregó p-fluorotiofenol (41.55 ml, 0.39 mmoles), seguido por 2-cloroacetato de metilo (34.2 ml, 0.39 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y se concentró al vacío para dar el sulfuro como un aceite incoloro transparente (75.85 g, 97%). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (75.85 g, 0.38 moles) en 1000 ml de metanol se agregaron 100 ml de agua y Oxone® (720 g, 1.17 moles) a 20°C. Se observó una exoterma a 67°C. Después de 2 horas, la reacción se filtró y la torta se lavó bien con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío para dar la sulfona como un sólido cristalino (82.74 g, 94%). Parte C: A una solución de una sulfona de la parte B (28.5 g, 0.123 moles) en 200 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de potasio (37.3 g, 0.27 moles), éter bis-(2-bromoetílico) (19.3 ml, 0.147 moles), 4-dimetilaminopiridina (0.75 g, 6 mmoles), y bromuro de tetrabutilamonio (1.98 g, 6 mmoles). La reacción se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas) a temperatura ambiente. La reacción se vació lentamente a 1 N de HCl (300 ml), el sólido resultante se filtró y la torta se lavó bien con hexanos. El sólido se recristalizó a través de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto pirano como un sólido beige (28.74 g, 77%). MS (ES+) MH+ calculado para Ci3H1505S?F?: 303, se encontró 303. Parte D: En un equipo de secado bajo nitrógeno, el compuesto pirano de la parte C (8.0 g, 26.5 mmoles) se disolvió en 250 ml de tetrahidrofurano seco y se agregó una solución de trimetilsilonato de potasio (10.2 g, 79.5 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, se agregaron 100 ml de agua y la solución se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo para remover el material de partida sin reaccionar. La solución acuosa se trató con 6 N de HCl hasta obtener un pH de 1. La lechada se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, y se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se calentó en éter dietílico, el sólido se filtró y se secó para dar el ácido carboxílico como un sólido cristalino (5.78 g, 76%) HRMS (ES-) M+H calculado para C12H1305 S1F1: 287.04, se encontró 287.04. Parte E: En un equipo de secado bajo nitrógeno, el ácido carboxílico de la parte D (9.1 g, 31.6 mmoles) se disolvió en 70 ml de N,N-dimetilformamida seca y los reactivos restantes se agregaron a la solución en el siguiente orden: hidrato de N-hidroxibenzotriazol (5.1 g, 37.9 mmoles), N-metilmorfolina (10.4 ml, 94.8 mmoles), O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (11.5 g, 98 mmoles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8.48 g, 44.2 mmoles). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, 5% de KHSO4, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino (9.7 g, 80%). HRMS (ES+) MH+ calculado para Ci H NOßSiFt- 388.12, se encontró 388.12.
Ejemplo 56: Preparación de 4-[[4-(3,4-difluorofenoxi)-fenil]sulfonil]tetrahidro- N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó 3,4-difluorofenol (1.0 g, 7.7 mmoles), seguido por carbonato de cesio (6.6 g, 20.2 mmoies). La reacción se calentó a 95°C durante 5 horas. La remoción de la N, N-dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido de color café (8.3 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) dio el / producto difluoro THP-protegido en la solución. Parte B: Al producto difluoro THP-protegido recogido de la parte A en 50 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (1.02 g, 48.6%). MS (FAB) M+H calculado para C?8H? FN?6S: 414, se encontró 414.
Ejemplo 57: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-5-[[4-(4-yodofenoxi)fenil] sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó 4-yodofenol (1.7 g, 7.8 mmoles), seguido por carbonato de cesio (6.6 g, 20.2 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 5 horas. La remoción de la N,N-dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (5.7 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua proporcionó el producto de yodo THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto de yodo THP protegido crudo de la parte A en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (2.6 g, 99%). MS (FAB) M+H calculado para C?8H18IN06S: 504, se encontró 504.
Ejemplo 58: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(2,4,5-trifluorofenoxi) fenil]-sulfonil].2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 2,4,5-trifluorofenol (1.2 g, 7.8 mmoles), seguido por carbonato de cesio (10.1 g, 31.0 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 32 horas. La remoción de la N, N-dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (5.7 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) dio el producto fenol THP-protegido (1.2 g, 44%). Parte B: A la solución del producto fenol THP-protegido crudo de la parte A (1.2 g, 2.3 mmoles) en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas) el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.79 g, 79%). MS (FAB) M+H calculado para C?8H?6F3NO6S: 430, se encontró 430.
Ejemplo 59: Preparación de 4-[[4-(3,5-diclorofenoxi)-fenil]sulfonil]-tetrahidro- N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 3,5-diclorofenol (1.3 g, 7.8 mmoles), seguido por carbonato de cesio (6.6 g, 20.2 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 12 horas. La remoción de la N, N-dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (5»7 g, cuantitativo). El residuo se recogió en 20 mi de acetonitrilo/agua y se acidificó a un pH de 6. Se formó un precipitado blanco y se recogió proporcionando el producto THP-protegido como una torta de color blanco (1.8 g, 64%). Parte B: Al producto THP-protegido de la parte A (1.8 g, 3.4 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (40 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas) el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.71 g, 47%). MS (FAB) M+H calculado para C-?8H17CI2NO6S: 447, se encontró 447.
Ejemplo 59: Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[[5- (trifluorometil)-2-piridinil]-tio]fenil]sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 5-(trifluorometil)-2-pirid¡nil tiofenol (1.4 g, 7.8 mmoles), seguido por carbonato de potasio (2.2 g, 15.6 mmoles). La reacción se calentó a 65°C durante 12 horas. La remoción de la N, N-dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (5.4 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) dio el producto fenol THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto THP-protegido crudo de la parte A en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (40 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.20 g, 8%). MS (FAB) M+H calculado para Ci8H 7F3N205S2: 463, se encontró 463.
Ejemplo 60: Preparación de 4-[[4-(3,4-diclorofenil]-tio]fenil]sulfonil]-tetrahidro- N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 3,4-diclorofenol (1.4 g, 7.8 mmoles), seguido por carbonato de potasio (2.2 g, 15.6 mmoles). La reacción se calentó a 70°C durante 6 horas. La remoción de la N, N-dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (5.6 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) dio el producto THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto THP-protegido crudo de la parte A en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (40 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas) el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (1.5 g, 62%). MS (FAB) M+H calculado para Ci8H?7CI2N05S: 463, se encontró 463.
Ejemplo 61 : Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-[[2-amino-4- (tr¡fluorometil)fenil]tio]fenil]-sulfonil]-tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran- 4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se agregó clorhidrato de 2-ámino-4-(trifluorometil)tiofenol (1.8 g, 7.8 mmoles), seguido por carbonato de potasio (3.6 g, 26 mmoles). La reacción se calentó a 70°C durante 8 horas. La remoción de la dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (14 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) dio el producto THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto THP-protegido en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (40 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas) el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (1.3 g, 52%). MS (FAB) M+H calculado para C18H?7CI2N06S: 477, se encontró 477.
Ejemplo 62: Preparación de monoclorhidrato de Tetrahidro-4[[4-(4-fenil-1- piperidinil)fenil]sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: En un equipo de secado bajo nitrógeno, se agregó el metal sodio (8.97 g, 0.39 moles) a 1000 ml de metano a 2°C. la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, en ese tiempo se disolvió el sodio. La solución se enfrió a 5°C, y se agregó p-fluorotiofenol (41.55 ml, 0.39 mmoles), seguido por 2-cloroacetato de metilo (34.2 ml, 0.39 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y se concentró al vacío para dar el sulfuro como un aceite incoloro transparente (75.85 g, 97%). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (75.85 g, 0.38 moles) en 1000 ml de metanol se agregaron 100 ml de agua y Oxone® (720 g, 1.17 moles) a 20°C. Se observó una exoterma a 67°C. Después de 2 horas, la reacción se filtró y la torta se lavó bien con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar la sulfona como un sólido cristalino (82.74 g, 94%). Parte C: A una solución de la sulfona de la parte B (28.5 g, 0.123 moles) en 200 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de potasio (37.3 g, 0.27 moles), éter bis-(2-bromoetílico) (19.3 ml, 0.147 moles), 4-dimetilaminopiridina (0.75 g, 6 mmoles), y bromuro de tetrabutilamonio (1.98 g, 6 mmoles). La reacción se agitó durante la noche (alrededor de 18 horas) a temperatura ambiente. La reacción se vació lentamente en 300 ml de 1 N de HCl, el sólido resultante se filtró y la torta se lavó bien con hexanos. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto pirano como un sólido beige (28.74 g, 77%). MS (ES+) MH+ calculado para C13H15O5S1F1: 303, se encontró 303. Parte D: A una solución del compuesto piran de la parte C (1.21 g, 4.0 mmoles) en 10 ml de sulfóxido de dimetilo se le agregaron carbonato de cesio (3.26 g, 10 mmoles) y 4-fenilpiperidina (0.64 g, 4.0 mnaoles) en 10 ml de sulfóxido de metilo. La lechada se agitó a 90°C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% de KHSO4, NaHC?3 saturado, salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se formó en lechada en éter dietílico, se filtró y se secó para dar la piperidina N-substituida como un sólido blanco (1.2 g, 67%). MS (FAB+) MH+ calculado para C24H29NtO5S?: 444, se encontró 444. Parte E: A una lechada de la piperidina N-substituida de la parte D (815 mg, 1.84 mmoles) en 5 ml de metanol y 5 ml de tetrahidrofurano se agregó 50% de hidróxido de sodio (3 ml). Después de 24 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. La lechada se diluyó con 10 ml de agua y se agregaron 6 N de HCl hasta obtener un pH de 7. La filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el ácido como un sólido blanco (705 mg, 89%). MS (FAB+) MH+ calculado para C23H27N?05S?: 430, se encontró 430. Parte F: En un equipo de secado bajo nitrógeno, el ácido carboxílico de la parte E (620 mg, 1.44 mmoles) se formó en lechada en 10 ml de cloruro de metileno y 3 ml de N,N-dimetilformamida y los reactivos restantes se agregaron a la lechada en el siguiente orden: hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (810 mg, 1.73 mmoles), N-metilmorfolina (0.5 ml, 4.34 mmoles), y 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (190 mg, 1.59 mmoles). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido como un sólido blanco (630 mg, 83%). MS (FAB+) MH+ calculado para C28H22N2O6S-1: 529, se encontró 529. Parte G: A una solución del hidroxamato THP-protegido de la parte F (600 mg, 1.14 mmoles) en 1.5 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 1.5 ml de dioxano y 1.5 ml de metanol. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se vacío en 100 ml de éter dietílico. La filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el compuesto del título como un color beige claro (500 mg, 91%). MS (FAB+) M+Li calculado para C23H28N205S1: 445, se encontró 445.
Ejemplo 63: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-[4-(1 ,3-benzodioxol-5- iloxi)-1-piperidinil]fenil]sulfonil]-tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4- carboxamida Parte A: En un equipo de secado bajo nitrógeno, se disolvió 4-hidroxipiperidina (20.2 g, 0.2 moles) en 200 ml de tetrahidrofurano y trietilamina (29 ml, 0.21 moles). Se agregó una solución de dicarbonato de di-t-butilo (43.65 g, 0.2 moles) a tal velocidad que la temperatura permaneció por debajo de 30°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, 5% de KHSO4, NaHC?3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar la BOC-piperidina como un sólido blanco (37.7 g, 94%). Parte B: En un equipo de secado bajo nitrógeno, la BOC-piperidina de la parte A (20.2 g, 0.2 moles) en 100 ml de tetrahidrofurano seco se enfrió a 0°C y se agregó trifenilfosfina (9.77 g, 37.3 mmoles). Después de 15 minutos de agitación a 0°C, se agregó sesamol (5.15 g, 37.3 mmoles) a la reacción seguido por la adición gota a gota de dietilazodicarboxilato (5.87 ml, 37.7 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y después a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se formó en lechada en éter dietílico. El óxido de trifenilfosfina se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la BOC-piperidina substituida como un sólido blanco (3.14 g, 39%). Parte C: A una lechada de la BOC-piperidina substituida de la parte B (3.14 g, 9.8 mmoles) en 15 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 15 ml de dioxano. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. El residuo se formó en lechada en éter dietílico y la filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó la sal de clorhidrato como un sólido blanco (2.3 g, 100%). Parte D: A una lechada de la sal de clorhidrato de la parte C (0.93 g, 3.6 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se le agregaron carbonato de cesio (2.93 g, 9 mmoles) y el compuesto del título del Ejemplo 55 (1.16 g, 3.0 mmoles). La lechada se agitó a 90° durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavo con agua, 5% de KHSO4, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como un sólido blanco (640 mg, 36%). MS (FAB+) MH+ calculado para C29H36N209S?: 589, se encontró 589. Parte E: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte D (600 mg, 1.02 mmoles) en 3 ml de dioxano se le agregaron 4 N de HCl en una solución de 3 ml de dioxano y 3 ml de metanol. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se vació en 100 ml de éter dietílico. La filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el compuesto del título como un sólido beige claro (440 mg, 80%). HRMS (ES+) MH+ calculado para C24H28N208S?: 505.16, se encontró 505.16.
Ejemplo 64: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-metoxifenoxi)fenil] sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida, Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (3.48 g, 9 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron carbonato de cesio (8.8 g, 27 mmoles) y p-metoxifenol (2.23 g, 19 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como una espuma de color beige (3.82 g, 86%). MH+ calculado para C2 H29N1O8S1: 492, SE ENCONTRÓ 492. Parte B: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte A (3.6 g, 7.33 mmoles) en 18 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 18 ml de dioxano y 18 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.1 g, 70%). HRMS (ES+) MH+ calculado para C19H21N7S?: 408.11 , se encontró 408.11.
Ejemplo 65: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-metoxifeniltio)fenil]- sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 51 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 de N,N-dimetilformamida se agregaron carbonato de potasio (1.33 g, 9.6 mmoles) y p-metoxibencentiol (1.48 ml, 12 mmoles). La lechada se agitó a 65° durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como una espuma blanca (4.1 g, 100%). HRMS (ES+) M+NH4 + calculado para C24H29N1O7S2: 525.17, se encontró 525.17. Parte B: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte A (4.0 g, 7.9 mmoles) en 20 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 20 ml de dioxano y 20 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.21 g, 67%). HRMS (ES+) MH+ calculado para C?9H2?N106S2: 424.09, se encontró 424.09.
Ejemplo 66: Preparación de 4-[(4-fluorofenil)-sulfonil]tetrahidro-N-hidroxi-2H- piran-4-carboxamida Parte A: A una lechada del compuesto del título del Ejemplo 55 (530 mg, 1.38 mmoles) en 5 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 5 ml de dioxano y 5 ml de metano. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/agua) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color beige (140 mg, 34%). HRMS (ES+) M+NH4 + calculado para C12H14N1O5S1F1- 321.09, se encontró 321.09.
Ejemplo 67: Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4- piperidiniloxi)fenil]sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: En un equipo de secado bajo nitrógeno, se agregó 4-hidroxi-N-t-(butoxicarbonil)piperidina (844 mg, 4.2 mmoles) a 60% de hidruro de sodio (210 mg, 5.25 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida seca a 0°C. La lechada se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A 5°C, el compuesto del título del Ejemplo 55 (1.35 g, 3.5 mmoles) fue agregado y la reacción se calentó a 50°C durante 3 horas. La reacción se enfrió, se extinguió con agua y se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como una espuma de color blanco (283 mg, 14%). MS (FAB+) MH+ calculado para C27H oN209S?: 569, se encontró 569. Parte B: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte A (530 g, 0.93 mmoles) en 5 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 5 ml de dioxano y 5 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/agua regulada en su pH con 0.01 % de HCl) proporcionó el compuesto del título como un sólido beige (240 mg, 62%).
HRMS (ES+) MH+ calculado para C17H24N2O6S1- 385.14, se encontró 385.14.
Ejemplo 68: Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[(4- fenilmetil)amino]fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: En un recipiente de reacción de fase sólida, se agregó bencil amina (11.0 ml, 100 mmoles) a la resina II (en un procedimiento más adelante; 5.0 g, 4.55 mmoles) hinchada en 40 ml de 1-metil-2-pirrolidinona seca. La reacción se calentó a 100°C durante 48 horas con buena agitación. La resina fue transferida a una frita y se lavó 4 veces con 30 ml de N,N-dimetilformamida, 4 veces con 30 ml de metanol, 4 veces con 30 ml de cloruro de metileno, y se secó. La resina seca fue transferida a un matraz y se agregó una solución de 95% de ácido trifluoroacético/5% de agua (50 ml). La lechada se agitó durante 1 hora, se filtró y la torta se lavó con cloruro de metileno. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta obtener un pH de 7. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/agua regulada en su pH con 0.01 % de HCl) proporcionó el compuesto del título como un sólido rojizo (1.1 g, 52%). HRMS (ES+) M+ NH4 + calculado para C19H22N205S?: 408.16, se encontró 408.16.
Ejemplo 69: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-(trifluorometoxi) fenoxi]fenil]-sulfonil]-2H-p¡ran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de cesio (8.8 g, 27 mmoles) y p-(trifluorometoxi)fenol (2.1 ml, 16 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 19 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como una espuma de color blanco (4.2 g, 96%) HRMS (ES+) MH+ calculado para 024^6^088^3: 546.14, Se encontró 546.14. Parte B: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte A (4.0 g, 7.3 mmoles) en 20 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 20 ml de dioxano y 20 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.2 g, 65%). HRMS (ES+) M+ NH4 + calculado para C19H18N?07S?F3: 479.11 , se encontró 479.11.
Ejemplo 70: Preparación de 4-[[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]sulfonil]tetrahidro-N- hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de cesio (8.8 g, 27 mmoles) y 3,5-difluorofenol (2.1 ml, 16 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 48 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como una espuma de color beige (3.23 g, 81%) HRMS (ES+) MH+ calculado para C23H25N1O7S1F2- 498.14, se encontró 498.14. Parte B: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte A (3.2 g, 6.3 mmoles) en 20 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 20 ml de dioxano y 20 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se formó en lechada en éter dietílico y la filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.5 g, 57%). HRMS (ES+) M+ NH4 + calculado para CISH^OTS^: 431.11 , se encontró 431.11.
Ejemplo 71 : Preparación de 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-fenil]sulfonil]-tetrahidro- N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de cesio (8.8 g, 27 mmoles) y 3,4-diclorofenol (2.61 ml, 16 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 41 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como una espuma de color blanco (4.17 g, 98%). HRMS (ES+) M+ NH4 + calculado para C23H25N1O S1CI2: 547.11 , se encontró 547.10. Parte B: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte A (3.5 g, 6.6 mmoles) en 20 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 20 ml de dioxano y 20 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se formó en lechada en éter dietílico y la filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (2.98 g, 100%). HRMS (ES+) M+ NH4 + calculado para 463.05, se encontró 463.05.
Ejemplo 72: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-[(fenilmetil)oxi] fenoxi]-fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (2.7 g, 7 mmoles) en 20 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de cesio (6.84 g, 21 mmoles) y 4-(benciloxi)fenol (2.8 ml, 14 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 6 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como una espuma de color blanco (3.94 g, 99%). HRMS (ES+) M+ NH4 + calculado para C30H33N1O8S1: 585.23, se encontró 585.23. Parte B: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte A (1.42 g, 2.5 mmoles) en 6.3 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 6.3 ml de dioxano y 6.3 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexano)para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.56 g, 46%). HRMS (ES+) M+ calculado para C25H25N107S1: 484.14, se encontró 4484.14.
Ejemplo 73: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-(trifluorometoxi) feniltio]-fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de potasio (2.21 g, 16 mmoles) y p-(trifluorometoxi)bencentiol (2.33 ml, 12 mmoles). La lechada se agitó a 70°C durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-protegido substituido como un sólido de color blanco (4.14g, 98%). HRMS (ES+) M+ NH4 + calculado para C24H26N?07S2F3: 579.14, se encontró 579.14.
Parte B: A una lechada del hidroxamato THP-protegido de la parte A (4.15 g, 7.4 mmoles) en 20 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en una solución de 20 ml de dioxano y 20 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.0 g, 85%). HRMS (ES+) M+ NH4 + calculado para C19H18N1O6S2F3: 495.09, se encontró 495.09.
Ejemplo 74: Preparación de fenilmetil-[4-[[2-(hidroxilamino)-2-oxoetil]- sulfonil]fenil]carbamato Parte A: A una suspensión de ácido 2-(4-aminofeniltio)acético (20.0 g, 0.11 moles) en 100 ml de metanol, enfriada a 0°C, se agregó lentamente cloruro de tionilo (24.0 ml, 0.33 moles). Se agregaron 100 ml adicionales de metanol y se removió el baño de enfriamiento. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O y se neutralizó con NaHCO3 saturado. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío proporcionó el metiléster sulfuro como un aceite de color púrpura oscuro (22.75 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución del metil éster sulfuro de la parte A (10.0 g, 50.7 mmoles) en 100 ml de diclorometano se agregó N-metilmorfolina (11.2 ml, 101.4 mmoles), seguido por N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (12.6 g, 50.7 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y después se lavó con H20, 5% de KHSO4, NaCI saturado se secó sobre Na2S?4. La concentración al vacío proporcionó el benciloxi carbamato sulfuro como un aceite oscuro (16.2 g, 96%). Parte C: A una solución del benciloxi carbamato sulfuro de la parte B (16.2 g, 48.7 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de H2O se agregó Oxone® (90.0 g, 146.4 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción después se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H20, NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío proporcionó la benciloxi carbamato sulfona como un sólido de color canela (15.6 g, 88%). Parte D: A una solución de la benciloxi carbamato sulfona de la parte C (0.25 g, 0.69 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano se agregó 50% de hidroxilamina acuosa (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla después se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó con H20, NaCI saturado y se secó sobre Na2S?4. La concentración al vacío seguido por el lavado con éter dietílico caliente proporcionó el compuesto del título como un sólido de color rosa pálido (0.20 g, 80%). MS MH+ calculado para C16Hi7?6N2S: 365, se encontró 365.
Ejemplo 75: Preparación de N-hidroxi-2-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]- fenil]sulfonil]acetamida Parte A: Se hizo burbujear gas hidrógeno en una suspensión de la benciloxi carbamato sulfona de la parte C, Ejemplo 74 (13.4 g, 36.8 mmoles) y 4% de Pd/C en 100 ml de tetrahidrofurano. Después, el desarrollo de H2 cesó, la mezcla se purgó con N2 y después se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavando con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró al vacío para dar la anilina como un sólido café (8.1 g, 96%). Parte B: A una suspensión de la anilina de la parte A (0.50 g, 2.2 mmoles) en 4 ml de diclorometano se agregó isocianato de fenilo (0.36 ml, 3.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) y después se diluyo con 50 ml de diclorometano. La mezcla después se lavó con H20, NaCI saturado y se secó sobre Na2S?4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la urea como un sólido blanco (0.59 g, 78%). Parte C: A una solución déla urea de la parte B (0.32 g, 0.92 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano se agregó 50% de hidroxilamina acuosa (1.5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla después se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó con H20, Cal saturado y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío, seguido por el lavado con éter dietílico caliente proporcionó el compuesto del título como un sólido de color rosa pálido (0.24 g, 76%). MS MH+ calculado para C15H16O5N3S: 350, se encontró 350.
Ejemplo 78: Preparación de diclorhidrato de 5-[4-(3,4- dimetilfenoxi)fenil]sulfonil-N5-hidroxi-1 ,3-dimetilhexahidro-5- pirimidincarboxamida 2HCI Parte A: A una solución de la parte B, Ejemplo 55 (2.00 g, 8.61 mmoles) y I .S.d-trimetilhexahidro-I .S.d-triazina (1.21 ml, 8.61 mmoles) en 20 ml de benceno se agregó lentamente ácido trifluoroacético (0.66 ml, 8.61 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla después se extrajo con 2 N de HCl. La capa acuosa se neutralizó con NaHC03 saturado y después se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2S0 . La concentración al vacío proporcionó la tetrahidropirimidina como un aceite transparente (2.31 g, 81%). Parte B: A una solución de la tetrahidropirimidina de la parte A (1.26 g, 3.81 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 3,4-dimetilfenol (0.559 g, 4.58 mmoles) y Cs2C03 (3.72 g, 11.43 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con H 0 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo) dio el éter biarílico como un aceite de color ámbar pálido (1.40 g, 85%). Parte C: A una solución del éter biarílico de la parte B (0.936 g, 2.16 mmoles) en 5.0 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.360 g, 2.81 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después el solvente se removió. El residuo resultante se disolvió en 5.0 ml de diclorometano después, se agregaron N-metilmorfolina (0.712 ml, 6.48 mmoles) y 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.278 g, 2.38 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregó PyBroP® (1.21 g, 2.59 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas), después se diluyó con 50 ml de diclorometano y se lavó con H20. La capa orgánica se removió y se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo) proporcionó el hidroxamato como un sólido blanco (0.970 g, 87%). Parte F: A una solución del hidroxamato de la parte E (0.667 g, 1.29 mmoles) en 3.0 ml de dioxano y 1.0 ml de metanol se agregó una solución de 4 N de HCl en dioxano (3.22 ml, 12.9 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, aceton¡trilo/H20/ácido trifluoroacético) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.379 g, 58%). MS MH+ calculado para C2?H2805N3S: 434, se encontró 434.
Ejemplo 79: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(4-cloro-3- metilfenoxi)fenil]sulfonil]-N-hidroxi-4-p¡perid¡ncarboxamida Parte A: A una suspensión de ácido isonipéctico (50.0 g, 0.39 moles) en 300 ml de metanol enfriada a 0°C se agregó lentamente, gota a gota, cloruro de tionilo (85.0 ml, 1.16 moles). Una vez que se completó la adición, el baño de enfriamiento fue removido y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Los sólidos resultante se suspendieron en acetato de etilo y después se lavaron con NaHC03 saturado. La capa acuosa se concentró al vacío y los sólidos resultante se disolvieron en acetato de etilo caliente y se decantaron a partir de las sales. Las capas orgánicas después se concentraron al vacío para dar el éster metílico como un sólido blanco (55.4 g, rendimiento cuantitativo). Parte B: A una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (15.3 g, 70.0 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano se agregó el éster metílico de la parte A (10.0 g, 70.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) y después se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster BOC-piperidin metílico como un aceite amarillo pálido (10.1 g, 59%). Parte C: A una solución del éster BOC-piperidin metílico de la parte B (23.31 g, 0.096 moles) en 500 ml de tetrahidrofurano, enfriada a -40°C, se agregó lentamente diisopropilamida de litio (57.5 ml, 2.0 M en THF, 0.115 moles). La mezcla resultante se agitó a -40°C durante 1 hora y después a 0°C durante 30 minutos. La mezcla después se volvió a enfriar a -40°C y se agregó lentamente una solución del disulfuro de la parte A, Ejemplo 6 (24.37 g, 0.096 moles) en 60 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se calentó » lentamente a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) y después se agregaron 200 ml de H20. La mezcla después se concentró al vacío y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con 0.5 M de NaOH, H20, NaCI saturado y se secaron sobre Na2S?4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) dio el sulfuro como un aceite color ámbar (28.1 g, 79%). Parte D: A una solución del sulfuro de la parte C (28.2 g, 0.076 moles) en 250 ml de diclorometano, enfriada a 0°C, se agregó ácido m-cloroperoxi-benzoico (48 g, 0.152 moles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla después se diluyó con H20 y 10% de NH4OH. La capa orgánica se lavó con 10% de NH4OH, H20 y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona como un sólido blanco (24.7 g, 81%). Parte E: A una solución de la sulfona de la parte D (3.00 g, 7.47 mmoles) en 15 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 4-cloro-3-metilfenol (1.28 g, 8.96 mmoles) y Cs2C03 (7.30 g, 22.42 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 8 horas. La mezcla después se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) dio el éter biarílico como un aceite transparente (3.26 g, 83%). Parte F: A una solución del éster biarílico de la parte E (3.17 g, 6.05 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (1.01 g, 7.87 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregaron 40 ml adicionales de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Se agregó trimefilsilanolato de potasio adicional (0.233 g, 1.82 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. El tetrahidrofurano se removió y el residuo resultante se suspendió en 30 ml de diclorometano. A la suspensión se le agregó N-metilmorfolina (2.00 ml, 18.15 mmoles) y O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.780 g, 6.66 mmoles) seguido por PyBroP® (3.38 g, 7.26 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O, NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato como una espuma blanquecina (2.98 g, 81%). Parte G: A una solución del hidroxamato de la parte F (2.98 g, 4.89 mmoles en 14 ml de dioxano y 6 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en 10 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, después se agregaron 40 ml de éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosa claro (2.0 g, 88%). MS MH+ calculado para C?9H2205N2CIS: 425, se encontró 425.
Ejemplo 80: Preparación de monoclorhidrato de ácido 4-[[4-(4-cloro-3- metilfenoxi)fenil]sulfonil]-4-(hidroxiamino)carbonil]-1- piperidinacético Parte A: A una suspensión del compuesto del título del Ejemplo 80 (0.250 g, 0.542 mmoles) en 4.0 ml de acetonitrilo se agregaron bromoacetato de ter-butilo (0.088 ml, 0.542 mmoles) y K2C03 (0.150 g, 1.08 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado después se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20/ácido trifluoroacético) proporcionó el éster ter-butílico como un sólido blanco (0.156 g, 52%). Parte B: El éster ter-butílico de la parte A (0.156 g, 0.289 mmoles) se trató con una solución de 4 N de HCl en 1.5 ml de dioxano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas en ese tiempo se agregaron 2 ml adicionales de dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató otra vez con una solución de 4 N de HCl en 1.5 ml de díoxano a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó éter dietílico a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.111 g, 74%). MS MH+ calculado para C21H24O7N2SCI 483, se encontró 483.
Ejemplo 81 : Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(4-cloro-3-metilfenoxi) fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una suspensión del compuesto del título del Ejemplo 79 (0.500 g, 1.08 mmoles) en 8.0 ml de acetonitrilo se agregaron bromuro de propargilo (0.26 ml, 80% de solución en tolueno, 1.13 mmoles) y K2C03 (0.300 g, 2.17 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con metanol y el filtrado después se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo) proporcionó el hidroxamato de N- propargilo como un sólido de color canela (0.200 g, 40%). Parte B: A una solución del hidroxamato de N-propargilo de la parte A (0.200 g, 0.432 mmoles) en 3.0 ml de acetonitrilo y 0.5 ml de H20 se agregaron 0.05 ml de HCl concentrado. La mezcla resultante se agitó a 10 temperatura ambiente durante 5 minutos y el concentrado al vacío para proveer el compuesto del título como un sólido de color rosa (0.200 g, 93%). MS MH+ calculado para C22H24O5N2SCI: 463, se encontró 463.
Ejemplo 82: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(4-cloro-3-metilfenoxi) 15 fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propenil)-4-piperidincarboxamida 20 Parte A: A una suspensión del compuesto del título del Ejemplo 79 (0.500 g, 1.08 mmoles) en 8.0 ml de acetonitrilo se agregaron bromuro de alilo (0.093 ml, 1.08 mmoles) y K2CO3 (0.300 g, 2.17 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se agregó bromuro de alilo adicional (0.054 ml, 1 M en acetonitrilo, 0.054 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, metanol/acetato de etilo) proporcionó el hidroxamato de N-alilo como un sólido blanquecino (0.80 g, 15%). Parte B: A una solución del hidroxamato de N-alilo de la parte A (0.080 g, 0.172 mmoles) en 3.0 ml de acetonitrilo y 1.0 ml de H20 se agregaron 0.05 ml de HCl concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.100 g, rendimiento cuantitativo). MS MH+ calculado para C22H26?sN2SCI: 465, se encontró 465.
Ejemplo 83: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(4-fluoro-3- metilfenoxi)fenil]sulfonil]-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: a una solución de la sulfona de la parte D, Ejemplo 79 (5.00 g, 12.45 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (4.79 g, 37.36 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se diluyó con H20 y 100 ml de éter dietílico. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O. Las capas acuosas se combinaron y se acidificaron con 2 N de HCl (pH=2) y después se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO para proveer el ácido como un sólido blanquecino (4.61 g, 96%). Parte B: A una suspensión del ácido de la parte A (0.830 g, 2.14 mmoles) en 10 ml de diclorometano se agregó N-metilmorfolina y O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.276 g, 2.35 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se agregó PyBroP® (1.20 g, 2.57 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron NaCI saturado y se secaron sobre Na2S0 . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la p-fluorosulfona como un sólido cristalino blanco (0.993 g, 95%). Parte C: A una solución de la p-fluorosulfona de la parte B (0.485 g, 0.996 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 4-fluoro-3-metilfenol (0.133 ml, 1.20 mmoles) y Cs2C03 (0.973 g, 2.99 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 17 horas. Se agregó 4-fluoro-3-metilfenol adicional (0.055 ml, 0.498 mmoles) y la temperatura de la reacción se incremento a 80°C durante 4 horas y después a 100°C durante 3 horas. Se agregó 4-fluoro-3-metilfenol adicional (0.133 ml, 1.20 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 7.5 horas. Se agregó Cs2C03 adicional y el calentamiento se continuó a 100°C durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S0 . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanquecino (0.490 g, 83%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (0.479 g, 0.808 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó una solución de 4 N de HCl en dioxano (2.02 ml, 8.08 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregaron 5 ml de éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.323 g, 90%). MS MH+ calculado para C?9H22O5N2SF: 409, se encontró 409.
Ejemplo 84: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-[3-cloro-4-fluorofenoxi) fenil]sulfonil]-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la p-fluorosulfona de la parte B, Ejemplo 83 (0.485 g, 0.996 mmoles) en 5.0 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 4-fluoro-3-clorofenol (0.176 g, 1.20 mmoles) y Cs2CO3 (0.973 g, 2.99 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 17 horas, después se agregó 4-fluoro-3-clorofenol adicional (0.073 g, 0.498 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 horas y después se incrementó a 90°C. Después de calentar a 90° durante 7 horas, se agregó 4-fluoro-3-clorofenol (0.176 g, 1.20 mmoles) adicional y el calentamiento se continuó a 90°C durante 7.5 horas. Se agregó Cs2C?3 (0.973 g, 2.99 mmoles) adicional y la mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SO . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanquecino (0.550 g, 90%). Parte B: A una solución del hidroxamato protegido de la parte A (0.530 g, 0.864 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó una solución de 4 N de HCl en dioxano (2.00 ml, 8.00 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregaron 5 ml de éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.377 g, 94%). MS MH+ calculado para C?9Hi9?5N2SFCI: 429, se encontró 429.
Ejemplo 85: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(4-clorofenoxi)- fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la sulfona de la parte D, Ejemplo 79 (4.53 g, 11.28 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 4-clorofenol (4.41 g, 13.54 mmoles) y Cs2C03 (11.03 g, 33.85 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el éter biarílico como un sólido blanco (4.60 g, 78%). Parte B: A una solución del éter biarílico de la parte A (4.57 g, 8.96 mmoles) en 10 ml de dioxano se agregó una solución de 4 N de HCl en 10 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y después se agregaron 10 ml más de dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en 20 ml de dioxano y se volvió a tratar con una solución de 4 N de HCl en 10 ml de dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 1 ml de metanol y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró al vacío para dar la amina como un sólido blanco (4.09 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución de la amina de la parte B (4.00 g, 8.96 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo se agregaron bromuro de propargilo (1.05 ml, 80% de solución en tolueno, 9.41 mmoles) y K2C03 (2.60 g, 18.82 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo, y después el filtrado se concentró al vacío para proveer la N-propargilamina como una espuma pegajosa (4.14 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: A una suspensión de la N-propargilamina de la parte C (4.14 g, 8.96 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (1.26 g, 9.86 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y se agregaron 5 ml adicionales de tetrahidrofurano y trimetilsilanolato de potasio (0.350 g, 2.73 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se agregaron (5 mL) adicionales de tetrahidrofurano y se continuó la situación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó trimetilsilanolato de potasio adicional (0.115 g, 0.896 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, en ese tiempo, se agregó trimetilsilanolato de potasio adicional y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas. El tetrahidrofurano se removió y el residuo se suspendió en 20 ml de diclorometano. A la suspensión de diclorometano se le agregaron N-metilmorfolina (2.96 ml, 26.9 mmoles) y 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.15 g, 9.86 mmoles), seguido por PyBroP® (5.01 g, 10.75 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S?4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como una espuma blanquecina (3.29 g, 69%). Parte E: a una solución del hidroxamato protegido de la parte D y> (3.27 g, 6.13 mmoles) en 21 ml de dioxano y 7 ml de metanol se agregó una 10 solución de 4 N HCl en (10 ml) de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se agregaron 75 ml de éter dietílico. Los sólidos se recogieron a través de filtración, lavando con éter dietílico, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2.95 g, 99%). MS MH+ calculado para C21H2205N2SCI: 449, se encontró 499. 15 Ejemplo 86: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(feniltio)-fenil]-sulfonil]- N-hidroxi-4-piperidin-carboxamida.
Parte A: A una solución de la sulfona de la parte de, ejemplo 79 (0.500 g, 1.25 mmoles) en (3.0 ml) de N.N-dimetilformamida se agregaron tiofenol (0.174 ml, 1.50 mmoles) y K2CO3 (0.518 g, 3.75 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el tioéter biarílico como un sólido pegajoso transparente (0.480 g, 78%). Parte B: A una solución de tioéter biarílico de la parte A (2.01 g, 4.09 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.682 g, 5.31 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y después se concentró al vacío. El residuo después se suspendió en 20 ml de diclorometano, después se agregaron N-metilmorfolina (1.35 ml, 12.27 mmoles) y 50% de hidroxilamina acuoso (0.265 ml, 4.50 mmoles) seguido por PyBroP® (2.29 g, 4.91 mmoles).La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S?4. Una porción de la muestra se sometió a cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O/ ácido trifluoracético) para dar el hidroxamato como un sólido blanquecino (0.190 g). Parte C: A una solución del hidroxamato de la parte B (0.181 g, 0.367 mmol) en 5 ml dioxano y 1 ml de metanol se agregó una solución de 4 N HCl en (3 ml) de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.170 g, rendimiento cuantitativo). MS MH+ calculado para C?8H2?O4N2S2: 393, se encontró 393.
Ejemplo 87: Preparación de monoclorhidrato de ácido 4-[ (hidroxiamino)- carbonil]-4-[ [4-(feniltio)fenil]-sulfonil]-1 -piperidinacético Parte A: A una solución del compuesto del ejemplo 86 (0.322 g, 0.751 mmoles) en 4.0 ml de acetonitrilo se agregaron bromoacetato de tert-butilo (0.121 ml, 0.751 mmol) y K2CO3 (0.207 g, 1.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró a través de una almohadilla Celite®, lavando con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O/ácido trifluoroacético) proporciona el éster ter-butílico como un sólido blanquecino (0.150 g, 40%). Parte B: El éster tert-butílico de la parte A (0.145 g, 0.286 mmoles) se trató con una solución de 4 N HCl en 3.0 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, se agregó éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20/HCI), proporciona al compuesto del título como un sólido blanquecino (0.60 g, 43%). MS MH+ calculado para C2oH23?6N2S2 : 451 , se encontró 451. Ejemplo 88: Preparación de monoclorhidrato de ácido[ [4-(clorofenoxil)-fenil]- sulfonil]- 4-[ (hidroxiamino)-carbonil]-1-piperidinacético.
Parte A: A una suspensión de bromhidrato de 4-bromopiridina (40.0 g, 0.16 moles) en 200 ml de tetrahidrofurano se agregó lentamente trietilamina (45.4 ml, 0.33 moles), seguido por dicarbonato de di-ter-butilo (37.4 g, 0.17 mol) el cual se agregó en varias porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, después se filtró y se concentró al vacío. Los sólidos se lavaron con hexanos y después se recogieron a través de filtración para dar el compuesto Boc-piperidina como un aceite de color ámbar (45.8 g, >100%). Parte B: A una solución de 4-fluorofenol (25.0 g, 0.20 moles) en 150 ml de acetona, desgasificado con N2| se agregó Cs2C03 (79.7 g, 0.25 moles). Después de desgasificar la mezcla resultante con N2 durante 5 minutos, se agregó el compuesto Boc-pipiridina de la parte A (43.1 g, 0.16 moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y después se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetona. El residuo se lavó con éter-dietílico y los sólidos se recogieron a través de filtración para proporcionar el sulfuro como un aceite amarillo (47.6 g, 93%). Parte C: A una solución del sulfuro de la parte B (47.3 g, 0.15 moles) en 350 ml de diclorometano, enfriado a 0°C, se agregó ácido m-cloroperoxi-benzoico (80 g, 57-86%). Se agregaron 50 ml de diclorometano adicional y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y después durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H O y se agregó metabisulfito de sodio acuoso (4.0 g, en 50 ml). La mezcla se concentró se concentró al vacío y después se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% de NH4OH, NaCI saturado y se secaron sobre Na2S04, La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó la sulfona como un sólido blanco (18.9 g, 36%). Parte D: A una solución de sulfona de la parte C (8.00 g, 23.3 mmoles) en 40 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 4-clorofenol (3.59 g, 27.96 mmoles) y K2C03 (22.77 g, 69.90 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 24 horas y después se incrementó a 80°C durante 7 horas. La reacción, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. Al residuo se le agregaron 100 ml de H2O y los sólidos se recogieron a través de filtración para dar el éter biarílico como un sólido blanquecino (10.5 g, 99%). Parte E: A una solución del éter biarílico de la parte D (5.00 g, 11.1 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano, enfriado a 0°C, se agregó bis(trimefilsilil) amida de litio (13.3 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 13.3 mmoles), a tal velocidad que la temperatura de la mezcla de reacción nunca excedió a 2°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se 5 agregó lentamente carbonato de dimetilo (1.40 ml, 16.6 mmoles) a tal velocidad que la temperatura de la mezcla de reacción nunca excedió a 2°C. La mezcla resultante después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 17 horas, la reacción se volvió a enfriar a cero grados '"^JÉ 10 centígrados y se agregó lentamente bis (trimetilsilil) amida de litio adicional (5.50 ml,1 M en tetrahidrofurano, 0.500 mmoles) a tal velocidad que la temperatura de la reacción nunca excedió a 2°C . Después de agitar durante 30 minutos, se agregó carbonato de dimetilo (0.048 ml, 0.570 mmoles) y la agitación se continuó a 0°C durante 45 minutos, se agregó lentamente 15 bis(trimetilsilil) amida de litio (0.500 ml, 0.570 mmoles) y después de una hora se agregó carbonato de dimetilo adicional (0.010 ml, 0,119 mmoles), después ^" de agitar a 0°C durante 20 minutos, se agregó NH4CI saturado y la mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 NaCI saturado y se secaron sobre Na2S04. La recristalización a partir de metanol proporcionó el éster metílico como un sólido cristalino blanco (3.56 g, 63%). Parte F: A una solución del éster metílico de la parte E (3.54 g, 6.94 mmoles) en 18 ml de dioxano y 6 ml de metanol se agregó una solución de 4 N HCl en 10 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentró al vacío para proporcional la amina como un sólido blanquecino (3.10 g, rendimiento cuantitativo). Parte G: A una solución de la amina de la parte F (1.50 g, 3.36 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo se agregaron bromoacetato de ter-butilo (0.570 ml, 3.53 mmoles) y K2C03 (1.16 g, 8.40 mmoles). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, después se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para proveer el éster ter-butílico como un aceite amarillo pálido (1.83 g, >100%). Parte H: A una solución del éster ter-butílico de la parte G (1.76 g, 3.36 mmoles en 15 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.475 g, 3.70 mmoles). la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) y se agregaron 10 ml de tetrahidrofurano adicional. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas), se agregó trimetilsilanolato de potasio adicional (0.475 g, 3.70 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se diluyó con H20. La mezcla de la reacción se acidificó (pH-7) con 1 N de HCl y después se concentró al vacío. Los sólidos se lavaron con éter dietílico y después con H20 para proporcionar el ácido como un sólido blanquecino (0.597 g, 32%). Parte I: A una suspensión del ácido de la parte H (0.597 g, 1.17 mmoles) en 5 ml de diclorometano se agregó N-metilmorfolina (0.386 ml, 3.51 mmoles) y 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.151 g, 1.29 mmoles) seguido por PyBroP® (0.655 g, 1.40 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S0 . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como una espuma blanca (0.510 g, 72%). Parte J: El hidroxamato protegido de la parte I (0.510 g, 0.837 mmoles) se trató con una solución de 4 N de HCl en 10 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se agregaron 20 ml de éter dietílico y los sólidos se recogieron a través de filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.370 g. 87%).MS MH+ calculado para C20H22O7N2SCI: 469 se encontró 469.
Ejemplo 89: Preparación de diclorhidrato de 4-[ [4-(4-clorofenoxi)-fenil] sulfon¡l]-N-h¡droxi-1-[2-(4-morfolinil)etil]-4-piperidin-carboxamida Parte A: Una solución de la amina de la parte F, ejemplo 88 (1.00 g, 2.24 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo se agregaron 4-(2-cloroetil)morfolina (0.438 g, 2.35 mmoles) y K2C03 (1.24 g, 8.96 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se agregó una cantidad catalítica de Nal y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. La temperatura de la mezcla de reacción después se incrementó a 60°C durante 29 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el éster como un sólido oleoso (1.15 g, 98%). Parte B: A una solución del éster de la parte A (1.15 g, 2.20 mmoles) en 10 mL de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilalonato de potasio (0.579 g, 4.51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se agregaron 10 ml de tetrahidrofurano adicional y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas). La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de H2O y se acidificó (pH-7) con 1 N de HCl. El precipitado resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el ácido como un sólido gris (0.753 g, 72%). Parte C: A una suspensión del ácido de la parte B (0.750 g, 1.47 mmoles) en 7 ml de diclorometano se agregaron N-metilmorfolina (0.500 ml, 4.55 mmoles), y 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.198 g, 1.62 mmoles) seguido por PyBroP® (0.822 g, 1.76 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se agregaron N-metilmorfolina (0.242 ml, 2.21 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.052 g, 0.441 mmoles) y PyBroP® (0.343 g, 0.735 mmoles) adicionales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y después se agregaron 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.017 g, 0.145 mmoles) y PyBroP® (0.073 g, 0.157 mmoles) adicionales. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) y después se concentró al vacío. El residuo de dividió entre H2O y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, metanol/cloroformo) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanquecino (0.750 g, 84%). Parte D: El hidroxamato protegido de la parte C (0.730 g, 1.20 mmoles) se trató con una solución de 4 N de HCl en 10 ml de dioxano y 1 ml de metanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se agregaron 20 ml de éter dietílico y los sólidos se recogieron a través de filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.625 g, 87%). MS MH+ calculado para C24H3?O6N3SCI: 525, se encontró 525.
Ejemplo 90: Preparación de 4-[ [4-(4-clorofenoxi)-fenil]sulfonil]-N4-hidroxi-N1- (1 -metiletil)-1 ,4-piperidindicarboxamida.
Parte A: Una suspensión de la amina de la parte F, Ejemplo 88 (0.600 g, 1.34 mmoles) en 5 ml de diclorometano se agregaron trietilamina (0.411 ml, 2.95 mmoles) y un ¡socianato de ¡sopropilo (0.198 ml, 2.01 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con 50 ml de diclorometano. La mezcla se lavó con H2O, NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4 para dar la urea como un sólido blanquecino (0.670 g, >100%). Parte B: A una solución de la urea de la parte A (0.640 g, 1.29 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.199 g, 1.55 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas en ese tiempo se agregó trimetilsilanolato de potasio adicional (0.015 g, 0.117 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas más y después el tetrahidrofurano se removió soplando N2 sobre la mezcla. A una suspensión del residuo en 5 ml de diclorometano se agregó N-metilmorfolina (0.426 ml, 3.87 mmoles) y 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.181 g, 1.55 mmoles) seguido por PyBroP® (0.902 g, 1.94 mmoies). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. La capa orgánico se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S0 . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanquecino (0.330 g, 44%). Parte C: A una solución del hidroxamato protegido de la parte B (0.330 g, 0.569 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó a una solución de 4 N de HCl en 10 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, después se agregó éter dietílico. Los sólidos se recogieron a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.259 g, 92%). MS MH+ calculado para C^H^OeNsSCI: 496 se encontró 496.
Ejemplo 91 : Preparación de monoclorhidrato de 4-[ (4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-4- il)sulfonil]-N-hidroxi-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución de 4-bromotiofenol (16.98 g, 89.90 mmoles) en 200 ml de acetona, desgasificada con N2, se agregó K2C03 (12.41 g, 89.80 mmoles). Después de desgasificar la mezcla resultante con N2 durante 5 minutos, se agregó el compuesto Boc-piperidina de la parte A Ejemplo 88 (21.57 g, 81.64 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y después se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetona. El residuo se lavó con éter dietílico, y los sólidos se recogieron a través de filtración para proporcionar el sulfuro como un aceite verde (31.7 g, >100%). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (31.68 g, 81.64 mmoles) en 200 ml de diclorometano, enfriado a 0°C, se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (56.35 g, 50-60%, 163.28 mmoles). La mezcla resultante se hizo muy pegajosa, y se agregaron 100 ml de diclorometano adicional. La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas y después a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de H2O y se agregó meta-bisulfito de sodio acuoso (8.00 g, 42.08 mmoles en 50 ml de H20). El diclorometano se removió al vacío y la mezcla de reacción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con 10% de NH4OH, NaCI saturado y se secaron sobre Na2S04. La concentración al vacío proporcionó la sulfona como un aceite amarillo (33.42 g, >100%). Parte C: A una solución de sulfona de la parte B (7.80 g, 19.34 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano, enfriado a 0°C, se agregó bis(trimetilsilil) amida de litio (23.8 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 23.8 mmoles), a tal velocidad que la temperatura de la reacción nunca excedió a 2°C. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se agregó una solución de cloroformiato de metilo (2.30 ml 29.8 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano a tal velocidad que la temperatura de la reacción nunca excedió a 2°C. La mezcla resultante después dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NH4CI saturado y el tetrahidrofurano se removió al vacío. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó al éster como un sólido amarillo (6.33 g, 69%). ' Parte D: A una solución del éster de la parte C (4.74 g, 10.28 mmoles) en 50 ml de dimetoxietano se agregaron ácido 4-clorofenilborónico (1.77 g, 11.30 mmoles), Cs2CO3 acuoso (25 ml, 2.0 M 50.0 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (1 g,. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavando con acetato de etilo, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto bifenilo como un sólido blanquecino (4.16 g, 82%). Parte E: A una solución del compuesto bifenilo de la parte D (1.50 g, 3.04 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.468 g, 3.65 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregaron 5 ml de tetrahidrofurano adicional y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas). Se agregaron 15 ml de tetrahidrofurano adicional y la mezcla se agitó durante otras 26 horas a temperatura ambiente. Se agregó trimetilsüanolato de potasio adicional (0.040 g, 0.304 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche (alrededor de 18 horas) y después el solvente se removió soplando N2 sobre la mezcla de reacción. A una suspensión del residuo en 20 ml de diclorometano se agregaron N-metilmorfolina (1.00 ml, 9.12 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.427 g, 3.65 mmoles), seguido por PyBroP® (2.13 g, 4.56 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S0 . La cromatografía (sobre sílice acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (1.25 g, 71 %). Parte F: A una solución del hidroxamato protegido de la parte E (1.25 g, 2.16 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó una solución de 4? de HCl en 10 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, después de agregaron 20 ml de éter dietílico. Los sólidos se recogieron a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.900 g, 97%). MS MH+ calculado para C18H20O4N2SCI: 395, se encontró 395.
Ejemplo 92: Preparación de monoclorhidrato de N-hidrox¡-4-[[4- (metilfenilamino)fenil]sulfonil]-4-piper¡dincarboxamida Parte A. A una solución del éster de la parte C, Ejemplo 91 , (1.00 g, 2.17 mmoles) en 4 mi de tolueno se agregaron N-metilanilina (0.282 ml, 2.60 mmoles), Cs2C03 (0.990 g, 3.04 mmoles), tris(dibenc¡lidenacetona)- dipaladio (0) (0.018 g, 0.02 mmoles) y (R) - (+) -2,2'-bis(difenilfosfino)1 ,1'- binaftilo (BINAP; 0.021 g, 0.033 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó éter dietílico, la mezcla se filtró a través de una almohadilla Celite®, lavando con éter dietílico, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la anilina como una goma pegajosa de color amarillo (0.930 g, 88&%). Parte B. A una solución de la anilina de la Parte A (0.930 g, 1.90 mmoles) 10 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.293 g, 2.28 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y después se agrego trimetilsilanolato de potasio adicional (0.024 g, 1.90 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) el solvente se removió haciendo soplar N2 sobre la mezcla.
A una suspensión del residuo en 10 ml de diclorometano se agregaron N-metilmorfolina (0.627 ml, 5.70 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.267 g, 2.28 mmoles), seguido por PyBrop® (1.33 g, 2.85 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como sólido blanco (0.860 g, 79%). Parte C: A una solución del hidroxamato protegido de la Parte B (0.890 g, 1.55 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en 5 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agregaron 15 ml de éter dietílico. Los sólidos se recogieron a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.529 g, 80%). MS MH+ calculado para C19H24O4N3S: 390, se encontró 390.
Ejemplo 93: Preparación de monoclorhidrato 4-[[4-(4-clorofenoxi)fenil]sulfonil]- N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: A una suspensión de la resina I (4.98 g, 5.87 mmoles) en 45 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, en un matraz de péptido se agregaron el ácido de la Parte A, Ejemplo 83 (4.55 g, 11.74 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (6.11 g, 11.74 mmoles) y N-metilmorfolina (2.58 ml, 23.48 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La resina después se recogió a través de filtración, el filtrado se removió y se dejó a un lado, y la resina se lavó con N,N-dimetilformamida, H20, N,N-d¡metilformam¡da, metanol, diclorometano y finalmente con éter dietílico. La resina se secó al vacío a temperatura ambiente para dar la resina unida a p-fluorosulfona como un sólido amarillo (6.72 g, 95%). El filtrado se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó (pH -2.0) con 2/V de HCl y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó con Na2S04. El residuo resultante se disolvió en 40 ml de 1-mefil-2-pirrolidinona, la resina anterior fue agregada, seguido por ?/-metilmorfolina (1.50 ml, 13.64 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (3.05 g, 5.86 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La resina después se recogió a través de filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida H20, N,N-dimetilformamida, metanol, diclorometano y finalmente con éter dietílico. La resina se secó al vacío a temperatura ambiente para dar la resina unida a p-fluorosulfona como un sólido naranja pálido (6.34 g, 89%). La carga (0.78 mmoles/g) fue determinada separando una pequeña porción de la resina unida a p-fluorosulfona con 95% de ácido trifluoroacético/H2?. Parte B: A una suspensión de la resina unida a p-fluorosulfona (0.700 g, 0.546 mmoles) en 3 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, se agregó p-clorofenol (0.702 g, 5.46 mmoles) y Cs2C03 (1.78 g, 5.46 mmoles. La mezcla resultante se calentó a 110°C durante 13 horas. La resina después se enfrió a través de filtración y se lavó consecutivamente con N,N-dimetilformamida, H20, N,N-dimetilformamida, 2N de HCl, N,N-dimetilformamida, metanol y diclorometano. La resina resultante se volvió a someter a las condiciones de reacción anteriores durante 3 horas. La resina después se recogió a través de filtración y se lavó consecutivamente con N,N-dimetilformamida, H20, N,N-dimetilformamida, 2N de HCl, N,N-dimetilformamida, metanol y diclorometano. El sólido se secó al vacío a temperatura ambiente para promocionar la resina unida a hidroxamato como un sólido naranja (0.692 g, 91%). Parte C: La resina unida a hidroxamato de la Parte B (0.692 g, 0.540 mmoles) se trató con 95% de ácido trifluoroacético/3 ml de H2O durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con 95% de ácido trifluoroacético/ 3 ml de H20 y después diclorometano (2x - 3 ml). El filtrado después se evaporó. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20/ác¡do trifluoroacético) proporcionó el hidroxamato. El sólido resultante se disolvió en 5 ml de acetonitrilo y 0.05 ml de H2O y se trató con HCl concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y el concentrado al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.220 g, 91%). MS MH+ calculado para C?8H20O5N2SCI: 411 , se encontró 411.
Ejemplo 94: Preparación de Tetrahidro-N-hidroxi-4-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-2H- piran-4-carboxamida Parte A: A una solución agitada del compuesto éster metílico del Ejemplo 55, Parte C (0.96 g, 3.2 mmoles) en 30 ml de N,N-dimetilformamida se agregó fenol (0.3 g, 3.2 mmoles), seguido por carbonato de cesio (3.2 g, 10 mmoles). La composición resultante se calentó a 70°C durante 5 horas. La solución permaneció a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI medio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a través de evaporación giratoria para producir el compuesto fenoxi deseado (1 -1 g, 92%). Parte B: Se agregó hidróxido de sodio (1 g, 25 mmoles) a una solución del compuesto fenoxi de la Parte A (1.1 g, 2.9 mmoles) en 10 ml de THF y 10 ml de etanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución después se calentó a 80°C durante 1 hora. El solvente se removió a través de evaporación giratoria y la sal de sodio resultante se acidificó con 1 N de HCl (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El solvente se removió a través de evaporación giratoria para producir el ácido fenoxi carboxílico deseado (1.1 g, 99%). Parte C: A una solución agitada del ácido fenoxi carboxílico de la Parte B (1.1 g, 3 mmoles) en 7 ml de DMF se agregó N-hidroxibenzotriazol-H20 (0.623 g, 4.6 mmoles), seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilam¡no)propil]-3-etilcarbodiimida (0.634 g, 3.3 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó una solución de 50% de hidroxilamina acuosa (2 ml, 30 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se oxtrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y seguido por NaCI medio saturado y después se secó sobre Na2S0 .. La cromatografía de base inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.37 g, 33%). HRMS (ES+) MH+ para C18H19N06S: 378.1011. Se encontró 378.0994.
Ejemplo 95: Preparación de Tetrahidro-N-hidroxi-4-[(4-feniltio)fenil]sulfonil]-2H- piran-4-carboxamida Parte A: A una solución agitada bajo una atmósfera de nitrógeno del éster metílico del Ejemplo 55, Parte C (1.02 g, 3.4 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agrego tiofenol (0.37 g, 3.4 mmoles), seguido por carbonato de cesio (3.3 g, 10.1 mmoles) y la solución se calentó a 70°C durante 17 horas. La solución permaneció temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con H 0 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI medio saturado y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto S-fenilo (0.06 g, 41 %). Parte B: A una solución agitada del compuesto S-fenilo de la parte A (0.6 g, 1.4 mmoles) en 10 ml de THF y 10 ml de etanol se agregó NaOH (0.8 g, 20 mmoles). La solución se calentó a 80°C durante 1 hora. La solución permaneció a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió a través de evaporación giratoria, la sal de sodio resultante se acidificó con 25 ml de 1 N de HCl, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a través de evaporación giratoria para producir el ácido S-fenil carboxílico deseado (0.06 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución agitada del ácido S-fenil carboxílico de la parte B (0.6 g, 1.5 mmoles) en 6 ml de DMF se agregó N-hidrox¡benzotriazol-H20 (0.30 g, 2.2 mmoles), seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida (0.32 g, 1.6 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó una solución de 50% de hidroxilamina acuosa (1.5 ml, 22 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La solución se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, seguido por NaCI medio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.15 g, 26%), HRMS (ES+) MH+ para C18H19N05N2S2: 394.0783, se encontró 394.0753.
Ejemplo 96: Preparación de 4-[[4-(3,4-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil]tetrahidro-N- hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución agitada del éster metílico del Ejemplo 55, parte C, (1.04 g, 3.3 mmoles) en 30 ml de N,N-dimetilformam¡da se agregó 3,4-dimetilfenol (0.4 g. 3.3 mmoles), seguido por carbonato de cesio (3.2 g, 10 mmoles). La solución resultante se calentó a 88°C durante 5 horas. La solución se concentró a través de evaporación giratoria, se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se removió a través de evaporación giratoria para producir el compuesto dimetilfenoxi deseado (1.2 g, 91 %). Parte B: A una solución del compuesto dimetilfenoxi de la parte A (1.2 g, 3 mmoles) en 10 ml de THF y 10 ml de etanol se agregó NaOH (1 g, 25 mmoles). La solución resultante se calentó a 80°C durante 1 hora. El solvente se removió a través de evaporación giratoria, la sal de sodio resultante se acidificó con 50 ml de 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a través de evaporación giratoria para producir el ácido dimetilfenoxi carboxílico deseado (1.2 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución agitada del ácido dimetilfenoxi carboxílico de la parte B (1.2 g, 3 mmoles) en 7 ml de DMF se agregó N-hidroxibenzotriazol-H2O (0.623 g, 4.6 mmoles), seguido por clorhidrato de 1-[3-(d¡metilam¡no)-propil]-3-etilcarbodiimida (0.634 g, 3.3 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó una solución de 50% de hidroxilamina acuosa (2 ml, 30 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O, y después con NaCI medio saturado y se secó sobre Na2S?4. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2?) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.52 g, 43%), HRMS (ES+) MH+ para C20H23NO6S: 406.1324, se encontró 406.1302.
Ejemplo 97: Preparación de Monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[(4-[(6- metil-3-piridinil)oxi]fenil]-sulfonil]2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución agitada del éster metílico del Ejemplo 55, parte C, (1.02 g, 3.4 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 5-hidroxi-2-metil-piridina (0.54 g. 5 mmoles), seguido por carbonato de cesio (3.2 g, 10 mmoles). La solución resultante se calentó a 70°C durante 5 horas. La solución permaneció temperatura ambiente durante 4 horas, después se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI medio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a través de evaporación giratoria para producir un aceite pesado, a partir del cual se cristalizó el compuesto de metil piridina de color blanco a temperatura ambiente al vacío (1.2 g, 94%). Parte B: A una solución del compuesto metil piridina de la parte A (1.2 g, 3.2 mmoles) en 13 ml de THF se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.5 g, 3.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, durante ese tiempo se formó un gel. El solvente se removió a través de evaporación giratoria, para producir el ácido metil piridin carboxílico deseado (1.4 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A una solución agitada del ácido metil piridin carboxílico de la parte B (1.4 g, 3.2 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno se agregó hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (1.79 g, 3.8 mmoles), seguido por 4-morfolina (0.97 g, 9.6 mmoles) seguido por 0-tetrahidro-2H-pira-il-hidroxilamina (0.41 g, 3.5 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución se filtró para remover un precipitado y el solvente se removió a través de evaporación giratoria. La cromatografía sobre sílice, acetal de etilo/hexano) proporcionó la O-tetrahidropiran metil piridina como un sólido blanco (1.48 g, 97%). Parte D: Se agregaron 3 ml de metanol a una solución agitada de la O-tetrahidropiran metil piridina de la parte C (1.48 g, 3.1 mmoles) en 4 N de HCl en 5 ml de dioxano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vació en éter etílico. El precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, aceton¡trilo/H 0/HCI) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.64 g, 53%). HRMS (ES+) MH+ para C?8H20N2O6S: 393.1120. Se encontró 393.1110.
Ejemplo 98: Preparación de Tetrahidro-N-hidroxi-4-[(4-[(6-metil-2-piridinil)oxi] fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución agitada del éster metílico del Ejemplo 55, parte C, (1.0 g, 3.3 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 2-hidroxi-6-metil-piridina (0.54 g. 5 mmoles), seguido por carbonato de cesio (3.2 g, 10 mmoles). La solución resultante se calentó a 70°C durante 5 horas. La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 11 horas, en ese tiempo se agregó 2-hidroxi-6-metil piridina adicional (0.3 g, 2.7 mmoles) a la solución agitada y la solución resultante se calentó a 70°C durante 3 horas. La solución se concentró a través de evaporación giratoria, se diluyó con NaCI saturado en H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a través de evaporación giratoria y la cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó la metil piridina deseada como un sólido blanco (0.63 g, 49%). Parte B: A una solución del compuesto de metil piridina de la parte A (0.63 g, 1.6 mmoles) en 13 ml de THF se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.5 g, 3.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado que se formó se removió a través de filtración, se lavó con cloruro de metileno y se secó al vacío para proporcionar la sal de potasio de ácido metil piridin carboxílico (0.4 g, 55%). Parte C: A una solución agitada de la sal de potasio de ácido metil piridin carboxílico de la parte B (0.4 g, 0.9 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se agregó hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (0.5 g, 1 mmoles), seguido por 4-metilmorfolina (0.27 g, 2.6 mmoles) seguido por una solución de 50% de hidroxilamina acuosa (0.6 ml, 9 mmoles).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 32 horas. La solución se concentró a través de evaporación giratoria y la cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H2O) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.162 g, 47%), HRMS (ES+) MH+ para C18H20N2O6S: 393.1120, se encontró 393.1119.
Ejemplo 99: Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4- (1 H-imidazol-1-il)fenoxi]fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto THP-piranfluoro del Ejemplo 55, parte C, (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de N, N-dimetilacetamida se le agregó 4-(1 ,3-imidazol)fenol (12.9 g. 33.3 mmoles), seguido por carbonato de cesio (32.5 g, 99.9 mmoles). La reacción se calentó a 65°C durante 12 horas. La remoción de la dimetilacetamida proporcionó un sólido café. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/agua) dio el producto THP-protegido en solución. Parte B: Una solución de 10% de HCl acuoso (100 ml) se agregó lentamente la solución del producto THP-protegido crudo de A acetonitrilo/agua (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se removió. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido café (6.0 g, 41 %). MS (FAB) M+H calculado para C218H21N3O6S1: 444, se encontró 444.
Ejemplo 100: Preparación de 4-[[4-(4-clorofenoxi)fenil]sulfonil]-tetrahidro-N- hidroxi-2H-piran-4-ca'rboxamida Parte A: A una solución agitada del compuesto THP-piranfluoro del Ejemplo 55, parte C, (2.9 g, 7.5 mmoles) en 15 ml de N,N-dimetilformamida se agregó p-cloro-fenol (1.93 g. 15 mmoles), seguido por carbonato de cesio (7.3 g, 22.5 mmoles). La composición resultante se calentó a 90°C durante 1.5 horas. La solución permaneció a temperatura ambiente durante 18 horas con agitación y se agregaron 20 ml de dimefilformamida a la solución agitada, seguido por carbonato de cesio (2 g, 6.2 mmoles). La composición resultante se calentó a 95°C durante 3 horas. La solución después permaneció a temperatura ambiente durante 20 horas, en ese tiempo se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI medio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió a través de evaporación giratoria. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto de hidroxamato de p-clorofenoxifenilo THP-protegido (2.9 g, 78%). Parte B: A una solución del compuesto hidroxamato p-cloro-fenoxifenil-THP-protegido de la parte A (2.9 g, 5.7 mmoles) en 5 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en dioxano (5 ml, 20 mmoles), seguido por 7.5 ml de metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió a través de evaporación giratoria. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.35 g, 58%), MS (FAB) MH+ para C?8H18 NO6SCI: 412. Se encontró 412.
Ejemplo 101 : Preparación de 4-[[4-(3-clorofenoxi)-fenil]sulfonil[tetrahidro-N- hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución agitada del compuesto THF piranfluoro del Ejemplo 55, parte C (5.0 g, 13 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregó p-clorofenol (5 g, 39 mmoles), seguido por carbonato de cesio (17 , 52 mmoles). La solución resultante se calentó a 95°C durante 7 horas. La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 7 horas, se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI medio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró a través de evaporación giratoria. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto hidroxamato m-cloro-fenoxifenil-THP-protegido (5.2 g, 82%). Parte B: A una solución del compuesto hidroxamato m-cloro-fenoxifenil-THP- protegido de la parte A (5.2 g, 10 mmoles) en 5 ml de dioxano se agregó 4 N de HCl en dioxano (5 ml, 20 mmoles), seguido por 10 ml de metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió a través de evaporación giratoria para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.4 g, 79%). HRMS (ES+) M + NH4+ para C18H18N06SCI 429.0887. Se encontró: 429.0880.
Ejemplo 102: Preparación de 4-[4-[(tetrahidro-4-[(hidroxiamino)carbonil]-2H- piran-4-il]sulfonil]-fenoxi]bencenpropanoato de metilo Parte A. A una solución agitada del compuesto THP- piranfluoro del Ejemplo 55, parte C (5.0 g, 13 mmoles) en 45 ml de N.N-dimefilformamida se agregó 3-(4-hidroxifeniI)-propanoato de metilo (7 g, 39 mmoles), seguido por carbonato de cesio (17 g, 52 mmoles). La composición resultante se calentó a 95°C durante 7 horas. La solución después permaneció a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución después se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI medio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró a través de evaporación giratoria. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto hidroxamato THP-protegido de fenoxifenil de propanoato de metilo (5.6 g, 79%). Parte B: A una solución del compuesto hidroxamato THP-protegido de fenoxifenil de propanoato de metilo de la parte A (5.6 g, 10 mmoles) en 5 ml de metanol se agregó 4N de HCl en dioxano (5 ml, 20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.05 horas. El solvente se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en cloruro de metileno/acetato de etilo y el compuesto se precipitó. El precipitado se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.8 g, 80%). HRMS (ES+) M para C^H^NOsS 464.138. Se encontró: 464.135.
Ejemplo 103: Preparación de 4-[[4-[(4-fluorofenil)-tio]fenil]sulfonil]tetrahidro-N- hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución agitada bajo una atmósfera de nitrógeno del compuesto THF- piranfluoro del Ejemplo 55, parte C (2.9 g, 7.5 mmoles) en 25 ml de N,N-dimetilformamida se agregó carbonato de cesio (4.9 g, 15 mmoles), seguido por 4-cloro-tiofenol (1.9 g, 15 mmoles). La composición resultante se calentó a 95°C durante 7 horas. Se agregó carbonato de cesio (1.2 g, 3.8 mmoles) después de 1 hora de calentamiento y otra vez a las 2 horas. La solución permaneció a temperatura ambiente durante 9 horas, se concentró a través de evaporación giratoria, se diluyó con H20 conteniendo 30% de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI medio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró a través de evaporación giratoria. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) seguido por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H20) proporcionó el compuesto hidroxamato THP-protegido de p-fluoro-fenil-S-fenilo (1.9 g, 55%). Parte B: A una solución del compuesto hidroxamato THP-protegido de p-fluoro-fenil-S-fenilo de la parte A (1.9 g, 4 mmoles) en 5 ml de metanol se agregó 4N de HCl en dioxano (5 ml, 20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se removió a través de evaporación giratoria, el residuo se disolvió en cloruro de metilo y se precipitó con hexano. El precipitado se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.5 g, 89%). HRMS (ES+) M + NH4 + para C18H18N05S2F 429.0954. Se encontró: 429.0948.
Ejempio 104: Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4- piridiniltio]fenil]sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución agitada del compuesto THF-piranfluoro del Ejemplo 55, parte C (2.9 g, 7.5 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se agregó carbonato de potasio (2.6 g, 19 mmoles), seguido por 4-mercaptopiridina (1.7 , 15 mmoles). La composición resultante se calentó a 75°C durante 5 horas. Se agregó carbonato de potasio (0.26 g, 1.9 mmoles) después de 1 hora de calentamiento y otra vez a las 2 horas. La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución se concentró a través de evaporación giratoria, se diluyó con H20 conteniendo 30% de sal muera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI medio saturado y se secó Na2SO4. La solución se concentró a través de evaporación giratoria. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto hidroxamato mercaptopiridina-THP-protegido (1.2 g, 33%). Parte B: A una solución del compuesto hidroxamato mercaptopiridina-THP- protegido de la parte A (1.2 g, 2.5 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo se agregó 12.5N de HCl (0.4 ml, 5 mmoles), seguido por 3 ml de metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con metanol seguid por éter etílico y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.92 g, 86%). HRMS (ES+) M + NH4 + para C?7H18N205S2 395.0735. Se encontró: 395.0734.
Ejemplo 105: Preparación de ácido 4-[4-[[tetrahidro-4-[(hidroxiamino)carbonil]- 2H-piran-4-il]sulfonil]-fenoxi]lbencenopropanoico Parte A. A una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 102, (0.1 g, 0.2 mmoles) en 0.5 ml metanol se agregó 1 M de Li (OH)2 (0.43 g, 0.43 mmoles). Después de reposar a temperatura ambiente durante 24 horas, la solución se llevó a reflujo durante 20 horas. La solución se liofilizó a sequedad y la cromatografía de fase inversa proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (9 g, 9%). MS (FAB) M + Li + para C2-|H23N08S 456. Se encontró: 456.
Ejemplo 106: Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[[1- (2-propinil)-4-piperidinil]-oxi]fenil]sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A un matraz de tres cuellos secado con calor bajo una atmósfera de nitrógeno se le agregó NaH (1.59 g de 60%, 40 mmoles) en forma de lechada en 50 ml de N-N-dimetilformamida. La lechada se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo y se agregó N-Boc-4-hidroxi piperidina (8 g, 40 mmoles), seguido por un enjuague de 12 ml de N,N-dimetilformamida. El baño de hielo se removió y la solución agitada permitió alcanzar la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución agitada otra vez se enfrió a 0°C y el compuesto de éster metílico del Ejemplo 55, parte C (10 g, 33 mmoles) se disolvió en 40 ml de N,N-dimetilformamida, y fue agregado. El baño de hielo se removió y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se concentró a través de evaporación giratoria. La solución se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la cromatografía, (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/metanol), el éster N-Boc-metílico se trató con 1 N de HCl metanol. El solvente se removió a través de evaporación giratoria. El residuo después se disolvió en 21 ml de acetonitrilo al cual se le agregaron 21 ml de H20. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20) proporcionó el éster piperidin metílico purificado como la sal de clorhidrato (4.9 g, 35%). Parte B: A una suspensión agitada de la sal de clorhidrato de éster piperidin metílico de la parte A (1.8 g, 4 mmoles) en 24 ml de acetonitrilo se agregó carbonato de potasio (1.8 ml, 13 mmoles), seguido por bromuro de propargilo (0.58 ml de 80% de solución, 5.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a través de evaporación giratoria, se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a través de evaporación giratoria. La cromatografía (sobre sílice, cloruro de metileno/metanol) proporcionó de éster propargil piperidin metílico (1.1 g, 63%). Parte C: A una solución del compuesto éster propargil piperidin metílico de la parte B (1.1 g, 2.7 mmoles) en 3 ml de THF se agregó trimetilsilanoato de potasio (0.57 g, 4 mmoles). Después de 5 minutos se agregaron 12 ml de THF, seguido por una segunda adición de 15 ml de THF después de 10 minutos más. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, durante lo cual se formó un gel. El solvente se removió a través de evaporación giratoria, y el residuo se diluyó con H20 y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó y se cromatografió (sobre sílice, aceton¡trilo/H20) para proporcionar el ácido propargil piperidin carboxílico deseado después de liofilización (0.64 g, 59%). Parte D: A una solución agitada del ácido propargil piperidin carboxílico de la parte C (0.64 g, 1.6 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (0.3 g, 2.3 mmoles), seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (0.33 g, 1.7 mmoles), seguido por 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.57 g, 4.8 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas, se concentró a través de evaporación giratoria, se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, seguido por salmuera y se secó sobre Na2S?4. La solución se concentró a través de evaporación giratoria y se cromatografió sobre fase inversa (en sílice, acetonitrilo/H20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco después de la liofilización (0.2 g, 30%). HRMS (ES+) MH+ para C2oH26N2?6S 423.159. Se encontró: 423.159.
Ejemplo 107: Preparación de 4-[[4-[(1 -acetil-4-piperidinil)oxi]fenil]sulfonil] tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: Se agregó anhídrido acético (1.7 g, 16 mmoles) a una suspensión agitada de la sal de clorhidrato de éster piperidin metílico del Ejemplo 106, parte A (1.8 g, 4 mmoles) en 2 ml de piridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se concentró a través de evaporación giratoria, y se cromatografió (sobre sílice acetato de etilo/metanol) para proporcionar el compuesto éster acetil piperidin metílico (1.5 g, 83%). Parte B: A una solución del compuesto éster acetil piperidin metílico de la parte A (1.5 g, 3.3 mmoles) en 5 ml de THF se agregó trimetilsilanoato de potasio (0.86 ml, 6 mmoles). Después de 5 minutos, se agregaron 5 ml de THF, seguido por una segunda adición de 15 ml de THF, después de 10 minutos más. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se aisló a través de filtración para proporcionar el ácido acetil piperidin carboxílico deseado (1.5 g, 98). Parte C: A una solución agitada de ácido acetil piperidin carboxílico de la parte B (0.9 g, 2 mmoles) en 5 ml de dimetil acetamida se agregó hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (1 g, 2.3 mmoles), seguido por 4-metilmorfolina (0,6 g, 6 mmoles), seguido por 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina acuosa (1.5 mi, 23 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, H2?/acetonitrilo) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.1 g, 12%) MS (FAB) MH+ para C19H26N207S 427. Se encontró: 427.
Ejemplo 108: Preparación de 4-[(4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil]- tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución agitada del compuesto THF-piranfluoro del Ejemplo 55, parte C (3.2 g, 7.7 mmoles) en 15 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó 3-cloro-4-fluorofenol (1.7 ml, 12 mmoles), seguido por carbonato de cesio (5 g, 15.5 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 2 horas. Se agregó carbonato de cesio (2.5 g, 8 mmoles) y la reacción se calentó a 95°C durante 6 horas. La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción cruda después se filtró para remover el cloruro de cesio y el producto se precipitó. La torta de filtro se suspendió en H20 y se acidificó con HCl a un pH de 6. Después de que cesó la formación de espuma, el precipitado se removió a través de filtración, se lavó con H2O, se disolvió en H20/acetonitrilo y se cromatografió sobre una columna de HPLC de fase inversa (H20/acetonitrilo) para dar el hidroxamato 3-cloro-4-fluoro-fenoxi-THP-protegido (1.4 g, 35%). Parte B: A una solución del compuesto hidroxamato 3-cloro-4-fluoro-fenoxi-THP-protegido de la parte A (1.4 g, 2.7 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo se le agregaron 10 ml de 1 N de HCl acuoso La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El acetonitrilo se evaporó a temperatura ambiente bajo una corriente estable de nitrógeno hasta que se formó un precipitado pesado. El precipitado se filtró, y la torta se lavó con H20 seguido por éter etílico y se secó al vacío, dando el compuesto del título como un sólido blanco (12.5 g, 96%). El compuesto se recristalizó a partir de acetona/hexano dando cristales blancos. HRMS (ES) M + NH4 + para C?8H19N06SFCI 447.079. Se encontró: 447.080.
Ejemplo 109: Preparación de ácido tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4- fenoxi)fenil]sulfonil-2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto de tiopiran de éster metílico de la parte C, Ejemplo 50 (peso molecular 318, 3 g, 1.0 equivalente) en N, N-dimetilacetamida (DMA; 40 ml) se agregaron carbonato de cesio (12 g, 1.5 equivalente) y 1.5 g de fenol. La mezcla se calentó a 95°C durante 6 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y la N, N-dimetilacetamida después se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en 10% de HCl acuoso (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x). El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se removió bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó sobre gel de sílice para dar 2 g de éster metílico. Las 1H, NMR, MS, y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado.
Parte B: A una solución del compuesto de éster metílico de la parte A (MW 392, 2 g) en 20 ml de THF se agregó trimetilsilanoato de potasio (MW 128, 1-6 g, 1.2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 2-3 horas a temperatura ambiente hasta que se desarrolló un precipitado sólido. Después de que se completó la hidrólisis, se agregaron 2 ml de N-metilmorfolina seguido por PyBrop (2.3 g, 1.2 equivalentes). La solución se agitó durante 10 minutos, después se agregó hidroxilamina acuosa y se agitó durante 2 horas más. Después de completar la reacción (2 horas), el solvente se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con TFA (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 1 g del compuesto del título como un sólido blanco. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M + H calculado para Ci8H19N05S2: 393, se encontró: 393.
Ejemplo 1 10: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-fenoxi)fenil] sulfonil-2H-sulfonil-piran-4-carboxamida Parte A: Se agregaron 50 ml de agua a una solución del compuesto del Ejemplo 109, parte A (2 g) en 50 ml de tetrahidrofurano. A esta mezcla vigorosamente agitada se agregó Oxone® (8 g, 3 equivalentes). El curso de la reacción se verificó a través de RPHPLC. Después de 3 horas, se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 2x). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio. Después el solvente se removió a través de presión reducida, se obtuvieron 1.8 g del compuesto éster fenoxi metílico como un sólido blanco. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: A una solución del compuesto éster fenoxi metílico de la parte A (MW 590, 2 g) en 20 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanoato de potasio (MW 128, 1.2 g, 1.2 equivalentes). La mezcla se agitó 2-3 horas hasta que se desarrollo un precipitado sólido. Después de completar la hidrólisis, se agregaron 2 ml de N-metilmorfolina seguido por PyBrop (2.3 g, 1.2 equivalentes). La solución se agitó durante 10 minutos, después se agregó hidroxilamina acuosa y se agitó durante 2 horas más. Después de completar la reacción, (2 horas), el solvente se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua/acetonitriio, se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH= 2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 500 mg del compuesto del título como un sólido blanco. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C 8Hi9N07S : 425, se encontró: 425.
Ejemplo 111 : Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-fenoxi)fenil]sulfonil 2H-sulfoxil-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del éster metílico del Ejemplo 109, parte A (2 g) en ácido acético/agua (25/5 ml) se agregó peróxido de hidrógeno (2 ml, 30% de solución). El curso de la reacción vigorosamente agitada se verificó a través de RPHPLC. Después de 3 horas, se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 2x). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio. Después, el solvente se removió a través de presión reducida, se obtuvieron 2.1 g del compuesto sulfoxidepiran-fenil-O-fenilo de éster metílico como un sólido blanco. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: A una solución del compuesto sulfoxidepiran-fenil-O-fenilo de éster fenoxi metílico de la parte A (MW 578, 1.8 g) en 25 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanoato de potasio (MW 128, 1.2 g, 1.2 equivalentes). La mezcla se agitó 2-3 horas hasta que se desarrolló un precipitado sólido. Después de completar la hidrólisis, se agregaron 2 ml de N-metilmorfolina seguido por PyBrop (2.3 g, 1.2 equivalentes). La solución se agitó durante 20 minutos, después se agregó hidroxilamina acuosa y se agitó durante 2 horas más. Después de completar la reacción, (12 horas), el solvente se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH= 2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 500 mg del compuesto del título como un sólido blanco. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C?8H19N06S2: 409, se encontró: 409.
Ejemplo 112: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(1-acetil-4-(4-piperazin- fenoxi)fenil]sulfonil-2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: a una solución del compuesto tiopiran de éster metílico del Ejemplo 50, parte C (MW 318, 5 g, 1.0 equivalentes) en 70 ml de N,N-dimetilacetamida se agregaron carbonato de cesio (MW 5.5 g, 1.5 equivalentes), fluoruro de tetrabutil amonio (2 ml, 2 M en THF), y 1 -acetil-4-(4-hidroxifenil) piperazina (4.9 g). Le mezcla se agitó y se calentó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y la N, N-dimetilacetamida después se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se removió bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó sobre gel de sílice para dar 3 g de éster metílico. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado.
Parte B: A una solución del compuesto de éster metílico de la parte A (MW 433, 3 g) en 50 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanoato de potasio (MW 128, 0.9 g, 1.2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 2-3 horas hasta que se desarrollo un precipitado sólido. Después de completar la hidrólisis, se agregaron 2 ml de N-metilmorfolina seguido por PyBrop (3.5 g, 1.2 equivalentes). La solución se agitó durante 10 minutos, después se agregó hidroxilamina acuosa y se agitó durante 2 horas más. Después de completar la reacción, (2 horas), el solvente se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 1.2 mg del compuesto del título como un sólido blan-co. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C24H29N3?6S2: 519, se encontró: 519.
Ejemplo 113: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-tiofenoxi)fenil] sulfonil-2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: a una solución del compuesto tiopiran de éster metílico del Ejemplo 50, parte C (5 g) en 40 ml de ácido acético se le agregó agua/peróxido de hidrógeno (8 ml, 4 ml/4 ml, 30% solución). El curso de esta solución vigorosamente agitada se verificó a través de RPHPLC. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 2x). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio. Después el solvente se removió a través de presión reducida, se obtuvieron 4.5 g del sulfoxidepiran de Ph-p-F de éster metílico como un sólido blanco. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: A una solución del compuesto de sulfoxidepiran Ph-f-F éster metílico de la parte A (MW 318, 3 g, 1.0 equivalentes) en 70 ml de DMA se agregaron carbonato de cesio (MW 4.5 g, 1.1 equivalentes) y tiofenol (1.5 g, 1.05 equivalentes). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la N, N-dimetilacetamida después se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). E acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se removió para presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2 g del compuesto sulfoxidepiran Fenil-S-Ph de éster metílico. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte C: A una solución del compuesto sulfoxidepiran Fenil-S-Ph de éster metílico de la parte B (MX 590, 5 g) en 100 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanoato de potasio (MW 128, 1.5 g, 2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 2-3 horas a temperatura ambiente hasta que se desarrolló un precipitado sólido. Después de completar la hidrólisis, se agregaron 6 ml de N-metilmorfolina seguido por PyBrop (4 g, 1.1 equivalentes). La solución se agitó durante 10 minutos, después se agregó hidroxilamina acuosa y se agitó durante 2 horas más. Después de completar la reacción, (12 horas), el solvente se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 1.9 mg del compuesto del título como un sólido blanco. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C-18H19NO5S3: 425, se encontró 425.
Ejemplo 114. Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-(4-hidroxifenil) tiofenoxi)-fenil]sulfonil 2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: a una solución del compuesto del título del Ejemplo 50, (MW 402, 5 g, 1.0 equivalentes) en 70 ml de N,N-dimetilacetamida se agregó 4-hidroxitiofenol (MW 126, 1.6 g, 1.3 equivalentes) seguido por carbonato de cesio (MW 138, 5 g, 2.0 equivalentes). La reacción se calentó a 65°C durante 3 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción se filtró, la N, N-dimetilacetamida se removió al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se removió bajo presión reducida, para dar el compuesto p-OH tiofenoxi como un aceite crudo. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto p-OH tiofenoxi crudo de la parte A se agitó en 50 ml de HCl/dioxano durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo. Se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2.1 g del compuesto del título como un sólido amarillo. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C18H19NO5S3: 425, se encontró 425.
Ejemplo 115: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-aminofenil) tiofenoxil]fenil]sulfonil] 2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 50, (MW 402, 5 g, 1.0 equivalentes) en 70 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó el aminotiofenol (MW 126, 1.6 g, 1.3 equivalentes) seguido por carbonato de potasio (MW 138, 5 g, 2.0 equivalentes). La reacción se calentó a 65°C durante 3 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción se filtró, y a N, N-dimetilacetamida se removió al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se removió bajo presión reducida, para dar el compuesto p-NH2 tiofenoxi como un aceite crudo. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto p-NH2-tiofenoxi crudo de la parte A se agitó en 50 ml de HCl/dioxano durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo. Se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2.1 g del compuesto del título como un sólido amarillo. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C18H20N2O4S3: 538, se encontró 538.
Ejemplo 116: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-tiramina) fenoxi]fenil]sulfonil 2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 50, (MW 402, 5 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó la tripamina (3 g, 2 equivalentes) seguido por carbonato de cesio (10 g, 2.0 equivalentes). La reacción se calentó a 95°C durante 5 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción se filtró, y la N, N-dimetilacetamida se removió al vacío. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, y se hizo acida con ácido trifluoroacético (TFA; pH=2) después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2. 5 g del éster metílico crudo como un sólido amarillo.
Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto éster metílico crudo de la parte A de la reacción, se agitó en 50 ml de HCl acuoso durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con ácido con TFA (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2.2 g del sólido de espuma amarilla como la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C2oH24N2O5S2: 550, se encontró 550.
Ejemplo 117: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4r[[4-[4-hidroxifenil glicina)fenil]sulfonil-2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 50, (MW 402, 5 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de N, N-dimetilacetamida se agregó la hidroxifenilglicina (3 g, 2 equivalentes) seguido por carbonato de cesio (10 g, 2.0 equivalentes). La reacción se calentó a 95°C durante 5 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción se filtró, y la N, N-dimetilacetamida se removió al vacío. El solvente se removió, el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, y se hizo acida con ácido trifluoroacético (pH=2) después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2.0 g del éster metílico crudo como un sólido de color canela. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto éster metílico crudo del paso A de la reacción, se agitó en 50 ml de HCl acuoso durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2.2 g de una espuma/sólido de color canela como la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C2oH22N2O7S2 C2HF302: 580, se encontró 580.
Ejemplo 118: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-hidroxifenil glic¡na)fenil]sulfonil-2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 115, (MW 518, 2.5 g, 1.0 equivalentes) en 15 ml de THF y N-Boc- N-hidroxisuccinilglicina (2.1 g, 2 equivalentes) conteniendo e ml de N-metilmorfolina y 250 mg de 4-dimetilaminopiridina se agitó guante 12 horas. Después la RPHPLC indicó una reacción completa en ese momento, el solvente se removió bajo reducción reducida para dar un aceite. Se agregó una solución de 10% de ácido clorhídrico acuoso con agitación durante 1-2 horas adicionales. La solución después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 1.2 g de espuma/sólido blanco como la sal de ácido trifluoroacético. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. El sólido se secó bajo presión reducida, después se suspendió en éter etílico seguido por la adición de 20 ml de 4N de HCl/dioxano. La sal de clorhidrato se filtró y se lavó con éter etílico para dar el compuesto del título como un sólido color canela (1.1 g). Las NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C20H23N3O5S3 C2HF3O2: 595, se encontró 595.
Ejemplo 119: Preparación de monoclorhidrato de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4- pridiniltio)-fenil]sulfonil 2H-tiopiran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 50, (MW 402, 5 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron 4-tiopiridina (3 g, 2 equivalentes), seguido por carbonato de cesio (10 g, 2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 5 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción se filtró, y la N, N-dimetilacetamida se removió al vacío. El residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo acida con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2.0 g del compuesto tiopirano S-piridil-THP-protegido crudo como un sólido café. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto tiopirano S-piridil-THP-protegido paso A de la reacción, se agitó en 50 ml de HCl acuoso durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 1.8 g de una espuma/vidrio de color canela como la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C17H18N2O4S3 HCl: 447, se encontró 447.
Ejemplo 120: Preparación de 4-[[4-[(4-aminofenil)tio]fenil]sulfonil]tetrahidro-N- hidroxi- 2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55, (MW 387, 5 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de N.N-dimetilacetamida se agregaron 4-aminotiofenol (3 g, 2 equivalentes), seguido por carbonato de potasio (10 g, 2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 5 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción se filtró, el DMA removió al vacío. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo acida con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2.0 g del tiopirano 4-amino-S-Ph-THP-protegido crudo como un sólido café. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto del tiopirano 4-amino-S-Ph-THP-protegido del paso A de la reacción, se agitó en 50 ml de clorhidrato acuoso durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 1.4 g de una espuma/vidrio de color canela como la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C18H20N2O5S2 : 408, se encontró 408.
Ejemplo 121 : Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[(2-metil-5- benzotiazolil)-oxi]fenil]sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55, (MW 387, 10 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de DMA se agregaron hidroximetil benzotriazol (8 g, 1.5 equivalentes), seguido por carbonato de cesio (20 g, 2.0 equivalentes). La reacción se calentó a 90°C durante 5 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción se enfrió, después se filtró, y se desecho la N, N-dimetilacetamida. La torta de filtro se colocó en 10% de clorhidrato acuoso y se agitó durante 30 minutos para remover las sales de cesio. El sólido deseado se separó de la solución como una goma. Esta goma se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió al vacío para dar un aceite que se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo acida con ácido trifluoroacético (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar el compuesto 2- metiI-5-benzotiazoliloxi. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. • Parte B: El compuesto 2- metil-5-benzotiazoliloxi del paso A se agitó en 50 ml de clorhidrato acuoso/20 ml de acetonitrilo durante 1 hora. El solvente se concentró y el sólido se separó se filtró para dar 6.5 g del compuesto del título. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C2oH2oN206S2: 448, se encontró 448.
Ejemplo 122: Preparación de 4-[[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)fenil]sulfonil]- tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55, (MW 387, 10 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de N, N-dimetilacetamida se agregaron 4-cloro-3-fluorofenol (7 g, 1.4 equivalentes), seguido por carbonato de cesio (20 g, 2.0 equivalentes). La reacción se calentó a 90°C durante 5 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción se enfrió, después se filtró, y se desechó la DMA. La torta de filtro se colocó en 10% de clorhidrato acuoso y se agitó durante 30 minutos para remover las sales de cesio. El compuesto 4-cloro-3-fluorofenoxi (11 g) se separó de la solución y se filtró. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto 4-cloro-3-fluorofenoxi (3.4 g) del paso A se agitó en 20 ml de HCl acuoso/20 ml de acetonitrilo durante 1 hora. El solvente se concentró y el sólido que se separó se filtró para dar 2.0 g del compuesto del título. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C?8H 7CIFN06S: 429, se encontró 429.
Ejemplo 123: Preparación de la sal de ácido trifluoroacético de 4-[[4-[4-acetil- 1-piperaziniI)fenoxi]fenil]sulfonil]-tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4- carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55, (MW 387, 5 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de DMA se agregaron 1 -acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina (3 g, 2 equivalentes), seguido por carbonato de cesio (10 g, 2.0 equivalentes). La reacción se calentó a 90°C durante 5 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se filtró, la DMA se removió al vacío. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con TFA (pH=2), después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 3.1 g del compuesto 4-acetil-1 -piperazinil fenoxi crudo como un sólido café. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto 4-acetil-1 -piperazinil fenoxi del paso A de reacción se agitó en 50 ml de HCl acuoso/20 ml de acetonitrilo durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con TFA (pH=2), después se purificó en RPHPLC de preparación para dar 2.0 g de espuma de color canela como la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C24H29N3O7S C2HF302: 617, se encontró 617.
Ejemplo 124: Preparación de la sal de ácido trifluoroacético de N,N-dimetil-5- [4-[(tetrahidro-4-[(hidroxiamino)-carbonil]-2H-piran-4-il]sulfonil]- fenoxi]-1 H-indol-2-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55, (MW 387, 5 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de DMA se agregaron el dimetil carboxilato de 5-hidroxi-2-indol (3 g, 2 equivalentes), seguido por Cs2CO3 (10 g, 2.0 equivalentes). La reacción se calentó a 90°C durante 5 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se filtró, la DMA se removió al vacío. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con TFA (pH=2) después se purificó sobre RPHPLC de preparación para dar 2.1 g del compuesto piran hidroxamato THP-protegido crudo como un sólido café. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: El compuesto piran hidroxamato THP-protegido del paso A se agitó en 50 ml de HCl acuoso durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se secó y se disolvió en agua/acetonitrilo, se hizo ácido con TFA (pH=2) después se purificó en RPHPLC de preparación para dar 1.5 g de un sólido de color canela como la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título.. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C23H25N3?7S: 487, se encontró 487.
Ejemplo 125: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-(1-metiletil)fenoxi] fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del compuesto del título del Ejemplo 55, (MW 387, 5 g, 1.0 equivalentes) en 50 ml de DMA se el 4-isopropilfenol (3 g, 2 equivalentes), seguido por carbonato de cesio (10 g, 2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 8 horas, hasta que la HPLC indicó que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se filtró, la porción de DMA se desechó. La torta de filtro se colocó en 10% de HCl acuoso y se agitó durante 30 minutos para remover las sales de cesio. El hidroxamato THP-protegido de isopropilfenoxifenilo sólido (3.5 g) se separó y se filtró. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. Parte B: A una solución agitada de 20 ml de clorhidrato acuoso y 20 ml de acetonitrilo se le agregó el hidroxamato THP-protegido de isopropilfenoxifenilo crudo del paso A y la mezcla resultante se agitó durante 1-2 horas. El solvente se concentró a través de una corriente de nitrógeno sobre la superficie de la solución. El sólido se filtró y se secó para dar 2.2 g del compuesto del título como un sólido de color canela. Las 1H, NMR, MS y HPLC fueron consistentes con el compuesto deseado. MS (Cl) M+H calculado para C21H25NO6S: 419, se encontró 419.
Ejemplo 126: Preparación de la Resina II: Paso 1 : Unión del compuesto del Ejemplo 55, Parte D, a la Resina I Un matraz de fondo redondo de 500 ml se casgó con la resina I [Floyd y otros, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8045-8048] (8.08 g, 9.7 mmoles) y 50 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se agregó una barra de agitación magnética, y la lechada de resina se agitó lentamente. Una solución separada del compuesto de parte D, Ejemplo 55 (5.58 g, 19.4 mmoles) en 35 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se agregó a la lechada después de la adición de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (10.1 g, 19.4 mmoles) en una porción. Una vez que la sal hexafluorofosfato se disolvió, se agregó gota a gota 4-metilmorfolina (4.26 ml, 39 mmoles). La lechada de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después la resina se recogió en 1 embudo de disco concrecionado y se lavó con N,N-dimetilformamida, metanol, cloruro de metileno, y éter dietílico (3x30 ml cada solvente). La resina se secó al vacío parar producir 10.99 g del hidroxamato unido al polímero como un sólido polimérico de color canela. La carga teórica en el polímero fue de 0.91 mmoles/g. La microscopía FTIR mostró bandas en 1693 y 3326 cm"1 que indican los estiramientos de hidroxamato carbonilo y nitrógeno-hidrógeno, respectivamente.
Paso 2: Preparación de la Resina lll: Reacción de la Resina II con nucleófilos. La Resina II (50 mg, 0.046 mmoles) se cargó en un frasco de vidrio de 8 ml, y se agregó al recipiente una solución de 0.05 M de un nucleófilo en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. En el caso de nucleófilos de fenol y tiofenol se agregó carbonato de cesio (148 mg, 0.46 mmoles), y en el caso de nucleófilos de piperazina substituida, se agregó carbonato de potasio (64 mg, 0.46 mmoles). El frasco se tapó y se calentó de 70 a 155°C durante 24-48 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La resina se drenó y se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, 1-met¡l-2-p¡rrolidinona/agua (1 :1 ), agua, 10% de ácido acético/agua, metanol y cloruro de metileno (3x3 ml cada solvente).
Paso 3: Separación de Ácidos hidroxámicos a partir del Polímero-Soporte La Resina lll se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético/agua (19:1 , 1 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente.
Durante ese fiempo, la resina se hizo de un color rojo profundo. La resina después se drenó y se lavó con ácido trifluoroacético/agua (19:1 ) y cloruro de metileno (2x1 ml cada solvente), recogiendo los filtrados combinados en un frasco tarado. Los volátiles se removieron al vacío, después se agregó al residuo una mezcla de tolueno/cloruro de metileno (2 ml cada uno). La mezcla otra vez se concentró al vacío. El producto se caracterizó a través de espectroscopia de masas de electroaspersión. Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la Resina II utilizando las condiciones del Paso 2, con el nucleófilo indicado, seguido por la liberación del polímero utilizando las condiciones de reacción del paso 3.
Número de MS (ES) Ejemplo Nucleófilo m/z 4'-hidroxi-2'- 451 metilacetofenona (M + NH4) 126-2 5,6,7,8-tetra idro-2- 455 .^00 naftol (M + NH4) 126-3 126-4 Alcohol 4- 439 KJT" hidroxifenetílico (M + NH4) 126-5 JT? 4-hidroxi-difenilmetano 485 (M + NH4) 126-9 * r 4-clorofenol 429 (M + NH4) 126-10 4-bromofenol 590 -11 r (M + Cs) 126 4-(¡midazol-il)-fenol 444 (M + H) TFA Alcohol 3- 439 hidroxifenetílico (M + NH4) 3-(4-hidrox¡-fenil)-1 453 fenol (M + NH4) 126-14 126-15 126-16 126-17 a 4-cloro-3-metil fenol 558 JCC (M + Cs) 126-18 126-19 126-20 Alcohol 4- 408 bencílico (M + H) 126-21 " hidroxi 126-22 126-23 8-hidroxijulol¡d¡na 473 (M + H) 126-24 126-25 126-26 126-27 ^^ ^OH Ácido 4-hidroxifenil- 453 oA- o acético (I-1 + NH4) 126-28 126-29 126-30 126-31 126-32 126-33 ( o - n 3-metoxitiofenol 441 'CH3 (M + NH4) 126-34 126-35 4-fluorotiofenol 429 (M + NH4) 126-36 126-37 126-38 126-39 126-40 Piperidina 126-41 A 4-bencil-4- 475 TFA CAO hidroxipiperidina (M + H) OH 126-42 126-43 126-44 (1 -pirrolidinil)- 438 peridina (M + H) 126-45 126-46 126-47 4-bencilpiperidina 459 X TFA XxO (M + H) 126-48 126-49 A CHj 3-metilpiperidina 383 TFA (M + H) 126-59 4-(4-bromofenil)-4- 539 piperid inol (M + H) 126-60 126-61 4-piperazino- 488 TFA ?- H2 acetofenona (M + H) -63 N-(a,a,a-trifluoro-m- 514 tolil) piperazina (M + H) 126-64 126-65 1 -(4-fluorofenil)- 464 piperazina (M + H) TFA 126-66 126-67 1 -(4-n i trofen il )- 491 piperazina (M + H) 126-68 1 -hidroxietil- 458 F y^ etoxipiperazina (M + H) 126-69 126-70 TFA 126-71 1 -(2-fluorofenil)- 464 Xx piperazina (M + H) 126-72 Carboxilato de bencil-1 - 504 piperazin (M + H) 126 Carboxilato de etil-N- 442 piperazina (M + H) 127 N-(2-hidroxietil)- 414 piperazina (M + H) 128 1 -(2-metoxifenil) 476 piperazma (M + H) Ejemplo XX: Preparación a Gran Escala de la Resina Illa La Resina II (5 g, 0.91 mmoles) se cargó a un matraz de fondo redondo de tres cuellos secado al horno equipado con una sonda de temperatura, una paleta de agitación superior, y una entrada de nitrógeno. Se agregaron 35 ml de 1 -metil-2-pirrolidinona anhidra al matraz seguido por ¡sonipecotato de etilo (7.0 ml, 45.5 mmoles). La lechada de la resina se agitó lentamente con el agitador superior, y la mezcla se calentó a 80°C con un manto de calentamiento durante 65 horas. El matraz después se enfrió a temperatura ambiente. La resina se recogió en un embudo de vidrio de disco concrecionado y se lavó con N,N-dimetilformamida, metanol y cloruro de metileno (3x30 ml cada solvente). La resina se secó al vacío para proporcionar 5.86 g de la resina Illa como perlas de resina blanquecina. La carga teórica del polímero fue de 0.81 mmoles/g. La separación con TFA se realizó en 50 mg de la resina Illa como se describió en el Paso 3 y produjo 10.4 mg de sólido blanquecino espectroscópicamente indistinguible del producto de reacción utilizando isonipecotato de etilo del Ejemplo 211.
Ejemplo YY: Preparación a Gran Escala de la Resina lllb: La preparación de la resina lllb siguió el procedimiento descrito para la preparación de la resina Illa, excepto que el isonipecotato de etilo se substituyó por nipecotato de etilo. El rendimiento después del secado al vacío fue de 5.77 g de la resina lllb como perlas de resina de color amarillo pálido. La carga teórica del polímero fue de 0.81 mmoles/g. La separación mediante TFA se realizó en 50 mg de resina lllb como se describió en el Paso lll produciendo 14.7 mg del sólido blanquecino espectroscópicamente indistinguible del producto de reacción utilizando nipecotato de etilo del Ejemplo 212.
Paso 4: Hidrólisis del Ester unido a Polímero: Preparación de la Resina IVa. La resina Illa (5.8 mg, 4.5 mmoles) se cargó a un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con una paleta de agitación superior. Se agregó 1 ,4-dioxano al matraz, y la lechada de resina se agitó durante 15 minutos. Después se agregó una solución de 4 M de KOH ( 5 ml, 20 mmoles) y la mezcla se agitó durante 44 horas. La resina después se recogió en un embudo de vidrio de disco concrecionado y se lavó con dioxano/agua (9:1), agua, 10% ácido acético/agua, metanol y cloruro de metileno (3x30 ml cada solvente). La resina se secó al vacío para proporcionar 5.64 g de la resina IVa como perlas de polímero blanquecinas. La microscopia FTIR mostró bandas a 1732 y 1704 cm"1 y una banda amplia de 2500-3500 cm"1, La carga teórica del ácido unido al polímero fue de 0.8 mmoles/g.
Preparación de la Resina IVb: Utilizando el procedimiento descrito en el Paso 4, la resina lllb (5.71 g, 4.5 mmoles) se convirtió en 5.61 g de la resina IVb. La microscopia FTIR mostró bandas a 1731 y 1705 cm"1, y una banda ancha de 2500-3500 cm"1. La carga teórica del ácido unido al polímero fue de 0,84 mmoles/g.
Paso 5: Formación de Unión de Amida: Preparación de Resina V En un recipiente de reacción de frita se cargó ya sea la resina IVa o la resina IVb (50 mg, 0.042 mmoles), y el recipiente se tapó bajo nitrógeno. Se agregó una solución de 0.5 M de hidroxibenzotriazol en 1-metil-2-pirrolidinona (0.3 ml, 0.15 mmoles) seguido por una solución de 0.5 ml de diisopropilcarbodiimida en 1 -metil-2-pirrolidinona (0.3 ml, 0.15 mmoles). La resina se agitó utilizando una placa de agitación con una tabla superior durante 15 minutos, después se agregó una solución de 0.7 M de la amina en 1 -metil-2-pirrolidinona (0.3 ml, 0.21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, después la resina se drenó y se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona (3x1 ml). La reacción se repitió utilizando las mismas cantidades de reactivos descritos anteriormente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, después la resina se drenó y se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, metal y cloruro de metileno (3x1 ml cada solvente). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados utilizando el ácido unido a polímero indicado y la amina indicada en las condiciones de reacción del paso 5, seguido por la liberación del polímero utilizando las condiciones de reacción de paso 3.
Número de Resina Amina Posición MS (ES) Ejemplo m/z 129 IVa •OH 130 IVa Metilamina - .CHj, 131 IVa Morfolina 132 IVa Etanolamina 456 J ,OH (M + H) 133 IVa 1 ,3-diamino- TFA 469 y propano (M + H) 134 IVa Etilamina 440 - N CH, H (M + H) 135 IVa HCl de éster t- 470 ^^F .OH butílico de (M + H) glicina 136 IVa HCl de éster f— NH TFA 564 metílico de L- (M + H) histidina A IVb •OH 139 IVb Metilamina 426 N^CH3 H (M + H) 140 IVb Morfolina ? 141 IVb Etanolamina J .OH 456 (M + H) 142 IVb 1,3-diamino- propano 143 IVb Etilamina 440 - N' CH3 H (M + H) 144 IVb HCl de éster t- 470 S^ butílico de »y0H (M + H) glicina 145 IVb HCl de éster 464 metílico de L- (M + H) histidina 1 7 IVa Dimetilamina ?y»3 440 (M + H) CH, 148 IVa Dietilamina 149 IVa Piperidina 150 IVa 1 -metil- 495 piperazina - TFA (M + H) 'CH, H) 152 IVa sonipecotato de 552 etilo (M + H) 153 IVa Nipecotato de 552 etilo (M + H) 154 IVa Pipecolato de ,CH3 552 etilo Xy (M + H) 155 IVb Dimetilamina j N^CH3 440 (M + H) CH, 156 IVb Piperidina 157 IVb 1 -metil- piperazina H) 159 IVb sonipecotato de etilo H) 160 IVb Nipecotato de etilo H) 161 IVb Pipecolato de etilo H) 162 IVb Hexametilen- imina H) 163 IVb 1 ,3,3-trimetil-6- azabiciclo H) [3.2.1]-octano 164 IVa 1 ,3,3-trimetil-6- azabiciclo [3.2.1]-octano 165 IVa Hexametilen- imina pirrolidina TFA 168 IVb (3S)-(-)-3-(t- 3 481 10 butoxi- (M + H) carbonilamino)- TFA pirrolidina 169 IVb Cis-2,6-dimetil- 3 510 morfolina (M + H) 172 IVb Pirrolidina 3 466 "0 (M + H) 173 IVa 3-pirolidinol 4 482 20 xX0H (M + H) 174 IVa (3S)-(-)-3- 4 509 (dimetilamino)- (M + H) p?rrol idina 175 IVa (3S)-(-)-3-(t- butoxiH) carbonilamino)- pirrolidina 176 IVa Cis-2,6-dimetil- 510 morfolina (M + H) 177 IVa Decahidro- 534 quinolina (M + H) 178 IVa 4-(1- 549 -N^ TFA pirrolidinil)- piperidina y< ¡ (M + H) 179 IVa Pirrolidina 180 IVa 2,2,2-tri- 494 J fluoroetilamina N CF3 H 3 (M + H) 181 IVa Butilamina 182 IVa Dialilamina amina) 184 IVa Isopropilamina 185 IVa 4-amino- 497 morfolina HN— N (M + H) 186 IVa 3-(aminometil)- 503 j N TF piridina (M + H) 187 IVa Ciciohexilamina 188 IVa 1-aminoindano 189 IVa 2-tiofen- 508 metilamina XX) (M + H) 190 IVa 4-metil-' 494 piperidina í~X n, (M + H) 191 IVa 4-bencil- 570 piperidina (M + H) 192 IVa 4-fenil- tuo 556 piperidina Í-O-G (M + H) 193 IVa 4-bencil-4- 586 hidroxi- AC D (M + H) OH piperidina 194 IVa Cicloheptilamina 508 (M + H) 195 IVa 4-aminometil- *,-0 503 piperidina (M + H) TFA 196 IVa 2-amino-metil- TFA 503 piridina xy (M + H) 197 IVa 4-fluoro- 520 bencilamina 198 IVa ?a (M + H) Dibencilamina 592 (M + H) 199 IVa 1,2,3,4- X^° 528 tetrahidro- (M + H) isoquinolina "OO Preparación a Gran Escala de la Resina lile La resina II (3.01 g, 2.74 mmoles) se cargó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos secado al horno equipado con una paleta de agitación superior, una sonda de temperatura y una entrada de nitrógeno. Se agregaron 25 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, seguido por piperazina (2.36 g, 27.4 mmoles) y carbonato de cesio (8.93 g, 27.4 mmoles). Se agregaron 10 ml adicionales de 1-metil-2-pirrolidinona, y la mezcla de reacción se calentó a 10°C y se agitó guante 18 horas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, y la resina se recogió en un embudo de disco concrecionado y se lavó con N,N-dietilformamida/agua (1 :1 ), agua, 10% ácido acético/agua, metanol, y cloruro de metileno (3x30 ml cada solvente). El rendimiento después del secado al vacío fue de 3.14 g de la resina lllb como perlas de resina de color amarillo pálido. La carga teórica del polímero fue de 0.86 mmoles/g. La separación de TFA realizada en 50 mg de la resina lllb como se describió en el paso 3 produjo 21 mg del sólido blanquecino espectroscópicamente indistinguible del compuesto del Ejemplo 209.
Paso 6: Formación de Enlace de Amina con la Resina lile: Preparación de la Resina VI En un recipiente de reacción de frita se colocaron 0.215 mmoles de ácido carboxílico y 1 -hidroxibenzotriazol (44 mg, 0.326 mmoles). El recipiente se tapó bajo nitrógeno, y se agregó l-metil-2-pirrolidinona, seguido por diisopropilcarbodiimida (0.034 g, 0.215 mmoles). La solución se agitó sobre un agitador de mesa superior durante 15 minutos, después se agregó la resina lile (50 mg, 0.043 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, después la resina se drenó y se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, metanol y cloruro de metileno (3x1 ml cada solventes). En el caso de aminoácidos N-9-fluorenil-metoxicarbonil-protegidos, la resina se trató adicionalmente con una solución de piperidina/N,N-dimet¡lformamida (1:4, 1 ml) durante 30 minutos. La resina se drenó y se lavó con N,N-dimetilformamida, metanol y cloruro de metileno (3x1 ml cada solventes). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la resina lile utilizando el paso 6 con el ácido carboxílico indicado, seguido por la liberación del polímero utilizando las condiciones de reacción del paso 3.
Número de MS (ES) Ejemplo Ácido Carboxílico m/z 200 Ácido ciclohexancarboxílíco 201 Ácido 1 ,2,3, 4-tetrahidro- naftalen-2-carboxílico ) 202 Ácido cicloheptancarboxílico 203 N-9-fluorenilmetoxi-carbonil- 467 L-prolina TFA (M + H) 204 N-9-fluorenilmetoxi-carbonil- 469 L-valina (M + H) Paso 7: Preparación de la Resina Vil La resina lile (1.0 g, 0.86 mmoles) se cargó a un matraz de fondo redondo de 100 mi secado al horno y se anexaron una barra de agitación magnética y septo con una aguja de nitrógeno. Se agregaron 10 ml de cloruro de metileno, y la lechada de resina se agitó lentamente. Se agregó p-nitrofenilcloroformiato (0.867 g, 4.3 mmoles) en una porción, seguido por la adición gota a gota de diisopropiletilamina (0.75 ml, 4.3 mmoles). Se observó un ligero calentamiento con la adición. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después la resina se recogió en un embudo de vidrio de disco concrecionado y se lavó con cloruro de metileno, metanol y cloruro de metileno (3x10 mi cada solvente). El producto unido al polímero se secó al vacío produciendo 1.25 g de la resina Vil como perlas de resina de color café. La microscopia FTIR mostró bandas a 1798, 1733, 1696 y 1210 cm"1. La carga teórica del polímero fue de 0.75 mmoles/g.
Paso 8: Reacción de la Resina Vil con Aminas. Preparación de la Resina VIII Un frasco de 8 ml se cargó con la resina Vil (50 mg, 0.038 mmoles) y se anexaron una pequeña barra de agitación magnética, y una solución de 0.05 M de la amina en un mililitro de 1-metil-2-pirrolidinona. El frasco se tapó y se calentó a 50°C. La lechada de resina se agitó moderadamente durante 15 horas, después ei frasco se enfrió a temperatura ambiente. La resina se recogió en un recipiente de reacción de frita y se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, metanol y cloruro de metileno (3x10 ml cada solvente). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la resina Vil utilizando las condiciones de reacción del paso 8, con la amina indicada, seguid por la liberación del polímero utilizando las condiciones de reacción del paso 3.
Número MS (ES) de Ácido Carboxílico R m/z Ejemplo 208 Dimetilamina 441 - •N"CH3 I (M + H) CH3 209 Piperazina 210 1 -metil-piperazina 211 Isonipecotato de etilo 212 Nipecotato de etilo O 553 (M + H) KN'^?Ji-O^CH3 Ejemplo xxx: Preparación de ácido 4-[(4-bromoofenil)-sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico Parte A: Preparación de Una suspensión de aceite de hidruro de sodio a 60% (4.0 g, 0.1 mmoles) se cargó en un matraz de fondo redondo de 500 ml, de tres cuellos secado al horno en una bolsa de guantes de nitrógeno y el matraz se equipó con una entrada de nitrógeno, una sonda de temperatura, una paleta de agitación superior y septos de hule. Se agregaron 200 ml de tetrahidrofurano anhidro al matraz, el cual después se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota 4-bromotiofenol (18.91 g, 0.1 mmoles), manteniendo una temperatura menor que 7°C. Se observó una evolución vigorosa de gas a través de la adición. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 10 minutos con enfriamiento. Después, se agregó gota a gota bromoacetato de metilo (9.5 g, 0.1 mmoles), manteniendo una temperatura menor que 7°C. La reacción se agitó durante 10 minutos con enfriamiento, después el baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. La reacción se extinguió a través de la adición de 5 ml de agua, después el solvente se removió en un evaporador giratorio. El aceite residual se dividió entre 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La capa orgánica se lavó con 5% de cloruro de hidrógeno/agua (1x200 ml) bicarbonato de sodio saturado (1x200 ml) y salmuera (1x200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 24.53 g del producto como un aceite amarillo (94%). La 1H NMR fue consistente con la estructura deseada. El espectro de masas mostró un m/z 260 (M+H).
Parte B: Preparación de El compuesto de la parte A anterior (24.5 g, 0.094 mmoles) se cargó a un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con una paleta de agitación superior y sonda de temperatura, después se agregaron 550 de ml de metanol, seguido por 55 ml de agua, ocasionando que la solución quedara ligeramente turbia. El matraz se sumergió en un baño de hielo, y una vez la temperatura cayó debajo de 5°C, se agregó Oxone® (144.5 g, 0.235 mmoles) en porciones durante 5 minutos. Se observó un ligero incremento en la temperatura a 8°C. La reacción se agitó con enfriamiento durante 10 minutos, después el baño de hielo se removió. Después de 4 horas, la cromatografía del líquido de alta presión de fase inversa mostró un componente individual a 13.6 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se lavó exhaustivamente con metanol. Los filtrados combinados se concentraron en un evaporador giratorio, y el material residual se dividió entre 300 ml se acetato de etilo y 200 ml de agua. La capa orgánica se lavó con agua (3x200 ml), bicarbonato de sodio saturado (1x200 ml), y salmuera (1x200 ml), después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 25 g del producto como un sólido de color canela. La titulación con hexano proporcionó 24.3 g de la sulfona pura como un sólido blanquecino (88%). La 1H NMR fue consistente con la estructura deseada. El espectro de masas mostró m/z 293 (M+H).
Parte C: Preparación de Una dispersión de aceite de hidruro de sodio al 60% (5.76 g, 0.144 mmoles) se cargó en un matraz de fondo redondo de 1 litro, de tres cuellos secado con horno en una bolsa de guantes de nitrógeno, y después el matraz se equipo con una entrada de nitrógeno, una sonda de temperatura, una paleta de agitación superior, y septos de hule. Se agregaron 50 ml de N,N-dimetilformamida anhidra al matraz, se inicio la agitación mecánica y la mezcla se calentó a 50°C. Una solución del compuesto de la parte B anterior (17.59 g, 0.06 mmoles) y éter dibromodietílico (14.5 g, 0.06 mmoles) en 40 ml de N,N-dimetilformamida, se agregó gota a gota a la lechada de hidruro de sodio, manteniendo una temperatura de entre 50-55°C, y una evolución estable de hidrógeno. Después de terminar la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se incrementó a 65°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El matraz después se enfrió a temperatura ambiente, y el matraz se sumergió en un baño de hielo. Cuando la temperatura cayó por debajo de 20°C, se agregaron 0.5 litros de agua de hielo. La mezcla fue transferida a un embudo de separación de 4.0 litros, se agregaron 1.0 litros de agua adicionales, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% de cloruro de hidrógeno/agua (1x200 ml), carbonato de sodio saturado (1x200 ml), y salmuera (1x200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar 18.2 g del producto crudo como un semisólido amarillo. La recristalización a partir de acetato de etilo/hexano proporcionó 6.53 g del producto crudo como cristales de color canela (30%). La 1H NMR fue consistente con la estructura deseada. Los espectros de masas mostraron m/z 363 (M+H).
Parte D: Preparación del Compuesto del Título Una solución del compuesto de la parte C anterior (4.57 g, 12.6 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano seco en un matraz de fondo redondo de 100 ml secado con horno se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y se agregaron 4.84 g de trimetilsilanolato de potasio (37.7 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó durante 2 horas, después se agregaron gota a gota 10 ml de agua. Los volátiles se removieron al vacío y el residuo se dividió entre 100 ml de éter etílico y 100 ml de agua. La capa acuosa se acidificó a un valor de pH menor que 2 utilizando cloruro de hidrógeno concentrado, ocasionando un precipitado blanco. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x75 ml), y las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para proporcionar 4.15 g del producto puro como un sólido blanco (94%). 1H NMR (CDCI3/CD3CD) 2.10 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 7.60 (m, 4 H). El espectro de masas mostró m/z 349 (M+H).
Paso 9: Unión a la Resina I: Preparación de la Resina IX Siguiendo el procedimiento presentado en el paso 1 anterior, se hicieron reaccionar 3.13 g del compuesto del título de la preparación anterior con 3.73 g de la resina I para dar 5.19 g del hidroxamato unido al polímero como un sólido polimérico de color canela. La carga teórica sobre el polímero fue de 0.86 mmoles/g. La microscopia FTIR mostró bandas a 1693 y 3332 cm" 1 indicativas de los estiramientos de hidroxamato-carbonilo y nitrógeno- hidrógeno, respectivamente.
Paso 10: Reacción Catalizada con Paladio de la Resina IX con Ácido Borónico: Preparación de la Resina Vil En un recipiente de reacción de fase sólida de vidrio de 8 ml se cargó la resina IX (50 mg, 0.043 mmoles). La resina se lavó con dimetoxietano seco (2x3 ml). Se agregó una solución de 0.017 M de la paladio tetraquistrifenilfosfina (0.6 ml, 0.01 mmoles) al recipiente, seguido por una solución de 0.6 M del ácido borónico en 1 :2 de dimetoxietano/etanol (0.6 ml, 0.36 mmoles) y una solución de 2M de hidróxido de potasio en agua (0.4 ml, 0.8 mmoles). El recipiente se mantuvo bajo una presión positiva de argón y se calentó a 90°C durante 16 horas. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente, después se resina se drenó y se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, 1-met¡I-2-pirrolidinona/agua (1 :1 ), agua, ácido acético/agua (1 :9), metanol y cloruro de metileno (3x3 ml cada solvente). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la resina IX utilizando las condiciones de reacción del paso 10 con el ácido borónico indicado, seguido por la separación del polímero utilizando las condiciones de reacción del paso 3.
Número MS (ES) de Ácido Carboxílico R m/z Ejemplo 213 Ácido fenilborónico 362 214 Ácido 3-nitrofenilborónico "O (M + H) 215 Ácido tiofen-3-borónico r 424 (M + NH4) 216 Ácido 4-clorobencen- " 368 (M + H) 413 borónico (M + NH4) 217 Ácido 4-metil- bencenborónico K) 218 Ácido 4-(2-pirrolidinil- 476 etoxi)-bencenborónico *XXx?o (M + NH4) 219 Ácido 3-(trifluorometil)- 430 bencenborónico XyCF' (M + H) 220 Ácido 4-fluoro- 418 bencenborónico (M + K) 221 Ácido 4-(trifluorometil)- 447 bencenborónico (M + NH4) 222 Ácido 4-fluor-3-metil- 411 bencenborónico (M + NH4) 223 Ácido 3,4-dimetil- 407 bencenborónico (M + NH4) 224 Ácido 1 -naftilen-borónico 225 Ácido 2-metil- bencenborónico 226 Acido 4-t-butil- bencenborónico 227 Ácido 2-naftilen-borónico 228 Ácido 3-formil- -? ,CHO 390 becenborónico (M + H) 229 Acido benzofuran-2- 419 borónico (M + NH4) 230 Ácido 2-fromil- 390 bencenborónico (M + H) 231 Ácido 4-formil- 390 bencenborónico (M + H) 232 Ácido 3-amino- 377 bencenborónico (M + H) Ejemplo 233: Preparación de sales de monometansulfonato: monometansulfonato de N-hidroxi-4-[[4-(feniltio)fenil]- sulfonil]-1-(2-propinil[-4-piperidincarboxamida Primera Preparación Parte A: Una solución del compuesto del Ejemplo 9, Parte J (2.1 g, 4.5 mmoles) en 200 ml de H2O caliente se mezcló con NaHCO3 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, el sólido blanco resultante se aisló a través de filtración, se lavó con agua y se secó a 37°C en un horno de vacío para proporcionar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco (1.7 g, 86%); Anal. Cale, para C2?H22N2O4S2 0.3% H2O: C, 57.86; H, 5.23; N, 6.43; S, 14.71. Se encontró C, 57.84; H, 4.96; N, 6.39; S, 14.89. Parte B. Se agregó ácido metansulfónico (0.28 ml, 4.1 mmoles) a una solución de la base libre de la parte A (1.6 g 3.7 mmoles) en 10 ml de metanol a temperatura ambiente. Después de 3 horas, el sólido resultante se aisló a través de filtración, se lavó con metanol y se secó a temperatura ambiente en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título monometansulfonato como un sólido blanco (1.6 g, 81 %); Anal. Cale, para C2?H22N204S2 CH403: C, 48.51 ; H, 5.18; N, 5.14; S, 17.66. Se encontró C, 48.88; H, 5.15; N, 5.23; S, 17.81.
Segunda Preparación Se agregó ácido metansulfónico (0.91 ml, 14 mmoles) a una solución del hidroxamato protegido del ejemplo 9, parte I (6.0 g, 12 mmoles) en 37 ml de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de una hora, el precipitado se aisló a través de filtración, se lavó con metanol, y se secó a 40°C en un horno de vacío durante 1 día para proporcionar el compuesto del título monometansulfonato como un sólido blanco (5.5 g, 89%) idéntico al material del ejemplo 233, primera preparación. Las sales de metansulfonato de los compuestos de amina cíclica descritos aquí pueden ser similarmente preparadas utilizando los métodos de las dos preparaciones anteriores.
Ejemplos 234-280: Los compuestos de los ejemplos 234-280 fueron preparados como se describió para los compuestos de los Ejemplos 129-199.
Número de Resina Amina R Posición MS (ES) Ejemplo m/z 234 IVb N-metil 509 homopiperazina (M + H) H) ¡soquinolina 236 IVb Tetrahidropiridin 478 a 237 IVb HCl de R-3- - (M + H) hidroxi- H) plperidina 238 IVb Fenilpiperazina 557 239 IVb Bencilpiperazlna ^~ 240 IVa Metil- 509 homopiperazina (M + H) 241 IVa HCl de 6,7- ,(y 588 dimetoxi-1 ,2,3,4- (M + H) tetrahidro- X isoquinolina 242 IVa Tetrahidropiridin 478 — N a (M + H) H) 244 IVa Fenilpiperazina 557 -??-?j (M + H) 245 IVa Bencilpiperazina 246 IVb Hidroxietil- 525 * — N N — \ plperazina OH (M + H) 247 IVb HCl de 1-(2,3- xilil)-piperazina 248 IVb 2HCI de 1-(4- 587 metoxi-fenil)- _ M~ -c (M + H) piperazina H) H) 251 IVb 1-(2,5-dimetil- 585 fen¡l)piperazina XXXXJ (M + H) H) H) 254 IVb 1-(3,4- 625 diclorofenil) ^XXX^ (M + H) a~a piperazina H) 256 IVb Nipecotamida 523 (M + H) 257 IVb Isonipecotamida 258 IVb 1-(2-(2-hidroxi- 569 etoxietil)- piprazina xN x (M + H) 259 IVb 1 -etil-piperazlna H) H) 262 IVb 2-metil- 494 piperidina (M + H) 263 IVb 3,5-dimetil- 508 piperidlna (M + H) 264 IVb N-(2-piperidil- 565 metil)- (M + H) dietilamina 265 IVb HCl de 498 tiomorfolina V .py (M + H) 266 IVb N-metil- 464 propargilamina (M + H) 267 IVb N-metil-ß-alanin- X 479 n i tri io (M + H) 268 IVb 1-metil-4-(metil- 523 amino)piperidina N— ( N— (M + H) 269 IVb 2-etil-piperidina 508 (M + H) 270 IVb 1-piperazina- 509 carboxaldehído (M + H) 271 IVb 2-piperidin- 524 etanol N- OH (M + H) / 272 IVb 2-(metilam¡no)- 470 ^M^ /OH etanol (M + H) 273 IVb N-metilalilamina 466 *N' (M + H) 274 IVb 2-(piperidina- 577 metll) piperina ) 275 IVb 1 -( 1 -feniletil)- ro (M + H plperazina 276 IVb 1 -(2-feniletil)- piperazina 277 IVb N,N-dimetil-N'- 511 etilenodiamina r *N' (M + H) l 278 IVb N,N-dietil-N'- 525 metllen- (M + H) etilenodiamina 279 IVb 1-ciclohexil- 563 piperazina (M + H) 280 IVb 2,6-dimetil- 508 piperidlna (M + H) Ejemplos 281-288: Los ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la resina IX utilizando el paso 10 con el ácido borónico indicado seguido por separación del polímero utilizando el paso 3, como se discutió previamente para los Ejemplos 213-232: Número MS (ES) de Ácido Borónico R m/z Ejemplo 281 Ácido 4-metoxi- 392 bencenborónico 282 Ácido 3-metoxi- ?t (M + H) 392 bencenborónico ?-ty- (M + H) 283 Ácido 4-metiltio- bencenborónico 284 Ácido 4-MeNHS02- "c^ 408 (M + H) 455 bencenborónico ^C^ (M + H) 285 Ácido 4-carboxi- bencenborónico 286 Ácido 2-trifluorometil- CF3 430 bencenborónico A (M + H) 287 Ácido 3,5-bis-(trifluorometil)- 498 bencenborónico (M + H) 288 Ácido 2,3,4-trifluoro- F 416 bencenborónico ? (M + H) Ejemplos 289-294: Paso 11 : Preparación de la Resina XI En un recipiente de reacción de frita se colocó la resina lile (50 mg, 0.043 mmoles). Se agregó una solución de 0.43 M del ¡socianato en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml, 0,43 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (75 uL, 0.043 mmoles). El recipiente se tapó bajo nitrógeno, se agitó sobre un agitador de tabla superior y se calentó a 50°C durante 48 horas. Después, el recipiente se enfrió a temperatura ambiente, y la resina se drenó y lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, 1:1 de 1-metil-2-pirrolidinona/agua, agua, 1:1 de ácido acético/agua, metanol y cloruro de metileno (3x1 ml cada solvente). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la resina lile utilizando el paso 11 con el isocianato indicado, seguido por la liberación del polímero utilizando las condiciones de reacción en el paso 3.
Número MS (ES) de Isocianato R m/z Ejemplo 289 Isocianato de fenilo 290 Isocianato de 4-fiuorofenilo 291 Isocianato de 4-fenoxifenilo 292 Isocianato de 4-butoxifenilo 293 Isocianato de 4-fenilfenilo 294 Isocianato de ,a,a-trifluoro m-tolilo Ejemplos 295-300: Parte 12: Síntesis de la Resina XII En un recipiente de reacción de frita se colocó la resina VII (50 mg, 0.038 mmoles) y carbonato de cesio (122 mg, 0.38 mmoles). Se agregó una solución de 0.43 M del fenol en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml, 0,43 mmoles), después el recipiente se tapó bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó sobre un agitador de mesa superior y se calentó a 50°C durante 48 horas. Después, el recipiente se enfrió a temperatura ambiente, y la resina se drenó y lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, 1:1 de 1-metil-2-pirrolid¡nona/agua, agua, 1:9 de ácido acético/agua, metanol y cloruro de metileno (3x1 ml cada solvente). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la resina lile utilizando el paso 11 con el ¡socianato indicado, seguido por la liberación del polímero utilizando las condiciones de reacción en el paso 3.
Número MS (ES) de Fenol R m/z Ejemplo 295 Fenol 490 "Q (M + H) 296 3-metoxifenol y y?< 520 (M + H) 297 4-clorofenol 298 p-cresol 504.3 ^ x (M + H) 299 4-fenilfenol ?yy°~ \ 566.3 ^r\XX y (M + H) 300 droxifenil-metano 580.2 °?IG A J (M + H) Ejemplos 301-323: Preparación a Gran Escala de la Resina Xa Un recipiente de reacción de frita se cargó con la resina IX (1 g, 0.86 mmoles) y una solución de 0.008 M de tetraquis-(trifen¡lfosfina)palad¡o (0) en éter dimetílico de glicol etilénico (5 ml, 0.04 mmoles). Se agregó una solución de 1 M de ácido 2-formilbencenborónico en una mezcla de 1 :1 de etanol y éter dimetílico de glicol etilénico (6 ml, 6 mmoles), seguido por 1 M de carbonato de cesio en agua (2 ml, 2 mmoles). El recipiente se selló bajo argón , se calentó a 90°C durante 16 horas. Después de esto, el recipiente se enfrió a temperatura ambiente, y la resina se drenó y lavó con la siguiente secuencia de solventes, dimetil-formamida, 1 :1 de dimetilformamida/agua, dimetilformamida, agua, metanol, cloruro de metileno (3x5 ml de cada solvente). La resina se secó al vacío para producir 1.025 g del producto como un sólido polimérico de color canela. La carga teórica del polímero fue de 0.84 mmoles/g. La separación con TFA se realizó en 35 mg de la resina Xa como se describió en el paso 3 que produjo 11.2 mg de un sólido color canela.
Preparación a Gran Escala de la Resina Xb La preparación de la resina Xb siguió el mismo procedimiento descrito para la preparación de la resina Xa, excepto que se utilizó ácido 3-formilbencenborónico en lugar de ácido 2-bencenborónico. El rendimiento después del secado al vacío fue de 1.052 g de la resina Xb como perlas de resina de color canela. La carga teórica del polímero fue de 0.84 mmoles/g. La separación con TFA realizada en 20 mg de la resina Xb como se describió en el paso 3, produjo 6.5 mg de un sólido color canela.
Preparación a Gran Escala de la Resina Xc La preparación de la resina Xc siguió el mismo procedimiento descrito para la preparación de la resina Xa, excepto que se utilizó ácido 4-formilbencenborónico en lugar de ácido 2-formilbencenborónico. El rendimiento después del secado al vacío fue de 1.03 g de la resina Xc como perlas de resina de color canela. La carga teórica del polímero fue de 0.84 mmoles/g. La separación con TFA realizada en 28 mg de la resina Xb como se describió en el paso 3, produjo 9.4 mg de un sólido color canela.
Paso 13: Síntesis de la Resina XIII En un recipiente de reacción de frita se colocó la resina Xa, Xb, o Xc (50 mg, 0.42 mmoles). Se agregó una solución de 0.2 M de la amina en trimetilortoformiato (1 ml, 0.2 mmoles) y el recipiente se tapó bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en un agitador de mesa superior durante 3 horas. Después, se agregó al recipiente una solución de 0.5 M de triacetoxiborohidruro de sodio en 1-metil-2-pirrolidinona (0.08 ml, 0.4 mmoles) y la mezcla se agitó 40 horas adicionales. Después de esto, la resina se drenó y se lavó (3x1 ml de cada solvente) con la siguiente secuencia de solventes: 1-met¡l-2-pirrolidinona, metanol, agua, metanol y cloruro de metileno. Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados utilizando el aldehido unido a resina indicado y la amina indicada, siguiendo el procedimiento presentado en el paso 13, seguido por la liberación del polímero utilizando el procedimiento del paso 3: Número de Resin Amina R Posición MS (ES) Ejemplo a m/z 301 Xb 1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina 302 Xb 1 -metil-piperazina 303 Xb Piperazina 304 Xb Bencilamina 305 Xb Propilamina TFA 3 433 H (M + H) X 306 Xb so-nepecotato de 3 531 etilo (M + H) 307 Xa Bencilamina 2 481 (M + H) X TX) 308 Xa Isopropilamina TFA 2 433 vy (M + H) 309 Xa 1,2,3,4-tetrahidro- ^ 2 507 isoquinolina yyxy (M + H) 310 Xa 1 -metil-piperazina 311 Xc Piperidina 312 Xc Morfolina 313 Xc 1-metil- piperazina 314 Xc 1-fenil- TFA TFA 4 536 piperazina (M + H) 315 Xc 1-bencil- TFA 4 550 plperazina yOX) (M + H) 316 Xc 1-(4-fluorofenil)- TFA TFA 4 554 piperazina (M + H) 317 Xc N.N.N'-trimetil- 4 476 etilenodiamina (M + H) 318 Xc Hexametll- TFA x 4 473 eneimina (M + H) 319 Xc 1-metil- 4 488 FA XX TFA homopipreazina V\A- (M + H) 320 Xc dietilamina 4 447 TFA [ (M + H) 321 Xc Pirrolidina 4 445 TFAf? yy (M + H) 322 Xb Dimetilamina TFA 419 X (M + H) 323 Xc 1 -t-butoxi- NH TFA 460 TFA carbonil- (M + H) piperazlna V Preparación a Gran Escala de la Resina Xd La preparación de la resina Xd siguió el mismo procedimiento descrito para la preparación de la resina Xa, excepto que se utilizó ácido 4-carboxibencenborónico en lugar de ácido 2-formilbencenborónico. El rendimiento después del secado al vacío fue de 1.07 g de la resina Xd como un sólido polimérico de color canela. La carga teórica del polímero fue de 0.83 mmoles/g. La separación con TFA realizada en 23.5 mg de la resina Xd como se describió en el paso 3, produjo 4.9 mg de un sólido canela.
Paso 14: Síntesis de la Resina XIV En un recipiente de reacción de frita se colocó la resina Xd (50 mg, 0.042 mmoles). La resina se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona (2x3 ml) después se agregó una solución de 1.0 M de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio en 1-metil-2-pirrolidinona (0.2 ml, 0.2 mmoles), seguid por una solución de 0.07 M del amina en 1-metil-2-pirrolidinona (0.3 ml, 0.21 mmoles) y una solución de 1.0 M de la diisopropiletilamina en 1-metil-2-pirrolidinona (0.4 ml, 0.4 mmoles). El recipiente se tapó bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en un agitador de mesa superior durante 24 horas. Después, la resina se drenó y se lavó con 1-metil-2-pirrolldinona (3x1 ml). La reacción con la amina se repitió a través de la adición de una solución de 1.0 M de hexafluorofosfato de benzotriazol-1- il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio en 1-metil-2-pirrolidinona (0.2 ml, 0.2 mmoles), una solución de 0.7 M de la amina en 1-metil-2-pirrolidinona (0.3 ml, 0.21 mmoles) y una solución de 1.0 M de la diisopropiletilamina en 1-metil-2-pirrolidinona (0.4 ml, 0.4 mmoles). El recipiente se tapó bajo nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas más. Después, la resina se drenó y se lavó con la siguiente secuencia de solventes: 1-metil-2-pirrolidinona, 1 :1 de 1-metil-2-pirrolidinona/agua, agua, 1 :9 de ácido acético/agua, metanol, cloruro de metileno (3x1 ml de cada solvente). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados utilizando la resina Xd y la amina indicada, siguiendo el procedimiento presentado en el paso 14, seguido por la liberación del polímero utilizando el procedimiento en el paso 3: Número de Amina R MS (ES) Ejemplo m/z 324 Propilamina 447 X (M+H) 325 Piperidina 326 Morfolina 327 1 -metil-piperazina 328 dietilamina 461 ^ (M + H) 329 Pirrolidina 330 Isonipecotato de etilo 331 1 -fenil-piperazina 550 — N. TEA (M + H) 332 Nipecotato de etilo 333 1 -bencil-piperazina 334 3,5-dimetil-piperidina 335 Clorhidrato de tiomorfolina Ejemplo 336: Preparación de ácido 4-[[4-[4-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil]amino]-1-piperidinil]-fenil]sulfonil]tetrahidro-2H- piran-4-carboxílico Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 11 , Parte B (10.0 g, 34.7 mmoles) en 70 ml de 1 -metil-2-pirrolidinona se agregó 4-(N-t-butoxicarbonilamino)piperidina (10.43 g, 52.1 mmoles), seguido por diisopropiletilamina (6.0 ml, 34.7 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 24 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla cruda se vació a 700 ml de agua, y la capa acuosa como nube fue extraída con acetato de etilo (3% 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con 5% de sulfato ácido de potasio (2x150 ml) y salmuera (2x150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar el éster crudo como un sólido espumoso blanco (13.04 g, 78%). Parte B: A una solución del éster de la parte A (5.74 g, 11.9 mmoles) en una mezcla de 80 ml de etanol y 40 ml de tetrahidrofurano se agregó 2 N de hidróxido de sodio (60 ml, 120 mmoles). La solución resultante se calentó a 60°C durante una hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre 300 mi de agua y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se acidificó con cloruro de hidrógeno concentrado a un pH de 2. Se formó un precipitado blanco, el cual se recogió a través de filtración al vacío y se secó ai vacío para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (4.88 g, 88%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (4.88 g, 10.4 mmoles) en 35 ml de cloruro de metileno se agregaron 35 ml de ácido trifluoroacético, dando como resultado la disolución del sólido. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío. El producto se tituló con éter dietílico para dar el aminoácido como un sólido blanquecino (4.92 g, 98%). Parte D: Una suspensión del aminoácido de la parte C (4.92 g, 10.21 mmoles) en una mezcla de 10% de carbonato de sodio/agua (35 ml), 100 ml de agua y 100 ml de dioxano, se enfrió en un baño de hielo. A la suspensión fría se le agregó una solución de carbonato de 9-fluorenilmetilsuccinimidilo (3.79 g, 11.23 mmoles) en 50 ml de dioxano, gota a gota. Después de completar la adición, el baño de hielo fue removido y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de una hora, la solución se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre 300 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo, La capa acuosa se separó y se acidificó con cloruro de hidrógeno concentrado a un pH de 2. El precipitado blanco se formó, el cual se recogió a través de filtración ai vacío, se lavó con hexano y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5.46 g, 91 %).
Paso 15: Preparación de la Resina XVI Parte A: Siguiendo el procedimiento presentado en el paso 1 anterior, se hizo reaccionar el producto del ejemplo 336 (2.4 g, 4.06 mmoles) con ia resina I (1.7 g, 2.03 mmoles) para dar la resina XV como un sólido polimérico de color canela (2.82 g). La carga teórica sobre el polímero fue de 0.71 mmoles/g. Parte B: La resina XV de la parte A anterior (2.76 g, 1.96 mmoles) fue suspendida en una solución de 1 :4 de piperidina/dimetilformamida (20 ml) en un recipiente de reacción de frita y se agitó en un agitador de mesa superior durante 5 minutos. La resina se drenó y se agregó un volumen adicional de una mezcla de 1 :4 de piperidina/dimetilformamida (20 ml) al recipiente. La lechada se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de esto, la resina se drenó y se lavó con dimetilformamida, metano y cloruro de metileno (3x20 ml de cada solvente). Después de secar al vacío, la resina del título se obtuvo como un sólido polimérico de color canela (2.30 g).
Paso 16: Acilación/Sulfonilación de la Resina XVI En un recipiente de reacción de frita la resina XVI (50 mg, 0.043 mmoles) se lavó con 1 -metil-2-pirrolidinona En un recipiente de reacción de frita se colocó la resina lile (50 mg, 0.043 mmoles). Se agregó una solución de 0.22 M del reactivo de acilación o sulfonilación en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml, 0.22 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (40 uL, 0.22 mmoles). El recipiente se tapó bajo nitrógeno y se agitó en un agitador de mesa superior a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la resina se drenó y se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, agua, 1 :9 de ácido acético/agua, metanol y cloruro de metileno (3x1 ml de cada solvente). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la resina XVI, utilizando el paso 16 con el reactivo de acilación o sulfonilación indicado, seguido por la liberación del polímero ufilizando las condiciones de reacción en el paso 3.
Número Reactivo de Acilación o de Sulfonilación MS (ES) Ejemplo m/z 337 Cloruro de benzoilo 338 HCl de cloruro de nicotinilo 339 Cloruro de bencensulfonilo 3 462 (M + H) 340 Cloruro de 1 -metil-imidazol- 528.2 4-sulfonilo (M + H) 341 Cloruro de acetilo O 426.2 A. (M + H) 342 Cloruro de metansulfonilo 462.1 •v (M + H) 343 Isocianato de ciciohexilo 509 (M + H) 344 Isocianato de 2-metoxifenilo 533 (M + H) ^ H 345 Isocianato de fenilo 503 X (M + H) 346 Isocianato de beta-feniletilo 531 V ?~C (M + H) 347 Isocianato de isopropilo 0 i 469 X y (M + H) 348 Isocianato de 4-fluorofenilo 521 A& (M + H) 349 Isocianato de 4-(metiltio)- 549 fenilo •v A ?n¡ (M + H) 350 Isocianato de 4-fenoxifenilo 351 Isocianato de 4-fenilfenilo 352 Isocianato de bencilo o 517 (M + H) 353 Isocianato de etilo o 455 A— (M + H) 354 Isocianato de alfa, alfa, alfa- 571 trif lu oro-m -tol ilo (M + H) 355 3-isocianato-propionato de o o 527 etilo H (M + H) 356 Cloruro de metil oxalilo 357 Cloruro de dietilcarbamilo 358 Cloruro de dimetilcarbamilo 455 •?- (M + H) 359 Cloruro de diisopropil- carbamilo 360 Cloruro de hidrocinamoilo 361 Cloruro de cinamoilo 362 Cloroformiato de isobutilo 484 X° (M + H) 363 Bencilcloro- formiato 518 X X >XJ (M + H) 364 Cloroformiato de o 558 tricloroetilo (M + H) a Ejemplos 365-371: Paso 17: Alquilación Reductiva de la Resina XVI En un recipiente de reacción de frita, la resina XVI (50 mg, 0.043 mmoles) se lavó con cloruro de metileno (2x1 ml). Después, se agregó a la resina una solución de 1M del aldehido o cetona en cloruro de metileno (1 ml, 1 mmoles). El recipiente se tapó bajo nitrógeno y se agitó sobre un agitador de mesa superior a temperatura ambiente durante 3 horas. La resina se drenó y se lavó con cloruro de mefileno (3x1 ml). Después, la resina se volvió a tratar con una solución de 1 M del aldehido o cetona el cloruro de metileno (1 ml, 1 mmoles). La resina se drenó y se lavó con cloruro de metileno (3x1 ml de cada solvente). Después, se agregó a la resina una solución de 1 M de triacetoxiborohidruro de sodio en 1 -metil-2-pirroiidinona (1 ml, 1 mmoles), y la reacción se agitó durante la noche. Después de esto, la resina se drenó y se lavó con 1-metil-2-pirrolidinona, metanol, agua, 1:9 de ácido acético/agua, metanol y cloruro de metileno (3x1 ml de cada solvente). Los siguientes ácidos hidroxámicos fueron sintetizados a partir de la resina XVI, utilizando el paso 17 con el reactivo de aldehido o cetona indicada, seguido por la liberación del polímero utilizando las condiciones en el paso 3.
Número de Aldehido o Cetona Ejemplo R MS (ES) m/z 365 Butiraldehído 440 (M + H) 366 acetona 426 *V X (M + H) 367 N-propil-4-piridona 368 4-t-butilcloro-hexanona 369 2-piridin-carboxaldehído TFA 475 370 4'-(trifluorometoxi)- acetofenona 371 2-furaldehído • •? 464 (M + H) Ejemplo 372: Preparación de 4-[[4-(4-butofenoxi)-fenil]sulfonil] tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de dimetilacetamida se agregó carbonato de cesio (7.28 g, 24 mmoles) y 4-butoxifenol (2.66 g, 16 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 19 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato THP-substituido como una espuma blanquecina (3.96 g, 93%). HRMS (ES+) M+NH4+ calculado para C27H35N1O8 S1F: 551.24, se encontró 551.24.
Parte B: A una solución del THP-hidroxamato de la parte A (3.9 g, 7.3 mmoles) en 20 ml de 1 ,4-dioxano se agregó una solución de 4 N de HCl en 20 ml de dioxano y 20 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S?4., se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.75 g, 84%) HRMS (ES+) M+H + calculado para C22H27N-?O7S?: 450.16, se encontró 450.16.
Ejemplo 373: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(3-(trifluorometil) fenoxi]fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: Parte A: A una solución del producto del ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de dimetilacetamida se agregó carbonato de cesio (7.28 g, 24 mmoles) y M-(trifluorometil)fenol (1.95 g, 16 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 19 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de efilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato THP substituido como una espuma blanca (4.1 g, 97%). HRMS (ES+) M+H+ calculado para C24H26N1O7 SiF3: 530.15, se encontró 530.14. Parte B: A una solución del THP-hidroxamato de la parte A (3.9 g, 7.4 mmoles) en 20 ml de 1 ,4-dioxano se agregó una solución de 4 N de HCl en 20 ml de dioxano y 20 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.9 g, 58%) HRMS (ES+) M+H + calculado para CigHtsNiO?SiFs: 466.09, se encontró 466.09.
Ejemplo 374: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-(metiltio) fenoxi]fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de dimetilacetamida se agregó carbonato de cesio (7.28 g, 24 mmoles) y 4-(metilito)fenol (2.24 g, 16 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato THP-substituido como una espuma blanca (4.1 g, 100%). HRMS (ES+) M+H+ calculado para C24H29N?O7 S2: 508.15, se encontró 508.15. Parte B: A una solución del THP-hidroxamato de la parte A (4.0 g, 7.9 mmoles) en 20 ml de 1 ,4-dioxano se agregó una solución de 4 N de HCl en 20 ml de dioxano y 20 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S04., se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.9 g, 57%) HRMS (ES+) M+H + calculado para C19H2?N1O6S2: 424.09, se encontró 424.09.
Ejemplo 375: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-(fenilmetil)fenoxi] fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 55 (2.7 g, 7 mmoles) en 15 ml de dimetilacetamida se agregó carbonato de cesio (6.84 g, 21 mmoles) y 4-hidroxidifenilmetano (2.8 g, 14 mmoles). La lechada se agitó a 9O°C durante 19 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato THP-substituido como una espuma amarillo claro (3.7 g, 96%). HRMS (ES+) M+H+ calculado para C30H33N1O7 SI : 552.21 , se encontró 552.21. Parte B: A una solución del THP-hidroxamato de la parte A (3.5 g, 6.4 mmoles) en 16 ml de 1 ,4-dioxano se agregó una solución de 4 N de HCl en 16 ml de dioxano y 16 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4., se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.95 g, 67%) HRMS (ES+) M+H + calculado para C25H25N1O6S1 -468.15, se encontró 468.15.
Ejemplo 376: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-(4-hidroxifenoxi)fenil]- sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 55 (2.7 g, 7 mmoles) en 20 ml de dimetilacetamida se agregó carbonato de cesio (6.84 g, 21 mmoles) y 4-(benciloxi)fenol (2.8 g, 14 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 6 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato THP-substituido como una espuma blanca (3.94 g, 99%). HRMS (ES+) M+NH4+ calculado para C3oH33N?O8 S^ 585.23, se encontró 585.23. Parte B: A una solución del THP-hidroxamato de la parte A (1.5 g, 2.64 mmoles) en 5 ml de ácido acético glacial se agregaron 5 ml de HCl concentrado y la reacción se calentó a 60°C durante 20 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua 3 veces, salmuera, se secó sobre Na SO4., se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (810 mg, 78%) HRMS (ES+) M+NH4 + calculado para C?8H19N?07S?: 468.15, se encontró 468.15.
Ejemplo 377: Preparación de tetrah¡dro-N-hidroxi-4-[[4-[4-[(1-metiletil)tio] fenoxi]fenil]-sulfonilj-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una suspensión de 4-hidroxitiofenol (5.0 g, 40 mmoles) y carbonato de potasio (8.0 g, 58 mmoles) en 70 ml de dimetilformamida se agregó 2-yodopropano ( 7.0 g, 41 mmoles). La lechada se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, 10 % de una solución de HCl, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el fenol substituido como un aceite incoloro, transparente (5.1 g, 76%). Parte B: A una solución del producto del ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de dimefilacetamida se agregaron carbonato de cesio (7.28 g, 24 mmoles) y fenol de la parte A (2.7 g, 16 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 15 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4., se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato THP substituido como una espuma blanca (4.15 mg, 97%) HRMS (ES+) M+H + calculado para C26H33N1O7 S2: 536.18, se encontró 538.17. Parte C: A una solución del THP-hidroxamato de la parte A (3.9 g, 7.3 mmoles) en 18 ml de 1 ,4-dioxano se agregó una solución de 4 N de HCl en 18 ml de dioxano y 18 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con de agua, se secó sobre Na2SO4., se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2.32 mg, 71 %) HRMS (ES+) M+H + calculado para C21H25N106S : 452.12, se encontró 452.12.
Ejemplo 378: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-(1-metiletoxi)fenoxi] fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: A una solución de ácido benzoico, éster 4-hidroxifen ílico (8.57 g, 40 mmoles) en 65 ml de dimefilacetamida se agregó carbonato de potasio ( 8.3 g, 60 mmoles) y 2-yodopropano (5 ml, 50 mmoles). La lechada se agitó a 65°C durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto isopropoxi como un sólido gris claro (9.7 g, 95%).
Parte B: A una lechada del compuesto isopropoxi de la parte A (9.7 g, 38 mmoles) en 20 ml de 1 ,4-dioxano y 20 ml de agua se agregó una solución de 2.5 N de hidróxido de sodio (26 ml, 65 mmoles). La lechada se agitó a 60°C durante 4 horas. La reacción se enfrió y se agregó una solución de 6N de ácido clorhídrico hasta obtener un pH de 5. La reacción se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con 5% de una solución de hidróxido de amonio 4 veces, agua, salmuera, se sobre Na2S04., se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el fenol como un aceite color ámbar (5.4 g, 94%) Parte C: A una solución del producto del ejemplo 55 (3.1 g, 8 mmoles) en 20 ml de dimetilacetamida se agregó carbonato de cesio (7.28 g, 24 mmoles) y el fenol de la parte B (2.4 g, 16 mmoles). La lechada se agitó a 95°C durante 20 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua 3 veces, salmuera, se secó sobre Na2S04., se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato THP-substituido como una espuma blanquecina (3.65 g, 88%) HRMS (ES+) M+H + calculado para C26H33N1O8 S1: 520.20 se encontró 520.20. Parte D: A una solución de THP-hidroxamato de la parte C (3.5 g, 6.7 mmoles) en 17 ml de 1 ,4-dioxano se agregó una solución de 4N de HCl en 17 ml de dioxano y 17 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2.2 g, 80%) HRMS (ES+) M+H + calculado para C21H25N1O7S1- 436.14, se encontró 436.14.
Ejemplo 379: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[4-[(trifluorometil) fenoxi]fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A: En un equipo de secado bajo nitrógeno, se agregó hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%) (11 g, 0.275 mmoles) a una solución de 4-(trifluorometil) fenoxi]-fenol (50.0 g, 0.197 mmoles) en 150 ml de dimetilformamida seca a 0°C. Después de 15 minutos, se agregó una solución de cloruro de dimefilcarbamoilo (32.0 g, 0.259 mmoles) en 100 ml de dimetilformamida seca. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vació sobre una solución de 1 litro de ácido clorhídrico al 10%. La filtración al vacío del precipitado resultante proporcionó el compuesto tiono como un sólido blanco (67.0 g, 100%). Parte B: El compuesto tiono de la parte A (70 g, 0.2 mmoles) se calentó a 317°C durante 30 minutos por atrás de una protección de seguridad. La reacción se llegó a la exoterma a 330°C. El calor se removió y la reacción llegó a temperatura ambiente para producir el tiocarbamato como un sólido de color café (70 g, 100%). Parte C: A una solución del tiocarbamato de la parte B (65.0 g, 0.19 moles) en 510 ml de metanol con una corriente de nitrógeno superficial se agregó una solución de 2. 5 N de hidróxido de sodio (160 ml, 0.4 moles). La lechada se agitó a 74°C durante 2 horas. La reacción se enfrió y el metanol se removió al vacío. El residuo se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con éter dietílico 4 veces. Una corriente superficial de nitrógeno fue agregada a la solución acuosa y se agregó cloroacetato de sodio (22.2 g, 0.19 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente y después de 30 minutos la corriente de nitrógeno fue removida. Después de 12 horas, la solución se enfrió y se agregó 6N de ácido clorhídrico hasta obtener* un pH de 1. La lechada se extrajo con acetato de etilo 4 veces. Los extractos de acetato de etilo combinado se lavaron con 0.1 N de ácido clorhídrico, agua, salmuera, se secaron sobre Na2S?4, se filtraron y se secaron al vacío para dar el ácido tioacético como un sólido canela. (61.0 g, 98%). Parte D: A una solución del ácido tioacético de la parte C (54.45 g, 0.166 moles) en 370 ml de tetrahidrofurano se agregaron 45 ml de agua y Oxone® (306 g, 0.498 moles) a 20°C. Se observó una exoterma a 42°C. Después de 2 horas, la reacción se filtró y la torta se lavó bien con tetrahidrofurano y después se agregaron 250 ml de agua al filtrado. El filtrado se concentró al vacío. La lechada se extrajo con acetato de etilo 4 veces. Los extractos combinados se lavaron con agua 3 veces, salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron al vacío para dar la sulfona como un sólido beige (60.0 g, 100%). Parte E: Una solución de la sulfona de la parte D (1 19.52 g, 0.322 moles) es 660 ml de metano y 4N de ácido clorhídrico en una solución de 20 ml de dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se calentó a ebullición y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron bien con metanol frío y se secaron para dar el éster metílico como un sólido blanco (89.4 g, 72%). Parte F: A una solución del éster metílico de la parte E (64.5 g, 0.180 moles) en 360 ml de dimetilacetamida se agregó carbonato de potasio (66.8 g, 0.48 moles), éter bis-(2-bromoetílico) (40 ml, 0.305 moles), 4-dimetilaminopiridina (1.1 g, 9 mmoles), y bromuro de tetrabutilamonio (2.9 g, 9 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vació lentamente a 500 ml de 1 N de HCl. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, después con hexanos. El sólido se recristalizó a partir de metanol para dar el compuesto pirano como un sólido blanco (62.8 g, 79%). MS (ES+) M+NH4+ calculado para C20H?9O56S?F3: 462.12, se encontró 462.12. Parte G: En un equipo de secado bajo nitrógeno, el compuesto pirano de la parte F (64.0 g, 0.144 moles) se disolvió en 250 ml de tetrahidrofurano seco y se agregó una solución de trimetilsilonato de potasio (55.9 g, 0.432 moles) en 40 ml de tetrahidrofurano seco, a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregaron 200 ml de agua y la solución se concentró al vacío. La lechada se extrajo con acetato de etilo para remover el material de partida sin reaccionar. La solución acuosa se trató con 6N de HCl hasta obtener un valor de pH de 1. La lechada se extrajo con acetato de etilo y a los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron con 5 Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se calentó en éter dietílico, el sólido resultante se filtró y se secó para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (56.3 g, 91 %). HRMS (ES+) M+NH4+ calculado para C19H?7O6 S?F3: 448.10 se encontró 448.10. Parte H: En un equipo de secado bajo nitrógeno, el ácido 10 carboxílico de la parte G (49.0 g, 0.114 moles) se disolvió en 280 ml de dimetilformamida y los reactivos restantes fueron agregados a la solución en el siguiente orden: hidrato de N-hidroxibenzotriazol (18.5 g, 0.137 moles), N- metilmorfolina (37.5 ml, 0.342 moles), O-(tetrahidro-2H-piran-2- il)hidroxilamina (41.3 g, 0.353 moles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 15 3-etilcarbodiimida (30.6 g, 0.160 moles). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato ^ de etilo, se lavó con agua, 5% de KHSO4, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el THP- hidroxamato como una espuma blanca (62.6 g, 100%). HRMS (ES+) M+NH4+ 20 calculado para C2oH26NO7S?F3: 547.17, se encontró 547.17. Parte I: A una solución del THP-hidroxamato de la parte H (58.5 g, 0.11 moles) en 280 ml de 1 ,4-dioxano se agregó una solución de 4N de HCl en 280 ml de dioxano y 280 ml de metanol. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se recristalizó (acetona/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (42.79 g, 87%). HRMS (ES+) M+NH4+ calculado para C19H18NO6S?F3: 463, se encontró 463.
Ejemplo 380: Preparación de 4-[[4- ([l .l'-bifenilj^-iloxiljfeni sulfoniljtetrahidro- N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 8 ml de dimetilacetamida se agregó 4-fenilfenol (Aldrich, 1.3 g, 7.8 mmoles) seguido por carbonato de potasio (6.8 g, 20.8 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 5 horas. La separación de la dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (5.3 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) dio el producto bifenilo THP-protegido, en solución. Parte B: al producto bifenilo THP-protegido recogido de la parte A en 50 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se separó. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (2.0 g, 83%). MS (FAB) M+H calculado para C24H23NO6S: 454, se encontró 454.
Ejemplo 381 : Preparación de tetrah¡dro-N-hidroxi-4-[[4-[[4-(trifluorometil) fenil)tio]fenil]-sulfonil]- 2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de dimetilacetamida se agregó 4-trifluorometiltiofenol (Maybridge, 2.0 g, 11.2 mmoles) seguido por carbonato de potasio (2.9 g, 20.8 mmoles). La reacción se calentó a 65°C durante 12 horas. La separación de la dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (6.5 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) dio el producto trifluorometilo THP-protegido, en solución. Parte B: A la solución del producto trifluorometilo THP-protegido crudo en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se separó. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido color canela (0.75 g, 31 %). MS (FAB) M+H calculado para C19H?8NO5S2: 462, se encontró 462.
Ejemplo 382: Preparación de tetrahidro-N-h¡droxi-4-[[4-[4-[(trifluorometil) tio]fenoxi]fenil]-sulfonil]- 2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de dimetilacetamida se agregó 4-(trifluor >metiltio) tiofenol (Aldrich, 1.5 g, 7.8 mmoles) seguido por carbonato de cesio (6.8 g, 20.8 mmoles). Después de agregar una cantidad catalítica de fluoruro de potasio la reacción se calentó a 95°C durante 12 horas. La separación de la dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (7.2 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) proporcionó el producto trilfluorometiltio THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto trifluorometiltio THP-protegido crudo de la parte A en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el aceíonitrilo se separó. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido color canela (0.60 g, 24%). MS (FAB) M+H calculado para C?9H18F3N?6S2: 476, se encontró 476.
Ejemplo 380: Preparación de 4-[[4-[4-cloro-3-(trifluoro-metil)fenoxi]fenil] sulfonil]-tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 55 (2.0 g, 5.2 mmoles) en 6 ml de dimetilacetamida se agregó 4-cloro-3-trifluorometilfenol (Avocado, 1.5 g, 7.8 mmoles) seguido por carbonato de cesio (6.8 g, 20.8 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 12 horas. La separación de la dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido color café (7.6 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) dio el producto THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto THP-protegido crudo en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se separó. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.92 g, 37%). MS (FAB) M+H calculado para C?9H17CIF3NO6S: 480, se encontró 480.
Ejemplo 384: Preparación de 4-[[4-[4-[1 ,1-dimetiletil)-fenoxi]fenil]sulfonil] tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-carboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 55 (5.0 g, 12.9 mmoles) en 25 ml de dimetilacetamida se agregó 4-t-butilfenol (Avocado, 2.9 g, 19.4 mmoles) seguido por carbonato de cesio (20.4 g, 62.5 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 12 horas. La separación de la dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido color café (9.4 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonítrilo/agua) dio el producto THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto THP-protegido crudo en 60 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se separó. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.28 g, 5%). MS (FAB) M+H calculado para Cz-H^NOeS: 434, se encontró 434.
Ejemplo 385: Preparación de 4-[[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoxi]fenil) sulfonil]tetrahidro-N-hidroxi-2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 55 (3.0 g, 7.7 mmoles) en 15 ml de dimetilacetamida se agregó 3,5-ditrifluorometilfenol (2.9 g, 19.4 mmoles) seguido por carbonato de cesio (20.4 g, 62.5 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 12 horas. La separación de la dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (14.7 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) proporcionó el producto THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto THP-protegido crudo en 60 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se separó. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g, 31 %). MS (FAB) M+H calculado para C2oHi7F6N?6S: 514, se encontró 514.
Ejemplo 386: Preparación de tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[3-metil-4-(1 -metiletil) fenoxi]fenil]-sulfonil]-2H-piran-4-carboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 55 (4.0 g, 10.3 mmoles) en 20 ml de dimetilacetamida se agregó 4-isopropil-3-metilfenol (Aldrich, 2.3 g, 15.5 mmoles) seguido por carbonato de cesio (16.8 g, 51.5 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 12 horas. La separación de la dimefilacetamida al vacío proporcionó un sólido color café (18.3 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) proporcionó el producto THP-protegido en solución. Parte B: A la solución del producto THP-protegido crudo de la parte A en 40 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se separó. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido canela (1.8 g, 40%). MS (FAB) M+H calculado para C22H27F3NO6S: 432, se encontró 432.
Ejemplo 387: Preparación de Tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-[(2,2,3,3-tetrafluoro- 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il]oxi]fenil]sulfonil]-2H-piran-4- carboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 55 (5.0 g, 12.9 mmoles) en 25 ml de dimetilacetamida se agregó 2,2,3,3-tetrafluoro-6-hidroxibenzodioxeno (Oakwood, 4.3 g, 19.4 mmoles) seguido por carbonato de cesio (21.0 g, 64.5 mmoles). La reacción se calentó a 95°C durante 5 horas. La separación de la dimetilacetamida al vacío proporcionó un sólido café (11.3 g, cuantitativo). La cromatografía (fase inversa, C-18, acetonitrilo/agua) proporcionó el producto THP-protegido en solución. Parte B: Al producto THP-protegido recogido de la parte A en 50 ml de acetonitrilo/agua se agregó lentamente 10% de HCl acuoso (100 ml). Después de agitar durante la noche (alrededor de 18 horas), el acetonitrilo se separó. El precipitado resultante se recogió, dando el compuesto del título como un sólido blanco (3.5 g, 54%). MS (FAB) M+H calculado para C20H17F NO8S: 506, se encontró 506.
Ejemplo 388: Preparación de diclorhidrato de N-hidroxi-1-[2-(4-morfolinil)-etil]- 4-[[4-[4-(trifluorometil]fenoxi]-fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida Parte A: A una suspensión de bromhidrato de 4-bromopiridina (107.0 g, 0.436 moles) en 1 L tetrahidrofurano se agregó lentamente trietilamina (122 ml, 0.872 moles) seguido por bicarbonato de di-ter-butilo (100 g, 0.458 moles), el cual se agregó en varias porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, después se filtró y se concentró al vacío. Los sólidos se lavaron con hexanos y después se recogieron a través de filtración para dar el compuesto Boc-piperidina como un aceite ámbar (124 g, >100 %). Parte B: A una solución de 4-fluorofenol (50.0 g, 0.390 moles) en 400 ml de acetona, desgasificada con N2, se agregó Cs2CO3 (159 g, 0.488 moles). Después de desgasificar la mezcla resultante con N2 durante 5 minutos, se agregó el compuesto Boc-piperidina de la parte A (85.9 g, 0.325 moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetona. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el sulfuro como un residuo color canela (98.5 g, 97%). Parte C: A una solución del sulfuro de la parte B (8.00 g, 25.7 moles) en 90 ml de diclorometano y 15 ml de metanol se agregó hexahidrato de la sal de magnesio de ácido monoperoxiftálico (19.1 g, 38.6 moles) en dos porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO3 saturado y después con NaCI saturado. Las capas acuosas combinadas se extrajeron 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y después se concentraron al vacío. Los sólidos resultantes se lavaron con hexanos, después se disolvieron en diclorometano y se filtraron a través de una almohadilla de Celite®, lavando con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío y la recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó la sulfona como un sólido cristalino blanco (4.45 g, 50%). Parte D: A una solución de la sulfona de la parte C (7.00 g, 20.4 mmoles) en 40 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron Cs2CO3 (19.9 g, 61.2 mmoles) y , , -trifluoro-p-cresol (3.97 g, 24.5 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentro al vacío. El residuo resultante se trató con H20 y los sólidos se recogieron a través de filtración. Los sólidos después se lavaron con hexanos, después con metanol para proporcionar el éter biarílico como un sólido color canela (8.60 g, 87%), Parte E: A una solución del éter biarílico de la parte D (8.59 g, 17.7 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano, enfriada a 0°C, se agregó lentamente bis(dimetilsilil) amida de litio (22.0 ml, 1.0M en tetrahidrofurano, 22.0 mmoles), a tal velocidad que la temperatura de la reacción nunca excedió un grado centígrado. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, después se agregó lentamente una solución de cloroformiato de metilo (2.05 ml, 26.6 mmoles) en 5.0 ml de tetrahidrofurano, a tal velocidad que la temperatura de la mezcla de reacción nunca excedió a 4°C. Después de completar la adición, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se agregaron 50 ml de NH4CI saturado y e tetrahidrofurano se removió al vacío. Se agregaron 50 ml de agua al residuo, el cual después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2S?4. La recristalización a partir de metanol proporcionó el éster metílico como un sólido cristalino de color amarillo pálido (7.66 g, 80%). Parte F: A una solución del éster metílico de la parte E (7.66 g, 14.1 mmoles) en 30 ml de dioxano y 10 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano (10 ml, 40 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó 4N de HCl adicional en dioxano (10 ml, 40 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se concentro al vacío para proporcionar la amina como un sólido blanquecino (6.80 g, >100%). Parte G: A una suspensión de la amina de la parte F (3.00 g, 6.25 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo se agregaron K2C03 (3.46 g, 25.0 mmoles), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1.22 g, 6.56 mmoles) y una cantidad catalítica de NaCl. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar la morfolinil etil amina como un sólido color canela (3.45 g, >100%). Parte H: A una solución de la morfolinil etil amina de la parte G (3.45 g, 6.25 mmoles) en 60 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (1.60 g, 12.50 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 25 horas, se agregó H2O. La mezcla de reacción después se neutralizó (pH 7) con 1 N de HCl. El tetrahidrofurano se removió al vacío y el precipitado resultante se recogió a través de filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar el aminoácido como un sólido blanquecino (2.87 g, 85%). Parte I: A una suspensión del aminoácido de la parte H (2.87 g, 5.29 mmoles) en 25 ml de diclorometano se agregó N-metilmorfolina (1.74 ml, 15.9 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.682 g, 5.82 mmoles) y PyBrop® (2.96 g, 6.35 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 19 horas, se agregaron N-metilmorfolina (0.872 ml, 7.94 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.310 g, 2.65 mmoles) y PyBrop® (1.48 g, 3.17 mmoles), adicionales. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentro al vacío. El resido se dividió entre acetato de etilo y H20. Las capas orgánicas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na SÜ4. La cromatografía (sobre sílice, metanol/cloroformo) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanquecino (2.62 g, 77%), Parte J: A una solución del hidroxamato protegido de la parte I (2.62 g, 4.08 mmoles) en 9 ml de dioxano y 3 ml de metano se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano (10 ml, 40.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se agregaron 20 ml de éter dietílico. Los sólidos resultantes se recogieron a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2.31 g, 90%). MS MH+ calculado para C25H3?O6N3SF3: 558, se encontró 558.
Ejemplo 389: Preparación de diclorhidrato de N-hidroxi-1-(4-piridinilmetil)-4-[[4- [4-(trifluorometil)fenoxi]fenil]-sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una suspensión la amina de la parte F, Ejemplo 388 (1.50 g, 3.13 moles) en 10 ml de acetonitrilo se agregaron K2CO3 (1.73 g, 12.5 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (0.565 g, 3.44 moles). Después de agitar a reflujo durante 21.5 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó la picolil amina como una goma transparente (1.44 g, 86%), Parte B: A una solución de la picolil amina de la parte A (1.44 g, 2.69 moles) en 20 ml de tetrahidrofurano se agregó trimelsilanolato de potasio (0.690 g, 5.38 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después el tetrahidrofurano se removió soplando N2 sobre la mezcla de reacción. Se agregaron 8 ml de agua y la mezcla de reacción se neutralizó (pH7) con 2N de HCl. El precipitado resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el aminoácido como un sólido blanco (1.31 g, 94%), Parte C: A una suspensión del aminoácido de la parte B (1.31 g, 2.52 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0.408 g, 3.02 mmoles), N-metilmorfolina (0.831 ml, 7.56 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.443 g, 3.78 mmoles) y clorhidrato de 1-3-[(d¡metilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.676 g, 3.53 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después se concentro al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporciona el hidroxamato protegido como una espuma blanca (1.24 g, 79%).
Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (1.24 g, 2.00 mmoles) en 6 ml de dioxano y 2 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano (5.00 ml, 20.0 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La espuma resultante después fue tratada de nuevo con una solución de 4N de HCl en ml de dioxano durante 15 minutos, después se agregó éter dietílico y el precipitado resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.04 g, 85%). MS MH+ calculado para C25H25?5N3SF3: 536, se encontró 536.
Ejemplo 390: Preparación de diclorhidrato de N-hidroxi-1-(3-piridinilmetil)-4-[[4- [4-trifluorometil)fenoxi]fenil]-sulfonil]]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una suspensión la amina de la parte F, Ejemplo 388 (1.00 g, 2.08 moles) en 10 ml de acetonitrilo se agregaron K2C03 (1.15 g, 8.633 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (0.375 g, 2.29 moles).
Después de agitar a reflujo durante 12 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó la picolil amina como una espuma de color amarillo pálido (0.740 g, 67%), Parte B: A una solución de la picolil amina de la parte A (0.740 g, 1.38 moles) en 10 ml de tetrahidrofurano se agregó trimelsilanolato de potasio (0.355 g, 2.77 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, después se agregó trimetilsilanolato adicional (0.044 g, 0.343 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El tetrahidrofurano se removió soplando N2 sobre la mezcla de reacción. Se agregaron 5 ml de agua y la mezcla de reacción se neutralizó (pH 7) con 2N de HCl. El precipitado resultante se recogió a través de filtración y se secó mediante concentración al vacío con acetona para proporcionar el aminoácido como un sólido blanquecino (0.700 g, 97%), Parte C: A una suspensión del aminoácido de la parte B (0.700 g, 1.34 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 1-h id roxi benzotriazol (0.218 g, 1.61 mmoles), N-metilmorfolina (0.442 ml, 4.02 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.235 g, 2.01 mmoles) y clorhidrato de 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.360 g, 1.88 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, NaHC03 saturado, NaCI saturado y se secaron sobre Na2S0 . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido como una espuma blanquecina (0.500 g, 60%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (0.500 g, 0.807 mmoles) en 1.5 ml de dioxano y 0.5 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano (3.0 ml, 12.0 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó éter dietílico y el precipitado resultante se recogió a través del filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.363 g, 74%). MS MH+ calculado para C25H25O5N3SF3: 536, se encontró 536.
Ejemplo 391 : Preparación de diclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-piridinilmetil)-4- [[4.[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil]-sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una suspensión la amina de la parte F, Ejemplo 388 (1.26 g, 2.63 moles) en 10 ml de acetonitrilo se agregaron K2C03 (1.45 g, 10.5 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (0.475 g, 2.89 moles). Después de agitar a reflujo durante 12 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó la picolil amina como una un aceite ámbar (1.40 g, 99%), Parte B: A una solución de la picolil amina de la parte A (1.40 g, 2.62 moles) en 20 ml de tetrahidrofurano se agregó trimelsilanolato de potasio (0.672 g, 5.24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El tetrahidrofurano se removió soplando N2 sobre la mezcla de reacción. Se agregaron 5 ml de H2O y la mezcla de reacción se neutralizó (pH 7) con 2N de HCl. El precipitado resultante se recogió a través de filtración y se secó mediante concentración al vacío con acetonitrilo para proporcionar el aminoácido como un sólido blanquecino (1.07 g, 79%), Parte C: A una suspensión del aminoácido de la parte B (1.07 g, 2.06 mmoles) en 10 ml de N,N-d¡met¡lformamida s agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0.333 g, 2.17 mmoles), N-metilmorfolina (0.679 ml, 6.18 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.362 g, 3.09 mmoles) y clorhidrato de 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.553 g, 2.88 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, NaHCO3 saturado, NaCI saturadp y se secaron sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, metanol/diclorometano) proporcionó el hidroxamato protegido como una sólido blanco (1.03 g, 81%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (1.03 g, 1.66 mmoles) en 3.0 ml de dioxano y 1.0 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano (3.0 ml, 12.00 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se agregó éter dietílico y el precipitado resultante se recogió a través del filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color rosa pálido (0.970 g, 96%). MS MH+ calculado para C25H25?5N3SF3: 536, se encontró 536.
Ejemplo 392: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-[(4- (metox¡fenil)amino]fenil]-sulfonil]-4-piper¡dincarboxamida Parte A: Al éster la parte C, Ejemplo 91 (1.00 g, 2.17 moles) se agregó Cs2CO3 (0.990 g, 3.04 mmoles), BINAP (0.061 g, 0.098 mmoles) tris (dibenzildenacetona) dipaladio (0) (0.60 g, 0.07 mmoles), p-anisidina (0.320 g, 2.60 mmoles) y 4 ml de tolueno. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó éter dietílico y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó la anilina como una espuma de color naranja (0.810 g, 74%) Parte B: A una solución de la anilina de la parte A (0.780 g, 1.55 moles) en 4.0 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.238 g, 1.86 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y después se agregó trimetilsilanolato de potasio adicional (0.020 g, 0.1955 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se agregó trimetilsilanolato de potasio adicional (0.040 g, 0.310 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 26 horas, el solvente se removió soplando N2 sobre la mezcla. A una suspensión del residuo en 10 ml de diclorometano se agregó N-metilmorfolina (0.511 ml, 4.65 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.218 g, 1.86 mmoles) seguido por PyBrop® (1.08 g, 2.33 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 días y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de efilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, y se secaron sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etil/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como una sólido blanquecino (0.600 g, 66%). Parte C: A una solución del hidroxamato protegido de la parte B (0.580 g, 0.984 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metano se agrego una solución de 4N de HCl en dioxano (2.5 ml, 10.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se agregaron 10 ml de éter dietílico. Los sólidos se recogieron a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.437 g, 100%). MS MH+ calculado para C?9H24?sN3S: 406, se encontró 406.
Ejemplo 393: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-[[4- (tr¡fluorometox¡)fen¡l]amino]fenil]-sulfon¡l]-4-p¡perid¡ncarboxam¡da Parte A: A una solución del éster la parte C, Ejemplo 91 (3.27 g, 7.09 moles) se agregaron Cs2C03 (3.23 g, 9.92 mmoles), BINAP (0.066 g, 0.107 mmoles) tris (dibenzildenacetona) dipaladio (0) (0.065 g, 0.071 mmoles), 4-trifluoro-metoxianilina (1.15 ml, 8.51 mmoles) y 14 ml de tolueno. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la anilina como un sólido color canela (3.59 g, 91%) Parte B: A una solución de la anilina de la parte A (1.03 g, 1.84 moles) en 10 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.331 g, 2.58 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se agregó trimetilsilanolato de potasio adicional (0.118 g, 0.092 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se removió soplando N2 sobre la mezcla. Se agregó agua y la mezcla de reacción se acidificó (pH 3) con 1 N de HCl. Le mezcla de reacción acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, y se secaron sobre Na2S04. La concentro al vacío proporcionó el ácido como un sólido color canela (1.01 g, 100%). Parte C: A una suspensión del ácido de la parte B (1.00 g, 1.84 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0.298 g, 2.21 mmoles), N-metilmorfolina (0.607 ml, 5.52 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.323 g, 2.76 mmoles) y clorhidrato 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.494 g, 2.58 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, después se concentro al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, NaHCO3 saturado, NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (0.960 g, 81 %). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (0.960 g, 1.49 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metano se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano (4.0 ml, 16.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente después se removió soplando N2 sobre la mezcla de reacción. Se agregaron 20 ml de éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido de color rosa pálido (0.716 g, 100%). MS MH+ calculado para C19H21O5N3SF3: 460, se encontró 460..
Ejemplo 394: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4- [[4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]fenil]-sulfonil]-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la anilina la parte A, Ejemplo 392 (2.55 g, 4.57 moles) en 9.0 ml de dioxano y 3.0 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano_(10 ml, 40 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentro al vacío para proporcionar la amina como un sólido color canela (2.36 g, >100%). Parte B: A una suspensión de la amina de la parte A (1.50 g, 3.03 moles) en 12 ml de acetonitrilo se agregaron K2CO3 (1.26 g, 9.09 mmoles), y éter 2-bromoetil metílico (0.313 ml, 3.33 mmoles). Después de agitar a reflujo durante 23 horas, se agregó Cs2CO3 (2.96 g, 9.09 mmoles).
Después de 6 horas a reflujo, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, metano/diclorometano) proporcionó la metoxietilamina como un sólido color canela (1.13 g, 72%). Parte C: A una solución de la metoxietilamina de la parte B (1.13 g, 2.19 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano se agregó trimefilsilanolato de potasio (0.561 g, 4.38 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se agrego trimetilsilanolato de potasio adicional (0.140 g, 1.09 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, el solvente se removió soplando N2 sobre la mezcla. Se agregaron 8 mi de agua y la mezcla de reacción se neutralizó (pH 7) con 1 N de HCl. Los sólidos se recogieron a través de filtración y se secaron a través de concentro al vacío con acetonitrilo para proporcionar el aminoácido como un sólido blanquecino (0.900 g, 82%). Parte D: A una suspensión del aminoácido de la parte C (0.900 g, 1.79 mmoles) en 8.0 ml N,N-dimetilformamida se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0.290 g, 2.15 mmoles), N-metilmorfolina (0.590 ml, 5.37 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.315 g, 2.69 mmoles) y clorhidrato 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilcarboimida (0.480 g, 2.51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentro al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, NaHCO3 saturado, NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO4 La cromatografía (sobre sílice, metanol/diclorometano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanquecino (0.870 g, 81 %). Parte E: A una solución del hidroxamato protegido de la parte D (0.870 g, 1.45 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en díoxano (10 ml, 40.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.0 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se trató otra vez con 4N de HCl (3 ml) durante 30 minutos. El solvente después se removió soplando N2 sobre la mezcla de reacción. Se agregaron 30 ml de éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido de color rosa pálido (0.771 g, 96%). MS MH+ calculado para C22H27O6N3SF3: 518, se encontró 518.
Ejemplo 395: Preparación de monoclorhidrato de N-hidrox¡-4-[[4-[[4- (trifluorometoxi)fenil]amino]fenil]-sulfonil]-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución del éster la parte C, Ejemplo 91 (3.16 g, 6.74 moles) se agregaron Cs2CO3 (3.13 g, 9.59 mmoles), BINAP (0.064 g, 0.103 mmoles), tris (dibenzildenacetona)-dipaladio (0) (0.063 g, 0.069 mmoles), , , -trifluoro-metoxianilina (1.03 ml, 8.22 mmoles) y 14 ml de tolueno. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con diclorometano, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la anilina como una espuma de color naranja pálido (3.08 g, 83%) Parte B: A una solución de la anilina de la parte A (1.00 g, 1.84 moles) en 10.0 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.473 g, 3.69 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas, después el solvente se removió soplando N2 sobre la mezcla. Se agregó agua y la mezcla de reacción se acidificó (pH 3) con 1 N de HCl. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, y se secaron sobre Na2SO . La concentración al vacío proporcionó el ácido como una espuma de color naranja (1.00 g, >100%). Parte C: A una suspensión del ácido de la parte B (0.972 g, 1.84 mmoles) en 10 ml de N,N-d¡metilformamida se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0.298 g, 2.21 mmoles), N-metilmorfolina (0.607 ml, 5.52 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.323 g, 2.76 mmoles) y clorhidrato 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.494 g, 2.58 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se concentro al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, NaHCO3 saturado, NaCI saturado y se secaron sobre Na2S?4 La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (0.970 g, 84%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (0.950 g, 1.51 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano (4.0 ml, 16.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregaron 20 ml de éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.630 g, 87%). MS MH+ calculado para C?9H2iO4N3SF3: 4 se encontró 444.
Ejemplo 396: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxifenil)-4- [[4-[[4-(trifluorometil)fenil]amino]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución de la anilina la parte A, Ejemplo 395 (2.07 g, 3.82 moles) en 9.0 ml de dioxano y 3.0 ml de metanol se agregó una solución de 4N de HCl en dioxano (10 ml, 40 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar la amina como un sólido amarillo (1.89 g, >100%). Parte B: A una suspensión de la amina de la parte A (1.83 g, 3.82 moles) en 20 ml de acetonitrilo se agregaron K2CO3 (1.58 g, 11.46 mmoles), y éter 2-bromoetil metílico (0.395 ml, 4.20 mmoles). Después de agitar a reflujo durante 18 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con diclorometano y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, metanol/diclorometano) proporcionó la metoxietilamina como un sólido blanquecino (1.58 g, 83%). Parte C: A una solución de la metoxietilamina de la parte B (1.58 g, 3.15 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (0.810 g, 6.31 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y después el solvente se removió soplando N2 sobre la mezcla. Se agregaron 10 ml de agua y la mezcla de reacción se neutralizó (pH 7) con 1 N de HCl. Los sólidos se recogieron a través de filtración y se secaron a través de concentro al vacío con acetonitrilo pafa proporcionar el aminoácido como un sólido rosa (1.32 g, 86%). Parte D: A una suspensión del aminoácido de la parte C (1.32 g, 2.71 mmoles) en 12 ml N,N-dimetilformamida se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0.439 g, 3.25 mmoles), N-mefilmorfolina (0.894 ml, 8.13 mmoles), O-(tetrahidropuranil) hidroxilamina (0.476 g, 4.07 mmoles) y clorhidrato 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.727 g, 3.79 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se concentro al vacío. El residuo se dividió entre H2O y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, NaHCO3 saturado, NaCI saturado y se secaron sobre Na SO4 La cromatografía (sobre sílice, metanol/acetato de etilo) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanquecino (1.39 g, 88%).
Parte E: A una solución del hidroxamato protegido de la parte D (1.40 g, 2.39 mmoles) en 3 ml de dioxano y 1 ml de metanol se agregó una solución de .4N de HCl en dioxano (5.98 ml, 23.9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró casi a sequedad, soplando N2 sobre la mezcla de reacción. Se agregaron 25 ml de éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración. El sólido resultante se disolvió en 1 ml de metanol y se trató con 4N de HCl en 1.5 ml de dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas la mezcla de reacción se agregó lentamente a 50 ml de éter dietílico. El precipitado resultante se recogió a través del filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.08 g, 84%). MS MH+ calculado para C22H27?5N3SF3: 502, se encontró 502.
Ejemplo 397: Preparación de 1-(2-metoxietil)-3-fenilpropoxi)fenil]sulfonil}-4- piperidincarboxilato de etilo Parte A: Una mezcla de la metoxietilamina, 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1-(2-metoxietilj-4-piperidincarboxilato de etilo (1.5 g, 4.0 mmoles), 3-fenil-1 -propanol (2.2 ml, 16 mmoles), y K2CO3 (2.2 g, 16 mmoles) en 6 ml de DMAC se calentó a 125°C durante 1 día, y a 135°C durante 3 días. Después, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un aceite crudo. El aceite se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (20:80 de hexano/acetato de etilo) para proveer el éter como un aceite café (1.35 g, 67%). Parte B. Una mezcla del éter de la parte A (1.3 g, 2.7 mmoles) y una solución acuosa de 50% de NaOH (2.1 g, 27 mmoles) en 23 ml de THF, 23 ml de EtOH, y 12 mi de H2O se calentó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El material se concentró al vacío y se tituló con éter dietílico para dar un sólido. El sólido se disolvió en agua, se enfrió con un baño de hielo, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se aisló a través de filtración, se lavó con agua fría y se secó a temperatura ambiente en un horno de vacío durante 3 días, para proporcionar el ácido crudo. Una mezcla del ácido crudo anterior (1.1 g), N-h id roxi benzotriazol (0.36 g, 2.7 mmoles), 4-metilmorfolina (0.74 ml, 6.7 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.39 g, 3.3 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.60 g, 3.1 mmoles) en 11 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y se disolvió a una solución de 90 ml de NaHCO3 saturado, 25 ml de acetato de etilo y algunas gotas de 2N de NaOH. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas de acetato de etilo combinadas fueron lavadas con una soiución de NaHCO3, saturado, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite amarillo obscuro. El aceite se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (40:60 de acetonitrilo/tolueno) para proporcionar el hidroxamato protegido como un aceite amarillo (0.32 g, 25%): MS MH+ calculado para C2..H40N2O7S 561 , se encontró 561. Parte C: A una solución del hidroxamato protegido de la parte 2B (0.28 g, 0.50 mmoles) en 4.0 ml de metanol se agregó cloruro de acetilo (0.11 ml, 1.5 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. La solución se diluyó con éter dietílico y se concentró. El sólido se tituló con éter dietílico y se secó a 40°C en un horno de vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.15 g, 20%) MS MH+ calculado para C24H32N2O6S 477, se encontró 477.
Ejemplo 398: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- (2-fenoxietoxi)fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxam¡da Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 9, parte E (14.36 g, 40 mmoles) en 50 ml de metanol se agregó ácido acético (24.5 g, 400 mmoles), una porción, de aproximadamente 2 gramos, de tamices moleculares de 4-Ángstrom, (l-etoxiciclopropil)-oxitrimetil silano (25.8 ml, 148 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (7.05 g, 112 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 8 horas. Los sólidos precipitados se removieron a través de filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 400 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El sólido se filtró, se lavó con H2O/éter dietílico para dar la ciclopropil amina deseada {4-[(4-fluorofenil-sulfonil)]-1-ciclopropil-4-piperidincarboxilato de etilo} como un sólido blanco (11.83 g, 81.5%). MS MH+ calculado para C17H22NO4SF: 356, se encontró 356. Parte B: Una solución de la ciclopropil amina de la parte A (2.0 g, 5.6 mmoles), éter fenílico de glicol etilénico (2.8 ml, 23 mmoles), y carbonato de cesio (7.3 g, 23 mmoles) en 10 ml de DMAC se calentó a 125-135°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío, se disolvieron en éter dietílico, se precipitaron como la sal de clorhidrato y se secaron a 40°C en un horno de vacío. El sólido se disolvió a una mezcla de agua, acetonitrilo y etanol y después el pH se ajustó a 12 con una solución de 1 N de NaOH. La mezcla se concentró al vacío para remover el etanol y acetonitrilo. El sólido se aisló a través de filtración, se lavó con agua y se secó a 50°C en un horno de vacío para proporcionar el éter como un sólido blanco (1.8 g, 68%): MS+ calculado para C25H31NO6S: 474, se encontró 474. Anal, calculado para C25H31NO6S: C, 63.40; H, 6.60; N, 2.96; S, 6.77. Se encontró C, 63.35; H, 6.59; N, 2.99; S, 6.61. Parte C: A una mezcla, del éter de la parte B (f .8 g, 3.7 mmoles) y una solución de 50% de NaOH acuoso (3.0 g, 37 mmoles) en 32 ml de THF, 32 ml de EtOH, y 16 ml de H2O se calentó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El material se concentró al vacío y se tituló con éter dietílico para dar un sólido. El sólido color canela se disolvió en una mezcla de agua, etano y THF, se precipitó ajustando el valor de pH a 3 con ácido clorhídrico concentrado, se concentró al vacío, se tituló con agua y se secó a 50°C en un horno de vacío para dar un ácido sólido blanco crudo (2.3 9). Una mezcla de ácido sólido blanco crudo (2.3 g), N-hidroxibenzotriazol (1.9 g, 14 mmoles), 4-metilmorfolina (1.6 ml, 14 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.1 g, 9.4 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.7 g, 14 mmoles) en 90 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de efilo. La capa orgánica se lavó con una solución de 1 N de NaOH, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (20:80 a 40:80 de acetato de etilo/tolueno) para proporcionar el hidroxamato protegido como un sólido blanco: (80.43 g, 21 %): MS MH+ calculado para C28H36N2O7S 545, se encontró 545. Anal, calculado para C28H36N2O7S: C, 61.74; H, 6.66; N, 5.14; S, 5.89. Se encontró C, 61.72; H, 6.75; N, 5.06; S, 5.91. El compuesto adicional se aisló acidificando la capa acuosa a un pH de 3, recogiendo el sólido a través de filtración y secando para dar un sólido blanco (0.80 g). Parte D: A una solución a temperatura ambiente de cloruro de acetilo (0.31 ml, 4.4 mmoles) en 11 ml de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó el hidroxamato protegido de la parte C (0.80 g, 1.5 mmoles). Después de agitar durante 2.5 horas, el precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con éter dietílico y se seco a 45°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.58 g, 79%): MS MH+ calculado para 461 , se encontró 461. Anal. calculado para C23H28N2?6S' 1.5HCI: C, 5.62; H, 5.77; N, 5.44; S, 6.22. Se encontró C, 53.47; H, 5.79; N, 5.41 ; S, 6.16.
Ejemplo 399: Preparación de diclorhidrato de hidroxi-1-(3-piridinilmetil)-4-[[4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]fenil]-sulfon¡l]-4-piperidincarboxamida Parte A: una solución de la sal de clorhidrato de amina del producto del Ejemplo 410 (2.4 g, 4.6 mmoles), cloruro de 3-picolilo (1.5 g, 8.8 mmoles) y carbonato de potasio (4.3 g, 31 mmoles) en 12 ml de DMF se calentó a 50°C durante 1 día bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío. El residuo se purificó a trabes de cromatografía de vaporización instantánea (50:50 de acetato de etilo/hexano) para proporcionar la 3-picolil amina como un aceite color ámbar (1.6 6, 60%) MS MH+ calculado para C27H27N2O6SF3 565, se encontró 5655. Anal, calculado para C27H27N2?6SF3: C, 57.44; H, 4.82; N, 4.96; S, 5.68. Se encontró C, 57.49; H, 5.10; N, 4.69; S, 5.67. Parte B: Una mezcla de la 3-picolil amina de la parte 4A (1.5 g, 2.6 mmoles), y una solución de 50% de NaOH acuoso (2.1 g, 26 mmoles) en 22 ml de THF, 22 ml de EtOH y 11 ml de H2O se calentó a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El material se concentró al vacío y se tituló con éter para dar un sólido. El sólido color canela se disolvió en agua y el pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se concentró al vacío, y se secó en un horno de vacío a 45°C para proporcionar el ácido sólido blanco crudo (2.5 g): MS MH+ calculado para C25H23N206SF3 537, se encontró 537. Parte C: Una mezcla del ácido blanco crudo de la parte B (2.5 g), N-hidroxibenzotriazol (1.0 g, 7.7 mmoles), 4-metilmorfolina (0.64 ml, 7.7 mmoles), O-tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi-hidroxilamina (0.60 g, 5.1 mmoles) clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodi¡mida (1.5 g, 7.7 mmoles) en 40 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 días. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (5:95 de metanol/cloroformo) para proporcionar el hidroxamato protegido como una espuma de color blanco: (1.1 g, 66%): MS MH+ calculado para C30H32N3O7SF3 636, se encontró 636. Parte D: una solución a temperatura ambiente del hidroxamato protegido de la parte C (1.0 g, 1.6 mmoles) y cloruro de acetilo (0.34 ml, 4.7 mmoles) en 11 ml de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno se agitó durante 2.5 horas, y después se vació a éter dietílico. El sólido se aisló a través de filtración y se seco a 46°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.85 g, 87%): Anal, calculado para C25H24N306SF3 2.2HCI C, 47.53; H, 4.18; N, 6.65; S, 5.08. Se encontró C, 47.57; H, 4.34; N, 6.60; S, 5.29; MS MH+ calculado para C25H24N306SF3 552. Se encontró 552.
Ejemplo 400: Preparación de diclorhidrato de N-hidroxi-4-[4-(4- metoxifenoxi)fenil]sulfonil]-1 -(2-piridinilmetil)-4- piperidincarboxamida Parte A: Se combinó clorhidrato de 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-4-piperidincarboxilato de etilo (2.02 g, 5.76 mmoles) con carbonato de potasio en polvo (2.48 g, 18 mmoles) y 12 ml de N,N-dimetilformamida. Se agregó clorhidrato de 2-picolilo (1.0 g, 6:1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 24 horas a 40°C. La mezcla de reacción se diluyó con 80 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se sometieron a cromatografía (acetato de etilo) proporcionando el éster de piridina deseado como un aceite (2.30 g, cuantitativo). Parte B: El éster piridin etílico de la parte A (2.30 g, 5.76 mmoles) se combinó con carbonato de potasio en polvo (1.29 g, 9 mmoles), 4-metoxifenol (1.12 g, 9.0 mmoles), y 3 mi de N.N-dimetilformamida, y la mezcla se calentó a 75 a 80°C durante 24 horas. Se agregaron 300 mg adicionales de 4-metoxifenol y 350 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó 3 horas más a 90°C. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron ufilizando sulfato de magnesio, se concentraron y se cromatografiaron, proporcionando el éster deseado como un aceite (2.85 g, cuantitativo). Parte C: El éster de la parte B (2.85 g), se combinó con 18 ml de etanol, 6 ml de agua e hidróxido de potasio (2.24 g, 40 mmoles). La mezcla se llevó a reflujo y se calentó durante 4.5 horas. Se enfrió a 0°C y se acidificó utilizando cloruro de hidrógeno acuoso concentrado. El solvente se removió, y los sólidos resultantes se secaron a través de aplicación de azeótropo con acetonitrilo. Se aplicó vacío hasta que se obtuvo un peso constante. El clorhidrato de ácido de crudo se agitó con 1 ml de N-metilmorfolina, 1-hidrobenzotriazol (0.945 g, 7 mmoles), O-tetrahidropiranil-hidroxilamina (0.82 g, 7 mmoles), y 21 ml de N,N-dimetilformamida. Después de 10 minutos se agregó cloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.34 g, 7 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción después se diluyó con 100 ml de bicarbonato de sodio acuoso medio saturado, y se extrajo con acetato de etilo (200 ml, después 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se cromatografiaron (9:1 de acetato de etilo: hexano) para proporcionar el hidroxamato O-tetrahidropiranil-protegido deseado como un aceite amarillo ( 2.82 g, 88%).
Parte D: El hidroxamato O-tetrahidropiranil-protegido de la parte C (2.82 g, 5 mmoles) se diluyó con 20 ml de metanol. Se agregó cloruro de acetilo (2.1 ml, 5 mmoles) durante 2 minutos. La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, después se concentró para proporcionar 2.59 g de la sal de diclorhidrato cruda, la cual se recristalizó a partir de etanol/agua, proporcionando 525 mg (18%) del hidroxamato del título en la primera cosecha MS (El) MH+ calculado para C25H27N3O6S: 498. Se encontró 498.
Ejemplo 401 : Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-[4-(4- ciclohexiltio)fenil]sulfonil]-1 -(2-metoxietil)-4-piperidincarboxamida Parte A: Se combinó 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1-(2-metoxietil)-4-piperidincarboxilato de etilo (5.5 g, 14 mmoles) con carbonato de potasio en polvo (2.76 g, 20 mmoles) 7 ml de N,N-dimetilformamida, y ciclohexil mercaptan (2.4 ml, 30 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La temperatura se elevó de 45 a 59°C y se continuó la agitación otras 24 horas. Se introdujeron cantidades adicionales de carbonato de potasio (1.0 g) y ciciohexilmercaptan (1.0 ml) y la reacción se calentó 16 horas más. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, después 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se cromatografiaron (acetato de etilo) proporcionando el sulfuro deseado como un aceite amarillo (3.59 ml, 53%). Parte B: El sulfuro de la parte A (3.59 g, 7.4 mmoles) se convirtió al hidroxamato tetrahidropiranil-protegido a través de saponificación seguido por acoplamiento con clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a través del método del Ejemplo 401 , parte C, proporcionando 2.16 g (54%) del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como un aceite. Parte C: El hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte B (2.16 g, 4 mmoles) se diluyó con 16 ml de metanol. Se agregó cloruro de acetilo (1.1 ml, 16 mmoles) durante 1 minuto. La reacción se agitó durante 4 horas, después se concentró y se aplicó azeótropo con acetonitrilo para proporcionar 1.11 g del producto crudo, el cual se recristalizó a partir de etanol absoluto para proporcionar en la primera cosecha 804 mg del compuesto del título (41 %). MS (El) MH+ calculado para C2.H32N2O5S2: 457. Se encontró 457.
Ejemplo 402: Preparación de N-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-[(fenilmetoxi)fenil]- sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: Se combinó Se combinó 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1(2-metoxietiI)-4-piperidincarboxilato de efilo (1.58 g, 4.5 mmoles) con carbonato de potasio en polvo (2.42 g, 18 mmoles) 5 ml de N, N-dimetilacetamida, y alcohol bencílico (1.94 ml, 18 mmoles) y se agitó a 140°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (125 ml, después 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se cromatografiaron (acetato de etilo) proporcionando el éster etílico deseado como un aceite (1.16 ml, 56%). Parte B: El éster etílico de la parte A (1.16 g, 2.5 mmoles) se convirtió al hidroxamato tetrahidropiranil-protegido a través de saponificación seguido por acoplamiento con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a través del método del Ejemplo 401 , parte C, proporcionando 880 mg (80%) del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como un aceite. Parte C: El hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte B (880 mg, 2.0 mmoles) se diluyó con 8 ml de metanol. Se agregó cloruro de acetilo (0.68 ml, 10 mmoles) durante 1 minuto. La reacción se agitó durante 3 horas, después se concentró y se aplicó azeótropo con acetonitrilo para proporcionar el producto crudo, el cual se convirtió a. la base libre agregando suficiente bicarbonato de sodio acuso saturado (25 ml) para neutralizar el cloruro de hidrógeno, después se extrajo con acetato de etilo (100 ml, después 50 ml). La base orgánica se seco son sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (9:1 de diclorometano:metanol, 1% de hidróxido de amonio ), proporcionando el hidroxamato del título como un vidrio (327 mg, 36%)). MS (El) MH+ calculado para C22H28N206S: 447. Se encontró 447.
Ejemplo 403: Preparación de N-hidroxi-1-(1-metilet¡l)-4-[[4-(2-feniletoxi)-fenil] sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: Se combinó 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1 (2-metiletil)-4-piperidincarboxilato de etilo (2.75 g, 7.7 mmoles) con carbonato de potasio en polvo (2.62 g, 19 mmoles) 10 ml de N,N-dimetilformamida, y 2-feniletanol (2 ml, 19 mmoles) y se agitó a 85°C durante 24 horas. Se agregaron 1.3 g de carbonato de potasio adicional y 2-feniletanol, y la temperatura se elevó a 110°C durante 48 horas, después 135°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (200 ml, después 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se cromatografiaron (acetato de etilo) proporcionando el éster etílico deseado como un aceite (3.19 ml, 90%). Parte B: El éster etílico de la parte A (3.19 g, 6.9 mmoles) se convirtió al hidroxamato tetrahidropiranil-protegido a través de saponificación seguido por acoplamiento de clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida a través del método del Ejemplo 401 , parte C, proporcionando 2.27 g (64%) del compuesto del título como un aceite. Parte C: El hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte B (2.27 g, 4.4 mmoles) se diluyó con 16 ml de metanol. Se agregó cloruro de acetilo (0.68 ml, 10 mmoles) durante 1 minuto. La reacción se agitó durante 3 horas, después se concentró y se aplicó azeótropo con acetonitrilo para proporcionar el producto crudo, el cual se convirtió a la baá libre agregando suficiente bicarbonato de sodio saturado (25 ml) para neutralizar el cloruro de hidrógeno, después se extrajo con acetato de etilo (100 ml, después 50 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (9:1 de diclorometano:metanol, 1% de hidróxido de amonio), proporcionando el hidroxamato deseado como un vidrio, (819 mg, 42%). MS (El) MH+ calculado para C23H3oN205S: 449. Se encontró 449.
Ejemplo 404: Preparación de la sal de ácido fosfórico de N-hidroxi-4-[(4- feniltiofenil) sulfonil]-1 -(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Se disolvió de N-hidroxi-4-[(4-feniltiofenil)sulfonil]-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida (430 mg, 1.0 mmoles) en 15 ml de metanol. Se agregó ácido fosfórico concentrado (67 L) y la solución después se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de metanol, se aisló a través de filtración y después se recristalizó una segunda vez a partir de metanol/éter metil-t-butílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido (215 mg, 42%). Cálculo analítico para C2?H22N2O4. H3PO4: c, 47.72; F, 4.77; N, 5.30, se encontró C, 47.63; H, 5.04, N, 4.82.
Ejemplo 405: Preparación de la sal de ácido p-toluensulfónico de N-hidroxi-4- [(4-feniltiofenil)sulfonil]-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Se combinó N-hidroxi-4-[(4-feniltiofenil)sulfonil]-1 -(2-propinil)-4-piperidincarboxamida (516 mg, 1.0 mmoles) con ácido p-toluensulfónico, monohidrato (200 mg, 1.05 mmoles), y la mezcla se disolvió en 3 ml de metanol. Después de 4 horas, el precipitado blanco resultante se recogió a través de filtración proporcionando 488 mg (81%) de la sal de tosilato del título, la cual se caracterizó espectroscópicamente.
Ejemplo 406: Preparación de monoclorhidrato 4-[{4-[(2,3-dihidro-1 H-inden-2- il)amino]fenil]sulfonil]-N-hidroxi-4-piper¡dincarboxam¡da Parte A: Una solución del producto del ejemplo 9, parte D (0.979 g, 2.36 mmoles), clorhidrato de 2-aminoindano (1.00 g, 5,89 mmoles), y carbonato de cesio (1.92 g, 5.89 mmoles) en 8 ml de N,N-dimetilformamida, se calentó a 95°C durante 22 horas. La reacción después se enfrió, se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó 3 veces con agua y una vez con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. La concentración proporcionó un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice. La elusión con acetato de etilo/hexano (30/70) proporcionó el derivado 4-aminosulfona deseado (450 mg, 35%). MS (El) MH+ calculado para C28H36N2O6: 529, se encontró 529. HRMS M+ calculado para C28H36N2O6: 528.2294, se encontró 528.2306.
Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (450 mg, 0.85 mmoles) en 3 ml de etanol, 2 ml de agua y 3 ml de tetrahidrofurano se agregó hidróxido de sodio (340 mg, 8.5 mmoles), y la solución se calentó a 60°C durante 26 horas. La solución se enfrió y después se diluyó con 10 ml de agua, seguido por 10% de ácido clorhídrico acuoso (3 ml) para llevar el pH a 2. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio para proporcionar el ácido carboxílico deseado como una espuma de color café pálido (376 mg, 88%). Cálculo analítico para CzeH^NsOeS: C, 62.38; H, 6.44; N, 5.60; S, 6.40. Se encontró 0,62.48; H, 6.69, N, 5.42; S, 6.27. Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (305 mg, 0.609 mmoles) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 4-metilmorfolina (247 mg, 2.44 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (99 mg, 0.73 mmoles) y clorhidrato de 1-3-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbod¡imida (152 mg, 0.79 mmoles), seguido por O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (97 mg, 0.82 mmoles). Después de agitar por dos días a temperatura ambiente, la solución se concentró a un aceite. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración proporcionó una espuma de color café que se cromatografió sobre gel de sílice. La elusión con acetato de etilo/hexano (40/60) proporcionó el derivado de hidroxamato protegido como un vidrio incoloro (0.38 g, 100%). MS MH+ calculado para C3.H4.N3O7S: 600.
Se encontró 600. Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (350 mg, 0.584 mmoles) en 3 ml de metanol y 1.5 ml de 1 ,4-dioxano se agregaron 4N de HCI/1 ,4-dioxano (1.5 ml, 6 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración proporcionó un residuo que se titulo con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido el cual se filtró y se secó durante 40 horas a 51 °C (249 mg, 94%). HRMS (ESI) MH+ calculado para C2.H25N3O4S: 416.1644. Se encontró 416.1647.
Ejemplo 407: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(dimetilamino)fenil] sulfonirj-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: Una solución del producto del ejemplo 9, parte D (0.979 g, 2.36 mmoles), clorhidrato de 2-aminoindano (1.00 g, 5,89 mmoles), y carbonato de cesio (1.92 g, 5.89 mmoles) en 8 ml de N,N-dimetilformamida, se calentó a 95°C durante 22 horas. La reacción después se enfrió, se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó 3 veces con agua y una vez con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. La concentración proporcionó un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice. La elusión con acetato de etilo/hexano (30/70) proporcionó el derivado 4-N.N-dimetilaminosulfona (590 mg, 57%) junto con el producto del ejemplo 406. MS (El) MH+ calculado para C21H32N2O6S: 441 , se encontró 441. HRMS calculado para C21H32N2O6S: 440.1981 , se encontró 440.1978. Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (580 mg, 1.3 mmoles) en 4 ml de etanol, 3 ml de agua y 4 ml de tetrahidrofurano se agregó hidróxido de sodio (520 mg, 13 mmoles), y la solución se calentó a 62°C durante 5 horas. La solución se enfrió y después se diluyó con 5 ml de agua, seguido por 10% de ácido clorhídrico acuoso (5 ml) para acidificar a un pH a 2. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio para proporcionar el ácido carboxílico deseado como una espuma de color café pálido (520 mg, 97%). MS MH+ calculado para C19H28N2O6S: 413 Se encontró 413. Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (500 mg, 1.2 mmoles) en 4 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 4-metilmorfolina (490 mg, 4.8 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (197 mg, 1.45 mmoles) y clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (302 mg, 1.57 mmoles), seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (192 mg, 1.63 mmoles). Después de agitar por dos días a temperatura ambiente, la solución se concentró a un sólido. Se agregaron 25 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración proporcionó una aceite café el cual se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo, hexano y cloruro de metileno (1 :1 :2) para proporcionar el derivado de hidroxamato protegido como un sólido incoloro (506 mg, 82%). MS MH+ calculado para C24H37N3?7S: 512, se encontró 512. Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (477 mg, 0.932 mmoles) en 3 ml de metanol y 3 ml 1 ,4-dioxano se agregaron 4N de HCI/1 ,4-dioxano (2.3 ml, 9.3 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración proporcionó un residuo que se tituló con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido, el cual se filtró y se secó durante 40 horas a 51 °C (372 mg, 100%). HRMS (ESI) MH+ calculado para C14H21N304S: 328.1331. Se encontró 328.1343.
Ejemplo 408: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-4-[[4-[(2,3- dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)oxi]fenil]-sulfonil]-N-hidroxi-4- piperidincarboxamida Parte A: Una solución del producto del ejemplo 398, parte A (1.36 g, 3.47 mmoles), en 8 ml de N, N-dimetilformamida se agregó se agregó 6-hidroxibenzo-1-4-dioxano (792 mg, 5.21 mmoles) seguido por carbonato de cesio (2.83 g, 8.69 mmoles), y la solución se calentó a 100°C durante 20 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO4. La filtración a través de una almohadilla de sílice (acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto fenoxifenilo como un aceite naranja (1.81 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C25H29N07: 488, se encontró 488. Parte B: A una solución del compuesto fenoxifenol de la parte A (1.81 g, <3.47 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano, y 10 ml de etanol se agregó hidróxido de sodio (1.39 g, 34.7 mmoles) en 5 ml de H20. La solución se calentó a 60°C durante 20 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 2 con 10% de HCl. El sólido resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido como un sólido amarillo (1.23 g, 72%). MS (Cl) MH+ calculado para C23H25NO7S: 460. Se encontró 460. HRMS calculado para C23H25NO7S: 460.1430. Se encontró 460.1445. Parte C: A una suspensión del ácido de ia parte B (1.21 g, 2.46 mmoles) en 20 ml de N, N-dimetilformamida se agregó N-hidroxibenzotriazol (399 mg, 2.95 mmoles) 4-metilmorfolina (0.81 ml, 7.38 mmoles) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (432 mg, 3.69 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (660 mg, 3.44 mmoles) y la solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido como un aceite amarillo. (940 mg, 70%). MS (Cl) MH+ calculado para C28H34N302S: 559. Se encontró 559. Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (920 mg, 1.68 mmoles) en 15 ml de 1 ,4-dioxano se agregaron 4N de HCl en 10 ml de 1 ,4-dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío y se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (510 mg, 60%). MS (Cl) MH+ calculado para C23H26NO7S: 475, se encontró 475. HRMS calculado para C23H26NO7S: 475.1539, se encontró 475.1553. Cálculo analítico para C23H26N07S'1. 15HCI • 0. 5H20: C, 52.57; H, 5.40; N, 5.33; Cl, 7.76. Se encontró: C, 52.62; H, 5.42; N, 5.79; Cl, 7.71.
Ejemplo 409: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-[4(trifluorometil)fenoxi] fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: Una solución del producto del ejemplo 9, parte D (1.5 g, 3.61 mmoles), en 10 ml de N, N-dimetilformamida, se agregó carbonato de cesio (2.94 g, 9.03 mmoles) y , , -trifluoro-p-cresol (877 mg, 5.41 mmoles). La solución se calentó a 90°C durante 20 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con NaCI y se secó sobre Na2S?4. La filtración a través de una almohadilla de sílice (acetato de etilo) proporcionó el éter diarílico como un aceite amarillo (2.30 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C26H30NO7SF3: 558, se encontró 558. Parte B: A una solución del éter diarílico de la parte A (2.30 g, <3.61 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano, y 10 ml de etanol se agregó hidróxido de sodio (1.44 g, 36.1 mmoles) en 5 ml de H2O. y la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 2 con 10% de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se seco sobre Na2SO4. La concentración al vacío proporcionó el ácido como un sólido (2.11 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C24H26NO7SF3: 530, se encontró 530. Parte C: A una suspensión del ácido de la parte B (2.11 g, <3.61 mmoles) en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agregó N-hidroxibenzotriazol (586 mg, 4.33 mmoles), 4-metilmorfolina (1.19 ml, 10.83 mmoles) y 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (634 mg, 5.41 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (969 mg, 5.05 mmoles) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con H20 y con NaCI saturado y se secaron sobre MgSO . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó ei hidroxamato protegido como un aceite incoloro, transparente. (1.4 g, 62%). MS (Cl) MH+ calculado para C29H35N2O8SF3: 629. Se encontró 629. Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (1.40 g, 2.23 mmoles) en 10 ml de 1 ,4-dioxano se agregaron 4N de HCl en 15 ml de 1 ,4-dioxano y la solución se agitó durante 2 horas. La solución se diluyó con éter dietílico y el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (747 mg, 70%). Pureza de HPLC: 97.5%. MS (Cl) MH+ calculado para Ci9H19N205SF3: 445, se encontró 445. HRMS calculado para C?9H?9N205SF3: 445.1045, se encontró 445.1052. Cálculo analítico para C?9H?9N2O5SF3»0. 5H2O«1.0 HCl: C, 46.58; H, 4.32; N, 5.72;s, 6.55; Cl, 7.24. Se encontró: C, 46.58; H, 3.82; N, 5.61 ; S, 6.96; Cl, 7.37.
Ejemplo 410: Preparación de monoclorhidrato de N-hidrox¡-4-[[4- [(trifluorometoxi)fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperid¡ncarboxamida Parte A: Una solución del producto del ejemplo 9, parte D (1.5 g, 3.61 mmoles), 10 ml de N.N-dimetilformamida, se agregó carbonato de cesio (2.94 g, 9.03 mmoles) y 4-(trifluorometoxi) fenol (0.70 ml, 5.41 mmoles) La solución se a 90°C durante 20 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La filtración a través de una almohadilla de sílice (acetato de etilo) proporcionó el fenoxifenol como un aceite amarillo (2.11 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MNa+ calculado para C26H30NO8SF3: 596, se encontró 596. Parte B: A una solución del fenoxifenol de la parte A (2.11 g, <3.61 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano, y 10 ml de etanol se agregó hidróxido de sodio (1.44 g, 36.1 mmoles) en 5 ml de H2O y la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 2 con 10% de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SO . La concentración al vacío proporcionó el ácido como un sólido (2.1 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C24H26NO8SF3: 5546, se encontró 546. Parte C: A una solución del ácido de la parte B (2.2 g) en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agregó N-hidroxibenzotriazol (586 mg, 4.33 mmoles), 4-metilmorfoIina (1.19 ml, 10.83 mmoles) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (634 mg, 5.41 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etiIcarbodiimida (969 mg, 5.05 mmoles) y la solución se agitó durante 96 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y con NaCI saturado y se secaron sobre MgS04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido como un aceite incoloro, transparente. (1.26 g, 53%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (1.26 g, 1.96 mmoles) en 10 ml de 1 ,4-dioxano se agregaron 4N de HCl en 10 ml de 1 ,4-dioxano y la solución se agitó durante 2 horas. La solución se diluyó con éter etílico y el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (455 mg, 47%). Pureza de HPLC: 98%. MS (Cl) MH+ calculado para C?9H19N2O6SF3: 461 , se encontró 461. HRMS calculado para C?9H19N2O6SF3: 461.0994, se encontró 461.0997. Cálculo analítico para C19H19N2O6SF3-1.0HCI: C, 45.93; H, 4.06; N, 5.64- S, 6.45; Cl, 6.45. Se encontró: C, 46.23; H, 4.07; N, 5.66; S, 6.59; Cl, 7.03.
Ejemplo 411 : Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-4-[[4-[(2,3- dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)amino]-fenil]sulfonil]-N-hidroxi-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución del éster de la parte C, Ejemplo 91 (1.57 g, 3.40 mmoles) en 5 ml de 1 ,4-dioxano se agregó 4N de HCl en 10 ml de dioxano. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar la sal de clorhidrato de amina como un sólido blanco (1.16 g, 86%). Parte B: A una lechada de la sal de clorhidrato de amina de la parte A (1.16 g, 2.91 mmoles) en 10 ml de metanol se agregó ácido acético (1.68 ml, 29.1 mmoles) seguido por (l-etoxiciclopropil)-oxitrimetilsilano (3351 ml, 17.5 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (823 mg, 13.1 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20, hidróxido de sodio acuoso, y NaCI saturado y se secó sobre MgS0 . La concentración al vacío proporcionó el compuesto N-ciclopropilo como un sólido blanco (1.03 g, 88%). Parte C: A una solución del compuesto de N-ciclopropilo de la parte B (1.0 g, 2.49 mmoles) en 6 ml de tolueno se agregó carbonato de cesio (1.14 g. 3.49 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (69 mg, 0.075 mmoles), R - (+) -2,2'-bis(difenilfosfino)-1-1 '-binaftilo (69 mg, 0.112 mmoles) 1 ,4-benzodioxan-6-amina (451 mg, 2.99 mmoles) y la solución se calentó a 100°C durante 19 horas. La solución se diluyó con éter dietílico y se filtró a través de Super Cel®. El filtrado se concentró y la cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto de anilina como un aceite de color naranja (561 mg, 48%). MS (Cl) MH+ calculado para C24H28N206S: 473, se encontró 473. Parte D: A una solución del compuesto de anilina de la parte C (550 mg, 1.16 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano se agregó trimetilsilanolato de potasio (297 mg, 3.48 mmoles) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo resultante se suspendió en H2O. El sólido se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido crudo (282 mg). Parte E: A una solución de ácido crudo de la parte D (282 mg, 0.62 mmoles) en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agregó N-hidroxibenzotriazol (100 mg, 0.74 mmoles), 4-metilmorfolina (0.20 ml, 1.86 mmoles) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (108 mg, 0.93 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó clorhidrato de 1- [3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiim¡da (166 mg, 0.87 mmoles) y la solución se agitó durante 72 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y se saturaron con NaCI y se secaron sobre Mg2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (150 mg, 43%). MS (Cl) MH+ calculado para C28H35N3O S: 558, se encontró 558. Parte F: A una solución del hidroxamato protegido de la parte E (133 mg, 0.24 mmoles) en 5 ml de 1 ,4-dioxano se agregó 4N de HCl en 10 ml de 1 ,4-dioxano y la solución se agitó durante 1.5 horas. La solución se diluyó con éter etílico y el precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el compuesto hidroxamato del título como un sólido blanco (80 mg, 66%). MS (Cl) MH+ calculado para C23H27N3O6S: 474, se encontró 474. HRMS calculado para C23H27N3O6S: 474.1699, se encontró 474.1715. Cálculo analítico para C23H27N306S«1.5HCI •1.55H2=: C, 49.75; H, 5.72; N, 7.57; S, 5.77; Cl, 9.58. Se encontró: C, 49.78; H, 5.52; N, 8.05; S, 9.16; Cl, 5.76.
Ejemplo 412: Preparación de triclorhidrato de 1-ciclopropil-4-[[4-[4-[[4-[(2,3- dimetilfenil)-1-piperazinil]-carbonil]-1-piperidinil-fenil]sulfonil]-N- hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del ácido isonipecótico (10.5 g, 81.3 mmoles) en 325 ml de H2O se agregó carbonato de sodio (8.37 g, 81.3 mmoles) y la solución se agitó hasta hacerse homogénea. A esta solución se le agregó bicarbonato de di-ter-butilo (18.22 g, 83.5 mmoles) en 77 ml de 1 ,4-dioxano, gota a gota, y la solución resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. El sólido se concentró al vacío y la solución acuosa resultante se lavó con éter etílico. La solución acuosa se acidificó a un pH de 2 con HCl concentrado. La solución se extrajo con acetato de etilo y se concentró al vacío para proporcionar un sólido blanco. La recristalización (acetato de etil) proporcionó el ácido N-Boc-isonipecótico como un sólido blanco (10 g, 54%). Parte B: A una solución del ácido N-Boc-isonípecótico (2.14 g, 9.33 mmoles) en 19 ml de diclorometano se agregaron clorhidrato de 1- [3(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (1.82 g, 9.49 mmoles), N, N-hidroxibenzotriazol (1.32 g, 9.77 mmoles) y monoclorhidrato de 1-(2,3-xilil- piperazina) (2.47 g, 10.89 mmoles). Después de 30 minutos se agregó diisopropiletilamina (0.74, 20.7 mmoles) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 N de HCl, NaHC?3 saturado y NaCI saturado. La solución se secó sobre MgS04. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó la amida como un sólido blanquecino (2.65 g, 71%). Parte C: A una solución de la amida de la parte B (1.0 g, 3.75 mmoles) en 5 ml de diclorometano se agregaron 5 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó durante 15 minutos. La solución se concentró al vacío y el aceite resultante se disolvió en 10 ml de N, N-dimetilacetamida. A esta solución se le agregó el producto del ejemplo 398, parte A (979 mg, 2.50 mmoles) y carbonato de cesio (3.67 g, 11.25 mmoles) y la solución se calentó a 110°C durante 17 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre Na2SO . La concentración al vacío proporcionó el compuesto piperidina como un sólido blanco (1.89 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C35H4sN4O5S: 637, se encontró 637. Parte D: A una solución del compuesto piperidina de la parte C (1.89 g) en 8 ml etanol y 8 ml de tetrahidrofurano se agregó hidróxido de sodio (1.0 g, 25 mmoles) en 5 ml de H2O. La solución se calentó a 50°C durante 8 horas y a 62°C durante 8 horas. El sólido se concentró al vacío y el residuo se diluyó con H2O y se acidificó a un pH de 3 con 3M de HCl. El precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido como un sólido blanco (1.16 g, 65%). MS (Cl) MH+ calculado para C33H44N4O5S: 609, se encontró 609. Parte E: A una solución de ácido de la parte D (1.16 g, 1.62 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron N-hidroxibenzotriazol (262 mg, 1.94 mmoles), 4-metilmorfolina (0.90 ml, 8.2 mmoles) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxiiamina (284 mg, 2.4 mmoles). Después de agitar durante 45 minutos, el clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (334 mg, 2.2 mmoles) se agregó y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O y la capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre Mg2S04. La titulación (diclorometano) proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (8.50 mg, 75%). MS (Cl) MH+ calculado para C38H53N5O6S«0.5H2O: C, 63.66; H, 7.59; N, 9+.77; s, 4.47. Se encontró C, 63.68; H, 7354; N, 9.66; S, 4.67. Parte F: A una solución del hidroxamato protegido de la parte E (746 mg, 1.07 mmoles) en 10 ml de metanol se agregaron 4N de HCl en 10 ml de 1 ,4-dioxano y la solución se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se recogió a través de filtración al vacío y se lavó con éter etílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (650 mg, 83%). MS (Cl) MH+ calculado para C33H45N5O5S: 624, se encontró 624. HRMS calculado para C33H45N5O5S: 624.3220, se encontró 624.3253. Cálculo analítico para C33H45N5O5S'3..5HCI ?2O: C, 51.82; H, 6.59; N, 9.16. Se encontró: C, 52.04; H, 6.30; N, 8.96.
Ejemplo 413: Preparación de triclorhidrato de 4-[[4-[4-[[4-[(2,3-dimetilfenil)-1- piperazinil]-carbonil]-1-piperidinil]fenil]sulfonil]-N-hidrox¡-4- pirperidincarboxamida Parte A: A una solución del ácido isonipecótico (10.5 g, 81.3 mmoles) en 325 ml de H2O se agregó carbonato de sodio (8.37 g, 81.3 mmoles) y la solución se agitó hasta hacerse homogénea. A esta solución se le agregó bicarbonato de di-ter-butilo (18.22 g, 83.5 mmoles) en 77 ml de 1 ,4-dioxano, gota a gota, y la solución resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío, y la solución acuosa resultante se lavó con éter etílico. La solución acuosa se acidificó a un pH de 2 con HCl concentrado. La solución se extrajo con acetato de etilo y la concentración al vacío proporcionó un aceite blanco. La recristalización (acetato de etilo) proporcionó el ácido N-Boc-isonipecótico como un sólido blanco (10 g, 54%). Parte B: A una solución del ácido N-Boc-isonipecótico de la parte A (2.14 g, 9.33 mmoles) en clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-et¡l-carbodiimida (1.82 g, 9.49 mmoles), N, N-hidroxibenzotriazol (1.32 g, 9.77 mmoles) y monoclorhidrato de 1-(2,3-xilil)piperazina (2.47 g, 10.89 mmoles).
Después de 30 minutos, se agregó diisopropiletilamina (0.74, 20.7 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 M de HCl, NaHCOß saturado y NaCI saturado. La solución se secó sobre MgSO . La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó la amida como un sólido blanquecino (2.65 g, 71 %). Parte C: A una solución de la amida de la parte B (965 g, 2.41 mmoles) en 5 ml de diclorometano se agregaron 5 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó durante 15 minutos. La solución se concentró al vacío y el aceite resultante se disolvió en 10 ml de N, N-dimetilacetamida. A esta » solución se le agregó .4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1-(2-metoxietil)-4-piperidincarboxilato de etilo (600 mg, 1.61 mmoles) y carbonato de cesio (2.75 g, 8.43 mmoles) y la solución se calentó a 110°C durante 20 horas. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre Na2S?4. La concentración al vacío proporcionó el compuesto piperidina como un sólido blanco (1.26 g, rendimiento cuantitativo). MS (Cl) MH+ calculado para C35H5oN4?6S: 655, se encontró 655. Parte D: A una solución del compuesto piperidina de la parte C (1.26 g) en 5 ml etanol y 5 ml de tetrahidrofurano se le agregó hidróxido de sodio (644 mg, 16 mmoles) en 5 ml de H2O. La solución se calentó a 60°C durante 8 horas y a 62°C durante 8 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con H20 y se acidificó a un pH de 3 con 3M de HCl. El precipitado resultante se recogió a través de filtración al vacío para proporcionar el ácido como un sólido blanco (650 mg, 65%). MS (Cl) MH+ calculado para C33H46N4?6S: 627, se encontró 627. Parte E: A una solución de ácido de la parte D (620 g, 0.94 mmoles) en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agregaron N-hidroxibenzotriazol (152 mg, 1.13 mmoles), 4-metilmorfolina (0.52 ml, 4.7 mmoles) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (165 mg, 1.4 mmoles). Después de agitar durante 45 minutos, se agregó clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (252 mg, 1.32 mmoles) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se dividió entre acetato de etilo y H2O y la capa orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La concentración al vacío proporcionó el hidroxamato protegido como un sólido blanco (641 mg, 94%). MS (Cl) MH+ calculado para C38H55N5?7S:726. Se encontró 726. Parte F: A una solución del hidroxamato protegido de la parte E (630 mg, 0.87 mmoles) en 8 ml de metanol se agregaron 4M de HCl en 10 ml de 1 ,4-dioxano y la solución se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se recogió a través de filtración al vacío y se lavó con éter etílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (624 mg, 83%). MS (Cl) MH+ calculado para C33H47N5O6S: 642, se encontró 642. Ejemplo 414: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4- [[4-[4- (1- metiletil)fenoxi]fenil]]sulfonil]-1-(2-propinil)-4-piperidin- carboxamida Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 9, parte E (6.0 g, 15.4 mmoles) y K2CO3 en polvo (8.0 g, 38.5 mmoles) en 70 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 4-isopropilfenol (5.24 g, 6 mmoles) a temperatura ambiente y la solución se calentó a 90°C durante 332 horas. La solución se concentró bajo alto vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 M de NaOH, H2O y se secó sobre MgS?4. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó el éter diarílico como un gel amarillo claro (6.89 g, 87%) Parte B: A una solución del éter diarílico de la parte A (6.89 g, 14.7 mmoles) en 14 ml de etanol y 14 ml de tetrahidrofurano se agregó NaOH (5.88 g, 147 mmoles) en 28 ml de H2O a partir de un embudo de adición a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 60°C durante 17 horas y a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter y se acidificó a un pH de 2. La filtración al vacío de la precipitación blanca proporciono el ácido como un sólido blanco (6.56 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A la solución del ácido de la parte B (6.56 g, 14.86 mmoles), N-metilmorfolina (6.5 ml, 59.4 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (6.0 g, 44.6 mmoles) y O-tetrahidropiranil hidroxil amina (3.5 g, 29.7 mmoles) en 50 ml de N,N-dimetilformamida se agregó clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (8.5 g, 44.6 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, MgS04. y se secó sobre MgSO4. La concentración al vacío y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como una espuma blanca (8.03 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: A una solución de 4N de HCl en dioxano (37 ml, 149 mmoles) se agregó una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte C (8.03 g, 14.9 mmoles) en 5 ml de metanol y 15 ml de dioxano y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración al vacío y la titulación con éter dietílico proporcionaron el compuesto del titulo como un sólido blanco (5.0 g, 71.1%). Cálculo analítico para C24H28N2O5S-HCI.0.9 H2O: C, 56.61 ; H, 6.10; N, 5.50; S, 6.30. Se encontró: C, 56.97; H, 6.05; N, 5.41 ; S, 5.98. HRMS MH+ calculado para C24H2.5N2O5S: 457.1797, se encontró 457.1816. Ejemplo 415: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(1 ,3-benzodioxol-5- iloxi)fenil]sulfonil]-N-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9, parte D (25 g, 67.3 mmoles) y K2C03 en polvo (23.3 g, 169 mmoles) en 150 ml de N,N-dimetilformamida se agregó sesamol (23.2 g, 168 mmoles) a temperatura ambiente y la solución se calentó a 90°C durante 25 horas. La solución se concentró bajo alto vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, H2O y se secó sobre MgSO . La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó el éter diarílico deseado como un gel amarillo claro (33.6 g, 93.6%) Parte B: A una solución del éter diarílico de la parte A (4.0 g, 7.4 mmoles) en 7 ml de diclorometano enfriado a 0°C, se agregaron 7 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La concentración al vacío proporcionó la sal de trifluoroacetato de amina como un gel amarillo claro. A la solución de la sal de trifluoroacetato y K2CO3 (3.6 g, 26 mmoles) en 50 ml de N,N-dimetiIformamida se agregó éster 2-bromoetil-metílico (1.8 ml, 18.7 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La N, N-dimetilformamida se evaporó bajo alto vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo . La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Mg2SO4. La concentración al vacío proporcionó la 6 metoxietilamina como un gel amarillo claro (3.7 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A la solución de la metoxietilamina de la parte B (3.7 g, 7.5 mmoles), en 7 ml de etanol y 7 ml de tetrahidrofurano se agregó NaOH (3.0 g, 75 mmoles) en 15 ml de H2O a partir de un embudo de adición a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 60°C durante 19 horas y a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter y se acidificó a un pH de 2. La filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó el ácido como un sólido blanco (4.0 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: A una solución del ácido de la parte C (4.0 g, 7.5 » mmoles), N-metilmorfolina (3.3 ml, 30 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (3.0 g, 22.5 mmoles) y O-tetrahidropiranil hidroxil amina (1.8 g, 15 mmoles) en 100 ml de dimetilformamida se agregó clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (4.3 g, 22.5 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03: acuoso saturado, H2O y secó sobre Mg2S?4. La concentración al vacío y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/ hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como una espuma blanca (2.40 g, 57.1 %). Parte E. A una solución de 4N de HCl en dioxano (11 ml, 43 mmoles) se agregó una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte D (2.4 g, 4.3 mmoles) en 2 ml de metanol y 6 ml de dioxano, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración al vacío y la titulación con éter proporcionaron la sal de clorhidrato de hidroxamato como un sólido blanco (1.88 g, 85.8 %) Cálculo analítico para C22H26N20ßS«HCI. H2O: C, 49.58; H, 5.48; N, 5-26; S, 6.02. Se encontró: C, 49.59; H, 5.53; N, 5.06; S, 5.71. HRMS MH+ calculado para C22H26N2O8S: 479.1488, se encontró 479.1497.
Ejemplo 416: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4- [[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9, parte D (30 g, 161 mmoles) en 50 ml de diclorometano enfriada a 0°C se agregaron 25 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración al vacío proporcionó la sal de trifluoroacetato de amina con un gel amarillo claro. A la solución se la sal de trifluoroacetato y K2CO3 (3.6 g, 26 mmoles) en 50 ml de N, N-dimetilformamida enfriada a 0°C se agregó éter 2-bromoetil metílico (19 ml, 201 mmoles) y la solución se agito temperatura ambiente durante 36 horas. Después, la N, N-dimetilformamida se evaporó bajo alto vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS?4. La concentración al vacío proporcionó la metoxietilamina como un gel amarillo claro (26.03 g, 86.8%) Parte B: A una solución de la metoxietil amina (6.0 g, 16.0 mmoles) de la parte A y K2CO3 en polvo (4.44 g, 32 mmoles) en 30 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 4-(trifluorometoxi) fenol (5.72 g, 32 mmoles) a temperatura ambiente y la solución se calentó a 90°C durante 15 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH y se secó sobre MgSÜ4. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó la trifluorometoxi fenoxifenil sulfona como un gel amarillo claro (7.81 g, 91.5%). Parte C: A una solución de la trifluorometoxi fenoxifenil sulfona de la parte B (7.81 g, 14.7 mmoles) en 14 ml de etanol y 14 ml de tetrahidrofurano se agregó NaOH (5.88 g, 147 mmoles) en 28 ml de H20 a partir de un embudo de adición a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter y se acidificó a un pH de 2. La filtración al vacío de la precipitación de color blanco proporcionó el ácido como un sólido blanco (5.64 g, 73.3%). Parte D: A una solución del ácido de la parte C (5.64 g, 10.8 mmoles), N-metilmorfolina (4.8 ml, 43.1 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (4.38 g, 32.4 mmoles) y O-tetrahidropiranil hidroxilamina (2.5 g, 21.6 mmoles) en 50 ml de N, N-dimetilformamida se agregó clorhidrato 1-[3(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (6.2 g, 32.4 mmoles)" y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuosa saturada, H2O y se secó sobre MgSO4. La concentración al vacío y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/ hexano proporcionaron el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como una espuma blanca. (6.65 g, rendimiento cuantitativo). Parte E: A una solución de 4N de HCl en dioxano (28 ml, 110 mmoles) se agregó una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte D (6.65 g, 11.03 mmoles) en 3 ml de metanol y 9 ml de dioxano, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración al vacío y la titulación con éter dietílico proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (4.79 g, 78.2%) Cálculo analítico para C22H25N2O7SF3?CI.O.5H2O: C, 46.85; H, 4.83; N, 4.97; S, 5.69. Se encontró: C, 46.73; H, 4.57; N, 4.82; S, 5.77.
Ejemplo 417: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxifenil)-4- [[4-[4-(1-metiletil)-fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1-(2-metoxietil)-4-piperidincarbox¡lato de etilo (1.47 g, 3.9 mmoles) y K2CO3 en polvo (1.6 g, 11.7 mmoles) en 15 ml N, N-dimetilformamida se agregó 4-isopropilfenol (1.07 g, 7.8 mmoles) a temperatura ambiente y la solución se calentó a 90°C durante 24 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, H2O y se secó sobre MgSO4. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/ hexano proporcionó el éter diarílico como un gel amarillo claro (1.77 g, 92.2%). Parte B: A una solución del éter diarílico de la parte A (1.77 g, 3.6 mmoles) en 3. 5 ml de etanol y 3.5 ml de tetrahidrofurano se agregó NaOH (1.46 g, 36 mmoles) en 7 ml de H2O a temperatura ambiente. Después la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y se acidificó a un pH=2. La filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó el ácido como un sólido blanco (1.39 g, 83.7%). Parte C: A la solución del ácido de la parte B (1.39 g, 3.0 mmoles) N-metilmorfolina (1 ml, 9 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (1.22 g, 9 mmoles) y O-tetrahidropiranil hidroxil amina (0.72 g, 6.0 mmoles) en 90 ml de N, N-dimetilformamida se le agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.72 g, 9.0 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, H20 y se secó sobre MgS04. La concentración al vacío "y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/ hexano, proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como una espuma blanca (1.65 g, 98.2%). Parte D: A una solución de 4N de HCl en dioxano (7.35 g, 29.4 mmoles) se agregó una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte C (1.65 g, 2.94 mmoles) en 1 ml de metanol y 3 ml de dioxano y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración al vacío y la titulación con éter dietílico proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g, 79.5%). Cálculo analítico para C24H32N2O6S. HCI.0.5H2O: C, 553.22; H, 6.56; N, 5.37; S, 6.14. Se encontró C, 55.21 ; H, 6.41 ; N, 5.32; S.6.18.
Ejemplo 418: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4- [[4-[4-(trifluoromet¡l)-fenoxi]feníl]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A. A una solución de 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1-(2-metoxietil)-4-piperidincarboxilato de etilo (6 g, 16.0 mmoies) y K2CO3 en polvo (4.44 g, 32 mmoles) en 50 ml de N, N-dimetilformamida se agregó 4- trifluorometilfenol (5.72 g, 32" mmoles) a temperatura ambiente, y la solución se calentó a 90°C durante 48 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, H20 y se secó sobre MgS04, La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó el éter diarílico deseado como un gel amarillo claro.(2.66 g, 32.1 %). Parte B: A una solución del éter diarílico de la parte A (1.5 g, 2.9 mmoles) en 3 ml de etanol y 3 ml de tetrahidrofurano se agregó NaOH (1 .22 g, 29 mmoles) en 6 ml de H O a temperatura ambiente. La solución después se lavó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa orgánica se extrajo con éter dietílico y se acidificó a un pH de 2. La filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó el ácido deseado como un sólido blanco (1.0 g, 70.9%). Parte C: A la solución del ácido de la parte B (1.0 g, 2.05 mmoles), N-metilmorfolina (0.68 ml, 6.1 mmoles), 1-hidroxibenzotriazoi (0.84 g, 6.15 mmoles) y O-tetrahidropiranil hidroxil amina (0.5 g, 4.1 mmoles) en 200 ml de N, N-dimetilformamida se le agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.18 g, 6 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y se secó sobre MgS04. La concentración al vacío y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionaron el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como una espuma blanca (1.16 g, 96.7%). Parte D: A una solución de 4N de HCl en dioxano (5 g, 20 mmoles) se agregó una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte C (1.16 g, 2 mmoles) en 1 ml de metanol y 3 ml de dioxano, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración al vacío y la titulación con éter dietílico proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (0.79 g, 74.5%). Cálculo analítico para C22H25N2O6SF3: HCi: C, 49.03; H, 4.86; N, 5.20; S, 5.95. Se encontró C, 48.85; H, 4.60; N, 5.22; S, 6.13.
Ejemplo 419: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxifenil)-4- [[4-[4-[(trifluorometil)tio]fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida Parte A. A una solución de 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1-(2-metoxiet¡I)-4-piperidincarboxilato de etilo (5 g, 13.4 mmoles) y K2C03 en polvo (3.7 g, 27 mmoles) en 20 ml de N, N-dimetilformamida se agregó 4-trifluorometilfenol (3.9 g, 20 mmoles) a temperatura ambiente, y la solución se calentó a 90°C durante 24 horas. La solución se concentró bajo alto vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se favo con 1 N de NaOH, H2O y se secó sobre MgSO4, La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó el éter diarílico deseado como un gel amarillo claro (5.94 g, 81.04%). Parte B: A una solución del éter diarílico de la parte A (5.94 g, 210 mmoles) en 10 ml de etanol y 10 ml de tetrahidrofurano se agregó NaOH (4.34 g, 108 mmoles) en 20 ml de H20 gota a gota a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 60°C durante 24 horas y a temperatura ambiente durante otras 24 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y se acidificó a un pH de 2. La filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó ei ácido como un sólido blanco (5.5 g, rendimiento cuantitativo). Parte C: A la solución del ácido de la parte B (5.5 g, 10.8 mmoles), N-metilformolina (3.6 ml, 32.4 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (4.4 g, 32.4 mmoles) y O-tetrahidropiranil hidroxil amina (2.6 g, 21.8 mmoles) en 200 ml de N, N-dimetilformamida se le agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (6.2 g, 32.4 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, H2O y se secó sobre MgS04. La concentración al vacío y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionaron el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como una espuma blanca (4.66 g, 69.8%).
Parte D: A una solución de 4N de HCl en dioxano (20 ml, 79 mmoles) se agregó una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte C (4.65 g, 7.9 mmoles) en 2.5 ml de metanol y 8 ml de dioxano, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración al vacío y la titulación con éter dietílico proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (3.95 g, 92.1 %). Cálculo analítico para C22H25N2O6SF3: HCl: C, 46.27; H, 4.59; N, 4.91 ; S, 11.23. Se encontró C, 46.02; H, 4.68; N, 4.57; S, 11.11.
Ejemplo 420: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(1 -metiletil)-4-[[4- [4-(1-metilet¡l)-fenox¡]fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A. A una solución del producto del Ejemplo 9, Parte D (30 g, 161 mmoles) en 40 ml de dicloro enfriada a 0°C se agregaron 30 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración al vacío proporcionó la sal de trifluoroacetato como un gel amarillo claro. A la solución de la sal de trifluoroacetato y trietilamina (28 ml, 201 mmoles) en 250 ml de diclorometano enfriada a 0°C, se agregaron acetona (24 ml, 320 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (68 g, 201 mmoles) en pequeñas porciones seguido por la adición de ácido acético (18.5 ml, 320 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, el diclorometano se evaporó bajo alto vacío y la resina se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, agua y se secó sobre MgS04, La concentración al vacío proporcionó isopropil amina como un gel amarillo claro. (21.03 g, 72.8%). Parte B: A una solución de isopropil amina (4 g, 1 1 .2 mmoles) de la parte A y K2CO3 en polvo (3.09 g, 22.4 mmoles) en 30 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 4-isopropilfenol (3.05 g, 22 mmoles) temperatura ambiente y ia soiución se calentó a 90°C durante 25 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, H2O y secó sobre MgSO4. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó el éster diarílico deseado como un amarillo claro (5.10 g, 96.2%) Parte C: A la solución del éter diarílico de la parte B (5.10 g, 10.77 mmoles), en 10 ml de etano y 10 ml de tetrahidrofurano, agregó NaOH (4.3 g, 108 mmoles) en 20 ml de H2O a partir de un embudo de adición a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 60°C durante 24 horas y a temperatura ambiente durante otras 24 horas. La soiución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y se acidificó a un pH de 2. La filtración al vacío del precipitado blanco proporcionó el ácido deseado como un sólido blanco (4.80 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: A la solución del ácido de la parte C (4.80 g, 10.8 mmoles), N-metilmorfolina (3.6 ml, 32.4 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (4.4 g, 32.4 mmoles) O-tetrahidropiranil hidroxil amina (2.6 g, 21.6 mmoles) en 100 ml de N, N-dimetilformamida se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (6.17 g, 32.4 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. La solución se filtró para eliminar el material de partida sin reaccionar y el filtrado se concentró bajo alto vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, agua y se secaron sobre MgS04. La concentración al vacío y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como una espuma de color blanco (2.45 g, 41.7%). Parte E: A una solución de 4N de HCL en dioxano (11.2 g, 45 mmoles) se agregó una solución del hidroxamato de tetrahidropiranil-protegido de la parte D (2.45 g, 11.03 mmoles) en 4 ml de metanol y 8 ml de dioxano, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración al vacío y la titulación con éter dietílico proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (2.01 g, 89.7%). Cálculo analítico para C24H32N2O5S.HCI: 0.5H2O: C, 56.96; H, 6.77; N, 5.54; S, 6.34. Se encontró C, 56.58; H, 6.71 ; N, 5.44; S, 6.25.
Ejemplo 421.-Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(1 ,3-benzodioxol-5- ¡loxi))fenil]sulfonil]-1-ciclopropil-N-hidroxi-4-piperidincarboxam¡da Parte A:. A una solución del producto del Ejemplo 9, Parte D (9.0 g, 22.0 mmoles) en 30 ml de DMF se agregó K2C03 (4.55 g, 33 mmoles) y sesamol (4.55 g, 33 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 24 horas. La solución se diluyó con H20 (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano proporcionó el éster deseado como un aceite. (9.3 g, 79%). HRMS MH+ calculado para C26H3?NSO9: 534.1798, se encontró 534.1796. Parte B: A una solución del éster de la parte A (9.3 g, 17 mmoles) en 100 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C, se hizo burbujear HCl gaseoso durante 10 minutos. La reacción se agitó a esta temperatura duran 0.5 horas. La solución se concentró al vacío para dar la sal de clorhidrato (7.34 g, 92%). MS MH+ calculado para C2?H23NS07: 434.1273, se encontró 434.1285. Parte C: A una solución de la sal de clorhidrato de la parte B (7.34 g, 15.6 mmoles) en 60 ml de metanol se agregó ácido acético (8.94 ml, 156 mmoles), una porción (alrededor de 2 g) de tamices moleculares de 4-A, (1-etoxicicloprop¡l)-oxitrimetil silano (18.82 ml, 93.6 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (4.41 g, 70.2 mmoles). La solución se llevó a reflujo durante 8 horas. El precipitado se removió a través de filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 400 ml de H20 y se concentró con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 100%, proporcionó la ciclopropil amina deseada como un sólido (7.9 g, 100%),. MS MH+ calculado para C24H27NS0 : 474.1586, se encontró 174.1599. Parte D: A una solución de la ciclopropil amina de la parte C (7.9 g, 16.7 mmoles) en 50 ml de etanol y 50 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (6.68 g, 166.8 mmoles) en 30 ml de agua y la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 3. El precipitado resultante se filtró para dar el ácido carboxílico deseado (6.14 g, 76%). MS MH+ calculado para C22H25NSO7: 446.1273, se encontró 446.1331. Parte E: A una solución del ácido carboxílico de la parte D (6.14 g, 12.7 mmoles) en 60 ml de DMF se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (2.06 g, 15.2 mmoles) N-metilmorfolina (4.2 ml, 38.0 mmoles), y O-tetrahidropiranil hidroxil amina (2.23 g, 19.0 mmoles) seguido por clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodümida (3.41 g, 17.8 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04 se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como sólido (6.67 g, 496%). Parte F: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte E (6.67 g, 12.0 mmoles) en 70 ml de dioxano se agregó 4N de HCl/dioxano (6.6 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la solución se concentró al vacío. La cromatografía sobre una columna de fase inversa de C18, eluyendo con acetonitrilo/ (HCl) agua, proporcionó un sólido blanco (4.21 g, 69%). MS MH"* calculado para C22H24N2SO7: 461.1382, se encontró 461.1386.
Ejemplo 422: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-4-[[4-[4- etoxifenox¡)fenil]sulfonil]-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A:. A una solución del producto del Ejemplo 9, Parte D (8.0 g, 19.2 mmoles) en 30 ml de DMF se agregó K2C03 (4.00 g, 28.8 mmoles) y 4-etoxifenol (3.99 g, 28.8 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 24 horas. La solución se diluyó con H20 (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano proporcionó el éster deseado como un aceite. (9.62 g, 94%). MS MH+ calculado para C27H35NS08: 534.2162, se encontró 534.2175. Parte B: A una solución del éster de la parte A (9.62 g, 18 mmoles) en 100 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C, se hizo burbujear HCl gaseoso durante 5 minutos. La reacción se agitó a esta temperatura duran 0.5 horas. La solución después se concentró al vacío para dar una sal de clorhidrato (8.1 g, 96%). MS MH+ calculado para C22H27NS06: 434.1637, se encontró 434.1637. Parte C: A una solución de la sal de clorhidrato de la parte B (8.1 g, 17.2 mmoles) en 70 ml de metanol se agregó ácido acético (9.86 ml, 172 mmoles), una porción alrededor de tamices moleculares de 4-A (aproximadamente 2 g), (l-etoxiciclopropil)-oxitrimetil silano (20.7 ml, 103 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (4.86 g, 77.4 mmoles). La solución se llevó a reflujo durante 8 horas. El precipitado se removió a través de filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 400 mi de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, NaCI saturado y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La titulación con éter dietílico proporcionó la ciclopropil amina deseada como un sólido blanco (6.84 g, 84%), Parte D: A una solución de la ciclopropii amina de la parte C (6.84 g, 14.0 mmoles) en 50 ml de etanol y 50 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (5.60 g, 140 mmoles) en 30 ml de agua y la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 3. La filtración dio el ácido deseado (6.07 g, 88%). MS MH+ calculado para C22H2 NSO6: 446, se encontró 446. Parte E: A una solución del ácido de la parte D (6.07 g, 12.6 mmoles) en 60 ml de DMF se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (2.04 g, 15.1 mmoles), N-metilmorfolina (4.15 ml, 37.8 mmoles), y O-tetrahidropiranil hidroxil amina (2.21, g, 18.9 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3.38 g, 17.6 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eiuyendo con 60% de acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como una espuma blanca (6.29 g, 92%). MS MH+ calculado para C28H36N2S?7: 545.2321 , se encontró 545.2316. Parte F: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte E (2.84 g, 5.0 mmoles) en 40 ml de dioxano se agregó 4N de HCl/dioxano (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la solución se concentró al vacío. La titulación y el sólido resultante con éter dietílico y filtración dieron el hidroxamato deseado como un sólido blanco (2.33 g, 90%). MS M+ calculado para C23H28N2S06: 460.1677, se encontró 460.1678.
Ejemplo 423: Preparación de 4-[[4-ciclohexiltio)fenil]suifonil]-N-hidroxi-1- (metilsulfonil)-4-piperidincarboxamida Parte A:. A una solución del producto del Ejemplo 9, Parte D (10.0 g, 24.0 mmoles) en 20 ml de DMF se agregó K2C03 (4.99 g, 36.0 mmoles) ciclohexil marcaptan (4.40 g, 36.0 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 48 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. La titulación con etano proporcionó el sulfuro deseado como un sólido blanco (7.16 g, 58%). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte B (9.46 g, 18.5 mmoles) en 30 ml de etanol y 30 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (7.39 g, 185 mmoles) en 15 ml de agua y la solución se calentó 65°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 3.5. El sólido blanco resultante se recogió a través de filtración, se lavó con H20 y éter etílico para dar el ácido carboxílico deseado (8.57 g, 95%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (8.3 g, 17.0 mmoles) en 200 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C se hizo burbujear HCl acuoso durante 15 minutos. La reacción después se agitó a esta temperatura durante 0.5 horas. La solución se concentró al vacío para proporcionar un residuo el cual se tituló con éter dietílico para proveer la sal de clorhidrato deseada como un sólido blanco (7.03 g, 98%) MS MH+ calculado para C?8H25NS204: 384.1303, se encontró 384.1318. Parte D: A una solución de la sal de clorhidrato de la parte C (1.0 g, 2.4 mmoles) se agregó N-metilmorfolina (654 ml, 5.9 mmoles) seguido por cloruro de mesilo (280 ml, 3.6 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS0 , se filtro y se concentró al vacío para producir la metansulfonamida deseada como una espuma. (1.0 g, rendimiento cuantitativo). Parte E: A una solución de la metan sulfonamida de la parte D (1.3 g, 2.9 mmoles) en 30 ml de DMF se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (474 g, 3.5 mmoles), N-metilmorfolina (956 ml, 8.7 mmoles), tetrahidropiranil hidroxii amina (509 mg, 4.3 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)prop¡l]-3-etilcarbodiimida (778 g, 4.06 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como una espuma blanca (1.05 g, 82%). Parte F: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte E (1.05 g, 1.97 mmoles) en 30 ml de dioxano se agregaron 10 ml de 4N de HCl/dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la solución se concentró al vacío. La cromatografía sobre la columna de fase inversa C-18*, eluyendo con acetonitrilo/HCI, agua, proporcionó un sólido blanco (602 g, 64%). MS M+ calculado para C?9H28N2S3O6: 477, se encontró 477.
Ejemplo 424: Preparación de N-hidroxi-1-(metilsulfoniI)-4-[[4-(feniltio)-fenil] sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 9, Parte D (40.0 g, 96.0 mmoles) en 200 ml de DMF se agregó K2C03 (20 g, 144 mmoles) y tiofenol "(22.2 g, 144 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se diluyó con un litro de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano) proporcionó el sulfuro deseado como un sólido blanco (44.4 g, 91 %). Parte B: A una solución del sulfuro de la parte B (31.2 g, 6.6 mmoles) en 500 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C, se hizo burbujear HCl acuoso durante 30 minutos. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1.5 horas. La solución se concentró al vacío y el sólido resultante se tituló con éter dietílico para proporcionar ia sal de clorhidrato como un sólido blanco (26.95 g, 96%). Parte C: A una solución de la sal de clorhidrato de la parte B (2.0 g, 4.7 mmoles) se agregaron N-metilmorfolina (1.29 ml, 11.7 mmoles) seguido por cloruro de mesilo (550 mi, 7.05 mmoles) en 35 ml de cloruro de metileno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para producir la metansulfonamida deseada como un sólido blanco (2.17 g, 96%). Parte D: A una solución de la metan sulfonamida de la parte C (2.1 g, 4.3 mmoles) en 25 ml de etanol y 25 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (1.72 g, 43 mmoles). En 10 ml de agua y la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 3.5. El precipitado resultante se filtró para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (2.1 g, rendimiento cuantitativo). Parte E: A una solución del ácido carboxílico de la parte D (1 .98 g, 4.3 mmoles) en 30 ml DMF se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (705 g, 5.2 mmoles) N-metilmorfolina (1 .54 ml, 12.9 mmoles) y clorhidrato de O-tetrahidropiranii hidroxil amina (755 mg, 6.5 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1 .17 g, 6.1 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre una columna de fase inversa de C18, acetonitrilo/HCI, agua proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como sólido blanco (1.86 g, 80%). HRMS MH+ calculado para C24H3oN2S3O7: 555.1293, se encontró 555.1293. Parte F: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte E (1 .86 g, 3.5 mmoles) en 30 ml de dioxano y 10 ml de metanol se agregó 4N de HCl/dioxano (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la solución se concentró al vacío. La cromatografía sobre una columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo/HCI, agua, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1 .48 g, 91 %). HRMS M+ calculado para C19H2N2S3O6. 471.0718, se encontró 471.0728.
Ejemplo 425: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- [4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 398, Parte A (6.97 g, 19.6 mmoles) en 500 ml de DMF se agregó K2C03 (3.42 g, 18.0 mmoles) y 4-(trifluorometoxi)-fenol (3.7 g, 24.8 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 40 horas. La solución se diluyó con un 600 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el éter diarílico deseado como un aceite. (8.5 g, cuantitativo). HRMS MH+ calculado para C24H26NS06F3: 514.1511 , se encontró 514.1511. Parte B: A una solución del éter diaríiico de la parte A (8.4 g, 16.4 mmoles) en 50 ml de acetato de etanol y 50 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (6.54 g, 164 mmoles) en 20 ml de agua y la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró para remover la mayoría de los solventes orgánicos y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 4.0. El precipitado resultante se filtró para dar la sal de clorhidrato deseada como un sólido blanco (5.01 g, 63%). HRMS MH+ calculado para C22H22NSO6F3: 484.1198, se encontró 486.1200. Parte C: A una solución del la sal de clorhidrato de la parte B (5.0 g, 10.3 mmoles) en 80 ml DMF se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (1.65 g, 12.3 mmoles), N-mefilmorfolina (3.4 ml, 30.9 mmoles) y clorhidrato de O-tetrahidropiranil hidroxil amina (1.8 g, 15.4 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimet¡lamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.60 g, 12.3 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano proporcionó ei hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como sólido blanco (5.41 g, 89%). Parte D: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte C (5.4 g, 9.2 mmoles) en 80 ml de dioxano y 20 ml de metanol se agregó 4N de HCl/dioxano (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la solución se concentró al vacío. La situación con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (4.02 g, 81 %). HRMS M+ calculado para C22H23N2S06F3: 501.1307, se encontró 501.1324.
Ejemplo 426: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-4-[(4- etoxifenil)sulfonil]-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 398, Parte A (5.87 g, 16.5 mmoles) en 50 ml de DMF se agregó K2C03 (3.42 g, 2.7 mmoles) y . , -(trifluorometil)-p-cresol (4.01 g, 24.7 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 48 horas. La solución se diluyó con un 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo, conteniendo un gran porcentaje de material de partida (8.39 g). A este material, 8.39 g en 50 ml etano y 50 ml de tetrahidrofurano se le agregó una solución de NaOH (6.75 g, 169 mmoles) en 20 ml de agua y la solución se calentó 60CC durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se acidificó a un pH de 1.5. El precipitado resultante se filtró para dar la sal de clorhidrato deseada como un sólido ceroso (5.04 g, 64%). Parte B: A una solución del la sal de clorhidrato de la parte A (5.0 g, 10.3 mmoles) en 80 ml DMF se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (1.73 g, 12.8 mmoles) N-metilmorfolina (3.5 ml, 31.8 mmoles) y clorhidrato de O-tetrahidropiranil hidroxil amina (1.86 g, 15.9 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2.84 g, 14.8 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido como sólido blanco (1.5 g, 32%). Parte C: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte D (1.5 g, 3.3 mmoles) en 30 ml de dioxano y 15 m! de metanol se agregó 4N de HCl/dioxano (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después la solución se concentró al vacío. La titulación del residuo con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.09 g, 81 %). HRMS M+ calculado para C17H24N2SO: 369, se encontró 369.
Ejemplo 427: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- [4-(trifluorometil)fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piper¡dincarboxamida Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 398, Parte A (5.96 g, 15.0 mmoles) en 100 ml de DMF se agregó K2C03 (12.34 g, 38.0 mmoles) y . , -(trifluorometil)fenol (3.65 g, 22.5 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 28 horas. La solución se diluyó con un 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el éter arílico deseado como un aceite (7.54 g, cuantitativo). Parte B: A una solución dei éter arílico de la parte A (7.54 g, 15.0 mmoles) en 400 ml de etanol y 40 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (6.06 g, 151.0 mmoles) en 20 ml de agua y la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 2.0. El precipitado resultante se filtró para dar la sal de clorhidrato deseada como un sólido blanco (7.98 g, cuantitativo). MS MH+ calculado para C22H22NSO6F3: 470, se encontró 470. Parte C: A una solución de la sal de clorhidrato de la parte B (7.6 g, 15.0 mmoles) en 100 ml DMF se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (2.44 g, 18.0 mmoles) N-metilmorfolina (3.4 ml, 30.9 mmoies) y clorhidrato de O-tetrahidropiranil hidroxil amina (2.63 g, 22.5 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbod¡imida (4.02 g, 21 .0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como sólido blanco (5.93 g, 69%). Parte D: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte C (3.8 g, 6.7 mmoles) en 100 ml de dioxano se agregó 4N de HCl/dioxano (30 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después la solución se concentró al vacío. La titulación con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (3.33 g, 96%). MS M+ calculado para C22H23N2S05F3: 485, se encontró 485.
Ejemplo 428: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(1-metiletil)-4-[[4- [4-(trifluorometil)-fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxam¡da Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 9, Parte D (30.0 g, 80.8 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno se agregaron 30 ml de ácido trifluoroacético en 40 ml de cloruro de metileno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró al vacío. Al residuo disuelto en 150 ml de cloruro de metileno a 0°C, se le agregaron trietilamina (28.0 ml, 2.77 mmoles), acetona (24.0 ml, 413 mmoles), cianoborohidruro de sodio (68 g, 323.1 mmoles) y ácido acético (18.5 ml, 308 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 1 N de NaOH y se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con 1 N de NaOH, agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar la sal de trifluoroacetato como un gel amarillo claro. A la solución de la isopropíl amina deseada .(21.03 g, 72. %). Parte B: A una solución de isopropil amina de la parte A (4.04 g, 11.0 mmoles) en 50 ml de DMF se agregó CsC03 (10.75 g, 33.3 mmoles) y . , -trifluorometil-p-cresol (2.76 g, 16.5 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 40 horas. La solución se diluyó con un 400 ml de H 0 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos proporcionó el éter arílico deseado como un aceite (5.35 g, 97%). HRMS MH+ calculado para C24H28NS05F3: 500.1640, se encontró 500.1678. Parte C: A una solución del éter arílico de la parte B (5.3 g, 10.6 mmoles) en 50 ml de etanol y 50 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (4.2 g, 106.0 mmoles) en 25 ml de agua y la solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 3.0. El precipitado resultante se filtró para dar la sal de clorhidrato deseada como un sólido blanco (5.38 g, cuantitativo). MS MH+ calculado para C22H24NS05F3: 472.1406, se encontró 472.1406. Parte D: A una solución del la sal de clorhidrato de la parte C (5.4 g, 10.6 mmoles) en 90 ml DMF se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (1.72 g, 12.3 mmoles), N-metilmorfolina (3.5 ml, 32.0 mmoles) y clorhidrato de O-tetrahidropiranil hidroxil amina (1.87 g, 15.9 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimet¡lamino)propil]-3-etilcarbodiímida (2.8 g, 15.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 144 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice, eiuyendo con 2% de metanol/acetato de etilo proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como sólido blanco (2.74 g, 45%). HRMS MH+ calculado para C27H33N2S05F3: 571.2090, se encontró 571.2103. Parte E: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte D (2.7 g, 4.7 mmoles) en 50 ml de dioxano se agregó 4N de HCl/dioxano (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (2.08 g, 84%). MS M+ calculado para C22H25N2SO5F3: 487, se encontró 487.
Ejemplo 429: Preparación de monoclorhidrato de 1-etil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (tr¡fluorometil)fenoxi]fenil]-sulfon¡l]-4-piper¡dincarboxamida Parte A: A una solución del producto del Ejemplo 9, Parte D (48 g, 115.0 mmoles) en 750 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C, se hizo burbujear HCl gaseoso durante 45 minutos, y se agitó a esa temperatura durante 7 horas. La solución se concentró al vacío para proveer un residuo que se tituló con éter dietílico para proporcionar la sal de clorhidrato deseada como un sólido blanco (32.76 g, 81. %). Parte B: A una solución del la sal de clorhidrato de la parte A (15.8 g, 45.0 mmoles) en 75 ml DMF se agregó K2C?3 (12.4 g, 90.0 mmoles) y bromometano (3.4 ml, 45.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 200 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentro al vacío para proporcionar la etii amina como un aceite (15.4 g, cuantitativo). Parte C: A una solución de etil amina de la parte B (15.8 g, 45.0 mmoles) en 50 ml de DMF se agregó CsC03 (12.21 g, 37.5 mmoles) y . , -trifluorometil-p-cresol (3.65 g, 23.0 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 25 horas. La solución se diluyó con un 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, proporcionó el éter diarílico deseado como un aceite (7.3 g, rendimiento cuantitativo). Parte D: A una solución del éter arílico de la parte C (7.3 g, 15.0 mmoles) en 40 ml de etanol y 40 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (6.0 g, 150 mmoles) en 30 ml de agua y la solución se calentó a 60°C durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 4.0. El precipitado resultante se filtró para dar la sal de clorhidrato deseada como un sólido blanco (5.96 g, 80%). HRMS MH+ calculado para C21H22NS05F3: 458.1249, se encontró 458.1260. Parte E: A una solución del la sal de clorhidrato de la parte D (5.96 g, 12.0 mmoles) en 80 ml DMF se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (1.96 g, 36.0 mmoles), N-metilmorfolina (3.9 ml, 36.0 mmoles) y clorhidrato de O-tetrahidropiranil hidroxii amina (2.11 g, 18.0 mmoles) seguido por clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3.24 g, 17.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 168 horas. El material insoluble se removió a través de filtración y el filtrado se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eiuyendo con 70% de acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como sólido blanco (2.80 g, 41 %). Parte F: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil- protegido de la parte E (2.8 g, 5.0 mmoles) en 80 ml de dioxano se agregó 4N HCl/dioxano (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y la solución se concentró al vacío. La titulación con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (2.08 g, 84%). MS M+ calculado para C2?H23N2S05F3: 473, se encontró 473.
Ejemplo 430: Preparación de monoclorhidrato de 1-etil-N-hidroxi-4-[[4-[4-(1- metiIetil)fenoxi]fenil]-sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9, Parte D (48 g, 115.0 mmoles) en 750 ml de acetato de etilo enfriada a 0°C, se hizo burbujear HCl gaseoso durante 45 minutos, la reacción se agitó a esa temperatura durante 7 horas. La solución se concentró al vacío para proveer un residuo, que se tituló con éter dietílico para proporcionar la sal de clorhidrato deseada como un sólido blanco (32.8 g, 81. %). Parte B: A una solución de la sal de clorhidrato de la parte A (15.8 g, 45.0 mmoles) en 75 ml DMF se agregó K2C03 (12.4 g, 90.0 mmoies) y bromometano (3.4 ml, 45.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con 200 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentro al vacío para proporcionar la etil amina deseada como un aceite (15.4 g, cuantitativo). Parte C: A una solución de etii amina de la parte B (5.2 g, 15.0 mmoles) en 50 ml de DMF se agregó CsC03 (12.2 g, 37.5 mmoles) y 4-isopropilfenol (3.15 g, 23.0 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 5 horas. La solución se diluyó con un 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, proporcionó el éter diarílico deseado como un aceite (6.2 g, 95%). HRMS M+ calculado para C25H23N3S05: 460.2158, se encontró 460.2160. Parte D: A una solución del éter arílico de la parte C (6.2 g, 13.0 mmoles) en 40 ml de etapol y 40 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (5.2 g, 130 mmoles) en 30 ml de agua y ia solución se calentó a 60°C durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 4.0. El precipitado resultante se filtró y se lavó con H20 y éter dietílico para dar la sal de clorhidrato deseada (6.0 g, cuantitativo). HRMS MH+ calculado para C23H29NS05: 432.1845, se encontró 432.1859. Parte E: A una solución del la sal de clorhidrato de la parte D (6.08 g, 13.0 mmoles) en 80 ml DMF se agregaron 1-hidroxibenzotriazoi (2.1 1 g, 15.6 mmoles), N-metilmorfolina (4.3 ml, 39.0 mmoles) y clorhidrato de O-tetrahidropiranil hidroxil amina (2.28 g, 19.5 mmoles) seguido por clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3.49 g, 18.2 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 168 horas. El material ¡nsoluble se removió a través de filtración y el filtrado se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como sólido blanco (1 .7 g, 25%). HRMS MH+ calculado para C28H38N2S05: 531.2529, se encontró 531.2537. Parte F: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegldo de la parte E (1.7 g, 3.0 mmoles) en 60 ml de dioxano se agregó 4N HCl/dioxano (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y la solución se concentró ai vacío. La cromatografía sobre la columna de fase inversa de C18 eluyendo con acetonitrilo/(HCl), agua, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (860 mg, 59%). HRMS M+ calculado para C23H3oN2S05: 447.1954, se encontró 447.1972.
Ejemplo 431 : Preparación de monoclorhidrato de 1 -ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- [4-(metiletil)fenoxi]fenil]-sulfonil]-4-piperidincarboxam¡da Parte A. A una solución del producto del ejemplo 398, de la parte A (4.0 g, 10.2 mmoles) en 40 ml DMF se agregó K2C03 (12.46 g, 38.0 mmoles) y 4-isopropilfenol (4.99 ml, 15.3 mmoles). La solución se agitó a 90C durante 24 horas. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentro al vacío. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/ hexano, proporcionó el éter diarílico deseado como un sólido blanco (3.89 g, 76%). HRMS M+ calculado para C26H33NS05: 472.2158, se encontró 472.2171. Parte B: A una solución del éter diarílico de la parte A (3.89 g, 8.20 mmoles) en 40 ml de etanol y 40 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de NaOH (3.30 g, 82.5 mmoles) en 25 ml de agua y ia solución se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío para remover la mayoría de los solventes orgánicos y el residuo acuoso se acidificó a un pH de 3.0. El precipitado resultante se filtró y se lavó con H20 y éter etílico para dar la sal de clorhidrato deseada (7.98 g, cuantitativo) como un sólido blanco. MS MH+ calculado para C24H29NS05: 444, se encontró 444. Parte C: A una solución del la sal de clorhidrato de la parte B (3.6 g, 7.0 mmoles) en 70 ml DMF se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (1.22 g, 9.0 mmoles), N-metilmorfolina (2.3 ml, 21.0 mmoles) y clorhidrato de O-tetrahidropiranil hidroxil amina (1.23 g, 10.5 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2.01 g, 10.4 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 días. La solución se diluyó con 400 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano proporcionó el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como un sólido blanco (3.51 g, 92%). HRMS M+ calculado para C29H38N2S06: 543.2529, se encontró 5443.2539. Parte D: A una solución del hidroxamato tetrahidropiranil-protegido de la parte C (3.51 g, 6.0 mmoles) en 10 ml de metanol y 200 ml de dioxano se agregó 4N HCl/dioxano (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la solución se concentró al vacío. La titulación con éter proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (2.56 mg, 86%). MS M+ calculado para C24H3oN2S05: 459.1875 se encontró 459.1978.
Ejemplo 432: Preparación del monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-[4-(1-metiletoxi)fenoxi]fenil]-sulfonil]-1 -(1 -metiletil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución de 4-[[4-fluorofenilsulfonil)]-1 -(1 -metiletil)-4-piperidincarboxilato etilo (2.0 g, 5.4 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 4-isopropiloxifenol, el cual puede ser preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Indian Chem. Soc, 73, 1996, 507-51 1 , (1.63 g, 10.7 mmoles) y carbonato de cesio (7 g, 21.5 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 N de hidróxido de sodio, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de la fase orgánica dio un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ hexano para proporcionar el éter arílico deseado (1 .06 g, 39%). Parte B: A una solución de éter arílico (1.06 g, 2.1 mmoles) en 20 mi de etanol y 20 ml de agua se agregó hidróxido de sodio (0.84 g, 21 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 horas. Los solventes después fueron removidos al vacío. Se agregaron 50 ml de agua y la mezcla de nuevo se concentró al vacío y la mezcla resultante se acidificó con 2N de HCl a un pH de 4.5. El precipitado sólido se recogió a través de filtración y se enjuagó con éter dietíiico para proporcionar el ácido carboxílico deseado (3.13 g, 100 %). Parte C: Una solución del ácido carboxílico de la parte B (1.0 g, 2.0 mmoles) en 5 ml de cloruro de tionilo se llevó a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió al vacío. Al residuo resultante de 10 ml de DMF se agregó N-metilmorfolina (0.66 ml, 6.0 mmoles) y clorhidrato O-tetrahidropiranil-hidroxil amina (351 mg, 3.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtró y el filtrado se diluyó con 400 ml de H20 , y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 90% acetato de etilo/ hexano proporcionó ei hidroxamato tetrahidropiran-protegido deseado como un sólido blanco (280 mg, 23%). HRMS MH+ calculado para C29H4oN2S07: 561.2634, se encontró 561.2653. Parte D: A una solución del hidroxamato de tetrahidropiranil-protegido de la parte C (275 mg, 0.48 mmoles) en 15 ml de dioxano se agregó 4N de HCl/dioxano (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró al vacío. La titulación con éter dietílico y la filtración del sólido resultante dieron el compuesto del título como un sólido blanco (193 mg, 76%). MS M+ calculado para C24H32N2S06: 477, se encontró 477.
Ejemplo 433: Preparación del monoclorhidrato de 4-[[4-[(2-fluorofenil)-tio] fenilj- sulfonil]-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9, de la parte D (6.0 g, 14.4 mmoles) en 30 ml N, N-dimetilformamida se agregaron 2-fluorotiofenol (2.22 g, 17.3 mmoles) y carbonato de potasio (2.40 g, 17.3 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó 1 N de hidróxido de sodio (200 ml) y salmuera (3X). La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ hexano (1 :4), para proporcionar el aril sulfuro (8.0 g, 100%) como un sólido de color blanco. Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (8.0 g, 15 mmoles) en 90 ml de etanol y 20 ml de agua se agregó hidróxido de sodio (6.1 g, 152 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 horas. Los orgánicos volátiles se removieron al vacío y la mezcla acuosa resultante se acidificó con 2N de HCl a un pH de 3-4. Se agregó cloruro de sodio sólido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de magnesio. La remoción del solvente proporcionó el ácido carboxílico deseado (4.92 g, 68%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (4.92 g, 9.93 mmoles) en 100 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (1.52 ml, 15.0 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (1.62 g, 12.0 mmoies), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2.70 g, 14.1 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (2.24 g, 15.0 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido (4.9 g, 83%) Parte D: Se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno durante 10 minutos a través de una solución enfriada con un baño del hielo del hidroxamato protegido de la parte C (4.9 g, 8.24 mmoles) en 30 ml de acetato de etilo. La mezcia después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual, el solvente fue removido al vacío. Se agregaron 30 ml de acetato de etilo fresco y después se removió al vacío, y este procedimiento se repitió. Después se agregaron 50 ml de acetato de etilo y el sólido se recogió a través de filtración para proporcionar un sólido que se purificó a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (gradiente de hasta 20/80 hasta 100% de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título (1.9 g, 43%). Cálculo Analítico para C18H?9FN2?4S2.HCI: C, 48.37; H, 4.51 ; N, 6.27; Cl, 7.93. Se encontró C, 48.14; H, 4.33; N, 6.21 ; Cl, 8.64. HRMS (ESI) MH+ . C18H19FN204S2: 449.0849, se encontró 449.0844.
Ejemplo 434: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-[(2-fluorofenil)-tio] fenil]- sulfonii]-N-hidroxi-1-(2-propinii)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9, de la parte F (4.46 g, 12.6 mmoles) en 30 ml N, N-dimetilformamida se agregaron 2-fluorotiofenol (1.94 g, 15.1 mmoies) y carbonato de potasio (2.09 g, 15.1 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se lavó con 1 N de hidróxido de sodio (200 ml) y salmuera (3X). La concentración de la fase orgánica proporcionó ei aril sulfuro deseado (5.2 g, 90%). Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (5.1 g, 11.4 mmoles) en 90 ml de etanol y 30 ml de agua se agregó hidróxido de sodio (5.0 g, 125 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 horas. Los orgánicos volátiles se removieron al vacío y la mezcla acuosa resultante se acidificó con 2N de HCl a un pH°de 3-4. Se agregó cloruro de sodio sólido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de magnesio. La remoción del solvente proporcionó el ácido carboxílico deseado (4.5 g, 94%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (4.5 g, 11.0 mmoles) en 50 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (1.62 ml, 16.0 mmoles) N-hidroxibenzotriazol (1.73 g, 12.8 mmoles), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2.87 g, 14.9 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (2.39 g, 16.0 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido que se utilizó directamente en el siguiente paso. Parte D: Se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno durante 10 minutos a través de una solución enfriada con un baño del hielo del hidroxamato protegido de la parte C en 30 ml de acetato de etilo. La mezcla después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual, el solvente fue removido al vacío. Se agregaron 30 ml de acetato de etilo fresco y después se removió al vacío, y este procedimiento se repitió. Después se agregaron 50 ml de acetato de etilo y el sólido se recogió a través de filtración para proporcionar un sólido que se purificó a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (gradiente de hasta 20/80 hasta 100% de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título (1.85 g, 35% de las partes C y D). HRMS (ESI) MH+ calculado para C21H21FN2O4S2: 449.1005, se encontró 449.1023.
Ejemplo 435: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-(4-etoxifenoxi)- feniljsulfonil] -N-hidroxi-1-(2-propinil)4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9, de la parte F (8.00 g, 22.6 mmoles) en 50 ml N, N-dimetilformamida se agregaron 4-etoxifenol (9.38 g, 70.0 mmoles) y carbonato de cesio (22.8 g, 70 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 75°C durante 20 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con 1000 ml de acetato de etilo y se lavó con 1 N de hidróxido de sodio, agua y salmuera. La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gel sílice eluyendo con acetato de etilo/ hexano (1 :2) para el proporcionar el éter diarílico deseado (10.5 g, 99%) Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (10.5 g, 22.3 mmoles) en 70 ml de etanol y 60 ml de agua, se agregó hidróxido de sodio (8.9 g, 222 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 horas.
Los orgánicos volátiles se removieron al vacío y la mezcla acuosa resultante se acidificó con 2N de HCl a un pH de 3-4. Se agregó clorhidrato de sodio sólido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de magnesio. La remoción del solvente proporcionó el ácido carboxílico deseado (10 g, 100%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (10 g, 22.5 mmoles) en 50 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (3.42 ml, 33.8 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (3.66 g, 27.1 mmoles), y clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbod¡imida (6.05 g, 31.6 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamTna (5.05 g, 33.8 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, eiuyendo con acetato de etilo/hexano (1 :1 ), proporcionó el derivado de hidroxamato protegido (6.5 g, 53%) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C en metanol/1 ,4-dioxano (1 :3, 70 ml) se agregó 4 N de HCI/1 ,4-dioxano (30 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente después se removió al vacío. Se agregaron 40 ml de metanol y después se removieron al vacío. Se agregaron 100 ml de éter dietílico y el sólido resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título. (4.3 g, 72%). Cálculo Ahalítico para C23H26N206S.HCI.H20: C, 53.85; H, 5.70; N, 5.46; Cl, 6.25. Se encontró C, 53.65; H, 5.62; N, 5.41 ; Cl, 6.86. MS (ESI) MH+. C23H26N204S: 459, se encontró 459.
Ejemplo 436: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-[4-(metil- sulfonil)fenoxi]fenil]sulfonil]-1-(2-propinil)-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9, de la parte F (2.5 g, 6.4 mmoles) en 15 ml N, N-dimetilformamida se agregaron 4-metilsulfonilfenol (3.5 g, 20.3 mmoles) y carbonato de cesio (8.7 g, 27 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con 1 N de hidróxido de sodio, agua y salmuera. La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gel sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :1) para el proporcionar el éter diaríiico deseado (2.5 g, 77%) Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (2.5 g, 4.9 mmoles) en 50 ml de etanol y 30 ml de agua, se agregó hidróxido de sodio (2.0 g, 49 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 8 horas. Los solventes se removieron al vacío se agregaron 50 ml de agua y la mezcla y la mezcla se concentró otra vez al vacío y la mezcla resultante se acidificó con 2N de HCl a un pH de 4-5. El precipitado sólido se recogió a través de filtración para proporcionar el ácido carboxílico deseado (1.57 g, 67%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (1.57 g, 3.3 mmoles) en 15 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (0.5 ml, 4.9 mmoles) N-hidroxibenzotriazol (0.53 g, 3.9 mmoles), y clorhidrato de 1-[3-(dímetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.88 g, 4.6 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.74 g, 4.9 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido (1.5 g, 79%) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (1.5 g, 2.60 mmoles) en metanol/1 ,4-d ¡oxano (1 :3, 40 ml) se agregó 4 N de HCI/1 ,4-dioxano (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente después se removió al vacío. Se agregaron 30 ml de metanol y después se removieron al vacío. Se agregaron 100 ml de éter dietílico y el sólido resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título. (1.35 g, 98%). Cálculo Analítico para C22H24N2?7S2.HCI: C, 49.95; H, 4.76; N, 5.30; Cl, 6.70. Se encontró C, 49.70; H, 4.56; N, 5.25; Cl, 6.98. HRMS (ESI) MH+. C22H24N2O7S2- 493.1116, se encontró 493.1116.
Ejemplo 437: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4-[(fenilmetil) amino]fenil]sulfonil]-1 -(2-propin¡l-4-piper¡dincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9, de la parte F (2.5 g, 6.4 mmoles) en 30 ml N, N-dimetilformamida se agregaron bencilamina (3.44 g, 32.1 mmoles) y carbonato de cesio (10.5 g, 32.3 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gel sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :1 ) para el proporcionar el derivado de bencil de anilina deseado (2.5 g, 88%) Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (2.5 g, 5.67 mmoles) en 50 ml de etanol y 30 ml de agua, se agregó hidróxido de sodio (2.27 g, 56.7 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 8 horas. Los solventes se removieron al vacío. Se agregaron 50 ml de agua y la mezcla se concentró otra vez al vacío y la mezcla resultante se acidificó con 2N de HCl a un pH de 4-5. El precipitado sólido se recogió a través de filtración y se enjuagó con éter dietílico para proporcionar el ácido carboxílico deseado (2.3 g, 98%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (2.3 g, 5.57 mmoles) en 15 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (0.85 ml, 8.36 mmoles), N-hidroxíbenzotriazol (0.9 g, 6.69 mmoles), y clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiim¡da (1.5 g, 7.8 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxiiamina (1.25 g, 8.6 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido el cual se utilizó directamente en ei siguiente paso. Parte D: Se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno durante 10 minutos a través de una solución enfriada con baño de hielo del hidroxamato protegido de la parte C en 50 ml de acetato de etilo. El solvente después se removió al vacío. Se agregaron 100 ml de acetato de etilo y después se removieron al vacío. Se agregaron 100 ml de acetato de etilo y el sólido resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el 69 compuesto del título. (1.6 g, 62% para los pasos C y D). HRMS (ESI) MH+. C22H25N304S: 428.1644, se encontró 428.1652.
Ejemplo 438: Preparación de monoclorhidrato de 1-etil-N-hidroxi-4-[[4-[[4- [trifluorometil)fenil]metox¡]fenil]sulfonil]- 4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejempí 429, de la parte B (1.0 g, 2.9 mmoles) en 30 ml N, N-dimetilacetamida se agregaron alcohol 4-(trifluorometil)bencílico (1.53 g, 8.74 mmoles) y carbonato de cesio (2.85 g, 8.74 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 95-100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 N de hidróxido de sodio, agua y salmuera. La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gel sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para el proporcionar el éter arílico deseado (0.8 g, 54%) Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (0.8 g, 1.5 mmoles) en 50 ml de etanol y 50 ml de agua, se agregó hidróxido de sodio (1.0 g, 25 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. Los solventes se removieron al vacío. Se agregaron 50 ml de agua y la mezcla se acidificó con 2N de HCl a un pH de 4. El precipitado sólido se recogió a través de filtración para proporcionar el ácido carboxílico deseado (0.75 g, 99%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (0.75 g, 1.54 mmoles) en 10 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfoiina (0.47 ml, 4.6 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0.25 g, 1.85 mmoles), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbod¡imida (0.41 g, 2.16 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.35 g, 2.3 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido (250 mg, 57%) Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (250 mg, 0.43 mmoles) en metanol / 1 ,4-dioxano (1 :3, 20 ml) se agregó 4 N de HCI/1 ,4-dioxano (5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente después se removió al vacío. Se agregó una porción adicional de acetato de etilo y después se removió al vacío. Se agregaron 100 ml de éter dietílico y el sólido resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título. (191 mg, 82%). MS (Cl) MH+. C22H25F3N205S: 487, se encontró 487.
Ejemplo 439: Preparación de monoclorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi- 4-[[4-[4-(1-metiletoxi)fenoxi]-fenil]-sulfonil]-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 398, de la parte A (2.49 g, 7.0 mmoles) en 30 ml N,N-dimetiiacetamida se agregaron 4-isopropoxifenol, el cual puede ser preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Iridian Chem. Soc. 73, 1996, 507-511 , (1.28 g, 8.4 mmoles) y carbonato de cesio (5.48 g, 16.8 mmoles), y la suspensión resultante se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en de acetato de etilo y se lavó con 1 N de hidróxido de sodio, agua y salmuera. La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gel sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para el proporcionar el éter arílico deseado (2.8 g, 82%) Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (2.8 g, 5.7 mmoles) en 50 ml de etanol y 50 ml de agua, se agregó hidróxido de sodio (2.3 g, 57 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. Los solventes se removieron al vacío. Se agregaron 50 ml de agua y la mezcla se acidificó con 2N de HCl a un pH de 4. El precipitado sólido se recogió a través de filtración para proporcionar el ácido carboxílico deseado (1.4 g, 53%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (1.4 g, 3.1 mmoles) en 15 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (0.92 ml, 9.1 mmoles), N-hidroxibenzotriazoi (0.49 g, 3.66 mmoles), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.82 g, 4.26 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.68 g, 4.5 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C en metanol / 1 ,4-dioxano (1 :3, 20 ml) se agregó 4 N de HCI/1 ,4-dioxano (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente después se removió al vacío. Se agregó una porción adicional de acetato de etilo y después se removió al vacío. Se agregaron 100 ml de éter dietílico y el sólido resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título. (0.3 g, 19% para las partes C y D en conjunto). Cálculo Analítico para C24H30N2O6S.HCI: C, 56.41 ; H, 6.11 ; N, 5.82. Se encontró C, 56.04; H, 5.82; N, 5.44. HRMS (Cl) MH+. C24H30N2O6S: 475, se encontró 475.
Ejemplo 440: Preparación de monoclorhidrato 4-[[4-[[2-(4-clorofenil)- etil]amino]fen¡l]sulfonil]-1 -etÍI-N-hidroxi-4-piperídincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 429, de la parte B (1.0 g, 2.91 mmoles) en 20 ml N, N-dimetilacetamida se agregaron 4-clorofenetilamina (0.91 g, 5.8 mmoles) y carbonato de cesio (3.80 g, 1 1.6 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de efilo y se lavó con 1 N de hidróxido de sodio, agua y salmuera. La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gei sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para el proporcionar el éter arílico deseado (0.8 g, 58%) Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (0.8 g, 1.7 mmoles) en 50 ml de etanol y 50 ml de agua, se agregó hidróxido de sodio (1.0 g, 25 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. Los solventes se removieron al vacío. Se agregaron 50 ml de agua se acidificó con 2N de HCl a un pH de 4. El precipitado sólido se recogió a través de filtración para proporcionar el ácido carboxílico deseado (0.75 g, 92%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (0.75 g, 1.7 mmoies) en 20 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (0.51 ml, 5.1 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0.27 g, 2.0 mmoles), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbod¡imida (0.45 g, 2.3 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.37 g, 2.5 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C en metanol / 1 ,4-dioxano se agregó 4 N de HCI/1 ,4-dioxano (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente después se removió al vacío. Se agregó una porción adicional de acetato de etilo y después se removió al vacío. Se agregaron éter dietílico y el sólido resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título. (30 mg, 4% para las partes C y D en conjunto). Ejemplo 441 : Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4- [[4-[[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]amino]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución 4-[(4-fluorofenilsulfonil)]-1-(2-metoxietil)4pirperidincarboxilato de etilo (1.38 g, 3.7 mmoles) en 20 ml N,N-dimetilformamida se agregaron 4-(trifluorometiloxi)bencilamina (1.0 g, 5.2 mmoles) y carbonato de cesio (1.7 g, 5.2 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en de acetato de etilo y se lavó con 1N de hidróxido de sodio, agua y salmuera. La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gel sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para el proporcionar el compuesto trifluorometoxi deseado (0.6 g, 30%) Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (0.6 g, 1.1 mmoles) en 30 ml de etanol, 30 ml de agua y 15 ml de tetrahidrofurano, se agregó hidróxido de sodio (0.44 g, 11 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. Los solventes se removieron al vacío. Se agregaron 50 ml de agua y la mezcla se acidificó con 2N de HCl a un pH = 4. El precipitado sólido se recogió a través de filtración para proporcionar el ácido carboxílico deseado (0.5 g, 88%). Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (0.50 g, 0.98 mmoles) en 10 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (0.15 ml, 1.5 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0.16 g, 1.2 mmoles), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.27 g, 1.4 mmoles) seguido por 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.22 g, 1.5 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido (110 mg, 18%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido de la parte C (110 mg, 0.18 mmoles) en metanol / 1 ,4-dioxano (1 :4, 20 ml) se agregó 4 N de HCI/1 ,4-dioxano (7 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente después se removió al vacío. Se agregaron una porción adicional de 20 ml de metanol y después se removieron al vacío. Se agregó éter dietílico y el sólido resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 31%). MS (ESI) MH+. C23H28F3N306S: 532, se encontró 532.
Ejemplo 442: Preparación de monoclorhidrato de 4-[[4-[4-(1- metiletoxi)fenoxi]fenil]sulfonil]-1 -(2-metoxietil)-4- piperidincarboxamida Parte A: A una solución 4-[(4-fluorofenilsulfonil-sulfonil)]-1-(2-metoxietil)-4-piperidincarboxilato de etilo (2.0 g, 5.4 mmoles) en 20 ml N,N-dimetilformamida se agregaron 4-isopropoxifenol el cual se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de J. Indian Chem. Soc. 73, 1996, 507-511 (1.63 g, 10.7 mmoles) y carbonato de cesio (7 g, 21.5 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en de acetato de etilo y se lavó con 1 N de hidróxido de sodio, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de la fase orgánica proporcionó un residuo que se purificó a través de cromatografía sobre gel sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para el proporcionar el éter arílico deseado (1.37 g, 50%) Parte B: A una solución del éster etílico de la parte A (1.37 g, 2.7 mmoles) en 30 ml de etanol, y 30 ml de agua, se agregó hidróxido de sodio (1.08 g, 27 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 horas. Los solventes se removieron al vacío. Se agregaron 50 ml de agua y la mezcla se concentró de nuevo al vaco y la mezcla resultante se acidificó con 2N de HCl a un pH = 4-5. El precipitado sólido se recogió a través de filtración y se enjuagó con éter dietílico para proporcionar el ácido carboxílico deseado (1.25 g, 100%). Parte C: A una suspensión del ácido carboxílico de la parte B (1.25 g, 2.7 mmoles) en 15 ml N, N-dimetilformamida, se agregaron 4-metilmorfolina (0.82 ml, 8.1 mmoles), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.61 g, 4.1 mmoles), seguido por hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrop, 1.51 g, 3.3 mmoles), Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó el derivado de hidroxamato protegido (1.0 mg, 63%). Parte D: Se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno durante 5 minutos a través de una solución enfriada con un baño de hielo del hidroxamato protegido de la parte C (1.0 g, 1.7 mmoles) en 20 ml de acetato de etilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, el solvente se removió al vacío. Se agregaron 30 ml de acetato de etilo y después se removieron al vacío. Se agregaron de nuevo 30 ml de acetato de etilo y el sólido resultante se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título (0.5 g, 56%). Cálculo analítico para C24H32N207S?CM .5H2?_ C, 51.84; H, 6.53; N, 5.04; Cl, 6.38. Se encontró C, 51.87; H, 6.12; N, 4.92; Cl, 6.38; S, 5.84. MS MH+. C24H32N2O7S: 493, se encontró 493.
Ejemplo 443: Preparación de diclorhidrato de N-hidroxi-1-(2-piridinilmetil)-4-[4- (4-trifluorometox¡fenoxi)fenil]sulfonil]-4-piperid¡ncarboxamida Parte A: El fluoruro de arilo del Ejemplo 9, parte D (6.22 g, 15 mmoles) se combinó con carbonato de potasio en polvo (3.04 g, 22 mmoles), 4-(trifluorometoxi) fenol (3.92 g, 322 mmoles) y 7 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 horas. Se agregaron 1 g de 4-(trifluorometoxi)- fenol y 800 mg de carbonato de potasio adicionales, y la reacción se continuó a 115°C durante 20 horas más. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, después 2x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron utilizando sulfato de magnesio, se concentraron y se cromatografiaron, proporcionando el éter arílico deseado como un aceite (9.6 g, aproximadamente cuantitativo). Parte B: El éter arílico de la parte A (9.6 g, aproximadamente 15 mmoles) se disolvió en 45 ml de acetato de etilo. Se agregó una solución de HCl en dioxano (4N, 12 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La cromatografía de capa delgada indicó una desprotección incompleta. Se agregaron 4 ml de HCl acuoso concentrado y la reacción se calentó a reflujo con una pistola de calor, varias veces. La solución se concentró y después se hizo azeotrópica con acetonitrilo para proporcionar la sal de clorhidrato de piridina deseada como una espuma (9.6 g). La espectroscopia de resonancia magnética nuclear indicó algo de 4-(trifluorometoxi) fenol de contaminación, el cual debe ser llevado a través de la parte A. La sal de clorhidrato de piperidina (6.0 g) se disolvió en 125 ml de acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (2g, de NaOH en 50 ml de agua). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El contaminante de fenol se diluyó. La piperidina deseada después se liberó de la torta de filtro a través de la elusión con metanol conteniendo 1 % de hidróxido de amonio acuoso (aproximadamente 100 ml). El filtrado se concentró y se hizo azeótropo con acetonitrilo para producir 3.3 g (7.3 mmoles). Parte C: La piperidina de la parte B (1.24 g, 2.7 mmoles) se combinó con carbonato de potasio en polvo (828 m, 6.0 mmoles), clorhidrato de 2-picolilo (492 mg, 3.0 mmoles) y 3 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se calentó a 50°C durante 2 horas más. La mezcla se diluyó con 40 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (150 ml, después 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron utilizando sulfato de magnesio, se concentraron y se cromatografiaron proporcionando el éster deseado como un aceite (1.13 g, 74%),. Parte D: El éster de la parte C (1.1 g, 2.0 mmoles) se combinó con 6 ml de etano, 2 ml de agua, e hidróxido de potasio (0.90 g, 16 mmoles).
La mezcla se llevó a reflujo y se calentó durante 4.5 horas. La solución después se enfrió a 0°C y se acidificó utilizando cloruro de hidrógeno acuoso concentrado. El solvente se removió, y los sólidos resultantes se secaron a través de aplicación de azeótropo con acetonitrilo. Se aplicó un vacío hasta que se obtuvo un peso constante. La sal de clorhidrato de ácido cruda se agitó con N-metilmorfolina, aproximadamente 0.5 ml, 1 -hidroxibenzotriazol (0.405 g, 3 mmoles), O-tetrahidropiranil hidroxilamina (0.35 g, 3.0 mmoles) y 9 ml de N,N-dimefilformamida. Después de 10 minutos, se agregó clorhidrato de O-tetrahidropiranil)-3-etilcarbodiimida (0.57 g, 3.0 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción después se diluyó con 50 ml de bicarbonato de sodio acuoso medio saturado y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, después 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se cromatografiaron (9:1 de acetato de etilo: metanol) para proporcionar el hidroxamato tetrahidropiranil-protegido deseado como un aceite amarillo (1.20 g, 95%). Parte E: El hidroxamato tetrahidropiranil-protegido (1.20 g, 1.90 mmoles) se diluyó en 9 ml de metanol. Se agregó cloruro de acetilo (0.78 ml, 11 mmoles) en dos minutos. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se concentró para proporcionar la sal de diclorhidrato deseada (1.20 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido cristalino blanco. Cálculo analítico para C25H24F3N3?6S*2HCI'1/3 5H2O: C, 47.58; H, 4.07; N, 6.66. Se encontró C, 47.31 ; H, 4.14; N, 6.80.
Ejemplo 444: Preparación de 1-(2-metoxietil)-4-[[4-[4-(trifluorometoxi) fenoxi] fenil]sulfonil]-4-piperidincarboxamida Parte A: A una solución del producto del ejemplo 9D, (30 g, 161 mmoles) en 50 ml de diclorometano, enfriada a 0°C se agregaron 25 ml de ácido trifluoroacético, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. La concentración al vacío proporcionó la sal de trifluoroacetato de amina como un gel de color amarillo claro. A la solución de la sal de trifluoroacetato y K2CO3 (3.6 g, 26 mmoles) en 50 ml de N,N-dimeti!formamida enfriada a 0°C se agregó éter 2-bromoetil metílico (19 ml, 201 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Después, la N,N-dimetilformamida se evaporó bajo alto vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04 La concentración al vacío proporcionó la metoxietil amina como un gel amarillo claro (26.03 g, 86.8%) Parte B: A una solución de la metoxietil amina (6.0 g, 16.0 mmoles) del parte A y K2C03 en polvo (4.44 g, 32 mmoles) en 30 ml de N,N-dimetilformamida se agregó 4-(trifluorometoxi)fenol (5.72 g, 32 mmoles) a temperatura ambiente, y la solución se calentó a 90°C durante 25 horas. La solución se concentró bajo alto vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1N de NaOH, agua y se secó sobre MgS04. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano, proporcionó la trifluorometoxi fenoxifenil sulfona como un gel amarillo claro (7.81 g, 91.5 %). Parte C: A una solución de la trifluorometoxi fenoxifenil sulfona de la parte B (7.81 g, 14.7 mmoles) en 14 ml etanol y 14 ml de tetrahidrofurano, se agregó NaOH (5.88 g, 147 mmoles) en 28 ml de H2O a partir de un embudo de adición a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter se acidificó a un pH de 2. La filtración al vacío de la precipitación de color blanco proporcionó el ácido carboxílico como un sólido blanco (5.64 g, 73.3 %). Parte D: A una suspensión del ácido carboxílico de la parte C (200 mg, 0.397 mmoles) en 4 ml de cloruro de metileno se agregó cloruro de oxalllo (101 mg, 0.80 mmoles). Después de 15 minutos a temperatura ambiente los volátiles se removieron bajo vacío. El residuo sólido se volvió a suspender en 4 ml de cloruro de mefileno y se hizo burbujear amoniaco gaseoso a través de la suspensión. Se agregó trietilamina (81 mg, 0.80 mmoles) y la corriente de gas de amoniaco a través de la reacción se confinuó durante 1 minuto. La concentración proporcionó un sólido, el cual se cromatografió (sílice C-?8 de fase inversa eluyendo con un gradiente de 30% de acetonitrilo/agua al 100% de acetonitrilo) para proporcionar la amida primaria deseada como un polvo incoloro (6 mg, 3 mg). MS MH+ calculado para C22H25N2 F3O6S:503. Se encontró 503. HRMS M+ calculado para C22H25N2 F3O6S: 503.1464, se encontró 503.1472.
Ejemplo 445: Preparación de 4-[(4-feniltiofen¡l)sulfonil]-1-(2-propinil)-4- piperidincarboxamida Una mezcla del ácido del ejemplo 9H (1.29 g, 2.85 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (1.15 g, 8.54 mmoles), 4-metilmorfolina (0.94 ml, 14 mmoles), 3 ml de NH OH concentrado y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (1.64 g, 8.54 mmoles) en 25 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, MeOH/CHCI3) proporcionó la amida del título como un sólido blanco (0.143 g, 12%). Cálculo analítico para C21H22N2O3S2: C, 60.84; H, 5.35; N, 6.76; S, 15.47. Se encontró C, 60.74; H, 5.31 ; N, 6.74; S, 15.43.
Ejemplo 446: Inhibición de Metaloproteasa In Vitro Los compuestos preparados en la forma descrita en los ejemplos anteriores fueron analizados para la actividad a través de un ensayo in vitro.
Siguiendo los procedimientos de Knight y otros, FEBS Lett. 296(3): 263 (1992). En resumen, se incubaron acetato 4-aminofenilmercúrico (APMA) o MMPs activadas con tripsina, con varias concentraciones del compuesto inhibidor a temperatura ambiente durante 5 minutos. Más específicamente, las enzimas MMP-13, MMP-1 , MMP-2, y MMP-9 humanas recombinantes fueron preparadas en laboratorios del cesionario siguiendo procedimientos usuales del laboratorio. La MMP-13 de un clon de ADNc de longitud completa fue expresada como una proenzima utilizando un baculovirus como se discute en V.A. Luckow, Insect Cell Expression Technology, páginas 183-218, en Protein Enqineerinq: Principies and Practice. J.L. Cleland y otros ed., Wiley-Liss, Inc. (1996). Ver también, Luckow y otros, J. Virol., 67: 4566-4579 (1993); O'Reilly y otros, Baculovirus Expresión Vectors: A Laboratorv Manual, W. H. Freeman and Company, New York (1992); y King y otros, , W. H. Freeman and Company, New York (1992); y King y otros The Baculovirus Expression System: A Laboratorv Guide.
Chapman & Hall, Londres (1992) para detalles adicionales sobre el uso de sistemas de expresión de baculovirus. La enzima expresada fue purificada primero sobre una columna de heparina-agarosa y después sobre una columna de cloruro de zinc de quelatación. La proenzima se activó a través de APMA para utilizarse en el ensayo.
La MMP-1 expresada en células HT-1080 transfectadas fue provista por el Dr. Harold Welgus de Washington University, St. Louis, MO. La enzima también fue activada utilizando APMA y después se purificó sobre una columna de ácido hidroxámico. El Dr. Welgus también proporcionó células CH-1080 transfectadas que expresaron MMP-9. Las células transfectadas que expresaron MMP-2 fueron provistas por el Dr. Gregory Goldberg, también de la Universidad de Washington. Los estudios realizados utilizando MMP-2 en presencia de 0.02% de 2-mercaptoetanol se muestran en el cuadro que se presenta a continuación con un asterisco. Otros puntos específicos para la preparación y uso de estas enzimas pueden encontrarse en la literatura científica que describe estas enzimas. Ver, por ejemplo, Enzvme Nomenclature, Academic Press, San Diego, Ca (1992) y anotaciones ahí citadas, y Frije y otros, J. Biol. Chem.. 26(24): 16766-16773 (1994). El substrato de enzima es un polipéptido que contiene metoxicoumarín teniendo la siguiente secuencia: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, en donde MCA es metoxicoumarín y Dpa es 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropil alanina. Este substrato está comercialmente disponible de Baychem como el producto M-1895. El regulador de pH utilizado para los ensayos con tubo 100 mM de Tris-HCl, 100 mM de NaCI, 10 mM de CaCI2 y 0.05% de éter laurílico de glicol polietilénico (23) a un valor de pH de 7.5. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente, y se utilizó sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentración final de 1% para disolver el compuesto inhibidor. El compuesto inhibidor probado en la solución de DMSO/regulador de pH fue comparado con una cantidad igual de DMSO/regulador de pH sin inhibidor como control, utilizando placas Microfluor™ White Plates (Dynatech). El inhibidor o la solución de control se mantuvo en la placa durante 10 minutos y el substrato se agregó para proporcionar una concentración final de 4 M. En ausencia de actividad inhibidora, se separó un péptido fluorogénico en el enlace del péptido gly-leu, separando el péptido altamente fluorogénico de un extinguidor de 2,4-dinitrofenilo, dando como resultado un incremento de intensidad de fluorescencia (excitación a 328 nm/emisión a 415 nm). La inhibición se midió como una reducción en la intensidad fluorescente como una función de la concentración del inhibidor utilizando una placa lectora de Perkin Elmer L550. Los valores de IC50 fueron calculados a partir de estos valores. Los resultados se establecen en los cuadros de inhibición A y B que se presentan a continuación, reportados en términos de IC50 en 3 cifras importantes, cuando es apropiado.
Cuadro de Inhibición A (nM) Ejemplo MMP-13 MMP-2 MMP-1 MMP-9 Número IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) 1 5.1 2.6 6600 31.6 2 0.25 0.1 220 1.4 3 0.3 0.2 1140 4 0.35 0.23 1090 5 5 4800 1800 >10000 6 0.25 0.15 327 7 37.2 1.8 >10000 235 8 24.1 4 >10000 290 9 0.5 0.2 9000 1.5 10 0.4 0.2 1600 0.3 11 6 4.4 >10000 12 <0.1 <0.1 464 13 0.6 0.4 >10000 8 14 0.1 <0.1 464 15 0.4 0.2 3600 0.2 16 2.4 100 >10000 2500 17 0.3 0.2 400 0.3 18 0.5 0.3 800 19 9 13.9 >10000 20 1.7 23.5 10000 21 0.6 1.3 >10000 22 1.2 0.9 >10000 23 0.2 <0.1 2275 24 0.4 1 >10000 3.7 25 3 2.6 >10000 26 0.5 0.2 7700 7 27 0.45 0.4 >10000 4 28 <0.1 <0.1 770 29 0.3 0.15 >10,000 Cuadro de Inhibición B (nM) Ejemplo MMP-1 MMP-2 MMP-9 MMP-13 Número IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) 30 350 0.1 0.3 0.1 31 370 <0.1 0.2 32 >10000 0.1 2.5 0.2 33 >10000 0.5 9.4 0.8 34 >10000 1.1 1.2 35 >10000 0.3 3 0.5 36 7300 0.4 8 0.6 37 1000 0.2 0.3 38 >10000 20 135 22 39 >10000 230 24.5 40 4400 0.4 2.4 1.9 41 1200 0.15 0.2 42 2200 0.2 1.3 0.4 43 7000 0.4 0.8 44a >10000 <0.1 0.2 44b >10000 8000 >10000 45 8800 2.5 1.7 46 710000 710000 47a >10000 7 14.6 47b >10000 3000 3100 48 210 0.2 0.25 49 >10000 76.9 90.0 51 5500 0.7 1.3 52 >10000 2.7 5.9 53 >10000 0.3 92 1.5 54 >10000 60 120 55 1200 0.1 0.3 56 1500 <0.1 0.15 57 1200 <0.1 0.2 58 >10000 83 30 59 >10000 130 180 60 >10000 64 147 61 >10000 1500 2000 62 >10000 >10000 >10000 63 >10000 18.1 530 1.5 64 1470 <0.1 0.15 65 8000 0.6 4.4 0.7 66 >10000 4590 36000 67 1600 239 268 68 >10000 5.3 130 6 69 1140 <0.1 0.2 <0.1 70 1500 0.2 7.3 0.8 71 3600 0.35 5 0.8 72 2100 <0.1 0.3 73 1140 <0.1 0.2 <0.1 10 74 >10000 130 480 75 >10000 60 900 78 >10000 6 50 10 79 >10000 1 1.7 80 3000 0.1 1.8 0.2 81 3300 0.1 0.3 82 4000 0.1 0.3 15 83 8000 1.2 5 1.5 84 8000 1.8 2.5 85 500 <0.1 0.4 <0.1 86 >10000 2.5 3.5 87 7200 0.8 13.9 0.35 88 1100 0.2 0.5 0.2 89 1200 0.15 0.4 0.25 90 1200 0.1 0.1 20 91 1800 1.5 40 2.1 92 >10000 1800 2430 93 8000 0.4 3.5 0.7 94 268 <0.1 0-4 <0.1 95 >10000 1 3.6 0.5 96 5000 0.2 1.3 0.3 97 4000 8.2 16.7 98 >10000 37 23.4 99 >10000 0.4 1 100 435 <0.1 0.3 0.15 101 1800 0.3 2.9 0.45 102 2000 <0.1 0.2 103 >10000 0.8 10 0.7 104 >10000 1.5 42.8 0.65 105 >10000 3500 114 0.85 106 >10000 27.1 12.1 107 >10000 12.1 6 108 2000. 0.4 0.4 10 109 500 0.1 0.7 0.3 110 2700 0.4 10 0.5 111 3700 0.5 1.3 112 1000 7 3.2 113 >10000 0.9 4 114 3000 0.65 31.6 0.4 115 4500 0.3 31.6 0.6 116 2350 2 15.3 5.5 15 117 3700 0.6 45.4 4.8 118 2850 0.3 50 0.8 119 >10000 1,5 30 1.7 120 4000 0.4 0.4 121 1200 <0.1 0.2 122 600 0.1 0.15 123 3600 1.8 27.8 1.8 20 124 -1000 0.5 1.1 125 >10000 0.4 7 0.5 126 8000 11.3 10 127 >10000 37 40 128 >10000 23.8 20 129 >10000 >100 1000 130 >10000 57.7 45.9 131 >10000 650 10 132 >10000 420 133 >10000 90 27 134 9000 29 4 135 >10000 500 65 136 >10000 445 40 137 >10000 300 34.7 138 >10000 >100 >100 139 >10000 1000 25.4 140 >10000 1000 60 141 >10000 >100 >100 142 >10000 600 70 143 >10000 900 23.9 144 >10000 800 30.7 145 >10000 >100 >100 146 >10000 650 32.6 147 >10000 2700 31 148 >10000 2400 31 149 >10000 1600 15.5 150 >10000 1300 14.5 151 >10000 1500 35 152 >10000 2400 16.5 153 >10000 2700 13.5 154 >10000 1600 27 155 >10000 >1000 >100 156 >10000 3300 27.8 157 >10000 6000 90 158 >10000 5000 80 159 >10000 2500 15.6 160 >10000 4700 33.7 161 >10000 >1000 >10O 162 >10000 >1000 >10O 163 >10000 4000 77.4 164 >10000 1750 20 165 >10000 330 13.6 166 >10000 >1000 >10O 167 >10000 >1000 >100 168 >10000 >1000 >10O 169 10000 >1000 >10O 170 10000 >1000 >100 171 >10000 >1000 >100 172 >1000.0 >1000 >10O 173 >10000 >1000 >100 10 174 8000 900 >10O 175 10000 >1000 >100 176 >10000 400 25 177 >10000 400 21 178 >10000 540 >100 179 >10000 440 100 180 5000 128 4 181 10000 121 6.1 15 182 >10000 240 4 183 >10000 288 40 184 >10000 94 7 185 >10000 210 17.5 186 >10000 120 10 187 >10000 290 12.1 188 >10000 350 9.4 20 189 3700 94 8 190 >10000 220 10.6 191 >10000 350 4 192 >10000 330 10 193 >10000 390 6 194 10000 165 8 195 10000 100 14.5 196 >10000 240 25 197 7000 145 8 198 >10000 270 14.5 199 >10000 155 1.4 200 >10000 24 17.5 201 >10000 22.4 13.6 202 >10000 54 9.15 203 8500 31 30 204 >10000 25 27.1 205 7300 12.7 2 206 >10000 >10.0 20 207 >10000 30.6 28 208 >10000 27 27 209 >10000 19 20 210 >10000 27 20 211 >10000 33 24 212 >10000 33 20 213 310 <1.0 <1.0 214 1100 <1.0 <1.0 215 250 <1.0 <1.0 216 1000 <1 <1.0 217 600 <1.0 <1.0 218 >10000 <1.0 <1.0 219 >10000 <1.0 <1.0 220 145 <1.0 <1.0 221 1600 <1.0 <1.0 222 100 <1.0 <1.0 223 1100 <1.0 <1.0 224 >10000 18.1 16.7 225 >10000 54 70 226 >10000 18.6 6 227 >10000 <1 <1 228 600 <1.0 <1.0 229 >10000 <1 <1 230 >10000 >100 >100 231 650 <1.0 <1.0 232 <100 <1.0 <1.0 444 >10000 8.5 22.7 445 >10000 6000 5500 Ejemplo 447: Ensayo de Anqioqénsis In Vivo El estudio de angiogénesis depende de un modelo confiable y reproducible para la estimulación e inhibición de una respuesta neovascular.
El ensayo de microcavidad cornea proporciona dicho modelo de angiogénesis en la córnea de un ratón. Ver, A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, y otros, Investigative Ophtalmology & Visual Science, Julio 1996, Vol. 37, NO. 8. En este ensayo, se prepararon pellas uniformemente dimensionadas de Huydron™ conteniendo bFGF y sucralfato y quirúrgicamente se implantaron en el estroma de la córnea de ratón adyacente al limbo temporal. Las pellas se formaron haciendo una suspensión de 20 I de salina estéril conteniendo 10 g de bFGF recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 I de 12% de Hydron™ en etanol. La lechada después se depositó sobre una pieza de 10 x 10 mm de una malla de nylon estéril. Después de secar, las fibras de nylon de la malla se separaron para liberar las pellas.
La cavidad córnea se hizo anestesiando un ratón hembra C57B1/6 de una edad de 7 semanas, después se realizó la proptosis en el ojo con un fórceps de joyero. Utilizando un microscopio de disección, se realizó una queratomía lineal estraestrómica, central con una longitud de aproximadamente 0.6 mm con un bisturí quirúrgico del número 15, paralela a la inserción del músculo rectolateral. Utilizando un bisturí de catarata modificado, se cortó una microcavidad laminar hacia el limbo temporal, la cavidad se extendió hacia 1.0 mm del limbo temporal. Una sola pella se colocó sobre la superficie de la córnea en la base de la cavidad con un fórceps de joyero. La pella después se hizo avanzar hacia el extremo temporal de la cavidad. Después se aplicó ungüento antibiótico al ojo. Los ratones fueron dosificados en una base diaria durante el ensayo. La dosificación de los animales se basó en la biodisponibilidad y potencia total del compuesto. Una dosis ilustrativa fue de 10 o 50 mg/kg (mpk) bid, po. La neovascularización del estroma córneo empezó a aproximadamente en el día 3 y se dejó continuar bajo la influencia del compuesto analizado hasta el día 5. En el día 5, el grado de inhibición angiogénica se clasificó viendo la progresión neovascular con un microscopio de lámpara de ranura. Los ratones fueron anestesiados y al ojo estudiado otra vez se le hizo la proptosis. La longitud máxima del vaso de neovascularización, extendiéndose desde el plexo vascular limbal hacia la pella fue medida. Además, se midió la zona circunferencial contigua de la neovascularización como las horas del reloj, en donde 30 grados de arco es igual a una hora de reloj. El área de angiogénesis se calculó como sigue: (0.4 x horas de reloj x 3.14 x longitud de vaso (en mm)) área- Se utilizaron de 5 a 6 ratones para cada compuesto en cada estudio. Los ratones estudiados después fueron comparados con ratones de control y se registró la diferencia en el área de neovascularización como un valor promediado. Cada grupo de ratones así estudiado constituye un valor "n" de 1 , de manera que los valores de "n" mayores que 1 representan estudios múltiples, cuyo resultado promedio está provisto en el cuadro. Un compuesto contemplado típicamente exhibe alrededor de 25 a 75% de inhibición, mientras que el control de vehículo exhibe una inhibición del 0%. Los datos para los cuatro compuestos de los ejemplos anteriores están provistos a continuación a las dosis de 10 y 15 mpk Inhibición de Angioqénesis Dosis Ejemplo 10 mpk 50 mpk Marimastat — 48 (n=6) 4 18(n=3) 41 (n=6) 9 50 (n=2) 46 (n=3) 10 47(n=1) 54 (n=2) 24 53(n=1) 78(n=1) Ejemplo 448: Reducción de Tumor de PC-3 In Vivo Se desarrollaron células cancerígenas pancreáticas humanas PC-3 (ATCC CRL 1435) a una confluencia del 90% en F12/MEM (Gibco) conteniendo 7% de FBS (Gibco). Las células fueron mecánicamente cosechadas utilizando un raspador de hule y después se lavaron dos veces con un medio frío. Las células resultantes se volvieron a suspender en un medio frío con 30% de matrigel (Collaborative Research) y el medio conteniendo las células se mantuvo sobre hielo hasta utilizarse. Se anestesiaron ratones Balb/c un/un con una edad de 7-9 semanas, con avertin [2,2,2-tribromometanol/alcohol t-amílico (1 g /1 ml) diluido a 1:60 en salina regulada en su pH con fosfato] y 3-5x106 de las células anteriores en 0.2 ml del medio, fueron inyectadas en el flanco izquierdo de cada ratón. Las células fueron inyectadas en la mañana, mientras que la dosificación con un inhibidor comenzó a las 6 PM. A los animales se les dio cebadura BID desde el día 0 (día de inyección de células al día 25-30, en ese tiempo los animales fueron sacrificados y se pesaron los tumores. Los compuestos fueron dosificados a 10 mg /ml en 0.5% de metilcelulosa/0.1% de polisorbato 80 para proporcionar una dosis de 50 mg/kg (mpk) dos veces al día, o se diluyeron para proporcionar una dosis de 10 mg/kg (mpk) dos veces al día. Las mediciones de tumor comenzaron en el día 7 y continuaron cada tercer o cuarto día hasta completar el estudio. Se utilizaron grupos de 10 ratones en cada estudio y 9 de 10 sobrevivieron. Cada grupo de ratones así estudiado constituye un valor de "n" de 1 , de manera que los valores de "n" mayores que 1 representan estudios múltiples cuyo resultado promedio está provisto en el cuadro. Los resultados de este estudio para varios de los compuestos antes discutidos se muestran a continuación como reducciones promedio en peso de tumor.
Reducción de Porcentaje en Peso de Tumor Dosis Ejemplo 10 mpk 50 mpk Marimastat <5 39 (n=2) 4 33 (n=3) 43 (n=2) 9 40 (n=1) 60 (n=1) 10 nt 59 (n=1 ) Ejemplo 449: Ensayos de Factor de Necrosis Tumoral Cultivo de célula Las células utilizadas en el ensayo son de la línea monolítica humana U-937 (ATCC CRL-1593). Las células se desarrollaron en RPMI w/10% FCS y suplemento de PSG (R-10) y no se dejaron desarrollar mucho. El ensayo se realizó como sigue: 1. Contar, después cosechar las células a través de centrifugación. Volver a suspender la pella en el suplemento R-10 a una concentración de 1.54 x 6 células/ml. 2. Agregar el compuesto de prueba en 65 ul de R-10 a las cavidades apropiadas de una placa de cultivo de tejido de fondo plano de 96 cavidades. La dilución inicial a partir de un material de DMSO (100 mM del compuesto) proporcionó una solución de 400 uM, a partir de la cual se hicieron 5 diluciones adicionales en serie por triplicado. Cada dilución de 65 ul (por triplicado) produce concentraciones de compuestos de prueba finales de 100 M, 33.3 M, 11.1 M, 1.2 M, y 0,4 M. 3. Las células, contadas, lavadas y resuspendidas (200,000 células/cavidad) en 130 I se agregaron a las cavidades. 4. La incubación es durante 45 minutos a una hora a 37°C en 5% de C02 en un recipiente saturado con agua. 5. R-10 (65 ul) conteniendo 260 ng/ml de PMA (Sigma) se agregó a cada cavidad. 6. El sistema de prueba se incubó a 37°C en 5% de C02 durante la noche (18-20 horas) bajo 100% de humedad. 7. El sobrenadante, 150 I, se removió cuidadosamente de cada cavidad para utilizarse en el ensayo de ELISA. 8. Para toxicidad, una alícuota de 50 I de solución de trabajo conteniendo 5 ml de R-10, 5 ml de la solución MPS [CelITiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay Cat. #G358-0,1 (Promega Biotech) y 250 ul de PMS se agregaron a cada cavidad conteniendo el sobrenadante restante y células, y las células se incubaron a 37°C en 5% de C02 hasta que se desarrolló el color. El sistema se excitó a 570 nm y se leyó a 630 nm.
Ensayo de ELISA de receptor II de TNF 1. Colocar en una placa 100 I/ cavidad, 2 ug/ml de anticuerpo TNFrll anti-humano de ratón (R&D Systems #MAB226) en 1 x PBS (pH 7.1 Gibco) en una placa de NUNC-lmmuno Maxisorb. Incubar la placa a 4°C durante la noche (alrededor de 18-20 horas). 2. Lavar la placa con PBS-Tween (1 X PBS w/ 0.05% Tween). 3. Agregar 200 µL de BSA al 5% en PBS y bloquear a 37°C en una atmósfera saturada con agua durante 2 horas. 4. Lavar la placa con PBS-Tween. 5. Agregar la muestra y controles (100 ul de cada uno) a cada cavidad. Los estándares son 0, 50, 100, 200, 300, y 500 pg de TNFrll humano recombinante (R&D Systems #226-B2) en 100 I de BSA al 5% en PBS. El ensayo es lineal de entre 400-500 pg del estándar. 6. Incubar a 37°C en una atmósfera saturada durante 1.5 horas. 7. Lavar la placa con PBS-Tween . 8. Agregar 100 I del policlonal TNFrll de anti-humano de cabra (1.5 g/ml R&D Systems #AB226-PB en 0.5% de BSA en PBS). 9. Incubar a 37°C en una atmósfera saturada durante 1 hora. 10. Lavar la placa con PBS-Tween. 11. Agregar 100 I de IgG-peroxidasa de anti-cabra (1 :50,000 en 0.5% de BSA en PBS, Sigma #A5420). 11. Incubar a 37°C en una atmósfera saturada durante 1 hora. 12. Lavar la placa con PBS-Tween. 13. Agregar 10 I del revelador KPL TMB, revelar a temperatura ambiente (usualmente alrededor de 10 minutos), después terminar con ácido fosfórico y excitar a 450 nm y leer a 570 nm.
Ensayo de ELISA DE TNF . Cubrir dos placas de lmmulon® con 0.1 ml/cavidad de 1 ug/ml de Genzyme mAb en 0.1 M de NaHC03 pH 8.0 regulador de pH, durante la noche (alrededor de 18-20 horas) a 4°C, envolver herméticamente en una envoltura de Sarán® Golpear la solución de recubrimiento y bloquear las placas con 0.3 ml/cavidad bloqueando el regulador de pH durante la noche a 4°C, envolver en una envoltura de Sarán® Lavar las cavidades concienzudamente 4 veces con regulador de pH de lavado y completamente remover todo el regulador de pH de lavado. Agregar .0.1 ml/cavidad de cualquiera de las muestras o estándares de rhTNF . Diluir las muestras si es necesario en un diluyente apropiado (por ejemplo, medio de cultivo de tejido). Diluir el estándar en el mismo diluyente. Los estándares y las muestras deben ser por triplicado. Incubar a 37°C durante una hora en un recipiente húmedo. Lavar las placas como se hizo anteriormente. Agregar 0.1 ml/cavidad de una dilución de 1 :200 de anti-hTNF de conejo de Genzyme. Repetir la incubación. Repetir el lavado. Agregar 0.1 ml/cavidad de 1 g/ml de peroxidasa (H+L) de IgG de anit-ratón de cabra Jackson. Incubar a 37°C durante 30 minutos. Repetir el lavado. Agregar 0.1 ml/cavidad de una solución de peróxido-ABTS. Incubar a temperatura ambiente durante 5-20 minutos Leer OD a 405 nm. Los 12 reactivos son: Monoclonal de TNF? anti-humano de ratón Genzyme. (Cat. # 80-3399-01) Policlonal de TNF? anti-humano de conejo Genzyme (Cat. #IP- 300). TNF? humano recombinante de Genzyme (Cat. TNF-H) IgG de antiratón de cabra conjugado con peroxidasa de Jackson Immunoresearch (H+L) (Cat. # 111-035-144). Solución de peróxido de ABTS de Kirkgaard/Perry (Cat.#50-66- 01). Placas de microtitulación de 96 cavidades de Immulon 2. La solución de bloque es 1 mg/ml de gelatina en PBS con 1C de timerasol. El regulador de pH de lavado es 0.5 ml de Tween en 1 litro de PBS.
Resultados: Ejemplo 450: Evaluación farmacocinética (PK) de inhibidores de MMP en ratas Bajo anestesia de metofano se aislaron la arteria femoral ( en 8 ratas) y la vena femoral (solo 4 de 8 ratas) y se colocó una cánula con una tubería de PE50 y se aseguró con una sutura de seda de 3.0. Las siguientes determinaciones requieren de dos catéteres, con la línea venosa siendo utilizada para infusión del compuesto (en el grupo de ratas que reciben el compuesto a través de la ruta intravenosa (IV)), y la línea arterial siendo utilizada para recolección de muestras sanguíneas. Las ratas después se colocaron en jaulas de restricción que permiten un movimiento mínimo y permitieron la recuperación de la anestesia durante aproximadamente 30 minutos. En el tiempo cero (antes de la dosificación) se tomaron muestras sanguíneas (400 I) de la cánula arterial.
Un grupo de ratas (4 ratas por grupo) recibe el compuesto a través de la ruta oral a un volumen de dosificación de 2 ml/kg (10 mg/ml, disuelto de 0.5% de metilcelulosa, 0.1 % de Tween® 20), mientras que el otro grupo de ratas recibe el compuesto a través de la cánula intravenosa, a un volumen de dosificación de 2 ml/kg (10 mg/ml, disuelto en 10% EtOH, 50% de PEG 400, 40% de salina). Las muestras sanguíneas se tomaron de la cánula arterial a 15, 30, 60 120, 240 y 360 minutos del grupo oral con una muestra de 3 minutos adicional siendo tomada del grupo IV. Después de cada muestra, las cánulas fueron lavadas con PBS conteniendo 10 unidades/ml de heparina. Los animales se sometieron a eutanasia con un exceso de anestesia o asfixia con monóxido de carbono, cuando el estudio se terminó a las 6 horas. Las muestras sanguíneas de cada punto de tiempo se analizaron para la actividad inhibidora de la enzima de MMP-13 y la concentración en circulación del compuesto más metabolitos activos se estimó con base en la curva estándar. Los parámetros farmacocinéticas (PK) se calcularon a través del programa de computadora de BAX CSTRIP. Los parámetros se definen en libro de texto tales como Goodman and Gliman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, octava edición, McGraw-Hill, Inc., New York (1993) y las referencias citadas ahí. ? 1.10 33.67 42.17 13.63 9.43 28.0 0.281 10 0.84 43.01 73.00 18.47 12.93 30.1 0.134 12 0.86 22.11 73.54 1.00 2.45 11.1 0.121 13 1.03 43.08 91.07 21.98 18.08 42.0 0.228 14 1.25 12.92 12.10 4.13 7.66 59.3 0.102 15 1.01 49.29 120.83 27.16 18.19 36.9 0.192 17 0.74 37.10 63.44 15.72 13.32 35.9 0.135 22 1.47 14.05 18.06 0.82 1.82 13.0 0.174 23 0.85 25.01 59.92 7.31 5.93 23.7 0.087 24 2.49 37.35. 62.52 9.79 15.88 42.5 0.545 25 - - - 1.48 0.173 26 0.58 17.51 64.01 0.29 0.83 4.7 0.051 27 1.10 43.32 43.69 10.87 21.24 49.0 0.427 28 - - - 10.02 24.28 0.537 32 1.03 38.94 51.48 7.65 13.48 34.6 0.529 33 1.91 29.96 24.13 3.33 8.25 27.5 0.543 34 - - - 2.13 0.495 35 - - - 12.59 26.97 1.237 36 0.65 5.74 19.66 0.16 0.73 12.7 0.072 40 - - . 1.55 0.128 42 - - - 0.71 0.036 43 0.82 18.79 61.76 4.17 3.24 17.2 0.040 53 0.97 10.78 31.68 0.37 0.48 4.4 BLD 65 - - - 0.99 0.080 68 - - - 3.41 0.038 69 1.87 63.78 44.00 8.58 22.89 35.9 1.172 70 - - . 3.08 0.131 71 - - - 4.00 0.452 72 - - - 1.42 2.03 0.062 73 - - - 1.89 6.87 0.372 79 1.82 6.11 13.99 0.02 0.07 1.1 0.010 80 - - 40.83 0.03 0.003 81 0.76 38.21 89.01 5.06 6.40 16.7 0.074 89 - - - 1.68 0.196 90 - - - 0.08 0.041 91 - - - 0.17 0.138 93 1.81 13.48 20.88 0.35 1.55 11.5 0.126 94 1.71, 25.13 43.37 0.87 1.34 5.3 0.050 95 1.06 19.74 34.71 1.74 4.86 24.6 0.148 96 0.43 0.076 99 0.68 35.68 99.49 14.25 8.05 22.6 0.071 100 1.50 24.60 26.06 3.12 11.30 45.9 0.506 103 1.10 19.66 31.11 2.55 0.09 19.9 0.092 104 0.66 9.86 29.82 9.89 4.88 49.4 0.008 108 - - - 2.96 0.108 1 1 0 2.67 0.02 0 .0 1 5 111 0.65 8.49 33.56 0.45 1.11 13.1 O.054 115 1.36 7.61 12.95 1.17 2.00 25.6 O.058 117 0.78 6.69 40.50 0.18 0.28 3.3 O.016 118 1.85 10.97 17.18 0.75 3.32 30.3 0.268 121 - - - 0.31 0.055 123 - - - 1.43 O.017 125 0.73 15.73 25.36 1.11 2.50 15.9 0.119 233 0.85 23.12 31.90 3.33 6.22 26.9 0.584 379 1.74 51.41 37.54 4.30 16.80 32.7 1.154 382 1.71 73.66 48.81 7.27 36.12 49.0 3.113 387 - - - 0.65 0.558 388 0.94 26.10 34.62 0.15 0.68 2.6 0.073 390 1.50 127.63 120.60 23.21 44.20 34.6 1.780 391 1.45 120.92 82.87 24.02 73.24 60.6 2.680 400 104.34 8.55 0.160 408 3.30 25.18 57.40 9.46 4.17 16.6 0.015 410 1.78 29.83 40.08 0.63 2.08 6.7 0.223 414 0.73 26.15 61.89 5.31 6.22 23.8 0.021 416 2.94 230.70 111.17 29.63 156.71 67.9 20.52 418 2.42 209.92 78.55 20.65 77.52 36.9 7.347 10 421 - - - 13.08 19.21 0.206 427 2.85 36.72 50.74 4.16 8.44 23.0 0.440 437 - - - 4.21 4.43 0.128 438 2.14 9.05 7.46 0.39 1.86 20.6 0.316 1 09 1 . 1 2 7. 1 3 1 3.91 0.93 0.85 1 1 .9 0 .027 4 1 .77 24.80 3 60 1.84 4.14 16.7 0.254 6 1 .19 46.39 84, 72 22.88 16.45 35.5 0.345 9 1 .10 33.67 42 17 13.63 9.43 28.0 0.281 10 0 .84 43.01 73.00 18.47 12.93 30.1 0.134 12 0 86 22.11 73, 54 1.00 2.45 11.1 0.121 13 1 03 43.08 91 07 21.98 18.08 42.0 0.228 14 1 25 12.92 12 10 4.13 7.66 59.3 0.102 15 1 01 49.29 120 .83 27.16 18.19 36.9 0.192 17 0 74 37.10 63 44 15.72 13.32 35.9 0.135 22 1 47 14.05 18 06 0.82 1.82 13.0 ,174 23 0 .85 25.01 59 92 7.31 5.93 23.7 .087 24 2 49 37.35. 62 52 9.79 15.88 42.5 .545 25 1.48 ,173 26 0 58 17.51 64 01 0.29 0.83 4.7 0.051 27 1 10 43.32 43 69 10.87 21.24 49.0 0.427 28 10.02 24.28 0.537 32 1 03 38.94 51 48 7.65 13.48 34.6 0.529 33 1 91 29.96 24 13 3.33 8.25 27.5 0.543 34 2.13 0.495 35 12.59 26.97 1.237 36 0.65 5.74 19.66 0.16 0.73 12.7 0.072 40 1.,55 0.128 42 0..71 0.036 43 0.82 18 .79 61.76 4..17 3.24 17.2 0.040 53 0.97 10 ,78 31.68 0..37 0.48 4.4 BLD 65 0..99 0.080 68 3.41 0.038 69 1.87 63.78 44.00 8.58 22.89 35.9 1.172 70 3.08 0.131 71 4.00 0.452 72 1.42 2.03 0.062 73 1.89 6.87 0.372 79 1.82 6.11 13.99 0.02 0.07 1.1 0.010 80 40.83 0.03 0.003 81 0.76 38.21 89.01 5.06 6.40 16.7 0.074 89 1.68 0.196 90 0.08 0.041 91 0.17 0.138 93 1.81 13 48 20.88 0.35 1 55 11.5 0.126 94 1.71, 25 13 43.37 0.87 1 34 5.3 0.050 95 1.06 19.74 34.71 1.74 4 86 24.6 0.148 96 0.43 0.076 99 0.68 35.68 99.49 14.25 8 05 22.6 0.071 100 1.50 24.60 26.06 3.12 11 .30 45.9 0.506 103 1.10 19.66 31.11 2.55 0 09 19.9 0.092 104 0.66 9.86 29.82 9.89 4 88 49.4 0.008 108 2.96 0.108 1 09 1 . 1 2 7. 1 3 1 3.9 1 0.93 0.85 1 1 .9 0.027 1 1 0 2.67 0.02 0.01 5 111 0.65 8.49 33.56 0.45 1.11 13.1 0.054 115 1.36 7.61 12.95 1.17 2.00 25.6 0.058 117 0.78 6.69 40.50 0.18 0.28 3.3 0.016 118 1.85 10.97 17.18 0.75 3.32 30.3 0.268 121 - - - 0.31 0.055 123 - - - 1.43 0.017 125 0.73 15.73 25.36 1.11 2.50 15.9 0.119 233 0.85 23.12 31.90 3.33 6.22 26.9 0.584 379 1.74 51.41 37.54 4.30 16.80 32.7 1.154 382 1.71 73.66 48.81 7.27 36.12 49.0 3.113 387 - - - 0.65 0.558 388 0.94 26.10 34.62 0.15 0.68 2.6 0.073 390 1.50 127.63 120.60 23.21 44.20 34.6 1.780 391 1.45 120.92 82.87 24.02 73.24 60.6 2.680 400 104.34 8.55 0.160 408 3.30 25.18 57.40 9.46 4.17 16.6 0.015 410 - 1.78 29.83 40.08 0.63 2.08 6.7 0.223 414 0.73 26.15 61.89 5.31 6.22 23.8 0.021 416 2.94 230.70 111.17 29.63 156.71 67.9 20.52 418 2.42 209.92 78.55 20.65 77.52 36.9 7.347 421 - - - 13.08 19.21 0.206 427 2.85 36.72 50.74 4.16 8.44 23.0 0.440 437 - - - 4.21 4.43 0.128 438 2.14 9.05 7.46 0.39 1.86 20.6 0.316 A partir de lo anterior, se observará que pueden hacer numerosas modificaciones y variaciones sin apartarse del espíritu y alcance verdaderos de los conceptos novedosos de la presente invención. Se debe entender que ninguna limitación, con respecto al ejemplo específico presentado es pretendida o debe ser inferida. La descripción está destinada a ser cubierta por las reivindicaciones anexas y todas las modificaciones que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (146)

REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto inhibidor de metaloproteasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho inhibidor de metaloproteasa inhibiendo la actividad de una o más de MMP-2, M P-9 y MMP-13, mientras exhibe substancialmente menos actividad inhibidora contra MMP-1 , dicho compuesto correspondiendo en estructura a la fórmula (I), que se presenta a continuación:
I en donde: R1 y R2 ambos son hídrido, o R y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos heterogéneos en el anillo que son oxígeno, azufre o nitrógeno. R3 es un radical arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido y cuando dicho radical arilo o heteroarilo está substituido, el substituyente (a) se selecciona del grupo que consiste de un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, aralcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcanoilalquilo, arilcarbonilalquilo, aralquilarilo, ariloxialquilarilo, aralcoxiarilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, alquiltioarilo, ariltioalquilo, alquiltioaralquilo, aralquiltioalquilo, aralquiltioarilo, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, y una estructura de anillo fusionado comprendiendo dos o más anillos de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, y (b) por sí mismo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un ciano, perfluoroalquilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, haloalquilo, trifluorometilalquilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, aralquilo, arilo, arilcarbonilamino, ' heteroariloxi, heteroariltio, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, heteroaralcoxi, heteroaralquiltio, aralcoxi, aralquiltio, aralquilamino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcanoilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, alcanoiloxi, araicanoiloxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alquiltio, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxialcoxiarilo, ariltioalquiltioarilo, ariloxialquiltioarilo, ariltioalcoxiarilo, hidroxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalquiltio, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquiltio, amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido, o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralcanoilo y alcanoilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que contienen de cero a dos átomos heterogéneos adicionales que son nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho anillo por sí mismo está (a) no substituido o (b) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo arilo, alquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, heterocicloalquilo benzofuslonado, hidroxialcoxialquilo, aralcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicloalcoxi benzofusionado, cicloalquilcarbonilo benzofusionado, heterócicloalquilcabonilo, y cicloalquilcarbonilo, carbonilamino en donde el carbonilamino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) es la amina que reacciona del un aminoácido, o (iii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, cicloalquilo, aralquilo, trifluorometilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado, y alquilamlno-alquilo N,N-dialquil substituido o (iv) el carboxamido nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo juntos forman un anillo heterociclo, heteroarilo o heterocicloalquilo benzofusionado de 5 a 8 miembros, que por sí mismo está no substituido o substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que independientemente se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo -> o heteroarilo de 5 a 8 miembros, y un grupo aminoalquilo, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un grupo aiquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo y alcanoilo o (iii) en donde el aminoalquilo nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero huésped que tenga una condición asociada con la actividad patológica de metaloproteasa de matriz (MMP). 2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos heterogéneos en el anillo que son oxígeno, azufre o nitrógeno.
3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo que es de 5 ó 6 miembros, y que por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros, o en su propia posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de uno de otro grupo arilo o heteroarilo de un sólo anillo, un grupo alquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo N-piperidilo, un grupo N-piperazinilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo 4-tiopiridilo, un grupo fenilazo y un grupo benzamido.
4.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 contiene dos o más anillos de 5 ó 6 miembros.
5.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3, cuando gira alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 enlazada a SO2 y la posición 4 enlazada al substituyente de un anillo de 6 miembros o la posición 1 enlazada a S02 y la posición 3 ó 4 enlazada al substituyente de un anillo de 5 miembros, define un volumen tridimensional, cuya dimensión más ancha tiene la anchura en la dirección transversal a ese eje para girar alrededor de un anillo furanilo a aproximadamente dos anillos fenilo.
6.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 fiene una longitud que es mayor que aquella de un grupo pentilo y una longitud que es menor que aquella de un grupo icosilo.
7.- El uso de un compuesto inhibidor de metaloproteasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para un mamífero huésped que tenga dicha condición, dicho inhibidor de metaioproteasa inhibiendo la actividad de una o más de MMP-2, MMP-9 y MMP-13, mientras exhibe substancialmente menos actividad inhibidora contra MMP-1 , dicho compuesto correspondiendo en estructura a la fórmula II, que se presenta a continuación: en donde: R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R15 en donde W es O u S y R15 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 1 a 8 miembros; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O),
NR6, O, S, S(O), S(O)2 y NS(O)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR60, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de:
X.y. yyy y °>< yy^ en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ilustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarboniio de 6 átomos de carbono, heterocicloiminocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R1\ o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y G-A-R-E-Y es un substituyente que tiene una longitud mayor que aquella de un grupo pentilo, que tiene una longitud que es menor que aquella de un grupo icosilo, en donde, G es un grupo arilo o heteroarilo; A se selecciona del grupo que consiste de (1) -0-; (2) -S-; (3) -NR17-; (4) -CO-N(R17) o -N(R17)-CO-, en donde R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; (5) -CO-O- o -O-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -O-C-; (10) -NH-CO-O- o -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; y (13) -CS-N(R18)- o -N(R18)-CS-, en donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o feniio; o (14) A está ausente y G está unido directamente a R; R es una porción seleccionada del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxiaiquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y heterocicloalquiltioalquilo, en donde el substituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquiio, hidroxicarbonilalquilamino, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y alcoxicarbonilo y R es diferente de alquilo o alcoxlalquilo cuando A es -O- o -S-; E se selecciona del grupo que consiste de: (1) -CO(R19)- o -(R19)CO-, en donde R19 es un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo; (2) -CONH- o -HNCO-; y (3) -CO-; (4) SO2-R19 o R19SO2-; (5) -S02-; (6) -NH-SO2- o -SO2-NH-; o (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; e Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitro, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloaiquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y aminoalquilo y en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alcanoilo, halógeno, nitro, aralquilo, arilo, alcoxi, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de un grupo hídrido, alquilo, y aralquilo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero huésped que tenga una condición asociada con la actividad patológica de metaloproteasa de matriz (MMP). 8.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y contiene de dos a cuatro anillos carbocícllcos o heterocíclicos. 9.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque cada uno de los dos a cuatro anillos es de 6 miembros.
10.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y tiene una longitud que es mayor que un grupo hexilo y una longitud que es menor que aquella de un grupo estearilo.
11.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque A es -O- o -S-.
12.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
13.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque E está ausente.
14.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y perfluoroalquiltio.
15.- El uso de un compuesto inhibidor de metaloproteasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho inhibidor de metaloproteasa inhibiendo la actividad de una o más de MMP-2, MMP-9 y MMP-13, mientras exhibe substancialmente menos actividad inhibidora contra MMP-1 , dicho compuesto correspondiendo en estructura a la fórmula lll, que se presenta a continuación: en donde: R es un radical que está compuesto de un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo que es de 5 o 6 miembros, y por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros, y en su propia posición 3 o 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo tiofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-benzodioxol-5-iloxi, 3,4-dimetilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fluorotiofenox¡, fenoxi, 4-trifluorometoxi-fenoxi, 4- trifluoromefilfenoxi, 4-(trifluorometiltio)-fenox¡, 4-(trifluorometiltio)-tiofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-isopropoxifenoxi, 4-isopropilfenoxi, (2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi, 4-(1H-imidazoI-1-il)fenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-etoxifenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 4-fluoro-3-clorofenoxi, 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-ciclopentilfenoxi, 4-bromo-3-metilfenoxi, 4-bromofenoxi, 4-metiltiofenoxi, 4-fenilfenoxi, 4-benzilfenoxi, 6-quinoliniloxi, 4-amino-3-metilfenoxi, 3-metoxifenoxi, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenilox¡, 3-hidroximetilfenox¡, y 4-benziloxifenoxi; R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R15 en donde W es O u S y R15 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 1 a 8 miembros; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 y NS(O)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(0), NR6S(0), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y C(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: N -" -N / ß ' o en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ilustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, aiquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbonilo de 6 átomos de carbono, heterocicloiminocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de'1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloaiquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilfioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero huésped que tenga una condición asociada con la actividad patológica de metaloproteasa de matriz (MMP).
16.- El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la suma de m + n + p = 1 ó 2.
17.- El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Z es O, S o NR6.
18.- El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
19.- El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque m = n = cero, p = 1 , e Y es NR6.
20.- El uso de un compuesto inhibidor de metaloproteasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho inhibidor de metaloproteasa inhibiendo la actividad de una o más de MMP-2, MMP-9 y MMP-13, mientras exhibe substancialmente menos actividad inhibidora contra MMP-1 , dicho compuesto correspondiendo en estructura a la fórmula IV, que se presenta a continuación: en donde R3 es un radical arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido y cuando dicho radical arilo o heteroarilo está substituido, el substituyente (a) se selecciona del grupo que consiste de un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, aralcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcanoilalquilo, arilcarbonilalquilo, aralquilarilo, ariloxialquilarilo, aralcoxiarilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, alquiltioarilo, ariltioalquilo, alquilfioaralquilo, aralquiltioalquilo, aralquiltioarilo, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, y una estructura de anillo fusionado comprendiendo dos o más anillos de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, y (b) por sí mismo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un ciano, perfluoroalquilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, haloalquilo, trifluorometilalquilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, aralquilo, arilo, arilcarbonilamino, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, heteroaralcoxi, heteroaralquiltio, aralcoxi, aralquiltio, aralquilamino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcanoilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, alcanoiloxi, aralcanoiloxi, hidroxialquilo, hldroxialcoxi, alquiltio, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxialcoxiarilo, ariltioalquiltioarilo, ariloxialquiltioarilo, ariltioalcoxiarilo, hidroxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalquiltio, aicoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquiltio, amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido, o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralcanoilo y alcanoilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que contienen de cero a dos átomos heterogéneos adicionales que son nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho anillo por sí mismo está (a) no substituido o (b) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo arilo, alquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, heterocicloalquilo benzofusionado, hídroxialcoxialquilo, aralcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicloalcoxi benzofusionado, cicloalquilcarbonilo benzofusionado, heterocicloalquilcabonilo, y cicloalquilcarbonílo, carbonilamino en donde el carbonilamino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) es la amina que reacciona del un aminoácido, o (iii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, cicloalquilo, aralquilo, trifluorometilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado, y alquilamino-alquilo N,N-dialquil substituido o (¡v) el carboxamido nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo juntos forman un anillo heterociclo, heteroarilo o heterocicloalquilo benzofusionado de 5 a 8 miembros, que por sí mismo está no substituido o substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que independientemente se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, y un grupo aminoalquilo, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo y alcanoilo o (iii) en donde el aminoalquilo nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros; y Z se selecciona del grupo que consiste de O, S, NR6, SO, SO2, y NSO2R7, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, bencilo, benzoilo, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono y NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, o NR8R9-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, en donde R8 y R9 son independientemente hídrido, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono o arilalcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, o NR8R9 juntos forman un anillo heterocíclico conteniendo de 5 a 8 átomos en el anillo; y R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero huésped que tenga una condición asociada con la actividad patológica de metaloproteasa de matriz (MMP).
21.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo que es de 5"ó 6 miembros, y que por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros, o en su propia posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste del grupo de uno de otro arilo o heteroarilo de un sólo anillo, un grupo alquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo N-piperidilo, un grupo N-piperazinilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo 4-tiopiridilo, un grupo fenilazo y un grupo benzamido.
22.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 tiene una longitud que es mayor que aquella de un grupo pentilo y una longitud que es menor que aquella de un grupo icosilo.
23.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque Z es O, S o NR6.
24.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
25.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el radical R3 es el substituyente -G-A-R-E-Y, en donde: G es un grupo arilo o heteroarilo; A se selecciona del grupo que consiste de (D -O-; (2) -S-; 17 (3) -NR1'-; (4) -CO-N(R17) o -N(R17)-CO-, en donde R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; (5) -CO-O- o -O-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -NH-CO-O- o -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; y (13) -CS-N(R18)- o -N(R18)-CS-, en donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo; o (14) A está ausente y G está unido directamente a R; R es una porción seleccionada del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxíalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y heterocicloalquiltioalquilo, en donde el substituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloaiquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y alcoxicarboniio y R es diferente de alquilo o alcoxialquilo cuando A es -O- o -S-; E se selecciona del grupo que consiste de: (1) -CO(R19)- o -(R19)CO-, en donde R19 es un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo; (2) -CONH- o -HNCO-; y (3) -CO-; (4) -SO2-R19 o R19SO2-; (5) -SO2-; (6) -NH-S02- o -SO2-NH-; o (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; e Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitro, ariloxí, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y aminoalquilo y en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alcanoílo, halógeno, nitro, aralquílo, arilo, alcoxi, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de un grupo hídrido, alquilo, y aralquilo.
26.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y contiene de dos a cuatro anillos carbocíclicos o heterocíclicos.
27.- El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque cada uno de los dos a cuatro anillos es de 6 miembros.
28.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y tiene una longitud que es mayor que un grupo hexilo y una longitud que es menor que aquella de un grupo estearilo.
29.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque A es -O- o -S-.
30.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
31.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque E está ausente.
32.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y perfluoroalquiltio.
33.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es un radical que está compuesto de un grupo arilo o heteroarilo de un sólo anillo que es de 5 ó 6 miembros, y por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros y en su propia posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo tiofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-benzodioxol-5-ilox¡, 3,4-dimetilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fluorotiofenox¡, fenoxi, 4-trifluorometoxi-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 4-(trifluorometiltio)-fenoxi, 4-(trifluorometiltio)-tiofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-isopropoxifenoxi, 4-isopropilfenoxi, (2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi, 4-(1H-imidazol-1-il)fenox¡, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-etoxifenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 4-fluoro-3-clorofenoxi, 4-('1H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-cicIopentilfenoxi, 4-bromo-3-metilfenoxi, 4-bromofenoxi, 4-metiltiofenoxi, 4-fenilfenoxi, 4-benzilfenoxi, 6-quinoliniloxi, 4-amino-3-metilfenoxi, 3-metoxifenoxi, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloxi, 3-hidroximetilfenoxi, N-piperidilo, N-piperazinilo y 4-benziloxifenoxi.
34.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
35.- El uso de un compuesto inhibidor de metaloproteasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho inhibidor de metaloproteasa inhibiendo la actividad de una o más de MMP-2, MMP-9 y MMP-13, mientras exhibe substancialmente menos actividad inhibidora contra MMP-1 , dicho compuesto correspondiendo en estructura a la fórmula V, que se presenta a continuación: en donde: Z es O, S o NR6; W y Q son independientemente oxígeno (O), NR6 o azufre (S), R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; y q es cero o uno que cuando q sea cero, Q está ausente y el grupo trifluorometilo está enlazado directamente al anillo fenilo representado, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero huésped que tenga una condición asociada con la actividad patológica de metaloproteasa de matriz (MMP).
36.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque q es cero.
37.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque W es O.
38.- El uso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque q es cero.
39.- El uso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque q es'uno y Q es O.
40.- El uso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque q es uno y Q es S.
41.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
42.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
43.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
44.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
45.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
46.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
47.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
48.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
49.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
50.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
51.- El uso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
52.- Un compuesto que corresponde en estructura a la fórmula II, que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde:
R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R15 en donde W es O u S y R15 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 1 a 8 miembros; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O),
NR6, O, S, S(O), S(O)2 y NS(O)2R7, y ios dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2) NR6S, NReO, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: ñ en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ¡lustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbonilo de 6 átomos de carbono, heterocicloiminocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquiio nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxído o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamíno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono;
R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y G-A-R-E-Y es un substituyente que tiene una longitud mayor que aquella de un grupo pentilo, que tiene una longitud que es menor que aquella de un grupo icosilo, en donde, G es un grupo arilo o heteroarilo; A se selecciona del grupo que consiste de (1 ) -O-; (2) -S-; (3) -NR17-; (4) -CO-N(R17) o -N(R17)-CO-, en donde R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; (5) -CO-O- o -O-CO-; (6) -O-CO-O-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -NH-CO-O- o -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; y (13) -CS-N(R18)- o -N(R18)-CS-, en donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo; o (14) A está ausente y G está unido directamente a R; R es una porción seleccionada del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroclcloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y heterocicloalquiltioalquilo, en donde el substituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y alcoxicarbonilo y R es diferente de alquilo o alcoxialquilo cuando A es -O- o -S-; E se selecciona del grupo que consiste de: (1 ) -CO(R19)- o -(R >1?9a)CO-, en donde R 1p9a es un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo; (2) -CONH- o -HNCO-; y (3) -CO-; (4) -SO2-R19 o R19SO2-; (6) -NH-SO2- o -SO2-NH-; o (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; e Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxí, nitrilo, nitro, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltío, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y aminoalquilo y en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alcanoilo, halógeno, nitro, aralquilo, arilo, alcoxi, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de un grupo hídrido, alquilo, y aralquilo. 53.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y contiene de dos a cuatro anillos carbocíclicos o heterocíclicos. 54.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque cada uno de los dos a cuatro anillos es de 6 miembros. 55.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y tiene una longitud que es mayor que un grupo hexilo y una longitud que es menor que aquella de un grupo estearilo.
56.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque A es -O- o -S-.
57.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
58.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque E está ausente.
59.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y perfluoroalquiltío.
60.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R14 es hídrido.
61.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque W de C(W)R15 es O y R15 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi.
62.- Un compuesto que corresponde en estructura a la fórmula lll, que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R es un radical que está compuesto de un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo que es de 5 o 6 miembros, y por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros, y en su propia posición 3 o 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo tiofenoxi, 4-clorof enoxi, 3-clorofenoxi, 4-metoxifenox¡, 3-benzodioxol-5-iloxi, 3,4-dimetiífenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fIuorotiofenoxi, fenoxi, 4-trifluorometoxi-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 4-(trifIuorometiltio)-fenoxi, 4-(trifluorometiltio)-t¡ofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenox¡, 4-isopropoxifenox¡, 4-isopropilfenoxi, (2-met¡l-1 ,3-benzotíazol-5-il)ox¡, 4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-etoxifenox¡, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 4-fluoro-3-clorofénoxi, 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-ciclopentilfenoxi, 4-bromo-3-metilf enoxi, 4-bromofenoxi, 4-metiltiofenoxi, 4-fenilfenoxi, 4-benzilfenoxi, 6-quinoIiniloxi, 4-amino-3-metilfenoxi, 3-metoxifenoxi, 5,6,7,8-tetrah¡dro-2-naftalenilox¡, 3-hidroximetilfenoxi, y 4-benziloxifenoxi; R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R15 en donde W es O u S y R15 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 1 a 8 miembros; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O), NR6, O, S, S(O), S(0)2 y NS(0)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(0), NR6S(0), NR6S(0)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ilustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aiquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 'cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbonilo de 6 átomos de carbono, heterocicloiminocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanollo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 á 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquiló, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilfio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialqullo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialqullo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxícarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aríltioaiqullo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o Ri0 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocícllco de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hídroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R 3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencílo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
63.- El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la suma de m + n + p = 1 ó 2.
64.- El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque Z es O, S o NR6.
65.- El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amínoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
66.- El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque m = n = cero, p = 1 , e Y es NR6.
67.- El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque R14 es hídrido.
68.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque W de C(W)R15 es O y R15 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi.
69.- Un compuesto que corresponde en estructura a la fórmula IV, que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: IV en donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo de un solo anillo que es de 5 ó 6 miembros, y que por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros, o en su propia posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste del grupo de uno de otro arilo o heteroarilo de un sólo anillo, un grupo alquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo N-piperidilo, un grupo N-piperazinilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo 4-tiopiridilo, un grupo fenilazo y un grupo benzamido; y Z se selecciona del grupo que consiste de O, S, NR6, SO, S02, y NSO2R7, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono, bencilo, benzoilo, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hldroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono y NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, o NR8R9-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, en donde R8 y R9 son independientemente hídrido, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono o arilalcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, o NR8R9 juntos forman un anillo heterocíclico conteniendo de 5 a 8 átomos en el anillo; y R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilalquílo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinílo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxíalquilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
70.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque R3 tiene una longitud que es mayor que aquella de un grupo pentilo y una longitud que es menor que aquella de un grupo icosilo.
71.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque Z es O, S o NR6.
72.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquílo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
73.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque el radical R3 es el substituyente -G-A-R-E-Y, en donde: G es un grupo arilo o heteroarilo; A se selecciona del grupo que consiste de (1) -O-; (2) -S-; (3) -NR17-; (4) -CO-N(R17) o -N(R17)-CO-, en donde R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; (5) -CO-O- o -O-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -NH-CO-O- o -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; y (13) -CS-N(R18)- o -N(R1d)-CS-, en donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo; o (14) A está ausente y G está unido directamente a R; R es una porción seleccionada del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralqullo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y heterocicloalquiltioalquilo, en donde el substituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltío, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo, hídroxicarbonilalquilamino, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y alcoxicarbonilo y R es diferente de alquilo o alcoxialquilo cuando A es -O- o -S-; E se selecciona del grupo que consiste de: (1) -CO(R19)- o -(R19)CO-, en donde R19 es un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo; (2) -CONH- o -HNCO-; y (3) -CO-; (4) -SO2-R19 o R19S02-; (5) -SO2-; (6) -NH-SO2- o -SO2-NH-; o (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; e Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitro, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y aminoalquilo y en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alcanoilo, halógeno, nitro, aralquilo, arilo, alcoxi, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de un grupo hídrido, alquilo, y aralquilo.
74.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y contiene de dos a cuatro anillos carbocíclicos o heterocíclicos.
75.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque cada uno de los dos a cuatro anillos es de 6 miembros.
76.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y tiene una longitud que es mayor que un grupo hexilo y una longitud que es menor que aquella de un grupo estearilo.
77.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque A es -O- o -S-.
78.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque R es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
79.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque E está ausente.
80.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y perfluoroaiquiltio.
81.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque R3 es un radical que está compuesto de un grupo arilo o heteroarilo de un sólo anillo que es de 5 ó 6 miembros, y por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros y en su propia posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo tiofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-metoxifenox¡, 3-benzodioxol-5-iloxi, 3,4-dimetilfenoxí, 4-fluorofenox¡, 4-fluorotiofenoxi, fenoxi, 4-trifluorometoxi-fenoxi, 4-trifluorometilfenox¡, 4-(trifluorometiItio)-fenox¡, 4-(trifluorometiltio)-tiofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-isopropoxifenox¡, 4-isopropilfenoxi, (2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi, 4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-etoxifenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-metllfenoxi, 4-fluoro-3-clorofenoxi, 4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-ciclopentilfenoxi, 4-bromo-3-metilfenoxi, 4-bromofenoxi, 4-metiltiofenoxi, 4-fenilfenoxi, 4-benzilfenoxi, 6-quinolinlloxi, 4-amíno-3-metilfenoxi, 3-metoxifenoxi, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloxi, 3-hidroximetilfenoxi, N-piperidilo, N-piperazinilo y 4-benziloxlfenoxi.
82.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque dicho grupo R3 es un grupo PhR23, en donde Ph es un anillo fenilo que está substituido en su posición 4 por un grupo R23 que es un substituyente seleccionado del grupo que consiste de otro grupo arilo o heteroarilo de un sólo anillo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo fenoxi, un grupo tíofenoxi, un grupo fenilazo y un grupo benzamido.'
83.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque dicho grupo R23 está por si mismo substituido con una porción que se selecciona del grupo que consiste de un halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dimetilamino, un grupo carboxil alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo trifluorometiltio, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluorometilo y un grupo carboxamido alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o está substituido en las posiciones meta- y para- por un grupo metilenodioxi.
84.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado además porque dicho grupo R23 está substituido en la posición para.
85.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque dicho grupo R23 es fenoxi.
86.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
87.- Ün compuesto que corresponde en estructura a la fórmula V, que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: Z es O, S o NR6; W y Q son independientemente oxígeno (O), NR6 o azufre (S), R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; y q es cero o uno que cuando q sea cero, Q está ausente y el grupo trifluorometilo está enlazado directamente al anillo fenilo representado.
88.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque q es cero.
89.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque W es O.
90.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque q es cero.
91.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque q es uno y Q es O.
92.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque q es uno y Q es S.
93.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
94.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
95.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
96.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
97.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
98.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
99.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
100.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
101.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
102.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
103.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
104.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho inhibidor corresponde en estructura a la fórmula:
105.- Un compuesto que corresponde en estructura a la fórmula VI, que se presenta a continuación:
VI en donde: g es cero, 1 ó 2; R3 es un radical arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido y cuando dicho radical arilo o heteroarilo está substituido, el substituyente (a) se selecciona del grupo que consiste de un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, aralcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcanoilalquilo, arilcarbonilalquilo, aralquilarilo, ariloxialquilarilo, aralcoxiarilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, alquiltioarilo, ariltioalquilo, alquiltioaralquilo, aralquiltioalquilo, aralquiltioarilo, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, y una estructura de anillo fusionado comprendiendo dos o más anillos de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heteroclcloalquilo, y (b) por sí mismo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un cíano, perfluoroalquilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, haloalquilo, trifluorometilalquilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, aralquilo, arilo, arilcarbonilamino, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, heteroaralcoxi, heteroaralquiltio, aralcoxi, aralquiltio, aralquilamino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcanoilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, alcanoiloxi, aralcanoiloxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alquiltio, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxíalcoxiarilo, arilfioalquilfioarilo, ariloxialquiltioarilo, ariltioalcoxiarílo, hidroxicarbonilalcoxí, hidroxicarbonilalquiltio, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquiltio, amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido, o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralcanoilo y alcanoilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substítuyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que contienen de cero a dos átomos heterogéneos adicionales que son nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho anillo por sí mismo está (a) no substituido o (b) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo arilo, alquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, heterocicloalquilo benzofusionado, hidroxialcoxialquilo, aralcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicloalcoxi benzofusionado, cicloalquilcarbonilo benzofusionado, heterocicloalquilcabonilo, y cicloalquílcarbonllo, carbonilamino en donde el carbonilamino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) es la amina que reacciona del un aminoácido, o (iii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, cicloalquilo, aralquilo, trifluoromefilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado, y alquilamino-alquilo N,N-dialquil substituido o (iv) el carboxamido nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo juntos forman un anillo heterociclo, heteroarilo o heterocicloalquilo benzofusionado de 5 a 8 miembros, que por sí mismo está no substituido o substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que independientemente se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, y un grupo aminoalquilo, en donde el amínoalquílo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo y alcanoilo o (¡ii) en donde el aminoalquilo nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o es un grupo arilo o heteroarilo que está substituido con un grupo saliente nucleofílicamente desplazable; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O),
NR6, O, S, S(O), S(O)2 y NS(O)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R 11 (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NRdO, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ilustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hídrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxícarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbonilo de 6 átomos de carbono, heterocicloíminocarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonílo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoaiquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (¡í) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalqullo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquínílo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxlalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquiio de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoromefilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclíco de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralqullo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalqullo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralqullo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hídrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y W R20 es (a) -O-R21, en donde R21 se selecciona del grupo que 5 consiste de un grupo hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NH-O-R22, en donde R22 es un grupo protector selectivamente removible tal como un grupo 2-tetrahidropiranilo, benciio, p-metoxibencilo, carbonilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, sililo trisubstituido o un grupo o-f 10 nitrofenilo, y una resina de síntesis de péptido, en donde el grupo sililo trisubstituido está substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (c) -NH-O-R14, en donde R14 es un hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R25, en donde W es O u S , y R25 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 15 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo ~ de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido 20 o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (¡ii) en donde el aminoalquilo nitrógeno de 1 a 6 átomos de carbono y los dos substítuyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o (d) -NR26R27, en donde R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hídrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno ¡lustrado forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo de 0 a 1 átomo heterogéneo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre. 106.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque el radical R3 es el substituyente -G-A-R-E-Y, en donde: G es un grupo arilo o heteroarilo; A se selecciona del grupo que consiste de (1) -O-; (2) -S-; (3) -NR17-; (4) -CO-N(R17) o -N(R17)-CO-, en donde R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; (5) -CO-O- o -O-CO-; (6) -O-CO-O-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -NH-CO-O- o -0-CO-NH-; (11 ) -N=N-; (12) -NH-NH-; y (13) -CS-N(R18)- o -N(R18)-CS-, en donde R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo; o (14) A está ausente y G está unido directamente a R; R es una porción seleccionada del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocícloalquílalquilo, cícloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y heterocicloalquiltioalquilo, en donde el substituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquíltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y alcoxicarbonilo y R es diferente de alquilo o alcoxialquilo cuando A es -O- o -S-; E se selecciona del grupo que consiste de: (1) -CO(R19)- o -(R19)CO-, en donde R19 es un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo; (2) -CONH- o -HNCO-; y (3) -CO-; (4) -S02-R19 o R19S02-; (5) -S02-; (6) -NH-SO2- o -SO2-NH-; o (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; e Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitro, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y aminoalquilo y en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alcanoilo, halógeno, nitro, aralquilo, arilo, alcoxi, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de un grupo hidrido, alquilo, y aralquilo. 107.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y contiene de dos a cuatro anillos carbocíclicos o heterocícllcos.
108.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque cada uno de los dos a cuatro anillos es de 6 miembros.
109.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque el substituyente -G-A-R-E-Y tiene una longitud que es mayor que un grupo hexilo y una longitud que es menor que aquella de un grupo estearilo.
110.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque A es -O- o -S-.
111.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque R es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
112.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque E está ausente.
113.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrido, alquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y perfluoroalquiltio.
114.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque R14 es hidrido.
115.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque W de C(W)R15 es O y R15 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, clcloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi.
116.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque R3 es un un grupo arilo o heteroarilo de un sólo anillo que es de 5 ó 6 miembros, y por sí mismo está substituido en su propia posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros y en su propia posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo tiofenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenox¡, 4-metoxifenoxi, 3-benzodioxol-5-iloxi, 3,4-dimetilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fluorotiofenoxi, fenoxi, 4-trifluorometoxi-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 4-(trifluorometiltio)-fenoxi, 4-(tr¡fluoromefilt¡o)-tiofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-isopropoxifenoxi, 4-isopropíIfenoxi, (2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi, 4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi, 4-cloro-3-metllfenox¡, 3-metilfenoxi, 4-etoxifenox¡, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-metilfenox¡, 4-fluoro-3-clorofenoxi, 4-(l H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenoxi, 3,5-difluorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-ciclopentilfenoxi, 4-bromo-3-metílfenoxi, 4-bromofenoxi, 4-metiltiofenox¡, 4-fenilfenoxi, 4-benzilfenoxi, 6-quinoliniloxi, 4-amino-3-metilfenoxi, 3-metoxifenoxi, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloxi, 3-hidroximetilfenoxi, y 4-benziloxifenox¡.
117.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque dicho grupo protector selectivamente removible se selecciona del grupo que consiste de un grupo 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CH2-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CH2- y o-nitrofenilo.
118.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque dicho grupo saliente nucleofílicamente desplazable se selecciona del grupo que consiste de un grupo halógeno, nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono o ariisulfonato y un grupo amonio trisubstituido en donde los tres substituyentes son independientemente arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
119.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque g es cero.
120.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque R20 es -NR26R27.
121.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado además porque R26 y R27 ambos son hidrido.
122.- Un compuesto que corresponde en estructura a la fórmula que se presenta a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
123.- Un compuesto intermediario que corresponde en estructura a la fórmula Vil, que se presenta a continuación: vp en donde: g es cero, 1 ó 2; D es un grupo saliente nucleofílicamente desplazable; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O), NR6, O, S, S(O), S(0)2 y NS(0)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R1\ o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2) NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ¡lustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoromefilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbonilo de 6 átomos de carbono, heterocicloiminocarbonílo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilfio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralqullo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, clcloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquílsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hidrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquílo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiio, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxl de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hídroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxíalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R20 es (a) -O-R21, en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NH-O-R22, en donde R22 es un grupo protector selectivamente removible tal como un grupo 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-metoxibencilo, carbonilalcoxí de 1 a 6 átomos de carbono, sililo trisubstituido o un grupo o-nitrofenilo, y una resina de síntesis de péptido, en donde el grupo sililo trisubstituido está substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o aralquílo de 1 a 6 átomos de carbono, o (c) -NH-O-R14, en donde R14 es un hidrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R25, en donde W es O u S , y R25 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi carbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iii) en donde el aminoalquilo nitrógeno de 1 a 6 átomos de carbono y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o (d) - NR26R27, en donde R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, • aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno ilustrado forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo de 0 a 1 átomo heterogéneo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre.
124.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado además porque dicho grupo protector selectivamente removible se selecciona del grupo que consiste de un grupo 2-tetrahidropiranilo, acilo de • 10 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bencilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarboniio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CH2-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CH2- y o-nitrofenilo.
125.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, 15 caracterizado además porque dicho grupo saliente nucleofílicamente desplazable, D, se selecciona del grupo que consiste de un grupo halógeno, nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxl, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono o ariisulfonato y un grupo amonio trisubstituido en donde los tres substituyentes son independientemente arilo, 20 aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
126.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado además porque el grupo halógeno es fluoro.
127.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado además porque g es cero.
128.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reclama en la reivindicación 52, disuelto o dispersado en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
129.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reclama en la reivindicación 62, disuelto o dispersado en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
130.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reclama en la reivindicación 69, disuelto o dispersado en un vehículo farmacéutícamente aceptable.
131.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reclama en la reivindicación 87, disuelto o dispersado en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
132.- Un procedimiento para forma un producto de compuesto inhibidor de metaloproteasa o producto de compuesto intermediario que comprende el paso de acoplar un compuesto intermediario con otra porción, en donde dicho compuesto intermediario corresponde en estructura a la fórmula VIB, que se presenta a continuación, y dicho producto corresponde en estructura a la fórmula VIA,, que se presenta a continuación: VIA VIB en donde g es cero, 1 ó 2; R3 es un grupo arilo o heteroarilo que está substituido con un substituyente de acoplamiento reactivo para acoplamiento con otra porción; R3 es un radical arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido y cuando dicho radical arilo o heteroarilo está substituido, el substituyente (a) se selecciona del grupo que consiste de un radical cicloalquílo, heterocícloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, aralcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcanoilalquilo, arilcarbonilalquilo, aralquilarilo, ariloxlalquilarilo, aralcoxiarilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, alquiltioarilo, ariltioalquilo, alquiltioaralquilo, aralquiltioalquilo, aralquiltioarilo, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, y una estructura de anillo fusionado comprendiendo dos o más anillos de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquílo, y (b) por sí mismo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un ciano, perfluoroalquilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, haloalquilo, trifluorometilalquilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, aralquilo, arilo, arilcarbonilamino, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, heteroaralcoxi, heteroaralquiltio, aralcoxi, aralquiltio, araiquilamino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcanoilo, arilcarboniio, aralcanoilo, alcanoiloxi, aralcanoiloxí, hídroxialquilo, hidroxialcoxi, alquiltío, alcoxialquiltio, alcoxícarbonilo, ariloxialcoxiarilo, ariltioalquiltíoarilo, arilox-alquiltioarilo, ariltioalcoxiarilo, hidroxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalquiltio, alcoxicarbonilalcoxi, aicoxicarbonilalquiltio, amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido, o (ii) substituido con uno o dos substituyentes que son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralcanoilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralcanoilo y alcanoilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substítuyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que contienen de cero a dos átomos heterogéneos adicionales que son nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho anillo por sí mismo está (a) no substituido o (b) substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo arilo, alquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxí, alcoxi, alcanoilo, cicloalquílo, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, heterocicloalquilo benzofusionado, hidroxialcoxialquilo, aralcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicloalcoxi benzofusionado, cicloalquilcarbonilo benzofusionado, heterocicloalquilcabonilo, y cicloalquilcarbonilo, carbonilamino en donde el carbonilamino nitrógeno está (i) no substituido o (ii) es la amina que reacciona del un aminoácido, o (iii) substituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, cicloalquilo, aralquilo, trifluorometilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicldalquilo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado, y alquilamino-alquilo N,N-dialquil substituido o (iv) el carboxamido nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo juntos forman un anillo heterociclo, heteroarilo o heterocicloalquilo benzofusionado de 5 a 8 miembros, que por sí mismo está no substituido o substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, y amino, en donde el amino nitrógeno está (i) no substituido o (¡i) substituido con uno o dos substituyentes que independientemente se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, o (iii) en donde el amino nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, y un grupo aminoalquilo, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo y alcanoilo o (¡ii) en donde el aminoalquilo nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; la suma de m + n + p = 1 , 2, 3, o 4; (a) uno de X, Y, Z se selecciona del grupo que consiste de C(O), NR6, O, S, S(O), S(0)2 y NS(O)2R7, y los dos restantes de X, y, Z son CR8R9, y CR10R11, o (b) X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo que consiste de NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y OC(O), con el resto de uno de X, Y, y Z siendo CR8R9, o (c) n es cero y X, Y, y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo que consiste de: 25 en donde las líneas onduladas son enlaces a los átomos del anillo ilustrado; R6 y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrido, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bis(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalqu'ilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonils de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariisulfonilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariliminocarbonilo de 6 átomos de carbono, heterocicloimínocarbonílo de 5 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 6 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono-alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tiolalcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un aminocarbonilo, en donde el aminocarbonil nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo, un grupo aminosulfonilo, en donde el aminosulfonilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amino-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y aicanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el amínoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquílo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un grupo arilaquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 y R10 y R 1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hidrido, hidroxi, alquilo de 1 a 6 arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralqullo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoromefilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde R8 y R9 o R10y R11 y el carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo, en donde R8 y R9 o R10 y R11, o R8 y R10 junto con los átomos están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros conteniendo uno o dos átomos heterogéneos que son nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que solamente uno de R8 y R9 o R10 y R11 sea hidroxi; R12 y R12' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonílalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxicarbonilaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariltioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el sulfóxido o sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilaquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (i) no substituido o (ii) substituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de un grupo hidrido, bencilo, fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono e hidroxialquiio de 1 a 6 átomos de carbono; y R20 es (a) -O-R21, en donde R21 se selecciona del grupo que 5 consiste de un grupo hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NH-O-R22, en donde R22 es un grupo protector selectivamente removible tal como un grupo 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-metoxibencilo, carbonílalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, sililo trisubstituido o un grupo o- 10 nitrofenilo, y una resina de síntesis de péptido, en donde el grupo sililo trisubstituido está substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (c) -NH-O-R14, en donde R14 es un hidrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(W)R25, en donde W es O u S , y R25 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 15 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo : de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aminoalquilo nitrógeno está (¡) no substituido 20 o (ií) substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iií) en donde el aminoalquilo nitrógeno de 1 a 6 átomos de carbono y los dos substituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o (d) -NR26R27, en donde R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hidrido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno ilustrado forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo de 0 a 1 átomo heterogéneo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre.
133.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque incluye el paso adicional de recuperar dicho producto.
134.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque R20 es -NH-O-R22, en donde R22 es un grupo protector selectivamente removible.
135.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado además porque dicho grupo protector selectivamente removible se selecciona del grupo que consiste de un grupo 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-metoxibenciloxlcarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CH2-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CH2-, o-nitrofenilo, y una resina de síntesis de péptido.
136.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque dicho substituyente de acoplamiento es un grupo saliente nucleofílicamente desplazable.
137.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque dicho grupo saliente nucleofílicamente desplazable se selecciona del grupo que consiste de un grupo halógeno, nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono o ariisulfonato y un grupo amonio trisubstituido en donde los tres substituyentes son independientemente arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
138.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque g es 2.
139.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque R3 es un grupo arilo o heteroarilo.
140.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque dicho intermediario que corresponde en estructura a la fórmula VI, corresponde en estructura a la fórmula VIIA, que se presenta a continuación: V?A en donde D es dicho grupo saliente nucleofílicamente desplazable se selecciona del grupo que consiste de un grupo halógeno, nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono o ariisulfonato y un grupo amonio trisubstituido en donde los tres substituyentes son independientemente arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
141.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque incluye el paso adicional de recuperar dicho producto.
142.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado además porque incluye el paso adicional de remover selectivamente dicho grupo protector, R22.
143.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado además porque dicho grupo protector, R22, es removido después de llevar a cabo el paso adicional de recuperar dicho producto.
144.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado además porque dicho grupo protector, R22, es un grupo 2-tetrahidropiranilo.
145.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 133, caracterizado además porque R21 en dicho producto después de la recuperación, es hídrido, e incluye el paso adicional de hacer reaccionar dicho producto con hidroxilamina o una hidroxilamina cuyo oxígeno se haga reaccionar con un grupo protector selectivamente removible seleccionado del grupo que consiste de un grupo 2-tetrahidropiranilo, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, bencilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de caj Ijbono-CH2-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CH2-, o-nitrofenilo y una resina de síntesis de péptido para formar un ácido hidroxámico o un producto hidroxamato protegido.
146.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 145, caracterizado además porque incluye el paso adicional de recuperar el producto formado.
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