RU2019129839A - Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты - Google Patents

Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты Download PDF

Info

Publication number
RU2019129839A
RU2019129839A RU2019129839A RU2019129839A RU2019129839A RU 2019129839 A RU2019129839 A RU 2019129839A RU 2019129839 A RU2019129839 A RU 2019129839A RU 2019129839 A RU2019129839 A RU 2019129839A RU 2019129839 A RU2019129839 A RU 2019129839A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ala
val
conjugate
compound according
paragraphs
Prior art date
Application number
RU2019129839A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2765098C2 (ru
RU2019129839A3 (ru
Inventor
Уэйн К. УИДДИСОН
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of RU2019129839A publication Critical patent/RU2019129839A/ru
Publication of RU2019129839A3 publication Critical patent/RU2019129839A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2765098C2 publication Critical patent/RU2765098C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6831—Fungal toxins, e.g. alpha sarcine, mitogillin, zinniol or restrictocin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (381)

1. Конъюгат клеточно-связывающего агента и цитотоксического агента, представленный следующей формулой:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
CB представляет собой клеточно-связывающий агент;
L2 отсутствует или представляет собой спейсер;
A представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
R1 и R2 независимо каждый представляет собой H или C1-3 алкил;
L1 представляет собой спейсер;
D-L1-SH представляет собой цитотоксический агент; и
q равен целому числу от 1 до 20.
2. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой H.
3. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что R1 и R2 независимо каждый представляет собой H или Me.
4. Конъюгат по п. 3, отличающийся тем, что один из R1 и R2 представляет собой H, а другой представляет собой Me.
5. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что R1 и R2 оба представляют собой H.
6. Конъюгат по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что L1 представляет собой -L1’-C(=O)-; причем L1’ представляет собой алкилен или циклоалкилен, при этом фрагмент -C(=O)- в L1 присоединен к D.
7. Конъюгат по п. 6, отличающийся тем, что L1’ представляет собой C1-10 алкилен.
8. Конъюгат по п. 6, отличающийся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)1-8-C(=O)-; R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me.
9. Конъюгат по п. 8, отличающийся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)3-5-C(=O)-.
10. Конъюгат по п. 8 или 9, отличающийся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
11. Конъюгат по п. 6, отличающийся тем, что L1 представляет собой -(CH2)4-6-C(=O)-.
12. Конъюгат по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что L2 представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000002
где:
Ra представляет собой алкилен, циклоалкилалкилен или арилен;
RB и RC независимо каждый отсутствует, представляет собой алкилен, циклоалкилен или арилен;
V и V’ независимо каждый представляет собой -(O-CH2-CH2)P- или -(CH2-CH2-O)P-;
p равен 0 или целому числу от 1 до 10;
W отсутствует, представляет собой
Figure 00000003
где s2’ обозначает сайт, присоединенный к V, Ra или JCB, а s3’ обозначает сайт, присоединенный к RB, V’, RC или JA;
Figure 00000004
где s1 обозначает сайт, присоединенный к клеточно-связывающему агенту CB, а s2 обозначает сайт, присоединенный к RA;
Ra, Rb, Rc и Re, для каждого случая, независимо представляют собой H или алкил; и
JA представляет собой -C(=O)-.
13. Конъюгат по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что L2 представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000002
где:
Ra представляет собой алкилен, циклоалкилалкилен или арилен;
RB и RC независимо каждый отсутствует, представляет собой алкилен, циклоалкилен или арилен;
V и V’ независимо каждый представляет собой -(O-CH2-CH2)P- или -(CH2-CH2-O)P-;
p равен 0 или целому числу от 1 до 10;
W отсутствует или представляет собой
Figure 00000005
Figure 00000006
где s1 обозначает сайт, присоединенный к клеточно-связывающему агенту CB, а s2 обозначает сайт, присоединенный к RA; и
JA представляет собой -C(=O)-.
14. Конъюгат по п. 12 или 13, отличающийся тем, что p равен 0, а RC отсутствует.
15. Конъюгат по любому из пп. 12-14, отличающийся тем, что Jcb представляет собой -C(=O)- или
Figure 00000007
16. Конъюгат по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что L2 представлен следующими структурными формулами:
Figure 00000008
Figure 00000009
где:
Rx, Ry, Rx’ и Ry’ для каждого случая, независимо представляют собой H, -OH, галоген, -O-(C1-4 алкил), -SO3H, -NR40R41R42 + или C1-4 алкил, необязательно замещенный -OH, галогеном, SO3H или NR40R41R42 +, при этом R40, R41 и R42 независимо каждый представляет собой H или C1-4 алкил;
l и k независимо каждый равен целому числу от 1 до 10;
s1 обозначает сайт, присоединенный к клеточно-связывающему агенту CB, а s3 обозначает сайт, присоединенный к группе A.
17. Конъюгат по п. 16, отличающийся тем, что Rx, Ry, Rx’ и Ry’ все представляют собой H.
18. Конъюгат по п. 16 или 17, отличающийся тем, что 1 и k независимо каждый равен целому числу от 2 до 6.
19. Конъюгат по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что L2 представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000010
где:
Rx и Ry оба представляют собой H;
l и l1 независимо каждый равен целому числу от 2 до 6; и
k1 равен целому числу от 1 до 5.
20. Конъюгат по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что A представляет собой пептид, расщепляемый протеазой.
21. Конъюгат по п. 20, отличающийся тем, что A представляет собой пептид, расщепляемый протеазой, экспрессируемой в опухолевой ткани.
22. Конъюгат по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что A представляет собой пептид, содержащий аминокислоту, которая ковалентно связана с -NH-CR1R2-S-L1-D, выбранную из группы, состоящей из: Ala, Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, селино-Cys, Gln, Glu, Gly, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val, независимо каждая в виде L или D изомера.
23. Конъюгат по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанная аминокислота, присоединенная к -NH-CR1R2-S-L1-D, представляет собой L аминокислоту.
24. Конъюгат по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что A выбран из группы, состоящей из: Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, D-Val-Ala, Val-Cit, D-Val-Cit, Val-Lys, Phe- Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 1), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 2), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 3), Val-Arg, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, Gln-Val, Asn-Ala, Gln-Phe, Gln-Ala, D-Ala-Pro и D-Ala-tBu-Gly, при этом первая аминокислота в каждом пептиде присоединена к группе L2, а последняя аминокислота в каждом пептиде присоединена к -NH-CR1R2-S-L1-D.
25. Конъюгат по п. 24, отличающийся тем, что A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.
26. Конъюгат по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что D представляет собой майтанзиноид.
27. Конъюгат по п. 26, отличающийся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000011
28. Конъюгат по п. 27, отличающийся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000012
29. Конъюгат по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что указанный конъюгат представлен следующей формулой:
Figure 00000013
Figure 00000014
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
Figure 00000015
представляет собой клеточно-связывающий агент, присоединенный к группе L2 через аминогруппу Lys;
Figure 00000016
представляет собой клеточно-связывающий агент, присоединенный к группе L2 через тиольную группу Cys;
R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me;
m1, m3, n1, r1, s1 и t1 независимо каждый равен целому числу от 1 до 6;
m2, n2, r2, s2 и t2 независимо каждый равен целому числу от 1 до 7;
t3 равен целому числу от 1 до 12;
D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000017
30. Конъюгат по п. 29, отличающийся тем, что D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000018
31. Конъюгат по п. 29 или 30, отличающийся тем, что A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.
32. Конъюгат по любому из пп. 29-31, отличающийся тем, что m1, r1, n1 и m3 независимо каждый равен целому числу от 2 до 4; а m2, n2 и r2 независимо каждый равен целому числу от 3 до 5.
33. Конъюгат по любому из пп. 29-31, отличающийся тем, что указанный конъюгат представлен следующей формулой:
Figure 00000019
где:
r1 и t1 каждый равен целому числу от 2 до 6;
r2 и t2 каждый равен целому числу от 2 до 5; и
t3 равен целому числу от 2 до 12.
34. Конъюгат по любому из пп. 29-33, отличающийся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
35. Конъюгат по любому из пп. 29-33, отличающийся тем, что R3 и R4 оба представляют собой H.
36. Конъюгат по п. 29, отличающийся тем, что указанный конъюгат представлен следующей формулой:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly, и
D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000027
37. Конъюгат по п. 36, отличающийся тем, что указанный конъюгат представлен следующей формулой:
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
или
Figure 00000032
при этом D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000033
38. Конъюгат по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что, клеточно-связывающий агент, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, одноцепочечное антитело, фрагмент одноцепочечного антитела, который специфически связывается с клеткой-мишенью, моноклональное антитело, одноцепочечное моноклональное антитело или фрагмент моноклонального антитела, который специфически связывается с клеткой-мишенью, химерное антитело, фрагмент химерного антитела, который специфически связывается с клеткой-мишенью, доменное антитело, фрагмент доменного антитела, который специфически связывается с клеткой-мишенью, протело, нанотело, лимфокин, гормон, витамин, фактор роста, колониестимулирующий фактор, молекулу, переносящую питательные вещества, пептид Bicycles® или пентарин.
39. Конъюгат по п. 38, отличающийся тем, что клеточно-связывающий агент, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
40. Конъюгат по п. 38, отличающийся тем, что клеточно-связывающий агент, представляет собой антитело с изменённой поверхностью или фрагмент этого антитела с изменённой поверхностью.
41. Конъюгат по п. 38, отличающийся тем, что клеточно-связывающий агент, представляет собой моноклональное антитело или фрагмент моноклонального антитела.
42. Конъюгат по п. 38, отличающийся тем, что клеточно-связывающий агент, представляет собой гуманизированное антитело или фрагмент гуманизированного антитела.
43. Конъюгат по п. 38, отличающийся тем, что клеточно-связывающий агент, представляет собой химерное антитело или фрагмент химерного антитела.
44. Конъюгат по п. 38, отличающийся тем, что клеточно-связывающий агент, представляет собой антитело к рецептору фолата или фрагмент этого антитела, антитело к EGFR или фрагмент этого антитела, антитело к CD33 или фрагмент этого антитела, антитело к CD19 или фрагмент этого антитела, антитело к Mucl или фрагмент этого антитела, или антитело к CD37 или фрагмент этого антитела.
45. Конъюгат по п. 38, отличающийся тем, что клеточно-связывающий агент представляет собой антитело к CD123 или фрагмент этого антитела.
46. Конъюгат по п. 45, отличающийся тем, что антитело к CD123 или фрагмент этого антитела содержит a) вариабельную область тяжёлой цепи CDR1, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:33, вариабельную область тяжёлой цепи CDR2, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:34, и вариабельную область тяжёлой цепи CDR3, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:35; и b) вариабельную область лёгкой цепи CDR1, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:36, вариабельную область лёгкой цепи CDR2, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:37, и вариабельную область лёгкой цепи CDR3, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:38.
47. Конъюгат по п. 45, отличающийся тем, что антитело к CD123 или фрагмент этого антитела содержит вариабельную область тяжёлой цепи, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID № 39 и вариабельную область лёгкой цепи, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID № 40.
48. Конъюгат по п. 47, отличающийся тем, что X (или Xaa), второй остаток от N-конца последовательности SEQ ID №:39 представляет собой Phe (F).
49. Конъюгат по п. 47, отличающийся тем, что X (или Xaa), второй остаток от N-конца последовательности SEQ ID №:39 представляет собой Val (V).
50. Конъюгат по п. 45, отличающийся тем, что антитело к CD123 содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:42, и лёгкую цепь, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:43.
51. Конъюгат по п. 45, отличающийся тем, что антитело к CD123 содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:44, и лёгкую цепь, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №:43.
52. Конъюгат по п. 50 или 51, отличающийся тем, что X (или Xaa), второй остаток от N-конца последовательности SEQ ID №: 42 или SEQ ID №:44 представляет собой Val.
53. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что указанный конъюгат представлен следующей формулой:
Figure 00000034
где Ab представляет собой антитело к рецептору фолата; а q равен целому числу от 1 до 10.
54. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что указанный конъюгат представлен следующей формулой:
Figure 00000035
где Ab представляет собой антитело к рецептору фолата; а q равен целому числу от 1 до 10.
55. Конъюгат по п. 53 или 54, отличающийся тем, что антитело к рецептору фолата содержит (a) тяжелую цепь CDR1, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 4; тяжелую цепь CDR2, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 5; и тяжелую цепь CDR3, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 6; и (b) лёгкую цепь CDR1, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 7; лёгкую цепь CDR2, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 10; и лёгкую цепь CDR3, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 9.
56. Конъюгат по п. 53 или 54, отличающийся тем, что антитело к рецептору фолата содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID №: 14, и вариабельный домен лёгкой цепи, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID №: 15 или SEQ ID №: 16.
57. Конъюгат по п. 53 или 54, отличающийся тем, что антитело к рецептору фолата содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 11, и лёгкую цепь, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 12 или SEQ ID №: 13.
58. Конъюгат по п. 53 или 54, отличающийся тем, что антитело к рецептору фолата содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 11 и лёгкую цепь, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID №: 13.
59. Конъюгат по п. 53 или 54, отличающийся тем, что антитело к рецептору фолата содержит тяжелую цепь, которая кодируется плазмидной ДНК, имеющей депозит АТСС № PTA-10772 и лёгкую цепь, которая кодируется плазмидной ДНК, имеющей депозит АТСС № PTA- 10774.
60. Соединение, представленное следующей формулой:
Figure 00000036
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
L2’ отсутствует или представляет собой спейсер, несущий реакционноспособный фрагмент, который может образовывать ковалентную связь с агентом, связывающимся с клеткой;
А представляет собой аминокислоту или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислот;
R1 и R2 независимо каждый представляет собой H или C1-3 алкил;
L1 представляет собой спейсер;
D-L1-SH представляет собой цитотоксический агент; и
q равен целому числу от 1 до 20.
61. Соединение по п. 60, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой H.
62. Соединение по п. 60, отличающееся тем, что R1 и R2 независимо каждый представляет собой H или Me.
63. Соединение по п. 60, отличающееся тем, что один из R1 и R2 представляет собой H, а другой представляет собой Me.
64. Соединение по п. 60, отличающееся тем, что R1 и R2 оба представляют собой H.
65. Соединение по любому из пп. 60-64, отличающееся тем, что L1 представляет собой -L1’-C(=O)-; причем L1’ представляет собой алкилен или циклоалкилен.
66. Соединение по п. 65, отличающееся тем, что L1’ представляет собой C1-10 алкилен.
67. Соединение по п. 65, отличающееся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)1-8-C(=O)-; R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me.
68. Соединение по п. 67, отличающееся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)3-5-C(=O)-.
69. Соединение по п. 67 или 68, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
70. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что L1 представляет собой -(CH2)4-6-C(=O)-.
71. Соединение по любому из пп. 60-70, отличающееся тем, что L2’ представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000037
где:
Ra представляет собой алкилен, циклоалкилалкилен или арилен;
RB и RC независимо каждый отсутствует, представляет собой алкилен, циклоалкилен или арилен;
V и V’ независимо каждый представляет собой -(O-CH2-CH2)P- или -(CH2-CH2-O)P-;
p равен 0 или целому числу от 1 до 10;
W отсутствует, представляет собой
Figure 00000038
s2’ обозначает сайт, присоединенный к V, RA или Jcb’, а s3’ обозначает сайт, присоединенный к RB, V’, Rc или JA;
Figure 00000039
Ra, Rb, Rc, и Re, для каждого случая, независимо представляют собой H или алкил;
X1 представляет собой -Cl, -Br или -I;
COE представляет собой реакционноспособный сложный эфир; и
Ja представляет собой -C(=O)-.
72. Соединение по любому из пп. 60-70, отличающееся тем, что L2’ представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000037
где:
Ra представляет собой алкилен, циклоалкилалкилен или арилен;
RB и RC независимо каждый отсутствует, представляет собой алкилен, циклоалкилен или арилен;
V и V’ независимо каждый представляет собой -(O-CH2-CH2)P- или -(CH2-CH2-O)P-;
p равен 0 или целому числу от 1 до 10;
W отсутствует или представляет собой
Figure 00000040
Figure 00000041
COE представляет собой реакционноспособный сложный эфир; и
Ja представляет собой -C(=O)-.
73. Соединение по п. 71 или 72, отличающееся тем, что p равен 0, а RC отсутствует.
74. Соединение по любому из пп. 71-73, отличающееся тем, что Jcb’ представляет собой -C(=O)OH, -COE или
Figure 00000042
75. Соединение по любому из пп. 71-74, отличающееся тем, что L2’ представлен следующими структурными формулами:
Figure 00000043
где:
Rx, Ry, Rx’ и Ry’ для каждого случая, независимо представляют собой H, -OH, галоген, -O-(C1-4 алкил), -SO3H, -NR40R41R42 + или C1-4 алкил, необязательно замещенный -OH, галогеном, -SO3H или NR40R41R42 +, при этом R40, R41 и R42 независимо каждый представляет собой H или C1-4 алкил;
l и k независимо каждый равен целому числу от 1 до 10;
Jcb’ представляет собой -C(=O)OH или -COE.
76. Соединение по п. 75, отличающееся тем, что Rx, Ry, Rx’ и Ry’ все представляют собой H.
77. Соединение по п. 75 или 76, отличающееся тем, что 1 и k независимо каждый равен целому числу от 2 до 6.
78. Соединение по любому из пп. 71-74, отличающееся тем, что L2’ представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000044
где:
Rx и Ry оба представляют собой H;
1 и 11 каждый равен целому числу от 2 до 6; и
k1 равен целому числу от 1 до 12.
79. Соединение по любому из пп. 60-78, отличающееся тем, что A представляет собой пептид, расщепляемый протеазой.
80. Соединение по п. 79, отличающееся тем, что A представляет собой пептид, расщепляемый протеазой, экспрессируемой в опухолевой ткани.
81. Соединение по любому из пп. 60-80, отличающееся тем, что A представляет собой пептид, содержащий аминокислоту, которая ковалентно связана с -NH-CR1R2-S-L1-D, выбранную из группы, состоящей из: Ala, Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, селино-Cys, Gln, Glu, Gly, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val, независимо каждая в виде L или D изомера.
82. Соединение по любому из пп. 60-81, отличающееся тем, что указанная аминокислота, присоединенная к -NH-CR1R2-S-L1-D, является L аминокислотой.
83. Соединение по любому из пп. 60-78, отличающееся тем, что A выбран из группы, состоящей из: Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, D-Val-Ala, Val-Cit, D-Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala- Val, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 1), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 2), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 3), Val-Arg, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val- D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, Gln-Val, Asn-Ala, Gln-Phe, Gln-Ala, D-Ala-Pro и D-Ala-tBu-Gly, при этом первая аминокислота в каждом пептиде присоединена к группе L2, а последняя аминокислота в каждом пептиде присоединена к -NH-CR1R2-S-L1-D.
84. Соединение по п. 83, отличающееся тем, что A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.
85. Соединение по любому из пп. 60-84, отличающееся тем, что D представляет собой майтанзиноид.
86. Соединение по п. 85, отличающееся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000045
87. Соединение по п. 86, отличающееся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000046
88. Соединение по любому из пп. 60-84, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
Figure 00000047
Figure 00000048
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me;
m1, m3, n1, r1, s1 и t1 независимо каждый равен целому числу от 1 до 6;
m2, n2, r2, s2 и t2 независимо каждый равен целому числу от 1 до 7;
t3 равен целому числу от 1 до 12;
Jcb’ представляет собой -C(=O)OH или -COE;
D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000049
89. Соединение по п. 88, отличающееся тем, что A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.
90. Соединение по п. 88 или 89, отличающееся тем, что m1, r1, n1 и m3 независимо каждый равен целому числу от 2 до 4; а m2, n2 и r2 независимо каждый равен целому числу от 3 до 5.
91. Соединение по п. 88, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
Figure 00000050
где:
rl и t1 каждый равен целому числу от 2 до 6;
r2 и t2 каждый равен целому числу от 2 до 5; и
t3 равен целому числу от 2 до 12.
92. Соединение по любому из пп. 88-91, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
93. Соединение по любому из пп. 88-91, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой H.
94. Соединение по п. 88, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly,
Jcb' представляет собой -C(=O)OH или -COE; и
D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000056
95. Соединение по п. 94, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
Figure 00000057
Figure 00000058
при этом D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000059
96. Соединение по любому из пп. 60-95, отличающееся тем, что -COE представляет собой реакционноспособный сложный эфир, выбранный из сложного эфира N-гидроксисукцинимида, сложного эфира N-гидроксисульфосукцинимида, сложного эфира нитрофенила (например, 2 или 4-нитрофенил), сложного эфира динитрофенила (например, 2,4-динитрофенил), сложного эфира сульфотетрафторфенила (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторфенил) и сложного эфира пентафторфенила.
97. Соединение по любому из пп. 60-95, отличающееся тем, что -COE представляет собой сложный эфир N-гидроксисукцинимида или сложный эфир N-гидроксисульфосукцинимида.
98. Соединение, представленное следующей формулой:
Figure 00000060
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
A’ представляет собой аминокислоту или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислот;
R1 и R2 независимо каждый представляет собой H или C1-3 алкил;
L1 представляет собой спейсер;
D-L1-SH представляет собой цитотоксический агент; и
q равен целому числу от 1 до 20.
99. Соединение по п. 98, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой H.
100. Соединение по п. 98, отличающееся тем, что R1 и R2 независимо каждый представляет собой H или Me.
101. Соединение по п. 100, отличающееся тем, что один из R1 и R2 представляет собой H, а другой представляет собой Me.
102. Соединение по п. 98, отличающееся тем, что R1 и R2 оба представляют собой H.
103. Соединение по любому из пп. 98-102, отличающееся тем, что L1 представляет собой -L1’-C(=O)-; причем L1’ представляет собой алкилен или циклоалкилен.
104. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что L1’ представляет собой C1-10 алкилен.
105. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)1-8-C(=O)-; R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me.
106. Соединение по п. 105, отличающееся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)3-5-C(=O)-.
107. Соединение по п. 105 или 106, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
108. Соединение по п. 103, отличающееся тем, что L1 представляет собой -(CH2)4-6-C(=O)-.
109. Соединение по любому из пп. 98-108, отличающееся тем, что A’ представляет собой пептид, расщепляемый протеазой.
110. Соединение по п. 109, отличающееся тем, что A’ представляет собой пептид, расщепляемый протеазой, экспрессируемой в опухолевой ткани.
111. Соединение по любому из пп. 98-110, отличающееся тем, что A’ представляет собой пептид, содержащий аминокислоту, которая ковалентно связана с -NH-CR1R2-S-L1-D, выбранную из группы, состоящей из: Ala, Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, селино-Cys, Gln, Glu, Gly, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val, независимо каждая в виде L или D изомера.
112. Соединение по любому из пп. 98-111, отличающееся тем, что аминокислота, присоединенная к -NH-CR1R2-S-L1-D, является L аминокислотой.
113. Соединение по любому из пп. 98-108, отличающееся тем, что A’ выбран из группы, состоящей из: Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, D-Val-Ala, Val-Cit, D-Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala- Val, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 1), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 2), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 3), Val-Arg, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val- D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, Gln-Val, Asn-Ala, Gln-Phe, Gln-Ala, D-Ala-Pro и D-Ala-tBu-Gly, при этом первая аминокислота в каждом пептиде присоединена к группе L2, а последняя аминокислота в каждом пептиде присоединена к -NH-CR1R2-S-L1-D.
114. Соединение по п. 113, отличающееся тем, что A’ представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.
115. Соединение по любому из пп. 98-114, отличающееся тем, что D представляет собой майтанзиноид.
116. Соединение по п. 115, отличающееся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000061
117. Соединение по п. 116, отличающееся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000062
118. Соединение по любому из пп. 98-117, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
Figure 00000063
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me;
m2 равен целому числу от 1 до 7; и
D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000064
119. Соединение по п. 118, отличающееся тем, что D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000065
120. Соединение по п. 118 или 119, отличающееся тем, что A’ представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.
121. Соединение по любому из пп. 118-120, отличающееся тем, что m2 равен целому числу от 3 до 5.
122. Соединение по любому из пп. 118-121, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
123. Соединение по любому из пп. 118-121, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой H.
124. Соединение по п. 118, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
Figure 00000066
Figure 00000067
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
A’ представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly,
D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000068
125. Соединение по п. 124, отличающееся тем, что D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000069
126. Соединение, представленное следующей формулой:
Figure 00000070
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
L3 представлен следующей формулой:
Figure 00000071
Rx’ и Ry’, для каждого случая, независимо представляют собой H, -OH, галоген, -O-(C1-4 алкил), -SO3H, -NR40R41R42 + или C1-4 алкил, необязательно замещенный -OH, галогеном, SO3H или NR40R41R42 +, при этом R40, R41 и R42 независимо каждый представляет собой H или C1-4 алкил;
k равен целому числу от 1 до 10;
А представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
R1 и R2 независимо каждый представляет собой H или C1-3 алкил;
L1 представляет собой спейсер;
D-L1-SH представляет собой цитотоксический агент; и
q равен целому числу от 1 до 20.
127. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой H.
128. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что R1 и R2 независимо каждый представляет собой H или Me.
129. Соединение по п. 128, отличающееся тем, что один из R1 и R2 представляет собой H, а другой представляет собой Me.
130. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что R1 и R2 оба представляют собой H.
131. Соединение по любому из пп. 126-130, отличающееся тем, что L1 представляет собой -L1’-C(=O)-; причем L1’ представляет собой алкилен или циклоалкилен.
132. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что L1’ представляет собой C1-10 алкилен.
133. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)1-8-C(=O)-; R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me.
134. Соединение по п. 133, отличающееся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)3-5-C(=O)-.
135. Соединение по п. 133 или 134, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
136. Соединение по п. 131, отличающееся тем, что L1 представляет собой -(CH2)4-6-C(=O)-.
137. Соединение по любому из пп. 126-136, отличающееся тем, что Rx и Ry оба представляют собой H.
138. Соединение по п. 137, отличающееся тем, что k равен целому числу от 2 до 6.
139. Соединение по п. 137, отличающееся тем, что k равен 3.
140. Соединение по любому из пп. 126-139, отличающееся тем, что A представляет собой пептид, расщепляемый протеазой.
141. Соединение по п. 140, отличающееся тем, что A представляет собой пептид, расщепляемый протеазой, экспрессируемой в опухолевой ткани.
142. Соединение по любому из пп. 126-141, отличающееся тем, что A представляет собой пептид, содержащий аминокислоту, которая ковалентно связана с - NH-CR1R2-S-L1-D, выбранную из группы, состоящей из: Ala, Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, селино-Cys, Gln, Glu, Gly, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val, независимо каждая в виде L или D изомера.
143. Соединение по любому из пп. 126-142, отличающееся тем, что аминокислота, присоединенная к -NH-CR1R2-S-L1-D, является L аминокислотой.
144. Соединение по любому из пп. 126-139, отличающееся тем, что A выбран из группы, состоящей из: Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, D-Val-Ala, Val-Cit, D-Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala- Val, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 1), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 2), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 3), Val-Arg, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val- D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, Gln-Val, Asn-Ala, Gln-Phe, Gln-Ala, D-Ala-Pro, и D-Ala-tBu-Gly, при этом первая аминокислота в каждом пептиде присоединена к группе L2, а последняя аминокислота в каждом пептиде присоединена к -NH-CR1R2-S-L1-D.
145. Соединение по п. 144, отличающееся тем, что A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.
146. Соединение по любому из пп. 126-145, отличающееся тем, что D представляет собой майтанзиноид.
147. Соединение по п. 146, отличающееся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000072
148. Соединение по п. 147, отличающееся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000073
149. Соединение по любому из пп. 126-148, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
Figure 00000074
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me;
m3 равен целому числу от 1 до 6;
m2 равен целому числу от 1 до 7;
D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000075
150. Соединение по п. 149, отличающееся тем, что A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.
151. Соединение по п. 149 или 150, отличающееся тем, что m3 равен целому числу от 2 до 4; а m2 равен целому числу от 3 до 5.
152. Соединение по любому из пп. 149-151, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
153. Соединение по любому из пп. 149-151, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой H.
154. Соединение по п. 149, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей формулой:
Figure 00000076
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly, и
D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000077
155. Соединение по п. 154, отличающееся тем, что D1 представлен следующей формулой:
Figure 00000078
156. Соединение, представленное следующей формулой:
Figure 00000079
где:
L1 представляет собой спейсер;
Z0 представляет собой H или Me, при условии, что когда Z0 представляет собой H, L1 не является -C(=O)-(CH2)q- или -C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-, где q равен целому числу от 1 до 3; и когда Z0 представляет собой Me, L1 не является -C(=O)-(CH2)2- или -C(=O)-CH2-CH2-C(CH3)2-; и
D-L1-SH представляет собой цитотоксический агент.
157. Соединение по п. 156, отличающееся тем, что L1 представляет собой -L1’-C(=O)-; причем L1’ представляет собой алкилен или циклоалкилен, при этом фрагмент -C(=O)- в L1 прикреплен к D.
158. Соединение по п. 157, отличающееся тем, что L1’ представляет собой C1-10 алкилен.
159. Соединение по п. 157, отличающееся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)1-8-C(=O)-; причем R3 и R4 независимо каждый представляет собой H или Me.
160. Соединение по п. 159, отличающееся тем, что L1 представляет собой -CR3R4-(CH2)3-5-C(=O)-.
161. Соединение по п. 159 или 160, отличающееся тем, что R3 и R4 оба представляют собой Me.
162. Соединение по п. 157, отличающееся тем, что L1 представляет собой -(CH2)4-6-C(=O)-.
163. Соединение по любому из пп. 156-162, отличающееся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000080
164. Соединение по п. 163, отличающееся тем, что D представлен следующей формулой:
Figure 00000046
165. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-59 и фармацевтически приемлемый носитель.
166. Способ ингибирования аномального роста клеток или лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего, включающий в себя введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества конъюгата по любому из пп. 1-59.
167. Способ по п. 166, отличающийся тем, что предназначен для лечения рака.
168. Способ по п. 167, отличающийся тем, что рак выбран из следующего: рак почки, рак молочной железы (например, тройной негативный рак молочной железы (TNBC)), рак толстой кишки, рак головного мозга, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак шейки матки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичников (например, эпителиальный рак яичников), рак головы и шеи, меланома, колоректальный рак, рак желудочно-кишечного тракта, сквамозно-клеточная карцинома, рак легких (например, немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких), тестикулярный рак, хориоидкарцинома, карцинома из клеток Меркеля, саркома (например, остеосаркома, хондросаркома, липосаркома, и лейомиосаркома), глиобластома, нейробластома, лимфома (например, неходжкинская лимфома), миелодиспластический синдром (MDS), перитонеальный рак, рак фаллопиевой трубы, рак матки или лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз (AML), острый моноцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эозинофильный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (например, B-ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) или хронический миелоидный лейкоз (CML)).
169. Способ по п. 168, отличающийся тем, что рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников или рак почки.
170. Способ по п. 168, отличающийся тем, что рак представляет собой рак шейки матки, рак яичников, рак матки, рак эндометрия или рак фаллопиевой трубы.
RU2019129839A 2017-02-28 2018-02-27 Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты RU2765098C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762465118P 2017-02-28 2017-02-28
US62/465,118 2017-02-28
US201762480209P 2017-03-31 2017-03-31
US62/480,209 2017-03-31
PCT/US2018/019874 WO2018160539A1 (en) 2017-02-28 2018-02-27 Maytansinoid derivatives with self-immolative peptide linkers and conjugates thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022101392A Division RU2022101392A (ru) 2017-02-28 2018-02-27 Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019129839A true RU2019129839A (ru) 2021-03-30
RU2019129839A3 RU2019129839A3 (ru) 2021-06-24
RU2765098C2 RU2765098C2 (ru) 2022-01-25

Family

ID=61617182

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019129839A RU2765098C2 (ru) 2017-02-28 2018-02-27 Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты
RU2022101392A RU2022101392A (ru) 2017-02-28 2018-02-27 Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022101392A RU2022101392A (ru) 2017-02-28 2018-02-27 Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты

Country Status (13)

Country Link
US (3) US10792372B2 (ru)
EP (1) EP3589328A1 (ru)
JP (2) JP7106560B2 (ru)
KR (1) KR20190122766A (ru)
CN (3) CN116785450A (ru)
AU (1) AU2018229277A1 (ru)
CA (1) CA3054608A1 (ru)
IL (3) IL298414A (ru)
MA (1) MA47815A (ru)
RU (2) RU2765098C2 (ru)
SG (2) SG10202109376YA (ru)
TW (2) TW202320794A (ru)
WO (1) WO2018160539A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA125636C2 (uk) 2011-04-01 2022-05-11 Іммуноджен, Інк. Способи ідентифікації раку, який може реагувати на анти-folr1 антитіло або анти-folr1 імунокон'югат
SG10202104259RA (en) 2016-11-08 2021-06-29 Regeneron Pharma Steroids and protein-conjugates thereof
WO2020014306A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CN111228508B (zh) * 2018-11-29 2023-02-17 暨南大学 一种多靶点抗肿瘤的多肽药物偶联物及其制备方法与应用
KR20220022112A (ko) 2019-03-21 2022-02-24 이뮤노젠 아이엔씨 세포-결합 제제-약물 콘쥬게이트를 준비하는 방법
JP2022530524A (ja) * 2019-04-29 2022-06-29 イミュノジェン， インコーポレイテッド バイパラトピックＦＲ－α抗体及びイムノコンジュゲート
WO2024059263A1 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Immunogen, Inc. Methods for preparing maytansinoid derivatives with self-immolative peptide linkers

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2010129A (en) 1934-09-26 1935-08-06 Ingersoll Rand Co Valve assembly
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US20080152586A1 (en) 1992-09-25 2008-06-26 Avipep Pty Limited High avidity polyvalent and polyspecific reagents
US6355780B1 (en) 1995-02-22 2002-03-12 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antibodies to the death domain motifs of regulatory proteins
ATE233552T1 (de) 1996-07-22 2003-03-15 Monsanto Co Thiol-sulfonen als metalloproteinaseinhibitoren
EP1005569A2 (en) 1997-08-01 2000-06-07 MorphoSys AG Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
US7115396B2 (en) 1998-12-10 2006-10-03 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
NZ517772A (en) 1999-11-24 2004-03-26 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
CA2415954A1 (en) * 2000-07-19 2003-01-17 Kazuhiro Maeda Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
DE60140474D1 (de) 2000-09-08 2009-12-24 Univ Zuerich Sammlung von proteinen mit sich wiederholenden sequenzen (repeat proteins), die repetitive sequenzmodule enthalten
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US20030109682A1 (en) * 2001-09-07 2003-06-12 Daniel Santi Maytansines and maytansine conjugates
AU2002356844C1 (en) 2001-10-23 2010-03-04 Amgen Fremont Inc. PSMA antibodies and protein multimers
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
CA2494074A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
DE60336149D1 (de) 2002-08-16 2011-04-07 Immunogen Inc Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln
HUE026914T2 (en) 2002-11-07 2016-08-29 Immunogen Inc Anti-CD33 antibodies and a method of treating acute myeloid leukemia
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
CN1956722A (zh) 2003-05-20 2007-05-02 伊缪诺金公司 含有新的美登素类的改进的细胞毒剂
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
US7834155B2 (en) 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
CN103145844B (zh) 2003-07-21 2016-08-03 伊缪诺金公司 Ca6抗原特异性细胞毒性偶联物及其应用方法
EP1773872B1 (en) 2004-05-21 2017-03-15 The Uab Research Foundation Variable lymphocyte receptors, related polypeptides and nucleic acids, and uses thereof
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
EP1817341A2 (en) 2004-11-29 2007-08-15 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
RU2412249C2 (ru) 2005-07-08 2011-02-20 Юниверсити Оф Цюрих Фаговый дисплей с применением котрансляционной транслокации слитых полипептидов
EP1917034A4 (en) 2005-08-22 2009-04-29 Immunogen Inc CA6 ANTIGEN-SPECIFIC CYTOTOXIC CONJUGATE AND METHOD OF ITS APPLICATION
WO2007062466A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 The University Of Sydney Demibodies: dimerisation-activated therapeutic agents
EP1996612A4 (en) 2006-03-03 2010-10-20 Univ Kingston COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN103030696B (zh) 2006-05-30 2016-09-28 健泰科生物技术公司 抗体和免疫偶联物及其用途
AU2007262666B2 (en) 2006-06-22 2013-09-12 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Structure of the insulin receptor ectodomain
JP2010539915A (ja) 2007-09-24 2010-12-24 ユニバーシティ・オブ・チューリッヒ 設計されたアルマジロリピートタンパク質
BRPI0911442A2 (pt) 2008-04-30 2019-03-12 Immunogen, Inc. conjugados potentes e ligantes hidrofílicos
KR20210100223A (ko) 2008-04-30 2021-08-13 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
CN102307896B (zh) 2008-10-31 2016-10-12 森托科尔奥索生物科技公司 基于iii型纤连蛋白结构域的支架组合物、方法及用途
GB0913775D0 (en) 2009-08-06 2009-09-16 Medical Res Council Multispecific peptides
JP5873335B2 (ja) 2009-02-12 2016-03-01 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド フィブロネクチンｉｉｉ型ドメインに基づくスカフォールド組成物、方法及び使用
EP2516462B1 (en) 2009-12-23 2015-05-06 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
KR101580713B1 (ko) 2010-02-24 2015-12-29 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
CN102971012B (zh) 2010-03-12 2016-05-04 伊缪诺金公司 Cd37结合分子及其免疫缀合物
EP3569256B1 (en) 2010-04-30 2022-06-15 Janssen Biotech, Inc. Stabilized fibronectin domain compositions, methods and uses
EA201390575A1 (ru) 2010-10-29 2014-01-30 Иммьюноджен, Инк. Неантагонистические egfr-связывающие молекулы и их иммуноконъюгаты
SG189929A1 (en) 2010-10-29 2013-06-28 Immunogen Inc Novel egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof
KR20220009505A (ko) * 2011-03-29 2022-01-24 이뮤노젠 아이엔씨 일-단계 방법에 의한 메이탄시노이드 항체 접합체의 제조
UA125636C2 (uk) 2011-04-01 2022-05-11 Іммуноджен, Інк. Способи ідентифікації раку, який може реагувати на анти-folr1 антитіло або анти-folr1 імунокон'югат
JP6209159B2 (ja) * 2011-06-21 2017-10-04 イミュノジェン・インコーポレーテッド ペプチドリンカーを有する新規メイタンシノイド誘導体およびその結合体
CN104688740A (zh) * 2012-12-21 2015-06-10 百奥泰生物科技(广州)有限公司 类美登素衍生物及其制备方法和用途
AU2014214751B2 (en) * 2013-02-08 2017-06-01 Novartis Ag Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
US20160082119A1 (en) * 2013-04-22 2016-03-24 Avelas Biosciences, Inc. Selective drug delivery compositions and methods of use
WO2015038426A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Asana Biosciences, Llc Self-immolative linkers containing mandelic acid derivatives, drug-ligand conjugates for targeted therapies and uses thereof
IL290330B2 (en) 2013-12-19 2023-09-01 Seagen Inc Methylene carbamate binders for use with drug-targeting conjugates
CA2947484C (en) * 2014-06-06 2023-05-09 Redwood Bioscience, Inc. Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof
WO2016036794A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
SG11201704458SA (en) * 2014-12-08 2017-06-29 Sorrento Therapeutics Inc C-met antibody drug conjugate
PT3313884T (pt) 2015-06-29 2021-02-25 Immunogen Inc Anticorpos anti-cd123 e conjugados e derivados dos mesmos
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL290698A (en) 2022-04-01
JP2020510656A (ja) 2020-04-09
IL290698B (en) 2022-12-01
CA3054608A1 (en) 2018-09-07
IL290698B2 (en) 2023-04-01
IL298414A (en) 2023-01-01
US11135308B2 (en) 2021-10-05
KR20190122766A (ko) 2019-10-30
RU2765098C2 (ru) 2022-01-25
US20180296694A1 (en) 2018-10-18
WO2018160539A1 (en) 2018-09-07
RU2022101392A (ru) 2022-03-02
SG11201907693VA (en) 2019-09-27
SG10202109376YA (en) 2021-10-28
JP7106560B2 (ja) 2022-07-26
TWI781145B (zh) 2022-10-21
TW201838657A (zh) 2018-11-01
TW202320794A (zh) 2023-06-01
RU2019129839A3 (ru) 2021-06-24
CN110366431A (zh) 2019-10-22
US20220111067A1 (en) 2022-04-14
CN116785451A (zh) 2023-09-22
US20200197531A1 (en) 2020-06-25
CN116785450A (zh) 2023-09-22
US10792372B2 (en) 2020-10-06
CN110366431B (zh) 2023-07-18
AU2018229277A1 (en) 2019-10-10
IL268921A (en) 2019-10-31
MA47815A (fr) 2020-01-08
JP2022137200A (ja) 2022-09-21
IL268921B (en) 2022-03-01
EP3589328A1 (en) 2020-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019129839A (ru) Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты
CA3093327C (en) Targeted cd73 antibody and antibody-drug conjugate, and preparation method therefor and uses thereof
ES2788864T3 (es) Conjugados de anticuerpo-fármaco e inmunotoxinas
JP2018520991A5 (ru)
JP2018520092A5 (ru)
TW202146456A (zh) 抗ｃｄ７１抗體類、可活化之抗ｃｄ７１抗體類及使用彼等之方法
DK3102606T3 (en) ANTIBODY MEDICINAL CONJUGATES AND IMMUNTOXINES
CN107614488B (zh) 新型亲水连接体和其在配体-药物共轭偶联物上的应用
ES2795818T3 (es) Anticuerpos CD48 y conjugados de los mismos
JP2018523471A5 (ru)
KR20200010491A (ko) 항체-약물 접합체를 제조하기 위한 이중 접합 방법
JP2020510656A5 (ru)
JP2020526584A5 (ru)
JP2023520930A (ja) 電荷多様性リンカー
CA3164797A1 (en) Method of producing eribulin based antibody-drug conjugate
CN110575548A (zh) 靶向于cd73的抗体-药物偶联物及其制法和用途
TW202233251A (zh) 抗體藥物綴合物
CN112020519A (zh) 抗her2双互补位抗体-药物偶联物及使用方法
IL273384B2 (en) Methods to prevent methionine oxidation in immune conjugates
JP7057391B2 (ja) タンパク薬物複合体で使用するためのリンカーに関連する材料および方法
JPWO2020086665A5 (ru)
JP2020534326A5 (ru)
JPWO2021251459A5 (ru)
AU2019350536A1 (en) Sulfomaleimide-based linkers and corresponding conjugates
JPWO2020223221A5 (ru)