CZ16799A3 - Thiolsulfonové inhibitory metaloproteázy - Google Patents
Thiolsulfonové inhibitory metaloproteázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ16799A3 CZ16799A3 CZ99167A CZ16799A CZ16799A3 CZ 16799 A3 CZ16799 A3 CZ 16799A3 CZ 99167 A CZ99167 A CZ 99167A CZ 16799 A CZ16799 A CZ 16799A CZ 16799 A3 CZ16799 A3 CZ 16799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- ring
- aryl
- nitrogen
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 10
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 title description 18
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 title description 18
- -1 thiol sulfone Chemical class 0.000 claims abstract description 271
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 183
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 165
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 95
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 34
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims description 32
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 30
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 24
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 7
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims description 3
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 5
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 abstract description 19
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 abstract description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 646
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 321
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 223
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 140
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 139
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 110
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 82
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 82
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 69
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 69
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 68
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 68
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 55
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 54
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 33
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 32
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 31
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 11
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTKYXMGDLORVEW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCO)C=C1 QTKYXMGDLORVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 8
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 7
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000005533 aryl carboxamido group Chemical group 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 5
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 4
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 4
- DYPMAZUABKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butoxyphenyl)sulfonylpropan-1-ol Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCO)C=C1 DYPMAZUABKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 4
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 3
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical class [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N (2S)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MIJOPLSLMINDAJ-SECBINFHSA-N (2r)-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methylpropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C[C@H](C)CO)C=C1 MIJOPLSLMINDAJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDOIXAMMFHQLH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonylheptan-3-ol Chemical compound CCCCC(O)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 IWDOIXAMMFHQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUQEFFNMKAWSV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonylheptane-3-thiol Chemical compound CCCCC(S)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 XJUQEFFNMKAWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVXFWAXBJKVGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfonylethanethiol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCS)C=C1 HYVXFWAXBJKVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FABRRDWNDUGODM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butoxyphenyl)sulfonyl-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CCO)CC1=CC=CC=C1 FABRRDWNDUGODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYCUINVFJHOSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butoxyphenyl)sulfonylpropane-1-thiol Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCS)C=C1 YGYCUINVFJHOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDURTCRXJATVEG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-phenylpropane-1-thiol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(S)C1=CC=CC=C1 CDURTCRXJATVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKMCMTVLFKSKFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CC(C)(C)CO)C=C1 CKMCMTVLFKSKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUWUUGVWGHAIEA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethylpropane-1-thiol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CC(C)(C)CS)C=C1 VUWUUGVWGHAIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTKNHCDMMSNBPP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTKNHCDMMSNBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNPRFVOBYULKDW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C)C(C)C(O)=O)C=C1 CNPRFVOBYULKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPUCRMLVYXBVNT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCC(C(C)C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 WPUCRMLVYXBVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJIZRESOMUUXEI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC(C(C)C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 MJIZRESOMUUXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZFMXEYGPUEIKI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CCO)CC1=CC=CC=C1 GZFMXEYGPUEIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFDAMRMOLDYAAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylbutan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C)CCO)C=C1 PFDAMRMOLDYAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLOVKDPDBFKPFN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylbutane-1-thiol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C)CCS)C=C1 DLOVKDPDBFKPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAHJGPQIEJKXRE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(CCO)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 WAHJGPQIEJKXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJIXYDXGVLUJLD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyloctane-1-thiol Chemical compound CCCCCC(CCS)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 BJIXYDXGVLUJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWKELYRLJJTQP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpentan-1-ol Chemical compound OCCC(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 OCWKELYRLJJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJOCUWQRMOQEQM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanal Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCC=O)C=C1 BJOCUWQRMOQEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHUOHRWKAYQPLP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylphenyl)sulfonylpropane-1-thiol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCCS)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DHUOHRWKAYQPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXOBYKUCMLTFDR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propoxyphenyl)sulfonylpropan-1-ol Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCO)C=C1 GXOBYKUCMLTFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUGYEHRXNLUETF-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VUGYEHRXNLUETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFIZKYFGHAAJEN-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)propane-1-thiol Chemical compound SCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZFIZKYFGHAAJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKVJEHBOAMIMAA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-phenylpropoxy)phenyl]sulfonylpropane-1-thiol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCCS)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 OKVJEHBOAMIMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNQWYGIJWPUADZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonylbutane-1-thiol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCCS)C=C1 FNQWYGIJWPUADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229910021407 M-carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 2
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- LOCHFZBWPCLPAN-UHFFFAOYSA-N butane-2-thiol Chemical compound CCC(C)S LOCHFZBWPCLPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000007337 electrophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBQIWKGIQNPWJU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-sulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(S)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 BBQIWKGIQNPWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNUAWDALQXZXBA-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfanylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 RNUAWDALQXZXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVBHZCQZAJSURZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-sulfanylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CC(CS)NC(C)=O)C=C1 IVBHZCQZAJSURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- OYUDPVQIGQLKKC-UHFFFAOYSA-N s-[1-amino-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropyl] 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethanethioate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(N)SC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OYUDPVQIGQLKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethioate Chemical compound [Na+].CC([S-])=O RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- WPMCIHRVWBCMGI-WBVHZDCISA-N (1r,3s)-3-butyl-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylcyclohexane-1-thiol Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)[C@@]1(CCCC)CCC[C@@H](S)C1 WPMCIHRVWBCMGI-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- GRQXXBSMFLELHW-HOCLYGCPSA-N (1s,3s)-3-(2-phenylsulfanylphenyl)sulfonylcyclohexane-1-thiol Chemical compound C1[C@@H](S)CCC[C@@H]1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 GRQXXBSMFLELHW-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- KIBOHRIGZMLNNS-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-bromo-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)CBr KIBOHRIGZMLNNS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QGVCPEQAAKTMNX-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-methylpropane-1-thiol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C[C@@H](C)CS)C=C1 QGVCPEQAAKTMNX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KIBOHRIGZMLNNS-SCSAIBSYSA-N (2s)-3-bromo-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)CBr KIBOHRIGZMLNNS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LOCHFZBWPCLPAN-BYPYZUCNSA-N (2s)-butane-2-thiol Chemical compound CC[C@H](C)S LOCHFZBWPCLPAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKOVMBAFZSPEQU-AATRIKPKSA-M (e)-2-methylhex-2-enoate Chemical compound CCC\C=C(/C)C([O-])=O AKOVMBAFZSPEQU-AATRIKPKSA-M 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromononane Chemical compound CCCCCCCCCBr AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFLWQFGULEGEV-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-1-ium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[NH+]1CCCCC1 ULFLWQFGULEGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKHJASDVJJAHG-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpiperidin-1-ium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCC[NH+]1CCCCC1 NKKHJASDVJJAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBDAFARLDLCWAT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyran-6-one Chemical compound O=C1OCCC=C1 QBDAFARLDLCWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYGCFHQAXXBCF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybutanoic acid Chemical compound OCCC(O)C(O)=O UFYGCFHQAXXBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIPIUXSQULNPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethanol Chemical compound COC1=CC=C(SCCO)C=C1 UUIPIUXSQULNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKWJZLIMDFBKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfonylethanol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCO)C=C1 PHKWJZLIMDFBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZAJBXRFLGYPND-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CC(NC(C)=O)C(O)=O)C=C1 FZAJBXRFLGYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWXXFOGUOCHTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CC(N)CO)C=C1 KWXXFOGUOCHTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIFVONEVSBVMW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(S(=O)(=O)CC(N)C(O)=O)C=C1 ZSIFVONEVSBVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KOUUNASCKHBHHH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl-di(propan-2-yl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(C)[NH+](C(C)C)CCC1=CC=CC=C1 KOUUNASCKHBHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWXKGCQJZGIDF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butoxyphenyl)sulfonyl-4-phenylbutane-1-thiol Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CCS)CC1=CC=CC=C1 HEWXKGCQJZGIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMOBSXQGHKINZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(O)C1=CC=CC=C1 NFMOBSXQGHKINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPSVIJULCEVII-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CCO)C1=CC=CC=C1 ZGPSVIJULCEVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQUJRRZUVGVRH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-phenylpropane-1-thiol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CCS)C1=CC=CC=C1 YDQUJRRZUVGVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMLHPTCEMLILLL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-phenylbutane-1-thiol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(CCS)CC1=CC=CC=C1 KMLHPTCEMLILLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMIHIUCHPOLHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyldodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCC(CCS)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 HTMIHIUCHPOLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWWLGKHUWXEBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylhexan-1-ol Chemical compound CCCC(CCO)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 DHWWLGKHUWXEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHMJSERYBLZGBT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylhexane-1-thiol Chemical compound CCCC(CCS)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SHMJSERYBLZGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLLPDDZISGMVCN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyloctan-1-ol Chemical compound CCCCCC(CCO)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GLLPDDZISGMVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYBEORBMGUOOP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpentane-1-thiol Chemical compound SCCC(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 PKYBEORBMGUOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIFLEYNNNKKNOQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropane-1-thiol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCS)C=C1 JIFLEYNNNKKNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVWOVYWOFCAMW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpropane-1-thiol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCCS)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CTVWOVYWOFCAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVQHPSSESTXRP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylphenyl)sulfonylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QFVQHPSSESTXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKCPRRMBUEEGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propoxyphenyl)sulfonylpropane-1-thiol Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCS)C=C1 UXKCPRRMBUEEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)CBr KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FWIBCWKHNZBDLS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound OC1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQJGFYHHKKVOO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonylbutan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCCO)C=C1 JUQJGFYHHKKVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTQFUKVODXBBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonylbutane-2-thiol Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCC(C)S)C=C1 UXTQFUKVODXBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IVNPXOUPZCTJAK-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholin-4-ium;hydroxide Chemical compound O.CN1CCOCC1 IVNPXOUPZCTJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFOTXYLUWEYFC-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VUFOTXYLUWEYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTONTIQKTODDRQ-AAEUAGOBSA-N COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[C@@H]1C[C@H](CCC1)S Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[C@@H]1C[C@H](CCC1)S CTONTIQKTODDRQ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700034813 EC 3.4.24.17 Proteins 0.000 description 1
- 108700033382 EC 3.4.24.22 Proteins 0.000 description 1
- 108700033384 EC 3.4.24.24 Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013295 Microbial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151579 Zinc metalloproteinase Proteins 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- AQGFVXDQEKNBFD-UHFFFAOYSA-N azanium triethylazanium dihydroxide Chemical compound [OH-].C(C)[NH+](CC)CC.[NH4+].[OH-] AQGFVXDQEKNBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 238000006149 azo coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012658 bimolecular nucleophilic substitution Methods 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical class BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNPSCRXHSIJTH-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);carbanide Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Cd+2] VQNPSCRXHSIJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N calcium;ethanolate Chemical compound [Ca+2].CC[O-].CC[O-] JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical class OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate chloride hydrate Chemical class C([O-])(O)=O.[Na+].Cl.[OH-].[Na+] YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZEUUVJSRINKECZ-UHFFFAOYSA-N ethanedithioic acid Chemical compound CC(S)=S ZEUUVJSRINKECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)N IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N methanedithioic acid Chemical compound SC=S WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKBKPBIJNSWKU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RBKBKPBIJNSWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRPJDXFQFELSA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(4-methoxysulfanylphenyl)propanoate Chemical compound COSC1=CC=C(CC(NC(C)=O)C(=O)OC)C=C1 UMRPJDXFQFELSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWNFFKPVLVOQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamidoprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)NC(C)=O SMWNFFKPVLVOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDPVFXXKPKBTQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GDPVFXXKPKBTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N methyl trans-cinnamate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UFKOPGGIVSHTCT-UHFFFAOYSA-N methyl-di(propan-2-yl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(C)[NH+](C)C(C)C UFKOPGGIVSHTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRKLDBGVWUUEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 ZFRKLDBGVWUUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004028 organic sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002616 peptidyl amide Polymers 0.000 description 1
- 125000005003 perfluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L peroxysulfate(2-) Chemical compound [O-]OS([O-])(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical group [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRNWIHZXBNSUEU-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanedithioate Chemical compound [Na+].CC([S-])=S LRNWIHZXBNSUEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003774 sulfhydryl reagent Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCRWLFGRKQHWSP-UHFFFAOYSA-N tribenzylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C=1C=CC=CC=1C[NH+](CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RCRWLFGRKQHWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;hydroxide Chemical compound O.CN(C)C BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/24—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/26—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Thiolsulfcnové inhibitory metaloproteázy
Oblast techniky
Vynález je zaměřen na inhibitory proteinázy (proteázy) a podrobněji na thiolsulfcnové inhibitory pro matriční metaloproteinázy, kompozice proteinázových inhibitorů, meziprodukty pro syntézu inhibitorů proteinázy, procesů pro přípravu inhibitorů proteinázy, a procesů pro léčení patologických stavů spojených s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy.
Dosavadní stav techniky
Spojovací tkáně, složky mezibuněčného prostoru a základní membrány jsou nezbytné komponenty všech savců. Tyto komponenty jsou biologické materiály, které zajišťují pevnost, diferenciaci, připojení a v některých případech elasticitu biologických systémů včetně lidských bytostí a jiných savců. Složky spojovací tkáně zahrnují například kolagen, elastin, proteoglykany, fibronectin a laminín. Tyto biologické sloučeniny tvoří nebo jsou složkami struktur, jako je pokožka, kosti, zuby, šlachy, chrupavky, základní membrány, krevní řečiště, rohovku a sklovinu.
Za normálních podmínek procesy obměny spojovací tkáně a nebo její opravy jsou kontrolovány a jsou v rovnováze. Ztráta této rovnováhy z jakékoliv příčiny vede k řadě chorobných stavů. Inhibice enzymů odpovědných za ztrátu rovnováhy poskytuje kontrolní mechanismus pro tento rozklad tkání a tedy k léčení těchto nemocí.
K degradaci spojovací tkáně nebo složek spojovací tkáně dochází účinkem proteolytických enzymůuvolňovaných z rezidentních buněk tkáně a nebo invazních buněk zánětu nebo buněk tumoru. Hlavní třída enzymů majících tuto funkci jsou zinkové metaloproteinázy (metaloproteázy).
Enzymy metaloproteázy se dělí do tříd s několika členy majícími několik obecně používaných různých jmen. Příklady jsou: kolagenáza I (MMP-1. kolagenáza fibroblastů, EC 3.4.24.3), kolagenáza 11 (MMP-8, kolagenáza neutrofilů, EC 3.4.24.34). kolagenáza III (MMP13), stromelysin 1 (MMP-3, EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10. EC 3.4.24.22), proteoglykanáza, matrilysin (MMP-7), želatináza A (MMP-2, 72 kDa želatináza, kolagenáza základních membrán, EC 3.4.24.24), želatináza Β (MMP-9, 92 kDa želatináza, kolagenáza základních membrán, EC 3.4.24.35), stromelysin 3 (MMP-11), metaloelastáza (MMP-12, HME, elastáza lidských makrofágů) a membránová MMP (MMP-14).
»« *· • · « « · · « · « • · <
I
MMP je zkratka či akronym představující výraz matriční metaloproteáza, připojené číslov• 4 « · « « · « · · · i kyoznačují rozdíly mezi specifickými Členy skupinv MMP.
Nekontrolovaný rozpad spojovací tkáně metaloprotcázami je rysem řady patologických stavů. Příklady zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, septickou artritidu, komeálni, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invazi nebo angiogenesi, nemoc okostice, proteinurii, Alzheimerovu chorobu, koronární trombózu a nemoc kostí. Také dochází k defektním opravným procesům při poranění. To může vyvolat nesprávné hojení ran vedoucí k nedostatečným opravám, srůstům a zjizvení. Takové defekty mohou vést k znetvoření a nebo stálému zneschopnění jako při pooperačních srůstech.
Matriční metalo proteázy se také účastní biosyntézy tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Inhibice produkce nebo činnosti d‘NF a příbuzných sloučenin je důležitým mechanismem klinického léčení nemoci. Například TNF-α je cytokin, o kterém se nyní předpokládá, že je nejprve produkován jako 28 kDa molekula spojená s buňkou. Uvolňuje se jako aktivní 17 kDa forma, která může zprostředkovat velký počet zhoubných účinků in vitro a in vivo. Například TNF může způsobit a nebo přispět k účinkům zánětů, revmatické artritidy, auto imunitním onemocněním, roztroušené sklerózy, odmítání štěpů, íibrotických nemocí, rakoviny, infekčních nemocí, malárie, mykobakteriálních infekcí, meningitidy, horečky, psoriázy, kardiovaskulámích/plicních účinků, jako je poischemické reperfusní poškození, městnavé selhání srdce, krvácení, koagulace, cmfyzém plic, radiačního poškození a odpovědí akutní fáze zánětu, jako jsou vidět při infekcích a sepsích a během šoku, jako je septický šok a hemoragický šok. Chronické uvolňování aktivního TNF může způsobit kachexii a anorexii. TNF může vést až ke smrti.
TNF-α konvertáza je metaloproteázou účastnící se tvorby aktivního TNF-α. Inhibice TNF-α konvertázy inhibuje produkci aktivního TNF-α. Sloučeniny, které inhibují jak aktivitu MMP, tak produkci TNF-α byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích čísel WO 94/24140, WO 94/02466 a WO 97/20824. Bylo ukázáno, že sloučeniny, které inhibují MMP, jako jsou kolagenáza, stromelysin a želatináza, také inhibují uvolňování TNF (Gcaring aj.. Nátuře 376, 555-557 (1994), McGeehan aj., Nátuře 376, 558-561 (1994). Je zájem o účinné látky inhibujtcí MMP a TNF-α konvertázu.
MMP se také účastní jiných biochemických procesů u savců. Zahrnuta je řízení ovulace, poporodní involuce dělohy, možné implantace, štěpení APP (β-amyloidní prekursorový protein) na amyloidní plak a inaktivace inhibitoru αι-proteázy (aj-PI). Inhibice těchto metaloproteáz umožňuje řízeníplodnosti a léčení nebo prevenci Alzheimerovy choroby.. Mimo to, zvýšení a udr• · · · · · • * ·· * «9 * · · > * V
I 9 ř · 9 • « * <
žování hladiny přirozeného nebo jako lék podaného inhibitoru proteázy šeřinu, nebo biologicky aktivní látky jako je aj-PI, podporuje léčení a prevenci nemocí, jako jsou rozedma, plácni nemoci.
zánětlivé nemoci a nemocí stárnutí, jako jsou ztráta napětí a resilience pokožky a orgánů.
Inhibice vybraných MMP také může být žádoucí v jiných případech. Léčení rakoviny ( nebo inhibice metastáz) a nebo inhibice angiogenese jsou příklady přístupů k léčení nemocí, kde selektivní inhibice stromelysinu, želatinázy nebo kolagenázy ΙΠ jerelativně nejdůležitější,, zvláště ve srovnání s kolagenázou I (MMP-I). Lék, který neinhibuje kolagenázu I, může mít lepší terapeutický profil. Osteoartritida, další převažující nemoc, o které je domněnka, že degradace chrupavek v zanícených kloubech je alespoň částečně působena MMP-13 uvolňované z buněk, jako jsou stimulované chrondrocyty, může být nejlépe léčena podáváním léků, jejichž jedním způsobem účinkuje inhibice MMP-13. Viz například Mitchel aj., J. Clin, Invest., 97, 761-768 (1996) a Reboul aj., J. Clin. Invest., 97, 2011-2019 (1996).
Inhibitory metalo proteázy jsou známé. Příklady zahrnují přírodní biologické látky, jako je tkáňový inhibitor metaloproteinázy (TIMP), o^-makroglobuíin a jejich analogy a deriváty. To jsou proteinové molekuly s vysokou molekulovou hmotností, které tvoří neaktivní komplexy s metaloproteázami. Byla popsána řada menších sloučenin podobných peptidům, které inhibují metaloproteázy. Merkaptoamidové peptidylové deriváty vykazují ACE inhibici in vitro a in vivo. Enzym konvertující angiotensin (ACE) pomáhá při produkci angiotensinu II, faktoru ovlivňujícího tlak u savců, a inhibice tohoto enzymu vede ke snížení krevního tlaku. Inhibitory metaloproteázy (MMP) založené na amidu obsahujícím thiolovou skupinu nebo peptidylamidu jsou známé, jak je například ukázáno v WO95/12389, WO96/11209 a U.S. 4,595,700.
Je zjištěno, že sloučenina, která inhibuje známého člena MMP skupiny může inhibovat další enzymy ve skupině a také ještě neobjevené enzymy. Odborník bude tedy předpokládat, že nové inhibitory podle vynálezu mohou být užitečné pro léčení nemocí, ve kterých působí známé a nové MMP enzymy.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na způsob léčení savců ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy (MMP) a také na molekuly, které zejména inhibují aktivitu MMP-13.
Stručně jedno pravedení vynálezu je zaměřeno na způsob léčení savců ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitorů metaloproteá v účinném množství hostiteli, jehož stav to vyžaduje. Podávaný inhibitor enzymu odpovídá jednomu z obecných vzorců (ί), (IÍ) nebo (!!!) uvedených níže.
R7 οβ R3 R2
V «Λ4 so2r1
9R R 5r R4
R7 d6 r3r2 (HI) so2r1 kde každé x a y nezávisle je 0, l nebo 2,
W je kyslík nebo síra,
Znázorněná skupina jc alkylová, arylová, alkoxylová, cykloalkylová, aryloxylová.
aralkoxylová, aralkylová, aminoalkylová, heteroarylová a N-monosubstituovaná či N,Ndisubstituovaná aminoalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, « · φ φ · φ φ • φφφ β φφ» • φ φ φφφ φφφφφφ φφφ* φ φ · φ · φ φ φ * nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8- členný heterocyklický neUn 1,-x.L
LAJ 11VLVL ναι J 1U V J MUlí.
Znázorněná R^ skupina připojená ke skupině SO2 inhibitoru je arylová (karbocyklická) nebo heteroarylová skupina. Tento SO2 substituent může být aralkanoylalkylová, arylkarbonylalkylová, aralkylarylová, ary loxyalkylary lová, aralkoxyarylová, arylazoarylová, arylhydrazinoarylová, alkylthioarylová, arylthioalkylová, alkylthioaralkyiová, aralkylthioalkylová nebo aralkylthioarylová skupina, sulfoxid nebo sulíon kteréhokoliv z těchto thio substituentů, alkylthioalkyl, a může mít strukturu spojených kruhů obsahující dva nebo tři 5- nebo 6- členné arylové kruhy, které mohou být karbocyklické nebo heterocyklické kruhy. Substituent SO2 je s výhodou arylový nebo heterocyklický (heteroarylový) kruh mající jediný aromatický kruh, jako je aralkyl s jedním kruhem, heteroaralkylová, aralkoxyalkylová nebo aryloxy alky lová skupina. Arylové (karbocyklické) a heteroarylové substituenty, mezi kterými mohou být zahrnuty substituenty, jsou nesubstituované nebo substituované s jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny , Cp C10 CpC]q alkoxy, nitro, kyano, perfluoralkyl, trifluormethylalkyl, hydroxy, thiol, hydroxykarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aralkyl, arylkarboxamido, heteroarylkarboxamido. azoaryl, azoheteroaryl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamíno, heteroaralkyl, cykloalkyl, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, cykloalkylamino, hetero aralkoxy, heteroaralkylthio. heteroaralkylamino, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocykl, heteroaryl, arylazo, hydroxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoyl, arylkarbonyl, aralkanoyl, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio alkoxykarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioalkylthioaryl, aryloxyalkylthioaryl, arylthioalkoxyaryl. hydroxykarbonylalkoxy, hydroxy karbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, alkanoyl amino, arylkar bony lamino, aralkanoylamino, heteroarylkarbonvlamino, hetero aralkanoylamino, a N-monosubstituovaný či N.N-disubstituovanv aminoalkyl, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, eykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonvlem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Znázorněné R- a substituenty mohou být nezávisle vodík (hydrido), alkylová, arylová. aralkylová, heteroarylová, heteroaralkylová, alkynylalkylová, alkynelalkylová, thioalkylová. cykloalkylová, cykloalkylalkylová, heterocykloalkylalkylová, alkoxyalkylová, aralkoxyalkylová, aminoalkylová, alkoxyalkoxyalkylová, aryloxyalkylová, hydroxyalkylová, hydroxykarbonylalkylová, hydro xykarbonylaralky lová nebo N-monosubstitíioymá či Ν,Ν-disubstituovaná aminoalkylová · · · · 4 ♦ • ·
I skupina, kde substituentfy) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloaíkylem, a alkanoylem, nebo kde R2 a jiný substituent (R2 a R4, nebo R2 a R^ nebo R2 a R$) spolu satomy, ke kterým jsou připojené tvoří 4- až 8-členný kruh.
Znázorněné R4 a R$ skupiny jsou nezávisle vybrané. Těmito substituenty mohou být vodík (hvdrido), alkylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, alkoxyalkylová. hydroxyalkylová, aryloxvalkylová, aralkoxyalkylová, aralkylová, arylová, heteroarylová, heteroaralkylová, hydroxykarbonylalkylová, alkoxykarbonylalkylová, aralkoxykarbonylalkyiová, hydroxy kar bonylová, alkoxykarbonylová, perfluoralkylová, trifluormethylalkylová, thioalkylová, alkylthioalkylová, arylthioalkylová, aralkylthioalkyl, heteroaralkylthioalkylová skupina, nebo sulfoxid či sulfon kteréhokoliv z těchto thio substituentů, aminokarbonyl, aminokarbonylalkylová nebo N-monosubstituovaná či Ν,Ν-disubstituovaná amino kar bonylová nebo aminokarbonylalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou nezávisle vybrané z alkylu, aralkylu, cykioalkylu a alkanoylu, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocykíický nebo heteroarylový knih, který může obsahovat jeden další heteroatom, nebo kde R2 a R4 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh (jako shora), nebo kde R4 a R$ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh, nebo kde R4 a R$ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný kruh.
R^ a R2 substituenty jsou také nezávisle vybrané. R^ a R2 substituenty mohou být substituentem, který tvoří R4 a R^, nebo a R4 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4až 8-členný kruh, nebo a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný kruh ( viz výše), nebo kde R^ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh. nebo kde R^ a R2 spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh.
Znázorněné R^ a R^ skupiny jsou také nezávisle vybrané. R& a R^ substituenty mohou být substituentem, který tvoří R- a R4, nebo R& a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 6- až 8-členný kruh f viz výše), nebo R& a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3až 8-ělenný kruh, nebo a R4 spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný kruh ( viz výše), nebo R& a RÓ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh (viz výše).
4 · · • · · 4
4 4 4
4 4 4
Ί
4 4 4 * 444*4 *
4« *· ♦
Výhradou pro definice shora je, že žádný uhlíkový atom není geminálně substituovaný s více než jednou sulíhydrylovou skupinou. Mimo ío substituční skupiny s hvězdičkou R*, y* a x* obecného vzorce III jsou stejné nebo různé jako substituční skupiny bez hvězdičky R, y a V.
Tento vynález je také zaměřen na preferovanější podmnožinu molekul obecných vzorců (I), (II) nebo (III) shora. Zde x je nula, takže a R^ a jejich společný uhlíkový atom není přítomný, y je jedna a merkapto skupina se přímo váže na uhlíkový atom, který nese radikál substituentu R6, pokud je přítomný, spolu s tím, že radikál R? obecných vzorců I az III je hydrido, jako jsou R^, r4 a RS. Také zde R’ je substituovaná arylová (karbo cyklický aryl) nebo substituovaná heteroarylová skupina obsahující jeden 5- nebo 6-členný kruh, například je jiný než spojený kruh substituovaný arylovou nebo heteroarylovou skupinou a sloučenina vzorce 111 je homodimer. Tyto preferované sloučeniny jsou zobrazeny vzorci la. Ha a lila níže a substituční skupiny R a W jsou diskutovány potom.
(Ta)
(Ha)
s—s
(Hla) «99 9 9 · ·
9 · » 9 « · · 9 9 * · 9 909 090 • 9 · · ·
0« * 49 »·
V nejlepším provedení zamyšlené inhibiční sloučeniny tvoří jinou podmnožinu molekul obecných vzorců (I), (IÍ) nebo (III). Zde jsou R?, r4 a K-' ve vzorcích I-III hydrido, je přítomný jen jeden z R^ a R^, pokud jsou spolu vázány v kruhu, substituent R^ připojený k SO2 je fenylová skupina substituovaná v poloze 4 (PhRl I) a W je O. Tyto nejlepší sloučeniny jsou zobrazeny obecnými vzorci íb, ílb a llíb níže a substituční skupiny R jsou diskutoványpozději.
Mezi mnoho výhodami a prospěchy vynálezu je zajištění sloučenin a kompozic účinných jako inhibitory aktivity matriční metaloproteinázy, zajištění takových sloučenin a kompozic, které jsou účinné při inhibici mctaloproteáz působících při nemocích a chorobách působících nekontrolovaný rozpad spojovací tkáně.
Podrobněji je prospěchem vynálezu zajištění sloučeniny a kompozice účinné pro inhibici metaloproteináz, zejména MMP-13, spojených s patologickými stavy, jako jsou například revmatická artritida, osteoartritida, septická artritida, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invaze nebo angiogenese, nemoc okostice, proteinurie, Aizheimerova choroba, koronární trombóza a nemoc kostí.
Výhodou vynálezu je zajištění způsobu přípravy takových kompozic. Jiným prospěchem vynálezu je zajištění způsobu léčení patologického stavu spojeného s abnormální aktivitou matriční metalo proteinázy.
Jinou výhodou je zajištění sloučenin, kompozic a způsobů účinných pro léčení patologických stavů selektivní inhibicí metaloproteinázy MMP-13, spojené s takovými stavy, s minimálními postranními účinky vyvolanými inhibicí jiných proteináz, jejichž aktivita je nutná nebo žádoucí pro normální funkci těla.
Ještě další výhody a prospěchy tohoto vynálezu budou zřejmé zkušenému pracovníkovi z následujícího popisu.
V souladu s tímto vynálezem bylo objeveno, že určité thiolsulfony jsou účinné pro inhibicí matričních metaloproteináz (MPS), o kterých se věří, že jsou spojené s nekontrolovaným nebo jinak patologickým rozpadem pojivové tkáně. Zejména se zjistilo, že tyto určité thiolsulfonamidy jsou účinné pro inhibicí kolagenázy 111 (MMP-13), která může být zvláště destruktivní pro tkáně, pokud je přítomná nebo se vytváří v abnormálních množstvích či koncentracích a tak vykazuje patologickou aktivitu.
Mimo to se zjistilo, že mnohé z těchto thiolsulfonů jsou selektivní při inhibicí MMP-13 a také jiných metaloproteináz spojených s chorobnými stavy bez nadbytečné inhibice těch kolagenáz, které jsou potřebné pro normální funkci těla, jako je obměna a oprava tkání. Podrobněji se zjistilo, že zvlášť preferované thiolsulfony užitečné v tomto vynálezu jsou obzvláště aktivní při inhibicí MMP-13. I když inhibují selektivně MMP-13, mají minimální účinek na MMP-1. Tento bod se podrobněji diskutuje dále a je osvětlen v mnoho příkladech.
Jeden dopad tohoto vynálezu je zaměřen na způsob léčení savců ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy. Tento způsob zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství hostiteli, který je v takovém stavu. Podávaný inhibitor enzymu odpovídá jednomu z obecných vzorců (I). (II) nebo (III) níže
4 99
9 9 · 4 4 ·
4·« 4 4« 4
444*4 * 444 ···
4» · · · ·· ··
9 • · · 4
4*4
4 4 ·
4 4 ·
4· «« ·
R7 D« R3 R2 h/S,^VK^S02R’
R R Rs r4 (I)
kde každé x a y nezávisle je 0. 1 nebo 2,
W je kyslík nebo síra.
Zamýšlená R^ skupina je alkylová, arylová, alkoxylová, cykloalkylová, aryloxylová.
aralkoxylová,. aralkylová, aminoalkylová, heteroarylová a N-monosubstituovaná Či N,Ndisubstituovaná aminoalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonytem a alkanoylem,
9 nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8- členný heterocyklický neII
4« ·* • * · · · 99 • ·9 · • ·9 · «9 9 9 » *4 «· • 9 9 4 9 * • 9 · 9 4 9 · • 944« 9 ··· * · ·
Vs/-1! ·*/**> wW Ί π » «» >
laj nswLviυαι jiu v_y muii,
Zamýšlená skupina připojená k SC>2 skupině inhibitoru je arylová (karbocyklieká) nebo heteroarylová skupina. Tento substituent SOj může být aralkanoylalkylová, arylkarbonylalkylová, aralkylarylová, aryloxyalkylarylová, aralkoxyarylová, arylazoarylová, arylhydrazinoarylová, alkylthioarylová, arylthioalkylová, alkylthioaralkylová, aralkylthioalkylová nebo aralkylthioarylová skupina, sulfoxid nebo sulfon kteréhokoliv z těchto thio substituentů, alkylthioalkyl, a může mít strukturu spojených kruhů obsahující dva nebo tři 5- nebo 6- členné arylové kruhy, které mohou být karbocyklické nebo heterocyklické kruhy, Substituent SO2 je s výhodou arylový nebo heterocyklický (heteroarylový) kruh mající jediný aromatický kruh, jako je aralkyl s jedním kruhem, heteroaralkylová, aralkoxyalkylová nebo aryloxyalkylová skupina. Arylové (karbocyklické) a heteroarylové substituenty. mezi kterými mohou být zahrnuty R*, jsou ncsubstituovanc nebo substituované s jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z okruhu, C j -C j θ alkyl, CjCjo alkoxy, nitro, kyano, perfluoralkyl, trilluormethylalkyl, hydroxy, thiol, hydroxykarbonyl, arvloxy, arylthio, arylamino, aralkyl, arylkarboxamido, heteroarylkarboxamido, azoaryl, azoheteroaryl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaralkyl, cykloalkyl, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, cykloalkylamino, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, heteroaralkylamino, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocykl, heteroaryl, arylazo, hydroxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoyl, arylkarbonyl, aralkanoyl, alkanoyloxy. aralkanoyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioalkylthioaryl, aryloxyalkylthioaryl, arylthioalkoxyaryl, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, alkanoylamino, arylkar bony lamino, aralkanoylamino. heteroaryikarbony lamino, hcteroaralkanoylamino.
a N-monosubstituovaný či Ν,Ν-disubstituovaný aminoalkyl, kde substituent(v) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkyíem, aralkoxykarbonylem. alkoxykarbonylem a alkanoylem. nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-člcnný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Zamýšlené R- a R^ substituenty mohou být nezávisle vodík (hydrido), aikylová, arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroaralkylová, alkynylalkylová, alkenylalkylová. thioalkylová, cyk« * 4« 4·· · · • » · · 4·· · · · · |? 44·· 4444 44 4 4 1 *- ν * t « 4 « 4444 4 444 444 • 444*44 * *
4 4 ·4 · ·· ·* loalkylová, cykloalkyialkyiová, heterocykloalkylalkylová, alkoxyalkylová, aralkoxyalkylová, aminoalkylová, alkoxyalkoxyaikyiová, aryikoxyalkyíová, hydroxyalkyl, hydroxykarbonylalkytová, hydroxykarbonylaralkylová nebo N-monosubstituovaná či Ν,Ν-disubstituovaná aminoalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloalkylem,a alkanoylem, nebo kde a jiný substituent (R^ a R^, nebo a nebo a R®) spolu s atomy ke kterým jsou připojené tvoří 4- až 8-členný kruh.
Zamýšlené a R$ skupiny jsou nezávisle vybrané. Těmito substituenty mohou být vodík (bydrido), alkylová, cykloalkylové, cykloalkyialkyiová, alkoxyalkylová, hydroxyalkylová, aryikoxyalkyíová, aralkoxyalkylová, aralkylová, arylová, heteroarylová, heteroaralkylová, hydroxykarbonylalkylová, alkoxykarbonylalkylová, aralkoxykarbonylalkylová, hydroxykarbonylová, alkoxycarbonylová, perfluoralkylová, trifluormethylalkylová, thioalkylová, alkylthioalkylová, arylthioalkylová, aralkylthioalkyl, heteroaralkylthioalkylová skupina, nebo sulfoxid či sulfon kteréhokoliv z těchto thio substituentů, aminokarbonylová, aminokarbonylalkylová nebo Nmonosubstituovaná či Ν,Ν-disubstituovaná aminokarbonylová nebo aminokarbonylalkylová skupina, kde substituent(y) na dusíku jsou nezávisle vybrané z alkylu, aralkylu, cykloalkylu a alkanoylu, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, který může obsahovat jeden další heteroatom, nebo kde R- a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh ( viz výše), nebo kde R^ a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh, nebo kde R^ a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8-Členný kruh.
R^ a R? substituenty jsou také nezávisle vybrané. R^ a substituenty mohou být substituentem, který tvoří R^ a R^, nebo a spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4až 8-členný kruh, nebo R^ a R- spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný kruh (viz výše), nebo kde R^ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až. 8-členný kruh, nebo kde R^ a R? spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh.
Zamýšlené R^ a R^ skupiny jsou také nezávisle vybrané. R& a R^ substituenty mohou být substituentem, který tvoří R^ a R^, nebo R^ a R- spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 6- až 8-členný kruh ( viz výše), nebí/ a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 3- až 8-členný kruh, nebo R^ a R^ spolu s atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až ···· ·♦« · * · · «··· · · * · * · * * • « « · · · « ···· · ·** ··· »«···· · t« · · ·· · · · ·*
8-členný kruh (viz výše), nebo R& a spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8čienný kruh (viz výše).
Výhradou pro definice shora je, že žádný uhlíkový atom není geminálně substituovaný s více než jednou sulfhydrylovou skupinou. Mimo to substituční skupiny s hvězdičkou R*, y* a x* vzorce III jsou stejné nebo různé jako substituční skupiny bez hvězdičky R, y a x.
V obecně rostoucím pořádku preference následující odstavce shrnují substituenty, které nejlépe tvoří R' až R θ, jakož i W, x a y.
Rt představuje substituovaný arylový nebo heteroarylový kruh, který je substituovaný jedním nebo více následujícími substituenty; Cj-Cjo alkyl, C j -C j q alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, C|-CjQ alkylthio, arylthio, heteroarylthio.
Rl představuje substituovaný arylový nebo heteroarylový kruh, který je substituovaný jedním nebo více následujícími substituenty: Cj-C^ alkyl, Cj-C^ alkoxy, arylkarboxamido, heteroarylkarboxamido, arylazo, heteroarylazo, aryloxy, hetero aryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy. Cj-C^ alkylthio, arylthio, heteroarylthio, ve kterých každý substituent obsahující kruh sám obsahuje jediný kruh.
R1 představuje substituovaný 6- členný arylový kruh, který-je substituovaný v poloze para (poloha 4-) jedním z následujících substituentů: Cj-C^ alkyl, C]-C^ alkoxy, arylkarboxamido, heteroarylkarboxamido, arylazo, heteroarylazo, aryloxy, hetero aryloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl. heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-Cg alkylthio. arylthio, heteroarylthio, ve kterých každý substituent obsahující kruh sám obsahuje jediný kruh.
Rl představuje substituovaný 6- členný arylový kruh, který'je substituovaný v poloze 4či para Cj-Cf, alkylem, Cj-C^ alkoxy, arylkarboxamido, arylazo, aryloxy, arylthio a arylem. ve kterých každý substituent obsahující kruh sám obsahuje jediný kruh.
R’ představuje substituovaný fenyl, kde fenylový kruh je substituovaný v poloze para npropylem. n-butylem, n-pentvlem, n-hexylem, isobutylem, isoamylem, ethoxy, n-propyloxy, nbutoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, isobutoxy, fenoxy, thiofenoxy (fenylthio), fenyl, azofenyl nebo benzamido, ve kterých para-substituovaný R’ fenylový substituent sám může obsahovat para substituent obsahující jeden atom nebo řetězec ne více než pěti atomů jiných než vodík, nebo v meta a para polohách skupinou methylendioxy.
«4 4 4 • 4 4 4 * · · « 444 « 4«·
44 444 44444
4 4 « · 4 4
44 44 ·
4 4
444 «44
4
4 ·4
Preference R.2 a Rp:
R^ a R^ jsou nezávisle vodík (hydrido), Cj-Cg alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci, heterocykloalkylalkyl u nějž 4-8 uhlíků jsou v kruhu, jeden nebo dva z těchto atomů mohou být dusík, kyslík nebo síra a ve kterých alkylový řetězec obsahuje 1-3 uhlíky, C1-C5 alkyl substituovaný hydroxykarbonylem, amino, monosubstítuovaným amino a disubstituovaným aminoskupinou, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z C1-C4 alkylových, aralkylových, Cj-Cg cykloalkylových a C j-C^ alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty a dusík, ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
R.2 a rJ jsou nezávisle vodík (hydrido), C ] -C5 alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci, heterocykloalkylalkyl u nějž 4-8 uhlíků jsou v kruhu, jeden nebo dva z těchto atomů mohou být dusík, kyslík nebo síra a vc kterých alkylový řetězec obsahuje 1 -3 uhlíky.
R- představuje vodík (hydrido) nebo Cq-Q alkyl a je vodík.
R^ představuje vodík (hydrido), methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl nebo isobutyl, a R^ je vodík.
R^ představuje vodík (hydrido), benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4pyridylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl nebo 5-thiazoly!methyl a R^ je vodík.
Preference R^ a R^:
R^ a R5 jsou nezávisle vodík (hydrido), hydroxy, amino. alkanoylamino, aralkanoylamino, ary 1 kar bony lamino, heteroarylkarbonylamino, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, C^-C^ alkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroaralkyl nebo alkylcykloalkyl.
R^ a R^ jsou nezávisle vodík (hydrido), hydroxy, amino, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl nebo Cj-Cg alkyl.
R^ a R^ jsou nezávisle vodík (hydrido), hydroxy nebo amino,
R^ a íP jsou nezávisle vodík (hydrido), methyl, ethyl, propyl nebo butyl.
R^ a R^ jsou nezávisle vodík (hydrido), aryl nebo heteroaryl.
• «
R.4 a R^ jsou nezávisle vodík (hydrido), benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4pyridy imethy i, 2-thiazolyÍmethyÍ, 4-thiazoIylmethyl nebo 5-thiazolylmethyl.
R^ a r5 jsou nezávisle vodík (hydrido), alkanoylamino, aralkanoylamino nebo heteroarylkarbonylamino.
R^ a R^ jsou oba vodík (hydrido).
Preference R^aR?:
R^ a R7 substituenty jsou nezávisle vodík (hydrido) nebo radikál vybraný ze skupiny tvořené cykloalkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, C|-C^ alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, Cj-C^ alkoxy karbonylovou skupinou, amino C]-C^ alkanoylovou skupinou, karboxamídovou skupinou, kde amidový dusík je (i) nesubstituovaný nebo substituovaný (ii) C4-C4 alkylem substituovaným amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným aminoskupinou, kde substituent na aminovém dusíku je vybraný ze skupiny tvořené z C4-C5 alkylových, C5-C8 cykloalkylových a Cj-C^ alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty aminového dusíku a dusík, ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, který je dusík, kyslík nebo síra, nebo (iii) amidový dusík je aminem aminokyseliny.
a R^ jsou nezávisle vodík a hydroxykarbonyl.
R6 a R^ jsou nezávisle vodík, aryl a heteroaryl.
R^ a R? jsou nezávisle vodík, aralkyl a heteroaralkyl.
R^ a R? jsou nezávisle vodík, benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-thiazolylmethvl. 4-thiazoly Imethyl nebo 5-thiazolylmethyl.
Rft a R7 jsou oba vodík.
R^ je vodík (hydrido) a R^ je C]-Cg alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxamidovou skupinou, kde amidový dusík je (i) nesubstituovaný nebo substituovaný s (ii) CjC4 alkylem substituovaným amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným aminoskupinou, kde substituenty na aminovém dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené z C ] -C5 alkyíových, C5-Cg cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty aminového dusíku a dusík, ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-Členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, který je dusík, kyslík nebo síra, nebo (iii) amidový dusík je aminem aminokyseliny, Cj-Cg aikoxy karbonyiovou skupinou, nebo amino Cj-Cg ·* *« • · · • * · · • * ·
4 4 »» · · • · 4 * *
4*4 44
4·· · * • 4 44444 4 ·4>
4 4 * • 4 4 · · alkanoyiovou skupinou, nebo R^ a r2 SpOju s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 5- nebo 6členný kruh. Tyto cyklické sloučeniny jsou následovně odděleně diskutovány.
Preference R^ a R^:
R8 a jsou nezávisle vodík, hydroxykarbonyl, Cj-Cg alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl.
R^ a R^ jsou nezávisle vodík a hydroxykarbonyl.
R8 a R^ jsou nezávisle vodík a C]-Cg alkyl.
R^ a R^ jsou nezávisle vodík, aryl nebo heteroaryl.
R^ a R^ jsou nezávisle vodík, aralkyl nebo heteroaralkyl.
r8 a jsou nezávisle vodík, benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolyImethyl nebo 5-thiazolylmethyl.
R^ a R^ jSou oba vodík.
Preference R^:
rIQ je alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoxy, heteroaryl, aminoalkyl, N-monosubstituovaný aminoalkyl a Ν,Ν-disubstituovaný aminoalkyl, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloalkylem, a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří dohromady 5- až 8- členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
RlO je alkyl, aryl, alkoxy, heteroaryl, aminoalkyl, N-monosubstituovaný aminoalkyl a Ν,Ν-disubstituovaný aminoalkyl, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloalkylem, a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří dohromady 5- až 8- členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Rl θ je C i -Cg alkyl, arvl. alkoxy nebo heteroaryl.
je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl nebo isobutyl.
RtO je 3- až 8-členný cykloalkylový kruh.
4 9 r 44 «
I 4 4 «
4*9 94'
94 ·* 4 • · · · 4 · • 4 4 4 4 4 · 4
44 449 · 4·4 • 4 4 4 4 * *
4 4 9 4 4 · je cyklohexyl nebo cyklopentyl.
je aryl nebo heteroaryl mající jediný kruh.
RIG je fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, thiofen-2-yl nebo 3-thiofen-3-yl. je C]-C/j alkoxy.
R^ je methoxy a ethoxy.
Substituenty s hvězdičkou R*, y* a x* jsou preferovaně stejné jako substituenty bez hvězdičky R. y a x, takže sloučenina vzorce III je homodimer.
Ve zvlášť výhodném provedení vynálezu řetězec tří uhlíkových atomů odděluje SC>2 část od substituentu R' vázaného na SO2 a merkapto skupinu, takže x je nula a y je 1. Substituent R^ skupiny SO2 je substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina, to je 5- nebo 6-členný jednotlivý kruh, například arylová nebo heteroarylová skupina není spojený kruhový zbytek a je sama substituovaná jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jednotlivým kruhem nebo s alkylovou či alkoxylovou skupinou obsahující řetězec 2 až asi 7 uhlíkových atomů, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou (C5H5-S-), fenylazido skupinou (C5II5-N2-) nebo benzamido skupinou (-NHC(O)C^H5). Arylová nebo heteroarylová skupina rJ sjednotlivým kruhem vázaná s SO2 je substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6- členný kruh a ve své vlastní 3-poloze, když je to 5- členný kruh.
Substituent R^ skupiny, aryl nebo heteroaryl s jednotlivým kruhem, fenoxy, thienyl, thiofenoxy, fenylazo nebo benzamido skupina je nesubstituovaná nebo může být sama substituovaná ve své 4-poloze a někdy v obou polohách 3- a 4-, když je to 6- členný kruh a v 3-poloze, když je to 5- členný kruh. Polohy 3- a 4- kruhu zde diskutované jsou číslovány od poloh substituentu, které jej vážou, ve srovnáni s formalizo váným číslováním poloh užívaném v nomenklatuře heteroarylů. Zde se mohou použít jednotlivé atomy, jako jsou halogenové skupiny nebo substituenty, které obsahují jeden atom až řetězec asi pěti atomů jiných než vodík, jako jsou C1-C4 alkyl, C|C4 alkoxy nebo karboxyethyl. Příklady substituovaných substituentu R' na SCb zahrnují bifenyl,
4-fenoxyfenyl. 4-thiofcnoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, 4-methoxyfenvl, 4-pentylfenyl, 4-(4'dimethylaminofeny!)azofenyl,4-(3,4-methylendioxy)fenoxy a 2-((2-pyridyl)-5-thienyl).
♦ · ··
0 0 ‘ ·0 » * * « » · ·
I · · ι
I 0 0 « • · · »
0 0 0 · • 0 0 0 « · »0··* 9
0 0 • 9 0
Když se studuje podél svého nejdelšího řetězce, substituent R' včetně svého vlastního substituentu ma celkovou délku větší než nasycený řetězec šesti uiiukových atomů, a méně než asi 18 a s výhodou asi 12 uhlíkových atomů, i když může být přítomno mnohem více atomů v kruhových strukturách nebo substituentech. Tento požadavek na délku se diskutuje dále níže.
Nahlíženo obecněji a odhlédnuto od specifických skupin, ze kterých je konstruován, zvlášť preferovaný substituent (skupina) má délku větší než pentylová skupina, například 4ethylfenyl nebo 4-methoxyfenyl. Takový substituent R1 má také délku, která je menší než stearylové (oktadecylové) skupiny. Tím se říká, že zvlášť preferovaná skupina je skupina mající délku větší nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů a méně než nasycený řetězec 18 uhlíkových atomů. Preferovaněji skupina má délku větší než hexylová skupina a menší než laurylová skupina.
Délka řetězce se měří podél nejdelšího lineárního řetězce atomů ve skupině a každý atom se považuje za atom uhlíku, aby se usnadnil výpočet. Takové délky lze snadno určit podle potřeby s použitím publikovaných úhlů vazeb, délek vazeb a atomových poloměrů, aby se nakreslil a změřil uložený řetězec, nebo sestavením modelů s použitím komerčně dostupných souprav, jejichž úhly vazeb, délky a atomové poloměry jsou v souladu s přijatými publikovanými hodnotami. Například fenylová skupina má délku asi butylové skupiny. Délky skupin lze také určit trochu méně přesně za předpokladu, že všechny mají délky vazeb nasyceného uhlíku, že nenasycené vazby mají stejné délky jako nasycené vazby a že tíhly vazeb pro nenasycené vazby jsou stejné jako u nasycených vazeb, ačkoliv se dává přednost shora zmíněným způsobům měření,
Mimo to zvlášť preferovaná skupina R^, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SCb a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5-členného kruhu definuje tří-rozměmý objem, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace.
Jako důsledek těchto požadavků na délku a šířku, substituenty R^ jako 4-(fenyl)fcnyl (bifenyl), 4-(4'-methoxyfcnyl)fenyl), 4-(fcnoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fcnyl (4-(fenylthio)fenyl), 4(azofenyl)fenyl a 4-{benzamido)fenyl jsou zvlášť preferované substituenty Rl· Tyto substituenty mohou být samy substituované na druhém kruhu od SO2 skupiny v meta nebo para poloze nebo obou jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
• * ·
Jedna zvlášť preferovaná podmnožina MMP-13 inhibičních sloučenin užitečných v dříve popsaných procesech má struktury zobrazené obecnými vzorci ía, íla a ííía viz. níže.
4< · *· ·· ft * ft ft ft 4 ft · 4 « · · · • •ftftft « ft · · 44ft • « · · • · · · · ··
R6 3R R2
(Ha) 2r R3 R6 R1SO2'^''''-'''Xs—
(lila)
V těchto zvlášť výhodných MMP-13 inhibičních sloučeninách zde užitečných RJ je popsán bezprostředně shora. W v těchto sloučeninách jc s výhodou kyslík (O), ale může to být síra (S). R10 se diskutoval dříve, ale je to s výhodou aryl nebo hetcroaryl mající jediný kruh nebo Ci-Cft alkoxy.
R- a R-^ jsou skupiny, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C^ alkyl, jednokruhový aralkyl nebo heteroaralkylmajíc: 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci, cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci a heterocykloalkylalkyI u nějž 4-8 uhlíků jsou v kruhu, jeden nebo dva z těchto atomů jsou dusík, kyslík nebo síra a ve kterých alkylový řetězec obsahuje 1-3 uhlíky, nebo kde R~ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 6-Členný kruh.
<4 · 4 · · «
B « · • 4·» «4* «
II 4 4
4 ·· · 4 4 • 4 44 • * * * « * ·· • · « · • · ·
4 Μ
R6 skupina je vybraná ze skupiny tvořené Cj-C^ alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, Cj-CY alkoxy karbonylovou skupinou, amino Cj-C^ alkanoylovou skupinou, karboxamidovou skupinou, kde amidový dusík je (i) nesubstituovaný nebo substituovaný s (ii) C1-C4 alkylem substituovaným amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným aminoskupinou. kde substituent na aminovém dusíku je vybraný ze skupiny tvořené z Cj-Cg alkylových, C5-Cg cykloalkylovýeh a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty aminového dusíku a dusík, ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je dusík, kyslík nebo síra, nebo (iii) amidový dusík je aminem aminokyseliny. R^ a spolu s atomy ke kterým jsou připojené mohou také tvořit 5- až 6-členný kruh, jak se poznamenalo shora. Dává se přednost 6-člennému kruhu a tento kruh může být aromatický.
Nejlepší podmnožina MMP-13 inhibičních sloučenin užitečných v dříve popsaných procesech má struktury zobrazené obecnými vzorci lb, lib a Illb níže.
R6 R2
KS^^X^SOzPhR (lb)
(Hb)
(Illb) ·· ·· ·· * , . * · ··»· ··» · · * · · ·· ·»·· · · · * « · . · □ · ··♦· · ··· ··!
• · · · · · · .. ..
•» ·· ·» · ·· ··
V MMP-13 inhibičních sloučeninách vzorců Ib, lib a Illb, R2 a R^ se diskutuje bezprostředně shora, mimo to, kdy pouze jeden substituent R2 nebo R/ je přítomný ,ledaže R2 a R4 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 6-členný kruh. R^ se také diskutoval bezprostředně shora. Fenylový kruh (Ph) PhR^ skupiny je substituovaný ve své para- poloze skupinou, kterou může být jiná arylová nebo heteroarylová skupina mající jediný kruh nebo C/?C5 alkylová skupina, CJ-C5 alkoxylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina (C^Hj-S-), fenylazidová skupina (C6H5-N2-) nebo benzamidová skupina (-NHQOjC/F^). V jednom provedení v nejpreferovanější inhibiční sloučenině, substituent Rl' je fenoxy a sám substituovaný ve své vlastni para-poloze skupinou, která je vybraná ze skupiny tvořené halogenem, CJ-C4 alkoxy skupinou, C4-C4 alkylovou skupinou, dimethylaminem, C4-C3 alkyl karboxylovou skupinou, CjC3 alkyl karbonylovou, C4-C4 alkoxy skupinou, C1-C3 alkyl karboxamidovou skupinou, nebo je substituovaný v meta- a para- polohách methylendioxy skupinou.
Sloučeniny, ve kterých R2 a R^ spolu s atomy k nim připojenými tvoří 5- až. 6-členný kruh odpovídají vzorcům IVa, IVb, Va a Vb níže:
Následující preference platí pro inhibiční sloučeniny vzorců [Va, IVb. Va a Vb:
Preference R^:
R* je skupina vybraná ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, alkylem, alkylthioalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem. aralkylthioalkylem, heteroaralkylthioalkylem, sulfonem nebo sulfoxidem kteréhokoliv z těchto thio substituentů. Arylové nebo heteroarylová skupiny mohou být substituované v jedné, dvou nebo třech polohách skupinou vybranou ze skupiny tvo22 • * ·· . · · · .·»· v . . ... . .... * ... ... ».····· · ·
I. ·· »· » ·· · 1 řené C|-C|q alkylem, Cj-C^ alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy skupinou, arylem, heteToarylem, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-Cjq alkylthio, arylthio, heteroarylthio, cykloalkylthio, heterocyklo skupinou, cykloalkylem, amino, alkanoylamino, aralkanoylamino, arylkarbonylamino skupinou, heteroaralkanoylem, heteroarylkarbonylamino skupinou.
R.1 představuje C]-C{q alkyl, aryl, heteroaryl, kde aryl nebo heteroaryl mohou být případně substituované jedním nebo více z následujících substituentů: C]-Cjq alkyl, Cj-Cjq alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, CpCiQ alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylamino, heteroarylamino.
Rl představuje aryl, kde aryl může být případně substituovaný jedním nebo více z následujícíchsubstituentů: Cj-C^ alkyl, Cj-Q alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaraloxy, Cj-C^ alkylthio, arylthio, heteroarylthio.
Rl představuje aryl, kde aryl je případně substituovaný v poloze para jedním z následujících substituentů: Cj-C^ alkyl, Cj-C^ alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-C^ alkylthio, arylthio, heteroarylthio nebo benzamido.
Rl představuje aryl, kde aryl je substituovaný v poloze para C ] alkylem nebo C j -Cf, alkoxy.
Rl představuje aryl, kde aryl je substituovaný v poloze para n-propylem, n-butylem, npentylem, n-hexylem, isobutylem, isoamylcm, ethoxy, n-propyloxy, n-butoxy, n-pentyloxy, nhexyloxy, isobutoxy.
R] představuje aryl, kde aryl je substituovaný v poloze para n-butylem, n-pentylem, nhcxylem. n-butoxy, n-pentyloxy, isobutoxy.
Rl představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para aryloxy, fenylcm, fenylazo, benzamido nebo heteroaryloxy.
Rl představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para fenoxy skupinou.
Rl představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para arylem nebo hetero arylem.
*· · · ♦ · * ♦ · » · • » ·
R.1 představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para fenylem, 2pyridylem, 3-pyridylem, 4-pyridylem.
Rl představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para fenylem,
R1 představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para C]-Cg alkylthio.
Rl představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para methylthio, n-propylthio, n-butylthio.
Rj představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para arylthio a heteroarylthio.
Rl představuje aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para fenylthio. Preference R^:
rIQ je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, arylem, alkoxy, heteroarylem, cykloalkylem, aminoalkylem, N-monosubstituovaným aminoalkylem a Ν,Ν-disubstituovaným aminoalkylem, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloalkylem, a alkanoylcm, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří dohromady 5- až 8- členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
RIG představuje C4-C5 alkyl, aryl, C1-C5 alkoxy nebo heteroaryl. rIO představuje methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, ísopropvl nebo ísobutyl. rIO představuje 3- až 8-členný cykloalkylový kruh.
rK> představuje cyklohexyl nebo cyklopentyl. představuje aryl nebo heteroaryl.
RtO představuje fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl. thiofen-2-yl nebo 3-thiofen-3-yl. představuje C^-C^ alkoxy.
RjO představuje methoxy a ethoxy.
« · *
» · · « « * ···**· • « « « · » •« · · 4 · *
Zvlášť preferované a nejpreferovanější aR^ substituenty inhibičních sloučenin se vzorci I Va, I Vb, Va a Vb jsou takové, jak se diskutovalo dříve pro sloučeniny vzorců Ia-IIIa a IbIllb.
Jinou skupinou sloučenin, u kterých R^ a R6 nebo R6 a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 6-členný kruh jsou ty, u kterých vzniklý kruh je aromatický. Příkladné sloučeniny odpovídají obecným vzorcům Via, Víb, Vila a Vllb níže. Podle těchto vzorců je vidět, že inhibiční sloučeniny vzorců Via, VIb jsou sloučeniny vzorců 1 a II, ve kterých y je nula a x je jedna, zatímcosloučeniny vzorců Vila a Vllb jsou sloučeniny vzorců I a II, ve kterých y je jedna a x je jedna.
(VI.)
Následující preference platí pro výhodné sloučeniny vzorců výše:
Preference R*:
R* je skupina, která je vybraná ze skupiny tvořené arylem, heteroarytem, alkylem, alkylthioalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, aralkylthioalkylem, heteroaralkylthioalkylem, sulfonem nebo sulťoxidem kteréhokoliv z těchto thio substituentů. Arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být substituované v jedné, dvou nebo třech polohách skupinou vybranou ze skupiny tvořené Cj-Ciq alkylem, Cj-Cjo alkoxy. ary toxy, heteroaryloxy, arylem. heteroarylem, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-C^q alkylthio, arylthio, heteroarylthio, cykloalkylthio, heterocyklo, i
cykloalkylem, amino, alkanovlamino, aralkanoylamino, arylkarbonylamino, heteroaralkanoylem, heteroarylkarbony lamino.
R' je skupina, kterou je aryl, heteroaryl.
* 4 4 4 · · ·
4 4 « · 4 4 * · » » • 4 4 4 4 4·· 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4*0 4·· 444 *4444*4 4 4
5« 4 · 44 * · · ·4
Cj-Cjo alkyl, kde aryl nebo heteroaryl mohou být případně substituované jedním nebo více z následujících substituentů: Cj-C^q alkyl, Cj-Cjo alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-Cjq alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylamino, heteroarylamino.
Rj je skupina, kterou je aryl, kde aryl může být případně substituovaný jedním nebo více z následujících substituentů: Cj-Cg alkyl, C|-Cg alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-Cg alkylthio, arylthio, heteroarylthio.
Rt je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je případně substituovaný v poloze para jedním z následujících substituentů: C ] -Cg alkyl, C ] -Cg alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, heteroaralkoxy, Cj-Cg alkylthio, arylthio, heteroarylthio.
Rl je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para C|-Cg alkylem nebo C|-Cg alkoxy.
Rt je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para npropylem, n-butylem, n-pentylem, n-hexylem, isobutylem, isoamylem, , t-butoxy, n-propyloxy, nbutoxv. n-pentyloxv, n-hexyloxy, isobutoxy.
Rt je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para nbutylem, n-pentylem, n-hexylem, n-butoxy, n-pentyloxy, isobutoxy.
Rt je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para aryloxy nebo heteroaryloxy.
Rt je skupina, kterou je aryl sjednán kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para fenoxy skupinou.
Rt je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para arylem nebo hcteroarylem.
R^ je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para fenvlem, 2-pyridylem. 3-pyridylem, 4-pyridylem.
Rt je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para fenylem.
« 9 0
0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 0 0 0
R* je skupina, kterou je aryl s jedním kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para
Ci-Q aikyíthio.
· · U
0 0 0
0*0 0 0 « 0 · · • · 0
0 · 0
Rl je skupina, kterou je aryl sjednán kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para methylthio, n-propylthio, n-butylthio.
Rl je skupina, kterou je aryl sjednán kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para arylthio a heteroarylthío.
R* je skupina, kterou je aryl sjednán kruhem, kde aryl je substituovaný v poloze para fenylthio.
Preference R^:
je skupina, která je vybraná ze skupiny tvořené alkylem, arylem, alkoxy, heteroarylem, cykloalkylem, aminoalkylem, N-monosubstítuovaným aminoalkylem a Ν,Ν-disubstituovaným amáioalkylem. kde substituenty na dusíku jsou vybrané z alkylu, aralkylu, cykloalkylu, a alkanoylu, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří dohromady 5- až. 8- členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
R^ je skupina, kterou je Cj-Cg alkyl, aryl, Cj-C^ alkoxy nebo heteroaryl.
rJO je skupina, kterou je methyl, ethyl, n-propyl. n-butyl, isopropyl nebo isobutyl.
RIG je skupina, kterou je 3- až 8-členný cykloalkylový kruh.
R^je skupina, kterou je cyklohexyl nebo cyklopcntyl. rIO je skupina, kterou je aryl nebo heteroaryl.
rIQ je skupina, kterou je fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, thiofen-2-yl nebo 3thiofen-3-yl.
rIO jc skupina, kterou je Cj-Cg alkoxy.
R^Pje skupina, kterou je methoxy a ethoxy.
Zvlášť výhodné a nejlepší R^ a R^ substituenty inhibičních sloučenin vzorců Via. VIb, Vila a Vílb jsou jak se diskutovalo dříve pro sloučeniny vzorců Ia-IIIa a lb-IIIb respektive.
• · » · »«* · « «4 »444 *44 *44 * 44* 9 4*4 4 44 • «· * 4 4 · 4444 4 4*4 44 *444944 4 • 4 44 44 4 4« 44
Sloučeniny zde popsané jsou užitečné v procesech zde popsaných tím. že tyto sloučeniny mohou inhibovat aktivitu MMP-13. Zvlášť preferované sloučeniny uihibují enzym s hodnotou IC’5() asi 1000 nm něho méně v testu in vitro zde diskutovaném. Nejlepší sloučeniny vy kazují hodnotu IC50 asi 30 nm nebo méně s některými sloučeninami vykazujícími hodnoty asi I nm nebo méně.
Navíc, zatímco jsou vysoce aktivní proti MMP-13, selektivita inhibiční aktivity vůči MMP-1 se také vykazuje mnohými zvlášť preferovanými a nejprefěrovanějšími sloučeninami. To znamená, že řada sloučenin vykazuje malou či žádnou inhibici v testu in vitro proti MMP-1. takže hodnoty IC50 se často nacházejí několik tisíckrát větší než 10000 nm proti MMP-1. Příkladné poměry hodnot IC50 proti MMP-1 a MMP-13 (IC50 MMP-I/IC50 MMP-13) mohou být od asi 5 do asi 25000 s poměry nejpreferovanějších sloučenin od asi 500 do asi 25000. Inhibiční údaje příkladných sloučenin jsou dány v tabulce níže.
Zamyšlené inhibiční sloučeniny se používají pro léčení hostitelského savce jako myši, krysy, králíka, psa, koně. primáta jako opice, šimpanze nebo člověka, který má stav spojený s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy.
Také se zamýšlí použít zamyšlené inhibiční sloučeniny metaloproteázy pro léčení chorobných stavů, ktcrc mohou být ovlivněny aktivitou metaloprotcáz. Příklady těchto chorobných stavů jsou takové, které jsou ovlivněny aktivitou TNF-α konvertázy. Příklady takových chorobných stavů jsou odpovědi v akutní fázi šoku a sepse, koagulační odpovědi, krvácení a kardiovaskulární účinky, horečka a záněty, anorexie a kaehexie.
Při léčení chorobného stavu spojeného s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy se zamyšlená inhibiční sloučenina MMP může použít ve formě aminové soli odvozené od anorganické kyseliny nebo organické kyseliny. Příklady solí zahrnují, ale nejsou na ně limitovány, následující: acetát. adipát, alginát, citran, aspartát. benzoát. benzensulfonát, bisullát, máselnan, kamforát, kamforsuifonát, diglukonát. cyklopentapropionát, dodeeylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát. glycerofostát. hemisulfát, heptanoál, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hvdrobromid, hydrojodid. 2-hydroxyelhansulfonát. laktát. malcát, methansulfonát. nikolinát, 2-naftalcnsulfonát. oxalát, palmoleát, pektínát, pcrsulíat, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát. propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát. losy lát. mesylát a undckanoál.
Basická skupina obsahující dusík se také muže kvartemizovat s takovými činidly, jako jsou nižší alkyly, halidy. jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy, dialkylsulfáty. jako dimethyl, diethyl. . dibuty! a diamvl sulfáty, halidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyi, iauryi, myristyi a stearyi chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halidy, jako jsou benzyi a íěnetyl bromidy, a jiné, aby se dosáhla zvýšená rozpustnost ve vodě. Produkty rozpustné ve vodě nebo oleji se tak získají podle přání. Soli se tvoří spojením bazických sloučenin s žádanou kyselinou.
Jiné sloučeniny užité u tohoto vynálezu které jsou kyseliny také mohou tvořit soli. Příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi nebo basickými kvartérnimi amonnými solemi.
V některých případech sc také mohou použít solí jako pomůcka při isolaci, čistění nebo resoluci sloučenin podle vynálezu.
Celková denní dávka podávaná hostitelskému savci v jedné nebo rozdělených dávkách může být například v množství od asi 0.001 do asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně a obvykleji od asi 0.01 do asi 10 mg. Dávkové jednotkové kompozice mohou obsahovat taková množství nebo jejich podíly, aby daly denní dávku. Přiměřené dávky mohou být také podávány v opakovaných menších dávkách za den.Více dávek denně také může zvýšit celkovou denni dávku, pokud to žádá osoba předepisující lék.
Dávkový režim pro léčení chorobného stavu sloučeninou a nebo kompozicí podle tohoto vynálezu se vybere v souladu s rozmanitými faktory, včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví, dietě a medicínského stavu pacienta, závažnosti nemoci, cestě podávání, farmaceutických parametrů, jako je aktivita, účinnost, farmakokinetické a toxikologické prolily dané použité sloučeniny, zda sc použije systém podávání léku a zda se sloučenina podává jako část kombinace léků. Dávkový režim, který se skutečně použije se může široce lišit a tedy odlišovat od preferovaného dávkového režimu naznačeného shora.
Sloučenina účelná v tomto vynálezu se může formulovat jako farmaceutická kompozice, l aková kompozice se pak může podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky v modifikacích jednotkových dávek obsahujících žádané konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanly a vehikly. Topické podávání také může vyžadovat použití transdcrmálního podávání, jako jsou transdermální náplastí nebo iontoforézní přístroje. Výraz parenterálně. jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenosní, intramuskulární, inlrasternální injekce nebo infusní techniky. Modifikace léků se diskutují například vlloover. John. E„ Rez mington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, Pensylvania. 1975 a v Libcrman. II. Λ. a Lachman. I., Lds.. Pharmaceutical Dosage Lorms. Marcel Decker, New * 4 « • · · 4 φ · ·· .
• · · · 4 · • · · «
Μ 4 · • · · V • *· » * 4 4 » · · 4 4 \t \s inon l Ulft.. 1>. 1 .. 1 7OV.
Injektovatelné formy, například injektovatelné vodné a o lc jo vité suspenze lze formulovat podle známé techniky s použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendujících látek. Sterilním injektovatelným preparátem také může být sterilní injektovatclný roztok nebo suspenze v nctoxickém farmaceuticky přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-hutandiolu. Mezi přijatelnými vehikly a rozpouštědly lze použít vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Mimo to sc používají konvenčně jako rozpouštědla nebo suspendující media sterilní fixované oleje. K tomuto účelu lze použít jakýkoliv jemný fixovaný olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Mimo to při přípravě injektovatelných preparátů naleznou použití mastné kyseliny, jako je kyselina olejová. Lze použít dimethylaeetamid, povrchově aktivní látky včetně ionických a neionických detergentú, polyethylenglykolu. Směsi rozpouštědel a smáčecích činidel, jak jsou diskutovány shora, jsou též využitelné.
Cípky pro rektální podávání léku lze připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým cxcipientem. jak jsou kokosové máslo, syntetické mono-, di- a triglycerídy. mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které jsou tuhepři obyčejné teplotě, ale kapalné při rektální teplotě a tedy v rektu roztají a uvolní lék.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách sloučeniny tohoto vynálezu se obvykle kombinují s jedním či více adjuvanty vhodnými pro naznačenou cestu podávání. Pokud se podávají per os. sloučeniny lze smíchat s laktózou, sacharozou škrobovým práškem, estery celulózy alkanoových kyselin, alkylové estery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým. sodnými a vápenatými solemi kyselin fosforu a síry. želatinou, akáciovou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a nebo polyvinylalkohoiem, a pak tabletovat nebo zapouzdřit pro pohodlné podávání, l akové kapsle nebo tablety mohou být vytvořeny způsobem pro kontrolované uvolňování, jak se může zajistit disperzí aktivní sloučeniny v hydroxypropylmclhylcelulóze. V případě kapslí, tablet a pilulek, dávkové formy mohou také obsahovat ústoje, jak jsou citrát sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan hořečnatý či vápenatý. Tablety a pilulky lze navíc připravit s enlerickým povlakem.
Pro terapeutické použití modifikace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonickýeh sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. 'Vylo roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden či více nosičů nebo zřeφ * φ φ φ φ φ
Φ Ο Φ
3(1 • * »* «φ φ · » · φ φ • · φ φ · φ φ φ φ • · φ Φφφ Φφφφφφ φφ • · · · · φ φ * · · · φφ φ φφ ďovadel zmíněných pro použití pro orální podávání. Sloučeniny lze rozpustit ve vodě. polyethylenglykolu, propylenglykolu, elhanolu, kukuřičném oleji, baví niko vém oleji, podzemí lícovém oleji, sezamovém oleji, bcnzylalkohohi, chloridu sodném a nebo různých ústojích. Jiné adjuvanty a způsoby podávání jsou dobře a široce známé ve farmacii.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní zřeďovadla obecně užívané ve farmacii, jako je voda. Takové kompozice také zahrnují adjuvanty, jako smáčecí činidla, emulgující a suspendující látky a sladidla, ochucovadla. a vůně.
Množství aktivní složky, které lze kombinovat s nosičovými materiály, aby vznikla jednotková dávková forma se mění v závislosti na ošetřovaném hostitelském savci a daném způsobu podávání.
Jisté sloučeniny tohoto vynálezu mohou sloužit jako předléky pro jiné sloučeniny tohoto vynálezu. Předléky jsou léky, které se mohou chemicky konvertovat in vivo nebo in vitro na aktivní derivát nebo deriváty. Příkladem z tohoto vynálezu jsou leky vzorce II (Ha nebo lib), kde acylová skupina se hydroiyzuje na sloučeninu vzorce I (la nebo Ib). Dalším příkladem je. když dísulfid tohoto vynálezu se redukuje na svůj thiolový produkt, nebo v některých případech se konvertuje na aktivní smíšený disulfid.
Tabulky 1 až tabulky 40 níže ukazují řadu sloučenin užilých v procesu podle tohoto vynálezu. Každá skupina sloučenin je osvětlena obecným vzorcem nebo vzorci, následovaným sérií preferovaných skupin, které tvoří různé substituenty. které lze připojit v poloze jasné ukázané v obecném vzorci. Generické symboly, například Rk R^ a podobné, byly definovány dříve. Tato soustava je dobře známá v chemických sděleních a široce se používá ve vědeckých publikacích a presentacích. Například v tabulce 2 R^ je proměnná skupina se strukturními proměnnými, které mohou nahradit lU ukázanou v záhlaví tabulky. Je tam ukázáno 30 skupin R^ (včetně vodíku), které jsou užity pro presentaci neomezujícím způsobem, 30 odlišných sloučenin, které sc mohou připravit pro použití v tomto vynálezu.
HS
H3C ch3 v
/ZW o o
h3c ch3 /A\ o o Hjc\/CH3 ^^s n
o o
HS
HS ch3 ch3
/Λ\ o o • ·
Tabulka 2
I « ·
Tabulka 3 hs
R1
R1 • · · · • * V · » · • · « «»···« » » » k « · · · ·
I
• *
Tabulka 4 • 940 0 0 0 »000 • » ·· * · · · 9 0 0 0 • · · · · · · ♦ ·*· 9 999 909 ••••090 0 • * ·* · · 9 0« 94
R1
t « « • Λ
/r1
• · φ • ♦ *« * · · • · β
Tabulka 6
• 4 »
Tabulka 7 • · 4 4 · 4··4 • · 4 * 4 4 »· 44 * * 4 * O 4 «·4 444 * 4 «· 4«
R1
X
O
* * « « • · • · · • · * ·· · ··* • · ·· · ·
Ph
sxX\xCHa
Ph
XHj
OCH3
S
S
Tabulka 9 • · · * φ · · • φφφ · · φ · • φ φ φφφ φφφφ • φφφ φ φ φ ♦ φ φ · φ φ τ , φ φ > φ φ φ » φ φ · φφφ φφφ
I
4U
0
0 ♦ 0
0
Tabulka 10
Tabulka 11 • * • ·· ·
HS
SH
x^^OCHa .0
h3cx
N
• * • » • ·
4 4 «
4« 44
Tabulka 12
4 4 4
4*44 4
44449 4 · 4 ♦ 4 4
-R
Η
CH3 ch2ch3 ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch ch2ch2ch2ch: ch2ch2ch2ch:
CH2Ph
CH2CH2Ph
CH2CH(CH3)2 ch2cf3 ch2ch2och3 ch2ch2oh ch2co2h ch2ch2co2h ch2ch2ch2co ch2ch2ch2ch.
O N—CHjCHjV_/
A.
N—CH2CHr H ,ch3 ;CH2CH3
CH2CH2CH2CH2CH2CO2H r~\
H-N N-CH2CHr och2ch2HjC.
N—CH2CHr CHj
N-CH2CH2CHj “O- ch2ch2ΛΑ /—\
HjC-N N-CH2CHr PhCH2 —N N-CH2CHr
V_7 \__/ if r^. cu
-N^CHr f<Í5VCHr N-X ,vu2r
R9
/R’
OCHj
Λ
• · · φφφφφ φ φ φφφ φ φ
HS • · · · * · · ·« • · * · * · • · ·· · ·
Tabulka 16
V hsx/VS'R' \J
R1
««
Í4 4 4
94 » 4 4 4
4 · 4 • 4 *·
4 4
44444 4 <· ί «4 · • ¥
4 9
O N-CH2CHr
r. >wmi« t*»ni n-.gh2ch2-gh3
-ch2ch3 :“ϋΎ' i ? ř.
OJ-CHjCHr ' ^C’'N-CH2CH2ch3
- CH2CH2CH3
- ch2ch2ch2ch3,
- ch2ch2ch2ch2čh3 -ch2ch2ch2ch2ch2ch3
- CH2Ph -CH2CH2Ph í i ,-CH2CH(CH3)t { -ch2cf3 ,_r ČH2CH2OCH3 fc I
-CH2CH2OH -GH^W
I
CH2CH2CO2H f
- ch2ch2ch2co2h ,z ' u.ťO-~*-ť.
/ vgh2ch2ch2ch2có^h
N-CH2CH2H
7 r~\
Η—N N-CHzCHr
V_/ h3c-N\ yq-cH2CHr
N- CH2CHr
0~CHr <O~CHr θ— CHj- '0-CH’·
- CHjCHjCfyCHjCfyCC^H h3co-
Ch^CHjHO?C
»©: · » *«· © · © · * t
9b·· » * · © i « © » t*· ·φί ©·©·«· ··· ··· • « © t · © © « «7» ©'» «.· · '99 β©
R6
Ο ·« «· ·· · • 4 » * 4 « · í i #· 4 · · ♦ ίΐ·#*«: t «4 · · «· · 4*
Tabulka 20
*
0 4 · 44 · 4 4 0«
9 0 4 4 * * 0 4 4 0
444 4 4»», 0 44 4 b 4 a «44 4 0444 0 44« a«t • 4 4 4 4 4 0 9 0
0 · 0» 4 44 04
Tabulka 21
HS
O O
R1
R1
Tabulka 22 *4 4« 44 f ·4 4· *494 9 9 * 4 «·4 *4 44 444* 4 4 4 4 * 4 4 4 4 4 4 *494 4 444 *·« • » 4 b 4 4 4 .» ι
4 4* 9 4. 4 4 4 ··
Η
CH3 ch2ch3 ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch3 ch2ch2ch2ch2ch3 • ch2ch2ch2ch2ch2ch3
CH2Ph • CH2CH2Ph -CH2CH(CH3)2 -ch2cf3 -ch2ch2och3 -ch2ch2oh -CH.CQjH -CH2CH2CO2H -ch2ch2ch2co2h -CH2CH2CH2CH2CO2H r~\
O N—CHiCHy
G-CBzCHr
N-CHjCHr
H
Γ~\ η-N N-CHzCHr
HjC,
N-CHjCHr
CH3
N-CHjCHr CH3 ™-G_
CH2CHr
Λ“λ
H3C-N^_^N-CHjCHr PfíCI^-N^ /N-CH2CH2,CHr
N
CT' G
CHr
CHr [>-CHr <Q>-CHr O CHr O CHr HjCQ-Q-CníGHr
- CH2CH2CH2CH2CH2CO2H «4
0
R1
*4 · 4 9,
0 4444 4
4*4 44 4 • 0 0
0 9 * *4·
0 •0
CF3 ,0.
cf3
4?
♦ · Φ· • φ φ » φ φ · š φ . φφ φ φφφ
Μ φφφ φ φφφφ b · · φ Φ Φ Φ φ3 »· » φ φ
Tabulka 24
.0.
,cf3 cf3
4 '4
Tabulka 25 · * ·
4 44
4 4
4 4 > «4
4 4
4 • 4 4
4441 4 4'
4
4 • 44 4 «4
4
4
4·4
-Η
-CH3
-ch2ch3
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch2ch2ch3
r~\ 0 N-CHsCHr | ^^N-C^CHr |
^N-CH^ | n^N-CHzCHz- CH3 |
< N-CHjCHr H | A. N-CHjCHr CHj |
H-N N-CH^Kr v_y | PhO-^^HObCH;- |
-CH2Ph
-CH2CH2Ph
ΖΛ
HjC-N N-CHjCHr
ΛΛ
PhCHj—N^_^N-CthCHr
-CH2CH(CH3)2
-ch2cf3
-CH2CH2OCH3
-CH2CH2OH
-ch2co2h
-CH2CH2CO2H /\ Γλ
O-CBr <^-αν iy-Wr
-CH2CH2CH2CO2H
- CH2CH2CH2CH2CH2CO2H • · ·· • · · • · « · • · <· » ♦ · «I.
* é*»·« • · · ·· * • · · I» * · « · ··· ·«« * · ·· ··
Tabulka 26
·· © • ♦ © © · · ·,.
• > 9 ©·©* * • © ©Γ • · ©i ©· © © • · «·« ©
'·©
Tabulka 27 ί» »· ©1 © © * * ·©' ©· ♦ © »· ·« • © i © ©· » ·♦
H3C
% o
h3c
ch3 o
Tabulka 28 . »· *4 0 *,* ·1 · * 4 . 4 0 β * ·· ·. 4 4 0.
• 00 «4 * 4' 44*4 í-ι ·' '· 4» '00 4 · :α «· »· • ·0 9 * · · 4 •••h 400
4i; 4 M
•4 44
4' 4 4 4 * 4 4»
444 44« 4 · *'4 44 *4 ·· 4« · • · 4 4 4 4 4
4 4« 4 · 4 4 4 • 4φ 444 4 4444
4 4 4 4 4 4 ·'· «* 44 4
Tabulka 29
ο
HaC^X.
ΦΦ
H3C
Ο H3CXjX ch3
9β
Φ Φ * · • Φ ι * Φ • Φ
ΦΦ Φ
Φ Φ Φ • u · * · • * Φ ΦΦΦΦ « Φφφ
ΦΦ Φ.
ΦΦ Φ· • Φ »
Φ Φ Φ
ΦΦΦ «ΦΦ Φ ·
ΦΦ Φ«
Ο
·· ftft ft · · • · ·· « · · · • ftft · • ft ftft ft9 9 ft. ft « • ftft· • ft · «9·· 9 * ·' *)· ft· ftl · ftft • ftft · ·· ft ··· ftftft ft · ·· ftft
Tabulka 32
H3C
H3C
o zJs
CHj
í k 1 4
R6
'0 • 4 4 4 • 44 4
4 ·4 ί 4 4
4 4 4 • 4 4·
4
4 4
- 4 4 ·
4 4 4444
4 4'
4 •4 ·· * 4 4 4 • 4 4: 4
4· · 4 4 4 4 4
4
44
Tabulka 34
• 4
4» • 4 .4 • 4 • · ♦ * 4 ·
4β ·· *
·· 4· • · * • · 4 · • · ···· • 4 · ·
4· f
» · 4 4
444 »··
4' » ·· ·4
O
o
♦ * · * 4 • 4 4'4
4 4 0 · • 0 4 0 • 4 ·'«
4 0 • 4 4
0 4 4
4 4400 •44
0
40 • 4 · 4 • 0 0 4 ·40 040
4 • 4 4 4
Tabulka 38
tu ·β fl • * flflfl • fl fl · fl · • flflfl · ··*· flfl flflfl flfl flfl fl • · · • flfl • fl fl>« • fl flfl fl·· «
flfl
Tabulka 39
·· «0 • · · * • · · « • *«· *1» • « ·« *· • β ββ » · * ♦· « « « • · · · ·« «·
Tabulka 40 ,x-\ /R1
HS z/w o o xRl ·· * * · · * · · * • · ···· • · « ·· «
XX' xx° | XX°^ | |
XT^· | XX“ xxF | - |
xx^. | xx°H xxVxxV | |
O~CH· | Ό ' | jQV“· |
XT | p | XXV1 |
xxV | ||
-Ζ^^ΝΗϊ H h £> . χχΧ χχχ | HjC Xi X | |
v Jj H | Α^γ o |
» «
0 0
00 00 0
9 9 Λ 0 9 U • 0 00 0 0 » 0
00 0 0 0 0000«
0 » 0 0 0
0· 00 0* * • 0·
0
V popisu molekul a skupin se molekulární označení mohou kombinovat za vzniku slov nebo vět, které popisují strukturní skupiny nebo se kombinují, aby popsaly strukturní skupiny. Taková označení se používají v tomto dokumentu. Obecné ilustrativní příklady zahrnují takové termíny jako aralkyl (nebo arylalkyl), heteroaralkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkoxyalkoxykarbonyl a podobně. Specifickým příkladem sloučenin zahrnutým posledním označenímaralkoxyalkoxykarbonylem je CgHg-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O), kde CgHg- je fenyl.
Musí se též poznamenat, že strukturní skupina může mít v oboru více než jedno popisné slovo nebo větu, například heteroaryloxyalkylkarbonyl se také může nazývat heteroaryloxyalkanoyl. Takové kombinace se používají v popisu sloučenin a komposic podle vynálezu a další příklady se popisují níže. Následující seznam není zamýšlen jako vyčerpávající či úplný, ale dává další ilustrativní příklady takových slov nebo vět.
Tak jak je zde používán, termín alkyl, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do asi 12 uhlíkových atomů, s výhodou od. 1 do asi 10 uhlíkových atomů a nejlépe od 1 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, oktyl a podobně.
Termín alkenyl, sám nebo v kombinaci, znamená uhlovodíkovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem mající jednu nebo více dvojných vazeb a od 2 do asi 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do asi 10 uhlíkových atomů a nejlépe od 2 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propenyl, 1,4pentadienyl, 1,4- butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, decenýl a podobně.
Termín alkynyl, sám nebo v kombinaci, znamená uhlovodíkovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem mající jednu či více trojných vazeb a obsahující od 2 do asi 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do asi 10 uhlíkových atomů a nejlépei od 2 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady alkynylových skupin zahrnují ethynyl, 2-propynyl, 3-propynyl, decynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl a podobně.
Termín karbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu -(C=O)-, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín thiol nebo sulfhydryl, sám. nebo v kombinaci, znamená skupinu -SH. Termín thio nebo thia, sám nebo v kombinaci, znamená thioetherovou skupinu, například etherovou skupinu, kde etherový kyslík je nahrazen atomem síry.
i »44 4 4 · 4 4 « t
4 4 * 4 »44444 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 <3 » «, »♦ *· 4 »4 4« '
Termín amino, samotný nebo v kombinaci, znamená amin nebo NH2 skupinu, kde termín mono-substituovaný amino, samotný nebo v kombinaci, znamená substituovanou amino N(H)(substituent) skupinu, kde jeden vodíkový atom je nahrazen substituentem, a disubstituovaný amino znamená -N(substituent)2, kde oba vodíkové atomy amino skupiny jsou nahrazeny nezávisle vybranými substituenty.
Aminy, amino skupiny a amidy jsou sloučeniny, které mohou být označeny jako primární (I*), sekundární (II*), terciární (III*), nebo nesubstituované, mono-substituované nebo disubstituované v závislosti na stupni substituce amino dusíku. Kvartérní amino (amonium) (IV*) znamená dusík se čtyřmi substituenty (-N+(substituent)4), který je positivně nabit a doprovázen protiiontem, zatím co N-oxid znamená, že jeden substituent je kyslík a skupina je představena jako (-N+(substituent)30‘), například náboje jsou vnitřně kompenzované.
Termín kyano, samotný nebo v kombinaci, znamená -C-trojná vazba-N- (-C/N) skupinu. Termín azido, samotný nebo v kombinaci, znamená -N-trojná vazba-N(-N/N) skupinu. Termín hydroxyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -OH skupinu. Termín nitro, samotný nebo v kombinaci, znamená -NO2 skupinu. Termín azo, samotný nebo v kombinaci, znamená -N=N- skupinu, kde koncové polohy mohou být nezávisle substituované.
Termín hydrazino, samotný nebo v kombinaci, znamená -NH-NH- skupinu, kde zobrazené dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Vodíkové atomy hydrazino skupiny mohou být nezávisle nahrazeny substituenty a atomy dusíku mohou tvořit kyselé adiční soli nebo být kvarternizované.
Termín sulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO2- skupinu, kde zobrazené dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.
Termín sulfoxid, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO- skupinu, kde zobrazené dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.
Termín sulfon, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO2- skupinu, kde zobrazené dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.
Termín sulfenamid , samotný nebo v kombinaci, znamená -SON= skupinu, kde zbylé tři vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.
• · ** + · · * · · · · · * t ΐ t .”· . ΐ i :.!· i · « · · · ♦ · · • · ♦ · ( »» O »4· ·«
Termín sulfid ”, samotný nebo v kombinací, znamená -S- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.
Termín alkoxy, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou etherickou skupinu, kde termín alkyl byl definován shora. Příklady vhodných alkylových etheríckých skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, terc-butoxy a podobně.
Termín cykloalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3 až asi 8 uhlíkových atomů. Termín cykloalkylalkyl,, znamená alkylovou skupinu, jak byla definován shora, která je substituovaná cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3 až asi 8 uhlíkových atomů, s výhodou od 3 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyi, cyklohexyl a podobně.
Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu obsahující 5- nebo 6-členný aromatický kruh nebo spojený kruhový systém obsahující dva nebo tři kruhy, které mají v kruhu všechny atomy uhlíkové , například karbocyklická arylová skupina nebo heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo více heteroatomů, jako je síra, kyslík a dusík.
Příklady karbocyklických arylových skupin zahrnují fenylové, indenylové a naílylové skupiny. Příklady takových heterocyklických nebo heteroarylových skupin jsou pyrolidinyl,. piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (například imidazol-4-yl, l-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl a podobně), pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimiduiyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, oxazolyl, oxadizolyl, thiazolyl, thidiazolyl, Índolyl (například 2indolyl a podobně), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, l-oxido-2-chinolinyl a podobně), isochinolinyl (například 1-isochinolinyl, 3-ísochinolinyl a podobně), tetrahydrochinolinyl (například l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl a podobně), 1,2,3,4tetrahydroisochinolinyl (například l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolinyl a podobně), chinoxaltnyl, β-karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, benzothiofenyl 1-, 2-, 4- či 5-benzimidazolyl a podobně.
Arylový kruh případně nese jeden nebo více substituentů vybraných z alkylu, alkoxy, halogenu, hydroxy, amino, nitro skupiny a podobně, jako jsou fenyl, p-tolyl, 4-methoxyfenyl, 4(terc-:butoxy)fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a podobně.
Termín aralkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována shora, takovou jako je benzyl,, 2- fenylethyl a podobně.
9* • ft • · · ft ft ftft ft • «·· ftftft • · ίο • ftft · • · ftft · • ftft ftft ft ftft ft • ft ftft ftft ft • ftft • ft · · ft · ftftft· • ftft ftft ft
Termín aralkoxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce -C(0)-0aralkyi, ve kterém výraz araíkyl·' má shora uvedený význam. Příkladem araikoxykarbonyiové skupiny je benzyloxykarbonyl.
Termín aryloxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má shora daný význam.
Termín alkanoyl nebo „alkylkarbonyl“, sám nebo v kombinaci, znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny, příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně. Výraz cykloalkylkarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od monocyklické nebo přemostěné cykloalkankarboxylové kyseliny, jako je cyklopropankarbonyl, cyklohexankarbonyl, adamantankarbonyl a podobně, nebo od monocyklické cykloalkankarboxylové kyseliny spojené sbenzo skupinou, která je případně substituovaná, například alkanoylamino, jako je l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl,
Termíny aralkanoyl nebo aralkylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, jako je fenylacetyl, 3-fenylpropion.yt. (hydrocinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-chlorhydrocinnamoyl, 4-aminohydro cinnamoyl, 4- methoxyhydrocinnamoyl a podobně.
Termín aroyl nebo arylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od aromatické karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin zahrnují aromatické karboxylové kyseliny, případně substituované benzoovou nebo naftylovou kyselinou, jako je benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3-(benzyloxyform amido)-2-naftoyl a podobně.
Heterocyklická (heterocyklo) nebo heterocykloalkylová část heterocyklokarbonylu, heterocyklooxykarbonylu, heterocykloalkoxykarbonylu nebo heterocykloalkylu a podobně je nasycená či částečně nenasycená monocyklické, bicyklická nebo trícyklická heterocyklická skupina obsahující jeden Čí více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry. Taková skupina může být případně substituována na jednom či více atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, oxo skupinou a podobně a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je -NH-) alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, arylem, arylalkylem, nebo na terciárním dusíkovém atomu (to je =N-) oxido skupinou, a která je připojen přes atom uhlíku. Terciární dusíkový atom s třemi substituentu může být také připojen, aby vznikla skupina N-oxid (=N(O)-).
• 4 9 · 4 4
• 9 Φ • · 4
4 «4«
Výraz cykloalkyíalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkylalkyl-OCO-skupinu vzorce aryl-O-alkanoyl, kde aryl i alkanoyl mají shora uvedený význam. Výraz heterocyklooxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce heterocyklo-O-CO-, kde heterocyklo byl definován shora.
Výraz heterocykloalkanoyl je acylová skupina vzorce heterocyklo - substituovaný alkan karboxylová kyselina, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce heterocyklo - substituovaný alkan -O-CO-, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu se vzorcemheteroaryl-O-CO-, kde heteroaryl má shora uvedený význam.
Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny substituované aminem (karboxamid), kde aminová skupina (amidový dusík) může být primární nebo sekundární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z vodíku, alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně.
Termín aminoalkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina může být primární nebo sekundární obsahující substituenty nezávisle vybrané z vodíku, alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně.
Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom čí jod. Výraz haloalkyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný shora, kde jeden čí více vodíkových atomů je nahrazen halogenem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl a podobně.
Výraz perfluoralkyl znamená alkylovou skupinu, kde každý vodíkový atom je nahrazen atomem fluoru. Příklady takových perfluoralkylových skupin navíc k trifluormethylu shora jsou perfluorbutyl, perfluorisopropyl, perfluordodecyl a perfluordecyl.
Výraz aromatický kruh v kombinacích jako substituovaný aromatický kruh sulfon nebo substituovaný aromatický kruh sulfoxid znamená aryl nebo heteroaryl, jak byly definovány shora.
M použité v reakčních schématech, které následují, představuje opouštějící skupinu, jako je halogen, fosfátový ester nebo sulfátový ester.
4 4 n
«. 4 4« · · · · * »00 0449 4 * 0 4 * 0 * 0400 0i 940 ···
0 0 4 4 0 4 · 4
Μ «4 44 · <· ··
Příklady provedení vynálezu
Příprava užitečných sloučenin ’~
Schémata 1 až 7 osvětlují postupy s příklady chemických transformací, které lze použít pro přípravu sloučenin užitých v tomto vynálezu, například sloučenin vzorců I-III, Ia-IIIa nebo IbIHb- Skupiny RJ až ukázané v schématech byly definovány dříve v tomto dokumentu.
Tato diskuse není zamýšlena jako vyčerpávající. Jak se snadno pozná, odborník může snadno identifikovat a použít další nebo alternativní způsoby, podmínky, reakce nebo systémy, aby získal ukázané sloučeniny. Jsou zahrnuty opticky aktivní a také opticky neaktivní isomery, například RS isomery, enantiomery, diastereomery, racemáty, E isomery, Z isomery, syn-isomery, anti-isomery a podobně.
Tyto syntézy, reakce všechny zde diskutované , mohou vest k požadovanému produktu. Vybrané reakce známé odborníkům lze provádět v suché atmosféře, jako je suchý vzduch, zatím co jiné syntetické kroky, například hydrolýzy vodné kyseliny nebo basického esteru či amidu lze í
provádět s reakčním roztokem v kontaktu s laboratorním vzduchem.
Schéma I
Prvou reakcí v schématu 1 je Michaelova reakce thiolu ,sloučenina 1, s nenasyceným aldehydem (kde R^ je H) nebo ketonem, sloučenina 2, za vzniku sulfidu aldehydu nebo ketonu, sloučenina 3. Nenasycené estery, amidy a kyseliny jsou též substráty pro Michaelovu reakci, kdy se připraví odpovídající sulfidy esterů, amidů nebo kyselin.
Michaelova reakce může být zprostředkována baží použitím katalytických množství nějakých baží, prováděna s ekvivalentem či větším množstvím báze, nebo s použitím dalšího reagentu. Alternativně thiolovým reagentem může být předem vzniklá thiolová bazická sůl.
Báze, které lze použít, zahrnují například hydroxidy kovů, jako hydroxid sodný, draselný, lithný či hořečnatý, oxidy sodíku, draslíku, lithia, vápníku nebo hořčíku, uhličitany kovů, jako uhličitan sodný, draselný, lithný, vápenatý či hořečnatý, hydrogenuhličitany kovů, jako hydrogenuhličitan sodný, draselný, chráněné primární organické aminy, nebo sekundární či terciární organické aminy, jako alkyl aminy, arylalkyl aminy, alkylarylalkyl aminy, heterocykíické aminy nebo heteroaryl aminy, hydroxid amonný nebo kvartérní hydroxidy amonné.
Jako ne vyčerpávající příklady takových aminů, které lze použít jako bazický mediátor Michaelovy reakce v schématu 1, lze ukázat triethyiamin, trimethylamin, diisopropylamin, flfl β fl * · · · fl flfl· flfl·· fl fl · fl fl· ·· • · * 9 fl · · fl • ·« · · · fl • · flfl «· methyldiisopropylamin, diazabicyklononan, tribenzylamin, dímethylbenzylamin, N-methylmorfolin, N,N‘-dimethylpiperazin, N-ethylpiperidin, 2,2,6,6-tetramethyipiperidin, dimethyiamino pyridin, pyridin, chinolin, tetramethylethylendiamin, diazabicyklononan a podobně.
Nevyčerpávající příklady hydroxidů amonných (obvykle připravených z aminů a vody), které lze použít jako bazický mediátor mohou zahrnovat hydroxid amonný triethylamonium hydroxid, trimethylamoníum hydroxid, methyldiisopropylamonium hydroxid, tribenzylamonium hydroxid, dímethylbenzylamonium hydroxid, N-methylmorfolinium hydroxid, N,N‘dimethylpiperazinium hydroxid, N-ethylpiperidinium hydroxid a podobně.
Nevyčerpávající příklady kvartémích hydroxidů amonných, které lze použít jako bazický mediátor mohou zahrnovat hydroxid tetraethylamonný, tetramethylamonium hydroxid, dimethyldiisopropylethylamonium hydroxid, benzylmethyldiisopropylamonium hydroxid, methyldiazabicyklononylamonium hydroxid, methyltribenzylamonium hydroxid, N,Ndimethylmoríblinium hydroxid, N,N,N°N°-tetramethylpiperazinium hydroxid a N-ethyl-N°hexylpiperidínium hydroxid a podobně.
Kovové hydridy, amidy nebo alkoholáty, jako je hydrid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid iithný, methoxid sodný, terc-butoxid draselný, ethoxid vápenatý, ethoxid hořečnatý, amid sodný, diisopropylamid draselný a podobně také mohou být vhodnými reagenty jako bazické mediátory.
Jako báze působící tvorbu thiolových solí nebo katalyzující reakci také mohou sloužit fenyl lithium, terc-butyl lithium, lithium acetylid nebo butyl lithium, Grignardovy reagenty, jako methylmagnesiumbromid nebo methylmagnesiumchlorid, organokadmiové reagenty, jako dimethylkadmium a podobně.
Kvartérní amoniové hydroxidy nebo smíšené soli jsou také užitečné pro pomoc spojení přenosem fází, nebo aby sloužily jako reagenty přenosu fází. Reakčním prostředím může být jediné rozpouštědlo, smíšená rozpouštědla stejné nebo různých tříd, nebo rozpouštědlo může sloužit jako reagent v jediném nebo smíšeném rozpouštědlovém systému. Rozpouštědla mohou být protická, aprotická nebo dipolárně aprotická.
Nevyčerpávající příklady protických rozpouštědel pro Michaelovu reakci zahrnují vodu, methanol (MeOH), ethanol (EtOH, denaturovaný, 95% nebo absolutní), isopropanol a podobně. Typická aprotická rozpouštědla zahrnují aceton, tetrahydrofuran (THF), dioxan, diethylethér, terc-butylmethylethér (TBME), aromatická rozpouštědla, jako je xylen, toluen nebo benzen, ethylacetát (EA), methylacetát, butylacetát, trichlorethan, methylenchlorid, ethylendichlorid «* ·· ·· 4 ♦* tt ♦ t taj «««* ♦ 4 4 4 4 ♦ · 4 4 4 4 fc • h 4 4 4« ♦ «444 4 44« 44* « 4 « 4 4 4 4 »
4 II 4» 9 44 «« (EDC), hexan, heptan, isooktan, cyklohexan a podobně. Dipolámě aprotická rozpouštědla zahrnují sloučeniny jako dimethylformámíd (DMF), dimethyiacetamid (DMAc), acetonitrii, dimethylsulfoxid (DMSO), hexamethylfosfortriamid a podobně.
Vyčerpávající příklady reagentů, které lze použít jako rozpouštědla nebo jako část smíšeného rozpouštědlového systému pro Michaelovu reakci zahrnují organické nebo anorganické mono- nebo muítiprotické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina citrónová, kyselina jantarová, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyridin, hydroxid draselný, hydroxid sodný, alkoholy nebo aminy pro tvorbu esterů či amidů thiolů pro přípravu produktů tohoto vynálezu a podobně.
Pro Michaelovu reakci se dává přednost pokojové teplotě nebo nižší, nebo mírnému zahřátí (-10 až 60 θΰ). Pokud je to žádoucí, reakční teplota může být asi -76 θϋ až k bodu refluxu reakčního rozpouštědla nebo rozpouštědel.
Sulfidová sloučenina 3, elektrofil, který je produktem Michaelovy reakce, se může oxidovat na sulfon, sloučeninu 7, v jednom kroku s použitím dvou ekvivalentů oxidačního činidla. Oxidační činidla pro tento proces, jako nevyčerpávající příklady, zahrnují peroxymonosulfát (OXONE®), peroxid vodíku, meta-chlorperbenzoovou kyselinu, perbenzoovou kyselinu, perkamforovou kyselinu, peroctovou kyselinu, permléčná, terc-butylperoxid, terc-butyl chlornan, chlornan sodný, kyselinu chlornou, meta-perjodan sodný, perjodovou kyselinu a podobně.
Pro oxidační reakci lze použít aprotická, dipolámě aprotická rozpouštědla, buď čistá nebo smíšená, jako je methanol/voda.
Oxidací Lze provádět při teplotě od asi -78 θ€ do od asi 50 θϋ a preferovaně od asi -10 do od asi 40 θϋ.
Přípravu sulfonu lze také provádět dvoustupňovým procesem, kde sulfoxid, sloučenina 6, se připraví v prvém kroku. Syntéza sulfoxidu vycházeje ze sulfidu vyžaduje použití jen asi jednoho ekvivalentu jednoho z oxidačních činidel shora s výhodou teplotou asi 0 θ<3.
Použití chráněné thiolové skupiny může být žádoucí pro odborníka jako pomoc v selektivitě a dodatek k využití obvyklých sterických a elektronických faktorů. Rozpouštědla vyjmenovanáshora pro použití v Michaelově reakci lze použít v těchto selektivních preparacích sulfoxidu, například se dává přednost methanolu nebo směsi methanol/voda, spolu s reakční teplotou od asi -10 do asi 30 θϋ. Může být žádoucí v případě aktivnějších oxidačních Činidel, li * · »· ·« v « · · · ♦ « '4
-7Λ ♦ » ♦· * « · (··<**· * *
4· «Φ ΦΦ 9 99 4· ale není vhodná v případě reakce prováděné v atmosféře inertního plynu sodplyněnými rozpouštědly nebo bez nich.
Vzniklý sulfoxid, sloučenina 6 nebo sloučenina 9, se může oxidovat na sulfon, pokud je to žádoucí, s předcházející isolací nebo bez ní a charakterizací suífoxídu s použitím oxidačních procesů diskutovaných shora. Mimo to lze připravit opticky aktivní sulfoxid s použitím opticky aktivních oxidačních činidel, jako perkamforové kyseliny.
Schéma 1 také ukazuje konverzi sloučeniny 3 na alkoholickou sloučeninu 4. Sloučeninou 3 může být aldehyd (kde R^ je H) nebo keton a někdy kyselina (kde RÚ je O), ester (kde je OR) nebo amid (kde R6 je N). Užitečným procesem pro tuto konverzi je reakce elektrofilní sloučeniny 3 s organokovovým činidlem, jako lithiové činidlo, hořčíkové činidlo (Grignardův reagent), zinečnaté Činidlo, kadmiové činidlo, sodíkové činidlo nebo draslíkové činidlo. Když je požadován H na kyslíku, karbonylové sloučeniny lze redukovat dobře známými způsoby, jako je použití borohydridu sodného, lithiumaluminium hydridu a podobně.
Takové reakce karbonylových sloučenin s organokovovými činidly jsou v oboru dobře známé a dávají alkoholy, jako je sloučenina 4 nebo, v závislosti na Činidlu a výchozím materiálu, nové karbonylové sloučeniny.
Tyto konverzní reakce se obvykle provádí v inertní atmosféře, jako je N2 nebo Ar, při teplotě od asi -80 θϋ do asi 50 θθ v inertním nepolárním rozpouštědle nebo dipolámím aprotickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Alkoholická sloučenina 4 se může oxidovat na sulfon, jako je sloučenina 7 nebo na sulfoxid, jako je sloučenina 6, s použitím způsobů popsaných shora. Alkohol lze též konvertovat na sulfidový derivát, jako je sloučenina 5, kde W je kyslík nebo síra. Jejich ne vyčerpávající příklady jsou thioacetátové (-S(C=O)CH3) nebo dithioacetátové (-S(C=S)CH3) skupiny.
Konverze sloučenin 7 na 8, 6 na 9 nebo 4 na 5 v schématu 1 lze provádět aktivovaným azo procesem, kde fosfin, jako je trifenylfosfín, a azo sloučenina, jako je diisopropyl azodikarboxylát (DIAD) nebo diethyl azodikarboxylát (DEAD) a výchozí alkohol reagují s thiolkarboxylovou kyselinou nebo dithiokarboxylovou kyselinou. Reakce se obvykle provádí v inertní atmosféře při teplotě od asi -40 θϋ do asi pokojové teploty v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, THF a jiné uvedené shora.
«4
44 44 * • 4 4 · 44-4 444*
4*44 44*4 4*44
44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 «44 »44
4444444 4 4
4 4 4» * 44 4«
Schéma 2
Schéma 2 ukazuje stejnou celkovou konverzi sloučenin 7 na 8, 6 na 9 nebo 4 na 5 s použitím alternativního postupu, který probíhá aktivací nebo náhradou hydroxylu, aby se získaly meziprodukty!0 (sulfid) 11 (sulfon) nebo 12 (sulfoxid). V schématu M představuje skupiny jako halidy (Cl, Br, I), fluoridy (aromatické), tosyláty (OTs), mesyláty (OMs) a trifláty (OTf). M představuje také skupiny jako -SH (thiol) nebo po reakci s baží nebo jako předem vzniklou sůl, skupinu -S‘ (thiolát). Nethiolové skupiny se připraví z alkoholů standardními způsoby, jako je reakce s HCl, HBr, thionylchloridem nebo bromidem, trihalidem fosforu, pentahalidem fosforu tosylchloridem nebo methansulfonylchloridem a podobně.
Aktivace nebo náhrada hydroxylu se obvykle provádí při teplotě od asi -25 θθ do refluxu rozpouštědla v inertní atmosféře, jako je dusík nebo argon.
Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se může široce měnit v závislosti na reagentech a jiných podmínkách a mohou zahrnovat polární nebo dipolámí aprotická rozpouštědla, jak byla vyčtena dříve, nebo směsi těchto rozpouštědel. V některých případech báze jako triethylamin, pyridin nebo jiné nereaktivní báze mohou sloužit jako reagenty a nebo rozpouštědla a nebo korozpouštědla. Preparace sulfátových esterů jsou v oboru dobře známé.
V některých případech v reakcích těchto schémat se používají chránící skupiny v jiných částech molekul(y) na místech, která nejsou žádoucí reaktivní centra. Takové chránící skupiny mohou zahrnovat acylové skupiny, karbamoylové skupiny, ethery, alkoxyalkyl ethery, cykloalkyloxy ethery, aralkylové skupiny, silylové skupiny a také trisubstituováné silylové skupiny a podobně. Příklady takových chránící skupin zahrnují acetyl, THP, benzyl, benzoyl, tercbutyldimethylsilyl (TBDMS) nebo MEM skupiny. Příprava takových chráněných sloučenin a také odstranění chránících skupin jsou v oboru dobře známé.
Reakce sloučenin 10, 11 a 12 v schématu 2 ukazuje druhý krok při přípravě sloučenin 5, 8 a 9. Tento způsob syntézy sloučenin obsahujících síru, používají reakce z SN2 třídy reakcí, které se obvykle nazývá nukleofilní substituce.
Bimolekulámí nukleofilní substituční reakce (SN2) je osvětlena v kroku takto nazvaném, kde skupina M je vytěsněna thiolovou sloučeninou nebo solí thiolové sloučeniny za vzniku sloučenin vzorce I nebo vzorce II nebo sloučeniny vzorce I přes konverzi vzorce II na I. Opačný postup je také možný. Sloučeniny vzorců I a II jsou též meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce III. Sloučeniny vzorce III se také mohou převést na sloučeniny vzorců I a II.
• 4 ·♦ 4* · 4· «4 • 444 4 · · · 4 4
4 44 4 44« 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4444 4· 44« 444
4*4 4 ··· 4 4
4* 4« 4* « «· 44
Nevyčerpatelné příklady thiolových sloučenin nebo jejích solí jsou sirovodík (H2S), simík sodný (NaSH), thiooctová kyselina (HS(C=O)CH3), thiooctan sodný (NaS(C=0)CH3), dithíooctová kyselina (HS(C=S)CH3) a dithiooctan sodný (NaS(C=S)CH3). Thioly se ukazují v jiných místech schémat.
Jako při Michaelově reakci diskutované v schématu 1, thiolový anion se může odvodit od předem vzniklé soli nebo se sůl může tvořit in šitu přidáním báze. Báze a rozpouštědla diskutovaná s ohledem na schéma 1 Michaelovy reakce jsou použitelná také v tomto kroku. Preferované báze jsou takové, které jsou bráněné, jako jsou terciární aminy, takže soutěž s thiolátovým aniontem se minimalizuje. Rozpouštědla, směsi rozpouštědel nebo směsi rozpouštědlo/reagent diskutované shora jsou vyhovující, avšak aprotická nebo dipolámí aprotická rozpouštědla jako aceton, acetonitríl, DMF a podobně jsou příklady preferované třídy. Jako rozpouštědla a také jako reagenty lze také použít baze. Směsi rozpouštědel shora nebo rozpouštědla a báze jako pyridin nebo triethylamin jsou také využitelné Opět jsou nukleofilní substituční reakce v oboru dobře známé.
Zobecněná sekvence oxidace/redukce ukázaná v schématu 2 je také v oboru dobře známá. Hydrolýza baží, preferovaně vodnou, jak se diskutovalo shora, reakce C=W skupiny s organokovovým činidlem nebo její redukční odstranění může dát -SH (thiol) sloučeninu vzorce I,
Tato thiolová sloučenina, která sama není v schématech 1 nebo 2 ukázána, se může oxidovat, pokud se to žádá, s použitím například vzduchu, kyslíku, chlomanových reagentů, olovnatanu sodného nebo oxidačních činidel vypočtených shora. Preferují se neoxidovatelná rozpouštědla a bazické nebo lehce bazické pH hodnoty a atmosférou může být vzduch nebo jiný plyn zmíněný shora. Preferovaná teplota je 0 do do 40 ®C, ale lze použít nižší nebo vyšší teploty. Pokud výchozí materiály mají jinou strukturu, lze připravit smíšené disulfidy.
Obrácení oxidačního procesu ex vivo vyžaduje redukci disulfidické vazby na thiol vzorce II s následující acylací reagentem, jako je derivát H0(C=W)R^. Takovým derivátem může být aktivovaná karbonylová sloučenina připravená s použitím aktivačních reagentů v oboru velmi dobře známých, včetně syntézy peptidů a proteinů a spojování nebo konjugace amino kyselin. Příklady takových aktivačních reagentů jsou thionyl chlorid, oxalyl chlorid, oxychlorid fosforu, HOBT (hydroxybenzotriazol), isobutylchlormravenčan, karbodiimid, azodikarboxylátové sloučeniny a podobně, jak je obecně známé ve stavu techniky. Redukce disulfídu na odpovídající • · * · · * » ♦ ' i ·· ·· ·». * ·· ».
thiol může být prováděn například působením hydridů, jako je hydrid lithohlinitý, hydrid hlinitý, kovové borohydridy, sodné kyanoborohydridy atd.
Schéma 3
Schéma 3 ukazuje alternativní postup pro přípravu meziproduktů a produktů podle vynálezu. Thiol, jako sloučenina 1, může reagovat s alfa-substituovaným aldehydem, ketonem, kyselinou, solí kyseliny, esterem nebo amidem, kde M je alfa substituent. Tato reakce SN2 se provádí, jak se diskutovalo dříve na dolním konci rozsahu dovolených teplot. Tato reakce dá sulfidovou sloučeninu 17, která se může redukovat nebo reagovat s organokovovým činidlem, což dá alkoholickou sloučeninu 18. Oba procesy se diskutovaly výše.
Sloučenina 18 se také připraví přes výchozí látku obsahující dvojnou vazbu, která se například konvertuje na epoxidovou sloučeninu 19, u které lze otevřít kruh SN2 procesem s použitím thiolátového aniontu (R^S). V tomto případě reagentem může být hydrogensulfidický anion (HS‘) a produkt pak může reagovat například s R'-M reagentem, aby vznikla sloučenina 18 v dvojstupňovém postupu. Tyto procesy byly ukázány ve spojení s předešlými schématy.
Krok 4 ukazuje konverzi alkoholu na sulfoxid nebo sulfon s s následující preparací aktivovaných meziproduktů 23 a 24. Tyto dvě sloučeniny se pak mohou převést na sloučeniny vzorce I (la nebo Ib) (M se převede na -SH) vzorce II (Ila nebo lib) přímo do vzorce II (Ha nebo lib) a pak zpět do vzorce 1 (la nebo Ib) hydrolýzou nebo redukcí (redukce skupiny -S(C=W)R^ na -SH). Tyto procedury byly ukázány dříve. Všimněte si, že stejné procesy se mohou použít se sulfidy, jako jsou sloučeniny 22 a 25, aby se získaly sulfonové sloučeniny 26 nebo sulfoxidové sloučeniny 27 oxidací (diskutovalo se shora, jak je naznačeno reakčními šipkami.
Schéma 4
Schéma 4 ukazuje způsoby, které použít pro výtvorem sloučenin tohoto vynálezu z thiolové funkce. Jak sloučenina 28 tak sloučenina 33 obsahují dvojnou vazbu. Dvojná vazba se
A může konvertovat na epoxid, který může být použit jak se diskutovalo shora.
Reagenty, jako peroxid vodíku, kyselina peroctová, kyselina pertrifluoroctová, mohou provést konverzi epoxidu přímo, zatím co halohydriny, jako chlornan sodný, kyselina chlomá, se mohou použít k přípravě meziproduktu hydroxyhalidu, který se konvertuje na epoxid s použitím chráněné báze, pokud je to žádoucí. Chlornany se mohou konvertovat nejprve na hydroxysulfidové sloučeniny, pokud je to žádoucí. Halidy se pak mohou konvertovat na *· #4 4· 4» ·«
4**4 4 4» 4 4 « « '* * 44 4' ♦ · 4 4 4 4 «
4 4 4 4 4 >4 444 ». 44 4 4« 4
4 4 4 4' 4 4 4 <
• 4 »« 4 4 4· 4 4 * 4 organokovové reagenty, pokud se hydroxy skupina buď nejprve chrání nebo konvertuje na chráněnou ťnioiovou funkci.
Krok 2 ukazuje přímou konverzi epoxidu na chráněný thiol s použitím například způsobů kroku 3 v schématu 3. Hydroxy skupina se může konvertovat na halidovou skupinu (M skupina), jak se diskutovalo dříve, a pak na organokovový reagent. Přidání organokovového reagentu k meziproduktu, epoxidové sloučenině 34, připravenému, jak se diskutovalo shora, dá hydroxidovou sloučeninu 35.
Předešlé konverze se opakují v krocích 7 až 9, což dá jako produkty sloučeniny tohoto vynálezu vzorce II a po hydrolýze a oxidaci sloučeniny vzorce I a/ nebo III. Příprava sloučeniny 36 sM derivátem, tvorba R'S- vazeb a oxidace na sulfoxidovou sloučeninu 38 (n = 1) nebo sulfonovou sloučeninu 38 (n = 2) jsou procesy, které byly ukázány na řadě míst shora.
Schéma 5
Sloučenina 22, kterou lze připravit způsoby ukázanými v schématu 3, slouží jak výchozí materiál v schématu 5, které ukazuje další alternativní syntetické cesty vycházející z R)Svazebného místa sloučenin vzorců I-III, Ia-IIIa nebo Ib-IIIb. V jednom procesu aktivovaná vazba M-uhlík se konvertuje na organokovový reagent, sloučeninu 39, která reaguje sepoxy sloučeninou 29. Alkoholický produkt, sloučenina 40, obsahující dva další uhlíkové atomy v páteři se konvertuje na aktivovaný meziprodukt, sloučeninu 41 (vzniklá vazba M-uhlík), která reaguje SN2 způsobem například se sulfidem sodným nebo thiooctanem sodným nebo jinými reagenty diskutovanými shora, což dá sloučeninu 37. Tento meziprodukt nebo prolék se pak může oxidovat v jednom kroku nebo ve dvou krocích, jak se ukazuje v pokračování schématu 5, na chráněnou sloučeninu 38. Sloučenina 38 se může hydrolyzovat nebo redukovat na sloučeninu vzorce I, la nebo Ib.
Poznamenává se, že odborník si také může zvolit konverze na sulfoxidy nebo sulfony, jak je ukázáno na levé straně schématu,
Zde oxidovaný meziprodukt obsahující síru a M-, sloučenina 42, konvertuje na organokovový reagent, sloučeninu 43, která reaguje s epoxidovou sloučeninou 29. Vzniklá sloučenina 44 se pak konvertuje na jiný meziprodukt obsahující M-, sloučeninu 45, která reaguje
SN2 reakcí jako dříve za vzniku sloučeniny 38.
4 0
4 0
9 0 «0
9 0
0« 0» 9 • 9 9 · * · 9 « 9« 9 9' > 0.
* »9 9 0 0 0 9904
4 0 0 4’ 9 0
99 401 0
Schéma 6
Schéma 6 ukazuje další přípravu sloučenin vzorců I-III, Ia-IIIa nebo Ib-IIIb, které jsou užité v tomto vynálezu. R.1, r3, R% r5} r64 r7_ r9 rIO, m. W a -METAL jsou zde definovány shora. R^ je definováno jako dříve, R^-M^ je podmnožina R“, kde R^ skupina je částí elektrofilního reagentu. V elektrofilním reagentu,M^ zastupuje halidy (F, Cl, Br, I), organosulfáty, jako tosylát, triflát nebo mesylát. Jiný typ elektrofilníhoreagentu představují estery, amidy, anhydridy, halidy kyselin, smíšené anhydridy, aldehydy, ketony, karbonáty, karbamáty, močoviny, sulfonylhafidy, sulfonové estery a podobně.
Krok 1 představuje nukleofilní substituční reakci (SN2), jak se diskutovala například v schématu 2. Vzniklý sulfid, jako je sloučenina 46, se snadno oxiduje v jednom kroku nebo ve dvou krocích, jak se diskutovalo v předešlých schématech na sulfonylovou sloučeninu 47, zde ukázanou. Odstranění vodíku v alfa poloze ke sulfonylové skupině dá aniontový meziprodukt, jako sloučenina 48. Odstranění vodíku se dosáhne použitím silné báze, jak se diskutovalo shora. Takové báze jsou obvykle organokovové báze nebo hydridové báze, jako jsou chráněné Grignardovy reagenty, lithium alkyly, jako terc-butyl lithium, hydridy, jako hydrid draselný, kovovými amidy, jako amid sodný a podobně. Tvorba aniontu se obvykle provádí v inertní atmosféře, jako je dusík nebo argon, při teplotě od asi -100 do asi 30 θθ. Preferované teplotní rozmezí je od asi -80 θΰ do asi 0 OC.
Rozpouštědla pro takové reakce jsou obvykle neutrální aprotická rozpouštědla, dipolámí aprotická rozpouštědla, nebo jako směsi nebo části těchto směsí. Speciálně lze použít amoniak nebo aminy, zvláště například s amidem sodným nebo diisopropylamidem sodným.
Jakmile je anion dostupný, lze provést krok 4, aby se získala sloučenina 50. Typ SN2 nebo elektrofilní adíční reakce, která se ukazuje v kroku 4 se diskutoval shora. Alkylační činidla zahrnují epoxidy, halidy, estery sulfátu, a podobně. Arylfluoro sloučeniny také mohou být v této třídě. Elektrofilní adice na různé sloučeniny s dvojnou vazbou je také obecným způsobem pro adici skupin, jak je v oboru známé. Reagenty mohou zahrnovat estery, amidy, anhydridy, halidy kyselin, smíšené anhydridy, aldehydy, ketony, karbonáty, karbamáty, močoviny, sulfonylhafidy, estery kyseliny sulfonové a podobně, jak se diskutovalo shora.
4« • * · 4 • 4 44
4- · 4 ·♦ « ·:
4 • 4 4 , · 4
4ί 4.···. 4 ί 4, 4 444 4 ί· 4 4 »4 44 • · 4 · « ·' 4 » 449 ««4 • 4
V» 4 4
Obecně se tyto reakce provádí ve stejném rozpouštědle jako formace aniontu ve stejné atmosféře a při stejné teplotě, jak je v oboru známé, může být žádoucí provádět formaci aniontu při vyšší nebo nižší teplotě než reakce s elektrofilním činidlem. Odborník zvolí teplotu pro formaci aniontu a pro reakci s elektrofilním činidlem v závislosti na charakteristikách výchozího materiálu, kyselosti odstraňovaného protonu a aktivitě elektrofilního činidla, jak je dobře známé. Amoniak a aminy jsou rozpouštědla, která se často po formaci aniontu odstraňují.
Sloučenina 50 se pak může transformovat na sloučeninu 51 podle postupu diskutovaného dříve pro transformaci hydroxylové skupiny na thiol nebo thiolát. Tak se sloučenina 50 může transformovat na sloučeninu 52, jak je popsáno v schématu 2 pro transformaci sloučenin 6 nebo 7 na sloučeniny 12 nebo 11. Reakce sloučeniny 52 se sulfidem sodným nebo hydrogensulfidem sodným se může použít pro tvorbu sloučeniny 55. Podobně aktivované azo spojení se může použít pro transformací sloučeniny 50 na sloučeninu 51. Produkty, sloučeniny 51 a 53 jsou částí množiny sloučenin vzorců II, Ila nebo lib a I, Ia nebo Ib.
Schéma 7
Thiolsulfony mající R^ substituenty typu ukázaného v tabulkách 13 a 19 shora lze syntetizovat adiční reakcí otevírající kruh, jak je ukázáno v schématu 7. Thiolová sloučenina 1 reaguje sanhydridem 2,4-dihydroxybutanoové kyseliny (α-hydroxy-y-butyro lakton) 51, aby vznikl sulfid mající hydroxy skupinu vzdálenou tři uhlíkové atomy od sulfidové skupiny a R^ t substituent -COOH, sloučenina 52. Reakce může být zprostředkována baží s použitím katalytických nebo ekvivalentních množství zprostředkovací baze, popsané jako užitečné pro Michaelovu reakci v schématu 1, s použitím vpodstaě identických rozpouštědel a reakčních podmínek pro Michaelovu reakci. Oxidaci sulfidové sloučeniny 52 na sulfonovou sloučeninu 53 lze provádět jednostupňovým nebo dvoustupňovým procesem, jak je popsané pro produkt Michaelovy reakce v schématu 1 shora.
Alfa hydroxylová skupina se může konvertovat na thiolovou skupinu s použitím aktivace hydroxylu nebo procesu náhrady , jak je ukázané v schématu 2, kde opouštějící skupina M je nahrazena thiolovou skupinou v nukleofilní substituční reakcí. Substituent -COOH R^ sloučeniny 53 se může derivatizovat před nebo po konverzi alfa hydroxylové skupiny na thiolovou skupinu.
Derívatizace před tvorbou thiolu je ukázaná v schématu 7. Substituent -COOH se může derivatizovat esterifikací nebo amidací způsoby dobře známými v oboru, výhodně s použitím zprostředkujících baží. Amidace sloučeniny 53 na sloučeninu 54 s N-(2-aminoethyl)morfolínem je • 4 *« 44 » 44 «» • · « 4 · 4 4' 4 4 4 »
4 44 · 4 4>«f 4 4 -4 4 4 • -4'4 4 4 4 4 44 4 4 · 444 444
4«» 44«' 4 «' • 4 «4 4 4, ·' 4 4 4 4 ukázaná v schématu 7, s následující aktivací hydroxylu nebo jeho náhradou, aby vznikla sloučenina 55. Sloučeninu tohoto vynálezu lze udělat nukieoíilní substitucí sloučeniny 55 s následující hydrolýzou produktu, aby vznikla sloučenina 56.
V příkladné syntéze sloučeniny připravené reakční sekvencí ukázanou v schématu 7, počáteční sloučeninu 1 obsahující thiol lze připravit, jak je ukázané níže, kde Rl thiolové sloučeniny 1 je 4-(benzamido)-fenyI.
K roztoku chlortrifenylmethanu (tritylchlorid, 5,00 g, 39,94 mmol) v 5% trifluoroctová kyselina/dichlormethan se přidal po kapkách při pokojové teplotě roztok 4-aminothiofenolu (9,28 g, 33,28 mmol). Vzniklá směs se nechá míchat při pokojové teplotě půl hodiny, Vzniklá směs se potom zředila vodou a neutralizovala se 2,5 N NaOH. Organická vrstva se dále promyla vodou, sušila se a koncentrovala se. Žlutá pevná látka se třela s diethylethérem, což dalo 4aminothio feno lát chráněný tritylem (10,2 g, 69 %) jako bělavá pevná látka, m/z = 368 (Μ + H).
K roztoku 4-aminothiofenolátu chráněného tritylem (10,2 g, 27,70 mmol) a triethylaminu (5,70 ml, 41,55 mmol) v dichlormethanu se přidal benzoylchlorid (3,54 ml, 30,47 mmol). Po 1 hodině při pokojové teplotě se směs zředila dichlormethanem. Reakční směs se pak promyla vodou, sušila se, zfiltrovala se a koncentrovala se. Vzniklá pevná látka se třela s diethylethérem, což dalo 4-(benzamÍdo)thiofenolát chráněný tritylem (23,9 g, 99 %) jako bílá pevná látka, m/z = 472 (Μ + H).
K roztoku 4-(benzamido)thiofenolátu chráněného tritylem (7,82 g, 16,58 mmol) v dichlormethanu se přidal triisopropylsilan (16,98 g, 82,91 mmol) a trifluoroctová kyselina (25 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 0,5 hodiny a pak se koncentrovala. Přidaly se hexany a vzniklá pevná látka se sebrala, což dalo 4-(benzamido)thiofenol zbavený ochrany (3,69 g, 97 %) jako žlutá pevná látka, m/z = 230 (M + H). Stejným způsobem lze připravit 4-(fenoxy)thiofenol.
Předcházející kroky byly představeny jako část schémat 1 až schéma 7. Výrazy a reakce AKTIVOVANÉ AZO SPOJENÍ, ELEKTROFILNÍ SUBSTITUCE, NUKLEOFILNÍ SUBSTITUCE A HYDROLÝZA použité v těchto schématech jsou kroky v oboru dobře známé.
Shora popsané chemické reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nejširšího uplatnění pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků nebo nohou být pro daný případ nejisté.
Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře »E ♦ · · - ·\ ·ι·/·' · w. · · W » «i * · · ·> » t ·, ···* >>
t r ·, * < ·- · «Jh^H * ·>· · a · • “ · · W ·
»»,r -*♦ známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních*činidel rutinní modifikaci reakčních podmínek a podobně, nebo jinými zde popsanými reakcemi či jinými konvenčními reakcemi, které budou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin j tohoto vynálezu. Ve všech preparativních metodách jsou všechny výchozí materiály známé nebo snadno připravitelné ze známých výchozích materiálů.
» 0. β 4 • 0' ·· ·/ i * · · • '0» · «· '♦· * ♦ * ·' · , · » • '···« • · · *♦· #i * * * » • ·· · ··,· «0« ·, i ·· «·
Schéma 1
aktivované aktivované spojení spojení
«β 4 ββ 04 • · · ♦ 4 4 4 »444 • 4 44 4 4 4. 4 4 4 4 4 • :· 4 4 4 4 4 4 4444 4 »·» <44 • 444 444 4. 4 »· 44 ♦· 4, «4 44
Schéma 2
I R5 R 5 R4 5 R1 R\Y\/Re , t R2xwJ<ČX oxidace iR2\/kR/RG
YX/Yr7 +/or m- r\X?Yr7 o* * R ox ° κ
R Rk s' 'R3 J^R7 R Ox 4 H aktivace hydroxylem nebo odstranění
R4 aktivace hydroxylem nebo odstranění >Λί .·*<% >„7 +/or Rk„ , oAq Rs M 0*S R3 M
1R
R3 M nukleofilní substituce <x>S « <x%í θΛ R3 S. .R10 n^S R3 R R10 oAo R3 έγ„ 8 W hydrolýza oxidace redukce acylace
nukleofilní substituce hydrolýza oxidace 5 R3 S R10 , 3Γ '
W redukce acylace
09 »0 0 • 0 0 0 *0 «β 0« ·
0.0 0 0 0 ti
0' 0 0 0 . 0· 0 . 0
0 0 0 0 0 0 000
0.0 0 0.1 070 0
00 00 0
·. 0 ·· 00
Schéma 3
krok 1
--
krok 7
krok 8
krok 10 krok 9
·· ·» · · » • »· · « ·..© · ·. * · • ·· · · ·, · · · 9 9 9 9 »· ··
9
99
SchÁmn ά hJVXXWXXU# ► | ||
R® R\^R3 | krok 1 | R® r®Y^R9 krok 2^ R7 θ |
R7 28 1 | R4 RVyř^~RS | 29 |
krok 5/ | R3 33 | o® R1° |
R* ΆΗ | + | |
R3 ° 34 | R7 32 |
Re - R10 '„OH
R7 30 krok 3
R7 31 krok 6
R2 R3 R7 r8 t10 krok 7
R* Rs Re * W 35
R2 řírT Re r*r’r· « w krok 8
R2 R3*7 krok 9
R1 R3ť
.. D1* ** -A ,10 (Λή· * Ϊ Π 38 • 4 .« 4 4 · 4 ! *444 • · 44 β” · 4' 4 «1*1 · • 44 4 4 4» 44444 4 44« 444
4444444 4 *
44 44 4 44 44
Schéma 5
? Lr5 krok 1 «56 —- s R1 | R<X^kov + S R3 | |
22 | 39 | |
krok 2 | ||
krok 5 |
'J'1
R*
R2 r3R7 ,R2 , . R< >f M í R3 t H * K ( O ) n
Rks^S?S<(
OH
R4 R3 R® R$ 40 krok 6
R4 R · V' ’Λχ 'kov , S , R3 0 n 43 krok 7
R2 R3fť R6 , II. r*r5r· R’ °n krok 3
R2 ft3R7 a
RSXX» r4r5r’ R krok 4
R2 R3Ff ρβ »10 r4r5r“ r w
·: · 4 •' 4 4 4
44 444 4444
4 4 4 4 4 4 •444 4« 4
Schéma 5 (pokračování)
R2 «3 R7 β vXr
R4 R5 R8 R’ (0)
krok 8 krok 10
R2 R3 R7 r 11 J\s Jd9 | |
, II . K (°’n | K K |
Π 4 | 5 |
krok 9 |
Rz r3*7
R2 r3R7 fi
II R*R5R®R W °n <°>n „ .-- - ν· ··*· ··· · · · « ···· ··»· * * * * • · · · · · * **1* · ... ... ··»·»·» L , ·· · · ·· · ·· * *
Schéma 6 RlVH + cr I 45
OH krok 1 báze
R1
S 'OH krok 2 oxidace
R1 oX
OH krok 3 organokovová báze
OAo 'OH krok 4 „aX»»
R\ krok 5 elektrofilní substituce krok 7 aktivované azo spojení
krok 8 nukleofilní substituce hydrolýza krok 6
SH
Schéma 7
ΎΗ C>°
OH h2n' ,ΛΛ
V o».*0 </γ0Η
O*C'N,/Ά
N O v_/ aktivace hydroxylem nebo odstranění oj \/γΜ o*C'n1) nukleofilní substituce
2) hydrolýza ,r~\ NV7° *«,;·♦ · a a β »b · a J ÍÍ.2. a ..Í2 a Ea a a · a a a
oxidace
OH
0* -OH
Χ/γ
SH
0*C'NH ftft *· ftft ftft · ftft ftftftft ftft· · ft · ·· ftftftft ftftftft • ftft ftftft · ftftftft · ftftft ftft# *·*·»·· ft ί ftft ftft ftft · ftft ftft
Bez dalších zpracování věříme, že odborník může s využitím předcházejícího popisu využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedeni jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem.
Příklad 1
Příprava (R,S) l-((4-(methoxyfenyl)-sulfonyl)propan-2-thiolu
Část A: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 3,4 g p-methoxybenzenthiolu, 1,95 ml (R,S)-propylen oxidu (1,15 ekvivalentu), 370 mg uhličitanu draselného (1,15 ekvivalentu) v 60 ml MeOH. Reakční směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě a v tomto bodě HPLC neukázala žádný výchozí materiál. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu. Surový sulfid se rozpustil v 125 ml MeOH a 100 ml vody a reagoval s 45 g (3,0 ekvivalentu) OXONE(R). Reakční směs se míchala přes noc, zfiltrovala se a filtrát se zakoncentróval na 1/2 původního objemu. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyla vodou, solankou, sušila se nad síranem sodným a pak se koncentrovala ve vakuu, což dalo 5,0 g (R,S) l-(4-((methoxyfenyl)-sulfonyl)propan-2-olu.
Část B: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,3 g alkoholu, 1,63 g trifenylfosfinu (1,1 ekvivalentu) v 40 ml THF. Reakční směs se ochladila na 0 °C a přidalo se 1,25 ml DIAD. Po 2 minutách se přidalo 0,42 ml thiooctové kyseliny a reakční směs se míchala 1 hodinu. Po standardním zpracování se surová reakční směs chromatografovala na silikagelu (30% ethylacetát/hexany, 50% ethylacetát/hexany), což dalo hlavně olefin a 100 mg frakci žádaného alkoholu znečistěného olefinem. Tento materiál se použil bez dalšího čištění.
Část C: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 •v se naplnila surovým produktem z části B v 15 ml MeOH. K tomu se přidalo 1,5 ml 25% vodného hydroxidu amonného. Reakce se míchala 2 hodiny a pak se ukončila suchým ledem. Reakční směs ·» >4 44 4 «4 ·4 • · · · · · * «4·· • · ·4 4 4 4 · 4 * 4 4 · Ο 4 4 4 44444» 444 44 <
4444444 <q j
44 44 · 4» || se dělila mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se zakoncentrovala ve vakuu, což dalo 75 mg surového oleje. Mžiková chromatografie na silikagelu (100% MeCl), dala 15 mg čistého (R,S) 1(4-((methoxyfenyl)sulfonyl)propan-2-thiolu.
Příklad 2
Příprava (R,S) 4-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)butan-2-thiolu
Část A: K roztoku 25,0 g 4-methoxybenzenthiolu (178 mmol) v 250 ml bezvodého DMF se přidalo 16,4 ml (18,5 g, 196 mmol) 3-chlor-l-propanolu. Po 15 minutách probublávání plynného dusíku se přidalo 74,0 g (535 mmol) práškového uhličitanu draselného. Po 16 hodinách se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 36,0 g surového sulfidu vhodného pro použití v další reakci.
Část Β: K roztoku 36,0 g(l 81 mmol) sulfidu z Části A v 800 ml methanolu a 160 ml vody se přidalo 351 g (571 mmol) peroxymonosulfatu draselného OXONE(R). Po 15 hodinách se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovalya se, což dalo 40,0 g surového produktu identifikovaného jako 3-((4methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-ol, m/e = ?? (Μ + H).
Část C: K roztoku 5,0 g, (22 mmol) 4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu z části B a
12,1 ml (8,8 g, 87 mmol) triethylaminu v 25 ml methylenchloridu při 0 θΕ se přidal roztok 13,8 g (87 mmol) komplexu oxidu sírového-pyridinu v 25 ml DMSO. Po 1 hodině se reakční směs dala do 300 ml ledu, přidal se ethylacetát, organická vrstva se oddělila a promyla se vodou, 5% roztokem hydrogensíranu draselného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 4,1 g 3-(4-((methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-alu vhodného pro další reakci.
·· ·♦ « · · ·
4 «· • 4 4 4 « * · 4 4 «4 k 4 ««4* • * 4 * « <
• · 4 4 4 4 4
4444 4 444 4 « ' • .· · « b 4 49 ··
Část D: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem, přidávací nálevkou a přívodem N2 se naplnila 2,87 mi 3,0 M MeMgBr v Et2O (2 ekvivalenty) v 15 ml THF. Reakčni směs se ochladila na O^C a přidal se po kapkách roztok 1,0 g surového aldehydu z části C v 5 ml THF. Po 1 hodině při 0 θί' se reakce ukončila nasyceným vodným chloridem amonným. Reakčni směs se dělila mezi ethylacetát a vodný KHSO4, organická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a pak se koncentrovala ve vakuu, což dalo surový alkohol. 7?chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/hexany, 100% ethylacetát), dala 360 mg čistého (R,S) 4-(4-((methoxyfenyl)sulfonyl)butan-2-olu.
Část E: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 360 mg alkoholu z části D v 5 ml THF. Roztok se ochladil na ΟθΟ a reagoval s 444 mg trifenylfosfinu (1,15 ekvivalentu) a pak s 0,27 ml DEAD (1,15 ekvivalentu). Po 5 minutách míchání se přidalo 0,12 ml thiooctové kyseliny. Reakčni směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v 5 ml methylenchloridu, zfiltroval se při -78 θϋ, aby se odstranily nečistoty, a filtrát, se chromatografoval na silikagelu (30% ethylacetát/hexany). 200 mg Čistého thiooctanu z 90% se použilo bez dalšího Čištění.
Část F: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 200 mg surového thiooctanu z Části E v 20 ml MeOH. Roztok se ochladil na ΟθΟ a přidaly se 2 ekvivalenty NaOMe. Po 20 minutách se reakčni směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu na surový produkt. Chromatografie na silikagelu (100% MeCl2 k 10% ethylacetát/MeCl2), dala 87 mg čistého (R,S) 4-(4((methoxyfenyl)sulfonyl)butan-2-thiolu. ’ .
Příklad 3
Příprava 3-(4-((methoxyfenyl)-sulfonyl)-2(S)methylpropan-2-thiolu
Část A: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,3 g 3-brom-2(S)methylpropanolu, 2,28 ml p-methoxybenzenthiolu, 7,7 g uhličitanu ·· «fl ·· v flfl «··· V · · fl ···· «flfl· · · · · · · · · » fl· ·· fl <1 * flfl flfl draselného (3,0 ekvivalentu) v 60 ml MeOH. Po 6 hodinách při pokojové teplotě HPLC ukázala úplnou reakci. Reakční směs se zfiitrovaia a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se udil mezi ethylacetát a vodu.
Organická fáze se promyla solankou, sušila se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový sulfid. Sulfid se rozpustil v 150 ml MeOH a přidal se k suspenzi 36 g (3 ekvivalenty) OXONE(R) v 150 ml vody. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a pak se zfiitrovaia a zakoncentrovala se na 1/2 původního objemu. Po extrakci ethylacetátem následovanou zakoncentro váním ve vakuu se získalo 2,9 g čistého 3-(4-((methoxyfenyl)sulfonyl)2(S)methylpropanolu.
Část B: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 2,9 g 3-(4-((methoxyfenyl)-sulfonyl)2(S)methylpropanolu v 50 ml THF. Roztok se ochladil na 0θ€ a přidalo se 3,42 g trifenylfosfinu (1,15 ekvivalentu) a pak 2,1 ml DEAD (1,15 ekvivalentu). Po 5 minutách míchání se k reakční směsí přidalo 0,85 ml thíooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v 25 ml methylenchloridu, zfiltroval se při -78 °C, aby se odstranily nečistoty, a filtrát se chromatografoval na silikagelu (50% Et2O-H /80% Et2O-H). To dalo 2,0 g čistého thiooctanu.
Část C: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,2 g thiooctanu v 35 ml MeOH. Reakční směs pak reagovala s 1,0 ml NaOMe v MeOH. Po 30 minutách se reakce se ukončila 1 N HCl. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu na surový produkt. Chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/hexany) dala 400 mg 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)2(S)methylpropan-thiolu.
Příklad 4
Příprava 3-((4-(3-fenylpropyloxy)fenyl)sulfonyl)propanthiolu
HS
• 4 · t 4 » 4 4 ? 4 4 4 4*4 • 4 «4 »4
100
4« • · 4 4 * 4 ·
4 4 · · 4444
4 4
1« 4
Část A: K roztoku 10,0 g 4-hydroxybenzenthíoIu (79 mmol) v 100 ml bezvodého DMF se přidalo 7,3 ml (8,2 g, 87 mmol) 3-chÍor-l-propanoíu. Po 15 minutách probubiáváni plynným dusíkemse přidalo 33,0 g (238 mM) práškového uhličitanu draselného. Po 17 hodinách se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 16 g surového produktu, m/z = 183 (M-H),
Část Β: K roztoku 2 g (10,6 mmol) produktu z části A v 20 ml bezvodého DMF se přidalo
4,5 g (31,8 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,1 g (10,6 mM) l-brom-3fenylpropanu. Po 24 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 3,3 g surového produktu, který se rozpustil v 100 ml MeOH a přidal se k 20 g OXONE(R) v 80 ml vody. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a pak se zfiltrovala a koncentrovala se na 1/2 objemu. Extrakce ethylacetátem následovaná zakoncentrováním ve vakuu dala 3,3 g sulfonylalkoholu.
Část Č: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 3,6 g alkoholu z části B v 50 ml THF. Roztok se ochladil na ΟθΟ a reagoval s 2,8 g trifenylfosfinu a pak s 1,7 ml DEAD. Po 5 minutách míchání reakční směs reagovala s 0,8 ml thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v 25 ml methylenchloridu, zfiltroval se při -78 θθ, aby se odstranily nečistoty, a filtrát se chromatografoval na silikagelu (30% ethylacetát/hexany/50% ethylacetát/hexany). To dalo 1,4 g čistého thiooctanu.
Část D: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 655 mg thiooctanu v 50 ml MeOH. Reakční směs reagovala s 1,1 ml 25% NaOMe v MeOH. Po 30 minutách se reakce ukončila 1 N HCl. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu na surový produkt. Chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/hexany) dala 420 mg čistého 3-((4-(3fenylpropyloxy)fenyl)sulfonyl)propanthiolu.
Příklad 5
Příprava
101 ί· *4 • 4 · V
4 44
V · 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4
4 4
4 4 4
44444
4 4
4 *· «4 • *4 4
4 4 4
444 44»
4
44
O
Část A: K roztoku 2,1 g produktu z příkladu 4, část A v 50 ml bezvodého DMF se přidalo 4,75 g (3 ekvivalenty) práškového uhličitanu draselného a pak 2,25 g t-butyl bromacetátu. Po 4 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 3,4 g surového produktu, který se rozpustil v 80 ml MeOH a reagoval s 8,2 g MCPBA (2,5 ekvivalentů). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě, ukončila se siřičitanem sodným a promyla dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zfiltrovala přes CELITE(R), sušila se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 3,9 g surového sulfon alkoholu, který se zfiltroval přes krátký sloupec aluminy (10% ethanol-ethylacetát), aby se odstranil MCPBA. To dalo 3,5 g čistého produktu.
Část B: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 3,5 g alkoholu z části A v 50 ml THF. Roztok se ochladil na ΟθΟ a reagoval s 2,8 g trifenylfosfmu a pak s 1,67 ml DEAD. Po 5 minutách míchání reakční směs reagovala s 0,76 ml thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v 15 ml methylenchloridu, zfiltroval se při -78 θθ, aby se odstranily nečistoty a filtrát se chromatografoval na silikagelu (30% ethylacetát/hexany/ 50% ethylacetát/hexany). To dalo 2,1 g čistého thioacetátu.
Část C: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 382 mg thiooctanu v 15 ml MeOH. Reakční směs reagovala s 0,46 ml 25% NaOMe v MeOH. Po 30 minutách se reakce ukončila 1 N HCl. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu, což dalo vzniknout surovému produktu. Chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/hexany) dala 250 mg čistého produktu.
Příklad 6
Příprava
102
44
4 4 4 * «4
4 4 4
4 4 4 « 4 4 *4 9
4 β
4 4
Ο
II
Část A: 1.00 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,65 g thiooctanu z příkladu 5, část
B v 10 ml 4N HCl-dioxanu. Reakční směs se míchala přes noc pří pokojové teplotě. Zakoncentrování ve vakuu s následujícím třením s diethylethérem dala 1,0 g čisté kyseliny.
Část B: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 382 mg thiooctanu 15 ml MeOH. Reakční směs reagovala s 0,39 ml (3 ekvivalenty) 25% NaOMe v MeOH. Po 15 minutách se reakce ukončila 1 N HCI. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu na surový produkt, což byla směs 65-35 thiolu k disulfidu.
Příklad 7
Příprava (R,S) trans-3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)cyklohexanthiolu
Část A: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 4,6 g cyklohexanonu, 6,7 g pmethoxybenzenthiolu, v 50 ml odplyněného MeOH. K míchanému roztoku se přidalo 6,8 g triethylaminu. Reakční směs se míchala 30 minut a pak se koncentrovala ve vakuu, aby se odstranil triethylamin. Surový produkt se rozpustil v 65 ml MeOH a ochladil se na ^C a reagoval opatrně s 3,6 g NaBH4- Reakční směs se míchala 90 minut, pak se ukončila IN HCI a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické íaze se promyly solankou, sušily se a koncentrovaly se ve vakuu na surový produkt, který se rozpustil v 200 ml MeOH a přidal se k suspenzi 86 g
OXONE(R) v 200 ml vody. Po 4 hodinách HPLC analýza ukázala úplnou reakci. Reakční směs se zfiltrovala a zakoncentrovala se ve vakuu na 1/2 původního objemu. Po extrakci ethylacetátem se ♦ ♦ Re » · · 4 organická fáze se promyla vodou, solankou, sušila se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 8,9g
3:1 diastereomerm směsí alkoholů.
103 ««
I · · 4
R · ··
R * 4 • · · • ··«« « *· • « · * *·
Část B: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,2 g alkoholu z části A v 20 ml THF. Roztok se ochladil na Οθϋ a reagoval s 1,16 g trifenylfosfinu a pak s 0,7 ml DEAD. Po 5 minutách míchání reakční směs reagovala s 0,35 ml thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. HPLC analýza ukázala poměr 6:1 diastereomerů. Zbytek se suspendoval v 10 ml methylendichloridu, zfiltroval se pří -78 θΟ, aby se odstranily nečistoty, a filtrát se chromatografoval na silikagelu (30% ethyIacetát/hexany/50% ethylacetát/hexany). To dalo 0,4 g čistého thiooctanu, který se HPLC analyzoval. Zjistilo se, že poměr diastereomerů byl větší než 30:1.
Část C: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 395 mg thiooctanu v 15 ml MeOH. Reakční směs reagovala s 0,78 ml 25% NaOMe v MeOH. Po 30 minutách se reakce ukončila 1 N HCI. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 320 mg čistého (R,S)-3-((4methoxyfenyl)-sulfonyl)cyklohexanthioiu, jehož 300 MHz protonové NMR svědčilo o trans vztahu mezi sulfonem a thiolem.
Příklad 8
Příprava (R,S)3-butyl-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl) cyklohexanthiolu
Část A: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 2,5 g alkoholu z části A příkladu 7 v 25 ml THF. Roztok se ochladil na -78 ^C a přidalo se 2,65 ml DMPU (2,5 ekvivalentu) a pak l,93ml (2,2 ekvivalentu) 10 M nBuLi v hexanech. Dianion se míchal 30 minut při -78 a pak reagoval s 0,94 ml butylbromidu. Reakce se míchala přes noc při pokojové teplotě a pak se ukončila nasyceným chloridem amonným. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve
104 • a 44 ♦ *« gg *••4 * 4 4 4 · 4 4
4 44 444» 4 · ft ft • 44 · 4 *44444 444 444 »••4444 4 * ·· 4· 44 4 49 44 vakuu na surový produkt, který se chromatografoval (70% ethylacetát/hexany), což dalo 120 mg rychleji se pohybujícího isomeru a 480 mg pomaleji se pohybujícího isomeru.
Část B: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N?
se naplnila 0,48 g alkoholu z části A v 8 ml THF. Roztok se ochladil na ΟθΟ a reagoval s 0,41 g trifenylfosfinu a pak s 0,25 ml DEAD. Po 5 minutách míchám se přidalo 0,12 ml thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v 5 ml methylendichloridu, zfiltroval se při -78 θθ, aby se odstranily nečistoty, a filtrát se chromatografoval na silikagelu (25% ethylacetát/hexany/50% ethylacetát/hexany). To dalo 132 mg thiooctanu znečistěného olefinem. Surový thíooctan se použil bez dalšího čištění.
Část C: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 132 mg surového thiooctanu v 4 ml MeOH. Reakční směs reagovala s 0,14 ml 25% NaOMe v MeOH. Po 30 minutách se reakce se ukončila 1 N HC1. Reakční směs se dělila mezí ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu na surový produkt, který se chromatografoval (25% ethylacetát/hexany). To dalo 55 mg thiolu.
Příklad 9
Příprava
Část A: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 5,2 g cyklopentenonu, 8,9 g p-methoxybenzenthiolu v 75 ml odplyněného MeOH. K míchanému roztoku se přidalo 8,9 ml triethylaminu. Reakční směs se míchala 30 minut a pak se koncentrovala ve vakuu, aby se odstranil triethylamin. Surový produkt se rozpustil v 100 ml MeOH a ochladil se na 0 °C a reagoval opatrně s 4,8 g NaBHq. Reakční směs se míchala 90 minut, pak se ukončila IN HC1 a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické fá2e se promyly solankou, sušily se a koncentrovaly se ve vakuu na 14,8 g surového produktu, který se rozpustil v 250 ml MeOH a přidal se k suspenzi 117 g OXONE(R) v 250 ml vody. Po 12 •0 · 00 0» • 0 0 0 0 0
0· 0 0 0 *
00000 0 «00 0«0
0 0 0 « 0· 0 00 0«
105
0« 4« • « ·
0 00
0 0
0 0
00 hodinách HPLC analýza ukázala úplnou reakci. Reakční směs se zfiltrovala a zakoncentrovala se ve vakuu na 1/2 původního objemu. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze se promyla vodou, solankou, sušila se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 15,5 g 3:1 diastereomemí směsi alkoholů.
Část B: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 3,0 g alkoholu z části A v 50 ml THF. Roztok se ochladil na 0 θϋ a reagoval s 3,0 g trifenylfosfmu a pak s 1,78 ml DEAD. Po 5 minutách míchání reakční směs reagovala s 0,98 ml thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se o
suspendoval v 20 ml methylendíchloridu, zfíltroval se při -78 C, aby se odstranily nečistoty, a filtrát se chromatografoval na silikagelu (30% ethylacetát/hexany/50% ethylacetát/hexany). To dalo 780 mg thiooctanu, který se analyzoval HPLC. Ukázal se poměr 2,6:1 diastereomerů.
Část C: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 780 mg thiooctanu v 15 ml MeOH. Reakční směs reagovala s 0,78 ml 25% NaOMe v MeOH. Po 30 minutách se reakce ukončila 1 N HCl. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 500 mg čistého thiolu, který se použil bez dalšího čištění.
Příklad 10
Příprava (R,S) methyl-4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-2- merkaptobutanoátu
Část A: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,0 g 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-alu v 35 ml methylendíchloridu. Reakční směs se ochladila na 0 θ€ a přidalo se 700 mg (1,2 ekvivalentu) trimethylsilylkyanidu a 1,1 g (1,1 ekvivalentu) bromidu zineČnatého a míchala se přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu dělila se mezi ethylacetát a vodu. Zbytek reagoval s 5 ml octové kyseliny a 15 ml 6N HCl a zahříval se na reflux 3 hodiny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Surová hydroxy kyselina (435 mg) se rozpustila v 15 ml, reagovala s 0,18 ml thionyl chloridu a míchala se přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Surový ester se chromatografoval na silikagelu
-v Λ
106
OO »« • · » ♦ · ·· • * · • · * ·· *« « • » * • · · · • · ···· • · · ·· · ·· ** 9 1»
9 9 · ·· (50% ethylacetát/hexany/ 100% ethylacetát). To methoxyfenyl)sulfonyl)-2- hydroxybutanoátu.
dalo 360 mg čistého (R, S)-methyl-4-((4Část B: 100 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 250 mg alkoholu z části A v 5 ml THF. Roztok se ochladil na 0 a reagoval s 250 mg trifenylfosfinu a pak s 0,14 ml DEAD. Po 5 minutách míchání reakční směs reagovala s 0,1 ml thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v 5 ml methylendichloridu, zfiltroval se při -78 θ<3, aby se odstranily nečistoty, a filtrát se chromatografoval na silikagelu (30% ethylacetát/hexany/ 50% ethylacetát/hexany). To dalo 100 mg jasného oleje.
Část C: 100 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 100 mg thiooctanu v 10 ml MeOH. Reakční směs reagovala s 0,2 ml 25% NaOMe v MeOH. Po 30 minutách se reakce ukončila 1Ň HCl. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo 70 mg surového thiolu, který se zfiltroval přes silikagelovou vrstvu s methylendichloridem, což dalo 45 mg čistého (R,S)methyl-4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-2-merkaptobutanoátu.
Přikladli
Příprava (R,S)-3-((4-methoxybenzyl)-sulfonyl)propan thiolu
OMe
Část A: K roztoku 4,1 g benzylmerkaptanu v 40 ml bezvodého DMF se přidalo 3,0 g 3chlor-l-propanolu. Po 15 minutách probublávání roztoku plynným dusíkem se přidalo 8,7 g práškového uhličitanu draselného. Po 16 hodinách se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se skaném hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 5,6 g růžově zbarvené kapaliny, která se rozpustila v 100 ml MeOH a přidala se k suspenzi 58 g (3 ekvivalenty) OXONE(R) v 100 ml vody. Reakční směs se míchala 3 hodiny a zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu na 1/2 původního objemu. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze se promyla vodou, solankou, sušila se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 3,55 g bílé pevné látky.
**·· * · · ··«·
107 ·, · ·· ·»·· ···.
· · 0 4* 0040* 4 000 000 • 000040 0 0 • 0 00 00 0 40 00
Část Β: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,0 g alkoholu z části A v 10 ml THF. Roztok se ochladil na 0^C a reagoval s 1,25 g trifenylfosfinu a pak s 0,82 ml DEAD. Po 5 minutách míchání se přidalo 0,36 ml thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 1 hodinu, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v 10 ml methylendichloridu, zfiltroval se při -78 θϋ, aby se odstranily nečistoty, a filtrát se chromatografoval na silikagelu (50% ethylacetát/hexany). To dalo 210 mg jasného oleje.
Část C: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 210 mg thiooctanu v 3 ml MeOH. Reakční směs reagovala s 0,5 ml NH4OH v MeOH. Po 60 minutách se reakce ukončila IN HCI. Reakční směs se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se sušila a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 170 mg surového thiolu, který se třel s diethylethérem, což dalo 150 mg čistého thiolu.
Příklad 12
Příprava 3 -((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)propan-1 -olu
Část A: K roztoku 7,1 g (50 mmol)4-methoxybenzenthiolu, v 100 ml bezvodého DMF se přidaly 4,4 ml (5,0 g, 53 mmol) 3-chlor-l-propanolu. Po 15 minutách probublávání plynného dusíku roztokem se přidalo 21,0 g (151 mM) práškového uhličitanu draselného. Po 30 minutách se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda. organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 10,3 g produktu vhodného pro další reakci.
Část Β: K roztoku 10,0 g (50 mmol) produktu z části A v 200 ml methanolu a 20'ml vody se přidalo 93 g (151 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 2 hodinách se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se koncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 11,8 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-ol, m/e = 237 (M + Li).
108 ·· · • ·« • * ·· * · · • · ·« • a · * · ♦ • » · ♦ • · « aa a aa a» • · a • a «
Příklad 13
Příprava 3-(4-((methoxyfenyl)-sulfonyl)propan-1 -thiolu
Část A: K roztoku 2,8 g (9 mmol) 3-(4((methoxyfenyl)sulfonyl)-propan-l-olu z příkladu 13 v 20 ml methylendichloridu při 0 se přidalo 1,3 ml (1,0 g, 9 mmol) triethylaminu a pak 0,7 ml (1,0 g, 9 mM) methansulfonylchloridu. Po 16 hodinách se reakční směs koncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfíltrovala se a koncentrovala se, což dalo 2,7 g produktu vhodného pro další reakci.
Část Β: K roztoku 2,8 g(9mmol) produktu z části A v 20 ml bezvodého DMF se přidalo
1,4 ml (1,0 g, 10 mmol) triethylaminu a 0,7 ml (0,8 g, 10 mM) thiooctové kyseliny. Po 16 hodinách se reakční směs koncentrovala ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se promyla 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfíltrovala se a koncentrovala se, což dalo 2,6 g hrubého produktu..
Část C: K roztoku 0,9 g (3 mmol) thioacetatu části B v 20 ml bezvodého methanolu, přidalo se 0,3g (12mmol) kovového sodíku. Po jedné hodině byla reakce ukončena suchým ledem, byl přidán ethylacetát a 5% roztok hydrogen síranu draselného, organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysušena síranem hořečnatým , filtrována a zakoncentrována na výsledných 0,5g hrubého produktuTen se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,4 g čistého 3((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-thiolu, m/z = 253 (M + Li).
109 ··
4 4 4 • 4 44.
• »4 4
4 4 4
44
4 4 4 • 4 4444 • 44
4 »4 ·
4
444
4 •
Příklad 14
Příprava 3-(4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-2R-methylpropan-1 -thiolu
Část A: K roztoku 4,4 g (31 mmol) 4-methoxybenzenthiolu v 100 ml bezvódého DMF se přidalo 3,4 ml (5,0 g, 33 mmol) (R)-(-)-3-brom-2-methyl-l-propanolu. Po 15 minutách probubíávání plynného dusíku roztokem se přidalo 12,9 g (93 mM) práškového uhličitanu draselného. Po 1 hodině se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 7,4 g produktu vhodného pro další reakci.
Část Β: K roztoku 6,6 g (31 mmol) produktu z části A v 150 ml methanolu a 15 ml vody se přidalo 67 g (108 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 3 hodinách se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se koncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetatem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovala se, což dalo 7,3 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-60% ethylacetát/hexanu. To dalo 5,9 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-2R-methylpropan-l-olu, m/z = 251 (M + Li).
Část C: K roztoku 5,9 g (24 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-2R-methylpropan-l-olu z části B a 6,9 (26 mmol) g trifenylfosfinu v 100 ml bezvodéhoTHF se při ΟθΟ přidalo 4,2 ml (4,3 g, 21 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a po 5 minutách 1,9 ml (2,0 g, 26 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs koncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 8,6 g, které se opět chromatografovaly na silikagelu s použitím methylendichloridu, což dalo 4g čistého thiooctanu, m/z = 309 (M + Li).
Část D: K. roztoku 1,4 g (5 mmol) thiooctanu z části C v 40 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,4 g (17 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN
HCI, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a ·110 *♦ 4«
4 4
4 44
4 4 « 4 4 4 • 4 44 • 4 ·
4 * 4 ·
4444 • 4 4» • · · 4
4 4 »
444 444 * 4
44 zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím Í5%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,6 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)su!fonyl)>2Rmethylpropan-l-thiolu, m/z = 267 (M + Li).
Příklad 15
Příprava 3-((4-methoxyfenyI)-sulfonyl)-2,2-dimethyIpropan- 1-thiolu
HS
Část A: K roztoku 5,0 g (36 mmol) 4-methoxybenzenthiolu v 50 ml bezvodého DMF se přidalo 4,6 ml (6,3 g, 37 mmol) 3-brom-2,2-dimethyl-l-propanolu. Po 15 minutách probublávání roztoku plynný dusíkem se přidalo 14,8 g (107 mM) práškového uhličitanu draselného. Po 67 hodinách se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 8,4 g produktu vhodného pro použití v další reakci.
Část B: K roztoku 8,1 g (36 mmol) produktu z části A v 150 ml methanolu a 15 ml vody se přidalo 77 g (125 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 3 hodinách se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se koncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovala se, což dalo 8,3 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 6,6 g čistého
3-((4-methoxyfenyl)sulfonyI)-2,2-dimethylpropan-l-olu, m/z = 265 (M + Li).
Část C: K roztoku 5,0 g, (19 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-2,2-dimethylpropan-lolu z části B a 5,6 (21 mmol) g trifenylfosfinu v 80 ml bezvodého THF se při ΟθΟ přidalo 3,4 ml (3,7 g, 21 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách se 1,5 ml (1,6 g, 21 mM) thiooctové kyseliny. Po 16 hodinách se reakční směs koncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,9 g, čistého thiooctanu, m/z = 334 (M + NH4).
Část D: K roztoku 2,0 g (6 mmol) thiooctanu z části C v 60 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,5 g (23 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN
111
HCl, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydro genuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 1,7 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,3 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-2,2dimethylpropan-l-thiolu, m/z = 292 (M + Li).
Příklad 16
Příprava 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-pentan-l -thiolu
HS
Část A: K roztoku 4,6 g (20 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu z příkladu 13 a 6 ml DMPU v 50 ml bezvodého THF se přidalo pod dusíkem při -70 5,8 ml (2,8 g, 44 mmol) 10M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutovém míchání při -70 se přidalo 1,6 ml (2,4 g, 22 mmol) 1-bromethanu. Po 2 hodinách se reakční směs ochladila na 0 θϋ a přidalo se 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, potom ethylacetát a voda. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovala se, což dalo 4,0 g surového produktu, který se chromatografoval na silikagelu s použitím 40%-55% ethylacetát/hexanu, což dalo 2,4 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)-sulfónyl)-pentan-l-olu, m/z = 265 (M + Li).
Část B; K roztoku 3,1 g (12 mmol) trifenylfosfinu v 100 ml bezvodého THF se při ΟθΟ přidalo 1,9 ml (2,0 g, 12 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 15 minutách roztok 2,4 g (9 mmol)
3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-pentan-l-olu z části A a 0,9 ml (0,9 g, 12 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs koncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,5 g čistého thiooctanu, m/z = 323 (M + Li).
Část C: K roztoku 1,5 g (5 mmol) thiooctanu z části B v 20 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,4 g (18 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN
HCI. potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se
112
9* 99 4 9 4 99 φ g ••*4 444 4·· φ *•44 4 4*4 **·· • · 4 4 9 * * 49*9 * 9*9 9«4 • · 4 4 4 · * φ •4 94 44 4 49 ·4 síranem horečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 1,4 g surového produktu.
' ( 11 rt rt icn av chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,6 g čistého 3((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-pentan-l-thiolu, m/z = 281 (M + Li).
Příklad 17
Příprava 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-dodekan-1 -thiolu
Část A: K roztoku 4,7 g (20 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu z příkladu 13 a 6 ml DMPU v 100 ml bezvodého THF se přidalo pod dusíkem při -70 5,9 ml (2,9 g, 45 mmol) 10M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutovém míchání pří -70 θΰ se přidalo 4,3 ml (4,7 g, 22 mmol) 1-bromnonanu. Po 16 hodinách se reakční směs ochladila na 0 θϋ a přidalo se 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, potom ethylacetát a voda. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 11 g surového produktu, který se chromatografoval na silikagelu s použitím 30%-50% ethylacetát/hexanu, což dalo 4,2 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-dodekan-l-olu, m/z = 363 (M + Li).
Část Β: K roztoku 4,2 g (12 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-dodekan-l-olu z části A a 4,6 g (18 mmol) trifenylfosfinu v 100 ml bezvodého THF se při ()0c přidalo 2,8 ml (3,1 g, 18 mmol) diethylazodikarboxýlátu a po 15 minutách 1,3 ml (1,3 g, 18 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs koncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 5%15% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,3 g čistého thiooctanu, m/z = 421 (M + Li).
Část C: K roztoku 2,0 g (5 mmol) thiooctanu z části B v 25 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,4 g (18 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCI, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 1,7 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 5%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,2 g čistého 3((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-dodekan-l-thiolu, m/z = 379 (M + Li).
··
113 ft* ft* ·· * ftft • · · · ftftft ftftft • · ·· ftftftft ftftft· • · · «ftft · ·«·· ft ftftft • ••«ftftft ft β ♦· ·♦ ·· · ·· ft.
Příklad 18
Příprava 3-((4-methoxytěnyl)-sulfonyl)-4-ténylbutan-l- thioíu
O O
Část A: K roztoku 5,0 g (22 mmol) 3-((4methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu z příkladu 13 a 6 ml DMPU v 100 ml bezvodého THF se přidalo pod dusíkem při -70 Oc 5,7 ml (2,8 g, 43 mmol) 10M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutovém míchání při -70 θΰ se přidalo 2,3 ml (3,3 g, 20 mmol) benzylbromidu. Po 18 hodinách se reakční směs ochladila na 0 θϋ a přidalo se 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, potom ethylacetát a voda. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 35%-45% ethylacetát/hexanu, což dalo 5,3 g čistého 3-((4methoxyfenyl)-sulfonyl)-4-fenylbutan-l-olu, m/z 327 (M + Li).
Část Β: K roztoku 5,3 g (17 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-4-fenylbutan-l-o lu z části A a 6,5 g (25 mmol) trifenylfosfinu v 100 ml bezvodého DMF se při Οθϋ přidalo 3,9 ml (4,3 g, 25 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 15 minutách roztok 1,8 g (l,9g, 25 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs koncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 5,5 g čistého thiooctanu, m/z = 385 (M + Li).
Část C: K roztoku 2,9 g (8 mmol) thiooctanu z části B v 35 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,7 g (29 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCI, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 1,9 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,6 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-4-fenylbutan-l-thiolu, m/z = 343 (M + Li).
• · 4 4
4·4 4
Příprava 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-butan-l-thiolu
114 • 4 4 4
4 4· 4 • · 4 4 4 4
4 4 4 4 ·* 44 ·
4 4
4*4« 4
4
Přiklad 19
O
HS
Část A: K roztoku 2,6 g (18 mmol) 4-methoxybenzenthiolu v 30 ml methanolu se při 0 θϋ přidalo 2,2 ml (2,0 g, 20 mmol) methylmethakrylátu. Po 15 minutách probubiáváni roztoku plynným dusíkem se přidalo 2,8 ml (2,1 g, 20 mmol) triethylaminu. Po 4,5 hodině se přidalo 20 ml methanolu a 10 ml vody, potom 36 g (59 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 65 hodinách se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovala se, což dalo 4,1 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 25%-35% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,5 g čisté methyl 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyljbutanové kyseliny, m/z = 279 (M + Li).
Část Β: K roztoku 3,5 g (13 mmol) methyl 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-butanové kyseliny z části A v 50 ml bezvodého THF se při 0θ€ pod dusíkem přidalo 14,2 ml (0,5 g, 13 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v THF. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladila na 0 θϋ a přidalo se 0,6 ml vody, pak 0,6 ml 2,5N roztoku hydroxidu sodného a 1,8 ml vody. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu, přidaly se ethylacetát a 5% kyselina citrónová, organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovala se, což dalo 2,7 g čistého 3-((4methoxyfenyl)sulfonyl)butan-l-olu, m/z = 251 (M + Li).
Část C: K roztoku 2,7 g (11 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)butan-l-olu z části B a 3,6 g (14 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého THF se při 0^C přidalo 2,2 ml (2,4 g, 14 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 15 minutách 1,0 ml (1,1 g, 14 mM) thiooctové kyseliny. Po 18 hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím
115 ·· *β *ι » ββ ··
·.·· · · β · Λ ·*·· ··*· ···· • * * · . * · *··* * >,* »····· β · 1 *» »· »· · ,* ,.
15%-30% ethylacetát/hexanu. Το dalo 2,8 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)butan-líhiooctanu, m/z = 303 (Μ + H).
Část D: K roztoku 2,8 g (9 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)butan-l-thiooctanu z části C v 40 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,8 g (34 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCl, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiitrovaia se a koncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,8 g čistého 3-((4methoxyfenyl)sulfonyl)-butan-l-thiolu, m/z = 261 (Μ + H).
Příklad 20
Příprava 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)hexan-l- thiolu
Část A: K roztoku 2,8 g (20 mmol) 4-methoxybenzenthiolu v 40 ml methanolu se při 0 ^C přidalo 2,6 g (20 mmol) methyl trans-2-hexanoátu. Po 15 minutách probublávání roztoku plynným dusíkem se přidalo 3,0 ml (2,2 g, 21 mmol) triethyiaminu. Reakční směs se zahřívala na reflux 16 hodin, pak se koncentrovala ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiitrovaia se a zakoncentrovala se, což dalo 5,1 g produktu vhodného pro použití v další reakci.
Část Β: K roztoku 5,1 g (17 mmol) produktu z části A v 50 ml methanolu a 10 ml vody se přidalo 40 g (65 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 2 hodinách se reakční směs zfiitrovaia a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se koncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 5,8 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,4 g čisté methyl 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-hexanové kyseliny, m/z = 307 (M + Li).
116 • · 4 4 4 4 4 · · · ·
44» · * · · · ·· · » · 4 · · · 4 44»· 4 444 444 • ·44·44 » 4 ·4 »ř * ·· ··
Část C: K roztoku 4,4 g (15 mmol) methyl 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-hexanové kyseliny z části B v 50 ml bezvodého THF se při Οθϋ pod dusíkem přidalo i6,2 ml (0,6 g, 15 mmoi) Ι,ΟΙνί roztoku lithium aluminium hydridu v THF. Po 1 hodině se reakční směs ochladila na 0 a přidalo se 0,6 ml vody, pak 0,6 ml 2,5N roztoku hydroxidu sodného a 1,8 ml vody. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu, přidaly se ethylacetát a 5% kyselina citrónová, organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 3,6 g čistého 3-((4methoxyfenyl)sulfonyl)hexan-l-olu, m/z = 273 (Μ + H).
Část D: K roztoku 3,6 g (12 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)hexan-l-olu z části C a
3,8 g (15 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého THF se pří O^C přidalo 2,3 ml (2,6 g, 15 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 15 minutách 1,1 ml (1,1 g, 15 mM) thiooctové kyseliny. Po 15 hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval· na silikagelu s použitím 10%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,3 g čistého thiooctanu, m/z = 331 (Μ + H).
Část Ε: K roztoku 2,0 g (6 mmol) thiooctanu z částí D v 40 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,5 g (23 mmol) kovového sodíku. Po 2 hodinách se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCl, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou á solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 5%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,0 g čistého 3((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-hexan-1 - thiolu, m/z = 289 (Μ + H).
Příklad 21
Příprava 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-3-fenylpropan-l- thiolu
Část A: K roztoku 3,0 g (21 mmol) 4-methoxybenzenthiolu v 40 ml methanolu se při 0 ^C přidalo 3,5 g (21 mmol) methyl trans-cinnamátu. Po 15 minutách probublávání roztoku plynným dusíkem se přidalo 3,Tmi (2,3 g, 22 mM) triethylaminu. Reakční směs se zahřívala na refluxní teplotu 16 hodin, pak se zakoncentrovala ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a 5% kyselina citrónová, organická vrstva se oddělila a promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhlicitanu
117 • · * «4 4 • 4 44 4 4 4 4 4 4 · *
4 ♦ 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 444 *444444 4 ·
44 4« 4 44 44 sodného a solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo
6,5 g produktu vhodného pro použití v další reakci,
Část Β: K roztoku 6,5 g (21 mmol) produktu z části A v 100 ml methanolu a 20 ml vody se přidalo 42 g (68 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 19 hodinách se reakčni směs zfiltrovala, filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 6,5 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-35% ethylacetát/hexanu. To dalo 6,1 g čisté methyl 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)3-fenylpropanové kyseliny, m/z = 341 (M + Li).
Část C: K roztoku 5,0 g (15 mmol) methyl 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-3-fenylpropanové kyseliny z části B v 60 ml bezvodého THF se při ΟθΌ pod dusíkem přidalo 16,4 ml (0,6 g, 15 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v THF. Po 2 hodinách se reakčni směs ochladila na a přidalo se 1,2 ml vody, pak 1,2 ml 2,5N roztoku hydroxidu sodného a 3,6 ml vody. Reakčni směs se zfiltrovala a filtrát se zakoncentroval ve vakuu, přidaly se ethylacetát a 5% roztok kyseliny citrónové, organická vrstva se odělila a promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 3,9 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)3-fenylpropan-l-olu, m/z = 313 (M + Li).
Část D: K roztoku 3,7 g (14 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého THF se při 0^C přidalo 2,2 ml (2,4 g, 14 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 30 minutách roztok 3,9 g (13mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-3-fenylpropan-l-olu z části C a 1,0 ml (1,1 g, 14 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakčni směs koncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,9 g čistého thiooctanu, m/z = 371 (M + Li).
Část Ε: K roztoku 2,0 g (5 mmol) thiooctanu z části D v 60 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,5 g (21 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCI, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 1,8 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,1 g čistého 3((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-3-fenylpropan-l-thiolu, m/z = 329 (M + Li).
• · · · „ * ♦♦ ·*
Příklad 22
Příprava 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-oktan-l- thiolu
Část A: K roztoku 2,7 g (19 mmol) 4-methoxybenzenthiolu v 40 ml methanolu se při 0 °C ( přidaly 3,0 g {19 mmol) methyl trans-2-oktanoátu. Po 15 minutách probublávání roztoku plynným dusíkemse přidalo 2,8 ml (2,0 g, 20 mM) triethylaminu. Reakční směs se zahřívala na refluxní teplotu 16 hodin, pak se zakoncentrovala ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a 5% kyselina citrónová, organická vrstva se oddělila a promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 5,7 g produktu vhodného pro použití v další reakci.
Část Β: K roztoku 5,7 g (19 mmol) produktu z části A v 120 ml methanolu a 20 ml vody se přidalo 38 g (62 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 18 hodinách se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhiíčitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfíltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 5,5 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,4 g čisté methyl 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)oktanové kyseliny vhodné pro další reakci.
Část C: K roztoku 4,4 g (13 mmol) methyl 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-oktanové kyseliny z části B v 60 ml bezvodého THF se při Οθΰ pod dusíkem přidalo 14,6 ml (0,5 g, 13 mmol) l,0M roztoku lithium aluminium hydridu v THF. Po 2 hodinách se reakční směs ochladila na 0 θϋ a přidalo se 0,5 ml vody, pak 0,5 ml 2,5N roztoku hydroxidu sodného a 1,5 ml vody. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zakoncentroval ve vakuu, přidaly se ethylacetát a 5% roztok kyseliny citrónové, organická vrstva oddělila a promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 3,3 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)oktan-l-olu, m/z = 307 (M + Li).
»· ·“ · · « • 4« · • · · · · · • · ·· »· • · ·
119 » « • · ·
Část D: K roztoku 3,6 g (14 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého THF se při 0θ€ přidalo 2,2 ml (2,4 g, 14 mmol) díethylazodikarboxyiátu a po 15 minutách roztok 3,3 g (11 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)oktan-l-olu z části C a 1,0 ml (1,0 g, 14 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,4 g čistého thiooctanu, m/z = 365 (M + Li).
Část E: K roztoku 2,0 g (6 mmol) thiooctanu z části D v 25 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,5 g (21 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCl, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,7 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-15% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,0 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-oktan-l-thioíu, m/z = 323 (M + Li).
Přiklad 23
Příprava l-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-heptan-3-thiolu
Část A; K roztoku 5,0 g (22 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu z příkladu 13 a 12,1 ml (8,8 g, 87 mmol) triethylaminu v 25 ml methylenchloridu se přidal při 0 θϋ roztok 13,8 g (87 mmol) komplexu oxidu sírového-pyridinu v 25 ml DMSO. Po 1 hodině se reakční směs dala do 300 ml ledu, přidal se ethylacetát, organická vrstva se oddělila a promyla se vodou, 5% roztokem hydrogensíranu draselného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 4,1 g 3-(4-((methoxyfenyl)sulfonyl)propan-2-alu vhodného pro další reakci.
Část Β; K 22,3 ml roztoku 2,0M butylmagnesium chloridu (4,3 g, 37 mmol) v THF se při 0θ€ přidalo 4,1 g (18 mmol) 3-(4-((methoxyfenyl)sulfonyl)propan-2-alu z Části A v 30 ml THF.
Po 3 hodinách se reakční směs ochladila na 0 a přidalo se 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 4,1 g 3-((4methoxyfenyl)sulfonyl)propan-lalu vhodného pro další reakci.
120 • · ft · · f ft » · · » • ft ·· ft··· · * · · ft · ft · □ · · ···· · ··· ··· ·♦····♦ · «ft ·· ·· · * · ··
Část B: K 22,3 ml (4,3g, 37mM) roztoku 2,0M butyl magnesíumchloridu v THF při 00 C se přidalo 4,1 g (18 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)suIfonyl)propan-l-aíu z části A v 30 ml THF. Po třch hodinách se reakční směs ochladila na 0 °C a přidalo se 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, potom se přidal ethylacetát a voda, organická vrstva byla separována a promyta 5% hydrogn síranem draselným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Poté byl sušen síranem hořečnatým, filtrován a zakoncentrován, což dalo vzniknout 4,7g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 30%-40% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,1 g čistého l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)heptan-3-olu, m/z = 324 (Μ + NH4).
Část C: K roztoku 3,1 g (11 mmol) l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)heptan-3-olu z části B a 6,0g (23 mmol) g trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého THF se při ΟθΤ přidalo 3,6 ml (4,0 g, 23 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 1 hodině 1,7 ml (1,7 g, 23 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs koncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,2 g thiooctanu vhodného pro další reakci.
Část D: K roztoku 1,2 g (3 mmol) thiooctanu z části C v 40 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,3 g (13 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HC1, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,9 g surového produktu. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,6 g čistého l-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-heptan-3-thiolu, m/z - 303 (M + H).
Příklad 24
Příprava 3-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)-l-fenylpropan-1-thiolu
Část A: K roztoku 5,2 g (23 mmol) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu z příkladu 13 a 12,6 ml (9,1 g, 90 mmol) triethylaminu v 25 ml methylenchloridu se přidal při 0 θθ roztok 14,4 g (90 mmol) komplexu oxidu sírového-pyridinu v 25 ml DMSO. Po 1 hodině se reakční směs dala do 200 ml ledu, přidal se ethylacetát, organická vrstva se oddělila a promyla se vodou, 5% roztokem hydrogensíranu draselného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a
121 ·· t· «V » ···· · · i ♦ · · « ···· · · » · · · · · • · · © · · © ···· « ·©· ··« ©·»·©·· · · «« ·· ·· · ·» ·· koncentrovala se, což dalo 4,9 g 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-alu vhodného pro další reakci.
-» *
Část Β: K 11,4 ml roztoku (3,2 g, 23 mmol)2,0M fenylmagnesium chloridu v THF se při ΟθΟ přidalo 2,6 g (11 mmol).3-((4-methoxyfenyl)sulíbnyl)propan-í-alu z části A v 20 ml THF. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladila na 0 a přidalo se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila a promyla se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 2,7 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikageíu s použitím 35%-40% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,7 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-l-fenylpropan-l-olu, m/z = 324(M + NH4).
Část C: K roztoku 1,7 g (6 mmol) produktu z části B a 3,1 (12 mmol) g trifenylfosíinu v 40 ml bezvodého THF se při 0θ€ přidalo 1,8 ml (2,0 g, 12 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 1 hodině 0,9 ml (0,9 g, 12 mM) thiooctové kyseliny. Po 16 hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikageíu s použitím 15%-35% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,8 g thiooctanu vhodného pro další reakci.
Část D: K roztoku 0,8 g (2 mmol) thiooctanu z části C v 15 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,2 g (8 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCl, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 0,5 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikageíu s použitím 10%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 0,2 g čistého 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)-l-fenylpropan-l-thiolu, m/z = 340 (Μ + NH4).
Příklad 25
Příprava 4-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)butan- 1-thiolu
Část A: K roztoku 5,0 g (36 mmol) p-methoxybenzenthiolu v 50 ml bezvodého DMF se přidalo 4,4 ml (4,8 g, 44 mmol) 3chlor-l-propanolu. Po 15 minutách probublávání roztoku plynným dusíkem se přidalo 17,3 g (125
122 *· · »w » * * · t · · βί 6 · · · · ftft · · * * * » · ♦ • V « · · · ···· · ··· ··· «ftftft··· · ft « ft ft · ft · *) · · ·· mM) práškového uhličitanu draselného. Po 66 hodinách se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 8,2 g produktu vhodného pro použití v další reakci.
Část Β: K roztoku 7,6 g (36 mmoi) produktu z Části A v 250 ml methanolu a 20 ml vody se přidalo 77 g (125 mmoi) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 16 hodinách se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se koncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo 8,3 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 50%-80% ethylacetát/ hexanu. To dalo 5,8 g čistého 4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)butan-1-olu, m/z = 251 (M + Li).
Část C: K roztoku 5,0 g, (21 mmoi) 3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)butan-l-olu z části B a
5,9 (23 mmoi) g trifenylfosfinu v 80 ml bezvodého THF se při ΟθΟ přidalo 3,5 ml (3,9 g, 23 mmoi) diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách se 1,6 ml (1,6 g, 23 mM) thiooctové kyseliny. Po 65 hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-30% ethylacetát/hexanu. To dalo 3,9 g, Čistého thiooctanu, m/z = 320 (Μ + NH4).
Část D: K roztoku 2,0 g (7 mmoi) thiooctanu z části C v 60 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,6 g (24 mmoi) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCI, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,7 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 15%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,3 g čistého 4-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)butan1-thiolu, m/z = 267 (M + Li).
Příklad 26
Příprava 3-((4-butoxyfenyl)-sulfonyl)propan- 1-oiu
HO
«4
123 «· * • « >·· · 0 0 · 0 · · ·· 0·0 0 ···0 « 000 0·0 • 00900 0 0 φφ · « 0 0 · 00 «0
Část A: Κ roztoku 10,0 g (79 mmol) 4-hydroxybenzenthiolu v 100 ml bezvodého DMF se přidalo 7,3 ml (8,2 g, 87 mmol) 3-chlor-l-propanoíu. Po 15 minutách probublávání plynného dusíku roztokem se přidalo 33,0 g (238 mM) práškového uhličitanu draselného. Po 17 hodinách se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 16 g surového produktu, m/z = 183 (M-H).
Část Β: K roztoku 3 g (16 mmol) produktu z částí A v 20 ml bezvodého DMF se přidalo
6,8 g (49 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 3,3 g (24 mM) 1-brombutanu. Po 65 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 3,9 g surového produktu, m/z = 247 (M + Li).
Část C: K roztoku 3,9 g (16 mmol) produktu z části B v 50 ml methanolu a 10 ml vody se přidalo 32 g (52 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 16 hodinách se reakční směs zfiltrovala, filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 4,3 g produktu, identifikovaného jako 3-((4-butoxýfenyl)sulfonyl)propan-l-ol, m/z = 279 (M + Li).
Příklad 27
Příprava 3-((4-butoxyfenyl)-sulfonyl)-propan-l -thiolu
Část A: K roztoku 4,3 g (16 mmol) 3-((4-butoxyfenyl)-sulfonyl)-propan-l-olu z příkladu 27 a 5,1 g (19 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého THF se při 0θ€ přidalo 3,1 ml (3,4 g, 19 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 15 minutách 1,4 ml (1,5 g, 19 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakění směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím
10%-25% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,4 g čistého thiooctanu, m/z = 348 (Μ + NH4).
124 »í «· *· 4 ww «000 4 · 449 4 «4 00 ·040 4004
0 4 4 0 4 4400 4 ··« 440
0440«·· · * • 9 00 40 0 40 00
Část Β: K roztoku 2,0 g (6 mmol) thiooctanu z části A v 40 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,5 g (22 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCI, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se nasyceným hedrogenuhličitanem sodnýma solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,3 g čistého 3-((4-butoxyfenyl)sulfonyl)propan-l -thiolu, m/z = 289 (Μ + H).
Příklad 28
Příprava 3-((4-butoxyfenyl)-sulfonyl)-4-fenylbutan-1 -thiolu
Část A: K roztoku 4,0 g (15 mmol) 3-((4-butoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu z příkladu 26 a 6 ml DMPU ve 100 ml bezvodého THF při -70^ a pod dusíkem se přidalo 3,9 ml (1,9 g, 29 mmol) 10,0M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutovém míchání při -70 0c se přidalo 1,6 ml (2,3 g, 13 mmol) benzylbromidu. Po 15 hodinách se reakční směs ochladila na 0 θ<3 a přidalo se 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, potom ethylacetát a voda. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 8,4 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 25%-35% ethylacetát/hexanu, což dalo 4,3 g čistého 3-((4-butoxyfenyl)-sulfonyl)-4-fenylbutan-l-olu.
Část Β: K roztoku 4,3 g (12 mmol) 3-((4-butoxyfenyl)-sulfonyl)-4-fenylbutan-l-olu z části
A a 4,7 g (18 mmol) trifenylfosfinu v 100 ml bezvodého THF se při Οθϋ přidalo 2,8 ml (3,1 g, 18 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 15 minutách roztok 1,3 ml (l,4g,18 mM) thiooctové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs koncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-15% ethylacetát/hexanu. To dalo 4,1 g čistého thiooctanu.
Část C: K roztoku 2,0 g (5 mmol) thiooctanu z části B v 30 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,4 g (18 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCI, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 1,9 g surového produktu. Ten se
125 a« ·· ·» * w»
44· « 4 · O 4 4 a a ·« · # · · 4 4 4 «
4« 4 « · 4 4444 4 «44 44« «•4«·« 4 4
4» ·« * 4 « 4« chromatografovai na silikagelu s použitím 5%-15% eíhylacstát/hexanu. To da!o 1,2 g čistého 3((4-butoxyfenyl)sulfonyl)-4-fenylbutan-1 -thiolů.
Příklad 29
Příprava 3-((4-propoxyfenyl)-sulfcnyl)propanthiolu
Část A: K roztoku 10,0 g (79 mmol) 4-hydroxybenzenthiolu v 100 ml bezvodého DMF se přidalo 7,3 ml (8,2 g, 87 mmol) 3-chlor-l-propanolu. Po 15 minutách probublávání roztoku plynným dusíkemu se přidalo 33,0 g (238 mM) práškového uhličitanu draselného. Po 17 hodinách se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 16,1 g čistého produktu, m/z = 183 (Μ -H).
Část B: K roztoku 2,8 g (15 mmol) sloučeniny z části A v 20 ml bezvodého DMF se přidalo 6,3 g (46 mmol) práškového uhličitanu draselného a pak 2,8g(23 mM) 1-brompropanu. Po 16 hodinách se přidaly se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem horečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 3,4 g produktu, m/z = 233 (M + Li).
Část C: K roztoku 3,4 g (16 mmol) sloučeniny z části B v 50 ml methanolu a 10 ml vody se přidalo 31 g (51 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 18 hodinách se reakční směs zfiltrovala, filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 3,9 g 3-((4-propoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu, m/z = 259 (M + H).
Část D: K roztoku 3,9 g (15 mmol) 3-((4-propoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-olu z části A a
4,9 g (19 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého THF se při ΟθΟ přidalo 2,9 ml (3,2 g, 19 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 15 minutách 1,4 ml (1,4 g, 19 mM) thiooctové kyseliny. Po 2
126 ···· 4*4 4499 « · ·4 «44· »94« • 4 4 4 4 « 4 444· 4 444 44# ··>···* * · · 44 44 · »4 · hodinách se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím
15%-25% ethyiacetát/hexanu. To dalo 4,1 g čistého thiocetanu, m/z = 334 (Μ + NH4).
Část Ε: K roztoku 2,0 g (6 mmol) thiooctanu z části D v 40 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,6 g (23 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCl, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfíltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový produkt. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,2 g čistého 3((4-propoxyfenyl)sulfonyl)propan-l-thiolu, m/z = 275 (Μ + H).
Příklad 30
Příprava 3 -(fenylsulfonyl)propan-1 -thiolu
Část A: K roztoku 3,0 g (27 mmol) thiofenolu v 50 ml bezvodého DMF se přidalo 2,4 ml (2,7 g, 28 mmol) 3-chlor-l-propanolu. Po 15 minutách probublávání roztoku plynnýmdusíkem se přidalo 11,3 g (81 mM) práškového uhličitanu draselného. Po 1 hodině se DMF odstranil ve vakuu, přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfíltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 4,6 g produktu vhodného pro použití v další reakci.
Část Β: K roztoku 4,6 g (27 mmol) produktu z části A v 80 ml methanolu a 20 ml vody se přidalo 53 g (87 mmol) peroxymonosulfátu draselného OXONE(R). Po 65 hodinách se reakční směs zfíltrovala, filtrační koláč se promyl methanoiem a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se, což dalo 4,7 g 3-(fenylsulfonyl)propan-l-olu, m/e = 207 (Μ + H).
Část C: K roztoku 4,7 g, (24 mmol) 3-(fenylsulfonyl)propan-l-olu z části B a 7,6 (29 mmol) g trifenylfosfinu v 50 ml bezvodého THF se při Οθί’ přidalo 4,6 ml (5,0 g, 29 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 15 minutách 2,1 ml (2,2 g, 29 mM) thiooctové kyseliny. Po 1,5
127 • ο βί a a · «* «« • a a · «·« » « « 4 *·*» *··* · «·· • a » · · · ·««»·« ·♦· a·· • a « a a * a a a a a a * · · · · * · a hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-30% ethyiacetát/hexanu. To dalo 4,3 g, čistého thiooctanu, τα/ζ = 265 (M + Li).
Část D: K roztoku 2,0 g (8 mmol) thiooctanu z části C v 40 ml bezvodého methanolu se přidalo 0,7 g (29 mmol) kovového sodíku. Po 1 hodině se reakce ochladila, přidal se roztok IN HCl, potom ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 1,6 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 10%-20% ethyiacetát/hexanu. To dalo 0,9 g čistého 3-(fenylsulfonyl)propan-1 -thiolu, m/z = 217 (Μ + H).
Příklad 31
Příprava
Část A: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,0 g 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onu, 1,5 g p-methoxybenzenthiolu v 35 ml odplyněného_ MeOH. K míchanému roztoku se přidalo 1,5 ml triethylaminu. Reakční směs se míchala 30 minut a pak se koncentrovala ve vakuu, aby se odstranil triethylamin. Surový produkt se rozpustil v 35 ml methylenchloridu a reagoval s 7,6 g MCPBA. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a pak se ukončila 2 ekvivalenty siřičitanu sodného. Reakční směs se zředila methylenchloridem a vodou. Organická fáze se promyla 10% hydroxidem amonným, solankou a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 2,5 g laktonu a hydroxymethyl esteru v poměru 80:20, který se použil bez dalšího čištění.
Část B: 100 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 2,5 g surového produktu z části A, 12,8 ml 40% vodného methyl aminu (20 ekvivalentů) v 15 ml MeOH. Reakční směs se míchala 1 hodinu a pak se zakoncentrovala ve vakuu a čistila se chromatografii (100% ethylacetát/ 10% methanol-ethylacetát). To dalo 1,8 g čistého aminu.
Část C: K roztoku 1,8 g hydroxyamidu z části B a 1,65 g trifenylfosfinu v 30 ml bezvodého THF se při 0 °Cpřidal 1,0 ml diethylazodikarboxylátu a po 5 minutách se 0,5 ml thiooctové ¢9 . 44
128 · ·· • 44* *44 444* «4 44 444· ·44 4 • 4 · 4*4 444444 *44 *44
444··44 4 4 • 4 44 44 4 44 44 kyseliny. Po 1,5 hodině se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se chromatografoval na silikagelu s použitím 75%-100% ethylacetát/hexanu. To dalo 1,8 g, surového thiooctanu, znečistěného trifenylfosfin oxidem. 500 mg tohoto surového materiálu se zbavilo ochrany 2 ekvivalenty methoxidu sodného v methanolu. Po 20 minutách se reakce ukončila IN HCI, extrahovala se ethylacetátem. Organická fáze se promyla solankou a zakoncentrovala se ve vakuu surový produkt. Čistění se dosáhlo preparativní HPLC na reversní fázi. To dalo čistý thiol.
Příklad 32
Příprava N-( 1 -(merkaptomethyl)-2-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)ethyl)acetamidu
Část A: K míchanému odplyněnému (N2) roztoku methyl esteru N-acetyldehydroalaninu (20 g, 139 mmol) v 400 ml methanolu se přidal 4-methoxythiofenol (19,5 g, 139 mmol) a pak triethylamin (14,0 g, 140 mmol). Vzniklý roztok se míchal 2 hodiny. Vzniklý methyl ester N-acetyl-3-(4-methoxythiofenyl)-D,L-alaninu se oxidoval in šitu přidáním 800 ml methanolu, 160 ml vody a pak OXONE® (250 g, 417 mmol). Suspenze se míchala 3 hodiny, pak se zfiltrovala přes skleněnou fritu Buchnerovy nálevky. Filtrát se zakoncentroval rotační odparkou a koncentrovaný materiál se dělil mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se na bílou pevnou látku, která se třela se studeným ethylacetátem a zfiltrovala se, což dalo 28,5 g methyl esteru N-acetyl-P-(4-methoxyfenylsulfonyl)-D,L-alaninu.
Část Β: K míchanému roztokumethyí esteru N-acetyl-p-(4methoxyfenylsulfonyl)-D,L-alaninu (1,6 g, 5 mmol) chlazenému ledem v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo 5 ml (5 mmol) l,0M roztoku lithium aluminium
4
4 4 4 4 4 4
4 · 4 4 44 4
4 444* 4 · 44 «44
4 4 4 4
4 *4 44
129 ♦ 4 • · « • ·
4 4 · » »4
4
4 4
4 hydridu v diethyletheru. Po 20 minutách se reakce, při níž vzniká suspenze ukončila přídavkem 2mí 2,5N vodnéhoroztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltrovala přes CELÍTE® a filtrát se zakoncentroval rotační odparkou, což dalo 530 mg N-(l-hydroxymethyl)-2-(4-methoxyfenyl)sulfonyl) ethyl)acetamidu.
Část C: Trifenylfosfin (471 mg, 1,8 mmol) a N-(l-hydroxymethyl)-2-(4methoxyfenyl)sulfonyl)ethyl)acetamid (520 mg, 1,8 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu a ochladil se na ΟθΟ v atmosféře dusíku. Ktomu se přidal diethylazodikarboxylát (313 mg, 1,8 mmol) a pak thiooctová kyselina (140 mg, 1,8 mmol). Roztok se míchal 2 hodiny. Vzniklý čirý roztok se zakoncentroval rotační odparkou a chromatografoval se na silikagelu s použitím 15% methanolu v ethylacetátu jako. eluentu. Ukázalo se, že je to směs trifenylfosfin oxidu a žádaného N-( 1 -thioacetylmethyl)-2-(4-metho xyfenyl)sulfonyl)ethyl)acetamidu ve stejných molámích poměrech. Tato směs se rozpustila v 10 ml methanolu a k tomu se přidal 1 ml 25% methoxidu sodného v methanolu a to se míchalo 30 minut. Roztok se okyselil ÍN kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval se ethylacetátem. Vzniklá organická vrstva se zakoncentrovala a čistila se ehromatografii na reversní fázi Cjg. To dalo vzniknout 150 mg N-(l-(merkaptomethyl)-2-((4-methoxyfenyl)sulfonyl) ethyl)acetamidu, m/e = 310 (M + Li).
Příklad 33
Příprava 2-R,S-(N-karbobenzyloxyglycyl)amino-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propanthiolu
Část A: Roztok 18,13 g (57 mmol) methyl esteru N-acetyl-P*(4methoxyfenylsulfonyl)-D,L-alaninu v 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 125 ml ledové kyseliny octové se refluxoval několik hodin v atmosféře dusíku. Obsah
4·
130 •
4 44 • 9 9 9 • · · · • 4 ··
9
9 9 • 9 9 9 • ·
4 4 *
4 4
4 4 •44 444
4
44 se zakoncentroval rotačním odpařováním, což dalo surovou pevnou látku, která se rozsuspendovala v suchém toluenu a zfiltrovala, což dalo 14,3 g hydrochloridu β-(4methoxyfenylsulfonyl)-D,L-alaninu jako bílá krystalická látka.
Část B: K roztoku hydrochloridu p-(4-methoxyfenylsulfonyl)-D,L-alaninu (8,87g, 30 mmol) chlazenému ledem v 200 ml suchého methanolu se přidal po kapkách během 20 minut thionyíchlorid (10,7 g, 90 mmol) a roztok se refluxoval přes noc v atmosféře dusíku. Obsah se ochladil na pokojovou teplotu a zakoncentroval rotačním odpařováním a třel se s etherem. Produkt se zfiltroval. To dalo 6,2 g hydrochloridu methyl esteru P-(4-methoxyfenylsulfonyl)-D,L-alaninu.
Část C: K roztoku hydrochloridu methyl esteru p-(4-methoxyfenylsulfonyl)D,L-alaninu (6,2 g, 20 mmol) chlazenému ledem v tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře se přidalo po kapkách 20 ml (20 mmol) lithium aluminium hydridu v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se reakce chlazená ledem opatrně ukončila přidáním 5 ml 10% hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltrovala přes CELÍTE®. Filtrát se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a zakoncentroval se. To dalo 2,7 g β-(4methoxyfenylsulfonyl)-D,L-alaninolu.
Část D: p-(4-methoxyfenylsulfonyl)-D,L-alaninol (2,4 g, 10 mmol) se přidal k roztoku dimethylformamidu obsahujícímui hydroxybenzotriazol (2,0 g, 15 mmol), EDC (2,0 g, 10 mmol) a N-karbobenzyloxyglycin (2,0 g, 10 mmol) a 1,5 g triethylaminu. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Vzniklý roztok se zakoncentroval na olej a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo surový materiál, který se Čistil kolonovou chromatografií s použitím 5% methanolu v ethylacetátu jako eluentu. To dalo 850 mg 2-R,S-(N-karbobenzyloxyglycyl)amino-3- (4methoxybenzensulfonyl)propanolu.
Část Ε: K míchanému roztoku 2-R,S-(N-karbobenzyloxyglycyl)amino-3- (4methoxybenzensulfonyl)propanolu (650 mg, 1,97 mmol) chlazenému ledem v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidal trifenylfosfin (525 mg, 2,0 mmol) a pak diethylazodikarboxylát (348 mg, 2,0 mmol) a pak thiooctová kyselina (150 mg, 2,0 mol). Čirý roztok se míchal několik hodin. Surová směs se zakoncentrovala rotační
4 4 4
4 4 4 « 4 4 Φ 4 Φ
4 • 4 44 • 4
131 β 4
4 · ·
4 44
Φ 4 *
4 4 · ·· 44
4 4
4 4 4
4 4 949
4 4 ·
odparkou a podrobila se chromatografii na silikagelu s použitím 100% ethylacetátu jako eluentu. To dalo 600 mg 2-R,S-(N-karbobenzyíoxyglycyl)aniino-3- (4methoxybenzensulfonyl)propanthiolu jako bílá pevná látka, m/e = 459 (M + Li).
Příklad 34
Příprava 1 -((4-methoxyfenyl)sulfonyl)ethan-2-thiolu
O O
Část A: K roztoku 5,0 ml 2-chlorethanolu (6,0 g, 74,9 mmol) v 100 ml bezvodého DMF se přidalo 8,7 ml 4-methoxybenzenthiolu (10,0 g, 71,3 mmol). Po 5 minutách probubiáváni plynným dušíkemu se přidalo 31,0 g (224 mmol) práškového uhličitanu draselného. Teplota reakce začala stoupat, proto se reakce chladila ledovou lázní, která se odstranila po 15 minutách. Po 30 minutách míchání při pokojové teplotě se přidaly se ethylacetát a voda, organická fáze se oddělila, promyla se vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala se a vysušila, což dalo 11,85 g žádaného produktu, (4-methoxyfenyl)(2-hydroxyethyl) sulfidu, m/e = 184 (Μ + H).
Část Β: K roztoku 11,85 g (64 mmol) surového produktu z části A v 240 ml methanolu a 24 ml vody se přidalo 118,6 g (193 mmol) OXONE®. Pak teplota reakce začala stoupat a reakční směs se zahřívala na reflux 15 minut. Po ochlazení na pokojovou teplotu se pevné látky odfiltrovaly a promyly se methanolem, filtrát se vysušil aznovu se rozpustil v ethylacetátu. Po promytí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo r i · · · .
odstranilo, což dalo 12,8 g žádaného l-((4-methoxyfenyl)-sulfonyl)ethan-2-olu, m/e = 323 (M + Li).
Část C: K roztoku 2,0 g, (9,2 mmol) produktu z části B a 2,67 g (10,2 mmol) g trifenylfosfinu v 45 ml bezvodého THF se při ΟθΟ přidalo 2,0 ml (10,2 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a pak 0,73 ml (10,2 mmol) thiooctové kyseliny. Po 15 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zakoncentrovala a zbytek se ♦ o ·» o 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 «· ·· * » · ·
O O ·· • « · · • · « · · «Β
132
0
O · « o · o ·
O «0»· • 00 ·♦ o chromatografoval na silikagelu s použitím 20%-50% ethylacetát/hexanu. To dalo 2,5 g, žádaného produktu, který se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 0,55 g žádaného čistého produktu, m/e = 381 (M + Li).
Část D: Ksuspenzi 0,54 g (1,95 mmol) produktu zčásti C shora v 5 ml bezvodého methanolu se přidalo 1,6 ml (7,0 mmol) 25% (hmotnostní) methoxidu sodného. Po 30 minutách se roztok ochladil ledem a přidala se 2% kyselina chlorovodíková. Přidal se ethylacetát a organická vrstva se oddělila, promyla se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a' vysušila, což dalo 0,30 g žádaného 1-((4methoxyfenyl)sulfonyl)ethan-2-thiolu, m/e = 239 (M + Li).
Příklad 35
Příprava 3-((4-fenylthio)-fenylsulfonyl)-propan-1 -thiolu
Část A: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 10 g p-fluorthiofenolu a 8,1 g 3-chlor-l-propanolu v 80 ml
DMF. K tomu se přidalo 32,4 g uhličitanu draselného. Reakční směs se míchala 45 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu, sušil se a koncentroval se ve vakuu, což dalo 14,5 g čistého produktu.
Část B: 250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 6,0 g produktu z Části A, 4,2 ml (1,5 ekvivalentu) thiofenolu a
11,4 g (3 ekvivalenty) uhličitanu draselného v 70 ml DMF. Reakční směs se zahřívala na 70 ^C 4 hodiny a potom se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla IN HCI, solankou, sušila se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/ hexany) dala 6,5 g bílé pevné látky.
• 9
133 • · 9· ft · ft ft ft ·· • ftft • 9 « ·· ftt * tf 9· ft * · · ft · • ft* · 9 ft ft ··«·· 9«· ftftft • · « 9 9 •ft · ·· ··
Část C: 100 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a lav-i přívodem N2 se naplnila 0,31 g 3-((4-fenyitnio)-fenyÍsulfonyl)-propanolu, 0.1 ml Mí (1,25 ekvivalentu), 0,2 ml triethylaminu v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchala 20 minut, pak se zakoncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se zakoncentrovala ve vakuu a rozpustila se v 5 ml suchého DMF a reagovala s 114 mg (1 ekvivalent) thiooctanu draselného. Reakční směs se míchala 24 hodin, pak se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla IN hydro gensíranem draselným, solankou, sušila se a zakoncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/hexan) dala 195 mg oranžového oleje.
Část D: 50 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 190 mg produktu zčásti C, 0,2 ml (3 ekvivalenty) 25% methoxidu sodného v MeOH a 5 ml MeOH. Reakční směs se míchala 30 minut, pak se ukončila IN HCI, zakoncentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu, sušil se a zakoncentroval se ve vakuu. HPCL ukázala poměr 1:1 produktu k disulfidu. Chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/ hexany) dala 40 mg čistého 3-((4fenylthio)-fenylsulfonyl)-propan-1 -thiolu.
Příklad 36
Příprava 3 -((4-fenoxy)fenyl)-sulfonyl)propan-1 -thiolu
Část A: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 10 g p-fluorthio fenolu a 8,1 g 3-chlor-l-propanolu v 80 ml DMF. K tomu se přidalo 32,4 g uhličitanu draselného. Reakční směs se míchala 45 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu, sušil se a zakoncentroval se ve vakuu, což dalo 14,5 g čistého produktu.
134
4 * 4 4 4 4 · · »« 44 ♦· · ·· ♦·
Část Β: 250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 7,9 g produktu zčásti A, 5,1 g fenolu a 15,1 g uhličitanu draselného v 75 ml suchého DMF. Reakční směs se zahřívala na 80 24 hodiny, zakoncentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu, sušil se a koncentroval se ve vakuu. To dalo 12,3 g červené kapaliny. Chromatografie na silikagelu (30% až 60% ethylacetát/ hexany) dala 6,8 g, 64 %, bělavé pevné látky.
Část C: 250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 0,63 g produktu z části B v 35 ml suchého THF. Reakční směs se ochladila na 0 přidaly se 1,83 g trifenylfosfinu, 1,2 g DEAD a po 5 minutách míchání 0,5 g thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala 20 minut, pak se a zakoncentrovala ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (30% až 60% ethylacetát/hexan) dala 1,45 g produktu. Krystalizace z diethylethéru dala 900 mg bílé pevné látky.
Část D: 250 ml baňka s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku byla naplněna 870 mg produktu z části C, 1,6 ml (3 ekvivalenty) 25% NaOMe v MeOH a 25 ml MeOH.
Reakce byla míchána 30 min a poté ukončena suchým ledem, následovalo zakoncentrování ve vakuu. Zbytek byl extrahován směsí ethylacetát voda, vysušen a zakoncentrován ve vakuu. Výtěžek byl 670 mg bílého 3-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)propan-1 -thio lu.
Příklad 37
Příprava 3 -((4-fenyl)-fenylsulfonyl)propan-1 -thiolu
Část A: K míchanému roztoku 2,80 g (10 mmol) 3-((4-brombenzen)sulfonyl) propanolu v 75 ml ethylenglykol dimethylethéru se přidalo 1,35 g (11,15 mmol) fenylborité kyseliny a pak 25 ml 2M vodného uhličitanu česného a pak 1,0 g (1 mmol) *
135
49 * 9 * 9 * 49 · • 4 4 9 · 4 9 · · · 4 ·
9* 44 *·
9* tetrakis- trifenylfosfin paladia a reakční směs se míchala 48 hodin. Vzniklý dvojfázový roztok se zředil ethylacetátem a promyi se vodou 2 x 200 ml. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo černý olej, který se čistil kolonovou chromatografií s použitím 2:1 ethylacetát/ hexanu jako eluentu. To dalo 1,6 g, 60% výtěžek, 3-((4-fenyl)-fenylsulfonyl)propanolu jako čirý olej.
Část Β: K roztoku 1,6 g (5,8 mmol) 3-((4-fenylbenzen)sulfonylpropanolu a 1,65 g (6,3 mmol) trifenylfosfinu chlazenému ledem v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo stříkačkou 1,0 g (6,3 mmol) diethylazodikarboxylátua pak 500 mg (6,3 mmol) thiooctové kyseliny. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Vzniklý roztok se koncentroval rotačním odpařováním a chromatografoval se na silikagelu. To dalo 1,93 g žádané sloučeniny.
Část C: K suspenzi 1,33 g (3,99 mmol) produktu z části B v 10 ml methanolu se přidaly 3 ml 25% (hmotnostní) methoxidu sodného v methanolu a pevné látky se rozpustily během 5 minut. Po 30 minutách při pokojové teplotě se reakce ukončila 50 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Suspenze se extrahovala ethylacetátem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a zakoncentrovala se, což dalo 930 mg bílé pevné látky identifikované jako 3-((4-fenyl)-fenylsulfonyl)propan-l -thiol, m/e = 293 (Μ + H).
Příklad 38
Příprava (R,S) trans-3-((fenylthio)fenyl sulfonyl)cyklohexanthiolu
Část A: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 5 g p-fluorthiofenolu a 3,75 g cyklohexanonu v 50 ml odplyněného MeOH. K tomu se přidalo 5,5 ml triethylaminu. Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě a pak se zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil
136 fl v flfl • · * · • · ·· fl flfl · • · · * • fl ·· flfl «« • > « a fl fl • · · · flfl · ····»« flflfl ·· • « ·· • ·· · · • fl fl v 60 ml MeOH a reagoval s 1,6 g (1,2 ekvivalentu) NaBH4· Reakční směs se míchala minut při 0 ®C, pak se reakce ukončila koncentrovanou HCl, zakoncentrovala se ve vakuu, aby se odstranil MeOH a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla solankou a zakoncentrovala se ve vakuu na surový sulfidový alkohol, který se rozsuspendoval v 160 ml MeOH/ 10 ml vody a reagoval s 72 g (3 ekvivalenty) OXONE®. Suspenze se zahřívala na 65 aby se zajistila homogenita. Reakční směs se míchala 8 hodin, pak se zfiitrovaia a zakoncentrovala se ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu, sušil se a zakoncentroval se ve vakuu, což dalo 9,5g hustého oleje. HPLC ukazuje poměr diastereomerů 78:18.
Část B: 250 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 2,0 g produktu z částí A, 0,87 ml (1,1 ekvivalentu) thiofenolu a 3,2 g (3 ekvivalenty) uhličitanu draselného v 70 ml DMF. Reakční směs se zahřívala na 70 ^C 4 hodiny a pak se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla IN HCl, solankou, sušila se a zakoncentrovala se vé vakuu. Chromatografie na silikagelu (30% ethylacetát/ hexany) dala 1,7 g čistého (R,S) trans-3-((4fenylthio)fenylsulfonyl)cyklohexanolu.
Část C: 250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,7 g (R,S) trans-3-((4-fenylthio)fenylsulfonyl) cyklohexanolu, 0.4 ml MsCl (1,25 ekvivalentu), 1,0 ml triethyiaminu v methylenchloridu. Reakční směs se míchala 20 minut, pak se zakoncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se zakoncentrovala ve vakuu a rozpustila se v 10 ml suchého DMF a reagovala s 6,5 g (10 ekvivalentů) thiooctanu draselného. Reakční směs se zahřívala na 70 ^C 4 hodiny, pak se dělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla IN hydrogensíranem draselným, solankou, sušila se a zakoncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (30% ethylacetát/hexany) dala 1,1 g oranžového oleje.
Část D: 250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchadlem a přívodem N2 se naplnila 1,0 g produktu zčásti C, 1,7 ml (3 ekvivalenty) 25% methoxidu sodného v MeOH a 25 ml MeOH. Reakční směs se míchala 30 minut, pak se ukončila suchým ledem a zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu, sušil se a zakoncentroval se ve vakuu na surový thiol. Chromatografie na ♦ ·
137
00 ·* • 4 4 4 4 0
4 44 4 4
4« 4 4 4 9 • 4 4 4 4 9 ·«·«
4 4
4 4
444
4 • · 4« silikagelu (30% ethylacetát/ hexany) dala 0,9 g čistého (R,S) trans-3-((4fenylthío)těnylsulfonyí)cyklohexanthiolu.
Příklad 39
Příprava Nl-3-((4-fenoxyfenyl)-sulfonyl)-l-sutfanylpropyl-3- morfolinopropanamidu
Část A: Roztok 10 g (78 mmol) 4-fluorthiofenolu a 8,0 g (86 mmol) 3-chlor-lpropanolu v 80 ml bezvodého DMF se probublával dusíkem 20 minut, pak reagoval s 32 g (234 mM) uhličitanu draselného. Po 1 hodině se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla se třikrát solankou, sušila se síranem hořečnatým a zakoncentrovala se, což dalo 16 g surového produktu. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu s použitím 30-45% ethylacetát /hexanu. To dalo 12 g čistého 3-((4-ťluorfenyl) thio)propan-l-olu, m/z = 203 (Μ + NH4).
Část B: Roztok 16 g (78 mmol) 3-((4-fluorfenyl)thio)propan-l-olu zčásti A v 300 ml methanolu a 60 ml vody reagoval s 168 g (273 mM) peroxymonosulfátu draselného (OXONE®). Po 72 hodinách se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl methanolem a filtrát se zakoncentroval ve vakuu. Přidaly se ethylacetát a voda, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Tři organické extrakty se spojily a promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, sušily se síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo 13 g čistého 3-((4-fluorfenyl)sulfonyl)propan-l-ol, m/z = 225 (M + Li).
Část C: Roztok 13 g (58 mmol) 3-(4-fluorfenyl)sulfonyl)-propan-l-olu z části B a 16 g (175 mM) fenolu v 100 ml bezvodého DMF se probublával dusíkem půl hodiny, pak reagoval s 24 g (175 mM) uhličitanu draselného. Reakční směs se dala do 100 θΰ olejové lázně. Po 24 hodinách se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu, zbytek se
4»
138 • * « · · · * ft · · « • ftft* ftftft· ftftft* • ftft ftftft · ···· ft ftftft ftftft >···*· ft · ftftft* ·· * *ft ftft dělil mezí ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla IN HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým a zakoncentrovala se, což dalo 29 g surového produktu. Ten se chromatografoval s použitím 30-45% ethylacetát/ hexanu. To dalo 12 g čistého 3-(4fenoxyfenyl)sulfonyl)-propan-1 -olu, m/z = 299 (M + Li).
Část D: Ochlazený roztok 13 g (44 mmoi) 3-(4-fenoxyfenyl) sulfonyl)- propan1 -olu z části C v 60 ml bezvodého methylenchloridu reagoval s 25 ml triethylaminu (18 g, 178 mM). Reakční směs pak reagovala se suspenzí 28 g (178 mM) komplexu pyridin-SO^ v 60 ml methylsulfoxidu přidanou během půl hodiny. Po 1 hodině míchání se reakční směs vlila na 500 ml ledu a přidal se ethylacetát. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 5% roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a solankou, sušila se síranem hořečnatým a zakoncentrovala se, což dalo 13 g 3-(4fenoxyfenyl)sulfonyl)-propan-l-alu vhodného pro další reakci.
Část E: Ochlazený roztok 13 g (44 mmoi) 3-(4-fenoxyfenyl)sulfonyl)-propan-lalu z části D v 150 ml methylenchloridu reagoval s 8,9 ml trimethylsilylkyanidu (6,6 g, mM) (TMSCN) a pak s 15,0 g bromidu zinečnatého (67 mM). Po 18 hodinách se přidaly dodatečný TMSCN a bromid zinečnatý, aby se reakce proběhla úplně. Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu, zbytek se dělil mezi ethylacetát a 2N roztok HCI. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala se, což dalo 13,7 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 25-40% ethylacetát /hexanu. To dalo 9 g 1hydroxy-3-((3-fenoxybenzyl)sulfonyI)-propylkyanidu vhodného pro další reakci.
Část F: Roztok 9 g (28 mmoi) l-hydroxy-3-((3-fenoxybenzyl)sulfonyl)propylkyanidu zčásti E v 25 ml ledové kyseliny octové reagoval s 100 ml koncentrované HCI a dal se do 100 ^C olejové lázně na 2 hodiny. Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu, k surovému produktu se přidaly alíkvotní podíly toluenu (1 x) a acetonitrilu (2 x) a přečistila se. Sušení nad P2O5 ve vakuu dalo 7,1 g 2-hydroxy4-((3- fenoxybenzyl)sulfonyl)butanové kyseliny vhodné pro další reakci.
Část G: Roztok 3,4 g (10 mmoi) 2-hydroxy-4-((3fenoxybenzyl)sulfonyl)butanové kyseliny zčásti F a 2,1 g (15 mM) HOBT v 15 ml bezvodého DMF se ochladil v ledové lázni a reagoval s 2,3 g (12mM) EDC. Po 2 • 0
139 w V w · · *
000 0 ·0 0
0 0000 0 000 ·00 0 9 0 ·0
0 00 00 hodinách reakční směs reagovala s roztokem 1,5 g (12 mM) 4-(2aminoethyl)morfolinu a 3,3ml (3,lg, 30mM) N-methylmorfoJinu v 5 ml bezvodého DMF. Po 66 hodinách míchání se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, a zakoncentrovala se, což dalo 3,5 g surového produktu. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu s použitím 5% metáno1/etylacetát a pak 20% ethanolu/ THF. To dalo 2,1 g Nl-(2-morfolinoethyl)-2-hydroxy-4-((3fenoxybenzyl)sulfonyl) butanamidu vhodného pro další reakci.
Část H: Ochlazený roztok 2,1 g (5 mmol) Nl-(2-morfolinoethyl)-2-hydroxy-4((3- fenoxybenzyl)sulfonyl) butanamidu z části G v 55 ml bezvodého methylenchloridu reagoval s 0,5 ml (0,8g, 7mM) methansulfonyl chloridu a pak s 1,0 ml triethylaminu (0,7 g, 7 mM). Po 1 hodině se reakční směs zakoncentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (1 x). Organické vrstvy se spojily, promyly se solankou, sušily se síranem hořečnatým a zakoncentrovaly se, což dalo 2,5 g 1-((2morfolinoethyI)amino)karbonyl-3-((3-fenoxybenzyl) sulfonyl)propylmethansulfonátu vhodného pro další reakci.
Část I: Roztok 2,5 g (5 mmol) l-((2-morfolinoethyl)amino)karbonyl-3-((3fenoxybenzyl) sulfonyl)propylmethansulfonátu z části H v 20 ml v 20 ml bezvodého DMF reagoval s 0,8 g (7 mM) thiooctanu draselného. Po 1 hodině se reakční směs dělila mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou (3 x), sušila síranem hořečnatým a koncentrovala se, což dalo 2,4 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 1-3% methanolu/ ethylacetátu. To dalo 1,8 g l-(2morfolinoethyl)amino)karbonyl-3-((3-fenoxybenzyl)sulfonyl)propylethanthiolátu vhodného pro další reakci.
Část J: Ochlazený roztok 1,0 g (2 mmol) l-(2-morfolinoethyl)amino)karbonyl3- ((3-fenoxybenzyl)sulfonyl)propylethanthiolátu z části I v 8 ml bezvodého methanolu reagoval s roztokem methoxidu sodného čerstvě připraveného z 0,05 g (2 mmol) kovového sodíku a 2 ml bezvodého methanolu. Po 1 hodině se reakce ukončila suchým ledem a pak se dělila mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se
140 a a a » •aa ··· a a aa aa • a ·· • · a · a · a a a a · • a * • a a a aaa a a a aa a a a a a aa a ·· extrahovala ethylacetátem (1 x). Organické vrstvy se spojily, promyly se solankou, sušily se síranem hořečnatým a koncentrovaly se, což dalo 0,7 g surového produktu. Čistění se provedlo HPLC separací na reversní fázi s 20-30% acetonitril/voda. Iontovou výměnou vznikla volná báze, která se převedla na hydro chloridovou sůl působením koncentrované HCl v acetonitrilu. Zakoncentrování dalo 0,6 g čistého Nl3-((4-fenoxyfenyl)-sulfonyl)-l- sulfanylpropyl-3- morfolinopropanamidu, m/z = 465 (M+H).
Příklad 40 až příklad 103 se připravily postupy shora ukázanými a jsou tabelo vány v následujících Tabulkách příkladů.
141
Tabulka příkladů 1 • * «· • · 4 ·
4 · 4 ·* * ·· 4· • * · « 4 4
4 4 · «4 · • *··4 « 444 ··· • 4 4 4 ·· ·. 44 44
příklad číslo
40 | H | 0-CH3 |
41 | H | m-CH3 |
42 | A. | P-CH3 |
43 | H O | P-CH3 |
44 | ' ACH3 o | H |
45 | 1 o - o | H |
46 | i *HCI | H |
47 | H | m-CF3 |
1T1-CF3
142 »* * » 4 4
44444 4
44 ř 4 4 4 ( 4 4 4
444 444
4
4 44
Tabulka příkladů 2
příklad
Číslo
m-CI m-CI
•HCl
4« 44
4 4 4
4 4 4
44 44 *
4 * 4 4
Tabulka příkladů 3
143 »4 i « 44
4 • 4 4
4 4 4 • * 4444
4« příklad číslo
O
ry/ó | H |
0 '' ‘HCI | H |
H | 3.4-Í-0CH2O-) |
A | 3,4-(-0CH2O-) |
0 | 0 |
(paraj^-o·^ | |
A . | Λ Á (para)''XT |
0 | 0 |
Ά», | (paraJ^^cA |
Tabulka příkladů 4
144
4« · 4 4 • · 44
4 0 4 9
4 0 4 «0
9* 9
0 0 « 0 0 0 • 9 0044
0 0 • · *
90
4 9 9
4 4 9
444 009
4 •*4» W-l-r.
* příklad číslo P N
O
62 | H | (para) |
63 | X | o <Para)>s^AoxH |
64 | H | o (paraJ^X^H |
65 | X | 0 1 |
66 | ‘^-(cdkA' | |
67 | Ah, | 0 1 <mete>\A.0Aý |
Tabulka příkladů 5 | 145 | OB 94 «4 4 • · · · * 4 4 • · >4 4 · 4 4 4 4 4444 4 4 4 4 4 «4 4 •4 4« «4 4 |
0 0 | » | |
* | /V/V | 1 f 5 N ΆΛ' |
příklad číslo | P | N |
68 | 0 | 0 (P^iwiA (CHjfe^OH π |
69 | A*, | u 0 |
70 | H | (metog^^H 0 |
71 | H | (para). 1 (CH^OH |
Tabulka příkladů 6
146 βΟ 4 44 • 444 4*4 444*
4· 44 4444 444* * 4 4 4 4 4 4444 4 »·♦ 444
4444444 4 4
44 44 4 4# 44 «9 příklad číslo
CHa (P)/! s-Cn
/=\ ÍP) /S .HCl
CHj (P)/S ,-o
N (P) /
CH3 (P) yS—4 ji Z 1Γ
H (P)/S
Tabulka příkladů 7
147 • 4 44 ·4 4 ·9 4*
4 4 4 · 4 · ···
4 44 4 4 4 4 4 4 4 * • · 4 4 4 4 4 4444 4 444 444
44444 4 4 4 4
44 44 4 «4 44
příklad číslo | P | N | R2 |
79 | H | (P)-OCH3 | |
80 | 0 A, | (p)-OCH3 | Cj z^J |
81 | H | (p)-och3 | |
82 | H | (P)-O(CH2)3CH3 | JO |
83 | Λ | (P)-O(CH2)3CH3 | JO |
84 | H | (pXXCHzhCHa | JO™ |
85 | H | (Pl-OíCH^CHa | JO. |
148
Tabulka příkladů 8
9 9 4
4 44 ♦ 4
9 4 · • 9 99
9
9 9
9 9 9
9 9
9
99
příklad číslo | P | N | R2 |
86 | 0 Λη, | (pJ-O(CH2)3CH3 | Xi |
87 | H | (PTO(CH2)3CH3 | Γ» -HCI |
88 | H | (p)-O(CH2)3CH3 | n? |
89 | K | (pbO(CH2)3CH3 | r? |
90 | H | (P)-O(CH2)3CH3 | O ' *HCI |
91 | H | (p)-OCH3 | |
92 | H |
4*
9
Tabulka příkladů 9
149
4 44 • · · · ·
4 44 44 · 4 4 4 4 4
4 4 4 4 · •· »4 44 • 4
44·· • 4 · 4
4 4 4 • 444 ·44
4 4
44 44
Tabulka příkladů 10
150
99 • * 4 4 4
4·· 4
4 9 4 · · • 4 4 4 4 4 4
44 44 4 • 4 4
44*4
4 »9
4 4 4
4 4 4
444 444 • 4
44
103
Příklad 104
Inhibice metaloproteázy in vitro
Aktivita většiny sloučenin připravených způsobem popsaných v příkladech 1 až 39 se testovala pokusem in vitro. Podle postupu Knight aj., Febs. Lett. 296 (3): 263 (1992). V krátkosti, 4-aminofenylacetát rtuťnatý (ΑΡΜΑ) nebo MMP aktivované trypsinem se inkubovaly s různými koncentracemi inhibitoru 5 minut při pokojové «4
1!
• · ·
151 • 9 • 4 · • 4 tt *9 9 «β 49 • · · 4 4 4 4 *99 φ 9 9 9 • ··* 9 944 449 • 4 9 9 ·· 9 44 44 teplotě (0,02% 2-merkaptoethanol se přidal k ústoji pro sloučeniny thiolu s inkubací 5 minut nebo přes noc).
S výhodou , se rekombinantní lidské enzymy MMP-13 a MMP-1 se připravily v laboratořích přihlašovatele. MMP-13 se exprimoval vbaculoviru jako proenzym a čistil se nejprve přes kolonu heparinové agarózy a pak přes chelatační kolonu chloridu zineěnatého. Proenzym se aktivoval pro použití v testu pomocí ΑΡΜΑ. MMP-1 exprimovaný v transferovaných buňkách HT-1080 opatřil dr. Howard Welgus z Washington University, St. Louis, MO. Enzym se také aktivoval použitím ΑΡΜΑ a pak se čistil přes kolonu kyseliny hydro xamové.
Substrátem enzymu je methoxykumarin obsahující polypeptid s následujícím řetězcem: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, kde MCA je methoxykumarin a DPa je 3-(2,4-dÍnitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl alanin. Tento substrát je komerčně dostupný od firmy Baychemjako produkt M-1895.
Ústoj použitý v testech obsahoval 100 mM Tris-HCI, 100 mM NaCl, 10 mmol CaCl2 a 0,05 % polyethylenglykol (23) lauryl etheru při pH hodnotě 7,5. Testy se prováděly při pokojové teplotě a pro rozpuštění inhibiční sloučeniny se použil dimethyl sulfoxid (DMSO) při konečné koncentraci 1 procento.
Testovaná inhibiční sloučenina v roztoku DMSO/ ústoj se porovnala se stejným objemem DMSO/ ústoj bez inhibitoru jako kontroly s použitím Microfluor™ bílých desek (Dynatech). Roztok inhibitoru nebo kontroly se udržoval na desce 10 minut a přidal se substrát na konečnou koncentraci 0,004 mmol.
Při nepřítomnosti inhibitoru se fluorogenní peptid štěpil na peptidové vazbě mezi gly-leu a odděloval vysoce fluorogenní peptid od 2,4-dinitrofenylového zhášeěe, což vede ke zvýšení intenzity fluorescence (excitace při 328 nm/ emise při 415 nm). Inhibice se měřila snížením intenzity fluorescence jako funkce koncentrace inhibitoru s použitím odečítače desek Elmer L550. Hodnoty IC50 se z těchto hodnot vypočítaly. Výsledky jsou uvedeny v inhibiční tabulce níže, ukazující IC5Q na tři platná místa.
152 ·· 44 ·♦ 4 «» ftft • · · · 4*4 4 « • 4 ·· · · 4 4 4 4 · ·
44 444 4 4444 4 ·44 444
4444444 4 4
44 44 4 ·* «4
Inhibiční tabulka
Příklad | hMMP-13 ínM) | hMMP-1 (nM) |
1 | 400 | 4000 |
2 | 33 | 8000 |
3 | 475 | >10000 |
4 | 1000 | >10000 |
5 | 400 | >10000 |
6 | >10000 | >10000 |
7 | 22 | 1000 |
8 | 1300 | >10000 |
9 | 500 | >10000 |
10 | 15 | 4000 |
11 | >10000 | >10000 |
13 | 70 | 8000 |
14 | 190 | 6500 |
15 | 700 | >10000 |
16 | 4 | 600 |
17 | 210 | >10000 |
18 | 0,6 | 60 |
19 | 200 | 7000 |
20 | 7 | 1500 |
21 | 1500 | >10000 |
22 | 0,5 | 1100 |
23 | 45 | >10000 |
24 | 48 | 3500 |
25 | 700 | >10000 |
27 | 40 | >10000 |
28 | 1,5 | 9000 |
29 | 55 | 10000 |
30 | 900 | >10000 |
31 | 35 | 4750 |
32 | 70 | 4000 |
9a «θ 9 ftft ftft ftftftft » ♦ · ftftft ft • «•ft ftftftft ftftftft • ftft ftftft ft ftftftft ft ftftft <}ftft ftftftft··· » ft «4 ·« ·· · ftft «·
153
33 | 42 | 900 | |
34 | 200 | pnnn Ovvv | |
35 | 3 | >10000 | |
36 | 0,6 | 2400 | |
37 | 170 | >10000 | |
38 | 0,4 | >10000 | |
39 | 0,2 | 370 | |
Γ | Ή | -ni· ř* |
Příklad 105
Test angiogenese in vivo
Studium angiogenese je závislé na spolehlivém a reprodukovatelném modelu pro stimulaci a inhibici neovaskulámí odpovědi. Test komeální mikrokapsy takový model zajišťuje jako model angiogenese v myší komei. Viz A Model of Angiogenesis ín Mouše Comea, Kenyon, Β. M. aj., Investigative Ophtalmology and Visual Science, July 1996, sv. 37, číslo 8.
V tomto testu se připravily stejnoměrně velké pelety Hydron™ obsahující bFGF a sucralfát a chirurgicky se implantovaly do stromy myší komei sousedící s temporal limbem. Pelety se vytvořily přípravou suspenze 0,020 ml sterilní solanky obsahující 0,010 mg rekombinantní bFGF a 0,010 mg sucralfátu a 0,010 ml 12% Hydron™ v ethanolu. Suspenze se uložila na 10 x 10 mm kousek sterilní nylonové tkaniny. Po vyschnutí se nylonová vlákna z tkaniny oddělila, aby se uvolnily pelety,
Komeální mikrokapsa se vytvořila anestetizací 7 týdnů staré myší samice C57B1/6, pak vytažením oka klenotnickou pinzetou. Pomocí dělicího mikroskopu se provedla centrální íntrastromální lineární keratomie s délkou přibližně 0,6 mm pomocí chirurgického skalpelu číslo 15, paralelně k výstupu svalu lateral rectus. Pomocí upraveného nože na katarakt se vyřízla lamelám! mikrokapsa k temporálnímu limbu. Kapsa se rozšířila až na 1,0 mm k temporálnímu limbu. Na povrch komei se umístila klenotnickou pinzetou jediná peleta na základně kapsy. Peleta se pak posunula na temporální konec kapsy. Pak se na oko aplikovala antibiotícká mast.
Myši se denně dávkovaly během trvání testu. Dávkování zvířat bylo založeno na biodostupnosti a celkové potence sloučeniny. V případě sloučeniny z příkladu 39
154 • · 4 * » · · «
4 »
4 44 * »
9« » · 4 I
I · · 4
9« 94
9 4 *44 4 • 4 dávkování bylo 50 mg/ kg bíd, po. Neovaskularizace komeální stromy začala asi třetí den a nechala se postupovat pod vlivem testované sloučeniny do pátého dne. Pátý den se stupeň angiogenní inhibice ocenil prohlédnutím neovaskulámího postupu mikroskopem s štěrbinovou lampou.
Myši se anestetikovaly a studované oko se opět vytáhlo. Změřila se maximální délka cévy neovaskularizace, protahující se od limbal vascular plexus k peletě. Mimo to se změřila spojitá obvodní zóna neovaskularizace jako hodiny, kde 30 stupňů obvodu se rovná jedné hodině. Plocha angiogenese se vypočítala následovně:
(0,4 x hodiny x 3,14 délka cévy (v mm)
Plocha = ----------------------------------------------------------------Studované myši se pak srovnaly s kontrolní myší a rozdíl plochy neovaskularizace se zaznamenal. Sloučenina příkladu 39, Nl-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)-l- sulfanylpropyl-3- morfolinopropanamid, vykazovala 51 % inhibice, zatím co kontrola s vehiklem vykazovala nulové procento inhibice.
Z předešlého se pozná, že lze uskutečnit četné modifikace a variace, aniž hy se odešlo od pravého ducha a rozsahu tohoto vynálezu. Rozumí se, že žádná omezení s ohledem na specifický ukázaný příklad se nezamýšlí ani by se neměl konstruovat. Popis je zamýšlen tak, aby kryl v připojených nárocích všechny podobné modifikace jako spadající do rozsahu nároků.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY155 t · · 4**4 • · · » 4 4 4 4*44 44 4 * 4 4 4 *4 4 4 4 4 4 *
1. Inhibiční sloučenina pro inhibici matriční metaloproteinázy odpovídající obecným vzorcům la, Ila, lila: R6 3R R2 hsxXx^x^xso2r1 (la) R® 3R R2 Rio S^-^SOaR1 (Ha) 1 w o3 0® R? d2 Λ«ΛΛ-ΛΑν’ (UM kdeR* je substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina, která má délku větší než pentylové skupiny, a délku, která je menší než stearylové skupiny, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5-členného kruhu, definuje tří-rozměmý objem, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace,R^ a R.3 jsou skupiny, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cft alkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl s jediným kruhem mající 1-3 uhlíky156 • · ♦ • · « • «·« • « v alkylovém řetězci, cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v álkylovém řetězci a heterocykloalkylalkyl u nějž 4-8 uhlíků jsou v kruhu, jeden nebo dva z těchto atomů jsou dusík, kyslík nebo síra a ve kterých alkylový řetězec obsahuje 1-3 uhlíky, nebo kde a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 6-členný kruh,R^ skupina je vybraná zé skupiny tvořené Cj-Cg alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, C)-Cg alkoxy karbonylovou skupinou, amino C'j-Cg alkanoylovou skupinou, karboxamidovou skupinou, kde amidový dusík je (i) nesubstituovaný nebo substituovaný s (ii) C4-C4 alkylem substituovaným amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným aminoskupinou, kde substituent na aminovém dusíku je vybraný ze skupiny tvořené zCj-Cg alkylových, Cg-Cg cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty aminového dusíku a dusík, ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je dusík, kyslík nebo síra, nebo (iii) amidový dusík je aminem aminokyseliny,W je kyslík (O) nebo síra (S), r! θ je aryl nebo heteroaryl s jediným kruhem nebo C j -Cg alkoxy. - 2. Inhibiční sloučenina podle nároku 1, kde Rl má délku větší než hexylové skupiny, a délku, která je menší než laurylové skupiny,
- 3. Inhibiční sloučenina podle nároku 1, kde RJ je arylová nebo heteroarylová skupina s jednotlivým kruhem, který je 5- nebo 6-Členný, a je sama substituovaná ve své 4-poloze, když je to 6- členný kruh a ve své 3-poloze, když je to 5- členný kruh substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jednotlivým kruhem, CA-Cg alkylovou skupinou, Cj-Cg alkoxylovou skupinou, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, 4-thiopyridylovou skupinou, fenylazo skupinou a benzamido skupinou.• · ·157 • fl flfl
- 4. Inhibiční sloučenina podle nároku 1, kde fČ je PhR^ kde Ph je fenyl substituovaný ve své 4- poloze RJ1 skupinou, kterou je fenoxy skupina, která je sama substituovaná v meta- nebo para- poloze nebo v obou polohách jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
- 5. Inhibitor matriční metaloproteinázy odpovídající obecným vzorcům Ib, lib, IllbSOzPhR11 (Ib) 'VSO2PhR (Db)2r r6 RR11 PhSOa^^^^^S—sSO2PhR (mb) 1 kde Ph je fenyl substituovaný ve své 4- poloze R' 1 skupinou, •b v '4R11 je substituent vybraný ze skupiny tvořené Cj-Cg alkoxylovou, C3-Q alkylovou, fenoxy, thiofenoxy, benzamido, fenylazo a fenylovou skupinou,R2 je vybraná ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg alkylovou skupinou, C2-C3 alkyl cykloaminovou skupinou mající pět nebo šest atomů v kruhu a žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je kyslík nebo dusík, Cj-Cg aminokarbonylovou skupinou, jejíž amidový dusík je nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný C2-C3 • 4 • 44 · • «φ 4 4 44 4 4 4 · 4 4V 4 4 4 ·* 9 alkylovou nebo benzylovou skupinou, a Cj-Cg alkylheteroarylovou skupinou mající jediný heteroarylový kruh, kde tento heteroaryíový kruh obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, nebo kde R“ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až
- 6-členný kruh,4 4 4158 • · 44 ·4«· 4R^ skupina je vybraná ze skupiny tvořené. Cj-Cg alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, Cj-C^ alkoxy karbonylovou skupinou, amino Cj-Cg * ·*+ alkanoylovou skupinou, karboxamidovou skupinou, kde amidový dusík je (i) nesubstituo váný nebo (ii) substituovaný SC1-C4 alkylem substituovaným amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným aminoskupinou, kde substituent na aminovém dusíku je vybraný ze skupiny tvořené zCj-Cg alkylových, C5-C8 cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty aminového dusíku a dusík, ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je dusík, kyslík nebo síra, nebo (iii) amidový dusík je aminem aminokyseliny aRlO je C)-Cg alkoxy nebo aryl nebo heteroaryl s jediným kruhem s výhradou, že pouze jedna z R^ nebo R^ je přítomná, pokud R^ a spolu s atomy k nim připojenými netvoří 5- až 6-členný kruh.6. Inhibiční sloučenina podle nároku 5, kde je substituent vybraný ze skupiny tvořené je fenylem, 2-pyridylem, 3-pyridylem, 4-pyridylem, thiofen-2-ylem, 3thiofen-3-ylem, methoxy a ethoxy.
- 7. Inhibiční sloučenina podle nároku 5, kde R^ 1 skupina je sama substituovaná v meta- nebo para- poloze nebo v obou polohách jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
- 8. Inhibiční sloučenina podle nároku 7, kde R^ je fenoxy a sám je substituovaný ve své vlastní para-poloze skupinou, která je vybraná ze skupiny tvořené halogenem, C4-C4 alkoxy skupinou, Cj-Cg alkylovou skupinou, dimethylaminovou159 • · ·· ·· · ·* ·· • · · * · » · · v © » • · ·· ♦ · · · » © © © * · © · · t © ··©· · ··♦ ··· «···«©* · · ·· ·· ·· « ·· ©· skupinou, C1-C3 alkyl karboxylovou skupinou, C4-C3 alkyl karbonyl C1-C4 alkoxy skupinou, C4-C3 alkyl karboxamidovou skupinou, nebo je substituovaný vmetá- a para- polohách methylendioxy skupinou.
- 9. Inhibitor matriční metaloproteinázy odpovídající obecným vzorcům IVa, IVb, Va, IVb:R.1 je aryiová skupina, která má celkovou délku větší než nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů kratší než nasycený řetězec osmnácti uhlíkových atomů, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5členného kruhu, definuje tří-rozměmý objem, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří feny lových kruhů v příčném směru k ose rotace, aRlO je aryl nebo heteroaryl s jediným kruhem nebo Cj-Cg alkoxy.
- 10. Inhibiční sloučenina podle nároku 9, kde RJ je aryiová nebo heteroarylová skupina s jednotlivým kruhem, který je 5- nebo 6-Členný, a je sama substituovaná ve své 4-poloze, když je to 6- členný kruh a ve své 3-poloze, když je to 5- členný kruh substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další arylovou nebo heteroáiylovou160 •« ♦ « «· i · · · ·4 4 · · 444 444·44 4· ···* · · « 4 • 4 4 4 4 4 4 4··· · 444 444 • 4444*4 * *4« 4« «· « 4· ·4 skupinou s jednotlivým kruhem, Cj-Cg alkylovou skupinou, CpCg alkoxylovou skupinou, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, 4-thiopyridylovou skupinou, fenylazo skupinou a benzamido skupinou.
- 11. Inhibiční sloučenina podle nároku 10, kde R.' je PhR' 1 kde Ph je fenyl substituovaný ve své 4- poloze Rl 1 skupinou, kterou je fenoxy skupina, která je sama substituovaná v meta- nebo para- poloze nebo v obou polohách jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
- 12. Inhibiční sloučenina podle nároku 10, kde R^ je substituent vybraný ze skupiny tvořené Cj-Cg alkoxylovou, C3-C5 alkylovou, fenoxy, thiofenoxy, benzamido, fenylazo a fenylovou skupinou.
- 13. Inhibiční sloučenina podle nároku 12, kde RH skupina je sama substituovaná v meta- nebo para- poloze nebo v obou polohách jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
- 14. Inhibitor matriční metaloproteinázy odpovídající obecným vzorcům Via, VIb, Vila, Vllb:(VUa)161 ♦ I ·4 • 4 • 4 44 • 4 4 • »4 • 4 4444 44 4 4 4 · * «II4 4 444 444 44 • 4 44 · 4 •44 444 • 444 4« kdeR.1 je arylová skupina, která má celkovou délku větší než nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů kratší než nasycený řetězec osmnácti uhlíkových atomů, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5členného kruhu, definuje tří-rozměmý objem, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace, a rJ θ je aryl nebo heteroaryl s jediným kruhem nebo C1 -Cg alkoxy.
- 15. Inhibiční sloučenina podle nároku 14, kde R^ je arylová nebo heteroarylová skupina s jednotlivým kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sama substituovaná ve své 4-poloze, když je to 6- Členný kruh a ve své 3-poloze, když je to 5- Členný kruh substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jednotlivým kruhem, Íb-Cg alkylovou skupinou, Cj-Cg alkoxylovou skupinou, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, 4-thiopyridylovou skupinou, fenylazo skupinou a benzamido skupinou.
- 16. Inhibiční sloučenina podle nároku 15, kde R^ je PhR^ kde Ph je fenyl substituovaný ve své 4- poloze R' 1 skupinou, kterou je fenoxy skupina, která je sama substituovaná v meta- nebo para- poloze nebo v obou polohách jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
- 17. Inhibiční sloučenina podle nároku 16, kde je substituent vybraný ze skupiny tvořené C|-Cg alkoxylovou, C3-Cg alkylovou, fenoxy, methylendioxy, thiofenoxy, benzamido, fenylazo a fenylovou skupinou.• » 4 44 4 4 ·162 • 4 4 4 4444 44 4 · ·
- 18. Inhibiční sloučenina podle nároku 17, kde R1® je substituent vybraný ze skupiny tvořené je fenylem, 2-pyridyíem, 3-pyridyiem, 4-pyridylem, thiofen-2-ytem, 3thiofen-3-ylem, methoxy a ethoxy.
- 19. Způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství hostiteli, který je v takovém stavu, vyznačený tím, že podávaný inhibitor enzymu odpovídá jednomu z obecných vzorců (I), (II) nebo (III) níže (I)R1Ojí kde každé x a y nezávisle je 0, 1 nebo 2, W je kyslík nebo síra, » v163 • 4 e?4 4 4 44 4 4 4' ► 4 · 4I 4 4 44 4 4 4 4 4 444 44 44 substituční skupiny s hvězdičkou R*, y* a x* obecného vzorce III jsou stejné nebo různé jako substituční skupiny bez hvězdičky R, y a x, rIO je vybraný ze skupiny tvořené alkylem, arylem, alkoxy, cykloalkylem, aryloxy, aralkoxy, aralkylem, aminoalkylem, heteroarylem a N-monosubstituovaným či Ν,Ν-disubstituovaným aminoalkylem, kde substituent na dusíku je vybraný ze skupiny f tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, araloxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylem, » < , u nebo kde dusík a, dva substituenty kněmu připojené tvoří 5- až 8- členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh,Rl je arylový nebo heteroarylový substituent vybraný ze skupiny tvořené aralkylem, heteroaralkylem, aralkoxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkyl, aralkanoylalkylem, arylkarbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, aralkoxyarylem, arylazoarylem, arylhydrazino arylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, alkylthioaralkylem, aralkylthioalkylem a aralkylthioarylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, a strukturou spojených kruhů obsahující dva nebo tři 5- nebo 6- členné kruhy vybrané ze skupiny tvořené arylem, nebo heteroarylem, karbocykly a heterocykly, kde tento arylový nebo heteroarylový substituent, mezi které 1Č je zahrnut, je substituovaný kyano, perfluoralkyl, trifluormethylalkyl, hydroxy s jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z množiny, C2-Cjp alkylů, CpCio alkoxy, nitro, thiol, hydroxykarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aralkyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaralkyl, cykloalkyl, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, cykloalkylamino, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, heteroaralkylamino, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocykl, heteroaryl, arylazo, hydroxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoyl, arylkarbonyl, aralkanoyl, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioalkylthioaryl, aryloxyalkylthíoaryl, arylthioalkoxyaryl, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, aralkanoylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroaralkanoylamino a N-monosubstituovaný či Ν,Ν-disubstituovaný aminoalkyl,16444 49 44 β ·· ·· • · 4 · ·*» 4 4 4 444 44 4»·4 44444 4 4 4 4 4 4 4444 4 444 444444444« 4 ·44 44 44 4 <4 44 kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, araloxykarbonylem, alkoxykarbonyfem a alkanoylem, nebo kde dusík a dva substituenty kněmu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh,R2 a R3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrído, alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, alkynylalkylovou, alkenylalkylovou, thíoalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou; heterocykloalkylalkylovou, alkoxyalkylovou, aralkoxyalkylovou, aminoalkylovou, alkoxyalkoxyalkylovou, aryloxyalkylovou, hydroxyalkylovou, hydroxykarbonylalkylovou, hydroxykarbonylaralkylovou nebo N-monosubstituovanou či N,Ndisubstituovanou aminoalkylovou skupinou, kde substituenty na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené alkylem, aralkylem, cykloalkylem a alkanoylem, nebo kde R3 je hydrído aR2 a jiný substituent vybraný ze skupiny tvořené R4, a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh,R4 a R5 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrído, alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, alkoxyalkylovou, hydroxyalkylovou, aryloxyalkylovou, aralkoxyalkylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, hydroxykarbonylalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou, aralkoxykarbonylalkylovou, hydroxykarbonylovou, alkoxykarbonylovou, perfluoralkylovou, trifluormethylalkylovou, thíoalkylovou, alkylthioalkylovou, arylthioalkylovou, aralkylthioalkyl, heteroaralkylthioalkylovou skupinou, nebo sulfoxidem či sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, aminokarbonylovou, aminokarbonylalkylovou nebo N-monosubstituovanou Či N,N-disubstituovanou aminokarbonylovou nebo aminokarbonylalkylovou skupinou, kde substituenty na dusíku jsou nezávisle vybrané z alkylu, aralkylu, cykioalkylu a alkanoylu, nebo kde R3 je hydrído a R4 a jiný substituent vybraný ze skupiny tvořené R2,R^ a R$ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh,4 4 4 «4 4 4 444· 4444 444 441654» 9Ú • «4 44 4 444 4 4 44 4 4 ·44 4» a A a4 4 4 • 4 4 44 4 4444 44 4 444 4R6 a R? jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, CpC^ alkylovou skupinou, cykloalkylem, cykloalkylalkylem, alkoxyalkylem, hydroxyalkylem. aryloxyalkylem, aralkoxyalkylem, aralkylem, arylem, heteroarylem, heteroaralkylem, hydroxykarbonylalkylem, alkoxykarbonylalkylem, aralkoxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylem, alkoxykarbonylem, perfluoralkylem, trifluormethylalkylem, thioalkylem, alkylthioalkylem, arylthioalkylem, aralkylthioalkylem, heteroaralkylthioalkylem, nebo sulfoxidem či sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, karboxylovou skupinou, C{-C^ alkoxy karbonylovou skupinou, amino C4-C5 alkanoylovou skupinou, karboxamidovou skupinou, kde amidový dusík je (i) nesubstituovaný nebo substituovaný s (ii) C4-C4 alkylem substituovaným amino, monosubstituovaným amino nebo disubstituovaným aminoskupinou, kde substituent na aminovém dusíku je vybraný ze skupiny tvořené zCj-Cg alkylových, Cg-Cg cykloalkylovýeh a Cj-C^ alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty aminového dusíku a dusík, ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je dusík, kyslík nebo síra, nebo (iii) amidový dusík je aminem aminokyseliny, neboR? je hydrido a je jiný substituent vybraný ze skupiny tvořené R^, a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-Členný kruh,R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem, alkoxyalkylem, hydroxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkoxyalkylem, aralkylem, arylem, heteroarylem, heteroaralkylem, hydroxykarbonylalkylem, alkoxykarbonylalkylem, aralkoxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylem, alkoxykarbonylem, , perfluoralkylem, trifluormethylalkylem, thioalkylem, alkylthioalkylem, arylthioalkylem, aralkylthioalkylem, heteroaralkylthioalkylem, nebo sulfoxidem či sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, aminokarbonylem, aminokarbonylalkylem a N-monosubstituovanou či Ν,Ν-disubstituovanou aminokarbonylovou nebo aminokarbonylalkylovou skupinou, kde substituenty na dusíku jsou nezávisle vybrané z alkylu, aralkylu, cykloalkylu a alkanoylu,166 ·· 4« «4 4 • · 4 · · 4 • 4 44 4 4 4 4 « 4 « 9 9 9 4 4499 44 9·· 9 · *99 94 ·« 4 • »» • 4 4 • 4 4 «4 *44 nebo kde je hydrido a R$ a jiný substituent vybraný ze skupiny tvořené R-,R^ a spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 4- až 8-členný kruh, s výhradou, že žádný uhlíkový atom není geminálně substituovaný s více než jednou sulfhydrylovou skupinou.
- 20. Způsob podle nároku 19, kde x je nula a y je 1.
- 21. Způsob podle nároku 20, kdeR^, R^ a R? jsou každé hydrido,R* je substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina, která má délku větší než pentylové skupiny, a délku, která je menší než stearylové skupiny, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-čIenného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a substituentem vázaným na polohu 3- nebo 5- 5-členného kruhu, definuje tří-rozměmý objem, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho fenylového kruhu až asi tří fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace,R- a R·} jsou skupiny, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C^-Cg alkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl sjediným kruhem mající 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci, cykloalkylalkyl mající 4-8 uhlíků v kruhu a 1-3 uhlíky v alkylovém řetězci a heterocykloalkylalkyl u nějž 4-8 uhlíků jsou v kruhu, jeden nebo dva z těchto atomů jsou dusík, kyslík nebo síra a ve kterých alkylový řetězec obsahuje 1-3 uhlíky, nebo kde R^ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 6-členný kruh, r6 skupina je vybraná ze skupiny tvořené Cl-Cg alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, Cg-Cg alkoxy karbonylovou skupinou, amino Cj-Cg alkanoylovou skupinou, karboxamidovou skupinou, kde amidový dusík je (i) nesubstituovaný nebo substituovaný s (ii) Cj-Cj alkylem substituovaným amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným amino, kde substituent na aminovém dusíku je vybraný ze skupiny tvořené z Cj-Cg alkylových, C5-C3 cykloalkylových a Cj-Cg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty aminového dusíku a dusík, ke167Μ 4« 99 9 · «ν ·* · · 9 9 «··*4 9 94' · 4 9 9 *9·»«9 90 099 449909 094 9·990490«· · « • 0 90 ·9 9 99 94 kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je dusík, kyslík nebo síra, nebo (iii) amidový dusík je aminem aminokyseliny,W je kyslík (O) nebo síra (S), rM je aryl nebo heteroaryl s jediným kruhem nebo Cj-C^ alkoxy.
- 22. Způsob podle nároku 21, kde Rl je arylová nebo heteroarylová skupina sjednotlivým kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sama substituovaná ve své 4poloze, když je to 6- členný kruh a ve své 3-poloze, když je to 5- členný kruh substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou další arylovou nebo heteroarylovou skupinou sjednotlivým kruhem, CýCč, alkylovou skupinou, CpCg alkoxylovou skupinou, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, 4-thiopyridylovou skupinou, fenylazo skupinou a benzamido skupinou.
- 23. Způsob podle nároku 22, kde RJ je PhR11 kde Ph je fenyl substituovaný ve své 4- poloze R11 skupinou, kterou je fenoxy skupina, která je sama substituovaná v meta- nebo para- poloze nebo v obou polohách jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
- 24. Způsob léčení savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy v účinném množství hostiteli, který je v takovém stavu, vyznačený tím, že podávaný inhibitor enzymu odpovídá jednomu z obecných vzorců (Ib), (lib) nebo (Illb) níže16894 »04 * a ·4’ 4 444 4 4 4 • 4 · 444 4«94 9 44 44 • 4 4 4 4444 444 4 · 4 4 • 4 4444 4 «44 4444 4 « 4 494 4 44 44R6 R2HS^X^SOzPhR11 (Ib) (Hb)SO2PhR (Hlb) kdePh je fenyl substituovaný ve své 4- poloze RJ J skupinou,Rll je substituent vybraný ze skupiny tvořené Cj-Cg alkoxylovou, C3-C5 alkylovou, fenoxy, thiofenoxy, benzamido, fenylazo a fenylovou skupinou,R^ je vybraná ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg alkylovou skupinou, C2-C3 alkyl cykloaminovou skupinou mající pět nebo šest atomů v kruhu a žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je dusík, nebo kyslík , CpCg aminokarbonylovou skupinou, jejíž amidový dusík je nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný C2-C3 alkylovou nebo benzylovou skupinou, a Cj-Cg alkylheteroarylovou skupinou mající jediný heteroarylový kruh, kde tento heteroarylový kruh obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, nebo kde R^ a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až6-členný kruh, • « •169I · ♦ « ·· ·· r6 skupina je vybraná ze skupiny tvořené Cj-Cg alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, C|-C(j alkoxy karbonylovou skupinou, amino C4-C5 alkanoylovou skupinou, karboxamídovou skupinou, kde amidový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný SC1-C4 alkylem substituovaným amino, monosubstituovaným amino a disubstituovaným aminoskupinou, kde substituent na aminovém dusíku je vybraný ze skupiny tvořené zCj-Cg alkyíových, C§-Cg cykloalkylových a CpCg alkanoylových skupin, nebo kde dva substituenty aminového dusíku a dusík, ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je dusík, kyslík nebo síra, nebo (iii) amidový dusík je aminem aminokyseliny aRIG je C]-Cý, alkoxy nebo aryl nebo heteroaryl s jediným kruhem s výhradou, že pouze jedna z R~ nebo je přítomná, pokud R“ a spolu s atomy k nim připojenými netvoří 5- až 6-členný kruh.
- 25. Způsob podle nároku 24, kde R’1 skupina je sama substituovaná v metanebo para- poloze nebo v obou polohách jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až pěti atomů s výjimkou vodíku.
- 26. Způsob podle nároku 25, kde 1 je fenoxy a sám je substituovaný ve své vlastní para-poloze skupinou, která je vybraná ze skupiny tvořené halogenem, C4-C4 alkoxy skupinou, C4-C4 alkylovou skupinou, dimethylamino vou skupinou, C4-C3 alkyl karboxylovou skupinou, C4-C3 alkyl karbonyl (4-C4 alkoxy skupinou, C1-C3 alkyl karboxamídovou skupinou, nebo je substituovaný vmetá- a para- polohách methylendioxy skupinou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2204396P | 1996-07-22 | 1996-07-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ16799A3 true CZ16799A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=21807522
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ99167A CZ16799A3 (cs) | 1996-07-22 | 1997-07-22 | Thiolsulfonové inhibitory metaloproteázy |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6013649A (cs) |
EP (1) | EP0939628B1 (cs) |
JP (1) | JP2001505869A (cs) |
KR (1) | KR20000067963A (cs) |
CN (1) | CN1230884A (cs) |
AT (1) | ATE233552T1 (cs) |
AU (1) | AU714687B2 (cs) |
BR (1) | BR9710758A (cs) |
CA (1) | CA2260859A1 (cs) |
CZ (1) | CZ16799A3 (cs) |
DE (1) | DE69719538T2 (cs) |
DK (1) | DK0939628T3 (cs) |
ES (1) | ES2194209T3 (cs) |
IL (1) | IL128079A0 (cs) |
NO (1) | NO990262L (cs) |
NZ (1) | NZ333824A (cs) |
PL (1) | PL331369A1 (cs) |
PT (1) | PT939628E (cs) |
RU (1) | RU2221781C2 (cs) |
WO (1) | WO1998003164A1 (cs) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6747027B1 (en) | 1996-07-22 | 2004-06-08 | Pharmacia Corporation | Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors |
US6794511B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-09-21 | G. D. Searle | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
US6696449B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-02-24 | Pharmacia Corporation | Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors |
US7115632B1 (en) | 1999-05-12 | 2006-10-03 | G. D. Searle & Co. | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
WO1999025687A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | G.D. Searle & Co. | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US6750228B1 (en) | 1997-11-14 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US20010039287A1 (en) | 1997-11-14 | 2001-11-08 | Thomas E Barta | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US6420415B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiol compounds, their production and use |
US6288261B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-09-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
CA2356480A1 (en) * | 1999-01-27 | 2000-08-03 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
US6800646B1 (en) * | 1999-02-08 | 2004-10-05 | Pharmacia Corporation | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US6583299B1 (en) * | 1999-05-20 | 2003-06-24 | G.D. Searle & Co. | α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds |
US6683093B2 (en) * | 2000-05-12 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
GB0108592D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CZ20032913A3 (cs) * | 2001-05-11 | 2004-05-12 | Pharmaciaácorporation | Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy |
US6683078B2 (en) | 2001-07-19 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors |
FR2827859B1 (fr) * | 2001-07-30 | 2005-09-23 | Lipha | Derives 4-(arylthio) - ou 4-(heteroarylthio) -butyrique dans la preparation de medicaments destines au traitement du diabete |
JP2003081838A (ja) * | 2001-09-11 | 2003-03-19 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | グルコサミン製剤 |
DE10201392A1 (de) * | 2002-01-16 | 2003-07-31 | Bayer Ag | Phenylsulfoxide und-sulfone |
CA2483314A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
US20050209278A1 (en) * | 2002-04-25 | 2005-09-22 | Mcdonald Joseph J | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
JP2006502980A (ja) * | 2002-06-25 | 2006-01-26 | ファルマシア・コーポレーション | アリールスルホニルヒドロキサム酸およびアミド誘導体、ならびにプロテアーゼ阻害薬としてのそれらの使用 |
CN1732023A (zh) * | 2002-12-27 | 2006-02-08 | 血管技术国际股份公司 | 组合物和使用collajolie的方法 |
EP1594459B1 (en) | 2002-12-30 | 2010-02-17 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
US20050043533A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-02-24 | Babiak Kevin A. | Process for making alpha-substituted hydroxamic acids |
SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SA04250253B1 (ar) | 2003-08-21 | 2009-11-10 | استرازينيكا ايه بي | احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن |
US20050277897A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-15 | Ghannoum Ziad R | Handpiece tip |
GB0415320D0 (en) | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0418830D0 (en) | 2004-08-24 | 2004-09-22 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2006056752A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Astrazeneca Ab | Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases |
TW200745003A (en) | 2005-10-06 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP5155171B2 (ja) * | 2005-10-06 | 2013-02-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
EP2041181B1 (en) * | 2006-06-08 | 2011-05-18 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy |
WO2009045761A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Absolute Science, Inc. | Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases |
US20110190285A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-08-04 | Absolute Science, Inc. | Methods of treating a botulinum toxin related condition in a subject |
WO2010147957A2 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Encore Health, Llc | Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor |
FR2950890B1 (fr) * | 2009-10-06 | 2011-12-30 | Tetrahedron | Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues |
GB201313238D0 (en) * | 2013-07-24 | 2013-09-04 | Avexxin As | Process for the preparation of a polyunsaturated ketone compound |
RU2022101392A (ru) | 2017-02-28 | 2022-03-02 | Иммуноджен, Инк. | Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4595700A (en) * | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
US5274094A (en) * | 1990-08-15 | 1993-12-28 | British Bio-Technology Limited | Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides |
WO1993001169A2 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
GB9200210D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
US5376664A (en) * | 1992-07-27 | 1994-12-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents |
GB9307956D0 (en) * | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
ATE197146T1 (de) * | 1993-08-10 | 2000-11-15 | Black James Foundation | Gastrin-und cck-rezeptorligande |
CA2175057A1 (en) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Robert P. Lenk | Multilamellar liposomal arachidonic acid metabolite formulations |
GB9323165D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Chiros Ltd | Compounds |
GB9323162D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | British Bio Technology | 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf |
US5475138A (en) * | 1994-07-07 | 1995-12-12 | Pharm-Eco Laboratories Incorporated | Method preparing amino acid-derived diaminopropanols |
EP0784629B1 (en) * | 1994-10-05 | 1999-04-28 | Darwin Discovery Limited | Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases |
BR9609883A (pt) * | 1995-08-08 | 1999-03-23 | Fibrogen Inc | Composto tendo efeito inibidor em proteinase c composição farmacéutica e processo para tratar doenças relacionadas com a produção inapropriada ou desregulada de colágeno |
ATE283264T1 (de) * | 1995-12-08 | 2004-12-15 | Agouron Pharma | Zwischenprodukte zur herstellung von metallproteinasehemmern |
-
1997
- 1997-07-22 CA CA002260859A patent/CA2260859A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-22 DK DK97936169T patent/DK0939628T3/da active
- 1997-07-22 KR KR1019997000465A patent/KR20000067963A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-22 CN CN97198098A patent/CN1230884A/zh active Pending
- 1997-07-22 BR BR9710758A patent/BR9710758A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 US US08/900,028 patent/US6013649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-22 WO PCT/US1997/012874 patent/WO1998003164A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-22 JP JP50719698A patent/JP2001505869A/ja not_active Abandoned
- 1997-07-22 AU AU38904/97A patent/AU714687B2/en not_active Ceased
- 1997-07-22 RU RU99103642/04A patent/RU2221781C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 AT AT97936169T patent/ATE233552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 IL IL12807997A patent/IL128079A0/xx unknown
- 1997-07-22 EP EP97936169A patent/EP0939628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 PL PL97331369A patent/PL331369A1/xx unknown
- 1997-07-22 DE DE69719538T patent/DE69719538T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-22 CZ CZ99167A patent/CZ16799A3/cs unknown
- 1997-07-22 PT PT97936169T patent/PT939628E/pt unknown
- 1997-07-22 NZ NZ333824A patent/NZ333824A/xx unknown
- 1997-07-22 ES ES97936169T patent/ES2194209T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-21 NO NO990262A patent/NO990262L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2001505869A (ja) | 2001-05-08 |
AU714687B2 (en) | 2000-01-06 |
IL128079A0 (en) | 1999-11-30 |
DE69719538D1 (en) | 2003-04-10 |
EP0939628A4 (en) | 1999-12-22 |
KR20000067963A (ko) | 2000-11-25 |
AU3890497A (en) | 1998-02-10 |
ES2194209T3 (es) | 2003-11-16 |
EP0939628A1 (en) | 1999-09-08 |
ATE233552T1 (de) | 2003-03-15 |
NZ333824A (en) | 2000-08-25 |
PL331369A1 (en) | 1999-07-05 |
US6013649A (en) | 2000-01-11 |
DK0939628T3 (da) | 2003-07-07 |
EP0939628B1 (en) | 2003-03-05 |
CA2260859A1 (en) | 1998-01-29 |
PT939628E (pt) | 2003-07-31 |
CN1230884A (zh) | 1999-10-06 |
NO990262D0 (no) | 1999-01-21 |
DE69719538T2 (de) | 2004-02-19 |
RU2221781C2 (ru) | 2004-01-20 |
NO990262L (no) | 1999-03-17 |
BR9710758A (pt) | 1999-08-17 |
WO1998003164A1 (en) | 1998-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ16799A3 (cs) | Thiolsulfonové inhibitory metaloproteázy | |
AU740263C (en) | Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors | |
EP0977745B1 (en) | Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds | |
AU750303B2 (en) | N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds | |
KR20010031773A (ko) | 방향족 술폰 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제 | |
AU781339B2 (en) | Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors | |
US6476027B1 (en) | N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds | |
US6362183B1 (en) | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds | |
AU776171B2 (en) | Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds | |
US6747027B1 (en) | Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors | |
US20040034071A1 (en) | Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds | |
NZ506464A (en) | Salts of thiol sulfonamide inhibitors for matrix metalloproteinase 13 (MMP-13) | |
AU6712001A (en) | Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors | |
CZ310899A3 (cs) | N-hydroxy-4-sulfonylbutanamidové sloučeniny | |
AU9135501A (en) | Salts of aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |